Подкожные импланты: Противозачаточный имплант «Импланон» 🌷 – цены на введение подкожного противозачаточного контрацептива в Москве

Содержание

Установка подкожного импланта «Импланон»

Об установке подкожного импланта «Импланон»


Существует много видов контрацепции, один из них – установка подкожного импланта «Импланон». Импланон является длительно действующим гормональным контрацептивом. Действующее вещество препарата – этоногестрел, который ингибирует овуляцию, подавляя выброс лютеинизирующего гормона (ЛГ) в середине цикла. Этоногестрел также повышает вязкость цервикальной слизи, препятствуя продвижению сперматозоидов к яйцеклетке (оплодотворению). Этоногестрел не влияет на изменение минеральной плотности костной ткани и метаболизм липидов. В препарате нет эстрогенов, благодаря чему нет связанных с ними побочных эффектов (например, риска тромбообразования).


Имплант представляет собой небольшой гибкий стержень 4 см в длину и всего 2 мм в диаметре. Врач-гинеколог устанавливает его под кожу с внутренней стороны предплечья через маленький прокол с помощью специального аппликатора. Имплант вводится с 1-го по 5-й день менструального цикла. Введение импланта осуществляется под местной анестезией и напоминает обычную подкожную инъекцию. Правшам, как правило, внедряют в левую руку, левшам — в правую. Устанавливается имплант сроком на 3 года, однако через месяц рекомендовано плановое посещение врача акушера-гинеколога.


После установки Импланона пациентка не должна замечать его присутствие. Возможно ощутить имплантат под кожей при мягкой пальпации (прикасаясь пальцами к области его размещения). Кроме того, Импланон является рентгеноконтрастным, поэтому его можно увидеть при помощи рентгенографии, компьютерной томографии (КТ).


Установка подкожного импланта Импланон используется также для консервативного лечения эндометриоза, миомы матки, нормализации менструального цикла, устранения симптомов ПМС и дискомфортных ощущений во время менструаций.


При этом Импланон представляет собой контрацептив обратимого действия: после его удаления гормональный фон восстанавливается в течение 100 часов, а восстановление овуляции происходит в течение 3-х месяцев.


Перед применением препарата необходимо исключить беременность, а также пройти обследование. Перечень необходимых методов исследования может включать:


  • УЗИ органов малого таза;


  • мазок влагалищного отделяемого на «чистоту»;


  • соскоб шейки матки на онкоцитологию.


Перед применением проконсультируйтесь со специалистом.

Услуга: введение подкожного импланта «Импланон»


Основой для успешного применения и последующего удаления препарата Импланон является правильное и аккуратно выполненное подкожное введение имплантата в недоминантную руку. Врач-гинеколог и женщина пальпаторно должны определить наличие имплантата после его введения. Имплантат следует вводить непосредственно под кожу. Введение препарата должно выполняться в асептических условиях и только квалифицированным врачом-гинекологом, который хорошо знаком с методикой введения. Введение имплантата следует выполнять только с помощью специального аппликатора.


Женщине необходимо лечь на диагностический стол на спину, согнув недоминантную руку в локте и повернув ее наружу так, чтобы ее рука была расположена рядом с ее головой. Определяют место введения, которое находится на внутренней стороне плеча недоминантной руки примерно на 8–10 см выше локтевого сгиба. Имплантат следует вводить непосредственно под кожу во избежание повреждения крупных сосудов и нервов, которые расположены глубже в подкожных тканях в межмышечной борозде между двуглавой и трёхглавой мышцами.


Место введения обрабатывают антисептическим раствором. Проводят анестезию места введения (например, при помощи анестезирующего аэрозоля или инъекции лидокаина непосредственно под кожу вдоль планируемого канала введения).


Извлекают из блистера стерильный одноразовый аппликатор Импланон, в котором находится имплантат. Аппликатор берут непосредственно над иглой в области текстурированной поверхности и удаляют прозрачный защитный колпачок с иглы, содержащей имплантат. Используя свободную руку, большим и указательным пальцами растягивают кожу вокруг места введения. Наконечником иглы, расположенной приблизительно под углом в 30°, прокалывают кожу.


Аппликатор опускают в горизонтальное положение. Поднимая кожу наконечником иглы, плавно вводят иглу на всю её длину. Аппликатор удерживают в том же положении после введения иглы на всю ее длину. Разблокируют пурпурный слайдер, слегка надавив на него вниз. Перемещают слайдер полностью назад до тех пор, пока он не остановится. Теперь имплантат находится под кожей, и игла заблокирована в аппликаторе. Затем аппликатор можно снять. Если аппликатор не удерживать в неизменном положении во время процедуры или пурпурный слайдер не полностью перемещён назад, имплантат не будет введен.


После введения необходимо проверить наличие имплантата под кожей плеча с помощью пальпации. При пальпации обоих концов имплантата необходимо убедиться в наличии стержня длиной 4 см.


Если пальпаторно имплантат не определяется или есть сомнения в его наличии:


— проверяют аппликатор;


— для подтверждения наличия имплантата используют рентгенографию, компьютерную томографию (КТ-сканирование) или УЗИ.


После установки прикладывают маленькую наклейку из лейкопластыря к месту введения. Просят женщину пальпировать имплантат, прикладывают стерильную марлевую давящую повязку для уменьшения кровоподтёков. Далее заполняют «Карточку пользователя» и передают её женщине на хранение. Кроме того, заполняют стикеры и прикрепляют их к медицинской карте. Женщина может удалить давящую повязку через 24 ч, а маленькую наклейку с места введения — через 3–5 дней.

Услуга: удаление подкожного импланта «Импланон»


Перед началом процедуры удаления врач-гинеколог должен установить местоположение имплантата, указанное в «Карточке пользователя», и проверить его пальпаторно. Удаление имплантата должно проводиться только в асептических условиях врачом-гинекологом, который хорошо знаком с методикой удаления.


Место будущего разреза обрабатывают антисептическим средством. Определяют местоположение имплантата путем пальпации и отмечают его ближайший к локтю конец. Проводят анестезию места, где будет сделан разрез. Следует убедиться, что местный анестетик введен под имплантат, чтобы он оставался близко к поверхности кожи.


Надавливают на дальний от локтя конец имплантата, чтобы зафиксировать его, в результате на коже может появиться выпуклость, которая будет обозначать другой конец имплантата. Начиная с ближнего к локтю конца имплантата делают продольный разрез 2 мм по направлению к локтю. Осторожно проталкивают имплантат по направлению к разрезу до тех пор, пока не появится его кончик. Захватывают имплантат хирургическим зажимом и удаляют имплантат.


Если женщина хочет продолжить применение препарата Импланон, то новый имплантат может быть введен немедленно, сразу после удаления старого имплантата, в тот же разрез.


После удаления имплантата закрывают разрез стерильными полосками ткани (стери-стрип) и прикладывают наклейку из лейкопластыря.


Для уменьшения кровоподтёков накладывают стерильную давящую повязку. Женщина может удалить давящую повязку через 24 ч, а наклейку — через 3–5 дней.


 

Противозачаточный имплант цена: контрацептивный имплант

Описание препарата

Контрацептив Импланон представляет собой стержень длиной около 4 мм и диаметром около 2 мм, внутри которого находится действующее вещество — этоногестрел — и вспомогательные добавки. После имплантации стержня препараты начинают всасываться в кровь через тонкую мембрану капсулы.

Система Импланон НКСТ обеспечивает многоступенчатую защиту от нежелательной беременности. Активные вещества подавляют процесс созревания яйцеклеток, затрудняют закрепление оплодотворенной зиготы в матке и повышают вязкость слизи, тормозя тем самым продвижение сперматозоидов.

Порядок внедрения и особенности контрацептива

Установка и удаление Импланона проводится исключительно опытным врачом гинекологом в условиях клиники. Имплант вводится подкожно обычно в области тыльной стороны плеча. Для проведения манипуляции в наборе с препаратом идет одноразовый аппликатор. В мягких тканях имплант начинает выбрасывать в кровь действующее вещество, через 1 сутки его концентрации достаточно для контрацепции.

Контрацептив можно использовать на протяжении 3-х лет. По завершении этого периода его обязательно удаляют, при необходимости заменяя на новый. С помощью УЗИ врач определяет точное расположение стержня, делает разрез длиной 3-4 мм и вынимает его с помощью щипцов. Манипуляция проводится под местной анестезией, место разреза закрывают пластырем до заживления. После удаления препарата овуляция восстанавливается уже в течение месяца.

Среди преимуществ метода стоит выделить:

  • высокую эффективность и надежность — женщина защищена от нежелательной беременности на 99,9%;

  • безопасность — после удаления детородная функция быстро восстанавливается;

  • доступность и возможность сэкономить — за 3 года нужно было бы купить больше 1000 противозачаточных таблеток.

Результаты после имплантации

После введения контрацептива Импланон женщина надежно защищена от нежелательной беременности, ведя при этом активную половую жизнь. Установка имплантата исключает необходимость ежедневного приема противозачаточных таблеток, нет риска забыть принять одну из них. Сама капсула не ощущается при движении и не причиняет дискомфорт.

Чтобы учесть все возможные противопоказания, получить консультацию, обращайтесь в нашу клинику «НаноЭстетик». Предлагаем:

  • услуги опытных врачей-гинекологов;

  • комфортные условия — прием в удобное время;

  • доступные цены.

У нас можно недорого установить или удалить Импланон в Тюмени, цена указана в прайсе без учета стоимости препарата. Его можно приобрести отдельно в аптеке. Именинники получают скидку 10% на услуги клиники. Подробности дисконтной программы и другие специальные предложения от «НаноЭстетик» узнавайте по телефону (3452) 65-94-32.

Подкожный противозачаточный имплант

Планирование семьи и вопрос защиты от нежелательной беременности за последние 40 лет превратились в огромную индустрию. Количество препаратов, которые были разработаны для контроля цикла и предохранения от беременности, просто огромно. Эти средства принимают миллионы женщин в мире, а ученые постоянно разрабатывают новинки. Самое последнее изобретение — подкожный имплантат «Импланон»,  который защищает вас от возможности зачать сразу на 3 года.  Несмотря на то что процедура быстрая и малоинвазивная, выполнять ее имеет право только сертифицированный гинеколог для предупреждения осложнений.              

«Импланон» — это новый современный способ долгосрочной обратимой контрацепции. Установка подкожного импланта, содержащего прогестаген, позволяет на целых 3 года забыть о других методах контрацепции и не беспокоиться о нежелательной беременности.

Имеет финансовую выгоду перед другими средствами контрацепции.

Имплант представляет собой небольшой гибкий стержень 4-х см в длину и всего 2 мм в диаметре. Врач гинеколог устанавливает его под кожу с внутренней стороны предплечья через маленький прокол с помощью специального аппликатора. Процедура проводится под местной анестезией. После установки имплант совершенно незаметен, его можно ощутить только при надавливании на место введения.

«Импланон» является длительно действующим гормональным контрацептивом, он надежно подавляет овуляцию, по данным клинических исследований эффективность»Импланона» составляет 99,9%. При использовании «Импланона», равно как и других контрацептивов, содержащих прогестаген,  может измениться характер менструальных выделений. Контрацептив  «Импланон»  обратимого действия, после удаления импланта гормональный фон восстанавливается в течение 100 часов, восстановление овуляции происходит в течение 3-х месяцев. Женщина может обратиться к врачу гинекологу для удаления «Импланона» в любой момент по своему желанию.

Надежность

Степень защиты от нежелательной беременности — более 99%.

  • Начинает действовать с момента внедрения.
  • Эффективность сохраняется в течение 3х лет.

Безопасность

  • Микродоза гормонов (всего 40 мкг этоногестрела в сутки)
  • Попадает непосредственно в кровоток, минуя пищеварительную систему
  • Не содержит эстрогена
  • Не вызывает увеличения массы тела и усиленного роста волос

Разрешен к применению:

  • после родов
  • после операции кесарева сечения
  • в период лактации (кормления грудью)
  • у пациенток с сердечнососудистыми заболеваниями
  • у пациенток с варикозным расширением вен
  • курящим женщинам
  • Возраст не имеет значения!
  • Забеременеть можно уже на следующий день после извлечения импланта.

Лечебный эффект

  • Импланон может быть использован для:
  • консервативного лечения эндометриоза;
  •  консервативного лечения миомы матки; 
  • нормализации менструального цикла;    

До процедуры

Перед внедрением импланта необходимо пройти обследование гинеколога

  • Исключить беременность — анализ крови (ХГЧ)
  • УЗИ органов малого таза
  • мазок влагалищного отделяемого на степень чистоты
  • соскоб с шейки матки на онкоцитологию

После процедуры

  • Через один  месяц после процедуры Вы должны прийти  на повторный прием к гинеколога
  • Повторное УЗИ органов малого таза         
  • Через 3 года имплант необходимо извлечь. При необходимости возможно более раннее извлечение «Импланона».  Для извлечения врач делает небольшое иссечение кожи длиной всего 2 мм.
  • Новый имплант можно установить сразу после удаления предыдущего.

По всем вопросам о контрацепции имплантами  Вы можете проконсультироваться с врачами гинекологами медицинского центра «НАРУС», которые имеют сертификат на применение контрацептива «ИМПЛАНОН»

Противозачаточный имплант для женщин: цена, контрацептивный эффект, противопоказания

Ульяна Фроленкова

поставила имплантат

Полтора года назад я установила контрацептивный имплантат.

До этого пила противозачаточные таблетки, но это было неудобно: нужно было постоянно носить их с собой, ставить напоминалки, соблюдать режим, а если что-то шло не так, я волновалась. В итоге я установила контрацептивный имплантат, и это оказалось удобно и выгодно. В отличие от таблеток, имплантат не нужно контролировать, а еще я сэкономила на покупке противозачаточных 18 987 Р.

Расскажу, что из себя представляет контрацептивный имплантат, кому он подойдет и как найти врача, который его установит.

Сходите к врачу

Наши статьи написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.

Как правильно — имплант или имплантат?

Это одно и то же. Оба варианта правильные, так как аналога в русском языке нет. В тексте я буду использовать слово «имплантат».

Что такое контрацептивный имплантат

Контрацептивный имплантат — это небольшой силиконовый стержень длиной 4 см и диаметром 2 мм, который вводят под кожу внутренней стороны плеча. Смысл имплантата — долгосрочный противозачаточный эффект. Срок действия с момента установки — три года, затем контрацептивный эффект заканчивается и имплантат нужно менять на новый.

Имплантаты используют в более чем 40 странах. Но в России этот метод малоизвестен — как среди пациентов, так и среди врачей. Сейчас в российских аптеках и клиниках можно купить и установить только один контрацептивный имплантат для женщин — «Импланон НКСТ».

Регистрационное удостоверение «Импланон НКСТ» — ГРЛС

Под кожей имплантат не видно, но его можно прощупать пальцами

Как работает контрацептивный имплантат

После установки под кожу имплантат выделяет гормон этоногестрел — синтетический прогестерон. Гормон попадает в кровь и подавляет овуляцию. Проще говоря, яйцеклетка не выходит из яичников, поэтому после секса сперматозоид не сможет ее оплодотворить. Беременность не наступает.

Контрацептивный имплантат — NHS

Помимо подавления овуляции, этоногестрел увеличивает вязкость слизи в канале шейки матки, из-за чего сперматозоиды не могут в нее проникнуть. Еще гормон тормозит рост эндометрия — внутренней оболочки матки, и если оплодотворение все-таки  каким-то чудом происходит, оплодотворенная яйцеклетка не может закрепиться и начать развиваться. Все это увеличивает контрацептивный эффект.

Насколько эффективен контрацептивный имплантат

Эффективность контрацептивов оценивают с помощью индекса Перля — это среднее число незапланированных зачатий у ста женщин, которые использовали одинаковые средства контрацепции в течение года. Чем меньше индекс, тем надежнее метод.

Индекс Перля имплантата — 0,1%. Это значит, что беременность наступила у одной женщины из тысячи за год использования контрацептива. Все случаи беременности связаны с нарушением техники введения имплантата. На сегодняшний день имплантат занимает первое место по эффективности, обгоняя внутриматочную спираль.

Эффективность методов контрацепции — Drugs.com

Как защищают от беременности разные методы контрацепции

Контрацептивное средство Индекс Перля
Контрацептивный имплантат 0,1
Инъекционная контрацепция 0,2
Гормональные таблетки 0,3
Вагинальное кольцо 0,3
Противозачаточный пластырь 0,3
Гормональная внутриматочная спираль 0,5
Медная внутриматочная спираль 0,6
Презервативы 2,5
Спермицидные кремы 18

Контрацептивное средство

Индекс Перля

Контрацептивный имплантат

0,1

Инъекционная контрацепция

0,2

Гормональные таблетки

0,3

Вагинальное кольцо

0,3

Противозачаточный пластырь

0,3

Гормональная внутриматочная спираль

0,5

Медная внутриматочная спираль

0,6

Презервативы

2,5

Спермицидные кремы

18

Если во время использования имплантата женщина забеременела, есть два варианта развития событий. Если она планирует прервать беременность медикаментозно или хирургически, имплантат оставляют. Если решила родить, имплантат удаляют.

Контрацептивный имплантат не защищает от ВИЧ и ИППП. Если вы не уверены в своем партнере, то дополнительно используйте презервативы.

УЧЕБНИК

Как победить выгорание

Курс для тех, кто много работает и устает. Цена открыта — назначаете ее сами

Начать учиться

Кому можно ставить контрацептивный имплантат

При грудном вскармливании. Гормон из имплантата проникает в грудное молоко в низких дозах, безвредных для ребенка, и не оказывает влияния на качество и количество молока.

При дисгормональных гинекологических заболеваниях. Гинекологи могут предложить контрацептивный имплантат как вариант терапии при дисменорее и эндометриозе.

Какие лекарства снижают контрацептивный эффект имплантата

Лекарства от ВИЧ, противосудорожные препараты и некоторые антибиотики для лечения туберкулеза, например рифабутин или рифампицин, могут снизить контрацептивный эффект имплантата. Людям, которые принимают любое из этих лекарств, нужна дополнительная контрацепция, например презервативы.

Когда нельзя ставить контрацептивный имплантат

При заболеваниях и опухолях печени. Этоногестрел плохо метаболизируется у женщин с нарушением функции печени.

При тромбозе. Если в истории болезни женщины есть тромбоз глубоких вен, венозная тромбоэмболия, эмболия легочной артерии, тромбоз вен сетчатки глаза, инсульт или инфаркт миокарда, гормон имплантата может повысить риск образования тромбов.

Как мне установили контрацептивный имплантат

Было сложно найти гинеколога, который занимается установкой имплантатов. Я долго изучала сайты клиник и в итоге нашла специалиста, у которой был опыт введения и удаления имплантатов, — об этом было написано на сайте. Установка имплантата в России не требует специальной сертификации, специалисту достаточно сертификата врача акушера-гинеколога.

На консультации гинеколог рассказала мне о процедуре, узнала, есть ли у меня аллергия на компоненты имплантата и местной анестезии, измерила давление. Осмотра в кресле не было, потому что обычный плановый осмотр я проходила незадолго до этого. Так как у меня был переход с противозачаточных таблеток, беременность была исключена.

Какие обследования может назначить врач перед установкой имплантата

Оксана Богдашевская

гинеколог, «Клиника Фомина»

Обязательных обследований перед установкой имплантата нет. Анализы не влияют на эффективность и безопасность контрацептивного имплантата, поэтому врачу достаточно поговорить с пациенткой и задать несколько вопросов. В некоторых клиниках для этого используют специальные опросники. Врач примет решение о дополнительных обследованиях, исходя из ваших ответов.

Если пациентка пришла на плановый прием, уместно провести обследования, соответствующие возрастному скринингу и ситуации. Кроме того, врач может назначить обследования, если у женщины есть жалобы.

Когда устанавливать имплантат

Когда вводить Когда начинает действовать
Обычно В первые 5 дней цикла Сразу после установки
С шестого дня цикла На восьмой день после установки
После противозачаточных таблеток На следующий день после последней активной таблетки Сразу после установки
После внутриматочной спирали В день удаления Сразу после установки
После родов В первые 20 дней после родов Сразу после установки
С 21-го дня после родов На восьмой день после установки
После выкидыша или аборта Если аборт или выкидыш был в первом триместре — в течение первых 5 дней Сразу после установки
Если во втором триместре — между 21-м и 28-м днем Сразу после установки

Когда вводить

В первые 5 дней цикла

Когда начинает действовать

Сразу после установки

Когда вводить

С шестого дня цикла

Когда начинает действовать

На восьмой день после установки

После противозачаточных таблеток

Когда вводить

На следующий день после последней активной таблетки

Когда начинает действовать

Сразу после установки

После внутриматочной спирали

Когда вводить

В день удаления

Когда начинает действовать

Сразу после установки

Когда вводить

В первые 20 дней после родов

Когда начинает действовать

Сразу после установки

Когда вводить

С 21-го дня после родов

Когда начинает действовать

На восьмой день после установки

После выкидыша или аборта

Когда вводить

Если аборт или выкидыш был в первом триместре — в течение первых 5 дней

Когда начинает действовать

Сразу после установки

Когда вводить

Если во втором триместре — между 21-м и 28-м днем

Когда начинает действовать

Сразу после установки

Как проходит установка импланта

Гинеколог назначила установку на следующий день после последней активной таблетки, то есть в первый день менструального цикла.

Чтобы установить имплантат, не нужен разрез: его вводят под кожу с помощью специального аппликатора. Врач отметила маркером место введения — с внутренней стороны плеча, между локтем и подмышкой, — и направление имплантата. Затем обезболила область местной анестезией. Когда кожа онемела, врач приложила аппликатор и ввела имплантат под кожу.

Видео, как вводят имплантат.

Аппликатор напоминает шприц. В него уже вставлен имплантат. Источник: Wikimedia Commons Во время процедуры пациентка сидит или лежит на кушетке. Надо согнуть руку в локте: если вы правша — левую, если левша — правую. Затем вас попросят повернуть ее наружу так, чтобы запястье было параллельно уху. После обезболивания врач вводит кончик иглы аппликатора под кожу, приподнимает ее и медленно вводит иглу на всю длину параллельно поверхности кожи. Затем надавливает на поршень, который проталкивает имплантат. Иглу извлекают, а имплантат остается под кожей

В результате вся процедура заняла не больше 20 минут. На коже остался небольшой след, как от укола. После введения врач забинтовала мне руку, рекомендовала снять бинт на следующий день и прийти на повторный прием через неделю, так как нужно время, чтобы прошел отек и болевые ощущения на месте введения. На повторном приеме врач прощупала имплантат, чтобы убедиться, что он правильно стоит.

Я не чувствовала имплантат внутри руки, но его можно было легко нащупать пальцами. На месте введения образовался небольшой синяк, который побаливал около недели. В итоге у меня остался еле заметный шрамик 0,5 мм.

После процедуры врач должен заполнить вашу личную карточку, которая содержит дату введения, дату удаления, серию имплантата и информацию о том, в какую руку его ввели. Карточка нужна, чтобы не забыть точную дату введения и дату, когда надо будет менять или удалять имплантат. Еще пригодится в случае, если вы смените гинеколога

Какие побочные эффекты бывают у контрацептивного имплантата

У 20% женщин сразу после введения появляются нерегулярные или постоянные кровянистые выделения. У половины из этих 20% они проходят через год. Еще у 22% женщин через год после введения имплантата полностью прекращается менструация. Это не вредит здоровью, но может быть некомфортно. Примерно каждая десятая женщина из-за нерегулярных выделений удаляет имплантат досрочно.

Как контрацептивный имплантат влияет на менструацию — Центр по контролю и профилактике заболеванийPDF, 879 КБ

После установки у меня были кровянистые выделения, которые продолжались 27 дней и доставляли физический и психологический дискомфорт. Гинеколог говорила со мной о возможных побочных эффектах, поэтому я была к ним готова. Вскоре цикл стабилизировался, и теперь менструации нет 90 дней, потом она начинается и продолжается 7—10 дней, очень скудно и безболезненно. Это нормально. Длина цикла у всех устанавливается индивидуально.

Кроме того, первые несколько месяцев после установки имплантата женщину могут беспокоить головная боль и головокружения, боли в животе, спине или груди, тошнота, снижение полового влечения, сухость во влагалище и повышенная жирность кожи. Этих симптомов у меня не было.

Побочные эффекты контрацептивных имплантов — Клиника Майо

Как удаляют контрацептивный имплантат

Имплантат действует три года. Затем, если женщина захочет продолжить предохраняться этим методом, имплантат нужно извлечь и ввести новый. Если же почувствует побочные эффекты или захочет зачать детей раньше, чем через три года, имплантат можно удалить в любой момент. После удаления у 90% женщин фертильность восстанавливается в течение трех недель.

Для извлечения гинеколог делает на коже разрез длиной 2—3 мм и извлекает имплантат специальными щипцами. Новый можно ввести сразу в то же место, через этот же разрез. После удаления разрез закрывают стерильным бинтом, наклеивают лейкопластырь и для уменьшения кровоподтеков накладывают давящую повязку, которую можно снять через сутки.

Иногда имплантат бывает сложно извлечь из-за излишней подкожной жировой клетчатки или если при установке врач ввел его слишком глубоко. В этом случае извлечение может быть болезненным.

Так выглядит плечо через месяц после извлечения импланта. Слева от свежего рубца можно увидеть маленький белый — в этом месте имплант ввели под кожу три года назад. Скорее всего, через несколько месяцев след от извлечения тоже станет незаметным

Можно ли не удалять имплант

Ольга Кашубина

медицинский редактор Т⁠—⁠Ж

Я устанавливала имплантат в январе 2018 года, через год после родов. На грудном вскармливании это никак не сказалось: кормила дочку еще девять месяцев, проблем с молоком не было. Спустя три года, в январе 2021, имплантат, если верить инструкции, перестал выполнять свою контрацептивную функцию. Я посоветовалась с гинекологом и решила ничего пока по этому поводу не предпринимать: новый имплантат пока вводить не хочу, но и беременность в обозримом будущем не планирую. Вреда для здоровья «использованный» имплантат не принесет: вероятно, он еще какое-то время будет выделять этоногестрел, но со временем яичники снова вступят в игру и овуляции восстановятся.

Теоретически имплантат можно вообще никогда не извлекать. Он никак не мешает и практически незаметен под кожей, но при этом рентгенконтрастен: если вдруг «потеряется», то его можно будет найти, сделав снимок плеча.

Выгодно ли устанавливать контрацептивный имплантат

Траты на установку имплантата включают консультацию гинеколога, покупку самого имплантата, его установку и повторную консультацию. Я устанавливала имплантат в частной клинике в Москве. Имплантат заказала у них же. Можно сэкономить и поискать в аптеках дешевле, но есть риск наткнуться на бракованный экземпляр, который невозможно распознать, не вскрыв стерильную упаковку. В моем случае так и было: во время процедуры врач вскрыла упаковку и увидела брак. Если бы я покупала имплантат не в клинике, то потратилась бы на еще один.

В итоге я заплатила за имплантат 20 613 Р. Установить имплантат, который предохраняет от беременности на три года, выгодней, чем весь этот срок покупать противозачаточные таблетки. Раньше я принимала «Джес-плюс» и отдавала 1100 Р в месяц. За три года я бы потратила 39 600 Р. Получается, я сэкономила 18 987 Р.

20 613 Р

я потратила на имплантат и его установку

Стоимость установки контрацептивного имплантата в Москве — 20 613 Р

За что платим Цена
«Импланон НКСТ» 10 713 Р
Введение имплантата 7000 Р
Консультация врача 1700 Р
Повторная консультация 1200 Р

«Импланон НКСТ»

10 713 Р

Введение имплантата

7000 Р

Консультация врача

1700 Р

Повторная консультация

1200 Р

Можно ли установить имплантат по страховому полису

По ОМС. Бесплатно ввести имплантат нельзя. Но есть возможность сэкономить, сдав анализы и гинекологическое УЗИ в городской бесплатной поликлинике. Это актуально, если перед установкой имплантата гинеколог сказал вам пройти плановый осмотр или соответствующий вашему возрасту скрининг. Если есть жалобы и вопросы, то осмотр и обследование тоже можно пройти по ОМС.

По ДМС. Имплантат — метод контрацепции, который не покрывает страховка, поэтому страховая не оплатит установку. По этой же причине теперь я не могу сделать гинекологическое УЗИ по ДМС.

Запомнить

  1. Контрацептивный имплантат — самый надежный метод контрацепции.
  2. Имплантат действует три года и не требует постоянного контроля со стороны женщины.
  3. Подходит кормящим, женщинам с эндометриозом, сахарным диабетом и системной красной волчанкой.
  4. Не требует дополнительных обследований перед установкой. Исключение — жалобы или обследования, соответствующие возрасту, если женщина не проходила плановые осмотры у гинеколога.
  5. Установка почти безболезненная и занимает около 20 минут.
  6. Удалить имплантат можно в любой момент, тогда беременность может наступить уже в следующем месяце.

лечение в отделении Гинекология в Подольск Medical On Group

Эффективность процедуры

Гинекологи нашего медцентра точно соблюдают технику введения и удаления импланта, поэтому мы можем гарантировать отличный эффект и исключение миграции импланта

Квалифицированные врачи

В клинике «Медикал Он Груп – Подольск» имплантационную контрацепцию проводят сертифицированные гинекологи с успешным опытом

Безопасность метода

Наши врачи, выполняющие процедуру, прошли специализированное обучение и разбираются в тонкостях воздействия препарата на организм пациентки. Это сводит риск развития осложнений или появления дискомфорта к минимуму.

Гинекологи нашего медцентра точно соблюдают технику введения и удаления импланта, поэтому мы можем гарантировать отличный эффект и исключение миграции импланта

В клинике «Медикал Он Груп – Подольск» имплантационную контрацепцию проводят сертифицированные гинекологи с успешным опытом

Наши врачи, выполняющие процедуру, прошли специализированное обучение и разбираются в тонкостях воздействия препарата на организм пациентки. Это сводит риск развития осложнений или появления дискомфорта к минимуму.

Имплантаты под кожей завоевывают поклонников и в СНГ…

— Мы хотим, чтобы все задумались о будущем моды. Наша цель — подвергнуть сомнению привычные методы самовыражения, — заявил Саймон Хак, создатель идеи имплантатов.

Он продвигает свою идею, опираясь на убеждение, что все мы можем менять одежду, украшения, макияж хоть каждый день, но мы не можем изменить свою кожу. Это стало главной концепцией проекта в США A.Human.

Кен, сыны Адама и мифические существа

Человеку, решившему вставить подкожный имплантат, делают надрез на коже, в который вставляют силиконовые фигурки, которые постепенно приживаются, создавая объемный рисунок. Иногда они выглядят как распахнутые крылья ангела, звездные светила, затаившиеся на плечах или других участках тела, а иногда подкожный имплантат может стать отличным решением для ленивых: люди используют имплантаты, чтобы создать видимость мышечного рельефа. Например, 35-летний Родриго Алвес — мультимиллионер и самый популярный человек-кукла в мире. Его известности могут позавидовать звезды мирового масштаба. Бразилец потратил 600 тысяч фунтов стерлингов на пластические операции, чтобы стать похожим на куклу Кена. Для этого он пережил 58 пластических операций в течение семнадцати лет. Сколько у него было операций по липосакции, наверное, сам Ал- вес не помнит. Практически каждый кусочек его тела перекраивался заново. Родриго прошел через имплантацию волос на голову, ввел филлеры (гель, который вводится в ткани и позволяет восполнять их объем) в руки и «накачал» искусственные «кубики». Для того, чтобы избавиться от наследственной полноты и не тратить драгоценное время на посещение спортзала, он создал рельеф своего тела, вставив под кожу так называемые имплантаты. Причем с самого начала он осознавал все риски. Ведь если имплантат будет отторгнут организмом, это может привести к анатомическим осложнениям, потере чувствительности и воспалению. А то и к летальному исходу.

Это не испугало не только Алвеса, но и других поклонников эстетического тренда. Основные пациенты пластических хирургов — кто они?

Психологи традиционно разделяют людей, активно прибегающим к помощи пластической хирургии и другим нестандартным методам изменить свою внешность, на три категории. В первую категорию, по их мнению, входят молодые люди, в основном девушки, представители так называемого поколения селфи, которые в погоне за очередным лайком готовы на все. В том числе лечь под нож хирурга, чтобы максимально соответствовать современным представлениям об идеалах внешности, даже если эти представления не соответствуют общим идеалам: соблазнительно пухлые губы, узкий нос, точеные скулы, острый подбородок и широко распахнутые глаза.

Для некоторых это желание сделать себя похожим на мифических существ: внедрить под кожу наросты, напоминающие рога, удалить ребра. Например, селебрити Ким Кардашьян «примерила» на себя ожерелье, которое в темноте светится в такт ее сердцебиению.

Ко второй категории психологи относят людей, которых пугает мысль о старении. Они боятся не только возрастных изменений, но также отстать от времени, и ради мифических лайков идут на опасные процедуры. Сыны Адама тоже хотят быть красивыми, молодыми, спортивными и не отстают.

Как проводят эти операции

Сделать такую операцию стало несложно. В Казахстане их пока не проводят, а в России уже образовалось несколько точек. И у каждой есть личный сайт, на котором можно легко узнать расценки. Например, так называемый салон «Ангел» или бьюти-бутик StScalpelburg. Стоимость установки имплантатов-рожек там варьируется от 4 до 10 тысяч рублей.

Сама операция может длиться свыше 90 минут. У нее, как у любой операции, есть свои риски, связанные с процессом заживления, и противопоказания. Что касается имплантаций украшений под кожу, существует два вида имплантатов: субдермальные (подкожные) и трансдермальные (сквозные). Остановимся на первом виде.

В процессе субдермальной имплантации делается необходимой формы надрез на коже. Далее создается хирургический карман достаточной длины, в который вставляется имплантат. После помещения его в карман надрез зашивается специальной нитью. Процедуру обычно проводят под местной анестезией, однако некоторые сознательно отказываются от обезболивающих. Главная опасность операции связана с выбором подкожного имплантата, так как существует риск отторжения организмом объекта или возникновения воспаления. Материал должен быть имплантационным, с плоским дном. Специалисты в этой сфере уверяют, что лучше отдать предпочтение силикону.

На полное заживление уходит около полугода. Зато через 3-4 недели спадает отек, и уже можно увидеть контуры имплантата под кожей. Однако мелкие детали узора могут так никогда и не прорисоваться.

Как уже говорилось выше, организм может отторгнуть чужеродный объект. А если во время операции в хирургический карман попала частичка грязи или имплантаты недостаточно простерилизованы, то в ближайшее время может начаться воспалительный процесс, который требует немедленного извлечения объекта. Но даже если сама операция прошла успешно, через время неудачно выбранный имплантат даст о себе знать. Например, приведет к аллергической реакции, пережатию сосудов или нервов, а то и вовсе к потере чувствительности.

В отличие от субдермальных имплантатов, которые буквально прячутся под кожей клиента, трансдермалы имеют выход наружу. Делают их из титана, хотя особые почитатели нетипичной красоты делают их из стали. Выглядит трансдермал как круглая — около 10 миллиметров, тонкая — около одного миллиметра пластинка с большим количеством отверстий и четырехмиллиметровым толстым штифтом (крепежное изделие в виде цилиндрического или конического стержня) с резьбой.

Технически установка здесь такая же, как и для субдермалов, но есть и отличия: после создания хирургического кармана круглым скальпелем (панчем) вырезается отверстие для выхода штифта трансдермала наружу. Остальное — то же самое.

После операции наступает тяжелый отек, и те же самые «рожки» пациент сможет носить не раньше, чем через несколько месяцев. Весь процесс заживления может длиться даже год.

И чем больше таких травм будет во время заживления, тем больше рубцовой ткани скопится в кармане имплантата и тем выше шанс, что кожа вокруг покраснеет и начнет болеть, а также вокруг начнут появляться непонятные безобразные наросты. Это откроет доступ различным подкожным инфекциям. Поэтому личная гигиена в этих местах первые полгода должна быть практически идеальной. В худшем случае может начаться отторжение.

Зачем люди идут на этот шаг?

В современном мире внешности придают слишком большое значение, поэтому пластическая хирургия, как и новомодный тренд вживления имплантатов, с каждым годом получает новых приверженцев в свои ряды. И не всегда этот вид хирургии носит чисто эстетический характер. В ходе различных исследований выяснили, что люди решаются лечь под нож хирурга, чтобы обрести уверенность в себе, поднять настроение и самооценку, стать привлекательными, а значит — более успешными.

Как в случае с бразильцем Родриго Алвесом. Сейчас внешность Родриго вызывает много вопросов, но парень счастлив и горд собой.

— Люди могут подумать, что я сумасшедший. Это не так. Я прибегал к помощи психологов. Я родился не в том теле, — сказал он.

После удачно проведенной операции многие люди начинают воспринимать себя по-другому: они чувствуют внутренние силы для того, чтобы совершить благоприятные перемены в жизни. Но это объяснимо в случае, когда у человека есть объективные недостатки, когда внешность мешает жить, и операция нужна, скорее, по медицинским показаниям, нежели по обычной прихоти. Одним словом, некоторым пластические операции действительно помогают изменить жизнь к лучшему, но важно помнить, что это не панацея, и низкую самооценку в первую очередь стоит исправлять в кресле у психотерапевта, а не на столе у хирурга

ИМПЛАНОН — подкожный имплантант — Диомид

Выбор метода контрацепции нередко ставит в тупик. Огромный выбор различных средств защиты от беременности не облегчает выбор, ведь у каждого из них есть плюсы и минусы. Начиная с юности каждой девушке предстоит сделать для себя ответственный выбор и множество учебной литературы помогает нам в этом. Однако, часто бывает, что не один из методов не устраивает Вас на все 100%:

Презерватив Гормональное кольцо
Крем, свечи Накожный пластырь
Спираль Таблетки

И если из всех вышеперечисленных методов вы не нашли подходящий для себя, то Центр семейного здоровья «Диомид» может предложить Вам еще один альтернативный и проверенный метод контрацепции. Это «Импланон» — подкожный имплантант, который не заметен для окружающих Вас людей.

ИМПЛАНОН НКСТ®

Импланон НКСТ — это контрацептивное средство длительного применения, которое представляет собой имплант для подкожного введения. Он не подвергается биологическому распаду и обеспечивает контрацепцию в течение трех лет.

Действие препарата основано на подавлении овуляции, а также повышает вязкость секрета шейки матки, препятствующего прохождению сперматозоидов.

В настоящее время Импланон обеспечивает самую высокую эффективность среди всех методов контрацепции. Неоспоримым достоинством также является удобство использования метода, позволяющее на три года «забыть» о контрацепции.

Показания: контрацепция

Импланон НКСТ идеально подходит для женщин, которые:

  • Заняты своей карьерой или учебой и не планируют беременность в ближайшие несколько лет
  • Находятся в зоне большого риска нежелательной беременности
  • Не могут принимать эстрогены (при наличии противопоказаний)
  • Находятся в послеродовом периоде ( в т.ч. кормящие грудью)
  • Имели негативный опыт приема КОК (таблеток)
  • Ищут обратимую альтернативу стерилизации

Импланон НКСТ — это:

  • Контрацептив с эффективностью выше 99,9%
  • Является быстрообратимым методом контрацепции, гарантирующим женщинам быстрое восстановление фертильности
  • Может быть установлен на срок до 3х лет

Препарат, который мы предлагаем в нашей клинике прошел все возможные клинические испытания и выпускается американской компанией MSD. В мире Импланон применяется с 1989 года. В России зарегистрирован с 2013 года.

Препарат вводится врачом с помощью специальной системы под кожу внутренней поверхности руки и не заметен при внешнем осмотре.

 

При введении препарата применяется местная анестезия. Поскольку препарат представляет собой очень эластичную полимерную пластину, напоминающую плотную нить его введение, а равно и удаление не сопровождается появлением на коже рубцов.
Перед введением препарата Вы должны прийти на консультацию к специалисту-гинекологу, пройти осмотр, сделать УЗИ органов малого таза и при необходимости сдать минимальный перечень анализов.
Возможны противопоказания, необходима консультация врача.
Записаться на консультацию специалиста можно по телефону +7 (342) 200-96-90

подкожных противозачаточных имплантатов — Тринити, Флорида: Женская группа Orange Blossom


Контрацептивы бывают разных форм. Имплант для подкожной контрацепции обладает преимуществами обратимости и длительного действия — обеспечивает эффективную защиту на срок до пяти лет — и может быть отличным вариантом для женщин, которые хотят использовать метод контрацепции «установил и забыл».

Как это работает?

Имплант подкожного контрацептива представляет собой небольшой стержень, который вводится под кожу в верхней недоминантной руке.Он высвобождает непрерывную дозу прогестина этоногестрела, который заставляет шейку матки выделять очень густую слизь, которая блокирует попадание сперматозоидов в матку. Имплант также препятствует овуляции и способствует истончению эндометриальной оболочки матки, что может облегчить менструальный дискомфорт и уменьшить кровотечение.

Имплант начинает работать немедленно, если вы находитесь в пределах первых пяти дней менструального цикла или через семь дней в любой другой момент цикла. В это время используйте альтернативные формы контрацепции.

Эти стержни помещаются под кожу в верхнюю недоминантную руку и могут работать до пяти лет. Если вы решите, что хотите забеременеть, имплантаты можно удалить до истечения срока их годности, и вы можете попытаться зачать ребенка в течение месяца после удаления.

Кто может получить имплант?

Имплант является подходящим противозачаточным средством для всех типов женщин в любом возрасте, в том числе кормящих женщин. Единственные женщины, которым не следует устанавливать подкожные имплантаты, — это женщины, у которых в анамнезе был рак груди, невыявленное вагинальное кровотечение или которые в настоящее время беременны.

Что такое процедура?

Если вы решите получить имплант, свяжитесь с нашими специалистами в женской группе Orange Blossom в Тринити, чтобы записаться на прием и обсудить ваши варианты. Если вы решите установить имплант, они применит местный анестетик, чтобы обезболить вашу руку, и стержень будет вставлен под кожу в недоминантной руке. Будет наложен специальный пластырь, чтобы удерживать имплантат на месте до заживления кожи.

При необходимости замены имплантата или когда вы решите зачать ребенка, имплант будет удален в соответствии с той же процедурой.

Свяжитесь с нами

Имплантаты для подкожной контрацепции отлично подходят для женщин, которые не хотят принимать таблетки каждый день и которым нужна защита, эффективная на 99 процентов. Если вам интересно, позвоните в нашу группу из женской группы Orange Blossom в Тринити, чтобы обсудить, какие варианты у вас есть, и, возможно, назначить визит для установки подкожного противозачаточного имплантата.

Подкожные имплантаты для лекарственной терапии длительного действия у лабораторных животных могут создавать непредусмотренные резервуары лекарств.

J Pharm Bioallied Sci.2014 январь-март; 6 (1): 38–42.

Michael Guarnieri

Отделение неврологической хирургии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Бетти М. Тайлер

Отделение неврологической хирургии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Луи ДеТолла

1 Кафедра патологии и медицины, Медицинский факультет, Отделение инфекционных болезней и общественного здравоохранения, Программа сравнительной медицины, Мэрилендский университет, Балтимор, Мэриленд, США

Мин Чжао

2 Кафедра онкологии , Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Барри Кобрин

2 Отделение онкологии, Медицинская школа Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Отделение неврологической хирургии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор , Мэриленд, США

1 Отделение патологии и медицины, Медицинский факультет, Отделение o f Инфекционные болезни и общественное здравоохранение, Программа сравнительной медицины, Университет Мэриленда, Балтимор, Мэриленд, США

2 Отделение онкологии, Школа медицины Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Поступило 20 ноября 2013 г .; Пересмотрено 20 ноября 2013 г .; Принята в печать 20 ноября 2013 г.

Авторские права: © Журнал фармации и биологических наук

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Справочная информация:

Терапия длительного действия на лабораторных животных дает преимущества по сравнению с существующей практикой 2-3 инъекций лекарств в день.Однако мало что известно о разрушении биоразлагаемых имплантатов лекарств у грызунов.

Цель:

Сравнить биодоступность бупренорфина с биодеградацией липидно-инкапсулированных подкожных гранул лекарственного средства.

Методы:

Фармакокинетические и гистопатологические исследования были проведены на самках мышей BALB / c, которым имплантировали гранулы лекарственного средства холестерин-бупренорфин.

Результаты:

Уровни лекарственного средства ниже уровня обнаружения (0,5 нг / мл плазмы) в течение 4-5 дней после имплантации.Однако некроскопия показала, что интерстициальные ткани начинают закрывать имплантаты в течение недели. Визуальный осмотр места имплантата не выявил признаков воспаления или отека, связанных с остатками холестеринового лекарственного средства. Химический анализ показал, что остатки содержали 10-13% начальной дозы опиата в течение как минимум двух недель после имплантации.

Обсуждение:

Результаты демонстрируют, что биоразлагаемые каркасы могут секвестрироваться в подкожном пространстве.

Заключение:

Имплантаты лекарств могут удерживать значительные и непредусмотренные резервуары лекарств.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Анальгезия, бупренорфин, дезинтеграция, мышь, длительная доставка

Составы с замедленным высвобождением обладают рядом преимуществ по сравнению с методами дозирования с немедленным высвобождением у людей. Когда лекарства поставляются в острой пероральной форме или в виде инъекций, уровни в крови могут подниматься выше и опускаться ниже оптимальных терапевтических значений с каждой дозой. Существуют проблемы управления, связанные с требованиями к дозе 4-8 часов. Исследования комплаентности показывают, что пациенты часто недополучают лекарство (ссылки).Они находят это неудобным или забывают о повседневных потребностях. Эти проблемы управления обостряются в ветеринарной фармакологии на двух уровнях. Владельцы домашних животных во всем понимают, насколько сложно давать кошкам и собакам пероральные препараты. Во-вторых, лабораторных животных трудно удержать для внутрибрюшинных (IP) или подкожных (SC) инъекций. Таким образом, существует множество причин для исследования, можно ли оптимизировать препараты с замедленным высвобождением для клинической эффективности у животных. [1,2] Лекарства длительного действия сокращают количество раз, когда животное необходимо удерживать для приема лекарств.Уменьшение манипуляций снижает стресс, снижает вероятность ятрогенных травм и увеличивает согласованность моделей на животных с терапией для человека. [3,4]

Мы решили исследовать свойства носителей для длительной доставки на основе холестерина на мышах. Новые биоразлагаемые платформы доставки часто сосредоточены на липидных платформах. [5] Кент описал имплантируемую холестериновую матрицу, которая удерживает большие молекулы в пористой структуре. [6] Например, инсулин и гормон роста вымываются из пор интерстициальными жидкостями.[6] Понтани и Мисра описали гранулы холестерина для долгосрочной доставки лекарств для лечения хронической боли и опиатной зависимости. [7] Последние, по-видимому, представляют собой полезную модельную систему для изучения доставки антибиотиков, противовоспалительных препаратов и анальгетиков у мелких животных, подвергшихся хирургическому лечению. В качестве модельного препарата мы выбрали бупренорфин. Обладает высоким терапевтическим индексом. [8] Препарат обычно рекомендуется для обезболивания животных. [9,10] Мы не знаем о проблемах токсичности, связанных с подкожными имплантатами холестерина.

В этом отчете мы проверили гипотезу о том, что уровни лекарственного средства в крови могут точно предсказать скорость распада вещества-носителя с имплантатом. Мы не смогли подтвердить эту гипотезу.

Материалы и методы

Животные

Исследования были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных JHU. Самки мышей BALB / cNCrl массой 18-20 г были получены от Charles River Laboratories (Wilmington MA). Мышей содержали в учреждениях JHU, аккредитованных Ассоциацией по оценке и аккредитации лабораторных животных.Их содержали с плотностью 4-5 мышей на клетку в клетках Smart Bio-Pak в вентилируемых клеточных стойках (Аллентаун, штат Нью-Джерси), и они получали ad libitum Teklad Global Rodent Diet 2018 (Харлан, Мэдисон, Висконсин) и муниципальную воду, доставляемую компанией автоматизированная система полива.

Материалы

Бупренорфин HCl класса Фармакопеи США (USP) был подарком компании Reckitt-Benckiser Pharmaceuticals (Халл, Великобритания). Холестерин и тристеарат глицерина марки USP были приобретены у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури).Лактоза и плаздон К-29-32 были получены от ISP Pharma (Калверт-Сити, штат Кентукки). Крахмал был от компании Cargill (Миннеаполис, Миннесота).

Методы

Гранулы бупренорфин-холестерина получали в основном, как описано Pontani и Misra. [7] Гранулы лекарственного средства были приготовлены в стерильных условиях на установке по переработке клеток Джона Хопкинса (Балтимор, Мэриленд) с помощью таблеточного пресса Natoli NP RD10 (Сент-Чарльз, Миссури). Гранулы по 5 мг были приготовлены с использованием давления 1,25 т. Это давление было выбрано, потому что исследования, описанные в, продемонстрировали, что более высокие давления таблетирования не увеличивают сопротивление раздавливанию таблеток.Гранулы перед использованием хранили при 3-8 °. Твердость гранул измеряли с помощью ручного твердомера CCS Stokes Model 539 (Warrington PA). Скорости растворения в физиологическом растворе оценивали, помещая гранулы на поверхность стеклянной пробирки объемом 5 мл, содержащей 2 мл физиологического раствора, при 37 ° и записывая время до распада гранулы.

Давление при таблетировании и прочность на сжатие гранул холестерин-бупренорфина. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение давления раздавливания для 5 таблеток, раздавленных при каждом давлении

Анализы на бупренорфин

Серийные образцы крови были получены путем лицевого кровотечения из поверхностной височной вены.[11] Образцы брали в полдень, через 23-25 ​​часов после имплантации препарата. Образцы плазмы использовали для измерения бупренорфина с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Образцы 5-20 мкл плазмы анализировали в трех экземплярах с использованием набора для одноэтапного ELISA на бупренорфин (International Diagnostic Systems, St Joseph MI). Изготовитель утвердил набор для клинических исследований лекарственных средств с помощью процедуры высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с электрораспылением (HPLC-ES-MS). Производитель сообщает о всех известных перекрестных реакциях <0.06%, за исключением норбупренорфина, который перекрестно реагирует при 1,1% [12]. Кривые стандартов были построены для пяти растворов бупренорфина: 0, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5 и 1,0 нг / 20 мкл. Поглощение регистрировали при 450 нм (эталонная длина волны: 650 нм) с использованием считывающего устройства для микропланшетов Perkin Elmer Victor 3 модели 1420 с программным обеспечением для управления данными Wallac 1420.

Анализ эксплантата на остаточное лекарственное средство выполняли путем растворения взвешенного эксплантата в 10 мл метанола в стеклянной пробирке. После обработки ультразвуком в течение 30 минут при комнатной температуре отбирали 100 мкл верхнего раствора и смешивали с 900 мкл 50% -ного ацетонитрила путем перемешивания в течение 10 минут.Аликвоту смешанного раствора объемом 100 мкл переносили в 250 мкл полипропиленового флакона автосэмплера и закрывали резиновым / тефлоновым обжимным колпачком для анализа ВЭЖХ.

Каждый аналитический прогон состоял из стандартной калибровочной кривой с 8 калибраторами, нулевым бланком и 3 уровнями контроля качества (QC) образцов (прогон в двух экземплярах). Калибраторы и контрольные образцы были обновлены для всех аналитических прогонов. Точность и прецизионность анализа оценивали путем вычисления процентного отклонения от номинальных концентраций.Значения калибратора, которые были> 15% от номинальной концентрации (за исключением нижнего предела количественного определения> 20%), были неприемлемы. Экстракт образца подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Отделение аналитов от потенциально мешающего материала было достигнуто при комнатной температуре с использованием колонки Agilent Zorbax XDB-C18 (50 × 4,6 мм ВД), заполненной неподвижной фазой 5 мкм. Подвижная фаза, используемая для хроматографического разделения, состояла из ацетонитрила / 10 мМ ацетата аммония (80:20, об. / Об.) И доставлялась изократически со скоростью потока 1 мл / мин в течение 5 мин.В этих условиях время удерживания бупренорфина составляло 3,3 ± 0,3 мин. Выходящий поток из колонки контролировали с помощью ультрафиолетового / видимого детектора Waters 2487 с двумя длинами волн при длине волны 214 нм.

Хирургические процедуры

Мышам вводили внутрибрюшинную анестезию раствором, содержащим 25 мг / мл кетамина плюс 2,5 мг / мл ксилазина и 14,25% этанола в физиологическом растворе. Доза анестезии составляла 0,15 мл / 20 г мыши.

После анестезии примерно 1 см квадрат средней части спины брили, промывали этанолом и затем покрывали бетадином.Мышей переносили на рабочий стол, который очищали 70% -ным раствором этанола и накрывали чистым одноразовым полотенцем. Стерильный одноразовый № Лезвие 10 использовалось для разрезания кожи толщиной 4-5 мм. Кровотечение, если оно было, контролировалось стерильной марлей и легким давлением. Стерильные щипцы использовали для отделения кожи и создания кармана SC размером примерно 2 × 4 см. Таблетки лекарства помещали на верхнюю часть мускулатуры SC. Затем кожа накладывалась и сшивалась автоклипами 9 мм (KentScientific Torrington CN).

После процедуры мышей поместили в клетку для содержания. Эта клетка содержала грелку с углом 37 °, покрытую чистым одноразовым полотенцем. Мышь была помещена в чистую клетку после того, как она пришла в сознание, что было продемонстрировано движением и отсутствием признаков беспокойства, которые включали, но не ограничивались, вялые движения, ненормальные движения лап, попытки поцарапать место разреза и съеживаться в углу. удерживающей клетки. Мышей содержали по 4 человека в клетке.

Некроскопия для извлечения остатков таблеток была проведена на мышах, подвергнутых седативному действию двуокиси углерода.Сердце было обнажено. У мышей обескровливали сердечную пункцию. Эксплантированные таблетки сушили в течение ночи при 37 °, взвешивали на электронных микровесах Ohaus Voyager Pro (Union NJ) и хранили в 5 мл метанола перед анализом HPCL.

Статистика

Анализы уровней бупренорфина в группе лечения проводили с использованием программного обеспечения GraphPad Prism Software версии 5.04 (LaJolla CA). Microsoft Excel 2007 использовался для генерации данных среднего и стандартного отклонения (StDev).

Результаты

Чтобы гарантировать, что гранулы холестерин-бупренорфина будут иметь максимальную возможность разрушаться и растворяться в пространстве SC, порошки прессовали при низких давлениях.Гранулы, приготовленные под давлением 0,5 т, часто крошатся при извлечении из таблеточного пресса. Те, которые были приготовлены с 0,8 тонны, было легче собрать, но они часто разваливались, когда исследователь пытался имплантировать их в пространство SC с помощью щипцов. На основании этих исследований были приготовлены окатыши с давлением 1,25 тонны. Однако данные показывают, что адгезия гранул в значительной степени не зависела от давления, используемого для их формования. Сам лекарственный порошок имел небольшую сжимающую способность.Без добавления эксципиентов, обычно используемых для таблетирования лекарств, гранулы, приготовленные из порошка лекарственного липида, были мягкими. Это предложение плохо читается, особенно первая фраза. Они были раздавлены под давлением около 2 кг. Для справки, давление при измельчении непатентованных образцов аспирина без покрытия варьировалось от 11 до 12 кг. Вы делали этот тест или это значение взято из литературы? Если да, дайте ссылку.

Данные иллюстрируют уровень бупренорфина в крови самок мышей, которым имплантировали гранулы холестерина бупренорфина 5 мг.Уровни бупренорфина обычно упали с 10 нг / мл в день-1 до менее 0,5 нг / мл к 5-му дню. Эти данные предполагают, что имплантаты значительно растворились и высвободили содержащееся в них лекарство к 5 дню.

Уровни бупренорфина в крови самок мышей на 1-9 дни после имплантации холестерин-бупренорфина, доза 4 мг / кг. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение для 6, 8, 8 и 8 мышей на 1, 3, 5 и 9 дни соответственно

В последующем 3-дневном эксперименте, задуманном как пилотное гистопатологическое исследование участков имплантата, были взяты по три мыши каждая. в день-1 и день-3 после имплантации гранул по 5 мг, содержащих 0.080 мг бупренорфина. Хотя расследование подтвердило отсутствие видимого отека или воспаления, в каждом случае был виден остаточный имплантат. Остатки были прикреплены либо к внутренней части дермы, либо к фасции, покрывающей мышцу. Оставшиеся имплантаты были отделены от прилипшей ткани, насколько это было возможно, без раздавливания мягких гранул. Эксплантаты сушили в течение ночи при 37 °, взвешивали и анализировали на бупренорфин с помощью ВЭЖХ. Данные показывают вес гранул, собранных в день-1 и день-3.

Таблица 1

Остаточная масса и содержание лекарственного средства в эксплантированных гранулах холестерин-бупренорфина, доза 4 мг / кг

Наполнители часто добавляют к лекарственным порошкам, предназначенным для формования таблеток или капсул, чтобы увеличить сыпучесть порошка в таблеточных прессах и для увеличения разложения таблетки в биологических жидкостях. [13,14] начата серия исследований наполнителей.Порошок лекарственного препарата холестерина готовили с 2-кратной концентрацией бупренорфина, смешивали в сухом виде с 20-50% наполнителей по весу и прессовали под давлением 1,25 тонны в таблетки с хроническим высвобождением 5 мг. Конечное содержание бупренорфина (0,08 мг) составляло 1,6% от веса гранулы.

Данные демонстрируют умеренное влияние вспомогательных веществ на распад гранул холестерин-триглицеридов, содержащих 1,6% бупренорфина. Гранулы, содержащие наполнители, были протестированы in vitro на их стабильность в физиологическом растворе.В каждом случае гранулы с наполнителями растворяются в течение 8 часов при комнатной температуре. Гранула без наполнителя оставалась макроскопически неповрежденной в течение по меньшей мере 24 часов. Мышей, которым имплантировали гранулы по 5 мг, умерщвляли через определенные промежутки времени после того, как гранулы помещали в место подкожного введения. Как показано на фиг.3, эксципиенты мало влияли на повышение устойчивости гранул к раздавливанию и меньше влияли на скорость дезинтеграции по сравнению с гранулами без вспомогательных веществ.

Таблица 2

Ограниченное влияние вспомогательных веществ на биоразложение гранул

Хотя добавление вспомогательных веществ не привело к значительному ускорению разложения гранул, мы исследовали возможность того, что вспомогательные вещества могут увеличивать высвобождение лекарственного средства во интерстициальную жидкость за счет снижения гидрофобности гранул холестерина.Имплантаты были извлечены на 7-й и 14-й день из наборов из двух мышей с гранулами, приготовленными с лактозой и крахмальными наполнителями. На 7-й и 14-й дни содержание бупренорфина у мышей, которым имплантировали гранулы без наполнителя, составляло 11,2 и 13,5% от 0,08 мг нагрузки лекарственного средства в гранулах. Содержание бупренорфина на 7-й и 14-й дни для гранул, модифицированных лактозой, составляло 6,4 и 3,2% соответственно. Аналогичные результаты были получены для гранул, модифицированных крахмалом. Эти данные предполагают, что выбранные вспомогательные вещества могут способствовать высвобождению лекарства из имплантатов холестерина, но что значительные количества бупренорфина присутствовали в каждом случае на 14-й день.

Обсуждение

В этом отчете мы исследовали, могут ли уровни препарата в крови точно предсказать скорость распада субстрата лекарственного средства и имплантата. Мы не смогли подтвердить эту гипотезу на мышах с имплантатами холестерин-бупренорфин. Фармакокинетические исследования на самках мышей BALB / c с имплантатами холестерин-бупренорфина продемонстрировали пиковые уровни бупренорфина примерно через 8 часов после имплантации связанного с лекарством гранулы в дорсальное пространство SC. Уровни в плазме стали неопределяемыми в течение 4-5 дней после имплантации.Однако осмотр места имплантата часто выявлял остаточный осадок в течение 1-2 недель после операции. Химический анализ показал, что эксплантаты содержали 10-13% начальной дозы на 7-е сутки. Добавление эксципиентов, обычно используемых для ускорения растворения таблеток перорального лекарственного средства, мало влияло на скорость распада in vivo SC. Хотя количество бупренорфина в гранулах остаточного лекарственного средства было небольшим на 14-й день, количество было значительным. Например, 3,2% препарата в эксплантате на 14-й день было эквивалентно острому 0.Доза бупренорфина 1 мг / кг. Это количество обеспечивает клинически значимую дозу обезболивания у мышей. [9,10]

Неотложная потребность в улучшенных ветеринарных лекарственных препаратах поддерживает дальнейшие исследования систем лекарственных препаратов с хроническим высвобождением. Средства доставки на основе липидов кажутся идеальными кандидатами, поскольку они безопасны и биоразлагаемы. Системы доставки углеводов и полимеров также являются привлекательными кандидатами для дальнейших исследований. Полимерные имплантаты описаны для обезболивания и лечения зависимости.[15,16] Тем не менее, опыт нашей и других лабораторий показывает, что высвобождение лекарства из полимеров может быть аномальным. [17] Более того, остатки полимера могут вызывать воспалительную реакцию в тканях. [18] Независимо от состава самой системы доставки, нельзя предполагать, что средства доставки, связанные с лекарством, безопасны. Долгосрочные гистопатологические исследования пространства SC необходимы для каждого связанного с лекарством носителя.

Выражение признательности

Финансирование настоящего исследования было предоставлено Maryland Industrial Partnership, фондом штата Мэриленд для содействия разработке продуктов и процессов через партнерские отношения между промышленностью и университетами.М. Guarnieri получил дополнительное финансирование от Bamvet, Inc. и имеет значительный финансовый интерес в Bamvet. Описанный проект был частично поддержан грантом номер UL1 RR 025005 от Национального центра исследовательских ресурсов (NCRR), компонента Национальных институтов здравоохранения (NIH) и дорожной карты NIH для медицинских исследований, и ответственность за его содержание полностью лежит на авторы и не обязательно представляют официальную точку зрения NCRR или NIH.

Сноски

Источник поддержки: Финансирование настоящего исследования было предоставлено Мэрилендским промышленным партнерством, фондом штата Мэриленд для содействия разработке продуктов и процессов через партнерские отношения между отраслью и университетом.М. Guarnieri получил дополнительное финансирование от Bamvet, Inc. и имеет значительный финансовый интерес в Bamvet. Описанный проект был частично поддержан грантом номер UL1 RR 025005 от Национального центра исследовательских ресурсов (NCRR), компонента Национальных институтов здравоохранения (NIH) и дорожной карты NIH для медицинских исследований, и ответственность за его содержание полностью лежит на авторы и не обязательно представляют официальную точку зрения NCRR или NIH

Конфликт интересов: Не заявлено.

Ссылки

1. Grant GJ, Vermeulen K, Zakowski MI, Stenner M, Turndorf H, Langerman L. Продолжительное обезболивание и снижение токсичности липосомального морфина на мышиной модели. Anesth Analg. 1994; 79: 706–9. [PubMed] [Google Scholar] 2. Смит Л.Дж., Кругнер-Хигби Л., Кларк М., Вендланд А., Хит Т.Д. Одна доза инкапсулированного в липосомы оксиморфона или морфина обеспечивает долгосрочное обезболивание на животной модели нейропатической боли. Comp Med. 2003. 53: 280–7. [PubMed] [Google Scholar] 4. Карбон Л.Стандарты обезболивания в восьмом издании руководства по уходу и использованию лабораторных животных. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2012; 51: 322–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Мишра Д.К., Дхоте В., Бхатнагар П., Мишра П.К. Разработка твердых липидных наночастиц для улучшения доставки лекарств: перспективы и проблемы трансляционных исследований. Drug Deliv Transl Res. 2012; 2: 238–53. [PubMed] [Google Scholar] 6. Kent JS. Система доставки матрикса холестерина для замедленного высвобождения макромолекул.Патент США. 1984 4,452,7755. [Google Scholar] 7. Понтани РБ, Мисра АЛ. Система доставки бупренорфина длительного действия. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 18: 471–4. [PubMed] [Google Scholar] 8. Guarnieri M, Brayton C, DeTolla L, Forbes-McBean N, Sarabia-Estrada R, Zadnik P. Безопасность и эффективность бупренорфина для обезболивания лабораторных мышей и крыс. Лаборатория Аним (Нью-Йорк) 2012; 41: 337–43. [PubMed] [Google Scholar] 9. Roughan JV, Flecknell PA. Бупренорфин: переоценка его антиноцицептивных эффектов и терапевтического использования для облегчения послеоперационной боли у животных.Lab Anim. 2002; 36: 322–43. [PubMed] [Google Scholar] 10. Гадес Н.М., Даннеман П.Дж., Уиксон С.К., Толли Е.А. Величина и продолжительность обезболивающего эффекта морфина, буторфанола и бупренорфина у крыс и мышей. Contemp Top Lab Anim Sci. 2000; 39: 8–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Forbes N, Brayton C, Grindle S, Shepherd S, Tyler B, Guarnieri M. Показатели заболеваемости и смертности, связанные с серийным кровотечением из поверхностной височной вены у мышей. Лаборатория Аним (Нью-Йорк) 2010; 39: 236–40. [PubMed] [Google Scholar] 12.Cirimele V, Kintz P, Lohner S, Ludes B. Подтверждение иммуноферментного анализа для обнаружения бупренорфина в моче. J Anal Toxicol. 2003. 27: 103–5. [PubMed] [Google Scholar] 13. Kadri BV. Вспомогательные вещества в доставке лекарств. Контракт Фарма. 2001: 60–3. [Google Scholar] 14. Деоркар Н., Бейкер М. Вспомогательные вещества с высокой функциональностью: обзор. Таблетки Капсулы. 2008; 6: 22–6. [Google Scholar] 15. Mandal TK. Разработка биоразлагаемой системы доставки лекарств для лечения зависимости. Препарат Дев Инд Фарм. 1999; 25: 773–9. [PubMed] [Google Scholar] 16.Клеппнер С.Р., Патель Р., МакДонаф Дж., Костантини Л.С. In vitro и in vivo характеристика системы доставки бупренорфина. J Pharm Pharmacol. 2006. 58: 295–302. [PubMed] [Google Scholar] 17. Динарванд Р., Алиморад М.М., Аманлу М., Акбари Х. In vitro высвобождение кломипрамина HCl и бупренорфина HCl из смесей полиадипинового ангидрида (PAA) и полиметиленкарбоната (PTMC). J Biomed Mater Res A. 2005; 75: 185–91. [PubMed] [Google Scholar] 18. Делла Пуппа А., Россетто М., Чиккарино П., Дель Моро Г., Ротилио А., Манара Р. и др.Первые 3 месяца после имплантации пластин BCNU у пациентов с глиомой высокой степени злокачественности: клинические и радиологические соображения в серии клинических исследований. Acta Neurochir (Wien) 2010; 152: 1923–31. [PubMed] [Google Scholar]

Подкожные имплантаты для лекарственной терапии длительного действия у лабораторных животных могут создавать непредусмотренные резервуары лекарств

J Pharm Bioallied Sci. 2014 январь-март; 6 (1): 38–42.

Michael Guarnieri

Отделение неврологической хирургии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Betty M.Тайлер

Отделение неврологической хирургии Медицинской школы Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Луи ДеТолла

1 Отделение патологии и медицины Медицинской школы, Отделение инфекционных заболеваний и общественного здравоохранения, Программа сравнительного анализа Медицина, Мэрилендский университет, Балтимор, Мэриленд, США

Мин Чжао

2 Отделение онкологии Медицинской школы Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Барри Кобрин

2 Отделение онкологии Джона Хопкинса Медицинская школа, Балтимор, Мэриленд, США

Департамент неврологической хирургии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

1 Департамент патологии и медицины Медицинской школы, Отдел инфекционных заболеваний и общественного здравоохранения, Программа сравнительной медицины, Мэрилендский университет, Балтимор, Мэриленд, США

2 Depart онкологии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Поступило 20 ноября 2013 г .; Пересмотрено 20 ноября 2013 г .; Принята в печать 20 ноября 2013 г.

Авторские права: © Журнал фармации и биологических наук

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Справочная информация:

Терапия длительного действия на лабораторных животных дает преимущества по сравнению с существующей практикой 2-3 инъекций лекарств в день.Однако мало что известно о разрушении биоразлагаемых имплантатов лекарств у грызунов.

Цель:

Сравнить биодоступность бупренорфина с биодеградацией липидно-инкапсулированных подкожных гранул лекарственного средства.

Методы:

Фармакокинетические и гистопатологические исследования были проведены на самках мышей BALB / c, которым имплантировали гранулы лекарственного средства холестерин-бупренорфин.

Результаты:

Уровни лекарственного средства ниже уровня обнаружения (0,5 нг / мл плазмы) в течение 4-5 дней после имплантации.Однако некроскопия показала, что интерстициальные ткани начинают закрывать имплантаты в течение недели. Визуальный осмотр места имплантата не выявил признаков воспаления или отека, связанных с остатками холестеринового лекарственного средства. Химический анализ показал, что остатки содержали 10-13% начальной дозы опиата в течение как минимум двух недель после имплантации.

Обсуждение:

Результаты демонстрируют, что биоразлагаемые каркасы могут секвестрироваться в подкожном пространстве.

Заключение:

Имплантаты лекарств могут удерживать значительные и непредусмотренные резервуары лекарств.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Анальгезия, бупренорфин, дезинтеграция, мышь, длительная доставка

Составы с замедленным высвобождением обладают рядом преимуществ по сравнению с методами дозирования с немедленным высвобождением у людей. Когда лекарства поставляются в острой пероральной форме или в виде инъекций, уровни в крови могут подниматься выше и опускаться ниже оптимальных терапевтических значений с каждой дозой. Существуют проблемы управления, связанные с требованиями к дозе 4-8 часов. Исследования комплаентности показывают, что пациенты часто недополучают лекарство (ссылки).Они находят это неудобным или забывают о повседневных потребностях. Эти проблемы управления обостряются в ветеринарной фармакологии на двух уровнях. Владельцы домашних животных во всем понимают, насколько сложно давать кошкам и собакам пероральные препараты. Во-вторых, лабораторных животных трудно удержать для внутрибрюшинных (IP) или подкожных (SC) инъекций. Таким образом, существует множество причин для исследования, можно ли оптимизировать препараты с замедленным высвобождением для клинической эффективности у животных. [1,2] Лекарства длительного действия сокращают количество раз, когда животное необходимо удерживать для приема лекарств.Уменьшение манипуляций снижает стресс, снижает вероятность ятрогенных травм и увеличивает согласованность моделей на животных с терапией для человека. [3,4]

Мы решили исследовать свойства носителей для длительной доставки на основе холестерина на мышах. Новые биоразлагаемые платформы доставки часто сосредоточены на липидных платформах. [5] Кент описал имплантируемую холестериновую матрицу, которая удерживает большие молекулы в пористой структуре. [6] Например, инсулин и гормон роста вымываются из пор интерстициальными жидкостями.[6] Понтани и Мисра описали гранулы холестерина для долгосрочной доставки лекарств для лечения хронической боли и опиатной зависимости. [7] Последние, по-видимому, представляют собой полезную модельную систему для изучения доставки антибиотиков, противовоспалительных препаратов и анальгетиков у мелких животных, подвергшихся хирургическому лечению. В качестве модельного препарата мы выбрали бупренорфин. Обладает высоким терапевтическим индексом. [8] Препарат обычно рекомендуется для обезболивания животных. [9,10] Мы не знаем о проблемах токсичности, связанных с подкожными имплантатами холестерина.

В этом отчете мы проверили гипотезу о том, что уровни лекарственного средства в крови могут точно предсказать скорость распада вещества-носителя с имплантатом. Мы не смогли подтвердить эту гипотезу.

Материалы и методы

Животные

Исследования были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных JHU. Самки мышей BALB / cNCrl массой 18-20 г были получены от Charles River Laboratories (Wilmington MA). Мышей содержали в учреждениях JHU, аккредитованных Ассоциацией по оценке и аккредитации лабораторных животных.Их содержали с плотностью 4-5 мышей на клетку в клетках Smart Bio-Pak в вентилируемых клеточных стойках (Аллентаун, штат Нью-Джерси), и они получали ad libitum Teklad Global Rodent Diet 2018 (Харлан, Мэдисон, Висконсин) и муниципальную воду, доставляемую компанией автоматизированная система полива.

Материалы

Бупренорфин HCl класса Фармакопеи США (USP) был подарком компании Reckitt-Benckiser Pharmaceuticals (Халл, Великобритания). Холестерин и тристеарат глицерина марки USP были приобретены у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури).Лактоза и плаздон К-29-32 были получены от ISP Pharma (Калверт-Сити, штат Кентукки). Крахмал был от компании Cargill (Миннеаполис, Миннесота).

Методы

Гранулы бупренорфин-холестерина получали в основном, как описано Pontani и Misra. [7] Гранулы лекарственного средства были приготовлены в стерильных условиях на установке по переработке клеток Джона Хопкинса (Балтимор, Мэриленд) с помощью таблеточного пресса Natoli NP RD10 (Сент-Чарльз, Миссури). Гранулы по 5 мг были приготовлены с использованием давления 1,25 т. Это давление было выбрано, потому что исследования, описанные в, продемонстрировали, что более высокие давления таблетирования не увеличивают сопротивление раздавливанию таблеток.Гранулы перед использованием хранили при 3-8 °. Твердость гранул измеряли с помощью ручного твердомера CCS Stokes Model 539 (Warrington PA). Скорости растворения в физиологическом растворе оценивали, помещая гранулы на поверхность стеклянной пробирки объемом 5 мл, содержащей 2 мл физиологического раствора, при 37 ° и записывая время до распада гранулы.

Давление при таблетировании и прочность на сжатие гранул холестерин-бупренорфина. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение давления раздавливания для 5 таблеток, раздавленных при каждом давлении

Анализы на бупренорфин

Серийные образцы крови были получены путем лицевого кровотечения из поверхностной височной вены.[11] Образцы брали в полдень, через 23-25 ​​часов после имплантации препарата. Образцы плазмы использовали для измерения бупренорфина с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Образцы 5-20 мкл плазмы анализировали в трех экземплярах с использованием набора для одноэтапного ELISA на бупренорфин (International Diagnostic Systems, St Joseph MI). Изготовитель утвердил набор для клинических исследований лекарственных средств с помощью процедуры высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с электрораспылением (HPLC-ES-MS). Производитель сообщает о всех известных перекрестных реакциях <0.06%, за исключением норбупренорфина, который перекрестно реагирует при 1,1% [12]. Кривые стандартов были построены для пяти растворов бупренорфина: 0, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5 и 1,0 нг / 20 мкл. Поглощение регистрировали при 450 нм (эталонная длина волны: 650 нм) с использованием считывающего устройства для микропланшетов Perkin Elmer Victor 3 модели 1420 с программным обеспечением для управления данными Wallac 1420.

Анализ эксплантата на остаточное лекарственное средство выполняли путем растворения взвешенного эксплантата в 10 мл метанола в стеклянной пробирке. После обработки ультразвуком в течение 30 минут при комнатной температуре отбирали 100 мкл верхнего раствора и смешивали с 900 мкл 50% -ного ацетонитрила путем перемешивания в течение 10 минут.Аликвоту смешанного раствора объемом 100 мкл переносили в 250 мкл полипропиленового флакона автосэмплера и закрывали резиновым / тефлоновым обжимным колпачком для анализа ВЭЖХ.

Каждый аналитический прогон состоял из стандартной калибровочной кривой с 8 калибраторами, нулевым бланком и 3 уровнями контроля качества (QC) образцов (прогон в двух экземплярах). Калибраторы и контрольные образцы были обновлены для всех аналитических прогонов. Точность и прецизионность анализа оценивали путем вычисления процентного отклонения от номинальных концентраций.Значения калибратора, которые были> 15% от номинальной концентрации (за исключением нижнего предела количественного определения> 20%), были неприемлемы. Экстракт образца подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Отделение аналитов от потенциально мешающего материала было достигнуто при комнатной температуре с использованием колонки Agilent Zorbax XDB-C18 (50 × 4,6 мм ВД), заполненной неподвижной фазой 5 мкм. Подвижная фаза, используемая для хроматографического разделения, состояла из ацетонитрила / 10 мМ ацетата аммония (80:20, об. / Об.) И доставлялась изократически со скоростью потока 1 мл / мин в течение 5 мин.В этих условиях время удерживания бупренорфина составляло 3,3 ± 0,3 мин. Выходящий поток из колонки контролировали с помощью ультрафиолетового / видимого детектора Waters 2487 с двумя длинами волн при длине волны 214 нм.

Хирургические процедуры

Мышам вводили внутрибрюшинную анестезию раствором, содержащим 25 мг / мл кетамина плюс 2,5 мг / мл ксилазина и 14,25% этанола в физиологическом растворе. Доза анестезии составляла 0,15 мл / 20 г мыши.

После анестезии примерно 1 см квадрат средней части спины брили, промывали этанолом и затем покрывали бетадином.Мышей переносили на рабочий стол, который очищали 70% -ным раствором этанола и накрывали чистым одноразовым полотенцем. Стерильный одноразовый № Лезвие 10 использовалось для разрезания кожи толщиной 4-5 мм. Кровотечение, если оно было, контролировалось стерильной марлей и легким давлением. Стерильные щипцы использовали для отделения кожи и создания кармана SC размером примерно 2 × 4 см. Таблетки лекарства помещали на верхнюю часть мускулатуры SC. Затем кожа накладывалась и сшивалась автоклипами 9 мм (KentScientific Torrington CN).

После процедуры мышей поместили в клетку для содержания. Эта клетка содержала грелку с углом 37 °, покрытую чистым одноразовым полотенцем. Мышь была помещена в чистую клетку после того, как она пришла в сознание, что было продемонстрировано движением и отсутствием признаков беспокойства, которые включали, но не ограничивались, вялые движения, ненормальные движения лап, попытки поцарапать место разреза и съеживаться в углу. удерживающей клетки. Мышей содержали по 4 человека в клетке.

Некроскопия для извлечения остатков таблеток была проведена на мышах, подвергнутых седативному действию двуокиси углерода.Сердце было обнажено. У мышей обескровливали сердечную пункцию. Эксплантированные таблетки сушили в течение ночи при 37 °, взвешивали на электронных микровесах Ohaus Voyager Pro (Union NJ) и хранили в 5 мл метанола перед анализом HPCL.

Статистика

Анализы уровней бупренорфина в группе лечения проводили с использованием программного обеспечения GraphPad Prism Software версии 5.04 (LaJolla CA). Microsoft Excel 2007 использовался для генерации данных среднего и стандартного отклонения (StDev).

Результаты

Чтобы гарантировать, что гранулы холестерин-бупренорфина будут иметь максимальную возможность разрушаться и растворяться в пространстве SC, порошки прессовали при низких давлениях.Гранулы, приготовленные под давлением 0,5 т, часто крошатся при извлечении из таблеточного пресса. Те, которые были приготовлены с 0,8 тонны, было легче собрать, но они часто разваливались, когда исследователь пытался имплантировать их в пространство SC с помощью щипцов. На основании этих исследований были приготовлены окатыши с давлением 1,25 тонны. Однако данные показывают, что адгезия гранул в значительной степени не зависела от давления, используемого для их формования. Сам лекарственный порошок имел небольшую сжимающую способность.Без добавления эксципиентов, обычно используемых для таблетирования лекарств, гранулы, приготовленные из порошка лекарственного липида, были мягкими. Это предложение плохо читается, особенно первая фраза. Они были раздавлены под давлением около 2 кг. Для справки, давление при измельчении непатентованных образцов аспирина без покрытия варьировалось от 11 до 12 кг. Вы делали этот тест или это значение взято из литературы? Если да, дайте ссылку.

Данные иллюстрируют уровень бупренорфина в крови самок мышей, которым имплантировали гранулы холестерина бупренорфина 5 мг.Уровни бупренорфина обычно упали с 10 нг / мл в день-1 до менее 0,5 нг / мл к 5-му дню. Эти данные предполагают, что имплантаты значительно растворились и высвободили содержащееся в них лекарство к 5 дню.

Уровни бупренорфина в крови самок мышей на 1-9 дни после имплантации холестерин-бупренорфина, доза 4 мг / кг. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение для 6, 8, 8 и 8 мышей на 1, 3, 5 и 9 дни соответственно

В последующем 3-дневном эксперименте, задуманном как пилотное гистопатологическое исследование участков имплантата, были взяты по три мыши каждая. в день-1 и день-3 после имплантации гранул по 5 мг, содержащих 0.080 мг бупренорфина. Хотя расследование подтвердило отсутствие видимого отека или воспаления, в каждом случае был виден остаточный имплантат. Остатки были прикреплены либо к внутренней части дермы, либо к фасции, покрывающей мышцу. Оставшиеся имплантаты были отделены от прилипшей ткани, насколько это было возможно, без раздавливания мягких гранул. Эксплантаты сушили в течение ночи при 37 °, взвешивали и анализировали на бупренорфин с помощью ВЭЖХ. Данные показывают вес гранул, собранных в день-1 и день-3.

Таблица 1

Остаточная масса и содержание лекарственного средства в эксплантированных гранулах холестерин-бупренорфина, доза 4 мг / кг

Наполнители часто добавляют к лекарственным порошкам, предназначенным для формования таблеток или капсул, чтобы увеличить сыпучесть порошка в таблеточных прессах и для увеличения разложения таблетки в биологических жидкостях. [13,14] начата серия исследований наполнителей.Порошок лекарственного препарата холестерина готовили с 2-кратной концентрацией бупренорфина, смешивали в сухом виде с 20-50% наполнителей по весу и прессовали под давлением 1,25 тонны в таблетки с хроническим высвобождением 5 мг. Конечное содержание бупренорфина (0,08 мг) составляло 1,6% от веса гранулы.

Данные демонстрируют умеренное влияние вспомогательных веществ на распад гранул холестерин-триглицеридов, содержащих 1,6% бупренорфина. Гранулы, содержащие наполнители, были протестированы in vitro на их стабильность в физиологическом растворе.В каждом случае гранулы с наполнителями растворяются в течение 8 часов при комнатной температуре. Гранула без наполнителя оставалась макроскопически неповрежденной в течение по меньшей мере 24 часов. Мышей, которым имплантировали гранулы по 5 мг, умерщвляли через определенные промежутки времени после того, как гранулы помещали в место подкожного введения. Как показано на фиг.3, эксципиенты мало влияли на повышение устойчивости гранул к раздавливанию и меньше влияли на скорость дезинтеграции по сравнению с гранулами без вспомогательных веществ.

Таблица 2

Ограниченное влияние вспомогательных веществ на биоразложение гранул

Хотя добавление вспомогательных веществ не привело к значительному ускорению разложения гранул, мы исследовали возможность того, что вспомогательные вещества могут увеличивать высвобождение лекарственного средства во интерстициальную жидкость за счет снижения гидрофобности гранул холестерина.Имплантаты были извлечены на 7-й и 14-й день из наборов из двух мышей с гранулами, приготовленными с лактозой и крахмальными наполнителями. На 7-й и 14-й дни содержание бупренорфина у мышей, которым имплантировали гранулы без наполнителя, составляло 11,2 и 13,5% от 0,08 мг нагрузки лекарственного средства в гранулах. Содержание бупренорфина на 7-й и 14-й дни для гранул, модифицированных лактозой, составляло 6,4 и 3,2% соответственно. Аналогичные результаты были получены для гранул, модифицированных крахмалом. Эти данные предполагают, что выбранные вспомогательные вещества могут способствовать высвобождению лекарства из имплантатов холестерина, но что значительные количества бупренорфина присутствовали в каждом случае на 14-й день.

Обсуждение

В этом отчете мы исследовали, могут ли уровни препарата в крови точно предсказать скорость распада субстрата лекарственного средства и имплантата. Мы не смогли подтвердить эту гипотезу на мышах с имплантатами холестерин-бупренорфин. Фармакокинетические исследования на самках мышей BALB / c с имплантатами холестерин-бупренорфина продемонстрировали пиковые уровни бупренорфина примерно через 8 часов после имплантации связанного с лекарством гранулы в дорсальное пространство SC. Уровни в плазме стали неопределяемыми в течение 4-5 дней после имплантации.Однако осмотр места имплантата часто выявлял остаточный осадок в течение 1-2 недель после операции. Химический анализ показал, что эксплантаты содержали 10-13% начальной дозы на 7-е сутки. Добавление эксципиентов, обычно используемых для ускорения растворения таблеток перорального лекарственного средства, мало влияло на скорость распада in vivo SC. Хотя количество бупренорфина в гранулах остаточного лекарственного средства было небольшим на 14-й день, количество было значительным. Например, 3,2% препарата в эксплантате на 14-й день было эквивалентно острому 0.Доза бупренорфина 1 мг / кг. Это количество обеспечивает клинически значимую дозу обезболивания у мышей. [9,10]

Неотложная потребность в улучшенных ветеринарных лекарственных препаратах поддерживает дальнейшие исследования систем лекарственных препаратов с хроническим высвобождением. Средства доставки на основе липидов кажутся идеальными кандидатами, поскольку они безопасны и биоразлагаемы. Системы доставки углеводов и полимеров также являются привлекательными кандидатами для дальнейших исследований. Полимерные имплантаты описаны для обезболивания и лечения зависимости.[15,16] Тем не менее, опыт нашей и других лабораторий показывает, что высвобождение лекарства из полимеров может быть аномальным. [17] Более того, остатки полимера могут вызывать воспалительную реакцию в тканях. [18] Независимо от состава самой системы доставки, нельзя предполагать, что средства доставки, связанные с лекарством, безопасны. Долгосрочные гистопатологические исследования пространства SC необходимы для каждого связанного с лекарством носителя.

Выражение признательности

Финансирование настоящего исследования было предоставлено Maryland Industrial Partnership, фондом штата Мэриленд для содействия разработке продуктов и процессов через партнерские отношения между промышленностью и университетами.М. Guarnieri получил дополнительное финансирование от Bamvet, Inc. и имеет значительный финансовый интерес в Bamvet. Описанный проект был частично поддержан грантом номер UL1 RR 025005 от Национального центра исследовательских ресурсов (NCRR), компонента Национальных институтов здравоохранения (NIH) и дорожной карты NIH для медицинских исследований, и ответственность за его содержание полностью лежит на авторы и не обязательно представляют официальную точку зрения NCRR или NIH.

Сноски

Источник поддержки: Финансирование настоящего исследования было предоставлено Мэрилендским промышленным партнерством, фондом штата Мэриленд для содействия разработке продуктов и процессов через партнерские отношения между отраслью и университетом.М. Guarnieri получил дополнительное финансирование от Bamvet, Inc. и имеет значительный финансовый интерес в Bamvet. Описанный проект был частично поддержан грантом номер UL1 RR 025005 от Национального центра исследовательских ресурсов (NCRR), компонента Национальных институтов здравоохранения (NIH) и дорожной карты NIH для медицинских исследований, и ответственность за его содержание полностью лежит на авторы и не обязательно представляют официальную точку зрения NCRR или NIH

Конфликт интересов: Не заявлено.

Ссылки

1. Grant GJ, Vermeulen K, Zakowski MI, Stenner M, Turndorf H, Langerman L. Продолжительное обезболивание и снижение токсичности липосомального морфина на мышиной модели. Anesth Analg. 1994; 79: 706–9. [PubMed] [Google Scholar] 2. Смит Л.Дж., Кругнер-Хигби Л., Кларк М., Вендланд А., Хит Т.Д. Одна доза инкапсулированного в липосомы оксиморфона или морфина обеспечивает долгосрочное обезболивание на животной модели нейропатической боли. Comp Med. 2003. 53: 280–7. [PubMed] [Google Scholar] 4. Карбон Л.Стандарты обезболивания в восьмом издании руководства по уходу и использованию лабораторных животных. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2012; 51: 322–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Мишра Д.К., Дхоте В., Бхатнагар П., Мишра П.К. Разработка твердых липидных наночастиц для улучшения доставки лекарств: перспективы и проблемы трансляционных исследований. Drug Deliv Transl Res. 2012; 2: 238–53. [PubMed] [Google Scholar] 6. Kent JS. Система доставки матрикса холестерина для замедленного высвобождения макромолекул.Патент США. 1984 4,452,7755. [Google Scholar] 7. Понтани РБ, Мисра АЛ. Система доставки бупренорфина длительного действия. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 18: 471–4. [PubMed] [Google Scholar] 8. Guarnieri M, Brayton C, DeTolla L, Forbes-McBean N, Sarabia-Estrada R, Zadnik P. Безопасность и эффективность бупренорфина для обезболивания лабораторных мышей и крыс. Лаборатория Аним (Нью-Йорк) 2012; 41: 337–43. [PubMed] [Google Scholar] 9. Roughan JV, Flecknell PA. Бупренорфин: переоценка его антиноцицептивных эффектов и терапевтического использования для облегчения послеоперационной боли у животных.Lab Anim. 2002; 36: 322–43. [PubMed] [Google Scholar] 10. Гадес Н.М., Даннеман П.Дж., Уиксон С.К., Толли Е.А. Величина и продолжительность обезболивающего эффекта морфина, буторфанола и бупренорфина у крыс и мышей. Contemp Top Lab Anim Sci. 2000; 39: 8–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Forbes N, Brayton C, Grindle S, Shepherd S, Tyler B, Guarnieri M. Показатели заболеваемости и смертности, связанные с серийным кровотечением из поверхностной височной вены у мышей. Лаборатория Аним (Нью-Йорк) 2010; 39: 236–40. [PubMed] [Google Scholar] 12.Cirimele V, Kintz P, Lohner S, Ludes B. Подтверждение иммуноферментного анализа для обнаружения бупренорфина в моче. J Anal Toxicol. 2003. 27: 103–5. [PubMed] [Google Scholar] 13. Kadri BV. Вспомогательные вещества в доставке лекарств. Контракт Фарма. 2001: 60–3. [Google Scholar] 14. Деоркар Н., Бейкер М. Вспомогательные вещества с высокой функциональностью: обзор. Таблетки Капсулы. 2008; 6: 22–6. [Google Scholar] 15. Mandal TK. Разработка биоразлагаемой системы доставки лекарств для лечения зависимости. Препарат Дев Инд Фарм. 1999; 25: 773–9. [PubMed] [Google Scholar] 16.Клеппнер С.Р., Патель Р., МакДонаф Дж., Костантини Л.С. In vitro и in vivo характеристика системы доставки бупренорфина. J Pharm Pharmacol. 2006. 58: 295–302. [PubMed] [Google Scholar] 17. Динарванд Р., Алиморад М.М., Аманлу М., Акбари Х. In vitro высвобождение кломипрамина HCl и бупренорфина HCl из смесей полиадипинового ангидрида (PAA) и полиметиленкарбоната (PTMC). J Biomed Mater Res A. 2005; 75: 185–91. [PubMed] [Google Scholar] 18. Делла Пуппа А., Россетто М., Чиккарино П., Дель Моро Г., Ротилио А., Манара Р. и др.Первые 3 месяца после имплантации пластин BCNU у пациентов с глиомой высокой степени злокачественности: клинические и радиологические соображения в серии клинических исследований. Acta Neurochir (Wien) 2010; 152: 1923–31. [PubMed] [Google Scholar]

Подкожные имплантаты для лекарственной терапии длительного действия у лабораторных животных могут создавать непредусмотренные резервуары лекарств

J Pharm Bioallied Sci. 2014 январь-март; 6 (1): 38–42.

Michael Guarnieri

Отделение неврологической хирургии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Betty M.Тайлер

Отделение неврологической хирургии Медицинской школы Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Луи ДеТолла

1 Отделение патологии и медицины Медицинской школы, Отделение инфекционных заболеваний и общественного здравоохранения, Программа сравнительного анализа Медицина, Мэрилендский университет, Балтимор, Мэриленд, США

Мин Чжао

2 Отделение онкологии Медицинской школы Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Барри Кобрин

2 Отделение онкологии Джона Хопкинса Медицинская школа, Балтимор, Мэриленд, США

Департамент неврологической хирургии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

1 Департамент патологии и медицины Медицинской школы, Отдел инфекционных заболеваний и общественного здравоохранения, Программа сравнительной медицины, Мэрилендский университет, Балтимор, Мэриленд, США

2 Depart онкологии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Поступило 20 ноября 2013 г .; Пересмотрено 20 ноября 2013 г .; Принята в печать 20 ноября 2013 г.

Авторские права: © Журнал фармации и биологических наук

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Справочная информация:

Терапия длительного действия на лабораторных животных дает преимущества по сравнению с существующей практикой 2-3 инъекций лекарств в день.Однако мало что известно о разрушении биоразлагаемых имплантатов лекарств у грызунов.

Цель:

Сравнить биодоступность бупренорфина с биодеградацией липидно-инкапсулированных подкожных гранул лекарственного средства.

Методы:

Фармакокинетические и гистопатологические исследования были проведены на самках мышей BALB / c, которым имплантировали гранулы лекарственного средства холестерин-бупренорфин.

Результаты:

Уровни лекарственного средства ниже уровня обнаружения (0,5 нг / мл плазмы) в течение 4-5 дней после имплантации.Однако некроскопия показала, что интерстициальные ткани начинают закрывать имплантаты в течение недели. Визуальный осмотр места имплантата не выявил признаков воспаления или отека, связанных с остатками холестеринового лекарственного средства. Химический анализ показал, что остатки содержали 10-13% начальной дозы опиата в течение как минимум двух недель после имплантации.

Обсуждение:

Результаты демонстрируют, что биоразлагаемые каркасы могут секвестрироваться в подкожном пространстве.

Заключение:

Имплантаты лекарств могут удерживать значительные и непредусмотренные резервуары лекарств.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Анальгезия, бупренорфин, дезинтеграция, мышь, длительная доставка

Составы с замедленным высвобождением обладают рядом преимуществ по сравнению с методами дозирования с немедленным высвобождением у людей. Когда лекарства поставляются в острой пероральной форме или в виде инъекций, уровни в крови могут подниматься выше и опускаться ниже оптимальных терапевтических значений с каждой дозой. Существуют проблемы управления, связанные с требованиями к дозе 4-8 часов. Исследования комплаентности показывают, что пациенты часто недополучают лекарство (ссылки).Они находят это неудобным или забывают о повседневных потребностях. Эти проблемы управления обостряются в ветеринарной фармакологии на двух уровнях. Владельцы домашних животных во всем понимают, насколько сложно давать кошкам и собакам пероральные препараты. Во-вторых, лабораторных животных трудно удержать для внутрибрюшинных (IP) или подкожных (SC) инъекций. Таким образом, существует множество причин для исследования, можно ли оптимизировать препараты с замедленным высвобождением для клинической эффективности у животных. [1,2] Лекарства длительного действия сокращают количество раз, когда животное необходимо удерживать для приема лекарств.Уменьшение манипуляций снижает стресс, снижает вероятность ятрогенных травм и увеличивает согласованность моделей на животных с терапией для человека. [3,4]

Мы решили исследовать свойства носителей для длительной доставки на основе холестерина на мышах. Новые биоразлагаемые платформы доставки часто сосредоточены на липидных платформах. [5] Кент описал имплантируемую холестериновую матрицу, которая удерживает большие молекулы в пористой структуре. [6] Например, инсулин и гормон роста вымываются из пор интерстициальными жидкостями.[6] Понтани и Мисра описали гранулы холестерина для долгосрочной доставки лекарств для лечения хронической боли и опиатной зависимости. [7] Последние, по-видимому, представляют собой полезную модельную систему для изучения доставки антибиотиков, противовоспалительных препаратов и анальгетиков у мелких животных, подвергшихся хирургическому лечению. В качестве модельного препарата мы выбрали бупренорфин. Обладает высоким терапевтическим индексом. [8] Препарат обычно рекомендуется для обезболивания животных. [9,10] Мы не знаем о проблемах токсичности, связанных с подкожными имплантатами холестерина.

В этом отчете мы проверили гипотезу о том, что уровни лекарственного средства в крови могут точно предсказать скорость распада вещества-носителя с имплантатом. Мы не смогли подтвердить эту гипотезу.

Материалы и методы

Животные

Исследования были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных JHU. Самки мышей BALB / cNCrl массой 18-20 г были получены от Charles River Laboratories (Wilmington MA). Мышей содержали в учреждениях JHU, аккредитованных Ассоциацией по оценке и аккредитации лабораторных животных.Их содержали с плотностью 4-5 мышей на клетку в клетках Smart Bio-Pak в вентилируемых клеточных стойках (Аллентаун, штат Нью-Джерси), и они получали ad libitum Teklad Global Rodent Diet 2018 (Харлан, Мэдисон, Висконсин) и муниципальную воду, доставляемую компанией автоматизированная система полива.

Материалы

Бупренорфин HCl класса Фармакопеи США (USP) был подарком компании Reckitt-Benckiser Pharmaceuticals (Халл, Великобритания). Холестерин и тристеарат глицерина марки USP были приобретены у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури).Лактоза и плаздон К-29-32 были получены от ISP Pharma (Калверт-Сити, штат Кентукки). Крахмал был от компании Cargill (Миннеаполис, Миннесота).

Методы

Гранулы бупренорфин-холестерина получали в основном, как описано Pontani и Misra. [7] Гранулы лекарственного средства были приготовлены в стерильных условиях на установке по переработке клеток Джона Хопкинса (Балтимор, Мэриленд) с помощью таблеточного пресса Natoli NP RD10 (Сент-Чарльз, Миссури). Гранулы по 5 мг были приготовлены с использованием давления 1,25 т. Это давление было выбрано, потому что исследования, описанные в, продемонстрировали, что более высокие давления таблетирования не увеличивают сопротивление раздавливанию таблеток.Гранулы перед использованием хранили при 3-8 °. Твердость гранул измеряли с помощью ручного твердомера CCS Stokes Model 539 (Warrington PA). Скорости растворения в физиологическом растворе оценивали, помещая гранулы на поверхность стеклянной пробирки объемом 5 мл, содержащей 2 мл физиологического раствора, при 37 ° и записывая время до распада гранулы.

Давление при таблетировании и прочность на сжатие гранул холестерин-бупренорфина. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение давления раздавливания для 5 таблеток, раздавленных при каждом давлении

Анализы на бупренорфин

Серийные образцы крови были получены путем лицевого кровотечения из поверхностной височной вены.[11] Образцы брали в полдень, через 23-25 ​​часов после имплантации препарата. Образцы плазмы использовали для измерения бупренорфина с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Образцы 5-20 мкл плазмы анализировали в трех экземплярах с использованием набора для одноэтапного ELISA на бупренорфин (International Diagnostic Systems, St Joseph MI). Изготовитель утвердил набор для клинических исследований лекарственных средств с помощью процедуры высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с электрораспылением (HPLC-ES-MS). Производитель сообщает о всех известных перекрестных реакциях <0.06%, за исключением норбупренорфина, который перекрестно реагирует при 1,1% [12]. Кривые стандартов были построены для пяти растворов бупренорфина: 0, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5 и 1,0 нг / 20 мкл. Поглощение регистрировали при 450 нм (эталонная длина волны: 650 нм) с использованием считывающего устройства для микропланшетов Perkin Elmer Victor 3 модели 1420 с программным обеспечением для управления данными Wallac 1420.

Анализ эксплантата на остаточное лекарственное средство выполняли путем растворения взвешенного эксплантата в 10 мл метанола в стеклянной пробирке. После обработки ультразвуком в течение 30 минут при комнатной температуре отбирали 100 мкл верхнего раствора и смешивали с 900 мкл 50% -ного ацетонитрила путем перемешивания в течение 10 минут.Аликвоту смешанного раствора объемом 100 мкл переносили в 250 мкл полипропиленового флакона автосэмплера и закрывали резиновым / тефлоновым обжимным колпачком для анализа ВЭЖХ.

Каждый аналитический прогон состоял из стандартной калибровочной кривой с 8 калибраторами, нулевым бланком и 3 уровнями контроля качества (QC) образцов (прогон в двух экземплярах). Калибраторы и контрольные образцы были обновлены для всех аналитических прогонов. Точность и прецизионность анализа оценивали путем вычисления процентного отклонения от номинальных концентраций.Значения калибратора, которые были> 15% от номинальной концентрации (за исключением нижнего предела количественного определения> 20%), были неприемлемы. Экстракт образца подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Отделение аналитов от потенциально мешающего материала было достигнуто при комнатной температуре с использованием колонки Agilent Zorbax XDB-C18 (50 × 4,6 мм ВД), заполненной неподвижной фазой 5 мкм. Подвижная фаза, используемая для хроматографического разделения, состояла из ацетонитрила / 10 мМ ацетата аммония (80:20, об. / Об.) И доставлялась изократически со скоростью потока 1 мл / мин в течение 5 мин.В этих условиях время удерживания бупренорфина составляло 3,3 ± 0,3 мин. Выходящий поток из колонки контролировали с помощью ультрафиолетового / видимого детектора Waters 2487 с двумя длинами волн при длине волны 214 нм.

Хирургические процедуры

Мышам вводили внутрибрюшинную анестезию раствором, содержащим 25 мг / мл кетамина плюс 2,5 мг / мл ксилазина и 14,25% этанола в физиологическом растворе. Доза анестезии составляла 0,15 мл / 20 г мыши.

После анестезии примерно 1 см квадрат средней части спины брили, промывали этанолом и затем покрывали бетадином.Мышей переносили на рабочий стол, который очищали 70% -ным раствором этанола и накрывали чистым одноразовым полотенцем. Стерильный одноразовый № Лезвие 10 использовалось для разрезания кожи толщиной 4-5 мм. Кровотечение, если оно было, контролировалось стерильной марлей и легким давлением. Стерильные щипцы использовали для отделения кожи и создания кармана SC размером примерно 2 × 4 см. Таблетки лекарства помещали на верхнюю часть мускулатуры SC. Затем кожа накладывалась и сшивалась автоклипами 9 мм (KentScientific Torrington CN).

После процедуры мышей поместили в клетку для содержания. Эта клетка содержала грелку с углом 37 °, покрытую чистым одноразовым полотенцем. Мышь была помещена в чистую клетку после того, как она пришла в сознание, что было продемонстрировано движением и отсутствием признаков беспокойства, которые включали, но не ограничивались, вялые движения, ненормальные движения лап, попытки поцарапать место разреза и съеживаться в углу. удерживающей клетки. Мышей содержали по 4 человека в клетке.

Некроскопия для извлечения остатков таблеток была проведена на мышах, подвергнутых седативному действию двуокиси углерода.Сердце было обнажено. У мышей обескровливали сердечную пункцию. Эксплантированные таблетки сушили в течение ночи при 37 °, взвешивали на электронных микровесах Ohaus Voyager Pro (Union NJ) и хранили в 5 мл метанола перед анализом HPCL.

Статистика

Анализы уровней бупренорфина в группе лечения проводили с использованием программного обеспечения GraphPad Prism Software версии 5.04 (LaJolla CA). Microsoft Excel 2007 использовался для генерации данных среднего и стандартного отклонения (StDev).

Результаты

Чтобы гарантировать, что гранулы холестерин-бупренорфина будут иметь максимальную возможность разрушаться и растворяться в пространстве SC, порошки прессовали при низких давлениях.Гранулы, приготовленные под давлением 0,5 т, часто крошатся при извлечении из таблеточного пресса. Те, которые были приготовлены с 0,8 тонны, было легче собрать, но они часто разваливались, когда исследователь пытался имплантировать их в пространство SC с помощью щипцов. На основании этих исследований были приготовлены окатыши с давлением 1,25 тонны. Однако данные показывают, что адгезия гранул в значительной степени не зависела от давления, используемого для их формования. Сам лекарственный порошок имел небольшую сжимающую способность.Без добавления эксципиентов, обычно используемых для таблетирования лекарств, гранулы, приготовленные из порошка лекарственного липида, были мягкими. Это предложение плохо читается, особенно первая фраза. Они были раздавлены под давлением около 2 кг. Для справки, давление при измельчении непатентованных образцов аспирина без покрытия варьировалось от 11 до 12 кг. Вы делали этот тест или это значение взято из литературы? Если да, дайте ссылку.

Данные иллюстрируют уровень бупренорфина в крови самок мышей, которым имплантировали гранулы холестерина бупренорфина 5 мг.Уровни бупренорфина обычно упали с 10 нг / мл в день-1 до менее 0,5 нг / мл к 5-му дню. Эти данные предполагают, что имплантаты значительно растворились и высвободили содержащееся в них лекарство к 5 дню.

Уровни бупренорфина в крови самок мышей на 1-9 дни после имплантации холестерин-бупренорфина, доза 4 мг / кг. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение для 6, 8, 8 и 8 мышей на 1, 3, 5 и 9 дни соответственно

В последующем 3-дневном эксперименте, задуманном как пилотное гистопатологическое исследование участков имплантата, были взяты по три мыши каждая. в день-1 и день-3 после имплантации гранул по 5 мг, содержащих 0.080 мг бупренорфина. Хотя расследование подтвердило отсутствие видимого отека или воспаления, в каждом случае был виден остаточный имплантат. Остатки были прикреплены либо к внутренней части дермы, либо к фасции, покрывающей мышцу. Оставшиеся имплантаты были отделены от прилипшей ткани, насколько это было возможно, без раздавливания мягких гранул. Эксплантаты сушили в течение ночи при 37 °, взвешивали и анализировали на бупренорфин с помощью ВЭЖХ. Данные показывают вес гранул, собранных в день-1 и день-3.

Таблица 1

Остаточная масса и содержание лекарственного средства в эксплантированных гранулах холестерин-бупренорфина, доза 4 мг / кг

Наполнители часто добавляют к лекарственным порошкам, предназначенным для формования таблеток или капсул, чтобы увеличить сыпучесть порошка в таблеточных прессах и для увеличения разложения таблетки в биологических жидкостях. [13,14] начата серия исследований наполнителей.Порошок лекарственного препарата холестерина готовили с 2-кратной концентрацией бупренорфина, смешивали в сухом виде с 20-50% наполнителей по весу и прессовали под давлением 1,25 тонны в таблетки с хроническим высвобождением 5 мг. Конечное содержание бупренорфина (0,08 мг) составляло 1,6% от веса гранулы.

Данные демонстрируют умеренное влияние вспомогательных веществ на распад гранул холестерин-триглицеридов, содержащих 1,6% бупренорфина. Гранулы, содержащие наполнители, были протестированы in vitro на их стабильность в физиологическом растворе.В каждом случае гранулы с наполнителями растворяются в течение 8 часов при комнатной температуре. Гранула без наполнителя оставалась макроскопически неповрежденной в течение по меньшей мере 24 часов. Мышей, которым имплантировали гранулы по 5 мг, умерщвляли через определенные промежутки времени после того, как гранулы помещали в место подкожного введения. Как показано на фиг.3, эксципиенты мало влияли на повышение устойчивости гранул к раздавливанию и меньше влияли на скорость дезинтеграции по сравнению с гранулами без вспомогательных веществ.

Таблица 2

Ограниченное влияние вспомогательных веществ на биоразложение гранул

Хотя добавление вспомогательных веществ не привело к значительному ускорению разложения гранул, мы исследовали возможность того, что вспомогательные вещества могут увеличивать высвобождение лекарственного средства во интерстициальную жидкость за счет снижения гидрофобности гранул холестерина.Имплантаты были извлечены на 7-й и 14-й день из наборов из двух мышей с гранулами, приготовленными с лактозой и крахмальными наполнителями. На 7-й и 14-й дни содержание бупренорфина у мышей, которым имплантировали гранулы без наполнителя, составляло 11,2 и 13,5% от 0,08 мг нагрузки лекарственного средства в гранулах. Содержание бупренорфина на 7-й и 14-й дни для гранул, модифицированных лактозой, составляло 6,4 и 3,2% соответственно. Аналогичные результаты были получены для гранул, модифицированных крахмалом. Эти данные предполагают, что выбранные вспомогательные вещества могут способствовать высвобождению лекарства из имплантатов холестерина, но что значительные количества бупренорфина присутствовали в каждом случае на 14-й день.

Обсуждение

В этом отчете мы исследовали, могут ли уровни препарата в крови точно предсказать скорость распада субстрата лекарственного средства и имплантата. Мы не смогли подтвердить эту гипотезу на мышах с имплантатами холестерин-бупренорфин. Фармакокинетические исследования на самках мышей BALB / c с имплантатами холестерин-бупренорфина продемонстрировали пиковые уровни бупренорфина примерно через 8 часов после имплантации связанного с лекарством гранулы в дорсальное пространство SC. Уровни в плазме стали неопределяемыми в течение 4-5 дней после имплантации.Однако осмотр места имплантата часто выявлял остаточный осадок в течение 1-2 недель после операции. Химический анализ показал, что эксплантаты содержали 10-13% начальной дозы на 7-е сутки. Добавление эксципиентов, обычно используемых для ускорения растворения таблеток перорального лекарственного средства, мало влияло на скорость распада in vivo SC. Хотя количество бупренорфина в гранулах остаточного лекарственного средства было небольшим на 14-й день, количество было значительным. Например, 3,2% препарата в эксплантате на 14-й день было эквивалентно острому 0.Доза бупренорфина 1 мг / кг. Это количество обеспечивает клинически значимую дозу обезболивания у мышей. [9,10]

Неотложная потребность в улучшенных ветеринарных лекарственных препаратах поддерживает дальнейшие исследования систем лекарственных препаратов с хроническим высвобождением. Средства доставки на основе липидов кажутся идеальными кандидатами, поскольку они безопасны и биоразлагаемы. Системы доставки углеводов и полимеров также являются привлекательными кандидатами для дальнейших исследований. Полимерные имплантаты описаны для обезболивания и лечения зависимости.[15,16] Тем не менее, опыт нашей и других лабораторий показывает, что высвобождение лекарства из полимеров может быть аномальным. [17] Более того, остатки полимера могут вызывать воспалительную реакцию в тканях. [18] Независимо от состава самой системы доставки, нельзя предполагать, что средства доставки, связанные с лекарством, безопасны. Долгосрочные гистопатологические исследования пространства SC необходимы для каждого связанного с лекарством носителя.

Выражение признательности

Финансирование настоящего исследования было предоставлено Maryland Industrial Partnership, фондом штата Мэриленд для содействия разработке продуктов и процессов через партнерские отношения между промышленностью и университетами.М. Guarnieri получил дополнительное финансирование от Bamvet, Inc. и имеет значительный финансовый интерес в Bamvet. Описанный проект был частично поддержан грантом номер UL1 RR 025005 от Национального центра исследовательских ресурсов (NCRR), компонента Национальных институтов здравоохранения (NIH) и дорожной карты NIH для медицинских исследований, и ответственность за его содержание полностью лежит на авторы и не обязательно представляют официальную точку зрения NCRR или NIH.

Сноски

Источник поддержки: Финансирование настоящего исследования было предоставлено Мэрилендским промышленным партнерством, фондом штата Мэриленд для содействия разработке продуктов и процессов через партнерские отношения между отраслью и университетом.М. Guarnieri получил дополнительное финансирование от Bamvet, Inc. и имеет значительный финансовый интерес в Bamvet. Описанный проект был частично поддержан грантом номер UL1 RR 025005 от Национального центра исследовательских ресурсов (NCRR), компонента Национальных институтов здравоохранения (NIH) и дорожной карты NIH для медицинских исследований, и ответственность за его содержание полностью лежит на авторы и не обязательно представляют официальную точку зрения NCRR или NIH

Конфликт интересов: Не заявлено.

Ссылки

1. Grant GJ, Vermeulen K, Zakowski MI, Stenner M, Turndorf H, Langerman L. Продолжительное обезболивание и снижение токсичности липосомального морфина на мышиной модели. Anesth Analg. 1994; 79: 706–9. [PubMed] [Google Scholar] 2. Смит Л.Дж., Кругнер-Хигби Л., Кларк М., Вендланд А., Хит Т.Д. Одна доза инкапсулированного в липосомы оксиморфона или морфина обеспечивает долгосрочное обезболивание на животной модели нейропатической боли. Comp Med. 2003. 53: 280–7. [PubMed] [Google Scholar] 4. Карбон Л.Стандарты обезболивания в восьмом издании руководства по уходу и использованию лабораторных животных. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2012; 51: 322–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Мишра Д.К., Дхоте В., Бхатнагар П., Мишра П.К. Разработка твердых липидных наночастиц для улучшения доставки лекарств: перспективы и проблемы трансляционных исследований. Drug Deliv Transl Res. 2012; 2: 238–53. [PubMed] [Google Scholar] 6. Kent JS. Система доставки матрикса холестерина для замедленного высвобождения макромолекул.Патент США. 1984 4,452,7755. [Google Scholar] 7. Понтани РБ, Мисра АЛ. Система доставки бупренорфина длительного действия. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 18: 471–4. [PubMed] [Google Scholar] 8. Guarnieri M, Brayton C, DeTolla L, Forbes-McBean N, Sarabia-Estrada R, Zadnik P. Безопасность и эффективность бупренорфина для обезболивания лабораторных мышей и крыс. Лаборатория Аним (Нью-Йорк) 2012; 41: 337–43. [PubMed] [Google Scholar] 9. Roughan JV, Flecknell PA. Бупренорфин: переоценка его антиноцицептивных эффектов и терапевтического использования для облегчения послеоперационной боли у животных.Lab Anim. 2002; 36: 322–43. [PubMed] [Google Scholar] 10. Гадес Н.М., Даннеман П.Дж., Уиксон С.К., Толли Е.А. Величина и продолжительность обезболивающего эффекта морфина, буторфанола и бупренорфина у крыс и мышей. Contemp Top Lab Anim Sci. 2000; 39: 8–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Forbes N, Brayton C, Grindle S, Shepherd S, Tyler B, Guarnieri M. Показатели заболеваемости и смертности, связанные с серийным кровотечением из поверхностной височной вены у мышей. Лаборатория Аним (Нью-Йорк) 2010; 39: 236–40. [PubMed] [Google Scholar] 12.Cirimele V, Kintz P, Lohner S, Ludes B. Подтверждение иммуноферментного анализа для обнаружения бупренорфина в моче. J Anal Toxicol. 2003. 27: 103–5. [PubMed] [Google Scholar] 13. Kadri BV. Вспомогательные вещества в доставке лекарств. Контракт Фарма. 2001: 60–3. [Google Scholar] 14. Деоркар Н., Бейкер М. Вспомогательные вещества с высокой функциональностью: обзор. Таблетки Капсулы. 2008; 6: 22–6. [Google Scholar] 15. Mandal TK. Разработка биоразлагаемой системы доставки лекарств для лечения зависимости. Препарат Дев Инд Фарм. 1999; 25: 773–9. [PubMed] [Google Scholar] 16.Клеппнер С.Р., Патель Р., МакДонаф Дж., Костантини Л.С. In vitro и in vivo характеристика системы доставки бупренорфина. J Pharm Pharmacol. 2006. 58: 295–302. [PubMed] [Google Scholar] 17. Динарванд Р., Алиморад М.М., Аманлу М., Акбари Х. In vitro высвобождение кломипрамина HCl и бупренорфина HCl из смесей полиадипинового ангидрида (PAA) и полиметиленкарбоната (PTMC). J Biomed Mater Res A. 2005; 75: 185–91. [PubMed] [Google Scholar] 18. Делла Пуппа А., Россетто М., Чиккарино П., Дель Моро Г., Ротилио А., Манара Р. и др.Первые 3 месяца после имплантации пластин BCNU у пациентов с глиомой высокой степени злокачественности: клинические и радиологические соображения в серии клинических исследований. Acta Neurochir (Wien) 2010; 152: 1923–31. [PubMed] [Google Scholar]

Подкожные имплантаты для лекарственной терапии длительного действия у лабораторных животных могут создавать непредусмотренные резервуары лекарств

J Pharm Bioallied Sci. 2014 январь-март; 6 (1): 38–42.

Michael Guarnieri

Отделение неврологической хирургии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Betty M.Тайлер

Отделение неврологической хирургии Медицинской школы Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Луи ДеТолла

1 Отделение патологии и медицины Медицинской школы, Отделение инфекционных заболеваний и общественного здравоохранения, Программа сравнительного анализа Медицина, Мэрилендский университет, Балтимор, Мэриленд, США

Мин Чжао

2 Отделение онкологии Медицинской школы Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Барри Кобрин

2 Отделение онкологии Джона Хопкинса Медицинская школа, Балтимор, Мэриленд, США

Департамент неврологической хирургии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

1 Департамент патологии и медицины Медицинской школы, Отдел инфекционных заболеваний и общественного здравоохранения, Программа сравнительной медицины, Мэрилендский университет, Балтимор, Мэриленд, США

2 Depart онкологии, Медицинская школа Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США

Поступило 20 ноября 2013 г .; Пересмотрено 20 ноября 2013 г .; Принята в печать 20 ноября 2013 г.

Авторские права: © Журнал фармации и биологических наук

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Справочная информация:

Терапия длительного действия на лабораторных животных дает преимущества по сравнению с существующей практикой 2-3 инъекций лекарств в день.Однако мало что известно о разрушении биоразлагаемых имплантатов лекарств у грызунов.

Цель:

Сравнить биодоступность бупренорфина с биодеградацией липидно-инкапсулированных подкожных гранул лекарственного средства.

Методы:

Фармакокинетические и гистопатологические исследования были проведены на самках мышей BALB / c, которым имплантировали гранулы лекарственного средства холестерин-бупренорфин.

Результаты:

Уровни лекарственного средства ниже уровня обнаружения (0,5 нг / мл плазмы) в течение 4-5 дней после имплантации.Однако некроскопия показала, что интерстициальные ткани начинают закрывать имплантаты в течение недели. Визуальный осмотр места имплантата не выявил признаков воспаления или отека, связанных с остатками холестеринового лекарственного средства. Химический анализ показал, что остатки содержали 10-13% начальной дозы опиата в течение как минимум двух недель после имплантации.

Обсуждение:

Результаты демонстрируют, что биоразлагаемые каркасы могут секвестрироваться в подкожном пространстве.

Заключение:

Имплантаты лекарств могут удерживать значительные и непредусмотренные резервуары лекарств.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Анальгезия, бупренорфин, дезинтеграция, мышь, длительная доставка

Составы с замедленным высвобождением обладают рядом преимуществ по сравнению с методами дозирования с немедленным высвобождением у людей. Когда лекарства поставляются в острой пероральной форме или в виде инъекций, уровни в крови могут подниматься выше и опускаться ниже оптимальных терапевтических значений с каждой дозой. Существуют проблемы управления, связанные с требованиями к дозе 4-8 часов. Исследования комплаентности показывают, что пациенты часто недополучают лекарство (ссылки).Они находят это неудобным или забывают о повседневных потребностях. Эти проблемы управления обостряются в ветеринарной фармакологии на двух уровнях. Владельцы домашних животных во всем понимают, насколько сложно давать кошкам и собакам пероральные препараты. Во-вторых, лабораторных животных трудно удержать для внутрибрюшинных (IP) или подкожных (SC) инъекций. Таким образом, существует множество причин для исследования, можно ли оптимизировать препараты с замедленным высвобождением для клинической эффективности у животных. [1,2] Лекарства длительного действия сокращают количество раз, когда животное необходимо удерживать для приема лекарств.Уменьшение манипуляций снижает стресс, снижает вероятность ятрогенных травм и увеличивает согласованность моделей на животных с терапией для человека. [3,4]

Мы решили исследовать свойства носителей для длительной доставки на основе холестерина на мышах. Новые биоразлагаемые платформы доставки часто сосредоточены на липидных платформах. [5] Кент описал имплантируемую холестериновую матрицу, которая удерживает большие молекулы в пористой структуре. [6] Например, инсулин и гормон роста вымываются из пор интерстициальными жидкостями.[6] Понтани и Мисра описали гранулы холестерина для долгосрочной доставки лекарств для лечения хронической боли и опиатной зависимости. [7] Последние, по-видимому, представляют собой полезную модельную систему для изучения доставки антибиотиков, противовоспалительных препаратов и анальгетиков у мелких животных, подвергшихся хирургическому лечению. В качестве модельного препарата мы выбрали бупренорфин. Обладает высоким терапевтическим индексом. [8] Препарат обычно рекомендуется для обезболивания животных. [9,10] Мы не знаем о проблемах токсичности, связанных с подкожными имплантатами холестерина.

В этом отчете мы проверили гипотезу о том, что уровни лекарственного средства в крови могут точно предсказать скорость распада вещества-носителя с имплантатом. Мы не смогли подтвердить эту гипотезу.

Материалы и методы

Животные

Исследования были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных JHU. Самки мышей BALB / cNCrl массой 18-20 г были получены от Charles River Laboratories (Wilmington MA). Мышей содержали в учреждениях JHU, аккредитованных Ассоциацией по оценке и аккредитации лабораторных животных.Их содержали с плотностью 4-5 мышей на клетку в клетках Smart Bio-Pak в вентилируемых клеточных стойках (Аллентаун, штат Нью-Джерси), и они получали ad libitum Teklad Global Rodent Diet 2018 (Харлан, Мэдисон, Висконсин) и муниципальную воду, доставляемую компанией автоматизированная система полива.

Материалы

Бупренорфин HCl класса Фармакопеи США (USP) был подарком компании Reckitt-Benckiser Pharmaceuticals (Халл, Великобритания). Холестерин и тристеарат глицерина марки USP были приобретены у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури).Лактоза и плаздон К-29-32 были получены от ISP Pharma (Калверт-Сити, штат Кентукки). Крахмал был от компании Cargill (Миннеаполис, Миннесота).

Методы

Гранулы бупренорфин-холестерина получали в основном, как описано Pontani и Misra. [7] Гранулы лекарственного средства были приготовлены в стерильных условиях на установке по переработке клеток Джона Хопкинса (Балтимор, Мэриленд) с помощью таблеточного пресса Natoli NP RD10 (Сент-Чарльз, Миссури). Гранулы по 5 мг были приготовлены с использованием давления 1,25 т. Это давление было выбрано, потому что исследования, описанные в, продемонстрировали, что более высокие давления таблетирования не увеличивают сопротивление раздавливанию таблеток.Гранулы перед использованием хранили при 3-8 °. Твердость гранул измеряли с помощью ручного твердомера CCS Stokes Model 539 (Warrington PA). Скорости растворения в физиологическом растворе оценивали, помещая гранулы на поверхность стеклянной пробирки объемом 5 мл, содержащей 2 мл физиологического раствора, при 37 ° и записывая время до распада гранулы.

Давление при таблетировании и прочность на сжатие гранул холестерин-бупренорфина. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение давления раздавливания для 5 таблеток, раздавленных при каждом давлении

Анализы на бупренорфин

Серийные образцы крови были получены путем лицевого кровотечения из поверхностной височной вены.[11] Образцы брали в полдень, через 23-25 ​​часов после имплантации препарата. Образцы плазмы использовали для измерения бупренорфина с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Образцы 5-20 мкл плазмы анализировали в трех экземплярах с использованием набора для одноэтапного ELISA на бупренорфин (International Diagnostic Systems, St Joseph MI). Изготовитель утвердил набор для клинических исследований лекарственных средств с помощью процедуры высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с электрораспылением (HPLC-ES-MS). Производитель сообщает о всех известных перекрестных реакциях <0.06%, за исключением норбупренорфина, который перекрестно реагирует при 1,1% [12]. Кривые стандартов были построены для пяти растворов бупренорфина: 0, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5 и 1,0 нг / 20 мкл. Поглощение регистрировали при 450 нм (эталонная длина волны: 650 нм) с использованием считывающего устройства для микропланшетов Perkin Elmer Victor 3 модели 1420 с программным обеспечением для управления данными Wallac 1420.

Анализ эксплантата на остаточное лекарственное средство выполняли путем растворения взвешенного эксплантата в 10 мл метанола в стеклянной пробирке. После обработки ультразвуком в течение 30 минут при комнатной температуре отбирали 100 мкл верхнего раствора и смешивали с 900 мкл 50% -ного ацетонитрила путем перемешивания в течение 10 минут.Аликвоту смешанного раствора объемом 100 мкл переносили в 250 мкл полипропиленового флакона автосэмплера и закрывали резиновым / тефлоновым обжимным колпачком для анализа ВЭЖХ.

Каждый аналитический прогон состоял из стандартной калибровочной кривой с 8 калибраторами, нулевым бланком и 3 уровнями контроля качества (QC) образцов (прогон в двух экземплярах). Калибраторы и контрольные образцы были обновлены для всех аналитических прогонов. Точность и прецизионность анализа оценивали путем вычисления процентного отклонения от номинальных концентраций.Значения калибратора, которые были> 15% от номинальной концентрации (за исключением нижнего предела количественного определения> 20%), были неприемлемы. Экстракт образца подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ. Отделение аналитов от потенциально мешающего материала было достигнуто при комнатной температуре с использованием колонки Agilent Zorbax XDB-C18 (50 × 4,6 мм ВД), заполненной неподвижной фазой 5 мкм. Подвижная фаза, используемая для хроматографического разделения, состояла из ацетонитрила / 10 мМ ацетата аммония (80:20, об. / Об.) И доставлялась изократически со скоростью потока 1 мл / мин в течение 5 мин.В этих условиях время удерживания бупренорфина составляло 3,3 ± 0,3 мин. Выходящий поток из колонки контролировали с помощью ультрафиолетового / видимого детектора Waters 2487 с двумя длинами волн при длине волны 214 нм.

Хирургические процедуры

Мышам вводили внутрибрюшинную анестезию раствором, содержащим 25 мг / мл кетамина плюс 2,5 мг / мл ксилазина и 14,25% этанола в физиологическом растворе. Доза анестезии составляла 0,15 мл / 20 г мыши.

После анестезии примерно 1 см квадрат средней части спины брили, промывали этанолом и затем покрывали бетадином.Мышей переносили на рабочий стол, который очищали 70% -ным раствором этанола и накрывали чистым одноразовым полотенцем. Стерильный одноразовый № Лезвие 10 использовалось для разрезания кожи толщиной 4-5 мм. Кровотечение, если оно было, контролировалось стерильной марлей и легким давлением. Стерильные щипцы использовали для отделения кожи и создания кармана SC размером примерно 2 × 4 см. Таблетки лекарства помещали на верхнюю часть мускулатуры SC. Затем кожа накладывалась и сшивалась автоклипами 9 мм (KentScientific Torrington CN).

После процедуры мышей поместили в клетку для содержания. Эта клетка содержала грелку с углом 37 °, покрытую чистым одноразовым полотенцем. Мышь была помещена в чистую клетку после того, как она пришла в сознание, что было продемонстрировано движением и отсутствием признаков беспокойства, которые включали, но не ограничивались, вялые движения, ненормальные движения лап, попытки поцарапать место разреза и съеживаться в углу. удерживающей клетки. Мышей содержали по 4 человека в клетке.

Некроскопия для извлечения остатков таблеток была проведена на мышах, подвергнутых седативному действию двуокиси углерода.Сердце было обнажено. У мышей обескровливали сердечную пункцию. Эксплантированные таблетки сушили в течение ночи при 37 °, взвешивали на электронных микровесах Ohaus Voyager Pro (Union NJ) и хранили в 5 мл метанола перед анализом HPCL.

Статистика

Анализы уровней бупренорфина в группе лечения проводили с использованием программного обеспечения GraphPad Prism Software версии 5.04 (LaJolla CA). Microsoft Excel 2007 использовался для генерации данных среднего и стандартного отклонения (StDev).

Результаты

Чтобы гарантировать, что гранулы холестерин-бупренорфина будут иметь максимальную возможность разрушаться и растворяться в пространстве SC, порошки прессовали при низких давлениях.Гранулы, приготовленные под давлением 0,5 т, часто крошатся при извлечении из таблеточного пресса. Те, которые были приготовлены с 0,8 тонны, было легче собрать, но они часто разваливались, когда исследователь пытался имплантировать их в пространство SC с помощью щипцов. На основании этих исследований были приготовлены окатыши с давлением 1,25 тонны. Однако данные показывают, что адгезия гранул в значительной степени не зависела от давления, используемого для их формования. Сам лекарственный порошок имел небольшую сжимающую способность.Без добавления эксципиентов, обычно используемых для таблетирования лекарств, гранулы, приготовленные из порошка лекарственного липида, были мягкими. Это предложение плохо читается, особенно первая фраза. Они были раздавлены под давлением около 2 кг. Для справки, давление при измельчении непатентованных образцов аспирина без покрытия варьировалось от 11 до 12 кг. Вы делали этот тест или это значение взято из литературы? Если да, дайте ссылку.

Данные иллюстрируют уровень бупренорфина в крови самок мышей, которым имплантировали гранулы холестерина бупренорфина 5 мг.Уровни бупренорфина обычно упали с 10 нг / мл в день-1 до менее 0,5 нг / мл к 5-му дню. Эти данные предполагают, что имплантаты значительно растворились и высвободили содержащееся в них лекарство к 5 дню.

Уровни бупренорфина в крови самок мышей на 1-9 дни после имплантации холестерин-бупренорфина, доза 4 мг / кг. Планки погрешностей представляют собой стандартное отклонение для 6, 8, 8 и 8 мышей на 1, 3, 5 и 9 дни соответственно

В последующем 3-дневном эксперименте, задуманном как пилотное гистопатологическое исследование участков имплантата, были взяты по три мыши каждая. в день-1 и день-3 после имплантации гранул по 5 мг, содержащих 0.080 мг бупренорфина. Хотя расследование подтвердило отсутствие видимого отека или воспаления, в каждом случае был виден остаточный имплантат. Остатки были прикреплены либо к внутренней части дермы, либо к фасции, покрывающей мышцу. Оставшиеся имплантаты были отделены от прилипшей ткани, насколько это было возможно, без раздавливания мягких гранул. Эксплантаты сушили в течение ночи при 37 °, взвешивали и анализировали на бупренорфин с помощью ВЭЖХ. Данные показывают вес гранул, собранных в день-1 и день-3.

Таблица 1

Остаточная масса и содержание лекарственного средства в эксплантированных гранулах холестерин-бупренорфина, доза 4 мг / кг

Наполнители часто добавляют к лекарственным порошкам, предназначенным для формования таблеток или капсул, чтобы увеличить сыпучесть порошка в таблеточных прессах и для увеличения разложения таблетки в биологических жидкостях. [13,14] начата серия исследований наполнителей.Порошок лекарственного препарата холестерина готовили с 2-кратной концентрацией бупренорфина, смешивали в сухом виде с 20-50% наполнителей по весу и прессовали под давлением 1,25 тонны в таблетки с хроническим высвобождением 5 мг. Конечное содержание бупренорфина (0,08 мг) составляло 1,6% от веса гранулы.

Данные демонстрируют умеренное влияние вспомогательных веществ на распад гранул холестерин-триглицеридов, содержащих 1,6% бупренорфина. Гранулы, содержащие наполнители, были протестированы in vitro на их стабильность в физиологическом растворе.В каждом случае гранулы с наполнителями растворяются в течение 8 часов при комнатной температуре. Гранула без наполнителя оставалась макроскопически неповрежденной в течение по меньшей мере 24 часов. Мышей, которым имплантировали гранулы по 5 мг, умерщвляли через определенные промежутки времени после того, как гранулы помещали в место подкожного введения. Как показано на фиг.3, эксципиенты мало влияли на повышение устойчивости гранул к раздавливанию и меньше влияли на скорость дезинтеграции по сравнению с гранулами без вспомогательных веществ.

Таблица 2

Ограниченное влияние вспомогательных веществ на биоразложение гранул

Хотя добавление вспомогательных веществ не привело к значительному ускорению разложения гранул, мы исследовали возможность того, что вспомогательные вещества могут увеличивать высвобождение лекарственного средства во интерстициальную жидкость за счет снижения гидрофобности гранул холестерина.Имплантаты были извлечены на 7-й и 14-й день из наборов из двух мышей с гранулами, приготовленными с лактозой и крахмальными наполнителями. На 7-й и 14-й дни содержание бупренорфина у мышей, которым имплантировали гранулы без наполнителя, составляло 11,2 и 13,5% от 0,08 мг нагрузки лекарственного средства в гранулах. Содержание бупренорфина на 7-й и 14-й дни для гранул, модифицированных лактозой, составляло 6,4 и 3,2% соответственно. Аналогичные результаты были получены для гранул, модифицированных крахмалом. Эти данные предполагают, что выбранные вспомогательные вещества могут способствовать высвобождению лекарства из имплантатов холестерина, но что значительные количества бупренорфина присутствовали в каждом случае на 14-й день.

Обсуждение

В этом отчете мы исследовали, могут ли уровни препарата в крови точно предсказать скорость распада субстрата лекарственного средства и имплантата. Мы не смогли подтвердить эту гипотезу на мышах с имплантатами холестерин-бупренорфин. Фармакокинетические исследования на самках мышей BALB / c с имплантатами холестерин-бупренорфина продемонстрировали пиковые уровни бупренорфина примерно через 8 часов после имплантации связанного с лекарством гранулы в дорсальное пространство SC. Уровни в плазме стали неопределяемыми в течение 4-5 дней после имплантации.Однако осмотр места имплантата часто выявлял остаточный осадок в течение 1-2 недель после операции. Химический анализ показал, что эксплантаты содержали 10-13% начальной дозы на 7-е сутки. Добавление эксципиентов, обычно используемых для ускорения растворения таблеток перорального лекарственного средства, мало влияло на скорость распада in vivo SC. Хотя количество бупренорфина в гранулах остаточного лекарственного средства было небольшим на 14-й день, количество было значительным. Например, 3,2% препарата в эксплантате на 14-й день было эквивалентно острому 0.Доза бупренорфина 1 мг / кг. Это количество обеспечивает клинически значимую дозу обезболивания у мышей. [9,10]

Неотложная потребность в улучшенных ветеринарных лекарственных препаратах поддерживает дальнейшие исследования систем лекарственных препаратов с хроническим высвобождением. Средства доставки на основе липидов кажутся идеальными кандидатами, поскольку они безопасны и биоразлагаемы. Системы доставки углеводов и полимеров также являются привлекательными кандидатами для дальнейших исследований. Полимерные имплантаты описаны для обезболивания и лечения зависимости.[15,16] Тем не менее, опыт нашей и других лабораторий показывает, что высвобождение лекарства из полимеров может быть аномальным. [17] Более того, остатки полимера могут вызывать воспалительную реакцию в тканях. [18] Независимо от состава самой системы доставки, нельзя предполагать, что средства доставки, связанные с лекарством, безопасны. Долгосрочные гистопатологические исследования пространства SC необходимы для каждого связанного с лекарством носителя.

Выражение признательности

Финансирование настоящего исследования было предоставлено Maryland Industrial Partnership, фондом штата Мэриленд для содействия разработке продуктов и процессов через партнерские отношения между промышленностью и университетами.М. Guarnieri получил дополнительное финансирование от Bamvet, Inc. и имеет значительный финансовый интерес в Bamvet. Описанный проект был частично поддержан грантом номер UL1 RR 025005 от Национального центра исследовательских ресурсов (NCRR), компонента Национальных институтов здравоохранения (NIH) и дорожной карты NIH для медицинских исследований, и ответственность за его содержание полностью лежит на авторы и не обязательно представляют официальную точку зрения NCRR или NIH.

Сноски

Источник поддержки: Финансирование настоящего исследования было предоставлено Мэрилендским промышленным партнерством, фондом штата Мэриленд для содействия разработке продуктов и процессов через партнерские отношения между отраслью и университетом.М. Guarnieri получил дополнительное финансирование от Bamvet, Inc. и имеет значительный финансовый интерес в Bamvet. Описанный проект был частично поддержан грантом номер UL1 RR 025005 от Национального центра исследовательских ресурсов (NCRR), компонента Национальных институтов здравоохранения (NIH) и дорожной карты NIH для медицинских исследований, и ответственность за его содержание полностью лежит на авторы и не обязательно представляют официальную точку зрения NCRR или NIH

Конфликт интересов: Не заявлено.

Ссылки

1. Grant GJ, Vermeulen K, Zakowski MI, Stenner M, Turndorf H, Langerman L. Продолжительное обезболивание и снижение токсичности липосомального морфина на мышиной модели. Anesth Analg. 1994; 79: 706–9. [PubMed] [Google Scholar] 2. Смит Л.Дж., Кругнер-Хигби Л., Кларк М., Вендланд А., Хит Т.Д. Одна доза инкапсулированного в липосомы оксиморфона или морфина обеспечивает долгосрочное обезболивание на животной модели нейропатической боли. Comp Med. 2003. 53: 280–7. [PubMed] [Google Scholar] 4. Карбон Л.Стандарты обезболивания в восьмом издании руководства по уходу и использованию лабораторных животных. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2012; 51: 322–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Мишра Д.К., Дхоте В., Бхатнагар П., Мишра П.К. Разработка твердых липидных наночастиц для улучшения доставки лекарств: перспективы и проблемы трансляционных исследований. Drug Deliv Transl Res. 2012; 2: 238–53. [PubMed] [Google Scholar] 6. Kent JS. Система доставки матрикса холестерина для замедленного высвобождения макромолекул.Патент США. 1984 4,452,7755. [Google Scholar] 7. Понтани РБ, Мисра АЛ. Система доставки бупренорфина длительного действия. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 18: 471–4. [PubMed] [Google Scholar] 8. Guarnieri M, Brayton C, DeTolla L, Forbes-McBean N, Sarabia-Estrada R, Zadnik P. Безопасность и эффективность бупренорфина для обезболивания лабораторных мышей и крыс. Лаборатория Аним (Нью-Йорк) 2012; 41: 337–43. [PubMed] [Google Scholar] 9. Roughan JV, Flecknell PA. Бупренорфин: переоценка его антиноцицептивных эффектов и терапевтического использования для облегчения послеоперационной боли у животных.Lab Anim. 2002; 36: 322–43. [PubMed] [Google Scholar] 10. Гадес Н.М., Даннеман П.Дж., Уиксон С.К., Толли Е.А. Величина и продолжительность обезболивающего эффекта морфина, буторфанола и бупренорфина у крыс и мышей. Contemp Top Lab Anim Sci. 2000; 39: 8–13. [PubMed] [Google Scholar] 11. Forbes N, Brayton C, Grindle S, Shepherd S, Tyler B, Guarnieri M. Показатели заболеваемости и смертности, связанные с серийным кровотечением из поверхностной височной вены у мышей. Лаборатория Аним (Нью-Йорк) 2010; 39: 236–40. [PubMed] [Google Scholar] 12.Cirimele V, Kintz P, Lohner S, Ludes B. Подтверждение иммуноферментного анализа для обнаружения бупренорфина в моче. J Anal Toxicol. 2003. 27: 103–5. [PubMed] [Google Scholar] 13. Kadri BV. Вспомогательные вещества в доставке лекарств. Контракт Фарма. 2001: 60–3. [Google Scholar] 14. Деоркар Н., Бейкер М. Вспомогательные вещества с высокой функциональностью: обзор. Таблетки Капсулы. 2008; 6: 22–6. [Google Scholar] 15. Mandal TK. Разработка биоразлагаемой системы доставки лекарств для лечения зависимости. Препарат Дев Инд Фарм. 1999; 25: 773–9. [PubMed] [Google Scholar] 16.Клеппнер С.Р., Патель Р., МакДонаф Дж., Костантини Л.С. In vitro и in vivo характеристика системы доставки бупренорфина. J Pharm Pharmacol. 2006. 58: 295–302. [PubMed] [Google Scholar] 17. Динарванд Р., Алиморад М.М., Аманлу М., Акбари Х. In vitro высвобождение кломипрамина HCl и бупренорфина HCl из смесей полиадипинового ангидрида (PAA) и полиметиленкарбоната (PTMC). J Biomed Mater Res A. 2005; 75: 185–91. [PubMed] [Google Scholar] 18. Делла Пуппа А., Россетто М., Чиккарино П., Дель Моро Г., Ротилио А., Манара Р. и др.Первые 3 месяца после имплантации пластин BCNU у пациентов с глиомой высокой степени злокачественности: клинические и радиологические соображения в серии клинических исследований. Acta Neurochir (Wien) 2010; 152: 1923–31. [PubMed] [Google Scholar]

подкожных противозачаточных имплантатов — PubMed

Обзор

J Стероид Биохим Мол Биол
. 1995 июнь; 53 (1-6): 223-6.

DOI: 10.1016 / 0960-0760 (95) 00051-z.

Принадлежности

Расширять

Принадлежность

  • 1 Instituto Chileno de Medicina Reproductiva (ICMER), Сантьяго.

Элемент в буфере обмена

Обзор

O Peralta et al.

J Стероид Biochem Mol Biol.

1995 июн.

Показать детали

Показать варианты

Показать варианты

Формат

АннотацияPubMedPMID

J Стероид Биохим Мол Биол
.1995 июнь; 53 (1-6): 223-6.

DOI: 10.1016 / 0960-0760 (95) 00051-z.

Принадлежность

  • 1 Instituto Chileno de Medicina Reproductiva (ICMER), Сантьяго.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки
Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат
АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Подкожные противозачаточные имплантаты включают доставку стероидного прогестина из полимерных капсул или стержней, помещенных под кожу.Гормон медленно диффундирует со стабильной скоростью, обеспечивая противозачаточную эффективность в течение 1-5 лет. Срок защиты зависит от конкретного прогестина и типа полимера. Преимущества прогестиновых имплантатов включают долгосрочное противозачаточное действие, не требующее внимания пользователя или поставщика, низкую дозу высокоэффективной контрацепции без использования эстрогена, а фертильность легко обратима после удаления имплантата. Система имплантатов левоноргестрела Norplant R — единственная, которая была одобрена для распространения.Контрацептивная эффективность Норпланта является самой высокой среди наиболее эффективных методов: годовая частота наступления беременности составляет 0,2 в течение первого и второго года и 1,1 — на пятом году. Проблемы с менструальным циклом являются основной причиной прекращения приема Норпланта, и 9% женщин перестали его использовать в течение первого года лечения. Другие имплантаты все еще находятся в стадии разработки, пытаясь упростить метод за счет уменьшения количества единиц и введения других прогестинов, которые могут минимизировать побочные эффекты.Норплант-2 был разработан для высвобождения одинаковой дозы прогестина только из двух покрытых стержней. Оценка 1400 включенных в исследование женщин показывает, что за 2 года совокупный уровень беременности составляет менее 0,5 на 100 женщин. В стадии разработки находятся три отдельных имплантата: Nestorone, 3-Keto-desogestrel и Uniplant, срок действия которых ожидается 1-2 года. Фаза II клинических испытаний Несторона завершена, и за 1570 женщина-месяцев использования препарата не было зарегистрировано ни одной беременности. Нарушения кровотечения наблюдались у 20–30% женщин, но из-за проблем с кровотечением было прервано только четыре операции.Продолжается многоцентровое исследование недавно разработанного имплантата с 3-кетодезогестрелом под названием Implanon, который высвобождает прибл. 60 мкг / день гормона. Цели этого исследования — оценить противозачаточную эффективность, безопасность и приемлемость Импланона. Еще одно мультицентрическое исследование продолжается с Uniplant, который высвобождает номегестрола ацетат с продолжительностью действия всего 1 год. Цели исследования — изучить эндокринный профиль пользователей Uniplant и оценить эффективность и приемлемость метода.


PIP:

Подкожные противозачаточные имплантаты доставляют прогестин из полимерных капсул или стержней, помещенных под кожу. Медленно диффундируя из полимерных контейнеров со стабильной скоростью, гормон обеспечивает контрацепцию в течение 1-5 лет, причем период защиты зависит от конкретного прогестина и типа используемого полимера.После установки устройство позволяет женщине иметь половой акт в течение определенного периода времени без какого-либо значительного риска забеременеть. Защита обеспечивается низкой дозировкой лекарства и отсутствием эстрогена, а фертильность легко обратима после удаления имплантата. Имплант левоноргестрела Norplant R — единственная система подкожных противозачаточных имплантатов, одобренная для распространения. Ежегодные показатели беременности при использовании Норпланта чрезвычайно низки. Проблемы с менструальным циклом — основная причина, по которой женщины прекращают прием Норпланта.Исследования продолжаются, чтобы уменьшить количество имплантируемых единиц и ввести другие прогестины, которые могут минимизировать побочные эффекты. Норплант-2 был разработан для высвобождения одинаковой дозы прогестина только из двух покрытых стержней. Несторон, 3-Кето-дезогестрел и Униплант — это отдельные имплантаты, находящиеся в стадии разработки, которые, как ожидается, будут эффективны в течение 1-2 лет. Завершенные клинические испытания фазы II с Нестороном не выявили беременностей через 1570 женщина-месяцев использования, хотя нерегулярные кровотечения наблюдались у 20-30% женщин.Продолжается многоцентровое исследование недавно разработанного имплантата с 3-кетодезогестрелом под названием «Импланон», а также еще одно многоцентровое исследование с применением Uniplant, имплантата, который высвобождает номегестрола ацетат с продолжительностью действия один год.

Похожие статьи

  • Гормональные имплантаты: контрацепция нового века.

    Дарни П.Д.Дарни П.Д.
    Am J Obstet Gynecol. 1994 Май; 170 (5, часть 2): 1536-43. DOI: 10,1016 / s0002-9378 (94) 05016-7.
    Am J Obstet Gynecol. 1994 г.

    PMID: 8178903

    Рассмотрение.

  • Подкожные имплантируемые контрацептивы по сравнению с другими формами обратимых контрацептивов или других имплантатов как эффективные методы предотвращения беременности.

    Power J, французский R, Cowan F.
    Power J и др.Кокрановская база данных Syst Rev.2007 18 июля; 2007 (3): CD001326. DOI: 10.1002 / 14651858.CD001326.pub2.
    Кокрановская база данных Syst Rev.2007.

    PMID: 17636668
    Бесплатная статья PMC.

    Рассмотрение.

  • Фаза III клинических испытаний Норплант II (два покрытых стержня): отчет о пятилетнем использовании.

    [Авторы не указаны]
    [Авторы не указаны]
    Контрацепция. 1993 август; 48 (2): 120-32.DOI: 10.1016 / 0010-7824 (93)
    -р.
    Контрацепция. 1993 г.

    PMID: 8403909

    Клиническое испытание.

  • Противозачаточные имплантаты.

    Ладипо О., Коутиньо Е.М.
    Ладипо О. и др.
    Curr Opin Obstet Gynecol. 1994 декабрь; 6 (6): 564-9.
    Curr Opin Obstet Gynecol. 1994 г.

    PMID: 7893965

  • Эффективность имплантатов Norplant среди тайских женщин в Бангкоке.

    Чомпутавип С., Кочагарн Е., Сирисумпан С., Тан-усаха Дж., Теппитаксак Б., Дусицин Н.
    Chompootaweep S, et al.
    Контрацепция. 1996 Янв; 53 (1): 33-6. DOI: 10.1016 / 0010-7824 (95) 00261-8.
    Контрацепция. 1996 г.

    PMID: 8631187

    Клиническое испытание.

Процитировано

4
статей

  • Безопасность и преимущества противозачаточных имплантатов: систематический обзор.

    Рокка М.Л., Палумбо А.Р., Висконти Ф., Ди Карло К.
    Рокка М.Л. и др.
    Фармацевтические препараты (Базель). 2021 г. 8 июня; 14 (6): 548. DOI: 10.3390 / ph24060548.
    Фармацевтические препараты (Базель). 2021 г.

    PMID: 34201123
    Бесплатная статья PMC.

    Рассмотрение.

  • Имплантируемая сэндвич-пленка PHBHHx для контролируемой доставки пептида тимопентина без всплесков.

    Пэн К., Ву Ц., Вэй Дж., Цзян Дж., Чжан З., Сунь Х.Пэн К. и др.
    Acta Pharm Sin B. 2018 Май; 8 (3): 432-439. DOI: 10.1016 / j.apsb.2018.03.003. Epub 2018 7 апр.
    Акта Фарм Син Б. 2018.

    PMID: 29881682
    Бесплатная статья PMC.

  • Врожденный иммунитет и биоматериалы в Нексусе: друзья или враги.

    Christo SN, Diener KR, Bachhuka A, Vasilev K, Hayball JD.
    Christo SN, et al.
    Biomed Res Int. 2015; 2015: 342304.DOI: 10.1155 / 2015/342304. Epub 2015 12 июля.
    Biomed Res Int. 2015 г.

    PMID: 26247017
    Бесплатная статья PMC.

    Рассмотрение.

  • Оптимизация лечения за счет применения технологии доставки лекарств с программируемой скоростью.

    Чиен Ю.В., Лин С.
    Чиен Ю.В. и др.
    Клин Фармакокинет. 2002; 41 (15): 1267-99. DOI: 10.2165 / 00003088-200241150-00003.
    Клин Фармакокинет. 2002 г.PMID: 12452738

    Рассмотрение.

Условия MeSH

  • Противозачаточные средства, женщины / способ применения и дозировка *
  • Дезогестрел / способ применения и дозировка
  • Левоноргестрел / способ применения и дозировка *
  • Норпрогестероны / способ применения и дозировка

Вещества

  • Противозачаточные средства, женщины

LinkOut — дополнительные ресурсы

  • Источники полных текстов

  • Другие источники литературы

ПРОЦЕДУРА ПОДКОЖНОГО ИМПЛАНТАТА — Comparative Biosciences, Inc.

Подкожные имплантаты

В медицине подкожный имплант , или подкожный гранулированный шарик , представляет собой имплант, который вводится под кожу в подкожную клетчатку хирургическим путем или инъекцией и используется для доставки лекарственного средства в течение длительного периода времени. Примеры лекарств, которые можно вводить таким образом, включают лейпрорелин и половые стероиды эстрадиол и тестостерон. Такие имплантаты подпадают под широкую категорию модификации тела.Многие подкожные имплантаты изготавливаются из силикона, вырезанного или с помощью литья под давлением. Многие люди, у которых есть подкожные имплантаты, используют их в сочетании с другими видами модификации тела для создания желаемого драматического эффекта. Этот процесс также известен как 3-D имплант или карманы .

Есть три основных направления хирургической операции: подготовка, хирургия и восстановление. Перед хирургическим вмешательством медицинский персонал проходит инструктаж, подготовку и слаженно работает как единая команда для успешной операции.Обычно существуют письменные СОП или методы, а при сложных процедурах консультируется с ветеринаром.

Зона препарирования: Зона препарирования идеально отделена от зоны хирургического вмешательства. Там собирается оборудование, например, машинки для стрижки, смазка для глаз, скраб, ввод анестезии.

Хирургическая зона: Хирургическая зона — это чистая зона со столом, грелками, лампами, наркозным аппаратом, хирургическими пакетами и другими принадлежностями.

Зона восстановления: Эта зона обычно расположена несколько в стороне от подготовительной и хирургической зоны.Есть клетки, грелки, кислород и любые средства для реанимации. Обычно животные просыпаются быстро и плавно, а позже их можно вернуть в свои домашние клетки.

Хирургия имплантата

Чип или тестовый имплант вставляется хирургом в кожный карман. После установки этого медицинского устройства рана закрывается зажимами для ран, хирургическим клеем или прерывистыми швами. В доклинических исследованиях подкожный имплантат или подкожный шарик представляет собой имплант, который вводится под кожу в подкожную ткань хирургическим путем или инъекцией и используется для доставки лекарственного средства в течение длительного периода времени.Примеры лекарств, которые можно вводить таким образом, включают патентованные тестовые препараты, инсулин, гормоны, лейпрорелин и другие препараты длительного действия. Различные виды животных, такие как мыши, крысы, кролики и более крупные животные, могут быть легко имплантированы.

Операция прошла успешно.

Операция завершена.

Отличное восстановление,

Нет изменений.

Животное восстанавливает подвижность и обычно полностью выздоравливает с небольшой смертностью или послеоперационными осложнениями.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.