Диабет несахарный нефрогенный: Глава 89. Несахарный диабет | ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Несахарный диабет — диагностика и лечение в Москве, цена

Несахарный диабет (несахарное мочеизнурение) — эндокринное заболевание, связанное с неспособностью почек концентрировать мочу и реабсорбировать воду, которое вызвано отсутствием или снижением секреции антидиуретического гормона вазопрессина (центральный несахарный диабет) или невосприимчивостью к нему эпителия почечных канальцев (почечный, или нефрогенный, несахарный диабет).

Кроме того выделяют несахарный диабет нервного происхождения (инсипидарный синдром) и гестационный несахарный диабет, который развивается во время беременности и проходит после родов.

Заболевание проявляется выделением большого количества мочи с очень низким удельным весом, в ней отсутствует сахар (в отличие от мочи больных сахарным диабетом), уровень глюкозы в крови в норме.

Причины и патогенез несахарного диабета

Среди причин несахарного диабета — опухоли и другие патологии гипофиза и гипоталамуса, метастазы злокачественных опухолей в головном мозге, черепно-мозговые травмы, патология почек, нарушение восприятия гормона вазопрессина клетками-мишенями в почках, наследственность.

Механизм развития центрального несахарного диабета связан с недостаточностью вазопрессина, что приводит к нарушению концентрации мочи на уровне дистальных канальцев нефрона, в результате чего выделяется большой объем мочи с низким удельным весом; развивается полидипсия. Если прием жидкости строго ограничивать, формируется гиперосмолярная дегидратация; избыток жидкости может спровоцировать синдром раздраженного кишечника, опущение желудка и др. заболеваниями.

Почечный несахарный диабет вызывается ферментативным, рецепторным дефектом или формируется при анатомической неполноценности нефрона.

Симптомы несахарного диабета

Больные жалуются на частое и обильное мочеиспускание, сильную жажду. Вследствие обезвоживания организма отмечаются сухость кожи и слизистых оболочек, резкая потеря веса, повышенная утомляемость, раздражительность, головная боль, тошнота. Также среди симптомов несахарного диабета — повышение температуры тела, отсутствие аппетита, снижение массы тела, нарушения функции желудочно-кишечного тракта. У женщин возможно нарушение менструального цикла, у мужчин — снижение потенции, у детей — отставание в половом и физическом развитии.

Диагностика и лечение несахарного диабета в Клиническом госпитале на Яузе

Для диагностики несахарного диабета специалисты Клинического госпиталя на Яузе проводят следующие лабораторные исследования:

• общий анализ крови
• биохимический анализ крови с определением уровня глюкозы, креатинина, билирубина, холестерина, электролитов крови, ACT и АЛТ
• гормональные анализы крови
• гликемический профиль
• общий анализ мочи
• проба по Зимницкому
• проба Реберга

Также предусмотрена инструментальная диагностика, которая включает МРТ головного мозга, ЭКГ, Rg-графию грудной клетки, УЗИ органов малого таза, ЭЭГ.

Для достижения положительных результатов в лечении заболевания наши эндокринологи проводят заместительную гормонотерапию синтетическим аналогом вазопрессина. Кроме того корректируется водно-солевой баланс; даются рекомендации относительно рациона питания пациента (ограничение употребления белка при достаточном количестве углеводов и жиров). Помощь в диагностировании и лечении несахарного диабета оказывают специалисты других отделений Клинического госпиталя на Яузе.

Цены на услуги Вы можете посмотреть в прайсе или уточнить по телефону, указанному на сайте.

Патогенез и клинические варианты – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

© Я.Ю.Багров. 1997 УДК 616.631.11-092-036

Я.Ю.Багров

НЕФРОГЕННЫЙ НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ: ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ

NEPHROGENIC DIABETES INSIPIDUS: PATHOGENESIS AND CLINICAL VARIANTS

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова РАН, Санкт-Петербург, Россия

Ключевые слова: антидиуретический гормон, рецепторы V2, водные каналы, генетические дефекты. Key words: antidiuretic hormone, V2 receptors, water channels, genetical defects.

Многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что гормональные эффекты, реализуемые с участием почек, зависят не только от уровня содержания гормонов в крови, но и от чувствительности к ним органа.

Наиболее яркие и многообразные примеры зависимости гормональных эффектов от структурных и функциональных особенностей почек можно найти при исследовании нефрогенных форм несахарного диабета. Причина в том, что конечный эффект антидиуретического гормона (АДГ) в огромной степени определяется состоянием почечной ткани, способностью почек функционировать как единое целое, что лежит в основе работы противоточно-множительной системы.

Особенность действия АДГ заключается в том, что он не только повышает проницаемость апикальной мембраны собирательных трубок путем встраивания в мембрану водных каналов [24], но и обуславливает создание и поддержание так называемого поперечного или кортико-папиллярного осмотического градиента. Функции по обеспечению этого градиента (вспомогательные функции АДГ) [22] следующие: 1) увеличение фильтрации в глубоких (юкстаме-дуллярных) нефронах; 2) стимуляция активного транспорта натрия хлорида в толстой восходящей петле Генле; 3) повышение проницаемости собирательных трубок для мочевины.

Все эти эффекты служат одной цели — накоплению в интерстиции мозгового вещества осмотически активных веществ, необходимых для движения воды из просвета канальца в ин-терстиций, а затем в кровь. Исчезновению, «размыванию», градиента способствует усиление кровотока в мозговом веществе почек. Суживающее действие АДГ на сосуды мозговой

зоны, осуществляемое в отличие от антидиуретического эффекта через рецепторы V,, препятствует такому размыванию.

Хотя перечисленные эффекты АДГ справедливо относятся к категории вспомогательных, именно с их нарушением связана большая часть патологических состояний, о которых будет идти речь в настоящей статье.

Основная же функция АДГ, роль которого у человека и всех млекопитающих (кроме свиньи) играет аргинин—вазопрессин (АВП), состоит в повышении водной проницаемости апикальной мембраны эпителия собирательных трубок. Практически каждый этап передачи сигнала от взаимодействия АВП с рецептором типа У2 до встраивания водных каналов может быть объектом врожденных патологий.

Нарушения чувствительности почек к АВП могут быть разделены на 2 основные группы, представленные в классификации.

Классификация нефрогеннного несахарного диабета человека и животных (ННД)

I. Первичные нарушения передачи гормонального сигнала

(наследственные аномалии):

1. Изменение количества и аффинности рецепторов.

2. Нарушения взаимодействия рецепторов с О-белками.

3. Ускоренная деградация вторичного посредника — пАМФ (ННД мышей).

4. Нарушения свойств водных каналов.

5. Нарушение реакции целой почки на гормональный сигнал (укорочение петли нефрона со снижением кортико-папиллярного осмотического градиента и развитием ННД у мышей, олигонефрония. синдром Фанкони у человека).

II. Вторичные нарушения передачи сигнала и реакции почки на гормональные воздействия:

I. Нарушения, вызванные изменениями электролитного состава плазмы (приобретенными и врожденными):

а) гнперкальциемия;

б) гипокалиемия.

2. Нарушения, вызванные фармакологическими и токсическими воздействиями (литий, тетрациклины, винкристин, колхицин, фуросемид).

3. Нарушения, связанные с приобретенным изменением структуры и целостности почек (склероз мозгового вещества, уменьшение числа нефронов).

Первая — объединяет первичные нарушения передачи и восприятия гормонального сигнала. К этой категории относятся довольно многочисленные врожденные отклонения различных компонентов передачи сигнала и почки в целом.

Нарушения функции рецепторов. Мутации, приводящие к патологии рецептора У2, могут выражаться как в снижении его способности связывать гормон [21], так и в нарушении его сопряжения с в-белком — необходимым компонентом передачи сигнала от рецептора V-, к аденилатциклазе [19]. В настоящее время описаны 63 варианта мутаций рецептора У2 [10], большую часть которых составляют миссенс- и нонсенс-мутации и сдвиг рамки. Далеко не для всех известных мутаций описаны стенотипические дефекты. Однако и число мутаций, и число дефектов значительно больше у мужчин [16], что соответствует генетической характеристике нефрогенного несахарного диабета (ННД) как рецессивного, связанного с Х-хромосомой, заболевания (табл. 1).

Мы уже говорили о мутации рецепторного гена, нарушающей взаимодействие рецептора с вв-белком. Мутация может выражаться в сниженной аффинности рецепторов У2 к АВП. Чтобы активировать аденилатциклазу (АЦ) при этом дефекте, требуется в 60 раз большее коли-

чество гормона. По-видимому, уменьшенная способность связывать гормон может быть результатом как дефекта каждого отдельного рецептора, так и снижения их экспрессии на поверхности базальной мембраны [21].

Значительной вариабельности генных нарушений, а в работе голландских ученых было обнаружено 13 вариантов нарушений в 23 семьях с ННД [16], соответствует широкий диапазон клинических проявлений. Чем раньше возникают признаки ННД, тем тяжелее она протекает. У новорожденных обильная полиурия может быстро привести к тяжелой дегидратации с повышением температуры и судорогами.

Поскольку рецепторы У2 участвуют не только в регуляции водной проницаемости, но и в процессах агрегации тромбоцитов и свертывания крови (фактор VIII), эти функции также страдают при некоторых мутациях рецепторного гена [2].

Аномалии фосфодиэстеразы цАМФ. Генетические дефекты АЦ не описаны, но хорошо изучена весьма необычная аномалия фермента, расщепляющего вторичный мессенджер антидиуретического гормона — цАМФ, вызывающая ННД у мышей линии 01+/+ (табл. 2). Генетический дефект фосфодиэстеразы (ФДЭ) цАМФ IV типа заключается в повышенной способности расщеплять цАМФ, которого остается недостаточно для проведения сигнала от рецепторов

[13]. Результатом является стойкая гипоосмо-лярность мочи — до 325 мосм/кг Н20. Полное восстановления нормальной реакции на вазо-прессин вызывает ингибитор ФДЭ IV — ролип-рам, а неполное — ингибитор ФДЭ III — цило-

Таблица 1

Наследственные формы нефрогенного несахарного диабета у человека

Мутантный ген Характер мутации Тип наследования Патогенез Клинические проявления

Ген рецептора У2 Делеция, инсерция, миссенс-мутация Х-сцепленный рецессивный Снижение сродства рецептора к гормону, нарушение сопряжения с в-белком Полиурия, полидипсия, нечувствительность к вазопрессину

Ген аквапорина-2 Миссенс-мутация Аутосомный рецессивный Нарушение встраивания водных каналов Полиурия, полидипсия, нечувствительность к вазопрессину

Таблица 2

Генетические варианты нефрогенного несахарного диабета (ННД) у мышей

Генотип Фенотипические последствия мутации Механизм развития ННД Источник

01+/+ Мутация фосфодиэстеразы цАМФ, вазопрессин-резистентный ННД Ускоренный распад вторичного мессенджера вазопрессина цАМФ Нотта Э. ег а1., 1991

УИ08/+ Снижение числа нефронов, аномалия, противоточно-множительной системы, вазопрессин-резистентный ННД Снижение или отсутствие кортико-папиллярного осмотического градиента УаШп Н., 1997

РЮЭЛ Те же изменения, но более выраженные Отсутствие кортико-папиллярного осмотического градиента Уа!Кп Н„ 1977

сгамид, что свидетельствует о частичном вовлечении в дефект и этого изозима ФДЭ цАМФ [6]. Морфологическим эквивалентом этого дефекта является неспособность гормона стимулировать образование внутримембранных частиц в апикальной мембране АДГ-чувствительных клеток, в данном случае эпителия собирательных трубок [6|. Эти образования, обнаруженные при электронной микроскопии, считаются эквивалентом встраивания в мембрану везикул, содержащих водные каналы [24]. Внутримембранные частицы появляются после введения АВП при ННД этого типа только при добавлении ингибитора ФДЭ цАМФ 1У-ролипрама и, частично, после ингибитора ФДЭ Ш-цилостамида [6].

Аномалии системы водных каналов. Когда впервые были описаны внутримембранные частицы [5], представление о водных каналах было весьма приблизительным. В последние годы идентифицированы и тщательно изучены белки, образующие водные каналы, — аквапори-ны. Аквапорин — это собственно материал, из которого состоят каналы, но часто так называют и сами каналы [24]. В настоящее время выделяют 3 типа каналов, из которых в регулируемом АДГ водном транспорте участвует лишь один — аквапорин-2 [7, 23]. Аквапорин-1 обнаружен в апикальной и базальной мембранах проксимальных канальцев и тонкой нисходящей петли Генле, т.е. участках нефрона с постоянно высокой проницаемостью для воды. Мутации гена аквапорина-1 у людей не сопровождаются никакими изменениями водного транспорта, и носители этого гена практически здоровы. Аквапорин-3 обнаружен в базальной мембране собирательных трубок и о его патологических изменениях сведений нет [23]. Мутации же аквапорина-2 приводят к отчетливым проявлениям несахарного диабета, нечувствительного к вазопрессину. Аутосомная рецессивная форма нефрогенного несахарного диабета, обусловленная тремя аминокислотными заменами в аквапорине-2, характеризуется нарушением процесса встраивания мутантного белка в мембрану собирательных трубок [7]. С помощью радиоиммунного метода определения аквапорина-2 в моче было показано, что экскреция этого белка значительно увеличивается под влиянием вазопрессина у здоровых людей и у больных с несахарным диабетом центрального происхождения, но не у лиц с нефрогенной формой несахарного диабета [15].

Использование иммунологических методов определения аквапорина-2 позволило обнаружить, что встраивание его в мембрану собирательных трубок почки крыс с несахарным диабетом, вызванным приемом лития, нарушено

[18]. Однако это не свидетельствует о прямом действии лития на процесс встраивания аква-порина-2 в мембрану. Литий влияет на многие звенья передачи сигнала от рецептора вазопрессина [9, 11].

Острое отравление литием встречается относительно редко. Как правило, токсическое действие лития на почки наблюдается при систематическом его применении при маниакально-депрессивном, или. как его именуют в англоязычных источниках, биполярном психозе. Его содержание в крови повышается при этом в 5000 раз, и он становится как бы фактором внутренней среды. К рассмотрению роли внутренней среды в изменении чувствительности почки к гормонам мы и переходим.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ,

ВЫЗВАННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯМИ

ЭЛЕКТРОЛИТНОГО СОСТАВА ПЛАЗМЫ

Гиперкальциемия. Это расстройство водно-электролитного обмена является наиболее частой и серьезной причиной гормональных нарушений. Роль гиперкальциемии в развитии подобных состояний усугубляется тем обстоятельством, что стойкая гиперкальциемия практически всегда сопровождается гипокалиемией, которая сама по себе является частой причиной нефрогенного несахарного диабета [8]. Но если стойкая гиперкальциемия оказывает однозначно тормозящее действие на антидиуретический эффект, то влияние кратковременных сдвигов в содержании кальция в плазме крови оказывается значительно более сложным. Влияние кальция на передачу сигнала от рецепторов У2 затрагивает все звенья: от взаимодействия гормона с плазматической мембраной до полимеризации микротрубочек, необходимой для движения водных каналов к апикальной мембране. При этом Са2+ является одновременно активатором АЦ, необходимой для образования цАМФ и ФДЭ, которая, расщепляя вторичный мессенд-жер цАМФ, угнетает передачу сигнала. Наряду с хорошо известным угнетающим действием кальция на антидиуретический эффект, повышение его содержания с 1,25 до 3,75 ммоль/л в жидкости, омывающей собирательные трубки, усиливает антидиуретический эффект вазопрессина |12]. По-видимому, правильнее говорить об оптимальном для антидиуретического эффекта диапазоне содержания Са2+ в клетке [14]. Стойкая гиперкальциемия, как правило, сопровождается нарушением концентрирующей способности почки вплоть до развернутой картины нефрогенного несахарного диабета. Последний развивается при всех состояниях, сопровожда-

Таблица 3

Заболевания, часто сопровождающиеся нефрогенным несахарным диабетом

Заболевание Механизм развития ННД Особенности течения ННД

Хронический интерстициапьный Снижение кортико-папиллярного осмотического Вариабельное, обычно сред-

нефрит градиента ней выраженности

Первичный гиперальдостеронизм Гипокалиемия, гипертензия, интерстициальный Прогрессирующее, часто

(синдром Конна) склероз, гломерулосклероз тяжелое

Первичный гиперпаратиреоидизм Гиперкальциемия, кальциноз интерстиция Прогрессирующее, тяжелое

Саркоидоз Повышение чувствительности к витамину 03, Зависит от степени гиперкаль-

гиперкальциемия циемии

Синдром Барттера Гипокалиемия, интерстициальный склероз, повы- Определяется выраженностью

шенная секреция паратгормона и длительностью гипокалиемии

Синдром Гительмана Гипокалиемия, интерстициальный склероз, повы- Определяется выраженностью

Серповидно-клеточная анемия шенная секреция паратгормона + гипомагнезиемия и длительностью гипокалиемии

Деформация эритроцитов в гиперосмолярной сре- Вариабельное

де, ишемия медуллярной зоны

ющихся гиперкальциемией: гиперпаратиреои-дозе [8], саркоидозе, синдроме Шегрена (табл. 3). Выраженность почечных проявлений гиперкальциемии колеблется от умеренного снижения концентрирующей способности почек с полиурией, не превышающей 3 л/сут, до выраженных форм нечувствительного к вазо-прессину несахарного диабета. Если эти нарушения не связаны с тяжелыми структурными изменениями почек, главным образом интер-стиция мозгового вещества, то они могут быть полностью устранены при ликвидации причины, их вызвавшей, например удалением пара-щитовидных желез при первичном гиперпара-тиреозе. В таких случаях можно говорить о функциональных причинах полиурии. К этим механизмам относятся вызванные избытком ионов кальция нарушения проведения гормонального сигнала на различных уровнях от рецептора до экзоцитоза водных каналов. Торможение сигнала на уровне АЦ может быть опосредовано простагландинами, секрецию которых стимулирует кальций. Простагландины могут снижать чувствительность почки к АДГ как на уровне клетки, так и на органном уровне, усиливая медуллярный кровоток и способствуя «вымыванию» градиента [22]. Перераспределение почечного кровотока с увеличением доли медуллярного кровоснабжения было получено в эксперименте при повышении Са2+ до 7,3 ммоль/л в крови, оттекающей от почек [4].

Роль гипокалиемии в ННД. Другой функциональной причиной снижения чувствительности почек к АДГ при гиперкальциемии являются ди-стальный канальцевый ацидоз и сопровождающая это состояние гипокалиемия. Гипокалиемия усугубляет проявление нефрогенного несахарного диабета при гиперкальциемии, но может

быть и самостоятельной причиной этого синдрома. Однако причины развития полиурии при преходящей гипокалиемии неясны. Имеются данные о подавлении реабсорбции натрия хлорида в восходящей толстой петле нефрона при гипокалиемии, однако признаков уменьшения концентрации натрия в интерстиции мозгового вещества почек при этом состоянии не выявлено. Определенную роль может играть усиление секреции простагландинов, вызываемое гипока-лиемией [1, 8]. Длительно же существующая гипокалиемия, например при первичном гипер-альдостеронизме, может приводить к тяжелому склерозу медуллярного интерстиция со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Гипонатриемия. Это состояние, вызванное как снижением потребления натрия хлорида или его потерей, так и усиленным потреблением воды, приводит к нерезко выраженным проявлениям несахарного диабета. Это связано в значительной мере с падением содержания натрия в интерстиции мозгового вещества почки, о чем уже говорилось выше. Впрочем, нарушение концентрирующей способности почек при гипонатриемии имеет сложные механизмы и частично связано с подавлением секреции АДГ. С другой стороны, расстройства заведомо центрального происхождения, такие как гипотала-мическая форма несахарного диабета или ней-рогенная полидипсия, могут приводить к нарушениям концентрирования мочи нефрогенного типа за счет падения медуллярного осмотического градиента [9].

Полидипсия, приводящая к нарушению концентрирующей способности почек, может быть результатом длительного применения лития. Этот лекарственный препарат, о котором уже говорилось выше, является редким приме-

ром вещества, подавляющего антидиуретическую реакцию на всех ее звеньях. Между тем многие фармакологические агенты, стимулирующие секрецию АДГ (антиопухолевые вещества типа винкристина, нейролептики фенотиа-зинового ряда), подавляют эффект вазопресси-на на уровне чувствительных к нему клеток.

НЕФРОГЕННЫЕ ЭНДОКРИНОПАТИИ,

ВЫЗВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ

Список подобных препаратов и перечень механизмов их действия весьма обширны. Однако эта тема хорошо освещена в литературе [9, 17]. Поэтому мы остановимся на наиболее важных в практическом отношении примерах. Из препаратов, которые подавляют почечный эффект вазопрессина, кроме уже упоминавшегося лития, большой интерес представляют антибиотики тетрациклинового ряда. Один их них, де-меклоциклин, даже стал средством для лечения синдрома неадекватной секреции АДГ [9]. Однако и рутинные антибиотики этого ряда (тетрациклин, хлортетрациклин) способны вызывать небольшие нарушения концентрирующей способности почек.

Основным способом лечения лекарственных форм ННД является отмена препарата. Однако это не всегда возможно. Прежде всего это касается отмены лития у больных с маниакально-депрессивным психозом. Полиурия, вызванная литием, может существенно уменьшиться под влиянием нестероидных противовоспалительных веществ, угнетающих синтез простагландинов, который стимулируется литием. Однако при длительном приеме и они небезопасны. Значительно безопаснее использование амилорида [11]. Более сильные салуре-тики, такие как гипотиазид, могут снижать степень полиурии, но в то же время способны, выводя натрий и калий, усиливать литиевую интоксикацию. Безусловно полезны препараты калия или повышение его содержания в пише. Как уже говорилось, при длительном приеме лития возникают стойкие изменения почечного интерстиция, приводящие к невозможности создания осмотического градиента.

Подобные состояния, которые можно охарактеризовать как хронические интерстициаль-ные нефропатии, может вызывать не только литий, но и другие лекарственные препараты. Наиболее известны в этом качестве нестероидные противовоспалительные препараты (фенацетин, индометацин, ибупрофен), противосу-дорожное и антиаритмическое средство дифе-нин, полусинтетические препараты пеницилли-нового ряда, особенно метициллин, антибиоти-

ки аминогликозидной группы, цефалоспорины. По-видимому, любой лекарственный препарат при индивидуальной гиперчувствительности к нему может вызвать хроническую интерстици-альную нефропатию с более или менее выраженным снижением чувствительности к АДГ. Подобные патологические состояния почек могут возникать и как следствие хронических почечных заболеваний воспалительного характера, к описанию которого мы переходим.

ИЗМЕНЕНИЕ ПОЧЕЧНОГО ИНТЕРСТИЦИЯ

КАК ПРИЧИНА РАЗВИТИЯ НЕФРОГЕННОГО

НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА

Говоря об этой форме заболевания, можно с уверенностью констатировать ее весьма существенное увеличение. Если в 1966 г. выдающийся знаток этой проблемы Zollinger писал о редкости и как бы неполной реальности этого заболевания, в настоящее время его существование и частота не вызывают сомнения. Причины ин-терстициальных заболеваний почек многообразны: первичное поражение интерстиция токсического, инфекционного, ишемического, радиационного характера и вторичное вовлечение интерстиция в хронические заболевания почек с первичным поражением клубочков. Все эти разнообразные по формам и механизмам развития состояния сходны в одном — они сопровождаются более или менее выраженным дефектом концентрирования мочи. Наиболее выраженна гипостенурия при склерозе медуллярного интерстиция, где создается осмотический градиент. Но градиент может существенно снижаться при интерстициальном нефрите и по причине снижения фильтрации и уменьшения доставки натрия хлорида к восходящей толстой петле нефрона. По этой же причине снижение чувствительности к АДГ может развиваться уже на ранних стадиях ХПН.

ХПН сопровождается таким количеством тяжелых эндокринных расстройств, что сниженная чувствительность почек к АДГ в результате нарушения ее целостности и функционирования противоточно-множительной системы отступает на задний план. Однако способность почки к концентрированию мочи при снижении функции почек — важнейший прогностический признак.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ

НЕФРОГЕННЫМ НЕСАХАРНЫМ ДИАБЕТОМ (ННД)

Как правило, речь идет о стойких электролитных нарушениях и о патологических изменениях медуллярного интерстиция. Как уже

Таблица 4 Заболевания, при которых может развиться нефрогенный несахарный диабет (ННД)

Заболевание Патогенез ННД

Опухоли толстой кишки Сдавление мочеточников, гидронефроз

Лимфома Беркита Лимфоидная инфильтрация, молочно-кислый ацидоз

Миелома Синдром легких цепей, тубулопатия

Болезнь Шегрена Гиперкальциемия, интерстициапьный склероз

Идиопатический ретропе-ритонеальный фиброз Сдавление мочеточников, гидронефроз

Психогенная полидипсия Водный диурез, «размывание» осмотического градиента

говорилось выше, длительно существующие ги-покалиемия и гиперкалыдиемия, например при синдроме Конна, синдромах Барттера и Гитель-мана, гиперпаратиреоидизме, приводят к тяжелым поражениям интерстиция со снижением или полным исчезновением кортико-папилляр-ного осмотического градиента (см. табл. 3) [20]. Первичные изменения интерстиция нередко происходят при хронических пиелонефритах и гломерулонефритах с выраженным тубулоин-терстициальным синдромом. К числу относительно частых причин развития ННД можно отнести серповидно-клеточную анемию, амило-идоз, саркоидоз Бека.

Относительно редкой причиной появления ННД может быть сдавление мочеточников вну-трибрюшинной или забрюшинной опухолью с развитием гидронефроза (табл. 4).

Причины ННД при этих патологических состояниях, очевидно, те же, что и при интерсти-циальном склерозе. Значительно менее понятна природа обратного явления — развития гидронефроза при врожденных формах ННД, где они составляют около 70% заболеваний мочсвыво-дящих путей. Возможно, речь идет о сочетан-ном генетическом дефекте, но нельзя исключить причинной зависимости между полиурией и развитием гидронефроза. Как казуистику можно указать на развитие ННД при миеломе, лимфоме Беркитта, психогенной полидипсии, идиопатическом ретроперитонеальном фиброзе (см. табл. 4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При всей разнородности эндокринные нарушения нефрогенной природы отличаются общим свойством — как правило, они тяжело протекают и плохо поддаются лечению. Это,

естественно, не относится к случаям гормональных нарушений, возникающих на функциональной основе, в частности к преходящим осложнениям лекарственной терапии или кратковременным нарушениям электролитного обмена.

Практически безнадежными в плане лечения оказываются генетические дефекты, приводящие к врожденному нефрогенному несахарному диабету. При изолированном дефекте рецепторов могут оказаться эффективными прямые активаторы аденилатциклазы типа форсколина либо ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ — метилксантины или ролипрам. Есть сведения об эффективности тиазидов при нетяжелых формах врожденного ННД. Однако успехи молекулярной биологии и генной инженерии столь велики, что даже не поддающиеся в настоящее время коррекции патологические состояния могут оказаться излечимыми в ближайшем будущем. Внушает надежду огромная вариабельность клинических проявлений генных расстройств. Это свидетельствует о значительных компенсаторных возможностях как на генотипическом, так и на фенотипическом уровне.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бег/ Т., Teitelbaum I. Effects of hypokalemia and hypercalcemia on water metabolism // Vasopressin.— N-Y., 1985. — P. 543—552.

2. Bichet D.G., Razi M., Arthus M.F. et al. Epinephrine and dDAVP administration in patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus. Evidence for a pre-cyclic AMP V2 receptor defective mechanism // Kidney Int.—1989.—Vol. 36, N 5.— P. 859-866.

3. Birnbaumer M., Gilbert S., Rosenthal W. An extracellular congenital nephrogenic diabetes insipidus mutation of the vasopressin receptor reduces cell surface expression affinity for lig-and, and coupling to the Gs/adenyllyl cyclase system // Mol. Endocrinol.— 1994—Vol. 8, N 7,—P. 886—894.

4. Brunete M.G., Vary Y., Carriere S. Hyposthenuria in hypercalcemia a possible role of intrarenal blood-flow redistribution//Pflug.Arch.—1973,—V. 350, N 1.-P. 9—23.

5. Chevalier Y., Bourguet Y., Hugon Y.S. Membrane associated particles: distribution in frog urirary bladder epithelium at rest and after oxytocin treatment // Cell Tissue Res.—1974. — Vol. 152, N 1.—P. 129—140.

6. Coffey A.K., O’Sullivan D.Y., Homma S. etal. Induction of intramembranous particle clusters in mice with nephrogenic diabetes insipidus // Am. J. Physiol.—1991,—Vol. 261, N 4.— P. F640-F646.

7. Deen P.M., CroesH., van Aubel R.A. etal. Water channels encoded by mutant aquaporin-2 genes in nephrogenic diabetes insipidus are impaired in their cellular routing // J.Clin.Invest.— 1995. —Vol. 95, N 5,—P. 2291-2296.

8 . Epstein F.H. Disturbances in renal concentrating ability // Disturbances in body fluid osmolality, Bethesda.—1977.— P. 251—265.

9 . Forrest Y.N., Singer Y. Drug-induced interference with action of antidiuretic hormone // Disturbances in body fluid osmolality, Bethesda.—1977.—P.309—340.

10. Fujiwara T.M., Morgan K. Molecular biology of diabetes insipidus//Ann.Rev.Med.—1995.—Vol. 46,—P. 331—343.

11. Godinich M.Y., Battle D.S. Renal tubular effects of lithium // Kidney lnt.-1990.—Vol. 37, Suppl. 28,—P. S52—S56.

12. Goldfarb S. Effects of calcium on ADH action in the cortical collecting tubule perfused in vitro //Am. J. Physiol.—1982,— Vol. 243, N. 5.—P. F481—F486.

13. Homma S., Gapstur S.M., Coffey A. et al. Role of AMP phosphodiesterase isozymes in pathogenesis of murine nephrogenic diabetes insipidus // Am.J.Physiol.—1991.—’Vol. 261.— P. F237-F243.

14. Ishikawa S., Saito T. Optimal concentration of cellular free calcium for AVD-induced cAMP in collecting tubules // Kidney Int.—1990 —Vol. 37, N 4,—P.1060-1066.

15. KannoK., Sasaki S., Hirata Y., Ishikawa S. et al. Urinary excretion of aquaporin-2 in patients with diabetes insipidus // N.Engl .J. Med.-1995.-Vol. 332, N 23.-P. 1540-1545.

16. KnoersN.V.A.M., vanden OuwelandA.M.W., VerdijkM. et al. // Inheritance of mutations in the V2 receptor gene in thirteen families with nephrogenic diabetes insipidus // Kidney Int.— 1994.-Vol.46, N 1,—P.170—176.

17 .LaszloF.A., LaszloF.Yg., DeWiedD. Pharmacology and clinical perspectives of vasopressin antagonists // Pharmacol. Rev.—1991,—Vol. 43, N 1,—P. 73—108.

18. Marples D., Christensen S., Christensen E.I. et al.

Lithium-induced downregulation of aquaporin-2 water channel expression in rat kidney medulla // J.Clin.Invest.—1995.— Vol. 95, N 4,—P. 1838—1845.

19. RosenthalW., AntaramianA., Gilberts., BirnbaumerM. Nephrogenic diabetes insipidus AV2 vasopressin receptor unable to stimulate adenylyl cyclase // J.Biol.Chem.—1993. — Vol. 268, N 18.—P. 13030-13033.

20. Simon D.B., Lifton Ft.P. The molecular basis of inherited hypokalemic alcalosis: Bartter’s and Gitelman’s syndromes // Am.J.Physiol.—1996,—Vol. 271, N 5.-P. F961—F966.

21. Tsukaguchi H., Matsubara H., Mori Y et at. Two vasopressin type 2 receptor gene mutations R143P and delta V278 in patients with nephrogenic diabetes insipidus // Biochem.Biophys. Res. Commun.—1995,—Vol. 211, N 3.— P. 967-977.

22. Valtin H. Genetic model for hypothalamus and nephrogenic diabetes insipidus // Genetic models for hypothalamus and nephrogenic diabetes insipidus, Bethesda.—1974,— P.197—215.

23. Van Lieburg A.F., Knocks N.V., Deen P.M. Discovery of aquaporins: a break through in research on renal water transport // Pediatr. Nephrol-1995. —Vol.9, N 2.-P.228-234.

24. Verkman A.S., van Hoek A.N., Ma T. etal. Water transport across mammalian cell membranes // Am.J.Physiol.— 1996,— Vol. 270, N 1 .—P. C12—C30.

Несахарный диабет

Поскольку организм человека содержит очень большое количество воды, регуляция водного обмена имеет чрезвычайно большое значение, а ее нарушение ведет к очень серьезным заболеваниям. Организм мужчины содержит 60% воды, женщины – 50%, т.е. на 10% меньше, из-за преобладания у них жировой ткани, включающей приблизительно 10% воды, тогда как мышечная ткань, более развитая у мужчин, содержит до 75% воды.
Общее содержание воды в организме человека обеспечивается балансом ее поступления и выведения. В среднем человек с питьем, продуктами питания и в результате окисления углеводов и жиров получает примерно 2,5 л воды в сутки и столько же выводит с мочой, калом, за счет испарения, потоотделения, дыхания.
Ответственным за регуляцию этого баланса является антидиуретический гормон (АДГ), который вырабатывается в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамической области головного мозга, связывается со специфическим белком нейрофизином и в составе нейросекреторных гранул по аксонам спускается через срединное возвышение в заднюю долю гипофиза, где и хранится, выделяясь по мере необходимости в кровоток. Максимальное количество этого гормона содержится в крови человека ранним утром, минимальное – в послеобеденное время.

АДГ в норме и патологии
Рецепторы антидиуретического гормона V₁ и V₂ находятся в почечных канальцах. Воздействуя на V₂-рецепторы, АДГ активирует цАМФ и протеинкиназу, что повышает гидроосмотический ток воды из просвета канальцев через клетки собирательных трубочек в интерстициальное пространство мозгового слоя почек, т. е. обеспечивает ее реабсорбцию.
V₁-рецепторы реагируют только на очень большое содержание АДГ в крови и через активацию простагландина Е2 и простациклина, обладающих противоположным антидиуретическим эффектам АДГ действием, уменьшают его активность, но вызывают резкое сужение сосудов, о чем надо помнить при использовании этого гормона в качестве лечебного средства.
Основным регулятором секреции АДГ являются осморецепторы, реагирующие на колебания эффективной осмолярности плазмы (осмотического давления). Повышение осмотического давления стимулирует осморецепторы сосудистого сплетения гипоталамуса, меняя объем осморецепторных клеток и электрическую активность нейронов, аксоны которых достигают супраоптических и паравентрикулярных ядер, секретирующих АДГ, возбуждая жажду. При адипсии (утрата чувства жажды) повышение уровня АДГ в крови не препятствует неконтролируемой потере жидкости и гипернатриемии. Порог осмотического давления, превышение которого стимулирует секрецию АДГ, составляет 280 мосм/кг.
Кроме того, секреция АДГ регулируется объемом крови, колебания которого изменяют растяжение волюморецепторов легочных вен, нервные импульсы от которых через блуждающие нервы и ретикулярную формацию головного мозга достаточно эффективно влияют на степень активности выделения АДГ ядрами гипоталамуса. Секреция АДГ повышается уже при падении внутрисосудистого объема на 10%, при этом снижается и осмотический порог секреции АДГ, а при возрастании внутрисосудистого объема осмотический порог секреции АДГ также повышается.
В регуляции секреции АДГ принимают активное участие барорецепторы каротидного синуса и дуги аорты, реагируя на изменение кровяного давления. Так, острая кровопотеря резко повышает секрецию АДГ, что является одним из факторов, способствующих нормализации гемодинамических нарушений.
Стимулируют выработку АДГ ядрами гипоталамуса ацетилхолин, ангиотензин II, β-адренергические агонисты, никотин, барбитураты, наркотические вещества, а ингибируют – α-адренергические агонисты, этанол, сосудосуживающие средства, литий, демеклоциклин, винбластин, простагландин Е2, простациклин, предсердный натрийуретический пептид, антагонисты наркотиков.
Несахарный диабет – заболевание, характеризующееся нарушением водного обмена, основными признаками которого являются полиурия, жажда, полидипсия, гипернатриемия (симптомы – слабость, сонливость, спутанность сознания, угнетение дыхания, судороги), гиперосмолярность плазмы, гипоосмолярность мочи, потеря массы тела, отсутствие потливости, уменьшение слюноотделения, головные боли, эмоциональная неуравновешенность.
В тяжелых случаях объем выделяемой за сутки мочи может достигать 40 л, при этом цвет мочи почти не отличается от воды.

Типы несахарного диабета
Выделяют три разновидности несахарного диабета, в основе которых лежат разные патогенетические механизмы, что, естественно, влечет за собой необходимость использования различных лечебных подходов при ведении больных в медицинских учреждениях.
Несахарный диабет, обусловленный снижением или прекращением секреции АДГ, называется центральным, или нейрогенным. Наиболее частой причиной его возникновения являются патологические процессы в головном мозге, напрямую поражающие гипоталамическую область или нарушающие целостность гипоталамо-гипофизарного тракта. Это могут быть опухоли гипоталамуса, гипофиза (при условии их супраселлярного роста) и парагипофизарной области (чаще краниофарингиомы), хирургические операции на этих областях головного мозга, инфекции (менингоэнцефалит, энцефалит), синдром «пустого турецкого седла».
Причиной несахарного диабета центрального типа могут быть сосудистые изменения в головном мозге (аневризмы) или некроз гипофиза и его воронки вследствие обильного кровотечения во время родов (синдром Шихана).
Иногда причиной такого типа несахарного диабета могут быть аутоиммунные факторы (наличие антител к нейронам гипоталамуса, реже – к АДГ) или генетические дефекты, существование которых подтверждается наличием семейных форм этого заболевания, а также синдрома Вольфрама – сочетания сахарного и несахарного диабетов, глухоты и атрофии зрительного нерва.
Несахарный диабет, вызванный снижением или отсутствием чувствительности почечных канальцев к нормальному по качеству и количеству АДГ, называется «нефрогенным». Он может носить наследственный характер: описано около 60 мутаций V₂-рецепторного гена, вследствие чего V₂-рецептор не способен реагировать выработкой цАМФ на воздействие даже высокого уровня АДГ крови; существует также генетически обусловленное отсутствие чувствительности к АДГ апикальных мембран водных каналов собирательных трубочек почек. Нефрогенный несахарный диабет также может быть обусловлен хроническими заболеваниями почек (пиелонефрит, амилоидоз, хроническая почечная недостаточность различного генеза), приемом препаратов лития, демеклоциклина, фуросемида, метаболическими нарушениями (гипокалиемия, гиперкальциурия, глюкозурия).
При вышеописанных типах несахарного диабета первичной является полиурия, а жажда и полидипсия вторичны.
Третий тип несахарного диабета – дипсогенный – развивается вследствие селективного раздражения центров жажды обычно опухолями гипоталамуса или вследствие хирургического вмешательства, при этом секреция АДГ может быть ненарушенной, жажда и полидипсия первичны, а полиурия вторична.

Дифференциальная диагностика
Многообразие этиологических причин несахарного диабета и особенности патогенеза его различных форм, диктующие необходимость различного подхода к лечебным мероприятиям при этой патологии, требуют проведения тщательной дифференциальной диагностики. Известно, например, что препараты АДГ показаны при центральном характере несахарного диабета, но не эффективны при нефрогенной и противопоказаны из-за риска отека мозга при дипсогенной форме заболевания.
В качестве дифференциально-диагностического теста в клинической практике наиболее успешно используется так называемый дегидратационный тест, который позволяет дифференцировать нефрогенный и центральный несахарный диабет от дипсогенного и психогенной полидипсии, т. е. повышенной жажды, полидипсии и полиурии у больных с психическими нарушениями, у которых изменений секреции АДГ и чувствительности к нему нет.
Проба заключается в том, что больные под обязательным постоянным наблюдением (во избежание приема жидкости тайком) лишаются любой жидкости на 6-18 ч. У больных с резко повышенным диурезом для оценки результата пробы требуется меньше времени, поэтому ее начинают обычно в 6 ч утра. Если же диурез менее 10 л в сутки или подозревается наличие психогенной полидипсии, то пробу начинают с вечера, так как стимуляция секреции АДГ у таких больных может наступить только через 15-18 ч. Во время проведения дегидратационного теста каждый час измеряются масса тела, осмотическое давление плазмы и мочи, объем мочи, содержание натрия в плазме и моче.
Если за время проведения пробы больной потерял более 3% массы тела, осмотическое давление плазмы превысило 300 мосм/кг, осмотическое давление мочи не увеличивается более чем на 30 мосм/кг на протяжении 3 последующих часов, а ее объем существенно не уменьшается, пробу прекращают, а психогенную полидипсию и дипсогенный несахарный диабет исключают. Далее больному вводят подкожно 2 мкг десмопрессина или эндоназально 20 мкг этого же препарата в течение 2-3 дней. Если полиурия и полидипсия быстро уменьшаются, показатели осмолярности плазмы и содержания в ней натрия снижаются, а в моче увеличиваются, это свидетельствует о центральном типе несахарного диабета, если же эффект десмопрессина отсутствует – имеет место нефрогенный несахарный диабет.
Психогенная полидипсия отличается от дипсогенного несахарного диабета отсутствием ночных мочеиспусканий, наличием спонтанных ремиссий, значительным колебанием уровней полидипсии и полиурии в разные дни.
При центральном и дипсогенном несахарном диабете больному в обязательном порядке следует произвести компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга с целью выявления и последующего специализированного лечения патологии, являющейся причиной этих форм несахарного диабета.
При нефрогенном несахарном диабете необходима консультация квалифицированного нефролога, при выявлении патологии – соответствующее лечение.
Лечение дипсогенного несахарного диабета и психогенной полидипсии – только этиологическое, препараты АДГ, как и при нефрогенном несахарном диабете, не показаны.

Лечение
Лечение нефрогенного несахарного диабета заключается в назначении тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид до 0,2 г/сут в два приема после еды, при длительном лечении – 2-3 раза в неделю), которые при несахарном диабете обладают парадоксальным эффектом – усиливают реабсорбцию воды в проксимальной части нефрона и угнетают активность центра жажды. Тиазидные диуретики при нефрогенном несахарном диабете хорошо сочетать с калийсберегающими диуретиками, которые, действуя на дистальную часть почечных канальцев, усиливают выведение ионов натрия и уменьшают выведение ионов калия. Калийсберегающий диуретик амилорид назначают обычно по 4 таблетки (20 мг) в сутки; может быть использован амилозид (50 мг гидрохлортиазида и 5 мг амилорида в одной таблетке). Положительный эффект при нефрогенном несахарном диабете можно получить при назначении активных нестероидных противовоспалительных препаратов, которые, воздействуя на поступление солей в дистальные канальцы почек, уменьшают объем и увеличивают осмолярное давление мочи. Препаратами выбора в этих случаях могут быть индометацин по 100-150 мг в 3 приема после еды, запивать молоком, ибупрофен по 2 таблетки (0,2 г в 1 таблетке) 3 раза в день (первый прием до еды, запить чаем, следующие – после еды).
Лечение несахарного диабета центрального типа предусматривает постоянное использование аналогов АДГ или препаратов, усиливающих секрецию и активность эндогенного АДГ.
При легкой форме несахарного диабета лечение может начинаться с назначения хлорпропамида в дозе 0,1-0,4 г/сут, который повышает как секрецию, так и активность АДГ, или клофибрата в дозе 500 мг 4 раза в сутки, усиливающего секрецию АДГ. Указанные препараты можно комбинировать.
В более тяжелых случаях несахарного диабета центрального типа используются аналоги АДГ, действующим началом которых является десмопрессин.
В отличие от АДГ, его аналоги действуют только на V₂-рецепторы почечных канальцев, т. е. даже при передозировке не вызывают сужения сосудов.
Положительный эффект аналогов АДГ при несахарном диабете центрального типа проявляется обычно очень быстро, уже через 15-30 мин после инъекции, закапывания в нос, приема капель сублингвально или проглатывании таблеток, действие длится примерно 8 ч, но чувствительность к этим препаратам, а значит, и необходимая суточная доза – индивидуальна. В среднем это 10-20 мкг десмопрессина в сутки для взрослых и 5-10 мкг для детей, которые вводятся в 2-3 приема.
Контроль эффективности лечения – объем и удельный вес мочи, осмолярность плазмы крови. При передозировке препарата отмечаются головные боли, задержка жидкости и гиперосмолярность плазмы крови.
Прогноз заболевания при условии своевременности и правильности установления диагноза, этиологичеки и патогенетически обоснованного лечения вполне удовлетворительный.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

24.08.2021

Пульмонологія та оториноларингологія

Позагоспітальна бактеріальна пневмонія: вибір схеми емпіричної антибактеріальної терапії в разі амбулаторного лікування

Позагоспітальна пневмонія (ПП) – ​це гостре інфекційне захворювання, що характеризується ураженням паренхіми легень і набувається в громаді, тобто поза межами медичного закладу, ​на відміну від внутрішньогоспітальної (нозокоміальної) пневмонії. ПП є широко поширеним і потенційно серйозним захворюванням, яке асоціюється з високою смертністю, особливо серед осіб літнього віку, курців, людей із супутніми захворюваннями та імунодепресією. Клінічні прояви ПП варіабельні: від легкого перебігу з лихоманкою і продуктивним кашлем до дихального дистресу і сепсису. ПП є частиною диференційної діагностики практично всіх респіраторних захворювань, а також однією з основних причин захворюваності і смертності в усьому світі. Своєчасна діагностика, визначення режиму лікування і негайний початок антибіотикотерапії (АБТ) є ключовими ланками менеджменту ПП. У матеріалі висвітлені принципи ведення ПП в амбулаторних умовах згідно з рекомендаціями, опублікованими в UpToDate. Матеріал написаний на основі статті Julio A. Ramirez та співавт. «Overview of community-acquired pneumonia in adults», опублікованої 13 березня 2020 р.
…

24.08.2021

Пульмонологія та оториноларингологія

Синдром кашлю верхніх дихальних шляхів: сучасне визначення, концепції виникнення, можливості лікування

2006 року Американський коледж пульмонологів (ACCP) визначив синдром кашлю верхніх дихальних шляхів (СКВДШ), раніше – ​синдром постназального затікання (СПНЗ), як один із кількох найважливіших патогенних чинників хронічного кашлю (ХК). У хворих на СКВДШ кашель спричинений розладами ВДШ, зокрема захворюваннями носа й синусів. Він також може бути наслідком анатомічних відхилень, риніту фізичної або хімічної етіології, а також захворювань глотки [4-6]. …

24.08.2021

Пульмонологія та оториноларингологія

Ефективність застосування повідон-йоду для обробки носової і ротової порожнин: фокус на антисептичні засоби проти SARS-CoV‑2

Збудник тяжкого гострого респіраторного синдрому – SARS-CoV-2 – став причиною світової пандемії, що її було оголошено на початку 2020 року. У грудні 2019 року було зареєстровано лише декілька випадків COVID-19, але їх кількість згодом стрімко і невпинно зростала. Механізм передачі SARS-CoV‑2-інфекції переважно повітряно-крапельний. Інфікування також можливе при контакті з будь-якими контамінованими збудником поверхнями. Ключовим завданням у боротьбі з COVID‑19 є зменшення передачі вірусу, що можливе в тому числі за умови застосування антисептиків, які можна використовувати і в медицині, і в побуті. У представленому дослідженні вивчали застосування повідон-­йоду (PVP-I) як антисептика (у концентраціях від 1 до 5%), якому притаманна віруліцидна активність проти збудника COVID-19, для полоскання носової і ротової порожнини.
…

24.08.2021

Пульмонологія та оториноларингологія

Хронічне обструктивне захворювання легень і рак легень

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) – ​це стан, якому можна запобігти і який можна вилікувати. Він характеризується стійкими респіраторними симптомами і посиленою запальною реакцією на дію шкідливих частинок і газів. Незважаючи на те що ХОЗЛ часто асоціюють з іншими хронічними захворюваннями, зокрема емфіземою і бронхітом, у значної частини пацієнтів розвиваються загострення, які часто потребують госпіталізації. Збільшення частоти тяжких загострень ХОЗЛ пов’язане із суттєвим погіршенням результатів виживаності. На ХОЗЛ страждає 8-10% дорослого населення країн із високим рівнем доходу і 15-20% курців. Всесвітня організація охорони здоров’я прогнозує, що якщо не вжити життєво важливих заходів для зменшення основних факторів ризику, здебільшого куріння тютюну і впливу забруднювачів довкілля, то до 2030 року ХОЗЛ стане третьою провідною причиною смерті у світі.
…

Нефрогенный несахарный диабет. Причины, симптомы и лечение нефрогенного несахарного диабета.

1. Что такое нефрогенный несахарный диабет?

Нефрогенный несахарный диабет – длинное название очень необычного состояния. Нефрогенный несахарный диабет и обычный сахарный диабет – совсем не одно и то же. Сахарный диабет вызывается повышением уровня сахара в крови. А причина нефрогенного несахарного диабета – проблемы с почками.

При нефрогенном несахарном диабете почки не реагируют на гормон, который регулирует баланс жидкости в организме. Результатом этого становится чрезмерное мочеиспускание и жажда. Нефрогенный несахарный диабет может быть сложным для лечения.

Что такое нефрогенный несахарный диабет?

Несахарный диабет связан с антидиуретическим гормоном, или АДГ. АДГ вырабатывается в части мозга, называемой гипоталамусом. Производство АДГ инициируется потерей жидкости в организме или обезвоживанием. Выработка АДГ в ответ на обезвоживание заставляет почки удерживать воду и приводит к уменьшению количества мочи и повышению ее концентрации.

У пациентов с нефрогенным несахарным диабетом АДГ вырабатывается достаточно. Но почки частично или полностью его «не видят». В результате весь процесс выработки АДГ проходит зря. Почки не поглощают необходимое количество воды. Вместо этого они выделяют большое количество низкоконцентрированной мочи с высоким содержанием воды, как если бы АДГ в организме не было вообще.

Обязательно для ознакомления!
Помощь в лечении и госпитализации!

2.Симптомы заболевания

Потеря способности почек сохранять воду приводит к появлению специфических симптомов нефрогенного несахарного диабета. В их числе:

• Чрезмерная жажда;
• Чрезмерное производство мочи (полиурия).

У некоторых людей с нефрогенным несахарным диабетом эти симптомы становятся слишком сильными и вызывают обезвоживание. Потеря жидкости также может стать причиной электролитного дисбаланса. Признаками дисбаланса электролитов в организме являются:

• Необъяснимая слабость;
• Вялость;
• Мышечные боли;
• Раздражительность.

Для некоторых людей нефрогенный несахарный диабет становится очень непонятной вещью – каждые 15 минут приходится выпивать стакан жидкости, и так постоянно, каждый день. А так как почки не могут удержать большое количество воды, ходить в туалет тоже приходится очень часто.

Посетите нашу страницу
Нефрология

3.Причины нефрогенного несахарного диабета

Нефрогенный несахарный диабет в младенческом возрасте чаще всего является результатом наследственной генетической мутации. У взрослых причины нефрогенного несахарного диабета с генетикой не связаны. Обычно это заболевание начинается из-за лекарств или нарушений электролитного баланса в организме. Например, литий – препарат, часто назначаемый при биполярных расстройствах – часто становится приичной нефрогенного несахарного диабета. По статистике, он развивается у 20% людей, принимающих литий. Другими причинами несахарного диабета может стать высокий уровень кальция в крови (гиперкальциемия), никзкий уровень калия в крови (гипокалиемия), болезни почек (особенно поликистоз почек).

О нашей клинике
м. Чистые пруды
Страница Мединтерком!

4.Лечение болезни

Нефрогенный несахарный диабет может с трудом поддаваться лечению. Так как почки не реагируют на гормон АДГ, искусственное увеличение его в организме не поможет. И нет известных способов заставить почки воспринимать этот гормон. Поэтому варианты лечения несахарного нефрогенного диабета весьма ограничены. Если причиной заболевания является употребление лития, отказ от этого препарата может помочь справиться с диабетом.

Большинство взрослых людей могут справляться с этой постоянной ситуацией, когда приходить часто пить воду и ходить в туалет. Но для некоторых постоянная жажда и мочеиспускание могут стать просто невыносимыми. Некоторые меры могут уменьшить симптомы нефрогенного несахарного диабета. В том числе:

• Диета. Диета с низким содержанием соли и белков уменьшает диурез.
• Нестероидные противовоспалительные препараты. Ибупрофен, индометацин, напроксен также могут уменьшить мочеиспускание.
• Мочегонные препараты. Это может показаться парадоксальным, но мочегонные таблетки могут облегчить чрезмерное мочеиспускание у людей с нефрогенным несахарным диабетом.

В любом случае, и взрослым, и детям с нефрогенным диабетом нужно часто ходить в туалет и не терпеть подолгу. Это поможет избежать чрезмерного растяжения мочевого пузыря. Такое случается редко, но может вызвать долгосрочные проблемы со здоровьем.

Самым важным в лечении нефрогенного несахарного диабета является обеспечение постоянного поступления в организм большого количества воды. Несвоевременное восполнение потери жидкости может стать причиной обезвоживания или электролитного дисбаланса. Пациентам с такой проблемой можно рекомендовать помимо питься большого количества воды есть больше свежих фруктов и принимать поливитамины.

Центральный несахарный диабет: современный взгляд на старую проблему uMEDp

В клинической практике врачи нередко сталкиваются с синдромом полиурии-полидипсии, одной из причин которого может быть центральный несахарный диабет (ЦНД). Заболевание встречается редко: распространенность в популяции составляет 0,004-0,01%; но вместе с тем это тяжелая патология гипоталамо-гипофизарной системы, несущая в себе потенциальную опасность для жизни. Поэтому необходимо знать его клинику, принципы диагностики и методы лечения (2, 8, 23).

Таблица 1. Интерпретация результатов дегидратационного теста

Центральный несахарный диабет вызывается недостаточностью антидиуретического гормона (АДГ), в результате чего снижается реабсорбция воды в почках и экскретируется большое количество мочи с низким удельным весом, компенсаторно потребляется большое количество жидкости.

Антидиуретический гормон – нонапептид, состоящий из 6-ти аминокислот, замкнутых в кольцо дисульфидным мостиком с боковой цепью из 3-х аминокислот (4). Его синтез происходит в крупных нейросекреторных клетках супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса (17).  По аксонам из гипоталамуса в заднюю долю вместе с нейрофизином АДГ мигрирует в виде нейросекреторных гранул вниз к терминальным расширениям аксонов задней доли гипофиза. Гранулы, содержащие АДГ и нейрофизин, накапливаются в контактирующих с капиллярами окончаниях аксонов. Именно от них, под влиянием ряда стимулов, поступающих в переднюю область гипоталамуса, а затем в нейрогипофиз, АДГ выделяется в системный кровоток (4, 7, 16).

Супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса влияют на изменения осмолярности и объема циркулирующей жидкости путем повышения или снижения секреции АДГ. АДГ, вместе с другими гормонами (предсердный натрийуретический гормон, альдостерон, ангиотензин II), а также нейрогуморальными воздействиями, контролируют экскрецию или задержку соли и воды почками (3, 18, 19). Однако АДГ является самым важным регулятором задержки и выделения воды (20).

В норме концентрация вазопрессина в крови зависит от времени суток. В ночное время она выше, чем днем, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи с более высокой осмолярностью (4, 20). Период полужизни АДГ короткий и составляет всего 5-10 минут, метаболизм гормона осуществляется в почках и печени. Наибольшую роль в метаболизме играют почки (7, 16).

Действие вазопрессина осуществляется через V-рецепторы. Связывание пептида с гладкими мышцами сосудов опосредовано V1а-рецепторами, что приводит к сосудосуживающему эффекту. В свою очередь связывание вазопрессина с клетками почечных канальцев опосредовано 2-м типом рецепторов вазопрессина (V2-рецепторы) и обеспечивает антидиуретический эффект (1, 16).

Наиболее важным физиологическим эффектом ВП является сохранение воды в организме путем снижения выделения мочи (4, 18). Молекулы вазопрессина взаимодействуют с V2-рецепторами на базолатеральной мембране собирательных канальцев и активируют вазопрессинчувствительную аденилатциклазу и впоследствии продукцию циклического АМФ. Он активирует протеинкиназу, приводя к встраиванию водных каналов в апикальную мембрану, увеличению проницаемости люминальной мембраны по отношению к воде, что обеспечивает ее пассивную реабсорбцию в гипертоническое мозговое вещество почек (3, 16). В отсутствие АДГ число водных каналов невелико и эпителий практически непроницаем для воды, и из организма выводится большое количество гипотонической мочи (14). В результате образуется концентрированная моча с высокой осмоляльностью, уменьшается диурез (7, 20). Иначе говоря, чем выше концентрация вазопрессина в крови, тем и выше концентрация образующейся мочи; чем ниже его концентрация, тем более разбавленной становится моча.

Помимо традиционного АДГ гидроосмотического эффекта вы­полняет и физиологические функции, включая регуляцию системной гемодинамики (прессорное действие), гемостаз, высвобождение ренина, синтез простагландинов в почках и, наконец, способность к обучению и поведение (1, 4, 7). Роль АДГ в поддержании осмотического гомеостаза и системной гемодинамике наиболее изучена. В норме секрецию пептида регулируют главным образом расположенные в гипоталамусе осморецепторы, реагирующие на колебания эффективной осмоляльности плазмы крови (ОПК). При повышении осмоляльности плазмы наблюдается положительная корреляция между ее уровнем и концентрацией АДГ в плазме. Изменяя объем осморецепторных клеток и электрическую активность нейронов, увеличение ОПК всего на 1-2% вызывает заметные изменения секреции гормона. В норме начальная точка секреции АДГ (у взрослых) расположена между 280 и 290 мОсм/кг (3, 16, 18). Этот пороговый уровень может меняться при ряде физиологических и патологических состояний. Например, беременность, недостаточное питание, острый психоз, онкологические заболевания могут сопровождаться смещением этой точки к более низким значениям (4, 8, 16). Секреция АДГ тормозится, когда ОПК становится ниже указанного порогового уровня, что приводит к выведению большого объема максимально разведенной мочи. Повышенное выведение воды предотвращает дальнейшее снижение ОПК, даже при значительном потреблении воды (19, 20).

Секреция АДГ значимо усиливается в случае повышения ОПК (гиперосмия): при ее значениях 295 мОсм/кг концентрация гормона становится достаточной для обеспечения максимального антидиуретического эффекта (объем мочи 2 л/сут.; осмоляльность мочи более 800 мОсм/кг) (4, 7). Одновременно активизируется и механизм утоления жажды, что приводит к увеличению потребления воды и препятствует дегидратации организма (3, 20).

В нормальных условиях между секрецией ВП и активностью центра жажды существует тесная взаимосвязь, причем и та, и другая регулируется небольшими изменениями ОПК. Жажду контролируют осморецепторы сосудистого сплетения передней части гипоталамуса. Повышение осмотического давления стимулирует жажду при пороговом значении 5 мОсм/кг, что выше, чем для секреции АДГ. Чувство жажды возникает, как правило, при возрастании осмоляльности выше 292 мОсм/кг (3, 20). При высвобождении АДГ уменьшение объема циркулирующей жидкости и последующее воздействие на афферентные барорецепторы повышает жажду. При нарушении секреции АДГ потеря воды обусловливает гипернатриемию. Последняя усиливает жажду и потребление жидкости в степени, достаточной для восстановления и сохранения ОПК. Однако утрата чувства жажды (адипсия) сопровождается некорригируемыми потерями жидкости и гипернатриемией, несмотря на возрастание секреции АДГ и выделения максимально концентрированной мочи (4, 16).

Известно, что на осмотическую регуляцию секреции АДГ может влиять ряд других факторов. Так, уменьшение внутрисосудистого объема крови на 10-15% существенно изменяет секрецию гормона, при этом снижается осмотический порог секреции АДГ, но сохраняется линейная связь между ОПК и концентрацией пептида. Старение значительно усиливает реакцию гормона на воздействия, повышающие ОПК (3, 4). Данный механизм реализуется посредством растяжения волюморецепторов легочных вен, нервные импульсы от которых через n. vagus и ретикулярную формацию головного мозга достаточно эффективно влияют на секрецию АДГ гипоталамическими ядрами (16).

На секрецию АДГ влияет также изменение объема и давления крови (7). Такие изменения могут наблюдаться во время сна. У здоровых людей в ночные часы отмечается увеличение секреции гормона, что сопровождается уменьшением выделения мочи (20). Эти гемодинамические влияния опосредуются афферентными волокнами, идущими от каротидных и аортальных барорецепторов. Секреция АДГ регулируется также барорецепторами легочных артерий (барорецепторами системы низкого давления). Барорецепторная система регуляции несколько менее чувствительна, чем осморецепторный механизм регуляции: для стимуляции секреции АДГ необходимо изменение объема крови или давления крови на 5-10%. Однако максимальная барорецепторная стимуляция обусловливает гораздо более высокую концентрацию пептида в крови, нежели осмотический стимул любой интенсивности (4, 16). Иначе говоря, резкое снижение объема циркулирующей жидкости и артериальная гипотензия опережают гипоосмотическое подавление секреции АДГ.

Тошнота, боль и стресс, которые возникают в послеоперационном периоде, являются очень мощными стимуляторами высвобождения АДГ и, если в организм поступает избыточное количество свободной воды, может сформироваться угрожающая жизни гипонатриемия. Стимуляция АДГ происходит при болевых раздражениях, которые могут привести к рефлекторной анурии при эмоциональных возбуждениях (3, 4, 7).

Этиология, патогенез центрального несахарного диабета

Выделяют несколько типов несахарного диабета, в основе которых лежат разные патофизиологические механизмы, что влечет за собой необходимость использования различных диагностических и фармакологических подходов при ведении пациентов при этой патологии. В большинстве случаев недостаточность синтеза или секреции АДГ – это дефицит нейросекреторных клеток, формирующих нейрогипофиз, т.е. ЦНД. В зависимости от анатомической локализации повреждения ЦНД может быть транзиторным или постоянным (10, 11). Так, в случае локализации повреждения над срединным возвышением с вовлечением вазопрессинсинтезируемых клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер, их функция необратимо утрачивается. Напротив, при локализации патологического процесса ниже указанной структуры заболевание нередко оказывается транзиторным (13, 23). Конкретные причины нейрогенного ЦНД весьма разнообразны. Кроме того, ЦНД может быть генетическим и приобретенным (2).

Ведущим фактором в возникновении органической формы заболевания является инфекция. Среди острых инфекций следует отметить грипп, ветряную оспу, эпидемический паротит, менингит, коклюш, а среди хронических – тонзиллит и другие очаговые инфекции носоглотки. В большинстве остальных случаев причинами служат новообразования, травмы черепа, медикаментозные вмешательства (10,11, 23).

Почти у половины детей и трети взрослых больных развитие ЦНД связано с наличием первичной или метастатической опухоли в гипоталамо-гипофизарной области. Среди известных причин – дисгерминома, пинеалома, менингиомы, опухоли области хиазмы зрительных нервов, воронки, третьего желудочка и особенно часто краниофарингиомы. Метастазирует в гипофиз чаще рак молочной и щитовидной желез, бронхов. Аденомы гипофиза, сопровождающиеся развитием ЦНД, как правило, имеют значительный супраселлярный рост (2, 11).

Заболевание возникает и в результате хирургического или лучевого вмешательства по поводу опухолей в гипоталамо-гипофизарной области; другая частая причина заболевания у взрослых (17% случаев) – травма ЦНС (травма головы, глазницы, переломы костей черепа) (2, 13). ЦНД может проявляться в остром постхирургическом, посттравматическом периоде. Указанные причины могут вызывать отек вокруг аксонов, вазопрессинсодержащих нейронов, приводя к транзиторному или стойкому ЦНД. Около половины пациентов с переломами турецкого седла приобретают стойкий ЦНД, как правило, с отсроченным началом развития (обычно через месяц после травмы). В течение этого срока большинство нейронов супраоптических ядер подвергаются ретроградной дегенерации, т.е. в этом случае в первую очередь страдает наиболее дистальная часть аксона, в которой начинаются процессы дегенерации, в последующем постепенно распространяющиеся в проксимальном направлении (13). Причиной ЦНД у детей может быть родовая травма; определенное значение имеет психическая травма (23).

Лимфоцитарный инфундибуло-нейрогипофизит может объяснить ЦНД у более чем половины пациентов с идиопатической формой заболевания, при этом возможна его ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями (10, 23). Магнитно-резонансная томография выявляет увеличенный в размерах гипофиз и утолщение гипофизарной ножки (21). Среди более редких причин ЦНД необходимо отметить системные инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез), гемобластозы (лейкоз, лимфогранулематоз и др.). Известны случаи ЦНД, вызванные сосудистой патологией – центральные аневризмы, тромбоз или кровоизлияние, послеродовый некроз гипофиза. Синдром пустого турецкого седла в исходе нераспознанного инфаркта гипофиза также может быть ассоциирован с ЦНД (2).

В последнее время была выявлена и новая причина ЦНД центрального генеза, в основе которой лежит аутоиммунный процесс (наличие антител к нейронам гипоталамуса, синтезирующим АДГ, реже – к самому пептиду) (15, 23). Иногда причиной ЦНД могут быть генетические дефекты, существование которых подтверждается наличием семейных форм этого заболевания. Около 5% случаев заболевания приходится на эти формы (10, 23). Например, синдром Вольфрама – сочетание сахарного и несахарного диабетов, нейросенсорной тугоухости и атрофии зрительного нерва. Считается, что в основе дефицита АДГ лежит аплазия нейросекреторных клеток (23).

В зависимости от степени поражения ЦНД может осложниться другими проявлениями гипоталамо-гипофизарных нарушений, равно как последние могут включать на определенном этапе их развития понижение секреции вазопрессина. ЦНД возникает у больных с синдромом Шихана, акромегалией (2, 10).

Клиническая картина и диагностика

Стало известно, что клиническая манифестация заболевания возникает при значительном снижении секреторной активности нейрогипофиза (на 80-90%). ЦНД часто начинается в детстве или в раннем зрелом возрасте (2, 23). Начало заболевания обычно острое, внезапное, гораздо реже его симптомы появляются постепенно и нарастают по мере интенсивности. ЦНД, возникающий в результате инфекции, травмы, обычно проявляется непосредственно вслед за воздействием патогенного фактора или спустя 2-4 недели. В свою очередь, хронические инфекционные заболевания вызывают ЦНД, как правило, спустя 1-2 года (10, 11).

Основными, наиболее беспокоящими пациентов, клиническими проявлениями являются патологически повышенное выделение разведенной мочи – гипотоническая полиурия – и выраженная жажда – полидипсия (превышающая 2 л/м²/сут). Однако вскоре после приема жидкости жажда не прекращается в ночные часы. Чаще объем мочи увеличивается не столь значительно (до 5-6 л), хотя нередко достигает 10-12 л (2, 10). В отдельных случаях объем выделяемой за сутки мочи, судя по литературным данным, становится огромным (до 20 л и более), что требует и днем, и ночью мочеиспускания, практически каждый час. При этом осмоляльность мочи (ОМ) (менее 290 мОсмоль/кг) ниже, чем сыворотки крови, а ее цвет почти не отличается от воды (23). У большинства детей первым симптомом заболевания обычно является ночное недержание мочи. Гиперосмоляльность плазмы, обусловленная выраженной полиурией, стимулирует жажду: больные выпивают большие количества жидкости от 5 до 15 л, предпочитая охлажденные напитки.

Количество выделяемой мочи и выпиваемой жидкости обычно соответствуют друг другу. Нередко наблюдается уменьшение пото- и слюноотделения. Примечательно, что потливости не бывает даже тогда, когда потеря воды с мочой полностью компенсируется обильным приемом жидкости. Со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем патологических изменений, как правило, нет. Из-за систематического употребления больших количеств жидкости могут наблюдаться патологические изменения со стороны ЖКТ: растяжение и опущение желудка, нередки запоры. Часто снижена секреторная деятельность и аппетит. Характерны психические и эмоциональные нарушения – головные боли, бессонница, эмоциональная неуравновешенность, вплоть до психозов, снижение умственной активности. В связи с полиурией и полидипсией появляется бессонница, чему сопутствуют физическая и психическая астенизация.

Без адекватного восполнения выделяемой жидкости при почти неснижающемся большом диурезе дегидратация становится выраженной (10, 23). Это приводит к слабости, лихорадке, психическим нарушениям, в отдельных случаях – к повышению температуры тела. Появляется головная боль, сухость слизистых и кожи, тахикардия, снижается артериальное давление. При тяжелой дегидратации развивается коллапс и понижается фильтрационная способность почек. Быстро падает масса тела пациента, наступает сгущение крови.

Для выбора тактики лечения должны быть правильная постановка диагноза, основанная на анализе патогенетических механизмов и, несомненно, индивидуальный подход к фармакотерапии в каждом конкретном случае. В типичных случаях диагноз не представляет трудностей. Его подтверждением служит выявление полиурии, полидипсии, гиперосмоляльности плазмы (более 290 мОсм/кг), гипернатриемии и гипоосмоляльности мочи (100-200 мОсм/кг) с низким удельным весом (2, 10, 23). Одновременное определение ОПК и осмоляльности мочи дает надежную информацию о состоянии водного гомеостаза. Так, если ОПК менее 270 мОсм/кг или ОМ более 60 мОсм/кг, то диагноз ЦНД сомнителен (11).

В клинической практике наиболее успешно используется диффе­ренциально-диагности­че­ский тест с сухоедением (или концентрационный тест), который позволяет дифференцировать центральный несахарный диабет от первичной полидипсии, когда нет изменений секреции АДГ и чувствительности к нему (2, 10). Проведение теста при наличии гипернатриемии противопоказано. Он заключается в том, что больные под обязательным постоянным наблюдением (во избежание приема жидкости тайком) лишаются любой жидкости на 6-14 ч. До и в ходе теста (каждый 1-2 часа) измеряются масса тела, осмоляльность крови и мочи, объем мочи, содержание натрия в плазме. Рекомендуется прекращение пробы с сухоедением в случае потери более 5% массы тела; невыносимой жажде; нарастании содержания натрия; повышении ОПК выше границ нормы и осмоляльности мочи более 650 мОсм/кг (23).

Результаты пробы свидетельствуют об отсутствии стимуляции эндогенного АДГ, если за время ее проведения больной потерял более 3% массы тела, осмотическое давление плазмы превысило 300 мОсм/кг, ОМ не увеличивается более чем на 30 мОсм/кг на протяжении 3 последующих часов, а ее объем существенно не уменьшается (таблица 1). При центральном или нефрогенном НД в ходе дегидратации осмоляльность мочи остается ниже ОПК. Чувствительность и специфичность дегидратационного теста при правильном его проведении составляет около 95% (10).

Тест с десмопрессином проводится для дифференциальной диагностики центрального и нефрогенного несахарного диабета: пациенту вводят п/к, в/в или в/м 2 мкг десмопрессина или интраназально 10 мкг или 0,1 мг перорально этого же препарата, через 2 и 4 часа определяют объем и ОМ. Результаты пробы свидетельствуют о ЦНД, если после введения десмопрессина осмоляльность мочи увеличивается более чем на 50%, если же эффект препарата отсутствует (т.е. прирост менее 50%) – имеет место нефрогенный несахарный диабет (ННД) (10, 23).

Тяжесть ЦНД зависит от степени недостаточности секреции АДГ и на практике точная диагностика полиуритического состояния не всегда столь проста и ясна (2, 10). Так, при неполном дефиците клиническая симптоматика может быть не столь отчетлива, и именно эти формы требуют тщательной диагностики. В ряде случаев результатов пробы с сухоедением недостаточно для дифференциации ЦНД и первичной полидипсии. Известно, что у пациентов с частичными формами ЦНД сохраняется некоторая остаточная способность повышать секрецию АДГ в ответ на гипертоническую дегидратацию (10, 23). При этом у пациентов с первичной полидипсией концентрационный градиент в почках снижен, что препятствует появлению антидиуретической реакции на нормальное повышение содержания АДГ, так как степень осмоляльности мочи, достигаемая в конце пробы, при обоих заболеваниях может быть сходной. Для преодоления этой диагностической сложности предложено назначение низких доз десмопрессина (2, 10). Эти два состояния в большинстве случаев легко разграничить путем определения осмоляльности крови и мочи, суточного диуреза до и после диагностической фармакотерапии в течение 5-7 дней: десмопрессин интраназально 10 мкг 1-2 раза в сутки или перорально 0,1 мг 2-3 раза в сутки. Также необходимо оценивать общее самочувствие пациента. У больных с ЦНД наблюдается исчезновение симптомов; в отличие от этого у пациентов с первичной полидипсией состояние в целом не меняется. Напомним, что в норме ОПК составляет 280-300 мОсм/кг; она выше в ночной, т.е. максимально концентрированной порции мочи – 600-1200 мОсм/кг (18, 20).

С целью выявления и последующего специализированного лечения патологии, являющейся причиной ЦНД, используются и инструментальные методы. Проведение МРТ головного мозга, имеющей ряд преимуществ по сравнению с другими методами визуализации, необходимо для исключения органической природы заболевания, составляющей примерно 40% случаев ЦНД (10, 11). Метод позволяет распознать структурные особенности селлярной и параселлярной области. Известно, что в норме на T1-взвешенных изображениях нейросекреторные гранулы генерируют высокоинтенсивное яркое пятно нейрогипофиза. Отличительная особенность при несахарном диабете центрального генеза – отсутствие изображения нейрогипофиза или визуализация более тусклого свечения вследствие сниженного синтеза АДГ при центральной форме заболевания (10, 21).

Лечение центрального несахарного диабета

При всех формах заболевания с недостаточностью продукции АДГ необходима заместительная терапия. К настоящему времени путем незначительных изменений молекулы нативного вазопрессина синтезированы синтетические аналоги, открывшие новые возможности лечения ЦНД (2, 23). Наибольшей антидиуретической активностью  обладает 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (десмопрессин).

Первичным фармакологическим эффектом препарата является взаимодействие со специфическими рецепторами V₂-рецепторами почечных канальцев. В отличие от природного АДГ, десмопрессин действует только на V₂-рецепторы, не влияя на V₁-рецепторы гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и внутренних органов (9, 11). Особенности химической структуры придают пептиду наряду с устойчивостью молекулы к разрушению ряд важных клинических преимуществ по сравнению с природным гормоном. Замещение L-аргинина в положении 8 D-аргинином дает пониженную сосудосуживающую активность (отношение антидиуретической активности к прессорной составляет примерно 2000 : 1 против 1 : 1 у природного пептида) (11, 22). Дополнительное дезаменирование цистеина в 1 положении еще больше повышает отношение антидиуретической активности пептида к прессорной и увеличивает продолжительность его действия. Кроме того, способность десмопрессина активировать V₂-рецепторы в 1,6 раза выше, чем у вазопрессина (10, 22).

Итак, по сравнению с природным АДГ антидиуретическое действие десмопрессина выражено в наибольшей степени, как по силе, так и по продолжительности, также препарат практически лишен прессорной активности. Существуют различные лекарственные формы десмопрессина. Особенно удобна форма в виде интраназального спрея (Пресайнекс) (2, 5).

Пресайнекс обеспечивает точную дозировку. При впрыскивании в нос распределяется по передней поверхности слизистой носовой полости и хорошо фиксируется на ней, что обеспечивает более длительную концентрацию препарата в крови. У Пресайнекса (десмопрессин спрей назальный дозированный) биодоступность выше, чем у десмопрессина в форме таблеток (соответственно 10% и 5%) (6, 23). Консервант в составе десмопрессина (Пресайнекс) представлен хлорбутанолом. Это вещество не вызывает повреждения и атрофии слизистой оболочки носа, не нарушает мукоцилиарный клиренс. Флакон с конусообразным наконечником и оригинальным механизмом подачи фармакологического средства позволяет вводить стандартную дозу при любых условиях. Пресайнекс не имеет сложностей в применении, легко дозируется (в одной дозе – 10 мкг действующего вещества). Препарат широко применяется у пациентов после нейрохирургических вмешательств в области гипофиза и при острой черепно-мозговой травме (ЧМТ) (13, 23).

Учитывая свойства препарата, Пресайнекс применяется у пациентов с ЦНД и сопутствующей патологией органов пищеварения, у больных с неотложными состояниями, а также в клинических ситуациях, когда необходимо более точно подбирать и контролировать дозу.

Десмопрессин (Пресайнекс) применяется независимо от приема пищи. Антидиуретический эффект начинается через 15 минут после интраназального введения. В крови клинически значимая концентрация действующего вещества регистрируется через 1 час, максимальная через 4 часа. Остается высокой в течение 8 часов после введения дозы. Минимальная доза составляет от 10 мкг и больше. Потребность в препарате варьирует от 10 до 40 мкг/сут. в один или несколько приемов. Контроль эффективности лечения осуществляется по объему и удельному весу мочи, ОПК.

Практика показывает, что титрование таблетированной формы препарата десмопрессина не всегда легко. Необходимо принимать десмопрессин в форме таблеток за 30-40 минут до еды или через два часа после еды (5, 6). Одновременный прием пищи может снижать степень всасывания из ЖКТ на 40%. С увеличением дозы степень адсорбции препарата уменьшается.

При переводе пациентов с таблетированной формы на спрей рекомендуется следующая схема пересчета дозы: 0,2 мг (десмопрессин таблетированный) = 10 мкг (десмопрессин спрей назальный дозированный).

Заключение

Препарат Пресайнекс (десмопрессин спрей назальный дозированный) имеет свое обоснованное место в фармакотерапии центрального несахарного диабета. Удобен для длительного применения и обеспечивает точную дозировку. 

Нефрогенный несахарный диабет — причины, симптомы, диагностика и лечение

Нефрогенный несахарный диабет – патология, характеризующаяся выработкой большого количества мочи с низким удельным весом на фоне изменения чувствительности почечной ткани к антидиуретическому гормону (АДГ). Симптомы включают полиурию, ноктурию, жажду, слабость, мышечные боли. Диагностика опирается на оценку удельного веса мочи, одновременное исследование осмолярности урины и плазмы, электролитных показателей, уровня глюкозы, АДГ. УЗИ почек, КТ, МРТ и генетическое тестирование иногда помогают определить причину патологии. Лечение направлено на коррекцию патогенетического фактора, выработку рационального пищевого и водного режима. Из медикаментов используют НПВС, диуретики.

Общие сведения

Нефрогенный несахарный диабет (несахарное мочеизнурение, вазопрессин-резистентный диабет) встречается редко, встречаемость составляет 3 случая на 100 000 населения. Патология связана с неадекватной концентрационной функцией почек. Гендерные предпочтения у приобретенного варианта отсутствуют, существенные различия между распространенностью среди этнических групп не выявлены. На наследственные клинические варианты приходится 1-2% от всех случаев диабета центрального и ренального генеза. Поскольку врожденный тип заболевания относится к Х-сцепленным расстройствам, большинство случаев регистрируют у мужчин, женщины являются носительницами измененного гена, который передают сыновьям.

Нефрогенный несахарный диабет

Причины

Причины несахарного диабета почечного генеза различаются у детей и взрослых. В детстве патологию обуславливает генетическая мутация, то есть, состояние чаще является врожденным. Наиболее распространенная форма развивается в результате повреждения в гене AVP-рецептора 2 (AVPR2) на хромосоме Xq28. Вторичный нефрогенный несахарный диабет формируется на фоне нефрологических и урологических заболеваний, может сопровождать опухоли: лимфому Беркитта, миелому, рак толстой кишки. Иногда причина остается неизвестной. Основные состояния, инициирующие расстройство:

• Первичный гиперпаратиреоидизм, альдостеронизм. Избыток паратиреотропного гормона, приводящий к отложению кальция в интерстициальных тканях почки, и гиперкальциемия нарушают восприимчивость рецепторов к вазопрессину. При первичном альдостеронизме (синдром Конна) низкий уровень калия сыворотки крови (гипокалиемия) в сочетании со стойкой гипертензией способствует интерстициальному склерозу, атрофии гломерулярного аппарата почки.




• Саркоидоз. Гиперчувствительность к витамину Д, развитие гиперкальциемии препятствуют реабсорбции отфильтрованной жидкости, поскольку длительно существующий высокий уровень кальция частично блокирует действие вазопрессина. Выраженность нефрогенного диабета коррелирует со степенью гиперкальциемии.




• Синдром Барттера. Гипокалиемия провоцирует интерстициальный склероз, чему также способствует усиленная выработка паратгормона. При синдроме Гительмана (частный случай синдрома Барттера) присутствует гипомагнезиемия (дефицит магния). Тяжесть заболевания зависит от длительности и выраженности гипокалиемии. Некоторые авторы считают, что синдромы имитируют нефрогенный диабет, поэтому рассматривают их отдельно.




• Серповидно-клеточная анемия. Деформированные эритроциты в гиперосмолярной среде приводят к ишемии медуллярной зоны, мелким точечным инфарктам ткани (гетерозиготный тип) или развитию тромбозов крупных сосудов (гомозиготный тип) с инфарктом почек. Нормальное взаимодействие рецепторов с АДГ утрачивается, вследствие чего вырабатывается много неконцентрированной мочи.




• Хроническая почечная недостаточность. Склероз медуллярного интерстиция порождает выраженную гипостенурию за счет создания осмотического градиента. В основе также лежит уменьшение доставки хлорида натрия к восходящей петле нефрона, поэтому полиурия встречается на ранних стадиях хронической болезни почек. Ренальная недостаточность развивается при многих патологиях: гломерулонефритах, поликистозе, постобструктивной уропатии.

Под воздействием нефротоксических факторов, например, на фоне длительного приема орлистата, цидофовира и офлоксацина нарушается чувствительность рецепторов к гормону. Действие вазопрессина блокируют лекарства на основе лития, применяемые психиатрами для лечения биполярного расстройства. Нефрогенный диабет регистрируют у 20% таких больных, при отмене почечная функция иногда восстанавливается. Преходящая несахарная полиурия также может развиваться во время беременности (1:30 000). Специалисты полагают, что плацента выделяет вещества, угнетающие выработку АДГ.

Патогенез

Здоровые почки поддерживают гомеостаз жидкости и электролитный баланс, регулируя объем и состав мочи в соответствии с физиологическими потребностями. Конечный состав урины определяется в собирательных трубочках. Водопроницаемость опосредуется аргинином-вазопрессином. Его выделение из нейрогипофиза обеспечивается сложной сигнальной сетью, которая включает осмосенсоры, баросенсоры и датчики объема. Доказана роль биологически-активного диуретического нейропептида – апелина в поддержании водного баланса за счет ингибирования высвобождения АДГ.

Аргинин-вазопрессин облегчает реабсорбцию воды с помощью аквапорина посредством активации рецептора вазопрессина V2, ответственного за водопроницаемость, что позволяет концентрировать мочу. Вода реабсорбируется путем осмотического равновесия и возвращается в системную циркуляцию. При несахарном нефрогенном диабете неспособность почек реагировать на АДГ приводит к функциональному дефициту аквапоринов (белки, составляющие водные каналы). У пациентов наблюдается постоянный аномальный диурез с выработкой большого объема разбавленной урины.

Классификация

Патология включена в общую классификацию несахарных диабетов, в которую входят центральный (гипофизарный) и собственно нефрогенный варианты заболевания, первичная полидипсия. Нарушение взаимодействия почек с АДГ (аргинин-вазопрессином) нефрогенного генеза разделяют на две группы:

• Первичный (врожденный, семейный) тип. Патологические изменения могут сопровождать любой этап передачи сигнала от аргинин-вазопрессина к рецепторам V2 (опосредуют диуретический ответ) до встраивания водных каналов, связаны с уменьшением количества рецепторов или чувствительности, нарушением взаимодействия с белками, свойствами водных каналов, врожденным укорочением петель нефронов.




• Вторичный (приобретенный) тип. Нефрогенный диабет развивается в ответ на нарушения электролитного состава плазмы крови (гиперкальциемию, гипокалиемию), под действием нефротоксических агентов или связан с приобретенными изменениями структуры и целостности почки (склероз мозгового вещества, уменьшение количества нефронов, обструкция, поликистоз).

Симптомы

Признаки могут варьироваться. Приобретенная форма почти всегда протекает легче, чем наследственная патология. При врожденном вазопрессин-резистентном диабете клиника выражена ярко, у большинства детей диагноз устанавливают на первом году жизни. Симптомы аутосомно-доминантного расстройства проявляются позднее, иногда после достижения 30-40-летнего возраста. Развитие симптоматики при вторичной форме у взрослых бывает медленным.

Преобладающим проявлением считается полиурия. Ежедневный объем выделяемой мочи относительно постоянный, но сильно отличается у разных пациентов (от 3 до 20 литров). Возникает изнурительная полидипсия (жажда), позывы на мочевыделение сохраняются ночью. Состояние сопровождается повышенной утомляемостью, апатией, мышечной слабостью. Если патология выражена умеренно, при возможности пить воду по потребности выраженные симптомы отсутствуют. Диагноз устанавливают после обследования по поводу низкой плотности урины.

При наследственных формах симптомы развиваются вскоре после рождения. Новорожденный не может сообщить о жажде, что приводит к обезвоживанию. Часто возникает гипертермия, сопровождающаяся судорогами, рвотой. Ребенок плохо набирает массу тела, беспокоен, отстает в умственном развитии. В старшем возрасте рвота и дефицит веса обусловлены большим количеством потребляемой жидкости – съеденная пища не усваивается, а желудок, перерастянутый водой, приводит к отсутствию аппетита.

Аналогичная симптоматика типична для пациентов с некоторыми психическими расстройствами (например, деменцией), которые не могут самостоятельно утолить жажду. Обезвоживание организма проявляется сухостью кожных покровов, потерей волос, головной болью. Нарушается работа кишечника, из-за недостаточного поступления воды больные испытывают трудности с дефекацией. При гидронефротической трансформации и обострении хронического пиелонефрита возможны боли в поясничной области, гипертермия. Выделяемая моча бесцветная, напоминает воду, специфический запах отсутствует.

Осложнения

Нефрогенный несахарный диабет может привести к аритмиям – нарушениям сердечной деятельности, различным по своему характеру и происхождению, что увеличивает риск летальности. Повторные эпизоды тяжелой дегидратации провоцируют судороги, повреждение головного мозга, задержку развития, а также физические и умственные нарушения. Дисфункция мочевого пузыря из-за перерастяжения вызывает затруднения при мочевыделении, чревата формированием пузырно-уретеральных рефлюксов.

Из-за хронического выделения большого количества урины возможно присоединение энуреза, деформации мочеточников (гидроуретер), увеличения емкости мочевого пузыря. У некоторых людей почки подвергаются гидронефротической трансформации, что способствует персистированию микробной флоры, приводит к ХПН. У взрослых может выявляться ортостатическая гипотензия (быстрое снижение артериального давления при резкой перемене положения тела в пространстве). Ортостатический коллапс сопровождается головокружением, кратковременной потерей сознания.

Диагностика

Диагностика основана на оценке жалоб, предрасполагающих факторов, сопутствующих заболеваний. Обращают внимание на длительный прием препаратов – на сегодняшний день существует несколько десятков лекарственных средств, лечение которыми повышает вероятность развития нефрогенного несахарного мочеизнурения. В сомнительных ситуациях пациента направляют на консультацию к эндокринологу, генетику, выполняют дополнительные исследования, позволяющие подтвердить диагноз или исключить другие причины почечного диабета.

• Лабораторная диагностика. Моча имеет низкую плотность, воспалительные изменения непатогномоничны. Исследуют образцы крови и урины для определения осмолярности (концентрация твердых частиц по отношению к жидкости). Подтверждающим диагноз результатом является высокая осмолярность крови и низкая мочи. Тест с вазопрессином при несахарном почечном мочеизнурении считается отрицательным при неизмененном диурезе после введения гормона. Проводят дополнительное тестирование на водную депривацию (проба с сухоядением), метод позволяет различать тяжесть нарушения.




• Инструментальное обследование. Некоторым пациентам по показаниям выполняют КТ и МРТ органов брюшной полости, мочевыделительной системы. Снимки визуализируют органические изменения, приводящие к диабету: сдавление мочеточников опухолью, сужения, гидронефроз. УЗИ используют для установления размеров почек, изменений чашечно-лоханочной системы, мочевого пузыря. В спорных случаях производят МРТ головного мозга – исследование выбора при диагностике новообразований гипофиза и гипоталамуса, связанных с диабетом центрального генеза.

Дифференциацию осуществляют с заболеваниями, имеющими сходную симптоматику, включающую нефрогенное мочеизнурение. Отличительными особенностями при патологии центрального генеза являются факт травмы, опухоль головного мозга с вовлечением гипофиза, ответ на интраназальный вазопрессин в виде уменьшения диуреза. При инсулинозависимом СД полиурия является следствием недостаточной выработки инсулина или его неправильного введения. СД подтверждают специальными тестами на глюкозу.

Психогенная полидипсия – редкое заболевание, при котором пациент выпивает чрезмерное количество жидкости в отсутствие какого-либо нормального стимула для жажды (например, пребывания в жарком климате, потребления соленой пищи). Из-за водной нагрузки гипофиз снижает выработку вазопрессина, почки продуцируют много мочи. Первичная (психогенная) полидипсия регистрируется на фоне психического заболевания, иногда установить ее причину не представляется возможным.

Лечение нефрогенного несахарного диабета

Большинству пациентов с незначительной полиурией и нормальными механизмами жажды достаточно употреблять нужное количество жидкости, чтобы восполнить ее потерю с мочой. Необходимость выпивать 250 мл воды каждые 15-20 минут и столь же часто мочиться значительно ухудшает качество жизни, требует коррекции. При отсутствии выраженной дегидратации госпитализация в стационар не требуется. Лечебные мероприятия при почечном диабете включают прием препаратов, диетотерапию, инфузионное введение растворов при клинически значимой дегидратации или ее угрозе, например, при оперативном вмешательстве.

Медикаментозная терапия

Механизм действия НПВС неизвестен, потенциально они ингибируют синтез простагландинов, в результате чего уменьшается транспортировка жидкости в дистальные канальцы, снижается объем мочи, повышается ее осмолярность. Калийсберегающие диуретики (амилорид) блокируют чувствительность дистального отдела нефрона к АДГ. В комбинации с гидрохлортиазидом уменьшается риск гипокалиемии, два препарата являются синергетическими для достижения антидиуреза. Действие тиазидных диуретиков опосредуется за счет снижения натрий-зависимой реабсорбции хлора в дистальных канальцах.

Диетотерапия

Пациентам рекомендуют ограничение натрия до 1 ммоль/кг для максимизации эффекта тиазидных диуретиков. Уменьшение количества белка с пищей менее 2 г/кг/день позволяет снизить потери жидкости, но не обеспечивает полноценного питания, особенно необходимого для роста и развития в детском возрасте. Основную часть рациона составляют углеводы и жиры, вместо воды предпочтительно употреблять фруктовые, овощные свежевыжатые соки, так как они содержат большее количество минеральных веществ. Питание частое, небольшими порциями, блюда готовят с помощью щадящей термической обработки.

Исследования и разработки

Новейшие методы генной инженерии, например, применение молекулярных шаперонов, цель которых – нейтрализация мутаций при врожденных формах активно изучаются на животных, но результаты широкомасштабных испытаний пока отсутствуют. Ученые полагают, что шапероны могут связываться с рецепторными белками, сохраняя их форму и функции. Исследователи изучают использование лекарств для активации альтернативных путей, которые приведут к увеличению водных каналов аквапорин-2 в клеточной мембране. Этот метод разрабатывается в попытках обойти дефектный рецептор вазопрессина.

Прогноз и профилактика

Прогноз благоприятный, если нефрогенный несахарный диабет диагностирован до возникновения тяжелых эпизодов обезвоживания. При адекватной терапии новорожденный с таким расстройством может нормально развиваться. При поздней диагностике врожденной формы ожидаемы повреждения головного мозга и, как следствие – нарушения интеллекта. Частые эпизоды дегидратации могут замедлить физическое развитие. При приобретенной форме болезни коррекция основного состояния обычно помогает нормализации ренальной функции.

Профилактика включает своевременное лечение урологических и нефрологических патологий, приверженность здоровому образу жизни, что особенно актуально для периода гестации. Все пациенты с хроническими болезнями мочевыводящих органов должны регулярно сдавать анализы, проходить УЗИ почек, получать необходимые лекарства. При отягощенном семейном анамнезе возможно генетическое тестирование. Антенатальная диагностика врожденных состояний, приводящих к ренальному несахарному диабету, позволяет заподозрить диагноз внутриутробно и вовремя назначить терапию.

клинические проявления, диагностика и лечение в Анапе

Несахарный диабет – состояние, при котором человек постоянно испытывает жажду и страдает учащенным мочеиспусканием. Жидкости не задерживаются и практически сразу покидают организм. В тяжелых случаях в сутки может выделяться более 15 литров мочи. На фоне ночных посещений туалета появляется бессонница, раздражение, усталость, снижается умственная активность. Ситуация требует диагностики и лечения. В Анапе выявить причину и начать лечение диабета несахарного типа можно в клинике «НеоМед».

Виды и причины мочеизнурения

Симптомы несахарного диабета – постоянное желание пить и быстрый вывод жидкости из организма. Как правило, в сутки объем мочи оставляет 4-10 литров, в тяжелых формах больше. Моча практически не окрашена, так как почти не содержит солей и минералов. Даже без поступления в организм воды, обезвоживание не прекращается.

Заболевание редкое, встречается у детей, взрослых, беременных женщин. Может развиться в любом возрасте.

Причиной нарушения является дефицит или проблемы с восприимчивостью вазопрессина – антидиуретического гормона, отвечающего за поддержание нормального количества жидкости в организме. АДГ образуется в гипоталамусе и накапливается в гипофизе. В норме гормон должен поступать в кровь при признаках обезвоживания и препятствовать выводу мочи.

Выделают два основных типа несахарного диабета – нефрогенный (почечный) и общий (центральный), встречающийся наиболее часто. Во время беременности возникает гестационная форма, при которой вазопрессин разрушают ферменты плаценты, но состояние нормализуется без лечения после родов.

Общий тип развивается на фоне повреждения гипофиза или гипоталамуса во время нейрохирургических операций, после травм головы, инфекционных заболеваний. Повреждения может нанести опухоль, затрагивающая указанные железы. Встречаются врожденные и наследованные формы, проявляющиеся в течение жизни. В этом случае продуцируется или высвобождается в кровь недостаточное количество вазопрессина.

Почечная форма развивается по причине неспособности почек удерживать воду при обезвоживании. Причина лежит в нарушении чувствительности почек к антидиуретическому гормону или анатомической неполноценности. Почечный диабет бывает как врожденным, так и приобретенным из-за повреждений нефронов, вызванных инфекциями, кистами, высоким уровнем кальция в крови, другими заболеваниями.

Важность диагностики и необходимые обследования

Симптомы несахарного диабета нельзя оставлять без внимания. Такое состояние не только изнуряет и ухудшает качество жизни, «привязывая» к питью воды и туалету, но и приводит к обезвоживанию, заболеваниям почек, нарушению витаминно-минерального баланса в организме, тахикардии. От воды растягивается желудок, нарушатся пищеварение. Кровь становится гуще, что ухудшает кровоток и провоцирует образование тромбов.

Кроме того, мочеизнурение можно рассматривать как симптом угрожающих жизни заболеваний и опухолей. Обратиться к врачу необходимо при постоянной жажде и потере жидкости более 3 литров в сутки. Для выявления истинных причин диабета проводят комплексную диагностику:

• Анализ крови для исключения сахарного диабета.
• Анализ на уровень вазопрессина в крови.
• Клинический анализ мочи с пробой Зимницкого, для которой собирают несколько порций в разное время суток.
• МРТ головного мозга для выявления новообразований.
• УЗИ или КТ почек.
• Биопсия почек, если обнаружены патологические очаги.

В некоторых случаях под наблюдением специалистов проводят тест водной депривации, лишая организм поступления жидкости. 

Лечение и наблюдение

Методы терапии диабета без повышения глюкозы зависят от причин нарушения. Если мочеизнурение является следствием другого заболевания, например, новообразования в головном мозге или почек, то лечение направляют на устранение основной проблемы.

Медикаментозную терапию назначает врач. Могут быть рекомендованы:

• восполнение дефицита АДГ синтетическим аналогом;
• препараты, стимулирующие его секрецию;
• лекарства для уменьшения диуреза;
• солевые растворы для восполнения водно-солевого баланса;
• диеты.

Если у вас или у ваших близких есть симптомы мочеизнурения, запишитесь на консультацию в медицинский центр «НеоМед». Это редкое заболевание, но у врачей клиники есть опыт диагностики и лечения несахарного диабета.

Патофизиология, диагностика и лечение нефрогенного несахарного диабета

Несахарный нефрогенный диабет | UF Health, University of Florida Health

Определение

Несахарный нефрогенный диабет (NDI) — это заболевание, при котором дефект мелких трубок (канальцев) в почках вызывает у человека большое количество мочи и потерю слишком большого количества воды. .

Альтернативные названия

Несахарный почечный диабет; Приобретенный несахарный почечный диабет; Врожденный нефрогенный несахарный диабет; NDI

Причины

Обычно почечные канальцы позволяют большей части воды в крови отфильтровываться и возвращаться в кровь.

НДИ возникает, когда канальцы почек не реагируют на гормон в организме, называемый антидиуретическим гормоном (АДГ), также называемый вазопрессином. ADH обычно заставляет почки делать мочу более концентрированной.

В результате отсутствия реакции на сигнал АДГ почки выделяют с мочой слишком много воды. Это заставляет организм вырабатывать большое количество очень разбавленной мочи.

NDI встречается очень редко. Врожденный нефрогенный несахарный диабет присутствует при рождении. Это результат дефекта, передаваемого через семьи. Обычно страдают мужчины, хотя женщины могут передать этот ген своим детям.

Чаще всего НДИ развивается по другим причинам. Это называется приобретенным расстройством.Факторы, которые могут вызвать приобретенную форму этого состояния, включают:

• Закупорка мочевыводящих путей
• Высокий уровень кальция
• Низкий уровень калия
• Использование определенных лекарств (литий, демеклоциклин, амфотерицин B)

Симптомы

Вы можете испытывать сильную или неконтролируемую жажду и жажду ледяной воды.

Вы будете выделять большое количество мочи, обычно от 3 до 15 литров в день. Моча очень разбавленная и похожа на воду.Вам может потребоваться мочиться каждый час или даже чаще, даже ночью, когда вы не едите и не пьете так много.

Если вы не пьете достаточно жидкости, это может привести к обезвоживанию. Симптомы могут включать:

• Сухие слизистые оболочки
• Сухая кожа
• Впалые глаза
• Впалые роднички (мягкое пятно) у младенцев
• Изменения памяти или баланса

Другие симптомы, которые могут возникать из-за недостатка жидкости , вызывающие обезвоживание, включают:

• Усталость, чувство слабости
• Головная боль
• Раздражительность
• Низкая температура тела
• Мышечная боль
• Учащенное сердцебиение
• Потеря веса
• Изменение бдительности и даже кома

Экзамены и тесты

Поставщик медицинских услуг осмотрит вас и спросит о симптомах у вас или вашего ребенка.

Медицинский осмотр может выявить:

• Низкое кровяное давление
• Учащенный пульс
• Шок
• Признаки обезвоживания

Анализы могут выявить:

• Высокая осмоляльность сыворотки
• Высокий диурез независимо от того, сколько жидкости вы выпили
• Почки не концентрируют мочу, когда вам вводят АДГ (обычно лекарство, называемое десмопрессином)
• Низкая осмоляльность мочи
• Нормальный или высокий уровень АДГ

Другие тесты, которые могут быть выполнены, включают:

Лечение

Целью лечения является контроль уровня жидкости в организме.Будет дано большое количество жидкости. Количество должно быть примерно равно количеству воды, теряемой с мочой.

Если состояние вызвано определенным лекарством, отмена препарата может улучшить симптомы. Но НЕ прекращайте принимать какие-либо лекарства, не посоветовавшись предварительно со своим врачом.

Можно давать лекарства для улучшения симптомов за счет уменьшения диуреза.

Перспективы (Прогноз)

Если человек пьет достаточно воды, это состояние не окажет большого влияния на баланс жидкости или электролитов в организме.Иногда длительное мочеиспускание может вызвать другие проблемы с электролитами.

Если человек не пьет достаточно жидкости, высокий диурез может вызвать обезвоживание и высокий уровень натрия в крови.

NDI, присутствующий при рождении, является хроническим заболеванием, требующим пожизненного лечения.

Возможные осложнения

Без лечения NDI может вызвать любое из следующего:

• Расширение мочеточников и мочевого пузыря
• Повышенное содержание натрия в крови (гипернатриемия)
• Тяжелое обезвоживание
• Шок
• Кома 11

Контакт Медицинский работник

Позвоните своему поставщику медицинских услуг, если у вас или вашего ребенка есть симптомы этого заболевания.

Профилактика

Врожденный NDI предотвратить невозможно.

Лечение заболеваний, которые могут привести к приобретенной форме состояния, в некоторых случаях может предотвратить его развитие.

Изображения

Источники

Бокенхауэр Д. Расстройства жидкости, электролитов и кислотно-щелочного баланса у детей. В: Yu ASL, Chertow GM, Luyckx VA, Marsden PA, Skorecki K, Taal MW, eds. Бреннер и Rector’s The Kidney . 11-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер; 2020: глава 73.

Breault DT, Majzoub JA. Несахарный диабет. В: Kliegman RM, St. Geme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM, ред. Учебник педиатрии Нельсона . 21-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер; 2020: глава 574.

Хэннон MJ, Томпсон CJ. Вазопрессин, несахарный диабет и синдром несоответствующего антидиуреза. В: Jameson JL, De Groot LJ, de Kretser DM, et al, eds. Эндокринология: взрослая и детская . 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2016: глава 18.

Scheinman SJ. Нарушения транспорта почек на генетической основе. В: Gilbert SJ, Weiner DE, eds. Учебник по заболеваниям почек Национального фонда почек . 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер; 2018: глава 38.

Несахарный нефрогенный диабет: современное мнение в педиатрии

Цель обзора

При нефрогенном несахарном диабете (НСД) почки не могут концентрировать мочу, несмотря на повышенные концентрации антидиуретического гормона аргинин-вазопрессин.При врожденном НДИ полиурия и полидипсия присутствуют с рождения и должны быть немедленно обнаружены, чтобы избежать серьезных эпизодов обезвоживания. К сожалению, NDI по-прежнему часто распознается поздно после «диагностической одиссеи», включающей ложные выводы и опасные методы лечения.

После постановки диагноза можно начинать соответствующее лечение. Более того, лабораторные исследования выявили многообещающие новые соединения, которые могут помочь достичь концентрации в моче независимо от вазопрессина.

Недавние открытия

мутации MAGED2 вызвали Х-сцепленное многоводие с недоношенными и тяжелую, но преходящую форму антенатального синдрома Барттера.

Мы различаем два типа наследственных НДИ: «чистый» тип с потерей только воды и сложный тип с потерей воды и ионов. Мутации в генах AVPR2, или AQP2, , кодирующих рецептор вазопрессина V2 и водный канал Aquaporin2, соответственно, приводят к «чистому» NDI с потерей воды, но нормальным сохранением ионов. Мутации в генах, которые кодируют мембранные белки, участвующие в реабсорбции хлорида натрия в толстой восходящей части петли Генле, приводят к синдрому Барттера, сложному полиурико-полидипсическому расстройству, часто проявляющемуся многоводием.Недавно был выявлен новый вариант этого заболевания: в семи семьях были описаны преходящие антенатальные синдромы Барттера, многоводие и мутации MAGED2 .

Экспериментально идентифицировано множество соединений, которые могут стимулировать концентрацию в моче независимо от рецептора вазопрессина V2. Эти соединения могут предоставить новые методы лечения пациентов с X-связанным NDI.

Сводка

Призыв к раннему рассмотрению диагноза NDI, подтверждению фенотипическим и / или генетическим тестированием и соответствующей корректировке лечения пораженных пациентов.

границ | Случай врожденного нефрогенного несахарного диабета, вызванного Thr108Met-вариантом аквапорина 2

Фон

Врожденный нефрогенный несахарный диабет (CNDI) — редкое наследственное заболевание почек, которое характеризуется неспособностью почки концентрировать мочу в ответ на антидиуретический гормон аргинин вазопрессин (AVP), что приводит к выделению большого объема неконцентрированной мочи (1, 2) . Клинические признаки CNDI включают полиурию, компенсаторную полидипсию, обезвоживание, нарушение электролитного баланса (гипернатриемия и гиперхлоремия) и задержку развития без своевременного лечения (2, 3).Большинство случаев CNDI (~ 90%) вызвано мутациями в гене рецептора 2 аргинина вазопрессина (AVPR2), что приводит к Х-сцепленному рецессивному заболеванию. Примерно 10% случаев CNDI вызваны мутациями в белке водного канала аквапорин 2 (AQP2). Из них 9% случаев составляют аутосомно-рецессивное наследование и 1% — аутосомно-доминантное наследование (2, 4).

AQP2 представляет собой трансмембранный белок, который экспрессируется в основных клетках собирательных каналов почек и имеет решающее значение для поддержания гомеостаза воды (5).AQP2 синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и транспортируется к плазматической мембране с образованием водных каналов в ответ на вазопрессин (1). Ген AQP2 расположен на хромосоме 12q13 и состоит из четырех экзонов и трех интронов, кодирующих 271 аминокислоту аквапорин 2. На данный момент идентифицировано более 60 CNDI-вызывающих мутаций AQP2 . Из них 48 миссенс-мутаций, девять небольших делеций и одна небольшая вставка в кодирующей последовательности и три мутации сплайсинга были идентифицированы у пациентов с CNDI (http: // www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=AQP2).

В этом исследовании мы обсуждаем случай CNDI, вызванного миссенс-мутацией AQP2 у 4,5-летнего китайского мужчины. Пациент страдал полиурией, полидипсией, раздражительностью, запорами, задержкой развития. Лабораторные и визуальные исследования показали гипернатриемию, гиперхлоремию, снижение удельного веса мочи и двусторонний гидронефроз. Генетический анализ обнаружил миссенс-мутацию T108M в AQP2, подтвердив CNDI.

Презентация кейса

А 4.Пациент 5 лет поступил в больницу с основной жалобой на сухость во рту, повышенную жажду и частое мочеиспускание, которые присутствовали более 3 лет. Пациентка была единственным ребенком, родившимся в возрасте 40 недель в результате неосложненных вагинальных родов без значительных пренатальных осложнений. Его кормили грудью и добавляли пищевые добавки по мере необходимости. Вакцинация была своевременной. При поступлении отмечена явная задержка роста. У пациента развилась сухость во рту, полиурия и полидипсия при ежедневном приеме> 3000 мл жидкости.Примечательно, что родители пациента состоят в кровном браке. Других подобных случаев в семье родителей не зарегистрировано.

Физикальное обследование при поступлении показало артериальное давление 95/65 мм рт.ст., частоту дыхания 22 / мин, пульс 92 / мин и температуру тела 36,8 ° C. Масса тела и рост были 13 кг и 90 см соответственно, что ниже ожидаемых средних значений для той же возрастной группы (18,6 ± 2,3 кг и 109,5 ± 4,4 см соответственно). Никаких явных аномалий в сердце и легких не отмечалось, физиологические рефлексы были нормальными.Графики развития Gesell (6) подтвердили отставание в развитии, на что указывает коэффициент развития (DQ): когнитивные 86,4, язык 74,3, моторные 78, мелкие моторные 83,6 и адаптивное поведение 80,5, все, кроме когнитивных, были ниже среднего.

Лабораторные исследования показали аномально повышенное содержание натрия и хлорида в крови, а также снижение осмоляльности и удельного веса мочи (Таблица 1). Ультразвук показал нормальную сонографию сердца, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки. Однако УЗИ почек показало небольшие кристаллы в пазухах обеих почек, двусторонний гидронефроз и расширение верхнего отдела мочеточника (рис. 1A, B).Ни в одной почке поликистозного поражения не наблюдалось. Магнитно-резонансная томография (МРТ) подтвердила двусторонний гидронефроз и дилатацию мочеточника, особенно с левой стороны (Рисунки 1C, D). МРТ черепа показала двусторонний мастоидит (рис. 1E) и аномальную интенсивность пятнистого сигнала в передних и задних рогах двусторонних желудочков, что указывает на отсроченную миелинизацию (рис. 1F). Для подтверждения нашего диагноза был проведен тест на водную депривацию в течение 2 часов из-за непереносимости пациентом чрезмерной жажды.Результаты показали повышенную осмоляльность крови и неизменную осмоляльность мочи после водной депривации.

Таблица 1 . Изменения лабораторных исследований и клинических проявлений после лечения.

Рисунок 1 . Ультразвуковая и магнитно-резонансная томография (МРТ) почек и головного мозга. (A, B) Ультразвук показывает мелкие кристаллы в пазухах обеих почек, двустороннее расширение верхнего отдела мочеточника и гидронефроз. (C, D) МРТ подтверждает двусторонний гидронефроз и дилатацию мочеточника, в частности левой стороны. (E, F) МРТ черепа показывает двусторонний мастоидит ( E , стрелки) и аномальную интенсивность пятнистого сигнала в передних и задних рогах двусторонних желудочков ( F , стрелки), что указывает на отсроченную миелинизацию.

На основании клинической картины, лабораторных исследований, визуализации и результатов теста на водную депривацию у пациента изначально был диагностирован несахарный почечный диабет (НСД). Чтобы определить потенциальную генетическую причину NDI, для пациента и его отца было заказано секвенирование экзома (генетический тест был отклонен матерью пациента по личным причинам).Мишени были обогащены NimbleGen Sequence Capture Human Exome 2.1M Array (Roche) и секвенированы в системе HiSeq 2500 (Illumina). Подозреваемые мутации были подтверждены секвенированием по Сэнгеру. Генетический тест показал, что у пациента был гомозиготный переход C> T в положении нуклеотида 323 (c.323C> T) в экзоне 1 гена AQP2 , что привело к миссенс-мутации в 108 аминокислоте (p.T108M). ) аквапорина 2 (рис. 2А). Следует отметить, что отец пациента имел гетерозиготную мутацию в том же положении в гене AQP2 (рис. 2А).Из-за кровного брака родителей и отсутствия NDI у матери пациентки она, вероятно, была носителем мутации c.323C> T. В совокупности с клиническими проявлениями у пациента был диагностирован врожденный нефрогенный несахарный диабет (CNDI), вызванный миссенс-мутацией AQP2.

Рисунок 2 . Анализ секвенирования для генов AQP2 и TMEM67 . (A) Анализ секвенирования показывает гомозиготный переход 323C> T в экзоне 1 гена AQP2 у пациента с CNDI (стрелка, , средний ).Гетерозиготный переход 323C> T происходит в том же положении в гене AQP2 отца пациента (Arrow, lower ). (B) Гистограмма секвенирования показывает гомозиготную трансверсию A> G во втором интроне гена TMEM67 рядом с предполагаемым сайтом сплайсинга (Arrow, , средний ). Отец пациента имел гетерозиготную мутацию в том же положении (Arrow, lower ). (C) Выравнивание последовательностей аминокислот демонстрирует естественный вариант миссенс-мутации I604V в TMEM67 у шимпанзе и мыши, подразумевая полиморфизм. (D) Прогнозируемые вторичные структурные изменения, вызванные вариацией T108M в AQP2.

Лечение

Для облегчения гипернатриемии и гиперхлоремии пациенту назначили диету с низким содержанием натрия и лечили гидрохлоротиазидом 25 мг два раза в день в течение 1 месяца, а затем перешли на индометацин 12,5 мг два раза в день и гидрохлорид сложного амилорида (содержащий 2,5 мг амилорида и гидрохлоротиазид 25). мг на таблетку), одна таблетка в день, для предотвращения гипокалиемии. Кроме того, существуют альтернативные методы лечения, включая 2-недельное лечение фактором роста нервов (9000 ЕД, один раз в день) и 1.Во время начальной терапии проводилось 5-месячное лечение гормоном роста (2 МЕ в день, подкожная инъекция перед сном). Электролиты в моче и сыворотке крови контролировались ежемесячно. Клиническое течение пациента значительно улучшилось после 2 недель лечения, а задержка развития также улучшилась после 1 года лечения (Таблица 1).

Обсуждение

В физиологических условиях водный баланс регулируется индуцированными вазопрессином сигнальными путями, которые включают белок водного канала AQP2 в апикальной мембране основных клеток собирательных каналов почек (2).Связывание вазопрессина с рецептором аргинина вазопрессина 2 типа (AVPR2) активирует стимулирующий G-белок, который, в свою очередь, активирует аденилатциклазу для преобразования АТФ в циклический АМФ. Циклический АМФ в качестве вторичного мессенджера индуцирует активацию протеинкиназы А, которая фосфорилирует тетрамеры AQP2. Фосфорилированные тетрамеры AQP2 транспортируются к апикальной мембране основных клеток с образованием водных каналов для реабсорбции воды и последующего концентрирования мочи.

CNDI — редкое генетическое заболевание, вызванное мутациями в генах, которые поддерживают гомеостаз воды, что приводит к нарушению реабсорбции воды и концентрации мочи.Мутации в двух генах могут вызывать CNDI. Большинство CNDI вызывается X-сцепленным рецессивным наследованием мутаций гена AVPR2 , что составляет ~ 90% всех пациентов с CNDI и в основном поражает мужчин (4). Ген AVPR2 расположен на хромосоме Xq28, кодирующей рецептор аргининового вазопрессина типа 2. Мутация гена AVPR2 приводит к снижению ответа основных клеток на вазопрессин. Остальные 10% случаев CNDI вызваны мутациями гена AQP2 , из которых 9% являются аутосомно-рецессивным наследованием, а 1% — аутосомно-доминантным наследованием (4, 7).Аутосомно-рецессивные мутации AQP2 в основном расположены в трансмембранной области, что приводит к неправильной укладке AQP2, неправильной сборке и удержанию ER (8, 9), тогда как аутосомно-доминантные мутации расположены в C-концевой области, которая отвечает за интернализацию и транспортировку AQP2 ( 8, 10). Иногда доминантная мутация, вызывающая CNDI, также может приводить к удержанию AQP2 комплексом Гольджи (11). Независимо от рецессивных или доминантных паттернов, следствием вызывающих CNDI мутаций AQP2 является дефект водного канала на мембране основных клеток, приводящий к нарушению реабсорбции воды.

На сегодняшний день зарегистрировано более 60 мутаций AQP2, вызывающих CNDI. В этом исследовании мы сообщили о случае CNDI, вызванного заменой одного нуклеотида (c.323C> T) в гене AQP2 , что привело к миссенс-варианту (p.T108M) AQP2. Примечательно, что та же самая мутация наблюдалась в случае CNDI, который, однако, вызван небольшой мутацией сдвига рамки считывания, запускаемой небольшой делецией (127-128delCA), формирующей новый стоп-кодон в положении 62, что приводит к преждевременному прекращению трансляции AQP2 (12). .Этот стоп-кодон возник до мутации c.323C> T, поэтому оставалось неизвестным, играла ли мутация c.323C> T значительную роль в этом случае CNDI. Напротив, у настоящего пациента с CNDI причиной является единственный переход c.323C> T, приводящий к варианту T108M, что позволяет предположить, что переход c.323C> T является достаточной причинной мутацией для CNDI. Чтобы оценить, как эта мутация повлияет на функцию AQP2, мы выполнили анализ in silico для вторичной структуры AQP2 с помощью онлайн-инструмента прогнозирования (https: // predprotein.org / home). Интересно, что вариация T108M может приводить к вторичным структурным изменениям, в частности, было предсказано, что AQP2 пациента имеет семь спиральных трансмембранных областей (рис. 2D) вместо шести у AQP2 дикого типа (2, 7). Предположительно, это изменение может вызвать неправильную складку AQP2 и неправильную сборку. Эти данные предполагают, что остаток треонина в положении 108 является ключевым сайтом для функционального AQP2. Наконец, помимо мутации c.323C> T в гене AQP2 , анализ секвенирования показал замену одного нуклеотида в первом интроне гена AQP2 [c.360 + 3 (IVS1) G> A] рядом с предполагаемым сайтом сплайсинга (таблица 2). Однако неясно, влияет ли эта мутация на посттранскрипционную модификацию AQP2. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить его потенциальное влияние на сплайсинг РНК.

Таблица 2 . Мутации, обнаруженные с помощью секвенирования следующего поколения.

Следует отметить, что анализ секвенирования обнаружил несколько мутаций в гене TMEM67 , кодирующем мекелин, трансмембранный белок, который участвует в тканеспецифическом цилиогенезе и регуляции состава цилиарной мембраны (Table 2, Figure 2B).Две мутации произошли в экзонах, а две другие мутации произошли в интронах TMEM67 у этого пациента. Одной из этих мутаций является гомозиготная трансверсия одного основания (c.2892A> C) в экзоне 27 гена TMEM67 , приводящая к синонимичной мутации (p.T964T). Другая гомозиготная трансверсия одного основания произошла в экзоне 18 (c.1810A> G), что привело к миссенс-мутации I604V (таблица 2, рисунок 2C). Мутации TMEM67 приводят к дисфункции ресничек, что приводит к широкому спектру заболеваний, включая синдром Меккеля (13), синдром COACH (14) и нефронофтиз 11 (NPHP11) (15).NPHP11 — это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, которое в основном поражает тубулоинтерстиций и имеет клинические признаки, сходные с CNDI, например полиурию и полидипсию. Однако, в отличие от CNDI, у пациентов с NPHP11 присутствует несколько клинических признаков, таких как анемия, хроническая почечная недостаточность, фиброз печени и задержка роста. Кроме того, у 10–15% пациентов с NPHP11 наблюдаются внепочечные проявления, включая осложнения со стороны глаз, головного мозга и костей, из которых ретинопатия является наиболее частым признаком (15).Лабораторные исследования этого пациента, однако, показали нормальный уровень креатинина сыворотки, азота мочевины крови (АМК) и гемоглобина, что указывает на отсутствие почечной недостаточности и анемии. Кроме того, ультразвуковое исследование и визуализация не выявили интерстициальных поражений почек и внепочечных осложнений у нашего пациента. Следовательно, NPHP11 с меньшей вероятностью может быть причиной обращения этого пациента. Наконец, выравнивание последовательностей аминокислот показало, что замена изолейцина валином в положении 604 меккелина существовала у других видов, таких как шимпанзе и мышь (рис. 2C), что позволяет предположить, что p.Вариант I604V может не влиять на структуру и функцию TMEM67. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы определить, влияют ли мутации в интронах (Таблица 2) на посттранскрипционную модификацию TMEM67.

Как упоминалось выше, пациенты с CNDI не способны концентрировать мочу, что приводит к выделению большого объема неконцентрированной мочи, что может вызвать тяжелое обезвоживание. Когда длительное, повторяющееся обезвоживание происходило без надлежащего лечения, в конечном итоге оно могло вызвать отложение кристаллов в почках, нефролитиаз и задержку развития, как у этого пациента.Следовательно, ранняя диагностика и вмешательство важны для предотвращения осложнений у пациентов с CNDI, таких как повреждение мочевыделительной и нервной систем и задержка развития. В сочетании с клиническими признаками, визуализирующие исследования и лабораторные тесты, включая удельный вес мочи, осмоляльность мочи, электролиты сыворотки и тест на водную депривацию, могут помочь в диагностике CNDI. Кроме того, CNDI можно легко отличить от других типов несахарного диабета, таких как несахарный нейрогипофизарный диабет, с помощью генетического тестирования (2).

Стратегии вмешательства и лечения CNDI включают ограничение потребления натрия, снабжение достаточным количеством жидкости, коррекцию гипертонического состояния, вызванного гипернатриемией и гиперхлоремией, с помощью тиазидных диуретиков и минимизацию выделения воды с помощью индометацина или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В данном случае мы давали пациенту соединение гидрохлорида амилорида и индометацин для длительного лечения и краткосрочные альтернативные методы лечения с использованием нервных питательных веществ и гормона роста.После 1 года лечения у пациента значительно улучшились симптомы, включая уменьшение чрезмерной жажды, уменьшение частоты мочеиспускания, особенно в ночное время, и увеличение массы тела и роста (таблица 1). Схемы приема лекарств и схемы питания, используемые для лечения НДИ, могут значительно различаться у разных врачей. Опрос показал, что большинство клиницистов (93%) назначают тиазид для лечения НДИ, в то время как 62, 55 и 43% клиницистов назначают амилорид, НПВП и индометацин соответственно (16).Примечательно, что комбинация индометацина с гидрохлоротиазидом является наиболее часто используемой комбинацией лекарств для пациентов с НДИ, хотя высказываются опасения по поводу побочных эффектов индометацина со стороны желудочно-кишечного тракта и почек (16). Кроме того, для пациентов с НДИ следует использовать гипотонические жидкости, например 5% раствор декстрозы в воде, вместо 0,9% физиологического раствора, поскольку это может вызвать чрезмерное накопление хлорида натрия и впоследствии усугубить гипернатриемию и гиперхлоремию (3). Тем не менее, эти терапевтические стратегии не могут полностью восстановить механизм плохой концентрации мочи, вызванный генетическим дефектом.Кроме того, эти методы лечения необходимы для жизни, они могут вызвать электролитные и желудочно-кишечные расстройства, а также негативно повлиять на общее качество жизни пациента. Следовательно, для оценки побочных эффектов длительного лечения необходимы регулярные лабораторные обследования и оценка развития.

Исследования обнаружили несколько новых терапевтических стратегий для CNDI, вызванного мутацией AVPR2, путем воздействия на сигнальные пути AVPR2. Например, химические шапероны или непептидные агонисты / антагонисты могут быть использованы для спасения определенных мутантов белка плазматической мембраны AVPR2, содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме (ER) (17, 18).Хотя большинство миссенс-мутаций AQP2 также приводят к удержанию AQP2 в ER, таргетные методы лечения CNDI, вызванного мутацией AQP2, менее изучены. В одном исследовании сообщалось, что пациенты с CNDI, вызванные мутантом AQP2 (R254Q), имели частичный ответ на 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (dDAVP), что приводило к улучшению клинической картины (19). В целом, дальнейшие исследования генной терапии, вероятно, будут наиболее эффективными в лечении этого заболевания.

Таким образом, в этом исследовании представлен аутосомно-рецессивный случай CNDI, который был вызван переходом C> T гена AQP2 , приводящим к миссенс-варианту T108M.Это первый случай CNDI, вызванный одной только мутацией T108M, что свидетельствует о жизненно важной роли треонина 108 для функционального AQP2. Это исследование добавляет новые результаты в базу данных мутаций генов человека. Наконец, хотя разработка новых терапевтических стратегий для CNDI важна, ранняя диагностика и вмешательство имеют решающее значение для предотвращения повреждений, вызванных обезвоживанием, и задержки развития, и разработка новых терапевтических стратегий, таких как таргетная генная терапия, будет важным направлением в будущем.

Заявление о доступности данных

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в статью / дополнительный материал.

Заявление об этике

Это исследование было одобрено этическим комитетом второй больницы университета Ланьчжоу. Письменное информированное согласие было дано родителями ребенка на участие и использование истории болезни. Письменное информированное согласие было получено от родителей пациента для публикации этого отчета о болезни, а также всей информации и любых сопроводительных изображений, содержащихся в нем.

Авторские взносы

LM собрал данные и подготовил рукопись. DW принимал участие в клиническом лечении пациента и собирал данные. XW проанализировал данные и написал рукопись. YY принимал участие в уходе за пациентом, контролировал исследование, анализировал данные и написал рукопись.

Финансирование

Это исследование было частично поддержано Проектом исследования талантов Второй больницы Ланьчжоуского университета (ynyjrck-yzx2015-2-02), Проектом научно-технологических инноваций Второй больницы Ланьчжоуского университета (CY2017-MS16) и Научно-технологическим разработкой План района Чэнгуань города Ланьчжоу провинции Ганьсу (2017KJGG0050).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят пациента и его семью за помощь в работе. Авторы также благодарят доктора Цзин Чжана из отделения МРТ и доктора Тинтин У из отделения ультразвука Второй больницы университета Ланьчжоу за их помощь в интерпретации результатов МРТ и ультразвуковой визуализации.

Список литературы

1. Милано С., Кармозино М., Гербино А., Свелто М., Прочино Г. Наследственный несахарный нефрогенный диабет: патофизиология и возможное лечение. обновление. Int J Mol Sci. (2017) 18: 2385. DOI: 10.3390 / ijms18112385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Дин П.М., Вердейк М.А., Ноерс Н.В., Виринга Б., Монненс Л.А., ван Ос С.Х. и др. Требование аквапорина-2 почечного водного канала человека для вазопрессин-зависимой концентрации мочи. Наука. (1994) 264: 92–5. DOI: 10.1126 / science.8140421

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Moeller HB, Rittig S, Fenton RA. Нефрогенный несахарный диабет: важная информация о молекулярном фоне и потенциальных методах лечения. Endocr Ред. (2013) 34: 278–301. DOI: 10.1210 / er.2012-1044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Фрик А., Эрикссон Великобритания, де Маттиа Ф., Оберг Ф., Хедфальк К., Нойц Р. и др.Рентгеновская структура человеческого аквапорина 2 и его значение для нефрогенного несахарного диабета и незаконного оборота. Proc Natl Acad Sci USA. (2014) 111: 6305–10. DOI: 10.1073 / pnas.1321406111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Марр Н., Бише Д.Г., Хофс С., Савелкул П.Дж., Конингс И.Б., Де Маттиа Ф. и др. Клеточно-биологический и функциональный анализ пяти новых миссенс-мутаций аквапорина-2, вызывающих рецессивный нефрогенный несахарный диабет. J Am Soc Nephrol. (2002) 13: 2267–77. DOI: 10.1097 / 01.ASN.0000027355.41663.14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Кувахара М., Иваи К., Ооэда Т., Игараси Т., Огава Е., Кацусима Ю. и др. Три семьи с аутосомно-доминантным нефрогенным несахарным диабетом, вызванным мутациями аквапорина-2 на С-конце. Am J Hum Genet. (2001) 69: 738–48. DOI: 10.1086 / 323643

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Mulders SM, Bichet DG, Rijss JP, Kamsteeg EJ, Arthus MF, Lonergan M, et al. Мутант по водному каналу аквапорина-2, который вызывает аутосомно-доминантный нефрогенный несахарный диабет, сохраняется в комплексе Гольджи. J Clin Invest. (1998) 102: 57–66. DOI: 10.1172 / JCI2605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Пак Й.Дж., Байк Х.В., Чеонг Х.И., Кан Дж. Х. Врожденный нефрогенный несахарный диабет с новой мутацией в гене аквапорина 2. Biomed Rep. (2014) 2: 596–8. DOI: 10.3892 / br.2014.283

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Смит У. М., Консуар М., Ти Л. Дж., Макки Б. М., Майна Э. Н., Уилан С. и др. Трансмембранный белок мекелин (MKS3) мутирован при синдроме Меккеля-Грубера и у крыс wpk. Nat Genet. (2006) 38: 191–6. DOI: 10.1038 / ng1713

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Бранкати Ф., Янничелли М., Траваглини Л., Маццотта А., Бертини Э., Болтсхаузер Э. и др.Мутации MKS3 / TMEM67 являются основной причиной синдрома COACH, связанного с синдромом Жубера расстройства с поражением печени. Hum Mutat. (2009) 30: E432–42. DOI: 10.1002 / humu.20924

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Отто Е.А., Тори К., Аттанасио М., Чжоу В., Чаки М., Паручури Ю. и др. Гипоморфные мутации в мекелине ( MKS3 / TMEM67 ) вызывают нефронофтиз с фиброзом печени (NPHP11). J Med Genet. (2009) 46: 663–70.DOI: 10.1136 / jmg.2009.066613

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Д’Алессандри-Силва К., Карпентер М., Махан Дж. Д.. Схемы лечения детей с врожденным нефрогенным несахарным диабетом педиатрическими нефрологами: исследование MWPNC. Клин Нефрол. (2018) 89: 358–63. DOI: 10.5414 / CN109127

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Роббен Дж. Х., Зе М., Ноерс Н. В., Дин П. М.. Спасение мутантов рецептора вазопрессина V2 химическими шаперонами: специфичность и механизм. Mol Biol Cell. (2006) 17: 379–86. DOI: 10.1091 / mbc.e05-06-0579

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Лос Э.Л., Дин П.М., Роббен Дж. Х. Потенциал непептидных (муравьиных) агонистов в спасении мутантов рецептора вазопрессина V2 для лечения Х-сцепленного несахарного нефрогенного диабета. J Нейроэндокринол. (2010) 22: 393–9. DOI: 10.1111 / j.1365-2826.2010.01983.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Шида Ю., Мацуока Х., Чига М., Учида С., Сасаки С., Сугихара С. Характеристика мутации гена AQP-2 (R254Q) в семье с доминантным нефрогенным ДИ. Pediatr Int. (2013) 55: 105–7. DOI: 10.1111 / j.1442-200X.2012.03614.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Несахарный нефрогенный диабет — обзор

Аквапорин 2

AQP2 — это AVP-зависимый водный канал собирательного канала (см. Обзор Knepper & Inoue (1997)).Хорошо известно, что водопроницаемость коллектора можно регулировать двумя способами: кратковременным регулированием, которое происходит за минуты, и долгосрочным регулированием, которое занимает часы.

При кратковременной регуляции AVP, высвобождаемый из гипофиза в состояниях гипернатриемии или гиповолемии, связывает свой V2R в базолатеральной мембране основных почечных клеток (рис. 22.2). Это связывание гормона приводит к переключению связанного с V2R тримерного G-белка, связанного с GDP, на его активную GTP-связанную форму, которая впоследствии расщепляется на α- и βγ-субъединицы.Хотя роль субъединицы βγ остается неуловимой, субъединица α стимулирует мембраносвязанную аденилатциклазу для преобразования АТФ в цАМФ, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу А. Эта киназа фосфорилирует, помимо других белков, белок AQP2 по его остатку Ser256. , что приводит к его устойчивому перераспределению от внутриклеточных пузырьков к апикальной мембране. Управляемая осмотическим градиентом натрия, вода затем будет реабсорбироваться через клетки, проникая в основные клетки через AQP2 в апикальной мембране и покидая клетки в интерстиций через AQP3 и AQP4, которые находятся в базолатеральной мембране (Рисунки 22.2 и 22.3) (Нильсен и др., 1995). Хотя фосфорилирование Ser256 не изменяет водопроницаемость AQP2 (Lande et al 1996), оно важно для его транслокации на апикальную мембрану, поскольку AQP2-S256A, который имитирует конститутивно нефосфорилированный белок AQP2, сохраняется во внутриклеточных везикулах. , независимо от присутствия активатора аденилатциклазы, форсколина (Fushimi et al 1997, Katsura et al 1997, Kamsteeg et al 1999, Van Balkom et al 2002). Интересно в этом отношении то, что в нестимулированном устойчивом состоянии фосфорилированный AQP2 может быть обнаружен во внутриклеточных пузырьках в почках (Christensen et al 2000).Однако AQP2 экспрессируется как гомотетрамер (Kamsteeg et al 1999, Werten et al 2001), и недавние исследования с использованием ооцитов в качестве модельной системы показали, что для локализации плазматической мембраны три из четырех мономеров в тетрамере AQP2 должны быть фосфорилированы (Kamsteeg et al 2000).

Рисунок 22.2. Регулирование опосредованного аквапорином-2 транспорта воды с помощью вазопрессина. Вазопрессин, рецептор вазопрессина V2 (V2), стимулирующий GTP-связывающий белок (Gs-белок), аденилатциклаза (AC), аденозинтрифосфат (АТФ), циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), протеинкиназа A (PKA) и фосфорилированные белки (OP) указаны.Подробности см. В тексте. (см. также Таблицу 25)

Рисунок 22.3. Экспрессия AQP2 и AQP3 в собирательных протоках почек. Кроличьи антитела против AQP3 (красные) и антитела морской свинки против AQP2 (зеленые) использовали для специфического окрашивания почки обезвоженных в течение 24 часов крыс на AQP2 и AQP3. Обратите внимание на локализацию AQP2 в апикальной мембране и локализацию AQP3 в базолатеральной мембране в основных клетках собирательного протока. (см. также табл. 26)

Этот стимулирующий процесс быстро обратим при диссоциации AVP от его рецептора, что может, но не обязательно, совпадать с дефосфорилированием AQP2.Считается, что многие гормоны, которые противодействуют антидиуретическому действию AVP, такие как эндотелин, простагландин E2, TPA, эпидермальный фактор роста и дофамин, снижают апикальную экспрессию AQP2 за счет активации белков протеинкиназы C (PKC), как в большинстве случаев: ингибирующие эффекты отсутствовали при совместной обработке собирательных трубок ингибиторами протеинкиназы C (PKC) (Maeda et al., 1992, Nadler et al., 1992, Deen et al, 2000). Кроме того, сложный эфир форбола PMA, который активирует несколько PKC, также ингибирует AVP-индуцированную проницаемость для воды (Han et al, 1994).В самом деле, в более поздних исследованиях Зеленина и др. Обнаружили, что PGE2 индуцирует интернализацию AQP2 в собирательных протоках без изменения уровня фосфорилирования AQP2 (Zelenina et al 2001).

Фактически, недавние данные исследований поляризованных клеток собачьей почки Мадина-Дарби (MDCK) показывают, что действие этих гормонов происходит независимо от фосфорилирования или дефосфорилирования AQP2. Как и в собирательных трубках, человеческий AQP2, экспрессируемый в этих клетках, перемещается из внутриклеточных пузырьков на апикальную мембрану при инкубации этих клеток с AVP или форсколином (Deen et al 1997).Чтобы изучить роль фосфорилирования в транспортировке и регуляции AQP2, van Balkom et al заменили три предполагаемых казеинкиназы II (S148, S229, T244), один сайт PKC (S231) и один сайт PKA (S256) на аланины или аспартаты, чтобы имитировать их конститутивно нефосфорилированные или фосфорилированные состояния, соответственно (Van Balkom et al 2002). При экспрессии в поляризованных клетках MDCK оказалось, что, за исключением мутации S256, ни одна из других мутаций не изменила ни субклеточную локализацию, ни транслокацию на апикальную мембрану с форсколином по сравнению с AQP2 дикого типа (Van Balkom et al 2002 ).Действительно, оказалось, что релевантным является только фосфорилирование сайта PKA, поскольку AQP2-S256A находится во внутриклеточных везикулах, а AQP2-S256D находится в апикальной мембране, независимо от обработки форсколином. Однако активация ферментов PKC с помощью PMA в присутствии форсколина привела к перераспределению во внутриклеточные везикулы AQP2-S256D и всех мутантов киназы AQP2, в то время как они оставались фосфорилированными на S256. Эти данные ясно показывают, что, хотя фосфорилирование S256 необходимо для экспрессии AQP2 в апикальной мембране, гормоны, которые активируют ферменты PKC, могут преодолевать AVP-опосредованное фосфорилирование и транслокацию AQP2 в апикальную мембрану.

Вероятно, эта интернализация даже фосфорилированного AQP2 этими гормонами опосредована состоянием полимеризации актинового цитоскелета, поскольку известно, что вазопрессин вызывает де- и реполимеризацию актинового цитоскелета в собирательных протоках (Simon et al 1993) и цитохалазины, которые разрушают актиновые филаменты, заметно ингибируют вазопрессиновый ответ в целевом эпителии (Pearl & Taylor 1985). Кроме того, Валенти, Розенталь и соавторы предоставили убедительные доказательства того, что в культивируемых клетках активация киназы RhoA с помощью PGE2 или других стимулов вызывает полимеризацию F-актина и ингибирует транслокацию AQP2 к плазматической мембране, тогда как инактивация киназы RhoA путем фосфорилирования форсколином или со специфическим ингибитором киназы RhoA, позволяющим транслокацию AQP2 к плазматической мембране (Klussmann et al 2001, Tamma et al 2001, 2003a, 2003b).

При долговременной регуляции адаптация к уровням циркулирующих AVP увеличивает проницаемость для воды собирательных каналов за счет увеличения уровня экспрессии AQP2 (Digiovanni et al 1994, van Os et al 1994). В промоторной области гена AQP2 сообщалось о различных цис-действующих элементах, которые, как было показано, способны обеспечивать индуцированную AVP экспрессию репортерного гена (Hozawa et al 1996, Yasui et al 1997). Основным действием AVP, по-видимому, является регуляция транскрипции гена AQP2, которая опосредуется фосфорилированием белка, связывающего элемент ответа на цАМФ (CREB), и связыванием фосфорилированного CREB с CRE в промоторной области AQP2. ген (Мацумура и др., 1997).

Роль AQP2 в болезнях

Существует несколько патофизиологических состояний, которые приводят к нарушению гомеостаза воды. Поскольку AVP является гормоном, который контролирует осмоляльность сыворотки за счет уменьшения клиренса свободной воды, любое состояние, которое препятствует продукции, секреции и связыванию AVP с рецепторами V ₂ или синтезу и перемещению AQP2, приведет к потере способности концентрировать мочу. У пациентов, страдающих семейным центральным несахарным диабетом, ИКД, были выявлены многочисленные мутации в гене AVP (см. Обзор: Robertson and Berl (1995)).Это заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, так как в основном секретирующие вазопрессин магноцеллюлярные нейроны становятся апоптотическими и дегенерируют из-за трудностей транспортировки мутантного прогормона AVP-нейрофизин-гликопептида из эндоплазматического ретикулума (ER). Центральный DI обычно проявляется в раннем детстве, но его можно лечить с помощью DDAVP.

Помимо центрального DI, нарушение водного баланса может иметь почечное происхождение, что, следовательно, называется нефрогенным несахарным диабетом (NDI).Приобретенный NDI — самая распространенная форма. Литиевая терапия, которая в основном назначается пациентам с биполярными расстройствами, но также и при состояниях гипокалиемии (как это часто бывает у пациентов с гипертонией, принимающих тиазидные диуретики), гиперкальциемии и двусторонней обструкции уретры (BUO) часто приводят к приобретенным формам NDI, заболеванию, при котором почка не реагирует на AVP. Парадоксально, но болезненные состояния, такие как застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, преэклампсия и синдром несоответствующего высвобождения антидиуретического гормона (SIADH), вызывают чрезмерную реабсорбцию воды почками, что часто может привести к опасной для жизни гипернатриемии и образованию отеков.Из многочисленных исследований на моделях крыс, большинство из которых было элегантно выполнено Нильсеном, Шриером и коллегами, стало ясно, что все эти формы приобретенного NDI совпадают с сильным снижением экспрессии AQP2, тогда как состояния избыточного поглощения воды почками совпадают с повышенная экспрессия AQP2 (для обзора см .: Marples et al 1999, Nielsen et al, 1999, Schrier et al 2001). До сих пор все данные, собранные на AQP2, подтверждают его уникальную роль, которая заключается в регулируемом AVP контроле осмотической проницаемости для воды основной клетки путем встраивания водных каналов AQP2 в апикальную плазматическую мембрану, которая в остальном чрезвычайно непроницаема для воды.

Помимо приобретенного NDI, существует также врожденная форма NDI, которая встречается довольно редко и встречается один раз на 100 000 человек. Недавнее открытие различных генетических причин NDI имеет важное значение для генетического консультирования, особенно в тех семьях, в которых затронут только один пациент.

Вода, вода повсюду: новая причина и новое лечение нефрогенного несахарного диабета

Несахарный диабет — редкое заболевание, при котором у пациентов выделяется очень большое количество разбавленной мочи.В наиболее тяжелых формах пациенты могут выделять 1 л мочи каждые 1 час 24 часа в сутки, 7 дней в неделю и 365 дней в год и должны пить сопоставимое количество воды, чтобы избежать сильного обезвоживания. Несахарный диабет может быть центральным, возникающим в результате неспособности задней доли гипофиза вырабатывать или секретировать вазопрессин (также называемый антидиуретическим гормоном), или нефрогенным, возникающим в результате неспособности почек реагировать на вазопрессин (см. Ссылку 1). Существуют хорошие методы лечения несахарного диабета центрального типа, например десмопрессин для восполнения недостающего гормона.Однако хороших методов лечения нефрогенного несахарного диабета (НСД) не существует. NDI может быть результатом генетических аномалий, таких как мутации в рецепторе V ₂ -вазопрессина (V ₂ R) или водного канала аквапорина-2 (AQP2), или приобретенных причин, таких как хроническая литиевая терапия. Две недавние публикации в журнале Американского общества нефрологов ( JASN ) обеспечили важные достижения в нашем понимании NDI: выявление ранее неизвестной генетической причины NDI ² и новая терапия для индуцированного литием NDI. . ³

Врожденный NDI — редкое заболевание. Мутации в V ₂ R ответственны примерно за 90% пациентов с врожденным NDI, и они имеют Х-сцепленный паттерн наследования (рассмотрено в ссылке 1). Примерно у 10% пациентов врожденный NDI следует аутосомно-рецессивному или доминантному типу наследования. Хотя у большинства этих пациентов есть мутации в AQP2, примерно у 2% их нет, и генетическая причина NDI у этих пациентов неизвестна. В своей недавней статье JASN Маменко и др. ² идентифицируют ранее неизвестную мутацию, вызывающую NDI, и при этом также выясняют новую роль внутриклеточного кальция (Ca ²⁺ ) в реабсорбции воды.

Маменко и др. ² обнаружили, что на животной модели, крысе SHR-A3, нарушено поступление кальция из магазина (SOCE) и нарушена концентрация мочи. ² SOCE — это механизм, с помощью которого внеклеточные сигналы могут приводить к длительному повышению внутриклеточного Ca ²⁺ .Маменко и др. ² показали, что крыса SHR-A3 имеет новую усекающую мутацию в гене, кодирующем молекулу взаимодействия стромы 1 ( STIM1 ), которая является датчиком Ca ²⁺ эндоплазматического ретикулума, который запускает SOCE. Маменко и др. ² использовали полногеномное секвенирование, чтобы раскрыть эту новую мутацию в гене STIM1 . Маменко и др. ² сделали это открытие, используя умный подход: они скрестили крыс SHR-A3 с очень близкородственной крысой, SHR-B2.Крыса SHR-B2 имеет 87% общего генома с крысой SHR-A3, но не имеет мутации STIM1, присутствующей у крысы SHR-A3. Маменко и др. ² обнаружили значительную взаимосвязь между наследованием мутантного аллеля SHR-A3 STIM1 и производством разбавленной мочи.

Помимо обнаружения мутации Маменко et al. ² провели физиологические исследования, чтобы показать, что мутация STIM1, присутствующая у крыс SHR-A3, приводит к увеличению объема мочи, полидипсии, гипертонической плазме и нарушению концентрирующей способности мочи, сопровождающейся повышенным уровнем вазопрессина ( i.е. , NDI). Маменко и др. ² использовали раздельно-открытые собирательные каналы крыс SHR-A3 и обнаружили снижение базальных уровней внутриклеточного Ca ²⁺ и главный дефект в SOCE, который приводит к неспособности вазопрессина индуцировать устойчивый внутриклеточный Ca ²⁺ мобилизация в собирательных протоках крыс SHR-A3. Это привело к снижению содержания белка AQP2 и увеличению внутриклеточного удерживания AQP2, что привело к уменьшению количества AQP2 в апикальной плазматической мембране, где он необходим для реабсорбции воды в собирательных протоках крыс SHR-A3.Маменко и др. ² использовали культивированные клетки, чтобы показать, что нокдаун STIM1 снижает уровни SOCE и базального внутриклеточного Ca ²⁺ и предотвращает опосредованную вазопрессином транслокацию AQP2 к плазматической мембране. Так, Маменко и соавт. ² идентифицировали новую генетическую мутацию и новый физиологический механизм для NDI через SOCE и STIM1 и выяснили важную роль передачи сигналов Ca ²⁺ в механизме концентрации мочи. ²

Статья в JASN de Groot et al. ³ обращались к другому аспекту NDI: новому терапевтическому подходу к индуцированному литием NDI. Литий используется для лечения маниакально-депрессивного расстройства (см. Ссылку 4). Литий проникает в клетки, замещая натрий в нескольких транспортных белках, которые обычно транспортируют натрий. Однако пути транспортировки лития из клеток более ограничены, что приводит к внутриклеточному накоплению лития. Литий ингибирует аденилатциклазу в собирательном канале. Вазопрессин через V ₂ R активирует аденилатциклазу, стимулирует продукцию цАМФ и активирует протеинкиназу A, которая, в свою очередь, фосфорилирует как AQP2, так и переносчик мочевины-A1 и увеличивает накопление в их апикальной плазматической мембране (см.5). Таким образом, ингибируя путь передачи сигнала аденилатциклаза-цАМФ-протеинкиназа А, литий нарушает активацию чувствительных к вазопрессину транспортных белков в собирательном канале, что приводит к полиурии и NDI. Кроме того, хроническая литиевая терапия снижает содержание белка как AQP2, так и переносчика мочевины-A1, что дополнительно способствует развитию NDI. ^6,7

Традиционная терапия индуцированного литием NDI включает тиазидные диуретики, амилорид и препараты с очень низким содержанием натрия (0.5 г) диета. Могут быть добавлены нестероидные противовоспалительные препараты, но нестероидные противовоспалительные препараты могут быть нефротоксичными. Амилорид подавляет эпителиальный натриевый канал. Литий попадает в клетки собирающего протока через эпителиальный натриевый канал, поэтому амилорид может снижать внутриклеточное накопление лития. ⁸ Тиазиды ингибируют котранспортер хлорида натрия (NCC) в дистальных извитых канальцах. Благоприятный эффект тиазидов объясняется вызванной гиповолемией активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и компенсаторным увеличением реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах, тем самым уменьшая дистальную доставку и количество канальцевой жидкости, доступной для превращения в мочу. .Однако тиазиды также снижают полиурию индуцированного литием NDI у мышей с отсутствием NCC, что указывает на то, что положительный эффект тиазидов не зависит от NCC. ⁹ Тиазиды являются производными ингибиторов карбоангидразы (CA), ¹⁰ , что повышает вероятность того, что их положительный эффект в индуцированном литием NDI может быть связан с ингибированием CA.

de Groot et al. ³ проверили эту гипотезу непосредственно на мышах, получавших литий, сравнив ацетазоламид с терапией тиазидом / амилоридом.de Groot et al. ³ обнаружили, что у мышей с индуцированным литием NDI лечение ацетазоламидом или тиазидом / амилоридом приводило к аналогичному снижению полиурии, увеличению осмоляльности мочи и увеличению содержания белка AQP2. Однако побочные эффекты двух схем лечения были разными. У мышей, получавших тиазид / амилорид, развилась гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, метаболический ацидоз и повышение концентрации лития в сыворотке крови, аналогично побочным эффектам, наблюдаемым у пациентов.Эти побочные эффекты не наблюдались у мышей, получавших ацетазоламид с индуцированным литием NDI. de Groot et al. ³ также обнаружили, что лечение мышей ацетазоламидом индуцированным литием NDI снижает клиренс инулина, снижает кортикальную экспрессию натрий / водородного обменника 3 и снижает увеличение простагландина E в моче ₂ , наблюдаемое у мышей с индуцированным литием NDI.

de Groot et al. ³ пришли к выводу, что снижение полиурии после лечения ацетазоламидом было частично вызвано тубулярно-клубочковой обратной связью и снижением СКФ.Кроме того, de Groot et al. ³ пришли к выводу, что ответная реакция канальцев-клубочков и / или прямое влияние на собирательные клетки основного протока или интеркалированные клетки могут быть ответственны за снижение уровня простагландина E в моче ₂ у мышей с индуцированным литием NDI и получавших ацетазоламид и что это способствует уменьшению индуцированного литием NDI. Так, de Groot et al. ³ сделал новое наблюдение, что ацетазоламид, ингибируя CA, ослабляет индуцированный литием NDI у мышей, аналогично тиазиду / амилориду, но с меньшим количеством побочных эффектов.Это исследование закладывает основу для будущего клинического исследования, чтобы определить, будет ли ацетазоламид эффективным в лечении людей с литием-индуцированным NDI с такой же эффективностью, но с меньшими побочными эффектами, чем тиазид / амилорид.

Вместе эти две статьи в JASN предоставляют важное и новое понимание патогенеза и потенциальной терапии NDI. Они также подчеркивают важность фундаментальных исследований в области физиологии почек для получения новых идей, которые могут послужить источником вдохновения и основой для будущих трансляционных или клинических исследований, направленных на улучшение лечения NDI в частности и почечного заболевания в целом.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами R01-DK89828 и R01-DK41707 Национального института здравоохранения.

Сноски

• Публикуется в Интернете перед печатью. Дата публикации доступна на сайте www.jasn.org.

• См. Статьи по теме «Неправильный поступление кальция в магазин вызывает частичный нефрогенный несахарный диабет» и «Ацетазоламид ослабляет индуцированный литием несахарный диабет» на страницах 2035–2048 и 2082–2091, соответственно.

• Авторское право © 2016 Американского общества нефрологов

Частичный нефрогенный несахарный диабет, связанный с болезнью Кастлемана | BMC Nephrology

78-летний мужчина был госпитализирован в местную больницу из-за отека ноги и полиурии (продолжительностью около 2 месяцев). Он не получал никаких лекарств по своей жалобе. В анамнезе не было случаев гипертонии, сахарного диабета. Физикальное обследование показало, что пациент хорошо питается, но он жаждет воды.Фиброз забрюшинного пространства был обнаружен на компьютерной томографии (КТ). Забрюшинная фиброзная ткань давила на оба дистальных отдела мочеточника, и на КТ был выявлен двусторонний гидронефроз (рис. 1а и б). Для устранения гидронефроза в правый мочеточник вставили двойной J-стент; однако введение в левый мочеточник не удалось из-за атрофии. Чтобы определить причину забрюшинного фиброза, мы решили провести лапароскопическую хирургическую биопсию. Поскольку фиброзные ткани забрюшинного пространства были слишком жесткими для биопсии, мы взяли биопсию парааортального лимфатического узла, непосредственно прилегающего к фиброзной ткани.Результаты биопсии показали классические характеристики болезни Кастлемана (гиалиново-сосудистый тип, отрицательный на вирус герпеса человека 8).

Рис. 1

Компьютерная томография (КТ) брюшной полости. a Забрюшинное образование, окружающее сосуды, от бифуркации аорты до пресакральной области (стрелка). b Гидронефроз и атрофированная левая почка

До начала лучевой терапии он все еще жаловался на частое мочеиспускание (20 раз в день), чрезмерную жажду (визуально-аналоговая шкала 8) [5], а диурез был примерно 5 ~ 6 л / сут.Его исходные биохимические уровни были следующими: азот мочевины крови 19,6 мг / дл; креатинин 1,4 мг / дл; натрий 149 мэкв / л; калий, 4,8 мг-экв / л; хлорид, 118 мэкв / л; осмоль сыворотки 311 мОсм / кг; и случайная глюкоза 131 мг / дл. В анализе мочи удельный вес был ниже 1,005, что соответствует разбавленной мочи, а осмоляльность мочи составляла 148 мОсм / кг. В анализе мочи не было обнаружено ни белка, ни глюкозы, ни эритроцитов. Базальный уровень AVP в плазме составлял 5,24 пг / мл, что было выше нормального диапазона (0 ~ 4.7 пг / мл). Был проведен тест на антинуклеарные антитела для дальнейшей оценки забрюшинного фиброза. Тест на антинуклеарные антитела был положительным, с однородным рисунком, но специфические тесты на экстрагируемые ядерные антигенные антитела и двухцепочечную дезоксирибонуклеиновую кислоту были отрицательными.

Тест на водную депривацию не проводился, так как осмоляльность его сыворотки (311 мОсм / кг) и уровень натрия в сыворотке (149 мЭкв / л) были выше порога максимальной секреции АВП (осмоляльность сыворотки 300 мОсм / кг; натрий сыворотки 145 мэкв / л).Таким образом, мы выполнили тест на провокацию вазопрессином (дополнительный файл 1: рисунок S1). После инъекции вазопрессина осмоляльность его мочи увеличилась до 206 мОсм / кг, что примерно на 39% больше, чем на исходном уровне (до инъекции вазопрессина: 148 мОсм / кг). Таким образом, моча не была достаточно концентрированной до ожидаемого диапазона, что указывает на частичный нефрогенный DI. Частичный нефрогенный ДИ может быть диагностирован как небольшое повышение (до 45%) осмоляльности мочи после инъекции вазопрессина, при этом осмоляльность мочи остается значительно ниже изосмотической мочи.По сравнению с пациентами с частичным нефрогенным DI, пациенты с частичным центральным DI обычно достигают осмоляльности мочи 300 мОсм / кг или выше после инъекции вазопрессина [6, 7]. После пробы с вазопрессином он все еще жаловался на сохраняющуюся жажду (визуальная аналоговая шкала 4). Мы лечили пациента гидрохлоротиазидом (25 мг / день), и его диурез постепенно снизился до нормального диапазона (рис.