Антибиотики бета лактамы: БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ | Сидоренко С.В., Яковлев С.В.

J01C БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ, ПЕНИЦИЛЛИНЫ | ATC-классификация

J01C БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ, ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Эта группа включает бета-лактамные антибиотики и пенициллин, ингибирующие синтез белка в бактериальной клетке. Комбинации пенициллинов из разных 4-х уровней, включая ингибиторы бета-лактамазы, классифицированы в J01CR.

J01CA Пенициллины широкого спектра действия

Эта группа включает пенициллины с повышенной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, например, ампициллин и аналогичные антибиотики.

Сложные эфиры, например, пивампициллин и пивмециллин, имеют более высокую биодоступность и, следовательно, более низкие DDD, чем соответствующие неэфирные средства.

DDD для некоторых средств, например карбенициллина, пиперациллина, тикарциллина и сульбенициллина, рассчитаны с точки зрения применяемых доз по узким показаниям, то есть инфекциям, угрожающим жизни.

J01CE Пенициллины, чувствительные к действию бета-лактамаз

Бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин имеют разные DDD из-за различия в показаниях, пути введения и биодоступности. DDD для комбинации бензилпенициллина и прокаинпенициллина указаны с точки зрения лечения сифилиса, см. перечень DDD для комбинированных продуктов, www.whocc.no.

J01CF Пенициллины, устойчивые к действию бета-лактамаз

J01CG Ингибиторы бета-лактамаз

DDD для сульбактама указаны с точки зрения его применения вместе с ампициллином, обычно в соотношении доз 1: 2 соответственно.

J01CR Комбинации пенициллинов, в том числе с ингибиторами бета-лактамаз

Эта группа включает комбинации пенициллинов и/или ингибиторов бета-лактамаз. Комбинации, содержащие один пенициллин и ингибитор бета-лактамаз, классифицируются по разным 5-м уровням по пенициллину.

Комбинации двух или более пенициллинов с/без ингибитора бета-лактамаз классифицируются на отдельном 5-м уровне, J01CR50. Сультамициллину, пролекарству сульбактама и ампициллина, дается отдельный код 5-го уровня: J01CR04.

DDD для сультамициллина, пролекарства сульбактама и ампициллина, ниже, чем соответствующие DDD для обычной комбинации из-за более высокой биодоступности.

Аллергия на бета-лактамные антибиотики

Пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) широко применяются в клинической практике. Однако, серьезной проблемой остаются аллергические реакции на эти лекарственные средства, которая не только ставит под вопрос возможность их применения, но и может привести к угрожающим жизни состояниям. Для эффективной точной и безопасной диагностики аллергии к бета-лактамам разработаны специальные тест-системы

Аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики могут быть нескольких типов:

— ранние аллергические реакции, например, крапивница или анафилактический шок, обычно возникают в течение 30 мин после применения препарата. Они опосредованы IgE и возникают при повторном введении бета-лактамов. Симптомы анафилактического шока включают затрудненное дыхание, крапивницу, хрипы, сонливость, потерю сознания, частый или слабый пульс, посинение кожи, диарею, тошноту, рвоту. При подозрении на развитие анафилактической реакции следует без промедления вызвать скорую помощь,

— отсроченные аллергические реакции также опосредованы IgE, однако  развиваются через 2-72 ч после повторного применения бета-лактамного препарата. Отсроченные реакции могут проявляться крапивницей, зудом, бронхоспазмом, отеком гортани,

— поздние аллергические реакции наблюдаются чаще других – они развиваются более чем через 72 ч после приема препарата и проявляются сыпью, крапивницей, болью в суставах, лихорадкой. Они могут быть обусловлены IgE, но в их основе часто лежат другие иммунные механизмы.

На какие антигенные детерминанты бета-лактамов развивается иммунный ответ? Пенициллины — низкомолекулярные соединения, которые приобретают антигенные свойства только после связывания с белками-носителями в организме человека. Чаще других встречаются IgE против пенициллоиловой группы, поэтому последнюю называют большой антигенной детерминантой пенициллинов. Остальные антигенные детерминанты называются малыми.

Для диагностики аллергии, вызванной большой антигенной детерминантой пенициллинов, используют бензилпенициллоил-полилизин, малыми – бензилпенициллин, бензилпенициллоат и бензилпениллоат.

Аллергию к пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам следует подозревать, если в прошлом после их повторного применения отмечались аллергические реакции. Однако, это не должно являться поводом для пожизненного отказа от лечения бета-лактамами и замены их более токсичными и дорогостоящими антимикробными средствами. Прежде всего, лекарственная аллергия может со временем исчезать. Кроме того, за аллергические реакции на антибиотик часто принимаются другие побочные эффекты, не опосредованные IgE, т.е. многие пациенты, которые считают, что к у них аллергия к пенициллину, на самом деле ошибаются.

Во всех случаях, когда есть подозрение на аллергию к бета-лактамным антибиотикам, следует проводить соответствующие тесты.

Специально для эффективной и безопасной диагностики аллергии к бета-лактамным антибиотикам был разработан препарат DAP® (Diagnosis of allergies to beta-lactams).

DAP содержит производные бензилпенициллина: большую антигенную детерминанту (бензилпенициллоил окта-L-лизин) и малую антигенную детерминанту пенициллинов (бензилпенициллоат). Антигенные компоненты используют вместе или по отдельности. На первом этапе проводят кожные пробы (прик-тест), а если они отрицательны – то внутрикожные – сначала разведенными антигенами, а затем неразведенными.

Диагностический препарат DAP® разработан биофармацевтической компании Diater (Испания), специализирующейся на продуктах для диагностики и лечения аллергических заболеваний. 

современная позиция в пульмонологической практике – тема научной статьи по ветеринарным наукам читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

Клиническая фармакология

в-лактамные антибиотики: современная позиция в пульмонологической практике

Н.Б. Лазарева, Е.В. Реброва, М.С. Борисов

На сегодняшний день р-лактамные антибиотики остаются препаратами первого ряда в лечении респираторных инфекций. В статье представлены основные сведения по р-лактамным антибиотикам — структура, классификация, спектр антимикробной активности, механизмы резистентности. Особое внимание уделено роли р-лактамных антибиотиков в лечении инфекций дыхательных путей, актуальным сведениям о резистентности респираторных патогенов к этому классу препаратов.

Ключевые слова: респираторная инфекция, антибактериальная терапия, р-лактамные антибиотики, резистентность, ампициллин.

Высокая актуальность проблемы назначения адекватной антибактериальной фармакотерапии при пневмонии обусловлена тем, что это заболевание относится к числу наиболее распространенных инфекционных болезней человека и играет ведущую роль среди причин смерти от инфекционных заболеваний [1]. Ключевую позицию в этиотропном лечении как пневмонии, так и других респираторных инфекций занимает группа ß-лактамных антибактериальных препаратов [2].

Как известно, пневмония — полиэтиологич-ное заболевание. Однако наибольшую значимость в этиопатогенезе внебольничной пневмонии имеет Streptococcus pneumoniae [3]. Частота обнаружения S. pneumoniae при внебольничной пневмонии варьирует от 30 до 50% [1]. Именно этот микроорганизм является агентом высокого риска летальности — она составляет от 5 до 35% в зависимости от региона, масштаба инфекции, возраста больных и спектра сопутствующих заболеваний [4]. Отличительной чертой ситуации в РФ является высокий уровень резистентности S. pneumoniae к тетрациклинам и ко-тримоксазолу, что может быть связано с

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ (Сеченовский университет). Наталья Борисовна Лазарева — докт. мед. наук, профессор.

Екатерина Владиславовна Реброва — канд. мед. наук, доцент.

Мирон Сергеевич Борисов — студент IV курса. Контактная информация: Лазарева Наталья Борисовна, [email protected]

неоправданно высокой частотой их применения для лечения респираторных инфекций в XX-начале XXI века. Поэтому при лечении респираторных инфекций на сегодняшний день предпочтение отдается ß-лактамным антибактериальным препаратам [5]. В то же время следует учитывать, что помимо S. pneumoniae в этиологии пневмонии играют роль и другие патогены, например Haemophilus influenzae или грамотрицательная Klebsiella pneumoniae [6].

А. Флеминг впервые заметил антибактериальные эффекты пенициллина в 1928 г. Он случайно обнаружил зараженную плесенью Penicillium notatum культуру Staphylococcus aureus. Заслуга А. Флеминга в том, что он удивительно точно подметил потенциал своей «неудачной» находки — в зоне вокруг плесени отсутствовали микроорганизмы. Изолировав и выделив вещество, расположенное по периферии плесени, он дал ему название пенициллина. В 1940 г. было проведено первое экспериментальное исследование, в котором была доказана высокая антибактериальная активность пенициллина в отношении стрептококковой инфекции у мышей. Фактически именно тогда был открыт первый ß-лактамный антибиотик. Химическая структура пенициллина была описана позднее с помощью рентгеновской кристаллографии [7].

Все ß-лактамные антибиотики содержат в своей структуре систему ß-лактамного кольца и циклического амида. В настоящее время описано 5 соответствующих кольцевых систем: пенам, пенем, карбапенем, цефем и монобактамная структура.

Таблица 1. Классификация пенициллинов

Группа Международное непатентованное наименование

Природные Бензилпенициллин, бензатина бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин

Антистафилококковые Оксациллин

Расширенного спектра (аминопенициллины) Ампициллин, амоксициллин

Антисинегнойные

карбоксипенициллины Карбенициллин, азлоциллин

уреидопенициллины Пиперациллин

Комбинированные с ингибиторами ß-лактамаз (ингибиторозащищенные) Амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам

Пенициллины

Пенамы представляют разнородную группу Р-лактамов, которые включают в себя в основном антибиотики пенициллинового ряда.

Пенициллины представлены базовой бицик-лической структурой и 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПА). Последняя состоит из замкнутого дипептида, образованного путем конденсации Ь-цистеина и D-валина с образованием двух колец — р-лактамного и тиазолидинового [8].

Первоначально пенициллины получали путем ферментации: они представляли собой смеси различных р-лактамов. Возможность получения 6-АПА позволила создавать сотни синтетических и полусинтетических пенициллинов (табл. 1). Первым синтетическим пенициллином был метициллин, который отличается от бензил-пенициллина замещениями метоксигрупп в положениях 2′ и 6′ бензольного кольца [9].

Важнейшую роль в клинической практике играют соединения, которые могут необратимо связываться с р-лактамазами и таким образом инактивировать их, — это клавулановая кислота, тазобактам и сульбактам. В группу пенамов, которые успешно комбинируют с ингибиторами р-лактамазы, входят ампициллин и амок-сициллин — чувствительные к пенициллиназе, перорально активные антибиотики, в которых

фрагмент фенилуксусной кислоты замещается фенилглицином в D-конфигурации. Эти антибиотики имеют более широкий спектр антибактериальной активности, чем пенициллин.

Важной для клиницистов особенностью является способность р-лактамов in vivo образовывать аллергенные гаптены: нуклеофильные гид-роксильные или сульфгидрильные группы на определенных белках могут вступать в реакцию с р-лактамным кольцом, образуя ковалентный конъюгат пенициллин-белок, вызывающий аллергическую реакцию. Именно эта способность пенамов обусловливает высокий аллергенный потенциал — примерно 6-8% населения страдает аллергией на р-лактамные антибиотики [10].

Рассматривая эффективность использования пенамов против респираторных инфекций, важно отметить, что резистентность пневмококков к пенициллинам возрастает. Это связывают с широким использованием пенициллиновых антибиотиков в лечении пневмонии начиная с 1960-х годов [11].

В России ситуация с чувствительностью штаммов S. pneumoniae к р-лактамным антибиотикам достаточно положительная: общее количество устойчивых к пенициллину штаммов не превышает 9%, а количество полирезистентных штаммов -2% [12]. Согласно данным того же исследования, российские штаммы наиболее чувствительны к аминопенициллинам, особенно к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой. Распределение S. pneumoniae, умеренно резистентных и резистентных к действию р-лактамных антибиотиков, по данным многоцентровых исследований ПеГАС-III (2007-2009 годы) и ПеГАС-IV (2010-2013 годы) представлено в табл. 2 [13, 14].

В крупном исследовании (38 500 человек) было доказано, что данная группа антибактериальных препаратов выгодно отличается от мак-ролидов и респираторных фторхинолонов по эффективности и безопасности, и это дает право называть их препаратами первого выбора при лечении внебольничных форм пневмонии [15].

На сегодняшний день среди аминопеницилли-нов своего рода «ренессанс» переживает ампицил-

Таблица 2. Доля (в %) умеренно резистентных и резистентных к действию ß-лактамных антибиотиков S. pneumoniae

Антибактериальный препарат ПеГАС-III ПеГАС-IV

умеренно резистентные резистентные умеренно резистентные резистентные

Пенициллин 9,1 2,1 3,4 0,9

Амоксициллин 0 0,4 2,9 1,7

Амоксициллин/клавуланат 0 0,4 2,9 1,7

Цефтриаксон 0,6 0,4 1,7 5,7

Цефтаролин — — 0 0

Эртапенем 0 0 1,1 0

лин. Ранее считалось, что широкий прием этого антибактериального препарата вызвал возникновение резистентности к нему у большинства штаммов S. pneumoniae. Однако в 2011 г. IDSA (Infectious Diseases Society of America — Американское общество по инфекционным болезням) рекомендовало ампициллин для лечения вне-больничных форм пневмонии у детей в качестве препарата первой линии [16]. Согласно проекту Федеральных рекомендаций по лечению внеболь-ничной пневмонии, антибактериальным препаратом первой линии у госпитализированных пациентов без сопутствующих заболеваний и других факторов риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями является ампициллин. Наиболее частыми бактериальными возбудителями внебольничной пневмонии у этой категории пациентов служат S. pneumoniae и H. influenzae, в отношении которых ампициллин сохраняет высокую активность [17].

Проблемой при использовании ß-лактамных антибиотиков в нашей стране является широкая распространенность атипичных возбудителей — на их долю приходится порядка 25% всех респираторных патогенов [1]. Согласно данным Клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых, среди атипичных возбудителей наиболее часто выявляются Legionella pneumophila (в условиях стационара — 5%, в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) — 12%), Mycoplasma pneumoniae (в стационаре — 8%, в ОРИТ — 2%, амбулаторно — 8%) и Chlamydophila pneumoniae (11, 4 и 21% соответственно) [5].

В связи с изложенным в ряде случаев при лечении пневмонии предпочтение следует отдавать макролидам — они эффективны против бактерий атипичного спектра. Однако в отличие от ß-лактамов их нельзя считать препаратами первого ряда, потому что их эффективность против наиболее частого возбудителя пневмонии, S. pneumoniae, достоверно ниже [18]. Более того, во всем мире неуклонно возрастает резистентность к макролидам, ввиду чего их применение требует жестких ограничений [12].

Наиболее существенные изменения в уровне устойчивости к макролидам произошли в последние годы: в Москве этот показатель достиг 26%, в Санкт-Петербурге — 31%. Более чем двукратное увеличение частоты устойчивости к макролидам отмечено в сопоставимых по дизайну исследованиях, выполненных в 2006-2009 и 2008-2012 годах [13, 19].

К средствам первой линии терапии нетяжелой внебольничной пневмонии на амбулаторном

этапе у пациентов без факторов риска инфицирования редкими и полирезистентными возбудителями относят амоксициллин. При внебольнич-ной пневмонии нетяжелого течения у пациентов с коморбидностью препаратом выбора является амоксициллин/клавуланат, обладающий высокой стабильностью в отношении ß-лактамаз H. influenzae, H. parainfluenzae, Moraxella catarr-halis, улучшенной активностью в отношении пе-нициллинчувствительных штаммов пневмококка и метициллинчувствительных S. aureus [20].

Цефалоспорины

С 1970-х годов и до настоящего времени цефа-лоспорины представляют основную группу цефе-мов, это одни из самых мощных и наиболее широко используемых противомикробных средств. Первоначально культура Cephalosporium acremo-nium была обнаружена в содержимом канализации в Сардинии (1954 г.), а G.G. Newton et al. выделили из найденной субстанции цефалоспо-рин С — соединение, которое проявляло слабо-выраженную активность против устойчивых к пенициллину культур [21]. Формулу этого вещества преобразовали в 7-аминоцефалоспорано-вую кислоту и используют в качестве исходной субстанции для синтеза большинства доступных на сегодняшний день цефалоспоринов [22].

Механизм действия цефалоспоринов аналогичен таковому пенициллинов — они образуют ко-валентную связь с синтетазами пептидогликана и вызывают клеточный лизис ввиду дефектного образования пептидогликана. Ряд цефалоспори-нов могут быть гидролизованы ß-лактамазами, при этом некоторые ß-лактамазы более эффективны именно в отношении цефалоспоринов, чем в отношении самих пенициллиновых антибиотиков. Преимуществом цефалоспоринов является меньшая распространенность аллергических реакций, чем при использовании пеницил-линов [23].

Традиционно цефалоспорины делятся на группы I, II, III, IV и V поколений в соответствии с их антибактериальной активностью (так называемая микробиологическая классификация) (табл. 3). Они различаются по спектру антимикробного действия, стабильности по отношению к ß-лактамазам, метаболизму, стабильности во внешней среде и вызываемым побочным эффектам.

Цефалоспорины I поколения имеют ограниченную антибактериальную активность по сравнению с препаратами более поздних поколений [24]. Цефалоспорины I поколения высокоактивны против грамположительных кокков (за исключением энтерококков и метициллинрези-

Таблица 3. Классис эикация цефалоспоринов

Форма I поколение II поколение III поколение IV поколение V поколение

Парентеральная Цефазолин Цефуроксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон/сульбактам Цефепим Цефпиром Цефтаролин Цефтобипрол

Для приема внутрь Цефалексин Цефаклор Цефиксим Цефтибутен Цефдиторен — —

стентных S. aureus (MRSA)), умеренно активны против ряда грамотрицательных палочек, главным образом Escherichia coli, Proteus и Klebsiella. Анаэробные кокки, за исключением Bacteroides fragilis, также чаще всего чувствительны к цефа-лоспоринам.

Цефалексин в значительной степени абсорбируется из кишечника и может использоваться для лечения инфекций мочевыводящих и дыхательных путей. Другие цефалоспорины I поколения необходимо вводить парентерально, чтобы обеспечить адекватные для бактерицидного действия уровни концентрации в крови и тканях.

Цефазолин — препарат выбора для профилактики при хирургических вмешательствах ввиду наиболее высокой концентрации в плазме крови (90-120 мг/мл) при требующейся частоте введения каждые 8 ч. Цефазолин и цефалексин по активности уступают группе пенициллинов в отношении пневмококков и не могут быть рекомендованы в качестве эмпирической терапии респираторных инфекций. Цефалоспорины I поколения не являются препаратами выбора для лечения любой по этиологическому фактору инфекции дыхательных путей [25].

Цефалоспорины II поколения представляют собой гетерогенную группу препаратов. Спектр их активности расширяется посредством включения грамотрицательных палочек, таких как Klebsiella и Proteus. При этом важно, что в группу чувствительных к ним микроорганизмов не входит Pseudomonas aeruginosa [26]. Некоторые (однако не все) пероральные цефалоспорины II поколения могут использоваться для лечения синусита и отита, вызванных H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие р-лактамазу. Цефалоспорины II поколения разрешены к медицинскому применению при лечении большинства случаев инфекций верхних дыхательных путей и нетяжелой внебольничной пневмонии, однако, как правило, не относятся к препаратам первого ряда.

Цефалоспорины III поколения обладают меньшей по сравнению с цефалоспоринами I и

II поколений активностью против грамположи-тельных кокков. Большинство цефалоспоринов

III поколения (за исключением цефтазидима)

активны в отношении стафилококков [26]. Основным преимуществом цефалоспоринов III поколения является их широкая активность в отношении грамотрицательных палочек, в том числе P. aeruginosa [27]. Таким образом, препараты III поколения могут быть эффективны при лечении нозокомиальных грамотрицательных инфекций. В клинической практике эти препараты часто сочетают с аминогликозидами.

Еще одной важной отличительной особенностью ряда препаратов III поколения является их способность проникать в центральную нервную систему и достигать высоких концентраций в спинно-мозговой жидкости при лечении менингита, вызванного грамотрицательными микроорганизмами. Цефотаксим, цефтриаксон, назначаемые внутривенно, обычно являются препаратами выбора для лечения сепсиса и менингита грамотрицательной этиологии [28].

Наиболее перспективными препаратами из группы цефалоспоринов при лечении внеболь-ничной пневмонии являются антибиотики II и III поколений, которые входят в стандарты лечения этой нозологии [16].

В то же время не следует забывать, что спектр активности цефалоспоринов III поколения смещен в сторону грамотрицательной флоры, которая реже является этиологическим фактором внебольничной пневмонии, чем пневмококк [18]. Цефалоспорины III поколения при неадекватном применении способны вызывать выработку возбудителями р-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL), что нивелирует эффективность практически всех р-лактамных антибиотиков, за исключением карбапенемов [29]. Именно поэтому цефтриаксон должен применяться согласно строгим показаниям исключительно в стационаре. Назначение этого антибиотика в амбулаторных условиях нерационально, так как существует широкий арсенал эффективных при респираторной инфекции препаратов с высокой степенью биодоступности при пероральном приеме.

Особый интерес для клиницистов на сегодняшний день представляет цефдиторен. Отличительной особенностью этого препарата является структурное сходство одновременно с цефало-споринами I и III поколений. Будучи цефалоспо-

рином III поколения, он проявляет активность в отношении большинства как грамположитель-ных (Streptococci групп C и G, чувствительные к метициллину, S. aureus, Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes), так и грам-отрицательных (H. influenzae, M. catarrhalis) микроорганизмов, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей.

Цефдиторен обладает природной активностью против чувствительных к пенициллину S.pneumoniae с МПК90 (минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 90% исследованных штаммов) от <0,03 до 0,06 мкг/мл и против промежуточных и резистентных S. pneumoniae с МПК90 0,25-0,5 и 0,5-1,0 мкг/мл соответственно. Активность против резистентных S.pneumoniae у цефдиторена выше, чем у амокси-циллина, цефуроксима, цефиксима, цефтибуте-на, цефотаксима и макролидов.

Как и другие ß-лактамы, цефдиторен имеет времязависимую фармакодинамику, и его клиническая эффективность зависит от того, какую часть (процент) времени (t) между введениями препарата его концентрация в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию для конкретного возбудителя (t >МПК). При показателе t >МПК 40% достигается бактерио-статический эффект, при более высоких — бактерицидный. Рекомендованная суточная доза цефдиторена 400 мг обеспечивается путем введения 200 мг препарата через 12 ч для оптимизации показателя t >МПК. При этой дозе t >МПК составляет 54% в отношении штаммов S. pneumoniae с промежуточной резистентностью к пенициллину (МПК90 0,5 мг/л) [30]. Более того, он является единственным антибактериальным агентом, который через 6 ч после приема проявляет бактерицидную активность против ß-лактамазоположительных штаммов M. сatarrhalis [31].

Цефалоспорины IV поколения. Цефепим и цефпиром — представители цефалоспоринов IV поколения. Они обладают усиленной активностью против Enterobacter и Citrobacter, устойчивых к действию цефалоспоринов III поколения. По активности против P. aeruginosa цефепим обладает действием, сравнимым с таковым цеф-тазидима. Активность цефепима против стрептококков и метициллинчувствительных стафилококков выше, чем активность цефтазидима, и сопоставима с активностью других лекарственных соединений III поколения [32].

Цефалоспорины V поколения были разработаны специально для борьбы с полирезистентными штаммами. Однако важно понимать, что це-фалоспорины V поколения неэффективны про-

тив группы энтерококков. Цефтаролин — один из новых представителей класса, является ок-сииминоцефалоспорином, который эффективен против MRSA [33], но неэффективен в отношении Р. aeruginosa, а также бактерий, продуцирующих ESBL. Однако в синергизме с амикацином цефтаролин продемонстрировал эффективность и против бактерий, синтезирующих ESBL [34].

Карбапенемы

Карбапенемы по своему химическому строению сходны с ß-лактамными антибиотиками. Имипенем — первый препарат этой группы, обладает высокой активностью против многих грам-отрицательных палочек, грамположительных кокков и анаэробов. Он устойчив к действию ряда ß-лактамаз, но инактивируется дигидро-пептидазами в почечных канальцах. Поэтому его комбинируют с ингибиторами пептидазы, такими как циластатин [26].

Имипенем хорошо проникает в ткани и среды макроорганизма, включая спинно-мозговую жидкость. Он используется при лечении инфекций, устойчивых к действию других антибактериальных препаратов. Тем не менее несколько групп бактерий (особенно Pseudomonas) быстро приобретают устойчивость к этому препарату, и поэтому требуется его применение в комбинации с аминогликозидами [35].

Меропенем подобен имипенему как по механизму действия, так и по антимикробному спектру активности. Из плюсов его использования по сравнению с имипенемом можно выделить отсутствие ингибирования дипептидазами и меньшую вероятность судорог в качестве нежелательной лекарственной реакции [26]. При лечении пневмонии использование карбапенемов в качестве препаратов первой линии является нерациональным. Карбапенемы активны как в отношении типичных возбудителей, так и в отношении пенициллинрезистентных штаммов, что позволяет применять их лишь при неэффективности других антибактериальных препаратов, это антибиотики резерва [29].

Резистентность к ß-лактамным антибиотикам

Исторически при использовании антибактериальных химиопрепаратов отмечалось огромное число терапевтических неудач, обусловленных стремительным увеличением количества бактерий, которые приобретали резистентность. Например, через 6 лет после поступления на рынок бензилпенициллина частота резистентности к нему стафилококков в британских больницах увеличилась до 60%, и на сегодняшний день она

превышает 90% [36]. Выделяют 4 механизма развития резистентности к антибактериальным агентам: изменение структуры противомикроб-ной мишени препарата; уменьшение количества противомикробного препарата, которое проникает к бактерии, вызванное возникновением по-риновой мутации; увеличение выхода антибиотика, обусловленное усилением работы транспортера, ответственного за элиминацию агента из микроорганизма; наличие ферментативного механизма, полностью или частично разрушающего антибиотик, или развитие альтернативного метаболического пути с участием прекурсоров [37].

ß-лактамазы

Наиболее распространенным способом развития резистентности к ß-лактамным антибиотикам считается синтез ß-лактамаз — ферментов, которые гидролизуют антибиотик. По разным оценкам, ущерб, вызванный инфекционными заболеваниями, ассоциированными с продукцией возбудителями ß-лактамаз, составляет приблизительно 30 млрд. долл. США [38].

Сериновые ß-лактамазы. ß-лактамазы гидролизуют четырехчленное ß-лактамное кольцо в таких классах антибиотиков, как пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Они нарушают антибактериальную эффективность, дезактивируя химические свойства молекулы лекарственного средства, представленного химически реактивной группой, ацилирующей боковые цепи серина — активного сайта молекулы синтазы пеп-тидогликана (СП) [39].

В структурной классификации R.P. Ambler (1980 г.) предлагается разделять ß-лактамазы на 4 молекулярных класса — A, B, C и D на основе аминокислотной последовательности [40]. Молекулярные классы A, C и D ß-лактамаз, согласно классификации R.P. Ambler, представляют собой ферменты с аминокислотой серином в области активного сайта. Они имеют структурное сродство с СП, что указывает на их эволюционное происхождение от этого фермента. В ß-лактамазах классов A, C и D образуется тот же тип промежуточных продуктов, что и в каталитическом цикле СП, — пенициллоил-O-Ser-фермент. Эти продукты атакуют ß-лактамное кольцо, и оно разрушается. При действии цинк-зависимых ß-лактамаз класса B такого ковалент-ного промежуточного пенициллоидного фермента не образуется, что позволяет ингибировать ß-лактамазы класса B с помощью некоторых лекарственных средств [41].

Первая плазмидоопосредованная ß-лактамаза грамотрицательных бактерий TEM-1 была опи-

сана в начале 1960-х годов. Поскольку распространение этой р-лактамазы было опосредовано транспозонами, TEM-1 укрепилась в геноме огромной массы других бактерий. Через несколько лет после первого выделения р-лактамаза TEM-1 распространилась по всему миру и теперь встречается у большинства членов семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, H. influenzae и Neisseria gonorrhoeae [42]. TEM-1 и родственная ей р-лактамаза TEM-2, распространенные в популяции грамотрицательных бактерий (таких как E. coli и K. pneumoniae), кодируются на транспонируемых элементах и быстро перемещаются в составе различных популяций [43].

Цефалоспорины широкого спектра действия, такие как цефтазидим и цефотаксим, были разработаны для борьбы с резистентностью, обеспечиваемой TEM-1 и родственными ей Р-лактамазами. В свою очередь, считается, что впоследствии распространенное использование цефалоспоринов широкого спектра инициировало синтез бактериями новых гидролитических ферментов, что определило развитие резистентности и к этой группе препаратов. Многие варианты р-лактамаз TEM были выделены и сек-венированы. Например, на сегодняшний день наиболее распространенной р-лактамазой, обнаруженной у K. pneumoniae и E. coli, является SHV-1 (производное сульфгидрильной группы). Р-лактамазы широкого спектра ТЕМ-1, ТЕМ-2 и SHV-1, продуцируемые грамотрицательными бациллами, гидролизуют пенициллины и цефа-лоспорины узкого спектра, при этом цефалоспо-рины широкого спектра, азтреонам (монобак-там), карбапенемы (имипенем и меропенем) обладают устойчивостью к этому типу р-лактамаз. Существуют структурные варианты указанных ферментов, способные разрушать и р-лактамное кольцо цефалоспоринов широкого спектра — антибиотиков III поколения. Они получили название «цефалоспориназы широкого спектра» или ESBL [44].

По определению, ESBL являются р-лактама-зами, кодируемыми плазмидой, которые гид-ролизуют цефалоспорины III поколения, пе-нициллины и цефалоспорины узкого спектра [45]. Организмы, продуцирующие ESBL, часто устойчивы и к другим классам противомикроб-ных препаратов, таким как аминогликозиды, триметоприм/сульфаметоксазол и тетрацикли-ны. Кроме того, такие бактерии обычно устойчивы к фторхинолонам [45]. Важным является тот факт, что ESBL ингибируются клавуланатом, сульбактамом и тазобактамом. Количество различных типов ESBL неуклонно возрастает, увеличивается также их распространенность.

Цинковые Р-лактамазы. р-лактамазы класса B содержат биядерный цинковый кластер в составе своего активного сайта и обычно носят название металлолактамаз (MBL). В отличие от Р-лактамаз класса А, С и D, которые инактиви-руют р-лактамное кольцо через возникновение ряда промежуточных соединений, описанных выше, р-лактамазы класса B используют цинк для ионизации молекулы воды, катализируя ее включение в р-лактамное кольцо. Этот тип Р-лактамаз считается основным подклассом гидролаз, которые способны разрушать карба-пенемы — имипенем и меропенем. Предполагают, что широкое использование карбапенемов в Японии сыграло важную роль в возникновении Р-лактамаз класса B [46].

Изменение мишени

Наиболее ярким примером бактерии, которая приобретает резистентность к препаратам посредством изменения мишени для действия антибактериальных препаратов, является MRSA. Считается, что наличие гена mecA отвечает за возникновение фенотипа стафилококка, устойчивого к метициллину [47]. S. aureus имеет четыре вида СП (1-4-й). Ген mecA кодирует модифицированную СП 78 кДа, обозначенную СП2а или СП2′, которая представляет собой транспепти-дазу пептидогликана, отличающуюся от «классической» СП S. aureus. Эта пептидогликанная транспептидаза СП2а сохраняет свою ферментативную активность, способствуя синтезу функционального пептидогликана. Однако она отличается от нативной тем, что имеет сайт узнавания и связи для модифицированного р-лактама, не проявляя к нему чувствительности. Таким образом, СП2а связывается с р-лактамами, но при этом, как и «классическая» СП, способствует синтезу клеточной стенки [48].

Изменение проницаемости

Изменение проницаемости мембраны бактерии для р-лактамов может быть связано с нали-

чием эффлюксных насосов или с потерей белков поринов. Эффлюксные белки в клеточной стенке как грамотрицательных, так и грамполо-жительных бактерий предназначены для перекачивания во внешнюю среду ряда экзогенных веществ, поступающих в бактериальную клетку, — антибиотиков, органических растворителей, красителей и детергентов [49]. Существует два основных типа эффлюксных механизмов -АТФ-зависимые транспортеры (АТФ — аденозин-трифосфат) и вторичные транспортеры, приводимые в активированное состояние движущей силой протонов [50]. Оба этих механизма получают всё большую распространенность, но препаратов, которые способны бороться с этой проблемой, на данный момент в клинической практике нет.

Заключение

Внедрение антибиотиков в клиническую практику привело к революции в лечении инфекционных болезней, однако их широкое использование не могло не привести к повышению резистентности микрофлоры. Одной из эффективных мер по сдерживанию возрастания анти-биотикорезистентности является разработка и внедрение в клиническую практику инновационных препаратов.а8р?1ё=52895

p-Lactam Antibiotics: Modern Position in Pulmonary Practice

N.B. Lazareva, E.V. Rebrova, and M.S. Borisov

At the present time p-lactam antibiotics remain the first-line drugs in the treatment of respiratory infections. The article presents basic information on p-lactam antibiotics: structure, classification, spectrum of antimicrobial activity, resistance mechanisms. Special attention is paid to the role of p-lactam antibiotics in the treatment of respiratory tract infections, current information on resistance of respiratory pathogens.

Key words: respiratory infection, antibacterial therapy, p-lactam antibiotics, resistance, ampicillin.

ß-Лактамы

СТАЙЛАБ предлагает тест-системы для определения бета-лактамных антибиотиков в различных пробах, а также стандарты бета-лактамных антибиотиков.

К бета-лактамным антибиотикам относятся пенициллины, монобактамы, карбапенемы и цефалоспорины. Некоторые из этих антибиотиков имеют природное происхождение, другие же были синтезированы в искусственных условиях. И природные, и синтетические бета-лактамы обладают схожей структурой: в молекулах этих веществ есть бета-лактамное кольцо. Это свойство позволяет определять содержание суммы этих антибиотиков в пробе, что удобно при скрининге.

Организмы, синтезирующие бета-лактамные антибиотики, с древних времен использовались человеком для обработки ран. В записях, найденных в Китае и относящимся приблизительно к 3000-м годам до нашей эры рассказывается, как использовать в этих целях плесневелые соевые бобы. В качестве лекарств применяли и другие продукты, зараженные плесневыми грибами. Но понять, какие именно вещества обладают антибиотическим эффектом, удалось только в XX веке, когда химик Александр Флеминг выделил пенициллин из культуры плесневых грибов Penicillium notatum. Пенициллин был первым антибиотиком, полученным человеком и первым из бета-лактамных антибиотиков.

Бета-лактамы имеют очень широкий спектр действия: они эффективны против множества микроорганизмов, в том числе стрептококков, стафилококков, кишечной палочки, а также цианобактерий (сине-зеленых водорослей, живущих в водоемах). Эти антибиотики позволили снизить смертность от таких заболеваний, как дифтерия, менингиты, боррелиоз, ангина, сибирская язва, скарлатина и других болезней. Однако бактерии могут вырабатывать резистентность к ним, в том числе, и перекрестную. Это связано со сходством механизмов действия у антибиотиков этой группы: все они нарушают синтез клеточной стенки бактерий и препятствуют их делению. Такую устойчивость выработал метициллин-резистентный стафилококк (MRSA). Вначале эти бактерии вызывали сепсисы и пневмонии в больницах, а затем стали причиной сложноизлечимых кожных инфекций, распространявшихся вне медицинских учреждений. В настоящее время к этим антибиотикам устойчивы многие бактерии.

Чтобы увеличить эффективность бета-лактамов их иногда используют в сочетании с ингибиторами бактериального фермента бета-лактамазы, который позволяет микроорганизмам обезвреживать эти антибиотики.

Бета-лактамные антибиотики неэффективны против хламидий, риккетсий и других внутриклеточных паразитов, а микобактерии (возбудители туберкулеза и других заболеваний) устойчивы к воздействию этих веществ из-за особенностей состава клеточной стенки.

Бета-лактамные антибиотики используются не только для лечения заболеваний у человека, но и в животноводстве. Их применяют для профилактики и лечения сальмонеллеза, рожи, дизентерии, копытной гнили. Некоторые бета-лактамы, например, амоксициллин, подходят для лечения бронхитов и пневмоний. Пенициллин и другие антибиотики применяют для лечения маститов у коров.

Некоторые бета-лактамы, например, ампициллин и амоксициллин, не разрушаются в желудке и хорошо всасываются в кишечнике. Другие, такие, как пенициллин, напротив, всасываются плохо и частично разрушаются. В основном эти вещества способны проникать в ткани. Многие из них преодолевают плацентарный барьер, а также выделяются с молоком.

Аллергические реакции являются достаточно частым осложнением при использовании бета-лактамных антибиотиков. Особенно чувствительны к этим веществам дети, у которых они способны вызвать аллергию даже при первом применении.

К другим побочным эффектам бета-лактамов относят возникновение кандидозов (грибковых инфекций), поскольку эти антибиотики уничтожают нормальную микрофлору, тем самым освобождая место для патогенных грибков и бактерий.

Технические Регламенты Таможенного Союза ТР ТС 021/2011 («О безопасности пищевой продукции») и ТР ТС 033/2013 («О безопасности молока и молочной продукции») устанавливают максимально допустимую концентрацию пенициллина в молоке на уровне 4 мкг/л. Для амоксициллина, ампициллина и других пенициллиновых антибиотиков «Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащих санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» определяют максимальное содержание как 30 мкг/л. С актуальными законодательными нормативами можно ознакомиться на сайте compact24.com.

Для анализа бета-лактамов в пробах используют микробиологические методы анализа. Однако в качестве скринингового метода удобно использовать иммунохроматографические методы. Они позволяют быстро оценить содержание антибиотиков в пробе и очень просты.

Литература

1. Джессика Сакс. Микробы хорошие и плохие. Пер. с англ. Петра Петрова – Москва: АСТ: CORPUS, 2013 – 496 с.
2. Antibiotic Discovery and Development. Vol. 1. Editors: Thomas J. Dougherty, Michael J. Pucci. Springer Science+Business Media, LLC 2012.
3. Dibner, J. J., and J. D. Richards. 2005. Antibiotic growth promoters in agriculture: History and mode of action. Poult. Sci. 84:634–643.

ХиМиК.ru — beta-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ — Химическая энциклопедия

b-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ, содержат в
молекуле b-лактамный
цикл. Практически все природные лактамные антибиотики экстрагируют из культуральных жидкостей
продуцентов. Механизм антибактериального действия заключается в блокировании
конечной стадии синтеза стенки бактерий, в результате чего происходит лизис
клетки. Различают бициклические и моноциклические лактамные антибиотики. К первым относятся соед.,
в к-рых 4-члeнный лактамный цикл сконденсирован по
атому N и соседнему с ним атому С с 5-членным гетероциклом — тиазолидиновым
(пенамы), пирролиновым (карбапенамы) и оксазолидиновым (оксапенамы) — или с
6-членным дигидротиазиновым циклом (цефалоспорины и цефамицины).
Пенамы включают пенициллины — первые лактамные антибиотики, широко
внедренные в мед. практику. Они продуцируются гл. обр. плесневыми грибами рода
Penicillium. Пенициллины сравнительно легко претерпевают хим. деструкцию, обычно
сопровождающуюся размыканием b-лактамного
кольца. наиб. изучены бензилпенициллин, или пенициллин G (ф-ла I), и феноксиметилпенициллин,
или пенициллин V (II). Бензилпенициллин почти утратил свое значение как лек.
ср-во из-за широкого распространения резистентных микробов — возбудителей инфекции.
Подавляющая часть выпускаемого пром-стью бензилпенициллина используется для
получения 6-аминопенициллановой к-ты (6-АПК; ф-ла III) ферментативным гидролизом
в присут. пенициллин-ацилазы, продуцируемой Escherichia coli.

Прир. пенициллины подавляют гл. обр. грамположит. бактерии. Эти в-ва чувствительны к инактивирующему действию b-лактамаз (пенициллиназ) и др. ферментов бактериального происхождения, при действии к-рых размыкается b-лактамный цикл.
Ацилированием 6-АПК, ее солей или эфиров хлорангидридами или ангидридами к-т получают разнообразные полусинтетич. пенициллины. Синтезировано св. 20 тыс. производных, из к-рых мед. применение нашли только неск. десятков. Биол. св-ва полусинтетич. пенициллинов зависят гл. обр. от характера заместителя в положении 6. Так, устойчивость к р-лактамазам обеспечивают объемные заместители, создающие стерич. препятствия разрыву р-лак-тамного цикла. Пенициллины с NH₂— или СООН — группой в боковой цепи обладают, как правило, широким спектром действия. наиб. широко применяют метициллин (IV), оксациллин (V), диклоксациллин (VI), ампициллин (VII), амоксициллин (VIII), карбенициллин (IX) и тикарциллин (X).
Большую группу полусинтетич. пенициллинов составляют производные соед. VII — азлоциллин (XI), мезлоциллин (XII) и пиперациллин (XIII), относящиеся к группе уреидопенициллинов, а также бакампициллин (XIV), гетациллин (XV) и др. Эти в-ва отличаются повыш. хим. стабильностью; кроме
того, уреидопенициллины обладают более широким спектром действия, чем ампициллин. Производные IX с этерифицированной a-СООН — группой ацильного заместителя обладают тем же спектром антибактериального действия, что и исходное соед., но более устойчивы к b-лактамазам. Резко повышает устойчивость введение метоксильной группы в положение 6, как, напр., в темоциллине, или 6a-метокситикарциллине (XVI). При окислении атома S тиазолидинового цикла до сульфона образуются соед., способные подавлять b-лактамазы.

К пенамам относятся также амидинопенициллины, напр. мециллинам (XVII), к-рый отличается от пенициллинов более сложным механизмом гидролитич. расщепления. Соед. XVI и XVII подавляют преим. грамотрицат. бактерии.

Карбапенамы — соед. обшей ф-лы XVIII. Продуцируются разл. микроорганизмами рода Streptomyces. Включают ок. 20 представителей. Характеризуются широким спектром антимикробного действия и способностью ингибировать b — лактамазы. Большинство карбапенамов-производные гипотетич. оливановой к-ты [в ф-лe XVIII R=b-СН₃СН(ОН), R’ =HOCH₂CH₂, n=0]. наиб. активностью обладают тиенамицин [R=a-CH₃CH(OH), R’=NH₂CH₂CH₂, n=0], карпетимицин A[R=b-(CH₃)₂C(OH), R’=CH₂=CHNHCOCH₂,
n=1], соединение PS-5 [R=a-CH₃CH(OH), R’=CH₃QO)CH₂CH₂, n=0].
Из оксапенамов наиб. изучены клавулановая к-та (XIX), продуцируемая Streptomyces clavuligerus. Она обладает слабой антимикробной активностью, способна подавлять многие b-лактамазы. Применяется в сочетании с VIII (лек. препарат аугментин).
Моноциклич. лактамные антибиотики включают прир. нокардицины и моно-бактамы, а также синтетич. азетидиноны, в первую очередь моносульфактамы. Хим. стабильностью и антимикробной

активностью характеризуются 2-азетидиноны с объемными электронодонорными заместителями при атоме N в b-лактамном цикле. Спектр антимикробного действия зависит гл. обр. от заместителя в положении 3.
Нокардицины (общая ф-ла XX) продуцируются No-cardia uniformis subsp. tsuyamanensis. Подавляют грамотрицат. бактерии. Включают 6 представителей, наиб. активный из к-рых нокардицин А [в ф-ле XX R=(Z)-NOH, R’=D-HOOCCH(NH₂)CH₂CH₂].
Монобактамы (общая ф-ла XXI; R’=Н или ОСН₃) продуцируются бактериями родов Acetobacterium, Gluconobacterium, Chromobacterium, отдельными видами Pseudomonas. Эти антибиотики обладают сравнительно низкой активностью против грамотрицат. бактерий, стабильны к b-лактамазам. Из синтетич. монобактамов наиб. интерес представляет получаемый из L-треонина азтреонам (XXII), к-рый отличается от природных высокой антибактериальной активностью.
Моносульфактамы — синтетич. 2-азетидиноны (общая ф-ла XXIII; R=Н или СН₃). Их получают взаимод. производных L-серина или L-треонина с аминогидрокси-D-аланином и послед. циклизацией, О-сульфированием и N-ацилированием. наиб. широким антибактериальным спектром характеризуется моносульфактам (XXIV).
Лит.: Итоги науки и техники, сер. Биологическая химия, т. 19, под ред. С. М. Навашина, М., 1983; Розенфельд Г. С., «Антибиотики и медицинская биотехнология», 1986, т. 31, №4, с. 302; Chemistry and biology of b-lactam antibiotics, ed. by R. B. Morin, M. German, v. 1-2, N.Y., 1982; Cimarusti C.M., Sykes R. В., «Med. Res. Rev.», 1984, v. 4, p. 1-24. Г.С. Розенфельд.

===

Исп. литература для статьи «-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ»: нет данных

Страница «-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ» подготовлена по материалам химической энциклопедии.

Конец прекрасной эпохи: когда завершится «эра антибиотиков»

В конце 2015 года коллектив китайских ученых опубликовал в журнале Lancet статью, в которой подвел итоги многолетних наблюдений и сообщил об открытии гена трансмиссивной устойчивости к мощному антибиотику колистин. Таким образом, сбылись мрачные прогнозы многих исследователей — мир оказался на пороге появления бактериальных инфекций, для лечения которых даже формально не существует ни одного лекарственного препарата. Как подобное могло произойти и какие имеет последствия? На эти вопросы ищет ответ биолог Дмитрий Гиляров, научный сотрудник Сколтеха и младший научный сотрудник Института биологии гена РАН

Колистин, относящийся к группе полимиксинов, является «антибиотиком запаса», то есть последним средством, применяющимся при инфекциях бактериями, которые устойчивы ко всем другим агентам. Как и многие другие антибиотики, колистин был открыт еще в 1950-е. Но уже начиная с 1970-х его практически не применяли в медицине. Причина проста: это очень плохой антибиотик. Почти в половине случаев он проявляет нефротоксичность (дает осложнения на почки), к тому же к этому времени уже были открыты гораздо более эффективные и удобные карбапенемы и фторхинолоны. Колистин начал применяться для лечения больных только в последние десять лет, когда из-за распространения устойчивости к карбопенемам выбора у медиков почти не осталось. 

Большинство из применяемых сейчас препаратов были разработаны в 1950-1970-х годах, после чего разработка почти прекратилась на три десятилетия. Фото: Flickr

Тем не менее, в ветеринарии колистин никогда не прекращал использоваться и до последнего времени входил в пятерку антибиотиков, применяющихся на фермах в Европе и других странах. Ученые уже давно обращали на это внимание и призывали полностью запретить применение критического для лечения людей антибиотика в сельском хозяйстве. Особую тревогу вызывала популярность колистина в Юго-Восточной Азии, где реальные масштабы оборота невозможно было отследить, тем более что потребление антибиотиков фермерами никак не регулируется законодательно.

Как работает колистин? Это вещество связывается с липидами на поверхности бактерий, что приводит к разрушению мембраны и последующей гибели клетки. До сих пор все случаи возникновения устойчивости к колистину были связаны с хромосомными мутациями, которые обычно сопровождались снижением  жизнеспособности бактерий и, соответственно, не могли закрепиться и распространиться в популяции. 

Однако недавно, во время рутинного мониторинга лекарственной устойчивости бактерий, выделяемых из образцов сырого мяса (исследование проводилось  в южном Китае с 2011 по 2014 год), ученые заметили подозрительно сильный рост количества устойчивых изолятов. Так, в 2014 году до 21% исследованных образцов свинины содержали устойчивых к колистину бактерий. Когда биологи стали разбираться с этими штаммами, оказалось, что устойчивость определяется вовсе не хромосомными мутациями, а ранее неизвестным геном mcr-1. 

Сравнение последовательности гена с последовательностями в базе данных позволило предположить, что он кодирует фермент, модифицирующий липиды бактерий так, что они теряют способность связывать антибиотик. Ген находится на плазмиде — отдельной молекуле ДНК, которая может свободно перемещаться между разными штаммами и даже родственными видами бактерий, придавая им дополнительные свойства. Наличие плазмиды никак не влияет на самочувствие бактерий, и она стабильна даже при отсутствии колистина в среде. 

Колистин до последнего времени входил в пятерку антибиотиков, применяющихся на фермах в Европе и других странах. Особую тревогу вызывала популярность этого антибиотика в Юго-Восточной Азии, где реальные масштабы его оборота невозможно отследить

Вывод авторов неутешителен: осталось совсем немного времени до того момента, как ген распространится по всему миру и у врачей может формально не остаться никаких опций для лечения некоторых инфекций. На самом деле, опций почти что нет уже и сейчас: высокая токсичность колистина делает его применение на практике затруднительным, то же касается и других антибиотиков «последнего резерва». При этом способность контролировать бактериальные инфекции с помощью антибиотиков является краеугольным камнем нашей медицины: без них невозможно себе представить ни химиотерапию рака, ни пересадку органов, ни сложные хирургические операции – все они заканчивались бы тяжелыми осложнениями.

Почему они не действуют

Несмотря на кажущееся разнообразие антибиотиков, большинство из них попадает в три основные группы в зависимости от мишени: ингибиторы синтеза клеточной стенки бактерий (бета-лактамы), антибиотики, ингибирующие синтез белка (тетрациклины, аминогликозиды, макролиды) и фторхинолоны, ингибирующие синтез ДНК бактерий. 

Первый антибиотик, спасший миллионы жизней во время Второй мировой войны – пенициллин – относится к группе бета-лактамов. Успех пенициллина был таким, что его не только продавали без рецепта, но и, например, добавляли в зубные пасты для профилактики кариеса. Эйфория ушла, когда в конце 1940-х годов многие клинические изоляты золотистого стафилококка перестали реагировать на пенициллин, что потребовало создания новых химических производных пенициллина, таких как ампициллин или амоксициллин. 

Основным источником резистентности стало распространение генов бета-лактамазы: фермента, расщепляющего ядро молекулы пенициллина. Эти гены не появились заново, ведь плесневые грибки, производящие пенициллин и бактерии сосуществовали друг с другом в природе миллионы лет. Впрочем, полностью синтетические фторхинолоны, появившиеся в клинической практике в начале 1980-х, уже через десять лет повторили судьбу пенициллина (сейчас уровни устойчивости к фторхинолонам в некоторых группах клинических изолятов доходят до 100% за счет распространения хромосомных мутаций и переносимых факторов устойчивости, таких как транспортеры, откачивающие молекулы лекарств наружу). 

На протяжении последних 60 лет проходило соревнование химиков-синтетиков и бактерий: на рынок выходили новые и новые группы бета-лактамных антибиотиков (цефалоспорины нескольких поколений, монобактамы, карбапенемы), устойчивые к расщеплению, а бактерии обзаводились бета-лактамазами нового класса со все более широким спектром действия. В ответ на распространение генов бета-лактамаз были разработаны ингибиторы этих ферментов: бета-лактамы, которые «застревают» в активном центре фермента, инактивируя его. Комбинации антибиотиков-бета-лактамов и ингибиторов бета-лактамазы, такие как амоксиклав (амоксициллин-клавулонат) или пиперациллин-тазобактам сейчас являются одними из основных назначаемых средств в клинической практике. Эти комбинации даже сейчас являются зачастую более эффективными, чем бета-лактамы последнего поколения. Тем не менее, помимо эволюции бета-лактамаз, которая делает их нечувствительными для конкретного ингибитора, бактерии освоили и другой трюк: сам фермент биосинтеза клеточной стенки, с которым связывается бета-лактам, может стать недоступным для антибиотика. Именно такая форма устойчивости наблюдается у печально известного MRSA (метициллин-устойчивого золотистого стафилококка). Такие инфекции не являются неизлечимыми, но требуют применения более токсичных и менее эффективных препаратов.

Откуда берется устойчивость

MRSA относится к классу бактерий, вызывающих так называемые нозокомиальные, или «больничные» инфекции. Именно они вызывают такое беспокойство у врачей, уже сейчас унося десятки тысяч жизней каждый год в США и Европе и значительно повышая стоимость лечения. Больницы, особенно реанимационные отделения, представляют собой идеальное место для размножения и отбора супер-устойчивых бактерий. Человек, попадающий в реанимацию, обладает ослабленным иммунитетом и требует неотложного вмешательства, поэтому там применяются самые мощные препараты максимально широкого спектра действия. Применение таких лекарств вызывает отбор бактерий, устойчивых сразу ко многим классам антибиотиков.

Дмитрий Гиляров. Фото: из личного альбома.

Микробы обладают способностью выживать на самых различных поверхностях, включая халаты, столы, перчатки. Катетеры и аппараты ИВЛ являются стандартными «воротами» для больничных пневмоний, заражения крови, инфекций мочеполовой системы. Причем MRSA далеко не самый страшный больничный патоген: он относится к группе грам-положительных бактерий, а значит, имеет толстую клеточную стенку, в которую хорошо проникают молекулы разных веществ.

Например, ванкомицин. Настоящий ужас у врачей вызывают грам-отрицательные Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii: у этих бактерий клеточная стенка укрыта липидной мембраной, в которую вещества попадают через узкие каналы. Когда бактерия чувствует присутствие антибиотика, она снижает количество таких каналов, что сразу же понижает эффективность лечения; к этому надо добавить переносимые на плазмидах транспортеры, которые откачивают наружу чудом попавшие внутрь клетки молекулы лекарства, и гены бета-лактамаз (гены устойчивости обычно переносятся комплексами, что дополнительно усложняет борьбу с бактериями). Именно для борьбы с такими инфекциями колистин зачастую оставался последним доступным врачам средством.

Тем не менее, как показывает практика, внедрение адекватных процедур контроля внутри больниц (тщательная проверка назначений, сложные процедуры гигиены при всех контактах, деконтаминация всех поверхностей и так далее) позволяет ограничить или даже снизить уровень количество устойчивых бактерий. Это связано с тем, что для бактерии устойчивость к антибиотику имеет свою энергетическую цену. В отсутствие давления отбора устойчивые микроорганизмы не выдерживают конкуренции со своими более быстрорастущими родственниками. К сожалению, такие стандарты медицины доступны только в некоторых больницах в развитых странах.

Почему так мало новых веществ

Большинство из применяемых сейчас препаратов были разработаны в 1950-1970-х годах, после чего разработка почти прекратилась на три десятилетия. Благодатная «золотая жила» — изучение почвенных бактерий-стрептомицетов, давшее почти все известные классы антибиотиков – почти истощилась: новые исследования давали только уже открытые вещества, а технологий и ресурсов для проведения масштабных скринингов библиотек химических веществ у лабораторий не было. Но дело далеко не только в этом. Отсутствие новых антибиотиков — это следствие настоящего «совершенного шторма» совпавших причин, прежде всего экономических. Во-первых, новые антибиотики, в отличие от каких-нибудь иммуномодуляторов, нужны относительно небольшому числу пациентов, причем живут эти пациенты преимущественно (но не только!) в бедных странах. Во-вторых, курс лечения антибиотиком занимает несколько недель, а не годы, как у, скажем, гипотензивных средств. В-третьих, устойчивость может сделать дорогой препарат нерентабельным уже через несколько лет после начала применения. В общем, на них не заработаешь.

Сейчас правительства разных стран пытаются найти экономические стимулы, чтобы вернуть большие компании на рынок антибиотиков: это может быть как снижение затрат на разработку (налоговые льготы), так и увеличение выгоды (например, государственные обязательства на закупку). В то же время все больше ученых занимается исследованиями сосуществования бактерий друг с другом, антибактериальных веществ и механизмов устойчивости. К сожалению, проблема устойчивости является типичной проблемой с отложенными последствиями: адекватность или недостаточность предпринятых мер становится очевидна только спустя длительное время.

При чем здесь фермеры

Именно применение колистина в сельском хозяйстве стало решающим факторов в возникновении трансмиссивной (передающейся) устойчивости к нему. Сразу после открытия антибиотиков, в те же 1950-е годы, фермеры выяснили, что ежедневное применение суб-терапевтических доз (это значит, что доза чуть ниже, чем так, которая применялась бы в случае заболевания) в животноводстве позволяет аж на 20% увеличить прирост веса в пересчете на потребленное количество корма. Причины этого эффекта до сих пор не ясны, но, видимо, как-то связаны со сложным сообществом бактерий в кишечнике животного и их взаимодействием с иммунитетом хозяина. Снижая количество потенциально болезнетворных бактерий в кишечнике, антибиотики уменьшают уровень воспаления и активации иммунной системы животного, уменьшая энергетические затраты. Кроме того, бактерии напрямую потребляют часть поступающих с пищей калорий (тем самым уменьшая количество калорий, достающееся самому животному). 

Помимо ускоренного набора веса, интенсификация животноводства потребовала включения антибиотиков в рацион для профилактики всевозможных болезней скота и птиц. Несмотря на общественное внимание к проблеме с каждым годом уровень использования антибиотиков в сельском хозяйстве возрастает, причем 90% веществ идет не на лечение болезней, а как добавка в корм и стимулятор роста. Вместе с отходами жизнедеятельности антибиотики попадают в сточные воды, вызывая отбор устойчивых патогенов по всем регионе.

Отсутствие новых антибиотиков — следствие настоящего «совершенного шторма» совпавших причин, прежде всего экономических. Правительства разных стран пытаются найти стимулы, чтобы вернуть большие компании на рынок антибиотиков

У читателя это может вызвать удивление, но даже в развитых странах (США, Канада, ЕС) фермеры используют для своих целей вовсе не пенициллин, а антибиотики последних поколений. Например, в США 72% применяемых фермерами антибиотиков являются «медицински значимыми», то есть важными для лечения людей. 

На настоящий момент только в Европейском Союзе полностью запрещено применение антибиотиков для ускорения набора веса животных (с 2006 года), что, разумеется, потребовало введения протекционистских мер в сельском хозяйстве. Тем не менее, антибиотики по-прежнему широко используются в профилактических целях. В США использование цефалоспоринов в сельском хозяйстве ограничили только с 2012 года. Но, к сожалению, запрет на применение антибиотиков в животноводстве в одной стране никак не препятствует проникновению генов устойчивости из других стран, где подобные запреты не действуют.

Вообще говоря, интенсивное животноводство без применения антибиотиков возможно, но требует высокого уровня контроля и организации производства, что делает его еще более дорогим. В качестве альтернатив антибиотикам предлагается применение пробиотиков – культур «полезных» бактерий, и веществ, стимулирующих их рост для нормализации кишечной микрофлоры, вакцинация или даже использование бактериофагов.

Существуют ли альтернативы

В 2011 году американское агентство перспективных научных исследований при министерстве обороны (DARPA), известное поддержкой самых «фантастических» научных проектов, объявило о разработке принципиально нового механизма лечения бактериальных инфекций, основанного на использовании «наночастиц» с пришитыми короткими РНК и даже «нанороботов», призванных распознавать и уничтожать «любых» бактерий. 

Военных можно понять: в полевых условиях трудно организовать адекватные процедуры, и возвращающиеся из Ирака или Афганистана раненые солдаты часто привозили с собой трудноизлечимые инфекции. Совсем недавно DARPA поддержало проект «стимулирования механизмов защиты хозяина» — предполагается, что если разобраться в механизмах природного иммунитета (почему одни люди заражаются, а другие нет) можно защитить любого человека от инфекции (даже неизвестной). Подобные исследования, безусловно, не лишены смысла: по мнению иммунологов, именно степень реакции иммунной системы на патоген (вирус или бактерию) определяет исход течения болезни. Слишком сильный ответ («цитокиновый шторм») разрушает здоровые ткани, а слишком слабый – недостаточен для уничтожения возбудителя.

К сожалению, мы все еще недостаточно хорошо понимаем, как работает иммунная система и вряд ли в этой области можно ждать быстрых успехов. С другой стороны, классические вакцины, разработанные против конкретной бактерии, доказали свою эффективность, позволив искоренить многие страшные болезни в течение XX века. А вакцинация скота против распространенных болезней позволила бы сократить применение антибиотиков в сельском хозяйстве.

Бактериофаги (с греческого «пожирающие бактерий»), или вирусы бактерий, были открыты почти 100 лет назад французским врачом канадского происхождения д’Эрелем. Он же стал первым применять бактериофагов в лечении инфекций. Несмотря на огромный (поначалу) общественный интерес, связанный с большими потерями от заражения ран и тифа в Первой мировой войне, добиться значительных успехов д’Эрелю не удалось: процедуры выделения вирусов, активных против конкретной культуры бактерий, их хранения и транспортировки, а также результаты самого лечения не поддавались контролю, систематизации и толком не воспроизводились. 

Тем не менее, Институт бактериофагов, основанный д’Эрелем в Тбилиси в 1933-35 годах, существует и по сей день, и является одним из немногих мест в мире, где можно получить лечение терапевтическими фагами. Рост устойчивости к антибиотикам закономерно возродил интерес к фагам: обладая узкой специализацией, они могут «пожирать» возбудителей инфекции, не затрагивая нормальных обитателей кишечника, а также разрушать недоступные для лекарств биопленки. В то же время, с точки зрения отбора, использование фагов ничем не отличается от использования таблеток: единственной мутации в белке-рецепторе на поверхности бактерии достаточно, чтобы фаг перестал на нее садиться. Да и проблемы, существовавшие еще во времена д’Эреля, никуда не делись: процедура подбора нужных фагов (вернее, их смеси) занимает по меньшей мере несколько дней, обработать можно только доступные снаружи поверхности тела или кишечник, к тому же, как оказалось, фаги эффективно размножаются только при достаточно большой концентрации бактерий, массовый лизис которых вызывает токсический шок у пациента. 

Использование «персонализированных» лекарств потребует сверхбыстрой диагностики – при многих бактериальных инфекциях жизненно важно начать лечение в течение первых суток или даже первых 12 часов заболевания

Все это не оставляет места фаговой терапии в качестве стандартного повсеместного способа лечения. Однако в узких нишах фаги могут быть полезны, и энтузиасты применения бактериофагов не оставляют попыток придумать эффективные способы их применения. Например, целевое уничтожение резистентных бактерий с помощью системы CRISPR, нацеленной на конкретные гены устойчивости.

С похожими проблемами сталкивается и применение антибактериальных пептидов: находящиеся на вооружении животных, растений и даже человека (наша кожа покрыта антибактериальными пептидами), они показывают высокую эффективность в лабораторных условиях, но нестабильны в крови или токсичны для клеток организма человека. Большинство агентов, разрабатываемых в последнее десятилетие, до сих пор не прошло клинических испытаний.

В любом случае, использование любых сложных «персонализированных» лекарств потребует сверхбыстрой диагностики – ведь при многих бактериальных инфекциях жизненно важно начать лечение в течение первых суток или даже первых 12 часов заболевания. В этом году европейская международная программа Horizon 2020 назначила премию за создание «средства диагностики бактериальной инфекции в течение 1-2 часов» в 1 миллион евро. Британская благотворительная организация Nesta пошла еще дальше, учредив в 2014 году Longitude prize в 10 миллионов фунтов стерлингов за решение проблемы быстрой диагностики инфекций и определения спектра антибиотикоустойчивости.

Как мы видим, несмотря на все кажущееся разнообразие подходов, достойной альтернативы «низкомолекулярным ингибиторам» (именно так в ученых кругах называют традиционные антибиотики) нет, и в ближайшее время не предвидится. А значит, с устойчивостью мы будем жить и дальше. И относиться к ней надо очень серьезно. Хорошие новости заключаются в том, что похоже, «супербактерий» можно взять под контроль, но это требует усилий всего общества. Пока же оно старается эту проблему не замечать.

Оригинал этой колонки был опубликован на сайте N+1

Тактические вопросы антибактериальной терапии при инфекциях верхних дыхательных путей

Болезни органов дыхания занимают первое место в структуре заболеваемости детей. Ежегодно каждый ребенок в среднем переносит более четырех эпизодов респираторных инфекций. В педиатрической практике при лечении таких заболеваний обычно назначают антибактериальную терапию. В статье рассмотрены проблемы, связанные с применением антибиотиков при остром среднем отите и остром тонзиллофарингите у детей.

Таблица. Активность бета-лактамных антибиотиков в отношении пенициллин-чувствительных альфа-гемолитических стрептококков [32]

В педиатрической практике наиболее широко применяются антибактериальные препараты. Это единственный класс лекарственных средств, эффективность которых может изменяться из-за роста резистентности микроорганизмов. Безусловно, чтобы назначить адекватную антибактериальную терапию, врач должен владеть не только исчерпывающей информацией о заболевании и лекарственных препаратах, но и знаниями в области клинической микробиологии. Ему необходимо ответить на ряд вопросов, в частности:

• оправданна ли антибактериальная терапия в данном клиническом случае;




• какому антибиотику отдать предпочтение;




• в каком режиме применять выбранный препарат?

Острый средний отит

Острый средний отит (ОСО) чаще всего встречается у детей раннего возраста. К трем годам свыше 90% детей переносят его хотя бы один раз. Заболевание обычно развивается на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). ОСО может быть вирусной природы, но чаще вызывается бактериями или вирусно-бактериальными ассоциациями. Основные возбудители ОСО – Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. Определенную роль в этиологической структуре играют также Moraxella catarrhalis, S. pyogenes и Staphylococcus aureus [1]. 

Показания к антибактериальной терапии

В США до внедрения универсальной вакцины против гемофильной и пневмококковой инфекции детям с ОСО часто назначали антибактериальную терапию – 46% всех назначений [2].

Диагностика заболевания основывается на клинических данных и результатах отоскопии. Однако, поскольку ОСО встречается преимущественно у детей раннего возраста, диагностика на основании клинических данных затруднена. В связи с этим в России частота выявления ОСО значительно ниже, чем в странах, где активно применяют отоскопию. 

В многоцентровом российском исследовании показано, что в случае проведения педиатром пневматической отоскопии у детей с ОРВИ частота ОСО увеличивается более чем в два раза [3]. 

Несмотря на то что ОСО в большинстве случаев можно купировать без антибиотиков, отказ от них опасен из-за риска серьезных осложнений: перфорации барабанной перепонки, развития хронического гнойного отита, гнойного менингита, абсцесса головного мозга. Абсолютные показания к назначению антибиотиков при ОСО:

• возраст до двух лет;




• формы заболевания с выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38°C и сохранением симптомов более суток [1]. 

В остальных случаях возможна выжидательная тактика, если она не ухудшает прогноз заболевания. Эксперты Американской академии педиатров рекомендуют отложить назначение антибиотиков у детей старше двух лет с нетяжелым ОСО, если в последующие два-три дня они будут находиться под наблюдением. Если по истечении этого периода состояние улучшится, применять антибиотики не стоит [4]. 

Было проведено исследование с участием 175 детей в возрасте от года до 12 лет с ОСО. В исследование не включались дети с лихорадкой выше 38,5°С, длительностью симптомов более двух суток, выраженной интоксикацией, наличием других бактериальных инфекций, хронических заболеваний, снижающих иммунитет, и эпизодами ОСО на протяжении последних трех месяцев. Родителям/опекунам детей выдали анальгетики (системные и местные), рецепт на антибиотик и рекомендовали воспользоваться рецептом, если через двое суток состояние не улучшится. В итоге только 55 (31%) детей получили антибиотики, 120 (69%) детей их не применяли. При контрольном осмотре у детей не выявлено осложнений [5]. 

Итак, первостепенной задачей антибактериальной терапии при ОСО является его верификация у детей с респираторными инфекциями, что может быть обеспечено при массовом внедрении отоскопии в практику педиатров и семейных врачей. В то же время при диагностированном ОСО возможна выжидательная тактика.

Выбор антибактериального препарата

Препаратом выбора для лечения ОСО остается амоксициллин в дозе 40–45 мг/кг, принимаемый перорально в течение 7–10 дней [1, 6]. В большинстве случаев амоксициллин высокоэффективен против основных возбудителей ОСО – H. influenzae и S. pneumoniae. По данным мультицентровых российских исследований ПеГАС, доля резистентных и умеренно-резистентных к амоксициллину штаммов гемофильной палочки составляет 5,4%. Только 0,4% штаммов пневмококка проявляют умеренную резистентность к этому антибиотику [1, 7]. 

Детям с риском заболевания, вызванного резистентным штаммом S. pneumoniae (проживание в рай­оне, где доля пенициллин-резистентных пневмококков превышает 10%, возраст до двух лет, антибактериальная терапия за последние три месяца, посещение детских дошкольных учреждений и нахождение в детских образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием), рекомендуется применять дозу амоксициллина, увеличенную в два раза, – 80–90 мг/кг в сутки. При наличии риска, связанного с тем, что заболевание вызвано штаммом H. influenzae, продуцирующим бета-лактамазы (недавний прием антибиотиков), и неэффективности стартовой терапии амоксициллином в течение трех дней рекомендуется применять ингибиторозащищенный пенициллин или цефуроксима аксетил. При аллергии на бета-лактамные антибиотики целесообразно назначать азитромицин или кларитромицин (другие макролиды обладают слабой активностью в отношении H. influenzae) [1]. 

Какой же антибиотик назначать пациентам с аллергией на бета-лактамные антибиотики?

Азитромицин, характеризующийся среди макролидов наибольшей активностью в отношении гемофильной палочки, несмотря на высокую чувствительность возбудителя in vitro, обеспечивает его эрадикацию менее чем в половине случаев. Вероятно, это связано с низкой концентрацией препарата в жидкости среднего уха [8]. Применение антибиотиков других групп (линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол, ко-тримоксазол, фторхинолоны) не показано из-за низкой активности в отношении основных возбудителей ОСО и/или из-за неудовлетворительного профиля безопасности. 

Целесообразно детально проанализировать аллергоанамнез пациента. Если аллергия на бета-лактамные антибиотики констатирована на основании реакции на пенициллины, можно рассмотреть вопрос о применении цефалоспоринов. Согласно метаанализу ряда исследований с участием нескольких тысяч пациентов с аллергией на пенициллины, недавно принимавших антибиотики, наблюдается перекрестная аллергия на цефалоспорины I поколения примерно у 11%, II поколения – примерно у 2%, III поколения – менее чем у 1% [9]. 

В недавнем обзоре клинических исследований, проведенных начиная с 1950 г., сделан вывод, что у пациентов с документированной IgE-опосредованной реакцией на пенициллины цефалоспорины III и IV поколения могут быть использованы без ограничения [10]. 

Таким образом, у пациентов с аллергией на пенициллины в случае недавнего приема антибиотиков в качестве альтернативных препаратов для лечения ОСО следует рассматривать цефалоспорины III поколения. Одним из пероральных цефалоспоринов III поколения является цефтибутен, характеризующийся высокой активностью в отношении H. influenzae и M. catarrhalis, а также умеренной активностью в отношении S. pneumoniaе (резистентные к пенициллину штаммы устойчивы и к цефтибутену) [11]. Обратите внимание: после приема стандартных доз концентрация цефтибутена в жидкости среднего уха намного превышает концентрацию азитромицина и другого цефалоспорина III поколения – цефиксима [12]. 

Как показали результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования с участием 219 детей в возрасте от шести месяцев до восьми лет с ОСО, эффективность цефтибутена в дозе 9 мг/кг в сутки и эффективность амоксициллина/клавуланата в дозе 40 мг/кг/сут в расчете на амоксициллин сопо­ставимы – 93 и 97% соответственно [13].

Преимуществом цефтибутена является высокий профиль безо­пасности: в ходе клинических исследований препарата у детей не выявлено ни одного летального исхода или развития осложнения, представляющего угрозу для жизни. Прием препарата из-за нежелательных явлений был прекращен менее чем у 1% пациентов [11]. 

Острый тонзиллофарингит

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра тонзиллит и фарингит – отдельные заболевания. Однако в научной литературе широко используется термин «тонзиллофарингит», поскольку обычно отмечается одновременное воспаление глотки и неб­ных миндалин. В педиатрической практике тонзиллофарингит – частая причина обращения к врачу и назначения антибиотиков. Этиологическая структура тонзиллофарингита крайне разнообразна: воспаление глотки и небных миндалин могут вызывать вирусы, бактерии и грибы.

Показания к антибактериальной терапии

Примерно в 20% случаев острый тонзиллофарингит у детей вызывается бета-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА, S. pyogenes), около 38% – вирусами. Доля прочих возбудителей в этиологии острого тонзиллофарингита незначительна [14]. При инфекции, вызванной БГСА, обязательно назначается антибиотик, поскольку высок риск серьезных осложнений. По данным кокрановского систематического обзора, применение антибиотиков при боли в горле значительно снижает вероятность как ранних (средний отит, синусит, перитонзиллярный абсцесс), так и поздних (острая ревматическая лихорадка) осложнений [15]. 

В то же время назначение антибактериальной терапии при вирусных инфекциях не только не обосновано, но и опасно. В такой ситуации прием антибиотиков не преду­преждает развитие бактериальных осложнений, приводит к безосновательному увеличению стоимости лечения, способствует росту резистентности бактерий и развитию нежелательных лекарственных реакций [6]. 

Данные зарубежного исследования показывают, что антибактериальная терапия назначается более 70% пациентов с клинической картиной тонзиллофарингита [16]. В России ситуация еще сложнее: антибиотики получают 95% пациентов с болью в горле [17].

Для определения показаний к антибактериальной терапии при остром тонзиллофарингите необходимо верифицировать случаи, вызванные БГСА. Диагноз стрептококкового тонзиллофарингита устанавливают на основании клинических данных и результатов микробиологического исследования – бактериологического анализа и/или экспресс-теста. Определенное значение для диагностики имеют и эпидемиологические данные [18]. 

Для диагностики тонзиллофарингита стрептококковой этиологии по клиническим признакам были разработаны балльные шкалы. Наиболее удобной считается шкала МакАйзека. Она включает пять критериев, каждый оценивается как 1 балл: 

• температура тела выше 38°С;




• отсутствие кашля;




• увеличение и болезненность шейных лимфоузлов;




• отечность миндалин и наличие в них экссудата;




• возраст от трех до 14 лет. 

При суммарной оценке 1 балл вероятность стрептококковой этиологии острого тонзиллофарингита не превышает 10%. При повышении оценки вероятность стрептококковой инфекции возрастает, но даже при максимальной оценке она не превышает 52% [18]. В целом шкала удобна в повседневной клинической практике, но ее диагностическая ценность невысока.

Как видим, клинические данные не позволяют достоверно верифицировать этиологию острого тонзиллофарингита, поэтому необходимо микробиологическое исследование. 

Традиционным методом диагностики стрептококковой инфекции является бактериологическое исследование, которое позволяет выявить бактериальных возбудителей и определить их чувствительность к антибиотикам. Однако данный метод сопряжен с определенными трудностями: материал должен быть доставлен в специализированную лабораторию в течение двух часов, при нарушении правил забора материала или транспортировки диагностическая точность исследования снижается, окончательный результат анализа может быть получен только по истечении двух дней [18]. 

В связи с недостатками бактериологического исследования в последние годы особое значение приобрели тесты для оперативного выявления БГСА. Они позволяют провести анализ непосредственно при осмотре больного и получить результат через несколько минут. Современные экспресс-тесты характеризуются высокой диагностической точностью: чувствительность зарегистрированной в России системы Стрептатест (Streptatest) – 97,3%, специфичность в отношении БГСА – 95,3%.

Применение высокоточных тестов позволяет, с одной стороны, отказаться от необоснованного назначения антибиотиков при вирусной инфекции, с другой – оперативно назначать их при стрептококковом тонзиллофарингите. Массовое применение экспресс-диагностики БГСА при тонзиллофарингите в одном из регионов Франции позволило снизить частоту назначений антибиотиков на 41% [19]. 

Таким образом, для проведения рациональной антибактериальной терапии при остром тонзиллофарингите прежде всего необходима своевременная достоверная верификация стрептококковой этиологии инфекции, что требует внедрения в повседневную практику врачей экспресс-тестов на БГСА. 

Выбор антибактериального препарата

На текущий момент в мире не выделено ни одного штамма БГСА, резистентного к бета-лактамным антибиотикам. Вместе с тем возбудитель может быть устойчив к другим антибактериальным препаратам [20]. 

В ходе многоцентровых российских исследований (2001–2009) получены данные о резистентности 860 штаммов БГСА. Отмечается высокий уровень резистентности БГСА к тетрациклинам, умеренный – к 14- и 15-членным макролидам (до 13%), хлорамфениколу (до 10%), низкий – к 16-членным макролидам и линкозамидам (менее 4%) и фторхинолонам (менее 5%) [21].

В качестве препарата выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита как отечественные, так и зарубежные руководства рекомендуют пенициллин (феноксиметилпенициллин) [1, 6, 22], а также амоксициллин [22]. 

Более 30 лет назад было установлено неполное соответствие чувствительности БГСА к антибиотикам in vitro и эффективности препаратов in vivo. При этом частота клинической и микробиологической неэффективности пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите может достигать 25% [23]. Основная причина – наличие в лакунах миндалин ко-патогенных бактерий (Bacteroides spp., S. aureus), которые продуцируют бета-лактамазы, ферментирующие пенициллин и аминопенициллины [24]. Именно поэтому в случае недавнего применения бета-лактамных антибиотиков, а также в случае рецидивирования тонзиллофарингита в качестве антибактериальной терапии рекомендуется использовать препараты, устойчивые к действию бета-лактамаз, – ингибиторозащищенные аминопенициллины и цефалоспорины, а также линкозамиды [1, 6, 22]. 

Еще одна причина неэффективности пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите – подавление пенициллинами представителей нормальной микрофлоры ротоглотки (прежде всего альфа-гемолитических стрептококков), которые препятствуют колонизации БГСА [24]. Реколонизация ротоглотки альфа-гемолитическим стрептококком (орошение с помощью спрея) после курса пенициллина у пациентов со стрептококковым тонзиллофарингитом значительно снижает частоту рецидивов заболевания [25, 26]. 

Неэффективность пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите может быть обусловлена также низкой приверженностью терапии. Антибактериальная терапия направлена на эрадикацию БГСА, что обеспечивает излечение, предупреждает развитие осложнений и распространение инфекции [27]. Для достижения этой цели рекомендуется десятидневный курс приема антибиотиков. Исключение составляют два препарата: бензатина бензилпенициллин, который назначается внутримышечно однократно, поскольку обладает пролонгированным действием (несколько недель), а также азитромицин, который принимается в течение пяти дней, поскольку его концентрация после отмены сохраняется в тканях длительный период [1, 6, 22]. Однако результаты исследований, проведенных в 1960-х гг., показали, что большинство больных не выполняют предписанный десятидневный курс лечения пенициллином, что снижает эффективность терапии. Вместе с тем высокую эффективность продемонстрировали сокращенные до пяти-шести дней курсы других антибиотиков (амоксициллин, различные цефалоспорины) [28]. 

В недавнем кокрановском систематическом обзоре было проведено сравнение эффективности коротких курсов антибактериальной терапии и стандартного десятидневного курса пенициллина при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей. Для метаанализа были отобраны 20 доказательных исследований с участием более 13 000 детей. Показано, что микробиологическая эффективность и частота рецидивов не имели достоверных различий при короткой и стандартной длительности курса антибактериальной терапии. Авторы сделали вывод, что короткие курсы антибактериальной терапии могут быть рекомендованы при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей в странах с низкой заболеваемостью острой ревматической лихорадкой [29].

Случаи неэффективности лечения пенициллином нередки. Поэтому его роль в терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита снижается. Тем не менее препарат не утрачивает своей актуальности, и отказ от него считается необоснованным. 

Применение пенициллина ограничено высокой частотой аллергических реакций на него. Положительный результат кожных проб, по данным различных исследований, наблюдается в 1–20% случаев [9]. Пациентам с аллергией на бета-лактамные антибиотики при тонзиллофангите рекомендуют применять макролиды или линкозамиды [1, 6, 22]. Но при использовании макролидов терапия может оказаться неэффективной из-за резистентности БГСА. Применение линкозамидов ограничено в клинической практике из-за высокой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе псевдомембранозного колита) [1]. 

Еще один фактор, влияющий на выбор антибактериальной терапии при тонзиллофарингите, связан с трудностью дифференциальной диагностики по клиническим признакам между стрептококковым тонзиллофарингитом и инфекционным мононуклеозом. Использование аминопенициллинов (ампициллина, амоксициллина, а также ингибиторозащищенных пенициллинов) при инфекционном мононуклеозе в большинстве случаев (75–100%) приводит к развитию токсической пятнисто-папулезной сыпи. Сыпь, получившая название ампициллиновой, наблюдается в 5–10% случаев [1, 9]. Именно поэтому амоксициллин и ингибиторозащищенные аминопенициллины не включены в ряд руководств по лечению тонзиллофарингита.

С учетом сказанного при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей представляется перспективным использование цефалоспоринов. Накопленные доказательные данные об их эффективности при этом заболевании были обобщены в метаанализе, включавшем 35 исследований с участием свыше 7000 пациентов. Во всех исследованиях сравнивали десятидневный курс приема перорального цефалоспорина I–III поколения и перорального пенициллина. В большинстве исследований клиническая и микробиологическая эффективность цефалоспоринов была существенно выше. Следует отметить, что клиническая эффективность цефтибутена несколько выше (97%) эффективности цефалоспоринов (94%) [30].

В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали эффективность и безопасность десятидневных курсов цефтибутена и пенициллина у детей от трех до 18 лет со стрептококковым тонзиллофарингитом или скарлатиной. 294 пациента основной группы получали цефтибутен в дозе 9 мг/кг в сутки (однократно), 132 пациента контрольной – пенициллин в дозе 25 мг/кг в сутки (три приема). Клиническая и микробиологическая эффективность была достоверно выше в основной группе – 97 и 91% против 89 и 80% в контрольной (р 

Более высокая активность цеф­тибутена при стрептококковом тонзиллофарингите скорее всего обусловлена тем, что среди перо­ральных цефалоспоринов он наиболее устойчив к бета-лактамазам [32]. Кроме того, минимальная подавляющая концентрация цефтибутена в отношении альфа-гемолитических стрептококков намного выше таковой других бета-лактамных антибиотиков (см. таблицу). Это также повышает эффективность препарата против БГСА. 

Цефтибутен эффективен при стрептококковом тонзиллофарингите и в случае сокращенного курса. В многоцентровом рандомизированном исследовании участвовало 2099 детей со стрептококковым тонзиллофарингитом. Пациенты основной группы получали цефтибутен в течение пяти дней (9 мг/кг в сутки однократно), а пациенты контрольной – пенициллин в течение десяти (50 000 МЕ/кг в сутки, три приема, перорально). Клиническая и микробиологическая эффективность не имела существенных различий – 86,9 и 85,7% в основной группе, 88,6 и 86,8% – в контрольной. В то же время клинические симптомы быст­рее исчезали в группе цефтибутена. Поздних осложнений в течение последующего года не наблюдалось ни в одной группе [33].

Цефтибутен обладает выгодной фармакокинетикой: период полувыведения препарата составляет от 1,5 до 2,8 часа, что дает возможность принимать его один раз в сутки и повышает комплаентность. 

Единственный оригинальный препарат цефтибутена в мире – Цедекс®. В России препарат зарегистрирован в виде капсул по 400 мг цефтибутена и порошка для приготовления пероральной суспензии, содержащей 36 мг цефтибутена в 1 мл. Препарат применяется у детей старше шести месяцев, рекомендуемая доза – 9 мг/кг в сутки однократно, рекомендуемая длительность терапевтического курса – от пяти до десяти дней.

Заключение

В настоящее время определена четкая стратегия антибактериальной терапии при респираторных инфекциях верхних дыхательных путей у детей. Что же касается вопросов, связанных с назначением и выбором антибиотиков, их можно решить, основываясь на индивидуальном рациональном подходе к антибактериальной терапии у конкретного пациента в конкретной клинической ситуации.

Бета-лактамные антибиотики — StatPearls

Непрерывное обучение

Бета-лактамные антибиотики используются при лечении бактериальных инфекций. Это мероприятие подчеркнет механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (например, использование не по назначению, дозирование, фармакодинамику, фармакокинетику, мониторинг, соответствующие взаимодействия), относящиеся к членам межпрофессиональной медицинской бригады при лечении пациентов.

Цели:

• Определить механизм действия бета-лактамных антибиотиков.

• Опишите побочные эффекты бета-лактамных антибиотиков.

• Опишите соответствующий мониторинг бета-лактамных антибиотиков.

• Обобщите стратегии межпрофессиональной группы для улучшения координации помощи и коммуникации для продвижения бета-лактамных антибиотиков и улучшения результатов.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Показания к применению

Бета-лактамные антибиотики — один из наиболее часто назначаемых классов лекарств с многочисленными клиническими показаниями.Их появление с 30-х годов ХХ века коренным образом изменило сценарий борьбы с бактериальными инфекционными заболеваниями. В настоящее время подсчитано, что ежегодные расходы на эти антибиотики составляют около 15 миллиардов долларов США, что составляет 65% от общего рынка антибиотиков. [1] Однако их использование противоречит вызывающему беспокойство явлению устойчивости к противомикробным препаратам, которое представляет собой глобальную проблему здравоохранения.

С биохимической точки зрения у этих препаратов есть общая особенность, которая представляет собой высокоактивное 3-углеродное и 1-азотное кольцо (бета-лактамное кольцо).К этому классу относятся:

• Пенициллины. Эти антибиотики (большинство из которых оканчиваются на суффикс — циллин ) содержат ядро ​​кольца 6-анимопенициллановой кислоты (лактам плюс тиазолидин) и другие боковые цепи. В эту группу входят природные пенициллины, агенты, устойчивые к бета-лактамазам, аминопенициллины, карбоксипенициллины и уреидопенициллины.

• Цефалоспорины. Они содержат ядро ​​7-аминоцефалоспорановой кислоты и боковую цепь, содержащую 3,6-дигидро-2 H-1,3-тиазановые кольца.Цефалоспорины традиционно делятся на пять классов или поколений, хотя принятие этой терминологии не является универсальным.

• Карбапенемы. Их определяющая структура представляет собой карбапенем, связанный с бета-лактамным кольцом, которое обеспечивает защиту от большинства бета-лактамаз, хотя устойчивость к этим соединениям является серьезной проблемой и возникает в основном среди грамотрицательных патогенов (например, Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii) , которые продуцируют различные классы бета-лактамаз, называемых карбапенемазами.

• Монобактамы. Кольцо бета-лактама стоит отдельно и не сливается с другим кольцом.

• Ингибиторы бета-лактамаз. Они работают в основном за счет инактивации серин-бета-лактамаз, которые являются ферментами, которые гидролизуют и инактивируют бета-лактамное кольцо (особенно у грамотрицательных бактерий). Эти агенты включают ингибиторы бета-лактамазы первого поколения (клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам) и новые авибактам и ваборбактам, которые активны в отношении карбапенемазы, такие как карбапенемаза Klebsiella pneumoniae (KPC).

Механизм действия

Пептидогликан или муреин является жизненно важным компонентом стенки бактериальной клетки, который обеспечивает ее механическую стабильность. Это чрезвычайно консервативный компонент как грамположительных, так и грамотрицательных конвертов. Тем не менее пептидогликан представляет собой толстую структуру у грамположительных бактерий (≥10 слоев) и тонкую (один или два слоя) у грамотрицательных. Что касается его структуры, пептидогликан состоит из гликановых цепей, состоящих из субъединиц N-ацетилглюкозамина и дисахарида N-ацетилмурамовой кислоты; N-ацетилмурамическая часть связана с высококонсервативными пентапептидными или тетрапептидными основами (l-аланин-d-изоглутамин-l-лизин-d-аланин-[d-аланин].

Бета-лактамные антибиотики ингибируют последнюю стадию синтеза пептидогликана путем ацилирования транспептидазы, участвующей в поперечном сшивании пептидов, с образованием пептидогликана. Мишени для действия бета-лактамных антибиотиков известны как пенициллин-связывающие белки (PBP). Это связывание, в свою очередь, прерывает процесс терминальной транспептидации и вызывает потерю жизнеспособности и лизис, в том числе за счет автолитических процессов внутри бактериальной клетки. [2]

Механизм устойчивости

Устойчивость к бета-лактамам — тревожное и растущее явление, которое, в свою очередь, представляет собой проблему для общественного здравоохранения.Это касается прежде всего Streptococcus pneumoniae и отдельных грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa . С появлением резистентности к антибиотикам имеет смысл изучить механизмы резистентности, поскольку это может помочь решить, какие лекарства назначать в различных сценариях и способы их преодоления. Хотя устойчивость бактерий к бета-лактамам в основном выражается через продукцию бета-лактамаз, задействованы и другие механизмы. Ниже приведены механизмы устойчивости [3]:

• Инактивация за счет продукции бета-лактамаз

• Снижение проникновения в целевой сайт (например.g., устойчивость Pseudomonas aeruginosa

• Изменение PBP целевого сайта (например, устойчивость к пенициллину у пневмококков)

• Отток из периплазматического пространства через специальные насосные механизмы

Показания для бета-Lactam Антибиотики

Показания к применению бета-лактамных антибиотиков многочисленны и различаются в зависимости от рассматриваемого подкласса [4]

Пенициллины

Природные пенициллины [пенициллин G (IV), пенициллин V (PO) ] используются для лечения отдельных грамположительных и грамотрицательных инфекций:

• Пенициллин-чувствительный Streptococcus pneumonia и менингит

• Стрептококковый фарингит

• Эндокардит

Инфекции кожи и мягких тканей

Инфекции, вызванные Neisseria meningitides

9 0014

• Сифилис

Агенты, устойчивые к бета-лактамазам

Эти агенты [оксациллин (IV), нафциллин (IV), диклоксациллин (PO)] активны против грамположительных организмов.Несмотря на широко распространенную устойчивость среди стафилококков, они остаются антибиотиками выбора для лечения метициллин-чувствительных стафилококков (MSSA):

Аминопенициллины

Эти антибиотики обладают активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий (например, многих энтеробактерий ). ) анаэробные организмы. Обычно они используются вместе с ингибиторами бета-лактамаз.

Амоксициллин (PO), ампициллин (PO / IV):

• Инфекции верхних дыхательных путей (синусит, фарингит, средний отит)

• Enterococcus faecalis инфекции

• Listeria

  Listeria Ингибиторы / бета-лактамаз: амоксициллин / клавуланат (ПО), ампициллин-сульбактам (в / в)

• Инфекции верхних дыхательных путей (синусит, средний отит)

• Интраабдоминальные инфекции

пенициллины и карицы

Тикарциллин (карбоксипенициллин) и пиперациллин (уреидопенициллин) обладают активностью в отношении устойчивых к аминопенициллину грамотрицательных бактерий ( Pseudomonas aeruginosa ).Обычно комбинируются с ингибиторами бета-лактамаз

Цефалоспорины

Цефалоспорины первого поколения

Цефазолин (IV), цефалексин (PO), цефадроксил (PO)

Цефалоспорины второго поколения / PO), цефокситин (IV), цефотетан (IV), цефаклор (PO) цефпрозил (PO)

• Инфекции верхних дыхательных путей (синусит, средний отит)

• Цефокситин, цефотетан-гинекологические инфекции,

• периоперационная хирургическая профилактика

Цефалоспорины третьего поколения

Цефотаксим (IV), цефтриаксон (IV), цефподоксим (PO), цефиксим (PO), цефдинир (PO), цефдитортибутен (PO), цефдитортибутен (PO)

• Внебольничная пневмония, менингит

• Инфекции мочевыводящих путей

• Стрептококковый эндокардит

• Гонорр hea

• Тяжелая болезнь Лайма.

Антипсевдомональные цефалоспорины

Цефтазидим (IV), цефтазидим / авибактам (IV), цефепим (IV) [четвертое поколение], цефтолозон / тазобактам (IV) [также описывается как «пятого поколения» ]

• Нозокомиальные инфекции — пневмония

• Менингит

• Осложненные внутрибрюшные инфекции (cIAI) [цефтазолон плюс ингибитор бета-лактамазы]

• Осложненные инфекции мочевыводящих путей (инфекции мочевыводящих путей) ингибитор лактамазы]

Цефалоспорины Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивые к метициллину (MRSA)

Цефтаролин (IV), цефтобипрол (IV) [также описан как «пневмония пятого поколения»]

• Общественная пневмония

• Госпитальная пневмония (за исключением пневмонии, приобретенной на ИВЛ)

• Инфекция кожи и мягких тканей

9 0027

Карбапенемы

Имипенем / циластатин (в / в), меропенем (в / в), дорипенем (в / в)

• Нозокомиальные инфекции-пневмония, внутрибрюшные инфекции, инфекции мочевыводящих путей

• менингит (особенно менингит)

Эртапенем (IV)

Монобактамы

Азтреонам (IV).Он эффективен только против аэробных грамотрицательных организмов, но не проявляет активности против грамположительных бактерий или анаэробов.

• Нозокомиальные инфекции, например пневмония

• Инфекции мочевыводящих путей

Поскольку появление устойчивости к противомикробным препаратам становится все более серьезной проблемой, новые комбинации бета-лактама и ингибиторов бета-лактамаз (цефтолозан / тазобактам, цефтазидим / авибактам, меропенем / ваборбактам, имипенем / циластатин / релебактам, азтреонам / авибактам), цефалоспорины, конъюгированные с сидерофором (цефидерокол), и монобактамы, конъюгированные с сидерофором, были разработаны и представляют собой сложные варианты лечения инфекций в отделениях интенсивной терапии. .[5] [6]

Администрация

При пероральном приеме необходимо учитывать, что пища может влиять на всасывание через рот. Более того, абсорбция некоторых молекул, таких как цефуроксим и цефподоксим, снижается блокаторами h3 или невсасывающимися антацидами. Эти агенты можно вводить разными путями.

• Пенициллин V предпочтительнее для перорального приема за 30 минут до еды или через 2 часа после еды.

• Пенициллин G выпускается в виде двух парентеральных препаратов: бензатина и новокаина.

• Пенициллин G бензатин дозируется один раз в месяц, так как он имеет более длительный период полувыведения.

• Пенициллин G прокаин вводится один раз в день из-за более короткого периода полувыведения.

• Ни один из них не следует вводить внутривенно, чтобы избежать серьезной токсичности.

• Пенициллины, устойчивые к пенициллиназе (оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин), доступны в виде пероральных и парентеральных препаратов.

• Аминопенициллины: ампициллин и амоксициллин доступны как в пероральных, так и в парентеральных препаратах, хотя амоксициллин предпочтительнее перорально.

• Антипсевдомонадные пенициллины: пиперациллин доступен только для парентерального введения.

• Большинство цефалоспоринов легко всасываются после перорального приема; введение других может быть внутримышечно или внутривенно.

Бета-лактамные антибиотики Бекоза демонстрируют зависящий от времени эффект на уничтожение бактерий (продолжительность воздействия антибиотика на патоген имеет решающее значение для уничтожения бактерий), их непрерывные инфузии могут иметь преимущества перед стандартным прерывистым болюсным дозированием.Этот терапевтический подход особенно эффективен, особенно когда патогены имеют более высокие минимальные ингибирующие концентрации (МИК). [7] Таким образом, время, в течение которого концентрации свободных лекарств остаются выше МИК (fT> МИК), становится лучшим предиктором гибели

Побочные эффекты

По сравнению с другими классами бета-лактамные агенты обычно безопасны и хорошо переносятся. [8] Наиболее частыми побочными эффектами являются аллергические реакции, варьирующие от 0,7% до 10%. Эти реакции могут возникать с любой лекарственной формой пенициллина и в основном представляют собой макулопапулезные высыпания, тогда как сообщения об анафилаксии появляются в 0.004 до 0,015% пациентов [9]. Помимо аллергических реакций, бета-лактамы могут вызывать другие побочные эффекты. В частности:

• Пенициллин G и пиперациллин также связаны с нарушением гемостаза из-за нарушения агрегации тромбоцитов.

• Внутривенная инъекция бензатин пенициллина G коррелирует с остановкой сердечно-сосудистой системы и смертью.

• Цефалоспорины связаны с редкими случаями угнетения костного мозга, включая гранулоцитопению.

• Некоторые цефалоспорины потенциально нефротоксичны и коррелируют с некрозом почечных канальцев.Цефтриаксон может вызвать желтуху у новорожденных, вытесняя билирубин из альбумина.

• Он также может привести к псевдолитиазу желчных путей из-за его высокого сродства к желчному кальцию.

• Цефепим коррелирует с энцефалопатией и бессудорожным эпилептическим статусом при приеме высоких доз или у пациентов с нарушением функции почек.

• Имипенем связан с судорогами при назначении в высоких дозах пациентам с поражением ЦНС и почечной недостаточностью.[10]

Противопоказания

Пенициллины противопоказаны пациентам с предшествующими анафилактическими реакциями или серьезными кожными реакциями, например синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некрозом. [8]

Мониторинг

Большинство доступных пенициллинов имеют короткий период полураспада, обычно менее часа. Парентеральные средства вводятся каждые четыре часа, обычно при лечении серьезных системных инфекций с нормальной функцией почек. Пиперациллин и ампициллин требуют корректировки дозы при назначении пациентам с почечной недостаточностью (СКФ менее 10 мл / мин).Для тикарциллина эта доза корректируется до 50 мл / мин. Другие агенты, такие как нафциллин, оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин, имеют гепато-билиарный режим экскреции и, следовательно, не требуют модификации при почечной недостаточности.

Все пенициллины достигают терапевтических уровней в плевральной, перикардиальной, перитонеальной, синовиальной жидкости и моче. Следует отметить, что проникновение спинномозговой жидкости (CSF) в отсутствие воспаления является плохим, но достигает терапевтического уровня при менингите. [11]

Улучшение результатов команды здравоохранения

Пенициллины — это наиболее часто используемые антибиотики широкого спектра действия многими клиницистами, включая поставщиков первичной медико-санитарной помощи, терапевтов, экспертов по инфекционным заболеваниям и практикующих медсестер.Внутри подгрупп пенициллинов существуют различия между антибиотиками в фармакокинетике, охвате, безопасности и стоимости, что дает достаточный выбор при выборе лекарства. [12]

Их использование по-прежнему требует координации межпрофессиональной группы. Вышеуказанные врачи будут назначать / выписывать рецепты, но медсестры часто проводят (стационарно) или консультируют по вопросам администрирования (амбулаторно). Фармацевты должны участвовать в согласовании лекарств, выяснять взаимодействия, а также усиливать инструкции по применению.Медсестры часто будут первой линией контакта в случае побочных эффектов, а также имеют все возможности для оценки терапевтической эффективности. Фармацевты должны проверить дозировку и продолжительность терапии и связаться с врачом, выписавшим рецепт, при обнаружении любых несоответствий. Все члены медицинской бригады должны помнить об анафилактических реакциях на бета-лактамные агенты и о возможности перекрестной аллергии и сообщать об этом бригаде при ее наличии.

Хотя бета-лактамы используются очень часто, их эффективное назначение требует межпрофессионального командного подхода для достижения оптимальных результатов для пациентов.[Уровень V]

Бета-лактамные антибиотики — сайт изучения устойчивости к противомикробным препаратам для студентов-ветеринаров

Информация Принцип действия: Подавление синтеза клеточной стенки. Это конкретное группа характеризуется своей четырехчленной азотсодержащей бета-лактамное кольцо в основе их структуры, которая является ключом к механизм действия этой группы антибиотиков. Бета-лактам антибиотики нацелены на пенициллин-связывающие белки или PBP — группу ферменты, закрепленные в клеточной мембране, которые участвуют в сшивание клеточной стенки бактерий. Бета-лактамная кольцевая часть этой группы антибиотиков связывается с этими различными PBP, делая они неспособны выполнять свою роль в синтезе клеточной стенки.Этот затем приводит к гибели бактериальной клетки из-за осмотической нестабильности или автолиз. Примеры: ПЕНИКЛИНЫ : НАТУРАЛЬНЫЕ: пенициллин G, пенициллин V; Пенициллин-устойчивый к пенициллиназе пенициллин: метициллин; оксациллин, нафциллин; РАСШИРЕННЫЙ СПЕКТР ПЕНИЦИЛЛИН: ампициллин, амоксициллин, карбенициллин ЦЕФАЛОСПОРИНЫ : цефалотин; цефамандол, цефотаксим КАРБАПЕНЫ: примаксин МОНОБАКТАМЫ: азтреонам Источник: Пенициллин : Penicillum chrysogenum ( син .: П.notatum), Aspergillus nidulans Цефалоспорин: Acremonium chrysogenum (син .: Cephalosporium acremonium), Paecilomyces persinicus, Streptomyces clavuligerus, Nocardia lactamdurans, Flavobacterium sp. Lysobacter lactamgenus Спектр активности: Широкий спектр: карбапенемы, 2 nd , 3 rd и 4 цефалоспорины поколения Узкий спектр: пенициллин, 1 st поколения цефалоспорины, монобактамы Воздействие на бактерии: Обычно бактерицидное Примеры применения в ветеринарии Медицина: Жвачные животные : Сибирская язва, листериоз, лептоспироз, клостридиальные и коринебактериальные инфекции; стрептококковый мастит, кератоконъюнктивит Свиньи: рожи, стрептококковые и клостридиальные инфекции Лошади : Столбняк, удушение, другие стрептококковые и клостридиальные инфекции, жеребенок пневмония, Собаки и кошки: стрептококковые и клостридиальные инфекции, ИМП Домашняя птица Некротический энтерит, язвенный энтерит и спирохетоз кишечника Разное: Хотя бета-лактамные антибиотики теоретически должны работать против все виды бактерий, это не так.Это потому что разные бактерии имеют различное содержание и характер PBP. Кроме того, некоторые бактерии обладают естественными структурными характеристиками, которые не благоприятствуют этот способ действия (например, грамотрицательные препараты имеют внешний мембранный слой что затрудняет доступ к PBP). Назад

Бета-лактамные антибиотики — обзор

Комбинация β-лактама и аминогликозидов или цефалоспоринов

β-лактамные антибиотики подавляют PBP чувствительных бактерий, тем самым препятствуя синтезу клеточной стенки, и этот класс антибиотиков должен быть первым выбором для лечения чувствительных изолятов энтерококков (см. Таблицу 202-3).Относительная резистентность к β-лактамам с минимальными ингибирующими концентрациями (МПК) пенициллина в 10 раз выше или равными 100-кратным таковым у стрептококков является хорошо описанной характеристикой энтерококков. Многие штаммы также толерантны к β-лактамам, то есть не убиваются при концентрациях антибиотиков, в 16 раз превышающих МПК. ⁹⁴ Наиболее сильная активность наблюдается у аминопенициллинов (например, ампициллина) и уреидопенициллинов, за которыми следуют пенициллин G и имипенем.Хотя контрольная точка МИК, определенная Институтом клинических и лабораторных стандартов для чувствительности к ампициллину, составляет менее 16 мг / л, высокие дозы ампициллина могут достигать концентрации в плазме более 150 мг / л, что привело к предположению, что изоляты с МИК ампициллина меньше или равно 64 мг / л можно успешно лечить дозами от 18 до 30 г / день ампициллина или ампициллин-сульбактама ⁹⁵ , обычно в сочетании с аминогликозидами (см. ниже), хотя данных о безопасности использования этот режим с высокими дозами β-лактама.

Устойчивость к пенициллинам и карбапенемам обычно обнаруживается у клинических изолятов E. faecium и редко — у E. faecalis . Механизмы устойчивости у E. faecium , по-видимому, связаны с экспрессией устойчивого аллеля pbp5 ( pbp5 — R ) (последовательность ДНК которого отличается от последовательности ДНК чувствительного pbp5 примерно на 5%) ⁹⁶ со сниженным сродством к ампициллину. ⁹⁷ Лабораторный штамм E.faecium с PBP-независимым механизмом устойчивости к β-лактамам, включающим новый путь транспептидации пептидогликана, ⁹⁸ , хотя до сих пор не было обнаружено клинических изолятов, демонстрирующих этот механизм. Устойчивость к β-лактамам у E. faecalis может быть опосредована продуцированием фермента β-лактамазы ⁹⁹ ; хотя и редко, но были зарегистрированы случайные вспышки штаммов, укрывающих этот фермент, в основном в Соединенных Штатах и ​​Аргентине.Важно отметить, что присутствие этого фермента не определяется обычным тестом на чувствительность, и поэтому следует рассмотреть возможность тестирования конкретно на β-лактамазу при эндокардите или серьезных энтерококковых инфекциях. ¹⁰⁰ Было обнаружено, что некоторые штаммы E. faecalis чувствительны к ампициллину, но устойчивы к пенициллину и имипенему, ¹⁰¹ , хотя механизм этого несоответствия чувствительности к β-лактамам неизвестен.

Для лечения энтерококкового эндокардита следует использовать бактерицидный режим (см. Рис.202-2 и 202-3), а также рекомендуется при любой другой эндоваскулярной инфекции. Однако, как упоминалось ранее, β-лактамы не являются бактерицидными для энтерококков, но синергический и бактерицидный эффект обычно достигается при добавлении аминогликозида. In vitro синергизм у энтерококков определяется как более чем или равный 2 log ₁₀ увеличение гибели за 24 часа за счет комбинации по сравнению с одним только β-лактамом (или гликопептидами; см. Ниже), когда концентрация аминогликозида не влияют на кривую роста микроорганизма (99.Снижение на 9% по сравнению с исходным бактериальным инокулятом, полученным в результате комбинации антибиотиков). Аминогликозиды, гентамицин и стрептомицин, являются единственными двумя соединениями, рекомендованными для достижения этого синергетического эффекта в клинической практике. Использование других аминогликозидов для этой цели не рекомендуется (см. Ниже).

Высокий уровень устойчивости (HLR) к аминогликозидам определяется ростом при концентрациях 2000 мг / л и 500 мг / л стрептомицина и гентамицина, соответственно, на агаре для инфузии мозга и сердца (BHI) или 1000 мг / л стрептомицина, когда используя бульон BHI.Присутствие HLR к гентамицину и стрептомицину отменяет синергетический эффект этих соединений в клинической практике. Появление энтерококков с HLR к обоим аминогликозидам было зарегистрировано в 1983 г. ¹⁰² и с тех пор увеличилось как у E. faecalis , так и у E. faecium . HLR к гентамицину в основном обусловлен присутствием бифункционального фермента, модифицирующего аминогликозиды, AAC (6 ‘) — IE-APH (2 ″) — Ia, который придает высокий уровень устойчивости к гентамицину (а также HLR и / или резистентность). к синергизму с тобрамицином, нетилмицином, сисомицином, канамицином и амикацином, но не со стрептомицином).HLR к стрептомицину может быть вызван мутациями в 30S рибосомной субъединице ¹⁰³ и присутствием стрептомицин-аденилилтрансферазы. ¹⁰² Оценка присутствия HLR была стандартом лечения всех энтерококковых изолятов, вызывающих эндоваскулярные или тяжелые инфекции. В качестве предостережения, редкие изоляты как E. faecalis , так и E. faecium (и E. gallinarum ), у которых МПК гентамицина ниже 500 мг / л (т.е.е., описанный как не HLR к гентамицину), может быть устойчивым к синергетическому эффекту комбинации с агентом клеточной стенки из-за присутствия фермента APH (2 ″) — Ic или других, еще не идентифицированных механизмов. Следовательно, эту ситуацию необходимо учитывать у пациентов, которые не реагируют должным образом на комбинированную терапию аминогликозидами, изоляты которых, по сообщениям, не имеют HLR к аминогликозидам.

Аминогликозиды, кроме гентамицина и стрептомицина, не рекомендуются для лечения энтерококковых инфекций (за исключением, возможно, арбекацина и тобрамицина в E.faecalis, без HLR к гентамицину; см. ниже), поскольку (1), как указывалось ранее, общий механизм устойчивости к гентамицину у клинических изолятов опосредуется ферментом Aac (6 ‘) — Ie-Aph (2 ″) — Ia, который придает устойчивость к синергизму со всеми аминогликозидами. широко доступны в США, за исключением стрептомицина; (2) E. faecium (как характеристика вида) продуцирует аминогликозидный фермент, 6′-ацетилтрансферазу (6′-Aac), что приводит к более высоким МИК тобрамицина, а также канамицина, нетилмицина и сизомицина, что приводит к потере синергетического эффекта с агентами клеточной стенки; и (3) ген aph (3 ‘) -IIIa (кодирующий канамицин / неомицинфосфотрансферазу) обычно обнаруживается в энтерококках и придает устойчивость к HLR и / или устойчивость к синергизму с амикацином и канамицином.В Японии аминогликозид арбекацин одобрен для клинического использования, и это соединение, по-видимому, более устойчиво к действию фермента Aac (6 ‘) — Ie-Aph (2 ″) — Ia. Также было показано, что арбекацин проявлял синергизм in vitro в сочетании с ампициллином против 40% энтерококков, обладающих бифункциональным ферментом. ¹⁰⁴ Следовательно, это соединение может быть полезно для некоторых изолятов с HLR к аминогликозидам.

Обычно цефалоспорины обладают слабой активностью против всех видов энтерококков, за двумя исключениями.Первый — это цефтриаксон (или цефотаксим) в сочетании с ампициллином, используемый для лечения эндокардита, продуцируемого изолятами E. faecalis , проявляющими HLR ко всем аминогликозидам (см. Рис. 202-2). ^105,106 Обоснование этого подхода основано на наблюдении, что низкие концентрации аминопенициллина могут быть способны частично насыщать низкомолекулярные PBP 4 и 5, но не PBP 2 и 3, которые затем могут активно участвовать в синтезе. стенки бактериальной клетки.Добавление цефотаксима (или цефтриаксона) могло вызвать полное насыщение PBP 2 и 3, вызывая бактерицидный синергетический эффект ¹⁰⁷ в E. faecalis. (Этот эффект не наблюдается у клинических изолятов E. faecium . ) В открытом и нерандомизированном исследовании, проведенном в Испании, 43 пациента с эндокардитом, вызванным E. faecalis , были успешно вылечены (показатель клинического излечения через 3 месяца составил 67,4). %) с комбинацией цефтриаксона (2 г каждые 12 часов) и ампициллина (2 г каждые 4 часа) в течение 6 недель. ¹⁰⁵ Недавнее наблюдательное, нерандомизированное, сравнительное многоцентровое когортное исследование, проведенное в 17 больницах Испании и 1 итальянской больнице, сравнивало ампициллин-гентамицин с комбинациями ампициллин-цефтриаксон в отношении эндокардита E. faecalis . Не было различий в смертности во время лечения противомикробными препаратами (22% против 21%, P = 0,81) или через 3 месяца наблюдения (8% против 7%, P = 0,72), в неэффективность лечения, требующая смены противомикробных препаратов (1% против 2%, P =.54) или при рецидивах (3% против 4%, P = 0,67). Важно отметить, что прерывание лечения антибиотиками из-за побочных эффектов (в основном из-за повышения уровня креатинина) было гораздо более частым в группе гентамицина, чем у пациентов, получавших ампициллин плюс цефтриаксон (25% против 1%, P <0,001) (≥25% увеличение исходной концентрации креатинина; 23% против 0%, P <0,001), что указывает на то, что цефтриаксон-ампициллин является хорошей альтернативой для пациентов с риском токсичности аминогликозидов, если не лечением выбора. ¹⁰⁶ Цефтобипрол и цефтаролин являются примерами нового поколения цефалоспоринов с повышенным сродством к PBP многих устойчивых видов, в основном PBP2a метициллин-устойчивого S. aureus , которые обладают относительно хорошей активностью против клинических изолятов E. faecalis но не устойчив к ампициллину E. faecium . ¹⁰⁸ Цефтобипрол обладает мощной активностью против продуцирующих β-лактамаз и устойчивых к ванкомицину штаммов E. faecalis , проявляет синергизм с аминогликозидами против выбранных изолятов E.faecalis, , и его активность была сопоставима с ампициллином на модели перитонита у мышей in vivo. ¹⁰⁸

β-лактамные антибиотики широкого спектра действия для лечения экспериментального перитонита у мышей, вызванного Klebsiella pneumoniae, продуцирующего карбапенемазу OXA-48

ТЕКСТ

Среди β-лактамных антибиотиков карбапенемы обладают самым широким спектром активности против Gaderam- отрицательные стержни (1). Однако устойчивость к карбапенемам, хотя и остается редкостью, появляется и представляет значительную угрозу для лечения изолятов с множественной лекарственной устойчивостью во многих регионах мира (9).У Enterobacteriaceae этот признак устойчивости опосредуется в основном металло-β-лактамазами (IMP, VIM и NDM), плазмид-опосредованными β-лактамазами (KPC) и β-лактамазой класса D Ambler OXA-48 (10). . Единичные изоляты и вспышки энтеробактериальных изолятов, продуцирующих OXA-48, были описаны сначала в Турции (2, 10), а затем в странах Северной Африки (Марокко, Алжир, Тунис, Ливия и Египет), Европе (Франция, Испания, Бельгия, Франция). Нидерланды, Италия, Великобритания, Дания, Швеция, Норвегия и Германия) и Сенегал (2, 4, 10).Продуценты OXA-48 представляют собой изоляты с множественной лекарственной устойчивостью (10). Они либо продуцируют только OXA-48, либо совместно продуцируют ингибируемую клавулановой кислотой β-лактамазу расширенного спектра (БЛРС; в основном типа CTX-M) и очень редко опосредованную плазмидой цефалоспориназу (2, 10). Биохимические анализы показали, что OXA-48 гидролизует пенициллины (включая амоксициллин, тикарциллин и пиперациллин), устойчив к ингибированию ингибиторами β-лактамаз (клавуланат, тазобактам) и гидролизует карбапенемы на умеренном уровне (12).Сообщалось о слабой (цефотаксим) или нулевой (цефтазидим) гидролизной активности цефалоспоринов широкого спектра действия OXA-48 (12). Следовательно, многие продуценты OXA-48, которые не продуцируют какой-либо БЛРС, могут быть отнесены к категории in vitro, чувствительных к цефалоспоринам широкого спектра действия в соответствии с рекомендациями CLSI (3, 10). Однако неизвестно, могут ли полученные результаты in vitro быть переведены в настройку in vivo . Клинические отчеты о лечении инфекций, вызванных продуцентами OXA-48, действительно остаются скудными (2, 4, 10).

Принимая во внимание нехватку терапевтических вариантов для лечения инфекций, вызванных продуцентами OXA-48, мы протестировали эффективность пяти β-лактамных антибиотиков широкого спектра действия против продуцента OXA-48 (который не продуцирует одновременно ESBL) на экспериментальной модели перитонита у мышей (15). Производитель OXA-48 представлял собой клинически значимый изолят Klebsiella pneumoniae, устойчивый к пенициллинам, включая амоксициллин, тикарциллин, амоксициллин-клавуланат, пиперациллин и пиперациллин-тазобактам, как описано в другом месте (8).МИК имипенема и эртапенема составляли 0,5 и 1 мкг / мл соответственно, все еще находясь в диапазоне чувствительности к имипенему (точка разрыва чувствительности по МИК, ≤ 1 мкг / мл), но устойчивых к эртапенему (точка разрыва чувствительности по МИК, ≤ 0,25 мкг / мл) в соответствии с к обновленным рекомендациям CLSI (3). Штамм, продуцирующий OXA-48, был чувствителен к цефтазидиму и цефотаксиму с МИК 0,25 и 1 мкг / мл, соответственно (точка разрыва по чувствительности к МИК, ≤4 мкг / мл). Перитонит вызывали у животных внутрибрюшинной инъекцией 0.5 мл стерильного тальк-физиологического раствора (125 мг / мл), содержащего бактериальный посевной материал, через шприц калибра 26. К бактериальному посеву добавляли тальк для усиления инфекции. Отсутствие летального эффекта одного талька было показано ранее (15). Все эксперименты проводились в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных (публикация 85-23 Национального института здравоохранения, пересмотренная в 1985 г.).

Первоначально инокулят, способный убить 100% инфицированных животных в течение 72 часов (100% летальная доза [LD ₁₀₀ ]), определялся методом Пробита (5).Группам из шести мышей внутрибрюшинно вводили 0,5 мл стерильного раствора талька и физиологического раствора, содержащего инокулят 5 × 10 ² , 1 × 10 ⁴ , 1 × 10 ⁶ , 1 × 10 ⁷ , 5 × 10 ⁷ , 1 × 10 ⁸ и 5 × 10 ⁸ КОЕ соответственно. Смерть мышей регистрировали через равные промежутки времени в течение 72 часов. LD ₁₀₀ был установлен на 1,6 × 10 ⁸ КОЕ.

Затем было изучено действие пиперациллин-тазобактама, цефотаксима, цефтазидима, эртапенема и имипенем-циластатина на мышиной модели перитонита с бактериальной суспензией OXA-48-продуцирующего K.pneumoniae, соответствующий LD ₁₀₀ . Лечение антибиотиками проводилось в виде однократной дозы 0,2 мл каждого β-лактама путем подкожной инъекции в шею через 2 часа после заражения. Эффективная доза 50% (ED ₅₀ ; разовая доза, обеспечивающая защиту 50% мышей) была определена в двух испытаниях методом Пробита (5). В первом испытании препараты давали в 10-кратных разведениях от 0,1 до 100 мг / кг шести мышам в каждой группе лечения (7, 14, 15). Период наблюдения составил 72 часа, по истечении которого летальных исходов не было.Во втором испытании были протестированы промежуточные дозы (20, 40, 60 и 80 мг / кг). Смертность у нелеченых животных составила 100%. Как и ожидалось из полученных результатов in vitro , пиперациллин-тазобактам не влиял на смертность животных (таблица 1). Эффективность эртапенема и имипенема-циластатина была низкой, и ED ₅₀ эртапенема можно было только оценить. Эффективность цефотаксима также была ограничена и намного ниже, чем у цефтазидима, который показал наивысшую эффективность in vivo с расчетным значением ED ₅₀ , равным 24 мг / кг.Различия в терапевтической эффективности двух цефалоспоринов расширенного спектра нельзя объяснить различиями в их фармакокинетическом поведении у мышей, поскольку их объемы распределения, период полувыведения и связывание с белками аналогичны (6, 7, 14). Однако МПК цефотаксима была в 4 раза выше, чем у цефтазидима, что, по крайней мере частично, может объяснить эти данные. Наиболее интересным открытием этого исследования является то, что цефтазидим, по-видимому, намного более активен, чем любые другие протестированные молекулы, включая карбапенемы, для лечения инфекции, вызванной продуцентом OXA-48.Отсутствие здесь эффективности карбапенемов, несмотря на их низкие МПК, является поводом для беспокойства. Если бы эти результаты применялись для лечения инфекций человека, не следует сообщать МПК карбапенемов в том виде, в котором они были найдены. Тестирование активности карбапенемазы может стать обязательным для безопасного лечения пациентов, когда изолят энтеробактерий проявляет меньшую чувствительность к любому карбапенему, чем дикий тип.

Таблица 1

Количество мертвых мышей через 72 часа после лечения антибиотиками и полученный ED ₅₀ оценки

Это первое исследование, в котором на животной модели представлен анализ эффективности антибиотиков для лечения инфекции, вызванной OXA- 48 продюсер.Эти результаты, возможно, могут быть распространены на многих других продуцентов OXA-48 (в основном, Escherichia coli и K. pneumoniae) и продуцентов OXA-181, который является точечным мутантным аналогом OXA-48, о котором сообщалось в основном в Индии и которое показывает то же самое. спектр активности как OXA-48 (13). Уровень биосинтеза OXA-48, вероятно, может быть таким же у других продуцентов OXA-48, поскольку ген bla _OXA-48 всегда расположен в одном и том же ca. 62 т.п.н. (ранее идентифицированная как примерно 70 т.п.н.) плазмида и заключена в скобки теми же последовательностями вставки, что и источник промоторных последовательностей (11).Следовательно, цефтазидим может быть надежной молекулой для лечения инфекций, вызванных продуцентами OXA-48, если они не продуцируют БЛРС или плазмид-опосредованную цефалоспориназу AmpC (примерно в 25% случаев [П. Нордманн, неопубликованные данные]). . Это открытие может представлять особый интерес для стран, которые сталкиваются с быстрым распространением продуцентов OXA-48, таких как, по крайней мере, штаммы, обнаруженные в Западной Европе, Северной Африке, Египте и Турции (10).

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
  браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться у системного администратора.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

7.3.3: Бета-лактамные антибиотики — пенициллины и цефалоспорины

Ключевые термины

• цефалоспорины : цефалоспорины представляют собой класс β-лактамных антибиотиков, первоначально полученных из гриба Acremonium, который ранее был известен как «цефалоспориум».
• антибиотик : любое вещество, которое может уничтожать или подавлять рост бактерий и подобных микроорганизмов.
• β-лактам : β-лактамное (бета-лактамное) кольцо представляет собой четырехчленный лактам. Лактам — это циклический амид. Он назван так, потому что атом азота присоединен к β-углероду относительно карбонила. Самый простой возможный β-лактам — это 2-азетидинон.
• β-лактам : любой из класса циклических амидов, являющихся азотными аналогами лактонов, образующихся при нагревании аминокислот; Таутомерные енольные формы известны как лактимы.

Бета-лактамное (бета-лактамное) кольцо представляет собой четырехчленный лактам. Он назван так, потому что атом азота присоединен к β-углероду относительно карбонила. Самый простой возможный β-лактам — это 2-азетидинон.

Рисунок: β-лактам : β-лактамное кольцо представляет собой четырехчленный лактам.

β-лактамное кольцо является частью основной структуры нескольких семейств антибиотиков, основными из которых являются пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, которые поэтому также называются β-лактамными антибиотиками.Почти все эти антибиотики действуют, подавляя биосинтез клеточной стенки бактерий. Это губительно для бактерий. Однако бактерии содержат в своих популяциях, в меньших количествах, бактерии, устойчивые к β-лактамным антибиотикам. Они делают это, экспрессируя ген β-лактамазы. Когда бактериальные популяции имеют эти устойчивые подгруппы, лечение β-лактамом может привести к тому, что устойчивый штамм станет более распространенным и, следовательно, более вирулентным.

β-Лактамов классифицируются в соответствии с их кольцевой структурой ядра:

• β-лактамы, конденсированные с насыщенными пятичленными кольцами;
• β-Лактамы, содержащие тиазолидиновые кольца, названы пенамами ;
• β-лактамов, содержащих пирролидиновые кольца, называют карбапенамами ;
• β-лактамы, конденсированные с оксазолидиновыми кольцами, получили название оксапенама или клавама ;
• β-лактамы, конденсированные с ненасыщенными пятичленными кольцами;
• β-лактамов, содержащих кольца 2,3-дигидротиазола, названы пенемами ;
• β-лактамов, содержащих кольца 2,3-дигидро-1H-пиррола, названы карбапенемами ;
• β-лактамы, конденсированные с ненасыщенными шестичленными кольцами;
• β-лактамов, содержащих 3,6-дигидро-2H-1,3-тиазиновые кольца, названы цефемами ;
• β-лактамов, содержащих 1,2,3,4-тетрагидропиридиновые кольца, названы карбцефемами ;
• β-лактамов, содержащих 3,6-дигидро-2H-1,3-оксазиновые кольца, названы оксацефемами ; и

Бета-лактамы

• , не слитые ни с одним другим кольцом, называются монобактамами .

Пенициллин (иногда сокращенно PCN или ручка) — это группа антибиотиков, полученных из грибов Penicillium. К ним относятся пенициллин G, прокаин-пенициллин, бензатин-пенициллин и пенициллин V. Антибиотики пенициллина имеют историческое значение, потому что они являются первыми лекарствами, которые были эффективны против многих ранее серьезных заболеваний, таких как сифилис и инфекции, вызванные стафилококками и стрептококками. Пенициллины все еще широко используются сегодня, хотя многие виды бактерий теперь устойчивы.Все пенициллины являются β-лактамными антибиотиками и используются для лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными, обычно грамположительными организмами.

Цефалоспорины (sg. / ˌSɛfəlɵspɔrɨn /) представляют собой класс β-лактамных антибиотиков, первоначально полученных из гриба Acremonium, который ранее был известен как «цефалоспориум». Вместе с цефамицинами они составляют подгруппу β-лактамных антибиотиков, называемых цефемами . Цефалоспорины показаны для профилактики и лечения инфекций, вызванных бактериями, чувствительными к этой конкретной форме антибиотика.Цефалоспорины первого поколения активны преимущественно против грамположительных бактерий, а последующие поколения обладают повышенной активностью против грамотрицательных бактерий (хотя часто со сниженной активностью против грамположительных организмов).

Один бета-лактамный антибиотик по сравнению с комбинацией бета-лактам-аминогликозид для пациентов с тяжелой инфекцией

Инфекции, вызванные бактериями и требующие госпитализации, являются основной причиной предотвратимой смерти. Бета-лактамные антибиотики (например,грамм. пенициллины, цефалоспорины) и аминогликозиды (например, гентамицин) убивают бактерии разными способами. Таким образом, сочетание бета-лактама с аминогликозидом может привести к более эффективному лечению пациентов с тяжелой инфекцией, но с побочными эффектами обоих антибиотиков. Мы рассмотрели клинические испытания, в которых сравнивали внутривенное лечение бета-лактамом и лечение бета-лактамом плюс аминогликозид.

Мы изучали литературу до ноября 2013 г. Мы включили в обзор 69 испытаний, в которых случайным образом были распределены 7863 участника.Участники были госпитализированы с инфекциями мочевыводящих путей, брюшной полости, кожи и мягких тканей, пневмонией и инфекциями неизвестного происхождения. В одной серии исследований сравнивали бета-лактам широкого спектра действия с другим, как правило, более узким бета-лактамом в сочетании с аминогликозидом (47 исследований). Четкой разницы в смертности от всех причин не наблюдалось, но лечение одним бета-лактамным антибиотиком было меньше неудач. Значительное преимущество в выживаемости было замечено при однократной терапии в исследованиях, в которых участвовали инфекции неизвестного происхождения.В других исследованиях сравнивали один бета-лактам с тем же бета-лактамом в сочетании с аминогликозидным антибиотиком (22 исследования). В этих испытаниях не было обнаружено различий между лечением одним антибиотиком и комбинированным. В целом частота нежелательных явлений не различалась между исследуемыми группами, но при комбинированной терапии чаще возникало поражение почек.