Нарушение фосфорно кальциевого обмена: Нарушение фосфорно-кальциевого обмена: признаки, причины, лечение

Фосфорно-кальциевый обмен: лабораторная диагностика нарушений

называется регуляция баланса в организме таких жизненно важных элементов как кальций и фосфор с помощью биохимических реакций. 98% кальция и 83% фосфора содержит костная ткань скелета человека, в циркулирующей крови находится остальное количество. В поддерживании равновесия этих веществ в человеческом организме принимают участие:

Типовыми нарушениями баланса кальция и фосфора считают:

1. Гиперкальциемию (концентрацию в крови кальция >3,1 ммоль/л), способствующей формированию камней в мочевом пузыре и почках, снижению возбудимости нервных и мышечных волокон. Проявляется жаждой, запорами, задержкой роста, артериальной гипертензией, усилением сегментарных рефлексов. Развитию патологического состояния способствуют:

• гиперфункция паращитовидных желез;
• язвенная болезнь желудка;
• избыток витамина Д;
• гипертиреоз;
• синдром гиперкортицизма;
• злокачественные новообразования;
• чрезмерное употребление молочных продуктов;
• щелочная диета.

2. Гипокальциемию (уровень кальция

• гипофункции паращитовидных желез;
• повышения секреции тиреокальцитонина;
• снижения всасывания кальция в тонкой кишке;
• инфузионной терапии.

3. Гипофосфатемию (содержание фосфора в крови

4. Гиперфосфатемию (фосфор >1,44 ммоль/л), возникающую при уменьшении фосфатов вследствие гипофункции ПЖ, поражение почечных клубочков.

При нарушениях баланса кальция и фосфора человеческий организм «включает» компенсаторные биологические механизмы, которые направлены на нормализацию минерального равновесия: в циркулирующую кровь элементы поступают сначала из пассивной составляющей опорно-двигательной системы (осевого скелета), а затем из остальной костной ткани. Это состояние приводит к остеопатической дисфункции.

Фосфорно-кальциевый дисбаланс в человеческом организме сопровождается развитием патологического состояния — остеопороза, которое характеризуется перестройкой микроструктур остеоцитов и снижением массы костной ткани, приводящих к повышению ломкости костей. В ряде случаев процесс протекает без характерных клинических признаков и первым проявлением патологии являются болевые ощущения в костях и переломы. Задачи клинико-лабораторной диагностики заключаются в:

• выявлении наличия хронического системного заболевания костной ткани;
• определении причин его возникновения;
• оценивания метаболической активности;
• предупреждении развития осложнений.

Для осуществления этих целей современные лабораторные методики включают полный спектр необходимых биохимических исследований:

• Щелочной фосфатазы — маркера активности клеток костной ткани.
• Фосфатазы кислой — фермента, ускоряющего распад молекул фосфорной кислоты.
• Остеокальцина (костного глутаминового белка)  — маркера формирования остеобластов.
• N-терминального пропептида проколлагена I типа  — маркера формирования костной матрикса.
• Кальций-регулирующих гормонов.
• Пиридинолина и деоксипиридинолина — производных поперечных коллагеновых волокон, показателя костного метаболизма.

Нарушений фосфорно-кальциевого обмена — Студопедия

И патологии тканей полости рта

При затрудненном дыхании через нос (аденоиды, носовые или хоанальные полипы, опухоли, гипертрофия задних концов нижних носовых раковин, искривление перегородки носа и др.) дыхание осуществляется через полость рта. При этом вдыхаемый воздух, проходя через полость рта недостаточно очищается, согревается и увлажняется, что способствует возникновению патологии системы дыхания, увеличению общей заболеваемости.

Длительное затрудненное носовое дыхание, дыхание через рот может вести к различным аномалиям роста скелета лица. Особенно заметно изменяется форма верхней челюсти: она как бы сдавливается с боков, удлиняется и представляется клинообразной, твердое небо принимает форму так называемого готического свода. Иногда отмечается неправильное расположение зубов: верхние резцы значительно выступают вперед по сравнению с нижними или располагаются в два ряда, поскольку они не умещаются в узком альвеолярном отростке верхней челюсти.

4.6. Основные проявления в полости рта

Основными минеральными компонентами ткани зуба являются кальций и фосфор. В регуляции Р-Са обмена в организме вообще, и для регуляции определенной концентрации Са и Р в тканях зуба в частности, имеют значение нервная система (центральная и периферическая, гасеров узел), гормоны щитовидной (тиреокальцитонин) и паращитовидных желез (паратиреоидный гормон), слюнные железы и вырабатываемый ими гормон – паротин, микроэлементы, особенно фтор, витамины (Д, С).

Избыток тиреокальцитонина приводит к торможению реабсорции Na, Р, Са в почках, фосфатурии, развитию гипокальциемии. Витамин 1,25(ОН)₂Д₃ – обеспечивает активный перенос фосфата из кишечника в кровь; регулирует всасывание Са²⁺ в кишечнике; регулирует содержание паратгормона в плазме крови.

Паратгормон регулирует секрецию фосфатов почками, регулирует резорбцию Са²⁺ в почечных канальцах, стимулирует систему и развитие соединительной ткани (при наличии вит. Д). Недостаток паратгормона сопровождается уменьшением всасывания Са²⁺ в кишечнике и увеличение его выделения с фекалиями.

Нарушение звеньев Р-Са обмена приводят к патологии формирования, прорезывания зубов возникновению различных аномалий челюстно-лицевого аппарата. Одним из тяжелейших проявлений нарушений Р-Са обмена являются остеодистрофии, особенностью которых является преобладание резорбтивных процессов в костной ткани над созидательными.

Выделяют следующие виды остеодистрофий:

1) токсические (при длительном воздействии токсических веществ – фтористых соединений, препаратов мышьяка, ртути, свинца). Энтеротоксическое, нефротоксическое, гепато- и нейротоксическое действие токсических веществ, обуславливая угнетение ряда ферментов, вызывает нарушения всех видов обмена веществ и в том числе фосфорно-кальциевого обмена в организме.

2) алиментарные (при отсутствии витаминов, их недостаточном или избыточном поступлении в организм).

Д-витаминная недостаточность (недостаток кальцийферола) приводит к изменениям скелета в форме рахита.

Д-гипервитаминоз вызывает рассасывание костной структуры, сопровождается остеопорозом и массивным разрастанием эндостальной ткани

При С-витаминной недостаточности нарушается рост и регенерация костной ткани (цинка).

3) эндокринные: при нарушениях функции гипофиза (акромегалия, нанизм), дисфункция коры надпочечников (Кушинга синдром), паращитовидных желез – паратиреоидная остеодистрофия.

4) Остеодистрофия при заболеваниях внутренних органов (нефрогенная остеопатия и др.), при хронических поносах, при свищах кишок, желчных путей, поджелудочной железы.

При заболеваниях почек, сопровождающихся недостаточностью функции канальцев, нарушается активирование витамина Д вследствие неспособности пораженных почек синтезировать в достаточном количестве 1,25-дигидроксивитамин Д. А как известно, активированным витамином Д контролируется синтез кальций связывающего протеина, дефицит которого в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта снижает обсорбцию кальция в кишечнике (что сопровождается повышенной элиминацией кальция с фекалиями и мочой). В результате уменьшения содержания общего и ионизированного кальция в крови, возникает отрицательный баланс кальция. Гипокальциемия, стимулируя секрецию паратгормона приводит к деминерализации скелета.

Остеодистрофические изменения скелета (остеопороз и даже остеомаляция) при свищах кишок, желчных путей, поджелудочной железы, энтеритах обусловлены нарушениями жирового, солевого и витаминного обмена.

5) антионевротическая остеодистрофия, в основе которой лежит нарушение сосудистой и нервной трофики кости (при полиомиелите, заболеваниях центральной и периферической нервной системы).

4.7. Роль гормональных расстройств в формировании патологии

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена. • Блог «Будьте Здоровы!»

Фосфорно-кальциевый обмен.

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена широко распространены как у взрослых, так и у детей. Более всего сегодня актуальна проблема остеопороза, которая признана одной из ведущих патологий опорно-двигательного аппарата у людей среднего и пожилого возраста.

Развитию этого комплексного заболевания
предшествуют изменения минерального обмена, нередко диагностируемые уже в
раннем детском возрасте, к примеру, D-дефицитный рахит. Медицинские
исследователи подчеркивают, что практически любые нарушения
фосфорно-кальциевого обмена берут свое начало именно в детстве, создавая основу
для развития серьезных заболеваний у взрослых.

Фосфорно-кальциевый обмен и возможные
нарушения.

Выраженные изменения обмена кальция и фосфора
в организме проявляются не только развитием заболеваний костной системы
(уменьшение плотности костной ткани, повышенная ломкость костей и пр.), в
процессе оказываются задействованными сердечно-сосудистая, нервная, дыхательные
системы, а также наблюдаются отклонения психического статуса.

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена характеризуются:

• Гипокальциемия
  и гипофосфатемия – состояния, связанные с выраженным снижением концентрации
  соответствующих элементов в крови вследствие воздействия различных факторов.
• Остеопения
  и остеопороз – снижение минеральной плотности кости вплоть до развития
  системного заболевания скелета, развивается по причине нарушения минерального
  обмена под воздействием различных факторов.
• Гиперкальциемия
  и гиперфосфатемия – менее распространенные заболевания, характеризующиеся
  повышенным содержанием кальция и фосфора в крови. В большинстве случаев
  является следствием тяжелых хрнических патологий (злокачественные опухоли,
  саркоидоз, гиперпаратиреоз и пр.)

Стоит отметить, что все нарушения фосфорно-кальциевого обмена, включая остеопороз, к настоящему моменту хорошо изучены и могут быть своевременно диагностированы. Ранее начало профилактических и лечебных мероприятий способствует сохранению здоровья опорно-двигательного аппарата и всего организма в целом. Меры считаются эффективными в рамках профилактики остеопороза.

Профилактика и коррекция остеопении и
остеопороза.

Поскольку содержание кальция и фосфора в
костях, плазме крови, клетках организма регулируется посредством сложной схемы,
в которую включены гормоны (паратиреоидный гормон, D-гормон,
или кальцитриол, кальцитонин, фосфатурический гормон, клото и др.), то при уже
развившихся патологиях повлиять на концентрацию минералов в крови исключительно
с помощью пищевых факторов практически невозможно.

Дело в том, что насыщенный необходимыми
нутриентами рацион важен в детском и подростковом возрасте, когда
опорно-двигательный аппарат растет, и особенно в период полового созревания,
когда достигается до 30-40% пиковой костной массы.

В этом периоде имеет значение обогащенное
питание с высоким содержанием кальция, витамина D,
животных белков и жиров (молочные, рыбные, мясные продукты). Вместе с
адекватной физической активностью и здоровым образом жизни эти меры
способствуют уменьшению отсроченных рисков остеопении и остеопороза во взрослом
возрасте.

Перечисленные меры рекомендованы также для
пациентов среднего и пожилого возраста при легкой гипокальциемии вместе с
препаратами кальция и нативного витамина D₃, при выраженном
уменьшении плотности костной ткани.

Обратите внимание, что остеопороз – это серьезное
заболевание и лечение его без участия врача невозможно. В схему лечения данного
заболевания включаются различные препараты, большинство которых выписываются
врачом. Они обладают специфическим действием и предназначены для применения под
строгим медицинским контролем.

При остеопорозе назначаются специальные
средства, регулирующие всасывание кальция (и фосфора) в кишечнике, повышающие
минерализацию костной ткани, прием которых постепенно приводит к нормализации
показателей фосфорно-кальциевого обмена: это антирезорбтивные препараты,
средства на основе нативного витамина D и кальция, а также
активные метаболиты витамина D – альфакальцидол и
кальцитриол.

Альфакальцидол в лечении остеопороза.

Перечисленные препараты используются в комбинированной терапии, в составе различных схем. Стоит отметить, препараты на основе активных метаболитов витамина D, в частности альфакальцидола, демонстрируют большую клиническую эффективность в лечении остеопороза, чем препараты нативного витамина, при сравнимом профиле безопасности, в отношении:

• Увеличения
  минеральной плотности кости.
• Сокращения
  числа переломов.
• Сокращения
  числа падений.

Более высокая эффективность обусловлена
особенностями трансформации препарата в организме: у альфакальцидола
отсутствует этап метаболизма , протекающий в почках. Поэтому даже у пациентов,
у которых нарушено усвоение или преобразование нативного витамина D
в активный, при пероральном приеме альфакальцидола в организме оказывается
необходимое количество активного вещества, которое обеспечивает лечебный
эффект.

Альфакальцидол принимается под врачебным
контролем, терапевтическая доза препарата в соответствии с Клиническими рекомендациями
Российской ассоциации эндокринологов составляет 0,5-1 мкг (при нормальных
показателях фосфорно-кальциевого обмена), возможен прием 1 раз в сутки. Длительность
курса – от 2-3 месяцев до года.

Эффективность такой терапии определяется, прежде всего, грамотными назначениями врача и ответственным поведением пациента – приверженностью лекарственной терапии и соблюдением медицинских рекомендаций.

Обратите внимание! Информация предоставлена исключительно в ознакомительных целях. Необходима консультация врача.

Будьте здоровы!

Подписаться на блог по эл. почте

Лечение нарушений фосфорно-кальциевого обмена

Некоторые пациенты ошибочно считают, что устранить имеющиеся нарушения, особенно связанные с недостатком кальция и фосфора, можно путем правильного питания и приема витаминных комплексов. Но это не так! Содержание ценных веществ в плазме крови, костях и клетках организма регулируется с помощью очень сложной системы, в которую включен целый ряд гормонов. При уже сформированных патологиях повлиять на состав крови (наличие в нем определенных минералов) исключительно путем изменения рациона и введения в него комплекса необходимых микро- и макроэлементов почти невозможно.

Поэтому эффективное лечение может быть назначено только врачом, которое зачастую включает назначение препаратов.

Они принимаются с целью:

• Улучшения состояния тканей (в том числе костных)
• Устранения имеющихся симптомов заболеваний
• Налаживания всех обменных процессов в организме

Важно! Медикаментозная терапия проводится с постоянным контролем всех основных показателей крови, а также основных симптомов нарушений. За пациентом регулярно наблюдает эндокринолог.

Следует понимать, что лечение во многом зависит и от причины, которая спровоцировала развитие той или иной патологии. Если в организме пациента обнаружено новообразование, то оно должно быть удалено. Для решения такой задачи привлекаются хирурги-онкологи и другие специалисты. Они выполняют необходимое вмешательство и вместе с другими врачами обеспечивают полноценное восстановление больного.

Важно осознавать, что профилактика нарушений фосфорно-кальциевого обмена всегда является более простой и доступной, чем терапия, и начинать ее следует как можно раньше.

Первые мероприятия проводятся уже во время беременности и заключаются в:

• Подборе оптимального рациона питания, который исключит риски возникновения дефицита важных минеральных веществ и витаминов
• Полном отказе от вредных привычек, которые приводят к интоксикации организма
• Предотвращении контактов с различными токсическими веществами (некоторыми лекарственными препаратами, пестицидами и химикатами)
• Достаточном уровне физической нагрузки. Обязательными являются прогулки на свежем воздухе и простые упражнения
• Соблюдение оптимального режима дня с минимум 8-часовым полноценным отдыхом
• Профилактическом приеме витамина D (при наличии показаний)

Особого внимания заслуживает и профилактика у детей и подростков. Она заключается в следующих мероприятиях:

• Грудном вскармливании новорожденных
• Правильном введении прикорма
• Ежедневных прогулках на свежем воздухе
• Водных процедурах
• Массаже и гимнастике

При необходимости детям и подросткам назначаются поливитаминные и минеральные комплексы.

Важно! Любые назначения должны выдаваться исключительно врачом, особенно, если они касаются приема определенных лекарственных препаратов и биологически-активных добавок.

Альфакальцидол в коррекции фосфорно–кальциевого обмена у больных с хронической болезнью почек | Бондарь И.А., Климонтов В.В., Королева Е.А.

В посление десятилетия отмечен значительный рост пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). По определению группы экспертов, известной как Ини­циа­ти­ва Качества Исходов Болезней Почек (K/DOQI: Kidney Disease Outcome Quality Initiative) под ХБП понимают наличие повреждения почек или снижения уровня функции почек в течение трех месяцев или более. Наи­бо­лее важным клиническим маркером функции почек, согласно K/DOQI, является скорость клубочковой фильтрации (СКФ). ХБП 1–й стадии диагностируется у больных с признаками повреждения почек и СКФ 90 мл/мин/1,73 м2, 2–я стадия – при СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2, 3–я стадия – 30–59 мл/мин/1,73 м2, 4–я стадия – 15–29 мл/мин/1,73 м2, 5–я стадия – СКФ ниже 15 мл/мин/1,73 м2 или диализ [9].

В последние годы в мире наблюдается неуклонное увеличение больных с ХБП. Это определеляется ростом распространенности сахарного диабета, старением на­се­ления и, соответственно, ростом числа пациентов с заболеваниями почек сосудистой природы [12]. В связи с этим, врачам различных специальностей все чаще приходится заниматься лечением больных с ХБП. Одной из наиболее частых и трудных проблем, возникающих при лечении этих больных, является коррекция фосфорно–кальциевого обмена.

Нарушения фосфорно–кальциевого обмена у больных с ХБП. Уже на ранних стадиях ХБП вследствие транзиторного повышения уровня фосфатов в крови снижается концентрация ионизированного кальция, что вызывает повышение уровня паратгормона. Этот гормон уменьшает реабсорбцию фосфатов в почках и стимулирует синтез активной формы витамина Д3 – кальцитриола. Последний образуется из холекальциферола путем гидроксилирования по 25–му положению в печени и 1–му положению в почках, при этом образуется со­от­ветственно кальцидиол [25(ОН)D3] и кальцитриол [1,25(ОН)2D3]. Лимитирующим ферментом в этом процессе является 1?–гидроксилаза проксимальных ка­наль­цев почек, превращающая кальцидиол в кальцитри­ол. Кальцитриол является главным стимулятором аб­сорб­ции кальция в кишечнике и, в некоторой степени, уси­ливает мобилизацию кальция из костей. Таким образом, повышение уровня паратгормона и кальцитриола на ранних стадиях ХБП нормализует уровень фосфатов и кальция в крови.

По мере прогрессирования ХБП увеличивается задержка фосфатов, и гиперфосфатемия становится постоянной. Высокая концентрация фосфатов стимулирует синтез паратгормона. Кроме того, она подавляет ак­тивность почечной 1?–гидроксилазы. Прогрес­сиро­ва­ние нефросклероза также усугубляет дефицит этого фермента. Это приводит к уменьшению синтеза кальцитриола, гипокальциемии и нарастанию секреции паратгормона [15]. Важным моментом патогенеза вторичного гиперпаратиреоза при ХБП является уменьшение количества кальциевых рецепторов на мембранах паратиреоцитов, что снижает чувствительность этих клеток к концентрации кальция и усугубляет гиперсекрецию паратгормона [2].

Вторичный гиперпаратиреоз, развивающийся у пациентов с ХБП, способствует развитию фиброзно–кистозной остеодистрофии, характеризующейся высокой скоростью костного ремоделирования, снижением минерализации костей, формированием костных кист, остеосклерозом и остеомаляцией. Максимальной выраженности почечная остеопатия достигает у больных, находящихся на гемодиализе. Основными клиническими симптомами остеодистрофии являются боли в кос­тях и мышечная слабость. Важным клиническим след­ствием остеодистрофии становится высокая час­то­та патологических переломов.

В последние годы установлено, что гиперпаратиреоз при ХБП играет важную роль не только в развитии изменений скелета, но и в патогенезе кальцификации сосудов и клапанов сердца, гипертрофии левого желудочка, дисфункции иммунной системы, анемии [7]. Развитие гиперпаратиреоза существенно увеличивает стоимость лечения больных с ХБП. В США прямые расходы на лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных на гемодиализе в 2007 году составили от 4170 до 14480 $ в год (в зависимости от метода лечения) [8].

Мониторинг параметров фосфорно–кальци­е­во­го обмена у больных с ХБП. Всем больным с ХБП, имеющим СКФ ниже 60 мл/мин, необходимо проводить мониторинг показателей фосфорно–кальциевого обмена [13]. В их числе кальций и фосфор крови, щелочная фос­фатаза и паратгормон в крови. Рекомендуемая час­то­та мониторинга указанных лабораторных параметров у больных с ХБП представлена в таблице 1. У больных, по­лу­чающих лечение препаратами, влияющими на фосфорно–кальциевый обмен, исследования необходимо проводить чаще.

Целевые показатели партгормона на разных стадиях ХБП представлены в таблице 2.

Коррекция фосфорно–кальциевого обмена у больных с ХБП. Учитывая важную роль гиперфосфатемии в развитии вторичного гиперпаратиреоза, контроль гиперфосфатемии у больных с ХБП имеет особое значение. Cогласно рекомендациям K/DOQI, целевой уровень фос­фата крови у больных с 3–й и 4–й стадией ХБП со­став­ляет 0,87–1,49 ммоль/л, у больных с 5–й стадией ХБП, а также у пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе – 1,13–1,78 ммоль/л [13].

Коррекция гиперфосфатемии включает диетические и медикаментозные мероприятия. В диете больных с СКФ менее 30–40 мл/мин требуется ограничивать про­дукты, богатые фосфором: молоко, йогурт, сыр, яй­ца, рыба, печень, шоколад, орехи, кофе, кола, пиво. Ес­ли на фоне диеты сохраняется повышенный уровень фос­фора и паратгормона в крови, назначаются препараты, связывающие фосфаты в кишечнике.

Наиболее широко распространенными и доступными препаратами, связывающими фосфаты, являются соли кальция (карбонат, ацетат). Наиболее часто используется карбонат кальция. Начальная доза составляет 1–1,5 г 3 раза в сутки во время еды, возможно увеличение дозы каждые 2–4 недели до оптимальной. Общее поступление элементарного кальция (включая кальций, поступающий с пищей) не должна превышать 2000 мг в сутки [13], у детей – 2500 мг в сутки [10]. Лечение проводят под cтрогим контролем уровня кальция, фосфора и паратгормона крови. Дозировка препаратов кальция должна быть уменьшена, если уровень кальция составляет более 2,54 ммоль/л, а уровень паратгормона – ниже 150 пг/мл в двух измерениях подряд [13]. У некоторых больных применение солей кальция ограничивается побочными эффектами со стороны желудочно–кишечного тракта (запоры, реже – поносы, диспепсические явления).

Связывающие фосфат антациды используются толь­ко при выраженной гиперфосфатемии (>2,26 ммоль/л), сохраняющейся на фоне лечения препаратами кальция. Антацидные средства, содержащие гидроокись алюминия, могут быть причиной развития алюминиевой интоксикации и приводить к накоплению алюминия в костях, поэтому длительность лечения этими препаратами не должна превышать 4–х недель.

Уровень кальция на фоне лечения должен находиться в пределах нормы. У больных, у которых уровень кальция не достигает нижней границы нормального диапазона (ниже 2,1 ммоль/л) или уровень паратгормона превышает целевой уровень, решается вопрос об увеличении дозы препаратов кальция и о присоединении препаратов витамина Д.

Назначение препаратов витамина Д должно проводится с учетом уровня кальцидиола [25(OH)–D2] в крови. Хотя гормональная активность кальцидиола в 10–100 раз ниже активности кальцитриола, его концентрация в крови в 1000 раз превышает концентрацию кальцитриола. Период полужизни кальцидиола в плазме составляет 25–30 дней. Поэтому определение концентрации 25(OH)–D2 предложено в качестве маркера обеспеченности организма всеми формами витамина Д, в том числе при заболеваниях почек [3,6]. Дефицит витамина Д можно предполагать, если уровень кальцидиола менее 30 нг/мл, клинические проявления дефицита витамина Д (гипокальциемия и остеомаляция) наблюдаются при уровне кальцидиола 5–7 нг/мл [5]. Опре­де­ле­ние уровня кальцидиола и кальцитриола у 825 пациентов в начале лечения гемодиализом показало наличие дефицита витамина Д у 78% больных, у 18% больных зарегистрирован тяжелый дефицит витамина Д [20].

Согласно рекомендациям K/DOQI, у больных с ХБП 2–4–й стадии при низком уровне кальцидиола (<30 нг/мл) назначается заместительная терапия препаратами эргокальциферола (витамин Д2). При уровне кальцидиола более 30 нг/мл предпочтение отдается кальцитриолу (витамин Д3) и его предшественникам. По мнению экспертов, препараты кальцитриола не должны назначаться больным с быстро прогрессирующей почечной недостаточностью и пациентам с низкой комплаэнтностью [13].

При ХБП 5–й стадии и у больных на заместительной почечной терапии, у которых уровень паратгормона превышает 300 пг/мл, назначают кальцитриол или его аналоги. Наиболее широкое применение получили препараты предшественника кальцитриола – альфакальцидола. Альфакальцидол представляет собой молекулу холекальциферола, гидроксилированную в 1–м положении. После приема внутрь альфакальцидол быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта и путем реакции 25–гидроксилирования в печени превращается в кальцитриол. Таким образом, биотрансформация альфакальцидола не требует гидроксилирования в почках, что позволяет использовать его у пациентов с почечной недостаточностью [1].

Кальцитриол стимулирует абсорцию кальция и фосфора в кишечнике и несколько повышает мобилизацию кальция из костей. Подавление секреции паратгормона кальцитриолом связано с прямым действием на транскрипцию гена паратгормона, а также с увеличением концентрации ионизированного кальция в крови и возрастанием количества кальциевых рецепторов на мембранах клеток паращитовидных желез. Устраняя дефицит кальцитриола, активные метаболиты витамина Д3 разрывают порочный круг патогенеза вторичного ги­пер­паратиреоза при ХБП [2].

У больных, получающих лечение гемодиализом, различают следующие режимы введения альфакальцидола: ежедневный (постоянный), интермиттирующий (прием препаратов во внедиализные дни или после се­ансов гемодиализа – 3 раза в неделю), пульс–те­рапия (не­дельная доза вводится 1–2 раза в не­де­лю). Интер­мит­тирующий режим перорального или вну­тривенного введения препаратов витамина Д более эф­фективен в снижении уровня паратгормона [13].

Начальная доза альфакальцидола составляет обычно 0,25 мкг в сутки. Титрация дозы препарата осуществляется под контролем кальция и фосфора крови (1 раз в 2 недели в первый месяц лечения, 1 раз в месяц в дальнейшем) и уровня паратгормона (определяется ежемесячно в первые 3 месяца и далее 1 раз в 3 месяца). Если уровень паратгормона снизился менее чем на 30% за 3 месяца лечения и при этом уровень кальция и фосфора находится внутри целевого диапазона, доза кальцидола увеличивается вдвое. При достижении целевого уровня паратгормона доза альфакальцидола снижается вдвое. Если уровень паратгормона опустился на фоне лечения ниже нижней границы целевого диапазона, терапия альфакальцидолом приостанавливается [13].

При лечении препаратами витамина Д следует избегать гиперфосфатемии и гиперкальциемии. Кли­ни­че­скими признаками гиперкальциемии на фоне лечения препаратами кальция и витамина Д являются: тошнота, рвота, анорексия, головная боль, боли в мышцах и кос­тях, резкое повышение АД, снижение объема мочи. Хро­ни­ческая интоксикация витамином D проявляется кальцинозом мягких тканей, кровеносных сосудов и внутренних органов (почек, легких), снижением массы тела, сердечно–сосудистой недостаточностью, в некоторых случаях может развиться панкреатит, редко – психозы.

В случае развития гиперкальциемии на фоне лечения, препараты кальция и витамина Д необходимо временно отменить. Если гиперкальциемия сохраняется, в течение 3–х недель применяют диализ с растворами с низким содержанием кальция. В случае сохраняющейся тяжелой гиперкальциемии применяют форсированный диурез с введением инфузионных солевых растворов и петлевых диуретиков, назначают преднизолон в таблетках 40–60 мг/сут. (глюкокортикоиды блокируют действие витамина Д на тонкую кишку и кости), кальцитонин. При снижении уровня кальция ниже 2,37 ммоль/л терапия возобновляется в половинной дозе [13].

При совместном назначении альфакальцидола с другими препаратами следует помнить о лекарственных взаимодействиях. Сочетанное применение с препаратами кальция и с тиазидовыми диуретиками существенно увеличивает риск гиперкальциемии. Применение препарата совместно с дигоксином повышает риск гликозидной интоксикации, совместно с антацидами – гипермагниемии.

У больных, длительно получающих лечение гемодиализом, в ряде случаев не удается достичь оптимальной коррекции фосфорно–кальциевого обмена, что может приводить к прогрессированию вторичного гиперпаратиреоза, его переходу в третичный гиперпаратиреоз. В подобных случаях необходимо рассмотреть вопрос о паратиреоидэктомии. Показания к паратиреоидэктомии могут возникнуть при уровне паратгормона более 800 пг/мл, выраженной остеодистрофии, остеомаляции, гиперкальциемии и гиперфосфатемии, резистентной к лечению. Методом выбора является субтотальная паратиреоидэктомия или тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией ткани паращитовидной железы [13].

Влияние витамина Д на сердечно–сосудистые осложнения и прогноз больных с ХБП. Помимо влияния на почечную остеодистрофию, метаболиты витамина Д могут влиять на сердечно–сосудистые осложнения и прогноз больных с ХБП. В ряде исследований показана взаимосвязь между нарушениями минерального обмена, поражениями сердечно–сосудистой системы и сердечно–сосудистой смертностью у больных ХБП [11]. Установлено, что пациенты, имеющие низкий уровень витамина Д в крови, имеют более высокий риск смерти в первые 90 дней лечения гемодиализом [20]. Согласно результатам исследования Shoji T. и соавт. [17], больные на гемодиализе, получающие терапию альфакальцидолом, имеют достоверно (р=0,003) меньший риск смерти от сердечно–сосудистых причин по сравнению с пациентами, не получающими витамин Д. Пациенты центров гемодиализа, получающие инъекционные формы витамина Д, также имеют лучшую выживаемость (на 20%) по сравнению с больными, не получающими витамин Д [19]. Хотя результаты этих обсервационных, не рандомизированных исследований следует интерпретировать с осторожностью, они позволяют предполагать, что метаболиты витамина Д у диализных пациентов могут оказывать благоприятные эффекты, которые не ограничиваются влиянием на костный метаболизм.

Рецепторы кальцитриола обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах [3]. Это делает перспективным изучение внекостных эффектов витамина Д при разных формах патологии. У мышей с дефектом синтеза активных метаболитов витамина Д, помимо ги­покальциемии, вторичного гиперпаратиреоза и ос­тео­маляции, повышается экспрессия гена ренина, пред­сердного натрийуретического пептида, развивается артериальная гипертензия и гипертрофия сердца. Ока­залось, что активные метаболиты витамина Д влияют на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, процессы гемокоагуляции, фибринолиза и сосудистой релаксации [21]. Обсуждается роль дефицита витамина Д в патогенезе застойной сердечной недостаточности [22]. Установлено, что применение кальцитриола у больных, получающих лечение гемодиализом, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка [14]. Важное значение в профилактике сосудистых поражений могут иметь противовоспалительные эффекты метаболитов витамина Д [16]. Таким образом, эффекты активных метаболитов витамина Д на ренин–ангиотензиновую систему, ремоделирование сердца и сосудов, сосудистое воспаление могут способствовать снижению сердечно–сосудистого риска у больных с ХБП.

В настоящее время разрабатываются новые препараты для лечения вторичного гиперпаратиреоза на фоне ХБП. Перспективными средствами являются кальцимиметики, повышающие чувствительность паращитовидных желез к ионам кальция. Показано, что кальциймиметики эффективно корригируют вторичный гиперпаратиреоз у больных с почечной недостаточностью, однако влияние этих препаратов на клинические исходы у больных с ХБП пока не определено [18]. Ведется поиск новых аналогов витамина Д, которые бы реже вызывали гиперфосфатемию и гиперкальциемию. В числе аналогов витамина Д 19–нор–1–a,25–ди­гидро­кси­витамин Д2, 1–a–гидрокси­вита­мин Д2, 22ок­са–каль­ци­триол и F6–кальтриол [4]. Ши­ро­кому внедрению этих препаратов в практику препятствует их высокая стоимость, увеличивающая затраты на лечение вторичного гиперпаратиреоза в несколько раз [8].

Таким образом, краеугольным камнем в коррекции фосфорно–кальциевого обмена у большинства больных со сниженной функцией почек остается терапия активными метаболитами витамина Д3. Свое­вре­мен­ное на­зна­чение терапии метаболитами витамина Д3, правильный подбор доз и мониторинг эффектов лечения способствует устранению явлений вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с ХБП.

Литература

1. Ветчинникова О.Н., Иванов И.А., Губкина В.А., Мылов Н.М. Альфакальцидол в профилактике и лечении ренальной остеопатии у пациентов, получающих лечение постоянным перитонеальным диализом // Остеопороз и остеопатии. – 2004. – №2. – С. 26–29.

2. Рябов С.И., Спиридонов В.Н., Суглобова Е.Д. и др. Варианты коррекции нарушений фосфорно–кальциевого обмена у больных, получающих лечение регулярным гемодиализом // Нефрология. – 2000. – №2. – С. 82–86.

3. Эндокринология. / Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. – М.: Практика, 1999. – С. 413–454.

4. Akizawa T., Kamimura M., Mizobuchi M. et al. Management of secondary hyperparathyroidism of dialysis patients. // Nephrology (Carlton). – 2003. – Vol. 8, Suppl. – S53–S57.

5. Coburn W.B. An update on vitamin D as related to nephrology practice. // Kidney Int. – 2003. – Vol. 64. – P. S125–S130.

6. Hollis BW. Detection of vitamin D and its major metabolites. // In: Vitamin D. Ed. D. Feldman, F. H. Glorieux, J. W. Pike. – San Diego: Academic Press, 1997. – pp. 587?606.

7. Horl W. H. The clinical consequences of secondary hyperparathyroidism: focus on clinical outcomes. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2004. – Vol. 19, Suppl. 5. – P. V2–V8.

8. Joy M. S., Karagiannis P. C., Peyerl F. W. Outcomes of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease and the direct costs of treatment. // J. Manag. Care Pharm. – 2007. – Vol. 13, N 5. – P. 397–411.

9. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. // Am. J. Kidney Dis. – 2002. – Vol. 39, N 2, Suppl. 1. – P. S1–S266.

10. K/DOQI, National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in children with chronic kidney disease. // Am. J. Kidney Dis. – 2005. – Vol. 46, N 4, Suppl. 1. – P. S1–S121.

11. Kestenbaum B., Belozeroff V. Mineral metabolism disturbances in patients with chronic kidney disease. // Eur. J. Clin. Invest. – 2007. – Vol. 37, N 8. – P. 607–622.

12. Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzoni P. The importance of early detecion of chronic kidney disease. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2002. – Vol. 17. – Suppl. 11. – P. 2–7.

13. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. // Am. J. Kidney Dis. – 2003. – Vol. 42, N 4, Suppl. 3. – P. S1–S201.

14. Park C. W., Oh Y. S., Shin Y. S. Intravenous calcitriol regresses myocardial hypertrophy in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. // Am. J. Kidney Dis. – 1999. – Vol. 33, N 1. – P. 73–81.

15. Ritzerfeld M., Klasser M., Mann H. // Альфакальцидол в лечении почечной остеодистрофии. // Остеопороз и остеопатии. – 2003. – №1. – С. 35–37.

16. Seibert E., Levin N. W., Kuhlmann M. K. Immunomodulating effects of vitamin D analogs in hemodialysis patients. // Hemodial. Int. – 2005. – Vol. 9, Suppl. 1. – P. S25–S29.

17. Shoji T., Shinohara K., Kimoto E. et al. Lower risk for cardiovascular mortality in oral 1alpha–hydroxy vitamin D3 users in a haemodialysis population. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2004. – Vol. 19, N 1. – P. 179–184.

18. Strippoli G. F., Tong A., Palmer S. C. et al. Calcimimetics for secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2006. – CD006254.

19. Teng M., Wolf M., Ofsthun M. N. et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. // J. Am. Soc. Nephrol. – 2005. – Vol. 16, N 4. – P. 1115–1125.

20. Wolf M., Shah A., Gutierrez O. et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. // Kidney Int. – 2007. – Vol. 72, N 8. – P. 1004–1013.

21. Wu–Wong J. R., Tian J., Nakane M. et al. Cardiovascular disease in chronic kidney failure: the role of VDR activators. // Curr. Opin. Investig. Drugs. – 2006. – Vol. 7, N 3. – P. 206–213.

22. Zittermann A., Schleithoff S. S., Koerfer R. Vitamin D insufficiency in congestive heart failure: why and what to do about it? // Heart Fail. Rev. – 2006. – Vol. 11, N 1. – P. 25–33.

.

ФОСФОРНЫЙ ОБМЕН — Большая Медицинская Энциклопедия

ФОСФОРНЫЙ ОБМЁН — совокупность реакций превращения минерального фосфора и органических фосфорсодержащих соединений, происходящих в организме. У животных, растений и микроорганизмов Ф. о. имеет важное значение для обеспечения всех процессов жизнедеятельности. Биол. роль Ф. о. связана с вовлечением неорганического фосфора (см.), входящего в состав пищевых продуктов, в обмен веществ и энергии (см.) в клетке. Превращаясь в эфиры органических соединений, неорганический фосфор (Фн) участвует в синтезе различных функционально важных компонентов клетки, в т. ч. богатых энергией фосфорных соединений (см. Высоко-эргические соединения), беспрерывно использующихся при выполнении различной работы: механической — сокращение мышц (см. Мышечное сокращение), электрической — пе

редача нервного импульса (см. Нервная клетка), транспортной — функционирование желез, кишечника, почек и др., химической — процессы синтеза, требующие затраты энергии. Активность ряда ферментов Ф. о. в крови, моче и др. является ценным .диагностическим признаком, а генетически обусловленная недостаточность нек-рых ферментов, катализирующих реакции Ф. о., является причиной тяжелых наследственных болезней (см.).

Пути обмена фосфорсодержащих соединений. Фн и фосфорсодержащие вещества пищевых продуктов подвергаются превращению в пищеварительном тракте. Органические фосфорсодержащие соединения расщепляются под влиянием эстераз (см.) и фосфатаз (см.) пищеварительных соков, и 70—90% попавшего в организм с пищей фосфата всасывается в тонкой кишке. Усвоение Фн зависит от содержания в пище белков (см.), жиров (см.) и кальция (см.). Лучше всего усваивается Фн молока, соотношение между содержанием Фн и кальция в к-ром примерно 1:1V3. Фосфорнокислые соли кальция Са3(Р04)2, СаНР04, Са(Н2Р04)2 участвуют в минерализации костей. Основная часть фосфорнокислых солей (ок. 85%) откладывается в костях в виде Са3(Р04)2 и образующегося в процессе минерализации костей гидроксил-апатита Ca10(PO4)fi (ОН)2. Между Фн костей и крови существует постоянный обмен: за сутки обменивается ок. 10—20% фосфата костной ткани (см. Минеральный обмен).

В кровь поступают в основном ор-то- и пирофосфат (см. Фосфорные кислоты) и нек-рое количество органического фосфата, большая часть к-рого содержится в эритроцитах. В плазме крови концентрация Фн поддерживается на постоянном уровне и составляет у взрослых людей 2,5—

6 мг! 100 мл, у новорожденных 4,2— 8 мг! 100 мл, у детей 1 мес. — 2 лет —

4—7 мг! 100 мл, 2 — 14 лет — 2—

5 мг! 100 мл. Анионы фосфорной к-ты HPOjj и Н2Р04 , соотношение к-рых в плазме крови равно примерно 4:1, являются существенной частью буферной системы крови и других биол. жидкостей организма. Из внеклеточной жидкости внутрь клетки Фн проходит через клеточную мембрану против градиента концентрации (см. Транспорт ионов), однако механизм активного транспорта Фн неизвестен. Выводится Фн через почки и кишечник. Экскреция фосфата почками играет важную роль в поддержании кислотно-щелочного равновесия (см.). Механизм поддержания концентрации водородных ионов в организме связан с процессом образования мочи (см.) и состоит в изменении соотношения между одно- и двузамещенными фосфорнокислыми солями натрия Na2HP04 и Nah3P04; анионы Н2Р04 составляют основную часть титруемой в моче к-ты.

Участие Фн в энергетическом и пластическом обменах в клетке осуществляется различными путями. Одним из важнейших метаболических путей такого рода является углеводно-фосфорный обмен, промежуточные продукты к-рого включаются в обмен жиров (см. Жировой обмен), белков (см. Азотистый обмен), нуклеиновых кислот (см.) и других веществ. Углеводно-фосфорный обмен можно разделить на синтез и распад гликогена (см.), анаэробное и аэробное превращение глюкозы (см. Гликолиз) и глюконеогенез.

Наиболее интенсивный синтез гликогена, катализируемый гликоген-синтазой (КФ 2.4.1.11), протекает в печени, а также в мышцах, находящихся в покое. В распаде гликогена главную роль играет фосфоролиз (см.). Под действием ферментов фосфорилаз (см.) образуется глюкозо-1-фосфат, к-рый затем превращается в глюко-зо-6-фосфат. В печени последний расщепляется глюкозо-6-фосфатазой (КФ 3.1.3.9), и свободная глюкоза (см.) поступает в кровяное русло и затем в ткани. Одним из важнейших продуктов гликолиза является АТФ. Превращение одной молекулы глюкозы в процессе Ф. о., включая цикл трикарбоновых к-т (см. Трикарбоио-вых кислот цикл) и окислительное фосфор ил ирование в дыхательной цепи (см. Окисление биологическое), приводит к синтезу 38 молекул АТФ.

Глюконеогенез — синтез глюкозы — протекает в тканн печени и почек. В основном он происходит за счет обратимости реакций гликолиза. Необратимые реакции гликолиза, катализируемые гексокиназой, фосфо-фруктокиназой и пируваткиназой (см. Киназы), заменяются другими реакциями, полностью обеспечивающими процесс глюконеогенеза. В печени существуют системы фосфорилирования (см.) не только глюкозы, но также фруктозы (см.) и галактозы (см.).

Углеводный обмен (см.) по пенто-зофосфатному пути, протекающий в печени, почках, эмбриональных тканях, л актирующей молочной железе, имеет важное значение для пластического обмена веществ. Продукты пентозофосфатного метаболического пути — пентозофосфаты и восстановленный НАДФ (НАДФ-Н2) используются для биосинтеза различных компонентов клетки: жирных кислот (см.), холестерина (см.), нуклеотидных коферментов (см.), нуклеиновых кислот (см.) и др. Анаэробная стадия пентозофосфатного пути тесно связана с гликолизом. В зависимости от потребности клетки процесс протекает либо в направлении накопления фосфопентоз, либо накопления продуктов гликолиза — фруктозо-6-фосфата и глюкозо-6-фос-фата.

Жировой обмен, в частности синтез триглицеридов (см.) и фосфолипидов (см. Фосфатиды), тесно связан с углеводно-фосфорным обменом. В синтезе триглицеридов, являющихся основным субстратом окислительного обмена в организме, участвует глицерол-3-фосфат. Образующаяся затем фосфатидная к-та превращается в триглицериды или в фосфолипиды — основные компоненты клеточных мембран. Синтез стеринов, в т. ч. холестерина, сопровождается образованием фосфорилированных промежуточных продуктов — 5-фосфо-и 5-пирофосфомевалоновой к-ты.

В синтетических реакциях, связанных с обезвреживанием токсических продуктов обмена белков в печени (крезола, фенола, индола), участвуют уридинтрифосфат (УТФ) и рибозо-5-фосфат; при обезвреживании аммиака промежуточными продуктами синтеза глутамина (см.) и мочевины (см.) являются глутамил-фосфат и карбамоилфосфат.

Особое значение Ф. о. имеет для синтеза и распада ДНК (см. Дезоксирибонуклеиновые кислоты) и РНК (см. Рибонуклеиновые кислоты). Ключевой реакцией синтеза пуриновых оснований (см.) и пиримидиновых оснований (см.) и соответствующих нуклеотидов, структурных единиц нуклеиновых к-т является реакция образования 5-фосфорибозил-1 -пирофосфата из рибозо-5-фосфата и АТФ. Фосфорилирование нуклеозид-моно- и нуклеозиддифосфатов катализируется специфическими киназами. В обмене ДНК и РНК принимает участие полинуклеотидфосфори-лаза (КФ 2.7.7.8)— фермент, катализирующий перенос нуклеотидного остатка на Фн. Обратимость этой реакции была использована для изучения механизма синтеза нуклеиновых к-т и расшифровки генетического кода (см.) синтеза белков. Наконец, в самом важном процессе — синтезе белка с помощью АТФ происходит активация аминокислот; гуани-динтрифосфат (ГТФ) участвует в процессах фосфорилирования на стадии элонгации (наращивания поли-пептидной цепи), происходящего в рибосоме (см.). Существенное значение для синтеза белка имеет также фосфорилирование нуклеопротеидов (см. Фосфопротеиды).

Регуляция фосфорного обмена. Обмен Фн в организме регулируется витамином D (см. Кальциферолы), гормонами паращитовидных желез (см.) и щитовидной железы (см.). Паратгормон (см.) регулирует содержание фосфата и кальция в крови. Повышение концентрации фосфата в сыворотке крови является следствием влияния гормона на растворимость фосфорно-кальциевых солей в костной ткани и на реабсорбцию фосфата в почках. Регулирующее действие паратгормо-на на костную ткань и почки связано с аденилатциклазной системой. Гормон щитовидной железы калъцито-нин (см.) оказывает на костную ткань и на содержание фосфата в крови противоположный эффект: он препятствует растворению солей костной ткани и вызывает гипофосфатемию (см. Фосфатемия).

Регуляция Ф. о. осуществляется ц. н. с. и соответствующими гормонами. Активация углеводно-фосфорного обмена связана с действием адреналина (см.) и глюкагона (см.). Гормон-рецепторный комплекс, образующийся на клеточной мембране, активирует аденилатциклазу (КФ 4.6.1.1), катализирующую образование циклических нуклеотидов 3\5′-АМФ или 3′,5′-гуанозинмоно-фосфата (соответственно цАМФ, цГМФ). Зависимая от цАМФ про-теинкиназа (КФ 2.7.1.37), взаимодействуя с цАМФ, активируется и обеспечивает фосфорилирование киназы фосфорилазы (КФ 2.7.1.38) и гликоген-синтазы (КФ 2.4.1.11),

в. результате к-рого активность первого фермента возрастает, а второго — угнетается. Киназа фосфорилазы в свою очередь фосфорилирует и активирует гликоген-фосфорилазу (КФ 2.4.1.1), катализирующую расщепление гликогена. Этот путь регуляции активности ферментов Ф. о., приводящий к целому каскаду реакций, быстро и эффективно повышающих скорость распада гликогена (см. Фосфорилазы), имеет особенно важное значение для обеспечения энергией работающие мышцы (см.). Известно более 25 ферментов, активность к-рых регулируется таким же образом. Среди них имеется ряд ферментов Ф. о. печени (пируватки-наза, фосфофруктокиназа и фруктозо-1,6-дифосфатаза) .

Многие реакции Ф. о. катализируются аллостерическими ферментами. Активность аллостерических ферментов регулируется путем их взаимодействия с молекулами веществ-эффекторов, связывающихся с молекулой ферментного белка в участках, отдаленных от активных центров. В качестве эффекторов обычно выступают промежуточные продукты обмена — метаболиты, субстраты, адениловые нуклеотиды и др. Продукты Ф. о. могут регулировать биол. активность различных белков. Напр., 2,3-дифосфоглицерат в эритроцитах является аллостери-ческим эффектом гемоглобина (см.). Связываясь с гемоглобином, он способствует отдаче им кислорода тканям.

Нарушения фосфорного обмена. При недостатке витамина D нарушается фосфорно-кальциевый обмен, связанный с процессом образования костной ткани, и развивается рахит (см.). Рахит сопровождается увеличением концентрации фосфата в моче (см. Фосфату-рия) и уменьшением — в крови. Нарушение соотношения между фосфатом и кальцием приводит к деминерализации костей. Костные заболевания характеризуются уменьшением активности щелочной фосфатазы (КФ 3.1.3.1.) в костных клетках — остеобластах и повышением ее активности в сыворотке крови; степень повышения активности этого фермента коррелирует со степенью костного поражения. При заболевании гепа-тобилпарной системы, злокачественных опухолях, поражающих кости, активность этого фермента в сыворотке крови также возрастает. Фос-форно-кальциевый обмен нарушается при гиперпаратиреозе (см.), гастроэнтерите (см.) и диабете (см. Диабет сахарный), вызывающих ацидоз, способствующий растворению костей и образованию мочевых камней (см.).

Известен ряд наследственных заболеваний, связанных с генетически обусловленным дефектом ферментов Ф. о. При гликогенозах (см.) блокируется активность глюкозо-6-фос-фатазы или фосфорилазы. Врожденное отсутствие фермента, фосфорили-рующего фруктозу, вызывает фрукто-земию (см.), а также увеличение выведения с мочой неметаболизирован-ной фруктозы. Отсутствие активности галактозо-1-фосфатуридилил-трансферазы (КФ 2.7.7.10) при галак-тоземии (см.) сопровождается повышением концентрации сахара в крови за счет галактозы и накоплением в печени галактозо-1-фосфата, обладающего токсическим действием на организм. Наследственная дистрофия мышечной ткани обусловлена нарушением процессов фосфорилирования в мышцах и увеличением активности креатинкиназы и альдо-лазы (КФ 4.1.2.13) в крови. Нарушение синтеза ключевых ферментов гликолиза — фруктокиназы, гек-сокиназы и пируваткиназы, а также угнетение активности гликоген-синтазы наблюдают при сахарном диабете (см. Диабет сахарный), связанном с недостатком инсулина.

Bi-гпповптамииоз (см. Тиамин) вызывает угнетение активности транс-кето лазы (КФ 2.2.1.1) — фермента пентозофосфатного пути углеводного обмена — и сопровождается нарушением обмена аминокислот, биосинтеза жиров, холестерина, нуклеиновых к-т и др.

Повреждение ткани в результате аноксии, ишемии, инфаркта, тромбозов и др. приводит к повышению активности ряда ферментов Ф. о. в сыворотке крови. Нарушение реакций энергетического и пластического обменов фосфорсодержащих соединений в миокарде обнаружено при различных заболеваниях сердца.

Методы изучения фосфорного обмена. Исследование Ф. о. в клинике проводится с помощью исследования крови, мочи и других биол. жидкостей. При диагностике многих заболеваний определяют в крови содержание Фн, фосфорных соединений, активность ряда ферментов Ф. о. Широкое применение нашли радио-изотопные методы. Введение радиоактивного фосфора (см.) дает возможность изучить скорость Ф. о. в целостном организме. Включение радиоактивного фосфора в различные фосфорсодержащие соединения позволяет исследовать механизмы и пути их превращений, проницаемость биол. мембран и др. Сведения об особенностях Ф. о. можно получить, используя биопсийный материал, в к-ром определяют активность ферментов и их изоферментный состав. Содержание промежуточных продуктов Ф.о. в крови, моче, костной ткани, определяемое с помощью улъ-

трацентри фугирования (см.), электрофореза (см.), хроматографии (см.), иммунохим. анализа и др., дает полноценную информацию о состоянии Ф. о. в организме. Исследование Ф. о. в эксперименте проводят путем перфузии органов, получения тканевых срезов и гомо-генатов, выделения различных клеточных и субклеточных структур (митохондрий, ядер, микросом и др.), а также их фрагментов. Большое число исследований проводят на индивидуальных ферментах Ф. о.

Библиогр.: Березов Т. Т. и Ко

ро в к и н Б. Ф. Биологическая химия, М., 1982; Клиническая ферментология,

под ред. Э. Щеклика, пер. с польск., Варшава, 1966; Мосс Д. У. и Б а т т е р-в о р т П. Д ж. Энзнмология и медицина, пер. с англ., М., 1978; Руководство по клинической лабораторной диагностике, под ред. В. В. Меньшикова, с. 229, 560, М., 1982: Уайт А. и д р. Основы биохимии, пер. с англ., М., 1981;

Krebs E. G. а. В e a v о J. A. Phosphorylation- dephosphorylation of enzymes, Ann. Rev. Biochem., v. 48, p. 923, 1979; R a p oport S. M. Medizinische Biochemie, B., 1977. П. JT. Вульфсон.

Метаболизм кальция и фосфора: R&D Systems

Впервые опубликовано в каталоге R&D Systems, 2007 г.

Содержание

В текстах по элементарной физиологии и биохимии обычно нет разделов, посвященных неорганическим элементам или металлам. Это не значит, что к биоинорганической химии нет никакого интереса. Проще говоря, подробные обсуждения, связанные с микроэлементами и другими металлами, обычно ограничиваются специализированными текстами, посвященными биоинорганической химии. ¹ Помимо щелочноземельных катионов натрия и калия и анионов галогенов хлора и йода, конечно, нет недостатка в кандидатах для целевого обсуждения: железо, медь, цинк и магний, кобальт и никель, марганец, ванадий и хром, и все более популярный селен. ¹ Примечательно, что два наиболее важных неорганических элемента, кальций (Ca ²⁺ ) и фосфор, редко оценивают свое собственное сечение, хотя и встречаются в значительном количестве.Ca ²⁺ составляет где-то 1-2% от общей массы тела (или 1,0-1,2 кг), в то время как фосфор составляет примерно половину от 1% (~ 0,5 кг) от общей массы тела (из расчета на человека массой 73 кг) . ² Хотя почти все Ca ²⁺ (99%) и фосфор (85%) существуют в виде комплекса внутри кости, каждый из них выполняет ряд важных, часто не связанных, неструктурных функций, связанных с гомеостазом клетки. Важность Ca ²⁺ и фосфора в организме отражается в тонкой гормональной регуляции, связанной с каждым элементом.В последнее время было сделано большое количество достижений, которые детализируют регулирование этих двух элементов. В результате в этом обзоре будет обсуждаться новая информация, связанная с метаболизмом (абсорбция, транспортировка, хранение), а не с функцией этих двух элементов. Недавно было опубликовано несколько отличных обзоров по этой теме. ^{3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10}

Кишечная абсорбция

Как Ca ²⁺ , так и фосфор (как «фосфат» или P _i / HPO ₄ ^-2 ) используют пассивную диффузию и насыщаемую / облегченную абсорбцию во время кишечного поглощения. ^{2, 3, 9, 11} В общем, захват Ca ²⁺ является пассивным (или параклеточным), в то время как захват P _i является насыщаемым (между клетками или трансцеллюлярным). ² Хотя облегченное (активное / трансклеточное) всасывание Ca ²⁺ будет увеличиваться с уменьшением поступления Ca ²⁺ , облегченное поглощение всегда будет преобладать в системе P _i . ² Следует отметить, однако, что существуют противоречивые мнения о степени пассивной диффузии, которая происходит во время кишечного поглощения P _и . ⁹

Кальций

В случае Ca ²⁺ обычный ежедневный рацион будет содержать 1000 мг элементарного Ca ²⁺ . Приблизительно 200 мг абсорбируются и 800 мг выводятся из организма. ^{3, 9} Ca ²⁺ всасывается в кишечнике, но низкий pH просвета (от 5 до 6), связанный с двенадцатиперстной и тощей кишкой, способствует ионизации Ca ²⁺ и его эффективному всасыванию. ² Когда используется параклеточный путь (обычно в тощей / подвздошной кишке), выход Ca ²⁺ из просвета кишечника, вероятно, управляется трансэпителиальным электрохимическим градиентом.Хотя большинство исследований диффузии Ca ²⁺ было проведено на почечном эпителии, можно предположить, что аналогичный процесс также происходит в кишечнике. ^{3, 12, 13} Таким образом, градиент будет создаваться под действием границы кисти NKCC2 (транспортер Na-K-Cl-2) и ROMK (ATP-чувствительный канал K ⁺ ), и базолатеральный CLCNKB (Cl- канал) и Na / K-АТФаза. ^{14, 15, 16, 17} Na ⁺ , K ⁺ и 2 ионы Cl- сначала покидают просвет кишечника (попадая в клетку) через NKCC2.Это компенсируется потоком K ⁺ через ROMK. На базальной стороне Na ⁺ покидает клетку, а K ⁺ входит в клетку через Na / K АТФазу, тогда как Cl- покидает клетку через каналы CLCNKB. В итоге это создает электрохимический градиент, который вытесняет Ca ²⁺ из просвета во внеклеточную жидкость параклеточным путем. Хотя параклеточную диффузию можно представить как простую диффузию между клетками, это, скорее всего, не так. Как и следовало ожидать от эпителия, между клетками существуют плотные контакты, которые соединяют их физически и создают барьер для свободной межклеточной диффузии.В почках была обнаружена уникальная соединительная комплексная молекула, которая регулирует прохождение Mg2 ⁺ и Ca ²⁺ через плотные контакты. Называемый парацеллином-1, он является членом суперсемейства клаудиновых соединительных молекул. ^{3, 18, 19, 20} Он образует тримерный комплекс с окклюдином и JAM (соединительной молекулой адгезии). Хотя этот клаудин ограничен почками, другие клаудины, такие как клаудин-2, -15 и -20, обнаруживаются в тонком кишечнике и, вероятно, служат регуляторами транзита двухвалентных катионов. ^{20, 21}

Облегченный или трансклеточный транспорт Ca ²⁺ (в двенадцатиперстной кишке / тощей кишке) фактически использует другой набор ионных транспортеров / каналов (рис. 1A). Опять же, и, в основном, на основании исследований почечного эпителия, существуют как просветные, так и базолатеральные транспортеры / каналы. ^{3, 11, 12} Отличительной чертой трансцеллюлярного транспорта является его чувствительность к уровням активного 1,25 (OH) ₂ витамина D3 (в этой статье сокращенно VitD).На просветной стороне находится переходный рецепторный потенциал — ваниллоидный 6 канал (TRPV6). Это белок канала с шестью трансмембранными доменами, который существует либо как гомотетрамер, либо как гетеротетрамер с TRPV5. Он активируется низким цитозольным Ca ²⁺ , открывается в присутствии низкого просвета Ca ²⁺ , инактивируется как фосфорилированием, так и комплексом Ca ²⁺ -кальмодулин, и его уровни повышаются в ответ на VitD. . ^{3, 22, 23, 24} Ca ²⁺ попадает в ячейку за счет электрохимического градиента.Попав внутрь, его прохождение через клетку опосредуется Ca ²⁺ -связывающими белками (кальбиндинами), синтез которых активируется VitD. В кишечнике используется кальбиндин-D9K, который имеет два сайта связывания Ca ²⁺ . Кальбиндин-D9K доставляет Ca ²⁺ одному из двух базолатеральных транспортеров / насосов, NCX1 120 кДа (обменник Ca ²⁺ -Na ⁺ ) или PMCA1b 138 кДа (плазматическая мембрана Ca ²⁺ -зависимая АТФаза ). ^{9, 12, 25, 26, 27} Обменник NCX1 вмещает три Na ⁺ для одного Ca ²⁺ , в то время как PMCA1b выкачивает Ca ²⁺ за счет ATP .В кишечнике PMCA1b представляет собой доминирующий путь экструзии Ca ²⁺ . ¹¹ Как и TRPV6, экспрессия гена PMCA1b положительно регулируется VitD. PMCA1b также положительно регулируется эстрогеном, что может быть критически важным во время беременности и кормления грудью. ^{28, 29}

Следует отметить три вещи о системе TRPV. Во-первых, в кишечнике существуют как TRPV6, так и TRPV5. Однако предполагается, что TRPV6 преобладает в кишечнике, а TRPV5 — в почках. ^{3, 12} Во-вторых, в почках экспрессия TRPV5 регулируется klotho, трансмембранным, многофункциональным белком, который проявляет бета-глюкуронидазную активность. Почечный TRPV5 гликозилирован и конститутивно активен. Дегликозилирование с помощью мембраносвязанного клото блокирует оборот TRPV5, удерживая TRPV5 в мембране и продлевая его активность. Неизвестно, происходит ли то же самое в кишечнике, но это может показаться возможным. ³⁰ Наконец, известно, что в почках паратироидный гормон (ПТГ) положительно регулирует все молекулы, участвующие в клеточном транспорте Ca ²⁺ .Точные эффекты ПТГ на молекулы кишечника неизвестны, но предположительно аналогичны эффектам в почках. ^{9, 31}

фосфор

Фосфор чрезвычайно богат и получен из натуральных источников, таких как молочные продукты, злаки и мясо, и из неестественных источников, таких как газированные напитки. Общая суточная доза варьируется в зависимости от исследования, но репрезентативный диапазон составляет от 1000 мг (у женщин) до 1500 мг (у мужчин). ^{2, 9, 32, 33, 34, 35, 36} Примерно 70% пищевого фосфора абсорбируется, в основном в тощей кишке.Опять же, это происходит одним из двух способов; пассивный межклеточный путь и облегченный транспортный внутриклеточный путь (рис. 1B). ^{2, 5, 9} Абсорбция фосфора описывается как минимально регулируемая. ^{34, 37, 38} Вопрос в том, является ли поглощение большей частью пассивным или облегченным.

Электрохимически благоприятствует межклеточному / межклеточному транспорту, поскольку концентрация фосфора в просвете кишечника превышает концентрацию фосфора во внеклеточной жидкости, лежащей под эпителием, а внеклеточная жидкость является электроположительной по отношению к просвету кишечника.Напротив, межклеточные соединения очень непроницаемы для фосфатных ионов, и это, по-видимому, является основным соображением (Рисунок 1B). ² Таким образом, в итоге, межклеточный транспорт, по-видимому, вносит лишь умеренный вклад в абсорбцию фосфатов. ²

Трансклеточная / облегченная диффузия является функцией по крайней мере трех компонентов; люминальный ко-транспортер Na ⁺ / P _i , базолатеральный Na ⁺ / K ⁺ АТФаза и пока не идентифицированный, но предполагаемый базолатеральный транспортер P _i (Рисунок 1B).Транспортер Na ⁺ / P _i (или NPT2b) представляет собой 8-трансмембранный домен 80 кДа, который одновременно транспортирует один ион Na ⁺ и один ион P _i в клетку. ^{39 40} После интернализации P _i выходит из клетки на базолатеральной стороне. Сообщается, что NPT2b положительно регулируется VitD, а NPT2b, вероятно, отвечает на различия во внутриклеточной концентрации Na ⁺ . ³⁸ Точная роль VitD не ясна.Хотя кажется, что он увеличивает экспрессию или «активность» NPT2b, он должен действовать на посттранскрипционном уровне, учитывая, что ген NPT2b не имеет ответного элемента VitD. ^{2, 38} Он может косвенно влиять на NPT2b, стимулируя активность АТФазы Na ⁺ / K ⁺ , уменьшая внутриклеточный Na ⁺ и притягивая люминальный Na ⁺ в сопровождении P _i . ² Другая молекула, увеличивающая захват P _i , — это STC-1 / станниокальцин-1.STC-1 — это секретируемый димерный фосфогликопротеин, который вырабатывается почками. Механизм захвата неясен, хотя он, несомненно, включает недавно открытый рецептор (ы) STC. ^{41, 42, 43} STC-2, родственный белок, как было показано, регулирует экспрессию NPT2a в почках. ⁴⁴

Негормональные факторы, влияющие на абсорбцию как Ca ²⁺ , так и P _i , включают высокие уровни в просвете как Ca ²⁺ , так и P _i , которые образуют нерастворимые комплексы CaHPO4, и использование антацидов, содержащих алюминий, что делает P _i непоглощаемым. ^{2, 9, 45}

Кальций и фосфор сыворотки

После всасывания и Ca ²⁺ , и фосфор циркулируют во множестве форм. Примерно 50% сывороточного Ca ²⁺ свободно ионизируется, 45% связано с белком, а 5% находится в плохо определенных комплексах. ² Фосфор бывает неорганическим (30%) или органическим (70%). Из 30% неорганического фосфора 10% ионно связано с белком (и, таким образом, не фильтруется почками), а 90% ионно и свободно фильтруется почками.В «ионных 90%» примерно 5% присутствует в виде двухвалентной фосфатной соли (Mg или Ca), 30% существует в виде соли Na ⁺ и 65% представляет собой свободный фосфат-ион. Примерно 80% свободного фосфат-иона составляет HPO ₄ ^-2 , а 20% — H ₂ PO ₄ ^-1 ; таким образом, обозначение «P _i » обычно используется для обозначения HPO ₄ ^-2 . ^{2, 3, 46} Органический фосфор может принимать различные формы, включая фосфолипиды, сложные фосфатные эфиры, фосфопротеины, фосфонуклеотиды и т. Д. ⁴⁶

Молекулы, регулирующие метаболизм кальция и фосфора

Витамин D

Циркулирует ряд гормонов, влияющих на метаболизм Ca ²⁺ и P _i . Первый — 1,25 (OH) ₂ витамин D3 (VitD). Предшественник VitD, 7-дегидрохолестерин, естественным образом встречается в базальных кератиноцитах. Это последний этап синтеза холестерина (рис. 2). 7-дегидрохолестерин (7DHC; также известный как провитамин D) в присутствии стерол-D7-редуктазы образует холестерин.После воздействия УФ-B-излучения (290-319 нм) 7DHC расщепляется в своем B-кольце и подвергается спонтанной изомеризации с образованием витамина D3. Он биоактивен, но будет связываться с продуцируемым эндотелием 53 кДа витамин D-связывающим белком (VDBP). ^{7, 47, 48, 49} Каждый комплекс VDBP-витамин D3 сначала проходит в печень, где -ОН добавляется в положение № 25, а затем в почки, где добавляется второй -ОН. на позиции №1. В то время как 1,25 (OH) ₂ витамин D3 / VitD считается активной формой, также предполагается, что 25 (OH) витамин D3 обладает определенной биологической активностью, в частности, способствует усвоению Ca ²⁺ в кишечнике. ⁵⁰ Второе гидроксилирование, или гидроксилирование положения №1, осуществляется 1-альфа-гидроксилазой, ферментом, который в значительной степени регулируется рядом факторов. ПТГ, IFN-гамма и IGF-I увеличивают активность 1-альфа-гидроксилазы, в то время как Ca ²⁺ , P _i и klotho снижают активность 1-альфа-гидроксилазы. ⁴⁷

Наиболее примечательным аспектом второго гидроксилирования, или гидроксилирования на основе почек, является обходной путь, по которому комплекс витамина D3 VDBP-25 (OH) проходит. Вместо связывания с базолатеральным рецептором (ами) VDBP на клетках проксимальных канальцев, он сначала фильтруется через клубочки, а затем связывается с просветом мегалина 550 кДа на клетках проксимальных канальцев.Это вызывает интернализацию с очевидной диссоциацией комплекса. ^{3, 47} Недавно освобожденный 25 (OH) витамин D3 теперь связывается с новым внутриклеточным VDBP, называемым IDBP-1, который направляет его на митохондриальную альфа-гидроксилазу CYP1 / 1. ^{3, 47, 51, 52, 53} После образования VitD (1,25 (OH) ₂ витамин D3) свободно диффундирует из клетки, взаимодействуя с 48 кДа. рецептор витамина D / VDR или не полностью охарактеризованный мембранный рецептор 60 кДа, который вызывает быстрые, нетранскрипционные ответы в клетках. ^{47, 54} Хотя VitD оказывает значительное влияние на метаболизм костей и почек (см. Ниже), он также, вероятно, имеет заметный эффект подавления собственной активности. Он делает это за счет повышения активности 24-гидроксилазы, фермента, который заменяет гидроксид в положении №1 на гидроксид в положении №24, инактивируя витамин. ^{3, 47}

Что же тогда можно сказать о VitD? Проще говоря, он поддерживает концентрацию Са ²⁺ в сыворотке крови в пределах нормы.Как? В основном за счет активирующих элементов, связанных с процессом всасывания Ca ²⁺ в кишечнике, таких как TRPV6 и кальбиндин-D9K. Он действительно играет роль в иммунитете, воспроизводстве и метаболизме фосфатов, и он имеет сложные отношения с другими важными гормонами, связанными с метаболизмом костей. Но в целом его цель — кишечник. ^{3, 7, 47}

Считается, что четыре часа интенсивного солнечного воздействия в неделю на лицо или верхнюю часть тела обеспечат адекватный уровень витамина D3.Зимой или при отсутствии солнца необходимы пищевые добавки, жирная рыба или обогащенное молоко для обеспечения необходимого витамина D3. Пищевой витамин D3 всасывается в кишечнике, транспортируется хиломикронами в печень и либо накапливается в жире, либо превращается в 25 (OH) витамин D3. Пищевые добавки могут содержать витамин D2 или витамин D3. Разница только в источнике (D2 / эргокальциферол из растений; D3 / кальциферол из животных). Оба они превращаются в активный 1,25 (OH) ₂ витамин D.Хотя добавка витамина D часто рекомендуется для «здоровых костей», некоторые исследования настоятельно рекомендуют двойную добавку, состоящую из витамина D2 / 3 и витамина К. Как будет показано позже, адекватное усвоение Ca ²⁺ — это только часть истории. Он также должен успешно включаться в костный минерал — процесс, на который сильно влияет витамин К. ^{47, 55}

Гормон паращитовидной железы (ПТГ)

ПТГ, или паратироидный гормон, представляет собой полипептидный продукт 9,4 кДа главных клеток паращитовидной железы (рис. 3).В отличие от VitD, который обеспечивает адекватные запасы Ca ²⁺ в организме, ПТГ регулирует распределение общего Ca ²⁺ в организме. ⁵⁶ Его высвобождение приводит к быстрой мобилизации Ca ²⁺ из кости. Таким образом, он является основным регулятором поминутных уровней циркулирующего Ca ²⁺ , и его секреция весьма чувствительна к преобладающей концентрации Ca ²⁺ . Рецептор для циркулирующего Ca ²⁺ представляет собой рецептор трансмембранного домена (CaSR) с массой 140 кДа, который при активации подавляет высвобождение ПТГ из клеток Chief. ^{56, 57, 58, 59} Предполагается, что CaSR легко обнаруживает 200 мкМ флуктуации внеклеточного Ca ²⁺ . Когда уровни циркуляции опускаются ниже порогового значения, передача сигналов CaSR снижается и высвобождается PTH. ^{56, 60, 61}

После выпуска ПТГ, казалось бы, существует в виде огромного количества изоформ. Первоначально он синтезируется в виде препропептида из 115 аминокислот (а.о.), который содержит сигнальную последовательность из 25 аминокислот и N-концевой просегмент из шести аминокислот. С-концевые 84 аминокислотных остатка составляют зрелую циркулирующую форму ПТГ. ^{56, 62} Только первые 34 а.о. зрелого полипептида необходимы для биологической активности, и этот факт служит основой для фармакологических аналогов ПТГ. ⁵⁶ Обычно 20% циркулирующего ПТГ является полноразмерным (аа # 1-84), в то время как 80% показывает некоторое усечение по N-концу (C-PTH; примечание: сокращения у разных авторов различаются, и здесь C-PTH будет означать любая форма не в полный рост). Есть фрагменты, которые начинаются в позиции № 4, 7, 8, 10, 15, 34, 35, 37, 41 и 43, и, возможно, более различаются на С-конце. ^{56, 61, 63, 64, 65} Все они кажутся мишенями для протеаз, таких как катепсины. ⁵⁶ Некоторые из них генерируются главными клетками, а некоторые — гепатоцитами.Расщепление первых шести аминокислот делает молекулы неактивными по отношению к рецептору ПТГ (PTh2R). Примечательно, что усеченные на N-конце молекулы ПТГ, по-видимому, имеют свой собственный рецептор, в настоящее время называемый C-PTHR. Его еще предстоит охарактеризовать. C-PTH часто проявляют антагонистическую (или антикальциемическую) активность по сравнению с PTH. Отношение полноразмерных форм к усеченным варьируется в зависимости от уровня Ca ²⁺ в окружающей среде. При низких концентрациях Ca ²⁺ требуется дополнительное количество Ca ²⁺ из запасов полезных ископаемых, а полноразмерный ПТГ составляет 30% -40% от общего ПТГ (~ 18 пМ).Напротив, в условиях высокого содержания Ca ²⁺ общий ПТГ падает до 5 пМ, а полноразмерный ПТГ составляет только 5% от этого количества. ^{65, 66} В дополнение к вариабельности, вызванной Ca ²⁺ , ПТГ демонстрирует циркадный ритм. Базовая разница между пиковым (10 PM-3 AM) и минимальным (10 AM-полдень) выбросом составляет 30%. ⁶⁷ Примечательно, что пациенты с остеопорозом, похоже, теряют этот ритм.

PTh2R / PTHR1, рецептор для ПТГ, представляет собой 7-трансмембранный домен G-белок-связанный рецептор (GPCR), обнаруженный на некоторых типах клеток, включая остеобласты, остеокласты, гемопоэтические стволовые клетки и клетки почечных канальцев (проксимальный и дистальный эпителий). ^{56, 65, 68, 69, 70, 71, 72} Как отмечалось выше, существует также гипотетический рецептор C-PTH. Этот рецептор, по-видимому, сильно экспрессируется остеобластами и остеоцитами, и при лигировании увеличивает внутриклеточный Ca ²⁺ , но не цАМФ. ^{61, 63} Функциональные результаты, приписываемые C-PTHR, включают снижение циркулирующего Ca ²⁺ и P _i , стимулирование образования кости и увеличение образования и активности остеокластов.

ПТГ, по определению, является нормокальцемическим гормоном. То есть он существует для поддержания уровней Ca ²⁺ в крови / внеклеточной жидкости в узком диапазоне. Это достигается за счет стимуляции высвобождения Ca ²⁺ из кости, уменьшения потери Ca ²⁺ с мочой и стимулирования продукции VitD за счет активации почечной 1a-гидроксилазы. Он оказывает косвенное, но важное влияние на фосфор. Способствуя выведению фосфора и тем самым снижая общую фосфорную нагрузку, ПТГ выполняет свою основную функцию, облегчая высвобождение Ca ²⁺ из костей. ⁵⁶

FGF-23

Фактор роста фибробластов-23 (FGF-23) — новейший член разнообразного и большого семейства белков FGF. Как и другие члены, FGF-23 показывает типичную структуру бета-трилистника. Однако в отличие от большинства членов FGF-23 содержит сигнальную последовательность, атипичную дисульфидную связь внутри цепи и удлиненный С-конец / просегмент. Это помещает его в небольшое подсемейство FGF-19. ^{73, 74} FGF-23 представляет собой секретируемый гликопротеин массой 30 кДа, который подвергается посттрансляционному процессингу. ^{75, 76} После удаления сигнальной последовательности и просегмента между Arg179 и Ser180 образуется зрелый FGF-23 длиной 155 аминокислотных остатков. Однако эта зрелая форма является биоактивной; оказывается, что С-концевой просегмент важен для биологической активности. ⁷⁷ Считается, что он синтезируется остеобластами в ответ на VitD. ^{78, 79} Хотя его рецептор был неизвестен в течение некоторого времени, теперь, по-видимому, он связывается с FGF R1c, 2c, 3c и FGF R4. ^{80, 81} Сообщается, что клото с связанной с ним углеводной частью, вероятно, является физиологическим корецептором FGF-23. ⁸¹

Полноразмерный FGF-23 считается фосфатонином. ⁸² Помимо прочего, фосфатонины снижают уровень фосфатов в плазме, способствуя выведению фосфатов. Они считаются аналогами кальцитонина, который снижает уровень Ca ²⁺ в сыворотке. ⁸³ FGF-23 имеет два основных действия: способствует выведению фосфатов с мочой и подавляет синтез VitD. ^{73, 74, 77} Его действие на резорбцию фосфата опосредовано его способностью подавлять переносчики фосфора на просветной стороне почечного эпителия. ^{34, 78, 84, 85, 86} Его влияние на синтез VitD опосредуется блокированием активности 1a-гидроксилазы в почках. ^{37, 73, 78, 87}

Взаимоотношения между VitD, PTH и FGF-23 сложны и, возможно, не интуитивно понятны.Можно сказать, что PTH регулирует ось Ca ²⁺ -VitD, тогда как FGF-23 регулирует ось P _i -VitD. Одна модель предполагает, что в условиях низкой циркулирующей / внеклеточной жидкости Ca ²⁺ (простой дефицит Ca ²⁺ ), ПТГ высвобождается из главных клеток. Это выводит Ca ²⁺ из кости для краткосрочного эффекта (см. Следующий раздел о минерализации). Он также индуцирует активность 1-альфа-гидроксилазы в почках для создания активного VitD. VitD делает две важные вещи.Во-первых, он способствует абсорбции Ca ²⁺ , что приводит к увеличению общих запасов в организме. Во-вторых, он увеличивает всасывание фосфора в кишечнике, предположительно с целью обеспечения минерального аналога Ca ²⁺ , необходимого во время минерализации (гидроксиапатит / Ca ²⁺ ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) _{). 2} ). В условиях простого дефицита Ca ²⁺ не наблюдается сопутствующего дефицита фосфора. Однако с увеличением активности VitD фосфор в избытке.ПТГ в краткосрочной перспективе может влиять на экскрецию P _и аналогично тому, как это делает FGF-23; то есть способствовать выведению, а не реабсорбции. В конечном итоге это должно устранить избыток фосфора, но с увеличением циркулирующего Ca ²⁺ из-за VitD-опосредованной абсорбции, мы знаем, что высвобождение ПТГ останавливается из-за действия Ca ²⁺ -CaSR на главные клетки. Что необходимо в долгосрочной перспективе, так это дополнительный фосфатонин, который вернет уровень фосфора в норму.Эта молекула — FGF-23 (и, возможно, MEPE и / или sFRP-4). ⁷⁸ Чтобы «догнать» непрерывную абсорбцию Ca ²⁺ и P _i , FGF-23 будет подавлять активность 1a-гидроксилазы и активировать активность 24-гидроксилазы, тем самым устраняя стимул для избыточного поглощения фосфора. ⁸⁸

Хотя кажется, что FGF-23 производится остеобластами, что вызывает его экспрессию? Похоже, что VitD вызывает его экспрессию. ⁸⁸ Было также высказано предположение, что циркулирующий фосфор стимулирует высвобождение FGF-23, особенно потому, что FGF-23 должен защищать от избытка фосфора; я.е.-стимул-ответ. ⁸⁹ В самом деле, внеклеточный P _i сам по себе может независимо повышать регуляцию ряда генов, включая интегрин бета ₅ , STAT5 и остеопонтин, и повышенная регуляция гена FGF-23 согласуется с этим наблюдением. ^{90, 91} Однако у здоровых людей потребление фосфора не влияет на уровень FGF-23. Диета с высоким содержанием фосфора у людей с нарушениями функции почек действительно приводит к увеличению экскреции, но без изменения FGF-23. ⁹² Любопытно, что у крыс диета с высоким содержанием фосфора действительно приводит к повышению уровня фосфора в сыворотке и последующему увеличению FGF-23. У мышей пищевой фосфор также влияет на синтез FGF-23. Таким образом, система может проявлять некоторую видовую специфичность. ⁹³

Кальцитонин

Кальцитонин представляет собой пептид 3 кДа, 32 а.о., который принадлежит к семейству пептидов, связанных с геном кальцитонина. Он вырабатывается С-клетками щитовидной железы предположительно в ответ на повышенный уровень Ca ²⁺ в крови. ^{83, 94} Он синтезируется в виде препропрекурсора из 141 аминокислот, который процессируется в зрелый пептид из 32 аминокислот. Кальцитонин обладает мощным ингибирующим действием на остеокласты, опосредованным его GPCR, называемым кальцитонином R. Молекула, по-видимому, имеет онтогенный компонент, поскольку он очень активен у молодых видов и теряет свою эффективность с возрастом. У взрослых людей он может действовать как связанная со стрессом молекула.

Растворимый белок-4, родственный Frizzled (sFRP-4)

sFRP-4 является членом небольшого семейства секретируемых белков, структурно напоминающих внеклеточный домен семейства рецепторов frizzled. ^{4, 95, 96, 97} Зрелая молекула sFRP-4 имеет длину 328 аминокислотных остатков, содержит вьющийся / богатый цистеином домен из 120 аминокислот и нетринподобную область из 100 аминокислотных остатков. У крысы молекула сильно сплайсирована с вариантами, встречающимися на С-конце. ⁹⁸ Подобные варианты могут существовать у человека. sFRP-4, как и другие sFRP, связывается как с лигандами Wnt, так и с рецепторами Frizzled-1 и -4, и это семейство, как правило, считается ингибитором передачи сигналов Wnt. ^{99, 100, 101} Могут быть дополнительные мероприятия.Например, сообщается, что sFRP1 связывается с RANK L, индуктором образования остеокластов. ¹⁰¹

Сообщается, что, как и FGF-23, sFRP-4 экспрессируется остеобластами и неидентифицированными клетками в почках. ^{101, 102} sFRP-4 также считается фосфатонином. ³³ FGF-23 индуцирует интернализацию почечных транспортеров фосфата, вероятно, посредством передачи сигналов FGF R. sFRP-4, однако, по-видимому, противодействует передаче сигналов Wnt, а не инициирует ее. Хотя это весьма предположительно, существует по крайней мере три возможных механизма действия.Во-первых, FGF-23, когда он присутствует в виде полноразмерной молекулы, проявляет фосфатониновую активность. При расщеплении на зрелые N- и C-концы он теряет свою активность. ¹⁰³ Было высказано предположение, что молекула, подобная матриксной металлопротеиназе (MMP), ответственна за расщепление, а ингибирование MMP тканевым ингибитором металлопротеиназы (TIMP) обеспечит продолжение активности FGF-23. sFRP-4 имеет TIMP-подобный домен и теоретически может нейтрализовать MMP, тем самым гарантируя целостность FGF-23 и способствуя его фосфатониновой активности.Следует отметить, что конвертазы фуринового типа также могут расщеплять FGF-23. ¹⁰⁴ Во-вторых, отсутствие передачи сигналов Wnt в остеобластах может привести к апоптозу. Поскольку остеобласты инициируют формирование костей, уменьшение количества остеобластов приведет к снижению скорости минерализации, что будет сопровождаться уменьшением потребности в фосфате. Это приведет к снижению резорбции P _и почками из-за снижения спроса. Наконец, sFRP-4 ингибирует продукцию VitD с помощью 1a-гидроксилазы. ^{10, 36, 77} Поскольку VitD связан с повышенным поглощением P _i , устранение эффекта VitD приведет к увеличению выведения P _i . ^{36, 105}

MEPE (матричный внеклеточный фосфогликопротеин)

MEPE — третий фосфатонин. Это секретируемый гликопротеин 45-65 кДа, который принадлежит к семейству молекул SIBLING (короткий интегрин-связывающий лиганд, взаимодействующий с гликопротеином). ^{106, 107, 108} Зрелая молекула имеет длину 508 а.о., богата серином, содержит мотив RGD для прикрепления клеток и С-концевой мотив Ser-Asp-Gly-Asp, связанный с гликозаминогликанами.MEPE синтезируется остеобластами и остеоцитами, особенно во время минерализации. ¹⁰⁹ Он связан с внеклеточным матриксом (ЕСМ) и с PHEX, трансмембранной металлопротеиназой типа II на поверхности остеобластов. ^{110, 111, 112} PHEX не обладает протеолитической активностью в отношении MEPE, но вместо этого защищает MEPE от расщепления цистеин-протеазами, такими как катепсин B. ¹¹³ Вероятно, это связано с тем, что PHEX действует как псевдосубстрат для катепсина ( с).Когда катепсины имеют функциональный доступ к MEPE, они расщепляют молекулу между Arg507 и Asp508, образуя С-концевой пептид из 18 аминокислотных остатков, называемый ASARM. ^{106, 108} Этот пептид, по-видимому, выполняет две функции; подавление минерализации и содействие потере фосфатов с мочой. Регулирование минерализации может быть основной функцией MEPE (или продукта его расщепления). Эффект фосфатонина, хотя и существенный, может быть дополнительным, за исключением нерегулируемых условий.

Почечная резорбция кальция и фосфора

Кальций

Резорбтивный механизм Ca ²⁺ в моче отражает механизм, обнаруженный в кишечных энтероцитах. В частности, обнаружены как параклеточные, так и трансклеточные отростки. Из Ca ²⁺ , обнаруженного в крови, 40% связано с альбумином, 10% связано с органическими ионами, а 50% является свободным ионом и обладает способностью связываться с CaSR. ⁹ Альбумин не фильтруется клубочками, поэтому эта фракция Ca ²⁺ недоступна для резорбции.Остальные фракции обеспечивают примерно 9000 мг Ca ²⁺ в день, весь из которых резорбируется, за исключением примерно 200 мг. В проксимальном канальце 70% клубочкового фильтрата резорбируется, 20% резорбируется в толстой восходящей петле Генле и 10% резорбируется в дистальном извитом канальце и собирательном канальце. ⁹ Почти вся парацеллюлярная резорбция происходит в проксимальных канальцах и толстой восходящей конечности. В дистальных сегментах происходит трансцеллюлярная (гормоночувствительная) резорбция. ^{2, 3, 9, 12, 13, 114}

Пассивное поглощение в проксимальных и прямых канальцах предположительно включает парацеллин-1 и те же механизмы переноса ионов, которые существуют в энтероцитах. К ним относятся люминальные транспортеры NKCC2 и каналы ROMK, а также базолатеральные Na / K-АТФазы и CLCNKB (Cl-каналы; Рисунок 4A). ^{2, 3, 114} Параклеточный транспорт в восходящей петле Генле также включает CaSR. Этот рецептор находится на базолатеральной мембране. Когда уровни Ca ²⁺ во внеклеточной жидкости достаточно высоки, рецептор активируется, а ROMK ингибируется. Это снижает уровень K ⁺ в просвете, вызывает искажение нормального электрохимического градиента и прерывает параклеточный поток Ca ²⁺ . ^{2, 3, 13}

В дистальных канальцах преобладает гормоночувствительная трансцеллюлярная абсорбция (рис. 4В).Как и в кишечнике, имеется канал TRPV Ca ²⁺ (TRPV5), базолатеральный обменник Na / Ca NCX1 и помпа PMCA1 Ca ²⁺ . ^{2, 9, 12} Вместо кальбиндина D _9K для внутриклеточного транспорта Ca ²⁺ используется кальбиндин-D _28K . Ряд молекул влияет на поглощение Ca ²⁺ . Когда уровни Ca ²⁺ в крови падают, CaSR главных клеток инактивируется и высвобождается ПТГ. Последующее связывание PTH с PTh2R на базолатеральной поверхности клеток дистальных канальцев увеличивает три вещи: уровни calbindin-D _28K и NCX1 и сродство PMCA1 к Ca ²⁺ . ² Мнения относительно того, является ли TRPV5 целью PTH, расходятся. ^{2, 56} Однако TRPV5 является мишенью для клото. ³⁰ Klotho имеет растворимую и мембранную формы, а также две области гликозилгидролазы типа 1, в которых отсутствует критический Glu в «активном» сайте. ^{115, 116, 117} Тем не менее, трансмембранная форма, по-видимому, взаимодействует с TRPV5 в клеточной мембране и, по-видимому, устраняет некоторое гликозилирование TRPV5. Это имеет эффект улавливания его в просветной мембране и вынуждает его продолжать транспортировать Ca ²⁺ . ^{30, 118, 119} Роль VitD не ясна. Предполагается, что кальбиндин D и ионные транспортеры / каналы, участвующие в потоке Ca ²⁺ , не особенно чувствительны к действию VitD. По этому поводу необходимо провести дополнительные исследования.

В собирательном канале CaSR внимательно отслеживают уровень Ca ²⁺ в моче. Когда уровни высоки из-за снижения резорбции, Ca ²⁺ активирует CaSR собирательного протока. Это блокирует эффекты опосредованного ADH / вазопрессина поглощения воды через резидентные аквапориновые каналы на эпителий собирательного протока.Моча становится разжиженной, снижает концентрацию мМ Ca ²⁺ и препятствует образованию камней в почках. ^{3, 120}

фосфор

Уровни циркулирующего и внеклеточного фосфата в основном зависят от почечной резорбции. ^{2, 34, 37} Циркулирующий P _i свободно фильтруется клубочками, и 85% -90% его резорбируется. ^{5, 38} Цифры впечатляют. Каждый день примерно 7000 мг P _и попадает в клубочковый фильтрат, а 6000–6300 мг P _и повторно захватываются.Как и в случае Ca ²⁺ , механизм почечной резорбции P _и аналогичен механизму кишечной абсорбции P _и .

В нефроне 60–75% резорбции P _и происходит в проксимальном канальце, 15–20% происходит в петле Генле и 5–10% происходит в дистальном канальце. ⁴⁶ Резорбция в основном зависит от активности люминальных переносчиков Na / P NPT2a (рис. 5).В проксимальном канальце P _i должен активно транспортироваться из мочи в клетку против очень сильного электрохимического градиента. Концентрация P _i в клетке, по крайней мере, равна концентрации P _i в моче / просвете, и существует ингибирующий электроотрицательный градиент. ² Таким образом, для транспортировки P _и требуется люминал Na ⁺ в качестве «совместного транспорта». Существует три семейства генов ко-транспортеров Na / P. Члены семейства типа 1 — это NPT1, 3 и 4.Их транспортная функция не ограничивается Na ⁺ и P _и , и их физиологическая роль неясна. Семейство типа 3 состоит из двух членов, Pit1 и 2. Частью их функции является поддержание необходимого внутриклеточного фосфата. В почках они существуют на базолатеральной стороне и транспортируют Na ⁺ и P _i в клетку канальцев. ^{121, 122} Члены семейства типа 2 состоят из трех человек, каждый из которых является продуктом отдельного гена. ^{34, 121, 122} Они лежат в просвете канальцевого эпителия.NPT2c является переносчиком плода, в то время как NPT2b локализуется в кишечнике, а NPT2a — в почках. ³⁴ NPT2a обнаруживается исключительно в клетках проксимальных канальцев. Это белок с 8 трансмембранным доменом, который обладает сложной регуляцией. ³⁴ Resorbed P _i проходит через цитозоль без комплекса и выходит через пассивный, но облегченный транспорт. Идентичность базолатерального транспортера неизвестна. ²

Количество внеклеточных регуляторов отражает важность NPT2a.Что касается молекул, которые способствуют активности NPT2a, известно, что VitD усиливает его экспрессию, вероятно, посредством транскрипционного механизма. Элементы ответа VitD существуют в промоторе NPT2a. ³⁸ STC-1 (станниокальцин-1) также является молекулой, которая способствует захвату P _i . Это секретируемый фосфопротеин, который образуется при собирании эпителия протоков. ^{41, 42} В кости STC-1 опосредует захват P _и остеобластами посредством активации транспортеров Pit-1 (семейство типа 3). ¹²³ В почках предполагается, что STC-1 управляет экспрессией NTP2a. Это еще предстоит продемонстрировать. ^{42, 124, 125}

Существуют также фосфатонины и фосфатониноподобные молекулы, которые способствуют подавлению NPT2a. Это снижает поглощение фосфатов и вызывает фосфатурию (высокий уровень фосфатов в моче). Участвует ряд молекул, включая FGF-23, sFRP-4, MEPE и PTH. ^{2, 33, 46, 102, 105} Сообщается, что все FGF-23, PTH и sFRP-4 влияют на активность NPT2a.Эффекты sFRP-4 недостаточно хорошо изучены, но предполагается, что они включают удаление NPT2a из просветной мембраны. ¹⁰² И FGF-23, и ПТГ уменьшают количество переносчиков в просвете. В одном сценарии FGF-23 снижает уровни белка NPT2a и генерацию мРНК, в то время как ПТГ фактически вызывает интернализацию транспортера. В отсутствие ПТГ существующий NPT2a продолжает функционировать, пока не будет достигнут срок его службы. ⁸⁸ Примечательно, что мегалин, связывающий витамин D белок, который усваивает 25 (OH) витамин D3 из мочи, также коэкспрессируется с NPT2a и может быть ключевой мишенью для PTH-опосредованной интернализации NPT2a. ¹²⁶ Другие сценарии предполагают, что FGF-23 фактически обеспечивает интернализацию NPT2a. ⁸⁵ Последнее слово по данному вопросу еще не написано. MEPE, пожалуй, наименее изученный фосфатонин. ¹⁰⁵ Хотя точный механизм неясен, было обнаружено, что С-концевой мотив ASARM является фосфатурическим. ¹²⁷ Интересно, что и FGF-23, и MEPE связаны с PHEX, что указывает на недооцененную динамику между этими тремя молекулами. ¹²⁷

Формирование и рассасывание костей

Формирование кости

Формирование кости начинается при различных обстоятельствах.Это происходит во время развития, болезни и нормального гомеостаза костей. Описаны три типа костеобразования: внутримембранозный, перихондриальный и эндохондриальный. ¹²⁸ Для целей этого обсуждения аспекты всех трех процессов будут объединены в одно обобщение, которое может или не может всегда применяться. На практике первая стадия образования кости включает в себя набор / создание / генерацию остеобластов. Предполагается, что они либо уже существуют, либо мигрируют к участкам остеогенеза, либо образуются из резидентных предшественников под влиянием различных индукторов остеобластов. ^{129, 130, 131, 132} Ниже представлена ​​потенциальная модель общего остеогенеза. Во-первых, предполагается, что уровни Ca ²⁺ в крови / внеклеточной жидкости повышены и что существует потребность в хранилище для избыточного Ca ²⁺ . Такое обстоятельство вполне может иметь место при агрессивной гормонально-опосредованной абсорбции Ca ²⁺ . Повышенный уровень циркулирующего Ca ²⁺ в кости может действовать на макрофаги и индуцировать продукцию BMP-2. ¹³³ BMP-2, как известно, способствует переходу мезенхимальных клеток в остеобласты. ^{132, 133} Если VitD является активным агентом, способствующим гиперкальциемии за счет увеличения абсорбции Ca ²⁺ , VitD также может способствовать образованию преостеобластов. ^{3, 7, 132, 133, 134} После образования преостеобласты либо выстраиваются вдоль поверхности предыдущих областей резорбции, либо выстраиваются в узор, который способствует минерализации. ^{128, 129} После размещения преостеобласты будут делиться, секретировать коллаген типа I и остеонектин, синтезировать щелочную фосфатазу и экспрессировать PTh2R, а также альфа _v , альфа ₅ , бета ₃ и бета ₅ интегринов. ¹²⁸ Коллаген I является преобладающим органическим волокном в кости. Многие считают, что это единственный коллаген в кости. ¹³⁵ Щелочная фосфатаза — это GPI-связанный мембранный белок, который генерирует P _i для внутреннего транспорта.В конечном итоге он образует комплекс с ионным Ca ²⁺ с образованием кристалла CaP, вокруг которого может образовываться гидроксиапатит. ^137,

Метаболизм кальция и фосфора: R&D Systems

Впервые опубликовано в R&D Systems ‘2007 Каталог

Содержание

В текстах по элементарной физиологии и биохимии обычно нет разделов, посвященных неорганическим элементам или металлам. Это не значит, что к биоинорганической химии нет никакого интереса.Проще говоря, подробные обсуждения, связанные с микроэлементами и другими металлами, обычно ограничиваются специализированными текстами, посвященными биоинорганической химии. ¹ Помимо щелочноземельных катионов натрия и калия и анионов галогенов хлора и йода, конечно, нет недостатка в кандидатах для целевого обсуждения: железо, медь, цинк и магний, кобальт и никель, марганец, ванадий и хром, и все более популярный селен. ¹ Примечательно, что два наиболее важных неорганических элемента, кальций (Ca ²⁺ ) и фосфор, редко оценивают свое собственное сечение, хотя и встречаются в значительном количестве.Ca ²⁺ составляет где-то 1-2% от общей массы тела (или 1,0-1,2 кг), в то время как фосфор составляет примерно половину от 1% (~ 0,5 кг) от общей массы тела (из расчета на человека массой 73 кг) . ² Хотя почти все Ca ²⁺ (99%) и фосфор (85%) существуют в виде комплекса внутри кости, каждый из них выполняет ряд важных, часто не связанных, неструктурных функций, связанных с гомеостазом клетки. Важность Ca ²⁺ и фосфора в организме отражается в тонкой гормональной регуляции, связанной с каждым элементом.В последнее время было сделано большое количество достижений, которые детализируют регулирование этих двух элементов. В результате в этом обзоре будет обсуждаться новая информация, связанная с метаболизмом (абсорбция, транспортировка, хранение), а не с функцией этих двух элементов. Недавно было опубликовано несколько отличных обзоров по этой теме. ^{3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10}

Кишечная абсорбция

Как Ca ²⁺ , так и фосфор (как «фосфат» или P _i / HPO ₄ ^-2 ) используют пассивную диффузию и насыщаемую / облегченную абсорбцию во время кишечного поглощения. ^{2, 3, 9, 11} В общем, захват Ca ²⁺ является пассивным (или параклеточным), в то время как захват P _i является насыщаемым (между клетками или трансцеллюлярным). ² Хотя облегченное (активное / трансклеточное) всасывание Ca ²⁺ будет увеличиваться с уменьшением поступления Ca ²⁺ , облегченное поглощение всегда будет преобладать в системе P _i . ² Следует отметить, однако, что существуют противоречивые мнения о степени пассивной диффузии, которая происходит во время кишечного поглощения P _и . ⁹

Кальций

В случае Ca ²⁺ обычный ежедневный рацион будет содержать 1000 мг элементарного Ca ²⁺ . Приблизительно 200 мг абсорбируются и 800 мг выводятся из организма. ^{3, 9} Ca ²⁺ всасывается в кишечнике, но низкий pH просвета (от 5 до 6), связанный с двенадцатиперстной и тощей кишкой, способствует ионизации Ca ²⁺ и его эффективному всасыванию. ² Когда используется параклеточный путь (обычно в тощей / подвздошной кишке), выход Ca ²⁺ из просвета кишечника, вероятно, управляется трансэпителиальным электрохимическим градиентом.Хотя большинство исследований диффузии Ca ²⁺ было проведено на почечном эпителии, можно предположить, что аналогичный процесс также происходит в кишечнике. ^{3, 12, 13} Таким образом, градиент будет создаваться под действием границы кисти NKCC2 (транспортер Na-K-Cl-2) и ROMK (ATP-чувствительный канал K ⁺ ), и базолатеральный CLCNKB (Cl- канал) и Na / K-АТФаза. ^{14, 15, 16, 17} Na ⁺ , K ⁺ и 2 ионы Cl- сначала покидают просвет кишечника (попадая в клетку) через NKCC2.Это компенсируется потоком K ⁺ через ROMK. На базальной стороне Na ⁺ покидает клетку, а K ⁺ входит в клетку через Na / K АТФазу, тогда как Cl- покидает клетку через каналы CLCNKB. В итоге это создает электрохимический градиент, который вытесняет Ca ²⁺ из просвета во внеклеточную жидкость параклеточным путем. Хотя параклеточную диффузию можно представить как простую диффузию между клетками, это, скорее всего, не так. Как и следовало ожидать от эпителия, между клетками существуют плотные контакты, которые соединяют их физически и создают барьер для свободной межклеточной диффузии.В почках была обнаружена уникальная соединительная комплексная молекула, которая регулирует прохождение Mg2 ⁺ и Ca ²⁺ через плотные контакты. Называемый парацеллином-1, он является членом суперсемейства клаудиновых соединительных молекул. ^{3, 18, 19, 20} Он образует тримерный комплекс с окклюдином и JAM (соединительной молекулой адгезии). Хотя этот клаудин ограничен почками, другие клаудины, такие как клаудин-2, -15 и -20, обнаруживаются в тонком кишечнике и, вероятно, служат регуляторами транзита двухвалентных катионов. ^{20, 21}

Облегченный или трансклеточный транспорт Ca ²⁺ (в двенадцатиперстной кишке / тощей кишке) фактически использует другой набор ионных транспортеров / каналов (рис. 1A). Опять же, и, в основном, на основании исследований почечного эпителия, существуют как просветные, так и базолатеральные транспортеры / каналы. ^{3, 11, 12} Отличительной чертой трансцеллюлярного транспорта является его чувствительность к уровням активного 1,25 (OH) ₂ витамина D3 (в этой статье сокращенно VitD).На просветной стороне находится переходный рецепторный потенциал — ваниллоидный 6 канал (TRPV6). Это белок канала с шестью трансмембранными доменами, который существует либо как гомотетрамер, либо как гетеротетрамер с TRPV5. Он активируется низким цитозольным Ca ²⁺ , открывается в присутствии низкого просвета Ca ²⁺ , инактивируется как фосфорилированием, так и комплексом Ca ²⁺ -кальмодулин, и его уровни повышаются в ответ на VitD. . ^{3, 22, 23, 24} Ca ²⁺ попадает в ячейку за счет электрохимического градиента.Попав внутрь, его прохождение через клетку опосредуется Ca ²⁺ -связывающими белками (кальбиндинами), синтез которых активируется VitD. В кишечнике используется кальбиндин-D9K, который имеет два сайта связывания Ca ²⁺ . Кальбиндин-D9K доставляет Ca ²⁺ одному из двух базолатеральных транспортеров / насосов, NCX1 120 кДа (обменник Ca ²⁺ -Na ⁺ ) или PMCA1b 138 кДа (плазматическая мембрана Ca ²⁺ -зависимая АТФаза ). ^{9, 12, 25, 26, 27} Обменник NCX1 вмещает три Na ⁺ для одного Ca ²⁺ , в то время как PMCA1b выкачивает Ca ²⁺ за счет ATP .В кишечнике PMCA1b представляет собой доминирующий путь экструзии Ca ²⁺ . ¹¹ Как и TRPV6, экспрессия гена PMCA1b положительно регулируется VitD. PMCA1b также положительно регулируется эстрогеном, что может быть критически важным во время беременности и кормления грудью. ^{28, 29}

Следует отметить три вещи о системе TRPV. Во-первых, в кишечнике существуют как TRPV6, так и TRPV5. Однако предполагается, что TRPV6 преобладает в кишечнике, а TRPV5 — в почках. ^{3, 12} Во-вторых, в почках экспрессия TRPV5 регулируется klotho, трансмембранным, многофункциональным белком, который проявляет бета-глюкуронидазную активность. Почечный TRPV5 гликозилирован и конститутивно активен. Дегликозилирование с помощью мембраносвязанного клото блокирует оборот TRPV5, удерживая TRPV5 в мембране и продлевая его активность. Неизвестно, происходит ли то же самое в кишечнике, но это может показаться возможным. ³⁰ Наконец, известно, что в почках паратироидный гормон (ПТГ) положительно регулирует все молекулы, участвующие в клеточном транспорте Ca ²⁺ .Точные эффекты ПТГ на молекулы кишечника неизвестны, но предположительно аналогичны эффектам в почках. ^{9, 31}

фосфор

Фосфор чрезвычайно богат и получен из натуральных источников, таких как молочные продукты, злаки и мясо, и из неестественных источников, таких как газированные напитки. Общая суточная доза варьируется в зависимости от исследования, но репрезентативный диапазон составляет от 1000 мг (у женщин) до 1500 мг (у мужчин). ^{2, 9, 32, 33, 34, 35, 36} Примерно 70% пищевого фосфора абсорбируется, в основном в тощей кишке.Опять же, это происходит одним из двух способов; пассивный межклеточный путь и облегченный транспортный внутриклеточный путь (рис. 1B). ^{2, 5, 9} Абсорбция фосфора описывается как минимально регулируемая. ^{34, 37, 38} Вопрос в том, является ли поглощение большей частью пассивным или облегченным.

Электрохимически благоприятствует межклеточному / межклеточному транспорту, поскольку концентрация фосфора в просвете кишечника превышает концентрацию фосфора во внеклеточной жидкости, лежащей под эпителием, а внеклеточная жидкость является электроположительной по отношению к просвету кишечника.Напротив, межклеточные соединения очень непроницаемы для фосфатных ионов, и это, по-видимому, является основным соображением (Рисунок 1B). ² Таким образом, в итоге, межклеточный транспорт, по-видимому, вносит лишь умеренный вклад в абсорбцию фосфатов. ²

Трансклеточная / облегченная диффузия является функцией по крайней мере трех компонентов; люминальный ко-транспортер Na ⁺ / P _i , базолатеральный Na ⁺ / K ⁺ АТФаза и пока не идентифицированный, но предполагаемый базолатеральный транспортер P _i (Рисунок 1B).Транспортер Na ⁺ / P _i (или NPT2b) представляет собой 8-трансмембранный домен 80 кДа, который одновременно транспортирует один ион Na ⁺ и один ион P _i в клетку. ^{39 40} После интернализации P _i выходит из клетки на базолатеральной стороне. Сообщается, что NPT2b положительно регулируется VitD, а NPT2b, вероятно, отвечает на различия во внутриклеточной концентрации Na ⁺ . ³⁸ Точная роль VitD не ясна.Хотя кажется, что он увеличивает экспрессию или «активность» NPT2b, он должен действовать на посттранскрипционном уровне, учитывая, что ген NPT2b не имеет ответного элемента VitD. ^{2, 38} Он может косвенно влиять на NPT2b, стимулируя активность АТФазы Na ⁺ / K ⁺ , уменьшая внутриклеточный Na ⁺ и притягивая люминальный Na ⁺ в сопровождении P _i . ² Другая молекула, увеличивающая захват P _i , — это STC-1 / станниокальцин-1.STC-1 — это секретируемый димерный фосфогликопротеин, который вырабатывается почками. Механизм захвата неясен, хотя он, несомненно, включает недавно открытый рецептор (ы) STC. ^{41, 42, 43} STC-2, родственный белок, как было показано, регулирует экспрессию NPT2a в почках. ⁴⁴

Негормональные факторы, влияющие на абсорбцию как Ca ²⁺ , так и P _i , включают высокие уровни в просвете как Ca ²⁺ , так и P _i , которые образуют нерастворимые комплексы CaHPO4, и использование антацидов, содержащих алюминий, что делает P _i непоглощаемым. ^{2, 9, 45}

Кальций и фосфор сыворотки

После всасывания и Ca ²⁺ , и фосфор циркулируют во множестве форм. Примерно 50% сывороточного Ca ²⁺ свободно ионизируется, 45% связано с белком, а 5% находится в плохо определенных комплексах. ² Фосфор бывает неорганическим (30%) или органическим (70%). Из 30% неорганического фосфора 10% ионно связано с белком (и, таким образом, не фильтруется почками), а 90% ионно и свободно фильтруется почками.В «ионных 90%» примерно 5% присутствует в виде двухвалентной фосфатной соли (Mg или Ca), 30% существует в виде соли Na ⁺ и 65% представляет собой свободный фосфат-ион. Примерно 80% свободного фосфат-иона составляет HPO ₄ ^-2 , а 20% — H ₂ PO ₄ ^-1 ; таким образом, обозначение «P _i » обычно используется для обозначения HPO ₄ ^-2 . ^{2, 3, 46} Органический фосфор может принимать различные формы, включая фосфолипиды, сложные фосфатные эфиры, фосфопротеины, фосфонуклеотиды и т. Д. ⁴⁶

Молекулы, регулирующие метаболизм кальция и фосфора

Витамин D

Циркулирует ряд гормонов, влияющих на метаболизм Ca ²⁺ и P _i . Первый — 1,25 (OH) ₂ витамин D3 (VitD). Предшественник VitD, 7-дегидрохолестерин, естественным образом встречается в базальных кератиноцитах. Это последний этап синтеза холестерина (рис. 2). 7-дегидрохолестерин (7DHC; также известный как провитамин D) в присутствии стерол-D7-редуктазы образует холестерин.После воздействия УФ-B-излучения (290-319 нм) 7DHC расщепляется в своем B-кольце и подвергается спонтанной изомеризации с образованием витамина D3. Он биоактивен, но будет связываться с продуцируемым эндотелием 53 кДа витамин D-связывающим белком (VDBP). ^{7, 47, 48, 49} Каждый комплекс VDBP-витамин D3 сначала проходит в печень, где -ОН добавляется в положение № 25, а затем в почки, где добавляется второй -ОН. на позиции №1. В то время как 1,25 (OH) ₂ витамин D3 / VitD считается активной формой, также предполагается, что 25 (OH) витамин D3 обладает определенной биологической активностью, в частности, способствует усвоению Ca ²⁺ в кишечнике. ⁵⁰ Второе гидроксилирование, или гидроксилирование положения №1, осуществляется 1-альфа-гидроксилазой, ферментом, который в значительной степени регулируется рядом факторов. ПТГ, IFN-гамма и IGF-I увеличивают активность 1-альфа-гидроксилазы, в то время как Ca ²⁺ , P _i и klotho снижают активность 1-альфа-гидроксилазы. ⁴⁷

Наиболее примечательным аспектом второго гидроксилирования, или гидроксилирования на основе почек, является обходной путь, по которому комплекс витамина D3 VDBP-25 (OH) проходит. Вместо связывания с базолатеральным рецептором (ами) VDBP на клетках проксимальных канальцев, он сначала фильтруется через клубочки, а затем связывается с просветом мегалина 550 кДа на клетках проксимальных канальцев.Это вызывает интернализацию с очевидной диссоциацией комплекса. ^{3, 47} Недавно освобожденный 25 (OH) витамин D3 теперь связывается с новым внутриклеточным VDBP, называемым IDBP-1, который направляет его на митохондриальную альфа-гидроксилазу CYP1 / 1. ^{3, 47, 51, 52, 53} После образования VitD (1,25 (OH) ₂ витамин D3) свободно диффундирует из клетки, взаимодействуя с 48 кДа. рецептор витамина D / VDR или не полностью охарактеризованный мембранный рецептор 60 кДа, который вызывает быстрые, нетранскрипционные ответы в клетках. ^{47, 54} Хотя VitD оказывает значительное влияние на метаболизм костей и почек (см. Ниже), он также, вероятно, имеет заметный эффект подавления собственной активности. Он делает это за счет повышения активности 24-гидроксилазы, фермента, который заменяет гидроксид в положении №1 на гидроксид в положении №24, инактивируя витамин. ^{3, 47}

Что же тогда можно сказать о VitD? Проще говоря, он поддерживает концентрацию Са ²⁺ в сыворотке крови в пределах нормы.Как? В основном за счет активирующих элементов, связанных с процессом всасывания Ca ²⁺ в кишечнике, таких как TRPV6 и кальбиндин-D9K. Он действительно играет роль в иммунитете, воспроизводстве и метаболизме фосфатов, и он имеет сложные отношения с другими важными гормонами, связанными с метаболизмом костей. Но в целом его цель — кишечник. ^{3, 7, 47}

Считается, что четыре часа интенсивного солнечного воздействия в неделю на лицо или верхнюю часть тела обеспечат адекватный уровень витамина D3.Зимой или при отсутствии солнца необходимы пищевые добавки, жирная рыба или обогащенное молоко для обеспечения необходимого витамина D3. Пищевой витамин D3 всасывается в кишечнике, транспортируется хиломикронами в печень и либо накапливается в жире, либо превращается в 25 (OH) витамин D3. Пищевые добавки могут содержать витамин D2 или витамин D3. Разница только в источнике (D2 / эргокальциферол из растений; D3 / кальциферол из животных). Оба они превращаются в активный 1,25 (OH) ₂ витамин D.Хотя добавка витамина D часто рекомендуется для «здоровых костей», некоторые исследования настоятельно рекомендуют двойную добавку, состоящую из витамина D2 / 3 и витамина К. Как будет показано позже, адекватное усвоение Ca ²⁺ — это только часть истории. Он также должен успешно включаться в костный минерал — процесс, на который сильно влияет витамин К. ^{47, 55}

Гормон паращитовидной железы (ПТГ)

ПТГ, или паратироидный гормон, представляет собой полипептидный продукт 9,4 кДа главных клеток паращитовидной железы (рис. 3).В отличие от VitD, который обеспечивает адекватные запасы Ca ²⁺ в организме, ПТГ регулирует распределение общего Ca ²⁺ в организме. ⁵⁶ Его высвобождение приводит к быстрой мобилизации Ca ²⁺ из кости. Таким образом, он является основным регулятором поминутных уровней циркулирующего Ca ²⁺ , и его секреция весьма чувствительна к преобладающей концентрации Ca ²⁺ . Рецептор для циркулирующего Ca ²⁺ представляет собой рецептор трансмембранного домена (CaSR) с массой 140 кДа, который при активации подавляет высвобождение ПТГ из клеток Chief. ^{56, 57, 58, 59} Предполагается, что CaSR легко обнаруживает 200 мкМ флуктуации внеклеточного Ca ²⁺ . Когда уровни циркуляции опускаются ниже порогового значения, передача сигналов CaSR снижается и высвобождается PTH. ^{56, 60, 61}

После выпуска ПТГ, казалось бы, существует в виде огромного количества изоформ. Первоначально он синтезируется в виде препропептида из 115 аминокислот (а.о.), который содержит сигнальную последовательность из 25 аминокислот и N-концевой просегмент из шести аминокислот. С-концевые 84 аминокислотных остатка составляют зрелую циркулирующую форму ПТГ. ^{56, 62} Только первые 34 а.о. зрелого полипептида необходимы для биологической активности, и этот факт служит основой для фармакологических аналогов ПТГ. ⁵⁶ Обычно 20% циркулирующего ПТГ является полноразмерным (аа # 1-84), в то время как 80% показывает некоторое усечение по N-концу (C-PTH; примечание: сокращения у разных авторов различаются, и здесь C-PTH будет означать любая форма не в полный рост). Есть фрагменты, которые начинаются в позиции № 4, 7, 8, 10, 15, 34, 35, 37, 41 и 43, и, возможно, более различаются на С-конце. ^{56, 61, 63, 64, 65} Все они кажутся мишенями для протеаз, таких как катепсины. ⁵⁶ Некоторые из них генерируются главными клетками, а некоторые — гепатоцитами.Расщепление первых шести аминокислот делает молекулы неактивными по отношению к рецептору ПТГ (PTh2R). Примечательно, что усеченные на N-конце молекулы ПТГ, по-видимому, имеют свой собственный рецептор, в настоящее время называемый C-PTHR. Его еще предстоит охарактеризовать. C-PTH часто проявляют антагонистическую (или антикальциемическую) активность по сравнению с PTH. Отношение полноразмерных форм к усеченным варьируется в зависимости от уровня Ca ²⁺ в окружающей среде. При низких концентрациях Ca ²⁺ требуется дополнительное количество Ca ²⁺ из запасов полезных ископаемых, а полноразмерный ПТГ составляет 30% -40% от общего ПТГ (~ 18 пМ).Напротив, в условиях высокого содержания Ca ²⁺ общий ПТГ падает до 5 пМ, а полноразмерный ПТГ составляет только 5% от этого количества. ^{65, 66} В дополнение к вариабельности, вызванной Ca ²⁺ , ПТГ демонстрирует циркадный ритм. Базовая разница между пиковым (10 PM-3 AM) и минимальным (10 AM-полдень) выбросом составляет 30%. ⁶⁷ Примечательно, что пациенты с остеопорозом, похоже, теряют этот ритм.

PTh2R / PTHR1, рецептор для ПТГ, представляет собой 7-трансмембранный домен G-белок-связанный рецептор (GPCR), обнаруженный на некоторых типах клеток, включая остеобласты, остеокласты, гемопоэтические стволовые клетки и клетки почечных канальцев (проксимальный и дистальный эпителий). ^{56, 65, 68, 69, 70, 71, 72} Как отмечалось выше, существует также гипотетический рецептор C-PTH. Этот рецептор, по-видимому, сильно экспрессируется остеобластами и остеоцитами, и при лигировании увеличивает внутриклеточный Ca ²⁺ , но не цАМФ. ^{61, 63} Функциональные результаты, приписываемые C-PTHR, включают снижение циркулирующего Ca ²⁺ и P _i , стимулирование образования кости и увеличение образования и активности остеокластов.

ПТГ, по определению, является нормокальцемическим гормоном. То есть он существует для поддержания уровней Ca ²⁺ в крови / внеклеточной жидкости в узком диапазоне. Это достигается за счет стимуляции высвобождения Ca ²⁺ из кости, уменьшения потери Ca ²⁺ с мочой и стимулирования продукции VitD за счет активации почечной 1a-гидроксилазы. Он оказывает косвенное, но важное влияние на фосфор. Способствуя выведению фосфора и тем самым снижая общую фосфорную нагрузку, ПТГ выполняет свою основную функцию, облегчая высвобождение Ca ²⁺ из костей. ⁵⁶

FGF-23

Фактор роста фибробластов-23 (FGF-23) — новейший член разнообразного и большого семейства белков FGF. Как и другие члены, FGF-23 показывает типичную структуру бета-трилистника. Однако в отличие от большинства членов FGF-23 содержит сигнальную последовательность, атипичную дисульфидную связь внутри цепи и удлиненный С-конец / просегмент. Это помещает его в небольшое подсемейство FGF-19. ^{73, 74} FGF-23 представляет собой секретируемый гликопротеин массой 30 кДа, который подвергается посттрансляционному процессингу. ^{75, 76} После удаления сигнальной последовательности и просегмента между Arg179 и Ser180 образуется зрелый FGF-23 длиной 155 аминокислотных остатков. Однако эта зрелая форма является биоактивной; оказывается, что С-концевой просегмент важен для биологической активности. ⁷⁷ Считается, что он синтезируется остеобластами в ответ на VitD. ^{78, 79} Хотя его рецептор был неизвестен в течение некоторого времени, теперь, по-видимому, он связывается с FGF R1c, 2c, 3c и FGF R4. ^{80, 81} Сообщается, что клото с связанной с ним углеводной частью, вероятно, является физиологическим корецептором FGF-23. ⁸¹

Полноразмерный FGF-23 считается фосфатонином. ⁸² Помимо прочего, фосфатонины снижают уровень фосфатов в плазме, способствуя выведению фосфатов. Они считаются аналогами кальцитонина, который снижает уровень Ca ²⁺ в сыворотке. ⁸³ FGF-23 имеет два основных действия: способствует выведению фосфатов с мочой и подавляет синтез VitD. ^{73, 74, 77} Его действие на резорбцию фосфата опосредовано его способностью подавлять переносчики фосфора на просветной стороне почечного эпителия. ^{34, 78, 84, 85, 86} Его влияние на синтез VitD опосредуется блокированием активности 1a-гидроксилазы в почках. ^{37, 73, 78, 87}

Взаимоотношения между VitD, PTH и FGF-23 сложны и, возможно, не интуитивно понятны.Можно сказать, что PTH регулирует ось Ca ²⁺ -VitD, тогда как FGF-23 регулирует ось P _i -VitD. Одна модель предполагает, что в условиях низкой циркулирующей / внеклеточной жидкости Ca ²⁺ (простой дефицит Ca ²⁺ ), ПТГ высвобождается из главных клеток. Это выводит Ca ²⁺ из кости для краткосрочного эффекта (см. Следующий раздел о минерализации). Он также индуцирует активность 1-альфа-гидроксилазы в почках для создания активного VitD. VitD делает две важные вещи.Во-первых, он способствует абсорбции Ca ²⁺ , что приводит к увеличению общих запасов в организме. Во-вторых, он увеличивает всасывание фосфора в кишечнике, предположительно с целью обеспечения минерального аналога Ca ²⁺ , необходимого во время минерализации (гидроксиапатит / Ca ²⁺ ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) _{). 2} ). В условиях простого дефицита Ca ²⁺ не наблюдается сопутствующего дефицита фосфора. Однако с увеличением активности VitD фосфор в избытке.ПТГ в краткосрочной перспективе может влиять на экскрецию P _и аналогично тому, как это делает FGF-23; то есть способствовать выведению, а не реабсорбции. В конечном итоге это должно устранить избыток фосфора, но с увеличением циркулирующего Ca ²⁺ из-за VitD-опосредованной абсорбции, мы знаем, что высвобождение ПТГ останавливается из-за действия Ca ²⁺ -CaSR на главные клетки. Что необходимо в долгосрочной перспективе, так это дополнительный фосфатонин, который вернет уровень фосфора в норму.Эта молекула — FGF-23 (и, возможно, MEPE и / или sFRP-4). ⁷⁸ Чтобы «догнать» непрерывную абсорбцию Ca ²⁺ и P _i , FGF-23 будет подавлять активность 1a-гидроксилазы и активировать активность 24-гидроксилазы, тем самым устраняя стимул для избыточного поглощения фосфора. ⁸⁸

Хотя кажется, что FGF-23 производится остеобластами, что вызывает его экспрессию? Похоже, что VitD вызывает его экспрессию. ⁸⁸ Было также высказано предположение, что циркулирующий фосфор стимулирует высвобождение FGF-23, особенно потому, что FGF-23 должен защищать от избытка фосфора; я.е.-стимул-ответ. ⁸⁹ В самом деле, внеклеточный P _i сам по себе может независимо повышать регуляцию ряда генов, включая интегрин бета ₅ , STAT5 и остеопонтин, и повышенная регуляция гена FGF-23 согласуется с этим наблюдением. ^{90, 91} Однако у здоровых людей потребление фосфора не влияет на уровень FGF-23. Диета с высоким содержанием фосфора у людей с нарушениями функции почек действительно приводит к увеличению экскреции, но без изменения FGF-23. ⁹² Любопытно, что у крыс диета с высоким содержанием фосфора действительно приводит к повышению уровня фосфора в сыворотке и последующему увеличению FGF-23. У мышей пищевой фосфор также влияет на синтез FGF-23. Таким образом, система может проявлять некоторую видовую специфичность. ⁹³

Кальцитонин

Кальцитонин представляет собой пептид 3 кДа, 32 а.о., который принадлежит к семейству пептидов, связанных с геном кальцитонина. Он вырабатывается С-клетками щитовидной железы предположительно в ответ на повышенный уровень Ca ²⁺ в крови. ^{83, 94} Он синтезируется в виде препропрекурсора из 141 аминокислот, который процессируется в зрелый пептид из 32 аминокислот. Кальцитонин обладает мощным ингибирующим действием на остеокласты, опосредованным его GPCR, называемым кальцитонином R. Молекула, по-видимому, имеет онтогенный компонент, поскольку он очень активен у молодых видов и теряет свою эффективность с возрастом. У взрослых людей он может действовать как связанная со стрессом молекула.

Растворимый белок-4, родственный Frizzled (sFRP-4)

sFRP-4 является членом небольшого семейства секретируемых белков, структурно напоминающих внеклеточный домен семейства рецепторов frizzled. ^{4, 95, 96, 97} Зрелая молекула sFRP-4 имеет длину 328 аминокислотных остатков, содержит вьющийся / богатый цистеином домен из 120 аминокислот и нетринподобную область из 100 аминокислотных остатков. У крысы молекула сильно сплайсирована с вариантами, встречающимися на С-конце. ⁹⁸ Подобные варианты могут существовать у человека. sFRP-4, как и другие sFRP, связывается как с лигандами Wnt, так и с рецепторами Frizzled-1 и -4, и это семейство, как правило, считается ингибитором передачи сигналов Wnt. ^{99, 100, 101} Могут быть дополнительные мероприятия.Например, сообщается, что sFRP1 связывается с RANK L, индуктором образования остеокластов. ¹⁰¹

Сообщается, что, как и FGF-23, sFRP-4 экспрессируется остеобластами и неидентифицированными клетками в почках. ^{101, 102} sFRP-4 также считается фосфатонином. ³³ FGF-23 индуцирует интернализацию почечных транспортеров фосфата, вероятно, посредством передачи сигналов FGF R. sFRP-4, однако, по-видимому, противодействует передаче сигналов Wnt, а не инициирует ее. Хотя это весьма предположительно, существует по крайней мере три возможных механизма действия.Во-первых, FGF-23, когда он присутствует в виде полноразмерной молекулы, проявляет фосфатониновую активность. При расщеплении на зрелые N- и C-концы он теряет свою активность. ¹⁰³ Было высказано предположение, что молекула, подобная матриксной металлопротеиназе (MMP), ответственна за расщепление, а ингибирование MMP тканевым ингибитором металлопротеиназы (TIMP) обеспечит продолжение активности FGF-23. sFRP-4 имеет TIMP-подобный домен и теоретически может нейтрализовать MMP, тем самым гарантируя целостность FGF-23 и способствуя его фосфатониновой активности.Следует отметить, что конвертазы фуринового типа также могут расщеплять FGF-23. ¹⁰⁴ Во-вторых, отсутствие передачи сигналов Wnt в остеобластах может привести к апоптозу. Поскольку остеобласты инициируют формирование костей, уменьшение количества остеобластов приведет к снижению скорости минерализации, что будет сопровождаться уменьшением потребности в фосфате. Это приведет к снижению резорбции P _и почками из-за снижения спроса. Наконец, sFRP-4 ингибирует продукцию VitD с помощью 1a-гидроксилазы. ^{10, 36, 77} Поскольку VitD связан с повышенным поглощением P _i , устранение эффекта VitD приведет к увеличению выведения P _i . ^{36, 105}

MEPE (матричный внеклеточный фосфогликопротеин)

MEPE — третий фосфатонин. Это секретируемый гликопротеин 45-65 кДа, который принадлежит к семейству молекул SIBLING (короткий интегрин-связывающий лиганд, взаимодействующий с гликопротеином). ^{106, 107, 108} Зрелая молекула имеет длину 508 а.о., богата серином, содержит мотив RGD для прикрепления клеток и С-концевой мотив Ser-Asp-Gly-Asp, связанный с гликозаминогликанами.MEPE синтезируется остеобластами и остеоцитами, особенно во время минерализации. ¹⁰⁹ Он связан с внеклеточным матриксом (ЕСМ) и с PHEX, трансмембранной металлопротеиназой типа II на поверхности остеобластов. ^{110, 111, 112} PHEX не обладает протеолитической активностью в отношении MEPE, но вместо этого защищает MEPE от расщепления цистеин-протеазами, такими как катепсин B. ¹¹³ Вероятно, это связано с тем, что PHEX действует как псевдосубстрат для катепсина ( с).Когда катепсины имеют функциональный доступ к MEPE, они расщепляют молекулу между Arg507 и Asp508, образуя С-концевой пептид из 18 аминокислотных остатков, называемый ASARM. ^{106, 108} Этот пептид, по-видимому, выполняет две функции; подавление минерализации и содействие потере фосфатов с мочой. Регулирование минерализации может быть основной функцией MEPE (или продукта его расщепления). Эффект фосфатонина, хотя и существенный, может быть дополнительным, за исключением нерегулируемых условий.

Почечная резорбция кальция и фосфора

Кальций

Резорбтивный механизм Ca ²⁺ в моче отражает механизм, обнаруженный в кишечных энтероцитах. В частности, обнаружены как параклеточные, так и трансклеточные отростки. Из Ca ²⁺ , обнаруженного в крови, 40% связано с альбумином, 10% связано с органическими ионами, а 50% является свободным ионом и обладает способностью связываться с CaSR. ⁹ Альбумин не фильтруется клубочками, поэтому эта фракция Ca ²⁺ недоступна для резорбции.Остальные фракции обеспечивают примерно 9000 мг Ca ²⁺ в день, весь из которых резорбируется, за исключением примерно 200 мг. В проксимальном канальце 70% клубочкового фильтрата резорбируется, 20% резорбируется в толстой восходящей петле Генле и 10% резорбируется в дистальном извитом канальце и собирательном канальце. ⁹ Почти вся парацеллюлярная резорбция происходит в проксимальных канальцах и толстой восходящей конечности. В дистальных сегментах происходит трансцеллюлярная (гормоночувствительная) резорбция. ^{2, 3, 9, 12, 13, 114}

Пассивное поглощение в проксимальных и прямых канальцах предположительно включает парацеллин-1 и те же механизмы переноса ионов, которые существуют в энтероцитах. К ним относятся люминальные транспортеры NKCC2 и каналы ROMK, а также базолатеральные Na / K-АТФазы и CLCNKB (Cl-каналы; Рисунок 4A). ^{2, 3, 114} Параклеточный транспорт в восходящей петле Генле также включает CaSR. Этот рецептор находится на базолатеральной мембране. Когда уровни Ca ²⁺ во внеклеточной жидкости достаточно высоки, рецептор активируется, а ROMK ингибируется. Это снижает уровень K ⁺ в просвете, вызывает искажение нормального электрохимического градиента и прерывает параклеточный поток Ca ²⁺ . ^{2, 3, 13}

В дистальных канальцах преобладает гормоночувствительная трансцеллюлярная абсорбция (рис. 4В).Как и в кишечнике, имеется канал TRPV Ca ²⁺ (TRPV5), базолатеральный обменник Na / Ca NCX1 и помпа PMCA1 Ca ²⁺ . ^{2, 9, 12} Вместо кальбиндина D _9K для внутриклеточного транспорта Ca ²⁺ используется кальбиндин-D _28K . Ряд молекул влияет на поглощение Ca ²⁺ . Когда уровни Ca ²⁺ в крови падают, CaSR главных клеток инактивируется и высвобождается ПТГ. Последующее связывание PTH с PTh2R на базолатеральной поверхности клеток дистальных канальцев увеличивает три вещи: уровни calbindin-D _28K и NCX1 и сродство PMCA1 к Ca ²⁺ . ² Мнения относительно того, является ли TRPV5 целью PTH, расходятся. ^{2, 56} Однако TRPV5 является мишенью для клото. ³⁰ Klotho имеет растворимую и мембранную формы, а также две области гликозилгидролазы типа 1, в которых отсутствует критический Glu в «активном» сайте. ^{115, 116, 117} Тем не менее, трансмембранная форма, по-видимому, взаимодействует с TRPV5 в клеточной мембране и, по-видимому, устраняет некоторое гликозилирование TRPV5. Это имеет эффект улавливания его в просветной мембране и вынуждает его продолжать транспортировать Ca ²⁺ . ^{30, 118, 119} Роль VitD не ясна. Предполагается, что кальбиндин D и ионные транспортеры / каналы, участвующие в потоке Ca ²⁺ , не особенно чувствительны к действию VitD. По этому поводу необходимо провести дополнительные исследования.

В собирательном канале CaSR внимательно отслеживают уровень Ca ²⁺ в моче. Когда уровни высоки из-за снижения резорбции, Ca ²⁺ активирует CaSR собирательного протока. Это блокирует эффекты опосредованного ADH / вазопрессина поглощения воды через резидентные аквапориновые каналы на эпителий собирательного протока.Моча становится разжиженной, снижает концентрацию мМ Ca ²⁺ и препятствует образованию камней в почках. ^{3, 120}

фосфор

Уровни циркулирующего и внеклеточного фосфата в основном зависят от почечной резорбции. ^{2, 34, 37} Циркулирующий P _i свободно фильтруется клубочками, и 85% -90% его резорбируется. ^{5, 38} Цифры впечатляют. Каждый день примерно 7000 мг P _и попадает в клубочковый фильтрат, а 6000–6300 мг P _и повторно захватываются.Как и в случае Ca ²⁺ , механизм почечной резорбции P _и аналогичен механизму кишечной абсорбции P _и .

В нефроне 60–75% резорбции P _и происходит в проксимальном канальце, 15–20% происходит в петле Генле и 5–10% происходит в дистальном канальце. ⁴⁶ Резорбция в основном зависит от активности люминальных переносчиков Na / P NPT2a (рис. 5).В проксимальном канальце P _i должен активно транспортироваться из мочи в клетку против очень сильного электрохимического градиента. Концентрация P _i в клетке, по крайней мере, равна концентрации P _i в моче / просвете, и существует ингибирующий электроотрицательный градиент. ² Таким образом, для транспортировки P _и требуется люминал Na ⁺ в качестве «совместного транспорта». Существует три семейства генов ко-транспортеров Na / P. Члены семейства типа 1 — это NPT1, 3 и 4.Их транспортная функция не ограничивается Na ⁺ и P _и , и их физиологическая роль неясна. Семейство типа 3 состоит из двух членов, Pit1 и 2. Частью их функции является поддержание необходимого внутриклеточного фосфата. В почках они существуют на базолатеральной стороне и транспортируют Na ⁺ и P _i в клетку канальцев. ^{121, 122} Члены семейства типа 2 состоят из трех человек, каждый из которых является продуктом отдельного гена. ^{34, 121, 122} Они лежат в просвете канальцевого эпителия.NPT2c является переносчиком плода, в то время как NPT2b локализуется в кишечнике, а NPT2a — в почках. ³⁴ NPT2a обнаруживается исключительно в клетках проксимальных канальцев. Это белок с 8 трансмембранным доменом, который обладает сложной регуляцией. ³⁴ Resorbed P _i проходит через цитозоль без комплекса и выходит через пассивный, но облегченный транспорт. Идентичность базолатерального транспортера неизвестна. ²

Количество внеклеточных регуляторов отражает важность NPT2a.Что касается молекул, которые способствуют активности NPT2a, известно, что VitD усиливает его экспрессию, вероятно, посредством транскрипционного механизма. Элементы ответа VitD существуют в промоторе NPT2a. ³⁸ STC-1 (станниокальцин-1) также является молекулой, которая способствует захвату P _i . Это секретируемый фосфопротеин, который образуется при собирании эпителия протоков. ^{41, 42} В кости STC-1 опосредует захват P _и остеобластами посредством активации транспортеров Pit-1 (семейство типа 3). ¹²³ В почках предполагается, что STC-1 управляет экспрессией NTP2a. Это еще предстоит продемонстрировать. ^{42, 124, 125}

Существуют также фосфатонины и фосфатониноподобные молекулы, которые способствуют подавлению NPT2a. Это снижает поглощение фосфатов и вызывает фосфатурию (высокий уровень фосфатов в моче). Участвует ряд молекул, включая FGF-23, sFRP-4, MEPE и PTH. ^{2, 33, 46, 102, 105} Сообщается, что все FGF-23, PTH и sFRP-4 влияют на активность NPT2a.Эффекты sFRP-4 недостаточно хорошо изучены, но предполагается, что они включают удаление NPT2a из просветной мембраны. ¹⁰² И FGF-23, и ПТГ уменьшают количество переносчиков в просвете. В одном сценарии FGF-23 снижает уровни белка NPT2a и генерацию мРНК, в то время как ПТГ фактически вызывает интернализацию транспортера. В отсутствие ПТГ существующий NPT2a продолжает функционировать, пока не будет достигнут срок его службы. ⁸⁸ Примечательно, что мегалин, связывающий витамин D белок, который усваивает 25 (OH) витамин D3 из мочи, также коэкспрессируется с NPT2a и может быть ключевой мишенью для PTH-опосредованной интернализации NPT2a. ¹²⁶ Другие сценарии предполагают, что FGF-23 фактически обеспечивает интернализацию NPT2a. ⁸⁵ Последнее слово по данному вопросу еще не написано. MEPE, пожалуй, наименее изученный фосфатонин. ¹⁰⁵ Хотя точный механизм неясен, было обнаружено, что С-концевой мотив ASARM является фосфатурическим. ¹²⁷ Интересно, что и FGF-23, и MEPE связаны с PHEX, что указывает на недооцененную динамику между этими тремя молекулами. ¹²⁷

Формирование и рассасывание костей

Формирование кости

Формирование кости начинается при различных обстоятельствах.Это происходит во время развития, болезни и нормального гомеостаза костей. Описаны три типа костеобразования: внутримембранозный, перихондриальный и эндохондриальный. ¹²⁸ Для целей этого обсуждения аспекты всех трех процессов будут объединены в одно обобщение, которое может или не может всегда применяться. На практике первая стадия образования кости включает в себя набор / создание / генерацию остеобластов. Предполагается, что они либо уже существуют, либо мигрируют к участкам остеогенеза, либо образуются из резидентных предшественников под влиянием различных индукторов остеобластов. ^{129, 130, 131, 132} Ниже представлена ​​потенциальная модель общего остеогенеза. Во-первых, предполагается, что уровни Ca ²⁺ в крови / внеклеточной жидкости повышены и что существует потребность в хранилище для избыточного Ca ²⁺ . Такое обстоятельство вполне может иметь место при агрессивной гормонально-опосредованной абсорбции Ca ²⁺ . Повышенный уровень циркулирующего Ca ²⁺ в кости может действовать на макрофаги и индуцировать продукцию BMP-2. ¹³³ BMP-2, как известно, способствует переходу мезенхимальных клеток в остеобласты. ^{132, 133} Если VitD является активным агентом, способствующим гиперкальциемии за счет увеличения абсорбции Ca ²⁺ , VitD также может способствовать образованию преостеобластов. ^{3, 7, 132, 133, 134} После образования преостеобласты либо выстраиваются вдоль поверхности предыдущих областей резорбции, либо выстраиваются в узор, который способствует минерализации. ^{128, 129} После размещения преостеобласты будут делиться, секретировать коллаген типа I и остеонектин, синтезировать щелочную фосфатазу и экспрессировать PTh2R, а также альфа _v , альфа ₅ , бета ₃ и бета ₅ интегринов. ¹²⁸ Коллаген I является преобладающим органическим волокном в кости. Многие считают, что это единственный коллаген в кости.

Гомеостаз кальция и фосфата

Эндокринный контроль гомеостаза кальция и фосфата

Было бы очень трудно назвать физиологический процесс, который бы так или иначе не зависел от кальция.Очень важно поддерживать концентрацию кальция в крови в жестком нормальном диапазоне. Отклонения выше или ниже нормального диапазона часто приводят к серьезным заболеваниям.

• Гипокальциемия означает низкую концентрацию кальция в крови. Клинические признаки этого расстройства отражают повышенную нервно-мышечную возбудимость и включают мышечные спазмы, тетанию и сердечную дисфункцию.
• Гиперкальциемия указывает на концентрацию кальция в крови выше нормы. Нормальная концентрация кальция и фосфата в крови и внеклеточной жидкости близка к точке насыщения; возвышение может привести к диффузному осаждению фосфата кальция в тканях, что приведет к широко распространенной дисфункции и повреждению органов.

Предотвращение гиперкальциемии и гипокальциемии в значительной степени является результатом надежных систем эндокринного контроля.

Распределение кальция и фосфата в организме

В организме есть три основных резервуара кальция:

• Внутриклеточный кальций: Большая часть кальция внутри клеток секвестрируется в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме. Внутриклеточные концентрации свободного кальция сильно колеблются от примерно 100 нМ до более чем 1 мкМ из-за высвобождения из клеточных хранилищ или притока из внеклеточной жидкости.Эти колебания являются неотъемлемой частью роли кальция во внутриклеточной передаче сигналов, активации ферментов и сокращениях мышц.
• Кальций в крови и внеклеточной жидкости: Примерно половина кальция в крови связана с белками. Концентрация ионизированного кальция в этом отделении обычно почти неизменна и составляет приблизительно 1 мМ, или в 10 000 раз больше базовой концентрации свободного кальция в клетках. Кроме того, концентрация фосфора в крови практически идентична концентрации кальция.
• Костный кальций: Подавляющее большинство кальция в организме находится в костях. В костях 99% кальция связано в минеральной фазе, а оставшийся 1% находится в пуле, который может быстро обмениваться с внеклеточным кальцием.

Как и в случае с кальцием, большая часть фосфатов в организме (примерно 85%) присутствует в минеральной фазе костей. Остаток фосфата организма присутствует в различных неорганических и органических соединениях, распределенных как внутриклеточных, так и внеклеточных компартментов.Нормальные концентрации фосфатов в крови очень похожи на кальций.

Флюсы кальция и фосфата

Поддержание постоянной концентрации кальция в крови требует частых корректировок, которые можно описать как потоки кальция между кровью и другими частями тела. В доставке кальция в кровь и удалении его из крови при необходимости участвуют три органа:

Гормональные системы контроля

Поддержание нормальных концентраций кальция и фосфора в крови обеспечивается за счет согласованного действия трех гормонов, которые контролируют потоки кальция в кровь и внеклеточную жидкость и из них:

Гормон паращитовидной железы увеличивает концентрацию кальция в крови. Механически гормон паращитовидной железы сохраняет кальций в крови за счет нескольких основных эффектов:

• Стимулирует выработку биологически активной формы витамина D в почках.
• Облегчает мобилизацию кальция и фосфата из костей. Чтобы предотвратить пагубное повышение уровня фосфата, паратироидный гормон также оказывает сильное воздействие на почки, устраняя фосфат (фосфатурический эффект).
• Максимизирует канальцевую реабсорбцию кальция в почках. Эта деятельность приводит к минимальным потерям кальция с мочой.

Витамин D также увеличивает концентрацию кальция в крови. Он вырабатывается за счет активности паратироидного гормона в почках.Несомненно, наиболее важным действием витамина D является облегчение всасывания кальция из тонкого кишечника. Вместе с паратиреоидным гормоном витамин D также усиливает отток кальция из костей.

Кальцитонин — это гормон, который снижает уровень кальция в крови. Он секретируется в ответ на гиперкальциемию и имеет как минимум два эффекта:

• Подавление реабсорбции кальция почечными канальцами. Другими словами, кальцитонин усиливает выведение кальция с мочой.
• Подавление резорбции костей, что сводит к минимуму отток кальция из кости в кровь.

Хотя кальцитонин оказывает значительное влияние на снижение содержания кальция у некоторых видов, похоже, он оказывает минимальное влияние на уровень кальция в крови у людей.

Полезный способ посмотреть, как гормоны влияют на ткани для сохранения гомеостаза кальция, — это изучить эффекты депривации кальция и нагрузки кальцием. В следующей таблице обобщены реакции организма на состояния, которые в противном случае привели бы к серьезному дисбалансу уровней кальция и фосфата в крови.

Отправляйте комментарии [email protected]

Нарушения метаболизма фосфора, кальция и магния

Из множества факторов, регулирующих транспорт фосфата в почках, наиболее важными являются пищевой фосфат, ПТГ и FG23.

Изменения в потреблении фосфора с пищей

Механизм, с помощью которого почки модулируют выведение фосфора при понижении или повышении содержания фосфора в пище, продолжает вызывать интерес.Более ранние исследования микропунктуры показали, что наиболее заметное адаптивное увеличение транспорта фосфора происходит в проксимальных канальцах. Более поздние исследования ⁷⁰⁷ показали, что весь нефрон участвует в снижении экскреции фосфора во время дефицита фосфора с пищей. Было показано, что изолированные перфузируемые канальцы, полученные от кроликов, получавших нормальную диету или диету с низким содержанием фосфора, различаются по своей способности реабсорбировать фосфат. У нормальных животных проксимальный извитый канальец (ПКТ) способен реабсорбировать 7.2 ± 0,8 пмоль / мл / мин, тогда как канальцы, полученные от животных, лишенных фосфора, реабсорбируют 11,1 ± 1,3 пмоль / мл / мин. И наоборот, животные, которые получают диету с высоким содержанием фосфора, демонстрируют пониженную реабсорбцию фосфора при перфузии проксимальных канальцев in vitro (2,7 ± 2,6 пмоль / мл / мин).
Эффект снижения содержания фосфора в пище для стимуляции транспорта фосфора почками присущ эпителию почечных канальцев и проявляется в котранспортере BBM Na ⁺ -фосфат. Адаптация к снабжению фосфатом натрий-фосфатным котранспортером является двухфазной. ⁶¹ , ⁸⁵ , ¹¹³ Инкубация клеток в среде с низким содержанием фосфата приводит к двукратному увеличению Na ⁺ -независимого котранспорта фосфата. Первая фаза адаптации наблюдается быстро (в течение 10 минут) и характеризуется увеличением V _max транспортера. Эта начальная фаза не зависит от синтеза нового белка. ³⁶⁸ , ³⁶⁹ , ⁴⁰³ Более медленная фаза, приводящая к удвоению скорости транспорта фосфата, в том числе за счет увеличения V _max , происходит в течение нескольких часов и ингибируется блокированием синтеза нового белка. ⁷⁰⁸ Адаптация к острой депривации Pi происходит независимо от транскрипции de novo и синтеза белка и опосредуется апикальной вставкой цитоплазматических транспортеров NaPi-IIa по микротрубочко-зависимому механизму (рис. 73.4). ⁴⁰² Во-вторых, за счет транскрипции гена и увеличения синтеза белка NaPi производятся дополнительные единицы, которые вставляются в щеточную кайму. Диетическая депривация Pi также индуцирует повышенную регуляцию NaPi-IIc и Pit-2 в мембране апикальной щеточной каймы; однако ответ этих двух переносчиков задерживается и, в отличие от NaPi-IIa, может зависеть от синтеза белка de novo. ⁶⁷⁷

Влияние гормона паращитовидной железы на реабсорбцию фосфора почками

Паратиреоидэктомия снижает выведение фосфора с мочой, тогда как введение ПТГ увеличивает выведение фосфора. ⁵⁷ , ⁵²⁵ Исследования микропункций показывают, что ПТГ ингибирует транспорт фосфора в проксимальном канальце ⁹ и в сегментах нефрона, расположенных за пределами проксимального канальца. ⁵⁰² Отношение фосфора TF: UF достигает значения 0,6 в сегменте S ₂ проксимального канальца, и, как только оно достигается, это равновесное соотношение сохраняется на доступной части проксимального канальца.В течение 6–24 часов после паратиреоидэктомии проксимальное соотношение фосфора TF: UF падает до значения от 0,2 до 0,4, что указывает на увеличение реабсорбции фосфора. ⁴¹ , ⁴³ , ⁷⁰⁷ TF фосфор постепенно падает с непрерывным всасыванием жидкости по длине канальца, поэтому к концу проксимального канальца реабсорбция фосфора составляет от 70% до 85% отфильтрованной нагрузки, что приводит к снижению доставки фосфора к дистальным сегментам нефрона. У животного с острой паратиреоидэктомией, не содержащего фосфор, практически вся дистальная нагрузка фосфора реабсорбируется дистальным нефроном, что снижает выведение фосфора с мочой до очень низкого уровня. ³³³ , ³⁵⁸ У животных, нагруженных фосфором, дистальная реабсорбция фосфора увеличивается до тех пор, пока не наступит насыщение и не начнет повышаться экскреция фосфора с мочой. Острое введение ПТГ собакам, подвергнутым паратиреоидэктомии с высоким содержанием фосфора, резко снижает дистальную реабсорбцию.
Введение ПТГ in vivo приводит к снижению скорости Na ⁺ -зависимого транспорта фосфора в мембранных везикулах щеточной каймы, выделенных из почек обработанных крыс. ¹⁸⁴ , ²⁵² Внутривенное вливание дибутирилциклического аденозинмонофосфата (цАМФ) также снижало Na ⁺ -зависимое поглощение фосфора изолированными везикулами щеточной каймы, но ни ПТГ, ни дибутирил-цАМФ не снижали транспорт фосфата при добавлении непосредственно к мембранным везикулам. ¹⁸⁴ ПТГ стимулирует два сигнальных пути в клетках проксимальных канальцев: аденилатциклазу и фосфолипазу С (PLC), что приводит к активации протеинкиназы A
(PKA) и протеинкиназы C (PKC). ¹⁷⁴ Первый путь, активация аденилатциклазы, отличается от таковой PKC. Исследования на OK-клетках показывают, что активация ПКА с помощью ПТГ снижает экспрессию котранспортера NaPi-IIa, вероятно, из-за интернализации и деградации переносчика. Связывание ПТГ с его рецептором приводит к активации PLC с последующим гидролизом фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата до инозитол-1,4,5-трифосфата (IP ₃ ) и 1,2-диацилглицерина (DAG). IP _{3 поколение} приводит к высвобождению внутриклеточных запасов кальция.DAG активирует PKC. ¹⁷⁴ В дополнение к прямому действию на NaPi-IIa, ПТГ косвенно ингибирует транспорт NaPi, ингибируя Na ⁺ -K ⁺ -АТФазу, уменьшая благоприятный градиент Na ⁺ для входа Pi в клетку. ⁵⁴⁶ Недавние исследования показывают, что активация путей передачи сигналов PKA и PKC с помощью ПТГ также активирует киназу активированного митогеном протеина (MAP) (MAPK) или киназу внеклеточного рецептора (ERK1 / 2), которая также вызывает ингибирование транспорта NaPi. ³² , ³⁶⁰

Измерение исследования in vivo почечной реабсорбции фосфора и расчет кинетических параметров Na ⁺ -зависимого транспорта фосфора в мембранных пузырьках, выделенных из почечных мембран щеточной каймы нормальных собак, собак после паратиреоидэктомии, собак, получавших низкофосфорную диету, и собак прием гормона роста человека. ²⁵² , ²⁸¹ Последние три группы собак имели более высокие исходные значения абсолютной канальцевой реабсорбции фосфора по сравнению с нормальными собаками. Na ⁺ -зависимый транспорт фосфата в везикулах BBM, выделенных из почек этих собак, был значительно увеличен по сравнению с транспортом в везикулах щеточной каймы из почек нормальных собак. Введение ПТГ значительно снижало кажущийся V _max для Na ⁺ -зависимого транспорта фосфора в пузырьках BBM, выделенных из почек каждой из четырех групп собак.Кажущийся K _m (внутренняя аффинность связывания) для Na ⁺ -зависимого транспорта фосфора существенно не изменился экспериментальными маневрами. Абсолютная канальцевая реабсорбция фосфора, измеренная in vivo, снижалась при введении ПТГ каждой группе собак, за исключением собак, получавших диету с низким содержанием фосфора. ²⁵² , ²⁸¹ Таким образом, изменения реабсорбции фосфора, измеренные in vivo, сопровождались изменениями в Na ⁺ -зависимом транспорте фосфора в изолированных мембранных везикулах, а введение ПТГ in vivo приводило к изменению транспортных характеристик выделенных BBM. .
Клонирование белков котранспорта NaPi-IIa не полностью выяснило механизмы действия ПТГ на транспорт фосфата. Поскольку фосфатурический эффект ПТГ может быть воспроизведен аналогами цАМФ, считается, что внутриклеточный механизм регуляции транспорта фосфата включает сигнальный путь цАМФ / ПКА. Однако транспортные белки NaPi-IIa не характеризуются сайтом фосфорилирования, опосредованным PKA. ²⁵⁹ Фосфорилирование белков BBM in vitro происходит параллельно с ингибированием котранспортом NaPi-IIa. ²⁵² Паратиреоидэктомия у крыс вызывает двукратное или трехкратное увеличение содержания белка NaPi-IIa в пузырьках BBM. ³¹⁹ Иммуноцитохимия показывает увеличение белка исключительно в апикальных BBM проксимальных канальцев. Обработка паратиреоидэктомированных крыс ПТГ в течение 2 часов снизила уровень белка
и снизила содержание NaPi-IIa-специфической матричной РНК (мРНК) на 31%. ³¹⁹ Паратиреоидэктомия не повлияла на уровень мРНК NaPi-IIa. Эффекты ПТГ были очевидны в течение 2 часов после введения и показывают, что регуляция ПТГ NaPi-IIa определяется изменениями экспрессии белка NaPi-IIa в почечных BBM. ³¹⁹
ПТГ снижает содержание белка NaPi-IIa в апикальной мембране за счет эндоцитарного пути извлечения, который зависит от мегалина и миозина VI (рис. 73.4). ³¹ , ⁶⁷ У интактных мышей или крыс с мегалином после лечения ПТГ NaPi-IIa интернализуется через ямки, покрытые клатрином, и затем NaPi-IIa доставляется к ранним эндосомам и, в конечном итоге, к лизосомам, где белок расщепляется. В настоящее время, в отличие от некоторых других проксимальных канальцевых транспортных белков или рецепторов, нет никаких доказательств того, что белок NaPi-IIa присутствует в рециркулирующих эндосомах.
ПТГ также регулирует содержание белка NaPi-IIc в апикальной мембране с помощью пути извлечения эндоцитов, который зависит от миозина VI, но временной ход задерживается по сравнению с NaPi-IIa. ³⁵¹

Дисбаланс фосфора и кальция — Советчик по терапии рака

Сыворотка P не всегда является хорошим показателем запасов фосфора в организме, особенно в клинических ситуациях, связанных с перемещением фосфора между компартментами тела.

От легкой до умеренной (до 2 мг / дл) увеличенное количество пероральных добавок с молочными продуктами и / или пероральных добавок фосфора (NeutraPhos).

Тяжелая симптоматическая гипофосфатемия может потребовать восполнения 5 мг / кг массы тела [0,16 мМ / кг] элементарного фосфора в течение 6 часов

Оценка скелета с исследованиями плотности костной ткани и радиологией может помочь в лечении

Клинические проявления варьируются в зависимости от тяжесть гиперкальциемии и время начала:

Симптомы гипофосфоремии не разовьются, если дефицит фосфора не является серьезным, на что указывает резкое снижение сывороточного P

Таблица I.Лечение гиперкальциемии

Таблица I.

Лечение гипокальциемии

Ключевые моменты

• Ведение зависит от тяжести симптомов

• Тяжесть симптомов зависит от абсолютной концентрации ионизированного кальция и скорости уменьшения

• У пациентов с острой симптоматической гипокальциемией предпочтительной терапией является внутривенное введение глюконата кальция.

• Показатели тяжести включают: карпопедальный спазм, тетанию, судороги; удлинение интервала QT и резкое уменьшение <7.5 мг / дл (1,9 мМ)

• Пациентам с хронической гипокальциемией показаны пероральные добавки кальция и витамина D

Кальций

для внутривенного введения

• Эта доза будет эффективна в течение 1-2 часов; за первой инъекцией следует непрерывная инфузия

  Для приготовления раствора можно использовать 10% глюконат Са (90 мг элементарного Са / 10 мл) или 10% хлорид Са (270 мг элементарного Са / 10 мл):

  Глюконат кальция более безопасен для периферической инфузии, так как он связан с меньшим риском некроза тканей в случае экстравазации

  Раствор для внутривенного введения 1 мг / мл (11 г глюконата Са в физиологическом растворе или 5% раствор декстрозы, конечный объем 1000 мл).Типичная скорость инфузии от 0,5 до 1,5 мг / кг / час для поддержания стабильного уровня ионизированного кальция

Сопутствующая гипомагниемия

• Гипомагниемия может привести к резистентной гипокальциемии за счет уменьшения секреции ПТГ и создания устойчивости к эффектам ПТГ

• Если сывороточный Mg изначально низкий, вводят 2 г (16 мэкв) сульфата магния в виде 10% раствора в течение 10-20 минут, а затем 1 г (8 мэкв) в 100 мл жидкости в час

• Продолжайте восполнение Mg до тех пор, пока уровень Mg в сыворотке не станет> 0.8 мг-экв / л (1 мг / дл)

• Постоянно контролировать ЭКГ и почечную дисфункцию: пациенты с почечной недостаточностью имеют высокий риск токсичности магния

Кальций пероральный

• Подходит для легкой степени острой гипокальциемии (ионизированный Са в сыворотке крови выше 3-3,2 мг / дл (0,8 мМ) или для хронической гипокальциемии

• Первоначальное лечение 1500-2000 мг элементарного Са в виде карбоната кальция или цитрата кальция ежедневно в разделенных дозах

Метаболиты витамина D

• Пациенты с гипопаратиреозом должны получить 1,25 (HO) 2D (кальцитриол), начальная доза 0.25-0,5 мкг 2 раза в сутки

• Монитор содержания Са в сыворотке и экскреции Са с мочой

  Гиперкальциурия (экскреция Са> 300 мг / день,> 4 мг / кг / день) может возникать при отсутствии гиперкальциемии, особенно у пациентов с гипопаратиреозом

  Если развивается гиперкальциурия, прекращение приема кальцитриола решит проблему; если стойкий, будет эффективен короткий курс пероральных глюкокортикоидов

Гипопаратиреоз

• Начальная доза Ca 1.0-1,5 г элементарного кальция / день в разделенных дозах

  Карбонат кальция недорог и широко доступен

  Цитрат кальция может легче усваиваться пожилыми пациентами с гипохлоргидрией

  Обычно требуется кальцитриол 0,25-0,5 мкг два раза в день, доза может быть увеличена до 2,0 мкг / день

• Предотвратить гиперкальциурию: пациенты с гипотиреозом реабсорбируют Са менее эффективно и склонны к развитию гиперкальциурии с сопутствующим риском нефролитиаза и нефрокальциноза

• Тиазидиуретики 25–100 мг / день могут предотвратить гиперкальциурию; ограничение натрия усиливает эффект, и может потребоваться добавка калия

• Рекомбинантный ПТГ, в настоящее время одобренный только для лечения остеопороза, может быть доступен в будущем для коррекции гипопаратиреоза

Гипопаратиреоз при беременности и в период лактации

• Особо важная ситуация, особенно в третьем триместре беременности или после родов, проблема кормящих матерей

• Во время беременности уровни 1,25 (OH) 2D в сыворотке удваиваются, но концентрации ПТГ в сыворотке остаются нормальными, что указывает на то, что другие механизмы, плохо изученные и, вероятно, включая PTHrP, стимулируют почечную 1-альфа-гидроксилазу

• Существуют разногласия относительно того, испытывают ли матери с гипопаратироидом снижение потребности в кальцитриоле на поздних сроках беременности, но кормящие матери обычно демонстрируют снижение потребности в кальцитриоле

• Часто измеряйте содержание Са в сыворотке крови у женщин с гипопаратиреозом на поздних сроках беременности и в период лактации, чтобы избежать гиперкальциемии; соответственно уменьшить дозу кальцитриола

• Потребность в кальцитриоле вернется к дородовым уровням после прекращения беременности

Дефицит витамина D

Хроническая болезнь почек

• Тяжелая гипокальциемия встречается редко

• Добавки кальция используются как для замены Са, так и для связывания фосфора в кишечнике

• Большинство пациентов получают кальцитриол для компенсации снижения активности 1-альфа-гидроксилазы в недостаточной почке

• Кальцимиметики, такие как цинакальцет, являются агонистами рецептора кальция паращитовидной железы, используемого для лечения вторичного гиперпаратиреоза.Эти лекарства могут вызвать гипокальциемию; закрыть мониторинг Ca обязателен

3. Диагностика

Гипофосфатемия — Диагноз

• Скорее всего:

  Внутриклеточная транслокация P у истощенного пациента, получающего инсулин или глюкозу, или с острым респираторным алкалозом

  Мальабсорбция из-за хронической диареи или хронического приема антикислот (таких как гидроксид магния или карбонат кальция), связывающих P в рационе

  FEPi> 5: почечное истощение Pi

• Скорее всего:

  Первичный гиперпаратиреоз или вторичный гиперпаратиреоз, вызванный дефицитом витамина D или резистентностью к витамину D (у детей)

  Дефекты канальцев (синдром Фанкони) встречаются редко

  Паранеопластический: онкогенная остеомаляция, вызванная фосфатонинами, продуцируемыми опухолью.

Диагностические тесты — болезни фосфатов

Фракционное выведение P

Можно рассчитать как:

FEPi = (Upi x Pcr x 100) / (Ppi x Ucr)

У пациентов с гипофосфатемией непочечной этиологии суточная экскреция фосфора должна быть менее 100 мг / день, а FEPi должен быть ниже 5% (в норме 5-20%)

Суточная экскреция P более 100 мг / день или FEPi> 5% соответствует почечной потере фосфора

Фракционная трубчатая реабсорбция P

• Процент отфильтрованного фосфора, который реабсорбируется почечными канальцами.

• Дает приблизительное представление о том, является ли реабсорбция P нормальной

• Можно рассчитать с помощью случайного образца крови и мочи:

TRPi (%) = (1-Upi x Pcr / Ucr x Ppi) x 100

, где TRPi = трубчатая реабсорбция P; Упи = фосфат мочи; Pcr = креатинин плазмы; Ppi = фосфат плазмы

• Учитывая, что на TRPi сильно влияет скорость клубочковой фильтрации (СКФ), более точным показателем почечной обработки P является отношение TmPi / GFR, доля фактически отфильтрованного P, которая максимально реабсорбируется:

TmPi / GFR = Ppi — (Upi x Pcr / Ucr)

соотношение также можно рассчитать по номограммам.

Гиперфосфатемия: диагноз

Псевдогиперфосфатемия

• Помехи аналитическим методам у пациентов с гиперглобулинемией (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема), гиперлипидемией, гемолизом и гипербилирубинемией или лечением высокими дозами липосомального амфотерицина-B

Механизмы гиперфосфатемии включают

Массивная острая фосфатная нагрузка подавляет способность почек выделять фосфаты:

Эндогенные источники

Синдром лизиса опухоли

Большое опухолевое бремя, такое как лимфома Беркитта, неходжкинская лимфома и лейкозы, плюс цитотоксическая терапия приводят к распаду крупных клеток и высвобождению внутриклеточного P

Часто ассоциируется с гипокальциемией из-за осадков с фосфатом

Синдром, также связанный с острым повреждением почек из-за внутрипочечного осаждения уратов, что еще больше снижает способность почек выводить P и калий

Рабдомиолиз

Одновременное высвобождение миоглобина вызывает ОПП и еще больше снижает способность почек к выведению P

Разрешение рабдомиолиза часто приводит к гиперкальциемии, когда фосфореемия уменьшается и Са мобилизуется из тканей

Молочнокислый и кетоацидоз

Ацидоз снижает внутриклеточную утилизацию фосфора

Осмотический градиент сдвигает P внеклеточно

Экзогенные источники

Фосфатсодержащие слабительные, такие как Phospho-soda Флита, связаны с большим всасыванием фосфатов и гиперфосфореемией, осаждением фосфата кальция в почках и почечной недостаточностью.

Сокращение объема из-за слабительного эффекта и ацидоза, дальнейшее смещение P внеклеточно

Почечная недостаточность ограничивает способность почек выводить фосфаты:

Ограниченная скорость клубочковой фильтрации ограничивает способность почек выводить P в острых и хронических случаях

Снижение канальцевой нагрузки первоначально компенсируется увеличением ПТГ, вызывая снижение канальцевой реабсорбции, но при снижении СКФ <25% компенсации становится недостаточно, и развивается гиперфосфоремия

Повышенная канальцевая реабсорбция фосфата

Гипопаратиреоз, вызванный снижением секреции ПТГ или почечной резистентностью к гормону (псевдогипопаратиреоз)

Высокие дозы кальцитриола могут быть эффективным средством лечения

Акромегалия

Стимуляция реабсорбции Р гормоном роста или инсулиноподобным фактором роста

Бифосфонаты могут повышать уровень фосфора в сыворотке

Токсичность витамина D из-за увеличения кишечной абсорбции Са и Р и почечной недостаточности

Семейный опухолевый кальциноз

Редкое аутосомно-рецессивное состояние, приводящее к гиперфосфоремии из-за повышенной реабсорбции фосфора почками, вероятно, из-за снижения синтеза FGF-23 (фосфатонинов)

Расстройства кальция — Диагностическая оценка

Ключевые моменты

Чтобы понять нарушения, связанные с кальцием, необходимо одновременное измерение Са, Р и Mg

Измерить PTH

• «Интактные» уровни ПТГ являются наиболее точными для оценки функции паращитовидных желез

• Нормальные уровни 10-65 пг / мл

• Сопоставить уровни ПТГ с одновременными уровнями Са в крови

• Уровни ПТГ ниже 25 пг / мл у 70-80% пациентов с гиперкальциемией без ПВ и> 65 пг / мл у 90% пациентов с первичным гиперпаратиреозом

Измерение уровней 25-OH и 1,25 (OH) vit D

• 25-OHD — это основная циркулирующая форма витамина D, и его уровни отражают запасы витамина D.Нормальный уровень 10-80 нг / мл, зависит от сезона и широты

  Дефицит витамина D: уровни 25-OHD <8 нг / мл; интоксикация витамином D: 25-ОН> 200 нг / мл

• 1,25 (OH) 2D отражают строго регулируемый почечный синтез активного метаболита. Нормальные уровни 20-60 пг / мл и не зависят от сезона или широты

  Снижается уровень при почечной дисфункции и при рахите с дефицитом витамина D 1 типа (без 1α-гидроксилазы)

  Уровни аномально увеличены в

  Гранулематозные болезни, включая саркоидоз и лимфому

  Вит D-зависимый рахит 2 типа (дисфункция рецепторов витамина D, вызывающая вторичный гиперпаратиреоз)

Оценка скелета с исследованиями плотности костной ткани и радиологией может помочь в лечении

PTHrP при показаниях: нормальный уровень <1 пмоль / л

• Связано с раком и синдромом гуморальной гиперкальциемии злокачественной опухоли: тяжелая гиперкальциемия, гипофосфоремия, подавление ПТГ и повышение уровня ПТГП> 5 ч.

Оценка функции почек необходима для понимания нарушений метаболизма кальция

• Почечная экскреция Ca

  Нормальная экскреция Са: 4 мг / кг массы тела / день

  Соотношение Са / креатинин в моче: зависит от возраста, у взрослых <0.25 мг / мг

  Гиперкальциурия: гиперкальциемия, вызванная витамином D, первичный гиперпаратиреоз, иммобилизация и злокачественные новообразования

  Гипокальциурия: дефицит витамина D, мальабсорбция, гипопаратиреоз и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия

Гипокальциемия — Диагноз

Клинические проявления гипокальциемии

Сердечно-сосудистые

Нервно-мышечный

• Парестезии, периоральное покалывание

• Мышечные судороги, тетания

• Ларингоспазм

• Знак Труссо

• Знак Хвостека

• Изъятия

• Отек диска зрительного нерва

• Раздражительность, изменения психического статуса

• Кальциноз базального ганглия.

Гиперкальциемия: диагноз

Клинические проявления гиперкальциемии

Ключевые моменты

• Гиперкальциемия — относительно частая клиническая проблема

• Две наиболее частые причины (> 90%) — злокачественные новообразования и первичный гиперпаратиреоз

• Наиболее частым проявлением гиперкальциемии является полиурия

Клинические проявления зависят от тяжести гиперкальциемии и времени начала:

Кальций <12 мг / дл (3 мМ / л)

Обычно бессимптомные или неспецифические симптомы: запор, утомляемость, депрессия

Кальций 12-14 мг / дл (3-3.5 мМ)

Хорошо переносится хронически, но вызывает острые симптомы

Полиурия, полидипсия, обезвоживание

Анорексия, тошнота и рвота

Слабость мышц

Изменения сенсориума

Кальций> 14 мг / дл (3,5 мМ)

Те же симптомы, постепенно более тяжелые, включая ступор и кому

Проявления кальция по системе органов

Психоневрологические проявления

Желудочно-кишечные проявления

• Помимо тошноты и рвоты, у пациентов может развиться острый панкреатит и язвенная болезнь, предположительно из-за секреции гастрина, вызванной гиперкальциемией

• У пациентов с МЭН1 синдром Золлингера-Эллисона связан с гипергастринемией, язвой желудка и гиперпаратиреозом

Почечная дисфункция

• Несахарный почечный диабет (до 20%)

  Понижающая регуляция аквапоринов при длительной гиперкальциемии

  Обезвоживание усугубляет гиперкальциемию и нарушение функции почек

• Почечная недостаточность

  умеренная гиперкальциемия 12-15 мг / дл может привести к обратимому снижению скорости клубочковой фильтрации из-за вазоконстрикции и сокращения объема, вызванного натрийурезом

  длительная гиперкальциемия и гиперкальциурия могут привести к нефрокальцинозу, интерстициальному фиброзу преимущественно медуллярному

  наиболее частая причина почечной недостаточности у пациентов с саркоидозом

Сердечно-сосудистые проявления

Скелетно-мышечные проявления

Таблица II.Лабораторные данные при гипокальциемических синдромах

,00

Таблица II.

Патофизиология

Фосфатный обмен

Термины «концентрация фосфата» и «концентрация фосфора» используются как синонимы. В тексте мы будем использовать наиболее распространенное обозначение, концентрацию фосфата (P), когда речь идет о содержании элементарного фосфора в жидкостях организма, таких как моча, сыворотка, плазма или ткань.

Парапротеинемия может вызывать ложную гипофосфатемию

Концентрация фосфата (P) может быть измерена в мг / дл или мМ / л. Эквивалентности:

1 мМ фосфат = 31 мг элементарного фосфора

1 мМ фосфата = 3,1 мг / дл фосфора

1 мг фосфора = 0,032 мМ фосфата

1 мг / дл фосфора = 0,32 мМ / л фосфата

В крови P растворен в плазме в виде неорганического фосфата (Pi) и органических фосфатных компонентов, включая фосфолипиды и сложные фосфатные эфиры.Отфильтрованный фосфор находится в форме неорганических фосфатных радикалов HPO ^{₄ =} и H ₂ PO ₄ ^— . Соотношение одно- и двухвалентных фосфатных радикалов зависит от pH раствора. При pH 7,4 соотношение составляет 1,8.

10% фосфатов в крови связывается с белками и не фильтруется; in vivo соотношение между фильтруемым и нефильтруемым Pi составляет приблизительно 1.

Таблица III. Концентрация фосфора в плазме в разном возрасте

Таблица III.

Общий P в организме прогрессивно увеличивается с возрастом человека, от 0,6% веса тела у новорожденного до 1% (600-700 г) у взрослого. У растущего ребенка баланс P остается положительным и становится нулевым в зрелом возрасте.

Почечный транспорт фосфатов

• Почки являются основным регулятором метаболизма P, изменяя степень реабсорбции P-канальцев

• В норме 80-97% отфильтрованного фосфора реабсорбируется почечными канальцами: 70% в проксимальных канальцах, большая часть в ранних проксимальных канальцах, 10% дистальных канальцах и дополнительно 3-7% в сегментах собирательных каналов

• Этап ограничения скорости транспорта P в проксимальных канальцах — это вход через апикальную мембрану в насыщаемый, активный транспорт, управляемый внеклеточным градиентом Na, поддерживаемым базолатеральной Na / K-АТФазой

• Апикальный транспорт фосфора регулируется и является мишенью физиологических гомеостатических механизмов фосфора

• Проксимальные транспортеры включают котранспортер Na / P типа I (Npt1), не являющийся основным регулятором реабсорбции, и семейство котранспортеров Na / P типа II (Npt2), в значительной степени отвечающее за контроль реабсорбции фосфата в почках.Это семейство включает типы IIa и IIc (почечные) и IIb (кишечные)

Таблица IV. Факторы, влияющие на реабсорбцию фосфора в почках

,00

Таблица IV.

Фосфор пищевой

• Величина потребления фосфора играет важную роль в контроле почечной экскреции фосфора и абсорбции в кишечнике с помощью ПТГ-опосредованных и ПТГ-независимых механизмов

• Во время депривации фосфора почечные апикальные транспортеры типа IIa и кишечника типа IIb увеличиваются и обеспечивают более полное всасывание фосфора в кишечнике и почках, что приводит к фактическому исчезновению фосфора из мочи

• Раннее повышение кишечной и почечной реабсорбции P не зависит от PTH или витамина D; позднее устойчивое повышение — опосредованное гормоном и витамином D

Гормон паращитовидной железы

Витамин D

• ПТГ, действуя как трофический гормон, стимулирует 1α-гидроксилазу и, следовательно, изменения в плазме ионизированного кальция косвенно регулируют синтез 1,25 (OH) 2D и, следовательно, абсорбцию кальция в кишечнике.

Фосфатонины

• Новые молекулы включают FGF-23 (фактор роста фибробластов 23), экспрессируемый в областях остеогенеза и ремоделирования, FGF-7, MEPE (матричный внеклеточный фосфогликопротеин) и sFRP4 (секретируемый родственный белок-4 с завитками)

• FGF-23 наиболее изученный фосфатонин

  Подавляет реабсорбцию фосфора в почках и снижает продукцию 1,25 (OH) 2D, что приводит к истощению запасов фосфора в организме, вызывая почечную потерю и снижая всасывание в кишечнике

  Подавляет синтез и секрецию ПТГ, тем самым нейтрализуя его эффекты в канальцах почек и усиливая ингибирование синтеза 1,25 (OH) 2D

  В целом, FGF-23 поддерживает низкий уровень фосфора в сыворотке крови и действует как костный датчик фосфора, контролирующий поступление фосфата в кишечник и почки

Метаболизм кальция См. Метаболизм кальция

Эпидемиология

NA

Особые рекомендации для медсестер и смежных медицинских работников.

NA

Какие доказательства?

Cerdá, J, Tolwani, A, Warnock, D. «Нефрология интенсивной терапии: лечение кислотно-щелочных расстройств с помощью CRRT». Почки Inl .. vol. 82. 1 июля 2012. С. 9-18.

Агус, З.С., Массри, С.Г., Наринс, Р.Г. «Гипомагниемия и гипермагниемия». Клинические расстройства жидкостного и электролитного обмена Максвелла и Климана, 5-е издание. 1994. С. 1099-1119.

Рейкес, С., Гонсалес, Е.А., Мартин, К.Дж., Дюбоз, Т.Д., Хамм, LL.«Нарушение обмена кальция и магния». Нарушения кислотной основы и электролитов. 2002. С. 453-487.

Pollack, MR, Yu, ASL, Brenner, BM. «Клинические нарушения обмена кальция, магния и фосфатов». Бреннер и Ректор почка 7-е изд. об. 1. 2004. С. 535-571.

McKay, CP, Feld, LG, Kaskel, FJ. «Нарушения обмена магния». Жидкость и электролиты в педиатрии. 2009. 149 с.

McKay, CP, Feld, LG, Kaskel, FJ.«Нарушения обмена кальция». Жидкость и электролиты в педиатрии. , 2009. С. 105

.

Шейн, Э., Диназ, И. «Гиперкальциемия: патогенез, клинические проявления, дифференциальная диагностика и лечение». Праймер по метаболическим заболеваниям костей и нарушениям минерального обмена, 6-е издание. 2006. С. 179

.

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC.Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Подробное руководство Тани по хронической болезни почек у кошек

Главная>
Диагностика
> Фосфор, кальций, ПТГ и
Вторичный гиперпаратиреоз

Обзор

• В организме существует баланс между уровнями фосфора и кальция.

• У кошек с ХБП,
  дисбалансы очень распространены.

Фосфор (P или Pi)

Фосфор — это минерал, необходимый для функционирования организма. Большая часть тела
фосфор содержится в кости.

Фосфор важен для производства энергии, кислотно-щелочного баланса
(дисбаланс в этой области может привести к состоянию, известному как
метаболический
ацидоз) и для доставки кислорода к клеткам организма.

Почки
отвечают за выведение из организма лишнего фосфора, но
поврежденные почки ХБП находят это более трудным, поэтому уровни фосфора
внутри тела начинают подниматься.Это активирует

фосфатонин называется фактором роста фибробластов 23 (FGF-23), который
важен для регулирования уровня фосфора в крови.
FGF-23 может играть роль в раннем выявлении ХБП, как описано в
Раннее обнаружение.
Если ничего не делать для контроля уровня фосфора в крови кошки,
могут возникнуть осложнения, как описано на этой странице

Если вы
глядя на результаты анализа крови вашей кошки, фосфор может быть показан как
фос, P или Pi.

Государственный университет Орегона
содержит обзор фосфора и его функций в организме.

Колледж ветеринарной медицины Корнельского университета
дает обзор фосфора.

Высокий уровень фосфора (гиперфосфатемия)

Практически каждая кошка с ХЗП в конечном итоге вырабатывает высокий уровень фосфора.
уровни (гиперфосфатемия).Это случилось
потому что поврежденные почки не могут
дольше выводить излишки фосфора правильно.

В организме есть баланс между фосфором и кальцием. Таким образом
повышенный уровень фосфора также может отрицательно повлиять на уровень кальция, с
потенциально серьезные последствия. Они также могут сделать
ХБП прогрессирует быстрее, кошка очень плохо себя чувствует.
Симптомы включают тошноту, слабость и потерю аппетита.

Из-за
эти риски, уровень фосфора в нормальном диапазоне не
достаточно для кошки с ХБП.

• Вы не можете
  быть в состоянии снизить его, если ваша кошка в
  ИРИС
  Стадия 3 или 4, но никогда не позволяйте ей подниматься выше
  

  6
  мг / дл ( -1.9

  ммоль / л (международный) ).

С
контроль фосфора настолько важен, что есть отдельные страницы
Все о фосфоре
и фосфор
Связующие.

Низкий уровень фосфора (гипофосфатемия)

Низкий уровень фосфора у кошек с ХБП встречается крайне редко, но иногда может
возникают.В большинстве случаев они имеют тенденцию происходить, если вы слишком усердно относитесь к
фосфорные связующие
используется для контроля высокого уровня фосфора, но также может наблюдаться у кошек с
сахарный диабет, контролируемый инсулином.

Некоторые виды рака могут вызывать низкий уровень фосфора, например, кормление кошки.
после периода длительного голодания.

Синдром возобновления питания Sumner C Angell Medical
Центр объясняет больше об этом.

Низкий уровень фосфора обычно не является проблемой, хотя иногда может
вызывают летаргию или анемию, и если уровень становится очень низким, могут возникнуть судороги.

Pet MD
есть информация о низком уровне фосфора.

Кальций

Кальций — это минерал, который, как и фосфор, также содержится в основном в костях.это
важен для функции нервов, сокращения мышц, свертывания крови и
скелет.

Почки выводят из организма избыток фосфора, но повреждают почки.
менее способны на это. Поскольку существует связь между фосфором
и уровни кальция в организме, дисбаланс кальция относительно
часто встречается у кошек с ХБП. У некоторых кошек с ХБП слишком низкий уровень кальция
(гипокальциемия), но повышенный уровень кальция (гиперкальциемия) более
общий.

Государственный университет Орегона
дает обзор кальция
и его функции в организме.

Колледж ветеринарной медицины Корнельского университета
дает обзор кальция.

Формы кальция

У кошек с ХБП может быть пониженный уровень кальция (гипокальциемия) или повышенный
уровень кальция (гиперкальциемия).Беспокоят ли они, зависит от
часть на уровне ионизированного кальция.

В крови кальций существует в трех различных формах:

• связано , которое связано с белками
  (около 80% до альбумина и 20% до глобулинов)

• в комплексе , с некоторыми анионами, такими как
  как бикарбонат

• ионизированный или свободный

Показатель общего кальция в крови
химическая панель — это сумма всего этого, с ионизированным кальцием
составляют около 52% от общего количества (на долю связанных с белками приходится около 40%
и комплексно около 8%).Ионизированный кальций является ценностью основного
беспокоит большинство кошек с ХБП, потому что, будучи свободными (биологически активными) в
тело, именно это может вызвать проблемы.

Низкий уровень кальция (гипокальциемия)

Кальцитриол (1,25 дигидроксихолекальциферол) — активная форма витамина.
D3, который, несмотря на свое название, на самом деле является гормоном. Это облегчает
всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и высвобождение
кальций из костей, где он хранится.Кошки имеют
чтобы сделать кальцитриол из витамина D, прежде чем они смогут его использовать, и
Заключительный этап этого процесса выполняется почками.

Из-за отказа почек кошки с ХБП больше не могут
превращают витамин D в кальцитриол, поэтому они поглощают меньше кальция из
желудочно-кишечного тракта и меньше выделяется из костей, и, следовательно, уровни
кальция в организме может упасть.

Обычно считается, что гипокальциемия присутствует, когда общий кальций
ниже 9 мг / дл или

ионизированный кальций ниже 1.2
ммоль / л.

Избыточный уровень фосфора также может снизить
уровни кальция за счет подавления производства кальцитриола.

До 50% кошек с
панкреатит есть гипокальциемия.

Ионизированный кальций в сыворотке как прогностический фактор риска
в клиническом течении панкреатита у кошек (2015 г.) Dias C
& Carreira LM Журнал кошачьей медицины и хирургии 17 (12)
pp984-90 гласит: «Результаты показывают, что гипокальциемия часто встречается у
пациенты с панкреатитом и [Ca (2+) i] могут использоваться в качестве
прогностический фактор риска для прогнозирования клинического течения
заболевание со значениями <1 ммоль / л, соответствующими неблагоприятному прогнозу."

Больницы для животных VCA
обсуждает гипокальциемию.

Университет штата Колорадо имеет
информация о кальцитриоле.

Колледж ветеринарной медицины Корнельского университета
есть информация о низком уровне кальция (прокрутите вниз).

Ветеринарная диагностика Мичиганского государственного университета
Лаборатория имеет некоторую информацию о
гиперкальциемия.

Гипокальциемия

(2020) Allen J Краткое описание клинициста март 2020 p41 outlines
возможные причины гипокальциемии.

Высокий уровень кальция (гиперкальциемия)

Повышенный уровень кальция относительно часто встречается у кошек с ХБП.Гиперкальциемия у кошек (2001) Chew D
Презентация для Всемирной ветеринарной ассоциации мелких животных World
Конгресс утверждает, что 38% кошек с гиперкальциемией
исследование было ХБП.

Хроническая болезнь почек у кошек и риск
гиперкальциемия (2017) van den
Broek DHN, Chang Y-M, Elliott J & Jepson RE Ветеринарный журнал
Внутренняя медицина 31 (2) pp465475 обнаружила, что кошки с ХБП

азотемия (повышение содержания почек в крови) в четыре раза превышала
вероятно развитие гиперкальциемии у кошек с ХБП без азотемии.

Ассортимент для
кальций варьируется от лаборатории к лаборатории, но в целом:

• Если кальций
  превышает 15 мг / дл США (3,75 ммоль / л международный) , кошка может
  запор, мало аппетита и много спать.

• если уровни
  приблизиться к 20 мг / дл США (5.0 ммоль / л международный) , кошка может перейти в
  кома и умереть.

  Гиперкальциемия у собак и кошек (2016)
  Peterson ME Ветеринарное руководство Merck говорит «сыворотка
  концентрации> 18 мг / дл часто связаны с тяжелыми,
  опасные для жизни признаки ». К счастью, такие чрезвычайно высокие уровни
  очень редки, поэтому на практике вы их вряд ли увидите.

Даже если уровень кальция у вашей кошки недостаточно высок, чтобы
опасные для жизни, они все равно могут оказывать неблагоприятное воздействие на организм кошки.Гиперкальциемия при хронической болезни почек
(2018) Ван ден Брук H Международное общество почек
заявляет, что «гиперкальциемия может ухудшить симптомы, связанные с ХБП, поскольку
снижает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и может вызвать анорексию,
полиурия и полидипсия, мышечная слабость и запор.
^{Кроме того, гиперкальциемия может способствовать развитию мочекаменной болезни и особенно
в сочетании с гиперфосфатемией, с кальцификацией мягких тканей.Кальцификация аорты, стенки желудка, почек и лап.
отмечен у кошек с ХБП ».}

Использование удельного веса мочи (2015) Watson
ADJ, Lefebvre HP & Elliott J Международное общество почек
упоминает, что кошки с гиперкальциемией также могут иметь низкий
мочевой
удельный вес (USG).

Рекомендации по оценке кошек с гиперкальциемией
(2008) Повар AK Ветеринарная медицина объясняет больше о
диагностика гиперкальциемии.

Клинический подход к пациенту с гиперкальциемией
(2008) Ward C CVC в Washington Proceedings также обсуждает диагноз.

Гиперкальциемия у собак и кошек: этиология и диагностические подходы
(2002) Нельсон R Презентация на 27-й Всемирной ветеринарной конференции по мелким животным
Association Congress 2002 объясняет больше о гиперкальциемии.

Высокий уровень кальция: причины

Нормальный
уровень кальция в крови соотносится с уровнем фосфора:
уровень кальция обычно составляет примерно 100-200% от
уровни фосфора. Поскольку уровень фосфора у кошек с ХБП часто бывает высоким, уровень кальция может
также повышаются в попытке сохранить соотношение.И наоборот, если повышен
уровень фосфора снижается, часто уровень кальция также снижается до
удовлетворительный уровень.

Другие причины
гиперкальциемия включает метаболический ацидоз
(поскольку кислота в крови приводит к
высвобождение кальция из белков или из костей) или, в редких случаях,
рак.

Около 15% кошек с гиперкальциемией
в моче есть камни оксалата кальция, хотя неясно, какие
пришел первым.

Гипертиреоз может быть другим
фактор.

Тип
волокно
фруктоолигосахариды (ФОС) могут
вызывают повышенный уровень кальция.

Существует некоторая дискуссия о том, может ли лечебная диета для почек
фактор развития гиперкальциемии у кошек с ХБП.Гиперкальциемия при хронической болезни почек (2018) Ван ден Брук
Международное общество почечного интереса говорит, что атрибуты »
клиническая почечная диета (хотя и зависит от точной формулы) может
теоретически все они способствуют повышению концентрации кальция в сыворотке
у кошек или собак с ХБП ». Однако преимущества лечебных диет
обычно считаются перевешивающими потенциальный риск гиперкальциемии.

Избыток витамина D в рационе вызывает гиперкальциемию. В 2006 году Royal Canin
пришлось вспомнить некоторые продукты, в которые было добавлено слишком много витамина D
ошибка, вызвавшая гиперкальциемию у четырех кошек.
Многие коммерческие продукты содержат уровни
превышение текущих максимальных норм в США (10 000 МЕ / кг для взрослых кошек).

Обновленная информация об этиологии резорбции зубов в
домашние кошки (2005) Reiter AM, Lewis JR & Okuda A
Ветеринарные клиники Практика мелких животных 35 pp913-942 состояния
«результаты экспериментальных исследований кошек, получавших рацион с высоким содержанием витамина D3.
(1500033840 МЕ / кг сухого вещества) были противоречивыми, начиная от
доказательства пагубного воздействия на здоровье кошачьих из-за высокой распространенности
нарушение функции почек и летальность.«

У некоторых людей есть
обнаружил, что используя
лактулоза для контроля запора привела к гиперкальциемии у их кошек. Возможно, это просто совпадение, но вы можете избегать
лактулоза, если у вашей кошки уже есть гиперкальциемия, и рассмотрите альтернативу
лечение запора, если у вашей кошки развивается гиперкальциемия при приеме лактулозы.
Кора скользкого вяза также содержит кальций, поэтому, вероятно, безопаснее не использовать его.
если у вашей кошки гиперкальциемия.

10 основных отличий от гиперкальциемии у собак
(2012) Peterson ME Insights Into Veterinary Endocrinology обсуждает, как
сузить причину у собак с помощью мнемоники (GOSH DARN IT и HARD IONS).

Гиперкальциемия — определение причин и предотвращение осложнений
(2008) Mooney CT Презентация для World Small
Всемирный конгресс ветеринарной ассоциации животных обсуждает возможные причины
гиперкальциемии.

Ветеринарная диагностика Мичиганского государственного университета
Лаборатория имеет некоторую информацию о
гиперкальциемия.

Высокий уровень кальция:
Идиопатическая гиперкальциемия

Во многих случаях
Причины повышенного уровня кальция не обнаружены.Это известно как
идиопатическая гиперкальциемия.

Ветеринарная диагностика Мичиганского государственного университета
Лаборатория объясняет больше об идиопатической гиперкальциемии
(прокрутить вниз).

Что вызывает идиопатическую гиперкальциемию у
кошки? (2012) Peterson ME Взгляд в ветеринарную эндокринологию обсуждает идиопатическую гиперкальциемию.

Идиопатическая гиперкальциемия
de Papp MSPCA Angell содержит обзор идиопатических
гиперкальциемия.

Высокий уровень кальция: первые шаги

Первое дело
нужно еще раз провести тест на кальций.

Гиперкальциемия у собак и кошек: этиология и диагностические подходы
(2002) Nelson R Презентация на 27-й Всемирной ветеринарной клинике
Конгресс ассоциации 2002 г. заявляет: «Гиперкальциемия.
всегда следует подтверждать, желательно на нелипемическом образце крови
получен от собаки или кошки после 12-часового голодания, прежде чем отправиться в путь
обширная диагностическая оценка.«

Если второй
тест также указывает на гиперкальциемию, для которой не может быть очевидной причины
найден, следующий шаг — запустить
ионизированный кальциевый тест. Если это нормально, не нужно беспокоиться о
гиперкальциемия как таковая. Однако вам нужно учитывать продукт
общий кальций, помноженный на фосфор (см.
ниже).

Ионизированный кальций

Ионизированный кальций — это количество свободного кальция, т.е.е. метаболически
активный кальций в организме. Он составляет около 52% от общего количества кальция.

Многие ветеринары просто смотрят на общий уровень кальция в результатах анализа крови.
но это не точный показатель уровня ионизированного кальция.

Прогнозирование ионизированного кальция в сыворотке крови
концентрация общего кальция в сыворотке крови у кошек
(2010) Schenck PA & Chew D Canadian Journal of Veterinary Reseach
74 (3) pp209213 заявляет: «В целом, концентрации tCa не могут быть
использовали для точной оценки уровня кальция у кошек, как показано
несоответствие с измерением iCa.Это особенно важно для кошек.
с CRF, где отклонения в TP, альбумине и кальциевых комплексах
фракции могут присутствовать. Из-за большого количества ложных негативов многие
у кошек может появиться нормокальциемия при измерении tCa, но на самом деле
нарушение гомеостаза кальция. Концентрация ионизированного кальция должна быть
напрямую измеряется для точной оценки уровня кальция.

Поэтому, если у вашей кошки высокий
уровень кальция, для которого не может быть обнаружена очевидная причина, попросите ветеринара проверить ионизированный кальций,
что почти всегда будет выполняться сторонней лабораторией
(хотя не все лаборатории могут это сделать).

• Если уровень ионизированного кальция в норме (или даже низкий , что не является необычным для
  Кошки с ХБП) нет необходимости лечить гиперкальциемию у кошек с ХБП.

• Если уровень ионизации повышен (более 1,4 ммоль / л или более 5 мг / дл) , вам необходимо принять меры, потому что если это
  Если это происходит в течение любого периода времени, это может способствовать развитию ХБП.Увидеть

  Процедуры, как это сделать.

Колледж ветеринарной медицины Корнельского университета
есть информация об уровнях ионизированного кальция.

Ветеринарная диагностика Мичиганского государственного университета
Лаборатория
объясняет больше об ионизированном
кальций, а может
выполнить тест с ионизированным кальцием (см.
ниже, чтобы узнать больше
Информация).

Фосфор, помноженный на общий кальций

Хотя как
Как указано выше, ионизированный кальций обычно имеет значение для кошек с ХБП, вам необходимо
принять во внимание общий уровень кальция в одном главном отношении: у вас
учитывать уровень фосфора, умноженный на общий кальций.

Это
потому что кошки с большим числом подвержены риску возникновения проблемы, называемой
кальциноз.Гиперкальциемия у кошек

(2001) Жевать D
Презентация для Всемирной ветеринарной ассоциации мелких животных World
Конгресс

говорит: «Степень взаимодействия с фосфором сыворотки
важно, так как у людей с общим содержанием кальция в сыворотке, умноженным на фосфор
продукт с концентрацией более 70, скорее всего, будет иметь тяжелые
тканевые изменения, связанные с минерализацией.«

Как грубый
гид, , если фосфор, помноженный на общий кальций, превышает примерно 60
в ценностях США или 5 в международных ценностях ваша кошка подвергается риску.

Альтернативно,
можно фосфор умножить на ионизированный кальций, а если уровень выше
чем 8,75 в ценностях США или 35 в международных ценностях, существует риск
кальциноз.

Меньше
может быть проблемой, если продукт превышает эти уровни из-за
более высокий уровень кальция, чем более высокий уровень фосфора; но я бы
все же рекомендую попытаться снизить эти уровни, если это вообще возможно.

Паращитовидная железа
Гормон (ПТГ) и кальцитриол

фосфор
а уровень кальция в организме контролируется железами, называемыми
паращитовидные железы, которые регулируют уровень фосфора и / или кальция, как
уместно через два гормона, называемых:

Кальцитриол (1,25 дигидроксихолекальциферол) — активная форма витамина.
D3, который, несмотря на свое название, на самом деле является гормоном.Это облегчает
всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и высвобождение
кальций из костей, где он хранится. Кошки имеют
чтобы сделать кальцитриол из витамина D, прежде чем они смогут его использовать, и
Заключительный этап этого процесса выполняется почками.

У здоровых кошек при наличии фосфора
уровни слишком высоки, или, если уровни кальция слишком низкие, уровни
ионизированный кальций в организме попадает.Затем паращитовидные железы
стимулируется выработка большего количества паратироидного гормона,
который пытается довести уровень кальция и фосфора до
правильный уровень, частично за счет забора кальция из костей и частично за счет увеличения
выведение фосфора с мочой. Гормон паращитовидной железы также стимулирует
почки вырабатывают кальцитриол, который способствует повышению уровня ионизированных
кальций в крови.

Один раз ионизированный кальций
был восстановлен до правильного уровня, этот процесс должен прекратиться, потому что
обычно кальцитриол может остановить секрецию ПТГ.К сожалению, как почка
функция снижается, и кальцитриол не вырабатывается в достаточном количестве,
этот механизм может больше не работать должным образом. Следовательно, уровень фосфора может продолжаться.
повышаться, а также может блокировать синтез кальцитриола. Тогда замкнутый круг
результаты, и в конечном итоге условие, называемое
вторичный
может развиться гиперпаратиреоз.

Высокие уровни
ПТГ может также отрицательно повлиять на производство
эритропоэтин, гормон
который стимулирует костный мозг вырабатывать красные кровяные тельца и может
следовательно, быть фактором развития анемии у кошек с ХБП.

Роль вторичного гиперпаратиреоза в
резистентность к эритропоэтину у пациентов с хронической почечной недостаточностью
(2002) Drcke TB и Eckardt K-U Нефрологическая диализная трансплантация
17 Supp.5 pp17-21 упоминает об этом у людей.

Многие кошки, которые
только в
ИРИС Этап 2
будет иметь нормальный уровень фосфора, но тем не менее может
имеют повышенный уровень ПТГ, что может привести к вторичным
гиперпаратиреоз.Концентрация паратироидного гормона у гериатрических кошек
с различной степенью почечной функции
(2012) Finch NC, Syme HM & Elliott J Американский журнал
Ветеринарная медицинская ассоциация 241 (10) pp1326-35 обнаружила, что
«вторичный почечный гиперпаратиреоз может развиться до

азотемия у кошек даже при отсутствии гиперфосфатемии и
гипокальциемия ».

Обычно
говоря, проблемы обычно возникают, когда ПТГ примерно в три раза превышает уровень
верхней границы нормального диапазона.Ветеринарная диагностика Мичиганского государственного университета
Лаборатория имеет

заявил, что
эталонный диапазон для ПТГ составляет 0,4–2,5 пмоль / л. Следовательно, можно ожидать токсичности .
когда ПТГ составляет 7,5 пмоль / л или выше . Однако, если он вообще повышен, лучше всего
как можно скорее принять меры по его сокращению, чтобы избежать вторичных
гиперпаратиреоз.

Гомеостаз кальция и фосфата при гипертиреозе
кошки: ассоциации с развитием азотемии и временем выживания
(2012) Уильямс Т.Л., Эллиотт Дж. И Сайм Х.М. Журнал мелких животных
Практика 53 (10) pp561-71 обнаружила, что примерно 60%
кошки с гипертиреозом
в исследовании был повышен уровень паратироидного гормона, который снизился
после лечения гипертиреоза у кошек, у которых не было ХБП.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США
(2017) предупреждает, что у людей, принимающих большие дозы биотиновых добавок,
может отрицательно повлиять на результаты теста на
Т4,
Т3 и
ПТГ.

Университет штата Орегон обсуждает гомеостаз кальция и фосфора.

Колледж ветеринарной медицины Корнельского университета
есть информация о паратиреоидном гормоне.

Гормон паращитовидной железы, уремический токсин
(2009) Rodriguez M & Lorenzo V Семинары по диализу 22 (4)
pp363-8 упоминает, что уровень ПТГ может быть повышен у людей и может иметь
разнообразие эффектов.

Вторичный гиперпаратиреоз (ВСГП,
ранее 2-HPTH)

Среднее
гиперпаратиреоз
вызвано частью механизма организма по контролю фосфора и
уровень кальция эффективно повышается, как объяснялось
над.Это
это не то же самое, что
гипертиреоз.

Как проблемы
с регуляцией кальцитриола и паратиреоидного гормона
(PTH), уровни PTH будут продолжать расти и в конечном итоге
результаты вторичного гиперпаратиреоза. Уровень кальция в крови может казаться
быть нормальным или слабым, но со временем могут появиться различные симптомы, в том числе отсутствие
аппетита, анемии, снижения иммунитета к инфекциям и
мышечная слабость.Могут возникнуть и другие тяжелые последствия, см.
ниже.

Хроническая почечная недостаточность у кошек: в 80 случаях диагностирован гомеостаз кальция
между 1992 и 1995 (1998) Barber PJ, Elliott J
Journal of Small Animal Practice 39 pp108-116).
обнаружили, что у 84% кошек с ХБП в исследовании в конечном итоге развился вторичный
гиперпаратиреоз,
поэтому важно осознавать возможность.

Хроническая болезнь почек (ХБП) у собак и кошек: стадия и ведение
стратегии
(2015) Жевать D
Презентация Ветеринарной медицинской ассоциации Вирджинии 2015 г. Вирджиния
Ветеринарная конференция заявляет, что это возможно для CKD
у кошки может развиться вторичный гиперпаратиреоз, даже если уровень фосфора и
уровень ионизированного кальция в норме.Он объясняет: «На ранних стадиях
хроническая болезнь почек, повышенный уровень паратироидного гормона (ПТГ)
фосфор сыворотки в пределах нормы за счет увеличения фосфата
выведение с мочой. Это позволяет нормализовать содержание фосфора в сыворотке крови.
за счет гиперпаратиреоза ».

Кальцитриол, кальцидиол, паратироидный гормон и
взаимодействия фактора роста фибробластов-23 при хронической болезни почек
(2013) де Брито Гальвао Дж. Ф., Нагоде, Лос-Анджелес, Шенк П.А. и Чу Д.Д.
Скорая ветеринарная и реанимационная помощь 23 (2) pp 134162
обсуждает вторичный гиперпаратиреоз (в очень технических терминах).

Ветеринарный партнер
объясняет больше о
вторичный гиперпаратиреоз на понятном языке.

PetCoach
имеет полезную информацию о
это заболевание.

Endocrine Web — это сайт для людей, но на нем много информации.

Клинические последствия вторичного
гиперпаратиреоз: внимание к клиническим исходам

(2004) Hrl WH Трансплантация нефрологического диализа 19 (приложение 5)
v2-v8 обсуждает проблемы, которые могут возникнуть со вторичными
гиперпаратиреоз у человека.

Хроническая почка
Заболевания, связанные с минералами и костями (CKD-MBD)

У кошек с вторичным гиперпаратиреозом, который не лечится, в
в худшем случае может возникнуть CKD-MBD.

ХБП-МБД — это аббревиатура от хронической болезни почек — минеральных и костных.
расстройство, синдром, при котором есть минеральные нарушения (как вы
Можно ожидать, что два основных затронутых минерала — это фосфор и
кальций), проблемы с костями и кальцификация мягких тканей (затвердение).

Хроническая болезнь почек у кошек и риск
гиперкальциемия (2017) van den
Broek DHN, Chang Y-M, Elliott J & Jepson RE Ветеринарный журнал
Внутренняя медицина 31 (2) pp465475 говорит: «Один синдром с
аномалии, связанные с ХБП и почечной остеодистрофией, называются
хроническая болезнь почек — минеральные и костные заболевания (CKD-MBD).Развитие
этого синдрома является следствием снижения скорости клубочковой фильтрации
(СКФ) и связанное с этим удержание фосфатов ».

Гиперкальциемия при хронической болезни почек (2018) Ван ден Брук
Международное общество почечного интереса упоминает CKD-MBD.

Кальцификация

По мере прогрессирования вторичного гиперпаратиреоза кошка подвергается риску поражения тканей.
кальциноз, что означает, что в норме мягкие ткани тела становятся
затвердевший, что очень болезненно и может отрицательно сказаться на правильном функционировании.

Гиперкальциемия при хронической болезни почек
(2018) Ван ден Брук H Международное общество почек
заявляет: «Кальцификация аорты, стенки желудка, почек и лап была
отмечен у кошек с ХБП ».

Хроническая болезнь почек у кошек
(2015) Grauer GF Современная ветеринарная практика 5 (2)
стр. 36-41

есть фото обызвествления.

Если кальциноз происходит в почках, функция почек ухудшается.
ухудшается, и получается замкнутый круг.

См.
выше, когда
это становится проблемой.

Последние достижения в области минеральных и костных нарушений при ХБП
Van den Broek H & Elliott J Международное общество почек
есть информация о кальцификации (прокрутите до конца).

Остеодистрофия (резиновая челюсть)

Кошки с
вторичный гиперпаратиреоз также может вызвать проблемы с челюстью
за счет чего смягчается челюстная кость. Это известно как остеодистрофия или, в просторечии, «резиновая челюсть».

Хроническая болезнь почек у кошек и риск
гиперкальциемия (2017) van den
Broek DHN, Chang Y-M, Elliott J & Jepson RE Ветеринарный журнал
Внутренняя медицина 31 (2) pp465475 говорит: «Один синдром с
аномалии, связанные с ХБП и почечной остеодистрофией, называются
хроническая болезнь почек — минеральные и костные заболевания (CKD-MBD).Развитие
этого синдрома является следствием снижения скорости клубочковой фильтрации
(СКФ) и связанное с этим удержание фосфатов ».

Колледж ветеринарной медицины Университета Джорджии
есть фото собаки с остеодистрофией.

Поражения полости рта, связанные с вторичными почечными заболеваниями
гиперпаратиреоз у английского бульдога (2008) Headley SA, Veltrini
VC, Fuck EJ, Fuck ET, Curti CE, Bettini CM, Bracarense APFRL, dos Reis ACF
Презентация для Semina Cincias Agrrias 29 (n2)
pp407-412 содержит рентгеновские снимки и фотографии собаки с остеодистрофией, хотя
большие повреждения, наблюдаемые у этой бедной собаки, необычны.

В Medicine Net есть статья о почках.
остеодистрофия у человека.

Тестирование ПТГ
и ионизированный кальций

Любая лаборатория
может измерять уровень фосфора и общего кальция, но это намного сложнее
найдите лабораторию, которая может измерить ПТГ и ионизированный кальций.

Ветеринарная диагностика Мичиганского государственного университета
Лаборатория
объясняет, почему кошкам с ХБП следует проверять ПТГ и ионизированный кальций.

США и
Канада

Мичиган
Государственный университетский диагностический центр здоровья населения и животных
— лучшее место для проверки уровня ПТГ и ионизированного кальция в
США.Хотя другие лаборатории США предлагают эти тесты, они часто
все равно отправьте их в МГУ, так что это займет больше времени и вы заплатите больше. Если твой
у ветеринара еще нет учетной записи в MSU, он может ее создать

Вот.

Выполнен тест на ПТГ и ионизированный кальций.
четыре дня в неделю (пн-ср и пт), время выполнения заказа — 1-4 дня. Образец необходимо отправить
в течение ночи в виде охлажденного или замороженного образца.Больше информации

Вот.

Ваша кошка должна
голодать в течение восьми часов перед тестом, чтобы избежать
липемия, которая
может отрицательно сказаться на результатах. Кровь может взять ваш ветеринар
(который, конечно, будет взимать плату за свое время и работу), который затем может отправить
образец направляют в МГУ для анализа, используя этот

тестовая форма, которая также включает инструкции
как взять и отправить образец.

По состоянию на июнь
2020 г., MSU потребовало 49 долларов США за выполнение обоих тестов, но вы можете проверить текущий
цена

здесь (см. Эндокринология, нет.
20033).

Для жителей США MSU также может предоставить ветеринару

изолированный предоплаченный почтовый конверт UPS,
который стоит 23 доллара США (число
99220).Вы или ваш ветеринар
потребуется положить холодные компрессы вокруг образца
(хотя я слышал от одного человека, который сказал
он был включен в комплект, полученный от МГУ), но в целом
обычно это обходится дешевле, чем оплата доставки охлажденной в ночное время
сами.

Великобритания

Национальные специализированные лаборатории в
Кембридж
может измерять ПТГ и ионизированный кальций в Великобритании.Больше информации
и прайс-лист (который, кажется, не содержит цен)

Вот. Я не знаю никого, кто использовал
их пока нет.

Я слышал, что британские ветеринары сдают образцы в МГУ, я не совсем уверен.
как они сохраняют образцы в достаточно прохладном состоянии, чтобы их хватило на всю длину
путешествие ..

Нажмите
Вот
для вариантов лечения проблем, описанных на этой странице.

Вернуться на Индекс страницы

С благодарностью покойному доктору Ларри Нагоуду,

ранее из Колледжа ветеринарной медицины Университета штата Огайо, для
его помощь с этой страницей.