Миокардия дистрофия сердца: Дистрофия миокарда

Содержание

Миокардиодистрофия › Болезни › ДокторПитер.ру

Миокардиодистрофия – это заболевание сердечной мышцы, при котором в ней нарушается обмен веществ. В результате сердечная мышца не может нормально выполнять свои функции. Чаще всего это заболевание регистрируют у мужчин старше 40 лет.

Признаки

Симптомы миокардиодистрофии зависят от заболевания, послужившего причиной миокардиодистрофии. В большинстве случаев пациенты жалуются неприятные ощущения в области сердца, колющую или ноющую боль в сердце, одышку при физической нагрузке, слабость. Также возможны аритмии, отеки ног, снижение работоспособности.

Описание

При нарушении питания сердечной мышцы повреждается структура ее клеток, и снижается сократительная способность сердца. При прекращении действия повреждающего фактора возможно восстановление структуры и функций миокарда, однако длительное воздействие его чревато сердечной недостаточностью.

Причин истощения миокарда несколько. Это

Алкогольная миокардиодистрофия – одна из самых частых разновидностей этого заболевания. Она возникает из-за длительного употребления алкоголя. При этом нарушаются обменные процессы в миокарде, это проявляется тахикардией, нехваткой воздуха. На более поздних стадиях развивается сердечная недостаточность, для которой характерны одышка и отеки.

Часто бывает и миокардиодистрофия при тиреотоксикозе. При этом пациенты жалуются на одышку, боль в сердце, сердцебиения и повышенную утомляемость при выполнении привычной работы.

У женщин часто встречается миокардиодистрофия, причина которой – климакс. При этом у них появляются ноющие боли в сердце, иррадиирущие в левую руку. Они усиливаются во время приливов. Сердечная недостаточность при этом развивается редко, только при сопутствующей артериальной гипертензии.

Дистрофия развивается постепенно, в три стадии. На первой стадии в сердце появляются небольшие очаги дистрофии, сердце постепенно начинает увеличиваться.

На второй стадии очаги дистрофии увеличиваются и сливаются между собой. Полости сердца при этом расширяются, а сократительная способность миокарда снижается. На этой стадии развивается сердечная недостаточность и может возникнуть мерцательная аритмия.

На первых двух стадиях дистрофические изменения обратимы. На третьей стадии развивается некроз сердечной мышцы, на месте некротизированной ткани образуется рубец. На этой стадии изменения, происходящие в сердечной мышце, необратимы.

Диагностика

Для постановки правильного диагноза нужен осмотр у кардиолога. Необходим подробный опрос пациента, результаты электрокардиографии, рентгенологического исследования.

Важно не только диагностировать миокардиодистрофию, но и выяснить, почему она развилась. Для этого необходимо сделать общий и биохимический анализы крови, анализ крови на гормоны щитовидной железы.

Дифференцировать это заболевание нужно с пороками сердца, миокардитом, ишемической болезнью сердца, атеросклеротическим кардиосклерозом, легочным сердцем.

Лечение

Лечение миокардиодистрофии должно быть направлено на устранение фактора, вызвавшего ее. Это может быть детоксикационная терапия, лечение гормональных заболеваний, коррекция гормонального баланса при климаксе, диета, витаминотерапия.

Также необходимо минимизировать последствия заболевания. Для этого назначают препараты, улучшающие обмен веществ в сердце.

В зависимости от состояния пациента физическую нагрузку либо ограничивают частично, либо предписывают постельный режим. Также необходимо ограничение стрессов.

При наличии сопутствующих заболеваний необходимо проконсультироваться с врачом по поводу замены препаратов, оказывающих негативное влияние на миокард. Так, при миокардиодистрофии повышается чувствительность к гликозидам, поэтому применять их нужно с осторожностью.

После выздоровления пациенты находятся на диспансерном учете у кардиолога.

Профилактика

Профилактика миокардиодистрофии направлена на предохранение или своевременное и правильное лечение заболеваний, вызывающих ее.

Кроме того, необходимо вести здоровый образ жизни, правильно питаться, умеренно заниматься спортом, следить за весом.

Необходимо избавляться от вредных привычек, так как алкоголь и никотин пагубно влияют на сердце.

На производстве должно быть ограничено влияние на человека вредных веществ, способных нарушить работу сердца.

Миокардиодистрофия

/ / /

Миокардиодистрофия

Отделения и центры

Методы лечения

Методы диагностики

Заболевания и симптомы

Что такое миокардиодистрофия

Термин «миокардиодистрофия» был предложен Г.Ф. Лангом в 1936 году. По его теории этот термин отображает нарушение биохимических и биофизических процессов в миокарде, его энергетический дефицит.

Морфологические (дегенеративные) изменения наступают значительно позже и, по сути, являются вторичными. Миокардиодистрофия относится к некоронарогенным болезням миокарда. Согласно Международной классификации болезней Х пересмотра, дистрофия миокарда принадлежит к болезням дегенерации миокарда, то есть с нарушением метаболизма и развитием дистрофии кардиомиоцитов.

Причины миокардиодистрофии

Существует достаточно много причин, которые вызывают дистрофические изменения в клетках сердца. Чаще это эндокринные нарушения или эндогенные интоксикации. Дистрофию миокарда диагностируют при таких болезнях: тиреотоксикоз, гипотиреоз, ожирение, патологический климакс, гиперальдостеронизм, хроническая алкогольная интоксикация, почечная и печеночная недостаточность, системная красная волчанка и т.д.

Также ее могут вызывать некоторые заболевания нервной системы (болезнь Дюшенна, миотоническая дистрофия), а также токсичные для миокарда препараты (цитостатики), реже – длительное голодание.

Клиническая картина

Клиническая картина у больных данным заболеванием довольно типична. Больные жалуются на преходящую, беспричинную, колющую и ноющую боль в области сердца, которая продолжается в течение нескольких часов. Она не исчезает или незначительно уменьшается при приеме нитратов.

Периодически беспокоит сердцебиение, перебои в сердце, повышенная усталость, слабость, ощущение нехватки воздуха.

Среди многочисленных дистрофий важное клиническое значение имеют алкогольная, вегетативно-дисгормональная (климактерическая), тиреотоксическая, тонзиллогенная и обусловленная неадекватными физическими нагрузками. Другие миокардиодистрофии встречаются реже и имеют более благоприятный прогноз.

Диагностика миокардиодистрофии в Самаре

Диагностика начинается со сбора жалоб, истории заболевания и жизни, объективного обследования, в том числе аускультация сердца. После этого проводятся дополнительные методы исследования: лабораторные анализы, ЭКГ, ЭхоКГ, рентген исследование грудной клетки, пробы с нагрузками.

Лечение миокардиодистрофии в клинике ПЕРВАЯ НЕВРОЛОГИЯ

Поскольку миокардиодистрофия является вторичной патологией, то главной целью остается лечение основной болезни. Прежде всего это лечение гипотиреоза, анемии, хронической алкогольной интоксикации и т.д. При успешном лечении основной патологии уменьшаются или ликвидируются явления дистрофии миокарда. Также назначаются препараты, улучшающие трофику сердечной мышцы (рибоксин, предуктал).

Мы сделаем всё для того чтобы ваше сердце билось долго.

Наши специалисты

Записаться на прием в Самаре:

Метаболическая кардиомиопатия | Руководство по кардиологии

(Е.Г. Несукай)

Определение

Метаболическая кардиомиопатия (ранее ее определяли как дистрофию миокарда, миокардиодистрофию) — невоспалительное поражение миокарда различной этиологии, в основе которого лежит нарушение обмена веществ, процесса образования энергии и/или нарушение ее превращения в механическую работу, приводящее к дистрофии миокарда и недостаточности сократительной и других функций сердца.

Этиология

Метаболическая кардиомиопатия развивается в результате воздействия патогенных факторов при различных заболеваниях и состояниях (схема 8.1).

Среди физических факторов могут рассматриваться радиация, вибрация, перегревание, переохлаждение, гиперинсоляция.

К химическим факторам относятся лекарственные средства, токсическое воздействие бытовых и промышленных ядов.

Патогенез

В возникновении и развитии метаболических поражений миокарда при разных заболеваниях существенное значение имеет нарушение иннервации, транспорта и утилизации энергии в кардиомиоцитах, то есть их энергообеспечение.

Напряжение регулирующих систем, функции миокарда и метаболических процессов в кардиомиоцитах ограничивает резервные возможности сердца. Длительная гиперфункция сама по себе, а особенно в неблагоприятных условиях на фоне основного заболевания, может привести к возникновению энергетического дефицита и нарушению приспособительных изменений в миокарде.

Механизмы снижения продукции энергии в поврежденном сердце включают снижение плотности капилляров, увеличение межкапиллярного расстояния, а также больший диаметр гипертрофированных кардиомиоцитов, что ухудшает диффузию кислорода и обусловливает возникновение гипоксии миокарда. Один из механизмов связан также с нарушением функции митохондрий, которое вызвано редуцированным синтезом окислительных энзимов вследствие нарушения пролиферативной реакции, которая частично опосредована экспрессией рецепторов PPARα, играющих ключевую роль в биогенезе митохондрий. Эти рецепторы регулируют транскрипцию многих энзимов и переносчиков (транспортеров), которые участвуют в транспорте и окислении жирных кислот. Также снижается способность сердца восстанавливать запасы макроэргических фосфатов. Уменьшение окисления жирных кислот вызывает накопление липидов и вносит вклад в некроз поврежденных мембран, при этом высвобождение реактивных молекул (цитохромов, радикалов кислорода) приводит к апоптозу. Ускоренный гликолиз, вызванный нарушением окислительного фосфорилирования, приводит к ацидозу, который ингибирует многие процессы, включенные в процесс сокращения — расслабления. Из последних наиболее важным является повышение концентрации кальция в цитозоле, который инициирует множество порочных кругов, приводящих к некрозу миоцитов.

В прогрессировании метаболической кардиомиопатии ведущую роль играет усиление реакций свободнорадикального перекисного окисления липидов клеточных мембран. Повреждая мембраны, гидроперекиси и свободные радикалы снижают активность липидозависимых ферментативных реакций (к которым относятся основные жизненно важные ферменты ионного транспорта и дыхательной цепи митохондрий), изменяют мембранорецепторные системы клетки с развитием медиаторного дисбаланса, активируют протеолитические и лизосомальные ферменты.

Патологическая анатомия

Метаболические поражения миокарда охватывают все стадии нарушения обмена сердечной мышцы — от функциональных расстройств до грубых структурных изменений. Морфологические изменения происходят внутри клеток миокарда и не сопровождаются увеличением их количества. Наиболее чувствительны к патогенным воздействиям митохондрии и эндоплазматическая сеть. Для дегенеративных изменений миокарда характерно мозаичное нарушение структуры кардиомиоцитов: в одной и той же клетке среди набухших митохондрий с частично или полностью разрушенными внутренними перегородками могут быть митохондрии с нормальным строением.

Как правило, устранение патогенной причины приводит к постепенной нормализации ультраструктур кардиомиоцита, что обусловлено внутриклеточными регенераторными процессами. Поврежденные миофибриллы восстанавливаются в результате активной деятельности рибосом: постепенно устраняется внутриклеточный отек, появляются зерна гликогена, уменьшается количество жировых включений. При длительном и интенсивном воздействии повреждающих факторов на миокард дистрофические изменения могут приводить к глубоким морфологическим изменениям, заканчивающимся развитием миокардиофиброза.

Гибель части миокарда восполняется увеличением массы специфических структур в неповрежденных клетках, происходит гиперплазия митохондрий, саркоплазматического ретикулума, рибосом. В результате развивается гипертрофия миокарда, представляющая собой компенсаторную регенераторно-гиперпластическую реакцию, характерную для миокарда. Биохимические процессы чаще нарушаются в ЛЖ.

Клиническая картина

Клинические проявления многообразны и не являются специфичными. Начальные стадии могут протекать бессимптомно, со временем снижение сократительной способности миокарда может привести к тяжелой СН.

Нередко на фоне проявлений основного заболевания отмечают кардиалгию (чаще в области верхушки сердца (92%), реже за грудиной (15%)), расширение границ сердца, приглушенность тонов, небольшой систолический шум на верхушке сердца, нарушения ритма (в основном экстрасистолическую аритмию).

Диагностика

ЭКГ является ведущим методом в распознавании дистрофических изменений в миокарде, которые касаются в основном процесса реполяризации и проявляются чаще всего изменениями конечной части желудочкового комплекса: отмечается депрессия сегмента ST, которая имеет восходящий характер к положительному зубцу Т. Зубец Т также может быть деформированным, низкоамплитудным, сглаженным или отрицательным.

Также может определяться снижение вольтажа комплекса QRS, особенно выраженное при ожирении и микседеме, при тиреотоксикозе амплитуда зубцов чаще увеличена. В некоторых случаях могут возникать замедление внутрипредсердной проводимости, увеличение интервала Q–T, нарушения внутрижелудочковой проводимости. Из нарушений ритма наиболее часто отмечают синусовую тахикардию и экстрасистолическую аритмию.

При формулировке диагноза следует прежде всего указать основное заболевание или этиологический фактор, характер течения кардиомиопатии и основные клинические проявления (наличие нарушений ритма и проводимости, стадию СН).

В дифференциальной диагностике метаболической кардиомиопатии могут иметь значение нагрузочные и медикаментозные пробы, в случае необходимости — проведение коронарографии.

Лечение

Независимо от повреждающего фактора принципиальными для метаболической кардиомиопатии могут быть следующие положения:

нарушения метаболизма миокарда при своевременном лечении обратимы;
выраженная СН развивается сравнительно редко, в основном в конечной стадии заболевания, но возникшая СН резистентна к сердечным гликозидам и успех терапии целиком зависит от степени восстановления нарушенного обмена веществ в миокарде.

Помощь больным следует начинать с устранения причины развития дистрофии миокарда. Немаловажное значение имеет отказ от курения и злоупотребления алкоголем, исключение физического и психоэмоционального перенапряжения.

Наряду с лечением основного заболевания необходимо восстановление адекватного энергетического обмена. На первый план выступает применение комплекса лекарственных средств, направленных на улучшение транспорта кислорода в ткани и его утилизации.

На обмен веществ в клетке могут оказывать влияние две группы лекарственных средств: регуляторы экстрацеллюлярной природы (гормональные препараты, блокаторы и стимуляторы центральной и периферической нервной системы) и регуляторы метаболизма интрацеллюлярной природы (ферменты и антиферменты, витамины, кофакторы, разнообразные метаболиты), оказывающие действие на различные пути обмена веществ.

При нарушении процессов окислительного фосфорилирования применяют комплекс витаминов, включающий витамины В₁, В₂, пантотеновую и липоевую кислоты. Витамины группы В влияют на белковый, липидный, углеводно-энергетический обмен, синтез аминокислот, нуклеотидов.

Среди препаратов с антиоксидантными свойствами широко применяют токоферола ацетат, его сочетание с витамином РР (никотиновой кислотой) способствует улучшению энергетического обеспечения сократительной функции миокарда. Активным антиоксидантом, который участвует в окислительно-восстановительных процессах, является витамин С.

Большое значение для нормализации метаболизма миокарда имеет достаточное поступление в организм незаменимых аминокислот; в том числе метионина, лейцина, аланина, валина, лизина, трионина, триптофана, являющихся пластическим материалом для синтеза белка, ферментов, коферментов. Для улучшения их усвоения рекомендуется назначать их в комплексе с анаболическими стероидами (метандиенон, нандролон).

При прогрессировании дистрофического процесса показано применение внутрь калия хлорида, калия и магния аспарагината для устранения закономерного дефицита внутриклеточного калия, нарушения баланса кальция и магния, что приводит к восстановлению регуляции возбудимости и проводимости миокарда, его автоматизма и сократимости.

Для активации синтеза белков и нуклеиновых кислот применяют соли оротовой кислоты (оротат калия/магния).

Проводимая терапия должна быть направлена на повышение генерации энергии и повышение устойчивости миокарда к гипоксии. В последнее время большое внимание уделяют роли серотонинергической системы в регуляции стрессорной реакции. Специфической особенностью никотинамида является его способность стимулировать процессы аэробного окисления и обмен гликогена, тем самым повышая устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии.

Прямое цито- и мембранопротекторное действие на кардиомиоциты в условиях гипоксических состояний оказывает триметазидин.

Продолжительность интенсивной метаболической терапии на ранних стадиях у больных с преимущественно функциональными нарушениями составляет 2–3 нед. При прогрессировании дистрофии миокарда и выявлении органического поражения сердца курс терапии следует повторять несколько раз в год.

ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЯХ

Сердечно-сосудистая система часто вовлекается в патологический процесс при заболеваниях желез внутренней секреции. Функциональные изменения сердца могут превалировать в клинической картине, и пациент с эндокринным заболеванием становится фактически «кардиальным» больным. Поражение сердца при эндокринных заболеваниях в основном обусловлено обменными нарушениями, вызванными недостатком или избытком того или иного гормона в организме.

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Термин «диабетическая кардиомиопатия» впервые предложен в 1954 г. для обозначения кардиальных изменений, предшествующих ИБС.

Патогенез

Патогенез метаболической кардиомиопатии при сахарном диабете многофакторный, поражение сердечно-сосудистой системы обусловлено сложными обменными нарушениями, возникающими в связи с абсолютной или относительной недостаточностью инсулина и нарушением толерантности к глюкозе.

Патогенез миокардиальных нарушений включает несколько основных механизмов: повреждение кардиомиоцитов, микроциркуляторные и нейровегетативные нарушения. Первый механизм связан с нарушением метаболизма кардиомиоцитов, снижением эффективности энергетических, пластических процессов и изменением ионного метаболизма, в результате чего снижаются компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы, нарушается сократительная функция миокарда, уменьшается толерантность к физическим нагрузкам. Второй механизм основывается на микроциркуляторных нарушениях в мелких артериях миокарда как локального проявления генерализованной микроангиопатии. Третий механизм включает поражение вегетативной нервной системы в результате формирования нейровегетодистрофии.

Кардиомиопатия, не обусловленная нарушением коронарного кровообращения, возникает у больных молодого возраста с ювенильным сахарным диабетом, для которых нехарактерно развитие выраженного атеросклероза, или у пациентов старшего возраста без сопутствующей ИБС.

Инсулин оказывает на сердце прямое действие, которое заключается в увеличении поступления и стимуляции окисления глюкозы и лактата, увеличении образования гликогена в миокарде. Непрямой эффект инсулина состоит в снижении содержания жирных кислот в плазме крови, уменьшении их поступления в сердце.

Дефицит инсулина вызывает нарушение утилизации тканями глюкозы и усиливает расщепление липидов и белков, также приводит к выраженным изменениям состава внутренней среды организма — гипергликемии, гиперкетонемии, гиперлипидемии с накоплением в крови жирных кислот, диспротеинемии, метаболическому ацидозу, оксидантный стресс вызывает апоптоз миоцитов. Эти нарушения являются определяющими факторами изменения структуры и функции миокарда.

Патогенез и морфогенез диабетического поражения сердца обусловлены не только влиянием гиперинсулинемии на эндотелий сосудов, энергетические и метаболические процессы в миокарде, но и непосредственно связаны с токсико-метаболическим повреждением кардиомиоцитов.

Есть мнение, что причиной разрушения структур кардиомиоцитов, нарушения структуры сарколеммы и ее дериватов, изменения ионного равновесия и снижения активности актомиозинового комплекса кардиомиоцитов является прямая глюкозотоксичность.

В патогенезе кардиомиопатии важную роль играет тканевая гипоксия. Большое значение в развитии гипоксии имеет нарушение транспорта кислорода кровью, функции дыхательных ферментов под влиянием выраженного ацидоза. При сахарном диабете потребность тканей, в том числе миокарда, в кислороде повышена.

Важным фактором развития миокардиодистрофии является нарушение нейроэндокринной регуляции сердца, связанное с преобладанием эффектов контринсулярных гормонов. Доказано, что у пациентов происходит повышение продукции адренокортикотропного и соматотропного гормонов, а также глюкокортикоидов, катехоламинов и глюкагона, это приводит к инициации целой группы метаболических и ультраструктурных процессов, вызывающих развитие метаболической кардиомиопатии.

Патогенез увеличения жесткости миокарда связан с нарушением транспорта кальция, электромеханическим дисбалансом, сопровождающимся асинхронностью расслабления и механическими факторами.

Патологическая анатомия

Характерен фиброз миокарда, связанный с нарушением внутриклеточного метаболизма оксида азота и кальция, а также с пролиферативными процессами, обусловленными действием инсулина и ИФР. Морфологической основой дистрофии миокарда при сахарном диабете является микроангиопатия, характеризующаяся инфильтрацией тучными клетками и фибриноидным набуханием стенок мелких сосудов. При морфологическом исследовании выявляют развитие апоптозной дегенерации, потерю синаптических пузырьков, появление больших вакуолей в цитоплазме клеток симпатических ганглиев. При гистохимическом исследовании в стенках сосудов определяются отложения гликопротеинов. На ультраструктурном уровне определяется утолщение базальной мембраны сосудистой стенки. Важное значение придают дезорганизации мышечных волокон гипертрофированного миокарда.

Клиническая картина и диагностика

Больные с ювенильным сахарным диабетом изредка отмечают колющую боль в области сердца. Возникновение тахикардии покоя связано с поражением блуждающего нерва и относительным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Тахикардия сопровождается неэффективными сокращениями миокарда, что приводит к истощению энергоресурсов и в конечном счете к снижению сократительной функции миокарда и развитию СН.

Размеры сердца в пределах нормы. Некоторое приглушение тонов сердца и систолический шум на верхушке чаще отмечают у болеющих сахарным диабетом более 5 лет. В дальнейшем гипергликемия и инсулинорезистентность ассоциируются с увеличением массы ЛЖ и появлением симптомов СН.

На ЭКГ отмечаются синусовая тахикардия или брадикардия, желудочковая экстрасистолическая аритмия, нарушения процессов реполяризации: смещение сегмента ST, изменение амплитуды, инверсия, уплощение, сглаженность или двухфазность зубца Т, нарушение внутрижелудочковой проводимости.

При эхоКГ-исследовании наиболее ранним признаком поражения миокарда при сахарном диабете является нарушение диастолической функции, которое отмечают у 27–69% бессимптомных больных.

При анализе крови уровень гликемии в плазме крови натощак >7,0 ммоль/л.

Лечение

Одной из основных задач лечения больных диабетической кардиомиопатией является профилактика дальнейшего прогрессирования поражения миокарда и развития СН. Важным является борьба с факторами риска: курением, ожирением, малоподвижным образом жизни, несбалансированным питанием. Рекомендации по оптимизации образа жизни должны содержать обоснование соответствующей низкокалорийной диеты для уменьшения массы тела, отказ от курения, регулярные физические нагрузки.

Важной задачей является нормализация обмена веществ, что включает достижение целевых уровней глюкозы, аглюкозурии, нормализации уровня гликированного гемоглобина. Регулярные физические нагрузки позволяют снизить резистентность к инсулину, повысить толерантность к глюкозе, способствуют утилизации глюкозы крови и свободных жирных кислот в мышцах, оказывают благоприятное влияние на функционирование сердечно-сосудистой системы.

Фармакотерапия сахарного диабета II типа направлена на усиление секреции инсулина, снижение инсулинорезистентности и представлена препаратами с различными механизмами действия: бигуаниды, производные сульфонилмочевины, глитазоны, глиниды, ингибиторы α-глюкозидазы, инсулин. Применение метформина позволяет улучшить контроль глюкозы крови у больных сахарным диабетом и способствует снижению общей смертности на 36%.

Для восстановления метаболических нарушений в миокарде назначают препараты α-липоевой кислоты, которая активирует ферменты митохондрий, увеличивает окисление глюкозы, замедляет глюконеогенез и кетогенез, как антиоксидант защищает клетки от повреждающего действия свободных радикалов. Также применяют препараты, способствующие коррекции нарушений обмена в миокарде: триметазидин, триметилгидразиния пропионат.

ТИРЕОТОКСИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Патогенез

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы — появление «тиреотоксического сердца» является частым осложнением тиреотоксикоза. Изменения сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе («тиреотоксическое сердце») обусловлены воздействием избыточного количества тиреоидных гормонов (L-тироксина и 3,5,3-трийод-L-тиронина) на обменные процессы в миокарде, гемодинамику и симпатическую нервную систему. Одним из важных эффектов тиреоидных гормонов является разобщение окислительного фосфорилирования, что приводит к снижению в сердечной мышце содержания АТФ и креатинфосфата. В результате происходит угнетение анаболических процессов: снижается синтез и усиливается распад гликогена и белка, снижается содержание калия в эритроцитах и других клетках. Потребление кислорода миокардом увеличивается, однако эффективность его утилизации в процессе биологического окисления снижается. При избытке тироксина нарушается проницаемость митохондриальных мембран.

Под влиянием тиреоидных гормонов происходит усиление сократительной функции миокарда, вероятно, вследствие активизации стимулирующего влияния на сердце и прямого действия тироксина на сердечную мышцу. Вследствие нарушений энергетических процессов и изменения калий-натриевого насоса происходит ускорение спонтанной деполяризации в клетках синусного узла, что обусловливает более частое образование в нем импульсов. Избыток тиреоидных гормонов изменяет симпатические и парасимпатические влияния на миокард. При высокой степени тиреотоксикоза в результате резкого снижения эффективности биологического окисления, преобладания распада белка над его синтезом снижается уровень энергетических ресурсов и пластических процессов, что приводит в конечном итоге к угнетению сократительной функции миокарда.

Гемодинамика

В основе гиперфункции сердца при тиреотоксикозе лежит повышение сократительной способности миокарда, что обусловлено как повышением активности симпатической нервной системы, так и непосредственным действием тиреоидных гормонов на миокард. При тиреотоксикозе происходят резкие изменения гемодинамики: увеличивается МОК (в основном за счет повышения ЧСС), скорость кровотока и ОЦК. Периферическое сосудистое сопротивление в большом круге кровообращения снижается, а в малом повышается. В результате повышается пульсовое давление. Сердце испытывает диастолическую перегрузку, а правые отделы сердца еще и систолическую перегрузку, увеличенная работа сердца происходит в крайне неблагоприятном для него режиме: вследствие изменений гемодинамики ЛЖ работает в условиях постоянной изотонической гиперфункции, а правый — в условиях смешанного типа гиперфункции (нагрузка объемом и сопротивлением), однако при этом отсутствуют условия для развития компенсаторной гипертрофии миокарда (усилен распад и снижен синтез белка, уменьшено количество АТФ и креатинфосфата). Все это достаточно быстро приводит к развитию СН.

Патологическая анатомия

Гистологические изменения миокарда при тиреотоксикозе характеризуются воспалением и дегенерацией вплоть до развития очагов некроза и фиброза. Гистологические изменения в миокарде непостоянны и неспецифичны. Факторы, обусловливающие поражение сердечно-сосудистой системы у больных с диффузным токсическим зобом, вначале вызывают дистрофические изменения, а в дальнейшем дегенеративно-склеротические. При тяжелом течении заболевания возникают дегенеративные изменения в митохондриях и их распад.

Клиническая картина и диагностика

Больные нередко жалуются на боль в области сердца, часто ноющего, колющего, нередко стенокардитического характера, а также на сердцебиение, которое возникает в состоянии покоя, но при физических нагрузках неадекватно усиливается. Больные отмечают повышенную возбудимость, потливость, мышечную слабость, тремор рук, похудение. Существенным симптомом является постоянная синусовая тахикардия, выраженность которой соответствует тяжести токсического зоба. У 10–20% больных диагностируется тахисистолическая форма фибрилляции предсердий. Характерно повышение САД, что обусловлено увеличением сердечного выброса. Одышка отмечается как при нагрузках, так и в покое. СН, в основном правожелудочковую, отмечают в 15–25% случаев. Признаки левожелудочковой недостаточности обычно выражены меньше, поскольку очень быстро возникает слабость ПЖ.

При осмотре отмечается прекардиальная пульсация и пульсация артерий. Аускультативно определяется повышение звучности сердечных тонов, особенно первого, почти всегда выслушивается систолический шум на верхушке сердца и ЛА.

На ЭКГ, кроме синусовой тахикардии или фибрилляции предсердий, отмечается повышение амплитуды зубца Р, иногда изменения комплекса QRS, снижение сегмента ST и вольтажа зубца Т.

При эхоКГ-исследовании на ранней стадии заболевания выявляют умеренную гипертрофию — утолщение задней стенки, межжелудочковой перегородки и увеличение сократительной функции ЛЖ. В дальнейшем развивается дилатация полостей сердца, увеличивается масса миокарда, уменьшается систолический и минутный объем крови, снижается сократительная функция миокарда.

В сыворотке крови определяется повышение уровней общего и свободного тироксина, трийодтиронина, снижение уровня тиреотропного гормона.

Лечение

Проводится по трем направлениям: нормализация функции щитовидной железы (достижение эутиреоидного состояния), устранение недостаточности кровообращения и восстановление синусового ритма (при фибрилляции предсердий).

Компенсация тиреотоксикоза достигается применением антитиреоидных препаратов или проведением хирургической операции или радиойодтерапии.

Для уменьшения синусовой тахикардии нецелесообразно применять сердечные гликозиды, широко назначают блокаторы β-адренорецепторов. При тахисистолической форме фибрилляции предсердий проводят комбинированное лечение антиаритмическими средствами (пропафенон) и блокаторами β-адренорецепторов, добиваясь восстановления синусового ритма или перевода фибрилляции предсердий в нормосистолическую форму.

Лечение СН не имеет специфических особенностей и обязательно должно проводиться на фоне антитиреоидной терапии. Следует учитывать, что чувствительность миокарда к гликозидам наперстянки может быть повышена.

КЛИМАКТЕРИЧЕСКАЯ (ДИСГОРМОНАЛЬНАЯ) КАРДИОМИОПАТИЯ

Эпидемиология

Изменение демографической структуры общества привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы (в настоящее время в мире около 500 млн женщин старше 50 лет, то есть в менопаузе).

О существовании связи между расстройством деятельности сердца и изменением функции женских половых органов известно давно. Заболевание может развиваться вследствие дефицита эстрогенов не только в климактерический период, но и у женщин молодого возраста с различными гинекологическими заболеваниями (миома матки, эндометриоз и др.), при посткастрационном и предменструальном синдромах. Климактерическая кардиомиопатия диагностируется иногда и у мужчин (климакс отмечают у 10–20% лиц мужского пола).

Патогенез

Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме и способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

В патогенезе обменных нарушений основное значение имеет нарушение активности эстрогенов, в норме благоприятно влияющих на белковый и электролитный обмен в миокарде и регулирующих симпатические влияния на сердце. При патологическом климаксе в миокарде происходят метаболические нарушения, приводящие к дистрофическим изменениям, в большинстве случаев носящим обратимый характер и лишь в некоторых случаях заканчивающимся развитием миокардиофиброза (кардиосклероза) (схема 8.2). Увеличение количества абдоминального жира и развитие абдоминального ожирения связано как с физиологическими изменениями, так и с изменениями образа жизни. Среди причин абдоминального ожирения после менопаузы можно выделить изменение баланса энергии — снижение скорости обменных процессов наряду с повышением аппетита и увеличением поступления энергии с пищей на фоне повышения тонуса симпатической нервной системы, усиления глюкокортикоидной стимуляции и падения уровня гормона роста. В основе патогенеза климактерической АГ лежит гипоэстрогения, которая сопровождается повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур, нарушением центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса. Одним из механизмов является отсутствие в период менопаузы депрессорного эффекта фолликулярного гормона.

Клиническая картина

Наиболее распространенными являются жалобы на продолжительную, почти постоянную боль в области сердца разнообразного характера, локализующуюся слева от грудины, в области верхушки. Боль не провоцируется физическим напряжением. Кардиалгия не прекращается после приема нитроглицерина. Характерно сердцебиение при нормальном пульсе, не связанное с физической нагрузкой, нередко появляется в покое.

Больные часто жалуются на ощущение неудовлетворенности вдохом, невозможность вдохнуть полной грудью, которое не связано с физическими нагрузками и часто возникает в покое.

Типичны нарушения функции вегетативной нервной системы: гиперемия или побледнение кожи, потливость, приливы крови, сердцебиение, онемение конечностей, озноб, нарушение ритма дыхания, полиурия, головокружение, нарушение терморегуляции.

Большое количество жалоб обусловлено изменениями психического состояния: эмоциональная лабильность, раздражительность, плаксивость, повышенная возбудимость, нередко подавленное настроение, страхи, ухудшение памяти. Усугубление симптомов связано с нагрузками, особенно эмоциональными.

При патологическом климаксе нередко возникает симптоматическая АГ. Впоследствии, после исчезновения приливов крови и других проявлений климактерического синдрома, невротическое состояние может стать причиной развития гипертонической болезни.

У большинства мужчин с климактерической кардиомиопатией отмечают те или иные симптомы патологического климакса со стороны мочеполовой системы: отсутствие или снижение (редко повышение) либидо, снижение потенции. Больные часто жалуются на расстройства мочеиспускания, что обычно связано с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Вазомоторный синдром проявляется в виде приливов крови, то есть внезапно возникающего ощущения жара в верхней половине туловища, коже лица, шеи, которое сменяется последовательно гиперемией и потоотделением. Наряду с приливами крови в отдельных областях тела периодически появляются парестезии: ощущение онемения, покалывания, ползания мурашек.

Климактерическая кардиомиопатия может возникнуть остро или развиваться постепенно. Характерно несоответствие между интенсивностью и длительностью болевого синдрома и удовлетворительным состоянием кровообращения.

При объективном обследовании характерно несоответствие между обилием жалоб и отсутствием клинических признаков коронарной или СН.

Диагностика

На ЭКГ самыми частыми изменениями являются снижение сегмента ST и/или инверсия зубца Т, которые в основном регистрируют в правых и средних грудных отведениях (V_1–4). Зубец Т может длительное время быть отрицательным, затем положительным, а через несколько дней вновь отрицательным без какой-либо связи с клинической картиной болезни, на фоне удовлетворительного состояния больного. Изменения на ЭКГ не соответствуют клиническим проявлениям, физические нагрузки практически не влияют на конфигурацию зубцов. Часто возникают синусовая аритмия, предсердная и желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия. Изредка регистрируют нарушения предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости.

На ранних стадиях климактерическая кардиомиопатия протекает чаще изолированно и характеризуется типичной клинической картиной заболевания. В более поздние периоды клиническая картина зависит от присоединения ИБС, воспалительных процессов в миокарде и других болезней, что несомненно отягощает течение кардиомиопатии и ухудшает прогноз.

Лечение

Должно быть направлено на устранение всех симптомов заболевания. Важное значение имеет модификация образа жизни, включающая повышение физической активности и соблюдение диеты с ограничением потребления насыщенных жиров и увеличением в рационе доли моно- и полиненасыщенных жиров и грубой клетчатки. Для нормализации деятельности нервной системы обычно назначают седативные препараты, транквилизаторы, иногда антидепрессанты.

Для лечения АГ в постменопаузе наиболее целесообразно назначение ингибиторов АПФ и диуретиков, которые должны быть нейтральными в отношении показателей углеводного и липидного обмена. Женщинам в постменопаузе должны назначаться только высокоселективные блокаторы β-адренорецепторов новой генерации, не оказывающие негативного воздействия на липидный и углеводный обмен.

Назначение заместительной гормонотерапии является патогенетически обоснованным в лечении больных с климактерической кардиомиопатией. Применяют препараты, содержащие эстрогены и гестагены. Половые гормоны подавляют повышенную активность гипоталамо-гипофизарных структур мозга и опосредованно влияют на сердце, нормализуя влияние вегетативной нервной системы. Не исключено, что половые гормоны ослабляют повышенную активность САС и тем самым нормализуют метаболические процессы в миокарде. Эстрогены оказывают непосредственное сосудорасширяющее действие на коронарные сосуды, а также нормализуют электролитный и белковый обмен в миокарде. Дозы и общая продолжительность лечения зависят от исходного гормонального фона и уровня эстрогенов, лечение следует проводить под наблюдением эндокринолога. Необходимо отметить, что климактерическая кардиомиопатия является самоизлечивающимся заболеванием, при котором гормоны оказывают лишь вспомогательное заместительное действие, гормональную терапию следует назначать на длительный срок. Лечение гормонами устраняет тягостные проявления климактерического синдрома и после окончания возрастной перестройки эндокринной системы заболевание исчезает.

Прогноз

Как правило, благоприятный. Снижение трудоспособности в большинстве случаев носит временный характер. Полное выключение больных из привычной трудовой обстановки, как правило, играет отрицательную роль, приводит к излишней концентрации внимания на тягостных ощущениях со стороны сердца.

ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ НАРУШЕНИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Нарушения обмена веществ в организме всегда отражаются на течении метаболических процессов в миокарде, нередко вызывая нарушение его функции и структуры. При различных заболеваниях первоначально могут нарушаться один или несколько путей метаболизма, что в дальнейшем обязательно отражается на энергообеспечении сердечной мышцы. При некоторых нарушениях обмена в межуточной ткани миокарда и в коронарных сосудах откладываются патологические продукты нарушенного метаболизма белков, углеводов, минералов или накапливаются избыточные компоненты нормального обмена. К таким заболеваниям относят амилоидоз, гликогеноз, гемохроматоз и др.

НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА. АМИЛОИДОЗ

Определение

Амилоидоз — системное заболевание неустановленной этиологии, характеризующееся внеклеточным отложением в органах и тканях (главным образом в медии артерий, периваскулярной соединительной и нервной ткани, в ретикулоэндотелиальной системе, а также миокарде, почках, печени, коже) особого белка β-фибриллярной структуры — амилоида.

Этиология и патогенез

Амилоидоз является следствием нарушения белкового обмена и может быть приобретенным или наследственным. Наследственный амилоидоз является аутосомным доминантным заболеванием. Ряд авторов связывают развитие заболевания с изменением свойств белков тканей вследствие аутоиммунных процессов под влиянием комплекса антиген — антитело. Диспротеинемия с накоплением в плазме крови грубодисперсных фракций белка и аномальных белков (парапротеинов) ведет к выходу последних из сосудов ткани с образованием амилоидных субстанций.

В последние годы стала возможной более точная биохимическая идентификация белков, входящих в состав амилоидных фибрилл, на основании чего выделены типы амилоида, определена связь отдельных типов с клиническими формами амилоидоза, изучены белки-предшественники, предположительно участвующие в синтезе белков.

Выделяют четыре типа амилоидоза: первичный (системный), вторичный, семейный (наследственный) и сенильный (старческий).

Наиболее распространен первичный тип (85%) с преимущественным поражением сердца, при котором амилоид образован легкими цепями молекул k и λ иммуноглобулина (AL-тип), часто ассоциирован с миеломной болезнью, более часто отмечают у мужчин и редко в возрасте младше 30 лет.

Вторичный амилоидоз возникает в результате образования неиммуноглобулиновых белков, миофибриллы содержат амилоидный протеин А, не относящийся к иммуноглобулинам (АА-тип), что часто происходит при хронических воспалительных заболеваниях — ревматоидном артрите, туберкулезе, болезни Крона и при семейной средиземноморской лихорадке.

Семейный или наследственный амилоидоз чаще всего является следствием образования мутантного белка преальбумина (транстиретина). Установлен аутосомно-доминантный тип наследования. Выявлены гены, ответственные за синтез этих белков, и идентифицирован характер генных мутаций.

Сенильный кардиальный амилоидоз, также известный как амилоид SSA, возникает вследствие образования патологического транстиретина у лиц старшего возраста. Выделяют две формы связанного с возрастом амилоидоза — амилоидоз предсердий, который охватывает только предсердия, и старческий аортальный амилоидоз, ограниченный аортой.

Патологическая анатомия

Миокард при амилоидозе сердца очень плотный на ощупь, утолщенный, мало поддается растяжению. Объем полостей сердца существенно не изменен или незначительно увеличен. Амилоид откладывается в разных отделах сердца, преимущественно в миокарде предсердий и желудочков, эндокарде, в клапанах, перикарде, нередко в синусном и AV-узлах, а также в мелких артериальных и венозных сосудах, включая vasa vasorum коронарных артерий, суживая их просвет вплоть до полной обтурации. В результате мышечные волокна сердца оказываются «замурованными» в массах амилоида, что приводит к атрофии сократительного миокарда.

Клиническая картина

Амилоидное поражение сердца не имеет специфических симптомов, развивается постепенно и может длительное время протекать бессимптомно, даже при выявлении отложений амилоида в миокарде при биопсии. Следует обратить внимание, что во время появления симптомов существует весьма значительная инфильтрация сердца амилоидом. У некоторых пациентов возникает боль в области сердца, иногда носящая стенокардический характер как следствие накопления депозитов амилоида в коронарных артериях.

В 10–15% случаев отмечается ортостатическая гипотензия, иногда с симптомами синкопальных состояний.

При аускультации на фоне глухих тонов сердца можно выслушать систолический шум митральной регургитации, при развитии СН — протодиастолический ритм галопа.

Часто определяют различные нарушения ритма, которые нередко могут быть причиной внезапной смерти. У некоторых больных отмечается выраженная брадикардия.

СН выявляют у 45–56% больных. Вначале доминирует правожелудочковая СН с повышенным давлением в яремных венах, гепатомегалией, периферическими отеками, асцитом. Затем возникает систолическая дисфункция и застойная СН.

Диагностика

Изменения на ЭКГ неспецифичны, наиболее типично наличие брадикардии, снижение амплитуды зубцов. Иногда наличие патологического зубца Q и отсутствие зубца R в отведениях V_1–3симулируют ИМ. Накопление депозитов амилоида в проводящей системе могут обусловливать различные расстройства образования импульса и проведения — возможны различные нарушения проводимости, включая полную блокаду сердца: часто выявляются предсердные и желудочковые нарушения ритма (синдром слабости синусного узла, фибрилляция предсердий (у 30% больных), желудочковая экстрасистолическая аритмия).

Двухмерная эхоКГ и допплерография являются основными методами неинвазивной диагностики. При обследовании выявляют нормальные или уменьшенные размеры полости ЛЖ со значительным утолщением миокарда и характерным нарушением его структуры с диффузным гранулярным блеском (рис. 8.1а, б). Отмечается также утолщение межпредсердной перегородки и створок клапанов, увеличение предсердий, наличие небольшого или умеренного перикардиального выпота. Нарушение диастолической функции ЛЖ и ПЖ происходит по рестриктивному типу нарушения их наполнения. В тяжелых случаях выявляются признаки различной степени нарушения систолической функции обоих желудочков.

При рентгеноскопии отмечают уменьшение пульсации контура сердца, размеры сердца увеличены (кардиомегалия) и обычно не соответствуют степени тяжести застойной СН.

К достижениям последних лет относится введение в клиническую практику метода сцинтиграфии с меченным ¹²³I сывороточным Р-компонентом (SАР) для оценки распределения амилоида в организме. Р-компонент содержится в небольшом количестве (5–10%) в амилоиде всех типов; радиоактивный SАР, введенный больному амилоидозом, специфически связывается с амилоидными депозитами и может быть визуализирован и количественно оценен на серии сцинтиграмм. Метод особенно полезен для контроля за динамикой тканевых отложений амилоида в процессе лечения.

Для диагностики также используют сцинтиграфию с изотопом технеция ^99mТс-пирофосфатом, способным связываться с амилоидом многих типов, однако эта проба оказывается положительной только при значительных отложениях амилоида в сердце, которые можно определить и с помощью эхоКГ.

МРТ используется для идентификации утолщения миокарда и небольшого размера полости ЛЖ при амилоидозе, что сопоставимо с данными эхоКГ.

Диагноз «амилоидоз» должен быть подтвержден эндомиокардиальной биопсией. При изучении биоптатов тканей важно не только выявить амилоид, но и провести иммуногистохимическое исследование для идентификации его типа.

Диагноз «амилоидоз сердца» чаще устанавливают при аутопсии, поскольку при жизни в ряде случаев не выявляют объективных причин, которыми можно было бы объяснить возникновение патологических признаков.

Лечение

Терапия при первичном амилоидозе включает клеточную антиплазменную терапию, которая останавливает продукцию легких цепей, а также применение алкилирующих средств (мелфалан) и преднизолона. Благоприятный эффект химиотерапии показан в двух рандомизированных испытаниях. Перспективна трансплантация стволовых клеток с органной ремиссией в 50% случаев. Другим подходом к лечению амилоидоза сердца может быть применение талидомида с дексаметазоном. Недавно показана эффективность леналидомида.

Для лечения пациентов с нарушениями ритма сердца назначают антиаритмические препараты. При явлениях полной поперечной блокады и слабости синусного узла эффективна имплантация искусственного водителя ритма. Кардиостимуляторы применяют для лечения пациентов с тяжелыми клинически выраженными нарушениями проводимости.

СН часто рефрактерна к медикаментозной терапии. Для уменьшения недостаточности кровообращения основными препаратами являются диуретики, которые применяют с осторожностью в низких дозах, и вазодилататоры — ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, хотя они плохо переносятся и могут вызвать значительную артериальную гипотензию или ортостатические симптомы, особенно у пациентов с амилоид-индуцированной дисфункцией автономной нервной системы. Не рекомендуется применять дигоксин из-за его токсичности и опасности развития аритмий, однако при тщательном ЭКГ-мониторировании его можно применять для контроля ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Блокаторы кальциевых каналов неэффективны в лечении при амилоидозе сердца. Больные могут быть гиперчувствительны к негативным инотропным эффектам блокаторов кальциевых каналов, их применение может привести к нарастанию симптомов декомпенсации.

Блокаторы β-адренорецепторов могут спровоцировать угрожающие жизни нарушения проводимости.

При резком снижении сократительной способности предсердий, свидетельствующем о массивной инфильтрации, даже при синусовом ритме показано применение антиагрегантов или антикоагулянтов, что обусловлено повышенным риском тромбообразования.

Трансплантация сердца обычно не проводится, поскольку возникают рецидивы амилоидоза в аллотрансплантате, а также неуклонное прогрессирование его в других органах, что сокращает продолжительность жизни больных.

Прогноз

Течение амилоидоза прогрессирующее, прогноз неблагоприятный, хотя зависит от формы, сроков диагностики и степени вовлечения жизненно важных органов. Каждый из четырех основных типов амилоидной болезни имеет различные степени вовлечения сердца, клинические симптомы и прогноз. Выживаемость больных со старческим амилоидозом намного выше, чем с первичным амилоидозом, — в среднем соответственно 60,0 и 5,5 мес со времени установления диагноза. Летальный исход (приблизительно через 1,5–2,5 года после появления первых признаков поражения сердца) обычно наступает вследствие нарушений ритма и проводимости, а также внесердечных осложнений (легочной или системной эмболии). У больных с вовлечением проводящей системы нередко возникает внезапная смерть. Самая низкая выживаемость отмечена у больных с рефрактерной к терапии застойной СН (в среднем 6 мес), особенностью которой является преимущественно правосердечный или тотальный ее тип с резким набуханием шейных вен и значительным повышением венозного давления, застойным увеличением печени и полостными отеками (гидроторакс, гидроперикард, асцит).

НАРУШЕНИЯ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

ГОЛОДАНИЕ И КАХЕКСИЯ

Патогенез

Голодание, длительное неполноценное питание, кахексия приводят к нарушениям деятельности сердца, которые сопровождаются уменьшением массы миокарда, обычно пропорционально меньшим, чем уменьшение массы тела вследствие атрофии мышечных волокон, дегенеративным изменениям в миокарде и к СН.

Патологическая анатомия

При голодании микроскопически отмечают вакуолизацию миофибрилл, особенно вокруг ядер, изменения хроматина ядер и митохондрий. В далеко зашедших случаях выявляют бурую атрофию и дистрофические изменения миокарда.

Клиническая картина и диагностика

Основными проявлениями нарушения функции сердечно-сосудистой системы при голодании являются синусовая брадикардия, уменьшение МОК, снижение венозного давления и АД (преимущественно систолического), что нередко сопровождается головокружением, а при быстром перемещении из горизонтального положения в вертикальное — обмороком. Часто возникают отеки, обусловленные гипопротеинемией и увеличением ОЦК (но не СН).

На ЭКГ отмечаются отклонение оси сердца вправо, синусовая брадикардия, низкий вольтаж зубцов, иногда изменения зубца Т и комплекса QRS, которые, по-видимому, обусловлены нарушением обмена энергии и электролитов в миокарде.

Лечение заключается в восстановлении полноценного питания.

ОЖИРЕНИЕ

Эпидемиология

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что ожирение связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и преждевременной смертностью. Ожирение само по себе приводит к комплексному и прогностически неблагоприятному поражению сердца. Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной массой тела составляет 5,5%, а у лиц с ожирением — 30%. По данным Фремингемского исследования установлено наличие высокодостоверной связи между ИМТ, полостными размерами и толщиной стенок ЛЖ.

По современным представлениям ожирение представляет собой независимый фактор риска развития СН, являясь ее причиной у 11% мужчин и 14% женщин в США. По данным Фремингемского исследования увеличение ИМТ на каждый 1 кг/м² повышает риск развития СН на 5% у мужчин и на 7% у женщин независимо от других факторов риска.

Этиология

Ожирение может быть самостоятельным заболеванием, возникающим вследствие избыточного потребления пищи с высокой калорийностью, или синдромом, сопровождающим различные заболевания, и развиваться вследствие ряда нейроэндокринных, социальных, поведенческих и генетических факторов. Генетические факторы играют важную роль в развитии ожирения. Результаты исследований свидетельствуют, что существует редко идентифицируемая группа генов, вызывающих значительное ожирение, однако чаще выявляют гены «восприимчивости», которые детерминируют склонность к ожирению и регулируют распределение жировой массы в организме, скорость обменных процессов и их реакцию на физическую активность и диету, контролируют пищевые привычки. Идентифицировано более 41 сайта в геноме, которые, возможно, связаны с развитием ожирения в популяции.

Патогенез

При ожирении происходит постепенное увеличение размеров клеток жировой ткани, ведущее к изменению их свойств. Гормонально-метаболические сдвиги, характерные для ожирения, могут напрямую воздействовать на структуру и массу миокарда. У пациентов с ожирением адипоциты жировой ткани высвобождают большое количество биологически активных субстанций, участвующих в регуляции сосудистого тонуса: ангиотензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены, ИФР, ФНО-α, ингибитор активатора плазминогена-1, лептин и другие, что повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, при этом снижается уровень адипонектина, специфического циркулирующего белка жировой ткани, который вовлечен в регулирование метаболизма липидов и глюкозы (схема 8.3). Синтезируемый в жировой ткани лептин, важный маркер энергетического баланса, стимулирует гиперсимпатикотонию, способствует повышению уровня АКТГ, кортизола и альдостерона.

Ведущее значение в развитии различных форм ожирения имеют изменения функционирования гипоталамо-гипофизарной системы. Эндоканнабиноидная система, представленная в мозге (гипоталамусе) и периферически в жировой ткани (адипоцитах), печени, скелетных мышцах и пищеварительном тракте, посредством каннабиноидных рецепторов 1-го типа (СВ1) участвует в центральной и периферической регуляции энергетического баланса, а также метаболизме глюкозы и липидов, играет роль в контроле потребления пищи и массы тела. Гиперактивация этой системы ассоциирована с мотивацией к увеличенному потреблению пищи и ожирением и приводит к нарушению механизмов обратной связи, которые поддерживают устойчивый гомеостаз.

Присоединение АГ при ожирении происходит примерно у 60% больных, механизмы ее формирования связывают с развитием гормонально-метаболических отклонений, вызванных накоплением жировой ткани. Ключевую роль среди них играет развитие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, которая, усиливая задержку натрия почками, способствует дальнейшему росту ОЦК. Гипертензивное действие может оказывать и лептин, стимулирующий симпатическую нервную систему. Ожирение, АГ, дислипидемию и гипергликемию, в основе которых лежит инсулинорезистентность, объединяют в понятие «метаболический синдром».

При высокой степени ожирения нельзя исключить определенную роль гипоксии в изменении нейроэндокринной регуляции кровообращения и в развитии дистрофии миокарда. Включение гипоксического фактора в патогенез дистрофических поражений сердца может стать существенным механизмом не только их возникновения, но и развития СН.

Гемодинамика

Сердце у больных ожирением испытывает перегрузку объемом. ОЦК и объем плазмы крови увеличиваются пропорционально степени увеличения массы тела, что приводит к увеличению наполнения ЛЖ и ударного объема, дилатации и росту массы ЛЖ. Считается, что нарастание сердечного выброса при ожирении физиологически связано с удовлетворением метаболических потребностей возросшей тканевой массы тела. Развитие сердечно-сосудистых осложнений при ожирении связано с истощением компенсаторных механизмов миокарда, обусловленным увеличением величины ОЦК, которая формируется пропорционально объему сосудистой сети периферических тканей. Нарастающее содержание жировой ткани в организме десинхронизирует физиологические взаимосвязи между сердцем и кровотоком периферических метаболически активных тканей.

Сердечный выброс в состоянии покоя у больных с тяжелой степенью ожирения достигает 10 л/мин, причем на обеспечение кровотока в жировой ткани используется от ⅓ до ½ этого объема. Увеличенный объем крови в свою очередь увеличивает венозный возврат в ПЖ и ЛЖ, вызывая их дилатацию, увеличивая напряжение стенки. Это приводит к ГЛЖ, которая сопровождается снижением диастолической податливости камеры, приводя к повышению давления наполнения ЛЖ и его расширению.

Увеличение толщины миокарда снижает чрезмерное напряжение его волокон, что позволяет сохранить нормальную сократительную способность ЛЖ, одновременно создает предпосылки для диастолической дисфункции, в основе которой лежит относительное уменьшение количества капилляров на единицу объема мышечной ткани и ухудшение условий диффузии кислорода в гипертрофированных мышечных волокнах. По мере прогрессирования дилатации ЛЖ увеличение напряжения стенки приводит к систолической дисфункции.

Патологическая анатомия

При ожирении отмечают увеличенное отложение жировой ткани под эпикардом обоих желудочков и в поверхностных слоях миокарда, что со временем приводит к атрофии мышечных волокон, замещению их жировой тканью (cor adiposum). Миокард на разрезе имеет желтоватый оттенок. Выявляют наличие диффузной мышечной гипертрофии, которая является наиболее характерным проявлением ожирения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Клиническая картина

У взрослого ожирение устанавливают при ИМТ >30,0 кг/м². Клинически выраженные расстройства кровообращения развиваются у больных с ИМТ >40,0 кг/м².

Жалобы на боль в сердце ноющего, колющего характера, сердцебиение и перебои в работе сердца при физических нагрузках. По мере накопления избыточной массы тела постепенно развивается прогрессирующая одышка при нагрузках, возникает ортопноэ и пароксизмальная ночная одышка, появляются отеки нижних конечностей, возможно увеличение живота в объеме.

Во многих проспективных исследованиях установлено, что увеличение массы тела приводит к повышению АД. У больных с ожирением высок риск присоединения ИБС, течение которой особенно агрессивно и тяжело.

Сердце принимает «поперечное» положение из-за высокого стояния диафрагмы, смещаясь влево и несколько кзади. Аускультативно определяется выраженная глухость тонов. Пульс имеет склонность к учащению.

При крайних степенях ожирения иногда отмечают клинический синдром, проявляющийся сочетанием сонливости, альвеолярной гиповентиляции и легочной гипертензии с гипертрофией ПЖ — синдром Пиквика.

Диагностика

На ЭКГ обычно синусовая тахикардия, отклонение электрической оси сердца влево, снижение сегмента ST в I–II и V_5–6 отведениях, уплощенный и отрицательный зубец Т. У некоторых больных регистрируется низкоамплитудный зубец Р_ІІІ и глубокий Q_ІІІ. Отмечаются признаки ГЛЖ.

При эхоКГ-исследовании выявляют гипертрофию и дилатацию ЛЖ, увеличение левого предсердия, диаметра восходящей аорты. С помощью допплеровской эхоКГ выявляют признаки диастолической дисфункции, может определяться аортальная регургитация. В последующем происходит нарушение и систолической функции. Возможно расслоение листков перикарда за счет отложения жира. Проведение эхоКГ-исследования часто затруднено из-за большой толщины грудной клетки, сужения межреберных промежутков, смещения сердца кзади.

При изучении гемодинамических показателей у всех пациентов выявлено увеличение ОЦК, что сопровождается нарастанием ригидности миокарда ЛЖ, ростом давления его наполнения и УОК. С увеличением степени ожирения повышается конечное диастолическое давление в ПЖ, среднее давление в ЛА, давление заклинивания в легочных капиллярах и конечное диастолическое давление в ЛЖ. Эти изменения вызывают расширение полостей левого предсердия, ПЖ и правого предсердия. Давление крови в ПЖ, как правило, также повышено.

Рентгенологическая картина всегда изменена вследствие высокого стояния диафрагмы и скопления жира в области верхушки сердца, что создает картину его кажущегося увеличения. Пульсация вялая, тонус сердца понижен.

Лечение

Начальные дистрофические изменения миокарда при ожирении являются в значительной мере обратимыми при нормализации массы тела. Первоочередным этапом лечения является коррекция пищевых привычек и повышение физической активности. Специфические рекомендации включают 30 мин физической активности по крайней мере 5 раз в неделю, уменьшение калорийности пищи в среднем до 1500 ккал/сут, снижение потребления жиров до 30–35% дневной энергетической ценности (с оговоркой 10% для мононенасыщенных жирных кислот, например оливковое масло), отказ от трансгенных жиров, увеличение потребления продуктов, содержащих волокна, до 30 г/сут и отказ от жидких моно-и дисахаридов.

Для уменьшения массы тела применяют медикаментозные и хирургические методы лечения ожирения. Назначают ингибиторы липаз (средства периферического действия) и анорексигенные средства (центрального действия).

Лечение сердечно-сосудистых расстройств у больных с ожирением зависит от характера поражения сердца. Для лечения АГ наиболее целесообразно назначение ингибиторов АПФ и диуретиков, которые должны быть нейтральными в отношении показателей углеводного и липидного обмена. Должны назначаться только высокоселективные блокаторы β-адренорецепторов новой генерации, не оказывающие негативного воздействия на липидный и углеводный обмен.

При наличии признаков СН лечение проводят в соответствии с современными рекомендациями.

АЛКОГОЛЬНАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ

Эпидемиология

Одна из форм алкогольного поражения сердца, отмечается у 50% лиц, на протяжении длительного времени злоупотребляющих алкоголем.

Алкогольную кардиомиопатию выявляют приблизительно у ⅓ всех больных с неишемической кардиомиопатией, 40–50% больных умирают в течение 3–6 лет.

Этиология

Этиологическим фактором является этанол и/или его метаболиты. Развитие алкогольной кардиомиопатии могут обусловить стрессовые состояния, недостаточность питания (дефицит белков, витаминов), наследственная предрасположенность, вирусная инфекция на фоне снижения иммунитета, изменения исходного состояния миокарда. Не всегда отмечается отчетливый параллелизм между количеством употребляемого этанола, длительностью интоксикации и выраженностью поражения сердца.

Патогенез

Основной из метаболитов этанола, ацетальдегид, оказывает прямое повреждающее воздействие на клеточные и субклеточные мембраны кардиомиоцитов, связанное с их способностью растворять липиды и увеличивать текучесть биологических мембран. На определенном этапе интоксикации это может вызывать нарушение обмена веществ в миокарде и ингибирование основных путей утилизации энергии в клетках сердца, в результате угнетения функции дыхательной цепи митохондрий возникает гипоксия миокарда. Опосредованное воздействие происходит в результате влияния алкоголя на различные отделы нервной системы и функцию надпочечников.

Патологическая анатомия

Длительное употребление алкоголя вызывает жировую инфильтрацию миокарда, дегенеративные изменения в стенках коронарных артерий и нейронах, расположенных в сердце. При микроскопическом исследовании отмечают исчезновение поперечной исчерченности миофибрилл, пикноз ядер, интерстициальный отек, вакуольную и жировую дистрофию, иногда единичные или множественные очаги некроза, мелкие участки фиброза.

Клиническая картина

Как правило, больные упорно отрицают злоупотребление алкоголем.

Развернутую клиническую картину с явлениями СН, стойкими нарушениями ритма и проводимости, тромбоэмболическими осложнениями, кардиомегалией выявляют редко.

Первым клиническим проявлением наиболее часто бывают нарушения ритма без признаков застойной СН. Развитие заболевания имеет несколько стадий — от функциональных расстройств, нарушений ритма сердца преходящего характера до стойкой гипертрофии миокарда с последующим развитием СН.

К наиболее частым и типичным клиническим симптомам относят:

возбуждение, тремор рук, суетливость, многословность;
ощущение нехватки воздуха, кардиалгию, тахикардию;
похолодение конечностей;
ощущение жара во всем теле, гиперемию кожи лица, инъецированность склер;
потливость;
повышение АД.

Начальными признаками заболевания принято считать сердцебиение и одышку при физической нагрузке. На более поздних стадиях заболевания состояние пациентов постепенно ухудшается.

Диагностика

На ЭКГ характерными изменениями являются укорочение интервала Р–Q, удлинение интервала Q–T в сочетании с небольшой элевацией сегмента ST и заостренным высоким с широким основанием зубцом Т, синусовая аритмия, бради- или тахикардия. Нередко нарушения ритма (предсердная и желудочковая экстрасистолическая аритмия, фибрилляция предсердий) и проводимости (атриовентрикулярная и внутрижелудочковая блокады) возникают после длительного и/или однократного употребления большого количества алкоголя (синдром «праздничного» сердца).

О наличии алкогольной кардиомиопатии может свидетельствовать отсутствие определенной причины фибрилляции предсердий (тиреотоксикоз, ревматический порок сердца) у мужчин молодого возраста.

Диагностику затрудняет и отсутствие маркеров алкогольного поражения сердца.

Диагностировать алкогольную кардиомиопатию легче в том случае, если в анамнезе имеются указания на длительное употребление алкоголя и определяются клинические признаки кардиомегалии, аритмии или застойной СН при отсутствии других причин, способных привести к аналогичным нарушениям сердечной деятельности.

При эхоКГ-исследовании отмечается дилатация полости ЛЖ, снижение его сократительной способности, возможна диффузная гипоксия. При допплеровском исследовании могут выявляться признаки митральной регургитации.

Лечение

При лечении обязательно исключают употребление алкоголя. Полная абстиненция может остановить прогрессирование поражения сердца на ранних этапах (обычно в первые 2–6 мес).

На ранних стадиях без проявлений СН и при наличии кардиалгии, тахикардии, АГ и аритмии рекомендованы блокаторы β-адренорецепторов. При выраженной кардиомегалии следует назначать сердечные гликозиды, однако строго контролировать их прием в целях предупреждения кардиотоксического эффекта. В комплексное лечение включают мочегонные средства, витамины, анаболические гормоны, соли калия и магния.

Прогноз

При полном отказе от употребления спиртных напитков и под влиянием лечения размеры сердца у больных с алкогольной кардиомиопатией нередко уменьшаются. Восстановление основных функций миокарда и улучшение общего состояния наступают очень медленно, сроки относительного выздоровления исчисляются месяцами и годами.

ЛИТЕРАТУРА

Александров А.А., Кухаренко С.С. (2006) Миокардиальные проблемы ожирения. Рос. кардиол. журн., 2: 11-17.
Артемчук А.Ф. (2000) Клинические особенности и терапия сердечно-сосудистых нарушений при алкоголизме. Укр. кардіол. журн., 4: 68-71.
Ефимов А.С., Соколова Л.К., Рыбченко Ю.Б. (2005) Сахарный диабет и сердце. Мистецтво лікування, 34: 44-49.
Зубкова С.Т., Тронько Н.Д. (2006) Сердце при эндокринных заболеваниях. Библиотечка практикующего врача, Киев, 200 с.
Коваленко В.Н., Несукай Е.Г. (2001) Некоронарогенные болезни сердца. Практ. руководство. Морион, Киев, 480 с.
Моисеев В.С., Сумароков А.В. (2001) Болезни сердца. Универсум паблишинг, Москва, с. 369-378.
Alpert M.A. (2001) Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Amer. J. Med. Sci., 321: 225-236.
Bartnik M., Van der Berghe G., Betteridge J. et al. (2007) Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases. Eur. Heart J., 28: 88-136.
Cooper L.T., Baughman K.L., Feldman A.M. (2007) The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease. Eur. Heart J., 28: 3077-3093.
Cote M., Matias I., Lemieux I. et al. (2007) Circulating endocannabinoid levels, abdominal adiposity and related cardiometabolic risk factors in obese men. Int. J. Obes. (Lond), 31: 692-699.
Di Marzo V., Matias I. (2005) Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nature Neuroscience, 8: 585-589.
Falk R.H. (2005) Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation, 112: 2047-2060.
Fauchier L. (2003) Alcoholic cardiomyopathy and ventricular arrhythmias. Chest., 123: 1320-1325.
Galinier M., Pathak K., Roncalli J. et al. (2005) Obesity and cardiac failure. Arch. Mal. Coeur. Vaiss., 98: 39-45.
Gertz M.A., Blood E., Vesole D.H. et al. (2004) A multicenter phase 2 trial of stem cell transplantation for immunoglobulin light-chain amyloidosis (E4A97): An Eastern Cooperative Oncology Group Study. Bone Marrow Transplant., 34: 149-154.
Hemery Y., Broustet H., Guiraude O. et al. (2000) Alcohol and rhythm disorders. Ann. Cardiol. Angeiol., 49: 473-479.
Huss J.M., Kelly D.P. (2005) Mitochondrial energy metabolism in heart failure: a question of balance. J. Clin. Invest., 115: 547-555.
Ingwall J.S., Weiss R.G. (2004) Is the failing heart energy starved? On using chemical energy to support cardiac function. Circ. Res., 95: 135-145.
Katz A.M. (2006) Physiology of the heart. 4th ed. Williams&Wilkins, Lippincot, 644 p.
Kholova I., Niessen H.W. (2005) Amyloid in the cardiovascular system: a review. J. Clin. Pathol., 58: 125-133.
Maceira A.M., Joshi J., Prasad S.K. et al. (2005) Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation, 111: 186-193.
Matias I., Gonthier M.P., Orlando P. et al. (2006) Regulation, function, and dysregulation of endocannabinoids in models of adipose and beta-pancreatic cells and in obesity and hyperglycemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91: 3171-3180.
Miller S.R., SekijimaY., Kelly J.W. (2004) Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab. Invest., 84: 545-552.
Murtagh B., Hammill S.C., Gertz M.A. et al. (2005) Electrocardiographic findings in primary systemic amyloidosis and biopsy-proven cardiac involvement. Amer. J. Cardiol., 95: 535-537.
Poirier P., Giles T.D., Bray G.A. et al. (2006) Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation and effect of weight loss. Circulation,113: 898-918.
Rajkumar S.V., Dispenzieri A., Kyle R.A. (2006) Monoclonal gammopathy of undetermined significance, Waldenstrom macroglobulinemia, AL amyloidosis, and related plasma cell disorders: Diagnosis and treatment. Mayo Clin. Proc., 81: 693-703.
Rutter M.K., Parise H., Benjamin E.J. et al. (2003) Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in the Framingham Heart Study. Circulation, 107: 448-454.
Topol E.J. (Ed.) (2007) Textbook of cardiovascular medicine. 3th ed. Williams& Wilkins, Lippincott, 1628 p.

Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W. et al. (2007) Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high-risk subjects: an analysis from the SCOUT trial. Eur. Heart J. \ Ш1т.

Ученый секретарь Диссертационного Совета: член-корр. АЕН РФ, доктор медицинских наук, профессор

Е.Д.Рождественская.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Наметившаяся ■енденция к увеличению продолжительности жизни в шсокоразвитых странах поставила перед клиницистами ряд зесьма непростых задач, от решения которых во многом 5удет зависеть качественный оттенок восприятия действительности пожилыми людьми. Вот почему изучение проблемы старения организма привлекает внимание исследователей. Одним из этапов изучаемого процесса является климактерический период, наступающий у женщины в возрасте 48 — 50 лет и совпадающий с периодом ее активной социальной и профессиональной деятельности. Среди многочисленных расстройств, возникающих в связи с угасанием репродуктивной функции, одно из первых мест, безусловно, принадлежит сердечно-сосудистой патологии (В.В.Константинов, 1989; М.ОЬоп!, 1992). Наряду с развитием ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии, у ряда пациенток возникает вегетативно-дизовариальная дистрофия миокарда. Непосредственно не являясь причиной летального исхода, миокардиодистрофия может существенно повлиять на качество жизни и создать неблагоприятный фон для других сердечно-сосудистых расстройств, в частности, ИБС. По сути вегетативно-дизовариальная миокардиодистрофия является атипичной формой климактерического синдрома, протекает на фоне нейровегетативной симптоматики и при лечении требует воздействия не только на миокард, но и патогенетически обоснованной терапии климактерических расстройств. С возрастом неблагоприятные воздействия накапливаются и к периоду климакса на женщин может воздействовать широкий спектр неблагоприятных факторов, способствующих развитию и утяжеляющих течение климактерического синдрома (В.Е.Балан, 1995). Очевидно, не всегда дистрофия сердечной мышцы, развившаяся на фоне патологического течения климактерия, носит только дисгормональный характер. Вероятно, выявление дополнительных этио-

логических факторов, способствующих развитию дистрофического процесса в миокарде, позволит найти подход к более эффективному лечению данной патологии. Помимо этого в основе дистрофического процесса лежит нарушение структуры и функции биологических мембран, возникающее в результате активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) в условиях нарушения функционирования антио-ксидантной системы (АОС) (Ф.З.Меерсон, 1984). Между тем роль активации процессов ПОЛ в патогенезе вегетативно-дизовариальной дистрофии миокарда недостаточно ясна.

Нерешенными до конца остаются и проблемы патогенетической коррекции дистрофии сердечной мышцы, протекающей на фоне климактерического синдрома. Традиционный комплекс терапевтических воздействий включает эстроген-гестагенные препараты (В.П.Сметник и соавт., 1988; 1996; С.В.Андреева, Г.К.Лаздане, Н.А.Андреев, 1995; А.Л.Верткин и соавт., 1996; Е.П.Затикян, Н.И.Клименченко, 1996), ß-адреноблокаторы (Л.Г.Вдовенко, 1980; В.П.Сметник и соавт, 1988), делались попытки применения центральной электроанальгезии (С.Н.Давыдов, 1974; Л.С.Персианинов, Э.М.Каструбин, Н.Н.Расстригин, 1978; И.Донат, 1985). Однако, проблема выбора средства патогенетического воздействия в каждой конкретной клинической ситуации остается открытой. Не изучен вопрос применения низкоэнергетического лазерного облучения крови при дистрофии миокарда, хотя теоретические, предпосылки его применения имеются, так как механизм воздействия лазера включает в себя усиление микроциркуляции (В.И.Козлов и соавт., 1988; 1989), перестройку клеточных мембран, активацию системы антиоксидантной защиты (С.М.Зубкова и соавт., 1983; I.Kertesz et al., 1982).

Ц е ль и задачи исследования. Целью настоящей работы явилась оценка клинико-патогенетических особенностей дистрофии миокарда, развившейся в климактерическом периоде и разработка её патогенетической коррекции .

В связи с этим поставлены следующие задачи:

1. Выявить клинические особенности дистрофии миокарда, развившейся у женщин в климактерическом периоде.

2. Установить возможности влияния других этиологических факторов, вызывающих дистрофию миокарда, на её течение в климактерии.

3. Изучить особенности состояния перекисного экисления липидов и антиоксидантной системы при миокардиодистрофии, развившейся на фоне климактерического синдрома.

4. Исследовать возможности коррекции сердечнососудистых расстройств у женщин в климактерическом периоде с помощью немедикаментозных методов воздействия на состояние эндокринной системы, уровень перекисного экисления липидов и антиоксидантной защиты.

Научная новизна. Выявлены особенности клиники дистрофии миокарда, развившейся в климактерическом периоде.

Впервые оценено влияние различных этиологических факторов развития дистрофического процесса в сердечной мышце (очагов инфекции, дефицита железа) на её течение на фоне климактерического синдрома, изучены особенности процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы у женщин в климактерическом периоде.

Впервые для лечения дистрофии миокарда в климактерическом периоде применено внутривенное лазерное облучение крови, а также его сочетание с центральной электроанальгезией.

В зависимости от клинико-патогенетических особенностей дистрофии миокарда, разработаны показания к проведению комплексной терапии, включающей немедикаментозные методы коррекции, современные средства гормональной терапии, а также корректоры метаболических процессов (препараты железа, соли калия, препараты инозина).

Практическая ценность. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать проводить комплексную оценку этиопатогентических особенностей дистрофии сердечной мышцы, развившейся на фоне климактерического синдрома, и дают возможность найти индивидуальный подход для её коррекции в каждой конкретной клинической ситуации.

Установлена возможность применения низкоэнергетического лазерного облучения крови, а также его сочетания с центральной электроанальгезией, для лечения дистрофии миокарда. Показана высокая эффективность включения в комплекс терапии больных миокардиодис-трофией в климактерическом периоде препаратов железа

Внедрение результатов исследования. Разработанные методы патогенетической терапии применяются для коррекции состояния сердечно-сосудистой системы у женщин в климактерическом периоде в кардиологическом отделении ЦГБ № 6 и санатории-профилактории «Бодрость» г.Екатеринбурга.

Подготовлено информационное письмо для врачей г. Екатеринбурга: «Применение лазеротерапии, а также её сочетания с центральной электроанальгезией для лечения климактерического синдрома».

Результаты исследований используются в лекционном материале и при проведении практических занятий со студентами общемедицинского факультета УГМА, при подготовке интернов и клинических ординаторов на кафедре внутренних болезней № 2 УГМА.

Апробация работы. Основные материалы работы доложены на: заседаниях Екатеринбургского научного общества терапевтов (1995, 1996), итоговой научной сессии Уральской государственной медицинской академии, итоговых научных конференциях ЦГБ № 6 г. Екатеринбурга (1994, 1995, 1996), на 1 областной конференции по лазерной медицине, на конференции «Женщина после 50 — новое качество жизни». Материалы были представлены на V Всероссийском съезде кардиологов, г. Челябинск (1996), на научно- практической конференции «Методы эфферентной и 6

квантовой терапии в клинической практике», г.Ижевск (1995), 5th International Conference on Non-Invasive Cardiology, December 17 — 21, 1995 Tel-Aviv, Israel, 2nd International Symposium Women’s Health Menopause Risk Reduction Strategíes Florence (Italy), December 4 — 7, 1996, 5th World Congress in Heart Failure — Mechanisms and Management Washigton DC, USA, May 11 — 14, 1997. -

По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 7 — в международной печати.

Основные положения диссертации, представленные к защите.

1. В современных условиях на развитие — дистрофии миокарда в климактерическом периоде наряду с гормональным дисбалансом оказывают значительное влияние такие распространенные в популяции факторы как дефицит железа, хронические очаги инфекции.

2. У женщин в климактерическом периоде наблюдается увеличение частоты обменно-структурной стадии дистрофии миокарда, что сопровождается нарушением систолической функции левого желудочка и возникновением регургитаций.

3. Наряду с традиционными методами терапии в лечении климактерических расстройств и дистрофии миокарда может применяться внутривенное лазерное облучение крови, а также его сочетание с центральной электроанальгезией.

Объем и структура работы. Диссертация представляет из себя рукопись на русском языке объемом ] 72 машинописных страниц и состоит из введения, пяти глав, заключения, практических рекомендаций, указателя литературы (224 отечественных и 89 иностранных работ). Работа иллюстрирована 34 рисунками, 28 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА, МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

Под наблюдением находились 128 женщин, (89 £ пременопаузе и 39 в постменопаузе), имеющих клинические проявления климактерического синдрома и дистрофии миокарда. Диагноз миокардиодистрофии был установлен нг основании диагностических критериев, разработанные Ф.И.Комаровым, А.И.Воробьевым, (1982). Учитывая, что дистрофия миокарда имеет стадийность в своем течении (В.Х.Василенко, С.Б.Фельдман, Н.К.Хитров, 1989) пациентки основной группы были подразделены на две подгруппы: в первую вошли лица, имевшие признаки нейро-функциональной стадии дистрофии миокарда (25 человек), во вторую — лица с признаками обменно-структурной стадии (103 человека). Группу сравнения составили 24 женщины репродуктивного возраста, имевших клинические проявления нейровегетативной стадии дистрофии миокарда. Из исследования были исключены лица с клиническими проявлениями ИБС, артериальной гипертензии, а также страдавшие ожирением.

Использовались следующие методики электрокардиограмма в 12 стандартных отведениях, проба с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре по методике непрерывно ступенеобразно возрастающих нагрузок., эхокардиографическое исследование сердца с допплеркардиографией,. общий клинический анализ крови. Исследование проведено до и после курса лечения. Радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов фирмы «CIS» (Франция) определялся уровень ЛГ, ФСГ и пролактина у 15 женщин в середине I (фолликулиновой) и II (условно лютеиновой) фаз менструального цикла. Из показателей, характеризующих интенсивность перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы определялись: светосумма индуцированной биохемилюминесценции (ИБХЛ) (Я.И.Сер-

киз и соавт., 1984),.уровни малонового диальдегида (И.Д. Стальная, Т.Г.Гаришвили, 1977), суммарной антиокислительной активности (АОА) сыворотки крови (Ю.О.Теселкин и соавт, 1987), супероксиддисмутазы эритроцитов (Ch.Beauchamp, J.Fridovich, 1971; J.Fridovich, 1975), церулоплазмина методом’O.B. Houchin в модификации A.A. Миттельштадта (1973), каталазы — по методике А.Н.Баха в модификации С.М. Зубковой (Е.Ф.Шамрай, А.Е.Пащенков, 1970). Исследование проводилось до и после терапии в середине I и II фаз менструального цикла, у женщин в постменопаузе — однократно. Аналогично в две фазы менструального цикла данные показатели определялись на фоне нормального менструального цикла у молодых женщин, составивших группу сравнения. Уровень сывороточного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки крови определялся стандартными наборами фирмы «Lachema» (Чехия).

41 пациентка получала терапию низкоэнергетическим лазерным облучением крови гелий-неоновым лазером «Сфен-3» по 7 процедур на курс лечения продолжительностью от 20 (2-3. процедуры) с последующим укорочением времени облучения до 15, а при двух последних сеансах до 10 минут. Мощность на конце световода составляла 1,5 мВт.. Основными механизмами действия его является влияние на перекисное окисление липидов, антиоксидантный статус организма, микроциркуляцию (T.Oshiro, R.G.Calenderhead, 1988). 21 женщина получила терапию с помощью центральной электроанальгезии от аппарата «ЛЭНАР». Сеансы ЦЭАН проводились ежедневно в течение 10 — 12 дней с помощью аппарата «ЛЭНАР», представляющего собой генератор импульсных сигналов прямоугольной формы постоянной и переменной скважности и дополнительной постоянной составляющей. У 25 пациенток низкоэнергетическое лазерное облучение крови сочеталось с центральной электроанальгезией. Традиционную терапию дистрофии миокарда (соли калия, рибоксин, витаминотерапию) получали 23 человека. 18 человек были пролечены гормональным препаратом Ливиал, любезно предоставленным

компанией «Органон» (Нидерланды). Особенностью ведения пациенток было назначение препаратов железа пролонгированного действия, так как в климактерическом периоде у значительного процента женщин встречается железо-дефицитная анемия и тканевой дефицит железа.

Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере с помощью прикладного статистического пакета «Statgraphics» и системы управления базами данных «Paradox».

Определялись следующие параметры: средние величины (М), средняя ошибка средней арифметической (ш), коэффициент парной линейной корреляции (г). Различия между показателями считались достоверными при р < 0,05. Помимо этого в работе использована оценка достоверности различий по критерию х2 (Г.Ф.Лакин, 1980).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведен анализ влияния периода климактерия, а также таких распространенных в популяции факторов, как хронические очаги инфекции и дефицит железа, на тяжесть клинических проявлений климактерического синдрома и дистрофии миокарда. Не найдено зависимости тяжести климактерических расстройств от периода климактерия. Установлено, что тяжесть климактерических расстройств достоверно зависела от наличия хронического сальпинг-оофорита и хронического холецистита. В группе без очагов хронической инфекции индекс С.Н.Хейфеца составил 25,43 ± 2,15 балла, 32,00 ± 1,67 — при одном очаге, 35,49 ± 1,28 -при двух очагов инфекции, 32,88 ± 1,30 — при трех очагах инфекции.

Показатели обмена тканевого железа у пациенток с легкой степенью тяжести климактерического синдрома практически не выходили за пределы нормы. Уровень гемоглобина составил 121,00 ± 5,82 г/л, сывороточного железа — 16,12 ± 1,73 мкмоль/л, общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) — 64,48 ±. 4,25 мкмоль/л. Однако, даже в этой группе пациенток 10

зафиксирована тенденция к снижению коэффициента насыщения ОЖСС железом. Он составил 26,78 ± 4,26 %. У пациенток с среднетяжелым и тяжелым климактерическим синдромом выявлены достоверно более низкие показатели латентной железосвязывающей способности сыворотки крови, а также коэффициента- насыщения ОЖСС железом. Показатель ОЖСС также имел тенденцию к повышению по мере увеличения степени тяжести климактерических расстройств. Между группами пациенток с наличием лабораторно подтвержденного дефицита железа и без него выявлены достоверные различия по частоте легких, среднетяжелых и тяжелых форм климактерического синдрома. Критерий был равен 6,42 (р < 0,05).

Полученные результаты подтверждают, что климактерический синдром — это мультифакторное патологическое состояние, в развитии которого играют роль многочисленные наследственные и средовые факторы, а также соматический статус больных к периоду наступления менопаузы (В.П. Сметник и соавт., 1988; О.Ооге1г1еЬпег, С.ЬаигНгеп,1995).

Соотношение ЛГ и ФСГ достоверно различались в фолликулиновой фазе менструального цикла при различных стадиях дистрофии миокарда (р < 0,05) и составили соответственно для нейрофункциональной стадии 1,53 ± 0,34, а для обменно-структурной стадии 0,34 ± 0,06. Среди пациенток с первой стадией миокардиодистрофии обнаружен значительный процент лиц, не имевших очагов инфекции -47,83 % или имевших один очаг инфекции — 17,39 %. Их доля в группе лиц, имеющих клинические проявления нейрофункциональной стадии дистрофии миокарда, составляет более 50 %, тогда как, среди лиц со второй стадией дистрофического процесса основная масса имеет 1 -2 очага хронической инфекции. По критерию х2 данные группы пациенток достоверно различались (х2 = 11,83, р < 0,05). Таким образом, клинические проявления миокардиодистрофии в климактерическом периоде тем тяжелее, чем больше имеется очагов хронической инфекции.

Наряду с влиянием хронических очагов инфекции, при наличии симптомов обменно-структурной стадии дистрофии миокарда имелись также достоверно более выраженные (р < 0,05) нарушения обмена железа, развившиеся вследствие его дефицита в организме. Уровень сывороточного железа составил для лиц с нейрофункциональной стадией 15,53 ± 0,75, а для пациенток с обменно-структурной стадией — 12,89 ± 0,64 мкмоль/л, а показатель ОЖСС — соответственно 67,16 ± 1,87 и 73,61 ± 1,37. Таким образом, у большинства пациенток в климактерическом периоде, при диагностике и лечении дистрофии миокарда целесообразно учитывать эти факторы. При воздействии нескольких этиологических факторов целесообразнее говорить о миокардиодистрофии сочетанного генеза.

При анализе эхокардиографической картины у пациенток с дистрофией миокарда в климактерическом периоде у 65,45 % пациенток выявлены различные варианты регургитаций. Достоверно чаще регургитации встречались при наличии обменно-структурной стадии дистрофии миокарда = 13,20, р < 0,05). В группе сравнения митральная регургитация была выявлена только у 2 женщин, что является косвенным доказательством того, что наличие таких регургитаций не является физиологичным. Вероятно, наличие регургитаций может рассматриваться в качестве критерия более тяжелого течения миокардиодистрофии, что подтверждается данными о состоянии систолической функции левого желудочка. Фракция выброса левого желудочка была наиболее низкой при наличии наибольшего количества регургитаций и составила 50,50 ± 1,50 %, самые высокие цифры фракции выброса зафиксированы при отсутствии регургитаций, соответственно 60,28 ± 1,39%. Одним из возможных механизмов развития дистрофии миокарда является активация . процессов перекисного окисления липидов в условиях дефицита факторов антиоксидантной защиты. При наличии регургитаций нами зафиксирован достоверно (р < 0,05) более высокий уровень ИБХЛ. Логарифм светосуммы ИБХЛ ¿оставил соответственно для

лид с регургитадиями 5,96 ±0,11, а без регургитаций 5,22 ± 0,10. Выявлены также достоверные различия по показателю соотношения светосуммы ИБХЛ и ■ суммарной антиокислительной активности сыворотки крови между группами пациенток с регургитациями и без них.

В процессе терапии наблюдалось достоверное повышение фракции выброса левого желудочка с 58,09 ± 0,8 % до 68,19 ± 1,47 % в целом по группе. Практически при всех вариантах терапии наблюдалась нормализация данного показателя, однако, практически во всех группах были пациентки, у которых фракция выброса в процессе терапии практически не изменялась, в связи с чем нами дополнительно проанализирована эффективность длительной терапии препаратами железа. Нами зафиксировано достоверное (р < 0,05) повышение фракции выброса в группе леченных препаратами железа длительно с 56,88 ± 1,19 % до 71,75 ± 1,45 %, тогда как в группе сравнения у не получавших препараты железа пациенток данный показатель достоверных изменений не претерпел. Фракция выброса у леченных железом пациенток достоверно не отличалась от фракции выброса молодых женщин, составивших группу сравнения. Прирост фракции выброса сопровождался достоверным уменьшением частоты регургитаций в группе леченных препаратами железа.

Наряду с методами, традиционно применяемыми для лечения климактерических расстройств, в современных условиях может быть использовано внутривенное лазерное облучение крови, а также его сочетание с центральной электроанальгезией, которое показано в тех клинических ситуациях, когда наряду с выраженными психоэмоциональными проявлениями климактерического синдрома, у пациенток имеется бессонница. После проведенной терапии отмечена нормализация деятельности вегетативной нервной системы и улучшение сна.

Наилучшие результаты при терапии наблюдались у лиц, не имевших хронических очагов инфекции. Наибольший процент неудовлетворительных и удовлетворительных

результатов зафиксирован у лиц с наличием * двух очагов инфекции (хронического сальпйнгоофорита и хронического холецистита). Различия эффективности лечения оценены нами с помощью критерия х2- Эффективность лечения достоверно зависела от наличия очагов хронической инфекции, х2 = 22,00 (р < 0,05).

Редукция симптомов климактерического синдрома и нормализация функционального состояния миокарда сопровождалась снижением интенсивности процессов перекисного окисления липидов. Помимо этого у пациенток наблюдалась тенденция к повышению факторов антио-ксидантной защиты. Введение в комплекс лечебных воздействий терапии препаратами железа способствовало более выраженному приросту уровня каталазы эритроцитов, что предохраняло пациенток от «лазерного обострения».

Таким образом, для женщин в климактерическом периоде наиболее характерна дистрофия миокарда сочетанного генеза. Выявление всех этиологических факторов способствует стойкой нормализации функционального состояния миокарда и предупреждает прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

выводы

1. У пациенток с клиническими проявлениями дистрофии миокарда в климактерическом периоде преобладают тяжелые и среднеТяжелые формы климактерического синдрома, причем выраженность проявлений последнего зависит от уровня дефицита железа и наличия очагов хронической инфекции.

2. В климактерическом периоде наблюдается преобладание пациенток, имеющих клинические проявления обменно-структурной стадии дистрофии миокарда, при которой наблюдается большая распространенность очагов хронической инфекции, нарастает выраженность тканевого дефицита железа и гормональных нарушений.

3. При ультразвуковом исследовании сердца у пациенток с обменно-структурной стадией дистрофии миокарда достоверно чаще встречаются различные варианты регургитаций, сопровождающиеся нарушениями в системе ПОД-АОС, что свидетельствует о повреждении мембран кардиомиоцитов и приводит к снижению сократительной функции левого желудочка.

4. Внутривенное лазерное облучение крови является эффективным методом лечения как климактерических расстройств, так и дистрофии миокарда. При наличии выраженных нейровегетативных и психоэмоциональных расстройств рационально применять его сочетание с центральной электроанальгезией.

5. После проведенного лечения, включающего длительную терапию препаратами железа, наблюдается достоверное снижение количества регургитаций, а также повышение фракции выброса левого желудочка сердца.

6. Положительная динамика функционального состояния миокарда и регрессия симптоматики климактерического синдрома сопровождается позитивными сдвигами в системе ПОЛ-АОС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При обследовании пациенток’ с дистрофией миокарда в климактерическом периоде особое внимание должно уделяться выявлению очагов хронической инфекции, а также железодефицитных состояний.

2. В комплекс инструментальных исследований наряду с традиционной электрокардиографией целесообразно включать эхокардиографическое исследование сердца в целях оценки систолической функций левого желудочка, а также выявления различных вариантов регургитаций, которые отражают тяжесть поражения сердечной мышцы дистрофическим процессом.

3. Для терапии дистрофии миокарда возможно применение внутривенного лазерного облучения крови гелий-неоновым лазером по 7 процедур на курс лечения продолжительностью от 20 (2-3 процедуры) с последующим укорочением времени облучения до 15, а при двух последних сеансах до 10 минут с мощностью на конце световода составляла 1,5 мВт и его сочетания с центральной электроанальгезией от аппарата «ЛЭНАР» по 8 — 10 процедур на курс лечения, продолжительность одной процедуры составляла от 40 до 60 минут.

4. Введение в комплекс лечебных воздействий средних терапевтических доз препаратов железа позволяет избежать феномена «лазерного обострения» и повышает эффективность проводимой терапии.

5. Повторный курс лазерного облучения крови (5-6 сеансов) в сочетании с центральной электроанальгезией (4 -5 процедур) целесообразно проводить через 6-10 месяцев после первичного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Низкоэнергетические лазеры в комплексной терапии больных сердечно-сосудистого профиля / / Актуальные вопросы диагностики и лечения больных в центральной городской больнице № 6. Екатеринбург, 1994. — с.13 -14. (в соавт. с Андреевым А.Н., Плотко К.Д., Туруновым А.Б., Ходыкиной Л.П.).

!. Центральная электроанальгезия в терапии климактерического синдрома// Там же, с.42 -44. (в соавт. с Поповым A.A., Андреевым А.Н.).

1. Влияние состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы на физическую работоспособность женщин в климактерическом периоде // Там же, с.47-48. (в соавт. с Поповым A.A.,’ Мещаниновым В.Н. и др.).

L Железодефицитные состояния в климактерическом периоде/ / Тезисы докладов 30 лет центральной научно-исследовательской лабораторииЕкатринбург, 1994. — с.23 — 24. (в соавт. с Поповым A.A.).

Центральная электроанальгезия и низкоэнергетическое лазерной облучение крови в реабилитации женщин с дистрофией миокарда// Медицинская реабилитация ветеранов войн, Екатенибург 1994. — с.22. (в соавт. с Андреевым А.Н., Попов A.A.).

|. Динамика соотношения показателей биохеми-люминесценции и общей антиокислительной активности у женщин с нарушениями репродуктивной функции в периоде пременопаузы/ / Репродуктивная функция в супружеской паре, Екатеринбург, 1994. — с.27. (в соавт. с Андреевым А.Н., Поповым A.A., Щербиновым А.Е. и

др.). I

7. Низкоэнергетическое лазерное облучение крови в лечении атипичных форм климактерического синдрома// Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике. (Тезисы докладов научно-практической конференции 25-26 мая 1995 г.) Ижевск, 1995г. -с.5. (в соавт. с Андреевым А.Н., Поповым А.А. и др.).

8. Низкоэнергетическое лазерное облучение крови в лечении дистрофий миокарда// Там же. -с. 66.

9. О влиянии дефицита железа на развитие дистрофии миокарда в климактерическом периоде// Медицинское обслуживание ветеранов войн, Екатеринбург, 1995.- с. 181-187. (в соавт. с Поповым А.А., Андреевым А.Н.).

10. Пролапс митрального клапана при дистрофиях миокарда// II Конгресс кардиологов Центральной Азии: Тез. докл.- Алматы, 1995. (в соавт. с Адреевым А.Н., Поповым А.А.).

11. О применении низкоэнергетического лазерного облучения крови в лечении климактерического синдрома// Актуальные вопросы лазерной хирургии и медицины. Материалы I областной конференции 14-15 ноября 1995 г. Екатеринбург, 1995- с.8-9. (в соавт. с Андреевым А.Н., Поповым А.А.).

12. Ferrous sulfate improves the results of intravenous low capacity laser therapy of climacteric myocardiopathy/ / Journal of Cardiovascular Diagnosis and Procedures. Abstracts from the 5th International Conference on Non-Invasive Cardiology. December 17-21, 1995. Tel-Aviv, Israel.-50. (Co-authors Andreyev A.N., Popov A.A.).

13. Intravenous low intensity laser therapy decreases plasma cholesterol in women with climacteric myocardiopathy// XIIth international symposium on Drugs affecting lipid metabolium. Abst, Houston, T.X USA,

November 7-10, 1995. (Co-authors Andreyev A.N., Popov A.A., Meshchaniniov V.N.)

14. Гелий-неоновое лазерное облучение крови в клинике внутренних болезней// Вестник Уральской государственной медицинской академии, 1995,, вып. 1. с.55-58. Екатеринбург 1995г. (в соавт. с Андреевым А.Н., Думаном В.Л. и др.).

15. Опыт применения препарата Ливиал в клинике внутренних болезней// Проблемы пери- и постмено-паузального периода, 1996 — с. 55 — 56.

16. Клинико-патогенетические особенности дистрофии миокарда в климактерическом периоде// V Всероссийский съезд кардиологов. Тез. докл., апрель 16-18, 1996,-Челябинск.

17. Влияние интенсивности перекисного окисления липидов на степень повреждения миокарда// Актуальные вопросы медицины. Тез. докл. годичн. научн. сессии. Екатеринбург, 1996. — с. 22.

18. Рациональные подходы к коррекции климактерических расстройств// Актуальные вопросы диагностики и лечения, 1996.- с. 38-45. (в соавт. с Поповым А.А., Казариной Т.Е., Ефремовой Э.М.).

19. Состояние систолической функции левого желудочка у пациенток с миокардиодистрофией, развившейся в климактерическом периоде/ / Там же, с. 45-48. (в соавт. с Поповым А.А., Плотко К.Д., Денисовым Р.Е.).

20. Livial decreases lipids peroxidative oxidation in postmenopausal women// 2th Internationa] symposium «Women’s Health and Menopause: Risk Reduction Strategies». Florence, Italy. Dec. 4-7, 1996. (Co-authors Andreyev A.N., Popov A.A. Shcherbinov A.Ye. et al.)

21. Gynecologic diseases in rural population of the Middle Urals as factors of severe course of the climacteric period// 2th International symposium «Women’s Health and Menopause:

Risk Reduction Strategies». Florence, Italy. Dec. 4?7, 1996. (Co-authors Andreyev A.N., Varaksin A:N., Popov A.A.et al.).

22. Hyperprolactinemia and antioxidative defence failure in climacteric women/ / 2th International symposium «Women’s Health and Menopause: Risk Reduction Strategies». Florence, Italy. Dec. 4-7, 1996. (Co-authors

j , Andreyev A.N., Popov A.A. Shcherbinov A.Ye. et al.).

j 23.1 Климактерический синдром: особенности клинического I течения на современном этапе и дифференцированная терапия// Вестник Уральской государственной медицинской академии. 1997г.-с.41-45. (в соавт. с Андреевым А.Н., Поповым А.А., Щербиновым А.Е.).

24. Does iron deficiency worsen chronic heart failure?//.,’h World Congress On Heart Failure — Mechanisms And Management.- Washington,, DC, May, 11 — 14, 1997 (Coauthors Andreyev A.N., Popov A.A.).

25. Systolic function and valves refluxes in menopausal women/ /5th World Congress On Heart Failure -Mechanisms And Management — Washington, DC, May, 11 — 14, 1997 (Co-authors Andreyev A.N., Popov A.A.).

1997 г. Типолаб. УрГУ. Заказ % $?Гираж 100

Профилактика и лечение осложнений со стороны сердца при мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера и дилятационной кардиомиопатии, сцепленной с X-хромосомой

Вопрос обзора

Каковы эффекты вариантов лечения, используемых для профилактики или лечения осложнений со стороны сердца при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), мышечной дистрофии Беккера (БМД) и дилятационной кардиомиопатии, сцепленной с X-хромосомой (XLDCM)?

Актуальность

Белок дистрофин необходим для нормальной работы мышц. МДД, БМД и XLDCM являются наследственными заболеваниями мышц, вызванными изменениями в гене, который контролирует выработку дистрофина. У людей с такими заболеваниями развивается атрофия мышц и слабость. В сердце недостаток дистрофина вызывает повреждение сердечной мышцы и рубцевание, что со временем приводит к сердечной недостаточности. В конце концов камеры сердца расширяются, что называется дилятационной кардиомиопатией. Это серьезное осложнение может стать причиной смерти. Существует ряд возможных методов лечения проблем с сердцем при этих мышечных состояниях. Одним из вариантов является снижение нагрузки на сердце с помощью лекарств, которые снижают кровяное давление (ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента, ингибиторы АПФ) или замедляют сердечный ритм (бета-блокаторы или ивабрадин). Другой подход заключается в снижении мышечного повреждения антиоксидантами (например, идебеноном) или лекарствами, направленного противовоспалительного действия (например, кортикостероидами). Недавно были разработаны лекарства, повышающие уровень дистрофина, к ним относятся аталурен и этеплирсен.

Характеристика исследований

Авторы Кокрейновского обзора собрали все релевантные исследования, чтобы ответить на вопрос обзора. Они провели поиск на предмет исследований, направленных на профилактику или лечение осложнений со стороны сердца у людей с МДД, БМД или XLDCM. Они ограничили обзор испытаниями, в которых распределение участников по тем или иным видам лечения было выполнено случайным образом (рандомизацией), которые, как правило, предоставляют наилучшие доказательства. Они идентифицировали пять небольших испытаний, в которых приняли участие в общей сложности 205 человек.

— Трехлетнее исследование периндоприла в сравнении с плацебо (неактивная таблетка) для профилактики осложнений со стороны сердца у 57 мальчиков с МДД. За рандомизированным исследованием последовало двухлетнее открытое лечение, а затем последующее исследование продолжительностью 10 лет, когда все дети получали периндоприл.

— Годовое исследование лизиноприла в сравнении с лозартаном у 23 пациентов с МДД и недавно диагностированными осложнениями со стороны сердца.

— Годовое исследование идебенона в сравнении с плацебо у 21 мальчика с МДД, которое финансировалось производителем.

— Годовое исследование эплеренона в сравнении с плацебо у 42 пациентов с МДД, у которых уже были осложнения со стороны сердца, которое было частично финансировано производителем.

— Трехмесячное исследование гормона роста в сравнении с плацебо у 10 пациентов с МДД или БМД.

Основные результаты и определённость доказательств

На основании имеющихся данных из РКИ раннее лечение ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) может помочь людям с МДД. У мальчиков с ранним поражением сердца действие ингибитора АПФ и БРА может быть эквивалентным; однако эти доказательства высокой степени неопределенности. Результаты нерандомизированных исследований, некоторые из которых были долгосрочными, привели к использованию этих лекарств в повседневной клинической практике. Очень низкая степень определённости доказательств свидетельствует о том, что добавление эплеренона может принести дополнительную пользу при МДД при обнаружении ранней кардиомиопатии. Мы не увидели клинически значимого эффекта от гормона роста или идебенона в изученных исследованиях, хотя определённость доказательств также была очень низкой. Эти клинические испытания предоставили доказательства по побочным эффектам лишь низкой или очень низкой определённости.

В целом, число пациентов в каждом из этих исследований было небольшим, и некоторые исследования имели ограничения, которые могли повлиять на результаты, поэтому у нас очень высокая степень неопределенности в отношении этих результатов.

Доказательства актуальны на октябрь 2017 года.

Миокардиодистрофия сердца

Мне поставили диагноз: миокардиодистрофия сердца. Беспокоят беспорядочный пульс и громко бьющееся сердце, особенно в положении лежа. Принимала мексидол, панангин — ничего не изменилось. Могу я излечиться или хотя бы облегчить свое состояние? Посоветуйте действенные лекарства, народные средства.

Л. КИРИКОВА, Борский р-он Нижегородской обл.

На вопрос читательницы отвечает врач-кардиолог Галина Валентиновна КОВАЛЕВА.

Миокардиодистрофия — это невоспалительные поражения сердечной мышцы (миокарда), связанные с нарушением в ней обмена веществ.Диагноз ‘миокардиодистрофия сердца’ ставится чаще всего до 50 лет, когда еще не наступили возрастные атеросклеротические поражения сердца. Больной испытывает повышенную утомляемость, вялость, слабость, одышку при небольших физических нагрузках, частое сердцебиение, перебои в работе сердца и боли.Миокардиодистрофия сердца может быть вызвана нарушением питания сердечной мышцы (алиментарной дистрофией, авитаминозами), расстройствами белкового обмена при печеночной, почечной недостаточности, подагре и пр., кислородным голоданием при нарушении коронарного кровообращения, малокровии, горной болезни и т.д., нарушениями углеводного (при сахарномдиабете) и электролитного обменов, эндокринными нарушениями, например, при тиреотоксикозе, климаксе. Перенапряжение сердечной мышцы, экзогенные интоксикации — отравления (например, химические и растительные яды, алкоголь и др.) и психические перегрузки также провоцируют развитие болезни.Нарушение обмена веществ в сердечной мышце приводит к повреждению микроструктур сердечных клеток, снижению сократительной способности сердца. Заболевание для жизни не опасно, однако запущенная миокардиодистрофия может стать причиной сердечной недостаточности, поэтому откладывать лечение нельзя. Для того чтобы восстановить структуру и функции сердечных клеток, а значит, излечиться от паталогии, необходимо найти и устранить первопричину миокардиодистрофии сердца (посетить эндокринолога, гинеколога и др.). Кроме того, нужно восстановить сердцебиение, избавиться от одышки.Мексидол, панангин, милдронат — хорошие лекарственные препараты, они восполняют питание сердечной мышцы, и положительный эффект во многом зависит от правильного применения (нужных доз и полноты курса). Лекарство употребляют в течение 1 месяца, потом делают перерыв на 2 месяца и возобновляют лечение, если не помог 1 курс. Максидол и панангин можно принимать параллельно, они разнонаправленного действия. При беспокоящем сердцебиении нужно сделать кардиограмму, обследоваться на холтеровском суточном кардиомониторе, пройти эхокардиоскопию сердца.Затем по рекомендации врача начать прием антиаритмических препаратов.Очень важно восстановить работу нервной системы, так как без ее стабилизации нормализовать ритмы сердца невозможно. Поэтому помимо основных препаратов назначают седативные: ново-пассит, персен. Женщинам в климактерический период рекомендуют грандаксин.При миокардиодистрофии сердца фитотерапию не применяют, однако лекарственные травы обладают успокаивающим действием и благотворно влияют на нервную систему.

Заболевания сердца при миотонической дистрофии | Сердечно-сосудистые исследования

Аннотация

Заболевание сердца — хорошо известное осложнение миотонической дистрофии, понимание которого расширилось благодаря недавним достижениям как в молекулярных методах, так и в кардиологических исследованиях. Нарушения проводимости и тахиаритмии часто возникают при миотонической дистрофии. В некоторых, но не во всех исследованиях, было показано, что они имеют широкую корреляцию по степени тяжести как с нервно-мышечным заболеванием, так и со степенью молекулярного дефекта.Клинические признаки генерализованной кардиомиопатии необычны. Скорость прогрессирования сильно различается у разных людей; внезапная смерть может быть вызвана желудочковой аритмией или полной блокадой сердца, и это может быть на ранней стадии заболевания. В некоторых исследованиях была показана семейная тенденция к сердечным осложнениям. Гистопатология — это фиброз, в первую очередь проводящей системы и сино-предсердного узла, гипертрофия миоцитов и жировая инфильтрация. Электронная микроскопия показывает заметные I-полосы и миофибриллярную дегенерацию.Миотониновая протеинкиназа, основной продукт гена миотонической дистрофии, может располагаться на интеркалированных дисках и иметь другую изоформу в сердечной ткани. Роль других генов или аллеля нормальной миотонической дистрофии в миотонической болезни сердца еще предстоит определить. Рекомендации по клиническому ведению включают тщательный кардиологический анамнез и ЭКГ в 12 отведениях не реже одного раза в год с низким порогом для использования 24-часового холтеровского мониторирования. Следует проявлять особую осторожность до, во время и после общих анестетиков, которые часто вызывают кардиореспираторные осложнения.Наконец, миотоническая дистрофия должна рассматриваться у ранее недиагностированных пациентов, обращающихся к кардиологу или терапевту с подозрением на аритмию или блокаду проводимости.

1. Введение

Миотоническая дистрофия (миотоническая дистрофия, болезнь Штейнерта), самая распространенная мышечная дистрофия взрослой жизни, представляет собой мультисистемное расстройство с распространенностью 1 из 8000. Выделение как отдельное расстройство было выделено Штайнертом в 1909 году [1], и это было самое первое статья, в которой предполагалось поражение сердечно-сосудистой системы, поскольку брадикардия была отмечена в нескольких случаях.Знания о молекулярных основах миотонической дистрофии также расширились с открытием в 1992 г. гена миотониновой протеинкиназы 19q13.3, который содержит нестабильный тринуклеотидный повтор CTG [2–4]. Имеется несколько обзоров миотонической дистрофии в целом [5, 6]. Существует три основных формы миотонической дистрофии: врожденная, классическая и минимальная, и все они могут возникать в одном родстве. Врожденная миотоническая дистрофия симптоматична при рождении или на первом году жизни и проявляется некоторыми или всеми из: затруднениями дыхания и кормления, многоводием матери, задержкой в развитии и эквиноварусной косолапостью.Позже появляются многие симптомы и признаки классической миотонической дистрофии. Эта форма почти всегда передается по материнской линии. Миотоническая дистрофия также может начаться в детстве, а затем развивается по схеме, аналогичной более тяжелой форме классической миотонической дистрофии.

Классическая миотоническая дистрофия возникает между 10 и 60 годами и проявляется: миотонией; мышечная слабость в классическом распределении лицевых, височных, грудинно-сосцевидных мышц и дистальных мышц конечностей; катаракта; вовлечение гладких мышц и сердечной мышцы; и сонливость.

Минимальная миотоническая дистрофия начинается через 50 лет, проявляясь только катарактой, миотонией и легкой степенью мышечной слабости. У некоторых людей с минимальной миотонической дистрофией наблюдается только катаракта без нервно-мышечных нарушений.

Знания о сердечных заболеваниях при миотонической дистрофии развивались вместе с развитием кардиологических исследований. Дефекты проводимости были обычным явлением Эванс в 1944 г. [7]. В 1967 г. Чёрч рассмотрел 300 случаев из литературы и 17 случаев, рассматриваемых проспективно [8].Был сделан вывод, что пациенты редко проявляют симптомы, но если это так, то обычно это связано с аритмией. Напротив, у многих бессимптомных пациентов наблюдались изменения ЭКГ, обычно нарушения проводимости. Заболевания сердца не имели отношения к неврологическим заболеваниям, а патология при световой микроскопии была неспецифической.

За последние 25 лет эти основные открытия были исследованы более подробно. Этот обзор содержит краткое изложение таких достижений и организован следующим образом:

1.
Молекулярные достижения и клинические генетические исследования.
2.
Кардиопатология.
3.
Клинические проявления: (а) Задержка проводимости. (б) Нарушение ритма. (c) Заболевание миокарда.
4.
Ведение и клиническая картина.

Во многих кардиологических исследованиях не проводилось различий между различными формами миотонической дистрофии у обследованных пациентов, но, вероятно, поскольку это самая распространенная форма, на которую обращаются медицинские работники, классическая миотоническая дистрофия представляет собой большинство случаев в таких исследованиях.Однако многие из исследований, которые будут цитироваться, действительно включают случаи врожденной и минимальной миотонической дистрофии или прямо не заявляют, что изучались только классические пациенты.

2. Молекулярные достижения и клинические генетические исследования

Выделение гена миотонической дистрофии дало первую возможность понять первичный дефект и связать его с сердечной и нервно-мышечной патологией, наблюдаемой при заболевании.

Специфическая мутация, лежащая в основе миотонической дистрофии, является необычной и принадлежит к недавно признанной категории нестабильных тринуклеотидных повторов.Тринуклеотидный повтор при миотонической дистрофии расположен в некодирующей области гена DMK (миотониновая протеинкиназа), и поэтому ожидается, что он будет вызывать любые патологические эффекты, влияя на транскрипцию или трансляцию, а не вызывая изменение первичной структуры гена. белок. Также возможно, что расширенный повтор влияет на структуру соседних генов. Дальнейшее изучение миотониновой протеинкиназы дало некоторые противоречивые результаты, но возникает закономерность в отношении ее локализации и вероятности различных изоформ.Несколько групп вырабатывали антитела против различных доменов белка. Часто обнаруживается локализация белка путем иммуноокрашивания в интеркалированных дисковых областях сердечной мышцы [9–12]. Существуют разные данные о размере белка, которые могут быть результатом разных методологических подходов. Сообщалось о предположении наличия другой изоформы в сердечной ткани [10, 11, 13]. Не сообщалось об изменении и снижении уровня [12, 13] белка при миотонической дистрофии.Что касается сердечного заболевания, это коррелировало с длиной повтора триплета CTG с разными результатами. Обследование 14 пациентов не показало такой корреляции [14]; другой, который разделил 42 пациента на 3 подгруппы в соответствии с длиной триплетного повтора [15], действительно продемонстрировал корреляцию в том, что частота нормальных результатов ЭКГ была обратно пропорциональна частоте блокады левой ножки пучка Гиса, аномальных поздних потенциалов желудочков и желудочковых триплетов и двустиший было прямо пропорционально размеру расширенного триплетного повтора.Как отмечают обе группы, соматическая гетерогенность в длине распространения CTG [16, 17] может затруднить интерпретацию результатов, если размер расширения в лимфоцитах крови используется при сравнении с сердечным заболеванием. Другой сбивающий с толку фактор может заключаться в том, что пациенты с большим размером повторов могли иметь симптоматическое заболевание дольше, чем пациенты с меньшими повторами, при проведении кардиологических исследований, и поэтому это необходимо учитывать.

Есть данные, что миотоническая болезнь сердца чаще встречается в определенных семьях.Исследование 18 семей показало, что в 4 семьях есть по крайней мере 2 члена с нарушениями проводимости или аритмией, а в 14 семьях нет членов с этими дефектами [18]. Ни у одного из здоровых родственников не было аритмии или блокады проводимости. Также были сообщения о семьях с миотонической болезнью сердца при отсутствии ишемической болезни сердца или сахарного диабета [19–21, 28].

Недавняя важная находка связана со вторым непосредственно соседним геном, на функцию которого может влиять экспансия в гене миотониновой протеинкиназы [22].Роль гена прогрессирующей семейной блокады сердца 1 типа (PF-HB1) также может быть значительной. Это было картировано в 19q13.2-13.3, близко к локусу миотонической дистрофии [23]. Люди, пораженные PF-HB1, страдают такими же сердечными осложнениями, как и люди с миотонической дистрофией. Было высказано предположение, что экспансия триплетных повторов миотонической дистрофии может мешать экспрессии генов в локусе PF-HB1, приводя к нарушениям сердечной проводимости, наблюдаемым при миотонической дистрофии, хотя прямых доказательств этого пока нет [23].

На механизмы восстановления сердца влияет генотип ангиотензинпревращающего фермента [24, 25], и возможно, что определенные генотипы влияют на прогрессирование миотонической болезни сердца, но никаких исследований по этому поводу опубликовано не было. Следовательно, есть несколько способов, которыми миотоническая болезнь сердца может иметь семейный характер: она может быть связана с изменением функции самого DMK; на влияние других близлежащих генов из-за прямого воздействия аномального повтора CTG; к различиям в способности восстанавливать сердечную ткань; это также может быть связано с функцией нормального аллеля у человека с миотонической дистрофией.

Очевидно, что для разрешения ситуации потребуются дальнейшие исследования первичного биохимического дефекта.

3. Сердечная патология

Хотя причина патологического процесса при заболевании сердца еще не известна, полученные гистологические изменения известны (Таблица 1). Они не всегда видны при световой микроскопии, но когда они присутствуют, наиболее постоянными находками являются гипертрофия миоцитов, интерстициальный фиброз и жировая инфильтрация [26–29]. В нескольких случаях также наблюдается нарушение целостности миофибрилл и инфильтрация лимфоцитов.Распространение миокардиального фиброза отличается и, как было отмечено, преимущественно периваскулярное, но также перицеллюлярное и пятнистое.

Таблица 1

Результаты световой и электронной микроскопии сердечной мышцы

Результаты .	Гистология болезни сердца при миотонической дистрофии .
.	Наиболее частая .	Иногда .
Световая микроскопия	Гипертрофия миоцитов	Нарушение структуры миофибрилл
	Жировая инфильтрация	Инфильтрация лимфоцитов
	Микрофиброз интерстициальной
Аномальные митохондрии
	Видные полосы I

Результаты .	Гистология болезни сердца при миотонической дистрофии .
.	Наиболее частая .	Иногда .
Световая микроскопия	Гипертрофия миоцитов	Расстройство миофибрилл
	Жировая инфильтрация	Инфильтрация лимфоцитов
	Межуточный фиброз
Аномальные митохондрии
	Видные полосы I

Таблица 1

Результаты световой и электронной микроскопии сердечной мышцы

Результаты .	Гистология болезни сердца при миотонической дистрофии .
.	Наиболее частая .	Иногда .
Световая микроскопия	Гипертрофия миоцитов	Нарушение структуры миофибрилл
	Жировая инфильтрация	Инфильтрация лимфоцитов
	Микрофиброз интерстициальной
Аномальные митохондрии
	Видные полосы I

Результаты .	Гистология болезни сердца при миотонической дистрофии .
.	Наиболее частая .	Иногда .
Световая микроскопия	Гипертрофия миоцитов	Нарушение структуры миофибрилл
	Жировая инфильтрация	Инфильтрация лимфоцитов
	Микрофиброз интерстициальной
Аномальные митохондрии
	Выступающие I-полосы

При электронной микроскопии наблюдаются более специфические изменения миофибриллярной дегенерации и выступающие I-полосы, при этом некоторые образцы также имеют аномальные митохондрии.

В 1972 г. Раузинг [21] описал 3 случая очагового миокардита в семье. Это была патология острого миокардита, которая не могла быть отнесена к другой причине в 2 из 3 случаев. В других исследованиях также наблюдались скопления лимфоцитов [27]; Было высказано предположение, что некоторые из фиброза и жировой инфильтрации, которые обычно наблюдаются после бессимптомного острого миокардита, мало что подтверждают.

Исследование 12 пациентов, проведенное Nguyen et al. [27] показали, что преобладающими поражениями в проводящей системе были фиброз синусового узла, атриовентрикулярного узла и левой ножки пучка Гиса, а также жировая инфильтрация пучка Гиса.При сопоставлении поражений с отклонениями ЭКГ фиброз был замечен в соответствующих участках проводящей системы, но также был замечен там, где не было отклонений ЭКГ. Это может отражать неадекватность записей ЭКГ для выявления незначительных отклонений в проводящей системе. Неизбежно, что не было много случаев, детально изученных как электрофизиологами, так и гистопатологами.

Возможной связью между гистологическими (и, следовательно, клинико-патологическими) признаками и молекулярным дефектом является нарушение метаболизма глюкозы в миокарде.Исследование утилизации глюкозы миокардом у взрослых с миотонической дистрофией [30] показало снижение скорости метаболизма глюкозы в миокарде (MMRGlu) и скорости фосфорилирования глюкозы ( k 3) между субъектом и контрольной группой при отсутствии различий в миокардиальном уровне. кровоток, области капилляров миокарда, снижение доступности субстрата или снижение скорости переноса крови в ткань, оставляя в качестве объяснения первичное нарушение утилизации глюкозы в сердечных тканях. MMRGlu и k 3 также оказались обратно коррелированными с размером расширения CTG.Нарушенный белок при миотонической дистрофии представляет собой серин-треониновую протеинкиназу, и изменение ее функции, таким образом, может быть связано с такими наблюдениями снижения утилизации и фосфорилирования глюкозы.

Принимая во внимание эти факты, возможный сценарий различных проявлений сердечного заболевания при миотонической дистрофии может быть таким, как на рис. GR1.

Рис. GR1

Блок-схема возможного происхождения нарушений проводимости и ритма при миотонической дистрофии.Нарушение функции белка может привести к аномальному клеточному метаболизму, что может вызвать повреждение клеток и изменить поток ионов через клеточную мембрану. Оба эти фактора могут увеличить склонность к аритмии, а фиброз в результате повреждения клеток может привести к нарушениям проводимости.

Рис. GR1

Блок-схема возможного происхождения нарушений проводимости и ритма при миотонической дистрофии. Нарушение функции белка может привести к аномальному клеточному метаболизму, что может вызвать повреждение клеток и изменить поток ионов через клеточную мембрану.Оба эти фактора могут увеличить склонность к аритмии, а фиброз в результате повреждения клеток может привести к нарушениям проводимости.

4. Клинические проявления и проявления

Основные данные о нарушении проводимости и аритмии, обобщенные Черчем [8] в 1967 году, все еще верны, при этом кардиомиопатия встречается гораздо реже — было высказано предположение, что при миотонической дистрофии кардиомиопатии нет. Пациенты часто протекают бессимптомно, и истинная частота сердечных заболеваний при миотонической дистрофии не определена как из-за этого, так и из-за того, что лишь в нескольких исследованиях изучались пациенты, не отобранные по сердечным симптомам или заболеванию [15, 31–34, 41].Общая частота аномалий ЭКГ в этих исследованиях колебалась от 37 до 80%.

4.1. Задержка проводимости

Может быть затронут любой участок проводящей системы, но в первую очередь задействована система Гиса-Пуркинье. Доказательством этого является удлинение интервала PR, продолжительности QRS и интервала HV (пучка Гиса к желудочку), а также гистологические изменения. Основная клиническая проблема — развитие полной блокады сердца и ее роль в внезапной смерти.Блокада левой и правой ножек пучка Гиса наблюдается примерно в равных количествах, варьируя от 5 до 25% [8, 15, 27, 29, 31, 32, 34–38]. Интервал HV был увеличен в 56% случаев [34] в одном исследовании, в котором специально не исследовали пациентов с известными сердечными аномалиями и интервалом PR в 21–40% случаев [8, 15, 27, 29, 31–33, 35– 39, 41]. В таблице 2 показаны отклонения в проводимости, показанные в нескольких исследованиях — это не полный список, но он служит для иллюстрации различий, обнаруженных между различными исследованиями.Во многом это связано с использованием разных групп пациентов, поскольку исследования различаются по классам СД, по количеству изученных, по возрастному диапазону, по известным изученным сердечным аномалиям, и не все указывают такие факторы. Из исследований, представленных в таблице, только одно, проведенное Fragola et al. [35] специально указали, что все пациенты не были выбраны по поводу сердечного заболевания и страдали классической миотонической дистрофией.

Таблица 2

Нарушения и симптомы проводимости при миотонической дистрофии

Исследование .	Симптомы .	ПР продленный .	LBBB .	RBBB .	LAD .	LFB .	ST / T-волна ненормальная .	QT удлинен .
Hawley et al. [31] ^a	—	16/37	3/37	2/37	—	6/37	—	—
Komajda et al.[37]	4-обморок 3-обморок	8/12	4/12	3/12	1/12	0/12	—	—
Oloffson et al. al. [34] ^a	Без комментариев	13/63	3/63	3/63	—	12/63	17/63	3/63
Pencic -Popovic et al. [36]	Без комментариев	1/20	0/20	0/20	—	2/20	11/20	4/20
Nguyen et al.[27]	5-сильное сердцебиение	6/12	3/12	2/12	3/12	—	—	—
Fragola et al. [35] ^{a, b}	Без комментариев	23/56	5/56	9/56	—	9/56	—	—
Hiromasa и другие. [38]	3-сердцебиение	8/10	2/10	0/10	—	6/10	—	—
Melacini et al.[15] ^a	3-предварительный обморок	12/42	6/42	7/42	—	8/42	—	—
Motta et al. . [29]	2-сильное сердцебиение	2/8	1/8	1/8	—	—	—	—

Исследование .	Симптомы .	ПР продленный .	LBBB .	RBBB .	LAD .	LFB .	ST / T-волна ненормальная .	QT удлинен .
Hawley et al. [31] ^a	—	16/37	3/37	2/37	—	6/37	—	—
Komajda et al.[37]	4-обморок 3-обморок	8/12	4/12	3/12	1/12	0/12	—	—
Oloffson et al. al. [34] ^a	Без комментариев	13/63	3/63	3/63	—	12/63	17/63	3/63
Pencic -Popovic et al. [36]	Без комментариев	1/20	0/20	0/20	—	2/20	11/20	4/20
Nguyen et al.[27]	5-сильное сердцебиение	6/12	3/12	2/12	3/12	—	—	—
Fragola et al. [35] ^{a, b}	Без комментариев	23/56	5/56	9/56	—	9/56	—	—
Hiromasa и другие. [38]	3-сердцебиение	8/10	2/10	0/10	—	6/10	—	—
Melacini et al.[15] ^a	3-предварительный обморок	12/42	6/42	7/42	—	8/42	—	—
Motta et al. . [29]	2-сердцебиение	2/8	1/8	1/8	—	—	—	—

Таблица 2

Нарушения проводимости и симптомы при миотонической дистрофии

Исследование .	Симптомы .	ПР продленный .	LBBB .	RBBB .	LAD .	LFB .	ST / T-волна ненормальная .	QT удлинен .
Hawley et al. [31] ^a	—	16/37	3/37	2/37	—	6/37	—	—
Komajda et al.[37]	4-обморок 3-обморок	8/12	4/12	3/12	1/12	0/12	—	—
Oloffson et al. al. [34] ^a	Без комментариев	13/63	3/63	3/63	—	12/63	17/63	3/63
Pencic -Popovic et al. [36]	Без комментариев	1/20	0/20	0/20	—	2/20	11/20	4/20
Nguyen et al.[27]	5-сильное сердцебиение	6/12	3/12	2/12	3/12	—	—	—
Fragola et al. [35] ^{a, b}	Без комментариев	23/56	5/56	9/56	—	9/56	—	—
Hiromasa и другие. [38]	3-сердцебиение	8/10	2/10	0/10	—	6/10	—	—
Melacini et al.[15] ^a	3-предварительный обморок	12/42	6/42	7/42	—	8/42	—	—
Motta et al. . [29]	2-сильное сердцебиение	2/8	1/8	1/8	—	—	—	—

Исследование .	Симптомы .	ПР продленный .	LBBB .	RBBB .	LAD .	LFB .	ST / T-волна ненормальная .	QT удлинен .
Hawley et al. [31] ^a	—	16/37	3/37	2/37	—	6/37	—	—
Komajda et al.[37]	4-обморок 3-обморок	8/12	4/12	3/12	1/12	0/12	—	—
Oloffson et al. al. [34] ^a	Без комментариев	13/63	3/63	3/63	—	12/63	17/63	3/63
Pencic -Popovic et al. [36]	Без комментариев	1/20	0/20	0/20	—	2/20	11/20	4/20
Nguyen et al.[27]	5-сильное сердцебиение	6/12	3/12	2/12	3/12	—	—	—
Fragola et al. [35] ^{a, b}	Без комментариев	23/56	5/56	9/56	—	9/56	—	—
Hiromasa и другие. [38]	3-сердцебиение	8/10	2/10	0/10	—	6/10	—	—
Melacini et al.[15] ^a	3-предварительный обморок	12/42	6/42	7/42	—	8/42	—	—
Motta et al. . [29]	2-сильное сердцебиение	2/8	1/8	1/8	—	—	—	—

С клинической точки зрения это Важно знать скорость изменения аномалий проводящей системы.Исследования по этому поводу до некоторой степени противоречат друг другу, но это может отражать различия в продолжительности наблюдения и тяжести заболевания [31, 35, 39, 40]. Таблица 3 сравнивает эти 4 исследования с общим консенсусом о том, что существует постепенное, а иногда и быстрое прогрессирование заболевания проводящей системы, но скорость этого прогрессирования пока не может быть предсказана для отдельного пациента.

Таблица 3

Прогрессирование заболевания проводящей системы, как описано в 4 статьях

Исследование .	Кол-во предметов .	Средний срок наблюдения (мес.) .	Начальные нарушения проводимости .	Окончательные нарушения проводимости .	Комментарии .
Florek et al. [39]	45	54	17 (38%) имели нарушение проводимости	62% имели нарушение проводимости
Prystowsky et al.[40]	9	35	7 с блоком первой степени, 3 из которых имели HVI> 55 мс, 1 с LBBB	Те же 7 с блоком первой степени, 7 имели HVI> 55 мс	Начальный HVI не прогнозировали прогрессирование заболевания проводимости
Fragola et al. [35]	56	52	16 с блокадой первой степени, 2 с ГЭБ, 3 с гемиблоком, 1 с кардиостимулятором	14 развились дополнительные степени блокады, у 6 впервые появилось заболевание проводящей системы, 9 с кардиостимуляторами .	Нет определенного способа предсказать появление или прогрессирование заболевания проводящей системы.
Hawley et al. [31]	31 (7 с врожденной миотонической дистрофией)	72	1 с ГЭБ, 2 с ЛАГ, 9 с блокадой первой степени	6-новое появление ГЭБ, 1 с развитым ЛАГ, ГЭБ, 10-первое блок степени	Увеличение интервала PR во всех случаях, кроме 3. Все прогрессирование заболевания проводящей системы было постепенным

Исследование .	Кол-во предметов .	Средний срок наблюдения (мес.) .	Начальные нарушения проводимости .	Окончательные нарушения проводимости .	Комментарии .
Florek et al. [39]	45	54	17 (38%) имели нарушение проводимости	62% имели нарушение проводимости
Prystowsky et al.[40]	9	35	7 с блоком первой степени, 3 из которых имели HVI> 55 мс, 1 с LBBB	Те же 7 с блоком первой степени, 7 имели HVI> 55 мс	Начальный HVI не прогнозировали прогрессирование заболевания проводимости
Fragola et al. [35]	56	52	16 с блокадой первой степени, 2 с ГЭБ, 3 с гемиблоком, 1 с кардиостимулятором	14 развились дополнительные степени блокады, у 6 впервые появилось заболевание проводящей системы, 9 с кардиостимуляторами .	Нет определенного способа предсказать появление или прогрессирование заболевания проводящей системы.
Hawley et al. [31]	31 (7 с врожденной миотонической дистрофией)	72	1 с ГЭБ, 2 с ЛАГ, 9 с блокадой первой степени	6-новое появление ГЭБ, 1 с развитым ЛАГ, ГЭБ, 10-первое блок степени	Увеличение интервала PR во всех случаях, кроме 3. Все прогрессирование заболевания проводящей системы было постепенным

Таблица 3

Прогрессирование заболевания проводящей системы, как описано в 4 статьях

Исследование .	Кол-во предметов .	Средний срок наблюдения (мес.) .	Начальные нарушения проводимости .	Окончательные нарушения проводимости .	Комментарии .
Florek et al. [39]	45	54	17 (38%) имели нарушение проводимости	62% имели нарушение проводимости
Prystowsky et al.[40]	9	35	7 с блоком первой степени, 3 из которых имели HVI> 55 мс, 1 с LBBB	Те же 7 с блоком первой степени, 7 имели HVI> 55 мс	Начальный HVI не прогнозировали прогрессирование заболевания проводимости
Fragola et al. [35]	56	52	16 с блокадой первой степени, 2 с ГЭБ, 3 с гемиблоком, 1 с кардиостимулятором	14 развились дополнительные степени блокады, у 6 впервые появилось заболевание проводящей системы, 9 с кардиостимуляторами .	Нет определенного способа предсказать появление или прогрессирование заболевания проводящей системы.
Hawley et al. [31]	31 (7 с врожденной миотонической дистрофией)	72	1 с ГЭБ, 2 с ЛАГ, 9 с блокадой первой степени	6-новое появление ГЭБ, 1 с развитым ЛАГ, ГЭБ, 10-первое блок степени	Увеличение интервала PR во всех случаях, кроме 3. Все прогрессирование заболевания проводящей системы было постепенным

Исследование .	Кол-во предметов .	Средний срок наблюдения (мес.) .	Начальные нарушения проводимости .	Окончательные нарушения проводимости .	Комментарии .
Florek et al. [39]	45	54	17 (38%) имели нарушение проводимости	62% имели нарушение проводимости
Prystowsky et al.[40]	9	35	7 с блоком первой степени, 3 из которых имели HVI> 55 мс, 1 с LBBB	Те же 7 с блоком первой степени, 7 имели HVI> 55 мс	Начальный HVI не прогнозировали прогрессирование заболевания проводимости
Fragola et al. [35]	56	52	16 с блокадой первой степени, 2 с ГЭБ, 3 с гемиблоком, 1 с кардиостимулятором	14 развились дополнительные степени блокады, у 6 впервые появилось заболевание проводящей системы, 9 с кардиостимуляторами .	Нет определенного способа предсказать появление или прогрессирование заболевания проводящей системы.
Hawley et al. [31]	31 (7 с врожденной миотонической дистрофией)	72	1 с ГЭБ, 2 с ЛАГ, 9 с блокадой первой степени	6-новое появление ГЭБ, 1 с развитым ЛАГ, ГЭБ, 10-первое степень блокады	Увеличение интервала PR во всех случаях, кроме 3. Все прогрессирование заболевания проводящей системы было постепенным

Синусовая брадикардия отмечалась у 5–25% пациентов в большинстве исследований [15, 27, 29, 32, 35, 36, 41], и это часто сочетается с другими аномалиями, такими как аномальная функция синусового узла и сердечная блокада различной степени.

4.2. Нарушение ритма

Было описано большинство типов тахиаритмий (Таблица 4), и здесь снова актуальны комментарии, относящиеся к Таблице 2. Трепетание и фибрилляция предсердий являются наиболее частыми и обнаруживаются у 25% пациентов [8, 27, 29, 31, 32, 35, 38] и в большинстве исследований. Не было исследований частоты желудочков, использования антикоагулянтов или медикаментозного лечения фибрилляции предсердий. О желудочковых аритмиях чаще всего сообщалось в отдельных клинических случаях [26, 42–44] или в виде коротких эпизодов в исследованиях с использованием 24-часовой амбулаторной электрокардиографии [27, 32, 36, 38].Они представляют собой серьезную проблему в управлении.

Таблица 4 Аритмии

, показанные на стандартной ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовой магнитофонной записи

.	ЭКГ в 12 отведениях .						24-часовая лента .
.	Симптомы .	Трепетание / фибрилляция предсердий .	Желудочковая тахикардия .	Кардиостимулятор .	Внезапная смерть .	Преждевременные сокращения желудочков .	Трепетание / фибрилляция предсердий .	Супревентрикулярная тахикардия .	Желудочковая тахикардия .	Преждевременные сокращения желудочков .
Hawley et al. [31] *	—	2/37	—	1/37	1/37	—	—	—	—	—
Komajda et al.[37]	4 имели симптомы обморока, 3 обморока	2/12	0/12	0/8	—	—	—	—	—	—
Ракович и др. [41] *	5 было сердцебиение	0/8	0/8	—	0/8	0/8	0/8	0/8	0/8	0 / 8
Olofsson et al. [41] *	Без комментариев	7/65	—	2/65	—	—	—	—	—	—
Pencic-Popovic et al.[36]	Без комментариев	0/20	0/20	—	—	1/20	0/20	6/20	0/20	17/20
Nguyen et al. [27]	5 было сердцебиение	2/12	3/12	—	3/12	1/12	—	—	—	—
Fragola et al. . [35] * ^{, #}	Без комментариев	1/56	2/56	10/56	1/56	—	7/56	2/56	—	4/56
Perloff et al.[32] *	У 5 было учащенное сердцебиение, 2 головокружение	—	—	1/25	—	—	1/25	1/25	1/25	9/25
Hiromasa et al. [38]	3 учащения сердцебиения	0/10	2/10	0/10	—	3/10	3/10	0/10	2/10	2/10
Melacini et al.[15] *	3 пресинкопе	0/42	—	2/42	—	—	0/32	0/32	0/32	3/32
Motta et al. [29]	2 было сердцебиение	1/8	0/8	0/8	0/8	0/8	1/8	0/8	0/8	2/8

.	ЭКГ в 12 отведениях .						24-часовая лента .
.	Симптомы .	Трепетание / фибрилляция предсердий .	Желудочковая тахикардия .	Кардиостимулятор .	Внезапная смерть .	Преждевременные сокращения желудочков .	Трепетание / фибрилляция предсердий .	Супревентрикулярная тахикардия .	Желудочковая тахикардия .	Преждевременные сокращения желудочков .
Hawley et al. [31] *	—	2/37	—	1/37	1/37	—	—	—	—	—
Komajda et al. [37]	4 имели симптомы обморока, 3 обморока	2/12	0/12	0/8	—	—	—	—	—	—
Ракович и др.[41] *	5 было сердцебиение	0/8	0/8	—	0/8	0/8	0/8	0/8	0/8	0 / 8
Olofsson et al. [41] *	Без комментариев	7/65	—	2/65	—	—	—	—	—	—
Pencic-Popovic et al. [36]	Без комментариев	0/20	0/20	—	—	1/20	0/20	6/20	0/20	17/20
Nguyen et al.[27]	5 было сердцебиение	2/12	3/12	—	3/12	1/12	—	—	—	—
Fragola et al. . [35] * ^{, #}	Без комментариев	1/56	2/56	10/56	1/56	—	7/56	2/56	—	4/56
Perloff et al. [32] *	У 5 было учащенное сердцебиение, 2 головокружение	—	—	1/25	—	—	1/25	1/25	1/25	9/25
Hiromasa et al.[38]	3 учащения сердцебиения	0/10	2/10	0/10	—	3/10	3/10	0/10	2/10	2/10
Melacini et al. [15] *	3 пресинкопе	0/42	—	2/42	—	—	0/32	0/32	0/32	3/32
Motta et al. [29]	2 было сердцебиение	1/8	0/8	0/8	0/8	0/8	1/8	0/8	0/8	2/8

Таблица 4

Аритмии, как показано на стандартной ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовой магнитофонной записи

.	ЭКГ в 12 отведениях .						24-часовая лента .
.	Симптомы .	Трепетание / фибрилляция предсердий .	Желудочковая тахикардия .	Кардиостимулятор .	Внезапная смерть .	Преждевременные сокращения желудочков .	Трепетание / фибрилляция предсердий .	Супревентрикулярная тахикардия .	Желудочковая тахикардия .	Преждевременные сокращения желудочков .
Hawley et al. [31] *	—	2/37	—	1/37	1/37	—	—	—	—	—
Komajda et al. [37]	4 имели симптомы обморока, 3 обморока	2/12	0/12	0/8	—	—	—	—	—	—
Ракович и др.[41] *	5 было сердцебиение	0/8	0/8	—	0/8	0/8	0/8	0/8	0/8	0 / 8
Olofsson et al. [41] *	Без комментариев	7/65	—	2/65	—	—	—	—	—	—
Pencic-Popovic et al. [36]	Без комментариев	0/20	0/20	—	—	1/20	0/20	6/20	0/20	17/20
Nguyen et al.[27]	5 было сердцебиение	2/12	3/12	—	3/12	1/12	—	—	—	—
Fragola et al. . [35] * ^{, #}	Без комментариев	1/56	2/56	10/56	1/56	—	7/56	2/56	—	4/56
Perloff et al. [32] *	У 5 было учащенное сердцебиение, 2 головокружение	—	—	1/25	—	—	1/25	1/25	1/25	9/25
Hiromasa et al.[38]	3 учащения сердцебиения	0/10	2/10	0/10	—	3/10	3/10	0/10	2/10	2/10
Melacini et al. [15] *	3 пресинкопе	0/42	—	2/42	—	—	0/32	0/32	0/32	3/32
Motta et al. [29]	2 было сердцебиение	1/8	0/8	0/8	0/8	0/8	1/8	0/8	0/8	2/8

.	ЭКГ в 12 отведениях .						24-часовая лента .
.	Симптомы .	Трепетание / фибрилляция предсердий .	Желудочковая тахикардия .	Кардиостимулятор .	Внезапная смерть .	Преждевременные сокращения желудочков .	Трепетание / фибрилляция предсердий .	Супревентрикулярная тахикардия .	Желудочковая тахикардия .	Преждевременные сокращения желудочков .
Hawley et al. [31] *	—	2/37	—	1/37	1/37	—	—	—	—	—
Komajda et al. [37]	4 имели симптомы обморока, 3 обморока	2/12	0/12	0/8	—	—	—	—	—	—
Ракович и др.[41] *	5 было сердцебиение	0/8	0/8	—	0/8	0/8	0/8	0/8	0/8	0 / 8
Olofsson et al. [41] *	Без комментариев	7/65	—	2/65	—	—	—	—	—	—
Pencic-Popovic et al. [36]	Без комментариев	0/20	0/20	—	—	1/20	0/20	6/20	0/20	17/20
Nguyen et al.[27]	5 было сердцебиение	2/12	3/12	—	3/12	1/12	—	—	—	—
Fragola et al. . [35] * ^{, #}	Без комментариев	1/56	2/56	10/56	1/56	—	7/56	2/56	—	4/56
Perloff et al. [32] *	У 5 было учащенное сердцебиение, 2 головокружение	—	—	1/25	—	—	1/25	1/25	1/25	9/25
Hiromasa et al.[38]	3 учащения сердцебиения	0/10	2/10	0/10	—	3/10	3/10	0/10	2/10	2/10
Melacini et al. [15] *	3 пресинкопе	0/42	—	2/42	—	—	0/32	0/32	0/32	3/32
Motta et al. [29]	2 было сердцебиение	1/8	0/8	0/8	0/8	0/8	1/8	0/8	0/8	2/8

На корреляцию нервно-мышечного заболевания и тяжести сердечно-сосудистого заболевания будет влиять разное прогрессирование сердечного заболевания у разных людей, а также различные способы его измерения (например,g., как наличие каких-либо аномалий ЭКГ или количество или степень сердечных аномалий). Эти факторы могут частично объяснить разницу между исследованиями, изучающими эту корреляцию: отсутствие взаимосвязи [32, 35, 39, 41], увеличение аномалий [35] или положительная корреляция с аномальной длиной повтора CTG [15] (что само по себе коррелирует с серьезностью). нервно-мышечных заболеваний). В целом, похоже, что при легких нервно-мышечных заболеваниях могут присутствовать меньшие степени поражения сердца, такие как блокада сердца первой степени, тогда как при более тяжелых нервно-мышечных заболеваниях часто возникают дополнительные аномалии с более высокой степенью блокады проводимости и аритмий.

4.3. Заболевания миокарда

Явные клинические симптомы болезни миокарда встречаются редко. Это может быть из-за пониженного уровня активности при миотонической дистрофии, а также из-за неуверенности в сообщении о симптомах или из-за того, что кардиомиопатия на самом деле встречается очень редко.

Сообщалось о нескольких случаях бивентрикулярной недостаточности [45, 46] при отсутствии аритмии, но трудно судить, является ли это кардиомиопатией совпадением с миотонической дистрофией или действительно связано с самим заболеванием.Вопрос о наличии субклинической дисфункции миокарда рассматривался в нескольких исследованиях [31, 35, 38, 47, 48]. На ЭКГ часто наблюдаются аномальные зубцы Q и сегменты ST при отсутствии ишемической болезни сердца. Эхокардиография выявляет пролапс митрального клапана в 25–40% случаев [15, 32, 36, 38]. Считается, что пролапс митрального клапана связан с дисфункцией сосочковых мышц и не связан с аритмией.

Исследования радионуклидной ангиографии применялись для измерения сердечной деятельности во время физических упражнений [42, 49, 53], и они показали субнормальную реакцию фракции выброса левого желудочка на физическую нагрузку у некоторых пациентов.Однако это измерение отражает всю сердечно-сосудистую реакцию на упражнения и, таким образом, зависит от других факторов, таких как мышечный кровоток, центральный контроль и частота сердечных сокращений. В более позднем исследовании [48] использовались независимые от нагрузки индексы функции левого желудочка путем расчета конечного систолического напряжения левого желудочка. Это не выявило различий между пациентами с миотонической дистрофией и контрольной группой, никакой разницы между пациентами с легким и средним / тяжелым неврологическим заболеванием и никакой разницы между пациентами с нарушениями проводимости и без них.

Изучение роли возможной миотонии миокарда было более ограниченным [50, 51]. В исследовании Чайлда и Перлоффа измерялась скорость раннего расслабления задней стенки левого желудочка, определяя ее как максимум диастолической скорости эндокарда (DEVM). У 10 из 20 пациентов (взятых из клиники нервно-мышечных заболеваний) наблюдалось значительное удлинение DEVM. У этой группы также было более длительное время митрального замедления и изоволюметрическое время релаксации. Эти результаты свидетельствуют об отсроченной релаксации миокарда.Это исследование также не обнаружило различий в размере левого желудочка, фракционном укорочении или фракции выброса между субъектами и контрольной группой [51].

5. Ведение и симптомы сердечного заболевания

Из того, что уже обсуждалось, ясно, что лечение миотонической болезни сердца — сложная проблема. Прежде всего следует отметить, что из-за непоследовательной связи с нервно-мышечным заболеванием пациенты могут фактически иметь аритмию или блокаду проводимости [46, 52].Таким образом, миотоническая дистрофия является важным расстройством, которое следует учитывать у таких пациентов, и полезно иметь в виду, что их нервно-мышечные симптомы могут быть легкими или нераспознанными. В менее типичных случаях, таких как анализ мутаций для поиска триплетного повтора, может быть полезным дополнением к более традиционным исследованиям.

Степень проблемы миотонической дистрофии неясна, но, судя по патологическим данным и учитывая, что основной дефект находится на фундаментальном уровне, вполне возможно, что большинство, если не все, люди с классической формой миотонической дистрофии имеют определенную степень сердечной патологии, даже если она не вызывает симптомов или изменений ЭКГ.Было бы полезно связаться с кардиологом, интересующимся этим заболеванием.

Пациенты обычно протекают бессимптомно, но их следует специально опросить на предмет обморока, затемнения, сердцебиения и одышки. Физикальное обследование может выявить больше — брадикардию, ФП, частые эктопии, пролапс митрального клапана. Стандартная ЭКГ в 12 отведениях может выявить некоторые из описанных выше особенностей, и из-за прогрессирующего характера заболевания ее следует проводить не реже одного раза в 12 месяцев. Из-за пароксизмальной природы аритмий и нарушений проводимости должен быть низкий порог для использования ленты 24-часового холтеровского мониторирования, если присутствуют симптомы или отклонения ЭКГ, и это может быть сделано у всех пациентов.Немногие статьи на самом деле показывают частоту прерывистых дефектов с наличием аномалий ЭКГ в 12 отведениях [35], хотя было бы полезно знать, в какой степени аномалии обнаруживаются только на 24-часовой записи, а не на ЭКГ в 12 отведениях. Электрокардиография с усредненным сигналом [55] использовалась для измерения предрасположенности к сердечным аритмиям [54, 55]. Ранее они использовались для прогнозирования повторных желудочковых аритмий после инфаркта миокарда. В последнем исследовании [53] пациентов с миотонической дистрофией без блокады ножек пучка Гиса сравнивали с 47 здоровыми субъектами с использованием поздних потенциалов: 34% пациентов соответствовали двум или более критериям аномальных поздних потенциалов по сравнению с 8% контрольной группы.Они присутствовали в 6 из 8 случаев со сложной желудочковой аритмией, включая только два с желудочковой тахикардией, но также присутствовали в 12 других случаях. Таким образом, хотя они чувствительны к наличию желудочковых аритмий, они не были специфичными и поэтому имели высокую прогностическую ценность ложноположительных результатов.

После обнаружения сердечной проблемы возникает следующий вопрос: как с ней бороться. Это трудный момент, и пока нет доказательств, на которых можно было бы основывать ответы. Однако следует учитывать следующие моменты:

1.
Из-за мышечной недостаточности люди с миотонической дистрофией действительно имеют тенденцию падать, что необходимо помнить при рассмотрении возможности применения варфарина у пациентов с ФП. Опять же из-за их инвалидности им труднее посещать антикоагулянтные клиники.
2.
Миотоническая болезнь сердца редко вызывает значительную хроническую заболеваемость, но является значительной причиной смертности, поскольку значительная часть пациентов страдает внезапной смертью, не все из которых серьезно страдают другими способами.Причиной может быть как полная блокада сердца, так и желудочковые тахиаритмии. Есть несколько сообщений о том, что ЖТ вызывает внезапную смерть, и вполне вероятно, что желудочковые тахиаритмии составляют больше случаев, чем предполагалось изначально.
3.
Заболевания сердца при миотонической дистрофии прогрессируют.
4.
Осведомленность о сердечных заболеваниях особенно важна при рассмотрении процедур под наркозом. Миотоническая дистрофия хорошо известна из-за респираторных и нервно-мышечных проблем, связанных с анестезией, но также могут быть выявлены ранее скрытые аритмии или блокада проводимости [46, 57].Это может происходить как в периоперационном, так и в послеоперационном периоде, и может быть спровоцировано дополнительным стрессом во время операции или последствиями инфекции грудной клетки и последующей гипоксии. Дыхательный центр при миотонической дистрофии, по-видимому, чрезвычайно чувствителен к опиатам и индуцирующим агентам, и вполне возможно, что они также могут оказывать центральное угнетающее действие на сердечно-сосудистую систему [58]. В дополнение к исследованию их сердечного статуса до операции, такие пациенты должны проходить кардиологический мониторинг во время операции и в течение как минимум 24 часов после нее в среде ITU или HDU, и важно подчеркнуть, что это часто именно то время, когда могут возникнуть осложнения. происходить.Следует соблюдать обычные меры предосторожности в отношении используемых лекарств [5, 56] и прилагать усилия для предотвращения (или, по крайней мере, быстрого лечения) инфекций грудной клетки.

Эти соображения дают более низкий порог, чем обычно, для установки постоянного кардиостимулятора и особенно для использования временного кардиостимулятора во время анестезии. При лечении аритмий полезно помнить, что задержка межжелудочкового проведения также может присутствовать при принятии решения о том, какие препараты использовать.Самый неопределенный фактор в ведении — это когда предрасположенность к ЖТ показана как неопределенная величина риска / пользы профилактического использования антиаритмических препаратов или имплантируемого дефибриллятора. Аналогичным образом следует учитывать аритмогенные эффекты других препаратов (например, трициклических антидепрессантов).

Застойная сердечная недостаточность встречается редко и обычно является поздним событием в естественном течении миотонической болезни сердца. Нет никаких предположений о том, что его нужно лечить иначе, чем у любого другого пациента.

Две области, где сердечные заболевания также могут иметь значение, — это беременность и врожденная миотоническая дистрофия.

5.1. Беременность и миотоническая болезнь сердца

Сообщений о миотонической болезни сердца во время беременности немного. Можно было ожидать, что дополнительная нагрузка на сердечно-сосудистую систему, вызванная увеличением общего объема крови во время беременности, усугубит любую субклиническую сердечную недостаточность, если она присутствует при миотонической дистрофии. Единственное сообщение о сердечной недостаточности во время беременности — это сообщение 25-летней женщины, у которой миотоническая дистрофия была диагностирована на 5 неделе беременности после диагноза, поставленного ее сестрой [45, 59].На 32 неделе у нее развилась бивентрикулярная недостаточность. Биопсия сердца выявила специфические изменения миотонической дистрофии и исключила воспалительный миокардит. Первоначально она отреагировала на фуросемид и дигоксин, но позже потребовалась непрерывная артериовенозная гемофильтрация и родоразрешение путем кесарева сечения. Затем ее лечили каптоприлом, и вскоре ее выписали. Через восемь недель после родов она умерла дома после остановки сердца. Поскольку это единственный случай послеродовой сердечной недостаточности при миотонической дистрофии, остается спорным, была ли она вторичной по отношению к миотонической дистрофии или, если миотоническая дистрофия может быть исключена как причина сердечной недостаточности во время беременности, это была идиопатическая послеродовая кардиомиопатия.

5.2. Врожденная миотоническая дистрофия и порок сердца

Было проведено несколько исследований сердечных заболеваний при врожденной миотонической дистрофии. В детстве аномалии ЭКГ редки, при этом респираторные и неврологические осложнения играют большую роль, но сердечные осложнения появляются во взрослой жизни. В одном исследовании [60] 6 из 7 пациентов с врожденной миотонической дистрофией, доживших до взрослого возраста, имели нарушения проводимости, но ни у одного не было аритмии или удлинения интервала QT.Другое исследование [61] естественного течения врожденной миотонической дистрофии показало, что 3 и 6 из 44 смертей были вызваны сердечным заболеванием и внезапной смертью, соответственно. Это также показало, что наблюдение за этими пациентами со стороны сердца неудовлетворительно, так как только 10% пациентов прошли ЭКГ за последний год.

6. Будущие вопросы

Остались без ответа вопросы, касающиеся миотонической болезни сердца. Необходимо проверить возможность того, что это чаще встречается в определенных семьях.Несмотря на то, что было проведено несколько серий, длительное время наблюдения, необходимое для выявления изменений, означает, что остается много догадок относительно того, как будет развиваться известная сердечная аномалия у пациента.

Дальнейшие исследования корреляции аномального триплетного повтора с сердечным заболеванием были бы полезны, особенно если бы они включали размер повтора, измеренный в сердечной ткани; это создает очевидные практические проблемы с числом и отбором пациентов.

DMK, по-видимому, связан с интеркалированными дисками, но специфичность антител, использованных для исследования, требует подтверждения.Дальнейшее определение его роли и влияния на него мутации миотонической дистрофии неясно, хотя роль в утилизации глюкозы соответствовала бы наблюдаемым отклонениям.

Кроме того, будет полезно более подробное понимание того, как функционирует ген, возможное влияние на близлежащие гены и вклад других генов в фенотип сердца.

Стадия, на которой вмешательство в виде кардиостимуляторов, имплантируемых желудочковых дефибрилляторов или профилактических антиаритмических препаратов остается очень неопределенной.Отчасти это связано с тем, что миотоническая дистрофия встречается относительно редко, поэтому не так много отделений, специализирующихся на сердечных проблемах миотонической дистрофии, и не проводились испытания. Многоцентровые исследования были бы единственным способом продолжения, если необходимо получить доказательства, касающиеся различных кардиологических вмешательств.

Ответы на эти вопросы помогут ориентироваться на пациентов с особым риском сердечных заболеваний и могут предложить возможные вмешательства, которые улучшат прогноз.Между тем кардиологи и другие специалисты, занимающиеся проблемами сердца, должны знать о серьезных сердечных проблемах, которые могут иметь пациенты с миотонической дистрофией, и что это нередкое заболевание, которое может проявляться скорее сердечными, чем неврологическими симптомами.

Благодарности

Мы хотели бы выразить нашу благодарность Совету по медицинским исследованиям и Группе по мышечной дистрофии Великобритании за их финансовую поддержку, а также доктору С. Дэвису, Институт медицинской генетики, Кардифф, за ее поддержку и советы при подготовке этой рукописи. .

Список литературы

Myopathologische Beiträge 1. Über das klinische und anatomische Bild des Muskelschwunds der Myotoniker

Dtsch Z Nervenheikld

1909

104

и другие.

Молекулярная основа миотонической дистрофии: экспансия тринуклеотидного повтора CTG на 3′-конце транскрипта, кодирующего член семейства протеинкиназ

Ячейка

1992

799

808

и другие.

Нестабильный триплетный повтор в гене, относящемся к миотонической мышечной дистрофии

Наука

1992

255

1256

1258

и другие.

Мутация миотонической дистрофии: нестабильный повтор CTG в 3′-нетранслируемой области гена

Наука

1992

255

1253

1255

Harper PS. Миотоническая дистрофия, 2-е изд.Филадельфия: У. Б. Сондерс, 1989.

Харпер П.С., Рудель Р. Миотоническая дистрофия, Заболевания мышц. Макгроу-Хилл, 1994: 1192–1219.

Сердце при атрофической миотонии

Br Сердце J

1944

Сердце при атрофической миотонии

Arch Intern Med

1967

119

176

181

и другие.

Идентификация, тканевая экспрессия и субклеточная локализация 80-кДа и 71-кДа форм протеина киназы миотонической дистрофии

Дж Biol Chem

1995

270

20246

20249

и другие.

Характеристика белка киназы миотонической дистрофии (DMK) в мышцах и центральной нервной ткани человека и грызунов

Хум Мед Генет

1995

1063

1072

Идентификация и локализация продукта гена миотонической дистрофии в скелетных и сердечных мышцах

Biochem Biophys Res Commun

1994

203

1365

1370

и другие.

Киназа миотонической дистрофии входит в состав нервно-мышечных соединений

Хум Мед Генет

1993

1889

1894

и другие.

Снижение миотонин-протеинкиназы в скелетных и сердечных мышцах при миотонической дистрофии

Biochem Biophys Res Commun

1994

202

577

585

Миотоническая дистрофия — корреляция клинических симптомов с размером тринуклеотидного повтора CTG

Дж Нейрол

1995

242

104

и другие.

Корреляция между поражением сердца и длиной тринуклеотидного повтора при миотонической дистрофии

Кардиол J Am Coll

1995

239

245

Большее распространение CTG-повтора в мышцах по сравнению с лимфоцитами пациентов с миотонической дистрофией

Hum Mol Genet

1993

1397

1400

У пациентов с миотонической дистрофией наблюдается большее расширение КТГ в скелетных мышцах, чем в лейкоцитах

Энн Нейрол

1994

104

107

и другие.

Семьи с миотонической дистрофией с поражением сердца и без него

Arch Intern Med

1983

143

2134

2136

и другие.

Семья с миотонической дистрофией, связанной с диффузными нарушениями сердечной проводимости, что продемонстрировано электрокардиографией пучка Гиса

Am Heart J

1986

и другие.

Очаг нарушения проводимости в семье с миотонической дистрофией

Am J Кардиол

1973

114

118

Очаговый миокардит при семейной миотонической дистрофии

Br Сердце J

1972

1292

1294

и другие.

Новый ген, кодирующий гомеодомен, связан с большим островком CPG, прерванным нестабильной миотонической дистрофией (CTG) (N) повтором

Hum Mol Genet

1995

1919

1925

Ген прогрессирующей семейной блокады сердца I типа отображается на хромосоме 19q13

Тираж

1995

1633

1640

и другие.

Генотип DD ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с ишемической или идиопатической дилатационной кардиомиопатией

Ланцет

1993

342

1073

1075

Полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента при гипертрофической кардиомиопатии и внезапной сердечной смерти

Ланцет

1993

342

1085

1086

и другие.

Желудочковая тахикардия и внезапная смерть при миотонической дистрофии: клинические, электрофизиологические и патологические особенности

Кардиол J Am Coll

1985

254

258

Патология проводящей системы сердца при миотонической дистрофии: исследование 12 случаев

Кардиол J Am Coll

1988

662

671

и другие.

Myotonia dystropica с поражением сердца: электронно-микроскопическое исследование скелета, сердца и гладких мышц

J Clin Pathol

1978

1057

1064

Сердечные аномалии при миотонической дистрофии, электрофизиологические и гистопатологические исследования

Am J Med

1979

467

473

Аннан Д., Дубок Д., Мазойер Б. и др. Корреляция между фосфорилированием глюкозы умершего миокарда и размером мутации ДНК при миотонической дистрофии.Тираж 1994; 90: 2629–1634.

Миотоническая болезнь сердца: клиническое наблюдение

Неврология

1991

259

262

Поражение сердца при миотонической мышечной дистрофии (болезнь Штейнерта): проспективное исследование с участием 25 пациентов

Am J Кардиол

1984

1074

1081

Дыхательная функция, электрокардиография и качество жизни у лиц с мышечной дистрофией

Сундук

1994

106

173

179

и другие.

Электрокардиографические данные при миотонической дистрофии

Br Сердце J

1988

и другие.

Поражение сердца при миотонической дистрофии

Am J Кардиол

1994

1070

1072

и другие.

Нарушения ритма и проводимости при миотонической дистрофии

Акта Кардиомиол

1992

119

126

и другие.

Нарушения внутрисердечной проводимости при миотонической дистрофии

Br Сердце J

1980

315

320

и другие.

Миотоническая дистрофия: амбулаторная электрокардиограмма, электрофизиологическое исследование и эхокардиографическое исследование

Am Heart J

1987

113

1482

1488

Электрокардиографические отклонения у пациентов с миотонической дистрофией

West J Med

1990

153

Естественное течение болезни проводящей системы при миотонической мышечной дистрофии, определенное серийными электрофизиологическими исследованиями

Тираж

1979

1360

1364

Нарушения сердечной проводимости при миотонической дистрофии

Акта Кардиол

1992

127

132

и другие.

Клиническая и индуцированная желудочковая тахикардия у больного дистрофией

Кардиол J Am Coll

1984

625

628

и другие.

Поздние поверхностные потенциалы при миотонической дистрофии с желудочковой тахикардией

Am Heart J

1986

111

413

414

и другие.

Желудочковая тахикардия и внезапная смерть при миотонической дистрофии

Am Heart J

1988

115

914

915

и другие.

Тяжелая застойная сердечная недостаточность и кардиомиопатия как осложнение миотонической дистрофии при беременности

Акушерский гинеколь

1990

481

484

Дилатационная кардиомиопатия при миотонической дистрофии

Кардиол J Am Coll

1989

263

264

Радионуклидный ангиографический анализ функции миокарда при миотонической мышечной дистрофии

Неврология

1983

657

660

и другие.

Функция миокарда левого желудочка при миотонической дистрофии

Am J Кардиол

1993

987

991

и другие.

Поражение сердца при миотонической мышечной дистрофии

Медицина

1985

371

387

Эхокардиографическая оценка движения задней стенки левого желудочка при мышечной дистрофии

Тираж

1975

447

454

Миокардиальная миотония при миотонической мышечной дистрофии

Am Heart J

1995

129

982

990

Может ли это быть миотоническая дистрофия? Миотоническая дистрофия с трепетанием предсердий

Scot Med J

1992

149

150

Новый неинвазивный индекс для прогнозирования стойкой желудочковой тахикардии и внезапной смерти в первый год после инфаркта миокарда: на основе усредненного сигнала электрокардиограммы, фракции выброса радионуклидов и холтеровского мониторирования

Кардиол J Am Coll

1987

257

349

и другие.

Поздние потенциалы желудочков при миотонической дистрофии

Ann Intern Med

1991

115

607

613

и другие.

Электрокардиография с усредненным сигналом при миотонической дистрофии

Int J Кардиол

1995

Проблемы анестезии при миотонической дистрофии

Br J Анаэст

1985

1119

1120

Mudge B, Taylor PB, Vanderspek AFL.Периоперационные опасности при миотонической дистрофии. Анестезия 190; 35: 492–495.

Преувеличенные физиологические реакции на пропофол при миотонической дистрофии

Br J Анаэст

1990

110

112

Ведение послеродовой застойной сердечной недостаточности с использованием непрерывной артериовенозной гемофильтрации у пациента с миотонической дистрофией

Анестезиология

1991

907

911

и другие.

Поражение сердца при врожденной миотонической дистрофии

Br Сердце J

1990

119

121

и другие.

Естественное течение врожденной миотонической дистрофии: смертность и отдаленные клинические аспекты

Arch Dis Детский

1993

177

181

Заметки автора

Проблемы с сердцем — Новости мышечной дистрофии

Мышечная дистрофия — это название группы наследственных заболеваний, вызываемых мутациями в различных генах, регулирующих структуру и функцию мышц.Состояние характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью и истощением.

Сердечная дисфункция и сердечные заболевания обычно встречаются при нескольких типах мышечной дистрофии. Наиболее частыми проблемами являются кардиомиопатия (заболевание сердечной мышцы), сердечная аритмия (нарушение сердечного ритма в результате нарушений электрической проводимости в сердце) и сердечная недостаточность (неспособность сердца адекватно перекачивать кровь).

Ранняя диагностика и лечение проблем с сердцем имеют решающее значение, поскольку они могут существенно повлиять на повседневную деятельность и увеличить продолжительность жизни.

Симптомы порока сердца

Наиболее частыми симптомами сердечных заболеваний являются боль в груди, чрезмерная утомляемость и одышка, обмороки, потеря веса, рвота и боли в животе.

Проблемы с сердцем при различных мышечных дистрофиях

Болезнь сердца при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) обычно включает некоторую степень кардиомиопатии у всех пациентов к 18 годам. Первые признаки кардиомиопатии могут быть обнаружены уже в возрасте 10 лет. У некоторых пациентов наблюдается гипертрофическая кардиомиопатия из-за утолщения сердечной мышцы.Сердечные мышцы становятся все более фиброзными, что приводит к сердечным аритмиям и, в конечном итоге, к кардиомиопатии.

При мышечной дистрофии Беккера (МПК) почти у 40 процентов пациентов может быть диагностирована дилатационная кардиомиопатия, при которой левый желудочек становится увеличенным и тонким и не может нормально перекачивать кровь к 30 годам.

При Х-сцепленной мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса (EDMD) дефекты проводимости являются обычным явлением при нарушении электропроводности между предсердными и желудочковыми камерами сердца.Это вызывает аритмию предсердий с симптомами фибрилляции предсердий (нерегулярное сердцебиение) и трепетания. Кардиомиопатия менее распространена при Х-сцепленной ЭДМР. Эти проблемы можно решить с помощью кардиостимулятора, который снижает вероятность внезапной смерти.

При аутосомно-доминантном EDMD в дополнение к аритмиям и дефектам проводимости наблюдается прогрессирующее снижение функции левого желудочка. Частота внезапной смерти из-за желудочковой аритмии высока.

При фациоскапуло-плечевой мышечной дистрофии (ФСГМД) нарушения проводимости и кардиомиопатии встречаются редко, но редко встречаются случаи предсердных аритмий.Однако частота сердечных аномалий ниже при ФСГМД.

Пациенты с аутосомно-доминантной формой мышечной дистрофии конечностей и пояса (LGMD) более склонны к аритмиям и нарушениям проводимости, чем к кардиомиопатиям. В то время как LGMD типов 2A и 2B не связаны со значительными сердечными осложнениями, кардиомиопатия часто встречается у пациентов с LGMD типа 2C с низкой частотой аритмий.

Поражение Герата часто встречается при миотонической дистрофии 1 типа (СД1) и часто является причиной смерти.Трепетание предсердий, фибрилляция предсердий и предсердная тахикардия (более высокая частота сердечных сокращений, чем обычно) отмечаются почти у 25 процентов пациентов. Пациенты обычно наблюдаются на предмет обморока (временной потери сознания из-за недостаточного кровоснабжения сердца) из-за высокого уровня внезапной смерти у этих пациентов. Пациенты с миотонической дистрофией 2 типа (СД2) имеют общие черты с пациентами с СД1 с частыми аритмиями и обмороками.

Ведение и лечение

Существует несколько доступных методов лечения, которые можно использовать для улучшения функции сердца у пациентов с мышечной дистрофией.Они кратко изложены ниже.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (БРА)

Ингибиторы

АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), такие как лизиноприл, каптоприл и эналаприл, снижают кровяное давление, препятствуя выработке ферментом АПФ ангиотензина 2, который сужает кровеносные сосуды и повышает кровяное давление. БРА, такие как азилсартан медоксомил и лозартан, блокируют связывание ангиотензина 2 с его рецепторными белками в кровеносных сосудах, тем самым предотвращая его действие.Эти лекарства помогают кровеносным сосудам, ведущим от сердца, открываться шире, что позволяет сердцу перекачивать кровь по всему телу, используя меньшее давление.

Бета-адреноблокаторы

Бета-блокаторы, такие как бисопролол, карведилол и метопролол, действуют, блокируя эффекты гормона адреналина, предотвращая его связывание с бета-адренорецепторами. Эти лекарства помогают сердцу расслабиться и биться медленнее, чтобы у него было больше времени для более эффективного наполнения и перекачивания.

Диуретики

Мочегонные средства, такие как хлоротиазид, буметанид и амилорид, снижают кровяное давление, помогая организму выводить лишнюю воду и соль (натрий).Это уменьшает объем крови, тем самым снижая давление на кровеносные сосуды.

Антиминералкортикоиды

Лекарства, такие как эплеренон, спиронолактон и альдактон, помогают снизить кровяное давление, блокируя действие гормона альдостерона, тем самым уменьшая реабсорбцию натрия и воды, что также уменьшает объем крови.

Другие методы лечения

Длительная вентиляция с положительным давлением, которая используется при проблемах с дыханием у пациентов с мышечной дистрофией, положительно влияет на функцию левого желудочка.

Сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) используется для исправления нарушений сердечной проводимости. При CRT в грудную клетку имплантируется кардиостимулятор, который передает электрические сигналы в оба желудочка (нижние камеры сердца). В некоторых случаях устройство может содержать имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД), который обеспечивает более сильные электрические разряды, когда сердечный ритм становится опасно неустойчивым. Эти устройства помогают сердечным камерам одновременно сокращаться и максимизировать количество крови, выкачиваемой из сердца.

***

Muscular Dystrophy News — это строго новостной и информационный веб-сайт об этом заболевании. Он не предоставляет медицинские консультации, диагностику или лечение. Этот контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья. Никогда не игнорируйте профессиональные медицинские советы и не откладывайте их поиск из-за того, что вы прочитали на этом веб-сайте.

Структурные и функциональные изменения сердца при миотонической дистрофии 1 типа: исследование сердечно-сосудистого магнитного резонанса | Журнал сердечно-сосудистого магнитного резонанса

1.
Харпер П.С.: Миотоническая дистрофия. 2001, Лондон: Сондерс, 3
Google Scholar
2.
Harley HG, Rundle SA, MacMillan JC, Myring J, Brook JD, Crow S, Reardon W, Fenton I, Shaw DJ, Harper PS: размер нестабильной последовательности повтора CTG в зависимости от фенотипа и передачи от родителей при миотонической дистрофии.Am J Hum Genet. 1993, 52: 1164-1174.
PubMed Central
CAS
PubMed
Google Scholar
3.
де Die-Smulders CE, Howeler CJ, Thijs C, Mirandolle JF, Anten HB, Smeets HJ, Chandler KE, Geraedts JP: Возраст и причины смерти при миотонической дистрофии у взрослых. Мозг. 1998, 121: 1557-1563. 10.1093 / мозг / 121.8.1557.
Артикул
PubMed
Google Scholar
4.
Mathieu J, Allard P, Potvin L, Prevost C, Begin P: 10-летнее исследование смертности в когорте пациентов с миотонической дистрофией. Неврология. 1999, 52: 1658-1662. 10.1212 / WNL.52.8.1658.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
5.
Lazarus A, Varin J, Ounnoughene Z, Radvanyi H, Junien C, Coste J, Laforet P, Eymard B, Becane HM, Weber S, Duboc D: взаимосвязь между электрофизиологическими данными и клиническим статусом, функцией сердца, и степень мутации ДНК при миотонической дистрофии.Тираж. 1999, 99: 1041-1046. 10.1161 / 01.CIR.99.8.1041.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
6.
Groh WJ, Groh MR, Saha C, Kincaid JC, Simmons Z, Ciafaloni E, Pourmand R, Otten RF, Bhakta D, Nair GV: Электрокардиографические аномалии и внезапная смерть при миотонической дистрофии 1 типа N Engl J Med. 2008, 358: 2688-2697. 10.1056 / NEJMoa062800.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
7.
Cox GF, Kunkel LM: Дистрофии и болезни сердца. Curr Opin Cardiol. 1997, 12: 329-343.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
8.
Бушби К., Мунтони Ф., Бурк Дж. П.: 107-й международный семинар ENMC: ведение сердечного вовлечения при мышечной и миотонической дистрофии. 7-9 июня 2002 г., Наарден, Нидерланды. Нервно-мышечное расстройство. 2003, 13: 166-172. 10.1016 / S0960-8966 (02) 00213-4.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
9.
Бхакта Д., Грох М.Р., Шен С., Паскуцци Р.М., Грох В.Дж .: Повышенная смертность с систолической дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью у взрослых с миотонической дистрофией 1 типа. Am Heart J. 2010, 160: 1137-1141. 10.1016 / j.ahj.2010.07.032. 1141 e1131
Артикул
PubMed
Google Scholar
10.
Grothues F, Smith GC, Moon JC, Bellenger NG, Collins P, Klein HU, Pennell DJ: Сравнение воспроизводимости сердечно-сосудистого магнитного резонанса между исследованиями с двумерной эхокардиографией у здоровых субъектов и у пациентов с сердечной недостаточностью или гипертрофия левого желудочка.Am J Cardiol. 2002, 90: 29-34. 10.1016 / S0002-9149 (02) 02381-0.
Артикул
PubMed
Google Scholar
11.
Медицинский исследовательский совет: Средства для исследования периферической нервной системы. 1943, Лондон: Канцелярия Ее Величества, 1-2.
Google Scholar
12.
Клейвег Р.П., ван дер Мече Ф.Г., Шмитц П.И.: Согласие между наблюдателями в оценке мышечной силы и функциональных способностей при синдроме Гийена-Барре.Мышечный нерв. 1991, 14: 1103-1109. 10.1002 / mus.880141111.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
13.
Mathieu J, Boivin H, Meunier D, Gaudreault M, Begin P: Оценка шкалы оценки мышечных нарушений при миотонической дистрофии. Неврология. 2001, 56: 336-340. 10.1212 / WNL.56.3.336.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
14.
Hudsmith LE, Petersen SE, Francis JM, Robson MD, Neubauer S: Нормальные размеры левого и правого желудочка и левого предсердия человека с использованием стационарной магнитно-резонансной томографии без прецессии. J Cardiovasc Magn Reson. 2005, 7: 775-782. 10.1080 / 10976640500295516.
Артикул
PubMed
Google Scholar
15.
Verhaert D, Richards K, Rafael-Fortney JA, Raman SV: Поражение сердца у пациентов с мышечными дистрофиями: фенотип магнитно-резонансной томографии и генотипические соображения.Circ Cardiovasc Imaging. 2011, 4: 67-76. 10.1161 / CIRCIMAGING.110.960740.
PubMed Central
Статья
PubMed
Google Scholar
16.
Де Амброджи Л., Райзаро А., Марчиано В., Радис С., Меола Г.: Поражение сердца у пациентов с миотонической дистрофией: характерные особенности магнитно-резонансной томографии. Eur Heart J. 1995, 16: 1007-1010.
CAS
PubMed
Google Scholar
17.
Finsterer J, Stollberger C, Kopsa W: Семейная гипертрабекуляция левого желудочка при миотонической дистрофии 1 типа. Herz. 2003, 28: 466-470. 10.1007 / s00059-003-2437-4.
Артикул
PubMed
Google Scholar
18.
Vignaux O, Lazarus A, Varin J, Coste J, Carlier P, Argaud C, Laforet P, Weber S, Legmann P, Duboc D: Нарушения МР правого желудочка при миотонической дистрофии и взаимосвязь с результатами внутрисердечных электрофизиологических тестов : первые результаты.Радиология. 2002, 224: 231-235. 10.1148 / radiol.2241010986.
Артикул
PubMed
Google Scholar
19.
Арнасон Г., Берге Т., Дальберг Л.: Изменения миокарда при миотонической дистрофии. Acta Med Scand. 1964, 176: 536-538.
CAS
PubMed
Google Scholar
20.
Буллох Р.Т., Дэвис Дж. Л., Хара М.: Миотоническая дистрофия с блокадой сердца. Световое и электронно-микроскопическое исследование.Arch Pathol. 1967, 84: 130-140.
CAS
PubMed
Google Scholar
21.
Motta J, Guilleminault C, Billingham M, Barry W, Mason J: Сердечные аномалии при миотонической дистрофии. Электрофизиологические и гистопатологические исследования. Am J Med. 1979, 67: 467-473. 10.1016 / 0002-9343 (79)
-2.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
22.
Bharati S, Bump FT, Bauernfeind R, Lev M: Dystrophica myotonia.Корреляционное электрокардиографическое, электрофизиологическое исследование и исследование проводящей системы. Грудь. 1984, 86: 444-450. 10.1378 / сундук.86.3.444.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
23.
Нгуен Х. Х., Вулф Дж. Т., Холмс Д. Р., Эдвардс В. Д.: Патология проводящей системы сердца при миотонической дистрофии: исследование 12 случаев. J Am Coll Cardiol. 1988, 11: 662-671. 10.1016 / 0735-1097 (88)
-1.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
24.
McCrohon JA, Moon JC, Prasad SK, McKenna WJ, Lorenz CH, Coats AJ, Pennell DJ: Дифференциация сердечной недостаточности, связанной с дилатационной кардиомиопатией и ишемической болезнью сердца, с использованием усиленного гадолинием сердечно-сосудистого магнитного резонанса. Тираж. 2003, 108: 54-59. 10.1161 / 01.CIR.0000078641.19365.4C.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
25.
Moon JC, McKenna WJ, McCrohon JA, Elliott PM, Smith GC, Pennell DJ: К оценке клинического риска при гипертрофической кардиомиопатии с сердечно-сосудистым магнитным резонансом гадолиния.J Am Coll Cardiol. 2003, 41: 1561-1567. 10.1016 / S0735-1097 (03) 00189-Х.
Артикул
PubMed
Google Scholar
26.
Assomull RG, Prasad SK, Lyne J, Smith G, Burman ED, Khan M, Sheppard MN, Poole-Wilson PA, Pennell DJ: Сердечно-сосудистый магнитный резонанс, фиброз и прогноз при дилатационной кардиомиопатии. J Am Coll Cardiol. 2006, 48: 1977–1985. 10.1016 / j.jacc.2006.07.049.
Артикул
PubMed
Google Scholar
27.
Филлипс М.Ф., Харпер П.С.: Сердечные заболевания при миотонической дистрофии. Cardiovasc Res. 1997, 33: 13-22. 10.1016 / S0008-6363 (96) 00163-0.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
28.
Петри Х, Виссинг Дж., Уиттинг Н., Бундгаард Х., Кобер Л.: Кардиальные проявления миотонической дистрофии типа 1. Int J Cardiol. 2011, Epub перед печатью
Google Scholar
29.
Сабович М., Медика I, Логар Н., Мандич Э, Зидар Дж, Петерлин Б.: Связь расширения КТГ и клинических переменных с аномалиями проводимости электрокардиограммы и внезапной смертью у пациентов с миотонической дистрофией. Нервно-мышечное расстройство. 2003, 13: 822-826. 10.1016 / S0960-8966 (03) 00138-Х.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
30.
Кларк Н.Р., Келион А.Д., Никсон Дж., Хилтон-Джонс Д., Форфар Дж.С.: Предсказывает ли размер цитозин-тимин-гуанина (КТГ) сердечные события и электрокардиографическое прогрессирование миотонической дистрофии ?.Сердце. 2001, 86: 411-416. 10.1136 / сердце.86.4.411.
PubMed Central
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
31.
Martorell L, Monckton DG, Gamez J, Johnson KJ, Gich I, Lopez de Munain A, Baiget M: Прогрессирование неоднородности длины соматических повторов CTG в клетках крови пациентов с миотонической дистрофией. Hum Mol Genet. 1998, 7: 307-312. 10.1093 / hmg / 7.2.307.
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar

Пентамидин восстанавливает сократительную способность и ритмичность в модели сердечной дисфункции миотонической дистрофии у дрозофилы

РЕЗЮМЕ

До 80% людей с миотонической дистрофией 1 типа (DM1) в какой-то момент разовьются сердечные аномалии, при прогрессировании болезни наиболее частым из них является закупорка сердца разной степени.Такая блокада характеризуется дефектами проводимости, наджелудочковой и желудочковой тахикардией и сопряжена с высоким риском внезапной сердечной смерти. Несмотря на его важность, очень мало исследований на животных моделях было сосредоточено на дисфункции сердца при СД1. Здесь мы описываем характеристику фенотипа сердца в модели Drosophila , экспрессирующей чистые расширенные повторы CUG под контролем кардиомиоцит-специфического драйвера GMH5-Gal4 . Морфологически экспрессия 250 повторов CUG вызвала аномалии в параллельном выравнивании спиральных миофибрилл в рассеченных сердцах мух, что было выявлено окрашиванием фаллоидином.Более того, комбинированная иммунофлуоресценция и гибридизация in situ Muscleblind и CUG, соответственно, подтвердила обнаруживаемые рибонуклеарные очаги и Muscleblind секвестрацию, характерные особенности DM1, исключительно у мух, экспрессирующих расширенные CTG-повторы. Подобно тому, что сообщалось у людей с СД1, специфическая для сердца экспрессия токсичной РНК приводила к снижению выживаемости, увеличению аритмии, изменению диастолической и систолической функции, уменьшению диаметра сердечной трубки и снижению сократимости у модельных мух.В качестве доказательства концепции, что модель сердца мухи может быть использована для in vivo тестирования многообещающих терапевтических соединений, мы кормили мух пентамидином, соединением, ранее описанным для улучшения фенотипов DM1. Пентамидин не только высвобождает Muscleblind из повторов РНК CUG и снижает образование рибонуклеаров в сердце Drosophila , но также устраняет аритмию и сократимость сердца и улучшает выживаемость мух у животных, экспрессирующих 250 повторов CUG.

ВВЕДЕНИЕ

Миотоническая дистрофия 1 типа (СД1) является наиболее часто наследуемым нервно-мышечным заболеванием у взрослых.Помимо симптомов скелетных мышц, часто встречается поражение многих органов и обычно поражает ткани сердечной, эндокринной и центральной нервной системы (Thornton, 2014). DM1 [Online Mendelian Inheritance of Man (OMIM) 160900] был идентифицирован как аутосомно-доминантное заболевание, связанное с присутствием аномальной экспансии тринуклеотидного повтора CTG в 3′-нетранслируемой области (UTR) гена, кодирующего протеинкиназу миотонической дистрофии ( DM PK ) на 19 хромосоме.В то время как 5-34 повтора CTG наблюдаются в нормальных аллелях, их количество может достигать от 50 до 2000 при DM1 (Brook et al., 1992; Fu et al., 1992; Mahadevan et al., 1992). Наиболее хорошо охарактеризованным эффектом расширенной РНК DMPK (CUG ^exp RNA) является нарушение функции РНК-связывающих белков, в том числе белков, подобных мышечной слепоте 1 (MBNL1), и члена семейства CUGBP, подобного Elav 1 (CELF1), которые регулируют множественные процессы обработки РНК, включая альтернативный сплайсинг, трансляцию, полиаденилирование, биогенез миРНК, стабильность мРНК и внутриклеточную локализацию мРНК (Lee and Cooper, 2009; Batra et al., 2014; Meola et al., 2013; Рау и др., 2011; Адерет и др., 2005; Wang et al., 2012; Wang et al., 2015). CUG ^exp РНК нарушает нормальные постнатальные переходы альтернативного сплайсинга, регулируемые MBNL1 и CELF1. В то время как MBNL1 секвестрируется в повторы CUG, токсический эффект мутантной РНК на активность CELF1 очень сложен и включает повышенные уровни белка CELF1 в результате его стабилизации в ядре (Kuyumcu-Martinez et al., 2007; Kim et al. ., 2014; Тимченко, 2013; Тимченко и др., 2001). В результате нарушения функции этих белков было описано несколько дефектов неправильного сплайсинга, которые были связаны со специфическими симптомами заболевания (Mankodi et al., 2002; Savkur et al., 2001; Tang et al., 2012 ; Fugier et al., 2011). Однако физиологические последствия альтернативного сплайсинга, экспрессии генов и изменений микроРНК в сердце еще предстоит выяснить (Phillips et al., 1999; Rau et al., 2011; Kalsotra et al., 2014; Zu et al., 2011). ; Лопес Кастель и др., 2011; Moseley et al., 2006; Perbellini et al., 2011; Фернандес-Коста и др., 2013; Wang et al., 2015). В целом поражение сердца, которое часто предшествует поражению скелетных мышц, встречается у 80% людей с СД1 и представляет собой вторую по частоте причина смерти таких лиц после дыхательной недостаточности (Vinereanu et al., 2004). В нескольких исследованиях сообщается об общей положительной связи между размером CTG-повтора и поражением сердца, а также между степенью нервно-мышечной и сердечной дисфункции (Petri et al., 2012; Groh et al., 2002; Делло Руссо и др., 2006).

У лиц с СД1 наблюдаются три взаимосвязанных сердечных фенотипа. Первый — это дефекты проводимости, которые особенно распространены и могут прогрессировать до полной сердечной блокады (Nguyen et al., 1988). Второй — это развитие потенциально фатальных желудочковых и / или предсердных аритмий (Nigro et al., 2012; Benhayon et al., 2015). Третий фенотип, хотя и встречается реже, — это механическая диастолическая и / или систолическая дисфункция, которая может прогрессировать до комбинированной систолической и диастолической сердечной недостаточности (Phillips and Harper, 1997; Mathieu et al., 1999; Лазарус и др., 2002; Groh et al., 2008). У большинства людей с СД1 наблюдаются отклонения от нормы электрокардиографии (ЭКГ) с увеличенным временем проведения синусового импульса в желудочки (интервал PR) (20-40% больных) и расширением деполяризации желудочков (комплекс QRS) (5- 25%) (McNally, Sparano, 2011). Более того, исследования эхокардиограммы также показали, что у некоторых людей с СД1 снижена сократимость сердца, о чем свидетельствует более низкая фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ менее 50%) (Dhand et al., 2013; Чаудри и Фришман, 2012).

ТРАНСЛЯЦИОННОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ

Клиническая проблема

Поражение сердца является частым осложнением миотонической дистрофии 1 типа (СД1) при заболевании скелетных мышц, которое встречается в 80% случаев СД1. Нарушение функции сердца является второй по частоте причиной смерти, связанной с этим заболеванием, после респираторной недостаточности. DM1 вызывается экспансией нестабильного повтора CTG в 3′-нетранслируемой области (UTR) гена DMPK , который кодирует протеинкиназу миотонической дистрофии.Расширенные повторы CUG образуют шпильку, которая изолирует РНК-связывающий белок, подобный мышечному слепому 1 (MBNL1), и другие ядерные факторы в рибонуклеарных фокусах способом, который пропорционален размеру экспансии CUG. Было высказано предположение, что секвестрация вызывает истощение этих белков, приводя к дефектам сплайсинга, которые лежат в основе некоторых клинических симптомов DM1. Несмотря на центральное участие сердечной недостаточности в СД1, очень мало исследований было сосредоточено на молекулярных причинах сердечной дисфункции при этом заболевании, и еще меньше изучали влияние потенциальных соединений против СД1 на этот фенотип с использованием подходящих животных моделей.

Результаты

В этом исследовании Беатрис Лламуси и его коллеги создали и охарактеризовали модель Drosophila , экспрессирующую чистые расширенные повторы CUG под контролем кардиомиоцит-специфического драйвера GMH5-Gal4 . Подтверждая пригодность этой модели для исследования сердечной дисфункции при СД1, авторы отметили ключевые сходства между сердечным фенотипом у модельных мух с СД1 и теми, что зарегистрированы у людей с СД1. Во-первых, они наблюдали снижение средней выживаемости у модельных мух, что коррелирует с таковым у людей с СД1.Во-вторых, они наблюдали значительно увеличенный период сердца и индекс аритмии на модели мух в соответствии с аномалиями сердечной проводимости, которые часто встречаются при СД1. В-третьих, они наблюдали систолическую и диастолическую дисфункцию, напоминающую те, что наблюдались у пораженных людей. У пациентов с СД1 с сердечными аномалиями обычно наблюдается различная степень расширения и гипертрофии камеры сердца, что приводит к снижению выброса желудочков. Этот фенотип был также воспроизведен в модели мух, которая демонстрирует уменьшенное фракционное укорочение.Обеспечивая доказательство концепции, авторы также сообщили об эффективности известного соединения против DM1, пентамидина, для частичного спасения этих сердечных фенотипов. Взрослые мухи модели DM1, которых кормили пентамидином, показали сниженную аритмичность и улучшенную сократительную способность, что позволило снизить сердечный выброс, что привело к средней выживаемости, которая не отличалась от контрольных мух, экспрессирующих 20 × CUG повторов. Однако дисфункция сердечного ритма, наблюдаемая у модельных мух DM1, не была полностью устранена пентамидином.

Последствия и будущие направления

Лучшее понимание молекулярных механизмов, измененных экспансией CTG-повторов, и молекулярных взаимодействий повторяющейся последовательности in vivo , имеет решающее значение для расшифровки происхождения симптомов DM1 и для создания соответствующих методов лечения. Эта работа впервые описывает токсические эффекты длинной РНК CUG на сердечную функцию на модели Drosophila , открывая путь для дальнейших исследований для выяснения молекулярных изменений, лежащих в основе вовлечения сердца в DM1.Более того, способность обнаруживать изменения фенотипа в ответ на лечение известным соединением против DM1 подтверждает специфичность фенотипа и его способность реагировать на терапевтическое вмешательство. Поскольку некоторые аспекты патогенеза DM1 все еще остаются неясными, эта модель может быть использована для более подробного описания вовлечения сердца в DM1 и позволяет идентифицировать потенциальные генетические модификаторы сердечных изменений. Важно отметить, что модель также можно использовать для проверки эффективности различных терапевтических подходов, которые до сих пор тестировались только на скелетных мышцах.

Несмотря на важность вовлечения сердца в СД1, молекулярные механизмы, вызывающие нарушения электрической проводимости или сократимости, до конца не изучены. В предыдущих индуцибельных моделях мышей с DM1 нарушения проводимости появлялись через несколько дней после индукции острой экспрессии либо короткого отрезка из пяти триплетов CTG, либо длинных прерванных повторов CTG (Wang et al., 2007; Mahadevan et al., 2006). Эти исследования указали на изменения сердечной проводимости и возбудимости как на раннее событие в возникновении кардиомиопатий, связанных с СД1.Другая модель мыши была создана совсем недавно, которая несет человеческий локус DM1, конститутивно экспрессируемый под регуляцией своего собственного промотора и его регуляторных элементов цис- (DMSXL). Эти мыши представляют собой хорошую модель медленной и стабильной экспрессии триплетной экспансии, как это наблюдается у индивидуумов с DM1. Однако сердечные аномалии (снижение возбудимости клеток миокарда желудочков) не наблюдались в исходных условиях; скорее, они были обнаружены только после инъекции блокатора натриевых каналов флекаинида (Algalarrondo et al., 2015).

Взрослый Drosophila обладает открытой кровеносной системой, состоящей из дорсального сосуда, представляющего собой пульсирующую сердечную трубку длиной 1 мм, и передней аорты, которая проходит через грудную клетку и в голову (для обзора Drosophila развитие сердца и оценка см. Ocorr et al., 2014). Простая структура и физиология сердечной трубки Drosophila , вместе с ее легко доступной генетикой, обеспечивают подходящую систему анализа in vivo для изучения сердечных дисфункций.Здесь мы сообщаем о первой модели сердечной дисфункции Drosophila DM1, созданной сверхэкспрессией длинных чистых повторов CUG {250 повторов CUG [CUG (250) ×]} под контролем специфичного для кардиомиоцитов драйвера GMH5-Gal4 . Мы обнаружили рибонуклеарные очаги CUG и секвестрацию Muscleblind (основные молекулярные особенности заболевания у людей) в ядрах клеток сердца Drosophila , а также сокращение средней выживаемости и продолжительности жизни у мух DM1. Мы также измерили несколько параметров сердца Drosophila и обнаружили, что они также напоминают сердечную дисфункцию, обнаруженную у людей с СД1.Важно отметить, что мы подтвердили, что пероральное введение пентамидина мухам, экспрессирующим длинные повторы CUG, освобождает Muscleblind от этих повторов и предотвращает образование очагов в ядрах сердечных клеток, а также спасает подмножество фенотипов сердечной дисфункции. Наши данные предполагают, что Drosophila представляет собой подходящую модель сердечной дисфункции DM1 для физиопатологических исследований и поддерживает полезность этой модели для специфического для сердца тестирования потенциальных терапевтических соединений.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Создание и характеристика модели сердечной дисфункции DM1 у

Drosophila

Для разработки модели сердечной дисфункции DM1 у мух мы создали трансгенные линии UAS-CTG, несущие 20 [CUG (20) ×] или 250 [CUG (250) ×] чистых повторов CTG и скрестили их с кардиоспецифическим драйвером GMH5-Gal4 (Wessells et al., 2004), который включает репортер UAS-GFP, позволяющий маркировать ткани, в которых экспрессируется Gal4. Уровень экспрессии повторов оценивали с помощью анализа кПЦР с использованием праймеров против общего терминатора SV40 (фиг. S1), и было подтверждено, что трансгены экспрессируют ожидаемое количество повторов (фиг. S2).

Сердца мух, экспрессирующих повторы CUG под драйвером GMH5-Gal4 , анализировали для иммуногистологической и морфологической оценки. Учитывая решающее участие белка Muscleblind в патогенезе DM1, было очень важно подтвердить его экспрессию в сердце взрослого человека Drosophila .Предыдущие исследования экспрессии Muscleblind у Drosophila были сосредоточены на взрослых скелетных мышцах (Llamusi et al., 2013) или в эмбрионах (Artero et al., 1998). В текущем исследовании с использованием антител против Muscleblind (Houseley et al., 2005) мы наблюдали экспрессию Muscleblind в кардиомиоцитах сердца взрослых. Muscleblind демонстрировал диффузную экспрессию не только в ядре, но и в цитоплазме кардиомиоцитов, как у контрольных (OrR) (не показано), так и у мух с короткими повторами (рис.1A-F). Напротив, Muscleblind был обнаружен сконцентрированным в рибонуклеарных фокусах CUG в ядрах мух, экспрессирующих длинные экспансии CUG. Секвестрация мышечной слепоты — одна из основных особенностей СД1. Рибонуклеарные очаги присутствовали только в ядрах сердечных клеток у мух, экспрессирующих длинные CUG (рис. 1G-I).

Рис. 1.

Характеристика фенотипа сердечной дисфункции СД1 у мух. Типичные флуоресцентные конфокальные изображения взрослых клеток сердца мух, экспрессирующих короткие [CUG (20) ×] или длинные [CUG (250) ×] повторы под контролем GMH5-Gal4 .(A-C) В кардиомиоцитах, экспрессирующих CUG (20) ×, выявленных антителом против GFP (красный, B), сигнал Muscleblind (зеленый, A) был рассредоточен в ядрах и цитоплазме. (D-I) Комбинированное иммунодетектирование Muscleblind (зеленый, D и G) и FISH для обнаружения рибонуклеарных очагов (красный, E и H) выявило диспергированную экспрессию Muscleblind и отсутствие очагов у мух, экспрессирующих короткие повторы CUG (D-F). Однако у мух, экспрессирующих длинные повторы CUG (G-I), Muscleblind колокализуется с рибонуклеарными фокусами (стрелки). (J, K) Типичные конфокальные стопки спиральных волокон, окрашенных фаллоидином (красный) в области, окружающей устье во взрослых сердцах (задний A2-передний сегмент A3), раскрывают детали структуры сердца, в частности повышенную дезорганизацию волокон в GMH5-Gal4 ›CUG (250) × мух.Стрелка указывает на ядра, связанные с отверстиями. Объединенные изображения в C, F, I, J и K включают контрастное окрашивание ядер DAPI (синий). Все изображения получены от 7-дневных мух. Масштабные линейки: 10 мкм.

Мы также оценили структуру сердца путем окрашивания актина, структурного компонента сократительного аппарата мышц. Сердечные трубки Drosophila имеют два типа мышечных волокон, каждое с различными миофибриллярными структурами (Mery et al., 2008; Taghli-Lamallem et al., 2008): (1) спирально или поперечно ориентированные миофибриллы, которые представляют сократительную «работу» миокард; и (2) продольно ориентированные миофибриллы, которые обнаруживаются вдоль вентральной поверхности трубки (Molina and Cripps, 2001).У молодых мух оба типа миофибрилл имеют плотное и хорошо выровненное расположение. Сообщалось, что сердечные миофибриллы окрашиваются фаллоидином равномерно по всей длине тонкой нити (Ao and Lehrer, 1995), поэтому его можно использовать для визуализации обоих типов миофибрилл.

Окрашивание актина фаллоидином не выявило грубых структурных аномалий в сердечной трубке, но обнаружило небольшие различия между мухами, экспрессирующими короткие или длинные повторы CUG в областях, окружающих устье.Сердечные миофибриллы были плотно расположены и хорошо выровнены у мух с коротким повторением экспрессии в возрасте 1 недели. Однако у мух того же возраста, экспрессирующих длинные повторы CUG в сердце, были обнаружены аномалии параллельного расположения поперечных миофибрилл, которые показали замечательное спиралевидное расположение и менее организованное и компактное расположение миокардиальных миофибрилл. Об этих изменениях также сообщалось в сердцах старых мух (Paternostro et al., 2001; Wessells et al., 2004; Taghli-Lamallem et al., 2008) (рис.1J-K).

Мухи DM1 демонстрируют среднее снижение выживаемости и аритмичность.

Популяционные исследования показали более высокие показатели смертности и заболеваемости, а также положительную корреляцию между возрастом начала DM1 и возрастом смерти у пораженных людей (Breton and Mathieu, 2009). Точно так же мы обнаружили, что в результате экспрессии длинных повторов CUG в сердце средняя выживаемость и продолжительность жизни мух снижались при 29 ° C. Анализ кривых выживаемости показал, что экспрессия длинных повторов CUG вызвала значительное снижение средней выживаемости мух.С 47 дней в контроле ( GMH5-Gal4 UAS-GFP ) и 41 дня у мух с коротким повторением [ GMH5-Gal4 UAS-CUG (20) ×] мух средняя выживаемость снизилась до 25 дней. экспрессирующие длинные повторы CUG [ GMH5-Gal UAS-CUG (250) ×] (фиг. 2A). Следует отметить, что продолжительность жизни и средняя выживаемость мух, экспрессирующих короткие повторы, не были значительно сокращены по сравнению с контролем (рис. S3).

Рис. 2.

Мухи, экспрессирующие длинные повторы CUG в кардиомиоцитах Drosophila , имеют укороченную медианную выживаемость и повышенную аритмичность. (A) Средний процент живых мух с указанными генотипами в зависимости от возраста (в днях). Горизонтальная пунктирная линия обозначает медианное значение выживаемости. В то время как контрольные мухи и мухи с короткими повторами имели аналогичную медианную выживаемость 47 и 40,5 дней соответственно [GFP, n = 40 и CTG (20) ×, n = 50], мухи с длинной экспрессией CUG жили в среднем всего 25 дней [CTG (250) ×, n = 45). Различия в кривых выживаемости были высокозначимыми ( P <0,0001, лог-ранговый тест).(B, C) Среднее значение периода сердца (HP, B) и индекс аритмии (AI, C) у мух, экспрессирующих длинные и короткие повторы CUG, и двух типов контрольных мух (F1 от скрещивания между драйвером GMH5-Gal4 и w ^— или UAS-GFP ). Оба параметра значительно увеличиваются у мух, экспрессирующих длинные повторы. Полосы на графике показывают средние значения и их стандартные ошибки. ** P <0,01, *** P <0,001, нс, не значимо. (DG) Типичные M-режимы (20 с) (D, F) с их соответствующей гистограммой, показывающей процент ударов и их продолжительность (E, G), взятые из фильмов с полуинтактными сердцами мух, выражающими длинные (D, E ) или короткие (F, G) повторы.Красные и синие горизонтальные линии представляют продолжительность диастолического интервала (DI) мух, экспрессирующих CUG (250) × - и CUG (20) ×, соответственно. Систолический интервал (SI) и продолжительность сердечного периода (HP) также указаны в D. Гистограммы HP, нанесенные на график в виде отдельных точек данных ( n = 21, E; n = 29, G), иллюстрируют изменчивость HP в группе мух, экспрессирующих длинные (E) и короткие (G) повторы.

Для изучения функции сердца сердца взрослых мух, рассеченные в искусственной гемолимфе, были записаны с помощью цифровой видеокамеры.Поскольку в предыдущих исследованиях сообщалось, что функция сердца изменяется с возрастом, для этого исследования мы выбрали недельных мух. Сердечные сокращения анализировали с использованием метода полуавтоматического оптического анализа сердцебиения (SOHA) для количественной оценки функциональных параметров сердца мух. Трассировки видеоклипов в M-режиме предоставили подробную информацию о положениях краев стенок сердца ( x -ось) во времени ( x -ось), иллюстрируя ритмичность и динамику сердечных сокращений (Ocorr et al., 2007) .

Для характеристики сердечного фенотипа мух, экспрессирующих длинные CUG, мы сравнили их динамические параметры с мухами, экспрессирующими короткие повторы, чтобы выявить влияние длины повторов, и с двумя различными контролями: (1) F1 мухи от скрещивание GMH5-Gal4 и w ^— мух (сокращенно w ^— ) для учета потенциального вклада драйвера в фенотип; и (2) мухи F1 от скрещивания GMH5-Gal4 с мух UAS-GFP (сокращенно GFP), что составляет дозу трансгенов UAS .

Обнаженное и в значительной степени денервированное сердце контрольных и экспрессирующих мух с коротким повторением показало ритмические сокращения; однако в сердцах мух, выражающих длинные повторы, сокращения были явно аритмичными. Мы также наблюдали морфологические сужения в небольших областях вдоль сердечной трубки, где не наблюдалась фаза релаксации (см. Фильм 1). Количественная оценка продолжительности сердечного периода (HP, определяемая как диастолический плюс систолический интервал) показала, что мухи с длительным повторением экспрессии демонстрируют значительно увеличенное HP по сравнению с контрольными мухами или мухами с коротким повторением (рис.2Б). Распределение всех измеренных HP для всех мух определенного генотипа было представлено в формате гистограммы, которая показала, что HP относительно плотно сгруппированы у мух с короткими повторами и что это распределение расширилось у мух, экспрессирующих длинные CUG, подчеркивая повышенную изменчивость HP (сравните рис. 2D, E и 2F, G). Вариабельность периодичности сердечной деятельности можно количественно оценить как «индекс аритмии» (AI), полученный путем деления стандартного отклонения HP на его медианное значение (рис.2С). Мухи, экспрессирующие длинные повторы CUG, показали примерно 50% -ное увеличение AI по сравнению с контрольными мухами и мухами, экспрессирующими короткие повторы.

Модельные мухи демонстрируют систолическую и диастолическую дисфункцию и сниженную сократительную способность.

Об изменениях систолической и диастолической функции, а также снижении фракции выброса желудочков ранее сообщалось у людей с СД1 (Dello Russo et al., 2006). Чтобы проверить аналогичные изменения у модельных мух, мы измерили частоту сердечных сокращений (ЧСС), диастолический и систолический интервалы (DI и SI, соответственно), а также конечный диастолический и конечный систолический диаметры (EDD и ESD, соответственно) и рассчитали полученный процент фракционного укорочения (% FS), и сравнили их с контрольными мухами и мухами, экспрессирующими короткий повтор.Мы обнаружили, что повышенное среднее HP и соответственно сниженное HR (HP = 1 / HR), наблюдаемое у мух, экспрессирующих длинные повторы CUG, были вызваны систолической и диастолической дисфункцией, поскольку как SI, так и DI (период сокращения и релаксации, соответственно) были значительно дольше по сравнению с контрольными мухами и мухами с коротким повторением. Отметим, что HP CUG (20) × мух (рис. 2B) существенно не отличался от контроля, поскольку наблюдаемое небольшое увеличение SI было компенсировано уменьшением DI (рис.3Б, В). Анализ изображений сердечных сокращений также предоставил параметры сердечной камеры, включая EDD и ESD. Кроме того, пропорциональное уменьшение диаметра сердечной стенки во время сокращения указывает на сердечный выброс. Контрольные мухи показали средний EDD около 70 мкм и ESD 50 мкм, а средний FS был выше 30%. У мух, экспрессирующих длинные повторы, мы наблюдали значительное снижение EDD (до 50 мкм), а также снижение FS всего на 20% (рис. 3D-F). Эти данные показали, что объем сердечной трубки уменьшен и имеется дисфункция сократительных свойств в сердцах, экспрессирующих длинные повторы CUG.Интересно, что у мух, экспрессирующих короткие повторы CUG, наблюдались сниженные ESD и EDD, но нормальные FS, что позволяет предположить, что сократительная дисфункция, приводящая к снижению сердечного выброса, была исключительной для сердец, экспрессирующих длинные повторы.

Рис. 3. Мухи модели

DM1 демонстрировали систолическую и диастолическую дисфункцию, уменьшение диастолического диаметра и нарушения сократимости. У мух, экспрессирующих длинные повторы CUG, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений [HR, A; выражается в ударах в секунду (BPS)], увеличение диастолического (DI, B) и систолического (SI, C) интервалов, уменьшение фракционного укорочения (FS, D) и уменьшение конечного диастолического диаметра (EDD, E).Снижение сократимости не повлияло на конечный систолический диаметр (ESD, F), который существенно не отличался от контроля. Мухи с коротким повторением экспрессии демонстрировали повышенный SI по сравнению с контрольными мухами и имели пониженные ESD и EDD без какого-либо изменения FS, что позволяет предположить, что у них нет изменения сократимости. Столбики графика показывают средние значения и их стандартные ошибки ( n использовалось между 14 и 29). * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0.001, нс, не имеет значения.

Пентамидин спасает выживаемость, ритмичность и сократимость в модели сердечной дисфункции

Чтобы оценить, можно ли использовать модельные мухи в качестве инструмента in vivo для поиска потенциальных терапевтических соединений против сердечной дисфункции при СД1, мы протестировали эффект известное соединение против DM1 по фенотипу сердца Drosophila . Небольшие молекулы, предназначенные для ингибирования взаимодействия токсичных повторов MBNL1-CUG, показали соответствующую активность против DM1 (Wong et al., 2014). Конкретно, пентамидин значительно снижает образование рибонуклеарных очагов и высвобождает MBNL1 из очагов в обработанных клетках. Более того, было обнаружено, что пентамидин частично устраняет дефекты сплайсинга двух пре-мРНК у мышей, экспрессирующих увеличенные повторы CUG (Warf et al., 2009). Чтобы проверить действие этого соединения на модельных мухах, мы добавили пентамидин, разведенный в диметилсульфоксиде (ДМСО), в питательную среду до конечной концентрации 1 мкМ. Мы проверили влияние ДМСО на работу сердца до этих экспериментов и подтвердили, что при использованной концентрации он не изменяет сердечные параметры Drosophila (рис.S4). По сравнению с модельными мухами, которых кормили ДМСО, средняя выживаемость которых составляла 28 дней, средняя выживаемость модельных мух, получавших пентамидин, увеличивалась до 40 дней, что очень близко к средней 47-дневной выживаемости контрольных мух (рис. 4А). Более того, произошло значительное снижение аритмичности (см. Фильмы 1, 2 и рис. 4C). Хотя у мух с длительным повторением экспрессии, получавших пентамидин [CUG (250) × P], среднее HP не было значительно снижено (рис. 4B), наблюдалось явное снижение отклонения значений HP, что отражалось в более ограниченном и сгруппировали паттерн гистограммы HP по сравнению с мухами, экспрессирующими длинные CUG, принимающими ДМСО [CUG (250) × D] (сравните фиг.4D, E и F, G). Измененные HR, SI и DI, обнаруженные у модельных мух, напоминающие систолическую и диастолическую дисфункцию у пораженных людей, не были спасены пентамидином, хотя мы наблюдали заметную тенденцию к нормальным параметрам (рис. 5A-C). У мух, получавших пентамидин, наблюдалось важное восстановление сократительных свойств сердца. Мы наблюдали снижение ESD и неизменность EDD, что привело к увеличению FS (рис. 5D-F).

Рис. 4.

Пентамидин спас продолжительность жизни, среднюю выживаемость и аритмичность у мух с СД1. (A) Средний процент живых мух с указанными генотипами в зависимости от возраста (в днях). Горизонтальная пунктирная линия обозначает среднюю выживаемость. Мухи-модели, принимавшие пентамидин [CUG (250) × P], имели среднюю продолжительность жизни 40 дней по сравнению с 28 днями для длинных (CUG) 250 × экспрессирующих мух, которых кормили DMSO [CUG (250) × D]. Кривые выживаемости модельных мух, получавших пентамидин, и контрольных мух, экспрессирующих короткие повторы, которых кормили ДМСО [CUG (20) × D], статистически не различались. (B) Среднее значение сердечного периода (HP) существенно не изменилось при введении пентамидина, хотя наблюдалась четкая тенденция к снижению, в то время как индекс аритмии (AI) был сильно снижен (C).Полосы графика показывают средние значения и их стандартные ошибки. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001, нс, не значимо. (DG) Типичные M-режимы (20 с) (D, F) с соответствующими гистограммами (E, n = 25; G, n = 30) процента ударов заданной длительности, взятых из фильмов полу — неповрежденные мухи, экспрессирующие длинные повторы, которых кормили либо ДМСО (D, E), либо пентамидином (F, G). Красные и синие горизонтальные линии обозначают диастолический интервал (DI).

Рис. 5.

Пентамидин улучшает сократительную способность модельных мух. Параметры сердечной функции мух, экспрессирующих короткие и длинные CUG, которых кормили либо ДМСО [CUG (20) × D и CUG (250) × D], либо пентамидином [CUG (250) × P], по сравнению с контролем. Пентамидин не влиял на частоту сердечных сокращений (ЧСС, A), диастолический интервал (DI, B), систолический интервал (SI, C) и конечный диастолический диаметр (EDD, E) у модельных мух, но сильно уменьшал конечный систолический диаметр (ESD, F). у этих мух, что приводит к соответствующему увеличению дробного укорочения (FS, D).Столбики графика показывают средние значения и их стандартные ошибки ( n использовалось между 14 и 30). ** P <0,01, *** P <0,001, нс, не значимо.

Пентамидин уменьшает очаги и высвобождает мышечную слепоту в кардиомиоцитах мух, экспрессирующих длинные повторы CUG

Чтобы выяснить механизм действия пентамидина, мы выполнили флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и иммунофлуоресценцию для обнаружения очагов и слепоту мышц в сердцах с длинными -CUG-экспрессирующие мухи, которым давали 1 мкМ пентамидин.Как ранее сообщалось в клетках DM1 в культуре (Warf et al., 2009), рибонуклеарные фокусы отсутствовали в ядрах кардиомиоцитов, и Muscleblind был распределен по всему ядру (Рис. 6A-C). Более того, поскольку биохимические эксперименты и исследования на моделях клеток и мышей предполагают, что пентамидин и родственные соединения могут связывать ДНК повтора CTG.CAG и ингибировать транскрипцию (Coonrod et al., 2013), мы измерили уровни экспрессии РНК CUG ^exp у модельных мух. скармливали пентамидином или ДМСО, не обнаружив существенной разницы (рис.6D). Эти данные подтвердили, что восстановление фенотипа сердечной дисфункции, достигаемое пентамидином, было опосредовано высвобождением секвестрации мышечной слепоты, а не снижением уровня токсической экспрессии РНК.

Рис. 6.

Механизм действия пентамидина. (A-C) Репрезентативные флуоресцентные конфокальные изображения взрослых клеток сердца мух, экспрессирующих длинные CUG, которых кормили пентамидином. Комбинированное иммуноокрашивание Muscleblind и CUG РНК FISH показало высвобождение Muscleblind (A) и отсутствие обнаруживаемых очагов (B) в ядре кардиомиоцитов этих мух.(C) Слияние A, B и DAPI; контрастирование ядер показывает дисперсную локализацию Mbl в ядрах. (D) Полоса графика представляет средние кратные изменения CUG (250) × выражения в логарифмической шкале, рассчитанные методом 2 ^-ΔΔCt, и их доверительные интервалы. Пентамидин существенно не изменял уровень экспрессии РНК повторов CUG у модельных мух. нс, не имеет значения. Шкала шкалы: 10 мкм.

ОБСУЖДЕНИЕ

Здесь мы впервые описали характеристику сердечных фенотипов мух, экспрессирующих длинные или короткие повторы CUG, в качестве модели сердечной дисфункции DM1.Мы измерили изменения динамических параметров сердца, включая частоту сердечных сокращений, ритмичность, систолический и диастолический диаметры и интервалы (ESD, EDD, SI и DI), а также FS. Кроме того, мы показываем, что пентамидин, соединение с ранее описанной активностью против DM1, обладает способностью изменять фенотипы описанных сердечных заболеваний.

Актуальность модели подтверждается сходством сердечного фенотипа у модельных мух с DM1 и задокументированных у людей с DM1. Во-первых, мы наблюдали снижение средней выживаемости у модельных мух, что коррелирует с сообщениями для пораженных людей (Petri et al., 2012). Сердечная смертность у лиц с СД1 обычно возникает из-за прогрессирующей дисфункции левого желудочка, ишемической болезни сердца, тромбоэмболии легочной артерии или в результате неожиданной внезапной смерти (SD), связанной с скорректированным удлинением интервала QT (период, включающий электрическую деполяризацию и реполяризацию желудочков). ) (Park et al., 2013). Во-вторых, нарушения сердечной проводимости часто встречаются у людей с СД1 (Groh et al., 2008; McNally and Sparano, 2011). Точно так же мы наблюдали значительное увеличение HP и индекса аритмии в нашей модели мухи.Хотя у людей с СД1 было зарегистрировано несколько аритмий, недавние исследования показали, что фибрилляция предсердий (ФП) и трепетание предсердий (ТПП) часто встречаются при СД1 и связаны с повышенной смертностью (Brembilla-Perrot et al., 2014). В-третьих, измененные SI и DI, наблюдаемые у мух с DM1, напоминают систолическую и диастолическую дисфункцию, сообщаемую у людей с этим заболеванием (Penisson-Besnier et al., 2008; Hermans et al., 2012). Недавно с помощью эхокардиографии-допплера было обнаружено увеличение среднего диаметра левого предсердия и увеличение времени митрального замедления у пациентов с СД1, что свидетельствует о диастолических аномалиях (Fayssoil et al., 2014). Систолическая дисфункция левого желудочка (LVSD) также наблюдалась у 7,2% больных (Petri et al., 2012). Более того, у людей с СД1 с сердечными аномалиями обычно наблюдается различная степень расширения и гипертрофии камеры сердца, что приводит к снижению фракции выброса желудочков (Dhand et al., 2013; Chaudhry and Frishman, 2012; McNally and Sparano, 2011; Pelargonio et al. ., 2002; Hermans et al., 2012) и коррелирует с уменьшением FS, которое мы наблюдали у модельных мух.

Мы также обнаружили сердечные дефекты у мух, экспрессирующих короткие повторы CUG; в основном, незначительное увеличение SI и уменьшение диаметра сердечной трубки. Интересно, что модельные мыши с острой сверхэкспрессией мРНК 3 ‘UTR DMPK нормальной длины воспроизводили основные черты миотонической дистрофии, включая миотонию, нарушения сердечной проводимости, гистопатологию и дефекты сплайсинга РНК в отсутствие обнаруживаемых ядерных включений (Storbeck et al., 2004 ; O’Cochlain et al., 2004; Mahadevan et al., 2006). Авторы предположили, что эффекты сверхэкспрессии многих транскриптов 3′-UTR DMPK с небольшим числом повторов могут быть патогенетически эквивалентны экспрессии мутантных транскриптов с сотнями CUG. У наших мух мы измерили аналогичный уровень экспрессии повторов у мух с короткой и длинной экспрессией, но использовали мощный промотор для сверхэкспрессии ( GMH5-Gal4 ). Этот драйвер включает в себя элемент UAS-GAL4 , обеспечивающий сильную и непрерывную экспрессию после индукции.Согласно нашим данным, контролируемая этим драйвером, экспрессия 20 повторов CTG действительно вызывает образование рибонуклеарных очагов, сохраняющих Muscleblind, но этого достаточно для индукции некоторых сердечных фенотипов. Поскольку недавно было доказано, что потери MBNL у мышей достаточно, чтобы вызвать сердечную патологию (Dixon et al., 2015), обнаружение сердечной патологии в отсутствие секвестрации Muscleblind в нашей модели мух становится очень актуальным, потому что это показывает механизм сердечной дисфункции. это может быть независимым от Muscleblind у мух, экспрессирующих CUG.

Восстановление сердечных параметров с помощью пентамидина подтверждает специфичность фенотипа сердечной дисфункции и подтверждает терапевтический эффект пентамидина на модели in vivo . Интересно, что пентамидин не восстановил полностью все параметры сердца. Диастолическая и систолическая функция оставались измененными, что свидетельствует о том, что либо эффект пентамидина ограничен, либо сам дефект не поддается терапевтическому выздоровлению у взрослых. Это может иметь место для изменений, происходящих на ранней стадии развития, потому что сердце Drosophila является одной из немногих структур, которые сохраняются во время морфогенеза куколки, хотя оно подвергается обширному ремоделированию (Rizki and Rizki, 1978).Точно так же у людей токсичность РНК CUG во время развития может вызывать изменения в физиологии или анатомии сердца, которые не могут быть изменены лечением у взрослых. Эта ситуация не воспроизводится индуцибельными моделями, экспрессирующими расширения CUG после рождения, только в моделях с конститутивной экспрессией CUG-повторов. Еще одна особенность сердечной дисфункции, которую не спасает пентамидин, — это снижение EDD, обнаруженное у модельных мух. Следует отметить, что EDD был одинаково снижен у обеих мух, экспрессирующих короткие и длинные повторы, что позволяет предположить, что это может не требовать секвестрации Muscleblind.Следовательно, пентамидин не может изменить этот параметр. Важно отметить, что спасения, достигнутого с помощью пентамидина, было достаточно, чтобы увеличить ФС, что коррелирует с объемом выбрасываемой гемолимфы, и скорректировать сердечную аритмию, которые считаются наиболее распространенными причинами внезапной смерти у людей с СД1.

Мухи с длительным повторением экспрессии повторяют многие патологические и молекулярные особенности СД1, включая снижение выживаемости, аритмии, систолическую и диастолическую дисфункцию и удержание мышечной слепоты в рибонуклеарных очагах.Спасение, полученное при лечении пентамидином, подтверждает, что описанная модель DM1 имеет сенсибилизированный фенотип, который подходит для раскрытия механизма сердечной дисфункции при DM1 и тестирования потенциальных терапевтических подходов в будущих исследованиях.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Штаммы Drosophila

Самопраймирующиеся (CTG) 20 × и (CAG) 20 × синтетические олигонуклеотиды клонировали в линеаризованный вектор pUAST для генерации pUAST-CTG (20) ×. PUAST-CTG (250) × был сконструирован путем субклонирования 500 непрерывных повторов CTG из вектора pcDNA-CTG (500) ×, который был любезным подарком от доктора Парта Саркара (отделение неврологии, Медицинский филиал Техасского университета, Техас).После клонирования в pUAST и амплификации в штамм STBL3 (Invitrogen) Escherichia coli при 20 ° C 500 чистых CTG-повторов сократились до 250 CTG-единиц. Трансгенных мух, несущих 250 или 20 чистых повторов, получали стандартным Р-опосредованным трансгенезом (BestGene Inc., Chino Hills, CA, USA). Трансгенные линии, несущие как длинные, так и короткие повторы, были отобраны на основе умеренной экспрессии трансгена и воспроизводимости изучаемых фенотипов. В используемых линиях мух трансгены были локализованы с помощью обратной ПЦР до хромосомы 2.Специфический для кардиомиоцитов драйвер GMH5-Gal4 (любезно предоставленный лабораторией доктора Рольфа Бодмера в Институте Бернхэма, Калифорния, США) представляет собой фрагмент 73 энхансера сердца 900 п.н. из гена tinman , который был клонирован в P { GaWB} перед последовательностями Gal4 . Этот драйвер был усилен множеством копий элемента UAS-Gal4 , обеспечивающего более сильную экспрессию миокарда, и элемента UAS-GFP , позволяющего обнаруживать экспрессию ткани (Wessells et al., 2004). Все линии мух поддерживали при 25 ° C со стандартным кормом Drosophila и стандартным циклом день-ночь.

Количественная оценка уровня экспрессии CUG-повторов

Общую РНК экстрагировали из десяти мух на каждый генотип с использованием реагента Trizol (Sigma). Обработка ДНКазой I и обратная транскрипция выполнялись, как сообщалось ранее (Llamusi et al., 2013). Для количественной оценки экспрессии РНК CUG в качестве мишени для праймеров использовали общий терминатор SV40 в векторе pUAST (F: 5′-GGAAAGTCCTTGGGGTCTTC-3 ‘, R: 5′-GGAACTGATGAATGGGAGCA-3’).Уровни экспрессии нормализовали по эталонному гену rp49 (F: 5′-ATGACCATCCGCCCAGCATAC-3 ‘, R: 5′-ATGTGGCGGGTGCGCTTGTTC-3’) с использованием смеси SYBR ^® Green (Roche) по методу 2 ^{−ΔΔCt. . Для каждого генотипа использовали три биологических образца и выполняли три технических повтора.}

Обнаружение длины CUG-повтора

Для подтверждения длины повторов в трансгенах UAS -CTG (20) × и UAS -CTG (250) × в качестве матрицы использовали 40 нг геномной ДНК. для ПЦР-амплификации с KAPA HiFi (BIOSYSTEMS) и праймерами: F 5′-GCAACTACTGAAATCTGCCAAGA-3 ‘и обратный-5′-GTTGAGAGTCAGCAGTAGCC-3’, которые фланкируют повторы.Область, амплифицированная праймерами, включает короткие повторы (60 п.н.) и 375 п.н. плазмиды CTG (20 ×) и длинные повторы (750 п.н.) и 428 п.н. плазмиды CTG (250) ×. ПЦР-амплификацию проводили в следующих условиях: 95 ° C в течение 2 минут, затем 30 циклов при 98 ° C в течение 20 с, 65 ° C в течение 30 секунд, 72 ° C в течение 1 минуты и окончательное удлинение при 72 ° C в течение 5 минут. мин. Продукты ПЦР анализировали электрофорезом при 110 В в 1,5% агарозных гелях.

Обработка пентамидином

Пентамидин добавляли к стандартному корму до конечной концентрации 1 мкМ в 0.1% ДМСО (Applichem). Контрольную группу мух кормили 0,1% ДМСО. Мух переводили каждые 3 дня в новую свежую пищевую среду с пентамидином или без него на протяжении всей их жизни в экспериментах по выживанию жизни или каждые 7 дней в случае группы, использованной для сердечного анализа.

Анализ выживаемости

Для анализа выживаемости было собрано минимум 40 самок мух соответствующих генотипов и содержалось при 29 ° C. Мух переводили на новую свежую питательную среду каждый второй день и ежедневно оценивали количество погибших.Статистический анализ проводился с помощью логарифмического рангового теста с использованием программного обеспечения GraphPad Prism5.

Кардиофизиологический анализ

Для физиологического анализа самок мух собирали сразу после эклозии и содержали в течение 7 дней при 29 ° C. Для регистрации сердечных сокращений готовили полуинтактные препараты сердца, как описано ранее (Ocorr et al., 2007; Magny et al., 2013). Инвертированный микроскоп Leica DM Irbe, подключенный к цифровой камере Leica DFC450C, использовался для получения 20-секундных записей со скоростью 29 кадров / с.Различные параметры сердца измеряли с помощью программного обеспечения Fly_heart_analysis (SOHA) на основе Matlab R2009b (MathWorks, Натик, Массачусетс, США) (Ocorr et al., 2007). Для статистического анализа использовался критерий Стьюдента t с поправкой Велча, когда дисперсии были разными.

Флуоресцентный иммунофлуоресцентный анализ

Сердца мух вырезали у 7-дневных самок, фиксировали в течение 20 минут в 4% параформальдегиде и промывали PBT (PBS, содержащий 0,3% тритона X-100). Окрашивание мышечной слепоты и FISH для обнаружения рибонуклеарных очагов выполняли, как описано ранее (Llamusi et al., 2013). Для двойного окрашивания Muscleblind и GFP рассеченные сердца промывали PBT и инкубировали в блокирующем буфере (PBS, содержащий 0,3% Triton X-100, 5% ослиную сыворотку и 0,5% бычий сывороточный альбумин) в течение 30 минут перед инкубацией в течение ночи при 4 ° C. с первичными антителами овцы против Muscleblind (Houseley et al., 2005) и кроличьими анти-GFP (# G10362, Invitrogen), разведенными 1/500 в блокирующем буфере. После нескольких промывок PBT ткань инкубировали в течение 45 минут с конъюгированными с биотином вторичными антителами (# 31840, Thermoscientific) в разведении 1: 200, а затем инкубировали с раствором ABC (набор ABC, VECTASTAIN) в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего следовали промывки и 45-минутная инкубация с вторичным антителом против кроличьего FITC (# F9887-5ML, Sigma) и стрептавидином-техасским красным (1: 1000, # SA5006, VECTOR).Для окрашивания фаллоидином фаллоидин (# P1951, Sigma) разводили 1: 1000 в PBT и ткани инкубировали в течение 20 мин. Образцы помещали в Vectashield (Vector), как описано ранее (Alayari et al., 2009). Все конфокальные изображения были получены на микроскопе Olympus FV1000.

Благодарности

Мы особенно благодарим доктора Окорра и доктора Бодмера за разработку свободно доступного программного обеспечения SOHA. Мы также благодарим Хосепа Лопеса Сентеллеса и доктора Хосе Ф. Пертуса за помощь в первоначальном анализе данных изображения.

Сноски

Конкурирующие интересы
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих или финансовых интересов.
Вклад авторов
Б.Л. и Р.А. задумал и разработал эксперименты. Б.Л., М.К. и E.S.-S. провели эксперименты и проанализировали данные. N.C.-B. вносили плазмиды, несущие повторы CTG. М.П.-А. помог в интерпретации результатов. J.P.C. и E.M. предоставили методы и протоколы для сбора и анализа данных.Б.Л., Р.А., М.С. и E.S.-S. написал статью при участии всех авторов.
Финансирование
Это исследование было софинансировано за счет грантов Министерства экономики и конкуренции (SAF2012-36854, включая средства FEDER) и структуры ERA-Net E-Rare ISCIII (PI12 / 03106, включая средства от FEDER) по Национальному плану AES (R + D + I) Испании в РА и Б.Л. соответственно. Дополнительная финансовая поддержка была предоставлена M.П.-А. M.C. был удостоен награды Сантьяго Гризолиа (GrisoliaP / 2013 / A / 044).
Дополнительная информация
Дополнительная информация доступна на сайте http://dmm.biologies.org/lookup/suppl/doi:10.1242/dmm.021428/-/DC1

Поступила 11 мая 2015 г.
Принято 19 октября 2015 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http: // creativecommons.org / licenses / by / 3.0), что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащей атрибуции оригинальной работы.

Quest — Article — Уход за сердцем в MMD: отсутствие симптомов может скрыть смертельные проблемы

При образовании рубцов в проводящей системе сердца могут развиться нарушения сердечного ритма, иногда даже если человек не осознает, что что-то не так

В 2006 году Рон Хейс, 54-летний руководитель компании Procter & Gamble в Цинциннати, заметил некоторую слабость в своих руках.«Я пытался вымыть очки, — вспоминает он, — и мой большой палец не мог толкнуть спрей». Посещение ручного хирурга привело к направлению к неврологу и, в конечном итоге, к постановке диагноза MMD1 у взрослых. Анализ ДНК клеток крови Хейса выявил 131 повторение CTG, что соответствует мягкому концу спектра MMD1. Фактически, Хейс активно занимался спортом в средней школе и имел футбольную стипендию в колледже.

Анализ ДНК клеток крови Хейса выявил 131 повторение CTG, что соответствует мягкому концу спектра MMD1.Фактически, Хейс активно занимался спортом в средней школе и имел футбольную стипендию в колледже.

Его сыну, Дагу, был поставлен диагноз MMD1 в 2001 году, в возрасте 22 лет, но с очень разными проявлениями болезни, чем у его отца. (См. MMD1, начавшаяся в юношеском возрасте, может вызвать когнитивные проблемы и проблемы с поведением.) Между тем, до слабости руки единственным значительным событием в истории здоровья Хейса было удаление катаракты в его середине 40-х годов.

Диагноз Хейса был поставлен довольно быстро, вероятно, из-за того, что семья знала об этой болезни.Многие люди с MMD даже сегодня проходят через то, что называют «диагностической одиссеей», когда они обращаются к врачу за врачом по поводу, казалось бы, несвязанных симптомов.

В 2008 году, после того, как он вышел на пенсию и переехал в Денвер, врач клиники MDA Хейса направил его к кардиологу, который снабдил его холтеровским монитором, устройством, которое непрерывно записывает электрокардиограмму (ЭКГ) в течение как минимум 24 часов, пока пользователь идет своим обычным распорядком дня.

Монитор Холтера показал, что электрические сигналы проходят через сердце Хейса медленнее, чем обычно, — проблема, известная как нарушение проводимости.Было рекомендовано немедленно установить кардиостимулятор, и Хейс не стал спорить. Его брат, у которого подозревали наличие MMD, но без диагноза, внезапно умер, вероятно, от сердечной недостаточности.

Сегодня Хейс играет в гольф и любит проводить время со своими детьми и внуками. У него по-прежнему слабость в руках и некоторая слабость в нижних конечностях, и он принимает лекарства от дневной сонливости.

MMD, по его словам, «не конец вашей жизни», но он понимает, что это могло быть, если бы он не обратился за кардиологической помощью.

Его совет: «Посмотрите, что вы еще можете делать, и не думайте, что вы ничего не можете — но обратитесь к кардиологу».

Рубцы ухудшают проводимость электрических импульсов

Уильям Гро, кардиолог-электрофизиолог в Институте кардиологии Краннерта при Университете Индианы. Groh проявляет особый интерес к сердечным осложнениям MMD1 и получает поддержку MDA для их изучения.

Хотя его формальное исследование было сосредоточено на MMD1, Гро также встречал людей с MMD2 в своей практике.

«Мой опыт показывает, что при MMD2 серьезность поражения сердца значительно меньше», — говорит он. «Но если у них возникают проблемы, похоже, что это происходит в том же направлении. Я не думаю, что когда-либо были действительно хорошие исследования [сердечных аспектов] в MMD2. Сообщения о случаях отдельных пациентов с проблемами не собираются рассказать вам, что происходит в отношении всего населения «.

Напротив, за более чем десятилетие Гро и его коллеги изучили более 400 пациентов с MMD1, взятых из примерно 20 клиник MDA.В отличие от большинства исследований кардиологов, исследование Гро не ограничивалось пациентами, которые были направлены на кардиологическое обследование, потому что у них появились признаки или симптомы.

«Мы взяли всех желающих», — говорит он. «Мы наблюдали за всеми этими пациентами и смогли определить факторы риска сердечных заболеваний».

Сердечное заболевание при MMD1, по словам Гро, почти всегда является нарушением проводимости, возникающим в результате постепенного замещения проводящей ткани сердца рубцовой тканью, процесса, известного как сердечный фиброз.

«У пациентов с миотонической дистрофией сначала нарушается проводимость [электрических сигналов, проходящих через сердце], — говорит Гро.

Нарушение проводимости может привести к нарушению сердечного ритма, называемому аритмией. Слишком медленные аритмии иногда требуют наличия кардиостимулятора, который подает регулярно синхронизированные электрические импульсы, чтобы нормализовать частоту сердечных сокращений.

Когда сердечный ритм слишком быстрый, имплантируемый дефибриллятор может вызвать электрический разряд, чтобы восстановить нормальный сердечный ритм.(Иногда их называют имплантируемыми кардиовертер-дефибрилляторами или ИКД.)

Хотя фиброз, по-видимому, особенно влияет на проводящую систему сердца, может поражаться и вся сердечная мышца, — говорит Гро. Однако он отмечает, что лишь в редких случаях у людей с MMD1 развиваются нарушения в сердечной ткани, ответственной за перекачивание крови, состояние, известное как кардиомиопатия.

Фактическая сердечная недостаточность (частичный или полный отказ насосного механизма) редко встречается у людей с MMD, говорит Гро.«Если они действительно развивают это, это говорит нам о том, что сердце действительно серьезно поражено. Мы видим это только у небольшого процента нашего населения».

Гро резюмирует: «Мы думаем, что основная проблема заключается в фиброзе и аномалиях в сердце, которые, по-видимому, конкретно и в первую очередь влияют на проводящую систему, специализированную ткань, которая позволяет электричеству проходить через сердце. Это приводит к более высокому риску аритмии, и у небольшого процента пациентов развивается кардиомиопатия.«

Самыми серьезными аритмиями являются те, при которых нижние камеры сердца — желудочки — перестают биться или бьются слишком медленно, чтобы поддерживать жизнь; или бить быстро, нескоординированно и неэффективно.

Эти быстрые и медленные желудочковые аритмии могут привести к внезапной смерти, и люди с MMD1, к сожалению, подвергаются повышенному риску.

Фибрилляция предсердий может остаться незамеченной

Около 10 процентов людей с MMD1 в исследовании Groh развили фибрилляцию предсердий, быстрое, нескоординированное сокращение только верхних камер сердца (предсердий), которые обычно направляют кровь из кровотока в желудочки, которые затем перекачивают ее по всему телу.

Это серьезная проблема, потому что вызываемый ею турбулентный кровоток может привести к образованию тромбов и инсультов. Хотя обычно это не считается таким серьезным заболеванием, как желудочковая аритмия, Гро считает, что это показатель прогрессирующего фиброза в сердце.

«Пациенты с миотонической дистрофией заболевают фибрилляцией предсердий в возрасте от 40 до 50 лет со скоростью около 10 процентов», — говорит он, в то время как у людей без MMD, «мы видим эту частоту у людей в возрасте от 70 до 80 лет.Значит, это ранняя дегенерация сердца ».

Ранний, да, но связанный с возрастом. По словам Гро, у детей, рожденных с врожденным началом MMD1, обычно не возникают проблемы с сердцем в молодом возрасте. «Если они их разовьют, они начнут не раньше 30».

ЭКГ прогнозируют риск

Исследование

Groh показало, что хорошим скрининговым тестом на фибрилляцию предсердий и другие аритмии является ЭКГ. «Это простой и дешевый тест, который может сделать ваш врач общей практики или кардиолог», — говорит Гро.«Это полезный тест, чтобы предсказать, у кого разовьются проблемы с сердцем».

Он рекомендует всем с MMD1 пройти ЭКГ при постановке диагноза, чтобы установить исходный уровень, с которым можно будет сравнивать будущие ЭКГ. Он предпочитает, чтобы новому пациенту сделали 24-часовой мониторинг ЭКГ, а также сделали простой «снимок» ЭКГ, а также сделали эхокардиограмму, визуализирующее исследование, которое выявляет структуру сердца.

Нормальная скрининговая ЭКГ, 24-часовая ЭКГ и эхокардиограмма очень обнадеживают, отмечает Гро.Обычная рекомендация — повторять ЭКГ каждый год и чаще при появлении симптомов. Но Гро говорит, что некоторым пациентам с нормальной ЭКГ может потребоваться новая ЭКГ только каждые два-три года.

Groh рекомендует аналогичный скрининг для пациентов с MMD2. Однако он говорит: «Вероятность того, что результаты не покажут никаких признаков сердечного заболевания, будет выше при MMD2, чем при MMD1, и затем скрининг можно проводить каждые два года или около того, в зависимости от ЭКГ и симптомов».

Симптомы важные, но потенциально сбивающие с толку

Остерегайтесь «сердцебиения» (ощущение, что сердце бьется сильно, быстро и нерегулярно), сильного головокружения, обморока или значительной одышки, — говорит Гро.

Но, предупреждает он, у людей с MMD симптомы могут сбивать с толку. «Пациенты с развитой миотонической дистрофией имеют проблемы с дыханием, — отмечает он, — поэтому некоторые из этих симптомов, такие как одышка, не обязательно отражают проблемы с сердцем».

Другой источник путаницы, отмечает Гро, заключается в том, что фибрилляция предсердий, опасная сама по себе и являющаяся маркером прогрессирующего сердечного фиброза, может вообще не вызывать никаких симптомов у людей с MMD1.

У людей без MMD очень быстрое или нерегулярное сердцебиение в предсердиях передается в желудочки.Частота сердечных сокращений в желудочках, обычно от 60 до 100 ударов в минуту, увеличивается примерно до 150 ударов в минуту, что обычно вызывает чувство дискомфорта, такое как сердцебиение, которое требует медицинской помощи.

Но, по словам Гро, «поскольку фибрилляция предсердий имеет тенденцию сосуществовать у пациентов с миотонической дистрофией с нарушением проводимости, она часто не распространяется на желудочки. Таким образом, у людей может быть частота сердечных сокращений [желудочков] в состоянии покоя в диапазоне от 70 до 80 ударов в минуту и может вообще не иметь симптомов.Это может быть опасно, поскольку при фибрилляции предсердий повышается риск инсульта. Первым симптомом, который у них может быть, может быть инсульт, а не симптомы учащенного сердцебиения ».

Многие способы лечения сердечной аритмии (с оговорками)

Лечение аритмий сердца, возникающих при MMD1, также сопряжено с некоторыми особыми проблемами. Например, есть несколько лекарств, используемых в общей популяции для лечения аритмий, которые могут быть опасными для людей с MMD.

Лекарства, известные как бета-блокаторы, которые оказывают косвенное действие на аритмию, и более мощные антиаритмические препараты, такие как амиодарон (кордарон) или соталол (Betapace, Sotalex, Sotacor), иногда назначают людям с MMD, говорит Гро. Однако его беспокоит это.

«Одна из проблем с этими лекарствами заключается в том, что все они могут ухудшить проводимость», потому что они ослабляют передачу электрических сигналов в сердце, — предупреждает Гро.

В целом, говорит он, если у кого-то с MMD «симптоматическая аритмия, и он собирается лечиться одним из этих антиаритмических препаратов, у него должен быть кардиостимулятор или дефибриллятор, чтобы защитить его от худшего. нарушения ритма, которые могут быть опасными для жизни ».

Если источник нарушения ритма можно точно определить, иногда решить проблему может метод, называемый абляцией (разрушение ткани теплом или холодом). В этой процедуре катетер — «аблятор» — вводится в сердце, обычно через вену.

Этот тип вмешательства особенно полезен при типе быстрой аритмии, к которой склонны люди с MMD1, — говорит Гро. При этом типе ненормального сердечного ритма прохождение импульсов через сердце настолько замедлено, что электрические импульсы повторяются и снова входят в ткань, что парадоксальным образом приводит к слишком быстрому сердечному ритму. «Проводимость настолько медленная, что ткань снова становится возбудимой и позволяет импульсу повторно войти», — говорит Гро. Процедура абляции разрушает петлю повторного входа.

Когда дело доходит до электронных устройств, исследования Гроха привели его к мысли, что имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД), который может защитить как от медленных, так и от быстрых аритмий, может быть лучше, чем кардиостимулятор, который защищает только от медленных аритмий. (Все дефибрилляторы имеют резервный кардиостимулятор.)

Хотя его исследование предполагает превосходство ИКД над кардиостимуляторами при MMD, его необходимо подтвердить в исследовании, сравнивающем эти два вмешательства, говорит он.«В нашем исследовании почти половина пациентов, у которых были кардиостимуляторы, умерли в течение периода наблюдения. Значительный процент этой популяции умер от внезапной, неожиданной смерти, и я думаю, это говорит о защите, которую дефибриллятор может дать по сравнению с кардиостимулятором».

Решения об устройствах: предотвратить или лечить?

В конечном счете, решение о лечении, включая использование потенциально спасающих жизнь устройств, остается за человеком с MMD — или, в некоторых случаях, с родителем или опекуном (хотя у детей с MMD1 очень редко бывает значительное поражение сердца).

Некоторые люди хотят получить устройство в качестве профилактической меры, даже если степень фиброза или аритмии еще не достаточно серьезна, чтобы вызвать проблемы. Другие отвергают эту идею, и Гро уважает этот выбор.

«Некоторые из моих пациентов, после того как я им это объясню, говорят мне:« Доктор Гро, вы прошли через это со мной, и я решил, что мне нужен кардиостимулятор или дефибриллятор, только если это абсолютно необходимо, правильно » сейчас; мне не нужен профилактический кардиостимулятор или дефибриллятор.'»

Это, однако, не означает, что они должны игнорировать свое сердце. Groh хотел бы создать кардиологический онлайн-ресурс для людей с MMD. «Я хотел бы создать веб-сайт, который будет предоставлять дополнительную информацию пациентам и врачам, такой, который позволит размещать ЭКГ на веб-сайте, чтобы мы могли их просматривать. Это то, чем я действительно хотел бы заняться в будущем. . »

Установлено происхождение сердечных дисфункций при миотонической дистрофии — ScienceDaily

Международная группа, в которую вошли исследователи из Франции из Inserm, CNRS и Страсбургского университета, собравшаяся в IGBMC, приоткрывает завесу над молекулярными механизмами, вызывающими сердечные дисфункции у миотоников. дистрофия — генетическое заболевание, которым страдает один человек из 8000.Это новое исследование, опубликованное на этой неделе в журнале Nature Communications , может помочь в открытии нового метода лечения.

Миотоническая дистрофия, также известная как болезнь Штейнерта, является наиболее распространенной формой мышечной дистрофии у взрослых. Пациенты, страдающие этим генетическим заболеванием, страдают от истощения скелетных мышц, а также от аритмии и других сердечных дисфункций. Это особенно изнурительное заболевание, от которого в настоящее время нет лечения.

Миотоническая дистрофия возникает из-за мутации, приводящей к экспрессии РНК, содержащей длинные повторяющиеся последовательности тринуклеотида CUG.Эти мутировавшие РНК накапливаются и изменяют регуляцию альтернативного сплайсинга многочисленных генов. Несмотря на важность уже проделанной работы с этим заболеванием, многие моменты еще предстоит прояснить. Это верно в отношении происхождения аритмии и других сердечных дисфункций, которые представляют собой вторую наиболее частую причину смерти при этом заболевании.

В этом новом исследовании исследователи выявили новые изменения сплайсинга в матричной РНК из образцов сердца пораженных пациентов. Среди этих многочисленных изменений биологи установили, что те, которые касаются сердечного натриевого канала (SCN5A), были фундаментальными для понимания сердечных дисфункций у этих пациентов.

Ученые выяснили молекулярные механизмы, приводящие к изменению SCN5A у этих пациентов. Сотрудничество с командой Дениса Ферлинга из Института миологии в Париже позволило воспроизвести эти сердечные изменения на модели мыши.

«Следующим шагом будет выяснить, сможем ли мы, восстановив правильное сращивание SCN5A, успешно восстановить нормальную работу сердца», — объясняет Николя Шарле-Бергеран, директор по исследованиям Inserm, который координировал эту работу.Исследователи надеются, что этот прорыв придаст новый импульс исследованиям этого редкого заболевания.

История Источник:

Материалы предоставлены INSERM (Национальный институт санте и медицинских исследований) . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Care for the Heart — Parent Project Muscular Dystrophy

Care for the Heart

Информация на этой странице представляет собой рекомендуемый стандарт лечения мышечной дистрофии Дюшенна.Большинство рекомендаций по уходу применимы и к мышечной дистрофии Беккера, но в более старшем возрасте. Большинство, но не все, люди с Дюшенном — мужчины, но рекомендации по уходу применимы как к мужчинам, так и к женщинам с Дюшенном.

Если вы не понимаете каких-либо медицинских терминов и понятий, спросите своего поставщика медицинских услуг. Делайте заметки и задавайте вопросы во время клинических посещений.

Сердечные факты, которые нужно запомнить

Сердце — тоже мышца и поражается до появления каких-либо сердечных симптомов ( кардиомиопатия ).
Людей с Дюшенном могут попросить начать прием лекарств до появления симптомов сердечных заболеваний.
Вам следует посещать кардиолога не реже одного раза в год с момента постановки диагноза (чаще, если обнаруживаются какие-либо проблемы).
Сохраните копию ваших последних анализов сердца, чтобы показать всем медицинским работникам, которые заботятся о вас.

Общие проблемы с сердцем

Люди, живущие с Дюшенном, должны начинать посещать кардиолога не реже одного раза в год с момента постановки диагноза.

Кардиомиопатия

Термин кардиомиопатия означает «заболевание сердечной мышцы». Поскольку в сердечной мышце не хватает дистрофина, все люди, рожденные с Дюшенном, также рождаются с кардиомиопатией. Люди могут долго жить с сердечной недостаточностью, особенно если она лечится правильно с помощью лекарств. У большинства людей с Дюшенном симптомы сердечной недостаточности отсутствуют. Все люди с Дюшенном должны обратиться к кардиологу (врачу, специализирующемуся на уходе за сердцем) с момента постановки диагноза.Если у вас есть один или несколько из следующих симптомов, позвоните своему кардиологу:

Усталость больше, чем обычно
Похудание
Рвота
Боль в животе
Плохой сон
Проблемы с нормальной повседневной деятельностью
Боль в груди

Кардиологическая помощь носителям

Женщинам, являющимся носителями Дюшенна, следует поговорить со своими поставщиками медицинских услуг о своем здоровье. По оценкам, у 30-50% носителей могут развиться проблемы с сердцем, такие как кардиомиопатия . Всем женщинам-носительницам рекомендуется пройти обследование у кардиолога и выполнить эхокардиограмму (УЗИ сердца) сначала в подростковом возрасте / в начале 20-летнего возраста, а в случае нормальных результатов — каждые 3-5 лет.

Публикации

В 2015 году PPMD и Национальный институт сердца, легких и крови провели совещание, посвященное оценке современных проблем кардиологии Дюшенна. Результаты этой встречи повлияли на приведенные выше рекомендации CDC Cardiac Care. Итоги встречи были опубликованы, и их можно найти здесь.

Кроме того, в 2016 году была проведена вторая встреча для обсуждения прогрессирования кардиомиопатии Дюшенна, проявляющейся болью в груди и повышением уровня тропонина .Тропонин — это фермент сердечной мышцы. При повреждении сердечной мышцы тропонин попадает в кровоток. Повышенный уровень тропонина в крови означает, что сердечная мышца повреждена. Было опубликовано тематическое исследование пациентов из одного учреждения, которое можно найти здесь (28984614). Обсуждение этого явления было представлено на конференции PPMD Connect 2017.

Миокардиодистрофия › Болезни › ДокторПитер.ру

Признаки

Описание

Диагностика

Лечение

Профилактика

Миокардиодистрофия

Что такое миокардиодистрофия

Причины миокардиодистрофии

Клиническая картина

Диагностика миокардиодистрофии в Самаре

Лечение миокардиодистрофии в клинике ПЕРВАЯ НЕВРОЛОГИЯ

Наши специалисты

Записаться на прием в Самаре:

Читайте также

Аритмия сердца

Ишемическая болезнь сердца

Приступы сердцебиения

Нарушения ритма сердца

Частое повышение артериального давления

Сердечная недостаточность

Метаболическая кардиомиопатия | Руководство по кардиологии

Определение

Этиология

Патогенез

Патологическая анатомия

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЯХ

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Патогенез

Патологическая анатомия

Клиническая картина и диагностика

Лечение

ТИРЕОТОКСИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Патогенез

Гемодинамика

Патологическая анатомия

Клиническая картина и диагностика

Лечение

КЛИМАКТЕРИЧЕСКАЯ (ДИСГОРМОНАЛЬНАЯ) КАРДИОМИОПАТИЯ

Эпидемиология

Патогенез

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

Прогноз

ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ НАРУШЕНИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА. АМИЛОИДОЗ

Определение

Этиология и патогенез

Патологическая анатомия

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

Прогноз

НАРУШЕНИЯ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

ГОЛОДАНИЕ И КАХЕКСИЯ

Патогенез

Патологическая анатомия

Клиническая картина и диагностика

ОЖИРЕНИЕ

Эпидемиология

Этиология

Патогенез

Гемодинамика

Патологическая анатомия

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

АЛКОГОЛЬНАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ

Эпидемиология

Этиология

Патогенез

Патологическая анатомия

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

Прогноз