Диагноз мпс: Мукополисахаридоз у детей > Клинические протоколы МЗ РК

Содержание

Мукополисахаридоз у детей > Клинические протоколы МЗ РК

Диагноз Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования Критерии исключения диагноза
МПС I Гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, частые респираторные инфекции, задержка в психомоторном развитии Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование. Нормальная активность фермента альфа-L-идуронидазы. Отсутствие патогенных мутаций в гене IDUA.
МПС I Фенотипические проявления МПС: гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, тугоподвижность суставов, частые респираторные инфекции, снижение слуха, задержка в интеллектуальном развитии. Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование.
 
Нормальная активность фермента альфа-L-идуронидазы. Отсутствие патогенных мутаций в гене IDUA.
МПС II Фенотипические проявления МПС: гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, тугоподвижность суставов, частые респираторные инфекции, снижение слуха, задержка в интеллектуальном развитии. Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование. Нормальная активность фермента идуронат-2-сульфатазы. Отсутствие патогенных мутаций в гене IDS.
МПС III Выраженная задержка в интеллектуальном развитии, агрессивность, поведенческие расстройства, умеренно выраженный гаргоилизм. Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование. Нормальная активность ферментов: гепаран-N-сульфатаза, N-ацетил-D-глюкозаминидаза, гепаран ацетил-КоА-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза, N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза. Отсутствие патогенных мутаций в генах: SGSH, NAGLU, HGSNAT, GNS
МПС IV A Фенотипические проявления МПС: гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, частые респираторные инфекции. Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование. Нормальная активность ферментов: галактозамин-6-сульфатаза, β-галактозидаза. Отсутствие патогенных мутаций в генах: GALNS, GLB1.
МПС VI Фенотипические проявления МПС: гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, тугоподвижность суставов, частые респираторные инфекции, снижение слуха, помутнение роговицы. Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование. Нормальная активность фермента арилсульфатаза В. Отсутствие патогенных мутаций в гене ARSB.
МПС VII Фенотипические проявления МПС: гаргоилизм, гипостатура, макроцефалия, костно-суставные деформации, тугоподвижность суставов, частые респираторные инфекции, снижение слуха, задержка в интеллектуальном развитии. Определение качественной и количественной экскреции ГАГ в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование. Нормальная активность фермента β-глюкуронидаза. Отсутствие патогенных мутаций в гене GUSB.
Множественная сульфатазная недостаточность Фенотипические проявления МПС: Гаргоилизм, макроцефалия, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психо-речевого и физического развития, снижение слуха, частые респираторные инфецкии, увеличение аденоидов и миндалин, макроглоссия, тугоподвижность в суставах, карпальный синдром. Определение качественной и количественной экскреции ГАГ и сульфатидов в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование на мутации в гене SUMF1. Нормальная активность всех лизосомальных ферментов, характерных для МПС I, II, III, IV, VI и IX типов.
Отсутствие патогенных мутаций в гене SUMF1.
Муколипидоз
 I, II, III, IV.
Фенотипические проявления МПС: Гаргоилизм, поражение костно-суставной системы (кифоз грудно-поясничного отдела позвоночника), кисть по типу «когтистой лапы», макроцефалия, макроглоссия, мышечная гипотония. Задержка в физическом и психо-речевом развитии.
Пупочные, пахово-мошоночные грыжи.
Определение количественной экскреции ГАГ и олигосахаридов в моче, энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование на мутации в генах NEU1, GNPTAB, GNPTG, MCOLN1. Нормальная активность всех лизосомальных ферментов, характерных для МПС I, II, III, IV, VI и IX типов.
Отсутствие патогенных мутаций в генах: NEU1, GNPTAB, GNPTG, MCOLN1.
α-маннозидоз Фенотипические проявления МПС: макроцефалия, гаргоилизм, макроглоссия, гиперсаливация. Задержка в психо-речевом развитии, тугоухость. Энзимодиагностика, молекулярно-генетическое исследование на мутации в гене MAN2B1. Нормальная активность фермента α-маннозидоз. Отсутствие патогенных мутаций в гене MAN2B1.

Мукополисахаридоз VI типа у детей

Синдром Марото-Лами является клинически неоднородным заболеванием с точки зрения распространенности и скорости прогрессирования поражения различных органов и систем (Приложение Г1). Болезнь характеризуется отставанием в росте, изменениями со стороны органов зрения, огрубением черт лица, снижением слуха, тугоподвижностью в суставах, гепатоспленомегалией, постепенным развитием сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности [1-5].


Основными признаками болезни являются грубые черты лица при сохраненном интеллекте, контрактуры суставов различной степени выраженности, поражение сердечно-сосудистой системы, помутнение роговицы.


Внешний вид пациента характеризуется отставанием в росте (90-100 см при быстром прогрессировании; максимальный – 150 см), диспропорциональным телосложением — карликовостью с укорочением туловища. Отмечается изменение формы лица — большой нос с запавшей переносицей, пухлые губы, маленькие зубы с широкими зубными промежутками, позднее прорезывание зубов, макроглоссия. Возможна глухота, пупочная грыжа, паховая грыжа, уплотнение и утолщение кожи, грубые волосы, умеренный гирсутизм. На поздних стадиях развивается глухота, слепота.


Костная система: наблюдаются множественный дизостоз , умеренная тугоподвижность практически во всех суставах, сгибательные контрактуры межфаланговых суставов и клешневидная деформация кисти. Изменения тазобедренных суставов (дисплазия головки бедренной кости), деформация эпифизов бедренных костей с двух сторон ведет к прогрессирующей инвалидизации. Килевидная грудная клетка с широкими ребрами, дефект развития тел позвонков с передним переломом; Х-образное искривление ног; при рентгенографии — точечные пястные кости.


Органы дыхания: частые респираторные инфекции (риниты, отиты). Гипертрофия миндалин и аденоидов, увеличение языка, утолщение надгортанника и голосовых связок, обусловливают развитие дыхательных нарушений разной степени тяжести, включая обструктивное апноэ сна. Особенности деформаций грудной клетки (жесткая грудная клетка в сочетании с кифосколиозом и поясничным лордозом) способствует развитию рестриктивных дыхательных нарушений.


Органы зрения: отмечается помутнение роговицы, связанное с ее утолщением и увеличением (мегалокорнеа), ретинопатия, изменения диска зрительного нерва, внутриглазная гипертензия, глаукома. Поражение зрительного нерва может быть обусловлено отложением гликозаминогликанов в ганглиозных клетках зрительного нерва, компрессией зрительного нерва утолщенной твердой мозговой оболочкой или сужением костных структур вдоль тракта зрительного нерва, а также повышенным внутричерепных давлением. В случае изменения зрительного нерва или повышения внутриглазного давления следует провести исследование полей зрения. Зрительные вызванные потенциалы могут исследоваться для определения функции и сохранности зрительных нервов при затруднении фундоскопического исследования зрительного нерва выраженным помутнением роговицы.


Центральная нервная система: интеллект и поведенческие реакции у больных с данной нозологией обычно не страдают. Высок риск развития миелопатии шейного отдела позвоночника. Возможно развитие компрессии спинного мозга вследствие сопутствующих нарушений опорно-двигательного аппарата. Описаны случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава (сопровождаются нарушением походки, мышечной слабостью, неуклюжестью при сохранных моторных навыках и дисфункцией мочевого пузыря).

Тяжелая форма болезни сопровождается открытой (сообщающейся) гидроцефалией, нарушениями резорбции спинномозговой жидкости (СМЖ), которые также вносят вклад в развитие неврологических нарушений

Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, возникновении головной боли, нарушений зрения.

У пациентов с тяжёлой формой заболевания иногда наблюдаются судороги. Они могут иметь как фокальный, так и генерализованный характер. Появление судорог требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто наблюдаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы.

Карпальный тоннельный синдром – нейропатия сдавления у пациентов с различными видами МПС. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых 3 пальцев и к парезу мышц тенара.


Костные изменения при МПС VI типа приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания встречаются редко, отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и, в основном, связаны с нарушением функционирования стволовых отделов головного мозга.

У пациентов наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, развиваются постепенно и в конечном итоге приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения мукополисахаридов в верхних и нижних дыхательных путях.


Сердечно — сосудистая система: отмечается прогрессирующая дегенерация клапанов сердца с образованием стеноза (наиболее часто митрального и аортального). Проявления сердечно-сосудистых нарушений отмечаются с раннего возраста. Большинство пациентов имеют, по крайней мере, один признак ко второму десятилетию жизни. Кардиомиопатия отмечается нечасто.


Желудочно-кишечная система: синдром раздраженного кишечника, гепатоспленомегалия.

что это такое, типы, симптомы, лечение, прогноз

Что такое мукополисахаридоз?

Мукополисахаридозы (сокр. МПС) — это группа наследственных метаболических заболеваний, вызванных отсутствием или неисправностью определенных ферментов, необходимых организму для расщепления молекул, называемых гликозаминогликанами, — длинных цепочек сахаров (углеводов) в каждой из наших клеток. Эти клетки помогают строить кости, хрящи, сухожилия, роговицу, кожу и соединительную ткань. Гликозаминогликаны (ранее называемые мукополисахаридами) также содержатся в жидкости, которая смазывает суставы.

Больные мукополисахаридозом либо не вырабатывают достаточно одного из 11 ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на белки и более простые молекулы, либо производят ферменты, которые не работают должным образом. Со временем эти гликозаминогликаны накапливаются в клетках крови, головном и спинном мозге, а также в соединительных тканях. Результатом является необратимое прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид человека, физические способности, функционирование органов и систем и, в большинстве случаев, на умственное развитие. Симптомы могут быть похожими или различаться для разных типов расстройства.

Мукополисахаридозы классифицируются в рамках более широкой группы заболеваний, называемых лизосомными болезнями накопления. Это заболевания, при которых большое количество молекул, которые обычно распадаются на более мелкие части во внутриклеточных компартментах, называемых лизосомами, накапливаются в вредных количествах в клетках и тканях организма, особенно в лизосомах. Основная функция лизосом — переваривать нефункциональные клетки и другие материалы (включая бактерии и клеточный мусор).

Другой лизосомной болезнью накопления, которую часто путают с мукополисахаридозом, является муколипидоз. При этом заболевании в дополнение к более мелким углеводам, называемым сахарами, накапливается чрезмерное количество жировых веществ, известных как липиды (еще один основной компонент живых клеток). Больные муколипидозом могут иметь общие клинические особенности, связанные с мукополисахаридозами (определенные черты лица, аномалии костной структуры и повреждение головного мозга), однако эти болезни разные.

Признаки и симптомы

Мукополисахаридозы имеют много общих клинических признаков, но разную степень тяжести. Эти особенности могут быть или не быть очевидными при рождении, но прогрессируют по мере того, как накопление гликозаминогликанов влияет на кости, структуру скелета, соединительные ткани и органы. Возраст возникновения симптомов широко варьируется.

Неврологические симптомы и осложнения могут включать повреждение нейронов (специализированных нервных клеток, отправляющих и принимающих сигналы по всему телу). Боль и нарушение двигательной функции (способность начинать движение мышц и управлять ими) могут быть результатом сдавления нервов или нервных корешков в спинном мозге или в периферической нервной системе. Периферическая нервная система соединяет головной и спинной мозг с органами чувств, такими как глаза, а также с другими органами, мышцами и тканями по всему телу. Больные МПС могут иметь нормальный интеллект или иметь глубокую умственную отсталость, задержку в развитии или серьезные поведенческие проблемы. Многие люди имеют проблемы с гиперактивностью, депрессией, нарушением речи и слуха. Гидроцефалия, чрезмерное накопление спинномозговой жидкости в головном мозге, которое может вызвать повышение внутричерепного давления, часто встречается при некоторых мукополисахаридозах.

Физические симптомы обычно включают грубые черты лица (включая плоскую переносицу, толстые губы и увеличенный рот и язык), низкий рост с непропорционально коротким туловищем (карликовость), аномальный размер и/или форму костей (дисплазия) и другие скелетные неровности, утолщенную кожу, увеличенные органы, такие как печень или селезенка, грыжи, недержание мочи и чрезмерное оволосение тела. Короткие и часто похожие на когти руки, прогрессирующая жесткость суставов и синдром запястного канала могут ограничивать подвижность и функцию рук. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции, обструктивных болезней легких и обструктивное апноэ во сне. Многие больные также страдают сердечными заболеваниями, часто увеличением или поражением сердечных клапанов. У людей с МПС также значительно сокращается продолжительность жизни.

Типы мукополисахаридозов

Было идентифицировано семь различных клинических типов и многочисленные подтипы мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз (МПС) отличается клинически, у большинства людей наблюдается период нормального развития, за которым следует снижение физических и/или умственных функций.

МПС I типа исторически подразделяется на три широкие группы в зависимости от степени тяжести симптомов — Гурлера, Гурлера-Шейе и Шейе (в порядке убывания степени тяжести). (Синдром Шейе ранее был известен как МПС V типа, прежде чем его включили в МПС I типа.) Мукополисахаридоз I типа можно рассматривать как непрерывный спектр заболеваний, с наиболее сильно пораженными больными на одном конце и менее серьезно пораженными (ослабленными) на другом, и между ними широкий спектр различных степеней тяжести. У всех людей с МПС I отсутствует или недостаточный уровень фермента альфа-L-идуронидазы, который необходим для расщепления гликлозаминогликанов.

Дети с МПС l часто не проявляют никаких симптомов при рождении, но у них развиваются осложнения после первого года жизни. Неврологические симптомы могут включать гидроцефалию (избыточное накопление спинномозговой жидкости в головном мозге), увеличенную голову и помутнение роговицы по мере взросления ребенка. Другие распространенные неврологические осложнения могут включать нарушение зрения и потерю зрения, синдром запястного канала или другое сдавление нерва, а также ограничение подвижности суставов.

  • Дети с менее тяжелыми формами МПС l могут иметь нормальный интеллект или легкие или умеренные умственные нарушения или трудности в обучении. У некоторых детей могут быть проблемы с психикой. В подростковом возрасте могут развиться респираторные проблемы, апноэ во сне и болезни сердца. Люди с наименее тяжелой формой МПС могут дожить до взрослого возраста, тогда как другие люди в этом спектре могут дожить до позднего подросткового возраста или до 20 лет.
  • При наиболее тяжелой форме МПС I (синдром Гурлера) задержка развития проявляется к концу первого года жизни. Дети обычно перестают развиваться в возрасте от 2 до 4 лет. За этим следует прогрессирующее снижение умственных способностей и потеря физических навыков. Язык может быть ограничен из-за потери слуха. Физические симптомы включают замедление роста до конца первого года жизни, низкий рост, множественные аномалии скелета, грыжи, отчетливые черты лица и увеличенные органы. Некоторых детей может быть трудно кормить. Дети с тяжелым МПС I часто умирают в возрасте до 10 лет из-за обструктивного заболевания дыхательных путей, респираторных инфекций или сердечных осложнений.

МПС II типа (также называемый синдромом Хантера) вызывается недостатком фермента идуронат-2-сульфатазы (который расщепляет гликозаминогликаны, гепаринсульфат и дерматансульфат внутри клеток). Хотя когда-то он был разделен на две группы в зависимости от тяжести симптомов, Мукополисахаридоз II типа также считается непрерывным спектром заболеваний. МПС II — единственный мукополисахаридоз, при котором только мать может передать дефектный ген сыну (так называемое X-сцепленное рецессивное наследование). Заболевание встречается почти исключительно у молодых мужчин, хотя сообщалось о случаях заболевания у женщин.

  • Дети с более тяжелой формой МПС II типа имеют многие общие неврологические и физические особенности, связанные с тяжелым МПС I тиа, но с более легкими симптомами. Заболевание обычно начинается в возрасте от 2 до 4 лет. Снижение развития обычно наблюдается в возрасте от 18 до 36 месяцев, за которым следует прогрессирующая потеря навыков. Другие неврологические симптомы могут включать повышение внутричерепного давления, жесткость суставов, дегенерацию сетчатки и прогрессирующую потерю слуха. Беловатые поражения кожи могут быть обнаружены на плечах, спине и верхних конечностях. Смерть обычно наступает в возрасте 15 лет от заболеваний верхних дыхательных путей или сердечно-сосудистой недостаточности.
  • Детям с менее тяжелой формой МПС II часто ставят диагноз во втором десятилетии жизни. Интеллект и социальное развитие не затронуты. Физические недостатки у этих детей менее очевидны и прогрессируют гораздо медленнее, а проблемы со скелетом могут быть менее серьезными. Лица с менее тяжелым МПС II могут дожить до 50 лет или старше, хотя респираторные и сердечные осложнения могут способствовать преждевременной смерти.

МПС III типа (также называемый синдромом Санфилиппо) характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами, которые включают прогрессирующую деменцию, агрессивное поведение, гиперактивность, эпилепсию, некоторую глухоту и потерю зрения, а также неспособность спать более нескольких часов за раз. Мукополисахаридоз III типа по-разному влияет на детей и у одних детей прогрессирует быстрее, чем у других. Раннее развитие умственных и двигательных навыков может несколько задерживаться. У больных детей наблюдается заметное снижение обучаемости в возрасте от 2 до 6 лет, за которым следует возможная потеря языковых навыков и частично или полностью потеря слуха. Эти дети, как правило, сначала теряют выученные слова, а затем теряют двигательную функцию. Некоторые дети могут никогда не научиться говорить. По мере прогрессирования болезни дети становятся все более неустойчивыми на ногах, и большинство из них к 10 годам не могут ходить.

Ожидаемая продолжительность жизни больных с МПС III типа чрезвычайно разнообразна. Большинство людей с МПС III доживают до подросткового возраста, а некоторые доживают до 20-30 лет.

Существует четыре различных подтипа мукополисахаридоза III типа, каждый из которых вызван изменением другого фермента, необходимого для полного разрушения сахарной цепи гепарансульфата. Между этими четырьмя типами клинических различий мало, но симптомы кажутся наиболее серьезными и, кажется, быстрее прогрессируют у детей с типом А.

  • МПС IIIA вызывается отсутствующим или измененным ферментом гепаран N- сульфатазой.
  • МПС IIIB вызывается отсутствием или недостатком фермента альфа- N- ацетилглюкозаминидазы.
  • МПС IIIC возникает в результате отсутствия или изменения фермента ацетил-КоА: альфа-глюкозаминидацетилтрансферазы
  • МПС IIID вызывается отсутствием или дефицитом фермента N- ацетилглюкозамин-6-сульфата.

МПС IV типа (также называемый синдромом Моркио) имеет два подтипа, которые возникают из-за отсутствия или недостатка ферментов N- ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (тип A) или бета-галактозидазы (тип B), необходимых для разрушения сахарной цепи кератансульфата. Клинические признаки схожи для обоих типов, но менее выражены при МПС IVB типе. Начинается в возрасте от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения включают в себя сжатие спинного нерва и нервного корешка в результате экстремальных, прогрессивных изменений скелета, а также потерю слуха и помутнение роговицы.

Физический рост замедляется и часто останавливается в возрасте 8 лет. Среди множества аномалий скелета, наблюдаемых у людей с синдромом Моркио, кости, которые стабилизируют соединение между головой и шеей, могут быть деформированы (гипоплазия зубовидного отростка) и хирургическая процедура, называемая сращением шейных позвонков может спасти жизнь ребенку. Другие изменения скелета включают выступающую грудину, изогнутый позвоночник из стороны в сторону и назад вперед, а также деформацию коленного сустава (когда колени наклоняются и касаются друг друга). Ограниченное дыхание, скованность суставов и сердечные заболевания также распространены. Дети с более тяжелой формой МПС IV типа могут жить не больше 20-30 лет.

МПС VI типа (также называемый синдромом Марото-Лами) вызывается недостаточным ферментом N- ацетилгалактозамин-4-сульфатазой. МПС VI типа имеет различные тяжелые симптомы. Хотя у детей обычно нормальное интеллектуальное развитие, у них есть много общих физических симптомов, обнаруживаемых при тяжелом мукополисахаридозе I типа. В дополнение ко многим неврологическим осложнениям, наблюдаемым при других расстройствах МПС, у людей с МПС VI типа наблюдается утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, окружающей и защищает головной и спинной мозг), что может привести к глухоте. Проблемы с глазами включают помутнение роговицы, глаукому (группа заболеваний, повреждающих зрительный нерв), отек зрительного нерва или диска и дегенерацию зрительного нерва.

Рост вначале у детей нормальный, но внезапно прекращается к 8 годам. Скелетные изменения прогрессируют, и это ограничивает движения. Почти все дети страдают сердечными заболеваниями в той или иной форме, как правило, с дисфункцией клапана.

МПС VII типа (также называемый синдромом Слая) — одна из наименее распространенных форм мукополисахаридозов. Заболевание вызвано дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В своей самой редкой форме МПС VII типа вызывает водянку плода, при которой в организме задерживается чрезмерное количество жидкости. Выживаемость в этих случаях обычно составляет несколько месяцев или меньше. Большинство детей с МПС VII типа страдают менее серьезно. Неврологические симптомы могут включать легкую или умеренную умственную отсталость к 3 годам, гидроцефалию, защемление нерва, некоторую потерю зрения, скованность суставов и ограничение движений. Помимо проблем со скелетом, у некоторых людей в первые годы жизни могут быть повторные приступы пневмонии. Большинство детей с МПС VII типа доживают до подросткового или юношеского возраста.

МПС IX типа возникает в результате дефицита гиалуронидазы. Это крайне редкий тип мукополисахаридоза. Движение и интеллект не затронуты. Симптомы включают узелковые образования мягких тканей, расположенные вокруг суставов, с эпизодами болезненного отека тканевых масс и болью, которая спонтанно прекращается в течение 3 дней. Другие признаки включают легкие изменения лица, низкий рост, множественные образования мягких тканей и некоторую эрозию костей, наблюдаемую при рентгенографии таза.

Причины и факторы риска

Все МПС расстройства возникают в результате дефицита или нарушения работы определенного лизосомального фермента, необходимого для расщепления дерматансульфата, гепарансульфата или кератансульфата, по отдельности или вместе. Неспособность расщепить эти мукополисахариды приводит к их накоплению в клетках, тканях и органах по всему телу. Все эти расстройства наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Хантера (МПС 2 типа), который является X-сцепленным рецессивным заболеванием.

Генетические заболевания определяются аномальными изменениями в гене фермента для каждого заболевания, одно из которых передается от отца, а другое — от матери. Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, родить больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%.

Х-сцепленные рецессивные генетические нарушения — состояния, вызванные аномальным геном на Х-хромосоме. У женщин две X-хромосомы, но одна из X-хромосом «выключена», и все гены на этой хромосоме инактивированы. Женщина, у которой есть аномальный ген на одной из ее Х-хромосом, является носительницей этого расстройства. Женщины-носительницы обычно не проявляют симптомов заболевания, поскольку обычно это Х-хромосома с аномальным геном отключена. У мужчин есть одна Х-хромосома, и если они унаследуют Х-хромосому, содержащую ген болезни, у них разовьется болезнь. Мужчины с Х-сцепленными расстройствами передают ген болезни всем своим дочерям, которые будут носительницами. Мужчины не могут передать Х-сцепленный ген своим сыновьям, поскольку мужчины всегда передают свою Y-хромосому вместо своей Х-хромосомы мужскому потомству.

Затронутые группы населения

Распространенность всех форм мукополисахаридоза оценивается в 1 случай на 25 000 рождений. Однако в связи с тем, что мукополисахаридозы, особенно легкие формы заболеваний, часто остаются нераспознанными, эти заболевания недодиагностированы или диагностируются неправильно, что затрудняет определение их истинной частоты среди населения в целом.

Оценки для конкретных типов мукополисахаридоза колеблются от: 1 на 100 000 для синдрома Гурлера; 1 на 500 000 для синдрома Шейе; 1 из 115 000 страдает синдромом Гурлера-Шейе; 1 из 70 000 синдромом Санфилиппо; 1 из 200 000 синдромом Моркио; и менее 1 из 250 000 человек синдромом Слая. Синдром Хантера встречается преимущественно у мужчин. В крайне редких случаях сообщалось о болезни женщин. Заболеваемость синдромом Хантера оценивается в 1 из 100 000–150 000 новорожденных мальчиков.

Выявлено более 40 различных лизосомных болезней накопления.

Диагностика

Клиническое обследование и тесты для выявления избыточного выведения мукополисахаридов с мочой — это первые шаги в диагностике болезни МПС. Для окончательного диагноза необходимы ферментные анализы (тестирование различных клеток или крови в культуре на дефицит фермента). Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и биопсии ворсин хориона может подтвердить, поражен ли плод этим заболеванием. Генетическое консультирование может помочь родителям с семейным анамнезом МПС определить, несут ли они мутировавший ген, вызывающий расстройство.

Стандартные методы лечения

В настоящее время лекарства от этих расстройств не существует. Медицинская помощь направлена ​​на лечение системных заболеваний и улучшение качества жизни человека. Изменения в питании не предотвратят прогрессирование болезни.

Хирургическое вмешательство может помочь вывести излишки спинномозговой жидкости из головного мозга и освободить нервы и нервные корешки, сдавленные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у людей со значительным помутнением роговицы. Удаление миндалин и аденоидов может улучшить дыхание у людей с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне. Некоторым людям может потребоваться хирургическое введение эндотрахеальной трубки для облегчения дыхания.

Ферментно-заместительная терапия в настоящее время используется для лечения МПС I, МПС II, МПС IVA, МПС VI и МПС VII типов, а также тестируется при других расстройствах, связанных с мукополисахаридозами. Заместительная ферментная терапия включает внутривенное введение раствора, содержащего фермент, который отсутствует в организме. Он не лечит неврологические проявления заболевания, но доказал свою эффективность в уменьшении неневрологических симптомов и боли.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) и трансплантация пуповинной крови (ТПК) имели ограниченный успех в лечении мукополисахаридозов. Патологические физические признаки, за исключением тех, которые влияют на скелет и глаза, могут быть улучшены, но неврологические исходы могут быть разными. ТКМ и ТПК являются процедурами с высоким риском и обычно выполняются только после тщательного обследования и консультации членов семьи.

Физическая терапия и ежедневные упражнения могут отсрочить проблемы с суставами и улучшить подвижность.

Прогноз

Пациенты с синдромом Гурлера обычно умирают в возрасте 5-10 лет. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с синдромом Шейе может быть почти нормальной. Больные могут дожить до пятого или шестого десятилетия жизни и иметь здоровое потомство. Что касается пациентов с синдромами Хантера и Санфилиппо, смерть обычно наступает к моменту полового созревания. При классической форме синдрома Моркио люди также живут недолго, обычно смерть наступает в возрасте 20-40 лет. У пациентов с тяжелой формой синдрома Марото-Лами смерть обычно наступает в раннем взрослом возрасте.

— Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера).

Пациенты с синдромом Гурлера имеют неблагоприятный прогноз. Дети с этим заболеванием имеют значительные прогрессирующие физические и умственные недостатки. Смерть может наступить в позднем детстве, раннем подростковом или взрослом возрасте.

— Мукополисахаридоз типа II (синдром Хантера).

Продолжительность жизни при ранней (тяжелой) форме — 10-20 лет; для поздней формы (легкая форма) — 20-60 лет.

— Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо).

Тяжелая заторможенность — важнейшая из клинических проблем. Пациенты могут иметь IQ ниже 50. Тяжелые случаи приводят к смерти до достижения пациентом возраста 20 лет.

— Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио).

Костные аномалии представляют серьезную проблему. Маленькие позвонки в верхней части шеи могут привести к повреждению спинного мозга, что может привести к параличу. Смерть может наступить в результате сердечных осложнений.

— Мукополисахаридоз типа VI (синдром Марото-Лами).

Ожидаемая продолжительность жизни составляет от второго до третьего десятилетия жизни, при этом пациенты умирают от сердечной недостаточности. Пациенты могут умереть раньше от сердечных или неврологических осложнений, в зависимости от тяжести заболевания.

— Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая).

Сообщалось, что в легких случаях пациенты доживают до 19-20 лет. Ожидаемая продолжительность жизни снижается в результате частых инфекций верхних дыхательных путей, нейродегенеративных осложнений и аномалий желудочно-кишечного тракта.

Мукополисахаридозы – путь к диагнозу. Клиническая фармакология и терапия


Мукополисахаридозы (МПС) – это группа редких лизосомных болезней накопления, характеризующихся нарушением обмена гликозаминогликанов (ГАГ). Причиной каждого МПС является генетически обусловленный дефицит определенного лизосомного фермента, участвующего в разрушении ГАГ. Практически все МПС (за исключением МПС II) наследуются по аутосомно-рецессивному типу и с равной частотой встречаются у мальчиков и девочек. МПС II – это Х-сцепленное рецессивное заболевание, которое развивается у мальчиков, хотя описаны отдельные случаи и у девочек [1].


Накопление ГАГ в лизосомах различных тканей сопровождается разнообразными системными проявлениями, в том числе поражением опорно-двигательного аппарата, сердца, нервной системы, органа зрения и др., и приводит к прогрессирующему ухудшению функции внутренних органов. МПС в целом характеризуются тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом, поэтому многие пациенты умирают в детском или подростковом возрасте. Однако возможно и более легкое течение заболевания, в частности МПС I и МПС VI, когда симптомы появляются в подростковом или старшем возрасте и нарастают более постепенно, а пациенты доживают до зрелого возраста [2,3]. В таких случаях диагноз нередко устанавливают с опозданием, а МПС длительно протекает под маской других болезней, прежде всего ревматических. Выделение легкого варианта течения МПС весьма условно, так как при медленном прогрессировании заболевания в конечном итоге развивается тяжелое поражение отдельных органов, которое приводит к инвалидизации пациентов и может потребовать оперативного вмешательства (например, протезирование тазобедренного сустава, имплантация искусственного клапана сердца, декомпрессия спинного мозга) [4]. МПС – это неоднородная группа заболеваний, которые имеют как общие фенотипические признаки, так и существенные различия (табл. 1, 2)






ТАБЛИЦА 1. Спектр клиническихпроявлений МПС
• МПС I, II и VII – системные заболевания, поражающие различные органы и ткани, включая ЦНС; неврологические нарушения не бывают изолированными.
• МПС III характеризуется поражением ЦНС при отсутствии соматических проявлений.
• МПС IV поражает в основном опорно-двигательный аппарат и не сопровождается снижением интеллекта.
• При МПС VI наблюдается поражение различных органов и систем, интеллект остается нормальным.












ТАБЛИЦА 2. Классификация МПС
Тип Название Фермент Ген Тип наследования Лечение
МПС I Синдромы Гурлера, Шейе или Гурлера-Шейе α-L-идуронидаза IDUA 4p16.3 Аутосомно-рецессивный Ларонидаза
МПС II Синдром Хантера Идуронат-2-сульфатаза IDS Xq28 X-сцепленный рецессивный Идурсульфаза
МПС IIIA Синдром Санфилиппо A Гепаран-N-сульфатаза SGSH 17q25.3 Аутосомно-рецессивный Разрабатывается
МПС IIIB Синдром Санфилиппо В α-N-ацетилглюкозаминидаза NAGLU 17q21 Аутосомно-рецессивный
МПС IIIC Синдром Санфилиппо С Ацетил-КоА α-глюкозамин-ацетил-трансфераза HGSNAT 8p11.1 Аутосомно-рецессивный
МПС IIID Синдром Санфилиппо D N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза GNS 12q14 Аутосомно-рецессивный
MПС IVA Синдром Моркио А Галактозамин-6 сульфатсульфатаза GALNS 16q24.3 Аутосомно-рецессивный Элосульфаза
MПС IVB Синдром Моркио В β-Галактозидаза GLB1 3p21.33 Аутосомно-рецессивный
MПС VI Синдром Марото-Лами Арилсульфатаза B ARSB 5q11.q13 Аутосомно-рецессивный Галсульфаза
МПС VII Синдром Слая β-Глюкуронидаза GUSB 7q21.11 Аутосомно-рецессивный Разрабатыва
МПС IX Синдром Натовича Гиалуронидаза I AH 3p21.3-p21.2 Аутосомно-рецессивный


Своевременная диагностика МПС сегодня приобрела особое значение, учитывая возможность заместительной терапии рекомбинантными ферментами, такими как идурсульфаза (МПС II), ларонидаза (МПС I), галсульфаза (МПС VI) и элосульфаза (МПС IVA), которые позволяют улучшить состояние больных или по крайней мере затормозить прогрессирование заболевания [5]. Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) более эффективна, если ее начинают на более раннем этапе, когда еще отсутствуют необратимые проявления болезни.

Трудности диагностики МПС


МПС относятся к очень редким (орфанным) заболеваниям. В разных странах различные МПС регистрировали с частотой 1 на 16000-29000 живых новорожденных [6,7], а в 2007 году в Скандинавских странах распространенность МПС составила всего 4-7 случаев на 1 млн населения [8]. В связи с этим информированность врачей, особенно наблюдающих взрослых пациентов, о МПС низкая. Дополнительные сложности в диагностике возникают при более легком течении МПС, особенно при отсутствии типичных фенотипических проявлений, таких как низкий рост и характерные черты лица. Например, в зависимости от клинических проявлений и течения выделяют три формы МПС I – тяжелую (синдром Гурлера), промежуточную (синдром Гурлера-Шейе) и более легкую (синдром Шейе). Во всех случаях причиной заболевания является мутация гена, кодирующего α-L-идуронидазу. У пациентов с синдромом Гурлера симптомы появляются в раннем детском возрасте и часто наблюдается тяжелое поражение ЦНС, в то время как при синдроме Шейе симптомы менее выражены и возникают значительно позднее, а когнитивные расстройства обычно отсутствуют [9]. Два варианта течения заболевания – тяжелый и более легкий – возможны и при МПС VI (синдроме Марото–Лами), обусловленном мутациями гена, кодирующего арилсульфатазу В.


В клинике им. Е.М. Тареева за последние 3 года были обследованы 5 взрослых пациентов в возрасте от 20 до 33 лет с МПС VI. У трех из них диагноз был установлен в подростковом возрасте (от 7 до 16 лет), а у двух – в возрасте 23 и 30 лет, соответственно. Необ хо димо подчеркнуть, что хотя у двух последних пациенток наблюдалось замедленное прогрессирование заболевания, тем не менее, в обоих случаях на момент госпитализации в клинику имелось тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата с резким ограничением подвижности в суставах, пороки клапанов сердца, стеноз шейного отдела позвоночника, нарушение проходимости дыхательных путей, поражение органа зрения и др. Обе пациентки были низкого роста (132 и 146 см) [4].


Замедленное прогрессирование течение иногда на блюдается и при МПС II (синдроме Хантера). Два года назад в нашу клинику был госпитализирован 42-летний пациент с МПС II, который был диагностирован в возрасте 13 лет на основании характерных изменений внешнего вида и наличия синдрома Хантера у старшего брата и подтвержден при энзимологическом (дефицит активности идуронат-2-сульфатазы) и молекулярногенетическом (мутация с.236С>А гена IDS в гемизиготном состоянии) исследованиях [10]. В течение длительного времени состояние пациента оставалось удовлетворительным. Успешно закончил школу, а затем институт. Работал инженером на заводе. С 30-летнего возраста прогрессирующее снижение чувствительности и боли в кистях и стопах, ухудшение зрения и выпадение центральных полей зрения, однако продолжал работать. Резкое ухудшение состояния, связанное с развитием сердечной недостаточности на фоне тяжелого порока аортального клапана, было отмечено только за год до госпитализации, т.е. в возрасте около 40 лет.


При обращении к ревматологу на МПС может указывать поражение суставов, не сопровождающееся признаками воспаления, такими как припухание, повышение СОЭ и/или уровня С-реактивного белка [12]. T. Rocha Siqueira и соавт. измеряли экскрецию ГАГ с мочой у 55 пациентов в возрасте от 3 до 21 года (в среднем 9 лет) с невоспалительной артропатией неясного генеза. У всех больных определялись дискомфорт или боль в суставах, а у 2/3 – скованность [12]. Экскре ция ГАГ была повышена у 1 из 55 больных. При дополнительном обследовании у 15-летней пациентки был установлен диагноз МПС II. Хотя очевидным ограничением этого исследования было небольшое число обследованных пациентов, тем не менее, полученные данные указывают на возможную роль скрининга в диагностике более легких форм МПС.

Как заподозрить МПС?


В настоящее время известно 11 лизосомных ферментов, дефицит которых приводит к развитию 7 типов МПС [13]. Замедленное прогрессирование заболевания и более поздняя диагностика чаще отмечаются у пациентов с МПС I, IV, VI и VII, в то время как другие типы МПС обычно характеризуются тяжелым течением и более короткой продолжительностью жизни. Следует отметить, что в задачи практического врача не входит дифференциальная диагностика различных МПС – вполне достаточно заподозрить этот диагноз и направить пациента на консультацию к генетику и/или провести скрининговое исследование (определение экскреции ГАГ с мочой).


Рис. 1. Два брата с МПС II.
Низкий рост, короткая шея, характерные черты лица, ограничение подвижности в плечевых суставах, пупочная грыжа


Хотя МПС представляют собой неоднородную группу болезней и отличаются по тяжести течения и частоте поражения центральной нервной системы, тем не менее, в целом клинические проявления некоторых из них достаточно однотипны и позволяют предположить наличие заболевания, особенно у пациентов старшего возраста при наличии типичного фенотипа. При осмотре пациентов с МПС прежде всего обращают на себя внимание низкий рост, непропорциональное строение скелета (короткие туловище и шея, длинные конечности), а также грубые черты лица, толстые губы, увеличение языка, запавшее переносье, увеличение расстояния между глазами (гипертелоризм) (рис. 1, 2). При тяжелом течении МПС рост пациентов не превышает 95-100 см, хотя при медленном развитии заболевания может достигать 140-150 см. Например, в нашей серии наблюдений рост 5 взрослых пациентов с МПС VI варьировался от 132 до 153 см, а рост 42-летнего пациента с МПС II составлял 158 см. В крупном исследовании среди 121 пациента с МПС VI доля взрослых составляла около 25% [14]. Средний рост больных в возрасте 19-24 и 25-56 лет равнялся 142,7±20,1 и 157,0±8,5 см, соответственно. Таким образом, по крайней мере у части больных МПС рост может быть фактически нормальным.


Рис. 2. ПациентсМПСVI


При всех МПС развивается тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата (множественный дизостоз), которое проявляется тугоподвижностью и контрактурами суставов (в большей степени ухудшается разгибание), деформацией кистей (“когтистая лапа”) (рис. 3) и позвоночника (кифоз, сколиоз), воронкообразной грудной клеткой. Наблю даются недоразвитие таза, дисплазия головок бедренных костей и вальгусное положение шейки бедренной кости. Ограничение подвижности суставов отмечается уже в детском или подростковом возрасте, постепенно нарастает и в конечном итоге служит причиной инвалидизации больных.


Рис. 3. Характерныеизменениякистиупациента с МПС III


Для МПС IV (синдрома Моркио), в отличие от других типов МПС, типично развитие гипермобильности суставов, обусловленной деформацией метафизов, гипоплазией костей и деградацией соединительной ткани, окружающей суставы [15].


У пациентов с МПС часто наблюдаются обструкция глотки, верхних и нижних дыхательных путей, связанная с увеличением языка и миндалин, сужением трахеи, утолщением надгортанника и голосовых связок, отложением ГАГ в слизистой оболочке бронхов. Обструкция дыхательных путей сопровождается затрудненным дыханием и громким храпом с эпизодами апноэ во время сна. Характерно развитие рецидивирующего среднего отита, вызывающего прогрессирующую тухоугость, которая обусловлена как кондуктивными, так и нейросенсорными механизмами. Причинами нарушения функции дыхания могут быть также небольшие размеры и малоподвижность грудной клетки, растя жение живота в сочетании с кифозом, сколиозом и значительным поясничным лордозом, а также рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей.


Еще одно типичное проявление МПС – поражение клапанов сердца, частота которого достигает 60-90%. С. Wippermann и соавт. обследовали 84 больных в возрасте от 1 до 47 лет с различными типами МПС [16]. Частота недостаточности митрального и/или аортального клапана составила 75,0%, однако тяжелая митральная или аортальная регургитация наблюдалась только в 4,8% и 8,3% случаев, соответственно. Частота пороков клапанов сердца достигала 89-100% у больных МПС I, II и VI, но была ниже у пациентов с МПС III и IV – 3366%. В другом исследовании у 28 больных МПС VI частота поражения митрального клапана составила 96%, трикуспидального – 71% и аортального – 43% [17]. Следует отметить, что, в отличие от некоторых других лизосомных болезней накопления, таких как болезнь Фабри, для МПС не характерно тяжелое поражение миокарда.


У большинства больных МПС I, VI и VII часто отмечается помутнение роговицы, в то время как при других типах МПС оно отсутствует [18].


У пациентов с тяжелыми формами МПС I и II наб лю дается поражение ЦНС (поведенческие расстрои ̆ства, задержка умственного развития, ухудшение интеллекта, тяжелая когнитивная дисфункция) [10]. Выраженные неврологические и когнитивные расстройства характерны также для МПС III. В то же время у большинства пациентов с МПС VI сохраняется нормальный интеллект.


МПС I, II и VI могут привести к развитию синдрома запястного канала, проявляющегося стойкой болью и онемением пальцев кисти в результате сдавления срединного нерва между костями и сухожилиями мышц запястья. Возможно также сдавление спинного мозга вследствие сужения спинно-мозгового канала и нестабильности атлантоаксиального канала. Компрессион ная миелопатия может осложниться слабостью в нижних конечностях и спастической параплегией или квадриплегией.

Диагноз и дифференциальный диагноз


Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики МПС у пациентов с поражением опорно-двигательного аппарата представлен на рис. 4 [19]. Если контрактуры суставов определяются у новорожденного ребенка, то наиболее вероятен диагноз артрогрипоза – заболевания, характеризующегося врожденными контрактурами двух и более суставов несмежных областей в сочетании с мышечной гипо- или атрофией. Различают артрогрипоз с поражением верхних и/или нижних конечностей, генерализованный и дистальный варианты. Артрогрипоз – это не самостоятельная нозологическая форма, а скорее физический симптом, который может быть обусловлен различными причинами, например, ограничением движений плода во время его развития (многоводие, маловодие, пороки развития и опухоли матки, многоплодная беременность), нарушением развития мышц (вирусные инфекции), генетическими факторами и др.


Рис. 4. Алгоритм дифференциальной диагностики у пациентов с тугоподвижностью/контрактурами суставов


Боли и тугоподвижность суставов, появляющиеся в детском или подростковом возрасте, могут имитировать ревматические заболевания, в частности юношеский идиопатический артрит, ревматоидный или псориатический артрит. Основное значение для дифференциальной диагностики с этими заболеваниями имеют отсутствие воспалительной боли (т.е. боли, возникающей по утрам и сопровождающейся скованностью, которая уменьшается на фоне физической активности), локальных (припухание и болезненность при пальпации суставов) и системных (повышение температуры тела и/или СОЭ и уровня С-реактивного белка) признаков воспаления (рис. 4) [19]. Глюкокортикостероиды неэффективны, хотя нестероидные противовоспалительные препараты могут несколько уменьшить имеющиеся симптомы.


Признаки поражения суставов, появляющиеся в более старшем возрасте, часто расценивают как первичный остеоартроз. Дифференцировать поражение опорно-двигательного аппарата при МПС с этим забо
леванием позволяют развитие артропатии в подростковом или молодом возрасте при отсутствии факторов риска первичного остеоартроза и наличие других типичных проявлений генетического заболевания (карликовый рост, измененные черты лица, порок клапана сердца, помутнение роговицы и т.п.) (табл. 3).
















ТАБЛИЦА 3. Симптомы, позволяющие заподозрить МПС [19]
Поражение опорно-двигательного аппарата
   Контрактуры суставов, развивающиеся в раннем возрасте и не сопровождающиеся признаками воспаления или эрозивными изменениями костей
   “Когтистая лапа”
   Деформация позвоночника (сколиоз, кифоз, лордоз)
   Рентгенологические признаки множественного дизостоза
Другие клинические проявления
   Нарастающая “грубость” черт лица
   Помутнение роговицы
   Короткая ригидная шея
   Частые респираторные инфекции, рецидивирующий средний отит, заложенность носа, шумное дыхание/храп
   Шум в сердце
   Пупочные и/или паховые грыжи
   Низкий рост
   Нарушение походки
   Увеличение живота за счет печени и селезенки


Скрининговым методом диагностики МПС является измерение экскреции ГАГ с мочой. Определение типа ГАГ в моче (дерматансульфат, гепарансульфат, хондороитинсульфат и кератансульфат) с помощью тонкослойной хроматографии или электрофореза имеет определенное значение для дифференциальной диагностики МПС, однако результаты этих исследований все же не позволяют установить окончательный диагноз. Экскреция ГАГ с мочой у детей, подростков и молодых людей с МПС обычно превышает таковую у здоровых людей сопоставимого возраста [13]. Однако у взрослых людей с МПС, особенно с более легкими и медленно прогрессирующими формами заболевания, она может оказаться близкой к норме. Соответственно, следует осторожно интерпретировать результаты этих тестов и продолжать обследование, если диагноз МПС представляется вероятным на основании клинических данных.


Следующий этап диагностики – определение активности лизосомных ферментов в высушенных пятнах крови, лейкоцитах или фибробластах. Анализ высушенных пятен крови обычно проводят в тех случаях, когда образец необходимо отправить в лабораторию, находящуюся в другом городе или стране. Более надежным считают исследование лейкоцитов, выделенных из цельной крови, или культивированных фибробластов.


Для подтверждения диагноза проводят молекулярногенетическое исследование, которое необходимо также для выявления носителей мутантных генов и пренатальной диагностики.

Лечение мукополисахаридозов


Для патогенетической терапии МПС применяют рекомбинантные формы ферментов, дефицит которых лежит в основе развития соответствующего заболевания, в том числе ларонидазу для лечения МПС I, идурсульфазу – МПС II, галсульфазу – МПС VI, элосульфазу альфа – МПС IVa (в Российской Федерации последний препарат не зарегистрирован). Все препараты предназначены для внутривенного введения. Их эффективность и безопасность установлены как в рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, так и длительных наб людательных исследованиях, позволивших изучить отдаленные эффекы ФЗТ [20].


Эффективность и безопасность галсульфазы оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролируемом, 24-недельном исследовании 3 фазы у 39 больных МПС VI [21]. Критериями эффективности были толерантность к физической нагрузке и экскреция ГАГ с мочой. Лечение галсульфазой в течение 24 недель по сравнению с плацебо привело к значительному увеличению пройденной за 12 минут дистанции (р=0,025) и скорости подъема по лестнице (р=0,053) и достоверному снижению экскреции ГАГ с мочой (p<0,001).


P. Harmatz и соавт. изучали эффективность длительной терапии галсульфазой (97-260 недель) у 56 пациентов (средний возраст 12 лет; от 5 до 29 лет) с МПС VI, которые принимали участие в трех клинических исследованиях [22]. Экскреция ГАГ с мочой достоверно снизилась после начала лечения галсульфазой, а дос тиг нутый эффект сохранялся в отдаленном периоде. К концу наблюдения средняя степень снижения экскреции ГАГ составила от 71% до 79%. У подавляющего большинства пациентов (84-89%) наблюдалось стойкое увеличение толерантности к физической нагрузке, которую оценивали на основании пройденной за 6 или 12 минут дистанции и скорости подъема по лестнице. Переносимость ФЗТ была хорошей. Доля завершенных инфузий галсульфазы составила 98%. Лечение было прекращено только у 3 пациентов (один из группы плацебо). Нежелательные явления отмечались у всех пациентов, однако чаще всего были легкими или умеренно выраженными и не связанными с исследуемым препаратом.


R. Giugliani и соавт. проанализировали результаты 10-летнего наблюдения 117 пациентов с МПС VI [23]. У 55 больных проводилась ФЗТ галсульфазой в среднем в течение 6,8±2,2 лет. Через 10 лет экскреция ГАГ с мочой снизилась в среднем на 87,9%. Средний рост увеличился на 20,4±12,4 и 16,8±6,3 см у пациентов, которые начали лечение в возрасте 4-7 лет и 8-12 лет, соответственно. У пациентов, которые завершили 6-минутную пробу, пройденная дистанция увеличилась на 65,7±100,6 м, а форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) – на 29% и 18%, соответственно. С помощью метода Каплана-Мейера было показано, что лечение галсульфазой приводит к значительному увеличению выживаемости больных МПС VI. Сходные данные были получены с помощью модели пропорционального риска Кокса. Таким образом, результаты исследования показали, что длительная терапия галсульфазой не только улучшает рост, толерантность к физической нагрузке и показатели функции легких, но и увеличивает выживаемость больных МПС VI.


Эффективность и безопасность идурсульфазы были установлены в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании у 96 больных в возрасте от 5 до 31 года с МПС II [24]. Первичным критерием эффективности была комбинированная конечная точка, включавшая в себя пройденную за 6 минут дистанцию и ФЖЕЛ в процентах от должной. По этому показателю через 1 год идурсульфаза достоверно превосходила плацебо. Кроме того, ФЗТ привела к достоверному увеличению объема движений в локтевом суставе, пройденной за 6 минут дистанции и ФЖЕЛ, а также достоверному уменьшению размеров печени и селезенки. Экскреция ГАГ с мочой достоверно снизилась по сравнению с плацебо. При продолжении лечения открытым методом в течение еще 2 лет были отмечены дальнейшее увеличение ФЖЕЛ и нормализация экскреции ГАГ [25]. Значительное увеличение роста при лечении идурсульфазой было выявлено при ретроспективном анализе результатов терапии у больных, включенных в регистр Hunter Outcome Survey [26].


Эффективность и безопасность ларонидазы (0,58 мг/кг/нед) изучались в 26-недельном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 45 больных МПС I [27]. Лечение ларонидазой по сравнению с плацебо привело к достоверному увеличению медианы ФЖЕЛ (р=0,009) и пройденной за 6 минут дистанции (р=0,039), а также уменьшению размеров печени и экскреции ГАГ с мочой, а у пациентов с более тяжелой формой заболева ния – к уменьшению апноэ во время сна и увеличению объема движения в плечевых суставах. Эффективность препарата была также подтверждена при мета-анализе 4 исследований, которые показали, что препарат вызывает уменьшение экскреции ГАГ с мочой, гепатомегалии и индекса массы левого желудочка и улучшение объема движений в суставах у больных МПС I [28].

Заключение


МПС – это группа редких заболеваний, которые обычно диагностируют поздно вследствие низкой информированности врачей о лизосомных болезнях накопления. Наибольшие диагностические трудности возникают при более легких формах МПС, которые характеризуются медленным развитием соматических проявлений и стертостью типичных внешних признаков. Выделение легких, или ослабленных (attenuated), форм МПС весьма условно, так как в конечном итоге у таких больных развиваются инвалидизирующие осложения, часто требующие оперативного лечения. Одним из типичных симптомов МПС I, II и VI является нарастающая тугоподвижность в суставах, поэтому такие больные могут обращаться за помощью к ревматологам. Особенность поражения опорно-двигательного аппарата при МПС – отсутствие локальных (припухания суставов и болезненности при их пальпации) и системных (повышения температуры тела и/или СОЭ и уровня С-реактивного белка) признаков воспаления. Исключить остеоартроз позволяют молодой возраст пациента и отсутствие типичных факторов риска дегенеративных заболеваний суставов. Важное диагностическое значение имеют системные проявления, такие как пупочная и паховая грыжа, изменение черт лица, помутнение роговицы, низкий рост, увеличение печени и селезенки, рецидивирующие инфекции дыхательных путей и средний отит и др. Если заподозрен диагноз МПС, то необходимо определить экскрецию ГАГ с мочой, а также измерить активность лизосомных ферментов и провести молекулярно-генетическое исследование для подтверждения диагноза.

Мукополисахаридоз тип IV, синдром Моркио

Основная цель симптоматического лечения — скорректировать вызванные заболеванием изменения.

Скелет и опорно-двигательная система костно- суставная система
Важно найти баланс между возможностью жить максимально полной жизнью и не допускать осложнений заболевания, связанными с особенностями строения скелета. С одной стороны, не следует чрезмерно ограничивать и опекать пациента, но важно помнить, что некоторые виды физической активности, такие как кувыркание, стойка на голове и ныряние должны быть полностью исключены из-за нестабильности шейного отдела позвоночника.

Пациенты с синдромом Моркио должны вести подвижный образ жизни, для поддержания функционирования суставов и улучшения общего состояния здоровья. Педиатр или физиотерапевт может посоветовать различные комбинации ежедневных упражнений.

Для уменьшения риска вывихов голеностопных суставов обычно рекомендовано носить жесткую обувь с высоким берцем. Для фиксации запястья могут помочь небольшие пластиковые шины с завязками (фиксаторы запястья). Многие пациенты с удовольствием ездят на велосипеде, занимаются конным спортом, что позволяет им сохранять необходимую двигательную активность, несмотря на ограничения при обычной ходьбе
Хирургическое лечение

Существуют различные мнения о необходимости хирургического вмешательства. Но оперативное вмешательство несет определенные риски и проводить их следует в случаях острой необходимости. Одну из больших сложностей при МПС представляет проведение анестезии. Интубация у людей с МПС требует определенного навыка и должна выполняться опытным врачом. Нестабильность шейного отдела позвоночника у пациентов с МПС увеличивает риск травматического повреждения, в том числе шейного отдела спинного мозга, при ведении анестезии, так как многие анестезиологические пособия связаны с максимальным разгибанием шеи. В этом случае нужно принимать специальные меры предосторожности. Если пациент попал в критическом состоянии в больницу, необходимо сообщить анестезиологу диагноз и проинформировать его что возможны проблемы с шеей и интубацией. Дыхательные пути у пациентов, как правило, сужены, движения в височно-нижнечелюстных суставах ограничены из-за контрактур, открыть широко рот из-за этого трудно, интубировать такого пациента сложно, риск осложнений многократно возрастает, поэтому может потребоваться эндотрахеальная трубка меньшего диаметра. Сама установка такой трубки — очень трудный процесс, и возможно потребуется использование гибкого бронхоскопа, чтобы сделать это аккуратно.

Нестабильность шейного отдела позвоночника корректируется с помощью операции (шейный спондилодез). С помощью костных фрагментов или искусственных материалов формируется опора, объединяющая два верхних позвонка и основание черепа.
Отдельного внимания требуют особенности голеностопных и лучезапястных суставов (гипермобильность), не встречающиеся при других типах мукополисахаридоза. Требуются дополнительная фиксация и специальные упражнения.

Орган слуха

Нейросенсорная и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов (слуховые импланты среднего уха).

Сердечно- сосудистая система

В некоторых случаях может потребоваться хирургическая операция для замены поврежденных клапанов.

Инфекции

Важно, чтобы осуществлялся хороший уход за зубами, так как разрушенные зубы причиняют сильный дискомфорт и являются очагами инфекции. Необходимо регулярно чистить зубы, использовать растворы для полоскания. Но даже при самой тщательной заботе о зубах, могут развиваться воспалительные процессы. Перед оперативным лечением зубов пациентам, у которых уже диагностировано поражение клапанов сердца, необходим профилактический прием антибиотиков перед и после лечения. Это вызвано тем, что некоторые бактерии из ротовой полости могут проникнуть в кровоток и вызвать инфекционный процесс на пораженном клапане. Если необходимо удаление зуба под анестезией, это должно быть сделано в больнице, а не в стоматологической поликлинике, под наблюдением опытного анестезиолога и зубного врача.

Из за особенностей строения позвоночника и грудной клетки, пациентам с синдромом Моркио сложнее справиться с инфекцией, если она затрагивает легкие, поэтому врачи даже при незначительной инфекции могут назначать антибиотики.

Патогенетическая терапия

Для мукополисахаридоза тип IVА разработана специальная ферментная заместительная терапия, препарат — элосульфаза альфа (Vimizim™- этот препарат зарегистрирован в странах Европы и США, запланирована его регистрация в РФ в 2019 году). Пациенту еженедельно внутривенно вводят недостающий фермент в стандартной дозировке (2мг/кг). В самой процедуре внутривенного введения фермента нет ничего сложного и при определенном навыке это можно проводить в любой больнице.

Эффект от терапии во многом зависит от того, когда было начато лечение. Вместе с врачом необходимо перед началом ферментной заместительной терапии обсудить все ее возможные риски, побочные эффекты и главное ожидания от лечения. Важно понимать, что введение фермента не позволяет вылечить заболевание, цель терапии – замедлить прогрессирование болезни, повысить выносливость пациента. Важно понимать, что те деформации, которые уже сформировались не могут быть исправлены с помощью этой терапии, и поэтому инфузионная терапия не заменит необходимые хирургические вмешательства.

УЗИ МПС (мочеполовой системы) в Краснодаре


Комплексное УЗИ органов малого таза  у мужчины – это метод диагностики, основанный на исследовании основных органов мочеполовой системы – почек, предстательной железы и мочевого пузыря,  который позволяет определить наличие заболеваний на ранней стадии развития.

Проходить данное исследование необходимо регулярно, минимум 1 раз в год.

Показания к проведению УЗИ у мужчин:

  • проблемы с мочеиспусканием

  • дискомфорт и боль в паховой области

  • присутствие крови при мочеиспускании

  • травмы органов

  • эректильная дисфункция

  • подозрения на воспалительные заболевания

  • почечные колики
  • при лечении бесплодия различной этимологии
  • обследование до и после операции
  • почечные колики
  • выделения из уретры
  • сперматурия – наличие эякулята в моче
  • новообразования

Во время проведенная УЗИ диагностика позволяет выявить большее количество заболеваний, таких как:

  • инфекционно-воспалительные болезни (везикулит, цистит, простатит)
  • наличие опухолей (кисты, полипы)
  • мочекаменная болезнь
  • нарушение кровообращения
  • мужское бесплодие
  • аденома предстательной железы
  • сосудистые патологии
  • врожденные аномалии строения органов

Подготовка к проведению УЗ-сканирования для мужчин:

  • за 2-3 дня до проведения УЗИ необходимо исключить из рациона продукты, которые могут вызвать метеоризм (дрожжевой хлеб, бобовые, молочные продукты, газированные напитки им др.)
  • принимать пищу можно не позже, чем за 5-6 часов до исследования
  • выпить 1-1,5 литра питьевой воды за 2 часа до процедуры

Поскольку процедура УЗ-диагностики является мало инвазивной и безопасной, то противопоказаний к проведению не имеется.
Данная УЗИ-диагностика назначается лечащим врачом, который по результатам может уточнить, уже имеющийся диагноз, а также внести коррективы в лечение.

Как записаться на прием?


Записаться в клинику OXY-Center можно по телефону или заполнив форму записи ниже.

3 в 1 Тестирование сигнала SIM-карты Диагностика IP Универсальный лоток для тестовой карты сигнала для iPhone Версия для iPad | |

Универсальная тестовая карта IP поддерживает почти SIM-карту GSM: универсальность для трех сетей Mobile Telecom Unicom, универсальная тестовая карта IP, подходящая для серии Apple (iphone или версия SIM-карты ipad), универсальная тестовая карта IP использует процесс погружения в золото и ее нелегко носить. поместите Nano SIM-карту любого оператора для проверки сигнала вашего мобильного телефона без инструмента для ремонта лотка для карт

Сбой предварительного диагностического сигнала

Для iPhone / iPad (версия карты) трехсетевая универсальность
Мобильная карта Unicom card Telecom card
1.Этот продукт подходит для всей серии Apple, всей серии iPad (версия карты), не поддерживает другие марки
2. Этот продукт имеет три гнезда для карт, которые можно использовать для установки Nano SIM-карты любых операторов. Переключатель используется для переключения рабочего состояния трех слотов для карт.

Три разные SIM-карты помещаются в три слота для карт.

Три переключателя для переключения 3 разных SIM-карт
Отверстие для шнурка
Процесс погружения в золото нелегко носить

Как использовать универсальную тестовую карту IP

1.Вставьте обычно используемые три основных оператора nano-sim в три слота для карт
2. Поверните переднюю часть слота к себе и вставьте его горизонтально в слот тележки для SIM-карты
3. Включите SIM-карту. Установите переключатель в положение любой из трех используемых передач ABC. Тестируемый оператор одновременно вытаскивает всю тестовую колоду и толкает ее, чтобы повторно обнаружить нового оператора
4. На тестовой колоде есть контрольная точка вывода нано-сим-карты, что удобно для ремонта мобильного телефона без чтение карты для быстрого обнаружения.При проверке сигнала SIM-карты в контрольной точке необходимо выключить телефон и измерить сопротивление заземления. Когда телефон включен, можно проверить сигнал напряжения и форму волны.

.

UANME 3 в 1 Тестирование сигнала SIM-карты Диагностика IP Универсальная тестовая карта для всех серий Apple iPhone / iPad Версия карты | |

Отказ предварительного диагностического сигнала

Для iPhone / ipad (версия карты) универсальность с тремя сетями
Мобильная карта Unicom card Telecom card
1. Этот продукт подходит для всей серии Apple, всей серии iPad (версия карты), не поддерживает другие бренды
2. Этот продукт имеет три позиции слота для карт, которые можно использовать для установки Nano SIM-карты любых операторов.Переключатель используется для переключения рабочего состояния трех слотов для карт.

Три разные SIM-карты помещаются в три слота для карт

Три переключателя для переключения 3 разных SIM-карт
Отверстие для шнурка
Процесс погружения в золото непросто носить

Как использовать универсальную тестовую карту IP

1. Вставьте обычно используемые три основных оператора nano-sim в три гнезда для карт
2. Поверните переднюю часть гнезда к себе и вставьте его горизонтально в гнездо SIM-тележки
3.С SIM-картой. Установите переключатель в положение любой из трех используемых передач ABC. Тестируемый оператор одновременно вытаскивает всю тестовую колоду и толкает ее, чтобы повторно обнаружить нового оператора
4. На тестовой колоде имеется контрольная точка вывода нано-сим-карты, что удобно для ремонта мобильного телефона без чтение карты для быстрого обнаружения. При проверке сигнала SIM-карты в контрольной точке необходимо выключить телефон и измерить сопротивление заземления. Когда телефон включен, можно проверить сигнал напряжения и форму волны.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.