Особенности фармакокинетики у детей: Особенности фармакодинамики лекарственных средств у детей: значение фармакогеномики и фармакогенетики

Особенности фармацевтического консультирования — статьи и новости АптекаМос

ДЕТИ

Фармакотерапия в педиатрии существенно отличается от таковой у взрослых. Недаром большинство лекарственных средств имеют возрастные ограничения. Стоит учитывать, что ключевые особенности фармакокинетики растущего организма обусловлены зависимостью от массы тела и/или площади поверхности тела. Дозы и интервалы дозирования отличаются вследствие возрастных изменений абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации лекарственных средств. Ребенок не может безопасно получить взрослую дозу препарата, и нельзя предположить, что доза для ребенка пропорциональна дозе для взрослого. Чистая пропорция здесь не работает. С чем чаще всего связывают изменения фармакокинетических свойств лекарственных средств в зависимости от возраста? В первую очередь они связаны с изменением количества воды в организме в процессе роста и старения. Старея, организм теряет воду и белок. В это же время увеличивается количество клетчатки. А на изменениях количества минералов завязана минеральная плотность костей.

Фармацевтическое консультирование при отпуске лекарственных средств для детей учитывает общие закономерности фармакокинетики в детском возрасте, анатомо-физиологические особенности детского организма (недаром введен термин «часто болеющие дети»), особенности структуры нозологических форм/синдромов в различные возрастные периоды, учет выбора формы препарата в зависимости от возраста ребенка (для совсем маленьких детей предпочтительными будут жидкие формы препаратов).

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у детей: повышенная величина внутрижелудочного pH (более 4.0), большие промежутки между клетками эпителия слизистой оболочки кишечника, через которые легко проникают крупномолекулярные препараты и вещества белковой природы, сравнительно большие по размеру внеклеточные пространства, низкий уровень белков в плазме крови, большая проницаемость гистогематических барьеров, незрелость системы метаболизма лекарственных средств. Это палка о двух концах. К плюсам можно отнести то, что достаточно токсичные соединения (парацетамол, например) для взрослых, таковыми не оказываются для детей. К минусам — нарушения метаболизма при приеме антибиотиков.

У новорожденных и детей первого года жизни биодоступность лекарственных средств выше. Это связано с высоким количеством высокоамплитудных пульсирующих сокращений в прямой кишке у детей младшего возраста («изгнание» твердых форм лекарственных средств).

Особенности применения лекарственных средств у грудных детей: предпочтение отдается жидким формам и суппозиториям, шприцам для перорального введения лекарств, надо поддерживать голову ребенка, держа его на коленях, вводить малое количество лекарства для предупреждения шока, измельчить в порошок покрытые оболочкой плохо растворимые таблетки и смешать с небольшим количеством пищи.

Особенности применения у детей дошкольного возраста: положить таблетку или капсулу как можно ближе к корню языка, дать воду или ароматизированное питье (это может быть вода с ложкой варенья, например) для облегчения проглатывания, не использовать жевательные таблетки, если у ребенка выпали зубы, использовать соломинку для введения лекарства, если оно может окрасить зубы, предоставить ребенку возможность участвовать в выборе препарата, способа и места приема. Речь, конечно, не идет о рецептурных препаратах. Даже самое безопасное лекарственное средство не должно ассоциироваться у ребенка с чем-то вкусным, чтобы избежать незапланированного применения ребенком лекарств как сладостей.

Важно понимать, в чем заключаются возможности назначения лекарственных средств не в соответствии с инструкцией по их применению. Назначать такие препараты может только врач в случаях:

• когда можно использовать противопоказанный препарат;
• по новым незарегистрированным показаниям;
• использования в дозах, отличных от указанных в инструкции;
• использования у детей в возрасте, официально не разрешенном в инструкции;
• выбора неоговоренного в инструкции пути введения препарата.

БЕРЕМЕННЫЕ И КОРМЯЩИЕ

Существуют критические периоды беременности: это начальный период внутриутробного развития (если токсическое влияние препарата происходит на этом этапе, беременность прерывается), период эмбриогенеза, период фетогенеза.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных: снижение сократительной и секреторной функции желудка, замедляется всасывание плохо растворимых лекарственных средств, снижение моторики — повышение всасывания в кишечнике, изменение интенсивности печеночного метаболизма, увеличение элиминации лекарственного средства, патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику принимаемого лекарственного средства.

Лекарства по воздействию на плод подразделяются на:

• не проникающие через плаценту и не причиняющие непосредственного вреда плоду;
• проникающие через плаценту, но не оказывающие вреда;
• проникающие через плаценту, накапливающиеся в тканях плода и потенциально опасные.

Лекарства с высоким тератогенным потенциалом: Фенитоин, Фенобарбитал, Соли лития, Хинолоны, Статины, Фибраты, Амантадин, Цитостатики и ряд других.

Беременным запрещены к приему лекарства категории X: выявлены нарушения развития плода или имеются доказательства риска отрицательного воздействия лекарства на плод человека, и, таким образом, риски от плода при применении данного лекарства превышают возможную пользу для беременной: Эстрадиол, КОКи, Комифен, Триазолам, Мизопростол, Этретинат, Даназол, Норэтистерон.

При фармконсультировании беременных и кормящих, прежде всего, необходимо предупредить о необходимости проконсультироваться у врача по поводу приема любых лекарственных средств, выяснить срок беременности, фармацевт может порекомендовать ОТС–препараты, разрешенные к применению у беременных. В случае возможности замены лекарства немедикаментозным воздействием фармацевт должен обратить на это внимание женщины, следует предупредить, что сцеживание молока при приеме лекарств не имеет смысла, т.к. обычно происходит выравнивание концентрации вещества в молоке и плазме матери.

ПОЖИЛЫЕ ПАЦИЕНТЫ

С возрастом пациенты сталкиваются с массой коморбидных состояний. К особенностям применения лекарственных средств пожилыми пациентами можно отнести возрастные изменения органов и систем, участвующих во всасывании, распределении, метаболизме, выведении лекарственного средства; изменения в рецепторных системах, определяющих фармакодинамику лекарственного средства; специфические возрастные заболевания (например, деменция), снижающие комплаентность; коморбидность, требующая применения нескольких лекарственных средств, что повышает риск неблагоприятных взаимодействий и нежелательных лекарственных реакций.

Влияние возрастных изменений на фармакокинетику лекарственного средства: снижение pH желудочного сока и, как следствие, снижение абсорбции катионов, снижение печеночного кровотока и в результате увеличение концентрации лекарственного средства с феноменом «первого прохождения» через печень и др. Поэтому важно ориентироваться при фармконсультировании на возраст пациента.

Назначаемые лекарственные средства для пожилых пациентов должны быть не противопоказаны и совместимы, дозы препаратов и длительность приема для лечения приоритетного заболевания должны иметь доказанную эффективность в клинических исследованиях, назначаемая форма препарата и режим приема должны быть приемлемыми для пациента, отмена рецептурных препаратов только после консультации врача, сопутствующая терапия должна быть оценена с позиций эффективности и обоснованности, витальная (жизненно необходимая) терапия должна продолжаться.

Пути снижения нежелательных лекарственных реакций в гериатрии. При взаимодействии провизора и пациента предполагается обмен следующей информацией: причины обращения в аптеку, уже применяемые препараты, предоставление информации об ожидаемых эффектах терапии, предупреждение о возможных нежелательных реакциях.

Зачастую в аптеке мы с трудом вычисляем пациентов этих групп из общей очереди и обслуживаем их «на автомате». Но внимание обращать необходимо, ведь грамотное фармконсультирование поспособствует благоприятному исходу заболеваний или состояний таких пациентов. И они обратятся конкретно в вашу аптеку еще не раз.

По материалам вебинара, организованного Фармамед.ру и Санкт–Петербургским союзом врачей

3.1.3. Трудовая функция / КонсультантПлюс

 Возрастные аспекты клинической фармакологии: особенности фармакокинетики у детей.

Нужна помощь в написании работы?

В жизни ребенка выделяют несколько периодов( фармакокинетика и фармакодинамика ЛС существенно отличаются): антенатальный, интранатальный период родов, неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1 года до 3 лет. после 5 лет.Всасывание ЛВ в первые часы после рождения: рН желудочного сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0..Лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере влияет на этот процесс. Опорожнение кишечника у новорожденных медленное и нерегулярное, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес она повышается. В кишечнике содержится низкое количество микроорганизмов. Соответственно биодоступность одних ЛВ повышается, т.к. препараты не разрушаются, напр., пенициллина, а других уменьшается (барбитураты, налидиксовая кислота). В целом у детей в первые 6 мес жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, чем у взрослых. Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечного Водорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры. Связывание с белками и распределение лекарственных веществ Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка, что повышает возможность развития токсических эффектов ЛВ.

Биотрансформация лекарственных веществ. у новорожденных скорость окислительных реакций с участием цитохрома Р450 и НАДФ-цитохром-C-редуктазы снижена вдвое, поэтому биотрансформация лекарственных веществ, в основе которой лежат эти реакции, замедляется. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизмененном виде

Выведение лекарственных средств Большинство ЛВ и/или их метаболитов выводятся почками. Функция почек у новорожденных снижена, поэтому выведение с мочой многих веществ происходит менее интенсивно, чем у взрослых .Почечный кровоток с возрастом нарастает в результате увеличения минутного объема сердца и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления.

Поможем написать любую работу на аналогичную
тему

Получить выполненную работу или консультацию специалиста по вашему
учебному проекту

Узнать стоимость

Поделись с друзьями

Особенности проведения клинических исследований с участием детей

На современном фармацевтическом рынке наблюдается явный недостаток педиатрических препаратов: к приему для 75% детских заболеваний не существует специальных педиатрических препаратов,  более 70% лекарственных препаратов, назначаемых детям не исследовались в педиатрической популяции в рамках клинических исследований, 90% препаратов, назначаемых новорожденным,  не тестировались в данной возрастной группе. В этой статье мы бы хотели рассказать об особенностях проведения клинических исследований с участием детей, так как дети – это не маленькие взрослые и для лечения детей требуется особых подход во всех смыслах.

До внедрения требований к проведению клинических исследований с участием несовершеннолетних нормальной практикой было использовать в лечении детей препараты, предназначенные для взрослых. По усмотрению врача корректировалась доза, могла изменяться форма лекарственного средства (например, таблетка измельчалась и смешивалась со сладкой жидкостью), чтобы ребенку было комфортнее ее принять. Однако, из-за недостатка исследований не учитывались возрастные особенности пациентов, связанные с фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами препарата. Недостаток данных о применении препарата в разных возрастных группах приводил к тому, что несовершеннолетние пациенты в итоге получали препараты с неизученной безопасностью, биодоступностью и эффективностью. Поэтому в мире остро встал вопрос: назначать детям препараты, протестированные только на взрослых или же проводить клинические исследования с участием несовершеннолетних? Ниже мы приводим современные подходы к решению данной проблемы.

В соответствии с данными, приведенным в итоговом бюллетене АОКИ за 2019 год, в 2019 году было выдано 66 разрешений на проведение ММКИ с участием несовершеннолетних (21% от всех ММКИ), из них 47 КИ – с участием только педиатрической популяции. При этом, примерно в четверти приведенных выше исследованиях при первичной подаче нижняя граница возраста участников КИ была урезана Минздравом РФ с 1-6 лет до минимум 12 лет. Это обусловлено не только желанием МЗ РФ соблюсти безопасность пациентов, но и с особенностями российского законодательства в проведении КИ с участием несовершеннолетних. В США и Европе проведение КИ с участием несовершеннолетних урегулированы Законом о справедливости в области педиатрических исследований и Педиатрическими регуляциями № 1901/2006 и поправкой 1902/2006, где четко описан порядок проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств с участием несовершеннолетних. До апреля 2010 года на территории РФ проведение клинических исследований с участием несовершеннолетних регулировалось только одним подпунктом закона «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998 г.: «Не допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних, за исключением тех случаев, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения несовершеннолетних. В последнем случае клиническим исследованиям лекарственного средства на несовершеннолетних должны предшествовать клинические исследования его на совершеннолетних.» В действующем сейчас законе «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ в статье 43, подпункте 5 мы видим: «Проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения с участием в качестве пациентов детей допускается только с согласия в письменной форме их родителей, усыновителей. Дети могут рассматриваться в качестве потенциальных пациентов такого исследования, только если его проведение необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте либо если целью такого исследования является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного препарата для лечения детей. В этих случаях такому исследованию должно предшествовать клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения на совершеннолетних гражданах, за исключением случаев, если исследуемый лекарственный препарат для медицинского применения предназначен исключительно для использования несовершеннолетними гражданами», что дает уже «большую свободу действий», однако, не отходя от требований GCP .

Однако, при поведении клинических исследований с участием несовершеннолетних Спонсоры, КИО, Этические комитеты и врачи-исследователи часто не только следуют местному законодательству, но и ориентируются на современные тренды. Например, одним из таких трендов является наличие информированного согласия не только для родителя, но и для ребенка, где в доступной для ребенка форме (в соответствии с его возрастом, иногда – с картинками) изложена основная информация о проводимом клиническом исследовании. Это позволяет документально закрепить, что до непосредственного участника исследования в понятной для него форме изложена информация о потенциальной пользе препарата, возможных побочных эффектах и процедурах исследования.

Таким образом, можно выделить следующие особенности разработки и проведения клинических исследований лекарственных средств с участием несовершеннолетних:

• Создание препарата с учетом возрастных особенностей фармакокинетики целевой группы пациентов;
• Создание удобной для применения детьми лекарственной формы (сироп, суспензия, жевательная таблетка, таблетки небольшого размера) – на этапе разработки ЛС;
• Особое внимание безопасности препарата – даже без исследования эффективности на взрослых, если есть возможность, на взрослых должна быть доказана безопасность препарата;
• Мотивация родителей потенциальных участников исследования – родители маленьких пациентов должны быть уверены, что их ребенок будет получать безопасный препарат под пристальным присмотром врачей-исследователей;
• Создание понятных и апробированных на детях опросников, используемых в рамках исследования;
• Особое внимание к правам ребенка;
• Создание максимального комфорта участникам исследования – предоставление такси, питания, по возможности – проведение визитов на дому у пациентов.

Разработка программы клинического исследования лекарственных средств, предназначенных для несовершеннолетних, является многогранным и трудоемким процессом, который требует слаженной командной работы Спонсора, КИО и исследовательских центров — начиная с самых ранних этапов разработки препарата с дальнейшим отслеживанием безопасности и эффективности препарата вплоть до выхода препарата на рынок.

Поиск

Well-Known Facts and Unresolved Issues

355

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2018/ ТОМ 17/ № 4

1. Федеральный закон Российской Федерации № ФЗ-61 от

12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств».

[Federal Law of Russian Federation № 61-FZ «Ob obrashhenii

lekarstvennyh sredstv» dated 2010 April 12. (In Russ).] Доступно

по: http://legalacts.ru/doc/federalnyi-zakon-ot-12042010-n-61-

fz-ob/. Ссылка активна на 12.07.2018.

2. Joseph DP, Caldwell PH, Craig JC. Registered pediatric clinical

trials: a global context. Poster presentation at the International

Congress of Pediatrics 2013 (ICP), the 27th Congress of International

Pediatric Association; 2013 August 24–29; Melbourne, Australia.

3. Dunne J, Rodriguez WJ, Murphy D, et al. Extrapolation of adult

data and other data in pediatric drug-development programs.

Pediatrics. 2011;128(5):e1242–e1249. doi: 10.1542/peds.

2010-3487.

4. Saullo F, Saullo E, Caloiero M, et al. A questionnaire-based

study in Calabria on the knowledge of off-label drugs in pediatrics.

J Pharmacol Pharmacother. 2013;4(Suppl 1):S51–54. doi:

10.4103/0976-500X.120960.

5. Мардганиева Э.А., Рябченко В.А., Малышева Е.В., и др. Оцен —

ка состояния проблемы нерегламентированных назначений в педи-

атрии: результаты опроса педиатров и родителей // Качественная

клиническая практика. — 2016. — № 4 — С. 63–69. [Mardganieva EA,

Ryabchenko VA, Malysheva EV, et al. The problem of off label drug use

in pediatrics: pediatricians and parents survey results. Kachestven —

naya klinicheskaya praktika. 2016;(4):63–69. (In Russ).]

6. Smith MC, Williamson J, Yaster M, et al. Off-label use of

medications in children undergoing sedation and anesthesia. Anesth

Analg. 2012;115(5):1148–1154. doi: 10.1213/ANE.0b013e318

2501b04.

7. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., и др.

Хроническая сердечная недостаточность у детей. Клинические

рекомендации. — М.: ПедиатрЪ; 2016. [Baranov AA, Namazova-

Baranova LS, Basargina EN, et al. Khronicheskaya serdechnaya

nedostatochnost’ u detei. Klinicheskie rekomendatsii. Moscow:

Pediatr’’; 2016. (In Russ).]

8. Титова А.Р., Асецкая И.Л., Поливанов В.А., Зырянов С.К.

Фар макоэпидемиологическое исследование безопасности при-

менения лекарственных препаратов у детей на основе анализа

российской базы спонтанных сообщений // Качественная кли —

ническая практика. — 2017. — № 3 — С. 43–52. [Titova AR,

Aset skaya IL, Polivanov VA, Zyryanov SK. Pharmacoepidemiological

study of the safety of drug use in children by analyzing the Russian

database of spontaneous reports. Kachestvennaya klinicheskaya

praktika. 2017;(3):43–52. (In Russ).]

9. Ueno K, Tanaka K, Shiokawa M, Horiuchi Y. Age-dependent changes

of renal excretion of theophylline in asthmatic children. Ann Pharma-

cother. 2016;28(2):281–282. doi: 10.1177/106002809402800225.

10. Zhou Q, Pan S-d, Zhu L-l, et al. Weight-based dosing in

medication use: what should we know? Patient Prefer Adherence.

2016;10:549–560. doi: 10.2147/PPA.S103156.

11. Food and Drug Administration, HHS. International Conference on

Harmonisation; guidance on E11 clinical investigation of medicinal

products in the pediatric population; availability. Notice. Fed Regist.

2000;65(242):78493–78494.

12. Matalova P, Urbanek K, Anzenbacher P. Specific features of

pharmacokinetics in children. Drug Metab Rev. 2016;48(1):70–79.

doi: 10.3109/03602532.2015.1135941.

13. Smits A, Annaert P, Allegaert K. Drug disposition and clinical

practice in neonates: cross talk between developmental physiology

and pharmacology. Int J Pharm. 2013;452(1–2):8–13. doi:

10.1016/j.ijpharm.2012.03.035.

14. Shafiq N, Malhotra S, Gautam V, et al. Evaluation of evidence for

pharmacokinetics-pharmacodynamics-based dose optimization of

antimicrobials for treating Gram-negative infections in neonates. Indian

J Med Res. 2017;145(3):299–316. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_723_15.

15. Anderson GD, Lynn AM. Optimizing pediatric dosing: a deve —

lopmental pharmacologic approach. Pharmacotherapy. 2009;29(6):

680–690. doi: 10.1592/phco.29.6.680.

16. Pacifici GM. Clinical pharmacokinetics of aminoglycosides in the

neonate: a review. Eur J Clin Pharmacol. 2008;65(4):419–427. doi:

10.1007/s00228-008-0599-y.

17. Latasch L, Freye E. [Pain and opioids in preterm and newborns.

(In German).] Anaesthesist. 2002;51(4):272–284.

18. Клиническая фармакология. Учебник / Под ред. В.Г. Кукеса,

Д.А. Сычева. 5-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. —

1024 с. [Klinicheskaya farmakologiya. Uchebnik. Ed by Kukes V.G.,

Sychev D.A. 5th ed. revised and updated. Moscow: GEOTAR-Media;

2015. 1024 p. (In Russ).]

19. Reed MD, Besunder JB. Developmental pharmacology: ontogenic

basis of drug disposition. Pediatr Clin North Am. 1989;36(5):

1053–1074. doi: 10.1016/S0031-3955(16)36757-8.

20. de Wildt SN, Kearns GL, Leeder JS, van den Anker JN. Glucu-

ronidation in humans. Pharmacogenetic and developmental

aspects. Clin Pharmacokinet. 1999;36(6):439–452. doi: 10.2165/

00003088-199936060-00005.

21. Oesterheld JR. A review of developmental aspects of cytochrome

P450. J Child Adolesc Psychopharmacol. 1998;8(3):161–174. doi:

10.1089/cap.1998.8.161.

22. Аткинсон А.Д., Абернети Д.Р., Дэниэлс Ч.И., и др. Принципы

клинической фармакологии. Пер. с англ. / Под общ. ред.

Г.Т. Сухих. — М.: Практическая медицина; 2013. — 530 с.

[Atkinson AD, Abernethy DR, Daniels Ch, et al, editors. Principles of

clinical pharmacology. Translated from English. Ed by G.T. Sukhikh.

Moscow: Prakticheskaya meditsina; 2013. 530 p. (In Russ).]

23. Лукьянова Е.М. Нефротоксичность антибиотиков у ново-

рожденных // Педиатрическая фармакология. — 2003. —

Т. 1. — № 4 — С. 33–41. [Lukyanova EM. Antibiotic nephro-

toxicity in neonates. Pediatric pharmacology. 2013;1(4):33–41.

(In Russ).]

24. Mandelli M, Tognoni G, Garattini S. Clinical pharmacokinetics

of diazepam. Clin Pharmacokinet. 1978;3(1):72–91. doi: 10.2165/

00003088-197803010-00005.

25. Eber E, Midulla F, editors. ERS Handbook of paediatric respi-

ratory medicine. 1st ed. Sheffield, UK: European Respiratory Society;

2013. 719 p.

26. Chavasse R, Seddon P, Bara A, McKean M. Short acting beta2-

agonists for recurrent wheeze in children under two years of age.

Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD002873. doi: 10.1002/

14651858.CD002873.

27. Laer S, Elshoff J-P, Meibohm B, et al. Development of a

safe and effective pediatric dosing regimen for sotalol based on

population pharmacokinetics and pharmacodynamics in children

with supraventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 2005;46(7):

1322–1330. doi: 10.1016/j.jacc.2005.06.061.

28. Cameron JL. Interrelationships between hormones, behavior,

and affect during adolescence: understanding hormonal, physical,

and brain changes occurring in association with pubertal activation

of the reproductive axis. Introduction to part III. Ann N Y Acad Sci.

2004;1021(1):110–123. doi: 10.1196/annals.1308.012.

29. Kennedy MJ. Hormonal Hormonal regulation of hepatic drug-

metabolizing enzyme activity during adolescence. Clin Pharmacol

Ther. 2008;84(6):662–673. doi: 10.1038/clpt.2008.202.

30. Donelli MG, Zucchetti M, Robatto A, et al. Pharmacokinetics

of HD-MTX in infants, children, and adolescents with non-B acute

lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol. 1995;24(3):154–159.

doi: 10.1002/mpo.2950240303.

31. Mahmood I. Dosing in children: a critical review of the phar-

macokinetic allometric scaling and modelling approaches in

paediatric drug development and clinical settings. Clin Pharmaco-

kinet. 2014;53(4):327–346. doi: 10.1007/s40262-014-0134-5.

32. Mahmood I. Prediction of drug clearance in children: a review

of different methodologies. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015;

11(4):573–587. doi: 10.1517/17425255.2015.1019463.

33. Edginton AN, Shah B, Sevestre M, Momper JD. The integration of

allometry and virtual populations to predict clearance and clearance

variability in pediatric populations over the age of 6 years. Clin

Pharmacokinet. 2013;52(8):693–703. doi: 10.1007/s40262-013-

0065-6.

34. Xiong Y, Fukuda T, Knibbe CA, Vinks AA. Drug dosing in obese

children: challenges and evidence-based strategies. Pediatr Clin North

Am. 2017;64(6):1417–1438. doi: 10.1016/j.pcl.2017.08.011.

35. Strolin Benedetti M, Whomsley R, Baltes EL. Differences in

absorption, distribution, metabolism and excretion of xenobiotics

between the paediatric and adult populations. Expert Opin Drug

Metab Toxicol. 2005;1(3):447–471. doi: 10.1517/17425255.

1.3.447.

36. Harskamp-van Ginkel MW, Hill KD, Becker KC, et al. Drug

dosing and pharmacokinetics in children with obesity: a systematic

review. JAMA Pediatr. 2015;169(7):678–685. doi: 10.1001/

jamapediatrics.2015.132.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Детская фармакокинетика: ключевые моменты

Реферат

Фармакокинетический профиль лекарственного средства определяется рядом анатомических и физиологических факторов. Различия в физиологии педиатрических популяций по сравнению со взрослыми могут влиять на концентрацию лекарственного средства в плазме или ткани. Медицинским работникам необходимо знать об анатомических и физиологических изменениях, которые влияют на фармакокинетические профили лекарств, чтобы понимать последствия корректировки доз для младенцев и детей.Фармакокинетические клинические испытания у детей затруднены из-за ограничений на объемы пробы крови и ощущения боли у детей в результате забора крови. Существуют альтернативные методы отбора проб, которые могут минимизировать инвазивный характер таких исследований. Модели, основанные на популяциях, также могут ограничивать выборку, требуемую от каждого человека, путем увеличения общего размера выборки для получения надежных фармакокинетических данных. В этом обзоре подробно описаны основные аспекты планирования и разработки педиатрических фармакокинетических клинических исследований.

Ключевые слова: абсорбция , биофармацевтика, клинические испытания, разработка педиатрических лекарственных средств, педиатрия, фармакокинетика

Введение

Хотя сейчас педиатрические пациенты признаны особой группой для лекарственной терапии, в детстве происходят многие физиологические изменения, которые могут иметь влияние на фармакокинетику и динамику соединения. По этой причине детство можно разделить на различные возрастные классы, где каждую группу следует рассматривать как особую группу населения.Любая классификация педиатрической популяции по возрастным категориям до некоторой степени произвольна. Для целей настоящего обзора используются классификации E11 Международной конференции по гармонизации (ICH) 1, где педиатрическая популяция делится на:

• Недоношенный новорожденный

• Новорожденный (0–28 дней)

• Младенец (> 28 дней – 12 месяцев)

• Малыш (> 12–23 месяца)

• Ребенок дошкольного возраста (2–5 лет)

• Ребенок школьного возраста (6–11 лет)

• Подростки (12–18 лет)

Хотя в этом обзоре будут освещены многие анатомические и физиологические различия между педиатрическим и взрослым населением, эта тема была предметом некоторых отличных обзоров, и читатель может обратиться к этим статьям для полного обсуждения 2–4.

Факторы, которые влияют на концентрацию лекарственного средства в тканях с течением времени, включают абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (ADME). Эти процессы ADME различаются в педиатрической популяции по сравнению со взрослым и влияют на фармакокинетический профиль лекарственного средства. Понимание этих различий ADME и вероятного результата важно для обеспечения эффективной терапии в педиатрической популяции.

Фармакокинетические исследования позволяют измерять концентрацию лекарственного средства в жидкостях организма, обычно в крови или плазме, с течением времени.Такие исследования особенно полезны там, где существует четкая связь между фармакокинетическим профилем и фармакодинамикой лекарственного средства. Целью фармакокинетического исследования обычно является сопоставление экспозиции у педиатрических пациентов с экспозицией у взрослых. В педиатрических группах, особенно в очень молодом возрасте, фармакокинетический анализ обычно проще, чем фармакодинамические исследования из-за сложности последних. Например, измерение субъективных симптомов, таких как боль, требует разных инструментов оценки для пациентов разного возраста 1.

Существует множество примеров лекарств, фармакокинетические профили которых различаются у детей и взрослых, что подчеркивает важность понимания педиатрической физиологии и потенциального воздействия на концентрацию лекарств. Сообщается, что частота осведомленности во время операции под наркозом намного выше у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми. Вероятно, это следствие плохого понимания фармакокинетических и фармакодинамических характеристик обычно используемых лекарств в педиатрической популяции 5.

Этот обзор ограничивается обсуждением основных различий в физиологии и анатомии детей по сравнению со взрослыми и того, как эти факторы влияют на фармакокинетический профиль лекарств. Второй элемент рассматривает получение фармакокинетических данных от педиатрической популяции и то, как лучше всего это контролировать и использовать в настоящее время.

Физиологические процессы, участвующие в фармакокинетике

Абсорбция

Отсутствие высококачественных фармакокинетических данных клинических исследований, проведенных в педиатрических популяциях, ограничивает исчерпывающие знания о механизмах абсорбции в этой популяции.

Выделение лекарства из состава у детей может отличаться, поскольку время прохождения через кишечник и состав кишечной жидкости (включая pH) могут существенно влиять на растворение лекарства. Сообщается, что время прохождения через кишечник у маленьких детей короче, что может снизить количество всасываемого лекарственного средства, особенно для плохо растворимых лекарств или продуктов с замедленным высвобождением (например, теофиллина) 6,7.

Принято считать, что pH желудочного сока при рождении является нейтральным, хотя ведутся споры относительно времени, необходимого для снижения pH после рождения, с сообщениями о 24–48 часах для достижения pH 3 8 с дальнейшим повышением до нейтрального через 72 часа. или 10 дней в нейтральном состоянии с последующим снижением до кислотных значений, сравнимых со взрослыми в 2 года 9.Влияние этих различий в pH желудочного сока может быть значительным: более высокие пиковые концентрации пенициллина, кислотолабильного препарата, наблюдаются у новорожденных, у которых pH желудка выше, чем у младенцев и детей 10. Слабоосновные препараты, такие как итраконазол (pKa = 3,7). ) также зависят от pH желудочного сока, при этом более высокие концентрации в сыворотке крови достигаются при более низких уровнях pH желудочного сока. Следовательно, у новорожденных могут быть более низкие, чем ожидалось, значения 11.

Известно, что секреция желчи в первые 2–3 недели жизни низкая, а ее концентрации в просвете ниже, чем в кишечнике взрослого человека (2–4 мм).
и .3–5 мм соответственно) 12,13. Известно, что растворимость лекарственного средства увеличивается с концентрацией солей желчных кислот, и поэтому разница в концентрации может влиять на абсорбцию у более молодых пациентов. Это особый риск для плохо растворимых лекарств (например, гидрокортизона) 14.

Сообщается, что кишечная проницаемость высока при рождении с прогрессирующим снижением в течение первой недели жизни 15. Это может быть связано с уменьшенным соотношением площадь поверхности: объем в пределах кишечник из-за того, что ворсинки шире и обеспечивают меньшую общую площадь поверхности.Этот феномен хорошо задокументирован у крыс 16.

Проницаемость кишечника у недоношенных детей обычно оценивается с помощью тестов на всасывание сахара. Дифференциальное выведение лактулозы и маннита измеряется с мочой после энтерального введения исследуемого раствора. В здоровом кишечнике маннит легко всасывается через трансцеллюлярный путь, но более крупные дисахариды (например, лактулоза) всасываются только через параклеточный путь. Следовательно, соотношение лактулоза: маннит в моче является показателем целостности кишечника.Кишечная проницаемость, оцениваемая с помощью всасывания сахара, у недоношенных детей была выше, чем у здоровых новорожденных 17. Также сообщалось об уменьшении в первую неделю жизни после рождения 18.

Kalach et al . сообщили о снижении соотношения лактулоза: маннит с 0,5 месяцев до 14 лет в возрасте 19 лет. Это было связано с увеличением проницаемости маннита с возрастом, что свидетельствует о том, что трансцеллюлярный путь становится более проницаемым с возрастом.

Активные транспортные процессы обычно отвечают за всасывание питательных веществ и ионов в кишечнике.Эти активные переносчики обычно выражаются в соответствии с потребностями растущего ребенка. Абсорбция свинца, соединения, абсорбированного этими переносчиками, была выше у младенцев (40–50%) по сравнению со школьниками (10–15%) 20.

Несколько исследований биодоступности, в которых изучалась абсорбция лекарств (например, фенобарбитала). , сульфаниламиды и дигоксин) и макромолекулы питательных веществ (например, арабиноза и ксилоза) предполагают, что процессы как пассивного, так и активного транспорта полностью созревают у младенцев примерно к 4-месячному возрасту.

Изучено энтеральное всасывание лекарств у детей. D (+) ксилоза, которая всасывается активным механизмом в верхних отделах тонкой кишки, не показала различий в количестве всасываемой с возрастом 21 год. Однако константа скорости, K _a , для энтерального всасывания D (+ ) ксилоза была нелинейной с возрастом, где K _a было меньше для новорожденных и младенцев по сравнению с детьми дошкольного возраста. скорость абсорбции D (+) ксилозы у более молодых пациентов.Дальнейшее исследование было проведено для измерения влияния перистальтики кишечника на абсорбцию D (+) ксилозы с использованием метоклопрамида для сокращения времени опорожнения желудка. Результаты показали увеличение K _a как у новорожденных, так и у младенцев, но соотношение K _a : возраст оставалось постоянным 21. Эти результаты предполагают, что наблюдаемое уменьшенное значение K _a было вызвано не только к более длительному времени прохождения или снижению моторики, но также могут быть задействованы и другие факторы.В заключение, как правило, скорость всасывания большинства лекарств у новорожденных и младенцев ниже; хотя причина этого более медленного всасывания неизвестна 22.

Переносчик оттока P-гликопротеин (P-gp) отвечает за отток лекарств из клеток, транспортируя вещества из внутриклеточных во внеклеточные компартменты в мембранах желудочно-кишечного тракта. P-gp может заметно влиять на биодоступность некоторых лекарств, особенно с низкой растворимостью. Онтогенез экспрессии P-gp в желудочно-кишечном тракте в педиатрической популяции неясен.Johnson & Thomson сообщили, что экспрессия P-gp, по-видимому, быстро увеличивается в течение первых 3-6 месяцев жизни, достигая уровня взрослого примерно к 2 годам жизни 23, тогда как Fakhoury et al . сообщили, что на экспрессию P-gp в кишечнике не влияет возраст при зрелой экспрессии у новорожденных и младенцев 24.

Метаболизм в просвете и стенке кишечника может снижать абсорбцию широкого спектра лекарств, включая циклоспорин, нифедипин, мидазолам и верапамил. 25–28.Основным семейством ферментов, участвующих в метаболизме лекарств в стенке кишечника, является цитохром P450 (CYP). Подсемейство CYP3A является преобладающим, на его долю приходится примерно 70% цитохромов в тонком кишечнике взрослого человека, и оно участвует в метаболизме более 70% применяемых в настоящее время лекарств 29. Субстраты CYP3A (в частности, CYP3A4 и CYP3A5) в большом количестве присутствуют в тонкий кишечник у взрослых, однако данные об их экспрессии в педиатрической популяции ограничены. Fakhoury и др. .продемонстрировали, что CYP3A экспрессируется в биопсиях двенадцатиперстной кишки у детей европеоидной расы в возрасте 6 месяцев и старше и у половины детей в возрасте от 1 до 6 месяцев 24 года. Однако уровни CYP3A снижались с возрастом от 1 до 17 лет 24. В отличие от этого, исследование Johnson. и др. . сообщили, что с возрастом наблюдается увеличение экспрессии CYP3A, что отражается соответствующим изменением активности фермента CYP3A4 30.

Распределение

Распределение лекарств влияет на эффективность и продолжительность действия.Гинзберг и др. . сравнили фармакокинетические параметры 45 лекарств для детей и взрослых и пришли к выводу, что существует тенденция к увеличению объемов распределения этих соединений у детей всех возрастных групп 31.

Распределение лекарств зависит от состава тела. Липофильные препараты имеют относительно больший объем распределения у младенцев по сравнению с детьми более старшего возраста из-за их более высокого сравнительного уровня жира (22,4% в 12 месяцев против .13% в 15 лет 32). Например, диазепам, липофильный препарат, имеет отношение объема распределения взрослого к объему распределения новорожденного 0,7 33.

Гидрофильные препараты также имеют больший объем распределения у детей дошкольного возраста, поскольку внеклеточная вода уменьшается во время развития, с 70% всего тела. вес у новорожденных до 61,2% у годовалого 32. Как следствие более высоких объемов распределения водорастворимых лекарств у младенцев, например гентамицина 34, младенцам необходимо давать более высокие дозы на килограмм веса тела по сравнению со взрослыми для достижения сравнимые концентрации в плазме и тканях 35.

Связывание с белками также влияет на объем распределения лекарств. Физиологические переменные, влияющие на связывание белков в педиатрической популяции, представлены в таблице. У новорожденных общие концентрации белков плазмы составляют 86% от значений взрослых.

Таблица 1

Сравнительное связывание белков в педиатрических популяциях по сравнению с эталонными значениями для взрослых 36)

Снижение общего белка 9000

глиспро

Уменьшенный

глиспроцентный

Несопряженный Несопряженный 8

Примеры лекарств, для которых зарегистрировано более низкое связывание с белками у новорожденных, включают фенитоин, салицилаты, ампициллин, нафциллин, сульфизоксазол и сульфаметоксифразин 37-40.Следовательно, большее количество свободных фракций этих лекарств циркулирует и, таким образом, может проникать в различные тканевые компартменты, обеспечивая более высокие объемы распределения.

В общих чертах можно предположить, что влияние связывания с белками на концентрацию свободных лекарств в плазме ограничивается лекарствами, которые имеют высокую степень связывания с белками (> 95%). По мере того как в младенчестве уровень белка достигает взрослых значений, этот эффект, вероятно, будет наиболее выражен у новорожденных и младенцев.

Метаболизм

Недавно сообщалось, что содержание микросомального белка в печени увеличивается с возрастом с примерно 26 мг г ^-1 у новорожденных, повышаясь до максимума 40 мг г ^-1 в течение 30 лет. -летний взрослый 41.Обычно препараты с высокой степенью метаболизма вводят новорожденным в более низкой дозе ^-1 мг / кг по сравнению с детьми дошкольного возраста из-за этих различий в уровнях ферментов. Однако печеночный клиренс лекарств может быть выше у младенцев и детей дошкольного возраста, поскольку кровоток в печени увеличивается по сравнению со взрослыми из-за большего отношения печени к общей массе тела у бывшего населения 42. Это может усилить эффект первого прохождения, когда лекарство выводится при первом прохождении через печень, хотя уровень активности фермента будет влиять на этот параметр.Наблюдаемые возрастные клиренсы теофиллина, кофеина, карбамазепина и вальпроевой кислоты, по-видимому, отражают разницу между размером печени и массой тела, а не различия в собственном клиренсе на грамм веса печени 43. Это имеет последствия с точки зрения корректировки дозировки, когда масштабирование основано на мг кг ^-1 не подходит.

Недавно сообщалось, что содержание микросомального белка в печени увеличивается с возрастом с оценочных 26 мг г ^-1 у новорожденных, повышаясь до максимума 40 мг г ^-1 у 30-летнего взрослого. 41.Однако необходимо понимать онтогенез конкретных метаболических путей, чтобы можно было экстраполировать данные о взрослых на педиатрические популяции. Пример синдрома серого ребенка, возникающего в результате дозирования хлорамфеникола новорожденным в дозах, экстраполированных из данных для взрослых, часто используется для того, чтобы подчеркнуть важность понимания онтогенеза метаболических путей 44. Различия в экспрессии и активности ферментов могут привести к изменению метаболизма лекарств (например, мидазолама). и зидовудин 45,46) или выработку метаболитов в педиатрической популяции, которые не наблюдаются у взрослых (например,грамм. выработка кофеина у новорожденных, получающих теофиллин, различия в продукции метаболитов у детей при приеме вальпроевой кислоты, парацетамола, хлорамфеникола, циметидина и салициламида 47). Существует несколько обширных обзоров метаболизма в педиатрической популяции, включая онтогенез ферментов метаболизма лекарств 48,49 и возрастные изменения метаболизма лекарств 8,48,50–53.

Метаболизм лекарств в просвете кишечника и стенке кишечника

Изменение бактериальной колонизации кишечника с возрастом влияет на метаболизм лекарств в кишечнике.Известны различия в бактериальном составе в зависимости от возраста и диеты. 54. Метаболизм в просвете и стенке кишечника может снизить биодоступность и фармакологические эффекты широкого спектра лекарств, включая циклоспорин, нифедипин, мидазолам и верапамил 25–28.

Было показано, что выведение дигоксина путем инактивации в просвете кишечника увеличивается с возрастом с 1–3% у младенцев, 7% у школьников, 10% у подростков по сравнению с 40% у взрослых 55. Тем не менее, Линдей и его коллеги. Исследователи продемонстрировали, что бактерии, инактивирующие дигоксин ( Eubacterium lentum ), присутствовали уже на второй неделе жизни, что указывает на то, что метаболическая активность, а не присутствие бактерий имеет решающее значение для понимания конечных эффектов дигоксина в просвете кишечника.Последствия различий в инактивации дигоксина в кишечнике учитываются в терапии с нагрузочными дозами, снижающимися с возрастом на основе мкг кг ^-1 с 45 мкг кг ^-1 у младенцев до 35 мкг кг ^-1 у младенцев. -школьников и 25 мкг кг ^-1 у школьников 56.

Андрие и его сотрудники сравнили активность бактериальных ферментов (β-галактозид, α-галактозид, β-глюкозид, β-глюкуронидаза, нейраминидаза, N- ацетилгалактозаминидаза, α-фукозидаза, нитратредуктаза и азоредуктаза) фекальной микрофлоры детей (3–15 лет), взрослых и пожилых людей.Не было значительных различий в активности ферментов между тремя популяциями, хотя данные по детям были более вариабельными 57. Этот результат согласуется с другими источниками, сообщающими, что кишечная колонизация достигает взрослого состава к 1–4 годам в возрасте 58–60 лет.

Ферменты отвечают за метаболизм стенок кишечника. Следовательно, вариации экспрессии и активности ферментов с возрастом могут влиять на пресистемный метаболизм ряда лекарственных препаратов. Подсемейство CYP3A является преобладающим ферментом стенки кишечника, который участвует в метаболизме более 70% применяемых в настоящее время лекарств 29.CYP3A4 и CYP3A5 в изобилии присутствуют в тонком кишечнике взрослых, однако данные об их экспрессии в педиатрической популяции ограничены. Экспрессия CYP3A была измерена у детей европеоидной расы. Данные показали экспрессию у всех детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, при этом только 50% детей в возрасте до 6 месяцев экспрессировали CYP3A в двенадцатиперстной кишке 24.

Выведение

Выведение лекарств и их метаболитов происходит преимущественно через почки.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 2 до 4 мл мин ^-1 1.73 m ⁻² у доношенных новорожденных, и удваивается к 1 неделе возраста, достигая взрослых значений к концу первого года жизни. Это было продемонстрировано сходством во времени метаболизма трех препаратов (морфина, парацетамола и дексмедетомина), выводимых конъюгацией глюкуронида в почках и созреванием СКФ 61.

Почечная экскреция неизмененного лекарственного средства у новорожденных обычно ниже. к незрелости почечной функции. Однако у младенцев и детей дошкольного возраста наблюдалась аналогичная или более высокая скорость почечной экскреции по сравнению со значениями для взрослых для некоторых лекарств, включая леветирацетам 62, циметидин 63 и цетиризин 64.Вероятно, это связано с наблюдением, что почки по сравнению с возрастом у детей дошкольного возраста в несколько раз больше, чем у взрослых 43. Онтогенез почечных канальцевых транспортных механизмов также может влиять на выведение лекарств. Дигоксин служит отличным примером онтогенеза почечной элиминации. Дигоксин широко секретируется через P-gp внутри канальцевых клеток. Детям дошкольного возраста требуются в три раза более высокие дозы дигоксина на кг ^-1 массы тела, чем у взрослых, что может быть связано с онтогенезом P-gp 65.

Клиренс креатинина часто используется для оценки СКФ у детей 66, когда рекомендуется снижение дозы препарата, если клиренс креатинина меньше нормальной СКФ.

Значение pH мочи может влиять на реабсорбцию слабых кислот или оснований, которые, в свою очередь, влияют на выведение. PH мочи у младенцев ниже, чем у взрослых, что может увеличить реабсорбцию слабокислых препаратов 67.

Сводка фармакокинетических различий в педиатрических популяциях представлена ​​в таблице.

Таблица 2

Сводка фармакокинетических различий в педиатрических популяциях по сравнению со взрослыми

9008 3 макс. и ↓ AUC

фазол 8 и сульфамето-мето-901

Лигоксин

родственники Размер почек

Транспортировка через почки

Разработка и проведение фармакокинетических исследований у детей

Клинические фармакокинетические исследования в педиатрии обычно проводятся для поддержки разработки рецептур и определения концентраций профиля в плазме для поддержки рекомендаций по дозировке.Недавние нормативные акты увеличили количество клинических испытаний, проведенных у детей за последние 10 лет, хотя все еще существует существенное несоответствие между педиатрическим бременем болезни и объемом клинических исследований в этой популяции 68.

Фармакодинамика в педиатрической популяции

В то время как фармакокинетика включает абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарств и может быть измерена путем отбора проб крови / плазмы; Фармакодинамика включает физиологический и биологический ответ на лекарство и не всегда напрямую связана с фармакокинетикой.Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой у детей жизненно важна для рационального дозирования, и ее нельзя игнорировать. Фармакокинетический анализ использует биологические образцы для количественной оценки концентрации лекарственного средства с течением времени. Фармакодинамический анализ требует критериев конечных точек, которые были проверены у детей. Для получения дополнительных сведений о фармакодинамике и фармакокинетико-фармакодинамических отношениях в педиатрической популяции читатель будет направлен в следующие прекрасные обзоры по этой теме 69–73.

Выбор дозы для детей

Корректировка дозы проводится для обеспечения аналогичного внутреннего воздействия и аналогичных фармакодинамических эффектов. Однако эти параметры зависят от конкретных свойств лекарственного средства и онтогенеза соответствующей физиологии пациента.

Есть несколько ссылок, указывающих на то, что дети «не маленькие взрослые», однако большинство методов корректировки детской дозы основаны на простых алгоритмах, а не на фармакокинетических данных, которые экстраполируют дозу для взрослых на основе массы тела, роста или их комбинации. выражается как площадь поверхности тела.Однако анализ масштабных моделей для прогнозирования поддерживающих доз для детей показал, что масса тела была лучшим методом с точки зрения точности и систематической ошибки для детей от 1 месяца до 1 года, тогда как площадь поверхности тела была лучше у детей старшего возраста 74, с общим показателем. вывод о том, что не существует единого алгоритма дозирования, подходящего для всех возрастных категорий. Только в 51-м Британском национальном формуляре за март 2006 г. утверждение «детские дозы могут быть рассчитаны на основе доз взрослых с использованием возраста, массы тела или площади поверхности тела или комбинации этих факторов» было заменено на «проконсультируйтесь с BNFc или найдите консультации информационного центра по лекарствам ».По-прежнему существуют случаи, когда информация о дозировках для детей недоступна, а изменение дозировки для взрослых является единственным доступным методом обеспечения поставок лекарств. В таких случаях необходимо тщательно рассмотреть терапевтический индекс препарата, профиль его токсичности, возраст ребенка и способ выведения препарата. С нормативной точки зрения дерево решений FDA для детей подчеркивает важность установления того, схоже ли прогрессирование заболевания в педиатрической и взрослой популяциях, и есть ли аналогичный ответ на лекарство с точки зрения экстраполяции фармакокинетики от взрослого на педиатрическую популяцию 75.

Обзор, проведенный Родригесом и соавторами, показал, что изменения дозировки были произведены для более чем 20% из 108 препаратов в ответ на результаты необходимого педиатрического фармакокинетического исследования. Это подчеркивает ограничения экстраполяции доз для взрослых на педиатрическую популяцию 76.

Дизайн педиатрических клинических исследований

Клинические исследования, которые снижают нагрузку на педиатрических участников, предпочтительнее там, где это возможно, с несколькими инновационными подходами, упомянутыми в соответствующих нормативных положениях 1,77.Эти новые методы включают последовательный дизайн, адаптивный дизайн, байесовский подход, рандомизированный дизайн исключения, рандомизированный план фазы плацебо и трехэтапное клиническое испытание, которые в некоторой степени позволяют преодолеть ограничения небольшого числа выборок и этической приемлемости испытания 78. При рассмотрении подходящих методов педиатрического фармакокинетического клинического исследования следует учитывать состав, дозу, способ введения, интервал отбора проб и популяцию.

Отсутствие рецептуры, соответствующей возрасту, ранее ограничивало педиатрические клинические исследования.Однако в настоящее время существует несколько инициатив, призванных помочь в разработке продуктов, соответствующих возрасту, для использования в педиатрии. В идеале детские препараты должны быть биоэквивалентны препаратам, используемым для взрослых, но это не всегда достижимо. Поэтому при смене продуктов необходимо соблюдать осторожность.

Анализ на наркотики, используемый в педиатрических исследованиях, должен быть чувствительным, поскольку объем образцов биологических жидкостей, собранных у педиатрических пациентов, часто намного меньше по сравнению с объемами взрослых (∼1–10 мл за раз), необходимыми для большинства анализов на наркотики.Размер образцов крови у новорожденных ограничен нормативными документами, в которых говорится; «кровопотеря, связанная с исследованием, не должна превышать 3% от общего объема крови в течение 4 недель и не должна превышать 1% за один раз» 79. У новорожденного общий объем крови оценивается в 80–90 мл кг ⁻¹ масса тела. Следовательно, 1% соответствует 3 мл на образец с общим максимальным объемом 9 мл в течение 4 недель. Альтернативы забору крови использовались в некоторых педиатрических клинических исследованиях и включают забор образцов слюны 80 и забор мочи 81, которые часто предпочитают пациенты и их родители.Сухие пятна крови от уколов пальцев или пяток чаще встречаются у новорожденных, а также используются у детей старшего возраста, чтобы избежать венепункции 82. Сочетание анализа лекарств с рутинным клиническим забором крови может быть полезно в педиатрических исследованиях, хотя важно, чтобы время отбора образцов соответствовало к введению дозы записываются точно. Эти собранные образцы были успешно использованы в исследованиях на недоношенных младенцах 83,84.

Фармакокинетическое моделирование на популяционном уровне

Фармакокинетическое моделирование на популяционном уровне для поддержки клинических испытаний может уменьшить количество образцов, требуемых от каждого человека в популяции, за счет увеличения общей численности популяции.Этот метод был впервые введен в педиатрическую клиническую фармакологию в середине 1980-х годов 85 и остался популярным благодаря способности анализировать исследования с редкими и несбалансированными фармакокинетическими данными, что типично для педиатрических исследований с этическими и логистическими ограничениями. В настоящее время регулирующие органы рекомендуют этот подход для педиатрических фармакокинетических исследований 86,87. Фармакокинетическое моделирование на популяционной основе позволяет сократить количество образцов до 2–3 на человека по сравнению с более чем 12 образцами, которые часто требуются в традиционных фармакокинетических исследованиях 82.

Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе

Были разработаны физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели, которые включают педиатрическую физиологию развития для прогнозирования воздействия лекарств на детей на основе существующих клинических данных, полученных от взрослых. Эти модели обеспечивают лучшее понимание процессов ADME для лекарства и полезны для экстраполяции между возрастными группами в педиатрической популяции 88,89. Физиологический характер параметров модели означает, что возрастные различия в биологических компонентах могут быть включены для моделирования педиатрической фармакокинетики для всех возрастных категорий.Доказано, что эти модели превосходят аллометрическое масштабирование многих фармакокинетических параметров, включая клиренс 90,91. Ограничения моделей PBPK хорошо задокументированы. Однако их развитие зависит от точных физиологических входных данных от соответствующих популяций, и эта информация очень ограничена для новорожденных и младенцев 92. Отсутствие точных данных ограничивает экстраполяцию результатов по педиатрическим возрастным группам, как сообщается Cella et al . 93. Еще одно ограничение моделирования PBPK заключается в соответствующей проверке (особенно статистической) таких моделей 89,91.Существует несколько отличных обзоров моделей PBPK в педиатрической популяции, и читатель может найти в них дополнительную информацию 92,94,95.

Дополнительные преимущества включают включение связанной с соединениями и физиологической информации, которая может помочь в прогнозировании характеристик состава или биоэквивалентности продуктов, а также эффектов дозы или пути введения 94,96. Затем инструменты PBPK полезны при планировании педиатрических клинических исследований, особенно в отношении времени отбора проб и количества требуемых субъектов.Такие модели пользуются популярностью у регулирующих органов. Видение FDA состоит в том, что дизайн педиатрических исследований в будущем будет осуществляться полностью путем моделирования 97,98.

Детская фармакокинетика: ключевые аспекты

Реферат

Фармакокинетический профиль лекарственного средства определяется рядом анатомических и физиологических факторов. Различия в физиологии педиатрических популяций по сравнению со взрослыми могут влиять на концентрацию лекарственного средства в плазме или ткани.Медицинским работникам необходимо знать об анатомических и физиологических изменениях, которые влияют на фармакокинетические профили лекарств, чтобы понимать последствия корректировки доз для младенцев и детей. Фармакокинетические клинические испытания у детей затруднены из-за ограничений на объемы пробы крови и ощущения боли у детей в результате забора крови. Существуют альтернативные методы отбора проб, которые могут минимизировать инвазивный характер таких исследований. Модели, основанные на популяциях, также могут ограничивать выборку, требуемую от каждого человека, путем увеличения общего размера выборки для получения надежных фармакокинетических данных.В этом обзоре подробно описаны основные аспекты планирования и разработки педиатрических фармакокинетических клинических исследований.

Ключевые слова: абсорбция , биофармацевтика, клинические испытания, разработка педиатрических лекарственных средств, педиатрия, фармакокинетика

Введение

Хотя сейчас педиатрические пациенты признаны особой группой для лекарственной терапии, в детстве происходят многие физиологические изменения, которые могут иметь влияние на фармакокинетику и динамику соединения.По этой причине детство можно разделить на различные возрастные классы, где каждую группу следует рассматривать как особую группу населения. Любая классификация педиатрической популяции по возрастным категориям до некоторой степени произвольна. Для целей настоящего обзора используются классификации E11 Международной конференции по гармонизации (ICH) 1, где педиатрическая популяция делится на:

• Недоношенный новорожденный

• Новорожденный (0–28 дней)

• Младенец (> 28 дней – 12 месяцев)

• Малыш (> 12–23 месяца)

• Ребенок дошкольного возраста (2–5 лет)

• Ребенок школьного возраста (6–11 лет)

• Подростки (12–18 лет)

Хотя в этом обзоре будут освещены многие анатомические и физиологические различия между педиатрическим и взрослым населением, эта тема была предметом некоторых отличных обзоров, и читатель может обратиться к этим статьям для полного обсуждения 2–4.

Факторы, которые влияют на концентрацию лекарственного средства в тканях с течением времени, включают абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (ADME). Эти процессы ADME различаются в педиатрической популяции по сравнению со взрослым и влияют на фармакокинетический профиль лекарственного средства. Понимание этих различий ADME и вероятного результата важно для обеспечения эффективной терапии в педиатрической популяции.

Фармакокинетические исследования позволяют измерять концентрацию лекарственного средства в жидкостях организма, обычно в крови или плазме, с течением времени.Такие исследования особенно полезны там, где существует четкая связь между фармакокинетическим профилем и фармакодинамикой лекарственного средства. Целью фармакокинетического исследования обычно является сопоставление экспозиции у педиатрических пациентов с экспозицией у взрослых. В педиатрических группах, особенно в очень молодом возрасте, фармакокинетический анализ обычно проще, чем фармакодинамические исследования из-за сложности последних. Например, измерение субъективных симптомов, таких как боль, требует разных инструментов оценки для пациентов разного возраста 1.

Существует множество примеров лекарств, фармакокинетические профили которых различаются у детей и взрослых, что подчеркивает важность понимания педиатрической физиологии и потенциального воздействия на концентрацию лекарств. Сообщается, что частота осведомленности во время операции под наркозом намного выше у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми. Вероятно, это следствие плохого понимания фармакокинетических и фармакодинамических характеристик обычно используемых лекарств в педиатрической популяции 5.

Этот обзор ограничивается обсуждением основных различий в физиологии и анатомии детей по сравнению со взрослыми и того, как эти факторы влияют на фармакокинетический профиль лекарств. Второй элемент рассматривает получение фармакокинетических данных от педиатрической популяции и то, как лучше всего это контролировать и использовать в настоящее время.

Физиологические процессы, участвующие в фармакокинетике

Абсорбция

Отсутствие высококачественных фармакокинетических данных клинических исследований, проведенных в педиатрических популяциях, ограничивает исчерпывающие знания о механизмах абсорбции в этой популяции.

Выделение лекарства из состава у детей может отличаться, поскольку время прохождения через кишечник и состав кишечной жидкости (включая pH) могут существенно влиять на растворение лекарства. Сообщается, что время прохождения через кишечник у маленьких детей короче, что может снизить количество всасываемого лекарственного средства, особенно для плохо растворимых лекарств или продуктов с замедленным высвобождением (например, теофиллина) 6,7.

Принято считать, что pH желудочного сока при рождении является нейтральным, хотя ведутся споры относительно времени, необходимого для снижения pH после рождения, с сообщениями о 24–48 часах для достижения pH 3 8 с дальнейшим повышением до нейтрального через 72 часа. или 10 дней в нейтральном состоянии с последующим снижением до кислотных значений, сравнимых со взрослыми в 2 года 9.Влияние этих различий в pH желудочного сока может быть значительным: более высокие пиковые концентрации пенициллина, кислотолабильного препарата, наблюдаются у новорожденных, у которых pH желудка выше, чем у младенцев и детей 10. Слабоосновные препараты, такие как итраконазол (pKa = 3,7). ) также зависят от pH желудочного сока, при этом более высокие концентрации в сыворотке крови достигаются при более низких уровнях pH желудочного сока. Следовательно, у новорожденных могут быть более низкие, чем ожидалось, значения 11.

Известно, что секреция желчи в первые 2–3 недели жизни низкая, а ее концентрации в просвете ниже, чем в кишечнике взрослого человека (2–4 мм).
и .3–5 мм соответственно) 12,13. Известно, что растворимость лекарственного средства увеличивается с концентрацией солей желчных кислот, и поэтому разница в концентрации может влиять на абсорбцию у более молодых пациентов. Это особый риск для плохо растворимых лекарств (например, гидрокортизона) 14.

Сообщается, что кишечная проницаемость высока при рождении с прогрессирующим снижением в течение первой недели жизни 15. Это может быть связано с уменьшенным соотношением площадь поверхности: объем в пределах кишечник из-за того, что ворсинки шире и обеспечивают меньшую общую площадь поверхности.Этот феномен хорошо задокументирован у крыс 16.

Проницаемость кишечника у недоношенных детей обычно оценивается с помощью тестов на всасывание сахара. Дифференциальное выведение лактулозы и маннита измеряется с мочой после энтерального введения исследуемого раствора. В здоровом кишечнике маннит легко всасывается через трансцеллюлярный путь, но более крупные дисахариды (например, лактулоза) всасываются только через параклеточный путь. Следовательно, соотношение лактулоза: маннит в моче является показателем целостности кишечника.Кишечная проницаемость, оцениваемая с помощью всасывания сахара, у недоношенных детей была выше, чем у здоровых новорожденных 17. Также сообщалось об уменьшении в первую неделю жизни после рождения 18.

Kalach et al . сообщили о снижении соотношения лактулоза: маннит с 0,5 месяцев до 14 лет в возрасте 19 лет. Это было связано с увеличением проницаемости маннита с возрастом, что свидетельствует о том, что трансцеллюлярный путь становится более проницаемым с возрастом.

Активные транспортные процессы обычно отвечают за всасывание питательных веществ и ионов в кишечнике.Эти активные переносчики обычно выражаются в соответствии с потребностями растущего ребенка. Абсорбция свинца, соединения, абсорбированного этими переносчиками, была выше у младенцев (40–50%) по сравнению со школьниками (10–15%) 20.

Несколько исследований биодоступности, в которых изучалась абсорбция лекарств (например, фенобарбитала). , сульфаниламиды и дигоксин) и макромолекулы питательных веществ (например, арабиноза и ксилоза) предполагают, что процессы как пассивного, так и активного транспорта полностью созревают у младенцев примерно к 4-месячному возрасту.

Изучено энтеральное всасывание лекарств у детей. D (+) ксилоза, которая всасывается активным механизмом в верхних отделах тонкой кишки, не показала различий в количестве всасываемой с возрастом 21 год. Однако константа скорости, K _a , для энтерального всасывания D (+ ) ксилоза была нелинейной с возрастом, где K _a было меньше для новорожденных и младенцев по сравнению с детьми дошкольного возраста. скорость абсорбции D (+) ксилозы у более молодых пациентов.Дальнейшее исследование было проведено для измерения влияния перистальтики кишечника на абсорбцию D (+) ксилозы с использованием метоклопрамида для сокращения времени опорожнения желудка. Результаты показали увеличение K _a как у новорожденных, так и у младенцев, но соотношение K _a : возраст оставалось постоянным 21. Эти результаты предполагают, что наблюдаемое уменьшенное значение K _a было вызвано не только к более длительному времени прохождения или снижению моторики, но также могут быть задействованы и другие факторы.В заключение, как правило, скорость всасывания большинства лекарств у новорожденных и младенцев ниже; хотя причина этого более медленного всасывания неизвестна 22.

Переносчик оттока P-гликопротеин (P-gp) отвечает за отток лекарств из клеток, транспортируя вещества из внутриклеточных во внеклеточные компартменты в мембранах желудочно-кишечного тракта. P-gp может заметно влиять на биодоступность некоторых лекарств, особенно с низкой растворимостью. Онтогенез экспрессии P-gp в желудочно-кишечном тракте в педиатрической популяции неясен.Johnson & Thomson сообщили, что экспрессия P-gp, по-видимому, быстро увеличивается в течение первых 3-6 месяцев жизни, достигая уровня взрослого примерно к 2 годам жизни 23, тогда как Fakhoury et al . сообщили, что на экспрессию P-gp в кишечнике не влияет возраст при зрелой экспрессии у новорожденных и младенцев 24.

Метаболизм в просвете и стенке кишечника может снижать абсорбцию широкого спектра лекарств, включая циклоспорин, нифедипин, мидазолам и верапамил. 25–28.Основным семейством ферментов, участвующих в метаболизме лекарств в стенке кишечника, является цитохром P450 (CYP). Подсемейство CYP3A является преобладающим, на его долю приходится примерно 70% цитохромов в тонком кишечнике взрослого человека, и оно участвует в метаболизме более 70% применяемых в настоящее время лекарств 29. Субстраты CYP3A (в частности, CYP3A4 и CYP3A5) в большом количестве присутствуют в тонкий кишечник у взрослых, однако данные об их экспрессии в педиатрической популяции ограничены. Fakhoury и др. .продемонстрировали, что CYP3A экспрессируется в биопсиях двенадцатиперстной кишки у детей европеоидной расы в возрасте 6 месяцев и старше и у половины детей в возрасте от 1 до 6 месяцев 24 года. Однако уровни CYP3A снижались с возрастом от 1 до 17 лет 24. В отличие от этого, исследование Johnson. и др. . сообщили, что с возрастом наблюдается увеличение экспрессии CYP3A, что отражается соответствующим изменением активности фермента CYP3A4 30.

Распределение

Распределение лекарств влияет на эффективность и продолжительность действия.Гинзберг и др. . сравнили фармакокинетические параметры 45 лекарств для детей и взрослых и пришли к выводу, что существует тенденция к увеличению объемов распределения этих соединений у детей всех возрастных групп 31.

Распределение лекарств зависит от состава тела. Липофильные препараты имеют относительно больший объем распределения у младенцев по сравнению с детьми более старшего возраста из-за их более высокого сравнительного уровня жира (22,4% в 12 месяцев против .13% в 15 лет 32). Например, диазепам, липофильный препарат, имеет отношение объема распределения взрослого к объему распределения новорожденного 0,7 33.

Гидрофильные препараты также имеют больший объем распределения у детей дошкольного возраста, поскольку внеклеточная вода уменьшается во время развития, с 70% всего тела. вес у новорожденных до 61,2% у годовалого 32. Как следствие более высоких объемов распределения водорастворимых лекарств у младенцев, например гентамицина 34, младенцам необходимо давать более высокие дозы на килограмм веса тела по сравнению со взрослыми для достижения сравнимые концентрации в плазме и тканях 35.

Связывание с белками также влияет на объем распределения лекарств. Физиологические переменные, влияющие на связывание белков в педиатрической популяции, представлены в таблице. У новорожденных общие концентрации белков плазмы составляют 86% от значений взрослых.

Таблица 1

Сравнительное связывание белков в педиатрических популяциях по сравнению с эталонными значениями для взрослых 36)

Снижение общего белка 9000

глиспро

Уменьшенный

глиспроцентный

Несопряженный Несопряженный 8

Примеры лекарств, для которых зарегистрировано более низкое связывание с белками у новорожденных, включают фенитоин, салицилаты, ампициллин, нафциллин, сульфизоксазол и сульфаметоксифразин 37-40.Следовательно, большее количество свободных фракций этих лекарств циркулирует и, таким образом, может проникать в различные тканевые компартменты, обеспечивая более высокие объемы распределения.

В общих чертах можно предположить, что влияние связывания с белками на концентрацию свободных лекарств в плазме ограничивается лекарствами, которые имеют высокую степень связывания с белками (> 95%). По мере того как в младенчестве уровень белка достигает взрослых значений, этот эффект, вероятно, будет наиболее выражен у новорожденных и младенцев.

Метаболизм

Недавно сообщалось, что содержание микросомального белка в печени увеличивается с возрастом с примерно 26 мг г ^-1 у новорожденных, повышаясь до максимума 40 мг г ^-1 в течение 30 лет. -летний взрослый 41.Обычно препараты с высокой степенью метаболизма вводят новорожденным в более низкой дозе ^-1 мг / кг по сравнению с детьми дошкольного возраста из-за этих различий в уровнях ферментов. Однако печеночный клиренс лекарств может быть выше у младенцев и детей дошкольного возраста, поскольку кровоток в печени увеличивается по сравнению со взрослыми из-за большего отношения печени к общей массе тела у бывшего населения 42. Это может усилить эффект первого прохождения, когда лекарство выводится при первом прохождении через печень, хотя уровень активности фермента будет влиять на этот параметр.Наблюдаемые возрастные клиренсы теофиллина, кофеина, карбамазепина и вальпроевой кислоты, по-видимому, отражают разницу между размером печени и массой тела, а не различия в собственном клиренсе на грамм веса печени 43. Это имеет последствия с точки зрения корректировки дозировки, когда масштабирование основано на мг кг ^-1 не подходит.

Недавно сообщалось, что содержание микросомального белка в печени увеличивается с возрастом с оценочных 26 мг г ^-1 у новорожденных, повышаясь до максимума 40 мг г ^-1 у 30-летнего взрослого. 41.Однако необходимо понимать онтогенез конкретных метаболических путей, чтобы можно было экстраполировать данные о взрослых на педиатрические популяции. Пример синдрома серого ребенка, возникающего в результате дозирования хлорамфеникола новорожденным в дозах, экстраполированных из данных для взрослых, часто используется для того, чтобы подчеркнуть важность понимания онтогенеза метаболических путей 44. Различия в экспрессии и активности ферментов могут привести к изменению метаболизма лекарств (например, мидазолама). и зидовудин 45,46) или выработку метаболитов в педиатрической популяции, которые не наблюдаются у взрослых (например,грамм. выработка кофеина у новорожденных, получающих теофиллин, различия в продукции метаболитов у детей при приеме вальпроевой кислоты, парацетамола, хлорамфеникола, циметидина и салициламида 47). Существует несколько обширных обзоров метаболизма в педиатрической популяции, включая онтогенез ферментов метаболизма лекарств 48,49 и возрастные изменения метаболизма лекарств 8,48,50–53.

Метаболизм лекарств в просвете кишечника и стенке кишечника

Изменение бактериальной колонизации кишечника с возрастом влияет на метаболизм лекарств в кишечнике.Известны различия в бактериальном составе в зависимости от возраста и диеты. 54. Метаболизм в просвете и стенке кишечника может снизить биодоступность и фармакологические эффекты широкого спектра лекарств, включая циклоспорин, нифедипин, мидазолам и верапамил 25–28.

Было показано, что выведение дигоксина путем инактивации в просвете кишечника увеличивается с возрастом с 1–3% у младенцев, 7% у школьников, 10% у подростков по сравнению с 40% у взрослых 55. Тем не менее, Линдей и его коллеги. Исследователи продемонстрировали, что бактерии, инактивирующие дигоксин ( Eubacterium lentum ), присутствовали уже на второй неделе жизни, что указывает на то, что метаболическая активность, а не присутствие бактерий имеет решающее значение для понимания конечных эффектов дигоксина в просвете кишечника.Последствия различий в инактивации дигоксина в кишечнике учитываются в терапии с нагрузочными дозами, снижающимися с возрастом на основе мкг кг ^-1 с 45 мкг кг ^-1 у младенцев до 35 мкг кг ^-1 у младенцев. -школьников и 25 мкг кг ^-1 у школьников 56.

Андрие и его сотрудники сравнили активность бактериальных ферментов (β-галактозид, α-галактозид, β-глюкозид, β-глюкуронидаза, нейраминидаза, N- ацетилгалактозаминидаза, α-фукозидаза, нитратредуктаза и азоредуктаза) фекальной микрофлоры детей (3–15 лет), взрослых и пожилых людей.Не было значительных различий в активности ферментов между тремя популяциями, хотя данные по детям были более вариабельными 57. Этот результат согласуется с другими источниками, сообщающими, что кишечная колонизация достигает взрослого состава к 1–4 годам в возрасте 58–60 лет.

Ферменты отвечают за метаболизм стенок кишечника. Следовательно, вариации экспрессии и активности ферментов с возрастом могут влиять на пресистемный метаболизм ряда лекарственных препаратов. Подсемейство CYP3A является преобладающим ферментом стенки кишечника, который участвует в метаболизме более 70% применяемых в настоящее время лекарств 29.CYP3A4 и CYP3A5 в изобилии присутствуют в тонком кишечнике взрослых, однако данные об их экспрессии в педиатрической популяции ограничены. Экспрессия CYP3A была измерена у детей европеоидной расы. Данные показали экспрессию у всех детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, при этом только 50% детей в возрасте до 6 месяцев экспрессировали CYP3A в двенадцатиперстной кишке 24.

Выведение

Выведение лекарств и их метаболитов происходит преимущественно через почки.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 2 до 4 мл мин ^-1 1.73 m ⁻² у доношенных новорожденных, и удваивается к 1 неделе возраста, достигая взрослых значений к концу первого года жизни. Это было продемонстрировано сходством во времени метаболизма трех препаратов (морфина, парацетамола и дексмедетомина), выводимых конъюгацией глюкуронида в почках и созреванием СКФ 61.

Почечная экскреция неизмененного лекарственного средства у новорожденных обычно ниже. к незрелости почечной функции. Однако у младенцев и детей дошкольного возраста наблюдалась аналогичная или более высокая скорость почечной экскреции по сравнению со значениями для взрослых для некоторых лекарств, включая леветирацетам 62, циметидин 63 и цетиризин 64.Вероятно, это связано с наблюдением, что почки по сравнению с возрастом у детей дошкольного возраста в несколько раз больше, чем у взрослых 43. Онтогенез почечных канальцевых транспортных механизмов также может влиять на выведение лекарств. Дигоксин служит отличным примером онтогенеза почечной элиминации. Дигоксин широко секретируется через P-gp внутри канальцевых клеток. Детям дошкольного возраста требуются в три раза более высокие дозы дигоксина на кг ^-1 массы тела, чем у взрослых, что может быть связано с онтогенезом P-gp 65.

Клиренс креатинина часто используется для оценки СКФ у детей 66, когда рекомендуется снижение дозы препарата, если клиренс креатинина меньше нормальной СКФ.

Значение pH мочи может влиять на реабсорбцию слабых кислот или оснований, которые, в свою очередь, влияют на выведение. PH мочи у младенцев ниже, чем у взрослых, что может увеличить реабсорбцию слабокислых препаратов 67.

Сводка фармакокинетических различий в педиатрических популяциях представлена ​​в таблице.

Таблица 2

Сводка фармакокинетических различий в педиатрических популяциях по сравнению со взрослыми

9008 3 макс. и ↓ AUC

фазол 8 и сульфамето-мето-901

Лигоксин

родственники Размер почек

Транспортировка через почки

Разработка и проведение фармакокинетических исследований у детей

Клинические фармакокинетические исследования в педиатрии обычно проводятся для поддержки разработки рецептур и определения концентраций профиля в плазме для поддержки рекомендаций по дозировке.Недавние нормативные акты увеличили количество клинических испытаний, проведенных у детей за последние 10 лет, хотя все еще существует существенное несоответствие между педиатрическим бременем болезни и объемом клинических исследований в этой популяции 68.

Фармакодинамика в педиатрической популяции

В то время как фармакокинетика включает абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарств и может быть измерена путем отбора проб крови / плазмы; Фармакодинамика включает физиологический и биологический ответ на лекарство и не всегда напрямую связана с фармакокинетикой.Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой у детей жизненно важна для рационального дозирования, и ее нельзя игнорировать. Фармакокинетический анализ использует биологические образцы для количественной оценки концентрации лекарственного средства с течением времени. Фармакодинамический анализ требует критериев конечных точек, которые были проверены у детей. Для получения дополнительных сведений о фармакодинамике и фармакокинетико-фармакодинамических отношениях в педиатрической популяции читатель будет направлен в следующие прекрасные обзоры по этой теме 69–73.

Выбор дозы для детей

Корректировка дозы проводится для обеспечения аналогичного внутреннего воздействия и аналогичных фармакодинамических эффектов. Однако эти параметры зависят от конкретных свойств лекарственного средства и онтогенеза соответствующей физиологии пациента.

Есть несколько ссылок, указывающих на то, что дети «не маленькие взрослые», однако большинство методов корректировки детской дозы основаны на простых алгоритмах, а не на фармакокинетических данных, которые экстраполируют дозу для взрослых на основе массы тела, роста или их комбинации. выражается как площадь поверхности тела.Однако анализ масштабных моделей для прогнозирования поддерживающих доз для детей показал, что масса тела была лучшим методом с точки зрения точности и систематической ошибки для детей от 1 месяца до 1 года, тогда как площадь поверхности тела была лучше у детей старшего возраста 74, с общим показателем. вывод о том, что не существует единого алгоритма дозирования, подходящего для всех возрастных категорий. Только в 51-м Британском национальном формуляре за март 2006 г. утверждение «детские дозы могут быть рассчитаны на основе доз взрослых с использованием возраста, массы тела или площади поверхности тела или комбинации этих факторов» было заменено на «проконсультируйтесь с BNFc или найдите консультации информационного центра по лекарствам ».По-прежнему существуют случаи, когда информация о дозировках для детей недоступна, а изменение дозировки для взрослых является единственным доступным методом обеспечения поставок лекарств. В таких случаях необходимо тщательно рассмотреть терапевтический индекс препарата, профиль его токсичности, возраст ребенка и способ выведения препарата. С нормативной точки зрения дерево решений FDA для детей подчеркивает важность установления того, схоже ли прогрессирование заболевания в педиатрической и взрослой популяциях, и есть ли аналогичный ответ на лекарство с точки зрения экстраполяции фармакокинетики от взрослого на педиатрическую популяцию 75.

Обзор, проведенный Родригесом и соавторами, показал, что изменения дозировки были произведены для более чем 20% из 108 препаратов в ответ на результаты необходимого педиатрического фармакокинетического исследования. Это подчеркивает ограничения экстраполяции доз для взрослых на педиатрическую популяцию 76.

Дизайн педиатрических клинических исследований

Клинические исследования, которые снижают нагрузку на педиатрических участников, предпочтительнее там, где это возможно, с несколькими инновационными подходами, упомянутыми в соответствующих нормативных положениях 1,77.Эти новые методы включают последовательный дизайн, адаптивный дизайн, байесовский подход, рандомизированный дизайн исключения, рандомизированный план фазы плацебо и трехэтапное клиническое испытание, которые в некоторой степени позволяют преодолеть ограничения небольшого числа выборок и этической приемлемости испытания 78. При рассмотрении подходящих методов педиатрического фармакокинетического клинического исследования следует учитывать состав, дозу, способ введения, интервал отбора проб и популяцию.

Отсутствие рецептуры, соответствующей возрасту, ранее ограничивало педиатрические клинические исследования.Однако в настоящее время существует несколько инициатив, призванных помочь в разработке продуктов, соответствующих возрасту, для использования в педиатрии. В идеале детские препараты должны быть биоэквивалентны препаратам, используемым для взрослых, но это не всегда достижимо. Поэтому при смене продуктов необходимо соблюдать осторожность.

Анализ на наркотики, используемый в педиатрических исследованиях, должен быть чувствительным, поскольку объем образцов биологических жидкостей, собранных у педиатрических пациентов, часто намного меньше по сравнению с объемами взрослых (∼1–10 мл за раз), необходимыми для большинства анализов на наркотики.Размер образцов крови у новорожденных ограничен нормативными документами, в которых говорится; «кровопотеря, связанная с исследованием, не должна превышать 3% от общего объема крови в течение 4 недель и не должна превышать 1% за один раз» 79. У новорожденного общий объем крови оценивается в 80–90 мл кг ⁻¹ масса тела. Следовательно, 1% соответствует 3 мл на образец с общим максимальным объемом 9 мл в течение 4 недель. Альтернативы забору крови использовались в некоторых педиатрических клинических исследованиях и включают забор образцов слюны 80 и забор мочи 81, которые часто предпочитают пациенты и их родители.Сухие пятна крови от уколов пальцев или пяток чаще встречаются у новорожденных, а также используются у детей старшего возраста, чтобы избежать венепункции 82. Сочетание анализа лекарств с рутинным клиническим забором крови может быть полезно в педиатрических исследованиях, хотя важно, чтобы время отбора образцов соответствовало к введению дозы записываются точно. Эти собранные образцы были успешно использованы в исследованиях на недоношенных младенцах 83,84.

Фармакокинетическое моделирование на популяционном уровне

Фармакокинетическое моделирование на популяционном уровне для поддержки клинических испытаний может уменьшить количество образцов, требуемых от каждого человека в популяции, за счет увеличения общей численности популяции.Этот метод был впервые введен в педиатрическую клиническую фармакологию в середине 1980-х годов 85 и остался популярным благодаря способности анализировать исследования с редкими и несбалансированными фармакокинетическими данными, что типично для педиатрических исследований с этическими и логистическими ограничениями. В настоящее время регулирующие органы рекомендуют этот подход для педиатрических фармакокинетических исследований 86,87. Фармакокинетическое моделирование на популяционной основе позволяет сократить количество образцов до 2–3 на человека по сравнению с более чем 12 образцами, которые часто требуются в традиционных фармакокинетических исследованиях 82.

Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе

Были разработаны физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели, которые включают педиатрическую физиологию развития для прогнозирования воздействия лекарств на детей на основе существующих клинических данных, полученных от взрослых. Эти модели обеспечивают лучшее понимание процессов ADME для лекарства и полезны для экстраполяции между возрастными группами в педиатрической популяции 88,89. Физиологический характер параметров модели означает, что возрастные различия в биологических компонентах могут быть включены для моделирования педиатрической фармакокинетики для всех возрастных категорий.Доказано, что эти модели превосходят аллометрическое масштабирование многих фармакокинетических параметров, включая клиренс 90,91. Ограничения моделей PBPK хорошо задокументированы. Однако их развитие зависит от точных физиологических входных данных от соответствующих популяций, и эта информация очень ограничена для новорожденных и младенцев 92. Отсутствие точных данных ограничивает экстраполяцию результатов по педиатрическим возрастным группам, как сообщается Cella et al . 93. Еще одно ограничение моделирования PBPK заключается в соответствующей проверке (особенно статистической) таких моделей 89,91.Существует несколько отличных обзоров моделей PBPK в педиатрической популяции, и читатель может найти в них дополнительную информацию 92,94,95.

Дополнительные преимущества включают включение связанной с соединениями и физиологической информации, которая может помочь в прогнозировании характеристик состава или биоэквивалентности продуктов, а также эффектов дозы или пути введения 94,96. Затем инструменты PBPK полезны при планировании педиатрических клинических исследований, особенно в отношении времени отбора проб и количества требуемых субъектов.Такие модели пользуются популярностью у регулирующих органов. Видение FDA состоит в том, что дизайн педиатрических исследований в будущем будет осуществляться полностью путем моделирования 97,98.

Детская фармакокинетика: ключевые аспекты

Реферат

Фармакокинетический профиль лекарственного средства определяется рядом анатомических и физиологических факторов. Различия в физиологии педиатрических популяций по сравнению со взрослыми могут влиять на концентрацию лекарственного средства в плазме или ткани.Медицинским работникам необходимо знать об анатомических и физиологических изменениях, которые влияют на фармакокинетические профили лекарств, чтобы понимать последствия корректировки доз для младенцев и детей. Фармакокинетические клинические испытания у детей затруднены из-за ограничений на объемы пробы крови и ощущения боли у детей в результате забора крови. Существуют альтернативные методы отбора проб, которые могут минимизировать инвазивный характер таких исследований. Модели, основанные на популяциях, также могут ограничивать выборку, требуемую от каждого человека, путем увеличения общего размера выборки для получения надежных фармакокинетических данных.В этом обзоре подробно описаны основные аспекты планирования и разработки педиатрических фармакокинетических клинических исследований.

Ключевые слова: абсорбция , биофармацевтика, клинические испытания, разработка педиатрических лекарственных средств, педиатрия, фармакокинетика

Введение

Хотя сейчас педиатрические пациенты признаны особой группой для лекарственной терапии, в детстве происходят многие физиологические изменения, которые могут иметь влияние на фармакокинетику и динамику соединения.По этой причине детство можно разделить на различные возрастные классы, где каждую группу следует рассматривать как особую группу населения. Любая классификация педиатрической популяции по возрастным категориям до некоторой степени произвольна. Для целей настоящего обзора используются классификации E11 Международной конференции по гармонизации (ICH) 1, где педиатрическая популяция делится на:

• Недоношенный новорожденный

• Новорожденный (0–28 дней)

• Младенец (> 28 дней – 12 месяцев)

• Малыш (> 12–23 месяца)

• Ребенок дошкольного возраста (2–5 лет)

• Ребенок школьного возраста (6–11 лет)

• Подростки (12–18 лет)

Хотя в этом обзоре будут освещены многие анатомические и физиологические различия между педиатрическим и взрослым населением, эта тема была предметом некоторых отличных обзоров, и читатель может обратиться к этим статьям для полного обсуждения 2–4.

Факторы, которые влияют на концентрацию лекарственного средства в тканях с течением времени, включают абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (ADME). Эти процессы ADME различаются в педиатрической популяции по сравнению со взрослым и влияют на фармакокинетический профиль лекарственного средства. Понимание этих различий ADME и вероятного результата важно для обеспечения эффективной терапии в педиатрической популяции.

Фармакокинетические исследования позволяют измерять концентрацию лекарственного средства в жидкостях организма, обычно в крови или плазме, с течением времени.Такие исследования особенно полезны там, где существует четкая связь между фармакокинетическим профилем и фармакодинамикой лекарственного средства. Целью фармакокинетического исследования обычно является сопоставление экспозиции у педиатрических пациентов с экспозицией у взрослых. В педиатрических группах, особенно в очень молодом возрасте, фармакокинетический анализ обычно проще, чем фармакодинамические исследования из-за сложности последних. Например, измерение субъективных симптомов, таких как боль, требует разных инструментов оценки для пациентов разного возраста 1.

Существует множество примеров лекарств, фармакокинетические профили которых различаются у детей и взрослых, что подчеркивает важность понимания педиатрической физиологии и потенциального воздействия на концентрацию лекарств. Сообщается, что частота осведомленности во время операции под наркозом намного выше у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми. Вероятно, это следствие плохого понимания фармакокинетических и фармакодинамических характеристик обычно используемых лекарств в педиатрической популяции 5.

Этот обзор ограничивается обсуждением основных различий в физиологии и анатомии детей по сравнению со взрослыми и того, как эти факторы влияют на фармакокинетический профиль лекарств. Второй элемент рассматривает получение фармакокинетических данных от педиатрической популяции и то, как лучше всего это контролировать и использовать в настоящее время.

Физиологические процессы, участвующие в фармакокинетике

Абсорбция

Отсутствие высококачественных фармакокинетических данных клинических исследований, проведенных в педиатрических популяциях, ограничивает исчерпывающие знания о механизмах абсорбции в этой популяции.

Выделение лекарства из состава у детей может отличаться, поскольку время прохождения через кишечник и состав кишечной жидкости (включая pH) могут существенно влиять на растворение лекарства. Сообщается, что время прохождения через кишечник у маленьких детей короче, что может снизить количество всасываемого лекарственного средства, особенно для плохо растворимых лекарств или продуктов с замедленным высвобождением (например, теофиллина) 6,7.

Принято считать, что pH желудочного сока при рождении является нейтральным, хотя ведутся споры относительно времени, необходимого для снижения pH после рождения, с сообщениями о 24–48 часах для достижения pH 3 8 с дальнейшим повышением до нейтрального через 72 часа. или 10 дней в нейтральном состоянии с последующим снижением до кислотных значений, сравнимых со взрослыми в 2 года 9.Влияние этих различий в pH желудочного сока может быть значительным: более высокие пиковые концентрации пенициллина, кислотолабильного препарата, наблюдаются у новорожденных, у которых pH желудка выше, чем у младенцев и детей 10. Слабоосновные препараты, такие как итраконазол (pKa = 3,7). ) также зависят от pH желудочного сока, при этом более высокие концентрации в сыворотке крови достигаются при более низких уровнях pH желудочного сока. Следовательно, у новорожденных могут быть более низкие, чем ожидалось, значения 11.

Известно, что секреция желчи в первые 2–3 недели жизни низкая, а ее концентрации в просвете ниже, чем в кишечнике взрослого человека (2–4 мм).
и .3–5 мм соответственно) 12,13. Известно, что растворимость лекарственного средства увеличивается с концентрацией солей желчных кислот, и поэтому разница в концентрации может влиять на абсорбцию у более молодых пациентов. Это особый риск для плохо растворимых лекарств (например, гидрокортизона) 14.

Сообщается, что кишечная проницаемость высока при рождении с прогрессирующим снижением в течение первой недели жизни 15. Это может быть связано с уменьшенным соотношением площадь поверхности: объем в пределах кишечник из-за того, что ворсинки шире и обеспечивают меньшую общую площадь поверхности.Этот феномен хорошо задокументирован у крыс 16.

Проницаемость кишечника у недоношенных детей обычно оценивается с помощью тестов на всасывание сахара. Дифференциальное выведение лактулозы и маннита измеряется с мочой после энтерального введения исследуемого раствора. В здоровом кишечнике маннит легко всасывается через трансцеллюлярный путь, но более крупные дисахариды (например, лактулоза) всасываются только через параклеточный путь. Следовательно, соотношение лактулоза: маннит в моче является показателем целостности кишечника.Кишечная проницаемость, оцениваемая с помощью всасывания сахара, у недоношенных детей была выше, чем у здоровых новорожденных 17. Также сообщалось об уменьшении в первую неделю жизни после рождения 18.

Kalach et al . сообщили о снижении соотношения лактулоза: маннит с 0,5 месяцев до 14 лет в возрасте 19 лет. Это было связано с увеличением проницаемости маннита с возрастом, что свидетельствует о том, что трансцеллюлярный путь становится более проницаемым с возрастом.

Активные транспортные процессы обычно отвечают за всасывание питательных веществ и ионов в кишечнике.Эти активные переносчики обычно выражаются в соответствии с потребностями растущего ребенка. Абсорбция свинца, соединения, абсорбированного этими переносчиками, была выше у младенцев (40–50%) по сравнению со школьниками (10–15%) 20.

Несколько исследований биодоступности, в которых изучалась абсорбция лекарств (например, фенобарбитала). , сульфаниламиды и дигоксин) и макромолекулы питательных веществ (например, арабиноза и ксилоза) предполагают, что процессы как пассивного, так и активного транспорта полностью созревают у младенцев примерно к 4-месячному возрасту.

Изучено энтеральное всасывание лекарств у детей. D (+) ксилоза, которая всасывается активным механизмом в верхних отделах тонкой кишки, не показала различий в количестве всасываемой с возрастом 21 год. Однако константа скорости, K _a , для энтерального всасывания D (+ ) ксилоза была нелинейной с возрастом, где K _a было меньше для новорожденных и младенцев по сравнению с детьми дошкольного возраста. скорость абсорбции D (+) ксилозы у более молодых пациентов.Дальнейшее исследование было проведено для измерения влияния перистальтики кишечника на абсорбцию D (+) ксилозы с использованием метоклопрамида для сокращения времени опорожнения желудка. Результаты показали увеличение K _a как у новорожденных, так и у младенцев, но соотношение K _a : возраст оставалось постоянным 21. Эти результаты предполагают, что наблюдаемое уменьшенное значение K _a было вызвано не только к более длительному времени прохождения или снижению моторики, но также могут быть задействованы и другие факторы.В заключение, как правило, скорость всасывания большинства лекарств у новорожденных и младенцев ниже; хотя причина этого более медленного всасывания неизвестна 22.

Переносчик оттока P-гликопротеин (P-gp) отвечает за отток лекарств из клеток, транспортируя вещества из внутриклеточных во внеклеточные компартменты в мембранах желудочно-кишечного тракта. P-gp может заметно влиять на биодоступность некоторых лекарств, особенно с низкой растворимостью. Онтогенез экспрессии P-gp в желудочно-кишечном тракте в педиатрической популяции неясен.Johnson & Thomson сообщили, что экспрессия P-gp, по-видимому, быстро увеличивается в течение первых 3-6 месяцев жизни, достигая уровня взрослого примерно к 2 годам жизни 23, тогда как Fakhoury et al . сообщили, что на экспрессию P-gp в кишечнике не влияет возраст при зрелой экспрессии у новорожденных и младенцев 24.

Метаболизм в просвете и стенке кишечника может снижать абсорбцию широкого спектра лекарств, включая циклоспорин, нифедипин, мидазолам и верапамил. 25–28.Основным семейством ферментов, участвующих в метаболизме лекарств в стенке кишечника, является цитохром P450 (CYP). Подсемейство CYP3A является преобладающим, на его долю приходится примерно 70% цитохромов в тонком кишечнике взрослого человека, и оно участвует в метаболизме более 70% применяемых в настоящее время лекарств 29. Субстраты CYP3A (в частности, CYP3A4 и CYP3A5) в большом количестве присутствуют в тонкий кишечник у взрослых, однако данные об их экспрессии в педиатрической популяции ограничены. Fakhoury и др. .продемонстрировали, что CYP3A экспрессируется в биопсиях двенадцатиперстной кишки у детей европеоидной расы в возрасте 6 месяцев и старше и у половины детей в возрасте от 1 до 6 месяцев 24 года. Однако уровни CYP3A снижались с возрастом от 1 до 17 лет 24. В отличие от этого, исследование Johnson. и др. . сообщили, что с возрастом наблюдается увеличение экспрессии CYP3A, что отражается соответствующим изменением активности фермента CYP3A4 30.

Распределение

Распределение лекарств влияет на эффективность и продолжительность действия.Гинзберг и др. . сравнили фармакокинетические параметры 45 лекарств для детей и взрослых и пришли к выводу, что существует тенденция к увеличению объемов распределения этих соединений у детей всех возрастных групп 31.

Распределение лекарств зависит от состава тела. Липофильные препараты имеют относительно больший объем распределения у младенцев по сравнению с детьми более старшего возраста из-за их более высокого сравнительного уровня жира (22,4% в 12 месяцев против .13% в 15 лет 32). Например, диазепам, липофильный препарат, имеет отношение объема распределения взрослого к объему распределения новорожденного 0,7 33.

Гидрофильные препараты также имеют больший объем распределения у детей дошкольного возраста, поскольку внеклеточная вода уменьшается во время развития, с 70% всего тела. вес у новорожденных до 61,2% у годовалого 32. Как следствие более высоких объемов распределения водорастворимых лекарств у младенцев, например гентамицина 34, младенцам необходимо давать более высокие дозы на килограмм веса тела по сравнению со взрослыми для достижения сравнимые концентрации в плазме и тканях 35.

Связывание с белками также влияет на объем распределения лекарств. Физиологические переменные, влияющие на связывание белков в педиатрической популяции, представлены в таблице. У новорожденных общие концентрации белков плазмы составляют 86% от значений взрослых.

Таблица 1

Сравнительное связывание белков в педиатрических популяциях по сравнению с эталонными значениями для взрослых 36)

Снижение общего белка 9000

глиспро

Уменьшенный

глиспроцентный

Несопряженный Несопряженный 8

Примеры лекарств, для которых зарегистрировано более низкое связывание с белками у новорожденных, включают фенитоин, салицилаты, ампициллин, нафциллин, сульфизоксазол и сульфаметоксифразин 37-40.Следовательно, большее количество свободных фракций этих лекарств циркулирует и, таким образом, может проникать в различные тканевые компартменты, обеспечивая более высокие объемы распределения.

В общих чертах можно предположить, что влияние связывания с белками на концентрацию свободных лекарств в плазме ограничивается лекарствами, которые имеют высокую степень связывания с белками (> 95%). По мере того как в младенчестве уровень белка достигает взрослых значений, этот эффект, вероятно, будет наиболее выражен у новорожденных и младенцев.

Метаболизм

Недавно сообщалось, что содержание микросомального белка в печени увеличивается с возрастом с примерно 26 мг г ^-1 у новорожденных, повышаясь до максимума 40 мг г ^-1 в течение 30 лет. -летний взрослый 41.Обычно препараты с высокой степенью метаболизма вводят новорожденным в более низкой дозе ^-1 мг / кг по сравнению с детьми дошкольного возраста из-за этих различий в уровнях ферментов. Однако печеночный клиренс лекарств может быть выше у младенцев и детей дошкольного возраста, поскольку кровоток в печени увеличивается по сравнению со взрослыми из-за большего отношения печени к общей массе тела у бывшего населения 42. Это может усилить эффект первого прохождения, когда лекарство выводится при первом прохождении через печень, хотя уровень активности фермента будет влиять на этот параметр.Наблюдаемые возрастные клиренсы теофиллина, кофеина, карбамазепина и вальпроевой кислоты, по-видимому, отражают разницу между размером печени и массой тела, а не различия в собственном клиренсе на грамм веса печени 43. Это имеет последствия с точки зрения корректировки дозировки, когда масштабирование основано на мг кг ^-1 не подходит.

Недавно сообщалось, что содержание микросомального белка в печени увеличивается с возрастом с оценочных 26 мг г ^-1 у новорожденных, повышаясь до максимума 40 мг г ^-1 у 30-летнего взрослого. 41.Однако необходимо понимать онтогенез конкретных метаболических путей, чтобы можно было экстраполировать данные о взрослых на педиатрические популяции. Пример синдрома серого ребенка, возникающего в результате дозирования хлорамфеникола новорожденным в дозах, экстраполированных из данных для взрослых, часто используется для того, чтобы подчеркнуть важность понимания онтогенеза метаболических путей 44. Различия в экспрессии и активности ферментов могут привести к изменению метаболизма лекарств (например, мидазолама). и зидовудин 45,46) или выработку метаболитов в педиатрической популяции, которые не наблюдаются у взрослых (например,грамм. выработка кофеина у новорожденных, получающих теофиллин, различия в продукции метаболитов у детей при приеме вальпроевой кислоты, парацетамола, хлорамфеникола, циметидина и салициламида 47). Существует несколько обширных обзоров метаболизма в педиатрической популяции, включая онтогенез ферментов метаболизма лекарств 48,49 и возрастные изменения метаболизма лекарств 8,48,50–53.

Метаболизм лекарств в просвете кишечника и стенке кишечника

Изменение бактериальной колонизации кишечника с возрастом влияет на метаболизм лекарств в кишечнике.Известны различия в бактериальном составе в зависимости от возраста и диеты. 54. Метаболизм в просвете и стенке кишечника может снизить биодоступность и фармакологические эффекты широкого спектра лекарств, включая циклоспорин, нифедипин, мидазолам и верапамил 25–28.

Было показано, что выведение дигоксина путем инактивации в просвете кишечника увеличивается с возрастом с 1–3% у младенцев, 7% у школьников, 10% у подростков по сравнению с 40% у взрослых 55. Тем не менее, Линдей и его коллеги. Исследователи продемонстрировали, что бактерии, инактивирующие дигоксин ( Eubacterium lentum ), присутствовали уже на второй неделе жизни, что указывает на то, что метаболическая активность, а не присутствие бактерий имеет решающее значение для понимания конечных эффектов дигоксина в просвете кишечника.Последствия различий в инактивации дигоксина в кишечнике учитываются в терапии с нагрузочными дозами, снижающимися с возрастом на основе мкг кг ^-1 с 45 мкг кг ^-1 у младенцев до 35 мкг кг ^-1 у младенцев. -школьников и 25 мкг кг ^-1 у школьников 56.

Андрие и его сотрудники сравнили активность бактериальных ферментов (β-галактозид, α-галактозид, β-глюкозид, β-глюкуронидаза, нейраминидаза, N- ацетилгалактозаминидаза, α-фукозидаза, нитратредуктаза и азоредуктаза) фекальной микрофлоры детей (3–15 лет), взрослых и пожилых людей.Не было значительных различий в активности ферментов между тремя популяциями, хотя данные по детям были более вариабельными 57. Этот результат согласуется с другими источниками, сообщающими, что кишечная колонизация достигает взрослого состава к 1–4 годам в возрасте 58–60 лет.

Ферменты отвечают за метаболизм стенок кишечника. Следовательно, вариации экспрессии и активности ферментов с возрастом могут влиять на пресистемный метаболизм ряда лекарственных препаратов. Подсемейство CYP3A является преобладающим ферментом стенки кишечника, который участвует в метаболизме более 70% применяемых в настоящее время лекарств 29.CYP3A4 и CYP3A5 в изобилии присутствуют в тонком кишечнике взрослых, однако данные об их экспрессии в педиатрической популяции ограничены. Экспрессия CYP3A была измерена у детей европеоидной расы. Данные показали экспрессию у всех детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, при этом только 50% детей в возрасте до 6 месяцев экспрессировали CYP3A в двенадцатиперстной кишке 24.

Выведение

Выведение лекарств и их метаболитов происходит преимущественно через почки.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 2 до 4 мл мин ^-1 1.73 m ⁻² у доношенных новорожденных, и удваивается к 1 неделе возраста, достигая взрослых значений к концу первого года жизни. Это было продемонстрировано сходством во времени метаболизма трех препаратов (морфина, парацетамола и дексмедетомина), выводимых конъюгацией глюкуронида в почках и созреванием СКФ 61.

Почечная экскреция неизмененного лекарственного средства у новорожденных обычно ниже. к незрелости почечной функции. Однако у младенцев и детей дошкольного возраста наблюдалась аналогичная или более высокая скорость почечной экскреции по сравнению со значениями для взрослых для некоторых лекарств, включая леветирацетам 62, циметидин 63 и цетиризин 64.Вероятно, это связано с наблюдением, что почки по сравнению с возрастом у детей дошкольного возраста в несколько раз больше, чем у взрослых 43. Онтогенез почечных канальцевых транспортных механизмов также может влиять на выведение лекарств. Дигоксин служит отличным примером онтогенеза почечной элиминации. Дигоксин широко секретируется через P-gp внутри канальцевых клеток. Детям дошкольного возраста требуются в три раза более высокие дозы дигоксина на кг ^-1 массы тела, чем у взрослых, что может быть связано с онтогенезом P-gp 65.

Клиренс креатинина часто используется для оценки СКФ у детей 66, когда рекомендуется снижение дозы препарата, если клиренс креатинина меньше нормальной СКФ.

Значение pH мочи может влиять на реабсорбцию слабых кислот или оснований, которые, в свою очередь, влияют на выведение. PH мочи у младенцев ниже, чем у взрослых, что может увеличить реабсорбцию слабокислых препаратов 67.

Сводка фармакокинетических различий в педиатрических популяциях представлена ​​в таблице.

Таблица 2

Сводка фармакокинетических различий в педиатрических популяциях по сравнению со взрослыми

9008 3 макс. и ↓ AUC

фазол 8 и сульфамето-мето-901

Лигоксин

родственники Размер почек

Транспортировка через почки

Разработка и проведение фармакокинетических исследований у детей

Клинические фармакокинетические исследования в педиатрии обычно проводятся для поддержки разработки рецептур и определения концентраций профиля в плазме для поддержки рекомендаций по дозировке.Недавние нормативные акты увеличили количество клинических испытаний, проведенных у детей за последние 10 лет, хотя все еще существует существенное несоответствие между педиатрическим бременем болезни и объемом клинических исследований в этой популяции 68.

Фармакодинамика в педиатрической популяции

В то время как фармакокинетика включает абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарств и может быть измерена путем отбора проб крови / плазмы; Фармакодинамика включает физиологический и биологический ответ на лекарство и не всегда напрямую связана с фармакокинетикой.Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой у детей жизненно важна для рационального дозирования, и ее нельзя игнорировать. Фармакокинетический анализ использует биологические образцы для количественной оценки концентрации лекарственного средства с течением времени. Фармакодинамический анализ требует критериев конечных точек, которые были проверены у детей. Для получения дополнительных сведений о фармакодинамике и фармакокинетико-фармакодинамических отношениях в педиатрической популяции читатель будет направлен в следующие прекрасные обзоры по этой теме 69–73.

Выбор дозы для детей

Корректировка дозы проводится для обеспечения аналогичного внутреннего воздействия и аналогичных фармакодинамических эффектов. Однако эти параметры зависят от конкретных свойств лекарственного средства и онтогенеза соответствующей физиологии пациента.

Есть несколько ссылок, указывающих на то, что дети «не маленькие взрослые», однако большинство методов корректировки детской дозы основаны на простых алгоритмах, а не на фармакокинетических данных, которые экстраполируют дозу для взрослых на основе массы тела, роста или их комбинации. выражается как площадь поверхности тела.Однако анализ масштабных моделей для прогнозирования поддерживающих доз для детей показал, что масса тела была лучшим методом с точки зрения точности и систематической ошибки для детей от 1 месяца до 1 года, тогда как площадь поверхности тела была лучше у детей старшего возраста 74, с общим показателем. вывод о том, что не существует единого алгоритма дозирования, подходящего для всех возрастных категорий. Только в 51-м Британском национальном формуляре за март 2006 г. утверждение «детские дозы могут быть рассчитаны на основе доз взрослых с использованием возраста, массы тела или площади поверхности тела или комбинации этих факторов» было заменено на «проконсультируйтесь с BNFc или найдите консультации информационного центра по лекарствам ».По-прежнему существуют случаи, когда информация о дозировках для детей недоступна, а изменение дозировки для взрослых является единственным доступным методом обеспечения поставок лекарств. В таких случаях необходимо тщательно рассмотреть терапевтический индекс препарата, профиль его токсичности, возраст ребенка и способ выведения препарата. С нормативной точки зрения дерево решений FDA для детей подчеркивает важность установления того, схоже ли прогрессирование заболевания в педиатрической и взрослой популяциях, и есть ли аналогичный ответ на лекарство с точки зрения экстраполяции фармакокинетики от взрослого на педиатрическую популяцию 75.

Обзор, проведенный Родригесом и соавторами, показал, что изменения дозировки были произведены для более чем 20% из 108 препаратов в ответ на результаты необходимого педиатрического фармакокинетического исследования. Это подчеркивает ограничения экстраполяции доз для взрослых на педиатрическую популяцию 76.

Дизайн педиатрических клинических исследований

Клинические исследования, которые снижают нагрузку на педиатрических участников, предпочтительнее там, где это возможно, с несколькими инновационными подходами, упомянутыми в соответствующих нормативных положениях 1,77.Эти новые методы включают последовательный дизайн, адаптивный дизайн, байесовский подход, рандомизированный дизайн исключения, рандомизированный план фазы плацебо и трехэтапное клиническое испытание, которые в некоторой степени позволяют преодолеть ограничения небольшого числа выборок и этической приемлемости испытания 78. При рассмотрении подходящих методов педиатрического фармакокинетического клинического исследования следует учитывать состав, дозу, способ введения, интервал отбора проб и популяцию.

Отсутствие рецептуры, соответствующей возрасту, ранее ограничивало педиатрические клинические исследования.Однако в настоящее время существует несколько инициатив, призванных помочь в разработке продуктов, соответствующих возрасту, для использования в педиатрии. В идеале детские препараты должны быть биоэквивалентны препаратам, используемым для взрослых, но это не всегда достижимо. Поэтому при смене продуктов необходимо соблюдать осторожность.

Анализ на наркотики, используемый в педиатрических исследованиях, должен быть чувствительным, поскольку объем образцов биологических жидкостей, собранных у педиатрических пациентов, часто намного меньше по сравнению с объемами взрослых (∼1–10 мл за раз), необходимыми для большинства анализов на наркотики.Размер образцов крови у новорожденных ограничен нормативными документами, в которых говорится; «кровопотеря, связанная с исследованием, не должна превышать 3% от общего объема крови в течение 4 недель и не должна превышать 1% за один раз» 79. У новорожденного общий объем крови оценивается в 80–90 мл кг ⁻¹ масса тела. Следовательно, 1% соответствует 3 мл на образец с общим максимальным объемом 9 мл в течение 4 недель. Альтернативы забору крови использовались в некоторых педиатрических клинических исследованиях и включают забор образцов слюны 80 и забор мочи 81, которые часто предпочитают пациенты и их родители.Сухие пятна крови от уколов пальцев или пяток чаще встречаются у новорожденных, а также используются у детей старшего возраста, чтобы избежать венепункции 82. Сочетание анализа лекарств с рутинным клиническим забором крови может быть полезно в педиатрических исследованиях, хотя важно, чтобы время отбора образцов соответствовало к введению дозы записываются точно. Эти собранные образцы были успешно использованы в исследованиях на недоношенных младенцах 83,84.

Фармакокинетическое моделирование на популяционном уровне

Фармакокинетическое моделирование на популяционном уровне для поддержки клинических испытаний может уменьшить количество образцов, требуемых от каждого человека в популяции, за счет увеличения общей численности популяции.Этот метод был впервые введен в педиатрическую клиническую фармакологию в середине 1980-х годов 85 и остался популярным благодаря способности анализировать исследования с редкими и несбалансированными фармакокинетическими данными, что типично для педиатрических исследований с этическими и логистическими ограничениями. В настоящее время регулирующие органы рекомендуют этот подход для педиатрических фармакокинетических исследований 86,87. Фармакокинетическое моделирование на популяционной основе позволяет сократить количество образцов до 2–3 на человека по сравнению с более чем 12 образцами, которые часто требуются в традиционных фармакокинетических исследованиях 82.

Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе

Были разработаны физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели, которые включают педиатрическую физиологию развития для прогнозирования воздействия лекарств на детей на основе существующих клинических данных, полученных от взрослых. Эти модели обеспечивают лучшее понимание процессов ADME для лекарства и полезны для экстраполяции между возрастными группами в педиатрической популяции 88,89. Физиологический характер параметров модели означает, что возрастные различия в биологических компонентах могут быть включены для моделирования педиатрической фармакокинетики для всех возрастных категорий.Доказано, что эти модели превосходят аллометрическое масштабирование многих фармакокинетических параметров, включая клиренс 90,91. Ограничения моделей PBPK хорошо задокументированы. Однако их развитие зависит от точных физиологических входных данных от соответствующих популяций, и эта информация очень ограничена для новорожденных и младенцев 92. Отсутствие точных данных ограничивает экстраполяцию результатов по педиатрическим возрастным группам, как сообщается Cella et al . 93. Еще одно ограничение моделирования PBPK заключается в соответствующей проверке (особенно статистической) таких моделей 89,91.Существует несколько отличных обзоров моделей PBPK в педиатрической популяции, и читатель может найти в них дополнительную информацию 92,94,95.

Дополнительные преимущества включают включение связанной с соединениями и физиологической информации, которая может помочь в прогнозировании характеристик состава или биоэквивалентности продуктов, а также эффектов дозы или пути введения 94,96. Затем инструменты PBPK полезны при планировании педиатрических клинических исследований, особенно в отношении времени отбора проб и количества требуемых субъектов.Такие модели пользуются популярностью у регулирующих органов. Видение FDA состоит в том, что дизайн педиатрических исследований в будущем будет осуществляться полностью путем моделирования 97,98.

Детская фармакокинетика: ключевые аспекты

Реферат

Фармакокинетический профиль лекарственного средства определяется рядом анатомических и физиологических факторов. Различия в физиологии педиатрических популяций по сравнению со взрослыми могут влиять на концентрацию лекарственного средства в плазме или ткани.Медицинским работникам необходимо знать об анатомических и физиологических изменениях, которые влияют на фармакокинетические профили лекарств, чтобы понимать последствия корректировки доз для младенцев и детей. Фармакокинетические клинические испытания у детей затруднены из-за ограничений на объемы пробы крови и ощущения боли у детей в результате забора крови. Существуют альтернативные методы отбора проб, которые могут минимизировать инвазивный характер таких исследований. Модели, основанные на популяциях, также могут ограничивать выборку, требуемую от каждого человека, путем увеличения общего размера выборки для получения надежных фармакокинетических данных.В этом обзоре подробно описаны основные аспекты планирования и разработки педиатрических фармакокинетических клинических исследований.

Ключевые слова: абсорбция , биофармацевтика, клинические испытания, разработка педиатрических лекарственных средств, педиатрия, фармакокинетика

Введение

Хотя сейчас педиатрические пациенты признаны особой группой для лекарственной терапии, в детстве происходят многие физиологические изменения, которые могут иметь влияние на фармакокинетику и динамику соединения.По этой причине детство можно разделить на различные возрастные классы, где каждую группу следует рассматривать как особую группу населения. Любая классификация педиатрической популяции по возрастным категориям до некоторой степени произвольна. Для целей настоящего обзора используются классификации E11 Международной конференции по гармонизации (ICH) 1, где педиатрическая популяция делится на:

• Недоношенный новорожденный

• Новорожденный (0–28 дней)

• Младенец (> 28 дней – 12 месяцев)

• Малыш (> 12–23 месяца)

• Ребенок дошкольного возраста (2–5 лет)

• Ребенок школьного возраста (6–11 лет)

• Подростки (12–18 лет)

Хотя в этом обзоре будут освещены многие анатомические и физиологические различия между педиатрическим и взрослым населением, эта тема была предметом некоторых отличных обзоров, и читатель может обратиться к этим статьям для полного обсуждения 2–4.

Факторы, которые влияют на концентрацию лекарственного средства в тканях с течением времени, включают абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (ADME). Эти процессы ADME различаются в педиатрической популяции по сравнению со взрослым и влияют на фармакокинетический профиль лекарственного средства. Понимание этих различий ADME и вероятного результата важно для обеспечения эффективной терапии в педиатрической популяции.

Фармакокинетические исследования позволяют измерять концентрацию лекарственного средства в жидкостях организма, обычно в крови или плазме, с течением времени.Такие исследования особенно полезны там, где существует четкая связь между фармакокинетическим профилем и фармакодинамикой лекарственного средства. Целью фармакокинетического исследования обычно является сопоставление экспозиции у педиатрических пациентов с экспозицией у взрослых. В педиатрических группах, особенно в очень молодом возрасте, фармакокинетический анализ обычно проще, чем фармакодинамические исследования из-за сложности последних. Например, измерение субъективных симптомов, таких как боль, требует разных инструментов оценки для пациентов разного возраста 1.

Существует множество примеров лекарств, фармакокинетические профили которых различаются у детей и взрослых, что подчеркивает важность понимания педиатрической физиологии и потенциального воздействия на концентрацию лекарств. Сообщается, что частота осведомленности во время операции под наркозом намного выше у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми. Вероятно, это следствие плохого понимания фармакокинетических и фармакодинамических характеристик обычно используемых лекарств в педиатрической популяции 5.

Этот обзор ограничивается обсуждением основных различий в физиологии и анатомии детей по сравнению со взрослыми и того, как эти факторы влияют на фармакокинетический профиль лекарств. Второй элемент рассматривает получение фармакокинетических данных от педиатрической популяции и то, как лучше всего это контролировать и использовать в настоящее время.

Физиологические процессы, участвующие в фармакокинетике

Абсорбция

Отсутствие высококачественных фармакокинетических данных клинических исследований, проведенных в педиатрических популяциях, ограничивает исчерпывающие знания о механизмах абсорбции в этой популяции.

Выделение лекарства из состава у детей может отличаться, поскольку время прохождения через кишечник и состав кишечной жидкости (включая pH) могут существенно влиять на растворение лекарства. Сообщается, что время прохождения через кишечник у маленьких детей короче, что может снизить количество всасываемого лекарственного средства, особенно для плохо растворимых лекарств или продуктов с замедленным высвобождением (например, теофиллина) 6,7.

Принято считать, что pH желудочного сока при рождении является нейтральным, хотя ведутся споры относительно времени, необходимого для снижения pH после рождения, с сообщениями о 24–48 часах для достижения pH 3 8 с дальнейшим повышением до нейтрального через 72 часа. или 10 дней в нейтральном состоянии с последующим снижением до кислотных значений, сравнимых со взрослыми в 2 года 9.Влияние этих различий в pH желудочного сока может быть значительным: более высокие пиковые концентрации пенициллина, кислотолабильного препарата, наблюдаются у новорожденных, у которых pH желудка выше, чем у младенцев и детей 10. Слабоосновные препараты, такие как итраконазол (pKa = 3,7). ) также зависят от pH желудочного сока, при этом более высокие концентрации в сыворотке крови достигаются при более низких уровнях pH желудочного сока. Следовательно, у новорожденных могут быть более низкие, чем ожидалось, значения 11.

Известно, что секреция желчи в первые 2–3 недели жизни низкая, а ее концентрации в просвете ниже, чем в кишечнике взрослого человека (2–4 мм).
и .3–5 мм соответственно) 12,13. Известно, что растворимость лекарственного средства увеличивается с концентрацией солей желчных кислот, и поэтому разница в концентрации может влиять на абсорбцию у более молодых пациентов. Это особый риск для плохо растворимых лекарств (например, гидрокортизона) 14.

Сообщается, что кишечная проницаемость высока при рождении с прогрессирующим снижением в течение первой недели жизни 15. Это может быть связано с уменьшенным соотношением площадь поверхности: объем в пределах кишечник из-за того, что ворсинки шире и обеспечивают меньшую общую площадь поверхности.Этот феномен хорошо задокументирован у крыс 16.

Проницаемость кишечника у недоношенных детей обычно оценивается с помощью тестов на всасывание сахара. Дифференциальное выведение лактулозы и маннита измеряется с мочой после энтерального введения исследуемого раствора. В здоровом кишечнике маннит легко всасывается через трансцеллюлярный путь, но более крупные дисахариды (например, лактулоза) всасываются только через параклеточный путь. Следовательно, соотношение лактулоза: маннит в моче является показателем целостности кишечника.Кишечная проницаемость, оцениваемая с помощью всасывания сахара, у недоношенных детей была выше, чем у здоровых новорожденных 17. Также сообщалось об уменьшении в первую неделю жизни после рождения 18.

Kalach et al . сообщили о снижении соотношения лактулоза: маннит с 0,5 месяцев до 14 лет в возрасте 19 лет. Это было связано с увеличением проницаемости маннита с возрастом, что свидетельствует о том, что трансцеллюлярный путь становится более проницаемым с возрастом.

Активные транспортные процессы обычно отвечают за всасывание питательных веществ и ионов в кишечнике.Эти активные переносчики обычно выражаются в соответствии с потребностями растущего ребенка. Абсорбция свинца, соединения, абсорбированного этими переносчиками, была выше у младенцев (40–50%) по сравнению со школьниками (10–15%) 20.

Несколько исследований биодоступности, в которых изучалась абсорбция лекарств (например, фенобарбитала). , сульфаниламиды и дигоксин) и макромолекулы питательных веществ (например, арабиноза и ксилоза) предполагают, что процессы как пассивного, так и активного транспорта полностью созревают у младенцев примерно к 4-месячному возрасту.

Изучено энтеральное всасывание лекарств у детей. D (+) ксилоза, которая всасывается активным механизмом в верхних отделах тонкой кишки, не показала различий в количестве всасываемой с возрастом 21 год. Однако константа скорости, K _a , для энтерального всасывания D (+ ) ксилоза была нелинейной с возрастом, где K _a было меньше для новорожденных и младенцев по сравнению с детьми дошкольного возраста. скорость абсорбции D (+) ксилозы у более молодых пациентов.Дальнейшее исследование было проведено для измерения влияния перистальтики кишечника на абсорбцию D (+) ксилозы с использованием метоклопрамида для сокращения времени опорожнения желудка. Результаты показали увеличение K _a как у новорожденных, так и у младенцев, но соотношение K _a : возраст оставалось постоянным 21. Эти результаты предполагают, что наблюдаемое уменьшенное значение K _a было вызвано не только к более длительному времени прохождения или снижению моторики, но также могут быть задействованы и другие факторы.В заключение, как правило, скорость всасывания большинства лекарств у новорожденных и младенцев ниже; хотя причина этого более медленного всасывания неизвестна 22.

Переносчик оттока P-гликопротеин (P-gp) отвечает за отток лекарств из клеток, транспортируя вещества из внутриклеточных во внеклеточные компартменты в мембранах желудочно-кишечного тракта. P-gp может заметно влиять на биодоступность некоторых лекарств, особенно с низкой растворимостью. Онтогенез экспрессии P-gp в желудочно-кишечном тракте в педиатрической популяции неясен.Johnson & Thomson сообщили, что экспрессия P-gp, по-видимому, быстро увеличивается в течение первых 3-6 месяцев жизни, достигая уровня взрослого примерно к 2 годам жизни 23, тогда как Fakhoury et al . сообщили, что на экспрессию P-gp в кишечнике не влияет возраст при зрелой экспрессии у новорожденных и младенцев 24.

Метаболизм в просвете и стенке кишечника может снижать абсорбцию широкого спектра лекарств, включая циклоспорин, нифедипин, мидазолам и верапамил. 25–28.Основным семейством ферментов, участвующих в метаболизме лекарств в стенке кишечника, является цитохром P450 (CYP). Подсемейство CYP3A является преобладающим, на его долю приходится примерно 70% цитохромов в тонком кишечнике взрослого человека, и оно участвует в метаболизме более 70% применяемых в настоящее время лекарств 29. Субстраты CYP3A (в частности, CYP3A4 и CYP3A5) в большом количестве присутствуют в тонкий кишечник у взрослых, однако данные об их экспрессии в педиатрической популяции ограничены. Fakhoury и др. .продемонстрировали, что CYP3A экспрессируется в биопсиях двенадцатиперстной кишки у детей европеоидной расы в возрасте 6 месяцев и старше и у половины детей в возрасте от 1 до 6 месяцев 24 года. Однако уровни CYP3A снижались с возрастом от 1 до 17 лет 24. В отличие от этого, исследование Johnson. и др. . сообщили, что с возрастом наблюдается увеличение экспрессии CYP3A, что отражается соответствующим изменением активности фермента CYP3A4 30.

Распределение

Распределение лекарств влияет на эффективность и продолжительность действия.Гинзберг и др. . сравнили фармакокинетические параметры 45 лекарств для детей и взрослых и пришли к выводу, что существует тенденция к увеличению объемов распределения этих соединений у детей всех возрастных групп 31.

Распределение лекарств зависит от состава тела. Липофильные препараты имеют относительно больший объем распределения у младенцев по сравнению с детьми более старшего возраста из-за их более высокого сравнительного уровня жира (22,4% в 12 месяцев против .13% в 15 лет 32). Например, диазепам, липофильный препарат, имеет отношение объема распределения взрослого к объему распределения новорожденного 0,7 33.

Гидрофильные препараты также имеют больший объем распределения у детей дошкольного возраста, поскольку внеклеточная вода уменьшается во время развития, с 70% всего тела. вес у новорожденных до 61,2% у годовалого 32. Как следствие более высоких объемов распределения водорастворимых лекарств у младенцев, например гентамицина 34, младенцам необходимо давать более высокие дозы на килограмм веса тела по сравнению со взрослыми для достижения сравнимые концентрации в плазме и тканях 35.

Связывание с белками также влияет на объем распределения лекарств. Физиологические переменные, влияющие на связывание белков в педиатрической популяции, представлены в таблице. У новорожденных общие концентрации белков плазмы составляют 86% от значений взрослых.

Таблица 1

Сравнительное связывание белков в педиатрических популяциях по сравнению с эталонными значениями для взрослых 36)

Снижение общего белка 9000

глиспро

Уменьшенный

глиспроцентный

Несопряженный Несопряженный 8

Примеры лекарств, для которых зарегистрировано более низкое связывание с белками у новорожденных, включают фенитоин, салицилаты, ампициллин, нафциллин, сульфизоксазол и сульфаметоксифразин 37-40.Следовательно, большее количество свободных фракций этих лекарств циркулирует и, таким образом, может проникать в различные тканевые компартменты, обеспечивая более высокие объемы распределения.

В общих чертах можно предположить, что влияние связывания с белками на концентрацию свободных лекарств в плазме ограничивается лекарствами, которые имеют высокую степень связывания с белками (> 95%). По мере того как в младенчестве уровень белка достигает взрослых значений, этот эффект, вероятно, будет наиболее выражен у новорожденных и младенцев.

Метаболизм

Недавно сообщалось, что содержание микросомального белка в печени увеличивается с возрастом с примерно 26 мг г ^-1 у новорожденных, повышаясь до максимума 40 мг г ^-1 в течение 30 лет. -летний взрослый 41.Обычно препараты с высокой степенью метаболизма вводят новорожденным в более низкой дозе ^-1 мг / кг по сравнению с детьми дошкольного возраста из-за этих различий в уровнях ферментов. Однако печеночный клиренс лекарств может быть выше у младенцев и детей дошкольного возраста, поскольку кровоток в печени увеличивается по сравнению со взрослыми из-за большего отношения печени к общей массе тела у бывшего населения 42. Это может усилить эффект первого прохождения, когда лекарство выводится при первом прохождении через печень, хотя уровень активности фермента будет влиять на этот параметр.Наблюдаемые возрастные клиренсы теофиллина, кофеина, карбамазепина и вальпроевой кислоты, по-видимому, отражают разницу между размером печени и массой тела, а не различия в собственном клиренсе на грамм веса печени 43. Это имеет последствия с точки зрения корректировки дозировки, когда масштабирование основано на мг кг ^-1 не подходит.

Недавно сообщалось, что содержание микросомального белка в печени увеличивается с возрастом с оценочных 26 мг г ^-1 у новорожденных, повышаясь до максимума 40 мг г ^-1 у 30-летнего взрослого. 41.Однако необходимо понимать онтогенез конкретных метаболических путей, чтобы можно было экстраполировать данные о взрослых на педиатрические популяции. Пример синдрома серого ребенка, возникающего в результате дозирования хлорамфеникола новорожденным в дозах, экстраполированных из данных для взрослых, часто используется для того, чтобы подчеркнуть важность понимания онтогенеза метаболических путей 44. Различия в экспрессии и активности ферментов могут привести к изменению метаболизма лекарств (например, мидазолама). и зидовудин 45,46) или выработку метаболитов в педиатрической популяции, которые не наблюдаются у взрослых (например,грамм. выработка кофеина у новорожденных, получающих теофиллин, различия в продукции метаболитов у детей при приеме вальпроевой кислоты, парацетамола, хлорамфеникола, циметидина и салициламида 47). Существует несколько обширных обзоров метаболизма в педиатрической популяции, включая онтогенез ферментов метаболизма лекарств 48,49 и возрастные изменения метаболизма лекарств 8,48,50–53.

Метаболизм лекарств в просвете кишечника и стенке кишечника

Изменение бактериальной колонизации кишечника с возрастом влияет на метаболизм лекарств в кишечнике.Известны различия в бактериальном составе в зависимости от возраста и диеты. 54. Метаболизм в просвете и стенке кишечника может снизить биодоступность и фармакологические эффекты широкого спектра лекарств, включая циклоспорин, нифедипин, мидазолам и верапамил 25–28.

Было показано, что выведение дигоксина путем инактивации в просвете кишечника увеличивается с возрастом с 1–3% у младенцев, 7% у школьников, 10% у подростков по сравнению с 40% у взрослых 55. Тем не менее, Линдей и его коллеги. Исследователи продемонстрировали, что бактерии, инактивирующие дигоксин ( Eubacterium lentum ), присутствовали уже на второй неделе жизни, что указывает на то, что метаболическая активность, а не присутствие бактерий имеет решающее значение для понимания конечных эффектов дигоксина в просвете кишечника.Последствия различий в инактивации дигоксина в кишечнике учитываются в терапии с нагрузочными дозами, снижающимися с возрастом на основе мкг кг ^-1 с 45 мкг кг ^-1 у младенцев до 35 мкг кг ^-1 у младенцев. -школьников и 25 мкг кг ^-1 у школьников 56.

Андрие и его сотрудники сравнили активность бактериальных ферментов (β-галактозид, α-галактозид, β-глюкозид, β-глюкуронидаза, нейраминидаза, N- ацетилгалактозаминидаза, α-фукозидаза, нитратредуктаза и азоредуктаза) фекальной микрофлоры детей (3–15 лет), взрослых и пожилых людей.Не было значительных различий в активности ферментов между тремя популяциями, хотя данные по детям были более вариабельными 57. Этот результат согласуется с другими источниками, сообщающими, что кишечная колонизация достигает взрослого состава к 1–4 годам в возрасте 58–60 лет.

Ферменты отвечают за метаболизм стенок кишечника. Следовательно, вариации экспрессии и активности ферментов с возрастом могут влиять на пресистемный метаболизм ряда лекарственных препаратов. Подсемейство CYP3A является преобладающим ферментом стенки кишечника, который участвует в метаболизме более 70% применяемых в настоящее время лекарств 29.CYP3A4 и CYP3A5 в изобилии присутствуют в тонком кишечнике взрослых, однако данные об их экспрессии в педиатрической популяции ограничены. Экспрессия CYP3A была измерена у детей европеоидной расы. Данные показали экспрессию у всех детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет, при этом только 50% детей в возрасте до 6 месяцев экспрессировали CYP3A в двенадцатиперстной кишке 24.

Выведение

Выведение лекарств и их метаболитов происходит преимущественно через почки.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 2 до 4 мл мин ^-1 1.73 m ⁻² у доношенных новорожденных, и удваивается к 1 неделе возраста, достигая взрослых значений к концу первого года жизни. Это было продемонстрировано сходством во времени метаболизма трех препаратов (морфина, парацетамола и дексмедетомина), выводимых конъюгацией глюкуронида в почках и созреванием СКФ 61.

Почечная экскреция неизмененного лекарственного средства у новорожденных обычно ниже. к незрелости почечной функции. Однако у младенцев и детей дошкольного возраста наблюдалась аналогичная или более высокая скорость почечной экскреции по сравнению со значениями для взрослых для некоторых лекарств, включая леветирацетам 62, циметидин 63 и цетиризин 64.Вероятно, это связано с наблюдением, что почки по сравнению с возрастом у детей дошкольного возраста в несколько раз больше, чем у взрослых 43. Онтогенез почечных канальцевых транспортных механизмов также может влиять на выведение лекарств. Дигоксин служит отличным примером онтогенеза почечной элиминации. Дигоксин широко секретируется через P-gp внутри канальцевых клеток. Детям дошкольного возраста требуются в три раза более высокие дозы дигоксина на кг ^-1 массы тела, чем у взрослых, что может быть связано с онтогенезом P-gp 65.

Клиренс креатинина часто используется для оценки СКФ у детей 66, когда рекомендуется снижение дозы препарата, если клиренс креатинина меньше нормальной СКФ.

Значение pH мочи может влиять на реабсорбцию слабых кислот или оснований, которые, в свою очередь, влияют на выведение. PH мочи у младенцев ниже, чем у взрослых, что может увеличить реабсорбцию слабокислых препаратов 67.

Сводка фармакокинетических различий в педиатрических популяциях представлена ​​в таблице.

Таблица 2

Сводка фармакокинетических различий в педиатрических популяциях по сравнению со взрослыми

9008 3 макс. и ↓ AUC

фазол 8 и сульфамето-мето-901

Лигоксин

родственники Размер почек

Транспортировка через почки

Разработка и проведение фармакокинетических исследований у детей

Клинические фармакокинетические исследования в педиатрии обычно проводятся для поддержки разработки рецептур и определения концентраций профиля в плазме для поддержки рекомендаций по дозировке.Недавние нормативные акты увеличили количество клинических испытаний, проведенных у детей за последние 10 лет, хотя все еще существует существенное несоответствие между педиатрическим бременем болезни и объемом клинических исследований в этой популяции 68.

Фармакодинамика в педиатрической популяции

В то время как фармакокинетика включает абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарств и может быть измерена путем отбора проб крови / плазмы; Фармакодинамика включает физиологический и биологический ответ на лекарство и не всегда напрямую связана с фармакокинетикой.Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой у детей жизненно важна для рационального дозирования, и ее нельзя игнорировать. Фармакокинетический анализ использует биологические образцы для количественной оценки концентрации лекарственного средства с течением времени. Фармакодинамический анализ требует критериев конечных точек, которые были проверены у детей. Для получения дополнительных сведений о фармакодинамике и фармакокинетико-фармакодинамических отношениях в педиатрической популяции читатель будет направлен в следующие прекрасные обзоры по этой теме 69–73.

Выбор дозы для детей

Корректировка дозы проводится для обеспечения аналогичного внутреннего воздействия и аналогичных фармакодинамических эффектов. Однако эти параметры зависят от конкретных свойств лекарственного средства и онтогенеза соответствующей физиологии пациента.

Есть несколько ссылок, указывающих на то, что дети «не маленькие взрослые», однако большинство методов корректировки детской дозы основаны на простых алгоритмах, а не на фармакокинетических данных, которые экстраполируют дозу для взрослых на основе массы тела, роста или их комбинации. выражается как площадь поверхности тела.Однако анализ масштабных моделей для прогнозирования поддерживающих доз для детей показал, что масса тела была лучшим методом с точки зрения точности и систематической ошибки для детей от 1 месяца до 1 года, тогда как площадь поверхности тела была лучше у детей старшего возраста 74, с общим показателем. вывод о том, что не существует единого алгоритма дозирования, подходящего для всех возрастных категорий. Только в 51-м Британском национальном формуляре за март 2006 г. утверждение «детские дозы могут быть рассчитаны на основе доз взрослых с использованием возраста, массы тела или площади поверхности тела или комбинации этих факторов» было заменено на «проконсультируйтесь с BNFc или найдите консультации информационного центра по лекарствам ».По-прежнему существуют случаи, когда информация о дозировках для детей недоступна, а изменение дозировки для взрослых является единственным доступным методом обеспечения поставок лекарств. В таких случаях необходимо тщательно рассмотреть терапевтический индекс препарата, профиль его токсичности, возраст ребенка и способ выведения препарата. С нормативной точки зрения дерево решений FDA для детей подчеркивает важность установления того, схоже ли прогрессирование заболевания в педиатрической и взрослой популяциях, и есть ли аналогичный ответ на лекарство с точки зрения экстраполяции фармакокинетики от взрослого на педиатрическую популяцию 75.

Обзор, проведенный Родригесом и соавторами, показал, что изменения дозировки были произведены для более чем 20% из 108 препаратов в ответ на результаты необходимого педиатрического фармакокинетического исследования. Это подчеркивает ограничения экстраполяции доз для взрослых на педиатрическую популяцию 76.

Дизайн педиатрических клинических исследований

Клинические исследования, которые снижают нагрузку на педиатрических участников, предпочтительнее там, где это возможно, с несколькими инновационными подходами, упомянутыми в соответствующих нормативных положениях 1,77.Эти новые методы включают последовательный дизайн, адаптивный дизайн, байесовский подход, рандомизированный дизайн исключения, рандомизированный план фазы плацебо и трехэтапное клиническое испытание, которые в некоторой степени позволяют преодолеть ограничения небольшого числа выборок и этической приемлемости испытания 78. При рассмотрении подходящих методов педиатрического фармакокинетического клинического исследования следует учитывать состав, дозу, способ введения, интервал отбора проб и популяцию.

Отсутствие рецептуры, соответствующей возрасту, ранее ограничивало педиатрические клинические исследования.Однако в настоящее время существует несколько инициатив, призванных помочь в разработке продуктов, соответствующих возрасту, для использования в педиатрии. В идеале детские препараты должны быть биоэквивалентны препаратам, используемым для взрослых, но это не всегда достижимо. Поэтому при смене продуктов необходимо соблюдать осторожность.

Анализ на наркотики, используемый в педиатрических исследованиях, должен быть чувствительным, поскольку объем образцов биологических жидкостей, собранных у педиатрических пациентов, часто намного меньше по сравнению с объемами взрослых (∼1–10 мл за раз), необходимыми для большинства анализов на наркотики.Размер образцов крови у новорожденных ограничен нормативными документами, в которых говорится; «кровопотеря, связанная с исследованием, не должна превышать 3% от общего объема крови в течение 4 недель и не должна превышать 1% за один раз» 79. У новорожденного общий объем крови оценивается в 80–90 мл кг ⁻¹ масса тела. Следовательно, 1% соответствует 3 мл на образец с общим максимальным объемом 9 мл в течение 4 недель. Альтернативы забору крови использовались в некоторых педиатрических клинических исследованиях и включают забор образцов слюны 80 и забор мочи 81, которые часто предпочитают пациенты и их родители.Сухие пятна крови от уколов пальцев или пяток чаще встречаются у новорожденных, а также используются у детей старшего возраста, чтобы избежать венепункции 82. Сочетание анализа лекарств с рутинным клиническим забором крови может быть полезно в педиатрических исследованиях, хотя важно, чтобы время отбора образцов соответствовало к введению дозы записываются точно. Эти собранные образцы были успешно использованы в исследованиях на недоношенных младенцах 83,84.

Фармакокинетическое моделирование на популяционном уровне

Фармакокинетическое моделирование на популяционном уровне для поддержки клинических испытаний может уменьшить количество образцов, требуемых от каждого человека в популяции, за счет увеличения общей численности популяции.Этот метод был впервые введен в педиатрическую клиническую фармакологию в середине 1980-х годов 85 и остался популярным благодаря способности анализировать исследования с редкими и несбалансированными фармакокинетическими данными, что типично для педиатрических исследований с этическими и логистическими ограничениями. В настоящее время регулирующие органы рекомендуют этот подход для педиатрических фармакокинетических исследований 86,87. Фармакокинетическое моделирование на популяционной основе позволяет сократить количество образцов до 2–3 на человека по сравнению с более чем 12 образцами, которые часто требуются в традиционных фармакокинетических исследованиях 82.

Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе

Были разработаны физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели, которые включают педиатрическую физиологию развития для прогнозирования воздействия лекарств на детей на основе существующих клинических данных, полученных от взрослых. Эти модели обеспечивают лучшее понимание процессов ADME для лекарства и полезны для экстраполяции между возрастными группами в педиатрической популяции 88,89. Физиологический характер параметров модели означает, что возрастные различия в биологических компонентах могут быть включены для моделирования педиатрической фармакокинетики для всех возрастных категорий.Доказано, что эти модели превосходят аллометрическое масштабирование многих фармакокинетических параметров, включая клиренс 90,91. Ограничения моделей PBPK хорошо задокументированы. Однако их развитие зависит от точных физиологических входных данных от соответствующих популяций, и эта информация очень ограничена для новорожденных и младенцев 92. Отсутствие точных данных ограничивает экстраполяцию результатов по педиатрическим возрастным группам, как сообщается Cella et al . 93. Еще одно ограничение моделирования PBPK заключается в соответствующей проверке (особенно статистической) таких моделей 89,91.Существует несколько отличных обзоров моделей PBPK в педиатрической популяции, и читатель может найти в них дополнительную информацию 92,94,95.

Дополнительные преимущества включают включение связанной с соединениями и физиологической информации, которая может помочь в прогнозировании характеристик состава или биоэквивалентности продуктов, а также эффектов дозы или пути введения 94,96. Затем инструменты PBPK полезны при планировании педиатрических клинических исследований, особенно в отношении времени отбора проб и количества требуемых субъектов.Такие модели пользуются популярностью у регулирующих органов. Видение FDA состоит в том, что дизайн педиатрических исследований в будущем будет осуществляться полностью путем моделирования 97,98.

Дополнительная информация по детской фармакокинетике для фармацевтов

Фармакокинетические различия у новорожденных и младенцев влияют на выбор лекарств и дозировку. Следовательно, понимание основ фармакокинетики в педиатрической популяции имеет важное значение для положительных терапевтических результатов.

Возрастные классификации имеют решающее значение при обсуждении педиатрических популяций.Преждевременными считаются сроки беременности до 37 недель, а срок — 37 недель и более. Новорожденные младше 1 месяца (28 дней), младенцы — от 1 до 12 месяцев, а дети — от 1 до 11 лет.

Осведомленность фармацевтов о характеристиках, проявляемых у педиатрических пациентов, имеет решающее значение, поскольку эти различия влияют на биодоступность, концентрацию в сыворотке и, в конечном итоге, на терапевтические или токсические исходы. Это подчеркивает необходимость базового понимания педиатрической фармакокинетики и тщательного выбора лекарства, дозы и формы.

Поглощение лекарств

Педиатрические пациенты различаются по pH желудочного сока, времени опорожнения желудка, перистальтике кишечника и желудочным ферментам.

pH желудка

За исключением низкого pH желудка в течение первых 24–48 часов после рождения, у новорожденных в первые 1–2 недели жизни уровень pH близок к нейтральному. Когда начинается производство кислоты в желудке, pH желудка медленно снижается примерно до 2 лет, когда он приближается к взрослым уровням от 1 до 3. ¹

Слабокислые препараты, такие как фенитоин, фенобарбитал и ацетаминофен, лучше всего всасываются в неионизированной форме.В щелочной среде желудка новорожденного или младенца эти молекулы лекарства обычно остаются непротонированными, что снижает абсорбцию и последующие терапевтические эффекты.

Противоположное верно для слабощелочных препаратов, таких как ампициллин и нафциллин. Они менее ионизированы и лучше усваиваются.

Время опорожнения желудка

Время опорожнения желудка значительно меньше у новорожденных и младенцев примерно до 6 месяцев. ² Он может варьироваться в зависимости от гестационного возраста и болезненного состояния.

Перистальтика кишечника

Пониженная перистальтика и перистальтика у новорожденных и младенцев приводят к сокращению времени транзита лекарств. ³ Чем дольше лекарства находятся в желудке новорожденного, тем больше усиливается абсорбция пенициллинов. ²

Модели подвижности различаются не только в педиатрических возрастных группах, но и у отдельных новорожденных. Эти закономерности также зависят от срока беременности и влияют на скорость и степень абсорбции.Уменьшение площади поверхности кишечника и времени прохождения способствует меньшему всасыванию. ⁴

Желудочные ферменты

У новорожденных снижены уровни ферментов желудка и поджелудочной железы, а также выделение желчных путей. Присутствие этих соединений может потребоваться для солюбилизации, расщепления или протонирования и депротонирования для абсорбции определенных молекул лекарственного средства. ⁴

Распределение лекарств

Распределение зависит от химических свойств препарата и состава организма.

При рождении новорожденный примерно на 80% состоит из воды. ⁵ Дозирование водорастворимого препарата у новорожденного требует более высокого количества мг / кг для сопоставимой концентрации в плазме. Это касается таких препаратов, как морфин, гентамицин и ванкомицин.

На концентрацию в плазме также влияет связывание с белками. Соединения связываются в основном с альбумином, если они кислые, и с альфа- ₁ -кислотным гликопротеином, если они являются основными. ^4,6 Поскольку концентрация белка и аффинность уменьшаются в первый год жизни, ⁷ новорожденных демонстрируют пониженное связывание с такими лекарствами, как пенициллин и фенитоин.

Клиницисты также должны опасаться лекарств, которые вытесняют связывание билирубина с альбумина. Уязвимый гематоэнцефалический барьер у новорожденных в сочетании с повышенным уровнем билирубина может вызвать повреждение мозга, вызванное ядерной желтухой.

Метаболизм лекарств

Метаболизм в основном печеночный и включает реакции фазы 1 и фазы 2. Соответственно, это либо изменения в молекулярной структуре лекарственного средства, либо конъюгация с другими фрагментами.

Реакции фазы 1 включают ферменты цитохрома P450 (CYP450) и добавляют функциональные группы, которые приводят к небольшому увеличению растворимости в воде, в то время как реакции фазы 2 обычно приводят к значительному увеличению растворимости в воде. Обе фазы являются незрелыми при рождении.

Имейте в виду следующие обобщения:

• Деалкилирование является нормальным явлением для новорожденных.
• Конъюгация с ацетилкоферментом А снижается в первый месяц жизни.
• Глюкуронизация нормализуется через 3-6 месяцев.
• Окисление снижается и нормализуется до взрослого состояния к 6-12 месяцам.
• Активность гидроксилирования и этерификации снижена.

Обычно различия в процессе метаболизма лекарств у новорожденных не имеют значения в отношении антибиотиков, которые выводятся в неизмененном виде через почки. ⁸

Следующая таблица полезна для обобщения разностей CYP. Будьте осторожны, так как уровень активности может колебаться. Например, активность CYP1A2 у новорожденных практически не обнаруживается, 30% — в возрасте от 1 до 3 месяцев, 50% — в первый год и 81% — во второй год. ⁹

Выведение лекарства

• Системная экскреция может быть зачислена в почки.
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция у новорожденного снижены.
• СКФ у новорожденного составляет около 40 мл / мин / 173 м ² . Он приближается к взрослым значениям 100 мл / мин / 173 м ² примерно в 3-месячном возрасте. Впоследствии он может превзойти взрослые ценности. ⁸
• Тубулярная секреция зависит от почечного кровотока и увеличивается до возраста от 6 до 12 месяцев.Это может снизить клиренс пенициллинов, аминогликозидов и цефалоспоринов.

Ключевые выводы

1. Не производите линейную экстраполяцию из значений для взрослых.

2. Некоторые уровни и процессы у новорожденного изначально могут быть несуществующими, низкими или высокими. Имейте в виду, что они могут быстро измениться в первые несколько недель или месяцев жизни.

3. Будьте осторожны со всеми лекарствами у педиатрических пациентов, но обращайте особое внимание на лекарства с узкими терапевтическими окнами.

Ссылки

1. Лу Х., Розенбаум С. Фармакокинетика развития в педиатрических группах. Журнал детской фармакологии и терапии . 2014; 19 (4): 262-276.

2. Корен Г. Принципы терапевтического лекарственного контроля у новорожденных. Клиническая химия. 1997; 43 (1): 222-227.

3. Bartelink I. Rademaker C, Schobben A, can den Anker J. Рекомендации по педиатрическому дозированию на основе физиологии развития и фармакокинетических соображений. Клиническая фармакокинетика . 2006; 45 (11): 1077-1097.

4. Алкорн Дж., Макнамара П.Дж. Фармакокинетика у новорожденных. Расширенные обзоры доставки лекарств. 2003; 55 (5): 667-686.

5. Рейн А., Уилсон Дж. Т.. Клиническая фармакокинетика у младенцев и детей. Клиническая фармакокинетика . 1976; 1: 2-24

6. Фернандес Э., Перес Р., Эрнандес А., Техада П., Артета М., Рамос Дж. Т.. Факторы и механизмы фармакокинетических различий между детской популяцией и взрослыми. Фармацевтика . 2011; 3 (1): 53-72.

7. Канакуди Ф., Дроссу В., Цимули В., Диаманти Е., Константинидис Т., Герменис А., Кременопулос Г. Концентрации 10 белков острой фазы в сыворотке крови здоровых доношенных и недоношенных детей от рождения до 6 месяцев Клиническая химия. 1995; 41: 605-608.

8. Рутледж PA. Фармакокинетика у детей. Журнал антимикробной химиотерапии. 1994; 34 (А): 19-24.

9. Стролин Бенедетти М, Балтес ЭЛ.Метаболизм и расположение лекарств у детей. Фундаментальная и клиническая фармакология. 2003; 17 (3): 281-299.

Фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование в разработке педиатрических лекарств и важность стандартизированного масштабирования клиренса

Обзор клинической фармакокинетики в педиатрии: возможные последствия для терапии

Ндубуиси Н. Н., Герберт А. О. Обзор клинической фармакокинетики в педиатрии: возможные последствия в терапии. Biomed Pharmacol J 2014; 7 (1)

Рукопись получена:
Рукопись принята:
Опубликована онлайн: 22-12-2015

Как Citeclose |
История публикаций
близко

Просмотры: (Посещений 772 раза, сегодня 1 посещений)
Загрузки в формате PDF:
445

Н.Нвободо Ндубуиси ¹ и А. Обу Герберт ²

¹ Кафедра фармакологии и терапии, факультет клинической медицины, Государственный университет Эбоньи, Абакалики, Нигерия.

² Кафедра педиатрии Медицинского колледжа Нигерийского университета.

DOI: https://dx.doi.org/10.13005/bpj/468

Аннотация

Быстрые возрастные изменения анатомических и физиологических параметров, которые могут серьезно повлиять на фармакокинетические переменные, характерны для первого постнатального года и продолжаются в дальнейшем в детстве, но в меньшей степени.Аллометрические методы в основном используются для расчета доз в педиатрической возрастной группе, которая, к сожалению, считает детей маленькими взрослыми; следует отказаться в пользу физиологически обоснованного фармакокинетического подхода, который считается гораздо более идеальным. Задержка опорожнения желудка в результате увеличения времени, необходимого для достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), обычно наблюдается у новорожденных и младенцев. Изменения в развитии, происходящие в составе тела и связывании белков, являются очень важными детерминантами распределения лекарств в педиатрической возрастной группе.На фармакокинетику, клиническую эффективность и профиль безопасности лекарств, вводимых детям, может в значительной степени влиять профиль экспрессии ферментов, поддерживающих метаболизм фаз 1 и 2, в процессе развития. Более низкая скорость выведения лекарств из-за нарушения почечного кровотока у недоношенных новорожденных по сравнению с нормальными вызвала необходимость в менее частых интервалах дозирования и более низких дозах для лекарств, вводимых в неонатальный период. В заключение, результаты этого обзора подчеркивают необходимость понимания изменений в фармакологии развития среди клиницистов, особенно связанных с возрастом вариаций фармакокинетических процессов с очевидными последствиями для усиления клинического ответа и минимизации побочных эффектов.

Ключевые слова

Клиническая фармакокинетика; Изменения в развитии; Педиатрия; Фармакокинетика на физиологической основе (PBPK) модель

Загрузите эту статью как:

Введение

Известно, что педиатрическая возрастная группа, особенно новорожденные, младенцы и дети, демонстрируют нестабильную фармакокинетику. Первый постнатальный год характеризуется быстрыми возрастными изменениями физиологических параметров, которые могут серьезно повлиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарств.Знание этих возрастных изменений фармакокинетических переменных неоценимо для повышения оптимальной эффективности лекарственного средства и уменьшения возникновения побочных эффектов. Педиатрические клинические фармакологические исследования теперь стали неотъемлемой частью нормативных требований FDA (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в отношении всех лекарственных препаратов, применяемых у детей. В случае младенцев и новорожденных требуются специальные знания, поскольку они значительно отличаются от взрослых по физиологии, фармакодинамике и фармакокинетике, особенно в первый год жизни ¹ .Корреляты массы тела у новорожденных не обязательно являются процессами онтогенного (онтогенетического) созревания, связанными с распределением лекарств. Интегрированное фармакокинетическое / фармакодинамическое моделирование было рекомендовано для использования в оптимальном дизайне клинических испытаний для уязвимой педиатрической популяции ² . Фармакокинетическое и фармакодинамическое поведение сильно различается в крайнем возрасте по сравнению с нормальным взрослым населением ³ , и, как правило, клиренс может значительно варьироваться в течение одного курса терапии и может снижаться в обоих крайних возрастах ^4,5 .Аллометрические методы, которые учитывают различия в возрасте, массе тела и / или площади поверхности тела, обычно используются при вычислении дозы для детской возрастной группы. К сожалению, эти методы расчета рассматривают детей как маленьких взрослых, что, конечно, не так и недопустимо. Следовательно, физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование рекомендуется как более реалистичный подход для определения соответствующего режима дозирования и корректировки дозы у детей ⁶ .

Исследование подчеркнуло актуальность физиологически обоснованной фармакокинетической модели, основанной на знаниях соответствующей физиологии развития и анатомии, для описания концепции «от модели к клиническому наблюдению» сверху вниз ⁷ .Однако в других исследованиях описана восходящая концепция «от клинического наблюдения к модели», основанная на наблюдениях за конкретным соединением, к модели, основанной на механизмах ^8,9 . Сравнение обоих подходов и понимание различий между ними может послужить руководством для клинических фармакологов и неонатологов в проведении фундаментальных и клинических исследований в области фармакологии развития. В этой статье критически исследуются фармакокинетические переменные, которые управляют рациональным дозированием лекарств у новорожденных, младенцев и детей, с целью оптимизации клинического ответа и снижения частоты побочных эффектов.

Материалы и методы

Был проведен подробный расширенный поиск литературы с использованием PubMed, Goggle Scholar и Medline, направленный на доступ к рецензируемым полным журнальным статьям, рефератам, обзорам, комментариям, письмам в редакцию, отчетам по проектам, диссертациям, тезисам и книгам, относящимся к предметной области. Используемые ключевые слова включают следующее: клиническая фармакокинетика, изменения развития, абсорбция лекарств, распределение лекарств, выведение лекарств, взаимодействие лекарств, метаболизм лекарств, педиатрия и физиологически обоснованная фармакокинетическая (PBPK) модель.

Поглощение лекарств

Существует широкий спектр путей всасывания наркотиков у детей. Общие пути всасывания включают пероральный, ректальный, ингаляционный, подкожный, внутримышечный и местный. Менее распространенные пути включают интраназальный, интратекальный, подъязычный, внутрикостный и внутрисуставной. На абсорбцию лекарства влияет ряд факторов, включая способ введения, одновременное употребление пищи или других лекарств, возраст реципиента, лекарственный состав и болезненное состояние.Биодоступность лекарственного средства, вводимого внутривенно, составляет 100%, поскольку не происходит всасывания. Скорость всасывания перорально вводимых лекарственных средств ниже у новорожденных и младенцев из-за задержки опорожнения желудка, что приводит к увеличению времени, необходимого для достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) ¹¹ . У новорожденных приближение к значениям для взрослых происходит через 6 месяцев, в течение которых время опорожнения желудка может быть значительно увеличено ¹² . Основные физиологические факторы, влияющие на биодоступность пероральных препаратов, включают метаболизм первого прохождения через печень, энтерогепатическое кровообращение, кровообращение в кишечнике, экскрецию с желчью, pH желудка / двенадцатиперстной кишки, отток лекарственного средства в стенку кишечника (P-гликопротеин) и микросомальный фермент цитохрома P450 (CYP3A4).Однако ингибирование активности микросомального фермента цитохрома (CYP3A4) в кишечном метаболизме фазы 1 и Р-гликопротеина, участвующего в оттоке лекарств и вовлеченного в качестве возможного механизма в множественную лекарственную устойчивость, может серьезно повлиять на пероральную биодоступность конкретных лекарств ^13,14 . Диазепам, мидазолам и атропин, обходя портальное кровоснабжение, более эффективно всасываются после ректальной, а не пероральной или внутримышечной инъекции ¹¹ .

Распределение лекарств и связывание с белками

Лекарства распределяются по различным отделениям при попадании в кровоток независимо от пути введения.Изменения в составе тела, происходящие в процессе развития, являются основными детерминантами распределения лекарств у новорожденных и детей. У недоношенных новорожденных 85% общей массы тела приходится на долю воды в организме по сравнению с 70–75% у доношенных новорожденных и 50–60% у взрослых. Однако объем внеклеточной воды составляет 20% массы тела у взрослых по сравнению с 40% у новорожденных. Точно так же общий жир тела у доношенных новорожденных составляет 15% от общей массы тела по сравнению с 1% у недоношенных новорожденных.Клиническое значение вышеизложенного состоит в том, что новорожденные и младенцы имеют относительно более высокий объем распределения по сравнению со взрослыми, получающими водорастворимые препараты, такие как аминогликозиды, которые распределяются во внеклеточном водном пространстве.

Связывание с белками — очень важный фактор, определяющий распределение лекарств. Новорожденные, особенно недоношенные, подвергаются повышенному риску из-за изменений во взаимодействии лекарственных препаратов с белками. У новорожденных наблюдается снижение связывания лекарственного средства с белками из-за снижения концентрации общего белка и альбумина в плазме.Альбумин связывается в основном с кислотными препаратами, в то время как альфа- ₁ -кислотный гликопротеин связывается в основном с основными препаратами. Воспаление, инфекция, злокачественное заболевание и хирургическое вмешательство увеличивают концентрацию альфа в плазме крови ₁ -кислый гликопротеин ¹⁵ . Некоторые препараты плохо связываются с неонатальной сывороткой, поскольку уровень альфа- ₁ -кислого гликопротеина у новорожденных низкий. Исследование показало, что связывание лидокаина и пропранолола было значительно повышено в сыворотке, полученной от здоровых взрослых людей из контрольной группы, по сравнению со связыванием в сыворотке пуповины ¹⁶ .Запрос на бесплатные измерения концентрации лекарств в педиатрической популяции может быть необходим в основном для таких лекарств, как фенитоин, которые сильно связаны с белками. Это связано с влиянием связывания белка на фармакологически активную свободную несвязанную фракцию, которая имеет заметное клиническое значение, особенно в высокосвязанных лекарственных средствах ^17-19 . Определенные болезненные состояния, такие как нефротический синдром, недоедание или тяжелое заболевание печени, приводят к снижению уровней белка в плазме, тем самым увеличивая концентрацию свободных лекарственных средств высокосвязанных лекарственных средств, что приводит к увеличению частоты побочных эффектов.

Точно так же несвязанная фракция препарата может увеличиваться в результате конкуренции за сайты связывания с белками плазмы, тогда как замещение билирубина из сайтов связывания альбумина может привести к тяжелой желтухе новорожденных.

Ликвидация наркотиков

Большинство процессов выведения лекарственного средства следует кинетике выведения первого порядка, при которой лекарство полностью удаляется из системного кровотока при сохранении постоянного периода полувыведения. Печеночный метаболизм и / / или почечная экскреция являются основными процессами, участвующими в выведении лекарственного средства.Метаболизм влечет за собой превращение исходного лекарственного средства в другое соединение, известное как метаболит, посредством химических реакций, а выведение — это удаление материалов (лекарств) из организма во внешнюю среду.

Печеночный метаболизм

Ряд клинически важных лекарств метаболизируется микросомальной ферментной системой, которая подвержена влиянию многих факторов, включая генетический контроль ²⁰ . Печень является основным органом метаболизма лекарств, несмотря на то, что другие органы, такие как легкие, желудочно-кишечный тракт, почки и кожа, также содержат ферменты, метаболизирующие лекарственные средства.На фармакокинетику, клиническую эффективность и профиль безопасности лекарственного средства у детей может сильно влиять профиль экспрессии ферментов, поддерживающих фазу I и фазу 2 метаболизма. Профили экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, от эмбриональной жизни до взрослой жизни хорошо задокументированы ²¹ . Исследование, основанное на механистическом анализе, показало, что лекарства, которые метаболизируются исключительно специфическими изоферментами цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, у детей нуждаются в дозах с поправкой на вес, которые значительно превышают дозы для взрослых ²² .В том же исследовании было также отмечено, что скорректированные по весу дозы препаратов, выводимых почками или в результате метаболизма с участием CYP2C19, CYP2D6, N-ацетилтрансферазы 2 или уридин-5-дифосфоглюкуронозилтрансферазы (UGT), существенно не различались ни у детей, ни у взрослых ²² . Созревание ферментов, метаболизирующих лекарства, таких как CYP1A2 и CYP3A4; Частичное участие, например, в метаболизме кофеина и декстрометорфана, снижается у детей, находящихся на грудном вскармливании, а не на искусственных смесях ²³ .

Растворимость в воде повышается за счет конъюгации лекарственного средства с ферментами, метаболизирующими фазу 2, такими как уридин-5-дифосфоглюкуронозилтрансфераза, сульфотрансфераза (SULT) и функциональные группы N-ацетилтрансферазы, которые состоят из множества изоформ, каждая из которых демонстрирует уникальный профиль развивающейся экспрессии. О достижении взрослого уровня в течение 3-6 месяцев после увеличения сразу после рождения сообщалось в (UGT1A1) ²⁴ . Это контрастирует с увеличением в 1,5–2 раза при рождении уровней глутатион-S-трансферазы (GST) A1 и A2 без каких-либо значительных изменений во взрослом возрасте.Различные пути, по которым конкретное лекарство является субстратом, его терапевтический индекс и природа являются детерминантами воздействия экспрессии фермента, метаболизирующего лекарственное средство, на распределение лекарственного средства.

Почечная экскреция

Почки — одна из важнейших систем органов, участвующих в выведении лекарств. Однако печеночная экскреция с желчью зависит от активных транспортных процессов, тогда как почки используют как пассивные, так и активные транспортные процессы.Белок с множественной лекарственной устойчивостью 1 (MDR1), белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), насос для экспорта соли и белок, связанный с раком груди (BRCP), являются активными переносчиками, которые обеспечивают отток в желчный канал. Ситуация отличается в почках, в которых переносчики членов семейств MDR и MRP опосредуют отток в просвет проксимальных извитых канальцев, тогда как переносчики органических анионов и катионов способствуют притоку в клетки проксимальных канальцев. Отмечается возрастное изменение функциональной способности почек.Клиническая значимость этих изменений более выражена у таких препаратов, как дигоксин, пенициллины и аминогликозиды. Значение СКФ в зрелом возрасте на 30-40% выше, чем у новорожденных, возрастает до 50% к концу первой недели жизни, 60% к концу третьей недели и достигает значения для взрослых к двенадцати месяцам. Созревание почек продолжается на протяжении всего детства, хотя нефрогенез завершается к 36 неделе беременности. У недоношенных новорожденных скорость выведения препарата из-за нарушения почечного кровотока ниже, чем у нормальных в остальном.Клиническое значение вышеизложенного подчеркивает необходимость менее частого интервала дозирования и более низких доз для лекарств, вводимых в неонатальный период, а также необходимость тщательного мониторинга, особенно для лекарств с узким терапевтическим индексом. Некоторые лекарства, такие как кофеин и теофиллин, которые зависят от почечных путей для выведения в ожидании зрелости первичного печеночного пути, являются типичными примерами лекарств, которые демонстрируют очень медленную скорость выведения у недоношенных новорожденных ²⁵ .

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение других препаратов может значительно изменить фармакологический ответ.Основные механизмы лекарственного взаимодействия можно разделить на фармакокинетические, фармакодинамические или и то, и другое. Биодоступность лекарств при пероральном приеме может быть снижена из-за их взаимодействия в желудочно-кишечном тракте. Тетрациклин хелатирует такие катионы, как кальций, железо и магний, тем самым эффективно снижая его биодоступность. На моторику желудочно-кишечного тракта влияет одновременное применение других лекарств, которые имеют большую площадь поверхности, на которой лекарственные средства могут адсорбироваться, и могут влиять на транспортные белки, такие как Р-гликопротеин.Ингибирование ABC-транспортера P-гликопротеина, участвующего в активной канальцевой секреции некоторых лекарств, приводит к снижению почечной экскреции, что приводит к сопутствующему увеличению концентрации лекарственного средства в сыворотке. Метаболизм других лекарств в педиатрической возрастной группе может усиливаться или подавляться некоторыми лекарствами, такими как циметидин, ципрофлоксацин, эритромицин и омепразол, которые, как известно, оказывают ингибирующее действие на метаболизм лекарств в печени. Одновременное применение этих агентов с препаратом с низким терапевтическим индексом, таким как теофиллин, может привести к возникновению побочных эффектов из-за повышения концентрации теофиллина в сыворотке.Известно, что теофиллин превращается в кофеин у плодов человека ²⁶ . Постконцепционный возраст очень важен для описания метаболизма теофиллина у новорожденных. Было показано, что через 55 недель после возраста после зачатия клиренс теофиллина достиг взрослых значений ²⁷ .

Устойчивая концентрация лекарств, которые подвергаются интенсивному первому прохождению, таких как морфин, трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, может повышаться после одновременного приема таких препаратов, как циметидин, которые снижают кровоток в печени.Пагубный эффект лекарственного взаимодействия у детей можно увидеть в чрезмерном повышении концентрации метформина в плазме при совместном применении с циметидином, который, как известно, ингибирует секрецию метформина с мочой ²⁸ . Повышенный клиренс иммунодепрессантов, преднизона и циклоспорина в результате совместного применения с рифампицином можно отнести к потенциальной причине отторжения трансплантата при трансплантации органов. Концентрации ряда препаратов в плазме, включая метронидазол, хлорамфеникол, доксициклин, ацетаминофен, варфарин и пропранолол, вводимые одновременно с фенобарбиталом, снижаются, что требует увеличения дозы исследуемого препарата.

Следовательно, существует потребность в высоком индексе подозрений среди практикующих врачей в отношении потенциальных рисков лекарственных взаимодействий в педиатрической возрастной группе, особенно при использовании лекарств с крутой кривой доза-ответ и низким терапевтическим индексом.

Заключение

В заключение, результаты этого обзора подчеркивают необходимость лучшего понимания изменений в фармакологии развития среди клиницистов, особенно связанных с возрастом изменений фармакокинетических процессов абсорбции, распределения и выведения (метаболизм / выведение).Это, несомненно, восполнит пробел в знаниях о клинической фармакокинетике в педиатрической возрастной группе с очевидными последствиями для минимизации побочных эффектов лекарств и усиления клинического ответа. Никогда нельзя переоценить потребность в физиологически обоснованной фармакокинетической модели при разработке режима дозирования, а не в традиционном подходе «одна доза для всех» в педиатрической практике.

Список литературы

1. Jaksch W, Messener B, Keck B, Lischka A, Urlesberger B.Фармакодинамические и фармакокинетические характеристики терапии боли у новорожденных: австрийские междисциплинарные рекомендации по предоперационному лечению боли у детей. Schmerz 2014; 28 (1): 25–30.
2. Encinas E, Calvo R, Lukas JC, Vozmediano V и др. Прогностическая фармакокинетическая / фармакодинамическая модель фентанила для обезболивания / седативного эффекта у новорожденных, основанная на полуфизиологическом подходе. Препараты для педиатрии 2013; 15 (3): 247–257.
3. Willmore L.J. Управление эпилепсией у пожилых людей (обзор). Epilepsia 1996; 37 (Дополнение 6): S23 – S33
4. Sotaniemi EA, Amanto AJ, Pelkonen O, Pasanen M. Возраст и метаболизм лекарств, связанный с цитохромом P450, у людей: анализ 226 субъектов с одинаковыми гистопатологическими условиями. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 331–339.
5. Уолсон П.Д. Детская клиническая фармакология и терапия. Speight TM, Holford NHG eds. Лечение наркозависимости Эйвери, 4 ^th 1997; 127–171. Adis International Окленд, Новая Зеландия.
6. Бузом Ф, Вальтер Б.Фармакокинетические прогнозы у детей с использованием физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования. Fundam Clin Pharmacol 2008; 22 (6): 579-587.
7. Халил Ф, Лаер С. Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе: методология, применение и ограничения с акцентом на его роль в разработке педиатрических лекарств. Журнал биомедицины и биотехнологии . Идентификатор статьи

   1, 13 стр., 2011.

8. Джонсон Т.Н., Ростами-Ходжеган А. Возрождение использования физиологически обоснованных фармакокинетических моделей в педиатрической клинической фармакологии: параллельный сдвиг во включении знаний о биологических элементах и ​​увеличении применимости к разработке лекарств и клинической практике. Детская анестезия. 2011; 21 (3): 291-301.
9. de Cock RF, Piana C, Krekels EH, Danhof M, Allegaert K, Knibbe CAJ. Роль популяционного моделирования PKPD в педиатрических клинических исследованиях. Европейский журнал клинической фармакологии 2011; 67 (1): S5-S16.
10. Radde IC. Механизмы абсорбции лекарств и их развитие. В: Маклеод С.М., Радде И.К., редакторы. Детская клиническая фармакология . Литтлтон, Массачусетс: MPSG Publishers,

.

11. Лебштейн Р., Корен Г.Клиническая фармакология и терапевтический мониторинг лекарственных средств у новорожденных и детей. Pediatric Rev. 1998; 19: 423–428.
12. Морселли PI. Фармакокинетика клинкала у новорожденных. Clin Pharmacokinet 1976; 1: 81–98.
13. Benet LZ., Izumi T, Zhang Y, Silverman JA, Wacher VJ. Белки, транспортирующие МЛУ кишечника, и ферменты P450 как барьер для пероральной доставки лекарств. J Control Release 1999; 62: 25–31.
14. Кристиан Ю, первый менеджер, Benet LZ. Пересмотр рекомендаций по тестированию биоэквивалентности дженериков циклоспорина. Ther Drug Monit 2000; 22: 330–345.
15. Piafsky KM, Buda A, MacDonald I. Клиническое значение связывания лекарственного средства с Reta Pharm Suec 1980; 17: 99.
16. Пиафски К.М., Мпамуго Л. Зависимость неонатального связывания лекарств от альфа. ₁ -концентрация гликопротеина кислоты. Clin Pharm Ther 1981; 29: 272.
17. Soldin SJ, Kwong TC. Терапевтический медикаментозный мониторинг и клиническая токсикология в педиатрической больнице. В: Soldin SJ, Rifal N, Hicks JM, редакторы.Биохимические основы детских болезней, 3 ^rd Вашингтон, округ Колумбия: AACC 1998; pp 531–570.
18. Kwong TC. Бесплатные измерения лекарственных средств: методология и клиническое значение. Clin Chem Acta 1985; 15: 193–216.
19. Soldin SJ. Бесплатные измерения наркотиков. Когда и почему? Обзор. Arch Pathol Lab Med 1999; 123: 822–823.
20. Весселл ES, страница JH. Генетический контроль вызванного фенобарбиталом сокращения периода полураспада в плазме у человека. J Clin Invest 1969; 48: 2202–2209.
21. Hines RN. Онтогенез ферментов метаболизма лекарств и последствия побочных эффектов лекарств. Pharmacol Ther 2008; 118 (2): 250–267.
22. Андерсон Г.Д., Линн А.М. Оптимизация дозирования в педиатрии — фармакологический подход развития. Фармакотерапия 2009; 29 (6): 680–690.
23. Блейк М.Дж., Абдель-Рахман С.М., Пирс Р.Э., Лидер Дж. С., Кернс Г.Л. Влияние диеты на развитие лекарственного метаболизма ферментом цитохрома P450 у здоровых младенцев.