Нейробластома у детей головного мозга: Нейробластома у детей и подростков

Содержание

Нейробластома у детей — информационные статьи о лечении онкологических заболеваний

Причины и симптомы нейробластомы у детей крайне разнообразны и мало изучены. Это серьезное заболевание, которое, как правило, обнаруживается у малышей до 3 лет. Опухоль считается низкодифференцируемой. Она крайне быстро увеличивается и дает метастазы.

Классификация

С учетом типа и расположения нейробластома у детей бывает:

  • медуллобластомой;
  • ретинобластомой;
  • нейрофибросаркомой;
  • симпатобластомой.

Очень часто это заболевание путают со злокачественной опухолью, которая называется эстезионейробластома. Она встречается крайне редко и ее выделяют в отдельную онкологическую болезнь.

Медуллобластома

Подобная нейробластома у детей возникает в мозжечковой области головного мозга. Она не подлежит хирургическому лечению. Эта форма развивается очень быстро. Из-за увеличения новообразования у ребенка нарушается координация движений.

Симпатобластома

Такая нейробластома у детей развивается в надпочечниках и в тканях симпатический нервной системы. Возникает и у младенцев после рождения, и у плода в утробе женщины на третьем триместре.

Ретинобластома

Такая нейробластома у детей локализуется на тканях глазной сетчатки. Симптомы нейробластомы – резкое и беспричинное ухудшение зрения. Если опухоль будет и дальше расти, то в головном мозге появятся метастазы.

Нейрофибросаркома

Подобная нейробластома у детей образуется в симпатическом отделе. Из-за нее появляется много метастаз, которые переходят в кости, лимфатические узлы.

Причины

Не установлены факторы, которые способствуют появлению злокачественного образования и его разрастанию. К основным причинам, согласно мнению врачей и ученых, относятся мутации. Определенную роль играет наследственная предрасположенность. Также влияют инфекционные болезни, которым подвергается женщина во время беременности. Из-за различных патологических явлений могут возникать генетические отклонения. Риск возникновения рака у новорожденного или еще нерожденного ребенка значительно возрастает, если на него воздействуют канцерогены.

Стадии

На первой стадии нейробластомы у детей опухоль не более 5 мм. Метастазы в этот период не появляются. У этой нейробластомы симптомы проявляются крайне редко, поэтому заболевание очень сложно диагностировать.

На второй стадии нефробластомы у детей опухоль возрастает до 1 см. Постепенно поражаются рядом расположенные лимфоузлы.

На третьей стадии нейробластомы симптомы уже будут хорошо заметны. Опухоль активно разрастается и поражает органы на другой стороне тела. Новообразование может увеличиваться до 10 см.

На четвертой стадии признаки нейробластомы у детей проявляются еще и из-за того, что раковые клетки переходят в более отдаленные области тела. На этом этапе возможно появление сразу нескольких опухолей в разных частях организма.

Запись на лечение в онкологический центр

Диагностика и лечение на ранней стадии чаще дает положительный результат, вот почему необходимо как можно раньше записаться на прием в онкологический центр. При нейробластоме у детей прогнозы и результативность терапии будут положительными при раннем обнаружении заболевания.

В любом случае, чем раньше обратиться в клинику, тем больше будет шансов на успех. При первых появлениях симптомов нейробластомы срочно запишитесь к онкологу. Вероятность смертельного исхода полностью зависит от стадии нейробластомы у детей. Если своевременно удалить новообразование и применить радикальные меры, то прогнозы благоприятные. Исключение составляют только случаи, когда поражен мозжечок.

Нейробластома

Нейробластома – это патологическое новообразование, относящееся к опухолевым изменениям симпатической нервной системы, поражающее обычно только нервные клетки. Нейробластома берёт начало в эмбрионах нейробластов и считается одной из часто развивающихся, экстракраниальных и солидных бластом у детей. Нейробластома может локализоваться параллельно симпатическому стволу и в надпочечниковой области.

Эти опухоли отмечаются злокачественной формой и определяются сразу после рождения с возможной врождённой патологией. Опухолевое новообразование в виде нейробластомы является вторым заболеванием по частоте его диагностирования среди всех детских опухолей, которые выявляются ещё до трёхлетнего возраста.

По статистике, нейробластома ежегодно поражает детей в соотношении 7:1000000 до пятнадцатилетнего возраста. Первая клиническая симптоматика болезни не характеризуется своей специфичностью, а рассматривается как разного вида педиатрические заболевания. Нейробластома причины

В настоящее время точные причины образования нейробластомы не выяснены. Практически у 80% пациентов заболевание развивается спонтанно и только 20% можно отнести к наследственной предрасположенности, передающейся аутосомно-доминантным типом. В последнем варианте отмечается сравнительно молодой возраст больных с первичными, множественными проявлениями опухоли. Многие учёные-медики предполагают, что нейробластома развивается в результате несозревания эмбриональных нейробластов, которые не в состоянии перейти в нервные клетки или клетки надпочечников. Но при этом они продолжают процессы деления и размножения.

Таким образом, иногда нейробласты не успевают до конца созреть на момент рождения и в итоге перерождаются в злокачественные клетки нейробластомы. В некоторых случаях нейробласты продолжают размножаться и образовывать опухоль, а затем метастазируют в другие ткани и органы. С ростом ребёнка созревание этих клеток значительно снижается, а вероятность развития нейробластомы гораздо увеличивается. Ещё одной причиной в возникновении злокачественного заболевания является мутация в клеточной структуре ДНК, которая может быть унаследована от родителей и, таким образом, повышать риск в развитии патологии.

Некоторые исследователи предполагают, что семейные нейробластомы возникают в результате наследования мутогенов, которые должны угнетать раковый рост. Но большинство нейробластом являются следствием мутаций не ДНК, а приобретены в ранней половине жизни. Такие мутации, возможно, имеются в родительских клетках, которые попадают в детский организм. Может быть, некоторые неблагоприятные факторы окружающей среды становятся причинами изменений в структуре ДНК, которые и приводят к развитию нейробластомы. Однако они не являются точно подтвержденными. Также почти у 30% пациентов в клетках данного заболевания выявляется амплификация и экспрессия онкогена, а это говорит о неблагоприятном прогнозе нейробластомы.

Кроме этого, существуют предположения о том, что происходит наследование одного вида мутации, а другая мутация развивается в соматической клетке. Во втором варианте: две мутации наблюдаются только в соматической клетке.

Нейробластома симптомы

Первичная симптоматика нейробластомы не характеризуется своей спецификой проявления, а имитирует разные другие заболевания педиатрии. Это можно объяснить возможным поражением сразу нескольких тканей и органов, а также нарушениями метаболического характера, которые вызваны развитием опухолевого процесса. В первую очередь клинические симптомы нейробластомы зависят от локализации опухолевого новообразования, имеющихся метастазов и количества вазоактивных продуктов, которые продуцируются тканью опухоли.

Нейробластома, которая растёт и инфильтрирует, располагаясь в области грудной клетки, брюшины, шеи и таза, может прорастать, сдавливать близлежащие структуры и вызывать характерный комплекс симптомов. Если нейробластома располагается в области шеи и головы, то при пальпации удаётся обнаружить опухолевые узлы и синдром Горнера. Проникая в грудную клетку, отмечаются признаки нарушенного дыхания, сдавливания вен и дисфагии. С локализацией в брюшинном пространстве, пальпируют имеющиеся опухолевые очаги.

При поражении органов таза, выявляются нарушения актов мочеиспускания и дефекации. Нейрообластома, прорастающая в межвертебральные отверстия и   сдавливающая спинной мозг, вызывает характерные симптомы, такие как вялотекущий паралич обеих конечностей, затруднённое мочеиспускание при напряжённом мочевом пузыре. Нейробластома также проявляется основными клиническими симптомами в виде опухоли в области брюшного пространства, отёка, снижения веса, анемии и болей в костях в результате метастазов, а также лихорадочного состояния.

В основном пациенты с нейробластомой в 35% случаев предъявляют жалобы на боль и лихорадочные скачки температуры тела в 30%, а на потерю веса – в 20%. При распространении аномалии в заднее средостение у больных отмечается кашель постоянного характера, расстройства дыхания, дисфагия, а в дальнейшем выявляются изменения грудной клетки.

Во время поражений нейробластомой костного мозга развивается геморрагический синдром и анемия, при проникновении в ретробульбарное пространство, диагностируют синдром очков и экзофтальм. Для забрюшинной нейробластомы характерно врастание опухоли в спинномозговой канал, которая напоминает бугристую и каменную консистенцию с невозможным её смещением. Когда патологическое новообразование распространяется из полости грудного отдела в забрюшинное, то оно принимает вид гантели. Если нейробластома даёт метастазы в кожу, то появляются синюшно-багряные узлы, которые отличаются плотным содержимым. Клиническая картина, обусловленная метастазами, отличается своим многообразием.

Например, первым признаком распространения нейробластомы у новорожденных является стремительное увеличение в размерах печени, которое может сопровождаться кожными образованиями в виде голубоватого оттенка и изменениями в костном мозге. У старших пациентов детского возраста появляются болевые приступы в костях и увеличиваются лимфоузлы.

Также заболевание может протекать с характерными признаками лейкемии. У таких больных развиваются кожные и слизистые кровоизлияния, и анемия. Нарушения метаболического характера, которые провоцируются опухолевым ростом, приводят к развитию симптомов корпоративного свойства. Это проявляется в виде приступов потливости, водянистого стула, гипертензии и бледности кожи.

Нейробластома у детей

Нейробластома у детей развивается из незрелых клеток-мутантов, находящихся в симпатической нервной системе, которая является частью вегетативной нервной системы. А она, в свою очередь, контролирует функции соматических органов, которые недоступны самостоятельному контролю, например, мочевого пузыря, кишечника, кровообращения и сердца. Нейробластома у детей может образовываться в любых органах, которые имеют нервные окончания симпатической нервной системы.

Как правило, они локализуются в мозговом веществе надпочечников и вдоль позвоночника, где имеются нервные сплетения, т.е. в симпатическом стволе. А если нейробластома появилась в этом отделе, то она может распространиться в любые органы брюшного пространства (около 70%), груди, таза и шеи. Некоторые опухоли не покидают первоначально поражённый участок, а другие дают метастазы в лимфоузлы, костный мозг, печень, кости и кожу, гораздо реже – в лёгкие и головной мозг. Также  нейробластомам свойственна определённая особенность, которая проявляется исчезновением опухоли спонтанного характера. У детей и подростков нейробластому диагностируют в 8% случаев от всей злокачественной патологии.

Например, в Германии ежегодно регистрируется почти 140 случаев этого заболевания среди детей до четырнадцати лет, т.е. 1:100000. Так как нейробластомы относятся к опухолям эмбрионального начала, то и частота заболеваемости отмечается выше у детей раннего возраста. В основном (90%) – это пациенты до шестилетнего возраста. Около 40% – это новорожденные и младенцы. Кроме того, заболевание чаще диагностируется среди мальчиков. Нейробластома у детей развивается вследствие мутаций в эмбриональных клетках, которые начинают происходить ещё до появления ребёнка. В этом случае меняются хромосомы и нарушаются регулирования функции генов. Но имеющиеся на сегодняшний день исследования, подтверждают непричастность нейробластомы к наследственному фактору. Хотя у 1% детей семейная наследственность всё же присутствует, при наличии в семьях случаев данного заболевания. Также нельзя с полной уверенностью утверждать, что влияние внешнего окружения (приём лекарственных препаратов, злоупотребление алкоголем и курением, различные вредные канцерогены) могут стать причиной в развитии нейробластомы у детей. Патологическое новообразование некоторое время может себя никак не проявлять. У многих детей, при имеющейся нейробластоме, протекание болезни проходит бессимптомно.

Опухоль может быть обнаружена у ребёнка при плановом или случайном осмотре педиатром, а также во время проведения рентгенографии или УЗИ. Как правило, дети предъявляют свои первые жалобы именно тогда, когда опухоль достигает значительных размеров и  прорастает в другие ткани и органы, мешая их работе. Вся симптоматика детской нейробластомы может складываться из многообразных симптомов и зависеть от её локализации и метастазов. Первое место среди них занимает сама опухоль, которую удаётся прощупать при пальпации. У большинства детей отмечается раздувание живота и припухлость в области шеи. Нейробластома при локализации в брюшном пространстве и надпочечниках, нарушает работу мочевыводящих путей ребёнка, что приводит к отклонениям мочевого пузыря.

Такой симптом, как затруднённое дыхание, появляется у детей при расположении опухоли в отделах грудной клетки и сдавливании ею лёгкого. А вот частичная парализация наблюдается при прорастании нейробластомы в спинной канал позвоночника. Редкими симптомами у детей считаются частые поносы и гипертензия, которые образуются из-за гормонов, выбрасываемых опухолевыми клетками. При локализации опухоли в шейном отделе появляется синдром Горнера с характерным западанием глазного яблока, односторонним сужением зрачка и опусканием век. Среди глазных симптомов выделяют экхимозу век, а также редким проявлением нейробластомы у детей может быть синдром опсоклонуса-миоклонуса‎.

На поздних стадиях заболевания у детей наблюдают вялое состояние, быструю утомляемость, общую слабость, лихорадочный подъём температуры без существенных причин, бледность, повышенную потливость, увеличение и припухлость узлов на шее и животе, запоры, снижение веса, как следствие рвоты и поносов, вздутие живота и боли в костях. Все эти клинические проявления могут быть следствием других заболеваний, поэтому в целях исключения, необходимо, вовремя обратиться к специалистам и провести все необходимые обследования. Нейробластома у новорожденных растёт довольно таки быстро и распространяется через лимфу и кровь. В основном она проникает и поражает печень, кости, кожу, костный мозг и лимфоузлы, расположенные отдалённо от участков первичного поражения (четвёртая стадия заболевания).

Кроме того, у младенцев нейробластома может спонтанно исчезать, т.е. она запрограммирована на клеточную смерть. Эта стадия у детей называется четвёртой группой S. У таких маленьких больных нейробластому диагностируют при значительных метастазах и увеличенной печени. Вначале эти метастазы стремительно растут, затем сдавливают лёгкие и органы в брюшном пространстве, а потом вырастают до смертельно больших размеров. После чего они без видимых причин сами медленно исчезают, или после применения низких доз полихимиотерапии. Такая регрессия нейробластомы спонтанного характера может наблюдаться и у детей на первой и третьей стадиях патологии. При имеющихся подозрениях на злокачественное заболевание, педиатр после визуального осмотра пациента и его семейного анамнеза, назначает различные виды лабораторных и инструментальных методов обследования. Это необходимо для исключения или подтверждения диагноза, выяснения определённой формы нейробластомы и её распространения в организме.

Только после этого врач сможет выбрать тактику терапевтического лечения и прогнозировать его исход. Основными методами терапии пациентов с нейробластомой являются хирургическая операция и полихимиотерапия. Если после такого комбинированного подхода к удалению опухоли остаются активные раковые клетки, то проводят лучевое облучение поражённого участка. Дополнительными методами терапии могут быть такие, как радиоактивная терапия йодом, высокодозная полихимиотерапия, а затем пересадка стволовых клеток (мегатерапия). Иногда у некоторых детей за процессом протекания нейробластомы просто наблюдают, ожидая спонтанного исчезновения патологии. В данном случае регулярно делают анализы нейробластомной ткани микроскопического и молекулярно-генетического свойства.

Основная цель для врачей в лечении ребёнка состоит не только в удалении опухоли, но и в максимальном снижении рисков осложнений после проведенной терапии, последствий через длительное время и побочных отклонений. Таким образом, всех детей после исследуемых образцов опухолевого материала, разделяют на три разные группы лечения. К первой относятся дети под наблюдением, во вторую, входят дети при среднем риске, а третью составляют маленькие пациенты с высоким риском.

Забрюшинная нейробластома

В области забрюшинного пространства локализуются многие соматические органы, системы и сосуды. К ним относятся почки с надпочечниками, а также мочеточники; поджелудочная железа, часть двенадцатиперстной и ободочной кишки, часть брюшной аорты и полой вены, грудной проток, стволы, лимфоузлы и сосуды. Поэтому при поражении злокачественной опухолью этих органов, забрюшинная нейробластома считается высокозлокачественной патологией, которая характерна в основном для маленьких детей.

Эта форма заболевания в 50% встречается среди детей двухлетнего возраста и объясняется своим происхождением из клеток зародыша. В некоторых случаях забрюшинную нейробластому диагностируют ещё на УЗИ плода.

Преимущественно, опухоль начинает развиваться в надпочечнике. Однако первичная аномалия может локализоваться в любой части, параллельно позвоночнику, а затем метастазировать в близлежащие или отдалённые зоны. Забрюшинная нейробластома способна к быстрому прогрессированию, метастазированию и постепенному исчезновению. Последнее явление наблюдается только в самом раннем возрасте. Иногда клетки забрюшинной нейробластомы самопроизвольно дозревают, и злокачественное новообразование перерастает в ганглионеврому. Клиническая картина забрюшинной нейробластомы, в первую очередь, характеризуется значительно увеличенным животом, из-за которого появляются боли и определённый дискомфорт в этой области. Во время пальпации у больных обнаруживают плотной консистенции опухоль, которая практически не смещается.

На момент распространения забрюшинной нейробластомы появляется кашель, дыхание затруднённого характера, нарушаются процессы глотания, и деформируется грудная клетка. При поражении спинномозгового канала больные жалуются на онемение со стороны ног, общую слабость, частичные формы параличей, дисфункцию мочевого пузыря и кишечника. Затем повышается температура, увеличивается АД, учащается сердцебиение, снижается аппетит и вес, появляется беспокойство. При сдавливании сосудов лимфатической и кровеносной систем проявляются у больных и характерные отёки. После того как забрюшинная нейробластома даёт метастазы в лимфоузлы, костный мозг и кости, появляются боли и хромота. А при поражениях костного мозга больные становятся бледными, слабыми, у них наблюдается частая кровоточивость и сниженный иммунитет. При проникновении опухоли в печень, происходит её увеличение; при поражении кожи – красноватые и синие пятна.

Прогнозирование забрюшинной нейробластомы, как правило, зависит от локализации опухоли, стадии, возраста пациента, генетической структуры раковых клеток и места первичного развития опухоли. При первой и второй стадиях нейробластомы большинство пациентов имеют благоприятный прогноз. Но, в основном, это злокачественное новообразование диагностируют слишком поздно, уже на третьей или четвёртой стадиях болезни. А это отрицательно сказывается и на лечении, и на прогнозе. Около 60% имеют шансы на выздоровление с третьей стадией, а вот четвёртая даёт только 20% на пятилетнюю выживаемость после лечения. Среди новорожденных детей при четвёртой стадии S – 75%.

Стадии нейробластомы

До 1988 года существовала классификация данного заболевания, которая долгое время была очень популярной и включала систему TNM. Однако в этом же году была принята система стадий нейробластомы, которая прошла модифицирование с добавлением элементов обеих классификаций (INSS).

Для первой стадии нейробластомы характерна локализация опухоли на месте её первичного развития.

Для второй стадии – нейробластома покидает первичный очаг и прорастает в близлежащие ткани и органы.

Для третьей стадии нейробластомы – злокачественное новообразование распространяется вдоль позвоночника с двух сторон, поражая при этом лимфоузлы.

Для четвёртой стадии нейробластомы – патологическое заболевание прорастает в отдалённые ткани, костный мозг, кости и другие органы.

Нейробластома лечение

Данная патология на сегодня остаётся серьёзной проблемой в онкологии, хотя нейробластома изучается уже на протяжении ста лет и клиницистами, и учёными-медиками. Поэтому выбранная тактика лечения всегда будет зависеть от прогнозирования заболевания и реакции нейробластомы на сам процесс лечения. К сожалению, эта злокачественная патология на данный момент считается опухолью, которую очень трудно предсказать. Никто не знает, как она себя поведёт в следующий момент.

Одним из видов лечения заболевания остаётся традиционная химиотерапия. В лечении пациентов с нейробластомой, используя монохимиотерапию в обычных дозах, эффективными считаются такие препараты, как Мелфалан, Вепезид (VP -16), Цисплатин, Винкристин, Доксорубицин, Циклофосфамид и Тенипозид (VM -26), Карбоплатин и  Ифосфамид. В последнее время широко применяется терапия высокими дозами с последующей трансплантацией стволовых клеток. Хирургический метод лечения, как правило, используется для абсолютного удаления первичной формы нейробластомы. Также с помощью оперативного вмешательства удаётся лечить местно распространённые или метастатические опухоли.

После проведения начального лечения химиотерапевтическими препаратами появляется возможность в радикальном удалении первичного очага опухоли, а также её метастазов в результате их повышенной регрессии. Иногда выполняют и повторную операцию, если первая оказалась неэффективной. На сегодняшний день роль лучевого облучения в лечении больных с нейробластомой значительно снизилась. Это объясняется прогрессией в развитии противоопухолевых лекарственных препаратов. А также лучевая терапия нейробластомы очень опасна отдалёнными повреждениями. Но в некоторых ситуациях её назначают по клиническим показаниям.

Лучевое облучение может быть назначено в тех случаях, когда с помощью хирургической операции не получилось достичь положительного эффекта, при малой эффективности полихимиотерапии, неоперабельной опухоли с местным распространением или опухоли метастатического характера, которая не реагирует на современные схемы химиотерапии. Дозы лучевого облучения будут зависеть от возраста пациента и размеров остаточного образования от опухоли. По мнению некоторых специалистов для грудничка адекватная доза – это 10 Гр на протяжении двух недель, а иногда и 12 Гр. Конечно же, с увеличением возраста и суммарное количество лучевого излучения тоже повышается. Например, после трёх лет она может составлять до 45 Гр. Очень часто такая тактика лучевой терапии приводит к полной регрессии нейробластомы или её значительного уменьшения.

При последнем варианте возможно дальнейшее проведение хирургической операции по удалению остатков патологического процесса. А вот симптоматического эффекта удаётся достичь после разового облучения в 5 Гр. При удовлетворительном состоянии ребёнка используют только дозу в 3 Гр за пять фракций. Во время назначения лучевой терапии нейробластомы захватывают не только поражённый очаг, но и прилежащие ткани в радиусе двух сантиметров. Таким образом, применение лучевого облучения должно проводиться строго индивидуально для каждого пациента. Иногда даже при неоперабельных формах нейробластомы бывает достаточно назначения только одной дозы излучения, чтобы достичь необходимого результата, который даёт спонтанное созревание.

Так как нейробластома в основном локализуется в области брюшного пространства, то целесообразно проведение облучения двумя встречными противолежащими полями. При поражениях задней поверхности средостения облучают не только опухолевый процесс, но и по всей ширине грудные позвонки, чтобы исключить деформации в позвоночнике. После достижения его верхних пределов максимально защищают спинной мозг от излучения. Это также касается и плечевых суставов. Но в настоящее время для больных с третьей стадией нейробластомы стараются применять агрессивные методы полихимиотерапии вместо лучевого облучения. Важным моментом в использовании лучевой терапии считается защита тазобедренных суставов. У девочек стараются выводить из облучающей зоны яичники, используя при этом оперативное их перемещение. Это даёт возможность избежать стерилизации и сохранение гормональной функции.

За последние десятилетия широко стал применяться в лечении нейробластомы радиоактивный йод-131. А вот на первой стадии заболевания возможно только оперативное удаление опухоли, которого бывает достаточно для излечения пациента. Однако больные находятся под динамическим наблюдением, так как не исключены рецидивы нейробластомы или появления отдалённых метастазов. На второй стадии также достаточно только оперативного лечения. Исключением является паравертебральная нейробластома, которой необходимо дополнительное проведение химиолучевой терапии.

Третью стадию нейробластомы начинают лечить с назначения химиотерапевтических препаратов, а затем уже проводят операцию. Хотя однозначно трудно сказать в её необходимости до шестимесячного возраста, потому что течение нейробластомы в этот период достаточно благоприятно. А вот третья, неоперабельная стадия и четвёртая – это очень трудно решаемая задача для врачей онкологов. Для таких пациентов назначают агрессивные методы оперативного лечения, и применяется высокодозная полихимиотерапия с последующей пересадкой стволовых клеток. Единственно важным фактором в прогнозировании заболевания можно считать возраст больного с нейробластомой.

Все маленькие пациенты до первого года своей жизни имеют все шансы на благоприятный исход. А затем существенными признаками являются локализация и стадии болезни. При первой и четвёртой S стадиях нейробластомы пятилетняя выживаемость достигает 90%, а при остальных этот показатель с каждой стадией уменьшается. Ретроперитонеальная опухоль надпочечника характеризуется худшим прогнозом, а вот нейробластома средостения отличается неплохими результатами.

 

 

 

Нейробластома

Нейробластома — один из видов злокачественных опухолей и встречается обычно у младенцев и детей и очень редко у детей старше 10 лет. Клетки этой опухоли напоминают нервные клетки на ранних этапах их развития у плода.

Одна треть нейробластом развивается в надпочечниках, другая треть — в брюшной полости по ходу нервных стволов вдоль позвоночника и остальные — в грудной полости и на шее. Некоторые нейробластомы возникают из спинного мозга. Иногда в связи с широким распространением опухоли на момент диагностики трудно установить точно место, откуда возникла опухоль.

Не все опухоли нервной системы относятся к злокачественным.

Ганглионеврома — пример доброкачественной опухоли.

Ганглионейробластома является смешанной опухолью и содержит как злокачественные, так и доброкачественные участки. Незрелые (злокачественные) клетки этой опухоли могут расти и метастазировать.

Ганглионевромы обычно удаляют хирургическим путем и затем тщательно изучаются под микроскопом для выяснения нет ли там участков ганглионейробластомы. В случае установления диагноза ганглионевромы дополнительное лечение не требуется. Напротив, ганглионейробластомы лечат так же, как и нейробластомы.

Нейробластома является необычной опухолью по многим причинам. Эта опухоль выделяет гормон, приводящий к необычным изменениям в организме, например, вращательным движениям глазных яблок, спастическим подергиваниям мышц, наличию постоянного жидкого стула.

Указанные изменения носят название паранеопластических синдромов.

Нейробластома может вести себя необычным образом. Иногда опухолевые клетки произвольно погибают и опухоль исчезает. Такое явление встречается чаще всего у очень маленьких детей и значительно реже у больных более старшего возраста. В ряде случаев опухолевые клетки самопроизвольно созревают и перестают делиться. Таким образом нейробластома превращается в ганглионеврому — доброкачественную опухоль.

Как часто встречаются нейробластомы?

Нейробластома является самой частой опухолью у младенцев и занимает четвертое место по частоте среди всех злокачественных опухолей у детей более старшего возраста после острых лейкозов, опухолей центральной нервной системы и злокачественных лимфом.

Ежегодно нейробластомой в России заболевают 6-8 детей на 1 млн. детского населения до 15 лет (средний возраст- 2 года).

Каждый год в США диагностируется приблизительно 650 новых случаев нейробластомы и эта цифра держится стабильно в течение многих лет. У мальчиков нейробластома возникает несколько чаще, чем у девочек. На каждые 6 случаев опухолей у мальчиков приходится 5 случаев у девочек.

Средний возраст больных на момент диагностики составляет 17 месяцев. Одна треть случаев диагностируется у детей до 1 года. Почти 90% нейробластом выявляется до 5-летнего возраста. Лишь 2% опухолей обнаруживается в возрасте после 10 лет и у взрослых больных. В редких случаях нейробластому можно выявить с помощью ультразвукового исследования еще до рождения ребенка.

В 7 из 10 случаев нейробластома на момент диагностики уже имеет метастазы.

Факторы риска при нейробластоме

Фактор риска — это то, что увеличивает вероятность возникновения опухоли.

Факторы, связанные с образом жизни, являются основными при раке у взрослых. В качестве примеров можно привести нездоровую диету (малое потребление фруктов и овощей), малоподвижность, курение и употребление алкоголя. Факторы риска, связанные с образом жизни детей, не влияют на возникновение злокачественных опухолей.

Вероятность возникновения нейробластомы по всему миру почти одинаковая. Это дает возможность предположить, что факторы окружающей среды, например, ее загрязнение, не являются причиной развития этой опухоли.

Единственным известным фактором риска при нейробластоме является наследственность. Полагают, что некоторые люди очень редко могут наследовать риск развития нейробластомы. Только в 1-2% случаев диагностируется семейная форма нейробластомы, т.е. возникновение опухоли у ребенка, в семье которого имелись случаи этого заболевания.

Средний возраст больных на момент диагностики семейных случаев нейробластомы составляет 9 месяцев. Это меньше возраста больных со спорадическими (не наследуемыми) случаями опухоли. Кроме того, у детей с семейной нейробластомой возможно возникновение двух и более аналогичных опухолей в различных органах, например, в обоих надпочечниках.

Важно различать нейробластомы, развивающиеся одновременно в различных органах, от метастатической нейробластомы, когда опухоль возникает в одном органе и затем распространяется по организму. Если нейробластома возникла в нескольких местах, то можно предположить семейную форму заболевания. Метастазы нейробластомы могут возникать как при семейных, так и спорадических случаях опухоли.

Каковы причины возникновения нейробластомы?

Точные причины возникновения нейробластомы не ясны. Однако известны различия между клетками нейробластомы и нормальными нейробластами. Выяснены различия между нейробластомами, которые отвечают на лечение и которые не поддаются терапии и имеют плохой прогноз (исход) заболевания. Эта информация важна при выработке подходов к лечению.

Многие исследователи полагают, что нейробластома возникает в том случае, когда нормальные эмбриональные нейробласты не созревают в нервные клетки или клетки коры надпочечников. Вместо этого, они продолжают расти и делиться.

Нейробласты могут полностью не созреть к моменту рождения ребенка. В действительности, показано, что небольшие скопления нейробластов часто выявляются у младенцев до 3-месячного возраста. Большинство таких клеток в итоге созревают в нервные клетки и не образуют нейробластому. Иногда нейробласты, остающиеся у младенцев, продолжают расти и образуют опухоль, которая может даже метастазировать в различные органы. Однако многие такие опухоли, в конце концов, созревают или исчезают.

По мере роста ребенка вероятность созревания таких клеток уменьшается, а вероятность формирования нейробластомы увеличивается. При достижении нейробластомой больших размеров и появлении симптомов созревание клеток прекращается, они продолжают расти и распространяться, если не проводится лечение.

У некоторых онкологических больных имеются мутации (изменения) ДНК, которые они унаследовали от одного из родителей, что повышает риск развития опухоли. Некоторые полагают, что некоторые семейные случаи нейробластом возникли в результате наследуемых мутаций гена, угнетающего опухолевый рост.

Большинство нейробластом не являются следствием наследуемых мутаций ДНК. Они вызваны мутациями, приобретенными в ранний период жизни ребенка. Эти мутации присутствуют в опухолевых клетках родителя ребенка и не передаются детям. Причины, вызывающие изменения ДНК, приводящие к возникновению нейробластом, не известны.

Можно ли предотвратить развитие нейробластомы?

В настоящее время не существует рекомендаций по предотвращению развития нейробластомы, так как нет факторов риска, которые можно было бы избежать.

При наличии семейных случаев нейробластомы необходима консультация генетика для уточнения риска возникновения данной опухоли у ребенка.

Возможна ли ранняя диагностика нейробластомы?

Проведенные исследования показали, что скрининг (проведение обследования при отсутствии симптомов заболевания) у детей с целью ранней диагностики нейробластомы не имеет ценности.

С помощью скрининга (исследования мочи на выявление определенных веществ) в 6-месячном возрасте действительно удалось диагностировать больше случаев нейробластомы.

Однако эти опухоли относились к таким, которые или исчезали затем самостоятельно или же созревали и, возможно, никогда и не были бы диагностированы.

По той же причине считается, что такой скрининг не приведет к снижению смертности от нейробластомы.

Более того, современные методы скрининга не являются столь специфичными, как бы хотелось. Из двух детей с подозрением на нейробластому, по данным скрининга, лишь в одном случае действительно имелась опухоль. Эти ложные результаты приводили к неоправданному беспокойству родителей и операциям у детей при отсутствии нейробластомы.

В редких случаях нейробластому можно диагностировать до рождения с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Данный метод применяется для определения возраста плода, прогнозирования времени рождения ребенка и выявления некоторых врожденных дефектов. Совершенствование УЗИ и других методов может привести к более точной диагностике нейробластомы до рождения ребенка.

Как диагностируется нейроблстома?

Если у ребенка имеются признаки и симптомы, позволяющие предположить наличие нейробластомы, то потребуется дополнительное обследование, включая анализы крови и мочи, микроскопическое изучение ткани, а также использование методов изображения: компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), сканирования и пр.

Такое дополнительное обследование необходимо, так как многие симптомы нейробластомы могут быть вызваны другими опухолями и неопухолевыми заболеваниями.

Признаки и симптомы нейробластомы зависят от локализации первичной опухоли и степени распространения процесса в близлежащие или отдаленные органы и части тела.

Наиболее частым признаком нейробластомы является обнаружение опухоли в животе, что приводит к увеличению его размеров. Ребенок может жаловаться на чувство распирания живота, дискомфорт или боль, как результат наличия опухоли. Однако пальпация опухоли не вызывает болевых ощущений. Опухоль может располагаться и в других областях, например, на шее, распространяясь за глазное яблоко и вызывая его выпячивание.

Нейробластома часто поражает кости. При этом ребенок может жаловаться на боли в костях, хромать, отказываться ходить. В случае распространения опухоли в спинномозговой канал может возникнуть сдавление спинного мозга, что приводит к слабости, онемению и параличу нижних конечностей.

У каждого четвертого больного возможно повышение температуры.

Реже могут отмечаться:

  • Постоянный жидкий стул (диарея)
  • Высокое артериальное давление, приводящее к раздражительности
  • Учащенное сердцебиение
  • Покраснение кожи
  • Потливость

Эти признаки и симптомы являются результатом выброса гормонов клетками нейробластомы.

Иногда у больных возникает отек нижних конечностей и мошонки за счет сдавления кровеносных и лимфатических сосудов в области малого таза. В ряде случаев растущая опухоль может привести к нарушению функции мочевого пузыря и толстой кишки. Давление нейробластомы на верхнюю полую вену, которая несет кровь от головы и шеи к сердцу, может вызвать отек лица или глотки. Эти явления, в свою очередь, могут привести к нарушению дыхания или глотания.

В результате сдавления нервов в грудной полости и на шее могут возникнуть такие симптомы, как опущение век и сужение зрачка. Сдавление нервов около позвоночника может привести к тому, что ребенок потеряет способность двигать руками или ногами.

Появление голубоватых или красноватых пятен, напоминающих небольшие кровоподтеки, может указывать на поражение кожи опухолевым процессом.

Из-за вовлечения в процесс костного мозга, производящего клетки крови, у ребенка могут снизиться все показатели крови, что может вызвать слабость, частые инфекции и повышенную кровоточивость при незначительных травмах (порезах или царапинах).

Нормальные нервные клетки поддерживают между собой связь за счет высвобождения определенных химических веществ, основными из которых являются катехоламины. В организме катехоламины разлагаются на метаболиты, которые затем выводятся с мочой.

В 90% случаев клетки нейробластомы вырабатывают такое количество катехоламинов, которое можно обнаружить в моче с помощью специальных методов. Обычно определяют два основных метаболита катехоламинов: гомованилиновую кислоту (ГВК) и ванилилминдальную кислоту (ВМК).

Некоторые симптомы, связанные с нейробластомой, например, высокое артериальное давление, учащенное сердцебиение и жидкий стул, непосредственно объясняются повышением уровня катехоламинов.

Биохимический анализ крови позволяет судить о функции печени и почек.

Для выявления опухоли и ее метастазов применяют компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), сканирование костей и ультразвуковое исследование (УЗИ).

Хотя ряд методов обследования позволяет предположить наличие нейробластомы, тем не менее, окончательный диагноз устанавливается только при обнаружении клеток нейробластомы при микроскопическом исследовании.

Иногда клетки нейробластомы можно спутать с клетками других опухолей детского возраста. В этом случае используется иммуногистохимическое исследование опухоли после специальной обработки антителами. Эти антитела связываются с клетками нейробластомы в отличии от клеток других опухолей у детей.

Если уровни катехоламинов или их метаболитов повышены, то обнаружения клеток нейробластомы в костном мозге достаточно для установления окончательного диагноза. Костный мозг может быть поражен у 25% больных нейробластомой.

В некоторых клиниках применяют новый метод сканирования с использованием радиоактивного метайодобензилгуанидина (МЙБГ). Метод позволяет обнаружить клетки нейробластомы в костном мозге и в других частях тела.

Лечение нейробластомы у детей

Каждый ребенок с нейробластомой должен получать лечение. Метод лечения зависит от стадии опухоли, возраста ребенка, а также прогностических факторов. Лечение включает операцию, применение химиотерапии и/или лучевой терапии. У некоторых детей могут применяться два или все три метода терапии.

Обычно при выборе метода лечения нейробластомы учитывают не столько стадию заболевания, сколько группу риска.

Группа низкого риска. Как правило, детям из группы низкого риска требуется только оперативное вмешательство, за исключением некоторых больных.. Для этой небольшой группы детей может быть использована химиотерапия.

Группа промежуточного риска. Больным с этой группой риска назначают 4-8 циклов химиотерапии до или после операции. В отдельных случаях проводится повторная операция для удаления оставшейся опухоли или лучевая терапия.

Группа высокого риска. Для этой группы пациентов применяют очень интенсивную химиотерапию наряду с трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток.

Операция и/или лучевая терапия могут быть составной частью общей лечебной программы. Биологические вещества, например, 13-цисретиноидная кислота, назначаются в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

К сожалению, у некоторых больных после лечения нейробластомы может возникнуть рецидив (возврат) болезни после первичного лечения. Лечение в этом случае зависит от многих факторов, включая группу риска и место рецидива, и может включать операцию и химиотерапию.

Что происходит после окончания лечения нейробластомы?

У многих детей с нейробластомой высокая вероятность излечения после проведения интенсивной терапии.

Наилучший прогноз (исход) отмечен у детей с локализованным процессом и у младенцев в возрасте до одного года с распространенным процессом и наличием некоторых благоприятных факторов.

Опухоли у этих больных могут полностью исчезнуть без лечения или с помощью минимальной терапии. У более старших детей с распространенной нейробластомой вероятность полного излечения снижается. Кроме того, у них опухоль может рецидивировать, т.е. появиться вновь.

Нередко после проведенного лечения, включающего операцию, химиотерапию и облучение, возникает необходимость повторной операции для оценки эффективности проведенной терапии и удаления оставшейся опухоли.

Наличие нейробластомы обычно не повышает риска возникновения второй опухоли. Однако в некоторых случаев применение интенсивного лечения (химиотерапии или облучения) может вызвать вторую злокачественную опухоль.

В связи с этим дети, перенесшие лечение по поводу нейробластомы, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением и регулярно обследоваться.

Лечение нейробластомы в Германии, клиники Вивантес в Берлине

Что такое нейробластома?

Нейробластомой называется опухоль симпатической нервной системы, являющейся одной из составляющих вегетативной нервной системы. Данное новообразование характерно для детского возраста и считается высокозлокачественным. Нейробластома забрюшинного пространства считается наиболее частым вариантом локализации опухоли. В ходе обследования нейробластома может выявляться в одном из надпочечников.

Предсказать с точностью динамику прогрессирования нейробластомы довольно сложно. Обычно опухоль склонна к агрессивному росту, быстро дает метастазы в отдаленных органах. Но в ряде случаев происходит так, что опухоль самопроизвольно регрессирует: это необычное явление иногда может наблюдаться у детей раннего возраста.

Симптомы и диагностика нейробластомы

Симптомы опухоли и их выраженность зависит от места расположения нейробластомы.

При нейробластоме забрюшинного пространства пациент будет жаловаться врачу на боли и дискомфорт, визуально отмечается увеличение размеров живота. При пальпации специалист клиники обнаруживает плотное образование.

Если опухоль располагается в средостении, пациент жалуется на кашель, появление одышки и трудностей с глотанием. При больших размерах нейробластомы визуально отмечается деформация грудной клетки.

Нейробластома при прорастании в позвоночный канал вызывает слабость, чувство ползания мурашек или онемение ног. Нарушаются функции конечностей вплоть до паралича, беспокоит недержание кала и мочи. Нейробластома головного мозга возникает крайне редко, но вызывает тяжелые симптомы. Это объясняется тем, что пространство ограничено размерами черепной коробки: в нейрохирургии операции по удалению опухоли проводят как можно скорее после подтверждения диагноза.

Бластома может проявляться неспецифическими признаками, которые могут быть и при других болезнях. Среди них – повышение артериального давления, потеря веса и аппетита, нарушение стула, тахикардия и т.д. При сдавлении сосудистых стволов появляются отеки. Первичная опухоль чаще всего дает метастазы в костный мозг и кости, а также в лимфоидную ткань.

Трудность лечения нейробластомы заключается в позднем обнаружении заболевания (на 3-4 стадии). Это ухудшает дальнейший прогноз заболевания и продолжительность жизни больных.

Для обнаружения нейробластомы онкологи нашей клиники назначают следующие обследования:

  1. Биохимическое исследование мочи. Клетки опухоли выделяют много катехоламинов, метаболиты которых (гомованилиновая и ванилилминдальная кислота) выделяются из организма почками. На основании повышения их уровня можно выставить предварительный диагноз, что очень помогает в раннем обнаружении нейробластомы.
  2. Биопсия опухоли с дальнейшим гистологическим исследованием полученного материала в лаборатории. Это проводится в целях подтверждения диагноза.
  3. Исследование костного мозга – проводится пункция с забором клеток для определения метастазов.
  4. Рентгенография, КТ или МРТ, ультразвуковое исследование: эти методы визуализации нужны для оценки размеров опухоли, ее точного расположения в организме, наличия очагов метастазирования.
  5. Сцинтиграфия с метаиодобензилгуанидином (MIBG): дает возможность установить стадию болезни.
  6. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).

Вышеуказанные методы обследования применяются также в ходе лечения для оценки эффективности проводимых мероприятий.

Лечение нейробластомы

Консервативное

Лечение начинается сразу же после установления диагноза и определения стадии нейробластомы. Применяется:

  1. Химиотерапия – используется чаще на поздних стадиях, когда опухоль уже дала метастазы. Если возможно помочь больному путем проведения оперативного вмешательства, химиопрепараты назначают в сочетании с хирургической коррекцией. В немецкой клинике по лечению нейробластомы применяются химиопрепараты последнего поколения с доказанной эффективностью.
  2. Радиотерапия (лучевая терапия) – облучение используют при 3 и 4 стадии онкологического процесса.
  3. Иммунная терапия – собственные иммунные клетки пациента настраивают на борьбу со злокачественной опухолью.
  4. Противоопухолевая вакцинация – препараты находятся на стадии разработки, постепенно внедряются в практику.

Хирургическое

Всех пациентов с нейробластомой немецкие онкологи делят на группы низкого, высокого и промежуточного риска.

При низком риске выполняется хирургическое удаление опухоли: этого может быть достаточно для ликвидации болезни. Промежуточный риск требует сочетания хирургического лечения и химиотерапии. Препараты используются как до операции с целью уменьшения размеров опухоли, так и после хирургического вмешательства для уничтожения оставшихся злокачественных клеток. Среди нежелательных эффектов химиотерапии онкологи особенно выделяют цитопенический синдром, поэтому пациентам могут производить переливание крови и факторов роста.

При высоком риске, когда имеются очаги метастазирования, используются сочетания различных методов воздействия, рассматривается возможность проведения трансплантации костного мозга.

Для предотвращения рецидива опухоли специалисты иногда применяют роаккутан. Этот препарат «перепрограммирует» оставшиеся единичные раковые клетки, они перестают бесконтрольно делиться.

Реабилитация

Реабилитационные мероприятия обязательно проводятся после завершения курса лечения пациента с нейробластомой. Они необходимы для:

  • устранения побочных эффектов от проведенной лучевой или химиотерапии;
  • восстановления тканей после хирургического лечения;
  • повышения защитных сил организма, выносливости;
  • поддержания психологического здоровья;
  • адаптации к новым условиям жизни, подготовки пациента к возвращению домой.

Доктора

  • Определение стадий рака легких, куративная и паллиативная хирургия
  • Хирургическое лечение мезотелиомы
  • Лазерная хирургия метастазов в легких
  • Хирургическое лечение пневмоторакса, плевральной эмпиемы и эмфиземы
  • Малоинвазивные операции на органах грудной клетки
  • Трахеальная хирургия
  • Детская торакальная хирургия
  • Интервенционная бронхоскопия, стентирование, лазерная терапия, установка, эндобронхиального клапана
  • Видеоконсультация
  • Гематология
  • Онкология
  • Паллиативная медицина
  • Гериатрическая онкология
  • Видеоконсультация
  • Гематология: острый лейкоз, миелодиспластический синдром, лимфомы, миеломная болезнь
  • Онкология: рак лёгкого, метастазирующий рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта (например, злокачественные новообразования толстого кишечника), герминогенные опухоли
  • Врач-специалист в области внутренней медицины, гематологии и медицинской онкологии, паллиативной медицины, гемостазиологии
  • Видеоконсультация
  • Общая травматология
  • Лечение политравмы
  • Тазовая и вертлужная хирургия
  • Травмы позвоночника
  • Комплексная травма конечностей
  • Лечение перипротезных переломов
  • Хирургия опухолей опорно-двигательного аппарата
  • Видеоконсультация
  • Нервсохраняющая позадилобковая радикальная простатэктомия (микрохирургия)
  • Нервсохраняющая цистектомия
  • Малоинвазивные методы лечения злокачественных и доброкачественных урологических заболеваний (лапароскопия, ретроперитонеоскопия, лапароскопия единого доступа)
  • Восстановительная урохирургия (уретральная хирургия, хирургия простаты)
  • Качество жизни онкологических больных, поддерживающая терапия при раке, в частности минимизация побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии
  • Оптимизация мультимодальных стратегий лечения онкологических заболеваний, в частности рака молочной железы и легких
  • Методы паллиативного радиоонкологического лечения
  • Малоинвазивные (лапароскопические) операции при злокачественных и доброкачественных урологических опухолях
  • Реконструктивные урологические операции (в особенности на уретре)
  • Детская урология (в особенности малоинвазивные операции)
  • Центр по лечению злокачественных образований яичника (хирургия и химиотерапия)
  • Гинекологическая онкохирургия
  • Гинекологическая цитология
  • Гинекологическая эндокринология
  • Лазерная терапия
  • УЗИ DEGUM I
  • Акушерство
  • Диплом по кольпоскопии (I.F.C.P.C.; Europ Fed.Colp) с 2006 года.
  • Применение ПЭТ/КТ при диагностике онкологии, неврологии, инфекций и воспалительных процессов
  • ОФЭКТ и ПЭТ при диагностике заболевания Паркинсона и деменеции
  • Применение ПЭТ/КТ в нейроонкологии
  • Применение ПЭТ/КТ в онкологии
  • Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей
  • Видеоконсультация
  • Маммосонография с высоким разрешением
  • Толстоигольная биопсия
  • Хирургия рака молочной железы
  • Пластическая хирургия груди
  • Эстетическая хирургия груди
  • Химиотерапия и иммунотерапия
  • Комплементарная и естественная медицина
  • Акупунктура
  • Медицинское питание
  • Сертификация роботизированной хирургии Да Винчи
  • Квалификация Европейского совета
  • Хирургическая онкология
  • Лицензия на осуществление хирургии брюшной полости
  • Лицензия на осуществление хирургии
  • Лицензия на осуществление экстренной медицинской помощи
  • Лицензия на осуществление врачебной деятельности
  • Внутренние болезни
  • Онкология
  • Гематология
  • Паллиативное лечение
  • Хирургия уха
  • Функциональные эндоскопические операции пазух носа, хирургия головы и шеи
  • Обширный опыт в кохлеарной имплантантации у детей
  • Степень магистра медицины в университетской клинике Кигали, Руанда
  • Обучение кохлеарному имплантированию в Найроби, Кения и Тарту, Эстония
  • Видеоконсультация
  • Залобковая нервосберегающая простатэктомия при раке предстательной железы
  • Международный эксперт по роботизированной хирургии (хирургический робот Да Винчи)
  • Роботизированная лапароскопическая нервосберегающая простатэктомия
  • Официальный инспектор компании Intuitive© по повышении квалификации урологов, использующих хирургический робот Да Винчи
  • Видеоконсультация
  • Дерматология
  • Хронические воспалительные заболевания кожи (псориаз, атопический дерматит и др.)
  • Аллергология
  • Рак кожи
  • Эстетическая дерматология
  • Детская дерматология
  • Надлобковая радикальная простатэктомия с сохранением нервно-сосудистых структур
  • Цистэктомия с сохранением нервно-сосудистых структур с формированием мочевого пузыря из петель тонкого кишечника с сохранением функции мочеиспускания или цистэктомии по технологии Mansoura-Pouch
  • Хирургическое вмешательство при недержании мочи (искусственный сфинктер мочевого пузыря AMS 800 и AdVanceband)
  • Имплантат в кавернозное тело (AMS 700)
  • Оперативное лечение недержания мочи (имплантация искусственного сфинктера мочевого пузыря AMS 800 или AdVance Band)
  • Оперативное лечение нарушений половой функции у мужчин (установка имплантатов AMS 700 в кавернозные тела полового члена)
  • Пневмология / легочная медицина
  • Интервенционная пневмология
  • Инфекционные заболевания
  • Аллергология
  • Реаниматология и отлучение от ИВЛ
  • Видеоконсультация
  • Маммосонография с высоким разрешением
  • Толстоигольная биопсия
  • Хирургия рака молочной железы
  • Пластическая хирургия груди
  • Эстетическая хирургия груди
  • Химиотерапия и иммунотерапия
  • Комплементарная и естественная медицина
  • Акупунктура
  • Медицинское питание
  • Видеоконсультация
  • Гинекологическая онкология (яичники, матка, женские наружные половые органы и влагалище): 
    Хирургическое лечение сложных и прогрессирующих гинекологических онкозаболеваний, в частности первичный и рецидивирующий рак яичников и брюшины
  • Хирургия онкологических заболеваний мочеполовой системы
  • Радикальная простатэктомия при раке предстательной железы с сохранением нервно-сосудистых структур, отвечающих за поддержание половой функции
  • Цистэктомия (удаление мочевого пузыря) с последующим сохранением половой функции, функции удержания мочи и акта мочеиспускания или цистэктомия по методу Mansoura-Pouch
  • Малоинвазивная (лапароскопическая) хирургия, включая операции при помощи хирургического робота «Da Vinci»
  • Реконструктивная хирургия мочевыводящих путей
  • Оперативное лечение опухолей почек (органосохраняющие и малоинвазивные методы лечения)
  • Внутренняя медицина
  • Гастроэнтерология
  • Гепатология
  • Инфекционные заболевания
  • Интервенционная эндоскопия
  • Воспалительные заболевания кишечника
  • Вирусный гепатит, хронические заболевания печени, цирроз печени
  • Острый и хронический панкреатит
  • Диабетология
  • Гастроинтестинальная онкология

Методы лечения

Радионуклидная терапия в Германии, лечение лютецием lu177

Узнать больше

Уникальное сочетание тандемной трансплантации костного мозга и иммунотерапии спасает жизнь маленьким пациентам с нейробластомой

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова — единственное в России медицинское учреждение, использующее сочетание тандемной трансплантации костного мозга и иммунотерапии для лечения детей с нейробластомой группы высокого риска. За два года курс такой терапии был проведен четырем пациентам в возрасте от двух до четырех лет. Все дети живы, без признаков прогрессирования или рецидива заболевания. При этом выживаемость таких пациентов в России не превышает 30-40%.

Первым пациентом, получившим современное лечение нейробластомы, стал Никита Уринов. Мальчик поступил на детское отделение НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в августе 2016 г.  в возрасте двух лет с диагнозом нейробластома 4 стадии – с запущенным процессом: поражением костей, костного мозга, печени, почек.

Никита получил комплексное лечение: химиотерапию, операцию, 2 курса высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (так называемую тандемную трансплантацию). Ребенок вышел в ремиссию.

К сожалению, через 4 месяца наступил рецидив — при очередном обследовании у мальчика выявили метастаз в теменно-височной области головного мозга размером 3 см. Тогда в НМИЦ онкологии ему провели стереотаксическое облучение, также на медицинском консилиуме было принято решение о проведении иммунотерапии специфическими антителами к клеткам нейробластомы. Препараты с этой лекарственной молекулой применяются в Европе и США, но пока не зарегистрированы в России. Поэтому средства на их приобретение были собраны с помощью различных благотворительных фондов. Проведено 4 курса терапии. Лечение оказалось успешным. Метастаз в головном мозге исчез. В настоящее время Никита 1,5 года находится в ремиссии.

Кроме Никиты, сочетание двух курсов высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией и иммунотерапией успешно было проведено еще трем пациентам детского отделения НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. В настоящее время к такому лечению готовятся еще 4 ребенка.

Эффективность такого лечения подтверждена клиническими исследованиями, которые прошли в США с 2007 по 2012 год, и включали 652 ребенка с нейробластомой группы высокого риска, выживаемость таких пациентов увеличилась до 70%.  

Теперь у российских детей с нейробластомой группы высокого риска есть возможность бесплатно получить высокоэффективное лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова.

«Мы надеемся, что скоро препараты специфических антител будут зарегистрированы в нашей стране, что поможет упростить их получение для лечения пациентов» —  отмечает Светлана Кулёва, заведующий отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова.

 

Рак у детей. Симптомы.

Рак у детей. Симптомы.

БУЗ УР «Республиканская детская клиническая больница МЗ УР»

Памятка для родителей

Рак у детей. Симптомы

Онкологические заболевания в детском возрасте встречаются крайне редко, но это не повод полностью исключать возможность развития ракового процесса. Есть множество причин, которые провоцирую развитие опухоли в раннем возрасте. Разберем, какие симптомы могут указывать на онкологию, и какие меры при этом предпринимать?

Причины и ранняя диагностика


Онкология у детей чаще всего связанна с генетическим фактором, врожденными заболеваниями и негативным влиянием внешней среды. На развитие заболевания может повлиять курение родителей, радиационное воздействие, проведение облучения, а также негативное воздействие солнечных лучей. Другие причины, это травма при родах, хронические процессы, связанные с воспалением и наличием инфекции.

Генетические аномалии, как причина рака тоже имеют место, но их роль в развитии рака будет зависеть от факторов риска, раздражителей внешней среды, сопутствующих заболеваний и образа жизни родителей. Повышенный риск у детей, страдающих такими врожденными заболеваниями, как синдром Дауна, анемия Фанкони, синдром Кляйнфельтера, все они могут стать причиной рака.

Родители должны внимательно наблюдать любые изменения поведения и состояния, а также найти возможную причину для ее устранения.

Для всех онкологических заболеваний присущ комплекс типичных симптомов, который позволяет диагностировать рак:

  • ухудшение общего состояния, бледность кожи, симптомы интоксикации;
  • снижение веса, потеря аппетита;
  • капризность и плаксивость;
  • быстрая беспричинная утомляемость;
  • неконтролируемый подъем температуры тела;
  • бессонница и ночные кошмары;
  • страх, отстраненность от людей, замкнутость.

Эти признаки могут быть первыми проявлениями опухолевого процесса, но часто остаются незамеченными родителями и врачами, что приводит к тому, что опухоль диагностируется уже на поздней стадии, когда она неоперабельна или возникли метастазы.

Виной такой невнимательности можно считать, в том числе, отсутствие у родителей и педиатров онкологической настороженности в отношении детей, ведь злокачественные заболевания традиционно считаются патологией старшего возраста.

Наибольшему риску подвержены дети до 4 лет – именно в отношении них нужно проявлять предельную онкологическую настороженность. Родители должны помнить о вероятности развития злокачественного новообразования у ребенка и знать первые настораживающие симптомы (помимо общего симптомокомплекса).

Основные виды рака у детей

Детская онкология насчитывает около 10 форм рака, среди них лейкоз, опухоль головного мозга, нефробластома, нейробластома, рабдимиосаркома, ретинобластома, остеогенная саркома, саркома Юинга, заболевание Ходжкина или лимфогранулематоз.

Симптомы лейкоза у детей

Лейкоз составляет около 35% от всей онкологии в детском возрасте, симптомы заболевания связаны со снижением количества определенных клеток в крови, костный мозг замещается патологическими разрастаниями. Первые признаки, это снижение активности, кожа бледнее, больной становится беспокойным, перестает нормально питаться, уже можно наблюдать незначительное снижение веса. Лейкоз провоцирует кровотечение из носа без каких-либо причин, печень увеличивается, появляется ломота в костях и суставах

Сопровождается все головной болью, кашлем, приступами рвоты, нарушением ориентации в пространстве, ухудшением зрения.

Симптомы опухоли мозга у детей

Опухоль спинного и головного мозга развивается чаще в мозжечке и стволе головного мозга. Признаки рака при этом наблюдаются преимущественно утром, и это головная боль, усиливающая при наклонах головы вниз и сторону, ребенок беспокойный, рост опухоли приводит к тому, что он хватается за голову, трет лицо, пытаясь избавиться от дискомфорта или нарастающей боли. Также могут присоединяться нарушения со зрением, судороги, наблюдается изменение почерка, что может указывать на появления тремора, нарушение координации при поражении мозжечка.

Симптомы нефробластомы у детей

Это злокачественный процесс сосредоточен в почках. Чаще бывает в возрасте до 3-х лет, в 6% случаев наблюдается двустороннее поражение органа. Определить это заболевание получается путем пальпации, иногда случайно выявляется родителями. Признаки этого вида рака сосредоточены на симптомах общей интоксикации, изменяется асимметрия чревной полости, повышается температура тела, снижается аппетит, нарушается дыхание, появляется сильная болезненность, возможна анорексия. Опухоль больших размеров может привести к кишечной непроходимости.

Симптомы нейробластомы у детей

Нейробластома чаще возникает у новорожденных и в возрасте до 9 лет. Признаки локализуются в районе живота, он увеличивается. Название нейробластома получила за счет схожести патологических клеток и нервных клеток плода на раннем этапе его развития.

Основные признаки:

  • ощущение распирания живота;

  • дискомфорт и болезненность;

  • локализованная боль не распространяется на другие органы при пальпации;

  • поражение костей.

Нейробластома приводит к болезненности в костях, онемению и даже параличу, ребенок мучается от ощущения общей слабости, постоянно плачет. Нарушается нормальное функционирование мочеполовой системы и кишечника. На коже появляются красные или голубоватые пятна, что может говорить о поражении нейробластомой кожи.

Симптомы ретинобластомы у детей

Ретинобластома – это злокачественный процесс, локализированный на глазной сетчатке. Случается у детей дошкольного возраста по невыясненным причинам.

Первые признаки:

  • нарушение зрения, болезненность;

  • косоглазие и кровоизлияние в глазное яблоко;

  • выпячивание глаза;

  • покраснение за счет мелких кровоизлияний;

  • на последней стадии происходит полная потеря зрения.

Симптомы остеосаркомы у детей

Остеосаркома поражает кости и встречается довольно часто у подростков. Основной симптом – это боль в районе поражения, особенно усиливающаяся в ночное время. На раннем этапе болезненность продолжается недолго, есть небольшая припухлость, которая со временем приходит. Диагноз можно поставить на основе рентгенологического исследования костной ткани, компьютерной томографии и биохимического анализа крови.

Симптомы саркомы Юинга у детей

Саркома Юинга возникает обычно в возрасте до 16 лет, поражает кости лопатки, ключицу, трубчатые кости. Симптомы схожи с остеосаркомой, но при этом наблюдается повышение температуры тела, потливость в ночное врем, сильная утомляемость, перепады настроения и увеличение регионарных лимфатических узлов.

Лечение онкологии в детском возрасте

Лечение рака у детей проводится как и у взрослых, но при этом по возможности исключается химиотерапия, так как несформированная иммунная система, ослабленная онкологическим процессом, может не справиться с сильными лекарственными препаратами.

Основным методом лечения остается хирургическое лечение. На сегодня лечение проводится по протоколам, разработанным для каждой отдельной патологии. Лечение рака кроветворных органов проводится консервативными методами (лучевая терапия), иные формы рака поддаются оперативному удалению.

После основного лечения дети проходят продолжительный реабилитационный курс поддерживающей терапии. За пациентом ведется специальное наблюдение, при необходимости проводится корректировка лечения, дополнительная диагностика, назначаются новые препараты.

Большая ответственность ложится на плечи родителей, которые должны контролировать условия проживания ребенка, следить за изменениями ее состояния, постоянно давать необходимые препараты. Задача родителей также заключается в отказе от вредных привычек, особенно от курения, ведь одной из причин рака выступает пассивное курение. Диета в лечении может несколько изменяться, в зависимости от состояния, и это тоже контролируется родителями.

Прогноз лечения

При своевременной диагностике и рациональном лечении шансы на выздоровление значительно повышаются. На нулевой стадии прогноз выживаемости 100% при адекватном лечении, на первой стадии 95%.

Помните, здоровье ваших детей в ваших руках!

Ижевск, 2017

Рак у детей агрессивен, но лучше поддаётся лечению

Ежегодно во всем мире 16-18 детям из 100 000 диагностируют рак. Самыми распространенными являются лейкемия, опухоль в головном мозге, лимфома, а также рак почек, глаз, костей и мягких тканей. По словам профессора Фунда Чорапчиоглу, ведущего специалиста детской онкологии клиники Acıbadem, рак у детей агрессивнее, чем у взрослых, однако и лучше поддается лечению. При своевременном и правильном лечении более 70% видов рака излечимы, а выживаемость при некоторых типах рака превышает 90%. Профессор советует родителям, чьи дети больны, не терять надежду, доверять врачам и избегать неправдивой информации.

Красные флажки

По словам доктора причины рака у детей неизвестны. У взрослых на возникновение онкологии влияет окружающая среда, у детей такое влияние не доказано. Однако известно (в немногих случаях), что некоторые виды рака передаются по наследству. В связи с этим профилактика рака невозможна, вот почему так важно вовремя выявить заболевание.

Родителям следует обратить внимание на такие признаки: длительная усталость у ребенка, бледность и неспецифические высыпания. Следует насторожиться при увеличении лимфатических узлов на шее, под мышками или в области живота (признаки лимфомы, лейкоза или нейробластомы). Тревожными симптомами могут быть кровь в моче, головные боли, рвота, ухудшение слуха и зрения (нарушения при опухоли головного мозга). 

Дети часто полностью вылечиваются

Детский онколог обращает внимание, что рак у детей развивается быстро, однако и эффективность лечения высока. Применяют вместе либо по отдельности следующие методы: химиотерапию, лучевую терапию и хирургию. К примеру, при опухолях головного мозга чаще прибегают к химиотерапии и лучевой терапии.

Фунда Чорапчиоглу рассказывает, что сейчас лечение онкологии находится на новом уровне. За последние 20 лет было много открытий в протоколах и методах лечения. Усовершенствовали планы лечения, начали широко использовать трансплантацию стволовых клеток. А самое важное достижение – это таргетированная терапия, при которой лечение направляется точно на опухоли, уничтожая их.  Доктор считает, что в будущем лечение химиотерапией станет еще более персонализированным. Важно вовремя обратиться к квалифицированным врачам, которые обеспечат лечение современными методами.

Детский рак в цветных картинках

Лечение рака у ребенка особенный процесс. Дети не готовы к длительной терапии, плохому самочувствию и пребыванию в клинике. Поэтому им необходим специальный подход, во избежание стресса после окончания лечения. По мнению доктора, важно выписать ребенка здоровым не только физически, но и эмоционально. Для этого вместе со своей командой они написали книгу со счастливым финалом для больных детей и их родителей. Этот рассказ о лечении ребенка с онкологией написан простым и понятным детям языком и иллюстрирован яркими картинками. Чтобы финал был действительно счастливым, требуется командная работа многих специалистов, которые объединяются для составления индивидуального плана лечения и применяют новейшие технологии. Все они должны иметь большой опыт в педиатрии, так как дети требуют особенного подхода. В онкологическом отделении клиники Acıbadem работают специалисты радиологии, хирургии, онкологии, ядерной медицины и нейрохирургии. Здесь лечатся дети со всего мира и, так как терапия длится от 6 месяцев до 1 года, для маленьких пациентов действует школа.

Доверяйте докторам, а не интернету!

Фунда Чорапчиоглу рассказывает, что главный стимул на такой тяжелой работе – это счастливые дети и родители. Профессор поделилась историей выздоровления маленького мальчика, который уже взрослым мужчиной пришел на прием с дочерью, названной в честь доктора – Фунда. 

Сотрудники Acıbadem советуют всем родителям, столкнувшимся с онкологией у своего ребенка, не терять надежду. Диагноз действительно серьезный, но не ищите подсказок в интернете, нужно доверять опытным врачам и реальным методам лечения: химиотерапии, лучевой терапии и хирургии.

Нейробластома — Детство: Введение | Cancer.Net

НА ЭТОЙ СТРАНИЦЕ : Вы найдете основную информацию об этом заболевании и частях тела, на которые оно может повлиять. Это первая страница руководства Cancer.Net по детской нейробластоме. Используйте меню для просмотра других страниц. Думайте об этом меню как о дорожной карте для этого полного руководства.

Рак начинается, когда здоровые клетки изменяются и выходят из-под контроля, образуя массу, называемую опухолью. Опухоль может быть злокачественной или доброкачественной.Раковая опухоль является злокачественной, то есть может расти и распространяться на другие части тела. Доброкачественная опухоль означает, что опухоль может расти, но не распространяется.

О нейробластоме

Нейробластома — это солидная раковая опухоль, которая начинается в нервных клетках за пределами мозга младенцев и детей младшего возраста. Это может начаться в нервной ткани около позвоночника в области шеи, груди, живота или таза, но чаще всего начинается в надпочечниках. Надпочечники расположены над обеими почками.Эти железы вырабатывают гормоны, которые помогают контролировать функции организма, такие как частота сердечных сокращений и артериальное давление.

Нейробласты — это незрелые нервные клетки, обнаруженные у нерожденных младенцев. Нормальные нейробласты созревают в нервные клетки или клетки мозгового вещества надпочечников, которые находятся в центре надпочечника. Нейробластома формируется, когда нейробласты не созревают должным образом.

Иногда дети рождаются с небольшими скоплениями нейробластов, которые в конечном итоге превращаются в нервные клетки и не становятся раковыми.Нейробласт, который не созревает, может продолжать расти, образуя массу, называемую опухолью.

Нейробластома чаще всего развивается у младенцев и детей младше 5 лет. Она может образоваться до рождения ребенка и иногда может быть обнаружена во время пренатального (до рождения) ультразвукового исследования. Чаще всего нейробластома обнаруживается после того, как рак распространился на другие части тела, такие как лимфатические узлы, которые представляют собой крошечные бобовидные органы, которые помогают бороться с инфекцией, печень, легкие, кости и костный мозг, который является во внутренней части крупных костей губчатая красная ткань.

Ищете более подробную информацию?

Если вы хотите получить более подробную информацию, изучите эти связанные элементы. Обратите внимание, что по этим ссылкам вы попадете в другие разделы на Cancer.Net:

Следующий раздел в этом руководстве — Статистика. Это помогает объяснить количество людей, у которых диагностирована нейробластома, и общие показатели выживаемости. Используйте меню, чтобы выбрать другой раздел для чтения в этом руководстве.

Метастазы в мозг у детей с нейробластомой 4 стадии после многопрофильного лечения

Рак подбородка J.2015; 34: 49.

, # , # , , , , , , , и

Jia Zhu

State Key Лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Хуан Ван

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение Детская онкология, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Zi-Jun Zhen

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Su- Ying Lu

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Fei Zhang

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Fei-Fei Sun

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Peng-Fei Li

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

июн- Ting Huang

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Rui-Qing Cai

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Xiao- Fei Sun

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.Р. Китай

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун П. Р. Китай

Автор, отвечающий за переписку.

# Внесено поровну.

Поступила 24.06.2015; Принята в печать 8 июля 2015 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http: // creativecommons.org / licenses / by / 4.0 /), который разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы укажете надлежащую ссылку на первоначального автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете если были внесены изменения. Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) распространяется на данные, представленные в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Введение

Метастазы в головной мозг часто встречаются у пациентов с рецидивом нейробластомы, но характеристики метастазов в головной мозг остаются в значительной степени неизвестными.Это исследование было направлено на изучение статуса метастазов нейробластомы в мозг в Южном Китае.

Методы

В это ретроспективное исследование были включены 106 пациентов с нейробластомой 4 стадии из отделения детской онкологии онкологического центра Университета Сунь Ятсена в период с января 2004 года по май 2013 года. Заболеваемость, факторы риска и выживаемость этих пациентов были изучены и проанализированы.

Результаты

Из 106 пациентов 11 (10.4%) развились метастазы в головной мозг, что составляет 20,0% из 55 пациентов с рецидивом или прогрессированием. Возраст при первоначальном диагнозе у 11 пациентов варьировал от 2 до 10 лет (в среднем 4 года), что было моложе, чем у пациентов без метастазов в мозг (в среднем 5 лет, диапазон 1–10 лет, P = 0,073). Соотношение мужчин и женщин у 11 пациентов составляло 8: 3, что незначительно отличалось от такового у пациентов без метастазов в мозг ( P = 0,86). У пациентов с метастазами в головной мозг уровень лактатдегидрогеназы был выше, чем у пациентов без метастазов в головной мозг, но различия не были значительными ( P = 0.076). Восемь пациентов умерли, 3 пациента выжили. Средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (от 6 до 32 месяцев). Средняя выживаемость составила 4 месяца (от 1 дня до 29 месяцев) после постановки диагноза метастазирования в мозг. Средний интервал от проявления метастазов в мозг до смерти составлял 3 месяца (от 1 дня до 11 месяцев).

Выводы

Факторы высокого риска метастазирования в мозг при нейробластоме включают поражение костного мозга и более молодой возраст при первоначальном диагнозе.Тем не менее, несколько методов лечения могут улучшить выживаемость без болезней.

Ключевые слова: Нейробластома, последующее лечение, метастазы в мозг, стадия 4

Введение

Нейробластома — это тип экстракраниальной солидной опухоли, которая чаще всего встречается у детей. Клетки нейробластомы возникают из мозгового вещества надпочечников или параспинальных участков, где расположена ткань симпатической нервной системы. Гетерогенное биологическое поведение этой опухоли варьируется в зависимости от клинического течения.Их широкий спектр клинического поведения варьируется от спонтанного регресса до дифференцировки в доброкачественную ганглионейробластому или ганглионеврому или до агрессивной инвазии с метастазами в печень, кости, костный мозг и центральную нервную систему (ЦНС). Примерно 60% пациентов с нейробластомой 4 стадии достигают полной ремиссии при мультидисциплинарном лечении, которое включает химиотерапию, хирургическое вмешательство, облучение, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и поддерживающую терапию, включая иммунотерапию [ 1 ].Хотя выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска улучшилась [ 2 ], большинство пациентов в конечном итоге умерли от рецидива. Рецидивирующая нейробластома метастазирует в ЦНС как одна из причин смерти. Общая частота метастазов нейробластомы в мозг после лечения колеблется от 1,7% до 11,7% [ 3 ].

В Китае не сообщалось о системных исследованиях метастазов в ЦНС как основного места прогрессирования или рецидива у пациентов с нейробластомой. Мы ретроспективно проанализировали прогрессирование заболевания, рецидивы и метастазы в паренхиму головного мозга, внутрижелудочковые области и продолговатый мозг у пациентов с рецидивом нейробластомы в отделении детской онкологии онкологического центра Университета Сунь Ятсена (SYSUCC).Наше исследование было направлено на получение информации о заболеваемости, факторах риска и прогнозе у пациентов с нейробластомой с метастазами в головной мозг после многопрофильного лечения.

Пациенты и методы

Выбор пациентов

Были собраны клинические данные соответствующих критериям пациентов с нейробластомой 4 стадии, которые лечились в отделении детской онкологии SYSUCC в период с января 2004 года по май 2013 года. Эти пациенты соответствовали следующим критериям: (а) пациенты с нейробластомой 4 стадии были моложе 18 лет на момент первоначального диагноза; (б) при первоначальном диагнозе метастазов в мозг не наблюдалось; (c) пациенты достигли полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) или имели стабильное заболевание (SD) на первичных участках после мультидисциплинарного лечения в соответствии с Международными критериями ответа на нейробластому [ 4 ]; и (d) пациенты испытали первое проявление поражения мозга после того, как они достигли полного, частичного или стандартного отклонения.Были исключены пациенты с первичными опухолями головного мозга и те, у кого были внутричерепные лептоменингеальные метастазы или прямое распространение опухоли из соседнего черепа или твердой мозговой оболочки.

Статус и стадия MYCN

Амплификация MYCN была обнаружена с помощью флуоресцентной гибридизации in situ в образцах нейробластомы после 2008 года. Оценка стадии была проведена в соответствии с Международной системой стадирования нейробластомы (INSS) [ 5 ]. Любая первичная нейробластома с диссеминацией в отдаленные лимфатические узлы, кости, костный мозг, печень, кожу и / или другие органы была классифицирована как опухоль 4 стадии.

Определение метастазов в головной мозг

Диагноз метастазов в головной мозг основывался на клинических характеристиках и результатах магнитно-резонансной томографии (МРТ), если биопсия головного мозга была невозможна. Клинические симптомы пациентов с метастазами в мозг включали головную боль и рвоту. МРТ метастазов в головной мозг показала, что внутричерепные метастазы локализуются в паренхиме, желудочках, лептоменингах и продолговатом мозге [ 6 ]. Патологическая диагностика метастазов в мозг проводилась путем выявления хирургических образцов.

Лечение

Пациенты с нейробластомой 4 стадии высокого риска получали многопрофильное лечение, включая химиотерапию, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) и поддерживающую терапию, включая иммунотерапию.

Химиотерапия

Перед операцией было проведено от четырех до шести циклов индукционной химиотерапии. Химиотерапия первой линии включала винкристин 1,5 мг / м 2 в день 1, циклофосфамид 1,2–1,5 г / м 2 в день 1 и доксорубицин 50 мг / м 2 в день 1 (режим КАВ), или цисплатин 20 мг / м 2 в дни 1–5 и этопозид 100 мг / м 2 в дни 1–5 (режим EP) / этопозид 100 мг / м 2 в дни 1–4 и ифосфамид 1500 мг / m 2 в дни 1–4 и цисплатин 20 мг / м 2 в дни 1–4 (режим VIP), которые вводились попеременно с трехнедельными интервалами.Режимы CAV и EP применялись поочередно с 3-недельными интервалами до 2010 г. Режимы CAV и VIP поочередно применялись с 3-недельными интервалами после 2010 г.

Хирургия

Оценка обширного заболевания проводилась после индукционной химиотерапии. Пациентам была проведена операция по максимально полному удалению первичной опухоли. Оценка степени удаления опухоли была основана на критериях Шамбергера [ 7 ]; опухоли были разделены на три типа: полная резекция без макроскопической остаточной опухоли, субтотальная резекция с остаточной опухолью ≤20% и частичная резекция с остаточной опухолью 21-50%.

Лучевая терапия

Лучевая терапия проводилась как консолидирующая терапия после химиотерапии и операции. Целевой объем был очерчен в соответствии с визуализацией и хирургической документацией. Целевой объем включал первичное поражение. Зона лимфатического дренажа закрывалась, если предполагалось поражение лимфатических узлов. Назначенные дозы составляли 1,8–2,0 Гр / день при использовании рентгеновского излучения 6,0–8,0 МВ и 18,0–40,0 Гр в целом (медиана 25,6 Гр) при лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) [ 7 ].

Трансплантация аутологичных стволовых клеток (ASCT)

ASCT была выполнена пациентам с CR до 2008 года. Схема кондиционирования включала мелфалан, карбоплатин и этопозид.

Поддерживающая терапия

13-цис-ретиноевую кислоту вводили пациентам из группы высокого риска после завершения консолидирующей терапии. Дозировка 13-цис-ретиноевой кислоты составляла 100–160 мг / м 2 в два приема в течение 7 дней подряд каждые 14 дней в течение 1 года.

Иммунотерапия, состоящая из вливания амплифицированного человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) -гаплоидентичных донорских иммунных клеток, цитокин-индуцированных клеток-киллеров (CIK) или естественных киллеров (NK), проводилась избранным пациентам с минимальной остаточной болезнью или тем, у кого достигнута полная ремиссия после завершение химиотерапии, хирургии и лучевой терапии [ 1 ].Один пациент прошел иммунотерапию антителами против GD2 в Гонконгском университете.

Спасательная терапия

При метастазах в мозг или рецидивах назначали спасательную терапию, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию.

Спасательная лучевая терапия: Пациент 5 получил лучевую терапию через 2 месяца после операции. Пациент 4 получил лучевую терапию через 20 дней после операции. Лучевая терапия для других пациентов представлена ​​в таблице.

Таблица 1

Стратегии лечения и исходы 8 пациентов с метастазами в мозг

G0253

Пациент № Место метастазирования Операция Лучевая терапия Химиотерапия Результат
1 Двустороннее полушарие головного мозга, правая височная доля Нет
2 Правая лобная доля Частичная резекция 25,4 Гр TMZ + CPT-11, 2 цикла; VIP, 5 циклов Умер
3 Двусторонние лобные доли No 25.2 Гр Умер
4 Правая височная доля Полная резекция Облучение всего мозга 27,0 Гр + локализованное облучение 30,0 Гр CPT-11 + TMZ, 6 циклов; CPT-11 + бевацизумаб, 1 цикл Живу 47 месяцев
5 Правая лобная доля, левый мозжечок, левая лобная доля, спинной мозг Частичная резекция правой лобной доли 30.Локализованное облучение 0 Гр + облучение спинного мозга 30,0 Гр CPT-11 + TMZ, 2 цикла; CPT-11 + Недаплатин + VCR, 5 циклов В настоящее время жив в течение 29 месяцев
6 Левый мозжечок, продолговатый мозг Локализованное облучение 30,0 Гр CPT-11 + VCR + TMZ, 4 цикла; VIP, 1 цикл Еще жив в течение 30 месяцев
7 Левая лобная доля Нет Нет CPT-11 + TMZ, 1 цикл Умер
8 Левая теменная доля CPT-11 + TMZ, 2 цикла; СРТ-11 + бевацизумаб, 1 цикл Умер

Спасательная химиотерапия: шесть пациентов получали 2 цикла (диапазон 1–6 циклов) химиотерапии, которая состояла из темозоломида и иринотекана с 3-недельными интервалами; комбинация винкристина 1.5 мг / м 2 в день 1, иринотекан 20 мг / м 2 в дни 1–5 и темозоломид 100 мг / м2 2 в дни 1–5, вводимые за 1 час до иринотекана.

Последующее наблюдение

Последующее наблюдение проводилось по телефону, по почте и в клинике. Дата последнего наблюдения — 31 декабря 2013 г. Период наблюдения рассчитывался с момента постановки диагноза до смерти или последнего наблюдения, в зависимости от того, что произошло раньше.

Статистический анализ

Метод Каплана – Мейера использовался для расчета общей выживаемости (OS) и выживаемости без событий (EFS).Для сравнения переменных в двух зависимых группах использовался критерий хи-квадрат, а для сравнения возрастного распределения между наличием и отсутствием метастазов в головной мозг — критерием Вилкоксона. Статистически значимым считалось значение P <0,05.

Результаты

Характеристики пациентов и исходы после первоначального лечения

В этом исследовании приняли участие 106 пациентов с нейробластомой 4 стадии. Пациенты включали 70 мальчиков и 36 девочек со средним возрастом 6 лет (диапазон 1–18 лет).

Из 106 детей 81 (76,4%) достигли полного, частичного или стандартного отклонения после мультидисциплинарного лечения. Двенадцать пациентов с CR получили ASCT. После завершения мультидисциплинарного лечения все пациенты прошли поддерживающую терапию и поэтому находились под наблюдением. Частота 5-летней общей выживаемости у пациентов, достигших первого полного ответа или хорошего PR, составила 45,9%. Из 81 пациента у 55 развился рецидив и прогрессирование заболевания, в том числе у 11 пациентов развились метастазы в головной мозг (таблица).

Таблица 2

Сравнение клинических характеристик пациентов с рецидивом с метастазами в головной мозг и без них

90.254

719

Переменная Пациенты с метастазами в головной мозг Пациенты без метастазов в головной мозг P значение
Всего (случаев) 11 44
Возраст (лет)
Медиана 4 5 025.073
Диапазон 2–10 1–10
Пол (случаи)
Мужской 8 30 0,632
Женский
MYCN статус (случаи) a
Положительный 2 6 0,572
Отрицательный 5 11
Bone 11 35 0.101
Нет 0 9
Лактатдегидрогеназа b
Медиана (ед. / Л) 568 353 0,09 9025/90 197–3,906 188–3,903
0–500 Ед / л (ящики) 6 23 0,533
501–1000 Ед / л

10
> 1000 Ед / л (случаи) 1 9
Реакция опухоли (случаи)
CR 8
PR 1 6
SD 2 4

Из 11 пациентов, мозг которых был начальным местом рецидива или прогрессирования, 8 мальчиков и 3 девочки со средним возрастом 4 года (диапазон 2–10 лет). Из других 44 пациентов с начальным рецидивом или прогрессированием в других местах 30 были мальчиками и 14 девочками со средним возрастом 5 лет (диапазон 1–10 лет). Общая частота метастазов в ЦНС составила 10.4% (11/106) у пациентов с нейробластомой 4 стадии и 20,0% (11/55) у пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания (таблица).

У 11 пациентов, у которых после мультидисциплинарного лечения развились метастазы в головной мозг, при первоначальном диагнозе было поражение костного мозга; двое из 11 получили ASCT при начальном лечении; кроме того, у двух из этих пациентов была обнаружена амплификация MYCN . После мультидисциплинарного лечения до появления метастазов в головной мозг 8 пациентов достигли полного ответа, 1 — PR и 2 — SD.Средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (от 6 до 32 месяцев). Лобные и височные доли были наиболее частыми участками рецидивов или метастазов в головном мозге, что наблюдалось у 10 из 11 пациентов. У одного пациента были сопутствующие метастазы в мозжечок, а у одного — в продолговатый мозг.

Исходы у 11 пациентов с нейробластомой с метастазами в ЦНС после лечения

Из 11 пациентов с метастазами в ЦНС 3 умерли через 1, 18 и 30 дней, соответственно, после прекращения лечения; 8 получали терапию спасения, как показано в таблице.

Из 8 пациентов, которых лечили химиотерапией спасения, 2 пациента с амплификацией MYCN умерли: 1 умер через 3 месяца после обнаружения метастазов в головной мозг и 1 умер через 10 месяцев после обнаружения метастазов в головной мозг; из 5 пациентов без амплификации MYCN 3 были все еще живы на момент последнего наблюдения и 2 умерли. Один пациент с неизвестным статусом MYCN умер (таблица).

Время выживания после метастазов в ЦНС

После среднего периода наблюдения 24 месяца 8 из 11 пациентов умерли от прогрессирования опухоли.Остальные 3 пациента были живы в течение 29, 30 и 47 месяцев соответственно после начала мультидисциплинарной терапии. Медиана ОВ составила 25 месяцев (от 9 до 47 месяцев) для 11 пациентов. Средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (от 6 до 32 месяцев). Средняя выживаемость после развития метастазов в ЦНС составила 4 месяца (от 1 дня до 29 месяцев).

Обсуждение

Нейробластома — наиболее частая экстракраниальная солидная опухоль у детей.Хотя мультидисциплинарное лечение, включая химиотерапию, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, ASCT и поддерживающую терапию 13-цис-ретиноевой кислотой, может вызвать полную ремиссию нейробластомы высокого риска, большинство пациентов умирают от рецидива и метастазирования. Метастазы в мозг, который является местом рецидива или прогрессирования, является одной из таких причин смерти. В этом исследовании мы проанализировали частоту, клинические характеристики и прогноз метастазов в мозг в случаях нейробластомы в отсутствие моноклональных антител против GD2.

Наше исследование показало, что частота метастазов в мозг у пациентов с нейробластомой высокого риска составила 10,4% (11/106). Для пациентов с нейробластомой высокого риска, которые достигли первой полной или частичной ремиссии или имели SD, частота метастазов в мозг составляла 20,0% (11/55). У всех пациентов с метастазами в головной мозг поражен костный мозг. Средний возраст 11 пациентов с метастазами в головной мозг был моложе возраста пациентов без метастазов в головной мозг. Три пациента были живы через 29, 30 и 47 месяцев соответственно после начала мультидисциплинарной терапии.Медиана ОВ составила 25 месяцев (диапазон 9–47 месяцев) для 11 пациентов, а средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (диапазон 6–32 месяцев). Средняя выживаемость после развития метастазов в ЦНС составила 4 месяца (от 1 дня до 29 месяцев). Места метастазирования располагались преимущественно в лобных и височных долях.

Совместные клинические испытания в развитых странах показали, что общая частота метастазов в ЦНС увеличилась с 1.От 7% до 11,7% у пациентов, которые лечились по протоколам от N4-N5 до N6-N7 и имели увеличенную выживаемость [ 3 ]. Что касается химиотерапии, Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга использует циклы цисплатина, этопозида, циклофосфамида, доксорубицина и винкристина для лечения пациентов с высоким риском и метастатической нейробластомой [ 8 ]. Консолидационная терапия после N4 и после N5 состоит из химиотерапии на основе высоких доз мелфалана или тиотепа с аутологичным спасением костного мозга [ 9 ].Консолидированное лечение по протоколам N6 и N7 включает иммунотерапию мышиным моноклональным антителом 3F8 против GD2, отдельно или меченным 131 I. Выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска увеличилась до> 38%. Из 127 впервые выявленных пациентов с нейробластомой 4 стадии у 8 (6,3%) развились изолированные метастазы в ЦНС [ 9 ]. Наш онкологический центр лечил пациентов с нейробластомой высокого риска по аналогичным протоколам химиотерапии, но без мышиных моноклональных антител против GD2.В нашем исследовании выживаемость пациентов улучшилась, но метастазы в мозг возникали чаще. Паулино и др. [ 6 ] сообщили, что метастазы в мозг развиваются у 8% (9 из 113) пациентов с нейробластомой. В нашем исследовании у 11 пациентов с нейробластомой 4 стадии развились метастазы в головной мозг после получения мультидисциплинарного лечения, и они имели поражение костного мозга, но не имели метастазов в головной мозг при первоначальном диагнозе. Частота метастазов в мозг в нашем центре была несколько выше, чем в других развитых странах.Высокоинтенсивная химиотерапия и ASCT не смогли предотвратить рецидив или прогрессирование ЦНС, хотя высокоинтенсивная химиотерапия продлила выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска [ 10 , 11 ]. Среди наших пациентов с метастазами в мозг 2 пациента получили ASCT при начальной терапии и 1 случай также получил антитела против GD2 в Гонконгском университете после ASCT. Эти пациенты все еще рецидивировали и имели метастазы в головной мозг. Это было похоже на сообщение Choi [ 11 ] о том, что 4/11 имели метастазы в мозг после трансплантации CD34 (+).

Факторы риска, связанные с развитием метастазов в головной мозг у пациентов с нейробластомой, противоречивы. Люмбальная пункция, высокий уровень сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и орбитальные метастазы на момент постановки диагноза были связаны с метастазами в мозг [ 8 ]. Исходя из ограниченного числа пациентов в нашем центре, возраст и поражение костного мозга при первоначальном диагнозе были связаны с последующим развитием метастазов в мозг, хотя разница не была статистически значимой между группами с метастазами в головной мозг и без них.Мы предположили, что гематогенное распространение из инфильтрированного костного мозга может прорваться через незрелый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и перерасти в метастазы в головной мозг. Уровень ЛДГ также считается прогностическим фактором [ 10 ]. Было обнаружено, что высокий уровень сывороточного ЛДГ характерен для пациентов с более высокой опухолевой нагрузкой. Kramer et al. [ 8 ] обнаружили, что повышенный уровень ЛДГ в сыворотке (> 1500 Ед / мл) также является значительным фактором риска метастазов в мозг. В нашем исследовании разница в уровнях ЛДГ не была статистически значимой между двумя группами с метастазами в мозг и без них.Возможно, пациенты с более высоким уровнем сывороточного ЛДГ умерли до развития метастазов в головной мозг. Наши результаты показали отсутствие значительных различий в амплификации MYCN между группами с метастазами в мозг и без них. Необходимы дальнейшие исследования для проверки роли амплификации MYCN в развитии метастазов в головной мозг. Амплификация MYCN была связана с поздней стадией нейробластомы и быстрым прогрессированием [ 12 ].Некоторые пациенты с амплификацией MYCN умерли до развития метастазов в головной мозг. В нашем исследовании 2 пациента с амплификацией MYCN умерли через 3 месяца после метастазирования в мозг, что свидетельствует о том, что амплификация MYCN способствует росту опухоли и метастатическому потенциалу.

Традиционно у пациентов с нейробластомой с метастазами в головной мозг прогноз был неблагоприятным, и в Китае родители этих пациентов имели тенденцию отказываться от дальнейшей терапии после диагностирования метастазов в головной мозг.Основываясь на ряде ограниченных случаев, мы обнаружили, что пациенты с изолированными метастазами в ЦНС, у которых поражения головного мозга были полностью резецированы или продемонстрировали хороший ответ на химиотерапию, как и другие химиочувствительные опухоли ЦНС, например, опухоли половых клеток ЦНС [ 13 ], имели лучший прогноз и более длительная выживаемость. В нашем исследовании 3 пациента с метастазами в мозг остались живы после спасательной терапии. Инфильтрация костного мозга у пациента 4 исчезла вскоре после химиотерапии. Ему было проведено полное удаление опухоли головного мозга, краниальная лучевая терапия через 20 дней после операции и достигнута полная регрессия; его умственное и двигательное состояние оставалось нормальным до последнего наблюдения, и он вернулся в школу.Двум другим выжившим пациентам была выполнена неполная резекция метастазов в головной мозг, и они выжили с опухолями.

Комбинация винкристина, темозоломида и иринотекана (VIT) была эффективной против рефрактерной нейробластомы [ 14 ]. Режим VIT может преодолевать ГЭБ. Если темозоломид вводится за 1 час до иринотекана, эти два агента обладают синергетической противоопухолевой активностью в отношении метастазов в мозг и костный мозг. Иринотекан является пролекарством камптотецина, и его активный метаболит (SN-38) ингибирует ядерный фермент топоизомеразу I.Индуцированное темозоломидом образование O 6 -метилгуанина приводит к алкилированию или метилированию ДНК и, следовательно, способствует образованию комплексов топоизомераза I / ДНК. Концентрация темозоломида в сыворотке крови достигает пика через 1 час после введения, что позволяет предположить, что агенты, метилирующие ДНК, потенциально могут увеличивать активность камптотецинов [ 14 ]. Четыре пациента достигли PR после химиотерапии VIT. Пациент 4 хорошо отреагировал на химиотерапию иринотеканом, что привело к CR в костном мозге и безрецидивной выживаемости 47 месяцев.Kramer et al. [ 15 ] оценивали добавление компартментальной интратекальной радиоиммунотерапии на основе антител (cRIT) у пациентов с нейробластомой с метастатической нейробластомой ЦНС после хирургического вмешательства, краниоспинального облучения и химиотерапии; наконец, 17 из 21 пациента, получавших терапию спасения cRIT, были живы в течение 7–74 месяцев (в среднем 33 месяца) после рецидива в ЦНС, а у остальных пациентов не было метастазов в ЦНС.

Наше исследование имело некоторые ограничения. Обнаружение статуса MYCN ранее не выполнялось у всех пациентов.Иммунотерапия, нацеленная на молекулы, экспрессируемые в клетках нейробластомы, требует дальнейшего исследования и может использоваться для предотвращения метастазов в мозг.

Выводы

Таким образом, наше исследование предполагает, что частота метастазов в мозг увеличилась у пациентов с нейробластомой с более длительным сроком жизни. Факторы высокого риска могут включать поражение костного мозга и более молодой возраст при первоначальном диагнозе. Пациенты с поражением головного мозга, которые полностью резецированы, и пациенты с регрессией к химиотерапии и лучевой терапии с точки зрения разрешения поражения костного мозга, могут иметь лучший прогноз.

Вклад авторов

JZ и JW разработали исследование и участвовали в его разработке и координации. SYL и FZ выполнили анализы теломер. FFS, PFL, JTH и RQC выполнили статистический анализ и интерпретацию. ZJZ и XFS подготовили рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарности

Авторы выражают признательность Юань-Хун Гао за помощь в подготовке рукописи.

Соблюдение этических норм

Конкурирующие интересы Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Сноски

Цзя Чжу и Хуан Ван внесли одинаковый вклад

Информация для авторов

Цзя Чжу, электронная почта: [email protected]

Хуан Ван, электронная почта: [email protected]

Цзы-Цзюнь Чжэнь, электронная почта: [email protected]

Су-Ин Лу, электронная почта: [email protected]

Фэй Чжан, электронная почта: [email protected]

Фей-Фей Сунь, электронная почта: [email protected]

Пэн-Фей Ли, электронная почта: [email protected]

Цзюнь-Тин Хуанг, электронная почта: [email protected]

Rui-Qing Cai, электронная почта: [email protected]

Сяо-Фэй Сунь, электронная почта: [email protected]

Ссылки

1. Zhang F, Sun XF, Li YQ, Zhen ZJ, Zheng HX, Zhu J, et al. Безопасность инфузий in vitro амплифицированных HLA-гаплоидентичных донорских иммунных клеток при детских злокачественных новообразованиях. Подбородок Дж. Рак. 2013. 32 (12): 661–666. DOI: 10.5732 / cjc.012.10298. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Вайнштейн Дж. Л., Каценштейн Н. М., Кон С. Л.. Достижения в диагностике и лечении нейробластомы.Онколог. 2003. 8 (3): 278–292. DOI: 10.1634 / теонколог.8-3-278. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Осава С.И., Кумабе Т., Сайто Р., Сонода Й., Ниидзума Х., Ватанабе М. и др. Инфратенториальные метастазы в головной мозг неэпителиальных злокачественных опухолей у детей: три клинических случая. Патология опухоли головного мозга. 2011. 28 (2): 167–174. DOI: 10.1007 / s10014-010-0014-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Mazloom A, Louis CU, Nuchtern J, Kim E, Russell H, Allen-Rhoades W. и др. Лучевая терапия основных и постиндуктивных участков химиотерапии MIBG-avid при нейробластоме высокого риска.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014. 90 (4): 858–862. DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2014.07.019. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Мини Х.Дж., Лондон ВБ, Амброс П.Ф., Мэттэй К.К., Монклер Т., Саймон Т. и др. Значение клинических и биологических особенностей нейробластомы стадии 3: отчет проекта Международной группы риска нейробластомы. Педиатр Рак крови. 2014; 61 (11): 1932–1939. DOI: 10.1002 / pbc.25134. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Paulino AC, Nguyen TX, Barker JL., Jr. Метастазы в мозг у детей с саркомой, нейробластомой и опухолью Вильмса.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. 57 (1): 177–183. DOI: 10.1016 / S0360-3016 (03) 00502-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Wang J, Zhen ZJ, Liu JC, Liu ZW, Zhu J, Cai Y и др. Значение лучевой терапии в первичном очаге нейробластомы 4 стадии высокого риска. Чжунхуа Фан Ше Чжун Лю Сюэ За Чжи. 2012; 21 (1): 13–15. [Google Scholar] 8. Крамер К., Кушнер Б., Хеллер Г., Ченг Н. Нейробластома с метастазами в центральную нервную систему. Опыт Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга и обзор литературы.Рак. 2001. 91 (8): 1510–1519. DOI: 10.1002 / 1097-0142 (20010415) 91: 8 <1510 :: AID-CNCR1159> 3.0.CO; 2-I. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Сиди-Фрагандреа V, Хаципантелис Е, Панагопулу П., Фрагандреа I, Анастасиу А, Колиускас DE. Изолированный рецидив центральной нервной системы у ребенка с нейробластомой IV стадии. Педиатр Гематол Онкол. 2010. 27 (5): 387–392. DOI: 10.3109 / 08880011003749652. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кушнер Б., Крамер К., Модак С., Кернан Н.А., Райх Л.М., Данис К. и др.Топотекан, тиотепа и карбоплатин при нейробластоме: неспособность предотвратить рецидив в центральной нервной системе. Bone Marrow Transpl. 2006. 37 (3): 271–276. DOI: 10.1038 / sj.bmt.1705253. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Чой Х., Ко С., Парк Э, Шин Х.Й., Ан Х.С. Рецидив ЦНС после трансплантации стволовых клеток периферической крови CD34 + при нейробластоме 4 стадии. Педиатр Рак крови. 2005. 45 (1): 68–71. DOI: 10.1002 / pbc.20315. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Кушнер Б.Х., Крамер К., Модак С., Ятагене К., Чунг Н.К.Высокие дозы циклофосфамид-иринотекан-винкристин при первичной рефрактерной нейробластоме. Eur J Cancer. 2011; 47 (1): 84–89. DOI: 10.1016 / j.ejca.2010.09.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Sun XF, Zhang F, Zhen ZJ, Yang QY, Xia YF, Wu SX и др. Клиническая характеристика и результаты лечения 57 детей и подростков с первичными опухолями половых клеток центральной нервной системы. Подбородок Дж. Рак. 2014. 33 (8): 395–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Багателл Р., Лондонский ВБ, Вагнер Л.М., Восс С.Д., Стюарт К.Ф., Марис Дж. М. и др.Фаза II исследования иринотекана и темозоломида у детей с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой: исследование детской онкологической группы. J Clin Oncol. 2011. 29 (2): 208–213. DOI: 10.1200 / JCO.2010.31.7107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Крамер К., Кушнер Б.Х., Модак С., Пандит-Таскар Н., Смит-Джонс П., Занзонико П. и др. Компартментная интратекальная радиоиммунотерапия: результаты лечения метастатической нейробластомы ЦНС. J Neurooncol. 2010. 97 (3): 409–418. DOI: 10.1007 / s11060-009-0038-7.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Метастазы в мозг у детей с нейробластомой 4 стадии после многопрофильного лечения

Рак подбородка J. 2015; 34: 49.

, # , # , , , , , , , и

Jia Zhu

State Key Лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Juan Wang

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Zi-Jun Zhen

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Su-Ying Lu

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Fei Zhang

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Fei-Fei Sun

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Peng- Fei Li

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Jun-Ting Huang

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Rui- Qing Cai

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Xiao-Fei Sun

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Государственный ключ Лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Автор, отвечающий за переписку.

# Внесено поровну.

Поступила 24.06.2015; Принята в печать 8 июля 2015 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения.Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) распространяется на данные, представленные в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Введение

Метастазы в головной мозг часто встречаются у пациентов с рецидивом нейробластомы, но характеристики метастазов в головной мозг остаются в значительной степени неизвестными. Это исследование было направлено на изучение статуса метастазов нейробластомы в мозг в Южном Китае.

Методы

В это ретроспективное исследование были включены 106 пациентов с нейробластомой 4 стадии из отделения детской онкологии онкологического центра Университета Сунь Ятсена в период с января 2004 года по май 2013 года. Заболеваемость, факторы риска и выживаемость этих пациентов были изучены и проанализированы.

Результаты

Из 106 пациентов у 11 (10,4%) развились метастазы в мозг, что составляет 20,0% из 55 пациентов с рецидивом или прогрессированием. Возраст при первоначальном диагнозе у 11 пациентов варьировал от 2 до 10 лет (в среднем 4 года), что было моложе, чем у пациентов без метастазов в головной мозг (в среднем 5 лет, диапазон 1–10 лет, P = 0.073). Соотношение мужчин и женщин у 11 пациентов составляло 8: 3, что незначительно отличалось от такового у пациентов без метастазов в мозг ( P = 0,86). У пациентов с метастазами в головной мозг уровень лактатдегидрогеназы был выше, чем у пациентов без метастазов в головной мозг, но различия не были достоверными ( P = 0,076). Восемь пациентов умерли, 3 пациента выжили. Средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (от 6 до 32 месяцев).Средняя выживаемость составила 4 месяца (от 1 дня до 29 месяцев) после постановки диагноза метастазирования в мозг. Средний интервал от проявления метастазов в мозг до смерти составлял 3 месяца (от 1 дня до 11 месяцев).

Выводы

Факторы высокого риска метастазирования в мозг при нейробластоме включают поражение костного мозга и более молодой возраст при первоначальном диагнозе. Тем не менее, несколько методов лечения могут улучшить выживаемость без болезней.

Ключевые слова: Нейробластома, последующее лечение, метастазы в мозг, стадия 4

Введение

Нейробластома — это тип экстракраниальной солидной опухоли, которая чаще всего встречается у детей.Клетки нейробластомы возникают из мозгового вещества надпочечников или параспинальных участков, где расположена ткань симпатической нервной системы. Гетерогенное биологическое поведение этой опухоли варьируется в зависимости от клинического течения. Их широкий спектр клинического поведения варьируется от спонтанного регресса до дифференцировки в доброкачественную ганглионейробластому или ганглионеврому или до агрессивной инвазии с метастазами в печень, кости, костный мозг и центральную нервную систему (ЦНС). Примерно 60% пациентов с нейробластомой 4 стадии достигают полной ремиссии при мультидисциплинарном лечении, которое включает химиотерапию, хирургическое вмешательство, облучение, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и поддерживающую терапию, включая иммунотерапию [ 1 ].Хотя выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска улучшилась [ 2 ], большинство пациентов в конечном итоге умерли от рецидива. Рецидивирующая нейробластома метастазирует в ЦНС как одна из причин смерти. Общая частота метастазов нейробластомы в мозг после лечения колеблется от 1,7% до 11,7% [ 3 ].

В Китае не сообщалось о системных исследованиях метастазов в ЦНС как основного места прогрессирования или рецидива у пациентов с нейробластомой. Мы ретроспективно проанализировали прогрессирование заболевания, рецидивы и метастазы в паренхиму головного мозга, внутрижелудочковые области и продолговатый мозг у пациентов с рецидивом нейробластомы в отделении детской онкологии онкологического центра Университета Сунь Ятсена (SYSUCC).Наше исследование было направлено на получение информации о заболеваемости, факторах риска и прогнозе у пациентов с нейробластомой с метастазами в головной мозг после многопрофильного лечения.

Пациенты и методы

Выбор пациентов

Были собраны клинические данные соответствующих критериям пациентов с нейробластомой 4 стадии, которые лечились в отделении детской онкологии SYSUCC в период с января 2004 года по май 2013 года. Эти пациенты соответствовали следующим критериям: (а) пациенты с нейробластомой 4 стадии были моложе 18 лет на момент первоначального диагноза; (б) при первоначальном диагнозе метастазов в мозг не наблюдалось; (c) пациенты достигли полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) или имели стабильное заболевание (SD) на первичных участках после мультидисциплинарного лечения в соответствии с Международными критериями ответа на нейробластому [ 4 ]; и (d) пациенты испытали первое проявление поражения мозга после того, как они достигли полного, частичного или стандартного отклонения.Были исключены пациенты с первичными опухолями головного мозга и те, у кого были внутричерепные лептоменингеальные метастазы или прямое распространение опухоли из соседнего черепа или твердой мозговой оболочки.

Статус и стадия MYCN

Амплификация MYCN была обнаружена с помощью флуоресцентной гибридизации in situ в образцах нейробластомы после 2008 года. Оценка стадии была проведена в соответствии с Международной системой стадирования нейробластомы (INSS) [ 5 ]. Любая первичная нейробластома с диссеминацией в отдаленные лимфатические узлы, кости, костный мозг, печень, кожу и / или другие органы была классифицирована как опухоль 4 стадии.

Определение метастазов в головной мозг

Диагноз метастазов в головной мозг основывался на клинических характеристиках и результатах магнитно-резонансной томографии (МРТ), если биопсия головного мозга была невозможна. Клинические симптомы пациентов с метастазами в мозг включали головную боль и рвоту. МРТ метастазов в головной мозг показала, что внутричерепные метастазы локализуются в паренхиме, желудочках, лептоменингах и продолговатом мозге [ 6 ]. Патологическая диагностика метастазов в мозг проводилась путем выявления хирургических образцов.

Лечение

Пациенты с нейробластомой 4 стадии высокого риска получали многопрофильное лечение, включая химиотерапию, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) и поддерживающую терапию, включая иммунотерапию.

Химиотерапия

Перед операцией было проведено от четырех до шести циклов индукционной химиотерапии. Химиотерапия первой линии включала винкристин 1,5 мг / м 2 в день 1, циклофосфамид 1,2–1,5 г / м 2 в день 1 и доксорубицин 50 мг / м 2 в день 1 (режим КАВ), или цисплатин 20 мг / м 2 в дни 1–5 и этопозид 100 мг / м 2 в дни 1–5 (режим EP) / этопозид 100 мг / м 2 в дни 1–4 и ифосфамид 1500 мг / m 2 в дни 1–4 и цисплатин 20 мг / м 2 в дни 1–4 (режим VIP), которые вводились попеременно с трехнедельными интервалами.Режимы CAV и EP применялись поочередно с 3-недельными интервалами до 2010 г. Режимы CAV и VIP поочередно применялись с 3-недельными интервалами после 2010 г.

Хирургия

Оценка обширного заболевания проводилась после индукционной химиотерапии. Пациентам была проведена операция по максимально полному удалению первичной опухоли. Оценка степени удаления опухоли была основана на критериях Шамбергера [ 7 ]; опухоли были разделены на три типа: полная резекция без макроскопической остаточной опухоли, субтотальная резекция с остаточной опухолью ≤20% и частичная резекция с остаточной опухолью 21-50%.

Лучевая терапия

Лучевая терапия проводилась как консолидирующая терапия после химиотерапии и операции. Целевой объем был очерчен в соответствии с визуализацией и хирургической документацией. Целевой объем включал первичное поражение. Зона лимфатического дренажа закрывалась, если предполагалось поражение лимфатических узлов. Назначенные дозы составляли 1,8–2,0 Гр / день при использовании рентгеновского излучения 6,0–8,0 МВ и 18,0–40,0 Гр в целом (медиана 25,6 Гр) при лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) [ 7 ].

Трансплантация аутологичных стволовых клеток (ASCT)

ASCT была выполнена пациентам с CR до 2008 года. Схема кондиционирования включала мелфалан, карбоплатин и этопозид.

Поддерживающая терапия

13-цис-ретиноевую кислоту вводили пациентам из группы высокого риска после завершения консолидирующей терапии. Дозировка 13-цис-ретиноевой кислоты составляла 100–160 мг / м 2 в два приема в течение 7 дней подряд каждые 14 дней в течение 1 года.

Иммунотерапия, состоящая из вливания амплифицированного человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) -гаплоидентичных донорских иммунных клеток, цитокин-индуцированных клеток-киллеров (CIK) или естественных киллеров (NK), проводилась избранным пациентам с минимальной остаточной болезнью или тем, у кого достигнута полная ремиссия после завершение химиотерапии, хирургии и лучевой терапии [ 1 ].Один пациент прошел иммунотерапию антителами против GD2 в Гонконгском университете.

Спасательная терапия

При метастазах в мозг или рецидивах назначали спасательную терапию, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию.

Спасательная лучевая терапия: Пациент 5 получил лучевую терапию через 2 месяца после операции. Пациент 4 получил лучевую терапию через 20 дней после операции. Лучевая терапия для других пациентов представлена ​​в таблице.

Таблица 1

Стратегии лечения и исходы 8 пациентов с метастазами в мозг

G0253

Пациент № Место метастазирования Операция Лучевая терапия Химиотерапия Результат
1 Двустороннее полушарие головного мозга, правая височная доля Нет
2 Правая лобная доля Частичная резекция 25,4 Гр TMZ + CPT-11, 2 цикла; VIP, 5 циклов Умер
3 Двусторонние лобные доли No 25.2 Гр Умер
4 Правая височная доля Полная резекция Облучение всего мозга 27,0 Гр + локализованное облучение 30,0 Гр CPT-11 + TMZ, 6 циклов; CPT-11 + бевацизумаб, 1 цикл Живу 47 месяцев
5 Правая лобная доля, левый мозжечок, левая лобная доля, спинной мозг Частичная резекция правой лобной доли 30.Локализованное облучение 0 Гр + облучение спинного мозга 30,0 Гр CPT-11 + TMZ, 2 цикла; CPT-11 + Недаплатин + VCR, 5 циклов В настоящее время жив в течение 29 месяцев
6 Левый мозжечок, продолговатый мозг Локализованное облучение 30,0 Гр CPT-11 + VCR + TMZ, 4 цикла; VIP, 1 цикл Еще жив в течение 30 месяцев
7 Левая лобная доля Нет Нет CPT-11 + TMZ, 1 цикл Умер
8 Левая теменная доля CPT-11 + TMZ, 2 цикла; СРТ-11 + бевацизумаб, 1 цикл Умер

Спасательная химиотерапия: шесть пациентов получали 2 цикла (диапазон 1–6 циклов) химиотерапии, которая состояла из темозоломида и иринотекана с 3-недельными интервалами; комбинация винкристина 1.5 мг / м 2 в день 1, иринотекан 20 мг / м 2 в дни 1–5 и темозоломид 100 мг / м2 2 в дни 1–5, вводимые за 1 час до иринотекана.

Последующее наблюдение

Последующее наблюдение проводилось по телефону, по почте и в клинике. Дата последнего наблюдения — 31 декабря 2013 г. Период наблюдения рассчитывался с момента постановки диагноза до смерти или последнего наблюдения, в зависимости от того, что произошло раньше.

Статистический анализ

Метод Каплана – Мейера использовался для расчета общей выживаемости (OS) и выживаемости без событий (EFS).Для сравнения переменных в двух зависимых группах использовался критерий хи-квадрат, а для сравнения возрастного распределения между наличием и отсутствием метастазов в головной мозг — критерием Вилкоксона. Статистически значимым считалось значение P <0,05.

Результаты

Характеристики пациентов и исходы после первоначального лечения

В этом исследовании приняли участие 106 пациентов с нейробластомой 4 стадии. Пациенты включали 70 мальчиков и 36 девочек со средним возрастом 6 лет (диапазон 1–18 лет).

Из 106 детей 81 (76,4%) достигли полного, частичного или стандартного отклонения после мультидисциплинарного лечения. Двенадцать пациентов с CR получили ASCT. После завершения мультидисциплинарного лечения все пациенты прошли поддерживающую терапию и поэтому находились под наблюдением. Частота 5-летней общей выживаемости у пациентов, достигших первого полного ответа или хорошего PR, составила 45,9%. Из 81 пациента у 55 развился рецидив и прогрессирование заболевания, в том числе у 11 пациентов развились метастазы в головной мозг (таблица).

Таблица 2

Сравнение клинических характеристик пациентов с рецидивом с метастазами в головной мозг и без них

90.254

719

Переменная Пациенты с метастазами в головной мозг Пациенты без метастазов в головной мозг P значение
Всего (случаев) 11 44
Возраст (лет)
Медиана 4 5 025.073
Диапазон 2–10 1–10
Пол (случаи)
Мужской 8 30 0,632
Женский
MYCN статус (случаи) a
Положительный 2 6 0,572
Отрицательный 5 11
Bone 11 35 0.101
Нет 0 9
Лактатдегидрогеназа b
Медиана (ед. / Л) 568 353 0,09 9025/90 197–3,906 188–3,903
0–500 Ед / л (ящики) 6 23 0,533
501–1000 Ед / л

10
> 1000 Ед / л (случаи) 1 9
Реакция опухоли (случаи)
CR 8
PR 1 6
SD 2 4

Из 11 пациентов, мозг которых был начальным местом рецидива или прогрессирования, 8 мальчиков и 3 девочки со средним возрастом 4 года (диапазон 2–10 лет). Из других 44 пациентов с начальным рецидивом или прогрессированием в других местах 30 были мальчиками и 14 девочками со средним возрастом 5 лет (диапазон 1–10 лет). Общая частота метастазов в ЦНС составила 10.4% (11/106) у пациентов с нейробластомой 4 стадии и 20,0% (11/55) у пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания (таблица).

У 11 пациентов, у которых после мультидисциплинарного лечения развились метастазы в головной мозг, при первоначальном диагнозе было поражение костного мозга; двое из 11 получили ASCT при начальном лечении; кроме того, у двух из этих пациентов была обнаружена амплификация MYCN . После мультидисциплинарного лечения до появления метастазов в головной мозг 8 пациентов достигли полного ответа, 1 — PR и 2 — SD.Средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (от 6 до 32 месяцев). Лобные и височные доли были наиболее частыми участками рецидивов или метастазов в головном мозге, что наблюдалось у 10 из 11 пациентов. У одного пациента были сопутствующие метастазы в мозжечок, а у одного — в продолговатый мозг.

Исходы у 11 пациентов с нейробластомой с метастазами в ЦНС после лечения

Из 11 пациентов с метастазами в ЦНС 3 умерли через 1, 18 и 30 дней, соответственно, после прекращения лечения; 8 получали терапию спасения, как показано в таблице.

Из 8 пациентов, которых лечили химиотерапией спасения, 2 пациента с амплификацией MYCN умерли: 1 умер через 3 месяца после обнаружения метастазов в головной мозг и 1 умер через 10 месяцев после обнаружения метастазов в головной мозг; из 5 пациентов без амплификации MYCN 3 были все еще живы на момент последнего наблюдения и 2 умерли. Один пациент с неизвестным статусом MYCN умер (таблица).

Время выживания после метастазов в ЦНС

После среднего периода наблюдения 24 месяца 8 из 11 пациентов умерли от прогрессирования опухоли.Остальные 3 пациента были живы в течение 29, 30 и 47 месяцев соответственно после начала мультидисциплинарной терапии. Медиана ОВ составила 25 месяцев (от 9 до 47 месяцев) для 11 пациентов. Средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (от 6 до 32 месяцев). Средняя выживаемость после развития метастазов в ЦНС составила 4 месяца (от 1 дня до 29 месяцев).

Обсуждение

Нейробластома — наиболее частая экстракраниальная солидная опухоль у детей.Хотя мультидисциплинарное лечение, включая химиотерапию, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, ASCT и поддерживающую терапию 13-цис-ретиноевой кислотой, может вызвать полную ремиссию нейробластомы высокого риска, большинство пациентов умирают от рецидива и метастазирования. Метастазы в мозг, который является местом рецидива или прогрессирования, является одной из таких причин смерти. В этом исследовании мы проанализировали частоту, клинические характеристики и прогноз метастазов в мозг в случаях нейробластомы в отсутствие моноклональных антител против GD2.

Наше исследование показало, что частота метастазов в мозг у пациентов с нейробластомой высокого риска составила 10,4% (11/106). Для пациентов с нейробластомой высокого риска, которые достигли первой полной или частичной ремиссии или имели SD, частота метастазов в мозг составляла 20,0% (11/55). У всех пациентов с метастазами в головной мозг поражен костный мозг. Средний возраст 11 пациентов с метастазами в головной мозг был моложе возраста пациентов без метастазов в головной мозг. Три пациента были живы через 29, 30 и 47 месяцев соответственно после начала мультидисциплинарной терапии.Медиана ОВ составила 25 месяцев (диапазон 9–47 месяцев) для 11 пациентов, а средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (диапазон 6–32 месяцев). Средняя выживаемость после развития метастазов в ЦНС составила 4 месяца (от 1 дня до 29 месяцев). Места метастазирования располагались преимущественно в лобных и височных долях.

Совместные клинические испытания в развитых странах показали, что общая частота метастазов в ЦНС увеличилась с 1.От 7% до 11,7% у пациентов, которые лечились по протоколам от N4-N5 до N6-N7 и имели увеличенную выживаемость [ 3 ]. Что касается химиотерапии, Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга использует циклы цисплатина, этопозида, циклофосфамида, доксорубицина и винкристина для лечения пациентов с высоким риском и метастатической нейробластомой [ 8 ]. Консолидационная терапия после N4 и после N5 состоит из химиотерапии на основе высоких доз мелфалана или тиотепа с аутологичным спасением костного мозга [ 9 ].Консолидированное лечение по протоколам N6 и N7 включает иммунотерапию мышиным моноклональным антителом 3F8 против GD2, отдельно или меченным 131 I. Выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска увеличилась до> 38%. Из 127 впервые выявленных пациентов с нейробластомой 4 стадии у 8 (6,3%) развились изолированные метастазы в ЦНС [ 9 ]. Наш онкологический центр лечил пациентов с нейробластомой высокого риска по аналогичным протоколам химиотерапии, но без мышиных моноклональных антител против GD2.В нашем исследовании выживаемость пациентов улучшилась, но метастазы в мозг возникали чаще. Паулино и др. [ 6 ] сообщили, что метастазы в мозг развиваются у 8% (9 из 113) пациентов с нейробластомой. В нашем исследовании у 11 пациентов с нейробластомой 4 стадии развились метастазы в головной мозг после получения мультидисциплинарного лечения, и они имели поражение костного мозга, но не имели метастазов в головной мозг при первоначальном диагнозе. Частота метастазов в мозг в нашем центре была несколько выше, чем в других развитых странах.Высокоинтенсивная химиотерапия и ASCT не смогли предотвратить рецидив или прогрессирование ЦНС, хотя высокоинтенсивная химиотерапия продлила выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска [ 10 , 11 ]. Среди наших пациентов с метастазами в мозг 2 пациента получили ASCT при начальной терапии и 1 случай также получил антитела против GD2 в Гонконгском университете после ASCT. Эти пациенты все еще рецидивировали и имели метастазы в головной мозг. Это было похоже на сообщение Choi [ 11 ] о том, что 4/11 имели метастазы в мозг после трансплантации CD34 (+).

Факторы риска, связанные с развитием метастазов в головной мозг у пациентов с нейробластомой, противоречивы. Люмбальная пункция, высокий уровень сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и орбитальные метастазы на момент постановки диагноза были связаны с метастазами в мозг [ 8 ]. Исходя из ограниченного числа пациентов в нашем центре, возраст и поражение костного мозга при первоначальном диагнозе были связаны с последующим развитием метастазов в мозг, хотя разница не была статистически значимой между группами с метастазами в головной мозг и без них.Мы предположили, что гематогенное распространение из инфильтрированного костного мозга может прорваться через незрелый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и перерасти в метастазы в головной мозг. Уровень ЛДГ также считается прогностическим фактором [ 10 ]. Было обнаружено, что высокий уровень сывороточного ЛДГ характерен для пациентов с более высокой опухолевой нагрузкой. Kramer et al. [ 8 ] обнаружили, что повышенный уровень ЛДГ в сыворотке (> 1500 Ед / мл) также является значительным фактором риска метастазов в мозг. В нашем исследовании разница в уровнях ЛДГ не была статистически значимой между двумя группами с метастазами в мозг и без них.Возможно, пациенты с более высоким уровнем сывороточного ЛДГ умерли до развития метастазов в головной мозг. Наши результаты показали отсутствие значительных различий в амплификации MYCN между группами с метастазами в мозг и без них. Необходимы дальнейшие исследования для проверки роли амплификации MYCN в развитии метастазов в головной мозг. Амплификация MYCN была связана с поздней стадией нейробластомы и быстрым прогрессированием [ 12 ].Некоторые пациенты с амплификацией MYCN умерли до развития метастазов в головной мозг. В нашем исследовании 2 пациента с амплификацией MYCN умерли через 3 месяца после метастазирования в мозг, что свидетельствует о том, что амплификация MYCN способствует росту опухоли и метастатическому потенциалу.

Традиционно у пациентов с нейробластомой с метастазами в головной мозг прогноз был неблагоприятным, и в Китае родители этих пациентов имели тенденцию отказываться от дальнейшей терапии после диагностирования метастазов в головной мозг.Основываясь на ряде ограниченных случаев, мы обнаружили, что пациенты с изолированными метастазами в ЦНС, у которых поражения головного мозга были полностью резецированы или продемонстрировали хороший ответ на химиотерапию, как и другие химиочувствительные опухоли ЦНС, например, опухоли половых клеток ЦНС [ 13 ], имели лучший прогноз и более длительная выживаемость. В нашем исследовании 3 пациента с метастазами в мозг остались живы после спасательной терапии. Инфильтрация костного мозга у пациента 4 исчезла вскоре после химиотерапии. Ему было проведено полное удаление опухоли головного мозга, краниальная лучевая терапия через 20 дней после операции и достигнута полная регрессия; его умственное и двигательное состояние оставалось нормальным до последнего наблюдения, и он вернулся в школу.Двум другим выжившим пациентам была выполнена неполная резекция метастазов в головной мозг, и они выжили с опухолями.

Комбинация винкристина, темозоломида и иринотекана (VIT) была эффективной против рефрактерной нейробластомы [ 14 ]. Режим VIT может преодолевать ГЭБ. Если темозоломид вводится за 1 час до иринотекана, эти два агента обладают синергетической противоопухолевой активностью в отношении метастазов в мозг и костный мозг. Иринотекан является пролекарством камптотецина, и его активный метаболит (SN-38) ингибирует ядерный фермент топоизомеразу I.Индуцированное темозоломидом образование O 6 -метилгуанина приводит к алкилированию или метилированию ДНК и, следовательно, способствует образованию комплексов топоизомераза I / ДНК. Концентрация темозоломида в сыворотке крови достигает пика через 1 час после введения, что позволяет предположить, что агенты, метилирующие ДНК, потенциально могут увеличивать активность камптотецинов [ 14 ]. Четыре пациента достигли PR после химиотерапии VIT. Пациент 4 хорошо отреагировал на химиотерапию иринотеканом, что привело к CR в костном мозге и безрецидивной выживаемости 47 месяцев.Kramer et al. [ 15 ] оценивали добавление компартментальной интратекальной радиоиммунотерапии на основе антител (cRIT) у пациентов с нейробластомой с метастатической нейробластомой ЦНС после хирургического вмешательства, краниоспинального облучения и химиотерапии; наконец, 17 из 21 пациента, получавших терапию спасения cRIT, были живы в течение 7–74 месяцев (в среднем 33 месяца) после рецидива в ЦНС, а у остальных пациентов не было метастазов в ЦНС.

Наше исследование имело некоторые ограничения. Обнаружение статуса MYCN ранее не выполнялось у всех пациентов.Иммунотерапия, нацеленная на молекулы, экспрессируемые в клетках нейробластомы, требует дальнейшего исследования и может использоваться для предотвращения метастазов в мозг.

Выводы

Таким образом, наше исследование предполагает, что частота метастазов в мозг увеличилась у пациентов с нейробластомой с более длительным сроком жизни. Факторы высокого риска могут включать поражение костного мозга и более молодой возраст при первоначальном диагнозе. Пациенты с поражением головного мозга, которые полностью резецированы, и пациенты с регрессией к химиотерапии и лучевой терапии с точки зрения разрешения поражения костного мозга, могут иметь лучший прогноз.

Вклад авторов

JZ и JW разработали исследование и участвовали в его разработке и координации. SYL и FZ выполнили анализы теломер. FFS, PFL, JTH и RQC выполнили статистический анализ и интерпретацию. ZJZ и XFS подготовили рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарности

Авторы выражают признательность Юань-Хун Гао за помощь в подготовке рукописи.

Соблюдение этических норм

Конкурирующие интересы Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Сноски

Цзя Чжу и Хуан Ван внесли одинаковый вклад

Информация для авторов

Цзя Чжу, электронная почта: [email protected]

Хуан Ван, электронная почта: [email protected]

Цзы-Цзюнь Чжэнь, электронная почта: [email protected]

Су-Ин Лу, электронная почта: [email protected]

Фэй Чжан, электронная почта: [email protected]

Фей-Фей Сунь, электронная почта: [email protected]

Пэн-Фей Ли, электронная почта: [email protected]

Цзюнь-Тин Хуанг, электронная почта: [email protected]

Rui-Qing Cai, электронная почта: [email protected]

Сяо-Фэй Сунь, электронная почта: [email protected]

Ссылки

1. Zhang F, Sun XF, Li YQ, Zhen ZJ, Zheng HX, Zhu J, et al. Безопасность инфузий in vitro амплифицированных HLA-гаплоидентичных донорских иммунных клеток при детских злокачественных новообразованиях. Подбородок Дж. Рак. 2013. 32 (12): 661–666. DOI: 10.5732 / cjc.012.10298. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Вайнштейн Дж. Л., Каценштейн Н. М., Кон С. Л.. Достижения в диагностике и лечении нейробластомы.Онколог. 2003. 8 (3): 278–292. DOI: 10.1634 / теонколог.8-3-278. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Осава С.И., Кумабе Т., Сайто Р., Сонода Й., Ниидзума Х., Ватанабе М. и др. Инфратенториальные метастазы в головной мозг неэпителиальных злокачественных опухолей у детей: три клинических случая. Патология опухоли головного мозга. 2011. 28 (2): 167–174. DOI: 10.1007 / s10014-010-0014-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Mazloom A, Louis CU, Nuchtern J, Kim E, Russell H, Allen-Rhoades W. и др. Лучевая терапия основных и постиндуктивных участков химиотерапии MIBG-avid при нейробластоме высокого риска.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014. 90 (4): 858–862. DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2014.07.019. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Мини Х.Дж., Лондон ВБ, Амброс П.Ф., Мэттэй К.К., Монклер Т., Саймон Т. и др. Значение клинических и биологических особенностей нейробластомы стадии 3: отчет проекта Международной группы риска нейробластомы. Педиатр Рак крови. 2014; 61 (11): 1932–1939. DOI: 10.1002 / pbc.25134. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Paulino AC, Nguyen TX, Barker JL., Jr. Метастазы в мозг у детей с саркомой, нейробластомой и опухолью Вильмса.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. 57 (1): 177–183. DOI: 10.1016 / S0360-3016 (03) 00502-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Wang J, Zhen ZJ, Liu JC, Liu ZW, Zhu J, Cai Y и др. Значение лучевой терапии в первичном очаге нейробластомы 4 стадии высокого риска. Чжунхуа Фан Ше Чжун Лю Сюэ За Чжи. 2012; 21 (1): 13–15. [Google Scholar] 8. Крамер К., Кушнер Б., Хеллер Г., Ченг Н. Нейробластома с метастазами в центральную нервную систему. Опыт Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга и обзор литературы.Рак. 2001. 91 (8): 1510–1519. DOI: 10.1002 / 1097-0142 (20010415) 91: 8 <1510 :: AID-CNCR1159> 3.0.CO; 2-I. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Сиди-Фрагандреа V, Хаципантелис Е, Панагопулу П., Фрагандреа I, Анастасиу А, Колиускас DE. Изолированный рецидив центральной нервной системы у ребенка с нейробластомой IV стадии. Педиатр Гематол Онкол. 2010. 27 (5): 387–392. DOI: 10.3109 / 08880011003749652. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кушнер Б., Крамер К., Модак С., Кернан Н.А., Райх Л.М., Данис К. и др.Топотекан, тиотепа и карбоплатин при нейробластоме: неспособность предотвратить рецидив в центральной нервной системе. Bone Marrow Transpl. 2006. 37 (3): 271–276. DOI: 10.1038 / sj.bmt.1705253. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Чой Х., Ко С., Парк Э, Шин Х.Й., Ан Х.С. Рецидив ЦНС после трансплантации стволовых клеток периферической крови CD34 + при нейробластоме 4 стадии. Педиатр Рак крови. 2005. 45 (1): 68–71. DOI: 10.1002 / pbc.20315. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Кушнер Б.Х., Крамер К., Модак С., Ятагене К., Чунг Н.К.Высокие дозы циклофосфамид-иринотекан-винкристин при первичной рефрактерной нейробластоме. Eur J Cancer. 2011; 47 (1): 84–89. DOI: 10.1016 / j.ejca.2010.09.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Sun XF, Zhang F, Zhen ZJ, Yang QY, Xia YF, Wu SX и др. Клиническая характеристика и результаты лечения 57 детей и подростков с первичными опухолями половых клеток центральной нервной системы. Подбородок Дж. Рак. 2014. 33 (8): 395–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Багателл Р., Лондонский ВБ, Вагнер Л.М., Восс С.Д., Стюарт К.Ф., Марис Дж. М. и др.Фаза II исследования иринотекана и темозоломида у детей с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой: исследование детской онкологической группы. J Clin Oncol. 2011. 29 (2): 208–213. DOI: 10.1200 / JCO.2010.31.7107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Крамер К., Кушнер Б.Х., Модак С., Пандит-Таскар Н., Смит-Джонс П., Занзонико П. и др. Компартментная интратекальная радиоиммунотерапия: результаты лечения метастатической нейробластомы ЦНС. J Neurooncol. 2010. 97 (3): 409–418. DOI: 10.1007 / s11060-009-0038-7.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Метастазы в мозг у детей с нейробластомой 4 стадии после многопрофильного лечения

Рак подбородка J. 2015; 34: 49.

, # , # , , , , , , , и

Jia Zhu

State Key Лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Juan Wang

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Zi-Jun Zhen

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Su-Ying Lu

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Fei Zhang

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Fei-Fei Sun

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Peng- Fei Li

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Jun-Ting Huang

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Rui- Qing Cai

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Центр совместных инноваций онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Guangdong P.R. China

Xiao-Fei Sun

Государственная ключевая лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Государственный ключ Лаборатория онкологии в Южном Китае, Отделение детской онкологии, Совместный инновационный центр онкологической медицины, Онкологический центр Университета Сунь Ятсена, Гуанчжоу, 510060 Гуандун, Китай

Автор, отвечающий за переписку.

# Внесено поровну.

Поступила 24.06.2015; Принята в печать 8 июля 2015 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете первоначального автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения.Отказ Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) распространяется на данные, представленные в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Введение

Метастазы в головной мозг часто встречаются у пациентов с рецидивом нейробластомы, но характеристики метастазов в головной мозг остаются в значительной степени неизвестными. Это исследование было направлено на изучение статуса метастазов нейробластомы в мозг в Южном Китае.

Методы

В это ретроспективное исследование были включены 106 пациентов с нейробластомой 4 стадии из отделения детской онкологии онкологического центра Университета Сунь Ятсена в период с января 2004 года по май 2013 года. Заболеваемость, факторы риска и выживаемость этих пациентов были изучены и проанализированы.

Результаты

Из 106 пациентов у 11 (10,4%) развились метастазы в мозг, что составляет 20,0% из 55 пациентов с рецидивом или прогрессированием. Возраст при первоначальном диагнозе у 11 пациентов варьировал от 2 до 10 лет (в среднем 4 года), что было моложе, чем у пациентов без метастазов в головной мозг (в среднем 5 лет, диапазон 1–10 лет, P = 0.073). Соотношение мужчин и женщин у 11 пациентов составляло 8: 3, что незначительно отличалось от такового у пациентов без метастазов в мозг ( P = 0,86). У пациентов с метастазами в головной мозг уровень лактатдегидрогеназы был выше, чем у пациентов без метастазов в головной мозг, но различия не были достоверными ( P = 0,076). Восемь пациентов умерли, 3 пациента выжили. Средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (от 6 до 32 месяцев).Средняя выживаемость составила 4 месяца (от 1 дня до 29 месяцев) после постановки диагноза метастазирования в мозг. Средний интервал от проявления метастазов в мозг до смерти составлял 3 месяца (от 1 дня до 11 месяцев).

Выводы

Факторы высокого риска метастазирования в мозг при нейробластоме включают поражение костного мозга и более молодой возраст при первоначальном диагнозе. Тем не менее, несколько методов лечения могут улучшить выживаемость без болезней.

Ключевые слова: Нейробластома, последующее лечение, метастазы в мозг, стадия 4

Введение

Нейробластома — это тип экстракраниальной солидной опухоли, которая чаще всего встречается у детей.Клетки нейробластомы возникают из мозгового вещества надпочечников или параспинальных участков, где расположена ткань симпатической нервной системы. Гетерогенное биологическое поведение этой опухоли варьируется в зависимости от клинического течения. Их широкий спектр клинического поведения варьируется от спонтанного регресса до дифференцировки в доброкачественную ганглионейробластому или ганглионеврому или до агрессивной инвазии с метастазами в печень, кости, костный мозг и центральную нервную систему (ЦНС). Примерно 60% пациентов с нейробластомой 4 стадии достигают полной ремиссии при мультидисциплинарном лечении, которое включает химиотерапию, хирургическое вмешательство, облучение, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и поддерживающую терапию, включая иммунотерапию [ 1 ].Хотя выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска улучшилась [ 2 ], большинство пациентов в конечном итоге умерли от рецидива. Рецидивирующая нейробластома метастазирует в ЦНС как одна из причин смерти. Общая частота метастазов нейробластомы в мозг после лечения колеблется от 1,7% до 11,7% [ 3 ].

В Китае не сообщалось о системных исследованиях метастазов в ЦНС как основного места прогрессирования или рецидива у пациентов с нейробластомой. Мы ретроспективно проанализировали прогрессирование заболевания, рецидивы и метастазы в паренхиму головного мозга, внутрижелудочковые области и продолговатый мозг у пациентов с рецидивом нейробластомы в отделении детской онкологии онкологического центра Университета Сунь Ятсена (SYSUCC).Наше исследование было направлено на получение информации о заболеваемости, факторах риска и прогнозе у пациентов с нейробластомой с метастазами в головной мозг после многопрофильного лечения.

Пациенты и методы

Выбор пациентов

Были собраны клинические данные соответствующих критериям пациентов с нейробластомой 4 стадии, которые лечились в отделении детской онкологии SYSUCC в период с января 2004 года по май 2013 года. Эти пациенты соответствовали следующим критериям: (а) пациенты с нейробластомой 4 стадии были моложе 18 лет на момент первоначального диагноза; (б) при первоначальном диагнозе метастазов в мозг не наблюдалось; (c) пациенты достигли полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) или имели стабильное заболевание (SD) на первичных участках после мультидисциплинарного лечения в соответствии с Международными критериями ответа на нейробластому [ 4 ]; и (d) пациенты испытали первое проявление поражения мозга после того, как они достигли полного, частичного или стандартного отклонения.Были исключены пациенты с первичными опухолями головного мозга и те, у кого были внутричерепные лептоменингеальные метастазы или прямое распространение опухоли из соседнего черепа или твердой мозговой оболочки.

Статус и стадия MYCN

Амплификация MYCN была обнаружена с помощью флуоресцентной гибридизации in situ в образцах нейробластомы после 2008 года. Оценка стадии была проведена в соответствии с Международной системой стадирования нейробластомы (INSS) [ 5 ]. Любая первичная нейробластома с диссеминацией в отдаленные лимфатические узлы, кости, костный мозг, печень, кожу и / или другие органы была классифицирована как опухоль 4 стадии.

Определение метастазов в головной мозг

Диагноз метастазов в головной мозг основывался на клинических характеристиках и результатах магнитно-резонансной томографии (МРТ), если биопсия головного мозга была невозможна. Клинические симптомы пациентов с метастазами в мозг включали головную боль и рвоту. МРТ метастазов в головной мозг показала, что внутричерепные метастазы локализуются в паренхиме, желудочках, лептоменингах и продолговатом мозге [ 6 ]. Патологическая диагностика метастазов в мозг проводилась путем выявления хирургических образцов.

Лечение

Пациенты с нейробластомой 4 стадии высокого риска получали многопрофильное лечение, включая химиотерапию, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ASCT) и поддерживающую терапию, включая иммунотерапию.

Химиотерапия

Перед операцией было проведено от четырех до шести циклов индукционной химиотерапии. Химиотерапия первой линии включала винкристин 1,5 мг / м 2 в день 1, циклофосфамид 1,2–1,5 г / м 2 в день 1 и доксорубицин 50 мг / м 2 в день 1 (режим КАВ), или цисплатин 20 мг / м 2 в дни 1–5 и этопозид 100 мг / м 2 в дни 1–5 (режим EP) / этопозид 100 мг / м 2 в дни 1–4 и ифосфамид 1500 мг / m 2 в дни 1–4 и цисплатин 20 мг / м 2 в дни 1–4 (режим VIP), которые вводились попеременно с трехнедельными интервалами.Режимы CAV и EP применялись поочередно с 3-недельными интервалами до 2010 г. Режимы CAV и VIP поочередно применялись с 3-недельными интервалами после 2010 г.

Хирургия

Оценка обширного заболевания проводилась после индукционной химиотерапии. Пациентам была проведена операция по максимально полному удалению первичной опухоли. Оценка степени удаления опухоли была основана на критериях Шамбергера [ 7 ]; опухоли были разделены на три типа: полная резекция без макроскопической остаточной опухоли, субтотальная резекция с остаточной опухолью ≤20% и частичная резекция с остаточной опухолью 21-50%.

Лучевая терапия

Лучевая терапия проводилась как консолидирующая терапия после химиотерапии и операции. Целевой объем был очерчен в соответствии с визуализацией и хирургической документацией. Целевой объем включал первичное поражение. Зона лимфатического дренажа закрывалась, если предполагалось поражение лимфатических узлов. Назначенные дозы составляли 1,8–2,0 Гр / день при использовании рентгеновского излучения 6,0–8,0 МВ и 18,0–40,0 Гр в целом (медиана 25,6 Гр) при лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) [ 7 ].

Трансплантация аутологичных стволовых клеток (ASCT)

ASCT была выполнена пациентам с CR до 2008 года. Схема кондиционирования включала мелфалан, карбоплатин и этопозид.

Поддерживающая терапия

13-цис-ретиноевую кислоту вводили пациентам из группы высокого риска после завершения консолидирующей терапии. Дозировка 13-цис-ретиноевой кислоты составляла 100–160 мг / м 2 в два приема в течение 7 дней подряд каждые 14 дней в течение 1 года.

Иммунотерапия, состоящая из вливания амплифицированного человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) -гаплоидентичных донорских иммунных клеток, цитокин-индуцированных клеток-киллеров (CIK) или естественных киллеров (NK), проводилась избранным пациентам с минимальной остаточной болезнью или тем, у кого достигнута полная ремиссия после завершение химиотерапии, хирургии и лучевой терапии [ 1 ].Один пациент прошел иммунотерапию антителами против GD2 в Гонконгском университете.

Спасательная терапия

При метастазах в мозг или рецидивах назначали спасательную терапию, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию.

Спасательная лучевая терапия: Пациент 5 получил лучевую терапию через 2 месяца после операции. Пациент 4 получил лучевую терапию через 20 дней после операции. Лучевая терапия для других пациентов представлена ​​в таблице.

Таблица 1

Стратегии лечения и исходы 8 пациентов с метастазами в мозг

G0253

Пациент № Место метастазирования Операция Лучевая терапия Химиотерапия Результат
1 Двустороннее полушарие головного мозга, правая височная доля Нет
2 Правая лобная доля Частичная резекция 25,4 Гр TMZ + CPT-11, 2 цикла; VIP, 5 циклов Умер
3 Двусторонние лобные доли No 25.2 Гр Умер
4 Правая височная доля Полная резекция Облучение всего мозга 27,0 Гр + локализованное облучение 30,0 Гр CPT-11 + TMZ, 6 циклов; CPT-11 + бевацизумаб, 1 цикл Живу 47 месяцев
5 Правая лобная доля, левый мозжечок, левая лобная доля, спинной мозг Частичная резекция правой лобной доли 30.Локализованное облучение 0 Гр + облучение спинного мозга 30,0 Гр CPT-11 + TMZ, 2 цикла; CPT-11 + Недаплатин + VCR, 5 циклов В настоящее время жив в течение 29 месяцев
6 Левый мозжечок, продолговатый мозг Локализованное облучение 30,0 Гр CPT-11 + VCR + TMZ, 4 цикла; VIP, 1 цикл Еще жив в течение 30 месяцев
7 Левая лобная доля Нет Нет CPT-11 + TMZ, 1 цикл Умер
8 Левая теменная доля CPT-11 + TMZ, 2 цикла; СРТ-11 + бевацизумаб, 1 цикл Умер

Спасательная химиотерапия: шесть пациентов получали 2 цикла (диапазон 1–6 циклов) химиотерапии, которая состояла из темозоломида и иринотекана с 3-недельными интервалами; комбинация винкристина 1.5 мг / м 2 в день 1, иринотекан 20 мг / м 2 в дни 1–5 и темозоломид 100 мг / м2 2 в дни 1–5, вводимые за 1 час до иринотекана.

Последующее наблюдение

Последующее наблюдение проводилось по телефону, по почте и в клинике. Дата последнего наблюдения — 31 декабря 2013 г. Период наблюдения рассчитывался с момента постановки диагноза до смерти или последнего наблюдения, в зависимости от того, что произошло раньше.

Статистический анализ

Метод Каплана – Мейера использовался для расчета общей выживаемости (OS) и выживаемости без событий (EFS).Для сравнения переменных в двух зависимых группах использовался критерий хи-квадрат, а для сравнения возрастного распределения между наличием и отсутствием метастазов в головной мозг — критерием Вилкоксона. Статистически значимым считалось значение P <0,05.

Результаты

Характеристики пациентов и исходы после первоначального лечения

В этом исследовании приняли участие 106 пациентов с нейробластомой 4 стадии. Пациенты включали 70 мальчиков и 36 девочек со средним возрастом 6 лет (диапазон 1–18 лет).

Из 106 детей 81 (76,4%) достигли полного, частичного или стандартного отклонения после мультидисциплинарного лечения. Двенадцать пациентов с CR получили ASCT. После завершения мультидисциплинарного лечения все пациенты прошли поддерживающую терапию и поэтому находились под наблюдением. Частота 5-летней общей выживаемости у пациентов, достигших первого полного ответа или хорошего PR, составила 45,9%. Из 81 пациента у 55 развился рецидив и прогрессирование заболевания, в том числе у 11 пациентов развились метастазы в головной мозг (таблица).

Таблица 2

Сравнение клинических характеристик пациентов с рецидивом с метастазами в головной мозг и без них

90.254

719

Переменная Пациенты с метастазами в головной мозг Пациенты без метастазов в головной мозг P значение
Всего (случаев) 11 44
Возраст (лет)
Медиана 4 5 025.073
Диапазон 2–10 1–10
Пол (случаи)
Мужской 8 30 0,632
Женский
MYCN статус (случаи) a
Положительный 2 6 0,572
Отрицательный 5 11
Bone 11 35 0.101
Нет 0 9
Лактатдегидрогеназа b
Медиана (ед. / Л) 568 353 0,09 9025/90 197–3,906 188–3,903
0–500 Ед / л (ящики) 6 23 0,533
501–1000 Ед / л

10
> 1000 Ед / л (случаи) 1 9
Реакция опухоли (случаи)
CR 8
PR 1 6
SD 2 4

Из 11 пациентов, мозг которых был начальным местом рецидива или прогрессирования, 8 мальчиков и 3 девочки со средним возрастом 4 года (диапазон 2–10 лет). Из других 44 пациентов с начальным рецидивом или прогрессированием в других местах 30 были мальчиками и 14 девочками со средним возрастом 5 лет (диапазон 1–10 лет). Общая частота метастазов в ЦНС составила 10.4% (11/106) у пациентов с нейробластомой 4 стадии и 20,0% (11/55) у пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания (таблица).

У 11 пациентов, у которых после мультидисциплинарного лечения развились метастазы в головной мозг, при первоначальном диагнозе было поражение костного мозга; двое из 11 получили ASCT при начальном лечении; кроме того, у двух из этих пациентов была обнаружена амплификация MYCN . После мультидисциплинарного лечения до появления метастазов в головной мозг 8 пациентов достигли полного ответа, 1 — PR и 2 — SD.Средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (от 6 до 32 месяцев). Лобные и височные доли были наиболее частыми участками рецидивов или метастазов в головном мозге, что наблюдалось у 10 из 11 пациентов. У одного пациента были сопутствующие метастазы в мозжечок, а у одного — в продолговатый мозг.

Исходы у 11 пациентов с нейробластомой с метастазами в ЦНС после лечения

Из 11 пациентов с метастазами в ЦНС 3 умерли через 1, 18 и 30 дней, соответственно, после прекращения лечения; 8 получали терапию спасения, как показано в таблице.

Из 8 пациентов, которых лечили химиотерапией спасения, 2 пациента с амплификацией MYCN умерли: 1 умер через 3 месяца после обнаружения метастазов в головной мозг и 1 умер через 10 месяцев после обнаружения метастазов в головной мозг; из 5 пациентов без амплификации MYCN 3 были все еще живы на момент последнего наблюдения и 2 умерли. Один пациент с неизвестным статусом MYCN умер (таблица).

Время выживания после метастазов в ЦНС

После среднего периода наблюдения 24 месяца 8 из 11 пациентов умерли от прогрессирования опухоли.Остальные 3 пациента были живы в течение 29, 30 и 47 месяцев соответственно после начала мультидисциплинарной терапии. Медиана ОВ составила 25 месяцев (от 9 до 47 месяцев) для 11 пациентов. Средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (от 6 до 32 месяцев). Средняя выживаемость после развития метастазов в ЦНС составила 4 месяца (от 1 дня до 29 месяцев).

Обсуждение

Нейробластома — наиболее частая экстракраниальная солидная опухоль у детей.Хотя мультидисциплинарное лечение, включая химиотерапию, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, ASCT и поддерживающую терапию 13-цис-ретиноевой кислотой, может вызвать полную ремиссию нейробластомы высокого риска, большинство пациентов умирают от рецидива и метастазирования. Метастазы в мозг, который является местом рецидива или прогрессирования, является одной из таких причин смерти. В этом исследовании мы проанализировали частоту, клинические характеристики и прогноз метастазов в мозг в случаях нейробластомы в отсутствие моноклональных антител против GD2.

Наше исследование показало, что частота метастазов в мозг у пациентов с нейробластомой высокого риска составила 10,4% (11/106). Для пациентов с нейробластомой высокого риска, которые достигли первой полной или частичной ремиссии или имели SD, частота метастазов в мозг составляла 20,0% (11/55). У всех пациентов с метастазами в головной мозг поражен костный мозг. Средний возраст 11 пациентов с метастазами в головной мозг был моложе возраста пациентов без метастазов в головной мозг. Три пациента были живы через 29, 30 и 47 месяцев соответственно после начала мультидисциплинарной терапии.Медиана ОВ составила 25 месяцев (диапазон 9–47 месяцев) для 11 пациентов, а средний интервал от первоначального диагноза до развития метастазов в мозг составлял 18 месяцев (диапазон 6–32 месяцев). Средняя выживаемость после развития метастазов в ЦНС составила 4 месяца (от 1 дня до 29 месяцев). Места метастазирования располагались преимущественно в лобных и височных долях.

Совместные клинические испытания в развитых странах показали, что общая частота метастазов в ЦНС увеличилась с 1.От 7% до 11,7% у пациентов, которые лечились по протоколам от N4-N5 до N6-N7 и имели увеличенную выживаемость [ 3 ]. Что касается химиотерапии, Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга использует циклы цисплатина, этопозида, циклофосфамида, доксорубицина и винкристина для лечения пациентов с высоким риском и метастатической нейробластомой [ 8 ]. Консолидационная терапия после N4 и после N5 состоит из химиотерапии на основе высоких доз мелфалана или тиотепа с аутологичным спасением костного мозга [ 9 ].Консолидированное лечение по протоколам N6 и N7 включает иммунотерапию мышиным моноклональным антителом 3F8 против GD2, отдельно или меченным 131 I. Выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска увеличилась до> 38%. Из 127 впервые выявленных пациентов с нейробластомой 4 стадии у 8 (6,3%) развились изолированные метастазы в ЦНС [ 9 ]. Наш онкологический центр лечил пациентов с нейробластомой высокого риска по аналогичным протоколам химиотерапии, но без мышиных моноклональных антител против GD2.В нашем исследовании выживаемость пациентов улучшилась, но метастазы в мозг возникали чаще. Паулино и др. [ 6 ] сообщили, что метастазы в мозг развиваются у 8% (9 из 113) пациентов с нейробластомой. В нашем исследовании у 11 пациентов с нейробластомой 4 стадии развились метастазы в головной мозг после получения мультидисциплинарного лечения, и они имели поражение костного мозга, но не имели метастазов в головной мозг при первоначальном диагнозе. Частота метастазов в мозг в нашем центре была несколько выше, чем в других развитых странах.Высокоинтенсивная химиотерапия и ASCT не смогли предотвратить рецидив или прогрессирование ЦНС, хотя высокоинтенсивная химиотерапия продлила выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска [ 10 , 11 ]. Среди наших пациентов с метастазами в мозг 2 пациента получили ASCT при начальной терапии и 1 случай также получил антитела против GD2 в Гонконгском университете после ASCT. Эти пациенты все еще рецидивировали и имели метастазы в головной мозг. Это было похоже на сообщение Choi [ 11 ] о том, что 4/11 имели метастазы в мозг после трансплантации CD34 (+).

Факторы риска, связанные с развитием метастазов в головной мозг у пациентов с нейробластомой, противоречивы. Люмбальная пункция, высокий уровень сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и орбитальные метастазы на момент постановки диагноза были связаны с метастазами в мозг [ 8 ]. Исходя из ограниченного числа пациентов в нашем центре, возраст и поражение костного мозга при первоначальном диагнозе были связаны с последующим развитием метастазов в мозг, хотя разница не была статистически значимой между группами с метастазами в головной мозг и без них.Мы предположили, что гематогенное распространение из инфильтрированного костного мозга может прорваться через незрелый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и перерасти в метастазы в головной мозг. Уровень ЛДГ также считается прогностическим фактором [ 10 ]. Было обнаружено, что высокий уровень сывороточного ЛДГ характерен для пациентов с более высокой опухолевой нагрузкой. Kramer et al. [ 8 ] обнаружили, что повышенный уровень ЛДГ в сыворотке (> 1500 Ед / мл) также является значительным фактором риска метастазов в мозг. В нашем исследовании разница в уровнях ЛДГ не была статистически значимой между двумя группами с метастазами в мозг и без них.Возможно, пациенты с более высоким уровнем сывороточного ЛДГ умерли до развития метастазов в головной мозг. Наши результаты показали отсутствие значительных различий в амплификации MYCN между группами с метастазами в мозг и без них. Необходимы дальнейшие исследования для проверки роли амплификации MYCN в развитии метастазов в головной мозг. Амплификация MYCN была связана с поздней стадией нейробластомы и быстрым прогрессированием [ 12 ].Некоторые пациенты с амплификацией MYCN умерли до развития метастазов в головной мозг. В нашем исследовании 2 пациента с амплификацией MYCN умерли через 3 месяца после метастазирования в мозг, что свидетельствует о том, что амплификация MYCN способствует росту опухоли и метастатическому потенциалу.

Традиционно у пациентов с нейробластомой с метастазами в головной мозг прогноз был неблагоприятным, и в Китае родители этих пациентов имели тенденцию отказываться от дальнейшей терапии после диагностирования метастазов в головной мозг.Основываясь на ряде ограниченных случаев, мы обнаружили, что пациенты с изолированными метастазами в ЦНС, у которых поражения головного мозга были полностью резецированы или продемонстрировали хороший ответ на химиотерапию, как и другие химиочувствительные опухоли ЦНС, например, опухоли половых клеток ЦНС [ 13 ], имели лучший прогноз и более длительная выживаемость. В нашем исследовании 3 пациента с метастазами в мозг остались живы после спасательной терапии. Инфильтрация костного мозга у пациента 4 исчезла вскоре после химиотерапии. Ему было проведено полное удаление опухоли головного мозга, краниальная лучевая терапия через 20 дней после операции и достигнута полная регрессия; его умственное и двигательное состояние оставалось нормальным до последнего наблюдения, и он вернулся в школу.Двум другим выжившим пациентам была выполнена неполная резекция метастазов в головной мозг, и они выжили с опухолями.

Комбинация винкристина, темозоломида и иринотекана (VIT) была эффективной против рефрактерной нейробластомы [ 14 ]. Режим VIT может преодолевать ГЭБ. Если темозоломид вводится за 1 час до иринотекана, эти два агента обладают синергетической противоопухолевой активностью в отношении метастазов в мозг и костный мозг. Иринотекан является пролекарством камптотецина, и его активный метаболит (SN-38) ингибирует ядерный фермент топоизомеразу I.Индуцированное темозоломидом образование O 6 -метилгуанина приводит к алкилированию или метилированию ДНК и, следовательно, способствует образованию комплексов топоизомераза I / ДНК. Концентрация темозоломида в сыворотке крови достигает пика через 1 час после введения, что позволяет предположить, что агенты, метилирующие ДНК, потенциально могут увеличивать активность камптотецинов [ 14 ]. Четыре пациента достигли PR после химиотерапии VIT. Пациент 4 хорошо отреагировал на химиотерапию иринотеканом, что привело к CR в костном мозге и безрецидивной выживаемости 47 месяцев.Kramer et al. [ 15 ] оценивали добавление компартментальной интратекальной радиоиммунотерапии на основе антител (cRIT) у пациентов с нейробластомой с метастатической нейробластомой ЦНС после хирургического вмешательства, краниоспинального облучения и химиотерапии; наконец, 17 из 21 пациента, получавших терапию спасения cRIT, были живы в течение 7–74 месяцев (в среднем 33 месяца) после рецидива в ЦНС, а у остальных пациентов не было метастазов в ЦНС.

Наше исследование имело некоторые ограничения. Обнаружение статуса MYCN ранее не выполнялось у всех пациентов.Иммунотерапия, нацеленная на молекулы, экспрессируемые в клетках нейробластомы, требует дальнейшего исследования и может использоваться для предотвращения метастазов в мозг.

Выводы

Таким образом, наше исследование предполагает, что частота метастазов в мозг увеличилась у пациентов с нейробластомой с более длительным сроком жизни. Факторы высокого риска могут включать поражение костного мозга и более молодой возраст при первоначальном диагнозе. Пациенты с поражением головного мозга, которые полностью резецированы, и пациенты с регрессией к химиотерапии и лучевой терапии с точки зрения разрешения поражения костного мозга, могут иметь лучший прогноз.

Вклад авторов

JZ и JW разработали исследование и участвовали в его разработке и координации. SYL и FZ выполнили анализы теломер. FFS, PFL, JTH и RQC выполнили статистический анализ и интерпретацию. ZJZ и XFS подготовили рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарности

Авторы выражают признательность Юань-Хун Гао за помощь в подготовке рукописи.

Соблюдение этических норм

Конкурирующие интересы Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Сноски

Цзя Чжу и Хуан Ван внесли одинаковый вклад

Информация для авторов

Цзя Чжу, электронная почта: [email protected]

Хуан Ван, электронная почта: [email protected]

Цзы-Цзюнь Чжэнь, электронная почта: [email protected]

Су-Ин Лу, электронная почта: [email protected]

Фэй Чжан, электронная почта: [email protected]

Фей-Фей Сунь, электронная почта: [email protected]

Пэн-Фей Ли, электронная почта: [email protected]

Цзюнь-Тин Хуанг, электронная почта: [email protected]

Rui-Qing Cai, электронная почта: [email protected]

Сяо-Фэй Сунь, электронная почта: [email protected]

Ссылки

1. Zhang F, Sun XF, Li YQ, Zhen ZJ, Zheng HX, Zhu J, et al. Безопасность инфузий in vitro амплифицированных HLA-гаплоидентичных донорских иммунных клеток при детских злокачественных новообразованиях. Подбородок Дж. Рак. 2013. 32 (12): 661–666. DOI: 10.5732 / cjc.012.10298. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Вайнштейн Дж. Л., Каценштейн Н. М., Кон С. Л.. Достижения в диагностике и лечении нейробластомы.Онколог. 2003. 8 (3): 278–292. DOI: 10.1634 / теонколог.8-3-278. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Осава С.И., Кумабе Т., Сайто Р., Сонода Й., Ниидзума Х., Ватанабе М. и др. Инфратенториальные метастазы в головной мозг неэпителиальных злокачественных опухолей у детей: три клинических случая. Патология опухоли головного мозга. 2011. 28 (2): 167–174. DOI: 10.1007 / s10014-010-0014-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Mazloom A, Louis CU, Nuchtern J, Kim E, Russell H, Allen-Rhoades W. и др. Лучевая терапия основных и постиндуктивных участков химиотерапии MIBG-avid при нейробластоме высокого риска.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014. 90 (4): 858–862. DOI: 10.1016 / j.ijrobp.2014.07.019. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Мини Х.Дж., Лондон ВБ, Амброс П.Ф., Мэттэй К.К., Монклер Т., Саймон Т. и др. Значение клинических и биологических особенностей нейробластомы стадии 3: отчет проекта Международной группы риска нейробластомы. Педиатр Рак крови. 2014; 61 (11): 1932–1939. DOI: 10.1002 / pbc.25134. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Paulino AC, Nguyen TX, Barker JL., Jr. Метастазы в мозг у детей с саркомой, нейробластомой и опухолью Вильмса.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. 57 (1): 177–183. DOI: 10.1016 / S0360-3016 (03) 00502-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Wang J, Zhen ZJ, Liu JC, Liu ZW, Zhu J, Cai Y и др. Значение лучевой терапии в первичном очаге нейробластомы 4 стадии высокого риска. Чжунхуа Фан Ше Чжун Лю Сюэ За Чжи. 2012; 21 (1): 13–15. [Google Scholar] 8. Крамер К., Кушнер Б., Хеллер Г., Ченг Н. Нейробластома с метастазами в центральную нервную систему. Опыт Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга и обзор литературы.Рак. 2001. 91 (8): 1510–1519. DOI: 10.1002 / 1097-0142 (20010415) 91: 8 <1510 :: AID-CNCR1159> 3.0.CO; 2-I. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Сиди-Фрагандреа V, Хаципантелис Е, Панагопулу П., Фрагандреа I, Анастасиу А, Колиускас DE. Изолированный рецидив центральной нервной системы у ребенка с нейробластомой IV стадии. Педиатр Гематол Онкол. 2010. 27 (5): 387–392. DOI: 10.3109 / 08880011003749652. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Кушнер Б., Крамер К., Модак С., Кернан Н.А., Райх Л.М., Данис К. и др.Топотекан, тиотепа и карбоплатин при нейробластоме: неспособность предотвратить рецидив в центральной нервной системе. Bone Marrow Transpl. 2006. 37 (3): 271–276. DOI: 10.1038 / sj.bmt.1705253. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Чой Х., Ко С., Парк Э, Шин Х.Й., Ан Х.С. Рецидив ЦНС после трансплантации стволовых клеток периферической крови CD34 + при нейробластоме 4 стадии. Педиатр Рак крови. 2005. 45 (1): 68–71. DOI: 10.1002 / pbc.20315. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Кушнер Б.Х., Крамер К., Модак С., Ятагене К., Чунг Н.К.Высокие дозы циклофосфамид-иринотекан-винкристин при первичной рефрактерной нейробластоме. Eur J Cancer. 2011; 47 (1): 84–89. DOI: 10.1016 / j.ejca.2010.09.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Sun XF, Zhang F, Zhen ZJ, Yang QY, Xia YF, Wu SX и др. Клиническая характеристика и результаты лечения 57 детей и подростков с первичными опухолями половых клеток центральной нервной системы. Подбородок Дж. Рак. 2014. 33 (8): 395–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Багателл Р., Лондонский ВБ, Вагнер Л.М., Восс С.Д., Стюарт К.Ф., Марис Дж. М. и др.Фаза II исследования иринотекана и темозоломида у детей с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой: исследование детской онкологической группы. J Clin Oncol. 2011. 29 (2): 208–213. DOI: 10.1200 / JCO.2010.31.7107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Крамер К., Кушнер Б.Х., Модак С., Пандит-Таскар Н., Смит-Джонс П., Занзонико П. и др. Компартментная интратекальная радиоиммунотерапия: результаты лечения метастатической нейробластомы ЦНС. J Neurooncol. 2010. 97 (3): 409–418. DOI: 10.1007 / s11060-009-0038-7.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

опухолей нейробластомы | Что такое нейробластома?

Рак начинается, когда клетки тела начинают бесконтрольно расти и вытеснять нормальные клетки. Клетки практически в любой части тела могут стать раком, а затем распространиться на другие части тела. Чтобы узнать больше о раке, о том, как он возникает и распространяется, см. Что такое рак?

Нейробластома — это рак, который начинается в некоторых очень ранних формах нервных клеток, чаще всего обнаруживаемых у эмбриона или плода.(Термин нейро относится к нервам, а бластома относится к раку, который начинается в незрелых или развивающихся клетках). Этот тип рака чаще всего встречается у младенцев и детей раннего возраста.

Типы рака, развивающиеся у детей, часто отличаются от типов, которые развиваются у взрослых. Чтобы узнать больше, см. В чем разница между раком у взрослых и детей?

Чтобы понять нейробластому, полезно знать о симпатической нервной системе, от которой возникают эти опухоли.

Симпатическая нервная система

Головной и спинной мозг и нервы, идущие от них ко всем частям тела, являются частью нервной системы. Нервная система необходима, среди прочего, для мышления, ощущений и движений.

Часть нервной системы также контролирует функции организма, о которых мы редко осознаем, такие как частота сердечных сокращений, дыхание, артериальное давление, пищеварение и другие функции. Эта часть нервной системы известна как вегетативная нервная система .

Симпатическая нервная система является частью вегетативной нервной системы. Включает:

  • Нервные волокна, проходящие по обе стороны спинного мозга.
  • Кластеры нервных клеток, называемые ганглиями, (множественное число от ганглиев) в определенных точках на пути нервных волокон.
  • Нервоподобные клетки в мозговом веществе (центре) надпочечников. Надпочечники — это маленькие железы, расположенные над каждой почкой. Эти железы вырабатывают гормоны (такие как адреналин [адреналин]), которые помогают контролировать частоту сердечных сокращений, артериальное давление, уровень сахара в крови и реакцию организма на стресс.

Основные клетки, составляющие нервную систему, называются нервными клетками или нейронами . Эти клетки взаимодействуют с другими типами клеток организма, выделяя крошечные количества химических веществ (гормонов). Это важно, потому что клетки нейробластомы часто выделяют определенные химические вещества, которые могут вызывать симптомы (см. Признаки и симптомы нейробластомы).

Нейробластомы

Нейробластомы — это злокачественные опухоли, которые начинаются в ранних нервных клетках (называемых нейробластами ) симпатической нервной системы, поэтому их можно найти в любом месте этой системы.

  • Большинство нейробластом начинаются в брюшной полости, либо в надпочечниках, либо в ганглиях симпатических нервов.
  • Большинство остальных начинается в симпатических ганглиях около позвоночника в груди или шее или в тазу.
  • В редких случаях нейробластома распространилась настолько широко к тому времени, когда обнаруживается, что врачи не могут точно сказать, где она началась.

Некоторые нейробластомы растут и распространяются быстро, а другие — медленно. Иногда у очень маленьких детей раковые клетки умирают без причины, и опухоль проходит сама по себе.В других случаях клетки иногда созревают сами по себе в нормальные ганглиозные клетки и перестают делиться (что делает опухоль доброкачественной ганглионевромой — см. Ниже).

Другие опухоли вегетативной нервной системы у детей

Не все опухоли вегетативной нервной системы у детей являются злокачественными (раковыми). Некоторые опухоли являются доброкачественными (незлокачественными), а некоторые могут содержать как доброкачественные, так и раковые клетки в одной опухоли.

  • Ганглионеврома — доброкачественная (незлокачественная) опухоль, состоящая из зрелых ганглиозных клеток и клеток нервной оболочки.
  • Ганглионевробластома — опухоль, которая имеет как злокачественные, так и доброкачественные части. Он содержит нейробласты (незрелые нервные клетки), которые могут ненормально расти и распространяться, как нейробластома, а также участки более зрелой ткани, похожие на ганглионеврому.

Если предполагается, что у ребенка есть одна из этих опухолей, ее обычно удаляют хирургическим путем и внимательно исследуют под микроскопом, чтобы увидеть, есть ли на нем участки раковых клеток (которые могут превратить его в ганглионевробластому).Если окончательный диагноз — ганглионеврома, другое лечение не требуется. Если обнаруживается ганглионевробластома, лечить ее так же, как нейробластому.

Нервные опухоли и опухоли головного мозга — Детский фонд исследования рака

Эти виды рака поражают мозг или нервную систему.

Опухоли головного мозга

Опухоли головного мозга, опухоли, которые растут внутри черепа, являются одними из самых распространенных типов рака у детей в Соединенных Штатах.

Лечение детей зависит от того, где находится опухоль, и от типа рака.Лечение может отличаться от лечения взрослых и может включать хирургическое удаление опухоли, химиотерапию и / или облучение.

Почему нам нужно более качественное и безопасное лечение:

Некоторые поздние эффекты лечения и удаления опухоли включают судороги, потерю или нарушение слуха или зрения, нарушение обучаемости и многое другое.

Пятилетняя выживаемость может варьироваться от 30 до 95 процентов в зависимости от типа рака.

Нейробластома

Нейробластома, рак, формирующийся в нервной ткани ребенка, может образовываться в надпочечниках, шее, грудной клетке или спинном мозге.Иногда болезнь может начать расти еще до рождения ребенка. Почти 90 процентов случаев диагностируются у детей в возрасте до 5 лет.

Лечение этого рака включает хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию, трансплантацию стволовых клеток или их комбинацию. Даже если у ребенка нет признаков заболевания, ему все равно необходимо пройти курс лечения, который может занять больше года.

Почему нам нужно более качественное и безопасное лечение:

Дети, пережившие нейробластому, могут страдать от множества поздних эффектов, включая потерю слуха, повреждение внутреннего уха, неврологические нарушения глаз, бесплодие и многое другое.

5-летняя выживаемость для детей с нейробластомой низкого риска превышает 95 процентов, но для детей из группы высокого риска 5-летняя выживаемость может составлять всего 40-50 процентов. У него долгосрочная выживаемость всего 15 процентов.

Ретинобластома

Ретинобластома — это рак, который возникает в сетчатке глаза ребенка и чаще всего поражает детей в возрасте до 6 лет. Ежегодно в США у 200–300 детей диагностируется ретинобластома.S. Многие семьи обнаруживают, что у их ребенка ретинобластома, когда зрачок глаза ребенка светится белым светом, видимым на фотографиях.

Детям с ретинобластомой может быть сделана лазерная хирургия, лучевая терапия, химиотерапия или, в некоторых случаях, ребенку может быть удален глаз. Они также могут пройти криотерапию (замораживание) в сочетании с лазерной терапией и химиотерапией.

Почему нам нужно более качественное и безопасное лечение:

Поздние эффекты лечения могут включать слепоту, нарушение зрения, снижение функции почек, потерю слуха, задержку в развитии, повышенный риск других видов рака и многое другое.

В настоящее время 5-летняя выживаемость детей с ретинобластомой составляет 97 процентов. Однако выживаемость у детей, у которых распространился рак, ниже.

Источники: Национальная медицинская библиотека США, Американское онкологическое общество, Медицинский журнал Новой Англии, Национальный институт рака

Нейробластома: Детская онкология Джонса Хопкинса

Запишитесь на прием: 410-955-8751

О нейробластоме

Нейробластома — самая распространенная солидная опухоль у детей, помимо опухолей головного мозга.Подавляющее большинство случаев поражает маленьких детей дошкольного возраста, при этом некоторые случаи начинаются до рождения, а необычные случаи возникают уже в подростковом возрасте. Факторы окружающей среды, вызывающие нейробластому, не известны, и нейробластома редко передается по наследству.
Нейробластома у младенцев ведет себя совершенно иначе, чем у детей старше 12–18 месяцев. У младенцев обычно развивается менее агрессивная форма нейробластомы, которая может перерасти в доброкачественную опухоль. У детей старше 12–18 месяцев обычно развивается более агрессивная форма нейробластомы, которая часто поражает жизненно важные структуры и может распространяться по всему телу.

  • Вздутие живота
  • Образование в брюшной полости
  • Образование на шее
  • Синдром Хорнера (неравные зрачки, опущенное веко и снижение потоотделения на одной стороне лица), связанный с образованием грудной клетки.
  • Боль в спине с дисфункцией кишечника и мочевого пузыря
  • Выпуклый глаз с синяками
  • Боль в костях
  • Анемия и кровотечение
  • Синеватые кожные узелки (у младенцев)
  • Тяжелая и постоянная диарея
  • Тяжелая и стойкая диарея
  • Неуправляемость мышц 2020

    После тщательного сбора анамнеза и физического обследования мы обычно получаем:

    • КТ тела
    • МРТ, если есть опасения по поводу позвоночника
    • Сканирование ядерной медицины
    • Анализ мочи на вещества, продуцируемые клетками нейробластомы
    • Анализы крови и тесты функции почек и печени
    • Тесты костного мозга
    • Эхо сердца и ЭКГ в качестве исходного
    • Консультация хирурга и онколога-радиолога

    Хирург может немедленно удалить опухоль.Однако, если опухоль вторгается в жизненно важные структуры, хирург сначала берет достаточно ткани из опухоли, чтобы поставить диагноз и проверить биологию опухоли. Тогда операция по удалению опухоли будет отложена до тех пор, пока не будет назначена химиотерапия для уменьшения опухоли.

    Для лечения нейробластомы важно как увидеть ее внешний вид под микроскопом, так и оценить молекулярные особенности опухоли. Помимо гистологии, амплификация гена MYCN, содержание ДНК, хромосомные изменения и экспрессия определенных основных генов влияют на поведение опухоли и то, как мы ее лечим.

    Существует международная система стадирования нейробластомы:
    Стадия 1 — Единственная опухоль, которая удаляется, но не остается видимой опухоли
    Стадия 2A — Единственная опухоль, которая не удалена полностью, но не распространилась на лимфу узлы
    Стадия 2B — одиночная опухоль, которая распространилась на регионарные лимфатические узлы на той же стороне тела
    Стадия 3 — Неоперабельная опухоль, которая пересекает среднюю линию тела или затрагивает лимфатические узлы на другой стороне тела тело
    Стадия 4 — Опухоль с отдаленным распространением
    Стадия 4S — Специальная категория для младенцев до 1 года с первичными опухолями, которые не пересекают среднюю линию, с ограниченным распространением на кожу, печень и ограниченное поражение костного мозга

    Нейробластома классифицируется как низкий, средний или высокий риск в зависимости от возраста, стадии и биологических особенностей опухоли.
    При нейробластоме низкого риска только резекция может быть единственным необходимым лечением. При нейробластоме среднего риска в дополнение к хирургическому вмешательству назначается умеренный курс химиотерапии. Лечение нейробластомы высокого риска включает агрессивную химиотерапию, резекцию, высокодозную химиотерапию с спасением стволовых клеток (аутотрансплантацию костного мозга), лечение цис-ретиноевой кислотой (аккутаном) для созревания опухоли и иммунотерапию. Лучевая терапия часто помогает в дополнение к химиотерапии и хирургии.

    Лечение нейробластомы — область очень активных клинических исследований. Цели включают уменьшение побочных эффектов лечения заболеваний промежуточного риска и повышение эффективности лечения заболеваний высокого риска.

    Если нейробластома рецидивирует только после резекции или после скромной начальной терапии, лечение может снова включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию, возможно, включая спасение аутологичных стволовых клеток.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *