Гипертермия злокачественная: Злокачественная гипертермия

Злокачественная гипертермия. Этиология, лечение.

Клиника экспериментальной терапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с ООО «Биоконтроль»
«Институт развития ветеринарной интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии – ВИТАР»
Валюс М.Д.

Определение

Злокачественная гипертермия (ЗГ)  — состояние острого гиперметаболизма, проявляющееся повышением потребления кислорода, накоплением лактата и продукцией большого количества тепла и СО₂.

Актуальность

Злокачественная гипертермия относится к группе редких состояний и синдромов, тем самым представляет специфическую опасность для жизни пациента. Как правило, врачи плохо знакомы с клиникой тех состояний, с которыми им редко приходиться встречаться, а, следовательно, и с  их лечением.

Впервые случаи необъяснимой смерти пациентов на фоне высокой лихорадки после ингаляционной анестезии появились в конце ΧΙΧ, начале ΧΧ века. Наследственный характер этой патологии выявили M. A. Denborourgh и R. R. H. Lоveel, опубликовав в журнале «Lancet» наблюдение периоперационной гипертермии у молодого человека, 10 из 24 родственников которого умерли «от наркоза».

Частота развития злокачественной гипертермии в Европе и США составляет 1 на 50-150000 анестезий. Использование галогенсодержащих анестетиков повышает частоту осложнения до 1:84000, а сукцинилхолина до 1:62000. Для животных такой достоверной статистики не существует.

Патогенез

Патогенез злокачественной гипертермии связан с открытием Са⁺⁺ — каналов, продолжительностью значительно превышающее нормальное. Избыточное высвобождение Са⁺⁺ из саркоплазматического ретикулума приводит к неспособности мембранного насоса поддерживать его концентрацию в саркоплазме. Таким образом, происходит поломка механизмов сокращения-расслабления миоцитов, реализуемых через активный транспорт Са⁺⁺. Накопление в саркоплазме избытка Са⁺⁺ запускает цепь генерализованного мышечного сокращения – активацию сократительных элементов, гидролиз АТФ и др. макроэргов, рост поглощения кислорода и повышенное выделение тепла. Генерализованная контрактура скелетных мышц приводит к росту образования СО₂, ишемии сокращенных мышц, накоплению лактата, разобщению окисления и фосфорилирования, кислородной задолженности. Вещества или условия, запускающие механизм развития злокачественной гипертермии называются триггерами. К триггерам относятся прежде всего сукцинилхолин- и галогенсодержащие ингаляционные анестетики, а также диэтиловый эфир и кофеин. Не исключена роль некоторых нефармакологических факторов – высокая температура окружающей среды, чрезмерная физическая активность, стресс, тяжелая травма, ноцецептивное воздействие.

Клинические признаки

Клиническими признаками злокачественной гипертермии являются: необъяснимая тахикардия, нестабильность гемодинамики, тахипноэ, цианоз, гиперкапия, гипертермия и генерализованная мышечная ригидность.

Лечение злокачественной гипертермии:

Прекратить введение потенциальных триггеров; дантролен 2-3 мг/кг; коррекция метаболического ацидоза и гиперкалиемии; активное охлаждение пациента; поддержание диуреза; мониторинг температуры тела, газов крови, К⁺, Са⁺⁺, коагуляционные тесты.

Заключение

Проблема злокачественной гипертермии  в нашей стране, в том числе и в ветеринарии, на фоне расширения применения ингаляционных анестетиков, и в отсутствии регистрации дантролена приобретает большую значимость для анестезиологов — реаниматологов и, безусловно, требует к себе определенного внимания.

Российские генетики научились спасать людей от смерти при наркозе

https://ria.ru/20190125/1549875842.html

Российские генетики научились спасать людей от смерти при наркозе

Российские генетики научились спасать людей от смерти при наркозе — РИА Новости, 25.01.2019

Российские генетики научились спасать людей от смерти при наркозе

Ученые из медико-генетического центра Genotek впервые в России выявили у ребенка редкую мутацию в гене RYR1, которая могла привести к смерти во время общего… РИА Новости, 25.01.2019

2019-01-25T10:29

2019-01-25T10:29

2019-01-25T10:29

genotek

генетика

хирурги

здоровье

медицина

наука

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn24.img.ria.ru/images/102828/84/1028288478_0:218:4288:2630_1920x0_80_0_0_b06e85752e8fa52c3943c06cf619600f.jpg

МОСКВА, 25 янв — РИА Новости. Ученые из медико-генетического центра Genotek впервые в России выявили у ребенка редкую мутацию в гене RYR1, которая могла привести к смерти во время общего наркоза. Об этом сообщает пресс-служба центра.С тех пор как появились первые анестетические препараты, погружающие человека в бессознательное состояние, в котором он не чувствует боль, ученые спорят, как именно они работают. Одни считают, что это просто состояние глубокого сна, которое в принципе не отличается от природного. Другие с этим не согласны — они ссылаются на эксперименты и наблюдения последних лет, из которых следует, что общая анестезия останавливает внутренние биочасы человека и в целом меняет работу организма. То есть, по мнению медиков, это совершенно иное состояние, у которого нет аналогов в природе.Эти споры во многом связаны с тем, что анестетические препараты зачастую отличаются очень опасными побочными эффектами и могут или серьезно повредить здоровью человека, или даже убить его. Яркий пример — злокачественная гипертермия, возникающая у примерно каждого десятитысячного пациента анестезиологов.В таком случае молекулы анестетика заставляют мышцы неконтролируемо сокращаться, что ведет к конвульсиям, резкому росту потребления нутриентов и кислорода и повышению температуры тела до 42 градусов. Затем следует массовая гибель мускулов и отказ органов, что в 75 процентах случаев, если человеку не окажут своевременную помощь, заканчивается смертью.Причиной этого ученые считают мутации в генах, отвечающих за работу различных ионных насосов в мышечных клетках. Сейчас известны шесть мутаций, которые гарантированно приводят к развитию злокачественной гипертермии, и в большинстве развитых стран перед анестезией проводят тесты на их наличие.Специалисты Genotek провели первый подобный тест в России. Это позволило выявить крайне редкую мутацию в гене RYR1 у ребенка, готовившегося к операции под общим наркозом. Как отмечают ученые, ранее эта мутация была описана у нескольких жителей Франции, но в России ее не находили.Как подчеркивают генетики, наличие таких мутаций не говорит о том, что их носитель навсегда будет лишен анестезии. На Западе для борьбы с гипертермией давно применяется мышечный релаксант дантролен, мешающий неправильной прокачке ионов кальция в клетках мускулов.В России это вещество не используется, так как оно не зарегистрировано здравоохранительными службами. Недавно родители погибших при анестезии детей потребовали от чиновников Минздрава внести препарат в список разрешенных лекарств, чтобы предотвратить последующие смерти.

https://ria.ru/20160506/1427729462.html

https://sn.ria.ru/20180704/1523932082.html

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2019

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn21.img.ria.ru/images/102828/84/1028288478_246:0:4043:2848_1920x0_80_0_0_f4a3b2d21722538d795030789e681e12.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

genotek, генетика, хирурги, здоровье, медицина

МОСКВА, 25 янв — РИА Новости. Ученые из медико-генетического центра Genotek впервые в России выявили у ребенка редкую мутацию в гене RYR1, которая могла привести к смерти во время общего наркоза. Об этом сообщает пресс-служба центра.

«Родители обратились к нам из-за другого заболевания, которое предполагало хирургическую операцию под общим наркозом. В целом довольно многие клиенты обращаются к нам с просьбой оценить эффективность и побочные эффекты лекарственных препаратов с помощью ДНК-тестов», — пояснил генетик Валерий Ильинский, генеральный директор Genotek.

С тех пор как появились первые анестетические препараты, погружающие человека в бессознательное состояние, в котором он не чувствует боль, ученые спорят, как именно они работают. Одни считают, что это просто состояние глубокого сна, которое в принципе не отличается от природного.

Другие с этим не согласны — они ссылаются на эксперименты и наблюдения последних лет, из которых следует, что общая анестезия останавливает внутренние биочасы человека и в целом меняет работу организма. То есть, по мнению медиков, это совершенно иное состояние, у которого нет аналогов в природе.

Эти споры во многом связаны с тем, что анестетические препараты зачастую отличаются очень опасными побочными эффектами и могут или серьезно повредить здоровью человека, или даже убить его. Яркий пример — злокачественная гипертермия, возникающая у примерно каждого десятитысячного пациента анестезиологов.

6 мая 2016, 12:31

В Татарстане возбудили дело о смерти ребенка в больнице после анестезииСледователи в Татарстане возбудили уголовное дело по факту смерти упавшего с качелей ребенка после оказанной медпомощи в районной больнице.

В таком случае молекулы анестетика заставляют мышцы неконтролируемо сокращаться, что ведет к конвульсиям, резкому росту потребления нутриентов и кислорода и повышению температуры тела до 42 градусов. Затем следует массовая гибель мускулов и отказ органов, что в 75 процентах случаев, если человеку не окажут своевременную помощь, заканчивается смертью.

Причиной этого ученые считают мутации в генах, отвечающих за работу различных ионных насосов в мышечных клетках. Сейчас известны шесть мутаций, которые гарантированно приводят к развитию злокачественной гипертермии, и в большинстве развитых стран перед анестезией проводят тесты на их наличие.

Специалисты Genotek провели первый подобный тест в России. Это позволило выявить крайне редкую мутацию в гене RYR1 у ребенка, готовившегося к операции под общим наркозом. Как отмечают ученые, ранее эта мутация была описана у нескольких жителей Франции, но в России ее не находили.

4 июля 2018, 15:25НаукаУченые доказали, что люди сохраняют сознание при полной анестезии

Как подчеркивают генетики, наличие таких мутаций не говорит о том, что их носитель навсегда будет лишен анестезии. На Западе для борьбы с гипертермией давно применяется мышечный релаксант дантролен, мешающий неправильной прокачке ионов кальция в клетках мускулов.

В России это вещество не используется, так как оно не зарегистрировано здравоохранительными службами. Недавно родители погибших при анестезии детей потребовали от чиновников Минздрава внести препарат в список разрешенных лекарств, чтобы предотвратить последующие смерти.

родители погибших от анестезии детей требуют регистрации в России жизненно важного лекарства — РТ на русском

Родители, потерявшие своих детей из-за злокачественной гипертермии, добиваются регистрации в России единственного препарата, который может справиться с этой болезнью. Злокачественная гипертермия — крайне редкий диагноз. Недуг проявляется при использовании определённых видов анестезии, характеризуется в первую очередь крайне высокой температурой и приводит к летальному исходу, если вовремя не ввести в организм препарат «Дантролен». Однако в России он не зарегистрирован, и достать его крайне трудно. RT разбирался, почему жизненно важное лекарство отсутствует на российском рынке.

Вечером 27 декабря 2017 года 16-летний Даниил Куцин возвращался домой с тренировки, поскользнулся и сломал ключицу. В Центральной районной больнице подмосковной Балашихи было принято решение о хирургическом вмешательстве. Через два дня на операционном столе из-за использования анестезии у Даниила случился криз злокачественной гипертермии.

Температура тела поднялась до 43 градусов, произошла остановка сердца на 3-5 минут. Врачам удалось реанимировать ребёнка, он был введён в искусственную кому. Криз спровоцировал острую почечную недостаточность.

«На операцию ребёнка взяли около 9:30, а о том, что произошло с сыном и что помочь ему может только препарат, который не зарегистрирован в России, я узнала около 15:00 часов, — рассказывает мама Даниила Татьяна Куцина. — Врачи сообщили мне, что лекарство желательно найти до утра. Мы обзванивали родственников, знакомых, которые могли иметь хоть какое-то отношение к медицине. Нам удалось договориться с «Аэрофлотом» о необходимости перевозки препарата из Германии в Москву. Связывались с друзьями, которые там находились, и просили их купить препарат. Но в итоге лекарство было найдено в Москве и передано в больницу в течение пяти часов. Мне помогли совершенно незнакомые нам люди, позвонили и уточнили адрес, куда необходимо доставить препарат».

«Дантролен» — достаточно дорогое лекарство. Одна упаковка стоит около €1300-1400. Даниилу ввели три упаковки.

Мальчика перевезли в Морозовскую детскую городскую клиническую больницу города Москвы, где врачам удалось вывести его из комы. 7 января Даниила сняли с искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), сознание ребёнка было полностью восстановлено, он мог самостоятельно принимать пищу, разрабатывал суставы и с посторонней помощью делал зарядку. Но 18 января у Дани открылось кровотечение. На следующий день он умер.

Инициатива от производителя

Теперь, когда Даниила не стало, его мама беспокоится о своих младших детях — Платоне и Ульяне. Она написала письмо президенту Владимиру Путину с просьбой обратить внимание на страшную проблему, из-за которой умирают дети и от которой не застрахован никто из жителей России.

«Теперь я знаю, что в нашей семье есть риск развития злокачественной гипертермии, и пока я буду в сознании, я смогу предупредить врачей, что детям нельзя делать ингаляционные анестетики. Но если произойдёт экстренный случай, и я не сообщу докторам о проблеме, то трагедия может повториться», — поясняет мама Даниила.

По словам Татьяны, в России не проводятся исследования по выявлению этого заболевания. Так называемый галотан-кофеиновый контрактурный тест можно сделать только за рубежом.

При этом у детей до 10 лет болезнь не определяется даже с помощью данного исследования.

«Я сдала вместе с детьми кровь на генетическую диагностику для исключения или подтверждения носительства мутаций, ответственных за предрасположенность к злокачественной гипертермии. Я на 90% уверена, что у детей будут положительные результаты», — рассуждает мама Даниила. При этом самой Татьяне многократно делали операции под общим наркозом, и ни разу не возникало никаких осложнений.

В разговоре с RT Татьяна отметила, что Минздрав готов рассмотреть вопрос о регистрации лекарственного препарата только в том случае, если соответствующая инициатива будет исходить от производителя.

По мнению Татьяны, даже если Минздрав не имеет права выступить с инициативой регистрации лекарства в России, то представители ведомства должны предложить альтернативные способы решения данной проблемы.

Одним из них, по её словам, могло бы стать включение «Дантролена» в список орфанных (редких) лекарств, для которых действует упрощённый порядок регистрации.

«Не проходит и дня, чтобы я не зашла в интернет и не начала читать статью об этой болезни и отсутствии необходимого для моих детей препарата, — делится Татьяна. — В обсуждения на форумах я ни с кем не вступаю. Некоторые люди, не понимая проблемы, пишут очень злые комментарии. Эмоционально я истощена до предела, и уже ни к кому никаких вопросов не имею. Я получила факт — смерть совершенного здорового ребёнка. С этим и живу теперь».

«Поставлять препарат в Россию невыгодно»

Илья Володарский и Татьяна Диесперова потеряли сына Сашу четыре года назад. В ночь с 1 на 2 апреля он скончался на операционном столе в Детской городской клинической больнице №9 им. Сперанского. Ему было 12 лет.

• Саша
• © Фото из личного архива

«Саша проснулся утром и пожаловался на сильную боль в животе. Мы пошли в местную поликлинику, к которой прикреплены. Там нам сказали, что есть подозрение на аппендицит, — вспоминает Илья. — Днём мы отвезли ребёнка в больницу Сперанского, которая считается одной из лучших в Москве. Там Саше сделали все анализы и к вечеру сообщили, что заберут на операцию. Диагноз аппендицит подтвердился. Никаких осложнений не было. Перед операцией анестезиолог поговорил с моей супругой, рассказал, что в качестве наркоза будет использоваться газ. Во время хирургического вмешательства у сына резко поднялась температура. Были вызваны реаниматологи, но спасти его не удалось. Врачи вышли через три часа из операционной и сказали, что ничего не смогли сделать».

Врачи предположили, что у Саши случился криз злокачественной гипертермии. Тело мальчика было отправлено на судмедэкспертизу, которая подтвердила диагноз.

«Мы стали выяснять, почему для наркоза используется газ, который вызывает такие последствия, почему нет антидота. Я узнал, что в Европе пациентов не допускают к операции, если нет «Дантролена». Хотелось понять, почему же в нашей стране такое возможно. Мы обратились в прокуратуру и Следственный комитет. Нам сообщили, что Минздрав запретил распространение этого лекарства в России. Изучая тему, я пришёл к выводу, что производителям просто невыгодно поставлять его на российский рынок. Иностранной компании придётся потратить огромные деньги на исследования и сертификацию препарата, при этом прибыль будет крайне небольшой. Зачем ей это? Это нужно лишь стране, в которой гибнут дети», — поясняет Илья.

Саша был спортсменом. Занимался в спортшколе Москомспорта, был капитаном команды по водному поло. После смерти мальчика тренеры стали проводить детские турниры его памяти.

Боязнь за своих детей

У Ильи и Татьяны ещё две дочери. Старшей Евгении — 21 год, младшей Анне — два года. Она родилась уже после смерти Саши. Женя тоже занимается спортом.

«У моей старшей дочери было несколько спортивных травм. Делали операции под общим наркозом, осложнений не было, — рассказывает Илья. — Саша тоже был абсолютно здоров, хорошо учился. Не было никаких предпосылок к тому, что такое может случиться. Мы не могли даже предположить, что у него злокачественная гипертермия».

Полтора года назад у Жени было подозрение на аппендицит. Её отец нашёл «Дантролен» в Москве и привёз в больницу. К счастью, диагноз не подтвердился и операция не потребовалась.

«Я вернул лекарство тем, кто мне его дал. Я не хотел бы называть этих людей, потому что распространение «Дантролена» в нашей стране незаконно. Парадокс в том, что государство запрещает оборот этого препарата на территории России, из-за чего гибнут дети, а те, кто пытаются спасти их, находятся вне закона», — возмущается Илья.

Он также поделился планами отвезти младшую дочь в Европу и сделать ей тест на определение злокачественной гипертермии. До этого времени при необходимости экстренной операции мужчина намерен везти ребёнка в Европу.

«Минздрав экономит и не меняет дешёвый газ на более современный и безопасный, — добавляет Илья. — Потратить большие средства на сертификацию препарата с маленьким рынком бюджетный регламент не позволяет, а в результате гибнут дети».

Это не болезнь, а побочное действие

Мама Саши Татьяна Диесперова рассказала, что после трагедии разговаривала со многими анестезиологами, пытаясь понять причины проблемы.

«Общаясь с анестезиологами, я была крайне удивлена тем, что половина из них вообще не имеет представления о том, что такая реакция возможна, — вспоминает Татьяна. — Помимо того, что антидот должен присутствовать в клиниках, в которых разрешена операционная деятельность, необходимо также, чтобы работали подготовленные анестезиологи. Они должны знать, как действовать, если у пациента криз злокачественной гипертермии. Операционные во всех медицинских учреждениях требуется дополнительно обеспечить аппаратами, которые позволяют в считаные секунды определить, что организм имеет такую реакцию на анестезию. Начиная с ректальных градусников и заканчивая капнографами».

При этом она подчеркнула, что злокачественная гипертермия — это не болезнь, а побочное действие препарата, который используется при ингаляционной анестезии.

«Мы не боремся с болезнью или за жизнь больных детей. Наши дети не инвалиды, — объясняет Татьяна. — Они успешные, спортивные, здоровые и умные, но государство отказало им в помощи в этой ситуации. На протяжении всего времени, пока я пыталась выяснить причины проблемы, от Минздрава звучала история об экономической нецелесообразности. Один из анестезиологов сказал мне, что как бы кощунственно это ни прозвучало, но на те денежные средства, на которые бы закупался «Дантролен», можно спасти гораздо больше других больных детей. Хотя мне кажется, что такие заявления недопустимы в цивилизованном государстве, коим, я надеюсь, мы считаем наше».

Нет партнёров

Злокачественная гипертермия — это заболевание, которое возникает во время или после общего наркоза. По неофициальной статистике, у детей оно проявляется в пять раз чаще, чем у взрослых. Криз злокачественной гипертермии сопровождается резким повышением температуры тела до критических отметок, которую невозможно сбить. Единственное лекарство, которое может предотвратить смерть пациента — препарат «Дантролен». В Россию он поставлялся до 1997 года, а затем исчез из продажи — не прошёл перерегистрацию.

Как сообщили RT в Министерстве здравоохранения РФ, ведомство готово рассмотреть вопрос о регистрации «Дантролена», если соответствующая инициатива, согласно действующему законодательству, будет исходить от производителя или лица, которое имеет на это права. Чиновники также подчеркнули, что в России экспертиза лекарства длится 110 рабочих дней и, по сравнению с другими странами, это максимально короткий срок.

При этом европейская специализированная фармацевтическая компания Norgine, одна из немногих производителей «Дантролена», в разговоре с RT заявила о желании поставлять препарат на российский рынок, но отметила отсутствие интереса со стороны партнёров, которые могут ввести его в коммерческое обращение.

«По запросу Norgine может сделать «Дантролен» доступным в России, однако из-за отсутствия лицензии на лекарство наша компания не может активно продвигать его. Мы стремимся обеспечить поставки своих прогрессивных продуктов пациентам в Европе, Австралии и остальном мире через своих партнёров. В качестве подтверждения Norgine открыта для диалога о сотрудничестве с компаниями для регистрации и предоставления этого препарата в России. Запросы должны поступать от законных компаний, которые могут зарегистрировать и ввести в коммерческое обращение лекарство», — сообщили представители компании.

На сегодняшний день Norgine продаёт «Дантролен» через свою инфраструктуру в Европе и Австралии, где у неё есть свои офисы, и через партнёрские компании в других странах, где у неё нет собственного присутствия.

Фиксируется крайне редко

Как рассказал RT врач-реаниматолог Городской клинической больницы №13 г. Москвы Сергей Фефелов, случаи злокачественной гипертермии во время операций фиксируются крайне редко.

«В моей десятилетней практике не было ни одного случая, когда у пациента был диагностирован криз злокачественной гипертермии. Более того, за всю историю существования ГКБ №13 не было ни одного пациента с таким диагнозом», — говорит Фефелов.

Соответственно, «Дантролен» в больницах может вовсе не понадобиться в течение нескольких лет. При этом срок хранения лекарства небольшой (три года), а цена на него высокая.

В Минздраве уточняют, что пациент может получить незарегистрированный в России лекарственный препарат, если врачебная комиссия приняла такое решение исходя из диагноза, а также при отсутствии зарегистрированных в стране аналогов. Разрешение на ввоз таких препаратов выдаётся ведомством в максимально короткий срок, не превышающий 5 дней.

Впрочем, выявить злокачественную гипертермию в России не представляется возможным. По словам депутата Госдумы от «Единой России» Алёны Аршиновой, есть мнение, что в России официально зарегистрировано шесть случаев злокачественной гипертермии за последние 20 лет, тогда как в США регистрируется до 200 в год. Исходя из этих цифр, можно предположить, что в России просто не фиксируются эти случаи, поскольку все смерти списываются на осложнения после операции.

Депутат особо отмечает, что в России нет специальных лабораторий для диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии, не разработаны также рекомендации по её лечению. Парламентарий направила запрос в Минздрав по этому поводу и просит предоставить информацию о вариантах решения этой проблемы.

В свою очередь, анестезиолог-реаниматолог высшей категории Наталия Леменёва, ссылаясь на источники, отметила, что частота развития злокачественной гипертермии составляет один случай на 12—15 тыс. анестезий у детей и один случай на 50—100 тыс. у взрослых.

Родители, потерявшие детей из-за злокачественной гипертермии, планируют создать ассоциацию, в рамках которой будут добиваться скорейшей регистрации «Дантролена» в России, а также помогать тем, кто столкнулся с этой проблемой.

Злокачественная гипертермия: современные подходы к профилактике и лечению | Ким

1. Анестезиология: национальное руководство. Краткое издание / Под ред. А.А. Бунятяна, В.М. Мизикова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — 656 с

2. Волков В.П. Злокачественная гипертермия // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2012. — Т. 9, № 4. — С. 47-54

3. Заболотских И.Б., Лебединский К.М., Белкин А.А., Бутров А.В., Кондратьев А.Н., Лубнин А.Ю., Магомедов М.А., Николаенко Э.М., Овечкин А.М., Шифман Е.М., Щеголев А.В. Периоперационное ведение пациентов с нервно-мышечными заболеваниями (проект клинических рекомендаций ФАР России) // Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2014. — Т. 8, № 2. — С. 58-75

4. Казанцева А.А., Котелевская Е.А., Лебединский К.М. Генетика предрасположенности к злокачественной гипертермии у пациентов российской популяции: пилотное исследование // Вестник анестезиологии и реаниматологии. — 2014. — Т. 11, № 4. — С. 3-7

5. Казанцева А.А., Лебединский К.М. Влияние ионов магния на контрактуру скелетной мышцы: поиск альтернативы дантролену? // XIV съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов: тез. докл. (Казань, 20-22 сентября 2014 г.). — Казань, 2014. — С. 142

6. Казанцева А.А., Лебединский К.М. Современные методы диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии // Анестезиология и реаниматология. — 2014. — № 4. — С. 64-68

7. Карамян Р.А. Злокачественная гипертермия // Здоровье и образование в XXI веке. — 2016. — Т. 18, № 1. — С. 157-161

8. Колесникова Е.Ю., Журавлева Е.О., Асецкая И.Л., Затолчина К.Э. Выявление и оценка случаев злокачественной гипертермии в условиях анестезиологического пособия: анализ базы данных спонтанных сообщений // Безопасность и риск фармакотерапии. 2015. — № 3. — С. 5-12

9. Лебединский К.М., Казанцева А.А. Комитет по проблеме злокачественной гипертермии Федерации анестезиологов и реаниматологов: что сделано за два года? // XIV съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов: тез. докл. (Казань, 20-22 сентября 2014 г.). — Казань, 2014. — С. 193

10. Леменева Н.В. Злокачественная гипертермия у ребенка (клиническое наблюдение) // Анестезиология и реаниматология. — 2012. — № 3. — С. 75-78

11. Шнайдер Н.А. Злокачественная гипертермия -генетика, диагностика, профилактика // Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2007. -№ 4. — С. 32-36

12. Шнайдер Н.А., Шнайдер В.А. Злокачественная гипертермия (синдром Икара): новый взгляд на старую проблему // Нервно-мышечные болезни. -2014. — № 1. — С. 21-29

13. Capacchione JF, Muldoon ShM. (2009). The relationship between exertional heat illness, exertional rhabdomyolysis, and malignant hyperthermia. Anesth Analg, (10), 30.

14. Carpenter D, Robinson RL, Quinnell RJ, Ringrose C, Hogg M, Casson F, Booms P, Iles DE, Halsall PJ, Steele DS, Shaw MA, Hopkins PM. (2009). Genetic variation in RYR1 and malignant hyperthermia phenotypes. Br J Anaesth, (103), 538-548.

15. Dong-Chan K. (2012). Malignant hyperthermia. Korean J Anesthesiol, 63 (5), 391-401.

16. Dowling JJ, Lillis S, Amburgey K, Zhou H, Al-Sarraj S, Buk SJ, Wraige E, Chow G, Abbs S, Leber S, Lachlan K, Baralle D, Taylor A, Sewry C, Muntoni F, Jungbluth H. (2011). King-Denborough syndrome with and without mutations in the skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1) gene. Neuromuscul Disord, (21), 420-427.

17. Girard T, Suhner M, Levano S, Singer M. Zollinger A, Hofer CK. (2008). A fulminant malignant hyperthermia episode in a patient with ryanodine receptor gene mutation p.Tyr522Ser. Anesth Analg, (107), 1953-1955.

18. Glahn KP, Ellis FR, Halsall PJ. Müller CR, Snoeck MMJ, Urwyler A, Wappler F. (2010). Recognizing and managing a malignant hyperthermia crisis: guidelines from the European Malignant Hyperthermia Group. Br J Anaesth, 105 (4), 417-420.

19. Gurnaney H, Brown A, Litman RS. (2009). Malignant hyperthermia and muscular dystrophies. Anesth Analg, (109), 1043-1048.

20. Rosenberg H, Davis M, James D, Pollock N, Stowell К. (2007). Malignant hyperthermia. Orphanet J Rare Dis, 2 (21), 1750-1772.

21. Rosero EB, Adesanya AO, Timaran CH, Joshi GP. (2009). Trends and outcomes of malignant hyperthermia in the United States, 2000 to 2005. Anesthesiology, (110), 89-94.

22. Urwyler A, Deufel T, McCarthy T, West S. (2001). Guidelines for molecular genetic detection of susceptibility to malignant hyperthermia. Br J Anaesth, 86 (2), 283-287.

23. Wappler F. (2001). Malignant hyperthermia. Eur J Anaesthesiol, (18), 632-652.

Злокачественная гипертермия

Злокачественная гипертермия представляет собой редко встречающееся заболевание, в основе которого лежит генетическая предрасположенность и которое характеризуется неконтролируемым повышением температуры тела пациента в ответ на попадание в организм препарата-триггера. У пациента происходит усиление окислительного метаболизма в поперечно-полосатой мускулатуре, что ведет к резкому возрастанию потребления кислорода, образованию в избыточных количествах углекислоты и повышению температуры тела. Данное состояние сопровождается очень высокой летальностью, если остается нераспознанным и не проведены своевременные мероприятия по его купированию.

Предрасположенность к данной патологии передается по наследству, принцип наследования — аутосомно-доминантный. Клиническая картина злокачественной гипертермии обычно развивается либо во время самой анестезии, либо после ее завершения.

Веществ, которые могут быть отнесены к триггерам злокачественной гипертермии достаточно много, но основная роль в этом списке принадлежит ингаляционным анестетикам и сукцинилхолину (дитилину). Распространенность злокачественной гипертермии составляет примерно один случай на 4 500–60 000 общих анестезий. Следует отметить, что данная патология встречается независимо от расовой принадлежности и распространена повсеместно.

Патогенез злокачественной гипертермии состоит в мутации рецептора рианодина, вследствие чего происходит выброс кальция в значительно большем количестве при деполяризации. Показано,что различные аномалии скелетной мускулатуры, такие как грыжи, сколиоз, косоглазие и так далее, не приводят к повышенному риску возникновения злокачественной гипертермии. Есть слабая связь между риском возникновения злокачественной гипертермии и мышечными дистрофиями.

Клиническая картина злокачественной гипертермии может быть как очень типичной, так и атипичной. В первом случае постановка диагноза обычно не вызывает затруднений, но во втором может быть значительно затруднена. Специфических симптомов этого состояния не существует. Злокачественная гипертермия, как правило,сопровождается резким нарастанием концентрации углекислого газа на выдохе, что обычно регистрируется при помощи капнографии. Кроме того, часто отмечается повышение температуры тела до очень высоких цифр. Данному состоянию обычно сопутствуют тахикардия и смешанный респираторный и метаболический ацидоз. Но следует помнить, что единственным признаком злокачественной гипертермии может стать ригидность жевательных мышц, отдельных групп мышц или мускулатуры как всего тела. Повышение температуры тела обычно является поздним признаком данного состояния.

Спазм жевательной мускулатуры позволяет заподозрить развитие злокачественной гипертермии, даже если в анамнезе отсутствует какае-либо сведения о подобном состоянии у родственников пациента. При этом следует отличать выраженный спазм от непродолжительного сжатия челюстей, которое иногда встречается у пациентов. Возникновение продолжительного спазма жевательной мускулатуры диктует немедленный отказ от использования препаратов-триггеров, а также начало выполнения протокола купирования злокачественной гипертермии. При отсутствии экстренных показаний операцию откладывают. После пробуждения пациента ему и членам его семьи назначают соответствующее обследование на предмет выявления предрасположенности к злокачественной гипертермии.

При возникновении подозрения на развитие у пациента злокачественной гипертермии необходимо руководствоваться алгоритмом ее купирования. Во-первых, следует немедленно прекратить подачу ингаляционных анестетиков и заменить наркозный аппарат, чтобы избавиться от примеси ингаляционного анестетика в контуре. Обеспечивают гипервентиляцию 100% кислородом с целью выведения углекислого газа. Поток свежего газа при том должен превышать минутную вентиляцию пациента и быть 10 л/мин и более. Во-вторых, следует как можно раньше ввести пациенту дантролен — единственный препарат для лечения злокачественной гипертермии. Его молекулярный механизм действия неясен, но дантролен воздействует на рецепторы рианодина, уменьшая высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц. Это предотвращает повышение внутриклеточной концентрации кальция. Препарат плохо растворим и для его разведения в критической ситуации нужна будет дополнительная помощь. В-третьих, необходимо начать активное охлаждение пациента при повышении температуры тела выше 39 градусов: инфузия холодных растворов, холод на область крупных сосудов и другие способы охлаждения. Охлаждение прекращают при снижении температуры тела ниже 38 градусов.

При успешном купировании приступа в последующем проводят лечение последствий злокачественной гипертермии: рабдомиолиза, гиперкалиемии, ДВС-синдрома и так далее.

Современные взгляды на синдром злокачественной гипертермии

Данная патология впервые была описана Denborough в 1960 году в письме редактору журнала Lancet как случай периоперационной гипертермии у молодого человека, 10 из 24 родственников которого погибли во время проведения общей анестезии [1]. За почти 40-летнюю историю изучения синдрома злокачественной гипертермии (ЗГ) представления анестезиологов о нем преодолели путь от «священного ужаса» перед этим грозным и когда-то загадочным заболеванием до вполне ясного понимания его механизма и принципов терапии. Однако те научные исследования и организационные мероприятия, которые были проведены за прошедшее десятилетие за рубежом, заставляют по-новому взглянуть на проблему злокачественной гипертермии.

Злокачественная гипертермия является состоянием острого гиперметаболизма скелетной мускулатуры, которое возникает при проведении общей анестезии или сразу же после нее (вызывается летучими ингаляционными анестетиками, сукцинилхолином и, вероятно, стрессом) и проявляется повышенным потреблением кислорода, накоплением лактата и продукцией большого количества СО2 и тепла [2, 3].

Частота этого синдрома составляет примерно 1 на  15 000 случаев общей анестезии у детей и 1 на 50 000 случаев общей анестезии у взрослых [3, 5]. Умеренно выраженные, абортивные формы ЗГ встречаются с частотой 1 на приблизительно 4500 случаев анестезии с применением триггерных препаратов. У лиц мужского пола ЗГ встречается примерно в 4 раза чаще, чем у женщин [18]. Описаны случаи ЗГ у детей 5- и 6-месячного возраста [6, 7]. Наиболее полное исследование, продемонстрировавшее встречаемость ЗГ, было выполнено Ording в Дании [8].

Частота молниеносной формы ЗГ [8]:

— 1 : 251 063 случая общей анестезии;

— 1 : 84 488 случаев с применением ингаляционных анестетиков;

— 1 : 61 961 — с применением ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина.

Частота абортивной формы ЗГ [8]:

— 1 : 16 303 случая общей анестезии;

— 1 : 6167 случаев с применением ингаляционных анестетиков;

— 1 : 4201 — с применением ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина.

Летальность при молниеносной форме этого синдрома без использования дантролена, являющегося специфическим антидотом ЗГ, достигает, по разным оценкам, от 65 до 80 % [9, 10]. Применение дантролена в сочетании с рациональной и агрессивной симптоматической терапией позволило в последние годы в экономически развитых странах сократить летальность до 20 % и ниже [4, 10].

ЗГ является наследственным заболеванием, передающимся по аутосомно-доминантному типу наследования с различной степенью пенетрантности [11]. Ген или группа генов, которые участвуют в развитии данной патологии, предположительно расположены в 19-й паре хромосом на участке 13.1 [12, 13]. Названный генетический участок отвечает за структуру и функции кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума миоцитов скелетных мышц [13]. Кроме того, у людей с предрасположенностью к ЗГ выявлено нарушение метаболизма некоторых жирных кислот, а также обнаружен дефект натриевых каналов [14]. Все это позволяет считать ЗГ генетически полиэтиологичной [12], что объясняет связь этого заболевания с некоторыми другими наследуемыми расстройствами.

Установлено, что ЗГ довольно часто сочетается с двумя основными синдромами: синдром King — Denborough (низкий рост, скелетно-мышечные нарушения, отставание в физическом развитии и крипторхизм) и болезнь центральных волокон (миопатия мышечных волокон типа I с центральной дегенерацией) [15, 16]. Связь ЗГ с другими нарушениями опорно-двигательного аппарата подвергается сомнению, за исключением мышечной дистрофии Duschenne [17].

Заболевания, наиболее часто связанные с ЗГ [15–17]:

— Синдром King — Denborough.

— Болезнь центральных волокон (central core disease).

— Мышечная дистрофия Duschenne.

— Мышечная дистрофия Fukuyama.

— Миотония (miotonia congenita).

— Синдром Schwartz — Jampel.

Препараты, способные провоцировать ЗГ, называются триггерными агентами. Традиционно триггерными считаются сукцинилхолин и галогенсодержащие ингаляционные анестетики. Сукцинилхолин относительно противопоказан для применения у детей в связи с тем, что способен вызвать гиперкалиемию у детей с недиагностированной миопатией. В 90-е годы XX века при значительном снижении частоты использования за рубежом сукцинилхолина появились сообщения о том, что ЗГ может быть вызвана стероидными миорелаксантами (векуронием и панкуронием) [18], которые ранее относились к безопасным. Все местные анестетики, как эфирные, так и амидные, признаны безопасными в отношении ЗГ (табл. 1) [19].

ЗГ может быть спровоцирована и такими нефармакологическими факторами, как страх перед операцией, стресс и травма. Сообщения о развитии синдрома у людей без применения триггерных препаратов крайне редки [20, 21].

Патофизиология [3, 4]

Биохимические изменения, которые возникают при ЗГ, происходят только в скелетных мышцах и в системе гемопоэза. Однако эти изменения влияют на функцию многих органов и систем. В результате прямого или опосредованного воздействия триггерных агентов нарушается функция кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума и ионизированный кальций накапливается в цитоплазме. Концентрация кальция в цитоплазме может возрасти в восемь раз по сравнению с нормой. Внутриклеточный Са2+ связывается с тропонином и образует стабильный актин-миозиновый комплекс, что вызывает патологическое мышечное сокращение. Результатом нарушения процесса мышечной релаксации является клинически выраженная мышечная ригидность. Длительное мышечное сокращение требует постоянного потребления энергии, заключенной в АТФ. Дефицит АТФ активизирует гликогенолиз и фосфорилаткиназную систему. Результатом возросшего метаболизма является повышенное потребление кислорода и повышенное образование СО2 и тепла. Истощение аэробного пути получения энергии запускает анаэробный метаболизм, что приводит к накоплению лактата и метаболическому ацидозу. Результатом набухания и отека мышечной ткани является повреждение мембраны миоцита и рабдомиолиз, что приводит к гиперкалиемии, гиперкальциемии, миоглобинурии и повышению уровня креатинфосфокиназы в крови. Резкие метаболические и электролитные нарушения приводят к угнетению сердечно-сосудистой системы, отеку головного мозга и другим органным расстройствам.

Клиническая картина

Исход фульминантной формы ЗГ в огромной степени зависит от ранней диагностики этого заболевания и агрессивности предпринимаемой терапии. Анестезиолог должен уметь распознать развивающуюся ЗГ на наиболее ранних этапах. Для этого необходимы настороженность врача по этому заболеванию и ясное представление о классической клинической картине и дифференциальной диагностике фульминантной ЗГ. Первые симптомы ЗГ проявляются зачастую либо спустя некоторое время после индукции триггерными препаратами, либо по окончании оперативного вмешательства, на этапе пробуждения [3]. Однако описан случай развития ЗГ спустя сутки после оперативного вмешательства [22]. Большинство современных источников самым ранним признаком ЗГ называют быстрый рост уровня СО2 в выдыхаемом воздухе [2–4, 10]. По мере того как капнография становится рутинным компонентом современного анестезиологического мониторинга, значимость этого диагностического критерия возрастает. Однако когда пациент находится на самостоятельном дыхании, капнографией, как правило, пренебрегают и на первое место выходят классические признаки ЗГ.

К классическим признакам ЗГ относятся тахикардия, тахипноэ, гипертермия, цианоз и генерализованная мышечная ригидность [2]. Наиболее ценными лабораторными данными в диагностике ЗГ являются значительное повышение РаСО2, снижение РаО2, смешанный ацидоз, гиперкалиемия и миоглобинемия [2, 10].

Тахикардия зачастую является наиболее ранним клиническим симптомом ЗГ. Причиной недооценки этого симптома является то, что тахикардию вызывают и такие банальные интраоперационные состояния, как поверхностная анестезия, гиперкапния, гипоксемия, гиповолемия и влияние антихолинергических препаратов.

Аритмия при ЗГ обусловлена, как правило, симпатической стимуляцией и повышением РаСО2. В начальной стадии ЗГ наиболее частыми нарушениями ритма являются желудочковая тахикардия и экстрасистолия. Развитие гиперкалиемии проявляется на ЭКГ типичными признаками (заострение зубца Т и расширение комплекса QRS). При прогрессировании патологического процесса развивается брадикардия с последующей остановкой сердечной деятельности. Причиной остановки сердца является резкая гиперкалиемия на фоне гипоксии и метаболических расстройств.

Повышение симпатического тонуса вызывает в ранней фазе ЗГ выраженный рост артериального давления. По мере усугубления метаболических нарушений артериальное давление начинает падать в результате вторичного угнетения миокарда.

Диагностические признаки ЗГ:

— Тахикардия (необъяснимая).

— Гиперкапния.

— Тахипноэ.

— Мышечная ригидность.

— Цианоз.

— Резкое повышение температуры.

— Нестабильное кровяное давление.

— Аритмия (желудочковая).

— Ацидоз (респираторный и метаболический).

— Коагулопатия (ДВС-синдром).

Гиперметаболизм скелетной мускулатуры приводит к чрезвычайно быстрому нарастанию РаСО2. У пациентов, находящихся на спонтанном дыхании, развивается тахипноэ, что может быть одним из наиболее ранних симптомов ЗГ [3, 10]. У искусственно вентилируемых пациентов начинает быстро нарастать СО2 в конце выдоха, несмотря на попытки увеличения минутной вентиляции. При использовании полузакрытого контура резко повышается температура абсорбера и изменяется цвет сорбента (если сорбент обладает этим свойством). При отсутствии гиперкапнии диагноз ЗГ маловероятен [2].

Причины, вызывающие рост концентрации СО2 в конце выдоха [2]

1. Снижение элиминации СО2 из организма:

А. Углубление анестезии у пациентов на спонтанном дыхании.

Б. Недостаточный поток свежего газа в наркозном аппарате, рассоединение шлангов.

В. Неправильный подбор параметров вентиляции (снижение минутной вентиляции легких).

Г. Патология легких: обструкция верхних дыхательных путей, аспирация, однолегочная интубация, пневмоторакс, гемоторакс, отек легких, РДСВ.

2. Поступление в организм экзогенного СО2 — лапараскопия.

3. Повышенное образование СО2 (сепсис и др.).

4. Погрешности в мониторинге .

5. Злокачественная гипертермия .

В результате неадекватного обеспечения повышенной потребности в кислороде или развивающейся сердечно-сосудистой недостаточности может возникнуть цианоз. При неблагоприятном течении ЗГ в поздней стадии может развиться отек легких как следствие декомпенсации функции миокарда и повышения сосудистой проницаемости [3].

Генерализованная мышечная ригидность очень часто наблюдается в развернутой стадии ЗГ. Биохимический механизм этой ригидности был изложен выше. Клинически этот симптом может быть выражен в разной степени — от легкой неподатливости до генерализованной мышечной контрактуры [2]. На степень ригидности могут влиять такие факторы, как выраженность ЗГ и собственно объем мышечной массы. Курареподобные миорелаксанты не купируют контрактуру, вызванную ЗГ.

Очень частым симптомом называют ригидность жевательной мускулатуры, и, тем не менее, этот симптом остается спорным [2, 23–27]. Под ригидностью жевательных мышц (РЖМ) понимают контрактуру жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина. РЖМ достигает своего максимума спустя несколько секунд после полной периферической релаксации мышц и окончания фасцикуляций, доставляя порой значительные трудности при интубации. РЖМ может быть первым симптомом ЗГ [2]. Пациенты с РЖМ чаще умирают от ЗГ [28]. РЖМ чаще наблюдается у детей, и именно у тех, кому индукция осуществлялась путем аппаратно-масочной ингаляции галотана с последующим в/в введением сукцинилхолина, чем когда индукция проводилась только внутривенными препаратами [2]. Выраженность этого признака варьирует от весьма умеренной РЖМ до невозможности открыть рот (симптом «стальных челюстей»). Более чем у половины пациентов с симптомом «стальных челюстей» после выполнения биопсии мышечной ткани была выявлена предрасположенность к ЗГ [5, 19]. Менее выраженные формы РЖМ можно отнести к сомнительным признакам развивающейся ЗГ [2]. При возникновении истинной РЖМ, по нашему мнению, следует прекратить введение триггерных препаратов, наладить адекватный мониторинг и вести такого пациента как пациента с предрасположенностью к ЗГ.

Повышение температуры может оказаться достаточно поздним симптомом ЗГ. Здесь нужно заметить, что особую диагностическую ценность имеет не столько высокая температура кожных покровов, сколько темп ее нарастания. Для ЗГ характерно молниеносное повышение температуры тела от нормальных величин до 41–42 °С и выше. Температура нарастает со скоростью более 0,5 °С за каждые 15 минут [2].

Дифференциальная диагностика состояний, сопровождающихся лихорадкой* и тахикардией [2]:

1. Большое количество покрывал или перегрев согревающего матраса.

2. Сопутствующая патология: инфекция, тиреотоксикоз, феохромоцитома, несовершенный остеогенез, трансфузионные осложнения.

3. Патология ЦНС: поражения гипоталамуса (аноксия, отек, травма).

4. Реакции на введение препаратов — злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) [36], серотониновый синдром, реакция на простагландин Е1, ингибиторы моноаминоксидазы, амфетамин, кокаин, трициклические антидепрессанты, атропин, гликопирролат, дроперидол, метоклопрамид (церукал), кетамин, синдром отмены леводопы.

5. Погрешности аппаратуры или ее неправильное использование: неисправность температурных датчиков, перегрев поступающих к пациенту газов.

6. Злокачественная гипертермия .

При снижении перфузии кожи температура кожных покровов может быть не высокой, тогда как центральная температура нарастает очень быстро. При увеличенной теплоотдаче, обильном потоотделении, потере тепла через операционную рану, использовании холодных инфузионных растворов, низкой температуре воздуха в операционной повышение температуры тела может быть не выраженным. В этом случае нарастание температуры в позднюю фазу ЗГ является крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

В результате обширного рабдомиолиза развиваются миоглобинемия и миоглобинурия, клинически проявляющиеся тем, что моча приобретает цвет кока-колы [10].

В поздней стадии ЗГ может развиться тяжелая коагулопатия, проявляющаяся, как правило, ДВС-синдромом. Угроза обширного кровотечения требует тщательного наблюдения за свертывающей системой крови.

Смерть при ЗГ может наступить в результате остановки сердца, повреждения головного мозга, внутреннего кровотечения или поражения других систем организма.

Терапия молниеносной формы ЗГ

Ранняя диагностика и агрессивная терапия необходимы для достижения благоприятного исхода при молниеносной форме ЗГ. Введение в клиническую практику дантролена резко увеличило выживаемость пациентов, но и рациональная симптоматическая терапия даже при отсутствии дантролена значительно улучшает исход при этом заболевании. В 1981 г. в США небольшой группой заинтересованных клиницистов и исследователей была создана Североамериканская ассоциация по злокачественной гипертермии (MHAUS) [10]. Целями этой ассоциации являются: 1) улучшение медицинской помощи при ЗГ; 2) предоставление необходимой информации пациентам; 3) поддержка и проведение исследований в этой области. В настоящее время подобная организация существует и в Европе — Европейское бюро по изучению ЗГ. В большинстве развитых стран есть национальные центры, которые занимаются сбором и оценкой информации о случаях ЗГ, оказывают экстренную консультативную помощь, поддерживают образовательные программы для врачей различных специальностей, обеспечивают информацией пациентов с предрасположенностью к ЗГ, проводят научные исследования. В 1993 г. MHAUS после оценки накопленного материала предложила ряд рекомендаций по терапии ЗГ, затрагивающих как собственно клиническую, так и организационную сторону вопроса [19, 29]. Результатом поведенных мероприятий явилось снижение летальности при ЗГ за последние 20 лет с 80 до 10–20 %.

Мы позволили себе предложить вариант протокола терапии пациента с острым эпизодом ЗГ, опираясь на рекомендации MHAUS от 1993 г., современные публикации европейских и японских исследователей и собственный опыт.

Протокол ведения больного с острым эпизодом ЗГ

1. Немедленно прекратить введение всех триггерных препаратов. Вызвать помощь!

2. Гипервентиляция легких 100% кислородом.

3. Ввести в/в дантролен в дозе 2–3 мг/кг. Общая доза вместе с повторными введениями препарата может составить до 10 мг/кг и более [30].

4. Коррекция метаболического ацидоза в/в введением 1–3 мЭкв/кг НСО3–.

5. Активное охлаждение пациента. Вводить в/в охлажденный физиологический раствор по 15 мл/кг каждые 10 минут 3 раза, выполнять лаваж полостей тела холодными растворами, лед на голову, шею, в пах.

6. Коррекция гиперкалиемии в/в введением концентрированных растворов глюкозы с инсулином (0,5 г/кг глюкозы и 0,15 ед/кг инсулина), затем CaCl2 2–5 мг/кг.

7. Лечение аритмии в/в введением новокаинамида (1 мг/кг/мин до 15 мг/кг) или лидокаина (1 мг/кг). Блокаторы кальциевых каналов в сочетании с дантроленом противопоказаны [31].

8. Поддерживать адекватный диурез (не менее  1 мл/кг/час) в/в введением маннитола 0,5 г/кг (во флаконе с дантроленом содержится маннитол в количестве 150 мг на каждый мг дантролена) или фуросемида (0,5–1,0 мг/кг). Установить уретральный катетер.

9. Катетеризировать центральную вену для проведения адекватной инфузионной терапии и измерения ЦВД.

10. Катетеризировать артерию для проведения инвазивного гемодинамического мониторинга и анализа артериальной крови.

11. Мониторировать кислотно-основной статус организма, газы крови, концентрацию сывороточных электролитов (Na, K, Ca, Cl, P) (каждые 10 минут), уровень креатинфосфокиназы, состояние гемостаза (коагуляционные тесты).

12. Коррекция возможной коагулопатии.

Когда миновала острая фаза, показан перевод пациента в отделение интенсивной терапии.

А. Проводить наблюдение в отделении интенсивной терапии не менее 24 часов.

В. Продолжать вводить дантролен по 1,0 мг/кг каждые 6 часов в течение 24–48 часов.

С. Продолжать мониторинг газов крови, уровня креатинкиназы, электролитов, миоглобина в сыворотке и  моче. Коагуляционные тесты необходимо проводить каждые 6 часов до их нормализации. Постоянно следить за температурой тела.

По окончании терапевтических мероприятий необходимо проинформировать пациента и его родственников о данном заболевании, мерах профилактики ЗГ и настоятельно рекомендовать пройти тщательное семейное обследование.

Телефон горячей линии MHAUS по вопросам лечения ЗГ: (209) 634-4917, круглосуточно. Для неэкстренных консультаций и информирования пациентов можно воспользоваться телефоном: 1-800-98-MHAUS или  607-674-7901. Телефон для абонентов за пределами США: 1-315-428-7924.

Приведенный выше протокол не является совершенным и исчерпывающим и может быть изменен при терапии каждого конкретного пациента. Комментируя этот протокол, следует заметить, что рекомендуемая в некоторых источниках замена наркозного аппарата не является оправданной, так как на это уходит слишком много драгоценного времени, а к сколько-нибудь значительному ускорению элиминации анестетиков из организма пациента не приводит [32]. Оперативное вмешательство при постановке диагноза ЗГ должно быть прекращено или приостановлено так быстро, как это возможно. Вопрос об интубации трахеи, когда ЗГ развивается у неинтубированного пациента, решается исходя из возможности адекватной вентиляции легких. Больного с ЗГ можно в достаточном объеме вентилировать аппаратно-масочным способом, тогда как интубация пациента с симптомом «стальных челюстей» может оказаться либо невозможной, либо чрезвычайно травматичной [3].

Дантролен остается в настоящее время единственным специфическим препаратом для лечения ЗГ. По протоколу MHAUS ни одна клиника не может использовать ни один общий анестетик, если в клинике не имеется 36 флаконов дантролена [2, 19]. Дантролен вместе со стандартным набором препаратов для лечения ЗГ (см. приложение) должен находиться как можно ближе к операционной. Пациенту, который не отреагировал на дозу 10 мг/кг, может потребоваться 20 мг/кг дантролена. Если после введения 20 мг/кг никакого клинического улучшения не наступило, скорее всего у пациента не ЗГ. Дантролен должен назначаться в дозе, купирующей все клинические проявления ЗГ. Несоблюдение этого правила может привести к рецидиву ЗГ [2].

Охлаждение пациента должно проводиться с использованием всего комплекса имеющихся в наличии средств. В каждом операционном отделении в холодильнике должны храниться емкости со льдом и не менее 3 литров охлажденных инфузионных растворов.

Как уже было сказано, аритмии при ЗГ обусловлены в первую очередь гиперкалиемией на фоне ацидоза и гипоксии, поэтому безотлагательная коррекция гиперкалиемии предотвращает быстрое наступление декомпенсации сердечно-сосудистой системы. Инфузия концентрированных растворов глюкозы с инсулином в сочетании с гипервентиляцией, внутривенное введение бикарбоната и хлористого кальция позволяют контролировать концентрацию калия в сыворотке и поддерживать удовлетворительный трансмембранный потенциал. Спустя несколько часов после купирования эпизода ЗГ может развиться гипокалиемия как следствие проведенной терапии и использования фуросемида, что требует тщательного электролитного мониторинга в отделении интенсивной терапии. Учитывая то, что аритмии носят, как правило, желудочковый характер, предпочтительно в качестве антиаритмического препарата использовать лидокаин. Новокаинамид при ЗГ в настоящее время стали использовать более осторожно [2]. Необходимо напомнить, что комбинировать дантролен с блокаторами кальциевых каналов противопоказано, так как это может привести к сердечно-сосудистому коллапсу.

Развивающиеся в позднюю стадию ЗГ миоглобинурия и гемоглобинурия приводят к выраженному нарушению функции почек. Адекватная инфузионная и диуретическая терапия позволяют избежать этого осложнения.

Фармакология дантролена

Дантролен был введен в клиническую практику в 1975 году [4]. Он был предложен как пероральный препарат, а несколько позже, в 1979 году, была приготовлена его лекарственная форма для в/в введения. Дантролен является мягким миорелаксантом с оригинальным, некурареподобным механизмом действия [2]. После в/в введения натриевой соли дантролена эффект наступает спустя 6–20 минут. Достаточная концентрация в плазме сохраняется в течение 5–6 часов [34]. Длительность периода полуэлиминации у детей составляет 7–10 часов, у взрослых около 12 часов. Дантролен подвергается метаболизму в печени и выводится из организма почечным путем [34].

Механизм действия дантролена состоит в том, что он замедляет высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума, снижая таким образом концентрацию кальция в цитоплазме. В результате этого угнетается сократимость мышечных волокон и купируется гиперметаболизм мышечной клетки [3].

Дантролен обладает антиаритмическим действием,  удлиняя рефрактерный период. Он снижает сократимость миокарда и, как следствие, сердечный индекс. Дантролен может повышать общее сосудистое сопротивление, не  влияя на среднее артериальное давление. К числу побочных эффектов этого препарата можно отнести головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, выраженную сонливость. Дантролен может вызывать мышечную слабость в после­операционном периоде, которая делает необходимым проведение продленной искусственной вентиляции легких. Кроме того, дантролен может вызывать тошноту, рвоту, сонливость, флебиты при внутривенном введении [2].

Анестезия у пациентов  с предрасположенностью  к злокачественной гипертермии [3]

Всем пациентам с предрасположенностью к злокачественной гипертермии (ПЗГ) необходима адекватная премедикация для предупреждения вероятного пред­операционного стресса. Бензодиазепины и барбитураты будут наиболее уместными для этой цели. У детей предпочтителен пероральный, интраназальный или ректальный путь введения препаратов. Применение дантролена с целью премедикации в настоящее время признано необоснованным как по причине выраженных побочных эффектов, так и потому, что при адекватном мониторинге будет своевременным его введение при первых признаках развивающейся ЗГ.

Наиболее приемлемыми и безопасными способами анестезии являются следующие:

1. Индукция барбитуратами и сбалансированная анестезия с закисью азота, опиоидами, бензодиазепинами и нестероидными недеполяризующими мышечными релаксантами.

2. Инфузия пропофола.

3. Региональная анестезия.

4. Местная анестезия на фоне медикаментозной седации.

Используется стандартный интраоперационный мониторинг: ЭКГ, неинвазивное артериальное давление, пульсовая оксиметрия, капнография, термометрия. Требуется катетеризация артерии для многократного забора артериальной крови для анализа газов крови, кислотно-основного и водно-электролитного состава крови.

В операционной должен находиться стандартный набор требуемых для адекватной терапии ЗГ лекарственных препаратов и расходных материалов (см. приложение). Охлаждающие пакеты кладутся рядом с операционным столом.

В наркозном аппарате не должно быть следов ингаляционных анестетиков. Можно использовать либо аппарат, который никогда не эксплуатировался с ингаляционными анестетиками, либо предварительно очищенный наркозный аппарат. Для полной очистки наркозного аппарата требуется:

1. Снять все испарители.

2. Заменить все доступные пластиковые и резиновые детали контура аппарата.

3. Заменить абсорбер на новый.

4. Использовать только новые трубки и маски.

5. Провентилировать аппарат чистым кислородом при потоке 10 л/мин как минимум 10 минут. Используя масс-спектрографический газоанализ, убедиться в отсутствии в контуре аппарата определяемых концентраций ингаляционных анестетиков [33].

В послеоперационном периоде пациенты с ПЗГ требуют наблюдения в послеоперационной палате в течение 3–4 часов, так как большинство симптомов ЗГ проявляются в первые часы после операции [35].

Диагностические тесты

В настоящее время наиболее специфичным диагностическим тестом является галотан-кофеиновый контр­актильный тест. Этот метод требует выполнения биопсии поперечно-полосатой мускулатуры и проводится в 40 лабораториях мира, причем 15 центров расположены на территории США и около 20 в европейских странах. Благодаря усилиям Европейского бюро по изучению ЗГ и Североамериканской ассоциации по ЗГ проведена стандартизация этого теста во всех странах, где выполняется данный тест, и были четко определены диагностические критерии. Тест проводится следующим образом: мышечное волокно помещают в раствор кофеина, при этом в норме его разрыв происходит при прикладывании усилия в > 0,2 г, а при ПЗГ его разрыв происходит при усилии в > 0,3 г. При помещении мышечного волокна в среду, содержащую галотан, снижение концентрации галотана на 3 % смещает точку разрыва волокна с > 0,7 г до > 0,5 г [2, 4, 37]. Данные литературы позволяют утверждать, что этот тест является на 100 % чувствительным и на 78 % спе­цифичным [2, 38, 39].

Измерение уровня креатинкиназы является малодостоверным скрининг-тестом, когда его используют для выявления случаев ПЗГ применительно ко всей популяции. Этот же лабораторный метод оказывается очень полезен при тестировании отдельных семей с ПЗГ [2].

Последние исследования показали, что тесты на потребление кальция мышечной тканью, содержание АТФ в мышцах, истощение запасов АТФ в тромбоцитах, высвобождение кальция из лимфоцитов, изменение хемилюминесценции эритроцитов, а также миофосфорилазный тест не имеют никакой диагностической ценности в выявлении пациентов с ПЗГ. На сегодняшний день не существует ни одного неинвазивного теста, позволяющего четко диагностировать ПЗГ [2].

Заключение

В настоящее время можно со всей определенностью утверждать, что злокачественная гипертермия является самостоятельной нозологической единицей, весьма далекой по своему патогенезу и принципам терапии от неспецифического гиперметаболического статуса. Это заболевание является наследственным, с полиэтиологичной генетической природой. Исход этого заболевания зависит от своевременности его диагностики и адекватности предпринимаемой терапии.

В связи с этим хотелось бы поднять вопрос о создании в нашей стране консультативного центра по ЗГ, задачами которого были бы: 1) оказание круглосуточной консультативной помощи врачам, столкнувшимся с ЗГ в своей практике; 2) сбор информации о случаях ЗГ в нашей стране для статистических и научных целей; 3) проведение просветительской работы среди медицинских работников; 4) предоставление необходимой информации пациентам с ПЗГ. При всей значительности предложенных задач следует заметить, что подобный центр не потребует серьезных финансовых затрат. Он может существовать на базе крупной клиники, имеющей круглосуточную анестезиологическую службу, врачи которой обладают достаточными знаниями и определенным опытом терапии ЗГ. Каждый анестезиолог должен знать, что при столкновении со случаем ЗГ он может в любое время набрать телефонный номер и получить необходимую и безотлагательную консультацию. Образовательная и просветительская работа в настоящее время ведется в вузах и на лекционных курсах усовершенствования врачей, и этой работе следует придать только более координированный и целенаправленный характер. Остается добавить, что пациент с ПЗГ или члены его семьи должны иметь доступ к бесплатной и исчерпывающей информации о ЗГ, касающейся как медицинских, так и правовых аспектов этой проблемы.

Вторым элементом предлагаемых мероприятий является подготовка в России хотя бы одного лабораторного центра, где бы проводился стандартный галотан-кофеиновый контрактильный тест на выявление предрасположенности к ЗГ, отвечающий требованиям MHAUS. Можно предположить, что в России имеется достаточное количество высокотехнологичных биохимических лабораторий, способных проводить описанный анализ.

Наконец, следует решить вопрос о регистрации дантролена в нашей стране и централизованной закупке этого препарата. Так как препарат является достаточно дорогостоящим, большинство больниц в настоящее время не может позволить себе приобрести его. Учитывая, что дантролен является жизнеспасающим препаратом, имеет смысл создавать необходимый запас этого препарата в крупных региональных клиниках и обеспечивать его доставку пациенту с ЗГ средствами скорой помощи и санитарной авиации. Данное мероприятие требует определенных экономических затрат, но эти затраты выглядят ничтожными, когда речь идет о спасении жизней реальных пациентов.

Вышеперечисленные шаги по нашему мнению позволят привлечь внимание клиницистов в нашей стране к проблеме ЗГ, улучшить диагностику и терапию этого заболевания и снизить летальность от фульминантной формы ЗГ.

Приложение

Перечень необходимого оборудования и лекарственных препаратов  для лечения ЗГ (Протокол MHAUS от 1994 года)

Полная готовность является необходимой для предотвращения летальных исходов ЗГ. В этом материале представлен перечень лекарственных препаратов и оборудования, которые должны быть в наличии в каждом анестезиологическом отделении и в каждой операционной.

Дополнительно к наркозному аппарату и монитору ЭКГ на каждом месте, где проводится общая анестезия, должны присутствовать:

— Протокол лечения ЗГ, подобный рекомендуемому MHAUS.

— Средства для постоянного мониторинга EtCO2, SaO2 и центральной температуры тела.

— Гипотермический пакет, лед и холодильник с 3000 мл охлажденного раствора.

Лекарственные препараты

Сумка с этими препаратами должна быть немедленно доставлена в операционную:

— Дантролен — 36 флаконов для в/в введения.

— 2000 мл стерильной воды для инъекций для растворения дантролена.

— 50­мл флаконы бикарбоната натрия 8,4%.

— 20% маннитол 500 мл.

— Фуросемид 4 ампулы (40 мг в ампуле).

— 50% глюкоза 50 мл.

— Флакон с обычным инсулином 100 ед/мл.

— 10% хлорид кальция.

Оборудование для охлаждения:

— 50­мл шприц.

— Назогастральный зонд.

— Большие пластиковые пакеты со льдом.

— Ведро для льда.

Дополнительное оборудование

— Инфузионные насосы — 2 шт.

— Набор для измерения ЦВД — 2 шт.

— Катетер Фоллея.

— Уретральные катетеры (разных размеров).

— Мочеприемник.

— Набор для смешивания дантролена с водой.

— Запасной дыхательный контур.

— Наборы для взятия анализов крови.

Bibliography

1. Denborough M.A., Lovell R.R.H. Anaesthetic deaths in a family [letter] // Lancet. — 2. — 45. — 1960.

2. Kaplan R.F. Malignant hyperthermia, ASA Refresher Courses in Anesthesiology. — Philadelphia: J.B. Lippincott Co., 1994.

3. Bell C., Kain Z.N., ed. The Pediatric Anesthesia Handbook. — 2nd еdition. — St. Louis: Mosby-Year Book, 1997. — Р. 485-500.

4. Sessler D.I. Temperature regulation // Pediatric Anesthesia / G.A. Gregory, ed. — 3rd еdition. — New York: Churchill Livingstone Inc., 1994. — 47-59.

5. Rosenberg H., Fletcher J.E. Malignant hyperthermia // ASA Refresher Courses in Anesthesiology / P.G. Barash, ed. — Philadelphia: J.B. Lippincott Co., 1986. — Vol. 14. — Р. 207-216.

6. Schmitt H.P., Simmendinger H.J., Wagner H. et al.: Severe morphological changes in skeletal muscles of a five-month old infant dying from an anesthetic complication with general muscle rigidity // Neuropadiatrie. — 1975. — 6. — 102.

7. Mayhew J.F., Rudolph J., Tobey R.E. Malignant hyperthermia in a six month old infant: a case report // Anesth. Analg. — 57. — 262. — 1978.

8. Ording H. Incidence of malignant hyperthermia in Denmark // Anesth. Analg. — 1985. — 64. — 700-704.

9. Wingard D.W. A stressful situation [Editorial] // Anesth. Analg. — 1980. — 59. — 321.

10. Http://www.mhaus.org 1998 (Сайт Североамериканской ассоциации по злокачественной гипертермии).

11. Levitt R.C. Prospects for the diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility using molecular genetic approaches // Anesthesiology. — 1992. — 76. — 1039-1048.

12. MacLennan D.H., Phillips M.S. Malignant hyperthermia // Science. — 1992. — 256. — 789-794.

13. Williams C.H., Lasley J.H. The mode of inheritance of the fulminant hyperthermia stress syndrome in swine // Malignant hyperthermia: current concepts / E.O. Henschel, ed. — New York: Appleton-Century-Crofts, 1977. — Р. 141.

14. Wieland S.J., Fletcher J.E., Rosenberg H., Gong Q.H. Malignant hyperthermia: Slow sodium current in cultured human muscle cells // Am. J. Physiol. — 1989. — 257. — C759-C765.

15. Schulman S. Malignant hyperthermia and pediatric anesthesia // Semin. Anesth. — 1993. — 12. — 54-64.

16. Heiman-Pattersohn T.H., Natter H., Rosenberg H. et al.: Malignant hyperthermia susceptibility in x-linked muscle dystrophies // Pediatr. Neurol. — 1987. — 2. — 356.

17. Brownell A.K.W. Malignant hyperthermia: Relationship to other diseases // Br. J. Anaesth. — 1988. — 60. — 303-308.

18. Http://mh.hiroshima-u.ac.jp/Documentation 1997 (Данные японского исследовательского центра).

19. Preventing malignant hyperthermia: an anesthesia protocol, Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS), 1993.

20. Strazis K.P., Fox A.W. Malignant hyperthermia: a review of published cases // Anesth. Analg. 1993. — 77. — 297-304.

21. Gronert G.A. Human malignant hyperthermia: Awake episodes and correction with dantrolene // Anesth. Analg. — 1980. — 59. — 377-378.

22. Murphy A.L., Conlay L., Ryan J.F., Roberts J.T. Malignant hyperthermia during a prolonged anesthetic for reattachment of a limb // Anesthesiology. — 1984. — 60. — 149-150.

23. Littleford J.A., Patel M.A., Bose D., Cameron C.B., McKillop C. Masseter muscle spasm in children: implications of continuing the triggering anesthetic // Anesth. Analg. — 1991. — 72. — 151-160.

24. Schwartz L., Rockoff M.A., Koka B.V. Masseter spasm with anesthesia: incidence and implications // Anesth. Analg. 1991. — 72. — 151-160.

25. Larach M.G., Rosenberg H., Larach D.R., Broennle A.M. Prediction of malignant hyperthermia susceptibility by clinical signs // Anesthesiology. — 1987. — 66. — 547-550.

26. Hannallah R.S., Kaplan R.F. Jaw relaxation after a halothane/succinylcholine sequence in children // Anesthesiology. — 1994. — 81. — 99-103.

27. O’Flinn R.P., Shutack J.G., Rosenberg H., Fletcher J.E. Masseter muscle rigidity and malignant hyperthermia susceptibility in pediatric patients: an update on management and diagnosis // Anesthesiology. 1994. — 80. — 1228-1233.

28. Barlow M.B., Isaacs H. Malignant hyperpyrexial deaths in a family — Reports of three cases // Br. J. Anesth. — 1970. — 42. — 1072-1076.

29. Emergency therapy for malignant hyperthermia, Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS), 1993.

30. Ryan J.F. Malignant hyperthermia: treatment and after care // Anesth. Clin. North. Am. — 1991. — 4. — 913-932.

31. Rubin A.S., Zablocki A.D. Hyperkalemia, verapamil, and dantrolene // Anesthesiology. — 1987. — 66. — 246-249.

32. Reber A., Schumacher P., Urwyler A. Effects of three different types of management on the elimination kinetics of volatile anesthetics // Anesthesia. — 1993. — 48. — 862-865.

33. Beebe J.J., Sessler D.I. Preparation of anesthesia machines for patients susceptible to malignant hyperthermia // Anesthesiology. — 1988. — 69. — 395-400.

34. Harrison G.G. Dantrolene: dynamics and kinetics // Br. J. Anaesth. — 1988. — 60. — 279-286.

35. Yentis S.M., Levine M.F., Hartley E.J. Should all children with suspected or confirmed malignant hyperthermia susceptibility be admitted after surgery? A 10-year review // Anesth. Analg. — 1992. — 75. — 345-350.

36. Guze B.H., Baxter L.R. Neuroleptic malignant syndrome // N. Eng. J. Med. — 1985. — 313. — 163-166.

37. Larach M.G. for the North American Malignant Hyperthermia Group: Standardization of the caffeine halothane muscle contracture test // Anesth. Analg. — 1989. — 69. — 511-515.

38. Urwyler A., Censier K., Kaufmann M.A., Drewe J. Genetic effects on the variability of the caffeine halothane muscle contracture test // Anesthesiology. — 1994. — 80. — 1287-1295.

39. Wedel D.J., Nelson T.E. Malignant hyperthermia: diagnostic dilemma — false-negative contracture responses with halothane and caffeine alone // Anesth. Analg. — 1994. — 78. — 787-792.

Лечение злокачественной гипертермии — все врачи, лечащие заболевание

Анестезиологи Москвы — последние отзывы

Очень грамотный, хороший и добропорядочный доктор. Он поставил мне правильный диагноз, которые до этого не могли посвить другие врачи, сделал противовоспалительная процедуру и дала назначения. Я давно не встречал таких специалистов, которые подходят к проблеме не просто узко а смотрят шире. Я всем его порекомендую! Очень внимательный персонал в клинике.

Юрий,

09 июля 2021

Доктор хороший, доброжелательный и позитивный. Он провел вполне продуктивный прием. Врач провел нужную мне процедуру и дал рекомендации по диагностики. Я бы его порекомендовала и буду к нему обращаться на прием. У меня была диагностическая блокада и уточнился план обследования.

Светлана,

02 июля 2021

Денис Сергеевич провёл осмотр и дал консультацию. Доктор понравился тем, что он профессионал своего дела. От приёма я получила прекрасное заключение и поняла, что всё хорошо.

Светлана,

02 июля 2021

Меня всё устроило. Денис Сергеевич провел необходимые процедуры, всё объяснил человеческим языком и ответил на вопросы. Он внимательный врач.

Дарья,

27 июня 2021

Доктор профессионал! Знает своё дело! Он приятный в общении, располагает к себе. Человек с юмором. Назначил анализы и поставил предварительный диагноз. Я осталась довольна. После результатов анализов будет повторный приём.

Саглара,

11 июня 2021

Потрясающий врач. Пришла с некомпетентным заключением от другого врача — доктор сам все перепроверил и подробно рассказал, почему и где у меня нет проблем:)
И сам прием прошел в максимально комфортных условиях.

Ольга,

01 июня 2021

Доктор хороший. Я была у него год назад. У меня была проблема в шеи. Врач сделал блокаду.

Галина,

31 мая 2021

Доктор отзывчивый. Он проконсультировал меня перед госпитализацией. Я получил от врача все, что нужно.

Александр,

28 мая 2021

Доброжелательный и знающий доктор. Я запаниковала, потому что у меня воспалилась грудь. Он внимательно меня осмотрел, сделал УЗИ, успокоил и все проверил. Врач также прописал мне лекарства. Рекомендую к нему обращаться!

Галина,

26 мая 2021

Доктор меня осмотрел, проконсультировал, взял биопсию и провел УЗИ. Я обращусь к нему повторно!

Нина,

20 мая 2021

Показать 10 отзывов из 119

Злокачественная гипертермия — Симптомы и причины

Обзор

Злокачественная гипертермия — это тяжелая реакция на определенные препараты, используемые для анестезии. Эта тяжелая реакция обычно включает опасно высокую температуру тела, ригидность мышц или спазмы, учащенное сердцебиение и другие симптомы. Без своевременного лечения осложнения, вызванные злокачественной гипертермией, могут быть фатальными.

В большинстве случаев дефектный ген, который подвергает вас риску злокачественной гипертермии, передается по наследству, хотя иногда это результат случайного генетического дефекта.Генетическое тестирование может выявить, есть ли у вас аномальный ген. Это генетическое заболевание называется предрасположенностью к злокачественной гипертермии (ЗГТ).

Лечение злокачественной гипертермии включает лекарство дантролен (Дантриум, Рианодекс, Ревонто), пакеты со льдом и другие меры для снижения температуры тела, а также поддерживающую терапию.

Продукты и услуги

Показать больше продуктов от Mayo Clinic

Симптомы

В большинстве случаев признаки или симптомы предрасположенности к злокачественной гипертермии отсутствуют, пока вы не подвергнетесь воздействию определенных препаратов, используемых для анестезии.

В редких случаях у людей с риском злокачественной гипертермии проявляются признаки реакции после интенсивных физических нагрузок во время чрезмерной жары или влажности, во время вирусного заболевания или при приеме статинов.

Если вы подвержены риску злокачественной гипертермии и у вас нет серьезной реакции во время первого приема определенных анестезиологических препаратов, вы все еще находитесь в группе риска, если будете получать эти лекарства в будущем. Вместо этого можно использовать другие обезболивающие, которые не вызывают реакции.

Признаки и симптомы злокачественной гипертермии могут различаться и могут возникать во время анестезии или во время выздоровления вскоре после операции. Они могут включать:

• Сильная мышечная ригидность или спазмы
• Учащенное, поверхностное дыхание и проблемы с низким содержанием кислорода и высоким содержанием углекислого газа
• Учащенное сердцебиение
• Нарушение сердечного ритма
• Опасно высокая температура тела
• Чрезмерное потоотделение
• Пятнистая кожа неправильного цвета (пестрая кожа)

Когда обращаться к врачу

Если известно, что кто-то из членов вашей семьи подвержен риску злокачественной гипертермии и вам требуется анестезия, важно сообщить об этом своему врачу и анестезиологу (анестезиологу).Вместо этого можно использовать другие препараты.

Причины

Восприимчивость к злокачественной гипертермии (MHS) вызвана генетическим дефектом (мутацией). Аномальный ген увеличивает риск злокачественной гипертермии при воздействии определенных анестезиологических препаратов, вызывающих реакцию. Аномальный ген чаще всего передается по наследству, обычно от одного родителя, у которого он также есть. Реже аномальный ген не передается по наследству и является результатом случайной мутации гена.

Заболевание может быть вызвано разными генами. Наиболее часто поражаемый ген — RYR1. Реже поражаются гены CACNA1S и STAC3.

Факторы риска

Ваш риск заболевания злокачественной гипертермией выше, если он есть у кого-то из членов вашей семьи.

• Если у одного из ваших родителей есть аномальный ген, у вас также есть 50% -ный шанс получить его (аутосомно-доминантный тип наследования).
• Если у вас есть другие родственники с этим генетическим заболеванием, ваши шансы на него также увеличиваются.

Ваш риск развития злокачественной гипертермии также выше, если у вас или у вашего близкого родственника:

• История события, которое предположительно является злокачественной гипертермией во время анестезии
• Расщепление мышечной ткани в анамнезе, называемое рабдомиолизом, которое может быть вызвано физическими упражнениями в условиях сильной жары и влажности или при приеме статинов.
• Определенные мышечные заболевания и нарушения, вызванные наследственными аномальными генами

Осложнения

При отсутствии своевременного лечения злокачественная гипертермия может привести к серьезным осложнениям, таким как:

• Мышечная травма, при которой мышечная ткань разрушается и ее содержимое попадает в кровь (рабдомиолиз)
• Повреждение или недостаточность почек
• Проблемы со свертыванием и кровотечением
• Смерть

Профилактика

Если у вас есть семейный анамнез злокачественной гипертермии или у вашего родственника есть проблемы с анестезией, сообщите об этом своему врачу или анестезиологу перед операцией или любой процедурой, требующей анестезии.

Оценка риска злокачественной гипертермии позволяет анестезиологу избегать приема некоторых анестезиологических препаратов.

Злокачественная гипертермия: MedlinePlus Genetics

Злокачественная гипертермия — это тяжелая реакция на определенные анестезирующие препараты, которые часто используются во время хирургических операций и других инвазивных процедур. В частности, эта реакция возникает в ответ на некоторые анестезирующие газы, которые используются для блокирования болевых ощущений, вводимые отдельно или в сочетании с миорелаксантом, который используется для временного паралича человека во время хирургической процедуры.При приеме этих препаратов у людей с риском злокачественной гипертермии может наблюдаться быстрое увеличение частоты сердечных сокращений и температуры тела (гипертермия), аномально быстрое дыхание, ригидность мышц, разрушение мышечных волокон (рабдомиолиз) и повышенный уровень кислоты в крови и др. ткани (ацидоз). Без своевременного лечения и прекращения приема лекарств реакция организма может привести к тому, что несколько органов не смогут функционировать, включая сердце (остановка сердца) и почки (почечная недостаточность), и это может вызвать нарушение свертываемости крови, называемое диссеминированным внутрисосудистым свертыванием.Эти осложнения могут быть опасными для жизни. (В медицине термин «злокачественный» относится к состояниям, опасным для здоровья.)

Считается, что люди с повышенным риском этого заболевания подвержены злокачественной гипертермии. Пострадавшие люди могут никогда не узнать, что у них есть заболевание, если у них не будет серьезной реакции на анестезию во время хирургической процедуры или если они не пройдут тестирование (например, если есть подозрение на восприимчивость из-за тяжелой реакции члена семьи).Злокачественная гипертермия может возникать не каждый раз при использовании анестезии. Многие люди, у которых развилась тяжелая реакция, ранее подвергались воздействию триггерного препарата и не имели реакции.

Пострадавшие люди могут подвергаться повышенному риску злокачественной гипертермии «в сознании», при которой тяжелая реакция возникает в ответ на физическую активность, часто во время болезни, а не в ответ на воздействие триггерного лекарственного средства.

В то время как злокачественная гипертермия часто возникает у людей без других серьезных медицинских проблем, определенные наследственные мышечные заболевания (включая заболевание центрального ядра, множественное ядро ​​и расстройство STAC3) связаны с восприимчивостью к злокачественной гипертермии.

Злокачественная гипертермия — NORD (Национальная организация редких заболеваний)

1. Розенберг Х., Дэвис М., Джеймс Д., Поллок Н., Стоуэлл. Злокачественная гипертермия. Журнал редких заболеваний Orphanet, 2007 апрель; 2:21. Публикация: http://www.ojrd.com/content/2/1/21.

2.Capacchione JF, Larach MG, Sambuughin N, Voelkel M, Muldoon S. Злокачественная гипертермия. В кн .: Анестезиология, 2-е изд. Longnecker DE, Brown DL, Newman MF, Zapol WM, eds. Нью-Йорк, McGraw-Hill Medical. 2012, Глава 87, с.1491–1504.

3. Жених Л., Малдун С.М., Тан З.З., Брандом Б.В., Баярсайхан М., Бина С., ЛиХС, Цю Х, Самбуугин Н., Дирксен Р.Т. Идентичная мутация de novo в гене рецептора рианодина 1 типа, связанная со смертельной, вызванной стрессом злокачественной гипертермией в двух неродственных семьях. Анестезиология. 2011 ноя; 115 (5): 938-45.

4.Brandom BW. Неожиданные смерти от ЗГ без воздействия ингаляционных анестетиков у педиатрических пациентов. Детская анестезия. Поданный; проверка в процессе.

5.Brandom B, Bina S, Wong C, Wallace T, Visoiu M, Isackson P, Vladutiiu G, Sambuughin N, Muldoon S. Варианты гена типа 1 рецептора рианодина у восприимчивого к MH населения США. Анестезия и обезболивание, май 2013 г .; 116 (5): 1078-1086.

6. Gonsalves SG, Ng D, Johnston JJ, Facio FM, Ruppert SL, Krause C, Teer JK, Mullikin JC, Biesecker LG. Выявление потенциально опасных для жизни вариантов в непроверенной популяции с использованием секвенирования всего экзома. Абстрактный. Американское общество генетики человека, Торонто, Канада; 2012 г.

7.Кларк Н.Ф., Уодделл Л. N, North KN. Рецессивные мутации в RYR1 — частая причина врожденной диспропорции волокон. Hum Mutat. 2010; 31: 1544-50.

8. Уилмсхерст Дж. М., Лиллис С., Чжоу Х., Пиллай К., Хендерсон Х., Кресс В., Мюллер С. Р., Ндондо А., Клок V, Каллуп Т., Бертини Э., Боеннеманн С., Штрауб В., Куинливан Р., Даулинг Дж. Дж., Эл. -Sarraj S, Treves S, Abbs S, Manzur AY, Sewry CA, Muntoni F, Jungbluth H.Мутации RYR1 — частая причина врожденных миопатий с центральными ядрами. Энн Нейрол. 2010; 68: 717-726.

9.Maggi L, Scoto M, Cirak S, Robb SA, Klein A, Lillis S, Cullip T, Feng L, Manzur AY, Sewry CA, Abb S, Jungbluth H, Muntoni F. Врожденные миопатии — клинические особенности и частота индивидуального подтипа, диагностированного в течение 5 лет в Соединенном Королевстве. Нервно-мышечное расстройство. 2013; 23: 195-205.

10.Wappler F, Fiege M, Steinfath M, Agarwal K, Scholz J, Singh S, Matschke J, Schulte Am Esch J.Доказательства предрасположенности к злокачественной гипертермии у пациентов с рабдомиолизом, вызванным физической нагрузкой. Анестезиология. 2001 Jan; 94 (1): 95-100.

11.Самбугин Н., Капаччионе Дж., Блохин А., Баярсайхан М., Бина С., Малдун С. Варианты гена рецептора рианодина типа 1 у афроамериканских мужчин с рабдомиолизом при физической нагрузке и восприимчивостью к злокачественной гипертермии. Clin Genet. 2009; 76: 1218-1224.

12. Тобин Дж. Р., Джейсон Д. Р., Чалла В. Р., Нельсон Т. Э., Самбуугин Н. Злокачественная гипертермия и явный тепловой удар.ДЖАМА. 2001 11 июля; 286 (2): 168-9.

13.Челу М.Г., Гоннасекера С.А., Дарем В.Дж., Тан В., Люк Д.Д., Рил Дж., Песса И.Н., Чжан П., Чаттачари М.Б., Дирксен Р.Т., Гамильтон С.Л. Злокачественная гипертермия, вызванная воздействием тепла и анестезии, у мышей с нокаутом RyR1. FASEB J. Февраль 2006 г .; 20 (2): 329-30.

Злокачественная гипертермия

Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 21.

, ¹ , ¹ , ¹ , ¹ и ¹

Генри Розенберг

¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Сент-Барнабас, Ливингстон, NJ 07039, USA

Mark Davis

¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Saint Barnabas, Ливингстон, NJ 07039, США

Danielle James

¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Saint Медицинский центр Варнавы, Ливингстон, штат Нью-Джерси, 07039, США

Нил Поллок

¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Сент-Варнава, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

Кэтрин Стоуэлл

¹ Департамент медицины Образование и клинические исследования, Медицинский центр Святого Варнавы, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

¹ Департамент медицинского образования по клиническим исследованиям, Медицинский центр Святого Варнавы, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 20 марта 2007 г .; Принято 24 апреля 2007 г.

Copyright © 2007 Rosenberg et al; лицензиат BioMed Central Ltd.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Злокачественная гипертермия (ЗГ) — это фармакогенетическое заболевание скелетных мышц, которое проявляется как гиперметаболический ответ на сильнодействующие летучие анестезирующие газы, такие как галотан, севофлуран, десфлуран и деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин, а у людей в редких случаях вызывает такие стрессы. как энергичные упражнения и тепло.Частота реакций ЗГ колеблется от 1: 5 000 до 1: 50 000–100 000 анестезий. Однако распространенность генетических аномалий может достигать одного из 3000 человек. ЗГ поражает людей, некоторые породы свиней, собак, лошадей и, возможно, других животных. Классические признаки ЗГ включают выраженную гипертермию, тахикардию, тахипноэ, повышенную продукцию углекислого газа, повышенное потребление кислорода, ацидоз, ригидность мышц и рабдомиолиз, все связанные с гиперметаболическим ответом.При отсутствии лечения синдром может быть фатальным. Раннее распознавание признаков ЗГ, в частности повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, дает клинические диагностические ключи. У людей синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, а у свиней — по аутосомно-рецессивному типу. Патофизиологические изменения ЗГ связаны с неконтролируемым повышением уровня миоплазматического кальция, который активирует биохимические процессы, связанные с активацией мышц. Из-за истощения АТФ нарушается целостность мышечной мембраны, что приводит к гиперкалиемии и рабдомиолизу.В большинстве случаев синдром вызван дефектом рецептора рианодина. Было идентифицировано более 90 мутаций в гене RYR-1 , расположенном на хромосоме 19q13.1, и по крайней мере 25 являются причинными для ЗГ. Диагностическое тестирование основано на оценке реакции контрактуры in vitro мышцы, подвергшейся биопсии, на галотан, кофеин и другие препараты. Выявление генетических изменений привело к введению, пока что на ограниченной основе, генетического тестирования на предрасположенность к ЗГ. По мере повышения чувствительности генетического тестирования молекулярная генетика будет использоваться для более частого выявления лиц, подвергающихся риску.Дантролен натрия является специфическим антагонистом патофизиологических изменений ЗГ и должен быть доступен везде, где применяется общая анестезия. Благодаря значительному прогрессу в понимании клинических проявлений и патофизиологии синдрома смертность от ЗГ снизилась с 80% тридцать лет назад до менее 5%.

Название и синонимы заболевания

Злокачественная гипертермия

Злокачественная гиперпирексия

Определение

Злокачественная гипертермия (ЗГ) представляет собой гиперметаболический ответ на сильнодействующие ингаляционные агенты (такие как галотан, севофлуран и, редко, сукцинорилхолин, сукцинорилхолин, сукколарилхолин) у людей — к стрессам, таким как энергичные упражнения и жара.Большинство пациентов с заболеванием центрального ядра (CCD), наследственной миопатией, характеризующейся мышечной слабостью, восприимчивы к ЗГ. Болезнь нескольких миникорсов (MmCD) также предрасполагает к эпизодам ЗГ.

Поскольку почти все пациенты, восприимчивые к ЗГ, не имеют фенотипических изменений без анестезии, невозможно диагностировать восприимчивость без воздействия «триггерных» анестетиков или специальных диагностических тестов. Ключевые диагностические признаки включают необъяснимое повышение углекислого газа с истекшим сроком годности, ригидность мышц и рабдомиолиз, гипертермию, ацидоз и гиперкалиемию.

Диагностические критерии

Диагноз ЗГ основывается на клинических проявлениях или лабораторных исследованиях (см. Раздел о методах диагностики).

Основными диагностическими признаками ЗГ являются необъяснимое повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха (ETCO ₂ ), ригидность мышц, тахикардия, ацидоз, гипертермия и гиперкалиемия. Вариабельность порядка и времени появления симптомов часто затрудняет постановку клинического диагноза.

Клиническая шкала оценки была разработана Larach et al. [1] для помощи в клинической диагностике.Элементы шкалы приведены в таблице. Каждому из проявлений синдрома дается дифференцированный вес. Однако шкале не хватает чувствительности, поскольку не все тесты можно проводить в отдельном эпизоде.

Таблица 1

Критерии, используемые в клинической шкале оценки злокачественной гипертермии

Ценность шкалы оценок в основном заключается в выявлении субъектов с наиболее убедительными эпизодами ЗГ для последующей оценки чувствительности и специфичности диагностических тестов. Шкала клинической оценки полезна при оценке клинических эпизодов в тех случаях, когда субъект имеет 6 баллов (почти наверняка MH), но более низкие баллы не должны учитываться для фактического диагноза.

Эпидемиология

Частота эпизодов ЗГ во время анестезии составляет от 1: 5 000 до 1: 50 000–100 000 анестезии. Даже если криз ЗГ может развиться при первом воздействии анестезии с теми агентами, которые, как известно, вызывают эпизод ЗГ, в среднем пациентам требуется три анестезии перед срабатыванием. Реакции развиваются чаще у мужчин, чем у женщин (2: 1). Затронуты все этнические группы во всех частях мира. Самый высокий уровень заболеваемости наблюдается у молодых людей, средний возраст всех реакций составляет 18 лет.3 года. Установлено, что на детей до 15 лет приходится 52,1% всех реакций. Хотя реакция описана у новорожденных, самая ранняя реакция, подтвержденная тестированием, — это шестимесячный возраст [2]. Самому старшему — 78 лет.

Генетически ЗГ является аутосомно-доминантным заболеванием; предполагаемая распространенность генетических аномалий может достигать одного из 3000 человек (от 1: 3000 до 1: 8 500).

Множество факторов может быть задействовано в запуске ЗГ — возраст, тип анестетика, температура окружающей среды, одновременно принимаемые смягчающие препараты и степень стресса [3].Мауриц и др. . [4] обнаружили заболеваемость 1: 37 500 у пациентов, прошедших диагностическое тестирование, что было аналогично заболеваемости, оцененной Robinson et al . (1: 30,000) [5], хотя сообщалось о широкой вариабельности. В недавнем отчете было высказано предположение, что признак восприимчивости к ЗГ (MHS) может присутствовать у 1: 2 000–3 000 французского населения [6]. Bachand и его коллеги изучили частоту ЗГ в Квебеке, Канада, где многим семьям была сделана биопсия [7]. Они проследили родословные пациентов до первоначальных иммигрантов из Франции и обнаружили, что частота восприимчивости к ЗГ равняется 0.2% в этой провинции. Однако это были только пять расширенных семей.

Кризисы MH развиваются не только у людей, но и у других видов, особенно у свиней, которые являются ценным источником для исследований. Также описаны реакции у лошадей, собак и других животных [8].

Клиническое описание

ЗГ может возникнуть в любое время во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде. Самыми ранними признаками являются тахикардия, повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, несмотря на усиление минутной вентиляции, сопровождающееся ригидностью мышц, особенно после введения сукцинилхолина.Повышение температуры тела — серьезный, но часто поздний признак ЗГ. Тем не менее, у всех пациентов, подвергающихся общей анестезии, следует контролировать внутреннюю температуру в течение более 20 минут, поскольку повышение температуры может быть важным подтверждающим признаком.

Другие признаки включают ацидоз, тахипноэ и гиперкалиемию. Развитие синдрома может быть быстрым и драматичным, особенно если оно вызвано сукцинилхолином, или более медленным и проявляться не раньше, чем через несколько часов после анестезии.

Все ингаляционные анестетики, кроме закиси азота, вызывают ЗГ. Миорелаксант сукцинилхолин также является триггером ЗГ. Никакие другие анестетики, в том числе пропофол и кетамин, не вызывают триггеров. Также не действуют катехоламины, недеполяризующие миорелаксанты, конгенеры катехолов, наперстянка или аналогичные агенты [9].

Хотя ETCO ₂ является чувствительным ранним признаком ЗГ, в последние годы при снижении использования сукцинилхолина, а не резком повышении концентрации CO 2, часто отмечается более постепенное повышение.Действительно, увеличивая минутную вентиляцию, можно замаскировать это повышение [10].

Гипертермия, когда она возникает, характеризуется повышением внутренней температуры со скоростью 1-2 ° C каждые пять минут. Может возникнуть тяжелая гипертермия (внутренняя температура выше 44 ° C), которая приведет к заметному увеличению потребления кислорода, продукции углекислого газа, обширной дисфункции жизненно важных органов и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС) [11].

Неконтролируемый гиперметаболизм приводит к клеточной гипоксии, которая проявляется прогрессирующим и ухудшающимся метаболическим ацидозом.При отсутствии лечения продолжающаяся гибель миоцитов и рабдомиолиз приводят к опасной для жизни гиперкалиемии; миоглобинурия может привести к острой почечной недостаточности. Дополнительные опасные для жизни осложнения включают ДВС-синдром, застойную сердечную недостаточность, ишемию кишечника и синдром компартмента конечностей, вторичный по отношению к сильному отеку мышц, и почечную недостаточность из-за рабдомиолиза. Действительно, когда температура тела превышает примерно 41 ° C, ДВС-синдром является обычной причиной смерти.

Сукцинилхолин-индуцированная ригидность жевательных мышц

Сукцинилхолин-индуцированная ригидность жевательных мышц (MMR) возникает у 1 из 100 детей с анестезией, вызванной галотаном и получавшей сукцинилхолин [12].Заболеваемость, вероятно, такая же после индукции севофлураном, но намного меньше после индукции тиопенталом [13]. Клиническая частота ЗГ, определяемая по изменениям газов артериальной крови, составляет около 15% после MMR. Однако биопсия мышц показывает, что 50% пациентов с MMR чувствительны к ЗГ [14]. Пациенты с общей ригидностью и MMR имеют гораздо больший риск ЗГ. Каплан (личное сообщение, 1995) выдвинул гипотезу, что дети с «стальными челюстями» после приема сукцинилхолина, а не с умеренной ригидностью, подвергаются большему риску ЗГ.Он предположил, что детей с более сильной ригидностью жевательных мышц чаще направляют на биопсию, и, следовательно, высока частота положительных результатов биопсии.

Поскольку вакцина MMR может предвещать ЗГ, рекомендуется прекратить прием анестетика после вакцины MMR. В экстренных случаях анестезию можно продолжить с помощью «не вызывающих» лекарств. После вакцинации MMR пациенты должны быть помещены в отделение интенсивной терапии и обследованы на предмет выявления признаков ЗГ. Рабдомиолиз встречается практически у всех пациентов с MMR, и следует регулярно проверять значения креатинкиназы (CK).Дантролен следует назначать, если наряду с MMR появляются другие признаки ЗГ. Для окончательного диагноза следует тщательно рассмотреть возможность биопсии мышц.

Болезнь центрального стержня и другие миопатии

Болезнь центрального стержня (CCD) — это редкая непрогрессирующая миопатия с аутосомно-доминантным наследованием, проявляющаяся в младенчестве и характеризующаяся гипотонией и слабостью проксимальных мышц. В нескольких семьях наблюдается аутосомно-рецессивное наследование. Гистологическое исследование пораженных мышц показывает преобладание волокон типа I, содержащих четко определенные области (ядра), лишенные активности окислительных ферментов [15].

Важной особенностью ПЗС-матрицы является ее тесная связь с восприимчивостью к ЗГ. Пациенты с ПЗС часто подвержены ЗГ при тестировании in vitro контрактур (IVCT), но фенотипы ЗГ и ПЗС не всегда разделяются внутри семей. Пациенты с ЗГ могут иметь ядра, несмотря на то, что они клинически бессимптомны, и с некоторыми мутациями RYR1 (в частности, некоторые из мутаций в 3′-трансмембранном домене гена), специфичных для CCD. Недавнее исследование показало, что мутаций RYR1 обнаруживаются более чем у 93% (25 из 27) японских пациентов с ХЗС [16].Хотя это важно, оно может не отражать частоту мутаций RYR1 в других популяциях. Более недавнее исследование показало, что распределение и частота мутаций RYR1 заметно различались в популяции, восприимчивой к MH в Японии, по сравнению с популяциями, восприимчивыми к MH в Северной Америке и Европе [17]. Хотя мутации RYR1 являются наиболее частой идентифицированной причиной CCD, они действительно демонстрируют генетическую гетерогенность, при этом известно несколько редких локусов восприимчивости (ген ACTA1 , связанный с немалиновой миопатией, и ген MYH7 , связанный с гипертрофией). кардиомиопатия), но дальнейшие локусы еще предстоит идентифицировать [18].

По крайней мере, 44 мутации были зарегистрированы в гене RYR1 в ассоциации с CCD (обзор в [18]). В общих чертах, одноточечные мутации RYR1 могут вызывать (a) только CCD, (b) только MH, (c) MH с переменной пенетрантностью CCD. В последнем случае вероятность мутации RYR1 , приводящей как к MH, так и к CCD, зависит от ряда факторов, включая чувствительность мутантного белка к агонистам, размер внутриклеточного пула Ca ²⁺ и уровень аномалии в канале. -стробирование (см. [19]).Все люди с мутацией должны быть восприимчивы к ЗГ, хотя они могут иметь или не иметь ПЗС. Если в семье идентифицирована мутация, специфичная для CCD, ЗГ не исключается автоматически, так как может присутствовать вторая мутация, а восприимчивость к ЗГ необходимо оценить с помощью IVCT [20]. Если функциональные исследования мутации не проводились, она бесполезна в клинической практике. Родитель с отрицательным диагнозом MH исключает восприимчивость у детей.

Другие миопатии, которые были связаны с восприимчивостью к ЗГ, включают некоторые формы миотонии с натриевыми каналами (миотония флуктуационная), ММЦД и гипокалиемический периодический паралич [21] и миопатию мультиминикоров [22].Guis et al ., 2004 обнаружили мультиминикоры у 16 ​​из 17 пациентов с ЗГС [23]. Мультиминикоры коррелировали с двумя миссенс-мутациями RYR1 на одном и том же аллеле, что приводило к аминокислотным изменениям R2656W и T2787S [23]. Совсем недавно рецессивные мутации в RYR1 были связаны с MmCD, некоторые из которых приводят к измененному высвобождению Ca ²⁺ из внутриклеточных хранилищ, а другие нет [24]. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что может существовать подмножество мутаций RYR1 , которые приводят к как MH, так и MmCD, и подмножество, которое связано только с MmCD, аналогично ситуации с MH и CCD.Следовательно, будет важно различать мутации RYR1 и , которые приводят к MmCD, и те, которые не приводят.

Синдром Кинга (или Кинга Денборо) — редкая миопатия, характеризующаяся дисморфической фациальностью, птозом, наклонными глазными щелями, гипертелоризмом, эпикантическими складками, низко посаженными ушами, гипоплазией скуловой кости, микрогнатией, высоким сводом неба, клинодактилией, ладонной обезьяной line, pectus excatum, крыло лопаток, поясничный лордоз и легкий грудной сколиоз. В патентах с синдромом Кинга Денборо также присутствует врожденная гипотония, небольшая задержка моторного развития, диффузная гиперэкстензия суставов и умеренная проксимальная слабость.Такие пациенты восприимчивы к ЗГ.

Этиология

Экспериментальные данные из различных источников, in vitro , in vivo , изолированные клетки, трансфицированные клетки и мыши, ДНК которых была изменена для экспрессии одной из причинных мутаций MH, ясно указывают на то, что признаки и симптомы MH связаны с неконтролируемым высвобождением внутриклеточного кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц (SR). У свиней, восприимчивых к ЗГ, и у мышей с «нокаутом» ускоренное высвобождение кальция могут запускать различные условия окружающей среды, такие как тепло окружающей среды, физические упражнения и стресс.Однако у людей ЗГ чаще всего возникает в результате воздействия сильнодействующих ингаляционных анестетиков +/- сукцинилхолин. Повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к активации сокращения мышц, потреблению кислорода, выработке углекислого газа, распаду АТФ и нагреванию. Нормальное связывание высвободившегося кальция неадекватно, и энергия расходуется бесполезно, пытаясь снизить уровень внутриклеточного кальция. Предположительно, снижение уровня АТФ приводит к нарушению целостности мембраны и высвобождению калия и креатинкиназы, хотя точные этапы процесса окончательно не продемонстрированы.

Почти во всех случаях у восприимчивых к ЗГ пациенты имеют дефектный кальциевый канал, расположенный в мембране СР. Этот канал называется рианодиновым рецептором (RYR). Канал тесно связан с другими белками и структурами, такими как дигидропиридиновый кальциевый канал, который опосредует передачу изменения напряжения на рецептор RYR-1. Другие белки, связанные с рианодиновым рецептором, включают триадин и белок, связывающий FK 506. Однако мутации, связанные с восприимчивостью к ЗГ, обнаруживаются в основном в гене рецептора рианодина.До 70% семей, восприимчивых к ЗГ, несут одну из примерно 30 причинных мутаций ЗГ, с примерно 40 другими мутациями, которые еще предстоит охарактеризовать [25]. Трансфекция культивируемых мышечных клеток или мышечных трубок одной из известных причинных мутаций приводит к усиленному высвобождению внутриклеточного кальция, когда клетки подвергаются воздействию таких агентов, как галотан, кофеин и хлоркрезол. Недавно группа произвела мышь, геном которой был изменен, чтобы содержать одну из причинных мутаций. Животные и ткани, полученные от мышей, демонстрировали типичные изменения ЗГ, а повышение температуры окружающей среды приводило к типичным изменениям ЗГ [26].

Кроме того, дантролен натрия (известный как обратный признак ЗГ), как было обнаружено, связывается со специфическим сайтом белка рианодина [27].

Хотя мутации в рецепторе рианодина, несомненно, важны в патофизиологии ЗГ, также ясно, что не все семьи демонстрируют сцепление с этим геном. По крайней мере шесть других генетических локусов вовлечены в MH, в том числе один, который вырабатывает натриевые каналы [21,28], хотя было показано, что только один другой ген, CACNL1A3 , кодирующий основную субъединицу дигидропиродинового рецептора (DHPR), способен могут быть изменены мутацией, сцепленной с MH [29].

Клиническая экспрессия MH также плохо изучена. Корреляция генотип-фенотип слабая как для клинической экспрессии ЗГ, так и для реакции изолированной мышцы на кофеин или галотан. Поэтому кажется очевидным, что на проявления синдрома влияют различные модуляторы. Жирные кислоты представляют собой один набор модуляторов, который был изучен в этом отношении [30,31]. Было продемонстрировано, что некоторые ненасыщенные жирные кислоты увеличивают чувствительность индуцированного галотаном высвобождения кальция in vitro .Такое увеличение жирных кислот может быть результатом распада триглицеридов в результате ферментативных нарушений.

Кроме того, в культивируемых мышечных клетках пациентов, восприимчивых к ЗГ, наблюдается сдвиг подтипов натриевых каналов, приводящий к более длительной деполяризации мембраны и увеличению высвобождения кальция из терминальных цистерн [32]. Изменения функции натриевых каналов, вызванные мутациями натриевых каналов или действием жирных кислот, могут влиять на фенотипическое выражение ЗГ, особенно на жесткость мышц.

Лабораторные методы диагностики

«Золотым стандартом» диагностики ЗГ в настоящее время является тест контрактуры in vitro (IVCT), который основан на контрактуре мышечных волокон в присутствии галотана или кофеина. Были разработаны две широко используемые формы этого теста; один — Европейской группой злокачественной гипертермии (EMHG), а другой — Североамериканской группой злокачественной гипертермии, тест на контрактуру с кофеином и галотаном — CHCT (NAMHG) [33,34]. Несмотря на сходство в выполнении и интерпретации результатов этих тестов, есть существенные различия.При использовании протокола EMHG человек считается восприимчивым к ЗГ (ЗГС), если результаты теста на кофеин и галотан положительны. Нормальный диагноз ЗГ (MHN) устанавливается, когда оба теста отрицательны. Третий диагноз, двусмысленный ЗГ (MHE), устанавливается, когда только один из тестов на галотан или кофеин дает положительный результат. Используя протокол NAMHG, человеку ставится диагноз MHS, если результат теста на галотан или кофеин положительный, и MNH, когда оба теста отрицательны. Протокол EMHG может снизить вероятность ложноположительных и отрицательных результатов по сравнению с протоколом NAMHG, но в целом получаются аналогичные результаты [35].Чувствительность 99% и специфичность 94% достигаются с протоколом EMHG [36], в то время как значения 97% чувствительности и 78% специфичности сообщаются для NAMHG. На специфичность любого протокола могут влиять нервно-мышечные расстройства, не связанные с ЗГ, которые связаны с увеличением концентрации кальция в миоплазме. Однако исследования, основанные на результатах монозиготных близнецов, показывают, что IVCT имеет приемлемую воспроизводимость [37]. Третий вариант IVCT, тест на кожные волокна с кофеином, по-видимому, не используется в диагностике за пределами Японии и имеет более низкую специфичность и чувствительность, чем протоколы EMGH или NAMHG.

IVCT дорого обходится, проводится только в специализированных центрах тестирования, требует хирургического вмешательства и может давать неоднозначные, а также ложноположительные и отрицательные результаты. Модификации протокола EMHG включают использование рианодина [38] (который избирательно связывается с каналом высвобождения кальция) или 4-хлор-м-крезола [39], но на сегодняшний день эти агенты не включены в стандартный протокол. Будущие поставки галотана могут быть ограничены. Возможным альтернативным тестирующим агентом является фторированный эфир севофлуран.Скоро начнутся испытания этого агента. В прошлом использовались другие биохимические, гематологические и физические тесты, но, без исключения, они не обладают значительной чувствительностью и специфичностью для диагностического использования.

Анализ ДНК, однако, предлагает альтернативу IVCT, требуя только образца крови, который можно отправить в аккредитованную диагностическую лабораторию. Тестирование ДНК на ЗГ впервые было предложено в 1990 году, когда была выявлена ​​мутация в гене рианодинового рецептора ( RYR1 ), кодирующем канал высвобождения кальция из скелетных мышц [40].С тех пор около 50% MH были связаны с RYR1 с более чем 100 мутациями, связанными с MH, идентифицированными в этом гене [41].

MH, однако, является гетерогенным генетическим заболеванием, в котором идентифицированы по крайней мере пять других локусов восприимчивости. Среди этих локусов мутации с четкой ассоциацией с MH были идентифицированы только в одном гене, CACNA1S , кодирующем альфа-субъединицу дигидропиридинового рецептора, датчика напряжения канала высвобождения кальция в скелетных мышцах [29,42,43].Ранние исследования показали, что мутации группируются в трех регионах RYR1 (обзор в [19]) в основном потому, что многие лаборатории проверяют только эти регионы на наличие мутаций у пациентов, чувствительных к ЗГ. Однако полный скрининг всех кодирующих областей RYR1 показал, что мутации происходят почти во всех областях гена [17,41].

В то время как большинство мутаций приводят к изменению одной аминокислоты в рецепторе [44], также сообщалось о делециях или усечениях [45–47].Сообщалось также, что ряд рецессивных мутаций приводит либо к ЗГ, либо к CCD [48].

Выявление причинных мутаций предполагает широкое использование ДНК-тестирования на ЗГ, однако этому мешает метаболическая сложность и генетическая гетерогенность заболевания. Более того, несоответствие между MHS, диагностированным с помощью IVCT, и наличием причинных мутаций было показано в отдельных семьях [49–55]. В большинстве случаев несоответствие генотипа фенотипу, когда ЗГС был диагностирован с помощью IVCT, вероятно, связано с наличием отдельной мутации либо в RYR1 , либо в отдельном локусе [6,56].Однако нельзя исключить ложноположительные результаты IVCT, и, вероятно, они объясняют небольшую долю таких несоответствий. Можно ожидать ложноположительных результатов, поскольку IVCT не является 100% специфичным и может быть связано с несвязанным миопатическим заболеванием. До тех пор, пока не будет известно более глубокое понимание патофизиологии этих других состояний и их связи с фенотипом ЗГ, этих пациентов нужно будет лечить как ЗГ. Некоторые испытательные лаборатории также сообщили о несоответствии у пациентов с причинной мутацией, но которым был поставлен диагноз ЗГН с помощью IVCT [55].Поскольку причинные мутации ясно показывают измененное высвобождение кальция из внутриклеточных запасов, эти редкие случаи несоответствия, вероятно, связаны с ложноотрицательным диагнозом в IVCT. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что тестирование ДНК всегда должно использоваться в отобранных, генетически охарактеризованных семьях, а также в рамках руководящих принципов тестирования ДНК, определенных EMHG [57] или NAMHG [58]. Используя как IVCT, так и генетическую диагностику, вероятно, будет выявлена ​​более высокая доля истинно положительных результатов, чем просто полагаясь на тот или иной тест.

Руководящие принципы, установленные EMHG, требуют тестирования контрактуры до генетического тестирования в семье. Как только причинная мутация обнаруживается у члена семьи, другие могут быть проверены на восприимчивость путем поиска этой мутации в ДНК. Предполагается, что прогностическая ценность генетического теста составляет ~ 50% на основании корреляции между диагнозом MHS, поставленным IVCT, и наличием причинной мутации [58]. Используя те же критерии, 62% пациентов с MHS в одной семье (36/58) были диагностированы с помощью генетического тестирования [56].Другое исследование показало, что прогностическая ценность генетического тестирования составляет ~ 80% в 10 семьях [55]. Чувствительность ДНК-теста явно варьируется в пределах популяций, но, вероятно, будет увеличиваться по мере выявления большего количества мутаций, особенно в тех семьях, где наблюдается значительный уровень несоответствия.

Таким образом, из-за неоднородности заболевания, а также разногласий в семьях, отрицательный результат ДНК не может быть использован для исключения восприимчивости к ЗГ. Кроме того, только те мутации, которые были биохимически охарактеризованы как влияющие на высвобождение кальция из SR, могут быть использованы для проверки чувствительности к ЗГ.Было показано, что примерно 28 мутаций в пределах RYR1 вызывают изменение высвобождения кальция из внутриклеточных запасов. Ряд функциональных тестов был успешно использован для оценки роли мутаций RYR1 в высвобождении кальция. Они включают использование лимфобластоидных клеточных линий, полученных от людей с MHS [59-61]. Клетки COS-7 или HEK293, трансфицированные кДНК кролика RYR1 , несущие точечные мутации, введенные сайт-направленным мутагенезом [19,62,63], миотрубки, полученные из ткани мышечной биопсии [44,64-66], и диспедические миотрубки 1B5, трансдуцированные с диким типом и мутантной кДНК RYR1 [67].Высвобождение кальция можно контролировать и количественно определять с помощью кальций-специфических индикаторов, таких как флуо-4 и фура-2 [68], [ ³ H] анализов связывания рианодина [67,69] и, косвенно, по высвобождению белка [70]. Системы, использующие диспедические миотрубки 1B5, более физиологичны, поскольку они конститутивно экспрессируют все компоненты скелетных мышц, за исключением RYR1 [67]. Они также содержат большие и более эффективно заполненные запасы кальция, чем клетки COS-7 или HEK 293, что обеспечивает более чувствительную меру высвобождения и перезагрузки кальция.На сегодняшний день показано, что все функционально охарактеризованные мутации вызывают изменения в потоке кальция через канал высвобождения кальция рианодинового рецептора. Утверждалось, что лимфобластоидные клетки и мышечные трубки, полученные от пациентов с ЗГ, не могут быть использованы для однозначной демонстрации измененной физиологической функции, поскольку фенотип может быть связан не только с мутациями в RYR1 , но и с другими генами, кодирующими белковые компоненты кальция SR. канал выпуска. Тем не менее, эти системы оказались полезными для демонстрации аномального высвобождения кальция, связанного с мутациями RYR1 , и в равной степени можно утверждать, что эти системы являются репрезентативными для генетического фона отдельных пациентов и, следовательно, предоставляют ценную информацию ex vivo .Поскольку линии лимфобластоидных клеток не экспрессируют дигидропиридиновый рецептор, их также можно эффективно использовать для функционального тестирования мутаций RYR1 , а также для устранения RYR1 как причинного фактора у лиц с ЗГ, которые не показывают связи с RYR1 .

В настоящее время разрабатываются различные минимально инвазивные диагностические тесты. Один из них использует спектроскопию ядерного магнитного резонанса для оценки истощения АТФ во время ступенчатых упражнений in vivo .Пациенты с ЗГ имеют большее расщепление АТФ и креатинфосфата, а также повышение содержания кислоты по сравнению с контрольной группой [38]. Для этого теста требуется дорогостоящее и сложное оборудование, а также команда, хорошо разбирающаяся в интерпретации результатов измерений пиков АТФ и неорганического фосфата. Введение катетера для микродиализа в мышцу и инъекция небольшого количества кофеина вызовут усиленное высвобождение углекислого газа из мышечной ткани, что можно измерить с помощью капнографии [71].

Дифференциальный диагноз

Множество необычных состояний может напоминать ЗГ во время анестезии. К ним относятся сепсис, тиреоидный шторм, феохромоцитома и ятрогенный перегрев. Следовательно, высокий индекс подозрения на эти нарушения, а также возможность измерить ETCO ₂ и получить анализ газов артериальной и венозной крови важны для дифференциации ЗГ от этих заболеваний. Особенно проблематична необъяснимая гипертермия после наркоза. Поскольку анестезирующие газы обычно подавляют фебрильную реакцию, первым признаком сепсиса может быть выраженная гипертермия при выходе из наркоза.Ответ на жаропонижающие средства, а также клинические условия часто помогают отличить этот ответ от ЗГ.

Дифференциальный диагноз необъяснимого повышенного ETCO ₂ включает гипертермию, вторичную по отношению к сепсису, или ятрогенное потепление, неисправность клапана машины, повторное дыхание, а также неисправное оборудование.

Вне операционной может возникнуть ЗГ-подобный синдром после инъекции ионных контрастных веществ в спинномозговую жидкость, передозировки кокаином и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

NMS — это потенциально смертельный гипертермический синдром, который возникает в результате приема внутрь лекарств, используемых для лечения психических и нервных состояний, таких как шизофрения. Заболеваемость составляет примерно 0,01–0,02% среди тех, кто лечится этими препаратами, такими как старые, а также новые нейролептики и галоперидол, седативный агент, часто используемый в отделениях интенсивной терапии для лечения возбуждения. Сообщалось также, что другие антагонисты дофамина вызывают ЗНС.

Признаки ЗНС включают ригидность мышц, ацидоз, высокую температуру, рабдомиолиз.Считается, что патофизиология является результатом блокады дофаминовых рецепторов. Лечение включает бензодиазепины, бромокриптин и даже дантролен. По-видимому, не существует перекрестной восприимчивости к MH или наоборот . Также нет лабораторных диагностических тестов для синдрома [72].

При интратекальном введении водорастворимого радиологического контрастного вещества с высоким содержанием ионов, обычно в результате смешивания лекарств, происходит характерное нарастание симптомов. После инъекции пациент, кажется, выздоравливает нормально, но в течение тридцати минут непроизвольные рывки начинаются в нижних конечностях и переходят в верхнюю часть тела, что в конечном итоге приводит к судорогам и гипертермии.Это результат попадания контрастного вещества в желудочки мозга и требует быстрого симптоматического лечения мышечной активности, гипертермии и ацидоза (охлаждение, недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, вентиляция и седация) [73]. Реакция признаков гипертермии, тахикардии и тахипноэ на дантролен при таких синдромах неспецифична. Другими словами, реакция на дантролен не доказывает как таковой чувствительность к MH.

Во многих странах открыта «горячая линия» для оказания экстренной помощи при управлении МЗ.Многие из них перечислены на веб-сайте Ассоциации злокачественной гипертермии США [74].

Гиперкалиемическая остановка сердца у пациентов с мышечной дистрофией

Синдром, который часто путают с ЗГ, представляет собой внезапную гиперкалиемическую остановку сердца во время или вскоре после анестезии у молодых мужчин. После единичных сообщений о таких арестах Larach и его коллеги определили, что пациенты с оккультной миопатией, особенно с дистрофинопатией, такой как мышечная дистрофия Дюшенна, подвергаются риску серьезной опасной для жизни гиперкалиемии при введении сукцинилхолина [75].Совсем недавно было показано, что введение сильнодействующих летучих веществ таким пациентам может вызывать подобный синдром [76].

Поскольку наиболее распространенная мышечная дистрофия (болезнь Дюшенна) встречается с частотой 1 на 3500 живорожденных мальчиков, а симптомы мышечной слабости могут проявляться уже в возрасте 6–8 лет, некоторые внешне здоровые дети могут действительно подвергаться риску гиперкалиемии, вызванной сукцинилхолином. Следовательно, когда у маленького ребенка или молодого взрослого возникает внезапная и явно неожиданная остановка сердца, подумайте о гиперкалиемии, задокументируйте и лечите ее стандартными способами (кальций, бикарбонат, глюкоза и инсулин и гипервентиляция).Мышечная ткань должна быть получена и сохранена для тестирования на миопатию, в частности, на дистрофинопатию.

Как правило, у пациента с дистрофинопатией, у которой развиваются эти связанные с анестезией осложнения, также не наблюдаются классические признаки ЗГ, такие как гипетермия или выраженная мышечная ригидность. Однако у них действительно развивается рабдомиолиз. Следовательно, эта реакция не является злокачественной гипетермией как таковой , поскольку дистрофинопатии вызываются мутациями в Х-хромосоме.

В ответ на представление более 30 таких случаев в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1992 г. было выпущено предупреждение о том, что препарат нельзя применять детям и подросткам в случае выборного лечения. Сукцинилхолин следует зарезервировать для случаев полного желудка и, возможно, чрезвычайных ситуаций, связанных с дыхательными путями.

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз относится к разрушению скелетных мышц, которое связано с выведением миоглобина с мочой. Классически ЗГ проявляется гиперкарбией, тахикардией, сердечной аритмией, гипертермией, ригидностью и метаболическим ацидозом и рабдомиолизом как поздним признаком.Было опубликовано несколько сообщений об изолированном рабдомиолизе, проявляющемся сразу после анестезии или развивающемся в течение 24 часов после анестезии [77,78]. У этих пациентов были получены повышенные показатели креатинкиназы (CK) и положительный результат IVCT, что указывает на предрасположенность к ЗГ. Однако MH-подобные мышечные реакции могут представлять ложноположительный диагноз, а лежащий в основе миопатический процесс может давать положительный результат IVCT [79], поэтому должны оставаться некоторые сомнения в достоверности этого признака i.е . рабдомиолиз как проявление ЗГ. Бернс и др. . однако заявлено, что ЗГ следует рассматривать у всех пациентов с рабдомиолизом, когда степень некроза мышц превышает ожидаемую для тяжести сопутствующего расстройства [80]. Поэтому наиболее разумным диагностическим курсом является тестирование на чувствительность к ЗГ на контрактуру.

Генетическое консультирование

Генетическое тестирование можно определить как анализ или тест, подтверждающий наличие или отсутствие генетического заболевания; это не обязательно требует анализа ДНК, поскольку все еще существует множество явно генетических состояний, при которых ген еще не идентифицирован.В контексте MH IVCT можно рассматривать как генетический тест в такой же степени, как и анализ гена RYR1 .

Генетическое тестирование отличается от традиционного медицинского теста тем, что результат не только может иметь потенциальные последствия для текущего здоровья этого человека, но также может иметь последствия для будущего здоровья этого человека и будущего здоровья его ближайших родственников. [81,82]. В зависимости от выполняемого теста результаты могут поставить людей в невыгодное положение с точки зрения их возможности получить доступ к медицинскому страхованию или страхованию жизни, возможностям трудоустройства, а в некоторых культурах могут даже повлиять на возможности супружества [83,84].По этой причине рекомендуется, чтобы каждый человек, имеющий доступ к любой форме генетического тестирования, и действительно каждый человек, проходящий IVCT или анализ RYR1 , был полностью проинформирован обо всех последствиях каждого потенциального результата и должен иметь возможность предоставить информированное согласие [85,86 ]. Процесс передачи этой информации и обсуждения любых вопросов, которые могут возникнуть у пациента, известен как генетическое консультирование. Это обсуждение с клиницистом или генетическим консультантом должно включать следующие моменты (Am.Soc. Гм. Gen. 1975):

— Возможные последствия, которые результат может иметь для их способности получить страхование здоровья / жизни [87,88].

— Возможные психологические эффекты результата. Некоторые родители чувствуют себя виноватыми за то, что они, возможно, передали чувствительность ЗГ своим детям, другие могут беспокоиться о последствиях чувствительности ЗГ и испытывать повышенный страх перед операцией, другие могут даже чувствовать себя виноватыми, если они не унаследовали ЗГ, когда их брат или у сестры [89-91].

— Модель наследования расстройства и возможные последствия результатов теста для их детей и расширенной семьи.

Если есть также семейная история CCD, важно, чтобы потенциальный диагноз этого состояния не был потерян в обсуждениях, касающихся ЗГ. CCD — чрезвычайно изменчивое состояние в семьях, и хотя некоторые люди могут быть затронуты только в очень легкой степени, другие члены семьи могут иметь более тяжелый фенотип [15].

Интерпретация риска для других членов семьи

MH — аутосомно-доминантное заболевание.Приступая к генетическому анализу в ветви известной семьи, важно сначала проверить человека, подверженного наибольшему риску.

Родители пробанда

В подавляющем большинстве случаев пораженный пробанд унаследовал чувствительность к ЗГ от одного из родителей. Уточнение того, какой из родителей также может быть MHS, полезно для определения того, какая часть расширенной семьи (, т. Е. . Тети и дяди) может подвергаться риску.

Братья и сестры пробанда

Риск для братьев и сестер зависит от генетического статуса родителей.Если родитель идентифицирован как MHS, то каждый из братьев и сестер пробанда имеет 1 из 2 или 50% шанс также быть MHS. Если оба родителя получают результат MHN на IVCT и анализе RYR1 — предполагая, что мутация de novo у пробанда — тогда братья и сестры пробанда подвергаются не большему риску, чем население в целом.

Потомство пробанда

Риск для потомства каждого человека с доказанным MHS также имеет 50% шанс быть MHS. Считается, что внуки пробанда подвержены 25% риску, пока генетический статус их родителей не будет выяснен.

Примечание: человек, который является MHN, не может передать чувствительность к MH следующему поколению, однако, если у него есть затронутый родитель, его братья и сестры все еще могут подвергаться риску.

Интерпретация риска для других членов семьи в контексте анализа RYR1

Как обсуждалось в предыдущих разделах, идентификации причинной мутации RYR1 достаточно для диагностики чувствительности к MH. Однако из-за текущих опасений относительно несоответствия между IVCT и анализом мутаций в некоторых семьях, текущие протоколы заявляют, что отрицательный результат мутации недостаточен для идентификации человека как MHN.В случае нормального (отрицательного) результата мутации IVCT по-прежнему рекомендуется для подтверждения статуса MHN, и индивидуум и его / ее потомство по-прежнему считаются потенциально MHS, если IVCT не докажет обратное [54].

Однако важно помнить, что в случае нормального (отрицательного) результата мутации потомство индивидуума больше не подвергается риску наследования описанной семейной мутации. Поскольку тестируемый человек не несет мутации, он не может передать ее своему потомству.Следовательно, если у человека отрицательная мутация, но положительный результат IVCT, единственным полезным тестом, доступным для потомства, является IVCT.

Заключительное примечание об автономии клинических испытаний для MH

Некоторые люди могут пожелать отложить IVCT или анализ RYR1 , пока они рассматривают полученную информацию и / или проводят необходимые приготовления. Другие могут решить, что они не хотят, чтобы их риск был выяснен клиническими испытаниями. Эти решения следует уважать, и эти лица должны считаться MHS, пока не будет доказано обратное.

Затем следует проявлять осторожность при организации тестирования потомства этих людей, поскольку положительный результат в следующем поколении приведет к результату для человека, который не хотел знать (человек должен иметь мутацию гена, чтобы пройти это на).

Ведение и лечение

Острый криз ЗГ

Существенными моментами в лечении острого криза ЗГ являются немедленное прекращение приема триггерных агентов, гипервентиляция, введение дантролена в двух дозах.Повторный прием 5 мг / кг ( pro re nata ) для ограничения ЗГ, охлаждение всеми доступными путями (особенно назогастральный лаваж) и стандартное лечение гиперкалиемии. Блокаторы кальция не следует применять вместе с дантроленом, поскольку при такой комбинации препаратов может возникнуть гиперкалиемия. Этапы лечения острого ЗГ следующие:

1. Прекратить прием сильнодействующих ингаляционных препаратов и сукцинилхолина.

2. Увеличьте минутную вентиляцию, чтобы снизить ETCO2.

3. Обратитесь за помощью.

4. Приготовить и ввести дантролен:

— начальная доза 2,5 мг / кг;

— Дантролен титровать до тахикардии и гиперкарбии;

— Рекомендуемый верхний предел 10 мг / кг, но при необходимости можно ввести больше.

5. Начните меры по охлаждению:

— При гипертермии используйте растворы со льдом, , т.е. . Пакеты со льдом для паха, подмышек и шеи;

— Промывание назогастрального раствора ледяной;

— При необходимости более агрессивные меры;

— Прекратить меры по охлаждению на 38.5 ° С.

6. При необходимости лечите аритмию. Не используйте блокаторы кальциевых каналов.

7. Обеспечьте содержание миоглобина в газах крови, электролитах, креатинкиназе, крови и моче;

— Контрольные значения профиля коагуляции каждые 6–12 часов;

— Лечить гиперкалиемию гипервентиляцией, при необходимости глюкозой и инсулином;

— Как только кризис окажется под контролем, следует связаться с горячей линией МЗ для получения дальнейших указаний.

8. Продолжайте принимать дантролен в дозе 1 мг / кг каждые 4–8 часов в течение 24–48 часов.

9. Обеспечьте диурез 2 мл / кг / час маннитом, фуросемидом и жидкостями по мере необходимости.

10. Оцените потребность в инвазивном мониторинге и продолжении ИВЛ.

11. Наблюдать за пациентом в отделении интенсивной терапии не менее 36 часов.

12. Направьте пациента и его семью в Центр тестирования MH для тестирования контрактуры или ДНК.

Пациенты с ЗГ должны получать дантролен и находиться под тщательным наблюдением в течение 48–72 часов, поскольку (даже несмотря на лечение дантроленом) у 25% пациентов наблюдается рецидив синдрома.Следует включить тесты на диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), а также наблюдение за мочой на миоглобинурическую почечную недостаточность. ДВС-синдром чаще всего возникает, когда температура тела превышает 41 ° C.

Профилактические меры

Профилактические меры включают в себя тщательный анестезиологический анамнез, чтобы определить вероятность того, что пациент или член семьи пережили эпизод ЗГ. При подозрении на ЗГ членам семьи не следует давать анестетики, вызывающие анестезию, i.е . сильнодействующие летучие анестетики, такие как галотан, севофлуран, десфлуран, энфлуран, изофлуран и сукцинилхолин, и рекомендуется провести тестирование.

Пациенты с любой формой миотонии не должны получать сукцинилхолин. Пациенты с гипокалиемическим периодическим параличом, CCD, мышечной дистрофией Дюшенна или Беккера, парамиотонией или флуктуационной миотонией не должны получать триггерные препараты.

Всем пациентам, получающим более краткую общую анестезию, следует контролировать внутреннюю температуру.

Молодые пациенты (примерно младше 12 лет) не должны получать сукцинилхолин для плановых процедур, чтобы избежать возможности гиперкалиемического ответа у пациента с недиагностированной мышечной дистрофией.

Пациентов, восприимчивых к ЗГ, следует предостеречь относительно отдаленной, но возможной возможности теплового удара в средах, в которых возможно воздействие высокой температуры и влажности.

Ведение больных ЗГ, чувствительных к анестезии

Пациенты, о которых известно, что они восприимчивы к ЗГ, могут без проблем пройти анестезию регионарной или местной анестезией.Если требуется общая анестезия или седативный эффект, следует избегать применения сильнодействующих летучих веществ и сукцинилхолина.

Анестезиологический аппарат должен быть подготовлен путем пропускания через аппарат 100% кислорода со скоростью 10 л / мин в течение не менее 20 минут. Вентилятор также должен быть включен в продувку аппарата путем включения вентилятора во время потока кислорода. Испарители следует отключить, осушить или удалить, если это возможно. Все внутривенные средства и недеполяризующие релаксанты безопасны в использовании.

После того, как пациент без происшествий прошел через такую ​​анестезию, его / ее можно лечить так же, как и с любыми другими пациентами. Больше нет необходимости регулярно наблюдать за такими пациентами в постанестезиологическом отделении в течение четырех часов. Предварительная обработка дантроленом также не требуется.

Нерешенные проблемы

Несоответствие

Учитывая уверенность, обеспечиваемую функциональным анализом мутаций RYR1 , проблема несоответствия между мутациями RYR1 и диагнозом MHS и MH сомнительной (MHE) остается самой большой проблемой, связанной с генетической диагностикой восприимчивость к ЗГ.Диагноз MHE является наиболее проблематичным и демонстрирует гораздо более высокий уровень несоответствия, чем MHS. Корреляция между мутациями RYR1 и IVCT больше для кофеинового (c), чем для галотанового (h) ответа [92], что позволяет предположить, что MHE (c) имеет больший диагностический потенциал. Протокол NAMHG не позволяет диагностировать MHE; поэтому вероятность несоответствия между фенотипом IVCT и генотипом RYR1 намного выше. В крупном британском исследовании, посвященном взаимосвязи между генотипом RYR1 и фенотипом IVCT, рассогласование было выявлено в семи семьях (девять человек) с пятью ложноположительными и четырьмя ложноотрицательными [20].Также наблюдались индивиды с отрицательной мутацией MHS [20,55] (недавние неопубликованные данные дают приблизительную частоту несоответствия этого типа в 2,5% у большой группы пациентов из Великобритании). Ясное свидетельство участия генов, а также RYR , было показано в родословной новозеландских маори, где MHS коррелирует с мутацией T4826I [56]; но три ветви этого семейства обладают неродственными гаплотипами хромосомы 19, без мутации T4826I у однозначных MHS индивидуумов, охватывающих три или четыре поколения.Хотя некоторая несогласованность может быть объяснена существованием других, еще не идентифицированных мутаций, также были замешаны ложноположительные тесты IVCT [93] и мутации слабой контрактуры [20]. Очевидно, что, хотя генетическая диагностика может использоваться выборочно, требуется более глубокое знание молекулярных механизмов, приводящих к восприимчивости к ЗГ, прежде чем можно будет отказаться от IVCT.

Awake MH

В 1966 году стрессовый синдром свиней был идентифицирован как эпизод злокачественной гипертермии в состоянии бодрствования.Такие стрессы, как драки, вызывают у этих животных быструю смерть. В 1974 году Вингард описал семью, восприимчивую к ЗГ с физическими упражнениями и вызванной эмоциональной гипертермией, с внезапной смертью, не связанной с операцией. Он считал, что ЗГ является частью стрессового синдрома человека. Впоследствии появился ряд сообщений о реакциях ЗГ у пациентов, получавших анестетики без триггера. Ни одна из этих реакций не была полностью убедительной.

Однако Гронерт и Денборо сообщили о пациентах с эпизодами ЗГ в состоянии «бодрствования», причем последние были пациентами с тепловым ударом, вызванным физической нагрузкой, которые ответили на дантролен [94–96].Пожалуй, наиболее убедительный, хотя и неудачный эпизод ЗГ, вызванный физической нагрузкой, был описан Тобином и др. ., Смертельный эпизод у 13-летнего мальчика, у которого был клинический эпизод ЗГ и развились признаки ЗГ после некоторых упражнений. месяцы спустя. У него и других членов семьи была обнаружена причинная мутация RYR 1 [97]. Браун и др. . сообщили о возможном вирусном триггере [56].

Еще одно физиологическое свидетельство связанного со стрессом ЗГ было продемонстрировано изменениями pH в мышцах ЗГМ, восстанавливающихся после интенсивных упражнений [98].Симпатическая нервная система, по-видимому, участвует только вторично [99], но агонисты серотонина (5HT) могут вызывать MH-подобный синдром у восприимчивых свиней [100]. Эти агенты также могут вызывать контрактуры MHS в восприимчивых мышцах [101]. Имеет ли серотонин роль в эпизодах стресса? Его поддержка ограничена [102,103]. Недавние исследования на мышах с мутацией Y522S указывают на аномальную чувствительность к повышенным температурам окружающей среды, связанную с аномальным высвобождением кальция.Этот последний отчет, однако, следует рассматривать с некоторой осторожностью, поскольку гомозиготная мутация Y522S у мышей является эмбриональной летальностью, что отличается от фенотипа, наблюдаемого с гомозиготной мутацией R615C у свиней и небольшим количеством гомозиготных мутаций RYR1 у людей. которые явно не вызывают гибели эмбрионов. Однако более недавнее исследование сообщает, что «нокаутированная» мышь, гетерозиготная по мутации R163C RYR1 , является более репрезентативной для фенотипа человека и, таким образом, может предоставить важную модельную систему для дальнейшего изучения бодрствующего ЗГ [104].

Wappler и др. . описал 34-летнего мужчины с повторяющейся лихорадкой, утомляемостью, мышечными спазмами и болями при легких физических упражнениях и эмоциональном стрессе [105]. IVCT продемонстрировал ответ MHS и «причинную» мутацию. Другие сообщили о подобных результатах [106,107]. Возможный вывод состоит в том, что небольшая группа пациентов с ЗГ может проявлять мышечные повреждения и, возможно, более зловещие признаки стресса от физических упражнений, а также могут быть другие стрессы. Рекомендуется исключить ЗГ у пациентов, перенесших приступы теплового удара при физической нагрузке [108].Несмотря на возможную связь между тепловым ударом при физической нагрузке и ЗГ, однако, лечение дантроленом имело ограниченные результаты, поэтому этот препарат не следует регулярно использовать при лечении теплового удара.

Ресурсы

Многие учебники по анестезии, веб-сайты и статьи содержат очень подробные описания ЗГ и родственных синдромов. Однако эти источники часто не предоставляют информацию для пациентов (информацию о пациентах). Различные добровольные организации по всему миру стремятся помочь пациентам, врачам, поставщикам анестезиологов всех типов и кому-либо еще в управлении MHS ​​и держать этих людей в курсе самой последней информации о MH.

В США Ассоциация злокачественной гипертермии США (MHAUS) предоставляет информационные бюллетени, печатную информацию и информационный веб-сайт [75] для удовлетворения потребностей различных групп, заинтересованных в ЗГ. Кроме того, горячая линия предоставляет прямые консультации для поставщиков услуг по ведению эпизодов ЗГ в режиме реального времени или вопросы, связанные с конкретным пациентом, относительно их вероятности развития ЗГ и оптимального ведения эпизода. MHAUS, как и другие организации по защите интересов пациентов MH, не является коммерческой организацией, поддерживаемой добровольными взносами.Реестр MH Северной Америки поддерживает базу данных для конкретных пациентов с подробной информацией о фенотипических проявлениях, а также результатами диагностических тестов. Реестр является дочерней компанией MHAUS и расположен в Детской больнице Питтсбурга [109].

Европейская группа MH [110] координирует процедуры тестирования по всей Европе и состоит из профессионалов, исследующих MH. Поддерживаемые пациентами ассоциации МЗ существуют во Франции, Германии, Швейцарии, Японии, Великобритании и некоторых других странах.В Южной Африке вопросы, связанные с ЗГ, относятся к Ассоциации мышечной дистрофии этой страны. Эти организации сыграли решающую роль в обучении наркологов диагностике и лечению ЗГ и помогли пациентам лучше понять это заболевание.

Ссылки

• Larach MG, Localio AR, Allen GC, Denborough MA, Ellis FR, Gronert GA, Kaplan RF, Muldoon SM, Nelson TE, Ording H, et al. Клиническая шкала оценки предрасположенности к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 1994; 80: 771–779. DOI: 10.1097 / 00000542-199404000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Чамли Д., Поллок А.Н., К.М. S, Браун Р.Л. Злокачественная гипертермия в младенчестве и выявление новой мутации RYR1. Британский журнал анестезии. 2000; 84: 500–504. [PubMed] [Google Scholar]
• Ording H. Заболеваемость злокачественной гипертермией в Дании. Anesth Analg. 1985. 64: 700–704. [PubMed] [Google Scholar]
• Мауриц В., Хакл В., Винклер М., Спорн П., Стейнберайтнер К.Анестезия у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Belg. 1990; 41: 87–94. [PubMed] [Google Scholar]
• Робинсон Р.Л., Карран Дж.Л., Эллис Ф.Р., Халсолл П.Дж., Холл В.Дж., Хопкинс П.М., Айлс, Делавэр, Вест СП, Шоу, Массачусетс. Множественные взаимодействующие генные продукты могут влиять на предрасположенность к злокачественной гипертермии. Энн Хам Жене. 2000. 64: 307–320. DOI: 10.1046 / j.1469-1809.2000.6440307.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Monnier N, Krivosic-Horber R, Payen JF, Kozak-Ribbens G, Nivoche Y, Adnet P, Reyford H, Lunardi J.Наличие двух различных генетических признаков в семьях злокачественной гипертермии: значение для генетического анализа, диагностики и частота восприимчивости к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2002; 97: 1067–1074. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Bachand M, Vachon N, Boisvert M, Mayer FM, Chartrand D. Клиническая переоценка злокачественной гипертермии в Abitibi-Temiscamingue. Может Дж. Анаэст. 1997; 44: 696–701. [PubMed] [Google Scholar]
• Бритт Б.А.Злокачественная гипертермия. Кан Анаэст Соц Дж. 1985; 32: 666–678. [PubMed] [Google Scholar]
• Hopkins PM. Злокачественная гипертермия: достижения в области клинического ведения и диагностики. Br J Anaesth. 2000. 85: 118–128. DOI: 10.1093 / bja / 85.1.118. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Каран С.М., Краул Ф., Малдун С.М. Злокачественная гипертермия, замаскированная капнографическим мониторингом. Anesth Analg. 1994; 78: 590–592. DOI: 10.1213 / 00000539-199403000-00029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Nelson TE.Злокачественная гипертермия свиней: критические температуры для реакций in vivo и in vitro. Анестезиология. 1990; 73: 449–454. DOI: 10.1097 / 00000542-19

  00-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

• Schwartz L, Rockoff MA, Koka BV. Спазм жевательных мышц под наркозом: частота возникновения и последствия. Анестезиология. 1984. 61: 772–775. DOI: 10.1097 / 00000542-198412000-00025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Лаззелл В.А., Карр А.С., Лерман Дж., Берроуз Ф.А., Крейтон RE. Распространенность ригидности жевательных мышц после приема сукцинилхолина у младенцев и детей.Может Дж. Анаэст. 1994; 41: 475–479. [PubMed] [Google Scholar]
• О’Флинн Р.П., Шатак Дж. Г., Розенберг Х., Флетчер Дж. Э. Жесткость жевательных мышц и предрасположенность к злокачественной гипертермии у детей. Обновленная информация о лечении и диагностике. Анестезиология. 1994; 80: 1228–1233. DOI: 10.1097 / 00000542-199406000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Quinlivan RM, Muller CR, Davis M, Laing NG, Evans GA, Dwyer J, Dove J, Roberts AP, Sewry CA. Заболевание центрального ядра: клинические, патологические и генетические особенности.Arch Dis Child. 2003. 88: 1051–1055. DOI: 10.1136 / adc.88.12.1051. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Wu S, Ibarra MC, Malicdan MC, Murayama K, Ichihara Y, Kikuchi H, Nonaka I, Noguchi S, Hayashi YK, Nishino I. Болезнь центрального ядра возникает из-за мутаций RYR1 у более чем 90% пациентов. Головной мозг. 2006; 129: 1470–80 Epub 2006, 18 апреля. Doi: 10.1093 / brain / awl077. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Ибарра М.С., Ву С., Мураяма К., Минами Н., Итихара Й., Кикучи Х., Ногучи С., Хаяси Ю.К., Очиай Р., Нишино И.Злокачественная гипертермия в Японии: скрининг мутаций всей кодирующей области гена рианодинового рецептора типа 1 путем прямого секвенирования. Анестезиология. 2006; 104: 1146–1154. DOI: 10.1097 / 00000542-200606000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Shepherd S, Ellis F, Halsall J, Hopkins P, Robinson R. Мутации RYR1 у пациентов с заболеванием центрального ядра в Великобритании: больше, чем просто C-концевой трансмембранный регион гена RYR1. J Med Genet. 2004; 41: e33. DOI: 10.1136 / jmg.2003.014274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• McCarthy TV, Quane KA, Lynch PJ.Мутации рианодиновых рецепторов при злокачественной гипертермии и болезни центрального ядра. Hum Mutat. 2000; 15: 410–417. DOI: 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200005) 15: 5 <410 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Робинсон Р.Л., Брукс С., Браун С.Л., Эллис Ф.Р., Холсолл П.Дж., Куиннелл Р.Дж., Шоу М.А., Хопкинс П.М. Мутации RYR1, вызывающие центральное сердцевинное заболевание, связаны с более тяжелой злокачественной гипертермией в тестовых фенотипах контрактуры in vitro. Hum Mutat. 2002; 20: 88–97. DOI: 10.1002 / humu.10098. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Marchant CL, Ellis FR, Halsall PJ, Hopkins PM, Robinson RL. Мутационный анализ двух пациентов с гипокалиемическим периодическим параличом и подозрением на злокачественную гипертермию. Мышечный нерв. 2004. 30: 114–117. DOI: 10.1002 / mus.20068. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Мэтьюз К.Д., Мур С.А. Мультивирусная миопатия, заболевание центрального ядра, восприимчивость к злокачественной гипертермии и мутации RYR1: одно заболевание с множеством лиц? Arch Neurol. 2004; 61: 27–29.DOI: 10.1001 / archneur.61.1.27. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Guis S, Figarella-Branger D, Monnier N, Bendahan D, Kozak-Ribbens G, Mattei JP, Lunardi J, Cozzone PJ, Pellissier JF. Мультиминикозное заболевание в семье, подверженной злокачественной гипертермии: гистология, тесты на контрактуру in vitro и генетическая характеристика. Arch Neurol. 2004. 61: 106–113. DOI: 10.1001 / archneur.61.1.106. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Ducreux S, Zorzato F, Ferreiro A, Jungbluth H, Muntoni F, Monnier N, Muller CR, Treves S.Функциональные свойства рианодиновых рецепторов, несущих три аминокислотные замены, выявленные у пациентов, страдающих мульти-миноядерным заболеванием и заболеванием центрального ядра, выраженные в иммортализованных лимфоцитах. Биохим Дж. 2006; 395: 259–266. DOI: 10,1042 / BJ20051282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Sambuughin N, Holley H, Muldoon S, Brandom BW, de Bantel AM, Tobin JR, Nelson TE, Goldfarb LG. Скрининг всей кодирующей области рианодинового рецептора типа 1 на предмет вариантов последовательности, связанных с предрасположенностью к злокачественной гипертермии у населения Северной Америки.Анестезиология. 2005. 102: 515–521. DOI: 10.1097 / 00000542-200503000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Chelu MG, Goonasekera SA, Durham WJ, Tang W, Lueck JD, Riehl J, Pessah IN, Zhang P, Bhattacharjee MB, Dirksen RT, Hamilton SL. Злокачественная гипертермия, вызванная воздействием тепла и анестезии, у мышей с нокаутом RyR1. Фасеб Дж. 2006; 20: 329–330. [PubMed] [Google Scholar]
• Пол-Плетцер К., Ямамото Т., Бхат М.Б., Ма Дж., Икемото Н., Хименес Л.С., Моримото Х., Уильямс П.Г., Парнесс Дж. Идентификация дантролен-связывающей последовательности на рианодине скелетных мышц рецептор.J Biol Chem. 2002; 277: 34918–34923. DOI: 10.1074 / jbc.M205487200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Вита Г.М., Олкерс А., Джедлика А.Э., Джордж А.Л., Хейман-Паттерсон Т., Розенберг Н., Флетчер Дж. Э., Левитт Р.С. Жесткость жевательных мышц, связанная с мутацией глицина-1306 в аланин в гене альфа-субъединицы натриевого канала взрослых мышц. Анестезиология. 1995; 82: 1097–1103. DOI: 10.1097 / 00000542-199505000-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Monnier N., Procaccio, V., Stieglitz, P.и Lunardi, J. Восприимчивость к злокачественной гипертермии связана с мутацией α1-субъединицы человеческого дигидропиридин-чувствительного рецептора кальциевого канала L-типа, зависимого от напряжения, в скелетных мышцах. Американский журнал генетики человека. 1997; 60: 1316–11325. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Fletcher JE, Tripolitis L, Rosenberg H, Beech J. Злокачественная гипертермия: высвобождение кальция в скелетных мышцах, вызванное галотаном и кальцием. Biochem Mol Biol Int. 1993; 29: 763–772.[PubMed] [Google Scholar]
• Fletcher JE, Mayerberger S, Tripolitis L, Yudkowsky M, Rosenberg H. Жирные кислоты заметно снижают порог галотана-индуцированного высвобождения кальция из терминальных цистерн в нормальном и предрасположенном к гипертермии скелете человека и свиней. мышца. Life Sci. 1991; 49: 1651–1657. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (91)
  -O. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Виланд SJ, Флетчер JE, Розенберг H, Гонг QH. Злокачественная гипертермия: медленный ток натрия в культивируемых мышечных клетках человека.Am J Physiol. 1989; 257: C759–65. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ларах М.Г. Стандартизация теста мышечной контрактуры с кофеином и галотаном. Североамериканская группа злокачественной гипертермии. Anesth Analg. 1989; 69: 511–515. DOI: 10.1213 / 00000539-1980-00015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ларах М.Г., Ландис Дж. Р., Банн Дж. С., Диас М. Прогнозирование предрасположенности к злокачественной гипертермии у субъектов низкого риска. Эпидемиологическое исследование реакции на кофеин-галотановую контрактуру.Реестр злокачественной гипертермии в Северной Америке. Анестезиология. 1992. 76: 16–27. DOI: 10.1097 / 00000542-19

    00-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Ординг Х., Бендиксен Д. Источники изменчивости тестов на галотан и кофеин на контрактуру на предрасположенность к злокачественной гипертермии. Eur J Anaesthesiol. 1992; 9: 367–376. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ording H, Brancadoro V, Cozzolino S, Ellis FR, Glauber V, Gonano EF, Halsall PJ, Hartung E, Heffron JJ, Heytens L, Kozak-Ribbens G, Kress H, Krivosic-Horber Р., Леманн-Хорн Ф., Мортье В., Нивоче Ю., Ранклев-Тветман Э., Сигурдссон С., Снок М., Штиглиц П., Тегаззин В., Урвайлер А., Вапплер Ф.Тест на контрактуру in vitro для диагностики злокачественной гипертермии в соответствии с протоколом Европейской группы MH: результаты тестирования пациентов, переживших фульминантную MH, и неродственных субъектов с низким риском. Европейская группа злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 1997; 41: 955–966. [PubMed] [Google Scholar]
  • Islander G, Ranklev Twetman E. Результаты тестов на контрактуру in vitro для диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии у монозиготных близнецов. Acta Anaesthesiol Scand. 1997. 41: 731–735.[PubMed] [Google Scholar]
  • Bendahan D, Guis S, Monnier N, Kozak-Ribbens G, Lunardi J, Ghattas B., Mattei JP, Cozzone PJ. Сравнительный анализ тестов на контрактуру in vitro с рианодином и комбинацией рианодина с галотаном или кофеином: сравнительное исследование при злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 2004. 48: 1019–1027. DOI: 10.1111 / j.0001-5172.2004.00461.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Rueffert H, Olthoff D, Deutrich C, Meinecke CD, Froster UG.Скрининг мутаций в гене рианодинового рецептора 1 (RYR1) у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии, которые показывают определенные результаты IVCT: идентификация трех новых мутаций. Acta Anaesthesiol Scand. 2002; 46: 692–698. DOI: 10.1034 / j.1399-6576.2002.460610.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • McCarthy TV, Healy JM, Heffron JJ, Lehane M, Deufel T, Lehmann-Horn F, Farrall M, Johnson K. Локализация локуса восприимчивости к злокачественной гипертермии на хромосоме человека 19q12- 13.2. Природа. 1990; 343: 562–564. DOI: 10.1038 / 343562a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Робинсон Р., Карпентер Д., Шоу М.А., Халсалл Дж., Хопкинс П. Мутации в RYR1 при злокачественной гипертермии и болезни центрального ядра. Hum Mutat. 2006; 27: 977–989. DOI: 10.1002 / humu.20356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Мельцер В., Дитце Б. Злокачественная гипертермия и сочетание возбуждения и сокращения. Acta Physiol Scand. 2001; 171: 367–378. DOI: 10.1046 / j.1365-201x.2001.00840.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Вайнзоф М., Мунис В.П., Цанаклис А.М., Сильва Х.С., Рустиччи М.С.Встречается ли мутация A3333G в гене CACNL1A3, обнаруженная при злокачественной гипертермии, при заболевании центрального ядра? Genet Test. 2000. 4: 383–386. DOI: 10.1089 / 1000750065135. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Венер М., Рюфферт Х., Кениг Ф., Олтофф Д. Функциональная характеристика мутаций RyR1, связанных со злокачественной гипертермией, в экзоне 44 с использованием модели мышечной трубки человека. Нервно-мышечное расстройство. 2004. 14: 429–437. DOI: 10.1016 / j.nmd.2004.03.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лифенко А.Д., Дюкре С., Ван Й., Сюй Л., Зорзато Ф., Феррейро А., Мейснер Г., Тревес С., Дирксен Р. Т..Две делеции центральной сердцевинной болезни (CCD) в C-концевой области RYR1 изменяют сцепление мышечного возбуждения-сокращения (EC) с помощью различных механизмов. Hum Mutat. 2007. 28: 61–68. DOI: 10.1002 / humu.20409. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sambuughin N, McWilliams S, de Bantel A, Sivakumar K, Nelson TE. Делеция одной аминокислоты в гене RYR1, связанная с предрасположенностью к злокачественной гипертермии и необычным фенотипом сокращения. Am J Hum Genet. 2001; 69: 204–208. DOI: 10,1086 / 321270.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Росси Д., Де Смет П., Лифенко А., Галли Л., Лоренцини С., Фрэнси Д., Петриоли Ф., Оррико А., Анджелини С., Тегаззин В., Дирксен Р. , Соррентино В. Укорочение гена RYR1, связанное с поражением центрального ядра в волокнах скелетных мышц. J Med Genet. 2007; 44: e67. DOI: 10.1136 / jmg.2006.043794. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Kossugue PM, Paim JF, Navarro MM, Silva HC, Pavanello RC, Gurgel-Giannetti J, Zatz M, Vainzof M.Заболевание центрального ядра, вызванное рецессивными мутациями в гене RYR1: встречается ли оно чаще, чем описано? Мышечный нерв. 2007 [PubMed] [Google Scholar]
  • Деуфель Т., Судбрак Р., Файст Й., Рубсам Б., Дю Шен И., Шафер К.Л., Роуэр Н., Гримм Т., Леманн-Хорн Ф., Хартунг Э. Дж. И др. Несоответствие в родословной злокачественной гипертермии между фенотипами в тесте контрактуры in vitro и гаплотипами для области MHS1 на хромосоме 19q12-13.2, включая переход C1840T в гене RYR1. Am J Hum Genet. 1995; 56: 1334–1342.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Fagerlund TH, Ording H, Bendixen D, Islander G, Ranklev Twetman E, Berg K. Несоответствие между восприимчивостью к злокачественной гипертермии и мутацией C1840T RYR1 в двух скандинавских семьях MH, демонстрирующих эту мутацию . Clin Genet. 1997. 52: 416–421. [PubMed] [Google Scholar]
  • Фортунато Дж., Карсана А., Тинто Н., Бранкадоро В., Канфора Дж., Сальваторе Ф. Случай несоответствия между генотипом и фенотипом в семье злокачественной гипертермии.Eur J Hum Genet. 1999; 7: 415–420. DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5200314. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • MacLennan DH. Несоответствие фенотипа и генотипа при злокачественной гипертермии. Curr Opin Neurol. 1995; 8: 397–401. DOI: 10.1097 / 00019052-199510000-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Поллок А.Н., Лэнгтон Э., Каучман К., Стоуэлл К.М., Уоддингтон М. Подозрение на злокачественные реакции гипертермии в Новой Зеландии. Анаэст Интенсивная терапия. 2002; 30: 453–461. [PubMed] [Google Scholar]
  • Робинсон Р., Хопкинс П., Карсана А., Гилли Х., Халсолл Дж., Хейтенс Л., Айлендер Дж., Джуркат-Ротт К., Мюллер К., Шоу М.А.Несколько взаимодействующих генов влияют на фенотип злокачественной гипертермии. Hum Genet. 2003; 112: 217–218. [PubMed] [Google Scholar]
  • Робинсон Р.Л., Анетседер М.Дж., Бранкадоро В., ван Брукховен С., Карсана А., Цензье К., Фортунато Г., Жирар Т., Хейтенс Л., Хопкинс П.М., Юркат-Ротт К., Клингер В., Козак- Риббенс Г., Кривошич Р., Монье Н., Нивош И., Олтофф Д., Рюфферт Х., Соррентино В., Тегаззин В., Мюллер С. Р.. Последние достижения в диагностике предрасположенности к злокачественной гипертермии: насколько мы можем быть уверены в генетическом тестировании? Eur J Hum Genet.2003. 11: 342–348. DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5200964. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Браун Р.Л., Поллок А.Н., Каучман К.Г., Ходжес М., Ваака Р., Линч П., Маккарти ТВ, Стоуэлл К.М. Новая мутация рецептора рианодина и корреляция генотип-фенотип в родословной Новой Зеландии маори большой злокачественной гипертермии. Молекулярная генетика человека. 2000; 9: 1515–1524. DOI: 10,1093 / hmg / 9.10.1515. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Urwyler A, Deufel T, McCarthy T., West S. Руководство по молекулярно-генетическому выявлению предрасположенности к злокачественной гипертермии.Br J Anaesth. 2001. 86: 283–287. DOI: 10.1093 / bja / 86.2.283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Жирар Т., Тревес С., Воронков Э., Зигемунд М., Урвайлер А. Молекулярно-генетическое тестирование восприимчивости к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2004; 100: 1076–1080. DOI: 10.1097 / 00000542-200405000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Girard T, Cavagna D, Padovan E, Spagnoli G, Urwyler A, Zorzato F, Treves S. B-лимфоциты пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, имеют повышенную чувствительность к рианодину скелетных мышц активаторы рецепторов.J Biol Chem. 2001; 276: 48077–48082. [PubMed] [Google Scholar]
  • Sei Y, Brandom BW, Bina S, Hosoi E, Gallagher KL, Wyre HW, Pudimat PA, Holman SJ, Venzon DJ, Daly JW, Muldoon S. Пациенты со злокачественной гипертермией демонстрируют измененный кальций механизм контроля в B-лимфоцитах. Анестезиология. 2002; 97: 1052–1058. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тильген Н., Зорзато Ф., Халлигер-Келлер Б., Мунтони Ф., Сьюри С., Палмуччи Л. М., Шнайдер С., Хаузер Э., Леманн-Хорн Ф., Мюллер С. Р., Тревес С.Идентификация четырех новых мутаций в C-концевом домене, охватывающем мембрану рианодинового рецептора 1: ассоциация с центральным центральным заболеванием и изменение гомеостаза кальция. Hum Mol Genet. 2001; 10: 2879–2887. DOI: 10,1093 / hmg / 10,25,2879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Treves S, Larini F, Menegazzi P, Steinberg TH, Koval M, Vilsen B., Andersen JP, Zorzato F. Изменение внутриклеточных транзиентов Ca2 + в клетках COS-7, трансфицированных кДНК кодирующий рианодиновый рецептор скелетных мышц, несущий мутацию, связанную со злокачественной гипертермией.Biochem J. 1994; 301 (Pt 3): 661–665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Querfurth HW, Haughey NJ, Greenway SC, Yacono PW, Golan DE, Geiger JD. Экспрессия рианодиновых рецепторов в клетках эмбриональной почки человека (HEK293). Biochem J. 1998; 334 (Pt 1): 79–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Neuhaus J, Olthoff D. Повышенная чувствительность к 4-хлор-м-крезолу и кофеину в первичных мышечных трубках у лиц, подверженных злокачественной гипертермии, несущих мутация рианодинового рецептора 1 Thr2206Met (C6617T).Clin Genet. 2002. 62: 135–146. DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2002.620206.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Olthoff D. Высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума облегчается в мышечных трубках человека, происходящих от носителей мутаций рианодинового рецептора типа 1 Ile2182Phe и Gly2375Ala. Genet Test. 2003. 7: 203–211. DOI: 10.1089 / 1003322537214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Meinecke CD, Olthoff D. Мутация Ile2453Thr в гене 1 рианодинового рецептора связана с облегчением высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума 4-хлор- м-крезол в мышечных трубках человека.Клеточный кальций. 2003. 34: 163–168. DOI: 10.1016 / S0143-4160 (03) 00072-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Yang T, Ta TA, Pessah IN, Allen PD. Функциональные дефекты в шести мутациях изоформы-1 рианодинового рецептора (RyR1), связанные со злокачественной гипертермией, и их влияние на сопряжение возбуждения и сокращения скелета. J Biol Chem. 2003. 278: 25722–25730. DOI: 10.1074 / jbc.M302165200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Grynkiewicz G, Poenie M, Tsien RY. Новое поколение индикаторов Ca2 + со значительно улучшенными флуоресцентными свойствами.J Biol Chem. 1985; 260: 3440–3450. [PubMed] [Google Scholar]
  • Richter M, Schleithoff L, Deufel T., Lehmann-Horn F, Herrmann-Frank A. Функциональная характеристика отдельной мутации рианодинового рецептора в мышцах человека, восприимчивых к злокачественной гипертермии. J Biol Chem. 1997; 272: 5256–5260. DOI: 10.1074 / jbc.272.8.5256. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Клинглер В., Баур С., Джорджифф М., Леманн-Хорн Ф., Мельцер В. Обнаружение высвобождения протонов из культивируемых мышечных трубок человека для определения предрасположенности к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 2002; 97: 1059–1066. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Anetseder M, Hager M, Muller CR, Roewer N. Диагностика предрасположенности к злокачественной гипертермии с помощью метаболического теста. Ланцет. 2002; 359: 1579–1580. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (02) 08506-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Strawn JR, Keck PEJ, Caroff SN. Нейролептический злокачественный синдром. Am J Psychiatry. 2007; (в печати) [PubMed] [Google Scholar]
  • Rosenberg H, Grant M.Восходящий тонико-клонический синдром, вторичный по отношению к интратекальному Omnipaque. Дж. Клин Анест. 2004. 16: 299–300. DOI: 10.1016 / j.jclinane.2004.03.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • mhaus www.mhaus.org
  • Ларах М.Г., Розенберг Х., Гронерт Г.А., Аллен Г.К. Гиперкалиемическая остановка сердца во время анестезии у младенцев и детей с оккультными миопатиями. Клиническая педиатрия. 1997; 36: 9–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Натан А., Ганеш А., Годинез Р.И., Николсон С.К., Грили В.Дж. Гиперкалиемическая остановка сердца после искусственного кровообращения у ребенка с неожиданной мышечной дистрофией Дюшенна.Anesth Analg. 2005; 100: 672–4, оглавление. DOI: 10.1213 / 01.ANE.0000146533.21771.2F. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • McKenney KA, Holman SJ. Отсроченный послеоперационный рабдомиолиз у пациента, у которого впоследствии диагностировали предрасположенность к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2002; 96: 764–765. DOI: 10.1097 / 00000542-200203000-00038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Fierobe L, Nivoche Y, Mantz J, Elalaoui Y, Veber B, Desmonts JM. Периоперационный тяжелый рабдомиолиз, выявляющий предрасположенность к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 1998. 88: 263–265. DOI: 10.1097 / 00000542-199801000-00035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Lehmann-Horn F, Iaizzo PA. Связаны ли миотонии и периодические параличи со склонностью к злокачественной гипертермии? Br J Anaesth. 1990; 65: 692–697. DOI: 10.1093 / bja / 65.5.692. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Burns AP, Hopkins PM, Hall G, Pusey CD. Рабдомиолиз и острая почечная недостаточность при неожиданной злокачественной гиперпирексии. Q J Med. 1993. 86: 431–434. [PubMed] [Google Scholar]
  • Halsted CH.Подводные камни генетического тестирования. Медицинский журнал Новой Англии. 1996; 334: 1192–1194. DOI: 10.1056 / NEJM199605023341811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Juengst ET. Генетическое тестирование и моральная динамика семейной жизни. Общественное понимание науки. Общественное понимание науки. 1999; 8: 193–207. DOI: 10,1088 / 0963-6625 / 8/3/304. [CrossRef] [Google Scholar]
  • Burke W, Pinsky LE, Press NA. Классификация генетических тестов для определения их этических, правовых и социальных последствий.Am J Med Genet. 2001; 106: 233–240. DOI: 10.1002 / ajmg.10011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Фишер Н.Л. Культурное и этническое разнообразие — Руководство для специалистов в области генетики. 1996.
  • Гровер С. Психологические аспекты информированного согласия: диссонансные процессы в генетическом тестировании. Дж. Жене Коунс. 2003; 12: 389–403. DOI: 10,1023 / А: 1025826019335. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Скин Л., Смоллвуд Р. Информированное согласие: уроки Австралии. Bmj. 2002; 324: 39–41.DOI: 10.1136 / bmj.324.7328.39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Harper PS. Страхование и генетическое тестирование. Ланцет. 1993; 341: 224–227. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (93)

  -Z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Light DW. Практика и этика медицинского страхования с рейтингом риска. Джама. 1992; 267: 2503–2508. DOI: 10.1001 / jama.267.18.2503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Джейкобс Л.А., Дитрик Дж. Человек, семья и генетическое тестирование. J Prof Nurs.1999; 15: 313–324. DOI: 10.1016 / S8755-7223 (99) 80057-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Кесслер С., Кесслер Х., Уорд П. Психологические аспекты генетического консультирования. III. Управление чувством вины и стыда. Am J Med Genet. 1984. 17: 673–697. DOI: 10.1002 / ajmg.1320170320. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Marteau TM, Croyle RT. Новая генетика. Психологические реакции на генетическое тестирование. Bmj. 1998. 316: 693–696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Manning BM, Quane KA, Ording H, Urwyler A, Tegazzin V, Lehane M, O’Halloran J, Hartung E, Giblin LM, Lynch PJ, Vaughan P, Censier K, Bendixen D, Comi G, Heytens L, Monsieurs K, Fagerlund T, Wolz W, Heffron JJ, Muller CR, McCarthy TV.Выявление новых мутаций в гене рианодинового рецептора (RYR1) при злокачественной гипертермии: корреляция генотип-фенотип. Am J Hum Genet. 1998. 62: 599–609. DOI: 10,1086 / 301748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Серфас К.Д., Бозе Д., Патель Л., Врогеманн К., Филлипс М.С., МакЛеннан Д.Х., Гринберг С.Р. Сравнение сегрегации мутации RYR1 C1840T с сегрегацией результатов теста на кофеин / галотановую контрактуру на предрасположенность к злокачественной гипертермии в большом семействе меннонитов из Манитобы.Анестезиология. 1996. 84: 322–329. DOI: 10.1097 / 00000542-199602000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Денборо, Массачусетс. Тепловой удар и злокачественная гиперпирексия. Med J Aust. 1982; 1: 204–205. [PubMed] [Google Scholar]
  • Gronert GA. Дантролен у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии (ЗГ) с повышенной физической нагрузкой. Анестезиология. 2000; 93: 905. DOI: 10.1097 / 00000542-200009000-00053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гронерт Г.А., Томпсон Р.Л., Онофрио Б.М.Злокачественная гипертермия человека: эпизоды бодрствования и коррекция дантроленом. Anesth Analg. 1980; 59: 377–378. DOI: 10.1213 / 00000539-198005000-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Тобин Дж. Р., Джейсон Д. Р., Чалла В. Р., Нельсон Т. Э., Самбугин Н. Злокачественная гипертермия и явный тепловой удар. Джама. 2001. 286: 168–169. DOI: 10.1001 / jama.286.2.168. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Эллис Ф. Р., Грин Дж. Х., Кэмпбелл ИТ. Мышечная активность, pH и злокачественная гипертермия. Br J Anaesth. 1991; 66: 535–537.DOI: 10.1093 / bja / 66.5.535. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Хаггендал Дж., Йонссон Л., Карлстен Дж. Роль симпатической активности в инициировании злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 1990; 34: 677–682. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лошер В., Витте У., Фредоу Г., Гантер М., Бикхардт К. Фармакодинамические эффекты лигандов серотониновых (5-HT) рецепторов у свиней: стимуляция рецепторов 5-HT2 вызывает злокачественную гипертермию. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1990; 341: 483–493.DOI: 10.1007 / BF00171727. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wappler F, Roewer N, Kochling A, Scholz J, Loscher W., Steinfath M. Влияние агониста рецептора серотонина 2 DOI на образцы скелетных мышц от пациентов, восприимчивых к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 1996; 84: 1280–1287. DOI: 10.1097 / 00000542-199606000-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Исбистер Г.К., Уайт И.М. Токсичность серотонина и злокачественная гипертермия: роль рецепторов 5-HT2. Br J Anaesth.2002; 88: 603; ответ автора 603–4. [PubMed] [Google Scholar]
  • Wappler F, Fiege M, Schulte am Esch J. Патофизиологическая роль серотониновой системы при злокачественной гипертермии. Br J Anaesth. 2001. 87: 794–798. DOI: 10.1093 / bja / 87.5.794. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Янг Т., Риль Дж., Эстев Э., Маттей К.И., Гот С., Аллен П.Д., Песса И.Н., Лопес Дж. Фармакологическая и функциональная характеристика злокачественной гипертермии у мышей с нокаутом R163C RyR1. Анестезиология. 2006; 105: 1164–1175.DOI: 10.1097 / 00000542-200612000-00016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wappler F, Fiege M, Antz M, Schulte am Esch J. Гемодинамические и метаболические изменения в ответ на постепенные упражнения у пациента, подверженного злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2000. 92: 268–272. DOI: 10.1097 / 00000542-200001000-00042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Дэвис М., Браун Р., Диксон А., Хортон Х., Джеймс Д., Лэйнг Н., Марстон Р., Норгейт М., Перлман Д., Поллок Н., Стоуэлл К. Злокачественная гипертермия, связанная с физическими упражнениями -индуцированный рабдомиолиз или врожденные аномалии и новая мутация RYR1 в родословных Новой Зеландии и Австралии.Br J Anaesth. 2002. 88: 508–515. DOI: 10.1093 / bja / 88.4.508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wappler F, Fiege M, Steinfath M, Agarwal K, Scholz J, Singh S, Matschke J, Schulte Am Esch J. Доказательства предрасположенности к злокачественной гипертермии у пациентов с физическими упражнениями рабдомиолиз. Анестезиология. 2001; 94: 95–100. DOI: 10.1097 / 00000542-200101000-00019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Гроган Х., Хопкинс П.М. Тепловой удар: значение для интенсивной терапии и анестезии.Br J Anaesth. 2002. 88: 700–707. DOI: 10,1093 / bja / 88.5.700. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • mhreg www.mhreg.org
  • emhg http://www.emhg.org/

  Злокачественная гипертермия

  Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 21.

  , ¹ , ¹ , ¹ , ¹ и ¹

  Генри Розенберг

  ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Сент-Барнабас, Ливингстон, NJ 07039, USA

  Mark Davis

  ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Saint Barnabas, Ливингстон, NJ 07039, США

  Danielle James

  ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Saint Медицинский центр Варнавы, Ливингстон, штат Нью-Джерси, 07039, США

  Нил Поллок

  ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Сент-Варнава, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

  Кэтрин Стоуэлл

  ¹ Департамент медицины Образование и клинические исследования, Медицинский центр Святого Варнавы, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

  ¹ Департамент медицинского образования по клиническим исследованиям, Медицинский центр Святого Варнавы, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

  Автор, ответственный за переписку.

  Поступило 20 марта 2007 г .; Принято 24 апреля 2007 г.

  Copyright © 2007 Rosenberg et al; лицензиат BioMed Central Ltd.

  Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

  Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

  Abstract

  Злокачественная гипертермия (ЗГ) — это фармакогенетическое заболевание скелетных мышц, которое проявляется как гиперметаболический ответ на сильнодействующие летучие анестезирующие газы, такие как галотан, севофлуран, десфлуран и деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин, а у людей в редких случаях вызывает такие стрессы. как энергичные упражнения и тепло.Частота реакций ЗГ колеблется от 1: 5 000 до 1: 50 000–100 000 анестезий. Однако распространенность генетических аномалий может достигать одного из 3000 человек. ЗГ поражает людей, некоторые породы свиней, собак, лошадей и, возможно, других животных. Классические признаки ЗГ включают выраженную гипертермию, тахикардию, тахипноэ, повышенную продукцию углекислого газа, повышенное потребление кислорода, ацидоз, ригидность мышц и рабдомиолиз, все связанные с гиперметаболическим ответом.При отсутствии лечения синдром может быть фатальным. Раннее распознавание признаков ЗГ, в частности повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, дает клинические диагностические ключи. У людей синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, а у свиней — по аутосомно-рецессивному типу. Патофизиологические изменения ЗГ связаны с неконтролируемым повышением уровня миоплазматического кальция, который активирует биохимические процессы, связанные с активацией мышц. Из-за истощения АТФ нарушается целостность мышечной мембраны, что приводит к гиперкалиемии и рабдомиолизу.В большинстве случаев синдром вызван дефектом рецептора рианодина. Было идентифицировано более 90 мутаций в гене RYR-1 , расположенном на хромосоме 19q13.1, и по крайней мере 25 являются причинными для ЗГ. Диагностическое тестирование основано на оценке реакции контрактуры in vitro мышцы, подвергшейся биопсии, на галотан, кофеин и другие препараты. Выявление генетических изменений привело к введению, пока что на ограниченной основе, генетического тестирования на предрасположенность к ЗГ. По мере повышения чувствительности генетического тестирования молекулярная генетика будет использоваться для более частого выявления лиц, подвергающихся риску.Дантролен натрия является специфическим антагонистом патофизиологических изменений ЗГ и должен быть доступен везде, где применяется общая анестезия. Благодаря значительному прогрессу в понимании клинических проявлений и патофизиологии синдрома смертность от ЗГ снизилась с 80% тридцать лет назад до менее 5%.

  Название и синонимы заболевания

  Злокачественная гипертермия

  Злокачественная гиперпирексия

  Определение

  Злокачественная гипертермия (ЗГ) представляет собой гиперметаболический ответ на сильнодействующие ингаляционные агенты (такие как галотан, севофлуран и, редко, сукцинорилхолин, сукцинорилхолин, сукколарилхолин) у людей — к стрессам, таким как энергичные упражнения и жара.Большинство пациентов с заболеванием центрального ядра (CCD), наследственной миопатией, характеризующейся мышечной слабостью, восприимчивы к ЗГ. Болезнь нескольких миникорсов (MmCD) также предрасполагает к эпизодам ЗГ.

  Поскольку почти все пациенты, восприимчивые к ЗГ, не имеют фенотипических изменений без анестезии, невозможно диагностировать восприимчивость без воздействия «триггерных» анестетиков или специальных диагностических тестов. Ключевые диагностические признаки включают необъяснимое повышение углекислого газа с истекшим сроком годности, ригидность мышц и рабдомиолиз, гипертермию, ацидоз и гиперкалиемию.

  Диагностические критерии

  Диагноз ЗГ основывается на клинических проявлениях или лабораторных исследованиях (см. Раздел о методах диагностики).

  Основными диагностическими признаками ЗГ являются необъяснимое повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха (ETCO ₂ ), ригидность мышц, тахикардия, ацидоз, гипертермия и гиперкалиемия. Вариабельность порядка и времени появления симптомов часто затрудняет постановку клинического диагноза.

  Клиническая шкала оценки была разработана Larach et al. [1] для помощи в клинической диагностике.Элементы шкалы приведены в таблице. Каждому из проявлений синдрома дается дифференцированный вес. Однако шкале не хватает чувствительности, поскольку не все тесты можно проводить в отдельном эпизоде.

  Таблица 1

  Критерии, используемые в клинической шкале оценки злокачественной гипертермии

  Клинический результат	Проявление
  Дыхательный ацидоз ; PaCO 2 > 60 мм рт.25
  Жесткость мышц	Общая жесткость; тяжелая ригидность жевательных мышц
  Разрушение мышц	Концентрация креатинкиназы в сыворотке> 20 000 единиц / л; моча цвета колы; избыток миоглобина в моче или сыворотке; плазма [K +]> 6 мэкв / л
  Повышение температуры	Быстро повышающаяся температура; T> 38,8 ° C
  Прочее	Быстрое изменение знаков MH дантроленом.Повышенная концентрация креатинкиназы в сыворотке крови в состоянии покоя.
  Семейный анамнез	Соответствует аутосомно-доминантному наследованию

  Ценность шкалы оценок в основном заключается в выявлении субъектов с наиболее убедительными эпизодами ЗГ для последующей оценки чувствительности и специфичности диагностических тестов. Шкала клинической оценки полезна при оценке клинических эпизодов в тех случаях, когда субъект имеет 6 баллов (почти наверняка MH), но более низкие баллы не должны учитываться для фактического диагноза.

  Эпидемиология

  Частота эпизодов ЗГ во время анестезии составляет от 1: 5 000 до 1: 50 000–100 000 анестезии. Даже если криз ЗГ может развиться при первом воздействии анестезии с теми агентами, которые, как известно, вызывают эпизод ЗГ, в среднем пациентам требуется три анестезии перед срабатыванием. Реакции развиваются чаще у мужчин, чем у женщин (2: 1). Затронуты все этнические группы во всех частях мира. Самый высокий уровень заболеваемости наблюдается у молодых людей, средний возраст всех реакций составляет 18 лет.3 года. Установлено, что на детей до 15 лет приходится 52,1% всех реакций. Хотя реакция описана у новорожденных, самая ранняя реакция, подтвержденная тестированием, — это шестимесячный возраст [2]. Самому старшему — 78 лет.

  Генетически ЗГ является аутосомно-доминантным заболеванием; предполагаемая распространенность генетических аномалий может достигать одного из 3000 человек (от 1: 3000 до 1: 8 500).

  Множество факторов может быть задействовано в запуске ЗГ — возраст, тип анестетика, температура окружающей среды, одновременно принимаемые смягчающие препараты и степень стресса [3].Мауриц и др. . [4] обнаружили заболеваемость 1: 37 500 у пациентов, прошедших диагностическое тестирование, что было аналогично заболеваемости, оцененной Robinson et al . (1: 30,000) [5], хотя сообщалось о широкой вариабельности. В недавнем отчете было высказано предположение, что признак восприимчивости к ЗГ (MHS) может присутствовать у 1: 2 000–3 000 французского населения [6]. Bachand и его коллеги изучили частоту ЗГ в Квебеке, Канада, где многим семьям была сделана биопсия [7]. Они проследили родословные пациентов до первоначальных иммигрантов из Франции и обнаружили, что частота восприимчивости к ЗГ равняется 0.2% в этой провинции. Однако это были только пять расширенных семей.

  Кризисы MH развиваются не только у людей, но и у других видов, особенно у свиней, которые являются ценным источником для исследований. Также описаны реакции у лошадей, собак и других животных [8].

  Клиническое описание

  ЗГ может возникнуть в любое время во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде. Самыми ранними признаками являются тахикардия, повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, несмотря на усиление минутной вентиляции, сопровождающееся ригидностью мышц, особенно после введения сукцинилхолина.Повышение температуры тела — серьезный, но часто поздний признак ЗГ. Тем не менее, у всех пациентов, подвергающихся общей анестезии, следует контролировать внутреннюю температуру в течение более 20 минут, поскольку повышение температуры может быть важным подтверждающим признаком.

  Другие признаки включают ацидоз, тахипноэ и гиперкалиемию. Развитие синдрома может быть быстрым и драматичным, особенно если оно вызвано сукцинилхолином, или более медленным и проявляться не раньше, чем через несколько часов после анестезии.

  Все ингаляционные анестетики, кроме закиси азота, вызывают ЗГ. Миорелаксант сукцинилхолин также является триггером ЗГ. Никакие другие анестетики, в том числе пропофол и кетамин, не вызывают триггеров. Также не действуют катехоламины, недеполяризующие миорелаксанты, конгенеры катехолов, наперстянка или аналогичные агенты [9].

  Хотя ETCO ₂ является чувствительным ранним признаком ЗГ, в последние годы при снижении использования сукцинилхолина, а не резком повышении концентрации CO 2, часто отмечается более постепенное повышение.Действительно, увеличивая минутную вентиляцию, можно замаскировать это повышение [10].

  Гипертермия, когда она возникает, характеризуется повышением внутренней температуры со скоростью 1-2 ° C каждые пять минут. Может возникнуть тяжелая гипертермия (внутренняя температура выше 44 ° C), которая приведет к заметному увеличению потребления кислорода, продукции углекислого газа, обширной дисфункции жизненно важных органов и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС) [11].

  Неконтролируемый гиперметаболизм приводит к клеточной гипоксии, которая проявляется прогрессирующим и ухудшающимся метаболическим ацидозом.При отсутствии лечения продолжающаяся гибель миоцитов и рабдомиолиз приводят к опасной для жизни гиперкалиемии; миоглобинурия может привести к острой почечной недостаточности. Дополнительные опасные для жизни осложнения включают ДВС-синдром, застойную сердечную недостаточность, ишемию кишечника и синдром компартмента конечностей, вторичный по отношению к сильному отеку мышц, и почечную недостаточность из-за рабдомиолиза. Действительно, когда температура тела превышает примерно 41 ° C, ДВС-синдром является обычной причиной смерти.

  Сукцинилхолин-индуцированная ригидность жевательных мышц

  Сукцинилхолин-индуцированная ригидность жевательных мышц (MMR) возникает у 1 из 100 детей с анестезией, вызванной галотаном и получавшей сукцинилхолин [12].Заболеваемость, вероятно, такая же после индукции севофлураном, но намного меньше после индукции тиопенталом [13]. Клиническая частота ЗГ, определяемая по изменениям газов артериальной крови, составляет около 15% после MMR. Однако биопсия мышц показывает, что 50% пациентов с MMR чувствительны к ЗГ [14]. Пациенты с общей ригидностью и MMR имеют гораздо больший риск ЗГ. Каплан (личное сообщение, 1995) выдвинул гипотезу, что дети с «стальными челюстями» после приема сукцинилхолина, а не с умеренной ригидностью, подвергаются большему риску ЗГ.Он предположил, что детей с более сильной ригидностью жевательных мышц чаще направляют на биопсию, и, следовательно, высока частота положительных результатов биопсии.

  Поскольку вакцина MMR может предвещать ЗГ, рекомендуется прекратить прием анестетика после вакцины MMR. В экстренных случаях анестезию можно продолжить с помощью «не вызывающих» лекарств. После вакцинации MMR пациенты должны быть помещены в отделение интенсивной терапии и обследованы на предмет выявления признаков ЗГ. Рабдомиолиз встречается практически у всех пациентов с MMR, и следует регулярно проверять значения креатинкиназы (CK).Дантролен следует назначать, если наряду с MMR появляются другие признаки ЗГ. Для окончательного диагноза следует тщательно рассмотреть возможность биопсии мышц.

  Болезнь центрального стержня и другие миопатии

  Болезнь центрального стержня (CCD) — это редкая непрогрессирующая миопатия с аутосомно-доминантным наследованием, проявляющаяся в младенчестве и характеризующаяся гипотонией и слабостью проксимальных мышц. В нескольких семьях наблюдается аутосомно-рецессивное наследование. Гистологическое исследование пораженных мышц показывает преобладание волокон типа I, содержащих четко определенные области (ядра), лишенные активности окислительных ферментов [15].

  Важной особенностью ПЗС-матрицы является ее тесная связь с восприимчивостью к ЗГ. Пациенты с ПЗС часто подвержены ЗГ при тестировании in vitro контрактур (IVCT), но фенотипы ЗГ и ПЗС не всегда разделяются внутри семей. Пациенты с ЗГ могут иметь ядра, несмотря на то, что они клинически бессимптомны, и с некоторыми мутациями RYR1 (в частности, некоторые из мутаций в 3′-трансмембранном домене гена), специфичных для CCD. Недавнее исследование показало, что мутаций RYR1 обнаруживаются более чем у 93% (25 из 27) японских пациентов с ХЗС [16].Хотя это важно, оно может не отражать частоту мутаций RYR1 в других популяциях. Более недавнее исследование показало, что распределение и частота мутаций RYR1 заметно различались в популяции, восприимчивой к MH в Японии, по сравнению с популяциями, восприимчивыми к MH в Северной Америке и Европе [17]. Хотя мутации RYR1 являются наиболее частой идентифицированной причиной CCD, они действительно демонстрируют генетическую гетерогенность, при этом известно несколько редких локусов восприимчивости (ген ACTA1 , связанный с немалиновой миопатией, и ген MYH7 , связанный с гипертрофией). кардиомиопатия), но дальнейшие локусы еще предстоит идентифицировать [18].

  По крайней мере, 44 мутации были зарегистрированы в гене RYR1 в ассоциации с CCD (обзор в [18]). В общих чертах, одноточечные мутации RYR1 могут вызывать (a) только CCD, (b) только MH, (c) MH с переменной пенетрантностью CCD. В последнем случае вероятность мутации RYR1 , приводящей как к MH, так и к CCD, зависит от ряда факторов, включая чувствительность мутантного белка к агонистам, размер внутриклеточного пула Ca ²⁺ и уровень аномалии в канале. -стробирование (см. [19]).Все люди с мутацией должны быть восприимчивы к ЗГ, хотя они могут иметь или не иметь ПЗС. Если в семье идентифицирована мутация, специфичная для CCD, ЗГ не исключается автоматически, так как может присутствовать вторая мутация, а восприимчивость к ЗГ необходимо оценить с помощью IVCT [20]. Если функциональные исследования мутации не проводились, она бесполезна в клинической практике. Родитель с отрицательным диагнозом MH исключает восприимчивость у детей.

  Другие миопатии, которые были связаны с восприимчивостью к ЗГ, включают некоторые формы миотонии с натриевыми каналами (миотония флуктуационная), ММЦД и гипокалиемический периодический паралич [21] и миопатию мультиминикоров [22].Guis et al ., 2004 обнаружили мультиминикоры у 16 ​​из 17 пациентов с ЗГС [23]. Мультиминикоры коррелировали с двумя миссенс-мутациями RYR1 на одном и том же аллеле, что приводило к аминокислотным изменениям R2656W и T2787S [23]. Совсем недавно рецессивные мутации в RYR1 были связаны с MmCD, некоторые из которых приводят к измененному высвобождению Ca ²⁺ из внутриклеточных хранилищ, а другие нет [24]. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что может существовать подмножество мутаций RYR1 , которые приводят к как MH, так и MmCD, и подмножество, которое связано только с MmCD, аналогично ситуации с MH и CCD.Следовательно, будет важно различать мутации RYR1 и , которые приводят к MmCD, и те, которые не приводят.

  Синдром Кинга (или Кинга Денборо) — редкая миопатия, характеризующаяся дисморфической фациальностью, птозом, наклонными глазными щелями, гипертелоризмом, эпикантическими складками, низко посаженными ушами, гипоплазией скуловой кости, микрогнатией, высоким сводом неба, клинодактилией, ладонной обезьяной line, pectus excatum, крыло лопаток, поясничный лордоз и легкий грудной сколиоз. В патентах с синдромом Кинга Денборо также присутствует врожденная гипотония, небольшая задержка моторного развития, диффузная гиперэкстензия суставов и умеренная проксимальная слабость.Такие пациенты восприимчивы к ЗГ.

  Этиология

  Экспериментальные данные из различных источников, in vitro , in vivo , изолированные клетки, трансфицированные клетки и мыши, ДНК которых была изменена для экспрессии одной из причинных мутаций MH, ясно указывают на то, что признаки и симптомы MH связаны с неконтролируемым высвобождением внутриклеточного кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц (SR). У свиней, восприимчивых к ЗГ, и у мышей с «нокаутом» ускоренное высвобождение кальция могут запускать различные условия окружающей среды, такие как тепло окружающей среды, физические упражнения и стресс.Однако у людей ЗГ чаще всего возникает в результате воздействия сильнодействующих ингаляционных анестетиков +/- сукцинилхолин. Повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к активации сокращения мышц, потреблению кислорода, выработке углекислого газа, распаду АТФ и нагреванию. Нормальное связывание высвободившегося кальция неадекватно, и энергия расходуется бесполезно, пытаясь снизить уровень внутриклеточного кальция. Предположительно, снижение уровня АТФ приводит к нарушению целостности мембраны и высвобождению калия и креатинкиназы, хотя точные этапы процесса окончательно не продемонстрированы.

  Почти во всех случаях у восприимчивых к ЗГ пациенты имеют дефектный кальциевый канал, расположенный в мембране СР. Этот канал называется рианодиновым рецептором (RYR). Канал тесно связан с другими белками и структурами, такими как дигидропиридиновый кальциевый канал, который опосредует передачу изменения напряжения на рецептор RYR-1. Другие белки, связанные с рианодиновым рецептором, включают триадин и белок, связывающий FK 506. Однако мутации, связанные с восприимчивостью к ЗГ, обнаруживаются в основном в гене рецептора рианодина.До 70% семей, восприимчивых к ЗГ, несут одну из примерно 30 причинных мутаций ЗГ, с примерно 40 другими мутациями, которые еще предстоит охарактеризовать [25]. Трансфекция культивируемых мышечных клеток или мышечных трубок одной из известных причинных мутаций приводит к усиленному высвобождению внутриклеточного кальция, когда клетки подвергаются воздействию таких агентов, как галотан, кофеин и хлоркрезол. Недавно группа произвела мышь, геном которой был изменен, чтобы содержать одну из причинных мутаций. Животные и ткани, полученные от мышей, демонстрировали типичные изменения ЗГ, а повышение температуры окружающей среды приводило к типичным изменениям ЗГ [26].

  Кроме того, дантролен натрия (известный как обратный признак ЗГ), как было обнаружено, связывается со специфическим сайтом белка рианодина [27].

  Хотя мутации в рецепторе рианодина, несомненно, важны в патофизиологии ЗГ, также ясно, что не все семьи демонстрируют сцепление с этим геном. По крайней мере шесть других генетических локусов вовлечены в MH, в том числе один, который вырабатывает натриевые каналы [21,28], хотя было показано, что только один другой ген, CACNL1A3 , кодирующий основную субъединицу дигидропиродинового рецептора (DHPR), способен могут быть изменены мутацией, сцепленной с MH [29].

  Клиническая экспрессия MH также плохо изучена. Корреляция генотип-фенотип слабая как для клинической экспрессии ЗГ, так и для реакции изолированной мышцы на кофеин или галотан. Поэтому кажется очевидным, что на проявления синдрома влияют различные модуляторы. Жирные кислоты представляют собой один набор модуляторов, который был изучен в этом отношении [30,31]. Было продемонстрировано, что некоторые ненасыщенные жирные кислоты увеличивают чувствительность индуцированного галотаном высвобождения кальция in vitro .Такое увеличение жирных кислот может быть результатом распада триглицеридов в результате ферментативных нарушений.

  Кроме того, в культивируемых мышечных клетках пациентов, восприимчивых к ЗГ, наблюдается сдвиг подтипов натриевых каналов, приводящий к более длительной деполяризации мембраны и увеличению высвобождения кальция из терминальных цистерн [32]. Изменения функции натриевых каналов, вызванные мутациями натриевых каналов или действием жирных кислот, могут влиять на фенотипическое выражение ЗГ, особенно на жесткость мышц.

  Лабораторные методы диагностики

  «Золотым стандартом» диагностики ЗГ в настоящее время является тест контрактуры in vitro (IVCT), который основан на контрактуре мышечных волокон в присутствии галотана или кофеина. Были разработаны две широко используемые формы этого теста; один — Европейской группой злокачественной гипертермии (EMHG), а другой — Североамериканской группой злокачественной гипертермии, тест на контрактуру с кофеином и галотаном — CHCT (NAMHG) [33,34]. Несмотря на сходство в выполнении и интерпретации результатов этих тестов, есть существенные различия.При использовании протокола EMHG человек считается восприимчивым к ЗГ (ЗГС), если результаты теста на кофеин и галотан положительны. Нормальный диагноз ЗГ (MHN) устанавливается, когда оба теста отрицательны. Третий диагноз, двусмысленный ЗГ (MHE), устанавливается, когда только один из тестов на галотан или кофеин дает положительный результат. Используя протокол NAMHG, человеку ставится диагноз MHS, если результат теста на галотан или кофеин положительный, и MNH, когда оба теста отрицательны. Протокол EMHG может снизить вероятность ложноположительных и отрицательных результатов по сравнению с протоколом NAMHG, но в целом получаются аналогичные результаты [35].Чувствительность 99% и специфичность 94% достигаются с протоколом EMHG [36], в то время как значения 97% чувствительности и 78% специфичности сообщаются для NAMHG. На специфичность любого протокола могут влиять нервно-мышечные расстройства, не связанные с ЗГ, которые связаны с увеличением концентрации кальция в миоплазме. Однако исследования, основанные на результатах монозиготных близнецов, показывают, что IVCT имеет приемлемую воспроизводимость [37]. Третий вариант IVCT, тест на кожные волокна с кофеином, по-видимому, не используется в диагностике за пределами Японии и имеет более низкую специфичность и чувствительность, чем протоколы EMGH или NAMHG.

  IVCT дорого обходится, проводится только в специализированных центрах тестирования, требует хирургического вмешательства и может давать неоднозначные, а также ложноположительные и отрицательные результаты. Модификации протокола EMHG включают использование рианодина [38] (который избирательно связывается с каналом высвобождения кальция) или 4-хлор-м-крезола [39], но на сегодняшний день эти агенты не включены в стандартный протокол. Будущие поставки галотана могут быть ограничены. Возможным альтернативным тестирующим агентом является фторированный эфир севофлуран.Скоро начнутся испытания этого агента. В прошлом использовались другие биохимические, гематологические и физические тесты, но, без исключения, они не обладают значительной чувствительностью и специфичностью для диагностического использования.

  Анализ ДНК, однако, предлагает альтернативу IVCT, требуя только образца крови, который можно отправить в аккредитованную диагностическую лабораторию. Тестирование ДНК на ЗГ впервые было предложено в 1990 году, когда была выявлена ​​мутация в гене рианодинового рецептора ( RYR1 ), кодирующем канал высвобождения кальция из скелетных мышц [40].С тех пор около 50% MH были связаны с RYR1 с более чем 100 мутациями, связанными с MH, идентифицированными в этом гене [41].

  MH, однако, является гетерогенным генетическим заболеванием, в котором идентифицированы по крайней мере пять других локусов восприимчивости. Среди этих локусов мутации с четкой ассоциацией с MH были идентифицированы только в одном гене, CACNA1S , кодирующем альфа-субъединицу дигидропиридинового рецептора, датчика напряжения канала высвобождения кальция в скелетных мышцах [29,42,43].Ранние исследования показали, что мутации группируются в трех регионах RYR1 (обзор в [19]) в основном потому, что многие лаборатории проверяют только эти регионы на наличие мутаций у пациентов, чувствительных к ЗГ. Однако полный скрининг всех кодирующих областей RYR1 показал, что мутации происходят почти во всех областях гена [17,41].

  В то время как большинство мутаций приводят к изменению одной аминокислоты в рецепторе [44], также сообщалось о делециях или усечениях [45–47].Сообщалось также, что ряд рецессивных мутаций приводит либо к ЗГ, либо к CCD [48].

  Выявление причинных мутаций предполагает широкое использование ДНК-тестирования на ЗГ, однако этому мешает метаболическая сложность и генетическая гетерогенность заболевания. Более того, несоответствие между MHS, диагностированным с помощью IVCT, и наличием причинных мутаций было показано в отдельных семьях [49–55]. В большинстве случаев несоответствие генотипа фенотипу, когда ЗГС был диагностирован с помощью IVCT, вероятно, связано с наличием отдельной мутации либо в RYR1 , либо в отдельном локусе [6,56].Однако нельзя исключить ложноположительные результаты IVCT, и, вероятно, они объясняют небольшую долю таких несоответствий. Можно ожидать ложноположительных результатов, поскольку IVCT не является 100% специфичным и может быть связано с несвязанным миопатическим заболеванием. До тех пор, пока не будет известно более глубокое понимание патофизиологии этих других состояний и их связи с фенотипом ЗГ, этих пациентов нужно будет лечить как ЗГ. Некоторые испытательные лаборатории также сообщили о несоответствии у пациентов с причинной мутацией, но которым был поставлен диагноз ЗГН с помощью IVCT [55].Поскольку причинные мутации ясно показывают измененное высвобождение кальция из внутриклеточных запасов, эти редкие случаи несоответствия, вероятно, связаны с ложноотрицательным диагнозом в IVCT. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что тестирование ДНК всегда должно использоваться в отобранных, генетически охарактеризованных семьях, а также в рамках руководящих принципов тестирования ДНК, определенных EMHG [57] или NAMHG [58]. Используя как IVCT, так и генетическую диагностику, вероятно, будет выявлена ​​более высокая доля истинно положительных результатов, чем просто полагаясь на тот или иной тест.

  Руководящие принципы, установленные EMHG, требуют тестирования контрактуры до генетического тестирования в семье. Как только причинная мутация обнаруживается у члена семьи, другие могут быть проверены на восприимчивость путем поиска этой мутации в ДНК. Предполагается, что прогностическая ценность генетического теста составляет ~ 50% на основании корреляции между диагнозом MHS, поставленным IVCT, и наличием причинной мутации [58]. Используя те же критерии, 62% пациентов с MHS в одной семье (36/58) были диагностированы с помощью генетического тестирования [56].Другое исследование показало, что прогностическая ценность генетического тестирования составляет ~ 80% в 10 семьях [55]. Чувствительность ДНК-теста явно варьируется в пределах популяций, но, вероятно, будет увеличиваться по мере выявления большего количества мутаций, особенно в тех семьях, где наблюдается значительный уровень несоответствия.

  Таким образом, из-за неоднородности заболевания, а также разногласий в семьях, отрицательный результат ДНК не может быть использован для исключения восприимчивости к ЗГ. Кроме того, только те мутации, которые были биохимически охарактеризованы как влияющие на высвобождение кальция из SR, могут быть использованы для проверки чувствительности к ЗГ.Было показано, что примерно 28 мутаций в пределах RYR1 вызывают изменение высвобождения кальция из внутриклеточных запасов. Ряд функциональных тестов был успешно использован для оценки роли мутаций RYR1 в высвобождении кальция. Они включают использование лимфобластоидных клеточных линий, полученных от людей с MHS [59-61]. Клетки COS-7 или HEK293, трансфицированные кДНК кролика RYR1 , несущие точечные мутации, введенные сайт-направленным мутагенезом [19,62,63], миотрубки, полученные из ткани мышечной биопсии [44,64-66], и диспедические миотрубки 1B5, трансдуцированные с диким типом и мутантной кДНК RYR1 [67].Высвобождение кальция можно контролировать и количественно определять с помощью кальций-специфических индикаторов, таких как флуо-4 и фура-2 [68], [ ³ H] анализов связывания рианодина [67,69] и, косвенно, по высвобождению белка [70]. Системы, использующие диспедические миотрубки 1B5, более физиологичны, поскольку они конститутивно экспрессируют все компоненты скелетных мышц, за исключением RYR1 [67]. Они также содержат большие и более эффективно заполненные запасы кальция, чем клетки COS-7 или HEK 293, что обеспечивает более чувствительную меру высвобождения и перезагрузки кальция.На сегодняшний день показано, что все функционально охарактеризованные мутации вызывают изменения в потоке кальция через канал высвобождения кальция рианодинового рецептора. Утверждалось, что лимфобластоидные клетки и мышечные трубки, полученные от пациентов с ЗГ, не могут быть использованы для однозначной демонстрации измененной физиологической функции, поскольку фенотип может быть связан не только с мутациями в RYR1 , но и с другими генами, кодирующими белковые компоненты кальция SR. канал выпуска. Тем не менее, эти системы оказались полезными для демонстрации аномального высвобождения кальция, связанного с мутациями RYR1 , и в равной степени можно утверждать, что эти системы являются репрезентативными для генетического фона отдельных пациентов и, следовательно, предоставляют ценную информацию ex vivo .Поскольку линии лимфобластоидных клеток не экспрессируют дигидропиридиновый рецептор, их также можно эффективно использовать для функционального тестирования мутаций RYR1 , а также для устранения RYR1 как причинного фактора у лиц с ЗГ, которые не показывают связи с RYR1 .

  В настоящее время разрабатываются различные минимально инвазивные диагностические тесты. Один из них использует спектроскопию ядерного магнитного резонанса для оценки истощения АТФ во время ступенчатых упражнений in vivo .Пациенты с ЗГ имеют большее расщепление АТФ и креатинфосфата, а также повышение содержания кислоты по сравнению с контрольной группой [38]. Для этого теста требуется дорогостоящее и сложное оборудование, а также команда, хорошо разбирающаяся в интерпретации результатов измерений пиков АТФ и неорганического фосфата. Введение катетера для микродиализа в мышцу и инъекция небольшого количества кофеина вызовут усиленное высвобождение углекислого газа из мышечной ткани, что можно измерить с помощью капнографии [71].

  Дифференциальный диагноз

  Множество необычных состояний может напоминать ЗГ во время анестезии. К ним относятся сепсис, тиреоидный шторм, феохромоцитома и ятрогенный перегрев. Следовательно, высокий индекс подозрения на эти нарушения, а также возможность измерить ETCO ₂ и получить анализ газов артериальной и венозной крови важны для дифференциации ЗГ от этих заболеваний. Особенно проблематична необъяснимая гипертермия после наркоза. Поскольку анестезирующие газы обычно подавляют фебрильную реакцию, первым признаком сепсиса может быть выраженная гипертермия при выходе из наркоза.Ответ на жаропонижающие средства, а также клинические условия часто помогают отличить этот ответ от ЗГ.

  Дифференциальный диагноз необъяснимого повышенного ETCO ₂ включает гипертермию, вторичную по отношению к сепсису, или ятрогенное потепление, неисправность клапана машины, повторное дыхание, а также неисправное оборудование.

  Вне операционной может возникнуть ЗГ-подобный синдром после инъекции ионных контрастных веществ в спинномозговую жидкость, передозировки кокаином и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

  NMS — это потенциально смертельный гипертермический синдром, который возникает в результате приема внутрь лекарств, используемых для лечения психических и нервных состояний, таких как шизофрения. Заболеваемость составляет примерно 0,01–0,02% среди тех, кто лечится этими препаратами, такими как старые, а также новые нейролептики и галоперидол, седативный агент, часто используемый в отделениях интенсивной терапии для лечения возбуждения. Сообщалось также, что другие антагонисты дофамина вызывают ЗНС.

  Признаки ЗНС включают ригидность мышц, ацидоз, высокую температуру, рабдомиолиз.Считается, что патофизиология является результатом блокады дофаминовых рецепторов. Лечение включает бензодиазепины, бромокриптин и даже дантролен. По-видимому, не существует перекрестной восприимчивости к MH или наоборот . Также нет лабораторных диагностических тестов для синдрома [72].

  При интратекальном введении водорастворимого радиологического контрастного вещества с высоким содержанием ионов, обычно в результате смешивания лекарств, происходит характерное нарастание симптомов. После инъекции пациент, кажется, выздоравливает нормально, но в течение тридцати минут непроизвольные рывки начинаются в нижних конечностях и переходят в верхнюю часть тела, что в конечном итоге приводит к судорогам и гипертермии.Это результат попадания контрастного вещества в желудочки мозга и требует быстрого симптоматического лечения мышечной активности, гипертермии и ацидоза (охлаждение, недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, вентиляция и седация) [73]. Реакция признаков гипертермии, тахикардии и тахипноэ на дантролен при таких синдромах неспецифична. Другими словами, реакция на дантролен не доказывает как таковой чувствительность к MH.

  Во многих странах открыта «горячая линия» для оказания экстренной помощи при управлении МЗ.Многие из них перечислены на веб-сайте Ассоциации злокачественной гипертермии США [74].

  Гиперкалиемическая остановка сердца у пациентов с мышечной дистрофией

  Синдром, который часто путают с ЗГ, представляет собой внезапную гиперкалиемическую остановку сердца во время или вскоре после анестезии у молодых мужчин. После единичных сообщений о таких арестах Larach и его коллеги определили, что пациенты с оккультной миопатией, особенно с дистрофинопатией, такой как мышечная дистрофия Дюшенна, подвергаются риску серьезной опасной для жизни гиперкалиемии при введении сукцинилхолина [75].Совсем недавно было показано, что введение сильнодействующих летучих веществ таким пациентам может вызывать подобный синдром [76].

  Поскольку наиболее распространенная мышечная дистрофия (болезнь Дюшенна) встречается с частотой 1 на 3500 живорожденных мальчиков, а симптомы мышечной слабости могут проявляться уже в возрасте 6–8 лет, некоторые внешне здоровые дети могут действительно подвергаться риску гиперкалиемии, вызванной сукцинилхолином. Следовательно, когда у маленького ребенка или молодого взрослого возникает внезапная и явно неожиданная остановка сердца, подумайте о гиперкалиемии, задокументируйте и лечите ее стандартными способами (кальций, бикарбонат, глюкоза и инсулин и гипервентиляция).Мышечная ткань должна быть получена и сохранена для тестирования на миопатию, в частности, на дистрофинопатию.

  Как правило, у пациента с дистрофинопатией, у которой развиваются эти связанные с анестезией осложнения, также не наблюдаются классические признаки ЗГ, такие как гипетермия или выраженная мышечная ригидность. Однако у них действительно развивается рабдомиолиз. Следовательно, эта реакция не является злокачественной гипетермией как таковой , поскольку дистрофинопатии вызываются мутациями в Х-хромосоме.

  В ответ на представление более 30 таких случаев в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1992 г. было выпущено предупреждение о том, что препарат нельзя применять детям и подросткам в случае выборного лечения. Сукцинилхолин следует зарезервировать для случаев полного желудка и, возможно, чрезвычайных ситуаций, связанных с дыхательными путями.

  Рабдомиолиз

  Рабдомиолиз относится к разрушению скелетных мышц, которое связано с выведением миоглобина с мочой. Классически ЗГ проявляется гиперкарбией, тахикардией, сердечной аритмией, гипертермией, ригидностью и метаболическим ацидозом и рабдомиолизом как поздним признаком.Было опубликовано несколько сообщений об изолированном рабдомиолизе, проявляющемся сразу после анестезии или развивающемся в течение 24 часов после анестезии [77,78]. У этих пациентов были получены повышенные показатели креатинкиназы (CK) и положительный результат IVCT, что указывает на предрасположенность к ЗГ. Однако MH-подобные мышечные реакции могут представлять ложноположительный диагноз, а лежащий в основе миопатический процесс может давать положительный результат IVCT [79], поэтому должны оставаться некоторые сомнения в достоверности этого признака i.е . рабдомиолиз как проявление ЗГ. Бернс и др. . однако заявлено, что ЗГ следует рассматривать у всех пациентов с рабдомиолизом, когда степень некроза мышц превышает ожидаемую для тяжести сопутствующего расстройства [80]. Поэтому наиболее разумным диагностическим курсом является тестирование на чувствительность к ЗГ на контрактуру.

  Генетическое консультирование

  Генетическое тестирование можно определить как анализ или тест, подтверждающий наличие или отсутствие генетического заболевания; это не обязательно требует анализа ДНК, поскольку все еще существует множество явно генетических состояний, при которых ген еще не идентифицирован.В контексте MH IVCT можно рассматривать как генетический тест в такой же степени, как и анализ гена RYR1 .

  Генетическое тестирование отличается от традиционного медицинского теста тем, что результат не только может иметь потенциальные последствия для текущего здоровья этого человека, но также может иметь последствия для будущего здоровья этого человека и будущего здоровья его ближайших родственников. [81,82]. В зависимости от выполняемого теста результаты могут поставить людей в невыгодное положение с точки зрения их возможности получить доступ к медицинскому страхованию или страхованию жизни, возможностям трудоустройства, а в некоторых культурах могут даже повлиять на возможности супружества [83,84].По этой причине рекомендуется, чтобы каждый человек, имеющий доступ к любой форме генетического тестирования, и действительно каждый человек, проходящий IVCT или анализ RYR1 , был полностью проинформирован обо всех последствиях каждого потенциального результата и должен иметь возможность предоставить информированное согласие [85,86 ]. Процесс передачи этой информации и обсуждения любых вопросов, которые могут возникнуть у пациента, известен как генетическое консультирование. Это обсуждение с клиницистом или генетическим консультантом должно включать следующие моменты (Am.Soc. Гм. Gen. 1975):

  — Возможные последствия, которые результат может иметь для их способности получить страхование здоровья / жизни [87,88].

  — Возможные психологические эффекты результата. Некоторые родители чувствуют себя виноватыми за то, что они, возможно, передали чувствительность ЗГ своим детям, другие могут беспокоиться о последствиях чувствительности ЗГ и испытывать повышенный страх перед операцией, другие могут даже чувствовать себя виноватыми, если они не унаследовали ЗГ, когда их брат или у сестры [89-91].

  — Модель наследования расстройства и возможные последствия результатов теста для их детей и расширенной семьи.

  Если есть также семейная история CCD, важно, чтобы потенциальный диагноз этого состояния не был потерян в обсуждениях, касающихся ЗГ. CCD — чрезвычайно изменчивое состояние в семьях, и хотя некоторые люди могут быть затронуты только в очень легкой степени, другие члены семьи могут иметь более тяжелый фенотип [15].

  Интерпретация риска для других членов семьи

  MH — аутосомно-доминантное заболевание.Приступая к генетическому анализу в ветви известной семьи, важно сначала проверить человека, подверженного наибольшему риску.

  Родители пробанда

  В подавляющем большинстве случаев пораженный пробанд унаследовал чувствительность к ЗГ от одного из родителей. Уточнение того, какой из родителей также может быть MHS, полезно для определения того, какая часть расширенной семьи (, т. Е. . Тети и дяди) может подвергаться риску.

  Братья и сестры пробанда

  Риск для братьев и сестер зависит от генетического статуса родителей.Если родитель идентифицирован как MHS, то каждый из братьев и сестер пробанда имеет 1 из 2 или 50% шанс также быть MHS. Если оба родителя получают результат MHN на IVCT и анализе RYR1 — предполагая, что мутация de novo у пробанда — тогда братья и сестры пробанда подвергаются не большему риску, чем население в целом.

  Потомство пробанда

  Риск для потомства каждого человека с доказанным MHS также имеет 50% шанс быть MHS. Считается, что внуки пробанда подвержены 25% риску, пока генетический статус их родителей не будет выяснен.

  Примечание: человек, который является MHN, не может передать чувствительность к MH следующему поколению, однако, если у него есть затронутый родитель, его братья и сестры все еще могут подвергаться риску.

  Интерпретация риска для других членов семьи в контексте анализа RYR1

  Как обсуждалось в предыдущих разделах, идентификации причинной мутации RYR1 достаточно для диагностики чувствительности к MH. Однако из-за текущих опасений относительно несоответствия между IVCT и анализом мутаций в некоторых семьях, текущие протоколы заявляют, что отрицательный результат мутации недостаточен для идентификации человека как MHN.В случае нормального (отрицательного) результата мутации IVCT по-прежнему рекомендуется для подтверждения статуса MHN, и индивидуум и его / ее потомство по-прежнему считаются потенциально MHS, если IVCT не докажет обратное [54].

  Однако важно помнить, что в случае нормального (отрицательного) результата мутации потомство индивидуума больше не подвергается риску наследования описанной семейной мутации. Поскольку тестируемый человек не несет мутации, он не может передать ее своему потомству.Следовательно, если у человека отрицательная мутация, но положительный результат IVCT, единственным полезным тестом, доступным для потомства, является IVCT.

  Заключительное примечание об автономии клинических испытаний для MH

  Некоторые люди могут пожелать отложить IVCT или анализ RYR1 , пока они рассматривают полученную информацию и / или проводят необходимые приготовления. Другие могут решить, что они не хотят, чтобы их риск был выяснен клиническими испытаниями. Эти решения следует уважать, и эти лица должны считаться MHS, пока не будет доказано обратное.

  Затем следует проявлять осторожность при организации тестирования потомства этих людей, поскольку положительный результат в следующем поколении приведет к результату для человека, который не хотел знать (человек должен иметь мутацию гена, чтобы пройти это на).

  Ведение и лечение

  Острый криз ЗГ

  Существенными моментами в лечении острого криза ЗГ являются немедленное прекращение приема триггерных агентов, гипервентиляция, введение дантролена в двух дозах.Повторный прием 5 мг / кг ( pro re nata ) для ограничения ЗГ, охлаждение всеми доступными путями (особенно назогастральный лаваж) и стандартное лечение гиперкалиемии. Блокаторы кальция не следует применять вместе с дантроленом, поскольку при такой комбинации препаратов может возникнуть гиперкалиемия. Этапы лечения острого ЗГ следующие:

  1. Прекратить прием сильнодействующих ингаляционных препаратов и сукцинилхолина.

  2. Увеличьте минутную вентиляцию, чтобы снизить ETCO2.

  3. Обратитесь за помощью.

  4. Приготовить и ввести дантролен:

  — начальная доза 2,5 мг / кг;

  — Дантролен титровать до тахикардии и гиперкарбии;

  — Рекомендуемый верхний предел 10 мг / кг, но при необходимости можно ввести больше.

  5. Начните меры по охлаждению:

  — При гипертермии используйте растворы со льдом, , т.е. . Пакеты со льдом для паха, подмышек и шеи;

  — Промывание назогастрального раствора ледяной;

  — При необходимости более агрессивные меры;

  — Прекратить меры по охлаждению на 38.5 ° С.

  6. При необходимости лечите аритмию. Не используйте блокаторы кальциевых каналов.

  7. Обеспечьте содержание миоглобина в газах крови, электролитах, креатинкиназе, крови и моче;

  — Контрольные значения профиля коагуляции каждые 6–12 часов;

  — Лечить гиперкалиемию гипервентиляцией, при необходимости глюкозой и инсулином;

  — Как только кризис окажется под контролем, следует связаться с горячей линией МЗ для получения дальнейших указаний.

  8. Продолжайте принимать дантролен в дозе 1 мг / кг каждые 4–8 часов в течение 24–48 часов.

  9. Обеспечьте диурез 2 мл / кг / час маннитом, фуросемидом и жидкостями по мере необходимости.

  10. Оцените потребность в инвазивном мониторинге и продолжении ИВЛ.

  11. Наблюдать за пациентом в отделении интенсивной терапии не менее 36 часов.

  12. Направьте пациента и его семью в Центр тестирования MH для тестирования контрактуры или ДНК.

  Пациенты с ЗГ должны получать дантролен и находиться под тщательным наблюдением в течение 48–72 часов, поскольку (даже несмотря на лечение дантроленом) у 25% пациентов наблюдается рецидив синдрома.Следует включить тесты на диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), а также наблюдение за мочой на миоглобинурическую почечную недостаточность. ДВС-синдром чаще всего возникает, когда температура тела превышает 41 ° C.

  Профилактические меры

  Профилактические меры включают в себя тщательный анестезиологический анамнез, чтобы определить вероятность того, что пациент или член семьи пережили эпизод ЗГ. При подозрении на ЗГ членам семьи не следует давать анестетики, вызывающие анестезию, i.е . сильнодействующие летучие анестетики, такие как галотан, севофлуран, десфлуран, энфлуран, изофлуран и сукцинилхолин, и рекомендуется провести тестирование.

  Пациенты с любой формой миотонии не должны получать сукцинилхолин. Пациенты с гипокалиемическим периодическим параличом, CCD, мышечной дистрофией Дюшенна или Беккера, парамиотонией или флуктуационной миотонией не должны получать триггерные препараты.

  Всем пациентам, получающим более краткую общую анестезию, следует контролировать внутреннюю температуру.

  Молодые пациенты (примерно младше 12 лет) не должны получать сукцинилхолин для плановых процедур, чтобы избежать возможности гиперкалиемического ответа у пациента с недиагностированной мышечной дистрофией.

  Пациентов, восприимчивых к ЗГ, следует предостеречь относительно отдаленной, но возможной возможности теплового удара в средах, в которых возможно воздействие высокой температуры и влажности.

  Ведение больных ЗГ, чувствительных к анестезии

  Пациенты, о которых известно, что они восприимчивы к ЗГ, могут без проблем пройти анестезию регионарной или местной анестезией.Если требуется общая анестезия или седативный эффект, следует избегать применения сильнодействующих летучих веществ и сукцинилхолина.

  Анестезиологический аппарат должен быть подготовлен путем пропускания через аппарат 100% кислорода со скоростью 10 л / мин в течение не менее 20 минут. Вентилятор также должен быть включен в продувку аппарата путем включения вентилятора во время потока кислорода. Испарители следует отключить, осушить или удалить, если это возможно. Все внутривенные средства и недеполяризующие релаксанты безопасны в использовании.

  После того, как пациент без происшествий прошел через такую ​​анестезию, его / ее можно лечить так же, как и с любыми другими пациентами. Больше нет необходимости регулярно наблюдать за такими пациентами в постанестезиологическом отделении в течение четырех часов. Предварительная обработка дантроленом также не требуется.

  Нерешенные проблемы

  Несоответствие

  Учитывая уверенность, обеспечиваемую функциональным анализом мутаций RYR1 , проблема несоответствия между мутациями RYR1 и диагнозом MHS и MH сомнительной (MHE) остается самой большой проблемой, связанной с генетической диагностикой восприимчивость к ЗГ.Диагноз MHE является наиболее проблематичным и демонстрирует гораздо более высокий уровень несоответствия, чем MHS. Корреляция между мутациями RYR1 и IVCT больше для кофеинового (c), чем для галотанового (h) ответа [92], что позволяет предположить, что MHE (c) имеет больший диагностический потенциал. Протокол NAMHG не позволяет диагностировать MHE; поэтому вероятность несоответствия между фенотипом IVCT и генотипом RYR1 намного выше. В крупном британском исследовании, посвященном взаимосвязи между генотипом RYR1 и фенотипом IVCT, рассогласование было выявлено в семи семьях (девять человек) с пятью ложноположительными и четырьмя ложноотрицательными [20].Также наблюдались индивиды с отрицательной мутацией MHS [20,55] (недавние неопубликованные данные дают приблизительную частоту несоответствия этого типа в 2,5% у большой группы пациентов из Великобритании). Ясное свидетельство участия генов, а также RYR , было показано в родословной новозеландских маори, где MHS коррелирует с мутацией T4826I [56]; но три ветви этого семейства обладают неродственными гаплотипами хромосомы 19, без мутации T4826I у однозначных MHS индивидуумов, охватывающих три или четыре поколения.Хотя некоторая несогласованность может быть объяснена существованием других, еще не идентифицированных мутаций, также были замешаны ложноположительные тесты IVCT [93] и мутации слабой контрактуры [20]. Очевидно, что, хотя генетическая диагностика может использоваться выборочно, требуется более глубокое знание молекулярных механизмов, приводящих к восприимчивости к ЗГ, прежде чем можно будет отказаться от IVCT.

  Awake MH

  В 1966 году стрессовый синдром свиней был идентифицирован как эпизод злокачественной гипертермии в состоянии бодрствования.Такие стрессы, как драки, вызывают у этих животных быструю смерть. В 1974 году Вингард описал семью, восприимчивую к ЗГ с физическими упражнениями и вызванной эмоциональной гипертермией, с внезапной смертью, не связанной с операцией. Он считал, что ЗГ является частью стрессового синдрома человека. Впоследствии появился ряд сообщений о реакциях ЗГ у пациентов, получавших анестетики без триггера. Ни одна из этих реакций не была полностью убедительной.

  Однако Гронерт и Денборо сообщили о пациентах с эпизодами ЗГ в состоянии «бодрствования», причем последние были пациентами с тепловым ударом, вызванным физической нагрузкой, которые ответили на дантролен [94–96].Пожалуй, наиболее убедительный, хотя и неудачный эпизод ЗГ, вызванный физической нагрузкой, был описан Тобином и др. ., Смертельный эпизод у 13-летнего мальчика, у которого был клинический эпизод ЗГ и развились признаки ЗГ после некоторых упражнений. месяцы спустя. У него и других членов семьи была обнаружена причинная мутация RYR 1 [97]. Браун и др. . сообщили о возможном вирусном триггере [56].

  Еще одно физиологическое свидетельство связанного со стрессом ЗГ было продемонстрировано изменениями pH в мышцах ЗГМ, восстанавливающихся после интенсивных упражнений [98].Симпатическая нервная система, по-видимому, участвует только вторично [99], но агонисты серотонина (5HT) могут вызывать MH-подобный синдром у восприимчивых свиней [100]. Эти агенты также могут вызывать контрактуры MHS в восприимчивых мышцах [101]. Имеет ли серотонин роль в эпизодах стресса? Его поддержка ограничена [102,103]. Недавние исследования на мышах с мутацией Y522S указывают на аномальную чувствительность к повышенным температурам окружающей среды, связанную с аномальным высвобождением кальция.Этот последний отчет, однако, следует рассматривать с некоторой осторожностью, поскольку гомозиготная мутация Y522S у мышей является эмбриональной летальностью, что отличается от фенотипа, наблюдаемого с гомозиготной мутацией R615C у свиней и небольшим количеством гомозиготных мутаций RYR1 у людей. которые явно не вызывают гибели эмбрионов. Однако более недавнее исследование сообщает, что «нокаутированная» мышь, гетерозиготная по мутации R163C RYR1 , является более репрезентативной для фенотипа человека и, таким образом, может предоставить важную модельную систему для дальнейшего изучения бодрствующего ЗГ [104].

  Wappler и др. . описал 34-летнего мужчины с повторяющейся лихорадкой, утомляемостью, мышечными спазмами и болями при легких физических упражнениях и эмоциональном стрессе [105]. IVCT продемонстрировал ответ MHS и «причинную» мутацию. Другие сообщили о подобных результатах [106,107]. Возможный вывод состоит в том, что небольшая группа пациентов с ЗГ может проявлять мышечные повреждения и, возможно, более зловещие признаки стресса от физических упражнений, а также могут быть другие стрессы. Рекомендуется исключить ЗГ у пациентов, перенесших приступы теплового удара при физической нагрузке [108].Несмотря на возможную связь между тепловым ударом при физической нагрузке и ЗГ, однако, лечение дантроленом имело ограниченные результаты, поэтому этот препарат не следует регулярно использовать при лечении теплового удара.

  Ресурсы

  Многие учебники по анестезии, веб-сайты и статьи содержат очень подробные описания ЗГ и родственных синдромов. Однако эти источники часто не предоставляют информацию для пациентов (информацию о пациентах). Различные добровольные организации по всему миру стремятся помочь пациентам, врачам, поставщикам анестезиологов всех типов и кому-либо еще в управлении MHS ​​и держать этих людей в курсе самой последней информации о MH.

  В США Ассоциация злокачественной гипертермии США (MHAUS) предоставляет информационные бюллетени, печатную информацию и информационный веб-сайт [75] для удовлетворения потребностей различных групп, заинтересованных в ЗГ. Кроме того, горячая линия предоставляет прямые консультации для поставщиков услуг по ведению эпизодов ЗГ в режиме реального времени или вопросы, связанные с конкретным пациентом, относительно их вероятности развития ЗГ и оптимального ведения эпизода. MHAUS, как и другие организации по защите интересов пациентов MH, не является коммерческой организацией, поддерживаемой добровольными взносами.Реестр MH Северной Америки поддерживает базу данных для конкретных пациентов с подробной информацией о фенотипических проявлениях, а также результатами диагностических тестов. Реестр является дочерней компанией MHAUS и расположен в Детской больнице Питтсбурга [109].

  Европейская группа MH [110] координирует процедуры тестирования по всей Европе и состоит из профессионалов, исследующих MH. Поддерживаемые пациентами ассоциации МЗ существуют во Франции, Германии, Швейцарии, Японии, Великобритании и некоторых других странах.В Южной Африке вопросы, связанные с ЗГ, относятся к Ассоциации мышечной дистрофии этой страны. Эти организации сыграли решающую роль в обучении наркологов диагностике и лечению ЗГ и помогли пациентам лучше понять это заболевание.

  Ссылки

  • Larach MG, Localio AR, Allen GC, Denborough MA, Ellis FR, Gronert GA, Kaplan RF, Muldoon SM, Nelson TE, Ording H, et al. Клиническая шкала оценки предрасположенности к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 1994; 80: 771–779. DOI: 10.1097 / 00000542-199404000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Чамли Д., Поллок А.Н., К.М. S, Браун Р.Л. Злокачественная гипертермия в младенчестве и выявление новой мутации RYR1. Британский журнал анестезии. 2000; 84: 500–504. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ording H. Заболеваемость злокачественной гипертермией в Дании. Anesth Analg. 1985. 64: 700–704. [PubMed] [Google Scholar]
  • Мауриц В., Хакл В., Винклер М., Спорн П., Стейнберайтнер К.Анестезия у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Belg. 1990; 41: 87–94. [PubMed] [Google Scholar]
  • Робинсон Р.Л., Карран Дж.Л., Эллис Ф.Р., Халсолл П.Дж., Холл В.Дж., Хопкинс П.М., Айлс, Делавэр, Вест СП, Шоу, Массачусетс. Множественные взаимодействующие генные продукты могут влиять на предрасположенность к злокачественной гипертермии. Энн Хам Жене. 2000. 64: 307–320. DOI: 10.1046 / j.1469-1809.2000.6440307.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Monnier N, Krivosic-Horber R, Payen JF, Kozak-Ribbens G, Nivoche Y, Adnet P, Reyford H, Lunardi J.Наличие двух различных генетических признаков в семьях злокачественной гипертермии: значение для генетического анализа, диагностики и частота восприимчивости к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2002; 97: 1067–1074. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Bachand M, Vachon N, Boisvert M, Mayer FM, Chartrand D. Клиническая переоценка злокачественной гипертермии в Abitibi-Temiscamingue. Может Дж. Анаэст. 1997; 44: 696–701. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бритт Б.А.Злокачественная гипертермия. Кан Анаэст Соц Дж. 1985; 32: 666–678. [PubMed] [Google Scholar]
  • Hopkins PM. Злокачественная гипертермия: достижения в области клинического ведения и диагностики. Br J Anaesth. 2000. 85: 118–128. DOI: 10.1093 / bja / 85.1.118. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Каран С.М., Краул Ф., Малдун С.М. Злокачественная гипертермия, замаскированная капнографическим мониторингом. Anesth Analg. 1994; 78: 590–592. DOI: 10.1213 / 00000539-199403000-00029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Nelson TE.Злокачественная гипертермия свиней: критические температуры для реакций in vivo и in vitro. Анестезиология. 1990; 73: 449–454. DOI: 10.1097 / 00000542-19

    00-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

  • Schwartz L, Rockoff MA, Koka BV. Спазм жевательных мышц под наркозом: частота возникновения и последствия. Анестезиология. 1984. 61: 772–775. DOI: 10.1097 / 00000542-198412000-00025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Лаззелл В.А., Карр А.С., Лерман Дж., Берроуз Ф.А., Крейтон RE. Распространенность ригидности жевательных мышц после приема сукцинилхолина у младенцев и детей.Может Дж. Анаэст. 1994; 41: 475–479. [PubMed] [Google Scholar]
  • О’Флинн Р.П., Шатак Дж. Г., Розенберг Х., Флетчер Дж. Э. Жесткость жевательных мышц и предрасположенность к злокачественной гипертермии у детей. Обновленная информация о лечении и диагностике. Анестезиология. 1994; 80: 1228–1233. DOI: 10.1097 / 00000542-199406000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Quinlivan RM, Muller CR, Davis M, Laing NG, Evans GA, Dwyer J, Dove J, Roberts AP, Sewry CA. Заболевание центрального ядра: клинические, патологические и генетические особенности.Arch Dis Child. 2003. 88: 1051–1055. DOI: 10.1136 / adc.88.12.1051. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Wu S, Ibarra MC, Malicdan MC, Murayama K, Ichihara Y, Kikuchi H, Nonaka I, Noguchi S, Hayashi YK, Nishino I. Болезнь центрального ядра возникает из-за мутаций RYR1 у более чем 90% пациентов. Головной мозг. 2006; 129: 1470–80 Epub 2006, 18 апреля. Doi: 10.1093 / brain / awl077. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ибарра М.С., Ву С., Мураяма К., Минами Н., Итихара Й., Кикучи Х., Ногучи С., Хаяси Ю.К., Очиай Р., Нишино И.Злокачественная гипертермия в Японии: скрининг мутаций всей кодирующей области гена рианодинового рецептора типа 1 путем прямого секвенирования. Анестезиология. 2006; 104: 1146–1154. DOI: 10.1097 / 00000542-200606000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Shepherd S, Ellis F, Halsall J, Hopkins P, Robinson R. Мутации RYR1 у пациентов с заболеванием центрального ядра в Великобритании: больше, чем просто C-концевой трансмембранный регион гена RYR1. J Med Genet. 2004; 41: e33. DOI: 10.1136 / jmg.2003.014274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • McCarthy TV, Quane KA, Lynch PJ.Мутации рианодиновых рецепторов при злокачественной гипертермии и болезни центрального ядра. Hum Mutat. 2000; 15: 410–417. DOI: 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200005) 15: 5 <410 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Робинсон Р.Л., Брукс С., Браун С.Л., Эллис Ф.Р., Холсолл П.Дж., Куиннелл Р.Дж., Шоу М.А., Хопкинс П.М. Мутации RYR1, вызывающие центральное сердцевинное заболевание, связаны с более тяжелой злокачественной гипертермией в тестовых фенотипах контрактуры in vitro. Hum Mutat. 2002; 20: 88–97. DOI: 10.1002 / humu.10098. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Marchant CL, Ellis FR, Halsall PJ, Hopkins PM, Robinson RL. Мутационный анализ двух пациентов с гипокалиемическим периодическим параличом и подозрением на злокачественную гипертермию. Мышечный нерв. 2004. 30: 114–117. DOI: 10.1002 / mus.20068. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Мэтьюз К.Д., Мур С.А. Мультивирусная миопатия, заболевание центрального ядра, восприимчивость к злокачественной гипертермии и мутации RYR1: одно заболевание с множеством лиц? Arch Neurol. 2004; 61: 27–29.DOI: 10.1001 / archneur.61.1.27. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Guis S, Figarella-Branger D, Monnier N, Bendahan D, Kozak-Ribbens G, Mattei JP, Lunardi J, Cozzone PJ, Pellissier JF. Мультиминикозное заболевание в семье, подверженной злокачественной гипертермии: гистология, тесты на контрактуру in vitro и генетическая характеристика. Arch Neurol. 2004. 61: 106–113. DOI: 10.1001 / archneur.61.1.106. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Ducreux S, Zorzato F, Ferreiro A, Jungbluth H, Muntoni F, Monnier N, Muller CR, Treves S.Функциональные свойства рианодиновых рецепторов, несущих три аминокислотные замены, выявленные у пациентов, страдающих мульти-миноядерным заболеванием и заболеванием центрального ядра, выраженные в иммортализованных лимфоцитах. Биохим Дж. 2006; 395: 259–266. DOI: 10,1042 / BJ20051282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Sambuughin N, Holley H, Muldoon S, Brandom BW, de Bantel AM, Tobin JR, Nelson TE, Goldfarb LG. Скрининг всей кодирующей области рианодинового рецептора типа 1 на предмет вариантов последовательности, связанных с предрасположенностью к злокачественной гипертермии у населения Северной Америки.Анестезиология. 2005. 102: 515–521. DOI: 10.1097 / 00000542-200503000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Chelu MG, Goonasekera SA, Durham WJ, Tang W, Lueck JD, Riehl J, Pessah IN, Zhang P, Bhattacharjee MB, Dirksen RT, Hamilton SL. Злокачественная гипертермия, вызванная воздействием тепла и анестезии, у мышей с нокаутом RyR1. Фасеб Дж. 2006; 20: 329–330. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пол-Плетцер К., Ямамото Т., Бхат М.Б., Ма Дж., Икемото Н., Хименес Л.С., Моримото Х., Уильямс П.Г., Парнесс Дж. Идентификация дантролен-связывающей последовательности на рианодине скелетных мышц рецептор.J Biol Chem. 2002; 277: 34918–34923. DOI: 10.1074 / jbc.M205487200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Вита Г.М., Олкерс А., Джедлика А.Э., Джордж А.Л., Хейман-Паттерсон Т., Розенберг Н., Флетчер Дж. Э., Левитт Р.С. Жесткость жевательных мышц, связанная с мутацией глицина-1306 в аланин в гене альфа-субъединицы натриевого канала взрослых мышц. Анестезиология. 1995; 82: 1097–1103. DOI: 10.1097 / 00000542-199505000-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Monnier N., Procaccio, V., Stieglitz, P.и Lunardi, J. Восприимчивость к злокачественной гипертермии связана с мутацией α1-субъединицы человеческого дигидропиридин-чувствительного рецептора кальциевого канала L-типа, зависимого от напряжения, в скелетных мышцах. Американский журнал генетики человека. 1997; 60: 1316–11325. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
  • Fletcher JE, Tripolitis L, Rosenberg H, Beech J. Злокачественная гипертермия: высвобождение кальция в скелетных мышцах, вызванное галотаном и кальцием. Biochem Mol Biol Int. 1993; 29: 763–772.[PubMed] [Google Scholar]
  • Fletcher JE, Mayerberger S, Tripolitis L, Yudkowsky M, Rosenberg H. Жирные кислоты заметно снижают порог галотана-индуцированного высвобождения кальция из терминальных цистерн в нормальном и предрасположенном к гипертермии скелете человека и свиней. мышца. Life Sci. 1991; 49: 1651–1657. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (91)
    -O. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Виланд SJ, Флетчер JE, Розенберг H, Гонг QH. Злокачественная гипертермия: медленный ток натрия в культивируемых мышечных клетках человека.Am J Physiol. 1989; 257: C759–65. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ларах М.Г. Стандартизация теста мышечной контрактуры с кофеином и галотаном. Североамериканская группа злокачественной гипертермии. Anesth Analg. 1989; 69: 511–515. DOI: 10.1213 / 00000539-1980-00015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ларах М.Г., Ландис Дж. Р., Банн Дж. С., Диас М. Прогнозирование предрасположенности к злокачественной гипертермии у субъектов низкого риска. Эпидемиологическое исследование реакции на кофеин-галотановую контрактуру.Реестр злокачественной гипертермии в Северной Америке. Анестезиология. 1992. 76: 16–27. DOI: 10.1097 / 00000542-19

      00-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    • Ординг Х., Бендиксен Д. Источники изменчивости тестов на галотан и кофеин на контрактуру на предрасположенность к злокачественной гипертермии. Eur J Anaesthesiol. 1992; 9: 367–376. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ording H, Brancadoro V, Cozzolino S, Ellis FR, Glauber V, Gonano EF, Halsall PJ, Hartung E, Heffron JJ, Heytens L, Kozak-Ribbens G, Kress H, Krivosic-Horber Р., Леманн-Хорн Ф., Мортье В., Нивоче Ю., Ранклев-Тветман Э., Сигурдссон С., Снок М., Штиглиц П., Тегаззин В., Урвайлер А., Вапплер Ф.Тест на контрактуру in vitro для диагностики злокачественной гипертермии в соответствии с протоколом Европейской группы MH: результаты тестирования пациентов, переживших фульминантную MH, и неродственных субъектов с низким риском. Европейская группа злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 1997; 41: 955–966. [PubMed] [Google Scholar]
    • Islander G, Ranklev Twetman E. Результаты тестов на контрактуру in vitro для диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии у монозиготных близнецов. Acta Anaesthesiol Scand. 1997. 41: 731–735.[PubMed] [Google Scholar]
    • Bendahan D, Guis S, Monnier N, Kozak-Ribbens G, Lunardi J, Ghattas B., Mattei JP, Cozzone PJ. Сравнительный анализ тестов на контрактуру in vitro с рианодином и комбинацией рианодина с галотаном или кофеином: сравнительное исследование при злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 2004. 48: 1019–1027. DOI: 10.1111 / j.0001-5172.2004.00461.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Rueffert H, Olthoff D, Deutrich C, Meinecke CD, Froster UG.Скрининг мутаций в гене рианодинового рецептора 1 (RYR1) у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии, которые показывают определенные результаты IVCT: идентификация трех новых мутаций. Acta Anaesthesiol Scand. 2002; 46: 692–698. DOI: 10.1034 / j.1399-6576.2002.460610.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • McCarthy TV, Healy JM, Heffron JJ, Lehane M, Deufel T, Lehmann-Horn F, Farrall M, Johnson K. Локализация локуса восприимчивости к злокачественной гипертермии на хромосоме человека 19q12- 13.2. Природа. 1990; 343: 562–564. DOI: 10.1038 / 343562a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Робинсон Р., Карпентер Д., Шоу М.А., Халсалл Дж., Хопкинс П. Мутации в RYR1 при злокачественной гипертермии и болезни центрального ядра. Hum Mutat. 2006; 27: 977–989. DOI: 10.1002 / humu.20356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Мельцер В., Дитце Б. Злокачественная гипертермия и сочетание возбуждения и сокращения. Acta Physiol Scand. 2001; 171: 367–378. DOI: 10.1046 / j.1365-201x.2001.00840.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Вайнзоф М., Мунис В.П., Цанаклис А.М., Сильва Х.С., Рустиччи М.С.Встречается ли мутация A3333G в гене CACNL1A3, обнаруженная при злокачественной гипертермии, при заболевании центрального ядра? Genet Test. 2000. 4: 383–386. DOI: 10.1089 / 1000750065135. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Венер М., Рюфферт Х., Кениг Ф., Олтофф Д. Функциональная характеристика мутаций RyR1, связанных со злокачественной гипертермией, в экзоне 44 с использованием модели мышечной трубки человека. Нервно-мышечное расстройство. 2004. 14: 429–437. DOI: 10.1016 / j.nmd.2004.03.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Лифенко А.Д., Дюкре С., Ван Й., Сюй Л., Зорзато Ф., Феррейро А., Мейснер Г., Тревес С., Дирксен Р. Т..Две делеции центральной сердцевинной болезни (CCD) в C-концевой области RYR1 изменяют сцепление мышечного возбуждения-сокращения (EC) с помощью различных механизмов. Hum Mutat. 2007. 28: 61–68. DOI: 10.1002 / humu.20409. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Sambuughin N, McWilliams S, de Bantel A, Sivakumar K, Nelson TE. Делеция одной аминокислоты в гене RYR1, связанная с предрасположенностью к злокачественной гипертермии и необычным фенотипом сокращения. Am J Hum Genet. 2001; 69: 204–208. DOI: 10,1086 / 321270.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Росси Д., Де Смет П., Лифенко А., Галли Л., Лоренцини С., Фрэнси Д., Петриоли Ф., Оррико А., Анджелини С., Тегаззин В., Дирксен Р. , Соррентино В. Укорочение гена RYR1, связанное с поражением центрального ядра в волокнах скелетных мышц. J Med Genet. 2007; 44: e67. DOI: 10.1136 / jmg.2006.043794. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Kossugue PM, Paim JF, Navarro MM, Silva HC, Pavanello RC, Gurgel-Giannetti J, Zatz M, Vainzof M.Заболевание центрального ядра, вызванное рецессивными мутациями в гене RYR1: встречается ли оно чаще, чем описано? Мышечный нерв. 2007 [PubMed] [Google Scholar]
    • Деуфель Т., Судбрак Р., Файст Й., Рубсам Б., Дю Шен И., Шафер К.Л., Роуэр Н., Гримм Т., Леманн-Хорн Ф., Хартунг Э. Дж. И др. Несоответствие в родословной злокачественной гипертермии между фенотипами в тесте контрактуры in vitro и гаплотипами для области MHS1 на хромосоме 19q12-13.2, включая переход C1840T в гене RYR1. Am J Hum Genet. 1995; 56: 1334–1342.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Fagerlund TH, Ording H, Bendixen D, Islander G, Ranklev Twetman E, Berg K. Несоответствие между восприимчивостью к злокачественной гипертермии и мутацией C1840T RYR1 в двух скандинавских семьях MH, демонстрирующих эту мутацию . Clin Genet. 1997. 52: 416–421. [PubMed] [Google Scholar]
    • Фортунато Дж., Карсана А., Тинто Н., Бранкадоро В., Канфора Дж., Сальваторе Ф. Случай несоответствия между генотипом и фенотипом в семье злокачественной гипертермии.Eur J Hum Genet. 1999; 7: 415–420. DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5200314. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • MacLennan DH. Несоответствие фенотипа и генотипа при злокачественной гипертермии. Curr Opin Neurol. 1995; 8: 397–401. DOI: 10.1097 / 00019052-199510000-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Поллок А.Н., Лэнгтон Э., Каучман К., Стоуэлл К.М., Уоддингтон М. Подозрение на злокачественные реакции гипертермии в Новой Зеландии. Анаэст Интенсивная терапия. 2002; 30: 453–461. [PubMed] [Google Scholar]
    • Робинсон Р., Хопкинс П., Карсана А., Гилли Х., Халсолл Дж., Хейтенс Л., Айлендер Дж., Джуркат-Ротт К., Мюллер К., Шоу М.А.Несколько взаимодействующих генов влияют на фенотип злокачественной гипертермии. Hum Genet. 2003; 112: 217–218. [PubMed] [Google Scholar]
    • Робинсон Р.Л., Анетседер М.Дж., Бранкадоро В., ван Брукховен С., Карсана А., Цензье К., Фортунато Г., Жирар Т., Хейтенс Л., Хопкинс П.М., Юркат-Ротт К., Клингер В., Козак- Риббенс Г., Кривошич Р., Монье Н., Нивош И., Олтофф Д., Рюфферт Х., Соррентино В., Тегаззин В., Мюллер С. Р.. Последние достижения в диагностике предрасположенности к злокачественной гипертермии: насколько мы можем быть уверены в генетическом тестировании? Eur J Hum Genet.2003. 11: 342–348. DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5200964. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Браун Р.Л., Поллок А.Н., Каучман К.Г., Ходжес М., Ваака Р., Линч П., Маккарти ТВ, Стоуэлл К.М. Новая мутация рецептора рианодина и корреляция генотип-фенотип в родословной Новой Зеландии маори большой злокачественной гипертермии. Молекулярная генетика человека. 2000; 9: 1515–1524. DOI: 10,1093 / hmg / 9.10.1515. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Urwyler A, Deufel T, McCarthy T., West S. Руководство по молекулярно-генетическому выявлению предрасположенности к злокачественной гипертермии.Br J Anaesth. 2001. 86: 283–287. DOI: 10.1093 / bja / 86.2.283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Жирар Т., Тревес С., Воронков Э., Зигемунд М., Урвайлер А. Молекулярно-генетическое тестирование восприимчивости к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2004; 100: 1076–1080. DOI: 10.1097 / 00000542-200405000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Girard T, Cavagna D, Padovan E, Spagnoli G, Urwyler A, Zorzato F, Treves S. B-лимфоциты пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, имеют повышенную чувствительность к рианодину скелетных мышц активаторы рецепторов.J Biol Chem. 2001; 276: 48077–48082. [PubMed] [Google Scholar]
    • Sei Y, Brandom BW, Bina S, Hosoi E, Gallagher KL, Wyre HW, Pudimat PA, Holman SJ, Venzon DJ, Daly JW, Muldoon S. Пациенты со злокачественной гипертермией демонстрируют измененный кальций механизм контроля в B-лимфоцитах. Анестезиология. 2002; 97: 1052–1058. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Тильген Н., Зорзато Ф., Халлигер-Келлер Б., Мунтони Ф., Сьюри С., Палмуччи Л. М., Шнайдер С., Хаузер Э., Леманн-Хорн Ф., Мюллер С. Р., Тревес С.Идентификация четырех новых мутаций в C-концевом домене, охватывающем мембрану рианодинового рецептора 1: ассоциация с центральным центральным заболеванием и изменение гомеостаза кальция. Hum Mol Genet. 2001; 10: 2879–2887. DOI: 10,1093 / hmg / 10,25,2879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Treves S, Larini F, Menegazzi P, Steinberg TH, Koval M, Vilsen B., Andersen JP, Zorzato F. Изменение внутриклеточных транзиентов Ca2 + в клетках COS-7, трансфицированных кДНК кодирующий рианодиновый рецептор скелетных мышц, несущий мутацию, связанную со злокачественной гипертермией.Biochem J. 1994; 301 (Pt 3): 661–665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Querfurth HW, Haughey NJ, Greenway SC, Yacono PW, Golan DE, Geiger JD. Экспрессия рианодиновых рецепторов в клетках эмбриональной почки человека (HEK293). Biochem J. 1998; 334 (Pt 1): 79–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Neuhaus J, Olthoff D. Повышенная чувствительность к 4-хлор-м-крезолу и кофеину в первичных мышечных трубках у лиц, подверженных злокачественной гипертермии, несущих мутация рианодинового рецептора 1 Thr2206Met (C6617T).Clin Genet. 2002. 62: 135–146. DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2002.620206.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Olthoff D. Высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума облегчается в мышечных трубках человека, происходящих от носителей мутаций рианодинового рецептора типа 1 Ile2182Phe и Gly2375Ala. Genet Test. 2003. 7: 203–211. DOI: 10.1089 / 1003322537214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Meinecke CD, Olthoff D. Мутация Ile2453Thr в гене 1 рианодинового рецептора связана с облегчением высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума 4-хлор- м-крезол в мышечных трубках человека.Клеточный кальций. 2003. 34: 163–168. DOI: 10.1016 / S0143-4160 (03) 00072-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Yang T, Ta TA, Pessah IN, Allen PD. Функциональные дефекты в шести мутациях изоформы-1 рианодинового рецептора (RyR1), связанные со злокачественной гипертермией, и их влияние на сопряжение возбуждения и сокращения скелета. J Biol Chem. 2003. 278: 25722–25730. DOI: 10.1074 / jbc.M302165200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Grynkiewicz G, Poenie M, Tsien RY. Новое поколение индикаторов Ca2 + со значительно улучшенными флуоресцентными свойствами.J Biol Chem. 1985; 260: 3440–3450. [PubMed] [Google Scholar]
    • Richter M, Schleithoff L, Deufel T., Lehmann-Horn F, Herrmann-Frank A. Функциональная характеристика отдельной мутации рианодинового рецептора в мышцах человека, восприимчивых к злокачественной гипертермии. J Biol Chem. 1997; 272: 5256–5260. DOI: 10.1074 / jbc.272.8.5256. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Клинглер В., Баур С., Джорджифф М., Леманн-Хорн Ф., Мельцер В. Обнаружение высвобождения протонов из культивируемых мышечных трубок человека для определения предрасположенности к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 2002; 97: 1059–1066. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Anetseder M, Hager M, Muller CR, Roewer N. Диагностика предрасположенности к злокачественной гипертермии с помощью метаболического теста. Ланцет. 2002; 359: 1579–1580. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (02) 08506-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Strawn JR, Keck PEJ, Caroff SN. Нейролептический злокачественный синдром. Am J Psychiatry. 2007; (в печати) [PubMed] [Google Scholar]
    • Rosenberg H, Grant M.Восходящий тонико-клонический синдром, вторичный по отношению к интратекальному Omnipaque. Дж. Клин Анест. 2004. 16: 299–300. DOI: 10.1016 / j.jclinane.2004.03.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • mhaus www.mhaus.org
    • Ларах М.Г., Розенберг Х., Гронерт Г.А., Аллен Г.К. Гиперкалиемическая остановка сердца во время анестезии у младенцев и детей с оккультными миопатиями. Клиническая педиатрия. 1997; 36: 9–16. [PubMed] [Google Scholar]
    • Натан А., Ганеш А., Годинез Р.И., Николсон С.К., Грили В.Дж. Гиперкалиемическая остановка сердца после искусственного кровообращения у ребенка с неожиданной мышечной дистрофией Дюшенна.Anesth Analg. 2005; 100: 672–4, оглавление. DOI: 10.1213 / 01.ANE.0000146533.21771.2F. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • McKenney KA, Holman SJ. Отсроченный послеоперационный рабдомиолиз у пациента, у которого впоследствии диагностировали предрасположенность к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2002; 96: 764–765. DOI: 10.1097 / 00000542-200203000-00038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Fierobe L, Nivoche Y, Mantz J, Elalaoui Y, Veber B, Desmonts JM. Периоперационный тяжелый рабдомиолиз, выявляющий предрасположенность к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 1998. 88: 263–265. DOI: 10.1097 / 00000542-199801000-00035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Lehmann-Horn F, Iaizzo PA. Связаны ли миотонии и периодические параличи со склонностью к злокачественной гипертермии? Br J Anaesth. 1990; 65: 692–697. DOI: 10.1093 / bja / 65.5.692. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Burns AP, Hopkins PM, Hall G, Pusey CD. Рабдомиолиз и острая почечная недостаточность при неожиданной злокачественной гиперпирексии. Q J Med. 1993. 86: 431–434. [PubMed] [Google Scholar]
    • Halsted CH.Подводные камни генетического тестирования. Медицинский журнал Новой Англии. 1996; 334: 1192–1194. DOI: 10.1056 / NEJM199605023341811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Juengst ET. Генетическое тестирование и моральная динамика семейной жизни. Общественное понимание науки. Общественное понимание науки. 1999; 8: 193–207. DOI: 10,1088 / 0963-6625 / 8/3/304. [CrossRef] [Google Scholar]
    • Burke W, Pinsky LE, Press NA. Классификация генетических тестов для определения их этических, правовых и социальных последствий.Am J Med Genet. 2001; 106: 233–240. DOI: 10.1002 / ajmg.10011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Фишер Н.Л. Культурное и этническое разнообразие — Руководство для специалистов в области генетики. 1996.
    • Гровер С. Психологические аспекты информированного согласия: диссонансные процессы в генетическом тестировании. Дж. Жене Коунс. 2003; 12: 389–403. DOI: 10,1023 / А: 1025826019335. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Скин Л., Смоллвуд Р. Информированное согласие: уроки Австралии. Bmj. 2002; 324: 39–41.DOI: 10.1136 / bmj.324.7328.39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Harper PS. Страхование и генетическое тестирование. Ланцет. 1993; 341: 224–227. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (93)

    -Z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    • Light DW. Практика и этика медицинского страхования с рейтингом риска. Джама. 1992; 267: 2503–2508. DOI: 10.1001 / jama.267.18.2503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Джейкобс Л.А., Дитрик Дж. Человек, семья и генетическое тестирование. J Prof Nurs.1999; 15: 313–324. DOI: 10.1016 / S8755-7223 (99) 80057-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Кесслер С., Кесслер Х., Уорд П. Психологические аспекты генетического консультирования. III. Управление чувством вины и стыда. Am J Med Genet. 1984. 17: 673–697. DOI: 10.1002 / ajmg.1320170320. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Marteau TM, Croyle RT. Новая генетика. Психологические реакции на генетическое тестирование. Bmj. 1998. 316: 693–696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Manning BM, Quane KA, Ording H, Urwyler A, Tegazzin V, Lehane M, O’Halloran J, Hartung E, Giblin LM, Lynch PJ, Vaughan P, Censier K, Bendixen D, Comi G, Heytens L, Monsieurs K, Fagerlund T, Wolz W, Heffron JJ, Muller CR, McCarthy TV.Выявление новых мутаций в гене рианодинового рецептора (RYR1) при злокачественной гипертермии: корреляция генотип-фенотип. Am J Hum Genet. 1998. 62: 599–609. DOI: 10,1086 / 301748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Серфас К.Д., Бозе Д., Патель Л., Врогеманн К., Филлипс М.С., МакЛеннан Д.Х., Гринберг С.Р. Сравнение сегрегации мутации RYR1 C1840T с сегрегацией результатов теста на кофеин / галотановую контрактуру на предрасположенность к злокачественной гипертермии в большом семействе меннонитов из Манитобы.Анестезиология. 1996. 84: 322–329. DOI: 10.1097 / 00000542-199602000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Денборо, Массачусетс. Тепловой удар и злокачественная гиперпирексия. Med J Aust. 1982; 1: 204–205. [PubMed] [Google Scholar]
    • Gronert GA. Дантролен у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии (ЗГ) с повышенной физической нагрузкой. Анестезиология. 2000; 93: 905. DOI: 10.1097 / 00000542-200009000-00053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Гронерт Г.А., Томпсон Р.Л., Онофрио Б.М.Злокачественная гипертермия человека: эпизоды бодрствования и коррекция дантроленом. Anesth Analg. 1980; 59: 377–378. DOI: 10.1213 / 00000539-198005000-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Тобин Дж. Р., Джейсон Д. Р., Чалла В. Р., Нельсон Т. Э., Самбугин Н. Злокачественная гипертермия и явный тепловой удар. Джама. 2001. 286: 168–169. DOI: 10.1001 / jama.286.2.168. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Эллис Ф. Р., Грин Дж. Х., Кэмпбелл ИТ. Мышечная активность, pH и злокачественная гипертермия. Br J Anaesth. 1991; 66: 535–537.DOI: 10.1093 / bja / 66.5.535. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Хаггендал Дж., Йонссон Л., Карлстен Дж. Роль симпатической активности в инициировании злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 1990; 34: 677–682. [PubMed] [Google Scholar]
    • Лошер В., Витте У., Фредоу Г., Гантер М., Бикхардт К. Фармакодинамические эффекты лигандов серотониновых (5-HT) рецепторов у свиней: стимуляция рецепторов 5-HT2 вызывает злокачественную гипертермию. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1990; 341: 483–493.DOI: 10.1007 / BF00171727. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Wappler F, Roewer N, Kochling A, Scholz J, Loscher W., Steinfath M. Влияние агониста рецептора серотонина 2 DOI на образцы скелетных мышц от пациентов, восприимчивых к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 1996; 84: 1280–1287. DOI: 10.1097 / 00000542-199606000-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Исбистер Г.К., Уайт И.М. Токсичность серотонина и злокачественная гипертермия: роль рецепторов 5-HT2. Br J Anaesth.2002; 88: 603; ответ автора 603–4. [PubMed] [Google Scholar]
    • Wappler F, Fiege M, Schulte am Esch J. Патофизиологическая роль серотониновой системы при злокачественной гипертермии. Br J Anaesth. 2001. 87: 794–798. DOI: 10.1093 / bja / 87.5.794. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Янг Т., Риль Дж., Эстев Э., Маттей К.И., Гот С., Аллен П.Д., Песса И.Н., Лопес Дж. Фармакологическая и функциональная характеристика злокачественной гипертермии у мышей с нокаутом R163C RyR1. Анестезиология. 2006; 105: 1164–1175.DOI: 10.1097 / 00000542-200612000-00016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Wappler F, Fiege M, Antz M, Schulte am Esch J. Гемодинамические и метаболические изменения в ответ на постепенные упражнения у пациента, подверженного злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2000. 92: 268–272. DOI: 10.1097 / 00000542-200001000-00042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Дэвис М., Браун Р., Диксон А., Хортон Х., Джеймс Д., Лэйнг Н., Марстон Р., Норгейт М., Перлман Д., Поллок Н., Стоуэлл К. Злокачественная гипертермия, связанная с физическими упражнениями -индуцированный рабдомиолиз или врожденные аномалии и новая мутация RYR1 в родословных Новой Зеландии и Австралии.Br J Anaesth. 2002. 88: 508–515. DOI: 10.1093 / bja / 88.4.508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Wappler F, Fiege M, Steinfath M, Agarwal K, Scholz J, Singh S, Matschke J, Schulte Am Esch J. Доказательства предрасположенности к злокачественной гипертермии у пациентов с физическими упражнениями рабдомиолиз. Анестезиология. 2001; 94: 95–100. DOI: 10.1097 / 00000542-200101000-00019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Гроган Х., Хопкинс П.М. Тепловой удар: значение для интенсивной терапии и анестезии.Br J Anaesth. 2002. 88: 700–707. DOI: 10,1093 / bja / 88.5.700. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • mhreg www.mhreg.org
    • emhg http://www.emhg.org/

    Злокачественная гипертермия

    Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 21.

    , ¹ , ¹ , ¹ , ¹ и ¹

    Генри Розенберг

    ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Сент-Барнабас, Ливингстон, NJ 07039, USA

    Mark Davis

    ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Saint Barnabas, Ливингстон, NJ 07039, США

    Danielle James

    ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Saint Медицинский центр Варнавы, Ливингстон, штат Нью-Джерси, 07039, США

    Нил Поллок

    ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Сент-Варнава, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

    Кэтрин Стоуэлл

    ¹ Департамент медицины Образование и клинические исследования, Медицинский центр Святого Варнавы, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

    ¹ Департамент медицинского образования по клиническим исследованиям, Медицинский центр Святого Варнавы, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

    Автор, ответственный за переписку.

    Поступило 20 марта 2007 г .; Принято 24 апреля 2007 г.

    Copyright © 2007 Rosenberg et al; лицензиат BioMed Central Ltd.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

    Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

    Abstract

    Злокачественная гипертермия (ЗГ) — это фармакогенетическое заболевание скелетных мышц, которое проявляется как гиперметаболический ответ на сильнодействующие летучие анестезирующие газы, такие как галотан, севофлуран, десфлуран и деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин, а у людей в редких случаях вызывает такие стрессы. как энергичные упражнения и тепло.Частота реакций ЗГ колеблется от 1: 5 000 до 1: 50 000–100 000 анестезий. Однако распространенность генетических аномалий может достигать одного из 3000 человек. ЗГ поражает людей, некоторые породы свиней, собак, лошадей и, возможно, других животных. Классические признаки ЗГ включают выраженную гипертермию, тахикардию, тахипноэ, повышенную продукцию углекислого газа, повышенное потребление кислорода, ацидоз, ригидность мышц и рабдомиолиз, все связанные с гиперметаболическим ответом.При отсутствии лечения синдром может быть фатальным. Раннее распознавание признаков ЗГ, в частности повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, дает клинические диагностические ключи. У людей синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, а у свиней — по аутосомно-рецессивному типу. Патофизиологические изменения ЗГ связаны с неконтролируемым повышением уровня миоплазматического кальция, который активирует биохимические процессы, связанные с активацией мышц. Из-за истощения АТФ нарушается целостность мышечной мембраны, что приводит к гиперкалиемии и рабдомиолизу.В большинстве случаев синдром вызван дефектом рецептора рианодина. Было идентифицировано более 90 мутаций в гене RYR-1 , расположенном на хромосоме 19q13.1, и по крайней мере 25 являются причинными для ЗГ. Диагностическое тестирование основано на оценке реакции контрактуры in vitro мышцы, подвергшейся биопсии, на галотан, кофеин и другие препараты. Выявление генетических изменений привело к введению, пока что на ограниченной основе, генетического тестирования на предрасположенность к ЗГ. По мере повышения чувствительности генетического тестирования молекулярная генетика будет использоваться для более частого выявления лиц, подвергающихся риску.Дантролен натрия является специфическим антагонистом патофизиологических изменений ЗГ и должен быть доступен везде, где применяется общая анестезия. Благодаря значительному прогрессу в понимании клинических проявлений и патофизиологии синдрома смертность от ЗГ снизилась с 80% тридцать лет назад до менее 5%.

    Название и синонимы заболевания

    Злокачественная гипертермия

    Злокачественная гиперпирексия

    Определение

    Злокачественная гипертермия (ЗГ) представляет собой гиперметаболический ответ на сильнодействующие ингаляционные агенты (такие как галотан, севофлуран и, редко, сукцинорилхолин, сукцинорилхолин, сукколарилхолин) у людей — к стрессам, таким как энергичные упражнения и жара.Большинство пациентов с заболеванием центрального ядра (CCD), наследственной миопатией, характеризующейся мышечной слабостью, восприимчивы к ЗГ. Болезнь нескольких миникорсов (MmCD) также предрасполагает к эпизодам ЗГ.

    Поскольку почти все пациенты, восприимчивые к ЗГ, не имеют фенотипических изменений без анестезии, невозможно диагностировать восприимчивость без воздействия «триггерных» анестетиков или специальных диагностических тестов. Ключевые диагностические признаки включают необъяснимое повышение углекислого газа с истекшим сроком годности, ригидность мышц и рабдомиолиз, гипертермию, ацидоз и гиперкалиемию.

    Диагностические критерии

    Диагноз ЗГ основывается на клинических проявлениях или лабораторных исследованиях (см. Раздел о методах диагностики).

    Основными диагностическими признаками ЗГ являются необъяснимое повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха (ETCO ₂ ), ригидность мышц, тахикардия, ацидоз, гипертермия и гиперкалиемия. Вариабельность порядка и времени появления симптомов часто затрудняет постановку клинического диагноза.

    Клиническая шкала оценки была разработана Larach et al. [1] для помощи в клинической диагностике.Элементы шкалы приведены в таблице. Каждому из проявлений синдрома дается дифференцированный вес. Однако шкале не хватает чувствительности, поскольку не все тесты можно проводить в отдельном эпизоде.

    Таблица 1

    Критерии, используемые в клинической шкале оценки злокачественной гипертермии

    Клинический результат	Проявление
    Дыхательный ацидоз ; PaCO 2 > 60 мм рт.25
    Жесткость мышц	Общая жесткость; тяжелая ригидность жевательных мышц
    Разрушение мышц	Концентрация креатинкиназы в сыворотке> 20 000 единиц / л; моча цвета колы; избыток миоглобина в моче или сыворотке; плазма [K +]> 6 мэкв / л
    Повышение температуры	Быстро повышающаяся температура; T> 38,8 ° C
    Прочее	Быстрое изменение знаков MH дантроленом.Повышенная концентрация креатинкиназы в сыворотке крови в состоянии покоя.
    Семейный анамнез	Соответствует аутосомно-доминантному наследованию

    Ценность шкалы оценок в основном заключается в выявлении субъектов с наиболее убедительными эпизодами ЗГ для последующей оценки чувствительности и специфичности диагностических тестов. Шкала клинической оценки полезна при оценке клинических эпизодов в тех случаях, когда субъект имеет 6 баллов (почти наверняка MH), но более низкие баллы не должны учитываться для фактического диагноза.

    Эпидемиология

    Частота эпизодов ЗГ во время анестезии составляет от 1: 5 000 до 1: 50 000–100 000 анестезии. Даже если криз ЗГ может развиться при первом воздействии анестезии с теми агентами, которые, как известно, вызывают эпизод ЗГ, в среднем пациентам требуется три анестезии перед срабатыванием. Реакции развиваются чаще у мужчин, чем у женщин (2: 1). Затронуты все этнические группы во всех частях мира. Самый высокий уровень заболеваемости наблюдается у молодых людей, средний возраст всех реакций составляет 18 лет.3 года. Установлено, что на детей до 15 лет приходится 52,1% всех реакций. Хотя реакция описана у новорожденных, самая ранняя реакция, подтвержденная тестированием, — это шестимесячный возраст [2]. Самому старшему — 78 лет.

    Генетически ЗГ является аутосомно-доминантным заболеванием; предполагаемая распространенность генетических аномалий может достигать одного из 3000 человек (от 1: 3000 до 1: 8 500).

    Множество факторов может быть задействовано в запуске ЗГ — возраст, тип анестетика, температура окружающей среды, одновременно принимаемые смягчающие препараты и степень стресса [3].Мауриц и др. . [4] обнаружили заболеваемость 1: 37 500 у пациентов, прошедших диагностическое тестирование, что было аналогично заболеваемости, оцененной Robinson et al . (1: 30,000) [5], хотя сообщалось о широкой вариабельности. В недавнем отчете было высказано предположение, что признак восприимчивости к ЗГ (MHS) может присутствовать у 1: 2 000–3 000 французского населения [6]. Bachand и его коллеги изучили частоту ЗГ в Квебеке, Канада, где многим семьям была сделана биопсия [7]. Они проследили родословные пациентов до первоначальных иммигрантов из Франции и обнаружили, что частота восприимчивости к ЗГ равняется 0.2% в этой провинции. Однако это были только пять расширенных семей.

    Кризисы MH развиваются не только у людей, но и у других видов, особенно у свиней, которые являются ценным источником для исследований. Также описаны реакции у лошадей, собак и других животных [8].

    Клиническое описание

    ЗГ может возникнуть в любое время во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде. Самыми ранними признаками являются тахикардия, повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, несмотря на усиление минутной вентиляции, сопровождающееся ригидностью мышц, особенно после введения сукцинилхолина.Повышение температуры тела — серьезный, но часто поздний признак ЗГ. Тем не менее, у всех пациентов, подвергающихся общей анестезии, следует контролировать внутреннюю температуру в течение более 20 минут, поскольку повышение температуры может быть важным подтверждающим признаком.

    Другие признаки включают ацидоз, тахипноэ и гиперкалиемию. Развитие синдрома может быть быстрым и драматичным, особенно если оно вызвано сукцинилхолином, или более медленным и проявляться не раньше, чем через несколько часов после анестезии.

    Все ингаляционные анестетики, кроме закиси азота, вызывают ЗГ. Миорелаксант сукцинилхолин также является триггером ЗГ. Никакие другие анестетики, в том числе пропофол и кетамин, не вызывают триггеров. Также не действуют катехоламины, недеполяризующие миорелаксанты, конгенеры катехолов, наперстянка или аналогичные агенты [9].

    Хотя ETCO ₂ является чувствительным ранним признаком ЗГ, в последние годы при снижении использования сукцинилхолина, а не резком повышении концентрации CO 2, часто отмечается более постепенное повышение.Действительно, увеличивая минутную вентиляцию, можно замаскировать это повышение [10].

    Гипертермия, когда она возникает, характеризуется повышением внутренней температуры со скоростью 1-2 ° C каждые пять минут. Может возникнуть тяжелая гипертермия (внутренняя температура выше 44 ° C), которая приведет к заметному увеличению потребления кислорода, продукции углекислого газа, обширной дисфункции жизненно важных органов и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС) [11].

    Неконтролируемый гиперметаболизм приводит к клеточной гипоксии, которая проявляется прогрессирующим и ухудшающимся метаболическим ацидозом.При отсутствии лечения продолжающаяся гибель миоцитов и рабдомиолиз приводят к опасной для жизни гиперкалиемии; миоглобинурия может привести к острой почечной недостаточности. Дополнительные опасные для жизни осложнения включают ДВС-синдром, застойную сердечную недостаточность, ишемию кишечника и синдром компартмента конечностей, вторичный по отношению к сильному отеку мышц, и почечную недостаточность из-за рабдомиолиза. Действительно, когда температура тела превышает примерно 41 ° C, ДВС-синдром является обычной причиной смерти.

    Сукцинилхолин-индуцированная ригидность жевательных мышц

    Сукцинилхолин-индуцированная ригидность жевательных мышц (MMR) возникает у 1 из 100 детей с анестезией, вызванной галотаном и получавшей сукцинилхолин [12].Заболеваемость, вероятно, такая же после индукции севофлураном, но намного меньше после индукции тиопенталом [13]. Клиническая частота ЗГ, определяемая по изменениям газов артериальной крови, составляет около 15% после MMR. Однако биопсия мышц показывает, что 50% пациентов с MMR чувствительны к ЗГ [14]. Пациенты с общей ригидностью и MMR имеют гораздо больший риск ЗГ. Каплан (личное сообщение, 1995) выдвинул гипотезу, что дети с «стальными челюстями» после приема сукцинилхолина, а не с умеренной ригидностью, подвергаются большему риску ЗГ.Он предположил, что детей с более сильной ригидностью жевательных мышц чаще направляют на биопсию, и, следовательно, высока частота положительных результатов биопсии.

    Поскольку вакцина MMR может предвещать ЗГ, рекомендуется прекратить прием анестетика после вакцины MMR. В экстренных случаях анестезию можно продолжить с помощью «не вызывающих» лекарств. После вакцинации MMR пациенты должны быть помещены в отделение интенсивной терапии и обследованы на предмет выявления признаков ЗГ. Рабдомиолиз встречается практически у всех пациентов с MMR, и следует регулярно проверять значения креатинкиназы (CK).Дантролен следует назначать, если наряду с MMR появляются другие признаки ЗГ. Для окончательного диагноза следует тщательно рассмотреть возможность биопсии мышц.

    Болезнь центрального стержня и другие миопатии

    Болезнь центрального стержня (CCD) — это редкая непрогрессирующая миопатия с аутосомно-доминантным наследованием, проявляющаяся в младенчестве и характеризующаяся гипотонией и слабостью проксимальных мышц. В нескольких семьях наблюдается аутосомно-рецессивное наследование. Гистологическое исследование пораженных мышц показывает преобладание волокон типа I, содержащих четко определенные области (ядра), лишенные активности окислительных ферментов [15].

    Важной особенностью ПЗС-матрицы является ее тесная связь с восприимчивостью к ЗГ. Пациенты с ПЗС часто подвержены ЗГ при тестировании in vitro контрактур (IVCT), но фенотипы ЗГ и ПЗС не всегда разделяются внутри семей. Пациенты с ЗГ могут иметь ядра, несмотря на то, что они клинически бессимптомны, и с некоторыми мутациями RYR1 (в частности, некоторые из мутаций в 3′-трансмембранном домене гена), специфичных для CCD. Недавнее исследование показало, что мутаций RYR1 обнаруживаются более чем у 93% (25 из 27) японских пациентов с ХЗС [16].Хотя это важно, оно может не отражать частоту мутаций RYR1 в других популяциях. Более недавнее исследование показало, что распределение и частота мутаций RYR1 заметно различались в популяции, восприимчивой к MH в Японии, по сравнению с популяциями, восприимчивыми к MH в Северной Америке и Европе [17]. Хотя мутации RYR1 являются наиболее частой идентифицированной причиной CCD, они действительно демонстрируют генетическую гетерогенность, при этом известно несколько редких локусов восприимчивости (ген ACTA1 , связанный с немалиновой миопатией, и ген MYH7 , связанный с гипертрофией). кардиомиопатия), но дальнейшие локусы еще предстоит идентифицировать [18].

    По крайней мере, 44 мутации были зарегистрированы в гене RYR1 в ассоциации с CCD (обзор в [18]). В общих чертах, одноточечные мутации RYR1 могут вызывать (a) только CCD, (b) только MH, (c) MH с переменной пенетрантностью CCD. В последнем случае вероятность мутации RYR1 , приводящей как к MH, так и к CCD, зависит от ряда факторов, включая чувствительность мутантного белка к агонистам, размер внутриклеточного пула Ca ²⁺ и уровень аномалии в канале. -стробирование (см. [19]).Все люди с мутацией должны быть восприимчивы к ЗГ, хотя они могут иметь или не иметь ПЗС. Если в семье идентифицирована мутация, специфичная для CCD, ЗГ не исключается автоматически, так как может присутствовать вторая мутация, а восприимчивость к ЗГ необходимо оценить с помощью IVCT [20]. Если функциональные исследования мутации не проводились, она бесполезна в клинической практике. Родитель с отрицательным диагнозом MH исключает восприимчивость у детей.

    Другие миопатии, которые были связаны с восприимчивостью к ЗГ, включают некоторые формы миотонии с натриевыми каналами (миотония флуктуационная), ММЦД и гипокалиемический периодический паралич [21] и миопатию мультиминикоров [22].Guis et al ., 2004 обнаружили мультиминикоры у 16 ​​из 17 пациентов с ЗГС [23]. Мультиминикоры коррелировали с двумя миссенс-мутациями RYR1 на одном и том же аллеле, что приводило к аминокислотным изменениям R2656W и T2787S [23]. Совсем недавно рецессивные мутации в RYR1 были связаны с MmCD, некоторые из которых приводят к измененному высвобождению Ca ²⁺ из внутриклеточных хранилищ, а другие нет [24]. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что может существовать подмножество мутаций RYR1 , которые приводят к как MH, так и MmCD, и подмножество, которое связано только с MmCD, аналогично ситуации с MH и CCD.Следовательно, будет важно различать мутации RYR1 и , которые приводят к MmCD, и те, которые не приводят.

    Синдром Кинга (или Кинга Денборо) — редкая миопатия, характеризующаяся дисморфической фациальностью, птозом, наклонными глазными щелями, гипертелоризмом, эпикантическими складками, низко посаженными ушами, гипоплазией скуловой кости, микрогнатией, высоким сводом неба, клинодактилией, ладонной обезьяной line, pectus excatum, крыло лопаток, поясничный лордоз и легкий грудной сколиоз. В патентах с синдромом Кинга Денборо также присутствует врожденная гипотония, небольшая задержка моторного развития, диффузная гиперэкстензия суставов и умеренная проксимальная слабость.Такие пациенты восприимчивы к ЗГ.

    Этиология

    Экспериментальные данные из различных источников, in vitro , in vivo , изолированные клетки, трансфицированные клетки и мыши, ДНК которых была изменена для экспрессии одной из причинных мутаций MH, ясно указывают на то, что признаки и симптомы MH связаны с неконтролируемым высвобождением внутриклеточного кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц (SR). У свиней, восприимчивых к ЗГ, и у мышей с «нокаутом» ускоренное высвобождение кальция могут запускать различные условия окружающей среды, такие как тепло окружающей среды, физические упражнения и стресс.Однако у людей ЗГ чаще всего возникает в результате воздействия сильнодействующих ингаляционных анестетиков +/- сукцинилхолин. Повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к активации сокращения мышц, потреблению кислорода, выработке углекислого газа, распаду АТФ и нагреванию. Нормальное связывание высвободившегося кальция неадекватно, и энергия расходуется бесполезно, пытаясь снизить уровень внутриклеточного кальция. Предположительно, снижение уровня АТФ приводит к нарушению целостности мембраны и высвобождению калия и креатинкиназы, хотя точные этапы процесса окончательно не продемонстрированы.

    Почти во всех случаях у восприимчивых к ЗГ пациенты имеют дефектный кальциевый канал, расположенный в мембране СР. Этот канал называется рианодиновым рецептором (RYR). Канал тесно связан с другими белками и структурами, такими как дигидропиридиновый кальциевый канал, который опосредует передачу изменения напряжения на рецептор RYR-1. Другие белки, связанные с рианодиновым рецептором, включают триадин и белок, связывающий FK 506. Однако мутации, связанные с восприимчивостью к ЗГ, обнаруживаются в основном в гене рецептора рианодина.До 70% семей, восприимчивых к ЗГ, несут одну из примерно 30 причинных мутаций ЗГ, с примерно 40 другими мутациями, которые еще предстоит охарактеризовать [25]. Трансфекция культивируемых мышечных клеток или мышечных трубок одной из известных причинных мутаций приводит к усиленному высвобождению внутриклеточного кальция, когда клетки подвергаются воздействию таких агентов, как галотан, кофеин и хлоркрезол. Недавно группа произвела мышь, геном которой был изменен, чтобы содержать одну из причинных мутаций. Животные и ткани, полученные от мышей, демонстрировали типичные изменения ЗГ, а повышение температуры окружающей среды приводило к типичным изменениям ЗГ [26].

    Кроме того, дантролен натрия (известный как обратный признак ЗГ), как было обнаружено, связывается со специфическим сайтом белка рианодина [27].

    Хотя мутации в рецепторе рианодина, несомненно, важны в патофизиологии ЗГ, также ясно, что не все семьи демонстрируют сцепление с этим геном. По крайней мере шесть других генетических локусов вовлечены в MH, в том числе один, который вырабатывает натриевые каналы [21,28], хотя было показано, что только один другой ген, CACNL1A3 , кодирующий основную субъединицу дигидропиродинового рецептора (DHPR), способен могут быть изменены мутацией, сцепленной с MH [29].

    Клиническая экспрессия MH также плохо изучена. Корреляция генотип-фенотип слабая как для клинической экспрессии ЗГ, так и для реакции изолированной мышцы на кофеин или галотан. Поэтому кажется очевидным, что на проявления синдрома влияют различные модуляторы. Жирные кислоты представляют собой один набор модуляторов, который был изучен в этом отношении [30,31]. Было продемонстрировано, что некоторые ненасыщенные жирные кислоты увеличивают чувствительность индуцированного галотаном высвобождения кальция in vitro .Такое увеличение жирных кислот может быть результатом распада триглицеридов в результате ферментативных нарушений.

    Кроме того, в культивируемых мышечных клетках пациентов, восприимчивых к ЗГ, наблюдается сдвиг подтипов натриевых каналов, приводящий к более длительной деполяризации мембраны и увеличению высвобождения кальция из терминальных цистерн [32]. Изменения функции натриевых каналов, вызванные мутациями натриевых каналов или действием жирных кислот, могут влиять на фенотипическое выражение ЗГ, особенно на жесткость мышц.

    Лабораторные методы диагностики

    «Золотым стандартом» диагностики ЗГ в настоящее время является тест контрактуры in vitro (IVCT), который основан на контрактуре мышечных волокон в присутствии галотана или кофеина. Были разработаны две широко используемые формы этого теста; один — Европейской группой злокачественной гипертермии (EMHG), а другой — Североамериканской группой злокачественной гипертермии, тест на контрактуру с кофеином и галотаном — CHCT (NAMHG) [33,34]. Несмотря на сходство в выполнении и интерпретации результатов этих тестов, есть существенные различия.При использовании протокола EMHG человек считается восприимчивым к ЗГ (ЗГС), если результаты теста на кофеин и галотан положительны. Нормальный диагноз ЗГ (MHN) устанавливается, когда оба теста отрицательны. Третий диагноз, двусмысленный ЗГ (MHE), устанавливается, когда только один из тестов на галотан или кофеин дает положительный результат. Используя протокол NAMHG, человеку ставится диагноз MHS, если результат теста на галотан или кофеин положительный, и MNH, когда оба теста отрицательны. Протокол EMHG может снизить вероятность ложноположительных и отрицательных результатов по сравнению с протоколом NAMHG, но в целом получаются аналогичные результаты [35].Чувствительность 99% и специфичность 94% достигаются с протоколом EMHG [36], в то время как значения 97% чувствительности и 78% специфичности сообщаются для NAMHG. На специфичность любого протокола могут влиять нервно-мышечные расстройства, не связанные с ЗГ, которые связаны с увеличением концентрации кальция в миоплазме. Однако исследования, основанные на результатах монозиготных близнецов, показывают, что IVCT имеет приемлемую воспроизводимость [37]. Третий вариант IVCT, тест на кожные волокна с кофеином, по-видимому, не используется в диагностике за пределами Японии и имеет более низкую специфичность и чувствительность, чем протоколы EMGH или NAMHG.

    IVCT дорого обходится, проводится только в специализированных центрах тестирования, требует хирургического вмешательства и может давать неоднозначные, а также ложноположительные и отрицательные результаты. Модификации протокола EMHG включают использование рианодина [38] (который избирательно связывается с каналом высвобождения кальция) или 4-хлор-м-крезола [39], но на сегодняшний день эти агенты не включены в стандартный протокол. Будущие поставки галотана могут быть ограничены. Возможным альтернативным тестирующим агентом является фторированный эфир севофлуран.Скоро начнутся испытания этого агента. В прошлом использовались другие биохимические, гематологические и физические тесты, но, без исключения, они не обладают значительной чувствительностью и специфичностью для диагностического использования.

    Анализ ДНК, однако, предлагает альтернативу IVCT, требуя только образца крови, который можно отправить в аккредитованную диагностическую лабораторию. Тестирование ДНК на ЗГ впервые было предложено в 1990 году, когда была выявлена ​​мутация в гене рианодинового рецептора ( RYR1 ), кодирующем канал высвобождения кальция из скелетных мышц [40].С тех пор около 50% MH были связаны с RYR1 с более чем 100 мутациями, связанными с MH, идентифицированными в этом гене [41].

    MH, однако, является гетерогенным генетическим заболеванием, в котором идентифицированы по крайней мере пять других локусов восприимчивости. Среди этих локусов мутации с четкой ассоциацией с MH были идентифицированы только в одном гене, CACNA1S , кодирующем альфа-субъединицу дигидропиридинового рецептора, датчика напряжения канала высвобождения кальция в скелетных мышцах [29,42,43].Ранние исследования показали, что мутации группируются в трех регионах RYR1 (обзор в [19]) в основном потому, что многие лаборатории проверяют только эти регионы на наличие мутаций у пациентов, чувствительных к ЗГ. Однако полный скрининг всех кодирующих областей RYR1 показал, что мутации происходят почти во всех областях гена [17,41].

    В то время как большинство мутаций приводят к изменению одной аминокислоты в рецепторе [44], также сообщалось о делециях или усечениях [45–47].Сообщалось также, что ряд рецессивных мутаций приводит либо к ЗГ, либо к CCD [48].

    Выявление причинных мутаций предполагает широкое использование ДНК-тестирования на ЗГ, однако этому мешает метаболическая сложность и генетическая гетерогенность заболевания. Более того, несоответствие между MHS, диагностированным с помощью IVCT, и наличием причинных мутаций было показано в отдельных семьях [49–55]. В большинстве случаев несоответствие генотипа фенотипу, когда ЗГС был диагностирован с помощью IVCT, вероятно, связано с наличием отдельной мутации либо в RYR1 , либо в отдельном локусе [6,56].Однако нельзя исключить ложноположительные результаты IVCT, и, вероятно, они объясняют небольшую долю таких несоответствий. Можно ожидать ложноположительных результатов, поскольку IVCT не является 100% специфичным и может быть связано с несвязанным миопатическим заболеванием. До тех пор, пока не будет известно более глубокое понимание патофизиологии этих других состояний и их связи с фенотипом ЗГ, этих пациентов нужно будет лечить как ЗГ. Некоторые испытательные лаборатории также сообщили о несоответствии у пациентов с причинной мутацией, но которым был поставлен диагноз ЗГН с помощью IVCT [55].Поскольку причинные мутации ясно показывают измененное высвобождение кальция из внутриклеточных запасов, эти редкие случаи несоответствия, вероятно, связаны с ложноотрицательным диагнозом в IVCT. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что тестирование ДНК всегда должно использоваться в отобранных, генетически охарактеризованных семьях, а также в рамках руководящих принципов тестирования ДНК, определенных EMHG [57] или NAMHG [58]. Используя как IVCT, так и генетическую диагностику, вероятно, будет выявлена ​​более высокая доля истинно положительных результатов, чем просто полагаясь на тот или иной тест.

    Руководящие принципы, установленные EMHG, требуют тестирования контрактуры до генетического тестирования в семье. Как только причинная мутация обнаруживается у члена семьи, другие могут быть проверены на восприимчивость путем поиска этой мутации в ДНК. Предполагается, что прогностическая ценность генетического теста составляет ~ 50% на основании корреляции между диагнозом MHS, поставленным IVCT, и наличием причинной мутации [58]. Используя те же критерии, 62% пациентов с MHS в одной семье (36/58) были диагностированы с помощью генетического тестирования [56].Другое исследование показало, что прогностическая ценность генетического тестирования составляет ~ 80% в 10 семьях [55]. Чувствительность ДНК-теста явно варьируется в пределах популяций, но, вероятно, будет увеличиваться по мере выявления большего количества мутаций, особенно в тех семьях, где наблюдается значительный уровень несоответствия.

    Таким образом, из-за неоднородности заболевания, а также разногласий в семьях, отрицательный результат ДНК не может быть использован для исключения восприимчивости к ЗГ. Кроме того, только те мутации, которые были биохимически охарактеризованы как влияющие на высвобождение кальция из SR, могут быть использованы для проверки чувствительности к ЗГ.Было показано, что примерно 28 мутаций в пределах RYR1 вызывают изменение высвобождения кальция из внутриклеточных запасов. Ряд функциональных тестов был успешно использован для оценки роли мутаций RYR1 в высвобождении кальция. Они включают использование лимфобластоидных клеточных линий, полученных от людей с MHS [59-61]. Клетки COS-7 или HEK293, трансфицированные кДНК кролика RYR1 , несущие точечные мутации, введенные сайт-направленным мутагенезом [19,62,63], миотрубки, полученные из ткани мышечной биопсии [44,64-66], и диспедические миотрубки 1B5, трансдуцированные с диким типом и мутантной кДНК RYR1 [67].Высвобождение кальция можно контролировать и количественно определять с помощью кальций-специфических индикаторов, таких как флуо-4 и фура-2 [68], [ ³ H] анализов связывания рианодина [67,69] и, косвенно, по высвобождению белка [70]. Системы, использующие диспедические миотрубки 1B5, более физиологичны, поскольку они конститутивно экспрессируют все компоненты скелетных мышц, за исключением RYR1 [67]. Они также содержат большие и более эффективно заполненные запасы кальция, чем клетки COS-7 или HEK 293, что обеспечивает более чувствительную меру высвобождения и перезагрузки кальция.На сегодняшний день показано, что все функционально охарактеризованные мутации вызывают изменения в потоке кальция через канал высвобождения кальция рианодинового рецептора. Утверждалось, что лимфобластоидные клетки и мышечные трубки, полученные от пациентов с ЗГ, не могут быть использованы для однозначной демонстрации измененной физиологической функции, поскольку фенотип может быть связан не только с мутациями в RYR1 , но и с другими генами, кодирующими белковые компоненты кальция SR. канал выпуска. Тем не менее, эти системы оказались полезными для демонстрации аномального высвобождения кальция, связанного с мутациями RYR1 , и в равной степени можно утверждать, что эти системы являются репрезентативными для генетического фона отдельных пациентов и, следовательно, предоставляют ценную информацию ex vivo .Поскольку линии лимфобластоидных клеток не экспрессируют дигидропиридиновый рецептор, их также можно эффективно использовать для функционального тестирования мутаций RYR1 , а также для устранения RYR1 как причинного фактора у лиц с ЗГ, которые не показывают связи с RYR1 .

    В настоящее время разрабатываются различные минимально инвазивные диагностические тесты. Один из них использует спектроскопию ядерного магнитного резонанса для оценки истощения АТФ во время ступенчатых упражнений in vivo .Пациенты с ЗГ имеют большее расщепление АТФ и креатинфосфата, а также повышение содержания кислоты по сравнению с контрольной группой [38]. Для этого теста требуется дорогостоящее и сложное оборудование, а также команда, хорошо разбирающаяся в интерпретации результатов измерений пиков АТФ и неорганического фосфата. Введение катетера для микродиализа в мышцу и инъекция небольшого количества кофеина вызовут усиленное высвобождение углекислого газа из мышечной ткани, что можно измерить с помощью капнографии [71].

    Дифференциальный диагноз

    Множество необычных состояний может напоминать ЗГ во время анестезии. К ним относятся сепсис, тиреоидный шторм, феохромоцитома и ятрогенный перегрев. Следовательно, высокий индекс подозрения на эти нарушения, а также возможность измерить ETCO ₂ и получить анализ газов артериальной и венозной крови важны для дифференциации ЗГ от этих заболеваний. Особенно проблематична необъяснимая гипертермия после наркоза. Поскольку анестезирующие газы обычно подавляют фебрильную реакцию, первым признаком сепсиса может быть выраженная гипертермия при выходе из наркоза.Ответ на жаропонижающие средства, а также клинические условия часто помогают отличить этот ответ от ЗГ.

    Дифференциальный диагноз необъяснимого повышенного ETCO ₂ включает гипертермию, вторичную по отношению к сепсису, или ятрогенное потепление, неисправность клапана машины, повторное дыхание, а также неисправное оборудование.

    Вне операционной может возникнуть ЗГ-подобный синдром после инъекции ионных контрастных веществ в спинномозговую жидкость, передозировки кокаином и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

    NMS — это потенциально смертельный гипертермический синдром, который возникает в результате приема внутрь лекарств, используемых для лечения психических и нервных состояний, таких как шизофрения. Заболеваемость составляет примерно 0,01–0,02% среди тех, кто лечится этими препаратами, такими как старые, а также новые нейролептики и галоперидол, седативный агент, часто используемый в отделениях интенсивной терапии для лечения возбуждения. Сообщалось также, что другие антагонисты дофамина вызывают ЗНС.

    Признаки ЗНС включают ригидность мышц, ацидоз, высокую температуру, рабдомиолиз.Считается, что патофизиология является результатом блокады дофаминовых рецепторов. Лечение включает бензодиазепины, бромокриптин и даже дантролен. По-видимому, не существует перекрестной восприимчивости к MH или наоборот . Также нет лабораторных диагностических тестов для синдрома [72].

    При интратекальном введении водорастворимого радиологического контрастного вещества с высоким содержанием ионов, обычно в результате смешивания лекарств, происходит характерное нарастание симптомов. После инъекции пациент, кажется, выздоравливает нормально, но в течение тридцати минут непроизвольные рывки начинаются в нижних конечностях и переходят в верхнюю часть тела, что в конечном итоге приводит к судорогам и гипертермии.Это результат попадания контрастного вещества в желудочки мозга и требует быстрого симптоматического лечения мышечной активности, гипертермии и ацидоза (охлаждение, недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, вентиляция и седация) [73]. Реакция признаков гипертермии, тахикардии и тахипноэ на дантролен при таких синдромах неспецифична. Другими словами, реакция на дантролен не доказывает как таковой чувствительность к MH.

    Во многих странах открыта «горячая линия» для оказания экстренной помощи при управлении МЗ.Многие из них перечислены на веб-сайте Ассоциации злокачественной гипертермии США [74].

    Гиперкалиемическая остановка сердца у пациентов с мышечной дистрофией

    Синдром, который часто путают с ЗГ, представляет собой внезапную гиперкалиемическую остановку сердца во время или вскоре после анестезии у молодых мужчин. После единичных сообщений о таких арестах Larach и его коллеги определили, что пациенты с оккультной миопатией, особенно с дистрофинопатией, такой как мышечная дистрофия Дюшенна, подвергаются риску серьезной опасной для жизни гиперкалиемии при введении сукцинилхолина [75].Совсем недавно было показано, что введение сильнодействующих летучих веществ таким пациентам может вызывать подобный синдром [76].

    Поскольку наиболее распространенная мышечная дистрофия (болезнь Дюшенна) встречается с частотой 1 на 3500 живорожденных мальчиков, а симптомы мышечной слабости могут проявляться уже в возрасте 6–8 лет, некоторые внешне здоровые дети могут действительно подвергаться риску гиперкалиемии, вызванной сукцинилхолином. Следовательно, когда у маленького ребенка или молодого взрослого возникает внезапная и явно неожиданная остановка сердца, подумайте о гиперкалиемии, задокументируйте и лечите ее стандартными способами (кальций, бикарбонат, глюкоза и инсулин и гипервентиляция).Мышечная ткань должна быть получена и сохранена для тестирования на миопатию, в частности, на дистрофинопатию.

    Как правило, у пациента с дистрофинопатией, у которой развиваются эти связанные с анестезией осложнения, также не наблюдаются классические признаки ЗГ, такие как гипетермия или выраженная мышечная ригидность. Однако у них действительно развивается рабдомиолиз. Следовательно, эта реакция не является злокачественной гипетермией как таковой , поскольку дистрофинопатии вызываются мутациями в Х-хромосоме.

    В ответ на представление более 30 таких случаев в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1992 г. было выпущено предупреждение о том, что препарат нельзя применять детям и подросткам в случае выборного лечения. Сукцинилхолин следует зарезервировать для случаев полного желудка и, возможно, чрезвычайных ситуаций, связанных с дыхательными путями.

    Рабдомиолиз

    Рабдомиолиз относится к разрушению скелетных мышц, которое связано с выведением миоглобина с мочой. Классически ЗГ проявляется гиперкарбией, тахикардией, сердечной аритмией, гипертермией, ригидностью и метаболическим ацидозом и рабдомиолизом как поздним признаком.Было опубликовано несколько сообщений об изолированном рабдомиолизе, проявляющемся сразу после анестезии или развивающемся в течение 24 часов после анестезии [77,78]. У этих пациентов были получены повышенные показатели креатинкиназы (CK) и положительный результат IVCT, что указывает на предрасположенность к ЗГ. Однако MH-подобные мышечные реакции могут представлять ложноположительный диагноз, а лежащий в основе миопатический процесс может давать положительный результат IVCT [79], поэтому должны оставаться некоторые сомнения в достоверности этого признака i.е . рабдомиолиз как проявление ЗГ. Бернс и др. . однако заявлено, что ЗГ следует рассматривать у всех пациентов с рабдомиолизом, когда степень некроза мышц превышает ожидаемую для тяжести сопутствующего расстройства [80]. Поэтому наиболее разумным диагностическим курсом является тестирование на чувствительность к ЗГ на контрактуру.

    Генетическое консультирование

    Генетическое тестирование можно определить как анализ или тест, подтверждающий наличие или отсутствие генетического заболевания; это не обязательно требует анализа ДНК, поскольку все еще существует множество явно генетических состояний, при которых ген еще не идентифицирован.В контексте MH IVCT можно рассматривать как генетический тест в такой же степени, как и анализ гена RYR1 .

    Генетическое тестирование отличается от традиционного медицинского теста тем, что результат не только может иметь потенциальные последствия для текущего здоровья этого человека, но также может иметь последствия для будущего здоровья этого человека и будущего здоровья его ближайших родственников. [81,82]. В зависимости от выполняемого теста результаты могут поставить людей в невыгодное положение с точки зрения их возможности получить доступ к медицинскому страхованию или страхованию жизни, возможностям трудоустройства, а в некоторых культурах могут даже повлиять на возможности супружества [83,84].По этой причине рекомендуется, чтобы каждый человек, имеющий доступ к любой форме генетического тестирования, и действительно каждый человек, проходящий IVCT или анализ RYR1 , был полностью проинформирован обо всех последствиях каждого потенциального результата и должен иметь возможность предоставить информированное согласие [85,86 ]. Процесс передачи этой информации и обсуждения любых вопросов, которые могут возникнуть у пациента, известен как генетическое консультирование. Это обсуждение с клиницистом или генетическим консультантом должно включать следующие моменты (Am.Soc. Гм. Gen. 1975):

    — Возможные последствия, которые результат может иметь для их способности получить страхование здоровья / жизни [87,88].

    — Возможные психологические эффекты результата. Некоторые родители чувствуют себя виноватыми за то, что они, возможно, передали чувствительность ЗГ своим детям, другие могут беспокоиться о последствиях чувствительности ЗГ и испытывать повышенный страх перед операцией, другие могут даже чувствовать себя виноватыми, если они не унаследовали ЗГ, когда их брат или у сестры [89-91].

    — Модель наследования расстройства и возможные последствия результатов теста для их детей и расширенной семьи.

    Если есть также семейная история CCD, важно, чтобы потенциальный диагноз этого состояния не был потерян в обсуждениях, касающихся ЗГ. CCD — чрезвычайно изменчивое состояние в семьях, и хотя некоторые люди могут быть затронуты только в очень легкой степени, другие члены семьи могут иметь более тяжелый фенотип [15].

    Интерпретация риска для других членов семьи

    MH — аутосомно-доминантное заболевание.Приступая к генетическому анализу в ветви известной семьи, важно сначала проверить человека, подверженного наибольшему риску.

    Родители пробанда

    В подавляющем большинстве случаев пораженный пробанд унаследовал чувствительность к ЗГ от одного из родителей. Уточнение того, какой из родителей также может быть MHS, полезно для определения того, какая часть расширенной семьи (, т. Е. . Тети и дяди) может подвергаться риску.

    Братья и сестры пробанда

    Риск для братьев и сестер зависит от генетического статуса родителей.Если родитель идентифицирован как MHS, то каждый из братьев и сестер пробанда имеет 1 из 2 или 50% шанс также быть MHS. Если оба родителя получают результат MHN на IVCT и анализе RYR1 — предполагая, что мутация de novo у пробанда — тогда братья и сестры пробанда подвергаются не большему риску, чем население в целом.

    Потомство пробанда

    Риск для потомства каждого человека с доказанным MHS также имеет 50% шанс быть MHS. Считается, что внуки пробанда подвержены 25% риску, пока генетический статус их родителей не будет выяснен.

    Примечание: человек, который является MHN, не может передать чувствительность к MH следующему поколению, однако, если у него есть затронутый родитель, его братья и сестры все еще могут подвергаться риску.

    Интерпретация риска для других членов семьи в контексте анализа RYR1

    Как обсуждалось в предыдущих разделах, идентификации причинной мутации RYR1 достаточно для диагностики чувствительности к MH. Однако из-за текущих опасений относительно несоответствия между IVCT и анализом мутаций в некоторых семьях, текущие протоколы заявляют, что отрицательный результат мутации недостаточен для идентификации человека как MHN.В случае нормального (отрицательного) результата мутации IVCT по-прежнему рекомендуется для подтверждения статуса MHN, и индивидуум и его / ее потомство по-прежнему считаются потенциально MHS, если IVCT не докажет обратное [54].

    Однако важно помнить, что в случае нормального (отрицательного) результата мутации потомство индивидуума больше не подвергается риску наследования описанной семейной мутации. Поскольку тестируемый человек не несет мутации, он не может передать ее своему потомству.Следовательно, если у человека отрицательная мутация, но положительный результат IVCT, единственным полезным тестом, доступным для потомства, является IVCT.

    Заключительное примечание об автономии клинических испытаний для MH

    Некоторые люди могут пожелать отложить IVCT или анализ RYR1 , пока они рассматривают полученную информацию и / или проводят необходимые приготовления. Другие могут решить, что они не хотят, чтобы их риск был выяснен клиническими испытаниями. Эти решения следует уважать, и эти лица должны считаться MHS, пока не будет доказано обратное.

    Затем следует проявлять осторожность при организации тестирования потомства этих людей, поскольку положительный результат в следующем поколении приведет к результату для человека, который не хотел знать (человек должен иметь мутацию гена, чтобы пройти это на).

    Ведение и лечение

    Острый криз ЗГ

    Существенными моментами в лечении острого криза ЗГ являются немедленное прекращение приема триггерных агентов, гипервентиляция, введение дантролена в двух дозах.Повторный прием 5 мг / кг ( pro re nata ) для ограничения ЗГ, охлаждение всеми доступными путями (особенно назогастральный лаваж) и стандартное лечение гиперкалиемии. Блокаторы кальция не следует применять вместе с дантроленом, поскольку при такой комбинации препаратов может возникнуть гиперкалиемия. Этапы лечения острого ЗГ следующие:

    1. Прекратить прием сильнодействующих ингаляционных препаратов и сукцинилхолина.

    2. Увеличьте минутную вентиляцию, чтобы снизить ETCO2.

    3. Обратитесь за помощью.

    4. Приготовить и ввести дантролен:

    — начальная доза 2,5 мг / кг;

    — Дантролен титровать до тахикардии и гиперкарбии;

    — Рекомендуемый верхний предел 10 мг / кг, но при необходимости можно ввести больше.

    5. Начните меры по охлаждению:

    — При гипертермии используйте растворы со льдом, , т.е. . Пакеты со льдом для паха, подмышек и шеи;

    — Промывание назогастрального раствора ледяной;

    — При необходимости более агрессивные меры;

    — Прекратить меры по охлаждению на 38.5 ° С.

    6. При необходимости лечите аритмию. Не используйте блокаторы кальциевых каналов.

    7. Обеспечьте содержание миоглобина в газах крови, электролитах, креатинкиназе, крови и моче;

    — Контрольные значения профиля коагуляции каждые 6–12 часов;

    — Лечить гиперкалиемию гипервентиляцией, при необходимости глюкозой и инсулином;

    — Как только кризис окажется под контролем, следует связаться с горячей линией МЗ для получения дальнейших указаний.

    8. Продолжайте принимать дантролен в дозе 1 мг / кг каждые 4–8 часов в течение 24–48 часов.

    9. Обеспечьте диурез 2 мл / кг / час маннитом, фуросемидом и жидкостями по мере необходимости.

    10. Оцените потребность в инвазивном мониторинге и продолжении ИВЛ.

    11. Наблюдать за пациентом в отделении интенсивной терапии не менее 36 часов.

    12. Направьте пациента и его семью в Центр тестирования MH для тестирования контрактуры или ДНК.

    Пациенты с ЗГ должны получать дантролен и находиться под тщательным наблюдением в течение 48–72 часов, поскольку (даже несмотря на лечение дантроленом) у 25% пациентов наблюдается рецидив синдрома.Следует включить тесты на диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), а также наблюдение за мочой на миоглобинурическую почечную недостаточность. ДВС-синдром чаще всего возникает, когда температура тела превышает 41 ° C.

    Профилактические меры

    Профилактические меры включают в себя тщательный анестезиологический анамнез, чтобы определить вероятность того, что пациент или член семьи пережили эпизод ЗГ. При подозрении на ЗГ членам семьи не следует давать анестетики, вызывающие анестезию, i.е . сильнодействующие летучие анестетики, такие как галотан, севофлуран, десфлуран, энфлуран, изофлуран и сукцинилхолин, и рекомендуется провести тестирование.

    Пациенты с любой формой миотонии не должны получать сукцинилхолин. Пациенты с гипокалиемическим периодическим параличом, CCD, мышечной дистрофией Дюшенна или Беккера, парамиотонией или флуктуационной миотонией не должны получать триггерные препараты.

    Всем пациентам, получающим более краткую общую анестезию, следует контролировать внутреннюю температуру.

    Молодые пациенты (примерно младше 12 лет) не должны получать сукцинилхолин для плановых процедур, чтобы избежать возможности гиперкалиемического ответа у пациента с недиагностированной мышечной дистрофией.

    Пациентов, восприимчивых к ЗГ, следует предостеречь относительно отдаленной, но возможной возможности теплового удара в средах, в которых возможно воздействие высокой температуры и влажности.

    Ведение больных ЗГ, чувствительных к анестезии

    Пациенты, о которых известно, что они восприимчивы к ЗГ, могут без проблем пройти анестезию регионарной или местной анестезией.Если требуется общая анестезия или седативный эффект, следует избегать применения сильнодействующих летучих веществ и сукцинилхолина.

    Анестезиологический аппарат должен быть подготовлен путем пропускания через аппарат 100% кислорода со скоростью 10 л / мин в течение не менее 20 минут. Вентилятор также должен быть включен в продувку аппарата путем включения вентилятора во время потока кислорода. Испарители следует отключить, осушить или удалить, если это возможно. Все внутривенные средства и недеполяризующие релаксанты безопасны в использовании.

    После того, как пациент без происшествий прошел через такую ​​анестезию, его / ее можно лечить так же, как и с любыми другими пациентами. Больше нет необходимости регулярно наблюдать за такими пациентами в постанестезиологическом отделении в течение четырех часов. Предварительная обработка дантроленом также не требуется.

    Нерешенные проблемы

    Несоответствие

    Учитывая уверенность, обеспечиваемую функциональным анализом мутаций RYR1 , проблема несоответствия между мутациями RYR1 и диагнозом MHS и MH сомнительной (MHE) остается самой большой проблемой, связанной с генетической диагностикой восприимчивость к ЗГ.Диагноз MHE является наиболее проблематичным и демонстрирует гораздо более высокий уровень несоответствия, чем MHS. Корреляция между мутациями RYR1 и IVCT больше для кофеинового (c), чем для галотанового (h) ответа [92], что позволяет предположить, что MHE (c) имеет больший диагностический потенциал. Протокол NAMHG не позволяет диагностировать MHE; поэтому вероятность несоответствия между фенотипом IVCT и генотипом RYR1 намного выше. В крупном британском исследовании, посвященном взаимосвязи между генотипом RYR1 и фенотипом IVCT, рассогласование было выявлено в семи семьях (девять человек) с пятью ложноположительными и четырьмя ложноотрицательными [20].Также наблюдались индивиды с отрицательной мутацией MHS [20,55] (недавние неопубликованные данные дают приблизительную частоту несоответствия этого типа в 2,5% у большой группы пациентов из Великобритании). Ясное свидетельство участия генов, а также RYR , было показано в родословной новозеландских маори, где MHS коррелирует с мутацией T4826I [56]; но три ветви этого семейства обладают неродственными гаплотипами хромосомы 19, без мутации T4826I у однозначных MHS индивидуумов, охватывающих три или четыре поколения.Хотя некоторая несогласованность может быть объяснена существованием других, еще не идентифицированных мутаций, также были замешаны ложноположительные тесты IVCT [93] и мутации слабой контрактуры [20]. Очевидно, что, хотя генетическая диагностика может использоваться выборочно, требуется более глубокое знание молекулярных механизмов, приводящих к восприимчивости к ЗГ, прежде чем можно будет отказаться от IVCT.

    Awake MH

    В 1966 году стрессовый синдром свиней был идентифицирован как эпизод злокачественной гипертермии в состоянии бодрствования.Такие стрессы, как драки, вызывают у этих животных быструю смерть. В 1974 году Вингард описал семью, восприимчивую к ЗГ с физическими упражнениями и вызванной эмоциональной гипертермией, с внезапной смертью, не связанной с операцией. Он считал, что ЗГ является частью стрессового синдрома человека. Впоследствии появился ряд сообщений о реакциях ЗГ у пациентов, получавших анестетики без триггера. Ни одна из этих реакций не была полностью убедительной.

    Однако Гронерт и Денборо сообщили о пациентах с эпизодами ЗГ в состоянии «бодрствования», причем последние были пациентами с тепловым ударом, вызванным физической нагрузкой, которые ответили на дантролен [94–96].Пожалуй, наиболее убедительный, хотя и неудачный эпизод ЗГ, вызванный физической нагрузкой, был описан Тобином и др. ., Смертельный эпизод у 13-летнего мальчика, у которого был клинический эпизод ЗГ и развились признаки ЗГ после некоторых упражнений. месяцы спустя. У него и других членов семьи была обнаружена причинная мутация RYR 1 [97]. Браун и др. . сообщили о возможном вирусном триггере [56].

    Еще одно физиологическое свидетельство связанного со стрессом ЗГ было продемонстрировано изменениями pH в мышцах ЗГМ, восстанавливающихся после интенсивных упражнений [98].Симпатическая нервная система, по-видимому, участвует только вторично [99], но агонисты серотонина (5HT) могут вызывать MH-подобный синдром у восприимчивых свиней [100]. Эти агенты также могут вызывать контрактуры MHS в восприимчивых мышцах [101]. Имеет ли серотонин роль в эпизодах стресса? Его поддержка ограничена [102,103]. Недавние исследования на мышах с мутацией Y522S указывают на аномальную чувствительность к повышенным температурам окружающей среды, связанную с аномальным высвобождением кальция.Этот последний отчет, однако, следует рассматривать с некоторой осторожностью, поскольку гомозиготная мутация Y522S у мышей является эмбриональной летальностью, что отличается от фенотипа, наблюдаемого с гомозиготной мутацией R615C у свиней и небольшим количеством гомозиготных мутаций RYR1 у людей. которые явно не вызывают гибели эмбрионов. Однако более недавнее исследование сообщает, что «нокаутированная» мышь, гетерозиготная по мутации R163C RYR1 , является более репрезентативной для фенотипа человека и, таким образом, может предоставить важную модельную систему для дальнейшего изучения бодрствующего ЗГ [104].

    Wappler и др. . описал 34-летнего мужчины с повторяющейся лихорадкой, утомляемостью, мышечными спазмами и болями при легких физических упражнениях и эмоциональном стрессе [105]. IVCT продемонстрировал ответ MHS и «причинную» мутацию. Другие сообщили о подобных результатах [106,107]. Возможный вывод состоит в том, что небольшая группа пациентов с ЗГ может проявлять мышечные повреждения и, возможно, более зловещие признаки стресса от физических упражнений, а также могут быть другие стрессы. Рекомендуется исключить ЗГ у пациентов, перенесших приступы теплового удара при физической нагрузке [108].Несмотря на возможную связь между тепловым ударом при физической нагрузке и ЗГ, однако, лечение дантроленом имело ограниченные результаты, поэтому этот препарат не следует регулярно использовать при лечении теплового удара.

    Ресурсы

    Многие учебники по анестезии, веб-сайты и статьи содержат очень подробные описания ЗГ и родственных синдромов. Однако эти источники часто не предоставляют информацию для пациентов (информацию о пациентах). Различные добровольные организации по всему миру стремятся помочь пациентам, врачам, поставщикам анестезиологов всех типов и кому-либо еще в управлении MHS ​​и держать этих людей в курсе самой последней информации о MH.

    В США Ассоциация злокачественной гипертермии США (MHAUS) предоставляет информационные бюллетени, печатную информацию и информационный веб-сайт [75] для удовлетворения потребностей различных групп, заинтересованных в ЗГ. Кроме того, горячая линия предоставляет прямые консультации для поставщиков услуг по ведению эпизодов ЗГ в режиме реального времени или вопросы, связанные с конкретным пациентом, относительно их вероятности развития ЗГ и оптимального ведения эпизода. MHAUS, как и другие организации по защите интересов пациентов MH, не является коммерческой организацией, поддерживаемой добровольными взносами.Реестр MH Северной Америки поддерживает базу данных для конкретных пациентов с подробной информацией о фенотипических проявлениях, а также результатами диагностических тестов. Реестр является дочерней компанией MHAUS и расположен в Детской больнице Питтсбурга [109].

    Европейская группа MH [110] координирует процедуры тестирования по всей Европе и состоит из профессионалов, исследующих MH. Поддерживаемые пациентами ассоциации МЗ существуют во Франции, Германии, Швейцарии, Японии, Великобритании и некоторых других странах.В Южной Африке вопросы, связанные с ЗГ, относятся к Ассоциации мышечной дистрофии этой страны. Эти организации сыграли решающую роль в обучении наркологов диагностике и лечению ЗГ и помогли пациентам лучше понять это заболевание.

    Ссылки

    • Larach MG, Localio AR, Allen GC, Denborough MA, Ellis FR, Gronert GA, Kaplan RF, Muldoon SM, Nelson TE, Ording H, et al. Клиническая шкала оценки предрасположенности к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 1994; 80: 771–779. DOI: 10.1097 / 00000542-199404000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Чамли Д., Поллок А.Н., К.М. S, Браун Р.Л. Злокачественная гипертермия в младенчестве и выявление новой мутации RYR1. Британский журнал анестезии. 2000; 84: 500–504. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ording H. Заболеваемость злокачественной гипертермией в Дании. Anesth Analg. 1985. 64: 700–704. [PubMed] [Google Scholar]
    • Мауриц В., Хакл В., Винклер М., Спорн П., Стейнберайтнер К.Анестезия у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Belg. 1990; 41: 87–94. [PubMed] [Google Scholar]
    • Робинсон Р.Л., Карран Дж.Л., Эллис Ф.Р., Халсолл П.Дж., Холл В.Дж., Хопкинс П.М., Айлс, Делавэр, Вест СП, Шоу, Массачусетс. Множественные взаимодействующие генные продукты могут влиять на предрасположенность к злокачественной гипертермии. Энн Хам Жене. 2000. 64: 307–320. DOI: 10.1046 / j.1469-1809.2000.6440307.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Monnier N, Krivosic-Horber R, Payen JF, Kozak-Ribbens G, Nivoche Y, Adnet P, Reyford H, Lunardi J.Наличие двух различных генетических признаков в семьях злокачественной гипертермии: значение для генетического анализа, диагностики и частота восприимчивости к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2002; 97: 1067–1074. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Bachand M, Vachon N, Boisvert M, Mayer FM, Chartrand D. Клиническая переоценка злокачественной гипертермии в Abitibi-Temiscamingue. Может Дж. Анаэст. 1997; 44: 696–701. [PubMed] [Google Scholar]
    • Бритт Б.А.Злокачественная гипертермия. Кан Анаэст Соц Дж. 1985; 32: 666–678. [PubMed] [Google Scholar]
    • Hopkins PM. Злокачественная гипертермия: достижения в области клинического ведения и диагностики. Br J Anaesth. 2000. 85: 118–128. DOI: 10.1093 / bja / 85.1.118. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Каран С.М., Краул Ф., Малдун С.М. Злокачественная гипертермия, замаскированная капнографическим мониторингом. Anesth Analg. 1994; 78: 590–592. DOI: 10.1213 / 00000539-199403000-00029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Nelson TE.Злокачественная гипертермия свиней: критические температуры для реакций in vivo и in vitro. Анестезиология. 1990; 73: 449–454. DOI: 10.1097 / 00000542-19

      00-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    • Schwartz L, Rockoff MA, Koka BV. Спазм жевательных мышц под наркозом: частота возникновения и последствия. Анестезиология. 1984. 61: 772–775. DOI: 10.1097 / 00000542-198412000-00025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Лаззелл В.А., Карр А.С., Лерман Дж., Берроуз Ф.А., Крейтон RE. Распространенность ригидности жевательных мышц после приема сукцинилхолина у младенцев и детей.Может Дж. Анаэст. 1994; 41: 475–479. [PubMed] [Google Scholar]
    • О’Флинн Р.П., Шатак Дж. Г., Розенберг Х., Флетчер Дж. Э. Жесткость жевательных мышц и предрасположенность к злокачественной гипертермии у детей. Обновленная информация о лечении и диагностике. Анестезиология. 1994; 80: 1228–1233. DOI: 10.1097 / 00000542-199406000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Quinlivan RM, Muller CR, Davis M, Laing NG, Evans GA, Dwyer J, Dove J, Roberts AP, Sewry CA. Заболевание центрального ядра: клинические, патологические и генетические особенности.Arch Dis Child. 2003. 88: 1051–1055. DOI: 10.1136 / adc.88.12.1051. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Wu S, Ibarra MC, Malicdan MC, Murayama K, Ichihara Y, Kikuchi H, Nonaka I, Noguchi S, Hayashi YK, Nishino I. Болезнь центрального ядра возникает из-за мутаций RYR1 у более чем 90% пациентов. Головной мозг. 2006; 129: 1470–80 Epub 2006, 18 апреля. Doi: 10.1093 / brain / awl077. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ибарра М.С., Ву С., Мураяма К., Минами Н., Итихара Й., Кикучи Х., Ногучи С., Хаяси Ю.К., Очиай Р., Нишино И.Злокачественная гипертермия в Японии: скрининг мутаций всей кодирующей области гена рианодинового рецептора типа 1 путем прямого секвенирования. Анестезиология. 2006; 104: 1146–1154. DOI: 10.1097 / 00000542-200606000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Shepherd S, Ellis F, Halsall J, Hopkins P, Robinson R. Мутации RYR1 у пациентов с заболеванием центрального ядра в Великобритании: больше, чем просто C-концевой трансмембранный регион гена RYR1. J Med Genet. 2004; 41: e33. DOI: 10.1136 / jmg.2003.014274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • McCarthy TV, Quane KA, Lynch PJ.Мутации рианодиновых рецепторов при злокачественной гипертермии и болезни центрального ядра. Hum Mutat. 2000; 15: 410–417. DOI: 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200005) 15: 5 <410 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Робинсон Р.Л., Брукс С., Браун С.Л., Эллис Ф.Р., Холсолл П.Дж., Куиннелл Р.Дж., Шоу М.А., Хопкинс П.М. Мутации RYR1, вызывающие центральное сердцевинное заболевание, связаны с более тяжелой злокачественной гипертермией в тестовых фенотипах контрактуры in vitro. Hum Mutat. 2002; 20: 88–97. DOI: 10.1002 / humu.10098. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Marchant CL, Ellis FR, Halsall PJ, Hopkins PM, Robinson RL. Мутационный анализ двух пациентов с гипокалиемическим периодическим параличом и подозрением на злокачественную гипертермию. Мышечный нерв. 2004. 30: 114–117. DOI: 10.1002 / mus.20068. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Мэтьюз К.Д., Мур С.А. Мультивирусная миопатия, заболевание центрального ядра, восприимчивость к злокачественной гипертермии и мутации RYR1: одно заболевание с множеством лиц? Arch Neurol. 2004; 61: 27–29.DOI: 10.1001 / archneur.61.1.27. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Guis S, Figarella-Branger D, Monnier N, Bendahan D, Kozak-Ribbens G, Mattei JP, Lunardi J, Cozzone PJ, Pellissier JF. Мультиминикозное заболевание в семье, подверженной злокачественной гипертермии: гистология, тесты на контрактуру in vitro и генетическая характеристика. Arch Neurol. 2004. 61: 106–113. DOI: 10.1001 / archneur.61.1.106. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Ducreux S, Zorzato F, Ferreiro A, Jungbluth H, Muntoni F, Monnier N, Muller CR, Treves S.Функциональные свойства рианодиновых рецепторов, несущих три аминокислотные замены, выявленные у пациентов, страдающих мульти-миноядерным заболеванием и заболеванием центрального ядра, выраженные в иммортализованных лимфоцитах. Биохим Дж. 2006; 395: 259–266. DOI: 10,1042 / BJ20051282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Sambuughin N, Holley H, Muldoon S, Brandom BW, de Bantel AM, Tobin JR, Nelson TE, Goldfarb LG. Скрининг всей кодирующей области рианодинового рецептора типа 1 на предмет вариантов последовательности, связанных с предрасположенностью к злокачественной гипертермии у населения Северной Америки.Анестезиология. 2005. 102: 515–521. DOI: 10.1097 / 00000542-200503000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Chelu MG, Goonasekera SA, Durham WJ, Tang W, Lueck JD, Riehl J, Pessah IN, Zhang P, Bhattacharjee MB, Dirksen RT, Hamilton SL. Злокачественная гипертермия, вызванная воздействием тепла и анестезии, у мышей с нокаутом RyR1. Фасеб Дж. 2006; 20: 329–330. [PubMed] [Google Scholar]
    • Пол-Плетцер К., Ямамото Т., Бхат М.Б., Ма Дж., Икемото Н., Хименес Л.С., Моримото Х., Уильямс П.Г., Парнесс Дж. Идентификация дантролен-связывающей последовательности на рианодине скелетных мышц рецептор.J Biol Chem. 2002; 277: 34918–34923. DOI: 10.1074 / jbc.M205487200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Вита Г.М., Олкерс А., Джедлика А.Э., Джордж А.Л., Хейман-Паттерсон Т., Розенберг Н., Флетчер Дж. Э., Левитт Р.С. Жесткость жевательных мышц, связанная с мутацией глицина-1306 в аланин в гене альфа-субъединицы натриевого канала взрослых мышц. Анестезиология. 1995; 82: 1097–1103. DOI: 10.1097 / 00000542-199505000-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Monnier N., Procaccio, V., Stieglitz, P.и Lunardi, J. Восприимчивость к злокачественной гипертермии связана с мутацией α1-субъединицы человеческого дигидропиридин-чувствительного рецептора кальциевого канала L-типа, зависимого от напряжения, в скелетных мышцах. Американский журнал генетики человека. 1997; 60: 1316–11325. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Fletcher JE, Tripolitis L, Rosenberg H, Beech J. Злокачественная гипертермия: высвобождение кальция в скелетных мышцах, вызванное галотаном и кальцием. Biochem Mol Biol Int. 1993; 29: 763–772.[PubMed] [Google Scholar]
    • Fletcher JE, Mayerberger S, Tripolitis L, Yudkowsky M, Rosenberg H. Жирные кислоты заметно снижают порог галотана-индуцированного высвобождения кальция из терминальных цистерн в нормальном и предрасположенном к гипертермии скелете человека и свиней. мышца. Life Sci. 1991; 49: 1651–1657. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (91)
      -O. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Виланд SJ, Флетчер JE, Розенберг H, Гонг QH. Злокачественная гипертермия: медленный ток натрия в культивируемых мышечных клетках человека.Am J Physiol. 1989; 257: C759–65. [PubMed] [Google Scholar]
      • Ларах М.Г. Стандартизация теста мышечной контрактуры с кофеином и галотаном. Североамериканская группа злокачественной гипертермии. Anesth Analg. 1989; 69: 511–515. DOI: 10.1213 / 00000539-1980-00015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Ларах М.Г., Ландис Дж. Р., Банн Дж. С., Диас М. Прогнозирование предрасположенности к злокачественной гипертермии у субъектов низкого риска. Эпидемиологическое исследование реакции на кофеин-галотановую контрактуру.Реестр злокачественной гипертермии в Северной Америке. Анестезиология. 1992. 76: 16–27. DOI: 10.1097 / 00000542-19

        00-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

      • Ординг Х., Бендиксен Д. Источники изменчивости тестов на галотан и кофеин на контрактуру на предрасположенность к злокачественной гипертермии. Eur J Anaesthesiol. 1992; 9: 367–376. [PubMed] [Google Scholar]
      • Ording H, Brancadoro V, Cozzolino S, Ellis FR, Glauber V, Gonano EF, Halsall PJ, Hartung E, Heffron JJ, Heytens L, Kozak-Ribbens G, Kress H, Krivosic-Horber Р., Леманн-Хорн Ф., Мортье В., Нивоче Ю., Ранклев-Тветман Э., Сигурдссон С., Снок М., Штиглиц П., Тегаззин В., Урвайлер А., Вапплер Ф.Тест на контрактуру in vitro для диагностики злокачественной гипертермии в соответствии с протоколом Европейской группы MH: результаты тестирования пациентов, переживших фульминантную MH, и неродственных субъектов с низким риском. Европейская группа злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 1997; 41: 955–966. [PubMed] [Google Scholar]
      • Islander G, Ranklev Twetman E. Результаты тестов на контрактуру in vitro для диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии у монозиготных близнецов. Acta Anaesthesiol Scand. 1997. 41: 731–735.[PubMed] [Google Scholar]
      • Bendahan D, Guis S, Monnier N, Kozak-Ribbens G, Lunardi J, Ghattas B., Mattei JP, Cozzone PJ. Сравнительный анализ тестов на контрактуру in vitro с рианодином и комбинацией рианодина с галотаном или кофеином: сравнительное исследование при злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 2004. 48: 1019–1027. DOI: 10.1111 / j.0001-5172.2004.00461.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Rueffert H, Olthoff D, Deutrich C, Meinecke CD, Froster UG.Скрининг мутаций в гене рианодинового рецептора 1 (RYR1) у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии, которые показывают определенные результаты IVCT: идентификация трех новых мутаций. Acta Anaesthesiol Scand. 2002; 46: 692–698. DOI: 10.1034 / j.1399-6576.2002.460610.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • McCarthy TV, Healy JM, Heffron JJ, Lehane M, Deufel T, Lehmann-Horn F, Farrall M, Johnson K. Локализация локуса восприимчивости к злокачественной гипертермии на хромосоме человека 19q12- 13.2. Природа. 1990; 343: 562–564. DOI: 10.1038 / 343562a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Робинсон Р., Карпентер Д., Шоу М.А., Халсалл Дж., Хопкинс П. Мутации в RYR1 при злокачественной гипертермии и болезни центрального ядра. Hum Mutat. 2006; 27: 977–989. DOI: 10.1002 / humu.20356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Мельцер В., Дитце Б. Злокачественная гипертермия и сочетание возбуждения и сокращения. Acta Physiol Scand. 2001; 171: 367–378. DOI: 10.1046 / j.1365-201x.2001.00840.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Вайнзоф М., Мунис В.П., Цанаклис А.М., Сильва Х.С., Рустиччи М.С.Встречается ли мутация A3333G в гене CACNL1A3, обнаруженная при злокачественной гипертермии, при заболевании центрального ядра? Genet Test. 2000. 4: 383–386. DOI: 10.1089 / 1000750065135. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Венер М., Рюфферт Х., Кениг Ф., Олтофф Д. Функциональная характеристика мутаций RyR1, связанных со злокачественной гипертермией, в экзоне 44 с использованием модели мышечной трубки человека. Нервно-мышечное расстройство. 2004. 14: 429–437. DOI: 10.1016 / j.nmd.2004.03.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Лифенко А.Д., Дюкре С., Ван Й., Сюй Л., Зорзато Ф., Феррейро А., Мейснер Г., Тревес С., Дирксен Р. Т..Две делеции центральной сердцевинной болезни (CCD) в C-концевой области RYR1 изменяют сцепление мышечного возбуждения-сокращения (EC) с помощью различных механизмов. Hum Mutat. 2007. 28: 61–68. DOI: 10.1002 / humu.20409. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Sambuughin N, McWilliams S, de Bantel A, Sivakumar K, Nelson TE. Делеция одной аминокислоты в гене RYR1, связанная с предрасположенностью к злокачественной гипертермии и необычным фенотипом сокращения. Am J Hum Genet. 2001; 69: 204–208. DOI: 10,1086 / 321270.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Росси Д., Де Смет П., Лифенко А., Галли Л., Лоренцини С., Фрэнси Д., Петриоли Ф., Оррико А., Анджелини С., Тегаззин В., Дирксен Р. , Соррентино В. Укорочение гена RYR1, связанное с поражением центрального ядра в волокнах скелетных мышц. J Med Genet. 2007; 44: e67. DOI: 10.1136 / jmg.2006.043794. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Kossugue PM, Paim JF, Navarro MM, Silva HC, Pavanello RC, Gurgel-Giannetti J, Zatz M, Vainzof M.Заболевание центрального ядра, вызванное рецессивными мутациями в гене RYR1: встречается ли оно чаще, чем описано? Мышечный нерв. 2007 [PubMed] [Google Scholar]
      • Деуфель Т., Судбрак Р., Файст Й., Рубсам Б., Дю Шен И., Шафер К.Л., Роуэр Н., Гримм Т., Леманн-Хорн Ф., Хартунг Э. Дж. И др. Несоответствие в родословной злокачественной гипертермии между фенотипами в тесте контрактуры in vitro и гаплотипами для области MHS1 на хромосоме 19q12-13.2, включая переход C1840T в гене RYR1. Am J Hum Genet. 1995; 56: 1334–1342.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
      • Fagerlund TH, Ording H, Bendixen D, Islander G, Ranklev Twetman E, Berg K. Несоответствие между восприимчивостью к злокачественной гипертермии и мутацией C1840T RYR1 в двух скандинавских семьях MH, демонстрирующих эту мутацию . Clin Genet. 1997. 52: 416–421. [PubMed] [Google Scholar]
      • Фортунато Дж., Карсана А., Тинто Н., Бранкадоро В., Канфора Дж., Сальваторе Ф. Случай несоответствия между генотипом и фенотипом в семье злокачественной гипертермии.Eur J Hum Genet. 1999; 7: 415–420. DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5200314. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • MacLennan DH. Несоответствие фенотипа и генотипа при злокачественной гипертермии. Curr Opin Neurol. 1995; 8: 397–401. DOI: 10.1097 / 00019052-199510000-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Поллок А.Н., Лэнгтон Э., Каучман К., Стоуэлл К.М., Уоддингтон М. Подозрение на злокачественные реакции гипертермии в Новой Зеландии. Анаэст Интенсивная терапия. 2002; 30: 453–461. [PubMed] [Google Scholar]
      • Робинсон Р., Хопкинс П., Карсана А., Гилли Х., Халсолл Дж., Хейтенс Л., Айлендер Дж., Джуркат-Ротт К., Мюллер К., Шоу М.А.Несколько взаимодействующих генов влияют на фенотип злокачественной гипертермии. Hum Genet. 2003; 112: 217–218. [PubMed] [Google Scholar]
      • Робинсон Р.Л., Анетседер М.Дж., Бранкадоро В., ван Брукховен С., Карсана А., Цензье К., Фортунато Г., Жирар Т., Хейтенс Л., Хопкинс П.М., Юркат-Ротт К., Клингер В., Козак- Риббенс Г., Кривошич Р., Монье Н., Нивош И., Олтофф Д., Рюфферт Х., Соррентино В., Тегаззин В., Мюллер С. Р.. Последние достижения в диагностике предрасположенности к злокачественной гипертермии: насколько мы можем быть уверены в генетическом тестировании? Eur J Hum Genet.2003. 11: 342–348. DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5200964. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Браун Р.Л., Поллок А.Н., Каучман К.Г., Ходжес М., Ваака Р., Линч П., Маккарти ТВ, Стоуэлл К.М. Новая мутация рецептора рианодина и корреляция генотип-фенотип в родословной Новой Зеландии маори большой злокачественной гипертермии. Молекулярная генетика человека. 2000; 9: 1515–1524. DOI: 10,1093 / hmg / 9.10.1515. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Urwyler A, Deufel T, McCarthy T., West S. Руководство по молекулярно-генетическому выявлению предрасположенности к злокачественной гипертермии.Br J Anaesth. 2001. 86: 283–287. DOI: 10.1093 / bja / 86.2.283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Жирар Т., Тревес С., Воронков Э., Зигемунд М., Урвайлер А. Молекулярно-генетическое тестирование восприимчивости к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2004; 100: 1076–1080. DOI: 10.1097 / 00000542-200405000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Girard T, Cavagna D, Padovan E, Spagnoli G, Urwyler A, Zorzato F, Treves S. B-лимфоциты пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, имеют повышенную чувствительность к рианодину скелетных мышц активаторы рецепторов.J Biol Chem. 2001; 276: 48077–48082. [PubMed] [Google Scholar]
      • Sei Y, Brandom BW, Bina S, Hosoi E, Gallagher KL, Wyre HW, Pudimat PA, Holman SJ, Venzon DJ, Daly JW, Muldoon S. Пациенты со злокачественной гипертермией демонстрируют измененный кальций механизм контроля в B-лимфоцитах. Анестезиология. 2002; 97: 1052–1058. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Тильген Н., Зорзато Ф., Халлигер-Келлер Б., Мунтони Ф., Сьюри С., Палмуччи Л. М., Шнайдер С., Хаузер Э., Леманн-Хорн Ф., Мюллер С. Р., Тревес С.Идентификация четырех новых мутаций в C-концевом домене, охватывающем мембрану рианодинового рецептора 1: ассоциация с центральным центральным заболеванием и изменение гомеостаза кальция. Hum Mol Genet. 2001; 10: 2879–2887. DOI: 10,1093 / hmg / 10,25,2879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Treves S, Larini F, Menegazzi P, Steinberg TH, Koval M, Vilsen B., Andersen JP, Zorzato F. Изменение внутриклеточных транзиентов Ca2 + в клетках COS-7, трансфицированных кДНК кодирующий рианодиновый рецептор скелетных мышц, несущий мутацию, связанную со злокачественной гипертермией.Biochem J. 1994; 301 (Pt 3): 661–665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
      • Querfurth HW, Haughey NJ, Greenway SC, Yacono PW, Golan DE, Geiger JD. Экспрессия рианодиновых рецепторов в клетках эмбриональной почки человека (HEK293). Biochem J. 1998; 334 (Pt 1): 79–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
      • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Neuhaus J, Olthoff D. Повышенная чувствительность к 4-хлор-м-крезолу и кофеину в первичных мышечных трубках у лиц, подверженных злокачественной гипертермии, несущих мутация рианодинового рецептора 1 Thr2206Met (C6617T).Clin Genet. 2002. 62: 135–146. DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2002.620206.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Olthoff D. Высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума облегчается в мышечных трубках человека, происходящих от носителей мутаций рианодинового рецептора типа 1 Ile2182Phe и Gly2375Ala. Genet Test. 2003. 7: 203–211. DOI: 10.1089 / 1003322537214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Meinecke CD, Olthoff D. Мутация Ile2453Thr в гене 1 рианодинового рецептора связана с облегчением высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума 4-хлор- м-крезол в мышечных трубках человека.Клеточный кальций. 2003. 34: 163–168. DOI: 10.1016 / S0143-4160 (03) 00072-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Yang T, Ta TA, Pessah IN, Allen PD. Функциональные дефекты в шести мутациях изоформы-1 рианодинового рецептора (RyR1), связанные со злокачественной гипертермией, и их влияние на сопряжение возбуждения и сокращения скелета. J Biol Chem. 2003. 278: 25722–25730. DOI: 10.1074 / jbc.M302165200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Grynkiewicz G, Poenie M, Tsien RY. Новое поколение индикаторов Ca2 + со значительно улучшенными флуоресцентными свойствами.J Biol Chem. 1985; 260: 3440–3450. [PubMed] [Google Scholar]
      • Richter M, Schleithoff L, Deufel T., Lehmann-Horn F, Herrmann-Frank A. Функциональная характеристика отдельной мутации рианодинового рецептора в мышцах человека, восприимчивых к злокачественной гипертермии. J Biol Chem. 1997; 272: 5256–5260. DOI: 10.1074 / jbc.272.8.5256. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Клинглер В., Баур С., Джорджифф М., Леманн-Хорн Ф., Мельцер В. Обнаружение высвобождения протонов из культивируемых мышечных трубок человека для определения предрасположенности к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 2002; 97: 1059–1066. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Anetseder M, Hager M, Muller CR, Roewer N. Диагностика предрасположенности к злокачественной гипертермии с помощью метаболического теста. Ланцет. 2002; 359: 1579–1580. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (02) 08506-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Strawn JR, Keck PEJ, Caroff SN. Нейролептический злокачественный синдром. Am J Psychiatry. 2007; (в печати) [PubMed] [Google Scholar]
      • Rosenberg H, Grant M.Восходящий тонико-клонический синдром, вторичный по отношению к интратекальному Omnipaque. Дж. Клин Анест. 2004. 16: 299–300. DOI: 10.1016 / j.jclinane.2004.03.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • mhaus www.mhaus.org
      • Ларах М.Г., Розенберг Х., Гронерт Г.А., Аллен Г.К. Гиперкалиемическая остановка сердца во время анестезии у младенцев и детей с оккультными миопатиями. Клиническая педиатрия. 1997; 36: 9–16. [PubMed] [Google Scholar]
      • Натан А., Ганеш А., Годинез Р.И., Николсон С.К., Грили В.Дж. Гиперкалиемическая остановка сердца после искусственного кровообращения у ребенка с неожиданной мышечной дистрофией Дюшенна.Anesth Analg. 2005; 100: 672–4, оглавление. DOI: 10.1213 / 01.ANE.0000146533.21771.2F. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • McKenney KA, Holman SJ. Отсроченный послеоперационный рабдомиолиз у пациента, у которого впоследствии диагностировали предрасположенность к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2002; 96: 764–765. DOI: 10.1097 / 00000542-200203000-00038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Fierobe L, Nivoche Y, Mantz J, Elalaoui Y, Veber B, Desmonts JM. Периоперационный тяжелый рабдомиолиз, выявляющий предрасположенность к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 1998. 88: 263–265. DOI: 10.1097 / 00000542-199801000-00035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Lehmann-Horn F, Iaizzo PA. Связаны ли миотонии и периодические параличи со склонностью к злокачественной гипертермии? Br J Anaesth. 1990; 65: 692–697. DOI: 10.1093 / bja / 65.5.692. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Burns AP, Hopkins PM, Hall G, Pusey CD. Рабдомиолиз и острая почечная недостаточность при неожиданной злокачественной гиперпирексии. Q J Med. 1993. 86: 431–434. [PubMed] [Google Scholar]
      • Halsted CH.Подводные камни генетического тестирования. Медицинский журнал Новой Англии. 1996; 334: 1192–1194. DOI: 10.1056 / NEJM199605023341811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Juengst ET. Генетическое тестирование и моральная динамика семейной жизни. Общественное понимание науки. Общественное понимание науки. 1999; 8: 193–207. DOI: 10,1088 / 0963-6625 / 8/3/304. [CrossRef] [Google Scholar]
      • Burke W, Pinsky LE, Press NA. Классификация генетических тестов для определения их этических, правовых и социальных последствий.Am J Med Genet. 2001; 106: 233–240. DOI: 10.1002 / ajmg.10011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Фишер Н.Л. Культурное и этническое разнообразие — Руководство для специалистов в области генетики. 1996.
      • Гровер С. Психологические аспекты информированного согласия: диссонансные процессы в генетическом тестировании. Дж. Жене Коунс. 2003; 12: 389–403. DOI: 10,1023 / А: 1025826019335. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Скин Л., Смоллвуд Р. Информированное согласие: уроки Австралии. Bmj. 2002; 324: 39–41.DOI: 10.1136 / bmj.324.7328.39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Harper PS. Страхование и генетическое тестирование. Ланцет. 1993; 341: 224–227. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (93)

      -Z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

      • Light DW. Практика и этика медицинского страхования с рейтингом риска. Джама. 1992; 267: 2503–2508. DOI: 10.1001 / jama.267.18.2503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Джейкобс Л.А., Дитрик Дж. Человек, семья и генетическое тестирование. J Prof Nurs.1999; 15: 313–324. DOI: 10.1016 / S8755-7223 (99) 80057-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Кесслер С., Кесслер Х., Уорд П. Психологические аспекты генетического консультирования. III. Управление чувством вины и стыда. Am J Med Genet. 1984. 17: 673–697. DOI: 10.1002 / ajmg.1320170320. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Marteau TM, Croyle RT. Новая генетика. Психологические реакции на генетическое тестирование. Bmj. 1998. 316: 693–696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
      • Manning BM, Quane KA, Ording H, Urwyler A, Tegazzin V, Lehane M, O’Halloran J, Hartung E, Giblin LM, Lynch PJ, Vaughan P, Censier K, Bendixen D, Comi G, Heytens L, Monsieurs K, Fagerlund T, Wolz W, Heffron JJ, Muller CR, McCarthy TV.Выявление новых мутаций в гене рианодинового рецептора (RYR1) при злокачественной гипертермии: корреляция генотип-фенотип. Am J Hum Genet. 1998. 62: 599–609. DOI: 10,1086 / 301748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Серфас К.Д., Бозе Д., Патель Л., Врогеманн К., Филлипс М.С., МакЛеннан Д.Х., Гринберг С.Р. Сравнение сегрегации мутации RYR1 C1840T с сегрегацией результатов теста на кофеин / галотановую контрактуру на предрасположенность к злокачественной гипертермии в большом семействе меннонитов из Манитобы.Анестезиология. 1996. 84: 322–329. DOI: 10.1097 / 00000542-199602000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Денборо, Массачусетс. Тепловой удар и злокачественная гиперпирексия. Med J Aust. 1982; 1: 204–205. [PubMed] [Google Scholar]
      • Gronert GA. Дантролен у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии (ЗГ) с повышенной физической нагрузкой. Анестезиология. 2000; 93: 905. DOI: 10.1097 / 00000542-200009000-00053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Гронерт Г.А., Томпсон Р.Л., Онофрио Б.М.Злокачественная гипертермия человека: эпизоды бодрствования и коррекция дантроленом. Anesth Analg. 1980; 59: 377–378. DOI: 10.1213 / 00000539-198005000-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Тобин Дж. Р., Джейсон Д. Р., Чалла В. Р., Нельсон Т. Э., Самбугин Н. Злокачественная гипертермия и явный тепловой удар. Джама. 2001. 286: 168–169. DOI: 10.1001 / jama.286.2.168. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Эллис Ф. Р., Грин Дж. Х., Кэмпбелл ИТ. Мышечная активность, pH и злокачественная гипертермия. Br J Anaesth. 1991; 66: 535–537.DOI: 10.1093 / bja / 66.5.535. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Хаггендал Дж., Йонссон Л., Карлстен Дж. Роль симпатической активности в инициировании злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 1990; 34: 677–682. [PubMed] [Google Scholar]
      • Лошер В., Витте У., Фредоу Г., Гантер М., Бикхардт К. Фармакодинамические эффекты лигандов серотониновых (5-HT) рецепторов у свиней: стимуляция рецепторов 5-HT2 вызывает злокачественную гипертермию. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1990; 341: 483–493.DOI: 10.1007 / BF00171727. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Wappler F, Roewer N, Kochling A, Scholz J, Loscher W., Steinfath M. Влияние агониста рецептора серотонина 2 DOI на образцы скелетных мышц от пациентов, восприимчивых к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 1996; 84: 1280–1287. DOI: 10.1097 / 00000542-199606000-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Исбистер Г.К., Уайт И.М. Токсичность серотонина и злокачественная гипертермия: роль рецепторов 5-HT2. Br J Anaesth.2002; 88: 603; ответ автора 603–4. [PubMed] [Google Scholar]
      • Wappler F, Fiege M, Schulte am Esch J. Патофизиологическая роль серотониновой системы при злокачественной гипертермии. Br J Anaesth. 2001. 87: 794–798. DOI: 10.1093 / bja / 87.5.794. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Янг Т., Риль Дж., Эстев Э., Маттей К.И., Гот С., Аллен П.Д., Песса И.Н., Лопес Дж. Фармакологическая и функциональная характеристика злокачественной гипертермии у мышей с нокаутом R163C RyR1. Анестезиология. 2006; 105: 1164–1175.DOI: 10.1097 / 00000542-200612000-00016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Wappler F, Fiege M, Antz M, Schulte am Esch J. Гемодинамические и метаболические изменения в ответ на постепенные упражнения у пациента, подверженного злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2000. 92: 268–272. DOI: 10.1097 / 00000542-200001000-00042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Дэвис М., Браун Р., Диксон А., Хортон Х., Джеймс Д., Лэйнг Н., Марстон Р., Норгейт М., Перлман Д., Поллок Н., Стоуэлл К. Злокачественная гипертермия, связанная с физическими упражнениями -индуцированный рабдомиолиз или врожденные аномалии и новая мутация RYR1 в родословных Новой Зеландии и Австралии.Br J Anaesth. 2002. 88: 508–515. DOI: 10.1093 / bja / 88.4.508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Wappler F, Fiege M, Steinfath M, Agarwal K, Scholz J, Singh S, Matschke J, Schulte Am Esch J. Доказательства предрасположенности к злокачественной гипертермии у пациентов с физическими упражнениями рабдомиолиз. Анестезиология. 2001; 94: 95–100. DOI: 10.1097 / 00000542-200101000-00019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Гроган Х., Хопкинс П.М. Тепловой удар: значение для интенсивной терапии и анестезии.Br J Anaesth. 2002. 88: 700–707. DOI: 10,1093 / bja / 88.5.700. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • mhreg www.mhreg.org
      • emhg http://www.emhg.org/

      Злокачественная гипертермия

      Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 21.

      , ¹ , ¹ , ¹ , ¹ и ¹

      Генри Розенберг

      ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Сент-Барнабас, Ливингстон, NJ 07039, USA

      Mark Davis

      ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Saint Barnabas, Ливингстон, NJ 07039, США

      Danielle James

      ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Saint Медицинский центр Варнавы, Ливингстон, штат Нью-Джерси, 07039, США

      Нил Поллок

      ¹ Департамент медицинского образования и клинических исследований, Медицинский центр Сент-Варнава, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

      Кэтрин Стоуэлл

      ¹ Департамент медицины Образование и клинические исследования, Медицинский центр Святого Варнавы, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

      ¹ Департамент медицинского образования по клиническим исследованиям, Медицинский центр Святого Варнавы, Ливингстон, Нью-Джерси 07039, США

      Автор, ответственный за переписку.

      Поступило 20 марта 2007 г .; Принято 24 апреля 2007 г.

      Copyright © 2007 Rosenberg et al; лицензиат BioMed Central Ltd.

      Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

      Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

      Abstract

      Злокачественная гипертермия (ЗГ) — это фармакогенетическое заболевание скелетных мышц, которое проявляется как гиперметаболический ответ на сильнодействующие летучие анестезирующие газы, такие как галотан, севофлуран, десфлуран и деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин, а у людей в редких случаях вызывает такие стрессы. как энергичные упражнения и тепло.Частота реакций ЗГ колеблется от 1: 5 000 до 1: 50 000–100 000 анестезий. Однако распространенность генетических аномалий может достигать одного из 3000 человек. ЗГ поражает людей, некоторые породы свиней, собак, лошадей и, возможно, других животных. Классические признаки ЗГ включают выраженную гипертермию, тахикардию, тахипноэ, повышенную продукцию углекислого газа, повышенное потребление кислорода, ацидоз, ригидность мышц и рабдомиолиз, все связанные с гиперметаболическим ответом.При отсутствии лечения синдром может быть фатальным. Раннее распознавание признаков ЗГ, в частности повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, дает клинические диагностические ключи. У людей синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу, а у свиней — по аутосомно-рецессивному типу. Патофизиологические изменения ЗГ связаны с неконтролируемым повышением уровня миоплазматического кальция, который активирует биохимические процессы, связанные с активацией мышц. Из-за истощения АТФ нарушается целостность мышечной мембраны, что приводит к гиперкалиемии и рабдомиолизу.В большинстве случаев синдром вызван дефектом рецептора рианодина. Было идентифицировано более 90 мутаций в гене RYR-1 , расположенном на хромосоме 19q13.1, и по крайней мере 25 являются причинными для ЗГ. Диагностическое тестирование основано на оценке реакции контрактуры in vitro мышцы, подвергшейся биопсии, на галотан, кофеин и другие препараты. Выявление генетических изменений привело к введению, пока что на ограниченной основе, генетического тестирования на предрасположенность к ЗГ. По мере повышения чувствительности генетического тестирования молекулярная генетика будет использоваться для более частого выявления лиц, подвергающихся риску.Дантролен натрия является специфическим антагонистом патофизиологических изменений ЗГ и должен быть доступен везде, где применяется общая анестезия. Благодаря значительному прогрессу в понимании клинических проявлений и патофизиологии синдрома смертность от ЗГ снизилась с 80% тридцать лет назад до менее 5%.

      Название и синонимы заболевания

      Злокачественная гипертермия

      Злокачественная гиперпирексия

      Определение

      Злокачественная гипертермия (ЗГ) представляет собой гиперметаболический ответ на сильнодействующие ингаляционные агенты (такие как галотан, севофлуран и, редко, сукцинорилхолин, сукцинорилхолин, сукколарилхолин) у людей — к стрессам, таким как энергичные упражнения и жара.Большинство пациентов с заболеванием центрального ядра (CCD), наследственной миопатией, характеризующейся мышечной слабостью, восприимчивы к ЗГ. Болезнь нескольких миникорсов (MmCD) также предрасполагает к эпизодам ЗГ.

      Поскольку почти все пациенты, восприимчивые к ЗГ, не имеют фенотипических изменений без анестезии, невозможно диагностировать восприимчивость без воздействия «триггерных» анестетиков или специальных диагностических тестов. Ключевые диагностические признаки включают необъяснимое повышение углекислого газа с истекшим сроком годности, ригидность мышц и рабдомиолиз, гипертермию, ацидоз и гиперкалиемию.

      Диагностические критерии

      Диагноз ЗГ основывается на клинических проявлениях или лабораторных исследованиях (см. Раздел о методах диагностики).

      Основными диагностическими признаками ЗГ являются необъяснимое повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха (ETCO ₂ ), ригидность мышц, тахикардия, ацидоз, гипертермия и гиперкалиемия. Вариабельность порядка и времени появления симптомов часто затрудняет постановку клинического диагноза.

      Клиническая шкала оценки была разработана Larach et al. [1] для помощи в клинической диагностике.Элементы шкалы приведены в таблице. Каждому из проявлений синдрома дается дифференцированный вес. Однако шкале не хватает чувствительности, поскольку не все тесты можно проводить в отдельном эпизоде.

      Таблица 1

      Критерии, используемые в клинической шкале оценки злокачественной гипертермии

      Клинический результат	Проявление
      Дыхательный ацидоз ; PaCO 2 > 60 мм рт.25
      Жесткость мышц	Общая жесткость; тяжелая ригидность жевательных мышц
      Разрушение мышц	Концентрация креатинкиназы в сыворотке> 20 000 единиц / л; моча цвета колы; избыток миоглобина в моче или сыворотке; плазма [K +]> 6 мэкв / л
      Повышение температуры	Быстро повышающаяся температура; T> 38,8 ° C
      Прочее	Быстрое изменение знаков MH дантроленом.Повышенная концентрация креатинкиназы в сыворотке крови в состоянии покоя.
      Семейный анамнез	Соответствует аутосомно-доминантному наследованию

      Ценность шкалы оценок в основном заключается в выявлении субъектов с наиболее убедительными эпизодами ЗГ для последующей оценки чувствительности и специфичности диагностических тестов. Шкала клинической оценки полезна при оценке клинических эпизодов в тех случаях, когда субъект имеет 6 баллов (почти наверняка MH), но более низкие баллы не должны учитываться для фактического диагноза.

      Эпидемиология

      Частота эпизодов ЗГ во время анестезии составляет от 1: 5 000 до 1: 50 000–100 000 анестезии. Даже если криз ЗГ может развиться при первом воздействии анестезии с теми агентами, которые, как известно, вызывают эпизод ЗГ, в среднем пациентам требуется три анестезии перед срабатыванием. Реакции развиваются чаще у мужчин, чем у женщин (2: 1). Затронуты все этнические группы во всех частях мира. Самый высокий уровень заболеваемости наблюдается у молодых людей, средний возраст всех реакций составляет 18 лет.3 года. Установлено, что на детей до 15 лет приходится 52,1% всех реакций. Хотя реакция описана у новорожденных, самая ранняя реакция, подтвержденная тестированием, — это шестимесячный возраст [2]. Самому старшему — 78 лет.

      Генетически ЗГ является аутосомно-доминантным заболеванием; предполагаемая распространенность генетических аномалий может достигать одного из 3000 человек (от 1: 3000 до 1: 8 500).

      Множество факторов может быть задействовано в запуске ЗГ — возраст, тип анестетика, температура окружающей среды, одновременно принимаемые смягчающие препараты и степень стресса [3].Мауриц и др. . [4] обнаружили заболеваемость 1: 37 500 у пациентов, прошедших диагностическое тестирование, что было аналогично заболеваемости, оцененной Robinson et al . (1: 30,000) [5], хотя сообщалось о широкой вариабельности. В недавнем отчете было высказано предположение, что признак восприимчивости к ЗГ (MHS) может присутствовать у 1: 2 000–3 000 французского населения [6]. Bachand и его коллеги изучили частоту ЗГ в Квебеке, Канада, где многим семьям была сделана биопсия [7]. Они проследили родословные пациентов до первоначальных иммигрантов из Франции и обнаружили, что частота восприимчивости к ЗГ равняется 0.2% в этой провинции. Однако это были только пять расширенных семей.

      Кризисы MH развиваются не только у людей, но и у других видов, особенно у свиней, которые являются ценным источником для исследований. Также описаны реакции у лошадей, собак и других животных [8].

      Клиническое описание

      ЗГ может возникнуть в любое время во время анестезии и в раннем послеоперационном периоде. Самыми ранними признаками являются тахикардия, повышение концентрации углекислого газа в конце выдоха, несмотря на усиление минутной вентиляции, сопровождающееся ригидностью мышц, особенно после введения сукцинилхолина.Повышение температуры тела — серьезный, но часто поздний признак ЗГ. Тем не менее, у всех пациентов, подвергающихся общей анестезии, следует контролировать внутреннюю температуру в течение более 20 минут, поскольку повышение температуры может быть важным подтверждающим признаком.

      Другие признаки включают ацидоз, тахипноэ и гиперкалиемию. Развитие синдрома может быть быстрым и драматичным, особенно если оно вызвано сукцинилхолином, или более медленным и проявляться не раньше, чем через несколько часов после анестезии.

      Все ингаляционные анестетики, кроме закиси азота, вызывают ЗГ. Миорелаксант сукцинилхолин также является триггером ЗГ. Никакие другие анестетики, в том числе пропофол и кетамин, не вызывают триггеров. Также не действуют катехоламины, недеполяризующие миорелаксанты, конгенеры катехолов, наперстянка или аналогичные агенты [9].

      Хотя ETCO ₂ является чувствительным ранним признаком ЗГ, в последние годы при снижении использования сукцинилхолина, а не резком повышении концентрации CO 2, часто отмечается более постепенное повышение.Действительно, увеличивая минутную вентиляцию, можно замаскировать это повышение [10].

      Гипертермия, когда она возникает, характеризуется повышением внутренней температуры со скоростью 1-2 ° C каждые пять минут. Может возникнуть тяжелая гипертермия (внутренняя температура выше 44 ° C), которая приведет к заметному увеличению потребления кислорода, продукции углекислого газа, обширной дисфункции жизненно важных органов и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС) [11].

      Неконтролируемый гиперметаболизм приводит к клеточной гипоксии, которая проявляется прогрессирующим и ухудшающимся метаболическим ацидозом.При отсутствии лечения продолжающаяся гибель миоцитов и рабдомиолиз приводят к опасной для жизни гиперкалиемии; миоглобинурия может привести к острой почечной недостаточности. Дополнительные опасные для жизни осложнения включают ДВС-синдром, застойную сердечную недостаточность, ишемию кишечника и синдром компартмента конечностей, вторичный по отношению к сильному отеку мышц, и почечную недостаточность из-за рабдомиолиза. Действительно, когда температура тела превышает примерно 41 ° C, ДВС-синдром является обычной причиной смерти.

      Сукцинилхолин-индуцированная ригидность жевательных мышц

      Сукцинилхолин-индуцированная ригидность жевательных мышц (MMR) возникает у 1 из 100 детей с анестезией, вызванной галотаном и получавшей сукцинилхолин [12].Заболеваемость, вероятно, такая же после индукции севофлураном, но намного меньше после индукции тиопенталом [13]. Клиническая частота ЗГ, определяемая по изменениям газов артериальной крови, составляет около 15% после MMR. Однако биопсия мышц показывает, что 50% пациентов с MMR чувствительны к ЗГ [14]. Пациенты с общей ригидностью и MMR имеют гораздо больший риск ЗГ. Каплан (личное сообщение, 1995) выдвинул гипотезу, что дети с «стальными челюстями» после приема сукцинилхолина, а не с умеренной ригидностью, подвергаются большему риску ЗГ.Он предположил, что детей с более сильной ригидностью жевательных мышц чаще направляют на биопсию, и, следовательно, высока частота положительных результатов биопсии.

      Поскольку вакцина MMR может предвещать ЗГ, рекомендуется прекратить прием анестетика после вакцины MMR. В экстренных случаях анестезию можно продолжить с помощью «не вызывающих» лекарств. После вакцинации MMR пациенты должны быть помещены в отделение интенсивной терапии и обследованы на предмет выявления признаков ЗГ. Рабдомиолиз встречается практически у всех пациентов с MMR, и следует регулярно проверять значения креатинкиназы (CK).Дантролен следует назначать, если наряду с MMR появляются другие признаки ЗГ. Для окончательного диагноза следует тщательно рассмотреть возможность биопсии мышц.

      Болезнь центрального стержня и другие миопатии

      Болезнь центрального стержня (CCD) — это редкая непрогрессирующая миопатия с аутосомно-доминантным наследованием, проявляющаяся в младенчестве и характеризующаяся гипотонией и слабостью проксимальных мышц. В нескольких семьях наблюдается аутосомно-рецессивное наследование. Гистологическое исследование пораженных мышц показывает преобладание волокон типа I, содержащих четко определенные области (ядра), лишенные активности окислительных ферментов [15].

      Важной особенностью ПЗС-матрицы является ее тесная связь с восприимчивостью к ЗГ. Пациенты с ПЗС часто подвержены ЗГ при тестировании in vitro контрактур (IVCT), но фенотипы ЗГ и ПЗС не всегда разделяются внутри семей. Пациенты с ЗГ могут иметь ядра, несмотря на то, что они клинически бессимптомны, и с некоторыми мутациями RYR1 (в частности, некоторые из мутаций в 3′-трансмембранном домене гена), специфичных для CCD. Недавнее исследование показало, что мутаций RYR1 обнаруживаются более чем у 93% (25 из 27) японских пациентов с ХЗС [16].Хотя это важно, оно может не отражать частоту мутаций RYR1 в других популяциях. Более недавнее исследование показало, что распределение и частота мутаций RYR1 заметно различались в популяции, восприимчивой к MH в Японии, по сравнению с популяциями, восприимчивыми к MH в Северной Америке и Европе [17]. Хотя мутации RYR1 являются наиболее частой идентифицированной причиной CCD, они действительно демонстрируют генетическую гетерогенность, при этом известно несколько редких локусов восприимчивости (ген ACTA1 , связанный с немалиновой миопатией, и ген MYH7 , связанный с гипертрофией). кардиомиопатия), но дальнейшие локусы еще предстоит идентифицировать [18].

      По крайней мере, 44 мутации были зарегистрированы в гене RYR1 в ассоциации с CCD (обзор в [18]). В общих чертах, одноточечные мутации RYR1 могут вызывать (a) только CCD, (b) только MH, (c) MH с переменной пенетрантностью CCD. В последнем случае вероятность мутации RYR1 , приводящей как к MH, так и к CCD, зависит от ряда факторов, включая чувствительность мутантного белка к агонистам, размер внутриклеточного пула Ca ²⁺ и уровень аномалии в канале. -стробирование (см. [19]).Все люди с мутацией должны быть восприимчивы к ЗГ, хотя они могут иметь или не иметь ПЗС. Если в семье идентифицирована мутация, специфичная для CCD, ЗГ не исключается автоматически, так как может присутствовать вторая мутация, а восприимчивость к ЗГ необходимо оценить с помощью IVCT [20]. Если функциональные исследования мутации не проводились, она бесполезна в клинической практике. Родитель с отрицательным диагнозом MH исключает восприимчивость у детей.

      Другие миопатии, которые были связаны с восприимчивостью к ЗГ, включают некоторые формы миотонии с натриевыми каналами (миотония флуктуационная), ММЦД и гипокалиемический периодический паралич [21] и миопатию мультиминикоров [22].Guis et al ., 2004 обнаружили мультиминикоры у 16 ​​из 17 пациентов с ЗГС [23]. Мультиминикоры коррелировали с двумя миссенс-мутациями RYR1 на одном и том же аллеле, что приводило к аминокислотным изменениям R2656W и T2787S [23]. Совсем недавно рецессивные мутации в RYR1 были связаны с MmCD, некоторые из которых приводят к измененному высвобождению Ca ²⁺ из внутриклеточных хранилищ, а другие нет [24]. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что может существовать подмножество мутаций RYR1 , которые приводят к как MH, так и MmCD, и подмножество, которое связано только с MmCD, аналогично ситуации с MH и CCD.Следовательно, будет важно различать мутации RYR1 и , которые приводят к MmCD, и те, которые не приводят.

      Синдром Кинга (или Кинга Денборо) — редкая миопатия, характеризующаяся дисморфической фациальностью, птозом, наклонными глазными щелями, гипертелоризмом, эпикантическими складками, низко посаженными ушами, гипоплазией скуловой кости, микрогнатией, высоким сводом неба, клинодактилией, ладонной обезьяной line, pectus excatum, крыло лопаток, поясничный лордоз и легкий грудной сколиоз. В патентах с синдромом Кинга Денборо также присутствует врожденная гипотония, небольшая задержка моторного развития, диффузная гиперэкстензия суставов и умеренная проксимальная слабость.Такие пациенты восприимчивы к ЗГ.

      Этиология

      Экспериментальные данные из различных источников, in vitro , in vivo , изолированные клетки, трансфицированные клетки и мыши, ДНК которых была изменена для экспрессии одной из причинных мутаций MH, ясно указывают на то, что признаки и симптомы MH связаны с неконтролируемым высвобождением внутриклеточного кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц (SR). У свиней, восприимчивых к ЗГ, и у мышей с «нокаутом» ускоренное высвобождение кальция могут запускать различные условия окружающей среды, такие как тепло окружающей среды, физические упражнения и стресс.Однако у людей ЗГ чаще всего возникает в результате воздействия сильнодействующих ингаляционных анестетиков +/- сукцинилхолин. Повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к активации сокращения мышц, потреблению кислорода, выработке углекислого газа, распаду АТФ и нагреванию. Нормальное связывание высвободившегося кальция неадекватно, и энергия расходуется бесполезно, пытаясь снизить уровень внутриклеточного кальция. Предположительно, снижение уровня АТФ приводит к нарушению целостности мембраны и высвобождению калия и креатинкиназы, хотя точные этапы процесса окончательно не продемонстрированы.

      Почти во всех случаях у восприимчивых к ЗГ пациенты имеют дефектный кальциевый канал, расположенный в мембране СР. Этот канал называется рианодиновым рецептором (RYR). Канал тесно связан с другими белками и структурами, такими как дигидропиридиновый кальциевый канал, который опосредует передачу изменения напряжения на рецептор RYR-1. Другие белки, связанные с рианодиновым рецептором, включают триадин и белок, связывающий FK 506. Однако мутации, связанные с восприимчивостью к ЗГ, обнаруживаются в основном в гене рецептора рианодина.До 70% семей, восприимчивых к ЗГ, несут одну из примерно 30 причинных мутаций ЗГ, с примерно 40 другими мутациями, которые еще предстоит охарактеризовать [25]. Трансфекция культивируемых мышечных клеток или мышечных трубок одной из известных причинных мутаций приводит к усиленному высвобождению внутриклеточного кальция, когда клетки подвергаются воздействию таких агентов, как галотан, кофеин и хлоркрезол. Недавно группа произвела мышь, геном которой был изменен, чтобы содержать одну из причинных мутаций. Животные и ткани, полученные от мышей, демонстрировали типичные изменения ЗГ, а повышение температуры окружающей среды приводило к типичным изменениям ЗГ [26].

      Кроме того, дантролен натрия (известный как обратный признак ЗГ), как было обнаружено, связывается со специфическим сайтом белка рианодина [27].

      Хотя мутации в рецепторе рианодина, несомненно, важны в патофизиологии ЗГ, также ясно, что не все семьи демонстрируют сцепление с этим геном. По крайней мере шесть других генетических локусов вовлечены в MH, в том числе один, который вырабатывает натриевые каналы [21,28], хотя было показано, что только один другой ген, CACNL1A3 , кодирующий основную субъединицу дигидропиродинового рецептора (DHPR), способен могут быть изменены мутацией, сцепленной с MH [29].

      Клиническая экспрессия MH также плохо изучена. Корреляция генотип-фенотип слабая как для клинической экспрессии ЗГ, так и для реакции изолированной мышцы на кофеин или галотан. Поэтому кажется очевидным, что на проявления синдрома влияют различные модуляторы. Жирные кислоты представляют собой один набор модуляторов, который был изучен в этом отношении [30,31]. Было продемонстрировано, что некоторые ненасыщенные жирные кислоты увеличивают чувствительность индуцированного галотаном высвобождения кальция in vitro .Такое увеличение жирных кислот может быть результатом распада триглицеридов в результате ферментативных нарушений.

      Кроме того, в культивируемых мышечных клетках пациентов, восприимчивых к ЗГ, наблюдается сдвиг подтипов натриевых каналов, приводящий к более длительной деполяризации мембраны и увеличению высвобождения кальция из терминальных цистерн [32]. Изменения функции натриевых каналов, вызванные мутациями натриевых каналов или действием жирных кислот, могут влиять на фенотипическое выражение ЗГ, особенно на жесткость мышц.

      Лабораторные методы диагностики

      «Золотым стандартом» диагностики ЗГ в настоящее время является тест контрактуры in vitro (IVCT), который основан на контрактуре мышечных волокон в присутствии галотана или кофеина. Были разработаны две широко используемые формы этого теста; один — Европейской группой злокачественной гипертермии (EMHG), а другой — Североамериканской группой злокачественной гипертермии, тест на контрактуру с кофеином и галотаном — CHCT (NAMHG) [33,34]. Несмотря на сходство в выполнении и интерпретации результатов этих тестов, есть существенные различия.При использовании протокола EMHG человек считается восприимчивым к ЗГ (ЗГС), если результаты теста на кофеин и галотан положительны. Нормальный диагноз ЗГ (MHN) устанавливается, когда оба теста отрицательны. Третий диагноз, двусмысленный ЗГ (MHE), устанавливается, когда только один из тестов на галотан или кофеин дает положительный результат. Используя протокол NAMHG, человеку ставится диагноз MHS, если результат теста на галотан или кофеин положительный, и MNH, когда оба теста отрицательны. Протокол EMHG может снизить вероятность ложноположительных и отрицательных результатов по сравнению с протоколом NAMHG, но в целом получаются аналогичные результаты [35].Чувствительность 99% и специфичность 94% достигаются с протоколом EMHG [36], в то время как значения 97% чувствительности и 78% специфичности сообщаются для NAMHG. На специфичность любого протокола могут влиять нервно-мышечные расстройства, не связанные с ЗГ, которые связаны с увеличением концентрации кальция в миоплазме. Однако исследования, основанные на результатах монозиготных близнецов, показывают, что IVCT имеет приемлемую воспроизводимость [37]. Третий вариант IVCT, тест на кожные волокна с кофеином, по-видимому, не используется в диагностике за пределами Японии и имеет более низкую специфичность и чувствительность, чем протоколы EMGH или NAMHG.

      IVCT дорого обходится, проводится только в специализированных центрах тестирования, требует хирургического вмешательства и может давать неоднозначные, а также ложноположительные и отрицательные результаты. Модификации протокола EMHG включают использование рианодина [38] (который избирательно связывается с каналом высвобождения кальция) или 4-хлор-м-крезола [39], но на сегодняшний день эти агенты не включены в стандартный протокол. Будущие поставки галотана могут быть ограничены. Возможным альтернативным тестирующим агентом является фторированный эфир севофлуран.Скоро начнутся испытания этого агента. В прошлом использовались другие биохимические, гематологические и физические тесты, но, без исключения, они не обладают значительной чувствительностью и специфичностью для диагностического использования.

      Анализ ДНК, однако, предлагает альтернативу IVCT, требуя только образца крови, который можно отправить в аккредитованную диагностическую лабораторию. Тестирование ДНК на ЗГ впервые было предложено в 1990 году, когда была выявлена ​​мутация в гене рианодинового рецептора ( RYR1 ), кодирующем канал высвобождения кальция из скелетных мышц [40].С тех пор около 50% MH были связаны с RYR1 с более чем 100 мутациями, связанными с MH, идентифицированными в этом гене [41].

      MH, однако, является гетерогенным генетическим заболеванием, в котором идентифицированы по крайней мере пять других локусов восприимчивости. Среди этих локусов мутации с четкой ассоциацией с MH были идентифицированы только в одном гене, CACNA1S , кодирующем альфа-субъединицу дигидропиридинового рецептора, датчика напряжения канала высвобождения кальция в скелетных мышцах [29,42,43].Ранние исследования показали, что мутации группируются в трех регионах RYR1 (обзор в [19]) в основном потому, что многие лаборатории проверяют только эти регионы на наличие мутаций у пациентов, чувствительных к ЗГ. Однако полный скрининг всех кодирующих областей RYR1 показал, что мутации происходят почти во всех областях гена [17,41].

      В то время как большинство мутаций приводят к изменению одной аминокислоты в рецепторе [44], также сообщалось о делециях или усечениях [45–47].Сообщалось также, что ряд рецессивных мутаций приводит либо к ЗГ, либо к CCD [48].

      Выявление причинных мутаций предполагает широкое использование ДНК-тестирования на ЗГ, однако этому мешает метаболическая сложность и генетическая гетерогенность заболевания. Более того, несоответствие между MHS, диагностированным с помощью IVCT, и наличием причинных мутаций было показано в отдельных семьях [49–55]. В большинстве случаев несоответствие генотипа фенотипу, когда ЗГС был диагностирован с помощью IVCT, вероятно, связано с наличием отдельной мутации либо в RYR1 , либо в отдельном локусе [6,56].Однако нельзя исключить ложноположительные результаты IVCT, и, вероятно, они объясняют небольшую долю таких несоответствий. Можно ожидать ложноположительных результатов, поскольку IVCT не является 100% специфичным и может быть связано с несвязанным миопатическим заболеванием. До тех пор, пока не будет известно более глубокое понимание патофизиологии этих других состояний и их связи с фенотипом ЗГ, этих пациентов нужно будет лечить как ЗГ. Некоторые испытательные лаборатории также сообщили о несоответствии у пациентов с причинной мутацией, но которым был поставлен диагноз ЗГН с помощью IVCT [55].Поскольку причинные мутации ясно показывают измененное высвобождение кальция из внутриклеточных запасов, эти редкие случаи несоответствия, вероятно, связаны с ложноотрицательным диагнозом в IVCT. Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что тестирование ДНК всегда должно использоваться в отобранных, генетически охарактеризованных семьях, а также в рамках руководящих принципов тестирования ДНК, определенных EMHG [57] или NAMHG [58]. Используя как IVCT, так и генетическую диагностику, вероятно, будет выявлена ​​более высокая доля истинно положительных результатов, чем просто полагаясь на тот или иной тест.

      Руководящие принципы, установленные EMHG, требуют тестирования контрактуры до генетического тестирования в семье. Как только причинная мутация обнаруживается у члена семьи, другие могут быть проверены на восприимчивость путем поиска этой мутации в ДНК. Предполагается, что прогностическая ценность генетического теста составляет ~ 50% на основании корреляции между диагнозом MHS, поставленным IVCT, и наличием причинной мутации [58]. Используя те же критерии, 62% пациентов с MHS в одной семье (36/58) были диагностированы с помощью генетического тестирования [56].Другое исследование показало, что прогностическая ценность генетического тестирования составляет ~ 80% в 10 семьях [55]. Чувствительность ДНК-теста явно варьируется в пределах популяций, но, вероятно, будет увеличиваться по мере выявления большего количества мутаций, особенно в тех семьях, где наблюдается значительный уровень несоответствия.

      Таким образом, из-за неоднородности заболевания, а также разногласий в семьях, отрицательный результат ДНК не может быть использован для исключения восприимчивости к ЗГ. Кроме того, только те мутации, которые были биохимически охарактеризованы как влияющие на высвобождение кальция из SR, могут быть использованы для проверки чувствительности к ЗГ.Было показано, что примерно 28 мутаций в пределах RYR1 вызывают изменение высвобождения кальция из внутриклеточных запасов. Ряд функциональных тестов был успешно использован для оценки роли мутаций RYR1 в высвобождении кальция. Они включают использование лимфобластоидных клеточных линий, полученных от людей с MHS [59-61]. Клетки COS-7 или HEK293, трансфицированные кДНК кролика RYR1 , несущие точечные мутации, введенные сайт-направленным мутагенезом [19,62,63], миотрубки, полученные из ткани мышечной биопсии [44,64-66], и диспедические миотрубки 1B5, трансдуцированные с диким типом и мутантной кДНК RYR1 [67].Высвобождение кальция можно контролировать и количественно определять с помощью кальций-специфических индикаторов, таких как флуо-4 и фура-2 [68], [ ³ H] анализов связывания рианодина [67,69] и, косвенно, по высвобождению белка [70]. Системы, использующие диспедические миотрубки 1B5, более физиологичны, поскольку они конститутивно экспрессируют все компоненты скелетных мышц, за исключением RYR1 [67]. Они также содержат большие и более эффективно заполненные запасы кальция, чем клетки COS-7 или HEK 293, что обеспечивает более чувствительную меру высвобождения и перезагрузки кальция.На сегодняшний день показано, что все функционально охарактеризованные мутации вызывают изменения в потоке кальция через канал высвобождения кальция рианодинового рецептора. Утверждалось, что лимфобластоидные клетки и мышечные трубки, полученные от пациентов с ЗГ, не могут быть использованы для однозначной демонстрации измененной физиологической функции, поскольку фенотип может быть связан не только с мутациями в RYR1 , но и с другими генами, кодирующими белковые компоненты кальция SR. канал выпуска. Тем не менее, эти системы оказались полезными для демонстрации аномального высвобождения кальция, связанного с мутациями RYR1 , и в равной степени можно утверждать, что эти системы являются репрезентативными для генетического фона отдельных пациентов и, следовательно, предоставляют ценную информацию ex vivo .Поскольку линии лимфобластоидных клеток не экспрессируют дигидропиридиновый рецептор, их также можно эффективно использовать для функционального тестирования мутаций RYR1 , а также для устранения RYR1 как причинного фактора у лиц с ЗГ, которые не показывают связи с RYR1 .

      В настоящее время разрабатываются различные минимально инвазивные диагностические тесты. Один из них использует спектроскопию ядерного магнитного резонанса для оценки истощения АТФ во время ступенчатых упражнений in vivo .Пациенты с ЗГ имеют большее расщепление АТФ и креатинфосфата, а также повышение содержания кислоты по сравнению с контрольной группой [38]. Для этого теста требуется дорогостоящее и сложное оборудование, а также команда, хорошо разбирающаяся в интерпретации результатов измерений пиков АТФ и неорганического фосфата. Введение катетера для микродиализа в мышцу и инъекция небольшого количества кофеина вызовут усиленное высвобождение углекислого газа из мышечной ткани, что можно измерить с помощью капнографии [71].

      Дифференциальный диагноз

      Множество необычных состояний может напоминать ЗГ во время анестезии. К ним относятся сепсис, тиреоидный шторм, феохромоцитома и ятрогенный перегрев. Следовательно, высокий индекс подозрения на эти нарушения, а также возможность измерить ETCO ₂ и получить анализ газов артериальной и венозной крови важны для дифференциации ЗГ от этих заболеваний. Особенно проблематична необъяснимая гипертермия после наркоза. Поскольку анестезирующие газы обычно подавляют фебрильную реакцию, первым признаком сепсиса может быть выраженная гипертермия при выходе из наркоза.Ответ на жаропонижающие средства, а также клинические условия часто помогают отличить этот ответ от ЗГ.

      Дифференциальный диагноз необъяснимого повышенного ETCO ₂ включает гипертермию, вторичную по отношению к сепсису, или ятрогенное потепление, неисправность клапана машины, повторное дыхание, а также неисправное оборудование.

      Вне операционной может возникнуть ЗГ-подобный синдром после инъекции ионных контрастных веществ в спинномозговую жидкость, передозировки кокаином и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

      NMS — это потенциально смертельный гипертермический синдром, который возникает в результате приема внутрь лекарств, используемых для лечения психических и нервных состояний, таких как шизофрения. Заболеваемость составляет примерно 0,01–0,02% среди тех, кто лечится этими препаратами, такими как старые, а также новые нейролептики и галоперидол, седативный агент, часто используемый в отделениях интенсивной терапии для лечения возбуждения. Сообщалось также, что другие антагонисты дофамина вызывают ЗНС.

      Признаки ЗНС включают ригидность мышц, ацидоз, высокую температуру, рабдомиолиз.Считается, что патофизиология является результатом блокады дофаминовых рецепторов. Лечение включает бензодиазепины, бромокриптин и даже дантролен. По-видимому, не существует перекрестной восприимчивости к MH или наоборот . Также нет лабораторных диагностических тестов для синдрома [72].

      При интратекальном введении водорастворимого радиологического контрастного вещества с высоким содержанием ионов, обычно в результате смешивания лекарств, происходит характерное нарастание симптомов. После инъекции пациент, кажется, выздоравливает нормально, но в течение тридцати минут непроизвольные рывки начинаются в нижних конечностях и переходят в верхнюю часть тела, что в конечном итоге приводит к судорогам и гипертермии.Это результат попадания контрастного вещества в желудочки мозга и требует быстрого симптоматического лечения мышечной активности, гипертермии и ацидоза (охлаждение, недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, вентиляция и седация) [73]. Реакция признаков гипертермии, тахикардии и тахипноэ на дантролен при таких синдромах неспецифична. Другими словами, реакция на дантролен не доказывает как таковой чувствительность к MH.

      Во многих странах открыта «горячая линия» для оказания экстренной помощи при управлении МЗ.Многие из них перечислены на веб-сайте Ассоциации злокачественной гипертермии США [74].

      Гиперкалиемическая остановка сердца у пациентов с мышечной дистрофией

      Синдром, который часто путают с ЗГ, представляет собой внезапную гиперкалиемическую остановку сердца во время или вскоре после анестезии у молодых мужчин. После единичных сообщений о таких арестах Larach и его коллеги определили, что пациенты с оккультной миопатией, особенно с дистрофинопатией, такой как мышечная дистрофия Дюшенна, подвергаются риску серьезной опасной для жизни гиперкалиемии при введении сукцинилхолина [75].Совсем недавно было показано, что введение сильнодействующих летучих веществ таким пациентам может вызывать подобный синдром [76].

      Поскольку наиболее распространенная мышечная дистрофия (болезнь Дюшенна) встречается с частотой 1 на 3500 живорожденных мальчиков, а симптомы мышечной слабости могут проявляться уже в возрасте 6–8 лет, некоторые внешне здоровые дети могут действительно подвергаться риску гиперкалиемии, вызванной сукцинилхолином. Следовательно, когда у маленького ребенка или молодого взрослого возникает внезапная и явно неожиданная остановка сердца, подумайте о гиперкалиемии, задокументируйте и лечите ее стандартными способами (кальций, бикарбонат, глюкоза и инсулин и гипервентиляция).Мышечная ткань должна быть получена и сохранена для тестирования на миопатию, в частности, на дистрофинопатию.

      Как правило, у пациента с дистрофинопатией, у которой развиваются эти связанные с анестезией осложнения, также не наблюдаются классические признаки ЗГ, такие как гипетермия или выраженная мышечная ригидность. Однако у них действительно развивается рабдомиолиз. Следовательно, эта реакция не является злокачественной гипетермией как таковой , поскольку дистрофинопатии вызываются мутациями в Х-хромосоме.

      В ответ на представление более 30 таких случаев в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1992 г. было выпущено предупреждение о том, что препарат нельзя применять детям и подросткам в случае выборного лечения. Сукцинилхолин следует зарезервировать для случаев полного желудка и, возможно, чрезвычайных ситуаций, связанных с дыхательными путями.

      Рабдомиолиз

      Рабдомиолиз относится к разрушению скелетных мышц, которое связано с выведением миоглобина с мочой. Классически ЗГ проявляется гиперкарбией, тахикардией, сердечной аритмией, гипертермией, ригидностью и метаболическим ацидозом и рабдомиолизом как поздним признаком.Было опубликовано несколько сообщений об изолированном рабдомиолизе, проявляющемся сразу после анестезии или развивающемся в течение 24 часов после анестезии [77,78]. У этих пациентов были получены повышенные показатели креатинкиназы (CK) и положительный результат IVCT, что указывает на предрасположенность к ЗГ. Однако MH-подобные мышечные реакции могут представлять ложноположительный диагноз, а лежащий в основе миопатический процесс может давать положительный результат IVCT [79], поэтому должны оставаться некоторые сомнения в достоверности этого признака i.е . рабдомиолиз как проявление ЗГ. Бернс и др. . однако заявлено, что ЗГ следует рассматривать у всех пациентов с рабдомиолизом, когда степень некроза мышц превышает ожидаемую для тяжести сопутствующего расстройства [80]. Поэтому наиболее разумным диагностическим курсом является тестирование на чувствительность к ЗГ на контрактуру.

      Генетическое консультирование

      Генетическое тестирование можно определить как анализ или тест, подтверждающий наличие или отсутствие генетического заболевания; это не обязательно требует анализа ДНК, поскольку все еще существует множество явно генетических состояний, при которых ген еще не идентифицирован.В контексте MH IVCT можно рассматривать как генетический тест в такой же степени, как и анализ гена RYR1 .

      Генетическое тестирование отличается от традиционного медицинского теста тем, что результат не только может иметь потенциальные последствия для текущего здоровья этого человека, но также может иметь последствия для будущего здоровья этого человека и будущего здоровья его ближайших родственников. [81,82]. В зависимости от выполняемого теста результаты могут поставить людей в невыгодное положение с точки зрения их возможности получить доступ к медицинскому страхованию или страхованию жизни, возможностям трудоустройства, а в некоторых культурах могут даже повлиять на возможности супружества [83,84].По этой причине рекомендуется, чтобы каждый человек, имеющий доступ к любой форме генетического тестирования, и действительно каждый человек, проходящий IVCT или анализ RYR1 , был полностью проинформирован обо всех последствиях каждого потенциального результата и должен иметь возможность предоставить информированное согласие [85,86 ]. Процесс передачи этой информации и обсуждения любых вопросов, которые могут возникнуть у пациента, известен как генетическое консультирование. Это обсуждение с клиницистом или генетическим консультантом должно включать следующие моменты (Am.Soc. Гм. Gen. 1975):

      — Возможные последствия, которые результат может иметь для их способности получить страхование здоровья / жизни [87,88].

      — Возможные психологические эффекты результата. Некоторые родители чувствуют себя виноватыми за то, что они, возможно, передали чувствительность ЗГ своим детям, другие могут беспокоиться о последствиях чувствительности ЗГ и испытывать повышенный страх перед операцией, другие могут даже чувствовать себя виноватыми, если они не унаследовали ЗГ, когда их брат или у сестры [89-91].

      — Модель наследования расстройства и возможные последствия результатов теста для их детей и расширенной семьи.

      Если есть также семейная история CCD, важно, чтобы потенциальный диагноз этого состояния не был потерян в обсуждениях, касающихся ЗГ. CCD — чрезвычайно изменчивое состояние в семьях, и хотя некоторые люди могут быть затронуты только в очень легкой степени, другие члены семьи могут иметь более тяжелый фенотип [15].

      Интерпретация риска для других членов семьи

      MH — аутосомно-доминантное заболевание.Приступая к генетическому анализу в ветви известной семьи, важно сначала проверить человека, подверженного наибольшему риску.

      Родители пробанда

      В подавляющем большинстве случаев пораженный пробанд унаследовал чувствительность к ЗГ от одного из родителей. Уточнение того, какой из родителей также может быть MHS, полезно для определения того, какая часть расширенной семьи (, т. Е. . Тети и дяди) может подвергаться риску.

      Братья и сестры пробанда

      Риск для братьев и сестер зависит от генетического статуса родителей.Если родитель идентифицирован как MHS, то каждый из братьев и сестер пробанда имеет 1 из 2 или 50% шанс также быть MHS. Если оба родителя получают результат MHN на IVCT и анализе RYR1 — предполагая, что мутация de novo у пробанда — тогда братья и сестры пробанда подвергаются не большему риску, чем население в целом.

      Потомство пробанда

      Риск для потомства каждого человека с доказанным MHS также имеет 50% шанс быть MHS. Считается, что внуки пробанда подвержены 25% риску, пока генетический статус их родителей не будет выяснен.

      Примечание: человек, который является MHN, не может передать чувствительность к MH следующему поколению, однако, если у него есть затронутый родитель, его братья и сестры все еще могут подвергаться риску.

      Интерпретация риска для других членов семьи в контексте анализа RYR1

      Как обсуждалось в предыдущих разделах, идентификации причинной мутации RYR1 достаточно для диагностики чувствительности к MH. Однако из-за текущих опасений относительно несоответствия между IVCT и анализом мутаций в некоторых семьях, текущие протоколы заявляют, что отрицательный результат мутации недостаточен для идентификации человека как MHN.В случае нормального (отрицательного) результата мутации IVCT по-прежнему рекомендуется для подтверждения статуса MHN, и индивидуум и его / ее потомство по-прежнему считаются потенциально MHS, если IVCT не докажет обратное [54].

      Однако важно помнить, что в случае нормального (отрицательного) результата мутации потомство индивидуума больше не подвергается риску наследования описанной семейной мутации. Поскольку тестируемый человек не несет мутации, он не может передать ее своему потомству.Следовательно, если у человека отрицательная мутация, но положительный результат IVCT, единственным полезным тестом, доступным для потомства, является IVCT.

      Заключительное примечание об автономии клинических испытаний для MH

      Некоторые люди могут пожелать отложить IVCT или анализ RYR1 , пока они рассматривают полученную информацию и / или проводят необходимые приготовления. Другие могут решить, что они не хотят, чтобы их риск был выяснен клиническими испытаниями. Эти решения следует уважать, и эти лица должны считаться MHS, пока не будет доказано обратное.

      Затем следует проявлять осторожность при организации тестирования потомства этих людей, поскольку положительный результат в следующем поколении приведет к результату для человека, который не хотел знать (человек должен иметь мутацию гена, чтобы пройти это на).

      Ведение и лечение

      Острый криз ЗГ

      Существенными моментами в лечении острого криза ЗГ являются немедленное прекращение приема триггерных агентов, гипервентиляция, введение дантролена в двух дозах.Повторный прием 5 мг / кг ( pro re nata ) для ограничения ЗГ, охлаждение всеми доступными путями (особенно назогастральный лаваж) и стандартное лечение гиперкалиемии. Блокаторы кальция не следует применять вместе с дантроленом, поскольку при такой комбинации препаратов может возникнуть гиперкалиемия. Этапы лечения острого ЗГ следующие:

      1. Прекратить прием сильнодействующих ингаляционных препаратов и сукцинилхолина.

      2. Увеличьте минутную вентиляцию, чтобы снизить ETCO2.

      3. Обратитесь за помощью.

      4. Приготовить и ввести дантролен:

      — начальная доза 2,5 мг / кг;

      — Дантролен титровать до тахикардии и гиперкарбии;

      — Рекомендуемый верхний предел 10 мг / кг, но при необходимости можно ввести больше.

      5. Начните меры по охлаждению:

      — При гипертермии используйте растворы со льдом, , т.е. . Пакеты со льдом для паха, подмышек и шеи;

      — Промывание назогастрального раствора ледяной;

      — При необходимости более агрессивные меры;

      — Прекратить меры по охлаждению на 38.5 ° С.

      6. При необходимости лечите аритмию. Не используйте блокаторы кальциевых каналов.

      7. Обеспечьте содержание миоглобина в газах крови, электролитах, креатинкиназе, крови и моче;

      — Контрольные значения профиля коагуляции каждые 6–12 часов;

      — Лечить гиперкалиемию гипервентиляцией, при необходимости глюкозой и инсулином;

      — Как только кризис окажется под контролем, следует связаться с горячей линией МЗ для получения дальнейших указаний.

      8. Продолжайте принимать дантролен в дозе 1 мг / кг каждые 4–8 часов в течение 24–48 часов.

      9. Обеспечьте диурез 2 мл / кг / час маннитом, фуросемидом и жидкостями по мере необходимости.

      10. Оцените потребность в инвазивном мониторинге и продолжении ИВЛ.

      11. Наблюдать за пациентом в отделении интенсивной терапии не менее 36 часов.

      12. Направьте пациента и его семью в Центр тестирования MH для тестирования контрактуры или ДНК.

      Пациенты с ЗГ должны получать дантролен и находиться под тщательным наблюдением в течение 48–72 часов, поскольку (даже несмотря на лечение дантроленом) у 25% пациентов наблюдается рецидив синдрома.Следует включить тесты на диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), а также наблюдение за мочой на миоглобинурическую почечную недостаточность. ДВС-синдром чаще всего возникает, когда температура тела превышает 41 ° C.

      Профилактические меры

      Профилактические меры включают в себя тщательный анестезиологический анамнез, чтобы определить вероятность того, что пациент или член семьи пережили эпизод ЗГ. При подозрении на ЗГ членам семьи не следует давать анестетики, вызывающие анестезию, i.е . сильнодействующие летучие анестетики, такие как галотан, севофлуран, десфлуран, энфлуран, изофлуран и сукцинилхолин, и рекомендуется провести тестирование.

      Пациенты с любой формой миотонии не должны получать сукцинилхолин. Пациенты с гипокалиемическим периодическим параличом, CCD, мышечной дистрофией Дюшенна или Беккера, парамиотонией или флуктуационной миотонией не должны получать триггерные препараты.

      Всем пациентам, получающим более краткую общую анестезию, следует контролировать внутреннюю температуру.

      Молодые пациенты (примерно младше 12 лет) не должны получать сукцинилхолин для плановых процедур, чтобы избежать возможности гиперкалиемического ответа у пациента с недиагностированной мышечной дистрофией.

      Пациентов, восприимчивых к ЗГ, следует предостеречь относительно отдаленной, но возможной возможности теплового удара в средах, в которых возможно воздействие высокой температуры и влажности.

      Ведение больных ЗГ, чувствительных к анестезии

      Пациенты, о которых известно, что они восприимчивы к ЗГ, могут без проблем пройти анестезию регионарной или местной анестезией.Если требуется общая анестезия или седативный эффект, следует избегать применения сильнодействующих летучих веществ и сукцинилхолина.

      Анестезиологический аппарат должен быть подготовлен путем пропускания через аппарат 100% кислорода со скоростью 10 л / мин в течение не менее 20 минут. Вентилятор также должен быть включен в продувку аппарата путем включения вентилятора во время потока кислорода. Испарители следует отключить, осушить или удалить, если это возможно. Все внутривенные средства и недеполяризующие релаксанты безопасны в использовании.

      После того, как пациент без происшествий прошел через такую ​​анестезию, его / ее можно лечить так же, как и с любыми другими пациентами. Больше нет необходимости регулярно наблюдать за такими пациентами в постанестезиологическом отделении в течение четырех часов. Предварительная обработка дантроленом также не требуется.

      Нерешенные проблемы

      Несоответствие

      Учитывая уверенность, обеспечиваемую функциональным анализом мутаций RYR1 , проблема несоответствия между мутациями RYR1 и диагнозом MHS и MH сомнительной (MHE) остается самой большой проблемой, связанной с генетической диагностикой восприимчивость к ЗГ.Диагноз MHE является наиболее проблематичным и демонстрирует гораздо более высокий уровень несоответствия, чем MHS. Корреляция между мутациями RYR1 и IVCT больше для кофеинового (c), чем для галотанового (h) ответа [92], что позволяет предположить, что MHE (c) имеет больший диагностический потенциал. Протокол NAMHG не позволяет диагностировать MHE; поэтому вероятность несоответствия между фенотипом IVCT и генотипом RYR1 намного выше. В крупном британском исследовании, посвященном взаимосвязи между генотипом RYR1 и фенотипом IVCT, рассогласование было выявлено в семи семьях (девять человек) с пятью ложноположительными и четырьмя ложноотрицательными [20].Также наблюдались индивиды с отрицательной мутацией MHS [20,55] (недавние неопубликованные данные дают приблизительную частоту несоответствия этого типа в 2,5% у большой группы пациентов из Великобритании). Ясное свидетельство участия генов, а также RYR , было показано в родословной новозеландских маори, где MHS коррелирует с мутацией T4826I [56]; но три ветви этого семейства обладают неродственными гаплотипами хромосомы 19, без мутации T4826I у однозначных MHS индивидуумов, охватывающих три или четыре поколения.Хотя некоторая несогласованность может быть объяснена существованием других, еще не идентифицированных мутаций, также были замешаны ложноположительные тесты IVCT [93] и мутации слабой контрактуры [20]. Очевидно, что, хотя генетическая диагностика может использоваться выборочно, требуется более глубокое знание молекулярных механизмов, приводящих к восприимчивости к ЗГ, прежде чем можно будет отказаться от IVCT.

      Awake MH

      В 1966 году стрессовый синдром свиней был идентифицирован как эпизод злокачественной гипертермии в состоянии бодрствования.Такие стрессы, как драки, вызывают у этих животных быструю смерть. В 1974 году Вингард описал семью, восприимчивую к ЗГ с физическими упражнениями и вызванной эмоциональной гипертермией, с внезапной смертью, не связанной с операцией. Он считал, что ЗГ является частью стрессового синдрома человека. Впоследствии появился ряд сообщений о реакциях ЗГ у пациентов, получавших анестетики без триггера. Ни одна из этих реакций не была полностью убедительной.

      Однако Гронерт и Денборо сообщили о пациентах с эпизодами ЗГ в состоянии «бодрствования», причем последние были пациентами с тепловым ударом, вызванным физической нагрузкой, которые ответили на дантролен [94–96].Пожалуй, наиболее убедительный, хотя и неудачный эпизод ЗГ, вызванный физической нагрузкой, был описан Тобином и др. ., Смертельный эпизод у 13-летнего мальчика, у которого был клинический эпизод ЗГ и развились признаки ЗГ после некоторых упражнений. месяцы спустя. У него и других членов семьи была обнаружена причинная мутация RYR 1 [97]. Браун и др. . сообщили о возможном вирусном триггере [56].

      Еще одно физиологическое свидетельство связанного со стрессом ЗГ было продемонстрировано изменениями pH в мышцах ЗГМ, восстанавливающихся после интенсивных упражнений [98].Симпатическая нервная система, по-видимому, участвует только вторично [99], но агонисты серотонина (5HT) могут вызывать MH-подобный синдром у восприимчивых свиней [100]. Эти агенты также могут вызывать контрактуры MHS в восприимчивых мышцах [101]. Имеет ли серотонин роль в эпизодах стресса? Его поддержка ограничена [102,103]. Недавние исследования на мышах с мутацией Y522S указывают на аномальную чувствительность к повышенным температурам окружающей среды, связанную с аномальным высвобождением кальция.Этот последний отчет, однако, следует рассматривать с некоторой осторожностью, поскольку гомозиготная мутация Y522S у мышей является эмбриональной летальностью, что отличается от фенотипа, наблюдаемого с гомозиготной мутацией R615C у свиней и небольшим количеством гомозиготных мутаций RYR1 у людей. которые явно не вызывают гибели эмбрионов. Однако более недавнее исследование сообщает, что «нокаутированная» мышь, гетерозиготная по мутации R163C RYR1 , является более репрезентативной для фенотипа человека и, таким образом, может предоставить важную модельную систему для дальнейшего изучения бодрствующего ЗГ [104].

      Wappler и др. . описал 34-летнего мужчины с повторяющейся лихорадкой, утомляемостью, мышечными спазмами и болями при легких физических упражнениях и эмоциональном стрессе [105]. IVCT продемонстрировал ответ MHS и «причинную» мутацию. Другие сообщили о подобных результатах [106,107]. Возможный вывод состоит в том, что небольшая группа пациентов с ЗГ может проявлять мышечные повреждения и, возможно, более зловещие признаки стресса от физических упражнений, а также могут быть другие стрессы. Рекомендуется исключить ЗГ у пациентов, перенесших приступы теплового удара при физической нагрузке [108].Несмотря на возможную связь между тепловым ударом при физической нагрузке и ЗГ, однако, лечение дантроленом имело ограниченные результаты, поэтому этот препарат не следует регулярно использовать при лечении теплового удара.

      Ресурсы

      Многие учебники по анестезии, веб-сайты и статьи содержат очень подробные описания ЗГ и родственных синдромов. Однако эти источники часто не предоставляют информацию для пациентов (информацию о пациентах). Различные добровольные организации по всему миру стремятся помочь пациентам, врачам, поставщикам анестезиологов всех типов и кому-либо еще в управлении MHS ​​и держать этих людей в курсе самой последней информации о MH.

      В США Ассоциация злокачественной гипертермии США (MHAUS) предоставляет информационные бюллетени, печатную информацию и информационный веб-сайт [75] для удовлетворения потребностей различных групп, заинтересованных в ЗГ. Кроме того, горячая линия предоставляет прямые консультации для поставщиков услуг по ведению эпизодов ЗГ в режиме реального времени или вопросы, связанные с конкретным пациентом, относительно их вероятности развития ЗГ и оптимального ведения эпизода. MHAUS, как и другие организации по защите интересов пациентов MH, не является коммерческой организацией, поддерживаемой добровольными взносами.Реестр MH Северной Америки поддерживает базу данных для конкретных пациентов с подробной информацией о фенотипических проявлениях, а также результатами диагностических тестов. Реестр является дочерней компанией MHAUS и расположен в Детской больнице Питтсбурга [109].

      Европейская группа MH [110] координирует процедуры тестирования по всей Европе и состоит из профессионалов, исследующих MH. Поддерживаемые пациентами ассоциации МЗ существуют во Франции, Германии, Швейцарии, Японии, Великобритании и некоторых других странах.В Южной Африке вопросы, связанные с ЗГ, относятся к Ассоциации мышечной дистрофии этой страны. Эти организации сыграли решающую роль в обучении наркологов диагностике и лечению ЗГ и помогли пациентам лучше понять это заболевание.

      Ссылки

      • Larach MG, Localio AR, Allen GC, Denborough MA, Ellis FR, Gronert GA, Kaplan RF, Muldoon SM, Nelson TE, Ording H, et al. Клиническая шкала оценки предрасположенности к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 1994; 80: 771–779. DOI: 10.1097 / 00000542-199404000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Чамли Д., Поллок А.Н., К.М. S, Браун Р.Л. Злокачественная гипертермия в младенчестве и выявление новой мутации RYR1. Британский журнал анестезии. 2000; 84: 500–504. [PubMed] [Google Scholar]
      • Ording H. Заболеваемость злокачественной гипертермией в Дании. Anesth Analg. 1985. 64: 700–704. [PubMed] [Google Scholar]
      • Мауриц В., Хакл В., Винклер М., Спорн П., Стейнберайтнер К.Анестезия у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Belg. 1990; 41: 87–94. [PubMed] [Google Scholar]
      • Робинсон Р.Л., Карран Дж.Л., Эллис Ф.Р., Халсолл П.Дж., Холл В.Дж., Хопкинс П.М., Айлс, Делавэр, Вест СП, Шоу, Массачусетс. Множественные взаимодействующие генные продукты могут влиять на предрасположенность к злокачественной гипертермии. Энн Хам Жене. 2000. 64: 307–320. DOI: 10.1046 / j.1469-1809.2000.6440307.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Monnier N, Krivosic-Horber R, Payen JF, Kozak-Ribbens G, Nivoche Y, Adnet P, Reyford H, Lunardi J.Наличие двух различных генетических признаков в семьях злокачественной гипертермии: значение для генетического анализа, диагностики и частота восприимчивости к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2002; 97: 1067–1074. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Bachand M, Vachon N, Boisvert M, Mayer FM, Chartrand D. Клиническая переоценка злокачественной гипертермии в Abitibi-Temiscamingue. Может Дж. Анаэст. 1997; 44: 696–701. [PubMed] [Google Scholar]
      • Бритт Б.А.Злокачественная гипертермия. Кан Анаэст Соц Дж. 1985; 32: 666–678. [PubMed] [Google Scholar]
      • Hopkins PM. Злокачественная гипертермия: достижения в области клинического ведения и диагностики. Br J Anaesth. 2000. 85: 118–128. DOI: 10.1093 / bja / 85.1.118. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Каран С.М., Краул Ф., Малдун С.М. Злокачественная гипертермия, замаскированная капнографическим мониторингом. Anesth Analg. 1994; 78: 590–592. DOI: 10.1213 / 00000539-199403000-00029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Nelson TE.Злокачественная гипертермия свиней: критические температуры для реакций in vivo и in vitro. Анестезиология. 1990; 73: 449–454. DOI: 10.1097 / 00000542-19

        00-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

      • Schwartz L, Rockoff MA, Koka BV. Спазм жевательных мышц под наркозом: частота возникновения и последствия. Анестезиология. 1984. 61: 772–775. DOI: 10.1097 / 00000542-198412000-00025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Лаззелл В.А., Карр А.С., Лерман Дж., Берроуз Ф.А., Крейтон RE. Распространенность ригидности жевательных мышц после приема сукцинилхолина у младенцев и детей.Может Дж. Анаэст. 1994; 41: 475–479. [PubMed] [Google Scholar]
      • О’Флинн Р.П., Шатак Дж. Г., Розенберг Х., Флетчер Дж. Э. Жесткость жевательных мышц и предрасположенность к злокачественной гипертермии у детей. Обновленная информация о лечении и диагностике. Анестезиология. 1994; 80: 1228–1233. DOI: 10.1097 / 00000542-199406000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Quinlivan RM, Muller CR, Davis M, Laing NG, Evans GA, Dwyer J, Dove J, Roberts AP, Sewry CA. Заболевание центрального ядра: клинические, патологические и генетические особенности.Arch Dis Child. 2003. 88: 1051–1055. DOI: 10.1136 / adc.88.12.1051. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Wu S, Ibarra MC, Malicdan MC, Murayama K, Ichihara Y, Kikuchi H, Nonaka I, Noguchi S, Hayashi YK, Nishino I. Болезнь центрального ядра возникает из-за мутаций RYR1 у более чем 90% пациентов. Головной мозг. 2006; 129: 1470–80 Epub 2006, 18 апреля. Doi: 10.1093 / brain / awl077. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Ибарра М.С., Ву С., Мураяма К., Минами Н., Итихара Й., Кикучи Х., Ногучи С., Хаяси Ю.К., Очиай Р., Нишино И.Злокачественная гипертермия в Японии: скрининг мутаций всей кодирующей области гена рианодинового рецептора типа 1 путем прямого секвенирования. Анестезиология. 2006; 104: 1146–1154. DOI: 10.1097 / 00000542-200606000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Shepherd S, Ellis F, Halsall J, Hopkins P, Robinson R. Мутации RYR1 у пациентов с заболеванием центрального ядра в Великобритании: больше, чем просто C-концевой трансмембранный регион гена RYR1. J Med Genet. 2004; 41: e33. DOI: 10.1136 / jmg.2003.014274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • McCarthy TV, Quane KA, Lynch PJ.Мутации рианодиновых рецепторов при злокачественной гипертермии и болезни центрального ядра. Hum Mutat. 2000; 15: 410–417. DOI: 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200005) 15: 5 <410 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Робинсон Р.Л., Брукс С., Браун С.Л., Эллис Ф.Р., Холсолл П.Дж., Куиннелл Р.Дж., Шоу М.А., Хопкинс П.М. Мутации RYR1, вызывающие центральное сердцевинное заболевание, связаны с более тяжелой злокачественной гипертермией в тестовых фенотипах контрактуры in vitro. Hum Mutat. 2002; 20: 88–97. DOI: 10.1002 / humu.10098. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Marchant CL, Ellis FR, Halsall PJ, Hopkins PM, Robinson RL. Мутационный анализ двух пациентов с гипокалиемическим периодическим параличом и подозрением на злокачественную гипертермию. Мышечный нерв. 2004. 30: 114–117. DOI: 10.1002 / mus.20068. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Мэтьюз К.Д., Мур С.А. Мультивирусная миопатия, заболевание центрального ядра, восприимчивость к злокачественной гипертермии и мутации RYR1: одно заболевание с множеством лиц? Arch Neurol. 2004; 61: 27–29.DOI: 10.1001 / archneur.61.1.27. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Guis S, Figarella-Branger D, Monnier N, Bendahan D, Kozak-Ribbens G, Mattei JP, Lunardi J, Cozzone PJ, Pellissier JF. Мультиминикозное заболевание в семье, подверженной злокачественной гипертермии: гистология, тесты на контрактуру in vitro и генетическая характеристика. Arch Neurol. 2004. 61: 106–113. DOI: 10.1001 / archneur.61.1.106. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Ducreux S, Zorzato F, Ferreiro A, Jungbluth H, Muntoni F, Monnier N, Muller CR, Treves S.Функциональные свойства рианодиновых рецепторов, несущих три аминокислотные замены, выявленные у пациентов, страдающих мульти-миноядерным заболеванием и заболеванием центрального ядра, выраженные в иммортализованных лимфоцитах. Биохим Дж. 2006; 395: 259–266. DOI: 10,1042 / BJ20051282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Sambuughin N, Holley H, Muldoon S, Brandom BW, de Bantel AM, Tobin JR, Nelson TE, Goldfarb LG. Скрининг всей кодирующей области рианодинового рецептора типа 1 на предмет вариантов последовательности, связанных с предрасположенностью к злокачественной гипертермии у населения Северной Америки.Анестезиология. 2005. 102: 515–521. DOI: 10.1097 / 00000542-200503000-00007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Chelu MG, Goonasekera SA, Durham WJ, Tang W, Lueck JD, Riehl J, Pessah IN, Zhang P, Bhattacharjee MB, Dirksen RT, Hamilton SL. Злокачественная гипертермия, вызванная воздействием тепла и анестезии, у мышей с нокаутом RyR1. Фасеб Дж. 2006; 20: 329–330. [PubMed] [Google Scholar]
      • Пол-Плетцер К., Ямамото Т., Бхат М.Б., Ма Дж., Икемото Н., Хименес Л.С., Моримото Х., Уильямс П.Г., Парнесс Дж. Идентификация дантролен-связывающей последовательности на рианодине скелетных мышц рецептор.J Biol Chem. 2002; 277: 34918–34923. DOI: 10.1074 / jbc.M205487200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Вита Г.М., Олкерс А., Джедлика А.Э., Джордж А.Л., Хейман-Паттерсон Т., Розенберг Н., Флетчер Дж. Э., Левитт Р.С. Жесткость жевательных мышц, связанная с мутацией глицина-1306 в аланин в гене альфа-субъединицы натриевого канала взрослых мышц. Анестезиология. 1995; 82: 1097–1103. DOI: 10.1097 / 00000542-199505000-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
      • Monnier N., Procaccio, V., Stieglitz, P.и Lunardi, J. Восприимчивость к злокачественной гипертермии связана с мутацией α1-субъединицы человеческого дигидропиридин-чувствительного рецептора кальциевого канала L-типа, зависимого от напряжения, в скелетных мышцах. Американский журнал генетики человека. 1997; 60: 1316–11325. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
      • Fletcher JE, Tripolitis L, Rosenberg H, Beech J. Злокачественная гипертермия: высвобождение кальция в скелетных мышцах, вызванное галотаном и кальцием. Biochem Mol Biol Int. 1993; 29: 763–772.[PubMed] [Google Scholar]
      • Fletcher JE, Mayerberger S, Tripolitis L, Yudkowsky M, Rosenberg H. Жирные кислоты заметно снижают порог галотана-индуцированного высвобождения кальция из терминальных цистерн в нормальном и предрасположенном к гипертермии скелете человека и свиней. мышца. Life Sci. 1991; 49: 1651–1657. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (91)
        -O. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Виланд SJ, Флетчер JE, Розенберг H, Гонг QH. Злокачественная гипертермия: медленный ток натрия в культивируемых мышечных клетках человека.Am J Physiol. 1989; 257: C759–65. [PubMed] [Google Scholar]
        • Ларах М.Г. Стандартизация теста мышечной контрактуры с кофеином и галотаном. Североамериканская группа злокачественной гипертермии. Anesth Analg. 1989; 69: 511–515. DOI: 10.1213 / 00000539-1980-00015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Ларах М.Г., Ландис Дж. Р., Банн Дж. С., Диас М. Прогнозирование предрасположенности к злокачественной гипертермии у субъектов низкого риска. Эпидемиологическое исследование реакции на кофеин-галотановую контрактуру.Реестр злокачественной гипертермии в Северной Америке. Анестезиология. 1992. 76: 16–27. DOI: 10.1097 / 00000542-19

          00-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

        • Ординг Х., Бендиксен Д. Источники изменчивости тестов на галотан и кофеин на контрактуру на предрасположенность к злокачественной гипертермии. Eur J Anaesthesiol. 1992; 9: 367–376. [PubMed] [Google Scholar]
        • Ording H, Brancadoro V, Cozzolino S, Ellis FR, Glauber V, Gonano EF, Halsall PJ, Hartung E, Heffron JJ, Heytens L, Kozak-Ribbens G, Kress H, Krivosic-Horber Р., Леманн-Хорн Ф., Мортье В., Нивоче Ю., Ранклев-Тветман Э., Сигурдссон С., Снок М., Штиглиц П., Тегаззин В., Урвайлер А., Вапплер Ф.Тест на контрактуру in vitro для диагностики злокачественной гипертермии в соответствии с протоколом Европейской группы MH: результаты тестирования пациентов, переживших фульминантную MH, и неродственных субъектов с низким риском. Европейская группа злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 1997; 41: 955–966. [PubMed] [Google Scholar]
        • Islander G, Ranklev Twetman E. Результаты тестов на контрактуру in vitro для диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии у монозиготных близнецов. Acta Anaesthesiol Scand. 1997. 41: 731–735.[PubMed] [Google Scholar]
        • Bendahan D, Guis S, Monnier N, Kozak-Ribbens G, Lunardi J, Ghattas B., Mattei JP, Cozzone PJ. Сравнительный анализ тестов на контрактуру in vitro с рианодином и комбинацией рианодина с галотаном или кофеином: сравнительное исследование при злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 2004. 48: 1019–1027. DOI: 10.1111 / j.0001-5172.2004.00461.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Rueffert H, Olthoff D, Deutrich C, Meinecke CD, Froster UG.Скрининг мутаций в гене рианодинового рецептора 1 (RYR1) у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии, которые показывают определенные результаты IVCT: идентификация трех новых мутаций. Acta Anaesthesiol Scand. 2002; 46: 692–698. DOI: 10.1034 / j.1399-6576.2002.460610.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • McCarthy TV, Healy JM, Heffron JJ, Lehane M, Deufel T, Lehmann-Horn F, Farrall M, Johnson K. Локализация локуса восприимчивости к злокачественной гипертермии на хромосоме человека 19q12- 13.2. Природа. 1990; 343: 562–564. DOI: 10.1038 / 343562a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Робинсон Р., Карпентер Д., Шоу М.А., Халсалл Дж., Хопкинс П. Мутации в RYR1 при злокачественной гипертермии и болезни центрального ядра. Hum Mutat. 2006; 27: 977–989. DOI: 10.1002 / humu.20356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Мельцер В., Дитце Б. Злокачественная гипертермия и сочетание возбуждения и сокращения. Acta Physiol Scand. 2001; 171: 367–378. DOI: 10.1046 / j.1365-201x.2001.00840.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Вайнзоф М., Мунис В.П., Цанаклис А.М., Сильва Х.С., Рустиччи М.С.Встречается ли мутация A3333G в гене CACNL1A3, обнаруженная при злокачественной гипертермии, при заболевании центрального ядра? Genet Test. 2000. 4: 383–386. DOI: 10.1089 / 1000750065135. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Венер М., Рюфферт Х., Кениг Ф., Олтофф Д. Функциональная характеристика мутаций RyR1, связанных со злокачественной гипертермией, в экзоне 44 с использованием модели мышечной трубки человека. Нервно-мышечное расстройство. 2004. 14: 429–437. DOI: 10.1016 / j.nmd.2004.03.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Лифенко А.Д., Дюкре С., Ван Й., Сюй Л., Зорзато Ф., Феррейро А., Мейснер Г., Тревес С., Дирксен Р. Т..Две делеции центральной сердцевинной болезни (CCD) в C-концевой области RYR1 изменяют сцепление мышечного возбуждения-сокращения (EC) с помощью различных механизмов. Hum Mutat. 2007. 28: 61–68. DOI: 10.1002 / humu.20409. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Sambuughin N, McWilliams S, de Bantel A, Sivakumar K, Nelson TE. Делеция одной аминокислоты в гене RYR1, связанная с предрасположенностью к злокачественной гипертермии и необычным фенотипом сокращения. Am J Hum Genet. 2001; 69: 204–208. DOI: 10,1086 / 321270.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Росси Д., Де Смет П., Лифенко А., Галли Л., Лоренцини С., Фрэнси Д., Петриоли Ф., Оррико А., Анджелини С., Тегаззин В., Дирксен Р. , Соррентино В. Укорочение гена RYR1, связанное с поражением центрального ядра в волокнах скелетных мышц. J Med Genet. 2007; 44: e67. DOI: 10.1136 / jmg.2006.043794. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Kossugue PM, Paim JF, Navarro MM, Silva HC, Pavanello RC, Gurgel-Giannetti J, Zatz M, Vainzof M.Заболевание центрального ядра, вызванное рецессивными мутациями в гене RYR1: встречается ли оно чаще, чем описано? Мышечный нерв. 2007 [PubMed] [Google Scholar]
        • Деуфель Т., Судбрак Р., Файст Й., Рубсам Б., Дю Шен И., Шафер К.Л., Роуэр Н., Гримм Т., Леманн-Хорн Ф., Хартунг Э. Дж. И др. Несоответствие в родословной злокачественной гипертермии между фенотипами в тесте контрактуры in vitro и гаплотипами для области MHS1 на хромосоме 19q12-13.2, включая переход C1840T в гене RYR1. Am J Hum Genet. 1995; 56: 1334–1342.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
        • Fagerlund TH, Ording H, Bendixen D, Islander G, Ranklev Twetman E, Berg K. Несоответствие между восприимчивостью к злокачественной гипертермии и мутацией C1840T RYR1 в двух скандинавских семьях MH, демонстрирующих эту мутацию . Clin Genet. 1997. 52: 416–421. [PubMed] [Google Scholar]
        • Фортунато Дж., Карсана А., Тинто Н., Бранкадоро В., Канфора Дж., Сальваторе Ф. Случай несоответствия между генотипом и фенотипом в семье злокачественной гипертермии.Eur J Hum Genet. 1999; 7: 415–420. DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5200314. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • MacLennan DH. Несоответствие фенотипа и генотипа при злокачественной гипертермии. Curr Opin Neurol. 1995; 8: 397–401. DOI: 10.1097 / 00019052-199510000-00013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Поллок А.Н., Лэнгтон Э., Каучман К., Стоуэлл К.М., Уоддингтон М. Подозрение на злокачественные реакции гипертермии в Новой Зеландии. Анаэст Интенсивная терапия. 2002; 30: 453–461. [PubMed] [Google Scholar]
        • Робинсон Р., Хопкинс П., Карсана А., Гилли Х., Халсолл Дж., Хейтенс Л., Айлендер Дж., Джуркат-Ротт К., Мюллер К., Шоу М.А.Несколько взаимодействующих генов влияют на фенотип злокачественной гипертермии. Hum Genet. 2003; 112: 217–218. [PubMed] [Google Scholar]
        • Робинсон Р.Л., Анетседер М.Дж., Бранкадоро В., ван Брукховен С., Карсана А., Цензье К., Фортунато Г., Жирар Т., Хейтенс Л., Хопкинс П.М., Юркат-Ротт К., Клингер В., Козак- Риббенс Г., Кривошич Р., Монье Н., Нивош И., Олтофф Д., Рюфферт Х., Соррентино В., Тегаззин В., Мюллер С. Р.. Последние достижения в диагностике предрасположенности к злокачественной гипертермии: насколько мы можем быть уверены в генетическом тестировании? Eur J Hum Genet.2003. 11: 342–348. DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5200964. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Браун Р.Л., Поллок А.Н., Каучман К.Г., Ходжес М., Ваака Р., Линч П., Маккарти ТВ, Стоуэлл К.М. Новая мутация рецептора рианодина и корреляция генотип-фенотип в родословной Новой Зеландии маори большой злокачественной гипертермии. Молекулярная генетика человека. 2000; 9: 1515–1524. DOI: 10,1093 / hmg / 9.10.1515. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Urwyler A, Deufel T, McCarthy T., West S. Руководство по молекулярно-генетическому выявлению предрасположенности к злокачественной гипертермии.Br J Anaesth. 2001. 86: 283–287. DOI: 10.1093 / bja / 86.2.283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Жирар Т., Тревес С., Воронков Э., Зигемунд М., Урвайлер А. Молекулярно-генетическое тестирование восприимчивости к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2004; 100: 1076–1080. DOI: 10.1097 / 00000542-200405000-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Girard T, Cavagna D, Padovan E, Spagnoli G, Urwyler A, Zorzato F, Treves S. B-лимфоциты пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, имеют повышенную чувствительность к рианодину скелетных мышц активаторы рецепторов.J Biol Chem. 2001; 276: 48077–48082. [PubMed] [Google Scholar]
        • Sei Y, Brandom BW, Bina S, Hosoi E, Gallagher KL, Wyre HW, Pudimat PA, Holman SJ, Venzon DJ, Daly JW, Muldoon S. Пациенты со злокачественной гипертермией демонстрируют измененный кальций механизм контроля в B-лимфоцитах. Анестезиология. 2002; 97: 1052–1058. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Тильген Н., Зорзато Ф., Халлигер-Келлер Б., Мунтони Ф., Сьюри С., Палмуччи Л. М., Шнайдер С., Хаузер Э., Леманн-Хорн Ф., Мюллер С. Р., Тревес С.Идентификация четырех новых мутаций в C-концевом домене, охватывающем мембрану рианодинового рецептора 1: ассоциация с центральным центральным заболеванием и изменение гомеостаза кальция. Hum Mol Genet. 2001; 10: 2879–2887. DOI: 10,1093 / hmg / 10,25,2879. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Treves S, Larini F, Menegazzi P, Steinberg TH, Koval M, Vilsen B., Andersen JP, Zorzato F. Изменение внутриклеточных транзиентов Ca2 + в клетках COS-7, трансфицированных кДНК кодирующий рианодиновый рецептор скелетных мышц, несущий мутацию, связанную со злокачественной гипертермией.Biochem J. 1994; 301 (Pt 3): 661–665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
        • Querfurth HW, Haughey NJ, Greenway SC, Yacono PW, Golan DE, Geiger JD. Экспрессия рианодиновых рецепторов в клетках эмбриональной почки человека (HEK293). Biochem J. 1998; 334 (Pt 1): 79–86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
        • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Neuhaus J, Olthoff D. Повышенная чувствительность к 4-хлор-м-крезолу и кофеину в первичных мышечных трубках у лиц, подверженных злокачественной гипертермии, несущих мутация рианодинового рецептора 1 Thr2206Met (C6617T).Clin Genet. 2002. 62: 135–146. DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2002.620206.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Olthoff D. Высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума облегчается в мышечных трубках человека, происходящих от носителей мутаций рианодинового рецептора типа 1 Ile2182Phe и Gly2375Ala. Genet Test. 2003. 7: 203–211. DOI: 10.1089 / 1003322537214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Wehner M, Rueffert H, Koenig F, Meinecke CD, Olthoff D. Мутация Ile2453Thr в гене 1 рианодинового рецептора связана с облегчением высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума 4-хлор- м-крезол в мышечных трубках человека.Клеточный кальций. 2003. 34: 163–168. DOI: 10.1016 / S0143-4160 (03) 00072-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Yang T, Ta TA, Pessah IN, Allen PD. Функциональные дефекты в шести мутациях изоформы-1 рианодинового рецептора (RyR1), связанные со злокачественной гипертермией, и их влияние на сопряжение возбуждения и сокращения скелета. J Biol Chem. 2003. 278: 25722–25730. DOI: 10.1074 / jbc.M302165200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Grynkiewicz G, Poenie M, Tsien RY. Новое поколение индикаторов Ca2 + со значительно улучшенными флуоресцентными свойствами.J Biol Chem. 1985; 260: 3440–3450. [PubMed] [Google Scholar]
        • Richter M, Schleithoff L, Deufel T., Lehmann-Horn F, Herrmann-Frank A. Функциональная характеристика отдельной мутации рианодинового рецептора в мышцах человека, восприимчивых к злокачественной гипертермии. J Biol Chem. 1997; 272: 5256–5260. DOI: 10.1074 / jbc.272.8.5256. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Клинглер В., Баур С., Джорджифф М., Леманн-Хорн Ф., Мельцер В. Обнаружение высвобождения протонов из культивируемых мышечных трубок человека для определения предрасположенности к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 2002; 97: 1059–1066. DOI: 10.1097 / 00000542-200211000-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Anetseder M, Hager M, Muller CR, Roewer N. Диагностика предрасположенности к злокачественной гипертермии с помощью метаболического теста. Ланцет. 2002; 359: 1579–1580. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (02) 08506-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Strawn JR, Keck PEJ, Caroff SN. Нейролептический злокачественный синдром. Am J Psychiatry. 2007; (в печати) [PubMed] [Google Scholar]
        • Rosenberg H, Grant M.Восходящий тонико-клонический синдром, вторичный по отношению к интратекальному Omnipaque. Дж. Клин Анест. 2004. 16: 299–300. DOI: 10.1016 / j.jclinane.2004.03.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • mhaus www.mhaus.org
        • Ларах М.Г., Розенберг Х., Гронерт Г.А., Аллен Г.К. Гиперкалиемическая остановка сердца во время анестезии у младенцев и детей с оккультными миопатиями. Клиническая педиатрия. 1997; 36: 9–16. [PubMed] [Google Scholar]
        • Натан А., Ганеш А., Годинез Р.И., Николсон С.К., Грили В.Дж. Гиперкалиемическая остановка сердца после искусственного кровообращения у ребенка с неожиданной мышечной дистрофией Дюшенна.Anesth Analg. 2005; 100: 672–4, оглавление. DOI: 10.1213 / 01.ANE.0000146533.21771.2F. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • McKenney KA, Holman SJ. Отсроченный послеоперационный рабдомиолиз у пациента, у которого впоследствии диагностировали предрасположенность к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2002; 96: 764–765. DOI: 10.1097 / 00000542-200203000-00038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Fierobe L, Nivoche Y, Mantz J, Elalaoui Y, Veber B, Desmonts JM. Периоперационный тяжелый рабдомиолиз, выявляющий предрасположенность к злокачественной гипертермии.Анестезиология. 1998. 88: 263–265. DOI: 10.1097 / 00000542-199801000-00035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Lehmann-Horn F, Iaizzo PA. Связаны ли миотонии и периодические параличи со склонностью к злокачественной гипертермии? Br J Anaesth. 1990; 65: 692–697. DOI: 10.1093 / bja / 65.5.692. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Burns AP, Hopkins PM, Hall G, Pusey CD. Рабдомиолиз и острая почечная недостаточность при неожиданной злокачественной гиперпирексии. Q J Med. 1993. 86: 431–434. [PubMed] [Google Scholar]
        • Halsted CH.Подводные камни генетического тестирования. Медицинский журнал Новой Англии. 1996; 334: 1192–1194. DOI: 10.1056 / NEJM199605023341811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Juengst ET. Генетическое тестирование и моральная динамика семейной жизни. Общественное понимание науки. Общественное понимание науки. 1999; 8: 193–207. DOI: 10,1088 / 0963-6625 / 8/3/304. [CrossRef] [Google Scholar]
        • Burke W, Pinsky LE, Press NA. Классификация генетических тестов для определения их этических, правовых и социальных последствий.Am J Med Genet. 2001; 106: 233–240. DOI: 10.1002 / ajmg.10011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Фишер Н.Л. Культурное и этническое разнообразие — Руководство для специалистов в области генетики. 1996.
        • Гровер С. Психологические аспекты информированного согласия: диссонансные процессы в генетическом тестировании. Дж. Жене Коунс. 2003; 12: 389–403. DOI: 10,1023 / А: 1025826019335. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Скин Л., Смоллвуд Р. Информированное согласие: уроки Австралии. Bmj. 2002; 324: 39–41.DOI: 10.1136 / bmj.324.7328.39. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Harper PS. Страхование и генетическое тестирование. Ланцет. 1993; 341: 224–227. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (93)

        -Z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

        • Light DW. Практика и этика медицинского страхования с рейтингом риска. Джама. 1992; 267: 2503–2508. DOI: 10.1001 / jama.267.18.2503. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Джейкобс Л.А., Дитрик Дж. Человек, семья и генетическое тестирование. J Prof Nurs.1999; 15: 313–324. DOI: 10.1016 / S8755-7223 (99) 80057-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Кесслер С., Кесслер Х., Уорд П. Психологические аспекты генетического консультирования. III. Управление чувством вины и стыда. Am J Med Genet. 1984. 17: 673–697. DOI: 10.1002 / ajmg.1320170320. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Marteau TM, Croyle RT. Новая генетика. Психологические реакции на генетическое тестирование. Bmj. 1998. 316: 693–696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
        • Manning BM, Quane KA, Ording H, Urwyler A, Tegazzin V, Lehane M, O’Halloran J, Hartung E, Giblin LM, Lynch PJ, Vaughan P, Censier K, Bendixen D, Comi G, Heytens L, Monsieurs K, Fagerlund T, Wolz W, Heffron JJ, Muller CR, McCarthy TV.Выявление новых мутаций в гене рианодинового рецептора (RYR1) при злокачественной гипертермии: корреляция генотип-фенотип. Am J Hum Genet. 1998. 62: 599–609. DOI: 10,1086 / 301748. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Серфас К.Д., Бозе Д., Патель Л., Врогеманн К., Филлипс М.С., МакЛеннан Д.Х., Гринберг С.Р. Сравнение сегрегации мутации RYR1 C1840T с сегрегацией результатов теста на кофеин / галотановую контрактуру на предрасположенность к злокачественной гипертермии в большом семействе меннонитов из Манитобы.Анестезиология. 1996. 84: 322–329. DOI: 10.1097 / 00000542-199602000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Денборо, Массачусетс. Тепловой удар и злокачественная гиперпирексия. Med J Aust. 1982; 1: 204–205. [PubMed] [Google Scholar]
        • Gronert GA. Дантролен у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии (ЗГ) с повышенной физической нагрузкой. Анестезиология. 2000; 93: 905. DOI: 10.1097 / 00000542-200009000-00053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Гронерт Г.А., Томпсон Р.Л., Онофрио Б.М.Злокачественная гипертермия человека: эпизоды бодрствования и коррекция дантроленом. Anesth Analg. 1980; 59: 377–378. DOI: 10.1213 / 00000539-198005000-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Тобин Дж. Р., Джейсон Д. Р., Чалла В. Р., Нельсон Т. Э., Самбугин Н. Злокачественная гипертермия и явный тепловой удар. Джама. 2001. 286: 168–169. DOI: 10.1001 / jama.286.2.168. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Эллис Ф. Р., Грин Дж. Х., Кэмпбелл ИТ. Мышечная активность, pH и злокачественная гипертермия. Br J Anaesth. 1991; 66: 535–537.DOI: 10.1093 / bja / 66.5.535. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Хаггендал Дж., Йонссон Л., Карлстен Дж. Роль симпатической активности в инициировании злокачественной гипертермии. Acta Anaesthesiol Scand. 1990; 34: 677–682. [PubMed] [Google Scholar]
        • Лошер В., Витте У., Фредоу Г., Гантер М., Бикхардт К. Фармакодинамические эффекты лигандов серотониновых (5-HT) рецепторов у свиней: стимуляция рецепторов 5-HT2 вызывает злокачественную гипертермию. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1990; 341: 483–493.DOI: 10.1007 / BF00171727. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Wappler F, Roewer N, Kochling A, Scholz J, Loscher W., Steinfath M. Влияние агониста рецептора серотонина 2 DOI на образцы скелетных мышц от пациентов, восприимчивых к злокачественной гипертермии. Анестезиология. 1996; 84: 1280–1287. DOI: 10.1097 / 00000542-199606000-00002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Исбистер Г.К., Уайт И.М. Токсичность серотонина и злокачественная гипертермия: роль рецепторов 5-HT2. Br J Anaesth.2002; 88: 603; ответ автора 603–4. [PubMed] [Google Scholar]
        • Wappler F, Fiege M, Schulte am Esch J. Патофизиологическая роль серотониновой системы при злокачественной гипертермии. Br J Anaesth. 2001. 87: 794–798. DOI: 10.1093 / bja / 87.5.794. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Янг Т., Риль Дж., Эстев Э., Маттей К.И., Гот С., Аллен П.Д., Песса И.Н., Лопес Дж. Фармакологическая и функциональная характеристика злокачественной гипертермии у мышей с нокаутом R163C RyR1. Анестезиология. 2006; 105: 1164–1175.DOI: 10.1097 / 00000542-200612000-00016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Wappler F, Fiege M, Antz M, Schulte am Esch J. Гемодинамические и метаболические изменения в ответ на постепенные упражнения у пациента, подверженного злокачественной гипертермии. Анестезиология. 2000. 92: 268–272. DOI: 10.1097 / 00000542-200001000-00042. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Дэвис М., Браун Р., Диксон А., Хортон Х., Джеймс Д., Лэйнг Н., Марстон Р., Норгейт М., Перлман Д., Поллок Н., Стоуэлл К. Злокачественная гипертермия, связанная с физическими упражнениями -индуцированный рабдомиолиз или врожденные аномалии и новая мутация RYR1 в родословных Новой Зеландии и Австралии.Br J Anaesth. 2002. 88: 508–515. DOI: 10.1093 / bja / 88.4.508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
        • Wappler F, Fiege M, Steinfath M, Agarwal K, Scholz J, Singh S, Matschke J, Schulte Am Esch J. Доказательства предрасположенности к злокачественной гипертермии у пациентов с физическими упражнениями рабдомиолиз.