Бигуаниды механизм действия: Механизм действия бигуанидов, обзор препаратов, совместимость с другими средствами

Содержание

Бигуаниды

Бигуаниды – группа лекарственных средств, которые используются при сахарном диабете (препараты метформина — Авандамет, Багомет, Глюкофаж, Метфогамма, Метформин-Акри, Сиофор 1000, Сиофор 500, Сиофор 850).

Механизм действия бигуанидов.

Повышают проницаемость тканевых мембран к глюкозе, снижают глюконеогенез (образование глюкозы из белков, жиров и других неуглеводов)  в печени.

Уменьшают всасывание в кишечнике глюкозы, витамина В 12, фолиевой кислоты.

Усиливают действие инсулина.

Усиливают анаэробный гликолиз (процесс расщепления глюкозы в отсутствие кислорода), повышают образование молочной и пировиноградной кислот.

Снижают липогенез (процесс превращения углеводов в жиры), повышают липолиз (расщепление липидов, особенно триглицеридов) — снижение уровня холестерина и триглицеридов в крови.

Усиливают фибринолиз (растворение внутрисосудистых тромбов).

Снижают аппетит.

Показания.

Сахарный диабет 2 типа у лиц с избыточной массой тела.

Сочетание с препаратами сульфонилмочевины или инсулином при резистентности к этим препаратам (потенцирование действия).

Противопоказания.

Лабильное течение сахарного диабета 1 типа.

Кетоацидоз (избыточное содержание в крови кетоновых тел), коматозное состояние.

Беременность и лактация.

Нарушение функции почек, печени, сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, гипотония, инфаркт миокарда), заболевания легких (пневмония, пневмосклероз, эмболия легочных сосудов).

Поражение периферических сосудов (гангрена).

Злоупотребление алкоголем.

Пожилой возраст больных.

Побочные действия.

Аллергия.

Диспепсии (нарушение пищеварения).

Нарушения гемопоэза (В12-фолиеводефицитная анемия), обострение полиневритов.

Анорексия, похудание.

Лактат-ацидоз (высокое содержание молочной кислоты в крови).

Кетоацидоз (избыточное содержание в крови кетоновых тел) на фоне невысокой гипергликемии.

Механизм действия бигуанидов, обзор препаратов, совместимость с другими средствами

Бигуаниды - что это такое, список препаратовБигуаниды — это группа препаратов, которые нацелены на понижение количества глюкозы в крови при сахарном диабете.

Эти медикаменты приписывают при 2 типе эндокринного заболевания.

Лекарственные средства выпускаются в форме таблеток. При монотерапии в редких случаях назначают эти лекарства.

Описание Бигуанидов

Чтобы разобраться, что такое бигуаниды, необходимо изучить описание препарата. Основными функциями лекарства является понижение всасывания сахара и жиров в кишечнике, стабилизация метаболизма при регулярном приеме.

Описание Бигуанидов

Бигуаниды приписывают при наличии:

  • ожирения,
  • не результативности применения медикаментов на основе сульфонилмочевины,
  • одновременного приема с лекарственными средствами, что стимулируют выработку инсулина.

Сахаропонижающее действие проявляется спустя 30 минут – 1 час, а полная концентрация препарата наступает через 4-6 часов, в течение 10 часов действие снижается.

Чтобы увидеть эффективность препарата необходимо провести лечение в течение 7 дней. Продолжительность приема без перерывов составляет 10 лет и больше. Не вызывает гликемии.

Механизм действия

Бигуаниды имеют определенный механизм действия. Сахаропонижающее влияние вещества связано с глюкозными транспортерами в клетках. Увеличивается их количество, что усиливает передвижение глюкозы через мембрану клеток. Не усиливается выработка инсулина железой, а наоборот приводит к накоплению. Притормаживается образование свободных жирных кислот и окисление жиров.

Механизм действия

Препарат показан при сахарном диабете 2 типа. При недостаточном количестве инсулина эффективность действия препарата снижается. На начальном этапе лечения наблюдается снижение веса тела. Позволяет растворять внутрисосудистые тромбы. Расщепляет липиды, особенно триглицериды, уменьшая уровень холестерина в крови.

У здоровых пациентов под воздействием препарата уровень сахара и инсулина не меняется. Только при голодании на протяжении длительного периода происходит понижение.

Препараты

Список препаратов бигуанидов обширный. В составе препаратов находится метформин – вещество, которое характеризуется свойствами понижения сахара в крови, особенно в случае гипергликемии. Все препараты имеют практически одинаковую схему лечения. Начинают принимать с малых доз, постепенно увеличивая в течение 2-4 дней до необходимой дозировки.

Быстро всасываются в тонком кишечнике и распределяются по организму, выводятся с мочой и калом. Принимают во время еды либо, для понижения побочных действий, после нее. Важно обильно запивать таблетки водой, не разжевывая и не измельчая.

Сиофор 1000/850/500

В состав препарата входит метформин.

Сиофор 1000/850/500

Назначают взрослым и детям возрастом от 10 лет. При передозировке препаратом дают раствор сахара либо делают укол глюкозы внутримышечно.

Багомет

Препарат изготовлен на основе метформина, его прописывают при диабете 2 типа и не результативности диетического питания.

Багомет

При приеме с пероральными контрацептивами, препаратами гормона щитовидной железы уменьшается действие сахароснижающего лекарства.

Метморфин

Принимают вместе с приемом пищи, так лучше организм усваивает лекарство.

Метморфин

Повышается чувствительность клеток к инсулину. При регулярном приеме уменьшаются жировые запасы, улучшается аппетит, уровень сахара. Препарат универсального предназначения.

Глюкофаж

Действующим веществом является метформин. Если необходимо сделать переход с препарата Глюкофаж на другие лекарственные средства с этим же активным веществом, то следует просто приостановить прием таблеток.

Глюкофаж

В период полового созревания детям с сахарным диабетом назначают прием препарата с осторожностью.

Пациентам, у которых работа связана с управлением опасными механизмами либо вождением транспортного средства, важно при монотерапии быть предельно внимательным. При планировании беременности либо при наступлении беременности прием препарата приостанавливают.

Метфогамма

Максимальная доза препарата 6 таблеток в день. При неэффективности лечения не стоит увеличивать дозировку больше положенной, так как от этого не увеличивается качество терапии.

Метфогамма

Не стоит самостоятельно повышать дозы, прописанные лечащим врачом, так как при передозировке ухудшается процесс дыхания, и пациент может потерять сознание, такое состояние может дойти вплоть до комы.

Препарат не влияет на способность управлять механизмами.

Побочные действия

Бигуаниды вызывают побочные реакции, которые выражаются симптомами:

  • диарея, тошнота, рвота,
  • металлический привкус во рту,
  • дискомфортные ощущения в животе,
  • уменьшение аппетита даже до полного отказа от пищи,
  • лактатацидоз.

Побочные действия

При уменьшении дозы препарата уходят и побочные действия. Кровь 2 раза в год необходимо обследовать на уровень лактата. Если пациент чувствует боль в мышцах и ощущает металлический привкус о рту, то это свидетельствует о повышении лактата, стоит прекратить полностью терапию бигуанидами либо остановить ее на время до восстановления нормального уровня лактата.

Если назначена доза 200 -3000 мг в сутки, и пациент принимает лекарство по такой схеме длительное время, то ухудшается восприятие витаминов группы B и фолиевой кислоты желудочно-кишечным трактом. Потому важно дополнительно принимать витамины, чтобы восполнить их недостачу.

Противопоказания

Лекарственный препарат не приписывают при наличии определенных заболеваний и патологических процессов:

  • диабет 1 типа,
  • инсульт,
  • анемия,
  • дыхательная недостаточность,
  • дисциркуляторная энцефалопатия,
  • печеночная недостаточность,
  • инфекционное заболевание острой формы,
  • нарушение работы почек, увеличенный креатинин (больше 1,5 ммоль/л)
  • диабетический кетоацидоз, коматозное состояние при диабете,
  • проблемы в работе сердца (инфаркт, стенокардия и прочие).

Противопоказания

Не рекомендуют принимать во время беременности, одновременно с алкогольными напитками. При гепатите хронической формы приписывают лекарственный препарат с осторожностью. Бигуаниды не вызывают токсического действия на гемопоэтическое свойство костного мозга и почки. Но запрещены при:

  • болезнях почек, влияющих на уменьшение клубочковой фильтрации,
  • ретензии азотистых шлаков,
  • анемии в тяжелой форме.

Если пациент выполняет тяжелую физическую работу, либо его возраст составляет более 60 лет, то препарат назначают с осторожностью.

Совместимость с другими препаратами

Одновременно принимать с фруктозаминами, антигистаминными препаратами, барбитуратами, салицилатами не рекомендуют, ухудшается молочнокислый ацидоз. Усиливают действие препараты группы сульфонилмочевины (Инсулин, Клофибрат, Циклофосфамид), так как усиливается процесс метаболизма. При одновременном приеме с инсулином больной должен находиться под полным контролем врача.

Принимая правильно препараты, прислушиваясь к состоянию здоровья, можно притормозить развитие осложнений при эндокринном заболевании. Лекарственные препараты группы бигуанидов могут приниматься в комплексе с другими средствами для стабилизации диабета.

Тест: на определение риска сахарного диабета 2 типа

Противопоказания

Препараты бигуаниды — список эффективных лекарство группы, их отличия и особенности терапии


Самыми частыми пероральным препаратами, которые применяются для терапии сахарного диабета, считаются средства на основе метформина – бигуаниды. К ним относится список таких лекарств: «Метформин», «Буформин», «Фенформин», информацию о каждом можно найти в справочнике РЛС. Применение этой группы имеет множество достоинств. Перед использованием важно ознакомиться с характеристиками медикаментов, их действием, показаниями, влиянием на организм диабетиков, ценами.

Бигуаниды для лечения сахарного диабета

Что такое Бигуаниды?

Бигуаниды препараты, список лекарств этой группы для лечения диабетиков применяются уже с 1970-х годов. Фармакология этих препаратов не рассчитана на активацию производства инсулина в поджелудочной. Их функции обусловлены угнетением глюконеогенеза. Самый популярный препарат группы – бигуанид с названием «Метформин».

В отличие от группы сульфонилмочевины бигуаниды не снижают концентрацию глюкозы, поэтому не приводят к приступам гипогликемии. Это очень важно после ночного перерыва в еде. Лекарства ограничивают подъем концентрации глюкозы в крови после приема пищи. Бигуаниды повышают восприимчивость тканей и клеток к инсулину при первом и втором типе диабета, также способствуют улучшению всасывания сахара из крови в ткани и клетки, происходит замедление его всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Доза лекарства устанавливается врачом в индивидуальном порядке, может корректироваться уже в процессе терапии. Требуется постоянно контролировать показатели глюкозы специальным устройством – глюкометром. Обязательно учитывается общее самочувствие диабетика, ведь зачастую побочные действия возникают только по причине нарушения установленных доз.

Терапию начинают с минимальной дозы – это не больше 500 – 1000 мг за сутки, что равняется 1 или 2 таблеткам 500 мг. Если не возникает даже минимальных побочных реакций, то доктор может повысить дозы. Максимальная составляет 3000 мг.

Механизм воздействия

Организм человека получает сахар двумя способами:

  • с едой;
  • посредством процесса глюконеогенеза в печени.

Получается, работает целая система поддерживания сахара на нормальном уровне. С утра глюкоза выбрасывается в кровоток, поступает в мозг, обеспечивая его питание и бесперебойное функционирование. Но если глюкоза не расходуется должным образом, то избытки откладываются лишним весом на теле. Особенно это актуально для людей с диабетом.

Бигуаниды следует принимать во время еды, так они лучше усваиваются и быстрее попадают в кровь. Активное вещество оказывает влияние на гепатоциты, увеличивая восприимчивость тканей к гормону инсулину, одновременно притормаживая его всасывание в кишечнике.

Можно отметить такие положительные эффекты от приема бигуанидов:

  • стабильное снижение лишних запасов жира;
  • нормализация уровня сахара в кровотоке;
  • снижение уровня гликированного гемоглобина до 1,5%;
  • отсутствие эффекта спада концентрации глюкозы после ночного сна и развития ощущения голода;
  • активизация процессов липолиза;
  • замедление липогенеза;
  • уменьшение концентрации вредного холестерина.

Воздействие после приема таблетки

Состав и принцип механизма действия бигуанидов не оказывает токсических влияний на костный мозг и почки. Но следует помнить, что эта группа препаратов для лечения диабета противопоказана при тяжелых формах анемии, при патологиях почек, сопровождающихся сбоем клубочковой фильтрации.

Побочные эффекты

Основные побочные реакции, как правило, развиваются под влиянием передозировки. К ним относятся:

  • тошнота с рвотой и диареей;
  • металлический привкус в ротовой полости;
  • отсутствие аппетита, доходящее до отвращения к продуктам;
  • дискомфорт и боль в животе;
  • лактатацидоз.

При снижении дозы препаратов перечисленные негативные реакции быстро отступают. Приступ диареи свидетельствует о необходимости отказа от бигуанидов.

При длительном лечении в большой дозе 2000 – 3000 мг нужно помнить, что ухудшается всасывание таких жизненно важных для любого человека веществ, как:

  • фолиевая кислота;
  • витамины группы В.

Специалисты при невозможности отмены бигуанидов обычно дополнительно назначают прием витаминов.

Обязательно на фоне лечения проводится контроль концентрации лактата в крови – минимум 2 раза за год. Это важно, потому что препараты отличаются своей способностью усиливать гликолиз в кишечнике, подавляя гликогенолиз в печени.

Если пациент жалуется на мышечную боль, врач обязательно проводит измерение уровня лактата. При повышении терапию бигуанидами потребуется остановить. Когда отсутствует возможность измерения показателей лактата, лечение приостанавливается до момента проведения исследования.

Противопоказания к приему

Бигуаниды противопоказаны для лечения диабетиков в следующих случаях:

  • недостаточность дыхания;
  • нарушение работы печени;
  • анемия на фоне диабета;
  • перенесенный инсульт;
  • энцефалопатия;
  • нарушение работы почек.

Также медикаменты данной группы запрещены при развитии диабетической комы, при кетоацидозе, когда в анамнезе пациента присутствует лактатацидоз. Бигуаниды также противопоказаны при состояниях гипоксии, таких как стенокардия, инфаркт, нарушения кровообращения.

Лекарственное взаимодействие

Эффект от препарата усиливается в сочетании с такими препаратами и средствами:

  • Инсулин.
  • Акарбоза.
  • Клофибрат.
  • Ингибиторы АПФ.
  • Салицилаты.
  • Секретогены.
  • Ингибиторы МАО.

Взаимодействие бигуанидов

Эффективность лекарств, наоборот, ослабевает при одновременном приеме с такими препаратами и средствами:

  • Глюкокортикостероиды.
  • Тиазидные диуретики.
  • Гормональные пероральные контрацептивы.
  • Производные никотиновой кислоты.
  • Глюкагон.
  • Эпинефрин.

Бигуаниды можно сочетать с глитазонами, меглитинидами.

Заключение

Самым доступным препаратом в группе бигуанидов является «Метформин». Это универсальный и эффективный препарат. При первых признаках ухудшения состояния на фоне применения бигуанидов требуется посетить врача для обследования и сдачи анализов. В случае правильного использования таблеток, строго соблюдая дозы, установленные доктором, побочек не возникает. На фоне лечения улучшается общее самочувствие пациента.

БИГУАНИДЫ — Большая Медицинская Энциклопедия

БИГУАНИДЫ — группа веществ гуанидинового ряда, снижающих содержание сахара в крови у больных диабетом.

После сообщений Ватанабе (С. Watanabe, 1918) о сахароснижающем действии гуанидина Франк (Е. Frank, 1926) с соавт, использовал для лечения больных сахарным диабетом производное гуанидина — синталин. Однако наряду с отчетливым сахароснижающим действием синталин обладал токсическими свойствами. Очевидно, в связи с этим не привлекли внимания клиницистов синтезированные в 1929 г. Слоттой и Тшеши (К. H. Slotta, R. Tschesche) сахароснижающие производные биту анида.

Возможность применения Б. при сахарном диабете вновь стала изучаться после сообщений Унгара (G. Ungar) в 1957 г. о сахароснижающем действии фенетилбигуанида.

В последующие годы было синтезировано большое количество производных бигуанида, но при лечении сахарного диабета нашли применение только фенетилбигуанид (фенформин), диметилбигуанид (метформин) и бутилбигуанид (буформин):

фенетилбигуанид (фенформин), диметилбигуанид (метформин) и бутилбигуанид (буформин)

Различия в структуре сахароснижающих Б. определяют некоторые особенности метаболизма этих веществ в организме, величины эффективных доз, однако их влияние на обмен веществ в основном одинаково.

Механизм действия бигуанидов полностью не выяснен, несмотря на большое количество исследований.

Установлено, что Б. вызывают понижение уровня сахара в крови у больных сахарным диабетом и животных с экспериментальным диабетом. Сахароснижающий эффект Б. особенно проявляется у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе. Одновременно с понижением количества сахара в крови отмечается уменьшение свойственной этим больным гиперинсулинемии.

В отличие от препаратов сульфанилмочевины, Б. не оказывают стимулирующего влияния на секрецию инсулина. Их применение не только не вызывает дегрануляции бета-клеток, но приводит к накоплению в этих клетках гранул. Этот эффект Б. получил название «инсулинсберегающего» эффекта. Он связан, очевидно, с уменьшением потребности в инсулине.

У здоровых людей с нормальным весом тела содержание сахара и инсулина в крови под влиянием терапевтических доз Б. не изменяется. Б. понижают уровень сахара в крови у здоровых только после длительного голодания. Это обстоятельство привело исследователей к необходимости изучения влияния Б. на глюконеогенез, т. к. известно, что его повышение имеет место при сахарном диабете и голодании. Было установлено, что Б. уменьшают повышенный глюконеогенез из белка.

Установлено также, что Б. повышают захват глюкозы мышцами и превращение ее в лактат у больных диабетом, ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе и у здоровых. Серл (G. L. Searle, 1966) с соавт, и Крейсберг (R. A. Kreisberg, 1968) считали, что Отсутствие сахароснижающего эффекта Б. у здоровых связано с тем, что у них повышение периферической утилизации глюкозы балансируется увеличением ее ресинтеза из лактата (цикл Кори), в то время как у больных диабетом способность к ресинтезу глюкозы, возможно, снижена.

Чижик (A. Czyzyk, 1968) с соавт, объясняет сахароснижающее действие Б. замедлением всасывания глюкозы в кишечнике.

Под действием Б. замедляется всасывание и других веществ: витамина B12, D-ксилозы, аминокислот, жиров. Однако установлено, что замедление всасывания витамина B12 и D-ксилозы имело место только в первое время приема бигуанидов. Берхтольд (P. Berchtold, 1969) с соавт, восстановление нормального всасывания этих веществ при длительном приеме Б. объясняет адаптацией ферментных систем к действию Б.

Уилльямс (1958) с соавт., Стайнер и Уилльямс (D. F. Steiner, R. H. Williams, 1959) и др. считают, что в основе действия Б. лежит ингибиция окислительного фосфорилирования и увеличение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза.

В результате ингибиции тканевого дыхания снижается образование АТФ, что приводит к замедлению ряда обменных процессов, проходящих с потреблением энергии, как, напр., глюконеогенеза и активного транспортного механизма в тонкой кишке. Однако необходимо отметить, что данные об ингибиции окислительного фосфорилирования были получены in vitro с использованием высоких концентраций Б., которые значительно превышали их концентрации в крови людей, принимавших терапевтические дозы этих препаратов.

Вопрос о влиянии Б. на обмен жиров тоже не вполне выяснен. Имеются сообщения, что под действием Б. у больных сахарным диабетом увеличивается выход в кровь свободных жирных кислот, повышается их уровень в крови и возрастает их окисление. Однако при длительном лечении Б. ряд исследователей отметил снижение уровня свободных жирных кислот в крови. Имеются данные об уменьшении гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом при лечении Б.; в то же время отмечено увеличение синтеза триглицеридов.

Многими исследователями отмечено, что при лечении Б. у больных сахарным диабетом с ожирением отмечается умеренное снижение веса тела. Однако этот эффект проявляется только в начале лечения. Его связывают как с уменьшением всасывания ряда веществ в кишечнике, так и со снижением аппетита. У больных ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе влияние Б. на вес тела выражено слабее, чем у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе.

Показания к применению

Б. для лечения сахарного диабета могут применяться: а) как самостоятельный метод лечения; б) в сочетании с препаратами сульфанилмочевины; в) в сочетании с инсулином.

Клиническими исследованиями установлена возможность применения Б. для лечения больных с различными по тяжести формами сахарного диабета, за исключением больных с кетоацидозом. Однако в качестве самостоятельного метода лечения Б. могут применяться только при легких формах сахарного диабета у больных с избыточным весом тела.

В основе лечения сахарного диабета Б., как и в основе всех других методов лечения этого заболевания, лежит принцип компенсации нарушений метаболизма. Диета при лечении Б. не отличается от обычной диеты больных сахарным диабетом. У больных с нормальным весом она должна быть полноценной по калорийности и составу с исключением сахара и некоторых других продуктов, содержащих легко усваиваемые углеводы (рис, манная крупа и др.), а у больных с избыточным весом — субкалорийной с ограничением жиров и углеводов и также с исключением сахара.

Сахаропонижающее действие Б. полностью развертывается в течение нескольких дней от начала их применения.

Для оценки эффективности лечения необходим их прием в течение не менее семи дней. Если лечение Б. не приводит к компенсации нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено как самостоятельный метод лечения.

Вторичная нечувствительность к Б. развивается редко: по данным клиники Джослина (E. P. Joslin, 1971), она встречается не более чем у 6% больных. Длительность беспрерывного приема Б. отдельными больными — 10 лет и более.

При лечении препаратами сульфанилмочевины добавление Б. может обеспечить компенсацию нарушений метаболизма там, где лечение одними препаратами сульфанилмочевины неэффективно. Каждый из этих препаратов дополняет действие другого: препараты сульфанилмочевины стимулируют секрецию инсулина, а Б. улучшают периферическую утилизацию глюкозы.

Если комбинированное лечение препаратами сульфанилмочевины и Б., проводимое в течение 7—10 дней, не обеспечивает компенсацию нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено, и больному следует назначить инсулин. В случае эффективности комбинированной терапии Б. и сульфаниламидами в дальнейшем возможно уменьшение доз обоих препаратов с постепенной отменой Б. Вопрос о возможности уменьшения доз препаратов, принимаемых per os, решается на основании показателей уровня сахара в крови и моче.

У больных, получающих инсулин, применение Б. нередко уменьшает потребность в инсулине. При их назначении в период, когда достигнуто нормальное содержание сахара в крови, необходимо понизить дозы инсулина приблизительно на 15%.

Применение Б. показано при инсулинрезистентных формах сахарного диабета. При лабильном течении заболевания у отдельных больных удается с помощью Б. добиться нек-рой стабилизации уровня сахара в крови, однако у большинства больных лабильность в течении диабета не уменьшается. Гипогликемических состояний Б. не вызывают.

Препараты бигуанидов и их применение

В связи с близостью терапевтических доз Б. к токсическим общий принцип лечения Б. заключается в применении в начале лечения малых доз с последующим их повышением через каждые 2—4 дня в случае хорошей переносимости. Все препараты К. следует принимать сразу после еды для предотвращения побочных явлений со стороны жел.-киш. тракта.

Б. принимают внутрь. Они всасываются в тонкой кишке и быстро распределяются в тканях. Их концентрация в крови после приема терапевтических доз достигает лишь 0,1—0,4 мкг/мл. Преимущественное накопление Б. наблюдается в почках, печени, надпочечниках, поджелудочной железе, жел.-киш. тракте, легких. Малое их количество определяется в мозге и жировой ткани.

Фенетилбигуанид метаболизируется в N’-p-гидрокси-бета-фенетилбигуанид; диметилбигуанид и бутилбигуанид не подвергаются метаболизму в организме человека. Одна треть фенетилбигуанида выделяется в виде метаболита, а две трети — в неизмененном виде.

Б. выделяются с мочой и калом. По данным Бекмана (R. Beckman, 1968, 1969), фенетилбигуанид и его метаболит обнаруживаются в моче за сутки в количестве 45—55%, а бутилбигуанид — в количестве 90% от принятой однократно дозы в 50 мг; диметилбигуанид выделяется с мочой за 36 час. в количестве 63% от принятой однократной дозы; с фекалиями выделяется невсосавшаяся часть Б., а также небольшая их часть, поступившая в кишечник с желчью. Полупериод биол, активности Б. составляет ок. 2,8 часа.

Сахароснижающее действие Б., выпускаемых в таблетках, начинает проявляться через 0,5—1 час после их приема, максимальный эффект достигается через 4—6 час., затем действие снижается и прекращается к 10 час.

Фенформин и буформин, выпускаемые в капсулах и драже, обеспечивают более медленное всасывание и более длительное действие. Препараты Б. длительного действия реже вызывают побочные явления.

Фенетилбигуанид: Phenformin, DBI, таблетки по 25 мг, суточная доза — 50—150 мг на 3—4 приема; DBI-TD, Dibein retard, Dibotin capsules, Insoral-TD, DBI retard, Diabis retard, DB retard (капсулы или драже по 50 мг, суточная доза — 50—150 мг соответственно 1—2 раза в день с интервалом в 12 час.).

Бутилбигуанид: Buformin, Adebit, таблетки по 50 мг, суточная доза — 100—300 мг на 3—4 приема; Silubin retard, драже по 100 мг, суточная доза — 100—300 мг соответственно 1—2 раза в день с интервалом в 12 час.

Диметилбигуанид: Metformin, Glucofag, таблетки по 500 мг, суточная доза — 1000— 3000 мг в 3—4 приема.

Побочное действие бигуанидов может проявляться различными нарушениями со стороны жел.-киш. тракта — металлический вкус во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, понос. Все эти нарушения полностью проходят вскоре после отмены препаратов. Через нек-рое время можно возобновить прием Б., но в более низких дозах.

Токсические повреждения печени и почек при лечении Б. не описаны.

В литературе дискутировался вопрос о возможности развития молочнокислого ацидоза у больных сахарным диабетом при лечении Б. Комитетом по изучению некетонемического метаболического ацидоза при сахарном диабете (1963) было отмечено, что при лечении Б. уровень молочной к-ты в крови больных может несколько повышаться.

Молочнокислый ацидоз с высоким уровнем молочной к-ты в крови и снижением pH крови у больных диабетом, получающих Б., встречается редко — не чаще, чем у больных, не получающих эти препараты.

Клинически молочнокислый ацидоз характеризуется тяжелым состоянием больного: состояние прострации, дыхание Куссмауля, кома, к-рая может закончиться смертью. Опасность развития молочнокислого ацидоза у больных диабетом при лечении Б. возникает при наличии у них кетоацидоза, сердечно-сосудистой или почечной недостаточности и ряде других состояний, протекающих с нарушением микроциркуляции и явлениями гипоксии тканей.

Противопоказания

Б. противопоказаны при кетоацидозе, сердечно-сосудистой недостаточности, недостаточности функции почек, лихорадочных заболеваниях,в предоперационном и послеоперационном периодах, при беременности.

Библиография: Васюкова Е. А. и Зефир о в а Г. С. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Клин, мед., т. 49, № 5, с. 25, 1971, библиогр.; Сахарный диабет, под ред. В. Р. Клячко, с. 142, М., 1974, библиогр.; С z у z у k А. а. о. Effect of biguaniaes on intestinal absorption of glu-kose, Diabetes, v. 17, p. 492, 1968; К r a 1 1 L. P. The clinical use of oral hypoglycemic agents, в кн.: Diabetes mellitus, ed. by M. Elienberg a. H. Rifkin, p. 648, N. Y. a. o., 1970; Williams R. H., Tanner D. С. a. О d e 1 1 W. D. Hypoglycemic actions of phenethylamyl,-and isoamyl-diguanide, Diabetes, v. 7, p. 87, 1958; Williams R. H. a. o. Studies related to the hypoglycemic acid of phenethyldiguanide, Metabolism, v. 6, p. 311, 1957.

Препараты бигуаниды — список эффективных лекарство группы, их отличия и особенности терапии

Самыми частыми пероральным препаратами, которые применяются для терапии сахарного диабета, считаются средства на основе метформина – бигуаниды. К ним относится список таких лекарств: «Метформин», «Буформин», «Фенформин», информацию о каждом можно найти в справочнике РЛС. Применение этой группы имеет множество достоинств. Перед использованием важно ознакомиться с характеристиками медикаментов, их действием, показаниями, влиянием на организм диабетиков, ценами.

Что такое Бигуаниды?

Бигуаниды препараты, список лекарств этой группы для лечения диабетиков применяются уже с 1970-х годов. Фармакология этих препаратов не рассчитана на активацию производства инсулина в поджелудочной. Их функции обусловлены угнетением глюконеогенеза. Самый популярный препарат группы – бигуанид с названием «Метформин».

В отличие от группы сульфонилмочевины бигуаниды не снижают концентрацию глюкозы, поэтому не приводят к приступам гипогликемии. Это очень важно после ночного перерыва в еде. Лекарства ограничивают подъем концентрации глюкозы в крови после приема пищи. Бигуаниды повышают восприимчивость тканей и клеток к инсулину при первом и втором типе диабета, также способствуют улучшению всасывания сахара из крови в ткани и клетки, происходит замедление его всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Доза лекарства устанавливается врачом в индивидуальном порядке, может корректироваться уже в процессе терапии. Требуется постоянно контролировать показатели глюкозы специальным устройством – глюкометром. Обязательно учитывается общее самочувствие диабетика, ведь зачастую побочные действия возникают только по причине нарушения установленных доз.

Терапию начинают с минимальной дозы – это не больше 500 – 1000 мг за сутки, что равняется 1 или 2 таблеткам 500 мг. Если не возникает даже минимальных побочных реакций, то доктор может повысить дозы. Максимальная составляет 3000 мг.

Механизм воздействия

Организм человека получает сахар двумя способами:

  • с едой,
  • посредством процесса глюконеогенеза в печени.

Получается, работает целая система поддерживания сахара на нормальном уровне. С утра глюкоза выбрасывается в кровоток, поступает в мозг, обеспечивая его питание и бесперебойное функционирование. Но если глюкоза не расходуется должным образом, то избытки откладываются лишним весом на теле. Особенно это актуально для людей с диабетом.

Бигуаниды следует принимать во время еды, так они лучше усваиваются и быстрее попадают в кровь. Активное вещество оказывает влияние на гепатоциты, увеличивая восприимчивость тканей к гормону инсулину, одновременно притормаживая его всасывание в кишечнике.

Можно отметить такие положительные эффекты от приема бигуанидов:

  • стабильное снижение лишних запасов жира,
  • нормализация уровня сахара в кровотоке,
  • снижение уровня гликированного гемоглобина до 1,5%,
  • отсутствие эффекта спада концентрации глюкозы после ночного сна и развития ощущения голода,
  • активизация процессов липолиза,
  • замедление липогенеза,
  • уменьшение концентрации вредного холестерина.

Состав и принцип механизма действия бигуанидов не оказывает токсических влияний на костный мозг и почки. Но следует помнить, что эта группа препаратов для лечения диабета противопоказана при тяжелых формах анемии, при патологиях почек, сопровождающихся сбоем клубочковой фильтрации.

Побочные эффекты

Основные побочные реакции, как правило, развиваются под влиянием передозировки. К ним относятся:

  • тошнота с рвотой и диареей,
  • металлический привкус в ротовой полости,
  • отсутствие аппетита, доходящее до отвращения к продуктам,
  • дискомфорт и боль в животе,
  • лактатацидоз.

При снижении дозы препаратов перечисленные негативные реакции быстро отступают. Приступ диареи свидетельствует о необходимости отказа от бигуанидов.

При длительном лечении в большой дозе 2000 – 3000 мг нужно помнить, что ухудшается всасывание таких жизненно важных для любого человека веществ, как:

  • фолиевая кислота,
  • витамины группы В.

Специалисты при невозможности отмены бигуанидов обычно дополнительно назначают прием витаминов.

Обязательно на фоне лечения проводится контроль концентрации лактата в крови – минимум 2 раза за год. Это важно, потому что препараты отличаются своей способностью усиливать гликолиз в кишечнике, подавляя гликогенолиз в печени.

Если пациент жалуется на мышечную боль, врач обязательно проводит измерение уровня лактата. При повышении терапию бигуанидами потребуется остановить. Когда отсутствует возможность измерения показателей лактата, лечение приостанавливается до момента проведения исследования.

Противопоказания к приему

Бигуаниды противопоказаны для лечения диабетиков в следующих случаях:

  • недостаточность дыхания,
  • нарушение работы печени,
  • анемия на фоне диабета,
  • перенесенный инсульт,
  • энцефалопатия,
  • нарушение работы почек.

Также медикаменты данной группы запрещены при развитии диабетической комы, при кетоацидозе, когда в анамнезе пациента присутствует лактатацидоз. Бигуаниды также противопоказаны при состояниях гипоксии, таких как стенокардия, инфаркт, нарушения кровообращения.

Лекарственное взаимодействие

Эффект от препарата усиливается в сочетании с такими препаратами и средствами:

  • Инсулин.
  • Акарбоза.
  • Клофибрат.
  • Ингибиторы АПФ.
  • Салицилаты.
  • Секретогены.
  • Ингибиторы МАО.

Эффективность лекарств, наоборот, ослабевает при одновременном приеме с такими препаратами и средствами:

  • Глюкокортикостероиды.
  • Тиазидные диуретики.
  • Гормональные пероральные контрацептивы.
  • Производные никотиновой кислоты.
  • Глюкагон.
  • Эпинефрин.

Бигуаниды можно сочетать с глитазонами, меглитинидами.

Заключение

Самым доступным препаратом в группе бигуанидов является «Метформин». Это универсальный и эффективный препарат. При первых признаках ухудшения состояния на фоне применения бигуанидов требуется посетить врача для обследования и сдачи анализов. В случае правильного использования таблеток, строго соблюдая дозы, установленные доктором, побочек не возникает. На фоне лечения улучшается общее самочувствие пациента.

Бигуаниды — Википедия. Что такое Бигуаниды

Бигуаниды — это гипогликемические лекарственные средства, используемые при сахарном диабете.
В эту группу входит препарат метформин (Авандамет, Багомет, Глюкофаж, Метфогамма, Метформин-Акри, Сиофор 1000, Сиофор 500, Сиофор 850).

История

Народная медицина. Исследования гуанидина

Экстракт козлятника лекарственного (Galega officinalis) применяли при лечении сахарного диабета в народной медицине в средневековой Европе[1]. Объективным результатом применения экстракта было то, что моча становилась менее сладкой (уменьшение количества глюкозы в моче). В конце XIX века в экстракте был обнаружен изоамилен-гуанидин[2]. В 1918 было научно доказано, что гуанидин обладает гипогликемической активностью у животных[2]. В то же время он был очень токсичен для печени.

Синталин

К. Г. Слотта (англ.)русск. синтезировал молекулу, состоящую из полиметиленовой цепочки и гуанидиновой группы на обеих её концах. Бигуанид был более эффективным и менее токсичным. В начале 1920-х были синтезированы первые бигуаниды — синталин А (декаметилен бигуанид) и синталин В (додекаметилен бигуанид)[2]. В 1926 Э. Франк в клинике О. Минковского провёл клиническое испытание синталина, который впоследствии начала производить немецкая фармацевтическая компания Schering AG для лечения лёгких форм диабета. Однако высокая токсичность обоих препаратов и широкое внедрение инсулина приостановило исследования бигуанидов. Тем не менее, синталин B применяли в Германии до середины 1940-х, а его производные (пентамидин (англ.)русск.) успешно используют для борьбы с пневмоцистной пневмонией и африканским трипаносомозом.

Фенформин и буформин

Снова широко бигуаниды начали использовать в 1950-х с появлением в 1957 фенформина (англ.)русск., гипогликемические свойства которого открыли Г. Ангер, Л. Фридман и С. Л. Шапиро (англ.)русск.[3]. В том же году Л. Фридман и С. Л. Шапиро (англ.)русск. открыли буформин (англ.)русск.. Возвращение к бигуанидам было продиктовано поиском эффективного перорального препарата для терапии сахарного диабета 2-го типа. Исследования фенформина 1958 показали высокую его эффективность при наличии определённых побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта[3]. Однако, в 1970 в Турции впервые появились данные о случаях смерти от лактатацидоза после употребления фенформина и Министерство здравоохранения Турции запретило все препараты, содержащие это вещество и заменило его метформином[4]. В 1976 было доказано, что опасность препарата выше благотворного действия[4]. В 1977—1985 фенформин был изъят из продажи или запрещён, в том числе в виде импорта, во многих странах[4]. Аналогичные ограничения были наложены на буформин[4]. В США начиная с 15 ноября 1978 англ. FDA изъяло фенформин из продажи и запретило его экспорт[4]. В исключительных случаях врачи имеют право выписать на него рецепт, если «польза от применения лекарства считается превалирующей над опасностью»[4]. Состоянием на 2008 его продолжают использовать в Италии (при дозе не больше 100 мг в сутки), Уругвае, Китае, Польше, Греции, Португалии и в Бразилии (запрещены комбинированные продукты, содержащие фенформин)[5]. Большую опасность представляют китайские якобы фитопрепараты с добавлением (англ.)русск. фенформина[6]. Также фенформин используют нелегально вместо более дорогого метформина[7]. Фенформин и буформин исследуют как возможные геропротекторы и противоопухолевые препараты[8].

История использования метформина

Метформин был впервые описан в 1922 Э. Вернером и Дж. Беллом[9]. В 1929 К. Г. Слотта и Р. Чеше открыли его выраженное гипогликемическое свойство у кроликов.

Механизм действия

Механизм действия метформина не связан с увеличением секреции инсулина. На фоне применения этого препарата снижается соотношение связанного инсулина к свободному и увеличивается соотношение инсулина к проинсулину, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности.

Важными звеньями в механизме действия метформина являются его способность подавлять глюконеогенез и стимулировать усвоение глюкозы мышечными клетками.
Метформин может также тормозить образование свободных жирных кислот и окисление жиров. На фоне применения препарата снижаются уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности.
Метформин способен улучшать фибринолитические свойства крови за счет торможения действия ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Фармакокинетика

Метформин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация препарата в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Через 6 ч всасывание метформина из ЖКТ заканчивается и его концентрация в плазме постепенно снижается. Метформин практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках. Период полувыведения препарата составляет 1,5-4,5 ч. Выводится почками. При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.

Место в терапии
Бигуаниды применяют при:
Сахарном диабете 1 типа (в качестве дополнения к инсулинотерапии).
Сахарном диабете 2 типа.

Противопоказания

Нарушения функции печени и почек.

  • Сердечная недостаточность.
  • Дыхательная недостаточность.
  • Острый инфаркт миокарда.
  • Хронический алкоголизм.
  • Диабетическая кома.
  • Кетоацидоз.
  • Лактоацидоз.
  • Синдром диабетической стопы.
  • Беременность.
  • Лактация.
  • Повышенная чувствительность к метформину.
Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы:

  • Тошнота.
  • Рвота.
  • Диарея.

Со стороны эндокринной системы:

  • Гипогликемия (преимущественно при применении в неадекватных дозах).

Со стороны обмена веществ:

  • Ацидоз (требует прекращения лечения).

Со стороны системы кроветворения:
Мегалобластная анемия.

Меры предосторожности

Применять метформин в составе комбинированной терапии с инсулином рекомендуется в условиях стационара.
В период лечения следует контролировать функцию почек.
Возможно применение метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины. В этом случае необходим особо тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

Не рекомендуется назначение метформина при острых инфекциях, обострениях хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, травмах, острых хирургических заболеваниях, дегидратации.
Препарат не следует применять перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения.
Не рекомендуется применение метформина у пациентов старше 60 лет и у пациентов, выполняющих тяжелую физическую работу, так как это связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза.

Взаимодействия

Усиление гипогликемического действия метформина наблюдается при одновременном применении со следующими препаратами:
Производными сульфонилмочевины.

  • Акарбозой.
  • Инсулином.
  • Салицилатами.
  • Ингибиторами МАО.
  • Окситетрациклином.
  • Ингибиторами АПФ.
  • Клофибратом.
  • Циклофосфамидом.

Уменьшение гипогликемического действия метформина возможно при его комбинации со следующими лекарственными средствами:

  • Глюкокортикостероидами.
  • Пероральными контрацептивами.
  • Адреналином.
  • Глюкагоном.
  • Гормонами щитовидной железы.
  • Производными фенотиазина.
  • Тиазидными диуретиками.
  • Производными никотиновой кислоты.

Примечания

  1. Witters, L. A. The blooming of the French lilac (англ.) // Journal of Clinical Investigation. — 2001. — Vol. 108, no. 8. — P. 1105—1107. — DOI:10.1172/JCI14178. — PMID 11602616.
  2. 1 2 3 Bailey C. J. Metformin: its botanical background (англ.) // Practical Diabetes International. — 2004. — Vol. 21, no. 3. — P. 115—117. — DOI:10.1002/pdi.606.
  3. 1 2 J. B. R. McKendry, K. Kuwayti, Peter P. Rado. Clinical Experience with DBI (Phenformin) in the Management of Diabetes (англ.) // Cananada Medical Association Journal. — 1959. — Vol. 80, no. 10. — P. 773—778. — DOI:10.1002/pdi.606. — PMID 13652024.
  4. 1 2 3 4 5 6 Phenformin (англ.). Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments. Twelfth Issue. Pharmaceuticals. United Nations — New York.. World Health Organization (2005). — Объединённый список препаратов, употребление и (или) продажа которых запрещены, прекращены, строго ограничены или недоказаны правительствами. Фенформин: с. 208—210.. Проверено 24 декабря 2012. Архивировано 25 января 2013 года.
  5. F. L. Fimognari, A. Corsonello, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Older age and phenformin therapy: a dangerous association (англ.) // Internal and Emergency Medicine. — 2008-12-01. — Vol. 3, no. 4. — P. 401—403. — DOI:10.1007/s11739-008-0154-y.
  6. Ching C. K., Lai C. K., Poon W. T., Wong E. N. P., Yan W. W., Chan A. Y. W., Mak T. W. L.. Hazards posed by a banned drug — phenformin is still hanging around (англ.) // Hong Kong Medical Journal. — February 2008. — Vol. 14, no. 1. — P. 50—54. — PMID 18239244.
  7. F. L. Fimognari, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Phenformin-Induced Lactic Acidosis in an Older Diabetic Patient. A recurrent drama (phenformin and lactic acidosis) (англ.) // Diabetes Care. — April 2006. — Vol. 29, no. 4. — P. 950—951. — DOI:10.2337/diacare.29.04.06.dc06-0012.
  8. В. Н. Анисимов. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) (рус.) // Успехи геронтологии. — Декабрь, 2002. — Т. 3, № 40. — С. 275—277.
  9. Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively (англ.) // Journal of the Chemical Society, Transactions. — 1921. — Vol. 121, no. 4. — P. 1790—1794. — DOI:10.1039/CT9222101790.

Бигуаниды — Википедия

Бигуаниды — это гипогликемические лекарственные средства, используемые при сахарном диабете.
В эту группу входит препарат метформин (Авандамет, Багомет, Глюкофаж, Метфогамма, Метформин-Акри, Сиофор 1000, Сиофор 500, Сиофор 850).

История

Народная медицина. Исследования гуанидина

Экстракт козлятника лекарственного (Galega officinalis) применяли при лечении сахарного диабета в народной медицине в средневековой Европе[1]. Объективным результатом применения экстракта было то, что моча становилась менее сладкой (уменьшение количества глюкозы в моче). В конце XIX века в экстракте был обнаружен изоамилен-гуанидин[2]. В 1918 было научно доказано, что гуанидин обладает гипогликемической активностью у животных[2]. В то же время он был очень токсичен для печени.

Синталин

К. Г. Слотта (англ.)русск. синтезировал молекулу, состоящую из полиметиленовой цепочки и гуанидиновой группы на обеих её концах. Бигуанид был более эффективным и менее токсичным. В начале 1920-х были синтезированы первые бигуаниды — синталин А (декаметилен бигуанид) и синталин В (додекаметилен бигуанид)[2]. В 1926 Э. Франк в клинике О. Минковского провёл клиническое испытание синталина, который впоследствии начала производить немецкая фармацевтическая компания Schering AG для лечения лёгких форм диабета. Однако высокая токсичность обоих препаратов и широкое внедрение инсулина приостановило исследования бигуанидов. Тем не менее, синталин B применяли в Германии до середины 1940-х, а его производные (пентамидин (англ.)русск.) успешно используют для борьбы с пневмоцистной пневмонией и африканским трипаносомозом.

Фенформин и буформин

Снова широко бигуаниды начали использовать в 1950-х с появлением в 1957 фенформина (англ.)русск., гипогликемические свойства которого открыли Г. Ангер, Л. Фридман и С. Л. Шапиро (англ.)русск.[3]. В том же году Л. Фридман и С. Л. Шапиро (англ.)русск. открыли буформин (англ.)русск.. Возвращение к бигуанидам было продиктовано поиском эффективного перорального препарата для терапии сахарного диабета 2-го типа. Исследования фенформина 1958 показали высокую его эффективность при наличии определённых побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта[3]. Однако, в 1970 в Турции впервые появились данные о случаях смерти от лактатацидоза после употребления фенформина и Министерство здравоохранения Турции запретило все препараты, содержащие это вещество и заменило его метформином[4]. В 1976 было доказано, что опасность препарата выше благотворного действия[4]. В 1977—1985 фенформин был изъят из продажи или запрещён, в том числе в виде импорта, во многих странах[4]. Аналогичные ограничения были наложены на буформин[4]. В США начиная с 15 ноября 1978 англ. FDA изъяло фенформин из продажи и запретило его экспорт[4]. В исключительных случаях врачи имеют право выписать на него рецепт, если «польза от применения лекарства считается превалирующей над опасностью»[4]. Состоянием на 2008 его продолжают использовать в Италии (при дозе не больше 100 мг в сутки), Уругвае, Китае, Польше, Греции, Португалии и в Бразилии (запрещены комбинированные продукты, содержащие фенформин)[5]. Большую опасность представляют китайские якобы фитопрепараты с добавлением (англ.)русск. фенформина[6]. Также фенформин используют нелегально вместо более дорогого метформина[7]. Фенформин и буформин исследуют как возможные геропротекторы и противоопухолевые препараты[8].

История использования метформина

Метформин был впервые описан в 1922 Э. Вернером и Дж. Беллом[9]. В 1929 К. Г. Слотта и Р. Чеше открыли его выраженное гипогликемическое свойство у кроликов.

Механизм действия

Механизм действия метформина не связан с увеличением секреции инсулина. На фоне применения этого препарата снижается соотношение связанного инсулина к свободному и увеличивается соотношение инсулина к проинсулину, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности.

Важными звеньями в механизме действия метформина являются его способность подавлять глюконеогенез и стимулировать усвоение глюкозы мышечными клетками.
Метформин может также тормозить образование свободных жирных кислот и окисление жиров. На фоне применения препарата снижаются уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности.
Метформин способен улучшать фибринолитические свойства крови за счет торможения действия ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Фармакокинетика

Метформин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация препарата в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Через 6 ч всасывание метформина из ЖКТ заканчивается и его концентрация в плазме постепенно снижается. Метформин практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках. Период полувыведения препарата составляет 1,5-4,5 ч. Выводится почками. При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.

Место в терапии
Бигуаниды применяют при:
Сахарном диабете 1 типа (в качестве дополнения к инсулинотерапии).
Сахарном диабете 2 типа.

Противопоказания

Нарушения функции печени и почек.

  • Сердечная недостаточность.
  • Дыхательная недостаточность.
  • Острый инфаркт миокарда.
  • Хронический алкоголизм.
  • Диабетическая кома.
  • Кетоацидоз.
  • Лактоацидоз.
  • Синдром диабетической стопы.
  • Беременность.
  • Лактация.
  • Повышенная чувствительность к метформину.
Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы:

  • Тошнота.
  • Рвота.
  • Диарея.

Со стороны эндокринной системы:

  • Гипогликемия (преимущественно при применении в неадекватных дозах).

Со стороны обмена веществ:

  • Ацидоз (требует прекращения лечения).

Со стороны системы кроветворения:
Мегалобластная анемия.

Меры предосторожности

Применять метформин в составе комбинированной терапии с инсулином рекомендуется в условиях стационара.
В период лечения следует контролировать функцию почек.
Возможно применение метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины. В этом случае необходим особо тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

Не рекомендуется назначение метформина при острых инфекциях, обострениях хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, травмах, острых хирургических заболеваниях, дегидратации.
Препарат не следует применять перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения.
Не рекомендуется применение метформина у пациентов старше 60 лет и у пациентов, выполняющих тяжелую физическую работу, так как это связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза.

Взаимодействия

Усиление гипогликемического действия метформина наблюдается при одновременном применении со следующими препаратами:
Производными сульфонилмочевины.

  • Акарбозой.
  • Инсулином.
  • Салицилатами.
  • Ингибиторами МАО.
  • Окситетрациклином.
  • Ингибиторами АПФ.
  • Клофибратом.
  • Циклофосфамидом.

Уменьшение гипогликемического действия метформина возможно при его комбинации со следующими лекарственными средствами:

  • Глюкокортикостероидами.
  • Пероральными контрацептивами.
  • Адреналином.
  • Глюкагоном.
  • Гормонами щитовидной железы.
  • Производными фенотиазина.
  • Тиазидными диуретиками.
  • Производными никотиновой кислоты.

Примечания

  1. Witters, L. A. The blooming of the French lilac (англ.) // Journal of Clinical Investigation. — 2001. — Vol. 108, no. 8. — P. 1105—1107. — DOI:10.1172/JCI14178. — PMID 11602616.
  2. 1 2 3 Bailey C. J. Metformin: its botanical background (англ.) // Practical Diabetes International. — 2004. — Vol. 21, no. 3. — P. 115—117. — DOI:10.1002/pdi.606.
  3. 1 2 J. B. R. McKendry, K. Kuwayti, Peter P. Rado. Clinical Experience with DBI (Phenformin) in the Management of Diabetes (англ.) // Cananada Medical Association Journal. — 1959. — Vol. 80, no. 10. — P. 773—778. — DOI:10.1002/pdi.606. — PMID 13652024.
  4. 1 2 3 4 5 6 Phenformin (англ.). Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments. Twelfth Issue. Pharmaceuticals. United Nations — New York.. World Health Organization (2005). — Объединённый список препаратов, употребление и (или) продажа которых запрещены, прекращены, строго ограничены или недоказаны правительствами. Фенформин: с. 208—210.. Проверено 24 декабря 2012. Архивировано 25 января 2013 года.
  5. F. L. Fimognari, A. Corsonello, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Older age and phenformin therapy: a dangerous association (англ.) // Internal and Emergency Medicine. — 2008-12-01. — Vol. 3, no. 4. — P. 401—403. — DOI:10.1007/s11739-008-0154-y.
  6. Ching C. K., Lai C. K., Poon W. T., Wong E. N. P., Yan W. W., Chan A. Y. W., Mak T. W. L.. Hazards posed by a banned drug — phenformin is still hanging around (англ.) // Hong Kong Medical Journal. — February 2008. — Vol. 14, no. 1. — P. 50—54. — PMID 18239244.
  7. F. L. Fimognari, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Phenformin-Induced Lactic Acidosis in an Older Diabetic Patient. A recurrent drama (phenformin and lactic acidosis) (англ.) // Diabetes Care. — April 2006. — Vol. 29, no. 4. — P. 950—951. — DOI:10.2337/diacare.29.04.06.dc06-0012.
  8. В. Н. Анисимов. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) (рус.) // Успехи геронтологии. — Декабрь, 2002. — Т. 3, № 40. — С. 275—277.
  9. Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively (англ.) // Journal of the Chemical Society, Transactions. — 1921. — Vol. 121, no. 4. — P. 1790—1794. — DOI:10.1039/CT9222101790.

Минутку …

Включите файлы cookie и перезагрузите страницу.

Этот процесс автоматический. Ваш браузер в ближайшее время перенаправит вас на запрошенный контент.

Подождите до 5 секунд…

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] ) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + ( !! []) + !! [])) / + ((+ !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + ( !! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [ ])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! [ ]) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + []) + (! + [] — (!! [] )) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [])) »

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) — [] + []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (! ! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + ( + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) —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

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + ( !! []) — []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + ( ! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ]) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] +! ! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + ( !! []) —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

+ ((! + [] + (! ! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + ( + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + ( !! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! [ ]) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — ( !! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [ ]) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] ) + (! + [] + (!! []) — []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + ( !! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + ( ! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((+ !! [] + []) + (! + [ ] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (! ! [])))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((+ !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [] ) — []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] —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

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] ) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + ( !! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! []))

.

% PDF-1.4
%
354 0 объект
>
endobj

xref
354 762
0000000016 00000 н.
0000016990 00000 н.
0000017200 00000 н.
0000017244 00000 п.
0000017280 00000 п.
0000026906 00000 п.
0000027040 00000 п.
0000027186 00000 п.
0000027320 00000 н.
0000027466 00000 н.
0000027598 00000 п.
0000027746 00000 п.
0000027925 00000 н.
0000028073 00000 п.
0000028239 00000 п.
0000028388 00000 п.
0000028555 00000 п.
0000028704 00000 п.
0000028919 00000 п.
0000029067 00000 н.
0000029579 00000 п.
0000030009 00000 п.
0000030183 00000 п.
0000030350 00000 п.
0000030827 00000 п.
0000031223 00000 п.
0000031411 00000 п.
0000031448 00000 п.
0000031551 00000 п.
0000031755 00000 п.
0000031856 00000 п.
0000032467 00000 п.
0000032656 00000 п.
0000033117 00000 п.
0000033312 00000 п.
0000033506 00000 п.
0000046432 00000 п.
0000056823 00000 п.
0000065307 00000 п.
0000072061 00000 п.
0000079424 00000 п.
0000086114 00000 п.
0000086655 00000 п.
0000086784 00000 п.
0000093416 00000 п.
0000102059 00000 н.
0000104752 00000 н.
0000115564 00000 н.
0000120423 00000 н.
0000125836 00000 н.
0000126092 00000 н.
0000126273 00000 н.
0000127196 00000 н.
0000127375 00000 н.
0000127719 00000 н.
0000127903 00000 н.
0000128432 00000 н.
0000128546 00000 н.
0000131538 00000 н.
0000131577 00000 н.
0000132255 00000 н.
0000132408 00000 н.
0000132695 00000 н.
0000132843 00000 н.
0000133454 00000 н.
0000133605 00000 н.
0000133756 00000 н.
0000134354 00000 п.
0000134507 00000 н.
0000135110 00000 н.
0000135262 00000 н.
0000135415 00000 н.
0000135568 00000 н.
0000135721 00000 н.
0000135873 00000 н.
0000136026 00000 н.
0000136177 00000 н.
0000136330 00000 н.
0000136483 00000 н.
0000136635 00000 н.
0000136788 00000 н.
0000136940 00000 н.
0000137093 00000 н.
0000137246 00000 н.
0000137399 00000 н.
0000137552 00000 н.
0000137705 00000 н.
0000137856 00000 п.
0000138008 00000 н.
0000138161 00000 п.
0000138313 00000 н.
0000138465 00000 н.
0000138618 00000 н.
0000138771 00000 п.
0000138924 00000 н.
0000139077 00000 н.
0000139230 00000 н.
0000139383 00000 п.
0000139535 00000 н.
0000139688 00000 н.
0000139841 00000 н.
0000139993 00000 н.
0000140146 00000 п.
0000140298 00000 н.
0000140451 00000 п.
0000140603 00000 н.
0000140756 00000 н.
0000140909 00000 н.
0000141061 00000 н.
0000141213 00000 н.
0000141366 00000 н.
0000141518 00000 н.
0000141670 00000 н.
0000141823 00000 н.
0000141977 00000 н.
0000142130 00000 н.
0000142284 00000 н.
0000142439 00000 н.
0000142592 00000 н.
0000142746 00000 н.
0000142901 00000 н.
0000143498 00000 н.
0000143652 00000 н.
0000143805 00000 н.
0000144382 00000 п.
0000144535 00000 н.
0000145121 00000 н.
0000145275 00000 п.
0000145841 00000 н.
0000145995 00000 н.
0000146149 00000 н.
0000146303 00000 н.
0000146455 00000 н.
0000146609 00000 н.
0000146761 00000 н.
0000146915 00000 н.
0000147069 00000 н.
0000147222 00000 н.
0000147376 00000 н.
0000147527 00000 н.
0000147680 00000 н.
0000147834 00000 п.
0000147985 00000 н.
0000148138 00000 п.
0000148292 00000 н.
0000148446 00000 н.
0000148600 00000 н.
0000148754 00000 н.
0000148907 00000 н.
0000149061 00000 н.
0000149214 00000 н.
0000149366 00000 н.
0000149519 00000 п.
0000149673 00000 н.
0000149827 00000 н.
0000149980 00000 н.
0000150133 00000 п.
0000150286 00000 н.
0000150440 00000 н.
0000150593 00000 п.
0000150746 00000 н.
0000150900 00000 н.
0000151054 00000 н.
0000151207 00000 н.
0000151361 00000 н.
0000151514 00000 н.
0000151667 00000 н.
0000151820 00000 н.
0000151973 00000 н.
0000152127 00000 н.
0000152279 00000 п.
0000152433 00000 н.
0000152587 00000 н.
0000152741 00000 н.
0000152895 00000 н.
0000153049 00000 н.
0000153203 00000 н.
0000153357 00000 н.
0000153511 00000 н.
0000153664 00000 н.
0000153818 00000 н.
0000154437 00000 н.
0000154590 00000 н.
0000154742 00000 н.
0000154894 00000 н.
0000155047 00000 н.
0000155198 00000 н.
0000155352 00000 н.
0000155505 00000 н.
0000155658 00000 н.
0000155812 00000 н.
0000155965 00000 н.
0000156118 00000 н.
0000156271 00000 н.
0000156424 00000 н.
0000156578 00000 н.
0000156732 00000 н.
0000156884 00000 н.
0000157037 00000 н.
0000157191 00000 н.
0000157345 00000 н.
0000157499 00000 н.
0000157653 00000 н.
0000157807 00000 н.
0000157961 00000 п.
0000158114 00000 н.
0000158268 00000 н.
0000158421 00000 н.
0000158575 00000 н.
0000158728 00000 н.
0000158882 00000 н.
0000159035 00000 н.
0000159189 00000 н.
0000159343 00000 п.
0000159497 00000 н.
0000159650 00000 н.
0000159803 00000 н.
0000159957 00000 н.
0000160541 00000 п.
0000160693 00000 п.
0000161262 00000 н.
0000161414 00000 н.
0000161984 00000 н.
0000162136 00000 н.
0000162288 00000 н.
0000162850 00000 н.
0000163002 00000 н.
0000163153 00000 н.
0000163305 00000 н.
0000163456 00000 н.
0000163608 00000 н.
0000163761 00000 н.
0000163913 00000 н.
0000164062 00000 н.
0000164213 00000 н.
0000164364 00000 н.
0000164515 00000 н.
0000164667 00000 н.
0000164819 00000 н.
0000164971 00000 н.
0000165121 00000 н.
0000165273 00000 н.
0000165426 00000 н.
0000165576 00000 н.
0000165728 00000 н.
0000165879 00000 н.
0000166030 00000 н.
0000166181 00000 п.
0000166331 00000 п.
0000166483 00000 н.
0000166634 00000 н.
0000166786 00000 н.
0000166938 00000 н.
0000167090 00000 н.
0000167242 00000 н.
0000167393 00000 н.
0000167545 00000 н.
0000167697 00000 н.
0000167848 00000 н.
0000167999 00000 н.
0000168151 00000 н.
0000168303 00000 н.
0000168455 00000 н.
0000168607 00000 н.
0000168760 00000 н.
0000168912 00000 н.
0000169064 00000 н.
0000169216 00000 н.
0000169368 00000 н.
0000169520 00000 н.
0000169672 00000 н.
0000169824 00000 н.
0000169975 00000 н.
0000170127 00000 н.
0000170277 00000 н.
0000170430 00000 н.
0000170582 00000 н.
0000170734 00000 н.
0000170885 00000 н.
0000171037 00000 н.
0000171188 00000 н.
0000171338 00000 н.
0000171489 00000 н.
0000171641 00000 н.
0000171793 00000 н.
0000171943 00000 н.
0000172095 00000 н.
0000172246 00000 н.
0000172398 00000 н.
0000172550 00000 н.
0000172702 00000 н.
0000172853 00000 н.
0000173005 00000 н.
0000173157 00000 н.
0000173308 00000 н.
0000173460 00000 н.
0000173612 00000 н.
0000173765 00000 н.
0000173918 00000 н.
0000174069 00000 н.
0000174221 00000 н.
0000174373 00000 н.
0000174525 00000 н.
0000174677 00000 н.
0000174829 00000 н.
0000174980 00000 н.
0000175131 00000 н.
0000175282 00000 н.
0000175434 00000 н.
0000175587 00000 н.
0000175739 00000 н.
0000175890 00000 н.
0000176435 00000 н.
0000176589 00000 н.
0000177123 00000 н.
0000177276 00000 н.
0000177818 00000 н.
0000177972 00000 н.
0000178500 00000 н.
0000178654 00000 н.
0000178809 00000 н.
0000179344 00000 н.
0000179498 00000 н.
0000180015 00000 н.
0000180168 00000 п.
0000180686 00000 н.
0000180840 00000 н.
0000180993 00000 н.
0000181513 00000 н.
0000181667 00000 н.
0000181822 00000 н.
0000181976 00000 н.
0000182129 00000 н.
0000182283 00000 н.
0000182437 00000 н.
0000182591 00000 н.
0000182745 00000 н.
0000182899 00000 н.
0000183053 00000 н.
0000183205 00000 н.
0000183357 00000 н.
0000183511 00000 н.
0000183665 00000 н.
0000183817 00000 н.
0000183970 00000 н.
0000184122 00000 н.
0000184275 00000 н.
0000184429 00000 н.
0000184582 00000 н.
0000184731 00000 н.
0000184884 00000 н.
0000185036 00000 н.
0000185189 00000 н.
0000185343 00000 п.
0000185497 00000 н.
0000185651 00000 н.
0000185804 00000 н.
0000185958 00000 н.
0000186111 00000 п.
0000186263 00000 н.
0000186416 00000 н.
0000186569 00000 н.
0000186723 00000 н.
0000186877 00000 н.
0000187031 00000 н.
0000187185 00000 н.
0000187337 00000 н.
0000187490 00000 н.
0000187642 00000 н.
0000187796 00000 н.
0000187950 00000 н.
0000188103 00000 н.
0000188256 00000 н.
0000188409 00000 н.
0000188561 00000 н.
0000188714 00000 н.
0000188868 00000 н.
0000189020 00000 н.
0000189174 00000 н.
0000189327 00000 н.
0000189481 00000 н.
0000189635 00000 н.
0000189788 00000 н.
0000189940 00000 н.
0000190094 00000 н.
0000190247 00000 н.
0000190399 00000 н.
0000190551 00000 н.
0000190705 00000 н.
0000190859 00000 н.
0000191013 00000 н.
0000191165 00000 н.
0000191317 00000 н.
0000191470 00000 н.
0000191623 00000 н.
0000191776 00000 н.
0000191929 00000 н.
0000192082 00000 н.
0000192235 00000 н.
0000192388 00000 н.
0000192540 00000 н.
0000192693 00000 н.
0000192845 00000 н.
0000192997 00000 н.
0000193150 00000 н.
0000193303 00000 н.
0000193456 00000 н.
0000193609 00000 н.
0000193762 00000 н.
0000193916 00000 н.
0000194070 00000 н.
0000194224 00000 н.
0000194378 00000 н.
0000194532 00000 н.
0000194686 00000 н.
0000194840 00000 н.
0000194993 00000 н.
0000195145 00000 н.
0000195299 00000 н.
0000195453 00000 н.
0000195605 00000 н.
0000195758 00000 н.
0000195912 00000 н.
0000196066 00000 н.
0000196220 00000 н.
0000196374 00000 н.
0000196528 00000 н.
0000196682 00000 н.
0000196835 00000 н.
0000196989 00000 н.
0000197143 00000 н.
0000197297 00000 н.
0000197448 00000 н.
0000197601 00000 н.
0000197753 00000 н.
0000197907 00000 н.
0000198060 00000 н.
0000198214 00000 н.
0000198366 00000 н.
0000198519 00000 н.
0000198673 00000 н.
0000198825 00000 н.
0000198979 00000 н.
0000199133 00000 п.
0000199286 00000 н.
0000199439 00000 н.
0000199592 00000 н.
0000199745 00000 н.
0000199897 00000 н.
0000200049 00000 н.
0000200202 00000 н.
0000200356 00000 н.
0000200510 00000 н.
0000200662 00000 н.
0000200815 00000 н.
0000200969 00000 н.
0000201123 00000 н.
0000201273 00000 н.
0000201425 00000 н.
0000201579 00000 н.
0000201733 00000 н.
0000201886 00000 н.
0000202040 00000 н.
0000202194 00000 н.
0000202347 00000 н.
0000202500 00000 н.
0000202654 00000 н.
0000202808 00000 н.
0000202962 00000 н.
0000203116 00000 н.
0000203270 00000 н.
0000203424 00000 н.
0000203576 00000 н.
0000203729 00000 н.
0000203883 00000 н.
0000204036 00000 н.
0000204190 00000 н.
0000204344 00000 н.
0000204497 00000 н.
0000204649 00000 н.
0000204803 00000 н.
0000204957 00000 н.
0000205110 00000 н.
0000205263 00000 н.
0000205417 00000 н.
0000205571 00000 н.
0000205724 00000 н.
0000205878 00000 н.
0000206032 00000 н.
0000206185 00000 н.
0000206338 00000 н.
0000206492 00000 н.
0000206646 00000 н.
0000206800 00000 н.
0000206953 00000 н.
0000207107 00000 н.
0000207258 00000 н.
0000207409 00000 н.
0000207561 00000 н.
0000207713 00000 н.
0000207866 00000 н.
0000208395 00000 н.
0000208547 00000 н.
0000209067 00000 н.
0000209217 00000 н.
0000209742 00000 н.
0000209894 00000 н.
0000210411 00000 п.
0000210562 00000 н.
0000210715 00000 н.
0000210868 00000 н.
0000211020 00000 н.
0000211171 00000 н.
0000211323 00000 н.
0000211475 00000 н.
0000211627 00000 н.
0000211779 00000 п.
0000211931 00000 н.
0000212083 00000 н.
0000212235 00000 н.
0000212388 00000 н.
0000212539 00000 н.
0000212691 00000 п.
0000212843 00000 н.
0000212994 00000 н.
0000213145 00000 н.
0000213296 00000 н.
0000213447 00000 н.
0000213599 00000 н.
0000213750 00000 н.
0000213902 00000 н.
0000214055 00000 н.
0000214207 00000 н.
0000214358 00000 п.
0000214510 00000 н.
0000214662 00000 н.
0000214814 00000 н.
0000214966 00000 н.
0000215118 00000 н.
0000215270 00000 н.
0000215421 00000 н.
0000215573 00000

.

% PDF-1.4
%
559 0 объект
>
endobj

xref
559 759
0000000016 00000 н.
0000017024 00000 п.
0000017234 00000 п.
0000017278 00000 п.
0000017314 00000 п.
0000027093 00000 п.
0000027235 00000 п.
0000027383 00000 п.
0000027562 00000 п.
0000027708 00000 п.
0000027873 00000 п.
0000028020 00000 н.
0000028235 00000 п.
0000028383 00000 п.
0000029169 00000 п.
0000029615 00000 п.
0000029782 00000 п.
0000030186 00000 п.
0000030605 00000 п.
0000030793 00000 п.
0000030830 00000 п.
0000030933 00000 п.
0000031137 00000 п.
0000031331 00000 п.
0000031524 00000 п.
0000031714 00000 п.
0000044724 00000 п.
0000055124 00000 п.
0000063642 00000 п.
0000070412 00000 п.
0000077839 00000 п.
0000084518 00000 п.
0000085059 00000 п.
0000085188 00000 п.
0000091830 00000 п.
0000100494 00000 н.
0000103187 00000 п.
0000114658 00000 н.
0000120854 00000 н.
0000126025 00000 н.
0000126634 00000 н.
0000127557 00000 н.
0000127736 00000 н.
0000128080 00000 н.
0000128264 00000 н.
0000128793 00000 н.
0000128907 00000 н.
0000131899 00000 н.
0000131938 00000 н.
0000132616 00000 н.
0000132769 00000 н.
0000133056 00000 н.
0000133204 00000 н.
0000133815 00000 н.
0000133966 00000 н.
0000134117 00000 н.
0000134715 00000 н.
0000134868 00000 н.
0000135471 00000 п.
0000135623 00000 н.
0000135776 00000 н.
0000135929 00000 н.
0000136082 00000 н.
0000136234 00000 н.
0000136387 00000 н.
0000136538 00000 н.
0000136691 00000 н.
0000136844 00000 н.
0000136996 00000 н.
0000137149 00000 н.
0000137301 00000 н.
0000137454 00000 н.
0000137607 00000 н.
0000137760 00000 н.
0000137913 00000 п.
0000138066 00000 н.
0000138217 00000 н.
0000138369 00000 н.
0000138522 00000 н.
0000138674 00000 н.
0000138826 00000 н.
0000138979 00000 н.
0000139132 00000 н.
0000139285 00000 н.
0000139438 00000 н.
0000139591 00000 н.
0000139744 00000 н.
0000139896 00000 н.
0000140049 00000 н.
0000140202 00000 н.
0000140354 00000 н.
0000140507 00000 н.
0000140659 00000 н.
0000140812 00000 н.
0000140964 00000 н.
0000141117 00000 н.
0000141270 00000 н.
0000141422 00000 н.
0000141574 00000 н.
0000141727 00000 н.
0000141879 00000 н.
0000142031 00000 н.
0000142184 00000 н.
0000142338 00000 н.
0000142491 00000 н.
0000142645 00000 н.
0000142800 00000 н.
0000142953 00000 н.
0000143107 00000 н.
0000143262 00000 н.
0000143859 00000 н.
0000144013 00000 н.
0000144166 00000 н.
0000144743 00000 н.
0000144896 00000 н.
0000145482 00000 н.
0000145636 00000 н.
0000146202 00000 н.
0000146356 00000 п.
0000146510 00000 н.
0000146664 00000 н.
0000146816 00000 н.
0000146970 00000 н.
0000147122 00000 н.
0000147276 00000 н.
0000147430 00000 н.
0000147583 00000 н.
0000147737 00000 н.
0000147888 00000 н.
0000148041 00000 н.
0000148195 00000 н.
0000148346 00000 п.
0000148499 00000 н.
0000148653 00000 н.
0000148807 00000 н.
0000148961 00000 н.
0000149115 00000 н.
0000149268 00000 н.
0000149422 00000 н.
0000149575 00000 п.
0000149727 00000 н.
0000149880 00000 н.
0000150034 00000 н.
0000150188 00000 н.
0000150341 00000 п.
0000150494 00000 н.
0000150647 00000 н.
0000150801 00000 н.
0000150954 00000 н.
0000151107 00000 н.
0000151261 00000 н.
0000151415 00000 н.
0000151568 00000 н.
0000151722 00000 н.
0000151875 00000 н.
0000152028 00000 н.
0000152181 00000 н.
0000152334 00000 н.
0000152488 00000 н.
0000152640 00000 н.
0000152794 00000 н.
0000152948 00000 н.
0000153102 00000 н.
0000153256 00000 н.
0000153410 00000 н.
0000153564 00000 н.
0000153718 00000 н.
0000153872 00000 н.
0000154025 00000 н.
0000154179 00000 н.
0000154798 00000 н.
0000154951 00000 н.
0000155103 00000 н.
0000155255 00000 н.
0000155408 00000 н.
0000155559 00000 н.
0000155713 00000 н.
0000155866 00000 н.
0000156019 00000 н.
0000156173 00000 н.
0000156326 00000 н.
0000156479 00000 н.
0000156632 00000 н.
0000156785 00000 н.
0000156939 00000 н.
0000157093 00000 н.
0000157245 00000 н.
0000157398 00000 н.
0000157552 00000 н.
0000157706 00000 н.
0000157860 00000 н.
0000158014 00000 н.
0000158168 00000 н.
0000158322 00000 н.
0000158475 00000 н.
0000158629 00000 н.
0000158782 00000 н.
0000158936 00000 н.
0000159089 00000 н.
0000159243 00000 н.
0000159396 00000 н.
0000159550 00000 н.
0000159704 00000 н.
0000159858 00000 н.
0000160011 00000 н.
0000160164 00000 н.
0000160318 00000 н.
0000160902 00000 н.
0000161054 00000 н.
0000161623 00000 н.
0000161775 00000 н.
0000162345 00000 н.
0000162497 00000 н.
0000162649 00000 н.
0000163211 00000 н.
0000163363 00000 н.
0000163514 00000 н.
0000163666 00000 н.
0000163817 00000 н.
0000163969 00000 н.
0000164122 00000 н.
0000164274 00000 н.
0000164423 00000 н.
0000164574 00000 н.
0000164725 00000 н.
0000164876 00000 н.
0000165028 00000 н.
0000165180 00000 н.
0000165332 00000 н.
0000165482 00000 н.
0000165634 00000 н.
0000165787 00000 н.
0000165937 00000 н.
0000166089 00000 н.
0000166240 00000 н.
0000166391 00000 н.
0000166542 00000 н.
0000166692 00000 н.
0000166844 00000 н.
0000166995 00000 н.
0000167147 00000 н.
0000167299 00000 н.
0000167451 00000 н.
0000167603 00000 н.
0000167754 00000 н.
0000167906 00000 н.
0000168058 00000 н.
0000168209 00000 н.
0000168360 00000 н.
0000168512 00000 н.
0000168664 00000 н.
0000168816 00000 н.
0000168968 00000 н.
0000169121 00000 н.
0000169273 00000 н.
0000169425 00000 н.
0000169577 00000 н.
0000169729 00000 н.
0000169881 00000 н.
0000170033 00000 н.
0000170185 00000 н.
0000170336 00000 н.
0000170488 00000 н.
0000170638 00000 п.
0000170791 00000 п.
0000170943 00000 н.
0000171095 00000 н.
0000171246 00000 н.
0000171398 00000 н.
0000171549 00000 н.
0000171699 00000 н.
0000171850 00000 н.
0000172002 00000 н.
0000172154 00000 н.
0000172304 00000 н.
0000172456 00000 н.
0000172607 00000 н.
0000172759 00000 н.
0000172911 00000 н.
0000173063 00000 н.
0000173214 00000 н.
0000173366 00000 н.
0000173518 00000 н.
0000173669 00000 н.
0000173821 00000 н.
0000173973 00000 н.
0000174126 00000 н.
0000174279 00000 н.
0000174430 00000 н.
0000174582 00000 н.
0000174734 00000 н.
0000174886 00000 н.
0000175038 00000 н.
0000175190 00000 н.
0000175341 00000 п.
0000175492 00000 н.
0000175643 00000 п.
0000175795 00000 н.
0000175948 00000 н.
0000176100 00000 п.
0000176251 00000 н.
0000176796 00000 н.
0000176950 00000 н.
0000177484 00000 н.
0000177637 00000 н.
0000178179 00000 н.
0000178333 00000 н.
0000178861 00000 н.
0000179015 00000 н.
0000179170 00000 н.
0000179705 00000 н.
0000179859 00000 н.
0000180376 00000 н.
0000180529 00000 н.
0000181047 00000 н.
0000181201 00000 н.
0000181354 00000 н.
0000181874 00000 н.
0000182028 00000 н.
0000182183 00000 н.
0000182337 00000 н.
0000182490 00000 н.
0000182644 00000 н.
0000182798 00000 н.
0000182952 00000 н.
0000183106 00000 н.
0000183260 00000 н.
0000183414 00000 н.
0000183566 00000 н.
0000183718 00000 н.
0000183872 00000 н.
0000184026 00000 н.
0000184178 00000 н.
0000184331 00000 н.
0000184483 00000 н.
0000184636 00000 н.
0000184790 00000 н.
0000184943 00000 н.
0000185092 00000 н.
0000185245 00000 н.
0000185397 00000 н.
0000185550 00000 н.
0000185704 00000 н.
0000185858 00000 н.
0000186012 00000 н.
0000186165 00000 н.
0000186319 00000 н.
0000186472 00000 н.
0000186624 00000 н.
0000186777 00000 н.
0000186930 00000 н.
0000187084 00000 н.
0000187238 00000 н.
0000187392 00000 н.
0000187546 00000 н.
0000187698 00000 н.
0000187851 00000 н.
0000188003 00000 н.
0000188157 00000 н.
0000188311 00000 н.
0000188464 00000 н.
0000188617 00000 н.
0000188770 00000 н.
0000188922 00000 н.
0000189075 00000 н.
0000189229 00000 н.
0000189381 00000 н.
0000189535 00000 н.
0000189688 00000 н.
0000189842 00000 н.
0000189996 00000 н.
0000190149 00000 н.
0000190301 00000 н.
0000190455 00000 н.
0000190608 00000 н.
0000190760 00000 н.
0000190912 00000 н.
0000191066 00000 н.
0000191220 00000 н.
0000191374 00000 н.
0000191526 00000 н.
0000191678 00000 н.
0000191831 00000 н.
0000191984 00000 н.
0000192137 00000 н.
0000192290 00000 н.
0000192443 00000 н.
0000192596 00000 н.
0000192749 00000 н.
0000192901 00000 н.
0000193054 00000 н.
0000193206 00000 н.
0000193358 00000 н.
0000193511 00000 н.
0000193664 00000 н.
0000193817 00000 н.
0000193970 00000 н.
0000194123 00000 н.
0000194277 00000 н.
0000194431 00000 н.
0000194585 00000 н.
0000194739 00000 н.
0000194893 00000 н.
0000195047 00000 н.
0000195201 00000 н.
0000195354 00000 н.
0000195506 00000 н.
0000195660 00000 н.
0000195814 00000 н.
0000195966 00000 н.
0000196119 00000 н.
0000196273 00000 н.
0000196427 00000 н.
0000196581 00000 н.
0000196735 00000 н.
0000196889 00000 н.
0000197043 00000 н.
0000197196 00000 н.
0000197350 00000 н.
0000197504 00000 н.
0000197658 00000 н.
0000197809 00000 н.
0000197962 00000 н.
0000198114 00000 н.
0000198268 00000 н.
0000198421 00000 н.
0000198575 00000 н.
0000198727 00000 н.
0000198880 00000 н.
0000199034 00000 н.
0000199186 00000 н.
0000199340 00000 н.
0000199494 00000 н.
0000199647 00000 н.
0000199800 00000 н.
0000199953 00000 н.
0000200106 00000 н.
0000200258 00000 н.
0000200410 00000 н.
0000200563 00000 н.
0000200717 00000 н.
0000200871 00000 н.
0000201024 00000 н.
0000201178 00000 н.
0000201333 00000 н.
0000201488 00000 н.
0000201639 00000 н.
0000201792 00000 н.
0000201947 00000 н.
0000202102 00000 н.
0000202256 00000 н.
0000202411 00000 н.
0000202566 00000 н.
0000202720 00000 н.
0000202874 00000 н.
0000203029 00000 н.
0000203184 00000 н.
0000203339 00000 н.
0000203494 00000 н.
0000203649 00000 н.
0000203804 00000 н.
0000203957 00000 н.
0000204111 00000 н.
0000204266 00000 н.
0000204420 00000 н.
0000204575 00000 н.
0000204730 00000 н.
0000204884 00000 н.
0000205037 00000 н.
0000205192 00000 н.
0000205347 00000 н.
0000205501 00000 н.
0000205655 00000 н.
0000205810 00000 н.
0000205965 00000 н.
0000206119 00000 н.
0000206274 00000 н.
0000206429 00000 н.
0000206583 00000 н.
0000206737 00000 н.
0000206892 00000 н.
0000207047 00000 н.
0000207202 00000 н.
0000207356 00000 н.
0000207511 00000 н.
0000207663 00000 н.
0000207815 00000 н.
0000207968 00000 н.
0000208121 00000 н.
0000208275 00000 н.
0000208805 00000 н.
0000208959 00000 н.
0000209480 00000 н.
0000209632 00000 н.
0000210158 00000 п.
0000210312 00000 н.
0000210830 00000 н.
0000210983 00000 п.
0000211137 00000 н.
0000211292 00000 н.
0000211445 00000 н.
0000211597 00000 н.
0000211750 00000 н.
0000211903 00000 н.
0000212056 00000 н.
0000212210 00000 н.
0000212364 00000 н.
0000212518 00000 н.
0000212672 00000 н.
0000212826 00000 н.
0000212979 00000 н.
0000213132 00000 н.
0000213285 00000 н.
0000213437 00000 н.
0000213589 00000 н.
0000213741 00000 н.
0000213894 00000 н.
0000214048 00000 н.
0000214201 00000 н.
0000214355 00000 н.
0000214509 00000 н.
0000214662 00000 н.
0000214815 00000 н.
0000214968 00000 н.
0000215121 00000 н.
0000215274 00000 н.
0000215427 00000 н.
0000215580 00000 н.
0000215734 00000 н.
0000215887 00000 н.
0000216041 00000 н.
0000216194 00000 н.
0000216348 00000 п.
0000216501 00000 н.
0000216653 00000 н.
0000216806 00000 н.
0000216957 00000 н.
0000217110 00000 н.
0000217261 00000 н.
0000217414 00000 н.
0000217568 00000 н.
0000217720 00000

.

8. Открытие и разработка лекарств | Малярия: препятствия и возможности

— вывод новых важных с медицинской точки зрения соединений из микроорганизмов в область открытия противомалярийных лекарств.

ССЫЛКИ

Артур, Дж. Д., П. Эчеверрия, Г. Д. Шанкс, Дж. Карвацки, Л. Бодхидатта и Дж. Э. Браун. 1990. Сравнительное исследование желудочно-кишечных инфекций у солдат Соединенных Штатов, получающих доксициклин или мефлохин для профилактики малярии. Американский журнал тропической медицины и гигиены 43: 608-613.

Бартлетт, М. С., С. Ф. Куинер, Р. Р. Тидвелл, В. К. Милхаус, Дж. Д. Берман, В. И. Эллис и Дж. В. Смит. 1991. 8-Аминохинолины из Исследовательского института армии Уолтера Рида для лечения и профилактики пневмонии Pneumocystis на моделях крыс. Противомикробные агенты и химиотерапия 35: 277-282.

Бейтс, М. Д., С. Р. Мешник, К. И. Сиглер, П. Леланд и М. Р. Холлингдейл. 1990. Влияние примахина и метаболитов примахина in vitro на экзоэритроцитарные стадии Plasmodium berghei .Американский журнал тропической медицины и гигиены 42: 532-537.

Битонти, А. Дж., А. Сьёрдсма, П. П. Макканн, Д. Э. Кайл, А. М. Дж. Одуола, Р. Н. Россан, В. К. Милхаус и Д. Э. Дэвидсон-младший, 1988 г. Обращение устойчивости к хлорохину у паразита малярии. Plasmodium falciparum с помощью дезипрамина. Наука 242: 1301-1303.

Брюс-Чватт, Л. Дж. 1987. Профилактика доксициклином при малярии. Ланцет 2: 1487.

Карсон П. Э. 1984. 8-Аминохинолины. Стр. 83-121 в Противомалярийных средствах, Том I.Биологические основы, экспериментальные модели и устойчивость к лекарствам, Питерс В. и У. Г. Ричардс, ред. Нью-Йорк: Springer-Verlag.

Кларк, В. М. 1946. История кооперативной программы военного времени. Стр. 2–27 в «Обследовании противомалярийных препаратов», F. Y. Wiselogle, ed. Анн-Арбор: Дж. У. Эдвардс.

Косгриф, Т. М., К. Л. Памплин, К. Дж. Кэнфилд и Г. П. Виллет. 1985. Неэффективность мефлохина в случае малярии falciparum, вызванной изолятом с множественной лекарственной устойчивостью у неиммунного субъекта.Американский журнал тропической медицины и гигиены 34: 692-693.

От редакции. 1989. Галофантрин в лечении малярии. Ланцет 2: 537-538.

Fernex, M. 1984a. Клинические испытания — фазы I и II. Стр. 375-395 в Antimalarial Drugs, Vol I. Biological Background, Experimental Models, and Drug Resistance, Peters, W., and W. H. G. Richards, eds. Нью-Йорк: Springer-Verlag.

Fernex, M. 1984b. Клинические испытания — фазы III и IV и полевые испытания. Стр. 399-408 в противомалярийных препаратах, том I.Биологические основы, экспериментальные модели и устойчивость к лекарствам, Питерс В. и У. Г. Ричардс, ред. Нью-Йорк: Springer-Verlag.

Фут, С. Дж., Д. Э. Кайл, Р. К. Мартин, А. М. Дж. Одуола, К. Форсайт, Д. Дж. Кемп и А. Ф. Кауман. 1990. Несколько аллелей гена множественной лекарственной устойчивости тесно связаны с устойчивостью к хлорохину в Plasmodium falciparum . Nature 345: 255-258.

Гарднер, М. Дж., Д. Х. Уильямсон и Р. Дж. М. Уилсон. 1991. Кольцевая ДНК у малярийных паразитов кодирует РНК-полимеразу, подобную полимеразе прокариот и хлоропластов.Молекулярная и биохимическая паразитология 44: 115-124.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.