Мкб 10 холангит хронический: Ошибка 404. Файл не найден

Введение

Старение биологической системы — это неизбежный процесс, определяемый зависящим от времени накоплением повреждений генетического материала (1), которые обычно включают повреждение ДНК, укорочение теломер и эпигенетические изменения.Функции органов со временем неизбежно снижаются, что приводит к ухудшению состояния организма и повышенной предрасположенности к смерти (2, 3). Средняя продолжительность жизни резко возросла за последнее столетие и, по оценкам, будет расти еще больше. Однако резкое увеличение числа пожилых людей, страдающих хроническими заболеваниями, говорит о том, что увеличение продолжительности жизни не обязательно совпадает с продлением срока здоровья. Цель исследования старения сосредоточена в основном на улучшении продолжительности здоровья, учитывая затраты на здоровье, связанные с возрастом старости.Хотя старение не является заболеванием, оно является основным фактором риска развития многих хронических заболеваний (4–6), в частности хронических заболеваний печени (7, 8). Уже были выявлены специфические возрастные изменения печени, которые могут влиять на морфологию, физиологию и окислительную способность печени, помимо влияния на регенеративную способность. Похоже, что пожилой возраст способствует неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), НАСГ и, в конечном итоге, ГЦК, главным образом вызванным усилением воспаления в соответствии с теорией воспаления-старения.Патологии, поражающие холангиоциты (холангиопатии), такие как первичный билиарный холангит (ПБХ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ), представляют собой холестатические заболевания печени (нацеленные на внутри- и внепеченочные холангиоциты), характеризующиеся хроническим воспалением и, следовательно, повреждением желчных путей, вызывающим пролиферацию и в конечном итоге фиброз печени, который развивается и прогрессирует по-разному в зависимости от возраста пациента. С годами было получено больше данных относительно PSC. Эта патология характеризуется разрушением внутрипеченочных / внепеченочных желчных протоков, хроническим воспалением желчных протоков, фиброзом печени (9, 10) и часто связана с воспалительным заболеванием кишечника, повышающим риск развития колоректального рака и холангиокарциномы (11-13).ПБЦ — это аутоиммунное заболевание, которое специфически нацелено на холангиоциты, характеризующееся повреждением желчных протоков малого и среднего размера, холестазом и инфильтрацией лимфоцитов (14–16). Было показано, что ПБЦ преимущественно поражает женщин, с большей частотой у пациентов, у которых есть родственники с ПБЦ или любым другим аутоиммунным заболеванием (17). В настоящее время трансплантация печени является единственным решением холангиопатий из-за отсутствия эффективных методов лечения. Хотя новые доклинические исследования открыли привлекательные перспективы для разработки новых терапевтических подходов, особенно для ПСХ, необходимы дальнейшие исследования для понимания механизмов и патофизиологии ПБЦ для выявления новых кандидатов-мишеней.

Признаки старения

Исследования, проводившиеся на протяжении многих лет для понимания типичных процессов старения, привели к выявлению девяти отличительных черт, которые можно сгруппировать в три основные категории (3). Первичные признаки являются причиной возрастных повреждений, таких как геномная нестабильность, истощение теломер, эпигенетические изменения и потеря протеостаза (18, 19). Реакция на эти возрастные повреждения, называемые антагонистическими признаками, включают клеточное старение, нарушение чувствительности к питательным веществам и изменение функции митохондрий.Наконец, интегративные признаки являются следствием реакций и ответственны за фенотип старения, который приводит к истощению стволовых клеток и изменению межклеточной коммуникации.

Основные клейма

Накопление повреждений как геномной, так и митохондриальной ДНК зависит от экзогенных стрессоров (физических, химических или биологических триггеров) и / или эндогенных событий (ошибок репликации ДНК или продукции АФК) (1, 20). Самые старые клетки — это клетки с более высокой геномной нестабильностью.Типичными для старых клеток являются мутации теломеров, и было показано, что их длина очень наследуема (21). Корреляция между укорочением теломер и старением была продемонстрирована на различных животных моделях (22) и при нескольких возрастных заболеваниях (23-25). Метилирование ДНК (эпигенетические изменения, которые в основном затрагивают CpG-островки), по-видимому, является предиктором возраста человека в исследованиях метилирования всего генома (26-28). Нарушение протеостаза (в основном из-за токсинов или свободных радикалов) приводит к хронической экспрессии развернутого или неправильно свернутого белка или к накоплению белковых агрегатов, процесс, который был связан с различными возрастными патологиями нервной системы (29–31 ).

Антагонистические клейма

Клетка активирует компенсаторные процессы, известные как антагонистические признаки, в ответ на первичные признаки. Изначально они являются защитными процессами, но при гиперстимуляции могут привести к клеточному старению или развитию патологий. Клеточное старение (определяемое как необратимая остановка роста клеток) представляет собой основной ответ на возрастное повреждение. Старение связано со сложными клеточными изменениями, такими как реорганизация хроматина, метаболическое перепрограммирование, усиление аутофагии и высвобождение провоспалительных медиаторов и факторов роста, известных как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP) (32).Клеточное старение связано не только со старением, но и происходит в ответ на множество индуцирующих факторов, ремоделируя ткань, чтобы устранить повреждение. In vivo данные показали накопление стареющих клеток в старых тканях (33, 34). Отсутствие баланса между клиренсом стареющих клеток и мобилизацией клеток-предшественников определяет накопление стареющих клеток, что способствует старению. Питательные вещества, чувствительные к нарушению регуляции и митохондриальной дисфункции, также распространены с возрастом.Основным физиологическим путем, на который влияет процесс старения как у людей, так и у модельных организмов, является ось гормона роста (GH) / инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), которая приводит к нарушению чувствительности к глюкозе (35, 36). Другие системы восприятия питательных веществ, участвующие в определении энергетического статуса клетки, такие как AMPK (которые обнаруживают высокие уровни AMP) и Sirtuins (которые обнаруживают высокие уровни NAD ⁺ ), также могут играть важную роль в процессах старения (37). Наконец, связанная со старением митохондриальная дисфункция была связана с делецией мтДНК, окислением митохондриальных белков, дестабилизацией макромолекулярной организации комплексов дыхательной цепи, изменением липидного состава митохондриальных мембран, дефектной митофагией и дисбалансом между событиями деления и слияния (38, 39).

Интеграционные клейма

По мере старения организм снижает регенеративную способность тканей из-за истощения ниш стволовых клеток и изменений межклеточной коммуникации (т. Е. Эндокринной, нейроэндокринной или нейрональной). Например, известно, что снижение количества мезенхимальных стволовых клеток приводит к остеопорозу, истощение гемопоэтических стволовых клеток приводит к снижению выработки адаптивных клеток (так называемое иммуносенесценция), что приводит к анемии, а истощение кишечных эпителиальных стволовых клеток вызывает снижение функции кишечника (3).Иммунное старение и повышенная секреция цитокинов жировой тканью приводят к хроническому воспалению (40, 41). Хроническое системное воспаление слабой степени в сочетании с иммуносарением являются частью патогенеза преждевременного старения, также называемого воспалением. Еще одно физиологическое изменение, которое негативно влияет на функцию печени, — это перераспределение жировой ткани из подкожных участков в висцеральные (42). Это наблюдение, вместе со снижением эффективности иммунной системы, накоплением стареющих клеток, воспалением и дефектной аутофагией, увеличивает смертность и риск заболеваний, таких как гипертония, атеросклероз, гиперлипидемия, инсулинорезистентность и диабет, все из которых предрасполагают к развитию НАЖБП (40, 43).

Молекулярные механизмы старения при заболеваниях печени

Печень — это центральный орган с широким спектром функций, включая детоксикацию, синтез белка, регулирование энергетического обмена и многое другое. Сообщалось о специфических возрастных изменениях печени, таких как увеличенный размер гепатоцитов, увеличение количества двуядерных клеток, уменьшение количества митохондрий, избыток висцерального жира и секреция провоспалительных цитокинов (44–46). Эти изменения существенно влияют на морфологию, физиологию и окислительную способность печени.На молекулярном уровне стареющая печень теряет регенеративную способность и может включать членов семейства CCAAT / энхансер-связывающих белков (C / EBP), киназу гликогенсинтазы 3-бета (GSK3β), гистондеацетилазу 1 (HDAC1) и сиртуин 1. эпигенетические и сигнальные пути (47–51). Сообщалось также о возрастном накоплении липидов в печени (52). В результате липотоксичность увеличивает распространенность НАЖБП у пожилых людей (53). Кроме того, старение значительно усиливает прогрессирование НАСГ и фиброза, тем самым предрасполагая к увеличению смертности у пожилых людей с НАЖБП (54, 55).

Эндотелиальные синусоидальные клетки печени

На уровне одноклеточных популяций недавнее исследование продемонстрировало, что старение связано с синусоидальным ремоделированием как у грызунов, так и у людей (56, 57). LSEC — это эндотелиальные клетки, выстилающие синусоиды печени, основная роль которых заключается в облегчении двунаправленного обмена между кровью и гепатоцитами. LSEC также опосредуют эндоцитоз циркулирующих белков, играя роль в регуляции иммунотолерантности и поддерживая синусоидальное микроокружение.Старые крысы продемонстрировали значительно более высокое сопротивление сосудов печени in vivo , со сниженной перфузией печени и повышенным портальным давлением по сравнению с молодыми крысами. С молекулярной точки зрения синусоидальная псевдокапилляризация связана со сниженной экспрессией VEGFR2, KLF2 и CD32b, измененной экспрессией фактора фон Виллебранда, CD31 и коллагена (58), и, таким образом, с уменьшением количества и размера фенестрации. , утолщение эндотелия, отложение базальной пластинки и коллагена (56, 57) (Рисунок 1).Из-за этих изменений липопротеины и всасывание инсулина нарушаются, вызывая гиперлипидемию и инсулинорезистентность в печени (59).

Рисунок 1 . Синергетическая активация клеток печени при старении. Схематическое изображение основных молекулярных механизмов, связанных со старением при заболеваниях печени. Возрастные изменения могут включать изменения, влияющие на морфологию, физиологию и окислительную способность различных популяций клеток печени. HVR, сосудистое сопротивление печени; PP, Портальное давление; VEGR2, рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов; KLF2, Krüppel-подобный фактор 2; Sirt1, Sirtuin1; PGC-1α, гамма-коактиватор 1-альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом; γ-h3AX, член семейства гистонов h3A X; Saβ-GAL, бета-галактозидаза, ассоциированная со старением; TNFα, фактор некроза опухоли альфа; Mrc1, рецептор маннозы, C тип 1; Arg1, аргиназа 1; SASP, секреторный фенотип, связанный со старением; α-SMA, альфа-актин гладких мышц; Coll1α1-2, коллаген 1α1-2; п-моэзин, фосфорилированный моэзин.

Гепатоциты

Связанные с возрастом молекулярные изменения вызывают уменьшение количества гепатоцитов, но с увеличением доли полиплоидных гепатоцитов, наряду со снижением скорости синтеза и восстановления ДНК (60). Гепатоциты, основные паренхимные клетки печени, являются основными функциональными клетками печени и выполняют метаболические, эндокринные и секреторные функции, а также синтез белка, детоксикацию, активацию врожденного иммунитета и так далее. Нарушение регуляции гликолиза, синтеза триглицеридов и метаболизма липидов происходит из-за снижения экспрессии Sirtuin1, PGC-1α, более низких концентраций NAD ⁺ и усиления маркера старения p16 (61).С другой стороны, гепатоциты относительно устойчивы к укорочению теломера (62), возможно, из-за высоких уровней экспрессии теломеразы (63). Другие молекулярные модификации связаны со старением гепатоцитов, такие как усиление гетерохроматинового белка 1β, повышенная активность связанной со старением β-галактозидазы, p21, p16 и γ-h3AX (64), но также гены, участвующие в основном в метаболизме глюкозы в печени, липиды и белки, такие как PI3K / Akt, MAPK, Jak / S, NF-κB, TGFβ, IGF1 и Ca ²⁺ / цАМФ (65).Изменения в митохондриальном биогенезе и аутофагической деградации (митофагии) наблюдались вместе с присутствием увеличенных митохондрий (66, 67) и снижением аутофагии гепатоцитов в старой печени, что подчеркивается снижением количества аутофагических пузырьков (68, 69) (Рисунок 1 ).

Звездчатые клетки печени и клетки Купфера

Старение влияет также на звездчатые клетки печени (HSC) и клетки Купфера (KC). HSC — это перициты, расположенные в пространстве Disse и поддерживающие тесные взаимодействия с синусоидальными эндотелиальными клетками и эпителиальными клетками печени.HSC участвуют в хранении витамина А и липидов, при активации они приобретают свой характерный фенотип и вырабатывают коллаген, начиная с развития фиброза печени. Повышенная экспрессия маркеров активации HSC, таких как αSMA, коллаген 1α1-2 и фосфорилированный моэзин, была описана у старых крыс (70, 71). Липидные капли в HSC значительно увеличиваются в количестве и размере во время старения, как это наблюдается у мышей и нечеловеческих приматов, что запускает развитие фиброза печени (72, 73).KC — это специализированные макрофаги, расположенные в печени, выстилающие стенки синусоидов, с основной функцией выполнения фагоцитарных функций по удалению клеточного мусора из портального кровотока. Активация KC наблюдается при большинстве типов заболеваний печени и способствует провоспалительному статусу синусоиды печени. Фагоцитарная и аутофагическая активность KC снижается с возрастом, приобретая воспалительный фенотип (71). У старых крыс увеличивается инфильтрация клеток CD68 ⁺ наряду со значительными различиями в экспрессии мРНК цитокинов, включая TNFα, Mrc1 и Arg1 (70) (рис. 1).

Клетки-предшественники печени

Клетки-предшественники печени (LPC) — это покоящиеся клетки, которые активируются при повреждении печени с целью регенерации паренхимы печени. Функциональность LPC негативно регулируется процессом старения (74). LPC у молодых мышей могут активироваться и пролиферировать при повреждении печени, тогда как у старых мышей не реагируют и не размножаются, что приводит к нарушению регенерации печени. Уровни активных форм кислорода (АФК) и инфильтрации нейтрофилов увеличиваются у старых мышей в сотрудничестве с производством хемокинов из активированных HSC и снижением активации и пролиферации LPC (рис. 1).

Холангиоциты и холангиопатии: фокус на PSC и PBC

Холангиоциты — это клетки, выстилающие желчные пути, и мишени холангиопатий, таких как ПСХ и ПБЦ. ПСХ — идиопатическое аутовоспалительное заболевание, характеризующееся фиброзом и облитерацией средних и крупных протоков билиарного эпителия. У 70% пациентов это связано с воспалительным заболеванием кишечника, особенно с язвенным колитом, и может прогрессировать до таких осложнений, как холестаз, печеночная недостаточность, аутоиммунное заболевание и холангиокарцинома (75, 76).ПБЦ — это аутоиммунное заболевание печени, которое преимущественно поражает женщин [возможно, из-за наблюдения, что 48% пациентов с ПБЦ в анамнезе перенесли рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, более частые у женщин и вызванные Escherichia coli (77)], характеризующиеся главным образом портальным воспалением. , хронический холестаз и разрушение мелких внутрипеченочных желчных протоков, которые демонстрируют прогрессирующий патогенез от фиброза печени до цирроза, портальной гипертензии и, в конечном итоге, печеночной недостаточности (78, 79). На холестатические заболевания печени в значительной степени влияет возраст пациента.Более тяжелое течение болезни у молодых пациентов с ПБЦ было недавно обнаружено в большом ретроспективном исследовании, показавшем повышенный риск неудачи лечения, трансплантации печени и смерти (80). При ПСХ возраст постановки диагноза увеличивает риск развития холангиокарциномы (21% для пациентов старше 60 лет) (81). У пожилых пациентов повышается риск осложнений после трансплантации печени. На развитие билиарных осложнений после ортотопической трансплантации печени влияет возраст донора (82), при этом наблюдаются более низкие показатели выживаемости у людей старше 60 лет (5-летняя выживаемость 59%) (83).Однако выживаемость реципиентов старше 70 лет все еще остается ниже, чем у более молодых пациентов (10-летняя выживаемость 43 против 64% у реципиентов в возрасте 60–69 лет) (84).

Также появляются важные ключи к разгадке роли старения в формировании биологии холангиоцитов в ходе повреждения желчевыводящих путей. Анализ образцов печени, собранных у пациентов с ПСХ и ПБЦ, показал повышенную экспрессию стареющих маркеров и компонентов SASP в пораженных холангиоцитах (85). Кроме того, было обнаружено значительно повышенная экспрессия белка N-Ras при совместной локализации с активированным RAS в PSC, которая отсутствовала в PBC или контрольных образцах.Эти данные подчеркивают роль белка N-Ras как медиатора вызванного липополисахаридом воспаления, дополнительно подтверждая потенциальную роль передачи сигналов N-Ras в патогенезе ПСХ (86). При ПБЦ более важна роль аутофагии как необходимого компонента активации клеточного старения (87). Стареющие холангиоциты ПБХ накапливают маркеры аутофагии, такие как ассоциированные с микротрубочками белки легкой цепи 3β, катепсин D и ассоциированный с лизосомами мембранный белок-1 (88).Несколько исследований показали, что нарушение регуляции аутофагии может быть вовлечено в индукцию старения холангиоцитов при некоторых заболеваниях желчевыводящих путей. Экспрессия маркеров аутофагии, таких как LC3 и p62, значительно коррелирует с экспрессией известных маркеров старения, p16 и p21, в протоковых клетках при протоковой реакции (DR) (89). На ранних и поздних стадиях ПБЦ аутофагия часто коррелирует со старением клеток желчных протоков в DR. Сасаки и др. предполагает, что аутофагия может быть вовлечена в патофизиологию DR при ПБЦ и может предшествовать клеточному старению.Более того, они также обнаружили, что нарушение регуляции аутофагии может вносить вклад в аномальную экспрессию митохондриальных антигенов и участвовать в аутоиммунном патогенезе поражений желчных протоков при ПБЦ (89–91).

Эти результаты подтверждаются данными, полученными на животных моделях холестатического поражения печени. Изолированные холангиоциты мышей с нокаутом с множественной лекарственной устойчивостью 2 (Mdr2 ^{— / —} ) развивают клеточное старение (92). Как прямое следствие отсутствия экспрессии Mdr2, токсичные желчные кислоты накапливаются в желчи, вызывая увеличение массы желчных протоков и фиброз печени.Несмотря на то, что эти данные демонстрируют связь между старением и проявлением болезни, неизвестно, является ли старение триггером заболевания или следствием хронического повреждения (93, 94).

Новые потенциальные пути, задействованные в PSC и PBC для новых методов лечения

Для выявления новых молекулярных путей, вовлеченных в течение холангиопатий, необходимы адекватные доклинические модели на животных, чтобы имитировать, насколько это возможно, особенности относительных заболеваний человека (95–97).На сегодняшний день для ПСХ и ПБЦ используются различные генетические и химические модели параллельно с исследованиями in vitro и , чтобы напомнить патогенез этих патологий (98). ПСХ — это гетерогенное заболевание, определение клинических конечных точек и целей лечения при ПСХ остается трудным для определения из-за сложного взаимодействия множества причин, таких как экологическое воздействие (99, 100), генетическая предрасположенность (101), нарушение регуляции иммунной сигнализации (102). , 103) и нарушение микробиома кишечника (104–106) (Таблица 1).Новые препараты, которые действуют избирательно на уровне стареющих клеток, оцениваются в отношении ряда заболеваний человека, таких как сенолитики, ингибитор антиапоптотических белков BCL-2 и BCL-xL, ингибитор комплекса, который модулирует продукцию SASP (mTORC1 и Путь JAK2 / STAT3) и другие альтернативные подходы (125). По предположению Чжоу и др. Возможная фармакологическая мишень для лечения холангиопатий может лежать среди медиаторов оси секретин / секретин-рецептор (107) и пути секреции TGF-β1 на уровне желчных протоков (108), ответственных за повреждение желчных протоков и регуляцию фиброза печени.Таким образом, еще одной потенциальной мишенью является Вещество P, нейропептид, который играет важную роль в регуляции фиброза печени и клеточного старения (109). В борьбе с ПСХ и ПБЦ было обнаружено, что Forkhead Box A2 (FoxA2), ключевой фактор транскрипции, участвующий в регенерации ткани, активируется в LPC и подавляется посредством эпигенетических механизмов в ткани печени (117). Это снижение было связано с обострением фиброзного повреждения печени, что позволяет предположить, что действие на повышающую регуляцию FoxA2 может быть терапевтической стратегией для восстановления гепатобилиарной системы после повреждения печени (Таблица 1).Недавно была показана роль тучных клеток (ТК) также в развитии холангиопатий. ТК были обнаружены вокруг желчных протоков на ранних стадиях ПСХ, но располагались в фиброзных перегородках на поздних стадиях ПСХ (126). Их роль в ПСХ была изучена, и было обнаружено, что количество MC и маркеры увеличиваются у мышей Mdr2 ^{— / —} и пациентов с ПСХ по сравнению с контролем (118). Лечение кромолином натрия, стабилизатором MC, блокирующим высвобождение гистамина, выявило снижение показателей MC и фиброза, связанного с PSC.Кроме того, MC и их медиаторы могут влиять на функцию холангиоцитов, продукцию и отток желчи в печени (118). Холангиоциты также секретируют фактор стволовых клеток, который является хемоаттрактантом для c-kit, экспрессируемого на MC. Было обнаружено, что фактор стволовых клеток повышен в ПСХ человека и у мышей Mdr2 ^{— / —} (119). Блокирование фактора стволовых клеток желчных путей снижает миграцию MC, пролиферацию / старение желчных путей и активацию HSC, поэтому нацеливание на инфильтрацию MC может быть вариантом улучшения прогрессирования PSC (119).В ПБЦ есть незначительные доказательства роли МК, но известно, что у пациентов с ПБЦ часто наблюдается повышенный пул циркулирующих желчных кислот, и было продемонстрировано, что определенные желчные кислоты могут изменять активацию МК in vitro (120, 121). Недавнее исследование показало, что у пациентов с ПБЦ ТК расположены в портальных областях и стенках синусоид, а также повышенная экспрессия химазы, которая, по-видимому, локализована в областях, проявляющих обширный фиброз печени (127). Несмотря на то, что все эти исследования демонстрируют повышенное присутствие MC и их потенциал в разработке фармакологической терапии, причинный эффект MC еще предстоит полностью изучить.Другие подходы касаются использования желчных кислот, которые уже широко используются в терапии холангиопатий. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) подавляет пролиферацию и секрецию холангиоцитов in vivo (114) и является одобренным препаратом для лечения ПБЦ (115). УДХК стимулирует секрецию желчных кислот гепатоцитами, предотвращая повреждение гепатоцитов, апоптоз и некроз и последующее воспаление и фиброз. УДХК увеличивает пул желчных кислот и вызывает менее токсичный состав желчи за счет активации переносчиков AE2 (116).Кроме того, введение УДХК ингибирует активацию MC, улучшая состояние печени у мышей Mdr2 ^{— / —} (128), но его использование для лечения ПСХ дало противоречивые результаты (129) (Таблица 1). Вместо этого есть лучшие перспективы в отношении обетихолевой кислоты, которая представляет собой синтетически модифицированную желчную кислоту, которая, как известно, является мощным агонистом рецептора Фарнезоида X (FXR). Испытание обетихолевой кислоты у пациентов с ПБЦ продемонстрировало улучшение сывороточных уровней ЩФ и билирубина по сравнению с группой плацебо, а также улучшение долгосрочных клинических результатов у пациентов с ПБЦ (110, 111).В клиническом исследовании (NCT02177136) введение обетихолевой кислоты улучшило сывороточные уровни ЩФ и билирубина также у пациентов с ПСХ по сравнению с группой плацебо.

Таблица 1 . В этой таблице приведены как пути, так и группы методов лечения, которые в настоящее время исследуются.

Другие новые потенциальные пути, вовлеченные в PSC и PBC, касаются мелатонина, рецептора нейрокинина-1 и твинфилина-1. Было показано, как эти молекулы могут играть роль в ответе холангиоцитов на повреждение и фиброз печени (122–124), но необходимы дальнейшие исследования, которые должны быть тщательно изучены (Таблица 1).

На сегодняшний день изучаются различные методы лечения ПСХ. Лишь некоторые из этого [лучше пояснить в обзоре Rodriguez et al. (112)] включают норрсодезоксихолевую кислоту, пероральные антибиотики, такие как ванкомицин и рифамиксим, агонист FXR, LUM001, антифиброзные агенты, симтузумаб и ценикривирок. О ПБЦ известно меньше, но на самом деле есть веские доказательства, касающиеся использования глюкокортикоида буденозида, фибратов, которые действуют как лиганд ядерного рецептора PPAR, фенофибратов и безафибрата, и других стратегий, направленных на использование иммуносопрессивных и иммуномодулирующих агентов ( 113) (таблица 1).Заслуживает внимания новый класс препаратов, направленных на разрушение стареющих клеток, называемых сенолитиками (130). Представлений об этих молекулах по-прежнему мало, и их необходимо дополнительно проверить на приматах и ​​людях, но они могут иметь большой потенциал для улучшения продолжительности здоровья, учитывая известное накопление стареющих клеток при старении.

Выводы

На холангиопатии в значительной степени влияет процесс старения, и пожилые пациенты требуют тщательного лечения в клинической практике. Средняя продолжительность жизни постоянно увеличивается, становится важным понять молекулярную основу возрастных модификаций, которые участвуют в прогрессировании заболевания.Современные терапевтические подходы используют агонисты или антагонисты для регулирования сигнальных путей, участвующих в ответе холангиоцитов, в частности, направленных на улучшение портального фиброза и воспаления печени, а также на активацию холангиоцитами других клеток печени, таких как HSC и KC, что приводит к дальнейшему повреждению печени. В последнее время широкое распространение получили стволовые клетки или внеклеточные везикулы, полученные из стволовых клеток, которые вместе с недавними исследованиями, описанными выше, показали многообещающий потенциал в качестве новых методов лечения ПСХ и ПБЦ и для разработки новых лекарств.Такие исследования, несомненно, могут способствовать лучшему ведению пациентов, но необходимы дальнейшие исследования для углубления их знаний.

Авторские взносы

Работа полностью выполнена CP. EN обработал изображение и часть содержимого. AB и LM внесли свой вклад в часть содержания. ММ осуществила доработку и исправление проекта.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Москалев А.А., Шапошников М.В., Плюснина Е.Н., Жаворонков А.А., Будовский А.А., Янай Х.и др. Роль повреждения и восстановления ДНК в старении через призму критериев Коха. Aging Res Rev. (2013) 12: 661–84. DOI: 10.1016 / j.arr.2012.02.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Шидфар Ф., Ди Биазе С., Коонен Д., Винчигуэрра М. Заболевания печени и старение: друзья или враги? Ячейка старения. (2013) 12: 950–4.DOI: 10.1111 / acel.12128

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Карлсен Т.Х., Фолсераас Т., Торбурн Д., Вестерхус М. Первичный склерозирующий холангит — всесторонний обзор. J Hepatol. (2017) 67: 1298–323. DOI: 10.1016 / j.jhep.2017.07.022

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Тагави С.А., Эшрагян А., Никнам Р., Сивандзаде Г.Р., Багери Ланкарани К. Диагностика холангиокарциномы при первичном склерозирующем холангите. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. (2018) 12: 575–84. DOI: 10.1080 / 17474124.2018.1473761

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Цунэяма К., Баба Х, Моримото Ю., Цунемацу Т., Огава Х. Первичный билиарный холангит: его патологические характеристики и иммунопатологические механизмы. J Med Invest. (2017) 64: 7–13. DOI: 10.2152 / jmi.64.7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Хониг Л.С., Кан М.С., Ченг Р., Экфельдт Дж. Х., Тьягараджан Б., Лейендекер-Фостер С. и др.Наследуемость длины теломер в исследовании долгоживущих семей. Neurobiol Aging. (2015) 36: 2785–90. DOI: 10.1016 / j.neurobiolaging.2015.06.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Арманиос М., Олдер Дж. К., Парри Е. М., Карим Б., Стронг М. А., Грейдер К. В.. Коротких теломер достаточно, чтобы вызвать дегенеративные дефекты, связанные со старением. Am J Hum Genet. (2009) 85: 823–32. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2009.10.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Карлквист Дж. Ф., Найт С., Коутон Р. М., Ле В. Т., Джаред Банч Т., Хорн Б. Д. и др. Укороченная длина теломер связана с пароксизмальной фибрилляцией предсердий у пациентов с сердечно-сосудистой системой, включенных в совместное исследование Intermountain Heart. Ритм сердца. (2016) 13: 21–7. DOI: 10.1016 / j.hrthm.2015.07.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Hunt SC, Kimura M, Hopkins PN, Carr JJ, Heiss G, Province MA, et al. Длина теломер лейкоцитов и кальций коронарной артерии. Am J Cardiol. (2015) 116: 214–8. DOI: 10.1016 / j.amjcard.2015.03.060

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Ханнум Дж., Гуинни Дж., Чжао Л., Чжан Л., Хьюз Дж., Садда С. и др. Профили метилирования по всему геному позволяют количественно оценить скорость старения человека. Mol Cell. (2013) 49: 359–67. DOI: 10.1016 / j.molcel.2012.10.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Пауэрс Э.Т., Моримото Р.И., Диллин А., Келли Дж.В., Балч В.Е.Биологические и химические подходы к болезням протеостаза. Annu Rev Biochem. (2009) 78: 959–91. DOI: 10.1146 / annurev.biochem.052308.114844

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Хенике Л., Зендер Л. Иммунный надзор за стареющими клетками — биологическое значение при раковых и нераковых патологиях. Канцерогенез. (2012) 33: 1123–6. DOI: 10.1093 / carcin / bgs124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Канг Т.В., Евса Т., Воллер Н., Хёнике Л., Вуэстефельд Т., Даух Д. и др. Наблюдение за старением предраковых гепатоцитов ограничивает развитие рака печени. Природа. (2011) 479: 547–51. DOI: 10.1038 / природа10599

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Сарцвел Шич К., Деклерк К., Видакович М., Ванден Берге В. От воспаления к здоровому старению с помощью диетического образа жизни: является ли эпигенетика ключом к индивидуальному питанию? Clin Epigenet. (2015) 7:33. DOI: 10.1186 / s13148-015-0068-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Джунта С. Изучение сложных отношений между воспалением и старением (воспаление-старение): противовоспалительное-старение, ремоделирование воспаления-старение, от устойчивости к хрупкости. Inflamm Res. (2008) 57: 558–63. DOI: 10.1007 / s00011-008-7243-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Tchkonia T, Morbeck DE, Von Zglinicki T, Van Deursen J, Lustgarten J, Scrable H, et al.Жировая ткань, старение и старение клеток. Ячейка старения. (2010) 9: 667–84. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2010.00608.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Премоли А., Пашетта Е., Хвалриг М., Спандре М., Бо С., Дураццо М. Характеристики заболеваний печени у пожилых людей: обзор. Минерва Гастроэнтерол Диетол. (2009) 55: 71–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

46. Ган Л., Читтури С., Фаррелл Г.К. Механизмы и последствия возрастных изменений печени: неалкогольная жировая болезнь печени у пожилых людей. Curr Gerontol Geriatr Res. (2011) 2011: 831536. DOI: 10.1155 / 2011/831536

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Jiang Y, Iakova P, Jin J, Sullivan E, Sharin V, Hong IH, et al. Рецептор фарнезоида X подавляет ганкирин в печени мышей и предотвращает развитие рака печени. Гепатология. (2013) 57: 1098–106. DOI: 10.1002 / hep.26146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Джин Дж, Ван Г.Л., Ши Х, Дарлингтон Г.Дж., Тимченко Н.А.Связанное с возрастом снижение киназы гликогенсинтазы 3beta играет решающую роль в ингибировании регенерации печени. Mol Cell Biol. (2009) 29: 3867–80. DOI: 10.1128 / MCB.00456-09

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Джин Дж, Якова П., Цзян Ю., Медрано Е.Е., Тимченко Н.А. Снижение уровня SIRT1 в печени старых мышей приводит к нарушению гомеостаза тела и ингибированию пролиферации печени. Гепатология. (2011) 54: 989–98.DOI: 10.1002 / hep.24471

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Коггер В.К., Свистунов Д., Уоррен А., Зыкова С., Мелвин Р.Г., Солон-Бьет С.М. и др. Старение печени и псевдокапилляризация на мышиной модели с синдромом Вернера. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. (2014) 69: 1076–86. DOI: 10.1093 / gerona / glt169

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Коггер В.К., Уоррен А., Фрейзер Р., Нгу М., Маклин А.Дж., Ле Кутер Д.Г.Псевдокапилляризация синусоидального синусоида печени с возрастом у нечеловеческих приматов. Exp Gerontol. (2003) 38: 1101–7. DOI: 10.1016 / j.exger.2003.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Маесо-Диас Р., Ортега-Рибера М., Лафос Э., Лозано Дж. Дж., Байгес А., Фрэнсис Р. и др. Старение влияет на биологические особенности микрососудов печени и фиброз печени при запущенных хронических заболеваниях печени. Aging Dis. (2019) 10: 684–98. DOI: 10.14336 / AD.2019.0127

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59.Mohamad M, Mitchell SJ, Wu LE, White MY, Cordwell SJ, Mach J, et al. Ультраструктура микроциркуляции печени влияет на печеночную и системную активность инсулина и обеспечивает механизм возрастной инсулинорезистентности. Ячейка старения. (2016) 15: 706–15. DOI: 10.1111 / acel.12481

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Бассо А, Пиантанелли Л., Россолини Дж., Рот Г.С. Снижение синтеза ДНК в первичных культурах гепатоцитов старых мышей восстанавливается трансплантатами тимуса. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. (1998) 53: B111–6. DOI: 10.1093 / gerona / 53A.2.B111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Blokker BA, Maijo M, Echeandia M, Galduroz M, Patterson AM, Ten A, et al. Тонкая настройка экспрессии сиртуина 1 необходима для защиты печени от холестатической болезни печени. Гепатология. (2019) 69: 699–716. DOI: 10.1002 / hep.30275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Lazzerini Denchi E, Celli G, de Lange T. Гепатоциты с обширным снятием защиты и слиянием теломер остаются жизнеспособными и регенерируют массу печени посредством эндоредупликации. Genes Dev. (2006) 20: 2648–53. DOI: 10.1101 / gad.1453606

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Lin S, Nascimento EM, Gajera CR, Chen L, Neuhofer P, Garbuzov A, et al. Распределенные гепатоциты, экспрессирующие теломеразу, повторно заселяют печень при гомеостазе и повреждении. Природа. (2018) 556: 244–8. DOI: 10.1038 / s41586-018-0004-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Ирвин К.М., Скойен Р., Бокил Н.Дж., Мелино М., Томас Г.П., Лоо Д. и др. Стареющие гепатоциты человека обладают уникальным секреторным фенотипом и способствуют миграции макрофагов. World J Gastroenterol. (2014) 20: 17851–62. DOI: 10.3748 / wjg.v20.i47.17851

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Аравинтан А., Шеннон Н., Хини Дж., Хоар М., Маршал А., Александр Дж. Дж.Сигнатура гена стареющих гепатоцитов при хроническом заболевании печени. Exp Gerontol. (2014) 60: 37–45. DOI: 10.1016 / j.exger.2014.09.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Даум Б., Вальтер А., Хорст А., Осиевач HD, Кульбрандт В. Возрастная диссоциация димеров АТФ-синтазы и потеря крист внутренней мембраны в митохондриях. Proc Natl Acad Sci USA. (2013) 110: 15301–6. DOI: 10.1073 / pnas.1305462110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67.Hagen TM, Yowe DL, Bartholomew JC, Wehr CM, Do KL, Park JY, et al. Распад митохондрий в гепатоцитах старых крыс: снижение мембранного потенциала, увеличение гетерогенности и оксидантов. Proc Natl Acad Sci USA. (1997) 94: 3064–9. DOI: 10.1073 / pnas.94.7.3064

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Xu X, Hueckstaedt LK, Ren J. Дефицит инсулиноподобного фактора роста 1 ослабляет вызванные старением изменения функции печени: роль аутофагии. J Hepatol. (2013) 59: 308–17. DOI: 10.1016 / j.jhep.2013.03.037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Маесо-Диас Р., Ортега-Рибера М., Фернандес-Иглесиас А., Хиде Д., Муньос Л., Хессхаймер А. Дж. И др. Влияние старения на микроциркуляторную функцию печени и синусоидальный фенотип. Ячейка старения. (2018) 17: e12829. DOI: 10.1111 / acel.12829

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Уоррен А., Коггер В.К., Фрейзер Р., Делев Л.Д., Маккаски Р.С., Ле Кутер Д.Г.Влияние старости на звездчатые клетки печени. Curr Gerontol Geriatr Res. (2011) 2011: 439835. DOI: 10.1155 / 2011/439835

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Cheng Y, Wang X, Wang B, Zhou H, Dang S, Shi Y, et al. Окислительный стресс, связанный со старением, подавляет активацию клеток-предшественников печени у мышей. Старение. (2017) 9: 1359–74. DOI: 10.18632 / старение.101232

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75.Сааринен С., Олеруп О., Брум У. Повышенная частота аутоиммунных заболеваний у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Am J Gastroenterol. (2000) 95: 3195–9. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2000.03292.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY. Эпидемиология первичного склерозирующего холангита и первичного билиарного цирроза: систематический обзор. J Hepatol. (2012) 56: 1181–8. DOI: 10.1016 / j.jhep.2011.10.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Corpechot C, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R. Демографические, образ жизни, медицинские и семейные факторы, связанные с первичным билиарным циррозом. J Hepatol. (2010) 53: 162–9. DOI: 10.1016 / j.jhep.2010.02.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Ллео А., Джепсен П., Моренги Е., Карбон М., Морони Л., Баттезати П.М. и др. Развитие тенденций заболеваемости и смертности мужчин от первичного билиарного холангита. Научный доклад (2016) 6: 25906. DOI: 10.1038 / srep25906

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Принц М., Четвинд А., Ньюман В., Меткалф СП, Джеймс О.Ф. Выживаемость и прогрессирование симптомов в географически обоснованной когорте пациентов с первичным билиарным циррозом: срок наблюдения до 28 лет. Гастроэнтерология. (2002) 123: 1044–51. DOI: 10.1053 / gast.2002.36027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80.Cheung AC, Lammers WJ, Murillo Perez CF, van Buuren HR, Gulamhusein A, Tvedi PJ, et al. Влияние возраста и пола ответа на урсодезоксихолевую кислоту и выживаемость без трансплантата у пациентов с первичным билиарным холангитом. Clin Gastroenterol Hepatol. (2019) 17: 2076–84.e2. DOI: 10.1016 / j.cgh.2018.12.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Вейсмюллер Т.Дж., Триведи П.Дж., Бергквист А., Имам М., Лензен Х., Понсиоен С.Й. и др. Возраст, пол пациента и фенотип воспалительного заболевания кишечника связаны с течением первичного склерозирующего холангита. Гастроэнтерология. (2017) 152: 1975–84.e8. DOI: 10.1053 / j.gastro.2017.02.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Веллинг Т.Х., Хайдт Д.Г., Энглсбе М.Дж., Маги Дж.С., Сунг Р.С., Кэмпбелл Д.А. и др. Билиарные осложнения после трансплантации печени на модели эпохи терминальной стадии болезни печени: влияние донора, реципиента и технические факторы. Пересадка печени. (2008) 14: 73–80. DOI: 10.1002 / lt.21354

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84.Mousa OY, Nguyen JH, Ma Y, Rawal B, Musto KR, Dougherty MK и др. Возрастающая роль трансплантации печени у пожилых реципиентов. Пересадка печени. (2019) 25: 1363–74. DOI: 10.1002 / lt.25589

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Табибиан Дж. Х., О’Хара С. П., Сплинтер П.Л., Труссони С.Е., Ла-Руссо Н.Ф. Старение холангиоцитов за счет активации N-ras является характеристикой первичного склерозирующего холангита. Гепатология. (2014) 59: 2263–75.DOI: 10.1002 / hep.26993

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. O’Hara SP, Splinter PL, Trussoni CE, Gajdos GB, Lineswala PN, LaRusso NF. Белок N-Ras холангиоцитов опосредует индуцированную липополисахаридом секрецию и пролиферацию интерлейкина 6. J. Biol Chem. (2011) 286: 30352–60. DOI: 10.1074 / jbc.M111.269464

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Янг А.Р., Нарита М., Феррейра М., Киршнер К., Садаи М., Дарот Дж. Ф. и др.Аутофагия опосредует переход митотического старения. Genes Dev. (2009) 23: 798–803. DOI: 10.1101 / gad.519709

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Sasaki M, Miyakoshi M, Sato Y, Nakanuma Y. Возможное участие p62 / sequestosome-1 в процессе аутофагии и старения билиарного эпителия при первичном билиарном циррозе. Liver Int. (2012) 32: 487–99. DOI: 10.1111 / j.1478-3231.2011.02656.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Сасаки М., Миякоши М., Сато Ю., Наканума Ю. Аутофагия может предшествовать клеточному старению желчных протоков в протоковой реакции при первичном билиарном циррозе. Dig Dis Sci. (2012) 57: 660–6. DOI: 10.1007 / s10620-011-1929-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Sasaki M, Ikeda H, Sato Y, Nakanuma Y. Снижение экспрессии Bmi1 тесно связано с клеточным старением в малых желчных протоках при первичном билиарном циррозе. Am J Pathol. (2006) 169: 831–45. DOI: 10.2353 / ajpath.2006.051237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Sasaki M, Miyakoshi M, Sato Y, Nakanuma Y. Повышенная экспрессия митохондриальных белков, связанных с аутофагией, в поражениях билиарного эпителия при первичном билиарном циррозе. Liver Int. (2013) 33: 312–20. DOI: 10.1111 / liv.12049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Табибиан Дж. Х., Макура С. И., О’Хара С. П., Фидлер Дж. Л., Глокнер Дж. Ф., Такахаши Н. и др.Микрокомпьютерная томография и ядерно-магнитно-резонансная томография для неинвазивной холангиографии живых мышей. Lab Invest. (2013) 93: 733–43. DOI: 10.1038 / labinvest.2013.52

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Сасаки М., Икеда Х, Ямагути Дж., Накада С., Наканума Ю. Укорочение теломер в поврежденных мелких желчных протоках при первичном билиарном циррозе отражает продолжающееся клеточное старение. Гепатология. (2008) 48: 186–95. DOI: 10.1002 / hep.22348

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Sasaki M, Miyakoshi M, Sato Y, Nakanuma Y. Модуляция микросреды стареющими билиарными эпителиальными клетками может быть вовлечена в патогенез первичного билиарного цирроза. J Hepatol. (2010) 53: 318–25. DOI: 10.1016 / j.jhep.2010.03.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Лю Й., Мейер С., Сюй С., Вен Х., Хеллербранд С., тен Дайке П. и др.Животные модели хронических заболеваний печени. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2013) 304: G449–68. DOI: 10.1152 / ajpgi.00199.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Фикерт П., Поллхеймер М. Дж., Бойерс Ю., Лакнер С., Хиршфилд Г., Хусет С. и др. Характеристика животных моделей первичного склерозирующего холангита (ПСХ). J Hepatol. (2014) 60: 1290–303. DOI: 10.1016 / j.jhep.2014.02.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98.Сато К., Глейзер С., Кеннеди Л., Лянпунсакул С., Мэн Ф., Фрэнсис Х. и др. Доклинические исследования холангиопатий: моделирование заболеваний и новые терапевтические цели. Мнение эксперта Ther Targets. (2019) 23: 461–72. DOI: 10.1080 / 14728222.2019.1608950

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Андерсен И.М., Тенгесдал Г., Ли Б.А., Боберг К.М., Карлсен Т.Х., Хов мл. Влияние потребления кофе, курения и гормонов на риск первичного склерозирующего холангита. Clin Gastroenterol Hepatol. (2014) 12: 1019–28. DOI: 10.1016 / j.cgh.2013.09.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Hagstrom H, Stal P, Stokkeland K, Bergquist A. Потребление алкоголя у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. World J Gastroenterol. (2012) 18: 3105–11. DOI: 10.3748 / wjg.v18.i24.3105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Лю Дж. З., Хов Дж. Р., Фолсераас Т., Эллингхаус Э., Рашбрук С. М., Дончева Н. Т. и др.Плотное генотипирование участков, связанных с иммунными заболеваниями, позволяет выявить девять новых локусов риска первичного склерозирующего холангита. Nat Genet. (2013) 45: 670–5. DOI: 10,1038 / нг. 2616

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Табибиан Дж. Х., О’Хара С. П., Линдор К. Д.. Первичный склерозирующий холангит и микробиота: современные знания и перспективы этиопатогенеза и новых методов лечения. Сканд Дж Гастроэнтерол. (2014) 49: 901–8. DOI: 10.3109 / 00365521.2014.

9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Куммен М., Холм К., Анмаркруд Дж. А., Найгард С., Вестерхус М., Хойвик М. Л. и др. Микробный профиль кишечника у пациентов с первичным склерозирующим холангитом отличается от пациентов с язвенным колитом без заболевания желчевыводящих путей и у здоровых лиц из контрольной группы. Gut. (2017) 66: 611–9. DOI: 10.1136 / gutjnl-2015-310500

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107.Чжоу Т., Ву Н., Мэн Ф., Вентер Дж., Джианг Т.К., Фрэнсис Х. и др. Нокаут рецептора секретина снижает повреждение желчных путей и фиброз печени у мышей Mdr2 ^— / ^— за счет уменьшения старения холангиоцитов. Lab Invest. (2018) 98: 1449–64. DOI: 10.1038 / s41374-018-0093-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Ву Н, Мэн Ф., Чжоу Т., Вентер Дж., Джанг Т.К., Кирици К. и др. Ось секретина / рецептора секретина модулирует протоковую реакцию и фиброз печени посредством изменений в опосредованном трансформирующим фактором роста бета1 старении желчных путей. Am J Pathol. (2018) 188: 2264–80. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2018.06.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Ван И, Мэн Ф, Ву Н, Чжоу Т., Вентер Дж, Фрэнсис Х и др. Вещество P увеличивает фиброз печени за счет дифференциальных изменений старения холангиоцитов и звездчатых клеток печени. Гепатология. (2017) 66: 528–41. DOI: 10.1002 / hep.29138

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110.Невенс Ф., Андреоне П., Маццелла Дж., Штрассер С.И., Боул С., Инверницци П. и др. Плацебо-контролируемое исследование обетихолевой кислоты при первичном билиарном холангите. N Engl J Med. (2016) 375: 631–43. DOI: 10.1056 / NEJMoa1509840

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Kowdley KV, Luketic V, Chapman R, Hirschfield GM, Poupon R, Schramm C, et al. Рандомизированное исследование монотерапии обетихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом. Гепатология. (2018) 67: 1890–902. DOI: 10.1002 / hep.29569

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Родригес Э.А., Кэри Э.Дж., Линдор К.Д. Новые методы лечения первичного склерозирующего холангита. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. (2017) 11: 451–9. DOI: 10.1080 / 17474124.2017.1293524

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Хармс М.Х., ван Бюрен Х.Р., ван дер Меер А.Дж.. Улучшение прогноза при первичном билиарном холангите — варианты и стратегии лечения. Best Practices Clin Gastroenterol. (2018) 34–35: 85–94. DOI: 10.1016 / j.bpg.2018.06.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Альпини Дж., Байоччи Л., Глейзер С., Уэно Й, Марциони М., Фрэнсис Х. и др. Урсодезоксихолат и тауроурсодезоксихолат подавляют рост холангиоцитов и секрецию BDL крыс за счет активации PKC альфа. Гепатология. (2002) 35: 1041–52. DOI: 10.1053 / jhep.2002.32712

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115.Gong Y, Huang Z, Christensen E, Gluud C. Урсодезоксихолевая кислота для пациентов с первичным билиарным циррозом: обновленный систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний с использованием байесовского подхода в качестве анализа чувствительности. Am J Gastroenterol. (2007) 102: 1799–807. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2007.01235.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Beuers U. Обзор лекарств: механизмы и участки действия урсодезоксихолевой кислоты при холестазе. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. (2006) 3: 318–28. DOI: 10.1038 / ncpgasthep0521

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. МакДэниел К., Мэн Ф., Ву Н., Сато К., Вентер Дж., Бернуцци Ф. и др. Forkhead box A2 регулирует неоднородность и старение желчных протоков при холестатическом поражении печени с помощью двойного микровыступа. Гепатология. (2017) 65: 544–59. DOI: 10.1002 / hep.28831

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118.Джонс Х., Харгроув Л., Кеннеди Л., Мэн Ф., Граф-Итон А., Оуэнс Дж. И др. Ингибирование гистамина, секретируемого тучными клетками, снижает пролиферацию желчевыводящих путей и фиброз у мышей с первичным склерозирующим холангитом Mdr2 ^— / ^— . Гепатология. (2016) 64: 1202–16. DOI: 10.1002 / hep.28704

CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Медоуз В., Кеннеди Л., Харгроув Л., Демивилл Дж., Мэн Ф., Вирани С. и др. Подавление фактора стволовых клеток печени обработкой морфолино vivo ингибирует миграцию тучных клеток и снижает повреждение / старение желчных путей и фиброз печени у мышей Mdr2 ^— / ^— . Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. (2019) 1865: 165557. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2019.165557

CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Ямадзаки К., Сузуки К., Накамура А., Сато С., Линдор К.Д., Баттс К.П. и др. Урсодезоксихолевая кислота подавляет дегрануляцию эозинофилов у пациентов с первичным билиарным циррозом. Гепатология. (1999) 30: 71–8. DOI: 10.1002 / hep.510300121

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122.Байоччи Л., Чжоу Т., Лянпунсакул С., Илария Л., Милана М., Мэн Ф. и др. Возможное применение лечения мелатонином при заболеваниях желчевыводящих путей человека. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2019) 317: G651–60. DOI: 10.1152 / ajpgi.00110.2019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Глейзер С., Гаудио Э., Ренци А., Мансинелли Р., Уэно Ю., Вентер Дж. И др. Нокаут рецептора нейрокинина-1 снижает пролиферацию холангиоцитов у мышей с перевязкой желчных протоков. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2011) 301: G297–305. DOI: 10.1152 / ajpgi.00418.2010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Марони Л., Пинто С., Джордано Д.М., Саккоманно С., Баналес Дж. М., Спаллаччи Д. и др. Связанная со старением экспрессия твинфилина-1 регулирует биологический ответ холангиоцитов на повреждение. Гепатология. (2019) 70: 883–98. DOI: 10.1002 / hep.30466

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126.Цунэяма К., Сайто К., Рубнер Б. Х., Кониси И., Наканума И., Гершвин М. Е.. Иммунологические сходства между первичным склерозирующим холангитом и хроническим склерозирующим сиаладенитом: отчет о наложении этих двух аутоиммунных заболеваний. Dig Dis Sci. (2000) 45: 366–72. DOI: 10.1023 / A: 100542