Рабдомиосаркома у детей: Рабдомиосаркома

Саркомы мягких тканей и редкие мягкотканные опухоли (краткая информация)

В этом тексте Вы получите важную информацию о саркомах мягких тканей и об опухолях мягких тканей: как часто ими заболевают дети, какие бывают типы опухолей и как может протекать болезнь, почему этот вид рака появляется у детей, какие бывают симптомы, как ставят диагноз, как лечат детей и какие у них шансы вылечиться от этой формы рака.

автор:  Dipl. Biol. Maria Yiallouros, Dr. med. Stefanie Kube, erstellt am 2009/05/19, редактор:  Dr. Natalie Kharina-Welke, Разрешение к печати:  Prof. Dr. med. Ewa Koscielniak, Последнее изменение:  2015/05/16,
DOI: 10.1591/poh.patinfo.weichteiltumor.kurz.20101215

Что такое саркомы мягких тканей и редкие мягкотканные опухоли?

Медицинский термин саркомы мягких тканей (их ещё называют злокачественными мягкотканными опухолями) обозначает группу злокачественных опухолей, которые начинают расти в мускулах, в связках, в суставах или в нервах [нервная ткань‎]. Все эти болезни объединяет то, что злокачественное изменение (мутация) начинается в клетках-родоначальниках мягких тканей [мягкие ткани‎].

К мягким тканям относятся самые разные типы тканей: мускулы, жировые и соединительные ткани, а также ткани периферической нервной системы. Поэтому существует очень много разных типов/видов сарком мягких тканей и редких мягкотканных опухолей. Между собой разные виды сарком отличаются не только по своей микроскопической структуре [гистологический‎] и по типу клеток, из которых они выросли, но также и по частоте заболеваемости. Медики говорят о разном биологическом поведении. То есть разные типы опухолей ведут себя неодинаково: они по разному вырастают в организме (дают метастазы) и по разному реагируют на лечение, например, на химиотерапию [химиотерапия‎].

Большинство видов саркомы мягких тканей начинает очень быстро расти и распространяться по всему организму. Если их не лечить, то буквально через несколько недель или месяцев ребёнок может умереть.

Как часто у детей встречаются саркомы мягких тканей?

В детской онкологии саркомы мягких тканей составляют примерно 6,6%. В группе болезней „сόлидные опухоли“ у детей и подростков [солидная опухоль‎] они занимают третье место по распространённости (после опухолей ЦНС и нейробластом).

Ежегодно в Германии саркомами тягких тканей заболевают примерно 140 детей и подростков. Чаще всего это дети в возрасте до пяти-шести лет. По статистике средний возраст больных — 6 лет. Мальчики болеют немного чаще, чем девочки (соотношение 1,2:1). Нужно сказать, что у разных видов опухолей мягких тканей есть большие возрастные отличия. Также в зависимости от конкретного вида опухоли меняется соотношение полов (заболевших мальчиков и девочек).

Какие бывают виды опухоли?

Виды опухолей мягких тканей, которые встречаются чаще всего у детей (возраст включительно до 21 года), это:

• рабдомиосаркома (сокращённо РМС) : 57%
• семействоопухолей, родственных саркоме Юинга [внекостная саркома Юинга (её ещё называют экстраоссальная саркома Юинга) / периферические примитивные нейроэктодермальные опухоли (сокращённо ППНЭО; не путать с ПНЭО головного мозга!)]: 10%
• синовиальная саркома: 8 %
• злокачественная периферическая шванома (злокачественная опухоль нервных оболочек): 4%
• фиброматоз: 2%
• недифференцированная саркома: 2%

Кроме этих видов бывают саркомы мягких тканей, которые встречаются очень редко. Рабдомиосаркомы, которые встречаются достаточно часто, можно внутри себя поделить на „классические эмбриональные рабдомиосаркомы“ и „альвеолярные рабдомиосаркомы“. Специалисты делят их в зависимости от конкретной микроскопической структуры опухолевой ткани и от того, как растёт опухоль.

(Когда в медицинском термине используется слово „эмбриональный“, это не значит, что процесс начинался в эмбриональном (то есть внутриутробном) периоде развития ребёнка. Здесь слово „эмбриональный“ описывает конкретный тип ткани, из которой выросла опухоль). Название „альвеолярный“ означает, что внешний вид опухоли напоминает пузырьки, как в лёгочных альвеолах. То есть название „альвеолярный“ также описывает свойства/структуру ткани опухоли.)

Где может вырасти опухоль?

Саркомы мягких тканей и опухоли мягких тканей в принципе могут вырасти в любом месте организма. Так как эти ткани находятся у нас повсюду.

Часто опухоли начинают расти вдоль конкретной анатомической структуры, например по ходу мышечных оболочек, связок или кровеносных сосудов. В это время опухолевые клетки [клетка‎] могут отделяться от самой опухоли. И через кровеносные сосуды или лимфатические сосуды они могу попадать в разные части организма. Там, куда они попали, клетки оседают и начинают размножаться. Так начинают вырастать метастазы‎. Если у ребёнка опухоль в мягких тканях, то чаще всего метастазы вырастают в лёгких, в соседних лимфоузлах [лимфатические узлы‎] и в скелете. Но метастазы также могут появляться и в любом другом органе.

Когда мы говорим о саркомах мягких тканей и редких мягкотканных опухолях, то конкретный вид опухоли влияет на то, где именно вырастает опухоль и как она растёт:

Место возникновения и характер роста мягкотканных сарком и редких опухолей мягких тканей зависят от вида опухоли. Так, хотя рабдомиосаркома может развиться практически в любом органе, наиболее часто они встречаются в области головы и шеи, половых органов и мочевыводящих путей и в конечностях. Кроме того, характер альвеолярных рабдомиосарком более агрессивный, чем эмбриональных, что означает более быстрый рост и, как правило, более быстрое распространение по кровеносным и лимфатическим путям. Вероятность рецидива альвеолярных рабдомиосарком также выше, чем эмбриональных.

Внекостные саркомы Юинга и периферические примитивные нейроэктодермальные опухоли, напротив, чаще поражают туловище и конечности. Синовиальные саркомы развиваются прежде всего в конечностях вблизи суставов, а также в области головы и шеи. Оба вида опухоли склонны к быстрому метастазированию.

Почему дети заболевают саркомами мягких тканей?

Причины возникновения мягкотканных сарком и редких опухолей мягких тканей до настоящего времени остаются невыясненными. Предполагается, что они исходят из незрелых клеток соединительной мягкой ткани. В профессиональной медицинской речи они называются „мезенхимальные стволовые клетки‎“. Перерождение клеток в большинстве случаев происходит ещё до рождения.

Есть указания на определённые факторы, которые способствуют развитию сарком мягких тканей. Так, в некоторых семьях можно наблюдать частые случаи развития рабдомиосарком. Если в семье у кого-то была карцинома‎, то у детей повышается риск заболеть рабдомиосаркомой. Эти данные указывают на генетическую [генетический‎] обусловленность развития заболевания. Примером такой предрасположенности является заболевание нейрофиброматоз‎ом, при котором отмечено увеличение частоты развития опухолей оболочек периферических нервов.

Тем не менее, у большинства пациентов с саркомами мягких тканей и редкими мягкотканными опухолями никаких предрасполагающих факторов выявить не удается.

Какие бывают симптомы болезни?

Признаки заболевания (симптомы) при мягкотканной саркоме зависят от местоположения и распространённости опухоли и поэтому могут быть очень разнообразными. Мы назовём некоторые примеры наиболее частых симптомов болезни:

• мягкотканные саркомы и опухоли, расположенные поверхностно часто вызывают отёк, который увеличивается и вызывает боль. Нередко оба симптома ошибочно расценивают как результат травмы, например при занятиях спортом. При опухоли эти симптомы отличаются прежде всего тем, что ведут к нарушению функции поражённого органа — например, к ограничению подвижности руки или ноги.
• мягкотканные саркомы и опухоли, расположенные в области глазницы поначалу могут выглядеть как безболезненное выбухание кнаружи глазного яблока (и отёк век; в дальнейшем, за счёт местного сдавления, присоединяются боли. Возможно также нарушение зрения.
• мягкотканные саркомы и опухоли расположенные в области носа, нередко могут задолго до постановки правильного диагноза проявляться заложенностью носа и насморком.
• при поражении основания черепа нарушаются функции черепно-мозговых нервов, что, например, может проявляться двоением в глазах или параличом лицевого нерва.
• опухоли мочевыводящих путей и половых органов могут проявляться, когда есть общее нарушение самочувствия, запоры и/или нарушения пассажа мочи, вагинальные кровотечения, кровь в моче [моча‎] и боли. Но появляются они уже тогда, когда опухоль уже очень большая.

Опухоли в других областях тела часто можно заметить только если можно прощупать или увидеть опухолевую массу, (например, при рутинном осмотре у педиатра или если делают дигностику по снимкам [методы исследования по снимкам‎], например, ультразвуковое‎ исследование). Эти опухоли долго не вызывают жалоб, и больные дети чувствуют себя хорошо.

Разумеется, описанные здесь жалобы у ребёнка или подростка не всегда означают наличие мягкотканной саркомы или другой злокачественной опухоли. Тем не менее, целесообразно проконсультироваться с педиатром, чтобы досконально выяснить причины, вызвавшие эти симптом‎ы.

Полезно знать: При необходимости педиатр должен направить пациента в клинику, специализирующуюся на онкологических заболеваниях у детей и подростков. Первичная диагностика (исследования по снимкам, биопсия‎), проведённая вне такой клиники, часто является недостаточной и может негативно повлиять на планирование терапии и прогноз пациента (то есть на его шансы выздороветь).

Как ставят диагноз?

Если у ребёнка подозревают саркому мягких тканей, то полное обследование проводят специалисты разного профиля. Во-первых, они должны подтвердить диагноз, действительно ли у ребёнка эта опухоль. Во-вторых, если диагноз подтверждается, они должны сказать, какой конкретный тип опухоли у ребёнка и насколько болезнь успела распространиться по организму.

Вся схема работы специалистов расписана в в протоколах „CWS-Guidance“ и „Cooperativen Weichteilsarkom Studiengruppe“ Общества Детских Онкологов и Гематологов (GPOH). Эта схема работы является обязательной, чтобы оптимально пролечить ребёнка по этим протоколам и дать прогноз‎. Более подробно о руководстве «CWS Guidance» мы расскажем ниже.

Исследования по снимкам

Для диагностики мягкотканной саркомы или более редких мягкотканных опухолей выполняют снимки — например, магнитно-резонансная‎ томография (МРТ). При помощи этого стандартного метода можно точно увидеть, есть ли опухоль; её объём и расположение, обособленность от соседних анатомических структур (внутренних органов, кровеносных сосудов, нервов), а также распространение в костную систему.

Исследования образцов тканей

Для окончательного диагноза в каждом случае необходимо микроскопический (гистологический‎) и молекулярно-генетический‎анализ.

Их делают по той пробе ткани, которую взяли во время операции (биопсия). Поскольку эти опухоли являются очень редкими, важной является оценка биоптата не только патолог‎ами той клиники, в которой находится ребёнок, но и дополнительно в референтной лаборатории детской патологии при Детском опухолевом регистре GPOH (Общества Детских Онкологов и Гематологов) в Киле (Германия). Эта лаборатория получает образцы проб тканей из всей Германии, что позволило накопить большой опыт в распознавании опухолей. Кроме того, пробы должны быть обязательно подвергнуты молекулярно-генетическому исследованию. Тем самым диагноз получает дополнительное подтверждение, а опухоль можно охарактеризовать более полно, и эта информация является очень важной для лечения.

Так как для молекулярно-генетического исследования необходимы свежезамороженные образцы ткани опухоли, особенно важно передать биопсийный материал в специализированный центр, обладающий достаточной квалификацией и возможностями для исследования опухолевой ткани. Часть биоптата, не использованная в исследованиях, должна быть оправлена в специальный банк опухолевых тканей, где она может быть использована в научных целях при поиске возможностей улучшения терапии. Информацию о банке опухолевых тканей см. ниже.

Уточнение диагноза и поиск метастазов

Чтобы найти метастазы, делают такие обследования: рентген‎ и компьютерная томография‎ (КТ) лёгких, магнитно-резонансная томография черепа, сцинтиграфия костей скелета‎, а также пункция костного мозга‎. В зависимости от клинической картины и терапевтической ситуации могут потребоваться дальнейшие дополнительные исследования (например ультразвуковое‎исследование и позитронно-эмиссионная томография‎ (ПЭТ).

Исследования и анализы до курса лечения

Чтобы проверить, как работают различные органы, до начала лечения проводят стандартные дополнительные исследования. У детей проверяют, как работает сердце (электрокардиограмма‎ -ЭКГ и эхокардиограмма‎ -ЭхоКГ), как работает мозг (электроэнцефалограмма‎ -ЭЭГ), проверяют слух (аудиометрия‎‎), почки и делают разные анализы крови. Если во время лечения наступают какие-то изменения, то их обязательно сравнивают с начальными результатами обследования. В зависимости от этого тактика лечения может корректироваться.

Как составляют план лечения?

После того, как поставили окончательный диагноз, врачи составляют план лечения. Специалисты, которые ведут пациента, составляют индивидуальную программу лечения (т.н. риск-адаптированное лечение), в которой учитываются определённые моменты. Их называют факторами риска (прогностические факторы‎‎), и они влияют на прогноз‎ болезни.

Больных делят на группы риска — группа низкого риска, стандартного риска и высокого риска. Каждая группа лечится по своему плану. Чтобы определить группу риска и выбрать правильный план лечения, в Германии и в европейских странах работают по клиническому руководству «CWS-Guidance» (см. об этом ниже).

Важными прогностическим факторами у детей с мягкотканной саркомой или опухолью являются её расположение, размеры и распространённость; их оценивают на основании результатов описанной выше диагностики.

• Вид опухоли, то есть её микроскопические характеристики (гистология) служат также оценке того, как заболевание отвечает на химиотерапию [химиотерапия‎] (бывают чувствительные и нечувствительные к химиотерапии мягкотканные саркомы).
• И насколько велик риск метастазирования и рецидива. Таким образом эксперты проводят различия между мягкотканными саркомами и опухолями с благоприятной и неблагоприятной гистологией.
• От расположению опухоли зависит возможность её хирургического удаления и лучевая терапия‎.↵

Кроме того, важную роль играет возраст пациента. Так, младшие пациенты переносят химиотерапию в основном лучше, чем старшие. Однако лучевая терапия проводится достаточно редко у детей младше 3 лет (и особенно младше года), лишь в отдельных случаях.

Для того, чтобы у каждого пациента достичь наилучшего результата лечения с наименьшим риском побочных явлений и отдалённых последствий, при планировании терапии в расчёт принимаются все эти факторы.

Как лечат опухоли мягких тканей?

Методами терапии детей и подростков с мягкотканными саркомами и редкими опухолями мягких тканей являются операция‎, лучевая терапия‎, химиотерапия‎, либо комбинация этих видов лечения.

Какая именно терапия является оптимальной в каждом конкретном случае, зависит главным образом от вида и расположения опухоли, а также возраста пациента; кроме того, необходимо учитывать распространённость опухоли и её чувствительность к химиопрепаратам (см. выше). Цель лечения — достичь долговременного состояния здоровья пациента таким образом, чтобы риск осложнений терапии и развития отдалённых последствий оставался столь низким, сколь это возможно.

Химиотерапия: Для того, чтобы уничтожить все опухолевые клетки (в том числе и в той ткани, которую можно увидеть лишь при помощи диагностики по снимкам, например, магнитно-резонансная‎) томография, химиотерапия должна представлять собой комбинацию из различных медикаментов, подавляющих размножение клеток и рост опухоли (цитостатик‎ов), обладающих наибольшей эффективностью в отношении мягкотканных сарком и опухолей. Дети получают цитостатики в нескольких курсах. Между курсами химиотерапии есть паузы, что организм ребёнка отдохнул.

Хирургия и лучевая терапия: Операция, целью которой является полное удаление опухоли, часто планируется не в первом этапе терапии; это означает необходимость предварительно уменьшить объём опухоли посредством химиотерапии. Подготовка к операции обсуждается в клинике с привлечением специалистов смежных дисциплин (детский онколог‎, хирург, лучевой терапевт, радиолог‎) и проводится очень тщательно. Особенно важным является решение о том, в каком порядке следует проводить операцию и облучение.

Центральная исследовательская группа мягкотканных сарком (CWS) и референтный центр всегда готовы оказать консультативную помощь лечебным учреждениям. Так как мягкотканные саркомы являются очень редкими заболеваниями, операции должны проводиться по возможности в одном центре, где накоплен многолетний опыт в хирургии сарком.

Как лечат детей с локализированной рабдомиосаркомой?

По актуальному клиническому руководству „CWS-Guidance“ детей с локализованной рабдомиосаркомой делят на группы риска в зависимости от определённых прогностических факторов [прогностические факторы‎]:

• группа низкого риска терапия заключается в полном удалении опухоли и химиотерапии, состоящей из двух препаратов (винкристин и актиномицин), лечение продолжается в течение 22 недель.
• группа стандартного риска: для пациентов этой группы к терапии добавляется препарат ифосфамид и облучение у большинства пациентов; продолжительность терапии -около 25 недель.
• группа высокого риска в зависимости от места расположения опухоли и её распространённости хирургическая операция проводится либо до начала химиотерапии, либо на более позднем этапе. Все пациенты этой группы получают облучение. Химиотерапия, состоящая из ифосфамида, винкристина, актиномицина и в некоторых случаях адриамицина, продолжается в течение 25 недель.

Как лечат детей с саркомами мягких тканей из группы рабдомиосарком?

Детей с саркомами мягких тканей, относящихся к группе рабдомиосарком (то есть с синовиальной саркомой, внекостной саркомой Юинга, периферической примитивной нейроэктодермальной опухолью или недифференцированной саркомой) лечат очень сходно с тем, как группу высокого риска при рабдомиосаркоме, при этом — наряду с химиотерапией и хирургическим лечением — важнейшим элементом является облучение‎. Общая продолжительность лечения составляет около 25 недель — в зависимости от терапевтической группы.

Как лечат детей с саркомами мягких тканей не из группы рабдомиосарком и редкими опухолями мягких тканей?

У детей с саркомами мягких тканей, не относящимися к группе рабдомиосарком, вид терапии зависит от размера опухоли и результата операции:

• При полном удалении маленькой опухоли (так называемая R0-резекция) в целом дальнейшей терапии не требуется, так как риск рецидива очень незначительный. Под «полной резекцией» понимают не просто удаление всей видимой опухоли, а с соблюдением так называемого «безопасного расстояния», то есть удаление опухоли вместе с окружающими её здоровыми тканями. При этом ткань опухоли не должна быть задета или часть её отрезана. Эти меры служат тому, чтобы не оставить в теле пациента маленьких невидимых глазом участков опухоли, способных метастазировать.
• Пациенты группы стандартного риска, у которых после операции сохраняется остаточная опухоль, а также те, у кого к моменту диагноза размер опухоли превосходил определённую величину (5 см), получают примыкающее к операции облучение.
• Пациенты группы высокого риска (например, с поражены лимфатические узлы‎ и неблагоприятное расположение опухоли) наряду с облучением получают также в течение нескольких недель интенсивную химиотерапию с использованием большого числа медикаментов (таких, например, как винкристин, адриамицин, ифософамид и актиномицин-Д).

Как лечат детей с метастазами или детей с рецидивом?

По клиническому руководству „CWS-Guidance“ пациенты, у которых есть метастазы‎, получают химиотерапию, состоящую из ифосфамида, винкристина, актиномицина-D, карбоплатины, эпирубицина и этопозида. Важную роль играет локальная терапия (операция и облучение). Вслед за интенсивной химиотерапией следует поддерживающая пероральная (то есть принимаемая через рот) терапия, которая состоит из трофосфамида, идарубцина и этопозида. Эти препараты являются таблетированными (то есть пероральными), так что лечение можно проводить амбулаторно‎. Общая продолжительность лечения — около года.

Пациенты с особенно неблагоприятным прогноз‎ом могут участвовать в так называемых экспериментальных терапевтических исследованиях. К ним относится, например, один из видов аллогенной трансплантации [аллогенная трансплантация стволовых клеток‎], гаплоидентичная трансплантация стволовых клеток. Она используется как иммунотерапия в конце обычного лечения (дальнейшую информацию можно найти в Университетской клинике Тюбингена www.medizin.uni-tuebingen.de/kinder/ambulanzen/stammzelltransplantation/ и в Центре трансплантации стволовых клеток Университетской клиники Франкфурта-на-Майне http://www.szt.klinik.uni-frankfurt.de/szt.de/).

У пациентов, не ответивших на терапию и пациентов с рецидивом, в расчёт принимается то, какой была уже применявшаяся терапия. Как правило, речь будет идти о другой терапии, частично с применением новых препаратов, которые, хотя и не применяются в обычных терапевтических планах, судя по результатам новейших исследований, подают надежду на успех.

По каким протоколам и регистрам лечат детей?

Bо всех крупных лечебных центрах детей и подростков с саркомами мягких тканей лечат по стандартизированным протоколам. Цель всех программ — увеличить долговременную выживаемость и одновременно снизить отдалённые последствия на организм ребёнка.

В Германии такие программы/ протоколы лечения разрабатывает и контролирует Общество Детских Онкологов и Гематологов (GPOH). Они называются исследования оптимизации терапии‎ ‎‎.

Опыт лечения детей за последние 30 лет показал, что если лечить не по протоколу, вероятность выжить была очень маленькой. Исследования последних 30 лет показали, что у детей, получавших лечение вне клинических исследований оптимизации терапии,. В Германии действует постановление Федеральной комиссии, согласно которой все пациенты со злокачественными заболеваниями должны лечиться в рамках исследований Общества Детских Онкологов и Гематологов (GPOH‎). Кооперативное исследование мягкотканных сарком по пилотному протоколу «CWS-2002 P» завершено в 2009 году, в нём принимали участие многочисленные детские клиники и лечебные учреждения во всей Германии и других европейских странах

Исследовательская группа CWS в 2009 году переработала для пациентов с мягкотканными саркомой и с редкими опухолями мягких тканей классическое исследование оптимизации терапии, руководствуясь новыми дополнительными целями. Разные части исследования распределены, так что теперь имеется регистр, охватывающий всех пациентов („SoTiSaR“), руководство по диагностике и терапии пациентов с мягкотканными саркомой и с редкими опухолями мягких тканей и рандомизированное исследование для части пациентов („CWS-2007 HR“).

Подробнее см. здесь

Какие шансы вылечиться от саркомы/опухоли мягких тканей?

Шансы детей и подростков вылечиться от саркомы мягких тканей или от редкого вида опухоли мягких тканей зависят от нескольких причин. Самые важные из них — это конкретный вид опухоли, её размер, насколько она успела вырасти в организме к моменту диагноза, можно ли удалить опухоль хирургически, а также возраст заболевшего ребёнка.

Благодаря тому, что в последние десятилетия детей с саркомами мягких тканей или с редкими видами опухоли мягких тканей лечат по стандартным протоколам исследования оптимизации терапии‎, результаты эффективности лечения значительно выросли. Если ещё в 70-ые годы выживало только от 30 до 40 % заболевших детей, то сегодня 10-летняя выживаемость составляет в среднем около 70%. Прогресса удалось добиться благодаря тому, что подходы к лечению болезни постоянно корректируются в зависимости от результатов исследований.

Если стечение разных причин у ребёнка складывается благоприятно, то результаты долговременной выживаемости могут превышать и 80%. Но если к моменту диагноза у ребёнка опухоль очень большого размера и её невозможно удалить, болезнь уже успеоа перейти на лимфатические узлы‎ и/или опухоль уже успела дать метастазы в другие части тела, то такая ситуация является неблагоприятной. А вместе с ней снижаются шансы на долговоременное выживание, как говорят медики.

Необходимое замечание: названные проценты выздоровевших являются статистическими показателями. Они точно и достоверно описывают лишь совокупность заболевших саркомой/опухолью мягких тканей. Статистика не может предсказать, выздоровеет конкретный ребёнок, или нет. Какой конкретно прогноз болезни у Вашего ребёнка, спрашивайте у лечащего врача.

Список литературы:

1. Kaatsch P, Spix C: Jahresbericht 2011. Deutsches Kinderkrebsregister, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz 2011 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ dkkr/ veroeffentlichungen/ jahresbericht/ jahresbericht-2011.html]

   KAA2011

2. Koscielniak E: Weichteilsarkome. Leitlinie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie AWMF online 2011 [URI: http://www.awmf.org/ uploads/ tx_szleitlinien/ 025-007l_S1_Weichteilsarkome_2010-abgelaufen.pdf]

   KOS2011

3. Koscielniak E, Dantonello T, Klingebiel T: Weichteiltumoren – Neue Projekte der CWS-Studiengruppe: das Register „SoTiSaR für Weichteilsarkome und –tumoren sowie die multizentrische Studie CWS-2007-HR zur Behandlung von Patienten mit lokalisierten rhabdomyosarkomartigen Weichteilsarkomen. Wir – die Zeitschrift der Deutschen Leukämie-Forschungshilfe e.V. und der Deutschen Kinderkrebsstiftung 3/2009 [URI: http://www.kinderkrebsstiftung.de/ fileadmin/ KKS/ files/ zeitschriftWIR/ 2009_3/ weichteiltumoren.pdf]

   KOS2009

4. Weihkopf T, Blettner M, Dantonello T, Jung I, Klingebiel T, Koscielniak E, Lückel M, Spix C, Kaatsch P: Incidence and time trends of soft tissue sarcomas in German children 1985-2004 — a report from the population-based German Childhood Cancer Registry. European journal of cancer 2008, 44: 432 [PMID: 18077150]

   WEI2008

5. Klingebiel T, Koscielniak E: Weichteilsarkome, in: Kiess W, Merkenschlager A, Pfäffle R, Siekmeyer W (Hrsg.): Therapie in der Kinder- und Jugendmedizin. Elsevier, Urban & Fischer, München Jena 1. Aufl. 2007, 820

   KLI2007a

6. Klingebiel T, Koscielniak E: Weichteilsarkome, in: Rüben H (Hrsg.): Uroonkologie. Springer Verlag Heidelberg 4. Aufl. 2007, 657

   KLI2007

7. Treuner J, Brecht I: Weichteilsarkome. in: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer CH, Ritter J (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Springer-Verlag 2006, 865 [ISBN: 3540037020]

   TRE2006

8. Claviez A: Rhabdomyosarkome. in Gutjahr P (Hrsg.): Krebs bei Kindern und Jugendlichen Deutscher Ärzte-Verlag Köln, 5. Aufl. 2004, 461 [ISBN: 3769104285]

   CLA2004d

Врачи инновации наука — детям

Руководители проекта:

А.Е. Друй — кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Д.Ю. Качанов — доктор медицинских наук, зав. отделением заместитель директора Института онкологии, радиологии и ядерной медицины НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

А.И. Карачунский — доктор медицинских наук, профессор. зам. генерального директора-директор Института онкологии, радиологии и ядерной медицины НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева

Почему этот проект важен?

Детские солидные опухоли групп высокого риска составляют нерешенную проблему детской онкологии: выживаемость больных агрессивной нейробластомой не превышает 30% (менее 10%, если речь идет об опухолях «ультра-высокого» риска), выживаемость пациентов с метастатическими формами саркомы Юинга и рабдомиосаркомы составляет 15% и 20%, соответственно. Ежегодно в НМИЦ ДГОИ имени Д. Рогачева госпитализируется около 300 больных, имеющих распространенную опухоль, классифицированную как заболевание высокого риска, согласно конвенциональным схемам стратификации пациентов. Среди этих пациентов 30-50 пациентов имеют первично-рефрактерное течение заболевания, у 50-70 развивается рецидив или прогрессия опухоли. При этом, для большинства солидных опухолей детского возраста (саркома Юинга, остеогенная саркома, рабдомиосаркома) отсутствуют куративные (излечивающие) возможности второй и последующих линий терапии, то есть, пациент, не ответивший на терапию первой линии, не может быть излечен.

Данным пациентам показан поиск потенциально-эффективного экспериментального лечения. К таким видам воздействия относится молекулярно-направленная (таргетная) терапия, иммунотерапия моноклональными антителами к поверхностным рецепторам, применение ингибиторов иммунных «сверочных точек» и CAR-T – клеточная терапия. При этом многочисленные исследования показали, что любая молекулярно-направленная терапия эффективна только в случае наличия предиктивного биологического маркера – мишени для таргетного воздействия. Поиск данных мишеней и является целью данного проекта.

Что мы хотим сделать?

1. Внедрить агностический подход к назначению таргетной терапии при выявлении маркера чувствительности к ней
2. Улучшить качество и продолжительность жизни пациентов при использовании инновационной терапии в условиях неэффективности стандартной
3. При наличии хорошего ответа на таргетную терапию рассмотреть возможность ее использования в качестве излечивающей опции

Цель исследования – поиск генетических аномалий, определяющих чувствительность к молекулярно-направленной терапии у пациентов с солидными опухолями групп высокого риска

Чего мы хотим достичь?

Запуск проекта позволит создать предпосылки для назначения молекулярно-направленной (таргетной и иммунологической) терапии
в клинической практике. Это приведет к значительному улучшению качества жизни пациентов, проходящих лечение агрессивной, рефрактерной
опухоли или рецидива заболевания, за счет снижения токсичности терапии. В ряде случаев при наличии хорошего ответа на терапию можно будет
рассматривать инновационные методы лечения как излечивающую опцию и рекомендовать ее внедрение в стандартные схемы терапии при выявлении
соответствующего предиктивного биомаркера.

Мы планируем участие в исследовании 250-300 пациентов в год.

Что нам удалось достичь?

Начало включения пациентов в исследование – 14 августа 2020 года
Включено пациентов – 94
Используемые молекулярно-генетические технологии для исследования пациентов:
1. Множественная лигазно-зависимая амплификация зондов (MLPA) – 47 пациентов;
2. Таргетное высокопроизводительное секвенирование (панель генов «Генетическая
характеристика детских солидных опухолей») – 16 пациентов;
3. ПЦР в режиме реального времени для выявления химерных транскриптов,
характерных для сарком – 11 пациентов;
4. Полнотранскриптомное секвенирование РНК – 20 пациентов.

В рамках проекта осуществлено оснащение лаборатории молекулярной онкологии
следующим оборудованием: амплификаторы BioRad C1000, T100, амплификатор с
оптическим детектирующим модулем CFX96, система капиллярного электрофореза
Agilent TapeStation 4150, секвенатор MinION, вычислительная техника.

В лаборатории запущена технология полнотранскриптомного секвенирования РНК,
позволяющая обнаруживать неописанные и редкие химерные транскрипты, которые
могут быть дифференциально-диагностическими маркерами отдельных видов опухолей
или служить мишенями для молекулярно-направленной терапии.

Продолжительность проекта: 2020 – 2026 гг.

Современная диагностика и стратегия терапии рабдомиосаркомы у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Важное значение для суммарного исхода лечения больных со злокачественными новообразованиями опорно-двигательного аппарата мы придаем состоянию иммунного статуса и его коррекции, которая должна проводиться в периоперационном периоде совместными усилиями хирургов-онкологов, иммунологов, анестезиологов и реаниматологов.

Многочисленные исследования, решающие данную проблему [2, 4, 5, 10, 12—14, 19], свидетельствуют о важности этого научного направления.

Внедрение новейших достижений в анестезиологическую практику, оснащение операционных современными диагностическими и контролирующими приборами, укомплектованность отделения высококвалифицированными анестезиологами, работающими «локоть к локтю» с высококвалифицированными хирургами, — вот залог успеха в решении сложных проблем лечения больных со злокачественными новообразованиями опорно-двигательного аппарата.

ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES

1. Мистакопуло Н. Ф. Разработка и обоснование адекватных методов общей анестезии при операциях по поводу рака желудка: Дие. … д-ра мед. наук. — М., 1984.

2. Мистакопуло Н. Ф., Голосков Н. П. и др. //Веетн. ОНЦ РАМН. — 1995. — № 3. — С. 36—40.

3. СкваОченков Ю. И. Применение атаралгезии при онкологических операциях: Дис. … канд. мед. наук. — М., 1979.

4. Трапезников Н. II., Вадова А. В. //Итоговая научн. конф. Ин-та эксперим. патологии и терапии рака АМН СССР, 2-я: Тезисы докладов. — М., 1958.—С. 31.

5. Трапезников II. II., Вадова А. В. //Вопр. онкол. — 1959.—Т. 5, № 8.— С. 177—180.

© Коллектив авторов, 1998 УДК 616-006.364.04-07-053.2

Л. А. Дурное, Т. А. Шароев, И. М. Иванова,

М. И. Нечушкин

СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА И СТРАТЕГИЯ ТЕРАПИИ РАБДОМИОСАРКОМЫ У ДЕТЕЙ

Кафедра детской онкологии Российской медицинской академии последипломного образования, НИИ детской онкологии и гематологии, НИИ клинической онкологии

Саркомы мягких тканей часто встречаются в детском возрасте, уступая только гемобластозам и опухолям центральной нервной системы. Как и опухоли почек, и нейробластомы, злокачественные опухоли мягких тканей наблюдаются у детей в 8% случаев. Наиболее распространенным морфологическим видом сарком мягких тканей является рабдомиосаркома, на долю которой приходится, по нашим данным, до 40% опухолей данного вида (НИИ детской онкологии и гематологии ОНЦ РАМН).

Рабдомиосаркома наружной локализации относится к тому немногочисленному типу опухолей детского возраста, которые чаще всего доступны визуальной оценке.

6. Трапезников Н. Н. //Веетн. АМН СССР. — 1962. — № 6.— С. 67—72.

7. Трапезников И. Н., Яворский В. В. //Регионарная химиотерапия злокачественных опухолей человека. Научный обзор. Злокачественные новообразования. — М., 1964. — С. 5—147.

8. Трапезников Н. Н. //Опухоли опорно-двигательного аппарата. — М., 1968.— С. 154—158.

9. Трапезников Н. Н., Островерхое Г. Е., Гаспарян С. А. Регионарная длительная внутриартсриальная химиотерапия злокачественных опухолей. — М., 1970.

10. Трапезников Н. Н., Яворский В. В. //Опухоли опорно-двига-

тельного аппарата. — М., 1973. — Вып. 4. — С. 15—22.

И. Трапезников Н. Н., Яворский В. В.—Там же. — С. 70—73.

12. Трапезников Н. Н. //Вопр. онкол.— 1982. — Т. 28, № 2.—

С. 51—56.

13. Трапезников Н. Н., Кадагидзе 3. Г. //Веетн. АМН СССР.— 1982. — № 12.—С. 66—69.

14. Трапезников Н. Н., Яворский В. В. и др. //Опухоли опорно-

двигательного аппарата: Сборник научн. трудов. — М.,

1984. — Вып. 9.— С. 117—130.

15. Трапезников Н. Н., Еремина Л. А. и др. //Хирургия. — 1986. — № 10.— С. 113—119.

16. Трапезников Н. Н., Амираслапов А. Т. и др. //Веетн. ВОНЦ АМН СССР. — 1990. — № 2.— С. 46—51.

17. Трапезников Н. Н., Алиев М. Д. и др. //Съезд онкологов стран СНГ, 1-й. Декабрь 1996; I интернациональный симпозиум пластической и реконструктивной хирургии в онкологии. — М., 1997, —С. 19—21.

18. Трапезников Н. Н., Алиев М. Д., Щербаков С. Д. и др. //Съезд онкологов Украины, 9-й: Тезисы докладов. — Винница, 1995. —С. 347.

19. Kadagidze Z. G., Kupin V. I. el al. //Hcllenic Oncol. — 1991. — Vol. 27.— P. 147—151.

Поступила 09.12.97/Submitted 09.12.97

L. A. Durnov, N. A. Sharoyev, N. M. Ivanova,

M. I. Nechushkin

CHILDHOOD RHABDOMYOSARCOMA:

TODAY DIAGNOSIS AND TREATMENT

Chair of Childhood Oncology, Russian Academy of Postgraduate Education; Research Institute of Pediatric Oncology, Research Institute of Clinical Oncology

Soft-tissue sarcoma is the third common childhood malignancy after hematology and CNS malignancies. Like renal cancer and neuroblastoma, soft-tissue malignancies are diagnosed in 8% of cases. Rhabdomyosarcoma is the most frequent morphological type of soft-tissue sarcoma which accounts for 40% of the sarcomas (Research Institute of Pediatric Oncology, CRC, RAMS).

External rhabdomyosarcoma belongs to the small class of childhood tumors that may be evaluated visually. However, advanced disease is rather common, and what is surprising diagnostic errors are 85% (!) of the cases. Analysis shows that underestimation of disease clinical signs, low oncological alertness, poor awareness or ne-

Между тем запущенность при этом заболевании очень высока, причем особенно поражает частота врачебных ошибок — 85% (!). Анализ причин запущенности показывает, что основными из них являются недооценка клинической картины заболевания, низкий уровень онкологической настороженности, а также незнание или игнорирование методов исследования, позволяющих установить злокачественность процесса.

Диагностика рабдомиосаркомы у детей должна быть комплексной с учетом данных клинического, инструментального, лабораторного, рентгенологического, радионуклидного, ультразвукового и морфологического методов. Применение обычных методов физи-кального обследования позволяет с большей долей вероятности исключить или подтвердить опухолевый процесс, иногда предположить даже вид новообразования. При этом определяются размеры опухоли, ее консистенция, степень вовлечения в процесс окружающих тканей, наличие регионарных метастазов. При наружных локализациях новообразований диагностика обычно не представляет больших трудностей.

X. Э. Ниньо Кастельянос и соавт. [2], приводя наблюдение за 172 больными с саркомами мягких тканей, отмечают, что при первичном обращении в районную поликлинику правильный диагноз был поставлен только у половины детей (48,8%). Остальные находились под наблюдением и получали лечение по поводу предполагаемой мышечной грыжи, гематомы, воспалительных инфильтратов и т. д. и получали соответствующую неадекватную терапию.

Клинические наблюдения И. Т. Кныша и соавт. [1] показывают, что при первичном обращении к врачу диагноз злокачественной опухоли мягких тканей был поставлен только у 6,6% пациентов. Наиболее часто ошибочно ставили диагноз доброкачественных опухолей (атерома, гигрома, невринома, липома, фиброма и др.) — у 40,8% больных. Почти столь же часто заболевание воспринималось как различного рода воспалительные изменения (артрит, бурсит, остеомиелит, туберкулезный гонит, хронический воспалительный процесс, лимфоаденит). Такие ошибки при первичном обращении отмечались в 38,3% случаев. Кроме того, выставлялись диагнозы и посттравматических изменений (осумкованная гематома, оссифицирующий миозит, повреждение связок и др.).

Таким образом, клинические симптомы рабдомиосаркомы мягких тканей не отличаются специфичностью и в значительном проценте случаев могут напоминать различные заболевания, в том числе и неопухолевые. В связи с этим приобретают большое значение дополнительные методы обследования, которые позволяют выявить признаки опухолевого процесса, уточнить природу новообразования.

Проводя диагностику и дифференциальную диагностику при подозрении на злокачественный процесс, в частности на рабдомиосаркому, врач должен ответить на следующие три основных вопроса.

Во-первых, что за патологический процесс имеется

gleet of study methods that allow correct diagnosis are main causes of the late start of specific treatment.

Diagnosis of childhood rhabdomyosarcoma should be complex and take into account clinical, instrumental, x-ray, radionuclide, ultrasound and morphological findings. Routine physical examination allows detection of tumor disease and even supposition of its type in some cases. The examination determines tumor size, consistence, involvement of adjacent tissues, regional metas-tases. The diagnosis is not very difficult in superficial disease.

Kh.E.Nignio-Kasteglianos et al. [2] studied 172 cases of soft-tissue sarcoma to find that correct diagnosis at first visit to the regional health care was made in half of the cases (48.8%) only. The remaining patients were under surveillance and received treatment for muscular hernia, hematoma, inflammatory infiltration, etc.

Clinical study performed by I. T. Knysh et al. [1] showed that correct diagnosis of soft-tissue malignancy was made at first visit in 6.6% of the cases only. Most common erroneous diagnoses (40.8%) are benign tumors (atheroma, hygroma, neuronoma, lipoma, fibroma, etc.). Inflammatory lesions (arthritis, bursitis, osteomyelitis, tuberculous gonitis, chronic inflammation, lymphadenitis) are diagnosed at about the same frequency. These mistakes were encountered in 38.3% of the cases. Diagnosis of posttraumatic lesions was also made (bursal hematoma, ossifying myositis, tendinitis, etc).

Thus, rhabdomyosarcoma clinical symptoms are not specific and may be similar to symptomatology of other (including non-neoplastic) diseases. Supplementary examination techniques are therefore important that allow discovery of neoplastic disease signs and more accurate disease type assessment.

When making diagnosis (including differential diagnosis) of a suspect for malignancy, in particular, rhabdomyosarcoma, the doctor should answer the following three questions.

First, what pathology the patient has and whether this pathology is related to malignancy. Second, where the tumor is located and what histological type it has. Third, what is the disease advance and whether adjacent tissues, organs, vessels and nerves are involved. In other words, should stage the disease.

The pediatrician or pediatric surgeon at a local health care center must be able to diagnose malignancy basing on his or her basic knowledge of childhood oncology and being aware of the risk of cancer disease, and therefore to refer the patient to the childhood oncologist.

Pediatric oncologists should answer the questions about disease advance and type which is only possible under conditions of specialized pediatric oncology inpatient center equipped with all sorts of up-to-date diagnostic armamentarium.

Methods of examination in suspects for childhood rhabdomyosarcoma are clinical examination, morphology study, radionuclide scan, x-ray, thermography, laboratory tests including immunological assays.

To suspect malignancy the pediatrician of a local

у данного пациента и имеет ли он отношение к злокачественной опухоли?

Во-вторых, где располагается новообразование? Речь идет об определении локализации опухоли, ее тканевой принадлежности.

В-третьих, каково распространение опухоли? Каковы взаимоотношения новообразования с окружающими тканями, органами, сосудами, нервами. Иными словами, какая стадия заболевания может быть диагностирована у больного.

В условиях районной поликлиники заподозрить наличие у пациента злокачественной опухоли должен не онколог, а врач-педиатр или детский хирург, обладая базовыми знаниями по детской онкологии и исходя из представлений об онкологической настороженности, и при необходимости направить пациента на консультацию к детскому онкологу.

Ответы на вопросы, куда распространяется опухоль и какова ее истинная природа, должны дать профессионалы — детские онкологи, что возможно только в условиях специализированного онкологического детского стационара, оснащенного всем необходимым современным научно-техническим арсеналом диагностических средств.

Методами обследования при подозрении на раб-домиосаркому у ребенка являются: клинический и морфологический, радионуклидный и рентгенологические, термография и магнитно-резонансная томография, лабораторные, в том числе иммунологический.

Для того чтобы заподозрить злокачественный процесс, в частности в условиях районной поликлиники, вполне можно обойтись такими диагностическими методами, как клинический (физикальные методы обследования), термография (позволяющая определить температуру опухоли и предположить малигнизацию в исследуемом субстрате), ультразвуковая томография (способная выявить взаимоотношения между опухолью и окружающими тканями, уточнить размеры новообразования и наличие капсулы опухоли).

В специализированном онкологическом учреждении необходимо уточнить природу заболевания и стадию болезни с помощью рентгенологических методов обследования (рентгенография, компьютерная томография, ангиография, радионуклидные исследования мягких тканей с технецием и галлием, ультразвуковая и магнитно-резонансная томография). Завершающим и необходимым этапом диагностики является морфологическое подтверждение диагноза при пункционной или открытой биопсии опухоли и, по показаниям, при исследовании биопсийного материала с моноклональными антителами.

При лечении рабдомиосаркомы у детей применяются все существующие в онкологии методы: хирургический, лучевой и лекарственный.

Подавляющее большинство исследователей пришли к убеждению о необходимости комбинированной и комплексной терапии при рабдомиосаркоме у детей.

Лечение больных с рабдомиосаркомой определяется в зависимости от радикальности выполненного опе-

health care center should perform clinical (physical) examination, thermography (to measure tumor temperature and to evaluate possible malignancy in the substratum), ultrasound tomography (to assess involvement of adjacent tissues, to specify disease size and to determine the capsule presence).

The examination at a specialized cancer institution should make more accurate diagnosis of disease and to evaluate its stage (x-ray, computed tomography, angiography, radionuclide scan with technetium and gallium, ultrasound and magnetic resonance tomography). The diagnosis should be verified by morphological study of puncture or open tumor biopsy and by study of biopsy specimens using monoclonal antibodies if necessary.

All cancer treatment modalities such as surgery, radiotherapy and chemotherapy are used to treat childhood rhabdomyosarcoma.

Most investigators are in favor of combined and complex modality treatment for rhabdomyosarcoma.

Treatment for rhabdomyosarcoma is selected depending upon radicality of the surgery performed, as evaluated by morphological study of operative specimens. We distinguish four clinical groups of children with rhabdomyosarcoma depending upon advance of the primary, radicalism of the surgery and regional metastasis. At the Institute of Pediatric Oncology and Hematology the treatment strategy is chosen with respect to clinical grouping of the cases after complex examination (see table 1).

Clinical group I comprises cases in which radical surgery for the primary is possible. Patients of groups II and III have micro- and/or macroscopic residual tumor, and subgroup II comprises the cases in which resection of the primary with microscopic residual lesion is possible and no regional lymph node metastases are left, while subgroup lib comprises the cases in which the primary was resected with or without microscopic residuals and distant regional lymph node metastases might be left. Group IV comprises the patients having distant metastases at diagnosis.

The following drugs are used in the polychemotherapy schedules: vincristine, dactinomycin, cyclophosphamide, adriablastine, vepeside, cisplatin. Methotrexate and cytozine-arabinozide are also administered intrathecally in the cases with parameningeal disease.

Radiotherapy is mainly indicated after repeated surgery and is not performed in clinical group I. Radiotherapy is carried out in cases with micro- and/or macroscopic residual disease after surgery (clinical subgroups Ha, lib and group III).

The irradiation zone covers the entire tumor, its size being determined before treatment, with adjacent normal tissues at a 4-5 cm margin.

To improve surgery results and to increase resectability of disease in non-responders to preoperative polychemotherapy we undertake regional chemotherapy by

ративного вмешательства, данных морфологического исследования удаленных во время операции тканей. Мы выделяем четыре клинические группы, на которые разделяются дети с рабдомиосаркомой, в зависимости от распространенности первичной опухоли, степени радикализма хирургического вмешательства и наличия регионарных и отдаленных метастазов. В НИИ детской онкологии и гематологии стратегия лечения больных определяется той клинической группой, в которую будет отнесен пациент после окончания комплексного обследования (табл.).

В I клиническую группу входят больные, у которых возможно радикальное удаление первичного новообразования. У больных II и III групп оперативное лечение выполнено с микро- и/или с макроскопическими остатками первичной опухоли, причем Па группа представлена пациентами, у которых возможно удаление первичной опухоли с микроскопическими остатками без метастазов в регионарных лимфоузлах, Иб группа — пациентами, у которых первичная опухоль удалена полностью или с микроскопическими остатками, но имеются метастазы в удаленных регионарных лимфоузлах. IV клиническую группу составили дети, у которых к моменту установления диагноза уже имелись отдаленные метастазы.

В схемах полихимиотерапии применяются следующие лекарственные препараты: винкристин, дактиноми-цин, циклофосфамид, адриабластин, вепезид, цисплатин. При опухолях, расположенных в параменингеальных областях, помимо перечисленных препаратов, для интра-текального введения используются также метотрексат и цитозин-арабинозид.

Лучевое лечение рекомендуется применять в основном после повторных оперативных вмешательств, и у детей I клинической группы оно не проводится. Лучевая терапия назначается больным, у которых зарегистрированы микро- и/или макроскопические остатки новообразования после выполненного хирургического этапа лечения (Па, Пб, III клинические группы).

В зону лучевого воздействия включается вся опухоль (размеры которой устанавливаются до начала лечения) с прилежащими нормальными тканями в пределах 4—5 см от края.

Для улучшения результатов хирургического лечения, с целью повышения резектабельности в случаях, когда предоперационная полихимиотерапия была неэффективна, в нашей клинике проводится регионарная химиотерапия — внутриартериальная перфузия иногда в сочетании с предоперационной лучевой терапией.

Наибольшее распространение сегодня при лечении рабдомиосаркомы и других сарком мягких тканей у детей имеет протокол Международного союза онкопедиатров (Б. I. О. Р.). В НИИ детской онкологии и гематологии ОНЦ РАМН в последние годы для лечения рабдомиосаркомы применяется протокол 8. I. О. Р. — 89. Больные, включенные в исследование, разделены на несколько групп в зависимости от локализации рабдомиосаркомы, возможностей хирургической резекции образования, стадии опухолевого процесса. Применение

Таблица Table

Схема лечения рабдомиосаркомы у детей Childhood rhabdomyosarcoma treatment schedules

Клини- ческая группа Первич- ная операция Химио- терапия Лучевая терапия Повтор- ная операция Химио- терапия Лучевая терапия

1 II: + + — — — —

a + + — + + м-

6 + + (+)- + + (+ь

III + + (+)- (+ь + +

IV + + (+)- (+)- + +

Clinical First Chemo- Radio- Repeated Chemo- Radio-

group surgery therapy therapy surgery therapy therapy

Примечание: + обязательное применение метода лечения; — метод лечения не применяется; (+)- метод лечения применяется по показаниям. Note. +, mandatory treatment; (-), the treatment is not given; (+)-, treatment by indications.

intra-arterial perfusion, sometimes in combination with preoperative radiotherapy.

The protocol of the International Union of Oncological Pediatricians (SIOP) is the most common treatment regimen in childhood rhabdomyosarcoma and other soft-tissue malignancies, i. e. SIOP-89. Patients entered into the study are stratified into several groups with respect to rhabdomyosarcoma site, disease resectability and stage. The application of this protocol in soft-tissue sarcoma gives satisfactory outcomes. Cure rate in local disease is 85%.

To improve therapy outcomes in recurrent rhabdomyosarcoma in cases with insufficient surgery radicalism we use radiosurgery, i. e. a method of interstitial radiotherapy. The method of radiosurgery for soft-tissue sarcoma was developed and implemented in 1983 jointly by the Institute of Pediatric Oncology and Hematology and the Institute of Clinical Oncology of CRC, RAMS.

The essence of the interstitial radiotherapy is continuous local irradiation, conveyance of high radiation dose to the tumor with uniform irradiation of the whole volume and minimal affection of adjacent normal tissues and critical organs.

The radiosurgery allows preservation surgery to be performed with satisfactory functional and follow-up outcomes.

We have experience of treatment of 31 children of age ranging from 1 to 15 years who underwent radiosurgery within complex modality treatment for soft-tissue sarcoma.

The patients were stratified into 2 groups.

Group 1 comprised children with primary disease: locally advanced stage II (T2b), mainly with regional (N1) and/or distant metastases (Ml), i. e. stages III and IV according to the international TNM classification (4th revision 1987 with SIOP’s recommendations (ICD-0

настоящего протокола при лечении сарком мягких тканей позволяет добиться удовлетворительных лечебных результатов. Так, при лечении локализованных опухолей выздоравливает не менее 85% детей.

Для достижения более высоких результатов терапии при рецидивах рабдомиосаркомы и в случаях, когда невозможно добиться хирургического радикализма при удалении первичной опухоли, мы применяем метод внутритканевой лучевой терапии — радиохирургии. Методика радиохирургического лечения была разработана и внедрена в 1983 г. НИИ детской онкологии и гематологии совместно с отделением радиохирургии НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН.

Эффективность внутритканевой лучевой терапии заключается в непрерывности и локальности облучения, создании высокой очаговой дозы с равномерным облучением всей зоны облучаемого объема и минимальным воздействием на окружающие здоровые ткани и критические органы.

Радиохирургический метод позволяет производить органосохранные операции с удовлетворительными функциональными и отдаленными лечебными результатами.

Мы наблюдали 31 ребенка в возрасте от 1 года до 15 лет, в лечении которых был применен радиохирургический метод лечения в рамках комплексной терапии при саркомах мягких тканей.

Все пациенты были разделены на 2 группы.

В 1-ю группу вошли дети с первично распространенными формами злокачественного процесса: местно стадия II (Т2Ь), причем чаще с наличием регионарных (N1) и/или отдаленных метастазов (М1) — стадии III и IV по Международной классификации TNM (4-е издание 1987 г. с рекомендациями Международного союза онкопедиатров Б. I. О. Р. (ТСО-О М 8900/3)), у которых не представлялось возможным радикальное удаление первичной опухоли.

Во 2-ю группу были включены больные с рецидивами сарком мягких тканей.

Пациентам обеих групп до начала внутритканевого облучения проводилась специальная терапия: химиотерапия, комбинированное или комплексное лечение. Больным, включенным в исследование, выполнялись оперативные вмешательства в радиохирургическом варианте.

Анализ полученных результатов показал, что выживаемость и длительность безрецидивного периода зависят от величины суммарной очаговой дозы. Эти показатели у пациентов 1-й группы составили 41 и 40%, а 2-й группы — 40 и 44% соответственно.

Особо хотелось бы отметить то обстоятельство, что в 1-ю группу вошли больные с местно-распространен-ными формами опухолей, с регионарными и отдаленными метастазами, резистентные к ранее проведенной полихимиотерапии; 2-ю группу составили дети, нуждающиеся по существу только в паллиативном и симптоматическом лечении.

Применение указанной схемы лечения рабдомиосаркомы у детей, согласно их делению на клинические

M 8900/3), in whom no radical dissection of the primary could be performed.

Group 2 comprised patients with recurrent soft-tissue sarcoma.

Prior to interstitial irradiation patients from both groups received chemotherapy, combined or complex modality treatment. The patients underwent radiosurgery.

The overall survival rate and disease-free survival time depended upon the total tumor dose delivered to reach 41 and 40% in group 1 and 40 and 44% in group 2, respectively.

It should be emphasized that group 1 consisted of cases with locally advanced disease, regional and distant metastases non-responding to previous polychemotherapy. While group 2 comprised cases requiring palliative and symptomatic treatment only.

The above-described treatment schedule in the clinical groups with respect to disease advance and radicalism of surgery resulted in complete local response in 80-83% of children with rhabdomyosarcoma. 70% of the patients have survived 5 years and more, of them 63% are free from evidence of disease. The best treatment outcomes were achieved in patients from groups I and Ha (86% are alive for 5 years). Patients with regional lymph node metastases demonstrated a shorter survival time (54% are alive for 3 years). Children from clinical group IV (disease stage IV at diagnosis) had the poorest prognosis.

группы (по степени распространенности злокачественного процесса и радикальности выполненного хирургического вмешательства), в случае адекватности применения описанных методов терапии и схем полихимиотерапии позволяет достигнуть полного местного излечения опухоли у 80—83% больных. При этом более 5 лет живут 70% детей, без признаков рецидива — 63%. Наилучшие результаты получены при лечении больных I и На клинических групп (86% живы в течение 5 лет). Более низкая продолжительность жизни регистрируется среди больных с рабдо-миосаркомой, имеющих метастатическое поражение регионарных лимфоузлов (3 года прожили 54% детей). Наихудший прогноз заболевания наблюдается у больных IV клинической группы (IV стадия заболевания при первичной диагностике).

ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES

1. Кныш И. Т., Терновой К. С., Борисюк Б. Е. Синовиальная саркома. —Киев, 1985. — С. 43—44.

2. Ниньо-Кастельянос X. Э., Горзов П. П., Шуляпов А. В., Гаф-тон Г. И. // Меж. гос. симпозиум «Опухоли мягких тканей»: Тезисы. Ярославль, 9—10 сент, 1992. — СПб., 1992. — С. 28— 30.

Поступила 05.11.97 / Submitted 05.11.97

Саша Зорин — свет.дети

Близнецы Саша и Даня часто встают рано утром. И сразу будят своих родителей: мультики им подавай. Всему виной регулярные перелеты: из-за них сон у малышей нарушается. Уже полгода близнецы ездят в Швейцарию. У Саши и Дани разные графики лечения, их часто разлучают. Близнецы очень скучают друг по другу.

Из-за разных графиков лечения Сашу и Даню часто разлучают.

Фото из семейного архива

Саша появился на свет на 15 минут раньше своего брата, но выглядит младше: весит меньше, в 2 года еще не умеет ходить.

Случай с Сашей врачи называют уникальным — сразу два диагноза. В полтора месяца у малыша обнаружили рабдомисаркому: эта злокачественная опухоль происходит из скелетных мышц и характерна для детского возраста.

Мальчик перенес операцию, 9 курсов химиотерапии и 28 сеансов лучевой терапии. Достиг ремиссии. С опозданием, но начал ползать, должен был вот-вот встать на ноги. Но вдруг резко ослеп на левый глаз.

С опозданием, но начал ползать, должен был вот-вот встать на ноги.

Фото из семейного архива

Врачи обнаружили у Саши еще одну опухоль: ретинобластому — рак сетчатки глаз. Дане также сделали обследование: если у одного из близнецов обнаружена онкология, второй сразу попадает в зону риска. Тоже ретинобластома. Три опухоли на двоих.

Если у одного из близнецов обнаружена онкология, второй сразу попадает в зону риска.

Единственным шансом для близнецов сохранить зрение и глаза было лечение в швейцарской клинике Жюль Гонин. Работающий там профессор Мунье — один из немногих врачей, умеющих лечить ретинобластому, не удаляя пораженные раковыми клетками глаза. В клинике CHUV, которая тоже находится в Лозанне, Саша параллельно проходил курс лечения от рабдомиосаркомы: к тому времени у мальчика возник рецидив болезни.

Близнецы вместе с родителями и старшим братом Семой

Химиотерапию дают в виде сиропа: так малыш принимает лекарство охотнее.

Ситуация с глазами стабильна, уже два осмотра у Саши прошли без лечения: достаточно было обследования. Рабдомиосаркома все еще требует лечения, и Саша получает химиотерапию. Ее стараются давать в виде сиропа: так малыш принимает лекарство охотнее.

Свободное от больниц время Зорины стараются проводить на свежем воздухе: гуляют, кормят уток, любуются лодками на набережной. Папа сводил Сашу в зоопарк в пригороде Лозанны. Малышу понравились только обезьянки — это любимые животные близнецов.

В это время Даня дома, в Петербурге: очень ждет Сашу, ходит и зовет его.

Рабдомиосаркома у детей

Рабдомиосаркома — наиболее часто встречающаяся у детей, в том числе и грудных, саркома мягких тканей. Это высоко малигнизированная опухоль, которая сначала имеет локальный характер, но в конечном счете распространяется в самые отдаленные области гематогенным и лимфогенным путями. У взрослых пациентов рабдомиосаркома, как правило, возникает в области туловища или конечностей.

В детском возрасте она может иметь практически любую локализацию. Как клинические проявления, так и лечение рабдомиосаркомы очень разнообразны и зависят от локализации опухоли, распространенности (ко времени постановки диагноза) и гистологического типа.

В данной главе обсуждается лечение детей с рабдомиосаркомой, основанное на клиническом опыте 116 наблюдений. Эти пациенты находились в одном и том же учреждении, занимающемся лечением детей с раковыми опухолями. Кроме того, при описании и оценке результатов мы пользовались данными Международной группы по изучению рабдомиосаркомы (Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies), равно как и других больших педиатрических раковых центров.

Рабдомиосаркома встречается примерно с такой же частотой, как и опухоль Вильмса, а именно — на нее приходится 10—15% всех солидных опухолей и 6% всех раковых опухолей у детей. Рабдомиосаркома чаще возникает у мальчиков, чем у девочек (3 : 2), и в Соединенных Штатах чаще у белых людей, чем у чернокожих. Эта мягкотканная саркома более часто развивается у детей с нейрофиброматозом и синдромом базальноклеточного невуса.

Описан случай возникновения этой опухоли у отца и дочери. У родственников женского пола детей с рабдомиосаркомой отмечается высокая частота рака грудной железы. Частота рабдомиосаркомы выше также у сиблингов детей с опухолями мозга и коры надпочечников. У пациентов детского возраста с рабдомиосаркомой из вторичных злокачественных опухолей более часто возникают опухоли костей, что может быть связано с лечением (облучение этой зоны) либо с одинаковой генетической предрасположенностью к обеим этим опухолям.

Более высокая частота мягкотканных сарком отмечается у людей, подвергающихся воздействию хлорированных (phenoxy) гербицидов и хлорофенолов. В отличие от детей, в том числе и грудных, с нейробластомой, у пациентов с рабдомиосаркомой не выделены пока никакие специфические биологические опухолевые маркеры. Энзим креатинкиназа (мышечный тип) в какой-то степени позволяет отдифференцировать малодифференцированную рабдомиосаркому от других мелкокруглоклеточных (small round cell) опухолей. При альвеолярных опухолях выявлена последовательная хромосомная транслокация. Приведенные данные говорят о том, что специфические маркеры рабдомиосаркомы в последующем могут быть обнаружены.

Хотя рабдомиосаркома как вполне определенная патология известна уже более 100 лет, однако выживаемость при рабдомиосаркоме до конца 1960-х годов оставалась менее 10%. За последние два десятилетия достигнуто существенное повышение выживаемости детей при этой высоко малигнизированной опухоли. Главным фактором, способствовавшим этому, были разработка и внедрение комбинированных лечебных программ, включавших хирургическую резекцию, местную и регионарную лучевую терапию, а также длительные курсы полихимиотерапии.

В 1961 году было высказано предположение о том, что химиотерапия, по-видимому, может повысить выживаемость детей с рабдомиосаркомой. Однако обзор 75 наблюдений из клиники Мауо, опубликованный в 1967 году, показал, что ни химио-, ни лучевая терапия не привели к улучшению результатов. В 1969 году два независимых анализа показали, что комбинированное лечение значительно улучшает перспективы и прогноз при рабдомиосаркоме. Эти ранние работы и выводы были вскоре подтверждены рядом сообщений, основанных на изучении больших серий наблюдений, проведенных Группой по изучению рака у детей (Children’s Cancer Study Group).

В 1972 году была основана Международная группа по изучению рабдомиосаркомы (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-IRS). Эта группа сконцентрировала большое количество наблюдений. Было показано, что при комбинированном лечении отмечается хороший ответ на химиотерапию, что стимулировало разработку модифицированных методов лечения этой опухоли.

Дальнейшее повышение выживаемости было результатом: (1) тщательного изучения и оценки естественного течения рабдомиосаркомы разной локализации; (2) подразделения гистологических видов опухоли на благоприятные и неблагоприятные; (3) определения распространенности заболевания по стадиям во время первичной диагностики; (4) срочного направления пациентов детского возраста в педиатрические раковые центры, обладающие большим опытом лечения опухолей у детей, в том числе и в тяжелых осложненных случаях.

Общие аспекты. Пик частоты рабдомиосаркомы приходится на возраст от двух до пяти лет. Около 70% пациентов на момент постановки диагноза находятся в возрасте до 10 лет. Второй пик частоты опухоли возникает между 12 и 18 годами. В отличие от грудных детей с нейробластомой и опухолью Вильмса, у пациентов с рабдомиосаркомой в возрасте до года не отмечается повышения выживаемости. Возраст большинства выживших детей, по данным IRS — от 1 года до 5 лет.

Дети с рабдомиосаркомой выживают значительно лучше, чем взрослые, у которых обычно отмечаются более тяжелые, распространенные формы опухоли и более высокая летальность. Анализ 116 наблюдений рабдомиосаркомы у детей, лечившихся в детском госпитале (James Whitcomb Riley) в Индианаполисе, показал, что 22 из них были в возрасте до 2 лет, 31 — от 2 до 5 лет, 22 — от 6 до 9 лет и 41 — от 10 до 18 лет (рис. 70-1). По нашим данным, выживаемость статистически была примерно одинаковой в разных возрастных группах (табл. 70-1).

Таблица 70-1. Выживаемость при радбомиосаркоме в зависимости от возраста среди 116 детей (James Whitcomb Riley детский госпиталь, Индианаполис)

Тщательное определение стадии (стадирование), а значит и распространенности заболевания, имеет очень большое значение как для выбора метода лечения, так и для прогноза. Клиническая стадия опухоли очень тесно коррелирует с продолжительностью ремиссии и выживаемостью. Критерии, позволяющие определить стадию, основаны на классификации по группам IRS.

Группа I. Локализованная опухоль, которая полностью резецируется: (а) опухоль ограничена органом или мышцами, из которых она исходит и (в) контактное распространение опухоли — инфильтрация тканей, окружающих орган или мышцы, откуда исходит опухоль, без вовлечения регионарных лимфоузлов.

Группа II. Целиком удаленная опухоль с (а) микроскопически определяемой резидуальной опухолевой тканью и отсутствием поражения (микроскопически) лимфоузлов; (в) региональная опухоль полностью резецирована, но лимфоузлы микроскопически поражены; и (с) региональная опухоль с лимфоузлами полностью резецирована, но микроскопически остается резидуальная опухолевая ткань.

Группа III. Неполная резекция опухоли или биопсия с наличием значительной резидуальной опухоли.

Группа IV. Наличие метастазов при постановке диагноза (в легких, головном мозге, печени, отдаленных лимфоузлах, костном мозге).

Клиническая стадия заболевания связана с (1) объемом резидуальной опухоли, обнаруживаемой на операции, и (2) наличием или отсутствием метастазов в региональных лимфоузлах во время первичной операции, а также с распространением опухоли в отдаленные места. В исследовании IRS-1 только 13% из 552 случаев были включены в I группу, 23% — во II, 43%-в III и 21%-в IV (табл. 70-2).

Таблица 70-2. Рабдомиосаркома — данные IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study)

Среди наших 116 пациентов (Детский госпиталь James Whitcomb Riley) только у 11 была определена группа I, у 20 — II, у 43 — III и у 42 — IV (рис. 70-2). В 85 случаях (73,2%) имелись распространенные стадии заболевания (группы III и IV) уже при постановке диагноза. 5-летняя выживаемость у этих детей в зависимости от группы показана на рис. 70-2. В I группе выжили 10 из 11 детей (91%), во II — 16 из 20 (75%), в III -18 из 43 (41%) и в IV-только 3 из 42 (7,7%).


Рис. 70-1. Число и процентное соотношение случаев в каждой возрастной группе среди 116 детей, лечившихся в James Whitcomb Riley детском госпитале, Индианаполис, Индиана.

Рис. 70-2. Общее число случаев в каждой клинической группе и число выживших. У большинства детей были распространенные формы болезни, в том числе у 42 — метастазы. Общая выживаемость составила 39,6%.

Общая 5-летняя выживаемость составила 39,6% (46/116). 5-летняя выживаемость, по данным IRS-I, была 55%, хотя только 21% больных при постановке диагноза были включены в IV группу. В IRS-II 5-летняя выживаемость была несколько выше (63%).

Несмотря на тот факт, что выживаемость существенно различается в группах I, II и III, этот показатель в группе III может существенно меняться в зависимости от того, насколько активно и индивидуально хирург лечит первичную опухоль. Если вмешательство было ограничено биопсией в надежде на первичную химиотерапию, то заболевание относят к группе III (большая резидуальная опухоль). Если хирург резецировал опухоль, то может быть установлена группа I или II в зависимости от того, есть по краям резецированной опухоли ее остатки или нет.

Локализация первичной опухоли иногда может диктовать объем резекции, поскольку во многих случаях опухоль располагается в таких местах, где обширная экстирпация, которую по идее следует произвести при раковой опухоли, просто невозможна (голова и шея, желчные протоки и т. д.). По данным IRS, приблизительно у 60% пациентов III и IV групп резекция первичной опухоли была неосуществима. Еще у 25% даже после предпринятой попытки резекции микроскопически оставалась резидуальная опухоль.

В дополнение к классификации по группам, стадирование в IRS-IV проводится с учетом состояния до операции опухоли, лимфоузлов и наличия метастазов (TNM), как это принято в Европе. При дооперационном стадировании учитывается первичная локализация опухоли, ее инвазивность (распространенность), размеры, состояние лимфоузлов, метастазы и гистологический характер опухоли. Т означает размеры опухоли и ее инвазивность, N — состояние лимфоузлов и М — имеются ли гематогенные метастазы.

Стадия I. Опухоль ограничена органом или структурой (Т1), лимфоузлы не поражены (NO), явных отдаленных метастазов нет (МО). Опухоль может быть меньше (а) или больше (в) 5,0 см.

Стадия II. Опухоли, распространяющиеся локально (Т2), но без поражения лимфоузлов (NO) и без отдаленных метастазов (МО). Размеры опухоли могут быть а или в.

Стадия III. Первичная опухоль Т1 или Т2 часто больше 5,0 см (в), но может быть и меньше 5,0 см (а) с поражением лимфоузлов (N1), но без отдаленных метастазов (МО).

Стадия IV. Т1 или Т2, размеры а или в, NO или N1 и отдаленные метастазы (Ml).

TNM оценка более, чем 500 случаев, в IRS-II показала, что инвазивность опухоли тесно связана с ее размерами. Неинвазивные опухоли (Т1) обычно небольшие по размерам (<5,0 см), а инвазивньте (Т2) — значительно больше (>5,0 см). Очень благоприятный прогноз отмечался при опухолях Т1, МО. Состояние лимфоузлов N1 является неблагоприятным фактором, который часто наблюдается при первичных опухолях, больших по размерам (>5,0 см), более инвазивных, расположенных в «неблагоприятных» местах, включая конечности, туловище и ретроперитонеальное пространство. Кроме того, эти опухоли нередко имеют неблагоприятное гистологическое строение. Для опухолей Т1а нехарактерны метастазы в лимфоузлы (N1), в то время как опухоли Т2в часто сопровождаются метастазами в лимфоузлы (N1).

Рабдомиосаркома у детей может иметь самую разнообразную локализацию: голова и шея, включая орбиту, мочеполовой тракт, конечности, позвоночник, ретроперитонеальное пространство, грудная стенка, промежность и перианальная область. Кроме того, опухоль может располагаться в параспинальной области, на ягодицах, в зоне общего желчного протока, бронхов, передней брюшной стенки и т. д. (рис. 70-3).

Рис. 70-3. Различная локализация первичной рабдомиосаркомы у детей. Наиболее часто первичная опухоль располагается в области таза, головы, шеи и конечностей.

Выживаемость существенно различается в зависимости от локализации первичной опухоли. Благоприятный прогноз отмечается при расположении опухоли в области глазницы, влагалища, вульвы и при паратестикулярном поражении. «Промежуточный» прогноз характерен для опухолей конечности, мочевого пузыря, предстательной железы, матки, шеи и непараменингеальных областей головы.

Относительно плохой прогноз наблюдается при параменингеальном расположении опухоли в области головы, на шее, в зоне общего желчного протока, в забрюшинном пространстве, в области ягодиц, грудной стенки, туловища, промежности и в перианальной зоне, а также в области таза, но вне мочеполового тракта и, конечно же, при опухолях с метастатическим поражением других органов и структур, включая костный мозг и лимфоузлы.

5-летняя выживаемость в зависимости от локализации опухоли (в James Whitcomb Riley Детском госпитале) показана на рисунке 70-4. С наступлением эры комбинированной терапии большинство детей с вагинальным, орбитальным и паратестикулярным поражением стали выживать, в том числе и в нашем учреждении.

Рис. 70-4. 5-летняя выживаемость в зависимости от локализации первичной опухоли. Наиболее благоприятный прогноз отмечался при расположении первичной опухоли в области глазницы, паратестикулярных тканей и женских половых органов.

В то же время никто из детей не выживает при поражении первичной опухолью грудной стенки, ягодиц, забрюшинного пространства, параспинальной области или таза (вне мочеполового тракта). Эти данные соответствуют результатам, полученным при анализе большого числа наблюдений опухолей тех же локализаций в IRS. Таким образом, локализация опухоли является важным прогностическим фактором. Все выше изложенное было объединено при составлении современных систем стадирования и терапевтических программ для IRS-IV (табл. 70-3).
Таблица 70-3. Схема стадирования рабдомиосарком — IRS-IV (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV)

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер

Опубликовал Константин Моканов

причины, симптомы, диагностика и лечение, прогноз

Рабдомиосаркома – редкое злокачественное новообразование из незрелой поперечно-полосатой мышечной ткани. Обычно локализуется в скелетных мышцах, но может располагаться и в других мягких тканях: в забрюшинной клетчатке, клетчатке средостения, в носоглотке, на лице, в области желчевыводящих или мочевыводящих путей и т. д. Проявляется деформацией пораженной области и симптомами сдавления близлежащих органов. При отдаленном метастазировании выявляются признаки нарушения функций соответствующих органов. Диагноз выставляется на основании клинических данных, результатов инструментальных и лабораторных исследований. Лечение комплексное: операции, радиотерапия, химиотерапия.

Общие сведения

Рабдомиосаркома – злокачественная опухоль мягких тканей, поражающая преимущественно детей и подростков. Происходит из недифференцированной мезенхимальной ткани-предшественницы поперечно-полосатых мышц. Рабдомиосаркома может локализоваться в скелетных мышцах, клетчатке и гладкомышечной ткани внутренних органов. Расположение в области лица и шеи обусловлено нарушениями внутриутробного развития дериватов жаберных дуг. По различным данным составляет 19-50% от общего количества сарком детского возраста. Средний возраст пациентов – 9,9 лет. Пики заболеваемости рабдомиосаркомой приходятся на возраст 1-7 лет и 15-20 лет. Мальчики страдают чаще девочек. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии, травматологии-ортопедии, дерматологии, отоларингологии, гинекологии, гастроэнтерологии, урологии и т. д. (в зависимости от локализации новообразования).

Рабдомиосаркома

Причины рабдомиосаркомы

Этиология рабдомиосаркомы окончательно не выяснена. Случаи врожденных новообразований, высокая вероятность возникновения у ближайших родственников, сочетание данного заболевания с изолированными пороками развития и различными врожденными синдромами указывают на наследственную предрасположенность. У 30% пациентов рабдомиосаркома сочетается с аномалиями развития центральной нервной системы, половых органов, мочевыводящей системы, пищеварительной системы или сердечно-сосудистой системы.

Описаны случаи сочетания рабдомиосаркомы с семейным диффузным полипозом, врожденной ретинобластомой, эпидермальным невусом, врожденным меланоцитным невусом, альбинизмом и синдромом множественного лентиго. Рабдомиосаркома может возникать при синдроме Ли-Фраумени, характеризующемся склонностью к развитию злокачественных опухолей, а также при синдроме Реклингхаузена (нейрофиброматозе I типа, нейрофиброматозе с феохромоцитомой) и синдроме Рубинштейна-Тейби, при котором выявляются олигофрения, нарушения прикуса, клювовидный нос, асимметрия лица, астигматизм, карликовость, различные скелетные аномалии и пороки развития внутренних органов.

Классификация рабдомиосаркомы

С учетом особенностей гистологического строения выделяют следующие разновидности рабдомиосаркомы: альвеолярная, эмбриональная, плеоморфная, ботриоидная.

• Альвеолярная. Составляет 9% от общего числа рабдомиосарком и 60% от общего количества кожных поражений. Представлена овальными или круглыми недифференцированными клетками с почковидным либо дольчатым ядром, напоминающими клетки поперечно-полосатых мышц 10-20 недельного плода. Образуют скопления, разделенные фиброзными перегородками, что придает рабдомиосаркоме сходство с альвеолярной тканью. Опухоль чаще возникает в области туловища или конечностей. Обычно страдают больные в возрасте от 5 до 20 лет.




• Эмбриональная. Составляет 57% от общего числа рабдомиосарком и 30% от общего количества кожных поражений. Представлена клетками различной формы: вытянутыми, круглыми, звездчатыми и т. д., расположенными в миксоматозном веществе. Напоминает поперечно-полосатые мышцы 7-10 недельного плода. Чаще локализуется в области орбиты, шеи, головы и мочеполового тракта. Обычно диагностируется у детей 3-12 лет. К этому типу также относят веретеноклеточный вариант рабдомиосаркомы, сходный по прогнозу и клиническому течению.




• Плеоморфная. Составляет около 1% от общего количества рабдомиосарком. Представлена вытянутыми клетками паукообразной, ракеткообразной и полосовидной формы. Не похожа на поперечно-полосатую мышечную ткань человека (в том числе – плода). Обычно возникает в области туловища или конечностей.




• Ботриоидная. Составляет 6% от общего числа рабдомиосарком. В кожном варианте не встречается. Представляет собой скопления клеток, расположенных под эпителием слизистых оболочек. В остальном напоминает эмбриональную рабдомиосаркому. Чаще локализуется в области носоглотки, влагалища, мочевого пузыря и других органов, покрытых слизистой оболочкой. Обычно диагностируется у детей до 8 лет.

Различают также четыре клинических группы рабдомиосаркомы, при этом 1 и 2 группы разделяются на несколько подгрупп:

• 1А – новообразование не выходит за пределы пораженной мышцы или органа.




• 1Б – выявляется поражение близлежащих органов и тканей, данные послеоперационного гистологического исследования материала подтверждают радикальность удаления рабдомиосаркомы.




• 2А – окружающие ткани поражены, лимфатические узлы не задействованы, макроскопически опухоль удалена полностью, при послеоперационном исследовании материала выявляются элементы рабдомиосаркомы по линии удаления.




• 2Б – определяется метастазирование в регионарные лимфоузлы, послеоперационное гистологическое исследование подтверждает полное удаление рабдомиосаркомы.




• 2В – обнаруживается поражение регионарных лимфатических узлов, при послеоперационном исследовании материала по линии удаления видны клетки рабдомиосаркомы.




• 3 группа – опухоль удалена не полностью.




• 4 группа – выявляются метастазы.

Симптомы рабдомиосаркомы

Клинические проявления рабдомиосаркомы определяются ее локализацией, степенью вовлеченности близлежащих органов и наличием или отсутствием отдаленных метастазов. При поверхностном расположении в области скелетных мышц туловища и конечностей, а также на лице и шее определяется плотное, безболезненное опухолевидное образование. Рабдомиосаркомы на руках и ногах могут вызывать нарушение функции конечности. Опухоли в клетчатке забрюшинного пространства в процессе роста могут провоцировать сдавление органов брюшной полости, становясь причиной болей и нарушений деятельности ЖКТ.

При локализации рабдомиосаркомы в клетчатке средостения возможно развитие дыхательной недостаточности, обусловленное уменьшением объема легких. При поражении ЛОР-органов могут возникать дисфагия, синуситы, кровотечения и односторонние выделения из носовых ходов, односторонние отиты и периферический паралич лицевого нерва. При рабдомиосаркомах орбиты возможны косоглазие, птоз и ухудшение зрения. При расположении новообразования в малом тазу возникают запоры и нарушения мочеиспускания.

При опухолях простаты и мочевыводящих путей могут наблюдаться макрогематурия и задержка мочи. Рабдомиосаркомы женских половых органов провоцируют маточные и влагалищные кровотечения. Рабдомиосаркома может давать метастазы в регионарные лимфатические узлы и отдаленные органы. Обычно поражаются кости и легкие. Редко выявляется метастазирование в почки, печень, поджелудочную железу, мозг, мозговые оболочки и сердце.

Диагностика рабдомиосаркомы

Лечение и прогноз рабдомиосаркомы

Лечение комплексное, включает в себя лучевую терапию, химиотерапию и радикальное хирургическое вмешательство. При рабдомиосаркомах конечностей осуществляют органосохраняющие операции, при вовлечении кости показана ампутация. При локальных опухолях мочевого пузыря выполняют резекцию, при тотальном поражении органа проводят экстирпацию с последующим формированием пути оттока мочи. При рабдомиосаркомах матки осуществляют гистерэктомию, при новообразованиях во влагалище – удаление влагалища.

Радикальное иссечение рабдомиосарком носоглотки может вызывать существенные затруднения. При невозможности полного удаления операция не показана, больным назначают химиолучевую терапию. Одиночные метастазы в легких при отсутствии вторичных очагов других локализаций удаляют хирургическим путем. При метастазах в кости оперативное вмешательство не проводят из-за неблагоприятного прогноза. При рабдомиосаркомах 4 группы осуществляют интенсивную химиотерапию с последующей пересадкой костного мозга.

Прогноз при рабдомиосаркоме определяется типом, локализацией, размером и распространенностью новообразования, а также возрастом пациента. Самое благоприятное течение характерно для эмбриональных рабдомиосарком. Пятилетняя выживаемость при таких поражениях на 10-20% выше, чем при других типах опухоли. Благоприятными локализациями считаются женские половые органы, поверхностные слои тканей головы и шеи. К числу неблагоприятных локализаций рабдомиосаркомы относят глубокие слои тканей головы и шеи, туловище, конечности, мочевыводящие пути, грудную и брюшную полость. У детей до 7 лет прогноз лучше, чем у пациентов старшего возраста. Средняя пятилетняя выживаемость при опухолях первой клинической группы составляет 80%, второй – 65%, третьей – 40%. Большинство больных рабдомиосаркомой четвертой клинической группы не доживают до пятилетнего срока с момента постановки диагноза.

Как лечат детский рак в Петербурге | fontanka.ru

У нас здесь 36 коек, еще 6 коек занимает отделение детской реанимации, которое располагается внутри нашего. Иметь специализированную реанимацию при детском онкологическом отделении очень важно. У себя мы проводим химиотерапию; лучевую терапию дети получают в радиологическом отделении онкоцентра. При наличии показаний мы направляем детей на протонную терапию в МИБС.

— Ваша команда после переезда сохранилась?

Все вместе пришли. Не пришли только одна санитарка и одна буфетчица — они живут рядом с 31-й больницей, им ездить далеко. Но все врачи и медсестры, вся команда теперь здесь. Это, конечно, большая удача.

— И свои кадры выращивать вы тоже продолжаете?

— Да, у нас по-прежнему есть ординаторы; кафедра, которую я возглавляю, продолжает работать. Все, кто сейчас работает на онкогематологическом отделении в Центре имени Алмазова, кроме одного врача, учились у нас. Все они наши бывшие ординаторы, очень хорошие, поэтому нам легко общаться. Я туда приезжаю каждый вторник, и мы обсуждаем больных. Говорим на одном языке, а это очень важно. Они и по идеологии наши — для больного сделают всё. Очень здорово идут вверх, уже и трансплантации костного мозга проводят. В этом они обогнали своих учителей: у нас тут пока нет условий для трансплантаций, а у них есть. Молодцы. Горжусь ими.

— С Юлией Валерьевной Диникиной, которая возглавляет онкогематологическое отделение в Алмазова, мы говорили о симптомах, которые должны насторожить родителя. Но как соблюсти баланс, чтобы онкологическая настороженность не переросла в канцерофобию?

— Родитель может быть напуган, если в семье уже были заболевания. Надо просто понимать, что заболевания эти редкие. Если представить себе обычную школу, то на нее может быть один больной, ну два. Это не часто случается. Но если какое-то неблагополучие есть, надо обратить на него внимание и идти к врачу, а не считать, что оно само пройдет. И если положена диспансеризация, например, если говорят, что надо делать УЗИ ребенку до года — значит, надо делать.

Очень многие опухоли текут бессимптомно. Мамы иногда рассказывают: «Да он еще вчера в садике прыгал, бегал. А сегодня я его начала мыть и вдруг — раз — наткнулась на опухоль в животе!» Такое очень может быть. А бывает и так: еще месяц назад ребенок был томный, млявый, то болит, это болит, но родители махнули рукой, мол, пройдет. Или вот у девочки кровь в моче. Жалоб никаких: ни температуры, ни болей. Мама звонит подруге, взрослому врачу, та говорит: «Ничего, пройдет! Может быть, она просто расковыряла себе там что-нибудь!» И мама с ребенком уезжает в Турцию на три недели отдыхать. Приезжают уже с метастазами в легкие.

У родителей иногда «не щелкает», что если что-то ненормально, надо прийти к врачу. А есть и такие, которые в каждом прыщике видят опухоль. Это плохо, конечно. Надо подходить разумно. Если ребенок нормально ест, пьет, идет в весе — можно выдохнуть.

— Но что если онкологический диагноз уже прозвучал? Как родителям вести себя в этом случае?

— Нужно остановиться, оглянуться, определиться с местом лечения, взвесить все его плюсы и минусы. Если учреждение уже выбрали, то доверять врачу. Родители могут получить второе мнение — пожалуйста. Мы этому никогда не препятствуем, просто мы очень боимся, что они затянут время. Иногда начинается: «Мы поедем в Германию, мы поедем туда-сюда…». Но в Германии вас тоже завтра никто не ждет, а есть вещи неотложные, которые надо лечить сразу. Иногда можно подождать две недели, и ничего страшного не случится, а, например, для лимфомы эти две недели могут оказаться роковыми.

Доверие к врачу и к клинике очень важно. Если каждое назначение обсуждается, это изматывает всех — и врачей, и сестер, и маму.

Есть родители, которые хотят вникать во все. Мы выдаем им и протокол лечения, и дозы препаратов, и даты введения, чтобы они все отмечали — пожалуйста, это не возбраняется. Кто-то наоборот ни о чем слышать не хочет, просто доверяет. Может быть, тем, кто не вникает в тонкости, даже проще.

Важно не впадать в панику. Конечно, если у ребенка опухоль ствола головного мозга, и интернет, и онкологи скажут, что шансы — 10 процентов. Конечно, жить с такой идеей очень тяжко. Но если это так, это уже не исправишь. Как правило, с таким диагнозом остается год, может, чуть больше. Тогда нужно создать ребенку максимум комфорта, интереса. Вот он закончит облучение — и очень вероятно, что через полгода у него может быть рецидив. Но всегда надо надеяться, что ты попал в эти 10 процентов. Если нет, то не надо метаться, хоронить его раньше времени. Надо понимать, к сожалению, что это неизбежно. Конечно, ни одна мать, ни один отец это никогда не примет. Но можно по-разному действовать. Некоторые родители решают съездить с ребенком в парк, в «Диснейленд», побыть с семьей.

Но чаще всего прогноз оптимистичный. Чтобы он состоялся, родители должны быть активными участниками процесса.

— Что это подразумевает?

— Они должны выполнять массу обязательных вещей — следовать правилам кормления, ухода. Если мы говорим, что в определенный период нельзя определенные продукты — значит, нельзя. Значит, не надо ребенку их давать, иначе потом будут боли в животе, а мы не будем знать, от чего они. Это не тюрьма. Мы не заставляем всех стоять по стойке смирно. Но мы видим разных родителей. Кто-то ходит за ребенком с ложкой целый день. А кто-то разводит руками: «Он не ест, а что я сделаю?» — и уходит болтать по телефону. Иногда мы очень сердимся на родителей за то, что они не участвуют в должной мере.

Некоторые, особенно, совсем молодые, как мы понимаем, никогда нормально не готовили. Для них сварить кашку или сделать котлетку — это что-то непонятное. Если у ребенка проблема со слизистыми, с аппетитом, мы говорим: «Ну приготовьте ребенку омлетик какой-нибудь!» и видим, что родители не умеют. У нас даже лежат специальные правила, рецепты — что и как сделать. Надо, чтобы это была низкомикробная диета. Ведь все дети у нас в иммуносупрессии находятся, их иммунитет подавлен.

Родителям очень сложно, конечно: была нормальная жизнь, и вдруг она ломается, делится на «до» и «после», и сразу много запретов, много условий. Для многих, конечно, это сложный психологический барьер, они всё это воспринимают как насилие над ними.

У нас колоссальный опыт. Мы уже видели и такое развитие событий, и сякое. Но многие хотят сами этот путь пройти. Мы пытаемся сделать так, чтобы они острые углы обходили, но некоторые хотят набивать собственные шишки. Дети не выбирают родителей, а мы и подавно. Стараемся образовывать. Всегда заметно, когда родители активные участники, а когда просто созерцатели. У тех, кто активно, с пониманием участвует, всё всегда лучше.

— Вы общаетесь с бывшими пациентами?

— Это зависит от их желания. С теми, кто хочет общаться — конечно! Многие приходят ежегодно. Вот одной девочке, Маше, уже 35 лет, а папа каждый год в день ее рождения приносит торт и цветы. Ее мы действительно спасли — изначально все плохо было. А теперь у Маши уже пять детей.

— Некоторые дети, когда лечатся, начинают всерьез интересоваться медициной. Кто-то из ваших выросших пациентов в эту область пошел?

— Да, есть и такие! Например, девочка, у которой была лимфома Ходжкина, пошла в Первый мед на взрослого доктора и уже работает по профессии. Другая девочка училась в медсестринском училище и теперь тоже работает. Я всем говорю: «Нам нужна смена! Приходите!» Но у нас тяжелая работа, есть полегче — медицина разная. Есть и другие участки, где можно и пользу приносить, и не так сгорать, как в детской онкологии.

— Тем не менее, есть и люди, которые, не будучи медиками, хотят приходить на отделение, помогать.

— Это отдельная тема. Волонтеры очень нужны. Но иногда они «горят», приходят, дети к ним привязываются, а потом они исчезают, потому что устают. Люди, которые идут волонтерить, должны понимать свою ответственность и взвешивать свои возможности. Оптимально, когда они приходят с детьми заниматься, отвлекать их. Капельница капает, а они что-то вырезают, мультики какие-то делают. Это очень полезно, ведь жизнь в больнице очень однообразна, а дети есть дети. Им интересны игры, и потом, у них появляется стимул: волонтер им что-то обещал в следующий раз принести, вместе сделать, и дети этого ждут. Пока дети заняты, мамы могут немного передохнуть.

Но волонтеры должны понимать, куда они идут, должны быть готовы даже к разговорам о смерти. То, что ребенок боится сказать нам, он может сказать волонтеру. Надо знать, как себя в такой ситуации вести. Знаю, что AdVita никогда не пускает людей с улицы: волонтеров в фонде всегда готовят, обучают, у них есть своя школа. Это очень правильно, так и должно быть.

Беседовала Нина Фрейман.

Детская рабдомиосаркома

A. Ингибиторы передачи сигналов, включая комбинированные стратегии

Возможно, самая непосредственная клиническая возможность трансляции, которую можно извлечь из молекулярного и геномного исследования RMS, заключается в том, что эти опухоли возникают в результате изменения путей передачи сигналов и роста, многие из которых могут быть нацелены с помощью низкомолекулярных ингибиторов или биологических агентов ().

Краткое изложение потенциальных терапевтических возможностей, изложенных в этом обзоре. По материалам Shern et al. ¹⁸

Практически повсеместное изменение сигнального пути инсулина в опухолях RMS сделало его интенсивным направлением для новых методов лечения. Циксутумумаб, человеческое моноклональное антитело к иммуноглобулину G, направленное против IGF1R, рецептора IGF2, продемонстрировало многообещающую активность монотерапии в ксенотрансплантатных моделях RMS. ⁷⁸ На основании этих результатов 20 педиатрических пациентов с РРС проходили лечение в рамках фазы II клинических испытаний циксутумумаба в качестве единственного агента. В этом исследовании у 1 пациента был частичный ответ на терапию анти-IGF1R, у 1 пациента было длительное стабильное заболевание, а у 2 пациентов было краткосрочное стабильное заболевание. ⁷⁹ Эффективность циксутумумаба в сочетании с интенсивной мультиагентной интервальной компрессированной цитотоксической химиотерапией изучалась в метастатическом RMS (идентификатор www.clinicaltrials.gov {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01055314», «term_id»: «NCT01055314»}} NCT01055314). Дополнительное антитело против IGF1R, R1507, также показало многообещающие результаты в качестве монотерапии у пациентов с RMS: из 36 пациентов с RMS, получавших лечение в исследовании, у 1 пациента был частичный ответ, а у 6 пациентов было стабильное заболевание. ⁸⁰ BMS-754807, низкомолекулярный АТФ-конкурентный ингибитор IGF1R, показал многообещающую активность в качестве единственного агента в линиях клеток RMS in vitro и в настоящее время исследуется в фазе I клинических испытаний для взрослых с солидными опухолями. ⁷⁸

Передача сигналов FGFR4 изменяется как при положительном к слиянию (за счет сверхэкспрессии), так и при отрицательном слиянии (за счет мутации) RMS, что делает FGFR4 привлекательным кандидатом для таргетной терапии. Недавняя работа продемонстрировала, что ингибитор тирозинкиназы понатиниб сильно ингибирует передачу сигналов FGFR4 в клеточных линиях, экспрессирующих FGFR4 дикого типа или мутантный.Этот препарат также подавлял рост линий клеток RMS in vitro, индуцировал апоптоз в линиях клеток RMS и подавлял рост опухоли в ксенотрансплантатах клеточных линий, экспрессирующих мутантный FGFR4. ⁸¹

Рецептор ALK, член семейства рецепторов инсулина рецепторных тирозинкиназ, активирует сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3, пути PI3K / AKT и Ras / ERK и высоко экспрессируется в обоих слияния-позитивных и среднеквадратичное отклонение от слияния. Такой высокий уровень экспрессии белка может быть результатом увеличения числа копий гена ALK.Кроме того, экспрессия гена ALK усиливается PAX3-FOXO1. ⁶¹ Геномное усиление или амплификация ALK также происходит при детской опухолевой нейробластоме, а также при немелкоклеточном раке легкого. Низкомолекулярные ингибиторы ALK (кризотиниб, церитиниб) в настоящее время изучаются для лечения этих типов опухолей (идентификатор www.clinicaltrials.gov {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT01742286», «term_id»: «NCT01742286»}} NCT01742286) и может оказаться полезным при лечении RMS.Дополнительные рецепторные тирозинкиназы, такие как MET, рецептор эпидермального фактора роста и рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста, также сверхэкспрессируются в RMS по сравнению с нормальными мышцами, и также могут быть разработаны низкомолекулярные ингибиторы или терапия на основе антител, направленная против этих рецепторных тирозинкиназ. как эффективные методы лечения RMS. ⁸²

RMS, вероятно, представляет собой злокачественную опухоль, состоящую из миобластоподобных клеток, неспособных выйти из клеточного цикла и дифференцироваться. Выход из клеточного цикла и дифференцировка миобластов в мышечные трубки частично опосредуются подавлением циклина D1 и снижением активности CDK4 / CDK6.Генетическая амплификация CDK4 и генетическая потеря CDK4 / 6-специфического ингибитора p16 ^Ink4a (локус CDKN2A) часто происходят при RMS, что делает CDK4 привлекательной мишенью для RMS. Обработка клеточных линий RMS ингибитором CDK4 / 6 пальбоциклибом (PD-0332991) приводит к остановке G ¹ и индуцирует экспрессию специфичных для мышц маркеров. Этот ингибитор в настоящее время находится на ранней стадии клинических испытаний на взрослых и может представлять собой терапевтический вариант для пациентов с RMS. ⁸³ Кроме того, как обсуждалось выше, локус MDM2 также часто амплифицируется в RMS.Ингибитор взаимодействия MDM2-TP53, MI-63, снижает пролиферацию и увеличивает апоптоз в линиях клеток RMS, экспрессирующих TP53 дикого типа. ⁸⁴ Это соединение в настоящее время ожидает тестирования фазы I.

Поскольку изоформы Ras также часто мутируют в отрицательных слияниях RMS, нацеливание на эффекторы Ras, такие как PI3K и BRAF, является логической стратегией. Несколько ингибиторов BRAF (веумурафениб, дабрафениб) и MEK (траметиниб) получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения других раковых заболеваний, вызванных Ras, таких как метастатическая меланома.Недавняя работа показала, что низкомолекулярные ингибиторы MEK и PI3K — U0126 и PI103, соответственно — обладают синтетическим летальным взаимодействием в RD, отрицательной слиянию клеточной линии RMS, несущей активирующую мутацию в NRAS . ⁸⁵ Дальнейшие исследования показали, что рост RD зависит от сигнального пути RAS-RAF-MEK-ERK, поскольку ингибитор MEK, AZD244 (селуметиниб), и ингибитор ERK2, VX-11e, ингибируют пролиферацию этих клеток. ⁸⁶ Наконец, лечение ингибитором MEK PD-0352901 приводит к дифференцировке RD. ⁸⁷

В конечном счете, таргетная терапия с использованием одного агента для RMS вряд ли обеспечит устойчивый ответ. Механизмы устойчивости к терапии относительно не изучены в RMS; однако существуют некоторые свидетельства того, что этот механизм, вероятно, включает генетический отбор минорного клона, который присутствует во время постановки диагноза. ¹⁹ Учитывая доказательства изменения передачи сигналов в RMS через путь передачи сигналов RAS и путь передачи сигналов роста инсулина, одна терапевтическая стратегия могла бы быть направлена ​​как на митоген-активируемую протеинкиназу, так и на пути AKT.Эта стратегия подкреплена множеством данных, полученных на моделях взрослых опухолей, показывающих обширную перекрестную связь между двумя путями. Одно интересное доклиническое исследование с использованием AZD8055, мишени для ингибитора рапамицина у млекопитающих, и AZD6244, ингибитора MEK, продемонстрировало значительный синергизм как в положительных, так и в отрицательных линиях клеток как in vitro, так и in vivo. ⁸⁸ С ростом количества клинических испытаний, изучающих подобные комбинации в солидных опухолях взрослых, кажется возможным, что эти результаты могут быстро дать информацию о новых методах лечения RMS.Комбинации ингибиторов передачи сигналов, подобных описанным выше, также могут быть эффективными.

B. Модуляция эпигенома

Точкой конвергенции аномальной передачи сигналов при раке является регуляция транскрипции. Следовательно, новые механизмы нацеливания на эпигеном могут предоставить новые терапевтические методы лечения RMS. HDAC являются критическими регуляторами экспрессии генов и связаны с ключевыми онкогенными событиями при различных типах опухолей, включая опухоли толстой кишки, груди и легких, а также лейкоз. ⁸⁹ В доклинических моделях ксенотрансплантатов как RMS-позитивных, так и негативных по слиянию ингибиторы HDAC подавляли рост и индуцировали апоптоз. ⁹⁰ Кроме того, в доклинических моделях HDAC ингибирует радиочувствительные RMS опухоли. ⁹¹ Наконец, в терапевтически сложном подтипе слияния, комбинация ингибирования HDAC с ингибитором мультикиназ PKC412 высвобождает репрессию транскрипции p21, что приводит к синергетической терапевтической комбинации. ⁹²

Ингибирование эпигенетического молчания миогенных генов, участвующих в нормальной дифференцировке скелета, фармакологическим ингибированием EZh3 восстановило миогенную дифференцировку эмбриональной клеточной линии RD как в культуре, так и в ксенотрансплантате.Ciarapica et al. ⁹³ использовал каталитический ингибитор MC1945 и продемонстрировал антипролиферативные эффекты, а также повышенную экспрессию маркеров терминальной дифференцировки мышц по сравнению с плацебо. Учитывая стремление к применению ингибиторов EZh3 для лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, эти результаты открывают новые захватывающие терапевтические возможности при RMS-отрицательном результате слияния.

Детская рабдомиосаркома: основы практики, история вопроса, патофизиология

Рабдомиосаркома | NHS inform

Рабдомиосаркома — это разновидность саркомы (опухоли) мягких тканей. Ежегодно в Великобритании рабдомиосаркома диагностируется менее чем у 60 детей. Большинство из них моложе 10 лет.Это чаще встречается у мальчиков, чем у девочек.

Больше детей, чем когда-либо, выживают после детского рака. Существуют новые и более совершенные лекарства и методы лечения, и теперь мы также можем работать над уменьшением побочных эффектов от рака в прошлом.

Это ужасно слышать, что ваш ребенок болен раком, и временами это может казаться невыносимым. Есть много специалистов в области здравоохранения и организаций поддержки, которые помогут вам в это трудное время.

Более подробная информация о раке вашего ребенка и методах лечения, которые могут быть использованы, часто может помочь родителям справиться с этим.Мы надеемся, что эта информация окажется для вас полезной. Специалист вашего ребенка предоставит вам более подробную информацию, и если у вас есть какие-либо вопросы, важно задать их врачу-специалисту или медсестре, которые знают индивидуальную ситуацию вашего ребенка.

Саркомы

Саркомы — это редкие типы опухолей, которые развиваются в поддерживающих тканях тела, таких как кости, мышцы или хрящи. Есть два основных типа сарком:

• Саркомы мягких тканей могут развиваться в мышцах, жировой ткани, кровеносных сосудах или в любых других тканях, которые поддерживают, окружают и защищают органы тела
• Саркомы кости могут развиваться в любой из костей скелета

Рабдомиосаркома

Рабдомиосаркома — самая распространенная из сарком мягких тканей у детей.Эти опухоли развиваются из мышечной или фиброзной ткани и могут расти в любой части тела.

Чаще всего поражаются области головы и шеи, мочевой пузырь, яички, матка или влагалище.

Иногда опухоли также обнаруживаются в мышцах или конечностях, в груди или брюшной стенке. Если опухоль находится в области головы или шеи, она может иногда распространяться в головной мозг или в жидкость вокруг спинного мозга.

Причины

Причины рабдомиосаркомы неизвестны, но исследования продолжаются постоянно.Дети с некоторыми редкими генетическими нарушениями, такими как синдром Ли-Фраумени, имеют более высокий риск развития рабдомиосаркомы.

Симптомы

Самый частый симптом — шишка или припухлость. Другие симптомы будут зависеть от части тела, пораженной рабдомиосаркомой:

• опухоль в области головы или шеи может иногда вызывать закупорку (непроходимость) и выделения из носа или горла. Иногда глаз может выглядеть опухшим и выпирающим
• опухоль в брюшной полости (животике) может вызывать боль или дискомфорт в животе и затруднения при посещении туалета (запор)
• опухоль в мочевом пузыре может вызывать такие симптомы, как кровь в моче и затруднение мочеиспускания

Как диагностируется рабдомиосаркома

Для диагностики рабдомиосаркомы обычно необходимы различные тесты.Вашему ребенку может потребоваться небольшая операция по удалению образца из опухоли (биопсия), чтобы его можно было исследовать под микроскопом. Обычно это делается под общим наркозом.

Можно провести тесты, чтобы проверить точный размер опухоли и выяснить, распространилась ли она на другие части тела. Сюда могут входить:

Вам объяснят все необходимые вашему ребенку тесты и исследования.

Стадия

«Стадия» рака — это термин, используемый для описания его размера и того, распространился ли он с того места, где он впервые появился.Знание стадии помогает врачам выбрать наиболее эффективное лечение для вашего ребенка.

Система стадирования рабдомиосаркомы основана на:

• где в теле началась опухоль
• , если он находится только в одной части тела (локализованное заболевание) или если он распространился на другую часть тела (метастатическое заболевание).

Существуют разные способы определения стадии рабдомиосаркомы, и врач-специалист подробно расскажет о системе, которую они используют.

Лечение

Рабдомиосаркомы — редкие опухоли, которые следует лечить в специализированных центрах. Лечение будет зависеть от размера опухоли, ее положения в организме и от того, распространилась ли она.

Три основных типа лечения сарком мягких тканей — химиотерапия, хирургия и лучевая терапия. Вашему ребенку может быть назначено сочетание различных видов лечения.

Химиотерапия

Химиотерапия — это использование противораковых (цитотоксических) препаратов для уничтожения раковых клеток.Можно дать:

• для уменьшения опухоли перед операцией
• после операции по снижению риска рецидива рабдомиосаркомы

Используемые препараты и продолжительность лечения зависят от типа и стадии рабдомиосаркомы.

Хирургический

Если возможно, вашему ребенку сделают операцию по удалению всей или большей части опухоли без повреждения окружающих тканей или органов. Операция будет зависеть от размера опухоли и от того, где она находится в вашем теле.Хирург объяснит, в чем дело. Химиотерапия обычно проводится перед операцией, чтобы уменьшить опухоль и облегчить ее удаление хирургическим путем. Если операция невозможна, назначают химиотерапию и лучевую терапию.

Лучевая терапия

Радиотерапия лечит рак, используя лучи высокой энергии, которые разрушают раковые клетки, причиняя как можно меньше вреда нормальным клеткам. Его можно вводить после операции в область, где началась рабдомиосаркома.

Побочные эффекты лечения

Побочные эффекты будут зависеть от вида лечения и части тела, которую лечит. Врач вашего ребенка обсудит это с вами до начала лечения. Большинство побочных эффектов являются краткосрочными (временными) и постепенно исчезают после прекращения лечения.

Химиотерапия может вызывать побочные эффекты, такие как плохое самочувствие, выпадение волос, усталость и повышенный риск заражения. Но это также может улучшить самочувствие вашего ребенка, сняв любые симптомы, вызываемые опухолью.

Радиотерапия может вызвать у ребенка чувство усталости, а кожа в обрабатываемой области может покраснеть или потемнеть. Другие побочные эффекты будут зависеть от обрабатываемой области тела. Это объяснит врач-специалист или медсестра вашего ребенка.

Поздние побочные эффекты

У небольшого числа детей могут развиваться долгосрочные побочные эффекты через много лет после лечения рабдомиосаркомы. Это зависит от типа лечения вашего ребенка. Врач или медсестра вашего ребенка расскажут вам о возможных поздних побочных эффектах.Последующее наблюдение за детьми, перенесшими рак, включает тщательное наблюдение за любыми признаками каких-либо поздних эффектов.

Поздние эффекты могут включать возможное снижение роста костей, бесплодие, изменение работы сердца и почек и небольшое повышение риска развития другого рака в более позднем возрасте.

Клинические испытания

Многие дети проходят лечение в рамках клинических исследований. Испытания направлены на улучшение нашего понимания наилучшего способа лечения болезни, обычно путем сравнения стандартного лечения с новой или модифицированной версией.Врачи-специалисты проводят исследования детского рака. При необходимости медицинская бригада вашего ребенка поговорит с вами об участии в клиническом исследовании и ответит на любые ваши вопросы. Письменная информация предоставляется, чтобы помочь в объяснении.

Участие в исследовательском исследовании является полностью добровольным, и у вас будет достаточно времени, чтобы решить, подходит ли оно вашему ребенку.

Перед тем, как провести какое-либо исследование, оно должно быть одобрено этическим комитетом, который защищает интересы пациентов, принимающих участие.Если вы решите принять участие в испытании, ваш врач или медсестра-исследователь должны обсудить с вами лечение, чтобы вы понимали, что такое испытание и что означает для вашего ребенка участие. Вы можете отказаться от участия или отказаться от участия в испытании на любом этапе. После этого вы получите лучшее стандартное лечение.

Рекомендации по лечению

Иногда клинические испытания опухоли вашего ребенка недоступны. Это может быть связано с тем, что недавно закончилось исследование, или потому, что опухоль встречается очень редко.В таких случаях вы можете ожидать, что ваши врачи и медсестры предложат наиболее подходящее лечение с использованием рекомендаций, подготовленных экспертами по всей стране. Детская группа по лечению рака и лейкемии (CCLG) — важная организация, которая помогает разрабатывать эти рекомендации.

Последующее наблюдение

После лечения врачи будут регулярно проверять вашего ребенка, чтобы убедиться, что рак не вернулся и нет никаких осложнений. Через некоторое время вам не нужно будет так часто посещать клинику.

Если у вас есть особые опасения по поводу состояния и лечения вашего ребенка, лучше всего обсудить их с лечащим врачом, который подробно знает их ситуацию.

Ваши чувства

Как родитель, тот факт, что ваш ребенок болен раком, является одной из худших ситуаций, с которыми вы можете столкнуться. У вас может быть много эмоций, таких как страх, вина, печаль, гнев и неуверенность. Все это нормальные реакции и часть процесса, через который проходят многие родители в такое трудное время.Здесь невозможно описать все чувства, которые могут у вас возникнуть. Однако буклет CCLG «Рак для детей и молодежи»; В «Руководстве для родителей» рассказывается об эмоциональном воздействии ухода за ребенком, больным раком, и предлагаются источники помощи и поддержки.

Ваш ребенок может испытывать множество сильных эмоций на протяжении всего периода переживания рака. В Руководстве для родителей эти вопросы обсуждаются подробнее и рассказывается о том, как вы можете поддержать своего ребенка.

Рабдомиосаркома

Рабдомиосаркома (rab-doe-my-oh-sar-KOE-mah) или RMS — это рак мягких тканей.Он может начинаться в мышечных клетках (рабдомиобластах) из самых разных областей тела. Рак (саркома) разрастается в мягких тканях, таких как мышцы, соединительные ткани (например, сухожилия или хрящи), кровеносные сосуды, нервы и ткань суставных мембран.

Рак мягких тканей у младенцев и детей встречается редко. RMS, который является наиболее распространенным типом этого рака, диагностируемого у детей, составляет более половины этих видов рака.

Существует два распространенных типа RMS:

• Эмбриональный RMS — наиболее распространенный тип RMS.Чаще всего возникает в области головы и шеи или в области гениталий.

• Альвеолярный RMS чаще всего возникает в руках, ногах или туловище (груди и живота). Этот тип чаще встречается в подростковом возрасте.

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы этого вида опухоли зависят от ее местоположения. Большинство RMS начинается с образования шишки или припухлости, которые продолжают увеличиваться и не проходят. У некоторых детей может быть необычное кровотечение.

Наиболее распространенные сайты:

• Голова и шея: опухоль может начаться внутри носа или носовых пазух. Это может вызвать заложенность носа или выделения из носа. Он может торчать из уха или носа. Может возникнуть дренаж уха, головная боль, боль в лице, опухоль на шее или признаки синусита. Участки лица могут стать слабыми.

• Глазница или орбита: опухоль может вызвать выпуклость глаза или его сдвиг вниз.Это также может вызвать изменения зрения.

• Туловище: если опухоль находится в брюшной полости (животе), она может вызвать запор, болезненные испражнения, кровянистую мочу, затрудненное мочеиспускание или отек паховой области.

• Мышцы рук или ног: опухоль может ощущаться как шишка или образование и может быть болезненной.

• Другие области тела: опухолевые клетки могут также распространяться на другие части тела.Общие области — легкие, печень, мозг, кости и костный мозг.

Диагностика

Вы можете заметить припухлость или шишку дома, или врач вашего ребенка может увидеть или пощупать шишку во время осмотра. Врач может использовать следующие тесты или процедуры для диагностики RMS:

• Рентген: Рентген исследует органы и кости внутри тела.

• Компьютерная томография (компьютерная томография): Компьютерная томография (также называемая сканированием кошки) позволяет получить серию подробных снимков.Он показывает участки внутри тела ребенка, снятые под разными углами. Краситель можно ввести в вену или проглотить, чтобы органы и ткани были видны более четко.

• МРТ (магнитно-резонансная томография): МРТ использует магнит, радиоволны и компьютер, чтобы сделать серию подробных снимков участков внутри тела.

• ПЭТ-сканирование: ПЭТ-сканирование может быть выполнено, чтобы выяснить, распространилась ли опухоль на какие-либо другие области тела.ПЭТ также можно использовать, чтобы узнать, насколько активны опухолевые клетки, и может помочь врачам выбрать ответ на лечение.

• Биопсия: биопсия опухоли необходима, чтобы поставить диагноз и выяснить, какое лечение необходимо. Это делается под наркозом. Обычно это делается в операционной через разрез, сделанный хирургом, пока ребенок еще спит.

• Аспирация и биопсия костного мозга: аспирация и биопсия костного мозга необходимы, чтобы определить, распространилась ли опухоль на костный мозг.Этот тест проводится под наркозом. Обычно это делается в операционной, пока ребенок еще спит.

• В зависимости от локализации опухоли может потребоваться дополнительное тестирование .

Стадия

Staging помогает медицинскому персоналу вашего ребенка выбрать тип противоракового препарата, дозу и количество процедур, которые потребуются ребенку.

RMS обычно присваивается номер стадии (I, II, III или IV) в зависимости от:

• Размер опухоли

• Расположение опухоли

• Тип опухоли

• Количество участков с опухолью или если она распространилась

• Сколько удалено хирургическим путем

• Вероятность рецидива опухолей (группа риска)

Лечение

RMS лечится с помощью комбинации хирургического вмешательства, химиотерапии, а иногда и лучевой терапии.Варианты лечения RMS определяются категорией группы риска: низкий риск, средний риск и высокий риск. Перед началом терапии лечащая бригада вашего ребенка подробно обсудит с вами группу риска для ребенка и рекомендуемые методы лечения.

Если у вас есть какие-либо вопросы или опасения, обязательно поговорите с лечащим врачом или медсестрой вашего ребенка.

Рабдомиосаркома (PDF)

HH-I-132 6/90 Пересмотрено 15 сентября Copyright 1990, Национальная детская больница

Детская рабдомиосаркома — Институт рака Дана-Фарбер

Рабдомиосаркома — это злокачественная опухоль, которая растет в мягких тканях тела, которые соединяют, поддерживают или окружают органы и другие структуры тела.Вы найдете мягкие ткани в мышцах, которые прикрепляются к костям и помогают телу двигаться.

Рабдомиосаркома развивается из клеток рабдомиобластов. Эти клетки начинают формироваться всего через несколько недель жизни развивающегося эмбриона. Поскольку это рак эмбриональных клеток, он гораздо чаще встречается у детей, хотя может возникать и у взрослых.

• Рабдомиосаркома чаще всего начинается в голове, шее, мочевом пузыре, влагалище, руках, ногах и туловище.
• Опухоль также может возникать в местах, где скелетные мышцы отсутствуют или очень маленькие, таких как простата, среднее ухо или система желчных протоков.
• Хотя рабдомиосаркома является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей, в США ежегодно только около 250 детей диагностируют этот тип рака.
• Существует два основных типа рабдомиосаркомы:
  • Эмбриональная рабдомиосаркома (ERMS) : это наиболее распространенная форма рабдомиосаркомы. Обычно возникает у детей младше шести лет.
  • Альвеолярная рабдомиосаркома (ARMS) : чаще встречается у детей старшего возраста и составляет около 20 процентов всех случаев.

Мы заботимся о детях с рабдомиосаркомой в Детском центре рака и болезней крови Дана-Фарбер / Бостон. В нашу программу лечения опухолей костей и мягких тканей входят специалисты по урологии, гинекологии, хирургии головы и шеи, а также хирурги, которые лечат эти типы опухолей у детей.

Причины и симптомы детской рабдомиосаркомы

Как родитель, вы, несомненно, хотите знать, что могло вызвать опухоль у вашего ребенка. В большинстве случаев врачи не знают, что приводит к рабдомиосаркоме.Рабдомиосаркома не связана с факторами окружающей среды. Вы ничего не могли бы сделать или
избегать этого, чтобы предотвратить развитие опухоли.

Некоторые опухоли рабдомиосаркомы могут начаться у плода, где клетки рабдомиобласта развиваются на начальных стадиях развития плода. Эти клетки созреют и разовьются в мышцы. Рабдомиосаркомы обычно имеют хромосомные аномалии или генетические мутации.
в клетках опухоли.

Ваш ребенок может не испытывать симптомов рабдомиосаркомы, пока опухоль не станет очень большой, особенно если она расположена глубоко в мышцах или животе.

Если симптомы действительно появляются, они могут включать:

• Образование, которое можно увидеть или почувствовать и которое может быть болезненным, а может и не быть
• Кровотечение из носа, влагалища, прямой кишки или горла (если опухоль находится в этих областях)
• Покалывание, онемение или боль, если опухоль сдавливает нерв в пораженной области
• Выпячивание глаза или опущение века, которое может указывать на опухоль за глазом

Симптомы рабдомиосаркомы могут напоминать другие, более распространенные состояния или медицинские проблемы.Если у вашего ребенка есть какие-либо симптомы, обратитесь к врачу.

Как мы диагностируем рабдомиосаркому у детей

Мы используем несколько диагностических тестов, чтобы определить тип опухоли и ее распространение. Врач вашего ребенка начнет с полного медицинского и физического обследования. Оттуда они также могут заказать несколько различных тестов, таких как расширенные исследования изображений,
биопсия, сканирование костей и люмбальная пункция.

Как мы лечим детскую рабдомиосаркому

Наша команда высококвалифицированных специалистов, включая детских онкологов, хирургов и лучевых терапевтов, тесно сотрудничает при лечении рабдомиосаркомы у детей.Мы определяем лучшие варианты лечения, главным образом, исходя из локализации опухоли.

Если саркома в мышцах рук или ног, мы обычно удаляем ее хирургическим путем, а затем назначаем химиотерапию, а иногда и лучевую терапию. Однако опухоль мочевого пузыря или простаты требует химиотерапии перед операцией или облучением. Опухоли вокруг глаза реагируют
хорошо переносят химиотерапию и лучевую терапию, поэтому хирургическое вмешательство им требуется редко.

Лечение вашего ребенка может включать:

• Хирургия : Хирургия часто является первым шагом, позволяющим врачам определить тип опухоли и предоставить информацию о стадии заболевания.Полное хирургическое удаление рабдомиосаркомы обычно невозможно.

• Лучевая терапия : Это лечение может помочь остановить рост аномальных клеток в определенных областях тела. Лучевая терапия использует высокоэнергетические лучи от специализированного аппарата для повреждения
  или убить аномальные клетки.

• Химиотерапия : Эти лекарства могут помочь остановить рост аномальных клеток по всему телу.Химиотерапия — это системное лечение, то есть она попадает в кровоток и распространяется
  по всему телу, чтобы убить или замедлить рост целевых клеток. Различные группы химиотерапевтических препаратов действуют по-разному. Пациенты могут получать химиотерапию различными способами, в том числе перорально или внутривенно.

  Хотя химиотерапия может быть довольно эффективной при лечении некоторых видов рака, эти агенты не позволяют полностью дифференцировать нормальные здоровые клетки от аномальных клеток. Из-за этого у вашего ребенка могут возникнуть побочные эффекты во время лечения.

Детям, лечившимся от рака, требуется постоянный специализированный уход за выжившими после рака для отслеживания отдаленных эффектов лечения. Пациенты ежегодно посещают клинику для выживших для лечения осложнений заболевания и скрининга на предмет ранних рецидивов рака. Наши программы по борьбе с раком у детей также включают обучение пациентов и их семей, психосоциальную оценку, генетическое консультирование и возможность поговорить с другими людьми, пережившими рак в детском возрасте.

Исследования и клинические испытания детской рабдомиосаркомы

В Dana-Farber / Boston Children’s мы принимаем активное участие в межгрупповом исследовании рабдомиосаркомы (IRS), которое теперь входит в состав Детской онкологической группы, в котором описывается лечение рабдомиосаркомы.Наши исследователи руководят и участвуют в национальных и
международные клинические испытания по разработке новых методов лечения рабдомиосаркомы.

Наши ученые проводят многочисленные исследования, чтобы помочь врачам лучше понять и лечить саркомы мягких тканей. В настоящее время мы оцениваем использование ингибиторов ангиогенеза и биологических методов лечения для борьбы с детским раком.

Долгосрочные результаты для детей с рабдомиосаркомой

Более 70 процентов детей с рабдомиосаркомой выживут через пять лет после постановки диагноза, если у них есть локализованное заболевание и они получат комбинированную терапию.После пяти лет безрецидивной выживаемости рецидивы редки.

Результат вашего ребенка, вероятно, будет зависеть от многих факторов, в том числе:

• Степень заболевания
• Размер и расположение опухоли
• Наличие или отсутствие метастазов
• Реакция опухоли на терапию
• Возраст и общее состояние здоровья ребенка
• Переносимость детьми определенных лекарств, процедур или методов лечения
• Новые разработки в лечении

Бригада по лечению детской рабдомиосаркомы

В команду по лечению солидных опухолей у детей Дана-Фарбер / Бостон входят специалисты по детской саркоме мягких тканей, которые занимаются лечением детей с рабдомиосаркомой.Мы будем работать вместе, чтобы диагностировать и лечить вашего ребенка, используя самые современные и современные методы лечения.
возможный.

Посмотрите полный список специалистов в нашем Центре детских солидных опухолей.

Рабдомиосаркома у детей

Признаки и симптомы рабдомиосаркомы

Симптомы зависят от того, где развивается опухоль. Общие сайты:

Голова и шея

В этой области опухоль может возникнуть внутри носа или пазух, а также в среднем ухе.Это может вызвать заложенность носа / пазух, заложенность носа, выделения из носа, заметную массу, выступающую из уха, или выделения из носа, или это может выглядеть как образование, выступающее из уха.

Глазка или орбита

В этом месте опухоль заставляет глаз высовываться или казаться больше, и / или глазные мышцы могут не работать нормально.

Мышцы рук или ног

Опухоль в этих областях проявляется в виде шишки или новообразования.

Ствол кузова

Если опухоль возникает на поверхности мышцы груди или живота, она будет видна в виде видимой массы.Если он начинается в мышцах внутри тела, он будет представлять собой массу, которая может ощущаться, а может и не ощущаться. Это может быть случайно обнаружено вами во время купания ребенка или врачом при обычном осмотре. Иногда образование может быть обнаружено, когда опухоль давит на какую-то другую структуру и вызывает проблему. Например, опухоль может сдавливать прямую кишку, что приводит к запору.

Мочеполовая система

Опухоль может возникать в мышце мочевого пузыря, вызывая проблемы с мочеиспусканием.Он также может начинаться во влагалище и представлять собой массу, похожую на гроздь винограда, у входа во влагалище. Также могут присутствовать кровотечение из влагалища или выделения. Он также может возникать в яичках или простате у мужчин.

Диагностика рабдомиосаркомы

Единственный способ, которым врач может определить, действительно ли у вашего ребенка рабдомиосаркома, — это осмотреть часть опухоли после операции. Тип операции, которую предстоит сделать вашему ребенку, зависит от локализации опухоли. Если опухоль находится в недоступном месте, например в глазу или ухе, хирург просто возьмет очень маленький кусочек для диагностики, чтобы не повредить окружающие структуры.

Вашему ребенку могут сделать рентген и сканирование перед операцией, чтобы помочь хирургу увидеть размер опухоли. Полученный во время операции кусок ткани внимательно исследуют под микроскопом. Иногда трудно точно определить, какой тип рака присутствует, потому что рабдомиосаркома может распространяться тремя путями:

1. По прямому продлению. Опухоль остается на своем первоначальном месте и месте и растет до тех пор, пока не вступит в контакт с другим органом или тканью, в которые она проникает.
2. Через лимфатическую систему к лимфатическим узлам.
3. Путем вторжения в кровоток и распространения на любую область тела. Рабдомиосаркома имеет тенденцию распространяться или метастазировать в легкие, печень, кости и костный мозг. Опухоли уха, носа или носовых пазух имеют тенденцию распространяться на центральную нервную систему.

Стадия определяется степенью распространения опухоли в организме ребенка. Врач определяет стадию опухоли вашего ребенка, внимательно следя за тем, не поражены ли другие органы или лимфатические узлы.Рентген, компьютерная томография, ПЭТ-сканирование, сканирование костей и МРТ используются для проверки областей тела, на которые обычно распространяется рабдомиосаркома, таких как печень, легкие и кости.

Аспирация и биопсия костного мозга выполняются для оценки распространения на костный мозг. Спинальная пункция может быть показана, если опухоль находится в ухе, носовых пазухах или носу. Также будет проведена КТ или МРТ головного мозга, потому что опухоль в этих участках имеет тенденцию распространяться на мозг.

Долгосрочный прогноз

Прогноз зависит от стадии заболевания.Более 70 процентов детей с локальной рабдомиосаркомой могут быть излечены от болезни. Дети с метастазами в другие органы (стадия IV) имеют значительно меньшие шансы на долгосрочное выживание, даже если рак переходит в ремиссию после начального лечения.

Онкологи осторожно используют слово «лечение». Было показано, что если ребенок с рабдомиосаркомой живет два года после постановки диагноза без признаков опухоли, вероятность рецидива рака мала.Однако за этими детьми нужно будет внимательно наблюдать в течение многих лет, чтобы увидеть, действительно ли они излечены.

Лечение рабдомиосаркомы

Лечение рабдомиосаркомы может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию — отдельно или в комбинации.

В некоторых ситуациях врач может порекомендовать протонную терапию вместо традиционной лучевой терапии. Протонная терапия нацелена на опухоль, избегая при этом органы и здоровые ткани. Это означает меньше краткосрочных побочных эффектов и долгосрочных осложнений от радиации.Cincinnati Children’s — одна из немногих детских больниц в стране, предлагающих протонную терапию.

Ваш ребенок может получать лечение в стационаре и / или амбулаторно, в зависимости от стадии заболевания и фазы терапии. Мы будем проводить периодические анализы крови, чтобы проверять количество лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, а также проверять наличие любых признаков возврата опухоли. Каждые несколько месяцев мы будем делать рентген легких, печени и костей.

Детская рабдомиосаркома головы и шеи: есть ли место для хирургического лечения? | Детский рак | JAMA Отоларингология — хирургия головы и шеи

Цель
Обзор и оценка места хирургического лечения в лечении рабдомиосаркомы головы и шеи у детей.

Дизайн
Ретроспективный анализ карт пациентов с 1 января 1972 г. по 31 декабря 1998 г.

Настройка
Педиатрический специализированный центр.

Пациенты
Двадцать девять последовательных детей с неорбитальной рабдомиосаркомой головы и шеи.

Вмешательства
Хирургия, химиотерапия и лучевая терапия.

Основные показатели результатов
Выживаемость без болезней и долгосрочная заболеваемость после лечения.

Результаты
У 20 пациентов были парамененингеальные опухоли, а у 9 — непараменингеальные опухоли головы и шеи. Все прошли курс химиотерапии. 18 пациентам была проведена диагностическая биопсия, и они получили лучевую терапию. Одиннадцати пациентам в качестве окончательной терапии была проведена хирургическая операция. Используя промежуточную систему межгруппового исследования рабдомиосаркомы (IRS), 5 из этих 11 пациентов прошли полную резекцию опухоли (IRS группа I) и избежали лучевой терапии. Остальным 6 пациентам потребовалось облучение из-за нарушенной, регионарной или неполной резекции опухоли.У одного пациента была выполнена регионарная резекция с поражением узлов, а у двоих были резекции с нарушением резекции с микроскопическим резидуальным поражением (группа II IRS). У троих была неполная резекция с крупной остаточной опухолью (группа IRS III). Только 1 пациент, перенесший операцию, в конечном итоге умер от рецидива через 2,7 года после неполной резекции. У остальных 10 пациентов не было рецидивов при среднем периоде наблюдения 3,7 года (диапазон 0,8–21,0 года). Долгосрочные хирургические осложнения наблюдались у 36% (4/11) пациентов и включали паралич лицевого нерва, тризм и косметическую деформацию.

Выводы
Дети с локализованным поражением головы и шеи могут пройти полную хирургическую резекцию с низкой долгосрочной хирургической болезненностью. Пройдя полную хирургическую резекцию, эти дети могут избежать лучевой терапии и ее долгосрочных осложнений без ущерба для выживаемости.

РАБДОМИОСАРКОМА — наиболее распространенная опухоль мягких тканей у детей. ¹ Межгрупповые исследования рабдомиосаркомы (IRS) установили, что идеальным лечением этого заболевания является использование комбинированного лечения с использованием комбинации хирургического вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии. ^{2 , 3} Несмотря на возросший успех сочетания химиотерапии и лучевой терапии с хирургическим вмешательством для лечения рабдомиосаркомы, выживаемость пациентов по-прежнему в основном зависит от их хирургической и патологической группировок IRS (Таблица 1). Выживаемость самая высокая в группе I и самая низкая в группе IV, при этом эмбриональное заболевание проходит лучше, чем альвеолярная рабдомиосаркома. ^{2 , 3} Система клинических групп IRS зависит от полноты хирургической резекции, которая, в свою очередь, зависит от анатомической части опухоли и оценки патологического образца.В области головы и шеи можно выделить 3 широкие анатомические области: орбитальную, параметрингеальную и непараменингеальную. ² Параменингеальные участки включают носоглотку и носовую полость, придаточные пазухи носа, подвисочную и крылонебную ямки и среднее ухо. Опухоли на этих участках обычно не поддаются полному хирургическому удалению и поэтому обычно классифицируются как группа III. Опухоли орбиты имеют отличный прогноз после химиотерапии и лучевой терапии, а хирургическое вмешательство ограничивается диагностической биопсией. ² Лечение непараменингеальных опухолей сложнее. Полная хирургическая резекция предлагает лучший прогноз и позволяет избежать лучевой терапии и значительной сопутствующей патологии, связанной с этим лечением. ^{2 -4} Однако сама операция может привести к значительным осложнениям, которые зависят от локализации и степени заболевания. Отоларинголог и онколог часто сталкиваются с проблемой решить, какая комбинация терапевтических методов предлагает пациенту наилучший прогноз с наименьшими осложнениями.В этом обзоре нашего опыта в больнице для больных детей, Торонто, Онтарио, мы исследуем роль хирургического вмешательства в лечении рабдомиосаркомы головы и шеи у детей, уделяя особое внимание долгосрочным заболеваниям и выживаемости без болезней.

Пациенты, лечившиеся от рабдомиосаркомы головы и шеи в Детской больнице с 1 января 1972 г. по 31 декабря 1998 г., были идентифицированы по базам данных патологий и медицинских карт.Были проанализированы медицинские карты 29 пациентов с неорбитальной рабдомиосаркомой головы и шеи. Были собраны их пол, возраст, гистологическая классификация, лечение, заболеваемость и выживаемость. Стадии опухоли были переклассифицированы ретроспективно в соответствии с системой группирования IRS (таблица 1).

Все пациенты получали химиотерапию в соответствии с их стадиями, как в протоколах IRS. Используемые препараты включали сульфат винкристина, гидрохлорид доксорубицина, дактиномицин, циклофосфамид, ифосфамид и этопозид.Пациенты, входящие в группы II, III и IV, получали облучение внешним пучком, как в протоколах IRS. Данные о выживаемости анализировали методом Каплана-Мейера. ⁵

Из 48 пациентов с гистологически подтвержденной рабдомиосаркомой головы и шеи у 29 были неорбитальные опухоли. У 20 пациентов были парамененингеальные опухоли и у 9 — непараменингеальные опухоли. Расположение опухолей суммировано в таблице 2. Возраст при постановке диагноза варьировал от 3 месяцев до 12.5 лет (медиана 4,9 года). Соотношение мужчин и женщин составляло 1,1: 1. Преобладающим гистологическим типом была эмбриональная рабдомиосаркома (19 пациентов). Альвеолярная рабдомиосаркома обнаружена у 6 пациентов. У двух пациентов были эмбриональные опухоли с альвеолярным компонентом, а у 2 — недифференцированная саркома.

Одиннадцати пациентам в качестве радикальной терапии была проведена хирургическая операция. Их стадии и гистологические типы суммированы в Таблице 3. Чаще всего локализацией была щечная или околоушная область (5 пациентов).У остальных 6 пациентов была рабдомиосаркома с поражением других участков, включая носовую полость, носовые крылья, а также височную, затылочную или подчелюстную область.

У 5 пациентов с рабдомиосаркомой щеки или околоушной области резекция была достигнута с помощью паротидэктомии, которая была расширена за счет рассечения шеи у 2 пациентов. У 1 пациента с опухолью подвисочной ямки была выполнена гемимандибулэктомия для облегчения хирургического доступа. Сохранение лицевого нерва было возможно у всех, кроме 1 пациента.

Полная хирургическая резекция без признаков микроскопического заболевания (группа I IRS) была достигнута у 5 (45%) из 11 пациентов. Эти 5 пациентов смогли избежать лучевой терапии, но получили химиотерапию в соответствии с их стадиями, как в протоколах IRS. Для достижения полного иссечения пациентам были выполнены замороженные срезы хирургических полей. Несмотря на отрицательные результаты замороженных срезов, окончательные гистологические результаты показали посягательство опухоли на края резекции у 2 пациентов, которым затем были выполнены дальнейшие резекции для удаления любой остаточной опухоли.В обоих случаях последующее гистологическое исследование не обнаружило опухоли во вторичном образце резекции.

У остальных 6 пациентов (55%) была нарушена региональная или неполная резекция. У одного пациента была полная резекция первичной опухоли в поднижнечелюстной области, но в образце рассечения шеи было поражение 1 шейного узла (группа II IRS). У двух пациентов была нарушена резекция с остаточной микроскопической болезнью (группа IRS II). У трех пациентов были выполнены неполные резекции (III группа IRS).У одного было заболевание височной области. У двух пациентов было заболевание носовой полости, и первоначальные образцы биопсии были безрезультатными; была выполнена более радикальная операция в виде боковой ринотомии. Во всех 3 случаях наблюдалась грубая резидуальная болезнь.

Шесть пациентов с неполным иссечением получили лучевую терапию в дополнение к химиотерапии. 18 пациентов, у которых окончательное хирургическое вмешательство было невозможно из-за расположения опухоли или степени ее распространения, получили лучевую терапию в дополнение к химиотерапии после выполнения диагностической биопсии.

Хирургические осложнения возникли у 4 пациентов и включали преходящий (n = 4) или постоянный (n = 1) паралич лицевого нерва, тризм (n = 2) и косметическую деформацию (n = 1). У четырех пациентов с опухолями околоушной или щечной области после операции развился преходящий паралич лицевого нерва. Одному пациенту, у которого пришлось пожертвовать лицевым нервом, впоследствии потребовался ряд процедур лицевой реанимации, включая бесплатную пересадку тонкой мышцы бедра.Кроме того, этому пациенту потребовалась операция по поводу тризма, развившегося после иссечения венечного отростка. У двух других пациентов после резекции венечного отростка или крыловидных пластин развился тризм, и им было выполнено успешное хирургическое рассечение фиброзной контрактуры. Пациент с рабдомиосаркомой носовых ходов имел значительное обезображивание лица и аномалию роста лица, что потребовало нескольких реконструктивных процедур.

У одного пациента произошло временное повреждение кожи в результате лучевой терапии.Постоянные радиационно-индуцированные осложнения были обычным явлением и часто требовали лечебной терапии. К ним относятся катаракта (n = 2), ретинопатия (n = 1), кератопатия (n = 1), зубные аномалии (n = 2), дефицит гормона роста (n = 5) и гипотиреоз (n = 2). Вторичные злокачественные новообразования не развивались ни у одного из пациентов.

Срок наблюдения составил от 3 месяцев до 21 года (медиана 3,5 года). У четырех пациентов случился рецидив, и все впоследствии умерли. У одного из этих пациентов развился местный рецидив после неполной резекции и лучевой терапии опухоли полости носа через 2 года 8 месяцев после операции.У других 10 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство в качестве окончательного лечения или операцию плюс послеоперационную лучевую терапию, не было рецидивов при среднем периоде наблюдения 3,7 года (диапазон 0,8–21,0 года). У пациентов с опухолями I и II группы летальных исходов и рецидивов не было. Данные актуарной выживаемости, рассчитанные по методу Каплана-Мейера, показали, что вероятность безрецидивной выживаемости составила 83%, а общая выживаемость — 83% для всей группы из 29 пациентов.

С момента введения протоколов IRS была установлена ​​роль хирургии в лечении рабдомиосаркомы головы и шеи. ^{2 -4,6} Эти исследования продемонстрировали, что комбинированное лечение с использованием хирургии, химиотерапии и лучевой терапии дает наилучшие шансы на выживание у пациентов с рабдомиосаркомой. До этих исследований хирургическое вмешательство было основным методом лечения с низкой выживаемостью (8-20%) и значительной заболеваемостью. ⁷ IRS продемонстрировал, что при использовании комбинированной химиотерапии, лучевой терапии и хирургии общая выживаемость резко улучшилась (25% -83%). ^{2 , 3,7}

Все методы лечения сопряжены с болезнью.Химиотерапия является основным методом предотвращения метастазов, независимо от того, проводится ли операция или проводится лучевая терапия. К счастью, осложнения, связанные с химиотерапией, обычно кратковременны и легко поддаются лечению, хотя иногда может возникать опасный для жизни сепсис. Другие долгосрочные токсические эффекты химиотерапии могут возникать, но они редки, за исключением бесплодия у некоторых пациентов после химиотерапии циклофосфамидом. ⁸ Третье исследование IRS показало, что прогноз не изменился, если циклофосфамид был исключен из режима химиотерапии непараменингеальных опухолей головы и шеи с благоприятными гистологическими характеристиками. ⁸ Это изменение режима снизит риск бесплодия и вторичного лейкоза. ⁸ Заболеваемость при лучевой терапии может быть значительной и зависит от поля и дозы облучения. Осложнения, такие как образование катаракты, ретинопатия, нарушение роста и эндокринная недостаточность, особенно изнурительны и необратимы. Стоматологические аномалии встречались у половины тех, кто долгое время переживал рабдомиосаркому головы и шеи, и включают задержку роста корней, микродонтию и гиподонтию. ⁹ Из-за этих осложнений и риска развития вторичного злокачественного новообразования есть веские основания избегать облучения, когда возможно полностью удалить опухоль.

Хирургия — ценный метод лечения этого заболевания. IRS показал, что выживаемость явно зависит от степени остаточной болезни после операции. ^{2 -4} Кроме того, если будет достигнута полная резекция, пациенты смогут избежать лучевой терапии и ее возможных осложнений без ущерба для выживаемости.Однако недавние данные показали, что пациенты с альвеолярной или недифференцированной рабдомиосаркомой будут иметь лучший результат, если лучевая терапия будет добавлена ​​к схеме лечения. ¹⁰ Тем не менее, роль хирургического вмешательства ограничена потенциальными послеоперационными осложнениями, которые зависят от локализации и степени заболевания. Радиологические исследования, включая компьютерную томографию и магнитно-резонансные изображения, помогают определить, есть ли эрозия кости или внутричерепное разрастание, которые могут помешать хирургическому вмешательству.Опухоли, ограниченные мягкими тканями, могут быть плохо очерчены и их трудно отличить от окружающей воспалительной реакции. ¹¹ Точная оценка размера опухоли и ее резектабельности часто возможна только во время операции. Лечение орбитальной рабдомиосаркомы уникально, поскольку хирургическое вмешательство не дает никаких преимуществ перед химиотерапией и лучевой терапией с точки зрения выживаемости. ² Этот комбинированный метод является предпочтительным методом лечения орбитальной рабдомиосаркомы и позволяет избежать серьезных осложнений, связанных с потерей глаза.Аналогичные соображения применимы к другим жизненно важным структурам, таким как гортань и глотка, и большинство сочло бы ларингэктомию слишком радикальной, несмотря на теоретическое дополнительное улучшение выживаемости и отказ от лучевой терапии. Некоторые, однако, утверждают, что лучевая терапия гортани вызывает более серьезные осложнения, чем ларингэктомия. ¹²

Рабдомиосаркома, поражающая параметрингеальные области, включая носоглотку, придаточные пазухи носа и височную кость, обычно не поддается хирургической резекции.В этих областях радикальная операция может привести к повреждению основных черепных нервов и обезображиванию лицевого скелета и вряд ли приведет к полной резекции. Лечение опухолей на этих участках химиотерапией и лучевой терапией с хирургическим вмешательством, ограниченным диагностической биопсией, обеспечивает наименьшую заболеваемость с 5-летней выживаемостью до 65%, которая улучшается с новыми режимами интенсивной химиотерапии. ^{2 , 3,8} Недавние отчеты рекомендовали радикальное хирургическое вмешательство при первичных опухолях и спасительное лечение опухолей на этих участках с многообещающими результатами. ^{13 , 14} Однако необходимы дальнейшие исследования для сравнения выживаемости и отдаленных результатов этих процедур со стандартными протоколами химиотерапии и лучевой терапии для лечения опухолей на этих участках. Хотя можно утверждать, что уменьшение количества заболеваний может улучшить выживаемость, это должно быть сбалансировано с заболеваемостью после такой операции. В этой серии рабдомиосаркомы головы и шеи параменгеальные опухоли были наиболее частыми. Успешная резекция была возможна только у 2 пациентов: у одного была опухоль в затылочной области, которая распространилась на тело позвонка С1, а у другого — опухоль, исходящая из щеки и распространяющаяся в подвисочную ямку.По определению, обе опухоли были классифицированы как параменгеальные опухоли, хотя затылок является необычным местом. У 2 пациентов с поражением полости носа, перенесших операцию, были выполнены неполные резекции.

В этой серии мы обнаружили, что наиболее частыми участками, поддающимися хирургическому вмешательству, были щека и околоушная область. Структуры, подверженные риску в этой области, включают лицевой нерв, а также мышцы и суставы, участвующие в жевании. Существует риск обезображивания лица, если необходима значительная резекция костей или кожи.Послеоперационная заболеваемость была минимальной у большинства пациентов, за исключением случаев, когда лицевой нерв был намеренно принесен в жертву или когда были резецированы венечный отросток или мышцы крыловидных пластинок.

Локализованное заболевание на других участках также поддается хирургическому вмешательству, со значительной заболеваемостью только у 1 пациента с опухолью носовых крыльев, которому потребовалось несколько реконструктивных процедур.

Несмотря на макроскопическое иссечение и контроль краев с помощью замороженных срезов, полная резекция не может быть достигнута.Когда заключительное гистологическое исследование показывает, что опухоль распространяется до края резекции, мы поддерживаем идею повторной эксцизии, если первоначальные оперативные данные предполагают, что это возможно. ¹⁵ Эта ревизионная операция снова выполняется с контролем границ замороженных срезов. В этой серии 2 пациентов потребовали такой ревизии, но в обоих хирургические образцы от ревизионной операции показали отсутствие опухоли. Тем не менее, мы считаем, что это подтверждение необходимо, чтобы избежать лучевой терапии.

Хирургическое вмешательство также полезно в качестве процедуры «второго осмотра» у пациентов, у которых частичный ответ подозревается радиологически или клинически. Эти пациенты фактически могут быть классифицированы как полностью отвечающие на результаты биопсии во время процедуры повторного осмотра. Для пациентов с подтвержденным частичным ответом дальнейшая альтернативная химиотерапия может дать полный ответ. ⁸ Операция по удалению объемных масс для улучшения внешнего вида или устранения неприятного запаха некротической опухоли может быть полезной паллиативной процедурой у пациентов с неконтролируемым заболеванием, распространяющимся через кожу.Это было выполнено у одного из пациентов в этой серии, который прожил 6 месяцев, несмотря на неконтролируемое заболевание.

Несмотря на успех комбинированных методов лечения рабдомиосаркомы III группы, мы считаем, что хирургическое вмешательство играет ключевую роль в лечении таких неорбитальных опухолей головы и шеи. Мы показали, что для пациентов с локализованным заболеванием и заболеванием, ограниченным областью щеки, возможна полная резекция. Эти пациенты могут избежать лучевой терапии и ее значительных долгосрочных осложнений без ущерба для выживаемости.Мы также обнаружили, что долгосрочная хирургическая заболеваемость невысока у детей с операбельной неорбитальной рабдомиосаркомой головы и шеи. Однако хирурги и онкологи, лечащие детей с этим заболеванием, должны тщательно взвесить преимущества улучшения выживаемости и отказа от лучевой терапии с рисками хирургического вмешательства. При локализованном заболевании и заболевании, поражающем область щек, часто возможна полная резекция. Однако точная оценка может быть определена только во время операции. В случаях, когда ожидаются неприемлемые послеоперационные осложнения, необходимо отказаться от операции и лечить пациента лучевой терапией.

Принята к публикации 16 ноября 1999 г.

Частично представлено на 14-м ежегодном собрании Американского общества детской отоларингологии и третьем проводимом раз в два года заседании Межамериканской ассоциации детской отоларингологии, Палм-Дезерт, Калифорния, 29 апреля 1999 г.

Отпечатки: Хамид Дайя, доктор медицины, FRCS (ORL), отделение детской отоларингологии, больница для больных детей, 555 University Ave, Торонто, Онтарио, Канада M5G 1X8 (электронная почта: hamiddaya @ compuserve.com).

1.

Maurer
HM Клиническая детская онкология . Сент-Луис, Мо Мосби — Year Book 1984;

2.Маурер
HMBeltangady
MGehan
EA
и другие. Межгрупповое исследование рабдомиосаркомы, I: заключительный отчет. Рак. 1988; 61209-220Google ScholarCrossref 3.Maurer
HMGehan
Е.А.Белтангады
M
и другие. Межгрупповое исследование рабдомиосаркомы, II. Рак. 1993; 711904-1922Google ScholarCrossref 4.Wharam
MDBeltangady
MSHeyn
RM
и другие. Детская орофациальная и ларингофарингеальная рабдомиосаркома: отчет межгруппового исследования рабдомиосаркомы. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1987; 1131225-1227Google ScholarCrossref 5.Kaplan
Е.Л. Непараметрическая оценка по неполным наблюдениям. J Am Stat Assoc. 1958; 53457-481Google ScholarCrossref 6. Крист.
WMGarnsey
LBeltangady
РС
и другие. для Межгруппового комитета по рабдомиосаркоме, Прогноз у детей с рабдомиосаркомой: отчет об исследованиях межгрупповой рабдомиосаркомы I и II. J Clin Oncol. 1990; 8443-452Google Scholar 7. Barnes
L Хирургическая патология головы и шеи. Опухоли и опухолевидные поражения мягких тканей. Нью-Йорк, Нью-Йорк Марсель Декер 1985; 725-880 Google Scholar8, Крист
WGehan
EARagab
AH
и другие. Третье межгрупповое исследование рабдомиосаркомы. J Clin Oncol. 1995; 13610-630Google Scholar9.Kaste
Шопкинс
KPBowman
LC Зубные аномалии у лиц, длительное время переживших рабдомиосаркому головы и шеи. Med Pediatr Oncol. 1995; 2596-101Google ScholarCrossref 10.Wolden
SLAnderson
JRCрист
WM
и другие. Улучшает ли лучевая терапия показатель излечения детей / подростков с полностью удаленной рабдомиосаркомой, которые также проходят курс химиотерапии [аннотация]? Int J Radiat Oncol. 1998; 42182Google ScholarCrossref 11.Ng
YYKingston
Джепэрри
Н.М.Резнек
RH Роль компьютерного томографического сканирования в лечении рабдомиосаркомы неглазничных участков головы и шеи. Pediatr Hematol Oncol. 1990; 7149-157Google ScholarCrossref 12. Хили.
GBUpton
JBlack
PMFerraro
N Роль хирургического вмешательства при рабдомиосаркоме головы и шеи у детей. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1991; 1171185-1188Google ScholarCrossref 13.Blatt
Дж. Снайдерман
CWollman
МИСТЕР
и другие. Отсроченная резекция в лечении неорбитальной рабдомиосаркомы головы и шеи в детском возрасте. Med Pediatr Oncol. 1997; 28294-298Google ScholarCrossref 14.Schouwenburg
П.Ф.Купперман
DBakker
FPBlank
Леде Бур
HBVoute
TA Новое комбинированное лечение хирургии, лучевой терапии и реконструкции рабдомиосаркомы головы и шеи у детей: протокол AMORE.