Генетические заболевания человека список: 7 самых распространенных генетических заболеваний

Содержание

Редкие и атипичные синдромы и заболевания

Редкие (орфанные) заболевания — это группа патологий с небольшой распространенностью каждой из них в общей популяции.

Орфанные заболевания характеризуются широким разнообразием симптомов и признаков, причем у пациентов, страдающих одной и той же редкой патологией, симптомы и признаки могут сильно различаться. Несмотря на низкую распространенность в общей популяции какой-то одной редкой болезни, группа орфанных патологий включает около 7 000 заболеваний. Таким образом, в совокупности, редкими болезнями и синдромами во всем мире страдают сотни тысяч людей.

Распространенность каждого орфанного заболевания в общей популяции не превышает 1 пациента на 2 000 человек — это критерий, принятый в Европейском союзе. В России редкими предлагается считать заболевания «с распространенностью не более 10 случаев на 100 000 населения» — 1 пациент на 10 000 человек.

Многие редкие заболевания являются генетическими и, следовательно, наблюдаются уже в момент рождения ребенка или в раннем детстве (хондродисплазии, проксимальная спинальная мышечная атрофия, нейрофиброматоз, несовершенный остеогенез, муковисцидоз, синдром Ретта). Однако более 50% орфанных заболеваний проявляются в зрелом возрасте, например: болезнь Хантингтона, болезнь Крона, боковой амиотрофический склероз, саркома Капоши, рак щитовидной железы. Существуют и редкие заболевания, которые имеют инфекционную природу, например: некоторые аутоиммунные патологии и редкие виды рака.

На сегодняшний день причины возникновения большинства орфанных заболеваний неизвестны. Лечения для многих редких синдромов и болезней также не существует. Тем не менее, в последние годы медицина достигла значительных успехов в диагностике, лечении и даже предотвращении некоторых из них.

Значимость орфанных заболеваний определяется не только большим количеством страдающих от них людей, но и высокой стоимостью лекарств для патогенетической терапии. Однако для подавляющего числа редких болезней и синдромов лекарственных препаратов, воздействующих на причину их развития, не существует. Поэтому многие пациенты вынуждены ограничиваться симптоматической терапией, что говорит о высокой социальной значимости орфанных заболеваний. Кроме того, летальность некоторых редких патологий — например, с выраженными нарушениями метаболизма — достигает высоких показателей, и часть пациентов с такими нарушениями не доживает до совершеннолетия.

Нередко нетипичная клиническая картина, недостаточная осведомленность части врачей о проявлениях орфанных заболеваний, трудности с адекватным лабораторным тестированием приводят к поздней диагностике редких болезней и синдромов и их неправильному лечению.

В своей практике врач любой специальности может столкнуться как с редкими заболеваниями, так и с атипичными проявлениями часто встречающейся патологии. Так, хирург может столкнуться с атипичным характером болевого синдрома при остром аппендиците в случае тазового расположения аппендикса, гастроэнтеролог или терапевт — с нетипичными проявлениями гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (чувство комка в горле, кашель, нарушения сердечного ритма), кардиолог — с атипичным болевым синдромом при инфаркте миокарда (боль в области нижней челюсти, в верхних отделах живота). В связи с этим, задачей врача любой специальности является своевременное распознавание атипичных и редких синдромов и определение дальнейшей тактики ведения.

Врачи клиники Рассвет уделяют большое внимание самоподготовке и изучению сложных и редких заболеваний, что позволяет своевременно диагностировать и лечить орфанные патологии и, в то же время, выявлять частые заболевания с атипичной (необычной) картиной течения.

Ученые надеются, что редактирование генов поможет исправить наследственные болезни

Наша ДНК проще, чем у таракана?

– Светлана Алексеевна, все мы имеем какое-то общее представление о ДНК и генах. Но это всегда один и тот же неизменный набор? Могут ли среди нас быть мутанты с невероятными способностями, как в блокбастере «Люди Икс»?

– Думаю, если бы они были, мы о них уже знали бы. На самом деле, наш набор генов такой же, каким достался нашему предку Homo sapiens 40 тысяч лет назад. Потому что, если бы он вдруг изменился, речь шла бы уже не о «человеке разумном», а о ком-то другом. Например, у дождевого червя примерно такое же количество генов, но они расположены в другой последовательности. Поэтому мы – люди, а черви – черви. 

– А ДНК есть у всех организмов, у растений – тоже?

– Да, и у растений, и у грибов, и у простейших – абсолютно у всех. При этом, если сравнивать человека с животными и растениями по другим признакам ДНК – количеству нуклеотидов в гене, которые выполняют ту же роль, что и жесткий диск в компьютере, или набору хромосом (в них содержится большая часть наследственной информации), то результат будет не в нашу пользу. Так, у человека в одном геноме насчитывается 3 млрд пар оснований нуклеотидов, а у растения вороний глаз – 150 млрд. У нас 46 хромосом, у кошки – 60, а у таракана – 48. 

– Так что, получается, что чем проще ДНК, тем совершеннее организм? Но это же противоречит всем законам природы! 

– С этими парадоксами эволюционные биологи и генетики столкнулись давно. Они были вынуждены признать, что размер генома, в чем бы мы его ни пытались посчитать, никак не влияет на сложность устройства организмов. К тому же, как выяснили ученые, которые в 2003 году завершили расшифровку генома человека, из примерно предполагаемых 100 тысяч генов у нас активны только 20-28 тысяч, до 40 тысяч максимум. Остальные участки ДНК создают условия для работы этих генов. У инфузории-туфельки примерно такое же количество работающих генов. Но где она и где мы на эволюционной лестнице? Еще один парадокс. 

– Хорошо, серьезных мутаций, которые сделали бы из нас человека-росомаху, быть не может, но мутации, в принципе, возможны? 

– Да, конечно, иначе человечество не знало бы, что такое болезни. К счастью, далеко не все они наследуются. Например, мутации в соматических клетках, отвечающих за внешний вид человека, не наследуются. А «поломки», происходящие в половых клетках, могут передаваться потомкам. Это может быть слабый иммунитет, например, или серьезное генетическое заболевание. 

– А почему вообще происходят такие изменения в генах? Какова их причина? 

– К сожалению, ученые до сих пор не могут дать на это четкий ответ. Известно, что мутации могут быть спонтанными, происходящими изнутри. А есть мутации, которые возникают под действием факторов внешней среды (условия жизни, воздействие радиации, наличие химических факторов в окружающей среде, естественный радиационный фон, перенесенные заболевания и др.). Сильные стрессы тоже могут привести к «поломке» гена. Вариантов много. 

Больных больше не стало – улучшилась диагностика

– Это только кажется, что сегодня стало рождаться больше детей с генетическими заболеваниями или это действительно так?

– Я часто слышу рассуждения на эту тему. Но на самом деле больных детей больше не стало – улучшилась диагностика. Мы много лет подряд количество рожденных детей в крае с пороками развития сравниваем по 21 заболеванию с другими регионами России и странами Европы. И результаты говорят, что число врожденных пороков находится в пределах естественных колебаний. Небольшой рост числа наследственных заболеваний наблюдается за счет повышающейся грамотности врачей, их настороженности, использования современных методов диагностики, в том числе генетических и биохимических. Если еще лет двадцать назад все непонятные случаи часто проходили с диагнозами детский церебральный паралич, энцефалопатия, то сейчас в этой группе диагностируют наследственные заболевания. 

– Существует возможность еще на этапе беременности выяснить, имеются ли у плода какие-то тяжелые заболевания?

– Да. В нашей стране работает федеральная программа по обследованию беременных на генетические заболевания в первом триместре. Все женщины в сроки 11-13 недель должны пройти УЗИ. В это же время у них берется кровь на два маркера, с помощью которых компьютерная программа рассчитывает риск рождения ребенка с генетическим заболеванием. Если такой риск у женщины составляет менее чем 1 к 100, тогда это не считается риском. Если выше, мы приглашаем ее для подтверждающей дородовой диагностики на определение хромосомной патологии у ребенка. Благодаря этой программе мы выявили много пороков, а также хромосомных болезней, таких как, например, болезнь Дауна. При наличии в семье наследственного заболевания супруги, планирующие беременность, должны пройти медико-генетическое консультирование, уточнить диагноз, и во время беременности по желанию семьи может быть проведена внутриутробная диагностика заболевания у плода. 

– С помощью скрининга в России в первые дни жизни новорожденных проверяют на пять врожденных болезней. Но какой в этом смысл: если болезнь не выявили внутриутробно, что уже сделаешь, когда ребенок родился? 

– Подождите, не все генетические заболевания – неизлечимые или не поддаются коррекции. Если диагноз поставлен через 10 дней после рождения и назначена терапия, велик шанс приструнить болезнь или значительно облегчить состояние больного. Например, при фенилкетонурии организм не вырабатывает определенные ферменты, что при отсутствии терапии может привести к тяжелым заболеваниям центральной нервной системы, ребенок становится умственно отсталым. Таким детям нельзя есть белок, требуется специальное питание, которым семья обеспечивается за счет государства. Если эти условия соблюдены, дети с таким диагнозом нормально развиваются, ходят в обычный детский сад и школу, поступают в вузы, создают семьи и рожают детей. Так что такое скрининговое обследование очень важно. Сейчас список заболеваний планируется расширить за счет очень тяжелого наследственного заболевания – спинально-мышечной атрофии. Но нам, генетикам- клиницистам, хотелось бы, чтобы этот список стал еще больше, чтобы в него включили те заболевания, для которых на сегодняшний день по- явились методы терапии. 

С этической точки зрения

– Сегодня уже исправляют какие-то «поломки» с помощью замены отдельного гена или цепочки генов?

– Эта процедура называется редактированием генома. Ученые надеются, что с его помощью смогут исправить наследственные и некоторые другие болезни. Например, онкологию уже пытаются лечить таким образом. Генно-инженерные и медицинские методы направлены на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека (соматическая генотерапия). Также предпринимаются многочисленные попытки убить сломанный ген внутриутробно (фетальная генотерапия). Опыты отрабатываются на лабораторных животных, исследователи изучают возможные побочные эффекты такого вмешательства в нашу ДНК. Есть надежда, что с помощью редактирования гена внутриутробно можно вылечить миопатию Дюшена – тяжелую болезнь (слабость мышц, прогрессирующая со временем), которая поражает почти исключительно мальчиков. Они редко доживают до 20 лет. 

– По вашему мнению, какие сегодня генетические опыты недопустимы? 

– Те, что проводятся на людях, не пройдя все этапы апробации. Два года назад китайские ученые благодаря прорывному эксперименту исправили ДНК плода настолько, что на свет появилась девочка, невосприимчивая к ВИЧ. Это первый в мире ребенок с искусственно измененными генами. Казалось бы, революция в медицине! Но нет: ученые забыли о профессиональной этике, о морально-этической стороне вопроса: так кто угодно по своему усмотрению начнет нашу ДНК перекраивать. 

-Но ведь они же не заразили ребенка ВИЧ, а сделали так, что девочка никогда не сможет им заразиться, это же здорово!

– Не все так просто. А как же законы, морально-этическая сторона вопроса? К тому же главное в нашем деле – не навредить. А что, если бы они ошиблись и «отрезали» на один нуклеотид больше или меньше – кто тогда появился бы на свет? Нет, такие эксперименты должны проводиться с согласия всего медицинского сообщества, под строгим контролем – сначала на животных, потом уже на людях. Вот, например, генетическую коррекцию миопатии Дюшена уже отработали на животных, посчитали опыт удачным, и теперь планируют проводить клинические испытания на человеке. 

– О ситуации с пандемией Covid-19. Некоторые ученые придерживаются мнения, что на заболеваемость и течение болезни влияют какие-то участки ДНК людей. Это вообще возможно? Получается, у кого-то ДНК может быть «крепче», «здоровее», чем у других? 

– Думаю, дело не в «крепости» ДНК, имеет значение реакция иммунной системы на вирусы, на бактерии, тяжесть заболевания. Чем она сильнее, тем меньше шансов у вирусов нас заразить. Чтобы попасть в наш организм, коронавирусу нужно соединиться со структурой клетки – проникнуть через белок на ее мембране. Так вот, если этот белок активный, он не пропустит «пришельца», если ослабленный – не сможет ему противостоять. Но вклад генетической составляющей (по какому пути пойдет болезнь) большой – 50%, остальные факторы – сопутствующие заболевания. 

Наследственных заболеваний можно избежать, корректируя ДНК будущего ребенка еще до зачатия

Человечество может быть избавлено от тяжелых наследственных заболеваний, если проблемные ДНК яйцеклетки матери корректировать еще до зачатия ребенка.

Ученые не оставляют попытки исправить деятельность матери-природы, чтобы искусственно вывести некоего сверхчеловека — свободного от дефектов и болезней. На этот раз пионер в клонировании обезьян и наш бывший соотечественник Шухрат Миталипов, ныне работающий в университете Орегона, предлагает

«лечить» будущего ребенка от наследственных заболеваний матери, используя донорские гены другой женщины, которая в таком случае станет для ребенка в буквальном смысле второй мамой.

В работе, опубликованной в Nature, Миталипов рассказывает об аналогичном опыте, успешно проведенном на макаках.

В его лаборатории успешно появились на свет три здоровые макаки — двое близнецов и еще одна обезьянка, развившиеся из яйцеклеток с пересаженной от донора ДНК.

close

100%

Большая часть генетического материала содержится в ядре клетки, где происходит репликация ДНК и синтез РНК. Ядро нового зарождающегося организма содержит ДНК как яйцеклетки, так и сперматозоида, что повышает разнообразие генов и снижает риск развития генетических заболеваний. Однако небольшая часть (около 1%) генетического материала находится в митохондриях — органеллах клетки, где происходит выработка энергии. ДНК из митохондрий яйцеклетки попадает в организм ребенка без модификаций и смешивания, поэтому все генетические заболевания, которые она несет, гарантированно передадутся от матери к ребенку.

Дефекты ДНК митохондрий встречаются в одном из 6500 случаев. Большая их часть не оказывает значительного влияния на организм человека, однако некоторые могут вызывать очень тяжелые заболевания мозга, сердца, мышц и печени, такие как рак, диабет, слепота и глухота.

В ходе проведенного эксперимента яйцеклетки самок обезьян модифицировали таким образом, что ядро было взято у одного донора, а митохондрии – у другого. Затем яйцеклетки оплодотворяли и вживляли в организм суррогатной матери. Таким образом, на свет появилось потомство, анализ ДНК которого показал, что генетический материал ядра и митохондрий, действительно, принадлежит разным особям, то есть операция прошла успешно.

Ученые предлагают обследовать женщин на наличие дефектов ДНК митохондрий и в случае выявления таких дефектов принимать меры по их нейтрализации еще до зачатия.

В случае обнаружения таких дефектов яйцеклетка извлекается из организма матери. Затем генетический материал ее митохондрий заменяется здоровой ДНК донора. После этого яйцеклетка оплодотворяется и вживляется в организм матери, она вынашивает и рожает ребенка так же, как и при естественном оплодотворении. Однако в этом случае малыш будет застрахован от негативных наследственных факторов.

Несмотря на то что группе Миталипова удалось таким образом вывести трех здоровых обезьянок, для внедрения этого механизма во врачебную практику придется серьезно изменить государственное законодательство. Конечно, религиозные лидеры выступят против таких операций как вмешательства в действия «Создателя». Кроме того, у такого ребенка все-таки будет трое биологических родителей, хотя вклад второй женщины-донора минимален. Такое развитие событий, конечно, также не предусматривается законом.

Однако исследователи считают, что здоровье будущего поколения является более важным, чем подобные этические трудности, а предложенный путь избавления от наследственных заболеваний, по их мнению, является единственным.

Список для обследования новорожденных на наследственные заболевания планируется расширить — Главная | Новости | Список для обследования новорожденных на наследственные заболевания планируется расширить

Список для обследования новорожденных на наследственные заболевания планируется расширить

28.02.2017 17:29


Об этом сегодня на всероссийском видеоселекторном совещании сообщили представители Министерства здравоохранения РФ. В ВКС приняли участие специалисты департамента здравоохранения Вологодской области. Совещание было приурочено к Международному дню редких заболеваний.


В рамках государственной программы»Развитие здравоохранения» все новорожденные в настоящее время проходят диагностику— неонатальный скрининг на пять наследственных заболеваний: адреногенитальный синдром, галактоземию, муковисцидоз, фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз. Именно этот список наследственных заболеваний для обследования детей планируется расширить.


Редкими (или орфанными) болезнями называются те заболевания, которые встречаются у небольшого числа людей относительно общей численности населения. В России орфанными принято считать заболевания, которые встречаются не более чем у 10 человек на 100 тысяч населения. 


Современной медицине известно около 6 тыс. редких заболеваний, которыми страдает более 60 миллионов человек во всем мире. В России такие болезни у более 2 миллионов человек, в Вологодской области — у 214 пациентов. В региональный сегмент Федерального регистра лиц, страдающих орфанными заболеваниями, включены пациенты по 16 из 24 заболеваний.


В плане диагностики орфанных заболеваний значительная роль принадлежит профилактике рождения в семье больного ребенка с использованием технологий пренатальной диагностики и диагностики носительства. Пренатальная диагностика позволяет уже в первом триместре беременности выявить нарушения развития будущего ребенка. В Вологодской области вопросами раннего выявления больных с наследственной патологией занимается медико-генетическая консультация на базе Вологодской областной клинической больницы. Ежегодно ее специалисты выявляют 10-15 случаев наследственных заболеваний у детей.


Большинство редких заболеваний требуют высокозатратного лечения, которое позволяет улучшить качество и продолжительность жизни пациентов.


В России на государственном уровне действует программа «Семь нозологий». За счет средств федерального бюджета централизованно закупаются лекарственные препараты для больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, а также пациентов, перенесших трансплантацию органов или тканей. Кроме того, лекарственное обеспечение детей с редкими заболеваниями осуществляется за счет региона.


Вопросам лечения пациентов с редкими генетическими заболеваниями будет посвящена межрегиональная конференция, которая пройдет в Вологде 3 марта. 

Больше хороших новостей
в нашем телеграм канале
Палисад media

Новости органов власти, Департамент здравоохранения Вологодской области, Здравоохранение, Антикризисная работа

comments powered by HyperComments

Терапия генетических заболеваний: актуальные направления разработки биомедицинских клеточных продуктов | Рачинская

1. Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine – a primer. N Engl J Med. 2002;347(19):1512–20. https://doi.org/10.1056/NEJMra012240

2. Fischer A, Cavazzana-Calvo M. Gene therapy of inherited diseases. Lancet. 2008;371(9629):2044–7. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60874-0

3. Мельникова ЕВ, Меркулова ОВ, Рачинская ОА, Чапленко АА, Меркулов ВА, Олефир ЮВ и др. Современные подходы к проведению оценки качества препаратов для клеточной терапии. Биофармацевтический журнал. 2016;8(4):35–46.

4. Abbott A. Italians first to use stem cells. Nature. 1992;356(6369):465. https://doi.org/10.1038/356465a0

5. Bordignon C, Notarangelo LD, Nobili N, Ferrari G, Casorati G, Panina P, et al. Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA- immunodeficient patients. Science. 1995;270(5235):470–5. https://doi.org/10.1126/science.270.5235.470

6. Chan B, Wara D, Bastian J, Hershfield MS, Bohnsack J, Azen CG, et al. Long-term efficacy of enzyme replacement therapy for Adenosine deaminase (ADA)-deficient Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Clin Immunol. 2005;117(2):133–43. https://doi.org/10.1016/j.clim.2005.07.006

7. Blaese RM, Culver KW, Miller AD, Carter CS, Fleisher T, Clerici M, et al. T lymphocyte-directed gene therapy for ADA- SCID: initial trial results after 4 years. Science. 1995;270(5235):475–80. https://doi.org/10.1126/science.270.5235.475

8. Aiuti A, Vai S, Mortellaro A, Casorati G, Ficara F, Andolfi G, et al. Immune reconstitution in ADA-SCID after PBL gene therapy and discontinuation of enzyme replacement. Nat Med. 2002;8(5):423–5. https://doi.org/10.1038/nm0502-423

9. Aiuti A, Slavin S, Aker M, Ficara F, Deola S, Mortellaro A, et al. Correction of ADA-SCID by stem cell gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. Science. 2002;296(5577):2410–3. https://doi.org/10.1126/science.1070104

10. Rashidghamat E, McGrath JA. Novel and emerging therapies in the treatment of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Intractable Rare Dis Res. 2017;6(1):6–20. https://doi.org/10.5582/irdr.2017.01005

11. Wong T, Gammon L, Liu L, Mellerio JE, Dopping-Hepenstal PJ, Pacy J, et al. Potential of fibroblast cell therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol. 2008;128(9):2179–89. https://doi.org/10.1038/jid.2008.78

12. Nagy N, Almaani N, Tanaka A, Lai-Cheong JE, Techanukul T, Mellerio JE, McGrath JA. HB-EGF induces COL7A1 expression in keratinocytes and fibroblasts: possible mechanism underlying allogeneic fibroblast therapy in recessive dystrophic epidermolysis Bullosa. J Invest Dermatol. 2011;131(8):1771–4. https://doi.org/10.1038/jid.2011.85

13. Natsuga K, Sawamura D, Goto M, Homma E, Goto-Ohguchi Y, Aoyagi S, et al. Response of intractable skin ulcers in recessive dystrophic epidermolysis bullosa patients to an allogeneic cultured dermal substitute. Acta Derm Venereol. 2010;90(2):165–9. https://doi.org/10.2340/00015555-0776

14. Falabella AF, Schachner LA, Valencia IC, Eeaglstein WH. The use of tissue-engineered skin (Apligraf) to treat a newborn with epidermosis bullosa. Arch Dermatol. 1999;135(10):1219–22. https://doi.org/10.1001/archderm.135.10.1219

15. Prockop DJ. Repair of tissues by adult stem/progenitor cells (MSCs): controversies, myths, and changing paradigms. Mol Ther. 2009;17(6):939–46. https://doi.org/10.1038/mt.2009.62

16. Conget P, Rodriguez F, Kramer S, Allers C, Simon V, Palisson F, et al. Replenishment of type VII collagen and re-epithelialization of chronically ulcerated skin after intradermal administration of allogeneic mesenchymal stromal cells in two patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Cytotherapy. 2010;12(3):429–31. https://doi.org/10.3109/14653241003587637

17. Jonkman MF, Scheffer H, Stulp R, Pas HH, Nijenhuis M, Heeres K, et al. Revertant mosaicism in epidermolysis bullosa caused by mitotic gene conversion. Cell. 1997;88(4):543–51. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81894-2

18. Gostynski A, Deviaene FC, Pasmooij AM, Pas HH, Jonkman MF. Adhesive stripping to remove epidermis in junctional epidermolysis bullosa for revertant cell therapy. Br J Dermatol. 2009;161(2):444–7. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2009.09118.x

19. Tolar J, McGrath JA, Xia L, Riddle MJ, Lees CJ, Eide C, et al. Patient-specific naturally gene-reverted induced pluripotent stem cells in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol. 2014;134(5):1246–54. https://doi.org/10.1038/jid.2013.523

20. Umegaki-Arao N, Pasmooij AM, Itoh M, Cerise JE, Guo Z, Levy B, et al. Induced pluripotent stem cells from human revertant keratinocytes for the treatment of epidermolysis bullosa. Sci Transl Med. 2014;6(264):264ra164. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3009342

21. De Rosa L, Carulli S, Cocchiarella F, Quaglino D, Enzo E, Franchini E, et al. Long-term stability and safety of transgenic cultured epidermal stem cells in gene therapy of junctional epidermolysis bullosa. Stem Cell Reports. 2013;2(1):1–8. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2013.11.001

22. Siprashvili Z, Nguyen NT, Gorell ES, Loutit K, Khuu P, Furukawa LK, et al. Safety and wound outcomes following genetically corrected autologous epidermal grafts in patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. JAMA. 2016;316(17):1808–17. https://doi.org/10.1001/jama.2016.15588

23. Titeux M, Pendaries V, Zanta-Boussif MA, Décha A, Pironon N, Tonasso L, et al. SIN retroviral vectors expressing COL7A1 under human promoters for ex vivo gene therapy of recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Mol Ther. 2010;18(8):1509–18. https://doi.org/10.1038/mt.2010.91

24. Ortiz-Urda S, Lin Q, Green CL, Keene DR, Marinkovich MP, Khavari PA. Injection of genetically engineered fibroblasts corrects regenerated human epidermolysis bullosa skin tissue. J Clin Invest. 2003;111(2):251–5. https://doi.org/10.1172/JCI17193

25. Piel FB. The present and future global burden of the inherited disorders of hemoglobin. Hematol Oncol Clin North Am. 2016;30(2):327–41. https://doi.org/10.1016/j.hoc.2015.11.004

26. Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2010;12(2):61–76. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3181cd68ed

27. Lucarelli G, Isgrò A, Sodani P, Gaziev J. Hematopoietic stem cell transplantation in thalassemia and sickle cell anemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(5):a011825. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a011825

28. Takekoshi KJ, Oh YH, Westerman KW, London IM, Leboulch P. Retroviral transfer of a human beta-globin/delta-globin hybrid gene linked to beta locus control region hypersensitive site 2 aimed at the gene therapy of sickle cell disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(7):3014–8. https://doi.org/10.1073/pnas.92.7.3014

29. Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, Rasko JEJ, Ribeil JA, Hongeng S, et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2018;378(16):1479–93. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1705342

30. Ingram VM. A specific chemical difference between the globins of normal human and sickle-cell anaemia haemoglobin. Nature. 1956;178(4537):792–4. https://doi.org/10.1038/178792a0

31. Strouse JJ, Lanzkron S, Beach MC, Haywood C, Park H, Witkop C, et al. Hydroxyurea for sickle cell disease: a systematic review for efficacy and toxicity in children. Pediatrics. 2008;122(6):1332–42. https://doi.org/10.1542/peds.2008-0441

32. Krishnamurti L, Abel S, Maiers M, Flesch S. Availability of unrelated donors for hematopoietic stem cell transplantation for hemoglobinopathies. Bone Marrow Transplant. 2003;31(7):547–50. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1703887

33. Badat M, Davies J. Gene therapy in a patient with sickle cell disease. N Engl J Med. 2017;376(21):2093–4. https://doi.org/10.1056/NEJMc1704009

34. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol. 2008;103(8):2136–41.

35. Gooptu B, Lomas DA. Conformational pathology of the serpins: themes, variations, and therapeutic strategies. Annu Rev Biochem. 2009;78:147–76. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.78.082107.133320

36. Yusa K, Rashid ST, Strick-Marchand H, Varela I, Liu PQ, Paschon DE, et al. Targeted gene correction of α1-antitrypsin deficiency in induced pluripotent stem cells. Nature. 2011;478(7369):391–6. https://doi.org/10.1038/nature10424

37. Wang W, Lin C, Lu D, Ning Z, Cox T, Melvin D, et al. Chromosomal transposition of PiggyBac in mouse embryonic stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(27):9290–5. https://doi.org/10.1073/pnas.0801017105

38. Graw J, Brackmann HH, Oldenburg J, Schneppenheim R, Spannagl M, Schwaab R. Haemophilia A: from mutation analysis to new therapies. Nat Rev Genet. 2005;6(6):488–501. https://doi.org/10.1038/nrg1617

39. Park CY, Kim DH, Son JS, Sung JJ, Lee J, Bae S, et al. Functional correction of large factor VIII gene chromosomal inversions in hemophilia A patient-derived iPSCs using CRISPR-Cas9. Cell Stem Cell. 2015;17(2):213–20. https://doi.org/10.1016/j.stem.2015.07.001

40. Béroud C, Tuffery-Giraud S, Matsuo M, Hamroun D, Humbertclaude V, Monnier N, et al. Multiexon skipping leading to an artificial DMD protein lacking amino acids from exons 45 through 55 could rescue up to 63% of patients with Duchenne muscular dystrophy. Hum Mutat. 2007;28(2):196–202. https://doi.org/10.1002/humu.20428

41. Wilton SD, Lloyd F, Carville K, Fletcher S, Honeyman K, Agrawal S, Kole R. Specific removal of the nonsense mutation from the mdx dystrophin mRNA using antisense oligonucleotides. Neuromuscul Disord. 1999;9(5):330–8. https://doi.org/10.1016/s0960-8966(99)00010-3

42. Young CS, Hicks MR, Ermolova NV, Nakano H, Jan M, Younesi S, et al. A single CRISPR-Cas9 deletion strategy that targets the majority of DMD patients restores dystrophin function in hiPSC-derived muscle cells. Cell Stem Cell. 2016;18(4):533–40. https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.01.021

43. Law PK, Goodwin TG, Fang Q, Duggirala V, Larkin C, Florendo JA, et al. Feasibility, safety, and efficacy of myoblast transfer therapy on Duchenne muscular dystrophy boys. Cell Transplant. 1992;1(2-3):235–44. https://doi.org/10.1177/0963689792001002-305

44. Skuk D, Goulet M, Roy B, Chapdelaine P, Bouchard JP, Roy R, et al. Dystrophin expression in muscles of Duchenne muscular dystrophy patients after high-density injections of normal myogenic cells. J Neuropathol Exp Neurol. 2006;65(4):371–86. https://doi.org/10.1097/01.jnen.0000218443.45782.81

10 страшных болезней, уничтожающих целые виды животных

  • Шрея Дасгупта
  • BBC Earth

Автор фото, Getty

Эпидемии страшных болезней грозят не только человеку. Братьев наших меньших порой буквально выкашивают примерно те же серьезные заболевания — от лихорадки Эбола и сибирской язвы до рака и чумы, рассказывает корреспондент

BBC Earth.

Вспышки смертельных заболеваний способны уничтожить тысячи животных за очень короткое время. Особенно опасной ситуация становится тогда, когда речь идет о редких или вымирающих видах.

За последние десятилетия возникло немало новых заболеваний животных, а уже известные болезни появились на новых территориях. «Виной тому, в какой-то мере, увеличение объемов торговли и людской миграции, что способствует распространению патогенов в разных регионах», — комментирует Мэрм Килпатрик из Калифорнийского университета в Санта-Крузе. Инфекции передаются между людьми, домашними и дикими животными.

Самой серьезной угрозой фауне по-прежнему остается сокращение ареалов обитания, зачастую вызванное расширением площади сельскохозяйственных земель. Но болезни тоже могут привести к существенному уменьшению или даже вымиранию популяций диких животных, подчеркивает Ричард Кок из Королевского ветеринарного колледжа в английском городе Хэтфилде.

В этой статье речь пойдет о десяти заболеваниях, наносящих большой вред животным в дикой природе. Начнем наш перечень с печально знаменитого недуга.

1. Лихорадка Эбола

Автор фото, BSIP SA Alamy

Подпись к фото,

Вирус Эболы очень опасен и для шимпанзе, и для горилл. Он убивает примерно 95% зараженных особей

Мы воспринимаем Эболу как болезнь человека, и тому есть очевидное объяснение: вспышка этой лихорадки в прошлом году унесла около 10 тысяч человеческих жизней. Но она же прошлась и по популяциям наших ближайших родственников, человекообразных обезьян.

В начале 1990-х годов Эбола выкосила стаи шимпанзе в национальном парке Тай в африканском Кот-д’Ивуаре. В следующем десятилетии несколько вспышек заболевания в Республике Конго серьезно проредили тамошнюю популяцию горилл: в 2002-2003 годах лихорадка убила около 5000 находящихся на грани вымирания приматов в заповеднике Лосси, а потом, в 2003-2004 годах, уничтожила сотни горилл в национальном парке Одзала.

Вирус Эболы очень опасен и для шимпанзе, и для горилл. Он убивает примерно 95% зараженных особей, вызывая сильную лихорадку и кровотечения.

Угроза эта становится еще более серьезной, когда она накладывается на другие опасные для человекообразных приматов факторы — браконьерство и вырубку лесов. Бесконтрольная охота настолько снизила численность горилл и шимпанзе, что Эбола способна окончательно уничтожить некоторые популяции, говорит Джулия Джонс из Бангорского университета в Великобритании.

Одним из вариантов решения проблемы может стать вакцина против Эболы. К 2014 году ученые испытали этот препарат на группе шимпанзе в неволе, и он оказался безопасным и эффективным.

2. Хитридиомикоз

Автор фото, Chris Mattison Alamy

Подпись к фото,

Смертельный грибок за последние 30 лет вызвал катастрофическое снижение поголовья более 200 видов земноводных

Смертельно опасный грибок хитридиомицет оказался роковым для многих лягушек и саламандр. За последние 30 лет он вызвал катастрофическое снижение поголовья более 200 видов земноводных, а некоторые из них в итоге даже вымерли.

К примеру, эпидемии в панамском национальном парке Эль-Копе в начале 2000-х годов уничтожили 30 видов. Пять из них не были до этого известны науке.

Этот грибок с латинским названием Batrachochytrium dendrobatidis встречается на всех континентах, кроме Антарктиды. Он поражает внешний слой кожи земноводных. Поскольку лягушки и саламандры всасывают через кожу питательные вещества и воду, инфекция со временем их убивает.

Однако этот грибок не всегда был столь вредоносным. В течение более чем 100 лет он не наносил никакого вреда земноводным в некоторых ареалах их обитания, к примеру, в американском штате Иллинойс и в Корее.

От инфекции погибают не все зараженные виды. Некоторые из них, например, американская лягушка-бык и африканская гладкая шпорцевая лягушка, устойчивы к опасному грибку. Эти виды, как предполагается, способствовали распространению заболевания, хотя, как отмечает Килпатрик, свою роль в этом сыграла и международная торговля земноводными.

3. Энцефалит Западного Нила

Автор фото, Dick Daniels CC by 3.0

Подпись к фото,

Вирус, переносимый комарами, заразил и убил миллионы птиц на территории США, Мексики и Канады

В 1999 году американский город Нью-Йорк стал эпицентром вспышки опасного заболевания. Люди обращались в больницы с энцефалитом: у них был воспален мозг. Примерно в то же время были найдены мертвыми несколько городских ворон и других птиц из зоопарка в Бронксе. Во всех этих случаях виновником был вирус энцефалита Западного Нила, в то время встречавшийся в основном на территории Африки и Азии.

Этот вирус, переносимый комарами, с тех пор заразил и убил миллионы птиц на территории США, Мексики и Канады. Вирус был обнаружен у 48 видов комаров и 250 видов птиц, иногда он также передается людям и лошадям.

В некоторых районах из-за этой болезни поголовье американских воронов сократилось на 45%. Вирус также привел к существенному снижению численности других видов пернатых, таких как странствующий дрозд, восточная сиалия, острохохлая синица и синица-гаичка. Тем не менее, по словам Килпатрика, полное вымирание от энцефалита Западного Нила им не грозит.

Однако под угрозой оказались другие, более редкие виды. Ученые разработали антиэнцефалитную вакцину для калифорнийского кондора и для островной кустарниковой сойки, которая обитает только на острове Санта-Круз у юго-западного побережья США. Сейчас ведется тестирование вакцин и для других видов пернатых.

4. «Синдром белого носа»

Автор фото, Michael Durham NPL

Подпись к фото,

В результате эпидемии «синдрома белого носа» погибло почти шесть миллионов летучих мышей, а численность некоторых видов сократилась на 99%

В 2006 году спелеолог-любитель сделал фотографию летучей мыши в пещере около города Олбани в американском штате Нью-Йорке. Нос рукокрылого был покрыт белым грибком. Этот снимок стал первым фотографическим свидетельством опасной эпидемии, поразившей летучих мышей в Северной Америке. Болезнь, получившая название «синдром белого носа», быстро распространилась по территории США и Канады.

В результате эпидемии погибло почти шесть миллионов летучих мышей, а численность некоторых видов — к примеру, североквинслендского гладконоса — на северо-востоке континента сократилась на 99%. «Синдром белого носа» серьезно сказывается на популяциях летучих мышей Северной Америки», — констатирует Кок.

Грибок, вызывающий заболевание, называется Pseudogymnoascus destructans. Он нарушает зимнюю спячку летучих мышей. Вместо того, чтобы спать в своих пещерах, рукокрылые улетают слишком далеко от логова, причем даже в дневное время. Они быстро истощают свои запасы подкожного жира и гибнут от голода.

Зараза, возможно, пришла из Европы, где она не оказывает на местных летучих мышей никакого заметного опасного влияния. В качестве возможных мер борьбы с эпидемией рассматривается ограничение доступа людей в пещеры и охрана мест обитания рукокрылых.

5. Сибирская язва (антракс)

Автор фото, Scott Camazine Alamy

Подпись к фото,

В 2004 году в заповеднике Малилангве в Зимбабве сибирская язва уничтожила около 90% местной популяции диких травоядных животных

Сибирская язва печально знаменита в качества оружия биотеррора. Однако это заболевание угрожает фауне испокон веков. В основном оно поражает травоядных, но может передаваться и другим млекопитающим, в том числе некоторым хищникам, человекообразным обезьянам и человеку.

У заражения сибирской язвой могут быть разные последствия, и зависят они от вида животного и экосистемы, в которой этот вид обитает. В таких районах, как национальный парк Этоша в африканской Намибии, эта болезнь считается естественной составляющей окружающей среды, и попытки бороться с ней были оставлены еще в начале 1980-х годов, рассказывает эколог Уэнди Тернер из Университета Осло в Норвегии.

Однако время от времени вспышки сибирской язвы становятся смертельно опасными. К примеру, в 2004 году в заповеднике Малилангве в Зимбабве антракс уничтожил около 90% местной популяции диких травоядных животных. В 2010 году в результате похожей вспышки заболевания в Уганде погибло более 80 бегемотов.

Споры сибирской язвы (Bacillus anthracis) могут жить в почве в течение нескольких лет и заражать пасущийся скот, а через него — и людей. По словам Тернера, для борьбы с болезнью стоит регулярно прививать домашних травоядных животных.

6. Лицевая опухоль тасманийского дьявола

Автор фото, Dave Watts NPL

Подпись к фото,

Впервые лицевая опухоль у тасманийских дьяволов была замечена в 1996 году, и с тех пор она уничтожила до 90% некоторых популяций этих животных

Среди тасманийских дьяволов, обитающих в Австралии, вспыхнула странная эпидемия заразного онкологического заболевания. Этот рак передается от одного животного другому, когда они кусают друг друга. А делают они это нередко, сражаясь за еду или за половых партнеров.

Эта болезнь часто приводит к летальному исходу. На мордах у зараженных дьяволов появляются крупные раковые опухоли, которые впоследствии распространяются по всему телу и убивают животное в течении нескольких месяцев.

По мнению ученых, изначально заболевание появилось в так называемых шванновских клетках нервной ткани лишь у одного животного. Однако потом раковые клетки стали распространяться от одного тасманийского дьявола к другому, чему способствовала склонность этих животных к дракам.

Генетически все тасманийские дьяволы очень мало отличаются друг от друга, и, как следствие, их иммунная система не способна оказать сильное сопротивление раку. Впервые эта болезнь была замечена в 1996 году, но с тех пор она уничтожила до 90% некоторых популяций этих животных.

Для охраны вида ученые создали в неволе «резервные популяции» из примерно 500 здоровых тасманийских дьяволов. В рамках этих популяций представлено 98% генетического разнообразия всего вида.

7. Собачья чума

Автор фото, Steve Bloom Images Alamy

Подпись к фото,

В конце 2000-х собачья чума уничтожила 49 из 52 содержавшихся в неволе в Танзании гиеновидных собак — всего за два месяца

Вирус собачьей чумы, появившийся у домашних собак, уничтожает диких хищников по всему миру. Этот вирус очень похож на возбудителя человеческой кори, он поражает дыхательную, нервную и пищеварительную систему животных.

В 1985 году собачья чума поразила черноногих хорьков в американском штате Вайоминг. Потом, в начале 1990-х, от нее погибло много гиеновидных собак в Африке, а также около 1000 львов. А в конце 2000-х годов вирус уничтожил 49 из 52 содержавшихся в неволе в Танзании гиеновидных собак — всего за два месяца.

С ростом поголовья домашних собак эта болезнь распространяется на новые территории и передается все большему количеству видов хищных животных. От нее пострадали, в частности, редкие амурские тигры, обитающие на Дальнем Востоке России.

Прививание домашних собак способно до какой-то степени ограничить распространение вируса. Однако этого не вполне достаточно, так как его могут переносить и другие животные. Для спасения редких видов, возможно, следует предпринять их целенаправленную вакцинацию.

8. Хламидиоз

Автор фото, Roland Seitre NPL

Подпись к фото,

Хламидиоз сократил численность коал в некоторых районах Австралии с 60 тысяч в середине 1990-х до 10 тысяч в 2012 г.

Австралийские коалы страдают от венерического заболевания, хламидиоза, которое встречается также и у человека. Эта болезнь может лишить зараженного коалу способности к размножению, привести к инфекциям мочеполовой и дыхательной систем, ослепить или даже убить животное.

Наложившись на засуху, хламидиоз сократил численность коал в некоторых районах Австралии с 60 тысяч в середине 1990-х годов до 10 тысяч в 2012 году. Больше всего пострадали популяции в штатах Квинсленд и Новый Южный Уэльс.

Для того, чтобы вовремя обнаружить инфекцию, некоторые ветеринары прибегают к ультразвуковому сканированию животных вместо традиционных мазков. Кроме того, ученые приступили к секвенированию генов коал, в том числе тех, которые играют ключевую роль в их иммунной системе. Специалисты надеются понять, как заболевание влияет на эти гены.

Ситуацию осложняет еще одно заболевание — ретровирус коал, похожий на вирус иммунодефицита человека. Он подавляет иммунную систему, делая животных менее устойчивыми к хламидиям.

Два этих заболевания, а также разрушение среды обитания коал и угроза со стороны других видов, поставили этих симпатичных зверьков на грань вымирания. Однако уже проведены успешные тесты вакцины, которая, возможно, сможет их спасти.

9. Зудневая чесотка

Автор фото, Juan Iacruz CC by 3.0

Подпись к фото,

Считается, что от чесотки вымерли все лисы на датском острове Борнхольм

Зудневая чесотка, как следует из названия, вызывает сильный зуд и непреодолимое желание чесаться, что может привести к инфекциям и даже к смерти. Вызывает ее микроскопический паразит — чесоточный клещ.

Этому заболеванию подвержены более 100 видов животных, от австралийских вомбатов до европейских лис и рысей и североамериканских волков. Близкий родственник звериного чесоточного клеща вызывает чесотку у человека.

Клещ вгрызается под кожу, и оставляемые им чесоточные ходы воспаляются. Инфекция распространяется при постоянном расчесывании. Со временем животное может потерять шерсть, начать страдать от обезвоживания, переохлаждения и голода, и в некоторых случаях даже умереть.

Во многих стабильных популяциях чесотка не оказывает долговременного влияния на численность животных. Но болезнь может оказаться роковой для популяций, которые уже находятся под угрозой исчезновения или живут в изоляции. К примеру, считается, что от чесотки вымерли все лисы на датском острове Борнхольм.

Чтобы избавить от чесотки отдельные группы животных, ветеринары применяют антипаразитные препараты, такие как ивермектин.

10. Чума

Автор фото, Charlie Summers NPL

Подпись к фото,

В некоторых районах Северной Америки чума уничтожила целые колонии луговых собачек. Смертность от нее — свыше 90%.

Та же самая бактерия, которая вызвала опустошительные эпидемии чумы в человеческой цивилизации (в том числе европейский «черный мор» середины XIV века), выкашивает и представителей животного мира. Это чумная палочка Yersinia pestis.

Чума у животных впервые наблюдалась в Северной Америке в начале XIX века. Возможно, суда, приходившие из пораженных чумой районов Европы и Азии, привезли с собой зараженных блох и крыс, которые передали чумную палочку местной фауне, до того с чумой не сталкивавшейся.

В некоторых районах Северной Америки чума уничтожила целые колонии луговых собачек. Смертность от нее у этих животных составляла более 90%.

Исчезновение луговых собачек в свою очередь привело к снижению числа черноногих хорьков. Это один из самых редких видов североамериканских животных, они питаются в основном луговыми собачками и выращивают потомство в их норах. Поэтому хорьки зависят от луговых собачек, не говоря уж о том, что и для них самих чума тоже смертельно опасна.

Вымирающих хорьков начали разводить в неволе и вновь выпускать в дикую природу, и сейчас их численность медленно растет. Помочь остановить распространение чумы может и вакцинация хорьков, а также луговых собачек — посредством приманок с вакциной.

Болезни сердца: Список, Симптомы, Лечение

Какие заболевания сердца существуют?

Болезни сердца можно отследить по его структуре. Сердце состоит из большой мышцы, постоянное сокращение которой продвигает кровь через сосуды, своей собственной сосудистой сети для снабжения этой мышцы, клапанов сердца, которые предотвращают обратный кровоток, и проводящей системы, которая передает импульсы для сокращения специализированных мышечных клеток по всему сердцу.

Таким образом, все эти компоненты могут быть поражены заболеваниями, а именно:


  • Сердечная недостаточность



    при которой активность сердца недостаточна для потребностей организма.


  • Ишемическая болезнь сердца



    (коронарные сосуды сердца от лат. corona – «корона, венец»), возникающая при нарушении кровообращения собственных сосудов сердца.


  • Порок клапана сердца



    означает, что один из четырех клапанов сердца не может открываться или закрываться должным образом.


  • Сердечные аритмии



    возникают при повреждениях, которые препятствуют передаче импульсов.

Кроме того, можно выделить врожденные пороки сердца и инфекционные заболевания.

Насколько распространены заболевания сердца во всем мире?

Сердечно-сосудистые заболевания по статистике являются одной из наиболее распространенных причин смерти населения во всем мире. В Европе список возглавляет ишемическая болезнь сердца . В так называемых развитых странах сердечно-сосудистые заболевания в самом широком смысле приобретают гораздо большую значимость по сравнению с инфекционными.

Какие симптомы вызывают заболевания сердца?

Жалобы, вызванные заболеваниями сердца, могут быть весьма разнообразными. Общие симптомы:

  • Боль в груди, которая также может передаваться в руку, шею, челюсть и верхнюю часть живота
  • Сжимающая боль
  • Одышка
  • Сниженная физическая выносливость
  • Опухшие нижние конечности
  • Экстрасистолия
  • Потеря сознания

Однако они могут также возникать при других заболеваниях и, в зависимости от причины, отличаться.

Каковы причины заболеваний сердца?

Сердце очень восприимчиво к нарушениям, но особенно заболеваниям коронарных сосудов. Если кровообращение нарушается, причиной обычно является

атеросклероз



данных сосудов. Хорошо известны факторы риска, такие как повышенный уровень холестерина в крови, курение, высокое кровяное давление, сахарный диабет, ожирение, а также отсутствие физических упражнений.

Вышеупомянутые расстройства также обычно взаимосвязанны, поскольку они частично вытекают друг из друга. Например, ишемическая болезнь сердца может быть результатом инфаркта миокарда, сердечной недостаточности или сердечной аритмии.

Как лечат сердечные заболевания?

Не всегда возможна каузальная терапия. Тем не менее, как правило, пытаются устранить причину нарушения. В случае ИБС различают острые симптоматические, долгосрочные лекарственные и хирургические мероприятия. Острые меры заключаются в снижении потребности  сердца в кислороде. В долгосрочной перспективе, кроме того, должны быть снижены уровень холестерина и частота сердечных сокращений, а обеспечение кислорода необходимо улучшить.

Если лекарственная терапия недостаточна, делается попытка расширить сужения с помощью

сердечного катетера



, во многих случаях используется стент (опора сосуда). Открытым хирургическим вмешательством остается так называемая

оперция шунтирования



(от английского «перемычка, обход») с целью замены поврежденных сосудов другим имплантатом, например, собственной веной ног или артерией грудной клетки.

Как предотвратить сердечные заболевания?

Хотя профилактика является мерой до начала заболевания, «вторичная профилактика» всегда является частью лечения существующей ишемической болезни сердца, и доказано, что она также полезна. Сюда относится сокращение факторов риска, лечение сопутствующих заболеваний, предотвращение больших физических нагрузок и даже движения. На успех всего этого также влияют социальные и культурные условия жизни.

Какие врачи и клиники являются специалистами в области болезней сердца?

Медицинской специальностью, занимающейся данными проблемами, является кардиология как часть внутренней медицины. Есть стационарные и частные врачи. Как правило, в лечении также участвуют терапевты.

Мы поможем найти специалиста для лечения вашего заболевания. Все перечисленные врачи и клиники были рассмотрены нами на предмет их высокого профессионализма в области болезней сердца. Они ждут ваших вопросов или пожеланий относительно лечения.

Как лечат или управляют генетические заболевания ?: MedlinePlus Genetics

Многие генетические нарушения возникают в результате изменений генов, которые присутствуют практически в каждой клетке организма. В результате эти расстройства часто поражают многие системы организма, и большинство из них невозможно вылечить. Однако могут быть доступны подходы для лечения или контроля некоторых связанных признаков и симптомов.

Для группы генетических состояний, называемых врожденными ошибками метаболизма, которые возникают в результате генетических изменений, нарушающих выработку определенных ферментов, лечение иногда включает диетические изменения или замену определенного фермента, который отсутствует.Ограничение некоторых веществ в рационе может помочь предотвратить накопление потенциально токсичных веществ, которые обычно расщепляются ферментом. В некоторых случаях заместительная ферментная терапия может помочь восполнить нехватку ферментов. Эти методы лечения используются для лечения существующих признаков и симптомов и могут помочь предотвратить будущие осложнения. Примером врожденной ошибки обмена веществ является фенилкетонурия (ФКУ).

В отношении других генетических состояний стратегии лечения и лечения разработаны для улучшения определенных признаков и симптомов, связанных с расстройством.Эти подходы различаются в зависимости от расстройства и зависят от индивидуальных потребностей здоровья. Например, генетическое заболевание, связанное с пороком сердца, можно лечить хирургическим путем для устранения дефекта или трансплантацией сердца. Состояния, которые характеризуются дефектным образованием клеток крови, такие как серповидно-клеточная анемия, иногда можно лечить с помощью трансплантации костного мозга. Трансплантация костного мозга может позволить сформировать нормальные клетки крови и, если она сделана в раннем возрасте, может помочь предотвратить приступы боли и другие осложнения в будущем.

Некоторые генетические изменения связаны с повышенным риском будущих проблем со здоровьем, таких как определенные формы рака. Одним из хорошо известных примеров является семейный рак груди, связанный с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 . Лечение может включать более частый скрининг на рак или профилактические (профилактические) операции по удалению тканей с наибольшим риском развития рака.

Генетические расстройства могут вызывать такие серьезные проблемы со здоровьем, что они несовместимы с жизнью.В самых тяжелых случаях эти состояния могут вызвать выкидыш пораженного эмбриона или плода. В других случаях пораженные младенцы могут родиться мертвыми или умереть вскоре после рождения. Несмотря на то, что для этих тяжелых генетических состояний доступно несколько методов лечения, медицинские работники часто могут оказать поддерживающую помощь, такую ​​как обезболивание или механическое дыхание, пострадавшему человеку.

Большинство стратегий лечения генетических нарушений не изменяют лежащую в основе генетическую мутацию; однако некоторые расстройства лечили с помощью генной терапии.Этот экспериментальный метод включает изменение генов человека для предотвращения или лечения болезни. Генная терапия, наряду со многими другими подходами к лечению и лечению генетических заболеваний, изучается в клинических испытаниях.

Восемь болезней, от которых технология CRISPR может вылечить

Технология CRISPR обещает вылечить любое генетическое заболевание человека с помощью редактирования генов; какой будет первым?

CRISPR-Cas9 был впервые использован в качестве инструмента для редактирования генов в 2012 году.Всего за несколько лет эта технология стала популярной благодаря обещанию сделать редактирование генов намного быстрее, дешевле и проще, чем когда-либо прежде.

Редактирование генов CRISPR уже изменило подход ученых к исследованиям. Но технология может также обладать огромной силой, используемой для лечения болезней человека. Теоретически технология CRISPR может позволить нам редактировать любую генетическую мутацию по желанию, вылечивая любую болезнь генетического происхождения. На практике мы только находимся в начале разработки CRISPR как терапии, и остается еще много неизвестных.

Это восемь из множества заболеваний, с которыми ученые уже борются с помощью CRISPR-Cas9, даже если исследования все еще находятся на ранних стадиях разработки. Одно из них может в конечном итоге стать первым заболеванием, которое когда-либо лечится с помощью этой революционной технологии.

1. Рак

Одно из самых передовых приложений технологии CRISPR — рак. Китай возглавляет первые клинические испытания CRISPR-Cas9 для лечения рака.Одно из этих исследований касалось использования CRISPR для модификации иммунных Т-клеток, выделенных у пациента. Технология редактирования генов используется для удаления гена, кодирующего белок PD-1. Этот белок на поверхности иммунных клеток является мишенью противораковых препаратов, таких как ингибиторы контрольных точек, поскольку некоторые опухолевые клетки способны связываться с белком, чтобы блокировать иммунный ответ против рака.

В ходе испытания этот подход был протестирован на 12 пациентах с немелкоклеточным раком легкого в больнице Западного Китая, и результаты, опубликованные в прошлом году, позволяют предположить, что лечение является безопасным.Однако исследование выявило некоторые ограничения технологии, в том числе переменную эффективность процесса редактирования генов. Эксперты рекомендовали изучить долгосрочную безопасность этого подхода и использовать более точные подходы к редактированию генов CRISPR, такие как базовое редактирование.

В США в ходе фазы I испытания, проведенного Пенсильванским университетом, была проверена безопасность аналогичного подхода с использованием CRISPR для удаления трех генов, которые способствуют уклонению раковых клеток от иммунной системы, и добавления еще одного гена, чтобы помочь иммунным клеткам распознавать опухоли.В прошлом году результаты показали, что лечение было безопасным для пациентов с запущенными формами рака.

Тем временем компания CRISPR Therapeutics в настоящее время проводит глобальное испытание фазы I, в котором, как ожидается, будет набрано более 130 пациентов с раком крови для тестирования терапии CAR Т-клетками, созданной с использованием технологии CRISPR.

2. Заболевания крови

Заболевания крови, бета-талассемия и серповидноклеточная анемия, которые влияют на транспорт кислорода в крови, являются целью лечения CRISPR, разрабатываемого CRISPR Therapeutics и ее партнером Vertex Pharmaceuticals.Терапия заключается в заборе стволовых клеток костного мозга у пациентов и использовании технологии CRISPR in vitro для выработки у них гемоглобина плода. Это естественная форма белка, переносящего кислород, который связывает кислород намного лучше, чем обычная взрослая форма. Затем модифицированные клетки повторно вводят пациенту.

В декабре предварительные результаты показали, что всем пяти пациентам с талассемией не потребовалось никаких переливаний крови после получения лечения, а у двух пациентов с серповидно-клеточной анемией до сих пор не было ни одного эпизода кровотечения, вызванного их состоянием.

Гемофилия — еще одно заболевание крови, с которым может справиться технология CRISPR, хотя разработка все еще находится на доклинической стадии. CRISPR Therapeutics работает с Casebia над терапией in vivo CRISPR, в которой инструмент для редактирования генов доставляется непосредственно в печень. В прошлом году Intellia Therapeutics и Regeneron Pharmaceuticals объединились, чтобы продолжить разработку методов лечения гемофилии на основе редактирования гена CRISPR-Cas9.

3. Слепота

Многие наследственные формы слепоты вызваны определенной генетической мутацией, что упрощает использование CRISPR-Cas9 для лечения этой болезни путем нацеливания и модификации одного гена.Кроме того, активность иммунной системы в глазу ограничена, что позволяет обойти любые проблемы, связанные с отказом организма от лечения CRISPR.

Компания Editas Medicine работает над CRISPR-терапией для лечения врожденного амавроза Лебера, наиболее частой причины наследственной детской слепоты, лечения которой в настоящее время нет. Лечение направлено на использование CRISPR для восстановления функции светочувствительных клеток до того, как дети полностью потеряют зрение, путем исправления наиболее распространенной частой мутации, лежащей в основе заболевания.

В прошлом году компания начала испытание фазы I / II, результаты которого ожидаются к 2024 году. Это первое испытание по тестированию лечения in vivo CRISPR, в котором редактирование генов происходит непосредственно внутри тела пациента, а не на извлеченных клетках. из своего тела, а затем вернулся к нему.

4. СПИД

Есть несколько способов, которыми технология CRISPR может помочь нам в борьбе со СПИДом. Один из них использует CRISPR, чтобы вырезать ДНК вируса ВИЧ из его укрытия в ДНК иммунных клеток.Этот подход можно использовать для атаки на вирус в его скрытой, неактивной форме, что делает невозможным полное избавление от вируса для большинства методов лечения.

Другой подход может сделать нас устойчивыми к ВИЧ-инфекции. Некоторые люди рождаются с естественной устойчивостью к ВИЧ благодаря мутации в гене, известном как CCR5, который кодирует белок на поверхности иммунных клеток, который ВИЧ использует в качестве точки входа для заражения клеток. Мутация изменяет структуру белка, так что вирус больше не может связываться с ним.

Этот подход был использован в прошлом году в очень спорном случае в Китае. CRISPR-Cas9 использовался для редактирования человеческих эмбрионов, чтобы сделать их устойчивыми к ВИЧ-инфекции. Эксперимент вызвал возмущение научного сообщества, и некоторые исследования показали, что «младенцы CRISPR» могут подвергаться более высокому риску умереть в более раннем возрасте. Похоже, что общее мнение заключается в том, что необходимы дополнительные исследования, прежде чем этот подход можно будет использовать на людях, тем более, что недавние исследования показали, что такая практика может иметь высокий риск непреднамеренных генетических изменений в человеческих эмбрионах.

5. Муковисцидоз

Муковисцидоз — это генетическое заболевание, вызывающее серьезные респираторные заболевания. Хотя существуют методы лечения симптомов, ожидаемая продолжительность жизни человека с этим заболеванием составляет всего около 40 лет. Технология CRISPR может помочь нам добраться до источника проблемы, отредактировав мутации, вызывающие кистозный фиброз, которые расположены в гене CFTR .

В прошлом году исследователи из Нидерландов использовали базовое редактирование для исправления CFTR мутации in vitro в клетках людей с муковисцидозом, не нанося ущерба где-либо еще в их генетическом коде.Кроме того, такие компании, как Editas Medicine, CRISPR Therapeutics и Beam Therapeutics, планируют разработать методы лечения муковисцидоза на основе технологии CRISPR.

Однако кистозный фиброз может быть вызван множеством различных мутаций в гене-мишени, а это означает, что для разных генетических дефектов необходимо разработать разные методы лечения CRISPR. Editas Medicine заявила, что будет изучать наиболее распространенные мутации, а также некоторые из редких, от которых нет лечения.

6. Мышечная дистрофия

Мышечная дистрофия Дюшенна вызвана мутациями в гене DMD , который кодирует белок, необходимый для сокращения мышц. Дети, рожденные с этим заболеванием, страдают прогрессирующей мышечной дегенерацией, и существующие методы лечения ограничены частью пациентов с этим заболеванием.

Исследования на мышах показали, что технологию CRISPR можно использовать для исправления множественных генетических мутаций, лежащих в основе заболевания.В 2018 году группа исследователей из США использовала CRISPR для сокращения 12 стратегических «горячих точек», охватывающих большинство из примерно 3000 различных мутаций, вызывающих это мышечное заболевание. Для дальнейшего развития этого подхода была создана компания Exonics Therapeutics.

Editas Medicine также работает над CRISPR-терапией мышечной дистрофии Дюшенна. Компания придерживается более широкого подхода, при котором вместо исправления конкретных мутаций редактирование генов CRISPR используется для удаления целых участков мутировавшего белка, что делает белок короче, но при этом остается функциональным.

7. Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона — нейродегенеративное заболевание с сильным генетическим компонентом. Заболевание вызывается аномальным повторением определенной последовательности ДНК в гене хантингтина. Чем больше будет копий, тем раньше проявится заболевание.

Вылечить болезнь Хантингтона может быть непросто, поскольку любые нецелевые эффекты CRISPR в мозге могут иметь очень опасные последствия. Чтобы снизить риск, ученые ищут способы настроить инструмент редактирования генов, чтобы сделать его более безопасным.

В 2018 году исследователи Детской больницы Филадельфии обнаружили версию CRISPR-Cas9 с кнопкой самоуничтожения. Вместо этого группа польских исследователей решила объединить CRISPR-Cas9 с ферментом под названием никаза, чтобы сделать редактирование гена более точным.

8. Covid-19

Перед лицом пандемии Covid-19 технология CRISPR быстро стала использоваться для проведения быстрых скрининговых тестов. Но другое применение инструмента редактирования генов может позволить нам бороться с Covid-19.

Ученые из Стэнфордского университета разработали метод программирования версии технологии редактирования генов, известной как CRISPR / Cas13a, для вырезания и уничтожения генетического материала вируса Covid-19, чтобы не дать ему инфицировать клетки легких человека. Показано, что этот подход снижает вирусную нагрузку на клетки человека на 90% и обеспечивает защиту от 90% всех существующих и новых коронавирусов.

Другая исследовательская группа из Технологического института Джорджии использовала аналогичный подход для уничтожения вируса до того, как он попадет в клетки.Метод был протестирован на живых животных, улучшив симптомы у хомяков, инфицированных Covid-19. Лечение также подействовало на мышей, инфицированных гриппом, и исследователи полагают, что оно может быть эффективным против 99% всех существующих штаммов гриппа.



Трудно предсказать результат этих первых попыток использовать CRISPR в качестве терапии, но по мере того, как эти первые попытки будут развиваться, список, безусловно, будет добавляться все больше и больше. Одна из самых больших проблем, связанных с превращением этого исследования в настоящее лекарство, — это то, что многие неизвестные потенциальные риски терапии CRISPR.Некоторые ученые обеспокоены возможными нецелевыми эффектами, иммунными реакциями на инструмент редактирования генов или тем фактом, что он может увеличить риск рака. Но исследователи уже работают над улучшенными версиями технологии редактирования генов, чтобы положить конец этим проблемам.


Изображения через NIH / Flickr; Shutterstock. Эта статья была первоначально опубликована в июне 2018 года и с тех пор была обновлена ​​с учетом последних разработок в области исследований CRISPR.

Генная терапия — клиника Мэйо

Обзор

Генная терапия включает изменение генов внутри клеток вашего тела с целью лечения или остановки болезни.

Гены содержат вашу ДНК — код, который контролирует большую часть формы и функций вашего тела, от увеличения роста до регулирования систем вашего тела. Гены, которые не работают должным образом, могут вызвать болезнь.

Генная терапия заменяет неисправный ген или добавляет новый ген в попытке вылечить болезнь или улучшить способность вашего организма бороться с ней. Генная терапия обещает лечить широкий спектр заболеваний, таких как рак, муковисцидоз, болезни сердца, диабет, гемофилия и СПИД.

Исследователи все еще изучают, как и когда использовать генную терапию. В настоящее время в США генная терапия доступна только в рамках клинических испытаний.

Продукты и услуги

Показать больше товаров от Mayo Clinic

Почему это делается

Генная терапия используется для исправления дефектных генов, чтобы вылечить болезнь или помочь вашему организму лучше бороться с ней.

Исследователи изучают несколько способов сделать это, в том числе:

  • Замена мутировавших генов. Некоторые клетки заболевают из-за того, что определенные гены работают неправильно или больше не работают. Замена дефектных генов может помочь в лечении некоторых заболеваний. Например, ген p53 обычно предотвращает рост опухоли. Несколько типов рака связаны с проблемами с геном p53. Если врачи смогут заменить дефектный ген p53, это может привести к гибели раковых клеток.
  • Фиксация мутировавших генов. Мутировавшие гены, вызывающие заболевание, можно было отключить, чтобы они больше не способствовали заболеванию, или можно было включить здоровые гены, которые помогают предотвратить болезнь, чтобы они могли подавить болезнь.
  • Делает больные клетки более очевидными для иммунной системы. В некоторых случаях ваша иммунная система не атакует больные клетки, потому что не распознает их как злоумышленников. Врачи могут использовать генную терапию, чтобы научить вашу иммунную систему распознавать клетки, представляющие угрозу.

Риски

Генная терапия имеет некоторые потенциальные риски. Ген не может быть легко вставлен прямо в ваши клетки. Скорее, это обычно должно быть доставлено с использованием носителя, называемого вектором.

Наиболее распространенными векторами генной терапии являются вирусы, поскольку они могут распознавать определенные клетки и переносить генетический материал в гены клеток. Исследователи удаляют исходные гены, вызывающие болезнь, из вирусов, заменяя их генами, необходимыми для остановки болезни.

Этот метод представляет следующие риски:

  • Нежелательная реакция иммунной системы. Иммунная система вашего организма может воспринимать недавно занесенные вирусы как злоумышленников и атаковать их. Это может вызвать воспаление, а в тяжелых случаях — органную недостаточность.
  • Нацелены не на те клетки. Поскольку вирусы могут поражать более одного типа клеток, возможно, что измененные вирусы могут заразить дополнительные клетки, а не только клетки-мишени, содержащие мутировавшие гены. Если это произойдет, здоровые клетки могут быть повреждены, что приведет к другим болезням или заболеваниям, например, к раку.
  • Инфекция, вызванная вирусом. Возможно, что после попадания в организм вирусы могут восстановить свою первоначальную способность вызывать болезни.
  • Возможность вызвать опухоль. Если новые гены вставляются в неправильное место вашей ДНК, есть вероятность, что вставка может привести к образованию опухоли.

Клинические испытания генной терапии, проводимые в США, тщательно контролируются Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и Национальными институтами здравоохранения, чтобы гарантировать, что вопросы безопасности пациентов являются главным приоритетом во время исследований.

Что вас может ожидать

В настоящее время единственный способ получить генную терапию — это принять участие в клинических испытаниях.Клинические испытания — это научные исследования, которые помогают врачам определить, безопасен ли подход генной терапии для людей. Они также помогают врачам понять влияние генной терапии на организм.

Ваша конкретная процедура будет зависеть от вашего заболевания и типа используемой генной терапии.

Например, в одном виде генной терапии:

  • У вас может быть взята кровь или вам может потребоваться удаление костного мозга из тазовой кости с помощью большой иглы.
  • Затем в лаборатории клетки крови или костного мозга подвергаются воздействию вируса или другого типа вектора, который содержит желаемый генетический материал.
  • Как только вектор попадает в клетки в лаборатории, эти клетки вводятся обратно в ваше тело в вену или в ткань, где ваши клетки принимают вектор вместе с измененными генами.

Вирусы — не единственные векторы, которые можно использовать для переноса измененных генов в клетки вашего тела. Другие векторы, изучаемые в клинических испытаниях, включают:

  • Стволовые клетки. Стволовые клетки — это клетки, из которых созданы все остальные клетки вашего тела.Для генной терапии стволовые клетки можно обучить в лаборатории, чтобы они стали клетками, которые могут помочь бороться с болезнями.
  • Липосомы. Эти жировые частицы обладают способностью нести новые терапевтические гены к клеткам-мишеням и передавать гены в ДНК ваших клеток.

Результаты

Возможности генной терапии многообещающие. Клинические испытания генной терапии на людях показали некоторый успех в лечении определенных заболеваний, таких как:

  • Тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Гемофилия
  • Слепота, вызванная пигментным ретинитом
  • Лейкемия

Но на пути превращения генной терапии в надежную форму лечения стоит несколько серьезных препятствий, в том числе:

  • Поиск надежного способа переноса генетического материала в клетки
  • Нацеливание на правильные ячейки
  • Снижение риска побочных эффектов

Генная терапия продолжает оставаться очень важной и активной областью исследований, направленных на разработку новых эффективных методов лечения различных заболеваний.

Клинические испытания

Изучите исследования клиники Mayo, посвященные тестам и процедурам, которые помогают предотвратить, выявлять, лечить или контролировать состояния.

29 декабря 2017 г.

Генетические заболевания | Лабораторные тесты онлайн

).

Удаление Отсутствует генетический материал или части хромосом. По размеру от очень маленького (например,грамм. один нуклеотид отсутствует), до очень больших (большие сегменты хромосом или даже целые хромосомы) Наиболее частой причиной мышечной дистрофии Дюшенна является делеция части или всего гена DMD (для получения информации см. Национальную организацию по редким заболеваниям, мышечная дистрофия Дюшенна,
Вставка Генетический материал добавляется в ДНК, часто внутри гена. Одно из наиболее распространенных изменений в гене BRCA1 (связанное с повышенным риском рака груди и яичников) — это вставка в ген 2 дополнительных нуклеотидов.Эта дополнительная информация вызывает сдвиг в коде ДНК, и результирующий белок не получается правильно.
Замена Часть генетического материала заменена другим Примером этого является серповидно-клеточная анемия, при которой один нуклеотид заменяется другим. Это приводит к изменению белка, который не выполняет свою работу должным образом и заставляет красные кровяные тельца образовывать серповидные формы и разрушаться (лизироваться), что приводит к анемии.
Дублирование Дополнительный генетический материал дублируется один или несколько раз в геноме человека.Это может привести к появлению дополнительных белковых продуктов или белковых продуктов, которые накапливаются ненормально или не функционируют должным образом. Дупликация гена PMP22 вызывает заболевание, поражающее периферические нервы, называемое болезнью Шарко-Мари-Тута типа 1. (Для получения дополнительной информации перейдите в Национальную организацию по редким заболеваниям, Болезнь Шарко-Мари-Тута
Усиление Когда количество копий гена или генов в клетке превышает нормальное, как в опухолевых клетках, считается, что ген амплифицирован. Примером является амплификация HER2 при некоторых формах рака, особенно при раке груди. Слишком много копий продуцируют слишком много белка HER2, что может способствовать неконтролируемому раковому росту.
Хромосомная транслокация (хромосомная перестройка или ген слияния) Фрагменты хромосом отламываются и присоединяются к другой хромосоме. Если части просто меняются местами с одной хромосомы на другую, а весь генетический материал все еще присутствует (только в неправильном месте), это считается «сбалансированной» транслокацией и с меньшей вероятностью вызовет аномальный фенотип, если только разрыв происходит внутри гена.Если материал пропадает или дублируется во время переключения, это называется «несбалансированной» транслокацией и может привести к хромосомному расстройству. Последовательность гена BCR-ABL1 является одним из таких изменений, которое формируется, когда части хромосомы 9 и хромосомы 22 отламываются и меняются местами. Когда это происходит, ген ABL1 на хромосоме 9 сливается с геном BCR на хромосоме 22. Новый ген BCR-ABL1 кодирует аномальный белок, который отвечает за развитие хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) и типа острого лимфобластного лейкоза ( ВСЕ).См. Статью о лейкемии
Инверсия Инверсия может произойти, когда одна хромосома испытывает два разрыва, а средний фрагмент переворачивается или инвертируется перед повторным присоединением. Как и в случае с транслокациями, во время этого процесса материал может быть удален или дублирован. Интерпретация последствий этих изменений требует опыта. Возникающее в результате нарушение зависит от того, какие хромосомы и гены задействованы, и происходят ли разрывы внутри или рядом с генами или в контролирующих их областях (регуляторные области).
Повторить раскрытие Некоторые области ДНК обычно содержат последовательность нуклеотидов, которая повторяется определенное количество раз. Но если последовательность повторяется слишком много раз (так называемый «расширенный повтор»), структура, функция или экспрессия гена могут измениться. Существует множество генетических нарушений, вызываемых повторными экспансиями. Примеры включают болезнь Хантингтона и синдром ломкой Х-хромосомы. (См. Домашнюю справочную страницу по генетике, Синдром ломкой Х-хромосомы.
Трисомия Наличие дополнительной хромосомы, что означает наличие трех хромосом вместо обычной пары. Состояния, связанные с трисомией, включают синдром Дауна (трисомия 21 хромосомы), синдром Эдвардса (трисомия 18) и синдром Патау (трисомия 13).
Моносомия Отсутствие хромосомы, что означает, что имеется одна хромосома вместо обычной пары. Примером может служить синдром Тернера (женщина с одной X-хромосомой — X вместо XX).

Синдром KAT6A — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Хотя исследователям удалось установить явный синдром с характерными или «основными» симптомами, многое в синдроме KAT6A до конца не изучено. Несколько факторов, включая небольшое количество выявленных случаев, отсутствие крупных клинических исследований и возможность наличия дополнительных генов, факторов окружающей среды или других факторов, влияющих на заболевание, не позволили врачам составить полную картину сопутствующих симптомов и прогнозов.

Возможные симптомы, связанные с вариацией гена KAT6A , многочисленны и сильно варьируют. При генетических нарушениях конкретный тип вариации (например, тип мутации или расположение в гене) может чаще ассоциироваться с конкретными симптомами. Это называется корреляцией генотип-фенотип. Исследователи все еще пытаются определить, существуют ли какие-либо конкретные корреляции генотип-фенотип при синдроме KAT6A. Важно отметить, что каждый ребенок уникален и что у пораженных людей могут быть не все симптомы, описанные ниже.То, как расстройство влияет на одного ребенка, может сильно отличаться от того, как оно влияет на другого ребенка.

Практически все дети с синдромом KAT6A имеют умственную отсталость. Умственная отсталость может варьироваться от легкой до тяжелой. Поначалу может быть трудно определить степень умственной отсталости, потому что другие симптомы могут затруднить оценку. Большинство детей задерживаются в достижении таких этапов развития, как сидение или ползание. Задержки речи также обычны и могут быть значительными.Большинство детей обладают лучшими восприимчивыми языковыми навыками, что означает, что они могут понимать больше информации, которую им говорят, чем они могут говорить сами (выражать языковые навыки). Некоторые дети улучшатся и могут развить нормальные языковые навыки, но другие могут оставаться относительно невербальными в течение взрослой жизни.

Больные младенцы могут иметь микроцефалию — состояние, при котором окружность головы меньше, чем можно было бы ожидать, исходя из возраста и пола. Реже пораженные младенцы страдают краниосиностозом, общим термином, обозначающим неправильное развитие костей черепа, которое может привести к неправильной форме головы у пораженных людей.Краниосиностоз относится к преждевременному срастанию фиброзных суставов (швов) между определенными костями черепа. Степень тяжести первичного краниосиностоза может варьироваться от человека к человеку.

По мере взросления младенцы могут испытывать трудности с кормлением из-за проблем с движением мускулов лица (оромоторная дисфункция). У некоторых детей возникают трудности с глотанием (дисфагия), и существует риск того, что пища, жидкость или другой посторонний материал случайно попадут в легкие (аспирация).У младенцев могут быть дополнительные симптомы, связанные с желудочно-кишечным трактом, включая обратный поток содержимого желудка в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс), запор и ненормальное скручивание или вращение кишечника (мальротация кишечника), что может вызвать боль и непроходимость кишечника.

У некоторых больных есть пороки сердца, которые присутствуют с рождения (врожденные пороки сердца). Они могут включать дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок. Дефекты перегородки — это «дыра» в мембране (перегородке), которая разделяет две нижние камеры сердца, называемые желудочками, или в мембране, разделяющей две верхние камеры сердца, называемой предсердиями.Размер этих «дыр» определит, присутствуют ли какие-либо симптомы и насколько серьезными могут быть эти симптомы. Дополнительные врожденные пороки сердца могут включать аномальное отверстие между основной артерией легких (легочная артерия) и аортой (открытый артериальный проток), а также открытый овальный проток, в котором нормальное отверстие между двумя предсердиями, которое позволяет крови обходить плод плода. легкие, не закрываются, как обычно.

У некоторых младенцев и детей есть отличительные черты лица.Это может быть широкий кончик носа, который может стать более выраженным по мере взросления ребенка. Дополнительные особенности включают тонкую верхнюю губу, низко посаженные уши, выступающую переносицу и сужение височных костей, составляющих боковые стороны и основание черепа. Дополнительные признаки включают опущенное веко (птоз), опущенные уголки рта и аномально маленькую челюсть (микрогнатия). Глаза могут быть смещены (косоглазие), а иногда зрение может ухудшаться из-за неправильной работы глаза и мозга (амблиопия).Реже могут возникать дополнительные глазные симптомы, в том числе близорукость (миопия), дальнозоркость (гиперметропия) и быстрые непроизвольные движения глаз (нистагм). Зубные аномалии являются распространенными и включают в себя зубы в форме колышков, аномально маленькие зубы, лишние (сверхкомплектные) зубы и скученность зубов.

Поведенческие проблемы часто встречаются при синдроме KAT6A. У некоторых детей проявляются некоторые из признаков и симптомов, которые наблюдаются у детей с аутизмом. Такие поведенческие проблемы могут включать приступы гнева, хлопанье руками и другое повторяющееся поведение, неуместный смех, разочарование и беспокойство.Согласно данным фонда KAT6A и медицинской литературе, многие родители сообщают, что их дети счастливы, общительны и добродушны.

Многие пораженные люди испытывают трудности со сном, такие как трудности с засыпанием и сохранением сна. У некоторых людей развилось обструктивное апноэ во сне. Апноэ во сне — это состояние, характеризующееся временными, повторяющимися прерываниями дыхания во время сна. Симптомы включают частые перерывы в ночном сне и чрезмерную сонливость днем.Дополнительные симптомы, о которых также сообщалось, включают волчью пасть и ослабление хрящей стенок бронхов (бронхомаляция). Некоторые люди страдают рецидивирующими инфекциями, включая повторяющиеся инфекции среднего уха (средний отит) или респираторные инфекции. У некоторых людей развиваются судороги, сложные двигательные расстройства или чрезмерная реакция испуга.

Есть также несколько детей, у которых мизинцы зафиксированы или «заблокированы» в согнутом или изогнутом положении (клинодактилия) или аномально короткие пальцы (брахидактилия).У мальчиков может наблюдаться задержка или невозможность опускания яичек в мошонку (крипторхизм).

Есть несколько различных симптомов, которые были идентифицированы только у одного или нескольких человек. Исследователи еще не уверены, являются ли это потенциальными симптомами синдрома KAT6A или случайными находками, вызванными другой причиной. К таким симптомам относятся пищевая аллергия или непереносимость, низкий рост и аномалии, связанные с гипофизом. У некоторых людей подозревали недостаток или аномалию иммунной системы, которые могут способствовать повторным инфекциям, но это не доказано.

Систематический анализ последовательностей генов, ассоциированных с заболеваниями человека, у Drosophila melanogaster

  1. Лоуренс Т. Рейтер1,
  2. Лоррейн Потоцки3,
  3. Сэм Чиен2,
  4. Михаил Грибсков1,2, и
  5. Итан Бир1,4
  1. 1 Секция клеточной биологии и биологии развития, Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния 92093-0349, США;
    2 Суперкомпьютерный центр Сан-Диего, Калифорнийский университет Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния 92093, США;
    3 Кафедра молекулярной генетики и генетики человека, Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас 77030, США

Аннотация

Мы провели систематический BLAST анализ 929 записей генов болезней человека, связанных по крайней мере с одним мутантным аллелем в онлайн-менделевском наследовании.
в базе данных Man (OMIM) против недавно завершенной последовательности генома Drosophila melanogaster .Результаты этого поиска были отформатированы как обновляемая и доступная для поиска база данных под названием Homophila. Наш анализ
идентифицировали 714 различных генов болезней человека (77% исследованных генов болезней), соответствующие 548 уникальным последовательностям Drosophila , которые мы суммировали по категориям болезней. Такое разбиение на классы болезней создает картину болезни.
гены, которые можно исследовать с использованием Drosophila в качестве модельного организма. Из 548 генов Drosophila , связанных с генами болезней человека, 153 связаны с известными мутантными аллелями, а еще 56 помечены вставками P -элементов в ген или рядом с ним.Приведены примеры использования базы данных для идентификации генов Drosophila , связанных с генами болезней человека. Мы ожидаем, что кросс-геномный анализ генов болезней человека с использованием
Эффективность экранов модификаторов второго сайта Drosophila будет способствовать взаимодействию между людьми и исследовательскими группами Drosophila , ускоряя понимание патогенеза генетических заболеваний человека. Доступна база данных Homophila
на http: // homophila.sdsc.edu.

Исследования на плодовой мушке Drosophila melanogaster изменили нашу оценку эволюционных взаимоотношений между позвоночными и беспозвоночными организмами. Ключевые молекулярные пути
необходимы для развития сложных животных, таких как формирование основных осей тела, органогенез, проводка
сложная нервная система, и контроль над пролиферацией клеток был в высокой степени консервативным со времен эволюционного расхождения
мухи и люди.Когда эти пути нарушены у позвоночных или беспозвоночных, часто наблюдаются подобные дефекты.
Полезность Drosophila в качестве модельного организма для изучения генетических заболеваний человека в настоящее время хорошо задокументирована. Пороки развития, такие как мезенхимальные
пороки развития, связанные с синдромом Сэтре-Чотцена (Howard et al. 1997), образование внутриклеточных включений при повторных нарушениях полиглутаминового тракта, таких как спиноцеребеллярная атаксия и Хантингтон
болезнь (Fortini and Bonini 2000), а также потеря контроля клеточного роста и злокачественные новообразования в результате мутаций генов-супрессоров опухолей (Potter et al.2000) были эффективно проанализированы с использованием Drosophila в качестве модельной генетической системы. Многие основные процессы, общие для Drosophila и человека, в сочетании с недавним завершением геномной последовательности Drosophila , обеспечивают необходимые ингредиенты для запуска систематических анализов генов, вызывающих болезни человека, в Drosophila . Важный вопрос, который возникает из сочетания этой геномной информации с детальным пониманием механизмов.
из многих генов Drosophila , какие гены болезней человека наиболее подходят для изучения на Drosophila ?

Обзор 289 генов Drosophila , связанных с генами болезней человека, был представлен в контексте высвобождения последовательности генома Drosophila (Rubin et al.2000), а затем Fortini et al. (2000). Кроме того, были опубликованы более сфокусированные исследования генов ионных каналов Drosophila (Littleton and Ganetzky 2000) и последовательностей, связанных с генами рака (Potter et al. 2000). Здесь мы сообщаем о результатах, полученных с помощью кросс-геномного анализа 929 записей Locuslink человека.
гены болезней, которые, как известно, имеют по крайней мере один мутантный аллель, указанный в текущей версии Online Mendelian Inheritance in
Человек (OMIM) (McKusick 2000) против полной последовательности генома Drosophila .Мы скомпилировали эти кросс-геномные данные в базу данных под названием Homophila, которая в настоящее время содержит набор из 714
гены явных кандидатов болезней человека, их аналоги Drosophila (548 различных генов) и любые P -элементы в пределах 1 т.п.н. от этих генов. Этот набор генов был классифицирован по типу заболевания человека и существующим мутантным аллелям.
этих генов были идентифицированы. Анализ этого набора данных и вспомогательные материалы в настоящее время доступны в Интернете.
в виде перекрестной геномной базы данных с возможностью поиска (Homophila, http: // homophila.sdsc.edu), который был разработан для автоматического обновления по мере увеличения количества генов, связанных с заболеванием.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Разработка Homophila как инструмента для кросс-геномного анализа

В качестве отправной точки для нашего анализа мы хотели определить, какие гены болезней человека имеют явно связанные аналоги у Drosophila .С этой целью мы извлекли из OMIM набор всех известных генов, связанных с заболеваниями человека, с записями Locuslink и сравнили
этот набор генов к недавно завершенной геномной последовательности Drosophila (см. Методы). Включая информацию как о гене болезни человека, так и о его аналоге Drosophila , можно запрашивать результаты поиска по ключевому слову, названию болезни, гену мухи и номеру OMIM. Наброски
типичного запроса к Homophila проиллюстрирован на рисунке 1.

Рисунок 1.

Как запросить базу данных Homophila. ( A ) Схема запроса Homophila. Пользователь вводит текстовый запрос в виде названия болезни человека Online Mendelian Inheritance.
по номеру человека (OMIM), названию гена мухи или поиску по ключевым словам в поле ввода болезни человека. Затем база данных открывает окно
с информацией о названии болезни и генах человека и мух, соответствующих ключевому слову запроса.Затем пользователь может изучить
данные отдельного человека на Drosophila
BLAST сравнение, чтобы получить больше информации о конкретной оценке BLAST , выравнивании и других совпадениях с этим геном. Кроме того, на этом уровне находится информация об элементе P . ( B ) Пример запроса Homophila с использованием ключевого слова «нейропатия». Пользователь вводит ключевое слово, и база данных вернет любое человеческое
entry или Описание гена Drosophila , содержащее ключевое слово.В этом случае перечислены несколько человеческих невропатий, в том числе ген
периферическая невропатия, являющаяся фактором транскрипции ( Krox20 ). Нажав кнопку «Подробности» в этом первом окне, можно изучить конкретные сравнения BLAST человеческих генов с генами Drosophila , а также информацию об элементе P . Прокручивая это окно вниз, можно увидеть конкретные совпадения между последовательностью запроса и
его Drosophila соответствует.В этом случае человеческий Krox20 совпадает с геном полосы дрозофилы наиболее сильно в ДНК-связывающих доменах, но также сохраняет некоторое общее сходство последовательностей в других доменах, как это может
хорошо видно на цветном графическом выравнивании аналогичных последовательностей.

Идентификация и анализ

генов дрозофилы, относящихся к генам-кандидатам в заболевания человека

Используя Homophila, мы обнаружили, что 714 из 929 (77%) записей генов болезней человека OMIM имеют очень похожие ( E ≤10 −10 ) родственников у Drosophila (рис.2), которые в дальнейшем мы будем называть «родственными генами». Значение E ≤10 −10 указывает, что шансы <1 из 10 10 , что такое совпадение произойдет случайно, учитывая размеры двух сравниваемых баз данных (например, записи OMIM Locuslink
и Flybase). Нам известно, что эти родственники Drosophila могут не являться функциональными ортологами генов болезней человека и используют менее строгий термин «родственные гены».
чтобы описать эти похожие последовательности.Однако примечательно, что даже при более высоком пороговом значении E значительная часть генов болезней человека имеет совпадения у Drosophila (рис. 2, например,> 54% с E ≤10 ). −40 и 29% с E ≤10 −100 ). Список фенотипов заболеваний, возникающих в результате мутаций в генах, которые тесно связаны с генами Drosophila ( E <10 –10 ), доступен в отдельной таблице на веб-сайте Homophila (Reiter et al.2000) как четкий список, и был разделен на различные подклассы на основе клинического фенотипа (таблица 1). Поскольку некоторые из 714 различных генов болезней человека совпадают с одними и теми же последовательностями, родственными Drosophila , общее количество различных аналогов Drosophila генов четкого попадания человека составляет 548 различных генов Drosophila . Мы обнаружили большое количество генов болезней человека, вовлеченных в немиелин-ассоциированные неврологические расстройства (74), рак
(79), скелетные заболевания (26) и другие дефекты развития (35), как отмечалось в предыдущих исследованиях.Мы также нашли большое количество
нарушений обмена веществ и накопления (160), которые в предыдущих исследованиях не входили в состав категорий генов с высокой выборкой. В соответствии с
распространенность нарушений, влияющих на метаболизм и другие общие клеточные функции, 409 явных генов человека (например,
57%) также имеют родственников в дрожжах (например, E ≤10 −10 ). Интересная особенность этого всеобъемлющего набора данных, которая также не была очевидна из более ранних анализов более выборочных
набор заболеваний, это большое количество генов человека, влияющих на зрительную (43), сердечно-сосудистую (26), слуховую (13), скелетную
(26) и эндокринная (50) системы с аналогами Drosophila .

Фигура 2.

Число последовательностей дрозофилы, связанных с генами болезней человека, в зависимости от значения E . График зависимости процента генов болезней человека с аналогичными последовательностями в Drosophila от значения E . Полосы, закрашенные черным цветом, показывают процент записей Locuslink человека (всего 929), совпадающих с последовательностями Drosophila .Белые полосы указывают процент уникальных последовательностей Drosophila , которые соответствуют одной или нескольким последовательностям гена болезни человека. Обратите внимание, что даже при значениях E ≤10 -40 54% генов болезней человека совпадают с последовательностями Drosophila .

Таблица 1.

Классификация 714 Clear-Hit Drosophila генов по фенотипам болезней человека

Чтобы определить, какая часть генов с явным совпадением Drosophila уже была проанализирована с помощью генетики потери функции, мы исследовали каждую запись в списке 548 родственников.
генов болезней человека в четко определенном списке и поиск аллелей каждого из этих генов систематически с использованием аллелей и
таблицы генов доступны от Flybase (Flybase 1999) (см. Методы).Таким образом было идентифицировано 153 мутантных аллеля (например, 28% из генов Drosophila с четким совпадением). Эти аллели и последовательности, связанные с заболеваниями человека, можно найти на нашем веб-сайте в табличной форме (Reiter et al. 2000).

Примечательным результатом этого аллельного анализа является то, что подавляющее большинство из генов Drosophila , связанных с генами болезней человека (например, 395 из 548), еще не были проанализированы генетикой потери функции, а именно:
согласуется с выводом о том, что только 14% генов, идентифицированных проектом генома Drosophila , были идентифицированы ранее отдельными исследователями, работающими над конкретными проектами, основанными на гипотезах (Rubin et al.2000). Затем мы определили, какая часть из 395 предсказанных единиц транскрипции Drosophila без известных мутантных аллелей имеет P -элементов, встроенных в них или рядом с ними (например, в пределах 1 т.п.н. от области, кодирующей ген). Выровняв позиции на карте для 3442 известных
Вставки P -элементов, перечисленные проектом Berkeley Genome с положениями на карте генов Drosophila , связанных с генами clear-hit человека, мы обнаружили 190 различных вставок P -элементов, которые лежат в пределах или рядом с генами, связанными с заболеванием. последовательности.При исправлении нескольких вставок эти
190 -элементов P редуцируют до 102 отдельных явных генов Drosophila . Дальнейший анализ показал, что 56 из этих вставок элемента P являются единственными известными аллелями этих генов. Используя обычные генетические методы в Drosophila , должно быть возможно создать нулевые аллели 56 генов, меченных P -элементом, с относительно небольшими трудностями путем ремобилизации P -элементов и скрининга на неточные иссечения, которые удаляют все или части кодирующие области.Таким образом, анализ потери функции
должно быть прямым для 209 (153 + 56) из 548 генов с четким совпадением, что составляет значительную часть этих генов.
гены (например, 38%).

Дефекты на нескольких уровнях консервативных путей передачи сигнала вызывают болезнь человека

Для дальнейшего изучения кросс-геномной природы набора данных о генах с четким совпадением мы разделили гены на подкатегории в один из нескольких сигнальных
пути трансдукции, которые, как известно, играют важные онтогенетические функции у Drosophila , и искали тенденции в результирующих фенотипах человека.Пути передачи сигнала обычно активируются одним или несколькими
лиганды, связывающиеся с одним или несколькими трансмембранными рецепторами. Связывание лиганда активирует рецептор и приводит к модификации
цитоплазматические преобразователи, которые входят в экспрессию изменяющего ядро ​​гена. Общей особенностью многих сигнальных путей является то, что
множественные лиганды активируют специфические рецепторы, которые сходятся на одном или нескольких общих цитоплазматических преобразователях.

Среди генов болезней в списке явных поражений 56 (соответствующих 38 отдельным генам Drosophila ) кодируют компоненты, действующие в хорошо охарактеризованных сигнальных путях, таких как костный морфогенный белок (BMP), рецептор
тирозинкиназа / ретикулярная активирующая система (RTK / RAS), G-связанный рецептор, JAK / STAT, Toll, Integrin и пути наведения аксонов
(Таблица 2).Компоненты передачи сигналов в этих путях упорядочены в таблице 2 относительно их положения в известных сигнальных каскадах в Drosophila (например, лиганд-> рецептор-> цитоплазматический преобразователь-> эффектор фактора транскрипции). Заметная тенденция, очевидная в этих табличных
данные свидетельствуют о том, что мутации, затрагивающие определенные лиганды или рецепторы, специфичные для определенного типа клеток, обычно приводят к ограничению развития
аномалии у людей, тогда как мутации в повсеместно используемых субъединицах рецепторов или нижестоящих внутриклеточных преобразователях сигналов
имеют тенденцию вызывать более глобальную потерю контроля над ростом клеток или рак у людей.Например, в случае передачи сигналов BMP
пути (рис.3), дефекты в конкретных лигандах BMP приводят к уродству костей человека (например, брахидактилии) и мутациям селективного типа
I субъединица рецептора BMP вызывает венозные мальформации (например, наследственную геморрагическую телеангиэктазию). С другой стороны, потеря
субъединица универсального рецептора BMP типа II или основной преобразователь сигнала (например, SMAD4 позвоночных = Drosophila Medea) приводит к раку у людей.Эта тенденция, при которой мутации в обычно используемых сигнальных компонентах часто приводят к потере
контроля клеточного роста и рака согласуется со многими сигнальными путями, прямо или косвенно участвующими в регулировании
пролиферация клеток.

Таблица 2.

Drosophila Гены из списка Clear-Hit, которые входят в известные сигнальные пути, и человеческие фенотипы, связанные с этими генами болезней

Рисунок 3.

Взаимосвязь положения компонентов в пути костного морфогенетического белка (BMP) с фенотипами заболеваний человека. В основном,
существует связь между положением компонента в сигнальном пути и фенотипом заболевания, возникающим в результате инактивации.
этого компонента. Примером этой тенденции является путь BMP. Мутации в компонентах, действующих в начале сигнала BMP
каскад трансдукции, такой как конкретный лиганд BMP (например,g., Drosophila Dpp = Human BMP4 / BMP2) или специализированный рецептор BMP типа I ( Drosophila Saxophone = рецептор типа I для лигандов винтовой и стеклянной лодочки) приводит к специфическим дефектам развития (например, брахидактилии).
Мутации, действующие на последующих этапах пути BMP, которые опосредуют эффекты нескольких сходящихся исходных входов, таких как
как универсальный рецептор BMP типа II (например, Drosophila Punt = рецептор типа II, опосредующий всю передачу сигналов BMP) или цитоплазматический / ядерный преобразователь SMAD (например,g., Drosophila Medea = Human SMAD4) приводит к общей неправильной регуляции контроля клеточного роста и рака (например, колоректального или панкреатического
рак).

ОБСУЖДЕНИЕ

Наша цель при проведении анализа, описанного в этом исследовании, состояла в том, чтобы определить подмножество генов болезней человека, которые могут принести пользу
большая часть из молекулярно-генетического анализа у Drosophila .С этой целью мы использовали Homophila, интерактивную базу данных с возможностью поиска, чтобы определить набор генов-кандидатов болезней человека, которые
имеют явно родственные гены у Drosophila .

Сильной стороной нашего текущего анализа по сравнению с предыдущими исследованиями является то, что он всеобъемлющий и охватывает гораздо более крупные
неизбыточный набор генов болезней человека, перечисленных в OMIM с записями Locuslink. Напротив, предыдущие исследования были более
ограничительные опросы, сфокусированные только на подмножестве из 289 априори выбранных генов, которые, как известно, причинно связаны с человеческим
болезнь (Fortini et al.2000; Рубин и др. 2000) или тех, кто связан с определенной категорией болезненного состояния (Littleton and Ganetzky 2000; Potter et al. 2000). Это важное различие, потому что текущий анализ показывает относительные пропорции различных подклассов болезней.
доступен для изучения на Drosophila. Например, в двух предыдущих обзорных исследованиях гены, влияющие на слуховую и зрительную системы, встречались относительно редко, потому что
используемых более строгих критериев отбора.Кроме того, мы идентифицировали 123 метаболических гена (17% проанализированных), тогда как
предыдущие исследования включали только 17 метаболических генов в набор данных (6% от проанализированных).

Другая проблема любого типа кросс-геномного анализа состоит в том, что необходимо определить, какие совпадения последовательностей являются значимыми.
достаточно, чтобы считаться похожими по своему эволюционному происхождению. Кроме того, необходимо уметь различать совпадения по домену.
(е.g., межвидовое совпадение доменов лейциновой молнии) по сравнению с совпадениями, которые охватывают всю аминокислотную последовательность. Для этих
Поэтому мы представили график процента генов болезней человека с аналогами Drosophila при различных значениях E (рис. 2). Мы также реализовали графический интерфейс для каждого матча; это предоставит пользователю информацию об аннотированных доменах
белков человека и мух (см. рис. 1).

Примерно три четверти генов-кандидатов в заболевания человека явно связаны с генами

Drosophila

Анализ набора генов потенциальных заболеваний человека, связанных с генами Drosophila , как определено в этом исследовании, является информативным в нескольких отношениях.Во-первых, мы находим высокую распространенность неврологических и нейродегенеративных заболеваний.
условия (таблица 1). Это открытие не является неожиданным, потому что многие компоненты нейрогенеза (например, факторы, связанные с нервными окончаниями)
индукция, сигналы наведения, ведущие аксоны к их соответствующим целям, механизм для генерации и распространения потенциалов действия,
ферменты и молекулярные комплексы, участвующие в синтезе и высвобождении нейротрансмиттеров) были высоко консервативными
в ходе эволюции (Зальцберг и Беллен 1996; Ву и Беллен 1997).В категории неврологических заболеваний следует отметить относительно большое количество нарушений слуха, поскольку они
гены представляют собой биологически аналогичные системы (например, волосы во внутреннем ухе по сравнению с сенсорными щетинками Drosophila ). Без полного сравнения геномов в такой базе данных, как Homophila, не сразу было бы очевидно, что
гены, ответственные за глухоту человека, можно функционально проанализировать в таком организме, как Drosophila , который не имеет внешних слуховых специализаций, аналогичных ушам.Во-вторых, мы обнаруживаем, что компоненты передачи сигнала
пути — частые цели болезней человека. Интересная взаимосвязь в отношении этой категории генов болезней заключается в том, что
мутации в различных компонентах различных сигнальных путей могут приводить к очень разным фенотипам заболевания у людей.
Компоненты, действующие на ранних стадиях данного пути, такие как гены, кодирующие внеклеточные лиганды, имеют тенденцию иметь более специфические
и ограниченные фенотипы, в то время как гены, действующие более низко по течению, например, те, которые кодируют рецепторы лигандов и нижестоящие
внутриклеточные сигнальные молекулы обнаруживают более широкий набор дефектов, возникающих в результате нарушения нескольких сходящихся выше по течению
сигналы.

Генетика потери функции для изучения генов болезней человека у дрозофилы

Еще одна поразительная особенность списка потенциальных генов болезней человека со связанными генами в Drosophila (то есть четкий список) состоит в том, что только меньшая часть этих генов уже изучена классическим методом потери функции.
генетика (т.е., 28% из 548 генов Drosophila , относящихся к генам болезней человека в списке явных совпадений). Это число указывает на значительное количество еще не изученных
Drosophila родственники генов болезней человека, которые могут быть проанализированы с помощью молекулярно-генетических инструментов Drosophila . Должна быть возможность изучить большинство этих генов с помощью различных ранее установленных методов. Например, дикого типа
или вызывающие заболевание мутантные варианты любого гена-кандидата болезни человека могут быть неправильно экспрессированы в Drosophila с использованием обычных методов и полученные фенотипы с повышением функции анализируются либо во время развития, либо у взрослых.Потому что
пути развития были широко изучены у Drosophila , наблюдение фенотипов с усилением функции часто сразу же вовлекает конкретные пути-кандидаты. Например,
в крыле Drosophila можно различать фенотипы, возникающие в результате нарушения компонентов EGF-рецептора (RTK), Notch, Wingless,
Hedgehog и Drosphila decapentaplegic (Dpp) сигнальные пути на основе формы крыла, целостности границы крыла, а также положения и количества
жилки крыльев.Выделение нового мутанта с фенотипами, сходными с фенотипами мутантов одного из этих известных путей, предполагает
очевидные последующие эксперименты для подтверждения того, что новый ген действительно участвует в предполагаемом пути. Также возможно
для анализа нейроповеденческих фенотипов у Drosophila , таких как дефекты зрения, химиочувствительности, осязания, слуха и рудиментарного обучения. Немногочисленные исследования такого рода,
проведенные на сегодняшний день, очень обнадеживают, поскольку неправильная экспрессия аллелей болезней человеческих генов часто приводит к видимым
морфологические дефекты или поведенческие дефекты.Особенно многообещающим аспектом некоторых из этих исследований является то, что функция
нормальных и мутантных аллелей гена болезни человека. Вероятная механистическая основа для различных
активность дикого типа по сравнению с мутантными формами генов-кандидатов заболеваний человека заключается в том, что мутант может действовать как доминантно-негативный
в Drosophila в результате непродуктивного взаимодействия с консервативным компонентом, общим для мух и людей.

Функцию эндогенных аналогов Drosophila генов-кандидатов человеческих болезней также можно проанализировать с помощью исследований увеличения функции. Однако, что более важно,
Анализ потери функции может быть инициирован для определения последствий устранения активности этих генов у Drosophila . Такой анализ потери функции может быть проведен для любого из 56 генов, меченных элементом P , которые еще предстоит проанализировать.Кроме того, поскольку в настоящее время стало практичным создавать целевые мутанты в Drosophila (Rong and Golic 2000), вскоре станет возможным создание мутантов с потерей функции в любом из этих генов. Если неправильное проявление болезни человека
ген (нормальный или измененный) или мутация его аналога Drosophila приводит к поддающимся оценке фенотипам у мух, скрины модификаторов второго сайта обычно могут быть разработаны для дальнейшей идентификации
генетические компоненты, действующие по тому же пути, что и интересующий ген.Использование Drosophila для идентификации локусов модификаторов второго сайта, которые затем могут быть протестированы на предмет потенциального вклада в заболевание человека (или модификации
фенотипов болезней), вероятно, станет наиболее ценным приложением Drosophila в качестве модельной системы для анализа генов болезней человека, потому что аналогичные скрининги не могут быть выполнены в значительном масштабе.
в позвоночных системах.

Какие гены-кандидаты в заболевания человека лучше всего подходят для анализа у

Drosophila ?

Мотивом для проведения вышеупомянутого анализа был практический вопрос идентификации генов Drosophila , связанных с генами-кандидатами болезней человека, которые, вероятно, будут продуктивно изучены у Drosophila .Очевидно, что не все гены из четкого списка обязательно лучше всего подходят для изучения на Drosophila . Например, подавляющее большинство явных генов болезней человека вовлечены в метаболические и митохондриальные нарушения (123)
также имеют прямые аналоги в дрожжах. Поскольку многие из этих генов контролируют схожие основные клеточные процессы у дрожжей, мух,
и люди, их можно более эффективно анализировать на дрожжах, а не на Drosophila .Также бывает, что некоторые гены, общие для Drosophila и человека, могут не выполнять эквивалентные функции в этих двух организмах. Например, вероятно, что некоторые из
гены, участвующие в заболеваниях крови человека, влияющих на определенные типы клеток, могут иметь другие функции в Drosophila , у которого есть относительно более простая система гемолимфы по сравнению со сложной кровью позвоночных.

Однако эти общие руководящие принципы не следует придерживаться догматически.Например, ген нарушения обмена веществ
острая порфирия (OMIM # 176000), дефект гена порфобилиногендеаминазы (PBG), имеет явно родственный ген у Drosophila ( E = 10 −78 ). Хотя есть последовательности генов, родственные этой уропорфириноген синтетазе, у многих низших организмов, включая дрожжи,
фенотип у людей включает паралич и судороги в результате вторичной нейротоксичности из-за накопления избытка
предшественники порфиринов.Изучение таких вторичных эффектов биохимических дефектов и супрессоров этих эффектов более актуально.
подходит для такого организма, как Drosophila , который имеет сложную нервную систему. Как оказалось, ген мухи, наиболее родственный PBG (CG9165), содержит EP (3) 0419, содержащий вставку элемента P . Таким образом, этот ген, по-видимому, является отличным геном-кандидатом для изучения у Drosophila .

Еще одним ограничением кросс-геномного сравнения генов болезней человека является то, что некоторые из генов Drosophila , относящиеся к генам болезней человека, могут не быть функционально эквивалентными (или ортологичными) рассматриваемому гену болезни человека,
но скорее может быть больше связан по последовательности и / или активности с другим человеческим геном, который выполняет другую функцию, чем человеческий
ген болезни.Следовательно, следует ожидать, что список четких совпадений будет содержать совпадения между генами человека и Drosophila , которые являются членами родственного, но функционально разветвленного семейства генов. Истинные ортологи могут быть идентифицированы с помощью функциональных
исследования отдельных генов у Drosophila . Таким образом, важным первым шагом в анализе любого гена болезни человека у мух будет демонстрация того, что форма дикого типа
гена болезни человека может заменять (или спасать) мутанты с потерей функции в гене Drosophila .В этой связи стоит отметить, что значительное количество генов болезней человека имеют очень сильные совпадения с аналогами Drosophila (например, 274 гена болезней = 29% совпадают с E ≤10 −100 ), что позволяет предположить, что этот строгий критерий функциональной эквивалентности будет соблюдаться во многих случаях. Наша группа находится в
процесс изучения нескольких генов болезней человека с использованием неправильной экспрессии в Drosophila . Наши первоначальные результаты показывают, что по крайней мере для гена CYP2D6 человека ген Drosophila cyp18 является ортологом и что регуляция гена Drosophila может быть нарушена из-за неправильной экспрессии гена человека (L.Рейтер, чел. комм.).

Принимая во внимание приведенные выше соображения и оговорки, мы полагаем, что существуют широкие категории болезней-кандидатов.
гены, которые, вероятно, особенно пригодны для изучения у Drosophila . Таким образом, среди болезней человека, гены явного поражения 74 приводят к неврологическим расстройствам. Учитывая существенные существующие доказательства
указывает на то, что основные нейронные системы у мух и людей сохранились, этот набор генов болезней, вероятно, будет
быть эффективно проанализированы в Drosophila .Как упоминалось выше, анализ мутантов Drosophila , участвующих в синаптической передаче и распространении потенциала действия, оказался непосредственно связан с этими процессами.
у позвоночных (Salzberg and Bellen 1996; Wu and Bellen 1997). Кроме того, 296 генов, которые представляют нарушения развития, неврологические, сердечно-сосудистые, офтальмологические и слуховые нарушения, как
а также раковые заболевания, по-видимому, являются хорошими кандидатами для изучения с использованием Drosophila , поскольку есть основания полагать, что лежащие в основе молекулярные механизмы, контролирующие эти организменные процессы, также являются
очень похожи у мух и людей.

Для индивидуального исследователя мы предлагаем, что лучший подход к использованию нашего набора данных — это запросить Homophila о конкретном
болезнь или ключевое слово, представляющее класс расстройств. По этим результатам можно судить о степени сходства между
гены человека и мухи, а также сходные домены (например, гены HOX проявляют гомологию только в ДНК-связывающем домене).График домена под наилучшим соответствием позволяет пользователю определить
если наилучшее совпадение находится в известном домене, а не во всем гене. Следует помнить об использовании этой информации, а не
отбрасывать совпадения только с локализованными доменами гомологии. Например, в случае генов HOX было хорошо установлено, что функционально ортологичные гены у сильно дивергированных видов обладают сходством высокой последовательности.
только внутри ДНК-связывающего гомеобокса.Тем не менее, эта относительно небольшая часть молекулы, по-видимому, несет ключевую роль в процессе развития.
Информация. Есть ссылки как на OMIM для информации о заболеваниях человека, так и на Flybase для определения аллелей и
P — информация об элементе. Помимо определения того, могут ли гены человека и мух выполнять схожие функции, разумные
Критерии для хорошего гена-кандидата для изучения на Drosophila будут включать следующее: (1) Есть по крайней мере хорошие косвенные доказательства того, что ген участвует в заболевании.
условие, (2) механизм, с помощью которого функционирует человеческий ген, плохо изучен (например,г., не было помещено в контекст
известного пути), и, прагматически, (3) существует по крайней мере один мутантный аллель в этом гене (153 гена) или вставка элемента P в этот ген или рядом с ним (56 генов).

Будущее развитие Homophila как интерактивного инструмента для кросс-геномного анализа

Мы продолжим разработку базы данных Homophila, чтобы преодолеть разрыв между базами данных о человеческих болезнях (OMIM) и Drosophila (Flybase), которые изначально не были предназначены для облегчения кросс-геномного просмотра.Учитывая, что ∼4000 болезней человека
фенотипы могут иметь генетическую основу (Scriver 1995), вполне вероятно, что число генов, перечисленных в настоящее время в OMIM, будет продолжать расти быстрыми темпами и что частые
Обновления базы данных Homophila предоставят исследователям актуальные ссылки на Drosophila аналогов этих генов. Кроме того, в настоящее время мы создаем программное обеспечение для облегчения обнаружения вторичных ассоциаций.
среди генов человека и мух, что сейчас находится в центре внимания нашего следующего этапа разработки базы данных.В частности, мы планируем
реализовать версию базы данных, которая позволит выполнять поиск по ключевым словам фенотипа как в базах данных людей, так и в базах данных мух. Этот
модифицированная технология выравнивания будет создавать цепочки ключевых слов для каждой записи гена болезни в OMIM и каждой записи гена мухи (например,
путем извлечения ключевых слов из рефератов обзоров OMIM, Flybase, Interactive Fly или Medline), а затем позволить исследователям выполнять поиск
эти неупорядоченные строки друг против друга из-за статистически значимого сходства (например,г., неврологические заболевания с клеточными
выпадение в мозжечке). Идея заключалась бы в том, чтобы затем изучить родственные мухам гены, ответственные за выявленные сходные заболевания.
подобным поиском по ключевым словам, и спросите, есть ли у этих генов мух какие-то общие интересные особенности или функции (например, они
часть общего сигнального пути или какой-то молекулярной машины). Также можно было бы сделать это в обратном порядке (например,
скопируйте гены мух и спросите, имеют ли соответствующие заболевания человека какие-либо общие фенотипы болезней).

Еще одно дополнение к Homophila, которое мы планируем, — это программное обеспечение для идентификации потенциальных генов болезней-кандидатов на основе предсказанных
фенотипы. Эта идея основана на том факте, что, хотя есть много примеров, в которые входят несколько генов болезней человека,
к общему сигнальному пути или функциональному модулю, как правило, не известны заболевания, связанные со всеми компонентами
в этих путях, как определено исследованиями в Drosophila или других системах.В принципе, можно было угадать типы фенотипов болезней, которые могут возникнуть в результате мутаций у человека.
ортологи этих других компонентов (на основе фенотипов болезни мутаций в существующих компонентах, фенотипы
мутации этих других компонентов в Drosophila и характер экспрессии этих компонентов у мышей или других позвоночных). Программное обеспечение, которое мы сейчас разрабатываем, будет
использоваться для систематической идентификации человеческих аналогов генов мух и для выяснения наличия каких-либо заболеваний, соответствующих прогнозируемым
фенотипы были сопоставлены с областями генома человека, содержащими эти гены.Мы ожидаем, что с участием обоих
В сообществе генетиков человека и Drosophila Homophila станет ценным инструментом кросс-геномики в эпоху пост-геномных последовательностей.

МЕТОДЫ

Идентификация

генов дрозофилы, связанных с генами болезней человека

Эта работа отражает версию 3.01 из базы данных Homophila (выпущена 1 февраля 2001 г.). Наш анализ начался с патологического исследования OMIM.
map, каталог генетических заболеваний и их расположение на цитогенетической карте, доступный в электронном виде по адресу ftp: //ncbi.nlm.nih.gov/repository/OMIM/morbidmap. Невозможно было просто загрузить последовательности, относящиеся к каждой болезни, в онлайн-версии OMIM, потому что
белковые и нуклеиновые последовательности, связанные с каждой записью OMIM, часто включают неродственные гены, упомянутые в тексте.Таким образом,
Требовалась более сложная процедура, основанная на базе данных NCBI Locuslink. Начиная с каждого из 1792 генетических заболеваний
указанном в карте патологии OMIM, каждое заболевание было идентифицировано в таблице Locuslink mim2loc, которая связывает записи OMIM с
Записи локуса NCBI. Затем каждая запись локуса использовалась для определения местоположения правильных записей последовательности белка и нуклеиновой кислоты с использованием
таблицы Locuslink loc2UG, loc2acc и loc2ref, которые определяют записи в NCBI Unigene, белок, нуклеиновую кислоту и RefSeq
базы данных соответственно.Этот процесс был упрощен за счет загрузки таблиц Locuslink (mim2loc, loc2ref, loc2acc и loc2UG)
и импортировать их прямо в базу данных Homophila. Результатом этой процедуры стал список из 4104 белковых последовательностей.
записи, связанные с 929 болезненными локусами OMIM, и 4643 записи последовательностей нуклеиновых кислот, связанные с 941 болезненными локусами OMIM.
Каждую из записей последовательности белка сравнивали с полной последовательностью генома Drosophila (Adams et al.2000) с использованием программ BLASTP и TBLASTX (Altschul et al. 1997). Сравнения BLAST были выполнены с использованием BLAST v2.09 и стандартных настроек BLOSUM 62 и E = 10. Многие записи о болезнях OMIM содержат несколько белковых последовательностей, связанных с заболеванием через Locuslink. Результаты поиска BLAST для каждой из последовательностей зондов объединяются, и наиболее значимое совпадение (наименьшее значение E ) используется для построения таблицы четких совпадений ( Drosophila, родственников генов болезней человека, таблица 1).

Реализована реляционная база данных, позволяющая запрашивать эти результаты, и она доступна в режиме онлайн (http://homophila.sdsc.edu) с использованием системы управления реляционными базами данных MySQL (Dubois 2000). Сценарии PERL, использующие пакет DBI, используются для преобразования запросов, введенных на веб-страницах Homophila, в запросы SQL для
актуальная СУБД. Полный список положений P -элементов в геномной последовательности Drosophila был любезно предоставлен FlyBase (Flybase 1999).

Благодарности

Авторы благодарят членов сообщества генетиков человека за их предложения и комментарии во время подготовки
эта рукопись. Мы также благодарим доктора Виктора МакКусика, создателя базы данных OMIM, которая сделала возможным наше исследование, за его проницательные
Комментарии.Работа частично поддержана грантами E.B. от NIH (NS29870 и GM60585) и NSF (IBN-9604048) и от
NIH P41 RR08605, Национальный ресурс биомедицинских вычислений, который предоставляет сервер, а также обеспечивает поддержку M.G. а также
S.C. L.T.R. была частично поддержана грантом Фонда глаукомы.

Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы.Поэтому эта статья должна быть настоящим
помечены как «реклама» в соответствии с разделом 1734 Кодекса США 18 исключительно для того, чтобы указать на этот факт.

Сноски

  • №4 Автор, ответственный за переписку.

  • ЭЛЕКТРОННАЯ ПОЧТА ebier {at} ucsd.edu; ФАКС (858) 822-2044.

  • Статья и публикации находятся на сайте www.genome.org/cgi/doi/10.1101/gr.169101.

    • Поступила 25.10.2000 г.
    • Принята к печати 11 апреля 2001 г.
  • Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор

5.15 генетических заболеваний — биология человека

Создал: CK-12 / Адаптировал Кристин Миллер

Рисунок 5.15.1 Двусторонняя полидактилия с короткими пальцами у ребенка с синдромом Эллис-ван Кревельда.

У каждой руки на фотографии Рисунка 5.15.1 есть дополнительный мизинец. Это состояние называется полидактилия, что буквально означает «многозначность». У людей с полидактилией могут быть лишние пальцы рук и / или ног, и это заболевание может поражать только одну руку или ногу или обе руки и ноги.Полидактилия часто имеет генетическое происхождение и может быть частью генетического заболевания, связанного с другими аномалиями.

Генетические расстройства — это заболевания, синдромы или другие аномальные состояния, вызванные мутациями в одном или нескольких генах или хромосомными изменениями. Генетические нарушения обычно присутствуют при рождении, но их не следует путать с врожденными нарушениями , категорией, которая включает любые нарушения, присутствующие при рождении, независимо от причины. Некоторые врожденные нарушения не вызваны генетическими мутациями или хромосомными изменениями.Вместо этого они вызваны проблемами, возникающими во время эмбрионального или внутриутробного развития или в процессе родов. Примером негенетического врожденного порока является алкогольный синдром плода. Это совокупность врожденных дефектов, включая лицевые аномалии и умственную отсталость, вызванных употреблением алкоголя матерью во время беременности.

В таблице 5.15.1 перечислены несколько генетических нарушений, вызванных мутациями только в одном гене. Некоторые расстройства вызваны мутациями в аутосомных генах, другие — мутациями в генах, сцепленных с Х-хромосомой.Какие расстройства, по вашему мнению, будут чаще встречаться у мужчин, чем у женщин?

Таблица 5.15.1: Типы генетических заболеваний, их последствия и способ наследования
Генетическое заболевание Прямой эффект мутации Признаки и симптомы заболевания Режим наследования
Синдром Марфана Дефектный белок в соединительной ткани Дефекты сердца и костей и необычно длинные тонкие конечности и пальцы Аутосомно-доминантный
Серповидно-клеточная анемия Аномальный белок гемоглобина в красных кровяных тельцах Серповидные эритроциты, которые закупоривают крошечные кровеносные сосуды, вызывая боль и повреждая органы и суставы Аутосомно-рецессивный
Гипофосфатемический (устойчивый к витамину D) рахит Недостаток вещества, необходимого костям для поглощения минералов Мягкие кости, которые легко деформируются, что приводит к искривлению ног и другим деформациям скелета Х-сцепленный доминантный
Гемофилия A Пониженная активность белка, необходимого для свертывания крови Внутреннее и внешнее кровотечение, которое возникает легко и трудно остановить Х-сцепленный рецессивный

Очень немногие генетические нарушения контролируются доминантными мутантными аллелями [pHypophosphatemicb_glossary id = ”2119 ″] [/ pb_glossary].Доминантный аллель выражен у каждого человека, который наследует хотя бы одну его копию. Если это вызывает серьезное заболевание, пораженные люди могут умереть молодыми и не иметь потомства. Следовательно, мутантный доминантный аллель, вероятно, исчезнет из популяции.

Рецессивный мутантный аллель, такой как аллель, вызывающий серповидно-клеточную анемию или кистозный фиброз, не экспрессируется у людей, которые наследуют только одну его копию . Этих людей называют носителями . Сами они не страдают этим заболеванием, но несут мутантный аллель, и их потомки могут унаследовать его.Таким образом, аллель, скорее всего, перейдет к следующему поколению, а не исчезнет.

Ошибки могут возникать во время мейоза, что приводит к нерасхождению . Это неспособность реплицированных хромосом должным образом разделиться во время мейоза. В некоторых из полученных гамет не будет всей хромосомы или ее части, в то время как у других будет дополнительная копия всей хромосомы или ее части. Если такие гаметы оплодотворяются и образуют зиготы, они обычно не выживают. Если они выживут, у этих людей, вероятно, будут серьезные генетические нарушения.

В таблице 5.15.2 перечислены несколько генетических нарушений, которые вызваны аномальным количеством хромосом. Большинство хромосомных нарушений связано с Х-хромосомой. Х- и Y-хромосомы — единственная пара хромосом, в которой две хромосомы сильно различаются по размеру. Это объясняет, почему нерасхождение чаще встречается в половых хромосомах, чем в аутосомах.

Таблица 5.15.2: Генетические заболевания, их генотипы и фенотипические эффекты
Генетическое заболевание Генотип Фенотипические эффекты
Синдром Дауна Дополнительная копия (полная или частичная) хромосомы 21 (см. Рисунок 5.15.3) Задержка развития, характерный внешний вид лица и другие аномалии (см. Рисунок 5.15.2)
Синдром Тернера Одна Х-хромосома, но нет другой половой хромосомы (ХО) Женщина с низким ростом и бесплодием (неспособность к размножению)
Синдром тройной X Три X-хромосомы (XXX) Женщина с легкой задержкой развития и нарушением менструального цикла
Синдром Клайнфельтера Одна Y-хромосома и две или более X-хромосомы (XXY, XXXY) Мужчина с проблемами полового развития и пониженным уровнем мужского гормона тестостерона
Рисунок 5.15.2 Семья с ребенком с синдромом Дауна. Рисунок 5.15.3 Кариотип трисомии 21 (синдром Дауна).

Кариотип — это изображение хромосом клетки. На рисунке 5.15.3 обратите внимание на дополнительную хромосому 21. На рисунке 5.15.2 молодой человек с синдромом Дауна демонстрирует характерную внешность лица.

Генетическое заболевание, вызванное мутацией, может передаваться по наследству. Следовательно, люди с генетическим заболеванием в семье могут быть обеспокоены тем, что у них есть дети с этим заболеванием.Консультант-генетик может помочь им понять, насколько опасны последствия для их детей. Если они решат завести детей, им могут посоветовать пройти дородовое обследование («до рождения»), чтобы узнать, есть ли у плода какие-либо генетические аномалии. Один из методов пренатального тестирования — амниоцентез. В этой процедуре из жидкости, окружающей плод в утробе , извлекается несколько клеток плода и исследуются хромосомы плода. Таким образом можно обнаружить синдром Дауна и другие хромосомные изменения.

Рис. 5.15.3 Тест на ФКУ проводится вскоре после рождения, чтобы определить, есть ли у ребенка уровни фенилаланина выше нормы.

Симптомы генетических нарушений иногда можно вылечить или предотвратить. Например, при генетическом заболевании, называемом фенилкетонурия (ФКУ), аминокислота фенилаланин накапливается в организме до вредных уровней. ФКУ вызывается мутацией в гене, который обычно кодирует фермент, необходимый для расщепления фенилаланина. Когда человек с фенилкетонурией употребляет продукты с высоким содержанием фенилаланина (включая многие продукты с высоким содержанием белка), накопление фенилкетонурии может привести к серьезным проблемам со здоровьем.У младенцев и маленьких детей накопление фенилаланина может вызвать умственную отсталость и задержку развития, а также другие серьезные проблемы. Все дети в Канаде, США и многих других странах проходят скрининг на ФКУ вскоре после рождения. Как показано на рис. 5.15.3, тест на фенилкетонурию включает забор небольшого количества крови у младенца, обычно из пятки с помощью небольшого ланцета. Кровь собирается на специальной фильтровальной бумаге и затем доставляется в лабораторию для анализа.Если диагностирована ФКУ, младенца можно кормить диетой с низким содержанием фенилаланина, которая предотвращает накопление фенилаланина и связанные с этим проблемы со здоровьем, включая умственную отсталость. Если соблюдать диету с низким содержанием фенилаланина на протяжении всей жизни, большинство симптомов заболевания можно предотвратить.

Лекарства от генетических заболеваний все еще находятся на ранней стадии разработки. Одно из возможных лекарств — генная терапия. Генная терапия — это экспериментальный метод, использующий гены для лечения или предотвращения заболеваний.В генной терапии нормальные гены вводятся в клетки, чтобы компенсировать аномальные гены. Если мутировавший ген приводит к тому, что необходимый белок становится нефункциональным или отсутствует, генная терапия может ввести нормальную копию гена для производства необходимого функционального белка.

Ген, вставленный непосредственно в клетку, обычно не функционирует, поэтому носитель, называемый вектором , генетически сконструирован для доставки гена (см. Рисунок 5.15. 4 иллюстрация).Определенные вирусы, такие как аденовирусы, часто используются в качестве переносчиков. Они могут доставить новый ген, заражая клетки. Вирусы модифицированы, поэтому при использовании у людей они не вызывают болезней. Если лечение будет успешным, новый ген, доставляемый вектором, позволит синтезировать функционирующий белок. Исследователям еще предстоит преодолеть множество технических проблем, прежде чем генная терапия станет практическим подходом к лечению генетических заболеваний.

Рис. 5.15.4 Генная терапия — это экспериментальный метод лечения генетического заболевания путем изменения генетической структуры пациента.Обычно генная терапия включает введение нормальной копии мутантного гена в клетки пациента.

Рис. 5.15.5 Мальчик с синдромом Дауна.

Синдром Дауна — наиболее частая генетическая причина умственной отсталости. Это происходит примерно у одного из 700 живорождений, и в настоящее время им страдают почти полмиллиона американцев. До недавнего времени ученые считали, что изменения, ведущие к умственной отсталости у людей с синдромом Дауна, происходят еще до рождения.

Еще недавно исследователи обнаружили генетическую аномалию, которая влияет на развитие мозга у людей с синдромом Дауна в детстве и во взрослом возрасте.Недавно обнаруженная генетическая аномалия изменяет связь между нервными клетками в головном мозге, что приводит к более медленной передаче нервных импульсов. Это открытие может в конечном итоге позволить разработать стратегии, способствующие функционированию мозга у пациентов с синдромом Дауна, а также может быть применимо к другим нарушениям развития, таким как аутизм. Результаты этого многообещающего исследования были опубликованы в выпуске научного журнала Neuron от 16 марта 2016 года.

  • Генетические нарушения — это заболевания, синдромы или другие аномальные состояния, которые вызваны мутациями в одном или нескольких генах или хромосомными изменениями.
  • Примеры генетических нарушений, вызванных мутациями одного гена, включают синдром Марфана (аутосомно-доминантный), серповидно-клеточную анемию (аутосомно-рецессивный), устойчивый к витамину D рахит (X-сцепленный доминантный) и гемофилию A (X-сцепленный рецессивный). Очень немногие генетические нарушения вызваны доминантными мутациями, потому что эти аллели с меньшей вероятностью передаются последующим поколениям.
  • Нерасхождение — это неспособность реплицированных хромосом должным образом разделиться во время мейоза. Это может привести к генетическим нарушениям, вызванным аномальным количеством хромосом.Примером может служить синдром Дауна, при котором человек наследует дополнительную копию хромосомы 21. Большинство хромосомных нарушений связано с Х-хромосомой. Примером может служить синдром Клайнфельтера (XXY, XXXY).
  • Пренатальное генетическое тестирование (например, с помощью амниоцентеза) может обнаружить хромосомные изменения в утробе матери. Симптомы некоторых генетических нарушений можно вылечить или предотвратить. Например, симптомы фенилкетонурии (ФКУ) можно предотвратить, соблюдая диету с низким содержанием фенилаланина на протяжении всей жизни.
  • Лекарства от генетических заболеваний все еще находятся на ранних стадиях разработки. Одним из возможных способов лечения является генная терапия, при которой нормальные гены вводятся в клетки вектором, таким как вирус, для компенсации мутировавших генов.
  1. Определите генетическое заболевание.
  2. Определите три генетических нарушения, вызванных мутациями в одном гене.
  3. Почему генетические нарушения с одним геном чаще контролируются рецессивными, чем доминантными мутантными аллелями?
  4. Что такое нерасхождение? Почему это может вызвать генетические нарушения?
  5. Объясните, почему генетические нарушения, вызванные ненормальным числом хромосом, чаще всего связаны с Х-хромосомой.
  6. Как выявляется синдром Дауна внутриутробно ?
  7. Используйте пример фенилкетонурии, чтобы проиллюстрировать, как иногда можно предотвратить симптомы генетического заболевания.
  8. Объясните, как работает генная терапия.
  9. Сравните и сопоставьте генетические нарушения и врожденные нарушения.
  10. Объясните, почему родители, у которых нет синдрома Дауна, могут иметь ребенка с синдромом Дауна.
  11. Гемофилия А и синдром Тернера связаны с проблемами с Х-хромосомой.С точки зрения того, как поражается Х-хромосома, в чем основное различие между этими двумя типами нарушений?
  12. Можете ли вы быть носителем синдрома Марфана и не иметь этого расстройства? Поясните свой ответ.

Как CRISPR позволяет редактировать ДНК — Андреа М. Хенле, TED-Ed, 2019.

Что нужно знать о CRISPR | Эллен Йоргенсен, TED, 2016.

Этическая дилемма дизайнерских младенцев | Пол Нёпфлер, TED, 2017.

Авторства

Рисунок 5.15.1

Polydactyly_ECS от Baujat G, Le Merrer M. на Wikimedia Commons используется под лицензией CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0).

Рисунок 5.15.2

Downs / All the Family [фотография] Натана Андерсона на Unsplash используется в соответствии с лицензией Unsplash (https://unsplash.com/license).

Рисунок 5.15.3

Phenylketonuria_testing в США.Фотография ВВС / штаб-сержант Эрик Т. Шелер в Национальном архиве ВВС США на Wikimedia Commons находится в открытом доступе (https://en.wikipedia.org/wiki/Public_domain).

Рисунок 5.15.4

Gene_therapy от Национальных институтов здравоохранения (NIH) на Wikimedia Commons находится в открытом доступе (https://en.wikipedia.org/wiki/Public_domain).

Рисунок 5.15.5

Boy_with_Down_Syndrome от Vanellus Foto на Wikimedia Commons используется в соответствии с CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/deed.en) лицензии.

Список литературы

Баужа, Г., Ле Меррер, М. (23 января 2007 г.). Синдром Эллиса-Ван Кревельда. Журнал редких заболеваний Орфанета, 2, 27. https://doi.org/10.1186/1750-1172-2-27

Hecht, M. (26 июня 2019 г.). Что такое полидактилия? [онлайн-статья]. Healthline. https://www.healthline.com/health/polydactyly

Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD). (2016).Гипофосфатемический рахит (ранее называвшийся витаминно-резистентным рахитом) [онлайн-статья]. НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6735/hypophosphatemic-rickets [последнее обновление 01.07.2020]

Персонал клиники Мэйо. (нет данных). Муковисцидоз [онлайн-статья]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700

Персонал клиники Мэйо. (нет данных). Синдром Дауна [онлайн-статья]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/down-syndrome/diagnosis-treatment/drc-20355983

Персонал клиники Мэйо.(нет данных). Гемофилия [онлайн-статья]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/hemophilia/symptoms-causes/syc-20373327

Персонал клиники Мэйо. (нет данных). Синдром Клайнфельтера [онлайн-статья]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/klinefelter-syndrome/symptoms-causes/syc-20353949

Персонал клиники Мэйо. (нет данных). Синдром Марфана [онлайн-статья]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/marfan-syndrome/symptoms-causes/syc-20350782

Персонал клиники Мэйо.(нет данных). Фенилкетонурия (ФКУ) [онлайн-статья]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/phenylketonuria/symptoms-causes/syc-20376302

Персонал клиники Мэйо. (нет данных). Серповидно-клеточная анемия [онлайн-статья]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/sickle-cell-anemia/symptoms-causes/syc-20355876

Персонал клиники Мэйо. (нет данных). Синдром Тернера [онлайн-статья]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/turner-syndrome/symptoms-causes/syc-20360782

Персонал клиники Мэйо.(нет данных). Синдром тройного Икс [онлайн-статья]. MayoClinic.org. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/triple-x-syndrome/symptoms-causes/syc-20350977

Национальный центр врожденных дефектов и пороков развития. (2020). Расстройства алкогольного спектра плода (ФАСН): основные сведения о ФАСН [веб-страница]. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). https://www.cdc.gov/ncbddd/fasd/facts.html

TED-Ed. (2019, 24 января). Как CRISPR позволяет редактировать ДНК — Андреа М. Хенле. YouTube.https://www.youtube.com/watch?v=6tw_JVz_IEc

TED. (2016, 24 октября). Что нужно знать о CRISPR | Эллен Йоргенсен. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=1BXYSGepx7Q&feature=youtu.be

TED. (2017, 10 февраля). Этическая дилемма дизайнерских младенцев | Пол Нёпфлер. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=nOHbn8Q1fBM&t=3s

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.