Миелосупрессия при химиотерапии: Миелосупрессия

Содержание

Профилактика и лечение миелотоксического агранулоцитоза у онкологических больных

Миелотоксичность — повреждающее действие химиопрепаратов на кроветворную ткань костного мозга. В соответствии с критериями Национального института рака США, выделяют 4 степени супрессии каждого из ростков кроветворения.

Критерии миелотоксичности Национального института рака США

Нейтрофилы

Гемоглобин

Тромбоциты

Степень 1

Степень 2

Степень 3

Степень 4

Нейтропения — серьезное проявление миелосупрессии ввиду высокой смертности от инфекционных осложнений, которые развиваются на её фоне. В связи с этим основная задача врача-онколога — предотвращение развития фебрильной нейтропении при максимальном сохранении интенсивности химиотерапии. В настоящее время этого можно достичь с помощью цитокинов Г-КСФ, или филграстима.

Назначение препаратов Г-КСФ (филграстима) — единственный способ сокращения продолжительности и глубины миелотоксической нейтропении, а также развития фебрильной нейтропении. Назначение препаратов Г-КСФ до проведения первого курса химиотерапии носит название первичной профилактики нейтропении, которая показана пациентам с факторами риска, перечисленными в таблице.

Факторы риска развития фебрильной нейтропении

Особенности состояния пациента

Особенности основного заболевания

Сопутствующие заболевания

Особенности терапии

Возраст >65 лет

Опухолевое поражение костного мозга

ХОБЛ

Эпизоды тяжелой нейтропении в анамнезе после сходных кур­сов химиотерапии

Женский пол

Распространенные стадии опухолевого процесса

Заболевания сердечно­сосудистой системы

Применение антрациклинов

Кахексия

Повышенный уровень ЛДГ (при лимфомах)

Заболевания печени

Запланированная относитель­ная интенсивность дозы >80%

Иммуно-дефицитные
состояния

Онкогематологическое
заболевание

Сахарный диабет

Исходная нейтропения

  Рак легкого

Низкий гемоглобин

Многочисленные курсы химиотерапии в анамнезе

Открытые раневые поверхности

Одновременное или предшествовавшее применение лучевой терапии на области, содержащие кроветворную

Очаги инфекции

Назначение препаратов Г-КСФ пациентам, имевшим длительную глубокую нейтропению или эпизод фебрильной нейтропении в анамнезе после предшествовавших аналогичных курсов химиотерапии, носит название вторичной профилактики. Для прогнозирования исхода фебрильной нейтропении с целью назначения максимально интенсивной этиотропной терапии и препаратов Г-КСФ может применяться скрининговая система МАSСС.

Скрининговая система МАSСС

Отсутствие или слабая выраженность симптомов заболевания

5

Отсутствие гипотензии

5

Отсутствие ХОБЛ

4

Солидная опухоль при отсутствии в анамнезе грибковых инфекций

4

Отсутствие дегидратации

3

Умеренно выраженные симптомы заболевания

3

Амбулаторный режим

3

Возраст

2

Пациентов с суммой баллов менее 21 относят к группе высокого риска неблагоприятных исходов фебрильной нейтропении. Обязательно назначение препаратов Г-КСФ при продолжительности нейтропении свыше 10 дней, числе нейтрофилов менее 100 на мкл, а также пациентам старше 65 лет с прогрессирующим онкологическим заболеванием, пневмонией, гипотензией, сепсисом, инвазивными грибковыми инфекциями. Кроме того, безусловное показание к назначению Г-КСФ — госпитализация пациента в стационар в связи с развившейся фебрильной нейтропенией.

Стандартный режим дозирования филграстима в целях профилактики и лечения миелотоксической нейтропении — 5,0 мкг/кг 1 раз в сутки в/в или п/к.

Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Г-КСФ до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не превысит 2,0х109/л. При необходимости, продолжительность курса терапии может составить до 12 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. В процессе введения цитокинов необходим регулярный мониторинг числа нейтрофилов в периферической крови пациента. Важно вводить препараты Г-КСФ с интервалом в сутки до или после приёма противоопухолевых цитостатических препаратов в связи с высокой чувствительностью к ним активно пролиферирующих миелоидных клеток.

Препараты Г-КСФ показаны для лечения нейтропении, развивающейся после высокодозной миелоаблативной химиотерапии с пересадкой аутологичных кроветворных стволовых клеток. В этих случаях филграстим вводят в дозе 10 мкг/кг. После того как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофилов, суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их количества. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 1,0х109/л в течение трех дней подряд, дозу филграстима уменьшают в 2 раза (до 5 мкг/кг). Затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1,0х109/л в течение трех дней подряд, филграстим отменяют. В случае уменьшения абсолютного числа нейтрофилов в процессе лечения ниже 1,0х109/л дозу препарата вновь увеличивают до 10 мкг/кг.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Состояние после химиотерапии : последствия и осложнения

Организм после химиотерапии

После проведённого курса химиотерапии пациенты отмечаются резкое снижение всех показателей работы организма. Прежде всего, это касается состояния кроветворной системы и самой крови. В формуле крови и её составе происходят резкие изменения, которые выражены в падении уровня её структурных элементов. Вследствие чего иммунитет больных сильно снижается, что выражается в подверженности пациентов любым инфекционным заболеваниям.

Все внутренние органы и системы испытывают последствия токсического поражения препаратами химиотерапии, которые содержат яды, убивающие быстро растущие клетки. Таким видом клеток являются злокачественные, а также клетки костного мозга, волосяных фолликулов, слизистых оболочек различных органов. Они страдают прежде всех остальных, что выражается в изменении самочувствия пациентов, обострении различных заболевании и появлении новых симптомов, а также изменении внешнего вида больного. Поражению также подвергаются сердце и лёгкие, печень и почки, желудочно-кишечный тракт и мочеполовая система, кожные покровы и так далее.

У пациентов после химиотерапии наблюдается появление аллергических реакций, кожных высыпаний и зуда, выпадение волос и плешивость.

Страдает также периферическая и центральная нервная система, что выражается в появлении полинейропатии.

При этом отмечается появление общей слабости и повышенной утомляемости, депрессивных состояний.

Иммунитет после химиотерапии

На состояние иммунитета человека влияет много факторов, в том числе состав крови и количество в ней лейкоцитов различных видов, в том числе Т-лимфоцитов. После химиотерапии иммунитет больного резко снижается, что обусловлено падением уровня лейкоцитов, отвечающих за иммунный ответ организма против различных инфекций и патологических агентов внутреннего и внешнего происхождения.

Поэтому, после проведенного курса химиотерапии больные проходят лечение антибиотиками, чтобы не стать жертвами инфекционных заболеваний. Данная мера, конечно, не способствует улучшению общего состояния больного, которое и так понижено применением химиотерапии.

Повышению иммунитета после окончания лечения способствуют следующие меры:

  1. Приём антиоксидантов – витаминов, стимулирующих деятельность иммунной системы. К ним относятся витамины С, Е, В6, бета-каротин и биофлафониды.
  2. Необходимо употреблять с пищей много свежих овощей, фруктов, зелени и ягод, в которых содержатся антиоксиданты – смородину, клубнику, болгарский перец, лимоны и другие цитрусовые, малину, яблоки, капусту, брокколи, неочищенный рис, пророщенную пшеницу, петрушку, шпинат, сельдерей и так далее. Имеются антиоксиданты в зерновых и бобовых культурах, в нерафинированных растительных маслах, особенно, оливковом.
  3. Нужно включить в препараты, богатые селеном, а также продукты, в которых данный микроэлемент содержится. Данный элемент способствует увеличению количества лимфоцитов, а также улучшает продуцирование интерферона и стимулирует иммунные клетки производить больше антител. Селеном богаты чеснок, морепродукты, чёрный хлеб, субпродукты – утиная, индюшиная, куриная коровья и свиная печень; говяжьи, свиные и телячьи почки. Селен содержится в неочищенном рисе и кукурузе, пшенице и пшеничных отрубях, морской соли, муке грубого помола, грибах и луке.
  4. Небольшие, но регулярные физические нагрузки способствуют повышению иммунитета. К ним относятся утренняя гимнастика, прогулки на свежем воздухе, езда на велосипеде, плавание в бассейне.
  5. Ромашковый чай является простым средством для повышения иммунитета. Столовая ложка сухих цветов ромашки заваривается стаканом кипятка, охлаждается и процеживается. Минимальное количество употребления ромашкового настоя – две-три столовые ложки по три раза в день до еды.
  6. Настойка эхинацеи или препарат Иммунал – отличное средство для укрепления иммунитета. Спиртовой настой нужно пить с небольшим количеством жидкости. Начальной дозой считается сорок капель, а затем настойка употребляется в количестве двадцати капель каждый час или два. На следующие сутки можно принимать по сорок капель настойки три раза в день. Наибольшей длительностью курса лечения является восемь недель.

Печень после химиотерапии

Печень является одним из важных органов человека, при этом выполняющим множество разных функций. Известно, что клетки печени наиболее подвержены отрицательным последствиям введения химиопрепаратов их всех других органов. Это происходит вследствие того, что печень принимает активное участие в обменных процессах, а также выведении из организма вместе с желчью и нейтрализации разных вредных и токсичных веществ. Можно сказать, что с самого начала химиотерапии печень является проводником лекарственного средства, а после лечения начинает функционировать в режиме защиты организма от токсического влияния компонентов лекарств.

Многие схемы химиотерапии оказывают сильное токсическое влияние на печень. У некоторых пациентов наблюдается воздействие препаратов, выраженное в восьмидесяти процентах повреждения печени.

Печень после химиотерапии может иметь несколько степеней поражения, различают четыре основных степени – лёгкую, умеренную, высокую и тяжёлую. Степень поражения данного органа выражается в уровне изменения биохимических показателей её функционирования.

При поражении печени наблюдается нарушение процессов метаболизма в клетках органа, токсические изменения в структурах клеток, нарушение кровоснабжения клеток печени и обострение ранее имеющихся печёночных заболеваний. При этом нарушаются иммунные способности данного органа. Также возможно возникновение канцерогенеза – появление опухолевых процессов в печени.

После химиотерапии в обязательном порядке назначается прохождение биохимического анализа крови, в расшифровке которого видно, насколько поражена печень. При этом учитываются уровень билирубина и ферментов в крови. У пациентов, которые не злоупотребляли алкоголем, не переносили гепатит и не работали на вредных химических предприятиях, показатели крови могут быть в норме. Иногда, у больных данные биохимического анализа могут ухудшать в три – пять раз относительно нормы.

Можно успокоить больных тем, что печень является органом, который быстро и успешно регенерируется. Если, при этом применять соответствующую диету и лекарственную терапию, данный процесс можно значительно ускорить и облегчить.

Гепатит после химиотерапии

Гепатит – это группа воспалительных заболеваний печени, которая имеет преимущественно вирусную (инфекционную) природу. Причиной гепатита могут быть также токсические вещества, которые в избытке находятся в цитостатиках.

Гепатит после химиотерапии возникает на фоне поражения клеток печени. Причём, чем сильнее поражён данный орган, тем больше имеется вероятность возникновения гепатита. В ослабленную печень проникают инфекции, которые приводят к развитию воспалительных процессов.

Возможность заболевания гепатитом также связывают с низким уровнем иммунитета после химиотерапии, что вызывает плохую сопротивляемость организма болезням инфекционной природы.

Симптомами гепатита являются:

  1. Появление усталости и головной боли.
  2. Возникновение потери аппетита.
  3. Появление тошноты и рвоты.
  4. Возникновение повышенной температуры тела, вплоть до 38,8 градусов.
  5. Появление оттенка кожи желтого цвета.
  6. Изменение цвета белков глаз с белого на жёлтый.
  7. Появление мочи коричневого цвета.
  8. Изменение цвета каловых масс – они становятся бесцветными.
  9. Появление ощущений в правом подреберье в виде боли и сдавленности.

В некоторых случаях гепатит может возникать и продолжаться без симптомов.

Волосы после химиотерапии

Волосы после применения химиотерапии выпадают, причём, некоторые больные становятся полностью лысыми. Препараты химиотерапии повреждают фолликулы, из которых растут волосы. Поэтому, выпадение волос может наблюдаться по всему телу. Такой процесс начинается через две – три недели после перенесения химиотерапии носит название алопеции.

Если течение онкопроцессов в организме замедлилось, наблюдается повышение иммунитета больного и улучшение его общего состояния и самочувствия. Появляются хорошие тенденции к росту волос. Через некоторое время фолликулы становятся жизнеспособными, и волосы начинают расти. Причём, в этот раз они становятся более густыми и здоровыми.

Однако, не все препараты при химиотерапии провоцируют выпадение волос. Некоторые противораковые лекарственные средства лишь частично лишают пациента волосяного покрова. Существуют препараты, которые имеют целевое действие только на злокачественные клетки, и позволяющие сохранить волосяной покров больного в целости. При этом, волосы становятся лишь тонкими и ослабленными.

Врачи-онкологи рекомендуют перед прохождением курса химиотерапии наголо обрить голову. Можно приобрести парик, чтобы спокойно появляться в общественных местах.

После прохождения курса специалисты советуют воспользоваться следующими рекомендациями:

  1. Воспользоваться препаратом «Сидил». Но не стоит самостоятельно приобретать препарат, поскольку он имеет ряд побочных эффектов. Лучше всего проконсультироваться с врачом по поводу применения данного лекарственного средства.
  2. Делать ежедневный массаж головы, используя репейное масло. На кожу головы наносится масло, делается массаж, затем на голову надевается целлофановая шапочка, а сверху обматывается полотенце. Через час масло смывается шампунем с мягким действием. Репейное масло можно заменить средствами для роста волос с содержанием витаминов и керамидов.

Желудок после химиотерапии

Препараты химиотерапии повреждают слизистую оболочку желудка, в результате чего больные начинают испытывать ряд неприятных симптомов. Появляется тошнота и рвота, изжога и острая жгучая боль вверху живота, метеоризм и отрыжка, слабость и головокружение. Данные симптомы являются признаками гастрита, то есть воспалительного или дистрофического изменения в слизистой оболочке желудка. При этом может наблюдаться ухудшение переносимости определённых продуктов питания, а также отсутствие аппетита и потеря веса.

Чтобы восстановить правильную работу желудка, необходимо соблюдать рекомендованную специалистами диету и принимать назначенные лекарственные препараты.

Вены после химиотерапии

Вены больного после химиотерапии испытывают на себе последствия воздействия токсическими препаратами. К ранним (ближайшим) осложнениям относятся появление флебита и флебосклероза вен.

Флебит – это воспалительный процесс стенок вен, а флебосклероз – это изменение стенок вен дегенеративного характера, при котором стенки сосудов утолщаются.

Такие проявления изменения вен наблюдаются в локтевом сгибе и плече больного после повторных введений препаратов химиотерапии – цитостатиков и /или антибиотиков противоопухолевого действия.

Чтобы избежать подобных проявлений вышеуказанные препараты рекомендуется вводить в вену в медленном темпе, а также заканчивать вливание лекарства вводом полного шприца пятипроцентного раствора глюкозы через оставленную в сосуде иглу.

У некоторых пациентов препараты химиотерапии оказывают следующее побочное действие на вены – в них начинаются воспалительные процессы, которые приводят к образованию тромбов и появлению тромбофлебита. Подобные изменения, в первую очередь, касаются пациентов, чья кровеносная система склонна к образованию тромбов.

Лимфоузлы после химиотерапии

После химиотерапии у некоторых больных могут воспалиться и увеличиться в объёме лимфоузлы. Это происходит вследствие повышенной чувствительности фолликулов лимфатических узлов к токсическому действию цитостатиков.

Это происходит по ряду причин:

  1. Вследствие поражения клеток лимфатических узлов.
  2. Благодаря снижению количества элементов крови (лейкоцитов и лимфоцитов), которые отвечают за иммунную реакцию организма.
  3. Из-за реакции организма на проникновение в организм инфекции.

Почки после химиотерапии

В ходе химиотерапии возникает поражение почек, которое имеет название нефротоксичность. Данное последствие лечения проявляется в некрозе клеток почечной ткани, что является результатом скопления в канальцах паренхимы препарата. В первую очередь, наблюдается поражение канальцевого эпителия, но затем процессы интоксикации могут проникать вглубь – в клубочковую ткань.

Подобное осложнение после химиотерапии имеет ещё одно название: тубуло-интерстициальный нефрит. При этом, данное заболевание может развиваться в острой форме, но затем, после длительного лечения переходить в хроническую стадию.

Повреждения почек, а также почечная недостаточность влияет на возникновение длительной анемии, которая появляется (или усиливается) из-за нарушения выработки почечного эритропоэтина.

После химиотерапии наблюдается наличие разной степени почечной недостаточности, которую можно установить после лабораторных анализов крови и мочи. На степень данной дисфункции влияет уровень креатина или остаточного азота в крови, а также количество белка и эритроцитов в моче.

МАТЕРИАЛЫ КОНГРЕССОВ И КОНФЕРЕНЦИЙ: IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ








  Пропорциональное (относительное) сокращение
Рецидивирования (%) Смертности (%)
Все возрастные группы 23.8 15.2
Моложе 40 лет 37 27
40-49 лет 34 27
50-59 лет 22 14
60-69 лет 18 8


Стандартное адъювантное системное лечение РМЖ включает гормонотерапию и химиотерапию. Иммунотерапевтические подходы, включая применение вакцин, находятся все еще в стадии разработок, тем не менее, иммунотерапия может оказаться важным компонентом адъювантного лечения уже в ближайшие годы. Основной целью адъювантной терапии является излечение или хотя бы увеличение безрецидивной и общей выживаемости.


При метастатическом РМЖ наиболее частым обоснованием лечения является паллиативное воздействие или предотвращение нежелательных симптомов, и эти различия в целях определяют разницу в терапевтических подходах. В результате многие клиницисты при планировании адъювантного лечения могут избрать более токсичные режимы, если считают их более эффективными, в то время как при лечении метастатического РМЖ клиницисты могут избрать менее токсичное лечение, даже если оно менее эффективно в отношении измеряемых ответов на химиотерапию. И такой подход представляется вполне оправданным, если более эффективное лечение сказывается только на увеличении степени «ответа» опухоли, но не на продолжительности жизни. В адъювантных же режимах долгосрочные показатели (безрецидивная и общая выживаемость) являются единственными отправными точками, позволяющими определить эффективность избранной терапии, и при том — для группы больных, но не для индивидуального пациента.


Наиболее убедительным обоснованием для применения комбинированной химиотерапии в противовес монохимиотерапии является ее большая эффективность и меньшая токсичность. В самом деле, уже на первых ступенях разработок адъювантной химиотерапии РМЖ казалось очевидным, что одновременное назначение двух и более препаратов, имеющих различный механизм действия, будет превосходить применение одиночных агентов. Первые успехи комбинированной химиотерапии, казалось бы, подтвердили эту гипотезу и привели к установлению нескольких стандартных режимов лечения метастатических и ранних форм РМЖ. Более того, недавний мета-анализ и Оксфордский общий обзор также подтверждают этот взгляд. В обзоре проанализированы данные о 18000 больных РМЖ, получавших на рандомизированной основе адъювантную химиотерапию несколькими препаратами (обычно схема CMF и FAC) в сравнении с контролем.


Наблюдались небольшие отличия между различными режимами химиотерапии, хотя клинически значимого улучшения в зависимости от той или иной схемы и режима химиотерапии с помощью мета-анализа получить почти невозможно. Причины, по которым общий обзор не обязательно идентифицирует идеальный режим химиотерапии, кроются в том, что мета-анализ — это процесс гомогенизации (приведения к однородности), в котором испытания схожего вида лечения (химиотерапии) комбинируются для значительного усиления достоверности получаемых результатов (например, показателей выживаемости). Однако в обзоре априори допускается, что несколько испытуемых режимов химиотерапии являются более или менее эквивалентными в отношении воздействия на заболевание.


Один из путей преодоления этой проблемы предполагает оценку результатов индивидуальных клинических испытаний, включенных в мета-анализ. Это возможно в тех случаях, когда индивидуальные испытания достаточно крупные по размеру. Другой прием заключается в проведении подгруппового анализа. Здесь также могут возникать серьезные проблемы, поскольку статистическая сила общего обзора происходит именно от большого числа исследуемых пациентов, а более мелкий подгрупповой анализ явно ослабляет статистическую значимость получаемых отличий. В некоторых случаях, таких как анализ содержащей антрациклины химиотерапии по сравнению с химиотерапией по схеме CMF, имеется достаточное число пациентов и для подгруппового анализа, и эффект антрациклинов в адъювантной химиотерапии может быть определен с помощью общего обзора.


Монохимиотерапия или полихимиотерапия?


Первоначальный успех применения комбинированной адъювантной химиотерапии способствовал стремительному росту ее популярности в клинической практике. Однако представляется маловероятным, чтобы все препараты оказывались бы наиболее эффективными только в комбинированных режимах. В некоторых случаях, как это имеет место с трастузумабом, доклиническая оценка и тестирование свидетельствуют о заметных преимуществах и большей пользе препарата при одновременном назначении с химиопрепаратами. Но для наиболее часто применяемых химиотерапевтических препаратов имеются лишь малоубедительные доклинические доказательства в пользу комбинированных режимов (Baselga,1998). К примеру, в двух последних клинических испытаниях адъювантного таксола (проекты CALGB-9344, NSABP-B28) показано, что нельзя полагаться на его применение в комбинированном режиме. С другой стороны, из-за значительной активности комбинации «болюсного» введения доксорубицина и 3-часовой инфузии таксола во II-ой фазе клинических испытаний уже предпринята III-я фаза испытаний для сравнения комбинированного лечения с последовательным введением одиночных препаратов (Gianni, 1995; Dombrenovsky, 1995).


В только что законченном проспективном рандомизированном испытании группы ECOG 1193, сравнившем комбинированное лечение доксорубицином и таксолом с последовательным применением этих препаратов (как одиночных агентов), не выявлено каких либо значимых преимуществ при одновременном применении этих препаратов (Sledge, 1997). Правда, в испытание включались только больные метастатическим РМЖ. Проводимые сейчас адъювантные испытания, тестирующие таксаны (таксотер, таксол) в комбинации с доксорубицином или эпирубицином, должны ответить на этот вопрос. Учитывая данные испытания ECOG и ряда других исследований, может вполне оказаться, что последовательное применение (по крайней мере, некоторых препаратов) может приносить такую же пользу в отдаленной перспективе, как и одновременное комбинированное лечение, но с минимальной токсичностью (Joensuu, 1998). Таким образом, бытующее мнение о том, что адъювантная химиотерапия должна быть всегда комбинированной не всегда оправдано. Во многих случаях (особенно при разработке новых лекарственных препаратов) может оказаться, что «последовательное» адъювантное лечение предпочтительнее благодаря меньшей токсичности и, возможно, большей эффективности.


Роль антрациклинов в адъювантной химиотерапии


Обще признано, что классическая схема химиотерапии CMF является базовой в адъювантном лечении операбельных форм РМЖ. В попытках получить дополнительный лечебный эффект происходит периодическая замена в этой схеме одних препаратов другими, потенциально более активными. Одним из таких препаратов оказался доксорубицин после доказанной его высокой эффективности при метастатическом РМЖ. Первые испытания доксорубицина нередко основывались на умеренных дозах препарата. Тем не менее, они смогли продемонстрировать преимущество адъювантного применения препарата, в особенности в подгруппах высокого риска рецидива (Fisher, 1989,1990; Buzzoni, 1991; Bonadonna, 1995). Однако хорошо известная токсичность доксорубицина, включая алопецию, миелосупрессию и кардиомиопатию, вызывает определенную озабоченность клиницистов и продолжающиеся споры в отношении показателя «риск-польза».


В Оксфордском общем обзоре за 1995 г. (опубликованном в 1998 г.) в 11 клинических испытаниях, включавших 6000 больных с операбельными стадиями РМЖ, прослеженных от 5 до 10 лет, проведена сравнительная оценка режима CMF с режимами, содержащими антрациклины. В целом отмечено 12% сокращение ежегодного риска рецидива и смертности среди больных, леченных антрациклинами, но абсолютные отличия составили лишь 3%. Из-за специфической токсичности антрациклинов их применение все еще остается предметом дебатов при ранних стадиях РМЖ. Надо сразу же оговориться, что в западной литературе (в частности в Оксфорде) к ранним стадиям РМЖ относят все операбельные формы. Для клиницистов существует несколько путей решения этой дилеммы. Если только стоимость препаратов является главной проблемой, тогда проведение 4-6 курсов, включающих доксорубицин (схемы АС или FAC), представляется вполне резонным, поскольку их стоимость меньше или равна цене CMF. Если минимальная токсичность и для врача и для пациента является первостепенной целью, тогда следует выделить подгруппу больных, имеющих наибольшую пользу от применения антрациклинов, и подгруппу с минимальным эффектом. В последней подгруппе, по мнению Fisher (1996), может быть применена схема CMF.


Каким образом можно идентифицировать такие подгруппы? Наиболее простой путь основывается на учете традиционных прогностических факторов: состояние лимфатических узлов, размер опухоли, гистологическая степень злокачественности по Bloom-Richardson или Ellis, уровень экспрессии гормональных рецепторов (ЭР, ПР). Имея подобную информацию, несложно определить группу высокого риска рецидива заболевания, выигрывающую от адъювантной терапии антрациклинами, и группу низкого риска с благоприятным долгосрочным прогнозом. В этой ситуации, к примеру, у женщин с маленькими рецептор-положительными (ЭР+, ПР+) опухолями без метастазов в лимфатических узлах (Т1N0M0) может быть рекомендована адъювантная химиотерапия по схеме CMF с последующим многолетним (до 5 лет) профилактическим лечением тамоксифеном. Больные же высокого риска и, в особенности, с метастазами в регионарных лимфатических узлах (N+) должны получать антрациклин-содержащую адъювантную химиотерапию, ибо при схожем относительном сокращении рецидивирования (около 12%) здесь будет наблюдаться большее абсолютное увеличение выживаемости. В конечном итоге выделение подгрупп с помощью теста на ген HER-2 neu позволяет еще точнее предсказать наиболее эффективный вариант адъювантной химиотерапии, а также целесообразность длительного лечения тамоксифеном (Paik, 1998; Thor, 1998).


Роль таксанов


Фармакологическая разработка и получение таксанов (таксол, таксотер) стало ключевым событием для клинической онкологии последней декады. Учитывая их высокую активность и отсутствие перекрестной резистентности с доксорубицином, эти препараты представляются весьма многообещающими и для применения в адъювантных режимах. Первые клинические испытания адъювантного применения таксанов начались еще в 1993 г (Hudis, 1999). Тогда таксол последовательно добавляли к режиму АС (доксорубицин+циклофосфамид), четыре цикла АС с высокой плотностью (каждую вторую неделю), затем четыре цикла таксола. В группе больных высокого риска (N+), получавших дополнительно таксол, наблюдалось заметное улучшение показателей безрецидивной выживаемости.


Для того чтобы точнее определить величину эффекта от включения таксанов в адъювантные схемы химиотерапии были предприняты еще ряд клинических испытаний: NSABP-B-28 (более 3000 пациентов), CALGB 9344 (свыше 3000 больных). В проекте CALGB три варианта схемы АС с эскалацией дозы доксорубицина дополнялись на рандомизированной основе четырьмя последовательными курсами таксола (Demetry, 1997). С 1994 по 1997 гг. были включены 3170 больных; пациентам с рецептор-положительными опухолями после завершения адъювантной химиотерапии назначался тамоксифен на 5 лет. При первом промежуточном анализе выяснилось, что добавление таксола сокращает частоту рецидивирования на 22%, а смертность — на 26%. Публикация результатов более длительного наблюдения все еще ожидается, точно также как и заключительных данных ряда других клинических испытаний последовательного или одновременного применения таксанов. Однако уже сейчас ясно, что увеличение выживаемости благодаря дополнительному применению таксанов является особенно значимым для больных с высоким риском рецидива.


Значение эскалации дозы


Адъювантная терапия, основанная на высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток, остается дискутабельным исследовательским направлением даже у больных с высоким риском. При этом делаются попытки провести раздельный анализ для групп пациентов с 10 и более метастатическими узлами, 4 и более «позитивными» лимфоузлами, для больных с опухолями, превышающими 5 см, или с воспалительными формами РМЖ. Сторонники высокодозной химиотерапии мотивируют ее использование гипотетическим представлением о ее исцеляющем радикальном цитотоксическом эффекте с минимальной остаточной опухолевой массой или даже ее отсутствием. Однако многообещающие результаты I-II фаз испытаний высокодозной химиотерапии пока не подтверждаются в относительно крупных рандомизированных испытаниях за исключением, разве, небольшого исследования из ЮАР (Bezwoda, 1999). В испытаниях, проверяющих обычную химиотерапию с последующими одним-двумя курсами высокодозной терапии с поддержкой аутологичными стволовыми клетками, пока не получено явного улучшения показателей выживаемости, хотя сроки наблюдения за больными еще недостаточны для объективного анализа (Rodenhuis, 1998; Hortobagyi, 1998; Peters, 1999; Stadtmuer, 1999).


Значение режимов дозовой «плотности»


Назначение множественных курсов адъювантной химиотерапии может быть более активным, если интервалы между отдельными курсами сократить. Этот вариант интенсификации химиотерапии определяется как дозовая «плотность» (dose density). Очень важно, что положительный эффект от интенсификации дозы в этом случае не связан с увеличением дозы. Та же суммарная доза препаратов «подводится» за более короткий срок. В модели «дозовой плотности» предполагается, что цитотоксическая химиотерапия остается постоянной. Поэтому, при каждом цикле химиотерапии уничтожается строго определенная пропорция чувствительных к препарату опухолевых клеток (Wilcox, 1965). Следовательно, даже после 99%эффективного лечения остается 1% выживших клеток, чувствительных к данной химиотерапии. Как полагает Norton (1977), если опухолевый рост не возобновляется, тогда один курс лечения приводит к уменьшению числа чувствительных к химиотерапии клеток с 10 млн. до 100 тыс. Два цикла лечения уменьшают число выживших клеток до 1000 и т.д. Эта модель как бы не допускает возможности полного излечения после однократного применения даже сверх эффективного препарата. Она скорее предполагает необходимость проведения многократных курсов химиотерапии, необходимых для улучшения исхода заболевания или, по крайней мере, значительной отсрочки отдаленного метастазирования.


После серии пилотных испытаний терапия по принципу большей «плотности» дозы проверяется в нескольких проспективных исследованиях Ш фазы (Hudis, 1999). В испытании SWOG 9313 сравнивается последовательное применение доксорубицина и циклофосфамида с одновременным введением препаратов. В испытании CALGB 9471 сравниваются две схемы адъювантного лечения больных РМЖ (N+): 4 курса химиотерапии по схеме АС с последующим назначением 4 курсов таксола (1 гр.) и 2 гр., в которой проводится последовательное применение этих же препаратов (доксорубицин ® таксол ® циклофосфамид). В исследование планируется включить свыше 2000 пациентов. При этом в пределах каждой группы больные по рандомизации будут получать адъювантную химиотерапию с большей (каждые 2 недели) или меньшей (каждые 3 недели) «плотностью». Эта серия крупных исследований должна дать ответ на вопрос, является ли принцип большей «плотности» дозы оправданным при проведении адъювантной химиотерапии.


Будущие направления адъювантного лечения


Разработка эффективной иммунотерапии с использованием рекомбинантных человеческих моноклональных антител, направленных против HER-2 рецептора (препарат трастузумаб или герцептин), — один из примеров новейших подходов к лечению РМЖ (Baselga, 1996;Cobleigh, 1999). Комбинация трастузумаба с некоторыми химиопрепаратами (доксорубицин, таксол) характеризовалась синергизмом эффекта в предклинических испытаниях, что подтвердилось и в рандомизированных клинических исследованиях (Baselga, 1998; Slamon, 1998; Norton, 1999). Применение трастузумаба в комбинации с таксолом или схемой АС явно увеличивает частоту объективных ответов и продолжительность ремиссии в сравнении с одной классической химиотерапией. К сожалению, комбинированное применение трастузумаба и доксорубицина ассоциировалось также и с выраженной кардиотоксичностью (Hudis, 1998). Поэтому, применение трастузумаба в сочетании с доксорубицином в адъювантных режимах едва ли окажется оптимальным. В то же время исследование такой комбинации с антрациклинами с минимальным кардиотоксическим эффектом (например, липосомальная форма доксорубицина) может оказаться полезным для будущих терапевтических подходов. В настоящее время начинаются клинические испытания адъювантного применения трастузумаба, назначаемого одновременно с таксанами или после таксанов (Hudis, 2000).


Значительная частота отдаленного метастазирования в различные сроки после адъювантной химиотерапии (особенно у больных высокого риска) свидетельствует о неспособности современной химиотерапии «искоренить» все микрометастазы. Другими словами, практикуемая в настоящее время химиотерапия является, как правило, эффективной для циторедукции. Поэтому необходимо какое то дополнительное эффективное лечение микроскопически «остаточного» (residual) заболевания. У некоторых больных с рецептор-положительными опухолями (ЭР+) продолжительное (до 5 лет) применение тамоксифена может реализовать эту задачу. Некоторые авторы (Schrama, 1999) полагают, что такое неспецифическое лечение как применение дополнительно к химиотерапии колоние-стимулирующего фактора GMCSF способствует развитию эффективного клеточного иммунного ответа против резидуальных опухолевых клеток. Явный прогресс в представлении о молекулярных механизмах клеточного иммунного ответа будет использован в разработке иммунологических методов лечения минимального остаточного заболевания в ближайшие годы. В дополнение к этому, увеличивающиеся возможности ингибиции ангиогенеза или блокирования механизмов локальной опухолевой инвазии (например, с помощью ингибиторов металлопротеиназы) также могут быть использованы для предотвращения опухолевой прогрессии и рецидивирования после проведенной химиотерапии.


Резюме


Адъювантная химиотерапия оказалась наиболее значимым достижением в лечении больных ранними стадиями рака молочной железы, а ее оптимальное применение может спасти многие жизни. Получены первые сведения о заметном улучшении результатов лечения при добавлении таксанов к стандартной терапии доксорубицином в комбинации с циклофосфамидом. Точно также высокая активность трастузумаба (герцептина) при метастатическом РМЖ свидетельствует о перспективе применения препарата для улучшения и адъювантного лечения. Новые химиотерапевтические агенты, проверяемые сейчас при метастатическом РМЖ, могут в недалеком будущем занять место в более эффективном адъювантном лечении.


Информация, в которой крайне заинтересована сейчас клиническая онкология, касается увеличения роли прогностических и предсказывающих факторов в планировании как общей стратегии лечения, так и выборе отдельных компонентов терапии, а также манипуляции с дозами химиопрепаратов и схемами лечения.


Список литературы:


1. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы//СПб.-Гиппократ.-1992.-240 с.


2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. The results of periodic one-view mammography screening in a randomized controlled trial in Sweden//Screening for breast cancer/Ed.by N.Day and A.Miller.-Toronto.- 1988.-P. 39-44.


3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al. The natural history of breast carcinoma: what have we learned from screening?//Cancer.-1999.-Vol. 86.-P. 449-462.


4. Early Breast cancer Trialists Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer; An overview of the randomized trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.


5. Cannellos G. Cyclical combination chemotherapy for advanced breast cancer. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.


6. Baselga J., Norton L. Recombinant humanized anti-HER-2 antibody (Herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER-2/neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.


7. Gianni L., Munzone L., Capri G. et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: High antitumor efficacy and cardiac effects in a dose finding and sequence-finding study. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P. 2688-2699.


8. Dombernowsky P., Gehl J., Boesgaard M. et al. Treatment of metastatic breast cancer with paclitaxel and doxorubicin//Semin Oncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.


9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Phase III trial of doxorubicin vs paclitaxel vs doxorubicin + paclitaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer: An intergroup trial//Proc Am Soc Clin Oncol 16:1a, 1997 (abstr 2).


10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. et al. Combination chemotherapy versus single-agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: A prospective randomized trial//J Clin Oncol.-1998.-Vol. 16.-P. 3720-3730.


11. Fisher B., Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doxorubicin-containing regimens for the treatment of stage II breast cancer: The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project experience// J Clin Oncol.-1989.-Vol.7.-P. 572-582.


12. Fisher B., Brown A.M., Dimitrov N.V. et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors. Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15//J Clin Oncol.-1990.-Vol. 8.-P. 1483-1496.


13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than three axillary lymph nodes//J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.


14. Bonadonna G., Zambette M., Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes//JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.


15. Fisher B., Dignam J., Mamounas E. et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancer patients with estrogen receptor-negative tumors: Eight-year results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 1982-1992.


16. Paik S., Bryant J., Park C. et al. erB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 30.-P. 1361-1370.


17. Thor A., Berry D., Budman D. et al. erB-2, p-53 and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer//J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol. 90.-P. 1346-1360.


18. Seidman A. The emerging role of paclitaxel in breast cancer therapy//Clin Cancer Res.-1995.-Vol. 1.-P. 247-256.


19. Hudis C., Seidman A., Baselga J. et al. Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy//J Clin Oncol.-1999.-Vol.-17.-P. 93-100.


20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensified Adriamycin/cyclophosphamide followed by Taxol as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141)//Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (abstr 503).


21. Henderson I., Berry D., Demetri G. et al. Improved disease-free (dfs) and overall survival (os) from the addition of sequential paclitaxel (t) but not from the escalation of doxorubicin (a) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (pts) with node-positive primary breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 101a (abstr 390a).


22. Rodenhuis S., Richel D., van der Wall E. et al. Randomised trial of high-dose chemotherapy and haemopoetic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive axillary lymph node involvement//Lancet.-1998.-Vol. 352.-P. 515-521.


23. Hortobagyi G., Buzdar A., Champlin R. et al. Lack of efficacy of adjuvant high-dose tandem combination chemotherapy for high-risk primary breast cancer: A randomized trial//Proc Am Soc Clin Oncol.-1998.-Vol. 18.-P. 123a (abstr 471).


24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. A prospective, randomized comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten of more axillary lymph nodes: Preliminary results of CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 1a (abstr 2).


25. The Scandinavian Breast Cancer Study Group: Results from a randomized adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapy with CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versus dose escalated and tailored FEC therapy//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 2a (abstr 3).


26. Stadmauer E., O’Neil A., Goldstein L. et al. Phase III randomized trial of high-dose chemotherapy and stem cell support shows no difference in overall or severe toxicity compared to maintenance chemotherapy with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil for women with metastatic breast cancer who are responding to conventional induction chemotherapy: The Philadelphia Intergroup Study//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.-P. 1a (abstr 1).


27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Laster W.R. Jr. et al. Experimental evaluation of potential anticancer agents:XVII. Kinetics of growth and regression after treatment of certain solid tumors//Cancer Chemotherapy Rep.-1965.-Vol. 47.-P. 27-39.


28. Norton L., Simon R. Tumor size, sensitivity of therapy, and design of treatment schedules//Cancer Treat Rep.-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.


29. Fisher B., Anderson S.,Wickerham D. et al. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22//J Clin Oncol.-1997.-Vol.15.-P. 1858-1869.


30. Fisher B., Anderson S., DeCillis A. et al. Further evaluation of intensified and increased total dose of cyclophosphamide for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-25//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 3374-3388.


31. Hudis C., Fornier M., Riccio L. et al. Five-year results of dose- intensive sequential adjuvant chemotherapy for women with high risk node-positive breast cancer: A phase II study//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 1118-1126.


32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. et al. Phase III study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer//J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.


33. Cobleigh M., Vogel C., Tripathy D. et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease//J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.


34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of Herceptin (humanized anti-HER2 antibody) to first line chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/mbc) markedly increases anticancer activity: A randomized, multinational controlled phase III trial//Proc Am Clin Oncol.-1998.-Vol. 17.-P. 98a (abstr 377).


35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Overall survival advantage to simultaneous chemotherapy plus the humanized Anti-HER2 monoclonal antibody Herceptin in HER2-overexpressing metastatic breast cancer//Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (abstr 483).


36. Hudis C., Seidman A., Paton V. et al. Characterization of cardiac dysfunction observed in the Herceptin (trastuzumab) clinical trials//Breast Cancer Res Treatment.-1998.-Vol. 50.-P. 232 (abstr 24).


37. Hudis C. Chemotherapy for early stage breast cancer//ASCO Education Book, New Orlean.-2000.-P. 266-273.


38. Schrama J., Rodenhuis S. Dose-intensive chemotherapy for locally advanced breast cancer//Current oncology reports.-1999.-Vol.1.-P. 21-30.












БИБЛИОТЕКА

Значение химиотерапии и последующей консолидации у больных семиномой II -IV стадии


Г.М.Мид

Royal South Hants Hospital, Southampton, UK

1. Стадии IIA и B

«Чистые» семиномы составляют примерно 50% всех герминогенных опухолей. Отдаленные метастазы при семиноме встречаются значительно, реже, чем при несеминомных опухолях. В большинстве работ частота стадии II A (размеры метастазов в забрюшинные лимфоузлы менее 2 см) и B (2-5 см) составляет 10-15%, стадия II C (более 5 см) встречается у 10-15% пациентов.

Семинома — опухоль, высокочувствительная к химиотерапии и лучевой терапии. В «доплатиновую» эру больным II стадии проводилось облучение забрюшинных лимфоузлов независимо от размеров метастазов с одновременным профилактическим облучением средостения. Даже после сообщения об успешном применении алкилирующих препаратов в России лучевая терапия еще долго оставалась самым популярным методом лечения этого заболевания.

Ранее опубликованные работы по лечению семиномы II стадии не использовали компьютерную томографию для определения размеров и локализации метастазов в забрюшинном пространстве. В недавно опубликованном исследовании (Ward et al, 1998) больным семиномой II А,В или С стадий после КТ брюшной полости проводили облучение только забрюшинных лимфоузлов ниже диафрагмы. Суммарные дозы облучения варьировали от 25 до 40 Гр. Результаты лечения представлены в таблице.


Стадия Число больных Частота рецидивов
IIA 40 10%
IIB 24 12.5%
IIC 14 50%
IIC (химиотерапия) 10 0%

Авторы рекомендуют проведение лучевой терапии только больным II A и В стадиями и химиотерапию при размерах метастазов в забрюшинные лимфоузлы более 5 см. В опубликованной недавно работе Yao et al (1994) использовал проведение лучевой терапии и химиотерапии карбоплатином у больных семиномой II стадии и достиг хороших результатов: ни у одного из 21 больного не отмечено прогрессирования заболевания.

2. Лечение распространенной семиномы

Введение

10%-15% больных семиномой имеют распространенный процесс (стадия IIC или выше) или у них зафиксирован рецидив после ранее проведенной лучевой терапии. Таким больным необходимо проведение химиотерапии. Существует несколько важных клинических отличий семиномы от несеминомы:

1) Согласно результатам анализа IGCCC, 90% больных семиномой можно отнести к группе хорошего прогноза, 10% — к группе умеренного прогноза. Больных с плохим прогнозом среди «чистых» семином не выявлено.

2) При семиноме наиболее часто отмечается метастазирование в забрюшинные лимфоузлы. После окончания химиотерапии у больных семиномой часто определяются остаточные образования в забрюшинном пространстве, которые, в отличие от несеминомы, не рекомендуется удалять хирургически, да и сделать это технически очень трудно.

3) У больных с семиномой при появлении отдаленных метастазов в отдельных случаях биопсия подтверждает наличие несеминомного компонента. Поэтому следует выполнять биопсию у больных с прогрессированием семиномы для того, чтобы исключить наличие несеминомной опухоли.

4) Средний возраст больных с семиномой больше, чем с несеминомой (37 и 27 лет соответственно). Это может обусловить более выраженную токсичность при проведении химиотерапии, особенно легочную блеомициновую токсичность и цисплатиновую нефро- и нейротоксичность. Это потребовало поиска новых химиотерапевтических подходов.

Химиотерапия распространенной семиномы.

a) Карбоплатин

Карбоплатин малотоксичный и высокоэффективный препарат для лечения семиномы. Это подтверждают результаты двух исследований, проведенных в Великобритании (Royal Marsden) и Германии (Horwich et al 1992, Schmoll et al 1993).


  Royal Marsden Германия
Число больных 70 42
Доза карбоплатина 400 мг/м2 х 28 дней 400 мг/м2 х 21-28 дней
2-3 летняя безрецидивная выживаемость 77% 71%
Общая выживаемость 91% 93%
Число умерших 6 2

Таким образом, карбоплатин в этой дозе и режиме введения является высокоэффективным и хорошо переносимым методом лечения распространенной семиномы, заслуживающем оценки в рандомизированных исследованиях.

b) Комбинированная химиотерапия.

Существует несколько режимов химиотерапии больных с семиномой, показавших свою эффективность в рамках исследований II фазы или при ретроспективном анализе. Математическая обработка результатов этих исследований затруднена в связи с различными критериями включения больных и числом пациентов, получивших ранее облучение. 5-летняя выживаемость в большинстве исследований составляет 90%.

Примерами подобных исследований являются изучение комбинаций циклофосфамида и цисплатина (Logothetics et al 1987) кабоплатина и ифосфамида (Amato et al 1995), цисплатина, винкристина и ифосфамида (Fossa et al 1995), VAB-6 и цисплатина и циклофосфамида (Tjulandin et al 1991) и VAB-6, цисплатина, карбоплатина или карбоплатина и этопозида(Mencel et al 1994).

Рандомизированные исследования при распространенной семиноме.

a) Цисплатин/этопозид и карбоплатин/этопозид (Bajorin et al 1993)

В этом рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности комбинаций цисплатин/этопозид(EP) и карбоплатин/этопозид (EC). Этопозид вводили в курсовой дозе 500 мг/м2 и карбоплатин в дозе 500 мг/м2. EP проводили каждые 3 недели, EC каждые 4 недели. В исследование было включено 25% больных с метастатической семиномой, остальные больные имели несеминомные опухоли с хорошим прогнозом. Отдельный анализ больных семиномой не был сделан, однако сообщено, что безрецидивная выживаемость для EP составила 87%, а для EC — 81%, что связано с более высокой частотой рецидива после EC (0% и 13%). Данные о выживаемости больных не приводятся.

б) Карбоплатин и цисплатин/этопозид: исследование MRC (Horwich et al 1996)

В 1990 MRC инициировал рандомизированное исследование по сравнению карбоплатина (400 мг/м2 каждые 3 недели) и комбинации цисплатина в дозе 100 мг/м2 и этопозида в дозе 120 мг/м2 1-3 дни каждые 3 недели. Планировалось, что в исследование необходимо включить 250 больных, чтобы зафиксировать разницу в 10-15% безрецидивной выживаемости между двумя группами. После включения первых 130 больных стало известно, что комбинация CEB обладает худшей эффективностью по сравнению с BEP при несеминоме, что резко уменьшило число включаемых больных и в конечном итоге привело к досрочному прекращению исследования.

При среднем сроке наблюдения за включенными больными 4,5 г. получены следующие результаты:


Карбоплатин Цисплатин/этопозид
Безрецидивная выживаемость 71% 81%
Общая выживаемость 84% 89%

Разница в результатах статистически недостоверна, однако это не позволяет сделать вывод о том, что карбоплатин обладает равной эффективностью с цисплатин-содержащими комбинациями при семиноме.

в) Исследование MRC/EORTC 3 BEP и 4 BEP (de Wit et al 1999)

В это исследование было включено 792 больных герминогенными опухолями с хорошим прогнозом, которые получали 3 или 4 курса химиотерапии комбинацией BEP. Не отмечено разницы в результатах лечения между двумя группами, 2-летняя безрецидивная и общая выживаемости составили 90% и 98% соответственно. У 42% больных, включенных в исследование, была «чистая» семинома, и мы с интересом ожидаем анализ результатов лечения этой группы.

Консолидация проведенной химиотерапии

Как уже указывалось выше, у больных с метастазами семиномы в забрюшинное пространство после окончания химиотерапии часто обнаруживаются остаточные опухоли. Известно, что в 90% случаев эти остаточные образования представляют собой некротические массы. Тем не менее, существовали различные мнения о дальнейшей тактике ведения больных с остаточными после химиотерапии образованиями.

Оперативное лечение

Оперативное удаление остаточных образований трудно технически. В отличие от несеминомы, где очень часто удается радикально удалить остаточные опухолевые образования, при семиноме это удается крайне редко. В первую очередь это связано с выраженным фиброзом окружающих тканей в зоне крупных сосудов. Так, из 55 больных, у которых была предпринята попытка хирургического вмешательства, только в 58% случаев удалось выполнить радикальную резекцию (Herr et al 1997). Ретроспективно было показано, что частота прогрессирования у больных с остаточными образованиями в забрюшинном пространстве коррелирует с их размером (Puc et al 1996). При размерах остаточных образований менее 3 см прогрессирование отмечено у 2 (3%) из 74 больных, при размерах более 3 см у 8 (27%) из 30.

Динамическое наблюдение

Наиболее частая рекомендация при остаточных опухолевых образованиях — динамическое наблюдение с выполнением КТ органов брюшной полости каждые 3-4 мес. до момента стабилизации размеров. Другие исследователи не смогли подтвердить, что размеры остаточных опухолей определяют частоту рецидива (Horwich et al 1997; Schultz et al 1989). Увеличение размеров остаточных опухолей является показанием для пункции с целью исключить присутствие несеминомных элементов и, в частности, зрелую тератому.

Лучевая терапия

Ранее при остаточных образованиях в забрюшинном пространстве после окончания химиотерапии широко использовали назначение дополнительной лучевой терапии для профилактики рецидива. Однако ретроспективный анализ результатов проведенной лучевой терапии (Duchesne et al) не смог доказать влияния на частоту рецидива, особенно у больных, получавших химиотерапию комбинацией BEP. Поэтому лучевая терапия не может быть рекомендована в этой ситуации.

Заключение

Метастатическая семинома — редкое заболевание, отличающееся высокой чувствительностью к химиотерапии и облучению. Лучевая терапия может быть рекомендована только больным с размерами метастазов в забрюшинном пространстве менее 5 см. В этом случае излечение наступает у 90% больных. При больших размерах метастазов в забрюшинном пространстве проведение лучевой терапии сочетается с высокой частотой рецидивов заболевания. Таким больным, как и больным с более распространенной болезнью, следует рекомендовать проведение химиотерапии. Оптимальной на сегодняшний день комбинацией для лечения диссеминированной семиномы является комбинация цисплатина и этопозида, обладающая умеренной токсичностью и высокой эффективностью. В большинстве исследований при использовании этой комбинации безрецидивная выживаемость составляет 90%. Карбоплатин может быть использован для лечения больных семиномой только в случае противопоказаний к применению цисплатина. Остаточные образования после проведенной химиотерапии следует наблюдать, зарезервировав проведение облучения или химиотерапии второй линии в случае возобновления роста. Поздние рецидивы при семиноме крайне редки.

Список литературы

1. Amato RJ et al European Journal of Cancer 1995 31A 2223-2228

2. Bajorin F et al J Clin Oncol 1993 11 598-606

3. Duchesne GM et al European Journal of Cancer 1997 33 8290835

4. Fossa SD et al British Journal of Cancer 1995 71 619-624

5. Harry W et al Journal of Urology 1997 157 860-862

6. Horwich A et al Proc ASCO 1996 15 668

7. Horwich A et al European Journal of Cancer 27A 1307-1310

8. Horwich A et al Annals of Oncology 8 37-40

9. Logothetis CJ et al Journal of Urology 138 789-794

10. Mencel PJ et al Journal of Clinical Oncology 1994 12 120-126

11. Puc HS et al Journal of Clinical Oncology 1996 14 454-460

12. Schmoll HJ et al Cancer 1993 72 237-243

13. Schultz SM et al Journal of Clinical Oncol 1989 7 1497-1503

14. Tjulandin SA et al Annals of Oncology 1991 2 667-672

15. Warde P et al Journal of Clinical Oncology 1998 16 290-294

16. de Wit et al Proc ASCO 1999 Abstr 1187

17. Yao WQ et al Radiotherapy & Oncology 1994 33 88-90




как перенести химиотерапию, как легче перенести химиотерапию при раке

Письмо генеральному директору
Онлайн оплата

RU

  • EN

AA

Онкологический центр Европейская клиника

+7 (495) 151-14-53
+7 (861) 238-70-54
8 800 100 14 98
+7 (812) 604-77-92
пн.-сб. с 9.00 до 21.00
работаем круглосуточно 24/7
работаем круглосуточно 24/7
пн.-пт. с 9.00 до 18.00
пн.-пт. с 9.00 до 18.00

м. Тульская, Москва
Духовской пер., д.22-б
Северная ул, 315
Большая Печерская ул, 26
Межевой канал, д.4, лит. А
Солнечная ул, 59

Клиника в Москве

  • Клиника в Краснодаре
  • Клиника в Санкт-Петербурге
  • Представительство
    в Нижнем Новгороде
  • Представительство
    в Самаре

Работаем в штатном режиме. Соблюдаем меры безопасности. Принимаем пациентов со всей России.

  • Связаться с нами
  • О компании
    • Наша клиника
    • Отзывы
    • Видео
    • Мероприятия
    • Качество лечения
    • Фокус на онкологии
    • Новости клиники
    • Менеджмент
    • Врачи
    • Вакансии
    • Фотогалерея
    • Оборудование
    • 3D-тур по клинике
    • Цены
    • Вопросы и ответы
      • 9 мифов о раке
      • Можно ли заразиться раком?
      • Рак и беременность
      • Тревожные симптомы онкологии
    • Лечение за рубежом
  • Клиники
    • Клиника в Москве
    • Клиника в Краснодаре
    • Клиника в Санкт-Петербурге
  • Услуги
    • Экстренная госпитализация
    • Поликлиника
      • Метастазы при раке
        • Метастазы в головном мозге
        • Метастазы в печень
        • Метастазы в позвоночнике
        • Метастазы в лёгких
        • Метастазы рака молочной железы в плевру
      • Уточнение диагноза
      • Пересмотр стекол
      • Консультация химиотерапевта
    • Химиотерапия
      • HIPEC
      • Инфузионные порт-системы
      • Таргетная терапия
      • Внутрибрюшинная химиотерапия
      • Последствия химиотерапии
      • Волосы и химиотерапия
      • Химиотерапия и сердце
      • Химиотерапия и температура
      • Химиотерапия рака молочной железы
      • Химиотерапия рака шейки матки
      • Химиотерапия при раке матки
      • Химиотерапия при раке печени
      • Химиотерапия рака желудка
      • Химиотерапия рака яичников
      • Химиотерапия при раке легкого
      • Стоимость курса химиотерапии
      • Чувствительность к химиопрепаратам
    • Интервенционная хирургия
      • Химиоэмболизация
      • Химиоэмболизация печени
      • Механическая желтуха
      • Кава-фильтры
      • Нефростомы в онкологии
      • Эмболизация артерий простаты
      • Стентирование мочеточника
      • Радиочастотная абляция сердца
    • Отделение реанимации
    • Общая хирургия
      • Грыжи передней брюшной стенки
      • Острая кишечная непроходимость
      • Операции при раке желудка
      • Операции в лечении рака кишки
      • Операции при раке матки
      • Операции при раке желчного пузыря
      • Операции при раке яичников
      • Операции в онкологии
      • Операции при раке прямой кишки
      • Резекция толстой кишки
      • Операции при раке печени
      • Операции при метастазах
      • Операции при меланоме
    • Онкологический центр
      • Условия пребывания
      • Правила внутреннего распорядка
    • Отделение эндоскопии
      • Гастроскопия и скрининг рака желудка
      • Эндоскопическое лечение рака желудка
      • Эндосонография, эндоузи
      • Эндоскопическое стентирование
        • Стентирование трахеи
        • Стентирование пищевода
        • Стентирование желчных протоков
        • Стентирование мочеточника
      • Паллиативная помощь
        • Переливание крови
        • Плазмаферез
        • 4-я стадия рака
        • Паллиативная помощь
      • Центр управления болью
        • Обезболивание при раке
        • Обезболивание при 4 стадии рака
  • Врачи
    • Онкологи
    • Онкологи-маммологи
    • Хирурги-онкологи
    • Онкологи-гинекологи
    • Дерматологи-онкологи
    • Онкологи-урологи
    • Химиотерапевты
    • Онкогематологи
  • Пациентам
    • Оплата услуг онлайн
    • Программы
    • Полезная информация для пациентов
      • Документы
      • Стандарты, лицензии
      • Подготовка к анализам и исследованиям
      • Консультация онколога
      • Оплата услуг онлайн
    • Анализы и манипуляции от А до Я
    • Симптомы от А до Я
    • Справочник препаратов от А до Я
    • Термины от А до Я
  • Онкология
    • Об онкологии
      • Стадии развития рака
      • Вегетарианство и рак
      • Диабет и рак
      • Рак и ВИЧ
      • Рак in situ
    • Опухоли ЖКТ
      • Гастроинтестинальные стромальные опухоли
      • Рак печени
        • Диагностика рака печени
        • Лечение рака печени
        • Рак печени 3 стадии
        • Рак печени 4 стадии: сколько живут?
      • Рак поджелудочной железы
        • Рак поджелудочной железы 4 стадии
        • Рак поджелудочной железы с метастазами в печень
        • Рак головки поджелудочной железы
      • Рак желчного пузыря
      • Рак желудка
        • Асцит при раке желудка
        • Рак желудка 4 стадии
        • Лимфома желудка
        • Диагностика рака желудка
        • Лечение рака желудка
        • Эндоскопическое лечение рака желудка
      • Рак заднего прохода
      • Рак ануса
      • Рак пищевода
      • Рак кишечника
      • Рак тонкой кишки
      • Рак толстой кишки
        • Лечение рака толстой кишки
        • Операции в лечении рака кишки
      • Рак прямой кишки
        • Диагностика рака прямой кишки
        • Лечение рака прямой кишки
      • Проверьтесь на рак толстой кишки
    • Рак молочной железы
      • Лечение рака молочной железы
        • Лучевая терапия рака молочной железы
      • Операции на молочной железе
      • Химиотерапия рака молочной железы
      • Рак молочной железы 3 стадии
      • Рак молочной железы 4 стадии
      • Гормонотерапия РМЖ
      • Реконструктивная хирургия
      • Предраковые состояния
      • Листовидная опухоль
      • Олеогранулема молочной железы
      • Инвазивный рак молочной железы
    • Онкодерматология
      • Рак кожи
        • Лечение базалиомы
      • Меланома
        • Диагностика меланомы
        • Иммунотерапия при меланоме
      • Родинка или рак?
      • Удаление доброкачественных
        образований кожи
    • Онкогинекология
      • Предраковые состояния в гинекологии
      • Оценка шейки матки
      • Рак яичников
        • Асцит при раке яичников
        • Лечение рака яичников
        • Метастазы при раке яичников
        • Герминогенные опухоли яичников
        • Гранулезоклеточные опухоли яичников
      • Рак шейки матки
        • Биопсия шейки матки
      • Рак тела матки
        • Лечение рака матки
      • Рак влагалища
      • Рак вульвы
    • Онкогематология
      • Лимфома
        • Malt-лимфома желудка
        • Лимфома желудка
        • Лимфома и ВИЧ
        • Лимфома Ходжкина и ВИЧ
      • Миелома
        • Миелома костей
        • Миелома позвоночника
        • Множественная миелома
    • Онкоурология
      • Рак мочевого пузыря
      • Рак почки
        • Рак почек с метастазами
      • Рак простаты
        • Лечение рака простаты
      • Рак яичка
        • Лечение рака яичка
      • Рак полового члена
      • Рак мочеточника
    • Опухоль мозга
      • Рак мозга 4 стадии

3 степени, прогноз жизни при миеломе крови

Множественная миелома (миеломная болезнь) — системное гиперпластическое опухолевое заболевание, при котором наблюдается пролиферация патологических плазмомиеломных клеток костного мозга. Миелома проявляется поражением костей, кроветворной системы, нарушением обменных процессов в организме.

Причины возникновения и группы риска

Точные причины, приводящие к возникновению данного заболевания, не выявлены. Предположительными этиологическими факторами считаются:

  1. Ионизирующее излучение.
  2. Длительный контакт с токсическими веществами.
  3. Продолжительная антигенная стимуляция.
  4. Инфицированность вирусом герпеса 8 типа.

Действие наследственного фактора для миеломы сомнительно, однако иногда она встречается у членов одной семьи.

К факторам риска для миеломной болезни относятся:

  1. Возраст старше 40 лет (средний возраст больных — 65 лет).
  2. Мужской пол.

Симптомы

Клиническая картина миеломы связана с инфильтрацией плазматическими клетками костного мозга, самих костей, проникновением опухоли за пределы костной ткани, а также образованием и выделением моноклональных иммуноглобулинов.

Основные симптомы заболевания обусловлены поражением костей. Очаги остеодеструкции наблюдаются в плоских костях таза, черепа, в грудине, в позвоночнике, а также поражаются проксимальные отделы трубчатых костей. Процесс остеодеструкции проявляется болью в костях, может приводить к деформациям. Классическим симптомом миеломы являются спонтанные переломы. При активной форме заболевания и в терминальной стадии наблюдается распространение опухолей в мягкие ткани.

Рентгенологически множественная миелома проявляется генерализованным остеопорозом, остеолитическими очагами, патологическими переломами. При проведении обзорной рентгенографии, в костях выявляются множественные «штампованные» литические очаги.

В результате остеодеструкции и высокой резорбции костной ткани, у пациентов выявляется повышение уровня сывороточного кальция. Гиперкальциемия проявляется диспепсическими нарушениями, слабостью мышц, полиурией. Самым тяжелым проявлением гиперкальциемии является почечная недостаточность, появление которой крайне негативно влияет на прогноз и продолжительность жизни пациента.

Еще одним часто встречающимся (наблюдается более, чем у половины пациентов) симптомом миеломы является нормохромная анемия. Появление анемии обусловлено миелосупрессией, наблюдающейся при инфильтрации костного мозга клетками опухоли.

У 20% пациентов с миеломной болезнью наблюдается нефропатия, еще у 20% пациентов поражение почек возникает уже во время лечения. Миеломная нефропатия проявляется повышением уровня белка в моче, снижением концентрации мочи, проявлениями почечной недостаточности.

В 10 случаев из 100 при миеломе наблюдается развитие амилоидоза — отложения в тканях фибрилл, включающих в себя легкие цепи иммуноглобулина. Симптоматика амилоидоза будет зависеть от того, какой именно орган поражен. Частые мишени — сердце, почки, кишечник.

Периферическая полинейропатия при миеломной болезни обычно симметрична и проявляется как двигательными, как чувствительными нарушениями. Встречается у 5–10% пациентов.

Вследствие нарушения нормальной выработки иммуноглобулинов, их концентрация в сыворотке крови снижается, развивается иммунодефицит. Пациенты становятся предрасположены к развитию тяжелых рецидивирующих инфекций, часто наблюдаются угрожающие жизни септические осложнения. Инфекционные осложнения являются наиболее частой причиной смерти больных миеломой. Таким образом, характерный для этого заболевания иммунодефицит может значительно снижать продолжительность жизни больных за счет высокого риска развития тяжелых осложнений.

Классификация

Выделяют ряд иммунохимических вариантов миеломной болезни по преобладающему виду сывороточных и/или мочевых парапротеинов.

Иммунохимическая классификация множественной миеломы:

  1. G – вариант миеломы.
  2. A – вариант миеломы.
  3. D – вариант миеломы.
  4. Е – вариант миеломы.
  5. Миелома Бенс-Джонса.
  6. Несекретирующая миелома.
  7. Диклональные миеломы.
  8. М – вариант миеломы.

G — миелома является самой распространенной. Преобладание в сыворотке парапротеинов Ig G встречается более чем в 50% случаев.

Формы

На основе клинико-анатомической классификации, выделяют несколько форм множественной миеломы:

  1. Диффузная.
  2. Диффузно-очаговая.
  3. Множественно-очаговая.
  4. Склерозирующая.
  5. Преимущественно-висцеральная.

Основанием для данной классификации служат результаты рентгенологического исследования скелета, а также анализ пунктатов и биоптатов костной ткани пациента.

В зависимости от активности заболевания, выделяют 2 формы течения множественной миеломы:

  1. «Тлеющая» (асимптомная) – не проявляется типичной симптоматикой, нет остеолитических очагов и нарушений работы внутренних органов. Сывороточный М-градиент более 30 г/л и/или уровень в костном мозге клональных плазматических клеток ≥10%.
  2. Активная – наблюдается процесс остеодеструкции, рост массы опухолевых клеток, развитие инфекционных осложнений, синдром повышения вязкости крови и другие признаки активности заболевания.

Стадии

Выделяют 3 стадии множественной миеломы, для каждой из которой существуют определенные критерии диагностики.

Диагностические критерии I стадии:

  1. Совокупность признаков:
  • Структура костей по данным рентгенограммы в норме или имеется одиночный очаг.
  • Нормальный уровень сывороточного кальция.
  • Гемоглобин – 100 г/л.
  • Низкий уровень парапротеина.
  1. IgG < 50 г/л, IgA < 30 г/л.
  2. По результатам электрофореза мочи, белок Бенс-Джонса < 4 г/сут.

Масса миеломных клеток на I стадии небольшая и составляет менее 0,6 кг/м2.

Для II стадии характерны показатели выше, чем для I, но ни один из показателей не должен достигать значений, присущих III стадии. Масса опухолевых клеток при миеломе II стадии находится в пределах 0,6 — 1,2 кг/м2.

Критерии диагностики III стадии:

  1. Один или более признаков:
  • Гемоглобин < 85 г/л.
  • Уровень сывороточного кальция выше нормы.
  • Процесс остеодеструкции значительно выражен.
  • Высокий уровень парапротеина.
  1. Ig G > 70 г/л, Ig A > 50 г/л.
  2. Уровень белка Бенс-Джонса в моче > 12г/сут.

Опухолевая масса более 1,2 кг/м2.

Существует также и международная система стадирования миеломной болезни:

  1. I стадия: уровень сывороточного β-2 микроглобулина меньше 3,5 мкг/мл, а сывороточного альбумина – больше либо равно 3,5 г/дл.
  2. II стадия – уровни показателей выше, чем на I, но ниже, чем на III стадии.
  3. На III стадии уровень β-2 микроглобулина превышает, либо равен 5,5 мкг/мл.

Дальнейшая жизнь пациента во многом зависит от того, какая стадия заболевания была диагностирована. Пациенты с I стадией живут в среднем чуть больше 5 лет, со II стадией — около 3,5–4 лет, а для больных, у которых была определена III стадия миеломы, продолжительность жизни составит лишь около 2–2,5 лет.

Диагностика

Для того чтобы поставить диагноз множественной миеломы, определить стадию течения болезни и ее форму, а также выбрать правильную тактику лечения, необходимо провести всестороннее обследование пациента.

Клиническое обследование:

  1. Анамнез.
  2. Осмотр с пальпацией доступных групп лимфоузлов.
  3. Оценка состояния больного по шкале ВОЗ ECOG.

Лабораторные исследования:

  1. Развернутые клинический и биохимический анализы крови.
  2. Общий анализ мочи.
  3. Расчет скорости клубочковой фильтрации.
  4. Проведение коагулограммы.
  5. Определение уровня β-2 микроглобулина в сыворотке.
  6. Количественное определения уровня М-градиента методом электрофореза и иммунофиксации.
  7. Определение содержания иммуноглобулинов в сыворотке.
  8. Исследование морфологии аспирата костного мозга или биоптата опухоли.

Лучевая диагностика:

  1. Рентгенологическое исследование скелета.
  2. При отсутствии патологии на рентгенограмме, для уточнения диагноза может проводиться КТ.
  3. МРТ назначают при подозрении на спинномозговую компрессию с целью оценки размера распространившегося очага и его характера.

Лечение

Продолжительность жизни пациента во многом зависит от верной постановки диагноза и выбора правильных методов лечения. При определении тактики лечения, при миеломе следует учитывать возраст больного, стадию и форму заболевания, а также наличие или отсутствие сопутствующей патологии. Пациентам до 65 лет без серьезных соматических патологий рекомендовано назначение высоких доз химиотерапии и трансплантация собственных стволовых клеток. Для пациентов старше 65 лет, а так же больных с сопутствующей патологией применяются новые препараты без высоких доз химиотерапии также в сочетании с трансплантацией стволовых клеток.

Процесс восстановления

Любая из схем лечения подразумевает использование препаратов с большим количеством побочных действий. На проведение аутотрансплантации ослабленный болезнью организм тоже реагирует определенным образом: в крови долгое время может наблюдаться нейтропения или тромбоцитопения. Помимо этого, спустя несколько недель после аутотранплантации может наблюдаться развитие инфекционных осложнений и обострение хронических заболеваний. Наблюдаются проявления астенического синдрома.

Таким образом, процесс восстановления после проведенного лечения может занять определенное время. Наличие и выраженность симптомов во время восстановления должны быть учтены при выборе дальнейшей терапии, а также при принятии решения о повторной аутотрансплантации.

Осложнения и рецидивы

Множественная миелома является заболеванием, довольно трудно поддающимся терапии. Даже после проведения полноценного курса лечения, миеломная болезнь может довольно быстро рецидивировать.

Критерии рецидива (один или более признаков):

  1. Обнаружение индикаторов распространения процесса и/или органная недостаточность.
  2. Появление новых очагов (костных и плазмоцитом).
  3. Уже имеющиеся очаги увеличиваются в размерах.
  4. Увеличенное содержание кальция в сыворотке.
  5. Уменьшение гемоглобина на 20 г/л и более.
  6. Уровень сывороточного креатинина увеличен до 177 мкмоль/л и более.

Также течение данного заболевания часто сопровождается различными осложнениями:

  1. Самой распространенной и опасной группой осложнений являются вирусные и бактериальные инфекции, которые могут протекать крайне тяжело из-за приобретенного иммунодефицита.
  2. Может произойти распад обширной опухоли.
  3. Синдром повышения вязкости крови провоцирует появление тромбозов.
  4. Спонтанные переломы костей являются также довольно распространенным осложнением.
  5. Почечная недостаточность.
  6. При тяжелом течении и в терминальной стадии множественная миелома может осложниться парапротеинемической комой.

Развитие осложнений, особенно серьезных инфекций, тяжелой почечной недостаточности, множественных тромбозов значительно ухудшает прогноз и может существенно снизить продолжительность жизни при миеломе. Однако если осложнения выявлены на ранних стадиях и подобрана правильная терапия, состояние больного в большинстве случаев возможно стабилизировать.

Прогноз и профилактика

Множественная миелома является неизлечимым заболеванием. Медиана выживаемости при миеломной болезни — 3 года. Лишь 10% пациентов живут с этим заболеванием дольше 10 лет.

Прогноз в большой степени зависит от опухолевой массы. По этому критерию можно определить стадию заболевания. Если в результате диагностики была установлена I стадия, то прогноз по продолжительности жизни наиболее благоприятен — медиана выживаемости при этом превышает 60 месяцев (половина пациентов переживает данный срок). При II стадии миеломной болезни медиана выживаемости составляет 41 месяц, а на III стадии — 23 месяца.

Специфические профилактические мероприятия для данного заболевания неизвестны.

Миелосупрессия: симптомы, причины и лечение

Что такое миелосупрессия?

Миелосупрессия, также называемая подавлением костного мозга, — это снижение активности костного мозга, приводящее к снижению производства клеток крови.

Это состояние является частым побочным эффектом химиотерапии. Она может варьироваться от легкой до тяжелой. Тяжелая миелосупрессия, называемая миелоаблацией, может привести к летальному исходу.

Костный мозг производит клетки трех типов: белые кровяные тельца, красные кровяные тельца и тромбоциты.Миелосуппрессия может уменьшить некоторые или все из них.

Уменьшение всех трех типов клеток крови называется панцитопенией. Это состояние опасно для жизни. Это может вызвать нехватку кислорода и другие проблемы с иммунитетом.

Симптомы миелосупрессии зависят от типа пораженных клеток крови и тяжести вашего состояния. В более распространенных случаях миелосупрессии вы можете испытывать:

Если у вас развивается анемия из-за низкого производства эритроцитов, вы можете испытывать:

Если количество лейкоцитов снижается, вы можете испытывать симптомы инфекции, в том числе:

При развитии тромбоцитопении из-за снижения количества тромбоцитов у вас могут возникнуть следующие симптомы:

Миелосупрессия — частый побочный эффект химиотерапии.Хотя эта процедура предназначена для уничтожения раковых клеток, она также может повлиять на ваш костный мозг и разрушить ваши здоровые клетки крови.

Другие причины миелосупрессии включают:

Лечение миелосупрессии во многом зависит от причины.

Если вы проходите курс химиотерапии, количество кровяных телец начнет снижаться через 7–10 дней после начала лечения. В легких случаях миелосупрессии лечение не требуется. Показатели крови вернутся к норме в течение нескольких недель.

Если ваша миелосупрессия вызывает вредные побочные эффекты и влияет на качество вашей жизни, химиотерапия может быть приостановлена ​​или вообще прекращена, чтобы увеличить производство клеток крови.

Если вы начинаете испытывать миелосупрессию из-за недостаточности костного мозга, врачи могут порекомендовать пересадку или переливание крови для пополнения клеток крови. Альтернативой переливанию крови являются инъекции фактора роста. Эти инъекции представляют собой натуральные химические вещества, которые помогают улучшить работу костного мозга. Они могут быть нацелены на увеличение специфической продукции клеток крови.

Если не лечить или в более тяжелых случаях, миелосупрессия может быть фатальной. Перед тем, как выбрать химиотерапевтическое лечение, обязательно обсудите с врачом риски миелосупрессии.

Если вы начнете испытывать вредные побочные эффекты миелосупрессии в результате лечения рака, обратитесь за медицинской помощью.

Миелосупрессия

Миелосупрессия

Краткая информация

  • Миелосупрессия у пациентов, получающих химиотерапию по поводу CRC, может проявляться нейтропенией, тромбоцитопенией или анемией
  • Иринотекан вызывал тяжелую миелосупрессию, особенно при использовании с фторурацилом в виде болюса по сравнению с непрерывной инфузией
  • Использование шкал для точной оценки миелосуппрессии, снижение дозы при необходимости и введение препаратов для лечения нейтропении могут помочь улучшить исход лечения пациентов

Предпосылки
Миелосупрессия — распространенный эффект большинства химиотерапевтических агентов, и медсестры онкологии имеют опыт ее оценки и лечения.1 В целом миелосупрессия, связанная с химиотерапией по поводу CRC, может проявляться одним из следующих признаков:

  • Нейтропения
  • Тромбоцитопения
  • Анемия

Различные агенты и формы введения, используемые для лечения CRC, могут проявлять различную гематологическую токсичность. Примеры этих вариантов:

  • Фторурацил (5-ФУ): миелосупрессия (чаще при болюсной инфузии, чем при непрерывной инфузии) 2
  • Оксалиплатин: нейтропения, тромбоцитопения 1,3,4
  • Иринотекан: нейтропения, фебрильная нейтропения (чаще встречается при болюсных схемах приема 5-ФУ, таких как IFL [иринотекан, 5-FU и лейковорин] и FOLFIRI) 5,6
  • Капецитабин: миелосупрессия, включая анемию (нейтропения и тромбоцитопения примерно у 20% пациентов, анемия у 14%) 6
  • Бевацизумаб: обычно не сообщалось (частота увеличивается при назначении в составе комбинированной химиотерапии) 7
  • Цетуксимаб: обычно не сообщалось (частота увеличивается при применении с иринотеканом) 8

Иринотекан вызвал тяжелую миелосупрессию, поэтому следует рассмотреть возможность использования колониестимулирующего фактора (CSF).Пожилые пациенты (> 65 лет), которые (1) ранее получали лучевую терапию в области таза или брюшной полости, (2) имеют статус работоспособности 2 или выше, или (3) гомозиготны по аллелю UGT1A1 * 28, должны быть оценены с помощью осторожность перед лечением иринотеканом.9,10

Управление нейтропенией

Нейтропению обычно лечат путем мониторинга показателей крови. Подсчет должен быть адекватным в начале цикла лечения, а введение факторов роста, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) при нейтропении, должно происходить после химиотерапии.11,12

Классификация и классификация

В целом нейтропения классифицируется как легкая, умеренная или тяжелая:

  • Нейтропения: АНК (абсолютное количество нейтрофилов) <2000 клеток / мм3
  • Нейтропения легкой степени: АНК от 1000 до 1500 клеток / мм3
  • Умеренная нейтропения: АНК от 500 до 1000 клеток / мм3
  • Тяжелая нейтропения: АНК <500 клеток / мм3

Критерии общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) v4.02 следующая шкала фебрильной нейтропении13

Оценка

1

2

3

Настоящее время

4

Опасные для жизни последствия; указано срочное вмешательство

5

Смерть

Лечение

Существует два препарата Г-КСФ для лечения нейтропении: филграстим (Neupogen®) и пегфилграстим (Neulasta®).Эти агенты различаются по дозировке и времени приема, но имеют схожие побочные эффекты; наиболее частой жалобой является боль в костях после инъекции (инъекций) .14
Недавно ONS выпустило руководство по профилактике инфекций с конкретной информацией о нейтропении. Эти руководящие принципы, называемые «Применение доказательств на практике» (PEP), доступны по адресу http://www.ons.org/Research/PEP/Infectionwww.ons.org/Research/PEP/Infection

Кроме того, Национальная всеобъемлющая Онкологическая сеть (NCCN) имеет практическое руководство по использованию факторов роста, а также по профилактике и лечению онкологических инфекций у больных раком.Пользователи должны зарегистрироваться на веб-сайте NCCN, чтобы получить доступ к Руководству. После регистрации инструкции доступны бесплатно. URL-адрес веб-сайта NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf.

Фебрильная нейтропения может потребовать применения факторов роста и антибактериальной терапии, а некоторых пациентов может потребоваться госпитализация; сопутствующую диарею и нейтропению необходимо выявлять и незамедлительно лечить, чтобы избежать серьезных последствий для пациента, включая смерть.Некоторым пациентам может потребоваться корректировка дозы химиотерапии для будущего лечения15

Управление тромбоцитопенией

За тромбоцитопенией (определяемой как количество тромбоцитов <100 000 / мкл) обычно следует мониторинг показателей крови, и может потребоваться переливание тромбоцитов у пациентов с количеством тромбоцитов <10 000–20 000 мкл или с симптомами.

Клинические признаки тромбоцитопении включают 1

  • Ушиб
  • Петехии
  • Пурпура
  • Кровь в стуле, моче или рвоте
  • Кровотечение из отверстий тела

Необходимы тщательная оценка и уход за пациентами с тромбоцитопенией.Медсестры-онкологи должны свести к минимуму травмы пациента, в том числе избегать внутримышечных инъекций, контролировать лекарства, которые, как известно, влияют на количество тромбоцитов, и оказывать адекватное давление на области забора крови или внутривенных процедур.

Оценка и дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Хотя нейтропения и тромбоцитопения являются частыми побочными эффектами многих химиотерапевтических агентов, они могут контролироваться онкологическими медсестрами, которые проводят комплексную оценку своих пациентов, проходящих лечение.Использование шкал для точной оценки и определения различных аспектов миелосупрессии, снижение дозы при необходимости и введение агентов для лечения нейтропении может помочь улучшить исход болезни пациента.12

Таблица корректировки дозы для агентов, используемых для лечения тромбоцитопении и нейтропении при лечении CRC

Оксалиплатин, 5-FU 3

Нейтропения 4 степени

Снизить дозу до 75 мг / м 2 и уменьшить 5-ФУ на 20% (300 мг / м 2 болюс и 500 мг / м 2 22-часовая инфузия)

Тромбоцитопения 3/4 степени

Уменьшить дозу до 65 мг / м 2 и уменьшить 5-ФУ на 20% (300 мг / м 2 болюс и 500 мг / м 2 22-часовая инфузия)

Иринотекан, 5-ФУ, лейковорин 10

Степень нейтропении

Цикл терапии

Оценка 0

Поддерживать уровень дозы

1 класс

Поддерживать уровень дозы

2 класс

1 уровень дозы

3 класс

Пропускать дозу до достижения степени 2, затем 1 уровень дозы

4 класс

Пропускать дозу до достижения степени 2, затем 2 уровня дозы

Лечение анемии

Анемия может возникать при приеме химиотерапевтических агентов, используемых при лечении CRC, и сообщается в клинических исследованиях при применении капецитабина, оксалиплатина и иринотекана.
У больных раком эритропоэтиновый ответ недостаточен, а стимул для выработки эритроцитов (эритроцитов) недостаточен. Кроме того, хотя нормальная продолжительность жизни циркулирующих эритроцитов составляет 120 дней, у больных раком, страдающих анемией, продолжительность жизни эритроцитов может составлять всего 60 или 90 дней.1
Анемию можно классифицировать по множеству шкал токсичности. Однако шкалы часто не связывают симптомы пациентов с их самочувствием. Примерные весы — это Национальный институт рака (NCI), Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG).16

Оценка

NCI / ECOG

ВОЗ

0

В пределах нормы (WNL)

> 11 г / дл

1 (легкая)

10 г / дл — нормальный

9.5–10,9 г / дл

2 (средний)

8–10 г / дл

8–9,4 г / дл

3 (серьезные)

6.5–7,9 г / дл

6,5–7,9 г / дл

4 (опасные для жизни)

<6,5 г / дл

<6,5 г / дл

Пациенты с анемией средней и тяжелой степени могут испытывать следующие симптомы17:

  • Усталость
  • Одышка при физической нагрузке или покое
  • Дискомфорт в груди
  • Когнитивные нарушения

Усталость — один из наиболее часто встречающихся симптомов у пациентов с анемией, вызванной химиотерапией; одно крупное исследование 379 больных раком показало, что 76% всех больных раком сообщали о том, что испытывали усталость, по крайней мере, несколько дней в месяц, а 88% респондентов считали, что усталость изменила их распорядок дня; 30% испытывали усталость ежедневно.18
Переливание крови может быть целесообразным для пациентов с анемией в зависимости от индивидуальных симптомов и лабораторных данных.

При необходимости некоторым пациентам с анемией могут быть назначены средства, стимулирующие эритропоэтин (ЭСС). Для лечения анемии доступны два препарата: эпоэтин альфа (Прокрит®) и дарбэпоэтин альфа (Аранесп®). Хотя оба препарата показаны для лечения анемии, дозы и время приема различаются. Побочные эффекты ЭСС похожи и включают гипертонию, головную боль, артралгию, диарею и тошноту.Следует контролировать показатели крови, чтобы гарантировать, что уровень гемоглобина не повысится ненадлежащим образом19. На основании последних данных, в маркировку обоих ЭСС были внесены изменения. Эти изменения включают добавление предупреждения в виде черного ящика, в котором говорится, что ЭСС сокращают общую выживаемость и / или время до прогрессирования опухоли в определенных популяциях пациентов (рак груди, немелкоклеточного легкого, головы и шеи, лимфоидного рака и шейки матки). при дозировке до> 12 г / дл. Чтобы свести к минимуму эти риски, следует использовать минимально возможную дозу, а терапию следует прекратить после завершения курса химиотерапии.20,21 Текущие совместные руководящие принципы Американского общества гематологии (ASH) и Американского общества клинической онкологии (ASCO) рекомендуют использовать ESA по мере приближения или падения уровня hgb ниже 10 г / дл, а также избегать использования этих продуктов. у онкологических больных, не получающих химиотерапию 22-23

Ссылки

  1. Полович М., Уитфорд, Дж. М., &, Олсен, М., и др., Ред. Руководство и практические рекомендации по химиотерапии и биотерапии .3-е изд. Питтсбург, Пенсильвания: Общество медсестер онкологов; 2009: 121–145.
  2. Никум С, Миджли Р., Керр Диджей. Химиотерапия при колоректальном раке. J R Soc Med . 2000; 93: 416-419.
  3. Eloxatin Информация о назначении. Доступно по адресу: http://www.eloxatin.com/hcp/default.aspx По состоянию на 27 января 2010 г.
  4. Viale PH, Fung A, Zitella, L. Распространенный колоректальный рак: современное лечение и уход с учетом экономических соображений. Клин Дж. Онкол Нурс . 2005; 9: 541-552.
  5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W и др. Бевацизумаб плюс иринотекан, фторурацил и лейковорин при метастатическом колоректальном раке. N Engl J Med . 2004; 350: 2335-2342.
  6. Fischer DS, Knobf MT, Durivage HJ, Beaulieu NJ. Справочник по химиотерапии рака . 6-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Ежегодник Мосби; 2003.
  7. Информация о назначении Авастина.Нейтропения и инфекция. Доступно по адресу: http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/avastin/insert.jsp#warnings. По состоянию на 27 января 2010 г.
  8. Erbitux информация о назначении. Таблица 5: частота нежелательных явлений. Доступно по адресу: http://packageinserts.bms.com/pi/pi_erbitux.pdf. По состоянию на 27 января 2010 г.
  9. Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI, за которым следует FOLFOX6 или обратная последовательность при распространенном колоректальном раке: рандомизированное исследование GERCOR. Дж Клин Онкол . 2004; 22: 229-237.
  10. Камптозар: способ применения и дозы. Веб-сайт Pfizer. Доступно по адресу: https://www.pfizeroncology.com/sites/pop/pages/camptosar.aspx По состоянию на 27 января 2010 г.
  11. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN). Факторы миелоидного роста и Профилактика и лечение онкологических инфекций v.1.2010. Доступно при бесплатной регистрации по адресу: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp # поддерживающий. По состоянию на 27 января 2010 г.
  12. Wilkes G. Новые возможности лечения рака толстой кишки: фокус на оксалиплатине. Клин Дж. Онкол Нурс . 2002; 6: 131-137.
  13. Критерии общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) v4.02. Доступно по адресу: http: //evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.02_2009-09-15_QuickReference_8.5×11.pdf. Страница 3. По состоянию на 27 января 2010 г.
  14. Нейпоген (филграстим).Доступно по адресу: http://www.neupogen.com/pdf/Neupogen_PI.pdf. По состоянию на 27 января 2010 г.
  15. Бенсон А., Аджани А., Каталано Р. Б. и др. Рекомендуемые рекомендации по лечению диареи, вызванной лечением рака. Дж Клин Онкол . 2004; 22: 2918-2926.
  16. Groopman JE, Itri LM. Анемия, индуцированная химиотерапией у взрослых: частота и лечение. Национальный институт рака . 1999; 91: 1616-1634.
  17. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN).Руководство по клинической практике онкологии. Анемия, вызванная раком и химиотерапией v.2.2010. Доступно при бесплатной регистрации по адресу: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive. По состоянию на 27 января 2010 г.
  18. Курт Г.А., Брейтбарт В., Селла Д. и др. Влияние усталости, связанной с раком, на жизнь пациентов: новые данные, полученные от коалиции по борьбе с усталостью. Онколог. 2000; 5: 353-360.
  19. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S, et al.Снижение эритропоэтинового ответа у пациентов с онкологической анемией. N Engl J Med . 1990; 322: 1689-1692.
  20. Информация о назначении Procrit. Новая информация по безопасности. Доступно по адресу: http://www.procrit.com/impor_safe.html. По состоянию на 27 января 2010 г.
  21. Информация о назначении Аранеспа. Важная информация по безопасности. Доступно по адресу: http://www.aranesp.com/#boxed_warning. По состоянию на 27 января 2010 г.
  22. Rizzo JD, Somerfield MR, Hagerty KL и др.Использование эпоэтина и дарбэпоэтина у онкологических больных: Обновление руководства по клинической практике Американского общества гематологии / Американского общества клинической онкологии, 2007 г. Кровь. 2008; 111: 25–41.
  23. Rizzo JD, Somerfield MR, Hagerty KL и др. Исправление, связанное с использованием эпоэтина и дарбэпоэтина у больных раком: 2007 г. Обновление руководства по клинической практике Американского общества гематологов / Американского общества клинической онкологии. Кровь. 2008; 111: 25-41; Кровь, 2008; 111: 3909.

Ключевые определения

Анемия — состояние, при котором в крови не хватает эритроцитов, гемоглобина или общего объема. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, анемией у женщин обычно считается гемоглобин <12,0 г / дл; у мужчин гемоглобин <13,0 г / дл.
Артралгия — боль в суставах
Колониестимулирующий фактор (CSF) — искусственный белок, очень похожий на естественные белки в организме, которые преимущественно сигнализируют о выработке лейкоцитов.
Эритропоэтин — гормон, вырабатываемый почками, который стимулирует кость. костного мозга для высвобождения ретикулоцитов, которые созревают в эритроциты
Агенты, стимулирующие эритропоэтин (ESA) — разработаны биологически с использованием технологии рекомбинантной ДНК, которые стимулируют эритропоэтический процесс
Фебрильная нейтропения — опасно низкий уровень нейтрофилов (обычно менее 500 клеток / мм3), сопровождающийся высокая температура; состояние, указывающее на то, что у пациента может быть потенциально опасная для жизни инфекция.
Гомозиготный — содержащий две копии одного и того же аллеля — организм, имеющий два идентичных аллеля для определенного признака.
Миелосупрессия — подавление продукции клеток крови костным мозгом. и тромбоциты
Нейтропения — дефицит лейкоцитов (лейкопения), при котором уменьшение лейкоцитов происходит главным образом за счет нейтрофилов.
Тромбоцитопения — уменьшение количества тромбоцитов в крови

Careseng 1370 для миелосупрессии, вызванной химиотерапией — Просмотр полного текста

Ответственность за безопасность и научную обоснованность этого исследования несет спонсор и исследователи.Размещение исследования не означает, что оно было оценено Федеральным правительством США.
Подробнее читайте в нашем отказе от ответственности.
ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT03692780

Статус набора

Спонсор:

Информация предоставлена ​​(Ответственная сторона):

Careseng Biotech Co., ООО

Перейти к

Краткое описание:

Это фаза определения дозы I / IIa (фаза I), за которой следует рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование в дополнение к цисплатину + доцетакселу (фаза IIa) для оценки безопасности, переносимости и эффективности профили Careseng 1370 у пациентов с распространенным НМРЛ.

Миелосупрессия, вызванная химиотерапией Препарат: Careseng 1370
Препарат: плацебо
Фаза 1
Фаза 2

Перейти к

Макет таблицы для учебной информации
Тип исследования Интервенционный
(Клиническое испытание)

Фактическое
Зачисление
0 участников
Размещение: Рандомизированные
Модель вмешательства: Параллельное присвоение
Маскировка: Triple (участник, исследователь, эксперт по оценке результатов)
Основное назначение: Лечение
Официальное название: Фаза I подбора дозы, за которой следует фаза IIa рандомизированная, двойная слепая, контролируемая плацебо, Par

Миелосупрессия — Википедия

Als Миелосупрессия , auch Миелодепрессия , депрессия , Knochenmark (s) hemmung [Fußnote 1] genannt, bezeichnet man das Aussetzen der normalen Blutbildung (Hämatopoese) im Knochenmark.In der englischsprachigen Fachliteratur spricht man von супрессия костного мозга или миелосупрессия .

Durch die Unterdrückung der Blutbildung kommt es im Organismus zu einem Mangel an

Als Folge dieses Mangels ist das Immunsystem erheblich geschwächt, wodurch es unter anderem häufiger zu Infektionen kommen kann. Der Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten) führt zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Die Anämie führt unter anderem zu einem Leistungsabfall und schneller Ermüdbarkeit.Eine Myelosuppression ist Potenziell lebensbedrohlich. [1]

Eine Myelosuppression kann durch alle Faktoren ausgelöst werden, die das Knochenmark schädigen. Dies können exogen Faktoren wie beispielsweise die Strahlentherapie, Strahlenkrankheit und die Chemotherapie mit Zytostatika sein. Auch Unverträglichkeiten auf Arzneimittel, beispielsweise auf Metamizol, können über eine Agranulozytose zu einer Myelosuppression führen.
Endogen Faktoren, die zu einer Myelosuppression führen können, sind unter anderem die Immunthrombozytopenie und Knochenmarkkarzinosen.

Verschiedene Infektionserreger können einen myelodepressiven Effekt haben, so insbesondere verschiedene Viren, die Stammzellen direct infizieren können wie das Cytomegalievirus (Betrifft Stammzellen der Lymphopoe der ).

Nahezu all Zytostatika sind durch ihre Myelotoxizität myelosuppressiv und limitieren für viele dieser Wirkstoffe die Dosis. [3] Während sich bei den Krebszellen im Laufe der Therapiezyklen zunehmend Resistenzen gegenüber den Zytostatika einstellen, ist dies bei den blutbildenden (hämatopoetischen) Stammzellen nicht der Fall.Hier kumulieren die Schäden mit jedem Therapiezyklus. [4]

Bei einer Chemotherapie kann durch die gleichzeitige Gabe von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G-CSF) die akute Myelosuppression gemilderzdenertsebezie. [4] Die durch eine Chemotherapie bedingte Schädigung des Knochenmarks ist fast immer heilbar.

Bei der vollständigen Eliminierung der Stammzellen im Knochenmark spricht man von einer необратимая миелоабляция.Sie kann in bestimmten Fällen therapeutisch notwendig sein. Durch eine Stammzelltransplantation kann dann das Knochenmark wiederhergestellt werden. [5]

  • L. Balducci: Миелосупрессия и ее последствия у пожилых больных раком. In: Oncology (New York) Band 17, Nummer 11 Suppl 11, November 2003, S. 27–32, ISSN 0890-9091. PMID 14682116. (Обзор).
  • М. Б. Максвелл, К. Е. Махер: Миелосупрессия, вызванная химиотерапией. In: Семинары по сестринскому делу в онкологии Band 8, Nummer 2, Mai 1992, S. 113–123, ISSN 0749-2081. PMID 1621002. (Обзор).
  • S. M. Grant, R. C. Heel: Рекомбинантный гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (rGM-CSF). Обзор его фармакологических свойств и предполагаемой роли в лечении миелосупрессии. In: Drugs Band 43, Nummer 4, April 1992, S. 516–560, ISSN 0012-6667. PMID 1377118. (Обзор).
  1. ↑ стр.Дж. Кэри: Миелосупрессия, вызванная лекарствами: диагностика и лечение. In: Drug Safety Band 26, Nummer 10, 2003, S. 691–706, ISSN 0114-5916. PMID 12862504. (Обзор).
  2. ↑ Дж. Рэндольф-Хабеккер, М. Ивата, Б. Торок-Сторб: Миелосупрессия, опосредованная цитомегаловирусом. Журнал клинической вирусологии (2002) Band 25 Suppl. 2, S. S51 – S56, ISSN 1386-6532 PMID 12361756 (Обзор)
  3. ↑ Л. Э. Фриберг, М. О. Карлссон: Механистические модели миелосупрессии. In: Investigative New Drugs Band 21, Nummer 2, Mai 2003, S. 183–194, ISSN 0167-6997. PMID 12889739. (Обзор).
  4. a b H.-J. Schmoll, K. Höffken, K. Possingerl: Kompendium Internistische Onkologie Standards in Diagnostik und Therapie. Ausgabe 4, Verlag Springer, 2005, ISBN 3-540-20657-4, S. 677. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  5. ↑ П. Дж. Кэри: Миелосупрессия, вызванная лекарствами: диагностика и лечение. In: Безопасность лекарств: международный журнал по медицинской токсикологии и опыту использования лекарственных средств Band 26, Nummer 10, 2003, S. 691–706, ISSN 0114-5916. PMID 12862504. (Обзор).
  1. ↑ Es sind jeweils beide Schreibweisen mit und ohne Fugen-s in der Literatur weit verbreitet.

Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!

Frontiers | Натуральные продукты для лечения химиотерапии и побочных эффектов, вызванных лучевой терапией

Введение

Рак — одна из наиболее частых причин смерти во всем мире (Mcguire, 2016).Химиотерапия и лучевая терапия — наиболее эффективные и обширные подходы к лечению рака. Однако химиотерапия и побочные эффекты, вызванные лучевой терапией, включая оральный мукозит, желудочно-кишечную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, повреждение кроветворной системы, кардиотоксичность и нейротоксичность, затрудняют клиническое использование. Впоследствии эти вредные эффекты часто снижают качество жизни онкологических больных и могут привести к прекращению терапии (Shapiro, 2016; Turcotte et al., 2017). Следовательно, важно разработать эффективные стратегии лечения побочных эффектов, вызванных химиотерапией и лучевой терапией.

Доказано, что натуральные продукты, включая сырые экстракты, фракции, обогащенные биологически активными компонентами, и чистые соединения, полученные из трав, а также травяные формулы, предотвращают и лечат рак (Sanders et al., 2016). Клинические испытания и доклинические исследования показывают, что некоторые натуральные продукты могут уменьшить вызванный химиотерапией и лучевой терапией мукозит полости рта, желудочно-кишечную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, повреждение кроветворной системы, кардиотоксичность и нейротоксичность.Натуральные диетические добавки, содержащие некоторые ингредиенты, такие как экстракт женьшеня, экстракт виноградных косточек и куркумин, способствуют выздоровлению после тяжелых заболеваний и уменьшают побочные эффекты, вызванные химиотерапией и лучевой терапией. Микробиота кишечника играет роль в модуляции действия лекарств (Curro, 2018), что, возможно, может оценить риск тяжелой желудочно-кишечной токсичности. Лекарственные растения могут улучшить здоровье пищеварительной системы (Peterson et al., 2018). Цель этого обзора — подробно обобщить недавние доказательства эффективности натуральных продуктов и описать возможные механизмы действия по снижению побочных эффектов, вызванных химиотерапией и лучевой терапией.В этом обзоре также обращено особое внимание на недавние достижения в эффективности натуральных пищевых добавок и на изменение натуральных продуктов на микробиотан кишечника для защиты от токсичности, вызванной терапией рака.

Профилактика мукозита полости рта частично за счет снижения окислительного стресса, воспалений и инфекций

Мукозит полости рта — частое осложнение у пациентов, проходящих химиотерапию и лучевую терапию, которое частично вызвано окислительным стрессом и воспалением.Недавно было продемонстрировано, что лекарственные средства растительного происхождения и другие натуральные противовоспалительные препараты помогают лечить мукозит полости рта, вызванный химиотерапией (Panahi et al., 2016; Mahendran et al., 2018). Подорожник крупный — это многолетнее травянистое растение, которое традиционно используется в течение сотен лет и эффективно заживляет раны с противоязвенным, противовоспалительным, антибактериальным, противовирусным и антиоксидантным действием. (Адом и др., 2017). Более того, его экстракт, как сообщается, обладает противораковым действием у мышей Balb / C, несущих асцитную опухоль Эрлиха (Ozaslan et al., 2007). Рандомизированное тройное слепое клиническое исследование фазы III осуществимости показывает, что экстракт P. major , 0,12% хлоргексидина и 5% раствор бикарбоната натрия могут эффективно лечить оральный мукозит у онкологических больных с мукозитом II-III степени (Cabrera-Jaime et al., 2018).

Тяжелый стоматит может прервать или прекратить лечение рака и увеличить риск местной и системной инфекции. Японская традиционная медицина (Кампо) Хангешашинто (TJ-14) эффективно снимает вызванный химиотерапией мукозит полости рта у пациентов с раком желудка и колоректальным раком за счет антиоксидантов и противовоспалительных средств (Matsumoto et al., 2015; Nishikawa et al., 2018) или подавление хемотаксиса воспалительных клеток и экспрессии циклооксигеназы-2 (COX2) (Kamide et al., 2017). Ромашка ( Matricaria recutita ) — лекарственное растение, широко используемое в традиционной медицине благодаря своим антиоксидантным, антимикробным и противовоспалительным действиям (Gomes et al., 2018), которое, по-видимому, является многообещающей альтернативой лечения орального мукозита, вызванного 5-фторурацилом, и рецидивирующего афтозного стоматита (Seyyedi et al., 2014; Gomes et al., 2018). Ополаскиватель для полости рта Азнол в сочетании с экстрактом ромашки и хангешашинто облегчает стоматит у небольшой группы пациентов с раком легких, получавших афатиниб (Kato et al., 2017). Алоэ вера , лекарственное средство из тропических растений, используется для лечения кожных заболеваний с антибактериальным и ранозаживляющим действием. Его жидкость для полоскания рта значительно снижает интенсивность стоматита и боли, вызванных химиотерапией, у клиентов с лимфомой и лейкемией и, возможно, улучшает состояние питания онкологических больных (Mansouri et al., 2016).

Натуральные пищевые продукты также исследуются на предмет уменьшения мукозита полости рта, вызванного химиотерапией и лучевой терапией. Куркума (корневище Curcuma longa ) — это традиционная пряность и трава, имеющая множество преимуществ для здоровья. Куркума и ее активный ингредиент куркумин обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Противораковые эффекты куркумина были продемонстрированы в ряде доклинических исследований, а также в клинических испытаниях фазы I / II (Hatcher et al., 2008). Ополаскиватель с куркумином лучше, чем жидкость для полоскания рта с хлоргексидином, с точки зрения быстрого заживления ран у взрослых пациентов с химиотерапией и вызванным лучевой терапией мукозитом полости рта (Patil et al., 2015). Корневище Zingiber officinale (имбирь) также используется в народной медицине с пользой для здоровья для лечения мышечных болей и болей во всем мире. Сообщается, что его основные ингредиенты 6-гингерол и 6-шогаол облегчают язвенный мукозит и боль в полости рта, вызванный 5-фторурацилом, за счет регулирования каналов Na + , играя важную роль в обезболивании, связанном с имбирем (Hitomi et al., 2017 ). Токотриенолы — это природные соединения, содержащиеся в растительном масле, которые являются многообещающими аналогами витамина Е для лечения рака путем сенсибилизации раковых клеток к химиотерапевтическим агентам (Sailo et al., 2018). γ-Токотриенол может предотвращать индуцированное 5-фторурацилом образование активных форм кислорода (АФК) в кератиноцитах ротовой полости человека путем стабилизации активации ядерного фактора, связанного с эритроидом 2, фактора 2 (Nrf2), главного регуляторного фактора транскрипции, чувствительного к окислительно-восстановительным процессам (Takano et al. ., 2015). Кверцетин, натуральный флавоноид, обогащенный обычными овощами и травами, обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием. Капсулы кверцетина по 250 мг два раза в день в течение 4 недель могут снизить частоту развития мукозита полости рта у пациентов, которые проходят курс высокодозной химиотерапии по поводу злокачественных новообразований крови (Kooshyar et al., 2017).

Мед, получаемый пчелами из цветочного нектара, издревле является народной медициной во многих странах. Мета-анализ показывает, что мед может эффективно снизить частоту возникновения мукозита полости рта, вызванного химиотерапией и лучевой терапией (Xu et al., 2016). Дальнейшие клинические данные демонстрируют его эффективность в качестве профилактической и терапевтической меры при мукозите полости рта, связанном с химиотерапией, у педиатрических онкологических пациентов (Friend et al., 2018). Существует потенциальное взаимодействие между микросредой полости рта и развитием мукозита.Лечение медом приводит к значительному уменьшению частоты возникновения мукозита полости рта, ассоциированного с Candida и аэробной патогенной бактериальной инфекции, а также увеличивает массу тела, задерживает начало мукозита полости рта и уменьшает тяжесть боли (Al Jaouni et al., 2017). В Турции патока тутового дерева черная — это пищевой продукт, широко используемый в качестве традиционного средства для лечения мукозита. Недавно было продемонстрировано, что использование патоки черной шелковицы является эффективным средством профилактики радиационно-индуцированного мукозита полости рта у пациентов с раком головы и шеи (Demir Dogan et al., 2017). Прополис — это натуральный продукт, собранный пчеловодом, и он содержит флавоноиды с противоязвенным, антибактериальным, противогрибковым, заживляющим и противовоспалительным действием (Dodwad and Kukreja, 2011). Его жидкость для полоскания рта с водным экстрактом эффективно предотвращает и лечит мукозит полости рта, вызванный химиотерапией или лучевой терапией, у пациентов с раком головы и шеи или лейкемией (Javadzadeh Bolouri et al., 2015; Eslami et al., 2016). Однако ранний отчет о двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показывает, что прополис не может быть рекомендован при тяжелом оральном мукозите у педиатрических пациентов, проходящих курс химиотерапии (Tomazevic and Jazbec, 2013).Натуральные продукты в этой части вместе с соответствующими характеристиками соответствующих исследований сведены в Таблицу 1.

Таблица 1 . Натуральные продукты для уменьшения мукозита полости рта, вызванного химиотерапией и лучевой терапией.

Смягчение желудочно-кишечной токсичности путем регулирования функции желудочно-кишечного тракта и микробиоты кишечника

Наиболее частые желудочно-кишечные токсические эффекты, вызываемые химиотерапией и лучевой терапией, включают тошноту, рвоту и диарею.В 2016 году Chen et al. провести систематический обзор и метаанализ (с 2005 по 2013 год) и показать, что Atractylodes macrocephala, Poria cocos, Coix lacryma-jobi, Astragalusmbranaceus, Glycyrrhiza uralensis и Panax ginseng могут значительно уменьшить тошноту, вызванную оксалиплатином при колоректальном раке (Chen MH et al., 2016). Bacopa monnieri используется в нескольких традиционных системах лекарств для лечения эпилепсии, депрессии и невропатической боли.Его богатая бакозидами фракция н-бутанола противодействует вызванной цисплатином рвоте и рвоте (Ullah et al., 2017). Красный женьшень, продукт, полученный путем пропаривания и сушки свежего женьшеня, содержит большинство гинзенозидов. Его противораковые механизмы в основном включают остановку клеточного цикла, индукцию апоптоза / параптоза и ингибирование ангиогенеза (Wang et al., 2016). Недавно проведенное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало, что красный женьшень уменьшает симптомы тошноты, рвоты, одышки и утомляемости, а его эффективность и безопасность могут улучшить качество жизни пациентов, получавших шесть циклов адъювантной химиотерапии на основе таксана и платины после циторедуктивного лечения. хирургия (Kim H.С. и др., 2017). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II показывает, что безопасный и хорошо переносимый 6-гингерол улучшает общую частоту полного ответа при тошноте и рвоте, аппетите, а также качество жизни у онкологических больных после хирургической резекции первичной опухоли и умеренной степени. к высокоэметогенной адъювантной химиотерапии (Konmun et al., 2017), дополнительно демонстрируя, что добавление имбиря может значительно снизить тяжесть вызванной химиотерапией тошноты у взрослых онкологических больных (Ryan et al., 2012). Rhus coriaria , цветущий кустарник, обладает противораковым действием в отношении клеток колоректального рака человека и трижды отрицательных клеток рака груди (El Hasasna et al., 2015, 2016; Athamneh et al., 2017). Его смоляной экстракт также ослабляет ангиогенез и используется для лечения и лечения рака в Кении (Ochwang’i et al., 2014; Mirian et al., 2015). Bunium persicum — многолетнее растение в Иране. Рандомизированное двойное слепое перекрестное клиническое испытание показывает, что Персумак, комбинация R.coriaria и B. persicum , могут быть полезны у пациентов с рефрактерной химиотерапией, вызванной тошнотой и рвотой (Nazari et al., 2017).

Отвар Хуан-Цинь впервые описан в китайской канонической медицине около 1800 лет назад для лечения различных желудочно-кишечных симптомов, включая тошноту, рвоту и диарею. Этот отвар ослабляет вызванную иринотеканом желудочно-кишечную токсичность и диарею у крыс, возможно, за счет регуляции глицинового, серинового и треонинового путей, а также гомеостаза метаболизма желчных кислот. Scutelleria baicalensis может играть решающую роль в терапевтическом эффекте этого отвара при диарее, вызванной иринотеканом (Cui et al., 2017; Wang X. et al., 2017).

Следует отметить, что всасывание питательных веществ и пищеварение в желудочно-кишечном тракте может быть нарушено во время химиотерапии и вызванного лучевой терапией повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, не являющейся злокачественной. В 2018 году Махендран и др. проанализировать и показать, что противовоспалительные препараты растительного происхождения и некоторые натуральные лекарства помогают справиться с желудочно-кишечным мукозитом, вызванным химиотерапией (Mahendran et al., 2018). Другие эксперименты на животных подтверждают эффективность лекарственных трав при кишечном мукозите. Таблетка Wei-Chang-An, традиционный китайский фармацевтический препарат, обладает противовоспалительным действием и регулирует работу желудочно-кишечного тракта при заболеваниях пищеварительной системы. Эта таблетка способствует восстановлению функции кишечника при кишечном мукозите, вызванном 5-фторурацилом, у мышей путем облегчения тяжелой диареи и ингибирования опорожнения желудка и желудочно-кишечного транзита в кишечном гомеостазе (Chen Y. et al., 2016). Отвар Бу-Чжун-И-Ци, традиционное китайское лекарственное средство на травах, широко используется в Азии в качестве альтернативного лечения для уменьшения побочных эффектов химиотерапии. Этот отвар защищает от индуцированного 5-фторурацилом кишечного мукозита у мышей (Gou et al., 2016). Сайрейто (TJ-114) часто используется для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и нефротический синдром. TJ-114 может уменьшить индуцированный 5-фторурацилом кишечный мукозит у мышей путем ингибирования цитокин-опосредованного апоптоза в клетках кишечного крипт (Kato et al., 2015). Корень Rehmannia glutinosa — одно из широко используемых китайских лекарственных трав. Его пропаренные продукты облегчают вызванный метотрексатом мукозит кишечника крыс, ингибируя окислительный стресс и воспаление (Shi et al., 2016). Сообщается, что солодка ( G. uralensis ) обладает противоопухолевой активностью и эффективно лечит язвенную болезнь. Его пентациклическое тритерпеноидное производное 18β-глицирретиновая кислота обладает противовоспалительным, гепатопротекторным и антиоксидантным действием. Это соединение предотвращает индуцированное цисплатином окислительное повреждение кишечника у крыс, возможно, путем ингибирования ядерного фактора-каппа B (NF-κB) и каспаз (Rashid et al., 2017). Рутин, улавливающий свободные радикалы и обладающий противовоспалительным действием, также значительно защищает от поражения кишечника, вызванного метотрексатом, у крыс (Gautam et al., 2016). Nigella sativa Семя — это традиционное лекарственное растение во всем мире. Его масло полезно при широком спектре желудочно-кишечных расстройств и значительно ослабляет вызванное цисплатином изменение ферментов мембраны щеточной каймы, углеводного обмена и антиоксидантной системы в кишечнике крыс (Shahid et al., 2017б). Тимохинон, основной активный ингредиент, полученный из этого масла семян, улучшает функцию желудочно-кишечного тракта, а также окислительно-восстановительный и метаболический статус слизистой оболочки кишечника на крысиной модели повреждения кишечника, вызванного цисплатином (Shahid et al., 2017a).

Эзофагит и энтеропатия, вызванные лучевой терапией, являются основными проблемами для людей, давно перенесших рак (Kim J. S. et al., 2017). Китайские лечебные травы Гранулы Zhu-Ye-Shi-Gao могут лечить рецидивирующую язву полости рта и хронический фарингит.Рандомизированное контролируемое исследование показывает, что эта гранула снижает частоту и степень острого радиационно-индуцированного эзофагита, демонстрируя ее эффективность и безопасность у пациентов с раком легких, пищевода или средостения (Wang L. J. et al., 2017). A. vera также эффективно лечит острый лучевой проктит у пациентов после дистанционной лучевой терапии злокачественных новообразований органов малого таза (Sahebnasagh et al., 2017). Ороксилин представляет собой природный флавоноид, выделенный из S. baicalensis , и демонстрирует свое противораковое действие на клетки первичной гепатоцеллюлярной карциномы человека и полученную от пациента модель ксенотрансплантата опухоли для гепатомы (Wei et al., 2017). Это соединение может быть многообещающим радиосенсибилизатором, индуцируя фазу G2 / M и активируя апоптоз клеток плоскоклеточного рака пищевода, подвергнутого лучевой терапии (Tan et al., 2017). Экстракты виноградных косточек и их проантоцианидины обычно используются в качестве пищевых добавок для обеспечения антиоксидантных свойств у онкологических больных (Bagchi et al., 2014). Систематический обзор доклинических исследований показывает, что экстракты виноградных косточек могут уменьшить токсичность, вызванную химиотерапией и лучевой терапией (Olaku et al., 2015). Проантоцианидины виноградных косточек обладают радиозащитным действием (Katiyar et al., 2017; Yang et al., 2017). Зеленый чай содержит большое количество катехинов. По сравнению с группой плацебо его таблетка показывает меньшую частоту и тяжесть диареи, вызванной лучевой терапией, но не рвоту у пациентов со злокачественными новообразованиями брюшной полости и таза после лучевой терапии (Emami et al., 2014). Таким образом, смесь экстрактов зеленого чая и виноградных косточек считается хорошим радиопротектором и иммуномодулятором, что указывает на ее возможное использование в качестве адъюванта во время лучевой терапии (El-Desouky et al., 2017).

Силимарин, комплекс флавонолигнанов, извлеченных из расторопши ( Silybum marianum ), веками использовался для лечения различных заболеваний с антиоксидантным и противовоспалительным действием. Сообщается, что его основной составляющий силибинин повышает радиочувствительность рака простаты, подавляя передачу сигналов восстановления ДНК (Nambiar et al., 2015) и улучшая ответ на лучевую терапию при инвазивном раке мочевого пузыря (Prack Mc Cormick et al., 2018). Nephelium lappaceum — важная коммерческая культура с питательными и биологически активными компонентами.Его гидролизуемый полифенол гераниин обладает хорошими антиоксидантными свойствами и защищает клетки кишечных крипт от вызванной γ-облучением гибели клеток у мышей, подавляя повреждение ДНК, что считается радиозащитным агентом (Bing et al., 2013). Clerodendrum infortunatum , богатый флавоноидами и сапонинами, используется в аюрведической и традиционной медицине сиддхов. Его водно-спиртовой экстракт снижает радиационное повреждение клеток кишечного крипт и подавляет соотношение BCL2-ассоциированный X-белок (Bax) / B-клеточная лимфома (Bcl-2), ген репарации ДНК, атаксия, телеангиэктазия мутировала (ATM) и ген COX-2 у мышей, подвергшихся воздействию γ-излучения всего тела (Chacko et al., 2017).

Микробиота кишечника — это обширное сообщество синергетических видов бактерий, обеспечивающих пользу для здоровья хозяина (Westfall et al., 2018). Желудочно-кишечный тракт является мишенью для токсичности, вызванной химиотерапией и лучевой терапией, вызывая дисбаланс микробиоты кишечника (дисбактериоз) (Serban, 2014; Wardill and Tissing, 2017; Bruneau et al., 2018; Curro, 2018). Фукоиданы, группа определенных фукозосодержащих сульфатированных полисахаридов, являются естественными компонентами некоторых съедобных морских водорослей и иглокожих в Японии и Корее.Вмешательство фукоидана может облегчить вызванное циклофосфамидом повреждение слизистой оболочки кишечника за счет уменьшения воспаления и увеличения экспрессии белка плотного соединения у мышей. Низкая молекулярная масса фукоидана (50 кДа) значительно увеличивает количество продуцентов короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) видов Coprococcus , Rikenella и Butyricicoccus в слизистой оболочке кишечника по сравнению с группой циклофосфамида, возможно, как эффективная добавка для защиты против повреждения слизистой оболочки кишечника во время химиотерапии через микробиоту кишечника (Shi et al., 2017). PHY906 происходит от Huang-Qin-Tang в качестве модулятора химиотерапии на основе иринотекана у пациентов с распространенным колоректальным раком (Kummar et al., 2011). Следует отметить, что кишечные бактерии могут метаболизировать иринотекан и PHY906. У мышей, несущих опухоль Colon-38, изменение популяции кишечных бактерий не может повлиять на способность PHY906 повышать противоопухолевую активность иринотекана или снижать кишечную токсичность, вызванную иринотеканом, что указывает на то, что основные виды кишечных бактерий могут не появляться. играть роль в повышении терапевтического индекса иринотекана у мышей с опухолью, получавших PHY906 (Lam et al., 2014). SN-38-глюкуронид — это активный метаболит иринотекана гидрохлорида, ответственный за желудочно-кишечную токсичность. Интересно, что байкалин, основной компонент PHY906, снижает поглощение SN-38, опосредованного органическим транспортером анионов (OATP) 1B1, кишечным транспортером, демонстрируя его способность предотвращать желудочно-кишечную токсичность (Fujita et al., 2016). Отвар Sheng-Jiang-Xie-Xin, классическая традиционная китайская медицинская формула в Shang Han Lun , применялся для лечения гастроэнтерита, язвенного колита и диареи, а также желудочно-кишечной токсичности, вызванной иринотеканом.Недавно сообщалось, что этот отвар изменяет фармакокинетику иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38G), чтобы облегчить вызванную иринотеканом диарею у крыс, частично за счет изменения карбоксилэстеразы 2 (CES2) и тощей кишки уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы T1A1 ) активности (Guan et al., 2017). Эти наблюдения показывают, что больным раком с различным профилем микробиоты кишечника может быть полезно лечение натуральными продуктами наряду с химиотерапией и лучевой терапией. Натуральные продукты в этой части вместе с соответствующими характеристиками соответствующих исследований сведены в Таблицу 2.

Таблица 2 . Натуральные продукты для снижения желудочно-кишечной токсичности, вызванной химиотерапией и лучевой терапией.

Профилактика или индукция гепатотоксичности

Повреждение печени, вызванное радиоэмболизацией, является редким, но значимым осложнением. Ликопин — это антиоксидантное вещество для растений и микроорганизмов. Его лечение значительно снижает вызванную лучевой терапией токсичность для печени при окислительном стрессе у крыс (Meydan et al., 2011). Многолетнее растение Ашваганда ( Withania somnifera ), многолетнее растение, используемое в аюрведической медицине, проявляет гепатопротекторные и антиоксидантные эффекты против радиационно-индуцированной гепатотоксичности у крыс (Hosny Mansour and Farouk Hafez, 2012). Масло N. sativa также облегчает повреждение печени у крыс, вызванное облучением (Radwan and Mohamed, 2018).

Химиотерапевтические агенты обычно вызывают повреждение печени у онкологических больных. Некоторые индийские натуральные продукты обещают снизить гепатотоксичность, вызванную химиотерапией (Metri et al., 2013). Недавние клинические испытания показали, что расторопша (главный гепатопротекторный ингредиент силимарин) может эффективно снижать гепатотоксичность у онкологических больных (Фрасова, Руда-Кучерова, 2017).Продукт съедобного грибного мицелия, содержащий активное соединение, коррелированное с гексозой, может снизить гематотоксичность и гепатотоксичность, а также улучшить качество жизни пациентов с запущенным раком во время химиотерапии (Ito et al., 2014).

У животных с гепатотоксичностью, вызванной химиотерапией, экстракт сосновой коры (Pycnogenol ® ), стандартизованная запатентованная смесь биофлавоноидов, экстрагированных из коры Pinus pinaster , оказывает защитное действие благодаря своему антиокислительному эффекту (Ko et al., 2014). Гранат ( Punica granatum ) упоминается в египетском папирусе Эберса, написанном примерно в 1550 году до нашей эры. Его экстракт семян, содержащий устойчивые полифенольные флавоноиды, может уменьшить повреждение печени, вызванное цисплатином, у кроликов (Yildirim et al., 2013). Экстракт виноградных косточек предотвращает гистопатологические изменения печени у крыс, вызванные дексаметазоном (Hasona and Morsi, 2018). Гинзенозид Rg1, основное соединение женьшеня, эффективно облегчает гистологическое поражение печени, вызванное цисплатином, у мышей, возможно, по пути Nrf2 (Gao et al., 2017). Куркума и куркумин, как известно, обладают гепатопротекторным действием. Они противодействуют гепатотоксичности, вызванной химиотерапией (Mohamad et al., 2009; Waseem et al., 2014). Предварительная обработка комбинацией куркумина и альфа-токоферола регулирует фермент печени и биомаркер перекисного окисления липидов, а также смягчает изменение гистопатологии печени у крыс, демонстрируя защиту от цисплатин-индуцированной гепатотоксичности за счет снятия окислительного стресса (Palipoch et al., 2014). Phyllanthus fraternus уже давно используется в народной медицине для лечения заболеваний печени и болезненных состояний. P. fraternus ослабляет повреждения митохондрий, вызванные цисплатином и циклофосфамидом, у крыс с гепатотоксичностью (Kumari and Setty, 2012). Таким образом, митохондрии можно рассматривать как мишень для гепатопротекции (Waseem et al., 2017).

Следует отметить, что на травы приходится 24,2% случаев лекарственного поражения печени (Li et al., 2007). Систематический обзор показывает, что исчерпывающий список трав может вызвать высокий риск гепатотоксичности в Корее (Lee et al., 2015). S. baicalensis , как сообщается, вызывает аутоиммунный гепатит у мышей путем модуляции иммунного ответа (Wang et al., 2014). Таким образом, повреждение печени, вызванное натуральными продуктами, является актуальной темой. В недавнем отчете о клиническом случае взаимодействие куркумы с паклитакселом вызывает острый токсический гепатит у мужчин европеоидной расы с раком легких, вероятно, путем изменения фармакокинетики паклитаксела в сочетании с добавкой загрязненной хлореллы (Costa et al., 2018). Эти наблюдения показывают, что некоторые натуральные продукты могут вызывать острую гепатотоксичность, возможно, из-за взаимодействия с химиотерапевтическими агентами. Хотя гепатотоксичность некоторых натуральных продуктов остается спекулятивной, связанное с этим повреждение печени устраняет необходимость уточнения и исследования потенциальных вредных эффектов.Натуральные продукты в этой части вместе с соответствующими характеристиками соответствующих исследований приведены в Таблице 3.

Таблица 3 . Натуральные продукты для снижения гепатотоксичности, вызванной химиотерапией и лучевой терапией.

Способность снимать нефротоксичность

Нефротоксичность — одна из наиболее серьезных проблем, препятствующих химиотерапии на основе цисплатина (Mahmoodnia et al., 2017). В 2016 году Shreesh Ojha et al. предоставить обзор натуральных продуктов растительного происхождения для противодействия нефротоксичности, вызванной цисплатином (Ojha et al., 2016). Следует отметить, что оксидативный стресс в значительной степени связан с индуцированной цисплатином нефротоксичностью у пациентов с раком головы и шеи (Quintanilha et al., 2018). Ликопин обладает антиоксидантным действием. Результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования показывают, что ликопин является полезной адъювантной терапией, поскольку его пероральное введение через 24-72 часа после введения цисплатина может облегчить осложнение нефротоксичности у онкологических больных (Mahmoodnia et al., 2017). Гесперетин, природный биофлавоноид, защищает от окислительного повреждения, вызванного перекисью водорода, за счет активации пути Keap1-Nrf2 / HO-1 в клетках ARPE-19 (Zhu et al., 2017). Он нормализует функцию почек за счет ослабления оксидативного стресса, вызванного цисплатином, перекисного окисления липидов, воспалительных цитокинов и гистопатологических изменений у крыс (Budhani et al., 2014). Плоды Withania coagulans содержат несколько биоактивных соединений в качестве лечебных агентов при различных клинических состояниях. Этот фруктовый экстракт предотвращает повреждение почек, вызванное цисплатином, в первую очередь благодаря его улавливанию свободных радикалов и противовоспалительной активности (Sharma et al., 2017). Экстракт сосновой коры, обладающий сильной антиоксидантной активностью, ослабляет вызванное цисплатином повреждение почек у крыс (Lee et al., 2017). Силибин (основной флавоноид S. marianum ) в качестве фармакологического активатора SIRT3 обладает способностью защищать от индуцированного цисплатином апоптоза канальцевых клеток и острого повреждения почек за счет улучшения функции митохондрий (Li et al., 2017). Origanum majorana широко известен в традиционной медицине как майоран, обладающий антиоксидантной, антимикробной и противовоспалительной активностью (Leyva-Lopez et al., 2017). Его антипролиферативный эффект наблюдается в клетках гепатокарциномы человека (Fathy et al., 2016). Кроме того, O. majorana и его полифенол карнозол обладают антиметастатическим и противоопухолевым действием на клетки рака груди (Al Dhaheri et al., 2013, 2014). Его этанольный экстракт значительно снижает нефротоксичность, вызванную цисплатином, у крыс, возможно, за счет усиления активности по улавливанию свободных радикалов (Soliman et al., 2016).

Другие химиотерапевтические агенты, такие как адриамицин, 5-фторурацил, метотрексат, ифосфамид и доксорубицин, также вызывают нефротоксичность. Традиционная китайская медицина отвар Qi-Lu-Xiao-Bai может подавлять фактор роста соединительной ткани, фибронектин и экспрессию α-актина гладких мышц, а также улучшать гломерулярный склероз при адриамицин-индуцированной нефропатии у крыс (Su et al., 2015). Мультигликозид Tripterygium wilfordii , китайское лекарственное средство на травах, клинически эффективен в улучшении гломерулосклероза при хронической болезни почек. Он эффективно и безопасно снимает длительный гломерулосклероз при адриамициновой нефропатии у крыс, возможно, за счет уменьшения компонентов внеклеточного матрикса и подавления передачи сигналов TGF-β1 / Smad (Wan et al., 2014). N. sativa и входящий в его состав тимохинон обладают потенциальным ренопротекторным действием при осложнениях почек, связанных с химиотерапией, возможно, за счет уменьшения перекисного окисления липидов и повышения активности антиоксидантных ферментов (Cascella et al., 2017). Традиционная фитотерапия Thymus vulgaris обладает антиоксидантными свойствами (Heidari et al., 2018). Его противоопухолевое действие наблюдается в клетках лейкемии человека THP-1 и клетках колоректального рака (Ayesh et al., 2014; Al-Menhali et al., 2015). Нарингенин, природный флаванон, выделенный из T. vulgaris , оказывает ингибирующее действие на рост и химиосенсибилизацию при раке груди и колоректального рака человека (Abaza et al., 2015). Нарингенин может уменьшить нефротоксичность, вызванную даунорубицином, у крыс за счет уменьшения воспаления (Karuppagounder et al., 2015).

Почки — радиочувствительный орган. Acorus calamus — растение, известное в азиатской традиционной медицине на протяжении веков. Его экстракт значительно увеличивает активность основных ферментов системы антиоксидантной защиты и уменьшает разрывы цепей ДНК в печени и почках облученных мышей (Sandeep and Nair, 2012). Сухофрукты Xylopia aethiopica используются в народной медицине и широко употребляются в качестве приправы в Нигерии с антиплазмодийными, антиоксидантными, гипотензивными и мочегонными эффектами (Tatsadjieu et al., 2003; Кариоти и др., 2004). Он увеличивает систему антиоксидантной защиты в печени и почках облученных крыс (Adaramoye et al., 2011). Кверцетин также ослабляет повреждение почек, вызванное облучением, благодаря своей антиоксидантной активности (Ozyurt et al., 2014). Генистеин, содержащийся в соевых продуктах, обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами с низкой токсичностью. Предполагается, что генистеин является химиотерапевтическим средством против различных типов рака, главным образом путем изменения апоптоза, клеточного цикла и ангиогенеза, а также ингибирования метастазирования (Spagnuolo et al., 2015). Мелатонин — мощный нейтрализатор свободных радикалов с противовоспалительным действием. Добавление генистеина и мелатонина до облучения защищает мышей от нефротоксичности (Canyilmaz et al., 2016).

Ингредиенты пищевых добавок привлекли внимание своей способностью предотвращать и лечить травмы почек. Мед и маточное молочко эффективны для уменьшения острого повреждения почек, вызванного цисплатином, у онкологических больных (Osama et al., 2017). Экстракт имбиря проявляет ренопротекторное действие на гистологические и биохимические изменения почек, вызванные лучевой терапией, у крыс (Saberi et al., 2017). Портулак ( Portulaca oleracea ), широко распространенный во всем мире в традиционной медицине, значительно ослабляет изменение липидов, функцию печени и почек, а также окислительный стресс у облученных крыс (Abd El-Azime et al., 2014). Экстракт ягод американского женьшеня также оказывает нефропротекторное действие против вызванной цисплатином нефротоксичности у мышей через ROS-опосредованную митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) и сигнальный путь NF-κB (Ma et al., 2017). Куркумин и его аналог дифторированный куркумин потенциально снижают нефротоксичность, вызванную цисплатином, тем самым увеличивая терапевтическое окно цисплатина, последний также снижает воспалительные факторы NF-κB и COX-2, окислительный стресс, а также маркеры множественной лекарственной устойчивости (Sahin et al., 2014; Угур и др., 2015). Se-полисахарид из обогащенного Se G. frondosa (Se-GFP-22) значительно усиливает антиоксидантную и иммуномодулирующую активность в почках мышей, получавших циклофосфамид (Li et al., 2018). Было обнаружено, что экстракт виноградных косточек уменьшает тяжелый острый некроз канальцев и улучшает функцию почек у кроликов, получавших цисплатин, частично демонстрируя свой защитный эффект против нефротоксичности (Benzer et al., 2012). Недавно экстракт проантоцианидина виноградных косточек снижает повреждение почек, вызванное комбинацией талидомида и карбоплатина, у крыс за счет уменьшения окислительного стресса, воспаления, изменения p53 и апоптоза (Yousef et al., 2018), а также ослабляет вызванное мышьяком воспалительное повреждение почек у мышей, ингибируя активацию передачи сигналов NF-κB и продукцию воспалительных цитокинов (Wang C. et al., 2017). Установлено, что введение до 2500 мг этого экстракта в течение 4 недель в целом безопасно и хорошо переносится людьми (Sano, 2017). Эти наблюдения могут предложить многообещающие возможности для клинически значимого предотвращения нефротоксичности, вызванной химиотерапией и лучевой терапией, с помощью натуральных продуктов. Натуральные продукты в этой части вместе с соответствующими характеристиками соответствующих исследований сведены в Таблицу 4.

Таблица 4 . Натуральные продукты для снижения нефротоксичности, вызванной химиотерапией и лучевой терапией.

Улучшение повреждения кроветворной системы, особенно важно для кроветворной микросреды костного мозга

Миелосупрессия с лейкоцитопенией, эритроцитопенией и тромбоцитопенией — серьезные и частые побочные эффекты при лечении рака. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показывают, что китайская фитотерапия в качестве адъюванта может облегчить миелосупрессию, вызванную химиотерапией или лучевой терапией, и поддерживать терапевтическую дозу и цикл лечения за счет снижения токсичности III-IV степени (Hou et al., 2017). Гранулы китайского фитотерапии Шуанг-Хуан-Шэн-Бай, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Китая, могут эффективно лечить рак. Недавно было обнаружено, что эта гранула увеличивает количество лейкоцитов и снижает частоту миелосупрессии, вызванной химиотерапией, у онкологических больных по сравнению с контрольной группой, принимавшей таблетку Leucogon, что демонстрирует ее защиту от подавления костного мозга и облегчение клинических симптомов (Wang LF et al. др., 2017).

Циклофосфамид вызывает большой интерес в клинике из-за его относительно высокой онкотоксической специфичности.Инъекция Sheng-Mai получена из Sheng-Mai-San, хорошо известного традиционного китайского рецепта трав. Эта инъекция обладает терапевтическим потенциалом для уменьшения побочных эффектов, вызванных химиотерапией, и улучшения качества жизни у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Недавно проведенный метаанализ показывает, что комбинация инъекции Sheng-Mai с химиотерапией значительно снижает миелосупрессию 3/4 степени по сравнению с одной химиотерапией у онкологических больных (Duan et al., 2018). Китайский женьшень, как известно, повышает сопротивляемость организма, устраняет патогенные факторы и снижает побочные эффекты химиотерапевтических препаратов.Панаксадиоловые сапонины, биологически активная фракция, полученная из женьшеня, обладают активностью, подобной гематопоэтическому фактору роста, которая способствует пролиферации и дифференцировке HPC у мышей с индуцированным циклофосфамидом миелосупрессивным действием, вероятно, за счет регулирования киназы MAPK / ERK (MEK) и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK). ) протеинкиназы, C-kit и факторы транскрипции GATA-1 (Sun X. et al., 2018). Гинзенозид Rg3 используется в качестве мощного противоракового агента для индукции апоптоза, подавления пролиферации, метастазирования и ангиогенеза, а также повышения иммунитета во время традиционной терапии рака (Sun et al., 2017). Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование с большой выборкой показывает, что гинсенозид Rg3 улучшает среднее время выживания и снижает миелосупрессию у пациентов с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого во время стандартной химиотерапии первой линии (Zhang et al., 2018). Отвар Dang-Gui-Bu-Xue, классическая формула традиционной китайской медицины, оказывает влияние на улучшение кроветворения и предотвращает миелосупрессию у пациентов с раком груди, получающих адъювантную химиотерапию. Однако рандомизированное проспективное контролируемое клиническое исследование фазы II, проведенное с декабря 2013 года по февраль 2015 года, показывает, что этот отвар не предотвращает миелосупрессию у пациентов с раком груди, получавших адъювантную химиотерапию (Hong et al., 2017). Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности отвара Данг-Гуй-Бу-Сюэ у отдельных пациентов.

Инфекция и воспаление наблюдаются у больных химиотерапией и лучевой терапией с миелосупрессией. Традиционная лекарственная формула отвара Dang-Gui-Si-Ni клинически использовалась при инфекционных заболеваниях, которые осложняются гемодинамической нестабильностью (Yao et al., 2014). Этот отвар значительно повышает уровень гемопоэтических стволовых клеток-предшественников костного мозга в модели миелосупрессии мышей (Chen et al., 2015). Herba Epimedii , одна из самых популярных китайских трав, используется для лечения остеопороза и воспалений. H. Epimedii и его основной составляющий икариин могут улучшать иммунную функцию после индуцированной циклофосфамидом миелосупрессии (Zhao et al., 2010). Икаритин, гидролизованный икариином, предотвращает вызванную циклофосфамидом миелосупрессию у мышей за счет улучшения гемопоэтического микроокружения костного мозга, способствуя пролиферации и дифференцировке HSC, ингибируя апоптоз HSC и стимулируя колониестимулирующий фактор гранулоцитов и тиреопероксидазу (Sun C.и др., 2018). Травяной препарат Radix Sanguisorbae , используемый для лечения диареи, энтерита, язвы двенадцатиперстной кишки и внутреннего кровотечения, клинически эффективен против миелосупрессии, вызванной химиотерапией и / или лучевой терапией (Seo et al., 2016). Его основные ингредиенты, сапонины, проявляют гемопоэтический эффект, опосредованный активацией фокальной киназы адгезии (FAK) и ERK1 / 2, а также ингибированием цитокинов в костном мозге (Chen X. et al., 2017). Пеонифлорин и альбифлорин, два активных компонента, идентифицированные из корня P.lactiflora , может увеличивать количество лейкоцитов, обращать вспять атрофию тимуса и подавлять миелосупрессию у животных, вызванную циклофосфамидом и лучевой терапией, демонстрируя гемопоэтический эффект (Zhu Y. et al., 2016; Zhu Y.-L. et al. , 2016).

Антиоксидантные натуральные продукты могут предотвратить чрезмерное количество АФК, производимое химиотерапией и лучевой терапией, от уничтожения лейкоцитов и подавления костного мозга. Формула китайской медицины Yi-Qi-Yang-Yin может уменьшить повреждение кроветворной системы за счет снижения внутриклеточных уровней ROS в гемопоэтических клетках мышей после общего облучения тела (Zhang et al., 2017). Смесь Сан-Ян-Сюэ-Дай — это натуральное лекарство, созданное по древнему рецепту народности Дай в Юго-Западном Китае. Он ослабляет вызванную доксорубицином миелосупрессию путем ингибирования ROS-medi

Статья о миелосупрессии в The Free Dictionary

Kawakita et al., «Факторы, связанные с миелосупрессией, связанные с терапией низкими дозами метотрексата при воспалительных ревматических заболеваниях», PLoS One, vol. Поскольку низкая доза (450 мг один раз в день), как было показано, одинаково эффективна для предотвращения цитомегаловирусной инфекции при сравнении до высоких доз (900 мг один раз в день) [160], может быть целесообразно использовать низкие дозы профилактики для предотвращения миелосупрессии.На этой начальной фазе лечения доза химиотерапии будет уменьшена или отложена в результате миелосупрессии и / или наличия инфекции, что потребует использования других лекарств для контроля симптомов и других осложнений для продолжения лечения (Irving 2016; Wu and Li 2014; Caze et al 2010). Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты включают миелосупрессию, утомляемость и мукозит, а целлюлит нижних конечностей редко упоминается как побочное действие, вызванное пеметрекседом. [Sup] [1] На сегодняшний день Диагностика в клинической практике возможна путем исключения других состояний, которые могут вызывать ишемический колит, включая воспалительное заболевание кишечника, фибрилляцию предсердий, порок клапанов сердца и состояния гиперкоагуляции.У реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток [ТГСК] высок риск заражения инвазивной грибковой инфекцией [ИФИ] из-за длительной миелосупрессии.1 Мукормикоз — разрушительное инвазивное грибковое заболевание, заболеваемость которым за последнее десятилетие возросла.2,3 Эта плесень принадлежит к порядок Mucorales, который включает Mucor, Rhizopus и Absidia. 4-6 Описанный здесь случай представлял трудности дифференциальной диагностики, поскольку более вероятными диагнозами могли быть гематологические злокачественные новообразования, включая множественную миелому, миелосупрессию, вызванную метотрексатом, синдром Фелти или вирусные инфекции.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *