С1 ингибитор: Определение активности ингибитора С1 фактора комплемента (C1INH)

Содержание

Дефицит С1-ингибитора. | Компетентно о здоровье на iLive

Дефицит Cl-ингибитора (С1И) приводит к возникновению характерного клинического синдрома — наследственного ангионевротического отека (НАО). Основным клиническим проявлением наследственного ангионевротического отека являются рецидивирующие отеки, которые могут угрожать жизни больного при развитии в жизненно важных локализациях.

Патогенез дефицита Cl-ингибитора

Причиной дефицита является мутация гена Cl-ингибитора — сериновой протеазы, инактивирующей С1r и Cls компоненты комплемента, а также калликреин-кининовую систему и активированные факторы XI и XII коагуляционного каскада. Хотя С1-ингибитор не является значимым ингибитором плазмина, он потребляется плазмином, и в его отсутствие активация плазмина является одним из самых важных триггеров эпизодов отеков. Основной причиной повышения сосудистой проницаемости при НАО является избыток брадикинина, являющийся следствием избыточного протеолиза высоко-молекулярного кининогена калликреином.

Врожденный дефицит С1И является аутосомно-доминантным заболеванием с одинаковым расовым и половым распространением и является наиболее часто встречающимся из всех дефектов системы комплемента. У больных с наследственным ангионевротическим отеком различают три основных типа дефектов: в 85% случаев отмечается снижение или отсутствие Cl-ингибитора вследствие нарушенной транскрипции; при наличии миссенс-мутации в активном центре концентрация Cl-ингибитора может быть нормальная или даже повышенная, однако белок является нефункциональным. НАО третьего типа вызвано наличием аутоантител к С1-ингибитору.

Симптомы дефицита Cl-ингибитора

Признаки заболевания у больных с наследственным ангионевротическим отеком отмечаются, в основном, в первые годы жизни. В большинстве описанных в литературе случаев манифестация заболевания наступала до 18 лет жизни пациента, хотя известны случаи первичного выявления заболевания в возрасте 52 лет. Клинически наследственный ангионевротический отек характеризуется отеками различных частей тела. Отеки наступают стремительно, достигают максимума в течение 1-2 дней и самопроизвольно разрешаются через 3-4 дня. Отеки обычно не сопровождаются сыпью, зудом, нарушением окраски кожных покровов, болевыми симптомами. Однако отеки стенки кишечника могут проявляться сильными болями в животе. В связи с этим пациенты с такого рода проявлениями наследственного ангионевротического отека являются частыми объектами оперативных вмешательств. У некоторых больных нарушение аппетита, рвота и спастические боли в животе являются единственными клиническими проявлениями наследственного ангионевротического отека, при полном отсутствии отека подкожной клетчатки. Отеки гортани нередко ведут к летальному исходу, особенно среди детей младшего возраста. Факторы, провоцирующие отеки, не определены, хотя часто больные связывают атаки со стрессом, незначительной травмой, как правило, при отеках конечностей. Отеки лица и дыхательных путей могут возникать после удаления зубов или тонзилэктомии.

Диагностика дефицита Cl-ингибитора

Нормальный уровень Cl-И составляет 0,15-0,33 г/л для взрослых и 0,11-0,22 г/л для детей. Функциональная активность Cl-И у детей первого года жизни составляет 47-85% таковой от взрослых. Снижение концентрации С1И или значительное снижение функциональной активности С1И является диагностическим. Во время острого приступа наследственного ангионевротического отека имеет место значительное снижение гемолитических титров С4 и С2, причем, в отличие от больных с системной красной волчанкой и другими иммунокомплексными заболеваниями, уровень С3 остается нормальным. В связи с аутосомно-доминантным типом наследования у больных с наследственным ангионевротическим отеком часто имеется положительный семейный анамнез.

Лечение дефицита Cl-ингибитора

Различного рода препараты предлагались для терапии наследственного ангионевротического отека. Их можно разделить на следующие группы:

Андрогены. В I960 году впервые показал, что метилтестостерон имеет поразительный профилактический эффект на тяжесть и частоту приступов НАО. В 1963 году был получен синтетический аналог метинилтестостерона Даназол. Первичными фармакологическими действиями препарата являются ингибирование гонадотропина, подавление синтеза половых гормонов, конкурентное связывание с прогестероновыми и андрогеновыми рецепторами. Даназол применяется в лечении эндометриоза, гинекомастии, повышенных кровопотерь связанных с менструациями, гемофилии А и Б для снижения кровоточивости и при идиопатической тромбоцитопении, где препарат может способствовать увеличению числа тромбоцитов. Как было показано, Даназол повышает концентрацию Cl-И у большинства пациентов с наследственным ангионевротическим отеком. Хотя Даназол является одним из наиболее часто применяемых средств в профилактической терапии наследственного ангионевротического отека, механизм его действия остается неизвестным. К сожалению, при продолжительном профилактическом применении отмечается наличие типичных для препаратов типа андрогенов побочных эффектов. Имеет место тенденция к ожирению, аменорея, снижение либидо, повышение аминотрансфераз и холестерина, мышечные спазмы, миалгии, повышенная утомляемость, головные боли. Особенно ограничено применение препарата у детей и беременных женщин.

Антифибринолитичесние препараты. Первое успешное применение антифибринолитических препаратов при наследственном ангионевротическом отеке было описано шведскими врачами. Альфа-аминокапроновая кислота, являющаяся ингибитором плазмина, а также транексамовая кислота могут с частичным успехом применяться для профилактики приступов наследственного ангионевротического отека, особенно при невозможности использования даназола. При острых приступах наследственного ангионевротического отека терапия этими препаратами неэффективна. Альфа-аминокапроновая кислота имеет следующие побочные эффекты: тошнота, головные боли, диарея, миозиты, тенденцию к развитию тромбозов.

Трансфузии свежей плазмы и очищенного Cl-И. Как правило, при атаке наследственного ангионевротического отека переливание свежезамороженной плазмы снижает интенсивность проявления отеков в течение минут. Однако, свежезамороженная плазма, содержащая С1-И, содержит и все другие компоненты комплемента, наличие которых в переливаемом препарате может ухудшить состояние больного. Более того, свежезамороженная плазма является возможным источником таких вирусных инфекций, как ВИЧ, гепатит В и С. За последние годы во многих странах с успехом применяется криопреципитат Cl-И. Со всех точек зрения С1-И является идеальным препаратом для больных с большим риском развития отеков верхних дыхательных путей и для пациентов, у которых применение Даназола не ведет к увеличению концентрации С1-И, либо противопоказано.

Суммируя вышесказанное, необходимо принять во внимание трехфазный подход к терапии наследственного ангионевротического отека: длительную профилактическую терапию, профилактическую терапию короткими курсами пред плановым вмешательством и терапию острых приступов наследственного ангионевротического отека. В настоящее время длительная профилактическая Терапия осуществляется андрогенами и антифибринолитическими препаратами. Профилактическую терапию короткими курсами, в основном, у больных с наследственным ангионевротическим отеком подвергающимся зубоврачебным и хирургическим процедурам, а также терапию жизнеугрожающих отеков проводят свежезамороженной плазмой и, пели доступен, криоконцентратом С1-И.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Эстеразный ингибитор С1 комплемента (общий)


Ингибитор C1-эстеразы (C1-INH) – это острофазовый белок, содержащийся в крови. Он контролирует белок под названием C1, который является частью системы комплемента, а также регулирует коагуляцию, фибринолитическую и кининообразующую системы.


Система комплемента представляет собой группу из почти 60 белков в плазме крови или на поверхности некоторых клеток. Белки комплемента являются важной частью иммунной системы и помогают защитить организм от инфекций. Существует девять основных белков комплемента: от С1 до С9. Встречается наследование дефицита некоторых белков комплемента – такие люди склонны к определенным аутоиммунным расстройствам.


Дефицит функционально активного C1-INH может привести к опасному для жизни ангионевротическому отеку. Существует две основные формы дефицита C1-INH: врожденная форма, называемая наследственным ангионевротическим отеком (HAE), и приобретенная форма, которая связана с различными заболеваниями, включая лимфоидные злокачественные новообразования.


HAE характеризуется временными, но рецидивирующими приступами отека различных тканей по всему телу. Симптоматология зависит от вовлеченных органов. Кишечные приступы приводят к различным симптомам, включая боль, судороги, рвоту и диарею. Различный характер симптомов в разные периоды времени в течение заболевания затрудняет постановку окончательного диагноза, основанного исключительно на клинических наблюдениях.


Низкие уровни эстеразного ингибитора С1 комплемента могут вызывать определенные виды ангионевротического отека. Ангиодистрофия приводит к внезапному отеку тканей лица, верхней части горла и языка, а также вызывает затруднение дыхания. Также может возникнуть отек кишечника и боли в животе. Существует два типа ангионевротического отека, которые возникают в результате снижения уровня C1-INH. Наследственный ангионевротический отек поражает детей и молодых людей в возрасте до 20 лет. Приобретенный ангионевротический отек наблюдается у взрослых старше 40 лет. У взрослых с приобретенным ангионевротическим отеком гораздо чаще встречаются и другие состояния, такие как рак или аутоиммунное заболевание.

Наследственный ангионевротический отек — причины, симптомы, диагностика и лечение

Наследственный ангионевротический отек – генетическое заболевание, при котором наблюдается дефицит ингибитора С1-компонента комплемента. Симптомами являются рецидивирующие отеки кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, которые могут сопровождаться удушьем (при отеке гортани), рвотой и болями в животе (при поражении брюшной полости). Диагностика производится на основании осмотра, изучения наследственного анамнеза, определения С1-ингибитора, компонентов С4 и С2 в плазме крови, молекулярно-генетических исследований. Лечение осуществляется путем компенсирования абсолютного или функционального дефицита С1-ингибитора, применения блокаторов брадикинина и калликреина, использования свежезамороженной донорской плазмы.

Общие сведения

Наследственный ангионевротический отек (НАО) – вариант первичного иммунодефицита, обусловленный нарушением ингибирования системы комплемента, точнее, его основной фракции С1. Впервые это состояние было описано в 1888 году У. Осиером, который выявил рецидивирующие отеки у молодой женщины, а также установил, что подобное заболевание имелось как минимум у пяти поколений ее семьи. Примечательно, что собственно ангионевротический отек был открыт И. Квинке всего за 6 лет до обнаружения наследственной формы этой патологии – в 1882-м году. Наследственный ангионевротический отек имеет аутосомно-доминантный характер передачи и с одинаковой частотой поражает как мужчин, так и женщин. По некоторым данным, у женщин заболевание протекает тяжелее и возникает раньше, однако достоверных исследований по этому поводу не производилось. Встречаемость наследственного ангионевротического отека, по всей видимости, значительно варьирует у разных этнических групп, что дает весьма неоднородные цифры этого показателя – от 1:10 000 до 1:200 000.

Наследственный ангионевротический отек

Причины наследственного ангионевротического отека

Непосредственной причиной развития наследственного ангионевротического отека является первичный иммунодефицит, заключающийся в дефиците или функциональной неполноценности ингибитора эстеразы одного из компонентов комплемента – С1. В результате этого также нарушается ингибирование активации других компонентов этой системы – С4 и С2, что приводит к еще большему расстройству работы данного иммунного механизма. Врачам-генетикам удалось установить ген, отвечающий за 98% форм наследственного ангионевротического отека – им является C1NH, расположенный на 11-й хромосоме и кодирующий вышеуказанный ингибитор эстеразы С1. Различные мутации способны приводить к неодинаковым по своему течению формам заболевания, которые обладают достаточно сходными клиническими проявлениями, но различаются при проведении ряда диагностических тестов.

При одних типах мутации гена C1NH происходит полное прекращение синтеза белка-ингибитора С1, в результате чего он отсутствует в плазме крови, а остановка системы комплемента производится малоэффективными побочными путями. В других случаях наследственный ангионевротический отек возникает на фоне нормального содержания ингибитора в крови, при этом генетический дефект C1NH приводит к нарушению структуры активного центра данного фермента. В результате ингибитор С1 становится функционально неполноценным, что и служит причиной развития патологии. Существуют также редкие формы наследственного ангионевротического отека, при которых не наблюдается как изменений количества или активности ингибитора эстеразы С1, так и мутаций в гене C1NH – этиология и патогенез таких заболеваний на сегодняшний день неизвестны.

Остановка ингибирования активности компонентов комплемента (С1, С2, С4) приводит к запуску иммунной реакции, сходной по своему течению с аллергической, особенно крапивницей. Компоненты комплемента способны расширять кровеносные сосуды глубоких слоев дермы, повышать проницаемость их стенок, что провоцирует диффундирование компонентов плазмы крови в межклеточное пространство тканей кожи и слизистых оболочек и приводит к их отеку. Кроме того, немаловажную роль в патогенезе наследственного ангионевротического отека играют вазоактивные полипептиды – брадикинин и калликреин, которые еще больше увеличивают степень отека, а также способны вызывать спазм гладкомышечной мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта. Эти процессы обуславливают все разнообразие симптомов наследственного ангионевротического отека: отечность кожи (в области конечностей, лица, шеи) и слизистых оболочек (ротовой полости, гортани, глотки), боли в животе и диспепсические расстройства, провоцируемые сочетанием отеков и спазмов.

Классификация наследственного ангионевротического отека

Всего на сегодняшний день выявлено три основных типа наследственного ангионевротического отека. Их различия в плане клинического течения патологии очень незначительны, для определения формы заболевания используют специальные диагностические методики. Врачу-иммунологу крайне важно выяснить тип наследственного ангионевротического отека, так как от этого во многом зависит тактика лечения данной патологии:

  1. Наследственный ангионевротический отек 1-го типа (НАО-1) – является наиболее распространенной формой заболевания, регистрируется у 80-85% больных с такой патологией. Причиной НАО этого типа является отсутствие гена C1NH или нонсенс-мутация в нем, в результате чего ингибитор С1 не образуется в организме.

  2. Наследственный ангионевротический отек 2-го типа (НАО-2) – более редкая форма патологии, выявляется лишь у 15% больных. Обусловлен также генетическим дефектом в C1NH, однако при этом экспрессия белка-ингибитора С1 не останавливается, а сам фермент имеет измененную структуру своего активного центра. Это приводит к его неполноценности, и он становится неспособен правильно выполнять свои функции.

  3. Наследственный ангионевротический отек 3-го типа – относительно недавно обнаруженная форма заболевания с практически неизученными этиологией и патогенезом. Достоверно удалось выяснить, что при этом типе отека отсутствуют мутации гена C1NH, сохраняется нормальное количество ингибитора эстеразы компонента комплемента С1 и его функциональная активность. Больше никаких данных по поводу данной формы (или их совокупности) наследственного ангионевротического отека не имеется.

Симптомы наследственного ангионевротического отека

Как правило, при рождении и в детском возрасте (за исключением редких случаев) наследственный ангионевротический отек ничем себя не проявляет. Довольно часто первые признаки заболевания возникают в подростковом периоде, так как их провоцируют стрессы и гормональные перестройки, происходящие в организме в это время. Однако нередко наследственный ангионевротический отек появляется позже – в возрасте 20-30 лет или даже у пожилых лиц. Чаще всего развитию первого приступа предшествует какое-либо провоцирующее явление: мощный эмоциональный стресс, серьезное заболевание, хирургическое вмешательство, прием некоторых лекарственных средств. В дальнейшем «порог чувствительности» по отношению к провоцирующим факторам снижается, приступы возникают все чаще – наследственный ангионевротический отек приобретает рецидивирующий характер.

Основным проявлением заболевания у большинства больных является отек кожи и подкожной клетчатки на кистях, стопах, иногда лице и шее. В более тяжелых случаях отечные явления возникают на слизистых оболочках полости рта, гортани и глотки – при этом может развиваться удушье (асфиксия), являющееся наиболее частой причиной смерти от наследственного ангионевротического отека. В других случаях на первый план выступают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли и рези в животе, иногда подобная клиническая картина приобретает черты «острого живота». В отдельных случаях наследственный ангионевротический отек характеризуется сочетанием отека кожи, слизистых оболочек и поражения желудочно-кишечного тракта.

Диагностика наследственного ангионевротического отека

Для выявления наследственного ангионевротического отека используют данные физикального осмотра больного, изучения его наследственного анамнеза, определения в крови количества ингибитора С1, а также компонентов комплемента С1, С2, С4, и молекулярно-генетических исследований. Осмотр в фазу обострения заболевания выявляет отек кожи или слизистых оболочек, пациенты могут жаловаться на боли в животе, рвоту, диарею. В крови при наличии наследственного ангионевротического отека 1-го типа ингибитор эстеразы С1 полностью отсутствует, значительно снижены концентрации индикаторных компонентов комплемента. При 2-м типе заболевания в плазме крове может определяться незначительное количество ингибитора С1, в редких случаях его уровень соответствует норме, но соединение имеет пониженную функциональную активность. При всех трех вариантах наследственного ангионевротического отека уровень С1, С2 и С4 не превышает 30-40% от нормы, поэтому этот показатель является ключевым в диагностике данного состояния.

Изучение наследственного анамнеза пациента зачастую обнаруживает наличие подобного заболевания как минимум у нескольких поколений его предков и у других родственников. Однако отсутствие признаков семейного характера патологии не является однозначным критерием, позволяющим исключить наследственный ангионевротический отек – примерно у четверти больных это состояние обусловлено спонтанными мутациями и выявляется впервые в семье. Молекулярно-генетическая диагностика осуществляется путем автоматического секвенирования гена C1NH с целью выявления мутаций. Дифференциальную диагностику следует производить с ангионевротическим отеком аллергического генеза и приобретенными формами дефицита ингибитора С1.

Лечение наследственного ангионевротического отека

Терапию наследственного ангионевротического отека разделяют на два типа – лечение для купирования острого приступа заболевания и профилактический прием препаратов для предупреждения их развития. В случае острого отека Квинке, обусловленного НАО, традиционные противоанафилактические меры (адреналин, стероиды) неэффективны, необходимо использовать нативный или рекомбинантный ингибитор С1, антагонисты брадикинина и калликреина, при их отсутствии показано переливание свежезамороженной плазмы. Начинать такое лечение нужно как можно раньше, в идеале – при самых первых приступах наследственного ангионевротического отека.

Долгосрочная профилактика заболевания производится в тех случаях, когда приступы возникают слишком часто (чаще раза в месяц), если в анамнезе имелись случаи отека гортани или удушья, либо госпитализация в реанимационное отделение. Профилактика включает в себя использование андрогенов, экзогенных (рекомбинантных или нативных) форм ингибитора эстеразы С1, антифибринолитических препаратов. При доброкачественном течении наследственного ангионевротического отека – редких приступах и их относительно быстром исчезновении – такое лечение может не назначаться. Однако накануне хирургических или стоматологических вмешательств, физических и умственных нагрузок рекомендуется краткосрочно принимать вышеуказанные средства для уменьшения риска развития приступа.

Прогноз и профилактика наследственного ангионевротического отека

В большинстве случаев прогноз наследственного ангионевротического отека относительно благоприятный в плане выживаемости – при разумном лечении и профилактике приступы возникают крайне редко и не угрожают жизни больного. При этом всегда сохраняется риск отека гортани, что может привести к асфиксии и летальному исходу. Таким больным следует не только избегать значительных физических и эмоциональных нагрузок, но и желательно иметь при себе карточку или медальон с указанием диагноза. Огромное количество смертей от наследственного ангионевротического отека было обусловлено неверными действиями медиков, не знающих диагноза и поэтому использующих традиционные при аллергическом отеке Квинке препараты, которые неэффективны при НАО.

Ингибитор С1 эстеразы | Анализы на EUROLAB

Навигация по статье:

Что такое Ингибитор С1 эстеразы?

Определение уровня С1 ингибитора эстеразы используется при диагностике наследственных ангионевротических отеков. Для большинства (85%) больных характерно снижение общего количества С1 ингибитора эстеразы, для остальных 15% наблюдается снижение функциональной активности этого белка.

Определение С1 ингибитора эстеразы основано на специфическом взаимодействии между поликлональными антителами к С1 ингибитору эстеразы антисыворотки и соответствующим антигеном при оптималь­ном рН в присутствии ПЭГ. Мутность раствора, возникающая в результате образования комплекса, прямо пропорциональна концентрации С1 ингибитора эстеразы в пробе.

Как подготовиться к сдаче Ингибитора С1 эстеразы?

Сыворотка натощак.

Материал для сдачи Ингибитора С1 эстеразы

Сыворотка, плазма (ЭДТА).

Срок выполнения Ингибитора С1 эстеразы

Понижения нормы наблюдаются при следующих заболеваниях Ингибитора С1 эстеразы

Снижение уровня ингибитора С1-эстеразы и а2 — нейраминогликопротеида встречается при наследственном аигионевротическом отеке (гигантская уртикария). Протеид ингибирует активность эстеразы, составной части комплемента, обозначаемой С1.

Активность эстеразы резко усиливается во время приступа, что обусловливает увеличение проницаемости капилляров. Заболевание может быть вызвано по крайней мере двумя различными генетическими дефектами: при одном снижается уровень ингибитора С1-эстеразы, а при другом синтезируется протеид-ингибитор с измененной структурой.

Переливание свежезамороженной плазмы может быть эффективным, если проводится в острой фазе отека и/или при абдоминальных болях. Больные, по-видимому, являются гетерозиготами и наблюдающиеся у них колебания уровня ингибитора проявляются в виде эпизодических отеков. Гомозиготные лица с этим заболеванием неизвестны. Недостаточность комплемента. Описано большое число больных с различной степенью недостаточности комплемента.

Недостаточность транскобаламина II

Витамин B12 связывается двумя различными сывороточными белками. Недостаточность одного из них, транскобаламина I (а-глобулин), наблюдали у двух сиблингов, у которых отсутствовали видимые клинические или гематологические изменения. Недостаточность другого белка, транскобаламина II (β-глобулин), выявлена у некоторых детей с тяжелой мегалобластной анемией, а также у детей с неврологи ческой симптоматикой.

Не было найдено никаких изменений в ре акциях, протекающих с участием коферментной формы витамина B12, гомоцистеинметилтрансферазы и метилмалонил-СоА-мутазы. Лечение заключается в парентеральном введении больших доз витамина B12.

К каким докторам следует обращаться для консультаций по Ингибитору С1 эстеразы?

  • Иммунолог;
  • Дерматолог.

С1-ингибитор — C1-inhibitor — qwe.wiki

SERPING1
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2OAY

Идентификаторы
Псевдонимы SERPING1 , C1IN, C1INH, C1NH, HAE1, HAE2, член G семейства серпинов 1
Внешние идентификаторы OMIM: 606860 MGI: 894696 HomoloGene: 44 Генные карты : SERPING1
Расположение гена (Мышь)
Chr. Хромосома 2 (мышь)
Группа 2 | 2 Д Начало 84 765 387 п.н.
Конец 84 775 444 п.н.
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Расположение (UCSC) Chr 11: 57,6 — 57,61 Мб Chr 2: 84,77 — 84,78 Мб
PubMed поиск
Викиданные

С1-ингибитор ( С1-inh , ингибитор С1-эстеразы ) представляет собой ингибитор протеазы, принадлежащий к суперсемейству серпинов . Его основная функция — подавление системы комплемента для предотвращения спонтанной активации, но также как главный регулятор контактной системы. С1-ингибитор — это белок острой фазы, который циркулирует в крови на уровне около 0,25 г / л . Во время воспаления уровень повышается примерно в 2 раза. Ингибитор C1 необратимо связывается с протеазами C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента и инактивирует их. Также инактивированы протеазы MASP-1 и MASP-2 в комплексах MBL лектинового пути. Таким образом, C1-ингибитор предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 посредством C1 и MBL. Хотя C1-ингибитор назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеазы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. Обратите внимание, что C1-ингибитор является наиболее важным физиологическим ингибитором калликреина плазмы , fXIa и fXIIa.

Протеомика

С1-ингибитор является крупнейшим членом суперсемейства серпинов . Можно отметить, что, в отличие от большинства членов семейства, C1-ингибитор имеет 2- доменную структуру. С-концевой домен Серпина подобен другим серпины, который является частью С1-ингибитор , который обеспечивает ингибирующую активность. N-концевой домен (также несколько раз упоминаются как N-концевой хвост ) не является существенным для С1-ингибитора для ингибирования протеазы. Этот домен не похож на другие белки. С1-ингибитор сильно гликозилирован и содержит как N-, так и O-гликаны. N-концевой домен особенно сильно гликозилирован.

Генетика

Ген C1-ингибитора человека ( SERPING1 ) расположен на одиннадцатой хромосоме (11q11-q13.1).

Роль в болезни

Дефицит этого белка связан с наследственным ангионевротическим отеком («наследственный ангионевротический отек») или отеком из-за утечки жидкости из кровеносных сосудов в соединительную ткань. Дефицит С1-ингибитора способствует активации калликреина в плазме, что приводит к продукции вазоактивного пептида брадикинина . Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоактивации системы комплемента. В своей наиболее распространенной форме он проявляется в виде заметного отека лица, рта и / или дыхательных путей, который возникает спонтанно или в результате минимальных триггеров (например, легкой травмы), но такой отек может возникать в любой части тела. В 85% случаев уровни С1-ингибитора низкие, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но он не функционирует. Помимо эпизодов отека лица и / или боли в животе, он также предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям , в первую очередь красной волчанке , из-за своего чахоточного воздействия на факторы комплемента 3 и 4. Мутации в гене, который кодирует C1-ингибитор, SERPING1 , также может играть роль в развитии возрастной дегенерации желтого пятна .

Несмотря на неконтролируемую автоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых компонентов комплемента низкие во время острого приступа, потому что они потребляются — действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом для наследственного ангионевротического отека. Эта ситуация аналогична низким уровням факторов свертывания крови, обнаруживаемым при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС).

Медицинское использование

Наследственный ангионевротический отек

Ингибитор C1, полученный из крови, эффективен, но несет в себе риск, связанный с использованием любого продукта крови человека. Cinryze , ингибитор C1 фармацевтического класса, был одобрен для использования HAE в 2008 году. Это высокоочищенный, пастеризованный и нанофильтрованный плазменный ингибитор C1-эстеразы; он был одобрен для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека у подростков и взрослых пациентов с НАО.

Рекомбинантный C1-ингибитор, полученный из молока трансгенных кроликов, Conestat alfa (торговое название Ruconest), одобрен для лечения острых приступов HAE у взрослых.

В то время как терапия ингибитором C1 остро применялась в Европе более 35 лет у пациентов с дефицитом ингибитора C1, появились новые методы лечения острых приступов: ингибитор калликреина плазмы и икатибант антагониста рецепторов брадикинина .

Также были представлены другие продукты, включая продукты, полученные из плазмы, такие как автоинжектор Berinert и HAEgarda .

Для других условий

Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях. Например, когда у кого-то случается сердечный приступ , недостаток кислорода в сердечных клетках вызывает некроз в сердечных клетках: умирающие сердечные клетки разливают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает каскад комплемента. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые пропускают перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца. Подавление каскада комплемента может уменьшить это повреждение.

Синтез

С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно выделить из донорской крови . Риски передачи инфекционных заболеваний (вирусы, прионы и т. Д.) И относительная дороговизна изоляции препятствовали широкому использованию. Его также можно получить с помощью рекомбинантной технологии, но Escherichia coli (наиболее часто используемый организм для этой цели) не обладает способностью эукариот гликозилировать белки; поскольку C1-ингибитор особенно сильно гликозилирован, эта сиалированная рекомбинантная форма будет иметь короткую циркулирующую жизнь (углеводы не имеют отношения к функции ингибитора). Следовательно, C1-ингибитор также был получен в гликозилированной форме с использованием трансгенных кроликов. Этой форме рекомбинантного С1-ингибитора также присвоен статус орфанного лекарственного средства для отсроченной функции трансплантата после трансплантации органов и для синдрома утечки капилляров.

Ссылки

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Наследственный ангионевротический отёк — это… Что такое Наследственный ангионевротический отёк?

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) (так же известный, как Отёк Квинке, по имени немецкого врача Генриха Квинке) — редкое заболевание, связанное с недостаточностью/переизбытком или недостаточной активностью (типы НАО) С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отеков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.

Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и так же требуют госпитализации.

Патогенез

C1-ингибитор (C1-Inhibitor) – высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность Cl-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Причем в 15% случаев концентрация С1-ингибитора остается в норме, а снижена только его функциональная активность. Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.

Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.

Типы НАО

Структура ингибитора С1 закодирована в хромосоме 11, этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО [1], фенотипически идентичные.

НАО 1-го типа

НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией [1]

НАО 2-го типа

НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина — точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» — активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.

НАО 3-го типа

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) — недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. Этот тип встречается только у женщин, характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Приобретенный ангионевротический отек вследствие дефицита ингибитора С1 встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.

История НАО

Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке (Irenäus Quincke). В те времена болезнь именовали Отеком Квинке. В первых описаниях заболевание называют еще Наследственным ангионевротическим отеком. В настоящее время болезнь известна, как Наследсвенный ангиоотек.

1882 — Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке.
1888 — У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-хлетней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, т.к. подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек.
1917 — Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания
1963 — Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект – отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency).
1986 — Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11.
1972 — Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретенный ангиоотек)
1987 — Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретенный ангиоотек).
2000 — описаны эстрогензависимые отеки.

Лечение Наследственного Ангионевротического Отёка

Лечение во время острых приступов Наследственного Ангионевротического Отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

  1. Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR).
    1. нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
    2. рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
  2. Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (Icatibant).
  3. Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
  4. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
  5. Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.
Долгосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

  • частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
  • когда-либо возникал отёк гортани;
  • когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
  • приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
  • из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
  • у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
  • контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
  • у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
  • если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

  1. Т.н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон.
    Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
  2. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
    Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
  3. С-1 ингибитор
    а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor,
    б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest – пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.
Краткосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Рекомендована всем пациентам с НАО накануне медицинских, стоматологических манипуляций (в том числе и малых), перед действием стрессорных факторов (например, экзамен, собеседование и т. д.).

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики Наследственного Ангионевротического Отёка

В настоящее время для лечения НАО рекомендованы и применяются на практике в различных странах следующие препараты:

  • Firazyr / Икатибант — антагонист рецептора B2. Производитель: Shire Human Genetic Therapies (HGT).
  • Berinert — концентрат C1-ингибитора. Производитель: CSL Behring.
  • Cinryze — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Viropharma.
  • Cetor — концентрат C1-ингибитора. Производитель: Sanquin.
  • Kalbitor — ингибитор Калликреина — Ecallantide (DX-88). Производитель: Dyax Corp.
  • Ruconest/Rhucin — Рекомбинантный C1 ингибитор. Производитель: Pharming NV.
  • Станозолол (Stanozolol) — анаболический стероидный препарат, производное андростана (дигидротестостерона). Торговые наименования: Winstrol (пероральный), Tenabol и Winstrol Depot (внутримышечный).
  • Даназол (Danazol) — антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Торговые наименования: Даназол, Дановал, Данол, Danocrine.
  • Оксандролон (Oxandrolone) — анаболический стероидный препарат, получаемый на основе дигидротестостерона. Торговые наименования: Oxandrin, Anavar
  • Транексамовая кислота (Tranexamic acid) — антифибринолитическое, противоаллергическое, противовоспалительное вещество. Торговые наименования: Транексам, Транексамовая кислота, Трансамча, Троксаминат, Экзацил
  • Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid) — лекарственное гемостатическое средство. Торговые наименования: Amicar, Поликапран (Polycapran), ε-Ahx, 6-aminohexanoic acid.
Лекарственные препараты, которых следует избегать при Наследсвенном Ангионевротическом Отёке

Препараты этих типов могут провоцировать приступы НАО:

Международная организация пациентов НАО

В ноябре 2004 года, во Франции была зарегистрирована Международная организация пациентов с недостаточностью ингибитора C1 (HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies — www.haei.org).

Организация оказывает помощь специалистам НАО, а также национальным организациям и группам пациентов НАО по всему миру. Целью международной организации пациентов НАО является облегчение доступа к эффективной диагностике и лечению Наследственного ангионевротического отёка (отёка Квинке и других заболеваний, связанных с дефицитом ингибитора C1).

День НАО

День 16-го мая 2012 года объявлен днём НАО. Этому дню посвящён вебсайт — www.haeday.org, на котором есть возможность отправить улыбку-картинку всем пациентам и врачам, связанным с НАО, да и вообще, всему миру. Все улыбки отображаются на интерактивной карте, и можно видеть из какой страны и какого города прислана улыбка.

Ссылки

  • — www.hereditary-angioedema.org — Наследственный/врождённый ангиоотек (НАО), Hereditary Angioedema (HAE), Наследственный ангионевротический отек (НАО)
  • — www.haei.org — HAEI — International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies
  • — www.haeday.org — hae day 🙂
  • — http://www.facebook.com/groups/172320032283/ — международное facebook-сообщество » HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies»
  • — www.allabouthae.com — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте можно проверить симптомы, составить генетическое дерево, задать вопрос специалисту, создать и вести свой дневник, делиться личными историями о болезни с другими пользователями сайта.
  • — www.haea.org — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте есть фотографии отеков (до и во время).
  • — www.immuno.health-ua.com/article/40.html — Наследственный ангионевротический отек — статья Л.В. Забродской

References

Шаблон:Lymphoid and complement immunodeficiency Шаблон:Disorders of globin and globulin proteins

Повышен с1 ингибитор — СпросиДоктора

Повышен с1 ингибитор


№ 9 508
Аллерголог-Иммунолог
16.08.2013











Здравствуйте, пошла на прием к аллергологу с крапивницей, направила на анализы, а они показали, что истиной аллергии у меня нет а есть непереносимость красителей, а главное назначила мне анализ С1 ингибитор и он показал 650 значение при норме 350, врач ничего не объясняет только сказала что у меня могут быть отеки которые не лечатся противоаллергическими препаратами, а чем лечатся не понятно, мне очень страшно, скажите меня можно чем-то спасти в случае чего?


Цветкова Юлия,
Челябинск


подписаться на ответы
НЕТ ОТВЕТОВ


аллергия
отеки

c1-ингибитор

Ингибитор серпин-пептидазы клады G (ингибитор C1), член 1 (ангионевротический отек, наследственный)

С1-ингибитор
Доступные строения: 2 года
Идентификаторы
Символ (а) SERPING1; C1IN; C1INH; C1NH; HAE1; HAE2
Внешние идентификаторы OMIM: 606860 MGI: 894696 Гомологен: 44
Онтология генов
Молекулярная функция: • Активность ингибитора эндопептидазы серинового типа
Клеточный компонент: • внеклеточная область
Биологический процесс: • активация комплемента, классический путь
• свертывание крови
• кровообращение
• врожденный иммунный ответ
Характер экспрессии РНК

Дополнительные данные эталонного выражения

Ортологи
Человек Мышь
Entrez 710 12258
Ансамбль ENSG00000149131 ENSMUSG00000023224
Uniprot P05155 P97290
Refseq NM_000062 (мРНК)
NP_000053 (белок)
NM_009776 (мРНК)
NP_033906 (белок)
Расположение Пар. 11:57.12 — 57,14 Мб Chr 2: 84,57 — 84,58 Мб
Поиск в публикациях [1] [2]

C1-ингибитор ( C1-inh , C1-ингибитор эстеразы ) представляет собой белок ингибитора сериновой протеазы (серпин), основной функцией которого является ингибирование системы комплемента для предотвращения спонтанной активации. C1-inh — это белок острой фазы, он циркулирует в крови на уровне около 0,25 г / л, который повышается примерно в 2 раза во время воспаления.C1-inh необратимо связывает и инактивирует протеиназы C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента. Протеиназы MASP-1 и MASP-2 в комплексах MBL лектинового пути также инактивированы. Таким образом, C1-inh предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 посредством C1 и MBL. Хотя C1-inh назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеиназы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. В частности, C1-inh является наиболее важным физиологическим ингибитором калликреина плазмы, fXIa и fXIIa.

Рекомендуемые дополнительные знания

Протеомика

C1-inh — самый крупный представитель среди белков класса serpin . Примечательно, что C1-inh имеет двухдоменную структуру, в отличие от большинства членов семейства. Домен серпина подобен другим серпинам, и эта часть C1-inh обеспечивает ингибирующую активность C1-inh. Другой домен, названный N-концевым доменом или N-концевым хвостом , не является существенным для C1-inh для ингибирования протеиназ.Этот домен не похож на другие белки. C1-inh сильно гликозилирован, гликозилирован и содержит как N-, так и O-гликаны. Особенно сильно гликозилирован N-концевой домен.

Генетика

Ген С1-ингибитора человека расположен на одиннадцатой хромосоме (11q11-q13.1).

Роль в заболевании

Дефицит этого белка связан с наследственным ангионевротическим отеком (или «наследственным ангионевротическим отеком»), что, говоря простым языком, означает набухание кровеносных сосудов.Дефицит C1-inh способствует активации калликреина в плазме, что приводит к выработке вазоактивного пептида брадикинина. Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоактивации системы комплемента. Чаще всего это проявляется в виде заметного отека лица, рта и / или дыхательных путей, который возникает спонтанно или в результате минимальных триггеров (например, легкой травмы), но такой отек может возникать в любой части тела. В 85% случаев уровни C1-inh низкие, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но не функционирует.Помимо эпизодов отека лица и / или боли в животе, он также предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям, в первую очередь красной волчанке, из-за своего чахоточного воздействия на факторы 3 и 4 комплемента.

Несмотря на неконтролируемую автоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых компонентов комплемента низкие во время острого приступа, потому что они потребляются — действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом для наследственного ангионевротического отека. Эта ситуация аналогична низким уровням факторов свертывания, обнаруживаемым при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС-синдром).

Терапевтическое применение

При наследственном ангионевротическом отеке

Пациенты с частыми приступами ангионевротического отека чаще всего лечат аттенуированными андрогенами, такими как Даназол. Очевидный выбор — заместительная терапия с использованием C1-inh, полученного из крови, — осуществима, но часто слишком дорога для профилактического лечения. В последнее время появились новые методы лечения: ингибитор калликреина плазмы и антагонист рецептора брадикинина. Также была разработана более дешевая альтернатива C1-inh, рекомбинантный C1-inh.

Для других условий

Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях [1] . Например, когда у кого-то случается сердечный приступ, недостаток кислорода в сердечных клетках вызывает некроз в сердечных клетках: умирающие сердечные клетки выливают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает каскад комплемента. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые пропускают перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца.Подавление каскада комплемента может уменьшить это повреждение.

Производство

С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно выделить из донорской крови. Риски передачи вируса и относительная дороговизна изоляции препятствовали широкому использованию. Его также можно получить с помощью рекомбинантной технологии, но Escherichia coli (наиболее часто используемый организм для этой цели) не обладает эукариотической способностью гликозилировать белки; поскольку C1-inh особенно сильно гликозилирован, эта рекомбинантная форма будет неэффективной. Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack CE. Ингибитор C1-эстеразы: противовоспалительное средство и его потенциальное использование при лечении заболеваний, отличных от наследственного ангионевротического отека. Pharmacol Rev 2000; 52: 91-112. PMID 10699156

Дополнительная литература

  • Lappin D, Whaley K (1989). «Регулирование синтеза С1-ингибитора интерферонами и другими агентами». Behring Inst. Mitt. (84): 180-92. PMID 2478116.
  • Stein PE, Carrell RW (1995).«Что дисфункциональные серпины говорят нам о молекулярной подвижности и болезни?». Nat. Struct. Биол. 2 (2): 96-113. PMID 7749926.
  • Дэвис А.Е., Бисслер Дж. Дж., Чикарди М. (1994). «Мутации в гене ингибитора C1, приводящие к наследственному ангионевротическому отеку». Behring Inst. Mitt. (93): 313-20. PMID 8172583.
  • Дэвис А.Е. (2005). «Патофизиология наследственного ангионевротического отека». Clin. Иммунол. 114 (1): 3-9.DOI: 10.1016 / j.clim.2004.05.007. PMID 15596403.
  • Сиддик З., Макфаден А.Р., Маккласки Д., Уэйли К. (1992). «Единственная делеция основания гена C1-ингибитора вызывает наследственный ангио-отек I типа». Hum. Hered. 42 (4): 231-4. PMID 1339401.
  • Дэвис А.Е., Аулак К., Парад РБ, и др. (1993). «Мутации в шарнирной области ингибитора С1 вызывают дисфункцию по разным механизмам». Nat. Genet. 1 (5): 354-8.DOI: 10,1038 / NG0892-354. PMID 1363816.
  • Frangi D, Aulak KS, Cicardi M, et al. (1992). «Дисфункциональный белок-ингибитор С1 с новой мутацией реактивного центра (Arg-444 -> Leu)». FEBS Lett. 301 (1): 34-6. PMID 1451784.
  • Lappin DF, Guc D, Hill A, et al. (1992). «Влияние гамма-интерферона на экспрессию гена комплемента в различных типах клеток». Biochem. J. 281 (Pt 2) : 437-42.PMID 1531292.
  • Сиддик З., Макфаден А.Р., Лаппин Д.Ф., Уэйли К. (1992). «Мутация сайта сплайсинга РНК в гене C1-ингибитора вызывает наследственный ангио-отек I типа». Hum. Genet. 88 (2): 231-2. PMID 1684567.
  • Frangi D, Cicardi M, Sica A, et al. (1991). «Нонсенс мутации влияют на уровни информационной РНК ингибитора C1 у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком I типа». J. Clin. Инвестировать. 88 (3): 755-9.PMID 1885769.
  • Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (1991). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Eur. J. Biochem. 197 (2): 301-8. PMID 2026152.
  • Parad RB, Kramer J, Strunk RC, et al. (1990). «Дисфункциональный C1-ингибитор Та: делеция Lys-251 приводит к приобретению сайта N-гликозилирования». Proc. Natl. Акад.Sci. США 87 (17): 6786-90. PMID 2118657.
  • Stoppa-Lyonnet D, Carter PE, Meo T, Tosi M (1990). «Кластеры внутригенных Alu-повторов предрасполагают человеческий локус ингибитора С1 к вредным перестройкам». Proc. Natl. Акад. Sci. США 87 (4): 1551-5. PMID 2154751.
  • Леви Н.Дж., Рамеш Н., Чикарди М., и др. (1990). «Наследственный ангионевротический отек типа II, который может возникнуть в результате изменения одного нуклеотида в кодоне аланина-436 в гене ингибитора C1.». Proc. Natl. Acad. Sci. США 87 (1): 265-8. PMID 2296585.
  • Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, et al. (1990). «Региональная принадлежность гена C1-ингибитора человека к 11q11-q13.1.». Hum. Genet. 84 (5): 477-9. PMID 2323781.
  • Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А. (1990). «Идентификация новой мутации остатка P1 (444Arg —- Ser) в дисфункциональном белке-ингибиторе C1, содержащемся в плазме наследственного ангионевротического отека II типа.». FEBS Lett. 266 (1-2): 13-6. PMID 2365061.
  • Skriver K, Radziejewska E, Silbermann JA, et al. (1989). «Мутации CpG в реактивном сайте человеческого ингибитора C1». J. Biol. Chem. 264 (6): 3066-71. PMID 2563376.
  • Арига Т., Игараси Т., Рамеш Н., и др. (1989). «Дефицит ингибитора C1 типа I с небольшой матричной РНК в результате делеции одного экзона». Дж.Clin. Инвестировать. 83 (6): 1888-93. PMID 2723063.
  • Tosi M, Duponchel C, Bourgarel P, et al. (1986). «Молекулярное клонирование человеческого ингибитора С1: гомологии последовательностей с альфа-1-антитрипсином и другими членами суперсемейства серпинов». Ген 42 (3): 265-72. PMID 3089875.

10 9000 Рецепторы комплемента

Белки: система комплемента (C, L, A)
Активаторы CLA: C3-конвертаза — MAC (C6, C7, C8, C9) — L: Лектин, связывающий маннан — A: Фактор P / Пропердин
Ферменты C: C1Q / C1R / C1S — C4 (A) — C2 — CLA: C3 — C5 (C5a) — L: MASP1 — MASP2 — A: Фактор B — Фактор D
Ингибиторы CLA: C1-ингибитор — Фактор ускорения распада — Фактор I — CL: C4BP — A: Фактор H CR1 — CR2 — CR3 — CR4 — CD11b / CD11c / CD18 — Анафилатоксин (C3a, C5a)

.

c1-ингибитор

Ингибитор серпин-пептидазы клады G (ингибитор C1), член 1 (ангионевротический отек, наследственный)

С1-ингибитор
Доступные строения: 2 года
Идентификаторы
Символ (а) SERPING1; C1IN; C1INH; C1NH; HAE1; HAE2
Внешние идентификаторы OMIM: 606860 MGI: 894696 Гомологен: 44
Онтология генов
Молекулярная функция: • Активность ингибитора эндопептидазы серинового типа
Клеточный компонент: • внеклеточная область
Биологический процесс: • активация комплемента, классический путь
• свертывание крови
• кровообращение
• врожденный иммунный ответ
Характер экспрессии РНК

Дополнительные данные эталонного выражения

Ортологи
Человек Мышь
Entrez 710 12258
Ансамбль ENSG00000149131 ENSMUSG00000023224
Uniprot P05155 P97290
Refseq NM_000062 (мРНК)
NP_000053 (белок)
NM_009776 (мРНК)
NP_033906 (белок)
Расположение Пар. 11:57.12 — 57,14 Мб Chr 2: 84,57 — 84,58 Мб
Поиск в публикациях [1] [2]

C1-ингибитор ( C1-inh , C1-ингибитор эстеразы ) представляет собой белок ингибитора сериновой протеазы (серпин), основной функцией которого является ингибирование системы комплемента для предотвращения спонтанной активации. C1-inh — это белок острой фазы, он циркулирует в крови на уровне около 0,25 г / л, который повышается примерно в 2 раза во время воспаления.C1-inh необратимо связывает и инактивирует протеиназы C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента. Протеиназы MASP-1 и MASP-2 в комплексах MBL лектинового пути также инактивированы. Таким образом, C1-inh предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 посредством C1 и MBL. Хотя C1-inh назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеиназы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. В частности, C1-inh является наиболее важным физиологическим ингибитором калликреина плазмы, fXIa и fXIIa.

Рекомендуемые дополнительные знания

Протеомика

C1-inh — самый крупный представитель среди белков класса serpin . Примечательно, что C1-inh имеет двухдоменную структуру, в отличие от большинства членов семейства. Домен серпина подобен другим серпинам, и эта часть C1-inh обеспечивает ингибирующую активность C1-inh. Другой домен, названный N-концевым доменом или N-концевым хвостом , не является существенным для C1-inh для ингибирования протеиназ.Этот домен не похож на другие белки. C1-inh сильно гликозилирован, гликозилирован и содержит как N-, так и O-гликаны. Особенно сильно гликозилирован N-концевой домен.

Генетика

Ген С1-ингибитора человека расположен на одиннадцатой хромосоме (11q11-q13.1).

Роль в заболевании

Дефицит этого белка связан с наследственным ангионевротическим отеком (или «наследственным ангионевротическим отеком»), что, говоря простым языком, означает набухание кровеносных сосудов.Дефицит C1-inh способствует активации калликреина в плазме, что приводит к выработке вазоактивного пептида брадикинина. Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоактивации системы комплемента. Чаще всего это проявляется в виде заметного отека лица, рта и / или дыхательных путей, который возникает спонтанно или в результате минимальных триггеров (например, легкой травмы), но такой отек может возникать в любой части тела. В 85% случаев уровни C1-inh низкие, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но не функционирует.Помимо эпизодов отека лица и / или боли в животе, он также предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям, в первую очередь красной волчанке, из-за своего чахоточного воздействия на факторы 3 и 4 комплемента.

Несмотря на неконтролируемую автоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых компонентов комплемента низкие во время острого приступа, потому что они потребляются — действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом для наследственного ангионевротического отека. Эта ситуация аналогична низким уровням факторов свертывания, обнаруживаемым при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС-синдром).

Терапевтическое применение

При наследственном ангионевротическом отеке

Пациенты с частыми приступами ангионевротического отека чаще всего лечат аттенуированными андрогенами, такими как Даназол. Очевидный выбор — заместительная терапия с использованием C1-inh, полученного из крови, — осуществима, но часто слишком дорога для профилактического лечения. В последнее время появились новые методы лечения: ингибитор калликреина плазмы и антагонист рецептора брадикинина. Также была разработана более дешевая альтернатива C1-inh, рекомбинантный C1-inh.

Для других условий

Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях [1] . Например, когда у кого-то случается сердечный приступ, недостаток кислорода в сердечных клетках вызывает некроз в сердечных клетках: умирающие сердечные клетки выливают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает каскад комплемента. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые пропускают перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца.Подавление каскада комплемента может уменьшить это повреждение.

Производство

С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно выделить из донорской крови. Риски передачи вируса и относительная дороговизна изоляции препятствовали широкому использованию. Его также можно получить с помощью рекомбинантной технологии, но Escherichia coli (наиболее часто используемый организм для этой цели) не обладает эукариотической способностью гликозилировать белки; поскольку C1-inh особенно сильно гликозилирован, эта рекомбинантная форма будет неэффективной. Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack CE. Ингибитор C1-эстеразы: противовоспалительное средство и его потенциальное использование при лечении заболеваний, отличных от наследственного ангионевротического отека. Pharmacol Rev 2000; 52: 91-112. PMID 10699156

Дополнительная литература

  • Lappin D, Whaley K (1989). «Регулирование синтеза С1-ингибитора интерферонами и другими агентами». Behring Inst. Mitt. (84): 180-92. PMID 2478116.
  • Stein PE, Carrell RW (1995).«Что дисфункциональные серпины говорят нам о молекулярной подвижности и болезни?». Nat. Struct. Биол. 2 (2): 96-113. PMID 7749926.
  • Дэвис А.Е., Бисслер Дж. Дж., Чикарди М. (1994). «Мутации в гене ингибитора C1, приводящие к наследственному ангионевротическому отеку». Behring Inst. Mitt. (93): 313-20. PMID 8172583.
  • Дэвис А.Е. (2005). «Патофизиология наследственного ангионевротического отека». Clin. Иммунол. 114 (1): 3-9.DOI: 10.1016 / j.clim.2004.05.007. PMID 15596403.
  • Сиддик З., Макфаден А.Р., Маккласки Д., Уэйли К. (1992). «Единственная делеция основания гена C1-ингибитора вызывает наследственный ангио-отек I типа». Hum. Hered. 42 (4): 231-4. PMID 1339401.
  • Дэвис А.Е., Аулак К., Парад РБ, и др. (1993). «Мутации в шарнирной области ингибитора С1 вызывают дисфункцию по разным механизмам». Nat. Genet. 1 (5): 354-8.DOI: 10,1038 / NG0892-354. PMID 1363816.
  • Frangi D, Aulak KS, Cicardi M, et al. (1992). «Дисфункциональный белок-ингибитор С1 с новой мутацией реактивного центра (Arg-444 -> Leu)». FEBS Lett. 301 (1): 34-6. PMID 1451784.
  • Lappin DF, Guc D, Hill A, et al. (1992). «Влияние гамма-интерферона на экспрессию гена комплемента в различных типах клеток». Biochem. J. 281 (Pt 2) : 437-42.PMID 1531292.
  • Сиддик З., Макфаден А.Р., Лаппин Д.Ф., Уэйли К. (1992). «Мутация сайта сплайсинга РНК в гене C1-ингибитора вызывает наследственный ангио-отек I типа». Hum. Genet. 88 (2): 231-2. PMID 1684567.
  • Frangi D, Cicardi M, Sica A, et al. (1991). «Нонсенс мутации влияют на уровни информационной РНК ингибитора C1 у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком I типа». J. Clin. Инвестировать. 88 (3): 755-9.PMID 1885769.
  • Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (1991). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Eur. J. Biochem. 197 (2): 301-8. PMID 2026152.
  • Parad RB, Kramer J, Strunk RC, et al. (1990). «Дисфункциональный C1-ингибитор Та: делеция Lys-251 приводит к приобретению сайта N-гликозилирования». Proc. Natl. Акад.Sci. США 87 (17): 6786-90. PMID 2118657.
  • Stoppa-Lyonnet D, Carter PE, Meo T, Tosi M (1990). «Кластеры внутригенных Alu-повторов предрасполагают человеческий локус ингибитора С1 к вредным перестройкам». Proc. Natl. Акад. Sci. США 87 (4): 1551-5. PMID 2154751.
  • Леви Н.Дж., Рамеш Н., Чикарди М., и др. (1990). «Наследственный ангионевротический отек типа II, который может возникнуть в результате изменения одного нуклеотида в кодоне аланина-436 в гене ингибитора C1.». Proc. Natl. Acad. Sci. США 87 (1): 265-8. PMID 2296585.
  • Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, et al. (1990). «Региональная принадлежность гена C1-ингибитора человека к 11q11-q13.1.». Hum. Genet. 84 (5): 477-9. PMID 2323781.
  • Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А. (1990). «Идентификация новой мутации остатка P1 (444Arg —- Ser) в дисфункциональном белке-ингибиторе C1, содержащемся в плазме наследственного ангионевротического отека II типа.». FEBS Lett. 266 (1-2): 13-6. PMID 2365061.
  • Skriver K, Radziejewska E, Silbermann JA, et al. (1989). «Мутации CpG в реактивном сайте человеческого ингибитора C1». J. Biol. Chem. 264 (6): 3066-71. PMID 2563376.
  • Арига Т., Игараси Т., Рамеш Н., и др. (1989). «Дефицит ингибитора C1 типа I с небольшой матричной РНК в результате делеции одного экзона». Дж.Clin. Инвестировать. 83 (6): 1888-93. PMID 2723063.
  • Tosi M, Duponchel C, Bourgarel P, et al. (1986). «Молекулярное клонирование человеческого ингибитора С1: гомологии последовательностей с альфа-1-антитрипсином и другими членами суперсемейства серпинов». Ген 42 (3): 265-72. PMID 3089875.

10 9000 Рецепторы комплемента

Белки: система комплемента (C, L, A)
Активаторы CLA: C3-конвертаза — MAC (C6, C7, C8, C9) — L: Лектин, связывающий маннан — A: Фактор P / Пропердин
Ферменты C: C1Q / C1R / C1S — C4 (A) — C2 — CLA: C3 — C5 (C5a) — L: MASP1 — MASP2 — A: Фактор B — Фактор D
Ингибиторы CLA: C1-ингибитор — Фактор ускорения распада — Фактор I — CL: C4BP — A: Фактор H CR1 — CR2 — CR3 — CR4 — CD11b / CD11c / CD18 — Анафилатоксин (C3a, C5a)

.

C1-ингибитор — wikidoc

C1-ингибитор ( C1-inh , ингибитор C1-эстеразы ) — ингибитор протеазы, принадлежащий к суперсемейству серпинов. Его основная функция — подавление системы комплемента для предотвращения спонтанной активации. [1] [2] C1-ингибитор — это белок острой фазы, который циркулирует в крови на уровне около 0,25 г / л. Во время воспаления уровень повышается примерно в 2 раза. C1-ингибитор необратимо связывается с протеазами C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента и инактивирует их.Также инактивированы протеазы MASP-1 и MASP-2 в комплексах MBL лектинового пути. Таким образом, C1-ингибитор предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 посредством C1 и MBL. Хотя C1-ингибитор назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеазы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. Обратите внимание, что C1-ингибитор является наиболее важным физиологическим ингибитором калликреина плазмы, fXIa и fXIIa.

Протеомика

C1-ингибитор является крупнейшим членом суперсемейства белков serpin .Можно отметить, что, в отличие от большинства членов семейства, C1-ингибитор имеет 2-доменную структуру. С-концевой серпиновый домен подобен другим серпинам, который является частью С1-ингибитора, обеспечивающей ингибирующую активность. N-концевой домен (также иногда называемый N-концевым хвостом ) не является существенным для С1-ингибитора для ингибирования протеаз. Этот домен не похож на другие белки. С1-ингибитор сильно гликозилирован и содержит как N-, так и O-гликаны. N-концевой домен особенно сильно гликозилирован. [2]

Генетика

Ген С1-ингибитора человека ( SERPING1 ) расположен на одиннадцатой хромосоме (11q11-q13.1). [3] [4]

Роль в заболевании

Дефицит этого белка связан с наследственным ангионевротическим отеком («наследственный ангионевротический отек») или отеком из-за попадания жидкости из кровеносных сосудов в соединительную ткань. [5] Дефицит С1-ингибитора способствует активации калликреина в плазме, что приводит к продукции вазоактивного пептида брадикинина.Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоактивации системы комплемента. В своей наиболее распространенной форме он проявляется в виде заметного отека лица, рта и / или дыхательных путей, который возникает спонтанно или в результате минимальных триггерных факторов (например, легкой травмы), но такой отек может возникнуть в любой части тела. В 85% случаев уровни С1-ингибитора низкие, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но он не функционирует. Помимо эпизодов отека лица и / или боли в животе, он также предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям, в первую очередь красной волчанке, из-за своего чахоточного воздействия на факторы 3 и 4 комплемента.Мутации в гене, кодирующем С1-ингибитор, SERPING1 , также могут играть роль в развитии возрастной дегенерации желтого пятна. [6]

Несмотря на неконтролируемую автоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых компонентов комплемента низкие во время острого приступа, потому что они потребляются — действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом при наследственном ангионевротическом отеке. Эта ситуация аналогична низким уровням факторов свертывания, обнаруживаемым при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС).

Медицинское применение

Наследственный ангионевротический отек

Ингибитор C1, полученный из крови, эффективен, но несет риск, связанный с использованием любого продукта крови человека. Cinryze, ингибитор C1 фармацевтического класса, был одобрен для использования HAE в 2008 году. [7] Это высокоочищенный, пастеризованный и нанофильтрованный ингибитор C1-эстеразы, полученный из плазмы; он был одобрен для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека у подростков и взрослых пациентов с НАО. [8]

Рекомбинантный ингибитор C1, полученный из молока трансгенных кроликов, conestat alfa (торговое название Ruconest), одобрен для лечения острых приступов HAE у взрослых. [9] [10]

Несмотря на то, что терапия ингибитором С1 остро применялась в Европе более 35 лет у пациентов с дефицитом ингибитора С1, появились новые методы лечения острых приступов: ингибитор калликреина плазмы и брадикинин антагонист рецепторов икатибант.

Для других условий

Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях. [11] Когда у кого-то случается сердечный приступ, например, недостаток кислорода в сердечных клетках вызывает некроз в сердечных клетках: умирающие сердечные клетки разливают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает каскад комплемента. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые пропускают перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца.Подавление каскада комплемента может уменьшить это повреждение.

Синтез

С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно выделить из донорской крови. Риски передачи инфекционных заболеваний (вирусы, прионы и т. Д.) И относительная дороговизна изоляции препятствовали широкому использованию. Его также можно получить с помощью рекомбинантной технологии, но Escherichia coli (наиболее часто используемый организм для этой цели) не обладает эукариотической способностью гликозилировать белки; поскольку C1-ингибитор особенно сильно гликозилирован, эта сиалированная рекомбинантная форма будет иметь короткую циркулирующую жизнь (углеводы не имеют отношения к функции ингибитора).Следовательно, C1-ингибитор также был получен в гликозилированной форме с использованием трансгенных кроликов. [12] Этой форме рекомбинантного С1-ингибитора также присвоен статус орфанного лекарственного средства для отсроченной функции трансплантата после трансплантации органа и для синдрома утечки капилляров. [13]

Ссылки

  1. Дэвис А.Е. (сентябрь 2004 г.). «Биологические эффекты ингибитора С1». Новости и перспективы наркотиков . 17 (7): 439–46. DOI: 10.1358 / dnp.2004.17.7.863703. PMID 15514703.
  2. 2,0 2,1 Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (ноябрь 2005 г.). «Ингибитор С1: молекулярные и клинические аспекты». Семинары Springer по иммунопатологии . 27 (3): 286–98. DOI: 10.1007 / s00281-005-0001-4. PMID 16267649.
  3. Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, Boyd E, Connor JM (апрель 1990). «Региональное отнесение гена C1-ингибитора человека к 11q11-q13.1 «. Human Genetics . 84 (5): 477–9. Doi: 10.1007 / BF00195824. PMID 2323781.
  4. Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (апрель 1991). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии . 197 (2): 301–8. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x. PMID 2026152.
  5. Дэвис А.Е. (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: современный обзор, III: механизмы наследственного ангионевротического отека». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 100 (1 приложение 2): S7–12. DOI: 10.1016 / S1081-1206 (10) 60580-7. PMID 18220146.
  6. Эннис С., Джомари С., Маллинз Р., Кри А., Чен Х, Маклеод А., Джонс С., Коллинз А., Стоун Е., Лотери А (ноябрь 2008 г.). «Связь между геном SERPING1 и возрастной дегенерацией желтого пятна: двухэтапное исследование случай-контроль». Ланцет . 372 (9652): 1828–34. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (08) 61348-3. PMID 18842294.
  7. «История одобрений, письма, отзывы и сопутствующие документы — CINRYZE». Проверено 21 января 2015.
  8. ↑ Drugs.com: Cinryze
  9. ↑ Drugs.com: Ruconest 2100 ЕД порошок для приготовления раствора для инъекций
  10. ↑ Краткое описание характеристик продукции Ruconest
  11. Калиези С., Виллемин В.А., Зеерледер С., Редондо М., Эйзеле Б., Взлом CE (март 2000 г.). «Ингибитор C1-эстеразы: противовоспалительное средство и его потенциальное использование при лечении заболеваний, отличных от наследственного ангионевротического отека». Фармакологические обзоры . 52 (1): 91–112. PMID 10699156.
  12. Колес К., ван Беркель PH, Пипер FR, Nuijens JH, Mannesse ML, Vliegenthart JF, Kamerling JP (январь 2004 г.). «N- и O-гликаны рекомбинантного человеческого ингибитора С1, экспрессированные в молоке трансгенных кроликов». Гликобиология . 14 (1): 51–64. DOI: 10,1093 / гликоб / cwh010. PMID 14514717.
  13. Bernstein JA (январь 2008 г.). «Наследственный ангионевротический отек: обзор современного состояния, VIII: текущее состояние новых методов лечения». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 100 (1 приложение 2): S41–6. DOI: 10.1016 / S1081-1206 (10) 60585-6. PMID 18220151.

Дополнительная литература

  • Лаппин Д., Уэйли К. (июль 1989 г.). «Регулирование синтеза С1-ингибитора интерферонами и другими агентами». Институт Беринга Mitteilungen (84): 180–92. PMID 2478116.
  • Stein PE, Carrell RW (февраль 1995 г.). «Что дисфункциональные серпины говорят нам о молекулярной подвижности и болезни?». Природа Структурная биология . 2 (2): 96–113. DOI: 10.1038 / nsb0295-96. PMID 7749926.
  • Дэвис А.Е., Бисслер Дж. Дж., Чикарди М. (декабрь 1993 г.). «Мутации в гене ингибитора С1, приводящие к наследственному ангионевротическому отеку». Институт Беринга Mitteilungen (93): 313–20. PMID 8172583.
  • Дэвис А.Е. (январь 2005 г.). «Патофизиология наследственного ангионевротического отека». Клиническая иммунология . 114 (1): 3–9.DOI: 10.1016 / j.clim.2004.05.007. PMID 15596403.
  • Сиддик З., Макфаден А.Р., Маккласки Д., Уэйли К. (1992). «Единственная делеция основания гена C1-ингибитора вызывает наследственный ангионевротический отек I типа». Наследственность человека . 42 (4): 231–4. DOI: 10,1159 / 000154075. PMID 1339401.
  • Дэвис А.Е., Аулак К., Парад РБ, Стекляйн Х.П., Элдеринг Е, Хак CE, Крамер Дж., Странк Р.С., Бисслер Дж., Розен Ф.С. (август 1992 г.). «Мутации шарнирной области ингибитора С1 вызывают дисфункцию по разным механизмам». Природа Генетика . 1 (5): 354–8. DOI: 10,1038 / NG0892-354. PMID 1363816.
  • Frangi D, Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (апрель 1992 г.). «Дисфункциональный белок ингибитор С1 с новой мутацией реактивного центра (Arg-444 -> Leu)». Письма FEBS . 301 (1): 34–6. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (92) 80204-T. PMID 1451784.
  • Лаппин Д.Ф., Гук Д., Хилл А., МакШейн Т., Уэйли К. (январь 1992 г.). «Влияние гамма-интерферона на экспрессию гена комплемента в различных типах клеток». Биохимический журнал . 281 (Pt 2) (Pt 2): 437–42. DOI: 10,1042 / bj2810437. PMC 1130704. PMID 1531292.
  • Сиддик З., Макфаден А.Р., Лаппин Д.Ф., Уэйли К. (декабрь 1991 г.). «Мутация сайта сплайсинга РНК в гене C1-ингибитора вызывает наследственный ангио-отек I типа». Генетика человека . 88 (2): 231–2. DOI: 10.1007 / bf00206079. PMID 1684567.
  • Frangi D, Cicardi M, Sica A, Colotta F, Agostoni A, Davis AE (сентябрь 1991 г.).«Нонсенс мутации влияют на уровни информационной РНК ингибитора C1 у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком I типа». Журнал клинических исследований . 88 (3): 755–9. DOI: 10,1172 / JCI115373. PMC 295456. PMID 1885769.
  • Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (апрель 1991 г.). «Полная нуклеотидная последовательность гена ингибитора C1 человека с необычно высокой плотностью элементов Alu». Европейский журнал биохимии . 197 (2): 301–8.DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1991.tb15911.x. PMID 2026152.
  • Parad RB, Kramer J, Strunk RC, Rosen FS, Davis AE (сентябрь 1990 г.). «Дисфункциональный C1-ингибитор Та: делеция Lys-251 приводит к приобретению сайта N-гликозилирования». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (17): 6786–90. DOI: 10.1073 / pnas.87.17.6786. PMC 54622. PMID 2118657.
  • Стоппа-Лионнет Д., Картер П.Е., Мео Т., Този М. (февраль 1990 г.).«Кластеры внутригенных повторов Alu предрасполагают человеческий локус ингибитора C1 к вредным перестройкам». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (4): 1551–5. DOI: 10.1073 / pnas.87.4.1551. PMC 53513. PMID 2154751.
  • Леви Н.Дж., Рамеш Н., Чикарди М., Харрисон Р.А., Дэвис А.Е. (январь 1990 г.). «Наследственный ангионевротический отек типа II, который может быть результатом изменения одного нуклеотида в кодоне аланина-436 в гене ингибитора С1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (1): 265–8. DOI: 10.1073 / pnas.87.1.265. PMC 53243. PMID 2296585.
  • Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, Boyd E, Connor JM (апрель 1990). «Региональное отнесение человеческого гена ингибитора C1 к 11q11-q13.1». Генетика человека . 84 (5): 477–9. DOI: 10.1007 / BF00195824. PMID 2323781.
  • Аулак К.С., Чикарди М., Харрисон Р.А. (июнь 1990 г.).«Идентификация новой мутации остатка P1 (444Arg —- Ser) в дисфункциональном белке-ингибиторе C1, содержащемся в плазме наследственного ангионевротического отека II типа». Письма FEBS . 266 (1–2): 13–6. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (90) 81494-9. PMID 2365061.
  • Скривер К., Радзеевска Е., Зильберманн Дж. А., Дональдсон В. Х., Бок СК (февраль 1989 г.). «Мутации CpG в реактивном сайте человеческого ингибитора С1». Журнал биологической химии . 264 (6): 3066–71.PMID 2563376.
  • Арига Т., Игараси Т., Рамеш Н., Парад Р., Чикарди М., Дэвис А.Е. (июнь 1989 г.). «Дефицит ингибитора C1 типа I с небольшой матричной РНК в результате делеции одного экзона». Журнал клинических исследований . 83 (6): 1888–93. DOI: 10,1172 / JCI114095. PMC 303909. PMID 2723063.
  • Този М., Дюпончель С., Бургарель П., Коломб М., Мео Т. (1986). «Молекулярное клонирование человеческого ингибитора С1: гомологии последовательностей с альфа-1-антитрипсином и другими членами суперсемейства серпинов». Ген . 42 (3): 265–72. DOI: 10.1016 / 0378-1119 (86) -1. PMID 3089875.

Внешние ссылки

Галерея PDB

  • PDB 2oay EBI.png

    2oay : Кристаллическая структура латентного человеческого C1-ингибитора.

.

Применение ингибитора эстеразы комплемента C1, побочные эффекты и предупреждения

Общее название: Ингибитор эстеразы комплемента C1 (KOMplement C1 ES terase in HIB it or)
Фирменное наименование: Berinert, Cinryze, Haegarda, Ruconest (устаревший)

Медицинская проверка на сайте Drugs.com 26 ноября 2018 г. — Автор Cerner Multum

Что такое ингибитор эстеразы комплемента C1?

Ингибитор эстеразы комплемента C1 — это искусственная форма белка в крови, которая помогает контролировать отек в теле.Людям с заболеванием, называемым наследственным ангионевротическим отеком, не хватает этого белка. Наследственный ангионевротический отек может вызывать приступы отека и такие симптомы, как проблемы с желудком или затрудненное дыхание.

Ингибитор эстеразы комплемента C1 используется у людей с наследственным ангионевротическим отеком. Беринерт используется для лечения приступов ангионевротического отека. Cinryze и Haegarda используются для предотвращения приступов ангионевротического отека.

Ингибитор эстеразы комплемента C1 также может использоваться для целей, не указанных в данном руководстве.

Важная информация

Вы не должны использовать ингибитор эстеразы комплемента C1, если когда-либо имели опасную для жизни аллергическую реакцию на ингибитор эстеразы комплемента C1.

Перед приемом этого лекарства

Вы не должны использовать это лекарство, если когда-либо имели опасную для жизни аллергическую реакцию на ингибитор С1 эстеразы комплемента.

Сообщите своему врачу, если у вас когда-либо были:

Сообщите своему врачу, если вы беременны или кормите грудью.

Ингибитор эстеразы комплемента C1 производится из донорской плазмы человека и может содержать вирусы или другие инфекционные агенты.Пожертвованная плазма проверяется и обрабатывается, чтобы снизить риск заражения, но все же существует небольшая вероятность того, что она может передавать болезнь. Спросите своего врача о возможном риске.

Как мне использовать ингибитор эстеразы комплемента C1?

Следуйте всем указаниям на этикетке с рецептом и прочтите все руководства по лекарствам или инструкции. Используйте лекарство точно так, как указано.

Cinryze или Berinert вводят в вену в виде инфузии. Haegarda вводится под кожу.Врач назначит вам первую дозу и может научить вас самостоятельно принимать лекарство.

Прочтите и внимательно следуйте инструкциям по применению, прилагаемым к вашему лекарству. Готовьте инъекцию только тогда, когда будете готовы ее сделать. Если вам не все инструкции понятны, спросите своего врача или фармацевта.

Обратитесь за неотложной медицинской помощью после использования Berinert для лечения приступа ангионевротического отека.

Хранение неоткрытых флаконов: Хранить в холодильнике или при прохладной комнатной температуре и использовать до истечения срока годности.Беречь от света и не замораживать.

Каждый флакон (флакон) предназначен только для одного использования. Выбросьте его после одного использования, даже если внутри все еще осталось лекарство.

После смешивания Cinryze, используйте инъекцию сразу или храните при комнатной температуре и используйте в течение 3 часов.

После смешивания Berinert или Haegarda, используйте инъекцию сразу или храните при комнатной температуре и используйте в течение 8 часов.

Ингибитор эстеразы комплемента C1 не содержит консерванта.После того, как вы проткнули резиновую крышку флакона иглой, вы должны сразу использовать флакон или выбросить его.

Используйте иглу и шприц только один раз, а затем поместите их в устойчивый к проколам контейнер для «острых предметов». Соблюдайте государственные или местные законы о том, как утилизировать этот контейнер. Храните в недоступном для детей и домашних животных.

Что произойдет, если я пропущу дозу?

Обратитесь к врачу за инструкциями, если вы пропустите дозу Cinryze или Haegarda .

Держите под рукой Cinryze или Haegarda, чтобы предотвратить отек Квинке, особенно во время путешествий.

Что произойдет, если я передозирую?

Обратитесь за неотложной медицинской помощью или позвоните в справочную службу Poison по телефону 1-800-222-1222.

Чего следует избегать после использования ингибитора эстеразы комплемента C1?

Следуйте инструкциям врача о любых ограничениях в еде, напитках или занятиях.

Побочные эффекты ингибитора эстеразы комплемента С1

Получите неотложную медицинскую помощь при признаках аллергической реакции: крапивницы; стеснение в груди, учащенное сердцебиение, ощущение головокружения; хрипы или затрудненное дыхание, посинение губ или десен; или отек лица, губ, языка или горла.

Немедленно позвоните своему врачу, если у вас есть:

  • внезапное онемение или слабость на одной стороне тела;

  • боль, отек, тепло или покраснение в руке или ноге;

  • внезапная сильная головная боль, спутанность сознания, проблемы со зрением, речью или равновесием;

  • боль в груди при глубоком вдохе; или

  • быстрый пульс.

Общие побочные эффекты могут включать:

  • необычный или неприятный привкус во рту;

  • головная боль, головокружение;

  • тошнота, рвота;

  • боль, синяк, зуд, отек, кровотечение, тепло или твердый узелок, в который вводили лекарство;

  • заложенный нос, боль в горле;

  • сыпь; или

  • лихорадка.

Это не полный список побочных эффектов, могут возникать и другие. Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Информация о дозировке ингибитора эстеразы комплемента C1

Обычная доза для взрослых при наследственном ангионевротическом отеке:

Для обычной профилактики приступов ангионевротического отека у пациентов с HAE.
Cinryze: 1000 единиц путем внутривенной инфузии со скоростью 1 мл в минуту (1000 единиц / 10 мл) каждые 3 или 4 дня.

Для лечения острых абдоминальных, лицевых или гортанных приступов HAE:
Berinert: 20 единиц на кг массы тела внутривенно со скоростью примерно 4 мл в минуту (500 единиц / 10 мл).

Обычная детская доза при наследственном ангионевротическом отеке:

Для лечения острых абдоминальных, лицевых или гортанных приступов HAE:
13 лет и старше:
Беринерт: 20 единиц на кг массы тела внутривенно со скоростью примерно 4 мл на минута (500 единиц / 10 мл)

Какие другие препараты будут влиять на ингибитор эстеразы комплемента C1?

Расскажите своему врачу обо всех других ваших лекарствах, особенно о:

Этот список не полный.Другие препараты могут влиять на ингибитор эстеразы комплемента C1, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, витамины и растительные продукты. Здесь перечислены не все возможные лекарственные взаимодействия.

Дополнительная информация

Помните, храните это и все другие лекарства в недоступном для детей месте, никогда не передавайте свои лекарства другим и используйте это лекарство только по назначению.

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Авторские права 1996-2018 Cerner Multum, Inc. Версия: 5.02.2018

Связанные вопросы

Заявление об ограничении ответственности в отношении медицинских услуг

Подробнее об ингибиторе С1-эстеразы (человек)

Потребительские ресурсы

Другие бренды: Cinryze, Berinert, Haegarda

Профессиональные ресурсы

Соответствующие лечебные руководства

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *