Билирубиновый обмен: Как происходит обмен билирубина в организме

Содержание

Схема обмена билирубина в организме


Билирубин и болезнь Жильбера

Врачи различных специализаций должны владеть знаниями касательно обмена билирубина в организме человека в нормальном режиме и при патологических нарушениях. При нарушении нормального процесса обмена билирубина происходит появление такого симптома, как желтуха. На начальных этапах нарушение обмена пигмента способны выявить только лабораторные исследования. Одним из главных таких исследований является биохимический анализ сыворотки крови.

1

Нормальный обмен билирубина

Билирубин — это желчный пигмент. Является продуктом распада гемсодержащих соединений организма, который путем множественных превращений экскретируется из организма человека почками и ЖКТ.

У взрослого человека за сутки образуется около 250-400 мг билирубина. В норме билирубин образуется из гема в органах РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), преимущественно в селезенке и костном мозге, путем гемолиза. Более 80% пигмента образуется из гемоглобина, а остальные 20% из других гемсодержащих соединений (миоглобина, цитохромов).

Порфириновое кольцо гема под действием фермента гемоксигеназы окисляется, теряя атом железа, превращается в вердоглобин. А затем в биливердин, который восстанавливается (с помощью фермента биливердинредуктаза) до непрямого билирубина (НБ), являющегося нерастворимым в воде соединением (синоним: неконъюгированный билирубин, т. е. не связанный с глюкуроновой кислотой).

В плазме крови непрямой билирубин связывается в прочный комплекс с альбумином, который транспортирует его в печень. В печени НБ превращается в прямой билирубин (ПБ). Наглядно это можно увидеть на рисунке 2. Весь этот процесс протекает в 3 этапа:

  1. 1. Происходит захват гепатоцитом (клетка печени) непрямого билирубина после отщепления от альбумина.
  2. 2. Затем протекает конъюгация НБ с превращением в билирубин-глюкуронид (прямой или связанный билирубин).
  3. 3. И в самом конце экскреция образовавшегося прямого билирубина из гепатоцита в желчные канальцы (оттуда в желчевыводящие пути).

Второй этап проходит с помощью фермента — УДФГТ (уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза или, говоря простым языком, глюкуронилтрансфераза).

Попав в двенадцатиперстную кишку в составе желчи, от прямого билирубина отщепляется 2-УДФ-глюкуроновая кислота и образуется мезобилирубин. В конечных отделах тонкого кишечника мезобилирубин под действием микрофлоры восстанавливается до уробилиногена.

20% последнего всасывается через мезентериальные сосуды и попадает снова в печень, где полностью разрушается до пиррольных соединений. А остальная часть уробилиногена в толстом кишечнике восстанавливается до стеркобилиногена.

80% стеркобилиногена выделяется с калом, который под действием воздуха превращается в стеркобилин. А 20% стеркобилиногена всасывается через средние и нижние геморрагические вены в кровоток. Оттуда уже соединение покидает организм в составе мочи и в виде стеркобилина.

Сравнительная характеристика непрямого и прямого билирубина:

Непрямой билирубин Прямой билирубин
Не растворяется в воде, но прекрасно это делает в липидах и способен поражать клетки головного мозга Растворим воде
Не проникает в мочу Проникает в мочу
Не связан с УДФ-глюкуроновой кислотой Связан с УДФ-глюкуроновой кислотой
Не реагирует прямо со специальным реактивом Эрлиха, а только после добавления спирта Прямо реагирует с реактивом Эрлиха


Какова норма билирубина в соответствии с возрастом?

2

Обмен билирубина при различных патологических состояниях

В клинической практике почти каждый специалист сталкивался с нарушением процесса обмена билирубина, который проявляется в виде симптома желтухи.

Желтуха — это синдром окрашивания в желтый цвет слизистых оболочек, склер и кожи, в основе которого лежит нарушение обмена билирубина с избыточным содержанием его в крови.

Специалисты выделяют 3 вида желтухи — надпеченочная, печеночная и подпеченочная.


Функции печени в организме человека

3

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха

Развивается при заболеваниях, связанных с усиленным гемолизом эритроцитов:

  1. 1. Корпускулярные (гемолиз связан с нарушением структуры и функции самого эритроцита; врожденного и приобретенного характера) — аутоиммунные анемии, талассемия, серповидно-клеточная анемия, микросфероцитоз (болезнь Минсковского-Шоффара), мегалобластные анемии (неэффективный эритропоэз) и др.
  2. 2. Экстракорпускулярные (гемолиз связан с воздействием различных факторов на эритроцит, приводит к его гибели) — переливание несовместимой крови, резус-конфликт матери и плода, вирусные инфекции, сепсис, малярия, краснуха, укусы ядовитых змей, воздействие мышьяка, фосфора, сульфаниламидов и др.
  3. 3. Гемолитические желтухи, обусловленные усиленным внесосудистым гемолизом — рассасывание массивных гематом, инфаркты легких и других внутренних органов, кровоизлияние в брюшную и плевральную полость.


Какова норма билирубина в крови у мужчин и возможные причины повышения?

3.0.1

Характеристика желтухи

Печень при гемолитической желтухе здорова. Она старается избыток непрямого билирубина, который образуется при усиленном гемолизе, превратить в прямой билирубин и отправить его в кишечник. Поэтому в кале и моче увеличивается количество стеркобилина, в крови повышается количество непрямого билирубина, потому что гепатоциты не успевают его обезвредить.

Кожа принимает лимонно-желтый цвет (пациенты больше бледны, чем желты из-за гибели эритроцитов). Кал становится черного или темно-коричневого цвета (как темный шоколад), а моча приобретает буро-коричневую окраску. Биохимический анализ сыворотки крови, мочи и кала помогает обнаружить изменение концентраций желчных пигментов.

При расшифровке общего анализа крови (ОАК) обнаруживается анемия (уменьшение гемоглобина и эритроцитов), ретикулоцитоз и, возможно, патологические эритроциты (например, микросфероциты), а также другие показатели, указывающие на какой-то определенный вид наследственной гемолитической анемии.

Все зависит от того, где происходит гемолиз эритроцита — внутрисосудисто или внутриклеточно (в селезенке). При внутриклеточном гемолизе обнаруживается увеличение концентрации непрямого билирубина в крови, повышение уровня стеркобилина в моче и кале. При внутрисосудистом гемолизе наблюдается повышение уровня свободного гемоглобина плазмы крови, гемоглобинурия, гемосидеринурия, понижение уровня гаптоглобина в плазме крови.

4

Печеночная (паренхиматозная) желтуха

Такой тип желтухи наблюдается при повреждении или гибели гепатоцитов, в результате чего печень не может участвовать в метаболизме билирубина. Гепатиты (острые и хронические) вирусной или аутоиммунной природы, гепатозы, циррозы печени, лептоспироз, токсические поражения печени (свинец, ртуть, мышьяк, бензол и его производные, ядовитые грибы), лекарственные или алкогольные поражения печени, амилоидоз, саркоидоз, гепатоцеллюрный рак (карцинома) являются причиной этого. Сюда относятся ферментативные нарушения в гепатоците — синдром Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона, Криглера-Найяра.

Печень больна, поэтому можно сделать следующие выводы:

  1. 1. Так как гепатоциты поражены, то они не успевают превратитьнепрямой билирубин в прямой. Повышается уровень НБ в крови.
  2. 2. Уробилиноген не разрушается полностью в печени, попадает в кровоток и мочу, его концентрация увеличивается.
  3. 3. Прямой билирубин эффективно не выводится в кишечник, а начинает попадать в кровь. Наблюдается обратная диффузия ПБ из кишечника в кровь. Концентрация последнего резко увеличивается в крови и он появляется в моче.
  4. 4. Так как прямого билирубина мало в кишечнике, то это значит, что содержание стеркобилина в кале и моче ничтожно.

Кожа принимает шафраново-желтый или красноватый цвет (красновато-желтый). Кал становится светло-коричневого цвета (как молочный шоколад), а моча принимает желто-бурый окрас. Наблюдаются симптомы заболевания, которые привели к поражению печени, и признаки поражения органа. Биохимический анализ сыворотки крови, мочи и кала помогает обнаружить изменение концентраций желчных пигментов.

5

Подпеченочная (механическая, обтурационная) желтуха

В основе желтухи лежит обтурация желчевыводящих путей — сдавливание протока опухолью головки поджелудочной железы, увеличенными лимфатическими узлами. Возможен рак желчного пузыря или протоков, опухоль фатерова соска, желчекаменная болезнь (ЖКБ).

Большой вред наносят гельминты (клубок глистов), атрезия или гипоплазия желчных протоков, рубцовые сужения (после операций или перенесенного воспалительного процесса), холангиты (например, первично-склерозирующий холангит).

Так как прямому билирубину не удается попасть в кишечник, он всасывается в кровь, потому что рвутся от повышенного давления желчные капилляры. Повышается концентрация билирубина в крови и моче.

В связи с избытком последнего, активность ферментов по принципу обратной связи снижается и непрямой билирубин не успевает метаболизироваться. Поэтому в крови повышается его концентрация. Так как ПБ не попадает в кишечник, стеркобилина в кале и моче нет.

Кожа пациентов окрашивается в зеленый или темно-оливковый цвет. Кал становится ахоличный (как белый шоколад), а моча приобретает желто-зеленую окраску. Биохимический анализ сыворотки крови, мочи и кала помогает обнаружить изменение концентрации желчных пигментов.

Желтуха бывает:

  • истинная обусловлена гипербилирубинемией;
  • ложная — это желтушное прокрашивание кожи в результате приема лекарств (окрихиновая желтуха) или естественных красителей (каротин).

Можно встретить различные характеристики окраски кожи, мочи и кала. Описание при различных видах желтухи носит субъективный характер и может отличаться. При дифференциальной диагностике желтухи первым делом необходимо решить вопрос: истинная желтуха или ложная.

И немного о секретах…

Здоровая печень — залог вашего долголетия. Этот орган выполняет огромное количество жизненно необходимых функций. Если были замечены первые симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта или печени, а именно: пожелтение склер глаз, тошнота, редкий или частый стул, вы просто обязаны принять меры.

Рекомендуем обязательно прочитать мнение Елены Малышевой, о том как просто и быстро буквально за 2 недели восстановить работу ПЕЧЕНИ… Читать статью >>

Обмен билирубина в организме. Причины желтухи

Желчные пигменты представляют собой продукты расщепления гемма. Первичный продукт катаболизма гемма- тетрапиррол. Он в организме с помощью ферментов превращается в билирубин. Эти вещества в воде не растворяются. Вместе с белками крови – альбуминами билирубин попадает в печень и конъюгируется. Конъюгация в печени делает из билирубина водорастворимое вещество, и происходит это с помощью реакции с  глюкуроновой кислотой. Билирубин выделяется в желчь, которая поступает в кишечник, и таким образом выводится с организма.

Механизмы и цели конъюгации билирубина в печени

Билирубин в свободном виде, который поступает из крови в печень, связывается с глюкуроновой кислотой. Этот процесс происходит в гладком эндоплазматическом ретикулуме с участием набора ферментов УДФ- глюкуронилтрансферазы и УДФ- глюкуроновой кислоты. При этом синтезируются моно- и диглюкурониды. Билирубин- глюкуронид — это прямой, связанный  или конъюгированный билирубин.

После образования конъюгированного билирубина он выделяется в желчные протоки АТФ- зависимым переносчиком. При попадании в кишечник бактериальная в- глюкуронидаза превращает билирубин в свободный билирубин. При этом небольшое количество прямого билирубина может попадать из желчи в кровь по межклеточным промежуткам. Таким образом, в плазме крови присутствуют одновременно две формы билирубина — прямой и непрямой.

Превращение билирубина в кишечнике. Виды билирубина

При попадании из желчных протоков в кишечник конъюгированный билирубин подвергается действию кишечной микрофлоры, и прямой билирубин превращается в мезобилирубин и мезобилиноген (уробилиноген). Некоторая часть этих соединений попадает в кровь и переносится в печень. В печени мезобилирубин и уробилиноген окисляются до ди- и трипироллов. В здоровом и нормально функционирующем организме такие соединения билирубина не попадают в мочу и кровь человека. Они полностью остаются в клетках печени. Остаточная часть билирубина в толстом кишечнике под действием микрофлоры превращается в стеркобилин, который окрашивает кал в коричневый цвет. Таким образом билирубин выводится с организма.

Повышенный билирубин при нарушении процесса конъюгации

При снижении активности билирубинглюкуронилтрансферазы нарушается процесс конъюгации билирубина в печени и наблюдается повышенный билирубин за счет непрямого билирубина. Такой процесс наблюдается у новорожденных, у которых фермент еще не функционирует должным образом. При этом кожа и склеры желтеют, а уровень билирубина в крови не выше 150мг/л. Это состояние физиологичное и проходит бесследно на второй неделе жизни. У недоношенных деток желтуха затягивается иногда до 4 недель. При этом уровень билирубина может достигать около 200мг/л. Такая ситуация опасна тем, что может развиться билирубиновая энцефалопатия.

Также есть заболевание, которое не дает созреть глюкуронилтрансферазе. Это заболевание щитовидной железы – гипотиреоз. Билирубин при гипотиреозе может достигать 350мг/л.

Наследственные нарушения конъюгации билирубина в печени

Существуют патологии и синдромы, которые сопровождаются дефектами синтеза глюкуронилтрансферазы и нарушением процесса конъюгации билирубина в печени.

  • Синдром Криглера–Наияра, который имеет две формы. 1 тип — полное отсутствие глюкуронилтрансферазы, 2 тип — частичная недостаточность фермента. Этот синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. 1 тип может вызывать повышение концентрации билирубина в крови до 340 мг/л. У деток первого года жизни синдром может вызывать ядерную желтуху, что иногда приводит к летальным исходам. При синдроме Криглера- Наияра эффективна фототерапия, которая позволяет снизить уровень билирубина до 50%. Но в последующих периодах возможно развитие ядерной желтухи.

При втором типе синдрома гипербилирубинемия менее высокая. Отличить типы синдрома Криглера- Наияра можно по эффективности лечения фенобарбиталом. При втором типе уровень билирубина и часть неконьюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в желчи увеличивается. При первом типе концентрация билирубина в сыворотке крови не снижается.

  • Синдром Дубина- Джонсона представляет собой доброкачественную желтуху с хроническим течением, при которой характерно наличие темного пигмента в центролобулярной области гепатоцитов. Часто такую печень называют «шоколадной». При синдроме отмечаются дефекты в секреции желчи, порфиринов и темного пигмента. Развитие синдрома провоцируется нарушением транспорта в желчь органических анионов. Синдром Дубина- Джонсона не сопровождается зудом кожи, а уровень желочной фосфотазы и желчных кислот остается в норме.
  • Синдром Ротора – это семейное идиопатическое заболевание, при котором наблюдается одинаковое повышение прямого и непрямого билирубина. Синдром Ротора очень схож с синдромом Дубина- Джонсона, однако при нем не наблюдается темного пигмента в гепатоцитах. При этой патологии нарушается захват неконъюгированного билирубина клетками печени. Проявляется синдром хронической желтухой, иктеричностью кожи и слизистых оболочек.

Причины приобретенного повышения билирубина в печени

Приобретенные нарушения активности глюкуронилтрансферазы могут быть спровоцированы приемом некоторых лекарственных средств и патологией печени. Повреждение клеток печени приводит к снижению функции выделения больше, чем функция связывания билирубина. Поэтому при заболевании печени всегда повышенный билирубин в основном за счет конъюгированного билирубина.

  • Гипербилирубинемия за счет превышения в крови прямого билирубина. Нарушения выделения билирубина в желчные протоки приводит к гипербилирубинемии и гипербилирубинурии. При обнаружении билирубина в моче это свидетельствует о повышенном содержании в крови прямого билирубина. По этому анализу определяют тип желтухи. Ведь желтуха бывает на фоне обструкции желчных протоков и на фоне гепатоцеллюлярных заболеваний.
  • Приобретенные нарушения функции фермента глюкуронилтрансферазы появляются на фоне приема лекарственных препаратов, которые влияют на строение и функцию гепатоцитов.

 Также заболевания печени, такие как цирроз и гепатит, провоцируют нарушения активности фермента. Когда повреждаются печеночные клетки, между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами появляются протоки, через которое желчь поступает в кровь. Отекшие из-за патологического процесса гепатоциты сдавливают желчные протоки и вызывают механическую желтуху.

Обмен билирубина | Компетентно о здоровье на iLive

Билирубин представляет собой конечный продукт распада гема. Основная часть (80-85%) билирубина образуется из гемоглобина и лишь небольшая часть — из других гемсодержащих белков, например цитохрома Р450. Образование билирубина происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Ежедневно образуется около 300 мг билирубина.

Преобразование гема в билирубин происходит с участием микросомального фермента гемоксигеназы, для работы которого требуются кислород и НАДФН. Расщепление порфиринового кольца происходит селективно в области метановой группы в положении а. Атом углерода, входящий в состав a-метанового мостика, окисляется до моноксида углерода, и вместо мостика образуются 2 двойные связи с молекулами кислорода, поступающими извне. Образующийся в результате этого линейный тетрапиррол по структуре является IX-aльфа-биливердином. Далее он преобразуется биливердинредуктазой, цитозольным ферментом, в IX-альфа-билирубин. Линейный тетрапиррол такой структуры должен растворяться в воде, в то время как билирубин является жирорастворимым веществом. Растворимость в липидах определяется структурой IX-альфа-билирубина — наличием 6 стабильных внутримолекулярных водородных связей. Эти связи можно разрушить спиртом в диазореакции (Ван ден Берга), в которой неконъюгированный (непрямой) билирубин превращается в конъюгированный (прямой). In vivo стабильные водородные связи разрушаются этерификацией с помощью глюкуроновой кислоты.

Около 20% циркулирующего билирубина образуется не из гема зрелых эритроцитов, а из других источников. Небольшое количество поступает из незрелых клеток селезёнки и костного мозга. При гемолизе это количество увеличивается. Остальной билирубин образуется в печени из гемсодержащих белков, например миоглобина, цитохромов, и из других неустановленных источников. Эта фракция увеличивается при пернициозной анемии, эритропоэтической уропорфирин и при синдроме Криглера-Найяра.

Транспорт и конъюгация билирубина в печени

Неконъюгированный билирубин в плазме прочно связан с альбумином. Только очень небольшая часть билирубина способна подвергаться диализу, однако под влиянием веществ, конкурирующих с билирубином за связывание с альбумином (например, жирных кислот или органических анионов), она может увеличиваться. Это имеет важное значение у новорождённых, у которых ряд лекарств (например, сульфаниламиды и салицилаты) может облегчать диффузию билирубина в головной мозг и таким образом способствовать развитию ядерной желтухи.

Печенью выделяются многие органические анионы, в том числе жирные кислоты, жёлчные кислоты и другие компоненты жёлчи, не относящиеся к жёлчным кислотам, такие как билирубин (несмотря на его прочную связь с альбумином). Исследования показали, что билирубин отделяется от альбумина в синусоидах, диффундирует через слой воды на поверхности гепатоцита. Высказанные ранее предположения о наличии рецепторов альбумина не подтвердились. Перенос билирубина через плазматическую мембрану внутрь гепатоцита осуществляется с помощью транспортных белков, например транспортного белка органических анионов, и/или по механизму «флип-флоп». Захват билирубина высокоэффективен благодаря его быстрому метаболизму в печени в реакции глюкуронидизации и выделению в жёлчь, а также вследствие наличия в цитозоле связывающих белков, таких как лигандины (глутатион-8-трансфераза).

Неконъюгированный билирубин представляет собой неполярное (жирорастворимое) вещество. В реакции конъюгации он превращается в полярное (водорастворимое вещество) и может благодаря этому выделяться в жёлчь. Эта реакция протекает с помощью микросомального фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), превращающего неконъюгированный билирубин в конъюгированный моно- и диглюкуронид билирубина. УДФГТ является одной из нескольких изоформ фермента, обеспечивающих конъюгацию эндогенных метаболитов, гормонов и нейротрансмиттеров.

Ген УДФГТ билирубина находится на 2-й паре хромосом. Структура гена сложная. У всех изоформ УДФГТ постоянными компонентами являются экзоны 2-5 на 3′-конце ДНК гена. Для экспрессии гена необходимо вовлечение одного из нескольких первых экзонов. Так, для образования изоферментов билирубин-УДФГТ 1*1 и 1*2 необходимо вовлечение соответственно экзонов 1А и ID. Изофермент 1*1 участвует в конъюгации практически всего билирубина, а изофермент 1*2 почти или вовсе не участвует в этом. Другие экзоны (IF и 1G) кодируют изоформы фенол-УДФГТ. Таким образом, выбор одной из последовательностей экзона 1 определяет субстратную специфичность и свойства ферментов.

Дальнейшая экспрессия УДФГТ 1*1 зависит также от промоторного участка на 5′-конце, связанного с каждым из первых экзонов. Промоторный участок содержит последовательность ТАТАА.

Детали строения гена важны для понимания патогенеза неконъюгированной гипербилирубинемии (синдромы Жильбера и Криглера-Найяра), когда в печени содержание ферментов, ответственных за конъюгацию, снижено или они отсутствуют.

Активность УДФГТ при печёночно-клеточной желтухе поддерживается на достаточном уровне, а при холестазе даже увеличивается. У новорождённых активность УДФГТ низкая.

У человека в жёлчи билирубин представлен в основном диглюкуронидом. Превращение билирубина в моноглюкуронид, а также в диглюкуронид происходит в одной и той же микросомальной системе глюкуронилтрансферазы. При перегрузке билирубином, например при гемолизе, образуется преимущественно моноглюкуронид, а при уменьшении поступления билирубина или при индукции фермента возрастает содержание диглюкуронида.

Наиболее важное значение имеет конъюгация с глюкуроновой кислотой, однако небольшое количество билирубина конъюгируется с сульфатами, ксилозой и глюкозой; при холестазе эти процессы усиливаются.

В поздних стадиях холестатической или печёночно-клеточной желтухи, несмотря на высокое содержание в плазме, билирубин в моче не выявляется. Очевидно, причиной этого является образование билирубина типа III, моноконъюгированного, который ковалентно связан с альбумином. Он не фильтруется в клубочках и, следовательно, не появляется в моче. Это снижает практическую значимость проб, применяемых для определения содержания билирубина в моче.

Экскреция билирубина в канальцы происходит с помощью семейства АТФ-зависимых мультиспецифичных транспортных белков для органических анионов. Скорость транспорта билирубина из плазмы в жёлчь определяется этапом экскреции глюкуронида билирубина.

Жёлчные кислоты переносятся в жёлчь с помощью другого транспортного белка. Наличие разных механизмов транспорта билирубина и жёлчных кислот можно проиллюстрировать на примере синдрома Дубина-Джонсона, при котором нарушается экскреция конъюгированного билирубина, но сохраняется нормальная экскреция жёлчных кислот. Большая часть конъюгированного билирубина в жёлчи находится в смешанных мицеллах, содержащих холестерин, фосфолипиды и жёлчные кислоты. Значение аппарата Гольджи и микрофиламентов цитоскелета гепатоцитов для внутриклеточного транспорта конъюгированного билирубина пока не установлено.

Диглюкуронид билирубина, находящийся в жёлчи, водорастворим (полярная молекула), поэтому в тонкой кишке не всасывается. В толстой кишке конъюгированный билирубин подвергается гидролизу b-глюкуронидазами бактерий с образованием уробилиногенов. При бактериальном холангите часть диглюкуронида билирубина гидролизуется уже в жёлчных путях с последующей преципитацией билирубина. Этот процесс может иметь важное значение для образования билирубиновых жёлчных камней.

Уробилиноген, имея неполярную молекулу, хорошо всасывается в тонкой кишке и в минимальном количестве — в толстой. Небольшое количество уробилиногена, которое в норме всасывается, вновь экскретируется печенью и почками {энтерогепатическая циркуляция). При нарушении функции гепатоцитов печёночная реэкскреция уробилиногена нарушается и увеличивается почечная экскреция. Данный механизм объясняет уробилиногенурию при алкогольной болезни печени, при лихорадке, сердечной недостаточности, а также на ранних стадиях вирусного гепатита.

— наследственные желтухи — Биохимия

Синдром Жильбера-Мейленграхта

Причины

К причинам заболевания относятся аутосомно-доминантное нарушение внутриклеточного переноса билирубина от мембраны в ЭПР, связанное со снижением количества лигандина, и понижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Клиническая диагностика

Выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Наблюдается у 2-5% населения, мужчины страдают чаще женщин (соотношение 10:1).

  • иктеричность склер (от лат. icterus — желтый),
  • желтушное окрашивание кожи (только у отдельных больных), особенно лица, иногда наблюдается частичное окрашивание ладоней, стоп, подмышечных областей, носогубного треугольника.
  • диспепсические жалобы отмечаются в 50% случаев, выражаются в тошноте, отсутствии аппетита, отрыжке, нарушении стула (запор или понос), метеоризме.
Лабораторная диагностика

Периодическое повышение содержание свободного (непрямого) билирубина плазмы, вызванное с провоцирующими факторами (стресс, мышечное напряжение, инфекции).

Возникновению или усилению иктеричности при синдроме Жильбера могут способствовать нервное переутомление (например, во время экзаменационной сессии) или сильное физическое напряжение (кросс, занятия со штангой). В числе прочих факторов, усиливающих желтушность, следует назвать простудные заболевания, различные операции, повторную рвоту, голодание, погрешности в диете, прием алкоголя и некоторых лекарств.

В диагностике может принести проведение пробы с голоданием: после 24-часового голодания содержание билирубина в сыворотке крови возрастает в 2 и более раз.

Синдром Дубина-Джонсона

Причины

Аутосомно-доминантная недостаточность выведения конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные протоки.

Клиническая диагностика

Болезнь протекает длительно, с периодическими обострениями. Встречается чаще у мужчин, выявляется в молодом возрасте, реже после рождения. Характерны повышенная утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье, поносы, желтуха, сопровождающаяся кожным зудом. Иногда встречается увеличенная печень и селезенка.

Лабораторная диагностика

Увеличение содержания свободного (непрямого) и связанного (прямого) билирубина в плазме. Характерны билирубинурия, понижение содержания уробилина в кале и моче.

Основы лечения

Не разработано.

Синдром Криглера-Найяра

Тип I
Причины

Полное отсутствие активности УДФ-глюкуронилтрансферазы вследствие аутосомно-рецессивного генетического дефекта (частота — 0,6 человек на 1миллион новорожденных).

Клиническая диагностика

Симптомы поражения нервной системы: повышение мышечного тонуса, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги. Дети отстают в психическом и физическом развитии. Развитие ядерной желтухи и гибель ребенка.

Лабораторная диагностика

Гипербилирубинемия появляется в первые дни (часы) после рождения. Характерна интенсивная желтуха, в большинстве случаев сопровождающаяся ядерной желтухой. Непрерывное возрастание содержания свободного билирубина в плазме до 200-800 мкмоль/л (в 15-50 раз выше нормы). Отсутствие конъюгированного билирубина в желчи.

Основы лечения
  • ограничение физических и нервных нагрузок,
  • применяют фототерапию с использованием лампы дневного света или прямого солнечного света, что превращает билирубин в хорошо растворимый люмирубин,
  • внутривенно вливают растворы альбумина,
  • производят заменные переливания крови.
Тип II
Причины

При синдроме Криглера-Найяра II типа отмечается частичное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Относительно типа наследования II типа синдрома существуют определенные противоречия, но большинство склонно считать его аутосомно-рецессивным заболеванием.

Клиническая диагностика

Желтуха менее интенсивна.

Лабораторная диагностика

Содержание непрямого билирубина в крови в 5-20 раз выше нормы. В желчи есть билирубинглюкуронид.

Основы лечения
  • ограничение физических и нервных нагрузок,
  • использование препаратов, индуцирующих активность глюкуронилтрансферазы – фенобарбитал, зиксорин.

— желтухи взрослых — Биохимия

Ситуации, при которых в крови накапливается билирубин, в зависимости от причины делятся на три вида:

  1. Гемолитические – в результате гемолиза при избыточном превращении гемоглобина в билирубин,
  2. Печеночно-клеточные – когда печень не в состоянии обезвредить билирубин,
  3. Механические – если билирубин не может попасть из печени в кишечник из-за механического перекрытия желчевыводящих путей.

В норме билирубин и его фракции находятся в крови в концентрации не более 20 мкмоль/л, но накопление билирубина в крови свыше 43 мкмоль/л ведет к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется в виде желтухи. Поскольку свободный билирубин липофилен, то он легко накапливается в подкожном жире и нервной ткани. Последнее очень опасно для детей, особенно для новорожденнных, т.к. происходит резкое нарушение окислительного фосфорилирования и образования АТФ в нейронах.

Гемолитическая желтуха

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха – ускоренное образование билирубина в результате усиления внутрисосудистого гемолиза любого происхождения – сепсис, лучевое поражение, несовместимость крови по AB0 или резус-фактору, дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы пентозофосфатного пути, отравление гемолитическими ядами (хлорбензол, яд кобры), малярия. У новорожденных желтуха может развиться как симптом гемолитической болезни новорожденного.

Гепатоциты усиленно переводят избыток непрямого билирубина в связанную форму, секретируют его в желчь, в результате в кале увеличивается содержание стеркобилина, интенсивно его окрашивая. 

Схема патогенеза гемолитической желтухи

Гемолитические состояния, независимо от причины, имеют характерные проявления – синдром гемолиза. Биохимическими маркерами синдрома являются:

  1. Гипербилирубинемия за счет повышения содержания в крови свободного (непрямого) билирубина.
  2. Интенсивная окраска мочи, обусловленная накоплением в ней пигмента стеркобилина (билирубина и уробилина нет).
  3. Насыщенный цвет кала за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина.
  4. Низкий уровень гаптоглобина в крови.
  5. Повышение в сыворотке крови активности лактатдегидрогеназы-5 (из эритроцитов).

Механическая желтуха

Механическая (подпеченочная) желтуха развивается вследствие снижения оттока желчи при непроходимости желчного протока (закупорка желчного протока опухолями, желчными камнями). При этом происходит растяжение желчных капилляров, увеличивается проницаемость их стенок и не имеющий оттока в кишечник прямой билирубин поступает в кровь, развивается гипербилирубинемия.

Схема патогенеза механической желтухи

Биохимическими маркерами синдрома холестаза (в «чистом» виде, без повреждения гепатоцитов) являются:

  1. Гипербилирубинемия за счёт связанного (прямого) билирубина.
  2. В моче высокий уровень билирубина (коричневый цвет, цвет темного пива) и снижено количество стеркобилина, уробилина нет.
  3. В кале практически отсутствует стеркобилин (обесцвеченность, серовато-белое окрашивание).
  4. Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для желчных канальцев – щелочная фосфатаза (желчный изофермент), 5′-нуклеотидаза, γ-глутамилтранспептидаза.
  5. Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания α2-, β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для механической желтухи).

Паренхиматозная желтуха

Паренхиматозная (печеночно-клеточная) желтуха – причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени:

  • извлечение билирубина из крови печеночными клетками,
  • конъюгирование билирубина,
  • АТФ-зависимая секреция в желчь.

Наблюдается при различных формах гепатитов (вирусные, токсические) и иных поражениях печени.

Схема патогенеза паренхиматозной желтухи

У младенцев вариантами паренхиматозной желтухи являются физиологические желтухи новорожденных и недоношенных:

  • физиологическая желтуха,
  • желтуха, вызываемая молоком матери и т.п. 

Наследственные желтухи печеночного происхождения представляют собой синдромы Жильбера-Мейленграхта, Дубина-Джонсона, Криглера-Найяра.

Биохимическими маркерами синдрома цитолиза являются:

  1. Гипербилирубинемия за счёт обеих фракций билирубина – прямой и непрямой. Их концентрация в крови возрастает из-за одновременного нарушения секреции в желчь и увеличения проницаемости мембран клеток печени.
  2. В моче имеется билирубин (коричневый цвет, цвет черного чая), появляется уробилин.
  3. В кале стеркобилин снижен или в норме.
  4. Повышение в сыворотке крови активности ферментов, специфичных для гепатоцитов – ЛДГ-5, АЛТ, АСТγ-глутамилтранспептидаза, глутаматдегидрогеназа.
  5. Уменьшение концентрации альбуминов и увеличение содержания β- и γ-глобулинов в сыворотке крови (протеинограмма для гепатитов).

Повышенный билирубин в крови: причины высокого билирубина

Одним из основных показателей при анализе крови является значение в ней билирубина.

Многие осведомлены, что высокие показатели его содержания указывают на возможные проблемы с печенью, но, чаще всего, туманными предположениями этот вопрос и ограничивается.

Однако, более продвинутый уровень знаний о том, почему билирубин повышается выше нормы и при каких заболеваниях, о происхождении, факторах повышения и на что влияет высокое содержание его в сыворотке, позволил бы подстраховать многих от возможных проблем со здоровьем.

Откуда берется билирубин

Транспортный железосодержащий белок крови – гемоглобин, являясь составной частью эритроцитов, связывается с кислородом и обеспечивает доставку его ко всем органам и тканям организма.

Так как кровь постоянно обновляется путем замены старых, поврежденных эритроцитов и других элементов крови на новые, этот процесс сопровождается образованием огромного количества побочных продуктов.

Таких как:

  • Пигментов,
  • Шлаков,
  • Токсинов.

В высокой и не очень степени опасности для организма.

Билирубин является одним из таких элементов распада отслуживших эритроцитов и представляет собой гемоглобиногенный пигмент.

Высокий процент билирубина дают распадающиеся эритроциты – 85 %, остальные 15% образуются при утилизации миоглобина и цитохромов.

За обновление элементов крови отвечают в человеческом организме селезенка, костный мозг и главная детоксикационная лаборатория нашего тела – печень.

Именно в печени происходит синтез белков, в том числе и гемоглобина, сопровождающийся наиболее большим образованием шлаков и токсинов, которые связываются печеночными ферментами и, обезвреженные, выводятся из организма естественным путем.

Процесс распада происходит непрерывно – за сутки примерно сотая часть всех эритроцитов разрушается, образуя у взрослых около 300 мг билирубина, который мы и обнаруживаем в крови при анализах.

Если показатели его содержания слишком высокие, это указывает на различные нарушения гемоглобинового синтеза или выделительной сферы.

Основным симптомом подобных нарушений служит:

  • Появление желтушной окраски глазных склер,
  • Желтизна кожных покровов.

Правильная диагностика нарушений обмена билирубина не составляет никаких затруднений, так как современной наукой они изучены и описаны достаточно подробно.

Норма билирубина

При расшифровке анализов следует учитывать, что билирубин бывает трех видов:

  • Непрямой или токсичный, образующийся при распаде гемоглобиновых элементов крови. Еще его называют свободным, несвязанным или неконъюгированным. Его должно содержаться в крови здорового человека не больше 16,2 мкмоль/л.
  • Прямой (связанный, конъюгированный), являющийся продуктом связывания непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой. Этот билирубин уже не токсичен, так как организм обезвреживает его с помощью печеночных ферментов и выводит в составе желчи. Норма уровня прямого билирубина: 0-5,1 мкмоль/л.
  • Общий билирубин, значение которого в норме должно находиться в пределах 0,5 – 20,6 мкмоль/л

Видимые симптомы гипербилирубинемии (высокого содержания билирубина) обычно проявляются при значениях более 34 мкмоль на литр в сыворотке крови, но он может быть повышен и в несколько раз.

Ситуация, когда плохой билирубин скачет и при анализах завышен значительно, требует незамедлительного оказания врачебной помощи, так как являет собой угрозу для жизни.

Нормы билирубина в таблице

Прямой ммоль/л Непрямой ммоль/л Общий ммоль/л
У новорожденных 8.7 14 23.1
У подростка 8.5 10.3 13.7
У мужчин и женщин 1,7-5,1 3,4-16,2 5,1-20,6

Только что образовавшийся билирубин представляет собой нерастворимое в воде соединение, довольно токсичное для организма.

Далее он проходит следующие стадии преобразований:

  • Происходит взаимодействие его с альбумином, белком крови, который, связываясь с ним, переносит его в печень с током крови. Альбумин выполняет и обезвреживающую функцию, не позволяя билирубину отравлять кровь. Так как белково-билирубиновый комплекс довольно большого размера, он не проникает сквозь почечные фильтры и мочой не выводится.
  • Билирубин в печени отделяется от альбумина, проникает в печеночную ткань и транспортируется далее по печеночным мембранам.
  • Для вывода из организма билирубин должен стать растворимым в воде, чтобы можно было эвакуироваться с желчью. Для этой цели в печени происходит связывание его с глюкуроновой кислотой, в результате чего образуется билирубин-диглюкуронид – растворимое соединение.
  • Завершающая стадия – выведение билирубина с желчью. Желчь представляет собою своеобразный плотно упакованный контейнер с токсинами – в ней скапливается все, что выбрасывается организмом. Захватывая холестериновые и билирубиновые фракции, желчь поступает в кишечник, где распадается на составляющие. Билирубиновые фрагменты превращаются здесь в уробилиногены, которые выводятся с калом. Часть билирубина проникает сквозь кишечные стенки и, попадая опять в кровь, в последующем фильтруется почками и выводится мочой.

Как заподозрить, что у вас билирубинемия?

Орган, ответственный за обмен билирубина в организме – печень. Потому именно она реагирует симптомом, свойственным именно ей – обильным образованием желтушного пигмента, указывающим на сбои в работе органа.

Проявившаяся желтуха сигнализирует о следующих нарушениях:

  • Билирубина вырабатывается слишком много, что указывает на возможность анемии в связи с обильным распадом эритроцитов и на высокое содержание несвязанного билирубина в крови,
  • Произошло нарушение оттока желчи в силу каких-либо причин, из-за чего повышается концентрация билирубина в организме,
  • Усиленное образование билирубина в ретикулоэндотелиальной системе,
  • Нарушение обмена гепато-билиарной системы.

Иногда степень окрашенности желтым пигментом не соответствует показателям анализа.

Это происходит из-за индивидуальных особенностей организма – наличие ожирения или выраженные отеки способны нейтрализовать высокую пигментацию, а аскетичное телосложение её усиливает.

Нарастание интенсивности симптомов гипербилирубинемии проявляется в следующем порядке:

  • Желтеют склеры глаз,
  • Появляется желтая окраска слизистой рта,
  • Окрашивается лицо, подошвы, внутренняя сторона кистей рук,
  • Пигментируется вся поверхность тела,
  • Самочувствие при повышенном билирубине угнетенное, работоспособность и общий тонус снижен.

Следует иметь ввиду, что желтизна может проступить и при:

  • Обильном употреблении продуктов с высоким содержанием каротина (томаты, морковь),
  • Сахарном диабете,
  • Гипотериозе.

В отличие от гипербилирубинемии, при данных случаях склеры глаз остаются обычного цвета.

Заболевания, сопровождающиеся высоким билирубином

Повышение прямого и непрямого билирубина при разных патологиях различается.

Высокий уровень прямого билирубина может свидетельствовать о наличии следующих заболеваний:

  • Хронический гепатит С,
  • Аутоиммунный гепатит,
  • Острый вирусный гепатит,
  • Отравления токсическими соединениями, как пищевыми, так и химическими,
  • Цирроз,
  • Злокачественные и доброкачественные новообразования в печени,
  • Желтуха беременных,
  • Наследственные желтухи.

Высокий непрямой билирубин может указывать на:

  • Врожденную гемолитическую анемию,
  • Инфекционные заболевания ( малярию, брюшной тиф, сепсис),
  • Лекарственные гемолитические анемии,
  • Токсическую анемию, наступившую в результате отравления,
  • Синдромы Люси-Дрисколла, Криглера-Найяра, Жильбера,
  • Аутоиммунную гемолитическую анемию, развивающуюся на фоне ревматоидного артрита, красной волчанки, лимфолейкоза и др.

Билирубин в крови повышенный: причины

Повышенное содержание билирубина в крови является следствием одного из трех основных факторов:

  • Дисфункция оттока желчи из печени.
  • Интенсивное разрушение кровяных клеток.
  • Нарушения обмена билирубина (проблемы с его связыванием и выведением из организма).

Остановимся на этих факторах подробнее.

Дисфункция оттока

При таком нарушении связанный билирубин возвращается обратно в кровь и накапливается в ней, провоцируя показатели высокого прямого билирубина.

В этом случае причинами желтухи являются:

  • Закупоренные камнями, опухолями, паразитами, желчные протоки,
  • Сдавливание желчных протоков внешними причинами – увеличенными лимфоузлами, неправильным положением органов и т.д.,
  • Воспалительный процесс желчевыводящих протоков, ведущий к их склерозированию и сужению,
  • Аномалии желчевыводящих путей.

При дисфункции оттока проявляются следующие признаки гипербилирубинемии:

  • Интенсивная желтая пигментация кожи,
  • Сильный кожный зуд,
  • Светлый, почти белый цвет кала,
  • Темный цвет мочи,
  • Высокие показатели конъюгированного (прямого) билирубина,
  • Приступообразные боли в правом подреберье,
  • Проблемы со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, запор, понос, отрыжка горьким.

Ускоренное разрушение эритроцитов

Высокие показатели непрямого билирубина при симптомах желтухи объясняются интенсивным распадом эритроцитов.

Причинами этого могут быть:

  • Обширные кровоизлияния при травмах, инфарктах легкого,
  • Переливания несовместимой по резус-фактору или групповой принадлежности, крови,
  • Инфекционные заболевания (брюшной тиф, сепсис, малярия),
  • Отравления ядами,
  • Злокачественные опухоли кроветворных органов.

Симптоматика данной гемолитической желтухи выражается:

  • Бледностью кожных покровов вследствие анемии,
  • Окрашиванием слизистых и кожи в лимонно-желтый цвет,
  • Болями в области селезенки (левое подреберье),
  • Возможным повышением температуры тела,
  • Темным цветом мочи и кала вследствие наличия в них соединений стеркобилин и уробилина,
  • Симптоматикой кислородного голодания тканей (головные боли, утомляемость, сердцебиения).

Нарушения обмена билирубина

Нарушения метаболизма билирубина сопровождаются его накоплением в тканях организма, что влияет на работу органов и систем и проявляется опять же желтухой.

Данные патологии могут иметь:

  • Наследственные причины.
  • Приобретенные в течение жизни.
Наследственные желтухи

Возникают из-за неправильного протекания процессов связывания, транспорта и удаления из печени билирубина, обусловленные врожденными аномалиями.

Причинами этого являются:

  • Синдром Люси-Дрисколла,
  • Синдром Жильбера,
  • Синдром Дабина-Джонсона.

Самый часто встречающийся из них – синдром Жильбера.

При данном заболевании имеется недостаток фермента печени, который отвечает за связывание билирубина с глюкуроновой кислотой, поэтому наблюдается высокое содержание в сыворотке крови несвязанных фракций.

Данный генетический дефект может протекать и бессимптомно, при котором билирубин поднимается немного, проявляясь желтухой эпизодически при стрессах, чрезмерных нагрузках, алкоголе.

Характер заболевания доброкачественный, с благоприятным прогнозом, специфическое лечение не предусмотрено.

Приобретенные желтухи

Подразделяются на 2 вида:

  • Надпеченочная желтуха, при которой образующегося билирубина слишком много, и печень не успевает его связывать для выведения.
  • Печеночная, или паренхиматозная желтуха, при которой наблюдается повреждение желчных капилляров и паренхимы печени, в результате чего нарушается захват и связывание поступающего в печень билирубина, что ведет к высоким показателям прямого билирубина в сыворотке.

Эти виды гипербилирубинемии вызываются:

  • Гепатитами (лекарственными, алкогольными, аутоиммунными).
  • Циррозами печени.

Для гепатитов характерны:

  • Общая слабость,
  • Желтушное окрашивание слизистых оболочек и кожи,
  • Боли в правом подреберье,
  • Общая интоксикация (повышенная температура тела),
  • Суставные и мышечные боли,
  • Изменения цвета кала и мочи.

Гепатиты могут иметь протекать в острой и хронической форме.

Цирроз

Представляет собой изменения строения печени вследствие гибели главных печеночных клеток – гепатоцитов.

По причине этого уменьшаются и исчезают печеночные дольки, искажаются печеночные капилляры и сосуды, погибшие клетки заменяются соединительной тканью, что ведет к утрате функциональной способности всего органа.

Самая частая причина взрослого цирроза печени – алкоголизм.

Симптомы цирроза печени:

  • Кожный зуд,
  • Увеличение печени и селезенки,
  • Расширение вен пищевода, кишечника,
  • Желтушность кожи,
  • Скопление жидкости в брюшине.

Методы снижения билирубина

Современная медицина располагает эффективными методиками контроля за обменом билирубина. Эта область медицина достаточно глубоко исследована и лечебные средства постоянно совершенствуются.

Способы нормализации показателей билирубина в каждом конкретном случае зависят от факторов, вызвавших отклонение, так как желтушная симптоматика – лишь следствие, а лечебные мероприятия должны быть направлены на устранение причин нарушения.

Общепринятой врачебной практикой при выраженном гемолизе эритроцитов предусмотрено:

  • Ведение инфузионной терапии с глюкозой или альбумином.
  • Проведение плазмафереза.

При метаболических нарушениях у детей и подростков применяется фототерапия, при которой облучение кожи способствует превращению свободного билирубина в связанный.

При недостаточной ферментной способности печени назначаются препараты, усиливающие её активность.

Нельзя забывать, что высокий билирубин в крови, как и пожелтение кожи, всегда указывает на серьезные проблемы в организме, и потому первоочередную важность приобретает скорейшее выявление диагностирование причин, его вызвавших, и незамедлительное лечение.

Видео  Вся правда о билирубине

Загрузка…

Билирубин | eClinpath

Билирубин считается тестом функции печени, по сути, способности гепатоцитов поглощать неконъюгированный билирубин в крови, конъюгировать его (делать его водорастворимым) и выводить билирубин с желчью, где он расщепляется в кишечнике бактериями. . Однако в действительности билирубин , а не , используется в качестве теста функциональной способности печени (для этого чаще используются желчные кислоты и аммиак), а скорее как маркер заболевания печени (с холестазом и без него). и в качестве подтверждающего доказательства гемолитической анемии.Хотя мы обычно думаем о билирубине с точки зрения его диагностической полезности (то есть для подтверждения диагноза гемолитической анемии или гепатобилиарного заболевания), билирубин на самом деле является антиоксидантом, что является его основной физиологической функцией.

Согласно реакциям Ван ден Берга (реакция с диазокрасителями) в крови есть две основные формы билирубина:

  • Неконъюгированный (непрямой): он связан с альбумином и является доминирующей формой общего билирубина в крови.Он вырабатывается в макрофагах в результате распада гемовых групп (в частности, порфиринового кольца гема). Самый большой источник гема — это гемоглобин в красных кровяных тельцах (эритроцитах), но есть и другие источники, включая изоферменты миоглобина и цитохрома P450. Источники, не относящиеся к эритроцитам, составляют около 20% неконъюгированного билирубина. Печень поглощает билирубин и связывает его (см. Физиологию ниже). Неконъюгированный билирубин имеет сильные водородные связи между своими гидрофильными группами, что делает его нерастворимым в воде.Таким образом, в плазме он связан с альбумином (что делает его водорастворимым).
  • Конъюгированный (прямой): растворяется в воде и в очень малых количествах обнаруживается в крови, поскольку обычно выводится с желчью. Это также форма билирубина, обнаруживаемая в моче (что не является нормальным явлением для любых видов животных, кроме собак, у которых билирубинурия 1+ может быть обнаружена в концентрированной моче или USG> 1,030 [и, возможно, до 2+ в высококонцентрированная моча> 1,040] и хорька [Orcutt 2003]).

Измерение общего билирубина (прямой + непрямой) и «расщепления» билирубина (прямой и непрямой билирубин) в крови (а также определение билирубина в моче) может быть полезным для интерпретации изменений в результатах тестов. Например, усиление распада гемоглобина (например, тяжелая гемолитическая анемия) увеличит выработку неконъюгированного билирубина, который в избытке представлен в печень, и может привести к увеличению общего билирубина в крови (в основном, неконъюгированного билирубина), если печень может принимать вверх и конъюгировать билирубин превышен.Напротив, препятствие для оттока желчи приведет к увеличению конъюгированного билирубина в гепатоцитах, который затем будет возвращаться обратно в кровь (и попадать в мочу), что приводит к увеличению общего билирубина, что обычно происходит в основном за счет конъюгированного (или прямого) билирубина.

Обратите внимание, что существует третья форма билирубина, называемая дельта-билирубином (или билипротеином), который представляет собой конъюгированный билирубин, связанный с белками. Дельта-билирубин увеличивается в сыворотке, когда печеночная экскреция конъюгированного билирубина нарушена (холестаз), и печень сохраняет интактные механизмы конъюгации.Он имеет длительный период полураспада (аналогично белкам) и не выводится с мочой (так как связан с белками), что требует удаления посредством общего катаболизма белков. Дельта-билирубин может быть причиной стойкой билирубинемии без билирубинурии, наблюдаемой у некоторых животных с холестазом. Он действительно реагирует с диазокрасителями, подобно прямому или конъюгированному билирубину, но обычно не входит в стандартные химические результаты.

Физиология

Схема обмена билирубина

Большая часть билирубина (80%) образуется в результате разложения гемоглобина из эритроцитов, подвергающихся нормальному (удаление старых или поврежденных клеток) или аномальному разрушению (т. Е.е. внутрисосудистый или внесосудистый гемолиз) внутри мононуклеарных фагоцитов (в основном макрофагов селезенки, печени и костного мозга). Небольшой процент (20%) происходит из-за катаболизма различных печеночных гемопротеинов (миоглобина, цитохрома P450), а также из-за перепроизводства гема из-за неэффективного эритропоэза в костном мозге.

Внутри макрофагов свободная гемовая группа (железо + порфириновое кольцо) окисляется микросомальной гемоксигеназой до биливердина, и железо высвобождается (железо затем сохраняется в виде ферритина или высвобождается в плазму, где оно связывается с транспортным белком, трансферрином. ).Затем биливердинредуктаза восстанавливает зеленый водорастворимый биливердин до неконъюгированного (водонерастворимого, но жирорастворимого) билирубина. Гемоксигеназа также находится в паренхиме почек и печени, позволяя этим тканям поглощать гем и преобразовывать его в билирубин. У птиц отсутствует биливердинредуктаза, поэтому они выделяют продукты распада гема в виде биливердина, а не билирубина.

Неконъюгированный билирубин затем попадает в плазму, где связывается с альбумином. Поглощение неконъюгированного билирубина происходит в печени и является пассивным и опосредованным носителем.Транспортный белок в настоящее время неизвестен, но обычно считается, что он является переносчиком полипептидов, переносящих органические ионы (ОАТФ). Этот белок на синусоидальной мембране гепатоцитов также переносит неконъюгированные желчные кислоты и красители, такие как бромсульфалеин (BSP), из крови в гепатоцит. Попадая в митохондрии гепатоцитов, неконъюгированный билирубин транспортируется с лигандином (белок Y или глутатион-S-трансфераза A) или другими белками (например, белком, связывающим жирные кислоты), и большая часть конъюгируется с глюкуроновой кислотой с помощью UDP-глюкуронилтрансферазы (из UGT1A1 ген).Остальная часть конъюгирована с множеством нейтральных гликозидов (глюкоза, ксилоза). У лошади большая часть билирубина конъюгирована с глюкозой. Билирубин должен быть конъюгирован, прежде чем он может быть выведен с желчью (конъюгация делает билирубин водорастворимым, потому что он разрывает водородную связь в молекуле, которая сохраняет ее гидрофобной и, таким образом, делает центральную метиленовую группу доступной для диазореагента для измерения. ). Глюкуронилтрансфераза UDP была обнаружена в почках крыс и собак, что подтверждает возможность того, что эпителиальные клетки канальцев почек собаки могут поглощать гем, превращать его в билирубин и конъюгировать с ним.Конъюгация также подавляет связывание с альбумином и другими внутриклеточными белками. Экскреция в желчные каналы является лимитирующей стадией всего пути метаболизма билирубина и происходит на канальцевой мембране клетки через специфический транспортер, белок-2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), который зависит от энергии (АТФ). . Перенос в канальцы облегчается осмотической силой, создаваемой зависимым от желчных солей и независимым от желчных солей потоком желчных путей (который опосредуется хлоридно-бикарбонатным обменником, который перекачивает бикарбонат в желчь).Сила для большинства транспортеров (на синусоидальной или канальцевой мембранах) создается синусоидальным насосом АТФазы Na + / K + (нагнетает натрий в клетку и калий во внеклеточную жидкость или кровь). Билирубин активно транспортируется в желчь против градиента концентрации (изображение переносчиков билирубина см. На странице холестаза).

Билирубин выводится вместе с солями желчных кислот (и натрием) в кишечник, где соли желчных кислот образуют мицеллы, способствующие всасыванию жира.Поскольку конъюгированный билирубин является гидрофильным, он не может всасываться через кишечный эпителиальный барьер. В кишечнике бактериальные и кишечные ферменты восстанавливают конъюгированный билирубин до уробилиногена. Уробилиноген повторно всасывается (около 10%) или расщепляется (90%) на уробилин и стеркобилин (оба выводятся с калом). Из резорбированного уробилиногена большая часть поглощается печенью (энтерогепатическая циркуляция, то есть уробилиноген всасывается в воротную вену, поглощается печенью и повторно выводится с желчью — это повторное выделение с желчью на изображении не показано. выше), в то время как остальная часть минует печень и выводится с мочой (поэтому в моче обнаруживаются небольшие количества уробилиногена).Бактериальные ферменты также могут деконъюгировать билирубин, и неконъюгированный билирубин также может абсорбироваться.

Методы

Тип реакции

Конечная точка диазореакции

Процедура

Метод, используемый в Корнельском университете, основан на процедуре Джендрассика-Грофа, диазореакции по конечной точке. Только водорастворимый билирубин (конъюгированный) может реагировать с ионом диазония (это связано с тем, что конформация неконъюгированного билирубина экранирует или защищает центральную метиленовую [CH 2 ] группу внутри молекулы, с которой взаимодействует диазокраситель).Итак, чтобы измерить общий билирубин, нерастворимый в воде неконъюгированный билирубин сначала солюбилизируется подходящим солюбилизирующим агентом (обычно спиртом). Добавление спирта разрушает водородные связи, которые защищают центральную метиленовую группу, которая затем вступает в реакцию с диазокрасителем (3,5-дохлорфенилдиазонием) вместе с конъюгированным билирубином, таким образом измеряя общий билирубин в сильно кислой среде (pH 1- 2). Интенсивность цвета образующегося красного азобилирубина прямо пропорциональна общему билирубину и может быть измерена спектрофотометрически.Конъюгированный билирубин можно измерить в той же реакции, исключив солюбилизирующий агент (поскольку он уже находится в конформации, в которой диазокраситель может реагировать — это потому, что конъюгация сама разрушает эти водородные связи). Неконъюгированный билирубин затем рассчитывается по формуле:

Неконъюгированный билирубин = Общий билирубин — конъюгированный билирубин

Обратите внимание, что другие анализаторы (например, анализаторы сухой химии) могут измерять как дельта-билирубин, так и неконъюгированный билирубин напрямую, а наш — нет.

Единицы измерения

Концентрация билирубина измеряется в мг / дл (условные единицы) и мкмоль / л (единицы СИ). Формула преобразования приведена ниже:

мг / дл x 17,10 = мкмоль / л

Примеры использования

Тип образца

Сыворотка, плазма

Антикоагулянт

Гепарин (литий, натрий) или ЭДТА

Устойчивость

Образец необходимо защищать от света, так как билирубин легко окисляется.

Помехи

  • Липемия, гемолиз: С некоторыми анализаторами и реагентами гемолиз и липемия (даже легкая) вызывают ложно высокие значения общего билирубина. На процедуры, используемые химическим анализатором в Корнельском университете, минимально влияют гемолиз и липемия.
  • Индекс желтушности : Анализатор также дает оценку количества билирубина в образце (без влияния гемолиза и липемии) в качестве индекса желтухи.Этот индекс тесно коррелирует (часто с точностью до 1-2 мг / дл) со значениями общего билирубина и может использоваться для подтверждения истинного увеличения общего билирубина. Помните, что билирубин нестабилен на свету, и образцы, хранящиеся в течение нескольких дней в присутствии света, могут иметь ложное снижение концентрации билирубина. Однако у пасущихся животных каротиноиды также вносят вклад в желтушный индекс, поэтому этот индекс может быть более плохой оценкой общей концентрации билирубина у этих видов.

Интерпретация теста

Общая интерпретация

Клиническая желтуха наблюдается, когда общий билирубин превышает 1.5 мг / дл. Обратите внимание, что желтуха и холестаз — это , а не синонимы . Иктерус просто означает достаточно высокий билирубин, который можно увидеть невооруженным глазом на слизистых оболочках, и может быть результатом холестаза или других причин гипербилирубинемии (например, гемолитической анемии). Конечно, у вас может быть гипербилирубинемия без видимой желтухи.

В некоторых учебниках по клинической патологии для характеристики изменений общего билирубина (или желтухи) используются следующие термины: пре-печеночный, печеночный и пост-печеночный.

  • «Предпеченочная» гипербилирубинемия: возникает из-за повышенного образования билирубина в результате расщепления гемовых белков (эритроцитов, главным образом, при гемолитической анемии). Здесь ожидается, что концентрация неконъюгированного билирубина превысит концентрации конъюгированного билирубина, которые могут находиться в пределах референсных интервалов. Исключение составляют собаки с гемолитической анемией (в частности, иммуноопосредованной или IMHA; см. Подробнее ниже) и жеребята с неонатальным изоэритролизом, у которых холестаз развивается как часть процесса болезни.
  • «Печеночная» гипербилирубинемия : Это связано с нарушением конъюгации или поглощения билирубина гепатоцитами, но также может включать снижение экскреции в желчевыводящие каналы из-за структурных или «функциональных» дефектов, например холестаза из-за внутрипеченочного набухания. Здесь, в зависимости от дефекта, ожидается, что будет преобладать неконъюгированный билирубин с некоторым увеличением конъюгированного билирубина.
  • «Постпеченочная» или «внепеченочная» гипербилирубинемия : Это связано с проблемами, возникающими за пределами печени, которые влияют на поток желчных путей в желчном пузыре, желчном протоке или желчном сосочке в двенадцатиперстной кишке, т.е.е. холестаз. Здесь ожидается повышение уровня конъюгированного билирубина, который обычно доминирует, с меньшим увеличением неконъюгированного билирубина.

Поскольку структурное различие печеночного и постпеченочного в некоторой степени искусственно и на самом деле не связано с патофизиологическими отклонениями, мы интерпретируем изменения общего (а также прямого и косвенного) билирубина на основе патофизиологических процессов (например, IMHA у собак), которые являются:

  1. Повышенная выработка неконъюгированного билирубина , который поступает в гепатоциты: наиболее частой причиной является гемолитическая анемия из-за внесосудистого гемолиза.Небольшие количества билирубина также могут быть произведены в результате внутрисосудистого гемолиза (см. Изображение ниже), но большая часть билирубина при гемолитической анемии с внутрисосудистым компонентом возникает из-за одновременно происходящего внесосудистого гемолиза (это связано с большей частью свободного гемоглобина, который высвобождается в плазму при внутрисосудистом гемолизе, в конечном итоге теряется с мочой по сравнению с превращением в билирубин в макрофагах). Обычно непрямой билирубин преобладает (без билирубинурии) при гемолитической анемии, особенно когда концентрация билирубина <3-5 мг / дл, однако у некоторых собак, как правило, с тяжелым гемолизом (например.грамм. иммуноопосредованная гемолитическая анемия) и более высокие концентрации билирубина, холестаз может развиваться и доминировать, что приводит к более высокому уровню прямого билирубина по сравнению с непрямым в крови и сопутствующей билирубинурии. Причина, по которой холестаз возникает преимущественно у собак с гемолитической анемией (но также и у жеребят с изоэритролизом новорожденных), неизвестна. Преобладающие гипотезы заключаются в том, что это происходит из-за комбинации гипоксического повреждения гепатоцитов с истощением АТФ, снижающим выведение конъюгированного билирубина транспортерами на канальцевой стороне гепатоцита, в сочетании с повышенной продукцией (представьте себе воронку с неконъюгированным билирубином, выходящим в широкий открытый конец воронки и очень тонкая воронка на конце, через которую уходит конъюгированный билирубин и которая со временем сужается).
  2. Нарушение поглощения неконъюгированного билирубина из крови гепатоцитами : заболевание печени или изменения в синусоидальных (кровеносных) печеночных транспортерах, поглощающих неконъюгированный билирубин из крови (например, цитокины подавляют регуляцию как транспортера ОАТФ, так и Na / K-АТФазы). энергия для насоса). Это может привести к увеличению непрямого (и общего) билирубина в крови (но не к билирубинурии).
  3. Нарушение конъюгации неконъюгированного билирубина внутри и внутри гепатоцита: обычно связано с заболеванием печени, но также может быть связано с уменьшением доступности соединений конъюгации.Как и снижение поглощения, это может увеличить общий билирубин, который в основном будет неконъюгированным. Пониженное поглощение и пониженная конъюгация являются постулируемыми механизмами гипербилирубинемии натощак у лошадей (см. Ниже). Фермент глюкуронилтрансфераза неэффективен при рождении, что может объяснить более высокие концентрации билирубина, наблюдаемые у новорожденных жеребят в первые несколько дней жизни (в сочетании с гемолизом эритроцитов плода) — так называемая «незрелость печени».
  4. Холестаз или нарушение выведения желчи: Это определяется как снижение или прекращение оттока желчи и может быть связано с физическими или структурными препятствиями оттока желчи (структурный холестаз), измененной функцией транспортеров («функциональный») холестаз или наследственными дефектами в желчи. транспортеры.Холестаз приводит к билирубинемии с повышением уровня прямого билирубина и билирубинурии (избыток конъюгированного билирубина в крови выводится с мочой, поскольку он растворим в воде). Непрямой билирубин также обычно увеличивается при холестазе из-за токсического действия накопленных солей желчных кислот на гепатоциты или вызванного холестазом снижения печеночных транспортеров, которые поглощают неконъюгированный билирубин из крови. Конъюгированный билирубин может также конкурировать с неконъюгированным билирубином за захват гепатоцитами.Дополнительные сведения об этих переносчиках см. На странице холестаза.

Расщепление билирубина

Корнельский университет — одна из немногих лабораторий, которые предоставляют результаты для неконъюгированного (непрямого) и конъюгированного (прямого) билирубина на наших панелях по химии малых и крупных животных. Некоторые клиницисты и патологоанатомы не считают расщепление билирубина полезным, потому что результаты не всегда совпадают с точностью, как можно было бы предсказать из схемы классификации «догеченочный», «печеночный» и «постпеченочный».Это связано с тем, что при любом заболевании более чем один из 5 вышеупомянутых патофизиологических процессов может происходить в любой момент времени или развиваться с течением времени. Например, при первых трех патофизиологических процессах неконъюгированный (непрямой) билирубин часто превышает конъюгированный (прямой) билирубин. Однако при гемолитической анемии, особенно у собак, холестаз действительно возникает и может доминировать над биохимическими показателями печени (более конъюгированный, чем неконъюгированный билирубин). При холестазе конъюгированный билирубин обычно превышает неконъюгированный билирубин (за исключением лошадиных — см. Ниже).Однако при уменьшении оттока желчи желчные кислоты накапливаются и повреждают печень, что приводит к повышению концентрации неконъюгированного билирубина, который может преобладать у некоторых животных. Таким образом, у любого животного можно увидеть различные комбинации повышения непрямого и прямого билирубина. Мы действительно считаем, что расщепление билирубина в некоторой степени полезно (поэтому оно все еще включено в наши биохимические панели) , если оно интерпретируется в контексте пациента и остальных результатов клинических патологических и других диагностических тестов .

Суть в том, что если уровень неконъюгированного билирубина выше, чем конъюгированного билирубина, может работать любой из 4 вышеуказанных механизмов, но холестаз вряд ли будет доминировать (кроме, возможно, у лошади), даже если он может иметь место. Скорее, преобладающим процессом является усиление продуцирования, неполное поглощение и / или конъюгация. Результаты не являются специфичными для какого-либо заболевания, но сначала следует подумать о следующих состояниях (а затем найти доказательства их существования): голодание или анорексия (для лошади или жвачного животного), гемолитическая анемия (если признаки анемии) и печень. болезнь.С другой стороны, если конъюгированный билирубин выше, чем неконъюгированный билирубин, холестаз является доминирующим патологическим процессом (так как печень может поглощать и конъюгировать неконъюгированный билирубин), и животное следует обследовать на предмет причин холестаза (внутрипеченочного и внепеченочного, структурного и «Функциональный», а не только внепеченочный). Повышение уровня конъюгированного билирубина не является специфическим в отношении причины, так как это может происходить вторично по отношению к гемолизу (в частности, у собак с иммуноопосредованной гемолитической анемией и жеребят с неонатальным изоэритролизом), паренхиматозного заболевания печени, которое препятствует выделению желчи, влияя на переносчики желчи или физическое препятствие оттоку желчи, сепсис (воспалительные цитокины нарушают экскрецию желчи, подавляя переносчики желчи и повышая уровень оксида азота, вторичный по отношению к воспалительным цитокинам, подавляет секрецию желчи желчными протоками) и физические препятствия оттоку желчи в желчевыводящей системе (например,грамм. желчнокаменная болезнь) или слишком густая желчь, которая плохо отводится (выделение желчи, например, у кошек с обезвоживанием). При обструкции внепеченочных желчных протоков или разрыве желчных протоков уровни конъюгированного билирубина обычно выше, чем неконъюгированного или непрямого билирубина, и вызывает заметное увеличение общего билирубина у собак и кошек (20-30 мг / дл). Лошадь является исключением, у которой прямой билирубин обычно является второстепенным компонентом билирубинемии (редко, если вообще превышает 50% от общего билирубина) при холестазе.

Билирубин мочи

Помните, что повышенный уровень конъюгированного билирубина в крови вызывает билирубинурию (поскольку конъюгированный билирубин водорастворим), что обычно предшествует билирубинемии. У всех видов животных, за исключением собак и хорьков, билирубинурия обычно является диагностическим признаком холестаза, поскольку в моче присутствует только конъюгированный билирубин.

Билирубин у голодных лошадей

Повышенная концентрация билирубина общего и его компонентов

  • Физиологический
    • Голодание: У лошадей голодание вызывает гипербилирубинемию из-за неконъюгированного билирубина.Точный механизм этого неизвестен, но считается, что это связано либо со снижением поглощения билирубина (из-за конкуренции за поглощение со свободными жирными кислотами) (Naylor et al, 1980), изменениями конъюгирования ферментов при голодании или нарушением конъюгирования билирубина (Engelking 1993). Предполагается, что последнее происходит из-за низкого уровня глюкозы в гепатоцитах (у лошадей большая часть неконъюгированного билирубина конъюгирована с глюкозой), однако после внутривенного, интрадуоденального или внутрижелудочного введения глюкозы голодным лошадям концентрация общего билирубина снижалась только на 7% после внутривенного введения. дозирование в одном исследовании (Gronwall and Engelking 1982).Повышение уровня билирубина заметно в течение 12 часов после голодания и может достигать уровней 10-12 мг / дл в течение 2-4 дней после анорексии с клинической желтухой. Это происходит при отсутствии серьезных заболеваний печени. Обратите внимание, что у лошадей референсные интервалы для билирубина выше, чем у ослов. Незначительное повышение уровня общего билирубина (в основном неконъюгированного) наблюдается у коров, которые болеют и / или страдают анорексией. Общий билирубин у этих коров обычно не превышает 4 мг / дл. Точный механизм неизвестен.
    • Неонатальные: Молодые животные, особенно жеребята, часто страдают желтухой (в основном из-за неконъюгированного билирубина). Это связано с многофакторными причинами, включая гемолиз эритроцитов плода, снижение поглощения билирубина печенью, незрелость механизмов конъюгации в печени и плохое связывание с альбумином.
  • Билирубин при гемолитической анемии

    Патофизиологический

    • Гемолиз: Разрушение эритроцитов путем внесосудистого или внутрисосудистого гемолиза увеличивает производство неконъюгированного билирубина из-за усиленного метаболизма гемоглобина мононуклеарными фагоцитами.Здоровая печень может справиться со значительным гемолизом, не допуская увеличения общего билирубина, поэтому гипербилирубинемия обычно возникает из-за тяжелого быстрого гемолиза. В этих случаях билирубин в основном представляет собой неконъюгированный билирубин, а общий билирубин обычно составляет <3-5 мг / дл. В некоторых случаях гемолитической анемии (возможно, при более длительном гемолизе) возникает холестаз, который преобладает над биохимическими результатами. Это может быть вторичным по отношению к гипоксии печени / дисфункции, которая мешает выведению билирубина в желчные протоки (помните, что это лимитирующая стадия метаболизма билирубина и зависит от АТФ).Это происходит преимущественно у мелких животных с иммуноопосредованной гемолитической анемией и у некоторых жеребят с неонатальным изоэритролизом (NI, до 40-60% общего билирубина может быть конъюгировано у жеребят с NI) (Boyle et al, 2005). Высокие концентрации билирубина у жеребят с NI связаны с развитием ядерной желтухи (билирубин нейротоксичен) и смертью (Polkes et al 2008). Следовательно, животные с гемолитической анемией и билирубинемией> 5 мг / дл часто имеют холестатический компонент желтухи, т.е.е. наблюдается значительное увеличение как конъюгированного (который может доминировать), так и неконъюгированного билирубина, а также билирубинии. Это отражает как холестаз, так и повышенное производство неконъюгированного билирубина в результате распада гема. Обратите внимание, что желтуха у крупного рогатого скота в основном возникает из-за гемолиза (и обычно неконъюгирована) и редко из-за заболевания печени или пост-печеночной обструкции желчных протоков.
    • Заболевание печени: Заболевание печени может вызывать повышение как неконъюгированного, так и конъюгированного билирубина.Повышение уровня билирубина у собак часто происходит после повышения уровня «холестатических» ферментов (GGT, ALP) из-за низкого почечного порога для билирубина. При остром развитии желтухи активность ЩФ и ГГТ может быть нормальной, поскольку для индукции требуется время. У крупных животных с заболеванием печени повышение уровня билирубина обычно происходит из-за неконъюгированного билирубина. Только крупный рогатый скот с очень тяжелым заболеванием печени будет иметь повышенный билирубин (обычно неконъюгированный). Учтите, что заболевание печени не означает, что у животного печеночная недостаточность.Хотя повышение уровня билирубина (вероятно, смеси конъюгированного и неконъюгированного) наблюдается у собак с печеночной недостаточностью (Toulza et al, 2006) (вероятно, из-за сочетания причин, таких как воспалительные цитокин-опосредованные изменения переносчиков, токсичность из-за накопленных желчных кислот , изменения внутрипеченочного кровотока из-за фиброза, набухание гепатоцитов, приводящее к холестазу), высокий билирубин неспецифичен для отказа и может наблюдаться при различных заболеваниях, не связанных с печеночной недостаточностью, например.грамм. липидоз печени у кошек, токсическое поражение и т. д. Также обратите внимание, что низкий уровень альбумина (что наблюдается при синтетической недостаточности или различных других состояниях, таких как энтеропатия с потерей белка), приводящий к снижению транспорта неконъюгированного билирубина в печень , не является причиной высокого уровня неконъюгированного билирубина у животных. Альбумина (г / дл) намного больше, чем неконъюгированного билирубина (мг / дл), поэтому низкий уровень альбумина не влияет на поглощение или выведение билирубина печенью.
    • Холестаз: Это определяется как снижение или прекращение оттока желчи и может быть связано с физическим препятствием оттока желчи или функциональными или наследственными дефектами транспортеров, доставляющих соли желчных кислот (насос для отвода желчных солей, BSEP) или билирубин (MRP2) в желчную систему.Нарушение оттока желчи может быть внутрипеченочным (например, набухание гепатоцитов из-за липидоза печени у кошек) или внепеченочным (например, закупорка желчных протоков из-за неоплазии поджелудочной железы, холелитиаза, Fasciola hepatica у крупного рогатого скота). Изменения в характере желчи (например, густая желчь у кошек с обезвоживанием) также могут привести к снижению оттока желчи. Функциональные дефекты транспортеров солей желчи или билирубина возникают вторично по отношению к воспалительным цитокинам (например, эндотоксемии) и лекарствам. Изменения в функции транспортера также происходят при физических препятствиях оттока желчи (т.е.е. Повышенная регуляция MRP3 на синусоидальной мембране, которая выталкивает билирубин и соли желчных кислот из гепатоцитов и обратно в кровь, и подавление синусоидальных насосов, которые перемещают билирубин и соли желчных кислот в гепатоциты из крови (Ntcp и OATP).
      • Холестаз приводит к билирубинемии с повышением прямого билирубина и билирубинурии (избыток конъюгированного билирубина в крови выводится с мочой, поскольку он растворим в воде, а билирубинурия предшествует билирубинемии).
      • Непрямой билирубин также обычно повышается при холестазе из-за токсического воздействия накопленных солей желчных кислот на гепатоциты или вызванного холестазом снижения печеночных транспортеров, которые поглощают неконъюгированный билирубин из крови.
      • Холестаз часто (но не всегда) приводит к более высокому уровню конъюгированного, чем неконъюгированного билирубина, особенно при физическом препятствии оттоку желчи (например, желчекаменная болезнь, мукоцеле желчных путей). Исключение составляет лошадь, у которой неконъюгированная билирубинемия все еще доминирует при холестатических состояниях, т.е.е. прямой билирубин редко превышает 50% общего билирубина у лошадей с холестазом.
      • Для получения дополнительной информации об ожидаемых лабораторных данных при холестазе см. Страницу о холестазе.
    • Inherited: Унаследованные дефекты печеночного поглощения, конъюгации и экскреции билирубина встречаются у обезьян, овец, тамаринов и крыс. Овцы Саутдауна демонстрируют дефектный клиренс желчных кислот, билирубина и BSP, что поддерживает дефект носителя при поглощении билирубина, однако у них также повышен уровень конъюгированного билирубина, что указывает на одновременные дефекты канальцевого транспорта (Engelking and Gronwall 1979).Синдром у этих овец похож на синдром Гилберта у людей. Овцы Корридейла и тамарины Золотого льва имеют синдром Дубина-Джонсона (Engelking and Gronwall, 1979) и тамарины Золотого льва (Schulman et al, 1993), что связано с нарушением транспорта конъюгированного билирубина в желчь, что приводит к гипербилирубинемии натощак, в основном конъюгированной.

Метаболизм билирубина | определение метаболизма билирубина Медицинским словарем

билирубин

[bil ″-roo´bin] желчный пигмент от желтого до оранжевого цвета, образующийся при расщеплении гема и восстановлении биливердина; он обычно циркулирует в плазме, поглощается клетками печени и конъюгируется с образованием билирубина диглюкуронида, водорастворимого пигмента, выделяемого с желчью.

Билирубин. Метаболизм билирубина. Когда желчь поглощается и конъюгируется печенью, происходит некоторая утечка моно- и диглюкуронидов билирубина, но обычно они составляют менее 5% циркулирующего билирубина. В желчи более 80% конъюгировано в форме диглюкуронида. Из Aspinall and Taylor-Robinson, 2001.

Неспособность клеток печени выводить желчь или непроходимость желчных протоков может вызвать повышенное количество билирубина в жидкостях организма и привести к механической желтухе.

Другой вид желтухи, гемолитическая желтуха, возникает в результате чрезмерного разрушения эритроцитов. Чем быстрее разрушение эритроцитов и деградация гемоглобина, тем больше билирубина содержится в жидкостях организма.

Лабораторные тесты для определения содержания билирубина в крови имеют важное значение для диагностики дисфункции печени и оценки гемолитических анемий. (См. Сопроводительную таблицу.) Билирубин можно классифицировать как непрямой («свободный» или неконъюгированный), когда он попадает в печень от места образования ретикулоэндотелиальными клетками, и прямой (диглюкуронид билирубина) после его конъюгации в печени с глюкуроновой кислотой.Повышенные уровни непрямого билирубина указывают на предпеченочную желтуху, такую ​​как гемолитическая желтуха, или определенные типы желтухи печени, связанные с неспособностью конъюгировать билирубин. Повышенный уровень прямого билирубина указывает на другие типы желтухи печени, например, при вирусном или алкогольном гепатите, или постпеченочной желтухе, например при обструкции желчевыводящих путей.

Обычно организм вырабатывает в общей сложности около 260 мг билирубина в день. Почти 99 процентов этого количества выводится с калом; оставшийся 1% выводится с мочой в виде уробилиногена.

Энциклопедия и словарь Миллера-Кина по медицине, сестринскому делу и смежным вопросам здравоохранения, седьмое издание. © 2003 Saunders, принадлежность Elsevier, Inc. Все права защищены.

bil · i · ru · bin

(bil’i-rū’bin),

Желтый желчный пигмент, обнаруженный в виде билирубината натрия (растворимого) или нерастворимой соли кальция в желчных камнях; образуется из гемоглобина при нормальном и патологическом разрушении эритроцитов ретикулоэндотелиальной системой; билин с заместителями на 2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 и 18 атомах углерода и с атомами кислорода на атомах углерода 1 и 19.Избыток билирубина связан с желтухой.

[били- + Л. рубер, красный]

Фарлекс Партнерский медицинский словарь © Farlex 2012

билирубин

(бильĭ-ро͞обĭн, блĭ-ро͞о’-) n.

Красновато-желтый желчный пигмент, C 33 H 36 N 4 O 6 , полученный в результате разложения гема.

Медицинский словарь American Heritage® Copyright © 2007, 2004, компания Houghton Mifflin. Опубликовано компанией Houghton Mifflin.Все права защищены.

билирубин

Желто-красный продукт распада гемоглобина, полученный из катаболизированных эритроцитов, присутствующий в желчи, транспортируемой из печени в желчный пузырь в кишечник. BR придает желчи цвет и обычно выводится с калом; повышенная продукция или снижение экскреции BR приводит к желтухе кожных и глазных склер. BR, который не метаболизируется в печени, называется непрямым билирубином (BRI) и присоединяется к альбумину в кровотоке; после метаболизма в печени он больше не связывается с белками и называется прямым билирубином (BRD).Сумма BRD и BRI равна общему билирубину (BRT), который обычно измеряется как часть обычного химического профиля и в профилях печени; если BRT увеличивается, лаборатория автоматически измеряет BRD; BRI — это расчетное значение BRT — BRD.

Ref range
BRT, пуповина <2,0 мг / дл; 0–1 день жизни <6,0 мг / дл; 1-2 дня <8,0 мг / дл; 3-5 дней <12 мг / дл; после этого <0,2–1,0 мг / дл; BRD <0,3 мг / дл; BRI 0,2–1,3 мг / дл; BRT 0,3–1,6 мг / дл.

BRI увеличивается при поражении печени, гемолитической анемии, врожденной недостаточности ферментов; BRD увеличивается при обструкции желчных путей; RT увеличивается при непрерывном гемолизе и обструкции желчевыводящих путей с поражением печени.

Моча
Отрицательный результат.

Амниотическая жидкость
28 недель <0,075 мг / дл; 40 недель <0,025 мг / дл.

Медицинский словарь Сегена. © 2012 Farlex, Inc. Все права защищены.

билирубин

BR Лабораторное лекарство Желто-красный продукт распада гемоглобина, полученный из катаболизированных эритроцитов, присутствующий в желчи, транспортируемой из печени в желчный пузырь в кишечник; BR придает желчи цвет и обычно выводится с калом; ↑ продукция или ↓ выделение BR приводит к желтухе кожи и глазных склер; BR, который имеет , а не , метаболизируется в печени, является непрямым билирубином — BR I и присоединяется к альбумину в кровотоке; после метаболизма в печени он больше не связывается с белками и называется прямым билирубином — BR D ; сумма BR D и BR I составляет общий билирубин – BR T , который обычно измеряется как часть обычного химического профиля и в профилях печени; если BR T ↑, лаборатория автоматически измеряет BR D ; BR I — это расчетное значение BR T — BR D Ref range BR T , пуповина <2.0 мг / дл; 0-1 день жизни <6,0 мг / дл; 1-2 день <8,0 мг / дл; 3-5 день <12 мг / дл, затем <0,2-1,0 мг / дл; BR D <0,3 мг / дл; BR I 0,2–1,3 мг / дл; BR T 0,3–1,6 мг / дл; BR I ↑ при поражении печени, гемолитической анемии, врожденной недостаточности ферментов; BR D ↑ при обструкции желчных путей; BR T ↑ при непрерывном гемолизе, обструкции желчных путей с поражением печени. Моча Отрицательная околоплодные воды 28 недель <0,075 мг / дл; 40 недель <0.025 мг / дл См. Конъюгированный билирубин, Дельта-билирубин.

Краткий словарь современной медицины МакГроу-Хилла. © 2002 McGraw-Hill Companies, Inc.

bil · i · ru · bin

(bil’i-rū’bin)

Желтый желчный пигмент, обнаруженный в виде билирубината натрия (растворимого) или нерастворимой соли кальция в желчные камни, образующиеся из гемоглобина при нормальном и патологическом разрушении эритроцитов ретикулоэндотелиальной системой. Избыточный уровень билирубина связан с желтухой.

[ билли- + л. рубер, красный]

Медицинский словарь для профессий здравоохранения и медсестер © Farlex 2012

билирубин

Цветное вещество в желчи, образующееся в результате расщепления гемоглобина в эффекте эритроцитов в конце их 120-дневной жизни. Билирубин соединяется с глюкуроновой кислотой в печени и выводится с желчью, придавая стулу характерный цвет. Когда он не может свободно выйти в кишечник, он накапливается в крови, окрашивая кожу, вызывая ЖЕЛТУ.Стул бледнеет, а моча темнеет. Конъюгированный билирубин растворим в воде.

Медицинский словарь Коллинза © Роберт М. Янгсон 2004, 2005

билирубин

красновато-желтый пигмент ЖЕЛЧНОСТИ.

Биологический словарь Коллинза, 3-е изд. © У. Г. Хейл, В. А. Сондерс, Дж. П. Маргам 2005

Билирубин

Пигмент, вырабатываемый печенью, который выделяется с желчью и накапливается в этих органах, вызывая изменение цвета кожи и глаз на желтый. Уровни билирубина можно измерить с помощью анализов крови, и чаще всего они повышаются у пациентов с заболеваниями печени или блокировкой оттока желчи.

Упоминается в: холангит, холецистит, эритробластоз плода, желчный пузырь x лучи, камни в желчном пузыре, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, желтуха, заболевание печени, желтуха новорожденных, серповидноклеточная болезнь, талассемическая энцефалопатия

. Copyright 2008 The Gale Group, Inc. Все права защищены.

Билирубин — Часть 1 — Общий, прямой и косвенный билирубин, классификация желтухи — Labpedia.net

Образец
  1. Этот тест проводится в сыворотке крови пациента.
  2. Возможен случайный отбор пробы натощак.
    1. Во избежание липемической сыворотки можно рекомендовать пробы натощак.
  3. У младенцев кровь может быть взята из пятки.
  4. Образец стабилен при 4 ° C в течение 3 дней и защищает его от света.
Меры предосторожности
  1. Избегайте гемолиза.
  2. Избегайте встряхивания пробирки, поскольку это может привести к неточным результатам.
  3. Не подвергайте трубку воздействию света.Воздействие солнечного света или даже искусственного света может снизить значение.
  4. Если испытание задерживается, держите образец вдали от света (искусственного или солнечного) и охладите его.
    1. Чувствительность к свету зависит от температуры, для оптимального хранения храните образец в цветной бутылке и при низкой температуре.
Цель теста (Показания)
  1. Для диагностики желтухи.
  2. Для дифференциации различных типов желтухи.
  3. Для наблюдения за пациентом после лечения.
  4. Для оценки течения болезни.
  5. Этот тест проводится для оценки функции печени.
  6. Это делается пациенту с гемолитической анемией у взрослых.
  7. Также проводится для оценки гемолитической анемии у новорожденного.
Патофизиология
  1. Повышенный билирубин является индикатором дисфункции печени.
  2. Билирубин — основной конечный продукт метаболизма гемоглобина.
  3. Билирубин — конечный продукт деградации гема.
    1. Общая суточная выработка билирубина составляет от 250 до 300 мг / день.
      1. Большая часть этой ежедневной продукции производится стареющими эритроцитами.
      2. Остальное происходит от гемопротеинов печени и незрелого разрушения эритроцитов в костном мозге.
    2. Гемоглобин выделяется из эритроцитов и образует гем и глобин.

      Сводка образования билирубина

  4. Гем метаболизируется до биливердина, который превращается в билирубин.

Билирубин IX реакция

  1. Повышенное количество билирубина вызывает желтый цвет кожи и конъюнктивы (желтуха).
    1. Потому что билирубин — это оранжево-желтый пигмент, полученный в результате метаболизма гема.
    2. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в кишечнике.
    3. Большая часть метаболизируется в кишечнике и выводится с калом.
      1. Билирубин не всасывается в кишечнике, гидролизуется ферментом β-глюкуронидазой, который происходит из:
        1. Печень.
        2. Клетки кишечного эпителия.
        3. Бактерии.
      2. Этот неконъюгированный билирубин восстанавливается микробной флорой кишечника до уробилиногена (бесцветное тетрапиррольное соединение).
      3. Анализ на билирубин сывороток различных пациентов с заболеваниями печени показывает следующую картину:
        1. Неконъюгированный билирубин = 27%
        2. Моноконъюгированный билирубин = 24%.
        3. Диконъюгированный билирубин = 13%.
        4. Билирубин, связанный с белками = 37%.
      4. Билирубин, который не конъюгирован, присоединяется к альбумину (несущему белок), называется непрямым билирубином.
      5. Гем из RBC дает протопорфирины.
        1. Теперь протопорфирины микросомальной гемоксигеназы образуют биливердин IXα.
        2. Фермент биливердинредуктаза превращает его в билирубин IXα.

Обмен билирубина

Обзор метаболизма билирубина

  1. Общий билирубин = Прямой билирубин + Непрямой билирубин.
    1. Непрямой билирубин рассчитывается следующим образом:
      1. Непрямой билирубин = Общий билирубин — прямой билирубин.
  2. Уробилиноген отличается друг от друга степенью гидрирования винильной боковой цепи, а также двух концевых пиррольных колец.
    1. Уробилиноген, содержащий еще 6, 8 и 12 атомов водорода, соответственно, называется:
      1. Стеркобилиноген.
      2. Мезобилиноген.
      3. Уробилиноген.
    2. До 20% продуцируемого уробилиногена реабсорбируется и попадает в энтерогепатический кровоток.
    3. Большая часть уробилиногена реабсорбируется, поглощается печенью и выводится с желчью.
    4. Небольшая фракция от 2 до 5% попадает в общий кровоток и выводится с мочой.
    5. Билирубин, конъюгированный с глюкуроновой кислотой. Этот процесс происходит в печени и приводит к образованию конъюгированного или прямого билирубина. Теперь конъюгированный билирубин больше не связан с белком.

Метаболизм билирубина и причины его образования

Подробнее о метаболизме билирубина

  1. Желчь образуется в печени и состоит из солей желчных кислот, фосфолипидов, холестерина, бикарбоната, билирубина и воды.
    1. Первичные желчные кислоты: холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота.
    2. Вторичные желчные кислоты: дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота. Они образованы кишечными бактериями.
    3. Как первичные, так и вторичные желчные кислоты из пула желчных кислот.
      1. Печень способствует пищеварению в кишечнике, выделяя от 700 до 1200 мл желчи в день.
      2. Желчь — горькая, щелочная, желтовато-зеленого цвета.
    4. Желчь состоит из:
      1. Желчная соль (конъюгированные желчные кислоты).
      2. Билирубин.
      3. Холестерин.
      4. Электролиты.
      5. Вода.
    5. Билирубин — один из компонентов желчи, которая транспортируется из печени и хранится в желчном пузыре, а оттуда доставляется в кишечник.
      1. С желчью:
        1. Диглюкуронид билирубина составляет ∼90%.
        2. Моноглюкуронид билирубина составляет ∼10%.
      2. Функции желчи:
        1. Эмульгирование кишечного жира.
        2. Поглощение жира.
        3. Желчь состоит из двух фракций:
          1. Зависимая от желчных кислот фракция, состоящая из желчных кислот, холестерина, лецитина (фосфолипидов) и билирубина. Эта фракция секретируется гепатоцитами.
          2. Фракция, не зависящая от желчных кислот, которая секретируется гепатоцитами и эпителиальными клетками желчных каналов, представляет собой богатую бикарбонатом водную жидкость, которая придает желчный щелочной pH.
  2. Билирубин в различных жидкостях и тканях организма:
    1. Билирубин больше в экссудате (экссудат более желтушный), чем в транссудате.
    2. ЦСЖ более ксантохромный при менингите.
    3. Базальные ганглии окрашиваются желчью из-за высокой концентрации неконъюгированного билирубина.
    4. Оккулярные жидкости желтые при глубокой желтухе.
    5. моча, пот, сыворотка и молоко содержат желчные пигменты.
    6. Парализованные и отечные части обычно не окрашиваются.
  3. кинов, склеры глаза и кровеносные сосуды имеют высокоэластичную ткань, поэтому легко становятся желтушными.
    Разница между прямым (конъюгированным) билирубином и непрямым (неконъюгированным) билирубином:
    Характеристики Конъюгированный билирубин Неконъюгированный билирубин
    Структура Диглюкуронид билирубина Билирубин IXα
    Растворимость Водорастворимый Растворимый в спирте
    Тип соединения Полярный Неполярный
    Реакция Ванденберга Прямой Косвенный
    Наличие в моче при желтухе Положительный (слабо связанный с альбумином) Отрицательный (прочно связанный с альбумином)
    Токсичность Нетоксичный Токсичный

Желтуха

    1. Желтуха появляется при уровне билирубина выше 2.5 мг / дл.
    2. У новорожденных, когда печень не может конъюгировать билирубин и если его уровень повышается, этот непрямой билирубин может пересекать гематоэнцефалический барьер и приводит к токсическому поражению мозга, называемому Kernicterus.
    3. Если уровень билирубина превышает 15 мг / дл, немедленно начинайте лечение, чтобы избежать повреждения головного мозга.
    4. В то время как физиологическая желтуха появляется через 3-4 дня и субсидируется сама собой.

Типы желтухи могут быть следующих типов.

  1. Предпеченочная желтуха . Этиология — повышенный гемолиз эритроцитов в печени.
  2. Печеночная желтуха . Теперь причины кроются в печени, как гепатит.
  3. Постпеченочная желтуха . Если причина кроется в печени, например, в желчном камне, это рак, а это обструктивный тип желтухи.

классификация желтухи

Этиология и классификация желтухи

Таблица, показывающая различные типы желтухи и их причины

Тип желтухи Причины Патофизиология

Несопряженный

гипербилирубинемия

Внесосудистый гемолиз Гем превращается в неконъюгированный билирубин
Правожелудочковая недостаточность и цирроз печени Нарушение доставки неконъюгированного билирубина в печень
Гипотиреоз и синдром Криглера-Наджара Нарушение конъюгации билирубина в гепатоцитах
Лекарственные средства, подобные рифампицину и синдрому Жильбера Нарушение захвата неконъюгированного билирубина гепатоцитами

Конъюгированные

гипербилирубинемия

Механическая обструкция опухолями, камнями или стриктурами и первичный билиарный цирроз Нарушение оттока конъюгированного билирубина через канальцы и желчные протоки.Вызывается холестатической желтухой.

Лекарственные средства, такие как эстроген и циклоспорин

Синдром Дубина-Джонсона

Беременность

Имеется дефект трансмембранной секреции конъюгированного билирубина в канальце. Это также называется гепатоцеллюлярной желтухой
Сепсис Как выше
Нормальные значения для взрослых
  1. Общий билирубин = 0.От 3 до 1,0 мг / дл или от 5,1 до 17,0 ммоль / л
  2. Прямой билирубин (конъюгированный билирубин) = от 0,1 до 0,3 мг / дл или от 1,0 до 5,1 ммоль / л
  3. Непрямой билирубин (неконъюгированный билирубин) = (общий билирубин минус уровень прямого билирубина) = от 0,2 до 0,7 мг / дл или от 3,4 до 11,9 ммоль / л
  4. Билирубин общий в:
    1. Пуповинная кровь = менее 2 мг / дл.

Младенцы

  1. от 0 до 1 дня = менее 6 мг / дл
    1. от 0 до 2 дней = менее 8 мг / дл
    2. от 3 до 5 дней = менее 12 мг / дл
    3. через 5 дней = меньше.От 2 до 1,0 мг / дл
  2. Моча отрицательна на билирубин.
      1. Для преобразования в единицы СИ умножьте на 17,1 и укажите как мкмоль / л (ммоль / л)

Другой источник Уровень общего билирубина

Возраст Преждевременные мг / дл Доношенные мг / дл Взрослые мг / дл
Пуповинная кровь <2 мг <2.0
От 0 до 1 дня <8,0 от 1,4 до 8,7
1-2 дня <12,0 от 3,4 до 11,5
3-5 дней <16,0 от 1,5 до 12,0
От 5 дней до 60 лет от 0,3 до 1,2
От 60 до 90 лет от 0,2 до 1,1
> 90 лет 0.2 до 0,9
Физиологическая желтуха новорожденных:
  1. Уровни конъюгированного билирубина до 2 мг / дл обнаруживаются у младенцев к возрасту одного месяца, и они будут оставаться на протяжении всей взрослой жизни.
  2. Это наблюдается у новорожденных, у которых печень незрелая и испытывает недостаток в достаточном количестве конъюгированных ферментов. Это приведет к увеличению количества неконъюгированного билирубина.
  3. Этот неконъюгированный билирубин может преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать энцефалопатию (Kernicterus).
  4. Билирубин выше 15 мг / дл у новорожденного требует немедленного лечения .
    1. Лечится заменой переливания крови или световой фототерапии.
  5. Уровни билирубина, которые могут потребовать лечения у доношенного здорового ребенка:
    1. Младенцам в возрасте 24 часов и младше требуется лечение, если уровень билирубина превышает 10 мг / дл или более 170 ммоль / л.
    2. Дети грудного возраста от 25 до 48 часов нуждаются в лечении, когда билирубин превышает 15 мг / дл или более 255 ммоль / л.
    3. Дети от 49 до 72 часов нуждаются в лечении, если билирубин превышает 18 мг / дл или более 305 ммоль / л
    4. Младенцам старше 72 часов требуется лечение при уровне билирубина более 20 мг / дл или более 340 ммоль / л
Повышенный уровень билирубина наблюдается в:
  1. Некоторые инфекции, например инфицированный желчный пузырь или холецистит.
  2. Некоторые наследственные заболевания, например синдром Жильбера.
    1. Хотя желтуха может возникнуть у некоторых людей с синдромом Жильбера, это состояние не опасно.
  3. Заболевания, вызывающие повреждение печени, такие как гепатит, цирроз или мононуклеоз.
  4. Заболевания, вызывающие закупорку желчных протоков, например камни в желчном пузыре или рак поджелудочной железы.
  5. Быстрое разрушение эритроцитов в крови, например, в результате серповидно-клеточной анемии или аллергической реакции на кровь, полученную во время переливания (так называемая реакция на переливание).
  6. Лекарства, повышающие уровень билирубина. Сюда входят многие антибиотики, некоторые типы противозачаточных таблеток, индометацин (индоцин), фенитоин (дилантин), диазепам (валиум) и флуразепам (далман).
Пониженный уровень билирубина наблюдается у:
  1. Лекарства, снижающие уровень билирубина. Сюда входят витамин С (аскорбиновая кислота), фенобарбитал и теофиллин.
Причины прямой гипербилирубинемии:
  • Когда более 50% составляет прямой билирубин.
    1. Камни в желчном пузыре.
    2. Опухоли желчного пузыря.
    3. Воспалительное рубцевание или непроходимость внепеченочных протоков.
    4. Это можно решить хирургическим путем.
    5. Синдром Дубина-Джонсона.
    6. Синдром ротора.
    7. Наркотики могут вызывать холестаз.
Причины непрямой гипербилирубинемии:
  • Когда уровень прямого билирубина составляет менее 15–20%.
    1. Повышенный гемолиз эритроцитов (эритробластоз плода).
    2. Серповидно-клеточная анемия.
    3. Гепатит.
    4. Цирроз.
    5. Синдром Криглера-Наджара.
    6. Синдром Гилберта.
    7. Врожденная ферментативная недостаточность.
    8. Наркотики
    9. Трансфузионные реакции.
    10. Операция здесь не играет роли.

Дополнительные схемы

Образование билирубина из разных источников

Обмен билирубина

Лабораторная диагностика
  1. Посоветуйте функциональные пробы печени (LFT), которые включают:
    1. Билирубин общий
    2. Прямой и непрямой билирубин.
    3. SGOT.
    4. SGPT.
    5. Щелочная фосфатаза.
    6. Всего белков.
    7. Уровень альбумина.
    8. уровень γ-GT (гамма-глутамилтрансферазы).
  2. Билирубин в моче:
    1. Тест пены : Это делается для определения билирубина в моче.
    2. Процедура:
      1. Поместите от 3 до 5 мл мочи в пробирку.
      2. Закройте пробирку крышкой и энергично встряхните.
      3. Если пена вверху белая = тест отрицательный (билирубин в моче нет).
      4. Если пена оранжевого цвета = Тест положительный (в моче присутствует билирубин).
      5. Меры предосторожности: Феназопиридин также дает оранжевую пену.
    3. Иктотест на билирубин в моче:
      1. Он может определять уровни билирубина в моче от 0,05 мг / дл до 0,1 мг / дл.
      2. Таблетки Иктотест имеются в продаже.
      3. Не подвергайте планшеты ictotest воздействию света, тепла или влаги.

        Образец мочи Обычный человек Гемолитическая болезнь Заболевания печени Обструкция желчных путей
        Уробилиноген Обычный Настоящее время Настоящее время Отсутствует или низкий
        Билирубин отрицательный отрицательный Положительное / отрицательное Настоящее время

Гипербилирубинемия у доношенных новорожденных

MEREDITH L.PORTER, CPT, MC, США, и БЕТ Л. ДЕННИС, MAJ, MC, США, Dewitt Army Community Hospital, Fort Belvoir, Virginia

Am Fam Physician. , 15 февраля 2002; 65 (4): 599-607.

Раздаточный материал для пациентов

Гипербилирубинемия — одна из наиболее частых проблем, с которыми сталкиваются доношенные новорожденные. Исторически руководство по лечению основывалось на исследованиях токсичности билирубина у младенцев с гемолитической болезнью.Более свежие рекомендации поддерживают использование менее интенсивной терапии у здоровых доношенных новорожденных с желтухой. Фототерапию следует начинать, когда общий уровень билирубина в сыворотке равен или превышает 15 мг на дл (257 моль на л) у младенцев от 25 до 48 часов, 18 мг на дл (308 моль на л) у младенцев от 49 до 72 часов, и 20 мг на дл (342 моль на л) у младенцев старше 72 часов. Немногочисленные доношенные новорожденные с гипербилирубинемией имеют серьезную патологию. Желтуха считается патологической, если она проявляется в течение первых 24 часов после рождения, общий уровень билирубина в сыворотке повышается более чем на 5 мг на дл (86 моль на л) в день или превышает 17 мг на дл (290 моль на л). или у младенца есть признаки и симптомы, указывающие на серьезное заболевание.Цели лечения — исключить патологические причины гипербилирубинемии и начать лечение для предотвращения нейротоксичности билирубина.

Неонатальная гипербилирубинемия, определяемая как общий уровень билирубина в сыворотке выше 5 мг на дл (86 мкмоль на л), является часто встречающейся проблемой. Хотя до 60 процентов доношенных новорожденных имеют клиническую желтуху в течение первой недели жизни, лишь немногие из них имеют серьезное основное заболевание.1,2 Однако гипербилирубинемия в период новорожденности может быть связана с тяжелыми заболеваниями, такими как гемолитическая болезнь, метаболические и эндокринные нарушения, анатомические аномалии печени и инфекции.

Желтуха обычно возникает в результате отложения неконъюгированного пигмента билирубина на коже и слизистых оболочках. В зависимости от основной этиологии это состояние может проявляться на протяжении неонатального периода. Неконъюгированная гипербилирубинемия — наиболее частая форма желтухи, с которой сталкиваются семейные врачи. Отдельная тема конъюгированной гипербилирубинемии выходит за рамки данной статьи.

Факторы риска гипербилирубинемии

Младенцы без выявленных факторов риска редко имеют уровень общего билирубина в сыворотке выше 12 мг на дл (205 мкмоль на л).По мере увеличения числа факторов риска вероятность развития заметно повышенного уровня билирубина также увеличивается.2

Общие факторы риска гипербилирубинемии включают несовместимость групп крови плода и матери, недоношенность и ранее затронутые братья и сестры (Таблица 1) .2–4 Кефалогематомы, синяки и травмы в результате инструментальных родов могут увеличить риск повышения уровня билирубина в сыворотке крови. Задержка прохождения мекония также увеличивает риск. Младенцы с факторами риска должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых дней или недель жизни.

Просмотр / печать таблицы

ТАБЛИЦА 1

Факторы риска гипербилирубинемии у новорожденных

Материнские факторы Несовместимость по группе крови ABO или резус-фактора Препараты для грудного вскармливания: диазепам (валиум), окситоцин (американец по происхождению, американец питоцина) Болезнь: гестационный диабет

Факторы неонатальной травмы Родовая травма: кефалогематома, кожные синяки, инструментальные роды Препараты: сульфизоксазол ацетил с эритромицина этилсукцинатом (педиазол), хлорамфеникол (хлоромицетин) Чрезмерная потеря веса после родов Преждевременное кормление поликлинические заболевания Полимериалы брат или сестра с гипербилирубинемией

ТАБЛИЦА 1

Факторы риска гипербилирубинемии у новорожденных

Материнские факторы Группа крови ABO или резус-несовместимость Лекарства для кормления грудью: диазепам (валиум), окситоцин) Родное происхождение: американец гестати ональный диабет

Неонатальные факторы Родовая травма: кефалогематома, кожные синяки, инструментальные роды. гипербилирубинемия

Производство билирубина и новорожденные

Билирубин является конечным продуктом распада гема.При физиологическом pH билирубин нерастворим в плазме и требует связывания белка с альбумином. После конъюгации в печени он выводится с желчью.3,5–7

У новорожденных билирубин вырабатывается примерно от 6 до 8 мг на кг в день. Это более чем в два раза выше, чем у взрослых, в первую очередь из-за относительной полицитемии и увеличения обмена эритроцитов у новорожденных.7 Производство билирубина обычно снижается до уровня взрослого в течение 10–14 дней после рождения2.

Токсичность билирубина

“ Kernicterus »относится к неврологическим последствиям отложения неконъюгированного билирубина в ткани мозга.Может произойти последующее повреждение и рубцевание базальных ганглиев и ядер ствола мозга. 5

Точная роль билирубина в развитии ядерной желтухи до конца не изучена. Если уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови превышает связывающую способность альбумина, несвязанный жирорастворимый билирубин проникает через гематоэнцефалический барьер. Связанный с альбумином билирубин может также проникать через гематоэнцефалический барьер, если повреждение произошло из-за асфиксии, ацидоза, гипоксии, гипоперфузии, гиперосмоляльности или сепсиса у новорожденного.3,8

Точная концентрация билирубина, связанная с ядерной желтухой у здорового доношенного ребенка, непредсказуема.1 Уровни токсичности могут варьироваться в зависимости от этнических групп, по мере созревания ребенка и при наличии гемолитической болезни. Хотя риск отравления билирубином, вероятно, незначителен у здорового доношенного новорожденного без гемолиза 9, врач должен быть обеспокоен, если уровень билирубина превышает 25 мг / дл (428 мкмоль на л) .1,3,10 У доношенного новорожденного при гемолизе уровень билирубина выше 20 мг на дл (342 мкмоль на л) вызывает беспокойство.1,3

Эффекты токсичности билирубина часто разрушительны и необратимы (Таблица 2) .3,9 Ранние признаки ядерной желтухи незаметны и неспецифичны, обычно проявляются через три-четыре дня после рождения. Однако гипербилирубинемия может привести к возникновению ядерной желтухи в любое время в течение неонатального периода.2

Определение билирубина и синонимов билирубина (на английском языке)

Билирубин
Идентификаторы
Номер CAS 635-65-4 Y
PubChem 5280352
ChemSpider 4444055 Y
UNII RFM9X3LJ49 Y
ЧЭБИ ЧЕБИ: 16990 Y
ЧЕМБЛ CHEMBL501680 Y
Jmol-3D изображения Изображение 1
Изображение 2
  • O = C4 / C (= C (/ C = C) \ C (= C \ c1c (c (c (n1) Cc3c (c (c (/ C = C2 / C (= C (/ C = C) C (= O) N2) C) n3) C) CCC (= O) O) CCC (= O) O) C) N4) C

    .

    Cc1c (c ([nH] c1 / C = C \ 2 / C (= C (C (= O) N2) C = C) C) Cc3c (c (c ([nH] 3) / C = C \ 4 / C (= C (C (= O) N4) C) C = C) C) CCC (= O) O) CCC (= O) O

  • InChI = 1S / C33h46N4O6 / c1-7-20-19 (6) 32 (42) 37-27 (20) 14-25-18 (5) 23 (10-12-31 (40) 41) 29 (35 -25) 15-28-22 (9-11-30 (38) 39) 17 (4) 24 (34-28) 13-26-16 (3) 21 (8-2) 33 (43) 36-26 / h7-8,13-14,34-35H, 1-2,9-12,15h3,3-6h4, (H, 36,43) (H, 37,42) (H, 38,39) (H , 40,41) / b26-13-, 27-14- Y
    Ключ: BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Y

    InChI = 1 / C33h46N4O6 / c1-7-20-19 (6) 32 (42) 37-27 (20) 14-25-18 (5) 23 (10-12-31 (40) 41) 29 (35 -25) 15-28-22 (9-11-30 (38) 39) 17 (4) 24 (34-28) 13-26-16 (3) 21 (8-2) 33 (43) 36-26 / h7-8,13-14,34-35H, 1-2,9-12,15h3,3-6h4, (H, 36,43) (H, 37,42) (H, 38,39) (H , 40,41) / b26-13-, 27-14-
    Ключ: BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNBS

Недвижимость
Молекулярная формула C 33 H 36 N 4 O 6
Молярная масса 584.66 г моль −1
Дополнительные данные стр.
Структура и
свойства
n , ε r и т. Д.
Термодинамические
данные
Фазовое поведение
Твердое, жидкое, газовое
Спектральные данные УФ, ИК, ЯМР, МС
Да (проверить) (что есть: Да / Нет?)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C, 100 кПа)
Ссылки на инфобокс

Билирубин (ранее назывался гематоидин ) является желтым продуктом распада нормального катаболизма гема.Гем содержится в гемоглобине, основном компоненте красных кровяных телец. Билирубин выводится с желчью и мочой, и его повышенный уровень может указывать на определенные заболевания. Он отвечает за желтый цвет синяков, желтый цвет мочи (за счет его уменьшенного продукта разложения, уробилина), коричневый цвет фекалий (через его превращение в стеркобилин) и изменение цвета желтого цвета при желтухе.

Также был обнаружен в растениях. [1]

Химия

Билирубин состоит из разомкнутой цепи из четырех пирролоподобных колец (тетрапиррол).В геме, напротив, эти четыре кольца соединены в большее кольцо, называемое порфириновым кольцом.

Билирубин очень похож на пигмент фикобилин, используемый некоторыми водорослями для захвата световой энергии, и на пигментный фитохром, используемый растениями для восприятия света. Все они содержат открытую цепь из четырех пиррольных колец.

Подобно другим пигментам, некоторые двойные связи в билирубине изомеризуются под воздействием света. Это используется в фототерапии новорожденных с желтухой: E, Z-изомеры билирубина, образующиеся под воздействием света, более растворимы, чем неосвещенный Z, Z-изомер, поскольку возможность внутримолекулярной водородной связи устраняется. [2] Это позволяет вывести неконъюгированный билирубин с желчью.

В некоторых учебниках и научных статьях указан неверный геометрический изомер билирубина. [3] Встречающийся в природе изомер представляет собой Z, Z-изомер.

Функция

Билирубин создается действием биливердинредуктазы на биливердин, зеленый тетрапирроловый желчный пигмент, который также является продуктом катаболизма гема. Билирубин при окислении снова превращается в биливердин.Этот цикл, помимо демонстрации мощной антиоксидантной активности билирубина, [4] привел к гипотезе о том, что основная физиологическая роль билирубина — это клеточный антиоксидант. [5] [6]

Метаболизм

Метаболизм гема

Несопряженный

Эритроциты (красные кровяные тельца), образующиеся в костном мозге, удаляются в селезенку, когда они стареют или повреждаются. Это высвобождает гемоглобин, который расщепляется на гем, когда части глобина превращаются в аминокислоты.Затем гем превращается в неконъюгированный билирубин в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки. Этот неконъюгированный билирубин не растворяется в воде из-за внутримолекулярных водородных связей. Затем он связывается с альбумином и отправляется в печень. Хотя иногда ошибочно полагают, что неконъюгированный билирубин является непрямым, на самом деле непрямой билирубин недооценивает уровни неконъюгированного билирубина. Конъюгированный билирубин быстро реагирует с диазосульфаниловой кислотой, что приводит к образованию азобилирубина (также известного как прямой билирубин).Однако неконъюгированный билирубин также будет реагировать, хотя и медленно, с диазосульфаниловой кислотой. Таким образом, рассмотрение только уровней непрямого билирубина приведет к недооценке неконъюгированного билирубина, поскольку часть его прореагировала с диазосульфаниловой кислотой.

Конъюгированные

В печени он соединяется с глюкуроновой кислотой ферментом глюкуронилтрансферазой, что делает его растворимым в воде. Большая его часть попадает с желчью и, таким образом, в тонкий кишечник. Однако 95% выделяемой желчи реабсорбируется в тонком кишечнике.Затем эта желчь повторно выделяется печенью в тонкий кишечник. Этот процесс известен как энтерогепатическая циркуляция. Около половины конъюгированного билирубина, остающегося в толстой кишке (около 5% того, что было первоначально секретировано), метаболизируется бактериями толстой кишки до уробилиногена, который может далее метаболизироваться до стеркобилиногена и, наконец, окисляться до стеркобилин . Стеркобилин придает калам коричневый цвет. Однако, как и желчь, часть уробилиногена реабсорбируется, и 95% того, что реабсорбируется, повторно выделяется с желчью, которая также является частью энтерогепатической циркуляции.Небольшое количество реабсорбированного уробилиногена (около 5%) выводится с мочой, где он превращается в окисленную форму, уробилин, который придает моче характерный желтый цвет. В результате всего этого процесса с калом теряется только 1-20% выделенной желчи. Сумма потерь зависит от скорости секреции желчи. Хотя термины прямой и непрямой билирубин используются эквивалентно с конъюгированным и неконъюгированным билирубином, это не является количественно правильным, поскольку прямая фракция включает как конъюгированный билирубин, так и δ-билирубин (билирубин, ковалентно связанный с альбумином, который появляется в сыворотке крови при экскреции конъюгированного билирубина печенью). нарушается у пациентов с гепатобилиарной болезнью). [7] Кроме того, прямой билирубин имеет тенденцию к завышению уровней конъюгированного билирубина из-за неконъюгированного билирубина, который вступил в реакцию с диазосульфаниловой кислотой, что приводит к увеличению уровней азобилирубина (и увеличению прямого билирубина).

Моча

В нормальных условиях небольшое количество уробилиногена, если таковое имеется, выделяется с мочой. Если функция печени нарушена или заблокирован отток желчевыводящих путей, часть конъюгированного билирубина выходит из гепатоцитов и появляется в моче, приобретая темно-янтарный цвет.Однако при нарушениях, связанных с гемолитической анемией, повышенное количество красных кровяных телец разрушается, вызывая увеличение количества неконъюгированного билирубина в крови. Поскольку неконъюгированный билирубин не растворяется в воде, повышение уровня билирубина в моче не наблюдается. Поскольку нет проблем с печенью или желчными системами, этот избыток неконъюгированного билирубина будет проходить через все нормальные механизмы обработки, которые происходят (например, конъюгация, выведение с желчью, метаболизм до уробилиногена, реабсорбция) и будет проявляться как увеличение концентрации. уробилиноген в моче.Это различие между повышенным уровнем билирубина в моче и повышенным уровнем уробилиногена в моче помогает различать различные нарушения в этих системах.

Токсичность

Неконъюгированная гипербилирубинемия у новорожденного может привести к накоплению билирубина в определенных областях мозга (особенно в базальных ганглиях) с последующим необратимым повреждением этих областей, проявляющимся в виде различных неврологических нарушений, судорог, аномальных рефлексов и движений глаз. Этот тип неврологического повреждения известен как ядерная желтуха.Нейротоксичность неонатальной гипербилирубинемии проявляется в том, что гематоэнцефалический барьер еще не сформировался полностью, а билирубин может свободно проходить в интерстиций мозга, тогда как более развитые люди с повышенным билирубином в крови защищены. Помимо специфических хронических заболеваний, которые могут привести к гипербилирубинемии, новорожденные в целом подвергаются повышенному риску, поскольку у них отсутствуют кишечные бактерии, которые способствуют расщеплению и выведению конъюгированного билирубина с фекалиями (во многом именно поэтому фекалии новорожденных бледнее, чем у новорожденных). у взрослого).Вместо этого конъюгированный билирубин превращается обратно в неконъюгированную форму ферментом β-глюкуронидазой, и большая часть реабсорбируется через энтерогепатическую циркуляцию.

Анализы крови

Билирубин расщепляется светом. Пробирки, содержащие кровь или (особенно) сыворотку, которые будут использоваться в анализах билирубина, должны быть защищены от освещения.

Билирубин (в крови) находится в одной из двух форм:

Abb. Имя (я) Водорастворимый? Реакция
«BC» «Конъюгированный» или
«Прямой билирубин»
Да (связано с глюкуроновой кислотой) Быстро реагирует, когда в образец крови добавляются красители (диазореагент) с образованием азобилирубина «Прямой билирубин»
«БУ» «Неконъюгированный» или «Непрямой билирубин» Реагирует медленнее.По-прежнему производит азобилирубин. Этанол заставляет весь билирубин быстро реагировать, а затем вычислять: Непрямой билирубин = Общий билирубин — Прямой билирубин

Общий билирубин (TBIL) измеряет как BU, так и BC. Уровни общего и прямого билирубина можно измерить в крови, но непрямой билирубин рассчитывается на основе общего и прямого билирубина.

Непрямой билирубин жирорастворим, а прямой билирубин растворим в воде.

Методы измерения

Первоначально для качественной оценки билирубина использовалась реакция Ван ден Берга.

Этот тест регулярно проводится в большинстве медицинских лабораторий и может быть измерен различными методами. [8]

Общий билирубин в настоящее время часто измеряется методом 2,5-дихлорфенилдиазония (DPD), а прямой билирубин часто измеряется методом Джендрассика и Грофа. [9]

Уровни в крови

Нет нормальных уровней билирубина, поскольку это продукт экскреции, а уровни, обнаруженные в организме, отражают баланс между производством и экскрецией.Различные источники предоставляют схожие, но не идентичные контрольные диапазоны. Ниже приведены некоторые примеры для взрослых (для новорожденных часто используются разные контрольные диапазоны):

Гипербилирубинемия

Гипербилирубинемия возникает в результате более высокого, чем обычно, уровня билирубина в крови.

Незначительное повышение билирубина может быть вызвано:

  • Гемолиз или повышенное разложение эритроцитов
  • Синдром Гилберта — генетическое нарушение обмена билирубина, которое может приводить к легкой желтухе, обнаруживается примерно у 5% населения.
  • Роторный синдром: желтуха без зуда с повышением уровня билирубина в сыворотке крови пациента, в основном конъюгированного типа.

Умеренная [ требуется уточнение ] Повышение уровня билирубина может быть вызвано:

Сульфаниламиды противопоказаны младенцам в возрасте до 2 месяцев (за исключением случаев, когда они используются с пириметамином при лечении токсоплазмоза), поскольку они повышают уровень неконъюгированного билирубина, что приводит к ядерной желтухе. [13]

Очень высокий [ требуется уточнение ] Уровни билирубина могут быть вызваны:

Цирроз может вызывать нормальный, умеренно высокий или высокий уровень билирубина, в зависимости от точных особенностей цирроза.

Для дальнейшего выяснения причин желтухи или повышенного билирубина обычно проще изучить другие функциональные тесты печени (особенно ферменты аланинтрансаминазы, аспартаттрансаминазы, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочная фосфатаза), исследование мазка крови (гемолиз и т. Д.)) или признаки инфекционного гепатита (например, гепатит A, B, C, дельта, E и т. д.).

Желтуха

Желтуха может быть заметна в склере (белом) глаз на уровнях примерно от 2 до 3 мг / дл (от 34 до 51 мкмоль / л), [14] и в коже на более высоких уровнях. Для преобразования 1 мг / дл = 17,1 мкмоль / л. [15]

Желтуха классифицируется в зависимости от того, является ли билирубин свободным или конъюгированным с глюкуроновой кислотой, в конъюгированную желтуху или неконъюгированную желтуху. MedlinePlus Энциклопедия Билирубин — моча

Биосинтез порфирина
Распад гема
и выделение

Bilirubin Yüksekliği Belirtileri, Nedenleri Ve Tedavi Yöntemleri

Bilirubin, kırmızı kan hücrelerinin parçalanması sırasında ortaya çıkan turuncu-sarı bir maddedir.Билирубин, karaciğerlerimiz tarafından üretilir ve bu madde kanda bulunabilir. Bilirubin karaciğerden geçer ve vücudun dışına atılır. Bilirubin testi, kandaki bilirubin seviyesini tespit etmek için yapılır. Bilirubin yüksekliği genellikle karaciğer hastalıklarından veya safra kanalları ile ilgili problemlerden kaynaklanır.

Нормальный билирубин Değerleri Nedir?

Директ (конджуге) билирубин: 0 — 0,3 мг / дл (миллиграмм / дозлитр)

Общий билирубин: 0,3 — 1,9 мг / дл

Нормальный değer aralıkları labratuvardan labratuvara çok az miktar değişebilir.

Bilirubin testi neden yapılır?

Bilirubin testi genellikle karaciğerinizin sağlığını kontrol etmek için bir grup testin parçası olarak yapılır. Bilirubin testi aşağıdaki durumlarda da yapılabilir.

Sarılık olup olmadığının tespit edilmesi (bilirubin yüksekliği cildinizin ve gözlerinizin beyazlığının (sarılık) sararmasına neden olabilir).

Karaciğerinizin safra kanallarında tıkanıklık olup olmadığını tespit için

Hepatit gibi karaciğer hastalıklarını teşhis etmeye veya kontrol altında tutmayaardımcı olmak

Kırmızı kan hücrelerinin hasarının tespit edilmesi

Uygulanan tedavilerin başarılı olup olmadığını tespit etmek

Билирубин yüksekliği belirtileri

İştahsızlık

Bulantı ve kusma hissi

Koyu kehribar veya kahverengimsi sarı renkli idrar

Titremeyle birlikte görülen yüksek ateş

Ciltte kaşıntı

Кил ​​renkli veya soluk renk dışkı

Karın arısı ve ödem

Йоргунлук, халсизлик

Sık sık ateşlenme

Идрарда кескин коку

Cildin ve gözlerin beyazının sarıya dönmesi

Билирубин yüksekliği nedenleri

Safra taşı veya pankreasta kanser gibi safra kanallarının tıkanmasına neden olan hastalıklar

Safra kesesi iltihabı gibi bazı enfeksiyonlar

Гилберт Сендрому (Bilirubinin karaciğerde normal olarak işlenememesi)

Hepatit, siroz veya mononükleoz gibi karaciğer hasarına neden olan hastalıklar

Doğum kontrol hapları, antibiyotikler gibi çeşitli ilaçların yan etkisi olarak

Kan nakli sırasında meydana gelenalerjik reaksiyon

Орак хюкре анемиси

Karaciğer, safra kanalları veya safra kesesini etkileyen tümörler

Dublin Johnson sendromu, Rotor Sendromu, Dubin — Johnson Sendromu, Crigler — Najjar Sendromu gibi genetik hastalıklar

Safra kesesiyle ilgili hastalıklar sorunlar: (Ana safra kanallarının anormal daralması, safra taşları, tümörler, yaralanmalar, safra kesesi veya pankreas kanseri)

Yeni doğanlarda bilirubin yüksekliğine neden olan faktörler (Eritroblastozis fetalis, karaciğeri etkileyebilecek sorunlar (неонатальный гепатит vb.), Hipoksiya (Oksijen butmezliği) ve safra kanallarının normal açıklıkta olmaması)

Bilirubin nasıl düşürülür?

Bilirubin yüksekliğinden muzdaripseniz bir Genel Cerrahi doktoruna başvurmalısınız. Doktor size çeşitli testler uygulayacak ve durumun nedenine göre gerekli tedaviyi gerçekleştirecektir. Bilirubin seviyenizi düşürmek için ilaç da reçete edebilir. Ayrıca Bilirubin oranını düşürmek için aşağıda bildirilenleri yapmanızı tavsiye ederiz.

Бесленменизэ диккат един

Kızarmış yiyeceklerden, baharattan ve tuzdan uzak durun, yemekleri az yağlı pişirin. Bol sebze ve meyve tüketin. Yağlı et yemeyin. Хавуч вея портакал сую исин. Яхут içine бир дилим лимон kattığınız sıcak су içebilirsiniz.

Арпа сую исин

Bilirubin düzeylerindeki yükselme, çok ciddi bir nedenden kaynaklanmıyorsa doğal yöntemlerle de bu oran düşürülebilir. Уч литр суйа (3 литра 12 су бардаğы эдер) бир су бардаğы арпа коярак, дюшук исыда кайнатип ‘арпа суйу’ япин.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.