Форма выпуска лекарственных средств: 2. Лекарственная форма (форма выпуска) / КонсультантПлюс

Содержание

Форму выпуска лекарственных препаратов необходимо стандартизировать

В настоящее время российский фармацевтический рынок представляет собой райский уголок для недобросовестных отечественных и зарубежных производителей. О том, что удалось сделать, чтобы ввести рынок в цивилизованное русло, и что еще только предстоит предпринять, рассказывает начальник Управления контроля социальной сферы и торговли Федеральной антимонопольной службы Тимофей Нижегородцев.

Тимофей Нижегородцев

Критерии взаимозаменяемости

Прошедший год принес больше хороших новостей, чем плохих, считает Нижегородцев. Удалось ввести в практику выписку лекарственных препаратов по международным непатентованным наименованиям. Это была принципиальная позиция ФАС, подчеркивает он, и Минздрав поддержал ведомство. Использование в рецептах МНН стало первым шагом к демонополизации системы и к допуску к ней российских производителей.

Кроме того, Минздрав и Росздравнадзор начали работу по обеспечению доступа медицинских представителей к врачам, в том числе через организацию конференций, коучингов, тренингов.

Разногласия по вопросу взаимозаменяемости лекарственных препаратов, которые были между ведомствами, удалось снять.

В ближайшее время ФАС и Министерство здравоохранения намерены обратиться в Госдуму для обсуждения Федерального закона 61-ФЗ об обращении лекарственных средств — центрального документа, который обеспечивает и обуславливает функционирование фармацевтического рынка. Закон определяет критерии взаимозаменяемости, процедуру определения взаимозаменяемости, которая будет носить не заявительный, а обязательный характер. По заявлению участвующих в государственных торгах компаний, Минздрав должен будет рассмотреть вопрос о взаимозаменяемости, исходя из указанных в законе критериев.

Планируется, что Минздрав, Росздравнадзор, ФАС будут следить за тем, чтобы критерии выполнялись адекватно. Они включают в себя эквивалентность активного вещества, установление эквивалентности вспомогательного вещества, формы выпуска, дозировки, способа приема. Тимофей Нижегородцев подчеркнул, что речь идет именно об эквивалентности, а не идентичности.

«Когда мы спрашивали людей с академическими званиями о взаимозаменяемости двух лекарственных препаратов одной формы выпуска, одной дозировки и с одним и тем же активным веществом, они отвечали, что исследовали два образца, и в одном из них содержание цинка на 0,000000000016 больше, чем в другом образце, поэтому они неодинаковые. Какое это отношение вообще имеет к эффекту, к безопасности, как это влияет на профиль? Понятно, что у нас все неодинаковое в мире, поэтому вопрос эквивалентности, а не идентичности — важный вопрос», — сказал представитель ФАС.

Критерии эквивалентности будут рассматривать специалисты Минздрава, после чего выносить решение о взаимозаменяемости. Если компания будет не согласна с этим решением, она имеет возможность пожаловаться в Федеральную антимонопольную службу, где этот вопрос рассмотрят с привлечением независимых экспертов. Если и с этими результатами компания не будет согласна, то она может обратиться в суд для окончательного разбирательства.

«Построена сбалансированная система, которая включает возможности оспаривания, арбитражного рассмотрения данных выводов для того, чтобы компания, которая считает свои права нарушенными, могла их защитить», — добавил он.

Самый разнообразный рынок

Нередки случаи, когда по одному международному непатентованному наименованию препарата в России соответствует до 200 торговых наименований. Такого обилия торговых марок нет нигде в мире. Понятно, что фирмы-производители не стремятся афишировать взаимозаменяемость своих препаратов другими. Производители препаратов строят свою коммерческую историю по «принципу диклофенаков», когда каждый настаивает, что его препарат лучше, чем другие диклофенаки.

По словам Тимофея Витальевича, пришло время навести порядок с торговыми наименованиями, чем займется особое подразделение в Министерстве здравоохранения. На эту работу потребуется около 4 лет.

«Я надеюсь, за эти 4 года модель рынка у нас немножко поменяется, и появятся агрегированные группы взаимозаменяемых лекарственных препаратов. В них, естественно, попадут и российские производители, а поскольку российские производители выпускают, в основном, недорогие лекарственные препараты, они получат конкурентное преимущество и спрос на свои препараты как в рамках медицинской практики, так и в государственных закупках. Эта информация будет размещена и доступна для неопределенного круга лиц. Поэтому у людей появится возможность выбора тех или иных медицинских препаратов», — сообщил Нижегородцев.

Также Министерство здравоохранения планирует начать работу по стандартизации формы выпуска и дозировок лекарственных препаратов. Сейчас российский рынок – самый разнообразный в этом отношении: у нас зарегистрировано более 100 тыс. различных форм выпуска и дозировок лекарственных препаратов. Например, встречается такой разброс дозировок: 0,5 мг; 0,49 мг; 0,48 мг; 0,51 мг; 0,52 мг; 0,53 мг и т.д.

«Никаких клинических доказательств нет, – заметил начальник управления ФАС. – Необходимо прекращать весь этот балаган с дозировками и формами выпуска».

ФАС обсуждает с Минздравом вопрос об утверждении в рамках клинических протоколов и рекомендаций исчерпывающего перечня форм выпуска и дозировок, востребованных в медицинской практике. Если для лечения заболевания, например, требуется дозировка 0,50 мг, не должны регистрироваться лекарственные препараты с дозировками 0,49; 0,52 и т.д. В таком случае фирмы-производители должны принести регистрационное досье, где в рамках клинических исследований должно быть установлено, что именно 0,49 мг является клинически значимой дозировкой.

Форму выпуска лекарственных препаратов тоже необходимо стандартизировать, считает Тимофей Нижегородцев, чтобы одни и те же таблетки с одними и теми же клиническими последствиями, но различно называющимися оболочками, не создавали вокруг себя условно-монопольный рынок, а признавались взаимозаменяемыми в рамках клинической практики.

Проверочно-санкционная практика

Еще одна актуальная проблема – внедрение в России стандартов GМP. Согласно федерального закона 61-ФЗ, российские фармпроизводители с 1 января 2014 года должны были в полном объеме перейти на международные стандарты. Того же требовала и «дорожная карта» по развитию конкуренции в сфере здравоохранения.

Тимофей Нижегородцев подчеркнул, что Министерство промышленности и торговли, к сожалению, не справилось с этой работой. Например, вопросы, связанные с уполномоченным лицом, сейчас только начинают обсуждаться, хотя функции по осуществлению выдачи заключений о соответствии производителей лекарственных средств требованиям GMP перешли Минпромторгу еще с 1 января.

«Практика, связанная с проверками, получила какое-то двойственное развитие: требования GAP — часть лицензионных требований, следовательно, они являются обязательными, а Минпромторг почему-то считает это услугами и планирует предлагать эти услуги по выдаче определенных справок за некие суммы, что вообще недопустимо. Либо это добровольно, и тогда это услуги, либо обязательно, и тогда это государственная функция, предполагающая проверки, акты по итогам проверок и никаких дополнительных справок. Ни за какие деньги. Такова наша позиция», — подчеркнул спикер.

ФАС также не поддерживает перенос сроков перехода на мировые стандарты, так как ни в одной стране мира не удалось добиться единовременного соблюдения требований GMP всеми производителями. Необходимо начинать практику проверок и, основываясь на данных Росздравнадзора, в первую очередь проверять самые «темные углы».

«Мы считаем, что никакого переноса сроков быть не должно, – подчеркнул представитель ФАС. – Наивно говорить: «Давайте 3 года подождем, и все предприятия перейдут». Даже самые крупные предприятия, инвестирующие в эту деятельность огромные средства, и то в момент проверки могут не соответствовать требованиям GМP».

«И в течение 5 лет все производители лекарственных средств безо всякого Постановления либо перейдут на требования GМP, либо лицензия у них будет отозвана», — заключил он.

Автор: Светлана Белостоцкая

Источник: РИА АМИ

Отличие капсул от таблеток

Любой лекарственный препарат, попадая в человеческий организм, подвергается различным воздействиям. Это влияет на то, как скоро активное вещество начнет действовать, и какой эффект будет достигнут. Усвоение препарата также зависит от формы выпуска медикамента. Капсулы, пилюли, таблетки, суспензии — каждая из этих форм обладает своими особенностями, поэтому они не всегда могут быть взаимозаменяемыми. Так, например, болеутоляющие таблетки зачастую не дают того же результата, что и анальгетики-капсулы. Почему так разнится эффект и в чем заключаются основные отличия?

Таблетка — это твердая форма, получаемая формованием специальных масс или прессованием порошков и гранул, которые содержат лекарственные и вспомогательные вещества, необходимые для сохранения стабильности таблеток в течение срока годности и высвобождения активных веществ в соответствующих отделах ЖКТ. Нередко на таблетках можно увидеть поперечные линии — так называемые риски. Они нужны для удобства разделения таблетки на несколько частей, что может быть важно при различном режиме дозирования одного и того же лекарственного препарата. Попадая в желудок, таблетка сначала набухает, а затем растворяется, высвобождая действующие вещества. Дальнейшее действие средства зависит от локализации патологического процесса. Описанный процесс может длиться очень медленно, в то время как симптомы лишь усиливаются.

В связи с этим современные фармацевтические компании используют в производстве специальные компоненты, которые ускоряют растворение или делают поверхность таблетки водопоглощающей. А также препараты выпускаются в быстродействующей форме капсул.

Однако замедленное действие таблеток в некоторых случаях является преимуществом. Так, существуют таблетки-ретард — препараты с периодическим (пролонгированным) высвобождением активного вещества (одного или более) из запаса. Данная форма выпуска обеспечивает увеличение продолжительности действия лекарственного средства. Это, в свою очередь, дает возможность снизить частоту приема медикамента.

Таблетки также обладают рядом достоинств, а именно:

точность дозирования лекарственных веществ;

сохранность активных компонентов в спрессованном состоянии;

локализация действия в определенном месте ЖКТ;

сочетание лекарственных веществ, несовместимых по физико-химическим свойствам.

Латинское слово capsula («коробочка») обозначает несущую оболочку чего-либо. В медицине капсула — это дозированная лекарственная форма, которая производится из твердой или мягкой желатиновой оболочки и содержит одно или несколько активных действующих веществ (иногда также с добавлением вспомогательных компонентов).

Капсулы растворяются намного быстрее таблеток, что обеспечивает лучшую биодоступность препарата — немедленное высвобождение и растворение действующего вещества и попадание его в кровь. В случае с анальгетическими, противовоспалительными и жаропонижающими средствами это особенно важно, т.к. позволяет в кратчайшие сроки облегчить симптомы заболевания. Кроме того, капсулы бывают двух типов: одни сразу растворяются в кислой желудочной среде, а другие, являющиеся желудочно-резистентными (кишечно-растворимыми), проходят через желудок, не распадаясь. Одно из ключевых отличий капсул от таблеток заключается именно в этом (большинство капсул – кишечно-растворимые): если действовать надо быстро, использование таблетированной формы зачастую может оказаться оказывается малоэффективным.

Быстродействующие формы препаратов показали свою эффективность в различных клинических испытаниях. Например, было установлено, что при головной боли быстродействующий ибупрофен в дозировке 400 мг начинал действовать раньше парацетамола в обычной форме (1000 мг), а также имел более выраженный и пролонгированный анальгетический эффект.

С позиции пациента, капсулы обладают преимуществом перед таблетками еще и потому, что их гладкая, скользящая, не имеющая горького вкуса оболочка способствует более легкому проглатыванию.

Подведем итог? Таблетки — это твердая форма лекарственного средства; они создаются путем прессования действующих и вспомогательных веществ. Капсулы же являются быстрорастворимой формой и представляют собой оболочку с лекарственной субстанцией внутри. Они бывают мягкими и твердыми, желудочно-резистентными, с жидкой или сыпучей составляющей.

Отдельно следует отметить мягкие желатиновые капсулы с жидким центром. Жидкое содержимой содержит меньше вспомогательных компонентов по сравнении с сыпучей формой, а главное она быстрее растворяется и, следовательно, раньше начинает действовать.

Не забывайте, что принимать лекарственные средства нужно согласно инструкции по медицинскому применению, независимо от формы препарата. Будьте здоровы!

Источники:

Рождественский Д.А. Клиническая фармакология анальгетиков-антипиретиков: особенности современных лекарственных форм ибупрофена. Лечебное дело: научно-практический терапевтический журнал. 2015. № 5 (45). С. 17-20.

Packman B., Packman E., Doyle G. et al. Solubilized ibuprofen: evaluation of onset, relief, and safety of a novel formulation in the treatment of episodic tension-type headache // Headache. 2000. Vol. 40. P. 561–567.

Moore R.A., Derry S., Straube S. et al. Faster, higher, stronger? Evidence for formulation and efficacy for ibuprofen in acute pain // Pain. 2014. Vol. 155(1). P. 14–21.

Developing Solid Oral Dosage Forms : Pharmaceutical Theory & Practice : [англ.] / Yihong Qiu, Yisheng Chen, Geoff G.Z. Zhang, Lawrence Yu, Rao V. Mantri. — San Diego, CA : Elsevier, 2017. — 1176 p. — ISBN 978-0128024478.

Регистрация лекарственных препаратов ЕАЭС

В настоящее время в России вводится ускоренная процедура регистрации лекарственных препаратов направленных на лечение и борьбу с коронавирусной инфекцией COVID-19.

По заявлению регулятора прохождение всех инстанций для регистрации лекарственных средств по займёт 1 неделю.

Производителям будет дано право вносить изменения в инструкцию на лекарственный препарат без проведения исследований.

Планируется заменить лабораторные экспертизы на процедуру, которая действует в режиме гражданской обороны.

Большинство процессов ускоренной регистрации лекарств планируется проводить бесконтактно через электронный кабинет заявителя.

Процедура ускоренной регистрации лекарственных препаратов против коронавирускной инфекции COVID-19 В настоящее время не сформирована.

Схему ускоренной регистрации лекарственных препаратов мы опубликуем в ближайшее время.

Регулируется:

Постановление Правительства РФ от 3 апреля 2020 г. N 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов»

ГАРАНТ.РУ: http://www.garant.ru/hotlaw/federal/1344231/#ixzz6JapJ883q

На сегодняшний день в России действует два разных подхода к регистрации лекарственных препаратов:

Национальный стандарт в соответствии с Федеральным Законом №61. Возможно подать досье до 31 декабря 2020 г.

Регистрация лекарственного препарата в рамках законодательства Евразийского Экономического Союза.

— Децентрализованная – с одновременным рассмотрением материалов досье всеми государствами-членами ЕАЭС;
— Централизованная – взаимное признание с последовательным рассмотрением материалов досье каждым из государств.

Для первичного ознакомления с проектом по регистрации лекарства в России нам требуется изучить:

Наименование лекарственного препарата (международное непатентованное или химическое и торговое наименование)

Состав лекарственного препарата

Лекарственная форма, дозировка, способы введения и применения

Описание фармакологических и фармакодинамических или иммунобиологических свойств препарата, область применения, форма выпуска

В каких странах получено регистрационное удостоверение (Marketing Authorisation)

Схема регистрации лекарственного препарата в референтном государстве

Основные нововведения при регистрации лекарств в рамках процедуры ЕАЭС:

Необходимость проведения аудита GMP стандарта площадки производителя. (подробнее)

Возможность признания клинических исследований, проведённых производителем до 2016 года в странах ICH (Евросоюз, США и Япония) + Швейцария, Канада, Австралия и др. Всего порядка 35 государств.

Срок регистрации лекарственного препарата 7-9 месяцев.

Все досье на ЛС, которые зарегистрированы по национальным правилам, должны быть приведены в соответствие с законодательством ЕАЭС и поданы для получения нового РУ, действительного на всей территории ЕАЭС до 31 декабря 2025 г.

Каждый проект вывода на рынок лекарственного препарата рассматривается индивидуально.

Последовательность шагов для регистрации лекарственного препарата в Рамках ЕАЭС:

Заключение соглашения о неразглашении конфиденциальной информации и предоставление заказчиком документов для формирования коммерческого предложения.

Анализ / формирование Модуль 2 CTD досье. 1-3 месяца

Подготовка плана проведения мероприятий, расчет стоимости и сроков. 2 недели.

Получение разрешения на клинические исследования. 2 недели

Ввоз образцов. 2 недели.

Проведение доклинических и клинических исследований (При необходимости) 1-3 года.

Одновременно с исследованиями организация выездного аудита GMP стандарта на площадках производителя. 7 месяцев — 1 год.

Подача регистрационного досье в Минздрав с результатами исследований и сертификатом GMP. Проведение исследований в рамках регистрации лекарственного препарата. 7-9 месяцев.

Принятие решения о включении лекарственного препарата в Государственный реестр лекарственных средств. Выдача свидетельства о государственной регистрации препарата. 1 месяц.

Заявитель самостоятельно выбирает референтное государство и процедуру регистрации лекарства.

До 31.12.2020 г фармацевтические компании смогут выбрать по каким правилам – национальным или единым – будет проходить регистрация ЛП;

В ЕАЭС будут существовать две процедуры регистрации лекарственных средств:

С 01.01.2021 года подать новые ЛС на регистрацию можно будет только по Правилам ЕАЭС (Решение № 78 от 03 ноября 2016 г «О Правилах регистрации и экспертизы ЛС для медицинского применения»):

ЛС может быть зарегистрировано в разных странах Союза, и в зависимости от этого сможет обращаться только в тех странах, где регистрация подтверждена;
Процедура актуализации ранее зарегистрированных лекарств (действует до 31.12.2025)

В России регуляторные функции в фармацевтической сфере исполняются разными государственными ведомствами:

Регистрация препаратов – Минздрав

Исследования при регистрации лекарственного препарата — ФГБУ ИМЦ «Экспертиза»

Лицензирование производства и инспектирование по GMP – Минпромторг

Надзор за качеством на рынке, регистрация медицинских изделий (лабораторная служба) – Росздравнадзор

Мы предоставляем услуги по подтверждению регистрации лекарственных средств в странах ЕАЭС.

Наша партнерская сеть: Белоруссия, Казахстан, Узбекистан, Киргизия, Молдавия, Армения, Грузия.

вариации на тему закона » Медвестник

ЖНВЛП плюс не ЖНВЛП

Как мы не раз указывали ранее, в практике могут встречаться прямо противоположные толкования в отношении фактически схожих обстоятельств. Решения, принятые в марте-апреле 2019 г., не стали исключением.

Так, Решение Архангельского УФАС от 5 апреля 2019 г. по делу № 59оз-19 описывает следующую ситуацию. Согласно извещению о закупке, заказчику требовался лекарственный препарат с МНН абиратерон, включенный в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Согласно протоколу рассмотрения заявок на участие в электронном аукционе, все участники были допущены к закупке. Однако в антимонопольный орган была подана жалоба на то, что один из участников был неправомерно допущен к аукциону, так как к поставке предлагал лекарственный препарат с МНН абиратерон в лекарственной форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг», который отсутствует в Перечне ЖНВЛП.

Комиссия УФАС установила, что в Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) в рамках МНН абиратерон представлены препараты с формой выпуска: «таблетки» и «таблетки, покрытые пленочной оболочкой». При этом в Перечень ЖНВЛП включен лекарственный препарат с МНН абиратерон только с формой выпуска «таблетки».

Представитель уполномоченного органа пояснил, что «таблетки» и «таблетки, покрытые пленочной оболочкой» являются одной формой выпуска «таблетки». Такой подход стал основанием для допуска соответствующей заявки к участию в аукционе. Кроме того, уполномоченный орган отметил, что заказчик в заявке не указал, что ему требуются именно «таблетки», а «таблетки, покрытые пленочной оболочкой» не подходят.

Заказчик в свою очередь пояснил, что при направлении заявки на закупку лекарственного препарата с МНН абиратерон, он руководствовался своей потребностью. Ему был необходим препарат с формой выпуска «таблетки», который входит в Перечень ЖНВЛП. Несмотря на похожие формы выпуска, взаимодействие с организмом человека у этих ЛП различается: таблетки начинают рассасываться уже в ротовой полости, а таблетки, покрытые пленочной оболочкой, – только в кишечнике или желудке. Следовательно, отличается время начала действия лекарственного средства.

На основании изложенного антимонопольный орган заключил, что спорная заявка не соответствовала требованиям документации об аукционе, так как вместо ЛП в форме «таблетки 250 мг» участник закупки предложил «таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг». Таким образом, УФАС признало, что уполномоченный орган, допустив соответствующую заявку, нарушил п.2 ч.4 ст.67 закона № 44-ФЗ.

Противоположное толкование можно увидеть в Решении Мордовского УФАС от 3 апреля 2019 г. по делу № 013/06/67-189/2019. В антимонопольный орган была подана аналогичная жалоба на неправомерные, по мнению заявителя, допуск участника, предложившего препарат с МНН абиратерон в форме выпуска «таблетки, покрытые пленочной оболочкой» к закупке, и признание данного участника победителем. В качестве довода жалобы заявитель указал, что предложенный победителем аукциона лекарственный препарат с МНН абиратерон, не включенный в Перечень ЖНВЛП и не имеющий зарегистрированной цены, не отвечает потребностям заказчика, указанным в документации об аукционе.

При этом, согласно пояснениям заказчика, требования относительно закупаемого ЛП с МНН абиратерон были сформированы в соответствии с потребностью для льготного обеспечения граждан и с учетом необходимости эффективного использования бюджетных средств. Заказчик указал, что форма извещения, формируемая в ЕИС, включает сведения о наличии или отсутствии лекарственного препарата в Перечне ЖНВЛП: при формировании извещения в ЕИС необходимо выбрать вышеуказанную информацию, иначе опубликовать закупку будет невозможно.

Антимонопольный орган установил, что, согласно данным ГРЛС, лекарственный препарат в форме «таблетки, покрытые пленочной оболочкой» признан взаимозаменяемым с референтным лекарственным препаратом в форме «таблетки». Таким образом, по мнению УФАС, разница данных препаратов заключается только в лекарственной форме. При этом оба препарата помогают достичь одинакового терапевтического эффекта.

Антимонопольный орган также отметил, что «конкуренция при осуществлении закупок должна быть основана на соблюдении принципа добросовестной ценовой и неценовой конкуренции между участниками закупок в целях выявления лучших условий поставок товаров, выполнения работ, оказания услуг». В связи с этим УФАС отметило, что в ходе конкурентной борьбы, отсутствие зарегистрированной предельной отпускной цены на ЛП с МНН абиратерон, не включенный в Перечень ЖНВЛП, не воспрепятствовало участнику снизить цену и предложить ее ниже, чем у заявителя жалобы, предложившего в составе заявки препарат, включенный в Перечень ЖНВЛП. Таким образом, с учетом установленной взаимозаменяемости соответствующих ЛП (не включенного в Перечень ЖНВЛП и включенного в него), антимонопольный орган не выявил в действиях заказчика нарушения требований закона № 44-ФЗ.

Преференции для субстанции

Практика в отношении применения обновленной системы преференций продолжает формироваться. При этом Решение Новгородского УФАС от 15 апреля 2019 г. по делу № 053/06/69-120/2019 демонстрирует, к чему приводит формальный подход к оценке документов, необходимых для применения преференции для лекарственных препаратов полного цикла. Согласно данному решению, на действия аукционной комиссии заказчика при проведении закупки лекарственного препарата с МНН паклитаксел была подана жалоба на то, что аукционная комиссия неправомерно выбрала победителя аукциона и необоснованно применила преференцию, предусмотренную приказом Минфина России № 126н («Об условиях допуска товаров, происходящих из иностранного государства или группы иностранных государств, для целей осуществления закупок товаров для обеспечения государственных и муниципальных нужд»), поскольку победитель аукциона, как и все участники, допущенные к закупке, не представил в составе своей заявки документы, подтверждающие производство полного цикла на территории ЕАЭС.

Антимонопольный орган установил, что победитель аукциона в составе заявки представил, в том числе следующие документы: регистрационное удостоверение ЛП, сертификат о происхождении товара по форме СТ-1, документ, содержащий сведения о стадиях технологического процесса производства лекарственного средства, осуществляемых на территории ЕАЭС (далее – Сертификат СП). На основании последнего аукционная комиссия сделала вывод о соответствии заявки требованиям подп.1.4 п.1 приказа Минфина № 126н, а именно о том, что заявка содержала предложение о поставке лекарственного препарата, все стадии производства которого, в том числе синтез молекулы действующего вещества, осуществлялись на территории ЕАЭС. В результате данный участник был признан победителем рассматриваемого аукциона.

УФАС проанализировало сведения, содержащиеся в представленном победителем закупки Сертификате СП, и установило, что раздел 2 сертификата содержал сведения о локализованных стадиях производства. При этом в Сертификате СП перед разделом 2 содержалась оговорка следующего содержания: «Если локализовано производство со стадии фармацевтической субстанции – продолжить с раздела 2.А, если со стадии готового лекарственного средства – пропустить раздел 2.А и продолжить с раздела 2.Б». При этом антимонопольный орган выявил, что раздел 2 Сертификата СП, представленного в составе заявки победителем аукциона, был заполнен только с раздела 2.Б. Во всех графах раздела 2.А указанного сертификата были проставлены знаки «прочерк». Кроме того, УФАС проанализировало сведения, содержащиеся в ГРЛС, и установило, что производство соответствующей фармсубстанции осуществлялось на территории Китая.

Таким образом, антимонопольный орган заключил, что заявка участника, признанного победителем аукциона, не содержала предложения о поставке ЛП, все стадии производства которого осуществляются на территориях государств – членов ЕАЭС. Учитывая изложенное, решение аукционной комиссии о предоставлении данному участнику преференции и признании его победителем рассматриваемого электронного аукциона было признано неправомерным. В связи с этим УФАС заключило, что в действиях аукционной комиссии содержалось нарушение п.3 ч.6 ст.69 закона № 44-ФЗ, выразившееся в нарушении порядка отбора участников закупки.

И снова про эквивалентность форм

Вопросы установления эквивалентности лекарственных форм на практике остаются одними из наиболее сложных и противоречивых. Так, Решение Карельского УФАС от 1 апреля 2019 г. по делу № 010/06/105-152/2019 описывает следующий подход правоприменителя. При проведении закупки лекарственного препарата с МНН месалазин заказчик установил требование о поставке препарата в форме «гранулы кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением». При этом заявка, в которой предлагался к поставке препарат в форме «таблетки пролонгированного действия», была признана несоответствующей требованиям аукционной документации. Посчитав отклонение заявки неправомерным, участник аукциона обратился с жалобой в антимонопольный орган.

Изучив инструкции по применению соответствующих ЛП, УФАС заключило, что требуемый заказчику препарат с МНН месалазин в лекарственной форме «гранулы кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением» и предложенный заявителем жалобы препарат в лекарственной форме «таблетки пролонгированного действия» являлись эквивалентными, имеющими одинаковый терапевтический эффект при отсутствии клинически значимых различий.

Заказчик пояснил, что закупка препарата в лекарственной форме «гранулы кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением» была обусловлена его потребностью, при этом «таблетки пролонгированного действия» не являлись эквивалентом «гранул кишечнорастворимых с пролонгированным высвобождением». Однако УФАС отметило, что доказательств в пользу указанного довода представители заказчика не представили, равно как и подтверждения, что применение ЛП только в форме «кишечнорастворимых гранул с пролонгированным высвобождением» являлось единственным безальтернативным способом приема пациентами препарата с МНН месалазин. Таким образом, действия комиссии заказчика, принявшей решение об отклонении соответствующей заявки, были признаны нарушением ч.5 ст.67 закона № 44-ФЗ.

По правилам русского языка

Решение Новгородского УФАС от 10 апреля 2019 г. по делу № 053/06/33-110/2019 содержит описание следующей ситуации. Согласно техническому заданию при проведении закупки лекарственного препарата с МНН эноксапарин натрия заказчиком была установлена следующая характеристика поставляемого товара: количество товара и его форма выпуска «7000 шприц/ампула». В приложении к аукционной документации заказчиком было указана возможность поставки лекарственного препарата в форме выпуска «ампула» при условии поставки соответствующего количества шприцев. При этом аукционная комиссия признала несоответствующей требованиям аукциона заявку участника, в которой была указана форма выпуска «ампула» без дополнительной поставки шприцев, соответствующих объему вводимого ЛП и необходимому количеству ампул (7000 шт.). Посчитав отклонение заявки неправомерным, участник закупки обратился в антимонопольный орган с жалобой.

Проанализировав положения аукционной документации, УФАС заключило, что действительной потребностью заказчика была поставка ЛП в форме выпуска «преднаполненный шприц» либо в форме выпуска «ампула», но при условии поставки шприцев, соответствующих объему вводимого лекарственного препарата и количеству ампул. В связи с этим антимонопольный орган согласился с позицией аукционной комиссии о несоответствии заявки участника закупки требованиям аукционной документации и признал жалобу необоснованной.

Вместе с тем было отмечено, что требование заказчика к форме выпуска ЛП в виде «7000 шприц/ампула» по правилам русского языка могло быть (и было применительно к подателю жалобы) истолковано как необходимость указать в заявке конкретную форму выпуска лекарственного препарата: «шприц» или «ампула». При этом аукционная документация не содержала указаний для участников закупки в отношении использования в заявке пунктуационного знака «/» (в отличие от слов «не менее», «не более», «не хуже» и т.д., в отношении которых было прямо указано на недопустимость их использования при указании в заявке конкретных показателей товара). УФАС пришло к выводу, что, руководствуясь именно вышеуказанной трактовкой и пониманием положений технического задания, заявитель оформил заявку на участие в закупке. При этом участник закупки не имел возможности прийти к однозначному выводу о том, каким конкретно способом ему нужно было указать форму выпуска лекарственного препарата.

УФАС пришло к выводу, что в результате данное упущение при описании объекта рассматриваемой закупки привело к отклонению заявки участника, чье понимание положений технического задания не совпало с трактовкой аукционной комиссии. Кроме того, по мнению УФАС, данные обстоятельства могли ввести в заблуждение и других участников закупки при принятии ими решения об участии в ней. В связи с этим антимонопольный орган выявил в действиях заказчика нарушения п.1 ч.1 ст. 33 и п.1 ч.1 ст.64 закона № 44-ФЗ, выразившиеся в несоблюдении правил описания объекта закупки и установлении значений показателей закупаемого товара, несоответствующих потребностям заказчика.

***

Если оценивать текущий вектор развития правоприменительной практики, можно констатировать, что основные тенденции относительно стабильны. Тем не менее расслоение практики хорошо видно при оценке вопросов эквивалентности, а также при применении преференций для препаратов полного цикла. В первом случае вопрос является комплексным и тесно связан с порядком определения взаимозаменяемости. В связи с этим противоречивые толкования по вопросам определения эквивалентности могут сохраняться еще длительное время. Во втором случае речь идет о пока формирующейся практике применения преференций для локальных производителей фармацевтических субстанций. И здесь вопрос стабилизации практики – это вопрос выработки единообразных подходов к толкованию положений приказа Минфина № 126н. В связи с этим традиционно рекомендуем отслеживать основные тренды и новые подходы к интерпретации действующих норм.

Производство | ОАО «Авексима»

ОАО «Авексима»

Компания является крупнейшим производителем активных фармацевтических субстанций в России. Производственная мощность этого направления составляет порядка 450 тонн в год.

Ассортимент готовой продукции, выпускаемой компанией «Авексима», представлен лекарственными препаратами различных фармакотерапевтических групп, включая препараты для лечения гинекологических, урологических, сердечно-сосудистых, неврологических заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, а также противомикробные, противопростудные лекарственные средства, витамины и анальгетики. Суммарная производственная мощность этого направления составляет более 1,5 млрд упаковок готовой продукции в год.

Производство локализовано на трёх современных заводах-производителях лекарственных средств, которые соответствуют требованиям правил надлежащей производственной практики GMP и международному стандарту качества ISO 9001.

ООО «Авексима Сибирь»

Формы выпуска лекарственных средств: таблетки, таблетки покрытые оболочкой, твёрдые желатиновые капсулы, растворы для инфузий порошки в саше и в банках полимерных, растворы для инъекций в ампулах, суппозитории, гели, мази, кремы, фармацевтические субстанции, получаемые методом химического синтеза, фармацевтические субстанции, получаемые методом выделения их химического сырья.

Местонахождение: Кемеровская область, г. Анжеро-Судженск

Площадь производственных и складских помещений: 8 200 м²

Количество сотрудников: более 450 высококвалифицированных сотрудников

Лицензии и сертификаты предприятия:

Заключение Министерства промышленности и торговли Российской Федерации «О соответствии производителя лекарственных средств для медицинского применения требованиям Правил надлежащей производственной практики (GMP)» № GMP-0096-000322/18 от 30.10.2018 г.
Лицензия Министерства промышленности и торговли Российской Федерации на осуществление производства лекарственных средств № 00021-ЛС от 29.05.2018

ОАО «Ирбитский Химико-Фармацевтический завод»

Формы выпуска лекарственных средств: таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твёрдые желатиновые капсулы, шипучие таблетки, фармацевтические субстанции, получаемые методом химического синтеза, фармацевтические субстанции, получаемые методом выделения их химического сырья.

Местонахождение: Свердловская область, г. Ирбит

Площадь производственных и складских помещений: 21 500 м²

Количество сотрудников: более 870 высококвалифицированных сотрудников

Лицензии и сертификаты предприятия:

Заключение Министерства промышленности и торговли Российской Федерации «О соответствии производителя лекарственных средств для медицинского применения требованиям Правил надлежащей производственной практики (GMP)» № GMP 0058-000348/19 и № GMP 0058-000343/19.
Лицензия Министерства промышленности и торговли Российской Федерации на осуществление производства лекарственных средств № 12653-ЛС-П от 18.10.2013

ООО «Иммафарма»

Формы выпуска лекарственных средств: лиофилизаты, растворы для инъекций, стерильные растворы для наружного применения, активные фармацевтические субстанции из растительного сырья, фармацевтические субстанции, получаемые методом химического синтеза.

Местонахождение: Москва

Производственная площадь: 500 м²

Складская площадь: 100 м²

Количество сотрудников: более 50 высококвалифицированных сотрудников

Сертификаты предприятия: Лицензия Министерства промышленности и торговли Российской Федерации на деятельность по производству лекарственных средств № 11562-ЛС-П от 11.04.2012

Амиксин: инструкция по применению

Торговое название препарата: Амиксин®

Международное непатентованное название: Тилорон

Химическое название: дигидрохлорид 2,7-бис-[2(диэтиламино)-этокси]-флуорен-9-она

Лекарственная форма препарата: таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Описание

Состав на одну таблетку

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Срок годности

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

Наименование и адрес производителя/организация, принимающая претензии потребителей

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые. На изломе оранжевого цвета, допускаются незначительные вкрапления оранжевого и белого цвета.

Состав на одну таблетку

Тилорон — 60 мг или 125 мг.

Вспомогательные вещества:
ядро: крахмал картофельный – 25,500 мг или 46,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 60,000 мг или 120,000 мг, повидон-К30 (коллидон 30) – 1,500 мг или 3,000 мг, кальция стеарат – 1,500 мг или 3,000 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) – 1,500 мг или 3,000 мг;
оболочка: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) – 3,4050 мг или 6,8100 мг, титана диоксид – 1,7815 мг или 3,5630 мг, макрогол-4000 (полиэтиленгликоль-4000) – 0,4565 мг или 0,9130 мг, полисорбат-80 (твин-80) – 0,0570 мг или 0,1140 мг, краситель хинолиновый желтый (Е 104) – 0,1235 мг или 0,2470 мг, краситель «солнечный закат» желтый (Е 110) – 0,1765 мг или 0,3530 мг.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное иммуностимулирующее средство – индуктор образования интерферонов.

Код АТХ: J05АХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.
Низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона, стимулирующий образование в организме интерферонов всех типов (альфа, бета, гамма и лямбда). Основными продуцентами интерферона в ответ на введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. После приема препарата внутрь максимум продукции интерферона определяется в последовательности кишечник – печень – кровь через 4–24 ч. Амиксин® обладает иммуномодулирующим и противовирусным эффектом. В лейкоцитах человека он индуцирует синтез интерферона. Также он стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношения T-супрессоров и T-хелперов. Препарат эффективен против различных вирусных инфекций, в том числе вирусов гриппа, других острых респираторных вирусных инфекций, вирусов гепатита и герпес-вирусов. Механизм антивирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов.

Фармакокинетика.
После приема внутрь препарат Амиксин® быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность – 60 %. Около 80 % препарата связывается с белками плазмы. Выводится препарат практически в неизмененном виде через кишечник (70 %) и через почки (9 %). Период полувыведения (T1/2) – 48 часов. Препарат не подвергается биотрансформации и не накапливается в организме.

Показания к применению

В составе комплексной терапии

У детей от 7 до 18 лет:
— для лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций(ОРВИ).

У взрослых (старше 18 лет):
— лечение гриппа и других ОРВИ;
— лечение герпетической инфекции

Профилактика гриппа и других ОРВИ у взрослых:
— в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тилорону или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 7 лет (для дозировки 60мг), детский возраст до 18 лет (для дозировки 125мг).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение Амиксина® при беременности противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Амиксин® принимают внутрь после еды.

Для детей от 7 до 18 лет:При неосложненных формах гриппа и других ОРВИ — по 60 мг 1 раз в день на 1-й, 2-й и
4-й день от начала лечения. Курсовая доза — 180 мг (3 таблетки).

Для взрослых (старше 18 лет). Для лечения гриппа и других ОРВИ – по 125 мг в сутки первые 2 дня лечения, затем по 125 мг через 48 часов. Курсовая доза Амиксина® – 750 мг (6 таблеток).

Для профилактики гриппа и других ОРВИ – по 125 мг 1 раз в неделю в течение 6 недель. На курс — 750 мг (6 таблеток).

Для лечения герпетической, цитомегаловирусной инфекции – первые двое суток по 125 мг, затем через 48 часов по 125 мг. Курсовая доза – 1,25–2,5 г (10–20 таблеток).

При лечении гриппа и других ОРВИ в случае сохранения симптомов заболевания более 4-х дней следует проконсультироваться у врача

Побочное действие

Возможны аллергические реакции, диспепсические явления, кратковременный озноб.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Случаи передозировки Амиксина® не известны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместим с антибиотиками и лекарственными средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных заболеваний. Клинически значимого взаимодействия Амиксина® с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных заболеваний не выявлено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат не оказывает отрицательного влияния на способность к управлению транспортными средствами и занятиям другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг, 125 мг. По 6 или 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 6, 10 или 20 таблеток в полимерной банке. 1 или 2 контурные ячейковые упаковки или 1 полимерная банка вместе с инструкцией к Амиксину в пачке из картона.

Срок годности

3 года. Не применять Амиксин® по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C. Хранить Амиксин® в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Наименование и адрес производителя/организация, принимающая претензии потребителей:

При производстве на ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм»:
ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм», 634009, Россия, г. Томск, пр. Ленина, д. 211, тел./факс. (3822) 40-28-56, www.pharmstd.ru

Как получить льготные лекарства в Подмосковье

Лица, страдающие определенными заболеваниями, а также ряд льготных категорий граждан имеют право на получение необходимых им лекарств бесплатно или с 50-процентной скидкой. Соответствующие категории граждан, а также перечень заболеваний, дающих право на получение льготных лекарств, содержатся в постановлении Правительства РФ от 30 июля 1994 года № 890. Лекарства, которые можно получить бесплатно или со скидкой, включены в два ежегодно утверждаемых списка – федеральный и региональный.

Какие сервисы сферы здравоохранения доступны через портал госуслуг Московской области>>

Кто имеет право на льготные лекарства

Лекарства на полках в аптеке

Источник:
©, pixabay.com

Бесплатно получить лекарства могут:

участники и инвалиды гражданской и Великой Отечественной войн, а также приравненные к ним категории граждан;
инвалиды I, II группы, дети-инвалиды в возрасте до 18 лет;
граждане, подвергшиеся воздействию радиации вследствие чернобыльской катастрофы, и приравненные к ним;
дети в возрасте до 3 лет, дети из многодетных семей до 6 лет;
Герои Советского Союза, Российской Федерации, полные кавалеры ордена Славы;
лица, страдающие бронхиальной астмой, сахарным диабетом, онкологией, СПИДом и рядом других заболеваний (полный список — в приложении № 1 к постановлению Правительства РФ № 890).

Право на скидку в 50% имеют:

пенсионеры, получающие пенсию по старости, инвалидности или по случаю потери кормильца в минимальном размере;
работающие инвалиды II группы, инвалиды III группы, признанные в установленном порядке безработными;
граждане, принимавшие участие в работах по ликвидации последствий чернобыльской катастрофы в пределах зоны отчуждения или занятые в этот период на эксплуатации или других работах на Чернобыльской АЭС;
репрессированные граждане;
работники тыла (подробный список – в приложении № 2 к постановлению Правительства РФ № 890).

Мероприятия проекта «Долголетие в Подмосковье»: конкурс бабушек года и битва шахматистов>>

Где можно получить рецепт на льготные лекарства

Таблетки

Источник:
©, pixabay.com

Рецепты на льготные лекарства выписывают врачи поликлиник Московской области, в сельской местности это могут делать фельдшеры. Льготные рецепты на лекарства, включенные в перечень, пациенту выписывает лечащий врач только после осмотра, специфические лекарственные средства назначаются профильными специалистами.

На одном рецепте выписывается одно лекарственное средство (название лекарства – на латинском языке, также должна быть указана форма выпуска и необходимая дозировка). Льготные лекарства выписываются на месячный курс лечения, в отдельных случаях возможна выписка средства на более длительный срок.

Рецепт на льготные лекарства действителен в течение 30 дней, есть ряд исключений для наркотических и психотропных веществ – срок действия рецепта на них меньше и зависит от препарата.

Как оформить пенсию по потере кормильца в Подмосковье>>

Документы для оформления льготного рецепта

В поликлинику необходимо представить следующие документы:

паспорт гражданина Российской Федерации;
полис обязательного медицинского страхования;
подтверждение права на льготу, позволяющую получать лекарства бесплатно или со скидкой.

Социальное такси в Подмосковье: сколько стоит и кто может воспользоваться>>

Где можно получить льготные лекарства

Источник:
Министерство здравоохранения Московской области

Обеспечение жителей Московской области лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения осуществляется аптечными учреждениями, включенными в перечень, утвержденный Министерством здравоохранения Московской области. На портале государственных и муниципальных услуг Московской области есть сервис по поиску льготных лекарств в аптеках Подмосковья. Необходимо ввести номер рецепта.

После этого откроется карта, на которой будут показаны места в Подмосковье, где можно получить нужное лекарство.

Какие льготники имеют право на бесплатный проезд в Подмосковье>>

Контролируемое высвобождение лекарств — обзор

12.2.3 Системы доставки лекарств на основе полимеров

Полимеры, применяемые для контролируемого высвобождения лекарств, часто называют лечебными полимерами. Основная цель применения полимеров для систем доставки лекарств — контролируемое высвобождение лекарств. В этих случаях лекарственные средства удерживаются или смешиваются в полимерных матрицах (Vilar et al., 2012).

Эти системы обладают следующими преимуществами по сравнению с другими методами доставки: (1) возможность поддержания уровней лекарственного средства в плазме в оптимальном терапевтическом диапазоне, (2) возможность устранения или уменьшения повреждающих побочных эффектов от системной доставки лекарственного средства посредством местного введение из системы с контролируемым высвобождением, (3) применение лекарств может быть улучшено и облегчено в органах, которые не находятся под хорошим медицинским наблюдением, (4) введение лекарств с коротким периодом полураспада внутри организма, вероятно, серьезно облегчается, (5 ) стабильные малые дозы лекарства могут быть менее болезненными по сравнению с несколькими большими дозами для пациентов, (6) улучшение удовлетворенности пациентов и (7) применение систем доставки лекарств может привести к относительно более дешевым продуктам и меньшим отходам лекарств (Паолино и др. ., 2006; Кост, Лангер, 2012).

Что касается новаторской задачи контролируемой доставки лекарств, было показано, что когда лекарство помещается внутрь или прикрепляется к полимеру или липиду, безопасность и влияние лекарства, вероятно, значительно изменяются, и возможны новые методы лечения (Фарохзад и Лангер , 2009). Это может происходить по нескольким причинам, таким как изменение биораспределения или повышение растворимости агента (Langer, 1990). При прикреплении к полимеру происходит увеличение эффективного размера активного агента, изменение его коэффициента диффузии внутри тела.Полимеры также могут быть присоединены для изменения иммуногенного ответа хозяина, придавая ему «скрытность» свойств, сводя к минимуму распознавание лекарства фагоцитами или лейкоцитами (Bazile et al., 1995). Полимеры также можно использовать для увеличения растворения слаборастворимых лекарств. Чтобы полимерные конъюгаты были эффективными, конъюгат полимер-лекарственное средство должен быть связан с использованием надежного линкера, который может разлагаться в организме либо посредством гидролиза, либо посредством специфической ферментативной деградации в целевом сайте.Это важно, поскольку во многих случаях лекарство не может всасываться в клетки с носителем для доставки (Saltzman and Olbricht, 2002).

Инкапсуляция или конъюгация лекарств с полимерами позволяет рассчитать скорость высвобождения этого лекарства из полимерной матрицы в зависимости от физических свойств как лекарства, так и полимера. А также системы доставки лекарств на основе полимеров могут обеспечивать контролируемое и / или непрерывное высвобождение лекарства, которое отличается от характеристик «голых» агентов.

Если будет применяться полимерный носитель, следующим шагом должно быть создание полимерной структуры, обеспечивающей доступ к благоприятным условиям для высвобождения. Эти элементы можно разделить на следующие категории: (1) неразрушающие полимерные матрицы и (2) биосовместимые и биоразлагаемые полимерные материалы. Первый тип полимерного материала — это в основном силиконовые эластомеры. Эти системы готовы путем гомогенного диспергирования частиц лекарства по всей матрице (Danckwerts, 2000). Процесс высвобождения лекарственного средства происходит либо путем диффузии лекарственного средства из матрицы на основе полимера, либо путем выщелачивания, либо путем интеграции обоих методов (Hall, 1986).Учитывая характеристики лекарственного средства и требуемое количество высвобождения, матрица может быть образована либо из липофильного, либо из гидрофильного полимера. Тем не менее, трудно получить фиксированную скорость высвобождения лекарственного средства с неразлагаемыми полимерами (Paolino et al., 2006).

Биоразлагаемые полимерные системы конструируются путем физического улавливания частиц лекарства внутри матриц или микросфер. Эти полимеры растворяются в организме после инъекции и высвобождения лекарства. Образцами биосовместимых и биоразлагаемых полимеров являются поли ( p -карбоксифеноксипропан- co -себациновая кислота) (PCPP-SA) и поли (лактид- co -гликолид) (PLGA) (Fung and Saltzman, 1997).Период полувыведения терапевтических агентов, вводимых с помощью систем доставки микросфер, намного больше по сравнению со свободным введением лекарства. Эти полимеры также изучаются для лечения опухолей головного мозга (Gutman et al., 2000) и переноса белков и других макромолекул (Raiche and Puleo, 2003).

Следовательно, лучше, чтобы полимерная структура была (1) биоразлагаемой, когда химические связи, образующие полимерную структуру, могут разрушаться; (2) разборный и его фрагменты растворимы, но его химические связи не могут разорваться; и (3) неразборными, то есть, если химические связи не разрушаются, они, по крайней мере, не разбираются и, таким образом, остаются неповрежденными в теле.В случаях 1 и 2 можно использовать полимеры микроскопических размеров. Однако в случае полимерных структур, которые не поддаются биологическому разложению или разборке, для удаления почек должны применяться наноразмерные полимеры.

Серьезным аспектом этих полимеров является механизм их удаления из организма. Вероятно, они удаляются непосредственно из почек (почечный клиренс) или через биоразлагаемость; они превращаются в более мелкие молекулы, а затем выводятся из организма (метаболический клиренс). Передача через почечную клубочковую мембрану ограничена материалами с молекулярной массой менее 50 кДа, хотя это значение молекулярной массы различно для разных химических структур.

При разработке биоразлагаемых полимеров еще одним фактором, который следует учитывать, являются их химические свойства, включая степень гидрофобности и ковалентные связи между мономерами, поскольку скорость и условия разложения, а, следовательно, и количество и место высвобождения лекарственного средства могут регулироваться в зависимости от химических свойств и структуры используемого полимера. Если используемый полимер не является биоразлагаемым, лекарство может быть связано с полимером ковалентной связью и высвобождать лекарство в различных условиях, таких как кислая среда или с помощью различных ферментов.Кроме того, молекулы-мишени могут быть связаны с поверхностью полимера ковалентной связью, чтобы направлять носитель к месту действия (Vilar et al., 2012). В других случаях сшитые водорастворимые полимеры могут применяться в качестве матриц. Затем высвобождение направлено за счет набухания полимерной матрицы после воздействия воды.

Еще одно решение, которому следует следовать, — это применение интеллектуальных полимеров. Это полимеры, которые высвобождают лекарства, когда они стимулируются изменениями в структуре и системах, которые чувствительны к ферментативной деградации или гидролитическому разложению, величине pH, магнитных полей, ультразвука, электрических полей, температуры, света и механического моделирования (Paolino et al. al., 2006). Соответственно, препарат доставляется в нужное время и в нужное место. Таким образом, эти новые составы требуют изменения профиля лекарственного средства и устойчивости лекарственного средства, подтверждения его точной концентрации, достижения максимальной биосовместимости, устранения вредных побочных эффектов, достижения устойчивости лекарственного средства in vivo и in vitro, облегчения агломерации лекарственного средства в определенное место действия и увеличить время удаления в желаемой ячейке.

Обычно эти системы предлагают много преимуществ по сравнению с другими системами администрирования.Первоначальная задача полимерных векторов — доставлять лекарства к месту активности. Лекарства защищены от взаимодействия с другими молекулами, которое может вызвать изменение химической структуры активного компонента и привести к потере их лекарственной активности. Кроме того, полимерные векторы предотвращают взаимодействие лекарственного средства с макромолекулами, такими как белки, которые могут разрушать структуру активных соединений и препятствовать их достижению участком действия (Vilar et al., 2012).

Оральная твердая дозированная форма с модифицированным высвобождением лекарственного средства со специальной ссылкой на дизайн; Обзор

DOI: 10.2174/25899775116661

094520.

Принадлежности

Расширять

Принадлежности

¹ Кафедра фармацевтической химии, Фармацевтический колледж JSS, Ути, Нилгирис, Тамил Наду, Индия.
² Кафедра фармацевтики, Фармацевтический колледж JSS, Академия высшего образования и исследований JSS, Ути, Нилгирис, Тамил Наду, Индия.

Элемент в буфере обмена

Senthilkumar Murugesan et al.

Curr Drug Res Rev.2020.

Показать детали

Показать варианты

Формат

АннотацияPubMedPMID

DOI: 10,2174 / 25899775116661

094520.

Принадлежности

¹ Кафедра фармацевтической химии, Фармацевтический колледж JSS, Ути, Нилгирис, Тамил Наду, Индия.
² Кафедра фармацевтики, Фармацевтический колледж JSS, Академия высшего образования и исследований JSS, Ути, Нилгирис, Тамил Наду, Индия.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки
Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат
АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Оральная доставка лекарств является наиболее широко используемым способом введения среди всех способов, которые были исследованы для системной доставки лекарств с помощью фармацевтических продуктов с различными лекарственными формами, и этот оральный путь обеспечивает максимальную активную площадь поверхности среди всех систем доставки лекарств для введения различных лекарств. .Привлекательность этих лекарственных форм обусловлена осознанием токсичности и неэффективности лекарств при пероральном приеме обычным способом в форме таблеток и капсул. Обычно обычная лекарственная форма вызывает широкий диапазон колебаний концентрации лекарственного средства в кровотоке и тканях, что приводит к нежелательной токсичности и низкой эффективности. Поддержание концентрации препарата в плазме в пределах терапевтического индекса очень важно для эффективного лечения. Эти факторы, а также такие факторы, как повторяющееся дозирование и непредсказуемое всасывание, приводят к концепции пероральных модифицированных систем доставки лекарств, таких как пролонгированное высвобождение, пролонгированное высвобождение, модифицированное высвобождение, пролонгированное высвобождение.Эти составы используются для идентификации систем доставки лекарств, которые предназначены для достижения или продления терапевтического эффекта путем непрерывного высвобождения лекарства в течение длительного периода времени после введения разовой дозы. В этом обзоре описывается основная информация, касающаяся лекарственной формы с модифицированным высвобождением, например, предназначенной для контролируемого высвобождения лекарств, критериев выбора лекарственной формы с модифицированным высвобождением и факторов, влияющих на дозировку и характер высвобождения.

Ключевые слова:

Пероральная доставка лекарств; капсулы; обычная лекарственная форма; пероральные модифицированные системы доставки лекарств; плазма; терапевтический индекс; токсичность..

Авторское право © Bentham Science Publishers; По любым вопросам обращайтесь по адресу [email protected].

Процитировано

1
артикул

Разработка и внедрение SafeMedWaste, химического денатуранта для безопасной утилизации контролируемых лекарств.
Лейшман Э., Ван Й., Чанну Р., Бойст Э., Хартманн М., Стас Дж.Leishman E, et al.
Sci Rep.2021, 13 января; 11 (1): 1129. DOI: 10.1038 / s41598-020-80388-w.
Sci Rep.2021.
PMID: 33441864
Бесплатная статья PMC.

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат:

AMA

APA

ГНД

NLM

Контроль высвобождения из лекарственных форм: будущее | Американский фармацевтический обзор

Введение

Эффективность и безопасность лекарств традиционно определялись дозой, ее частотой и продолжительностью действия лекарственного средства или активного метаболита в месте действия.Такие переменные обычно изучаются в исследовательских клинических испытаниях до основных исследований. Однако становится все более очевидным, что многие дополнительные факторы могут определять эффекты лекарств. Соответственно, и ретроспективно, традиционные программы клинической оценки могут считаться рудиментарными. «Методом проб и ошибок» был, по сути, метод работы. Проще говоря, «неправильный пациент мог принимать неправильное количество лекарства в неподходящее время» (доставлен не в то место). Такая практика может также до некоторой степени объяснить ограниченную эффективность некоторых современных лекарств [1 и Таблица 1].

Лекарства также всегда разрабатывались в виде болюсов для «немедленного высвобождения» при приеме внутрь или введении. Лекарственные формы, включающие некоторую форму контролируемого высвобождения, обычно разрабатывались только тогда, когда обширный опыт, полученный после утверждения, выявил нюансы действия лекарственного средства, которые заслуживали изменения конструкции лекарственной формы.

Нынешняя ситуация, когда новые программы разработки лекарств могут быть медленными, дорогостоящими и подверженными неудачам, может быть основанием для пессимизма. Однако есть много причин для оптимизма в отношении возможностей новых лекарств, не в последнюю очередь из-за следующих соображений:

• Повышение осведомленности и осведомленности о роли, которую генетический состав человека может играть в абсорбции, расположении и метаболизме, так как а также фармакологическая активность лекарства.Знание фармакогенетических и других «специфических для человека» эффектов может помочь выбрать (или отменить выбор) пациентов, чей генетический состав или другие атрибуты делают их подходящими или иным образом для приема определенного лекарства.

• Присутствие или уровни многих эндогенных веществ могут отражать восприимчивость или состояние клинического состояния, его прогрессирование или облегчение. Интерес и активность к таким биомаркерам возросли из-за их способности обеспечивать более надежное и раннее считывание клинической эффективности, токсичности лекарств или в качестве молекулярных маркеров для раннего выявления заболеваний.Некоторые со временем могут стать суррогатными показателями эффективности и безопасности.

Эти и другие достижения должны помочь и ускорить поиск новых, безопасных и эффективных лекарств. Однако, если обещание станет реальностью, потребуется более сложная доставка лекарств, чем болюсная дозировка. Потребуется большее согласование доставки с динамикой действия лекарства, пациентом и состоянием клинического состояния. Также необходимо будет разработать, выполнить и интерпретировать более творческие «доказательства концепции» или другие ранние клинические оценки для определения оптимальных способов доставки лекарств.В этой статье рассматриваются обоснование, проблемы и возможности такой улучшенной конструкции лекарственной формы и предлагаются краткосрочные и будущие перспективы контроля доставки лекарств.

Контроль высвобождения лекарственного средства для повышения эффективности

Идеальная система доставки лекарственного средства доставляет нужное количество лекарственного средства или активного метаболита к цели за то время и с такой скоростью, которые оптимизируют его действие без ущерба для безопасности. Контроль высвобождения для удовлетворения этих требований может включать предотвращение высвобождения или доставки в ферментативной или другой враждебной среде, нацеливание на конкретное место для повышения терапевтического индекса или продление доставки для поддержания эффекта.Также может потребоваться «доставка по запросу».

Доза (нужное количество)

Большинство лекарств предоставляется в ограниченном количестве доз. Однако становится все более очевидным, что могут быть значительные межличностные различия в том, как лекарство всасывается, распределяется, метаболизируется и выводится. Генотип пациента может иметь большое влияние не только на эти факторы, но и на внутреннюю фармакологию некоторых лекарств. Негеномные факторы включают возраст, массу тела, образ жизни, питание, состояние клинического состояния, а также наличие у пациента других состояний или прием других лекарств.Такая сложность означает, что для достижения оптимального эффекта может потребоваться индивидуальная настройка дозы и, возможно, скорости ввода для каждого пациента. Возможность быстрого изменения дозы, если это подтверждается измерением биомаркера или другим клиническим сигналом, также может стать нормой, поскольку сопутствующие диагностические средства станут широко доступными, надежными и простыми в использовании. Таким образом, терапия будет оптимизирована для конкретного пациента (таблица 2).

Персонализированные лекарства, вероятно, потребуют наличия ряда дозированных единиц в удобной форме.Это имеет значение для дизайна лекарственных форм, а также для производства. Нынешние основанные на «фордизме» парадигмы ограниченных вариантов продукта и экономии на масштабе больше не могут быть приемлемыми.

В нужном месте (нацеливание на лекарство)

Доставка к месту действия лекарственного средства, будь то орган, ткань или клетка, может оптимизировать эффект и уменьшить побочные эффекты. Такие лекарственные средства, как антибактериальные средства, были включены в костный цемент при операции по замене тазобедренного или коленного сустава, а также агенты, препятствующие свертыванию крови, в сердечные стенты и баллоны для ангиопластики.Скорость элюирования из таких систем, чтобы продемонстрировать требуемый «местный» эффект, необходимо надлежащим образом контролировать. Природа лекарств, используемых при лечении рака, обычно такова, что нацеливание на конкретное место является практически обязательным, чтобы избежать побочного повреждения здоровых клеток. Концептуально это возможно, если рак находится в определенной ткани или органе. Композиции в виде частиц, которые распознаются ретикуло-энотетиальной системой как «чужеродные» и, соответственно, сконцентрированы в таких местах, как лимфатические узлы, печень и селезенка, были исследованы и, в некоторых случаях, коммерциализированы.«Самонаводящиеся устройства» включают материалы в виде наночастиц полимерных мицелл или липосомы. Также оценивались магниточувствительные частицы в дозе, при этом композиция направляется и локализуется в целевом участке с помощью внешнего магнитного поля [3]. Такие стратегии могут также относиться к другим локализованным состояниям, таким как некоторые воспалительные заболевания или инфекции, но об их применении не сообщалось.

«Доставка в нужное место» также может означать доставку лекарства в нижнюю часть кишечника (толстую кишку) для лечения таких состояний, как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).Высвобождение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта предотвращается с помощью подходящих покрывающих материалов, чтобы избежать системной абсорбции и сохранить лекарство для местного воздействия в толстой кишке. Однако толстая кишка плохо приспособлена для системной абсорбции. Полутвердое и относительно статичное содержимое предотвращает распространение лекарственного средства и его миграцию к стенке толстой кишки для абсорбции. Площадь поверхности толстой кишки для всасывания также намного меньше, чем в верхнем отделе кишечника. Тем не менее было показано, что некоторые препараты абсорбируются из толстой кишки (Таблица 3) [4].

Доставка в толстую кишку также рассматривается для доставки белков или пептидов в системную систему путем защиты их от пептидаз в верхних отделах кишечника на пути к толстой кишке. Однако на сегодняшний день успехи ограничены, хотя усилия продолжаются.

Там, где состояние может преобладать во всем кишечнике, как при микробных или протозойных инфекциях, должна быть возможность поддерживать присутствие лекарственного средства с помощью покрывающих полимеров, которые растворимы при различных значениях pH, при этом лекарство высвобождается в различных частях кишечника при изменении pH.Такая технология надежна и выдержала испытание временем, поэтому очевидной потребности в инновациях для такой доставки нет.

Доставка лекарств в центральную нервную систему, особенно в мозг, является сложной задачей, поскольку гематоэнцефалический барьер представляет собой огромные препятствия. Болезнь Альцгеймера связана с дефицитом / резистентностью к инсулину в мозге. Следовательно, доставка инсулина в мозг может дать терапевтический эффект. Однако парентерально вводимый инсулин вызывает гипогликемию у людей, не страдающих диабетом.Недавнее исследовательское исследование показало, что интраназальное введение направляет инсулин в мозг, избегая системных побочных эффектов. Дозирование привело к значительным улучшениям в обучении, памяти и познании, в отличие от продолжающегося ухудшения состояния у контрольных субъектов [5]. Такое новаторское нацеливание показывает, как способ доставки может иногда направлять лекарство в определенное место. Комбинация знаний о путях поступления лекарств в системный компартмент, способе транспорта, местоположении мишени, а также молекулярной биологии клинического состояния может выявить возможности для новых способов контроля доставки лекарств.

Внутриклеточная доставка

Локус активности большинства физиологических модуляторов — внутриклеточный: лекарства не исключение, но барьеры для проникновения в клетки могут быть огромными, а внутриклеточная среда может быть враждебной для «чужих» сущностей. Системы очень готовы к немедленному изгнанию или преобразованию нежелательных агентов. Предусматриваются концепции преодоления таких барьеров, включая использование способов распознавания и транспорта клеток для получения доступа. Самые творческие усилия относятся к онкологическим препаратам.В частности, твердые опухоли устойчивы к проникновению лекарств. Широко признано, что эффективная химиотерапия рака требует умной системы доставки, которая способна выдержать метаболические атаки, преодолевать препятствия и обладать необходимой способностью самонаведения для атаки и уничтожения раковых клеток, не причиняя вреда другим.

Нано-роботы (нанороботы) представляют большой интерес для использования с диагностикой, а также для доставки лекарств на конкретную площадку. Один подход касается структур, собранных из ДНК.ДНК-нанороботы обладают ценными «дизайнерскими способностями». Длинная однониточная ДНК может быть соединена с короткими цепочками для получения «ДНК-клетки» необходимого размера и формы. Такие «подобные раковине моллюска» структуры могут существовать в открытой или закрытой форме из-за наличия «петель ДНК» (рис. 1 (i)). Закрытая оболочка в сочетании с якорными цепями внутри клетки и комплементарными связующими цепями ДНК, прикрепленными к лекарству, обеспечивают его удержание (рис. 1 (ii)). Клетка заблокирована двойными спиралями ДНК.

Поверхность наноробота ДНК может быть сконструирована так, чтобы «распознавать» только раковые клетки, в то время как специфический для рака белок внутри клетки «открывает» клетку для высвобождения лекарства. Было показано, что такие конструкции «троянского коня» (in vitro) нацелены на серию из шести различных линий раковых клеток. Нагрузки фрагментов антител в клетке последовательно индуцировали апоптоз клеток [6]. Возможные проблемы с такой доставкой могут касаться того, попадают ли «освобожденные» цитотоксики при вскрытии клетки в соседние здоровые клетки путем диффузии или после апоптоза раковых клеток.

Такие подходы к изобретательскому подходу могут также предположительно предоставить «платформенные технологии» для внутриклеточного нацеливания других терапевтических агентов.

Хронотерапевтические соображения (подходящее время)

Некоторые клинические состояния имеют «временные» компоненты, которые влияют на эффекты лекарств: хорошо известный пример — астма, пик приступов приходится на раннее утро, особенно в детстве (рис. 2). Следовательно, поддержание постоянного уровня теофиллина в течение дня менее выгодно, чем дозирование, обеспечивающее «пики и спады» в соответствующие моменты циркадного цикла [7].

Многие сердечно-сосудистые заболевания имеют компоненты, зависящие от времени. Инфаркт миокарда наступает чаще всего утром, так же как и внезапная сердечная смерть, инсульт, желудочковые аритмии и артериальная эмболия. Приступы стенокардии также чаще возникают рано утром. [8,9]. Удивительно, что антигипертензивные средства часто назначают для утреннего приема, что, возможно, отражает практику их программ клинической разработки до утверждения и соображения соблюдения пациентом режима лечения [10 и Таблица 4].Утреннее дозирование может быть неоптимальным, и некоторые антигипертензивные агенты в настоящее время сформулированы в формах с отсроченным / контролируемым высвобождением для доставки лекарства до утреннего подъема.

Язвенная болезнь обычно ниже летом и достигает пика осенью [11]. Частота язвы двенадцатиперстной кишки также имеет шестимесячный ритм, пики приходятся на май-июнь и ноябрь-декабрь [12]. Могут быть возможности для сезонного профилактического лечения этих состояний.

«Подходящее время» может включать в себя удержание лекарства на месте действия в течение необходимого времени для инициирования или поддержания эффекта.Существует множество технологий для поддержания присутствия лекарства в желудочно-кишечном тракте для продления абсорбции и увеличения присутствия в системной системе или для минимизации соотношения пик / минимум в плазме и связанных с этим побочных эффектов. Однако пероральная доза может быть ненадежным путем к системной системе для лекарственных форм с контролируемым высвобождением. Среда желудочно-кишечного тракта непостоянна, равно как и скорость транзита, особенно в желудке. Время прохождения через тонкий кишечник также относительно невелико (около трех часов), что оставляет ограниченное время для всасывания лекарства, особенно там, где всасывание ограничено верхним отделом тонкого кишечника.Кроме того, метаболизм и переработка ферментов в кишечном эпителии могут снизить или привести к непостоянной абсорбции. Желудочно-ретенционные системы, которые призваны удерживать лекарство или лекарственную форму в желудке, чтобы поддерживать присутствие лекарства в тонком кишечнике и продлевать абсорбцию, оказались не очень эффективными [13]. Попытки доставить белки или большие пептиды пероральным путем также, за некоторыми исключениями, не увенчались успехом. Однако для лекарств с подходящими физико-химическими свойствами, дозовой зависимостью и механизмом действия пероральный путь, вероятно, будет первым выбором, о чем свидетельствует преобладание многих продуктов.

Доставка по запросу

Идеальная система доставки доставляет лекарство «по мере необходимости», как и многие эндогенные медиаторы. Текущая практика «доставки по требованию» в основном ручная, такая как вдыхание лекарства при острой астме или введение инсулина после измерения уровня глюкозы в крови. Футуристические стратегии предусматривают более изощренную доставку по широкому кругу показаний. Системы могут содержать биосенсор, связанный с устройством доставки / резервуаром для лекарственного средства. Информация, предоставляемая датчиком, преобразуется в дозу («инструкцию») для устройства доставки, которое доставляет необходимое количество из резервуара.Биосенсор идеально расположен внутри системной системы для оптимальной чувствительности. Система для трансдермального мониторинга уровня глюкозы в настоящее время находится в разработке с возможностью непрерывной записи и передачи данных на удаленное беспроводное устройство [14]. Концептуально это можно было бы связать с устройством доставки для обеспечения необходимого количества инсулина «по запросу».

Устройство доставки, внешнее по отношению к системной системе, может показаться наиболее подходящим с точки зрения неинвазивности и замены / восполнения.В то же время более эффективное нацеливание и контроль более вероятны, если мониторинг и доставка происходят внутри или вблизи целевого органа или ткани. Нанотехнология может позволить создавать нанороботов, обеспечивающих сканирование, зондирование и сигнализацию в системных компартментах. Приведение таких концепций к практике может занять некоторое время, но возможности видятся.

Программы диагностики и оценки

Биомаркеры

За исключением противоинфекционных агентов, где микроб, по сути, является «рецептором», и некоторых острых краткосрочных заболеваний, создание и определение оптимальной целевой плазмы или ткани лекарственного средства профиль до клинических испытаний был трудным, отнимающим много времени и подверженным ошибкам.Не было иного выбора, кроме как установить максимально переносимую дозу, оценить частоту доз на основе системного клиренса или занятости рецепторов in vitro и перейти к исследованиям, подтверждающим концепцию. Биомаркеры могут преодолеть такие препятствия. Новые предполагаемые биомаркеры выявляются практически ежедневно в онкологии, сердечно-сосудистых заболеваниях, паркинсонизме, болезни Альцгеймера и многих других. Тесты на биомаркеры уже играют важную роль в исследованиях, направленных на предоставление персонализированной терапии в онкологии для прогнозирования ответа опухоли и устойчивости к химиотерапевтическим агентам.Наборы для диагностики становятся все более доступными. В 2011 году FDA впервые одобрило лекарство вместе с сопутствующим диагностическим средством для лечения меланомы [15].

Многие биомаркеры могут льстить, чтобы обмануть, и может потребоваться захватить и интерпретировать значения из нескольких массивов таких агентов и преобразовать их в полезную информацию. Тем не менее, их потенциал в качестве индикаторов клинического состояния на основе данных и влияния препарата, используемого при его лечении, может помочь определить влияние различных профилей препарата в плазме на клинический ответ в доклинических или ранних клинических исследованиях.Биомаркеры могут изменить программы разработки лекарственных форм, чтобы изменить высвобождение лекарств.

Доклинические и клинические программы

Высокий процент выбытия новых лекарств и, как следствие, нехватка новых методов лечения побудили много новых взглядов на «реинжиниринг» процесса преобразования доклинических и ранних клинических данных в более значимую информацию. Национальный институт здоровья (NIH) предполагает проведение доклинических испытаний на эффективность, основанных на биобанках тканей человека и использовании моделей эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.NIH также планирует создать Национальный центр развития трансляционных наук (NCATS), нацеленный на разработку и внедрение средств диагностики и лечения широкого спектра заболеваний и состояний [16]. Эта инициатива имеет огромный потенциал для разработки доклинических или ранних клинических программ для определения наилучших профилей доставки лекарств. Биомаркеры или ряд таких диагностических средств можно использовать в небольших исследованиях фазы 0 (ноль) или фазы 1 (у «правильных» пациентов) для оценки эффектов времени, частоты и профиля доставки.

Контролируемая доставка непероральными путями

Поскольку желудочно-кишечный тракт не является идеальным портом входа в системные компартменты, изучаются альтернативные способы доставки лекарств. Они создают свои собственные препятствия и проблемы, такие как удобство (отсутствие), ограничения по дозе и местное раздражение или эффекты сенсибилизации. Однако для лекарств с соответствующими физико-химическими свойствами возможны альтернативные пути. Новые технологии, особенно миниатюризация, становятся мощными инструментами для такой доставки.Кроме того, иногда для контролируемой доставки лекарств предпочтительны непероральные пути введения.

Контроль высвобождения парентеральных препаратов

Парентерально вводимые лекарства не должны преодолевать физические, химические и метаболические барьеры, затрудняющие пероральное введение. Следовательно, более «точная» доза может быть доставлена в системный отсек. Высвобождение из болюсной дозы, вводимой внутримышечно или внутривенно, можно контролировать, используя методы, аналогичные тем, которые используются для контроля высвобождения из пероральных дозированных единиц, или с помощью плохо растворимой формы лекарственного средства.Такие подходы обычно продлевают присутствие лекарственного средства для поддержания эффекта или избегают колебаний пиковых значений лекарственного средства. Обычно они не способствуют доставке в конкретную ткань или орган и не синхронизируют присутствие лекарства с механизмами действия, зависящими от времени. Однако для госпитализированных пациентов лекарство может доставляться в режиме, зависящем от времени, с помощью «устройства доставки». Система шприцевого типа может быть запрограммирована для непрерывной инфузии, для дозирования в определенное время или для подачи импульсов лекарства с необходимой амплитудой и частотой.Связь с подходящим биосенсором может запрограммировать «доставку по запросу».

Недостатки парентерального родоразрешения касаются боли (педиатрия), «иглофобии» и удобства (пользователи и медицинские работники). Рассматриваемые более удобные для пользователя системы включают устройство, показанное на рисунке 3. Оно состоит из набора игл наноразмеров, которые проникают сквозь кожный барьер, но не контактируют с нервными окончаниями кровеносных сосудов [17].

Утверждается, что система доставки подходит для введения анестетика, доставки инсулина и вакцинации.

В долгосрочной перспективе успехи в миниатюризации датчиков, силовых и «насосных» систем, вероятно, позволят создать системы, которые будут незаметными, удобными при прикреплении к телу и простыми в эксплуатации. Пригодность для амбулаторных пациентов может значительно расширить возможности парентерального родоразрешения.

Трансдермальная доставка

Доставка через кожу может быть элегантным способом «контролировать» доставку определенных лекарств и клинических состояний. Кожа представляет собой серьезный барьер для прохождения лекарств.Следовательно, он исторически ограничивался неионизированными соединениями с правильной растворимостью в воде и масле, были низкими дозами и не вызывали раздражения или сенсибилизации. Поглощение и начало активности были медленными. Тем не менее, широкий спектр препаратов, включая эстрадиол, клонидин, никотин и тестостерон, доступен в трансдермальных формах [18,19]. Ротигатин, новый препарат для лечения паркинсонизма и синдрома беспокойных ног, изначально был разработан в виде трансдермального пластыря.

Стратегии усиления или лучшего контроля трансдермальной доставки включают замену пассивной диффузии на «активное» усиление проникновения.Оцениваемые технологии включают ионтофорез, ультразвук (сонофорез) и «тепловую порцию». Последний метод заключается в подаче тепловых импульсов на кожу [19]. Они вызывают временные изменения проницаемости за счет образования микроканалов. Впоследствии наложенный пластырь доставляет лекарство. Уровни инсулина после такой доставки показаны на рисунке 4. Ионтофорез доставляет лекарство под градиентом электрического потенциала, либо за счет электроотталкивания ионизированных лекарств, либо за счет электроосмоса, обеспечивающего селективность катионов из-за отрицательно заряженной кожи [20].Скорость доставки можно контролировать, варьируя pH состава, концентрацию лекарственного средства и плотность тока, если существует линейная зависимость между приложенным током и потоком лекарственного средства. Обезболивающий фентанил гидрохлорид для лечения послеоперационной боли дает пациенту возможность увеличивать или уменьшать дозу (в зависимости от боли), регулируя ток доставки [21]. Некоторые пептидные препараты могут также, по общему мнению, доставляться трансдермально в различных формах под действием электрического тока [22].

Так называемый «безыгольный инъектор», разрабатываемый Массачусетским технологическим институтом и Оклендским университетом, Новая Зеландия, можно рассматривать как «гибридную» систему парентеральной / трансдермальной доставки, поскольку он быстро доставляет лекарство через кожу, но неинвазивным способом (рис. 5) и [23]. Лекарство выбрасывается с высокой скоростью (скоростью звука) из поршня в кожу. Заявленные преимущества касаются адаптируемости. Скорость и давление можно регулировать, чтобы «персонализировать» доставку для разных типов кожи.Также существует вероятность того, что лекарство может быть переведено в жидкое состояние перед доставкой.

Программы для трансдермальной доставки в будущем стремятся объединить системы миниатюризации, сбора информации и перевода с расширенными возможностями доставки, чтобы диагностика и доставка находились в одном устройстве. Такие возможности предполагают, что у трансдермальной доставки есть светлое будущее как неинвазивного способа доставки соответствующих молекулярных структур, особенно для пожилых людей, которым самолечение может быть проблематичным.

Другие способы доставки

Некоторые низкие дозы лекарств доставляются интраназально, через слизистую оболочку щеки или в легкие путем ингаляции. Комбинации кортикостероидов и бета-агонистов длительного действия широко используются при астме в виде порошков для пероральной ингаляции и очень эффективны. Порт входа для таких ингаляционных продуктов представляет множество проблем из-за лабиринтной природы ротоглоточных проходов и различной инспираторной способности астматического пациента.Для решения таких проблем было разработано множество превосходных устройств доставки, и теперь доступны препараты на основе порошка, не содержащие пропеллента. Дальнейшая работа может касаться удаления наполнителей из вдыхаемых порошковых продуктов, чтобы уменьшить полезную нагрузку твердых веществ на легкие. Дополнительное «желание» может касаться обеспечения гомогенной доставки совместно вводимых лекарств, избежания сегрегации и обеспечения согласованного дозирования в целевой участок.

Носовой эпителий не содержит пептидаз, что дает возможность доставки белков / пептидов.Доступная площадь поверхности для абсорбции ограничена, и абсорбция, вероятно, будет изменяться. Путь, вероятно, будет ограничен низкими дозами лекарств с неглубокой зависимостью от дозы. Однако некоторые биофармы, вероятно, будут соответствовать этим требованиям. Могут появиться возможности для новых устройств доставки, обеспечивающих более последовательную и удобную доставку.

Демография и контролируемые выбросы лекарств

Увеличение возраста в развитых странах делает возрастные заболевания все более заметными, с сопутствующими проблемами доставки лекарств [24].

Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) — это конкретный случай, являющийся заболеванием сетчатки («задней поверхности глаза»). Это представляет очевидные проблемы с доставкой в конкретном месте, а текущие методы лечения не очень эффективны. В настоящее время интравитреальное введение, по-видимому, является предпочтительным способом введения лекарственного средства, действуя как резервуар лекарственного средства для доставки к сетчатке [рис. 7 и 25, 26].

Консистенция стекловидного тела изменяется с возрастом, что увеличивает неопределенность в отношении доставки (диффузии) лекарства к поверхности сетчатки.Лечение пациентов всех возрастных групп стандартным режимом дозирования может показаться нецелесообразным в свете таких возрастных различий [26]. Таким образом, существует потребность в улучшении внутриглазной доставки и, возможно, в лучшем поддержании концентрации лекарственного средства в сетчатке. В настоящее время модные подходы включают введение медленно высвобождающихся «микрогранул» с использованием микро- или даже «наноигл». В этой области есть много возможностей для новых подходов.

Новые парадигмы лечения

Парадигмы лечения и дозирования развиваются по мере того, как знания генерируются клиническим опытом и новыми открытиями молекулярной биологии.Примером могут служить антибактериальные препараты. Принятая парадигма заключалась в том, что уровни антибиотиков в очаге инфекции должны превышать их минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) в течение интервала дозирования. В настоящее время имеются данные о том, что для некоторых антибактериальных препаратов «время превышения МПК» может быть относительно низким [27]. Это обеспечивает пересмотренный целевой уровень в плазме для разработки лекарственной формы и возможность для изменения рецептуры [28].

Лечение пациентов несколькими препаратами может улучшить результаты лечения рака.Однако последовательность и время дозирования могут иметь значение. Недавние доклинические исследования в Массачусетском технологическом институте показали лучшие результаты при раке молочной железы, когда ингибитор рецептора эпидермального фактора роста, Эрлотиниб, вводили за 4-48 часов до дозирования доксорубицина: апоптоз раковых клеток резко увеличивался по сравнению с одновременным введением. Планируются клинические исследования [29]. Институциональная помощь при раке с использованием поэтапного лечения может не потребовать сложных систем доставки лекарств.Однако, если аналогичные требования возникнут в отношении хронического, нетерминального амбулаторного лечения, контроль доставки лекарств в идеале должен быть включен в лекарственную форму для улучшения соблюдения режима и удобства.

Прогресс в понимании физиологических и патологических процессов, вероятно, сделает больший упор на профилактическую медицину. Это, в свою очередь, вероятно, вызовет потребность в лекарствах, которые не будут навязчивыми, удобными для соблюдения и могут быть введены синхронно с другими лекарствами, которые принимаются при тех же или отдельных клинических состояниях.Доставка лекарств должна контролироваться соответствующим образом. Сложности сделать это немаловажны, но награда за успех будет велика.

Выводы

В настоящее время имеется достаточно доказательств того, что режим дозирования лекарственного средства в отношении скорости, времени и места высвобождения может влиять на эффективность.

Очень желательно, если не обязательно, чтобы такие переменные исследовались при поиске и разработке новых лекарств. К счастью, устройства для диагностики и доставки становятся все более доступными для изучения возможностей повышения эффективности за счет оптимизации высвобождения и нацеливания лекарств.Использование лекарств в сочетании с одним или несколькими диагностическими средствами может стать все более распространенным явлением. Идеальный сценарий состоит в том, что диагностика обеспечивает непрерывный мониторинг состояния с соответствующей доставкой лекарства в ответ. Такие системы рассматриваются как будущие способы контроля высвобождения лекарств.

Стоимость таких сложных устройств будет проблемой для организаций, возмещающих расходы. Однако, если чистым результатом будет лучшее лечение, это должно привести к снижению общих затрат на здравоохранение.По мере того, как население в развитых странах стареет и профилактическая медицина приобретает все большее значение, потребность в настройке и контроле выпуска лекарств может только возрасти. Захватывающие возможности открываются перед специалистами по разработке лекарственных форм, инженерами по устройствам и пациентами.

Ссылки

1. Спир Б.П., Чиоцци М. Х., Хафф Дж. Клиническое применение тенденций фармакогенетики в молекулярной медицине (2001) 7 (5) 201-204

2. http: //www.dukepersonalizedmedicine.org / what_is_personalized_medicine (2001) 7 (5) 201-4

3. Люббе А.С., Алексиу К., Бергеманн А. Клинические применения в магнитном нацеливании лекарств J.Surgical Res (2001) 95 200-206

4. МакКоннелл Э.Л., Лю Ф., Басит А.В. Лечение толстой кишки и мишени; Проблемы и возможности. J Drug Targeting (2009) 17 335-363.

5. Craft S et al. Интраназальная терапия инсулином при болезни Альцгеймера и легком амнезическом когнитивном нарушении: свод экспериментальных клинических испытаний.Neurol (2011) 69 (1), 29–38.

6. http://wyss.harvard.edu 7.

7. Мартин Р. Дж. И др. Воспаление дыхательных путей при ночной астме. Американский рев. Респир Дис (1991) 143 351-357.

8. Wllich SN et al. Повышенная заболеваемость инфарктом миокарда по утрам в исследовании ISAM: отсутствие с предшествующей бета-адренергической блокадой Циркуляция (1989) 80 (853-858

9. Sheer F et al. Циркадная система человека, упражнения и их влияние на сердечно-сосудистую функцию Труды Национальной академии наук (2010) 107 (47) 20541-20546.

10. Смоленский Д. Х., Рейнберг А. Е., Мартин Р. Дж. Биологические ритмы и медицина AmerJ Med (1988) 85 34-46

11. Moore JG. Ритмы и терапия заболеваний желудочно-кишечного тракта. Chronotherapeutics .The Pharmaceutical Press 2003.

12. Svanes R (1999) Причины смерти пациентов с перфорацией язвенной болезни: долгосрочное контрольное исследование; Scand.J. Гастроэнтерол 34 18-24.

13. Гроб, доктор медицины, Берк, доктор медицины.Контролируемое высвобождение посредством удержания в желудке: пероральная доставка лекарств, пероральное контролируемое высвобождение ISBN 978-1-4614-1004-1 Springer Science + Business Media 2011

14. http://www.echotx.com/

15 . http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?

16. Collins.F www.ScienceTranslationalMedicine.org (2011) 3 9090cm17 (1-7). http: // www. nanomed-devices.com/

17. Ансель Х.С., Аллен Л.В., Попович Н.Г.Фармацевтические лекарственные формы и системы доставки лекарств. 7-е изд. Вашингтон, США: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс (2000) 263–78.

18. Verma P, Prasad R, Chandak AR. Разработка матрично-контролируемых трансдермальных систем доставки пентазоцина. Показатели in vitro / in vivo. Acta Pharm (2009) 59; 171–186.

19. Патель Ю. Р. (2006). Доставка лекарств при диабете. Делаем эффективное лечение переносимым. http: /// www. ondrugdelivery.com

20.Гай Р.Х., Дельгадо-Чарро МБ, Калиа Ю.Н. Ионтофоретический перенос через кожу. Skin Pharmacol Appl. Skin Physiol 14 (2001) Дополнение. 1): 35–40.

21. Viscusi ER et al. Контролируемый пациентом трансдермальный фентанил гидрохлорид по сравнению с внутривенным введением морфина при послеоперационной боли: рандомизированное контролируемое исследование. J Amer Med Assoc (2004) 291 (11) 1333-1341.

22. http://www.vyteris.com/Our_Technology/index.php

23. Табернер А., Хоган, Северная Каролина, Хантер И.В.Безыгольный струйный впрыск с использованием приводов с линейной силой Лоренца, управляемой в реальном времени. Медицинская инженерия и физика (13 января 2012 г.) http: // www. sciencedirect.com/science/article/pii/S1350453311003249.

24. Edelhauser FF et al. Системы доставки офтальмологических препаратов для лечения заболеваний сетчатки. Фундаментальные исследования для клинического применения. Инвестируйте в офтальмологию и визуальную науку (2010) 51 (11) 5403-5420.

25. Wilson CG, Lay ET, Mains J. Принципы доставки лекарств из стекловидного тела при разработке лекарственных препаратов для задней части глаза; Достижения AAPS в области фармацевтических наук, серия 2 (2011 г.).

26. Eter N, Krohne TU, Holz FG. Новые фармакологические подходы к терапии возрастной дегенерации желтого пятна. Biodrugs (2006) 20 3) 167-179:

27. Craig WA. Фармакокинетические и фармакодинамические факторы в антимикробных исследованиях. J Infect Dis Clin North America (2003) 17: 479-501.

28. Martini LG, Crowley PJ. Контролируемый выпуск в программах разработки устных продуктов: Устный контролируемый выпуск (2011) ISBN 978-1-4614-1004-1.Springer Science and Business Media.

29. Lee MJ et al:. Последовательное применение противоопухолевых препаратов увеличивает гибель клеток за счет перепрограммирования апоптотических сигнальных сетей. Ячейка (2012) 49 (4) 780-794.

Биографии авторов

Профессор Луиджи Дж. Мартини, бакалавр (с отличием), доктор философии, FRPharmS, MBA — профессор фармацевтических инноваций в Королевском колледже Лондона и директор медицинской инженерии Rainbow, крупнейшего европейского центра медицинских технологий. медицинское образование со всемирно известными клиническими услугами и исследованиями в области физического и психического здоровья.Профессор Мартини занимал множество должностей в промышленности — от старшего директора по доклиническим и фармацевтическим разработкам для развивающихся рынков и Азиатско-Тихоокеанского региона в GlaxoSmithKline до разработки лекарственных форм до проектирования и успешного внедрения технологических платформ, например, технологии DiffCORE и MyDOSE. Его исследовательские интересы включают использование технологии ультразвуковой обработки для производства медицинских устройств и фармацевтических лекарственных форм, разработку концепций лекарственных форм для доставки персонализированных лекарств и разработку биофармацевтических препаратов.

Патрик Дж. Кроули, FRPharmS , изучал фармацевтику в Университетском колледже Дублина, Ирландия. Он проработал в фармацевтической промышленности 43 года в Великобритании и США, играя важные технические и управленческие роли в коммерциализации 16 новых лекарственных препаратов. Сейчас он владеет и управляет фармацевтическим консалтинговым агентством и преподает дизайн лекарственных форм в США, Европе, на Ближнем и Дальнем Востоке. Публикации касаются стабильности лекарств и продуктов, увеличения абсорбции лекарств и перепрофилирования зрелых фармацевтических продуктов.В настоящее время он является приглашенным профессором Королевского колледжа Лондона.

Сара Ибрагим, доктор философии , доцент Фармацевтического колледжа Университета будущего и Каирского университета, Египет. Доктор Ибрагим получила докторскую степень. из Университета Цинциннати по трансдермальной доставке лекарств. Она имеет 3-летний опыт работы в фармацевтической промышленности США в области рецептур и разработки. Она публиковалась в рецензируемых журналах и является соавтором ряда патентных заявок.

Пероральные лекарственные формы с пролонгированным высвобождением: разработка, оценка и применение корреляций in vitro / in vivo

Выдал:

Отдел выдачи инструкций

Центр оценки и исследований лекарственных средств

Настоящее руководство содержит рекомендации для фармацевтических спонсоров, которые намереваются разработать документацию в поддержку корреляции in vitro / in vivo (IVIVC) для перорального лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением (ER) для представления в заявке на новый лекарственный препарат (NDA), сокращенно новый препарат. приложение (ANDA) или приложение антибиотика (AADA).В руководстве представлен комплексный взгляд на (1) методы разработки IVIVC и оценки его предсказуемости; (2) использование IVIVC для определения характеристик растворения; и (3) применение IVIVC в качестве суррогата для биоэквивалентности in vivo, когда необходимо задокументировать биоэквивалентность во время первоначального процесса утверждения или из-за определенных изменений до или после утверждения (например, изменения состава, оборудования, процесса и производственного участка).

Добавить комментарии

Отправляйте комментарии к этому руководящему документу в электронном виде с помощью идентификатора реестра: FDA-2013-S-0610 — Специальные электронные материалы, предназначенные для персонала, отвечающего за управление документами FDA (т.е., гражданские петиции, проекты предлагаемых руководящих документов, отклонения и другие административные документы)

Если вы не можете отправить комментарии в режиме онлайн, отправьте письменные комментарии по адресу:

Управление картотеки
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов
5630 Fishers Lane, Rm 1061
Rockville, MD 20852

Все комментарии должны сопровождаться названием руководства.

Текущее содержание по состоянию на:
02.03.2018
Регулируемые продукты
Тема (и)

Резидентные в желудочно-кишечном тракте, изменяющие форму микроустройства продлевают высвобождение лекарств in vivo

Abstract

Доставка через просвет желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с пролонгированным высвобождением существенно упрощает введение лекарств и, следовательно, соблюдение терапевтических режимов.Однако из-за клиренса за счет внутренней моторики ЖКТ, задержка устройства в желудке и пролонгированное высвобождение лекарственного средства в течение продолжительного времени являются очень сложными. Здесь мы сообщаем, что активные механохимические терапевтические захваты, вызванные GI-паразитами, или theragrippers, могут находиться в желудочно-кишечном тракте живых животных в течение 24 часов, автономно цепляясь за ткань слизистой оболочки. Мы также наблюдаем заметное шестикратное увеличение периода полувыведения при использовании терагриппер-опосредованной доставки модельного анальгетического кеторолака трометамина.Эти результаты предоставляют первоклассные доказательства того, что изменяющие форму и самозакрывающиеся микроприборы повышают эффективность расширенной доставки лекарств.

ВВЕДЕНИЕ

Введение лекарств через желудочно-кишечный тракт обеспечивает лучшее соблюдение режима лечения по сравнению с инъекциями и, как следствие, лучшие результаты лечения ( 1 ). Лекарства, вводимые через желудочно-кишечный тракт, эффективно всасываются в системный кровоток, отчасти благодаря огромной площади поверхности кишечника и богатой васкуляризации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта ( 2 ).В то время как пероральный путь является более предпочтительной формой введения лекарств для всех возрастных групп, ректальный путь является предпочтительным для педиатрической популяции, а также во время неотложной медицинской помощи, например, для пациентов без сознания ( 3 , 4 ). Однако повторное пероральное или ректальное введение часто приводит к несовершенному соблюдению режима лечения, что приводит к ежегодным потерям в размере более 600 миллиардов долларов во всем мире ( 1 , 5 ). Следовательно, существует острая необходимость в разработке систем расширенной доставки лекарств для перорального или ректального введения ( 2 , 6 — 8 ).Например, мукоадгезивные системы, такие как щечные пластыри, увеличивают время пребывания до 5 или 6 часов, после чего они удаляются из-за слабой адгезии к слизистой оболочке ( 9 , 10 ). Проникающие в слизь частицы (MPP) показали улучшенное удерживание по сравнению с мукоадгезивными системами на модели мышей из-за прилипания к слою слизи под внешней быстро очищающейся слизью ( 11 , 12 ). Однако эти частицы также удаляются через день из-за очистки нижележащего слоя слизи, и на данный момент неясно, могут ли эти MPP оставаться резидентными на более длительное время.Кроме того, исследователи сообщили об устройствах, которые зависят от плотности ( 13 , 14 ) или большого размера ( 15 , 16 ), чтобы избежать выведения из желудка. Например, устройства в форме кольца или звезды, которые больше, чем отверстие привратника, могут оставаться в желудке в течение нескольких дней, прежде чем распадутся на более мелкие части, которые могут пройти через привратник ( 8 , 17 ). Поскольку эти устройства больше, чем отверстие привратника, которое у взрослых составляет примерно 2 см в диаметре, необходимо оценить потенциальный риск обструкции желудка для этих устройств.Кроме того, сильно кислые желудочные жидкости в желудке могут вступать в реакцию с некоторыми лекарствами, доставляемыми с помощью устройств, находящихся в желудке, что делает их неэффективными.

Обратите внимание, что проблема сохранения GI уже решена некоторыми организмами. Например, анкилостомы, такие как Ancylostoma duodenale ( 18 ), могут находиться в кишечнике человека до 2 лет. Анкилостомы вставляют две пары зубцов желудочков в ткань, что позволяет им надежно фиксироваться и сопротивляться зазору подвижности желудочно-кишечного тракта (рис.1А). Вдохновленные этими организмами, мы разработали многопозиционные устройства с острыми микровыступами, которые могут фиксироваться на слизистой оболочке. Мы представляем первые доклинические доказательства того, что эти фиксирующие инструменты субмиллиметрового размера, называемые theragrippers, увеличивают высвобождение и удержание лекарственного средства in vivo. При разработке этих устройств мы решили несколько инженерных задач. Одной из проблем была активация фиксирующего механизма внутри просвета желудочно-кишечного тракта без привязки и автономности, для чего мы использовали термически инициируемое снятие дифференциального напряжения между тонкими металлическими пленками.Еще одна проблема заключалась в том, чтобы эффективно интегрировать пластырь с лекарством на эти микроактюаторы. Мы исследовали доставку кеторолака в качестве модельного лекарственного средства, которое является широко используемым обезболивающим. Мы наблюдали, что захватчики оставались в толстой кишке в течение 24 часов. Это привело к значительно более высокому воздействию лекарственного средства с площадью под кривой (AUC _last) почти вдвое больше, чем у исходного лекарственного средства, и к 10-кратному увеличению концентрации кеторолака в плазме через 12 часов после введения. Эта экспериментальная демонстрация подтверждает идею о том, что активные, изменяющие форму, самозакрывающиеся устройства и, в частности, захватывающие устройства увеличивают время высвобождения лекарства в желудочно-кишечном тракте.

Рис. 1. Изменяющие форму террагрипперы как самозакрывающиеся устройства для доставки лекарств.

( A ) Изображение, полученное с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) зубцов желудочков анкилостомы A. duodenale . Червь использует эти острые зубы для проникновения в слизистую оболочку и прикрепляется к желудочно-кишечному тракту на срок до 2 лет. Перепечатано из Human Parasitology , 4th Ed . ( 18 ). Авторское право 2013, с разрешения Elsevier. ( B ) СЭМ-изображение захвата в закрытой конфигурации.Как и у анкилостомы, терапторы снабжены острыми микронаконечниками. Схематические изображения ( C ) одного и ( D ) множества террагрипперов, прикрепленных к ткани слизистой оболочки и высвобождающих инкапсулированное лекарственное средство (окрашено в зеленый цвет). Масштабные линейки, 100 мкм (от A до D). ( E ) Концептуальная иллюстрация ректального введения нагруженных лекарственным средством терагрипперов с использованием микрожидкостного регулятора потока, приводимого в действие давлением. Изображения (C) — (E) были проиллюстрированы Л. Греггом. MFCS, микрожидкостная система управления потоком.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Концепция и изготовление тэрагрипперов для ректальной доставки лекарств

Мы разработали тэрагрипперы с несколькими острыми микронаконечниками (диаметр кончика от ~ 1,5 до 3 мкм; рис. 1B), как у анкилостомы, для обеспечения эффективного захвата слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. (Рис. 1C). Захватывающие устройства имеют комбинацию толстых жестких сегментов и остаточно напряженных двухслойных шарниров, покрытых слоем термочувствительного воска. Они автономно складываются, когда восковой слой размягчается при температуре тела, что происходит, когда в теле достигается тепловое равновесие, и сила складывания заставляет микронаконечники проникать в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.Хотя мы предполагаем, что наши устройства могут функционировать в любой части желудочно-кишечного тракта, например, в тонкой кишке, толстой кишке или пищеводе, в этой работе мы выбрали ректальный путь введения, который является предпочтительным для педиатрических пациентов, а также для локальных пациентов. терапия таких заболеваний, как язвенный колит. Согласно нашему подходу, устройства имеют общий размер всего 250 мкм в открытом состоянии и 150 мкм в закрытом состоянии. Мы доставляем тысячи устройств, которые синхронно активируются на слизистой оболочке толстой кишки (рис. 1D) в ответ на температуру тела при высвобождении инкапсулированного лекарства (рис.1E).

Мы изготовили терагрипперы, используя обычные технологии микротехнологии, примерно с 6000 тэрагрипперов (размером 250 мкм) на одной 3-дюймовой подложке (рис. 2A и рис. S1A). По нашим оценкам, более 100 000 террагрипперов могут быть изготовлены параллельно на более крупных 12-дюймовых кремниевых (Si) пластинах, которые используются в современных промышленных полупроводниковых заводах. Поскольку петли захвата очень тонкие (~ 100 нм), мы использовали захваты размером 100 мкм (рис. 2B и рис. S1, B и C), так как захваты меньшего размера более устойчивы к поломке in vivo.Меньшие устройства также менее склонны к препятствованию прохождению желудочно-кишечного тракта, а использование нескольких устройств повышает устойчивость к дефектам и пространственное распределение лекарства. Захватывающие устройства состоят из гибрида металл-полимер, в котором изменяющий форму металлический узор из сегментов и шарниров, сделанный из золота (Au) и хрома (Cr), несет полимерный пластырь с лекарственным покрытием (рис. 2A), который позволяет контролировать выпуск лекарств. Мы также нанесли тонкий слой (толщиной от 8 до 10 мкм) парафинового воска на петли захвата.Воск размягчается при температуре тела и автономно запускает срабатывание когтей внутри желудочно-кишечного тракта животного (фильм S1 и примечание S1). Материалы, используемые для изготовления захватов, являются биосовместимыми и не обладают какой-либо потенциальной токсичностью в небольших количествах, используемых для доставки лекарств (примечание S2).

Рис. 2 Параллельное изготовление террагрипперов и их характеристики загрузки и высвобождения лекарственного средства in vitro.

( A ) Функциональная блок-схема, иллюстрирующая этапы микротехнологии для набора захватывающих устройств, показывающая активирующий слой, слой, выделяющий лекарственное средство, и термореактивный триггер.( B ) СЭМ-изображение, показывающее насадки рядом с кончиком иглы для подкожных инъекций 22 размера. Theragrippers достаточно малы, чтобы безопасно проходить через желудочно-кишечный тракт, не вызывая обструкции желудка. ( C ) СЭМ-изображение, показывающее один изготовленный захват с размером 250 мкм, с хитозановым пластырем, инкапсулированным лекарственным средством, в центре и пусковым слоем парафинового воска на шарнирах. ( D ) СЭМ-изображение с высоким разрешением, показывающее морфологию поверхности хитозанового пятна в центре захвата.Пластырь имеет поры размером менее 100 нм. ( E ) Характеристики выделения кеторолака (КТ) из захватывающих устройств четырех разных размеров. ( F ) График, показывающий относительное масштабирование емкости по загрузке лекарственного средства захватов различных размеров. Весь загруженный препарат высвобождается в течение 24 часов. В то время как тэрагрипперы 250 мкм использовались в наших экспериментах на крысах in vivo, более крупные 1,5-миллиметровые тэрагрипперы могут быть загружены примерно в 100 раз большим количеством лекарства для использования в более крупных моделях животных и на людях.

Важным аспектом при проектировании этих устройств является прочность сцепления полимерного слоя, содержащего лекарство, с лежащим под ним металлическим каркасом, чтобы избежать разрушения устройства из-за отслоения пластыря с лекарством из-за сильных сдвиговых сил, возникающих во время перистальтики желудочно-кишечного тракта. Мы исследовали адгезию электроосажденных пленок заряженных полимеров, таких как хитозан или альгинат натрия, и пленок хитозана, нанесенных методом капельного литья, которые ранее использовались в качестве матриц для доставки лекарств ( 19 — 21 ).Мы обнаружили, что по сравнению с альгинатом и хитозаном, полученным методом капельного литья, электроосажденный хитозан обладал превосходными адгезионными характеристиками и мог противостоять процессу микротехнологии, а также перистальтическим движениям желудочно-кишечного тракта. Толщина сухого хитозанового пластыря на захватах составляла от 2 до 5 мкм (рис. S2, A и B), который наносился только на центральный сегмент захватов, так что пластырь не препятствовал складыванию когтей (рис. 2C). ).

Характеристики загрузки лекарственного средства и высвобождения лекарственного средства in vitro для theragrippers

Мы смогли настроить пористость электроосажденного пластыря с лекарственным средством, которая важна для загрузки и высвобождения лекарственного средства, путем изменения типа и степени деацетилирования хитозана (рис.S2, от C до E). Высвобождение флуоресцеина из хитозана позволило визуализировать химическое высвобождение в течение 24 часов (рис. S3 и фильм S2). Для экспериментов in vivo мы использовали кеторолак, нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), используемый для купирования острой боли у послеоперационных пациентов и пациентов, страдающих ревматоидным артритом ( 22 ). Обратите внимание, что кеторолак представляет собой модельное лекарство с высоким профилем клиренса (период полувыведения <3 часов), а быстрый метаболизм и выведение кеторолака из организма представляют собой серьезную проблему для оценки систем доставки лекарств с пролонгированным высвобождением.

Мы использовали средний молекулярный вес, от 85 до 90% деацетилированного хитозана, что дало нам номинальный размер пор менее 100 нм, и этот размер пор позволял высвобождать значительное количество кеторолака с приемлемой скоростью (рис. 2D). . Мы наблюдали, что, хотя совместное электроосаждение кеторолака с хитозаном приводит к медленному профилю высвобождения (рис. S4), который является привлекательным для пролонгированного высвобождения лекарственного средства, емкость загрузки лекарственного средства на захватывающее устройство очень низка (1 нг кеторолака на 250 мкм захватывающего устройства).Таким образом, мы приняли метод загрузки лекарственного средства, при котором кеторолак абсорбировался в захватывающих устройствах после электроосаждения хитозана. Обратите внимание, что мы обнаружили, что традиционный процесс сшивания хитозана триполифосфатом натрия после электроосаждения снижает способность пленки поглощать воду и снижает количество лекарства, абсорбированного в матрице хитозана (рис. S5). Таким образом, после электроосаждения мы пропитывали пленку без образования сшивок в растворе лекарственного средства. На рис. 2Е показана кинетика высвобождения кеторолака из захватывающих устройств разного размера, при этом лекарственное средство высвобождалось в течение 6–9 часов.Этот метод инкапсуляции лекарственного средства (см. Материалы и методы) в захватывающие устройства можно легко масштабировать, и количество высвобождаемого лекарственного средства можно изменять на два порядка, изменяя размер захватывающего устройства с 250 мкм до 1,5 мм (рис. 2F). Используя этот метод загрузки лекарственного средства, мы подсчитали, что каждый из захватов размером 250 мкм и весом примерно 464 нг несет около 23 нг кеторолака, что представляет собой эффективную способность загрузки лекарственного средства около 5%. На рисунке S6 показано количество захватывающих устройств, необходимых для доставки различных количеств лекарственного средства.Например, от 6000 до 7000 тераптеров на кг доставляют терапевтическую дозу 10 мг кеторолака взрослому с массой тела 70 кг. Количество, необходимое для доставки той же дозы, существенно снижается для более крупных захватов размером 1,5 мм до 70 захватов на 1 кг массы тела. Отметим, что даже 1,5-миллиметровые захваты в 40 раз меньше, чем типичный диаметр толстой кишки человека, равный 60 мм. В этом исследовании эксперименты по доставке лекарств in vivo проводились на крысах с террагрипперами размером 250 мкм. Мы отмечаем, что эти терапгрипперы примерно в 32 раза меньше, чем типичный диаметр толстой кишки 8 мм у крыс, используемых в наших экспериментах, весом примерно 300 г.

Сила, оказываемая когтями захвата

Одна из критических проблем для успешного удержания в желудке клешней in vivo заключается в том, что они должны создавать достаточную силу, чтобы их клешни могли проникать через множественные слои слизи и эпителиальных клеток, а также через слизистую. барьер. В то время как захваты, полностью изготовленные из полимеров ( 23 — 25 ), привлекательны для введения большего объема лекарственного средства, модули и сила, создаваемые реагирующими на стимулы полимерными исполнительными механизмами, обычно ниже, и поэтому неясно, могут ли полимерные захватывания образовывать достаточное количество сила проникнуть в слизистую оболочку ( 26 ).Мы использовали захваты с сегментированными металлическими захватами, состоящими из жестких металлов Cr (модуль ~ 139 ГПа) и Au (модуль ~ 55 ГПа), где несоответствие остаточных напряжений (~ 1 ГПа) шарниров Cr / Au гарантирует, что захваты складываются с достаточным усилие так, чтобы острые микровыступы проникли в слизистую оболочку и защелкнулись на ней автономно ( 27 , 28 ). Степень проникновения можно регулировать путем изменения размеров компонентов захвата и несоответствия напряжений в шарнире (см. Примечание S3) ( 29 ).

Небольшой размер захвата затрудняет прямое измерение усилия. Ранее сила от аналогичного актуатора, хотя и большего размера, измерялась экспериментально ( 29 ). Для захватов, используемых в этом исследовании, мы использовали метод конечных элементов (МКЭ) для оценки силы, создаваемой складывающимися захватами (см. Материалы и методы). При моделировании мы применяли ограничение на кончике захватывающего устройства, которое предотвращало его складывание. Сила реакции создавалась из-за тенденции к складыванию, и эта сила измерялась в направлении, перпендикулярном захвату (рис.S7A). Моделирование показывает, что шарнир захвата может создавать силу от ~ 0,5 до 1 мкН (рис. 3A), которую можно в значительной степени регулировать, изменяя размеры шарнира (рис. S7B). Мы рассчитали приблизительное давление, которое каждый микронаконечник захвата оказывает на толстую кишку, используя модель контактной механики Герца, и обнаружили, что оно находится в диапазоне от 0,4 до 0,6 МПа для диаметра наконечника от 1,6 до 3,1 мкм (см. Материалы и методы; рис. 3B). . Чтобы сравнить это давление с давлением, необходимым для проникновения через поверхность слизистой оболочки, мы провели эксперименты, в которых срезы толстой кишки и кишечника крыс вводились ex vivo с помощью иглы для подкожных инъекций 22 размера и измерялась сила проникновения (рис.S8, A и B). Аналогичная оценка с использованием модели Герца показала, что для проникновения иглы с диаметром кончика от 40 до 60 мкм в участки толстой кишки требуется давление от 0,5 до 1,2 МПа (рис. S8C). Таким образом, мы рационализируем, что микронаконечники захвата, которые более чем на порядок меньше, чем кончик иглы 22-го размера, могут оказывать более чем достаточное давление, чтобы сломать слизистый барьер.

Рис. 3 Theragrippers могут применять достаточную силу для проникновения через слизистую оболочку.

( A ) График силы, создаваемой захватным устройством, в зависимости от процента складывания, создаваемого FEM. Каждая лапка захвата может создавать максимальную силу около 0,6 мкН на шарнир. На вставках показаны смоделированные конфигурации на разных этапах процесса складывания, отмеченные красными точками. Цвета в легенде указывают на величину напряжения по Мизесу в захвате. ( B ) Увеличенное изображение кончика захватывающего устройства на сканирующем электронном микроскопе, показывающее поперечное сечение кончика, имеющее ширину ( W ) приблизительно 3.1 мкм и высотой ( H ) 1,6 мкм. Чтобы оценить давление, оказываемое этим наконечником при срабатывании захвата, мы использовали модель контактной механики Герца и предположили, что наконечник представляет собой сферу диаметром от 1,6 до 3,1 мкм. ( C ) Эксперимент Ex vivo, показывающий, что многие терапгрипперы цепляются за толстую кишку крысы. На вставке показано увеличенное изображение в ярком поле одного тераппера. ( D ) μ-CT изображение поперечного сечения террагриппера, проникающего в толстую кишку ex vivo. ( E ) СЭМ-изображение тераприппера, фиксирующегося на слизистой оболочке толстой кишки ex vivo.( F ) Увеличенное изображение области (E), обведенной красным, демонстрирующее проникновение когтя в ткань толстой кишки.

Ex vivo и in vivo прикрепление theragrippers к слизистой оболочке

Мы провели эксперименты по прикреплению theragripper ex vivo с использованием толстой кишки крысы, где устройства инкубировали на слизистой ткани свежей толстой кишки крысы при 37 ° C (рис. 3C, вставка). Микрокомпьютерная томография (μ-CT) толстой кишки этой крысы показывает, что клешни терактики могут достигать 30-40 мкм в толстую кишку (рис.3D). Мы также визуализировали и подтвердили проникновение захватных когтей с помощью сканирующей электронной микроскопии (SEM) (рис. 3, E и F). Можно отметить, что глубина проникновения в толстую кишку строго контролируется геометрическими и размерными факторами, такими как длина и расположение когтей захвата, и мы могли бы достичь глубины проникновения около 300 мкм в толстую кишку с помощью захватов, имеющих кончик. до размера наконечника 1,5 мм (рис. S9).

Затем мы провели эксперименты in vivo на крысах, в которых мы развернули тысячи захватов за один выстрел с помощью пневматического микрофлюидного контроллера (PMC).PMC посылает поток сжатого воздуха (от 6 до 7 фунтов на квадратный дюйм), чтобы ввести болюс жидкости с помощью тэрагрипперов в толстую кишку крыс (см. Материалы и методы). На рис. 4А показаны изображения компьютерной томографии срезов извлеченной посмертной кишки крысы для терактов, которые ректально вводили живым животным. Изображения показывают, что тергрипперы сохранялись не менее 24 часов после введения. Ободочная кишка крысы выглядела нормальной в местах прикрепления, что указывает на отсутствие кратковременного грубого повреждения тканей или воспаления в течение этого периода времени (рис.4, B — E, и рис. S10). Мы также выполнили μ-CT (рис. 4F) и СЭМ (рис. 4G) на извлеченной ткани толстой кишки крысы, которая также подтвердила самозакрепление терактов в толстой кишке. Подробности этих экспериментов можно найти в разделе «Материалы и методы».

Рис. 4. Крепление Theragripper к ободочной кишке крысы и удерживание при ректальной доставке.

( A ) µ-CT изображений, показывающих удерживание трепперов в толстой кишке крысы (i) 1, (ii) 9 и (iii) через 24 часа после ректального введения.На вставках показаны увеличенные изображения областей, обведенных красным. ( B ) Посмертное оптическое исследование толстой кишки крысы, показывающее прикрепление нескольких тераптеров, и ( C ) увеличенное изображение участка, показанного пунктирными линиями на (B). ( D и E ) Оптическое изображение, показывающее терагриппер, прикрепленный к толстой кишке (D) 9 и (E) через 24 часа после ректального введения. ( F ) Посмертное изображение μ-CT, показывающее когти тераппера, защелкивающиеся на поверхности просвета толстой кишки in vivo.( G ) СЭМ-изображение, показывающее прикрепление терагриппера к слизистой оболочке после ректального введения. Шкала 100 мкм. (C), (F) и (G) получены через 1 час после ректального введения theragrippers крысе.

Чтобы продемонстрировать применимость тэрагрипперов в качестве резидентного устройства в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, мы использовали модель свиньи, которая позволила эндоскопически проверить положение тэрагрипперов у одного и того же животного с течением времени. Около 200 тэрагрипперов были доставлены через катетер эндоскопа с минимальным повреждением.На рис. S11 (от А до С) показаны результаты экспериментов на желудке и пищеводе свиней, которые демонстрируют способность тераприпперов прикрепляться к слизистой оболочке в течение 24 часов. Обратите внимание, что, хотя время прохождения по пищеводу составляет менее минуты, терапгиперы оставались прикрепленными в определенном месте до суток. Мы также изучили риски использования множества захватов в дистальных отделах пищевода свиней, где даже после развертывания до 3000 захватов в пищеводе животные не проявляли никаких признаков обструкции или перфорации желудка, ели нормально и не проявляли признаков боли или страданий. .На рисунке S11D показано изображение всего желудочно-кишечного тракта свиньи с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) через 4 недели после развертывания захватов, которое не показало никаких доказательств наличия захватов где-либо на животном. Эти эксперименты предполагают, что захваты в конечном итоге будут безопасно выведены из организма за счет естественного обновления слизистой оболочки.

Системная доставка модельного анальгетика с помощью theragrippers

Мы проверили высвобождение лекарственного средства in vivo, введя внутриректально theragrippers, загруженные кеторолаком, с использованием упомянутой выше пневматической системы доставки крысам с канюлированной яремной веной.Мы использовали террагрипперы с наконечником 250 мкм, каждый из которых содержал примерно 23 нг кеторолака. Было введено примерно 2000 тэрагрипперов в 1 мл физиологического раствора, что соответствует общему введению 45 мкг кеторолака каждому животному в исследовании ( N = 7). Контрольной группе канюлированных крыс ( N = 7) мы вводили 45 мкг чистого кеторолака, растворенного в 1 мл физиологического раствора, интраректально с помощью шприца. После введения терактов или оригинального лекарственного средства образцы крови собирали через канюлю при 0.5-, 1,5-, 3-, 6-, 9-, 12-, 15-, 18- и 24-часовые временные точки. Мы наблюдаем, что концентрация в плазме снизилась в 10 раз в течение первых 3 часов (рис. 5A) для исходного кеторолака, тогда как аналогичное снижение концентрации в плазме наблюдалось через 8 часов для theragrippers. Более того, продолжительное воздействие наблюдалось от состава терактора между 8 и 18 часами. Это указывает на увеличенный период полувыведения и замедленный клиренс кеторолака из состава терагриппера по сравнению с исходным кеторолаком.Кроме того, общее увеличение воздействия почти вдвое (~ 90%), что свидетельствует о значительном увеличении по сравнению с обычным кеторолаком (рис. 5B). Мы наблюдаем заметное шестикратное увеличение периода полувыведения из тераприпперов ( т _1/2 = 12 часов) по сравнению с т _1/2 = 2 часа после дозирования исходного кеторолака (Таблица 1). Таким образом, интраректальное введение theragrippers показало более длительное и более высокое воздействие кеторолака по сравнению с исходным лекарственным средством.

Рис. 5 Theragrippers продлевают доставку кеторолака in vivo.

( A ) График концентрации кеторолака в плазме, измеренной у крыс, как функция времени после интраректального введения исходного или свободного лекарственного средства (черный) и терагриппера (красный). (B) AUC _{последнее сравнение} для исходного лекарственного средства и доставки лекарственного средства, приготовленного с помощью террагрипперов, показывающее, что воздействие лекарственного средства увеличивается примерно в два раза с помощью террагрипперов. P = 0.0283 для AUC _{, последнее сравнение} в (B) вычисляется с использованием одностороннего теста Стьюдента t ; N = от 5 до 7.

Таблица 1 Фармакокинетический профиль кеторолака после интраректальной доставки у крыс.

Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего, N = от 5 до 7 на группу.

ОБСУЖДЕНИЕ

Внедрение нано- или микро-устройств, включая микрочастицы, инкапсулирующие белок, микроиглы для трансдермальной доставки и микрочипы, содержащие резервуары для лекарств, привело к значительному прогрессу в локализованной и расширенной доставке лекарств ( 30 — 33 ).В последние годы были разработаны динамические микропроцессорные интеллектуальные интегрированные устройства, которыми можно управлять с помощью электрических или химических сигналов, но это устройства сантиметрового размера ( 34 , 35 ). Субмиллиметровая миниатюризация динамических устройств является сложной задачей из-за громоздкости существующих батарей и проблем, связанных с уменьшением беспроводной связи мощности с электрически небольшими антеннами. Theragrippers преодолевают эту проблему за счет использования энергии, получаемой от инициированного снятия дифференциального напряжения тонкой пленки.Они действуют как небольшая сжатая пружина в виде тонкопленочного бислоя, в котором накапливается энергия, которая может высвобождаться, когда спусковой крючок растворяется или смягчается. В нашем исследовании устройства запускаются автономно по физиологической температуре. В сочетании с соответствующим образом подобранным пластырем из гидрогеля theragrippers предлагают значительную настраиваемость и улучшение характеристик высвобождения лекарственного средства. Мы отмечаем, что, помимо пластырей для лекарств, к тераптикам могут быть прикреплены альтернативные функциональные модули, такие как биосенсоры или микрочипы, что открывает новые возможности для интеллектуальных устройств диагностики, мониторинга и лечения резидентами желудочно-кишечного тракта.

Хотя устройства, изменяющие форму, ранее предлагались для доставки лекарств в желудочно-кишечный тракт ( 36 , 37 ) и глаз ( 38 ), они имеют сантиметровый размер. Захватывающие устройства, будучи значительно меньшими по размеру, более чем на порядок величины, обеспечивают универсальную платформу для равномерного диспергирования лекарственного средства наряду с возможностью высвобождения лекарства в меньших каналах тела. Кроме того, этот процесс является универсальным и масштабируемым, так что производительность, описанная здесь, может быть заметно улучшена путем изменения геометрии, матрицы гидрогеля и состава лекарственного средства.Например, одной из проблем является отсутствие предпочтительной ориентации лапок захватных приспособлений по отношению к поверхности слизистой оболочки, которую можно преодолеть с помощью конструкции с двунаправленным шарниром ( 39 ). У нас есть доказательства того, что клешни терагриппера размером 250 мкм могут проникать на 30-40 мкм в толстую кишку (рис. 3 и 4), и мы наблюдали удержание захватов в толстой кишке через 24 часа. Хотя наши данные предполагают, что время удерживания больше, чем у планарных устройств в целом ( 33 ), для еще более длительного времени пребывания и высвобождения лекарства у более крупных животных и, в конечном итоге, у людей, переменные конструкции захватчика, такие как длина когтя, толщина металлических слоев, и пластырь с лекарством необходимо будет дополнительно оптимизировать.Например, матрицы высвобождения лекарств на основе эрозии, такие как термопласты, демонстрируют более медленную кинетику высвобождения ( 8 ), а более длинные когти могут проникать через более толстые слои слизи (рис. S8). Мы также отмечаем, что термореактивный характер террагрипперов делает необходимым использование охлаждения для хранения, особенно в тропических регионах, где температура воздуха может быть выше 37 ° C.

Наше использование модельного лекарственного препарата кеторолак было предназначено для подтверждения концепции, и эта концепция может быть распространена на другие препараты, а также на пероральный прием.Однако мы отмечаем, что ректальное введение кеторолака с использованием терагрипперов само по себе также представляет интерес, поскольку известно, что пероральный прием кеторолака вызывает кровотечение и образование язв желудка, если принимать его в более высоких дозах ( 40 , 41 ). Ректальное введение может потенциально уменьшить эти осложнения и частично обойти метаболизм первого прохождения в печени. Например, ректальные свечи с аналогичными НПВП, такими как Вольтарен и Спазмофен, были ранее разработаны и прошли клиническую оценку ( 42 , 43 ).Повышенная AUC, достигаемая с помощью террагрипперов, также может снизить побочные эффекты и необходимую дозировку лекарственного средства. В этой статье доза была сохранена на уровне 0,15 мг / кг, которую можно изменить по мере необходимости для клинического перевода (рис. 2F и рис. S6).

Что касается добротности, составы террагриппера кеторолака показали период полувыведения почти 12 часов, а его пребывание на слизистой оболочке толстой кишки измерялось до 24 часов. Это время значительно выше, чем у многих современных устройств доставки лекарств через ЖКТ, таких как ректальные суппозитории.Например, ректальные свечи с кетопрофеном (препарат, аналогичный кеторолаку) для детей в возрасте от 1 до 9 лет показывают гораздо более короткий период полувыведения из плазмы — от 0,6 до 2,5 часов ( 44 ). Период полувыведения, достигаемый при использовании террагрипперов, также значительно выше, чем при использовании пероральных составов кеторолака в виде нано / микрочастиц для крыс ( 45 , 46 ). Например, наночастицы полиэтилцианоакрилата показали период полураспада 2,84 часа после перорального введения через желудочный зонд, что было лишь незначительным улучшением по сравнению с исходным раствором кеторолака ( t _1/2 = 2 часа).Более продвинутые одобренные FDA пероральные капсулы с пролонгированным высвобождением, использующие систему пероральной доставки с осмотическим контролируемым высвобождением или сфероидальную пероральную систему абсорбции лекарств, могут поддерживать концентрацию морфина, гидроморфона или трамадола в плазме в течение 24 часов с периодом полувыведения от 8 до 17 часов ( 47 , 48 ), но это не резидентные устройства в желудочно-кишечном тракте, и, следовательно, их терапевтическое окно ограничено продолжительностью нормального прохождения через желудочно-кишечный тракт после пероральной доставки.

Концепция физиологически чувствительных систем доставки активных изменяющих форму лекарств, которые обеспечивают самозакрепление у живых животных, представляет собой новую парадигму в способах введения лекарств ( 49 ).Из-за своего небольшого размера захватчики также могут достигать меньших естественных отверстий тела и, таким образом, могут применяться для других путей введения лекарств, таких как назальный, уретральный или вагинальный, где длительная доставка лекарства через слизь или доставка капсул испытывающий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изготовление тэгрейпперов

Мы изготовили тэгрейперы обычными методами микротехнологии (рис. S1A) ( 50 , 51 ).Основными последовательными этапами изготовления захватывающего устройства являются (i) нанесение жертвенного слоя, (ii) микрорельеф двухслойных шарниров, которые изгибаются и приводят к складыванию и проникновению микронаконечников захватного устройства в слизистую оболочку, (iii) микрорельеф жесткие панели, которые повышают прочность и содержат пятна с лекарственным покрытием, и (iv) микрорельеф термореактивного триггера, который контролирует снятие напряжения и складывание захватов. Сначала мы нанесли временный слой меди (300 нм с 15 нм Cr в качестве адгезионного слоя) на чистую 3-дюймовую кремниевую пластину с помощью термического напыления.Затем мы создали микрорельеф бислоя остаточных напряжений, состоящего из Cr и Au, с помощью фотолитографии с фоторезистом S1813 (MicroChem Corp.) и тонкопленочного напыления. Мы использовали бислои толщиной 50 нм Cr / 50 нм Au для захватов 250 мкм и 60 нм Cr / 100 нм Au для захвата 700 мкм, 980 мкм и 1,5 мм. Мы определили более толстые жесткие панели захвата с помощью шага фотолитографии с фоторезистом SPR220 (Megaposit). Жесткие панели состоят из электроосажденных пленок Au толщиной от 2 до 5 мкм.Мы использовали плотность тока электроосаждения 1 мА / см ² и время от 32 до 80 минут при температуре от 55 до 60 ° C с использованием коммерческого раствора для нанесения покрытий Au (Technic).

После электроосаждения Au мы удалили фоторезист и нанесли узор на пятна лекарственного средства в центре захватывающих устройств, используя комбинацию фотолитографии и электроосаждения хитозана. Для захвата 250 мкм мы использовали фоторезист SPR220 (конечная толщина 10 мкм), который после сушки мог вместить хитозановый пластырь максимальной толщиной 2,5 мкм.Для террагрипперов размером 700, 980 и 1,5 мм мы использовали фоторезист AZ9260 (конечная толщина 20 мкм), который может покрыть пластырь максимальной толщиной 5 мкм после высыхания хитозана. Для электроосаждения хитозана использовали средний молекулярный вес, от 85 до 90% деацетилированного хитозана (Sigma-Aldrich). Мы растворили хитозан в кислом растворе соляной кислоты и довели конечный pH до 5. После растворения мы использовали двухступенчатый процесс фильтрации, используя последовательно фильтры с размером пор 24 и 2,5 мкм (Whatman).Мы проводили электроосаждение при плотности тока 0,2, 0,4 или 0,7 мА / см ² в течение разной продолжительности (рис. S2, A и B), в зависимости от желаемой толщины пятна. Мы ввели молекулы красителя или лекарства в хитозановый пластырь на более позднем этапе, после растворения жертвенного слоя и высвобождения тераприпперов из пластины. Используя этот подход, мы могли производить около 6000 тэрагрипперов параллельно на одной 3-дюймовой пластине с хорошей воспроизводимостью.

После нанесения хитозанового пластыря пластину выдерживали в течение 3 часов перед снятием фоторезиста в ацетоне с последующей промывкой изопропиловым спиртом (IPA).Мы использовали еще один шаг фотолитографии для создания микрорельефа термочувствительного триггерного слоя, состоящего из парафинового воска (температура плавления от 53 до 58 ° C; Sigma-Aldrich). Мы покрывали расплавленный парафин центрифугированием при 1000 об / мин в течение 10 с и 5000 об / мин в течение 40 с для получения однородной пленки на пластине. Мы заметили, что толщина парафинового воска сильно зависит от объема воска, налитого на пластину, времени нанесения покрытия центрифугированием и скорости / линейного изменения скорости центрифугирования. Для захвата 250 мкм мы установили оптимальную толщину петель около 8 мкм, что потребовало примерно 0 мкм.7 мл воска на 3-дюймовой пластине при указанных выше скоростях отжима. После нанесения покрытия центрифугированием мы дали воску застыть в течение 3-4 часов, а затем растворили фоторезист в ацетоне и промыли пластину с помощью IPA. Мы освободили захватывающие устройства от подложки кремниевой пластины, используя базовый травитель меди BTP (Transene), чтобы обеспечить стабильность хитозановой пленки, которая в противном случае растворяется в обычных кислотных травителях меди. Освобождение террагриппера из пластины происходило через 10–15 мин. После этого мы промыли дисперсию террагриппера деионизированной (ДИ) водой не менее пяти раз, чтобы гарантировать полное удаление раствора травителя (рис.S1C). Хитозановые пятна были охарактеризованы с использованием профилометра поверхности (Dektak) и визуализации SEM (JEOL) при напряжении от 3 до 5 кВ.

Измерения концентрации лекарственного средства in vitro

Для соэлектроосаждения кеторолака и хитозана на терапгрипперы мы добавили 500 мг кеторолака к 400 мл 0,5% (мас. / Мас.) Раствора хитозана и выполнили осаждение. Для абсорбции кеторолака в покрытых хитозаном терагрипперах мы замачивали тэрагрипперы в растворе кеторолака (10 мг / мл) или растворе флюоресцеина (1 мг / мл) на 36-48 часов, в результате чего химические вещества абсорбировались хитозаном. фильм.Через 48 часов мы тщательно промыли захватные устройства деионизированной водой (не менее пяти-шести раз, меняя раствор), чтобы удалить избыток лекарственного средства или флуоресцеина, а затем поместили захваты в физиологический раствор. Мы измерили высвобождение кеторолака из захватывающих устройств путем измерения поглощения ультрафиолетового излучения на длине волны 320 нм с помощью спектрофотометра (Molecular Devices). Мы провели три измерения в определенные моменты времени, взяв 100 мкл среды и заменив их равным объемом среды для поддержания надлежащего состояния стока.Для исследований высвобождения флуоресцеина мы приготовили образцы аналогичным образом и измерили концентрации, используя флуоресценцию на длине волны 510 нм в спектрофотометре.

FEM для оценки силы, создаваемой захватными захватами

Мы смоделировали процесс срабатывания захвата в Abaqus CAE 6.13 (Dassault Systèmes; код доступен по запросу у авторов). Мы использовали геометрию, аналогичную той, что использовалась в эксперименте, с петлей шириной 41 мкм и длиной 48 мкм. Двухслойный шарнир состоит из Cr (толщина 50 нм) и Au (толщина 50 нм).Из-за большого соотношения сторон между поперечными размерами и толщиной мы смоделировали захват как плоскую оболочку и разделили его на различные секции, включая центр, шарнир и наконечник (рис. S7A). Используем линейно-упругие свойства материалов (таблица S1) ( 52 , 53 ). Мы смоделировали бислой Cr / Au как составную оболочку и дискретизировали сетку с использованием элементов S4R (четырехузловой, четырехугольной, дважды изогнутой тонкой или толстой оболочки с уменьшенным интегрированием).Мы провели исследование сходимости сетки, чтобы проверить независимость результатов от сетки. Мы использовали статическую модель с учетом нелинейной геометрии и задали граничные условия следующим образом, более подробная информация представлена на рис. S7. Мы зафиксировали центр с нулевым смещением в направлениях x , y и z , и конструкция была симметричной относительно оси x . Мы представили деформацию рассогласования Δε в бислое Cr / Au, используя разницу между коэффициентами теплового расширения Δα и заданным температурным полем Δ T , приложенным к шарниру, с Δε = Δα • Δ T .Мы рассматривали напряжение тонкой пленки хрома как σ = 1,5 ГПа ( 54 ), а напряжение нейтрального слоя Au как нулевое, так что Δε = σ _Cr/ E _Cr • (1 — η _Cr) = 1,5 ГПа / 139 ГПа × (1 — 0,21) = 0,0085 ( E _Cr = модуль Юнга Cr и η _Cr = коэффициент Пуассона Cr) ( 55 ). Мы присвоили коэффициент теплового расширения -0,01 (отрицательный знак из-за сжатия слоя Cr в плоскости) слою Cr и установили температурное поле равным Δ T = 0.85. Мы увеличили температуру линейно, чтобы смоделировать процесс складывания. Мы ограничили наконечник в направлении z с помощью dZ = 0. Из-за этого ограничения создается сила реакции наконечника, и мы использовали это как выход силы.

Оценка давления, оказываемого захватным устройством и кончиком иглы

Для оценки давления, оказываемого микронаконечником терригатора и кончиком иглы для подкожных инъекций 22 размера на ткань, мы использовали модель контактной механики Герца.Мы аппроксимировали кончик захватывающего устройства как сферу диаметром 2 R ≈ от 1,6 до 3,1 мкм (рис. 3B) и использовали максимальное усилие ( F ), прилагаемое микронаконечником захватного устройства, как от 0,5 до 1 мкН в соответствии с FE. моделирование. На основе модели Герца мы получили максимальное давление, оказываемое на ткань толстой кишки микронаконечником когтя захвата, равное pmax = 1π (6FE2R2) 1/3, где 1E = (1 − νcolon2) Ecolon + (1 − νtip2) Etip было получено из модуль Юнга ( E _{двоеточие} = 0.7 МПа, E _{наконечник} = 55 ГПа) и коэффициент Пуассона (ν _{ободочной кишки} ≈ 0,4, ν _{наконечник} = 0,42) ткани толстой кишки ( 56 ) и Au микронаконечника копытца. Аналогичным образом, для расчета давления, прикладываемого кончиком иглы для подкожных инъекций, мы приняли диаметр кончика иглы от ≈40 до 60 мкм (рис. S8C), а сила, прилагаемая для проникновения через поверхность слизистой оболочки толстой кишки, была получена из рис. S8B. Кроме того, модуль Юнга и коэффициент Пуассона наконечника иглы из нержавеющей стали были приняты равными 200 ГПа и 0.3 соответственно, и использовались приведенные выше уравнения.

Измерение силы, необходимой для проникновения в ткань слизистой оболочки

Все эксперименты на крысах проводились в соответствии с протоколом RAl9M207, одобренным Комитетом по уходу за животными и их использованию Университета Джона Хопкинса. Мы усыпили самцов крыс линии Wistar (300 г) и удалили их толстую и тонкую кишку, которые положили ровно просветом вверх. Мы немедленно провели измерения жесткости тканей с помощью прибора для испытания на растяжение (Instron).Мы прикрепили стандартную иглу для подкожных инъекций 22 размера к датчику нагрузки 50 Н и продвинули иглу к образцу ткани. Мы загружали образцы тканей без какого-либо напряжения и только прижимали их, чтобы закрепить их положение. Мы заметили, что игла может проникать в ткань, и построили график смещения и силы, оказываемой иглой (рис. S8A). Мы заметили, что разные тканевые слои толстой и тонкой кишки требуют разного давления разрыва. Мы остановили эксперимент по проникновению в ткань, когда игла полностью проникла во все слои ткани и когда мы увидели, что игла выходит из другого конца ткани.На рисунке S8B показаны результаты от 7 до 10 таких измерений и сравнивается поверхностное проникновение и полная перфорация слизистой оболочки.

Пневматическая подача захвата

Мы использовали пневматическую систему подачи (Fluigent), в которой давление может применяться выборочно с помощью программы, управляемой компьютером ( 57 ). Мы хранили захваты во флаконах объемом 2 мл, а затем брызнули на них болюсом жидкости при заданном давлении. Мы провели несколько испытаний, чтобы охарактеризовать процесс доставки.Мы заметили, что давление более 8 фунтов на квадратный дюйм приводило к значительному разрушению захвата, в то время как давление от 3 до 8 фунтов на квадратный дюйм могло доставить захваты с ограниченным разрывом. Пневматическая система доставки обеспечивала эффективную доставку захватных устройств, в которых по крайней мере 90% жизнеспособных захватывателей могло быть доставлено при давлении от 6 до 7 фунтов на квадратный дюйм. Мы наблюдали сильную зависимость размера захватывающего устройства от диаметра трубки, от процента жизнеспособности, при котором более крупные захватные устройства были более подвержены поломке при высоких давлениях, чем меньшие захваты.Можно отметить, что по сравнению со шприцами пневматическая система предлагает заметное улучшение с точки зрения эффективности и простоты использования для доставки микроустройств в клинических условиях.

μ-CT изображение захватчика, прикрепленного к слизистой оболочке толстой кишки

В ходе экспериментов ex vivo и in vivo мы идентифицировали участки толстой кишки с прикрепленными захватами под микроскопом и поместили образцы в прибор компьютерной томографии (решения RX). . Чтобы гарантировать свежесть ткани, мы визуализировали образцы ткани в течение 1-2 часов после извлечения из животного.Мы выполняли визуализацию при напряжении рентгеновского излучения от 80 до 90 кВ и пространственном разрешении 1,36 мкм. Для рис. 3D и 4F и рис. S9, мы наклонили образец ткани, чтобы получить изображение поперечного сечения.

СЭМ-изображение тэрагриппера, прикрепленного к слизистой оболочке крысы.

После смерти мы удалили участки толстой кишки с прикрепленными тэрагрипперами и разделили их на 1-см ² части. Мы промывали образцы тканей в буфере какодилата натрия, а затем фиксировали их в глутаральдегиде в течение 1 часа.Затем мы хранили образцы в какодилате натрия в течение ночи при 4 ° C перед дальнейшей обработкой. Затем мы обезвоживали образцы тканей в ступенчатой серии холодного (4 ° C) этанола (70, 90 и 100%) и гексадиметилсилазана и, наконец, сушили на воздухе, оставляя их открытыми для атмосферы. Затем образцы были готовы для SEM. Во время SEM (JEOL) мы распыляли образцы ткани 5 нм Au, и для получения изображений использовали ускоряющее напряжение 5 кВ (рис. 3, E, F и 4G).

Эксперименты по адгезии in vivo в толстой кишке крыс и визуализация в светлом поле

Мы использовали крыс ( N = 3) для анализа характеристик адгезии in vivo терактов в толстой кишке.Мы голодали самцов крыс линии Wistar (Charles River, MA) массой около 300 г в течение 1 дня, чтобы убедиться, что толстая кишка пуста, перед введением тераприпперов. Затем мы развернули тэрагрипперы интраректально под легкой анестезией с использованием изофлурана и кислорода. Мы вставили трубку из политетрафторэтилена (ПТФЭ) медицинского назначения (ПТФЭ) диаметром 1,5 мм (Zeus Inc.) на 3-4 см внутрь толстой кишки животного, а затем использовали систему доставки для введения тэгрипперов под давлением от 6 до 7 фунтов на квадратный дюйм. давление. Затем мы вернули животных в клетку.В заранее установленное время после введения мы умерщвляли крыс и вырезали толстую кишку. Мы очистили толстую кишку физиологическим раствором и выполнили визуализацию при ярком освещении с помощью вертикального микроскопа (Nikon).

Эксперименты по адгезии in vivo в верхних отделах желудочно-кишечного тракта свиней

Чтобы продемонстрировать способность клещей прилипать к верхним слоям слизистой оболочки желудка, мы использовали молодых сельскохозяйственных свиней весом от 25 до 30 кг. Все эксперименты на модели свиней проводились в соответствии с протоколами SW14M93 и SW17M93, утвержденными Комитетом по уходу и использованию животных Университета Джона Хопкинса.Перед началом эксперимента животные содержались на полужидкой диете в течение ночи. Во время эксперимента животных успокаивали с помощью внутримышечной дозы коктейля из кетамина (20 мг / кг) и ксилазина (2 мг / кг), а общую анестезию поддерживали с помощью изофлурана (от 1 до 3%) и механической вентиляции. Мы интубировали животных и поддерживали дозу физиологического раствора (0,9%) и лактата Рингера (внутривенно) на протяжении всей процедуры. Затем мы ввели жидкость, содержащую захваты, с помощью пневматической системы доставки через 2.Катетер из ПТФЭ медицинского назначения диаметром 5 мм, который проходит через инструментальный канал стандартного эндоскопа (PENTAX Medical Co., Montvale, NJ). Для экспериментов в желудке (рис. S11A) мы позволяли тэрагрипперам закрываться в течение 10 минут, а затем поливали их водой и подвергали отсасыванию через эндоскоп. Мы заметили, что многие захваты могли противостоять этим сильным механическим воздействиям, и некоторые из них оставались прикрепленными к стенке желудка. На рис. S11B (i и ii) показаны изображения конкретного захвата до и после наведенного на него потока воды.Можно отметить, что расход использованной воды (150 мл / мин) был намного выше, чем фактические потоки, с которыми будут сталкиваться захваты при нормальном движении пищи или воды или при нормальной перистальтике (от 3 до 5 мл / мин). . Последующие эксперименты проводились на пищеводе свиньи, в которых было обнаружено, что терапгрипперы прилипают к ткани слизистой оболочки в течение продолжительного времени. На рисунке S11C (с i по iv) показаны покадровые эндоскопические изображения определенного места на слизистой оболочке пищевода, где захваты прикреплены примерно в том же положении, демонстрируя, что захваты могут оставаться прикрепленными к эпителиальной ткани пищевода в течение 24 часов после введения.

Оценка безопасности свиней

Мы оценили риски использования очень большого количества захватов, измерив долгосрочное удержание в пищеводе. Мы установили 3000 захватов в дистальном отделе пищевода свиней и провели клиническое наблюдение за животными. Через четыре недели после того, как захваты были развернуты, свиньи были умерщвлены, и весь желудочно-кишечный тракт был удален хирургическим путем и визуализирован с помощью МРТ (рис. S11D). Чтобы получить положительный контроль, мы вставили 30 захватов в проксимальный отдел пищевода между двумя хирургическими нитями, что предотвратило их миграцию в остальные части желудочно-кишечного тракта.Желудочно-кишечный тракт этих животных был визуализирован на приборе Siemens Magnetom Avanto 3T MRI с размером вокселя 1,0 мм на 1,0 мм на 1,8 мм для поиска остатков металлических терагрипперов в желудочно-кишечном тракте.

Фармакокинетические исследования на крысах

Мы изготовили тэрагрипперы (250 мкм) и замачивали около 2000 тэрагрипперов в растворе кеторолака (10 мг / мл) на 24 часа. Затем мы голодали самцов крыс линии Wistar весом около 300 г (Charles River, MA) в течение 1 дня. Мы извлекли терепочки из раствора лекарства и промыли их не менее шести раз, чтобы убедиться, что в растворе не осталось обнаруживаемого количества кеторолака.Затем мы доставили theragrippers внутрь толстой кишки крысы (см. Выше). В заранее определенные моменты времени мы собрали 100 мкл крови через канюлю яремной вены для биоанализа. Мы центрифугировали образцы крови при 3000 rcf в течение 10 минут при 4 ° C, чтобы отделить плазму, и хранили полученную плазму при -80 ° C до проведения биоанализа. Точно так же мы провели фармакокинетическое исследование чистого кеторолака (раствор 45 мкг / мл в физиологическом растворе) на крысах с канюлированной яремной веной для сравнения. Мы измерили кеторолак в фармакокинетических образцах с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии.Вкратце, мы экстрагировали кеторолак из образцов плазмы, следуя одностадийной методике осаждения белка с использованием ацетонитрила. Мы смешали стандарты, контроли качества и образцы плазмы in vivo (25 мкл) со 100 мкл ацетонитрила, содержащего 0,5 мкМ лозартана (внутренний стандарт), в микроцентрифужных пробирках с низким удерживанием. Смесь перемешивали на вортексе в течение 1 мин и центрифугировали при 10 000 об / мин в течение 10 мин при 4 ° C. Мы перенесли 50 мкл супернатанта во флаконы для автосамплера из полипропилена на 250 мкл, смешали супернатант с 50 мкл воды и закрыли флаконы тефлоновыми крышками.Мы вводили объем 5 мкл в аналитическую колонку Hypersil GOLD C18 (внутренний диаметр 150 × 2,1 мм, 3 мкм). Мы провели хроматографический анализ с использованием системы Accela Ultrahigh Performance, состоящей из аналитического насоса и автосэмплера, соединенного с масс-спектрометром TSQ Vantage (Thermo Fisher Scientific Inc., Уолтем, Массачусетс). Мы использовали подвижную фазу, состоящую из 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле и 0,1% муравьиной кислоты в H ₂ O с градиентным элюированием.

ССЫЛКИ И УКАЗАНИЯ

↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
B.Дж. Богтиш, К. Э. Картер, Т. Н. Олтманн, Кишечные нематоды в паразитологии человека (Elsevier, ed. 4, 2013), стр. 291–327.
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵
↵

900 P. Джарретт, MJ McGrath, TS Jarrett, RE-Hayek, AC Vanslette, CA Rosales, CD Blizzard, AS Sawhney, Устройства и методы доставки лекарств с изменением формы.Патент США 10420724 (2019).

Благодарности: Мы благодарим Х. Чжао и Х. Ху за участие в предварительных экспериментах.Мы благодарим Э. Гултепе за помощь в исследовании безопасности пищевода и в получении данных, показанных на рис. S11D. Финансирование: Мы выражаем признательность за поддержку Национальному институту биомедицинской визуализации и биоинженерии NIH под номером награды R01EB017742 и NSF под номером награды CMMI-1635443. Авторы полностью несут ответственность за содержание и не обязательно отражают официальную точку зрения NIH. Вклад авторов: A.G., D.H.G. и F.M.S. концептуализировал исследование и разработал эксперименты; Д.H.G. и F.M.S. руководил исследованием; А.Г., Н.Г., А.С. выполнил микроизготовление и характеризацию устройства in vitro; A.G., L.L., L.X. и V.A. выполняли обработку животных и характеризацию in vivo; A.G., L.X. и G.P. сделал снимок; Q.J. выполнили моделирование КЭ; R.P.D., J.L. и R.R. провели биоанализ и анализ фармакокинетических данных; A.G. и W.L. сделали замеры перфорации тканей; А.Г. сделал иллюстрации; A.G., D.H.G. и F.M.S. написал рукопись; все авторы помогли отредактировать рукопись. Конкурирующие интересы: Университет Джона Хопкинса зарегистрировал патенты, связанные с этой технологией. В соответствии с опцией лицензионного соглашения между Kley Dom Biomimetics LLC и Университетом Джона Хопкинса, D.H.G. и Университет Джона Хопкинса имеют право на получение лицензионных отчислений, связанных с технологией, описанной в исследовании, обсуждаемом в этой публикации. Это соглашение было рассмотрено и одобрено Университетом Джона Хопкинса в соответствии с его политикой в отношении конфликта интересов. D.H.G. и Ф.РС. являются авторами нескольких патентов и заявок на патенты, связанных с этой работой, поданных Университетом Джона Хопкинса (10722221, 10441760, 9717484,

14, 8703073 и 14/885598). Авторы не заявляют о других конкурирующих интересах. Доступность данных и материалов: Все данные, необходимые для оценки выводов в статье, представлены в документе и / или дополнительных материалах. Дополнительные данные, относящиеся к этой статье, могут быть запрошены у авторов.

Copyright © 2020 Авторы, некоторые права защищены; эксклюзивный лицензиат Американской ассоциации содействия развитию науки.Нет претензий к оригинальным работам правительства США. Распространяется по лицензии Creative Commons Attribution License 4.0 (CC BY).

Форма выпуска рецептурных лекарств в Чино, Калифорния

ВЫПУСК ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПО РЕЦЕПТУ

* обратите внимание, что этот выпуск распространяется на всех домашних животных перечисленных клиентов

В этом документе говорится, что больница для животных Chino Hills («CHAH») не несет ответственности за продукты, полученные через интернет-аптеки, и дополнительно информирует клиентов о потенциальных рисках использования сторонних аптек.Мы обязаны сообщать вам о рисках, связанных с внешними аптеками, например, они часто сталкиваются с проблемами с советами аптек в штатах, в которых они работают. Поскольку интернет-аптекам для домашних животных не разрешается покупать оптом у производителей рецептов и продуктов, они должны прибегать к незаконной покупке их из вторичных источников, таких как другие ветеринарные клиники и зарубежные страны, в обход требований FDA по безопасности, обращению и тестированию. Многие лекарства переупаковываются во флаконы с фирменным наименованием с изменением крепости (MG / KG), которое отличается от ветеринарной дозировки, поэтому домашние животные часто получают дозу, отличную от предписанной.Интернет-аптеки также подвергаются проверке на предмет потенциально подделки, стерильности и эффективности лекарств.

«CHAH» не несет ответственности за рецепты от каких-либо учреждений, кроме своего собственного. Ветеринарный протокол требует, чтобы сотрудники писали новые запросы на рецепты; получить одобрение врача на основании выполнения лабораторных работ / экзамена / безопасности / закона; разливается в аптеке в герметичную бутылку с этикеткой; проверено врачом на соответствие составу рецепта и лекарству на полке; и выдаются клиенту с объяснением лекарства.Все это сделано для обеспечения безопасности домашних животных и хозяев.

Для вашего удобства мы с радостью выполним запросы по рецептам, которые вы хотите получить в другом месте. Однако имейте в виду, что ежегодные осмотры необходимы для выполнения любого рецепта по стандартам ветеринарного совета, а иногда, в зависимости от рисков, связанных с лекарством или состоянием домашнего животного, могут потребоваться анализы крови для пополнения запасов. Мы сообщим вам, когда вы должны сдать ежегодный экзамен и лабораторные работы, когда вы приблизитесь к крайнему сроку.

Кроме того, мы предлагаем скидки при покупке большего количества. Это может быть полезно, если у вас есть домашнее животное с хроническим заболеванием. Как правило, мы предоставляем 10% скидку при покупке лекарств на срок от 4 месяцев и более и просим вас сообщить об этом тому, кто взимает с вас плату, чтобы гарантировать получение скидки. Поскольку некоторые домашние животные получают по 1 таблетке один раз в день, а другие — по 3 таблетки дважды в день, мы часто не знаем сразу, как долго будет действовать рецепт. Мы будем более чем рады предоставить вам скидку, если вы сообщите нам об этом.

(PDF) Характеристики лекарственных форм по высвобождению лекарств: обзор

Satinder Kakar et al./Journal of Coastal Life Medicine 2014; 2 (4): 332-336

332

Рис. 9. Модель первого порядка.

y = 0,001x + 1,5602

R2 = 0,7024

2,5

1,5

0,5

LOG% Сумма CDR

оставшееся

0 100 200000

Время

Рисунок 11.Корсмейер Пеппас модель.

0 1 2 3

Время записи

y = 0,3049x + 1,147

R2 = 0,95

Рисунок 10. Модель Хиксона Кроуэлла.

y = -0,0067x + 4,0921

R2 = 0,8931

Кубический корень из суммы

оставшееся

0100200300400500 600

Время 9000 .5

1,5

0,5

LOG% CDR

4. Заключение

Обзоры кинетического моделирования высвобождения лекарственного средства показывают, что были созданы различные модели

для описания взаимосвязи

между растворение лекарств и геометрия схем высвобождения лекарств

математически. Физико-химические свойства лекарственного средства как

, а также полимер и соотношение лекарственного средства к полимеру определяют высвобождение

лекарственного средства из состава и, таким образом, соответственно изменяют кинетику высвобождения

Заявление о конфликте интересов

Мы заявляем, что у нас нет конфликта интересов.

Комментарии

Предыстория

Область доставки лекарств охватила обширную территорию. Помимо универсальности

в лекарственных формах, известны различные порядки выпуска:

, которые включают в себя нулевой порядок, первый порядок, модель Хигучи, модель Hixon

Crowell и модель Корсмейера Пеппаса.

Границы исследований

В статье описывается механизм высвобождения лекарственного средства для дозированных форм

и устройство растворения, используемое для конкретной дозированной формы

.Например, было указано, что для микросфер типа корзины

используется устройство.

Связанные отчеты

Различные устройства обсуждались в Соединенных Штатах.

Фармакопея. но в настоящем кратком обзоре авторами были собраны предыдущие исследования

Инновации и прорывы

Все модели были согласованы, что облегчает исследователям

дальнейшую работу над новой системой доставки лекарств.

Приложения

Высвобождение лекарственного средства оценивается с помощью различных математических моделей и обсуждаемых устройств

, таким образом, с помощью настоящей статьи

можно уточнить, имеет ли лекарство

замедленное высвобождение или отсроченное высвобождение.

Экспертная оценка

Это многообещающее исследование, посвященное выпуску

характеристик лекарственных форм. Оценка структуры выпуска

препарата — новаторский момент.Аппарат и математические модели

были даны в комбинации, и это будет легкость

для дальнейшего изучения исследователями.

Ссылки

[1] Кумар В., Праджапати С.К., Сони Г.К., Сингх М., Нираджкумар. Система доставки лекарств матричного типа с устойчивым высвобождением

: обзор. World J Pharm

Pharm Sci 2012; 1 (3): 934-960.

[2] Tripathi KD. Основы медицинской фармакологии. Нью-Дель: Jaypee

Brothers Medical Publishers; 2008, стр.196–197.

[3] Фармакопейная конвенция США. Фармакопея США

. Роквилл: Фармакопея США и Конвенция

; 2004.

[4] Коллет Дж., Моретон С. Модифицированное высвобождение для пероральных лекарственных форм. В:

Aulton ME, редактор. Фармацевтика: наука о дизайне лекарственных форм.

Соединенное Королевство: Черчилль Ливингстон; 2002.

[5] Forbes ZG. Намагничивающиеся имплантаты для адресной доставки лекарств.

[диссертация].США: Университет Дрекселя; 2005.

[6] Редди К.Р., Муталик С., Редди С.

матричных таблеток никорандила с замедленным высвобождением один раз в сутки: состав и оценка in vitro.

AAPS PharmSciTech 2003; 4 (4): 480-488.

[7] Сатиндер К., Батра Д., Сингх Р. Приготовление и оценка магнитных микросфер

мезаламина (5-аминосалицикловая кислота) для доставки лекарственного средства

в толстую кишку. J Acute Dis 2013; 2: 226-231.

[8] Koëter GH, Jonkman JH, de Vries K, Schoenmaker R, Greving JE,

de Zeeuw RA.Альтернативные методы растворения in vitro для теофиллина с пролонгированным высвобождением

. Br J Clin Pharmacol 1981; 12 (5): 647-651.

[9] Кришна К.В., Редди С.Х., Срикантх С. Обзор микросфер для новой системы доставки лекарств

. Int J Res Pharm Chem 2013; 3 (4): 763-

767.

[10] Costa P, Sousa Lobo JM. Моделирование и сравнение профилей растворения

. Eur J Pharm Sci 2001; 13: 123-133.

[11] Коэн Д.С., Эрно Т. Проблемы свободных границ в контролируемом высвобождении

фармацевтических препаратов.I: диффузия в стеклообразных полимерах. SLAM J Appl Math

1988; 48: 1451-1465.

[12] Варелас К.Г., Диксон Д.Г., Штайнер Калифорния. Выпуск нулевого порядка из двухфазных полимерных гидрогелей

. J Control выпуска 1995 г .; 34: 185-192.

[13] Ахмед И., Рони М.А., Кибрия Дж., Ислам М.Р., Джалил Р. Исследование кинетики гранул амброксола гидрохлорида, выпущенных в лабораторных условиях

, разработанное методом экструзионной сферонизации

с последующим нанесением покрытия из акрилового полимера

.Дакка Univ J Pharm Sci 2008; 7: 75-81.

[14] Арджун С., Ритика С., Фараз Дж. Система доставки лекарств с замедленным высвобождением: обзор

. Int Res J Pharm 2012; 3: 21-24.

[15] Корсмейер Р.В., Люстиг С.Р., Пеппас Н.А. Раствор и пенетрант

диффузия в набухающих полимерах. I. Математическое моделирование. J. Polym

Sci B Polym Phys 1986; 24: 395-408.

[16] Ходаверди Э., Теки Ф.С., Мохаджери С.А., Ганджи Ф., Зохури Дж., Хадизаде

F. Приготовление и исследование систем устойчивой доставки лекарств

с использованием термочувствительного инъекционного гидрогеля, образующего на месте

, состоящего из PLGA.

Форму выпуска лекарственных препаратов необходимо стандартизировать

Отличие капсул от таблеток

Регистрация лекарственных препаратов ЕАЭС

вариации на тему закона » Медвестник

Производство | ОАО «Авексима»

ОАО «Авексима»

ООО «Авексима Сибирь»

ОАО «Ирбитский Химико-Фармацевтический завод»

ООО «Иммафарма»

Амиксин: инструкция по применению

Способ применения и дозы

Форма выпуска

Как получить льготные лекарства в Подмосковье

Контролируемое высвобождение лекарств — обзор

12.2.3 Системы доставки лекарств на основе полимеров

Оральная твердая дозированная форма с модифицированным высвобождением лекарственного средства со специальной ссылкой на дизайн; Обзор

Принадлежности

Принадлежности

Абстрактный

Похожие статьи

Процитировано

Контроль высвобождения из лекарственных форм: будущее | Американский фармацевтический обзор

Введение

Контроль высвобождения лекарственного средства для повышения эффективности

Программы диагностики и оценки

Контролируемая доставка непероральными путями

Новые парадигмы лечения

Выводы

Ссылки

Биографии авторов

Пероральные лекарственные формы с пролонгированным высвобождением: разработка, оценка и применение корреляций in vitro / in vivo

Добавить комментарии

Текущее содержание по состоянию на:

Регулируемые продукты

Тема (и)

Резидентные в желудочно-кишечном тракте, изменяющие форму микроустройства продлевают высвобождение лекарств in vivo

Abstract

ВВЕДЕНИЕ

РЕЗУЛЬТАТЫ

Концепция и изготовление тэрагрипперов для ректальной доставки лекарств

Характеристики загрузки лекарственного средства и высвобождения лекарственного средства in vitro для theragrippers

Сила, оказываемая когтями захвата

Ex vivo и in vivo прикрепление theragrippers к слизистой оболочке

Системная доставка модельного анальгетика с помощью theragrippers

ОБСУЖДЕНИЕ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изготовление тэгрейпперов

Измерения концентрации лекарственного средства in vitro

FEM для оценки силы, создаваемой захватными захватами

Оценка давления, оказываемого захватным устройством и кончиком иглы

Измерение силы, необходимой для проникновения в ткань слизистой оболочки

Пневматическая подача захвата

μ-CT изображение захватчика, прикрепленного к слизистой оболочке толстой кишки

СЭМ-изображение тэрагриппера, прикрепленного к слизистой оболочке крысы.

Эксперименты по адгезии in vivo в толстой кишке крыс и визуализация в светлом поле

Эксперименты по адгезии in vivo в верхних отделах желудочно-кишечного тракта свиней

Оценка безопасности свиней

Фармакокинетические исследования на крысах

ССЫЛКИ И УКАЗАНИЯ

Форма выпуска рецептурных лекарств в Чино, Калифорния

(PDF) Характеристики лекарственных форм по высвобождению лекарств: обзор

Добавить комментарий Отменить ответ