Пузырчатка вульгарная лечение: Лечение вульгарной пузырчатки с локализацией очагов поражения на СОПР и губах с использованием местных ранозаживляющих средств в сочетании с имудоном

Лечение вульгарной пузырчатки с локализацией очагов поражения на СОПР и губах с использованием местных ранозаживляющих средств в сочетании с имудоном

С. В. Сирак
д. м. н., профессор, заведующий кафедрой стоматологии ИПДО СтГМА

А. Г. Сирак
к. м. н., доцент кафедры стоматологии ИПДО СтГМА

В. В. Чеботарев
д. м. н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии ИПДО СтГМА

А. С. Григорьян
аспирант кафедры стоматологии ИПДО СтГМА

И. А. Копылова
к. м. н., доцент кафедры стоматологии ИПДО СтГМА

Ф. М.-С. Аль-Асфари
аспирант кафедры стоматологии ИПДО СтГМА

Пузырчатка представляет собой злокачественное заболевание, клинически проявляющееся образованием на невоспаленной коже и слизистых оболочках пузырей, развивающихся в результате акантолиза. Без лечения данное заболевание приводит к смерти больного. Болеют чаще женщины, чем мужчины, обычно после 40 лет.

Основные проявления данного заболевания характеризуют четыре клинические формы: вульгарная, вегетирующая, листовидная и себорейная (синдром Сенира — Ашера). Слизистая оболочка полости рта, по данным А. Л. Машкиллейсона, поражается при всех формах пузырчатки, кроме листовидной [3]. По данным Combes и Canisares (1950), Lever (1965), вульгарная пузырчатка у 62 % больных начинается с высыпаний на слизистой оболочке полости рта. По Н. Д. Шеклакову (1961), число таких больных составляет 67 %, по данным А.Л. Машкиллейсона — почти 85 % [2].

Общим для всех разновидностей пузырчатки признаком является акантолиз с образованием интраэпителиальных пузырей на слизистой оболочке полости рта и коже. Клинически акантолиз можно выявить путем легкого трения пальцем здоровой на вид кожи [1]. Вблизи пузырей, а иногда и в отдалении от них происходит при этом отслойка поверхностных слоев эпителия с образованием эрозии (симптом Никольского).

При потягивании за обрывки покрышки пузыря обнаруживается отслойка эпителия далеко за пределы видимой эрозии («краевой» симптом Никольского). С акантолизом связаны также увеличение пузыря по площади при надавливании на него пальцем (симптом Асбо — Хансена), приобретение пузырем формы груши под тяжестью экссудата, периферический рост эрозии. Данные симптомы обусловлены не только акантолизом, но и перифокальной отслойкой всего эпителия — эпидермолизом. Поэтому с целью подтверждения наличия акантолиза используют цитодиагностику — исследование поверхностного слоя клеток (метод Тцанка) [7].

Пузырчатка начинается, как правило, с поражения слизистых оболочек полости рта и зева. Пузыри, быстро вскрываясь, превращаются в болезненные, ярко-красные или покрытые белесоватым налетом эрозии, окаймленные обрывками эпителия — остатками покрышек пузыря [4]. Эрозии легко кровоточат при приеме пищи и при прикосновении инструментом. Язык отечен (рис. 1).

Рис. 1. Эрозии слизистой оболочки щеки и десны ретромолярного пространства при обыкновенной пузырчатке

Отмечается резкая болезненность эрозий и неприятный запах изо рта. Гиперсаливация ухудшает самочувствие больных [2].

Увеличение частоты встречаемости данной патологии на приеме у врачей-стоматологов привело к необходимости совершенствования местного лечения пузырчатки.

В настоящее время больных обыкновенной пузырчаткой лечат кортикостероидами, которые применяют в средних (80—120 мг в сутки) или в ударных дозах (120—200 мг в сутки). Препарат в высокой суточной дозе принимают до прекращения высыпаний и почти полной эпителизации эрозий. Эпителизация кожных поражений в различных отделах туловища наступает обычно в течение нескольких недель (рис. 2), эрозии на слизистой оболочке полости рта заживают гораздо медленнее, течение заболевания осложняется за счет присоединения инфекции, особенно при низком уровне гигиены, интенсивном кариозном процессе.

Рис. 2. Клинические проявления пузырчатки с локализацией на спине и боковых отделах туловища

Следует отметить, что методы и средства лечения пузырчатки с локализацией на слизистой оболочке полости рта дерматовенерологами не изменялись на протяжении последних пятидесяти лет. Сегодня местная терапия сводится к назначению частых полосканий растворами антисептиков, 0,5%-ного раствора новокаина, смазыванию раствором метиленового синего 1%-ного, краской Кастеллани, обработке эрозий облепиховым маслом [5]. Необходимо отметить, что эти средства быстро смываются слюной и не имеют длительного лечебного действия. В этой связи для повышения эффективности лечения обыкновенной пузырчатки целесообразно использовать средства, обладающие высоким адгезивным, обезболивающим, кератопластическим, противовоспалительным и сорбционным эффектом.

Цель исследования: повышение эффективности комплексной терапии пузырчатки за счет использования разработанной адгезивной поликомпонентной мази в сочетании с имудоном.

Материалы и методы

Всего под наблюдением находилось 67 пациентов в возрасте от 32 до 75 лет, среди которых было 27 мужчин и 40 женщин. Обследуемые были разделены на 3 группы в зависимости от проводимого местного лечения. Общее лечение во всех группах заключалось в приеме ударных доз (80—120 мг в сутки) преднизолона.

Первую группу составили 23 пациента, которым проводили следующее местное лечение: частые полоскания растворами 0,05%-ного перманганата калия, 2%-ной соды, 0,5%-ного новокаина, настоем чая, смазывание эрозий раствором 1%-ного метиленового синего, краской Кастеллани, облепиховым маслом.

Во вторую группу вошли 24 пациента, местную терапию проводили с использованием разработанной мази (положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение по заявке № 2011145561 (068218) от 01.11.2011). Состав мази: гель «Лидоксор», «Солкосерил дентальная адгезивная паста», «Полисорб-МП», облепиховое масло. В третьей группе у 20 пациентов, проводилось лечение разработанной мазью в сочетании с имудоном.

Характеристика компонентов разработанной мази

Облепиховое масло обеспечивает кератопластическое действие за счет содержания необходимых макро- и микроэлементов, включая витамины Е, С, В1, В2, В6, F, Р, фолиевую кислоту, флавоноиды (рутин), дубильные вещества, нормализует местный обмен веществ. «Солкосерил дентальная адгезивная паста» (Рег. № 015194/01-2003) обеспечивает ускорение заживления, обезболивание и защиту раневой поверхности. Кроме этого, паста обеспечивает высокую адгезию лекарственных компонентов, введенных в состав композиции, к влажной слизистой оболочке и, как следствие, гарантирует длительное депонирование всех лекарственных компонентов мази в слизистой.

«Полисорб МП» — неорганический, неселективный, полифункциональный энтеросорбент на основе высокодисперсного кремнезема с размерами частиц от 5 до 20 нм. Добавление «Полисорба МП» в состав мази помимо выраженных антисептических свойств придает всей композиции высокие сорбционные (детоксикационные и антиоксидантные) свойства, блокирует агрессивное действие свободных радикалов. Стоматологический гель «Лидоксор» представляет собой высокоэффективное местнообезболивающее средство, содержащее 2%-ный лидокаина гидрохлорид, экстракты ромашки, тысячелистника, ксилитол, ароматизатор.

Имудон — иммуностимулирующее средство, приготовленное из смеси белковых веществ с антигенными свойствами, извлеченных путем лиофилизации из бактерий, которые являются в обычных условиях возбудителями воспалительных заболеваний глотки и полости рта. Противовоспалительные и противоинфекционные свойства препарата обусловлены особенностями иммунобиологического действия, которое заключается в повышении активности фагоцитов с качественным улучшением фагоцитоза, а также в повышении содержания лизоцима в слюне, стимуляции и увеличении количества иммунокомпетентных клеток, которые отвечают за продукцию антител, повышение титра местных антител (секреторный IgА слюны).

Препарат использовали в виде таблеток, которые рекомендовали рассасывать во рту, не разжевывая, с интервалом 2 ч.

Оценку клинической эффективности методов лечения проводили путем ежедневного измерения площади эрозий с использованием миллиметровой сетки по формуле: S=m1+m2+m3+m4 / n, где m1, m2, m3, m4 — площадь каждой эрозии на внутренней поверхности щек, неба, десен и губ, n — количество измерений.

Пациенты находились на лечении в Краевом клиническом кожно-венерологическом диспансере Ставрополя.

Результаты и обсуждение

Контроль процессов заживления эрозий проводили на 7, 14, 21 и 28-е сутки. Было отмечено, что эффект проводимого местного лечения в первой группе был значительно ниже, чем во второй и в третьей. Основным недостатком местного лечения первой группы являлось то, что применяемые средства легко смывались слюной и пищей, поэтому противовоспалительное и кератопластическое действие не имело стойкого терапевтического эффекта, ускорения заживления эрозивных поражений слизистой оболочки не происходило. Кроме того, не было достигнуто обезболивающего действия, пациенты постоянно жаловались на боли при приеме пищи и разговоре.

На 7-е сутки на слизистой оболочке полости рта у всех пациентов первой группы сохранялись болезненные эрозии, отмечалась эпителизация 15,4 % образований. На 14-е сутки наблюдалась эпителизация 23,2 % эрозий, на 21-е сутки — 45,4 %, на фоне заживления старых эрозий у 8 пациентов первой группы (33,3 %) появлялись новые. На 28-е сутки отмечалась эпителизация 56,4 % образований, у 4 пациентов (16,6 %) появились единичные пузыри (табл. № 1).

Таблица № 1. Сроки эпителизации эрозий слизистой оболочки полости рта и губ в различных группах наблюдения

Примечание: p1 ­— показатель вероятности ошибки при сравнении с показателями на 7-е сутки; p2 — показатель вероятности ошибки при сравнении с показателями на 14-е сутки; p3 — показатель вероятности ошибки при сравнении с показателями на 21-е сутки.

Окончательное заживление эрозий к концу второго месяца наблюдения отмечено лишь у 3 больных (13,1 %), у 20 больных данной группы (86,9 %) полная эпителизация эрозий слизистой оболочки полости рта наступила в сроки от 2 до 3 месяцев после начала лечения.

Во второй группе процессы эпителизации проходили быстрее, чем в первой, в том числе и за счет хорошей адгезии мази к влажной слизистой оболочке полости рта. Введение в состав мази геля «Лидоксор» обеспечивало местное обезболивание, приносящее облегчение при приеме пищи.

Наблюдение за пациентами второй группы на 7-е сутки показало, что у всех пациентов наступила эпителизация 40,6 % эрозий, на 14-е отмечено заживление 54,5 % образований и на 21-е сутки — 65,5 % эрозий. У 2 пациентов (8,3 %) на фоне старых эрозий появились новые очаги.

На 28-е сутки наблюдалось заживление 72,9 % эрозий. У 6 пациентов (25 %) этой группы полное заживление эрозий слизистой оболочки отмечено к концу второго месяца лечения. В третьей группе на 7-е сутки у всех пациентов наблюдалась эпителизация 45,4 % образований, на 14-е сутки — 74,3 % эрозий, на 21-е сутки — 90,2 %, у 1 пациента (4,2 %) появились новые образования. На 28-е сутки у 97,5 % больных отмечалось полное заживление эрозий слизистой оболочки полости рта. Аллергических реакций и осложнений при проведении лечения не отмечалось.

Клинический случай

Пациентка М., 59 лет, амб. карта № 7620.

Жалобы: боли при приеме пищи, разговоре, на появление пузырей, эрозий на слизистой оболочке полости рта и красной кайме губ. Неприятный запах изо рта. Объективно: на слизистой оболочке щек, неба, красной кайме губ круглые и овальные эрозии, кровоточащие при приеме пищи, пузыри, которые моментально вскрываются при прикосновении (рис. 3).

Рис. 3. Больная М., 59 лет. Эрозии на внутренних поверхностях щек и небе

Эрозии ярко-красного цвета, некоторые покрыты серовато-белым налетом и располагаются на фоне неизмененной слизистой оболочки полости рта. По периферии образований видны обрывки покрышек пузырей, при потягивании за которые вызывается «краевой» симптом Никольского. Отмечается увеличение пузырей по площади при надавливании пальцем (симптом Асбо — Хансена), приобретение пузырем формы груши под тяжестью экссудата, периферический рост эрозий (рис. 4).

Рис. 4. Та же больная. Проявления пузырчатки на красной кайме губ

Проведена дифференцированная диагностика с заболеваниями, сопровождающимися появлением пузырей, включая пузырные дерматозы. Исключены фиксированная медикаментозная эритема и неокантолитическая пузырчатка. При проведении цитологического исследования в мазках-отпечатках обнаружены клетки Тцанка (круглые акантолитические клетки с крупным рыхлым ядром, цитоплазма двуслойная). Иммунофлуоресцентный метод: в сыворотке крови обнаружены антитела типа IgG. Отмечается субфебрильная температура.

Диагноз: вульгарная пузырчатка слизистой оболочки полости рта.

Лечение. Назначен курс общей терапии с использованием кортикостероидов (120 мг в сутки).

Местное лечение: применение разработанной мази 2—3 раза в день в сочетании с рассасыванием таблеток имудона (6—8 таблеток в сутки). Уже на 14-е сутки отмечено заживление более чем половины эрозий на слизистой оболочке полости рта и губ, новых образований не отмечено. На 28-е сутки отмечены полное заживление и эпителизация эрозий.

Выводы

Полученные данные показали, что проведенное лечение в первой группе оказалось недостаточно эффективным по сравнению со второй и третьей группами. Использование разработанной мази (вторая группа), особенно в сочетании с имудоном (третья группа), позволило ускорить заживление эрозий, предотвратить развитие воспалительных осложнений и сократить период полной эпителизации пораженной слизистой оболочки при пузырчатке.

Литература

1. Боровский Е. В. Атлас заболеваний слизистой оболочки полости рта / Е. В. Боровский, Н. Ф. Данилевский // 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1991. — С. 49.
2. Боровский Е. В. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ. Практическое руководство / Е. В. Боровский, А. Л. Машкиллейсон. — М.: МЕДпресс, 2001. — С. 182—183.
3. Диагностика, лечение и профилактика стоматологических заболеваний / Яковлева В. И., Трофимова Е. К., Давидович Т. П., Просвиряк Г. П. // Минск: Высшая школа, 1994. — С. 280.
4. Лукиных Л. М. Заболевания слизистой оболочки полости рта / Л. М. Лукиных. — Нижний Новгород, 2000. — С. 367.
5. Полисорб. Регистр лекарственных средств России (РЛС). Справочник «Видаль», 2011. — С. 710, 891.
6. Чеботарев В. В. Руководство для врачей общей практики (семейных врачей) по дерматовенерологии / В. В. Чеботарев, А. П. Байда, — Ставрополь, 2009. — С. 164.
7. Самцов В. И., Подвысоцкая И. И. Пемфигус и пемфигоиды / В. И. Самцов, И. И. Подвысоцкая // Санкт-Петербург. — 2000. — С.17.

Распространенность и клинические проявления пузырчатки в полости рта | Булгакова

1. Ашмарин И. П. История и практические перспективы нового понимания роли аутоиммунитета / Тезисы докладов 1-й Московской международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». — М., 2005. — С. 44-45.

2. Булгакова А. И., Хисматуллина З. Р., Габидуллина Г. Ф. Распространенность, этиология и клинические проявления пузырчатки // Медицинский вестник Башкортостана. 2016. №6. С. 86-90.

3. Дычко Е. Н., Романюта И. А., Вовк В. А., Срибник П. Л. Особенности диагностики истинной пузырчатки слизистой оболочки полости рта // Украинский стоматологический альманах. 2009. №2. С. 15-17.

4. Луницына Ю. В. Роль врача-стоматолога в ранней диагностике истинной пузырчатки // Проблемы стоматологии. 2011. №3. С. 22-23.

5. Рабинович О. Ф., Рабинович И. М., Разживина Н. В. Пузырчатка слизистой оболочки полости рта // Клиническая стоматология. 2006. №1. С. 34-39.

6. Чистякова И. А., Лапина Е. Ю. Роль своевременной диагностики вульгарной пузырчатки, начинающейся со слизистой оболочки полости рта // Вестник последипломного медицинского образования. Дерматология. 2011. №4. С. 11-14.

7. Culton D. A., McCray S. K., Park M., Roberts J. C., Li N., Zedek D. C., Anhalt G. J., Cowley D. O., Liu Z., Diaz L. A. Mucosal pemphigus vulgaris anti-Dsg3 IgG is pathogenic to the oral mucosa of humanized Dsg3 mice // Journal of Investigative Dermatology. 2015. Jun. №135 (6). Р. 1590-1597.

8. Bastuji-Garin S., Sovissi R., Blum L. // J Invest. Dermatol. 1995. Vol. 104. P. 302-305.

9. Budimir J., Mihic L. L., Situm M., Bulat V., Persic S., Tomljanovic-Veselski M. Oral Iesions in patients with pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid // ActaClinicaCroatica. 2008. Mar. №47 (1). Р. 13-845.

10. Cesar W. G., Barrios M. M., Maruta C. W., Aoki V., Santi G. G. Oesophagititisdissecanssuperficialic: an acute, benign phenomenon associated with pemphigus vulgaris // Clinical & Experimental Dermatology. 2009. Dec. №34 (8). е 614-616.

11. Chams-Davtchi C., Valkhani M., Daneshpazhooh M. et al. // lntern. J. Dermatol. 2005. Vol. 44. P. 470-476.

12. Culton D. A., McCray S. K., Park M., Roberts J. С., Li N., Zedek D. С., Anhalt G. J., Сowley D. O., Liu Z., Diaz L. A. Mucosal pemphigus vulgaris anti-Dsg3 IgG is pathogenic to the oral mucosa of humanized Dsg3 mice // Journal of investigative Dermatology. 2015. Jun. №135 (6). Р. 1590-1597.

13. Deyhimi P., Tavakoli P. Study of apoptosis in oral pemphigus vulgaris using immunohistochemicalmarkerBax and TUNEL technique // Journal of Oral Pathology & Medicine. 2013. May. №42 (5). Р. 409-414.

14. De Simone C., Сaldarola G., Dagostino M., Zampetti A., Amerio P., Feliciani C. Exacerbation of pemphigus after influenza vaccaination. Oral mucosal disease: pemphigus [Review] [65 refs] // Clinical & Experimental Dermatology. 2008. Nov. №33 (6). Р. 718-720.

15. Edgin W., Pratt T.C., Grimwood R.E. Pemphigus vulgaris and paraneoplastic pemphigus [Review] [58 refs] // Oral & Maxillofacial Surgery Clinics of North America. 2008. Nov. №20 (4). Р. 577-584.

Лечение в Германии Пузырчатка истинная

Узнать цены на лечение в Германии такого заболевания как Пузырчатка истинная вы можете позвонив нам, или оставив заявку на лечение

Начните

лечение в Германии такого заболевания как Пузырчатка истинная уже сегодня!

Большинство болезней можно вылечить, если вовремя начать лечение
Подавайте заявку на лечение прямо сейчас

Подать заявку на лечение

ПУЗЫРЧАТКА ИСТИННАЯ (пузырчатка акантолитическая)- заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся возникновением на слизистых оболочках и коже пузырей и эрозий, склонных к периферическому росту, и токсикозом. Определенная роль в этиологии принадлежит аутоиммунным процессам, приводящим к акантолизу и формированию внутриэпидермальных пузырей.

Симптомы, течение. Основной формой является вульгарная пузырчатка. Процесс обычно начинается на слизистой оболочке рта, иногда гортани, где образуются тонкостенные пузыри, которые быстро вскрываются. Эрозии располагаются на неизмененной слизистой оболочке. На коже возникают пузыри с прозрачным содержимым, после вскрытия которых образуются ярко-красного цвета эрозии, склонные к росту. На поверхности эрозий могут образовываться корки. Кожа вокруг не изменена. Положительный симптом Никольского. Процесс без лечения прогрессирует, высыпания сливаются, захватывают большие участки кожного покрова, присоединяется токсикоз, возможна лихорадка. Варианты пузырчатки — себорейная, листовидная и вегетирующая формы. С поверхности эрозий в мазках-отпечатках находят акантолитические клетки.

Лечение. Кортикостероидные препараты вначале назначают в ударной дозе (60-100 мг преднизолона в день). После наступления ремиссии дозу постепенно уменьшают до поддерживающей (10-15 мг в день), которую вводят постоянно. Кортикостероиды можно сочетать с цитостатиками (метотрексатом), гамма-глобулином, антибиотиками, гипербарической оксигенацией. Отмена кортикостероидов или быстрое уменьшение их суточной дозы вызывают обострение болезни.

Прогноз без лечения плохой. Кортикостероиды вызывают ремиссию, иногда стойкую, позволяющую постепенно прекратить лечение. Трудоспособность ограничена.

Современная медицина в Германии находится на высоком уровне, а лечение за границей пользуется все большей популярностью. С нашей помощью вы можете получить лечение в Германии такого заболевания как: Пузырчатка истинная

вульгарная пузырчатка — Docsity

Клиника 2 слайд Пе́мфигус, или пузырчатка, — группа редких, но порой весьма тяжёлых, инвалидизирующих и потенциально смертельных везикулобуллёзных (пузырчатых) аутоиммунных заболеваний, поражающих кожу и слизистые оболочки. [2] Опасность болезни заключается в ее прогрессирующем течении, которое сопровождается усиленными катаболическими процессами с потерей организмом жидкости и белка, а также присоединением вторичной бактериальной и вирусной инфекции. Совокупность этих факторов может привести к сепсису или порокам сердца. 3 слайд Клиника Первичный очаг при вульгарной пузырчатке представляет собой вялый пузырь, обычно возникающий на внешне здоровой коже или слизистой. Пузыри хрупкие и быстро вскрываются, оставляя участки эрозии, которые постепенно заживают. 4 слайд Почти в 2/3 случаев заболевание начинается на слизистой полости рта, и оно может оставаться локализованным в этой области в течение нескольких месяцев (пузырчатка полости рта). Целостные пузыри – нетипичное явление в полости рта. Заболевание может осложниться присоединением кандидозной инфекции, в результате чего поверхность эрозий покрывается характерным белым налетом, что маскирует картину пузырчатки и ведет к неправильной диагностике. Впоследствии заболевание поражает кожу с определенным предпочтением туловища, интертригинозных участков (подмышечная область, области под молочными железами, паховая область) и волосистой части головы, однако может поражаться любой участок. Зуд и боль проявляются в разной степени. Другие слизистые поверхности, образованные слоями плоского эпителия (глотка, гортань, пищевод, конъюнктива, уретра, шейка матки и слизистая анальной области), также могут поражаться при тяжелой форме заболевания. Есть данные о поражении ногтей при пузырчатке. Пузыри могут возникать в околоногтевом пространстве и вызывать дистрофию матрикса. При биопсии ногтей определяется характерный акантолиз, при иммунофлюоресценции — отложения иммуноглобулинов [20]. 5 слайж В тяжелых случаях заболевание переходит в генерализованную форму, при которой новые группы пузырей возникают повсюду, все больше и больше участков кожи подвергаются эрозии и покрываются коркой. 6 слайд Патогенез Причиной пемфигуса является образование аутоагрессивных антител к одному или нескольким белкам из семейства десмоглеинов. Десмоглеины являются своеобразным «клеем», который соединяет рядом расположенные эпидермальные клетки с помощью особых соединительных элементов, называемых десмосомами. Когда аутоантитела и активированные лимфоциты атакуют десмоглеины, клетки эпидермиса отделяются друг от друга и эпидермис становится «расклеенным», пористым, легко отслаивающимся и высоко подверженным проникновению чужеродных микроорганизмов (бактерий и грибов). Этот феномен называется акантолиз. В результате этого на коже или в толще кожи образуются гноящиеся, заполненные экссудатом пузырьки (откуда и просторечное название болезни — «пузырчатка»), которые затем отслаиваются от кожи, обнажая подлежащие её слои или подлежащие ткани, и формируют инфицированные, гнойные язвы. В тяжёлых случаях эти пузырьки и язвы могут покрывать значительную часть поверхности кожи Диагностика 7 слайд  Исследование биоптата с применением реакции иммунофлюоресценции Вульгарную пузырчатку следует предполагать у пациентов с хронической язвой слизистой оболочки необъяснимой этиологии, особенно если у таких пациентов присутствуют буллезные поражения кожи. Это нарушение следует дифференцировать с другими заболеваниями, вызывающими хронические эрозии слизистых оболочек полости рта, и с другими буллезными дерматозами (например, листовидной пузырчаткой , буллезным пемфигоидом , пемфигоидом слизистых оболочек , лекарственной токсидермией , токсическим эпидермальным некролизом , многоформной эритемой , герпетиформным дерматитом , буллезным контактным дерматитом ). Двумя клиническими признаками, отражающими отсутствие эпидермальной когезии, отчасти специфичной для вульгарной пузырчатки, являются следующие нарушения:  Симптом Никольского: десквамация верхних слоев эпидермиса при небольшом надавливании или трении кожи, прилегающей к булле.  Симптом Асбо-Хансена: слабое давление на неповрежденные буллы вызывает отток жидкости от места надавливания вниз в прилегающую к булле кожу. Диагноз Вульгарная пузырчатка подтверждается проведением биопсии пораженной и окружающей (околоочаговой) здоровой кожи. Иммунофлуоресцентное исследование демонстрирует наличие IgG аутоантител против клеточной поверхности кератиноцитов. Сывороточные аутоантитела к десмоглеину 1 и десмоглеину 3 трансмембранных гликопротеинов могут быть идентифицированы с применением прямой иммунофлюоресценции, непрямой иммунофлюоресценции и иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA).). Прогноз 8 слайд

Экстракорпоральные методы терапии пузырчатки | #05/17

Пузырчатка — тяжелый буллезный дерматоз, характеризующийся поражением кожи и/или слизистых оболочек, ведущая рoль в патoгенезе кoтoрoгo oтвoдится аутoиммунным реакциям, приводящим к акантолизу. Заболеваемость пузырчаткой в Российской Федерации в 2014 г. составила 1,9 случая на 100 000 взрослого населения. Триггерными факторами развития пузырчатки чаще всего являются инфекционные заболевания, а также применение лекарственных препаратов и вакцин [1].

Патогенетическую роль в развитии пузырчатки играют аутоантитела-иммуноглобулины класса G (IgG) к структурным компонентам десмосом — десмоглеинам 1-го и 3-го типов (Dsg1 и Dsg3). В ряде работ опубликованы данные по изучению связи между уровнем циркулирующих антител к Dsg1 и Dsg3 и клиническими формами пузырчатки [2–5].

Механизмы развития акантолиза при пузырчатке активно изучаются. Показано, что к развитию акантолиза может привести активация внутриклеточных (в том числе апоптотических) сигнальных путей, что вызывает изменение свойств кератиновых фибрилл клетки, связанных с десмосомами, и приводит к потере связи эпителиальных клеток друг с другом [6–8].

Целью лечения больных пузырчаткой является прекращение появления новых высыпаний и эпителизация эрозий, а также повышение качества жизни больных. Адекватная терапия пациентов должна проводиться с момента появления пузырей или эрозий даже при ограниченном количестве высыпаний. Несмотря на многочисленные осложнения, незаменимой составляющей фармакотерапии аутоиммунных дерматозов являются назначаемые по витальным показаниям системные глюкокортикостероидные (ГКС) препараты. С целью снижения высоких доз ГКС, а также при стероидорезистентных формах заболевания системные ГКС-препараты назначают совместно с адъювантными препаратами (цитостатики, экстракорпоральные методы терапии, биологические препараты). Эффективность комбинированной терапии сопоставима с назначением высоких доз ГКС [9].

Представляется актуальной разработка патогенетически обоснованных способов терапии больных пузырчаткой, которые позволили бы снизить курсовые дозы ГКС и других иммуносупрессивных препаратов и уменьшить частоту возникновения нежелательных явлений у больных. В настоящее время имеется большой опыт отечественных и зарубежных исследователей по применению при пузырчатке методов экстракорпоральной терапии (экстракорпоральной фотохимиотерапии, плазмафереза и иммуноадсорбции) [10–12].

Плазмаферез

Впервые применение плазмафереза в качестве адъювантной терапии пузырчатки было предложено в 1978 г. Плазмаферез применяется с целью удаления циркулирующих аутоантител, при этом производится замещение плазмы больного свежей донорской плазмой. Терапевтический эффект плазмафереза при пузырчатке обусловлен элиминацией циркулирующих IgG и иммунных комплексов, обладающих способностью к адгезии на поверхности клеток шиповатого слоя эпидермиса [13, 14].

В ходе процедуры плазмафереза после забора порции крови пациента происходит ее разделение на клеточные компоненты и плазму методом центробежного центрифугирования или двойной каскадной фильтрации. При проведении плазмафереза двойной фильтрации за счет первого фильтра обеспечивается непрерывное получение плазмы, в то время как второй позволяет одновременно удалить высокомолекулярные компоненты плазмы. После удаления плазмы и добавления к клеточным элементам замещающего компонента обработанная кровь возвращается в сосудистое русло. Процедура плазмафереза продолжается до тех пор, пока количество обработанной плазмы не составит 1–2 литра [14–16].

В настоящее время рекомендуемым терапевтическим режимом плазмафереза является проведение курса из 6–12 процедур 3 раза в неделю с удалением 800–2000 мл плазмы за один сеанс. Целесообразность применения повторяющихся циклов процедур объясняется необходимостью временного интервала, необходимого для перераспределения аутоантител между межклеточным и внутрисосудистым пространствами [16, 17].

Одна процедура плазмафереза позволяет элиминировать около 15% IgG. Повторные процедуры плазмафереза приводят к временному снижению титра аутоантител и даже к их исчезновению, что позволяет уменьшить дозы иммуносупрессивных препаратов [14, 17].

Эффективность применения плазмафереза в качестве адъювантной терапии в сочетании с системными ГКС подтверждена результатами многих исследований. Так, в ходе исследования R. Tan-Lim и соавт. выявлено значительное снижение титров аутоантител, патогенетически значимых в развитии пузырчатки. В ходе исследования K. Sondergaard и соавт. (1997) показано, что применение длительной комбинированной терапии глюкокортикостероидов в сочетании с плазмаферезом позволяет снизить дозы препаратов и увеличить продолжительность ремиссии у больных. Согласно данным исследования М. Gustavo и соавт. (2003), применение плазмафереза в сочетании с ГКС для лечения пациентов с тяжелым резистентным к терапии течением пузырчатки позволило достичь полной ремиссии у всех пациентов, а также снизить дозу преднизолона до 70% [18–20].

В то же время M. Тurner и соавт. (2002) отмечают, что при проведении плазмафереза в сочетании с системными ГКС может наблюдаться феномен «рикошета»: при элиминировании аутоантител по механизму отрицательной обратной связи происходит активация В-лимфоцитов с последующей гиперпродукцией аутоантител, титры которых могут превышать изначальные. Повышение титров аутоантител, как правило, происходит спустя сутки после процедуры, что может быть обусловлено выходом иммуноглобулинов в кровоток из межклеточного пространства путем пассивной диффузии, поскольку во время плазмафереза удаляются антитела, находящиеся во внутрисосудистом пространстве, тогда как концентрация антител межклеточной жидкости остается неизменной. Назначение иммуносупрессивной терапии сразу после процедур плазмафереза предотвращает выработку новых аутоантител, что позволяет достичь клинической ремиссии. Кроме того, повышенная активность В-лимфоцитов способствует увеличению их чувствительности к иммуносупрессивным препаратам [14, 17].

Плазмаферез рекомендуется назначать при тяжелом течении пузырчатки, в случаях резистентности к стероидной терапии, с целью уменьшения дозы назначаемых иммуносупрессивных лекарственных средств, а также при наличии противопоказаний к назначению иммуносупрессивных препаратов. Подобное ограничение показаний к применению данного экстракорпорального метода объясняется тем, что процедура плазмафереза не обеспечивает селективную элиминацию аутоантител, в связи с чем возможно выведение факторов свертывания крови, гормонов, альбумина, а также неизмененных IgA, IgM, IgE и иммунных комплексов, что может обуславливать возникновение ряда нежелательных побочных явлений, в том числе лихорадку, гипотензию, головокружение, тошноту, анемию, тромбоцитопению, геморрагический диатез, гипокальциемию, нарушение сердечного ритма, аллергические реакции, отек легких, спазм нижних конечностей, пневмонию и сепсис [17, 18, 21].

Экстракорпоральная фотохимиотерапия (экстракорпоральный фотоферез)

Экстракорпоральная фотохимиотерапия (экстракорпоральный фотоферез) представляет собой метод ПУВА-терапии, сочетающий лейкоферез и фототерапию. Впервые эффективность фотофереза была доказана в 1987 г. R. L. Edelson и соавт. при лечении Т-клеточных лимфом. В настоящее время методика применяется в дерматологической практике для лечения лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, в том числе и в качестве адъювантной терапии акантолитической пузырчатки [22, 23].

В основе механизма действия фотохимиотерапии лежит инициация апоптоза различных клеточных популяций. После воздействия ультрафиолетового облучения лучами спектра А (УФ-А) фотосенсибилизатор образует ковалентные связи с пиримидиновыми основаниями ДНК лейкоцитов, что приводит к реализации апоптотического пути. Предполагается, что после возвращения в кровоток преобразованные лейкоциты через макрофаги и антиген-презентирующие клетки взаимодействуют с неизмененными В-лимфоцитами, подавляя их способность к продукции аутоантител, которые играют ключевую роль в патогенезе пузырчатки [23, 24].

В ходе процедуры экстракорпорального фотофереза вне организма пациента осуществляется облучение предварительно сенсибилизированных при помощи фотосенсибилизаторов лейкоцитов ультрафиолетовыми лучами спектра А. После забора крови пациента через периферический или центральный венозный катетер проводится несколько циклов лейкофереза, в результате которого происходит отделение лейкоцитарной массы от других компонентов крови. В конце каждого цикла лейкофереза эритроциты и плазму крови возвращают в кровоток пациента, а к выделенным лейкоцитам добавляют физиологический раствор, гепарин и фотосенсибилизатор (например, 8-метоксипсорален). Полученный состав подвергается УФ-А-облучению с длиной волны 360–420 нм в течение 30 минут с экспозицией 1,5–2 Дж/см², после чего возвращается в кровоток пациента. Продолжительность одной процедуры составляет около четырех часов. В качестве адъювантной терапии пузырчатки рекомендуется проводить курс лечения, включающий в себя четыре процедуры экстракорпорального фотофереза [23–26].

Показаниями к применению экстракорпоральной фотохимиотерапии являются: тяжелое течение пузырчатки с распространенным поражением кожи и слизистых оболочек, резистентность к системной глюкокортикостероидной терапии. Проведение процедуры противопоказано при индивидуальной непереносимости препаратов, содержащих метоксипсорален, беременности, анемии, гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе, а также при тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях и психических нарушениях [11].

Применение экстракорпорального фотофереза в составе комплексной терапии позволяет сократить сроки наступления ремиссии, а также уменьшить назначаемые дозы системных кортикостероидов и вдвое снизить частоту нежелательных побочных явлений и осложнений, ассоциированных с медикаментозной терапией. Среди возможных побочных эффектов отмечаются временные эпизоды понижения артериального давления, тахикардия, анемия, тромбоцитопения и нарушение функций органов пищеварения [24, 25].

Экстракорпоральная фотохимиотерапия является перспективным методом адъювантной терапии пузырчатки и требует дальнейшего углубленного изучения.

Иммуноадсорбция

Одним из наиболее эффективных и безопасных методов лечения аутоиммунных заболеваний является экстракорпоральный метод терапии с использованием специфических иммуносорбентов. Клиническая эффективность иммуноадсорбции в лечении пузырчатки была доказана в ходе многих исследований [21].

Иммуноадсорбция представляет собой более избирательный метод экстракорпоральной терапии, позволяющий селективно удалять из плазмы патогенетически значимые антитела и циркулирующие иммунные комплексы за счет применения высокоспецифичных иммуносорбентов. В основе метода лежит связывание компонентов крови с иммуносорбентами, обладающими высокой аффинностью к этим соединениям. Основными преимуществами иммуноадсорбции по сравнению с плазмаферезом являются: 1) более селективное удаление аутоантител из кровеносного русла; 2) отсутствие необходимости использовать замещающие компоненты плазмы (например, альбумин) или свежезамороженную плазму; 3) возможность обработки втрое большего объема плазмы; 4) феномен постсорбционного повышения чувствительности организма к медикаментозной терапии, который способствует более быстрому достижению клинической ремиссии и позволяет снизить дозы кортикостероидных препаратов и цитостатиков [21, 27, 28].

Процедура иммуноадсорбции предполагает создание экстракорпорального вено-венозного контура, в который включается иммуносорбционная колонка, содержащая сорбент. После забора крови пациента через периферический или центральный венозный катетер и отделения клеточных элементов от плазмы методом фильтрации или центрифугирования, полученную плазму пропускают через колонку с иммуносорбентом, в результате чего в устройстве осаждаются циркулирующие иммунные комплексы и IgG, высокоаффинные к компонентам сорбента. Затем клеточный компонент объединяется с очищенной плазмой и возвращается в кровеносное русло пациента. В ходе одной процедуры иммуноадсорбции осуществляется обработка в среднем 5–8 литров крови при скорости кровотока через колонки с сорбентом 40–50 мл/мин. Первый курс иммуноадсорбции проводят ежедневно в течение 3 дней. В дальнейшем рекомендуется проведение около 4 ежемесячных курсов [21, 27, 28].

Применяемые в настоящее время иммуносорбенты различаются по входящим в состав колонки сорбирующим веществам, определяющим адсорбционные характеристики процедуры, и зависят от входящего в состав сорбента лиганда. Так, сорбент на основе фенилаланина позволяет элиминировать 18,3% IgG, колонки с декстрансульфатом натрия удаляют 30% IgG, а триптофан-содержащий сорбент связывает 45–65% IgG. В основе молекулярных механизмов действия перечисленных сорбентов лежит образование гидрофобных и электростатических взаимодействий между аминокислотами и белками плазмы. Однако представленные выше сорбенты обладают способностью связывать не только иммуноглобулины, но и многие другие белки плазмы [28].

Триптофановые столбы состоят из поливиниловых шариков, сшитых алкоголь-гелем, которые иммобилизированы гидрофобной аминокислотой и триптофаном в качестве лиганда. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что триптофановые столбы более эффективно удаляют все классы аутоантител при пузырчатке, чем декстрановые, преимущество которых в избирательном удалении аффинных белков. К тому же триптофановые столбы более дешевы. Недостаток данного метода заключается в том, что триптофановые столбы сорбируют необходимые для жизнедеятельности компоненты плазмы крови (фибриноген, альбумин, липиды, все классы иммуноглобулинов), к тому же синтез триптофановых столбов является довольно сложным процессом [28].

В исследовании М. Luftl и соавт. (2003) выявлено, что применение процедуры иммуноадсорбции с использованием триптофан-содержащего сорбента после первого сеанса приводит к снижению титров аутоантител к десмоглеину 1-го и 3-го типа на 30% и значительно ускоряет заживление очагов поражения на коже и слизистых оболочках, что позволяет снизить дозу системных ГКС. Продемонстрированы положительные долгосрочные результаты применения иммуноадсорбции в качестве адъювантного метода терапии: спустя 4 недели после проведения цикла процедур отмечалось существенное снижение титров аутоантител, выраженное клиническое улучшение состояния пациентов, а также увеличение длительности ремиссии до 26 месяцев [28].

Другой тип сорбентов — иммуносорбент с использованием стафилококкового протеина А (protein A affinity resin), представляющего собой рекомбинантный белок А Staphylococcus aureus, иммобилизованный на CNBr-активированной сефарозе. Он обладает большей селективностью и связывает преимущественно IgG и содержащие иммуноглобулины иммунные комплексы, что позволяет снизить титры аутоантител на 80–90%. Белок А выступает в роли Fc-рецептора, связывающего Fc-фрагменты IgG. Преимущества данного иммуносорбента по сравнению с триптофановыми колоннами в том, что метод не требует замены компонентов плазмы [27].

Так, в исследовании E. Schmidt и соавт. (2003) продемонстрировано, что применение иммуноадсорбции с использованием сорбента на основе белка А в комбинации с метилпреднизолоном позволяет значительно снизить титры патогенетически значимых аутоантител и достигнуть клинической ремиссии спустя две недели от начала терапии [27].

Иммуноадсорбция является относительно безопасным методом адъювантной терапии, однако некоторыми авторами были отмечены единичные побочные эффекты — головокружение, брадикардия, снижение артериального давления, парестезии верхних конечностей и губ, а также тромбоз глубоких вен. Кроме того, в процессе неселективной иммуноадсорбции наряду с патогенетически значимыми аутоантителами выводятся также IgA, IgM, IgE и иммунные комплексы, необходимые для нормального функционирования иммунной системы, что приводит к увеличению риска развития инфекционных осложнений [12, 28].

Заключение

Несмотря на то, что экстракорпоральные методы являются одними из наиболее эффективных в качестве адъювантной терапии пузырчатки, остается необходимость в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях для изучения их эффективности и безопасности.

Представляется актуальной разработка патогенетически обоснованных способов терапии больных пузырчаткой, а именно создание высокоселективного иммуносорбента, позволяющего элиминировать антитела к структурным компонентам десмосом из крови больных при сохранении необходимых для организма иммуноглобулинов и иммунных комплексов, что позволило бы снизить курсовые дозы иммуносупрессивных препаратов и уменьшить частоту возникновения нежелательных явлений.

Литература

1. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Мелехина Л. Е., Богданова Е. В. Дерматовенерология в Российской Федерации. Итоги 2014 г. Успехи, достижения. Основные пути развития // Вестник дерматологии и венерологии. 2015. № 4. С. 13–26.
2. Кубанов А. А., Знаменская Л. Ф., Абрамова Т. В., Свищенко С. И. К вопросам диагностики истинной акантолитической пузырчатки // Вестник дерматологии и венерологии. 2014. № 6. С. 121–130.
3. Delva E., Jennings J. M., Calkins C. C. et al. Pemphigus vulgaris IgG-induced desmоglein-3 endоcytоsis and esmоsоmal disassembly are mediated by a clathrin- and dynamin-independent mechanism // J. Biоl. Chem. 2008. Vоl. 283. Р. 18303–18313.
4. Матушевская Е. В., Свирщевская Е. В., Дзуцева И. Р., Тогоева Л. Т., Лапшина Т. П. Изменение уровня антител к десмоглеину-3 в сыворотках крови больных пузырчаткой до и после лечения // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. № 6. С. 12–16.
5. Herrerо-Gоnzález J. E., Iranzо P., Benítez D. et al. Cоrrelatiоn оf immunоlоgical prоfile with phenоtype and disease оutcоme in pemphigus // Acta Derm. Venereоl. 2010. Vоl. 90 (4). P. 401–405.
6. Карачева Ю. В., Гайдаш А. А., Прохоренков В. И. Изучение взаимосвязи акантолиза и апоптоза в патогенезе вульгарной пузырчатки // Вестник дерматологии и венерологии. 2014. № 2. С. 31–37.
7. Кубанов А. А., Катунина О. Р., Абрамова Т. В. Экспрессия проапоптотического белка у больных пузырчаткой // Цитокины и воспаление. 2014. Т. 13, № 4. С. 31–36.
8. Grando S. A. Apoptolysis: a novel mechanism of skin blistering in pemphigus vulgaris linking the apoptotic pathways to basal cell shrinkage and suprabasal acantholysis // Experimental Dermatology. 2009. Vol. 18. 764–770.
9. Кубанов А. А., Абрамова Т. В. Современные методы терапии истинной акантолитической пузырчатки // Вестник дерматологии и венерологии. 2014. № 4. С. 19–27.
10. Atzmony L., Hodak E., Leshem Y. A. et al. The role of adjuvant therapy in pemphigus: A systematic review and meta-analysis // J. Am. Acad. Dermatol. 2015 Aug. Vol 73 (2). P. 264–271.
11. Кильдюшевский А. В., Молочков В. А., Карзанов О. В. Динамика клеточного иммунитета в процессе экстракорпоральной фотохимиотерапии у больных истинной пузырчаткой // Росс. журн. кож. и вен. бол. 2008. № 4. C. 71–76.
12. Eming R., Rech J., Barth S. et al. Prolonged clinical remission of patients with severe pemphigus upon rapid removal of desmoglein-reactive autoantibodies by immunoadsorption // Dermatology. 2006. Vol. 212. P. 177–187.
13. Cotterill J. A., Barker D. J., Millard L. G. Plasma exchange in the treatment of pemphigus vulgaris // Br. J. Dermatol. 1978. Vol. 98. P. 243.
14. Nagasaka T., Fujii Y., Ishida A. et al. Evaluating efficacy of plasmapheresis for patients with pemphigus using desmoglein enzyme-linked immunosorbent assay // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 158 (4). P. 685–690.
15. Ranugha P., Kumari R., Kartha L. B., Parameswaran S., Thappa D. M. Therapeutic plasma exchange as a crisis option in severe pemphigus vulgaris // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2012. Vol. 78. P. 508–510.
16. Yamada H., Yamaguchi H., Takamori K. et al. Plasmapheresis for the treatment of pemphigus and bullous pemphigoid // Ther. Apher. 1997. Vol. 1. P. 178–182.
17. Turner M. S., Sutton D, Sauder D. N. The use of plasmapheresis and immunosuppression in the treatment of pemphigus vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. 2000. Vol. 43. P. 1058–1064.
18. Tan-Lim R., Bystryn J. C. Effect of plasmapheresis therapy on circulating levels of pemphigus antibodies // J. Am. Acad. Dermatol. 1990. Vol. 22. P. 35–40.
19. Sondergaard K., Carstens J., Zachariae H. The steroid-sparing effect of long-term plasmapheresis in pemphigus: anupdate // Ther. Apher. 1997. Vol. 1. P. 155–158.
20. Mazzi G., Raineri A., Zanolli F. A., Ponte C. D., Guerra R., Orazi B. M. et al. Plasmapheresis therapy in pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid // Transfusion and Apheresis Science. 2003. Vol. 28. P. 13–18.
21. Еming R., Hertl M. Immunoadsorption in pemphigus // Autoimmunity. 2006. Vol. 39. P. 609–616.
22. Edelson R. L. Photopheresis: a new therapeutic concept // Yale. J. Biol. Med. 1989. Vol. 62. P. 565–577.
23. Pérez-Carmona L., Harto-Castaño A., Díez-Recio E., Jaén-Olasolo P. Extracorporeal Photopheresis in Dermatology // Actas Dermosifiliogr. 2009. Vol. 100 (6). P. 459–471.
24. Knobler R., Berlin G., Calzavara-Pinton P., Greinix H., Jaksch P., Laroche L. et al. Guidelines on the use of extracorporeal photopheresis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2014 Jan. Vol. 28 (1). P. 1–37.
25. Wollina U., Lange D., Looks A. Short-time extracorporeal photochemotherapy in the treatment of drug-resistant autoimmune bullous diseases // Dermatology. 1999. Vol. 198. P. 140–144.
26. Кильдюшевский А. В., Карзанов О. В. // Альманах клинической медицины. М., 2006. Т. 9. С. 39–44.
27. Schmidt E., Klinker E., Opitz A. et al. Protein A immunoadsorption: a novel and effective adjuvant treatment of severe pemphigus // Br. J. Dermatol. 2003. Vol. 148. P. 1222–1229.
28. Luftl M., Stauber A., Mainka A. et al. Successful removal of pathogenic autoantibodies in pemphigus by immunoadsorption with a tryptophan-linked polyvinylalcoholadsorber // Br. J. Dermatol. 2003. Vol. 149. P. 598–605.

А. А. Кубанов, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
Т. В. Абрамова¹, кандидат медицинских наук
Е. К. Мураховская, кандидат медицинских наук
А. В. Асоскова

ФГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: [email protected]

Клинико-иммунологические особенности больных вульгарной акантолитической пузырчаткой

РГ6 од

На правах рукописи

ТАРАДАНОВА Любовь Владимировна

ЮШШУШШСЯОГИЧЕСЗШЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ ВУЛЬГАРНОЙ АКАНТОЛИТИЧЕСКОЙ ПУЗЫРЧАТКОЙ

14.00.36 — Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск — 1997

Работа выполнена в Институте клинической иммунологии — Институте клинической и экспериментальной лимфологии Сибирского отделения

Научные руководители: академик РАМН, профессор В.А.Труфакин профессор, д.м.н. С.Г.Лыкова

Официальные оппоненты; д.м.н., профессор В.С.Ширинский

к.м.н. О.М.Позднякова

Ведущее учреждение: Институт медицинских проблем Севера СО РАМН

Защита диссертации состоится «_»____1997г.

в_ час. _ мин. на заседании Специализированного Ученого

Совета К 001.01.01 «Аллергология и иммунология» Института клинической иммунологиии СО РАМН по адресу: 630091, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института клинической иммунологии СО РАМН

Автореферат разослан «_»__ 1997 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета

РАМН.

кандидат биологических

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Истинную пузырчатку относят к аутоиммунному заболеванию, в основе патогенеза которого лежит выработка антител, направленных против антигенов, присутствующих в межклеточном веществе эпидермиса. Сегодня вульгарная пузырчатка с ее клиническими разновидностями представляет собой серьезную медико-социальную проблему, поскольку сохраняется высокий процент инва-лидизации пациентов. Длительный прием кортикостероидных гормонов вызывает тяжелые побочные эффекты (в докортикостероидную эру летальность при этом заболевании составляла 50Z — Lever, 1965).

Работы, посвященные изучению функций иммунной системы у больных вульгарной пузырчаткой, свидетельствуют о.нарушении различных звеньев иммунитета. Исследования иммунных нарушений сводятся к выделению специфического антигена, изучению механизмов иммунного ответа — главным образом определению класса продуцируемых lg G и к анализу явлений, приводящих к акантолйзу (Хапилова В.И., 1995). Роли иммунокомпетентных клеток в патогенезе вульгарной пузырчатки уделяется меньше внимания. Так, показано снижение пролиферативно-го ответа на митогены, снижение продукции ИЛ-1 и ИЛ-2, а также экспрессии рецептора к ИЛ-2 на поверхности лимфоцитов периферической крови, активированных митогеном (Blitsteln-Wllllnger Е., 1985). Также отмечено, что в акантолитической жидкости и сыворотке крови больных вульгарной пузырчаткой повышен уровень растворимого ИЛ-2, в эпидермисе и дерме присутствуют клетки СД4+, СД8+, СД25+ и СДЗ+ (Konttlnen Y.T., Visa К., 1989; Zillikens D., Ambach A., Zentner A., 1993) — свидетельство локального участия иммунокомпетентных лимфоцитов в патогенезе заболевания. Причем, по данным исследователей, характер выявленных изменений неодинаков (Plebani А., 1977; Ahmed A.R., 1983; Castel T., 1985; Ыашкиллей-сон А., 1987; Вирабова 1985; Грандо C.J1., 1989; Свирщевская Б.В., Матушевская Е.В., 1995; Кубанова A.A., Самсонов В.А., 1996).

Неоднородность результатов клинико-иммунологических исследований у больных вульгарной пузырчаткой связана с различиями в методических подходах к изучению состояния иммунитета и недостаточно четкой группировкой больных в зависимости от стадии заболевания.

В связи с разнообразием литературных сведений о нарушениях функций иммунной системы у больных вульгарной пузырчаткой возни-

кает необходимость в изучении количественных и функциональных характеристик клеточного и гуморального звеньев иммунитета при различных клинических вариантах вульгарной пузырчатки.

Эта необходимость обусловлена, прежде всего, потребностью терапевтического вмешательства в измененную функцию иммунной системы конкретного больного с помощью иммуномодулируюадих препаратов.

Предложенные отдельные элементы иммунокорригирующего лечения (гемосорбции, плазмафереза, энтеросорбции) оказались эффективными в комплексном лечении генерализованных форм вульгарной пузырчатки, что дает основание продолжить поиск новых подходов к иммуно-коррекции данного заболевания (Гребенников В.Л., Белявский А.Д., 1990; Грандо С.Л., 1989) .

Следует отметить, что до настоящего времени отсутствуют четкие показания к иммунокоррекции у больных вульгарной пузырчаткой, не определены критерии эффективности последних.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования явилось изучение количественных и функциональных характеристик клеточного и гуморального звена иммунной системы при различных клинических вариантах течения вульгарной пузырчатки и разработка на этой основе новых методов иммунокорригирующей терапии.

В соответствии с этим решались следующие задачи:

1. Изучить состояние Т-клеточного и гуморального звена иммунной системы у больных вульгарной пузырчаткой с различными клиническими вариантами течения.

2. Изучить состояние Т-клеточного и гуморального звена у больных буллезным пемфигоидом, герпетиформным дерматозом Дюринга, доброкачественной пузырчаткой Хейли-Хейли в сравнении с группой больных вульгарной пузырчаткой стадии начальных клинических проявлений.

3. Оценить’ динамику иммунологических характеристик при традиционной терапии глюкокортикоидами у бальных вульгарной пузырчаткой.

4. Оценить клинико-иммунологическую эффективность включения Тактивина в комплексную терапию больных вульгарной пузырчаткой.

НАУЧНАЯ НСШЗЫА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Впервые проведена

комплексная оценка клинико-иммунологических особенностей вульгарной акантолитической пузырчатки на различных стадиях течения и в сравнении с другими формами буллезных дерматозов.

Установлено, что при всех вариантах вульгарной пузырчатки имеет место нарушение процессов дифференцировки Т-лимфоцитов, а также ответов эффекторов ГЗТ на антигены и митогены.

Проведены динамические наблюдения за больными вульгарной пузырчаткой в течение 1 года, осуществлена оценка клинико-иммунологической эффективности применения Тактивина у разных групп больных вульгарной пузырчаткой. Клиническая и иммунологическая эффективность использования Тактивина составила ЗОХ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Результаты работы свидетельствуют о том, что использованный комплекс количественных и функциональных методов оценки Т-клеточного и гуморального звена является информативным и позволяет диагностировать иммунологические нарушения у части больных вульгарной пузырчаткой.

Тактивин показан больным вульгарной пузырчаткой в стадии начальных клинических проявлений и стадии выраженных клинических проявлений, чувствительных к этому препарату.

Результаты динамических иммунологических обследований в стационаре свидетельствуют о том, что Тактивин преимущественно действует на количество содержащихся Т-лимфоцитов, показатель функции тимуса.

Определение этих показателей может служить дополнительным критерием целесообразности назначения препарата.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Вульгарная акантолитическая пузырчатка характеризуется изменениями количественных и функциональных характеристик Т-клеточного и гуморального звена иммунной системы, а также изменениями ответов клеток-эффекторов ГЗТ на антигены и митогены в зависимости от стадии течения заболевания и наличия осложнений.

2. Группа буллезных дерматозов: буллезный пемфигоид, герпе-тиформный дерматит Дюринга, доброкачественная пузырчатка Хей-ли-Хейли характеризуются изменениями в клеточном и гуморальном звене иммунитета, несколько отличными от измьнений в группе вульгарно пузырчатки стадии начальных клинических проявлений.

3. Использование Тактивина повышает эффективность традиционного лечения больных вульгарной пузырчаткой глшокортикоидами в стадии начальны* и выраженных клинических проявлений, что проявляется уменьшением выраженности акантапитического синдрома, способствует снижению прогрессии заболевания. Развитие’клинического эффекта от применения Тактивина сопровождается положительной динамикой изучаемых показателей иммунитета у части больных.

АПРОБАЦИЯ И ПУБЛИКАЦИИ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых ИКИ СО РАМН 1988, конференции «Экспериментальная и клиническая иммунология на Востоке страны» (Красноярск, 1988), конференции молодых ученых НМИ 1989 г.

Апробация диссертации состоялась на семинаре клинического отдела ИКИ СО РАЫН 5 ноября 199*? г. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации изложены на 173 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Диссертация включает 32 таблицы и 27 рисунков. Список литературы включает 310 источников, из них 103 работы отечественных авторов.

Автор выражает благодарность д.м.н. зав. лаб. клинической иммунологии В.С.Кожевникову за оказанную методическую помощь в процессе выполнения работы.

МАТЕРИАЛЫ И ЫЕТСЩЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены и анализируются результаты комплексного исследования иммунологического статуса 74 больных буллезными дерматозами, поступивших в дерматологическое отделение областного кожно-венерологического диспансера. Из них у 31 — вульгарная,?кан-толитическая пузырчатка, у 9 — врожденная пузырчатка, у 8 — бул-леэный пгм|»ггпщ. у 12 — герпетиформный дерматит Дюринга. Группу псориаза составим 12 человек (табл. 1, 2).

Клшилсау* обследование, верификация диагноза и лечение

• • — — •• Ч/.

6

Таблица 1

Общая характеристика больных

Вульнарная пузырчатка Врожденная пузырчатка Буллезный пемфигоид Герпетиформ-ный дерматит Дюринга Доброкачественная пузырчатка Хешш-Хейли Псориаз Доноры

Общее кол-во обследованных больных 31 42% 9 liC/c о. 8 11% 12 16% 4 5% 10 14% 20

Пол м/ж 10/28 1/8 4/4 5/7 2/2 8/2 12/8

Возраст 19-82 1,6-40 45-Ё9 18-69 53-57 19-40 18-49

Обследованные однократно * * * *

Обследованные в динамике ** ** **

Примечание: * — обследованные однократно; ** — обследованные в динамике

пузырчатка — Заболевания — Справочники — Медицинский портал «МЕД-инфо»

Пузырчатка

Описание

Пузырчатка — тяжело протекающее кожное заболевание неизвестной этиологии. Проявляется образованием на коже и слизистых оболочках пузырей в результате расслоения эпидермиса. Наиболее часто встречается так называемая вульгарная пузырчатка. На слизистой оболочке щек, десен, неба появляются пузыри , которые быстро вскрываются, образуя болезненные ярко-красные или покрытые белесоватым налетом эрозии , окаймленные остатками покрышки пузыря. Затем единичные различной величины пузыри с прозрачным серозным содержимым появляются на коже преимущественно груди, спины. Через несколько дней пузыри подсыхают, покрываясь корками или вскрываются с образованием ярко-красных эрозий.

Лечение

Основные средства — кортикостероиды и цитостатики. Терапия должна приводиться непрерывно неопределенно длительный срок до полного исчезновения высыпаний. Антибиотики и сульфаниламидные препараты назначают в случаях вторичной инфекции. Местно — общие ванны с калием перманганата слабой концентрации, экстрактом пшеничных отрубей, отваром дубовой коры, антибактериальные мази или водные растворы анилиновых красителей. Пораженную слизистую оболочку полости рта орошают теплыми растворами 0,25-0,5% новокаина, риванола (1:1000), настоем ромашки, эвкалипта. Больные пузырчаткой находятся на диспансерном учете и получают при амбулаторном лечении медикаменты бесплатно. Им необходимо избегать физической перегрузки и нервного напряжения, соблюдать режим отдыха и сна. Не допускается перемена климатических условий, лечение минеральными водами на курортах.

Пузырчатка истинная

Описание

Пузырчатка истинная — это заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся возникновением на слизистых оболочках и коже пузырей и эрозий, склонных к периферическому росту, и токсикозом. Этиология Определенная роль в этиологии принадлежит аутоиммунным процессам, приводящим к акантолизу и формированию внутриэпидермальных пузырей. Симптомы Основной формой является вульгарная пузырчатка. Процесс обычно начинается на слизистой оболочке рта, иногда гортани, где образуются тонкостенные пузыри, которые быстро вскрываются. Эрозии располагаются на неизмененной слизистой оболочке. На коже возникают пузыри с прозрачным содержимым, после вскрытия которых образуются яркокрасного цвета эрозии, склонные к росту. На поверхности эрозий могут образовываться корки. Кожа вокруг не изменена. Положительный симптом Никольского. Процесс без лечения прогрессирует, высыпания сливаются, захватывают большие участки кожного покрова, присоединяется токсикоз, возможна лихорадка. Варианты пузырчатки — себорейная, листовидная и вегетирующая формы. С поверхности эрозий в мазках — отпечатках находят акантолитические клетки. Лечение Кортикостероидные препараты вначале назначают в ударной дозе (60–100 мг преднизолона в день). После наступления ремиссии дозу постепенно уменьшают до поддерживающей (10–15 мг в день), которую вводят постоянно. Кортикостероиды можно сочетать с цитостатиками (метотрексатом), гаммаглобулином, антибиотиками, гипербарической оксигенацией. Отмена кортикостероидов или быстрое уменьшение их суточной дозы вызывают обострение болезни. Прогноз Без лечения плохой. Кортикостероиды вызывают ремиссию, иногда стойкую, позволяющую постепенно прекратить лечение. Трудоспособность ограничена.

Пузырчатка новорожденных эпидемическая

Описание

Пузырчатка новорожденных эпидемическая  — это высококонтагиозное острое заболевание, поражающее новорожденных в первые 7–10 дней жизни. Симптомы Характеризуется многочисленными пузырями различной величины с прозрачным или мутным содержимым и тонкой дряблой покрышкой. Поражается весь кожный покров, за исключением ладоней и подошв. Пузыри частью подсыхают с образованием тонких корок или, продолжая увеличиваться в размерах, сливаются друг с другом и вскрываются, приводя к формированию эрозивных поверхностей, иногда захватывающих всю кожу (эксфолиативный дерматит Риттера). Возможно вовлечение в процесс слизистых оболочек. Могут присоединяться общие явления, порой тяжелые, приводящие к летальному исходу.

Диагностика

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА (ОБЯЗАТЕЛЬНАЯ)

Иммунофлюорисценция — 1

Патогистология биоптатов — 1

Исследование содержимого пузыря на энзимы — 1

Цитолог. исслед. биоптата — 1

Проба Ядассона — 1

Общий анализ крови — 3

Глюкоза крови — 1

Протромбин — 1

Билирубин крови — 1

Определение белка и белковых фракций — 1

АЛТ — 1

ACT — 1

Билирубин — 1

Мочевина крови — 1

Электролиты — 1

Группа крови — 1

Резус-фактор — 1

Определение иммунопюбулинов — 1

Обнаруж. акантолитических клеток — 1

Анализ мочи общий — 2

Рентгенография — 1

КОНСУЛЬТАЦИИ СПЕЦИАЛИСТОВ

Эндокринолога — 1

Гинеколога — 1

Окулиста — 1

ЛОР — 1

Аллерголога — 1

Терапевта — 1

Физиотерапевта — 1

Психотерапевта — 1

Медицинского психолога — 1

Лечение

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Антигистаминные

Витамины

Цитостатики

Иммуномодуляторы

Кортикостероидные пр-ты

Цитостатики

Сульфоные пр-ты

Пр-ты калия

Анаболики

ФИЗИЧЕСКИЕ И АКТИВНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

УФО крови

Плазмаферез

Психотерапия

Динамика состояния

Регресс высыпания. — на 35-й день

Лечение вульгарной пузырчатки: проблемы и решения

Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015; 8: 521–527.

Стаматис Грегориу

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Урания Эфтимиу

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины

Кристина Стефанаки

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Димитрис Ригопулос

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Для переписки: Стаматис Грегориу, 2-е отделение дерматологической венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, улица Римини 1, Афины 12462, Греция , Тел. + 30 21 0583 2396, факс: +30 21 0583 2397 , Электронная почта rg.oohay @ gergmats Авторские права © 2015 Gregoriou et al. Эта работа опубликована Dove Medical Press Limited и находится под лицензией Creative Commons Attribution — Non Commercial (unported, v3.0) License. Полные условия лицензии доступны по адресу http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0 /. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения Dove Medical Press Limited при условии правильной атрибуции работы. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Основная цель лечения вульгарной пузырчатки — контролировать заболевание, предотвращать рецидивы и избегать побочных эффектов, связанных с длительным применением стероидов и иммунодепрессантов.Системные кортикостероиды остаются золотым стандартом лечения вульгарной пузырчатки. Азатиоприн и микофенолят мофетил являются первой линией стероидсберегающего лечения. Ритуксимаб является чрезвычайно эффективным в непокорных пузырчатка, когда другие методы лечения не в состоянии контролировать заболевание. Европейский форум дерматологов рекомендует снижать дозу преднизолона на 25% каждые 2 недели после фазы консолидации и на 5 мг каждые 4 недели, когда доза снижается до <20 мг. Если у пациента рецидив, варианты включают увеличение дозы стероидов до предыдущей, добавление иммунодепрессанта, если используется монотерапия стероидами, или замена иммунодепрессанта первой линии другим, если он уже проходит комбинированную терапию.

Ключевые слова: pemphigus vulgaris, лечение, стероиды, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолат

Pemphigus vulgaris: проблемы лечения

Pemphigus vulgaris (PV) является потенциально смертельным аутоиммунным, интраэпителиальным заболеванием, связанным с кожными волдырями и волдырями слизистых оболочек и гистологически — акантолизом.1 Это опосредуется циркулирующими десмоглеин-реактивными аутоантителами, направленными против поверхности клеток кератиноцитов.2

Основная цель терапевтического лечения PV состоит в том, чтобы первоначально контролировать заболевание, лечить буллезные участки кожи и слизистые поражения, и минимизировать связанные функциональные нарушения.Следовательно, настоящая задача состоит в том, чтобы предотвратить рецидивы в долгосрочной перспективе и избежать побочных эффектов, связанных с длительным применением стероидов и иммунодепрессантов. Такое намерение требует тщательного клинического мониторинга эффективности и безопасности лечения.3 Быстрое снижение дозы стероидов после достижения контроля над заболеванием и введение новых иммунодепрессантов с менее долгосрочными побочными эффектами снизили как заболеваемость, так и смертность пациентов с пузырчаткой в последние десятилетия.4 Тем не менее, потребность в терапии пузырчатки остается неудовлетворенной. Несмотря на то, что в медицинской литературе подчеркивается ключевое значение постепенного снижения иммуносупрессивной терапии, существует несколько рекомендаций относительно продолжительности поддерживающей терапии или предпосылок ее прекращения. Целью должно быть достижение как можно более быстрой ремиссии, как можно меньшего количества обострений и минимальной заболеваемости, связанной с лечебными средствами. Задача состоит в том, чтобы свести к минимуму госпитализацию и улучшить качество жизни пациентов.

PV отличается разнообразием, что делает каждого пациента уникальной задачей. Пациенты могут иметь поражения исключительно на слизистых оболочках и иметь ограниченное кожное или обширное поражение слизистых оболочек. Сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, гипертония, предыдущие или существующие злокачественные новообразования, хронические инфекции и связанные с ними осложнения, могут ограничивать доступные варианты лечения. Кроме того, лечение пациентов в начале заболевания сильно отличается от лечения пациентов с упорными заболеваниями или пациентов после множественных ремиссий, поскольку у последних обычно более ухудшается качество жизни, связанное со здоровьем, и соблюдение режима лечения.Это разнообразие в популяции пациентов наряду с редкостью заболевания является основной причиной ограниченного числа сравнительных исследований по лечению пузырчатки. Существует много используемых терапевтических вмешательств, которые не были оценены в хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Размер выборки проводимых исследований часто невелик и иногда оценивается как недостаточный для получения окончательных результатов5. Большинство опубликованных данных относятся к пациентам в начале болезни. Продолжительность последующего наблюдения также варьируется в литературе, что ограничивает возможности проведения долгосрочного анализа риска и пользы.Отсутствие единообразных критериев оценки результатов ограничивает возможность метаанализа и достоверность руководств по лечению, основанных на доказательствах. Европейским дерматологическим форумом (EDF) 3 и недавним международным консенсусом была предпринята попытка ввести общие определения и конечные точки лечения PV. Кроме того, разработка оценок тяжести заболевания поможет в сравнительной оценке различных исследований. Эксперты оценивают легкое, умеренное или тяжелое заболевание по-разному. Некоторые авторы определяют степень тяжести на основе пораженной площади поверхности тела, в то время как другие используют количество новых волдырей в день, чтобы разграничить ограниченное и тяжелое заболевание.7–9 Однако, даже при отсутствии новых волдырей и независимо от пораженных участков, поражение функциональных критических участков, таких как поверхности слизистой оболочки или глазное заболевание, может потребовать более агрессивной терапии.

Общие определения, конечные точки и оценки степени серьезности означают, что даже данные из испытаний с недостаточной мощностью можно использовать вместе с другими аналогичными в метаанализе. Цель этого обзора не состоит в том, чтобы дать подробную оценку всех вариантов лечения в PV. Мы сосредоточимся на спорных вопросах использования наиболее распространенных агентов и на том, как противостоять проблемам лечения, основываясь на имеющихся литературных данных.

Заявление о консенсусе

Заявление о консенсусе о взаимоприемлемых общих определениях пузырчатки было разработано Международным комитетом по пузырчатке.6

Исходным уровнем считается день начала терапии врачом.

Контроль активности заболевания — это время от исходного уровня до момента, когда новые очаги перестанут образовываться, а уже существующие очаги заживут. Это знаменует начало фазы консолидации.

Конец фазы консолидации определяется как время, когда новые поражения не появляются в течение как минимум 2 недель и примерно 80% установленных поражений заживают.Клиницисты начинают снижать дозировку кортикостероидов (КС).

Полная ремиссия на терапии определяется как отсутствие новых или установленных поражений в течение как минимум 2 месяцев, пока пациент получает минимальную терапию.

Минимальная терапия определяется как преднизолон ≤10 мг / день (или его эквивалент) и / или минимальная адъювантная терапия в течение как минимум 2 месяцев.

Минимальная адъювантная терапия определяется как половина дозы, которая должна быть определена как неэффективность лечения.

Полная ремиссия при прекращении терапии определяется как отсутствие новых и / или установленных очагов поражения в течение как минимум 2 месяцев, в то время как пациент не получает всю системную терапию как минимум на 2 месяца.

Рецидив / обострение — это появление ≥3 новых очагов поражения в месяц, которые не заживают спонтанно в течение 1 недели или в результате расширения установленных очагов поражения, у пациента, который достиг контроля активности заболевания.

Можно утверждать, что такие определения более подходят для клинических исследований. Однако их можно легко внедрить даже в повседневную клиническую практику больниц без сложных вычислений, и они предлагают неоценимую общую оценку каждого пациента на каждой стадии лечения.

Лечебные агенты

Целью фармакологической терапии ПВ является снижение воспалительной реакции и выработки аутоантител.

Стероиды

Системные КС по-прежнему являются препаратами первой линии для лечения PV. Одна из основных проблем у неосложненных пациентов заключается в том, что быстрый контроль над заболеванием достигается с помощью монотерапии кортикостероидами. Контроль активности болезни обычно достигается в течение нескольких недель. Для полной ремиссии при минимальном лечении требуются месяцы, в то время как для полной ремиссии при прекращении лечения часто требуется несколько месяцев или даже лет терапии.10

Вторая дискуссия часто касается того, следует ли начинать с низкой или высокой дозы CS. Руководящие принципы EDF и Европейской академии дерматологии и венерологии рекомендуют начальную дозу преднизолона 0,5–1,5 мг / кг / сут, а если контроль над заболеванием не достигается в течение 2 недель, — более высокую дозу преднизолона (до 2 мг / кг). может быть введен.3 Оптимальная доза не проверена. Контролируемое исследование не показало значимых различий в отношении продолжительности ремиссии и частоты рецидивов через 5 лет у пациентов, рандомизированных для лечения либо низкими дозами преднизолона перорально (1 мг / кг / сут), либо высокими дозами преднизолона перорально (2.0–2,5 мг / кг / сут) .11 После того, как ремиссия будет индуцирована и поддерживается с заживлением большинства поражений, дозу можно уменьшить на 25%. Снижение может проводиться раз в две недели с более медленным снижением при достижении доз ниже 20 мг / сут.12

CS можно комбинировать с иммунодепрессантами, особенно при осложнениях из-за ожидаемого длительного применения (> 4 месяцев), таких как гипертензия, сахарный диабет, и остеопороз ожидаются3. Несмотря на то, что превосходство стероидов и адъювантной терапии над монотерапией преднизолоном является спорным, значительные усилия были направлены на поиск оптимального стероидсберегающего средства.13,14 В недавнем систематическом обзоре, в котором оценивали РКИ с адъювантной терапией азатиоприном, микофенолятмофетилом (MMF), циклофосфамидом, циклоспорином, внутривенным иммуноглобулином (IVIG), плазмообменом и инфликсимабом у пациентов с PV, был сделан вывод о том, что адъюванты не были полезны для достижения ремиссии, но было обнаружено, что в совокупности риск рецидива снижается на 29% .15

Если требуются дозы преднизолона выше 100 мг / сут, можно рассмотреть возможность пульс-терапии пероральными или внутривенными (в / в) стероидами.Режим внутривенного введения бетаметазона в сочетании с пероральным преднизолоном у пациентов с PV показал более короткое время до ремиссии, клиническое разрешение (включая поражения ротовой полости) и незначительные побочные эффекты по сравнению с монотерапией пероральным преднизолоном.16 Обычно используется импульсный режим 100 мг / сут. d внутривенно дексаметазон в течение 3 дней каждые 2–3 недели.17 Однако импульсные КС, по-видимому, не имеют дополнительных преимуществ по сравнению с традиционным лечением первой линии пероральным преднизолоном и иммуносупрессивными адъювантами18. В большинстве исследований изучается эффективность пульса. К стероидному лечению привлекаются пациенты с рефрактерной ПВ.У таких пациентов импульсная терапия с внутривенным введением дексаметазона может быть надежной альтернативой, когда другие варианты не помогли.

Лечение второй линии в случае противопоказаний к глюкокортикоидам или осложнений из-за ожидаемого длительного применения (> 4 месяцев) заключается в комбинированном или однократном применении иммунодепрессантов, таких как азатиоприн, MMF, дапсон, метотрексат, циклофосфамид и циклоспорин. В последние годы сообщалось о том, что использование ВВИГ и биопрепаратов, таких как инфликсимаб и особенно ритуксимаб, дает отличные результаты в рефрактерных случаях.

Азатиоприн

Азатиоприн — один из основных адъювантов, используемых при PV.19. Согласно рекомендациям EDF, он считается адъювантным иммунодепрессантом первой линии. Доза варьируется от 1 до 3 мг / кг / сут в зависимости от активности фермента тиопуринметилтрансферазы (TPMT), участвующего в метаболизме препарата. Когда уровни TPMT высоки, вводятся обычные дозы азатиоприна (до 2,5 мг / кг / сут), в то время как взрослые с PV и средними или низкими уровнями TPMT должны получать поддерживающую дозу (до 0.5–1,5 мг / кг / сут). Азатиоприн не следует применять пациентам без активности TPMT. Первоначально может быть введена доза 50 мг / сут, а если идиосинкразических реакций не возникает, ее можно увеличить через неделю. В случае идиосинкразических реакций его следует прекратить.20–22. Основным преимуществом адъювантного азатиоприна является его стероидсберегающий эффект.23 Сообщалось, что для азатиоприна требуется более низкая кумулятивная доза ХС для ремиссии, при этом некоторые исследователи сообщают о лучшем сохранении стероидов. эффект по сравнению с MMF и циклофосфамидом, 24 в то время как другие пришли к выводу, что циклофосфамид превосходит.13 Побочные эффекты адъювантной терапии азатиоприном снижаются по сравнению с монотерапией стероидами без какого-либо ущерба для скорости клинической ремиссии.25

Микофенолят мофетил

MMF является безопасным стероидсберегающим агентом26. руководству EDF. Оптимальная доза зависит от веса, доза 2 г / сут рекомендуется для среднего пациента с массой тела 75 кг. Постепенное увеличение дозы на 500 мг / нед до тех пор, пока не будет предложена конечная доза 2 г / день, чтобы избежать нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.1 Эффективность обсуждается. В недавнем РКИ не было обнаружено, что ММФ (2 или 3 г / сут) плюс пероральные КС лучше по сравнению с пероральными КС и плацебо у пациентов с легкой или умеренной ПВ. Первичной конечной точкой были пациенты, ответившие на лечение27. Другие исследователи также сообщили об отсутствии клинической пользы от применения адъювантного MMF к стероидам у пациентов с PV.28 MMF в сочетании с преднизолоном, по-видимому, играет более заметную положительную роль у пациентов с рецидивами PV29 или в случаях рефрактерной PV, которые не прошли предыдущее лечение.30

Циклофосфамид

Циклофосфамид считается адъювантной терапией иммунодепрессантами второй линии в соответствии с рекомендациями EDF. Его можно вводить либо в виде инфузии 500 мг внутривенно, либо в виде 2 мг / кг / сут перорально.3 Монотерапия циклофосфамидом не продемонстрировала каких-либо преимуществ по сравнению с преднизолоном.31 Некоторые авторы сообщают о превосходстве над азатиоприном или микофенолатом в качестве адъювантной терапии.13. потенциальные долгосрочные побочные эффекты (бесплодие, повышенный риск рака, инфекции, мочеполовые осложнения и лимфопения) еще больше ограничивают использование циклофосфамида.32

Дапсон

Дапсон рекомендуется в дозе 100 мг / сут или до ≤1,5 ​​мг / кг / сут в качестве стероидсберегающего средства.3 РКИ сообщило о превосходстве дапсона над плацебо как стероидсберегающего средства, когда первичной конечной точкой было снижение преднизолона до ≤7,5 мг / сут. Однако дапсон не продемонстрировал какого-либо улучшения в отношении ремиссии заболевания. 33 Перед тем, как начать терапию дапсоном, необходимо проверить сывороточную активность G6PD.

Метотрексат

Метотрексат можно использовать в качестве стероидсберегающего средства в дозе 10–20 мг / нед.3 Литературные данные, оценивающие его эффективность при лечении PV, немногочисленны. Недавнее ретроспективное исследование показало, что 21 из 25 пациентов снизили тяжесть ПВ и смогли снизить дозу стероидов через 6 месяцев при использовании адъювантной терапии с 15 мг метотрексата в неделю. 34

Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой моноклональное гуманизированное антитело против CD20 с потенциалом снижения аутоантител к десмоглеину и избирательного истощения В-клеток.35–37 Ритуксимаб показан пациентам, у которых сохраняется зависимость от преднизолона более 10 мг в сочетании с иммуносупрессивным адъювантом в соответствии с EDF.График введения, описанный в литературе, составляет 1000 мг внутривенно каждые 2 недели или 375 мг / м ² каждую неделю.38–44 Та же доза может быть введена повторно в случае клинических рецидивов. Метаанализ лечения ритуксимабом при тяжелой пузырчатке показал ремиссию примерно у 95% от общего числа пациентов.35 Профилактическая инфузия после полной ремиссии, по-видимому, не дает каких-либо дополнительных преимуществ42. При использовании еженедельного протокола частота серьезных инфекций составила 3,9%. но 15,21% в протоколе раз в две недели.45 Однако частота непредвиденных смертельных инфекций, таких как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, не может быть оценена из-за редкости заболевания.3 Было показано, что сопутствующие длительные антибиотики и профилактика вируса герпеса резко снижают частоту инфекций42. не исключает необходимости в стероидах или иммунодепрессантах, и большинство пациентов в опубликованных исследованиях действительно использовали такую ​​терапию вместе с ритуксимабом.35 Перед началом лечения врачи должны иметь конкретную цель и конечную точку.Они также должны знать о его потенциальных побочных эффектах и ​​отсутствии информации о его долгосрочных эффектах. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время и после терапии.45

Внутривенные иммуноглобулины

Лечение ВВИГ может применяться при рефрактерной болезни или в случае противопоказаний к иммуносупрессивным адъювантам. Обычная доза составляет 2 г / кг / цикл, вводимая внутривенно в течение 2–5 дней подряд, ежемесячно.3 Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали различные дозы внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) и инфузии плацебо, продемонстрировало положительный эффект ВВИГ при лечении рефрактерной пузырчатки, указав дозу. –Ответная связь пролеченных пациентов.46 ВВИГ можно использовать в качестве адъювантной терапии системного КС и иммуносупрессивных адъювантов. 47 Лечение следует проводить в течение нескольких дней, чтобы избежать побочных эффектов, таких как головная боль и тошнота. ВВИГ может вызывать асептический менингит у пациентов, часто страдающих мигренью, и противопоказан пациентам с полным дефицитом IgA.48

Инфликсимаб

Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Было обнаружено, что TNF-α сильно экспрессируется акантолитическими клетками в PV.49 Имеется несколько историй болезни и серий случаев у пациентов с PV, успешно пролеченных инфликсимабом.50,51 С другой стороны, есть также несколько серий случаев и небольшое сравнительное исследование, показывающее отсутствие пользы у пациентов с PV, получавших инфликсимаб.52,53 Имеется также один случай, когда у пациента, получавшего инфликсимаб по поводу ревматоидного артрита, развилась листовая пузырчатка. 54 В контексте имеющихся данных инфликсимаб не играет роли в лечении PV.

Другие терапевтические стратегии

В дополнение к вышеупомянутым агентам, другие терапевтические стратегии для лечения PV, используемые дерматологами во всем мире в клинической практике, включают иммуноадсорбцию, терапевтический плазмаферез — плазмаферез — и экстракорпоральную фотохимиотерапию.

Иммуноадсорбция

Быстрое удаление циркулирующих аутоантител против Dsg1 и Dsg3 может быть достигнуто с помощью иммуноадсорбции. Он показан пациентам с рефрактерным ПВ, когда КС в сочетании с азатиоприном или микофенолатом не в состоянии контролировать заболевание. Рекомендуемый график — четыре курса иммуноадсорбции в течение 4 дней подряд (2,5-кратный объем плазмы в день), повторение через 4 недели при необходимости. Лечение можно проводить в сочетании с иммунодепрессантами, такими как ритуксимаб и циклофосфамид.55,56 Противопоказания включают тяжелые системные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и геморрагический диатез. Хотя иммуноадсорбция намного превосходит плазмаферез с точки зрения эффективности и безопасности, высокая стоимость адсорберов является основным ограничивающим фактором.

Терапевтический плазмаферез — плазмаферез

Плазмаферез — это метод экстракорпоральной очистки крови, при котором кровь непрерывно удаляется у пациента и разделяется на клеточные компоненты и плазму; клеточные компартменты возвращаются пациентам вместе с замещающим жидкоподобным альбумином.Плазмаферез описан как эффективная адъювантная терапия у пациентов с тяжелой формой PV для контроля активности заболевания путем снижения уровня аутоантител в сыворотке.57 Плазмообмен можно проводить с помощью устройства центрифугирования, используемого в банках крови. Плазмаферез с двойной фильтрацией — это новая процедура, которая в настоящее время преобладает из-за его преимущества в плане безопасности.58 При плазмаферезе с двойной фильтрацией иммуноглобулины удаляются выборочно, а потеря альбумина сводится к минимуму. Не существует стандартизированного протокола для количества и частоты сеансов; однако четыре или пять обменов плазмой, каждая из которых состоит из 1–1.5 объемов плазмы в течение 7–10 дней составляют адекватную краткосрочную терапию для удаления 90% общей исходной нагрузки иммуноглобулинов организма.59

Плазмаферез относительно безопасен, и связанный с ним риск инфицирования в основном составляет из-за стероидов и иммунодепрессантов, вводимых вместе с ним. Другие временные и незначительные побочные эффекты плазмафереза, о которых сообщалось, включают тромбоцитопению, гипогаммаглобулинемию, перегрузку жидкостью, приводящую к гипертензии и отеку легких, гипопротеинемию, анемию, лейкопению и гипокальциемию.60 Из-за быстрого сдвига жидкости, происходящего в результате удаления белков, которые поддерживают осмотическое давление, это может привести к серьезным проблемам у пациентов с нарушенной сердечной функцией.

Экстракорпоральная фотохимиотерапия

Экстракорпоральная фотохимиотерапия включает в себя сбор мононуклеарных клеток с помощью сепаратора клеток, их облучение ультрафиолетовым светом А (УФ-А) в присутствии 8-метоксипсоралена и реинфузию обработанных клеток пациенту . Механизм действия полностью не выяснен.Текущие знания позволяют предположить, что экстракорпоральная фотохимиотерапия является усилителем иммуногенности пептидов класса I, присутствующих на поверхности собранных моноядерных клеток.61 Она была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, и сообщалось о обнадеживающих результатах в лечении незлокачественных нарушений иммунной системы, таких как PV, склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный сахарный диабет, отторжение сердечного и почечного аллотрансплантата и хронического трансплантата. против болезни хозяина.Есть несколько серий случаев пациентов с ПВ, получавших экстракорпоральную фотохимиотерапию, при этом у большинства пациентов наблюдается значительное клиническое улучшение и отсутствие побочных эффектов.62–64

Поэтапная терапия после контроля заболевания

EDF предложил полезный алгоритм лечения для использования после фазы консолидации. Для полного заживления поражений пациентам обычно требуется 1–3 месяца.

• Начните постепенно снижать дозу стероидов, как только будет достигнут контроль над заболеванием.

• Снижайте снижение преднизолона на 25% каждые 2 недели. Когда пациент достигает дозы <20 мг, уменьшайте дозу медленнее. Снижение дозы на 5 мг каждые 4 недели может быть подходящим для большинства пациентов.

• Если во время постепенного прекращения пероральной терапии CS вновь появляется менее 3 очагов поражения, увеличьте дозу до последней эффективной дозы для пациента.

• Если у пациента наблюдается рецидив (> 3 очага поражения), возобновите пероральную терапию CS, вернувшись на два шага назад в предыдущей дозе, пока не будет достигнут контроль над поражениями.Впоследствии возобновите постепенное снижение приема системных стероидов. Если вы не можете добиться контроля над заболеванием, вернитесь к начальной дозе.

• Если пероральные КС назначаются в качестве монотерапии, добавьте иммунодепрессант.

• Если пероральные КС уже комбинируются с иммунодепрессантом, рассмотрите возможность замены иммунодепрессанта первого ряда другим или использования иммунодепрессанта второго ряда, включая иммуноадсорбцию, ВВИГ или ритуксимаб.

• Наблюдайте за пациентом на предмет нежелательных явлений и помните, что длительная иммуносупрессивная терапия увеличивает риск побочных эффектов.

• Если вы можете контролировать титры антител к DSg, помните, что сохранение высоких уровней анти-Dsg1 имеет положительную прогностическую ценность для кожных рецидивов, в то время как стойкость IgG к Dsg3 не обязательно указывает на рецидив слизистой оболочки.

Заключение

CS остаются золотым стандартом обработки PV. Поиск наиболее эффективных стероидсберегающих средств стал основной темой недавних исследований; однако доказательства неубедительны.Азатиоприн и ММФ являются первой линией стероидсберегающего лечения. Ритуксимаб является чрезвычайно эффективным в непокорной PV, где другие методы лечения не могут контролировать заболевание. Системное лечение ПВ является эффективным и позволило снизить частоту побочных эффектов и заболеваемость по сравнению с прошлым. Однако по мере того, как больше исследований будут включать общие определения и руководящие принципы, уровень доказательности и сила рекомендаций по лечению будут улучшаться, что приведет к сокращению продолжительности лечения и лучшему качеству жизни пациентов.

Сноски

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

1. Иоаннидес Д., Лазариду Э., Ригопулос Д. Пемфигус. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008. 22: 1478–1496. [PubMed] [Google Scholar] 2. Амагай М., Клаус-Ковтун В., Стэнли-младший. Аутоантитела против нового эпителиального кадгерина при вульгарной пузырчатке, болезни клеточной адгезии. Клетка. 1991; 67: 869–877. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хертл М., Едликова Х., Карпати С. и др.Пузырчатка. Руководство S2 по диагностике и лечению — разработано Европейским дерматологическим форумом (EDF) в сотрудничестве с Европейской академией дерматологии и венерологии (EADV) J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29: 405–414. [PubMed] [Google Scholar] 4. Быстрин JC, Steinman NM. Адъювантная терапия пузырчатки. Обновление. Arch Dermatol. 1996. 132: 203–212. [PubMed] [Google Scholar] 5. Мартин Л.К., Верт В.П., Вилланева Е.В., Мюррелл Д.Ф. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований обыкновенной пузырчатки и листовидной пузырчатки.J Am Acad Dermatol. 2011; 64: 903–908. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Мюррелл Д.Ф., Дик С., Ахмед А.Р. и др. Заявление о консенсусе по определению конечных точек заболевания и терапевтического ответа на пузырчатку. J Am Acad Dermatol. 2008. 58: 1043–1046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Pftze M, Niedermeier A, Hertl M, Eming R. Представляем новую шкалу интенсивности аутоиммунного буллезного кожного расстройства (ABSIS) при пузырчатке. Eur J Dermatol. 2007; 17: 4–11. [PubMed] [Google Scholar] 8. Розенбах М., Мюррелл Д.Ф., Быстрин Дж. К. и др.Надежность и конвергентная валидность двух инструментов оценки результатов лечения пузырчатки. J Invest Dermatol. 2009. 129: 2404–2410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Рахбар З., Данешпажу М., Миршамс-Шахшахани М. и др. Измерения активности болезни пузырчатки: индекс площади болезни пузырчатки, оценка интенсивности аутоиммунного буллезного кожного расстройства и оценка активности пузырчатки обыкновенной. J Am Acad Dermatol. 2014; 150 (3): 266–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. Альмугайрен Н., Госпиталь V, Бедан С. и др. Оценка скорости длительной полной ремиссии при прекращении терапии у пациентов с пузырчаткой, получавших различные схемы, включая средние и высокие дозы кортикостероидов.J Am Acad Dermatol. 2013. 69 (4): 583–588. DOI: 10.1016 / j.jaad.2013.05.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ратнам К.В., Пхай К.Л., Тан С.К. Терапия пузырчатки пероральными схемами преднизолона: 5-летнее исследование. Int J Dermatol. 1990; 29: 363–367. [PubMed] [Google Scholar] 12. Харман К.Е., Альберт С., Блэк М.М., Руководство Британской ассоциации дерматологов по ведению вульгарной пузырчатки. Br J Dermatol. 2003; 149: 926–937. [PubMed] [Google Scholar] 13. Ольшевская М., Колачинская-Штрац З., Сулей Дж. И др.Эффективность и безопасность циклофосфамида, азатиоприна и циклоспорина (циклоспорина) в качестве адъювантных препаратов при вульгарной пузырчатке. Am J Clin Dermatol. 2007. 8 (2): 85–92. [PubMed] [Google Scholar] 14. Чамс-Давачи С., Эсмаили Н., Данешпажу М. и др. Рандомизированное контролируемое открытое исследование четырех схем лечения вульгарной пузырчатки. J Am Acad Dermatol. 2007. 57 (4): 622–628. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ацмони Л., Ходак Э., Лешем Ю.А. и др. Роль адъювантной терапии при пузырчатке: систематический обзор и метаанализ.J Am Acad Dermatol. 2015; 73 (2): 264–271. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фемиано Ф., Гомбос Ф., Скалли С. Pemphigus vulgaris с оральным поражением: оценка двух различных терапевтических протоколов системных кортикостероидов. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002. 16: 353–356. [PubMed] [Google Scholar] 18. Mentink LF, Mackenzie MW, Toth GG и др. Рандомизированное контролируемое испытание адъювантной пероральной пульс-терапии дексаметазоном при вульгарной пузырчатке: испытание PEMPULS. Arch Dermatol. 2006; 142: 570–576. [PubMed] [Google Scholar] 19.Скьяво А.Л., Пука Р.В., Руокко В. и др. Адъювантные препараты при аутоиммунных буллезных заболеваниях, эффективность и безопасность: факты и противоречия. Clin Dermatol. 2010. 28: 337–343. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ансти А.В., Вакелин С., Рейнольдс Нью-Джерси. Британская ассоциация дерматологов, Подкомитет по терапии, рекомендациям и аудиту. Рекомендации по назначению азатиоприна в дерматологии. Br J Dermatol. 2004; 151: 1123–1132. [PubMed] [Google Scholar] 21. Бадаламенти С.А., Кердель Ф.А. Азатиоприн. В: Wolverton SE, редактор.Комплексная дерматологическая медикаментозная терапия. 2-е изд. Лондон: Эльзевир; 2007. С. 183–195. [Google Scholar] 22. Meggitt SJ, Anstey AV, Mohd Mustapa MF, Reynolds NJ, Wakelin S. Рекомендации Британской ассоциации дерматологов по безопасному и эффективному назначению азатиоприна 2011. Br J Dermatol. 2011; 165: 711–734. [PubMed] [Google Scholar] 23. Чамс-Давачи С., Мортазавизаде А., Данешпажу М. и др. Рандомизированное двойное слепое исследование преднизолона и азатиоприна в сравнении с преднизолоном и плацебо при лечении вульгарной пузырчатки.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013. 27 (10): 1285–1292. [PubMed] [Google Scholar] 24. Чамс-Давачи С., Эсмаили Н., Данешпажу М. и др. Рандомизированное контролируемое открытое исследование четырех схем лечения вульгарной пузырчатки. Arch Dermatol. 2007. 57: 622–628. [PubMed] [Google Scholar] 25. Chaidemenos G, Apalla Z, Koussidou T. и др. Высокие дозы преднизона перорально по сравнению с преднизоном плюс азатиоприн для лечения пузырчатки полости рта: ретроспективное, двухцентровое, сравнительное исследование. J Eur Acad Dermatol Venereol.2011; 25: 206–210. [PubMed] [Google Scholar] 26. Мимуни Д., Анхальт Г.Дж., Камминз Д.Л. и др. Лечение вульгарной пузырчатки и листовидной пузырчатки микофенолятмофетилом. Arch Dermatol. 2003. 139: 739–742. [PubMed] [Google Scholar] 27. Байссерт С., Мимуни Д., Канвар А.Дж. и др. Лечение вульгарной пузырчатки преднизоном и микофенолятмофетилом: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Invest Dermatol. 2010; 130: 2041–2048. [PubMed] [Google Scholar] 28. Иоаннидес Д., Апалла З., Лазариду Э., Ригопулос Д.Оценка микофенолятмофетила как стероидсберегающего средства при пузырчатке: рандомизированное проспективное исследование. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26: 855–860. [PubMed] [Google Scholar] 29. Enk AH, Knop J. Mycophenolate эффективны при лечении вульгарной пузырчатки. Arch Dermatol. 1999; 135: 54–56. [PubMed] [Google Scholar] 30. Пауэлл А.М., Альберт С., Аль Фарес С. и др. Оценка эффективности микофенолятмофетила при пузырчатке. Br J Dermatol. 2003. 149: 138–145. [PubMed] [Google Scholar] 31.Chrysomallis F, Ioannides D, Teknetzis A и др. Лечение вульгарной пузырчатки полости рта. Int J Dermatol. 1994; 33: 803–807. [PubMed] [Google Scholar] 32. Cummins DL, Mimouni D, Anhalt GJ и др. Циклофосфамид для перорального применения для лечения вульгарной пузырчатки и foliaceus. J Am Acad Dermatol. 2003. 49: 276–280. [PubMed] [Google Scholar] 33. Верт В.П., Фивенсон Д., Пандья А.Г. и др. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование дапсона как глюкокортикоидсберегающего средства при поддерживающей фазе пузырчатки обыкновенной.Arch Dermatol. 2008; 144: 25–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Баум С., Гринбергер С., Самуэлов Л. и др. Метотрексат — эффективная и безопасная вспомогательная терапия при вульгарной пузырчатке. Eur J Dermatol. 2012; 22: 83–87. [PubMed] [Google Scholar] 35. Шмидт Э., Гебелер М., Цилликенс Д. Ритуксимаб при тяжелой пузырчатке. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1173: 683–691. [PubMed] [Google Scholar] 36. Zambruno G, Borradori L. Иммунотерапия ритуксимабом при пузырчатке: терапевтические эффекты помимо истощения B-клеток.J Invest Dermatol. 2008. 128: 2745–2747. [PubMed] [Google Scholar] 37. Эминг Р., Нагель А., Вольф-Франке С. и др. Ритуксимаб оказывает двойное действие при вульгарной пузырчатке. J Invest Dermatol. 2008. 128: 2850–2858. [PubMed] [Google Scholar] 38. Касперкевич М., Шиманович И., Мейер М. и др. Лечение тяжелой пузырчатки комбинацией иммуноадсорбции, ритуксимаба, импульсного дексаметазона и азатиоприна / микофенолата мофетила: пилотное исследование с участием 23 пациентов. Br J Dermatol. 2012; 166: 154–160. [PubMed] [Google Scholar] 39.Хертл М., Зилликенс Д., Боррадори Л. и др. Рекомендации по применению ритуксимаба (антитела к CD20) при лечении аутоиммунных буллезных кожных заболеваний. J Dtsch Dermatol Ges. 2008. 6: 366–373. [PubMed] [Google Scholar] 40. Канвар А.Дж., Винай К., Саваткар Г.У. и др. Клинические и иммунологические результаты лечения высокими и низкими дозами ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой: рандомизированное сравнительное слепое исследование с наблюдателем. Br J Dermatol. 2014. 170 (6): 1341–1349. [PubMed] [Google Scholar] 41. Эмбер К., Хертл М.Оценка истории лечения и его связи с клиническими исходами и рецидивом у 155 пациентов с пузырчаткой, ответивших на однократный курс ритуксимаба. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (4): 777–782. [PubMed] [Google Scholar] 42. Грегориу С., Гиатраку С., Теодоропулос К. и др. Пилотное исследование 19 пациентов с тяжелой пузырчаткой: профилактическое лечение ритуксимабом не принесло пользы. Дерматология. 2014; 228: 158–165. [PubMed] [Google Scholar] 43. Лупи Ф., Мазини С., Корона Р., Пудду П., Де Пита О.Терапия ритуксимабом при аутоиммунной пузырчатке: результаты одноцентрового наблюдательного исследования 42 случаев с долгосрочным наблюдением. J Am Acad Dermatol. 2012. 67 (4): 617–622. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ахмед А.Р., Спигельман З., Кавачини Л.А. и др. Лечение вульгарной пузырчатки ритуксимабом и внутривенным введением иммуноглобулина. N Engl J Med. 2006; 355: 1772–1779. [PubMed] [Google Scholar] 46. Амагай М., Икеда С., Симидзу Х. и др. Группа исследования пузырчатки. Рандомизированное двойное слепое исследование внутривенного иммуноглобулина при пузырчатке.J Am Acad Dermatol. 2009. 60: 595–603. [PubMed] [Google Scholar] 47. Арнольд Д.Ф., Бертон Дж., Шайн Б. и др. Плацебо-контролируемое перекрестное исследование «n-of-1» внутривенного иммуноглобулина в качестве адъювантной терапии при рефрактерной пузырчатке обыкновенной. Br J Dermatol. 2009; 160: 1098–1102. [PubMed] [Google Scholar] 48. Карбон Дж. Побочные реакции и патогенетическая безопасность внутривенного иммуноглобулина. Curr Drug Saf. 2007; 2: 9–18. [PubMed] [Google Scholar] 49. Лопес-Роблес Э., Авалос-Диас Э., Вега-Мемие Э. и др. TNFalpha и IL-6 являются медиаторами образования пузырей при пузырчатке.Int J Dermatol. 2001. 40: 185–188. [PubMed] [Google Scholar] 50. Якоби А., Шулер Г., Хертл М. Быстрый контроль рефрактерной к терапии вульгарной пузырчатки путем лечения ингибитором фактора некроза опухоли-альфа инфликсимабом. Br J Dermatol. 2005; 153: 448–449. [PubMed] [Google Scholar] 51. Пардо Дж., Меркадер П., Махикс Л., Санчес-Карасо Дж. Л., Оливер В., Фортеа Дж. М.. Инфликсимаб в лечении тяжелой вульгарной пузырчатки. Br J Dermatol. 2005. 153: 222–223. [PubMed] [Google Scholar] 52. Гарсия-Рабаско А., Альсина-Гиберт М., Пау-Карл I, Иранцо П.Неэффективность терапии инфликсимабом у двух пациентов с вульгарной пузырчаткой. J Am Acad Dermatol. 2012; 67 (5): e196 – e197. [PubMed] [Google Scholar] 53. Холл Р.П., 3-й, Фэрли Дж., Вудли Д. и др. Многоцентровое рандомизированное исследование лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой инфликсимабом и преднизоном по сравнению с одним преднизоном. Br J Dermatol. 2015; 172: 760–768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Boussemart L, Jacobelli S, Batteux F и др. Аутоиммунные буллезные кожные заболевания, возникающие при терапии противоопухолевым фактором некроза: два клинических случая.Дерматология. 2010. 221 (3): 201–205. [PubMed] [Google Scholar] 55. Зилликенс Д., Дерфлер К., Эминг Р. и др. Рекомендации по применению иммуноафереза ​​при лечении аутоиммунных буллезных заболеваний. J Dtsch Dermatol Ges. 2007. 5: 881–887. [PubMed] [Google Scholar] 56. Behzad M, M € obs C, Kneisel A, et al. Комбинированное лечение иммуноадсорбцией и ритуксимабом приводит к быстрой и продолжительной клинической ремиссии при трудно поддающейся лечению пузырчатке обыкновенной. Br J Dermatol. 2012; 166: 844–852. [PubMed] [Google Scholar] 57.Тан-Лим Р., Быстрин Дж. Влияние плазмафереза ​​на уровень циркулирующих антител к пузырчатке. J Am Acad Dermatol. 1990; 22: 35–40. [PubMed] [Google Scholar] 58. Касуя А., Морики М., Тацуно К., Хиракава С., Токура Ю. Эффективность очистки аутоантител при плазмаферезе с двойной фильтрацией для листовой пузырчатки. Acta Derm Venereol. 2013; 93 (2): 181–182. [PubMed] [Google Scholar] 59. Рануга П.С., Кумари Р., Карта Л. Б., Парамешваран С., Таппа Д. М.. Терапевтический плазмаферез как кризисный вариант при тяжелой вульгарной пузырчатке.Индийский J Dermatol Venereol Leprol. 2012; 78: 508–510. [PubMed] [Google Scholar] 60. Йе С.В., Сами Н., Ахмед Р.А. Лечение вульгарной пузырчатки: текущие и новые возможности. Am J Clin Dermatol. 2005. 6: 327–342. [PubMed] [Google Scholar] 61. Perotti C, Torretta L, Viarengo G и др. Возможность и безопасность новой методики экстракорпоральной фотохимиотерапии: опыт 240 процедур. Haematologica. 1999; 84: 237–241. [PubMed] [Google Scholar] 62. Воллина Ю., Ланге Д., Смотрит А. Кратковременное экстракорпоральное лечение 36.фотохимиотерапия в лечении лекарственно-устойчивых аутоиммунных буллезных заболеваний. Дерматология. 1999; 198: 140–144. [PubMed] [Google Scholar] 63. Голлник Х.П., Овсяновски М., Таубе К.М. и др. Безреагирующая тяжелая генерализованная пузырчатка обыкновенная успешно купируется экстракорпоральным фотоферезом. J Am Acad Dermatol. 1993. 28: 122–124. [PubMed] [Google Scholar] 64. Праджапати V, Мидларски PR. Достижения в терапии пузырчатки. Skin Therapy Lett. 2008; 13: 4–7. [PubMed] [Google Scholar]

Лечение вульгарной пузырчатки: проблемы и решения

Clin Cosmet Investig Dermatol.2015; 8: 521–527.

Стаматис Грегориу

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Урания Эфтимиу

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины

Кристина Стефанаки

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Димитрис Ригопулос

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Для переписки: Стаматис Грегориу, 2-е отделение дерматологической венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, улица Римини 1, Афины 12462, Греция , Тел. + 30 21 0583 2396, факс: +30 21 0583 2397 , Электронная почта rg.oohay @ gergmats Авторские права © 2015 Gregoriou et al. Эта работа опубликована Dove Medical Press Limited и находится под лицензией Creative Commons Attribution — Non Commercial (unported, v3.0) License. Полные условия лицензии доступны по адресу http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0 /. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения Dove Medical Press Limited при условии правильной атрибуции работы. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Основная цель лечения вульгарной пузырчатки — контролировать заболевание, предотвращать рецидивы и избегать побочных эффектов, связанных с длительным применением стероидов и иммунодепрессантов.Системные кортикостероиды остаются золотым стандартом лечения вульгарной пузырчатки. Азатиоприн и микофенолят мофетил являются первой линией стероидсберегающего лечения. Ритуксимаб является чрезвычайно эффективным в непокорных пузырчатка, когда другие методы лечения не в состоянии контролировать заболевание. Европейский форум дерматологов рекомендует снижать дозу преднизолона на 25% каждые 2 недели после фазы консолидации и на 5 мг каждые 4 недели, когда доза снижается до <20 мг. Если у пациента рецидив, варианты включают увеличение дозы стероидов до предыдущей, добавление иммунодепрессанта, если используется монотерапия стероидами, или замена иммунодепрессанта первой линии другим, если он уже проходит комбинированную терапию.

Ключевые слова: pemphigus vulgaris, лечение, стероиды, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолат

Pemphigus vulgaris: проблемы лечения

Pemphigus vulgaris (PV) является потенциально смертельным аутоиммунным, интраэпителиальным заболеванием, связанным с кожными волдырями и волдырями слизистых оболочек и гистологически — акантолизом.1 Это опосредуется циркулирующими десмоглеин-реактивными аутоантителами, направленными против поверхности клеток кератиноцитов.2

Основная цель терапевтического лечения PV состоит в том, чтобы первоначально контролировать заболевание, лечить буллезные участки кожи и слизистые поражения, и минимизировать связанные функциональные нарушения.Следовательно, настоящая задача состоит в том, чтобы предотвратить рецидивы в долгосрочной перспективе и избежать побочных эффектов, связанных с длительным применением стероидов и иммунодепрессантов. Такое намерение требует тщательного клинического мониторинга эффективности и безопасности лечения.3 Быстрое снижение дозы стероидов после достижения контроля над заболеванием и введение новых иммунодепрессантов с менее долгосрочными побочными эффектами снизили как заболеваемость, так и смертность пациентов с пузырчаткой в последние десятилетия.4 Тем не менее, потребность в терапии пузырчатки остается неудовлетворенной. Несмотря на то, что в медицинской литературе подчеркивается ключевое значение постепенного снижения иммуносупрессивной терапии, существует несколько рекомендаций относительно продолжительности поддерживающей терапии или предпосылок ее прекращения. Целью должно быть достижение как можно более быстрой ремиссии, как можно меньшего количества обострений и минимальной заболеваемости, связанной с лечебными средствами. Задача состоит в том, чтобы свести к минимуму госпитализацию и улучшить качество жизни пациентов.

PV отличается разнообразием, что делает каждого пациента уникальной задачей. Пациенты могут иметь поражения исключительно на слизистых оболочках и иметь ограниченное кожное или обширное поражение слизистых оболочек. Сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, гипертония, предыдущие или существующие злокачественные новообразования, хронические инфекции и связанные с ними осложнения, могут ограничивать доступные варианты лечения. Кроме того, лечение пациентов в начале заболевания сильно отличается от лечения пациентов с упорными заболеваниями или пациентов после множественных ремиссий, поскольку у последних обычно более ухудшается качество жизни, связанное со здоровьем, и соблюдение режима лечения.Это разнообразие в популяции пациентов наряду с редкостью заболевания является основной причиной ограниченного числа сравнительных исследований по лечению пузырчатки. Существует много используемых терапевтических вмешательств, которые не были оценены в хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Размер выборки проводимых исследований часто невелик и иногда оценивается как недостаточный для получения окончательных результатов5. Большинство опубликованных данных относятся к пациентам в начале болезни. Продолжительность последующего наблюдения также варьируется в литературе, что ограничивает возможности проведения долгосрочного анализа риска и пользы.Отсутствие единообразных критериев оценки результатов ограничивает возможность метаанализа и достоверность руководств по лечению, основанных на доказательствах. Европейским дерматологическим форумом (EDF) 3 и недавним международным консенсусом была предпринята попытка ввести общие определения и конечные точки лечения PV. Кроме того, разработка оценок тяжести заболевания поможет в сравнительной оценке различных исследований. Эксперты оценивают легкое, умеренное или тяжелое заболевание по-разному. Некоторые авторы определяют степень тяжести на основе пораженной площади поверхности тела, в то время как другие используют количество новых волдырей в день, чтобы разграничить ограниченное и тяжелое заболевание.7–9 Однако, даже при отсутствии новых волдырей и независимо от пораженных участков, поражение функциональных критических участков, таких как поверхности слизистой оболочки или глазное заболевание, может потребовать более агрессивной терапии.

Общие определения, конечные точки и оценки степени серьезности означают, что даже данные из испытаний с недостаточной мощностью можно использовать вместе с другими аналогичными в метаанализе. Цель этого обзора не состоит в том, чтобы дать подробную оценку всех вариантов лечения в PV. Мы сосредоточимся на спорных вопросах использования наиболее распространенных агентов и на том, как противостоять проблемам лечения, основываясь на имеющихся литературных данных.

Заявление о консенсусе

Заявление о консенсусе о взаимоприемлемых общих определениях пузырчатки было разработано Международным комитетом по пузырчатке.6

Исходным уровнем считается день начала терапии врачом.

Контроль активности заболевания — это время от исходного уровня до момента, когда новые очаги перестанут образовываться, а уже существующие очаги заживут. Это знаменует начало фазы консолидации.

Конец фазы консолидации определяется как время, когда новые поражения не появляются в течение как минимум 2 недель и примерно 80% установленных поражений заживают.Клиницисты начинают снижать дозировку кортикостероидов (КС).

Полная ремиссия на терапии определяется как отсутствие новых или установленных поражений в течение как минимум 2 месяцев, пока пациент получает минимальную терапию.

Минимальная терапия определяется как преднизолон ≤10 мг / день (или его эквивалент) и / или минимальная адъювантная терапия в течение как минимум 2 месяцев.

Минимальная адъювантная терапия определяется как половина дозы, которая должна быть определена как неэффективность лечения.

Полная ремиссия при прекращении терапии определяется как отсутствие новых и / или установленных очагов поражения в течение как минимум 2 месяцев, в то время как пациент не получает всю системную терапию как минимум на 2 месяца.

Рецидив / обострение — это появление ≥3 новых очагов поражения в месяц, которые не заживают спонтанно в течение 1 недели или в результате расширения установленных очагов поражения, у пациента, который достиг контроля активности заболевания.

Можно утверждать, что такие определения более подходят для клинических исследований. Однако их можно легко внедрить даже в повседневную клиническую практику больниц без сложных вычислений, и они предлагают неоценимую общую оценку каждого пациента на каждой стадии лечения.

Лечебные агенты

Целью фармакологической терапии ПВ является снижение воспалительной реакции и выработки аутоантител.

Стероиды

Системные КС по-прежнему являются препаратами первой линии для лечения PV. Одна из основных проблем у неосложненных пациентов заключается в том, что быстрый контроль над заболеванием достигается с помощью монотерапии кортикостероидами. Контроль активности болезни обычно достигается в течение нескольких недель. Для полной ремиссии при минимальном лечении требуются месяцы, в то время как для полной ремиссии при прекращении лечения часто требуется несколько месяцев или даже лет терапии.10

Вторая дискуссия часто касается того, следует ли начинать с низкой или высокой дозы CS. Руководящие принципы EDF и Европейской академии дерматологии и венерологии рекомендуют начальную дозу преднизолона 0,5–1,5 мг / кг / сут, а если контроль над заболеванием не достигается в течение 2 недель, — более высокую дозу преднизолона (до 2 мг / кг). может быть введен.3 Оптимальная доза не проверена. Контролируемое исследование не показало значимых различий в отношении продолжительности ремиссии и частоты рецидивов через 5 лет у пациентов, рандомизированных для лечения либо низкими дозами преднизолона перорально (1 мг / кг / сут), либо высокими дозами преднизолона перорально (2.0–2,5 мг / кг / сут) .11 После того, как ремиссия будет индуцирована и поддерживается с заживлением большинства поражений, дозу можно уменьшить на 25%. Снижение может проводиться раз в две недели с более медленным снижением при достижении доз ниже 20 мг / сут.12

CS можно комбинировать с иммунодепрессантами, особенно при осложнениях из-за ожидаемого длительного применения (> 4 месяцев), таких как гипертензия, сахарный диабет, и остеопороз ожидаются3. Несмотря на то, что превосходство стероидов и адъювантной терапии над монотерапией преднизолоном является спорным, значительные усилия были направлены на поиск оптимального стероидсберегающего средства.13,14 В недавнем систематическом обзоре, в котором оценивали РКИ с адъювантной терапией азатиоприном, микофенолятмофетилом (MMF), циклофосфамидом, циклоспорином, внутривенным иммуноглобулином (IVIG), плазмообменом и инфликсимабом у пациентов с PV, был сделан вывод о том, что адъюванты не были полезны для достижения ремиссии, но было обнаружено, что в совокупности риск рецидива снижается на 29% .15

Если требуются дозы преднизолона выше 100 мг / сут, можно рассмотреть возможность пульс-терапии пероральными или внутривенными (в / в) стероидами.Режим внутривенного введения бетаметазона в сочетании с пероральным преднизолоном у пациентов с PV показал более короткое время до ремиссии, клиническое разрешение (включая поражения ротовой полости) и незначительные побочные эффекты по сравнению с монотерапией пероральным преднизолоном.16 Обычно используется импульсный режим 100 мг / сут. d внутривенно дексаметазон в течение 3 дней каждые 2–3 недели.17 Однако импульсные КС, по-видимому, не имеют дополнительных преимуществ по сравнению с традиционным лечением первой линии пероральным преднизолоном и иммуносупрессивными адъювантами18. В большинстве исследований изучается эффективность пульса. К стероидному лечению привлекаются пациенты с рефрактерной ПВ.У таких пациентов импульсная терапия с внутривенным введением дексаметазона может быть надежной альтернативой, когда другие варианты не помогли.

Лечение второй линии в случае противопоказаний к глюкокортикоидам или осложнений из-за ожидаемого длительного применения (> 4 месяцев) заключается в комбинированном или однократном применении иммунодепрессантов, таких как азатиоприн, MMF, дапсон, метотрексат, циклофосфамид и циклоспорин. В последние годы сообщалось о том, что использование ВВИГ и биопрепаратов, таких как инфликсимаб и особенно ритуксимаб, дает отличные результаты в рефрактерных случаях.

Азатиоприн

Азатиоприн — один из основных адъювантов, используемых при PV.19. Согласно рекомендациям EDF, он считается адъювантным иммунодепрессантом первой линии. Доза варьируется от 1 до 3 мг / кг / сут в зависимости от активности фермента тиопуринметилтрансферазы (TPMT), участвующего в метаболизме препарата. Когда уровни TPMT высоки, вводятся обычные дозы азатиоприна (до 2,5 мг / кг / сут), в то время как взрослые с PV и средними или низкими уровнями TPMT должны получать поддерживающую дозу (до 0.5–1,5 мг / кг / сут). Азатиоприн не следует применять пациентам без активности TPMT. Первоначально может быть введена доза 50 мг / сут, а если идиосинкразических реакций не возникает, ее можно увеличить через неделю. В случае идиосинкразических реакций его следует прекратить.20–22. Основным преимуществом адъювантного азатиоприна является его стероидсберегающий эффект.23 Сообщалось, что для азатиоприна требуется более низкая кумулятивная доза ХС для ремиссии, при этом некоторые исследователи сообщают о лучшем сохранении стероидов. эффект по сравнению с MMF и циклофосфамидом, 24 в то время как другие пришли к выводу, что циклофосфамид превосходит.13 Побочные эффекты адъювантной терапии азатиоприном снижаются по сравнению с монотерапией стероидами без какого-либо ущерба для скорости клинической ремиссии.25

Микофенолят мофетил

MMF является безопасным стероидсберегающим агентом26. руководству EDF. Оптимальная доза зависит от веса, доза 2 г / сут рекомендуется для среднего пациента с массой тела 75 кг. Постепенное увеличение дозы на 500 мг / нед до тех пор, пока не будет предложена конечная доза 2 г / день, чтобы избежать нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.1 Эффективность обсуждается. В недавнем РКИ не было обнаружено, что ММФ (2 или 3 г / сут) плюс пероральные КС лучше по сравнению с пероральными КС и плацебо у пациентов с легкой или умеренной ПВ. Первичной конечной точкой были пациенты, ответившие на лечение27. Другие исследователи также сообщили об отсутствии клинической пользы от применения адъювантного MMF к стероидам у пациентов с PV.28 MMF в сочетании с преднизолоном, по-видимому, играет более заметную положительную роль у пациентов с рецидивами PV29 или в случаях рефрактерной PV, которые не прошли предыдущее лечение.30

Циклофосфамид

Циклофосфамид считается адъювантной терапией иммунодепрессантами второй линии в соответствии с рекомендациями EDF. Его можно вводить либо в виде инфузии 500 мг внутривенно, либо в виде 2 мг / кг / сут перорально.3 Монотерапия циклофосфамидом не продемонстрировала каких-либо преимуществ по сравнению с преднизолоном.31 Некоторые авторы сообщают о превосходстве над азатиоприном или микофенолатом в качестве адъювантной терапии.13. потенциальные долгосрочные побочные эффекты (бесплодие, повышенный риск рака, инфекции, мочеполовые осложнения и лимфопения) еще больше ограничивают использование циклофосфамида.32

Дапсон

Дапсон рекомендуется в дозе 100 мг / сут или до ≤1,5 ​​мг / кг / сут в качестве стероидсберегающего средства.3 РКИ сообщило о превосходстве дапсона над плацебо как стероидсберегающего средства, когда первичной конечной точкой было снижение преднизолона до ≤7,5 мг / сут. Однако дапсон не продемонстрировал какого-либо улучшения в отношении ремиссии заболевания. 33 Перед тем, как начать терапию дапсоном, необходимо проверить сывороточную активность G6PD.

Метотрексат

Метотрексат можно использовать в качестве стероидсберегающего средства в дозе 10–20 мг / нед.3 Литературные данные, оценивающие его эффективность при лечении PV, немногочисленны. Недавнее ретроспективное исследование показало, что 21 из 25 пациентов снизили тяжесть ПВ и смогли снизить дозу стероидов через 6 месяцев при использовании адъювантной терапии с 15 мг метотрексата в неделю. 34

Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой моноклональное гуманизированное антитело против CD20 с потенциалом снижения аутоантител к десмоглеину и избирательного истощения В-клеток.35–37 Ритуксимаб показан пациентам, у которых сохраняется зависимость от преднизолона более 10 мг в сочетании с иммуносупрессивным адъювантом в соответствии с EDF.График введения, описанный в литературе, составляет 1000 мг внутривенно каждые 2 недели или 375 мг / м ² каждую неделю.38–44 Та же доза может быть введена повторно в случае клинических рецидивов. Метаанализ лечения ритуксимабом при тяжелой пузырчатке показал ремиссию примерно у 95% от общего числа пациентов.35 Профилактическая инфузия после полной ремиссии, по-видимому, не дает каких-либо дополнительных преимуществ42. При использовании еженедельного протокола частота серьезных инфекций составила 3,9%. но 15,21% в протоколе раз в две недели.45 Однако частота непредвиденных смертельных инфекций, таких как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, не может быть оценена из-за редкости заболевания.3 Было показано, что сопутствующие длительные антибиотики и профилактика вируса герпеса резко снижают частоту инфекций42. не исключает необходимости в стероидах или иммунодепрессантах, и большинство пациентов в опубликованных исследованиях действительно использовали такую ​​терапию вместе с ритуксимабом.35 Перед началом лечения врачи должны иметь конкретную цель и конечную точку.Они также должны знать о его потенциальных побочных эффектах и ​​отсутствии информации о его долгосрочных эффектах. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время и после терапии.45

Внутривенные иммуноглобулины

Лечение ВВИГ может применяться при рефрактерной болезни или в случае противопоказаний к иммуносупрессивным адъювантам. Обычная доза составляет 2 г / кг / цикл, вводимая внутривенно в течение 2–5 дней подряд, ежемесячно.3 Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали различные дозы внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) и инфузии плацебо, продемонстрировало положительный эффект ВВИГ при лечении рефрактерной пузырчатки, указав дозу. –Ответная связь пролеченных пациентов.46 ВВИГ можно использовать в качестве адъювантной терапии системного КС и иммуносупрессивных адъювантов. 47 Лечение следует проводить в течение нескольких дней, чтобы избежать побочных эффектов, таких как головная боль и тошнота. ВВИГ может вызывать асептический менингит у пациентов, часто страдающих мигренью, и противопоказан пациентам с полным дефицитом IgA.48

Инфликсимаб

Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Было обнаружено, что TNF-α сильно экспрессируется акантолитическими клетками в PV.49 Имеется несколько историй болезни и серий случаев у пациентов с PV, успешно пролеченных инфликсимабом.50,51 С другой стороны, есть также несколько серий случаев и небольшое сравнительное исследование, показывающее отсутствие пользы у пациентов с PV, получавших инфликсимаб.52,53 Имеется также один случай, когда у пациента, получавшего инфликсимаб по поводу ревматоидного артрита, развилась листовая пузырчатка. 54 В контексте имеющихся данных инфликсимаб не играет роли в лечении PV.

Другие терапевтические стратегии

В дополнение к вышеупомянутым агентам, другие терапевтические стратегии для лечения PV, используемые дерматологами во всем мире в клинической практике, включают иммуноадсорбцию, терапевтический плазмаферез — плазмаферез — и экстракорпоральную фотохимиотерапию.

Иммуноадсорбция

Быстрое удаление циркулирующих аутоантител против Dsg1 и Dsg3 может быть достигнуто с помощью иммуноадсорбции. Он показан пациентам с рефрактерным ПВ, когда КС в сочетании с азатиоприном или микофенолатом не в состоянии контролировать заболевание. Рекомендуемый график — четыре курса иммуноадсорбции в течение 4 дней подряд (2,5-кратный объем плазмы в день), повторение через 4 недели при необходимости. Лечение можно проводить в сочетании с иммунодепрессантами, такими как ритуксимаб и циклофосфамид.55,56 Противопоказания включают тяжелые системные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и геморрагический диатез. Хотя иммуноадсорбция намного превосходит плазмаферез с точки зрения эффективности и безопасности, высокая стоимость адсорберов является основным ограничивающим фактором.

Терапевтический плазмаферез — плазмаферез

Плазмаферез — это метод экстракорпоральной очистки крови, при котором кровь непрерывно удаляется у пациента и разделяется на клеточные компоненты и плазму; клеточные компартменты возвращаются пациентам вместе с замещающим жидкоподобным альбумином.Плазмаферез описан как эффективная адъювантная терапия у пациентов с тяжелой формой PV для контроля активности заболевания путем снижения уровня аутоантител в сыворотке.57 Плазмообмен можно проводить с помощью устройства центрифугирования, используемого в банках крови. Плазмаферез с двойной фильтрацией — это новая процедура, которая в настоящее время преобладает из-за его преимущества в плане безопасности.58 При плазмаферезе с двойной фильтрацией иммуноглобулины удаляются выборочно, а потеря альбумина сводится к минимуму. Не существует стандартизированного протокола для количества и частоты сеансов; однако четыре или пять обменов плазмой, каждая из которых состоит из 1–1.5 объемов плазмы в течение 7–10 дней составляют адекватную краткосрочную терапию для удаления 90% общей исходной нагрузки иммуноглобулинов организма.59

Плазмаферез относительно безопасен, и связанный с ним риск инфицирования в основном составляет из-за стероидов и иммунодепрессантов, вводимых вместе с ним. Другие временные и незначительные побочные эффекты плазмафереза, о которых сообщалось, включают тромбоцитопению, гипогаммаглобулинемию, перегрузку жидкостью, приводящую к гипертензии и отеку легких, гипопротеинемию, анемию, лейкопению и гипокальциемию.60 Из-за быстрого сдвига жидкости, происходящего в результате удаления белков, которые поддерживают осмотическое давление, это может привести к серьезным проблемам у пациентов с нарушенной сердечной функцией.

Экстракорпоральная фотохимиотерапия

Экстракорпоральная фотохимиотерапия включает в себя сбор мононуклеарных клеток с помощью сепаратора клеток, их облучение ультрафиолетовым светом А (УФ-А) в присутствии 8-метоксипсоралена и реинфузию обработанных клеток пациенту . Механизм действия полностью не выяснен.Текущие знания позволяют предположить, что экстракорпоральная фотохимиотерапия является усилителем иммуногенности пептидов класса I, присутствующих на поверхности собранных моноядерных клеток.61 Она была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, и сообщалось о обнадеживающих результатах в лечении незлокачественных нарушений иммунной системы, таких как PV, склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный сахарный диабет, отторжение сердечного и почечного аллотрансплантата и хронического трансплантата. против болезни хозяина.Есть несколько серий случаев пациентов с ПВ, получавших экстракорпоральную фотохимиотерапию, при этом у большинства пациентов наблюдается значительное клиническое улучшение и отсутствие побочных эффектов.62–64

Поэтапная терапия после контроля заболевания

EDF предложил полезный алгоритм лечения для использования после фазы консолидации. Для полного заживления поражений пациентам обычно требуется 1–3 месяца.

• Начните постепенно снижать дозу стероидов, как только будет достигнут контроль над заболеванием.

• Снижайте снижение преднизолона на 25% каждые 2 недели. Когда пациент достигает дозы <20 мг, уменьшайте дозу медленнее. Снижение дозы на 5 мг каждые 4 недели может быть подходящим для большинства пациентов.

• Если во время постепенного прекращения пероральной терапии CS вновь появляется менее 3 очагов поражения, увеличьте дозу до последней эффективной дозы для пациента.

• Если у пациента наблюдается рецидив (> 3 очага поражения), возобновите пероральную терапию CS, вернувшись на два шага назад в предыдущей дозе, пока не будет достигнут контроль над поражениями.Впоследствии возобновите постепенное снижение приема системных стероидов. Если вы не можете добиться контроля над заболеванием, вернитесь к начальной дозе.

• Если пероральные КС назначаются в качестве монотерапии, добавьте иммунодепрессант.

• Если пероральные КС уже комбинируются с иммунодепрессантом, рассмотрите возможность замены иммунодепрессанта первого ряда другим или использования иммунодепрессанта второго ряда, включая иммуноадсорбцию, ВВИГ или ритуксимаб.

• Наблюдайте за пациентом на предмет нежелательных явлений и помните, что длительная иммуносупрессивная терапия увеличивает риск побочных эффектов.

• Если вы можете контролировать титры антител к DSg, помните, что сохранение высоких уровней анти-Dsg1 имеет положительную прогностическую ценность для кожных рецидивов, в то время как стойкость IgG к Dsg3 не обязательно указывает на рецидив слизистой оболочки.

Заключение

CS остаются золотым стандартом обработки PV. Поиск наиболее эффективных стероидсберегающих средств стал основной темой недавних исследований; однако доказательства неубедительны.Азатиоприн и ММФ являются первой линией стероидсберегающего лечения. Ритуксимаб является чрезвычайно эффективным в непокорной PV, где другие методы лечения не могут контролировать заболевание. Системное лечение ПВ является эффективным и позволило снизить частоту побочных эффектов и заболеваемость по сравнению с прошлым. Однако по мере того, как больше исследований будут включать общие определения и руководящие принципы, уровень доказательности и сила рекомендаций по лечению будут улучшаться, что приведет к сокращению продолжительности лечения и лучшему качеству жизни пациентов.

Сноски

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

1. Иоаннидес Д., Лазариду Э., Ригопулос Д. Пемфигус. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008. 22: 1478–1496. [PubMed] [Google Scholar] 2. Амагай М., Клаус-Ковтун В., Стэнли-младший. Аутоантитела против нового эпителиального кадгерина при вульгарной пузырчатке, болезни клеточной адгезии. Клетка. 1991; 67: 869–877. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хертл М., Едликова Х., Карпати С. и др.Пузырчатка. Руководство S2 по диагностике и лечению — разработано Европейским дерматологическим форумом (EDF) в сотрудничестве с Европейской академией дерматологии и венерологии (EADV) J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29: 405–414. [PubMed] [Google Scholar] 4. Быстрин JC, Steinman NM. Адъювантная терапия пузырчатки. Обновление. Arch Dermatol. 1996. 132: 203–212. [PubMed] [Google Scholar] 5. Мартин Л.К., Верт В.П., Вилланева Е.В., Мюррелл Д.Ф. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований обыкновенной пузырчатки и листовидной пузырчатки.J Am Acad Dermatol. 2011; 64: 903–908. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Мюррелл Д.Ф., Дик С., Ахмед А.Р. и др. Заявление о консенсусе по определению конечных точек заболевания и терапевтического ответа на пузырчатку. J Am Acad Dermatol. 2008. 58: 1043–1046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Pftze M, Niedermeier A, Hertl M, Eming R. Представляем новую шкалу интенсивности аутоиммунного буллезного кожного расстройства (ABSIS) при пузырчатке. Eur J Dermatol. 2007; 17: 4–11. [PubMed] [Google Scholar] 8. Розенбах М., Мюррелл Д.Ф., Быстрин Дж. К. и др.Надежность и конвергентная валидность двух инструментов оценки результатов лечения пузырчатки. J Invest Dermatol. 2009. 129: 2404–2410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Рахбар З., Данешпажу М., Миршамс-Шахшахани М. и др. Измерения активности болезни пузырчатки: индекс площади болезни пузырчатки, оценка интенсивности аутоиммунного буллезного кожного расстройства и оценка активности пузырчатки обыкновенной. J Am Acad Dermatol. 2014; 150 (3): 266–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. Альмугайрен Н., Госпиталь V, Бедан С. и др. Оценка скорости длительной полной ремиссии при прекращении терапии у пациентов с пузырчаткой, получавших различные схемы, включая средние и высокие дозы кортикостероидов.J Am Acad Dermatol. 2013. 69 (4): 583–588. DOI: 10.1016 / j.jaad.2013.05.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ратнам К.В., Пхай К.Л., Тан С.К. Терапия пузырчатки пероральными схемами преднизолона: 5-летнее исследование. Int J Dermatol. 1990; 29: 363–367. [PubMed] [Google Scholar] 12. Харман К.Е., Альберт С., Блэк М.М., Руководство Британской ассоциации дерматологов по ведению вульгарной пузырчатки. Br J Dermatol. 2003; 149: 926–937. [PubMed] [Google Scholar] 13. Ольшевская М., Колачинская-Штрац З., Сулей Дж. И др.Эффективность и безопасность циклофосфамида, азатиоприна и циклоспорина (циклоспорина) в качестве адъювантных препаратов при вульгарной пузырчатке. Am J Clin Dermatol. 2007. 8 (2): 85–92. [PubMed] [Google Scholar] 14. Чамс-Давачи С., Эсмаили Н., Данешпажу М. и др. Рандомизированное контролируемое открытое исследование четырех схем лечения вульгарной пузырчатки. J Am Acad Dermatol. 2007. 57 (4): 622–628. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ацмони Л., Ходак Э., Лешем Ю.А. и др. Роль адъювантной терапии при пузырчатке: систематический обзор и метаанализ.J Am Acad Dermatol. 2015; 73 (2): 264–271. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фемиано Ф., Гомбос Ф., Скалли С. Pemphigus vulgaris с оральным поражением: оценка двух различных терапевтических протоколов системных кортикостероидов. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002. 16: 353–356. [PubMed] [Google Scholar] 18. Mentink LF, Mackenzie MW, Toth GG и др. Рандомизированное контролируемое испытание адъювантной пероральной пульс-терапии дексаметазоном при вульгарной пузырчатке: испытание PEMPULS. Arch Dermatol. 2006; 142: 570–576. [PubMed] [Google Scholar] 19.Скьяво А.Л., Пука Р.В., Руокко В. и др. Адъювантные препараты при аутоиммунных буллезных заболеваниях, эффективность и безопасность: факты и противоречия. Clin Dermatol. 2010. 28: 337–343. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ансти А.В., Вакелин С., Рейнольдс Нью-Джерси. Британская ассоциация дерматологов, Подкомитет по терапии, рекомендациям и аудиту. Рекомендации по назначению азатиоприна в дерматологии. Br J Dermatol. 2004; 151: 1123–1132. [PubMed] [Google Scholar] 21. Бадаламенти С.А., Кердель Ф.А. Азатиоприн. В: Wolverton SE, редактор.Комплексная дерматологическая медикаментозная терапия. 2-е изд. Лондон: Эльзевир; 2007. С. 183–195. [Google Scholar] 22. Meggitt SJ, Anstey AV, Mohd Mustapa MF, Reynolds NJ, Wakelin S. Рекомендации Британской ассоциации дерматологов по безопасному и эффективному назначению азатиоприна 2011. Br J Dermatol. 2011; 165: 711–734. [PubMed] [Google Scholar] 23. Чамс-Давачи С., Мортазавизаде А., Данешпажу М. и др. Рандомизированное двойное слепое исследование преднизолона и азатиоприна в сравнении с преднизолоном и плацебо при лечении вульгарной пузырчатки.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013. 27 (10): 1285–1292. [PubMed] [Google Scholar] 24. Чамс-Давачи С., Эсмаили Н., Данешпажу М. и др. Рандомизированное контролируемое открытое исследование четырех схем лечения вульгарной пузырчатки. Arch Dermatol. 2007. 57: 622–628. [PubMed] [Google Scholar] 25. Chaidemenos G, Apalla Z, Koussidou T. и др. Высокие дозы преднизона перорально по сравнению с преднизоном плюс азатиоприн для лечения пузырчатки полости рта: ретроспективное, двухцентровое, сравнительное исследование. J Eur Acad Dermatol Venereol.2011; 25: 206–210. [PubMed] [Google Scholar] 26. Мимуни Д., Анхальт Г.Дж., Камминз Д.Л. и др. Лечение вульгарной пузырчатки и листовидной пузырчатки микофенолятмофетилом. Arch Dermatol. 2003. 139: 739–742. [PubMed] [Google Scholar] 27. Байссерт С., Мимуни Д., Канвар А.Дж. и др. Лечение вульгарной пузырчатки преднизоном и микофенолятмофетилом: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Invest Dermatol. 2010; 130: 2041–2048. [PubMed] [Google Scholar] 28. Иоаннидес Д., Апалла З., Лазариду Э., Ригопулос Д.Оценка микофенолятмофетила как стероидсберегающего средства при пузырчатке: рандомизированное проспективное исследование. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26: 855–860. [PubMed] [Google Scholar] 29. Enk AH, Knop J. Mycophenolate эффективны при лечении вульгарной пузырчатки. Arch Dermatol. 1999; 135: 54–56. [PubMed] [Google Scholar] 30. Пауэлл А.М., Альберт С., Аль Фарес С. и др. Оценка эффективности микофенолятмофетила при пузырчатке. Br J Dermatol. 2003. 149: 138–145. [PubMed] [Google Scholar] 31.Chrysomallis F, Ioannides D, Teknetzis A и др. Лечение вульгарной пузырчатки полости рта. Int J Dermatol. 1994; 33: 803–807. [PubMed] [Google Scholar] 32. Cummins DL, Mimouni D, Anhalt GJ и др. Циклофосфамид для перорального применения для лечения вульгарной пузырчатки и foliaceus. J Am Acad Dermatol. 2003. 49: 276–280. [PubMed] [Google Scholar] 33. Верт В.П., Фивенсон Д., Пандья А.Г. и др. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование дапсона как глюкокортикоидсберегающего средства при поддерживающей фазе пузырчатки обыкновенной.Arch Dermatol. 2008; 144: 25–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Баум С., Гринбергер С., Самуэлов Л. и др. Метотрексат — эффективная и безопасная вспомогательная терапия при вульгарной пузырчатке. Eur J Dermatol. 2012; 22: 83–87. [PubMed] [Google Scholar] 35. Шмидт Э., Гебелер М., Цилликенс Д. Ритуксимаб при тяжелой пузырчатке. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1173: 683–691. [PubMed] [Google Scholar] 36. Zambruno G, Borradori L. Иммунотерапия ритуксимабом при пузырчатке: терапевтические эффекты помимо истощения B-клеток.J Invest Dermatol. 2008. 128: 2745–2747. [PubMed] [Google Scholar] 37. Эминг Р., Нагель А., Вольф-Франке С. и др. Ритуксимаб оказывает двойное действие при вульгарной пузырчатке. J Invest Dermatol. 2008. 128: 2850–2858. [PubMed] [Google Scholar] 38. Касперкевич М., Шиманович И., Мейер М. и др. Лечение тяжелой пузырчатки комбинацией иммуноадсорбции, ритуксимаба, импульсного дексаметазона и азатиоприна / микофенолата мофетила: пилотное исследование с участием 23 пациентов. Br J Dermatol. 2012; 166: 154–160. [PubMed] [Google Scholar] 39.Хертл М., Зилликенс Д., Боррадори Л. и др. Рекомендации по применению ритуксимаба (антитела к CD20) при лечении аутоиммунных буллезных кожных заболеваний. J Dtsch Dermatol Ges. 2008. 6: 366–373. [PubMed] [Google Scholar] 40. Канвар А.Дж., Винай К., Саваткар Г.У. и др. Клинические и иммунологические результаты лечения высокими и низкими дозами ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой: рандомизированное сравнительное слепое исследование с наблюдателем. Br J Dermatol. 2014. 170 (6): 1341–1349. [PubMed] [Google Scholar] 41. Эмбер К., Хертл М.Оценка истории лечения и его связи с клиническими исходами и рецидивом у 155 пациентов с пузырчаткой, ответивших на однократный курс ритуксимаба. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (4): 777–782. [PubMed] [Google Scholar] 42. Грегориу С., Гиатраку С., Теодоропулос К. и др. Пилотное исследование 19 пациентов с тяжелой пузырчаткой: профилактическое лечение ритуксимабом не принесло пользы. Дерматология. 2014; 228: 158–165. [PubMed] [Google Scholar] 43. Лупи Ф., Мазини С., Корона Р., Пудду П., Де Пита О.Терапия ритуксимабом при аутоиммунной пузырчатке: результаты одноцентрового наблюдательного исследования 42 случаев с долгосрочным наблюдением. J Am Acad Dermatol. 2012. 67 (4): 617–622. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ахмед А.Р., Спигельман З., Кавачини Л.А. и др. Лечение вульгарной пузырчатки ритуксимабом и внутривенным введением иммуноглобулина. N Engl J Med. 2006; 355: 1772–1779. [PubMed] [Google Scholar] 46. Амагай М., Икеда С., Симидзу Х. и др. Группа исследования пузырчатки. Рандомизированное двойное слепое исследование внутривенного иммуноглобулина при пузырчатке.J Am Acad Dermatol. 2009. 60: 595–603. [PubMed] [Google Scholar] 47. Арнольд Д.Ф., Бертон Дж., Шайн Б. и др. Плацебо-контролируемое перекрестное исследование «n-of-1» внутривенного иммуноглобулина в качестве адъювантной терапии при рефрактерной пузырчатке обыкновенной. Br J Dermatol. 2009; 160: 1098–1102. [PubMed] [Google Scholar] 48. Карбон Дж. Побочные реакции и патогенетическая безопасность внутривенного иммуноглобулина. Curr Drug Saf. 2007; 2: 9–18. [PubMed] [Google Scholar] 49. Лопес-Роблес Э., Авалос-Диас Э., Вега-Мемие Э. и др. TNFalpha и IL-6 являются медиаторами образования пузырей при пузырчатке.Int J Dermatol. 2001. 40: 185–188. [PubMed] [Google Scholar] 50. Якоби А., Шулер Г., Хертл М. Быстрый контроль рефрактерной к терапии вульгарной пузырчатки путем лечения ингибитором фактора некроза опухоли-альфа инфликсимабом. Br J Dermatol. 2005; 153: 448–449. [PubMed] [Google Scholar] 51. Пардо Дж., Меркадер П., Махикс Л., Санчес-Карасо Дж. Л., Оливер В., Фортеа Дж. М.. Инфликсимаб в лечении тяжелой вульгарной пузырчатки. Br J Dermatol. 2005. 153: 222–223. [PubMed] [Google Scholar] 52. Гарсия-Рабаско А., Альсина-Гиберт М., Пау-Карл I, Иранцо П.Неэффективность терапии инфликсимабом у двух пациентов с вульгарной пузырчаткой. J Am Acad Dermatol. 2012; 67 (5): e196 – e197. [PubMed] [Google Scholar] 53. Холл Р.П., 3-й, Фэрли Дж., Вудли Д. и др. Многоцентровое рандомизированное исследование лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой инфликсимабом и преднизоном по сравнению с одним преднизоном. Br J Dermatol. 2015; 172: 760–768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Boussemart L, Jacobelli S, Batteux F и др. Аутоиммунные буллезные кожные заболевания, возникающие при терапии противоопухолевым фактором некроза: два клинических случая.Дерматология. 2010. 221 (3): 201–205. [PubMed] [Google Scholar] 55. Зилликенс Д., Дерфлер К., Эминг Р. и др. Рекомендации по применению иммуноафереза ​​при лечении аутоиммунных буллезных заболеваний. J Dtsch Dermatol Ges. 2007. 5: 881–887. [PubMed] [Google Scholar] 56. Behzad M, M € obs C, Kneisel A, et al. Комбинированное лечение иммуноадсорбцией и ритуксимабом приводит к быстрой и продолжительной клинической ремиссии при трудно поддающейся лечению пузырчатке обыкновенной. Br J Dermatol. 2012; 166: 844–852. [PubMed] [Google Scholar] 57.Тан-Лим Р., Быстрин Дж. Влияние плазмафереза ​​на уровень циркулирующих антител к пузырчатке. J Am Acad Dermatol. 1990; 22: 35–40. [PubMed] [Google Scholar] 58. Касуя А., Морики М., Тацуно К., Хиракава С., Токура Ю. Эффективность очистки аутоантител при плазмаферезе с двойной фильтрацией для листовой пузырчатки. Acta Derm Venereol. 2013; 93 (2): 181–182. [PubMed] [Google Scholar] 59. Рануга П.С., Кумари Р., Карта Л. Б., Парамешваран С., Таппа Д. М.. Терапевтический плазмаферез как кризисный вариант при тяжелой вульгарной пузырчатке.Индийский J Dermatol Venereol Leprol. 2012; 78: 508–510. [PubMed] [Google Scholar] 60. Йе С.В., Сами Н., Ахмед Р.А. Лечение вульгарной пузырчатки: текущие и новые возможности. Am J Clin Dermatol. 2005. 6: 327–342. [PubMed] [Google Scholar] 61. Perotti C, Torretta L, Viarengo G и др. Возможность и безопасность новой методики экстракорпоральной фотохимиотерапии: опыт 240 процедур. Haematologica. 1999; 84: 237–241. [PubMed] [Google Scholar] 62. Воллина Ю., Ланге Д., Смотрит А. Кратковременное экстракорпоральное лечение 36.фотохимиотерапия в лечении лекарственно-устойчивых аутоиммунных буллезных заболеваний. Дерматология. 1999; 198: 140–144. [PubMed] [Google Scholar] 63. Голлник Х.П., Овсяновски М., Таубе К.М. и др. Безреагирующая тяжелая генерализованная пузырчатка обыкновенная успешно купируется экстракорпоральным фотоферезом. J Am Acad Dermatol. 1993. 28: 122–124. [PubMed] [Google Scholar] 64. Праджапати V, Мидларски PR. Достижения в терапии пузырчатки. Skin Therapy Lett. 2008; 13: 4–7. [PubMed] [Google Scholar]

Лечение вульгарной пузырчатки: проблемы и решения

Clin Cosmet Investig Dermatol.2015; 8: 521–527.

Стаматис Грегориу

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Урания Эфтимиу

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины

Кристина Стефанаки

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Димитрис Ригопулос

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Для переписки: Стаматис Грегориу, 2-е отделение дерматологической венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, улица Римини 1, Афины 12462, Греция , Тел. + 30 21 0583 2396, факс: +30 21 0583 2397 , Электронная почта rg.oohay @ gergmats Авторские права © 2015 Gregoriou et al. Эта работа опубликована Dove Medical Press Limited и находится под лицензией Creative Commons Attribution — Non Commercial (unported, v3.0) License. Полные условия лицензии доступны по адресу http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0 /. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения Dove Medical Press Limited при условии правильной атрибуции работы. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Основная цель лечения вульгарной пузырчатки — контролировать заболевание, предотвращать рецидивы и избегать побочных эффектов, связанных с длительным применением стероидов и иммунодепрессантов.Системные кортикостероиды остаются золотым стандартом лечения вульгарной пузырчатки. Азатиоприн и микофенолят мофетил являются первой линией стероидсберегающего лечения. Ритуксимаб является чрезвычайно эффективным в непокорных пузырчатка, когда другие методы лечения не в состоянии контролировать заболевание. Европейский форум дерматологов рекомендует снижать дозу преднизолона на 25% каждые 2 недели после фазы консолидации и на 5 мг каждые 4 недели, когда доза снижается до <20 мг. Если у пациента рецидив, варианты включают увеличение дозы стероидов до предыдущей, добавление иммунодепрессанта, если используется монотерапия стероидами, или замена иммунодепрессанта первой линии другим, если он уже проходит комбинированную терапию.

Ключевые слова: pemphigus vulgaris, лечение, стероиды, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолат

Pemphigus vulgaris: проблемы лечения

Pemphigus vulgaris (PV) является потенциально смертельным аутоиммунным, интраэпителиальным заболеванием, связанным с кожными волдырями и волдырями слизистых оболочек и гистологически — акантолизом.1 Это опосредуется циркулирующими десмоглеин-реактивными аутоантителами, направленными против поверхности клеток кератиноцитов.2

Основная цель терапевтического лечения PV состоит в том, чтобы первоначально контролировать заболевание, лечить буллезные участки кожи и слизистые поражения, и минимизировать связанные функциональные нарушения.Следовательно, настоящая задача состоит в том, чтобы предотвратить рецидивы в долгосрочной перспективе и избежать побочных эффектов, связанных с длительным применением стероидов и иммунодепрессантов. Такое намерение требует тщательного клинического мониторинга эффективности и безопасности лечения.3 Быстрое снижение дозы стероидов после достижения контроля над заболеванием и введение новых иммунодепрессантов с менее долгосрочными побочными эффектами снизили как заболеваемость, так и смертность пациентов с пузырчаткой в последние десятилетия.4 Тем не менее, потребность в терапии пузырчатки остается неудовлетворенной. Несмотря на то, что в медицинской литературе подчеркивается ключевое значение постепенного снижения иммуносупрессивной терапии, существует несколько рекомендаций относительно продолжительности поддерживающей терапии или предпосылок ее прекращения. Целью должно быть достижение как можно более быстрой ремиссии, как можно меньшего количества обострений и минимальной заболеваемости, связанной с лечебными средствами. Задача состоит в том, чтобы свести к минимуму госпитализацию и улучшить качество жизни пациентов.

PV отличается разнообразием, что делает каждого пациента уникальной задачей. Пациенты могут иметь поражения исключительно на слизистых оболочках и иметь ограниченное кожное или обширное поражение слизистых оболочек. Сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, гипертония, предыдущие или существующие злокачественные новообразования, хронические инфекции и связанные с ними осложнения, могут ограничивать доступные варианты лечения. Кроме того, лечение пациентов в начале заболевания сильно отличается от лечения пациентов с упорными заболеваниями или пациентов после множественных ремиссий, поскольку у последних обычно более ухудшается качество жизни, связанное со здоровьем, и соблюдение режима лечения.Это разнообразие в популяции пациентов наряду с редкостью заболевания является основной причиной ограниченного числа сравнительных исследований по лечению пузырчатки. Существует много используемых терапевтических вмешательств, которые не были оценены в хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Размер выборки проводимых исследований часто невелик и иногда оценивается как недостаточный для получения окончательных результатов5. Большинство опубликованных данных относятся к пациентам в начале болезни. Продолжительность последующего наблюдения также варьируется в литературе, что ограничивает возможности проведения долгосрочного анализа риска и пользы.Отсутствие единообразных критериев оценки результатов ограничивает возможность метаанализа и достоверность руководств по лечению, основанных на доказательствах. Европейским дерматологическим форумом (EDF) 3 и недавним международным консенсусом была предпринята попытка ввести общие определения и конечные точки лечения PV. Кроме того, разработка оценок тяжести заболевания поможет в сравнительной оценке различных исследований. Эксперты оценивают легкое, умеренное или тяжелое заболевание по-разному. Некоторые авторы определяют степень тяжести на основе пораженной площади поверхности тела, в то время как другие используют количество новых волдырей в день, чтобы разграничить ограниченное и тяжелое заболевание.7–9 Однако, даже при отсутствии новых волдырей и независимо от пораженных участков, поражение функциональных критических участков, таких как поверхности слизистой оболочки или глазное заболевание, может потребовать более агрессивной терапии.

Общие определения, конечные точки и оценки степени серьезности означают, что даже данные из испытаний с недостаточной мощностью можно использовать вместе с другими аналогичными в метаанализе. Цель этого обзора не состоит в том, чтобы дать подробную оценку всех вариантов лечения в PV. Мы сосредоточимся на спорных вопросах использования наиболее распространенных агентов и на том, как противостоять проблемам лечения, основываясь на имеющихся литературных данных.

Заявление о консенсусе

Заявление о консенсусе о взаимоприемлемых общих определениях пузырчатки было разработано Международным комитетом по пузырчатке.6

Исходным уровнем считается день начала терапии врачом.

Контроль активности заболевания — это время от исходного уровня до момента, когда новые очаги перестанут образовываться, а уже существующие очаги заживут. Это знаменует начало фазы консолидации.

Конец фазы консолидации определяется как время, когда новые поражения не появляются в течение как минимум 2 недель и примерно 80% установленных поражений заживают.Клиницисты начинают снижать дозировку кортикостероидов (КС).

Полная ремиссия на терапии определяется как отсутствие новых или установленных поражений в течение как минимум 2 месяцев, пока пациент получает минимальную терапию.

Минимальная терапия определяется как преднизолон ≤10 мг / день (или его эквивалент) и / или минимальная адъювантная терапия в течение как минимум 2 месяцев.

Минимальная адъювантная терапия определяется как половина дозы, которая должна быть определена как неэффективность лечения.

Полная ремиссия при прекращении терапии определяется как отсутствие новых и / или установленных очагов поражения в течение как минимум 2 месяцев, в то время как пациент не получает всю системную терапию как минимум на 2 месяца.

Рецидив / обострение — это появление ≥3 новых очагов поражения в месяц, которые не заживают спонтанно в течение 1 недели или в результате расширения установленных очагов поражения, у пациента, который достиг контроля активности заболевания.

Можно утверждать, что такие определения более подходят для клинических исследований. Однако их можно легко внедрить даже в повседневную клиническую практику больниц без сложных вычислений, и они предлагают неоценимую общую оценку каждого пациента на каждой стадии лечения.

Лечебные агенты

Целью фармакологической терапии ПВ является снижение воспалительной реакции и выработки аутоантител.

Стероиды

Системные КС по-прежнему являются препаратами первой линии для лечения PV. Одна из основных проблем у неосложненных пациентов заключается в том, что быстрый контроль над заболеванием достигается с помощью монотерапии кортикостероидами. Контроль активности болезни обычно достигается в течение нескольких недель. Для полной ремиссии при минимальном лечении требуются месяцы, в то время как для полной ремиссии при прекращении лечения часто требуется несколько месяцев или даже лет терапии.10

Вторая дискуссия часто касается того, следует ли начинать с низкой или высокой дозы CS. Руководящие принципы EDF и Европейской академии дерматологии и венерологии рекомендуют начальную дозу преднизолона 0,5–1,5 мг / кг / сут, а если контроль над заболеванием не достигается в течение 2 недель, — более высокую дозу преднизолона (до 2 мг / кг). может быть введен.3 Оптимальная доза не проверена. Контролируемое исследование не показало значимых различий в отношении продолжительности ремиссии и частоты рецидивов через 5 лет у пациентов, рандомизированных для лечения либо низкими дозами преднизолона перорально (1 мг / кг / сут), либо высокими дозами преднизолона перорально (2.0–2,5 мг / кг / сут) .11 После того, как ремиссия будет индуцирована и поддерживается с заживлением большинства поражений, дозу можно уменьшить на 25%. Снижение может проводиться раз в две недели с более медленным снижением при достижении доз ниже 20 мг / сут.12

CS можно комбинировать с иммунодепрессантами, особенно при осложнениях из-за ожидаемого длительного применения (> 4 месяцев), таких как гипертензия, сахарный диабет, и остеопороз ожидаются3. Несмотря на то, что превосходство стероидов и адъювантной терапии над монотерапией преднизолоном является спорным, значительные усилия были направлены на поиск оптимального стероидсберегающего средства.13,14 В недавнем систематическом обзоре, в котором оценивали РКИ с адъювантной терапией азатиоприном, микофенолятмофетилом (MMF), циклофосфамидом, циклоспорином, внутривенным иммуноглобулином (IVIG), плазмообменом и инфликсимабом у пациентов с PV, был сделан вывод о том, что адъюванты не были полезны для достижения ремиссии, но было обнаружено, что в совокупности риск рецидива снижается на 29% .15

Если требуются дозы преднизолона выше 100 мг / сут, можно рассмотреть возможность пульс-терапии пероральными или внутривенными (в / в) стероидами.Режим внутривенного введения бетаметазона в сочетании с пероральным преднизолоном у пациентов с PV показал более короткое время до ремиссии, клиническое разрешение (включая поражения ротовой полости) и незначительные побочные эффекты по сравнению с монотерапией пероральным преднизолоном.16 Обычно используется импульсный режим 100 мг / сут. d внутривенно дексаметазон в течение 3 дней каждые 2–3 недели.17 Однако импульсные КС, по-видимому, не имеют дополнительных преимуществ по сравнению с традиционным лечением первой линии пероральным преднизолоном и иммуносупрессивными адъювантами18. В большинстве исследований изучается эффективность пульса. К стероидному лечению привлекаются пациенты с рефрактерной ПВ.У таких пациентов импульсная терапия с внутривенным введением дексаметазона может быть надежной альтернативой, когда другие варианты не помогли.

Лечение второй линии в случае противопоказаний к глюкокортикоидам или осложнений из-за ожидаемого длительного применения (> 4 месяцев) заключается в комбинированном или однократном применении иммунодепрессантов, таких как азатиоприн, MMF, дапсон, метотрексат, циклофосфамид и циклоспорин. В последние годы сообщалось о том, что использование ВВИГ и биопрепаратов, таких как инфликсимаб и особенно ритуксимаб, дает отличные результаты в рефрактерных случаях.

Азатиоприн

Азатиоприн — один из основных адъювантов, используемых при PV.19. Согласно рекомендациям EDF, он считается адъювантным иммунодепрессантом первой линии. Доза варьируется от 1 до 3 мг / кг / сут в зависимости от активности фермента тиопуринметилтрансферазы (TPMT), участвующего в метаболизме препарата. Когда уровни TPMT высоки, вводятся обычные дозы азатиоприна (до 2,5 мг / кг / сут), в то время как взрослые с PV и средними или низкими уровнями TPMT должны получать поддерживающую дозу (до 0.5–1,5 мг / кг / сут). Азатиоприн не следует применять пациентам без активности TPMT. Первоначально может быть введена доза 50 мг / сут, а если идиосинкразических реакций не возникает, ее можно увеличить через неделю. В случае идиосинкразических реакций его следует прекратить.20–22. Основным преимуществом адъювантного азатиоприна является его стероидсберегающий эффект.23 Сообщалось, что для азатиоприна требуется более низкая кумулятивная доза ХС для ремиссии, при этом некоторые исследователи сообщают о лучшем сохранении стероидов. эффект по сравнению с MMF и циклофосфамидом, 24 в то время как другие пришли к выводу, что циклофосфамид превосходит.13 Побочные эффекты адъювантной терапии азатиоприном снижаются по сравнению с монотерапией стероидами без какого-либо ущерба для скорости клинической ремиссии.25

Микофенолят мофетил

MMF является безопасным стероидсберегающим агентом26. руководству EDF. Оптимальная доза зависит от веса, доза 2 г / сут рекомендуется для среднего пациента с массой тела 75 кг. Постепенное увеличение дозы на 500 мг / нед до тех пор, пока не будет предложена конечная доза 2 г / день, чтобы избежать нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.1 Эффективность обсуждается. В недавнем РКИ не было обнаружено, что ММФ (2 или 3 г / сут) плюс пероральные КС лучше по сравнению с пероральными КС и плацебо у пациентов с легкой или умеренной ПВ. Первичной конечной точкой были пациенты, ответившие на лечение27. Другие исследователи также сообщили об отсутствии клинической пользы от применения адъювантного MMF к стероидам у пациентов с PV.28 MMF в сочетании с преднизолоном, по-видимому, играет более заметную положительную роль у пациентов с рецидивами PV29 или в случаях рефрактерной PV, которые не прошли предыдущее лечение.30

Циклофосфамид

Циклофосфамид считается адъювантной терапией иммунодепрессантами второй линии в соответствии с рекомендациями EDF. Его можно вводить либо в виде инфузии 500 мг внутривенно, либо в виде 2 мг / кг / сут перорально.3 Монотерапия циклофосфамидом не продемонстрировала каких-либо преимуществ по сравнению с преднизолоном.31 Некоторые авторы сообщают о превосходстве над азатиоприном или микофенолатом в качестве адъювантной терапии.13. потенциальные долгосрочные побочные эффекты (бесплодие, повышенный риск рака, инфекции, мочеполовые осложнения и лимфопения) еще больше ограничивают использование циклофосфамида.32

Дапсон

Дапсон рекомендуется в дозе 100 мг / сут или до ≤1,5 ​​мг / кг / сут в качестве стероидсберегающего средства.3 РКИ сообщило о превосходстве дапсона над плацебо как стероидсберегающего средства, когда первичной конечной точкой было снижение преднизолона до ≤7,5 мг / сут. Однако дапсон не продемонстрировал какого-либо улучшения в отношении ремиссии заболевания. 33 Перед тем, как начать терапию дапсоном, необходимо проверить сывороточную активность G6PD.

Метотрексат

Метотрексат можно использовать в качестве стероидсберегающего средства в дозе 10–20 мг / нед.3 Литературные данные, оценивающие его эффективность при лечении PV, немногочисленны. Недавнее ретроспективное исследование показало, что 21 из 25 пациентов снизили тяжесть ПВ и смогли снизить дозу стероидов через 6 месяцев при использовании адъювантной терапии с 15 мг метотрексата в неделю. 34

Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой моноклональное гуманизированное антитело против CD20 с потенциалом снижения аутоантител к десмоглеину и избирательного истощения В-клеток.35–37 Ритуксимаб показан пациентам, у которых сохраняется зависимость от преднизолона более 10 мг в сочетании с иммуносупрессивным адъювантом в соответствии с EDF.График введения, описанный в литературе, составляет 1000 мг внутривенно каждые 2 недели или 375 мг / м ² каждую неделю.38–44 Та же доза может быть введена повторно в случае клинических рецидивов. Метаанализ лечения ритуксимабом при тяжелой пузырчатке показал ремиссию примерно у 95% от общего числа пациентов.35 Профилактическая инфузия после полной ремиссии, по-видимому, не дает каких-либо дополнительных преимуществ42. При использовании еженедельного протокола частота серьезных инфекций составила 3,9%. но 15,21% в протоколе раз в две недели.45 Однако частота непредвиденных смертельных инфекций, таких как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, не может быть оценена из-за редкости заболевания.3 Было показано, что сопутствующие длительные антибиотики и профилактика вируса герпеса резко снижают частоту инфекций42. не исключает необходимости в стероидах или иммунодепрессантах, и большинство пациентов в опубликованных исследованиях действительно использовали такую ​​терапию вместе с ритуксимабом.35 Перед началом лечения врачи должны иметь конкретную цель и конечную точку.Они также должны знать о его потенциальных побочных эффектах и ​​отсутствии информации о его долгосрочных эффектах. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время и после терапии.45

Внутривенные иммуноглобулины

Лечение ВВИГ может применяться при рефрактерной болезни или в случае противопоказаний к иммуносупрессивным адъювантам. Обычная доза составляет 2 г / кг / цикл, вводимая внутривенно в течение 2–5 дней подряд, ежемесячно.3 Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали различные дозы внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) и инфузии плацебо, продемонстрировало положительный эффект ВВИГ при лечении рефрактерной пузырчатки, указав дозу. –Ответная связь пролеченных пациентов.46 ВВИГ можно использовать в качестве адъювантной терапии системного КС и иммуносупрессивных адъювантов. 47 Лечение следует проводить в течение нескольких дней, чтобы избежать побочных эффектов, таких как головная боль и тошнота. ВВИГ может вызывать асептический менингит у пациентов, часто страдающих мигренью, и противопоказан пациентам с полным дефицитом IgA.48

Инфликсимаб

Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Было обнаружено, что TNF-α сильно экспрессируется акантолитическими клетками в PV.49 Имеется несколько историй болезни и серий случаев у пациентов с PV, успешно пролеченных инфликсимабом.50,51 С другой стороны, есть также несколько серий случаев и небольшое сравнительное исследование, показывающее отсутствие пользы у пациентов с PV, получавших инфликсимаб.52,53 Имеется также один случай, когда у пациента, получавшего инфликсимаб по поводу ревматоидного артрита, развилась листовая пузырчатка. 54 В контексте имеющихся данных инфликсимаб не играет роли в лечении PV.

Другие терапевтические стратегии

В дополнение к вышеупомянутым агентам, другие терапевтические стратегии для лечения PV, используемые дерматологами во всем мире в клинической практике, включают иммуноадсорбцию, терапевтический плазмаферез — плазмаферез — и экстракорпоральную фотохимиотерапию.

Иммуноадсорбция

Быстрое удаление циркулирующих аутоантител против Dsg1 и Dsg3 может быть достигнуто с помощью иммуноадсорбции. Он показан пациентам с рефрактерным ПВ, когда КС в сочетании с азатиоприном или микофенолатом не в состоянии контролировать заболевание. Рекомендуемый график — четыре курса иммуноадсорбции в течение 4 дней подряд (2,5-кратный объем плазмы в день), повторение через 4 недели при необходимости. Лечение можно проводить в сочетании с иммунодепрессантами, такими как ритуксимаб и циклофосфамид.55,56 Противопоказания включают тяжелые системные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и геморрагический диатез. Хотя иммуноадсорбция намного превосходит плазмаферез с точки зрения эффективности и безопасности, высокая стоимость адсорберов является основным ограничивающим фактором.

Терапевтический плазмаферез — плазмаферез

Плазмаферез — это метод экстракорпоральной очистки крови, при котором кровь непрерывно удаляется у пациента и разделяется на клеточные компоненты и плазму; клеточные компартменты возвращаются пациентам вместе с замещающим жидкоподобным альбумином.Плазмаферез описан как эффективная адъювантная терапия у пациентов с тяжелой формой PV для контроля активности заболевания путем снижения уровня аутоантител в сыворотке.57 Плазмообмен можно проводить с помощью устройства центрифугирования, используемого в банках крови. Плазмаферез с двойной фильтрацией — это новая процедура, которая в настоящее время преобладает из-за его преимущества в плане безопасности.58 При плазмаферезе с двойной фильтрацией иммуноглобулины удаляются выборочно, а потеря альбумина сводится к минимуму. Не существует стандартизированного протокола для количества и частоты сеансов; однако четыре или пять обменов плазмой, каждая из которых состоит из 1–1.5 объемов плазмы в течение 7–10 дней составляют адекватную краткосрочную терапию для удаления 90% общей исходной нагрузки иммуноглобулинов организма.59

Плазмаферез относительно безопасен, и связанный с ним риск инфицирования в основном составляет из-за стероидов и иммунодепрессантов, вводимых вместе с ним. Другие временные и незначительные побочные эффекты плазмафереза, о которых сообщалось, включают тромбоцитопению, гипогаммаглобулинемию, перегрузку жидкостью, приводящую к гипертензии и отеку легких, гипопротеинемию, анемию, лейкопению и гипокальциемию.60 Из-за быстрого сдвига жидкости, происходящего в результате удаления белков, которые поддерживают осмотическое давление, это может привести к серьезным проблемам у пациентов с нарушенной сердечной функцией.

Экстракорпоральная фотохимиотерапия

Экстракорпоральная фотохимиотерапия включает в себя сбор мононуклеарных клеток с помощью сепаратора клеток, их облучение ультрафиолетовым светом А (УФ-А) в присутствии 8-метоксипсоралена и реинфузию обработанных клеток пациенту . Механизм действия полностью не выяснен.Текущие знания позволяют предположить, что экстракорпоральная фотохимиотерапия является усилителем иммуногенности пептидов класса I, присутствующих на поверхности собранных моноядерных клеток.61 Она была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, и сообщалось о обнадеживающих результатах в лечении незлокачественных нарушений иммунной системы, таких как PV, склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный сахарный диабет, отторжение сердечного и почечного аллотрансплантата и хронического трансплантата. против болезни хозяина.Есть несколько серий случаев пациентов с ПВ, получавших экстракорпоральную фотохимиотерапию, при этом у большинства пациентов наблюдается значительное клиническое улучшение и отсутствие побочных эффектов.62–64

Поэтапная терапия после контроля заболевания

EDF предложил полезный алгоритм лечения для использования после фазы консолидации. Для полного заживления поражений пациентам обычно требуется 1–3 месяца.

• Начните постепенно снижать дозу стероидов, как только будет достигнут контроль над заболеванием.

• Снижайте снижение преднизолона на 25% каждые 2 недели. Когда пациент достигает дозы <20 мг, уменьшайте дозу медленнее. Снижение дозы на 5 мг каждые 4 недели может быть подходящим для большинства пациентов.

• Если во время постепенного прекращения пероральной терапии CS вновь появляется менее 3 очагов поражения, увеличьте дозу до последней эффективной дозы для пациента.

• Если у пациента наблюдается рецидив (> 3 очага поражения), возобновите пероральную терапию CS, вернувшись на два шага назад в предыдущей дозе, пока не будет достигнут контроль над поражениями.Впоследствии возобновите постепенное снижение приема системных стероидов. Если вы не можете добиться контроля над заболеванием, вернитесь к начальной дозе.

• Если пероральные КС назначаются в качестве монотерапии, добавьте иммунодепрессант.

• Если пероральные КС уже комбинируются с иммунодепрессантом, рассмотрите возможность замены иммунодепрессанта первого ряда другим или использования иммунодепрессанта второго ряда, включая иммуноадсорбцию, ВВИГ или ритуксимаб.

• Наблюдайте за пациентом на предмет нежелательных явлений и помните, что длительная иммуносупрессивная терапия увеличивает риск побочных эффектов.

• Если вы можете контролировать титры антител к DSg, помните, что сохранение высоких уровней анти-Dsg1 имеет положительную прогностическую ценность для кожных рецидивов, в то время как стойкость IgG к Dsg3 не обязательно указывает на рецидив слизистой оболочки.

Заключение

CS остаются золотым стандартом обработки PV. Поиск наиболее эффективных стероидсберегающих средств стал основной темой недавних исследований; однако доказательства неубедительны.Азатиоприн и ММФ являются первой линией стероидсберегающего лечения. Ритуксимаб является чрезвычайно эффективным в непокорной PV, где другие методы лечения не могут контролировать заболевание. Системное лечение ПВ является эффективным и позволило снизить частоту побочных эффектов и заболеваемость по сравнению с прошлым. Однако по мере того, как больше исследований будут включать общие определения и руководящие принципы, уровень доказательности и сила рекомендаций по лечению будут улучшаться, что приведет к сокращению продолжительности лечения и лучшему качеству жизни пациентов.

Сноски

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

1. Иоаннидес Д., Лазариду Э., Ригопулос Д. Пемфигус. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008. 22: 1478–1496. [PubMed] [Google Scholar] 2. Амагай М., Клаус-Ковтун В., Стэнли-младший. Аутоантитела против нового эпителиального кадгерина при вульгарной пузырчатке, болезни клеточной адгезии. Клетка. 1991; 67: 869–877. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хертл М., Едликова Х., Карпати С. и др.Пузырчатка. Руководство S2 по диагностике и лечению — разработано Европейским дерматологическим форумом (EDF) в сотрудничестве с Европейской академией дерматологии и венерологии (EADV) J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29: 405–414. [PubMed] [Google Scholar] 4. Быстрин JC, Steinman NM. Адъювантная терапия пузырчатки. Обновление. Arch Dermatol. 1996. 132: 203–212. [PubMed] [Google Scholar] 5. Мартин Л.К., Верт В.П., Вилланева Е.В., Мюррелл Д.Ф. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований обыкновенной пузырчатки и листовидной пузырчатки.J Am Acad Dermatol. 2011; 64: 903–908. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Мюррелл Д.Ф., Дик С., Ахмед А.Р. и др. Заявление о консенсусе по определению конечных точек заболевания и терапевтического ответа на пузырчатку. J Am Acad Dermatol. 2008. 58: 1043–1046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Pftze M, Niedermeier A, Hertl M, Eming R. Представляем новую шкалу интенсивности аутоиммунного буллезного кожного расстройства (ABSIS) при пузырчатке. Eur J Dermatol. 2007; 17: 4–11. [PubMed] [Google Scholar] 8. Розенбах М., Мюррелл Д.Ф., Быстрин Дж. К. и др.Надежность и конвергентная валидность двух инструментов оценки результатов лечения пузырчатки. J Invest Dermatol. 2009. 129: 2404–2410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Рахбар З., Данешпажу М., Миршамс-Шахшахани М. и др. Измерения активности болезни пузырчатки: индекс площади болезни пузырчатки, оценка интенсивности аутоиммунного буллезного кожного расстройства и оценка активности пузырчатки обыкновенной. J Am Acad Dermatol. 2014; 150 (3): 266–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. Альмугайрен Н., Госпиталь V, Бедан С. и др. Оценка скорости длительной полной ремиссии при прекращении терапии у пациентов с пузырчаткой, получавших различные схемы, включая средние и высокие дозы кортикостероидов.J Am Acad Dermatol. 2013. 69 (4): 583–588. DOI: 10.1016 / j.jaad.2013.05.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ратнам К.В., Пхай К.Л., Тан С.К. Терапия пузырчатки пероральными схемами преднизолона: 5-летнее исследование. Int J Dermatol. 1990; 29: 363–367. [PubMed] [Google Scholar] 12. Харман К.Е., Альберт С., Блэк М.М., Руководство Британской ассоциации дерматологов по ведению вульгарной пузырчатки. Br J Dermatol. 2003; 149: 926–937. [PubMed] [Google Scholar] 13. Ольшевская М., Колачинская-Штрац З., Сулей Дж. И др.Эффективность и безопасность циклофосфамида, азатиоприна и циклоспорина (циклоспорина) в качестве адъювантных препаратов при вульгарной пузырчатке. Am J Clin Dermatol. 2007. 8 (2): 85–92. [PubMed] [Google Scholar] 14. Чамс-Давачи С., Эсмаили Н., Данешпажу М. и др. Рандомизированное контролируемое открытое исследование четырех схем лечения вульгарной пузырчатки. J Am Acad Dermatol. 2007. 57 (4): 622–628. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ацмони Л., Ходак Э., Лешем Ю.А. и др. Роль адъювантной терапии при пузырчатке: систематический обзор и метаанализ.J Am Acad Dermatol. 2015; 73 (2): 264–271. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фемиано Ф., Гомбос Ф., Скалли С. Pemphigus vulgaris с оральным поражением: оценка двух различных терапевтических протоколов системных кортикостероидов. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002. 16: 353–356. [PubMed] [Google Scholar] 18. Mentink LF, Mackenzie MW, Toth GG и др. Рандомизированное контролируемое испытание адъювантной пероральной пульс-терапии дексаметазоном при вульгарной пузырчатке: испытание PEMPULS. Arch Dermatol. 2006; 142: 570–576. [PubMed] [Google Scholar] 19.Скьяво А.Л., Пука Р.В., Руокко В. и др. Адъювантные препараты при аутоиммунных буллезных заболеваниях, эффективность и безопасность: факты и противоречия. Clin Dermatol. 2010. 28: 337–343. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ансти А.В., Вакелин С., Рейнольдс Нью-Джерси. Британская ассоциация дерматологов, Подкомитет по терапии, рекомендациям и аудиту. Рекомендации по назначению азатиоприна в дерматологии. Br J Dermatol. 2004; 151: 1123–1132. [PubMed] [Google Scholar] 21. Бадаламенти С.А., Кердель Ф.А. Азатиоприн. В: Wolverton SE, редактор.Комплексная дерматологическая медикаментозная терапия. 2-е изд. Лондон: Эльзевир; 2007. С. 183–195. [Google Scholar] 22. Meggitt SJ, Anstey AV, Mohd Mustapa MF, Reynolds NJ, Wakelin S. Рекомендации Британской ассоциации дерматологов по безопасному и эффективному назначению азатиоприна 2011. Br J Dermatol. 2011; 165: 711–734. [PubMed] [Google Scholar] 23. Чамс-Давачи С., Мортазавизаде А., Данешпажу М. и др. Рандомизированное двойное слепое исследование преднизолона и азатиоприна в сравнении с преднизолоном и плацебо при лечении вульгарной пузырчатки.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013. 27 (10): 1285–1292. [PubMed] [Google Scholar] 24. Чамс-Давачи С., Эсмаили Н., Данешпажу М. и др. Рандомизированное контролируемое открытое исследование четырех схем лечения вульгарной пузырчатки. Arch Dermatol. 2007. 57: 622–628. [PubMed] [Google Scholar] 25. Chaidemenos G, Apalla Z, Koussidou T. и др. Высокие дозы преднизона перорально по сравнению с преднизоном плюс азатиоприн для лечения пузырчатки полости рта: ретроспективное, двухцентровое, сравнительное исследование. J Eur Acad Dermatol Venereol.2011; 25: 206–210. [PubMed] [Google Scholar] 26. Мимуни Д., Анхальт Г.Дж., Камминз Д.Л. и др. Лечение вульгарной пузырчатки и листовидной пузырчатки микофенолятмофетилом. Arch Dermatol. 2003. 139: 739–742. [PubMed] [Google Scholar] 27. Байссерт С., Мимуни Д., Канвар А.Дж. и др. Лечение вульгарной пузырчатки преднизоном и микофенолятмофетилом: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Invest Dermatol. 2010; 130: 2041–2048. [PubMed] [Google Scholar] 28. Иоаннидес Д., Апалла З., Лазариду Э., Ригопулос Д.Оценка микофенолятмофетила как стероидсберегающего средства при пузырчатке: рандомизированное проспективное исследование. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26: 855–860. [PubMed] [Google Scholar] 29. Enk AH, Knop J. Mycophenolate эффективны при лечении вульгарной пузырчатки. Arch Dermatol. 1999; 135: 54–56. [PubMed] [Google Scholar] 30. Пауэлл А.М., Альберт С., Аль Фарес С. и др. Оценка эффективности микофенолятмофетила при пузырчатке. Br J Dermatol. 2003. 149: 138–145. [PubMed] [Google Scholar] 31.Chrysomallis F, Ioannides D, Teknetzis A и др. Лечение вульгарной пузырчатки полости рта. Int J Dermatol. 1994; 33: 803–807. [PubMed] [Google Scholar] 32. Cummins DL, Mimouni D, Anhalt GJ и др. Циклофосфамид для перорального применения для лечения вульгарной пузырчатки и foliaceus. J Am Acad Dermatol. 2003. 49: 276–280. [PubMed] [Google Scholar] 33. Верт В.П., Фивенсон Д., Пандья А.Г. и др. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование дапсона как глюкокортикоидсберегающего средства при поддерживающей фазе пузырчатки обыкновенной.Arch Dermatol. 2008; 144: 25–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Баум С., Гринбергер С., Самуэлов Л. и др. Метотрексат — эффективная и безопасная вспомогательная терапия при вульгарной пузырчатке. Eur J Dermatol. 2012; 22: 83–87. [PubMed] [Google Scholar] 35. Шмидт Э., Гебелер М., Цилликенс Д. Ритуксимаб при тяжелой пузырчатке. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1173: 683–691. [PubMed] [Google Scholar] 36. Zambruno G, Borradori L. Иммунотерапия ритуксимабом при пузырчатке: терапевтические эффекты помимо истощения B-клеток.J Invest Dermatol. 2008. 128: 2745–2747. [PubMed] [Google Scholar] 37. Эминг Р., Нагель А., Вольф-Франке С. и др. Ритуксимаб оказывает двойное действие при вульгарной пузырчатке. J Invest Dermatol. 2008. 128: 2850–2858. [PubMed] [Google Scholar] 38. Касперкевич М., Шиманович И., Мейер М. и др. Лечение тяжелой пузырчатки комбинацией иммуноадсорбции, ритуксимаба, импульсного дексаметазона и азатиоприна / микофенолата мофетила: пилотное исследование с участием 23 пациентов. Br J Dermatol. 2012; 166: 154–160. [PubMed] [Google Scholar] 39.Хертл М., Зилликенс Д., Боррадори Л. и др. Рекомендации по применению ритуксимаба (антитела к CD20) при лечении аутоиммунных буллезных кожных заболеваний. J Dtsch Dermatol Ges. 2008. 6: 366–373. [PubMed] [Google Scholar] 40. Канвар А.Дж., Винай К., Саваткар Г.У. и др. Клинические и иммунологические результаты лечения высокими и низкими дозами ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой: рандомизированное сравнительное слепое исследование с наблюдателем. Br J Dermatol. 2014. 170 (6): 1341–1349. [PubMed] [Google Scholar] 41. Эмбер К., Хертл М.Оценка истории лечения и его связи с клиническими исходами и рецидивом у 155 пациентов с пузырчаткой, ответивших на однократный курс ритуксимаба. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (4): 777–782. [PubMed] [Google Scholar] 42. Грегориу С., Гиатраку С., Теодоропулос К. и др. Пилотное исследование 19 пациентов с тяжелой пузырчаткой: профилактическое лечение ритуксимабом не принесло пользы. Дерматология. 2014; 228: 158–165. [PubMed] [Google Scholar] 43. Лупи Ф., Мазини С., Корона Р., Пудду П., Де Пита О.Терапия ритуксимабом при аутоиммунной пузырчатке: результаты одноцентрового наблюдательного исследования 42 случаев с долгосрочным наблюдением. J Am Acad Dermatol. 2012. 67 (4): 617–622. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ахмед А.Р., Спигельман З., Кавачини Л.А. и др. Лечение вульгарной пузырчатки ритуксимабом и внутривенным введением иммуноглобулина. N Engl J Med. 2006; 355: 1772–1779. [PubMed] [Google Scholar] 46. Амагай М., Икеда С., Симидзу Х. и др. Группа исследования пузырчатки. Рандомизированное двойное слепое исследование внутривенного иммуноглобулина при пузырчатке.J Am Acad Dermatol. 2009. 60: 595–603. [PubMed] [Google Scholar] 47. Арнольд Д.Ф., Бертон Дж., Шайн Б. и др. Плацебо-контролируемое перекрестное исследование «n-of-1» внутривенного иммуноглобулина в качестве адъювантной терапии при рефрактерной пузырчатке обыкновенной. Br J Dermatol. 2009; 160: 1098–1102. [PubMed] [Google Scholar] 48. Карбон Дж. Побочные реакции и патогенетическая безопасность внутривенного иммуноглобулина. Curr Drug Saf. 2007; 2: 9–18. [PubMed] [Google Scholar] 49. Лопес-Роблес Э., Авалос-Диас Э., Вега-Мемие Э. и др. TNFalpha и IL-6 являются медиаторами образования пузырей при пузырчатке.Int J Dermatol. 2001. 40: 185–188. [PubMed] [Google Scholar] 50. Якоби А., Шулер Г., Хертл М. Быстрый контроль рефрактерной к терапии вульгарной пузырчатки путем лечения ингибитором фактора некроза опухоли-альфа инфликсимабом. Br J Dermatol. 2005; 153: 448–449. [PubMed] [Google Scholar] 51. Пардо Дж., Меркадер П., Махикс Л., Санчес-Карасо Дж. Л., Оливер В., Фортеа Дж. М.. Инфликсимаб в лечении тяжелой вульгарной пузырчатки. Br J Dermatol. 2005. 153: 222–223. [PubMed] [Google Scholar] 52. Гарсия-Рабаско А., Альсина-Гиберт М., Пау-Карл I, Иранцо П.Неэффективность терапии инфликсимабом у двух пациентов с вульгарной пузырчаткой. J Am Acad Dermatol. 2012; 67 (5): e196 – e197. [PubMed] [Google Scholar] 53. Холл Р.П., 3-й, Фэрли Дж., Вудли Д. и др. Многоцентровое рандомизированное исследование лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой инфликсимабом и преднизоном по сравнению с одним преднизоном. Br J Dermatol. 2015; 172: 760–768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Boussemart L, Jacobelli S, Batteux F и др. Аутоиммунные буллезные кожные заболевания, возникающие при терапии противоопухолевым фактором некроза: два клинических случая.Дерматология. 2010. 221 (3): 201–205. [PubMed] [Google Scholar] 55. Зилликенс Д., Дерфлер К., Эминг Р. и др. Рекомендации по применению иммуноафереза ​​при лечении аутоиммунных буллезных заболеваний. J Dtsch Dermatol Ges. 2007. 5: 881–887. [PubMed] [Google Scholar] 56. Behzad M, M € obs C, Kneisel A, et al. Комбинированное лечение иммуноадсорбцией и ритуксимабом приводит к быстрой и продолжительной клинической ремиссии при трудно поддающейся лечению пузырчатке обыкновенной. Br J Dermatol. 2012; 166: 844–852. [PubMed] [Google Scholar] 57.Тан-Лим Р., Быстрин Дж. Влияние плазмафереза ​​на уровень циркулирующих антител к пузырчатке. J Am Acad Dermatol. 1990; 22: 35–40. [PubMed] [Google Scholar] 58. Касуя А., Морики М., Тацуно К., Хиракава С., Токура Ю. Эффективность очистки аутоантител при плазмаферезе с двойной фильтрацией для листовой пузырчатки. Acta Derm Venereol. 2013; 93 (2): 181–182. [PubMed] [Google Scholar] 59. Рануга П.С., Кумари Р., Карта Л. Б., Парамешваран С., Таппа Д. М.. Терапевтический плазмаферез как кризисный вариант при тяжелой вульгарной пузырчатке.Индийский J Dermatol Venereol Leprol. 2012; 78: 508–510. [PubMed] [Google Scholar] 60. Йе С.В., Сами Н., Ахмед Р.А. Лечение вульгарной пузырчатки: текущие и новые возможности. Am J Clin Dermatol. 2005. 6: 327–342. [PubMed] [Google Scholar] 61. Perotti C, Torretta L, Viarengo G и др. Возможность и безопасность новой методики экстракорпоральной фотохимиотерапии: опыт 240 процедур. Haematologica. 1999; 84: 237–241. [PubMed] [Google Scholar] 62. Воллина Ю., Ланге Д., Смотрит А. Кратковременное экстракорпоральное лечение 36.фотохимиотерапия в лечении лекарственно-устойчивых аутоиммунных буллезных заболеваний. Дерматология. 1999; 198: 140–144. [PubMed] [Google Scholar] 63. Голлник Х.П., Овсяновски М., Таубе К.М. и др. Безреагирующая тяжелая генерализованная пузырчатка обыкновенная успешно купируется экстракорпоральным фотоферезом. J Am Acad Dermatol. 1993. 28: 122–124. [PubMed] [Google Scholar] 64. Праджапати V, Мидларски PR. Достижения в терапии пузырчатки. Skin Therapy Lett. 2008; 13: 4–7. [PubMed] [Google Scholar]

Лечение вульгарной пузырчатки: проблемы и решения

Clin Cosmet Investig Dermatol.2015; 8: 521–527.

Стаматис Грегориу

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Урания Эфтимиу

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины

Кристина Стефанаки

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Димитрис Ригопулос

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

2-е отделение дерматологии и венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, Афины, Греция

Для переписки: Стаматис Грегориу, 2-е отделение дерматологической венерологии, Медицинская школа Афинского университета, больница Аттикон, улица Римини 1, Афины 12462, Греция , Тел. + 30 21 0583 2396, факс: +30 21 0583 2397 , Электронная почта rg.oohay @ gergmats Авторские права © 2015 Gregoriou et al. Эта работа опубликована Dove Medical Press Limited и находится под лицензией Creative Commons Attribution — Non Commercial (unported, v3.0) License. Полные условия лицензии доступны по адресу http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0 /. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения Dove Medical Press Limited при условии правильной атрибуции работы. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Основная цель лечения вульгарной пузырчатки — контролировать заболевание, предотвращать рецидивы и избегать побочных эффектов, связанных с длительным применением стероидов и иммунодепрессантов.Системные кортикостероиды остаются золотым стандартом лечения вульгарной пузырчатки. Азатиоприн и микофенолят мофетил являются первой линией стероидсберегающего лечения. Ритуксимаб является чрезвычайно эффективным в непокорных пузырчатка, когда другие методы лечения не в состоянии контролировать заболевание. Европейский форум дерматологов рекомендует снижать дозу преднизолона на 25% каждые 2 недели после фазы консолидации и на 5 мг каждые 4 недели, когда доза снижается до <20 мг. Если у пациента рецидив, варианты включают увеличение дозы стероидов до предыдущей, добавление иммунодепрессанта, если используется монотерапия стероидами, или замена иммунодепрессанта первой линии другим, если он уже проходит комбинированную терапию.

Ключевые слова: pemphigus vulgaris, лечение, стероиды, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолат

Pemphigus vulgaris: проблемы лечения

Pemphigus vulgaris (PV) является потенциально смертельным аутоиммунным, интраэпителиальным заболеванием, связанным с кожными волдырями и волдырями слизистых оболочек и гистологически — акантолизом.1 Это опосредуется циркулирующими десмоглеин-реактивными аутоантителами, направленными против поверхности клеток кератиноцитов.2

Основная цель терапевтического лечения PV состоит в том, чтобы первоначально контролировать заболевание, лечить буллезные участки кожи и слизистые поражения, и минимизировать связанные функциональные нарушения.Следовательно, настоящая задача состоит в том, чтобы предотвратить рецидивы в долгосрочной перспективе и избежать побочных эффектов, связанных с длительным применением стероидов и иммунодепрессантов. Такое намерение требует тщательного клинического мониторинга эффективности и безопасности лечения.3 Быстрое снижение дозы стероидов после достижения контроля над заболеванием и введение новых иммунодепрессантов с менее долгосрочными побочными эффектами снизили как заболеваемость, так и смертность пациентов с пузырчаткой в последние десятилетия.4 Тем не менее, потребность в терапии пузырчатки остается неудовлетворенной. Несмотря на то, что в медицинской литературе подчеркивается ключевое значение постепенного снижения иммуносупрессивной терапии, существует несколько рекомендаций относительно продолжительности поддерживающей терапии или предпосылок ее прекращения. Целью должно быть достижение как можно более быстрой ремиссии, как можно меньшего количества обострений и минимальной заболеваемости, связанной с лечебными средствами. Задача состоит в том, чтобы свести к минимуму госпитализацию и улучшить качество жизни пациентов.

PV отличается разнообразием, что делает каждого пациента уникальной задачей. Пациенты могут иметь поражения исключительно на слизистых оболочках и иметь ограниченное кожное или обширное поражение слизистых оболочек. Сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, гипертония, предыдущие или существующие злокачественные новообразования, хронические инфекции и связанные с ними осложнения, могут ограничивать доступные варианты лечения. Кроме того, лечение пациентов в начале заболевания сильно отличается от лечения пациентов с упорными заболеваниями или пациентов после множественных ремиссий, поскольку у последних обычно более ухудшается качество жизни, связанное со здоровьем, и соблюдение режима лечения.Это разнообразие в популяции пациентов наряду с редкостью заболевания является основной причиной ограниченного числа сравнительных исследований по лечению пузырчатки. Существует много используемых терапевтических вмешательств, которые не были оценены в хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Размер выборки проводимых исследований часто невелик и иногда оценивается как недостаточный для получения окончательных результатов5. Большинство опубликованных данных относятся к пациентам в начале болезни. Продолжительность последующего наблюдения также варьируется в литературе, что ограничивает возможности проведения долгосрочного анализа риска и пользы.Отсутствие единообразных критериев оценки результатов ограничивает возможность метаанализа и достоверность руководств по лечению, основанных на доказательствах. Европейским дерматологическим форумом (EDF) 3 и недавним международным консенсусом была предпринята попытка ввести общие определения и конечные точки лечения PV. Кроме того, разработка оценок тяжести заболевания поможет в сравнительной оценке различных исследований. Эксперты оценивают легкое, умеренное или тяжелое заболевание по-разному. Некоторые авторы определяют степень тяжести на основе пораженной площади поверхности тела, в то время как другие используют количество новых волдырей в день, чтобы разграничить ограниченное и тяжелое заболевание.7–9 Однако, даже при отсутствии новых волдырей и независимо от пораженных участков, поражение функциональных критических участков, таких как поверхности слизистой оболочки или глазное заболевание, может потребовать более агрессивной терапии.

Общие определения, конечные точки и оценки степени серьезности означают, что даже данные из испытаний с недостаточной мощностью можно использовать вместе с другими аналогичными в метаанализе. Цель этого обзора не состоит в том, чтобы дать подробную оценку всех вариантов лечения в PV. Мы сосредоточимся на спорных вопросах использования наиболее распространенных агентов и на том, как противостоять проблемам лечения, основываясь на имеющихся литературных данных.

Заявление о консенсусе

Заявление о консенсусе о взаимоприемлемых общих определениях пузырчатки было разработано Международным комитетом по пузырчатке.6

Исходным уровнем считается день начала терапии врачом.

Контроль активности заболевания — это время от исходного уровня до момента, когда новые очаги перестанут образовываться, а уже существующие очаги заживут. Это знаменует начало фазы консолидации.

Конец фазы консолидации определяется как время, когда новые поражения не появляются в течение как минимум 2 недель и примерно 80% установленных поражений заживают.Клиницисты начинают снижать дозировку кортикостероидов (КС).

Полная ремиссия на терапии определяется как отсутствие новых или установленных поражений в течение как минимум 2 месяцев, пока пациент получает минимальную терапию.

Минимальная терапия определяется как преднизолон ≤10 мг / день (или его эквивалент) и / или минимальная адъювантная терапия в течение как минимум 2 месяцев.

Минимальная адъювантная терапия определяется как половина дозы, которая должна быть определена как неэффективность лечения.

Полная ремиссия при прекращении терапии определяется как отсутствие новых и / или установленных очагов поражения в течение как минимум 2 месяцев, в то время как пациент не получает всю системную терапию как минимум на 2 месяца.

Рецидив / обострение — это появление ≥3 новых очагов поражения в месяц, которые не заживают спонтанно в течение 1 недели или в результате расширения установленных очагов поражения, у пациента, который достиг контроля активности заболевания.

Можно утверждать, что такие определения более подходят для клинических исследований. Однако их можно легко внедрить даже в повседневную клиническую практику больниц без сложных вычислений, и они предлагают неоценимую общую оценку каждого пациента на каждой стадии лечения.

Лечебные агенты

Целью фармакологической терапии ПВ является снижение воспалительной реакции и выработки аутоантител.

Стероиды

Системные КС по-прежнему являются препаратами первой линии для лечения PV. Одна из основных проблем у неосложненных пациентов заключается в том, что быстрый контроль над заболеванием достигается с помощью монотерапии кортикостероидами. Контроль активности болезни обычно достигается в течение нескольких недель. Для полной ремиссии при минимальном лечении требуются месяцы, в то время как для полной ремиссии при прекращении лечения часто требуется несколько месяцев или даже лет терапии.10

Вторая дискуссия часто касается того, следует ли начинать с низкой или высокой дозы CS. Руководящие принципы EDF и Европейской академии дерматологии и венерологии рекомендуют начальную дозу преднизолона 0,5–1,5 мг / кг / сут, а если контроль над заболеванием не достигается в течение 2 недель, — более высокую дозу преднизолона (до 2 мг / кг). может быть введен.3 Оптимальная доза не проверена. Контролируемое исследование не показало значимых различий в отношении продолжительности ремиссии и частоты рецидивов через 5 лет у пациентов, рандомизированных для лечения либо низкими дозами преднизолона перорально (1 мг / кг / сут), либо высокими дозами преднизолона перорально (2.0–2,5 мг / кг / сут) .11 После того, как ремиссия будет индуцирована и поддерживается с заживлением большинства поражений, дозу можно уменьшить на 25%. Снижение может проводиться раз в две недели с более медленным снижением при достижении доз ниже 20 мг / сут.12

CS можно комбинировать с иммунодепрессантами, особенно при осложнениях из-за ожидаемого длительного применения (> 4 месяцев), таких как гипертензия, сахарный диабет, и остеопороз ожидаются3. Несмотря на то, что превосходство стероидов и адъювантной терапии над монотерапией преднизолоном является спорным, значительные усилия были направлены на поиск оптимального стероидсберегающего средства.13,14 В недавнем систематическом обзоре, в котором оценивали РКИ с адъювантной терапией азатиоприном, микофенолятмофетилом (MMF), циклофосфамидом, циклоспорином, внутривенным иммуноглобулином (IVIG), плазмообменом и инфликсимабом у пациентов с PV, был сделан вывод о том, что адъюванты не были полезны для достижения ремиссии, но было обнаружено, что в совокупности риск рецидива снижается на 29% .15

Если требуются дозы преднизолона выше 100 мг / сут, можно рассмотреть возможность пульс-терапии пероральными или внутривенными (в / в) стероидами.Режим внутривенного введения бетаметазона в сочетании с пероральным преднизолоном у пациентов с PV показал более короткое время до ремиссии, клиническое разрешение (включая поражения ротовой полости) и незначительные побочные эффекты по сравнению с монотерапией пероральным преднизолоном.16 Обычно используется импульсный режим 100 мг / сут. d внутривенно дексаметазон в течение 3 дней каждые 2–3 недели.17 Однако импульсные КС, по-видимому, не имеют дополнительных преимуществ по сравнению с традиционным лечением первой линии пероральным преднизолоном и иммуносупрессивными адъювантами18. В большинстве исследований изучается эффективность пульса. К стероидному лечению привлекаются пациенты с рефрактерной ПВ.У таких пациентов импульсная терапия с внутривенным введением дексаметазона может быть надежной альтернативой, когда другие варианты не помогли.

Лечение второй линии в случае противопоказаний к глюкокортикоидам или осложнений из-за ожидаемого длительного применения (> 4 месяцев) заключается в комбинированном или однократном применении иммунодепрессантов, таких как азатиоприн, MMF, дапсон, метотрексат, циклофосфамид и циклоспорин. В последние годы сообщалось о том, что использование ВВИГ и биопрепаратов, таких как инфликсимаб и особенно ритуксимаб, дает отличные результаты в рефрактерных случаях.

Азатиоприн

Азатиоприн — один из основных адъювантов, используемых при PV.19. Согласно рекомендациям EDF, он считается адъювантным иммунодепрессантом первой линии. Доза варьируется от 1 до 3 мг / кг / сут в зависимости от активности фермента тиопуринметилтрансферазы (TPMT), участвующего в метаболизме препарата. Когда уровни TPMT высоки, вводятся обычные дозы азатиоприна (до 2,5 мг / кг / сут), в то время как взрослые с PV и средними или низкими уровнями TPMT должны получать поддерживающую дозу (до 0.5–1,5 мг / кг / сут). Азатиоприн не следует применять пациентам без активности TPMT. Первоначально может быть введена доза 50 мг / сут, а если идиосинкразических реакций не возникает, ее можно увеличить через неделю. В случае идиосинкразических реакций его следует прекратить.20–22. Основным преимуществом адъювантного азатиоприна является его стероидсберегающий эффект.23 Сообщалось, что для азатиоприна требуется более низкая кумулятивная доза ХС для ремиссии, при этом некоторые исследователи сообщают о лучшем сохранении стероидов. эффект по сравнению с MMF и циклофосфамидом, 24 в то время как другие пришли к выводу, что циклофосфамид превосходит.13 Побочные эффекты адъювантной терапии азатиоприном снижаются по сравнению с монотерапией стероидами без какого-либо ущерба для скорости клинической ремиссии.25

Микофенолят мофетил

MMF является безопасным стероидсберегающим агентом26. руководству EDF. Оптимальная доза зависит от веса, доза 2 г / сут рекомендуется для среднего пациента с массой тела 75 кг. Постепенное увеличение дозы на 500 мг / нед до тех пор, пока не будет предложена конечная доза 2 г / день, чтобы избежать нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.1 Эффективность обсуждается. В недавнем РКИ не было обнаружено, что ММФ (2 или 3 г / сут) плюс пероральные КС лучше по сравнению с пероральными КС и плацебо у пациентов с легкой или умеренной ПВ. Первичной конечной точкой были пациенты, ответившие на лечение27. Другие исследователи также сообщили об отсутствии клинической пользы от применения адъювантного MMF к стероидам у пациентов с PV.28 MMF в сочетании с преднизолоном, по-видимому, играет более заметную положительную роль у пациентов с рецидивами PV29 или в случаях рефрактерной PV, которые не прошли предыдущее лечение.30

Циклофосфамид

Циклофосфамид считается адъювантной терапией иммунодепрессантами второй линии в соответствии с рекомендациями EDF. Его можно вводить либо в виде инфузии 500 мг внутривенно, либо в виде 2 мг / кг / сут перорально.3 Монотерапия циклофосфамидом не продемонстрировала каких-либо преимуществ по сравнению с преднизолоном.31 Некоторые авторы сообщают о превосходстве над азатиоприном или микофенолатом в качестве адъювантной терапии.13. потенциальные долгосрочные побочные эффекты (бесплодие, повышенный риск рака, инфекции, мочеполовые осложнения и лимфопения) еще больше ограничивают использование циклофосфамида.32

Дапсон

Дапсон рекомендуется в дозе 100 мг / сут или до ≤1,5 ​​мг / кг / сут в качестве стероидсберегающего средства.3 РКИ сообщило о превосходстве дапсона над плацебо как стероидсберегающего средства, когда первичной конечной точкой было снижение преднизолона до ≤7,5 мг / сут. Однако дапсон не продемонстрировал какого-либо улучшения в отношении ремиссии заболевания. 33 Перед тем, как начать терапию дапсоном, необходимо проверить сывороточную активность G6PD.

Метотрексат

Метотрексат можно использовать в качестве стероидсберегающего средства в дозе 10–20 мг / нед.3 Литературные данные, оценивающие его эффективность при лечении PV, немногочисленны. Недавнее ретроспективное исследование показало, что 21 из 25 пациентов снизили тяжесть ПВ и смогли снизить дозу стероидов через 6 месяцев при использовании адъювантной терапии с 15 мг метотрексата в неделю. 34

Ритуксимаб

Ритуксимаб представляет собой моноклональное гуманизированное антитело против CD20 с потенциалом снижения аутоантител к десмоглеину и избирательного истощения В-клеток.35–37 Ритуксимаб показан пациентам, у которых сохраняется зависимость от преднизолона более 10 мг в сочетании с иммуносупрессивным адъювантом в соответствии с EDF.График введения, описанный в литературе, составляет 1000 мг внутривенно каждые 2 недели или 375 мг / м ² каждую неделю.38–44 Та же доза может быть введена повторно в случае клинических рецидивов. Метаанализ лечения ритуксимабом при тяжелой пузырчатке показал ремиссию примерно у 95% от общего числа пациентов.35 Профилактическая инфузия после полной ремиссии, по-видимому, не дает каких-либо дополнительных преимуществ42. При использовании еженедельного протокола частота серьезных инфекций составила 3,9%. но 15,21% в протоколе раз в две недели.45 Однако частота непредвиденных смертельных инфекций, таких как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, не может быть оценена из-за редкости заболевания.3 Было показано, что сопутствующие длительные антибиотики и профилактика вируса герпеса резко снижают частоту инфекций42. не исключает необходимости в стероидах или иммунодепрессантах, и большинство пациентов в опубликованных исследованиях действительно использовали такую ​​терапию вместе с ритуксимабом.35 Перед началом лечения врачи должны иметь конкретную цель и конечную точку.Они также должны знать о его потенциальных побочных эффектах и ​​отсутствии информации о его долгосрочных эффектах. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время и после терапии.45

Внутривенные иммуноглобулины

Лечение ВВИГ может применяться при рефрактерной болезни или в случае противопоказаний к иммуносупрессивным адъювантам. Обычная доза составляет 2 г / кг / цикл, вводимая внутривенно в течение 2–5 дней подряд, ежемесячно.3 Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали различные дозы внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) и инфузии плацебо, продемонстрировало положительный эффект ВВИГ при лечении рефрактерной пузырчатки, указав дозу. –Ответная связь пролеченных пациентов.46 ВВИГ можно использовать в качестве адъювантной терапии системного КС и иммуносупрессивных адъювантов. 47 Лечение следует проводить в течение нескольких дней, чтобы избежать побочных эффектов, таких как головная боль и тошнота. ВВИГ может вызывать асептический менингит у пациентов, часто страдающих мигренью, и противопоказан пациентам с полным дефицитом IgA.48

Инфликсимаб

Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело против фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Было обнаружено, что TNF-α сильно экспрессируется акантолитическими клетками в PV.49 Имеется несколько историй болезни и серий случаев у пациентов с PV, успешно пролеченных инфликсимабом.50,51 С другой стороны, есть также несколько серий случаев и небольшое сравнительное исследование, показывающее отсутствие пользы у пациентов с PV, получавших инфликсимаб.52,53 Имеется также один случай, когда у пациента, получавшего инфликсимаб по поводу ревматоидного артрита, развилась листовая пузырчатка. 54 В контексте имеющихся данных инфликсимаб не играет роли в лечении PV.

Другие терапевтические стратегии

В дополнение к вышеупомянутым агентам, другие терапевтические стратегии для лечения PV, используемые дерматологами во всем мире в клинической практике, включают иммуноадсорбцию, терапевтический плазмаферез — плазмаферез — и экстракорпоральную фотохимиотерапию.

Иммуноадсорбция

Быстрое удаление циркулирующих аутоантител против Dsg1 и Dsg3 может быть достигнуто с помощью иммуноадсорбции. Он показан пациентам с рефрактерным ПВ, когда КС в сочетании с азатиоприном или микофенолатом не в состоянии контролировать заболевание. Рекомендуемый график — четыре курса иммуноадсорбции в течение 4 дней подряд (2,5-кратный объем плазмы в день), повторение через 4 недели при необходимости. Лечение можно проводить в сочетании с иммунодепрессантами, такими как ритуксимаб и циклофосфамид.55,56 Противопоказания включают тяжелые системные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и геморрагический диатез. Хотя иммуноадсорбция намного превосходит плазмаферез с точки зрения эффективности и безопасности, высокая стоимость адсорберов является основным ограничивающим фактором.

Терапевтический плазмаферез — плазмаферез

Плазмаферез — это метод экстракорпоральной очистки крови, при котором кровь непрерывно удаляется у пациента и разделяется на клеточные компоненты и плазму; клеточные компартменты возвращаются пациентам вместе с замещающим жидкоподобным альбумином.Плазмаферез описан как эффективная адъювантная терапия у пациентов с тяжелой формой PV для контроля активности заболевания путем снижения уровня аутоантител в сыворотке.57 Плазмообмен можно проводить с помощью устройства центрифугирования, используемого в банках крови. Плазмаферез с двойной фильтрацией — это новая процедура, которая в настоящее время преобладает из-за его преимущества в плане безопасности.58 При плазмаферезе с двойной фильтрацией иммуноглобулины удаляются выборочно, а потеря альбумина сводится к минимуму. Не существует стандартизированного протокола для количества и частоты сеансов; однако четыре или пять обменов плазмой, каждая из которых состоит из 1–1.5 объемов плазмы в течение 7–10 дней составляют адекватную краткосрочную терапию для удаления 90% общей исходной нагрузки иммуноглобулинов организма.59

Плазмаферез относительно безопасен, и связанный с ним риск инфицирования в основном составляет из-за стероидов и иммунодепрессантов, вводимых вместе с ним. Другие временные и незначительные побочные эффекты плазмафереза, о которых сообщалось, включают тромбоцитопению, гипогаммаглобулинемию, перегрузку жидкостью, приводящую к гипертензии и отеку легких, гипопротеинемию, анемию, лейкопению и гипокальциемию.60 Из-за быстрого сдвига жидкости, происходящего в результате удаления белков, которые поддерживают осмотическое давление, это может привести к серьезным проблемам у пациентов с нарушенной сердечной функцией.

Экстракорпоральная фотохимиотерапия

Экстракорпоральная фотохимиотерапия включает в себя сбор мононуклеарных клеток с помощью сепаратора клеток, их облучение ультрафиолетовым светом А (УФ-А) в присутствии 8-метоксипсоралена и реинфузию обработанных клеток пациенту . Механизм действия полностью не выяснен.Текущие знания позволяют предположить, что экстракорпоральная фотохимиотерапия является усилителем иммуногенности пептидов класса I, присутствующих на поверхности собранных моноядерных клеток.61 Она была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, и сообщалось о обнадеживающих результатах в лечении незлокачественных нарушений иммунной системы, таких как PV, склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный сахарный диабет, отторжение сердечного и почечного аллотрансплантата и хронического трансплантата. против болезни хозяина.Есть несколько серий случаев пациентов с ПВ, получавших экстракорпоральную фотохимиотерапию, при этом у большинства пациентов наблюдается значительное клиническое улучшение и отсутствие побочных эффектов.62–64

Поэтапная терапия после контроля заболевания

EDF предложил полезный алгоритм лечения для использования после фазы консолидации. Для полного заживления поражений пациентам обычно требуется 1–3 месяца.

• Начните постепенно снижать дозу стероидов, как только будет достигнут контроль над заболеванием.

• Снижайте снижение преднизолона на 25% каждые 2 недели. Когда пациент достигает дозы <20 мг, уменьшайте дозу медленнее. Снижение дозы на 5 мг каждые 4 недели может быть подходящим для большинства пациентов.

• Если во время постепенного прекращения пероральной терапии CS вновь появляется менее 3 очагов поражения, увеличьте дозу до последней эффективной дозы для пациента.

• Если у пациента наблюдается рецидив (> 3 очага поражения), возобновите пероральную терапию CS, вернувшись на два шага назад в предыдущей дозе, пока не будет достигнут контроль над поражениями.Впоследствии возобновите постепенное снижение приема системных стероидов. Если вы не можете добиться контроля над заболеванием, вернитесь к начальной дозе.

• Если пероральные КС назначаются в качестве монотерапии, добавьте иммунодепрессант.

• Если пероральные КС уже комбинируются с иммунодепрессантом, рассмотрите возможность замены иммунодепрессанта первого ряда другим или использования иммунодепрессанта второго ряда, включая иммуноадсорбцию, ВВИГ или ритуксимаб.

• Наблюдайте за пациентом на предмет нежелательных явлений и помните, что длительная иммуносупрессивная терапия увеличивает риск побочных эффектов.

• Если вы можете контролировать титры антител к DSg, помните, что сохранение высоких уровней анти-Dsg1 имеет положительную прогностическую ценность для кожных рецидивов, в то время как стойкость IgG к Dsg3 не обязательно указывает на рецидив слизистой оболочки.

Заключение

CS остаются золотым стандартом обработки PV. Поиск наиболее эффективных стероидсберегающих средств стал основной темой недавних исследований; однако доказательства неубедительны.Азатиоприн и ММФ являются первой линией стероидсберегающего лечения. Ритуксимаб является чрезвычайно эффективным в непокорной PV, где другие методы лечения не могут контролировать заболевание. Системное лечение ПВ является эффективным и позволило снизить частоту побочных эффектов и заболеваемость по сравнению с прошлым. Однако по мере того, как больше исследований будут включать общие определения и руководящие принципы, уровень доказательности и сила рекомендаций по лечению будут улучшаться, что приведет к сокращению продолжительности лечения и лучшему качеству жизни пациентов.

Сноски

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

1. Иоаннидес Д., Лазариду Э., Ригопулос Д. Пемфигус. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008. 22: 1478–1496. [PubMed] [Google Scholar] 2. Амагай М., Клаус-Ковтун В., Стэнли-младший. Аутоантитела против нового эпителиального кадгерина при вульгарной пузырчатке, болезни клеточной адгезии. Клетка. 1991; 67: 869–877. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хертл М., Едликова Х., Карпати С. и др.Пузырчатка. Руководство S2 по диагностике и лечению — разработано Европейским дерматологическим форумом (EDF) в сотрудничестве с Европейской академией дерматологии и венерологии (EADV) J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29: 405–414. [PubMed] [Google Scholar] 4. Быстрин JC, Steinman NM. Адъювантная терапия пузырчатки. Обновление. Arch Dermatol. 1996. 132: 203–212. [PubMed] [Google Scholar] 5. Мартин Л.К., Верт В.П., Вилланева Е.В., Мюррелл Д.Ф. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований обыкновенной пузырчатки и листовидной пузырчатки.J Am Acad Dermatol. 2011; 64: 903–908. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Мюррелл Д.Ф., Дик С., Ахмед А.Р. и др. Заявление о консенсусе по определению конечных точек заболевания и терапевтического ответа на пузырчатку. J Am Acad Dermatol. 2008. 58: 1043–1046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Pftze M, Niedermeier A, Hertl M, Eming R. Представляем новую шкалу интенсивности аутоиммунного буллезного кожного расстройства (ABSIS) при пузырчатке. Eur J Dermatol. 2007; 17: 4–11. [PubMed] [Google Scholar] 8. Розенбах М., Мюррелл Д.Ф., Быстрин Дж. К. и др.Надежность и конвергентная валидность двух инструментов оценки результатов лечения пузырчатки. J Invest Dermatol. 2009. 129: 2404–2410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Рахбар З., Данешпажу М., Миршамс-Шахшахани М. и др. Измерения активности болезни пузырчатки: индекс площади болезни пузырчатки, оценка интенсивности аутоиммунного буллезного кожного расстройства и оценка активности пузырчатки обыкновенной. J Am Acad Dermatol. 2014; 150 (3): 266–272. [PubMed] [Google Scholar] 10. Альмугайрен Н., Госпиталь V, Бедан С. и др. Оценка скорости длительной полной ремиссии при прекращении терапии у пациентов с пузырчаткой, получавших различные схемы, включая средние и высокие дозы кортикостероидов.J Am Acad Dermatol. 2013. 69 (4): 583–588. DOI: 10.1016 / j.jaad.2013.05.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ратнам К.В., Пхай К.Л., Тан С.К. Терапия пузырчатки пероральными схемами преднизолона: 5-летнее исследование. Int J Dermatol. 1990; 29: 363–367. [PubMed] [Google Scholar] 12. Харман К.Е., Альберт С., Блэк М.М., Руководство Британской ассоциации дерматологов по ведению вульгарной пузырчатки. Br J Dermatol. 2003; 149: 926–937. [PubMed] [Google Scholar] 13. Ольшевская М., Колачинская-Штрац З., Сулей Дж. И др.Эффективность и безопасность циклофосфамида, азатиоприна и циклоспорина (циклоспорина) в качестве адъювантных препаратов при вульгарной пузырчатке. Am J Clin Dermatol. 2007. 8 (2): 85–92. [PubMed] [Google Scholar] 14. Чамс-Давачи С., Эсмаили Н., Данешпажу М. и др. Рандомизированное контролируемое открытое исследование четырех схем лечения вульгарной пузырчатки. J Am Acad Dermatol. 2007. 57 (4): 622–628. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ацмони Л., Ходак Э., Лешем Ю.А. и др. Роль адъювантной терапии при пузырчатке: систематический обзор и метаанализ.J Am Acad Dermatol. 2015; 73 (2): 264–271. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фемиано Ф., Гомбос Ф., Скалли С. Pemphigus vulgaris с оральным поражением: оценка двух различных терапевтических протоколов системных кортикостероидов. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002. 16: 353–356. [PubMed] [Google Scholar] 18. Mentink LF, Mackenzie MW, Toth GG и др. Рандомизированное контролируемое испытание адъювантной пероральной пульс-терапии дексаметазоном при вульгарной пузырчатке: испытание PEMPULS. Arch Dermatol. 2006; 142: 570–576. [PubMed] [Google Scholar] 19.Скьяво А.Л., Пука Р.В., Руокко В. и др. Адъювантные препараты при аутоиммунных буллезных заболеваниях, эффективность и безопасность: факты и противоречия. Clin Dermatol. 2010. 28: 337–343. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ансти А.В., Вакелин С., Рейнольдс Нью-Джерси. Британская ассоциация дерматологов, Подкомитет по терапии, рекомендациям и аудиту. Рекомендации по назначению азатиоприна в дерматологии. Br J Dermatol. 2004; 151: 1123–1132. [PubMed] [Google Scholar] 21. Бадаламенти С.А., Кердель Ф.А. Азатиоприн. В: Wolverton SE, редактор.Комплексная дерматологическая медикаментозная терапия. 2-е изд. Лондон: Эльзевир; 2007. С. 183–195. [Google Scholar] 22. Meggitt SJ, Anstey AV, Mohd Mustapa MF, Reynolds NJ, Wakelin S. Рекомендации Британской ассоциации дерматологов по безопасному и эффективному назначению азатиоприна 2011. Br J Dermatol. 2011; 165: 711–734. [PubMed] [Google Scholar] 23. Чамс-Давачи С., Мортазавизаде А., Данешпажу М. и др. Рандомизированное двойное слепое исследование преднизолона и азатиоприна в сравнении с преднизолоном и плацебо при лечении вульгарной пузырчатки.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013. 27 (10): 1285–1292. [PubMed] [Google Scholar] 24. Чамс-Давачи С., Эсмаили Н., Данешпажу М. и др. Рандомизированное контролируемое открытое исследование четырех схем лечения вульгарной пузырчатки. Arch Dermatol. 2007. 57: 622–628. [PubMed] [Google Scholar] 25. Chaidemenos G, Apalla Z, Koussidou T. и др. Высокие дозы преднизона перорально по сравнению с преднизоном плюс азатиоприн для лечения пузырчатки полости рта: ретроспективное, двухцентровое, сравнительное исследование. J Eur Acad Dermatol Venereol.2011; 25: 206–210. [PubMed] [Google Scholar] 26. Мимуни Д., Анхальт Г.Дж., Камминз Д.Л. и др. Лечение вульгарной пузырчатки и листовидной пузырчатки микофенолятмофетилом. Arch Dermatol. 2003. 139: 739–742. [PubMed] [Google Scholar] 27. Байссерт С., Мимуни Д., Канвар А.Дж. и др. Лечение вульгарной пузырчатки преднизоном и микофенолятмофетилом: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Invest Dermatol. 2010; 130: 2041–2048. [PubMed] [Google Scholar] 28. Иоаннидес Д., Апалла З., Лазариду Э., Ригопулос Д.Оценка микофенолятмофетила как стероидсберегающего средства при пузырчатке: рандомизированное проспективное исследование. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26: 855–860. [PubMed] [Google Scholar] 29. Enk AH, Knop J. Mycophenolate эффективны при лечении вульгарной пузырчатки. Arch Dermatol. 1999; 135: 54–56. [PubMed] [Google Scholar] 30. Пауэлл А.М., Альберт С., Аль Фарес С. и др. Оценка эффективности микофенолятмофетила при пузырчатке. Br J Dermatol. 2003. 149: 138–145. [PubMed] [Google Scholar] 31.Chrysomallis F, Ioannides D, Teknetzis A и др. Лечение вульгарной пузырчатки полости рта. Int J Dermatol. 1994; 33: 803–807. [PubMed] [Google Scholar] 32. Cummins DL, Mimouni D, Anhalt GJ и др. Циклофосфамид для перорального применения для лечения вульгарной пузырчатки и foliaceus. J Am Acad Dermatol. 2003. 49: 276–280. [PubMed] [Google Scholar] 33. Верт В.П., Фивенсон Д., Пандья А.Г. и др. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование дапсона как глюкокортикоидсберегающего средства при поддерживающей фазе пузырчатки обыкновенной.Arch Dermatol. 2008; 144: 25–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Баум С., Гринбергер С., Самуэлов Л. и др. Метотрексат — эффективная и безопасная вспомогательная терапия при вульгарной пузырчатке. Eur J Dermatol. 2012; 22: 83–87. [PubMed] [Google Scholar] 35. Шмидт Э., Гебелер М., Цилликенс Д. Ритуксимаб при тяжелой пузырчатке. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1173: 683–691. [PubMed] [Google Scholar] 36. Zambruno G, Borradori L. Иммунотерапия ритуксимабом при пузырчатке: терапевтические эффекты помимо истощения B-клеток.J Invest Dermatol. 2008. 128: 2745–2747. [PubMed] [Google Scholar] 37. Эминг Р., Нагель А., Вольф-Франке С. и др. Ритуксимаб оказывает двойное действие при вульгарной пузырчатке. J Invest Dermatol. 2008. 128: 2850–2858. [PubMed] [Google Scholar] 38. Касперкевич М., Шиманович И., Мейер М. и др. Лечение тяжелой пузырчатки комбинацией иммуноадсорбции, ритуксимаба, импульсного дексаметазона и азатиоприна / микофенолата мофетила: пилотное исследование с участием 23 пациентов. Br J Dermatol. 2012; 166: 154–160. [PubMed] [Google Scholar] 39.Хертл М., Зилликенс Д., Боррадори Л. и др. Рекомендации по применению ритуксимаба (антитела к CD20) при лечении аутоиммунных буллезных кожных заболеваний. J Dtsch Dermatol Ges. 2008. 6: 366–373. [PubMed] [Google Scholar] 40. Канвар А.Дж., Винай К., Саваткар Г.У. и др. Клинические и иммунологические результаты лечения высокими и низкими дозами ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой: рандомизированное сравнительное слепое исследование с наблюдателем. Br J Dermatol. 2014. 170 (6): 1341–1349. [PubMed] [Google Scholar] 41. Эмбер К., Хертл М.Оценка истории лечения и его связи с клиническими исходами и рецидивом у 155 пациентов с пузырчаткой, ответивших на однократный курс ритуксимаба. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (4): 777–782. [PubMed] [Google Scholar] 42. Грегориу С., Гиатраку С., Теодоропулос К. и др. Пилотное исследование 19 пациентов с тяжелой пузырчаткой: профилактическое лечение ритуксимабом не принесло пользы. Дерматология. 2014; 228: 158–165. [PubMed] [Google Scholar] 43. Лупи Ф., Мазини С., Корона Р., Пудду П., Де Пита О.Терапия ритуксимабом при аутоиммунной пузырчатке: результаты одноцентрового наблюдательного исследования 42 случаев с долгосрочным наблюдением. J Am Acad Dermatol. 2012. 67 (4): 617–622. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ахмед А.Р., Спигельман З., Кавачини Л.А. и др. Лечение вульгарной пузырчатки ритуксимабом и внутривенным введением иммуноглобулина. N Engl J Med. 2006; 355: 1772–1779. [PubMed] [Google Scholar] 46. Амагай М., Икеда С., Симидзу Х. и др. Группа исследования пузырчатки. Рандомизированное двойное слепое исследование внутривенного иммуноглобулина при пузырчатке.J Am Acad Dermatol. 2009. 60: 595–603. [PubMed] [Google Scholar] 47. Арнольд Д.Ф., Бертон Дж., Шайн Б. и др. Плацебо-контролируемое перекрестное исследование «n-of-1» внутривенного иммуноглобулина в качестве адъювантной терапии при рефрактерной пузырчатке обыкновенной. Br J Dermatol. 2009; 160: 1098–1102. [PubMed] [Google Scholar] 48. Карбон Дж. Побочные реакции и патогенетическая безопасность внутривенного иммуноглобулина. Curr Drug Saf. 2007; 2: 9–18. [PubMed] [Google Scholar] 49. Лопес-Роблес Э., Авалос-Диас Э., Вега-Мемие Э. и др. TNFalpha и IL-6 являются медиаторами образования пузырей при пузырчатке.Int J Dermatol. 2001. 40: 185–188. [PubMed] [Google Scholar] 50. Якоби А., Шулер Г., Хертл М. Быстрый контроль рефрактерной к терапии вульгарной пузырчатки путем лечения ингибитором фактора некроза опухоли-альфа инфликсимабом. Br J Dermatol. 2005; 153: 448–449. [PubMed] [Google Scholar] 51. Пардо Дж., Меркадер П., Махикс Л., Санчес-Карасо Дж. Л., Оливер В., Фортеа Дж. М.. Инфликсимаб в лечении тяжелой вульгарной пузырчатки. Br J Dermatol. 2005. 153: 222–223. [PubMed] [Google Scholar] 52. Гарсия-Рабаско А., Альсина-Гиберт М., Пау-Карл I, Иранцо П.Неэффективность терапии инфликсимабом у двух пациентов с вульгарной пузырчаткой. J Am Acad Dermatol. 2012; 67 (5): e196 – e197. [PubMed] [Google Scholar] 53. Холл Р.П., 3-й, Фэрли Дж., Вудли Д. и др. Многоцентровое рандомизированное исследование лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой инфликсимабом и преднизоном по сравнению с одним преднизоном. Br J Dermatol. 2015; 172: 760–768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Boussemart L, Jacobelli S, Batteux F и др. Аутоиммунные буллезные кожные заболевания, возникающие при терапии противоопухолевым фактором некроза: два клинических случая.Дерматология. 2010. 221 (3): 201–205. [PubMed] [Google Scholar] 55. Зилликенс Д., Дерфлер К., Эминг Р. и др. Рекомендации по применению иммуноафереза ​​при лечении аутоиммунных буллезных заболеваний. J Dtsch Dermatol Ges. 2007. 5: 881–887. [PubMed] [Google Scholar] 56. Behzad M, M € obs C, Kneisel A, et al. Комбинированное лечение иммуноадсорбцией и ритуксимабом приводит к быстрой и продолжительной клинической ремиссии при трудно поддающейся лечению пузырчатке обыкновенной. Br J Dermatol. 2012; 166: 844–852. [PubMed] [Google Scholar] 57.Тан-Лим Р., Быстрин Дж. Влияние плазмафереза ​​на уровень циркулирующих антител к пузырчатке. J Am Acad Dermatol. 1990; 22: 35–40. [PubMed] [Google Scholar] 58. Касуя А., Морики М., Тацуно К., Хиракава С., Токура Ю. Эффективность очистки аутоантител при плазмаферезе с двойной фильтрацией для листовой пузырчатки. Acta Derm Venereol. 2013; 93 (2): 181–182. [PubMed] [Google Scholar] 59. Рануга П.С., Кумари Р., Карта Л. Б., Парамешваран С., Таппа Д. М.. Терапевтический плазмаферез как кризисный вариант при тяжелой вульгарной пузырчатке.Индийский J Dermatol Venereol Leprol. 2012; 78: 508–510. [PubMed] [Google Scholar] 60. Йе С.В., Сами Н., Ахмед Р.А. Лечение вульгарной пузырчатки: текущие и новые возможности. Am J Clin Dermatol. 2005. 6: 327–342. [PubMed] [Google Scholar] 61. Perotti C, Torretta L, Viarengo G и др. Возможность и безопасность новой методики экстракорпоральной фотохимиотерапии: опыт 240 процедур. Haematologica. 1999; 84: 237–241. [PubMed] [Google Scholar] 62. Воллина Ю., Ланге Д., Смотрит А. Кратковременное экстракорпоральное лечение 36.фотохимиотерапия в лечении лекарственно-устойчивых аутоиммунных буллезных заболеваний. Дерматология. 1999; 198: 140–144. [PubMed] [Google Scholar] 63. Голлник Х.П., Овсяновски М., Таубе К.М. и др. Безреагирующая тяжелая генерализованная пузырчатка обыкновенная успешно купируется экстракорпоральным фотоферезом. J Am Acad Dermatol. 1993. 28: 122–124. [PubMed] [Google Scholar] 64. Праджапати V, Мидларски PR. Достижения в терапии пузырчатки. Skin Therapy Lett. 2008; 13: 4–7. [PubMed] [Google Scholar]

Pemphigus vulgaris | DermNet NZ

Автор: Ванесса Нган, штатный писатель, 2003 г.Обновлено главным редактором DermNet NZ, адъюнкт-профессором Амандой Окли, дерматологом, январь 2019 г.

Что такое обыкновенная пузырчатка?

Pemphigus vulgaris — редкое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется болезненными волдырями и эрозиями на коже и слизистых оболочках, чаще всего во рту [1]. Pemphigus vulgaris составляет 70% всех случаев пузырчатки во всем мире, хотя в Новой Зеландии она встречается крайне редко (примерно один случай на миллион населения).

Двумя другими основными подтипами пузырчатки являются листовая пузырчатка и паранеопластическая пузырчатка.

пузырчатка обыкновенная

Кто болеет вульгарной пузырчаткой?

Pemphigus vulgaris поражает людей всех рас, возраста и пола. Чаще всего он появляется в возрасте от 30 до 60 лет и чаще встречается у евреев и индейцев, чем у других рас, предположительно по генетическим причинам.

Пемфигус, вызванный лекарствами, также распознается и чаще всего вызывается пеницилламином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина и цефалоспоринами.

Пемфигус иногда вызывается раком (паранеопластическая пузырчатка), инфекцией или травмой.

Что вызывает вульгарную пузырчатку?

Pemphigus vulgaris — это аутоиммунное образование пузырей.

Кератиноциты скреплены в уникальных липких местах, называемых десмосомами. При пузырчатке обыкновенной, аутоантитела к иммуноглобулину типа G (IgG) связываются с белком десмоглеин 3 (dsg3), который находится в десмосомах кератиноцитов в нижней части эпидермиса.В результате кератиноциты отделяются друг от друга и заменяются жидкостью (волдырем). Около 50% пациентов с вульгарной пузырчаткой также имеют антитела против dsg1.

Каковы клинические признаки вульгарной пузырчатки?

У большинства пациентов с вульгарной пузырчаткой сначала появляются поражения на слизистых оболочках, таких как ротовая полость и гениталии. Волдыри обычно появляются на коже через несколько недель или месяцев, хотя в некоторых случаях поражения слизистой оболочки могут быть единственным проявлением заболевания.

Поражения кожи выглядят как тонкостенные вялые пузыри, наполненные прозрачной жидкостью, которые легко лопаются, вызывая зудящие и болезненные эрозии. Чаще всего они возникают в верхней части груди, спине, волосистой части головы и лице. Эрозии кожных складок могут перерасти в вегетативные поражения, которые являются зернистыми и покрытыми коркой (вегетарианская пузырчатка). Кожа вокруг ногтей может быть болезненной, красной и опухшей.

Кожная пузырчатка обыкновенная

Внутренняя часть ротовой полости обычно поражается вульгарной пузырчаткой.Поражение глотки и гортани вызывает боль при глотании и хриплый голос. Поражение носа вызывает заложенность носа и кровотечение. Также могут быть поражены конъюнктива, пищевод, половые губы, влагалище, шейка матки, половой член, уретра и задний проход.

Признаки пузырчатки слизистой оболочки полости рта включают:

• Поражения полости рта у 50–70% пациентов
• Поверхностные пузыри и эрозии
• Широкое поражение ротовой полости
• Болезненные, медленно заживающие язвы
• Распространяется на гортань, вызывая охриплость при разговоре
• Проблемы с едой и питьем.

Вульгарная пузырчатка слизистой оболочки

См. Другие изображения пузырчатки обыкновенной.

Каковы осложнения вульгарной пузырчатки?

Pemphigus vulgaris может вызвать очень обширные, опасные для жизни эрозии, особенно если диагноз задерживается. Другие потенциально серьезные осложнения могут включать:

Как диагностируется вульгарная пузырчатка?

Для диагностики вульгарной пузырчатки обычно требуется биопсия кожи, прилегающей к поражению.Гистология обычно показывает округленные и разделенные кератиноциты (акантолитические клетки) чуть выше базального слоя эпидермиса. Могут сообщаться о надбазальном расщеплении. См. Патологию вульгарной пузырчатки.

Пемфигус подтверждается прямым иммунофлюоресцентным окрашиванием перилезионных биопсийных срезов кожи для выявления антител к иммуноглобулину (Ig) G или комплемента на поверхности клеток кератиноцитов.

В большинстве случаев циркулирующие антитела можно обнаружить с помощью анализа крови (непрямой иммунофлюоресцентный тест).Уровень антител колеблется и может отражать эффективность лечения. Специфические титры антител против dsg1 и против dsg3 также можно измерить в крови или слюне с помощью иммуноферментных анализов (ELISA).

Pemphigus vulgaris может сосуществовать с листовидной пузырчаткой, рубцовым пемфигоидом и красным плоским лишаем или их путать с ними.

Как оценивается тяжесть вульгарной пузырчатки?

Степень тяжести пузырчатки можно оценить с помощью различных систем оценки [2].

• PDAI: Индекс области заболевания пузырчаткой
• PAAS: Площадь пузырчатки и оценка активности
• PAS: Оценка активности пузырчатки
• ABSDIS: Оценка интенсивности аутоиммунного буллезного кожного расстройства
• Оценка по шкале Сарасват на оральную пузырчатку
• Pemphigus vulgaris Оценка тяжести поражения
• Классификация пузырчатки Harman
• Система подсчета очков Кумара
• Система подсчета очков Махаджана

Как лечить вульгарную пузырчатку?

Основной целью лечения вульгарной пузырчатки является уменьшение образования пузырей, предотвращение инфекций и ускорение заживления пузырей и эрозий [4.5]. Системные кортикостероиды> являются основой медикаментозного лечения для контроля заболевания, обычно в форме умеренных и высоких доз перорального преднизона или преднизолона, или в виде пульсирующего внутривенного введения метилпреднизолона. С момента их использования было предотвращено множество смертей от вульгарной пузырчатки (уровень смертности снизился с 99% до 5–15%). Кортикостероиды не являются лекарством от болезни, но улучшают качество жизни пациента за счет снижения активности болезни. Дозы кортикостероидов, необходимые для борьбы с вульгарной пузырчаткой, и продолжительность лечения могут привести к серьезным побочным эффектам и рискам.

Другие иммуносупрессивные препараты используются не по назначению для снижения дозы стероидов и могут потребоваться пациентам с вульгарной пузырчаткой в ​​течение многих лет. Чаще всего это:

Ритуксимаб в настоящее время одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США для первичного лечения вульгарной пузырчатки.

Другие лекарства, которые иногда используются при пузырчатке (часто в комбинации), включают:

При оптимальной терапии пациенты могут продолжать проявлять умеренную активность заболевания.

Другие соображения включают вакцинацию (живые вакцины противопоказаны), профилактику костей, базовую офтальмологическую оценку и психологическую поддержку при необходимости.

Местная терапия

Местная терапия кожной вульгарной пузырчатки может включать местные стероиды и смягчающие средства.

Лечение вульгарной пузырчатки слизистой оболочки может включать различные составы стероидов для местного применения, стероидов для внутриочагового воздействия, такролимуса для местного применения или циклоспорина для местного применения.

Общее ведение

Правильный уход за раной особенно важен, так как он должен способствовать заживлению волдырей и эрозий [5].

• Обращайтесь с кожей очень осторожно, чтобы не вызвать новых волдырей и эрозий.
• Надевайте хирургические перчатки и соблюдайте правила асептики при смене повязок.
• Анальгетики могут потребоваться особенно при смене повязки.
• Аккуратно промойте с помощью антисептического раствора или примите ванну с отбеливателем.
• Слейте воду из волдырей, но оставьте крышу блистера на месте.
• Нанесите мягкую смягчающую мазь, такую ​​как 50% белый мягкий парафин + 50% жидкий парафин, непосредственно на кожу или нанесите мазь на повязку.
• Используйте неприлипающие повязки (например, марлю, пропитанную петролатумом, или силиконовую сетку). Они могут содержать антисептик.
• Впитывающая повязка может быть наложена поверх первичной повязки, если эрозии сочатся.
• Будьте бдительны при выявлении и лечении любой инфекции.

Пациентам следует свести к минимуму действия, которые могут травмировать кожу и слизистые оболочки во время активных фаз заболевания. К ним относятся такие занятия, как контактные виды спорта, а также прием пищи или питья пищи, которая может раздражать или повредить внутреннюю часть рта (острая, кислая, жесткая и хрустящая пища).

Гигиена полости рта и надлежащий уход за зубами имеют важное значение.

• Используйте мягкую зубную щетку и зубную пасту без мяты, чтобы аккуратно и тщательно чистить зубы два раза в день.
• Прополощите рот антисептическим или противовоспалительным средством для полоскания рта.
• Лечите кандидоз полости рта, если он присутствует.

Будущие перспективы лечения

В будущем есть надежда, что будущее лечение пузырчатки будет более специфичным с меньшим количеством побочных эффектов. Сообщается, что антагонист CD20 офатумумаб эффективен [6].Исследователи сконструировали Т-клетки специфических химерных аутоантител-рецепторов для уничтожения десмоглеин-3-специфичных В-клеток у мышей. В настоящее время изучается возможность использования антинеонатального рецептора Fc в комбинации с ритуксимабом.

процедур | IPPF

IPPF не поддерживает какие-либо лекарства, методы лечения или продукты. Информация предоставлена ​​исключительно в информационных целях. Поскольку симптомы и тяжесть пузырчатки и пемфигоида у разных людей различаются, мы рекомендуем обсудить все лекарства и методы лечения с лечащим врачом (-ами) для надлежащей оценки, лечения и ухода.

Примечание. Информация является ключевым фактором при лечении любого заболевания и жизни с ним. Однако ситуация каждого пациента уникальна. IPPF напоминает вам, что любую информацию, найденную в Интернете или во время презентаций, следует обсудить с вашим врачом или медицинским персоналом, чтобы определить, применима ли она к вашей конкретной ситуации.

Три фазы лечения болезни, вызывающей образование пузырей

1. Контроль : период интенсивной терапии для подавления активности болезни до тех пор, пока не перестанут появляться новые очаги поражения.
2. Консолидация : Лекарства и дозы сохраняются до полного исчезновения поражений.
3. Техническое обслуживание : Медикаменты можно постепенно снижать, стремясь к наименьшей дозе, которая предотвращает появление новых поражений.

Начальная терапия: контроль и консолидация

Начальная терапия определяется степенью и скоростью прогрессирования поражений. Приоритетом является борьба с поражениями. Обычно при медленно прогрессирующей форме заболевания начальное лечение включает инъекции кортикостероидов в очаг поражения или местное применение кортикостероидов.

Поддерживающая терапия

После заживления большинства поражений дозу и тип лекарств постепенно снижают, чтобы ограничить риск побочных эффектов. Понимание скорости снижения дозы определяется клинической реакцией и общей активностью заболевания. Важно следить за этим балансом и ограничивать использование ненужных лекарств, поскольку многие смертельные случаи связаны с осложнениями, связанными с терапией.

В любой момент может произойти рецидив, что приведет к возобновлению усилий по борьбе с заболеванием.

Типы лечения

Кортикостероиды

Кортикостероиды имитируют действие гормонов надпочечников, которые естественным образом вырабатываются вашим организмом. Системные кортикостероиды являются наиболее распространенной терапией для лечения PV. В большинстве случаев при использовании в высоких дозах они могут быстро контролировать болезнь. Наиболее распространенные кортикостероиды включают преднизон и преднизолон.

Преднизон подавляет иммунную систему и ограничивает воспаление в организме. Преднизолон — это пероральный кортикостероид, который обычно используется в сочетании с иммунодепрессантом.

После того, как под контролем, использование стероидов постепенно сокращается, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. У некоторых пациентов наступает ремиссия; однако многим нужна небольшая поддерживающая доза, чтобы держать болезнь под контролем.

Актуальные стероиды можно использовать для лечения пузырчатки. Для устранения эрозии полости рта можно использовать стероидный ополаскиватель для рта, пасту, мазь или аэрозоль. Циклоспорин для местного применения также можно использовать для лечения пузырчатки полости рта.

Если поражены только рот и нос, лечение следует ограничить местными стероидами, внутриочаговыми инъекциями стероидов или периодическими короткими всплесками пероральных кортикостероидов.Если поражены десны, следует применять местную терапию с помощью гибких зубных ванночек.

Иммунодепрессанты

Следующие иммунодепрессанты используются для подавления иммунной системы. Для получения дополнительной информации о любом из следующих продуктов посетите веб-сайт производителя.

Азатиоприн (Имуран®, Азасан®) используется после первоначального лечения для лечения пузырчатки.

Микофенолат (CellCept®, Myfortic®) состоит из нескольких видов пенициллов, которые используются после первоначального лечения пузырчатки.

Циклофосфамид (Cytoxan®) — это пероральный циклофосфамид, который считается альтернативой азатиоприну. Из-за потенциальной токсичности этот препарат следует назначать пациентам, которые не реагируют на другие иммунодепрессанты.

Циклоспорин Gengraf®, Neoral®, Sandimmune® Capsules, Sandimmune® — пероральные растворы.

Ритуксимаб (Ритуксан®)

Ритуксимаб — это вариант лечения В-клеточными антителами для пациентов с пузырчаткой, который многие врачи используют в качестве терапии первой линии.В июне 2018 года FDA одобрило Ритуксан для лечения взрослых с умеренным и тяжелым PV. Ранее в этом году FDA предоставило Ритуксану для лечения PV приоритетный обзор, присвоение статуса прорывной терапии и статус орфанного лекарства.

Как это работает? В-клетки отвечают за выработку антител для организма, ритуксимаб действует как иммунодепрессант, разрушающий В-клетки иммунной системы. Курс ритуксимаба назначается с надеждой, что он уничтожит все В-клетки, вырабатывающие антитела при пузырчатке или пемфигоиде, удаляются.Может потребоваться повторное лечение ритуксаном, обычно через шесть месяцев или дольше после первоначального лечения.

Узнайте больше на нашей информационной странице Rituxan.

IVIG

Внутривенное введение иммуноглобулинов (ВВИГ) готовится путем извлечения плазмы из крови человека. ВВИГ вводится внутривенно; под кожу с помощью шприца или катетера. Требуемая дозировка зависит от пациента. Для лечения пузырчатки используются дозы до 2000 мг / кг. В связи с тем, что дозы выше, настои назначают курсом до пяти дней.Это лечение может стать пожизненным обязательством, или состояние может быть решено, а ВВИГ может быть прекращено.

Противовоспалительные средства

Используются противовоспалительные средства, такие как дапсон и тетрациклины, поскольку они также могут иметь стероидсберегающий эффект при легком и умеренном заболевании (e), часто у пациентов, находящихся на поддерживающей фазе, но зависимых от кортикостероидов. Дапсон является препаратом первой линии при герпетиформном дерматите, линейном заболевании IgA и более легких случаях листовой пузырчатки:

Дапсон

Дапсон следует начинать после скрининга на глюкозо-6-Р-дегидрогеназу и вводить как 7.5 мг / кг / день, до 200 мг / день.

• Актуальные кортикостероиды (высокая эффективность) обычно используются для лечения поражений.
• Как справиться с эрозиями и болью при эрозиях.
• В открытом проспективном исследовании 18 случаев было показано, что низкие дозы метотрексата эффективны для поддержания клинической ремиссии, вызванной первоначальным краткосрочным применением сильнодействующих местных стероидов;
• Учитывая, что прогноз при нелеченом АД лучше, чем при пузырчатке, побочные эффекты лечения вызывают большее беспокойство.
• Два небольших исследования тяжелого пемфигоида слизистой оболочки глаза предполагают, что это состояние более благоприятно реагирует на лечение циклофосфамидом в сочетании с преднизоном, тогда как дапсон подавляет некоторые случаи легкой и средней степени тяжести заболевания.

Тетрациклиновые антибиотики

Тетрациклин, доксициклин и миноциклин использовались некоторыми у пациентов с глюкокортикоидной зависимостью на поддерживающей фазе терапии, часто с ниацинамидом (никотинамидом).Он вводится в виде тетрациклина 2 г / день и ниацинамида 1,5 г / день (в разделенных дозах или миноциклина 100 мг два раза в день) и ниацинамида 1,5 г / день (в разделенных дозах).

Оральный

При множественных эрозиях полости рта практичными являются полоскания рта кортикостероидами, например, растворимая таблетка натрия фосфата бетаметазона 0,5 мг, растворенная в 10 мл воды, может использоваться до четырех раз в день, удерживая раствор во рту в течение примерно 5 раз. мин. Изолированные эрозии полости рта можно лечить применением триамцинолона ацетонида 0.1% в адгезивной пасте или 0,05% геле клобетазола. Местное применение циклоспорина (100 мг / мл) при оральной пузырчатке было описано и может принести определенную пользу, но стоит дорого (qq).

Побочные эффекты и меры предосторожности

Важно, чтобы все врачи, врачи и специалисты, участвующие в лечении, контактировали друг с другом, чтобы избежать противоречивых лекарств и быть уверенными, что лечение каждого врача работает согласованно. Результаты лабораторных исследований также следует сообщать всем врачам. У каждого человека могут возникнуть побочные эффекты, когда они начнут новое лечение, важно следить за своим врачом и связываться с ним, если у вас возникнут какие-либо побочные реакции.

Возможные побочные эффекты могут включать:

• Головные боли
• Тошнота
• Боль в желудке
• Высокое кровяное давление
• Инсульт
• Эмоциональные трудности или перепады настроения
• Увеличение веса

Тип предниз. Диабет (диабет, вызванный стероидами), это создает необходимость в модифицированной диете. Как правило, этот тип диабета будет уменьшаться при уменьшении дозировки преднизона и больше не будет присутствовать при прекращении приема преднизона.

Увеличение веса — еще один часто встречающийся побочный эффект преднизона. Тем, кто принимает преднизон, рекомендуется диета с высоким содержанием белка, низким содержанием углеводов и низким содержанием жиров и регулярная программа упражнений. Остеопороз, глаукома и катаракта также являются известными побочными эффектами преднизона.

СОВЕТ: Профилактика остеопороза

Остеопороз, истончение костей, является побочным эффектом высоких доз стероидов. Периодические тесты плотности костной ткани важны для определения здоровья костей и начала любого раннего лечения или начала приема добавок, если это необходимо.

Побочные эффекты могут включать:

• Головная боль
• Лихорадка
• Усталость
• Озноб
• Приливы
• Головокружение
• Крапивница
• Плотность груди
• Колебания мышц
• Тошнота
• Тошнота
• Тошнота

  ВВИГ считается безопасным, и большинство людей его переносят без проблем. Побочные реакции возникают менее чем у 1% пациентов.

  Пациенты с пузырчаткой и пемфигоидом, страдающие от побочных эффектов стероидной терапии, имеют более высокий риск побочных реакций.Большинство побочных эффектов возникает из-за слишком быстрого введения. Чтобы этого избежать, его вводят постепенно, начиная с очень низкой скорости и увеличивая с интервалами, пока не будет достигнута максимальная скорость.

  Побочные эффекты могут включать:

  • Головокружение
  • Слабость
  • Тошнота
  • Головокружение
  • Зуд

  Дополнительные симптомы у человека с лихорадкой могут включать:

• Боль в горле
• Проблемы с дыханием
• Боль в груди или плечах

Инфузионные реакции часто возникают в течение первых 24 часов после первой инфузии ритуксимаба.

Азатиоприн

• Боль в груди
• Кашель или охриплость
• Лихорадка или озноб
• Боль в пояснице или боку
• Болезненное или затрудненное мочеиспускание
• Точечные красные пятна на коже
• Одышка
• Одышка
• Кровоточащие десны
• Кровь в моче или стуле

Микофенолят

• Кровь в моче
• Боль или дискомфорт в груди
• Кашель или охриплость
• Лихорадка или озноб
• боль в боку
• Болезненное или затрудненное мочеиспускание
• Одышка
• Отек стоп или голеней

Циклофосфамид

Чаще:

• Кашель или охриплость
• Боковая лихорадка или озноб
• боль
• Отсутствие менструального цикла
• Па насыщенное или затрудненное мочеиспускание

При высоких дозах и / или длительном лечении:

• Кровь в моче
• Головокружение, спутанность сознания или возбуждение
• Учащенное сердцебиение
• Боль в суставах
• Одышка
• Отек стопы или голени
• Необычная усталость или слабость

Реже:

• Черный дегтеобразный стул
• Точечные красные пятна на коже
• Необычное кровотечение или синяки

Редко:

• Частое мочеиспускание Покраснение, отек или боль в месте инъекции
• Язвы во рту и на губах
• Внезапная одышка
• Необычная жажда
• Желтые глаза или кожа

Другие осложнения

У вас могут возникнуть трудности:

• Получение необходимой информации.
• Как справиться с высокими дозами лекарств, которые вам понадобятся на начальных этапах лечения.
• Как справиться с частыми визитами к амбулаторному пациенту, если ваши лекарства нужно вводить в больнице.
• Как справиться с эрозиями и болью при эрозиях.

Как только болезнь будет под контролем, вы можете столкнуться с трудностями:

• Как справиться с рецидивами и обострениями болезни.
• Жизнь с болью и незначительной активностью поражения.
• Зуд и жжение при эрозиях кожи.
• Как справиться с побочными эффектами медикаментозного лечения, особенно преднизолона и других иммунодепрессантов.
• Как справиться с другими эффектами, о которых сообщалось, такими как мышечная боль, бессонница, истощение или тошнота.

Некоторые пациенты обнаруживают, что после того, как П / П находится под контролем, их жизнь не сильно изменится. Другие считают, что болезнь влияет на их жизнь по-разному, в том числе:

• Финансовые проблемы, связанные с рецептами, специальными повязками и кремами, специальными жидкими продуктами питания и т. Д.На это может повлиять изменение статуса занятости или трудности с получением пособия по нетрудоспособности или пособия на жизнь по инвалидности.
• Изменение энергии.
• Управление социальными эффектами P / P, в частности, непредсказуемостью обострений.
• Дополнительное воздействие на тело, включая увеличение веса (от стероидов) и видимые эрозии на коже, которые могут оставлять обесцвеченные следы.

Pemphigus Vulgaris Лечение и ведение: медицинское обслуживание, консультации, диета