Эйкозаноиды это: Роль эйкозаноидов в жизнедеятельности человека

Роль эйкозаноидов в жизнедеятельности человека

Библиографическое описание:

Синицкая, Е. Н. Роль эйкозаноидов в жизнедеятельности человека / Е. Н. Синицкая, Л. В. Кокоричева, Ф. М. Манык. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2018. — № 50 (236). — С. 97-99. — URL: https://moluch.ru/archive/236/54687/ (дата обращения: 19.08.2021).



Эйкозаноиды участвуют в регуляции многих процессо,в протекающих в организме человека, их отсутствие или нарушение синтеза приводит к возникновению тяжелых заболеваний. Особенно велико влияние эйкозаноидов на развитие воспалительных реакций, дыхательную и сердечно-сосудистую системы. При недостатке полиеновых жирных кислот синтез эйкозаноидов нарушается, что приводит к изменению функции мембран клеток.

Ключевые слова: эйкозаноиды, полиненасыщенные жирные кислоты, арахидоновая кислота, тромбообразование, атеросклероз, инфаркт миокарда.

Эйкозаноиды — это общая группа физиологически и фармакологически активных соединений, которые являются производными омега-3 или омега-6-полиненасыщенных жирных кислот, в основе которых находится 20-членная углеродная цепь арахидоновой, эйкозапентановой и докозагексаеновой кислот [1,5].

Главным субстратом для синтеза эйкозаноидов у человека является арахидоновая кислота. Под действием фосфолипазы А2 кислота отщепляется от глицерофосфолипида и выходит в цитозоль, где в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды. Например, синтез тромбоксанов происходит только в тромбоцитах, лейкотриены синтезируются в тромбоцитах, эозинофилах, лейкоцитах, альвеолярных макрофагах и клетках эпителия сосудов, простациклины в эпителии кровеносных сосудов, гепоксилины в нейтрофилах. Простагландины синтезируются практически всеми клетками организма человека [2,8].

Эйкозаноиды участвуют в многочисленных процессах, протекающих в организме человека. Они участвуют в регуляции тонуса гладкой мускулатуры, расширяют и сужают сосуды, таким образом, регулируя артериальное давление, способствуют изменению тонуса желудочно-кишечной мускулатуры, мускулатуры матки, гладкой мускулатуры бронхов и трахеи. Увеличивают реабсорбцию воды и ионов Na⁺ в^{почках с помощью усиления ионного тока через эпителиальные мембраны. Участвуют в развитии воспалительного процесса путём уменьшения или стимуляции агрегации тромбоцитов, а также способны вызывать местное увеличение секреции гистамина. Эйкозаноиды стимулируют функции остеокластов, что способствует выведению Са2+ из костей. Участвуют в регуляции температуры тела, оказывают седативное и транквилизирующее действие. Тормозят желудочную секрецию, стимулируя при этом секрецию поджелудочной железы и секрецию слизи в кишечнике. Вызывают рассасывание желтого тела, что приводит к понижению уровня прогестерона в плазме крови. Могут ингибировать иммунный ответ организма [3,6].}

Простагландины влияют на работу сердечно-сосудистой системы, в частности PGE2 и PGE1 расширяют просвет сосудов, уменьшая периферическое сопротивление и увеличивая сердечный выброс, поэтому внутривенное введение простагландинов Е1 и Е2 используется для уменьшения артериального давления.

При анализе факторов риска инфаркта миокарда было обнаружено, что люди, чья диета содержит больше эйкозапентановой кислоты, нежели арахидоновой, менее подвержены этому заболеванию, в связи с тем, что снижается риск образования тромбов. Это связано с тем, что эйкозаноиды синтезируемые из эйкозапентановой кислоты являются более сильными ингибиторами тромбообразования, так как они более активны из-за большего количества двойных связей. Они снижают вязкость крови, расширяют сосуды и таким образом улучшают кровоснабжение тканей.

В норме, при контакте тромбоцитов с эндотелием кровеносных сосудов происходит высвобождение субстрата для синтеза PGI2, который ингибирует агрегацию тромбоцитов и сужение сосудов. Однако, в том случае, если эндотелий поврежден, то синтез данного простагландина снижается, активируется фосфолипаза А2 и начинается синтез тромбоксана А2, который в свою очередь стимулирует агрегацию тромбоцитов. Образуется тромб, происходит резкое сужение просвета сосудов, и это может привести к развитию инфаркта миокарда [4,9].

Атеросклероз также является заболеванием, в развитии которого принимают участие эйкозаноиды. Так при нарушении внешнего питания, происходит формирование дефицита эссенциальных полиеновых жирных кислот, и синтез эйкозаноидов происходит из афизиологичной эндогенной дигомо-гамма-линоленовой жирной кислоты. Эйкозаноиды, синтезируемые из данной ПНЖК, имеют противоположный эффект, так тромбоксаны активируют агрегацию тромбоцитов, простациклины проявляют вазоконстрикторное действие, а лейкотриены не ингибируют, а активируют воспаление. Поэтому липопротеиды, которые накапливаются в межклеточной среде — эндогенные инициаторы воспаления, способствуют развитию синдрома системного воспалительного ответа. Со временем воздействие таких «неправильных» эйкозаноидов, отсутствие эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот в составе фосфолипидов, нарушение функции интегральных белков плазматических мембран и развитие синдрома системного воспалительного ответа, вследствие действия лейкотриенов, приводит к развитию атеросклероза [7].

Таким образом, эйкозаноиды участвуют в жизненно важных процессах, протекающих в организме человека, и нарушения их синтеза приводит к возникновению различных тяжелых заболеваний, в том числе заболеваний с летальным исходом. Согласно статистике, это в большей степени заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как инфаркт миокарда и атеросклероз.

Литература:

1. Биохимия: Учеб. для вузов Алейникова Т. Л., Авдеева Л. В., Андрианова Л. Е. и др. (Под ред. Е. С. Северина) М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 779 с. ISBN 5–9231–0254–4.
2. Варфоломеев С. Д. Простагландины — новый тип биологических регуляторов // Соросовский образовательный журнал. 1996. № 1. с. 40–47.
3. Каратеев А. Е. Эйкозаноиды и воспаление/ А. Е. Каратеев, Т. Л. Алейникова // Современная ревматология. — 2016. — № 4.
4. Крыжановский С. А., Вититнова М. Б. Омега-3 Полиненасыщенные жирные кислоты и сердечно-сосудистая система//Физиология человека-2009-№ 4
5. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 1. Пер. с англ.: — М.: Мир, 1993.
6. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс, пер. с англ., М., 1989; CRC book Eicosanoids. Prostaglandins and related lipids, ed. A. L. Willis, Boca Raton (Florida), 1987; New Trends in lipid mediators research. Leukotrienes and Prostanoids in Health and Disease, eds. U. Zor, Z. Naor, A. Danon, Karger, 1989.
7. Титов В. Н. Атеросклероз-проблема общей биологии: нарушение биологических функций питания и эндокринологии//Успехи современной биологии.-2009.-№ 2
8. Чиркин А.А, Данченко Е. О. Биохимия: Учебное пособие для студентов и магистрантов высших учебных заведений по биологическим и медицинским специальностям — М.: Медицинская литература, 2010.
9. Эндакова Э. А., Новгородцева Т. П., Светашев В. И. Модификация состава жирных кислот крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. — Владивосток: Дальнаука, 2002.

Основные термины (генерируются автоматически): кислота, агрегация тромбоцитов, организм человека, сердечно-сосудистая система, синтез, артериальное давление, заболевание, инфаркт миокарда, развитие синдрома, системный воспалительный ответ.

ЭЙКОЗАНОИДЫ И ВОСПАЛЕНИЕ | Каратеев

1. Tabas I, Glass CK. Anti-inflammatory therapy in chronic disease: challenges and opportunities. Science. 2013 Jan 11; 339(6116):166-72. doi:10.1126/science.1230720.

2. Scrivo R, Vasile M, Bartosiewicz I, Valesini G. Inflammation as «common soil» of the multifactorial diseases. Autoimmun Rev. 2011 May;10(7):369-74. doi:10.1016/j.autrev.2010.12.006. Epub 2010 Dec 30.

3. Martin P, Nunan R. Cellular and molecular mechanisms of repair in acute and chronic wound healing. Br J Dermatol. 2015 Aug;173(2):370-8. doi:10.1111/bjd.13954. Epub 2015 Jul 14.

4. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965.

5. Samadi AK, Bilsland A, Georgakilas AG, et al. A multi-targeted approach to suppress tumor-promoting inflammation. Semin Cancer Biol. 2015 Dec;35 Suppl:S151-84. doi:10.1016/j.semcancer.2015.03.006. Epub 2015 May 5.

6. Robinson WH, Lepus CM, Wang Q, et al. Low-grade inflammation as a key mediator of the pathogenesis of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 Oct;12(10):580-92. doi:10.1038/nrrheum.2016.136. [Epub 2016 Aug 19]

7. Ridker PM, Lü scher TF. Anti-inflammatory therapies for cardiovascular disease. Eur Heart J. 2014 Jul 14;35(27):1782-91. doi:10.1093/eurheartj/ehu203. Epub 2014 May 26.

8. Minghetti L. Role of COX-2 in inflammatory and degenerative brain diseases. Subcell Biochem. 2007;42:127-41.

9. Kotas ME, Medzhitov R. Homeostasis, inflammation, and disease susceptibility. Cell. 2015 Feb 26;160(5):816-27.doi:10.1016/j.cell.2015.02.010.

10. Van Dyke TE, Kornman KS. Inflammation and factors that may regulate inflammatory response. J Periodontol. 2008 Aug;79(8 Suppl):1503-7. doi:10.1902/jop.2008.080239.

11. Nathan C, Ding A. Nonresolving inflammation. Cell. 2010 Mar 19;140(6):871-82. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.029.

12. Freire MO, Van Dyke TE. Natural resolution of inflammation. Periodontol 2000. 2013 Oct;63(1):149-64. doi:10.1111/prd.12034.

13. Kumar H, Kawai T, Akira S. Pathogen recognition by the innate immune system. Int Rev Immunol. 2011 Feb;30(1):16-34. doi:10.3109/08830185.2010.529976.

14. Martinon F, Tschopp J. NLRs join TLRs as innate sensors of pathogens. Trends Immunol. 2005 Aug;26(8):447-54.

15. Serhan CN. Resolution phase of inflammation: novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annu Rev Immunol. 2007;25:101-37.

16. Braga TT, Agudelo JS, Camara NO. Macrophages During the Fibrotic Process: M2 as Friend and Foe. Front Immunol. 2015 Nov 25;6:602. doi:10.3389/fimmu.2015.00602. eCollection 2015.

17. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. Т-регуляторые клетки при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):430–7. [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Rubtsov YuP. T-regulatory cells in rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):430–7. (In Russ.)]. DOI:10.14412/1995-4484-2014-430-437

18. Crean D, Godson C. Specialised lipid mediators and their targets. Semin Immunol. 2015 May;27(3):169-76. doi: 10.1016/j.smim. 2015.05.002. Epub 2015 Jun 3.

19. Weylandt KH. Docosapentaenoic acid derived metabolites and mediators – The new world of lipid mediator medicine in a nutshell. Eur J Pharmacol. 2016 Aug 15;785: 108-15. doi:10.1016/j.ejphar.2015.11.002.Epub 2015 Nov 10.

20. Dennis EA, Cao J, Hsu YH, et al. Phospholipase A2 enzymes: physical structure, biological function, disease implication, chemical inhibition, and therapeutic intervention. Chem Rev. 2011 Oct 12;111(10): 6130-85. doi:10.1021/cr200085w. Epub 2011 Sep 12.

21. Dennis EA, Norris PC. Eicosanoid storm in infection and inflammation. Nat Rev Immunol. 2015 Aug;15(8):511-23. doi:10.1038/nri3859. Epub 2015 Jul 3.

22. Buczynski MW, Dumlao DS, Dennis EA. Thematic Review Series: Proteomics. An integrated omics analysis of eicosanoid biology. J Lipid Res. 2009 Jun;50(6):1015-38. doi:10.1194/jlr.R900004-JLR200. Epub 2009 Feb 24.

23. Newcomer ME, Gilbert NC. Location, location, location: compartmentalization of early events in leukotriene biosynthesis. J Biol Chem. 2010 Aug 13;285(33):25109-14. doi:10.1074/jbc.R110.125880. Epub 2010 May 27.

24. Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D. Cyclooxygenase pathways. Acta Biochim Pol. 2014;61(4): 639-49. Epub 2014 Oct 23.

25. Ueno N, Takegoshi Y, Kamei D, et al. Coupling between cyclooxygenases and terminal prostanoid synthases. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Dec 9;338(1):70-6. Epub 2005 Aug 29.

26. Ganesh T. Prostanoid receptor EP2 as a therapeutic target. J Med Chem. 2014 Jun 12;57(11):4454-65. doi:10.1021/jm401431x. Epub 2013 Dec 4.

27. Chen C. COX-2’s new role in inflammation. Nat Chem Biol. 2010 Jun;6(6):401-2. doi:10.1038/nchembio.375.

28. Harizi H. Epigenetic regulations of inflammatory cyclooxygenase-derived prostanoids: molecular basis and pathophysiological consequences. Mediators Inflamm. 2015;2015:841097. doi:10.1155/2015/841097. Epub 2015 Apr 6.

29. Brzozowski T, Konturek PC, Konturek SJ, et al. Role of prostaglandins in gastroprotection and gastric adaptation. J Physiol Pharmacol. 2005 Sep;56 Suppl 5:33-55.

30. Ellinsworth DC, Shukla N, Fleming I, Jeremy JY. Interactions between thromboxane AВ, thromboxane/prostaglandin (TP) receptors, and endothelium-derived hyperpolarization. Cardiovasc Res. 2014 Apr 1;102(1):9-16. doi:10.1093/cvr/cvu015. Epub 2014 Jan 26.

31. Sellers MM, Stallone JN. Sympathy for the devil: the role of thromboxane in the regulation of vascular tone and blood pressure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 May;294(5):h2978-86. doi:10.1152/ajpheart.01318.2007. Epub 2008 Feb 29.

32. Gryglewski RJ. Prostacyclin among prostanoids. Pharmacol Rep. 2008 Jan-Feb; 60(1):3-11.

33. Smith WL, Garavito RM, DeWitt DL. Prostaglandin endoperoxide H synthases (cyclooxygenases)-1 and -2. J Biol Chem. 1996 Dec 27;271(52):33157-60.

34. Chen L, Yang G, Grosser T. Prostanoids and inflammatory pain. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2013 Jul-Aug;104-105:58-66. doi:10.1016/j.prostaglandins.2012.08.006. Epub 2012 Sep 3.

35. Rossitto M, Ujjan S, Poulat F, BoizetBonhoure B. Multiple roles of the prostaglandin D2 signaling pathway in reproduction. Reproduction. 2015 Jan;149(1):R49-58. doi: 10.1530/REP-14-0381. Epub 2014 Sep 30.

36. Le Loupp AG, Bach-Ngohou K, Bettan A, et al. Dual role for prostaglandin D2 in intestinal epithelial homeostasis. Med Sci (Paris). 2015 Jun-Jul;31(6-7):617-21. doi:10.1051/medsci/20153106014. Epub 2015 Jul 7.

37. Basu S. Bioactive eicosanoids: role of prostaglandin F(2α) and FВ-isoprostanes in inflammation and oxidative stress related pathology. Mol Cells. 2010 Nov;30(5):383-91. doi:10.1007/s10059-010-0157-1. Epub 2010 Nov 18.

38. Fan C, Katsuyama M, Wei H, et al. Molecular mechanisms underlying PGF2alpha-induced hypertrophy of vascular smooth muscle cells. Yakugaku Zasshi. 2010 Feb;130(2):211-4.

39. Kapadia R, Yi JH, Vemuganti R. Mechanisms of anti-inflammatory and neuroprotective actions of PPAR-gamma agonists. Front Biosci. 2008 Jan 1;13:1813-26.

40. Malmsten CL. Prostaglandins, thromboxanes, and leukotrienes in inflammation. Am J Med. 1986 Apr 28;80(4B):11-7.

41. Samuelsson B, Dahlen SE, Lindgren JA, et al. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. Science. 1987 Sep 4;237(4819):1171-6.

42. Mashima R, Okuyama T. The role of lipoxygenases in pathophysiology; new insights and future perspectives. Redox Biol. 2015 Dec;6:297-310. doi:10.1016/j.redox.2015.08.006. Epub 2015 Aug 7.

43. Kanaoka Y, Boyce JA. Cysteinyl leukotrienes and their receptors; emerging concepts. Allergy Asthma Immunol Res. 2014 Jul;6(4):288-95. doi:10.4168/aair.2014.6.4.288. Epub 2014 May 27.

44. Noguchi K, Okubo M. Leukotrienes in nociceptive pathway and neuropathic/inflammatory pain. Biol Pharm Bull. 2011;34(8): 1163-9.

45. Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, et al. Eoxins are proinflammatory arachidonic acid metabolites produced via the 15-lipoxygenase-1 pathway in human eosinophils and mast cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jan 15;105(2):680-5. doi:10.1073/pnas.0710127105. Epub 2008 Jan 9.

46. Jin J, Zheng Y, Boeglin WE, Brash AR. Biosynthesis, isolation, and NMR analysis of leukotriene A epoxides: substrate chirality as a determinant of the cis or trans epoxide configuration. J Lipid Res. 2013 Mar;54(3):754-61. doi:10.1194/jlr.M033746. Epub 2012 Dec 13.

47. Claesson HE, Griffiths WJ, Brunnström A, et al. Hodgkin Reed-Sternberg cells express 15-lipoxygenase-1 and are putative producers of eoxins in vivo: novel insight into the inflammatory features of classical Hodgkin lymphoma. FEBS J. 2008 Aug;275(16):4222-34. doi:10.1111/j.1742-4658.2008.06570.x. Epub 2008 Jul 18.

48. Nigam S, Zafiriou MP, Deva R, et al. Structure, biochemistry and biology of hepoxilins: an update. FEBS J. 2007 Jul;274(14):3503-12. Epub 2007 Jul 2.

49. Pace-Asciak CR. Pathophysiology of the hepoxilins. Biochim Biophys Acta. 2015 Apr;1851(4):383-96. doi:10.1016/j.bbalip.2014.09.007. Epub 2014 Sep 19.

50. Douda D, Grasemann H, Pace-Asciak C, Palaniyar N. A lipid mediator hepoxilin A3 is a natural inducer of neutrophil extracellular traps in human neutrophils. Mediators Inflamm. 2015;2015:520871. doi:10.1155/2015/520871. Epub 2015 Feb 16.

51. Panigrahy D, Kaipainen A, Greene ER, Huang S. Cytochrome P450-derived eicosanoids: the neglected pathway in cancer. Cancer Metastasis Rev. 2010 Dec;29(4):723-35. doi:10.1007/s10555-010-9264-x.

52. Capdevila JH, Falck JR, Harris RC. Cytochrome P450 and arachidonic acid bioactivation. Molecular and functional properties of the arachidonate monooxygenase. J Lipid Res. 2000 Feb;41(2):163-81.

53. Makita K, Falck JR, Capdevila JH. Cytochrome P450, the arachidonic acid cascade, and hypertension: new vistas for an old enzyme system. FASEB J. 1996 Nov;10(13): 1456-63.

54. Oni-Orisan A, Alsaleh N, Lee CR, Seubert JM. Epoxyeicosatrienoic acids and cardioprotection: the road to translation. J Mol Cell Cardiol. 2014 Sep;74:199-208. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.05.016. Epub 2014 Jun 2.

55. Deng Y, Theken KN, Lee CR. Cytochrome P450 epoxygenases, soluble epoxide hydrolase, and the regulation of cardiovascular inflammation. J Mol Cell Cardiol. 2010 Feb;48(2):331-41. doi:10.1016/j.yjmcc.2009.10.022. Epub 2009 Nov 3.

56. Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N. Lipoxins: nature’s way to resolve inflammation. J Inflamm Res. 2015 Sep 30;8:181-92. doi:10.2147/JIR.S90380. eCollection 2015.

57. Trostel J, Garcia GE. Endogenous Inhibitors of Kidney Inflammation. J Nephrol Res. 2015 Oct;1(2):61-68.

58. Gilroy DW. The role of aspirin-triggered lipoxins in the mechanism of action of aspirin. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Sep-Oct;73(3-4):203-10.

59. Brzozowski T, Konturek PC, Pajdo R, et al. Physiological mediators in nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs)-induced impairment of gastric mucosal defense and adaptation. Focus on nitric oxide and lipoxins. J Physiol Pharmacol. 2008 Aug;59 Suppl 2:89-102.

60. Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature. 2014 Jun 5;510(7503):92-101. doi:10.1038/nature13479.

61. Headland SE, Norling LV. The resolution of inflammation: Principles and challenges. Semin Immunol. 2015 May;27(3):149-60. doi:10.1016/j.smim.2015.03.014. Epub 2015 Apr 22.

62. Serhan CN, Dalli J, Colas RA, et al. Protectins and maresins: New pro-resolving families of mediators in acute inflammation and resolution bioactive metabolome. Biochim Biophys Acta. 2015 Apr;1851(4):397-413. doi:10.1016/j.bbalip.2014.08.006. Epub 2014 Aug 17.

63. Serhan CN, Dalli J, Karamnov S, et al. Macrophage proresolving mediator maresin 1 stimulates tissue regeneration and controls pain. FASEB J. 2012 Apr;26(4):1755-65. doi:10.1096/fj.11-201442. Epub 2012 Jan 17.

64. Zurier RB, Burstein SH. Cannabinoids, inflammation, and fibrosis. FASEB J. 2016 Jul 19. pii: fj.201600646R. [Epub ahead of print]

65. Rouzer CA, Marnett LJ. Endocannabinoid oxygenation by cyclooxygenases, lipoxygenases, and cytochromes P450: cross-talk between the eicosanoid and endocannabinoid signaling pathways. Chem Rev. 2011 Oct 12;111(10):5899-921. doi:10.1021/cr2002799. Epub 2011 Sep 19.

66. Turcotte C, Chouinard F, Lefebvre JS , Flamand N. Regulation of inflammation by cannabinoids, the endocannabinoids 2-arachidonoyl-glycerol and arachidonoylethanolamide, and their metabolites. J Leukoc Biol. 2015 Jun;97(6):1049-70. doi:10.1189/jlb.3RU0115-021R. Epub 2015 Apr 15.

67. Hermanson DJ, Gamble-George JC, Marnett LJ, Patel S. Substrate-selective COX-2 inhibition as a novel strategy for therapeutic endocannabinoid augmentation. Trends Pharmacol Sci. 2014 Jul;35(7):358-67. doi:10.1016/j.tips.2014.04.006. Epub 2014 May 18.

68. Новиков АА, Александрова ЕН, Диатроптова МА, Насонов ЕЛ. Роль цитокинов в патогенеза ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2010; 48(2):71-82. [Novikov AA, Aleksandrova EN, Diatroptova MA, Nasonov EL. Role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2010;48(2):71-82. (In Russ.)]. DOI:10.14412/1995-4484-2010-1420

69. Sommerfelt RM, Feuerherm AJ, Skuland T, Johansen B. Cytosolic phospholipase A2 modulates TLR2 signaling in synoviocytes. PLoS One. 2015 Apr 20;10(4):e0119088. doi:10.1371/journal.pone.0119088. eCollection 2015.

70. Yousefi B, Jadidi-Niaragh F, Azizi G, et al. The role of leukotrienes in immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2014 Mar;24(2):225-35. doi:10.3109/14397595.2013.854056.

71. Stanczyk J, Kowalski ML. The role of cyclooxygenase and prostaglandins in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Pol Merkur Lekarski. 2001 Nov;11(65):438-43.

72. Sakata D, Yao C, Narumiya S. Prostaglandin E2, an immunoactivator. J Pharmacol Sci. 2010;112(1):1-5. Epub 2010 Jan 6.

73. Akaogi J, Nozaki T, Satoh M, Yamada H. Role of PGE2 and EP receptors in the pathogenesis of rheumatoid arthritis and as a novel therapeutic strategy. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2006 Dec;6(4):383-94.

74. Hikiji H, Takato T, Shimizu T, Ishii S. The roles of prostanoids, leukotrienes, and platelet-activating factor in bone metabolism and disease. Prog Lipid Res. 2008 Mar;47(2):107-26. doi:10.1016/j.plipres.2007.12.003. Epub 2008 Jan 8.

75. Wang MJ, Huang Y, Huang RY, et al. Determination of role of thromboxane A2 in rheumatoid arthritis. Discov Med. 2015 Jan; 19(102):23-32.

76. Tuncer S, Banerjee S. Eicosanoid pathway in colorectal cancer: Recent updates. World J Gastroenterol. 2015 Nov 7;21(41):11748-66. doi:10.3748/wjg.v21.i41.11748.

77. Gui H, Tong Q, Qu W, et al. The endocannabinoid system and its therapeutic implications in rheumatoid arthritis. Int Immunopharmacol. 2015 May;26(1):86-91. doi:10.1016/j.intimp.2015.03.006. Epub 2015 Mar 16.

78. Hashimoto A, Hayashi I, Murakami Y, et al. Antiinflammatory mediator lipoxin A4 and its receptor in synovitis of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007 Nov;34(11): 2144-53. Epub 2007 Oct 1.

79. Fukuda S, Kohsaka H, Takayasu A, et al. Cannabinoid receptor 2 as a potential therapeutic target in rheumatoid arthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2014 Aug 12;15:275. doi:10.1186/1471-2474-15-275.

80. Arnardottir HH, Dalli J, Norling LV, et al. Resolvin D3 Is Dysregulated in Arthritis and Reduces Arthritic Inflammation. J Immunol. 2016 Aug 17. pii: 1502268. [Epub ahead of print]

81. Zhang W, Ouyang H, Dass CR, Xu J. Current research on pharmacologic and regenerative therapies for osteoarthritis. Bone Res. 2016 Mar 1;4:15040. doi:10.1038/boneres.2015.40. eCollection 2016.

82. He W, Pelletier JP, Martel-Pelletier J, et al. Synthesis of interleukin 1beta, tumor necrosis factor-alpha, and interstitial collagenase (MMP-1) is eicosanoid dependent in human osteoarthritis synovial membrane explants: interactions with antiinflammatory cytokines. J Rheumatol. 2002 Mar;29(3):546-53.

83. Wang P, Guan PP, Guo C, et al. Fluid shear stress-induced osteoarthritis: roles of cyclooxygenase-2 and its metabolic products in inducing the expression of proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases. FASEB J. 2013 Dec;27(12):4664-77. doi:10.1096/fj.13-234542.Epub 2013 Aug 20.

84. Gosset M, Berenbaum F, Levy A, et al. Mechanical stress and prostaglandin E2 synthesis in cartilage. Biorheology. 2008;45 (3-4):301-20.

85. Laufer S. Role of eicosanoids in structural degradation in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2003 Sep;15(5):623-7.

86. Marcouiller P, Pelletier JP, Guevremont M, et al. Leukotriene and prostaglandin synthesis pathways in osteoarthritic synovial membranes: regulating factors for interleukin 1beta synthesis. J Rheumatol. 2005 Apr;32(4):704-12.

87. Martel-Pelletier J, Mineau F, Fahmi H, et al. Regulation of the expression of 5-lipoxygenase-activating protein/5-lipoxygenase and the synthesis of leukotriene B(4) in osteoarthritic chondrocytes: role of transforming growth factor beta and eicosanoids. Arthritis Rheum. 2004 Dec;50(12):3925-33.

88. Benabdoune H, Rondon EP, Shi Q, et al. The role of resolvin D1 in the regulation of inflammatory and catabolic mediators in osteoarthritis. Inflamm Res. 2016 Aug;65(8): 635-45. doi:10.1007/s00011-016-0946-x. Epub 2016 Apr 7.

89. La Porta C, Bura SA, Negrete R, Maldonado R. Involvement of the endocannabinoid system in osteoarthritis pain. Eur J Neurosci. 2014 Feb;39(3):485-500. doi: 10.1111/ejn.12468.

90. Burston JJ, Sagar DR, Shao P, et al. Cannabinoid CB2 receptors regulate central sensitization and pain responses associated with osteoarthritis of the knee joint. PLoS One. 2013 Nov 25;8(11):e80440. doi:10.1371/journal.pone.0080440. eCollection 2013.

91. Sheibanie AF, Tadmori I, Jing H, et al. Prostaglandin E2 induces IL-23 production in bone marrow-derived dendritic cells. FASEB J. 2004 Aug;18(11):1318-20. Epub 2004 Jun 4.

92. Haroon N. Ankylosis in ankylosing spondylitis: current concepts. Clin Rheumatol. 2015 Jun;34(6):1003-7. doi:10.1007/s10067-015-2956-4.

93. Tan S, Wang R, Ward MM. Syndesmophyte growth in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2015 Jul;27(4):326-32. doi:10.1097/BOR.0000000000000179.

94. de Vlam K, Lories RJ, Luyten FP. Mechanisms of pathologic new bone formation. Curr Rheumatol Rep. 2006 Oct;8(5):332-7.

95. Каратеев АЕ, Эрдес ШФ. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов при анкилозирующем спондилите: долго и упорно! Терапевтический архив. 2014;(11):123-7. [Karateev AE, Erdes ShF. The use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in ankylosing spondylitis: long and hard! Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(11):123-7. (In Russ.)] .

96. Brune K, Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Pain Res. 2015 Feb 20;8:105-18. doi:10.2147/JPR.S75160. eCollection 2015.

97. Diaz-Gonzalez F, Sanchez-Madrid F. NSAIDs: learning new tricks from old drugs. Eur J Immunol. 2015 Mar;45(3):679-86. doi:10.1002/eji.201445222. Epub 2015 Jan 21.

98. Vecchio AJ, Malkowski MG. The structural basis of endocannabinoid oxygenation by cyclooxygenase-2. J Biol Chem. 2011 Jun 10;286(23):20736-45. doi:10.1074/jbc.M111.230367. Epub 2011 Apr 13.

99. Vecchio AJ, Simmons DM, Malkowski MG. Structural basis of fatty acid substrate binding to cyclooxygenase-2. J Biol Chem. 2010 Jul 16;285(29):22152-63. doi:10.1074/jbc.M110.119867. Epub 2010 May 12.

100. Xu S, Rouzer CA, Marnett LJ. Oxicams, a class of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and beyond. IUBMB Life. 2014 Dec; 66(12):803-11. doi:10.1002/iub.1334. Epub 2014 Dec 23.

101. Gates BJ, Nguyen TT, Setter SM, Davies NM. Meloxicam: a reappraisal of pharmacokinetics, efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother. 2005 Oct;6(12):2117-40.

102. Каратеев АЕ. Мелоксикам: «золотая середина» нестероидных противовоспалительных препаратов. Терапевтический архив. 2014;86(5):99-105. [Karateev AE. Meloxicam: «the Golden mean» nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(5):99-105. (In Russ.)].

103. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Am J Med. 1999 Dec 13;107(6A): 48S-54S.

104. Asghar W, Jamali F. The effect of COX-2selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review. Inflammopharmacology. 2015 Feb;23(1):1-16. doi:10.1007/s10787-014-0225-9. Epub 2014 Dec 17.

105. Iyer JP, Srivastava PK, Dev R, et al. Prostaglandin E(2) synthase inhibition as a therapeutic target. Expert Opin Ther Targets. 2009 Jul;13(7):849-65. doi:10.1517/14728220903018932.

106. Mbalaviele G, Pauley AM, Shaffer AF, et al. Distinction of microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1) inhibition from cyclooxygenase-2 inhibition in cells using a novel, selective mPGES-1 inhibitor. Biochem Pharmacol. 2010 May 15;79(10):1445-54. doi:10.1016/j.bcp.2010.01.003. Epub 2010 Jan 11.

107. O’Byrne PM. Asthma treatment: antileukotriene drugs. Can Respir J. 1998 JulAug;5 Suppl A:64A-70A.

108. Cingi C, Muluk N, Ipci K, Sahin E. Antileukotrienes in upper airway inflammatory diseases. Curr Allergy Asthma Rep. 2015 Nov; 15(11):64. doi:10.1007/s11882-015-0564-7.

109. Kulkarni SK, Singh VP. Licofelone: the answer to unmet needs in osteoarthritis therapy? Curr Rheumatol Rep. 2008 Jan;10(1):43-8.

110. Bertolini A, Ottani A, Sandrini M. Dual acting anti-inflammatory drugs: a reappraisal. Pharmacol Res. 2001 Dec;44(6):437-50.

111. Raynauld JP, Martel-Pelletier J, Bias P, et al. Protective effects of licofelone, a 5-lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitor, versus naproxen on cartilage loss in knee osteoarthritis: a first multicentre clinical trial using quantitative MRI. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):938-47. doi:10.1136/ard.2008.088732. Epub 2008 Jul 23.

112. Blake D, Robson P, Ho M, et al. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006 Jan;45(1):50-2. Epub 2005 Nov 9.

113. Elati A, Weeks AD. The use of misoprostol in obstetrics and gynaecology. BJOG. 2009 Oct;116 Suppl 1:61-9. doi:10.1111/j.1471-0528.2009.02329.x.

114. Linet OI, Ogrine FG. Efficacy and safety of intracavernosal alprostadil in men with erectile dysfunction. The Alprostadil Study Group. N Engl J Med. 1996 Apr 4;334(14):873-7.

115. Woodward DF, Wang JW, Poloso NJ. Recent progress in prostaglandin F2α ethanolamide (prostamide F2α) research and therapeutics. Pharmacol Rev. 2013 Jul 26;65(4):1135-47. doi:10.1124/pr.112.007088. Print 2013.

116. LeVarge BL. Prostanoid therapies in the management of pulmonary arterial hypertension. Ther Clin Risk Manag. 2015 Mar 31;11:535-47.doi:10.2147/TCRM.S75122. eCollection 2015.

117. Cholkar K, Gilger BC, Mitra AK. Topical delivery of aqueous micellar resolvin E1 analog (RX-10045). Int J Pharm. 2016 Feb 10;498(1-2):326-34. doi:10.1016/j.ijpharm.2015.12.037. Epub 2015 Dec 17.

ЭЙКОЗАНОИДЫ — это… Что такое ЭЙКОЗАНОИДЫ?

Эйкозаноиды — это… Что такое Эйкозаноиды?

Пути биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты

Эйкозаноиды — окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот — эйкозотриеновой (С20:3), арахидоновой (эйкозотетраеновая, С20:4), тимнодоновой (эйкозопентаеновая, С20:5). Пищевыми источниками полиненасыщенных жирных кислот являются растительные масла, рыбий жир и препараты омега-3-жирных кислот.

Депонироваться эйкозаноиды не могут, разрушаются в течение нескольких секунд, поэтому клетка должна синтезировать их постоянно из поступающих в неё соответствующих жирных кислот.

Выделяют три основные группы эйкозаноидов:

1. простагландины
2. лейкотриены
3. тромбоксаны

Простагландины (Pg) — синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Выделяют типы простагландинов A, B, C, D, E, F. Их функции сводятся к изменению тонуса гладких мышц бронхов, мочеполовой и сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, при этом направленность изменений различна в зависимости от типа простагландинов и условий. Они также влияют на температуру тела.

Простациклины являются подвидом простагландинов (Pg I), но дополнительно обладают особой функцией — ингибируют агрегацию тромбоцитов и обусловливают вазодилатацию. Особенно активно синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой желудка.

Тромбоксаны (Tx) образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение мелких сосудов.

Лейкотриены (Lt) активно синтезируются в лейкоцитах, в клетках лёгких, селезёнки, мозга, сердца. Выделяют 6 типов лейкотриенов: A, B, C, D, E, F. В лейкоцитах они стимулируют подвижность, хемотаксис и миграцию клеток в очаг воспаления. Также вызывают сокращение мускулатуры бронхов в дозах в 100—1000 раз меньших, чем гистамин.

В зависимости от исходной жирной кислоты все эйкозаноиды делят на три группы:

• Первая группа образуется из эйкозотриеновой кислоты. Хотя в пищевых продуктах этой кислоты нет, она способна образовываться в клетках при удлинении линолевой кислоты (С18:3), которой много в растительных маслах. Для этой группы в соответствии с числом двойных связей простагландинам и тромбоксанам присваивается индекс 1, лейкотриенам — индекс 3: например, PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.
• Вторая группа синтезируется из арахидоновой кислоты (С20:4), по тому же правилу эйкозаноидам этой группы присваивается индекс 2 или 4: например, PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
• Третья группа эйкозаноидов производится из тимнодоновой кислоты (С20:5), по числу двойных связей присваиваются индексы 3 или 5: например, PgE3, PgI3, TxA3, LtA5.

Подразделение эйкозаноидов на группы имеет клиническое значение, так как их активность напрямую зависит от числа двойных связей. Особенно это изучено и ярко проявляется на примере простациклинов и тромбоксанов. В ряду простациклинов от PgI1 до PgI3 возрастает антиагрегационная и вазодилататорная активность, в ряду Tx1 до Tx3 снижается проагрегационаая и вазоконстрикторная активность. В целом вязкость крови и тонус сосудов весьма существенно понижаются, что актуально для больных гипертензией.

Результирующим эффектом использования в пищу полиненасыщенных жирных кислот является образование тромбоксанов и простациклинов с большим числом двойных связей, что сдвигает реологические свойства крови к снижению вязкости, понижению тромбообразования, расширяет сосуды и улучшает кровоснабжение тканей. Наличие лейкотриенов с 5 двойными связями активирует лейкоциты и ускоряет течение воспалительных реакций, предотвращая их хронизацию. Интересно, что PgE1 (то есть всего одна двойная связь) препятствует расщеплению жира в жировой ткани.

Литература

• Биохимия: Учебник для мед.вузов / под ред. Е.С. Северина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.
• Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века (обзор литературы) // Клинич. лаб. диагностика. — 1998, № 1, с. 3-11.
• Титов В.Н. Биологическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот семейства w3 в профилактике атеросклероза // Вопросы питания. — 1999, № 3, с. 34-40.
• Эндакова Э.А., Новгородцева Т.П., Светашев В.И. Модификация состава жирных кислот крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. – Владивосток: Дальнаука, 2002

Значение эйкозаноидов в организме Полезная информация

Главная»Полезная информация»Значение эйкозаноидов в организме

Комментарии

Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Категории статей

По следам оксилипинов: эволюция биохимического «эсперанто»

​Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Животные, растения, грибы и водоросли в своей межклеточной коммуникации используют удивительно похожие вещества — оксилипины. Их же умеют синтезировать некоторые бактерии и простейшие — но для чего, было не совсем понятно. Как мы попытались прояснить этот вопрос методами биоинформатики и чему попутно ужаснулись — читайте далее! 

​

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.​ 

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.  

​Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств. 

Оригинал статьи опубликован в журнале «Биохимия». Наш расширенный популярный пересказ статьи публикуется в рамках спецпроекта «Биохимия — Биомолекуле». 

Ничто в биологии не имеет смысла,

кроме как в свете эволюции. 

Ф. Добжанский 

Эйкозаноиды животных: дирижеры воспаления 

В человеческом организме, как и в организмах всех позвоночных, большинство клеток, за исключением эритроцитов, умеют синтезировать эйкозаноиды — производные жирных кислот, к которым присоединена какая-либо содержащая кислород группа атомов. И, если опустить многочисленные частности и не перечислять всех функций, то основная их роль — координировать процесс воспаления. Синтез эйкозаноидов начинается при повреждении клетки — и на этот химический сигнал сбегаются лейкоциты, чтобы отбить атаку вероятного противника из мира бактерий. Впрочем, не все эйкозаноиды стимулируют воспаление — некоторые являются сигналом отбоя для лейкоцитов, чтобы ограничить защитную реакцию и не позволить ей самой уничтожить поврежденную ткань. 

Синтез эйкозаноидов начинается с того, что фосфолипаза A2 расщепляет мембранные фосфолипиды, буквально «выдергивая» арахидоновую кислоту из мембраны клетки. Хорошей литературной аналогией будет сцена из романа Гектора Мало «Без семьи», где Виталис и Реми вытаскивали понемногу ветки из стенок шалаша, чтобы топить очаг. Вот и в клетке в «очаге» биосинтеза эйкозаноидов горят те же компоненты, что составляют оболочку клетки. 

​

Рисунок 1. Биосинтез эйкозаноидов в организме человека с участием циклооксигеназы и липоксигеназы (ферменты системы цитохрома P450 не показаны) 

[1], рисунок адаптирован 

Вырванную фосфолипазой арахидоновую кислоту может взять в обработку один из двух ферментов: липоксигеназа или циклооксигеназа. Есть еще ферменты системы цитохрома P450, но для упрощения сейчас говорить о них не будем — прибережем для другого раза. 

Липоксигеназа катализирует, по сути, реакцию перекисного окисления липида — только в конкретном месте и с определенной стехиометрией (зависит от изофермента). Получается гидропероксид, который называется гидро перокси эйкоза тетра еновой кислотой ( HPETE). Такие гидропероксиды довольно неустойчивы и самопроизвольно превращаются в эпоксиды. Дальше целый набор ферментов берется за эти эпоксиды, превращая их в лейкотриены и липоксины. А еще часть гидропероксидных производных превращаются не в эпоксиды, а в гидроксиды — так формируются гидроксий экоза тетра еновые кислоты ( HETE). 

Второй фермент — циклооксигеназа — тоже катализирует перекисное окисление арахидоновой кислоты, только с замыканием ее молекулы в пятичленное кольцо. Так получаются простагландины.

Вся эта пестрая компания эйкозаноидов действует как паракринные медиаторы — то есть проявляет активность поблизости от места выделения. Основная их роль — дирижировать процессом воспаления. Мы не случайно употребляем именно это слово — они регулируют почти все стороны этой защитной реакции: движение лейкоцитов к месту повреждения, их активацию, повышение проницаемости мелких сосудов (чтобы лейкоциты могли выйти из них), свертывание крови. Среди эйкозаноидов есть стимуляторы воспалительного процесса (из упомянутых нами, например, лейкотриены и большинство простагландинов) и его супрессоры, ограничители (из упомянутых нами — липоксины). Эти эффекты широко используются в медицине для подавления воспалительных процессов: все, кто хоть раз принимал таблетку аспирина или ибупрофена, имеют опыт блокирования синтеза простагландинов циклооксигеназой. А для лечения астмы иногда используется блокирование липоксигеназы препаратом зилеутоном. Правда, в России он не зарегистрирован, поэтому у нас чаще с этой целью используются блокаторы рецепторов лейкотриенов (которые, как было упомянуто, являются продуктами липоксигеназного пути). 

Всё это хорошо знакомо медикам и биологам, и может быть даже немного непонятно, зачем мы пересказываем здесь прописные истины. Но дело в том, что в других царствах живых организмов встречаются потрясающе похожие биологически активные вещества и ферменты. 

Оксилипины растений: управляем стрессами 

Мембраны растительных клеток не содержат арахидоновой кислоты [2]. Но похожая на нее линоленовая кислота используется растениями для биохимических превращений, очень похожих на наш биосинтез эйкозаноидов (рис. 2). Правда, название «эйкозаноиды» к метаболитам растений уже не применимо: оно происходит от древнегреческого εἴκοσι — «двадцать» — и относится только к производным жирных кислот с 20-углеродной цепью. Линоленовая кислота содержит только 18 атомов углерода, поэтому продукты ее перекисного окисления называются октадеканоидами — от древнегреческого слова ὀκτω(καί)δεκα — «восемнадцать». Чтобы лишний раз не путаться, вспоминая греческий термин, и подчеркнуть химическое сходство, такие продукты принято называть общим термином » оксилипины». Он и будет употребляться для аналогов эйкозаноидов всюду за пределами человеческого организма и организма позвоночных. Таким образом, наши эйкозаноиды — это просто 20-углеродные оксилипины. А октадеканоиды растений — 18-углеродные оксилипины.​ 

​

Биосинтез оксилипинов у растений 

Рисунок 2. Биосинтез оксилипинов у растений 

[3], рисунок с изменениями 

Итак, у растений линоленовая кислота, как наша арахидоновая, тоже может быть вырвана из мембранных фосфолипидов фосфолипазой A2. Дальше она может быть взята в обработку… теми же липоксигеназами. Конечно, «теми же» мы говорим весьма условно: мы имеем в виду, что растительные липоксигеназы являются гомологами животных и делают с линоленовой кислотой то же самое, что животные — с арахидоновой: синтезируют из нее гидропероксиды [4]. 

Здесь начинаются химические различия: два фермента сразу же подхватят часть гидропероксида и нарубят его на летучие спирты и альдегиды (мы так не умеем — все наши эйкозаноиды нелетучи). Та часть гидропероксида, которая избежит этой участи, будет взята в обработку ферментом алленоксидсинтазой, которая сделает из нее эпоксид, похожий на человеческий лейкотриен A4. А дальше этот эпоксид будет замкнут в пятичленное кольцо ферментом алленоксидциклазой с образованием соединения, похожего на простагландин — 12-оксофитодиеновой кислоты. Ее биохимическое отличие от простагландинов — в том, что у растений она в дальнейшем укорачивается с карбоксильного конца обычным бета-окислением (тем самым, которое позволяет всему живому миру получать энергию из жиров) [4]. В итоге получается жасмоновая кислота, названная так потому, что впервые была выделена из масла жасмина (рис. 3) в составе метилового эфира. Она и ее производные — эфиры, конъюгаты с аминокислотами, гликозиды — носят название жасмонатов (рис. 4). Химически их можно рассматривать как аналоги наших простагландинов — только синтезируются они у растений не по циклооксигеназному, а по липоксигеназному пути. 

Рисунок 3. Жасмин крупноцветковый ( Jasminum grandiflorum). Именно из него в 1962 году выделили один из гормонов жасмонатного ряда — метилжасмонат, — что дало название всей группе веществ [5]. 

​​

Рисунок 4. Жасмонаты. а — Родоначальник жасмонатов — жасмоновая кислота, очень напоминающая укороченный простагландин. б — Метилжасмонат — метиловый эфир жасмоновой кислоты. в — Конъюгированный жасмонат — жасмоноил-изолейцин — один из самых мощных гормонов высших растений. г — Другой конъюгированный жасмонат — жасмоноил-фенилаланин. 

Не вдаваясь в дальнейшие биохимические подробности, отметим, что по липоксигеназному пути у растений также синтезируются дивиниловые эфиры жирных кислот, эпоксидированные спирты и 12-оксододека-10-еновая кислота… Не надо пытаться это выговорить, мы сами называем ее » травматин». Почему «травматин»? Вот здесь пришло время перейти к самому интересному.

Некоторое биохимическое сходство между нашими и растительными оксилипинами мы уже увидели. Но на первый взгляд идея, что их функции тоже похожи, может показаться безумной: у растений же нет воспаления! Их клетки заключены в жесткие целлюлозные оболочки, что исключает для них всякую возможность примчаться на место повреждения и уничтожить патоген, как делают наши лейкоциты при воспалении. Но, если посмотреть шире, обнаружится фантастическое сходство. То, что медикам и даже неспециалистам известно под словом «воспаление» — это всего лишь стереотипная реакция на повреждение патогеном или каким-то физико-химическим фактором. Растения тоже реагируют на подобную ситуацию — хоть и не так, как мы. И как раз эти реакции координируются растительными оксилипинами. 

Прежде всего, один компонент воспалительной реакции животных — регенерация поврежденных тканей — есть и у растений. Им и управляет травматин — он стимулирует деление клеток и заживление повреждения. Но мало заделать повреждения — надо дать отпор патогену. Растения успешно решают эту проблему — но химическим путем. Их возможности по части синтеза вторичных метаболитов — соединений, которые нужны не в самом метаболизме растения, а для каких-то экологических функций, — многократно превосходят наши. Например, против микробов растение может пустить в ход изопреноиды, терпеноиды, алкалоиды и стильбены [4], [6]. Все эти антимикробные агенты носят название » фитоалексины» (рис. 5). Из белков против непрошеного гостя будут применены дефензины (похожие на наши) и набор ферментов (глюканазы, хитиназы, протеазы), разрушающие его клеточные стенки [4], [6]. 

Рисунок 5. Некоторые примеры фитоалексинов: а — даниэлон; б — птеростильбен; в — капсидиол; г — аллицин — фитоалексин чеснока, который люди «заимствуют» у растений и используют в народной медицине. 

PubChem 

Кроме того, растения имеют перед нами одно преимущество — они могут потерять почти любую часть тела и выжить. Если у тебя сто листов, от потери десяти из них ты сразу не погибнешь. Ситуация еще более упрощается, если ты можешь отращивать любые органы взамен утерянных (а не как эти млекопитающие, неспособные отрастить даже откушенный палец). В такой ситуации растения могут просто уничтожить инфицированную часть вместе с патогеном — ящерица с ее отбрасываемым хвостом, наверное, позавидовала бы. Так что, стоит бактерии или грибу вторгнуться в какую-нибудь часть растения, как растение включает реакцию сверхчувствительности — запрограммированную гибель клеток с массивной генерацией активных форм кислорода. Это увеличивает шансы, что и патоген сгорит в этом окислительном пожаре. 

Так что иммунитет растений настолько сложен и интересен, что наши лейкоциты могут выглядеть блекло. Но мы же вроде говорили об оксилипинах? Да — ведь именно они (наряду с этиленом и салициловой кислотой) управляют иммунными реакциями у растений. Жасмонаты, окстфитодиеновая кислота, летучие альдегиды и спирты запускают в организме растений каскады иммунного ответа. И в этом состоит их кардинальное сходство с эйкозакоидами позвоночных — и у растений, и у животных оксилипины участвуют в иммунном ответе. 

Удивительно, что рецепторы, через которые действуют эти соединения, у растений и животных разные. Эйкозаноиды животных действуют в основном через набор рецепторов, связанных с G-белком — простаноидные, лейкотриеновые, формилпептидные, резольвиновые и некоторые другие рецепторы (показаны красным цветом на рис. 1). Их гомологи не обнаружены у растений, и в принципе рецепторы оксилипинов у них мало охарактеризованы. Известно лишь, что рецептором для жасмонатов служит мультибелковый комплекс, включающий транскрипционный фактор COI1 ( Coronatine Insensitive 1) [7]. В целом, картина получается довольно интересная: гомологичные ферменты, сходные медиаторы и реакции на них — но разные рецепторы. 

Химическое сходство жасмонатов с нашими простагландинами настолько велико, что они могут связываться даже с одним из предназначенных для них рецепторов — гамма-рецептором, активируемым пролифераторами пероксисом ( PPARγ). Об этом мы писали на «Биомолекуле» в своей статье » Жасмонаты: «слезы феникса» из растений» [24]. Мы описывали свое исследование, где предложили альтернативную гипотезу, по которой жасмонаты связываются с PPARγ немного по-другому. Однако в последнее время появляются новые данные, склоняющие к предположению, что дело здесь все-таки в сходстве с простагландинами. Сейчас мы планируем еще одно исследование с целью прояснить этот вопрос. 

Мы еще не рассказали, что функция оксилипинов у растений не ограничивается ответом на бактерии и грибы. Растения также вынуждены бороться с многочисленными насекомыми, стремящимися ими полакомиться, причем не имея возможности убежать или смахнуть надоедливую букашку. Представьте, что вы находитесь в жарком летнем лесу, полном комаров и оводов, но не имеете возможности пошевелиться — и в полной мере поймете, с чем приходится сталкиваться растениям. Да и от более крупных животных растения не могут убежать, как человек. Им ничего не остается, как решать и эту проблему химическим путем. Прежде всего, они пускают в ход широкий набор низкомолекулярных ядов (например, алкалоиды), аналогов гормонов насекомых и просто веществ с неприятным вкусом и запахом. Кроме того, в их арсенале есть ингибиторы пищеварительных ферментов — как минимум они могут отбить аппетит непрошеному гостю и наградить его диспепсией, как максимум — даже убить его мучительной смертью с полным желудком (об этом — во врезке далее). 

Больше того, у растений оксилипины — это часть ответа на стресс как таковой. При разговоре о стрессе у человека или животного на ум прежде всего приходит адреналин — гормон «борьбы и бегства». Но у растений такая реакция невозможна сама по себе, поэтому и отдельные гормоны для нее излишни. Правда, у них есть аналоги наших глюкокортикоидов — брассиностероиды, — которые тоже отвечают за стрессовые ответы. Но все же большое количество стрессовых реакций «берут на себя» оксилипины, координируя ответ растения на засуху, избыточную соленость, избыточный свет и другие невзгоды окружающей среды. Если у нас простагландины — это только медиаторы воспаления, то жасмонаты — их химические аналоги в растительном организме — настоящие гормоны стресса. Если описать их функции вкратце, то они переключают растение с режима роста на режим защиты [3]. В частности, они ингибируют фотосинтез и деление клеток, «притормаживая» все жизненные процессы растения, и задействуются в начале листопада перед долгой зимой. В частности, распад хлорофилла, который в сентябре и октябре обнажает красную, оранжевую и желтую палитру каротиноидов (рис. 6), обусловлен в том числе жасмонатами [3]. Если ты не можешь бороться и бежать, тебе остается впасть в аналог спячки и переждать неблагоприятные условия — вот такая фитогормональная философия. Помимо жасмонатов, «гормонами стресса» у растений являются оксофитодиеновая кислота, альдегиды и спирты [3]. 

​ 

Рисунок 6. Яркие краски «золотой осени» создаются растительными «гормонами стресса» — в том числе жасмонатами, дальними «родственниками» наших простагландинов 

Растениям недоступна еще одна вещь, привычная для нас — общение словами и звуками. Если животное кто-то ест, оно может закричать и позвать на помощь (человек — также заплакать и выразить все словами). Но растения так не умеют. Эту проблему они решают… да, снова химическим путем, и роль «плача» у них выполняют те же оксилипины. Плач растений знаком всем, кто чувствовал запах свежескошенной травы — это запах тех самых альдегидов и спиртов, образующихся из жирных кислот при повреждении. Массивное повреждение растений при косьбе обеспечивает выделение этих ароматных летучих оксилипинов.

Конечно, растения «плачут» летучими оксилипинами не для того, чтобы разжалобить человека. Такая коммуникация нужна им в том числе для того, чтобы позвать на помощь другие виды. Например, наездников — естественных врагов личинок, поедающих листья [4]. Более того, один из жасмонатов — метилжасмонат (рис. 4 б), он же метиловый эфир жасмоновой кислоты, — является летучим и способен передаваться по воздуху от растения к растению [8]. Это позволяет одному растению при повреждении инициировать защитные реакции «соседей» — заблаговременно. Если вдуматься, отличный способ коммуникации — передавать свои гормоны по воздуху. Хотя, наверное, наш способ на основе речи «круче». 

Помимо жасмонатов, у растений есть еще два гормона стресса и реакции на повреждение — салициловая кислота и этилен. И да — они тоже могут передаваться по воздуху. С салициловой кислотой растение проделывает тот же трюк, что с жасмоновой — путем образования метилового эфира «конвертирует» ее в гидрофобную летучую форму и отправляет по воздуху как гормональную депешу. Этилен в принципе газ — тут и преобразовывать не надо, так что растения вовсю «плачут» и этиленом (с аналогичным эффектом — индукцией защитных ответов у соседей). Индукция, кстати, может быть весьма эффективной — на ограниченной территории растения успевают запастись такими количествами токсинов и ингибиторов пищеварительных ферментов, которых хватит даже для того, чтобы убить жирафа. О том, как же так получилось и как жирафы избегают такой опасности — читайте в задаче » Жизнь и смерть в саванне» на сайте «Элементы». Да, не стоит недооценивать защиту растений… Однако вернемся к нашим оксилипинам. 

Коммуникацией функции оксилипинов растений не ограничиваются — некоторые из них сами являются фитоалексинами и способны уничтожать бактерии и грибы. Таковы уже много раз упоминавшиеся альдегиды и спирты, а также дивиниловые эфиры [4]. Но все-таки не случайно мы начали разговор с коммуникации и уделили ей так много времени: если сделать поправку на условия, в которые растения исходно поставлены эволюцией, то оксилипиновая сигнализация растений и животных покажется очень сходной. Интересно, а как у других групп организмов?Мхи, водоросли, грибы: парад оксилипинов. 

Здесь мы вступаем на несколько зыбкую почву: оксилипины и их роль в других группах организмов изучены не так хорошо, как у растений и позвоночных. Но все же попытаемся пройти вдоль основных эволюционных линий живого мира, опираясь на надежные вехи из научных публикаций. Знакомьтесь: мхи и печеночники (рис. 7) — растения, первыми колонизировавшие сушу. 

Рисунок 7а. Фискомитрелла отклоненная ( Physcomitrella patens) — модельный организм среди мхов. Практически все доступные на сегодняшний день сведения об оксилипинах у мхов получены на нем. 

«Википедия» 

​ 

​

Рисунок 8б. Диатомовые водоросли Skeletonema costatum 

Phyto’pedia 

Для моделирования повреждения у одноклеточных организмов используется метод нанесения акустической травмы ультразвуком. Выяснилось, что диатомеи при повреждении ультразвуком «плачут» смесью оксилипинов — и некоторые из них идентичны нашим. Так, израненный ультразвуком Chaerocetos didymis (рис. 8 а) выделяет резольвины и HETE (которые синтезируются и в нашем организме при воспалении), а также 22-углеродные и 18-углеродные оксилипины [14]. 

Есть у диатомей и своя «чума». Возбудителя зовут Kordia algicida. Эта бактерия способна внедряться в сообщество диатомей в период цветения и разрушать их — такая вот инфекция у одноклеточного организма. Любопытно, что два вида диатомей, показанные на рис. 8, реагирует на инфекцию по-разному: C. didymis успешно с ней борется, в то время как S. costatum практически ничего не может ей противопоставить и погибает. Это означает, что у одноклеточной диатомеи C. didymis есть иммунитет, но как он работает? На этот счет пока известно немного. В ответ на присутствие вредоносной бактерии C. didymis выделяет протеазы, которые каким-то образом подавляют ее разрушительную активность. Каким — пока непонятно [15]. 

Но самое интересное, что, в отличие от S. costatum, C. didymis активизирует в присутствии Kordia algicida выработку оксилипинов. Видимо, это тоже помогает водоросли бороться с заразой. Пока описан только один возможный механизм наблюдаемой защиты — один из оксилипинов, выделяемых резистентной водорослью, действует как аналог растительных фитоалексинов и подавляет рост вредоносной бактерии [14], [15]. Пока неизвестно, выполняют ли ее оксилипины в процессе защиты какую-то координирующую и сигнальную роль, подобно животным и растительным аналогам. Многие детали здесь по-прежнему только ждут своего открытия. И снова наше знание сводится к фразе » для чего»: диатомовая водоросль использует оксилипины для иммунной защиты. Ну и в качестве феромонов. 

Теперь на очереди последнее царство многоклеточной жизни — грибы. 

Биосинтез оксилипинов у грибов настолько сложен (а местами не до конца ясен даже специалистам), что мы опишем его в общих чертах, крупными штрихами. Как читатель уже может догадаться, липоксигеназы у грибов есть. Правда, некоторые липоксигеназы грибов вместо «обычного» кофактора — железа — содержат марганец. Но биохимический механизм действия от этого сильно не меняется. Также, подобно растениям, у грибов есть алленоксидсинтазы — а вот алленоксидциклаз нет, то есть они не замыкают эпоксиды жирных кислот в цикл (или делают это пока неведомым нам способом) [16]. 

Сходство с растениями также заключается в том, что грибы синтезируют летучие оксилипины. Так что все в целом знакомо. Неожиданность подстерегает только в том плане, что у грибов есть гомологи наших циклооксигеназ (тех самых, которые мы блокируем аспирином). Но их задача — вовсе не синтез простагландинов. Они либо занимаются тем же самым, чем липоксигеназы — превращают ПНЖК в гидропероксиды, либо «врезают» в молекулу ПНЖК сразу две гидроксильные группы. Такие ферменты по биохимической номенклатуре будут называться диолсинтазами. 

Оксилипины грибов выполняют важную функцию: они обеспечивают им чувство кворума («чувство локтя»), позволяя изменять свою морфологию в зависимости от плотности популяции. Грибы не «плачут» оксилипинами — но с их помощью говорят соседям «Не толкайся!» или «Не мешай!» Сосед в ответ может «переключиться» с мицелиальной формы в дрожжевую (так обстоит дело у Ceratocystis ulmi) или из режима образования склероций в режим формирования конидий (так делает Aspergillus flavus) [16], [17]. За это отвечают оксилипины, образующиеся по липоксигеназному пути. А дальние гомологи наших циклооксигеназ задействованы у грибов в синтезе оксилипинов, регулирующих переключение между половым и бесполым размножением [16].Бактерии и простейшие: вопрос на засыпку 

Можно ли подвести под всю рассказанную выше «путаницу» какую-то общую черту — ведь не для развлечения читателя же мы все это пересказывали? Совершенно верно: у всех этих фактов есть одна центральная идея: 

Представители всех описанных царств используют оксилипины для межклеточной сигнализации. 

Вне зависимости от того, что хочет сказать клетка — «Помоги, меня тут едят!», «Не толкайся, ты!», «Иди ко мне, мы будем вместе!», — с помощью оксилипинов она посылает какой-то важный сигнал другой клетке. Чаще всего это происходит в пределах одного многоклеточного организма. Это самая общая функция оксилипинов во всем живом мире: служить общим химическим языком, неким биохимическом эсперанто. 

Это может показаться примером впечатляющей эволюционной консервативности (то есть постоянства, сохранности). Но что-то утверждать по поводу эволюции мы пока не можем — мы слишком мало знаем об эволюции и функциях липоксигеназ за пределами растений, животных, грибов и водорослей (всех форм и расцветок). У самого эволюционного «корня» этих больших групп лежит пропасть незнания. Это несколько удручает — ведь, как говорил Феодосий Добжанский, » ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции». Эту фразу мы не случайно вынесли в эпиграф статьи. Иметь столько удивительных фактов сходства функций и не иметь возможности связать их воедино с эволюционных позиций — значит, лишиться какого бы то ни было их осмысления. 

Закономерным будет вопрос: а что мы знаем про оксилипины за пределами домена эукариот и у самых примитивных его представителей — тех, что мы называем «простейшие»? Ответ: знаем очень мало. 

Авторы прекрасно отдают себе отчет, что термин «простейшие» является устаревшим, и в современной систематике, основанной на филогенетике, ему просто нет места. Но используем мы его здесь от безысходности, потому что 

А почему — скажем чуть позже. 

Как в случае с водорослями, мы знаем, что у некоторых бактерий есть липоксигеназы. Их биохимия описана для нескольких видов цианобактерий и миксобактерий. Как и у многоклеточных эукариот, эти липоксигеназы превращают жирные кислоты в гидропероксиды, которые затем конвертируются в гидроксиды (аналоги наших HETE). Нарисовать подробную схему биосинтеза оксилипинов для бактерий пока невозможно — как для водорослей. 

Липоксигеназы удобны своей впечатляющей консервативностью — как читатель мог убедиться выше, почти у всех живых организмов это семейство ферментов выполняет одни и те же функции. Что не скажешь о циклооксигеназах, альфа-диоксигеназах растений и диолсинтазах грибов — их ближайшие гомологи «работают» у других организмов пероксидазами и каталазами. Более того, в основе липоксигеназы — консервативный домен, узнаваемый специальными программами даже просто при анализе аминокислотной последовательности. За счет этого липоксигеназу не с чем спутать при биоинформатическом анализе, и можно оценить ее распространенность, просто «просканировав» генные и белковые базы данных средствами биоинформатики. 

Для бактерий такие оценки были сделаны — вероятные липоксигеназы обнаружены в 0,5% бактериальных геномов, секвенированных на сегодняшний день. У архей липоксигеназ таким методом не найдено [18–20]. 

0,5% — это много или мало? Скорее, это не очень понятно. Это означает, что большинство бактерий спокойно обходится без липоксигеназ, но все же сотни из них этот фермент имеют. Подчеркнем: это почти тот же самый фермент, который производит лейкотриены в организме читателя и жасмонаты в организме герани на его окне. Но сведения о функции этого фермента у бактерий крайне скудны. И тем более непонятно, почему 0,5% бактерий с ним так повезло, а всем остальным — нет. 

В далеком 2007 году немецкие исследователи попытались сделать с цианобактерией Nostoc punctiforme то же самое, что другая группа проделала с диатомовыми водорослями — изранили ностока ультразвуком. Выяснилось, что бактерия, как и диатомовая водоросль, при этом «плачет» оксилипинами — продуктами липоксигеназ [21]. Только в этом исследовании не была изучена реакция других клеток бактерии на этот «плач» и его возможная биологическая роль. Что здесь делает «адресат» возможного сообщения, так и остается неясным. У бактерии Myxococcus xanthus, наоборот, только ответ и был исследован — добавление к культуре бактерии ее собственного оксилипина усиливало ее дергающуюся подвижность [22]. Непонятно, на что она таким образом отвечает в реальных условиях. 

На этом фоне прорывом выглядят опубликованные сведения о функции липоксигеназы и оксилипинов у опасного внутригоспитального патогена — синегнойной палочки ( Pseudomonas aeruginosa). Она ими пользуется для искусного обхода иммунного ответа хозяина (рис. 9) [23]. 

​

Рисунок 9. Механизм действия липоксигеназы P. aeruginosa. Оксилипины, синтезируемые ею из жирных кислот хозяина, в дальнейшем в нейтрофилах «превращаются» в липоксины. Последние подавляют реакцию макрофагов, синтез защитных хемокинов и активность самих нейтрофилов. Вывод из строя трех этих важных звеньев защиты облегчает бактерии инвазию. 

[23], рисунок адаптирован 

В самом начале статьи мы упоминали, что у человека есть несколько групп эйкозаноидов, тормозящих воспаление, и среди них липоксины. Они служат для своевременного завершения реакции на повреждение. Конечно, их синтез вряд ли будет преобладать в тот момент, когда в ткани вовсю рвется какой-то прокариот… если у прокариота нет с собой «карманной» липоксигеназы, направляющей синтез эйкозаноидов по нужному пути! А она у синегнойной палочки есть! 

Предшественники липоксинов бактерия делает прямо из липидов хозяина — своих ПНЖК у нее нет. Эти предшественники затем подхватываются макрофагами — и на выходе получаются липоксины. Все иммунные клетки воспринимают их однозначно: это сигнал «Отбой тревоги!» Иммунная защита в месте инвазии отключена, и бактерия может спокойно делать свое черное дело. Бактерия хитро подделывает сигнал, используемый нашей иммунной системой. 

И все же синегнойная палочка — это всего одна бактерия из нескольких сотен «счастливых» обладателей липоксигеназы. И мы вновь возвращаемся к тому, что нам нечего сказать за весь бактериальный мир — зачем же его представителям липоксигеназы? 

Что касается простейших, то с ними все еще грустнее. Липоксигеназа вскользь описана только у одного представителя — социальной амебы Dictyostelium discoideum — и то только в базе данных, а не в отдельной публикации. Dictyostelium discoideum в сытом состоянии — обычная почвенная амеба. Но при голодании эти амебы сбиваются вместе и формируют многоклеточный агрегат, перемещающийся как единое целое — или вообще плодовое тело, напоминающее гриб. Отмечено, что у мутантного по гену липоксигеназы диктиостелия нарушено формирование плодового тела — оно не происходит до конца (рис. 10). 

Рисунок 10а. Dictyostelium discoideum в норме формирует красивые плодовые тела на ножке 

«Википедия» 

Рисунок 10б. Мутантный по гену липоксигеназы Dictyostelium discoideum не может завершить развитие и останавливается на стадии «пальца» 

Но, повторимся, эти данные не были обсуждены даже в отдельной статье — поэтому для понимания функций оксилипинов у простейших это крайне отрывочные сведения. 

В итоге мы толком даже не знаем, для чего оксилипины бактериям и простейшим — экспериментальных данных крайне мало. А могут ли здесь помочь методы биоинформатики ? Мы решили попытаться. Главным ориентиром в нашем исследовании (и главным объектом) послужил фермент липоксигеназа — самый консервативный фермент биосинтеза оксилипинов. За который удобно «зацепиться» методами биоинформатики и который служит надежным маяком: если у некоего существа есть липоксигеназа, значит, оно умеет синтезировать оксилипины. А значит, есть шанс разобраться, для чего это ему и как оно этому научилось. 

Биоинформатики спешат на помощь 

Идея нашего исследования, опубликованного в журнале » Биохимия» [19] и его англоязычной версии Biochemistry (Moscow) [20], довольно проста. Мы решили «просканировать» белковые последовательности бактерий и простейших в базах данных и найти среди них липоксигеназы. А затем поискать ассоциации между наличием этого фермента и какими-нибудь особенностями его обладателя. 

Конечно, биоинформатические методы могут показаться менее «доказательными», чем экспериментальные. Однако есть одно «но»: гораздо больший объем данных. Биоинформатика проигрывает эксперименту на уровне одного вида, но не особенно уступает ему там, где речь идет о многих видах сразу. Если обнаружена закономерность сразу на многих видах — уже не так страшно, если с двумя-тремя вышла ошибка (например, у них липоксигеназа оказалась неактивна, так как кодируется псевдогеном). 

Начали мы с простой статистики: подсчитали встречаемость липоксигеназ в каждом порядке бактерий и крупном таксоне простейших. Уже на этом этапе как среди бактерий, так и среди простейших обнаружились таксоны-лидеры по части обладания липоксигеназами (рис. 11).​ 

​ 
Рисунок 11а. Встречаемость липоксигеназ в разных таксонах бактерий. Фотографии иллюстрируют общую особенность таксонов с высокой встречаемостью: многоклеточность. 

коллаж автора статьи 

​ 

​

Рисунок 11б. Встречаемость липоксигеназ в разных таксонах простейших. Фотографии иллюстрируют общую особенность таксонов с высокой встречаемостью: многоклеточность. 

коллаж автора статьи 

У бактерий особенно много обладателей липоксигеназ среди миксобактерий ( Myxococcales), а также цианобактерий порядков ностоковые ( Nostocales) и осциллаториевые ( Oscillatoriales). Среди простейших выделяются миксомицеты (Mycetozoa) и оомицеты ( Oomycota). Все эти таксоны объединяет одна важная черта: многоклеточность. Нет, мы не ошиблись. И читатель понял всё верно: многоклеточные бактерии и многоклеточные простейшие существуют. Начнем с цианобактерий. 
​ 

Рисунок 12а. Многоклеточные цианобактерии Cylindrospermum sp. — представитель ностоковых. Хорошо видны многоклеточные нити бактерии и клетки, выделяющиеся более насыщенным цветом и большим размером. Это гетероцисты — один из клеточных типов бактерии. Эти клетки занимаются фиксацией азота. А обычные клетки — вегетативные, их задача — фотосинтез. 
 
«Википедия» 
​ 

Рисунок 12б. Многоклеточные цианобактерии Oscillatoria sp. — представитель осциллаториевых. В отличие от ностоковых, они не дифференцируются на два клеточных типа — все клетки одинаковы. 

«Википедия» 

Под микроскопом цианобактерии на первый взгляд похожи на уже рассмотренных диатомей — они выглядят как ниточка (рис. 12). Но по физиологии скорее напоминают нитчатые зеленые водоросли (такие как улотрикс), потому что все клетки в нити соединены в подобие единого организма. Между ними есть контакты-микроплазмодесмы (аналог плазмодесм растений), через которые они обмениваются метаболитами. А ностоковые вообще способны дифференцироваться на два клеточных типа: вегетативные клетки и гетероцисты (рис. 12а). Как выразился палеонтолог и специалист по теории эволюции Александр Марков в одной из своих научно-популярных статей [27]: 
Нитчатые цианобактерии со специализацией клеток — одна из наиболее далеко зашедших «попыток» эволюции создать многоклеточный организм на прокариотной основе. 
Миксобактерии и миксомицеты, несмотря на принадлежность к разным доменам (первые — бактерии, вторые — эукариоты), в некотором роде коллеги. Их конвергентная эволюция привела к сходным формам многоклеточности. Они занимают похожую экологическую нишу: живут в лесной подстилке, в почве, на разлагающейся листве и древесине, а питаются другими бактериями. Миксобактерии при голодании сбиваются в «рой» или «волчью стаю», коллективно охотясь на своих жертв. А если станет уже совсем голодно, соединяются в единый многоклеточный организм, развиваясь в красивые плодовые тела (рис. 13а). Примерно то же самое способны делать миксомицеты — они способны сбиться не только в стаю, но и в подвижный агрегат, который ползает и охотится, как настоящий многоклеточный организм. Плодовые тела у них не менее впечатляющие (рис. 13б). К ним относится уже упомянутый Dictyostelium discoideum. 
 
​
Рисунок 13а. Представители двух доменов со сходной жизненной стратегией. Миксобактерия Myxocccus xanthus (плодовые тела). 

Wikipedia 

Рисунок 13б. Представители двух доменов со сходной жизненной стратегией. Слизевик Dictyostelium discoideum (также плодовые тела). 

Wikipedia 

А оомицеты вообще по жизненной форме полностью копируют… грибы. Они тоже существуют в виде мицелия (рис. 14), и первоначально их даже считали грибами, пока не стало понятно, что с точки зрения биохимии и филогенетики они ближе к некоторым водорослям. 
​ 

Рисунок 14. Мицелий оомицета Pythium sp., похожий на мицелий грибов 

«Википедия» 

Теперь понятно, что мешало нам использовать термин «одноклеточные эукариоты» вместо «простейшие» — ведь дальше по ходу повествования на сцену выходят их многоклеточные представители! У нас не оставалось другого выбора, как возродить уже несколько архаичный термин. 

В общем, лидерами по встречаемости липоксигеназ оказались таксоны, на которых эволюция «экспериментировала» в создании примитивной многоклеточности. Напрашивается вывод: липоксигеназы у бактерий и простейших связаны с многоклеточностью. Похоже на то, но сначала мы решили провести филогенетический анализ. 

В его рамках мы строили не только привычные филогенетические деревья, но и филогенетические сети. В первом случае все ясно — программа вычисляет модель эволюции изучаемого белка в виде дерева. Но во втором случае всё гораздо менее понятно на интуитивном уровне — здесь программа строит сеть на основании математической оценки эволюционного расстояния между последовательностями . 

Разница между деревьями и сетями немного обсуждается в статье » Внимание! Разыскивается предок митохондрий!» [28], там же есть полезные ссылки на этот счет. 

За кадром 

Именно написание этой статьи (для конкурса «Био/Мол/Текст-2019») вдохновило нас воспользоваться филогенетическими сетями и в своей работе. Спасибо «Биомолекуле» за стимулы к новым исследованиям! 

Зачем такие сложности? У нас были основания предполагать, что липоксигеназы между бактериями распространяются вертикально — не от общего предка к потомкам, а горизонтальным переносом генов между разными видами. Такая картинка больше напоминает как раз сеть, а не дерево — так что лучше для надежности запастись двумя видами моделей. 

Предчувствия не обманули: в основном бактерии передавали друг другу липоксигеназы именно горизонтальным переносом. Иначе не объяснить, каким образом эволюционно отдаленные группы бактерий кластеризуются вместе (рис. 15). Например, почему один из кластеров цианобактерий расположился по соседству с микобактериями, они вообще в разных типах… Стоп, а откуда вообще два кластера? 

 
Рисунок 15. Филогенетическая сеть для всей выборки липоксигеназ (включая некоторых эукариот). Зеленым цветом обозначены цианобактерии, красным — миксобактерии. Заметно, что обе группы разбиваются на два больших «куста» (кластера). Фиолетовым обозначены все эукариоты, синим — представители порядка прокариот Sphingomonadales, коричневым — представители порядка Burkolderiales. Рисунок в 
 

​​

максимальном разрешении. 

[19] 

Действительно, на рисунке 15 четко видны два зеленых кластера цианобактерий и два красных — для миксобактерий. Причем кластеры в каждой паре не просто далеко отстоят друг от друга, а вообще расположены в разных углах сети. При детальном анализе к тому же выяснилось, что 15–20% штаммов присутствуют в обоих кластерах одновременно (это верно как для цианобактерий, так и для миксобактерий). Что за бактерии Шредингера такие? 

Здесь и нам, и читателю вслед за нами придется несколько изменить эволюционное мышление. Мы говорим сейчас об эволюции конкретного белка, которая не всегда соответствует эволюции самих видов. Поэтому сами бактерии эволюционировали как обычно — а вот два кластера липоксигеназ, очевидно, происходят от двух разных изоферментов, давших потомков среди цианобактерий и миксобактерий. Некоторые штаммы сохранили оба изофермента, поэтому и присутствуют в обоих кластерах. 

Но кто первый «изобрел» эти два изофермента липоксигеназы? Кто был вначале — цианобактерии или миксобактерии? 

Для ответа на этот вопрос мы построили дополнительные сети и деревья для циано- и миксобактерий. Дело в том, что на «общих» сетях и деревьях часть последовательностей неизбежно теряется из-за технических моментов — мы вынуждены ими жертвовать, чтобы иметь возможность построить модель. При «прицельном» расчете теряется гораздо меньше информации — это позволяет четче увидеть эволюционную картину. 

Из рисунка 16 интуитивно понятно, что сначала были все-таки цианобактерии — красные ветви цианобактерий отходят из зеленых «кустов» цианобактерий, а не наоборот. Также хорошо видно, что миксобактерии заимствовали липоксигеназы у цианобактерий несколько раз. Более подробные выкладки приведены в нашей статье в «Биохимии» [19], [20]. 

 ​ 

Рисунок 16. «Прицельное» филогенетическое дерево для липоксигеназ цианобактерий ( зеленые) и миксобактерий ( красные). Толщина ветвей наглядно отображает величину их статистической значимости — бутстреп-поддержки. Оомицеты использованы с технической целью как внешняя группа, то есть на них можно не обращать внимания. Заметно, что красные ветви находятся среди зеленых — это значит, что миксобактерии заимствовали свои липоксигеназы у цианобактерий (а не наоборот). 

[19] 

Теперь нужно было реконструктировать эволюцию липоксигеназ у эукариот. Для этого мы учли статистическую значимость каждой ветки (так называемую величину бутстреп-поддержки), расположение липоксигеназ эукариот на «общем» и «прицельном» дереве и эволюцию соответствующих таксонов (напоминаю, что деревья показывают эволюцию одного белка). Собрав эти данные воедино, мы выделили на дереве предположительные события обретения липоксигеназ группами многоклеточных эукариот (рис. 17). 

​​ 
​
Рисунок 17. «Прицельное» филогенетическое дерево для липоксигеназ эукариот. Желтые кружки изображают предполагаемые события независимого обретения липоксигеназы многоклеточными эукариотами (нанесены специально для научно-популярных целей). 

[19], рисунок с изменениями 

Основная наша находка состоит в том, что таких событий было несколько. Они были независимы друг от друга, и, что самое главное, эволюционно связаны с событиями обретения многоклеточности. 

Скорее всего, липоксигеназы впервые были изобретены цианобактериями. У них их позаимствовали другие многоклеточные бактерии — миксобактерии. Отдельные клады эукариот также заимствовали липоксигеназы — пока не знаем, от кого именно, но как раз в те периоды своей истории, когда у них возникала многоклеточность. Даже если она возникала в примитивной форме (как у миксомицетов), ей сопутствовали липоксигеназы. Получается, что липоксигеназы бактерий и простейших связаны с многоклеточностью — не только статистически, но и эволюционно. Такая закономерность сохраняется во всем живом мире. Она объясняет, почему липоксигеназы есть только у 0,5% бактерий, но почти у всех растений и многих таксонов животных. Наше исследование просто позволяет увидеть эту закономерность четче. И теперь мы знаем, что липоксигеназы эволюционно сопутствовали обретению многоклеточности. 

А сыграли ли они в нем какую-то роль? Мы пока не знаем. «После этого» (или одновременно с этим) вовсе не значит «вследствие этого». Найденная связь подтверждает гипотезу, что и микроорганизмы используют липоксигеназу для синтеза сигнальных оксилипинов, как растения и животные. И что авторами такой идеи были все-таки бактерии. Но насколько такая коммуникация критична для возникновения многоклеточности? На этот вопрос еще надлежит ответить. Он весьма интригующий — вдруг ключ к сложности современного живого мира лежит именно здесь? 

​Гении и злодеи

А как же синегнойная палочка, использующая липоксигеназу для вторжения в организм человека? Она одна придумала такой трюк? Вовсе нет. Наш дополнительный статистический и эволюционный анализ выявил, что таких бактерий может быть много. И это значительно увеличивает масштаб проблемы. 

Среди тех бактерий, которые вошли в нашу выборку (по причине наличия липоксигеназы), многие не обладали многоклеточностью ни в каком виде. Их мы отдельно распределили на группы по экологическим особенностям (табл. 1). Таблица 1. Экологические группы бактерий, обладающих липоксигеназой, но не образующих многокеточных структур. Красным выделены патогенные для человека бактерии, оранжевым — бактерии с молекулярными признаками патогенности (есть гены факторов вирулентности, характерных для бактерий первой группы). Зеленым выделены бактерии, ассоциированные с растениями как патоген или симбионт, а синим — ассоциированные с животными таким же образом. Если название бактерии написано двумя цветами, значит, она совмещает две экологические функции. Черным обозначены бактерии с другой экологической функцией. Источник: [19], [20], таблица приведена в упрощенном виде (удалены бактерии, экологические функции которых пока неизвестны). 

В первую группу — патогенных для человека бактерий — и попала синегнойная палочка. Все остальные представители этой группы оказались ее «коллегами»: они также неопасны или малоопасны для здоровых людей, но очень опасны для людей с ослабленной иммунной системой или сопутствующими заболеваниями. Таких бактерий называют оппортунистическими. Также почти все представители этой группы особенно опасны для пациентов больниц и распространяются внутри них. Такие патогены называют нозокомиальными. Наконец, у них довольно сходные перечни клинических форм поражения — сепсис, хирургическая инфекция кожи и подкожной клетчатки и поражение легких. Кстати, о легких — многие из этих бактерий опасны для пациентов с муковисцидозом, как и сама синегнойная палочка. 

Еще одна характерная черта бактерий из этой группы — это легкая смена хозяев, причем даже если они относятся к разным царствам. По-английски это называется cross-kingdom host jump, а в русском языке, к сожалению, устоявшегося термина нет — в статье в «Биохимии» [19] мы перевели как «межцарственный перескок». 

Примером может служить та же синегнойная палочка, которая (как и ряд буркхолдерий) способна поражать не только человека, но и растения. 

За кадром 

Это была не первая трудность перевода, с которой нам пришлось столкнуться. Например, в русском языке нет точного аналога такому актуальному на сей день термину, как emerging pathogen — а такие патогены в нашей выборке тоже были. Да и в принципе слово cross-kingdom с очень широким значением, обозначающее взаимодействие между царствами или распространение за их пределы, на русский язык переводится с трудом — мы воспользовались тем же переводом «межцарственный», хотя его ассоциативный ряд в русском языке несколько другой. Это вовсе не значит, что русский язык хуже английского — просто для многих терминов еще только предстоит выработать емкие русские аналоги. 

Уже заметна новая ассоциация липоксигеназ — оппортунистическая патогенность и склонность к смене хозяев. Филогенетические данные подтвердили эту ассоциацию — как видно на уже знакомой читателю филогенетической сети, патогенные носители липоксигеназы кластеризуются вместе (рис. 18). Наше исследование показало, что они довольно активно передавали друг другу липоксигеназы с помощью горизонтального переноса. Особенно преуспела в этом синегнойная палочка — она щедро делится липоксигеназой с другими нозокомиальными бактериями. Даже без молекулярных часов мы можем предположить, что такие события имели место буквально вчера по эволюционным меркам и, возможно, продолжаются сейчас (рис. 19) . 

​​ 

Рисунок 18. Та же самая филогенетическая сеть, что и на рисунке 15 — только здесь мы цветными кружками обозначили предполагаемую роль липоксигеназы в каждом кластере. Зеленый круг обозначает многоклеточность, красный — вирулентность, синий — «мы не знаем». Рисунок в 
​ 
максимальном разрешении. 

[19], рисунок с изменениями 

​ 

Рисунок 19. Филогенетическое дерево, показывающее «сверхраспространение» липоксигеназы синегнойной палочкой. Здесь, в отличие от предыдущих деревьев, статистическая значимость ветвей показана цветом ( красный — «мы вообще не уверены в этой ветви», ярко-зеленый — «уверены в ней абсолютно»). Как видно из этого дерева, с уверенностью можно говорить о том, что синегнойная палочка поделилась своими липоксигеназами с Acinetobacter baumannii, Streptococcus equisimilis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae. 

[19], рисунок с изменениями 

Как и в случае с многоклеточностью, мы сделали вывод, что липоксигеназы у определенной группы бактерий ассоциированы с вирулентностью. И, скорее всего, эти бактерии используют ту же самую стратегию, что описана для синегнойной палочки: синтезируют оксилипины, с помощью которых «обманывают» иммунную систему хозяина. В переводе на языковые аналогии получится, что бактерии говорят хозяину голосом его клеток: «Все хорошо, ложная тревога!» — и продолжают свое черное дело, ослабив иммунную систему. То есть такая функция оксилипинов тоже является разновидностью коммуникации — еще одной гранью «биохимического эсперанто». 

Как можно видеть по рис. 18, эта функция эволюционно вторична: вначале бактерии изобрели липоксигеназу для поддержания оксилипиновой коммуникации между клетками. По этому же рисунку видно, что оксилипиновый «язык эсперанто» прижился как у многих бактерий, так и у эукариот. Но небольшая группа бактерий научилась использовать его для обмана, щедро поделившись с другими «злодеями». 

Среди них оказалась синегнойная палочка, которая продолжает делиться этим рецептом вирулентности с другими бактериями. Такое сверхраспространение липоксигеназы между нозокомиальными патогенами внушает некоторую тревогу: так распространяются опасные факторы патогенности и гены резистентности к антибиотикам . Но возможно, здесь кроются новые возможности использования липоксигеназ как генетического маркера опасных штаммов или мишени для преодоления антибиотикорезистентности. Для этого сначала нужно прояснить вопрос: насколько критично наличие липоксигеназы для вирулентности у этой группы бактерий? Будет ли эффект от ее блокирования? Этот вопрос еще ждет своих исследователей. 

Дополнительно почитать об антибиотикорезистентности и способах ее преодоления можно в теме » Антибиотики». 

Мы пока размышляем, что делать с этими данными, — для нас они оказались неожиданностью. Первоначально наша работа задумывалась как чисто эволюционная — но так уж получилось, что с медицины мы эту статью начали, медициной и заканчиваем. Пока мы продолжаем эволюционную часть нашего исследования и не знаем, удастся ли продолжить медицинскую. Но и это вполне возможно — ведь медицинское знание тоже иногда приобретает новые смыслы в свете эволюции. 

​За кадром 

Оригинальная статья в «Биохимии» [19] написана коллективом из трех авторов: Георгия Куракина, Анны Самоукиной и Надежды Потаповой (редактора «Биомолекулы»). Познакомились соавторы не в последнюю очередь благодаря предыдущему конкурсу «Биомолекулы» — «БиоМолТекст-2019». Мы выражаем благодарность «Биомолекуле» за то, что она служит не только научно-популярным изданием, но и отличной площадкой для создания новых коллабораций! Литература 

1. Anna Mari Lone, Kjetil Taskén. (2013). Proinflammatory and Immunoregulatory Roles of Eicosanoids in T Cells. Front. Immunol.. 4; 
2. Inés Ponce de León, Mats Hamberg, Carmen Castresana. (2015). Oxylipins in moss development and defense. Front. Plant Sci.. 6; 
3. Савченко Т.В., Застрижная О.М., Климов В.В. (2014). Оксилипины и устойчивость растений к абиотическим стрессам. «Биохимия». 4, 458–475; 
4. Хелдт Г.-В. Биохимия растений. М.: «Бином. Лаборатория знаний», 2011. — 472 с.; 
5. E. Demole, E. Lederer, D. Mercier. (1962). Isolement et détermination de la structure du jasmonate de méthyle, constituant odorant caractéristique de l’essence de jasmin. HCA. 45, 675-685; 
6. Freeman. (2008). An Overview of Plant Defenses against Pathogens and Herbivores. PHI; 
7. Jennifer Mach. (2009). The Jasmonate Receptor: Protein Modeling and Photoaffinity Labeling Reveal That the CORONATINE INSENSITIVE1 Protein Binds Jasmonoyl-Isoleucine and Coronatine. Plant Cell. 21, 2192-2192; 
8. Guepil Jang, Jae Sung Shim, Choonkyun Jung, Jong Tae Song, Han Yong Lee, et. al.. (2014). Volatile methyl jasmonate is a transmissible form of jasmonate and its biosynthesis is involved in systemic jasmonate response in wounding. Plant Biotechnol Rep. 8, 409-419; 
9. Inés Ponce de León, Mats Hamberg, Carmen Castresana. (2015). Oxylipins in moss development and defense. Front. Plant Sci.. 6; 
10. Yusuke Yamamoto, Jun Ohshika, Tomohiro Takahashi, Kimitsune Ishizaki, Takayuki Kohchi, et. al.. (2015). Functional analysis of allene oxide cyclase, MpAOC, in the liverwort Marchantia polymorpha. Phytochemistry. 116, 48-56; 
11. Inés Ponce de León, Mats Hamberg, Carmen Castresana. (2015). Oxylipins in moss development and defense. Front. Plant Sci.. 6; 
12. Alexandra Andreou, Florian Brodhun, Ivo Feussner. (2009). Biosynthesis of oxylipins in non-mammals. Progress in Lipid Research. 48, 148-170; 
13. Fabio Rui, Wilhelm Boland. (2010). Algal Pheromone Biosynthesis: Stereochemical Analysis and Mechanistic Implications in Gametes ofEctocarpus siliculosus. J. Org. Chem.. 75, 3958-3964; 
14. Carsten Paul, Georg Pohnert. (2013). Induction of Protease Release of the Resistant Diatom Chaetoceros didymus in Response to Lytic Enzymes from an Algicidal Bacterium. PLoS ONE. 8, e57577; 
15. Nils Meyer, Johanna Rettner, Markus Werner, Oliver Werz, Georg Pohnert. (2018). Algal Oxylipins Mediate the Resistance of Diatoms against Algicidal Bacteria. Marine Drugs. 16, 486; 
16. Florian Brodhun, Ivo Feussner. (2011). Oxylipins in fungi. FEBS Journal. 278, 1047-1063; 
17. S. Horowitz Brown, R. Zarnowski, W. C. Sharpee, N. P. Keller. (2008). Morphological Transitions Governed by Density Dependence and Lipoxygenase Activity in Aspergillus flavus. AEM. 74, 5674-5685; 
18. Thomas Horn, Susan Adel, Ralf Schumann, Saubashya Sur, Kumar Reddy Kakularam, et. al.. (2015). Evolutionary aspects of lipoxygenases and genetic diversity of human leukotriene signaling. Progress in Lipid Research. 57, 13-39; 
19. Г.Ф. Куракин, А.М. Самоукина, Н.А. Потапова. (2020). Липоксигеназы бактерий и простейших могут участвовать в межклеточной сигнализации и подавлении иммунного ответа. БМ. 85, 1256-1273; 
20. G. F. Kurakin, A. M. Samoukina, N. A. Potapova. (2020). Bacterial and Protozoan Lipoxygenases Could be Involved in Cell-to-Cell Signaling and Immune Response Suppression. Biochemistry Moscow. 85, 1048-1063; 
21. Imke Lang, Ivo Feussner. (2007). Oxylipin formation in Nostoc punctiforme (PCC73102). Phytochemistry. 68, 1120-1127; 
22. Jung-Ung An, Deok-Kun Oh. (2018). Stabilization and improved activity of arachidonate 11S-lipoxygenase from proteobacterium Myxococcus xanthus. Journal of Lipid Research. 59, 2153-2163; 
23. Eric Morello, Teresa Pérez-Berezo, Chloé Boisseau, Thomas Baranek, Antoine Guillon, et. al.. (2019). Pseudomonas aeruginosa Lipoxygenase LoxA Contributes to Lung Infection by Altering the Host Immune Lipid Signaling. Front. Microbiol.. 10; 
24. Жасмонаты: «слёзы феникса» из растений; 
25. Я б в биоинформатики пошёл, пусть меня научат!; 
26. 12 методов в картинках: «сухая» биология; 
27. Элементы: «Зачем цианобактерии вьют из себя веревки»; 
28. Внимание! Разыскивается предок митохондрий!. 

gaz.wiki — gaz.wiki

Navigation

• Main page

Languages

• Deutsch
• Français
• Nederlands
• Русский
• Italiano
• Español
• Polski
• Português
• Norsk
• Suomen kieli
• Magyar
• Čeština
• Türkçe
• Dansk
• Română
• Svenska

эйкозаноидов — обзор | ScienceDirect Topics

ЭЙКОЗАНОИДЫ

Эйкозаноиды — это большая группа соединений, которые происходят в результате окислительного метаболизма арахидоновой кислоты, которая представляет собой 20-углеродный компонент полиненасыщенных жирных кислот фосфолипидов ЦНС и плазмалогенов (Wolfe, 1982). Среди энзиматически генерируемых эйкозаноидов — простаноиды (простагландины и тромбоксан), синтезируемые за счет активности циклооксигеназы, а также лейкотриены и гидропероксижирные кислоты, которые образуются посредством липоксигеназного пути (Needleman et al ., 1986). Обычно эйкозаноиды играют роль в клеточном воспалении, сосудистом гомеостазе и нейрональной коммуникации (Bazan, 1989; Hertting and Seregi, 1989). За исключением простагландина PGI ₂ , тромбоксаны и лейкотриены способны усиливать гипоперфузию за счет сужения сосудов, агрегации тромбоцитов или модификаций гематоэнцефалического барьера (Wolfe, 1982). После ишемии или травмы эйкозаноиды могут значительно нарушать микроциркуляцию, увеличивать образование микротромбов тромбоцитов, вызывать вазогенный отек и, как правило, усиливать гипоперфузию (Hsu et al ., 1989; Галли и др. ., 1989).

Травма ЦНС приводит к значительному увеличению общего количества свободных жирных кислот в тканях и арахидоновой кислоты (Demediuk et al ., 1985; Faden, Chan, and Longar, 1987; Demediuk and Faden, 1988b). Считается, что повышенные уровни свободной арахидоновой кислоты в тканях возникают из-за повышенной активности фосфолипазы и повышенного обмена фосфоинозитидов (Black and Hoff, 1990), а нервная ткань может преобразовывать часть этого свободного арахидоната в эйкозаноиды (Hertting and Seregi, 1989).Кроме того, эйкозаноиды выделяются тромбоцитами, активированными нейтрофилами и другими типами клеток, которые концентрируются в областях повреждения тканей. Кроме того, свободные жирные кислоты повторно интегрируются в фосфолипиды и мембраны в процессе реакцилирования, который сильно зависит от энергии. Следовательно, повышенные уровни свободных жирных кислот могут частично отражать постишемический или посттравматический гипометаболизм (Siesjo, 1984; Vink, Faden, and McIntosh, 1988; Faden et al. ., 1989a; Hsu et al ). ., 1989; Винк и др. ., 1989а).

Метаболизм арахидоновой кислоты в покоящихся тканях находится под строгим контролем, а базальные концентрации эйкозаноидов очень низкие (Needleman et al ., 1986). Однако после травмы или ишемии их концентрации значительно и быстро увеличиваются, по-видимому, прямо пропорционально тяжести травмы. Этот ответ был подтвержден в большом количестве экспериментальных моделей (Chan, Longar, and Fishman, 1983; Siesjo, 1984; Hsu et al ., 1985; Демедюк и Фаден, 1988б; Hsu и др. ., 1989).

Метаболизм арахидоновой кислоты обычно модулируется на нескольких различных стадиях, и после образования активность эйкозаноидов опосредуется через специфические клеточные рецепторы, которые находятся в процессе идентификации и описания (Needleman et al ., 1986; Галушка и др. ., 1989; Снайдер, Флейш, 1989). Следовательно, метаболизм арахидона может поддаваться терапевтическому воздействию посредством ингибирования ферментов или антагонизма рецепторов (Faden, Lemke, and Demediuk, 1988; Snyder and Fleisch, 1989).

В ряде доклинических исследований использовались модели повреждения ЦНС на животных для оценки терапевтического потенциала агентов, влияющих на метаболизм арахидоновой кислоты. На кошачьей модели ушиба спинного мозга был измерен кровоток в спинном мозге после травмы, и были исследованы четыре различных агента, которые могут изменять продукцию эйкозаноидов: ибупрофен или меклофенамат, ингибиторы циклооксигеназы; фурегрелат натрия, ингибитор синтетазы тромбоксана А ₂ ; и ципростен кальций, стабильный аналог PGI ₂ , который может вызывать расширение сосудов и ингибировать агрегацию тромбоцитов (Hertting and Seregi, 1989).Оба ингибитора циклооксигеназы значительно улучшили кровоток в спинном мозге через четыре часа после травмы (Hall and Wolf, 1986). Ингибитор тромбоксансинтетазы и аналог PGI ₂ были неэффективны при введении по отдельности, но были очень эффективны в сочетании (Hall and Wolf, 1986). Другая комбинация, включающая ингибитор циклооксигеназы индометацин, PGI ₂ , и гепарин, как было обнаружено, оказывает положительное влияние на восстановление поведения после травмы спинного мозга у кошек (Hallenbeck, Jacobs, and Faden, 1983).Та же самая комбинация препаратов значительно улучшала корковые сенсорные вызванные реакции после очаговой церебральной ишемии у собак (Hallenbeck et al ., 1982). Совсем недавно селективный ингибитор тромбоксансинтетазы, 1-бензилимидазол, вводили во время и после транзиторной ишемии переднего мозга у крыс, что значительно улучшило церебральный кровоток и восстановило метаболическую активность (Pettigrew et al ., 1989). Кроме того, предварительная обработка индометацином, вводимая за 10-15 минут до жидкостного перкуссионного поражения мозга у крыс, значительно улучшила выживаемость (Kim et al ., 1989).

Считается полезным подавление циклооксигеназы после повреждения ЦНС; однако снижение активности этого пути может увеличить доступность субстрата для липоксигеназного пути (Demediuk and Faden, 1988b). Альтернативно, избирательное ингибирование липоксигеназ может шунтировать метаболизм арахидоновой кислоты в сторону простагландинов и тромбоксанов. Соответственно, смешанные ингибиторы циклооксигеназы-липоксигеназы, такие как нафазатром и BW755C, могут иметь преимущества перед селективными ингибиторами циклооксигеназы или липоксигеназы.Введение BW755C после повреждения спинного мозга у крыс привело к значительному неврологическому улучшению (Faden, Lemke, and Demediuk, 1988). Это соединение также оказалось эффективным при лечении черепно-мозговой травмы, вызванной перкуссией жидкости, и преходящей ишемии спинного мозга у кроликов (Graham, Demediuk, and Faden, 1989).

Был проведен ряд клинических испытаний соединений, влияющих на продукцию эйкозаноидов для предотвращения повреждения ЦНС, и общепринято считать, что введение аспирина может значительно снизить частоту инсульта у пациентов с транзиторными ишемическими атаками (Sze et al. ., 1988). Аспирин также вводили для предотвращения повторного инсульта после первичного инфаркта (Bousser et al ., 1983; Swedish Cooperative Study, 1986), но он не использовался для ограничения вторичного повреждения тканей после инсульта.

Было высказано предположение, что сильнодействующее вазодилататор, простациклин, может быть эффективным при лечении острых ишемических инсультов. Три открытых исследования продемонстрировали эффективность (Gryglewski et al ., 1983; Hakim, Pokrupa, and Wolfe, 1984; Miller et al ., 1984), но двойные слепые плацебо-контролируемые исследования этого не сделали (Martin et al ., 1984; Hsu et al ., 1987). Эти исследования подвергались критике из-за применяемой дозировки простациклина и времени начала терапии. Отрицательные результаты могут также возникнуть из-за того, что простациклин вызывает системную гипотензию, которая может иметь особенно неблагоприятные последствия для области инфаркта, которая потеряла ауторегуляцию (Picone et al ., 1990). Синтетические аналоги простациклина, обладающие меньшей гипотензией, могут быть более перспективными в качестве терапии острого ишемического инсульта.

В заключение, исследования in vitro и животных моделей позволили получить информацию, которая может быть полезна для разработки более специфических и эффективных терапевтических средств, основанных на изменении метаболизма арахидоновой кислоты. Данные клинических испытаний предполагают, что этот подход в конечном итоге может быть успешным.

Эйкозаноид — MEpedia

Эйкозаноиды представляют собой сигнальные молекулы, состоящие из длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), эйкозапентаеновой кислоты (EPA), дигомо-гамма-линоленовой кислоты (DGLA) и особенно арахидоновой кислоты (AA).

Подобно цитокинам и инфламмасомам, они играют важную роль в инициации и разрешении иммунных ответов на инфекцию и травму. Их сложная роль в воспалении и гомеостазе изучена недостаточно.

Эйкозаноиды включают лейкотриены, эоксины и три типа простаноидов — простагландины, простациклины и тромбоксаны.

Эйкозаноиды, полученные из жирных кислот омега-6, как правило, обладают провоспалительным действием, в то время как те, которые получены из жирных кислот омега-3, имеют тенденцию быть противовоспалительными или, точнее, менее активными. ^{[необходима ссылка ]}

Эйкозаноиды также связаны с докозаноидами, сигнальными молекулами, полученными в основном из докозагексаеновой кислоты (DHA), резольвинами и липоксинами, сигнальными молекулами, которые вызывают разрешение воспаления после острой инфекции или травмы, вызванной EPA и EHA.

Эйкозаноиды образуются в результате окисления арахидоновой кислоты и других ПНЖК ферментами циклооксигеназы (COX), липоксигеназы (LOX) и цитохрома P450 (CYP) из клеточных мембран или с помощью свободных радикалов. ^[1]

Большинству эйкозаноидов требуется арахидоновая кислота, которая отщепляется от клеточных мембран ферментами фосфолипазы A2 (PLA2).

Большинство клеток продуцируют незначительное количество эйкозаноидов в нормальных условиях и вырабатывают небольшое количество специфических эйкозаноидов при воздействии стимулов, активирующих PLA2.

Эйкозаноиды участвуют в вазодилатации и сужении сосудов, способствуют засыпанию, боли и лихорадке. Они играют роль в повышении или понижении регуляции воспалительных цитокинов.

То, что клетки эйкозаноидов производят, и их действие зависит от типа клетки, ткани, в которой находится эта клетка, и состояния активации клетки. Например, те, которые вырабатываются ферментным путем ЦОГ, вызывают симптомы, обычно связанные с воспалением: жар, отек, покраснение и боль. Те, которые продуцируются путем LOX, обычно связаны с лейкотриенами, вызывающими аллергию и астму. Тот же простагландин, который вызывает болевые сигналы в головном мозге, может привести к уменьшению воспаления в других частях тела. ^[2]

НПВП [править | править источник]

Нестероидные противовоспалительные препараты, такие как аспирин, снимают боль, отек и жар, например, ингибируя рецепторы лейкотриенов или ингибируя ферменты ЦОГ. ^[3]

Ингибирование продуктов Омега 6 добавками Омега 3 [редактировать | править источник]

Эйкозаноиды, полученные из омега-3 и омега-6, конкурируют друг с другом тремя способами: вытеснение (диетические омега-3 снижают концентрацию АК в тканях), конкурентное ингибирование (DGLA и EPA конкурируют с AA за ферменты) и противодействие (некоторые из DGLA и EPA эйкозаноиды противодействуют своим производным от АА).

Добавка омега-3 обычно назначается для лечения воспалительных и сердечно-сосудистых заболеваний из-за способности EPA и DHA подавлять метаболизм арахидоновой кислоты посредством пути COX1 (но в меньшей степени посредством COX2). ^[4]

Информация, представленная на этом сайте, не предназначена для диагностики или лечения каких-либо заболеваний.
Из MEpedia, краудсорсинговой энциклопедии науки и истории ME и CFS.

Эйкозаноидов — определение, классы, функции, синтез

Определение эйкозаноидов

Эйкозаноиды — это биологически активные липидные производные ненасыщенных жирных кислот, содержащие 20 атомов углерода.Эйкозаноиды — это биоактивные гормоны местного действия, которые действуют вблизи точки синтеза гормонов и входят в класс паракринных гормонов. болезнь. Эйкозаноиды получают из арахидоновой кислоты и родственных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), таких как эйкозапентаеновая кислота (EPA).

Рисунок: Структуры избранных эйкозаноидов. Источник: Википедия.

Классы эйкозаноидов

4 основных класса эйкозаноидов:

1. Простагландины (PG)

Простагландины синтезируются в предстательной железе и обычно действуют локально в близлежащих тканях.Они нестабильны, быстро метаболизируются до неактивных продуктов на месте действия. Следовательно, в крови нет значительной концентрации простагландинов. Простагландины обладают различными биологическими функциями, включая стимуляцию сокращения гладких мышц матки, влияние на приток крови к конкретным органам, воспаление, лихорадку, боль, цикл бодрствования и сна и другие биологические функции.

2. Тромбоксаны (ТХ)

Тромбоксаны синтезируются из тромбоцитов (тромбоцитов) и обычно имеют 6-членное кольцо, содержащее простой эфир.Тромбоксаны вызывают свертывание крови и уменьшают приток крови к сгустку.

3. лейкотриены (LT)

Лейкотриены синтезируются в основном в лейкоцитах. Лейкотриены имеют 3 сопряженных двойных связи. Они могут действовать как сильные биологические сигналы. Например, лейкотриен D4 вызывает сокращение гладкой мускулатуры, которая выстилает дыхательные пути к легкому. Побочный эффект увеличения выработки лейкотриенов включает приступы астмы.

4. Липоксины (LXs)

Липоксины образуются в результате взаимодействия липоксигеназы. Липоксины — это линейные эйкозаноиды, похожие на лейкотриены. У них много гидроксильных групп в цепи, что является отличительной чертой липоксинов. Липоксины, как правило, обладают противовоспалительной активностью, и их производство усиливается в ответ на аспирин.

Номенклатура

Номенклатура эйкозаноидов включает буквенное обозначение функциональных групп, присутствующих в кольце, а числа используются для обозначения двойных связей, присутствующих в углеводородной цепи.Простаноиды — это термин, используемый совместно для простагландинов и тромбоксанов. В номенклатуре простаноидов количество двойных углерод-углеродных связей представлено числом в нижнем индексе. Большинство простаноидов имеют 2 двойные углерод-углеродные связи и поэтому называются молекулами серии 2. Простагландины серии 2 получают из арахидоновой кислоты, а простагландины серии 3 синтезируются из EPA. Наиболее доминирующими в лейкотриенах являются молекулы серии 4, , имеющие 4 двойные связи углерод-углерод.из-за наличия четырех двойных углерод-углеродных связей.

Биологические функции

Эйкозаноиды выполняют различные биологические функции у позвоночных. Основные функции включают роль в воспалении, репродуктивную функцию, желудочную секрецию и регулирование артериального давления. Другие гомеостатические функции эйкозаноидов включают регулирование кровотока из сосудов, защиту целостности слизистой оболочки желудка и регулирование агрегации тромбоцитов.

Например, TxA2, метаболит, производный от COX1, играет важную роль в агрегации тромбоцитов.Напротив, PGI2, происходящий из COX2, способствует расширению сосудов и вызывает ингибирование агрегации тромбоцитов.

Синтез Эйкозаноидов

Первичный прекурсор

Первичным предшественником простагландинов и других родственных эйкозаноидов является арахидоновая кислота, содержащая 20 атомов углерода. Арахидоновая кислота в первую очередь входит в состав фосфолипидов клеточных мембран, в основном содержащихся в фосфатидилинозите и других сложных формах липидов.Высвобождение свободной арахидоновой кислоты, связанной с фосфолипидами, осуществляется в основном за счет активности фермента, называемого фосфолипазой A2 , и другие ацилгидролазы также играют определенную роль. Высвобождение свободной арахидоновой кислоты находится под контролем гормонов и других раздражителей.

Рисунок: Пути биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты: есть параллельные пути из EPA и DGLA. Источник: Википедия.

Пути синтеза эйкозаноидов

В синтезе эйкозаноидов участвуют два основных пути:

1.Циклооксигеназный путь:

Все эйкозаноиды с кольцевой структурой (например, простагландины и тромбоксаны) образуются путем циклооксигеназного пути. В этом пути участвуют 2 изоформы фермента циклооксигеназы, циклооксигеназа-1 (COX-1) и циклооксигеназа-2 (COX-2).

Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1):

ЦОГ-1 участвует в производстве простаноидов в физиологических условиях. ЦОГ-1 участвует в регуляции физиологических клеточных функций, таких как гомеостаз сосудов, функции почек, образование агрегатов тромбоцитов и другие нормальные процессы.

Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2):

ЦОГ-2 вызывает увеличение выработки простаноидов при воспалении и в очагах хронического заболевания. Однако ЦОГ-2 конститутивно экспрессируется в тканях мозга, костей и почек.

2 . Путь липоксигеназы : Лейкотриены и липоксины синтезируются липоксигеназным путем. Липоксигеназы — это ферменты, которые действуют на арахидоновую кислоту с образованием нестабильных производных пероксидов (5-HPETE, 12-HPETE и 15-HPETE), затем эти нестабильные соединения могут быть преобразованы в гидроксилированные производные (HETE) или в липоксины или лейкотриены.Для лечения астмы могут применяться антилейкотриеновые препараты.

Список литературы

1. Принципы биохимии Ленингера, седьмое издание, 2017 Дэвид Л. Нельсон; Майкл М. Кокс.
2. Иллюстрированные обзоры Липпинкотта: Фармакология, 5-е издание
3. Деннис, Э.А., и Норрис, П.С. (2015). Эйкозаноидный шторм при инфекции и воспалении. Nature Reviews Immunology , 15 (8), 511-523.
4. https: //www.lipidhome.co.uk/lipids/fa-eic/eicintro/index.html

Источники

• 3% — https://themedicalbiochemistrypage.org/eicosanoids.php
• 1% — https://www.youtube.com/watch?v=vybF1ZACOyw
• 1% — https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/polyunsaturation-fatty-acid
• 1% — https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/lipoxygenase
• 1% — https://www.researchgate.net/publication/308

  0_Leukotrienes

• 1% — https: // www.Physiology.org/doi/abs/10.1152/physiol.00034.2008
• 1% — https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4516524/
• 1% — https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/ajrccm.161.supplement_1.ltta-15
• 1% — https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045
• 1% — https://study.com/academy/lesson/eicosanoids-definition-function-types-effects.html
• 1% — https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/epoprostenol
• 1% — http: // www.Medicinebau.com/uploads/7/9/0/4/7
  

  58/chapter_36.pdf

• 1% — http://themedicalbiochemistrypage.org/eicosanoids.html
• 1% — http://bio.ijs.si/~krizaj/group/Predavanja%202011/Biochemistry%20Lipids%20Lipoproteins%20and%20Membranes/13.pdf
• <1% - https://www.physiology.org/doi/full/10.1152/physiol.00036.2010
• <1% - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3195913/

2,34 Незаменимые жирные кислоты и эйкозаноиды

Две незаменимые жирные кислоты:

1.линолевая кислота (омега-6)

2. альфа-линоленовая (омега-3)

Эти жирные кислоты необходимы, потому что мы не можем их синтезировать. Это связано с тем, что у нас нет фермента, способного добавлять двойную связь (обесцвечивать) сверх количества атомов углерода омега-9, считая от альфа-конца (положения омега-6 и 3). Структуры двух незаменимых жирных кислот показаны ниже.

Рисунок 2.341 Линолевая кислота ¹

Рисунок 2.342 Альфа-линоленовая кислота ²

Однако у нас есть ферменты, которые могут брать незаменимые жирные кислоты, удлинять их (добавлять к ним два атома углерода), а затем обесцвечивать их (добавлять двойные связи) до других жирных кислот омега-6 и омега-3.Таким образом, существует 2 семейства жирных кислот, в которые входит большинство полиненасыщенных жирных кислот, как показано ниже.

Рис. 2.343 Омега-3 и омега-6 жирные кислоты и производство эйкозаноидов ³

Для жирных кислот омега-6 и омега-3 используются одни и те же ферменты. Однако мы не можем преобразовать жирные кислоты омега-3 в жирные кислоты омега-6 или жирные кислоты омега-6 в жирные кислоты омега-3. Среди этих семейств омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновая кислота (EPA) и омега-6 жирные кислоты, дигомо-гамма-линоленовая кислота и арахидоновая кислота (AA) используются для образования соединений, известных как эйкозаноиды.Эти 20 производных углеродных жирных кислот являются биологически активными в организме (как гормоны, но действуют локально в ткани, которую они вырабатывают). Существует четыре класса эйкозаноидов:

Простагландины (PG)

Простациклины (ПК)

Тромбоксаны (Техас)

лейкотриены (LT)

Некоторые примеры структур эйкозаноидов показаны на рисунке ниже:

Рисунок 2.344 Эйкозаноидные структуры ^4-8

Разница в эффектах и ​​результатах приема жирных кислот омега-6 и омега-3 в первую очередь является результатом эйкозаноидов, производимых из них. Эйкозаноиды, полученные из омега-6 жирных кислот, обладают более сильным воспалительным действием, чем эйкозаноиды, полученные из омега-3 жирных кислот. В результате жирные кислоты омега-3 считаются противовоспалительными, поскольку замена более воспалительных эйкозаноидов, полученных из жирных кислот омега-6, на эйкозаноиды, полученные из жирных кислот омега-3, уменьшит воспаление.В качестве примера действия эйкозаноидов, аспирин действует путем ингибирования ферментов циклооксигеназы (Цокс) -1 и Цокс-2. Эти ферменты превращают арахидоновую кислоту в воспалительные простагландины, как показано ниже.

Рисунок 2.345 Аспирин подавляет Цокс-1 и Цокс-2 ⁹

Вы, наверное, слышали, что вам следует получать больше омега-3 в своем рационе, и в целом полиненасыщенные жирные кислоты считаются здоровыми. Однако, поскольку жирные кислоты омега-3 конкурируют за те же ферменты, что и жирные кислоты омега-6, и поскольку жирные кислоты омега-6 обладают более воспалительным действием, потребление слишком большого количества омега-6, вероятно, скорее вредно, чем полезно.В результате многие люди говорят о соотношении омега-3 и омега-6 жирных кислот в рационе людей. Для большинства американцев это соотношение считается слишком высоким, почти в 10-20 раз больше омега-6 жирных кислот, чем омега-3 жирных кислот ¹⁰ . В таблице ниже показаны хорошие пищевые источники некоторых избранных жирных кислот омега-3 и омега-6.

Таблица 2.341 Хорошие пищевые источники избранных жирных кислот омега-3 и омега-6

Хотя Рисунок 2.343 иллюстрирует превращение альфа-линоленовой кислоты в EPA и DHA, это превращение фактически весьма ограничено; 0,2-8% ALA преобразуется в EPA и 0-4% ALA преобразуется в DHA ¹¹ . Таким образом, потребление с пищей является наиболее эффективным способом получить в наш организм жирные кислоты с более длинной цепью (EPA и DHA). Менее ясно, является ли потребление ALA таким же полезным, как EPA и DHA, но недавнее исследование показало, что оно одинаково эффективно для снижения концентрации триглицеридов в крови. В этом исследовании DHA оказала дополнительное положительное влияние на повышение HDL ¹² .Все это положительные результаты, которые, как ожидается, снизят риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, накапливаются доказательства того, что прием добавок с рыбьим жиром не приносит особой пользы сердечно-сосудистой системе, как описано в статье ниже.

Дефицит незаменимых жирных кислот

Дефицит незаменимых жирных кислот встречается редко и маловероятен, но симптомы следующие:

Задержка роста

Репродуктивные проблемы

Поражения кожи

Неврологические и зрительные проблемы

Справочные материалы и ссылки

1.http://en.wikipedia.org/wiki/File:LAnumbering.png

2. http://en.wikipedia.org/wiki/File:ALAnumbering.png

3. http://en.wikipedia.org/wiki/File:EFA_to_Eicosanoids.svg

4. http://en.wikipedia.org/wiki/File:Prostaglandin_E1.svg

5. http://en.wikipedia.org/wiki/File:Thromboxane_A2.png

6. http://en.wikipedia.org/wiki/File:Leukotriene_B4.svg

7. http://en.wikipedia.org/wiki/File:Prostaglandin_I2.png

8. http: // en.wikipedia.org/wiki/File:Leukotriene_E4.svg

9. http://en.wikipedia.org/wiki/File:Eicosanoid_synthesis.svg

10. Симопулос А.П. (2008) Важность соотношения омега-6 / омега-3 жирных кислот при сердечно-сосудистых и других хронических заболеваниях. Exp Biol Med 233 (6): 674.

11. Артерберн Л.М., Холл Э.Б., Окен, Х. (2006) Распределение, взаимопревращение и дозозависимость n-3 жирных кислот у людей. Am J Clin Nutr 83 (доп.) 1467.
12. Эгерт С., Канненберг Ф., Сомоза В., Эрберсдоблер Х., Варбург У.(2009) Диетическая альфа-линоленовая кислота, ЭПК и ДГК по-разному влияют на состав жирных кислот ЛПНП, но сходные эффекты на профили липидов сыворотки у нормолипидемических людей. J Nutr 139 (5): 861.

Ссылки

эйкозаноидов: определение, функция, типы и эффекты — видео и стенограмма урока

Эффекты

Большинство эйкозаноидов производятся из арахидоновой кислоты. Вы могли вспомнить, что арахидоновая кислота — это полиненасыщенная жирная кислота, в частности, тип жирной кислоты омега-6.Вы получаете эту жирную кислоту с пищей, в основном из животных жиров. Итак, курица, яйца, гамбургеры и хот-доги — это примеры продуктов, которые вы можете есть, которые содержат арахидоновую кислоту.

Эйкозаноиды, полученные из этих жирных кислот, оказывают на ваш организм различные эффекты. Например, они играют роль в воспалении, повышении температуры тела, регуляции артериального давления и свертывании крови. Они также влияют на иммунный ответ и определенные респираторные и репродуктивные процессы. Как видите, это длинный и разнообразный список.Но если вы внимательно посмотрите на список, вы заметите, что эйкозаноиды вызывают многие неприятные вещи, которые заставляют нас идти к врачу, такие как лихорадка и болезненное воспаление. Эти симптомы являются причиной того, что эйкозаноиды являются таким центром медицинских исследований.

Фактически существует общий класс препаратов, подавляющих образование различных типов эйкозаноидов. Я бы даже догадался, что у вас, вероятно, есть некоторые из этих лекарств в аптечке в ванной. Вы можете догадаться, о чем я говорю? Я дам вам знать через мгновение, но сначала позвольте мне обсудить различные типы эйкозаноидов.

Типы и функции

В начале этого урока я упомянул три типа эйкозаноидов. Одним из них был простагландин . Не все рецепторы простагландина одинаковы. Это заставляет простагландины оказывать различное, а иногда и противоположное действие на свои клетки-мишени. Например, простагландины могут расширять или сужать кровеносные сосуды, что приводит к изменению кровяного давления. Они также могут расширять или сужать бронхи легких. Мы также видим, что простагландины могут регулировать воспаление, вызывать боль и повышать температуру тела.Если вы мать или интересуетесь акушерством, то вы, возможно, уже знаете, что простагландины сокращают гладкие мышцы, в том числе матки, во время родов.

Тромбоксаны — еще один тип эйкозаноидов, но, возможно, правильнее было бы думать о них как о модифицированных простагландинах из-за их структуры. Когда производятся тромбоксаны, они сужают кровеносные сосуды и вызывают агрегацию тромбоцитов. Как вы могли заметить, эти функции связаны с процессом свертывания крови.Когда вы порезаетесь, тело контролирует кровотечение, сужая кровеносные сосуды и собирая тромбоциты, чтобы закрыть утечку. Будет легко вспомнить, что делают тромбоксаны, если вы свяжете их с термином, который мы используем для описания образования тромба, то есть тромбоза. Итак, тромбоксаны выручают при тромбозе.

Лейкотриены — это оставшийся тип эйкозаноидов, который мы хотим рассмотреть. Они являются важными медиаторами воспалительной реакции. В частности, они увеличивают проницаемость кровеносных сосудов, стимулируют агрегацию тромбоцитов и привлекают лейкоциты в эту область.Лейкотриены также сужают дыхательные пути, поэтому они важны при астматических и аллергических реакциях. Во время приступа астматик может попытаться дышать, но не сможет дышать из-за лейкотриенов. Фактически, это подводит нас к обсуждению того, почему эйкозаноиды важны в медицинских исследованиях. Есть лекарства, которые действуют как антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Это действие останавливает сужение дыхательных путей, что делает лекарства эффективными при лечении симптомов астмы.

Что касается обычного класса лекарств, которые могут быть в вашей аптечке в ванной, это будут НПВП или нестероидные противовоспалительные препараты.Общие НПВП включают аспирин и ибупрофен. Эти лекарства подавляют образование простагландинов. Недостаток простагландинов снижает жар, боль и воспаление. НПВП также подавляют свертывание крови, блокируя образование тромбоксана. Эта способность препятствовать свертыванию крови делает НПВП, такие как аспирин, полезными для предотвращения инсультов и сердечных приступов.

Итоги урока

Давайте рассмотрим. Эйкозаноиды получили прозвище «местные гормоны», потому что они действуют на клетки, расположенные рядом с местом их производства, а затем быстро разрушаются.Большинство эйкозаноидов производятся из арахидоновой кислоты, которая представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту, которую вы получаете в результате употребления в пищу таких продуктов, как животные жиры. Они оказывают множество эффектов на ваше тело, включая воспаление, повышение температуры, регулирование артериального давления и свертывание крови. Они также влияют на иммунный ответ и определенные респираторные и репродуктивные процессы.

Из этого урока вы узнали о трех типах эйкозаноидов. Первым был простагландин . Простагландины могут оказывать на ткани противоположное действие.Например, мы узнали, что они могут расширять или сужать кровеносные сосуды, а также расширять или сужать бронхи легких. Простагландины также сокращают гладкие мышцы, такие как мышцы матки. Кроме того, они регулируют воспаление, вызывают боль и жар.

Тромбоксаны — еще один тип эйкозаноидов. Они сужают кровеносные сосуды и вызывают агрегацию тромбоцитов. Итак, можно сказать, что тромбоксаны помогают при тромбозах или свертывании крови.

Лейкотриены — третий тип эйкозаноидов, который мы обсуждали.Они являются важными медиаторами воспалительной реакции. В частности, они увеличивают проницаемость кровеносных сосудов, стимулируют агрегацию тромбоцитов и привлекают лейкоциты в эту область. Лейкотриены также сужают дыхательные пути, поэтому они важны при астматических и аллергических реакциях.

Результаты обучения

Воспользуйтесь возможностью, чтобы сделать следующее, когда урок по эйкозаноидам завершится:

• Объясните, что такое эйкозаноиды и что они делают
• Обсудить влияние эйкозаноидов на организм человека
• Перечислите и опишите три типа эйкозаноидов

Определение и примеры эйкозаноидов — Биологический онлайн-словарь

Определение
существительное, множественное число: эйкозаноиды
Любое из веществ, полученных из арахидоновой кислоты или других полиненасыщенных жирных кислот с длиной 20 атомов углерода, которые действуют как сигнальные молекулы
Приложение
Эйкозаноид — это общий термин для обозначения соединений, полученных из арахидоновой кислоты или других полиненасыщенных жирных кислот с 20-углеродной длиной.Они вовлечены в различные физиологические и патологические процессы. Например, они участвуют в воспалительных, аллергических и других иммунных реакциях. Они также связаны с восприятием боли, регулированием роста клеток и модулированием кровотока в тканях. Они являются важными клеточными сигнальными молекулами. Многие из них осуществляют аутокринную передачу сигналов, в которой их клетка-мишень является клеткой их происхождения. Другие участвуют в паракринной передаче сигналов, когда они воздействуют на соседние клетки или клетки в непосредственной близости от клетки, которая их секретирует.Другие по-прежнему участвуют в эндокринной передаче сигналов, которые нацелены на отдаленные клетки, и, как таковые, действуют как гормоны.
Эвкозаноиды образуются естественным путем путем окисления арахидоновой кислоты или других полиненасыщенных жирных кислот с длиной 20 атомов углерода. Их можно отнести к подгруппе оксилипинов (группа окисленных жирных кислот с различной длиной углеродных единиц). В этом случае эйкозаноиды представляют собой оксилипины, состоящие из 20-углеродных единиц и участвующие в передаче сигналов в клетке.
Некоторые из известных эйкозаноидов включают (1) эоксины, (2) лейкотриены, (3) липоксины, (4) простациклин, (5) простагландины, (6) резольвины и (7) тромбоксаны.
Происхождение слова: Древнегреческое eíkosi («двадцать») + eîdos («форма, подобие»)
Синоним (ы):

См. Также:

Связанные термины:

Последнее обновление 1 марта 2021 года. Pharmwiki]

Термины и определения :

• Eicosa- : по-гречески «двадцать».

• Арахидоновая кислота : 20-углеродная «ненасыщенная» жирная кислота, содержащая четыре двойные связи. Впервые он был выделен из арахисового масла, а его название произошло от латинского слова « arachis », обозначающего арахис.

• Кортикостероид: Любой из класса стероидов (альдостерон, кортизон и гидрокортизон), относящийся к стероидам, естественным образом синтезируемым корой надпочечников. Включает оба глюкокортикоида (т.е.грамм. кортизол, преднизон) и минералокортикоидов (например, альдостерон), которые обладают селективностью в отношении различных внутриклеточных рецепторов, влияющих на транскрипцию генов.

• Циклооксигеназа (ЦОГ) : центральный фермент, участвующий в синтезе простаноидов из арахидоновой кислоты (включая синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана). Идентифицированы две изоформы (СОХ-1 и СОХ-2). Оба ингибируются аспирином и традиционными НПВП ( N on- S teroidal A nti- I nflamhibited D rug s ), такими как ибупрофен и напроксен.

• Глюкокортикоид: слово, используемое для описания класса стероидных соединений, производных от « gluco se + cort ex + ster oid », чтобы отразить их: a) роль в регуляции метаболизма глюкозы, b) коркового происхождения надпочечников; в) стероидная структура. Встречающиеся в природе глюкокортикоиды являются частью механизма обратной связи, который организм использует для снижения иммунной активности (воспаления). Экзогенные глюкокортикоиды (синтетические или натуральные) используются для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой (например,грамм. аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и сепсис). Глюкокортикоиды отличаются от минералокортикоидов и половых стероидов, которые имеют разные рецепторы, клетки-мишени и эффекты.

• Лейкотриены : липидные медиаторы, названные в честь их клеток происхождения ( лейкоцитов ) и наличия трех двойных связей (называемых «триенами»). Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты посредством пути 5-липоксигеназы (5-LO или LOX). Хотя 5-липоксигеназа была впервые обнаружена в лейкоцитах (нейтрофилах, базофилах, эозинофилах, лимфоцитах, моноцитах), с тех пор было обнаружено, что она экспрессируется и другими иммунными клетками.

• Омега-6 жирные кислоты. Жирные кислоты имеют длинные углеродные цепи с карбоновым «альфа» концом и концевым «омега» концом. Самая распространенная у человека жирная кислота имеет первую двойную связь, связанную с шестым атомом углерода от концевого (ω) метильного конца, что определяет их как омега-6 (ω-6) жирные кислоты.

• Омега-3 жирные кислоты. Омега-3 жирные кислоты имеют свою первую двойную связь на третьем углероде от конца омега и естественным образом обнаруживаются во многих семенах, морских водорослях и некоторых морских животных (например.грамм. лосось, криль) (Widipedia). В целом, эйкозаноиды, полученные из диетических жирных кислот ω-3, обладают гораздо меньшим воспалительным действием по сравнению с эйкозаноидами, полученными из эндогенных жирных кислот ω-6. В настоящее время существуют умеренные доказательства, подтверждающие пользу для здоровья от употребления морепродуктов, богатых омега-3 (NCCIH-NIH.gov). Однако полезная роль добавок омега-3 жирных кислот в предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний не является окончательной (Википедия). Судя по всему, в морепродуктах есть что-то «рыбное».

• Простагландины . Группа физиологически активных липидов, впервые выделенных из семенной жидкости предстательной железы. Позже было обнаружено, что простагландины секретируются многочисленными тканями для различных физиологических функций.

  • Механизм действия аспирина — блокировать синтез простагландинов путем необратимого ингибирования циклооксигеназы — был открыт примерно до 1971 года. Ученые, ответственные за это открытие, получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1982 году (Википедия).

Введение:

Эйкозаноиды — это сигнальные молекулы , полученные в результате окисления арахидоновой кислоты. Они играют важную роль в опосредовании воспалительных реакций и оказывают широкий спектр биологической активности в различных системах организма. Три основных подтипа эйкозаноидов и их основные биологические действия суммированы на Рисунке 1.

Эйкозаноиды не хранятся в клетках и синтезируются по мере необходимости, когда их биосинтез активируется травмой или цитокинами, которые активируют фосфолипазу A2 (PLA ₂ ).Жирные кислоты, которые отщепляются от клеточных мембран с помощью PLA ₂ , затем насыщаются кислородом одним из трех различных семейств ферментов с образованием эйкозаноидов (рис. 1).

Биосинтез

Рисунок 1. Путь биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты и препараты, используемые для предотвращения их эффектов.

Циклооксигеназа и лекарственные средства, влияющие на простаноидный путь

Циклооксигеназа (ЦОГ) — это фермент, который катализирует определяющую скорость стадию превращения арахидоновой кислоты в простаноиды с помощью двухэтапного процесса с участием кислорода (рис. 2).Есть два известных изофермента ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), которые имеют 65% гомологию аминокислот (Wikipidea). В зависимости от уровней экспрессии тканеспецифичных изомераз активация ЦОГ приводит к образованию различных простаноидов, включая простагландины, простациклин или тромбоксан.

Рисунок 2. Каскад циклооксигеназы. Арахидоновая кислота превращается с помощью СОХ-1 или СОХ-2 в нестабильный промежуточный простагландин H ₂ , который превращается в различные биологически активные простаноиды в зависимости от присутствия различных тканеспецифичных изомераз.Перечислены некоторые ткани, в которых простаноиды оказывают наиболее значительное действие. По материалам Fitzgeral (2003). Аспирин в низких дозах оказывает избирательное действие на необратимое подавление ЦОГ-1 (в более высоких дозах аспирин также необратимо ингибирует ЦОГ-2). Большинство НПВП, не относящихся к аспирину, относительно неселективны и обратимо ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Коксибы являются подклассом НПВП, которые избирательно и обратимо ингибируют ЦОГ-2.

Эффекты простагландина опосредуются GPCR

Большинство простагландинов, которые образуются внутриклеточно тканевыми изомеразами, имеют относительно короткий период полураспада (от секунд до минут).Все простагландины оказывают свое действие на близлежащие мембранные рецепторы, связанные с G-белками (GPCR) (Egan & FitzGerald, 2006). Выявлено девять различных подтипов рецепторов простагландина. Примеры передачи сигнала для двух простагландинов, участвующих в сердечно-сосудистой системе и функции тромбоцитов, показаны на рисунке 3.

Рисунок 3. Механизмы передачи сигнала, ответственные за опосредование эффектов PGI ₂ (простациклин) и TXA ₂ (тромбоксан).Простациклин вырабатывается эндотелиальными клетками сердечно-сосудистой системы, а тромбоксан вырабатывается тромбоцитами. Простациклин стимулирует IP-рецепторы в гладких мышцах сосудов и тромбоцитах, вызывая снижение внутриклеточного кальция, что приводит к расширению сосудов и снижению агрегации тромбоцитов. Напротив, тромбоксан стимулирует рецепторы TXA ₂ , вызывая увеличение внутриклеточного кальция, что приводит к сужению сосудов в гладких мышцах и увеличению высвобождения гранул и агрегации тромбоцитов.Тромбоксан также может вызывать изменения формы тромбоцитов (которые способствуют увеличению агрегации тромбоцитов) за счет воздействия на киназу Rho.

Как показано на рисунке 4, простаноиды служат медиаторами боли, лихорадки и воспаления. Кроме того, превращение арахидоновой кислоты липоксигеназой (LOX), экспрессируемой в лейкоцитах, участвует в воспалении легких и бронхоспазме у пациентов, страдающих астмой.

• COX-1 : конститутивно экспрессируется в большинстве клеток и тканей , включая эндотелиальную выстилку желудочно-кишечного тракта, собирательные канальцы почек и тромбоциты (Rao & Knaus, 2008).

Фигура 4. ЦОГ, LOX и терапевтические эффекты, опосредованные НПВП и ингибиторами лейкотриенового пути.

НПВП:

• Наиболее часто используемые препараты, влияющие на путь ЦОГ, — это нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

• Низкие дозы аспирина избирательно ингибируют ЦОГ-1 , тогда как более высокие дозы ингибируют обе изоформы.

• Действие аспирина на ЦОГ необратимо и является результатом ковалентного ацетилирования остатков серина в активных центрах ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Эффекты, вызываемые другими НПВП, обратимы и зависят от времени (они зависят от фармакокинетики и интервалов дозирования каждого конкретного НПВП).

• Ингибирование ЦОГ приводит к снижению синтеза всех простаноидов.

• Терапевтические эффекты НПВП включают уменьшение воспаления, лихорадки, боли и агрегации тромбоцитов .

• Побочные эффекты НПВП включают воздействие на желудочно-кишечный тракт, почки и сердечно-сосудистую систему.

Селективные препараты по ЦОГ-2 (коксибы):

• Коксибы представляют собой подтип НПВП , которые являются селективными ингибиторами изоформы ЦОГ-2.

• Различия в топографии активных центров ЦОГ-1 и ЦОГ-2 — это то, что позволило разработать препараты, обладающие высокой селективностью для ингибирования ЦОГ-2.

• Единственным в настоящее время в США селективным препаратом против ЦОГ-2, одобренным FDA, является целекоксиб (Целебрекс ®).

• Поскольку ЦОГ-2 активируется во время воспаления и не сильно экспрессируется в желудочно-кишечном тракте, препараты ЦОГ-2 обладают способностью оказывать противовоспалительный эффект с меньшей частотой побочных эффектов со стороны ЖКТ по ​​сравнению с неселективными НПВП.

• Использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов) было связано с повышенным риском тромбоза, инфаркта миокарда и инсульта .[Рофекоксиб (Виокс), один из первоначально одобренных ингибиторов ЦОГ-2, был снят с продажи в 2004 году из-за проблем со здоровьем].

• Эти риски для здоровья связаны также с использованием неселективных НПВП, особенно в более высоких дозах. Для дальнейшего обсуждения см. Побочные эффекты НПВП.

Глюкокортикоидов:

• Подавляющее большинство эффектов, вызываемых глюкокортикоидами, является результатом начального связывания стероидов с цитоплазматическими рецепторами глюкокортикоидов с последующей транслокацией в ядро ​​и изменениями в транскрипции генов.Поскольку его эффекты являются результатом изменений в экспрессии генов, терапевтический ответ обычно требует нескольких часов для развития.

• От 10 до 20% экспрессируемых генов регулируются глюкокортикоидами (Chrousos, 2015).

• Метаболические эффекты (например, гипергликемия, изменения в отложении жира) глюкокортикоидов опосредуются в первую очередь активацией транскрипции .

• Противовоспалительные эффекты в значительной степени опосредованы ингибированием транскрипции (транс-репрессия), за некоторыми исключениями, включая повышенную регуляцию аннексина A1 (липокортин 1).

• Были идентифицированы быстрые негеномные эффекты глюкокортикоидов, но механизмы, ответственные за них, остаются плохо изученными.

Липоксигеназа / лейкотриеновый путь

EETs

• Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET) представляют собой эйкозаноиды, продуцируемые эпоксигеназой цитохрома P450.

• EET действуют как гормоны «ближнего действия» в сердечно-сосудистой системе и почках, где они вызывают расширение сосудов, вызывая активацию Са-активированных K-каналов (Smyth & FitzGerald, 2012; Wikipedia).

• Патофизиология и терапевтическое значение EETs менее изучены по сравнению с другими эйкозаноидами.

Список литературы

• Иган К., Фитцджеральд Г.А. (2006): Эйкозаноиды и эндотелий сосудов. Справочник Exp Pharmacol 176 (Часть 1): 189-211.

• Фитцджеральд Г.А. (2003): ЦОГ-2 и не только: подходы к ингибированию простагландинов при заболеваниях человека. Nat Rev Drug Discov 11: 879-890.

• Funk CD, Фитцджеральд GA (2007): Ингибиторы ЦОГ-2 и сердечно-сосудистый риск.Приглашенный обзор. J. Cardiovasc Pharmacol. 50: 470-479.

• Канаока Ю., Бойс Дж. А. (2014): Цистиниллейкотриены и их рецепторы; новые концепции. Allergy Asthma Immunol Res 6 (4): 288-295.

• Kawahara K, Hohjoh H et al (2015): Воспаление, вызванное простагландином E2: актуальность рецепторов простагландина E. Biochimica et Biophysica Acta 1851 (4): 414-421. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2014.07.008

• Смит Э.М., Фитцджеральд Г.А. (2012): Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и родственные соединения (глава 18).В: Фундаментальная и клиническая фармакология.