Подкожный путь введения: Подкожное введение лекарственных средств

Пути введения лекарственных средств в организм человека // Фармакология

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Инъекционный способ введения обеспечивает быстроту действия, максимальную биодоступность ЛВ и не зависит от состояния больного. Наиболее часто его используют в стационарных условиях. Лекарства вводят с помощью шприцев, одноразовых систем для инфузий, специализированных шприц-ампул, шприц-тюбиков или с помощью безыгольных инъекторов. Инъекции могут быть: подкожные (п/к), внутримышечные (в/м), внутривенные (в/в), внутриартериальные (в/а), спинномозговые, эндолюмбальные и др. Самым быстрым по скорости наступления эффекта является внутривенный способ введения. Поэтому его часто используют в практике неотложных состояний, в случаях, когда невозможно ввести лекарство другим способом. Внутривенно можно вводить только стерильные, прозрачные растворы. В некоторых случаях допускается небольшое содержание спирта или пропиленгликоля. Недопустимо введение в вену масляных растворов, взвесей и растворов с пузырьками воздуха. Иногда прибегают к длительному внутривенному введению ЛС малыми порциями капельно, инстилляционно (от лат. instillatio – вкапывание), что обеспечивает постоянную его концентрацию в крови. Основным средством доставки ЛВ к органам и тканям, пораженным патологическим процессом, является кровь. Поэтому в последнее время распространение получило внутриартериальное введение ЛС. Таким путем вводят некоторые противомикробные и противоопухолевые средства, т.к. лекарство попадает непосредственно в артерию, кровоснабжающую данный орган.

Значительно чаще применяются подкожный и внутримышечный способы введения ЛС, которые обеспечивают сравнительно точную дозировку и быстрое поступление лекарственного вещества в общий кровоток. В подкожную жировую клетчатку вводят обычно водные или масляные растворы, а внутримышечно можно вводить растворы и взвеси. Подкожно и внутримышечно не рекомендуется вводить лекарство, вызывающее некроз или раздражение тканей. Следует отметить, что мышечная ткань менее чувствительна к раздражающим агентам, чем подкожная клетчатка. Внутримышечно иногда вводят взвеси труднорастворимых и медленно рассасывающихся действующих веществ с целью обеспечения длительного (пролонгированного) действия. Например, Бициллин-3 (комбинированный препарат солей бензилпенициллина) после внутримышечного введения рассасывается в течение 1 или 4 нед.

Больной, как правило, не в состоянии самостоятельно сделать себе инъекцию, и поэтому введение лекарств инъекционным способом требует специально обученного медицинского персонала. При неквалифицированном парентеральном введении могут возникать различные осложнения: тромбоз вен, эмболия, гематомы, некроз тканей, болевой синдром. Возможен перенос инфекции в группах риска (у больных сифилисом, ВИЧ-инфекцией, гепатитом и др.) и при нарушении герметичности упаковки одноразового шприца.

Иногда ЛС вводится непосредственно в определенную полость, где развиваются патологический процесс или патологические очаги в тканях (полости брюшины, плевры, гайморовых полостях, мочевом пузыре, матке, суставе, спинномозговом канале и т.п.). Такой путь введения называется внутриполостной, к нему относятся: конъюнктивальное, интраназальное, внутриплевральное, внутривагинальное, интрастернальное, интратрахеальное, интравентрикулярное, внутриплевральное, интратекальное и др. пути введения. Однако методы введения лекарства здесь могут быть самыми разнообразными (в т.ч. инъекционные), как и применение лекарственных форм от инъекций до введения капель в ухо, нос или глаза, а также мазей для носа, глазных пленок и др. В наружный слуховой проход (в ухо) лекарство могут вводить с помощью турундочек, увлажняя их раствором лекарства, или при нанесении крема, мази, геля. В акушерско-гинекологической практике используют специальные методы введения лекарства, например, внутриматочное введение контрацептива «Мирена», эндоцервикальное введение (введение в цервикальный канал ниже уровня внутреннего зева), интраамниальное введение (в плодный пузырь), интравагинально, например, вводят крем, суппозитории «Овестин». Интравитреальную инъекцию применяют в глазной практике, когда препарат «Луцентис» необходимо ввести в стекловидное тело. К внутриполостным путям введения относят также внутрибрюшинное и внутрикостное введение, эти же пути введения можно отнести к инъекционным, т.к. лекарство вводят с помощью шприца. Инъекционный метод (введение с помощью шприца с иголкой) используют и для введения местных анестетиков. Обильное послойное пропитывание тканей раствором анестетика применяется для инфильтрационной анестезии (инфильтрационное введение). Введение анестетика вокруг нервных стволов вызывает проводниковую (стволовую, регионарную) анестезию. При спинномозговой анестезии раствор анестетика вводят в спинномозговую жидкость в поясничном отделе позвоночника. В зависимости от пространства и локализации действия местного анестетика различают субарахноидальное, эпидуральное, каудальное и паравертебральное введение.

Очень важным является ингаляционный способ введения лекарств (лат. inhalare – вдыхать). Этим путем можно вводить газы, пары летучих веществ, аэрозоли, мелкодисперсные порошки. Стенки легочных альвеол имеют очень густую сеть кровеносных капилляров и в своей совокупности представляют большую поверхность (~90 м2), поэтому всасывание действующих веществ через легкие происходит очень быстро. При ингаляционном введении лекарственных средств нужно помнить, что только газы, пары и аэрозоли с мелкими частицами доходят свободно до альвеол. Крупные частицы аэрозоля оседают в трахее и бронхах на пути к альвеолам. Ингаляционный способ введения позволяет создать высокую концентрацию лекарственного вещества на месте введения, что наиболее удобно для лечения бронхолегочных заболеваний и купирования приступов, например, при бронхиальной астме. Особое значение имеет размер частичек действующего вещества, степень дисперсности (лат. disperses – рассыпанный, степень раздробленности вещества на частицы). Частицы размером 20 мкм проникают в терминальные бронхиолы, размером 6 мкм – в респираторные бронхиолы, 2 мкм – в предальвеолярный жом и менее 1 мкм – в альвеолы. Очень сильно измельченное ЛВ, проникая в альвеолы, может повредить структуру мембраны и нарушить дыхательную функцию. Для ингаляционного введения применяются специальные системы доставки: ингалятор для введения сухого порошкообразного вещества, аэрозольный ингалятор дозированный, турбухалеры, различной конструкции небулайзеры, спейсеры и т.п. Преимуществом ингаляционного способа введения является легкость регулирования поступления определенной концентрации вещества в кровь и управляемость этим процессом. Ингаляционным способом вводят и некоторые общие анестетики (средства ингаляционного наркоза), которые через специальные наркозные аппараты создает и поддерживает во вдыхаемом воздухе необходимую концентрацию наркотического вещества. Современные средства для наркоза (общего обезболивания) вводят вместе с кислородной смесью, наркоз хорошо управляем и препараты обладают высокой скоростью выхода больного из наркоза.

ЛС можно вводить трансдермально (гр. derma – кожа) через кожу. Накожно наносят путем втирания в кожу специальных мазей, линиментов, паст или путем прикрепления пластырей. Иногда ионизированные ЛВ вводят с помощью электрофореза или ионофореза, прохождение которых через кожу происходит под воздействием слабого электрического поля. В некоторых случаях лекарства имплантируют в таблетках под кожу через разрез в ней. Лекарственные препараты в таких случаях рассасываются очень медленно, в течение 3–5 месяцев, а иногда эти сроки увеличиваются на несколько лет. Таким путем вводят, например, гормональные препараты при недостатке в организме гормонов или с целью контрацепции, а также средства для лечения алкоголизма и наркомании. В последнее время широкое распространение получили трансдермальные терапевтические системы (ТТС). С их помощью удается длительно поддерживать постоянную концентрацию действующего вещества в плазме крови. Например, к таким лекарственным средствам относят Депонит, Нитро-дур, Дюрогезик, Никотинелл, Транстек и др.

Все пути введения имеют определенные преимущества и недостатки, знание которых позволяет при различной патологии выбрать правильный путь введения лекарства для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Преферанская Н.Г.

Способы введения лекарственных средств животным

Применение лекарственных препаратов – основа ветеринарной терапевтической техники. Правильное и своевременное введение их в организм больного животного является залогом успешного лечения. По способу введения различают следующие лекарственные средства:

Препараты для перорального применения (рer os – через рот): таблетки, суспензии, микстуры, сиропы, порошки, растворы, капсулы, пилюли, драже. Фармацевтические препараты, предназначенные для перорального применения, обычно имеют приятный вкус и запах, покрыты защитной оболочкой, препятствующей их растворению в ротовой полости и обеспечивающей начало действия в желудке или всасывание в кишечнике. Данные лекарственные средства не должны обладать раздражающим действием на желудочно-кишечный тракт, вызывать слюнотечение или рвоту. Препараты указанной группы широко распространены ввиду простоты их применения, однако, имеют некоторые особенности и противопоказания. Перорально нельзя применять лекарственные средства при рвоте и сильном воспалительном процессе в желудочно-кишечном тракте, поскольку поступление и всасывание их будет невозможно или затруднено; при острых состояниях из-за относительной длительности достижения терапевтического эффекта, ведь требуется время на дачу препарата, его прохождение по желудочно-кишечному тракту, всасывание в кровь и т. д.; при затруднении дыхания из-за опасности аспирации; при повреждении костей, мускулатуры и нарушении иннервации лицевого отдела черепа вследствие травм, некоторых инфекционных болезней, сильных интоксикаций, ведущих к параличам жевательных мышц и мышц шеи, ослаблению глотательных движений; при подозрении на инородное тело или отсутствие перистальтики в желудочно-кишечном тракте, т.к. будет затруднена его проходимость; при невозможности дачи препарата ввиду агрессивного поведения животного или болезненности в ротовой полости. Из особенностей перорального применения препаратов следует отметить возможность возникновения позывов на рвоту, слюнотечение и кашель. Также не рекомендуется применять животным спиртовые растворы, таблетки для рассасывания. Задавать таблетки, пилюли, капсулы можно с помощью болюсо- или таблеткодавателя (продается в ветеринарных аптеках и зоомагазинах) или, открыв животному пасть, положить препарат на корень языка, после чего сомкнуть челюсти и поглаживать животное по шее, стимулируя глотательные движения. Многие препараты можно давать с кормом, маскируя тем самым запах и вкус лекарства. Порошки и измельченные таблетки можно посыпать поверх влажного корма, что обеспечит прикрепление частиц лекарственного средства и сделает невозможным для животного отделение корма от препарата. Капсулы с густым содержимым можно надрезать ножом и выдавить замазку на корм, лапу, мордочку животного, дав ему себя облизать – такой способ очень хорошо подходит для дачи лекарств кошкам. Гели и пасты, микстуры удобнее задавать из шприца без иглы, иногда смешивая их с водой – таким образом, гарантирована точная дозировка и максимальное попадание препарата в рот животного.

Сублингвальное введение лекарственных средств. В ветеринарии используется редко и в основном в экстренных случаях. Подъязычно вводят глюкозу при гипогликемии, спрей нитроглицерина или таблетку валидола при сердечной патологии, спрей сальбутамол при затруднении дыхания и т.п. Сублингвальное введение обеспечивает быстрое действие лекарственных препаратов, однако, длительность такого эффекта, как правило, краткосрочная и призвана скорее купировать острое состояние, чем обеспечить длительное улучшение. Для введения лекарств сублингвально необходимо открыть пасть животному, слегка наклонив его голову назад, после чего впрыснуть препарат под приподнявшийся язык.

Ректально. Через анальное отверстие вводят свечи (спазмолитические, противовоспалительные, слабительные) и некоторые растворы (например, раствор аминокапроновой кислоты при колитах). Иногда ректальное введение применяется при купировании эпилептического приступа путем помещения в прямую кишку противосудорожных таблеток. Ректальное введение обеспечивает быстрый эффект и снижает негативное действие на печень, что связано с особенностями кровообращения этой области. Если объем свечи большой или присутствует сильное воспаление прямой кишки и анального отверстия, а также параанальных желез, рекомендуется раскрошить необходимую порцию свечи в одноразовый шприц без поршня, закрыть его и положить на батарею до растапливания. Получившуюся массу вводить из шприца без иглы, предварительно смазав канюлю вазелином или мазью «Левомеколь».

Подкожно. Является наравне с пероральным одним из самых доступных и распространенных способов введения лекарственных препаратов. Подкожно вводить животным можно огромное количество препаратов за исключением местно-раздражающих и вызывающих некроз тканей. Богатая подкожно-жировая клетчатка дает возможность проведения подкожных инфузий в достаточно крупных объемах, которые, образуя жидкостное депо, будут рассасываться в течение нескольких часов. Перед подкожным введением рекомендуется очистить шерсть и кожу животного с помощью спиртового раствора. Оттянув кожную складку, иглу вводят под острым углом внутрь образовавшегося «домика». После извлечения иглы массаж места инъекции не требуется. Для подкожного введения малых объемов препаратов подходит любое место на корпусе животного, где можно оттянуть кожную складку, но преимущественно используется кожа на ребрах, за реберной дугой или холка. Для объемного введения подходит область холки, однако, в любом случае не рекомендуется вводить лекарственные средства непосредственно по ходу позвоночного столба, для того чтобы избежать лишней травматизации и болезненности. Главным недостатком подкожного способа введения лекарственных препаратов является, пожалуй, относительная длительность действия (требуется время на всасывание лекарственных веществ через подкожные капилляры и поступление их в общий кровоток), поэтому в терапии экстренных состояний данный способ не является эффективным.

Внутримышечно. У животных, как и у человека, для инъекций используется заднебедренная и ягодичная группы мышц. При травмах в области таза можно использовать мышцы передних конечностей в области плеча (у птиц используют хорошо развитые грудные мышцы). После предварительной дезинфекции спиртовым раствором иглу вводят приблизительно на 5 мм. Угол наклона и глубина введения иглы варьируют от места инъекции и упитанности животного. Если объем препарата небольшой можно использовать инсулиновые шприцы с более тонкими иглами. Внутримышечно животным не рекомендуется вводить витамины ввиду их болезненности, растворы для инфузий и местно-раздражающие препараты ввиду опасности возникновения некроза. Объем вводимого внутримышечно препарата даже у крупных собак не должен превышать 5 мл. При необходимости введения большего объема лучше разделить лекарство на 2 дозы и ввести их в разные точки.

Внутривенно. Самый эффективный способ интенсивной терапии. Обеспечивает мгновенное поступление препаратов в кровяное русло, повышение давления при гиповолемическом шоке, подходит для животных в тяжелом состоянии. Из недостатков – трудоемкость и сложность выполнения без помощи ветеринарного работника. Хотя с началом использования в ветеринарии внутривенных катетеров последний пункт отходит на второй план, поскольку даже неподготовленный владелец животного может поставить капельницу в домашних условиях. При применении препаратов внутривенно необходимо внимательно изучить инструкцию, чтобы убедиться в возможности использования данного лекарственного средства подобным способом и узнать подходящие растворители из числа инфузионных растворов. Необходимо обратить внимание, что некоторые препараты вводятся исключительно в чистом виде, другие – только в смешении с растворами Рингера, физиологического раствора, глюкозы и т.д. Важна также концентрация вводимого препарата, скорость введения. Например, быстро и в больших объемах «капают» крупных собак при шоке. Но это абсолютно недопустимо в случае с хронической почечной недостаточностью у кота, при которой объем и скорость инфузии снижаются. Поэтому внутривенное введение лекарственных средств в каждом конкретном случае лучше проводить под наблюдением ветеринарного специалиста или после его подробной консультации.

Интраназально. Интраназально вводятся спреи, растворы, капли при заболеваниях верхних дыхательных путей. Способ не получил широкого распространения в ветеринарии мелких животных ввиду узости у них носовых ходов и связанных с этим трудностях введения. Если же интраназальное введение все же необходимо, у крупных собак используют детские пипетки, у мелких собак и кошек – укороченные внутривенные катетеры без мандрена. Также в птицеводстве или при лечении астмы кошек используют ингаляторы. При этом маски либо конструируют самостоятельно, либо помещают животное в закрытый бокс.

Субконъюнктивально. Аппликация офтальмологических препаратов доступна в домашних условиях, если только речь не идет о субконъюнктивальных инъекциях. Для нанесения в конъюнктивальную полость глазных капель, мазей необходимо указательным пальцем приподнять верхнее веко животного, а большим пальцем одновременно оттянуть нижнее веко. При этом препарат наносится другой рукой, после чего веки смыкают и производят 2-3 возвратных движения в параллельной векам плоскости для равномерного распределения лекарственного средства.

Существуют также другие способы введения лекарственных препаратов: интратрахеально (в трахею), интраперитонеально (внутрибрюшинно) и т. д., но все они требуют специальной подготовки и проводятся ветеринарными специалистами в условиях клиники.

Что такое вакцина

Знаете ли вы, что такое прививка?

Вакцинация (прививка) – это введение в организм человека медицинских иммунобиологических препаратов для создания специфической невосприимчивости к инфекционным болезням.

Предлагаем разобрать каждую часть этого определения, чтобы понять, что же такое вакцина и как она работает.

Часть 1. Медицинский иммунобиологический препарат

Все вакцины — это медицинские иммунобиологические препараты, т.к. они вводятся под контролем врача и содержат обработанные по специальной технологии возбудители заболеваний (биологические), против которых планируется создать иммунитет (иммуно-).

Кроме возбудителей или их частей-антигенов, вакцины иногда содержат специальные разрешенные консерванты для сохранения стерильности вакцины при хранении, а также минимальное допустимое количество тех средств, которые использовались для выращивания и инактивации микроорганизмов. Например, следовые количества дрожжевых клеток, используемых в производстве вакцин против гепатита В, или следовые количества белка куриных яиц, которые в основном используются для производства вакцин против гриппа.

Стерильность препаратов обеспечивают консерванты, рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения и международными организациями по контролю безопасности лекарственных средств. Эти вещества разрешены для введения в организм человека.

Полный состав вакцин указан в инструкциях по их применению. Если у человека имеется установленная тяжелая аллергическая реакция на какой-то из компонентов конкретной вакцины, то обычно это является противопоказанием к её введению.

Часть 2. Введение в организм

Для введения вакцины в организм используются разные методы, их выбор определяется механизмом формирования защитного иммунитета, а способ введения указан в инструкции по применению.

Кликните на каждый из способов введения, чтобы больше о нем узнать.

Внутримышечный путь введения вакцин

Наиболее часто встречающийся путь для введения вакцин. Хорошее кровоснабжение мышц гарантирует и максимальную скорость выработки иммунитета, и максимальную его интенсивность, поскольку большее число иммунных клеток имеет возможность «познакомиться» с вакцинными антигенами. Удаленность мышц от кожного покрова обеспечивает меньшее число побочных реакций, которые в случае внутримышечного введения обычно сводятся лишь к некоторому дискомфорту при активных движениях в мышцах в течение 1-2 дней после вакцинации.

Место введения: Вводить вакцины в ягодичную область не рекомендуется. Во-первых, иглы шприц-доз многих вакцин недостаточно длинны для того, чтобы достичь ягодичной мышцы, в то время, как известно, и у детей, и у взрослых кожно-жировой слой может иметь значительную толщину. Если вакцина вводится в ягодичную область, то она, возможно, будет введена подкожно. Следует также помнить о том, что любая инъекция в ягодичную область сопровождается определенным риском повреждения седалищного нерва у людей с нетипичным его прохождением в мышцах.

Предпочтительным местом введения вакцин у детей первых лет является передне-боковая поверхность бедра в средней его трети. Это объясняется тем, что мышечная масса в этом месте значительна, при том, что подкожно-жировой слой развит слабее, чем в ягодичной области (особенно у детей, которые еще не ходят).

У детей старше двух лет и взрослых предпочтительным местом введения вакцин является дельтовидная мышца (мышечное утолщение в верхней части плеча, над головкой плечевой кости), в связи с небольшой толщиной кожного покрова и достаточной мышечной массой для введения 0,5-1,0 мл вакцинного препарата. У детей первого года жизни это место обычно не используется в связи с недостаточным развитием мышечной массы.

Техника вакцинации: Обычно внутримышечная инъекция проводится перпендикулярно, то есть под углом 90 градусов к поверхности кожи.

Преимущества: хорошее всасывание вакцины и, как следствие, высокая иммуногенность и скорость выработки иммунитета. Меньшее число местных побочных реакций.

Недостатки: Субъективное восприятие детьми младшего возраста внутримышечных инъекций несколько хуже, чем при других способах вакцинации.

Пероральный (т.е. через рот)

Классическим примером пероральной вакцины является ОПВ – живая полиомиелитная вакцина. Обычно таким образом вводятся живые вакцины, защищающие от кишечных инфекций (полиомиелит, брюшной тиф).

Техника пероральной вакцинации: несколько капель вакцины закапываются в рот. Если вакцина имеет неприятный вкус, ее могут закапывать либо на кусочек сахара, либо печенья.

Преимущества такого пути введения вакцины очевидны: нет укола, простота метода, его быстрота.

Недостатками Недостатками перорального введения вакцин можно считать разлив вакцины, неточность дозировки вакцины (часть препарата может выводиться с калом, не сработав).

Внутрикожный и накожный

Классическим примером вакцины, предназначенной для внутрикожного введения, является БЦЖ. Примерами вакцин с внутрикожным введением также являются живая туляремийная вакцина и вакцина против натуральной оспы. Как правило, внутрикожно вводятся живые бактериальные вакцины, распространение микробов из которых по всему организму крайне нежелательно.

Техника: Традиционным местом для накожного введения вакцин является либо плечо (над дельтовидной мышцей), либо предплечье – середина между запястьем и локтевым сгибом. Для внутрикожного введения должны использоваться специальные шприцы со специальными, тонкими иглами. Иголочку вводят вверх срезом, практически параллельно поверхности кожи, оттягивая кожу вверх. При этом необходимо убедиться, что игла не проникла под кожу. О правильности введения будет свидетельствовать образование специфической «лимонной корочки» в месте введения – белесый оттенок кожи с характерными углублениями на месте выхода протоков кожных желез. Если «лимонная корочка» не образуется во время введения, значит вакцина вводится неверно.

Преимущества: Низкая антигенная нагрузка, относительная безболезненность.

Недостатки: Довольно сложная техника вакцинации, требующая специальной подготовки. Возможность неправильно ввести вакцину, что может привести к поствакцинальным осложнениям.

Подкожный путь введения вакцин

Довольно традиционный путь введения вакцин и других иммунобиологических препаратов на территории бывшего СССР, хорошо известный всем уколами «под лопатку». В целом этот путь подходит для живых и инактивированных вакцин, хотя предпочтительно использовать его именно для живых (корь-паротит-краснуха, желтая лихорадка и др.).

В связи с тем, что при подкожном введении может несколько снижаться иммуногенность и скорость выработки иммунного ответа, этот путь введения крайне нежелателен для введения вакцин против бешенства и вирусного гепатита В.

Подкожный путь введения вакцин желателен для пациентов с нарушениями свертывания крови – риск кровотечений у таких пациентов после подкожной инъекции значительно ниже, чем при внутримышечном введении.

Техника: Местом вакцинации могут быть как плечо (боковая поверхность середины между плечевым и локтевым суставами), так и передне-боковая поверхность средней трети бедра. Указательным и большим пальцами кожа берется в складку и, под небольшим углом, игла вводится под кожу. Если подкожный слой у пациента выражен значительно, формирование складки не критично.

Преимущества: Сравнительная простота техники, незначительно меньшая болезненность (что несущественно у детей) по сравнению с внутримышечной инъекцией. В отличие от внутрикожного введения, можно ввести больший объем вакцины или другого иммунобиологического препарата. Точность введенной дозы (по сравнению с внутрикожным и пероральным способом введения).

Недостатки: «Депонирование» вакцины и как следствие — меньшая скорость выработки иммунитета и его интенсивность при введении инактивированных вакцин. Большее число местных реакций — покраснений и уплотнений в месте введения.

Аэрозольный, интраназальный (т.е. через нос)

Считается, что подобный путь введения вакцин улучшает иммунитет во входных воротах воздушно-капельных инфекций (например, при гриппе) за счет создания иммунологического барьера на слизистых оболочках. В то же время, созданный таким образом иммунитет не является стойким, и в то же время общий (т.н. системный) иммунитет может оказаться недостаточным для борьбы с бактериями и вирусами, уже проникшими в организм через барьер на слизистых оболочках.

Техника аэрозольной вакцинации: несколько капель вакцины закапывают в нос либо распыляют в носовых ходах с помощью специального устройства.

Преимущества такого пути введения вакцины очевидны: как и для пероральной вакцинации, для аэрозольного введения не требуется укола; такая вакцинация создает отличный иммунитет на слизистых оболочках верхних дыхательных путей.

Недостатками интраназального введения вакцин можно считать существенный разлив вакцины, потери вакцины (часть препарата попадает в желудок).

Часть 3. Специфическая невосприимчивость

Вакцины защищают только от тех заболеваний, против которых они предназначены, в этом заключается специфика иммунитета. Возбудителей же инфекционных заболеваний множество: они делятся на различные типы и подтипы, для защиты от многих из них уже созданы или создаются специфичные вакцины с разными возможными спектрами защиты.

Так, например, современные вакцины против пневмококка (одного из возбудителей менингита и пневмонии) могут содержать по 10, 13 или 23 штамма. И хотя ученым известно около 100 подтипов пневмококка, вакцины включают самые часто встречающиеся у детей и взрослых, например, самый широкий на сегодня спектр защиты — из 23 серотипов.

Однако нужно иметь в виду, что привитой человек имеет вероятность встретиться с каким-то редким подтипом микроорганизма, который не входит в вакцину и может вызвать заболевание, так как вакцина не формирует защиту против этого редко встречающегося микроорганизма, не входящего в её состав.

Означает ли это, что прививка не нужна, раз не может защитить от всех болезней? НЕТ! Вакцина дает хорошую защиту от наиболее распространенных и опасных из них.

Календарь прививок, подскажет вам, против каких инфекций необходима вакцинация. А мобильное приложение «Беби-Гид» поможет не забыть о сроках детских прививок.

Показать источники

Источники

Сравнение различных путей введения жидкостей пациентам, которые не могут пить в достаточном количестве, например, больным с заболеванием, вызванным вирусом Эбола.

Актуальность

Многие пациенты с заболеванием, вызванным вирусом Эбола (ЗВЭ), умирают по причине обезвоженности. У пациентов с ЗВЭ часто бывает сильная рвота и диарея, что вызывает потерю жидкости, восполнить которую только питьем трудно. Можно вводить жидкости другим путём, не через желудочно-кишечный тракт; это называется парентеральным доступом. К нему относятся вливания (инфузии) жидкостей в вену (внутривенно), в костный мозг (внутрикостно), в жировую ткань под кожу (подкожно) или в брюшную полость (внутрибрюшинно). Внутривенное введение жидкостей является обычным методом, но может быть проблематичным у пациентов с ЗВЭ, потому что, трудно начинать внутривенное введение жидкости очень обезвоженным пациентам, а методы борьбы с инфекцией могут затруднить поддержание инфузии. Поэтому полезно, чтобы ухаживающие за больными с ЗВЭ знали преимущества и недостатки других путей введения жидкостей, так чтобы они могли решать, какой путь является наиболее подходящим для их пациентов.

Поиски испытаний

Мы провели поиски испытаний, сравнивающих различные методы для парентерального доступа, 17 ноября 2014 года.

Характеристика испытаний

Мы обнаружили 17 испытаний, включающих 885 участников. Ни одно из них не включало пациентов с ЗВЭ. В пятнадцати испытаниях участвовали пациенты, которым требовалось парентеральное вливание жидкостей или лекарств, и в двух испытаниях оценивали различные методы в условиях моделирования, например, на учебном манекене. Многие исследования были плохого качества.

Основные результаты

Когда результаты этих испытаний были собраны вместе, они позволили предположить, что внутрикостный и подкожный доступы (пути введения) могут быть проще и их быстрее наладить [вставить иглу] у больных, чем внутривенный доступ, но внутривенно можно вводить больше жидкостей, чем при внутрикостном или подкожном способах. Не было достаточно исследований по внутрибрюшинному способу, чтобы понять, как он соотносится с другими методами.

Выводы

Медицинские работники, оказывающие помощь пациентам с ЗВЭ, должны быть осведомлены об альтернативных способах введения жидкостей. Найденные испытания были не очень высокого качества, поэтому следует проявлять осторожность, делая выводы по их результатам. Однако, эти испытания в совокупности позволяют полагать, что, если можно легко наладить внутривенный доступ, то его и следует использовать, так как он позволяет вливание больших объемов жидкости. Однако, если внутривенный доступ невозможен, внутрикостный и подкожный пути являются альтернативами, которые можно наладить быстро [вставить иглу]. Многие из испытаний, проведенных до сих пор, низкого качества, и ни одно из них не включало пациентов с ЗВЭ, поэтому следует проводить дальнейшие испытания.

Фильм, сопровождающий этот обзор, можно посмотреть здесь .

(PDF) СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМ

145

Перед проникновением через слизистую должно произойти

высвобождение лекарственного вещества в ограниченный объем ректальной

жидкости. Ограниченный объем секретируемой жидкости внутри прямой

кишки свидетельствует о том, что высвобождение лекарств и растворение

являются очень важными составляющими ректального введения

суппозиториев. рН ректальной жидкости находится в диапазоне 7-8, но

буферная емкость этой жидкости низкая. Размельчение и распространение

внутри суппозитория может быть вызвано давлением со стороны стенок

прямой кишки на суппозиторий. Характеристики распадаемости оказывают

большое влияние на эффективность введения лекарственных препаратов для

местного действия, и они имеют решающее значение для метаболизма при

первом прохождении через печень [23-25].

Всасывание лекарственных веществ при ректальном введении

Ректальное всасывание. Ректально лекарственные средства вводят, если

больной не может принимать их через рот, а внутривенное введение

невыполнимо. Нижние и средние ректальные вены непосредственно впадают в

нижнюю полую вену, поэтому кровь, содержащая лекарственные препараты

попадает в системный кровоток, минуя печень. Это особенно важно для

некоторых препаратов, например, лидокаина и пропранолола, которые при

пероральном применении подвергаются пресистемному метаболизму [26].

На ректальное всасывание влияют те же факторы, которые влияют на

всасывания препаратов при приеме их внутрь. Липофильные лекарственные

средства (барбитураты, бензодиазепины) являются идеальными средствами для

ректального применения, так как они находятся в основном в

неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану.

Ректальное введение тиопентала или диазепама может быть использовано

для быстрой анестезии при невозможности внутривенных инфузий или при

наличии судорожного приступа. После ректального введения диазепама (0,25-

0,5 мг/кг) детям в возрасте от 2 нед до 11 лет его концентрация в сыворотке

146

крови сравнима с концентрацией при внутривенном введении. Пик

сывороточной концентрации отмечается через 6 мин после введения.

Потенциально эффективная противосудорожная концентрация в сыворотке

крови может поддерживаться от 1 до 3 ч у большинства больных.

При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества

(около 50%) поступает в кровоток, минуя печень. Кроме того, при таком пути

введения вещество не подвергается воздействию ферментов пищеварительного

тракта. Всасывание из прямой кишки происходит путем простой диффузии.

Ректально лекарственные средства назначают в суппозиториях или в

лекарственных клизмах (объем 50 мл). Если вещества оказывают

раздражающее влияние, их комбинируют со слизями.

Ректально применяют вещества и для местного воздействия.

Если вещества плохо всасываются через слизистую прямой кишки,

необходимо использовать усилители всасывания, которые вводятся в

суппозитории в виде вспомогательных веществ.

На всасываемость лекарственных препаратов из ректальных

лекарственных форм для системного действия большое значение оказывают

различные усилители всасывания, например, циклодекстрин [27], сурфактанты

[28], желчные кислоты [29-31], енаминовые производные [32-35], салицилаты и

их производные [36-43], жирные кислоты [44-47], смешанные мицеллы и

нестероидные противовоспалительные препараты [48, 49].

Механизм действия циклодекстринов в качестве усилителей всасывания

заключается с одной стороны, в улучшении высвобождения липофильных

лекарственных препаратов и улучшении их растворимости в ректальной

жидкости, а с другой, в стабилизации лекарств [27]. Таким образом, действие

циклодекстрина на улучшение ректального введения заключался во

взаимодействии многих физиологических и физико-химических факторов.

Циклодекстрин используется для улучшения всасывания морфина

гидрохлорида [50], напроксена [51], фенобарбитала [52], пироксикама [53],

диазепама [54] и др.

Manual Restraint and Common Compound Administration Routes in Mice and Rats

Этот протокол следует рассматривать как введение в обращение животного и вещества администрации предназначены для дополнения практического обучения, предлагаемые в объекте исследователя. Средства сдерживания, которая будет использоваться и маршруты вещества администрации следует рассматривать в опытно-конструкторских и при исследовании протокола или протокола комитета по этике написано.

Обучение в животном процедур, связанных с жизненно важна для успеха исследования. Для выполнения большинства экспериментов, животные должны быть обработаны научных сотрудников, и тем лучше животное обработки, меньше подвержены стрессу животного ^3. Приучение животных нежный контакт с человеком может уменьшить стресс и делает животных более сговорчивым субъектов исследования ^4,5. Обработка стресса было показано, влияют на некоторые виды исследований ⁶ и возможно это может повлиять на других. Сдержанность грызунов должна быть выполнена с осторожным, но твердым обработки (предварительноеРукоятка может привести к травмам грызунов и обработчик) и должно быть для самой короткой продолжительности практично. Сдержанность методы, как правило, выбирается в зависимости от размера животного или доступ искал. Например, обработка взрослых крыс за шкирку, хотя и возможно, часто встречался с сильным сопротивлением со стороны крыс, особенно если обработчик неопытен. Проведение мыши или крысы вручную может сделать доступ к хвосту вены трудно и удерживающего устройства часто выбирают держать животное как можно более неподвижно.

Когда исследователи обрабатывать животных, они часто стремятся вводить соединение или биологический для дальнейшего изучения. Путем введения вещества могут влиять на всасывание, биодоступность и пригодность для конкретного эксперимента. Знакомство с различными маршрутами должны предоставить исследователям возможность управлять своими вещества в как можно лучше для своих исследований. Например, маршрут, который способствует быстрому поглощению вещества, Таких, как внутривенного или внутрибрюшинного, не должны быть использованы, если исследователь хочет управлять вещества в более медленном действующий образом. Последние отзывы о некоторых из этих методов и соображения по объему, оборудования и растворенного вещества могут быть найдены в двух работах Тернера и др.. ^1,7

Всякий раз, когда веществ должны быть введены в лабораторных грызунов, внимание должно быть уделено надлежащее размеров оборудования и объема вещества (приведены в Таблице 1). Неправильно размеров оборудования или большого объема может привести к дискомфорту, травмы или смерти животного. Как правило, вещества вводят парентерально являются стерильными, за исключением тех целей исследования было сделать это невозможно (например, бактериального исследования). Соединений и биологических препаратов должна быть в растворенное вещество или транспортное средство, которое будет иметь наименьшее воздействие на животных. Физиологических рН (7.3 -7.4), как правило, хорошо принята, особенно подкожных, внутримышечных и intraperitoneal маршрутов. Non-физиологических рН веществ в ведении этих маршрутов может привести к боли или некроза и повреждения тканей. Более широкий диапазон рН переносится с внутрижелудочного и внутривенно ^7. В мелких грызунов, еще одним важным фактором является возможность охлаждения при больших объемах комнатной температуры жидкости даны. Если жидкость в настоящее время вводят внутривенно или внутрибрюшинно, особенно в поддержку больного животного, они должны быть нагреты до температуры тела (37 ° C).

Пути введения обсуждаются в этом протоколе являются те, широко используются во многих научно-исследовательских программ, просты в освоении, и, как правило, не требуют анестезии. Почти бесконечное разнообразие путей введения возможны, однако, в том числе внутричерепного, интратекального, эпидуральная, интратрахеального, внутрикостного и внутрисуставные, чтобы назвать только некоторые из них. Обучение в этих специализированных путей введения должно быть получено от людей WHO имеют большой опыт работы с маршрута и хорошие результаты.

У грызунов, интраназально, как правило, используются для изучения вещества, введенные в легкие через более «естественным»; метод, чем интратрахеального закапывания. Мыши и крысы являются облигатными нос дышащих, так что заставить их вдыхать очень небольшое количество жидкости не сложно, даже в сознательном животных. Поскольку слизистая носа хорошо снабжается кровью сосудов, интраназального введения некоторых веществ могут быть похожи на внутривенного введения. Этот маршрут не рекомендуется у животных с ринитом, однако, так как это может поставить под угрозу поглощения. Попытки управлять большими объемами по интраназально может привести к одышке или утопление животных.

Внутримышечные инъекции обеспечивают быстрое всасывание веществ. Внутримышечные инъекции может быть сложным для крыс и мышей из-за их небольшого размера и, соответственно, мелкие мышцы. Они выполняются в задних ногс. В связи с потенциальным за повреждение седалищного нерва, четырехглавой мышцы бедра представляет собой мышечную ткань выбор.

Хотя и подкожные и внутрикожные маршруты включают кожу, существуют различия между биодоступность вещества помещают в кожу против подкожного слоя. Подкожное введение часто считается «осаждение» маршрута, с более медленными поглощения, чем другие маршруты, такие как внутривенного или внутрибрюшинного. Подкожные администрации используется для очень малых объемах вещества, как правило, иммуностимулирующие вещества, такие как адъювант-антиген смесей. В обоих случаях вводят вещества, должны быть физиологическим рН и не раздражает. Подкожные или подкожных инъекций не должна быть выполнена в загривок, так как это является широко используемым сайт для сдерживания грызунов.

Внутривенного и внутрибрюшинного введения часто считаются эквивалентными у грызунов. Внутривенно дозирования обеспечивают более гAPID поглощение соединений, однако, в то время как внутрибрюшинного введения следует считать эквивалентом перорального введения ^8. Следует проявлять осторожность с соединениями вводят внутрибрюшинно так как они могут вызвать боль при неправильном буфер. Общий маршрут внутривенное введение болюса у грызунов с помощью хвоста вены. Если хронический внутривенного введения вещества, желательно, имплантация венозных или артериальных канюль должны быть рассмотрены. Вещества вводили внутривенно должны быть доставлены в асептических условиях и должны быть показаны безопасной ввести внутривенно. Например, вещества, которые могут вызывать гемолиз, тромбоз, васкулит или не подходят для внутривенного введения.

Внутрижелудочного или желудочный зонд маршрута часто используется для имитации общий маршрут дозирования у людей. Она также позволяет для точного дозирования веществ по сравнению с перорального введения через пищу или воду. Биодоступность соединенийвводят через зонд будет меняться в зависимости от ФРС / голодном состоянии животного, а также растворенного вещества или транспортное средство соединения или биологические. Желудочный зонд или кормления иглы должна быть соответствующего размера для животных используются, и должны быть очищены от животных, если одноразовые иглы через желудочный зонд не практично. Травмы в результате принудительного кормления не являются редкостью и включают в себя осаждение вещества в легких или разрыва желудка или пищевода. Обучение должно проходить под контролем опытных партий и осуществляется на эвтаназию животных, а затем анестезии животных (которые будут подвергнуты эвтаназии) до зонд на бодрствующих животных попытка. Первый зонд покушения на бодрствующих животных должны включать средних размеров животных и небольшие объемы вещества, такие как физиологический раствор, что не причинят вреда, если процедура идет наперекосяк. Животные должны быть тесно оцениваются на признаки бедствия, такие, как затрудненное дыхание, посинение, кровотечение или чрезмерное слюноотделение, после того, как зонд и эвтаназии в случае необходимости. Если euthanasia требуется, животное должно быть вскрытие, чтобы определить, почему зонд процедура не удалась.

Вакцинопрофилактика — Школа здоровья — ГБУЗ Городская поликлиника 25 г. Краснодара МЗ КК

31 января 2018 г.

Способы введения вакцин

Пероральный (через рот). Классическим примером пероральной вакцины является ОПВ — живая полиомиелитная вакцина. Обычно таким образом вводятся живые вакцины, защищающие от кишечных инфекций (полиомиелит, брюшной тиф). Для этого вида вакци­нации не требуется специального образования и подго­товки.

Внутрикожный и накожный. Классическим приме­ром, предназначенным для внутрикожного введения является БЦЖ. Другие вакцины с внутрикожным введением — живая туляремийная вакцина и вак­цина против натуральной оспы. Традиционным местом для накожного введения вакцин является либо плечо (над дельтовидной мышцей), либо предплечье — сере­дина между запястьем и локтевым сгибом.

Подкожный путь введения вакцин. Довольно традиционный путь введения вакцин и других иммунобиологиче­ских препаратов на территории бывшего СССР, хорошо известный укол «под лопатку» (так вводятся гангренозные и стафилококковые анатоксины). В целом этот путь ис­пользуется как для живых, так и инактивированных вакцин. Местом вакцинации могут быть как плечо (боковая поверх­ность середины между плечевым и локтевым суставами), так и передне-боковая поверхность средней трети бедра.

Внутримышечный путь введения вакцин — наибо­лее предпочтительный способ вакцинации. Детям делать прививку в ягодичную область не рекомендуется, так как в этом возрасте хорошо развит подкожно-жиро­вой слой, и попасть в ягодичную мышцу весьма затруд­нительно. Кроме того, любая инъекция в ягодичную область сопровождается определенным риском по­вреждения седалищного нерва у людей с анатомически­ми особенностями его прохождения в мышцах. Поэтому наиболее предпочтительным местом для внутримышеч­ного введения вакцин у детей до 2 лет является переднебоковая поверхность бедра (в средней его трети).  В этом месте значительно развита мышечная масса, а подкож­но-жировой слой тоньше, чем в ягодичной области.

У детей старше 18 месяцев и взрослых предпочти­тельным местом введения вакцин является дельтовидная мышца (мышечное утолщение в верхней части плеча под головкой плечевой кости). Для вакцинации де­тей младших возрастов это место введения не исполь­зуется в связи с недостаточным развитием мышечной массы и большей болезненностью.

Некоторые вакцины (например, живую гриппозную) вводят через нос с помощью специальных распылите­лей. Разрабатывается аэрозольный способ введения вак­цины на слизистые оболочки полости рта и верхних дыхательных путей, а также в виде таблеток или леден­цов для рассасывания во рту.

Ревакцинация (повторное введение вакцины) направлена на поддержание иммунитета, выработанного предыдущими вакцинациями.

На развитие поствакцинального иммунитета влияют следующие факторы:

— факторы, связанные с самой вакциной;

— факторы, зависящие от организма:

— состояние индивидуальной иммунной реактивности,

— возраст,

— наличие иммунодефицита,

— состояние организма в целом,

— генетическая предрасположенность.

— факторы, связанные с внешней средой:

— качество питания человека,

— условия труда и быта,

— климат,

— физико-химические факторы среды.

Систематический обзор взглядов пациентов на подкожный путь введения лекарств

Задний план:

Подкожные инъекции допускают самостоятельное введение, но для обеспечения приверженности важно учитывать точку зрения пациентов на выбор лечения. Предыдущие систематические обзоры были ограничены с точки зрения оценки предпочтений в отношении других способов введения.

Задача:

Нашей целью было изучить мнение пациентов о подкожно вводимых самоинъекционных лекарствах по сравнению с другими путями или методами введения тех же лекарств.

Методы:

С 2000 г. был произведен поиск публикаций в девяти электронных базах данных с использованием терминов, относящихся к методам администрирования, предпочтительному поведению и побочным эффектам.Право на включение было определено двумя независимыми рецензентами на основании конкретных критериев. Результаты были описаны повествовательно.

Результаты:

Из 1726 проверенных работ 85 соответствовали критериям включения. Исследования были сосредоточены в основном на методах введения инсулина при диабете, но также включали лечение педиатрических нарушений роста, рассеянного склероза, ВИЧ и мигрени.Ручки и автоинжекторы предпочтительнее введения с помощью иглы и шприца, особенно с точки зрения эргономики, удобства и портативности. Вдыхание оказалось более приемлемым, чем подкожная инъекция (в случае инсулина), но то, как подкожная инфузия, внутримышечная инъекция и безыгольные инъекционные устройства сравниваются с подкожными инъекциями с точки зрения предпочтений пациента, менее определенно.

Выводы:

Обзор выявил ряд исследований, показывающих важность методов и путей доставки лекарств для выбора пациента.Однако исследования были склонны к предвзятости, и необходимы дополнительные надежные доказательства, основанные на методологически обоснованных подходах, чтобы продемонстрировать, как выбор пациента может привести к повышению приверженности.

Преимущества подкожной доставки лекарств

Инновации в медицине привели к разработке новых низкомолекулярных и биологических препаратов, которые требуют парентерального введения внутривенным (IV), подкожным (SC), внутримышечным (IM) или другими путями введения посредством инъекции.Одновременно были разработаны инновационные системы доставки лекарств (например, инфузионные насосы, автоинжекторы, носимые инфузоры и т. Д.), Чтобы облегчить доступ пациентов к парентеральной терапии. Соответственно, в последние годы увеличилось количество новых низкомолекулярных и биологических лекарственных препаратов, одобренных для парентерального введения (рис. 1), включая лекарственные препараты для подкожного введения. Только в 2017 году FDA одобрило 95 биологических препаратов для подкожного введения, и около 240 биологических препаратов для подкожного введения находятся в разработке или находятся в процессе утверждения FDA ¹ .

Рисунок 1: Источник: FDA.gov

Адаптация введения и технологии подкожной терапии

Для введения

IV требуется доступ в медицинское учреждение с обученными медицинскими специалистами, что является недоступным для многих пациентов из-за удаленности или поездок в медицинские учреждения. Для внутривенного введения обычно требуется квалифицированный медицинский работник, который установит набор для внутривенного вливания и определит соответствующую скорость и время дозирования / инфузии. Помимо риска инфицирования в месте инъекции, внутривенное введение также связано с риском системной инфекции, потенциальным воздействием твердых частиц внутривенно и подверженностью внутрибольничным инфекциям.

Для внутривенного введения требуется дополнительное время до, во время и после фактической инфузии для подготовки, продолжительности инфузии и периода наблюдения после инфузии. Из-за увеличенного времени, расходных материалов, оборудования, обученного персонала и оборудования, необходимых для внутривенного введения лекарств, внутривенные терапевтические препараты обычно имеют повышенную стоимость по сравнению с другими методами введения ² .

Подкожное введение

Введение

SC традиционно ограничивалось объемом, который может быть доставлен (<1-2 мл), ухудшением терапевтического эффекта в месте инъекции (абсорбция) и диапазоном доз.Но с недавними достижениями в технологиях составления и доставки, подкожное введение становится более подходящим для применения широкого спектра терапевтических средств.

Подкожное введение позволяет пациентам или медицинским работникам самостоятельно вводить терапевтические препараты с использованием различных систем доставки лекарств. Поскольку подкожное введение облегчает самостоятельное введение пациентом в домашних условиях или в амбулаторных условиях, подкожное введение обеспечивает сокращение постоянных затрат медицинского учреждения.В метаанализе 2015 года, оценивающем социально-экономическое влияние подкожного введения трастузумаба по сравнению с внутривенным введением трастузумаба при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы, было подсчитано, что использование подкожного введения может способствовать экономии от 758 до 2576 евро на годовой курс, что примерная экономия от 1,4 до 1,6 млн евро в год в Бельгии ³ . Сообщалось также о 3-кратном сокращении общей подготовки и введения подкожного введения по сравнению с внутривенным введением ³ .

Введение

SC обеспечивает гибкость анатомического участка инфузии и включает в себя живот, бедра и тыльную сторону рук. Системы подкожной инфузии могут быть разработаны с иглами меньшего размера, что может уменьшить боль во время инфузии. Хотя риск инфицирования места инфузии все еще существует при подкожном введении, инфекции в месте инфузии обычно ограничиваются целлюлитом и очень редко прогрессируют до системных инфекций. Кроме того, введение в домашних условиях снижает риск заражения внутрибольничными инфекциями.

В метаанализе 2015 года ⁴ был проведен поиск литературы для выявления клинических исследований, опубликованных с 1980 по февраль 2015 года, которые включали сравнение внутривенного, внутримышечного или подкожного введения с целью определения преимуществ и недостатков каждого пути введения и исследуйте предпочтения пациентов. В исследованиях, сравнивающих подкожное и внутривенное введение, пациенты сообщили о более высоком предпочтении подкожного введения (88,9%) по сравнению с внутривенным введением (9,6%). Международное рандомизированное двухкогортное исследование (PrefHer) показало аналогичные результаты, в которых 92% пациентов заявили, что предпочитают подкожное введение трастузумаба по сравнению с 8% для внутривенного введения. ³

Кроме того, систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований и / или перекрестных исследований, изучающих предпочтения пациентов, показал, что пациенты предпочитали подкожное введение по сравнению с внутривенным введением в четырех из 6 исследований. ⁵ . Кроме того, в 2016 году в восьми странах было проведено неинвазивное исследование времени и движения, чтобы определить экономию времени при подкожном введении ритуксимаба по сравнению с внутривенным введением. В ходе исследования было установлено, что самостоятельное введение пациентом ПК в домашних условиях сократило время лечения ⁶ .

Инфузор для внутривенной инфузии enFuse®

Enable Injection ограничен федеральным законом (или законодательством США) для использования только в исследовательских целях и предназначен для подкожного введения больших объемов парентеральных лекарственных препаратов пациентами или лицами, осуществляющими уход за ними.

Чтобы узнать больше об устройстве доставки лекарств enFuse, подпишитесь на нашу ежемесячную новостную рассылку с последними новостями enFuse. Свяжитесь с нами для фармацевтических партнеров, желающих объединить терапевтическое средство с enFuse для разработки.

Ресурсов:

1. Roots Analysis Private Limited. «Подкожные биопрепараты, технологии и системы доставки лекарств (2 ^{, издание} ), 2018–2030 годы». 2018.
2. Schmier, Jordana, et al. «Стоимость инфузионной терапии ревматоидного артрита в условиях больничного инфузионного центра». Clinical Therapeutics, Volume 39, Number 8, 2017, https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(17)30731-2/pdf. По состоянию на 20 ноября 2018 г.
3. Papadmitriou, K, et al. «Социально-экономическое влияние внутривенного (IV) и подкожного (SC) введения трастузумаба: будущие перспективы», Facts Views Vis Obgyn , 2015; 7 (3): 176-180, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4788333/. По состоянию на 22 января 2019 г.
4. Jin, Jing-fen, et al. «Оптимальный выбор способа введения лекарства для внутривенных, внутримышечных и подкожных инъекций». Пациенты предпочитают приверженность , 2 июля 2015 г., https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4494621/. По состоянию на 22 января 2019 г.
5. Пациент, 12 июля 2014 г., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25015302. По состоянию на 20 ноября 2018 г.
6. Де Кок, Эрвин и др. «Экономия времени при подкожной инъекции ритуксимаба по сравнению с внутривенной инфузией ритуксимаба: исследование времени и движения в восьми странах» PLOS ONE, 30 ИЮНЯ 2016 г., https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone. 0157957. По состоянию на 21 января 2019 г.

Автор:

Дженнифер Кинг, менеджер по маркетингу, Enable Injection

Преимущества и недостатки подкожного способа введения препарата

Подкожный путь введения лекарства используется чаще, чем внутримышечный, поскольку он предлагает несколько преимуществ, таких как простота инъекционного метода, однако он имеет и некоторые недостатки, давайте проверим их.

Лекарства эффективны только тогда, когда они достигают места действия, поэтому для введения лекарств используются другие способы. Парентеральное введение лекарственного средства (инъекция) включает внутримышечный, подкожный и внутривенный, который является наиболее часто используемым путем инъекции при введении лекарственного средства.

Подкожный путь введения — один из наиболее гибких способов введения лекарств, который может использоваться как для краткосрочного, так и для длительного лечения.При подкожной инъекции небольшая игла используется для введения лекарства в слой ткани между кожей и мышцей.

Преимущества подкожного способа введения лекарственного средства:

• Основное преимущество подкожного способа введения лекарственного средства состоит в том, что это простой и менее дорогой метод.
• Подкожная инъекция может обеспечить долгосрочное действие препарата, поскольку оно имеет медленную адсорбцию.
• По сравнению с внутривенным и внутримышечным введением, подкожная инъекция менее болезненна.
• Это эффективный и широко используемый метод лечения кожных инфекций.
• Это удобно для пациента по сравнению с различными парентеральными введениями, поскольку мы можем делать себе инъекции в любое время и в любом месте.
• Обученный персонал не требуется, так как возможно самоуправление.

Недостатки подкожного способа введения лекарства:

• Главный недостаток подкожного способа введения лекарства состоит в том, что он используется только для малых доз лекарств.
• Раздражающие препараты могут вызвать повреждение кожи.
• Подкожная инъекция — болезненный метод, поэтому некоторые пациенты, особенно старшие и дети, избегают его.
• Всасывание лекарства происходит медленнее, чем при внутривенном введении.
• Подкожный путь более дорогостоящий, чем пероральный путь введения лекарства.

Ниже перечислены наиболее часто задаваемые вопросы о способах введения лекарств.

Каковы основные пути введения лекарств?

Пероральный, парентеральный, сублингвальный, буккальный, ректальный, ингаляционный, местный и трансдермальный — вот некоторые из основных способов введения лекарств, которые обычно используются.

В чем преимущество подкожного пути введения лекарства перед внутривенным?

Основным преимуществом подкожного введения по сравнению с внутривенным является то, что подкожное введение может оказывать долгосрочное воздействие, которое невозможно при внутривенном введении, оно обеспечивает быстрое начало действия.

Почему лекарства вводятся подкожно?

Подкожная инъекция может использоваться для введения различных лекарств, однако в основном она используется при лечении кожных инфекций, аллергии и диабета.

Подкожная инъекция — обзор

Подкожный иммуноглобулин

Подкожное введение иммуноглобулинов может иметь несколько преимуществ. По сравнению с внутривенным иммуноглобулином полученные минимальные концентрации IgG более стабильны и более физиологичны [48 ^C , 62 ^A , 63 ^C ]. Кроме того, подкожное введение связано с меньшим количеством системных побочных реакций, чем внутривенное введение [63 ^C ], и приносит пользу пациентам с плохим венозным доступом [48 ^C , 62 ^A ].Более того, экстремальные пики IgG после инфузии внутривенного иммуноглобулина, которые связаны с сердечными и тромбоэмболическими побочными реакциями, не возникают при подкожном введении [63 ^C ].

Наиболее частыми нежелательными явлениями являются легкие реакции на местные инъекции , такие как эритема, отек, отек, зуд и местное тепло [48 ^C , 60 ^r , 63 ^C ], частота которых снижается в течение время [48 ^C ]. Частота неинфузионных реакций после подкожного введения (0.24 события на инфузию) аналогично общей частоте 0,25 события на инфузию во время лечения внутривенным иммуноглобулином [48 ^C ]. Побочные эффекты, не связанные с инфузией, после подкожного введения включают головную боль , диарею , усталость и тошноту [48 ^C ].

Наблюдательные исследования У 49 пациентов с первичными иммунодефицитами местные реакции возникли у всех пациентов после введения 20% подкожного иммуноглобулина со скоростью 0.6 событий на инфузию (93% легкие, 6,3% умеренные и 0,3% тяжелые). Пациенты переносили местные реакции, которые со временем улучшались [63 ^C ]. Исключая местные реакции, было 98 реакций, связанных с лекарственными средствами, в 2264 инфузиях, частота нежелательных явлений, связанных с лекарственными средствами, составляла 0,043 на инфузию, в основном это были легкие реакции. Из всех побочных реакций, связанных с лекарственными препаратами, семь были тяжелыми (четыре реакции в месте введения и три головные боли). Двое пациентов выбыли из-за побочных эффектов. Наиболее частым системным нежелательным явлением было головной боли , которое произошло у 12 из 49 пациентов; рвота , боль и усталость каждый имел место у трех пациентов. Ушибы , боли в спине , диарея , боль в верхней части живота , тошнота , мигрень , высыпания, и артралгия были зарегистрированы двумя пациентами каждый.

В исследовании, в котором 65 пациентов перешли с внутривенного иммуноглобулина на подкожный иммуноглобулин, три пациента прекратили подкожное введение из-за лихорадки , миалгии и артралгии через несколько дней после инфузии и снова переключились на внутривенный иммуноглобулин [64 ^C ].

Кожа Даже после более чем 25 лет хронического лечения с подкожным введением нет сообщений о липодистрофии или других хронических изменениях кожи [49 ^C ].

Факторы восприимчивости Дети Очень маленьких детей можно эффективно лечить подкожными иммуноглобулинами из-за плохого венозного доступа и часто большого количества подкожных тканей. Трое маленьких детей перенесли подкожную терапию иммуноглобулином без происшествий [65 ^A ].

Путь введения лекарственного средства Потенциальным недостатком подкожного введения IgG является ограниченный объем, который может быть введен в одно место из-за устойчивости коллагена и гиалуроновой архитектуры подслизистой оболочки. Предварительное введение рекомбинантной гиалуронидазы человека 150 Ед / г облегчает введение большего объема подкожных иммуноглобулинов [62 ^A ]. Структура гиалуронана восстанавливается в течение 24–48 часов. Эритема развивалась во время всех процедур, с гиалуронидазой или без нее.Скорость инфузии более 100 мл / час привела к появлению больших опухолей , которые прошли на следующий день. При предварительном введении гиалуронидазы количество инфузий, игл и участков в месяц можно значительно сократить.

Режим дозирования лекарственного средства Быстрое введение 3–20 мл было связано с такой же скоростью побочных реакций, как и инфузия с помощью насоса в течение 2 часов, при которых чаще всего сообщалось о легких преходящих местных реакциях [49 ^C ].

Внутримышечное и подкожное введение — UTS Pharmacology

Особенности подкожной и внутримышечной доставки лекарств

Вы ходили в спортзал и весь год работали над достижением этого гламурного тела, но что-то не так, вы смотрите на спортзал (или парк, если это ваша сцена) и замечаете, что вы самый маленький и самый бледный человек там. .Как любой рациональный человек, вы решаете покупать в Интернете «пептиды» и любые другие гормоны, которые могут дать вам преимущество перед началом лета, но вы не в восторге от предлагаемых вам вариантов. Вы решаете нанести визит к одному из тех врачей, которых рекомендовал один из многих чудовищ в вашем спортзале, который уверяет вас, что их «рецепты» законны (а они и есть) и стоят ваших с трудом заработанных денег (а это не так). Три недели анализов крови и несколько тысяч долларов спустя вы сидите в гостиной перед связкой игл в холодильнике, сезонным запасом бактериостатической воды, пустым кошельком и сердитым супругом, требующим ответов.Но для этого вы сюда пришли?

Общие пути администрирования

Наше тело прекрасно справляется с защитой от посторонних предметов (ксенобиотиков). PH (кислотность) нашего желудка достаточен, чтобы денатурировать и сделать многие пероральные препараты бесполезными или менее эффективными. Даже если они выживают, они могут не попасть в желудок или кишечник, если они слишком заряжены, недостаточно липофильны или слишком велики. Мы можем пропустить многое из этого, вводя лекарства непосредственно в нашу систему. Внутривенные (IV) инъекции по определению имеют 100% абсорбцию, поскольку они сразу попадают в кровоток, однако часто не подходят, поскольку они очень инвазивны, могут повредить кровеносные сосуды, если выполнено неправильно или если введенный препарат является едким, а также может не иметь желаемой продолжительности действия

Рисунок 1 Виды доставки лекарств

Подкожно (SC)

Под «под кожей» и «под кожей» подразумевается кожа, поэтому этот метод доставки лекарственного средства включает инъекцию лекарственного средства в слой под кожей и над мышцами или жиром.Лекарство должно диффундировать либо в капилляры, либо в лимфатическую систему в зависимости от молекулярной массы лекарства. Хотя он мгновенно попадает в организм, процесс диффузии занимает больше времени и подходит для лекарств, которые не требуют немедленной пиковой концентрации, а вместо этого имеют длительное высвобождение, это большое преимущество перед пероральными лекарствами, поскольку они не подвергаются метаболизму при первом прохождении, а доза в результате ответ становится более предсказуемым. По сравнению с внутримышечным (IM), он не попадает в мышцы напрямую, он обычно безболезнен и очень прост в применении.Недостатки SC присущи его способу доставки, то есть вам нужно вводить его с помощью иглы, это может быть немного болезненно, и необходимы правильные методы обращения и хранения, чтобы предотвратить заражение. Но поскольку в 2015 году ультрафиолетовые солярии были запрещены, подкожные инъекции меланотана II — единственный способ сохранить лицо в тренажерном зале зимой.

Внутримышечно (IM)

После тщательного рассмотрения вы удалите из холодильника прописанный доктором Бьорк гормон роста человека, вы начинаете осознавать риск аллергической реакции, возникающей из-за этих препаратов, которые вводятся непосредственно в ваше тело, что заставляет вас спрашивать: «Подождите секунду, в течение некоторого времени». аллергическая реакция. Почему я ввожу ЭпиПен прямо в ногу, а не подкожно и почему это другое ».Внутримышечные инъекции доставляют лекарство в богатую кровью красную мышцу, что обеспечивает более быструю доставку и распределение лекарственного средства по сравнению с подкожными инъекциями. Это важно для эпипенов, которые содержат адреналин / эпиненфрин, который является естественным гормоном в нашем организме, подавляющим аллергическую реакцию. Проблема здесь в том, что

Рис.2 Места доставки ТЦ

Период полувыведения адреналина из плазмы составляет всего 2-3 минуты, и более медленная доставка может означать, что большая часть препарата денатурируется до того, как он успеет что-либо сделать, а в случае анафилактического шока это означает смерть.Поскольку вы вводите инъекцию непосредственно в мышцу, довольно часто возникают отек и покраснение, а также дренаж и боль в месте инъекции. Преимущество SC состоит в том, что им гораздо проще управлять самостоятельно и практически не требуется никакого обучения.

Быстрое и медленное высвобождение внутримышечно

Но почему одни внутримышечные препараты всасываются намного быстрее, чем другие? Почему адреналин так быстро распространяется в мышцы и кровоток, но при этом антипсихотические препараты, такие как галоперидол, могут принимать антипсихотические препараты в течение недели? Большинство лекарств имеют врожденное предпочтение растворяться либо в масляном (липофильном) растворе, либо в водном (гидрофильном) растворе, стероиды, например, считаются липидами и нерастворимы в воде, вместо этого они абсорбируются непосредственно через фосфолипидные клеточные стенки и в место их нахождения. действие.Галоперидол имеет значение LogP, равное 4,3, что означает, что на каждую молекулу галоперидола, которая переходит в водную фазу (подумайте о плазме крови), примерно 20 тысяч остаются в масляной суспензии в месте инъекции. Поскольку галоперидол удаляется из плазмы крови, это означает, что большее количество лекарства из масляного внутримышечного кармана будет диффундировать в кровоток, создавая эффект замедленного высвобождения. Это звучит как сложная работа, много логарифмических значений, абсорбции, скорости распределения и побочных эффектов, которые никому не нужно обсуждать.Так что, может быть, вместо того, чтобы притворяться, что вы вспотеете на мачехе в спортзале ночью, когда никого нет рядом, совершите приятную здоровую пробежку на солнце, получите этот витамин D и оставьте инъекции медицинским работникам и тем, кто в нем нуждается. .

Рис.3 Влияние logP на наркотики

Александр, Р., Паппачан, Дж., Смит, Г., и Тейлор, Б. (1995). Избегайте подкожного или внутримышечного введения адреналина. BMJ 311 : 1434-1435.

Дуглас, Дж.(2003). Адреналин и не опасные для жизни аллергические реакции: Адреналин внутримышечно безопасен. BMJ 327 : 226-с-227.

Дуглас, Дж. (2003). Адреналин и не опасные для жизни аллергические реакции: Адреналин внутримышечно безопасен. BMJ 327 : 226-с-227.

Джостер, В. (2003). Высвобождение под контролем мелатонина ??? Neurim Pharmaceuticals. Наркотики в исследованиях и разработках 4 : 131-132.

Воан, Г., Мейсон, младший, А., и Рейтер, Р. (1986). Сывороточный мелатонин после однократной водной подкожной инъекции сирийским хомячкам.Нейроэндокринология 42 : 124-127.

(Посещали 6935 раз, сегодня 5 посещений)

Подкожное введение противоопухолевых агентов

В последние годы много говорилось о развитии перорального противоопухолевого лечения с точки зрения практических аспектов и удобства для пациента по сравнению с внутривенным введением. Основными недостатками внутривенных инъекций являются риск инфицирования кровотока и необходимость в условиях стационара.По состоянию на январь 2014 года было доступно более 60 пероральных противоопухолевых средств, из них 22 ингибитора киназы были одобрены во всем мире с 2001 года (иматиниб). Меньше внимания уделялось возможности подкожного введения в качестве парентеральной альтернативы, вероятно, из-за цитотоксической природы этих агентов. Однако недавние одобрения (азацитидин, бортезомиб, омацетаксин, трастузумаб и в ближайшем будущем ритуксимаб) привели к возрождению интереса к этому способу введения.

Помимо аналогов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (терапия депривации андрогенов при раке простаты, эндокринная терапия при раке груди) и цитокинов (альдеслейкин / интерлейкин-2 и интерферон-альфа) при лечении карциномы почек и меланомы, очень мало (n = 8) противоопухолевые средства вводятся подкожно.Это связано с тем, что большинство из них являются раздражающими или пузырьковыми (, т.е. , как известно, вызывают локальное повреждение подкожных или подкожных тканей после непреднамеренной инфильтрации, также называемой экстравазацией) (1). Подкожная доставка, таким образом, применяется к невезикантным агентам. В настоящее время одобренными противоопухолевыми препаратами для подкожного введения являются метотрексат, цитарабин, азацитидин, кладрибин, бортезомиб, омацетаксин, блеомицин и трастузумаб (Таблица I). Согласно официальной маркировке, азацитидин (в Европе) и омацетаксин вводятся только подкожно, тогда как другие можно вводить внутривенно или другими путями.Ритуксимаб для подкожного введения находится в стадии разработки в качестве парентеральной альтернативы внутривенной формы. С коммерческой точки зрения составы трастузумаба и ритуксимаба нацелены на противодействие следующему появлению внутривенных биологически подобных агентов (генерические версии этих дорогостоящих терапевтических белков, именуемые «биоаналогами»). Сообщалось также о подкожном введении алемтузумаба не по назначению. Насколько мне известно, ни одна общая статья не была посвящена подкожной доставке противоопухолевых агентов людям.Цель этого краткого обзора — представить то, что известно об использовании подкожных противораковых агентов у людей (данные на животных исключены).

Подкожная инъекция

Подкожная доставка осуществляется в подкожную клетчатку (под кожей), как правило, в виде короткой инъекции (несколько секунд или минут). Этот способ введения адаптирован для хронического лечения, представляет собой альтернативу для пациентов с плохим венозным доступом, ограничивает инфекционные проблемы, может применяться в амбулаторных условиях и позволяет самостоятельно вводить препарат образованным пациентам.Он более удобен для пациентов и медицинского персонала, требует меньше фармацевтической подготовки. В целом это может снизить затраты для системы здравоохранения. Однако объем инъекции должен быть ограничен (1-5 мл) по причинам боли, что требует использования концентрированных составов, а иногда и двух отдельных мест введения. Для макромолекул (антител, см. Ниже) для подкожного введения могут потребоваться вспомогательные вещества, облегчающие введение. Кроме того, продукт должен диффундировать во внеклеточном матриксе, чтобы попасть в кровь (фаза абсорбции).Даже если место инъекции находится очень близко к кровеносным сосудам, не все лекарства доставляются эффективно и систематически (, то есть , абсолютная биодоступность может быть менее 100% по сравнению с внутривенной инъекцией). Кроме того, может произойти задержка всасывания, и время до максимального эффекта (фармакодинамическая конечная точка) может быть больше по сравнению с внутривенным путем. Степень и скорость всасывания также могут варьироваться в зависимости от анатомической области подкожной инъекции (живот, плечо, бедро) (2).Что касается конкретных побочных эффектов, подкожное введение может привести к реакциям в месте инъекции, включая эритему и боль, и может быть более иммуногенным.

Противораковые средства, вводимые подкожно

Метотрексат. Метотрексат — антифолатное средство, используемое при лечении различных видов рака. В онкологии в основном его вводят внутривенным путем из-за используемых высоких доз (, т. Е. > 1 г / м ² ). Можно использовать пероральный путь введения, но он ограничен нелинейным, неполным и непостоянным всасыванием (3).Следовательно, пероральная, а также подкожная или внутримышечная доставка метотрексата предназначена для

прерывистые, низкие дозы (20-30 мг). Эти дозировки редко используются в онкологии (поддержание ремиссии при остром лимфобластном лейкозе) и в основном применяются для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит).

Таблица II.

Средние фармакокинетические характеристики противораковых агентов, вводимых людям подкожно.

Метотрексат для подкожного введения был разработан как альтернатива пероральному введению, чтобы обойти вариабельность всасывания.Когда метотрексат (40 мг / м ² ) вводили подкожно пяти детям с острым лимфобластным лейкозом на поддерживающей терапии, было обнаружено, что он полностью абсорбируется по сравнению с внутривенной дозой (4). Пики концентраций (C _max ) были сопоставимы (7,4 мкМ против 11,4 мкМ для подкожного и внутривенного путей, соответственно) (Таблица II). Дети хорошо переносили подкожное введение (4). С тех пор в продажу поступили предварительно заполненные шприцы метотрексата (50 мг / мл), что упростило подкожную инъекцию.

Цитарабин. Цитарабин, или цитозинарабинозид, является аналогом пиримидинового нуклеозида цитидина. После внутриклеточного фосфорилирования до цитарабинтрифосфата он проявляет свое цитотоксическое действие, подавляя синтез ДНК. Это краеугольный препарат лечения острого миелолейкоза, который используется на различных этапах (индукция, консолидация, поддерживающая терапия) с различными схемами и широким диапазоном доз (от 100 мг / м ² до 6 г / м ² в сутки) (5).Цитарабин также активен при лечении острого лимфобластного лейкоза и неходжкинских лимфом. В высоких дозах цитарабин вводят венозной инфузией в течение 1-3 часов. Что касается низких доз (50-100 мг / м ² на инъекцию, , т.е. , низкие объемы инъекций), подкожная инъекция рассматривалась как практическая альтернатива внутривенному пути для пациентов с острым миелогенным лейкозом, получавших лечение во время индукции или реиндукции. фаза.

Клиническая фармакокинетика подкожного цитарабина недостаточна (Таблица II).После подкожной болюсной инъекции (100 мг / м ² ) у пяти взрослых пациентов с острым миелогенным лейкозом цитарабин быстро всасывался (время достижения пика в плазме крови составляло около 0,5 ч на основании кривой зависимости концентрации в плазме от времени). Экспозиции (площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени или AUC) после подкожного и внутривенного введения были аналогичными (абсолютная биодоступность: 100%) (6). Подкожная инфузия (100 мг / м ² в течение 12 часов) также была исследована у шести пациентов с острым миелогенным лейкозом, обеспечивая сопоставимую AUC по сравнению с 12-часовой венозной инфузией (7).В настоящее время цитарабин вводится подкожно путем болюсной инъекции в фазе индукции (или реиндукции) острого миелогенного лейкоза.

Азацитидин . Азацитидин также является аналогом цитидина, одобренным в качестве единственного средства для лечения различных гематологических нарушений (некоторые миелодиспластические синдромы, хронический миеломоноцитарный лейкоз, острый миелогенный лейкоз). После превращения в азацитидинтрифосфат в опухолевых клетках азацитидин обращает аберрантное гиперметилирование ДНК (как так называемый агент гипометилирования), что приводит к повторной экспрессии замалчиваемых генов и дифференцировке клеток (8).В Европе азацитидин вводится только подкожно в дозе 75 мг / м ² ежедневно в течение семи дней, каждые 28 дней в течение не менее шести месяцев лечения, тогда как в США его также можно вводить внутривенно. При дозе выше 100 мг (4 мл) требуется подкожная инъекция в два места двумя шприцами). Согласно вкладышу в упаковку, азацитидин вводится в предплечье, живот и бедро, и места инъекции необходимо менять, чтобы оптимизировать переносимость. Использование теплых компрессов после подкожной инъекции может уменьшить симптомы (8).Пероральная форма азацитидина находится в стадии разработки и может облегчить лечение.

Абсолютная биодоступность оценивалась у шести пациентов с миелодиспластическими синдромами, которые получали азацитидин в дозе 75 мг / м. ² однократно, подкожно и внутривенно (9). После подкожной инъекции азацитидин быстро всасывался (время пика в плазме: 0,5 ч). Пик плазмы был выше после внутривенной инъекции (2750 нг / мл против 750 нг / мл после подкожной инъекции).Период полураспада обоих был коротким (<1 ч), а системный клиренс был очень высоким (около 2,5 л / мин). Абсолютная биодоступность составила 89% (таблица II). Другое исследование, оценивающее относительную биодоступность перорального азацитидина у 42 пациентов с различными гематологическими нарушениями, обнаружило аналогичные фармакокинетические параметры по сравнению с подкожной инъекцией (10).

Кладрибин . Кладрибин или 2-хлордезокси-2’-аденозин представляет собой аналог пурина, используемый в качестве монотерапии у пациентов с волосатоклеточным лейкозом, очень редким гематологическим заболеванием.Это также пролекарство, которое должно фосфорилироваться в лейкозных клетках, чтобы быть цитотоксичным (11). Кладрибин можно вводить путем однократной непрерывной венозной инфузии (0,1 мг / кг / день) в течение семи дней. Он также доступен в виде подкожного препарата под другим товарным знаком и вводится в виде однократного курса из пяти ежедневных подкожных инъекций по 0,14 мг / кг, что соответствует объему инъекции 5 мл для взрослого с массой тела 70 кг.

Первоначальное фармакокинетическое определение показало короткий период полураспада в плазме и внутриклеточно, частично поддерживая использование непрерывной венозной инфузии.Переоценка фармакокинетического профиля кладрибина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии подчеркнула более низкий клиренс и возможность прерывистого введения (12). Таким образом, подкожная инъекция была протестирована как более удобный способ введения. Кинетический профиль исследовали у 10 пациентов с хроническим лимфолейкозом или неходжкинской лимфомой, получавших кладрибин (0,14 мг / кг) внутривенно и подкожно (таблица II) (13). Абсолютная биодоступность составляла 102%, а пик концентрации был выше после подкожной инъекции (318 нМ), чем после внутривенной инфузии (169 нМ), из-за продолжительности перфузии (2 часа).Конечные периоды полураспада были сопоставимы (10-13 ч) (13). Клинически подкожная инъекция была аналогична непрерывному внутривенному введению и характеризовалась отсутствием местной токсичности (11).

Бортезомиб. Бортезомиб — атипичное противораковое средство, действующее как ингибитор протеасомы, ферментного комплекса, участвующего в деградации цитотоксических белков (14). Бортезомиб используется отдельно или в сочетании с другими агентами при лечении множественной миеломы (официальная маркировка в Европе) и лимфомы из клеток мантии с обременительным графиком приема (1.3 мг / м ² болюсной внутривенной инъекцией в дни 1, 4, 8, 11 21-дневного цикла, повторяя 6-8 циклов). Подкожное введение (тот же график) было протестировано как более практичный способ и сравнивалось с точки зрения активности (общая скорость ответа после четырех циклов) с внутривенным болюсом в рандомизированном исследовании фазы III не меньшей эффективности, включающем 222 пациента с миеломой (15). Подкожный бортезомиб был не хуже, чем внутривенный бортезомиб (общая частота ответа: 42% в обеих группах).Напротив, пациенты, получавшие подкожное лечение, демонстрировали меньшую периферическую нейротоксичность (все степени, 38% против 53%; p = 0,044). Однако у 6% пациентов наблюдались подкожные реакции в месте инъекции (15). Бортезомиб для подкожного введения был одобрен в 2012 году с той же формой для внутривенного введения 3,5 мг (порошок восстанавливается 1,4 мл физиологического раствора вместо 3,5 мл, что дает концентрированный раствор 2,5 мг / мл).

Два сравнительных фармакокинетических исследования (n = 24; n = 31) были проведены, показав сопоставимые системные воздействия в течение 72 часов (биодоступность 100%) с небольшой задержкой всасывания после подкожной инъекции (время достижения пика в плазме: 0.5 ч) (таблица II) (15, 16). Конечные периоды полураспада были сопоставимы после внутривенной и подкожной инъекции (около 65-95 часов) (16). Кроме того, фармакокинетика не зависела от места подкожной инъекции (15). Что касается азацитидина, места инъекции необходимо менять по причинам переносимости (бедро, живот), и рекомендуется использовать новую иглу для инъекции (не ту, что используется для аспирации раствора во флаконе). Ретроспективное исследование 15 японских пациентов с миеломой показало лучшую местную переносимость после инъекции в живот, чем в бедро (17).Реакции в месте инъекции от умеренной до тяжелой (степень 2) возникли у пяти пациентов в основном после введения в бедро. В целом, частота реакций в области 2 степени после инъекций в брюшную полость была ниже (1/91; 1,1%), чем после инъекций в бедро (6/65; 9,2%) (17). Одноцентровое исследование с участием 47 пациентов с миеломой показало, что 68% пациентов предпочли подкожное введение (18). Подкожный бортезомиб отдельно или в сочетании с пероральными противомиеломными средствами (иммуномодулирующими препаратами, такими как талидомид и его аналоги, кортикостероиды), таким образом, повышает удобство лечения пациентов с миеломой.

Омацетаксин. Омацетаксин (мепесукцинат) представляет собой полусинтетическую форму гомохаррингтонина, алкалоида, выделенного из видов Cephalotaxus , который показал активность при лечении хронического миелоидного лейкоза (19). Омацетаксин подавляет синтез белка и в настоящее время одобрен в США для лечения взрослых пациентов с хроническим миелолейкозом или хроническим миелолейкозом в ускоренной фазе с устойчивостью или непереносимостью двух или более ингибиторов тирозинкиназы. Омацетаксин доступен (по крайней мере, во Франции) через программу сострадания.Лечение хронического миелоидного лейкоза в основном амбулаторное и включает пять пероральных ингибиторов киназ (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб, понатиниб). Омацетаксин (1,25 мг / м ² ) вводится подкожно два раза в день в течение двух недель (индукция) или в течение одной недели (поддерживающая терапия) каждый месяц. По данным двух исследований фазы II, медиана воздействия омацетаксина составляет 7,5 месяцев (диапазон: 0,03–38,6 месяцев) (20). Подкожный путь введения был выбран как непрерывный режим низких доз, чтобы ограничить сердечно-сосудистые побочные эффекты коротких внутривенных инъекций гомохаррингтонина (19).С прагматической точки зрения подкожное введение должно выполняться профессионалами здравоохранения (без самостоятельного введения), и, по нашему опыту, пациенты госпитализируются во время цикла. Хотя этот способ введения менее удобен, чем пероральные ингибиторы тирозинкиназы, он также представляет собой альтернативное лечение для пациентов, не придерживающихся схемы лечения.

Фармакокинетика омацетаксина подкожно (1,25 мг / м 2 ² два раза в день) изучалась в дни 1 и 11 в течение 2-недельного цикла у 21 взрослого пациента с различными типами рака (Таблица II) (21).Фармакокинетические профили были сопоставимы в день 1 и день 11, за исключением пика в плазме, который был больше на 11 день (36,4 нг / мл против 25,1 нг / мл в день 1). Абсорбция была быстрой (время пика в плазме: 0,55 ч), а конечный период полувыведения составлял 7 часов. Биодоступность омацетаксина неизвестна, но оценивается в 70-90% на основании фармакокинетики внутривенного гомогаррингтонина (21).

Блеомицин. Блеомицин является основным противоопухолевым средством, используемым в комбинации при лечении рака яичка и лимфом из половых клеток.Блеомицин действует путем расщепления ДНК и вводится в основном путем короткой внутривенной инъекции (22). Его также можно вводить путем венозной инфузии, внутримышечной инъекции и подкожной инфузии (вкладыш в упаковку). Использование блеомицина путем непрерывной подкожной инфузии мало документировано (23, 24). Фармакокинетическое исследование, сравнивающее подкожную и венозную инфузию в течение 24 часов у девяти пациентов с различными типами рака, показало сопоставимые воздействия (биодоступность около 90%) (таблица II) (23). В клинической практике подкожное введение блеомицина носит анекдотический характер.

Моноклональные антитела. Моноклональные антитела — терапевтический источник, используемый при лечении различных заболеваний. Из-за очень длительного периода полувыведения (2-3 недели) их вводят с перерывами либо путем внутривенной перфузии (требующей короткой госпитализации для управления потенциальными реакциями, связанными с инфузией), либо путем подкожной инъекции (амбулаторное лечение и возможное самостоятельное введение при дом). Подкожное введение моноклональных антител уже выполняется, например, при лечении ревматоидного артрита или болезни Крона адалимумабом, цертолизумабом, пеголом и голимумабом, а также при лечении астмы омализумабом.Механизмы абсорбции антител после подкожного введения подробно рассмотрены (25, 26). После подкожной инъекции моноклональные антитела, по-видимому, достигают крови через лимфатические сосуды с помощью промежуточного звена неонатального рецептора (FcRn), также участвующего в транспортировке через эпителиальные клетки и удалении иммуноглобулинов (25-27).

В онкологии моноклональные антитела используются с 1997 г. (ритуксимаб) (28). Их вводят в больнице путем венозной перфузии свыше 0.5–4 ч, в основном в дозировках, зависящих от размера тела. В 2013 году в Европе был одобрен препарат трастузумаба для подкожного введения, в ближайшем будущем за ним последует ритуксимаб.

Алемтузумаб . Первые попытки подкожной доставки моноклональных антител в онкологии были предприняты с алемтузумабом, антителом, нацеленным на лимфоциты через их мембранный антиген CD52 (29). Алемтузумаб (также известный как кампат-1H) долгое время (с конца 1980-х годов) исследовался как лимфолитическое средство при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации и раке, как внутривенно, так и подкожно.Алемтузумаб был окончательно одобрен (2001) в качестве единственного средства для лечения хронического лимфолейкоза, вводимого внутривенно в фиксированной дозе 30 мг трижды в неделю на срок до 12 недель. График был установлен эмпирически и, к сожалению, не относится к длительному периоду полувыведения антитела (около трех недель) (27). Вместо того, чтобы исследовать менее частые введения (по аналогии с другими антителами), оптимизация графика была проведена за счет подкожной доставки. Два испытания фазы II (30 мг трижды в неделю, подкожно) у нелеченных (n = 41) или у предварительно получавших лечение пациентов с лимфолейкозом (n = 103) показали активность, по крайней мере сравнимую с активностью внутривенного (одобренного) пути введения у предварительно получавших лечение пациентов. (общий ответ: 34%; медиана общей выживаемости: 19.1 мес) (29, 30). Ни одно рандомизированное исследование не сравнивало два режима введения. Кроме того, самостоятельное введение пациентом было сочтено возможным (29, 31). Фармакокинетика алемтузумаба, вводимого подкожно, мало документирована, а его абсолютная биодоступность неизвестна (таблица II). Учитывая медленное выведение, фармакокинетическая документация должна требовать введения однократной инъекции с очень большой продолжительностью отбора проб, чтобы охарактеризовать терминальную фазу выведения. Текущий график приема (три инъекции в неделю) исключает какие-либо кинетические исследования.Hale et al. сравнил минимальные концентрации в крови пациентов, получавших внутривенное или подкожное лечение (30 мг трижды в неделю) (32). Максимальные минимальные концентрации были аналогичными (5,4 мкг / мл), но требуемая кумулятивная доза была выше после подкожных инъекций (551 мг, диапазон = 146-1106 мг, против 90 мг, диапазон = 13-316 мг), что подчеркивает медленный процесс абсорбции. . Другими словами, максимальные минимальные концентрации были получены на второй и шестой неделе лечения после внутривенного и подкожного введения соответственно.В 2012 году производитель отозвал алемтузумаб в Европе по коммерческим причинам, чтобы сосредоточиться на лечении рассеянного склероза (, то есть , чтобы избежать использования не по назначению для этого потенциально нового показания). Алемтузумаб остается доступным для лечения хронического лимфолейкоза через программу сострадательного использования и может вводиться подкожно в клинике.

Трастузумаб. Трастузумаб представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на трансмембранный рецептор HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека), сверхэкспрессируемый при определенных типах рака (также называемый HER2-положительным) и связанный с плохим прогнозом без специфического (анти-HER2) лечения.Противоопухолевая активность проистекает из нескольких механизмов, которые включают зависимую от антител клеточную цитотоксичность, ингибирование расщепления эктодомена, индукцию апоптоза (33). Трастузумаб одобрен для лечения рака груди со сверхэкспрессией HER2 (15% рака груди) и лечения метастатического рака желудка со сверхэкспрессией HER2 (около 20% рака желудка) (33, 34). Трастузумаб вводят внутривенно (1 ч 30 мин для первой дозы и 30 мин для последующих перфузий) еженедельно или каждые три недели в дозе, скорректированной с учетом массы тела, которая включает ударную дозу при первом введении.Продолжительность лечения составляет один год при раннем раке груди (до и после операции) и может варьироваться при метастатическом заболевании (до неудовлетворительного ответа, неприемлемой токсичности или желания пациента), но может длиться более 10 лет у некоторых пациентов с раком груди. Трастузумаб назначают вместе с другими противоопухолевыми средствами или отдельно (поздняя фаза лечения рака груди на ранней стадии).

Более удобным способом применения трастузумаба было подкожное введение. В отличие от алемтузумаба, который вводится в низких дозах (30 мг), трастузумаб вводят в дозах от 100 до 600 мг, в зависимости от массы тела и частоты инъекций (еженедельно или три раза в неделю).При использовании внутривенного препарата эти еженедельные или трехнедельные дозы представляют собой объемы 5-30 мл восстановленного раствора, которые препятствуют подкожной доставке. Концентрированный препарат для подкожного введения с фиксированной дозой 600 мг (120 мг / мл) был разработан с интеграцией рекомбинантной гиалуронидазы человека (10000 МЕ), фермента, который временно разрушает внеклеточный матрикс и способствует абсорбции. Этот состав был одобрен в Европе (сентябрь 2013 г.) и предназначен для лечения рака груди ( i.е. не одобрен для лечения метастатического рака желудка). По сравнению с внутривенным введением трастузумаб вводится подкожно в фиксированной дозе (600 мг каждые три недели) без ударной дозы. Что касается внутривенного введения трастузумаба, следует отметить, что ни дозирование, основанное на массе тела, ни использование ударной дозы не имеют клинического значения (33).

Внутривенные и подкожные препараты сравнивались в многоцентровом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 596 женщин с HER2-положительным раком молочной железы на ранней стадии (35).Трастузумаб вводили каждые три недели либо внутривенно (8 мг / кг, затем 6 мг / кг в соответствии с действующей маркировкой) или подкожно (фиксированная доза 600 мг, вводимая в бедро медсестрой в течение 5 минут) в течение восьми циклов до операции и для 10 циклов после операции (общая продолжительность лечения: один год). Оценивались эффективность, безопасность и фармакокинетика. Состав для подкожного введения был не хуже по отношению к доле пациентов с противоопухолевым ответом (полный патологический ответ), оцененным до операции (внутривенное введение: 40.7%; подкожно: 45,4%) и до средней геометрической минимальной концентрации в крови, измеренной после семи циклов (внутривенно: 51,8 мкг / мл; подкожно: 69 мкг / мл). Однако по сравнению с внутривенным путем у большего числа пациентов в группе, получавшей подкожное лечение, наблюдались серьезные побочные эффекты (21% против 12%), в частности инфекции и инвазии (8,1%, против , 4,4%). Что касается местной переносимости, у 11,1% пациентов наблюдались реакции в месте инъекции (в основном 1 степени) после подкожного введения (35).В другом рандомизированном исследовании оценивалось предпочтение пациентом подкожной или внутривенной инъекции трастузумаба (36). Пациенты с ранним раком груди получали оба препарата от медицинского работника в клинике (без самостоятельного приема дома). Неудивительно, что среди 236 пациентов, подлежащих оценке, 91,5% предпочли подкожную инъекцию. Двумя основными причинами были экономия времени (из-за очень короткой продолжительности подкожной инъекции) и меньшая боль и дискомфорт (36).

Более подробные фармакокинетические данные были получены у здоровых мужчин-добровольцев (во избежание воздействия на здоровых женщин и риска развития антител к трастузумабу, которые могут повлиять на любое лечение в будущем) и пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, получавших подкожное или внутривенное введение состав в виде разовой дозы (Таблица II) (37).Трастузумаб давали в дозе, основанной на массе тела, от 6 до 12 мг / кг. После подкожного введения трастузумаб всасывался медленно (время пика в плазме крови: 4-6 дней). Что касается терапевтической дозы (6 мг / кг), абсолютная биодоступность препарата для подкожного введения составила 84% (таблица II) (37). Таким образом, при рассмотрении вопроса о других моноклональных антителах (абсолютная биодоступность около 50-80%) трастузумаб с гиалуронидазой, по-видимому, хорошо всасывается после подкожной инъекции (2, 26).Конечные периоды полужизни были одинаковыми после внутривенной и подкожной инъекции (10 дней), что ниже 28,5 дней, о которых ранее сообщалось для внутривенного препарата, из-за другого компартментного кинетического анализа (37). Фармакокинетика трастузумаба, вводимого подкожно с помощью одноразового инъекционного устройства, допускающего самостоятельное введение (не одобрено) и с помощью шприца, сравнивалась у 119 рандомизированных здоровых добровольцев мужского пола (38). Фармакокинетические параметры были сходными для двух способов подкожного введения (таблица II).

Ожидаются результаты проспективного нерандомизированного исследования с двумя когортами (SafeHer, NCT01566721). Это исследование проверяет безопасность и переносимость подкожного трастузумаба (600 мг каждые три недели в течение одного года) у пациентов с ранним раком молочной железы посредством вспомогательного введения во флаконе или самостоятельного введения с помощью готового к использованию устройства для подкожных инъекций.

Эффективный метод введения лекарственного средства в подкожную ткань

Проницаемость исследуемой ткани

Предполагается, что транспорт раствора лекарственного средства через ткань, которую можно рассматривать как пористую среду, следует уравнению Навье-Стокса.Можно предположить, что ткань однородна, и лекарство симметрично распространяется в сферической форме вокруг места инъекции. Предполагается, что поток вводимого лекарственного раствора является стационарным и несжимаемым, причем вязкое сопротивление пропорционально скорости потока. Затем закачиваемый поток можно упростить, чтобы он соответствовал закону Дарси;

, где v — скорость потока через единицу площади поперечного сечения, k — гидравлическая проницаемость ткани, а p — полное давление, действующее на раствор лекарственного средства. k определяется взаимодействием между лекарственным раствором и свойствами материала ткани, а p определяется скоростью впрыска лекарственного раствора.

Раствор лекарства вводится с объемной скоростью q в подкожную клетчатку. Предположим, что жидкость заполняет резервуар радиусом и давлением .
_Вт
формируется на кончике иглы, а окружающая ткань имеет проницаемость k (рис.{2}}. $$

(3)

Путем интегрирования уравнения (3) относительно r , давление p
_т
относительно введенного болюса радиус r
_т
в момент времени t равно

$$ {p} _ {t} = \ frac {q} {4 \ pi k {r} _ {t}}. $$

(4)

Давление, действующее на единицу площади поверхности ткани p , оценивается как ²⁷

$$ p [кПа] = 0.74 \ раз q + 23. $$

(5)

Тогда проницаемость k можно выразить следующим образом;

$$ k = \ frac {1} {2,96 \ pi \ cdot {r} _ {t}} \ cdot (\ frac {q} {q + 31.08}). $$

(6)

На основании экспериментальных данных измерения фронта смачивания были оценены значения проницаемости подкожной и мышечной тканей k при различных скоростях потока и направлениях движения (Таблица 1).{4} / N \ cdot s \)
^{28, 29} .

Таблица 1 Расчетные значения проницаемости в подкожной и мышечной тканях при различных скоростях потока и направлениях диффузии.

Медленное введение лекарств в подкожные ткани

По аналогии с подкожным введением с использованием автоматического насоса, где доза распределяется в течение длительного периода времени, исследовалось влияние медленной скорости инъекции. Общий объем инъекции лекарственного раствора был настроен как 500 мкл , и раствор вводили с двумя разными скоростями инъекции: 25 мкл / мин и 100 мкл / мин .Как только лекарственный раствор начинает перфузироваться в ткани, он предпочтительно проходит по межклеточной области в тканях, которые имеют типичный образец выравнивания (рис. 2a и b, вставки). В зависимости от рисунка выравнивания ткани образуются разные депо введенного раствора лекарственного средства.

Рисунок 2

Влияние скорости инъекции на растекание лекарственного раствора. Временные изменения положения WF в ткани, когда раствор лекарственного средства вводили при объемных скоростях инфузии ( a ) 25 мкл / мин и ( b ) 100 мкл / мин .На вставках представлены рентгеновские снимки области инъекции подкожных тканей. ( c ) Соотношение сторон образований депо в областях нагнетания и диффузии. ( d ) Сравнение экспериментальных результатов и теоретических предсказаний нормированной ВФ. Масштабная линейка: 500 мкм .

Исследованы временные вариации положения ВФ в исследуемых тканях (рис. 2а и б). Информация WF подразделяется на две области, а именно. область инжекции (IR) и область диффузии (DR).В IR давление впрыска является доминирующим по сравнению с другими силами, такими как сила тяжести и капиллярность, и проникновение раствора лекарственного средства можно объяснить с помощью закона Дарси уравнения (1). Однако в DR раствор диффундирует за счет градиента концентрации, и WF не увеличивается резко, независимо от скорости впрыска.

На начальной стадии в ИК скорости распространения в горизонтальном и вертикальном направлениях одинаковы в обоих случаях инжекции. Однако на последнем этапе решение распространяется быстрее в горизонтальном направлении, чем в вертикальном.Для количественного анализа соотношение сторон формации депо рассматривается как WF _v / WF _h , где WF _v и WF _h обозначают WF в вертикальном и горизонтальном направлениях соответственно (рис. 2c). . В ИК-диапазоне коэффициенты формы образования депо составляют 0,89 ± 0,1 и 0,94 ± 0,05 при скоростях впрыскивания 25 мкл / мин и 100 мкл / мин соответственно. Поскольку подходящие соотношения сторон почти близки к 1, можно предположить, что формация депо имеет сферическую форму.В DR соответствующие соотношения сторон составляют 0,73 ± 0,02 и 0,85 ± 0,01 при скоростях впрыскивания 25 мкл / мин и 100 мкл / мин соответственно. Это указывает на то, что раствор лекарства диффундирует быстрее в горизонтальном направлении, чем в вертикальном направлении. Из-за типичного выравнивания ткани раствор предпочтительно быстрее диффундирует через более широкую межклеточную область ^{17, 20} . Подкожная клетчатка, по-видимому, имеет более широкую межклеточную область в горизонтальном направлении, что приводит к более быстрой диффузии лекарственного раствора.{3} = q \ cdot t. $$

(7)

, где ε — эффективная объемная доля раствора, заполненного в ИК, а t — время впрыска. Тогда WF можно выразить как

$$ WF ({\ rm {t}}) = \ sqrt [3] {\ frac {3 \ cdot q \ cdot t} {4 \ pi \ varepsilon}} $. $

(8)

Разделив уравнение (8) на максимальный радиус \ (W {F} _ {m} = \ sqrt [3] {\ frac {3 \ cdot Q} {4 \ pi \ varepsilon}} \), где Q — общий болюс инъекции, нормализованный WF, R, получают следующим образом;

$$ {\ rm {R}} ({\ rm {t}}) = \ frac {{\ rm {WF}} ({\ rm {t}})} {W {F} _ {m} } = \ sqrt [3] {\ frac {q \ cdot t} {Q}}.$

(9)

Экспериментальные результаты и теоретические предсказания нормализованной WF были сравнены и показаны на рис. 2d. Экспериментальные результаты хорошо соответствовали теоретическим предсказаниям со значениями R ² 0,9 ± 0,03 и 0,86 ± 0,11 для скоростей закачки 25 мкл / мин и 100 мкл / мин , соответственно.

На рис. 3 показано относительное содержание раствора (RCS) от иглы в направлении распространения рентгеновских лучей.На рис. 3a и b показаны временные изменения значений RCS по горизонтали и вертикали при скорости впрыска 25 мкл / мин , тогда как на рис. 3c и d представлены временные изменения значений RCS по горизонтали и вертикали при скорости ввода 100 мкл. / мин . В обоих случаях лекарственный раствор распространяется в горизонтальном направлении шире, чем в вертикальном. Для лучшего сравнения распределения RCS были количественно проанализированы по расстоянию от иглы инжектора (рис.4). На основе ослабления скорости поглощения рентгеновских лучей количественно проанализировали пространственное распределение раствора лекарственного средства. Значения интенсивности в тестовом образце 0,9 мм × 0,9 мм усредняются и нормализуются по горизонтальному и вертикальному направлениям через расстояние от иглы (рис. 4а и b, вставки, красные пунктирные рамки). При обеих скоростях закачки изменения значений RCS в горизонтальном и вертикальном направлениях имеют схожую тенденцию. ППР имеют максимальные значения в районе иглы.По мере удаления от иглы значения RCS постепенно уменьшаются. Уменьшение наклона значений RCS вблизи WF, которое указывает на градиент концентрации раствора лекарственного средства, увеличивается с увеличением времени.

Рисунок 3

Временная эволюция значений RCS ( a ) по горизонтали и ( b ) по вертикали при скорости впрыска 25 мкл / мин . Временная эволюция значений RCS ( c ) по горизонтали и ( d ) по вертикали для скорости впрыска 100 мкл / мин .

Рис. 4

Распределение RCS было количественно проанализировано в соответствии с расстоянием от иглы. Вариации нормализованных значений RCS в горизонтальном и вертикальном направлениях при объемных скоростях инфузии ( a ) 25 мкл / мин и ( b ) 100 мкл / мин . Временные вариации RCS вдоль ( c ) горизонтального и ( d ) вертикального направлений скорости объемной инфузии 25 мкл / мин .Временные изменения значений RCS вдоль ( e ) горизонтального и ( f ) вертикального направлений при скорости впрыска 100 мкл / мин .

Временные вариации RCS, которые определяются как вариации RCS за интервал времени,

$$ Варианты \, of \, RCS = \ frac {RCS ({t} _ {2}) — RCS ({t} _ { 1})} {{t} _ {2} — {t} _ {1}} $$

(10)

были проанализированы в горизонтальном и вертикальном направлениях (рис.4в – е). На рис. 4c и d показаны результаты при скорости впрыска 25 мкл / мин , а на рис. 4e и f при скорости впрыска 100 мкл / мин . В обоих случаях по прошествии времени места максимальных значений RCS удаляются от места инъекции иглы. Это указывает на то, что раствор постепенно удаляется от иглы по мере наполнения ткани. Кроме того, все варианты RCS имеют положительные значения. Это означает, что, хотя ткань около иглы не насыщена раствором, введенный раствор проникает дальше наружу.Значения RCS имеют несколько пиков с большими вариациями, что связано с наличием выровненной межклеточной области, через которую предпочтительно проникает раствор лекарственного средства.

Когда раствор вводили медленно при скорости потока 25 мкл / мин и это было визуализировано, RCS не увеличивается до начальных 220 с после инъекции. При 100 мкл / мин раствор начинает появляться через 60 с инъекции, что почти в 4 раза быстрее, чем у 25 мкл / мин .Задержка эффективной инъекции лекарственного средства в ткань-мишень означает, что скорость инъекции раствора лекарственного средства должна быть увеличена, чтобы обеспечить дополнительную силу для проникновения в ткань для инъекции лекарственного средства. Как только сила инъекции была достаточной для преодоления гидравлического сопротивления ткани, накопленный раствор лекарственного средства резко вводили в ткань. Чтобы обеспечить инъекцию полной дозы, сила, прикладываемая инъекционным устройством, должна преодолевать потери давления, возникающие в процессе инъекции, и давление сопротивления ткани (TRP) ³⁰ .TRP имеет следующую взаимосвязь со скоростью инфузии q ; \ (TRP = 10,4 \ умножить на q + 1,14 \)
³ . Исходя из этого соотношения, TRP составляет 1,4 кПа и 2,2 кПа при скорости впрыска 25 мкл / мин и 100 мкл / мин , соответственно. Когда лекарственный раствор накапливается на кончике инъекционной иглы, давление увеличивается до порогового значения, чтобы преодолеть гидравлическое сопротивление ткани.Это может вызвать задержку введения лекарства в ткань.

Быстрое введение лекарств в различные ткани

По аналогии с однократным введением шприцевым насосом исследовали влияние местоположения инъекции на диффузию лекарственного средства в ткани. Раствор лекарства вводили в подкожную и мышечную ткани, и сравнивали вариации WF и RCS после инъекции лекарства. Раствор инсулина 500 мкл вводили в ткань-мишень при скорости потока 6 мл / мин .

На рис. 5 показаны изменения вертикальной и горизонтальной ЭПР в направлении распространения рентгеновского излучения. На рис. 5а и б показаны временные изменения горизонтального и вертикального ОКР в подкожной клетчатке соответственно. Принимая во внимание, что рис. 5c и d показывают временную эволюцию горизонтального и вертикального RCS в мышечной ткани. Раствор лекарственного средства распространяется в горизонтальном направлении шире, чем в вертикальном направлении для обеих тканей. Интересно, что горизонтальная диффузия лекарственного раствора, вводимого в мышечную ткань, происходит быстрее, чем в подкожной клетчатке.

Рисунок 5

Временные изменения ( a ) горизонтальных и ( b ) вертикальных значений RCS в подкожной клетчатке. Временная эволюция значений RCS ( c ) по горизонтали и ( d ) по вертикали в мышечной ткани.

Временные изменения WF _h и WF _v в месте инъекции показаны на рис. 6a и b. На вставках показаны рентгеновские изображения подкожной клетчатки и мышечной ткани через 5 мин и 10 мин после инъекции лекарства.Сразу после инъекции лекарственного средства WF _h увеличивается вдвое, чем WF _v как в подкожной, так и в мышечной тканях. Поскольку мышечная ткань более проницаема, чем подкожная ткань ¹⁷ , начальная WF _h в мышечной ткани шире, чем у подкожной ткани, когда применяется такая же сила инъекции. По прошествии времени значения WF приближаются к значению квазинасыщения (QS). Время QS составляет 4 мин и 2 мин в подкожной и мышечной тканях соответственно.

Рисунок 6

Временные вариации WF _h и WF _v в подкожной клетчатке ( a ) и мышечной ткани ( b ) соответственно. На вставках представлены рентгеновские изображения подкожных и мышечных тканей через 0 мин и 10 мин после инъекции лекарства. ( c ) Соотношения сторон в подкожной и мышечной тканях при 0 мин и 10 мин после инъекции лекарства. Вариации значений RCS в зависимости от расстояния от иглы в ( d ) подкожной клетчатке и ( e ) мышечной ткани.Временные вариации C _v в подкожной клетчатке ( f ) и мышечной ткани ( g ) соответственно. Значения C _v измерены в областях SC, SWF _h и SWF _v (вставки, пунктирные прямоугольники). Масштабная линейка: 500 мкм .

Соотношение сторон образования депо в подкожной клетчатке больше, чем в мышечной ткани (рис. 6c). В горизонтальном направлении диффузии лекарственного средства в мышечную ткань проникает больше раствора, чем в подкожную ткань.В случае быстрой закачки коэффициент формы резко уменьшается по сравнению с медленной закачкой, когда раствор проникает в горизонтальном и вертикальном направлениях с одинаковой скоростью (рис. 2c). Это указывает на то, что в горизонтальном направлении проникает больше раствора лекарственного средства, чем в вертикальном, когда лекарство вводится быстро. Это может быть связано с воронкообразным переломом ткани. Во время процесса инъекции раствор проходит по каналам, имеющим низкое гидравлическое сопротивление, которое называется предпочтительным потоком, возможно, между дольками адипоцитов в подкожной клетчатке.{2} h} {1.27E} \)
^{27, 31} . Когда вводимый раствор имеет более высокий поток под давлением, чем вязкость разрушения, создавалась соединительная сеть микротрещин с увеличением проницаемости ткани ^{26, 32,} . Вязкость разрушения подкожной клетчатки Дж
_a
= 4,1 кДж / м
² , когда средняя ширина микротрещин внутри ткани принята равной h = 800 мкм
²⁶ .Когда скорость потока составляет 25 мкл / мин , давление P = 23,3 кПа было приложено к ткани в соответствии с уравнением (8), и Дж = 340 Дж / м
² , из которых по порядку величины меньше Дж
_a
. Это указывает на то, что медленно вводимый раствор лекарственного средства проникает через границы раздела в подкожной ткани, не создавая воронкообразного перелома ткани.Таким образом, он имеет большое влияние на проницаемость тканей. С другой стороны, когда скорость потока составляет 6 мл / мин , давление P = 94 кПа применяется к ткани, и Дж = 5,5 кДж / м
² , который имеет аналогичный порядок величины с J
_a
. В случае быстрого введения лекарства раствор может вызвать трещину в ткани, что увеличивает проницаемость ткани.Следовательно, поскольку проницаемость в горизонтальном направлении значительно увеличивается, соотношение сторон в случае быстрой закачки также резко снижается по сравнению с медленной закачкой (рис. 2c, таблица 1).

Вариации значений RCS в горизонтальном и вертикальном направлениях в подкожной и мышечной тканях показаны на рис. 6d и e, соответственно. Непосредственно возле инъекционной иглы значения RCS в горизонтальном и вертикальном направлениях почти одинаковы. По мере удаления от иглы мы обнаружили уменьшение значений RCS.Это указывает на то, что раствор лекарства диффундирует наружу от иглы. Кроме того, значения горизонтального RCS намного больше, чем значения вертикального RCS в мышечных тканях. Мы также обнаружили, что в подкожной клетчатке раствор лекарства одновременно растекался из иглы в горизонтальном и вертикальном направлениях до тех пор, пока раствор не стал насыщенным. С другой стороны, раствор инсулина быстро насыщается в вертикальном направлении мышечной ткани, как только вводится раствор инсулина.Это указывает на то, что преимущественная диффузия в определенном направлении была тесно связана с направленным расположением ткани.

Значение интенсивности рентгеновского изображения в области раствора уменьшается с течением времени, поскольку раствор переносится в соседние ячейки. Для количественного анализа этого изменения интенсивности использовался коэффициент вариации (C _v ) следующего определения; С
_в
= σ / μ, где σ — стандартное отклонение, а μ — среднее значение интенсивности рентгеновского изображения соответственно (рис.6е и ж). Он представляет собой степень колебаний интенсивности лекарственного раствора в интересующей области (ROI). На вставках показаны типичные рентгеновские изображения подкожных и мышечных тканей, сделанные сразу после инъекции лекарства. Пунктирные прямоугольники указывают области интереса, в которых были измерены значения C _v . Временные вариации значений C _v в областях интереса окружающего центра (SC) вокруг кончика иглы, окружающего горизонтального направления WF _h (SWF _h ) и окружающего вертикального направления WF _v (SWF _v ) ) были измерены.

В подкожной клетчатке значения C _v существенно не изменяются в области SC. Это указывает на то, что раствор лекарственного средства однородно проникает через промежутки ткани, имеющей ячеистую сеть (рис. 6f). Значения C _v в SWF _v и SWF _h постепенно уменьшаются с аналогичной тенденцией с течением времени. Это означает, что раствор лекарства постепенно проникает в соседние клетки. С другой стороны, значения C _v уменьшаются в мышечной ткани во всех областях интереса мышечной ткани с течением времени, потому что раствор лекарственного средства преимущественно проникает вдоль горизонтально выровненных мышечных тканей и диффундирует в соседние клетки.

Между тем, по прошествии времени QS, раствор лекарственного средства не распространяется заметно по ткани. В реальной клинической ситуации такого рода события не ожидались, поскольку эксперимент проводился с использованием инъекций ex vivo . Кроме того, образец ткани не имеет сосудистого кровотока, а температура и pH ниже, чем у живых тканей. В реальных клинических условиях на изменения активности лекарства влияют несколько факторов, включая кровоток, температуру, фармакокинетику и фармакодинамику лекарства.Для получения экспериментальных результатов с высокой клинической значимостью в ближайшем будущем необходимо провести испытание на животных in vivo и .

Подкожная инъекция реальных фармацевтических препаратов

Фармацевтические препараты, вводимые подкожной инъекцией, обычно доставляются в небольшом объеме (менее 2 мл ). Фармацевтические препараты, такие как инсулин, гепарин, вакцины и некоторые гормоны, обычно вводятся подкожными инъекциями ^33,34,35,36 . Некоторые заболевания требуют частого введения лекарств, например, инсулина или гепарина.В этом случае место укола следует повернуть. Обычно пациенты с диабетом выбирают одну область и меняют места инъекции внутри нее, чтобы поддерживать постоянное всасывание инсулина изо дня в день. Однако скорость абсорбции препарата варьируется от места к месту. Чтобы поддерживать постоянную терапевтическую эффективность лекарств независимо от условий инъекции в различных местах инъекции, необходимо четко понимать влияние факторов подкожной инъекции на распространение лекарства в местах инъекции. Характеристики перфузии вводимых препаратов в подкожных тканях зависят от условий введения и мест введения.Это можно использовать в качестве полезного справочника для обновления рекомендаций по подкожной инъекции. Лекарства, которые необходимо очень быстро доставить в места инъекции, такие как аллергические препараты адреналина ³⁷ , обезболивающие морфин и гидроморфон ³⁸ или препараты метоклопрамида или дексаметазона ^{39, 40} , предотвращающие тошноту и рвоту, могут также вводить подкожной инъекцией. Когда лекарство вводится в ткани с низкой функциональной плотностью капилляров (FCD), скорость перфузии внутри ткани ниже, чем в тканях с высокой FCD ⁴¹ .Раствор лекарственного средства, введенный с меньшей скоростью, проникает глубже в вертикальном направлении. Он может быстрее достигать вен за счет уменьшения глубины тканей с низким FCD, где лекарство может медленно перфузироваться. Если требуется быстрая перфузия лекарственного средства в ткань с низким FCD, медленная скорость введения около 100 мкл / мин будет лучше, чем быстрая однократная инъекция с высокой скоростью введения около 6 мл / мин . С другой стороны, когда лекарство вводится в ткани с высоким FCD, рекомендуется относительно более быстрая однократная инъекция для широкого распространения лекарственного средства в горизонтальном направлении, чтобы покрыть как можно больше капилляров.

Неправильная подкожная инъекция фармацевтических препаратов может привести к побочным эффектам, таким как синяки, гематома и боль в месте инъекции ³³ . Одним из основных факторов, которые могут повлиять на эти побочные эффекты, является скорость впрыска. Предыдущее исследование показало, что медленная инъекция, вероятно, вызывает меньше боли и синяков по сравнению с быстрой инъекцией ³⁴ . Настоящие результаты подтверждают предыдущие исследования, в которых косвенно оценивалось влияние условий инъекции на побочные эффекты.Быстрое введение препаратов в подкожные ткани широко проникает в горизонтальном направлении больше, чем в вертикальном направлении, образуя депо эллиптической формы (рис. 6а, б). Это может вызвать большее количество синяков на коже по сравнению с медленной инъекцией, при которой образуются депо сферической формы (рис. 2а, б). Поэтому медленное введение лекарств лучше для уменьшения синяков или гематом. Кроме того, обезболивание — еще одна важная проблема при инъекциях наркотиков. Было проведено множество исследований по уменьшению боли, особенно в детском возрасте ⁴² .Концепция прочности на излом, J , может использоваться в качестве руководства для проверки боли, возникающей при побочных эффектах инъекции наркотиков.