Наследственные нервно мышечные заболевания: Нервно-мышечные и мышечные заболевания

Наследственные нервно-мышечные болезни. Часть 1. Мышечные дистрофии: дистрофинопатии, эмеринопатии и лице-лопаточно-плечевая формы | Казаков

1. World Federation of Neurology: Research Group on Neuromuscular Diseases. Classification of the neuromuscular disorders. J. Neurol. Sci. 1968:6:165-177.

2. Walton Lord J.N., Rowland L.P. and McLeod J.G. Classification of neuromuscular disorders. World Federation Neurology (WTN), Research Group on Neuromuscular Disease (RGNMD). J. Neurol. Sci. 1994;124:Suppl.109-130.

3. Upadhyaya M., Maynard J., Rogers M.T., Lunt P.W., Jardine P. Ravine D., and Harper P.S. Improved molecular diagnostic of FSHD. J. Med Genet. 1997;34(6):476-479.

4. Monaco A.P., Bertelson C.J., Liechti-Gallati S., Moser H., Kunkel L.M. An explanation for the phenotypic differences between patients bearing partial deletions of the DMD locus. Genomics. 1988:2(1):90-95.

5. Nicholson L.V., Davison K., Johnson M.A., Slater C.R., Young C., Bhattacharya S., Gardner-Medwin D., Harris J.B. Dystrophin in skeletal muscle. Immunoreactivity in patients with Xp21 muscular dystrophy. J. Neurol. Sci 1989;94(1-3):137-146.

6. Minetti C., Chang H.W., Medon R., Dystrophin deficiency in young girls with sporadic myopathy and normal karyotype. Neurology. 1991:41:1288-1292.

7. Kaplan J.L., and Hamroun D. Gene table of monogenic neuromuscular disorders (nuclear genome only). Neuromuscul. Disord. 2014 ;24(12): 1127—1153.

8. Duchenne G.B. (de Boulogne). Recherches sur la paralysie musculaire pseudo-hypertrophique ou paralysie myo-sclerosique. Arch. General. de Med. 1868: 11:5-25.179-209.305-21,421-443,552-588.

9. Tyler K.L. Origins and early descriptions of «Duchenne muscular dystrophy». Muscle &. Nerve. 2003;28:402—422.

10. Rideau Y.. Rideau F. Muscular dystrophy, incurability, eugenics. Acta Myol. 2007;26(1):22-32.

11. Becker P.E. Dystrophia Musculorum Progressiva. Eine genetische und klinische Untersuchunge der Muskeldystrophien. Sttutgart: G.T. Yerlag, 1953.

12. Emery A.E.H. Population frequencies of inherited neuro-muscular diseases. A world survey. Neuromuscul. Disord 1991 ;1(1): 19—29.

13. Kunkel L.M., Hejtmancik J.F., Caskey C.T., Speer A., Monaco A.P., Middlesworth W., et al. .Analysis of deletions in DNA from patients with Becker and Duchenne muscular dystrophy. Nature. 1986;322:73-77.

14. Hoffman E.P., Brown R.H., Kunkel L. Dystrophin the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell. 1987; 5q1 :919—92S.

15. Boyd Y., Buckle V., Holt S., et al. Muscular dystrophy in girls with X; autosome tranlocations. J. Med Genet. 1986;23:484-490.

16. Emery A.E.H., Dreifuss F.E. Unusual type of benign X-linked muscular dystrophy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1966: 29:338-342.

17. Goto I., Nazasaka S., Nagara R. Kuroiwa V. Rigid spine syndrome. JNNP. 1979;42:276-279.

18. Mejat A, Decostre V., Li J. et al. Lamin AC-mediated neuromuscular junction defects in Emery-Dreifuss muscular dystrophy. J. Cell.Biol. 2009; 184(1):31-44.

19. Worman K.J., Bonne G. «Laminopathies» a wide spectrum of human disease. Exp. Cell Res. 2007;313:2121-2133.

20. Zhang Q., Bethmann C., Worth N.E. et al. Nesprin-1 and -2 are involved in pathogenesis of Emery Dreifuss muscular dystrophy and are critical for nuclear envelope integrity. Hum. Mol. Genet. 2007; 16(23):2816-2833.

21. Muntoni F., Bonne G., Goldfarb L.G. et al. Disease severity in dominant Emery Dreifuss is increased by mutations in both emerin and desmin proteins. Brain. 2006;129(5): 1260—1268.

22. Kazakov V.M. History of the recognition and description of the facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) and on the priorities of Duchenne. Erb. Lan’douzv and Dejerine. Acta Cardiomiol. 1995;7:79-94.

23. Kazakov V.M., Bogorodinsky D.K., Znoyko Z., Skorometz A.A. The facio-scapulo-limb (of the facioscapulohumeral) type of muscular dystrophy Clinical and genetic study of200 cases. Eur. Neurol. 1974; 11(4):236—260.

24. Kazakov V.M., Bogorodinsky D.K., Skorometz A.A Myogenic scapuloperoneal syndrome — muscular dystrophy in the K. kindred. Reexaminations of the Family K. described for the first time by Oransky in 1927. Eur. Neurol 1975;13:350-359.

25. Kazakov V.M., Rudenko D.I., Kolynin V.O., StuchevskayaT.R.. Skoromets A.A. The Autosomal Dominant Facio-Scapulc-Lunb Type 2 (the same disease as the FSHD1 or the facioscapuloperoneal muscular dystrophy with 4q35 chromosomal deletion). Some peculiarities of the pattern of muscle involvement. SM Musculoskeletal Disord 2018;3(1): 1-11.

26. Trevisan C.R., Pastorello E., Armani M. et al. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. A multicenter study on hearing function. Audiol.Neurootol 2008;13(1)1-6. Epub 2007 Aug 22.

27. Desnuelle C. Facioscapulohumeral muscular dystrophy is duretirized by progressive muscle weakness with focal involvement of the facial, shoulder and limb muscles. Orphanet. 2014:269.

28. Petra G.M., van Overveld, Rune R., et al. Mosaicism and FSHD. In: FSHD. Clinical Medicine and Molecular Cell Biology (Upadhvava M Cooper D. N. ed.) London. Scientific Publishers. 2004;(12): 169-183.

29. Deidda G., Cacurri S., Piazzo N., Felicerti L. Direct detection of 4q35 rearrangement implicated to FSHD. J. Med. Genet. 1996;33:361-365.

30. de Greef J.C., Wohlgemuth M., Chan O.A. et al. Hypomethylation is restricted to the D4Z4 repeat array in phenotypic FSHD. Neurology. 2007;69(10): 1018—1026.

31. de Greef J.C., Lemmers R.J.L.F., van Engelen B.G.W. et al. Common epigenetic changes of D4Z4 m contraction-dependent and contraction-independent FSHD. Hum Mutat 2009:30:1440— 1459.

32. Lemmers R., van der Vliet R., de Greef J. et al. On the prevalence and inheritance of FSHD2 and its relationship with FSHDl. Abstracts.FSH Society. FSHD International Research Consortium. Boston. USA, 2011, p. 34.

33. Казаков B.M., Руденко Д.И., Скоромец A.A. Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия и её связь с лице-лопаточно-перонеальной мышечной дистрофией. История, клиника, генетика и дифференциальный диагноз. СПб: Политехника 2008, 374 стр.

34. Tonini M.M.O., Pavanello R.C.V., Gurgel-Giannetri J. et al. Homo-zygosity for autosomal dominant facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) does not result in a more severe phenotype does not result in a more severe phenotype. J. Med Genet. 2004;41:e17.

35. Scionti I., Fabbn G., Fiorillo Ch. et al. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: new insights from compound heterozygotes and implication for prenatal genetic counseling. FSHD International Research Consortium & Research Planning Meeting, Boston, 2011, p.40.

36. Tawil R., Storvicki D., Feashy T. et al. Extreme variability of expression in monozygotic twins with FSH muscular dystrophy. Neurology. 1993:43:343—348.

37. Griggs R.C., Tawil R., McDermott M. et al. Monozygotic twins with facioscapulohumeral dystrophy (FSHD) implications for genotype phenotype correlation. Muscle Nerve. 1995;(4) Suppl.2:850-855.

38. Tupler F.H., Barbierato L., Memmi et al. Identical de novo mutation at the D4F104F1 locus in monozygotic male twins affected facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) with different clinical expression. J. Med Genet. 1998;35:778-783.

39. Goldfarb L.G., Vicart P, Goebel H.H., Dalakas M.C. Desmin myopathy. Brain. 2004;127:723-734.

40. Arashiro R., Eisenberg L., Kho A.T. et al. Transcriptional regulation differs in affected facioscapulohumeral muscular dystrophy patients compared to asymptomatic related carriers. Proc Nail Acad Sci USA. 2009;106(15):6220-6225.

41. Filosto M, Tonin P, Scarpelli M et al. Novel mitochondrial tRNA Leu(CUN) transition and D4Z4 partial deletion in a patient with a facioscapulohumeral phenotype. Neuromuscul. Disord 2008; 18 (3):204-209.

42. Komgut L., Siu V.M, Venance S.L., et al. Phenotype of combined Duchenne and facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neuromuscul. Disord. 2008; 18(7):579—582.

43. Rudnik-Schoneboma S., Veisb J., W. Kressc, M. et al. Becker’s muscular dystrophy aggravating facioscapulohumeral muscular dystrophy — double trouble as an explanation for an atypical phenotype. Neuromuscul. Disord. 2008:18(11): 881-885.

44. Ricci G., Scionti I. Ali G. et al. Rippling muscle disease and facioscapulohumeral dystrophy-like phenotype in a patient earning a heterozygous CAV3 T78M mutation and a D4Z4 partial deletion: Further evidence for “double trouble’’ overlapping syndromes. Neuromuscul. Disord. 2012;22(6): 534-540.

45. Moerman A, Eymard B., Urtizberea A. et al. Severe facioscapulohumeral dystrophy associated with motor neuron involvement (Abstract). Neuromuscul. Disord 2001 ;11:619.

46. Chuenkongkaew W.L., Lertrit R., Limwougse C. et al. An unusual family with Leber’s hereditary optic myopathy and facioscapulohumeral muscular dystrophy. Eur. J. Neurol. 2005;12:388—391.

47. McConigal A., Thomas A.M., Carpenter S. et al. Facioscapulohumeral muscular dystrophy and myasthenia gratis coexisting in the same patient: a case геЗроrt. J. Neurology. 2002; 249:219-220.

48. Kazakov V.M., Rudenko D.I., Kolynin V.O. et al. Unusual association of FSHD and extramedullary thoracic tumour in the same patient: a case report. Acta Mol. 2009;XXVIII(2): 76-79.

Нервно-мышечные болезни, генетическое заболевание мышц: симптому, лечение

Нервно-мышечные заболевания характеризуются нарушением функции произвольной мускулатуры, утраты или снижения двигательного контроля, которое может наступать в результате поражения как собственно мышц, так и иметь вторичный характер – вследствие дисфункции нервно-мышечного соединения, поражения периферических нервов или мотонейронов спинного мозга. В клинической картине некоторых нервно-мышечных заболеваний могут присутствовать признаки поражения двигательных ядер ствола головного мозга. Поражения других участков нервной системы, приводящих к нарушению двигательного контроля, в частности пирамидного тракта, согласно общепринятому определению не относятся к нервно-мышечным заболеваниям.

Наиболее частыми симптомами нервно-мышечных заболеваний являются слабость, снижение мышечного объема (атрофия), непроизвольные мышечные подергивания, спазмы, онемение, покалывание и др. Нарушение функции нервно-мышечного соединения может вызывать опущение век (птоз), двоение в глазах (диплопия), и другие признаки мышечной слабости, которые усиливаются в течение дня. При некоторых заболеваниях могут нарушаться глотание, и даже дыхание.

Заболевания мышц: симптомы

• Прогрессирующие мышечные дистрофии – генетическое наследственные заболевание мышц, симптомы которой обычно проявляются в младенческом или детском возрасте, реже – у взрослых. Постепенно нарастает мышечная слабость, особенно заметная в произвольной мускулатуре. В эту группу входят мышечная дистрофия Бекера, врожденная мышечная дистрофия, дистальная мышечная дистрофия, мышечная дистрофия Дюшенна (наиболее часта форма миодистрофии у детей), миодистрофия Эмери-Дрейфуса, плече — лопаточная миодистрофия, миотоническая мышечная дистрофия (наиболее частая форма миодистрофии у взрослых), окулофарингеальная миодистрофия.
• Воспалительные миопатии – называют также миозитами, в основе лежит воспалительный процесс, которые приводит к слабости мышц, в их развитии подчеркивается роль аутоиммунных нарушений, иногда сочетаются с другими аутоиммунными заболеваниями. К ним относятся дерматомиозит, полимиозит, миозит с включениями.
• Митохондриальные миопатии – возникают в результате структурных или биохимических дефектов митохондрий. Синдром Кернса-Сайре, миоклонус эпилепсия с «разорванными красными волокнами», митохондриальная энцефаломиопатия.
• Миотонии — врожденная миотония или болезнь Томсена, дистрофическая миотония, врожденная парамиотония, нейромиотония или болезнь Исаакса
• Другие миопатии – болезнь центрального стержня, миотубудярная миопатия, немалиновая миопатия, периодический гиперкалиемический и гипокалиемический паралич, эндокринные миопатии

Заболевания нервно-мышечного соединения

Вызывают дисфункцию нормальной синаптической передачи импульсов с нервных окончаний на мышечные волокна. В основе заболевания может лежать аутоиммунный процесс.

• миастения гравис
• синдром Ламберта-Итона
• врожденный миастенический синдром

Заболевания периферических нервов

• Мононейропатии — поражение одного нерва, наиболее частой причиной является компрессионное воздействие (туннельные синдромы), травматические повреждения
• Множественные мононейропатии — мультифокальные поражения периферических нервов, связаны обычно с системными или инфекционными заболеваниями, паранеопластическими синдромами
• Полинейропатии — диффузные, симметричные поражения периферических нервов, обычно преобладаюшие в дистальных отделах, почти всегда в клинической картине присутствуют расстройства чувствительности . Могут быть острыми (синдром Гиейна-Барре), хроническими (хроническая воспалительная демиелинизируюшая полинейропатия), приобретенными (токсические, диабетические, паранеопластические) или наследственными (перонеальная мышечная атрофия или болезнь Шарко-Мари-Тус, болезнь Дежерина-Сотта, атаксия Фридрейха).
• Плексопатии — поражения сплетений верхних и нижних конечностей (плечевого и пояснично-крестцового), наиболее частой причиной которых являются травматическое или компрессионное воздействие
• Радикулопатии и полирадикулопатии — поражения двигательных или чувствительных спинальных корешков

Заболевания двигательного нейрона

Прогрессирующее дегенеративное поражение мотонейронов, которое наиболее заметно приводит к нарушению двигательного контроля верхних или нижних конечностей, а также бульбарным расстройствам. Чаще начинаются в среднем возрасте, симптомы могут включать слабость в конечностях, нарушение глотания, речи, походки, слабость лицевой мускулатуры, мышечные спазмы. В эту группу входят, в частности:

• боковой амиотрофический склероз (БАС)
• спинальная мышечная атрофия взрослых
• спинальная мышечная атрофия у младенцев или болезнь Верднига-Гоффмана
• юношеская спинальная мышечная атрофия или болезнь Кугельберга-Веландера
• бульбоспинальная мышечная атрофия или болезнь Кеннеди

Диагноз ставится на основе истории заболевания, тщательного неврологического осмотра, в большинстве случаев используется электромиографическое (ЭМГ) исследование, при сочетании с поражением центрального мотонейрона или для исключения его может применяться транскраниальная магнитная стимуляция, при подозрении на наследственные формы проводится анализ ДНК, аутоимунный характер процесса требует определения специфических антител, может проводиться биопсия участка мышцы, при первично-мышечных поражениях проверяется уровень содержания креатинфосфокиназы (КФК), в последнее время набирает также популярность ультразвуковое исследования мышц и периферических нервов. Диагностический алгоритм, выбор дополнительных исследований зависят от особенностей клинического паттерна и локализации поражения — мышца, нерв, сплетения, корешки, двигательные нейроны.

Отделение нервно-мышечных заболеваний | НЕЙРО-ПРАКТИКА

Нервно-мышечные заболевания – это огромный пласт заболеваний периферической нервной системы и мышц. К ним относятся различные виды миопатий, спинальные амиотрофии, миастения, миотонии и периодические параличи, а также более распространенные, моно-, поли- и плексопатии.

Жалобы пациентов с нервно-мышечными заболеваниями разнообразны: онемение, слабость, изменение походки, неловкость движений, нарушения речи и глотания, затруднения дыхания, боли в мышцах при минимальной физической нагрузке и даже в покое.

• Полиневропатии – обширная группа заболеваний, для которой характерно чаще симметричное (но не всегда) поражение множества периферических нервов. Наиболее часто полиневропатия носит вторичный характер при эндокринных, ревматологических, метаболических или опухолевых заболеваниях, а также при интоксикациях. Реже встречаются наследственные и идиопатические формы. Основные жалобы: онемение в симметричных отделах конечностей (иногда асимметричных), слабость, похудение мышц, изменение походки. 
• Миотонии – это группа наследственных заболеваний, характеризующаяся замедленной релаксацией (расслаблением) поперечно-полосатой мускулатуры после её сокращения, относятся к каналопатиям, т.е. в основе аномалии строение ионных каналов мембран мышечных клеток. Характерная жалоба – невозможность быстро расслабить произвольно сокращенную мышцу (например, разжать кулак). К наиболее известным формам относятся миотонические дистрофии 1 и 2 типов, конгенитальная аутосомно-доминантная миопатия Томпсона, аутосомно-рецессивная миопатия Беккера, холодовая парамиотония Эйленбурга, нейромиотония, хондродистрофическая миотония.
• Миопатии – заболевания мышц.  К ним относятся как наследственные, так и приобретенные формы (воспалительные, эндокринные, токсические и паранеопластические). Основные жалобы: нарушение походки и осанки, сложности при подъеме по лестнице, вставании со стула, снижение силы и мышечной массы, при отдельных формах мышечные боли и непереносимость физической нагрузки. 
• Заболевания с нарушением нервно-мышечной передачи – конгенитальные миастенические синдромы, миастения, синдром Ламберта-Итона, ботулизм. Вся эта группа заболеваний имеет общую характерную черту – патологическая мышечная утомляемость (усиление проявления заболевания после физической нагрузки и уменьшение после отдыха). В отличие от “общей утомляемости” при патологической мышечной утомляемости обнаруживается снижение силы в мышцах на 1-2 балла (по шкале MRS)  после физ. нагрузки, причем не только в тех мышцах, на которые дана нагрузка. В качестве физ.нагрузки удобно использовать пробу с 10 приеданиями – сила при этом снизится после приседаний не только в ногах, но и в руках и лице, усилится двоение и опущение век.  

Во второй половине двадцатого века начался существенный прогресс в изучении этих заболеваний, обусловленный достижениями в области нейрофизиологии, молекулярной биологии и генетики. 

Для адекватного обследования больного с нервно-мышечным заболеванием помимо клинического осмотра и общедоступных  лабораторных анализов крови необходимо использование нескольких специальных диагностических методов. Так, для диагностики туннельной невропатии (с компрессией нерва в узком канале) основную роль играет ЭНМГ (электронейромиография), а в диагностике наследственных невропатий и миопатий помимо ЭНМГ потребуется генетическое тестирование. Всё больше в практику входят визуализационные методы диагностики. Например, УЗИ в диагностике травм нервов и туннельных невропатий и МРТ в диагностике поражений мышц.

В нашей клинике Вам будет предоставлена квалифицированная медицинская помощь, полноценное обследование, максимально полная информация о Вашем заболевании и лечение в соответствии с самыми современными международными рекомендациями.

Записаться на приём

Наследственные нервно-мышечные заболевания у детей республики Бурятия Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

В одном случае имел место интраоперационный летальный исход, что составило 4 %. Причиной смерти стала острая сердечно-сосудистая недостаточность.

Послеоперационный период в 18 (78 %) случаях протекал без осложнений. У 5 (22 %) больных послеоперационный период протекал с осложнениями — в 2 случаях имела место умеренная правожелудочковая недостаточность, в 1 случае — правосторонний плеврит, в 1 случае — постгипоксемический энцефалит и в 1 случае — тяжелое течение инфекционного эндокардита грибковой этиологии.

Отдаленные результаты операций оценивались по 3-балльной шкале: эффект операции неудовлетворительный, удовлетворительный и хороший. Обследованы 11 (48 %) больных. Период наблюдения 1 — 10 лет. Через год после операции консультированы 2 больных (у одного хороший и у второго — удовлетворительный эффект), через 2 года (у одного удовлетворительный, больной перенес операцию — имплантацию ЭКС), через 5 лет (у одного хороший, у второго удовлетворительный), через 6 лет (1 больной перенес повторную операцию по поводу реканализации аорто-легочного анастомоза), через 7 лет (один с хорошим эффектом), через 10 лет (одному больному выполнена имплантация ЭКС). Таким образом, в двух случаях эффект операции неудовлетворительный (интраоперационный летальный исход и во втором случае неудовлетворительный эффект операции в результате неадекватного консервативного лечения больного на амбулаторном этапе реабилитации). В остальных случаях эффект операции удовлетворительный или хороший.

выводы

1. Высокий риск повреждения аорты или миокарда при стернотомии обусловлен массивным спаечным процессом, развившимся после предыдущих операций.

2. Реканализация дефекта межжелудочковой перегородки чаще встречалась у нижнего и задненижнего края заплаты, что было связано с неадекватным выбором метода устранения дефекта и с погрешностью фиксации заплаты.

3. При выборе метода устранения реканализации дефекта межжелудочковой перегородки основным критерием являлись размеры последней, и при больших размерах данного дефекта предпочтительнее применение заплаты.

4. Для ушивания или пластики дефекта заплатой применялись отдельные П-образные швы.

5. Повторная операция при реканализации дефекта межжелудочковой перегородки после радикальной коррекции тетрады Фалло дает положительный результат.

Т.А. Баирова1, О.Н. Абламская1,2

наследственные нервно-мышечные заболевания у детей республики Бурятия

Бурятский филиал Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека

Сибирского отделения РАМН (Улан-Удэ) ГУЗ «Детская республиканская клиническая больница» (Улан-Удэ)

введение

Наследственные нервно-мышечные заболевания (ННМЗ) представляют собой большую группу генетически гетерогенных наследственных болезней нервной системы, основными проявлениями которых являются слабость и атрофии различных групп мышц. Совокупная распространенность ННМЗ среди взрослых и детей составляет 25 — 39 случаев на 100 000 в различных популяциях мира. Из спектра факторов, определяющих вариабельность показателей распространенности ННМЗ, значимая роль отводится наследственности, генетическому фактору, так как этиологически все ННМЗ связаны с генными мутациями, локализованными в аутосомах или половой Х-хромосоме.

При общности клинической картины ННМЗ в виде мышечной слабости, утомляемости, часто сочетающейся с гипотонией и атрофией мышц, топическая диагностика выделяет заболевания с первично мышечным поражением (миопатии, миотонии), периферических нервов (мотосенсорные невропатии) и спинного мозга, преимущественно мотонейронов передних рогов спинного мозга (спинальные амиотрофии).

Современная диагностика наследственных нервно-мышечных заболеваний основывается на результатах комплексного обследования, включающего анализ родословной, возраст дебюта и характер течения заболевания, результатов клинико-биохимического, молекулярно-генетического и электро-нейромиографического обследования (ЭНМГ).

пациенты и методы

Нами проведен анализ частоты встречаемости ННМЗ среди детей Республики Бурятия по данным регистра ГУЗ «Детская республиканская клиническая больница» МЗ РБ (2002 — 2008 гг).

С целью верификации диагноза всем детям, а в отдельных случаях и членам семей, проведен комплекс клинико-биохимического и нейрофизиологического обследования. ЭНМГ проведена на 4-канальном компьютерном электронейромиографе «Нейро-МВП 4» («НейроСофт», Россия) и включала поверхностную (глобальную), стимуляционную и игольчатую диагностику.

результаты исследования

К настоящему времени регистр пациентов с ННМЗ включает 31 ребенка, что составляет 11,1 на 100 000 детского населения Республики, при этом среди детей некоренной (русской) этногруппы показатель распространенности составил 13,1 на 100 000 детского населения, среди коренной (бурятской) этногруппы — 7,7 на 100 000 детского населения.

Спинальные амиотрофии, характеризующиеся аутосомно-рецессивным типом наследования, зарегистрированы у 6 детей, что составляет 2,1 на 100 тыс. детского населения Республики; в том числе 5 девочек (83,3 %) и 1 мальчик (16,7 %). По данным A. Emery (1993), распространенность спинальных амиотрофий составляет 4 — 6 на 100 000 взрослого и детского населения. Среди зарегистрированных нами пациентов все случаи носят спорадический характер. Все дети некоренной (русской) этногруппы.

Рассматривая структуру спинальных амиотрофий, следует отметить, что у 1 пациента диагностирована спинальная амиотрофия I типа (Верднига-Гоффмана) с дебютом заболевания до 1 года. У 3 детей

— спинальная амиотрофия II типа (промежуточный вариант), из которых 2 пациента погибли в связи с нарастающими дыхательными расстройствами в возрасте 3 и 5 лет. У 2 детей — спинальная амиотрофия Кугельберга-Велландер (III тип) с дебютом заболевания в возрасте 5 и 8 лет.

Следующую группу ННМЗ, характеризующуюся поражением периферического мотонейрона, составляют наследственные мотосенсорные невропатии (НМСН), которые диагностированы у 12 детей, что составило 4,2 : 100 000 детского населения. Распространенность НМСН в разных популяциях варьирует в широких пределах, составляя в среднем 12,9 на 100 000 населения. Самые высокие показатели распространенности зарегистрированы в центральной и южной Италии — 40,0 на 100 тыс. населения. В России этот показатель в среднем составляет 5,64 на 100 тыс. населения с колебаниями от 1,07 до 15,95. Из зарегистрированных 12 пациентов 33,3 % (4 детей) составляют девочки, 66,7 % (8 детей) — мальчики. 2 ребенка коренной этногруппы (16,7 %), 10 — некоренной (83,3 %).

Анализ структуры НМСН указывает на доминирование НМСН I типа с аутосомно-доминантным типом наследования — 8 детей, что составило 66,7 %. У всех пациентов заболевание дебютировало на втором десятилетии жизни в возрасте 12 — 14 лет. В 6 случаях нами дополнительно обследованы члены семей пробанда, по результатам которого в 5 случаях выявлены проявления мотосенсорной невропатии, в том числе в 3 случаях у отцов, а в 2 случаях — у матерей. Из трех зарегистрованных случаев наследованной отягощенности по линии отца в 2 случаях заболевание клинически манифестировало на 4-м десятилетии жизни, в 1 случае — после 40 лет, а в 1 случае при отсутствии жалоб и клинической картины НМСН выявлены нейромиографические признаки начальной аксонопатии. В 2 зарегистрованных случаях наследственной отягощенности по линии матери существуют указания на наличие заболевания у матери пробанда, деда по линии матери, а также у сестер деда пробанда по материнской линии.

НМСН I типа с аутосомно-рециссивным типом наследования (НМСН Шарко-Мари-Тута) выявлена у 2 детей (16,7 %) с дебютом заболевания на первом десятилетии жизни, при этом у одного пациента дебют заболевания клинически манифестировал с атактического синдрома и только по результатам ЭНМГ выявлено снижение скорости проведения возбуждения по нервам, определяя сенситивный характер атаксии.

НМСН II типа с аутосомно-доминантным типом наследования выявлена у 2 детей с дебютом заболевания на втором десятилетии жизни. Отличительной особенностью данного типа НМС является относительно более доброкачественное течение в сравнении с НМСН I типа.

ННМЗ с поражением мышечной ткани зарегистрированы у 13 детей, в том числе Х-сцепленная прогрессирующая миопатия Дюшенна у 4 мальчиков, что составило 1,4 на 100 000 детского населения. Наши данные распространенности миопатии Дюшенна ниже аналогичных данных, описанных в мировой литературе: от 2 — 3 случаев (www.mega.km.ru, 2.06.2009) до 9,5 100 000 населения (www.mks.ru, 5.06.2009), а среди живорожденных младенцев мужского пола 33 на 100 000 (www.rusmedserver.ru, 2.06.2009). Объективная возможность сопоставления указанных показателей допустима в силу особенностей клинической манифестации и течения данного заболевания. Так, известно, что миопатия Дюшенна, являющаяся одной из наиболее злокачественно протекающих форм миопатий, дебютирует в возрасте 4 — 7 лет и в силу высокой прогредиентности процесса в большинстве случаев заканчивается летальным исходом в подростковом возрасте. У всех наблюдаемых с миопатией Дюшенна детей первичное обращение за медицинской помощью регистрируется в возрасте 5 — 6 лет, вместе с тем тщательный сбор анамнеза указывает на более раннюю реализацию клинической картины в виде поздних становлений локомоторных навыков (позднее начало ходьбы), частого спотыкания и быстрой утомляемости. Из числа выявленных

— 3 мальчика некоренной этногруппы, 1— коренной.

Другая форма Х-сцепленной прогрессирующей миопатии — миопатия Беккера, характеризующаяся более поздним дебютом в возрасте 10 — 25 лет и медленным прогрессированием, зарегистрирована у 3 детей, что составило 1,1 : 100 000 детского населения Республики. По данным литературы частота

миопатии Беккера составляет З,2 — 5 на 1ОО ООО живорожденных мальчиков (www.mks.ru, 5.О6.2ОО9). Из трех детей 2 детей некоренной этногруппы и 1 — коренной этногруппы.

Дистальная форма миопатии с аутосомно-доминантным типом наследования, относящаяся к редким формам миопатий, выявлена у З детей русской этногруппы.

Единственная группа нервно-мышечных заболеваний — миотония чаще регистрируется у детей коренной этногруппы, так, из З зарегистрированных случаев миотонии в 2 случаях были дети коренной этногруппы. Для миотонии, характеризующейся наличием миотонического феномена (замедленной релаксации мышцы после ее сокращения) описан как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип передачи. Часто миотонии регистрируются при кровнородственном браке.

выводы

1. Распространенность наследственных нервно-мышечных заболеваний в детской популяции республики Бурятия ниже показателей, приведенных другими авторами.

2. Встречаемость наследственных нервно-мышечных заболеваний среди детей коренной (бурятской) этногруппы ниже аналогичных показателей среди детей русской этногруппы, кроме миотоний.

3. Более благоприятные показатели распространенности наследственных нервно-мышечных заболеваний в Республике требуют дальнейшего изучения, более углубленного медико-генетического исследования.

М.В. Балдандоржиева, К.Ц. Эрдынеев

результаты хирургического лечения детей и подростков с остеохондропатиями нижней конечности

Бурятский государственный университет (Улан-Удэ)

Лечение остеохондропатий (ОХП) у детей и подростков до настоящего времени является нерешенной проблемой. Консервативное лечение, различные виды известных в настоящее время операций, в том числе и применение в качестве пластического материала ауто-, алло-, ксенотканей, а также их комбинаций не лишено ряда недостатков. Использование биостимуляторов — синтетических имплантатов в сочетании с хирургической техникой позволило оптимизировать лечение остеохондропатий. Имплантат обладает высокой биосовместимостью, остеокондуктивностью и, подвергаясь постепенной биодеструкции, способен адекватно замещать костные дефекты.

цель исследования

Улучшение результатов лечения детей и подростков с остеохондропатиями, используя биосовмести-мые и физиологически активные композиционные материалы.

материалы и методы

Под наблюдением находилось 87 пациентов с ОХП нижней конечности в возрасте от 3 до 15 лет в период с 2003 по 2008 гг. По нозологическим формам распределение больных выглядит следующим образом: болезнь Пертеса — 47 больных; болезнь Шляттера — 27 больных; болезнь Келер I — 10; болезнь Келер II

— 3 и болезнь Шинца — 1 больной. Хирургическое лечение болезни Пертеса предусматривает накладывание разгрузочной дистракционной демпферной динамической системы на двух стержнях в гипсовом туторе. В процессе дистракции уменьшалось внутрисуставное и внутрикостное давление. Демпферная система предусматривает стимуляцию кровообращения и остеогенеза в проксимальном отделе бедра. Тем не менее, использовался дополнительный метод биостимуляции остеорепарации. Выполнялись тун-нелизация шейки бедренной кости по следующей методике. С помощью сверла электродрели диаметром 2,0 — 2,5 мм формировались каналы, из них 1—2 перфорировали эпифизарную пластинку. В сформированные каналы вводили имплантаты в форме имплантатов. Т ем самым уменьшался венозный стаз, быстро прорастали сосуды по каналам, образованным сверлом, до эпифизарной пластинки и в головку бедренной кости, улучшалось кровоснабжение участков ОХП. Пациентам с ОХП других локализаций выполнялась чрескожная троакарная туннелизация области очага с введением биоактивной соломки (синтетических имплантатов). В послеоперационном периоде назначалась гипсовая иммобилизация на 2 недели, затем проводилось восстановительное лечение с применением физиотерапевтического лечения.

результаты

Среди клинических параметров оценки результатов важное значение придавалось исчезновению болевого синдрома. Оценивалась рентгенологическая картина, но она не была определяющей в данном

Кабинет нейро-мышечных заболеваний

В настоящее время на приемах  неврологов    растет число  пациентов с нервно-мышечными  заболевания (НМЗ),  прежде  всего  это  связано  с  широкой  частотой  распространённости  данной группы  заболеваний.

Так, например,  средняя  частота  самого  многочисленного  страдания  из  нервно-мышечных заболеваний  —  наследственных мото-сенсорных  нейропатий  составляет  1  случай  на 3000  населения,   при  пересчете  на  численность  ростовской  области  распространенность  данного  страдания  в  нашем  крае  составляет  1414  человек.

Численность  других  нозологических  форм  нервно-мышечных  заболеваний по  Ростовской  области составляет  для  миастении  около  500  человек, для  прогрессирующих  мышечных  дистрофий,  наиболее  тяжелой  нозологии,  — около  150  человек и т.д.

Часть нервно-мышечных  заболеваний вызывает стойкую  прогрессирующую инвалидизацию пациентов.

Для многих заболеваний мышц, нервно-мышечных синапсов, периферических нервов и мотонейронов разработано этиологическое и патогенетическое лечение. В остальных случаях терапия направлена на то, чтобы облегчить симптомы, замедлить прогрессирование заболевания, продлить ремиссию и повысить качество жизни больного.

Большую  часть  нервно-мышечных  заболеваний составляют наследственные  страдания, в основе которых лежит генетическое поражение нервно-мышечного аппарата. Заболевания нервов и мышц характеризуются мышечной слабостью, мышечными атрофиями, нарушением чувствительности, глотания, зрения.  Если тип наследования заболевания известен, можно предсказать вероятность его развития у ребенка.

Постоянно  увеличивается число  фенокопий нервно-мышечных  заболеваний (заболеваний имитирующих первичное поражение нервно-мышечного аппарата),   которые сопровождают  течение ряда ревматологических, эндокринологических, онкологических заболеваний.

Группа нервно-мышечных  заболеваний является самой разнообразной среди всей  неврологической патологии.  В следствие чего  для диагностики, скорейшей верификации диагноза,  назначения лечения необходимы:

• возможность  генетического консультирования,  с дальнейшей верификацией  диагноза с помощью  генетической лаборатории
• наличие высоко квалифицированных  смежных  специалистов: эндокринологов,  онкологов, ревматологов,
• полноценная  иммунологическая, биохимическая  лабораторная база, ПЦР диагностика
• выполнение достоверной  электронейромиографии
• При необходимости  выполнение биопсии мышц,  с последующим проведением цитологического  анализа забранного материала

Имеющийся в ГБУ РО ОКДЦ потенциал (возможность  плотного взаимодействия  высоко квалифицированных  неврологов, эндокринологов, ревматологов, онкологов, генетиков,  современной оснащенной лаборатории, отделения функциональной диагностики)  создает все необходимые условия для диагностики, подбора  терапии,  установления  прогноза  заболевания  в  каждом  конкретном  случае.

Диагностические  критерии,    требующие  консультации  специалиста  по  НМЗ:

1.  Наличие  слабости   в мышцах бедер, плеч, голеней
2. Наличие общей слабости, усиливающейся при  физической нагрузке или к вечеру
3. Осиплость  голоса после речевой нагрузки
4. Опущение одного  или обоих век, усиливающиеся к вечеру
5. Поперхивание пищей
6. Изменение характера походки – по типу утиной или «шлепающей»
7. Невозможность  встать  из  положения  сидя, без  опоры (на стул, стол или бедра)
8. Появление мышечных  атрофий – уменьшение в объеме мышц кистей, лопаток, голеней, бедер
9. Онемение любой локализации, стойкое или  периодическое
10. Появление сокращений (подергиваний) отдельных мышечных волокон в верхних  или нижних конечностях.

Одним из наиболее грозных  по своим осложнениям и  благоприятным по своему прогнозу при  правильно подобранной терапии  является  миастения. В нашем центре имеются возможность выполнения всех доступных современной медицине методов диагностики данного  заболевания (ЭНМГ, иммунологические анализы, СКТ средостения). Также имеется возможность  оказания всех современных  методов лечения обострения миастении в условиях стационара (плазмаферез, иммуноглобулинотерапия), подбор длительной амбулаторной профилактической терапии миастении –антихолинестеразными  препаратами, глюкокортикостероидами, цитостатиками.

Возрастной  состав  пациентов, имеющих  право  на  консультацию специалистом  ЦДЛНМЗ от  10  лет

Левоторонний птоз (опущение века) при  миастении

Крыловидные лопатки,  невозможность  встать  из  положения  сидя без  опоры  и  псевдогипертрофии  икроножных  мышц  при миопатии.

Атрофия мышц правой кисти

Крыловидная лопатка, вследствии  атрофии мышц, справа

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Патология психического развития››

Среди наследственных заболеваний, затрагивающих мышечную и нервную системы, очень велика доля тех форм, которые могут сопровождаться интеллектуальным дефектом. При некоторых из этих заболеваний интеллектуальный дефект имеет врожденный непрогредиентный характер, при других — проявляется очень рано и медленно прогрессирует. Итак, наследственные

неврологические и нервно-мышечные заболевания должны встречаться и встречаются в контингенте умственно отсталых детей. Только среди врожденных или рано начавшихся атаксий и параплегии насчитывается не менее 40 генных дефектов, сопровождающихся умственной отсталостью [Калмыкова Л. Г., 1976]. Однако большинство из них встречается очень редко; многие описаны только в единичных семьях, часто у потомков родителей, находящихся в кровно-родственном браке.

По-нашему опыту, в контингенте умственно отсталых детей, обследованных в медико-генетической консультации, вся группа прогрессирующих заболеваний нервной и мышечной систем в целом составляет небольшую долю. Самые частые из них — миопатия Дюшенна и миотоническая дистрофия. Дети, страдающие этими заболеваниями, до развития выраженных проявлений со стороны мышечной системы нередко попадают под наблюдение детского психиатра с диагнозом «олигофрения».

Миотоническая дистрофия (атрофическая миотония, дистрофическая миотония, болезнь Штейнерта — Баттона). Впервые заболевание было подробно описано в 1909 г. Его частота варьирует от 1:50 000 до 1:10 000. Необычно высокая распространенность миотонической дистрофии (1:3000) обнаружена в Северной Швеции.

Клиническая картина. Заболевание очень резко варьирует по клинической картине и срокам начала. При типичной картине оно начинается на 2—4-м десятилетии жизни и характеризуется развитием следующих симптомов: миотонии, атрофии мышц, особенно лица, шеи, дистальных отделов конечностей, катаракты, раннего облысения, атрофии гонад. Однако умственная отсталость встречается при внутриутробном начале этого заболевания.

Самый характерный симптом внутриутробного поражения — резко выраженный двусторонний парез лицевой мускулатуры, так называемая лицевая диплегия: лицо амимично, рот открыт, больной не может наморщить лоб, зажмурить глаза, улыбнуться. При этом родители нередко отмечают такое лицо у ребенка с первых недель жизни. Дети очень плохо сосут, не улыбаются. Для врожденной миотонической дистрофии характерна также общая мышечная гипотония. Мышцы мягкие, тестоватые на ощупь. Сухожильные рефлексы резко снижены или отсутствуют. Дыхание вследствие поражения дыхательной мускулатуры учащенное, поверхностное. Глотание часто затруднено, крик очень слабый. Нередко встречаются врожденные уродства — косолапость, гиперостозы и асимметрия черепа, артрогрипоз; небо всегда резко сужено, оно высокое, арковидное.

Дистрофические и особенно миотонические симптомы, характерные для заболевания при его обычном, позднем начале, у детей с внутриутробной формой болезни выявляются только в более старшем (дошкольном) возрасте, но и тогда в отличие от пораженных взрослых бывают выражены слабо. Катаракты (весьма частый симптом при позднем начале заболевания) у детей, как правило, не бывает.

У детей старшего возраста уже появляются и атрофические изменения в мышцах. Можно отметить и такие характерные для взрослых больных симптомы, как западения в области височных ямок вследствие атрофии мышц, легкая атрофия мышц голеней. Иногда отмечается своеобразный рост волос на лбу — залысины с обеих сторон. Миотонические симптомы у детей школьного возраста иногда уже легко выявляются при клиническом осмотре: дети медленно, с трудом разжимают сжатые в кулак пальцы при повторном действии.

Умственная отсталость при внутриутробном начале заболевания встречается у всех пораженных: IQ от 20 до 70 ед.

Вопрос о наличии прогредиентности в интеллектуальном снижении у детей является спорным. Истинная прогредиентность на клиническом уровне отсутствует. Более того, отмечается некоторая положительная динамика в развитии моторики и речи. Больным свойственны выраженная вялость, беспомощность даже при отсутствии заметных двигательных нарушений. Как правило, они робки и послушны.

Очень характерна тяжелая дизартрия вследствие изменений лицевой мускулатуры и мышц языка. При этом речь имеет выраженный носовой оттенок из-за фарингеального пареза.

Диагноз ставят на основании клинической картины; окончательно он может быть подтвержден в сомнительных случаях электромиографией, которая выявляет изменения, характерные для миотонии, а также молекулярной диагностикой мутантного гена.

Заболевание вызывается аутосомно-доминантным геном с резко варьирующей экспрессивностью. Мутантный ген передается практически всегда матерью. Наследование дефекта от матерей, возможно, связано с резкими эндокринными нарушениями у пораженных мужчин, приводящими к бесплодию. Механизм действия мутантного гена и патогенез умственной отсталости неясны. Но определены структура и локализация мутации. Заболевание вызывается (аналогично синдрому Мартина — Белл) амплификацией, т. е. повышением числа нуклеотидов в определенном регионе одной из хромосом (19ql3,3). Число повторов нуклеотидов увеличивается при передаче мутации из поколения в поколение. Тяжесть заболевания четко коррелирует с численностью этих повторов. Наибольшее их число определяется при врожденной тяжелой форме заболевания [Brook J. D. et al., 1992]. Выявленный механизм объясняет феномен антиципации — утяжеления и все более раннего начала болезни в нисходящих поколениях.

Лечение. Специфического лечения не существует. При наличии атрофии применяют анаболические стероиды (ретаболил, неробол), общеукрепляющую терапию. В тех случаях, когда имеется значительно выраженная миотоническая симптоматика, назначают курсы дифенина по 0,03—0,05 г 3 раза в день, длительностью 2—3 нед. Предполагают, что дифенин оказывает угнетающее действие на синаптическую проводимость и снижает посттетаническую активность в мышцах [Гехт Б. М., Ильина Н. А., 1982].

В настоящее время доступна пренатальная диагностика носительства гена миотонической дистрофии.

Прогрессирующая мышечная дистрофия (миопатия Дюшенна) как самостоятельная клиническая форма в группе мышечных дистрофий достаточно хорошо изучена. Впервые она была подробно описана в 1868 г. Частота в популяции — 1:30 000.

Клиническая картина. Наблюдается почти исключительно у мальчиков. Основная симптоматика заболевания заключается в прогрессирующем нарастании дистрофических изменений с постепенным обездвиживанием больного.

Поражаются прежде всего нижние конечности. Первые симптомы появляются, как правило, в возрасте 2—4 лет, хотя до этого, уже на 1—2-м году жизни, двигательная активность больных обычно снижена. Дети позднее начинают ходить, не бегают, не влезают на стулья и т. п. В дальнейшем развивается специфическая («утиная») походка с переваливанием из стороны в сторону.

Характерны псевдогипертрофии икроножных мышц при нарастании диффузной мышечной атрофии. Икроножные мышцы становятся плотными, увеличиваются в объеме. Сухожильные рефлексы исчезают, но в ранней стадии заболевания они могут быть даже несколько повышены.

Процесс имеет восходящий характер: помимо ног, мышечная слабость распространяется на мышцы спины, грудной клетки, верхних конечностей. К 13—15 годам больные, как правило, полностью обездвижены. Смерть наступает в конце 2-го десятилетия чаще всего от острой сердечной недостаточности или от пневмонии.

По данным разных авторов, 30—70 % больных миопатией Дюшенна страдают умственной отсталостью. Последняя предшествует появлению мышечных нарушений и не нарастает, несмотря на прогрессирование самого заболевания [Dubolit V., 1965, и др.].

Степень интеллектуального недоразвития может быть различной. Преобладают больные с негрубым снижением интеллекта, но встречаются случаи олигофрении в степени имбецильности.

Диагноз. Врожденный характер интеллектуального дефекта в сочетании с симптомами миопатии, проявляющимися на ранних стадиях главным образом запаздыванием в становлении моторики, нередко является причиной диагностических ошибок при обследовании ребенка в раннем возрасте В этих случаях иногда диагностируют остаточные явления органического поражения мозга с умственной отсталостью и атонической формой детского церебрального паралича.

При дифференциальном диагнозе должен учитываться характер мышечных нарушений: более резкое поражение проксимальных отделов мышц конечностей по сравнению с дистальными, очень резко выраженная гипотония мышц. В сомнительных случаях диагноз уточняют с помощью электромиографии. На ЭКГ — изменения, характерные для поражения мышц.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна вызывается рецессивным геном, локализованным в Х-хромосоме.

Патогенез умственной отсталости при этом заболевании до конца полностью неясен. Анатомических изменений в мозге, как правило, не обнаруживают, хотя описывают в отдельных случаях изменения корковой цитоархитектоники с гетеротопией нейронов.

Лечение. Эффективной патогенетической терапии нет. Проводят общеукрепляющее лечение, включающее биогенные стимуляторы, аутогемотерапию, витамины.

Используются в лечении больных препараты, улучшающие синтез белка, в частности анаболические гормоны (неробол, ретаболил). Наблюдался положительный эффект от применения аллопуринола — ингибитора ксантиноксидазы, участвующей в распаде пуринов, а также препаратов из группы -адреноблокаторов.

При решении вопроса о прогнозе потомства у женщин с установленным носительством гена миопатии Дюшенна методом выбора является определение пола плода.

МЕРОЗИНДЕФИЦИТНАЯ ВРОЖДЕННАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ (ВМД1А): КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР ВРОЖДЕННОЙ МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИИ С ВОВЛЕЧЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | Клочкова

1. Rivier F., Meyer P., Walther-Louvie U., Mercier M., Echenne B., Quijano-Roy S. Врожденные мышечные дистрофии: классификация и диагностика. Нервно-мышечные болезни. 2014; 1: 6–20.

2. Tome F. M., Evangelista T., Leclerc A., Sunada Y., Manole E., Estournet B., Barois A., Campbell K. P., Fardeau M. Congenital muscular dystrophy with merosin deficiency. C R Acad Sci III. 1994; 317 (4): 351–7.

3. Hillaire D., Leclerc A., Faure S., Topaloglu H., Chiannilkulchai N., Guicheney P., Grinas L., Legos P., Philpot J., Evangelista T. Localization of merosin-negative congenital muscular dystrophy to chromosome 6q2 by homozygosity mapping. Hum Mol Genet. 1994; 3 (9): 1657–61.

4. Clement E. M., Feng L., Mein R., Sewry C. A., Robb S. A., Manzur A. Y., Mercuri E., Godfrey C., Cullup T., Abbs S., Muntoni F. Relative frequency of congenital muscular dystrophy subtypes: analysis of the UK diagnostic service 2001–2008. Neuromuscul Disord. 2012; 22 (6): 522–7.

5. Darin N., Tulinius M. Neuromuscular disorders in childhood: a descriptive epidemiological study from western Sweden. Neuromuscul Disord. 2000; 10 (1): 1–9.

6. Norwood F. L., Harling C., Chinnery P. F., Eagle M., Bushby K., Straub V. Prevalence of genetic muscle disease in Northern England: in-depth analysis of a muscle clinic population. Brain. 2009; 132 (Pt. 11): 3175–86.

7. Peat R. A., Smith J. M., Compton A. G., Baker N. L., Pace R. A., Bur-kin D. J., Kaufman S. J., Lamande S. R., North K. N. Diagnosis and etiology of congenital muscular dystrophy. Neurology. 2008; 71 (5): 312–21.

8. Аверьянов Ю. Н. Врожденная мышечная дистрофия с лейкоэнцефалопатией. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 1993; 5: 27–29.

9. Руденская Г. Е., Галкина В. А., Дунаевская Г. Н. Редкие формы наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий с контрактурами. Теоретические и прикладные проблемы мед. генетики. 1993. С. 105–119.

10. Руденская Г. Е., Дадали Е. Л., Ситников В. Ф. Наследственная сочетанная церебромышечная патология в детском возрасте. Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии. 1993. С. 253–255.

11. Дадали Е. Л., Руденская Г. Е., Щагина О. А., Тибуркова Т. Б., Сухоруков В. С., Харламов Д. А., Поляков А. В. Мерозин-дефицитная врожденная мышечная дистрофия (ВМД1А). Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2010; 110 (3): 83–89.

12. Комарова Н. В., Тибуркова Т. Б., Щагина О. А., Дадали Е. Л., Руденская Г. Е., Поляков А. В. Врожденная мышечная дистрофия, мерозин-негативная (ВМД1А) у российских больных. Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков. Медицинская генетика (прил. к № 5). 2010. 88 с.

13. Mendell J. R., Boue D. R., Martin P. T. The congenital muscular dystrophies: recent advances and molecular insights. Pediatr Dev Pathol. 2006; 9 (6): 427–43.

14. Zhang X., Vuolteenaho R., Tryggvason K. Structure of the human laminin alpha2-chain gene (LAMA2), which is affected in congenital muscular dystrophy. J Biol Chem. 1996; 271 (44): 27664–9.

15. Gawlik K. I., Durbeej M. Skeletal muscle laminin and MDC1A: pathogenesis and treatment strategies. Skelet Muscle. 2011; 1 (1): 9.

16. Geranmayeh F., Clement E., Feng L. H., Sewry C., Pagan J., Mein R., Abbs S., Brueton L., Childs A. M., Jungbluth H., De Goede C. G., Lynch B., Lin J. P., Chow G., Sousa Cd, O’Mahony O., Majumdar A., Straub V., Bushby K., Muntoni F. Genotype-phenotype correlation in a large population of muscular dystrophy patients with LAMA2 mutations. Neuromuscul Disord. 2010; 20 (4): 241–50.

17. Philpot J., Bagnall A., King C., Dubowitz V., Muntoni F. Feeding problems in merosin deficient congenital muscular dystrophy. Arch Dis Child. 1999; 80 (6): 542–7.

18. Tezak Z., Prandini P., Boscaro M., Marin A., Devaney J., Marino M., Fanin M., Trevisan C. P., Park J., Tyson W., Finkel R., Garcia C., Angelini C., Hoffman E. P., Pegoraro E. Clinical and molecular study in congenital muscular dystrophy with partial laminin alpha 2 (LAMA2) deficiency. Hum Mutat. 2003; 21 (2): 103–11.

19. Jones K. J., Morgan G., Johnston H., Tobias V., Ouvrier R. A., Wilkinson I., North K. N. The expanding phenotype of laminin alpha2 chain (merosin) abnormalities: case series and review. J Med Genet. 2001; 38 (10): 649–57.

20. Leite C. C., Lucato L. T., Martin M. G., Ferreira L. G., Resende M. B., Carvalho M. S., Marie S. K., Jinkins J. R., Reed U. C. Merosin-deficient congenital muscular dystrophy (CMD): a study of 25 Brazilian patients using MRI. Pediatr Radiol. 2005; 35 (6): 572–9.

21. Philpot J., Pennock J., Cowan F., Sewry C. A., Dubowitz V., Bydder G., Muntoni F. Brain magnetic resonance imaging abnormalities in merosin-positive congenital muscular dystrophy. Eur J Paediatr Neurol. 2000; 4 (3): 109–14.

22. Bonnemann C. G., Wang C. H., Quijano-Roy S., Deconinck N., Bertini E., Ferreiro A., Muntoni F., Sewry C., Beroud C., Mathews K. D., Moore S. A., Bellini J., Rutkowski A., North K. N. Members of International Standard of Care Committee for Congenital Muscular Dystrophies. Diagnostic approach to the congenital muscular dystrophies. Neuromuscul Disord. 2014; 24 (4): 289–311.

23. Oliveira J., Santos R., Soares-Silva I., Jorge P., Vieira E., Oliveira M. E., Moreira A., Coelho T., Ferreira J. C., Fonseca M. J., Barbosa C., Prats J., Ariztegui M. L., Martins M. L., Moreno T., Heinimann K., Barbot C., Pascual-Pascual S. I., Cabral A., Fineza I., Santos M., Bronze-da-Rocha E. LAMA2 gene analysis in a cohort of 26 congenital muscular dystrophy patients. Clin Genet. 2008; 74 (6): 502–12.

24. Vainzof M., Richard P., Herrmann R., Jimenez-Mallebrera C., Talim B., Yamamoto L. U., Ledeuil C., Mein R., Abbs S., Brockington M., Romero N. B., Zatz M., Topaloglu H., Voit T., Sewry C., Muntoni F., Guicheney P., Tome F. M. Prenatal diagnosis in laminin alpha2 chain (merosin)-deficient congenital muscular dystrophy: a collective experience of five international centers. Neuromuscul Disord. 2005; 15 (9–10): 588–94.

25. Matsumura K., Yamada H., Saito F., Sunada Y., Shimizu T. Peripheral nerve involvement in merosin-deficient congenital muscular dystrophy and dy mouse. Neuromuscul Disord. 1997; 7 (1): 7–12.

26. Vigliano P., Dassi P., Di Blasi C., Mora M., Jarre L. LAMA2 stop-codon mutation: merosin-deficient congenital muscular dystrophy with occipital polymicrogyria, epilepsy and psychomotor regression. Eur J Paediatr Neurol. 2009; 13 (1): 72–6.

генов, генетическое консультирование и терапевтические испытания

Genet Mol Biol. 2016 июль-сентябрь; 39 (3): 339–348.

Mayana Zatz

¹ Центр исследований генома человека (HUG-CELL), Instituto de
Biociências, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brazil.

Мария Рита Пассос-Буэно

¹ Центр исследований генома человека (HUG-CELL), Instituto de
Biociências, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brazil.

Мариз Вайнзоф

¹ Центр исследований генома человека (HUG-CELL), Instituto de
Biociências, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brazil.

¹ Исследовательский центр генома человека (HUG-CELL), Instituto de
Biociências, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brazil.

Отправить корреспонденцию Майане Зац. Instituto de Biociências,
Universidade de São Paulo, Rua do Matão, 106, Cidade Universitária, 05508-090, São
Паулу, Бразилия. E-mail: rb.psu@ztazayam

Поступила в редакцию 28 января 2016 г .; Принято 29 марта 2016 г.

Авторские права © Sociedade Brasileira de, 2016 г.
Genética.

Информация о лицензии: это статья в открытом доступе, распространяемая под
условия лицензии Creative Commons Attribution License (тип CC-BY), которая разрешает
неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии
оригинальная статья процитирована правильно.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Нервно-мышечные расстройства (НМР) представляют собой гетерогенную группу генетических состояний,
аутосомно-доминантное, рецессивное или Х-сцепленное наследование. Для них характерны
прогрессирующая мышечная дегенерация и слабость. Здесь мы представляем наши основные
вклад в эту область за последние 30 лет. Мы нанесли на карту и определили
несколько новых генов, ответственных за NMD. Исследования корреляции генотип-фенотип
улучшили наше понимание влияния мутаций генов на родственные белки и
их влияние на клинические результаты.Поиск факторов-модификаторов позволил
выявление романа «защитный»; вариант, который может иметь важное значение
по терапевтическим разработкам. Молекулярная диагностика была введена в 1980-х годах, и новые
технологии были внедрены с тех пор. Большое значение секвенирования нового поколения
улучшили нашу способность выявлять болезнетворные мутации с важными преимуществами
для исследований и профилактики посредством генетического консультирования семей пациентов. Корень
исследования клеток пациентов и для пациентов использовались в качестве инструментов для изучения человеческого
механизмы генетических заболеваний и для разработки методов лечения.Клинический эффект
доклинические испытания мышечной дистрофии на мышах и моделях собак еще не завершены.
изучение. Наконец, интеграция наших исследований и генетических служб с
наша программа последипломного образования привела к появлению значительного количества новых генетиков,
распространение этого опыта в нашей большой стране.

Ключевые слова: генетические заболевания, генетическое консультирование, нервно-мышечные расстройства, стволовые клетки, методы лечения

Введение

Нервно-мышечные расстройства (NMD) включают в себя широкую группу генетических состояний, которые влияют на
примерно 1 из 1000 человек во всем мире.Для них характерна прогрессирующая мускулатура.
дегенерация и слабость из-за генетических мутаций, которые в первую или вторичную сторону нарушают
функция скелетных мышц. Большинство этих мутаций проявляются аутосомно-рецессивными, аутосомными
доминантное или Х-сцепленное наследование. Начало может произойти в детстве и иметь тяжелую форму.
прогрессирования или более позднего возраста с более медленным течением. Полный список
болезни / гены / фенотипы доступны на http://www.musclegenetable.fr/.

Наша группа в Институте биологических наук Университета Сан-Паулу была пионером
в создании центра диагностики, генетического консультирования и исследования нервно-мышечных
беспорядки в конце 1970-х гг.В 1980-х годах мы основали Бразильскую мышечную дистрофию.
Ассоциация, которая недавно присоединилась к более крупной организации для пациентов с ограниченными возможностями,
AACD. В 2000 г. был основан Центр исследования генома человека, а в 2005 г. — стволовые клетки.
было проведено исследование в Центре исследования генома человека и стволовых клеток.
(HUG-CELL). На сегодняшний день мы обслужили около 26000 пациентов с НПВ и группой риска.
родственники в HUG-CELL. Здесь мы подведем итоги нашего основного вклада в
поле.

Картирование и идентификация новых генов

Хотя проект генома человека был объявлен завершенным в 2003 г., он был недавно завершен.
по оценкам, только 50% из 7.315 менделевских фенотипов, обычно представленных редкими
расстройства, были связаны с данными генами (Chong
et al. , 2015). Этот сценарий еще более сложен и
сложные для расстройств с многофакторной наследственностью, при которых несколько вариантов,
гены, влияние окружающей среды и эпигенетические явления могут быть вовлечены и обычно
весьма неоднородный. Таким образом, выявление возможных причинных вариантов
клинические фенотипы по-прежнему являются важным подходом в генетике человека, обеспечивая прямое
связь между определенным фенотипом и данным геном.

Мы картировали 8 локусов, ответственных за нервно-мышечные расстройства, и идентифицировали
впервые пять их мутационных генных механизмов. Мы также сотрудничали с
идентификация еще пяти генов.

Многодетные семьи с большим количеством пораженных членов, а также изоляты с высокой степенью
кровное родство было очень важно для выявления новых генов болезней (Figueiredo et al. , 2015).

Мышечная дистрофия Дюшенна

В 1981 году мы описали случай, когда у девочки была мышечная дистрофия Дюшенна (МДД),
несет X-аутосомную транслокацию с точкой разрыва на Xp21 (Zatz et al., 1981). Это дело,
вместе с аналогичными случаями, описанными в литературе, было ключом к подтверждению
картирование локуса Дюшенна в Xp21, приводящее к идентификации гена DMD
в 1988 году группой Луи М. Кункеля (Koenig
et al. , 1998; Монако
et al. , 1988).

Мышечные дистрофии конечностей и поясов

Впоследствии мы сосредоточились на мышечных дистрофиях конечностей и поясов (LGMD), группе
заболевания, поражающие в первую очередь тазовые и лопаточные конечности.LGMD может быть
передается через аутосомно-рецессивный (AR) и реже аутосомно-доминантный
(AD) наследование. В настоящее время существует 19 генов AR (LGMD2A-2T) и восемь генов AD.
(LGMD1A-1H) уже идентифицирован. У больных может быть легкое течение болезни.
остаются амбулаторно до позднего возраста или имеют тяжелый фенотип, клинически очень
аналогичен Х-сцепленному МДД. Среди тяжелых форм LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E и LGMD2F.
являются саркогликанопатиями, вызванными мутациями в генах SGCG, SGCA, SGCB и SGCD,
кодирует γ-SG, α-SG, β-SG и δ-SG, компоненты саркогликанового (SG) комплекса.Эти трансмембранные гликопротеины вместе с саркоспаном, дистрофином,
дистрогликаны, синтрофины и α-дистробревин, составляют дистрофин-гликопротеин
сложный. Этот комплекс действует как связующее звено между цитоскелетом мышечной клетки.
и внеклеточный матрикс, обеспечивающий механическую поддержку плазматической мембраны
во время сокращения миофибрилл (Йошида и Одзава,
1990). Среди пациентов с диагнозом AR LGMD (через ДНК и / или мышцы
анализ белков) из 120 семей в Бразилии, LGMD2A является наиболее частой формой
саркогликанофатии (Zatz et al., г.
2003 г.).

Первый ген LGMD, идентифицированный нашей группой, отвечает за LGMD2F, вызванный
мутации в гене δ-SG, кодирующем один из четырех саркогликановых белков. Этот ген
вызывает тяжелую форму мышечной дистрофии у детей (Nigro et al. , 1996; Passos-Bueno et al. , 1996). Другой ген нанесен на карту и
идентифицированный нашей группой, ответственен за AR-LGMD2G, вызванный мутацией в
Ген TCAP, кодирующий белок телетонин (Moreira
et al. , 1997, 2000).Хотя выявлено у сложных гетерозиготных пациентов, принадлежащих к
семья итальянского происхождения, LGMD2G, как впоследствии было показано, очень редка, и лишь немногие
случаи были зарегистрированы за пределами Бразилии. LGMD2G характеризуется переменной
фенотип, проявляющийся в детстве или в зрелом возрасте (Vainzof et al. , 2002).

Белок телетонин представляет собой 19 кДа компонент Z-диска саркомера в поперечно-полосатом и
сердечные мышцы (Valle et al. ,
1997). Телетонин — первый пример саркомерного белка, из которого
дефицит был связан с формой мышечной дистрофии, без нарушения
структура саркомера (Vainzof et al.
al., 2002).

Совсем недавно мы идентифицировали ген мышечной дистрофии AD LGMD1G (Vieira et al. , 2014), который имел
была нанесена на карту нашей группой 10 лет назад (Starling
et al. , 2004). Мутации в белке, обрабатывающем РНК
HNRPDL, гетерогенный член семейства рибонуклеопротеидов, который участвует в мРНК
биогенез и метаболизм, были идентифицированы в двух больших, не связанных между собой семьях: одно из
Бразилия, а другой из Уругвая. Идентификация гена LGMD1G выявила
новая связь между мышечным заболеванием и геном, связанным с РНК, и усиливает
важность связывания / обработки белков РНК в развитии мышц и мышц
болезнь.

Мы также сотрудничали в идентификации LGMD2A (Beckmann et al. , 1991; Richard et al. , 1995; Spencer et al. , 1997), LGMD2B (Passos-Bueno et al. , 1995; Бушби и др. , 1996; Башир и др. , 1998;), LGMD2C (McNally и др. , 1996b), LGMD2D
и гены LGMD2E (Bonnemann et al. ,
1996), ответственный за несколько форм AR-LGMD (Zatz et al. , 2003).

Спастическая параплегия (SPG)

Мы картировали и / или идентифицировали несколько генов, ответственных за чистую спастическую
параплегия, а именно SPG8 (Rocco et al.
al., 2000; Валдманис и др.
al. , 2007), SPG4 (Скворец
et al. , 2002b; Митне-Нето и др. , 2007a) или X-сцепленный SPG (Starling et al. , 2002a). Наш
группа также описала новую сложную аутосомно-рецессивную форму спастической параплегии.
названный SPOAN (спастическая параплегия, атрофия зрительного нерва, невропатия) (Macedo-Souza et al. , 2005, 2009). SPOAN был идентифицирован в географически изолированном регионе
в глуши на северо-востоке Бразилии, известной высоким уровнем кровнородственных связей.
браки.Мутация, недавно идентифицированная с помощью полногеномного секвенирования, представляет собой
гомозиготная делеция в некодирующей области легкой цепи кинезина-2
( KLC2 ) ген, новый механизм, который усиливает важность
некодированных областей в патологии человека (Melo
et al. , 2015).

Заболевания двигательных нейронов

Заболевания двигательных нейронов представляют собой группу нейродегенеративных заболеваний с участием
верхние и / или нижние двигательные нейроны, такие как боковой амиотрофический склероз (БАС), спинной
мышечная атрофия, прогрессирующий бульбарный паралич и первичный боковой склероз.Новый
локус для рецессивной Х-сцепленной ювенильной формы дистальной мышечной атрофии также был
нанесено на карту в нашей лаборатории (Takata et al. ,
2004 г.).

Однако более важным вкладом нашей группы было картирование и последующие
идентификация гена бокового амиотрофического склероза 8 или ALS8 в очень большом
Бразильская генеалогия (Nishimura et al.
al. , 2004а, б). Этот ген
кодирует ассоциированный с везикулами мембранный белок / ассоциированную с синаптобревином мембрану
ген протеина B ( VAPB ).Члены ассоциированных с пузырьками белков
представляют собой белки внутриклеточной мембраны, которые могут связываться с микротрубочками и которые
было показано, что они участвуют в мембранном транспорте (Mitne-Neto et al. , 2007b). Мы также показали
что мутация VAPB , которая сейчас идентифицирована в сотнях
У бразильских пациентов — эффект основателя (Nishimura et al. , 2005). VAPB мутации
впоследствии были выявлены у пациентов разного происхождения — из Японии и
Европа (Funke et al., 2010).
Это открытие привлекло много внимания исследователей в этой области, потому что
VAPB , по-видимому, участвует в других формах ALS (Coatti et al. , 2015; Teuling et al. , 2007).

Генотип-фенотипические корреляции

Нервно-мышечные расстройства характеризуются выраженными фенотипическими и генотипическими
неоднородность со сходным клиническим течением, вызванная мутациями в разных генах
в то время как несколько разных фенотипов могут быть связаны с мутациями в одном конкретном
ген (Zatz et al., 2000). Наш
группа внесла свой вклад в эту характеристику нескольких форм мышечных
дистрофии.

После идентификации гена дистрофина как белка, участвующего в МДД,
корреляция между присутствием / количеством дистрофина и тяжестью фенотипа в
настоятельно рекомендовали дистрофинопатии. Генотип, фенотип и анализ белков
позволили нам точно определить важные функциональные домены белка дистрофина (Vainzof et al. , 1993; Passos-Bueno et al., 1994), и
подвергнуть сомнению ранее предложенную корреляцию (Вайнзоф
et al. , 1990, 1991b, c, 1995b).

Для большинства форм аутосомно-рецессивных LGMD в среднем были обнаружены миссенс-мутации.
связаны с более мягким фенотипом по сравнению с нулевыми мутациями. (Ричард и др. , 1999; де Паула и др. , 2002; Старлинг и др. , 2003). Мы также заметили, что
мутации в генах LGMD2I, впервые обнаруженные при тяжелых врожденных формах, также могут быть
обнаруживается у взрослых форм с медленным прогрессированием или даже бессимптомными случаями (de Paula et al., 2003), связанные
со специфическими белковыми изменениями в мышцах (Yamamoto et al. , 2008). Характеристики мышечного белка
внесли свой вклад в выяснение организации комплекса дистрофин-гликопротеин
(Вайнзоф и др. , 1991a, 1996, 1999),
для исследований корреляции генотип-фенотип и сыграл важную роль в диагностике NMD.
После внедрения секвенирования следующего поколения (NGS) молекулярная диагностика стала
достигается непосредственно с помощью анализа ДНК, поэтому были получены биопсии мышц.
только в исследовательских целях.

Поиск модифицирующих (защитных) вариантов / факторов

Исследования корреляции генотип-фенотип показали, что для некоторых заболеваний, таких как
LGMD, фасциально-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия, обычно одна и та же мутация заболевания
связанные с тяжелым фенотипом, также могут быть обнаружены у людей лишь в незначительной степени.
поражены или даже бессимптомны (Bonnemann et al.
al. , 1996; де Паула и др.
al. , 2002, 2003; McNally et al. , 1996а; Moreira et al. , 2003; Starling et al., 2003; Тонини и др. , 2004; Ricci и др. , 2014 г .; Scionti et al. , 2012). Хотя
редко, это также наблюдалось при МДД (Zatz
et al. , 2014; Кастро-Гаго,
2015; Зац, 2015). Утрофин,
повсеместно экспрессируемый аутосомный белок со структурной гомологией с дистрофином, имеет
был предложен в качестве возможного модулятора тяжести МДД и, следовательно, в качестве терапевтической мишени
для лечения МДД. Однако мы заметили, что экспрессия утрофина не различается между
пациенты с МДД с тяжелым и легким поражением (Вайнзоф
et al., 1995a, Вайнзоф
2016).

Поэтому поиск защитных вариантов или механизмов продолжает быть большим
испытание. Интересно, что выявление двух мышечных дистрофий золотистого ретривера
(GRMD) собаки с очень мягким фенотипом и нормальной продолжительностью жизни (Zucconi et al. , 2010; Zatz et al. , 2014) были предметом многих
изучение. Недавно мы показали, что повышающая регуляция Jagged1 ,
который является известным регулятором пути Notch, отвечает за более мягкое течение
эти две собаки (Vieira et al., г.
2015). Кроме того, в модели мышей mdx для МДД мы наблюдали более мягкое
курс, связанный с меньшим фиброзом и большей регенерацией, когда мутация была
перенесен на другой фон (неопубликованные наблюдения). Определение того, что
защищает некоторых исключительных собак, мышей или особей от пагубного воздействия
вызывающая заболевание мутация — серьезная проблема, которая может открыть новые возможности для лечения
(Кон и Дубовиц, 2016).

Генетическое тестирование

Исследования в области генетики человека и медицины, связанные со службами генетического консультирования в Бразилии
инициирован в конце 1960-х гг.В те годы модель, реализованная Освальдо
Фрота-Песоа в нашем отделе состоял из исследований, связанных с услугами по
пациенты и их семьи во взаимовыгодном сценарии: пациенты вносят свой вклад в новые
результаты, в то время как эти новые результаты помогли пациентам. Эта модель поддерживается
генетики Центра исследования генома и стволовых клеток человека. Генетическое тестирование и
генетическое консультирование в нашем сообществе было одним из основных направлений деятельности HUG-CELL
с акцентом на группу расстройств, связанных с исследовательскими проектами, включая:
нервно-мышечная, нейродегенеративная, черепно-лицевая, глухота, умственная отсталость и
Расстройства аутистического спектра.

От Саузерн-блоттинга к секвенированию нового поколения

В нашем центре в г.
конец 1980-х на основе саузерн-блоттинга и ПЦР (полимеразной цепной реакции). В
внедрение этих методов во многом способствовало развитию
исследования, а также для предотвращения новых случаев заболевания на основе диагностики NMD
семьи, выявление носителей в семьях DMD / DMB и генетическое консультирование. Обнаружение
делеций в гене дистрофина (на долю которых приходится 60–70% мутаций
ответственные за дистрофию Дюшенна) были сначала выполнены методом Саузерн-блоттинга, а затем
с помощью мультиплексного анализа наиболее распространенных удаленных экзонов методом ПЦР.В 1990-х годах использование
микросателлитных маркеров по всему геному привело к картированию новых NMD
гены. Кроме того, микросателлитные маркеры внутри и по бокам гена дистрофина,
позволили нам улучшить тесты на обнаружение носителей DMD / DMB с помощью анализа сегрегации,
особенно в семейных случаях, в которых делеция не была обнаружена в
ген дистрофина. В середине 1990-х годов генетическое тестирование для диагностики миотонического
были представлены мышечная дистрофия и фациоскапуло-плечевое расстройство, оба на основе
Методология саузерн-блоттинга.В 2000 году с открытием Центра генома человека,
была создана некоммерческая лаборатория диагностики ДНК. Приобретение полуавтоматического
Оборудование для секвенирования Sanger открыло возможность снова расширять и улучшать
генетическое тестирование (позволяя более широко использовать методологию секвенирования по Сэнгеру)
и включают другие NMD, в частности мышечные дистрофии конечностей и поясов. Этот
расширение также позволило нам охватить гораздо более широкую публику. Помимо получения пользы
пациентам / семьям, посещенным в нашем центре, это позволило провести обновленные молекулярные
диагноз по образцам ДНК пациентов по всей Бразилии.Наша лаборатория тоже была одной
первого оборудования для секвенирования ядра в Университете Сан-Паулу, службы, которая
был предложен с тех пор и постоянно обновлялся. Недавний новый
улучшением в 2013-2014 годах стало приобретение секвенирования следующего поколения (NGS)
оборудование (MiSeq и HiSeq, Illumina) и стандартизация его методологии. NGS,
основанный на панели из 80 генов, значительно повысил эффективность диагностики NMD,
при этом молекулярные изменения выявляются в ~ 73% случаев.Кроме того
снижая стоимость тестирования NMD, использование панели генов позволяет избежать этических
проблемы, связанные с идентификацией случайных находок через экзом
последовательность действий. NGS также поставила большую задачу в обучении биоинформатике и
развитие опыта работы с большими массивами данных, их хранения и анализа.

Секвенирование всего экзома (WES), стандартизованное в нашем центре в 2014 г., принесло
важный вклад в фундаментальные исследования и в идентификацию новых очагов болезней
и патогенные мутации.WES также позволяет лучше охарактеризовать бразильский
популяционная генетическая изменчивость, которая имеет решающее значение для интерпретации анализа последовательностей
и для получения точного диагноза (Zatz et al.
al. , 2012 г.) (http://laboratorio.genoma.ib.usp.br; http://genoma.ib.usp.br).

Генетическое консультирование

Генетическое консультирование (GC) имеет первостепенное значение для профилактики генетических заболеваний,
особенно для неизлечимых. Процесс GC включает в себя подтверждение диагноза,
идентификация членов группы риска, пренатальная и предимплантационная диагностика, а также
семейная ориентация в ведении больных.

Несколько этических вопросов, связанных с использованием генетических тестов, были предметом многих
дебаты с домолекулярной эры, особенно в отношении бессимптомного риска
родственники с заболеваниями с поздним началом. В соответствии с международным консенсусом мы делаем
не тестировать бессимптомных детей из группы риска поздних расстройств, для которых нет
лечение, такое как мозжечковая атаксия или миотоническая дистрофия, поскольку это решение должно быть
принимаются исключительно самими испытуемыми, когда они достигают совершеннолетия.С другой стороны,
выявление бессимптомных носителей рецессивных аутосомных или Х-сцепленных заболеваний
может иметь решающее значение для репродуктивных решений родителей.

Перед тем, как предложить генетическое тестирование, несколько вопросов обсуждаются с пациентами или семьей.
членов, например, какие люди должны быть протестированы, последствия результатов тестирования и
как бороться с неожиданными открытиями, такими как ложное отцовство.

Совсем недавно введение секвенирования экзома вызвало новые этические дебаты.
особенно в отношении случайных находок.Что следует раскрывать? Что
ответственность генетика? Понимают ли пациенты и члены семьи все
возможности при подписании информированного согласия об их желании быть проинформированными или
нет? Поскольку в Бразилии до сих пор нет постановления по этому вопросу, мы приняли
критерии: ACMG (Американский колледж медицинской генетики
и Genomics) Совет директоров (2013 г.). Предоставляем информацию тем, кто
интересуются вариантами риска, связанными с расстройствами, профилактика которых
доступны меры и / или лечение.Наш опыт показал, что жестких
правила, и каждый случай должен быть обсужден группой генетического консультирования до принятия решения.
как лучше подойти к семье пациентов.

Большинство служб в Бразилии предлагают пренатальную диагностику (ПНД), несмотря на то, что аборты не проводятся.
разрешено по причинам генетических нарушений (единственное исключение для легального аборта — это
подтверждение анэнцефалии). В нашем сервисе мы решили провести ПНД в 1990-е годы для
женщины из группы риска, которые в противном случае прервали бы беременность, опасаясь, что их плод
могут быть затронуты генетическим заболеванием (например, матери или сестры Дюшенна
пациенты с мышечной дистрофией или родители с риском врожденной мышечной дистрофии 1А,
(Ямамото и др., 2004, Вайнзоф и др. , 2005). в
в большинстве случаев, направленных на PND, результаты теста на мутацию отрицательны
присутствуют в семье, и в результате все больше женщин поощряются к продолжению
беременность и здоровые младенцы спасены. Более того, поскольку многие наши пациенты приходят
из-за плохого социального фона ориентация на лечение генетического заболевания была
важная часть нашего сервиса. Этот подход был предметом статьи, посвященной
Журнал 125 лет Науке в 2005 г. (Zatz,
2005).В последнее время психоаналитическая поддержка и наблюдение за пациентами и
В нашем центре также были предложены родственники из группы риска, что было очень важно
особенно для пациентов с дегенеративными нарушениями. Наконец, интеграция
общественные работы с нашей программой последипломного образования приводят к значительному
вклад в обучение ряда генетиков, позволяющий им начать новые
Центры в других городах Бразилии и распространяют этот опыт среди наших крупных
страна.

Стволовые клетки: от пациентов и для пациентов

Стволовые клетки от пациентов: клетки IPSc

Революционное открытие индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) доктором.Группа Яманаки в 2006 году (Такахаши и Яманака,
2006), демонстрируя возможность репрограммировать дифференцированные клетки в
подобная эмбриону стволовая клетка открыла новую площадку для исследований. Хотя приложения
ИПСК в клеточной терапии предусмотрены, но все еще находятся на преждевременной стадии разработки,
использование ИПСК в качестве инструментов для изучения механизмов генетических заболеваний человека стало популярным в
Последние несколько лет. Имея это в виду, мы создали банк ячеек IPS от
пациенты с различными нервно-мышечными нарушениями.Был получен один интересный результат.
с пациентами с боковым амиотрофическим склерозом 8 типа, которые были
идентифицированы нашей группой. Мы успешно перепрограммировали фибробласты из ALS8.
пациентов и сгенерированных мотонейронов. Наши результаты показывают, что оптимальные уровни ВАПБ
может играть центральную роль в патогенезе ALS8, что согласуется с
наблюдаемое снижение VAPB при спорадическом БАС и мышиной модели SOD1
(Митне-Нето и др. , г.
2011).

Самая последняя технология редактирования генов CRISPR-cas9 (Doudna and Charpentier, 2014), применяемая к различным клеткам, полученным из
IPSC, безусловно, внесут важный вклад в функциональные исследования, улучшая
наше понимание патологических механизмов, лежащих в основе нервно-мышечных расстройств и
предоставление новых возможностей для лечения.

Стволовые клетки для пациентов: клеточная терапия

Доклинические испытания нервно-мышечных и нейродегенеративных расстройств

Возможность лечения прогрессирующих мышечных дистрофий, особенно МДД, с помощью
Терапия стволовыми клетками представляет большой интерес и является предметом многих исследований.
Перед началом терапевтических испытаний необходимо ответить на несколько вопросов: Что
влияние терапии стволовыми клетками на мышечные дистрофии на животных моделях? Что
лучший источник взрослых стволовых клеток? Нужна ли иммуносупрессия? Являются ли
эксперименты можно воспроизвести на разных клеточных линиях или от разных доноров?
Какие инъекции должны быть местными или системными? Самое главное, каков уровень безопасности
трансплантации неаутологичных стволовых клеток? Этот последний вопрос очень важен для
генетические состояния, такие как нервно-мышечные расстройства, при которых аутологичные стволовые клетки
трансплантация вряд ли принесет пользу.Чтобы ответить на эти вопросы
мы провели серию доклинических экспериментов со стеблем человеческого происхождения
клетки, трансплантированные в различные модели мышей и собак GRMD.

Сравнение между различными источниками стволовых клеток показало, что ткань пуповины
гораздо более богатый источник стволовых клеток, чем пуповинная кровь, и эта мезенхимальная
стволовые клетки из крови и ткани имеют другой профиль экспрессии (Secco et al. , 2008a, b, 2009). Актуальность этого наблюдения, которое привело к очень цитируемому
бумаги, было основано на том, что банки пуповинной крови (как государственные, так и
частный) хранил кровь и выбрасывал ткани.Затем мы также определили
фаллопиевы трубы как важный источник стволовых клеток с потенциалом увеличения
костная регенерация (Jazedje et al.
al. , 2009, 2012).

Несколько отчетов о трансплантации стволовых клеток были опубликованы другими группами.
в моделях мышечной дистрофии у мышей и собак с использованием иммуносупрессии
животные (Di Rocco et al. ,
2006; Sampaolesi et al.
al. , 2006; Rouger и др.
al. , 2011 г .; Нитахара-Касахара
et al. , 2012).Такой подход может затруднить
интерпретация клинических эффектов инъекций стволовых клеток, поскольку иммунодепрессант
лекарственные препараты благотворно влияют на мышечную дистрофию (Davies and Grounds, 2006). Поэтому мы выполнили нашу
эксперименты по ксенотрансплантации без какой-либо иммуносупрессивной терапии. Мы сначала
проанализировали влияние стволовых клеток, полученных из жировой ткани (hASC), которые были
вводили мышам SJL (мышиная модель дисферлинопатии).
Человеческие клетки хорошо переносились, и мыши, подвергшиеся лечению, работали значительно лучше.
чем необработанный контроль в функциональных тестах (Vieira et al., 2008). Затем мы сравнили эффект
стволовые клетки пуповины человека, введенные мышам SJL с использованием
тот же протокол. В отличие от эксперимента с hASC, инъецированные мыши не
показывают какие-либо функциональные улучшения, но необработанные контроли показали снижение
функциональные тесты (Vieira et al. ,
2010; 2012).

Следующий вопрос, на который мы хотели ответить, заключался в том, объясняются ли наблюдаемые расхождения
различному генетическому фону доноров или различным источникам стволовых клеток.Следовательно,
мы сравнили действие перицитов (которые являются предшественниками мезенхимального ствола
клетки, Каплан и Соррелл, 2015) производные
из разных тканей (жировая ткань, эндометрий, мышцы живота и
маточная труба) от женщины-донора, перенесшей гистерэктомию. Перициты были
вводили внутрибрюшинно мышам mdx / utrophin с двойным нокаутом. Мы наблюдали
положительный эффект только у животных, которым вводили перицит, которые жили значительно
дольше (~ 25%) (Valadares et al. ,
2014).

Опасность заражения стволовыми клетками с использованием болезни Паркинсона в качестве
модель

Предварительные испытания для лечения широко распространенных нейродегенеративных заболеваний, таких как
Болезнь Паркинсона (БП) с мезенхимальными стволовыми клетками вызвала противоречивые
Результаты.На крысиной модели БП, индуцированной нейротоксином МРТР, мы сначала наблюдали
значительное двустороннее сохранение дофаминергических нейронов в черной субстанции
и предотвращение двигательного дефицита, обычно наблюдаемого при БП, после интрацеребрального
введение мезенхимальных стволовых клеток человека из пуповины (UC-MSC)
рано после травмы MPTP. Однако, что удивительно, введение фибробластов
-мезенхимные клетки без свойств стволовых клеток в качестве контроля при ксенотрансплантации
был очень пагубным, вызывая значительную нейродегенерацию и двигательную
дисфункция независимо от введения MPTP.Наше доклиническое исследование предполагает
что фибробласты могут быть обычными контаминантами клеток, влияющими на клинический результат в
протоколы терапии стволовыми клетками, которые также могут объяснить несоответствие клинических
результаты (Перейра и др. ,
2011). Эти наблюдения следует широко распространять, поскольку многие
частные клиники заявляют, что вводят стволовые клетки для лечения множества различных заболеваний.
в то время как в действительности неизвестно, насколько хорошо охарактеризованы эти введенные клетки.
являются.

Безопасность трансплантации неавтологичных стволовых клеток: собаки GRMD

Чтобы исследовать безопасность трансплантации неавтологичных стволовых клеток, мы вводили
hASC в наилучшей доступной животной модели для МДД: мускулистый золотистый ретривер.
модель дистрофии (ГРМД).Пораженные животные несут точечную мутацию сдвига рамки считывания
что приводит к отсутствию мышечного белка дистрофина (Sharp et al. , 1992). У этих собак тяжелая
течение болезни, и большинство из них не выживают более двух лет, несмотря на то, что у некоторых может быть
вариабельный фенотип. Хотя человеческий дистрофин не был обнаружен в мышцах от
собак-реципиентов, функциональное улучшение наблюдалось вскоре после серии
инъекции с последующей явной стабилизацией без заметного
побочные эффекты. Растущее количество доказательств указывает на то, что хотя мезенхимальный ствол
клетки частично определяются их способностью дифференцироваться в различные ткани
in vitro, их трофические, паракринные и иммуномодулирующие
функции, которые могут иметь наибольшее терапевтическое воздействие in vivo ,
уменьшение воспаления и фиброза (Мерфи
et al., 2013; Каплан
и Соррелл, 2015). Это могло бы объяснить положительный эффект, наблюдаемый в
вводили собакам ГРМД. Короче говоря, мы показали, что повторные инъекции hASCs,
от разных доноров, хорошо переносятся иммунокомпетентными собаками GRMD. Мы тоже
наблюдаемые функциональные преимущества у трех собак, наблюдавшиеся в течение 4-6 лет
посттрансплантационный, без образования опухоли. У этого исследования самый длинный
о наблюдении за трансплантированными человеческими клетками животных никогда не сообщалось. Эти наблюдения,
которые должны быть воспроизведены в более крупных образцах, могут иметь важные приложения
для будущего лечения пациентов с различными формами мышечных дистрофий (Zatz et al., 2015).

Благодарности

Эта работа была бы невозможна без финансовой поддержки FAPESP, CNPq,
INCT, FINEP, ABDIM / AACD, исследовательский фонд Дюшенна и Университет Сан-Паулу. Мы
чрезвычайно благодарен всем студентам и команде отдела генома человека и стволовых клеток
center и питомник Genedog, принимавшие участие в этих исследованиях. Особая благодарность адресована
тысячам пациентов и их семьям за их огромную поддержку и поддержку, а также
для того, чтобы показать нам, что действительно важно в жизни.

Сноски

Заместитель редактора: Франсиско Мауро Сальцано

Ссылки

• Совет директоров ACMG (Американский колледж медицинской генетики) Вопросы, которые следует учитывать для получения информированного согласия в отношении генома / экзома
  последовательность действий. Genet Med. 2013; 15: 748–749. [PubMed] [Google Scholar]
• Башир Р., Бриттон С., Страчан Т., Кеерс С., Вафиадаки Э., Лако М., Ричард I, Маршан С., Бург Н., Аргов З. и др. Ген, родственный Caenorhabditis elegans
  фактор сперматогенеза фер-1 мутирован по типу мышечной дистрофии конечностей.
  2Б.Нат Жене. 1998. 20: 37–42. [PubMed] [Google Scholar]
• Бекманн Дж. С., Ричард I, Хиллер Д., Бру О., Антигнак С., Буа Е., Канн Х., Коттингем Р. У., мл., Фейнгольд Н., Фейнголд Дж. И др. Ген, отвечающий за мышечную дистрофию конечностей, отображается на хромосоме 15 с помощью
  связь. C R Acad Sci III. 1991; 312: 141–148. [PubMed] [Google Scholar]
• Боннеманн К.Г., Пассос-Буэно М.Р., МакНалли Е.М., Вайнзоф М., де Са Морейра Е., Мари С.К., Паванелло Р.С., Ногучи С., Одзава Е., Зац М. и др. Геномный скрининг мутаций гена бета-саркогликана: миссенс
  мутации могут вызывать тяжелую мышечную дистрофию конечностей типа 2E (LGMD
  2E) Hum Mol Genet.1996; 5: 1953–1961. [PubMed] [Google Scholar]
• Бушби К., Башир Р., Кеерс С., Бриттон С., Зац М., Пассос-Буэно М. Р., Ловетт М., Махнех И., Маркони Дж., Страчан Т. Молекулярная биология LGMD2B — к идентификации LGMD
  ген на хромосоме 2p13. Нервно-мышечное расстройство. 1996; 6: 491–492. [PubMed] [Google Scholar]
• Каплан А.И., Соррелл Дж. М.. Шторка МСК, останавливающая иммунную систему. Immunol Lett. 2015; 168: 136–139. [PubMed] [Google Scholar]
• Castro-Gago M. Более мягкое течение у пациентов Дюшенна с бессмысленными мутациями и без
  мышечный дистрофин.Нервно-мышечное расстройство. 2015; 25: 443–443. [PubMed] [Google Scholar]
• Чонг Дж. Х, Бэкингем К. Дж., Джангиани С. Н., Бём К., Собрейра Н., Смит Дж. Д., Харрелл Т. М., Макмиллин М. Дж., Вишневски В., Гамбин Т. и др. Генетическая основа менделевских фенотипов: открытия, вызовы,
  и возможности. Am J Hum Genet. 2015; 7: 199–215. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Coatti GC, Beccari MS, Olavio TR, Mitne M, Neto, Okamoto OK, Zatz M. Стволовые клетки для моделирования и лечения бокового амиотрофического склероза:
  Миф или факт? Цитометрия А.2015; 87: 197–211. [PubMed] [Google Scholar]
• Кон Р.Д., Дубовиц В. Мышечная дистрофия Дюшенна: Ринго приходит на помощь? Нервно-мышечное расстройство. 2016; 26: 5–6. [PubMed] [Google Scholar]
• Дэвис К.Э., Граундс, Мэриленд. Лечение мышечной дистрофии стволовыми клетками? Клетка. 2006; 127: 1304–1306. [PubMed] [Google Scholar]
• de Paula F, Vainzof M, Passos-Bueno MR, de Cassia MPR, Matioli SR, Anderson LVB, Nigro V, Zatz M. Клиническая вариабельность кальпаинопатии: что делает
  разница? Eur J Hum Genet.2002; 10: 825–832. [PubMed] [Google Scholar]
• de Paula F, Vieira N, Starling A, Yamamoto LU, Lima B, de Cassia Pavanello R, Vainzof M, Nigro V, Zatz M. Бессимптомные носители гомозиготных новых мутаций в гене FKRP:
  Другой конец спектра. Eur J Hum Genet. 2003; 11: 923–930. [PubMed] [Google Scholar]
• Ди Рокко Дж., Ячининото М.Г., Тритарелли А., Стрейно С., Зачео А., Джермани А., Креа Ф., Капогросси М.С. Миогенный потенциал клеток жировой ткани. J Cell Sci. 2006; 119: 2945–2952.[PubMed] [Google Scholar]
• Дудна Дж. А., Шарпантье Э. Редактирование генома. Новые рубежи геномной инженерии с
  CRISPR-Cas9. Наука. 2014: 346–346. 1258096. [PubMed] [Google Scholar]
• Figueiredo T, Melo US, Pessoa AL, Nobrega PR, Kitajima JP, Correa I, Zatz M, Kok F, Santos S. Гомозиготная миссенс-мутация в MED25 разделяется с синдромальной
  умственная отсталость в многодетной кровной семье. J Med Genet. 2015; 52: 123–127. [PubMed] [Google Scholar]
• Функе А.Д., Эссер М., Круттген А., Вейс Дж., Митне М., Нето, Лазар М., Нишимура А.Л., Сперфельд А.Д., Трилленберг П., Сендерек Дж. И др.Мутация p.P56S в гене VAPB не связана с одним основателем:
  Первый европейский случай. Clin Genet. 2010; 77: 302–303. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Jazedje T, Perin PM, Cheresnia CE, Maluf M, Halpern S, Secco M, Bueno DF, Vieira NM, Zucconi E, Zatz M. Фаллопиевы трубы человека: новый источник мультипотентных мезенхимальных
  стволовые клетки, выбрасываемые при хирургических вмешательствах. J Transl Med. 2009; 7: 46–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Jazedje T, Bueno DF, Almada BV, Caetano H, Cheresnia CE, Perin PM, Halpern S, Maluf M, Evangelista LP, Nisenbaum MG, et al.Мезенхимальные стромальные клетки фаллопиевых труб человека усиливают костную ткань
  регенерация в ксенотрансплантированной модели. Stem Cell Rev.2012; 8: 355–362. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Koenig M, Monaco AP, Kunkel LM. Полная последовательность дистрофина предсказывает палочковидный цитоскелет.
  белок. Клетка. 1998. 53: 219–228. [PubMed] [Google Scholar]
• Macedo-Souza LI, Kok F, Santos S, Amorim SC, Starling A, Nishimura A, Lezirovitz K, Lino AM, Zatz M. Спастическая параплегия, атрофия зрительного нерва и невропатия связаны с
  хромосома 11q13.Энн Нейрол. 2005; 57: 730–737. [PubMed] [Google Scholar]
• Маседо-Соуза Л.И., Кок Ф., Сантос С., Лисинио Л., Лезировиц К., Кавакана Н., Буэно С., Аморим С., Пессоа А., Грациани З. и др. Спастическая параплегия, атрофия зрительного нерва и невропатия: новые наблюдения,
  уточнение локуса и исключение генов-кандидатов. Энн Хам Жене. 2009. 73: 382–387. [PubMed] [Google Scholar]
• МакНалли Е.М., Дагган Д., Горосп Дж. Р., Боннеманн К. Г., Фанин М., Пегораро Е., Лидов Г. Г., Ногучи С., Одзава Е., Финкель Р. С. и др. Мутации, нарушающие карбоксильный конец гамма-саркогликана
  вызывают мышечную дистрофию.Hum Mol Genet. 1996a; 59: 1841–1847. [PubMed] [Google Scholar]
• McNally EM, Passos-Bueno MR, Bonnemann CG, Vainzof M, de Sa Moreira E., Lidov HG, Othmane KB, Denton PH, Vance JM, Zatz M, et al. Легкая и тяжелая мышечная дистрофия, вызванная одним
  гамма-саркогликановая мутация. Am J Hum Genet. 1996b; 59: 1040–1047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Melo US, Macedo-Souza LI, Figueiredo T, Muotri AR, Gleeson JG, Coux G, Armas P, Calcaterra NB, Kitajima JP, Amorim S, et al.Сверхэкспрессия KLC2 из-за гомозиготной делеции
  в некодирующей области вызывает синдром SPOAN. Hum Mol Genet. 2015; 24: 6877–6885. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Mitne M, Neto, Kok F, Beetz C, Pessoa A, Bueno C, Graciani Z, Martyn M, Monteiro CB, Mitne G, Hubert P и др. Мультиэкзонная дупликация SPG4 лежит в основе полозависимой пенетрантности
  наследственная спастическая параплегия в большой бразильской родословной. Eur J Hum Genet. 2007a; 15: 1276–1279. [PubMed] [Google Scholar]
• Mitne M, Neto, Ramos CR, Pimenta DC, Luz JS, Nishimura AL, Gonzales FA, Oliveira CC, Zatz M.Мутация в человеческом VAP-B-домене MSP, присутствующем у пациентов с БАС, влияет на
  взаимодействие с другими клеточными белками. Protein Expr Purif. 2007b; 55: 139–146. [PubMed] [Google Scholar]
• Mitne M, Neto, Machado-Costa M, Marchetto MC, Bengtson MH, Joazeiro CA, Tsuda H, Bellen HJ, Silva HC, Oliveira AS, Lazar M, et al. Подавление экспрессии VAPB в двигательных нейронах, происходящих от
  индуцированные плюрипотентные стволовые клетки пациентов с ALS8. Hum Mol Genet. 2011; 20: 3642–3652. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Monaco AP, Bertelson CJ, Liechti-Gallati S, Moser H, Kunkel LM.Объяснение фенотипических различий между пациентами, несущими
  частичные делеции локуса DMD. Геномика. 1988; 2: 90–95. [PubMed] [Google Scholar]
• Морейра Е.С., Вайнзоф М., Мари С.К., Серти А.Л., Зац М., Пассос-Буэно М.Р. Седьмая форма аутосомно-рецессивной мышечной дистрофии конечностей-пояса
  отображается на 17q11-12. Am J Hum Genet. 1997. 61: 151–159. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Moreira ES, Wiltshire TJ, Faulkner G, Nilforoushan A, Vainzof M, Suzuki OT, Valle G, Reeves R, Zatz M, Passos-Bueno MR, et al.Конечностно-поясная мышечная дистрофия 2G типа вызывается мутациями в
  ген, кодирующий саркомерный белок телетонин. Нат Жене. 2000. 24: 163–166. [PubMed] [Google Scholar]
• Морейра Е.С., Вайнзоф М., Сузуки О.Т., Паванелло Р.С., Зац М., Пассос-Буэно М.Р. Генотип-фенотипические корреляции в 35 бразильских семьях с
  саркогликанопатии, включая описание трех новых
  мутации. J Med Genet. 2003; 40: E12 – E12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Murphy MB, Moncivais K, Caplan AI.Мезенхимальные стволовые клетки: экологически безопасные терапевтические средства для
  регенеративная медицина. Exp Mol Med. 2013; 45: e54 – e54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Нигро В., де Са Морейра Э, Пилусо Дж., Вайнзоф М., Белсито А., Политано Л., Пука А. А., Пассос-Буэно М. Р., Зац М. Аутосомно-рецессивный поясок конечностей мышечная дистрофия, LGMD2F, вызывается
  мутацией в гене дельта-саркогликана. Нат Жене. 1996. 14: 195–198. [PubMed] [Google Scholar]
• Нишимура А.Л., Митне М., Нето, Силва Х.С., Оливейра Дж. Р., Вайнзоф М., Зац М.Новый локус для позднего бокового амиотрофического склероза / моторного
  вариант заболевания нейронов на 20q13. J Med Genet. 2004a; 41: 315–320. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Nishimura AL, Mitne M, Neto, Silva HC, Richieri-Costa A, Middleton S, Cascio D, Kok F, Oliveira JR, Gillingwater T., Webb J, et al. . Мутация в белке, транспортирующем везикулы, VAPB, вызывает позднее начало
  спинальная мышечная атрофия и боковой амиотрофический склероз. Am J Hum Genet. 2004b; 75: 822–831. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Нишимура А.Л., Аль-Чалаби А., Зац М.Распространенный основатель бокового амиотрофического склероза типа 8 (ALS8) у
  бразильское население. Hum Genet. 2005. 118: 499–500. [PubMed] [Google Scholar]
• Nitahara-Kasahara Y, Hayashita-Kinoh H, Ohshima-Hosoyama S, Okada H, Wada-Maeda M, Nakamura A, Okada T, Takeda S. Долгосрочное приживление мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток тот
  дифференцируются с образованием миогенных клеток у собак с мышечной
  дистрофия. Mol Ther. 2012; 20: 168–177. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Passos-Bueno MR, Vainzof M, Marie SK, Zatz M.Половины гена дистрофина, по-видимому, достаточно для легкой клинической
  курс: Подтверждение его потенциального использования для генной терапии. Hum Mol Genet. 1994; 3: 919–922. [PubMed] [Google Scholar]
• Пассос-Буэно М.Р., Башир Р., Морейра Е.С., Вайнзоф М., Мари С.К., Васкес Л., Югетти П., Баккер Е., Кеерс С., Стивенсон А. и др. Подтверждение локуса 2p для легкого аутосомно-рецессивного
  ген мышечной дистрофии конечностей (LGMD2B) в трех семействах позволяет уточнить
  региона-кандидата. Геномика. 1995. 27: 192–195.[PubMed] [Google Scholar]
• Passos-Bueno MR, Moreira ES, Vainzof M, Marie SK, Zatz M. Анализ сцепления при аутосомно-рецессивной мышечной дистрофии конечностей и поясов
  (AR LGMD) сопоставляет шестую форму с 5q33-34 (LGMD2F) и указывает, что
  хотя бы еще один подтип AR LGMD. Hum Mol Genet. 1996; 5: 815–820. [PubMed] [Google Scholar]
• Перейра М.С., Секко М., Сузуки Д.Е., Джанджоппи Л., Родини Колорадо, Торрес Л. Б., Арауджо Б. Х., Кавальейро Е. А., Зац М., Окамото ОК. Ускоряется заражение мезенхимальных стволовых клеток фибробластами
  нейродегенерация в экспериментальной модели болезни Паркинсона.Stem Cell Rev.2011; 7: 1006–1017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Риччи Дж., Зац М., Туплер Р. Фациоскапуло-плечевая мышечная дистрофия: более сложная, чем она есть
  появляется. Curr Mol Med. 2014 [Epub перед печатью] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ричард I, Бру О., Алламанд В., Фужерус Ф., Чианнилкулчай Н., Бург Н., Бренгье Л., Дево С., Пастурауд П., Родау С. , и другие. Мутации протеолитического фермента кальпаина 3 вызывают опоясание конечностей.
  мышечная дистрофия 2А типа.Клетка. 1995; 81: 27-40. [PubMed] [Google Scholar]
• Ричард I, Родау К., Саенс А., Пог Р, Гримберген Дж. Э., Андерсон Л. В., Бели С., Кобо А. М., де Диего К., Эймард Б. и др. Кальпаинопатия — обзор мутаций и полиморфизмов. Am J Hum Genet. 1999; 64: 1524–1540. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Rocco P, Vainzof M, Froehner SC, Peters MF, Marie SK, Passos-Bueno MR, Zatz M. Карты бразильской семьи с чисто аутосомно-доминантной спастической параплегией
  на 8q: Анализ мышечного бета-1-синтрофина.Am J Med Genet. 2000. 92: 122–127. [PubMed] [Google Scholar]
• Rouger K, Larcher T., Dubreil L, Deschamps JY, Le Guiner C, Jouvion G, Delorme B, Lieubeau B, Carlus M, Fornasari B, et al. Системная доставка аллогенных мышечных стволовых клеток вызывает долгосрочное
  восстановление мышц и клиническая эффективность при мышечной дистрофии Дюшенна
  собаки. Am J Pathol. 2011; 179: 2501–2518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Сампаолези М., Блот С., Д’Антона Дж., Грейнджер Н., Тонлорензи Р., Инночензи А., Могнол П., Тибо Дж. Л., Гальвез Б. Г., Бартелеми И. и др.Стволовые клетки мезоангиобластов улучшают мышечную функцию при дистрофических заболеваниях.
  собаки. Природа. 2006; 444: 574–579. [PubMed] [Google Scholar]
• Скионти I, Греко Ф., Риччи Дж., Гови М., Араширо П., Верчелли Л., Берардинелли А., Анджелини С., Антонини Дж., Цао М. и др. Масштабный анализ населения бросает вызов текущим критериям
  молекулярная диагностика фасциоскапуло-плечевой мышечной дистрофии. Am J Hum Genet. 2012; 90: 628–635. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Secco M, Zucconi E, Vieira NM, Fogaca LL, Cerqueira A, Carvalho MD, Jazedje T., Okamoto OK, Muotri AR, Zatz M.Мезенхимальные стволовые клетки из пуповины: не выбрасывайте
  шнур! Нервно-мышечное расстройство. 2008a; 18: 17–18. [PubMed] [Google Scholar]
• Secco M, Zucconi E, Vieira NM, Fogaca LL, Cerqueira A, Carvalho MD, Jazedje T., Okamoto OK, Muotri AR, Zatz M. Мультипотентные стволовые клетки из пуповины: пуповина богаче, чем
  кровь! Стволовые клетки. 2008b; 26: 146–150. [PubMed] [Google Scholar]
• Secco M, Moreira YB, Zucconi E, Vieira NM, Jazedje T., Muotri AR, Okamoto OK, Verjovski-Almeida S, Zatz M. Профиль экспрессии генов мезенхимальных стволовых клеток из парных
  Единицы пуповины: пуповина отличается от крови.Stem Cell Rev.2009; 5: 387–401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Sharp NJ, Kornegay JN, Van Camp SD, Herbstreith MH, Secore SL, Kettle S, Hung WY, Constantinou CD, Dykstra MJ, Roses AD и др. Ошибка в процессинге мРНК дистрофина у золотистого ретривера.
  дистрофия, животный гомолог мышечной дистрофии Дюшенна. Геномика. 1992. 13: 115–121. [PubMed] [Google Scholar]
• Спенсер MJ, Tidball JG, Anderson LV, Bushby KM, Harris JB, Passos-Bueno MR, Somer H, Vainzof M, Zatz M.Отсутствие кальпаина 3 в виде мышечной дистрофии конечностей
  (LGMD2A) J. Neurol Sci. 1997. 146: 173–178. [PubMed] [Google Scholar]
• Старлинг А., Рокко П., Камби Ф., Хобсон Г. М., Пассос Буэно М. Р., Зац М. Еще одно свидетельство четвертого гена, вызывающего Х-сцепленный чистый спастический
  параплегия. Am J Med Genet. 2002а; 111: 152–156. [PubMed] [Google Scholar]
• Старлинг A, Rocco P, Passos-Bueno MR, Hazan J, Marie SK, Zatz M. Аутосомно-доминантная (AD) чистая спастическая параплегия (HSP), связанная с локусом
  SPG4 поражает почти исключительно самцов крупной родословной.J Med Genet. 2002b; 39: e77 – e77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Старлинг А., де Паула Ф., Сильва Х., Вайнзоф М., Зац М. Кальпаинопатия: насколько широк спектр клинических
  изменчивость? J Mol Neurosci. 2003. 21: 233–236. [PubMed] [Google Scholar]
• Старлинг А., Кок Ф., Пассос-Буэно М. Р., Вайнзоф М., Зац М. Новая форма аутосомно-доминантной мышечной дистрофии конечностей и пояса.
  (LGMD1G) с прогрессирующим ограничением сгибания пальцев рук и ног отображается на хромосоме
  4п21. Eur J Hum Genet.2004; 12: 1033–1040. [PubMed] [Google Scholar]
• Takata RI, Speck Martins CE, Passos-Bueno MR, Abe KT, Nishimura AL, Da Silva MD, Monteiro A, Jr, Lima MI, Kok F, Zatz M. Новый локус рецессивного дистальная спинальная мышечная атрофия при
  Xq13.1-q21. J Med Genet. 2004. 41: 224–229. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Такахаши К., Яманака С. Индукция плюрипотентных стволовых клеток из эмбрионов и взрослых мышей
  культуры фибробластов по определенным факторам. Клетка. 2006. 126: 663–676. [PubMed] [Google Scholar]
• Теулинг Э., Ахмед С., Хаасдейк Э., Деммерс Дж., Стейнмец М.О., Ахманова А., Джаарсма Д., Хугенраад СС.Мембрана, ассоциированная с мутантными везикулами, связанная с заболеванием двигательных нейронов
  белок-ассоциированный белок (VAP) B рекрутирует VAP дикого типа в эндоплазматические
  трубчатые агрегаты, происходящие из ретикулума. J Neurosci. 2007; 27: 9801–9815. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Tonini MM, Passos-Bueno MR, Cerqueira A, Matioli SR, Pavanello R, Zatz M. Бессимптомные носители и гендерные различия в фациоскапуло-плечевых
  мышечная дистрофия (МДЛ) нервно-мышечное расстройство. 2004. 14: 33–38. [PubMed] [Google Scholar]
• Vainzof M, Pavanello RC, Pavanello I, Filho, Passos-Bueno MR, Rapaport D, Hsi CT, Zatz M.Иммуноокрашивание дистрофином в мышцах у пациентов с различными заболеваниями.
  типы мышечной дистрофии: бразильское исследование. J Neurol Sci. 1990; 98: 221–233. [PubMed] [Google Scholar]
• Vainzof M, Pavanello RC, Pavanello I, Filho, Rapaport D, Passos-Bueno MR, Zubrzycka-Gaarn EE, Bulman DE, Zatz M. Скрининг пациентов мужского пола с аутосомно-рецессивной дистрофией Дюшенна
  через исследования дистрофина и ДНК. Am J Med Genet. 1991a; 39: 38–41. [PubMed] [Google Scholar]
• Вайнзоф М., Паванелло Р. К., Паванелло И., Цанаклис А. М., Леви Дж. А., Пассос-Буэно М. Р., Рапапорт Д., Зац М.Картина иммунофлуоресценции дистрофина при манифестном и бессимптомном течении
  носители мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера разных
  возрастов. Нервно-мышечное расстройство. 1991b; 1: 177–183. [PubMed] [Google Scholar]
• Vainzof M, Zubrzycka-Gaarn EE, Rapaport D, Passos-Bueno MR, Pavanello RC, Pavanello I, Filho, Zatz M. Исследование дистрофина иммунофлуоресценции при дистрофии Дюшенна через
  одновременное применение двух антител, направленных против карбокси-конца и
  аминоконцевой участок белка.J Neurol Sci. 1991c; 101: 141–147. [PubMed] [Google Scholar]
• Вайнзоф М., Таката Р.И., Пассос-Буэно М.Р., Паванелло Р.К., Зац М. Достаточно ли поддержания С-концевого домена дистрофина, чтобы
  обеспечить более мягкий фенотип мышечной дистрофии Беккера? Hum Mol Genet. 1993; 2: 39–42. [PubMed] [Google Scholar]
• Вайнзоф М., Пассос-Буэно М.Р., Ман Н., Зац М. Отсутствие корреляции между локализацией и количеством атрофинов и
  клиническая тяжесть дистрофий Дюшенна / Беккера. Am J Med Genet.1995a; 58: 305–309. [PubMed] [Google Scholar]
• Вайнзоф М., Пассос-Буэно М.Р., Паванелло Р.К., Зац М. Всегда ли дистрофин изменяется при мышечной дистрофии Беккера?
  пациенты? J Neurol Sci. 1995b; 131: 99–104. [PubMed] [Google Scholar]
• Вайнзоф М., Пассос-Буэно М.Р., Кановас М., Морейра Е.С., Паванелло Р.К., Мари С.К., Андерсон Л.В., Боннеманн К.Г., МакНалли Е.М., Нигро В. и др. Саркогликановый комплекс в шести аутосомно-рецессивном поясе конечностей
  мышечные дистрофии. Hum Mol Genet. 1996; 5: 1963–1969. [PubMed] [Google Scholar]
• Вайнзоф М., Пассос-Буэно М.Р., Паванелло Р.К., Мари С.К., Оливейра А.С., Зац М.Саркогликанопатии являются причиной 68% тяжелых аутосомных
  рецессивная мышечная дистрофия конечностей и поясов у бразильских
  Население. J Neurol Sci. 1999. 164: 44–49. [PubMed] [Google Scholar]
• Вайнзоф М., Морейра Е.С., Сузуки О.Т., Фолкнер Дж., Валле Дж., Беггс А.Х., Карпен О., Рибейро А.Ф., Занотели Э., Гургель-Джаннети Дж. И др. Экспрессия белка телетонина в нервно-мышечном
  расстройства. Biochim Biophys Acta. 2002; 1588: 33–40. [PubMed] [Google Scholar]
• Вайнзоф М., Ричард П., Херрманн Р., Хименес-Маллебрера С., Талим Б., Ямамото Л.Ю., Ледеуил С., Мейн Р., Аббс С., Брокингтон М. и др.Пренатальная диагностика дефицита цепи ламинина альфа2 (мерозина)
  врожденная мышечная дистрофия: коллективный опыт пяти международных
  центры. Нервно-мышечное расстройство. 2005. 15: 588–594. [PubMed] [Google Scholar]
• Vainzof M, Feitosa L, Ayub-Guerrieri D, Canovas M, Pavanello RCM, Zatz M. Легкое течение у пациентов с атипичной мышечной дистрофией Дюшенна отсутствует
  вызвано сверхэкспрессией атрофина. Neuromuscul. Disord. 2016; 26: 197–200. [PubMed] [Google Scholar]
• Валадарес М.К., Гомес Дж. П., Кастелло Дж., Ассони А., Пеллати М., Буэно С., Корселли М., Сильва Х., Бартолини П., Вайнзоф М. и др.Перициты, полученные из жировой ткани человека, увеличивают продолжительность жизни в утробе матери
  (tm1Ked) Dmd (mdx) / J мышей. Stem Cell Rev.2014; 10: 830–840. [PubMed] [Google Scholar]
• Вальдманис П.Н., Мейер И.А., Рейнольдс А., Лей А., МакЛауд П., Шлезингер Д., Зац М., Рейд Е., Дион П.А., Драпо П. и др. Мутации в гене KIAA0196 в локусе SPG8 вызывают наследственные
  спастическая параплегия. Am J Hum Genet. 2007. 80: 152–161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Valle G, Faulkner G, De Antoni A, Pacchioni B, Pallavicini A, Pandolfo D, Tiso N, Toppo S, Trevisan S, Lanfranchi G.Телетонин, новый саркомерный белок сердца и скелета
  мышца. FEBS Lett. 1997; 415: 163–168. [PubMed] [Google Scholar]
• Виейра Н.М., Буэно С.Р., мл., Брандализе В., Мораес Л.В., Цуккони Э., Секко М., Сузуки М.Ф., Камарго М.М., Бартолини П., Брам П.К. и др. Дистрофические мыши SJL экспрессируют значительное количество мышц человека
  белки после системной доставки стромальных клеток, полученных из жировой ткани человека
  без иммуносупрессии. Стволовые клетки. 2008; 26: 2391–2398. [PubMed] [Google Scholar]
• Виейра Н.М., Цуккони Э., Буэно С.Р., мл., Секко М., Сузуки М.Ф., Бартолини П., Вайнзоф М., Зац М.Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки человека из разных источников показывают:
  различный потенциал in vivo к дифференцировке в мышечные клетки при введении в
  дистрофические мыши. Stem Cell Rev.2010; 6: 560–566. [PubMed] [Google Scholar]
• Виейра Н.М., Валадарес М., Зуккони Э., Секко М., Буэно С.Р., мл., Брандализе В., Ассони А., Гомес Дж., Ландини В., Андраде Т. и др. Системные инъекции мезенхимальных стромальных клеток человека, полученных из жировой ткани
  в GRMD собаки без иммуносупрессии способны достигать мышцы хозяина и
  экспрессируют человеческий дистрофин.Трансплантация клеток. 2012; 21: 1407–1417. [PubMed] [Google Scholar]
• Виейра Н.М., Наславский М.С., Лисинио Л., Кок Ф., Шлезингер Д., Вайнзоф М., Санчес Н., Китадзима Дж. П., Гал Л., Кавакана Н. и др. Дефект в белке, обрабатывающем РНК, HNRPDL, приводит к появлению пояса конечностей.
  мышечная дистрофия 1G (LGMD1G) Hum Mol Genet. 2014; 23: 4103–4110. [PubMed] [Google Scholar]
• Виейра Н. М., Элверс И., Александр М. С., Морейра Ю. Б., Эран А., Гомес Дж. П., Маршалл Д. Л., Карлссон Е. К., Верджовски-Алмейда С., Линдблад-То К. и др. Jagged 1 спасает мышечную дистрофию Дюшенна
  фенотип.Клетка. 2015; 163: 1204–1213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Yamamoto LU, Gollop TR, Naccache NF, Pavanello RC, Zanoteli E, Zatz M, Vainzof M. Анализ белков и ДНК для пренатальной диагностики
  Врожденная мышечная дистрофия с дефицитом альфа2-ламинина. Diagn Mol Pathol. 2004. 13: 167–171. [PubMed] [Google Scholar]
• Yamamoto LU, Velloso FJ, Lima BL, Fogaca LL, de Paula F, Vieira NM, Zatz M, Vainzof M. Изменения мышечного белка у пациентов с LGMD2I с различными мутациями
  в гене родственного фукутину белка.J Histochem Cytochem. 2008; 56: 995–1001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Yoshida M, Ozawa E. Гликопротеиновый комплекс, связывающий дистрофин с
  сарколемма. J Biochem. 1990; 108: 748–752. [PubMed] [Google Scholar]
• Зац М. Мировые голоса науки. Когда науки недостаточно: борьба с генетикой
  болезнь в Бразилии. Наука. 2005. 308: 55–57. [PubMed] [Google Scholar]
• Зац М. Ответ: Более мягкое течение у пациентов Дюшенна с чепухой
  мутации и отсутствие мышечного дистрофина.Нервно-мышечное расстройство. 2015; 25: 444–444. [PubMed] [Google Scholar]
• Зац М., Вианна-Морганте А.М., Кампос П., Диамент А.Дж. Транслокация (X; 6) у женщины с мышечной дистрофией Дюшенна:
  Значение для локализации локуса DMD. J Med Genet. 1981; 18: 442–447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Зац М., Вайнзоф М., Пассос-Буэно М.Р. Мышечная дистрофия конечностей и поясов: один ген с разными фенотипами,
  один фенотип с разными генами. Curr Opin Neurol. 2000; 13: 511–517.[PubMed] [Google Scholar]
• Зац М., де Паула Ф, Старлинг А., Вайнзоф М. 10 аутосомно-рецессивных мускулов конечностей-пояса
  дистрофии. Нервно-мышечное расстройство. 2003; 13: 532–544. [PubMed] [Google Scholar]
• Zatz M, Pavanello R de C, Lourenco NC, Cerqueira A, Lazar M, Vainzof M. Оценка патогенности новых вариантов мутаций / последовательностей:
  ценность здоровых пожилых людей. Neuromolecular Med. 2012; 14: 281–284. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Zatz M, Pavanello RC, Lazar M, Yamamoto GL, Lourenco NC, Cerqueira A, Nogueira L, Vainzof M.Более мягкое течение у пациентов с синдромом Дюшенна с нонсенс-мутациями и отсутствием
  мышечный дистрофин. Нервно-мышечное расстройство. 2014; 24: 986–989. [PubMed] [Google Scholar]
• Зац М., Гомес Дж., Пелатти М., Секко М., Виейра Н., Зуккони Е., Вайнзоф М., Ландини В. и др. Долгосрочное наблюдение за собаками GRMD, которым трансплантировали человеческий жир
  полученные стволовые клетки. Нервно-мышечное расстройство. 2015; 25 (приложение 2): S290 – S290. [Google Scholar]
• Zucconi E, Valadares MC, Vieira NM, Bueno CR, Jr, Secco M, Jazedje T., da Silva HC, Vainzof M, Zatz M.Ринго: Несоответствие между молекулярными и клиническими проявлениями в
  собака с мышечной дистрофией золотистого ретривера. Нервно-мышечное расстройство. 2010; 20: 64–70. [PubMed] [Google Scholar]

Генетические подходы к лечению наследственных нервно-мышечных заболеваний

Обзор

. 1 октября 2019 г .; 28 (R1): R55-R64.

DOI: 10,1093 / hmg / ddz131.

Принадлежности

Расширять

Принадлежности

• ¹ Отделение неврологии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.
• ² Департамент генетики человека, Медицинская школа Мичиганского университета, Анн-Арбор, Мичиган, США.
• ³ Отделение неврологии, Медицинская школа Мичиганского университета, Анн-Арбор, Мичиган, США.
• ⁴ Отделение неврологии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.
• ⁵ Отделение патологии, Медицинская школа Мичиганского университета, Анн-Арбор, Мичиган, США.

Бесплатная статья PMC

Элемент в буфере обмена

Обзор

Бхавья Рави и др.

Hum Mol Genet.

2019 .

Бесплатная статья PMC

Показать детали

Показать варианты

Показать варианты

Формат

АннотацияPubMedPMID

.1 октября 2019 г .; 28 (R1): R55-R64.

DOI: 10,1093 / hmg / ddz131.

Принадлежности

• ¹ Отделение неврологии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.
• ² Департамент генетики человека, Медицинская школа Мичиганского университета, Анн-Арбор, Мичиган, США.
• ³ Отделение неврологии, Медицинская школа Мичиганского университета, Анн-Арбор, Мичиган, США.
• ⁴ Отделение неврологии, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.
• ⁵ Отделение патологии, Медицинская школа Мичиганского университета, Анн-Арбор, Мичиган, США.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки
Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат
АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Унаследованные нервно-мышечные заболевания представляют собой гетерогенную группу нарушений развития и дегенеративных нарушений, влияющих на функцию двигательных единиц.Основные проблемы при разработке методов лечения этих заболеваний включают неоднородность в отношении клинической тяжести, возраста начала и первичного типа пораженных клеток (например, двигательные нейроны, скелетные мышцы и клетки Шванна). Здесь мы рассматриваем недавний прогресс в создании генетической терапии для лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний, поражающих как детей, так и взрослых, с акцентом на спинальную мышечную атрофию, болезнь Шарко-Мари-Тута, а также спинномозговую и бульбарную мышечную атрофию.Мы обсуждаем клинические особенности, причинные мутации и новые подходы, которые проходят тестирование на доклинических моделях и у пациентов или которые недавно получили одобрение для клинического использования. Во многих из этих попыток используются антисмысловые олигонуклеотиды для изменения сплайсинга пре-мРНК или уменьшения экспрессии целевого гена и используются вирусные векторы для замены экспрессии мутантных генов. Наконец, мы обсуждаем остающиеся проблемы для оптимизации реализации и эффективности этих подходов. В общем, терапевтические стратегии нервно-мышечных заболеваний показали обнадеживающие результаты, вселяя надежду на то, что недавние успехи приведут к значительным клиническим преимуществам для пациентов с этими расстройствами.

© Автор (ы) 2019. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected].

Цифры

Рисунок 1

Генетика и терапевтические стратегии в…

Рисунок 1

Генетика и терапевтические стратегии при СМА. (A) Схема генов SMN , мРНК и…

фигура 1

Генетика и терапевтические стратегии при СМА. (A) Схема генов SMN , мРНК и белковых продуктов. (B) SMN2 модуляция сращивания. (C) SMN генная терапия.

Рисунок 2

Терапевтические подходы при СМА, ШМТ…

Рисунок 2

Терапевтические подходы при СМА, ШМТ и СБМА.Схема терапевтических подходов и…

фигура 2

Терапевтические подходы при СМА, ШМТ и СБМА. Схема терапевтических подходов и тканей-мишеней для SMA, заболевания CMT и SBMA, обсуждаемых в этом обзоре. Показаны нижний мотонейрон (зеленый), миелинизированный аксон (желтый) и скелетная мышца (красный).

Похожие статьи

• Антисмысловая терапия нервно-мышечных заболеваний на основе олигонуклеотидов.

  Сардоне V, Чжоу Х., Мунтони Ф., Ферлини А., Фальзарано МС.
  Sardone V и др.
  Молекулы. 2017 5 апреля; 22 (4): 563. DOI: 10,3390 / молекулы22040563.
  Молекулы. 2017 г.

  PMID: 28379182
  Бесплатная статья PMC.

  Обзор.

• Генная и сплайсинговая терапия нервно-мышечных заболеваний.

  Беншауир Р., Робин В., Гойенвалле А.
  Benchaouir R, et al.Front Biosci (Landmark Ed). 2015 1 июня; 20: 1190-233. DOI: 10,2741 / 4367.
  Front Biosci (Landmark Ed). 2015 г.

  PMID: 25961553

  Обзор.

• Текущее генетическое обследование и потенциальные генные средства терапии нервно-мышечных заболеваний.

  Chiu W., Hsun YH, Chang KJ, Yarmishyn AA, Hsiao YJ, Chien Y, Chien CS, Ma C, Yang YP, Tsai PH, Chiou SH, Lin TY, Cheng HM.
  Чиу В. и др.Int J Mol Sci. 2020 16 декабря; 21 (24): 9589. DOI: 10.3390 / ijms21249589.
  Int J Mol Sci. 2020.

  PMID: 33339321
  Бесплатная статья PMC.

  Обзор.

• Геномная инженерия: новый подход к генной терапии нервно-мышечных расстройств.

  Нельсон CE, Робинсон-Хэмм JN, Герсбах CA.
  Нельсон CE и др.
  Nat Rev Neurol. 2017 ноя; 13 (11): 647-661. DOI: 10.1038 / nrneurol.2017.126.Epub 2017 29 сентября.
  Nat Rev Neurol. 2017 г.

  PMID: 28960187

  Обзор.

• [Инновационные терапевтические подходы при наследственных нервно-мышечных заболеваниях].

  Киршнер Дж, Шозер Б.
  Киршнер Дж. И др.
  Nervenarzt. Октябрь 2018; 89 (10): 1115-1122. DOI: 10.1007 / s00115-018-0599-9.
  Nervenarzt. 2018.

  PMID: 30171303

  Обзор.
  Немецкий.

Процитировано

3
статей

• Облегчение и препятствия генетического тестирования нервно-мышечных заболеваний.

  Барп А, Моска Л., Сансоне В.А.
  Барп А. и др.
  Диагностика (Базель). 2021 год, 14 апреля; 11 (4): 701. DOI: 10.3390 / диагностика11040701.
  Диагностика (Базель). 2021 г.

  PMID: 33919863
  Бесплатная статья PMC.

  Обзор.

• Влияние митохондриальной недостаточности на нервно-мышечные заболевания.

  Канто-Сантос Дж., Грау-Жуньент Дж. М., Гаррабу Дж.
  Cantó-Santos J, et al.Антиоксиданты (Базель). 2020 Октябрь 9; 9 (10): 964. DOI: 10.3390 / antiox

  64.
  Антиоксиданты (Базель). 2020.

  PMID: 33050147
  Бесплатная статья PMC.

  Обзор.

• Генетическая инженерия почек для постоянного молчания транскриптов MHC во время ex vivo перфузии органов.

  Юзефович Ю., Вальдивия Э., Ронг С., Хак Ф, Ротер Т., Шмитц Дж., Брэзен Дж. Х., Ведекинд Д., Моерс К., Венцель Н., Гюлер Ф., Бласкчик Р., Фигейредо К.Юзефович Ю., и др.
  Фронт Иммунол. 2020 19 февраля; 11:265. DOI: 10.3389 / fimmu.2020.00265. Электронная коллекция 2020.
  Фронт Иммунол. 2020.

  PMID: 32140158
  Бесплатная статья PMC.

Типы публикаций

• Научно-исследовательская поддержка, N.I.H., заочная форма

Условия MeSH

• Врожденные генетические заболевания / диагностика
• Генетические болезни, врожденные / генетика *
• Врожденные генетические заболевания / терапия *
• Генетическая предрасположенность к болезням *
• Генетическая терапия * / методы
• Нервно-мышечные заболевания / диагностика
• Нервно-мышечные заболевания / генетика *
• Нервно-мышечные заболевания / терапия *

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат:

AMA

APA

ГНД

NLM

Генетические нервно-мышечные заболевания | Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии

Клиническая практика нервно-мышечных заболеваний в настоящее время претерпевает огромные изменения, которые являются прямым результатом множества недавних молекулярно-генетических открытий.Действительно, большинство открытий генов в области неврологических заболеваний связано с нервно-мышечными расстройствами. Непосредственное влияние этих открытий заключается в том, что возможен точный диагноз на основе ДНК. Это часто дает пациентам точную прогностическую и генетическую информацию. Это также будет способствовать рациональным программам скрининга на выявленные осложнения, такие как поражение сердца или дыхательных путей. К сожалению, в настоящее время многие подходящие пациенты не получают выгоды от такой точности диагностики или не имеют доступа к ней, хотя ситуация меняется.

Открытие новых генов и белков открыло неизведанные возможности для исследований методов лечения нервно-мышечных пациентов. Хотя терапевтические испытания генетических нервно-мышечных заболеваний все еще находятся в зачаточном состоянии, кажется очевидным, что точный диагноз на основе ДНК будет иметь важное значение. Право на участие в таких испытаниях и, действительно, на будущие проверенные методы лечения будет зависеть от диагноза на основе ДНК. Например, более неприемлемо ставить окончательный диагноз «мышечная дистрофия конечностей-пояса» на основе простой гистохимии.Подробная иммуноцитохимия и химия белков в сочетании с анализом ДНК дают пациенту наилучшие шансы на постановку точного диагноза, на основании которого последуют точный прогноз, скрининг и генетическое консультирование.

В этом обзоре мы описываем некоторые из наиболее распространенных генетических заболеваний нервов и мышц, с которыми сталкиваются взрослые неврологи. Мы решили не включать спинальные мышечные атрофии или нарушения нервно-мышечного соединения (ссылки по этим заболеваниям см. В веб-обзоре).Наша цель — не дать подробное описание каждого расстройства, а проинформировать читателя о последней генетической информации и, в частности, о доступности диагностики на основе ДНК. Мы расскажем, как диагностика на основе ДНК может ускорить и упростить диагностический процесс, тем самым предоставив наиболее точную информацию для пациентов с этими заболеваниями.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ

В то время как периферическая нервная система может быть вовлечена во многие широко распространенные неврологические или мультисистемные наследственные заболевания, этот обзор будет сосредоточен на тех, где невропатия является единственной или преобладающей проблемой (таблица 1).

Таблица 1

Классификация наследственных невропатий

Болезни Шарко-Мари-Зуба

Болезни Шарко-Мари-Тута (CMT), также известные как наследственные моторные и сенсорные невропатии (HMSN), представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу наследственных невропатий ¹ . ШМТ — распространенное заболевание, поражающее детей и взрослых, с оценочной распространенностью 1 из 2500.ШМТ клинически характеризуется истощением и слабостью дистальных мышц, сниженными рефлексами и нарушением чувствительности в дистальных отделах, а нейрофизиологически — сенсомоторной невропатией. Тяжесть заболевания сильно различается, причем эта вариация в значительной степени зависит от основного генетического дефекта. Иногда бывает сложно отличить некоторые формы CMT от наследственной сенсорной и вегетативной невропатии (HSAN) и дистальной наследственной моторной нейропатии (HMN). Сенсорное поражение обычно более серьезное при HSAN, и, поскольку многие гены известны HSAN, диагноз часто может быть решен с помощью генетического тестирования.Дифференциация между CMT и дистальным HMN может быть более сложной клинически, поскольку у некоторых пациентов с CMT нет сенсорных симптомов или признаков. Следовательно, ключом к диагнозу здесь является нейрофизиология, так как пациенты с ШМТ всегда будут иметь сенсорное поражение, а пациенты с дистальным HMN никогда не должны иметь сенсорное поражение.

Классификация CMT находится в постоянном движении, отражая быстрый прогресс в описании причинных генов. Хотя термин HMSN все еще используется в клинической литературе, генетическая литература отдает предпочтение CMT, и эта номенклатура в настоящее время используется более широко.Поскольку все гены, вызывающие ШМТ, не описаны, в настоящее время используется комбинация клинической и неполной генетической классификации (таблица 2). Большинство современных классификаций согласны с тем, что основное разделение ШМТ должно проводиться по электрофизиологическим критериям на тип 1 (демиелинизирующий) и тип 2 (аксональный) ² и что дальнейшая подклассификация должна проводиться в соответствии с типом наследования (аутосомно-доминантный, рецессивный или X-сцепленный) . Дальнейшие подразделения обычно выполняются в числовом или алфавитном порядке, но они не являются общепринятыми, за исключением более общих форм (например, CMT1A, CMT1B).В таблице 2 используется алфавитное подразделение, но другие часто используемые термины и / или термины, используемые первоначальными авторами, приведены в скобках для ясности.

Таблица 2

Классификация болезни Шарко-Мари-Тута

Демиелинизирующий CMT

CMT1 (демиелинизирующий CMT) диагностируется, когда скорость проведения по срединному нерву с двигателем составляет менее 38 м / с. Существуют аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и X-сцепленные формы CMT1.Несмотря на то, что CMT1 является демиелинизирующей нейропатией, следует помнить, что инвалидность у пациентов с CMT1 независимо от типа связана с потерей аксонов.

Аутосомно-доминантный CMT1

Аутосомно-доминантный CMT1 может быть далее подразделен на CMT1A, B, C и D. Большинство пациентов с аутосомно-доминантным CMT1 присутствуют в первом или втором десятилетии жизни с медленно прогрессирующим дистальным истощением, слабостью и гипорефлексией. Дистальная потеря чувствительности и деформация стопы также часто обнаруживаются при осмотре.Деформации стопы, такие как полая стопа, могут быть особенно полезны при постановке диагноза пациентам без семейного анамнеза. Нейрофизиологически, а также ожидаемое снижение скорости моторной проводимости, потенциалы сенсорного действия (SAP) снижены или отсутствуют, как и при всех формах CMT.

CMT1A является наиболее распространенной формой аутосомно-доминантного CMT1 и обычно вызывается дупликацией хромосомы 17 на 1,5 Мб (17p11.2). ³ Это дублирование составляет 70% всех случаев CMT1. ⁴ Причиной дупликации CMT1A является ген периферического миелинового белка 22 (PMP-22), мутации которого редко могут вызывать CMT1A.

CMT1B является менее распространенной формой аутосомно-доминантного CMT1 и вызывается точечными мутациями в гене нулевого белка миелина человека (P0 ) на хромосоме 1q22-q23. Недавнее интересное открытие заключается в том, что мутации в гене P0 могут иногда вызывать аксональную невропатию (CMT2).

Локус CMT1C, который также является аутосомно-доминантным, был недавно описан на хромосоме 16p13.1-p12, но причинный ген еще не идентифицирован.

CMT1D — редкая форма CMT1, вызванная мутациями в гене ответа раннего роста 2 ( EGR2 ) на хромосоме 10.

Наследственная невропатия со склонностью к параличам от давления

Делеция той же части хромосомы 17 размером 1,5 Mb, дублированной в CMT1A, обычно вызывает наследственную невропатию со склонностью к параличам от давления (HNPP), аутосомно-доминантное состояние, которое вызывает эпизодическую рецидивирующую демиелинизирующую невропатию.В редких случаях точечные мутации в PMP-22 вызывают HNPP. Типичным клиническим проявлением HNPP является рецидивирующий паралич преходящего давления с легким фоном демиелинизирующей нейропатии нейрофизиологически. HNPP может проявляться атипичными признаками, включая лопаточно-малоберцовый синдром и повторяющиеся очаговые преходящие сенсорные симптомы, которые могут вызывать начальные диагностические трудности, но обычно у пациентов нейрофизиологически наблюдается генерализованная очаговая демиелинизирующая нейропатия.

X соединено CMT1

Х-сцепленный CMT1 (CMT X1) представляет собой Х-сцепленную форму CMT1 и вызывается точечными мутациями в гене коннексина 32 ( Cx32 ).Пораженные пациенты мужского пола могут быть неотличимы от CMT 1A, но, скорее всего, у них средняя скорость моторной проводимости находится в промежуточном диапазоне (25–45 м / с). Исследования нервной проводимости при CMT X1 иногда показывают более неоднородное поражение, чем можно было бы ожидать при CMT. Также чаще встречается легкое поражение центральной нервной системы (например, аномальные вызванные потенциалы ствола мозга), которое часто протекает бессимптомно. «Самки-носители» часто страдают легким поражением и могут иметь моторную проводимость в аксональном диапазоне.

Болезнь Дежерина Сотта и врожденная гипомиелинизирующая нейропатия

Болезнь Дежерина Сотта (DSD) и врожденная гипомиелинизирующая невропатия (CHN) являются более тяжелыми демиелинизирующими гипомиелинизирующими невропатиями, которые обычно проявляются в первое десятилетие с чрезвычайно низкой скоростью моторного проведения и более тяжелой нейропатией, чем при аутосомно-доминантном CMT1. Хотя термины DSD и CHN по-прежнему используются в клинической практике, оба заболевания теперь считаются более тяжелыми формами CMT1 и чаще всего вызываются точечными мутациями de novo трех генов ( PMP-22 , P0 и ). EGR2 ), что обычно вызывает CMT1.Как видно из таблицы 2, в DSD A, DSD B и CHN C точечные мутации в соответствующих генах, PMP-22, P0 и EGR2 могут существовать в гетерозиготном или гомозиготном состоянии, что означает DSD A. , DSD B и CHN C могут быть аутосомно-доминантными или рецессивными.

Аутосомно-рецессивный CMT1

Идентификация причинных генов в аутосомно-рецессивном CMT1 (AR-CMT1) — быстро развивающаяся область, особенно в последние несколько лет, но, как и в любой быстро меняющейся области, классификация находится в состоянии постоянного изменения (таблица 2).В настоящее время описано восемь локусов (за исключением трех генов, связанных с аутосомно-рецессивными DSD и CHN) и четыре гена.

AR-CMT1 A (CMT4A), аутосомно-рецессивная форма CMT1, как недавно было показано, вызывается мутациями в индуцированном ганглиозидом белке-1, ассоциированном с дифференцировкой ( GDAP1 ). Это особенно интересный ген, поскольку было описано, что он вызывает аутосомно-рецессивную аксональную форму CMT (см. Ниже).

AR-CMT1 B1 (CMT4B1) представляет собой аутосомно-рецессивную демиелинизирующую невропатию с фокально свернутыми вылетами миелина, которая, как было показано, вызывается мутациями в гене миотубулярного белка-2 ( MTMR2 ) на хромосоме 11q22.Хотя наличие фокально свернутого миелина очень полезно для предположения этого диагноза, оно не является специфичным и было описано при других формах CMT, включая AR-CMT1 B2, другую аутосомно-рецессивную форму CMT1.

AR-CMT1 D (CMT4D / HMSNL) — аутосомно-рецессивная демиелинизирующая нейропатия с высокой частотой глухоты и необычными криволинейными внутриаксонными включениями при ультраструктурном исследовании икроножных нервов. Заболевание было первоначально описано у болгарских цыган и с тех пор описано в других семьях цыган, и вызывается мутациями в нижестоящем регулируемом гене 1 N-myc ( NDRG1 ) на хромосоме 8q24.

Самым недавно описанным геном, вызывающим AR-CMT1, является периаксин на хромосоме 19q13.1-13.3, мутации которого приводят к возникновению AR-CMT1 F. Недавнее сообщение предполагает, что существует более высокая частота сенсорного вовлечения мутаций периаксина, чем наблюдается при других формах аутосомно-рецессивного CMT1, что может быть полезным указателем в диагностике.

Аксональный CMT

CMT2 (аксональная CMT) диагностируется, когда средняя скорость проводимости двигательного нерва превышает 38 м / с.Существуют аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и X-сцепленные формы CMT2.

Аутосомно-доминантный CMT2

Сообщается, что аутосомно-доминантный CMT2 встречается реже, чем аутосомно-доминантный CMT1, но поскольку большинство генов аутосомно-доминантного CMT2 неизвестны, трудно получить точные данные о распространенности. По-прежнему возможно, что у многих пациентов с идиопатической аксональной невропатией в конечном итоге будет обнаружен CMT2. Аутосомно-доминантный CMT2 клинически неотличим от CMT1, но скорость проводимости двигательных нервов должна быть нормальной или близкой к норме.Пациенты могут появиться позже. CMT2 является генетически гетерогенным, и до недавнего времени не было описано причинных генов. В настоящее время описано шесть локусов (за исключением редких случаев CMT2, вызванного мутациями P0, и HMSNP, который в отличие от классического CMT2 имеет выраженное проксимальное поражение) и два описанных гена (таблица 2).

Первый ген, который был описан, был в русской семье с CMT2, у которой была обнаружена мутация в гене легкого нейрофиламента ( NF-L ) на хромосоме 8p21.В настоящее время описаны редкие другие семейства с мутациями в этом гене. Интересно, что в некоторых других семьях пациенты были описаны со средней скоростью проведения по двигательному нерву значительно ниже 38 м / с. До сих пор ведутся споры о том, отражают ли низкие скорости нервной проводимости очень низкие моторные амплитуды или CMT, вторичный по отношению к мутации NF-L , следует классифицировать как промежуточную CMT (см. Ниже).

Последний описанный ген CMT2 является членом семейства кинезинов, мотор микротрубочек KIF1Bβ на хромосоме 1p35-p36.Мутация в этом гене была описана в одном семействе с CMT2A.

X соединено CMT2

Одна X-связанная форма CMT2 (CMT 2X) была описана связанной с Xq24-q26, но для этого не известно ни одного гена.

Аутосомно-рецессивный CMT2

Существует три / четыре локуса и два гена, описанных для аутосомно-рецессивного CMT2 (AR-CMT2), который, по-видимому, является редкой формой CMT (таблица 2). Пока не ясно, является ли AR-CMT2 B аллельным по отношению к AR-CMT2 D / AR-CMT1 A.

Недавно было показано, что мутации в Lamin A / C ( LMNA ) являются причиной AR-CMT2 A. Это открытие представляло особый интерес, поскольку мутации в LMNA были описаны в связи с дистрофией конечностей-поясов типа 1B, аутосомно-доминантная мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, дилатационная кардиомиопатия типа 1А и аутосомно-доминантная частичная липодистрофия.

GDAP1 , мутации которого могут вызывать аутосомно-рецессивную демиелинизирующую невропатию (AR-CMT1 A, CMT4A), также описано, как вызвать аутосомно-рецессивную аксональную невропатию (AR-CMT2 D).Это второй ген в CMT ( Po, — первый), который может вызывать как аксональную, так и демиелинизирующую невропатию и вызывает очевидные вопросы о механизмах.

Промежуточный CMT

Промежуточная CMT традиционно не фигурирует в классификациях, но становится клинической сущностью, которая иногда может быть полезной. Описываются семьи со средними скоростями моторной проводимости в диапазоне 25–45 м / с, которые трудно разделить на CMT1 или CMT2.CMT X1, вторичный по отношению к мутациям CX32 , может давать скорости моторной проводимости в этом диапазоне. Как указано выше, мутации как в Po , так и в GDAP1 могут вызывать как демиелинизирующую, так и аксональную CMT и, следовательно, могут приводить к увеличению скорости проводимости двигательных нервов в этом диапазоне. Можно показать, что мутации в NF-L также подпадают под эту категорию.

Недавно были описаны два локуса, которые вызывают аутосомно-доминантную форму промежуточного CMT, названную DI-CMT (таблица 2).

Подход к молекулярной диагностике ШМТ

С точки зрения практикующих врачей, наиболее важные вопросы заключаются в том, как диагностировать ШМТ, какие гены следует проверять в отдельных случаях, и, что наиболее важно, какие гены являются рутинным скринингом, доступным в стране, в которой практикующий врач. На рисунке 1 представлена ​​блок-схема молекулярной диагностики ШМТ в Великобритании, на которой выделены те гены, для которых доступно рутинное тестирование.Эта информация относится только к Великобритании.

Рисунок 1

Блок-схема молекулярной диагностики болезни Шарко-Мари-Тута (ШМТ). * Доступно в Великобритании; ♂ → ♂, передача от мужчины к мужчине; AD, аутосомно-доминантный; АР, аутосомно-рецессивный; Сокращения генов приведены в таблице 2.

Первым шагом в постановке диагноза клиницист должен решить, является ли ШМТ вероятным диагнозом. Это может быть очевидно, если имеется семейный анамнез, но часто в небольших семьях пациенты могут проявляться как единичные случаи.Полезные подсказки, которые могут указывать на диагноз ШМТ, включают длительный анамнез, восходящий к детству, деформации стопы, такие как полая стопа, а в случае демиелинизирующих невропатий может быть симметричное снижение скорости моторной проводимости без блокады проводимости в правильном клиническом контексте. предполагают CMT, а не приобретенные демиелинизирующие невропатии, такие как хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (CIDP). Если имеется семейный анамнез или в семье присутствует кровное родство, можно разделить семью на аутосомно-доминантную, аутосомно-рецессивную или, при отсутствии передачи от мужчины к мужчине, вероятное наследование, сцепленное с X, но часто семьи слишком малы для того, чтобы сделать это возможным.Исследования нервной проводимости очень полезны и должны быть первым исследованием, используемым для классификации пациента как пациента с демиелинизирующим, аксональным или промежуточным CMT. Если есть другие затронутые члены семьи, исследования нервной проводимости у них могут помочь установить вероятный диагноз в индексном случае (например, скорости демиелинизирующей моторной проводимости у члена семьи мужского пола и скорости аксональной моторной проводимости у члена семьи женщины могут указывать на ШМТ. X1 вторичный по отношению к мутациям CX32 ).Хотя биопсия нерва обычно не требуется при аутосомно-доминантном и X-сцепленном случаях, она все же может быть очень полезна в аутосомно-рецессивных и спорадических случаях.

После того, как пациент был классифицирован клинически, нейрофизиологически и в отдельных случаях патологически, следует искать молекулярную диагностику. Эти тесты часто дороги и требуют много времени, и чем точнее будет запрос врача, тем более рентабельной и полезной будет молекулярная диагностика.Большинство генетических лабораторий в Великобритании предлагают скрининг на дупликацию и делецию 17 хромосомы. Специализированные генетические лаборатории предлагают скрининг на точечные мутации PMP-22, P0 и CX32 , но стоит проверить, как проводится скрининг, поскольку некоторые методы скрининга обнаруживают только около 90% точечных мутаций. Для тех генов, для которых доступно рутинное тестирование, тестирование можно использовать для диагностических, прогностических и пренатальных тестов. Скрининг новых генов, таких как EGR2, MTMR2, NDRG1 , периаксин, KIFIBβ, NF-L, GDAP1 и LMNA , пока доступен только в лабораториях с исследовательским интересом к CMT и поэтому в настоящее время недоступен большинству практикующих врачей.

Как показано на рис. 1, у пациента с явно демиелинизирующей невропатией, доминантной или спорадической, и даже если нет доказательств передачи от мужчины к мужчине, дупликация хромосомы 17 должна быть сначала проверена. После этого случаи (не предполагающие DSD или CHN) без передачи от мужчины к мужчине должны быть проверены на мутации CX32 . Во всех других случаях демиелинизации следует проверить P0, и PMP-22, , а затем — EGR2 , если таковой имеется.В остальных случаях демиелинизации, особенно в более тяжелых случаях и случаях, предполагающих аутосомно-рецессивную передачу, следует провести скрининг MTMR2, периаксина и GDAP1 , если таковой имеется, и, если возможно, скрининг CX32, P0 и PMP-22 отрицательны. NDRG1 стоит обследовать только у пациентов балканского цыганского происхождения.

В аксональной форме CMT большинство причинных генов не идентифицировано. В аутосомно-доминантных и спорадических случаях, если нет передачи от мужчины к мужчине, и особенно если индексный случай — женский, сначала следует проверить CX32 .Если результат отрицательный и во всех других случаях, следует проверить P0 . Если они оба отрицательны, а они будут в большинстве случаев, стоит проверить NF-L и KIFIBβ , если таковые имеются. Большинство случаев аксонов в настоящее время остаются невыявленными на молекулярном уровне. В аксональных случаях, когда наследование явно рецессивное, следует проводить скрининг GDAP1 и LMNA . Нет доступных генетических тестов на Х-сцепленный CMT2.

Наконец, в промежуточных случаях, хотя они не показаны как отдельный объект на блок-схеме (рис. 1), иногда бывает полезно рассматривать их отдельно.В этих случаях все же рекомендуется сначала проверить дупликацию 17 хромосомы. Если результат отрицательный и передачи от мужчины к мужчине нет, мы предлагаем затем проверить CX32 , а затем во всех остальных отрицательных случаях проверить P0 и GDAP1 , если таковые имеются. В промежуточных случаях, которые все еще отрицательны, особенно если скорость проводимости двигательного нерва ниже 38 м / с в срединном нерве, стоит проверить PMP-22 и EGR2 на точечные мутации.Еще неизвестно, насколько полезным будет рутинный скрининг недавно описанных редких генов, вызывающих ШМТ, в промежуточных случаях.

Наследственные сенсорные и вегетативные невропатии

Наследственные сенсорные и вегетативные невропатии (HSAN), ⁵ , также называемые наследственными сенсорными невропатиями (HSN), встречаются реже, чем CMT, но в последнее десятилетие были достигнуты значительные успехи в идентификации причинных генов. HSAN подразделяется на пять типов, хотя типы 4 и 5 могут быть аллельными, и были идентифицированы три причинных гена (таблица 3).

Таблица 3

Наследственные сенсорные и вегетативные невропатии

HSANI — аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся во втором или третьем десятилетии и характеризующееся прогрессирующей дегенерацией ганглиев задних корешков и двигательных нейронов, ведущей к дистальной потере чувствительности, а затем к истощению и слабости мышц. Вовлечение органов чувств является преобладающим и может привести к таким осложнениям, как изъязвление и ампутации. Во многих семьях с HSAN1 (но не во всех) были обнаружены мутации в серин-пальмитоилтрансферазе, гене длинноцепочечной субъединицы-1 ( SPTLC1 ) на хромосоме 9q.У этих пациентов часто возникают дистальные стреляющие боли, которые могут быть полезны с диагностической точки зрения, поскольку положительные сенсорные симптомы редко встречаются при других наследственных невропатиях, таких как ШМТ.

HSANII — аутосомно-рецессивная нейропатия, характеризующаяся сенсорной невропатией с ранним началом, затрагивающей все виды чувствительности в верхних конечностях, нижних конечностях и туловище. Для этого типа HSAN не описано никаких генетических локусов или генов.

HSANIII (синдром Райли-Дея, семейная дизавтомония) — еще одна аутосомно-рецессивная нейропатия, которая в основном встречается в еврейских семьях Аскенази.Клинически преобладают вегетативные симптомы, но вовлекаются также периферические сенсорные и двигательные нейроны. Было показано, что HSANIII вызывается мутациями в гене, кодирующем белок, ассоциированный с киназным комплексом IκB ( IKAP ).

HSANIV — редкая аутосомно-рецессивная нейропатия, характеризующаяся врожденной нечувствительностью к боли и ангидрозу (CIPA). Кардинальными особенностями являются повторяющиеся эпизоды необъяснимой лихорадки, ангидроза, отсутствие реакции на вредные раздражители, самоуничтожение и умственная отсталость с почти полной потерей немиелинизированных волокон при биопсии нерва.Это заболевание вызывается мутациями в рецепторе тирозинкиназы А ( TRKA, ) фактора роста нервов.

HSANV, аутосомно-рецессивная сенсорная нейропатия, похожа на HSANIV, но характеризуется избирательной потерей мелких миелинизированных волокон. Также было показано, что одна семья с HSANV имеет мутации в TRKA , поэтому эти два состояния могут быть аллельными.

Ни один из вышеперечисленных генов HSAN не доступен для рутинного тестирования в Великобритании, но некоторые из них проводятся в лабораториях, которые заинтересованы в HSAN.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МЫШЦ

Мышечные дистрофии

В последние годы было открыто множество генов, вызывающих различные мышечные дистрофии. Причинные белки выполняют различные функции, что указывает на то, что дистрофическая мышца может быть относительно неспецифическим конечным результатом ряда различных патогенных путей. Белки, идентифицированные на сегодняшний день, включают структурные белки сарколеммы (например, дистрофин, саркогликаны, дисферлин), белки ядерной оболочки (эмерин, ламин а / с), ферменты (кальпаин, белок, родственный фукутину), саркомерные белки (миотилин) и внеклеточный матрикс. белки (ламинин, коллаген 6 типа).Для некоторых заболеваний, таких как миотоническая дистрофия, в большинстве случаев приходится один ген, и доступен простой генетический тест. Напротив, для других заболеваний, таких как мышечные дистрофии конечностей и поясов, ситуация с тестированием более сложна из-за генетической гетерогенности.

Дистрофии Xp21; дистрофинопатии

Дистрофии Xp21: дистрофинопатии

Дистрофин — это основной структурный белок мышечных клеток, который находится чуть ниже сарколеммы.Он играет важную роль в стабилизации сарколеммы во время сокращения мышц. Он связывает внутриклеточный актин со сложным набором трансмембранных белков, которые, в свою очередь, связываются с элементами внеклеточного матрикса (особенно с внеклеточным белком, называемым ламинином). Генетические дефекты белка дистрофина связаны с двумя основными фенотипами: мышечной дистрофией Дюшена и Беккера.

Дюшенна — агрессивная и смертельная дистрофия, поражающая мальчиков. Это связано с серьезным снижением количества белка дистрофина в мышцах.На сегодняшний день лечебного лечения не существует, но недавно было показано, что улучшенная поддержка дыхания существенно повышает качество и продолжительность жизни таких мальчиков.

Мышечная дистрофия Беккера чаще встречается во взрослой мышечной практике. Он широко варьирует по клинической тяжести и коррелирует с количеством белка дистрофина. Как правило, пациенты с синдромом Беккера проявляют мышечную слабость по типу конечностей и поясов с псевдогипертрофией икроножных мышц.Кардиомиопатия является серьезным осложнением дистрофинопатии, и иногда серьезная дилатационная кардиомиопатия может быть признаком этого заболевания.

Диагноз можно поставить с помощью генетического тестирования образца крови. Однако ген дистрофина очень велик, и большинство протоколов тестирования проверяют только часть гена. Следовательно, «отрицательный» генетический тест не исключает диагноз, и при необходимости требуется биопсия мышц с иммунологическими исследованиями на дистрофин.

Важное значение имеет генетическое консультирование в семьях по поводу Х-сцепленного рецессивного заболевания.Статус носителя у самки может быть установлен с помощью чувствительной к дозировке полимеразной цепной реакции (ПЦР). Однако примечательно, что примерно одна треть случаев дистрофинопатии представляет собой новые мутации без предшествующего семейного анамнеза. Это подчеркивает важность необходимости эффективного лечения.

Конечностно-поясная мышечная дистрофия

Было много недавних открытий генов при мышечной дистрофии конечностей и поясов (LGMD). Было показано, что удивительный набор белков с различными функциями вызывает фенотип LGMD (таблица 4).Идентифицированные белки включают мышечные ферменты и белки ядерной оболочки, а также структурные белки сарколеммы. Хотя у пациентов, как правило, есть общая черта — мышечная слабость с поясничными конечностями без поражения лица, клинические различия существуют. Например, склонность к развитию кардиомиопатии или недостаточности дыхательной мускулатуры у разных форм значительно различается. Таким образом, точная диагностика на основе ДНК позволит разработать программы логического мониторинга сердечной и дыхательной функции.Аутосомно-рецессивный LGMD встречается гораздо чаще, чем доминантная форма. Многие из первых обнаруженных генов в основном связаны с детским возрастом, но недавние открытия выявили формы, которые могут присутствовать во взрослой жизни. Особо следует отметить недавнюю идентификацию мутаций в гене, известном как белок, связанный с фукутином (FKRP). FKRP кодирует фермент гликозилирования, и недавние данные предполагают, что это может быть наиболее частой причиной развития LGMD у ​​взрослых, выявленной на сегодняшний день. Преобладающая мутация (C826A), по-видимому, является причиной многих случаев, что должно облегчить диагностику на основе ДНК.В целом, пациенты с рецессивным LGMD должны быть сначала обследованы с помощью иммунологических исследований скелетных мышц. Это обычно указывает на снижение количества белка, вызывающего заболевание. Затем можно проанализировать соответствующий ген для постановки генетического диагноза.

Таблица 4

Гены / белки, вызывающие LGMD ^{6 7}

Мышечная дистрофия Эмери Дрейфуса

Мышечная дистрофия Эмери Дрейфуса (EDMD) — это легко узнаваемая мышечная дистрофия, которую следует учитывать, если ранние контрактуры являются заметной клинической особенностью.Пациенты имеют мышечную слабость по типу лопаточно-гумеро-перонеального типа и часто имеют поразительно тонкие мышцы. Контрактуры шейных мышц-разгибателей, а также сухожилий двуглавой мышцы и длинных сгибателей пальцев являются частым ранним признаком. Дефекты сердечной проводимости являются обычным явлением, и кардиологический скрининг важен.

В настоящее время известно, что причиной

EDMD являются мутации в генах, кодирующих белки, расположенные в мембране, окружающей ядро ​​мышечной клетки. Точная функция таких белков ядерной оболочки неясна, но они могут играть роль в поддержании целостности ядерной мембраны или в контроле высвобождения ядерной мРНК

.

Ядерные белки включают эмерин, который вызывает X-связанную форму EDMD, и ламин A / C, который вызывает менее распространенные доминантные и рецессивные формы.Поэтому точный генетический диагноз имеет решающее значение для обеспечения точного генетического консультирования. Мутации в гене ламина A / C также были описаны в форме LGMD (LGMD1B, таблица 4) при аутосомно-рецессивной аксональной нейропатии и при частичной липодистрофии при кожном заболевании.

Миотоническая дистрофия и проксимальная миотоническая миопатия

Миотоническая дистрофия (МД) — важное аутосомно-доминантное мультисистемное заболевание.Он варьируется по степени тяжести от тяжелой врожденной миопатии, которая может привести к летальному исходу, до изолированной катаракты с поздним началом. Нервно-мышечные симптомы в типичном случае включают слабость лица, легкую дистальную миопатию и миотонию. К разнообразным дополнительным симптомам относятся катаракта, эндокринные нарушения, такие как сахарный диабет, кардиомиопатия, выпадение волос, снижение когнитивных функций, дневная сонливость, нарушение моторики кишечника и слабость дыхательных мышц. Наличие одной или нескольких из этих дополнительных мышечных особенностей в сочетании с типичными мышечными симптомами обычно приводит к правильному диагнозу на клинических основаниях.Однако диагностические трудности могут возникнуть, если мышечные симптомы неочевидны или незаметны. Например, мы видели случаи, которые сначала поступали в клиники диабета, кардиологии, желудочно-кишечного тракта или в клиники памяти до постановки полного диагноза.

Ожидание, повышенная клиническая тяжесть генетического заболевания в последующих поколениях, распознается при миотонической дистрофии. Было показано, что молекулярный коррелят ожидания представляет собой нестабильный тринуклеотидный повтор (CTG) в 3 первичной нетранслируемой области гена на хромосоме 19, называемой миотонинкиназой.Недавние данные свидетельствуют о том, что расширенный повтор может оказывать токсическое действие на уровне РНК. Есть свидетельства того, что расширенная нетранслируемая повторяющаяся последовательность в РНК образует аномальные устойчивые к деградации ядерные отложения (агрегаты). Такие ядерные отложения, вероятно, нарушают функцию ядерного матрикса, что приводит к изменению экспрессии других генов. Этот эффект на другие гены может частично объяснять разнообразную мультисистемную клиническую вовлеченность. Например, есть доказательства того, что экспрессия потенциалзависимого хлоридного канала скелетных мышц изменена у пациентов с MD.Возникающая в результате дисфункция хлоридных каналов является вероятной основой миотонии. Это представляет интерес, поскольку признано, что первичные мутации в этом хлоридном канале лежат в основе отдельного чисто миотонического расстройства myotonia congenita.

Диагноз миотонической дистрофии обычно не вызывает затруднений на основании клинических данных, за исключением отмеченных выше исключений. Диагностика на основе ДНК — это первоначальное предпочтительное исследование, и биопсия мышц обычно не требуется. Подробный семейный анамнез обычно выявляет других пораженных членов, и должна быть построена аутосомно-доминантная родословная.Генетическое консультирование должно быть таким же, как при аутосомно-доминантном заболевании с полной пенетрантностью, но вариабельным выражением. Особенно важно идентифицировать самок с риском наследования гена в родословных. Это связано с тем, что тяжелая, часто летальная врожденная форма встречается только у потомков больных самок. Таким женщинам может быть предложено соответствующее генетическое консультирование, а также пренатальная диагностика, если они пожелают. Пациенты с миотонической дистрофией должны находиться под наблюдением в мышечной клинике, где их можно контролировать на предмет системных осложнений.В настоящее время нет лечебного лечения, но сейчас существует потенциал для разработки лекарств, которые могут уменьшить аномальное отложение РНК. У большинства пациентов миотония протекает бессимптомно и не требует лечения. В случаях с симптоматической миотонией мы предлагаем использовать мексилитен в качестве препарата выбора при условии, что интервал QT сердца нормальный.

Миотоническая дистрофия и ПРОММ

Если генетический тест на MD отрицательный, следует рассмотреть недавно выявленное заболевание, известное как PROMM (проксимальная миотоническая миопатия).Это менее распространенное заболевание характеризуется проксимальной, а не дистальной миопатией, но в других отношениях может проявлять сходные черты с MD. Боль в мышцах может быть характерным признаком, который может указывать на диагноз на основании клинических данных. Может быть повышена концентрация фермента γ-GT в печени. Генетический дефект, лежащий в основе этого аутосомно-доминантного расстройства, недавно был идентифицирован как повторяющаяся последовательность CCTG в интроне 1 гена белка цинкового пальца на хромосоме 3. Как и в случае MD, есть доказательства того, что этот нетранслируемый дефект действует на уровне РНК, приводя к ядерным агрегатам. .В семьях PROMM сообщается о легком ожидании, но тяжелая врожденная форма на сегодняшний день не описана.

Фасциоскапуло-плечевая мышечная дистрофия

Фасциоскапуло-плечевая мышечная дистрофия (FSHD) — важное аутосомно-доминантное заболевание, часто встречающееся в практике взрослых специалистов по мышцам. Пациенты обычно имеют слабость лицевых мышц в качестве начального симптома, за которым может следовать поражение перискапулярных и плечевых мышц.Позже по ходу заболевания может возникнуть слабость нижних конечностей, особенно передней большеберцовой, и слабости брюшной стенки. Примечательно, что распределение слабости часто асимметрично, при этом правая сторона часто участвует в большей степени. Может возникнуть изолированная перискапулярная слабость без поражения лица. Тяжесть варьируется от изолированного асимметричного крыла лопатки до выраженной ранней слабости, приводящей к привязанности пациента к инвалидной коляске. Сколиоз, глухота и васкулопатия сетчатки являются редкими дополнительными признаками.

FSHD почти полностью проникает к 30 годам. Уже более 10 лет известно, что ген FSHD расположен на хромосоме 4, но идентификация точного гена остается неуловимой. Удивительно, но поиск картированной области не выявил никаких генов, но выявил сокращение (усечение) обычно встречающейся некодирующей повторяющейся последовательности ДНК. Было показано, что присутствие этой усеченной области ДНК прочно ассоциируется с ЛЛД, сцепленным с хромосомой 4, и это является основой доступного генетического теста.Важно отметить, что это косвенный генетический тест: в отличие от всех других генных тестов, описанных в этой статье, анализируется не сам ген. Тем не менее, этот генетический тест с обнаружением усечения является полезным подспорьем в точной диагностике ЛЛПД. Считается, что усечение этой области может иметь пагубный эффект на истинный ген FSHD, который предположительно находится в другом месте на хромосоме 4, что известно как эффект позиционного разнообразия.

Окулофарингеальная мышечная дистрофия

Окулофарингеальная мышечная дистрофия (OPMD) — необычное заболевание, характеризующееся поздней слабостью глоточных мышц и офтальмоплегией.Обычно это доминантное заболевание с высокой пенетрантностью, хотя может иметь место рецессивное наследование. OPMD может использоваться в дифференциальной диагностике у пациентов с поздней офтальмоплегией. Наиболее распространенным генетическим дефектом является экспансия короткого триплета [GCG] _7–13 в гене поли-связывающего белка 2 (PAB2) на хромосоме 14q. Доступно генетическое тестирование расширенной повторяющейся последовательности, которое обычно устраняет необходимость в биопсии мышц.

Нарушения мышечных ионных каналов

Периодические параличи

Периодические параличи (ПП) — это аутосомно-доминантные расстройства, при которых пациенты испытывают приступы очаговой или генерализованной мышечной слабости, обычно начинающиеся в первой или второй декаде.Начало таких приступов обычно сопровождается изменением концентрации калия в сыворотке крови, и нарушения были разделены на две преобладающие формы; гиперкалиемический периодический паралич и гипокалиемический периодический паралич. Эти нарушения вызваны мутациями в генах потенциалзависимых ионных каналов, и в результате нарушенная функция канала приводит к изменению возбудимости мембран, что является основой атак. Гиперкалиемия PP ассоциируется с мутациями в гене SCN4A, контролируемом напряжением натриевого канала скелетных мышц.Более распространенная гипокалиемическая форма PP ассоциируется с мутациями потенциалзависимого кальциевого канала CACNA1S. Энергичные упражнения с последующим отдыхом являются мощным стимулом для атак при обеих формах PP. В обеих формах частота атак снижается ацетазоламидом или дихлорфенамидом. Как правило, частота приступов снижается с возрастом, и у многих пациентов развивается фиксированная вакуолярная миопатия, которая может значительно вывести из строя. Диагноз обычно подтверждается сочетанием электрофизиологии (особенно короткого теста с физической нагрузкой) и тестирования ДНК.Провокационные тесты обычно не требуются, а биопсия мышц может быть нормальной или неспецифической миопатической. Недавно было показано, что генетическая основа синдрома Андерсона (периодический паралич, лицевой дисморфизм и злокачественные сердечные аритмии) лежит в гене калиевого канала (KCNJ2). Важно учитывать этот диагноз у пациентов с ПП, у которых есть отклонения от нормы на ЭКГ или в анамнезе имеются сердечные аритмии.

Периодический паралич

• ▸ Доступна ли диагностика на основе ДНК?

• ▸ Нужны ли провокационные тесты?

• ▸ Требуется биопсия мышцы?

Унаследованные миотонии

Врожденная парамиотония, миотония, усугубленная калием, и врожденная миотония — все это генетические миотонические нарушения, вызванные мутациями в потенциалзависимых ионных каналах.Врожденная парамиотония связана с точечными мутациями в мышечном натриевом канале SCN4A. У пациентов наблюдается увеличение миотонии (жесткости мышц) по мере того, как мышца сокращается. Особенно страдают лицо и верхние конечности. Жесткость мышц, вызванная физической активностью, часто еще больше усугубляется холодными температурами.

Миотония с калиевым отягощением (теперь также известная как миотония с натриевым каналом и включающая миотонию флуктуационную, миотонию перманентную и миотонию, реагирующую на ацетазоламид) является редким чисто миотоническим заболеванием различной степени тяжести.Некоторые пациенты сообщают о резких суточных колебаниях тяжести миотонии, а другие отмечают ухудшение состояния от простуды. Может произойти резкое ухудшение миотонии при приеме калия.

Врожденная миотония — наиболее распространенное чисто миотоническое заболевание. Это вызвано мутациями в потенциалзависимом хлоридном канале (CLCN-1) на хромосоме 7q. Существуют доминантные и рецессивные формы. У пациентов наблюдается генерализованная миотония, которая усиливается после периода отдыха, но улучшается при повторных сокращениях — «феномен разогрева».Пациенты с врожденной миотонией часто имеют серьезные симптомы миотонии, и, по нашему опыту, препаратом выбора является мексилитин.

Нарушения обмена веществ в мышцах

Митохондриальные болезни дыхательной цепи

Поразительное множество клинических фенотипов может быть связано с дисфункцией дыхательной цепи митохондрий. К счастью, взрослый невролог может легко распознать наиболее распространенные митохондриальные фенотипы.Сочетание генетических и мышечных гистохимических и биохимических исследований обычно может привести к точному диагнозу. Митохондриальные респираторные заболевания — довольно распространенное явление. Одно недавнее исследование показывает, что 16 из 100 000 населения Великобритании имеют или находятся в группе риска митохондриальных заболеваний.

Митохондриальные болезни дыхательной цепи

Поскольку нормальная функция дыхательной цепи зависит от взаимодействия ядерных и митохондриальных генов, отсюда следует, что заболевания дыхательной цепи могут передаваться по аутосомному или материнскому типу.

Большинство фенотипов митохондрий взрослых ассоциированы с первичными мутациями в митохондриальной ДНК (МтДНК) (таблица 5). К ним относятся крупномасштабные перестройки (например, делеции), которые обычно носят спорадический характер и не передаются следующему поколению. Например, если делеция обнаружена у пациента с CPEO, целесообразно проконсультировать на том основании, что она не будет передана. Напротив, другие распространенные мутации в мтДНК, точечные мутации, обычно передаются по материнской линии.К сожалению, факторы, определяющие количество конкретной точечной мутации, которая может передаваться по наследству, нельзя предсказать с точностью. Таким образом, чрезвычайно сложно предложить женщинам, у которых есть точечные мутации, вызывающие болезнь, точные данные о риске рецидива. Пока текущие исследования не выявят факторы, которые влияют на риск рецидива точечных мутаций, единственный надежный способ избежать передачи инфекции от матери — это рассмотреть возможность донорства яйцеклеток.

Таблица 5

Общие митохондриальные фенотипы у взрослых

Гликогенозы и нарушения накопления липидов

Нарушения производства мышечной энергии включают гликогенозы и нарушения накопления липидов.У пациентов с этими рецессивными заболеваниями мышечные боли обычно возникают при физической нагрузке. Может возникнуть миоглобинурия и иногда молниеносный рабдомиолиз.

Пациенты с болезнью Маккардла (наиболее распространенный гликогеноз, вызванный дефицитом миофосфорилазы) жалуются на мышечные боли вскоре после начала упражнений. Боль может быть сильной и спазматической, часто заставляя пациента остановиться. Явление второго ветра является обычным явлением. Тест на неишемический лактат предплечья покажет снижение ожидаемого повышения уровня лактата в мышцах, вызванного повторяющимися изометрическими упражнениями, из-за неспособности расщепить гликоген.Биопсия мышцы позволит гистиоферментное окрашивание на миофосфорилазу. Доступно генетическое тестирование, но обычно его проводят после подтверждения метаболического дефекта.

Из многих нарушений липидного обмена наиболее распространенным нарушением накопления липидов является дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы-II (CPT-II). Взрослые с дефицитом CPT-II обычно испытывают мышечную боль, вызванную длительными упражнениями, и часто боль может развиваться только через некоторое время после тренировки. Миоглобинурия после упражнений — частое явление.Рабдомиолиз чаще возникает после голодания или при наличии интеркуррентной инфекции или обезвоживания. Возможна гипокетотическая гипогликемия. Иногда у пациентов с дефицитом CPT-II развивается безболезненная проксимальная миопатия. Световая микроскопия при биопсии мышц может выявить аномальные скопления липидов. Мышечную ткань можно использовать для определенных ферментных анализов. Характер содержания ацилкарнитинов в крови особенно полезен, когда рассматривается нарушение накопления липидов. Возможна молекулярно-генетическая диагностика.

Нарушения обмена веществ в мышцах (гликогенозы, липидозы)

Полезные источники информации о нервно-мышечных заболеваниях

• ▸ Дополнительную информацию о Национальной консультативной и диагностической службе редких нервно-мышечных заболеваний (NSCAG) Великобритании, финансируемой Министерством здравоохранения, можно получить у доктора MG Hanna: mhanna {at} ion.ucl.ac.uk

Группы поддержки пациентов

ВЫВОДЫ

Диагностика пациентов с нервно-мышечными расстройствами действительно вступила в молекулярно-генетическую эру. Диагностика на основе ДНК теперь доступна для многих из этих заболеваний и часто устраняет необходимость в инвазивных тестах, таких как биопсия мышц или нервов. Эффективный выбор генетических тестов важен, и нейрофизиология играет особенно важную роль в этом отношении при генетических невропатиях и мышечных каналах.Биопсия мышц остается важной в определенных ситуациях, например, при комплексном обследовании пациентов с мышечными дистрофиями конечностей и некоторых метаболических миопатий. Стоит отметить, что в то время как образец крови — это все, что требуется для тестирования при нарушениях ядерных генов, мышечная ткань остается наиболее полезной для анализа митохондриальной ДНК.

На наш взгляд, все клинические неврологи должны знать, что для этих пациентов существует множество возможностей генетической диагностики и что достижение такой точности диагностики на регулярной основе важно.Специалисты по нервно-мышечной неврологии (в идеале — один для мышц, а другой — для нервов) должны существовать в каждом регионе Великобритании. Такие специалисты будут осведомлены о деталях доступного генетического тестирования. Кроме того, они создадут соответствующую инфраструктуру в сотрудничестве с клиническими и лабораторными генетиками. В Великобритании нам необходимо создать такие системы сейчас, чтобы генетически определенные пациенты могли в полной мере воспользоваться терапевтическими средствами, которые, скорее всего, появятся в ближайшее время.

Благодарности

Наше исследование проводится при поддержке кооператива MRC «Митохондрии в здоровье и болезнях», Wellcome Trust и специальных попечителей больницы Мидлсекс. Наша служба клинических мышечных каналов поддерживается Национальной консультативной группой специалистов по вводу в эксплуатацию Министерства здравоохранения Великобритании. Мы благодарим доктора Ника Дэвиса за полезные комментарии к рукописи.

Сокращения

CIDP: хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия

CIPA: врожденная нечувствительность к боли и ангидрозу

CHN: врожденная гипомиелинизирующая нейропатия

CMT: Шарко-Мари-Зуб

CPT-II: карнитин пальмитоилтрансфераза-II

DSD: Болезнь Дежерина Сотта

EDMD: Мышечная дистрофия Эмери Дрейфуса

FKRP: Фукутин-родственный белок

FSHD: фасциоскапуло-плечевая мышечная дистрофия

LGMD: Мышечная дистрофия конечностей и пояса

HMSN: наследственные моторные и сенсорные невропатии

HNPP: наследственная невропатия со склонностью к параличам от давления

HSAN: наследственные сенсорные и вегетативные невропатии

HMN: наследственная моторная нейропатия

MD: миотоническая дистрофия

МтДНК: митохондриальная ДНК

OPMD: окулофарингеальная мышечная дистрофия

PP: Периодический паралич

ПРОММ: проксимальная миотоническая миопатия

ССЫЛКИ И ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. ↵

   Dyck PJ , Chance P, Lebo R, и др. .Наследственные моторные и сенсорные невропатии. В: Периферическая невропатия , 3-е изд. Дайк П.Дж., Томас П.К., Гриффин Дж. В., и др. , ред. Филадельфия: У. Б. Сондерс Ко, 1993: 1094–136. ▸ Исчерпывающее описание клинических и патологических особенностей ШМТ.

2. ↵

   Рейли MM . Классификация наследственных моторных и сенсорных невропатий. Курр Опин Neurol2000; 13: 561–4. ▸ Обсуждение трудностей классификации CMT.

3. ↵

   Raeymaekers P , Timmerman V, Nelis E, и др. . Дупликация в хромосоме 17p11.2 при нейропатии Шарко-Мари-Тута типа 1A (CMT 1A). Нервно-мышечные расстройства, 1991; 1: 93–7. № Описание первого генетического дефекта в ШМТ.

4. ↵

   Nelis E , Van Broeckhoven C, De Jonghe P, и др. . Оценка частоты мутаций при болезни Шарко-Мари-Тута 1 типа и наследственной невропатии со склонностью к параличам от давления: совместное европейское исследование.Eur J Hum Genet 1996; 4: 25–33. ▸ Справочник по частоте дупликации и делеции 17 хромосомы в Европе.

5. ↵

   Dyck PJ , Thomas PK, Griffin JW, и др. , ред. Атрофия и дегенерация нейронов с преимущественным поражением периферических сенсорных и вегетативных нейронов , 3-е изд. Филадельфия: WB Saunders Co, 1993: 1065–93. ▸ Исчерпывающее описание клинических и патологических особенностей HSAN.

6. ↵

   Karparti G , Hilton-Jones D, Griggs RC. Заболевания произвольной мышцы . Кембридж: Cambridge University Press, 2001. ▸ Последнее издание этого установленного текста, охватывающего все аспекты генетических и приобретенных заболеваний мышц.

7. ↵

   Brockington M , YuvaY, Prandini P, и др. . Мутации в гене родственного фукутину белка [FKRP1] идентифицируют пояснично-конечностную мышечную дистрофию 2I как более мягкий аллельный вариант врожденной мышечной дистрофии MDC1C.Молекулярная генетика человека, 2001; 10: 2851–9. ▸ Недавнее открытие FKRP, которое на сегодняшний день кажется наиболее частой причиной LGMD у ​​взрослых.

8. Ханна МГ . Нервно-мышечные заболевания; мышца. Текущее мнение в неврологии, 2001; 14: 539–75. ▸ В последнее издание настоящего обзора включены обзоры каннелопатий, митохондриальных нарушений, мышечных дистрофий, дистальных миопатий и миестении.

Нервно-мышечные расстройства | Сидарс-Синай

Не то, что вы ищете?

Обзор

Нервно-мышечные расстройства поражают нервы, контролирующие произвольные мышцы, и нервы, передающие сенсорную информацию обратно в мозг.Нервные клетки (нейроны) отправляют и получают электрические сообщения к телу и от него, чтобы помочь контролировать произвольные мышцы. Когда нейроны становятся нездоровыми или умирают, связь между нервной системой и мышцами нарушается. В результате мышцы ослабевают и истощаются (атрофируются).

Симптомы

Существует множество нервно-мышечных заболеваний, поэтому лечение в опытной многопрофильной бригаде, например, в программе «Седарс-Синай» по нейромышечным заболеваниям, имеет жизненно важное значение.

Эти нарушения приводят к мышечной слабости и утомляемости, которые со временем прогрессируют. Некоторые нервно-мышечные расстройства имеют симптомы, которые начинаются в младенчестве, а другие могут появиться в детстве или даже в зрелом возрасте. Симптомы будут зависеть от типа нервно-мышечного расстройства и пораженных участков тела.

Некоторые симптомы, общие для нервно-мышечных расстройств, включают:

• Слабость мышц, которая может приводить к подергиванию, судорогам, болям и болям
• Мышечная потеря
• Проблемы с движением
• Проблемы с балансом
• Онемение, покалывание или болезненные ощущения
• Веки отвисшие
• Двойное зрение
• Проблемы с глотанием
• Проблемы с дыханием

Типы нервно-мышечных расстройств включают:

Причины и факторы риска

Нервно-мышечные расстройства могут быть унаследованы или вызваны спонтанной мутацией гена; некоторые также могут быть вызваны нарушениями иммунной системы.

Диагностика

Врач осмотрит пациента и изучит его медицинский и семейный анамнез. Проверка рефлексов и силы мышц пациента, а также оценка других симптомов может побудить врача назначить другие диагностические тесты, в том числе:

• Анализ крови на повышенный уровень ферментов
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга
• Люмбальная пункция (спинномозговая пункция) для проверки спинномозговой жидкости
• Электромиография (ЭМГ) для регистрации электрической активности каждой мышцы
• Исследования нервной проводимости, чтобы определить, насколько хорошо сигналы проходят от нерва к мышце
• Биопсия мышцы для исследования образца мышечной ткани под микроскопом
• Генетическое тестирование для подтверждения генных мутаций

Лечение

В настоящее время не существует лекарства от нервно-мышечных расстройств.В надежде найти лекарство проводятся исследования генетических методов лечения и новых лекарств.

Лечение симптомов, замедление прогрессирования заболевания и повышение качества жизни пациентов осуществляется с помощью лекарств, физиотерапии, трудотерапии и, при необходимости, хирургического вмешательства.

© 2000-2021 Компания StayWell, LLC. Все права защищены. Эта информация не предназначена для замены профессиональной медицинской помощи. Всегда следуйте инструкциям лечащего врача.

Не то, что вы ищете?

Типы мышечной дистрофии и нервно-мышечных заболеваний

Нервно-мышечное заболевание | Детский Питтсбург

Что такое нервно-мышечные заболевания?

Нервно-мышечные заболевания поражают нижние двигательные нейроны нервной системы, которые могут включать мышцы, нервы или соединение между мышцами и нервами (известное как нервно-мышечное соединение).

Знакомая группа нервно-мышечных расстройств известна как мышечные дистрофии, но существует множество других видов нервно-мышечных расстройств.В клинике мышечной дистрофии при Институте лечения мозга детской больницы лечат все типы нервно-мышечных заболеваний. Эта клиника предлагает многопрофильную организацию для диагностической оценки и последующего наблюдения за младенцами и детьми с известными или предполагаемыми нервно-мышечными расстройствами. Ассоциация мышечной дистрофии поддерживает эту программу, и услуги предоставляются пациентам бесплатно.

Что вызывает нервно-мышечное заболевание?

Существует много различных типов нервно-мышечных заболеваний у детей.Они могут включать наследственные невропатии, такие как болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT), и мышечные дистрофии, такие как Дюшенна, врожденные миастенические синдромы и врожденные миопатии.

С середины 1980-х годов наука сделала много открытий в понимании генетических причин нервно-мышечных заболеваний, а также моделей их наследования. Благодаря генетическому тестированию и консультированию пациенты и их семьи могут лучше понять, как расстройства передаются по наследству и какую роль гены играют в определенных заболеваниях.

Некоторые нервно-мышечные заболевания вызваны нарушением иммунного баланса. У них могут быть маркеры в крови, которые можно проверить, или им могут потребоваться другие тесты, такие как электромиограмма (ЭМГ), для подтверждения диагноза.

Каковы симптомы нервно-мышечной болезни?

У детей с симптомами нервно-мышечного заболевания могут быть:

• Низкий мышечный тонус (гипотония)
• Отсроченные двигательные вехи, такие как задержка ходьбы или аномальная походка
• Мышечная слабость, атрофия, подергивание или подергивание

Хотя некоторые из этих симптомов могут быть вызваны опасными для жизни заболеваниями, другие не влияют на продолжительность жизни и поддаются лечению.

Узнайте, как мы диагностируем нервно-мышечные заболевания у детей в детской больнице UPMC в Питтсбурге.

Исследования и клинические исследования нервно-мышечных заболеваний у детей

Институт по уходу за мозгом детской больницы находится на переднем крае медицинских исследований и клинических исследований. Подразделение детской неврологии ежегодно получает более 1 миллиона долларов в виде федерального корпоративного финансирования и финансирования исследований от фондов. Исследовательские проекты и клинические испытания нервно-мышечных специалистов детской больницы UPMC включают:

• Исследование надежности клинических оценщиков в UPMC Children’s
• Продольное исследование взаимосвязи между нарушениями, ограничением активности, участием и качеством жизни у людей с подтвержденной мышечной дистрофией Дюшенна
• Клиническое испытание коэнзима Q10 и лизиноприла при мышечных дистрофиях
• Оценка исходов сердечной деятельности у детей с мышечной дистрофией

Требования к рефералам

Требуются направления от врачей первичного звена или других специализированных служб Детской больницы.Для направления пациентов, зарегистрированных в планах управляемого медицинского страхования, также может потребоваться разрешение от страховой компании и врача первичной медико-санитарной помощи. Все необходимые формы направления и разрешения должны быть получены до визита пациента. Чтобы получить точные номера поставщиков услуг или дополнительную информацию, позвоните по телефону 412-692-5520.

Врачи

Джонни Хуард, доктор философии

Нервно-мышечные расстройства — канал улучшения здоровья

Мозг контролирует движения скелетных (произвольных) мышц через специализированные нервы.Комбинация нервной системы и мышц, работающих вместе для обеспечения движения, известна как нервно-мышечная система.

Если вы хотите переместить часть своего тела, сообщение отправляется определенным нейронам (нервным клеткам), называемым верхними двигательными нейронами. Верхние двигательные нейроны имеют длинные хвосты (аксоны), которые входят в мозг и проходят через него, а также в спинной мозг, где они соединяются с нижними двигательными нейронами. В спинном мозге нижние мотонейроны спинного мозга посылают свои аксоны по нервам в руках и ногах непосредственно к мышце, которую они контролируют.

Типичная мышца обслуживается от 50 до 200 (или более) нижних мотонейронов. Каждый нижний мотонейрон делится на множество крошечных ветвей. Кончик каждой ветви называется пресинаптическим окончанием. Это соединение между кончиком нерва и мышцей также называется нервно-мышечным соединением.

Электрический сигнал от мозга проходит по нервам и вызывает высвобождение химического ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Это химическое вещество улавливается специальными датчиками (рецепторами) в мышечной ткани.Если ацетилхолин стимулирует достаточное количество рецепторов, ваши мышцы будут сокращаться.

Есть много заболеваний, которые классифицируются как нервно-мышечные расстройства.

Симптомы нервно-мышечных расстройств

Симптомы нервно-мышечных заболеваний зависят от состояния и могут быть легкими, умеренными или опасными для жизни. Некоторые из этих симптомов могут включать:

• Мышечная слабость
• Мышечная атрофия
• Мышечные судороги
• Мышечная спастичность (жесткость), которая позже вызывает деформации суставов или скелета
• Мышечные боли
• Проблемы с дыханием
• Глотание.

Причины нервно-мышечных расстройств

Некоторые из причин могут включать:

• Генетическая мутация
• Вирусная инфекция
• Аутоиммунное расстройство
• Гормональное расстройство
• Метаболическое расстройство
• Дефицит диеты

факторы.

Классификация нервно-мышечных расстройств

Некоторые из основных заболеваний, поражающих нервно-мышечную систему, подразделяются на четыре основные группы, в том числе:

• Заболевания двигательных нейронов — по неизвестным или генетическим причинам нижняя (а иногда и верхняя) двигательные нейроны постепенно погибают.Некоторые из различных типов генетических (наследственных) заболеваний двигательных нейронов включают младенческую прогрессирующую спинальную мышечную атрофию (SMA1), промежуточную спинальную мышечную атрофию (SMA2), ювенильную спинальную мышечную атрофию (SMA3) и спинальную мышечную атрофию взрослых. Наиболее распространенная форма заболевания двигательных нейронов, известная просто как болезнь двигательных нейронов, боковой амиотрофический склероз или болезнь Лу Герига, обычно не передается по наследству, и ее причина остается неизвестной.
• Невропатии — поражается периферическая нервная система (нервы помимо спинного мозга).Некоторые из различных заболеваний периферических нервов включают генетическое заболевание Шарко-Мари-Тута, гормональное расстройство, диабет (при плохом контроле) и аутоиммунные заболевания, такие как хроническая воспалительная демиелинизирующая невропатия (ХВДП).
• Расстройства нервно-мышечного соединения — при этих заболеваниях передача сигнала для движения (сокращения) мышцы блокируется, поскольку она пытается преодолеть разрыв между нервом и мышцей. Наиболее распространенным из этих заболеваний является миастения, аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система вырабатывает антитела, которые прикрепляются к нервно-мышечному соединению и предотвращают передачу нервного импульса к мышце.
• Миопатии, включая мышечные дистрофии — многие различные типы мышечной дистрофии (истощение мышц) вызываются различными генетическими мутациями, которые препятствуют поддержанию и восстановлению мышечной ткани. Некоторые из различных типов включают мышечную дистрофию Беккера, врожденную мышечную дистрофию, мышечную дистрофию Дюшенна и фасциально-плечевую мышечную дистрофию. Другие заболевания мышц (миопатии) могут быть вызваны редким побочным эффектом лекарств (например, снижающих уровень холестерина препаратов, известных как статины), аутоиммунным заболеванием, таким как полимиозит или ревматическая полимиалгия, или гормональными нарушениями, такими как гипотиреоз.

Диагностика и лечение нервно-мышечных расстройств

В зависимости от состояния нервно-мышечные расстройства диагностируются с помощью ряда тестов, в том числе электрических тестов, известных как исследования нервной проводимости (для измерения способности нервов проводить электричество), электромиографии (ЭМГ) для проверки здоровья мышцы, анализов крови, биопсии мышц и генетического тестирования.