Препараты ингибиторы альфа глюкозидазы: Ингибиторы альфа-глюкозидазы — список препаратов из 15.02.04 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 15.02

Ингибиторы альфа-глюкозидазы — список препаратов из 15.02.04 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 15.02

Входит в группу:
15.02 —
Пероральные гипогликемические средства

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Другие подгруппы из группы КФУ: Пероральные гипогликемические средства

Ингибиторы альфа-глюкозидазы для профилактики или замедления развития диабета 2-го типа и связанных с ним осложнений у людей, подверженных повышенному риску заболевания диабетом 2-го типа

Вопрос обзора

Могут ли ингибиторы альфа-глюкозидазы предотвращать или замедлять развитие сахарного диабета 2 типа и связанные с ним осложнения у людей, подверженных повышенному риску развития сахарного диабета 2 типа?

Актуальность

Люди с умеренно повышенным уровнем глюкозы часто подвергаются повышенному риску развития диабета 2-го типа. Поэтому для профилактики диабета 2-го типа этим людям часто рекомендуют увеличить физические нагрузки и снизить потребление калорий. Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол, воглибоза) используются для снижения уровня глюкозы крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. В настоящее время неизвестно, следует ли назначать ингибиторы альфа-глюкозидазы лицам с умеренно повышенным уровнем глюкозы крови. Мы хотели выяснить, могут ли ингибиторы альфа-глюкозидазы предотвращать или замедлять развитие сахарного диабета 2 типа у людей с умеренно повышенным уровнем глюкозы. Мы провели поиск в медицинской литературе на предмет рандомизированных контролируемых испытаний (клинические испытания, в которых людей в случайном порядке определяют в одну из двух или более групп лечения), длительностью не менее одного года, в которых исследовали ингибиторы альфа-глюкозидазы у участников с уровнем глюкозы выше нормы, но ниже диагностических критериев для сахарного диабета 2 типа.

Характеристика исследований

Мы обнаружили 10 рандомизированных контролируемых испытаний, представляющих 11 814 участников, в 8 из них исследовали акарбозу, а в 2 исследовали воглибозу. Продолжительность испытаний варьировала от одного года до шести лет.

Эти доказательства актуальны на декабрь 2017 года.

Основные результаты

При сравнении акарбозы с плацебо (вещество, которое, как считается, не оказывает терапевтического эффекта) у 670 из 4014 участников (17%), получавших акарбозу, развился сахарный диабет второго типа, по сравнению с 812 из 3994 участников (20%), получавших плацебо. Большинство данных для этого сравнения были получены в ходе испытаний, в которых приняли участие люди с заболеваниями сердца. При сравнении акарбозы с отсутствием вмешательства, у семи из 75 участников (9%), получавших акарбозу, развился диабет второго типа, по сравнению с 18 из 65 участников (28%) в группе отсутствия вмешательства. Лечение акарбозой не уменьшало или не увеличивало риск смерти от любой причины, смерти от сердечных заболеваний, серьезных побочных эффектов, инсультов или сердечной недостаточности. По сравнению с плацебо, акарбоза снижала риск возникновения инфарктов миокарда (у одного из 742 участников (0,1%), получавших акарбозу, был инфаркт миокарда по сравнению с 15 из 744 участников (2%), получавших плацебо). Лечение акарбозой показало повышенный риск возникновения несерьезных побочных эффектов (в основном желудочно-кишечных событий) по сравнению с плацебо: У 751 из 775 человек (97%), получавших акарбозу, были несерьезные побочные эффекты по сравнению с 723 из 775 человек (93%), получавших плацебо.

В одном испытании сравнили воглибозу с плацебо, а в другом сравнили воглибозу с диетой и физическими упражнениями. При сравнении воглибозы с плацебо у 50 из 897 участников (5,6%), получавших воглибозу, развился сахарный диабет второго типа, по сравнению со 106 из 881 участников (12%), получавших плацебо.

В одном испытании с 90 участниками сравнивали акарбозу с диетой и физическими упражнениями, а в другом испытании с 98 участниками сравнивали акарбозу с метформином. Для этих сравнений не было значимых различий в каких-либо исходах.

Ни в одном из испытаний не сообщали об ампутации нижних конечностей, слепоте или тяжелой потере зрения, заболевании почек, качестве жизни, связанном со здоровьем, времени прогрессирования до сахарного диабета 2 типа или о социально-экономических последствиях (таких как отсутствие на работе или затраты).

Качество доказательств

По большинству наших исходов мы не уверены или очень не уверены, насколько достоверны результаты наших сравнений. Причинами этой неопределенности являются систематические ошибки в некоторых из включенных испытаний, малое число испытаний в целом по каждому исходу, неточность результатов и пропущенные данные в одном включенном испытании.

3. Ингибиторы альфа-глюкозидаз (Акарбоза)

Препараты этой
группы снижают всасывание из кишечника
углеводов, угнетая активность ферментов,
участвующих в переваривании углеводов.
Акарбоза обратимо ингибирует кишечную
мембраносвязанную альфа-глюкозидазу
и панкреатическую альфа-амилазу. В
просвете тонкой кишки альфа-амилаза
гидролизует полимерные сахара до
олигосахаридов, а кишечная альфа-глюкозидаза
– олиго-, ди- и трисахариды до глюкозы
и других моносахаров. Инактивация этих
ферментов приводит к снижению образования
глюкозы в кишечнике и, следовательно,
и ее всасывания, то есть происходит
уменьшение постпищевой гипергликемии,
предотвращается избыточный выброс
инсулина во вторую отсроченную фазу
секреции.

После 3-6 месяцев
лечения акарбозой наблюдается нормализация
липидного обмена – снижается содержание
холестерина, триглицеридов, увеличивается
содержание в крови «защитных» липопротеидов
высокой плотности.

Препарат
увеличивает секрецию глюкагоноподобного
пептида I, который является
эндогенным стимулятором первой фазы
секреции инсулина в ответ на повышение
глюкозы в крови.

Таким образом,
акарбоза (глюкобай) восстанавливает
секрецию инсулина поджелудочной железой
в первую фазу и предотвращает развитие
гиперинсулинемии во вторую.

Из кишечника
всасывается только 35% введенной дозы,
причем только 2% в активной форме. Период
полувыведения равен 2 ч. Абсорбированная
часть акарбозы выводится почками. При
почечной недостаточности и у лиц
преклонного возраста выведение препарата
существенно замедляется, но это не имеет
практического значения, так как акарбоза
ввиду низкой биодоступности не оказывает
системного действия. Гипогликемическое
действие препарата развивается в ЖКТ,
здесь же происходит его биотрансформация.

Показания и
режим дозирования

Сахарный диабет
IIтипа: моно- или
комбинированная терапия.

В качестве
монотерапии Акарбозу (Acarbose,
Глюкобай)назначают при неэффективности
диетотерапии. Применяют акрбозу и в
комбинации с препаратами сульфонилмочевины.

Принимают
акарбозу с первым глотком еды по 25 мг 3
раза в сутки. Увеличение дозы до 50-100 мг
3 раза в сутки производится через
4-8-недельные интервалы и базируется на
двух критериях – уровне глюкозы в крови
через 1 ч после еды и индивидуальной
переносимости.

Противопоказания

Гиперчувствительность,
диабетический кетоацидоз, острые и
хронические заболевания кишечника,
беременность и кормление грудью.
Относительно противопоказан при СД
типа 1, хронической почечной недостаточности,
у детей до 18 лет.

Побочные
эффекты

Диспептические
явления (боли в животе, метеоризм,
диарея), увеличение уровня трансаминаз,
желтуха. Снижение уровня гематокрита
(без изменения концентрации гемоглобина).
Уменьшение концентрации кальция,
витамина В₆в ПК.

Взаимодействие
с другими ЛС

Эффект уменьшают
активированный уголь и другие адсорбенты,
препараты пищеварительных ферментов,
содержищие панкреатин или амилазу.
Ослабляют эффект тиазидные диуретики,
кортикостероиды, фенотиазины, гормоны
щитовидной железы, эстрогены, пероральные
контрацептивы, фенитоин, никотиновая
кислота, сипатомиметики, антагонисты
кальция, изониазид. Увеличивают эффект
производные сульфонилмочевины.

Современные аспекты фармакотерапии сахарного диабета 2 типа — фокус на ингибиторы ДПП-4 | Скворцов

Сахарный диабет – заболевание эндокринной системы, обусловленное абсолютной и/или относительной инсулиновой недостаточностью. Под абсолютной инсулиновой недостаточностью понимается сниженная секреция инсулина, под относительной – потеря, в той или иной степени, чувствительности инсулинзависимых тканей к биологическому действию инсулина.

Таблица 1. Отличия между СД 1 и 2 типов

Диагностика СД

Согласно критериям ВОЗ, диагноз сахарного диабета устанавливается по оральному тесте толерантности к глюкозе (ОГТТ, ТТГ), когда прием натощак 75 г глюкозы вызывает гипергликемию через 2 часа более 11,1 ммоль/л.

Если в ОГТТ гликемия натощак не превышает 6,7 ммоль/л, через 2 часа после приема глюкозы выше 7,8, но не более 11,1 ммоль/л, такое состояние называют нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). При этом толерантность к глюкозе может восстановиться или остаться нарушенной на неопределенно долгое время.

Используются тест-полоски для определения гликемии в капиллярной крови, которые, реагируя с кровью, изменяют свой цвет в зависимости от уровня гликемии.

В последние 15-20 лет стали широко использоваться портативные аппараты-глюкометры для определения гликемии в домашних условиях («Сателлит», «Эсприт», «Аккучек» и др.)

Глюкозурия в норме отсутствует и определяется с помощью специальных тест-полосок с нанесенной на них глюкозоксидазой; полоска меняет цвет в зависимости от уровня глюкозы в моче. При этом у больных диабетом с ХПН глюкозурия может отсутствовать даже на фоне высокой гипергликемии.

Гликозилированный гемоглобин (гликированный гемоглобин, HbA1c), т.е. гемоглобин, необратимо связанный с глюкозой, отражает степень компенсации СД диабета за последние 8-12 недель. В норме его уровень составляет 5-8%, а его повышение, например, более 10% указывает на плохую компенсацию диабета в последнее время.

Проблемы фармакотерапии СД 2 типа  

Используют диетотерапию, пероральные сахароснижающие препараты, на конечных этапах при развитии инсулинпотребности – инсулин.

Основные принципы диеты: индивидуальный подбор суточной калорийности; исключение легкоусвояемых углеводов; дробное питание с равномерным распределением калорий и углеводов. Пищу принимают 4-5 раз в день, что содействует лучшему её усвоению при минимальной гипергликемии и глюкозурии.

Набор продуктов составляют по таблицам с учётом содержания хлебных единиц (ХЕ, 1 ХЕ приблизительно соответствует 1,5 вводимых ЕД инсулина). Целесообразно включать в рацион питания продукты, богатые пищевыми волокнами. Содержание в пище поваренной соли не должно превышать 10 г/сут ввиду склонности больных СД к артериальной гипертензии, сосудистым и почечным поражениям.

Пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) подразделяются на группы по способу их воздействия на патогенез сахарного диабета. Исходя из этого, выделяют:

1. Препараты, снижающие резистентность тканей к инсулину (инсулинсенситайзеры). Они понижают образование глюкозы в печени, усиливают утилизацию глюкозы тканями. К данной группе относятся бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (росиглитазон, пиоглитазон).
2. Препараты, подавляющие всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В эту группу входят ингибиторы альфа-глюкозидазы.
3. Препараты, усиливающие секрецию инсулина. Они стимулируют синтез и выделение инсулина β-клетками поджелудочной железы (секретагоги, секретогены). К ним относятся препараты сульфонилмочевины и несульфонилмочевинные глиниды (натеглинид, репаглинид) [1-3].

Бигуаниды являются производными гуанидина и усиливают поглощение глюкозы скелетными мышцами, стимулируют продукцию лактата в мышцах и/или органах брюшной полости и поэтому у части больных, получающих бигуаниды, повышен уровень лактата. Молочнокислый ацидоз часто наблюдался на фоне приёма фенформина и буформина, которые поэтому были сняты с производства.

На сегодня только метформин используется в клинической практике. Поскольку метформин снижает аппетит и не стимулирует гиперинсулинемию, его применение наиболее оправдано при СД у тучных, облегчая таким больным соблюдение диеты и способствуя снижению массы тела. Метформин также улучшает липидный обмен, снижая уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Главным эффектом метформина является повышение чувствительности тканей к инсулину, подавление продукции глюкозы печенью, снижение гликемии натощак, замедление всасывания глюкозы в ЖКТ. Существуют и дополнительные эффекты этого препарата, он положительно влияет на жировой обмен, свёртываемость крови и АД.

Лечение начинают с минимальных доз – 0,25-0,5 г утром, в дальнейшем дозу можно увеличить до 0,5-0,75 г на прием, назначая препарат 3 раза в день. Лечение бигуанидами необходимо сразу отменить, когда у больного остро развивается заболевание почек, печени или сердечно-легочная недостаточность.

Ингибиторы α-глюкозидазы – средства, которые конкурируют с пищевыми углеводами за связывающие центры ферментов ЖКТ, участвующих в расщеплении и всасывании углеводов, то есть являются конкурентными ингибиторами.

Под действием акарбозы количество поглощаемых углеводов не уменьшается, но их всасывание значительно замедляется, тем самым предотвращая резкое повышение сахара крови после еды. При этом препарат практически не расщепляется и не всасывается в кровь.

Акарбоза не стимулирует секрецию инсулина из β–клеток поджелудочной железы, поэтому не приводит к гиперинсулинемии, не вызывает гипогликемии. За­мед­ление всасывания глюкозы в кровь под влиянием данного препарата облегчает функционирование поджелудочной железы и предохраняет ее от истощения.

Сульфаниламидные препараты являются производными сульфонилмочевины. Их сахароснижающее действие обусловлено стимулирующим влиянием на β-клетки поджелудочной железы, повышением чувствительности к инсулину инсулинзависимых тканей путём воздействия на рецепторы к инсулину, увеличением синтеза и накопления гликогена, снижением глюконеогенеза. Препараты оказывают также антилиполитическое действие.

Глибенкламид, таблетки по 5 мг – один из сильных и часто используемых сульфаниламидов. Назначается, как правило, два раза в день, утром и вечером. Современная фармацевтическая форма – микронизированный Манинил по 1,75 и 3,5 мг, он лучше переносится и более мощно действует.

Глипизид (диабенез, минидиаб), таблетки по 5 мг. Подобно глибенкламиду, длительность его действия достигает 10 часов, и потому он обычно назначается два раза в день.

Гликлазид, таблетки по 80 мг – его фармакокинетические параметры находятся между параметрами глибенкламида и глипизида. Обычно назначается два раза в день, сейчас имеется гликлазид МВ (модифицированного высвобождения), его принимают по 30 мг 1 раз в день.

Гликвидон, таблетки по 30 и 60 мг. Препарат метаболизируется печенью полностью до неактивной формы, поэтому может применяться при хронической почечной недостаточности. Его приём не сопровождается развитием тяжёлой гипогликемии, и поэтому он особенно показан пожилым больным.

К современным сульфаниламидам 3 поколения относится глимепирид, таблетки по 1, 2, 3, 4 мг. Обладает мощным продленным гипогликемизирующим действием, близким к Манинилу. Применяется 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 6 мг.

Показано потенцирование эффектов сульфаниламидов при сочетании их с бигуанидами. Выпускаются их комбинированные препараты под названиями Глибомет и Глюкованс [1-3].

Глиниды – это прандиальные регуляторы, короткодействующие препараты, реализующие свои сахароснижающие свойства путем острой стимуляции секреции инсулина, что позволяет эффективно контролировать уровень гликемии после еды.

Механизм их действия заключается в закрытии АТФ–чувствительных К+ каналов в клетках поджелудочной железы, что способствует деполяризации и открытию Са++ каналов, в связи с чем увеличивается поступление кальция в β-клетки, что, в свою очередь, приводит к секреции инсулина.

Действие глинидов сопоставимо по силе действия с Манинилом, но реализуют данный эффект эти группы препаратов через различные места связывания на поверхности β-клетки.

Репаглинид быстро снижает уровень глюкозы в крови путём стимуляции высвобождения инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Механизм действия связан со способностью препарата закрывать АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток за счёт воздействия на специфические рецепторы, что приводит к деполяризации клеток и открытию кальциевых каналов. В результате повышенный приток кальция индуцирует секрецию инсулина β-клетками.

Секреция инсулина, стимулируемая репаглинидом и натеглинидом, приводит к эффективному снижению пиков концентрации глюкозы в постпрандиальном периоде. Они обладают быстрым и кратковременным эффектом на секрецию инсулина, благодаря чему предупреждают резкое повышение гликемии после еды. При пропуске приёма пищи эти препараты не применяются [1-3].

К относительно новой группе относятся инкретиномиметики (агонисты рецепторов глюкагоноподобного полипептида–1).

Регуляция уровня глюкозы в крови, помимо инсулина и глюкагона, зависит от гормонов инкретинов, вырабатываемых в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц обусловлено именно эффектом инкретинов.

Основными представителями инкретинов являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГПП-1. Инкретины могут снижать уровень гликемии и за счет неинсулиновых механизмов путём замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. При СД 2 типа содержание инкретинов и их эффект снижены, а уровень глюкозы в крови повышен. Способность ГПП-1 вызывать улучшение показателей гликемического контроля представляет интерес в плане лечения СД 2 типа [1, 2].

ГПП-1 обладает множественным влиянием на эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальным действием является потенцирование глюкозозависимой секреции инсулина. Увеличенные уровни внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) стимулируют рецепторы ГПП-1 (рГПП-1), что приводит к экзоцитозу инсулиновых гранул из β-клеток. Повышение уровня цАМФ, таким образом, является первичным медиатором ГПП-1 индуцированной секреции инсулина. ГПП-1 усиливает транскрипцию гена инсулина, биосинтез инсулина и способствует β-клеточной пролиферации через активацию рГПП-1. ГПП-1 также потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина при помощи внутриклеточных путей.

Улучшение гликемии после назначения ГПП-1 может быть результатом восстановления нормальной функции β-клеток. ГПП-1 обладает дополнительным сахароснижающим эффектом, не связанным с влиянием на панкреас и желудок. В печени ГПП-1 ингибирует продукцию глюкозы и способствует усвоению глюкозы жировой и мышечной тканью, но эти эффекты вторичны по отношению к регуляции секреции инсулина и глюкагона [2, 3].

Увеличение массы β-клеток и уменьшение их апоптоза является ценным качеством ГПП-1 и представляет особый интерес для лечения СД 2 типа, т.к. основным патофизиологическим механизмом является именно прогрессирующая бета-клеточная дисфункция.

К инкретиномиметикам, используемым в терапии СД 2 типа, относятся 2 класса препаратов: агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы ДПП-4, разрушающей ГПП-1 (ситаглиптин, вилдаглиптин).

Эксенатид (Баета) был выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster. При подкожном введении эксенатида пик его концентрации в плазме достигается через 2-3 часа, а период полужизни равен 2-6 часам. Это позволяет проводить терапию в виде двух подкожных инъекций в день перед завтраком и ужином. Создан Эксенатид ЛАР, вводимый 1 раз в неделю. Разработанные препараты ГПП-1 не имеют пероральных форм и требуют обязательного подкожного введения.

Этого недостатка лишены препараты из группы ингибиторов ДПП-4. Препараты этой группы за счёт подавления активности ДПП-4 повышают концентрацию инкретинов (в первую очередь, ГПП-1), которые секретируются в кишечнике в течение суток в ответ на приём пищи. При нормальном и повышенном уровне глюкозы крови инкретины способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина и снижают секрецию глюкагона, что нормализует гликемию. При низком уровне сахара крови действие инкретинов на выработку инсулина и глюкагона отсутствует. Препараты выпускаются в таблетированной форме, назначаются 1-2 раза в день, что повышает комплаенс пациентов [2, 3].

К числу ингибиторов ДПП-4 относится вилдаглиптин (Галвус, фирма Новартис), рекомендованный FDA (США) и ЕС для лечения СД 2-го типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, тиазолидиндионами и производными сульфанилмочевины. Ингибиторы ДПП-4 не назначают при нарушении функции печени, беременности, лактации и больным моложе 18 лет. Обычная доза Галвуса составляет 50 мг 1-2 раза в сутки [2, 3].

Перспективной представляется комбинация ингибиторов ДПП-4 и метформина, что позволяет воздействовать на основные патогенетические механизмы СД 2-го типа – инсулинорезистентность, секреторный ответ β-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью.

В ходе международных клинических исследований с участием свыше 22 тыс. больных сахарным диабетом 2 типа и нарушенной толерантностью к глюкозе показана эффективность вилдаглиптина (Галвуса) при применении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Одним из основных преимуществ этих препаратов является возможность их применения в группах пожилых пациентов, пациентов с гипертензией и нарушением почечной функции средней тяжести, пациентов группы сердечно-сосудистого риска. Вилдаглиптин можно комбинировать с любым сахароснижающим препаратом, в том числе и с инсулином [2, 3, 9].

Dejager S. и соавт. (2007 г.) изучали эффективность препарата в ходе плацебо-контролируемого исследования длительностью 24 недели с участием 632 пациентов. После рандомизации в основной группе больные получали вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сутки либо по 50–100 мг однократно. По сравнению с исходными данными показатели HbA1c снизились соответственно на 0,7±0,1%; 0,8±0,2% и 0,9±0,1%.

Кроме того, в основной группе отмечено снижение массы тела соответственно на –1,8, – 0,3 и – 0,8 кг; на фоне плацебо масса тела снизилась на 1,4 кг [5].

Исследование, проведенное Shweizer A. и соавт., показало, что при старте медикаментозной терапии назначение препарата Галвус в сравнении с метформином обеспечивает достоверное, клинически значимое и дозозависимое снижение уровня HbA1c на 1,1% при дозе 50 мг 2 раза в сутки. При этом существенно снизилась частота желудочно-ки­шечных побочных явлений в группе терапии вилдаглиптином в сравнении с терапией метформином оказалась значительно менее выраженной. Масса тела у пациентов обеих групп оставалась стабильной с тенденцией к снижению. Таким образом, вилдаглиптин является альтернативой метформину при старте терапии диабета [9].

В исследовании Rosenstock J. с соавт. было показано, что вилдаглиптин является и альтернативой тиазолидиндионам при старте терапии сахарного диабета. Галвус обеспечил аналогичное снижение уровня HbA1c, как и росиглитазон, на 0,9%. При этом через 24 недели разница в динамике массы тела на терапии росиглитазоном и вилдаглиптином составила 2,8 кг, с повышением массы тела в среднем на 1,6-1,7 кг в группе терапии роси­глитазоном и снижением на 0,3-1,1 кг в группе терапии вилдаглиптином. Кроме того, терапия вилдаглиптином не связана с развитием отёков и остеопороза, и её можно назначать пациентам из группы сердечно-сосудистого риска. Таким образом, Галвус является альтернативой тиазолидиндионам при старте и продолжении терапии сахарного диабета 2 типа [9].

В клинических исследованиях вилдаглиптин был эффективен и хорошо переносился пациентами с сахарным диабетом 2 типа, находящимися на терапии препаратами сульфонилмочевины. Комбинированная терапия вилдаглиптином и глимепиридом приводила к снижению уровня HbA1с на 0,7±0,1% по сравнению с монотерапией глимепиридом. Помимо этого, на фоне данной комбинированной терапии не зафиксировано повышения массы тела у пациентов, что также ассоциировалось с минимальным риском развития эпизодов гипогликемии [6].

Fonseca V. и соавт. изучали эффективность добавления вилдаглиптина (50 мг в сутки) к инсулину (средняя суточная доза составляла 82 ЕД.) у 256 больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (исходно уровень гликированного гемоглобина в среднем составлял 8,4%) в течение 24-х недель. К концу наблюдения значения уровня гликированного гемоглобина в основной группе снизились на 0,5%, в группе контроля (инсулин в сочетании с плацебо) – всего на 0,2%. Эпизоды гипогликемии регистрировались существенно реже в основной группе, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности a-клеток поджелудочной железы к глюкозе [4, 5]. 

Имеется ряд статей, в которых доказана целесообразность сочетанной терапии вилдаглиптина с метформином. Вилдаглиптин в комбинации с метформином оказывает синергичное влияние на синтез и активность ГПП–1 [7, 8], обеспечивает эффективный гликемический контроль без риска развития гипогликемий и повышения массы тела.

Нужно отметить, что при комбинированном на­значении вилдаглиптина и метформина побочные эффекты со стороны ЖКТ наблюдались гораздо реже, чем на фоне монотерапии метформином [7].

Преимущества комбинированной те­рапии вилдаглиптином и метформином предопределили необходимость создания фиксированной комбинации этих препаратов. В странах Евросоюза вилдаглиптин/метформин (Eucreas) используется с 2007 г., в Российской Федерации препарат ГалвусМет зарегистрирован в марте 2009 г. Препараты Галвус и ГалвусМет уже широко используются более чем в 50 странах мира [2, 3].

В 2007 году Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация изучения диабета (EASD) совместно разработали основанный на доказательствах консенсусный алгоритм по лечению сахарного диабета типа 2. Целью создания данного алгоритма было облегчение для практического врача выбора оптимальных режимов лечения из постоянно расширяющегося списка сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета типа 2. Новая редакция консенсусного алгоритма включает и недавно полученные доказательства преимуществ и недостатков использования тиазолидиндионов, а также определяет ингибиторов ДПП-4, которые сравнительно недавно были включены в список препаратов, рекомендованных для лечения диабета типа 2 [2, 3, 9].

Новые данные предполагают, что использование пиоглитазона и, в особенности, росиглитазона несёт с собой потенциальные риски, что может привести к увеличению частоты инфарктов миокарда. По этой причине, в уточнённых рекомендациях говорится о более осторожном применении тиазолидиндионов, в особенности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или с высоким риском ее возникновения.

Предварительный анализ результатов исследования RECORD показал увеличение риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) при применении росиглитазона ((HR, 2.15; 95% CI, 1.30 – 3.57), однако значимое влияние на частоту инфарктов миокарда отсутствовало (HR, 1.17; 95% CI, 0.75 – 1.82).

Как росиглитазон, так и пиоглитазон были ассоциированы с увеличением риска переломов, особенно у женщин. Главным образом это касается дистальных отделов конечностей (предплечье, кисть, запястье, стопа, кости голени) [2, 3, 9].

Авторы рекомендаций приходят к заключению о том, что свидетельства о повышении риска ХСН или переломов при использовании тиазолидиндионов недостаточны для того, чтобы отказаться от их использования, и в алгоритме они являются возможными препаратами второй линии, поскольку вызывают гипогликемии намного реже, чем другие препараты второй линии.

Обновлённые рекомендации в целом сохраняют принципы и подходы оригинального алгоритма, включая необходимость жёсткого контроля гликемии в пределах нормальных значений или настолько близко к ним, насколько это возможно без ущерба для безопасности лечения; начало интенсивной модификации образа жизни и назначение метформина с момента постановки диагноза; быстрое добавление других препаратов и изменение режимов лечения в случае, если целевые уровни гликемии не достигнуты; и добавление инсулина у пациентов, не достигающих целевых уровней HbA1c [2, 3, 9].

В оригинальном консенсусном алгоритме предполагалось назначение глитазонов, инсулина или препаратов сульфонилмочевины, если изменение образа жизни и метформин не позволяли достичь целевого уровня HbA1c.

Пересмотренный алгоритм в качестве возможной опции включает также и ингибитор дипептидилпептидазы-4. При его применении ожидаемое снижение уровня HbA1c составляет 0,5-0,8%. Преимущества ингибитора ДПП-4 заключаются в отсутствии влияния на массу тела, недостатки – дороговизна и ограниченный клинический опыт применения [2, 3, 9].

Поскольку прогрессирование сахарного диабета 2 типа характеризуется развитием инсулинпотребности, проводится терапия инсулином. Своевременно начатая и адекватная инсулинотерапия позволяет в 75-90% случаев добиться временной ремиссии (т.н. «медовый месяц»), а в дальнейшем стабилизировать течение болезни и отсрочить развитие осложнений [1-3].

Существуют разные режимы инъекций инсулина, наиболее приемлемыми являются два из них:

Инсулин короткого действия (Актрапид, Хумулин Р, Инсуман Рапид) перед основными приёмами пищи и инсулин средней длительности действия (Монотард, Протафан, Хумулин НПХ, Инсуман Базал) перед завтраком и перед сном.

Суточную дозу инсулина короткого действия (ИКД) распределяют так: 40% вводят перед завтраком, 30% перед обедом и 30% перед ужином. Общая суточная доза инсулина примерно равна 0,6-1,0 ЕД./кг, а соотношение количества ИКД и инсулина продолжительного действия (ИПД) составляет 25% и 75% соответственно. Под контролем гликемии натощак (6.00) следует корректировать дозу ИПД, введенного перед сном, по уровню гликемии перед обедом (13.00) корректируют дозу инсулина ИПД, введённого перед завтраком. Доза ИКД корректируется под контролем постпрандиальной гликемии [1- 3].

Инъекции инсулина короткого действия можно делать многократно с помощью шприца-ручки типа «Новопен», который имеет атравматичную иглу и заправляется инсулиновыми патронами-картриджами типа «Пенфилл». Инсулин набирают нажатием специальной кнопки на колпачке шприца-ручки (при 1 нажатии набирается 2 ME инсулина).

Разработаны системы, снабженные таймерами для контроля последней введённой дозы и времени с момента инъекции («Инново», фирмы Ново Нордиск). Получены аналоги инсулина короткого действия с более быстрым достижением пика эффективности и более короткой продолжительностью эффекта (Аспарт, Лизпро, Новорапид) для лучшего контроля за гликемией после еды и снижения частоты гипогликемии в ночные часы [2, 3].

Ряду фирм удалось создать формы инсулина в виде мелкодисперсных частиц, вводимых в дыхательные пути с помощью специальных ингаляторов и адсорбируемых в тканях лёгких. Первый такой препарат (Exubera) разрешён к применению в США в 2006 г. Фармакокинетика ингаляционного инсулина близка к быстродействующим аналогам инсулина (начало действия – через 10-20 мин, пик – через 2 часа). Применяется перед основными приёмами пищи в комбинации с инсулином продлённого действия или с метформином, тиазолидиндионом (возможно у части больных с СД 2 типа).

Преимуществами такой формы введения инсулина являются: решение проблемы страха инъекций и фармакокинетика – лучшая, чем у обычного ИКД (близок к короткодействующим аналогам, таким как Аспарт и Лизпро). [1, 2, 3]

В числе возможных путей излечения диабета можно назвать следующие:

• Трансплантация поджелудочной железы или β-клеток. Такая операция успешна лишь в том случае, если пациент пожизненно принимает иммуносупрессанты, препятствующие реакции отторжения. По сравнению с общепринятым лечением трансплантация не увеличивает продолжительность жизни, но повышает её качество, сводит к нулю вероятность гипогликемий. Она считается оправданной у пациентов с сахарным диабетом, которым уже проведена пересадка почки при диабетической нефропатии. Трансплантация β-клеток технически проще и безопаснее, чем пересадка всей железы.
• «Искусственная β-клетка». Разрабатываемое устройство напоминает дозатор инсулина (инсулиновую помпу), но, в отличие от последнего, имеет систему обратной связи. Снабжено подкожным (или внутривенным) сенсором глюкозы и процессором, который регулирует подачу инсулина в зависимости от гликемии [1, 2].

Структура сахароснижающей терапии в особых группах пациентов с сахарным диабетом 2 типа на основании данных регистра московской области | Мисникова

В последние годы произошли существенные изменения в структуре терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), вызванные появлением новых классов сахароснижающих препаратов (ССП), а также публикацией данных об эффективности и безопасности как новых, так и хорошо известных препаратов, применяемых для лечения этого заболевания. В настоящее время основной целью лечения СД2 становится снижение сердечно-сосудистых рисков, а не только достижение определенных показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA_1c). Согласно ведущим отечественным и зарубежным руководствам, тактика лечения больных СД2, а именно варианты стартовой терапии в дебюте заболевания и ее интенсификации в процессе наблюдения за пациентом, зависят от целого ряда факторов. К этим факторам относятся возраст больного, наличие сопутствующей патологии, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые ухудшают долгосрочный прогноз у больных СД2, риск гипогликемии, а также исходный уровень гликемического контроля, оцениваемый по HbA_1c.

Данные реальной клинической практики позволяют оценить изменения, происходящие в структуре сахароснижающей терапии (ССТ), определить современные тенденции и особенности в назначении различных препаратов в определенных группах пациентов.

ЦЕЛЬ

Анализ структуры ССТ, получаемой больными СД2 Московской области на 2018 г. в зависимости от возраста, времени установления диагноза СД и наличия ССЗ, а также оценка динамики лечения на протяжении 15 лет (с 2004 по 2018 гг.) на основании данных регистра СД Московской области.

МЕТОДЫ

Структура ССТ у пациентов с СД2 оценена на основании данных регистра больных СД Московской области (МО), являющегося частью Федерального регистра СД Российской Федерации. В Московской области регистр больных СД создан в 2003 г., с 2014 г. используется новая on-line версия. В регистре собрана информация о пациентах, наблюдающихся в лечебных учреждениях Московской области. Использовались данные, включающие сведения о возрасте пациентов, получаемом лечении, наличии макро- и микрососудистых осложнений, а также данные о лабораторных показателях, уровне гликированного гемоглобина (HbA_1c) в динамике. Эта информация позволяет определить структуру используемых ССП и изучить, насколько имеющаяся ситуация соответствует современным рекомендациям по ведению больных СД2.

На начало 2018 г. в регистре СД МО содержались данные о 211 792 больных СД2. Проведен анализ особенностей ССТ по состоянию на 16.03.2018 г., а также оценена динамика ССТ с 2004 по 2018 гг. Структура препаратов неинсулинового ряда (ПНИР) была оценена в целом в процентном отношении к общему числу больных СД и к общему числу назначений. Отдельно определена структура ПНИР у пациентов без инсулинотерапии и в сочетании с инсулинотерапией. Проведен анализ структуры назначений ПНИР у пациентов в первый год после установления диагноза СД2.

Для оценки особенностей ССТ в зависимости от возраста и наличия ССЗ были сформированы выборки больных до 65 лет и ≥65 лет, а также группы больных с наличием ССЗ и без них. К ССЗ были отнесены нефатальный инфаркт, нефатальное нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность.

Отдельно была сформирована выборка больных СД2, которые получали препараты, некоторые представители групп которых отнесены к препаратам с кардиопротективным действием – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГКТ2). Проанализированы особенности этой группы больных на основании анамнестических данных (возраст, длительность СД, наличие макрососудистых осложнений), физикального (индекс массы тела (ИМТ)) и лабораторного (HbA_1c) обследований.

Выборки были извлечены из Федерального регистра больных СД, разработанного ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ при техническом сопровождении компании Aston Consulting. Количественные переменные представлены в виде среднего значения, стандартного отклонения и 95% доверительного интервала (ДИ). Для качественных переменных приведены абсолютные и относительные частоты (%) с двусторонними 95% ДИ. Для определения статистической значимости различий в независимых группах для количественных переменных использовался критерий Стьюдента, для качественных переменных применяли критерий Хи-квадрат Пирсона. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Расчет выполняли в программе Statistica 13.2 (Dell inc., USA).

Этическая экспертиза

Протокол исследования рассмотрен локальным независимым этическим комитетом при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол №3 от 06 марта 2018 г.) и получил положительное решение.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В структуре ССТ у больных СД2 в 2018 г. преобладали ПНИР, которые составили 78,3%. Медикаментозную терапию не получали 3,2% пациентов. Инсулинотерапия применялась у 18,5% больных.

Структура ССТ представлена на рис. 1.

Рис. 1. Структура сахароснижающей терапии в Московской области в 2018 г. ПНИР – препараты неинсулинового ряда.

В динамике за 15 лет существенно снизилась доля пациентов, находящихся без медикаментозной терапии: с 10,7% в 2004 г. до 3,2% – в 2018 г. Доля пациентов, применяющих инсулин, возросла с 10,8% до 18,5% за счет существенного увеличения комбинации инсулина с ПНИР (4,6% – в 2004 г. и 10,6% – в 2018 г.). При этом доля больных, получающих ПНИР, за 15 лет не изменилась – 78,5% (2004 г.) и 78,3% (2018 г.).

В 2018 г. среди различных классов ПНИР наиболее часто применялся метформин – n=146 820 (69,3%) и препараты сульфонилмочевины (ПСМ) – n=108 536 (51,3%). Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) принимали 15 379 (7,3%) пациентов, иНГКТ2 – 3278 (1,6%), АР ГПП-1 – 805 (0,4%). Препараты других классов (ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, глиниды) – 2241 (1,1%) пациент. Процент рассчитан к общему числу больных СД2.

Среди ПНИР, которые в 2018 г. применялись без инсулинотерапии, наиболее часто использовались метформин – n=128 659 (52,6%) и ПСМ – n=97 208 (39,7%). По сравнению с предыдущими годами в 2018 г. отмечается увеличение доли метформина в структуре ПНИР и уменьшение ПСМ, более активное использование в терапии препаратов инкретинового ряда (ПИР), появление иНГКТ2 (рис. 2).

Рис. 2. Динамика применения препаратов неинсулинового ряда без инсулина у больных сахарным диабетом 2 типа с 2004 по 2018 гг. (100% – общее число назначений). ПИР – препараты инкретинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; Мет – метформин.

Наиболее часто среди АР ГПП-1 использовались лираглутид – в 55,2% и экзенатид – в 43,7%; на долю остальных препаратов АР ГПП-1 (дулаглутид, ликсисенатид) приходилось всего 1,1% (рис. 3).

Рис. 3. Доля различных препаратов из класса агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (n=835) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (n=3476) в лечении больных сахарным диабетом 2 типа в 2018 г.

Среди всех препаратов группы иНГКТ2 в 49,2% применялся дапаглифлозин и примерно с одинаковой частотой использовались канаглифлозин (25,6%) и эмпаглифлозин (25,2%) (см. рис. 3).

Чаще всего препараты этих классов применялись у достаточно молодых пациентов (средний возраст пациентов, получающих АР ГПП-1 – 55,6±9,9 лет, иНГКТ2 – 59,9±9,6 лет), с длительностью СД2 до 10 лет, с избыточной массой тела или ожирением (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациентов, получающих сахароснижающие препараты новых классов

Примечания: СД – сахарный диабет; ИМТ – индекс массы тела; ПНИР – препараты неинсулинового ряда; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа.

В структуре ПНИР (без инсулина) один препарат использовался в терапии у 56,1% пациентов, причем в этой группе чаще всего применялся метформин, на втором месте – ПСМ, на третьем – иДПП-4 (табл. 2). Комбинация двух ПНИР использовалась в 40,5%, внутри этой группы самые распространенные схемы – совместное применение метформина и ПСМ, метформина и иДПП-4, реже метформина и иНГКТ2. Использование трех и более ПНИР регистрировалось в 3,4% случаев. Внутри этой группы наиболее частыми сочетаниями являлись комбинация метформина, ПСМ и иДПП-4, а также метформина, ПСМ и иНГКТ2. Комбинация 4 препаратов использовалась в единичных случаях.

Таблица 2. Структура применения различных классов препаратов неинсулинового ряда в сочетании с инсулином и без него

Примечания: Процент назначений рассчитан в зависимости от количества комбинируемых ПНИР, а также внутри каждой комбинации. ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа; ДИ – доверительный интервал.

Структура использования в терапии ПНИР в комбинации с инсулином имела существенные отличия в сравнении с терапией без инсулина: реже использовался один ПНИР, чаще двойные и тройные комбинации ПНИР. В качестве одного ПНИР в сочетании с инсулином значительно чаще применялся метформин и гораздо реже – ПСМ. Частота применения иДПП-4 в качестве одного ПНИР значимо не отличалась у пациентов без инсулинотерапии и в сочетании с инсулином. В то же время частота использования иНГКТ2 в качестве одного ПНИР была значительно выше у пациентов на инсулинотерапии, чем без инсулина. ИНГКТ2 использовались в качестве единственного препарата в комбинации с метформином почти с такой же частотой, как иДПП-4. Двойные комбинации метформин+ПСМ и метформин+иДПП-4 чаще применялись у пациентов без инсулинотерапии, а комбинации ПСМ+иДПП-4, ПСМ+иНГКТ2, метформин+иНГКТ2, метформин+АР ГПП-1 и иДПП-4+иНГКТ2 чаще использовали у пациентов на инсулине. Из тройных комбинаций ПНИР у пациентов на инсулине реже использовали сочетание метформин+ПСМ+иДПП-4. В единичных случаях в регистре отмечено одновременное использование инсулина с четырьмя ПНИР.

У пациентов старшей возрастной группы структура ССТ имела ряд значимых отличий в сравнении с пациентами более молодого возраста (рис. 4). У пациентов старшего возраста чаще использовалась монотерапия, реже комбинация 2 и 3 ПНИР, у большей доли пациентов не применялись ССП, а также реже использовалась инсулинотерапия. При этом процент использования в терапии ПНИР был одинаков в различных возрастных группах.

Рис. 4. Структура сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа в целом и в зависимости от возраста (2018). ИНС – инсулины; ПНИР – препараты неинсулинового ряда.

За последние 15 лет метформин стал более часто использоваться в терапии как в молодом возрасте, так и в старших возрастных группах, тогда как ранее в старшей возрастной группе больных СД2 чаще применялись ПСМ. Тем не менее сохраняется больший процент использования ПСМ у пациентов старше 65 лет в сравнении с более молодыми пациентами, как в сочетании с инсулином, так и без инсулинотерапии (табл. 3). Препараты, относящиеся к новым классам сахароснижающих средств (АР ГПП-1, иНГКТ2, иДПП-4), применяли реже у пациентов старше 65 лет по сравнению с более молодыми вне зависимости от того, используется одновременно инсулинотерапия или нет (см. табл. 3).

Таблица 3. Структура препаратов неинсулинового ряда у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от возраста, n (%)

Примечания: ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа.

В первый год после установления диагноза СД2 структура назначений ПНИР аналогична общей структуре и соответствовала тенденции, которая наблюдалась в предыдущие годы. За последние 15 лет процент назначений метформина существенно увеличился: в 2004 г. он был препаратом выбора для начала терапии СД2 в 18,8% случаев, в 2018 г. доля назначений этого препарата увеличилась до 67,0% без сопутствующей инсулинотерапии и до 52,7% в сочетании с инсулином. При этом в дебюте заболевания вне зависимости от возраста метформин без инсулинотерапии назначался чаще, а ПСМ – реже, чем в целом при СД2. При этом, если в год установления диагноза СД2 был назначен инсулин, то процент назначения метформина оказывался существенно ниже. Значительно чаще, чем в целом при СД2, вне зависимости от возраста и использования инсулинотерапии в год установления диагноза, назначались иДПП-4 и иНГКТ2 и реже – глиниды и АР ГПП-1 (табл. 4).

Таблица 4. Структура препаратов неинсулинового ряда у больных сахарным диабетом 2 типа в дебюте заболевания

Примечания: Структура ПНИР больных сахарным диабетом 2 типа в дебюте заболевания вне зависимости от ССП и возраста. ССП – сахароснижающие препараты; ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа.

У пациентов с ССЗ в анамнезе структура ССТ имела отличия. У них почти в два раза чаще по сравнению с пациентами без ССЗ использовалась инсулинотерапия (29,6% и 15,5%) и реже – монотерапия ПНИР (67,3% и 81,2%) (табл. 5). У пациентов с ССЗ реже применялась терапия одним ПНИР, а также тройная комбинация ПНИР и значимо чаще использовалась двойная комбинация ПНИР, чем у пациентов без ССЗ.

Таблица 5. Структура сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них

Примечания: За 100% принято общее число назначений по группам с ССЗ и без ССЗ, дополнительно рассчитан процент в группе ПНИР. ССП – сахароснижающие препараты; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ИНС – инсулины; ДИ – доверительный интервал.

По сравнению с группой без ССЗ пациенты с ССЗ реже получали метформин, аГПП-1, иДПП-4 и иНГКТ2, чаще – ПСМ (табл. 6).

Среди классов ПНИР, которые в клинических исследованиях показали протективное влияние на сердечно-сосудистую систему, в настоящее время выделяют АР ГПП-1 и иНГКТ2. Препараты класса АР ГПП-1 у больных без ССЗ применялись в 0,3% случаев, при наличии ССЗ – в 0,1%. Похожая ситуация наблюдается и с использованием иНГКТ2. У больных без ССЗ их применяют в 1,1% случаев, если же ССЗ имеются, то их количество снижается до 0,6% (табл. 6).

Таблица 6. Структура препаратов неинсулинового ряда у больных сахарным диабетом с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них

Примечания: ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа;ССП – сахароснижающие препараты; ДИ – доверительный интервал.

ОБСУЖДЕНИЕ

Значительные изменения в структуре ССТ пациентов с СД2 начались чуть более 10 лет назад, после публикации рекомендаций Международной Диабетической Федерации по назначению метформина в качестве препарата первой линии [1]. В большинстве стран это привело к существенному увеличению доли метформина и снижению доли ПСМ в общей структуре ПНИР. В США к 2012 г. около 50% ССП приходилось на метформин, и его получали 72,3% пациентов с СД2 без инсулинотерапии, при этом доля ПСМ снизилась с 36,3 до 26,7% [2]. Во многом это было связано с данными о кардиопротективном действии метформина, обнаруженном в исследовании UKPDS [3], а также о доказанной целесообразности продолжения терапии метформином после добавления к лечению инсулина [4, 5]. В Московской области у больных СД2 доля применения метформина с 2004 по 2018 гг. возросла в 4 раза, в 2018 г. 69,3% пациентов с СД2 получали метформин. Это отражает общемировые тенденции по использованию метформина в качестве препарата первой линии терапии СД2. Метформин чаще, чем другие препараты, применялся у пациентов на монотерапии ПНИР (в 61,5%). Анализ когорты пациентов c СД2 в исследовании Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) показал, что 81,0% продолжили принимать метформин после назначения инсулина [6]. При этом в 2018 г. в Московской области лишь 56,3% пациентов на инсулинотерапии получали метформин. Ограничением в применении метформина может быть снижение функции почек. Тем не менее необходим дополнительный анализ причин неназначения метформина более чем половине пациентов на инсулинотерапии, так как добавление метформина к инсулинотерапии потенциально может улучшить гликемический контроль у таких пациентов.

Большая доля исследований по терапии СД2, публикуемая в настоящее время в медицинских научных журналах, посвящена новым классам ССП. Так, анализ медицинской базы OLDW, содержащей данные 1 657 610 пациентов с СД, проживающих в различных географических регионах США, показал, что с 2006 по 2013 гг. использование в терапии иДПП-4 возросло с 0,5 до 14,9% (р<0,001) [7] . В Великобритании в 2016 г. иДПП-4 обогнали ПСМ в качестве второго препарата, добавляемого к метформину: иДПП-4 использовались в 40% случаев, а ПСМ – лишь в 34% [8]. Анализ когорты Adelphi Real World Diabetes Disease Specific Programmes (DSPs) пациентов с СД2 из США и Европы показал, что доля пациентов на монотерапии метформином начиная с 2012 г. начала снижаться и составила в 2015 г. 36% за счет увеличения доли комбинаций ССП [9]. При этом общая доля новых препаратов (иДПП-4, АР ГПП-1, иНГКТ2) увеличилась с 1% до 43% с 2000 до 2015 гг. В Московской области доля новых препаратов также неуклонно увеличивалась и к 2018 г. составила 9,3%. Причем наиболее часто применялись иДПП-4, на втором месте – иНГКТ2. Доля АР ГПП-1 оставалась невысокой. В оцененной нами когорте АР ГПП-1 использовались у пациентов относительно молодого возраста (55,6±9,9 лет), с достаточно большой длительностью СД (8,6±5,4 лет) и высоким уровнем ИМТ (38,5±7,9 кг/м².). Подобный анализ, проведенный среди 403 пациентов с СД2 в Испании, показал что АР ГПП-1 использовались у пациентов более старшего возраста (58,3±10,4 лет), с чуть большей продолжительностью СД (9,9±7 лет) и меньшим ИМТ (36,2±5,5) в сравнении с нашей когортой [10]. Интересно, что в Испании, как и в ряде других государств Евросоюза, действует правило, согласно которому финансовая компенсация за покупку препарата АР ГПП-1 выплачивается только пациентам с СД2, имеющим ИМТ более 30 кг/м² (в большей части Испании) или более 35 кг/м² (в некоторых районах). иНГКТ2 использовались у пациентов в возрасте 59,9±9,6 года с длительностью СД 7,7±5,9 года и ИМТ 33,8±6,4 кг/м². Инкретины и иНГКТ2 включены в большинство международных и национальных алгоритмов по лечению СД2 [11, 12], что определяет рост их назначений в структуре ССП.

Выбор ССП и схемы лечения в дебюте СД2 во многом может определить прогноз развития поздних осложнений и риска преждевременной смерти у пациента. Несмотря на рекомендации о назначении метформина в качестве препарата первого ряда в дебюте заболевания, в нашей выборке пациентов лишь 66,5% находились на метформине в первый год после установления диагноза. При этом 22,6% пациентов получали ПСМ в дебюте СД2 [11]. В 2010 г. среди когорты 97 350 пациентов с впервые установленным диагнозом СД2, проживающих в США, у 75,2% в качестве стартового препарата был выбран метформин [13]. Однако в ряде стран около 40% назначений ССП в виде старта приходится не на бигуаниды. Kazuya Fujihara и соавт. определили, что выбор метформина в качестве стартового препарата ассоциирован с более молодым возрастом, более высоким ИМТ и меньшей продолжительностью СД2, а назначение ПСМ – с более старшим возрастом, худшим гликемическим контролем и меньшим ИМТ [14]. В Великобритании в дебюте СД2 в 2016 г. в 10% случаев назначались иДПП-4, в 2% – АР ГПП-1, в 2% – иНГКТ2. В Московской области новые классы ССП в дебюте СД2 использовались несколько реже: инкретины – в 8,2%, иНГКТ2 – в 2,4%. Более редкое назначение препаратов новых классов в качестве стартового лечения у больных СД2, возможно, объясняется тем, что многие эндокринологи все еще воспринимают эти препараты как резервную терапию, назначаемую, когда терапия более традиционными ССП (метформином и ПСМ) не приводит к достижению целевых значений гликемии. Несомненно, меньшая доступность в выписке новых препаратов по льготному рецепту и их высокая стоимость относительно ПСМ и метформина также является значительным ограничительным фактором в более широком их применении.

Пациенты с СД2 старшего возраста нуждаются в особом подходе к выбору ССТ, что обусловлено повышенным риском ССЗ на фоне возникновения гипогликемии, а также большим распространением коморбидных состояний, ограничивающих выбор ССП. Некоторые препараты имеют ограничения по возрасту, что также влияет на общую структуру ССТ у пациентов с СД2 старшего возраста. Ранее существовавший верхний возрастной предел в 65 лет существенно ограничивал возможности по назначению метформина. В настоящее время в инструкции отмечено, что препарат не рекомендован лицам старше 60 лет, выполняющим тяжелую физическую работу, из-за повышения риска лактат-ацидоза. Следовательно, большинству пациентов старшего возраста он может быть назначен, если нет других противопоказаний. Это позволило врачам в Московской области активно назначать метформин (67,0% и 53,8% в сочетании с инсулином) или продолжать лечение им (48,9% и 54,5% в сочетании с инсулином) у многих пациентов старше 65 лет.

Благодаря высокому профилю безопасности и небольшому числу противопоказаний во многих странах инкретины нашли широкое применение у лиц старшего возраста. У иДПП-4 нет верхнего возрастного предела применения. Анализ назначений ССП среди японцев 65 лет и старше показал, что в 2013 г. наиболее часто пациенты получали препараты именно группы иДПП-4 (49,1%), при этом у лиц до 65 лет эта группа препаратов использовалась несколько реже – в 45,4% случаев [15]. Высокий процент применения иДПП-4 у японцев можно объяснить не только общими преимуществами этого класса препаратов (низкий риск гипогликемии, хорошая переносимость), но и более выраженным гипогликемизирующим действием у выходцев из Восточной Азии, по сравнению с другими народами [16]. В нашей выборке пациентов лица старше 65 лет реже получали иДПП-4 (3,1%), чем пациенты более молодого возраста (4,6%). Следует отметить, что на втором месте в 2013 г. среди ПНИР у японцев старше 75 лет были ПСМ (37,8%), хотя доля их существенно снизилась в этой возрастной группе по сравнению с 2005 г., в котором она составляла более 55%. Пациентам моложе 65 лет ПСМ в 2013 г. назначались реже, чем в старшей группе (30%).

Обоснованием выбора второго препарата для пациентов с СД2 старшего возраста, получающих метформин, могут быть потенциальные преимущества различных комбинаций в отношении снижения сердечно-сосудистых рисков. Анализ базы данных пациентов в Великобритании Clinical Practice Research Datalink показал, что добавление иДПП-4 к метформину было ассоциировано с 48% снижением частоты инфарктов миокарда, а также с 39% снижением риска общего числа серьезных сердечно-сосудистых событий по сравнению с добавлением к метформину ПСМ. В этом ретроспективном исследовании, включающем 10 484 пациентов, 42% пациентам старшего возраста к метформину были добавлены ПСМ, а в 28% – иДПП-4 [17].

Современные данные исследований о влиянии различных ПНИР на ССЗ, нашедшие отражения в национальных алгоритмах лечения СД2 [11], потенциально должны повлиять на структуру назначений ССП, особенно у пациентов с ССЗ в анамнезе. Исследования по сердечно-сосудистой безопасности иДПП-4 (алоглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин) продемонстрировали отсутствие влияния этих препаратов на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) [18–20]. В 2018 г. закончилось исследование CARMELINA по оценке сердечно-сосудистой безопасности и микрососудистых почечных исходов у больных СД2 с высоким сосудистым риском и/или хронической болезнью почек, получающих терапию линаглиптином в сравнении с плацебо, добавленным к стандартной ССТ (CArdiovascular Safety & Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin). Это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследова-ние проводилось в параллельных группах в 27 странах. Результаты исследования CARMELINA были представлены на 54-й Европейской Ассоциации по изучению диабета в Берлине (EASD), Германия. В ходе исследования оценивалась трехкомпонентная первичная конечная точка, определяемая как время, прошедшее до развития одного из следующих исходов: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт. В результате данного исследования, которое включало 6979 больных СД2, линаглиптин, так же, как и другие препараты из класса иДПП-4, продемонстрировал долгосрочную сердечно-сосудистую безопасность у данной категории больных без необходимости коррекции дозы и вне зависимости от функции почек. Линаглиптин показал отсутствие повышения риска возникновения 3-компонентной первичной конечной точки HR 1,02 (95% CI 0,89, 1,17), p=0,0002 for non-inferiority, и p=0,7398* for superiority, а также госпитализации вследствие ХСН, в том числе и у пациентов с высоким риском ХСН HR 0,90 (95% CI 0,74, 1,08), p=0,2635. Кроме того, линаглиптин продемонстрировал долгосрочную безопасность в отношении почек, которая определялась по времени возникновения смерти вследствие заболевания почек, прогрессирования болезни почек до конечной стадии или устойчивого снижения рСКФ ≥40% в сравнении с плацебо: HR 1,04 (95% ДИ 0,89–1,22), p=0,6164. На фоне приема линаглиптина отмечалось уменьшение прогрессирования альбуминурии – HR 0,86 (95% ДИ 0,78–0,95), p=0,0034.

Исследования по АР ГПП-1 в плане влияния на сердечно-сосудистые события показали некие расхождения в результатах: действие ликсисенатида было нейтральным [21], прием лираглутида был ассоциирован со снижением крупных сердечно-сосудистых событий. Также было продемонстрировано снижение MACE у пациентов с СД2, получавших эмпаглифлозин и канаглифлозин [22, 23]. Результаты, полученные в ходе этих исследований, стали поводом к тому, что Министерством здравоохранения РФ было одобрено отдельное показание в инструкции – применение эмпаглифлозина и лираглутида для снижения риска сердечно-сосудистой смерти. Это нашло свое отражение в 8 пересмотре Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, где указано, что эмпаглифлозин и лираглутид являются препаратами приоритетного выбора у больных СД2 с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями для снижения сердечно-сосудистой смертности. При этом эмпаглифлозин является препаратом выбора у больных СД2 с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) для снижения риска госпитализаций по поводу ХСН.

Рекомендации по преимущественному назначению иНГКТ2 как препаратов второго ряда после метформина отражены и в обновленном консенсусе по управлению гипергликемией при СД2 ADA/EASD, представленном на конгрессе EASD, который прошел в октябре 2018 г. в Берлине. Согласно рекомендациям консенсуса, пациентам, у которых наряду с СД превалирующей проблемой является ХСН либо ХБП, показано назначение иНГКТ2: в первую очередь – эмпаглифлозина, во вторую – канаглифлозина как препаратов, показавших преимущества в снижении риска госпитализации по причине ХСН и увеличении времени до развития неблагоприятных исходов со стороны почек. В качестве альтернативы возможно назначение АР ГПП-1. В том случае, если превалирующей проблемой является ССЗ атеросклеротического генеза, показано преимущественное назначение АР ГПП-1 как альтернатива иНГКТ2 [24].

Данные реальной клинической практики, обобщенные в исследовании СVD REAL, продемонстрировали, что терапия иНГКТ2 ассоциирована с 50% снижением сердечно-сосудистой смертности [25]. Промежуточный анализ ~35,000 пациентов в исследовании EMPRISE показал, что эмпаглифлозин снижает риск госпитализаций по поводу ХСН на 44% в сравнении с терапией иДПП-4 по данным реальной клинической практики [26]. Несмотря на явные преимущества АР ГПП-1 и иНГКТ2 в плане снижения сердечно-сосудистых исходов у больных с ССЗ, в нашей когорте назначение препаратов этих классов отмечалось несколько реже в сравнении с пациентами без ССЗ. В то же время доля ПСМ в структуре лечения больных СД2 с ССЗ оставалась достаточно большой (48,2%), выше, чем у пациентов без ССЗ. Несмотря на заметную тенденцию к увеличению доли препаратов иНГКТ2 и АР ГПП 1 в структуре сахароснижающей терапии, процент назначений этих препаратов в целом по России остается еще достаточно низким [27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В общей структуре ССТ больных СД2 в Московской области за период 2004-2018 гг. основную долю занимали ПНИР. Инсулинотерапия стала чаще использоваться в основном за счет комбинации с ПНИР. Внутри ПНИР произошло существенное изменение структуры: наиболее часто используемым препаратом в виде монотерапии и в комбинации являлся метформин, что отражает общемировые тенденции по назначению метформина в качестве препарата первой линии терапии СД2. При этом лишь около половины больных СД2, находящихся на инсулинотерапии, получали метформин. Тогда как его использование совместно с инсулинотерапией потенциально может способствовать улучшению гликемического контроля.

Доля новых препаратов в структуре ССТ увеличилась преимущественно за счет иДПП-4, во вторую очередь – иНГКТ2. Эти препараты чаще применялись у пациентов более молодого возраста, с длительностью СД до 10 лет, с избыточной массой тела или ожирением. ИНГКТ2 чаще использовались в сочетании с инсулином. Несмотря на преимущества АР ГПП-1 и иНГКТ2 в плане снижения сердечно-сосудистых исходов у больных с ССЗ отмечалось несколько более редкое их применение в сравнении с пациентами без ССЗ. В целом недостаточная доля препаратов нового класса в структуре ССТ и в дебюте СД2 может быть связана с меньшей доступностью по льготному обеспечению, их высокой стоимостью, а также тем, что данная терапия в большинстве случаев неоправданно рассматривается как резервная.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Поисково-аналитическая работа и публикация статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Исаков М.А. является сотрудником ЗАО «Астон Консалтинг», обеспечивающего техническое сопровождение Федерального регистра сахарного диабета в on-line формате (компания ЗАО «Астон Консалтинг» не являлась спонсором исследования, не принимала участия в анализе данных, их интерпретации и подготовке статьи, не состояла в финансовых отношениях с другими членами авторского коллектива). Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Мисникова И.В. – концепция и дизайн статьи, анализ литературы, написание текста, оформление рисунков; Ковалева Ю.А. – анализ данных регистра, написание текста, оформление рисунков; Исаков М.А. – создание выборок из Федерального регистра больных СД, разработанного ФГБУ НМИЦ эндокринологии МЗ РФ и техническое сопровождение; Древаль А.В. – редактирование текста.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Благодарности. Медицинским работникам Московской области (врачам, медицинским сестрам, регистраторам), ведущим активную работу по заполнению базы данных регистра СД.

1. Force IDFCGT. Global Guideline for Type 2 Diabetes: recommendations for standard, comprehensive, and minimal care. Diabet Med. 2006;23(6):579-593. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2006.01918.x

2. Hampp C, Borders-Hemphill V, Moeny DG, Wysowski DK. Use of antidiabetic drugs in the U.S., 2003-2012. Diabetes Care. 2014;37(5):1367-1374. https://doi.org/10.2337/dc13-2289

3. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854-865. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(98)07037-8

4. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, et al. Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25(12):2133-2140. https://doi.org/10.2337/diacare.25.12.2133

5. Riddle MC. Combined therapy with insulin plus oral agents: is there any advantage? An argument in favor. Diabetes Care. 2008;31 Suppl 2:S125-130. https://doi.org/10.2337/dc08-s231

6. Pilla SJ, Dotimas JR, Maruthur NM, et al. Changes in metformin use and other antihyperglycemic therapies after insulin initiation in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2018;139:221-229. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.02.032

7. Lipska KJ, Yao X, Herrin J, et al. Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006-2013. Diabetes Care. 2017;40(4):468-475. https://doi.org/10.2337/dc16-0985

8. Curtis HJ, Dennis JM, Shields BM, et al. Time trends and geographical variation in prescribing of drugs for diabetes in England from 1998 to 2017. Diabetes Obes Metab. 2018;20(9):2159-2168. https://doi.org/10.1111/dom.13346

9. Higgins V, Piercy J, Roughley A, et al. Trends in medication use in patients with type 2 diabetes mellitus: a long-term view of real-world treatment between 2000 and 2015. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016;9:371-380. https://doi.org/10.2147/DMSO.S120101

10. Conget I, Mauricio D, Ortega R, et al. Characteristics of patients with type 2 diabetes mellitus newly treated with GLP-1 receptor agonists (CHADIG Study): a cross-sectional multicentre study in Spain. BMJ Open. 2016;6(7):e010197. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2015-010197

11. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2015;58(3):429-442. https://doi.org/10.1007/s00125-014-3460-0

12. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. / Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. – 8-й выпуск. // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — №1S. — C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, editors. Standards of specialized diabetes care. 8th ed. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (In Russ.)] https://doi.org/10.14341/DM20171S8

13. Raebel MA, Xu S, Goodrich GK, et al. Initial antihyperglycemic drug therapy among 241 327 adults with newly identified diabetes from 2005 through 2010: a surveillance, prevention, and management of diabetes mellitus (SUPREME-DM) study. Ann Pharmacother. 2013;47(10):1280-1291. https://doi.org/10.1177/1060028013503624.

14. Fujihara K, Igarashi R, Matsunaga S, et al. Comparison of baseline characteristics and clinical course in Japanese patients with type 2 diabetes among whom different types of oral hypoglycemic agents were chosen by diabetes specialists as initial monotherapy (JDDM 42). Medicine (Baltimore). 2017;96(7):e6122. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006122.

15. Yamamoto-Honda R, Takahashi Y, Mori Y, et al. Changes in Antidiabetic Drug Prescription and Glycemic Control Trends in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus from 2005-2013: An Analysis of the National Center Diabetes Database (NCDD-03). Intern Med. 2018;57(9):1229-1240. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.9481-17.

16. Kim YG, Hahn S, Oh TJ, et al. Differences in the glucose-lowering efficacy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors between Asians and non-Asians: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2013;56(4):696-708. https://doi.org/10.1007/s00125-012-2827-3.

17. Gordon J, McEwan P, Evans M, et al. Managing glycaemia in older people with type 2 diabetes: A retrospective, primary care-based cohort study, with economic assessment of patient outcomes. Diabetes Obes Metab. 2017;19(5):644-653. https://doi.org/10.1111/dom.12867.

18. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1307684.

19. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1305889.

20. Gordon J, McEwan P, Evans M, et al. Managing glycaemia in older people with type 2 diabetes: A retrospective, primary care-based cohort study, with economic assessment of patient outcomes. Diabetes Obes Metab. 2017;19(5):644-653. https://doi.org/10.1111/dom.12867.

21. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-2257. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1509225.

22. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720.

23. Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V, et al. Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results From the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation. 2018;137(4):323-334. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032038.

24. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018;61(12):2461-2498. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5.

25. Cavender MA, Norhammar A, Birkeland KI, et al. SGLT-2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: An Analysis of CVD-REAL. J Am Coll Cardiol. 2018;71(22):2497-2506. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.01.085.

26. Patorno E, Pawar A, Franklin J, et al. Empagliflozin and the risk of heart failure hospitalization in routine clinical care: a first analysis from the empagliflozin comparative effectiveness and safety (EMPRISE) study. In: Proceedings of the American Heart Association Scientific Sessions; 2018 Nov 10-12, Chicago, IL, USA.

27. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. – 2018. – Т. 21. – №3. – С. 144-159. [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, et al. Diabetes mellitus in Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of glycaemic control and structure of hypoglycaemic therapy according to the Federal Diabetes Register, status 2017. Diabetes Mellitus. 2018;21(3):144-159. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM9686

Ингибиторы альфа глюкозидазы препараты. Инструкции по применению,аналоги,цены и отзывы

Показать:
20255075100

Сортировка:
По умолчаниюНазвание (А — Я)Название (Я — А)Цена (низкая > высокая)Цена (высокая > низкая)Рейтинг (начиная с высокого)Рейтинг (начиная с низкого)Модель (А — Я)Модель (Я — А)

Сахарный диабет типа 2 (при неэффективности диетотерапии, курс которой должен составлять не мен..

0 р.

Сахарный диабет типа 2 (при неэффективности диетотерапии, курс которой должен составлять не мен..

0 р.

Сахарный диабет типа 2 (при неэффективности диетотерапии, курс которой должен составлять не мен..

0 р.

Сахарный диабет типа 2 (при неэффективности диетотерапии, курс которой должен составлять не мен..

0 р.

ФАРМАТЕКА » Двойное профилактическое действие акарбозы – ингибитора альфа-глюкозидазы

Двойное профилактическое действие акарбозы — ингибитора альфа-глюкозидазы
В обзоре рассмотрены различные аспекты комплексного терапевтического действия акарбозы — препарата, ингибирующего альфа-гликозидазу в проксимальном отделе кишечника. За счет этого эффекта акарбоза уменьшает образование глюкозы в кишечнике, снижает постпрандиальную гипергликемию. Показано, что акарбоза оказывает благоприятное влияние на инсулиночувствительность и инсулинорезистентность, позитивно влияет на липидный обмен. Многоуровневый механизм действия препарата позволяет использовать его у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом, ожирением и атеросклеротическими заболеваниями. Результаты клинических исследований свидетельствуют о способности акарбозы предупреждать развитие сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Акарбоза (Глюкобай, Bayer) является первым и практически единственным представителем оригинального класса противодиабетических средств, действие которых не направлено непосредственно на островковый аппарат поджелудочной железы. Акарбоза ингибирует в проксимальном отделе тонкого кишечника фермент альфа-глюкозидазу, который выделяется клетками щеточной каймы. Связываясь конкуретно, обратимо и дозозависимо с альфа-глюкозидазой, акарбоза предупреждает расщепление сложных пищевых углеводов и дисахаридов, таких как крахмал, декстрин, сукроза. Этот эффект начинается в первые 10–15 минут после приема пищи и продолжается в течение 4–6 часов. При поступлении в пищеварительный тракт продуктов, содержащих сахариды, в норме половина глюкозы абсорбируется в течение первого часа, а остальная ее часть – в течение второго. Под воздействием акарбозы всасывание глюкозы в первые 2 часа снижается до минимума. Примерно 2/3 ее усваивается через 2–4 часа. Иначе говоря, принятая в самом начале еды акарбоза постоянно следует за пищевыми сахаридами в реальном масштабе времени, предупреждая проникновение моносахаридов в кровоток через слизистую кишечника в течение 1–2 часов от момента приема пищи. Вследствие этого предупреждаются высокие пики гипергликемии и ранней фазы гиперинсулинемии.

Ввиду обратимости связывания акарбозы с альфа-глюкозидазой лечение ею может продолжаться неопределенно долго без снижения эффективности препарата. Более того, акарбоза может применяться в комбинации с другими антидиабетическими средствами (инъекции инсулина, препараты сульфанилмочевины, бигуаниды).

Сродство акарбозы с кишечными энзимами постепенно уменьшается в следующей последовательности: альфа-глюкозидаза > сукраза > мальтаза > декстраназа. Установлено, что акарбоза ингибирует также панкреатическую альфа-амилазу.

Продолжительное лечение акарбозой сопровождается увеличением микробной массы в толстой кишке. В этом отношении особенно выделяются лактобактерии [14, 15]. Данный процесс сопровождается микробной ферментацией углеводов со снижением рН фекальных масс. В определенной степени это напоминает эффект, достигаемый с помощью лактулозы, уменьшающей при гепатоэнцефалическом синдроме явления энцефалопатии. Поэтому акарбоза может быть использована при лечении цирроза печени у больных сахарным диабетом (СД). Кроме того, под влиянием акарбозы происходит снижение уровня альфа-гидроксибутирата (признанный канцероген), предотвращение гипераммонемии и снижение рН в кишечнике. Как известно, при СД риск развития рака толстой кишки на 30 % выше, чем в популяции. Биохимические изменения в кишечнике, развивающиеся под влиянием акарбозы, способствуют значительному снижению риска развития этой злокачественной опухоли.

Однако все эти патологические состояния не являются основным показанием для применения акарбозы. Важнейшее свойство акарбозы – способность предотвращать постпрандиальную (послепищевую) гипергликемию позволяет предупреждать прогрессию нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) в СД 2 типа, а у больных с уже развившемся СД – надежно контролировать уровень глюкозы.

В основном акарбоза применяется при СД 2 типа и НТГ, существует положительный опыт ее использования при СД 2 типа, требующем инсулинотерапии. Она с успехом применялась и при комбинированном лечении больных СД 1 типа диетой и инсулином. Объективным критерием гипогликемической эффективности и профилактической активности акарбозы являются существенное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и уровня постпрандиальной гликемии. Профилактическая эффективность этого препарата подтверждается его способностью достоверно снижать частоту перехода НТГ в СД 2 типа, а также уменьшением под его влиянием риска развития ИБС и сердечно-сосудистой заболеваемости по данным проспективных, многоцентровых, клинических исследований.

Влияние акарбозы на гликемию

Был проведен мета-анализ результатов 13 рандомизированных исследований с применением акарбозы у больных СД 2 типа. Длительность наблюдения за пациентами колебалась в пределах от 3 месяцев до 2 лет. Во всех без исключения исследованиях наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак (в среднем на 1,3 ± 0,3 ммоль/л), ее постпрандиального уровня (в среднем на 2,9 ± 0,8 ммоль/л) и уменьшение концентрации HbА1c (в среднем на 0,9 ± 0,25 %) [9].

В крупном многоцентровом исследовании, в которое были включены 2139 больных СД 2 типа, у которых контроль гликемии при применении диеты и/или препаратов сульфанилмочевины оказался малоэффективным, лечение акарбозой привело к снижению уровня постпрандиальной гликемии (через 1 час после приема глюкозы) на 2,58 ммоль/л, а уровень НbА1c снизился за период лечения на 0,7 %. Особенно эффективной терапия оказалась у лиц с давностью заболевания менее одного года [1].

Добавление акарбозы к инсулинотерапии, метформину и сульфанилмочевине у больных СД 2 типа обеспечивало дополнительное абсолютное снижение уровня HbА1с на 0,5–0,8 %. Этот эффект сохранялся при наблюдении за больными в течение 3 лет [11].

Влияние акарбозы на инсулинорезистентность и чувствительность к инсулину

Одним из основных механизмов развития СД 2 типа является недостаточная секреция инсулина в начальную фазу пищевой гипергликемии (вслед за приемом пищи). При недостаточном инсулинообразовании пищевая гипергликемия посредством механизма обратной биологической связи стимулирует гиперинсулинемию, которая сопровождается снижением числа рецепторов к инсулину. Гипергликемия, оказывающая токсический эффект на поджелудочную железу, усиливает пострецепторный дефект на уровне периферических тканей (мышцы, печень, жировая клетчатка), т. е. воздействует на основной механизм инсулинорезистентности. В результате сочетанного нарушения быстрой фазы секреции инсулина и клеточной инсулинорезистентности развивается патологически высокая и продолжительная гипергликемия. Площадь под такой кривой значительно превышает площадь под нормальной гликемической кривой.

Meneilly и соавт. (2000) при лечении акарбозой больных инсулинозависимым СД с умеренно повышенной массой тела наблюдали возрастание чувствительности тканей к инсулину на 30 % по отношению к исходному значению [13]. Вместе с тем установлено, что акарбоза более эффективна у лиц с инсулинорезистентностью и пациентов с СД 2 типа небольшой давности (и соответственно более показана при этих состояниях).

Акарбоза и глюкагон-подобный пептид 1

Основная роль в позитивном влиянии акарбозы на метаболизм глюкозы принадлежит недавно открытому гормону ГПП-1 (глюкагон-подобный пептид-1). В отличие от глюкагона, синтезируемого альфа-клетками поджелудочной железы, он синтезируется в кишечнике.

ГПП-1 оказывает множество эффектов, синергичных по отношению к стимулированной глюкозой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. В ряде работ показано, что ГПП-1 способен предотвращать закономерное ослабление функции бета-клеток, связанное с возрастом, и улучшать ее у больных СД 2 типа [6].

При использовании аналога ГПП-1 с пролонгированным действием – эксендина-4 – в экспериментах на крысах установлено, что указанное воздействие на функцию бета-клеток достигается путем: 1) усиления генной регуляции их глюкозочувствительности, 2) повышения дифференциации и неогенеза этих клеток.

Введение экзогенного ГПП-1 уменьшает концентрацию глюкозы крови натощак у здоровых и больных СД (Nattan и соавт., 1994) путем стимуляции секреции инсулина и его синтеза в соответствии с уровнем глюкозы (Fehman и соавт., 1992), а также с помощью подавления секреции глюкагона (Komatsu и соавт., 1989).

При введении ГПП-1 в течение 1 часа общее количество секретируемого инсулина возросло с 10,33 до 25,18 мг/мг белка/час (вдвое против исходного уровня). Это было связано как с усилением секреции инсулина единичной бета-клеткой, так и с увеличением клеточного ответа бета-клеток на глюкозу (иначе говоря, произошло и увеличение числа секретирующих клеток, и усиление секреции инсулина каждой бета-клеткой).

При максимальной стимуляции глюкозой в сочетании с введением ГПП-1 наблюдалось возрастание секреции инсулина единичной бета-клеткой в 1,3 раза. Стимуляция функции бета-клеток с помощью калия (20 ммоль) способствовало деполяризации их мембран и усилению секреции инсулина даже в отсутствие добавочной глюкозы. Установлено, что увеличение внутриклеточного Са²⁺ может быть начальным этапом действия ГПП-1. При введении ГПП-1 в сочетании с глюкозой и деполяризацией клеток не отмечено дополнительного увеличения числа секретирующих бета-клеток, но обнаружено возрастание относительного количества (в 1,6 раза) секреции инсулина на 1 клетку [6].

Продолжительное лечение эксендином-4 крыс с генетически обусловленным СД достоверно повышало толерантность к глюкозе и снижало концентрацию НbА1с (через 13 недель применения). Через 56 дней у животных основной группы содержание висцерального и подкожного жира достоверно снижалось, несмотря на высокий уровень лептина, играющего важную роль в развитии ожирения [6].

У добровольцев (здоровые и больные СД 2 типа) в течение нескольких минут от начала введения эксендина-4 повышался уровень инсулина, который и через 3 часа после окончания введения в 2 раза превышал исходный, даже в отсутствие введения глюкозы. Все это происходило на фоне снижения уровня глюкагона (в 2 раза по сравнению с исходным).

Влияние акарбозы на липиды и липопротеиды

Данные о влиянии акарбозы на холестерин липопротеидов низкой плотности, Апо А1 и В, противоречивы. Имеются сведения как об отсутствии влияния на их уровень, так и о разнонаправленных сдвигах в концентрациях указанных субстанций [8].

Общепризнанно, что акарбоза существенно влияет на уровень триглицеридов крови. При любом виде СД, метаболическом синдроме и даже при изолированной НТГ отмечается та или иная степень гипертриглицеридемии. Особенно часто гипертриглицеридемия, высокий уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), состоящих в основном из триглицеридов и свободных жирных кислот (СЖК), наблюдаются при сочетании СД или НТГ с ожирением.

Пищевые углеводы являются предшественниками липогенеза, а инсулин, как известно, играет центральную роль в пищевом метаболизме жиров, в т. ч. за счет ингибирования синтеза эндогенных триглицеридов. Индуцированное акарбозой ослабление инсулинорезистентности становится основным стимулом к снижению синтеза триглицеридов.

При падении концентрации инсулина в крови СЖК высвобождаются из адипоцитов в системный кровоток и связываются гепатоцитами. Далее они этерифицируются с образованием триацилглицерина, запасы которого либо используются печенью в качестве источника энергии, либо для образования ЛПОНП и триглицеридов. Положительно воздействуя на регуляцию обмена глюкозы, акарбоза, хотя и косвенно, но достаточно эффективно влияет на уровень ЛПОНП и тиреотропного гормона. В исследовании Mulaguarnera и соавт. (1999) 30 человек с гипертриглицеридемией без СД получали в течение 16 недель акарбозу в дозе 100 мг/сут. За указанный срок уровень триглицеридов у них снизился с 5,8 до 3,6 ммоль/л [10]. Примерно такой же результат наблюдался у больных семейной гипертриглицеридемией при лечении акарбозой в течение 2 месяцев в дозе 100 мг/сут.

Maruhama и соавт. (1995) наблюдали достоверное снижение уровня триглицеридов при 3-месячной терапии акарбозой (300 мг/сут) у пациентов с ожирением и гипертриглицеридемией [12]. Наиболее впечатляющими оказались результаты мета-анализа 7 длительных исследований с акарбозой [7], в котором также было продемонстрировано достоверное снижение уровня триглицеридемии, а также общего холестерина и его фракций.

В связи с тем, что акарбоза не влияет на адсорбцию жиров в кишечнике, ее гипотриглицеридемический эффект зависит от того, насколько в печени снижается захват свободных жирных кислот для образования ЛПОНП.

Другие клинические эффекты акарбозы

Установлено достоверное снижение систолического АД (в среднем на 5,2 ± 2,4 мм рт. ст.) у больных инсулинозависимым СД с мягкой артериальной гипертензией, лечившихся акарбозой [8].

В крупном проспективном исследовании The STOP-NIDDM в группе пациентов с НТГ, получавших акарбозу, риск развития артериальной гипертензии снижался на 38 % (p = 0,004; рис. 1). В группе акарбозы в течение почти всего периода наблюдения отмечалось постепенное снижение среднего систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем. В группе плацебо артериальное давление, напротив, имело тенденцию к повышению (рис. 2) [5].

У больных СД лечение акарбозой позволяет снизить риск тромбогенных нарушений гемостаза, обусловленных приемом жирной пищи. Об этом свидетельствуют результаты исследования Ceriello и соавт. (1996), наблюдавших достоверное снижение фрагментов I и II протромбина у больных СД 2 типа через 2 часа после приема богатой углеводами и жирами пищи со 100 мг акарбозы [3]. Аналогичным образом снижался уровень D-даймера.

Поскольку местом приложения действия акарбозы является тонкий кишечник, этот препарат оказывает ряд положительных эффектов, опосредованных на уровне желудочно-кишечного тракта. В частности, прием акарбозы ассоциируется с усилением высвобождения желудочного ингибирующего полипептида в позднем (60–240 минут) постпрандиальном периоде. Это, с одной стороны, замедляет опорожнение желудка и сохраняет чувство насыщения (не без влияния на соответствующие центры головного мозга, управляющие этим чувством), а с другой – активирует бета-клетки, повышает их чувствительность к глюкозе, усиливает инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой.

Отмечаемое всеми исследователями снижение массы тела больных под влиянием лечения акарбозой, вероятнее всего, обусловлено именно этим эффектом [8].

Интегративная роль акарбозы в профилактике сахарного диабета, атеросклероза, метаболического синдрома

Рассмотренные выше терапевтические эффекты акарбозы – нормализация уровня глюкозы натощак и после углеводной нагрузки, благоприятное влияние на инсулиночувствительность и инсулинорезистентность, существенное снижение уровней триглицеридов и ЛПОНП, гипотензивное действие при мягкой артериальной гипертензии, позитивное воздействие на некоторые показатели гемокоагуляции, снижение массы тела – позволяют рассматривать этот препарат как эффективное средство лечения и профилактики не только CД 2, но и метаболического синдрома, ожирения, атеросклеротических заболеваний и их осложнений.

В недавно закончившемся крупном международном многоцентровом исследовании STOP-NIDDM оценивалась способность акарбозы предупреждать у лиц с НТГ развитие СД и сердечно-сосудистых осложнений [4, 5]. В STOP-NIDDM участвовали 1429 пациентов с НТГ и другими факторами риска (артериальная гипертензия, ожирение, нарушения липидного обмена). Было установлено, что у лиц с НТГ лечение акарбозой на 25 % уменьшало риск развития СД 2 типа (p

Особенно обнадеживающими оказались результаты превентивного применения акарбозы в целях предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний. За 3,3 года наблюдения у лиц с НТГ и другими факторами риска удалось снизить комбинированный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 49 % (p = 0,03), причем риск инфаркта миокарда уменьшился более чем на 90 % (р = 0,0002), а частота новых случаев артериальной гипертензии – на 34 % (p

Полученные данные являются принципиально новыми и крайне важными: они расширяют представления о патогенезе атеросклероза и атеросклеротических осложнений, позволяют по-новому взглянуть на проблему профилактики СД и сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с латентным фактором риска, к числу которых относится НТГ.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы — StatPearls

Непрерывное обучение

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (AGI) — это группа противодиабетических препаратов, используемых для лечения сахарного диабета 2 типа. В этом упражнении излагаются показания, механизм действия, противопоказания, побочные эффекты, мониторинг и другие ключевые элементы, необходимые медицинским работникам, участвующим в лечении сахарного диабета 2 типа и его осложнений.

Целей:

• Определите механизм действия и введения ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Опишите побочные эффекты и противопоказания ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Проверьте соответствующий мониторинг и токсичность ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Обобщите стратегии межпрофессиональной команды для улучшения координации ухода и коммуникации для оптимизации использования ингибиторов альфа-глюкозидазы и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (AGI) — это класс препаратов, которые используются для лечения сахарного диабета 2 типа, отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами.Их также можно использовать у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и отсрочить возникновение сахарного диабета 2 типа у этих пациентов. Они особенно полезны для пациентов, которые подвержены риску гипогликемии или лактоацидоза, и, следовательно, не являются подходящими кандидатами для других противодиабетических препаратов, таких как сульфонилмочевина и метформин. [1] [2] [3] [4]

FDA утверждает AGI для лечения сахарного диабета 2 типа. Они показали некоторые преимущества при сахарном диабете 1 типа и гестационном сахарном диабете, но не одобрены FDA по этим показаниям.Во всемирном наблюдательном исследовании было показано, что акарбоза снижает массу тела [5].

AGI особенно полезны для уменьшения постпрандиальной гипергликемии. Они незначительно снижают уровень гликозилированного гемоглобина, а также снижают концентрацию инсулина после еды. По сравнению с пероральными антигипергликемическими препаратами они также снижают вариабельность уровня глюкозы в течение дня. Однако они не влияют на концентрацию инсулина натощак и триглицеридов в сыворотке крови. Контроль постпрандиальной гипергликемии важен, поскольку она коррелирует с развитием микрососудистых осложнений и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.Эта связь между постпрандиальным уровнем глюкозы в крови (PPG) и долгосрочными диабетическими осложнениями даже сильнее, чем связь гипергликемии натощак. [6] [7]

Было показано, что акарбоза увеличивает продолжительность жизни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и снижает риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Доказана эффективность в стабилизации каротидных бляшек; уменьшая гипергликемию, он противодействует окислительному стрессу и эндотелиальной дисфункции. [8] [9]

Механизм действия

AGI ингибируют всасывание углеводов из тонкого кишечника.Они конкурентно ингибируют ферменты, которые превращают сложные неусвояемые углеводы в простые усваиваемые углеводы. Эти ферменты включают глюкоамилазу, сахаразу, мальтазу и изомальтазу. Задерживая всасывание углеводов, они снижают повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи примерно на 3 ммоль / л.

Акарбоза — наиболее часто используемый препарат этого класса, а также наиболее широко изучаемый. Другие включают воглибозу и миглитол. Акарбоза подавляет альфа-амилазу, мальтазу, сахаразу и декстраназу и наиболее эффективна против глюкоамилазы.Он не влияет на лактазу, являющуюся бета-глюкозидазой. Акарбоза и воглибоза (не одобренные FDA в США) плохо всасываются из кишечника, имеют низкую биодоступность и выводятся с калом. С другой стороны, миглитол полностью всасывается из кишечника и выводится через почки. Акарбоза метаболизируется в толстой кишке, в то время как миглитол и воглибоза не имеют метаболитов. [1] [10] [3]

Администрация

AGI вводятся перорально. Их следует принимать трижды в день с первым кусочком каждого приема пищи.Общая рекомендация — всегда начинать с более низкой дозы, как для уменьшения частоты побочных эффектов, так и для достижения желаемой дозы для оптимального контроля гликемии. Акарбозу следует начинать с дозы 25 мг три раза в день, затем титровать каждые 4-8 недель, при этом максимальная доза составляет 100 мг три раза в день. Рекомендуемая начальная доза воглибозы составляет 0,2 мг три раза в день, которую можно увеличить до 0,3 мг три раза в день. Для миглитола начальная доза составляет 25 мг трижды в сутки, а максимальная доза составляет 100 мг трижды в сутки.[1]

Безопасность AGI не была установлена ​​у детей и беременных, что требует осторожности, если их использование показано в этих группах населения.

На эффективность AGI влияет количество сложных углеводов в рационе. Богатая углеводами диета также увеличивает тяжесть побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. [11]

Побочные эффекты

Желудочно-кишечные расстройства являются наиболее частыми побочными эффектами ОИГ. Они возникают в результате разложения непереваренных углеводов бактериями в толстой кишке, что вызывает чрезмерное газообразование.Метеоризм — это наиболее частый побочный эффект, который проявляется примерно в 78% случаев. Также могут возникнуть диарея и боль в животе. Использование акарбозы (но не других AGI) в некоторых случаях потенциально связано с гепатитом. Со временем они проходят, и их тяжесть можно еще больше уменьшить, если начать с низкой дозы. Эти побочные эффекты могут спровоцировать диета, богатая углеводами. [1] [12]

Противопоказания

AGI противопоказаны при любых состояниях, которые могут ухудшиться из-за избыточного газообразования в кишечнике.Он также противопоказан пациентам, страдающим кишечной непроходимостью или подверженным риску кишечной непроходимости. Другие противопоказания включают диабетический кетоацидоз, хронические кишечные заболевания, язвы толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника и известную гиперчувствительность к этой группе препаратов. [1]

Мониторинг

Имеются сообщения о случаях острого гепатита при применении акарбозы; следовательно, тесты функции печени (LFT) требуют мониторинга до и во время лечения.Если во время лечения концентрация LFT становится ненормальной, врач должен уменьшить дозу или прекратить терапию. Мониторинг эффективности включает проверку гликозилированного гемоглобина (Hb1Ac) и концентрации глюкозы в плазме через 1 или 2 часа после приема пищи [1].

Токсичность

В отличие от сульфонилмочевины, эта группа препаратов не вызывает гипогликемии. Однако комбинированная терапия с сульфонилмочевиной или инсулином создает риск гипогликемии; в этом случае пациенту следует понимать необходимость держать при себе глюкозу.Дисахариды, такие как сахароза и полисахариды, не подходят для лечения гипогликемии у пациентов, принимающих AGI, поскольку действие препарата ухудшит их пищеварение и абсорбцию.

Улучшение результатов команды здравоохранения

AGI эффективны у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, улучшая метаболический профиль и потенциально снижая риск долгосрочных осложнений гипергликемии. Их можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипергликемическими препаратами и инсулином.У них нет корреляции с какими-либо серьезными побочными эффектами. Это делает их особенно полезными для пациентов с почечными, кардиореспираторными или печеночными проблемами, которые подвержены более высокому риску развития лактоацидоза и, следовательно, не являются хорошими кандидатами для терапии метформином. Они также не вызывают гипогликемии, что делает их полезной заменой сульфонилмочевины, которые часто вызывают гипогликемию. Пациентам следует проконсультироваться о соблюдении соответствующей диеты, поскольку высокое содержание углеводов может усугубить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.При использовании в сочетании с другими противодиабетическими препаратами пациенту следует иметь при себе глюкозу для быстрого купирования гипогликемии. Ведение сахарного диабета 2 типа требует междисциплинарного подхода; лечащий врач, фармацевт и практикующая медсестра должны проинформировать пациентов о побочных эффектах и ​​проинструктировать их соблюдать надлежащую здоровую диету. [14] [15] [Уровень 1]

Ссылки

1.

Derosa G, Maffioli P. Ингибиторы α-глюкозидазы и их использование в клинической практике.Arch Med Sci. 2012 ноябрь 09; 8 (5): 899-906. [Бесплатная статья PMC: PMC3506243] [PubMed: 23185202]

2.

Zhang M, Feng R, Yang M, Qian C, Wang Z, Liu W, Ma J. Влияние монотерапии метформином, акарбозой и ситаглиптином на кишечник микробиота у жирных крыс с диабетом Цукера. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019; 7 (1): e000717. [Бесплатная статья PMC: PMC6777410] [PubMed: 31641523]

3.

Кумар С., Нарвал С., Кумар В., Пракаш О. Ингибиторы α-глюкозидазы из растений: естественный подход к лечению диабета.Pharmacogn Rev.2011, январь; 5 (9): 19-29. [Бесплатная статья PMC: PMC3210010] [PubMed: 22096315]

4.

Мин Ш., Юн Дж. Х., Хан С., Чо Ю. М.. Эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитором α-глюкозидазы и ингибитором дипептидилпептидазы-4 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор с метаанализом. J. Исследование диабета. 2018 июл; 9 (4): 893-902. [Бесплатная статья PMC: PMC6031526] [PubMed: 28950431]

5.

Gao X, Cai X, Yang W, Chen Y, Han X, Ji L.Мета-анализ и критический обзор эффективности и безопасности ингибиторов альфа-глюкозидазы в азиатском и неазиатском населении. J. Исследование диабета. Март 2018; 9 (2): 321-331. [Бесплатная статья PMC: PMC5835463] [PubMed: 28685995]

6.

Bell DS, O’Keefe JH, Jellinger P. Постпрандиальный дисметаболизм: недостающее звено между диабетом и сердечно-сосудистыми событиями? Endocr Pract. 2008 январь-февраль; 14 (1): 112-24. [PubMed: 18238751]

7.

Ким М.К., Сук Дж.Х., Квон М.Дж., Чанг Х.С., Юн С.С., Джун Х.Дж., Ко Дж.Х., Ким Т.К., Ли С.Х., О М.К., Ри Б.Д., Пак Дж.Х.Натеглинид и акарбоза для постпрандиального контроля уровня глюкозы после оптимизации глюкозы натощак с помощью инсулина гларгина у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Res Clin Pract. 2011 июн; 92 (3): 322-8. [PubMed: 21376417]

8.

Ян Х.К., Ли С.Х., Шин Дж., Чой Й.Х., Ан И.Б., Ли Б.В., Ри Э.Д., Мин К.В., Юн К.Х. Дополнительная терапия акарбозой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с метформином и ситаглиптиновой недостаточностью: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Метаб диабета J.2019 июн; 43 (3): 287-301. [Бесплатная статья PMC: PMC6581543] [PubMed: 30604599]

9.

DiNicolantonio JJ, Bhutani J, O’Keefe JH. Акарбоза: безопасна и эффективна для снижения постпрандиальной гипергликемии и улучшения сердечно-сосудистых исходов. Открытое сердце. 2015; 2 (1): e000327. [Бесплатная статья PMC: PMC4620230] [PubMed: 26512331]

10.

Гёке Б., Фудер Х, Викхорст Г., Тайсс Ю., Стридде Е., Литтке Т., Клейст П., Арнольд Р., Люкер П. В.. Воглибоза (АО-128) является эффективным ингибитором альфа-глюкозидазы и мобилизует эндогенный резерв ГПП-1.Пищеварение. 1995; 56 (6): 493-501. [PubMed: 8536820]

11.

Kalra S. Ингибиторы альфа-глюкозидазы. J Pak Med Assoc. 2014 Апрель; 64 (4): 474-6. [PubMed: 24864650]

12.

Reuser AJ, Wisselaar HA. Оценка потенциальных побочных эффектов ингибиторов альфа-глюкозидазы, используемых для лечения сахарного диабета. Eur J Clin Invest. 1994 августа; 24 Дополнение 3: 19-24. [PubMed: 8001622]

13.

Hedrington MS, Davis SN. Рекомендации по использованию ингибиторов альфа-глюкозидазы при лечении диабета 2 типа.Эксперт Opin Pharmacother. 2019 декабрь; 20 (18): 2229-2235. [PubMed: 31593486]

14.

Dash RP, Babu RJ, Srinivas NR. Переоценка и перспективы клинического лекарственного взаимодействия ингибиторов α-глюкозидазы, таких как акарбоза, воглибоза и миглитол, в лечении сахарного диабета 2 типа. Xenobiotica. 2018 Янв; 48 (1): 89-108. [PubMed: 28010166]

15.

Cai X, Han X, Luo Y, Ji L. Сравнения эффективности ингибиторов альфа-глюкозидазы у пациентов с диабетом 2 типа между азиатскими и европейскими представителями.PLoS One. 2013; 8 (11): e79421. [Бесплатная статья PMC: PMC3827349] [PubMed: 24236131]

Ингибиторы альфа-глюкозидазы — StatPearls

Continuing Education Activity

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (AGI) — это группа противодиабетических препаратов, используемых для лечения сахарного диабета 2 типа. В этом упражнении излагаются показания, механизм действия, противопоказания, побочные эффекты, мониторинг и другие ключевые элементы, необходимые медицинским работникам, участвующим в лечении сахарного диабета 2 типа и его осложнений.

Целей:

• Определите механизм действия и введения ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Опишите побочные эффекты и противопоказания ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Проверьте соответствующий мониторинг и токсичность ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Обобщите стратегии межпрофессиональной команды для улучшения координации ухода и коммуникации для оптимизации использования ингибиторов альфа-глюкозидазы и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (AGI) — это класс препаратов, которые используются для лечения сахарного диабета 2 типа, отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами. Их также можно использовать у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и отсрочить возникновение сахарного диабета 2 типа у этих пациентов. Они особенно полезны для пациентов, которые подвержены риску гипогликемии или лактоацидоза, и, следовательно, не являются подходящими кандидатами для других противодиабетических препаратов, таких как сульфонилмочевина и метформин.[1] [2] [3] [4]

FDA утверждает AGI для лечения сахарного диабета 2 типа. Они показали некоторые преимущества при сахарном диабете 1 типа и гестационном сахарном диабете, но не одобрены FDA по этим показаниям. Во всемирном наблюдательном исследовании было показано, что акарбоза снижает массу тела [5].

AGI особенно полезны для уменьшения постпрандиальной гипергликемии. Они незначительно снижают уровень гликозилированного гемоглобина, а также снижают концентрацию инсулина после еды.По сравнению с пероральными антигипергликемическими препаратами они также снижают вариабельность уровня глюкозы в течение дня. Однако они не влияют на концентрацию инсулина натощак и триглицеридов в сыворотке крови. Контроль постпрандиальной гипергликемии важен, поскольку она коррелирует с развитием микрососудистых осложнений и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эта связь между постпрандиальным уровнем глюкозы в крови (PPG) и долгосрочными диабетическими осложнениями даже сильнее, чем связь гипергликемии натощак.[6] [7]

Было показано, что акарбоза увеличивает продолжительность жизни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и снижает риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Доказана эффективность в стабилизации каротидных бляшек; уменьшая гипергликемию, он противодействует окислительному стрессу и эндотелиальной дисфункции. [8] [9]

Механизм действия

AGI ингибируют всасывание углеводов из тонкого кишечника. Они конкурентно ингибируют ферменты, которые превращают сложные неусвояемые углеводы в простые усваиваемые углеводы.Эти ферменты включают глюкоамилазу, сахаразу, мальтазу и изомальтазу. Задерживая всасывание углеводов, они снижают повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи примерно на 3 ммоль / л.

Акарбоза — наиболее часто используемый препарат этого класса, а также наиболее широко изучаемый. Другие включают воглибозу и миглитол. Акарбоза подавляет альфа-амилазу, мальтазу, сахаразу и декстраназу и наиболее эффективна против глюкоамилазы. Он не влияет на лактазу, являющуюся бета-глюкозидазой.Акарбоза и воглибоза (не одобренные FDA в США) плохо всасываются из кишечника, имеют низкую биодоступность и выводятся с калом. С другой стороны, миглитол полностью всасывается из кишечника и выводится через почки. Акарбоза метаболизируется в толстой кишке, в то время как миглитол и воглибоза не имеют метаболитов. [1] [10] [3]

Администрация

AGI вводятся перорально. Их следует принимать трижды в день с первым кусочком каждого приема пищи. Общая рекомендация — всегда начинать с более низкой дозы, как для уменьшения частоты побочных эффектов, так и для достижения желаемой дозы для оптимального контроля гликемии.Акарбозу следует начинать с дозы 25 мг три раза в день, затем титровать каждые 4-8 недель, при этом максимальная доза составляет 100 мг три раза в день. Рекомендуемая начальная доза воглибозы составляет 0,2 мг три раза в день, которую можно увеличить до 0,3 мг три раза в день. Для миглитола начальная доза составляет 25 мг три раза в день, а максимальная доза составляет 100 мг трижды в день. [1]

Безопасность AGI не была установлена ​​у детей и беременных, что требует осторожности, если их использование показано в этих группах населения.

На эффективность AGI влияет количество сложных углеводов в рационе. Богатая углеводами диета также увеличивает тяжесть побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. [11]

Побочные эффекты

Желудочно-кишечные расстройства являются наиболее частыми побочными эффектами ОИГ. Они возникают в результате разложения непереваренных углеводов бактериями в толстой кишке, что вызывает чрезмерное газообразование. Метеоризм — это наиболее частый побочный эффект, который проявляется примерно в 78% случаев.Также могут возникнуть диарея и боль в животе. Использование акарбозы (но не других AGI) в некоторых случаях потенциально связано с гепатитом. Со временем они проходят, и их тяжесть можно еще больше уменьшить, если начать с низкой дозы. Эти побочные эффекты могут спровоцировать диета, богатая углеводами. [1] [12]

Противопоказания

AGI противопоказаны при любых состояниях, которые могут ухудшиться из-за избыточного газообразования в кишечнике. Он также противопоказан пациентам, страдающим кишечной непроходимостью или подверженным риску кишечной непроходимости.Другие противопоказания включают диабетический кетоацидоз, хронические кишечные заболевания, язвы толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника и известную гиперчувствительность к этой группе препаратов. [1]

Мониторинг

Имеются сообщения о случаях острого гепатита при применении акарбозы; следовательно, тесты функции печени (LFT) требуют мониторинга до и во время лечения. Если во время лечения концентрация LFT становится ненормальной, врач должен уменьшить дозу или прекратить терапию.Мониторинг эффективности включает проверку гликозилированного гемоглобина (Hb1Ac) и концентрации глюкозы в плазме через 1 или 2 часа после приема пищи [1].

Токсичность

В отличие от сульфонилмочевины, эта группа препаратов не вызывает гипогликемии. Однако комбинированная терапия с сульфонилмочевиной или инсулином создает риск гипогликемии; в этом случае пациенту следует понимать необходимость держать при себе глюкозу. Дисахариды, такие как сахароза и полисахариды, не подходят для обращения гипогликемии у пациентов, принимающих AGI, поскольку действие препарата ухудшит их пищеварение и абсорбцию.[13]

Улучшение результатов команды здравоохранения

AGI эффективны у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, улучшая метаболический профиль и потенциально снижая риск долгосрочных осложнений гипергликемии. Их можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипергликемическими препаратами и инсулином. У них нет корреляции с какими-либо серьезными побочными эффектами. Это делает их особенно полезными для пациентов с почечными, кардиореспираторными или печеночными проблемами, которые подвержены более высокому риску развития лактоацидоза и, следовательно, не являются хорошими кандидатами для терапии метформином.Они также не вызывают гипогликемии, что делает их полезной заменой сульфонилмочевины, которые часто вызывают гипогликемию. Пациентам следует проконсультироваться о соблюдении соответствующей диеты, поскольку высокое содержание углеводов может усугубить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. При использовании в сочетании с другими противодиабетическими препаратами пациенту следует иметь при себе глюкозу для быстрого купирования гипогликемии. Ведение сахарного диабета 2 типа требует междисциплинарного подхода; лечащий врач, фармацевт и практикующая медсестра должны проинформировать пациентов о побочных эффектах и ​​проинструктировать их соблюдать надлежащую здоровую диету.[14] [15] [Уровень 1]

Ссылки

1.

Derosa G, Maffioli P. Ингибиторы α-глюкозидазы и их использование в клинической практике. Arch Med Sci. 2012 ноябрь 09; 8 (5): 899-906. [Бесплатная статья PMC: PMC3506243] [PubMed: 23185202]

2.

Zhang M, Feng R, Yang M, Qian C, Wang Z, Liu W, Ma J. Влияние монотерапии метформином, акарбозой и ситаглиптином на кишечник микробиота у жирных крыс с диабетом Цукера. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019; 7 (1): e000717. [Бесплатная статья PMC: PMC6777410] [PubMed: 31641523]

3.

Кумар С., Нарвал С., Кумар В., Пракаш О. Ингибиторы α-глюкозидазы из растений: естественный подход к лечению диабета. Pharmacogn Rev.2011, январь; 5 (9): 19-29. [Бесплатная статья PMC: PMC3210010] [PubMed: 22096315]

4.

Мин Ш., Юн Дж. Х., Хан С., Чо Ю. М.. Эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитором α-глюкозидазы и ингибитором дипептидилпептидазы-4 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор с метаанализом. J. Исследование диабета. 2018 июл; 9 (4): 893-902.[Бесплатная статья PMC: PMC6031526] [PubMed: 28950431]

5.

Gao X, Cai X, Yang W, Chen Y, Han X, Ji L. Мета-анализ и критический обзор эффективности и безопасности альфа- ингибиторы глюкозидазы в азиатском и неазиатском населении. J. Исследование диабета. Март 2018; 9 (2): 321-331. [Бесплатная статья PMC: PMC5835463] [PubMed: 28685995]

6.

Bell DS, O’Keefe JH, Jellinger P. Постпрандиальный дисметаболизм: недостающее звено между диабетом и сердечно-сосудистыми событиями? Endocr Pract.2008 январь-февраль; 14 (1): 112-24. [PubMed: 18238751]

7.

Ким М.К., Сук Дж.Х., Квон М.Дж., Чанг Х.С., Юн С.С., Джун Х.Дж., Ко Дж.Х., Ким Т.К., Ли С.Х., О М.К., Ри Б.Д., Пак Дж.Х. Натеглинид и акарбоза для постпрандиального контроля уровня глюкозы после оптимизации глюкозы натощак с помощью инсулина гларгина у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Res Clin Pract. 2011 июн; 92 (3): 322-8. [PubMed: 21376417]

8.

Ян Х.К., Ли С.Х., Шин Дж., Чой Й.Х., Ан И.Б., Ли Б.В., Ри Э.Д., Мин К.В., Юн К.Х. Дополнительная терапия акарбозой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с метформином и ситаглиптиновой недостаточностью: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Diabetes Metab J. 2019 июн; 43 (3): 287-301. [Бесплатная статья PMC: PMC6581543] [PubMed: 30604599]

9.

DiNicolantonio JJ, Bhutani J, O’Keefe JH. Акарбоза: безопасна и эффективна для снижения постпрандиальной гипергликемии и улучшения сердечно-сосудистых исходов. Открытое сердце. 2015; 2 (1): e000327. [Бесплатная статья PMC: PMC4620230] [PubMed: 26512331]

10.

Гёке Б., Фудер Х, Викхорст Г., Тайсс Ю., Стридде Е., Литтке Т., Клейст П., Арнольд Р., Люкер П. В.. Воглибоза (АО-128) является эффективным ингибитором альфа-глюкозидазы и мобилизует эндогенный резерв ГПП-1.Пищеварение. 1995; 56 (6): 493-501. [PubMed: 8536820]

11.

Kalra S. Ингибиторы альфа-глюкозидазы. J Pak Med Assoc. 2014 Апрель; 64 (4): 474-6. [PubMed: 24864650]

12.

Reuser AJ, Wisselaar HA. Оценка потенциальных побочных эффектов ингибиторов альфа-глюкозидазы, используемых для лечения сахарного диабета. Eur J Clin Invest. 1994 августа; 24 Дополнение 3: 19-24. [PubMed: 8001622]

13.

Hedrington MS, Davis SN. Рекомендации по использованию ингибиторов альфа-глюкозидазы при лечении диабета 2 типа.Эксперт Opin Pharmacother. 2019 декабрь; 20 (18): 2229-2235. [PubMed: 31593486]

14.

Dash RP, Babu RJ, Srinivas NR. Переоценка и перспективы клинического лекарственного взаимодействия ингибиторов α-глюкозидазы, таких как акарбоза, воглибоза и миглитол, в лечении сахарного диабета 2 типа. Xenobiotica. 2018 Янв; 48 (1): 89-108. [PubMed: 28010166]

15.

Cai X, Han X, Luo Y, Ji L. Сравнения эффективности ингибиторов альфа-глюкозидазы у пациентов с диабетом 2 типа между азиатскими и европейскими представителями.PLoS One. 2013; 8 (11): e79421. [Бесплатная статья PMC: PMC3827349] [PubMed: 24236131]

Ингибиторы альфа-глюкозидазы — StatPearls

Continuing Education Activity

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (AGI) — это группа противодиабетических препаратов, используемых для лечения сахарного диабета 2 типа. В этом упражнении излагаются показания, механизм действия, противопоказания, побочные эффекты, мониторинг и другие ключевые элементы, необходимые медицинским работникам, участвующим в лечении сахарного диабета 2 типа и его осложнений.

Целей:

• Определите механизм действия и введения ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Опишите побочные эффекты и противопоказания ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Проверьте соответствующий мониторинг и токсичность ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Обобщите стратегии межпрофессиональной команды для улучшения координации ухода и коммуникации для оптимизации использования ингибиторов альфа-глюкозидазы и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (AGI) — это класс препаратов, которые используются для лечения сахарного диабета 2 типа, отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами. Их также можно использовать у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и отсрочить возникновение сахарного диабета 2 типа у этих пациентов. Они особенно полезны для пациентов, которые подвержены риску гипогликемии или лактоацидоза, и, следовательно, не являются подходящими кандидатами для других противодиабетических препаратов, таких как сульфонилмочевина и метформин.[1] [2] [3] [4]

FDA утверждает AGI для лечения сахарного диабета 2 типа. Они показали некоторые преимущества при сахарном диабете 1 типа и гестационном сахарном диабете, но не одобрены FDA по этим показаниям. Во всемирном наблюдательном исследовании было показано, что акарбоза снижает массу тела [5].

AGI особенно полезны для уменьшения постпрандиальной гипергликемии. Они незначительно снижают уровень гликозилированного гемоглобина, а также снижают концентрацию инсулина после еды.По сравнению с пероральными антигипергликемическими препаратами они также снижают вариабельность уровня глюкозы в течение дня. Однако они не влияют на концентрацию инсулина натощак и триглицеридов в сыворотке крови. Контроль постпрандиальной гипергликемии важен, поскольку она коррелирует с развитием микрососудистых осложнений и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эта связь между постпрандиальным уровнем глюкозы в крови (PPG) и долгосрочными диабетическими осложнениями даже сильнее, чем связь гипергликемии натощак.[6] [7]

Было показано, что акарбоза увеличивает продолжительность жизни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и снижает риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Доказана эффективность в стабилизации каротидных бляшек; уменьшая гипергликемию, он противодействует окислительному стрессу и эндотелиальной дисфункции. [8] [9]

Механизм действия

AGI ингибируют всасывание углеводов из тонкого кишечника. Они конкурентно ингибируют ферменты, которые превращают сложные неусвояемые углеводы в простые усваиваемые углеводы.Эти ферменты включают глюкоамилазу, сахаразу, мальтазу и изомальтазу. Задерживая всасывание углеводов, они снижают повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи примерно на 3 ммоль / л.

Акарбоза — наиболее часто используемый препарат этого класса, а также наиболее широко изучаемый. Другие включают воглибозу и миглитол. Акарбоза подавляет альфа-амилазу, мальтазу, сахаразу и декстраназу и наиболее эффективна против глюкоамилазы. Он не влияет на лактазу, являющуюся бета-глюкозидазой.Акарбоза и воглибоза (не одобренные FDA в США) плохо всасываются из кишечника, имеют низкую биодоступность и выводятся с калом. С другой стороны, миглитол полностью всасывается из кишечника и выводится через почки. Акарбоза метаболизируется в толстой кишке, в то время как миглитол и воглибоза не имеют метаболитов. [1] [10] [3]

Администрация

AGI вводятся перорально. Их следует принимать трижды в день с первым кусочком каждого приема пищи. Общая рекомендация — всегда начинать с более низкой дозы, как для уменьшения частоты побочных эффектов, так и для достижения желаемой дозы для оптимального контроля гликемии.Акарбозу следует начинать с дозы 25 мг три раза в день, затем титровать каждые 4-8 недель, при этом максимальная доза составляет 100 мг три раза в день. Рекомендуемая начальная доза воглибозы составляет 0,2 мг три раза в день, которую можно увеличить до 0,3 мг три раза в день. Для миглитола начальная доза составляет 25 мг три раза в день, а максимальная доза составляет 100 мг трижды в день. [1]

Безопасность AGI не была установлена ​​у детей и беременных, что требует осторожности, если их использование показано в этих группах населения.

На эффективность AGI влияет количество сложных углеводов в рационе. Богатая углеводами диета также увеличивает тяжесть побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. [11]

Побочные эффекты

Желудочно-кишечные расстройства являются наиболее частыми побочными эффектами ОИГ. Они возникают в результате разложения непереваренных углеводов бактериями в толстой кишке, что вызывает чрезмерное газообразование. Метеоризм — это наиболее частый побочный эффект, который проявляется примерно в 78% случаев.Также могут возникнуть диарея и боль в животе. Использование акарбозы (но не других AGI) в некоторых случаях потенциально связано с гепатитом. Со временем они проходят, и их тяжесть можно еще больше уменьшить, если начать с низкой дозы. Эти побочные эффекты могут спровоцировать диета, богатая углеводами. [1] [12]

Противопоказания

AGI противопоказаны при любых состояниях, которые могут ухудшиться из-за избыточного газообразования в кишечнике. Он также противопоказан пациентам, страдающим кишечной непроходимостью или подверженным риску кишечной непроходимости.Другие противопоказания включают диабетический кетоацидоз, хронические кишечные заболевания, язвы толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника и известную гиперчувствительность к этой группе препаратов. [1]

Мониторинг

Имеются сообщения о случаях острого гепатита при применении акарбозы; следовательно, тесты функции печени (LFT) требуют мониторинга до и во время лечения. Если во время лечения концентрация LFT становится ненормальной, врач должен уменьшить дозу или прекратить терапию.Мониторинг эффективности включает проверку гликозилированного гемоглобина (Hb1Ac) и концентрации глюкозы в плазме через 1 или 2 часа после приема пищи [1].

Токсичность

В отличие от сульфонилмочевины, эта группа препаратов не вызывает гипогликемии. Однако комбинированная терапия с сульфонилмочевиной или инсулином создает риск гипогликемии; в этом случае пациенту следует понимать необходимость держать при себе глюкозу. Дисахариды, такие как сахароза и полисахариды, не подходят для обращения гипогликемии у пациентов, принимающих AGI, поскольку действие препарата ухудшит их пищеварение и абсорбцию.[13]

Улучшение результатов команды здравоохранения

AGI эффективны у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, улучшая метаболический профиль и потенциально снижая риск долгосрочных осложнений гипергликемии. Их можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипергликемическими препаратами и инсулином. У них нет корреляции с какими-либо серьезными побочными эффектами. Это делает их особенно полезными для пациентов с почечными, кардиореспираторными или печеночными проблемами, которые подвержены более высокому риску развития лактоацидоза и, следовательно, не являются хорошими кандидатами для терапии метформином.Они также не вызывают гипогликемии, что делает их полезной заменой сульфонилмочевины, которые часто вызывают гипогликемию. Пациентам следует проконсультироваться о соблюдении соответствующей диеты, поскольку высокое содержание углеводов может усугубить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. При использовании в сочетании с другими противодиабетическими препаратами пациенту следует иметь при себе глюкозу для быстрого купирования гипогликемии. Ведение сахарного диабета 2 типа требует междисциплинарного подхода; лечащий врач, фармацевт и практикующая медсестра должны проинформировать пациентов о побочных эффектах и ​​проинструктировать их соблюдать надлежащую здоровую диету.[14] [15] [Уровень 1]

Ссылки

1.

Derosa G, Maffioli P. Ингибиторы α-глюкозидазы и их использование в клинической практике. Arch Med Sci. 2012 ноябрь 09; 8 (5): 899-906. [Бесплатная статья PMC: PMC3506243] [PubMed: 23185202]

2.

Zhang M, Feng R, Yang M, Qian C, Wang Z, Liu W, Ma J. Влияние монотерапии метформином, акарбозой и ситаглиптином на кишечник микробиота у жирных крыс с диабетом Цукера. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019; 7 (1): e000717. [Бесплатная статья PMC: PMC6777410] [PubMed: 31641523]

3.

Кумар С., Нарвал С., Кумар В., Пракаш О. Ингибиторы α-глюкозидазы из растений: естественный подход к лечению диабета. Pharmacogn Rev.2011, январь; 5 (9): 19-29. [Бесплатная статья PMC: PMC3210010] [PubMed: 22096315]

4.

Мин Ш., Юн Дж. Х., Хан С., Чо Ю. М.. Эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитором α-глюкозидазы и ингибитором дипептидилпептидазы-4 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор с метаанализом. J. Исследование диабета. 2018 июл; 9 (4): 893-902.[Бесплатная статья PMC: PMC6031526] [PubMed: 28950431]

5.

Gao X, Cai X, Yang W, Chen Y, Han X, Ji L. Мета-анализ и критический обзор эффективности и безопасности альфа- ингибиторы глюкозидазы в азиатском и неазиатском населении. J. Исследование диабета. Март 2018; 9 (2): 321-331. [Бесплатная статья PMC: PMC5835463] [PubMed: 28685995]

6.

Bell DS, O’Keefe JH, Jellinger P. Постпрандиальный дисметаболизм: недостающее звено между диабетом и сердечно-сосудистыми событиями? Endocr Pract.2008 январь-февраль; 14 (1): 112-24. [PubMed: 18238751]

7.

Ким М.К., Сук Дж.Х., Квон М.Дж., Чанг Х.С., Юн С.С., Джун Х.Дж., Ко Дж.Х., Ким Т.К., Ли С.Х., О М.К., Ри Б.Д., Пак Дж.Х. Натеглинид и акарбоза для постпрандиального контроля уровня глюкозы после оптимизации глюкозы натощак с помощью инсулина гларгина у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Res Clin Pract. 2011 июн; 92 (3): 322-8. [PubMed: 21376417]

8.

Ян Х.К., Ли С.Х., Шин Дж., Чой Й.Х., Ан И.Б., Ли Б.В., Ри Э.Д., Мин К.В., Юн К.Х. Дополнительная терапия акарбозой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с метформином и ситаглиптиновой недостаточностью: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Diabetes Metab J. 2019 июн; 43 (3): 287-301. [Бесплатная статья PMC: PMC6581543] [PubMed: 30604599]

9.

DiNicolantonio JJ, Bhutani J, O’Keefe JH. Акарбоза: безопасна и эффективна для снижения постпрандиальной гипергликемии и улучшения сердечно-сосудистых исходов. Открытое сердце. 2015; 2 (1): e000327. [Бесплатная статья PMC: PMC4620230] [PubMed: 26512331]

10.

Гёке Б., Фудер Х, Викхорст Г., Тайсс Ю., Стридде Е., Литтке Т., Клейст П., Арнольд Р., Люкер П. В.. Воглибоза (АО-128) является эффективным ингибитором альфа-глюкозидазы и мобилизует эндогенный резерв ГПП-1.Пищеварение. 1995; 56 (6): 493-501. [PubMed: 8536820]

11.

Kalra S. Ингибиторы альфа-глюкозидазы. J Pak Med Assoc. 2014 Апрель; 64 (4): 474-6. [PubMed: 24864650]

12.

Reuser AJ, Wisselaar HA. Оценка потенциальных побочных эффектов ингибиторов альфа-глюкозидазы, используемых для лечения сахарного диабета. Eur J Clin Invest. 1994 августа; 24 Дополнение 3: 19-24. [PubMed: 8001622]

13.

Hedrington MS, Davis SN. Рекомендации по использованию ингибиторов альфа-глюкозидазы при лечении диабета 2 типа.Эксперт Opin Pharmacother. 2019 декабрь; 20 (18): 2229-2235. [PubMed: 31593486]

14.

Dash RP, Babu RJ, Srinivas NR. Переоценка и перспективы клинического лекарственного взаимодействия ингибиторов α-глюкозидазы, таких как акарбоза, воглибоза и миглитол, в лечении сахарного диабета 2 типа. Xenobiotica. 2018 Янв; 48 (1): 89-108. [PubMed: 28010166]

15.

Cai X, Han X, Luo Y, Ji L. Сравнения эффективности ингибиторов альфа-глюкозидазы у пациентов с диабетом 2 типа между азиатскими и европейскими представителями.PLoS One. 2013; 8 (11): e79421. [Бесплатная статья PMC: PMC3827349] [PubMed: 24236131]

Ингибиторы альфа-глюкозидазы — StatPearls

Continuing Education Activity

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (AGI) — это группа противодиабетических препаратов, используемых для лечения сахарного диабета 2 типа. В этом упражнении излагаются показания, механизм действия, противопоказания, побочные эффекты, мониторинг и другие ключевые элементы, необходимые медицинским работникам, участвующим в лечении сахарного диабета 2 типа и его осложнений.

Целей:

• Определите механизм действия и введения ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Опишите побочные эффекты и противопоказания ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Проверьте соответствующий мониторинг и токсичность ингибиторов альфа-глюкозидазы.

• Обобщите стратегии межпрофессиональной команды для улучшения координации ухода и коммуникации для оптимизации использования ингибиторов альфа-глюкозидазы и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Показания

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (AGI) — это класс препаратов, которые используются для лечения сахарного диабета 2 типа, отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами. Их также можно использовать у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и отсрочить возникновение сахарного диабета 2 типа у этих пациентов. Они особенно полезны для пациентов, которые подвержены риску гипогликемии или лактоацидоза, и, следовательно, не являются подходящими кандидатами для других противодиабетических препаратов, таких как сульфонилмочевина и метформин.[1] [2] [3] [4]

FDA утверждает AGI для лечения сахарного диабета 2 типа. Они показали некоторые преимущества при сахарном диабете 1 типа и гестационном сахарном диабете, но не одобрены FDA по этим показаниям. Во всемирном наблюдательном исследовании было показано, что акарбоза снижает массу тела [5].

AGI особенно полезны для уменьшения постпрандиальной гипергликемии. Они незначительно снижают уровень гликозилированного гемоглобина, а также снижают концентрацию инсулина после еды.По сравнению с пероральными антигипергликемическими препаратами они также снижают вариабельность уровня глюкозы в течение дня. Однако они не влияют на концентрацию инсулина натощак и триглицеридов в сыворотке крови. Контроль постпрандиальной гипергликемии важен, поскольку она коррелирует с развитием микрососудистых осложнений и увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эта связь между постпрандиальным уровнем глюкозы в крови (PPG) и долгосрочными диабетическими осложнениями даже сильнее, чем связь гипергликемии натощак.[6] [7]

Было показано, что акарбоза увеличивает продолжительность жизни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и снижает риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Доказана эффективность в стабилизации каротидных бляшек; уменьшая гипергликемию, он противодействует окислительному стрессу и эндотелиальной дисфункции. [8] [9]

Механизм действия

AGI ингибируют всасывание углеводов из тонкого кишечника. Они конкурентно ингибируют ферменты, которые превращают сложные неусвояемые углеводы в простые усваиваемые углеводы.Эти ферменты включают глюкоамилазу, сахаразу, мальтазу и изомальтазу. Задерживая всасывание углеводов, они снижают повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи примерно на 3 ммоль / л.

Акарбоза — наиболее часто используемый препарат этого класса, а также наиболее широко изучаемый. Другие включают воглибозу и миглитол. Акарбоза подавляет альфа-амилазу, мальтазу, сахаразу и декстраназу и наиболее эффективна против глюкоамилазы. Он не влияет на лактазу, являющуюся бета-глюкозидазой.Акарбоза и воглибоза (не одобренные FDA в США) плохо всасываются из кишечника, имеют низкую биодоступность и выводятся с калом. С другой стороны, миглитол полностью всасывается из кишечника и выводится через почки. Акарбоза метаболизируется в толстой кишке, в то время как миглитол и воглибоза не имеют метаболитов. [1] [10] [3]

Администрация

AGI вводятся перорально. Их следует принимать трижды в день с первым кусочком каждого приема пищи. Общая рекомендация — всегда начинать с более низкой дозы, как для уменьшения частоты побочных эффектов, так и для достижения желаемой дозы для оптимального контроля гликемии.Акарбозу следует начинать с дозы 25 мг три раза в день, затем титровать каждые 4-8 недель, при этом максимальная доза составляет 100 мг три раза в день. Рекомендуемая начальная доза воглибозы составляет 0,2 мг три раза в день, которую можно увеличить до 0,3 мг три раза в день. Для миглитола начальная доза составляет 25 мг три раза в день, а максимальная доза составляет 100 мг трижды в день. [1]

Безопасность AGI не была установлена ​​у детей и беременных, что требует осторожности, если их использование показано в этих группах населения.

На эффективность AGI влияет количество сложных углеводов в рационе. Богатая углеводами диета также увеличивает тяжесть побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. [11]

Побочные эффекты

Желудочно-кишечные расстройства являются наиболее частыми побочными эффектами ОИГ. Они возникают в результате разложения непереваренных углеводов бактериями в толстой кишке, что вызывает чрезмерное газообразование. Метеоризм — это наиболее частый побочный эффект, который проявляется примерно в 78% случаев.Также могут возникнуть диарея и боль в животе. Использование акарбозы (но не других AGI) в некоторых случаях потенциально связано с гепатитом. Со временем они проходят, и их тяжесть можно еще больше уменьшить, если начать с низкой дозы. Эти побочные эффекты могут спровоцировать диета, богатая углеводами. [1] [12]

Противопоказания

AGI противопоказаны при любых состояниях, которые могут ухудшиться из-за избыточного газообразования в кишечнике. Он также противопоказан пациентам, страдающим кишечной непроходимостью или подверженным риску кишечной непроходимости.Другие противопоказания включают диабетический кетоацидоз, хронические кишечные заболевания, язвы толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника и известную гиперчувствительность к этой группе препаратов. [1]

Мониторинг

Имеются сообщения о случаях острого гепатита при применении акарбозы; следовательно, тесты функции печени (LFT) требуют мониторинга до и во время лечения. Если во время лечения концентрация LFT становится ненормальной, врач должен уменьшить дозу или прекратить терапию.Мониторинг эффективности включает проверку гликозилированного гемоглобина (Hb1Ac) и концентрации глюкозы в плазме через 1 или 2 часа после приема пищи [1].

Токсичность

В отличие от сульфонилмочевины, эта группа препаратов не вызывает гипогликемии. Однако комбинированная терапия с сульфонилмочевиной или инсулином создает риск гипогликемии; в этом случае пациенту следует понимать необходимость держать при себе глюкозу. Дисахариды, такие как сахароза и полисахариды, не подходят для обращения гипогликемии у пациентов, принимающих AGI, поскольку действие препарата ухудшит их пищеварение и абсорбцию.[13]

Улучшение результатов команды здравоохранения

AGI эффективны у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, улучшая метаболический профиль и потенциально снижая риск долгосрочных осложнений гипергликемии. Их можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипергликемическими препаратами и инсулином. У них нет корреляции с какими-либо серьезными побочными эффектами. Это делает их особенно полезными для пациентов с почечными, кардиореспираторными или печеночными проблемами, которые подвержены более высокому риску развития лактоацидоза и, следовательно, не являются хорошими кандидатами для терапии метформином.Они также не вызывают гипогликемии, что делает их полезной заменой сульфонилмочевины, которые часто вызывают гипогликемию. Пациентам следует проконсультироваться о соблюдении соответствующей диеты, поскольку высокое содержание углеводов может усугубить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. При использовании в сочетании с другими противодиабетическими препаратами пациенту следует иметь при себе глюкозу для быстрого купирования гипогликемии. Ведение сахарного диабета 2 типа требует междисциплинарного подхода; лечащий врач, фармацевт и практикующая медсестра должны проинформировать пациентов о побочных эффектах и ​​проинструктировать их соблюдать надлежащую здоровую диету.[14] [15] [Уровень 1]

Ссылки

1.

Derosa G, Maffioli P. Ингибиторы α-глюкозидазы и их использование в клинической практике. Arch Med Sci. 2012 ноябрь 09; 8 (5): 899-906. [Бесплатная статья PMC: PMC3506243] [PubMed: 23185202]

2.

Zhang M, Feng R, Yang M, Qian C, Wang Z, Liu W, Ma J. Влияние монотерапии метформином, акарбозой и ситаглиптином на кишечник микробиота у жирных крыс с диабетом Цукера. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019; 7 (1): e000717. [Бесплатная статья PMC: PMC6777410] [PubMed: 31641523]

3.

Кумар С., Нарвал С., Кумар В., Пракаш О. Ингибиторы α-глюкозидазы из растений: естественный подход к лечению диабета. Pharmacogn Rev.2011, январь; 5 (9): 19-29. [Бесплатная статья PMC: PMC3210010] [PubMed: 22096315]

4.

Мин Ш., Юн Дж. Х., Хан С., Чо Ю. М.. Эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитором α-глюкозидазы и ингибитором дипептидилпептидазы-4 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор с метаанализом. J. Исследование диабета. 2018 июл; 9 (4): 893-902.[Бесплатная статья PMC: PMC6031526] [PubMed: 28950431]

5.

Gao X, Cai X, Yang W, Chen Y, Han X, Ji L. Мета-анализ и критический обзор эффективности и безопасности альфа- ингибиторы глюкозидазы в азиатском и неазиатском населении. J. Исследование диабета. Март 2018; 9 (2): 321-331. [Бесплатная статья PMC: PMC5835463] [PubMed: 28685995]

6.

Bell DS, O’Keefe JH, Jellinger P. Постпрандиальный дисметаболизм: недостающее звено между диабетом и сердечно-сосудистыми событиями? Endocr Pract.2008 январь-февраль; 14 (1): 112-24. [PubMed: 18238751]

7.

Ким М.К., Сук Дж.Х., Квон М.Дж., Чанг Х.С., Юн С.С., Джун Х.Дж., Ко Дж.Х., Ким Т.К., Ли С.Х., О М.К., Ри Б.Д., Пак Дж.Х. Натеглинид и акарбоза для постпрандиального контроля уровня глюкозы после оптимизации глюкозы натощак с помощью инсулина гларгина у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Res Clin Pract. 2011 июн; 92 (3): 322-8. [PubMed: 21376417]

8.

Ян Х.К., Ли С.Х., Шин Дж., Чой Й.Х., Ан И.Б., Ли Б.В., Ри Э.Д., Мин К.В., Юн К.Х. Дополнительная терапия акарбозой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с метформином и ситаглиптиновой недостаточностью: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Diabetes Metab J. 2019 июн; 43 (3): 287-301. [Бесплатная статья PMC: PMC6581543] [PubMed: 30604599]

9.

DiNicolantonio JJ, Bhutani J, O’Keefe JH. Акарбоза: безопасна и эффективна для снижения постпрандиальной гипергликемии и улучшения сердечно-сосудистых исходов. Открытое сердце. 2015; 2 (1): e000327. [Бесплатная статья PMC: PMC4620230] [PubMed: 26512331]

10.

Гёке Б., Фудер Х, Викхорст Г., Тайсс Ю., Стридде Е., Литтке Т., Клейст П., Арнольд Р., Люкер П. В.. Воглибоза (АО-128) является эффективным ингибитором альфа-глюкозидазы и мобилизует эндогенный резерв ГПП-1.Пищеварение. 1995; 56 (6): 493-501. [PubMed: 8536820]

11.

Kalra S. Ингибиторы альфа-глюкозидазы. J Pak Med Assoc. 2014 Апрель; 64 (4): 474-6. [PubMed: 24864650]

12.

Reuser AJ, Wisselaar HA. Оценка потенциальных побочных эффектов ингибиторов альфа-глюкозидазы, используемых для лечения сахарного диабета. Eur J Clin Invest. 1994 августа; 24 Дополнение 3: 19-24. [PubMed: 8001622]

13.

Hedrington MS, Davis SN. Рекомендации по использованию ингибиторов альфа-глюкозидазы при лечении диабета 2 типа.Эксперт Opin Pharmacother. 2019 декабрь; 20 (18): 2229-2235. [PubMed: 31593486]

14.

Dash RP, Babu RJ, Srinivas NR. Переоценка и перспективы клинического лекарственного взаимодействия ингибиторов α-глюкозидазы, таких как акарбоза, воглибоза и миглитол, в лечении сахарного диабета 2 типа. Xenobiotica. 2018 Янв; 48 (1): 89-108. [PubMed: 28010166]

15.

Cai X, Han X, Luo Y, Ji L. Сравнения эффективности ингибиторов альфа-глюкозидазы у пациентов с диабетом 2 типа между азиатскими и европейскими представителями.PLoS One. 2013; 8 (11): e79421. [Бесплатная статья PMC: PMC3827349] [PubMed: 24236131]

Ингибиторы альфа-глюкозидазы — пригодность, преимущества и побочные эффекты

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (AGI), иногда называемые блокаторами крахмала, являются антидиабетическими лекарствами, которые помогают при снизить уровень глюкозы в крови после еды

В отличие от большинства других типов лекарств от диабета, они не оказывают прямого воздействия на секрецию или чувствительность к инсулину. Вместо этого они замедляют переваривание углеводов, содержащихся в крахмалистых продуктах.

Лекарства этого класса

Примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы:

* Торговые марки в скобках.

В Великобритании доступен только Acarbose. Таблетку от диабета можно разжевать с первым кусочком еды или проглотить целиком, запивая небольшим количеством воды непосредственно перед едой.

Обычно используется как одноразовое лечение, но в некоторых случаях его можно принимать в сочетании с сульфонилмочевиной.

Как действуют ингибиторы альфа-глюкозидазы?

AGI замедляют пищеварение, блокируя ферменты тонкого кишечника, расщепляющие углеводы.

Блокируя эти ферменты, лекарство может замедлить переваривание углеводов в тонком кишечнике, так что глюкоза из пищи медленнее попадает в кровоток, тем самым снижая повышение уровня глюкозы в крови после еды.

Кому подходят ингибиторы альфа-глюкозидазы?

Ингибиторы альфа-глюкозидазы подходят для людей с диабетом 2 типа, которым трудно контролировать уровень глюкозы в крови после еды.

Преимущества

AGI обладают преимуществами в снижении сахара в крови после еды и, следовательно, помогают снизить HbA1c, особенно при использовании в сочетании с другими лекарствами от диабета.

Они также повышают уровень GLP-1 после еды, гормона, который помогает задерживать пищеварение и снижает аппетит.

Это означает, что они не увеличивают вероятность увеличения веса, в отличие от сульфонилмочевины и тиазолидиндионов.

Побочные эффекты

Из-за функции ингибиторов альфа-глюкозидазы, желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как:

• Метеоризм (ветер) и
• Диарея — обычная проблема для пользователей.

Однако эти эффекты обычно уменьшаются по мере того, как ваше тело приспосабливается к лекарству.

Границы | Открытие новых ингибиторов α-глюкозидазы: виртуальный скрининг и биологическая оценка на основе структуры

Введение

Диабет — это нарушение обмена веществ, которое вызывает высокий уровень сахара в крови и может напрямую повышать риск других смертельных заболеваний, таких как рак, инсульт и сердечно-сосудистые заболевания. болезней (Cohen, Goedert, 2004; Zeng et al., 2019). Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2014 году во всем мире диабетом страдали около 422 миллионов человек, а к 2040 году его распространенность, по прогнозам, составит 642 миллиона (Reusch and Manson, 2017; World Health Organization, 2020). .Неэффективное использование инсулина может привести к диабету 2 типа и составляет более 90% случаев диабета (Proença et al., 2017).

Считается, что контроль уровня глюкозы в крови является основной стратегией лечения диабета и уменьшения его осложнений (Ye et al., 2019). α-Глюкозидаза является ключевой углеводгидролазой, которая регулирует уровень глюкозы в крови путем специфического гидролиза 1,4-α-глюкопиранозидной связи с образованием α-глюкозы (Kazmi et al., 2018). Ранние исследования показали, что ингибирование активности α-глюкозидазы может замедлить абсорбцию глюкозы и снизить уровень глюкозы в крови после приема пищи (Park et al., 2008; Ким и др., 2019). Таким образом, α-глюкозидаза была взята в качестве ключевой мишени для лечения диабета, а ингибиторы α-глюкозидазы могут быть превращены в эффективные терапевтические препараты для лечения этого заболевания (Li et al., 2010). Ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза, миглитол и воглибоза (показаны на рисунке 1), являются наиболее известными (Joshi et al., 2015). Акарбоза, первый одобренный препарат из категории ингибиторов α-глюкозидазы, использовался для задержки высвобождения глюкозы из полисахаридов путем связывания с α-глюкозидазой.Воглибозу использовали для прекращения поглощения и гидролиза сахаридов путем селективного ингибирования α-глюкозидазы по сравнению с панкреатической α-амилазой и лактазой. Миглитол, первый ингибитор псевдомоносахаридной α-глюкозидазы, был одобрен для снижения уровня глюкозы после приема пищи (Hossain et al., 2020). Однако некоторые неожиданные побочные эффекты (например, метеоризм, диарея и боль в животе) ограничили их клиническое применение. Исходя из этого, были предприняты многочисленные усилия по открытию новых ингибиторов α-глюкозидазы из различных источников, таких как натуральные продукты и химические синтетические соединения (Chen et al., 2017; Лю и Ма, 2017; Аббас и др., 2019; Дхамеджа и Гупта, 2019).

РИСУНОК 1 . Клинически одобренные ингибиторы α-глюкозидазы.

Виртуальный скрининг оказался очень эффективным инструментом, способным обеспечить обнаружение лекарств или потенциальных клиентов со структурным разнообразием и сделать открытие лекарств более быстрым и эффективным (Kitchen et al., 2004; Kontoyianni, 2017). В этом исследовании был проведен виртуальный скрининг на основе молекулярного докинга в базе данных Specs для выявления ингибиторов α-глюкозидазы с новыми хемотипами.После тестирования приобретенных 52 соединений, которые были получены путем скрининга стыковки, четыре соединения, а именно 7, 22, 37 и 44 с различными каркасами, были раскрыты как новые ингибиторы α-гликозидазы. Кинетический анализ этих соединений показал, что они ингибируют активность α-гликозидазы неконкурентного типа. Затем были исследованы способы связывания этих соединений с α-гликозидазой, и результаты показали, что все эти соединения могут хорошо располагаться в сайте связывания акарбозы и проявлять очень похожие позы связывания.Кроме того, была оценена цитотоксичность этих соединений по отношению к линии нормальных клеток гепатоцитов человека (LO2). Настоящие результаты предоставили новые ингибиторы α-гликозидазы, служащие хитовыми соединениями для разработки новых лекарств, используемых для лечения диабета 2 типа.

Методы и материалы

Виртуальный скрининг на основе молекулярного докинга

Координаты белка в структуре кристаллического комплекса α-гликозидазы (код PDB 3W37) были получены с помощью панели Protein Preparation Wizard, вставленной в Maestro с настройками по умолчанию.Остатки в пределах 15 Å с центром на акарбозе были определены как сайты связывания соединения, в которых стыковочная сетка была сгенерирована панелью Receptor Grid Generation. Были приняты настройки по умолчанию для отсечки, нейтрализации и т. Д. Пристыкованные соединения в базе данных Specs были подготовлены с помощью панели LigPrep. Затем приготовленные соединения стыковались с вышеупомянутой стыковочной лентой в режиме повышенной точности (XP). Протокол «Clustering Molecules», включенный в Pipeline Pilot 7.5, был использован для проведения кластерного анализа.Лучшие соединения, оцененные XP GScore, были сгруппированы в 30 кластеров. Для увеличения разнообразия выбранных соединений в каждом кластере был выбран хотя бы один кандидат. Кроме того, мы отдавали приоритет соединениям с простой структурой и / или небольшой молекулярной массой.

Анализ ингибирования α-гликозидазы

Оценка ингибирования α-глюкозидазы приобретенных 52 соединений была выполнена в соответствии с ранее описанным протоколом (Tang et al., 2014; Ye et al., 2019).α-Глюкозидаза (Sigma, G5003), полученная из пекарских дрожжей, и pNPG (Sigma, N1377), и субстрат были приобретены у Sigma-Aldrich. 1-дезоксиноджиримицин использовали в качестве положительного контроля. Исследуемые соединения и 1-дезоксиноджиримицин растворяли в ДМСО, α-глюкозидазу и субстрат pNPG растворяли в фосфатном буфере (pH = 6,8). Соединения и α-глюкозидазу предварительно инкубировали в фосфатном буфере (37 ° C, 15 мин). Затем в систему добавляли 25 мкл субстратного буфера, чтобы начать реакцию, и инкубацию продолжали при 37 ° C в течение 15 мин.Наконец, реакцию останавливали добавлением 50 мкл 0,2 М раствора для прекращения реакции. Оптическую плотность (OD) измеряли при длине волны поглощения 405 нм с использованием считывающего устройства для микропланшетов (Tecan, Швейцария). Значения IC ₅₀ оценивали для шести различных концентраций, и каждый образец измеряли три раза в параллельных экспериментах.

Эксперимент по гашению флуоресценции

В соответствии с ранее описанным методом (Aguilar-Moncayo et al., 2010) все спектры флуоресценции были измерены на флуоресцентном спектрофотометре (Agilent Cary Eclipse), оборудованном датчиком 10.Кварцевая ячейка 0 мм и ванна термостата. Во флуоресцентном спектрофотометре α-глюкозидазу (1 ед. / Мл) предварительно обрабатывали определенными концентрациями ингибиторов в течение 30 мин при 37 ° C. 100 мкл указанного выше раствора (pH 6,8) аккуратно добавляли в кварцевую ячейку. Бланк использовался для значений спектра буфера. Спектры испускания флуоресценции измеряли при 37 ° C. Длина волны возбуждения составляла 290 нм, а спектр излучения регистрировался от 320 до 500 нм.

Кинетический анализ

Тип ингибирования ингибиторов активности α-глюкозидазы оценивали на основе описанного метода (Hou et al., 2009). Возрастающие концентрации субстратов pNPG использовали в отсутствие или в присутствии тестируемых соединений в четырех различных концентрациях около значений IC ₅₀ . Кинетику ингибирования исследуемыми соединениями α-глюкозидазы анализировали с использованием графика Лайнуивера – Берка для концентрации и скорости субстрата.

Анализ жизнеспособности клеток

Клеточную линию LO2 культивировали в соответствующей среде с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки в увлажненной атмосфере с 5% CO ₂ при 37 ° C.Суспензии клеток высевали в 96-луночные планшеты при плотности 2 × 10 ⁴ клеток / см ³ . Соединения солюбилизировали в ДМСО в шести различных концентрациях. После инкубации в течение 24 ч клетки обрабатывали различными концентрациями исследуемых веществ в течение 48 ч, а затем инкубировали со 100 мкл МТТ при 37 ° C в течение 2 ч. Продукт формазанового красителя измеряли по оптической плотности при 490 нм на многомодовом считывающем устройстве для микропланшетов Tecan Spark (Швейцария).

Результаты и обсуждения

Пятьдесят два кандидата ингибитора α-гликозидазы были выбраны из результатов виртуального скрининга на основе молекулярного докинга

По мере определения кристаллической структуры комплекса α-гликозидаза-акарбоза (код PDB 3W37) (Tagami и другие., 2013), может быть проведен виртуальный скрининг на основе молекулярного докинга. База данных спецификаций, содержащая 200 000 соединений, была выбрана в качестве базы данных для скрининга. Результат повторного присоединения акарбозы (дополнительный рисунок S1) показал, что программа GLIDE (Halgren et al., 2004), вставленная в набор программ Шредингера, может хорошо воспроизводить способ связывания акарбозы в кристаллической структуре. 300 лучших молекул, ранжированных по шкале стыковки, были отобраны для следующего кластерного анализа. Наконец, 52 соединения были оставлены и куплены у поставщика базы данных спецификаций для дальнейшей оценки активности ферментативного ингибирования α-гликозидазы.

In vitro Тест ингибирования против α-гликозидазы идентифицировал четыре активных соединения 7, 22, 37 и 44

Отобранные 52 кандидата были первоначально оценены на предмет их коэффициентов ингибирования против α-гликозидазы при 100 мкМ с 1-дезоксиножиримицином как положительный ссылка. Результаты биоанализа ферментативного ингибирования α-гликозидазы показали, что четыре соединения, а именно 7, 22, 37 и 44, представляющие собой совершенно разные каркасы, демонстрируют коэффициент ингибирования выше 50% при 100 мкМ (рис. 2А).Затем были дополнительно определены значения IC ₅₀ этих четырех соединений. Как показано на фиг. 2B, соединения 7, 22, 37 и 44 показали значения IC ₅₀ , равные 17,36 ± 1,32, 35,19 ± 2,14, 31,34 ± 3,11 и 9,99 ± 0,43 мкМ, соответственно. Все они показали лучшую активность, чем положительный контрольный образец 1-дезоксиноджиримицина (IC ₅₀ , 52,02 ± 3,78 мкМ), и соединение 44 показало наиболее сильную активность.

РИСУНОК 2 . (A) активность 52 выбранных кандидатов по ингибированию α-гликозидазы при 100 мкМ; (B) Химические структуры и кривые IC ₅₀ соединений 7, 22, 37 и 44.Данные IC ₅₀ показаны как среднее ± стандартное отклонение трех независимых экспериментов.

Анализ тушения флуоресценции подтвердил связывание 7, 22, 37 и 44 с α-гликозидазой

Взаимодействия 7, 22, 37 и 44 с α-гликозидазой исследовали с помощью экспериментов по тушению флуоресценции. Как показано на рисунке 3, вариации собственной флуоресцентной эмиссии α-гликозидазы (2 мкМ) в присутствии увеличивающейся концентрации молекул 7, 22, 37 и 44, соответственно, регистрировались при 37 ° C с диапазоном длин волн от 320 до 500 нм.Пик собственной флуоресценции при 345 нм наблюдался после возбуждения на 290 нм.

РИСУНОК 3 . Изменение спектров излучения флуоресценции α-гликозидазы (1 Ед / мл) в присутствии соединений 7, 22, 37 и 44 с увеличением концентрации в течение 30 мин при 37 ° C.

После обработки соединениями 7, 22, 37 и 44 с возрастающей концентрацией (фиг. 4) интенсивности флуоресценции фермента во всех тестируемых системах постепенно гасили в зависимости от концентрации.Таким образом, эти результаты подтвердили связывание этих ингибиторов с α-гликозидазой.

РИСУНОК 4 . Графики Штерна-Фольмера для тушения флуоресценции α-гликозидазы соединениями 7, 22, 37 и 44.

Кинетическое исследование ингибирования α-гликозидазы объявило неконкурентоспособность этих четырех соединений

Чтобы изучить механизм режимов взаимодействия для соединений 7, 22, 37 и 44 с ферментом был проведен кинетический анализ для изучения их типов ингибирования с использованием анализа графика Лайнуивера – Берка (Wang et al., 2004; Sun et al., 2018). Результаты, показанные на Фигуре 5, показывают, что соединения 7, 22, 37 и 44 были неконкурентоспособными ингибиторами α-гликозидазы с расчетными значениями K _i 24,18, 11,34, 11,27 и 15,39 мкМ соответственно.

РИСУНОК 5 . Кинетический анализ ингибирования α-гликозидазы соединениями 7, 22, 37 и 44 соответственно. Графики обратной зависимости Лайнуивера-Берка начальной скорости и возрастающей концентрации субстрата (PNPG) с вторичным графиком наклонов в зависимости отконцентрация соединений.

Моделирование молекулярного докинга выявило способ связывания этих четырех соединений

Механизмы взаимодействия соединений 7, 22, 37 и 44 с α-гликозидазой были тщательно проанализированы с результатами молекулярного докинга, как показано на рисунках 6–9. Все эти четыре соединения могут хорошо связываться с аллостерическими сайтами вдали от активного сайта (Asp214, Glu276 и Asp349) (Ye et al., 2019) в α-гликозидазе и образовывать гидрофобные взаимодействия с соседними остатками.Эти результаты соответствовали неконкурентоспособности. Оценка стыковки этих четырех попаданий составила -3,811, -2,825, -3,627 и -6,283. В частности, ингибитор 7 установил гидрофобные взаимодействия с остатками D357, D469, W432, N237, S497, L240, I233, W329, W467, F601, H626 и D568 и образовал укладку Pi – Pi с остатками W329 и W432. Соединение 22 образует гидрофобные взаимодействия с остатками W329, F476, D357, D469, W432, D232, M470, W467, F601, H626 и D568 и образует стэкинг Pi – Pi с остатками W329 и F601.Кроме того, 22 установило взаимодействие Н-связи с остатком R552. Соединение 37 образует гидрофобное взаимодействие с остатками M470, W329, F476, D357, D469, W432, F601, D568 и R552 и образует стэкинг Pi – Pi с остатком F476. Кроме того, соединение 44 образует гидрофобное взаимодействие с остатками S474, W329, F476, D357, D469, W432, N475, D568, D232, F601 и K506 и образует стэкинг Pi – Pi с остатком W432. Из этих данных мы могли обнаружить, что остатки W432, W329, F601, D357, D469 и D568 были ключевыми остатками, способствующими взаимодействию со всеми четырьмя соединениями.

РИСУНОК 6 . Поза стыковки соединения 7, связанного с сайтом связывания акарбозы в α-гликозидазе. (A) Трехмерные режимы взаимодействия между 7 и α-гликозидазой. α-Гликозидаза, 7 и взаимодействующие остатки были показаны в виде рисунков, палочек (атомы углерода окрашены в пурпурный цвет), палочек (атомы углерода окрашены в зеленый цвет) соответственно. (B) На схематическом изображении показаны гидрофобные взаимодействия (показаны звездочками) и взаимодействия Pi-Pi (показаны овалом) 7 с α-гликозидазой.

РИСУНОК 7 . Поза стыковки соединения 22, связанного с сайтом связывания акарбозы в α-гликозидазе. (A) Трехмерные режимы взаимодействия между 22 и α-гликозидазой. α-Гликозидаза, 22 и взаимодействующие остатки были показаны в виде рисунков, палочек (атомы углерода окрашены в пурпурный цвет), палочек (атомы углерода окрашены в зеленый цвет) соответственно. (B) На схематическом изображении показаны гидрофобные взаимодействия (показаны звездочками), взаимодействия Pi-Pi (показаны овалом) и взаимодействия водородной связи (обозначены пунктирными зелеными линиями) 22 с α-гликозидазой.

РИСУНОК 8 . Поза стыковки соединения 37, связанного с сайтом связывания акарбозы в α-гликозидазе. (A) Трехмерные режимы взаимодействия между 37 и α-гликозидазой. α-Гликозидаза, 37 и взаимодействующие остатки были показаны в виде рисунков, палочек (атомы углерода окрашены в пурпурный цвет), палочек (атомы углерода окрашены в зеленый цвет) соответственно. (B) Схематическое изображение демонстрирует гидрофобные взаимодействия (показаны звездообразными вспышками) 37 с α-гликозидазой.

РИСУНОК 9 . Поза стыковки соединения 44, связанного с сайтом связывания акарбозы в α-гликозидазе. (A) Трехмерные режимы взаимодействия между 44 и α-гликозидазой. Соединение 44 и взаимодействующие остатки были показаны в виде рисунков, палочек (атомы углерода окрашены в пурпурный цвет), палочек (атомы углерода окрашены в зеленый цвет) соответственно. (B) На схематическом изображении показаны гидрофобные взаимодействия (показаны звездочками) и взаимодействия Pi-Pi (показаны овалом) 44 с α-гликозидазой.

In vitro Цитотоксичность

Поскольку большинство лекарств метаболизируются в печени, большое внимание уделяется безопасности новых лекарств для печени. Таким образом, цитотоксичность ингибиторов 7, 22, 37 и 44 была оценена на нормальных клетках гепатоцитов человека (LO2) с использованием метода МТТ (Ge et al., 2020). Результаты показали, что все эти соединения имели значения IC ₅₀ более 100 мкМ по отношению к клеткам LO2, что позволяет предположить, что они нетоксичны по отношению к клеткам печени. Таким образом, дальнейшая структурная оптимизация и биологическая оценка для 7, 22, 37 и 44 заслуживают дальнейшего изучения.

Заключение

В этом исследовании четыре новых ингибитора α-гликозидазы 7, 22, 37 и 44 с различными структурными особенностями были идентифицированы посредством виртуального скрининга и оценки in vitro . Среди них соединение 44 имело наилучшую ингибирующую активность в отношении α-гликозидазы со значениями IC ₅₀ и K _i , равными 9,99 ± 0,43 и 15,39 мкМ, соответственно. Эксперимент по тушению флуоресценции показал, что все эти соединения могут напрямую связываться с α-гликозидазой, а кинетическое исследование выявило неконкурентный механизм ингибирования α-гликозидазы этими соединениями по отношению к α-гликозидазе.Кроме того, анализ режима связывания предоставил подробный механизм связывания этих четырех ингибиторов α-гликозидазы, что сделало возможной дальнейшую структурную оптимизацию. Более того, биоанализ цитотоксичности in vitro продемонстрировал, что эти ингибиторы α-гликозидазы нетоксичны по отношению к клеткам LO2. Основываясь на этих результатах, эти соединения могут служить многообещающими хитовыми соединениями для дальнейшей оптимизации биоактивности и исследований против диабета 2 типа.

Заявление о доступности данных

Оригинальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью / дополнительные материалы, дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.

Вклад авторов

Все авторы внесли значительный вклад в подготовку рукописи и одобрили ее перед подачей. KZ, C-SJ и JuZ разработали дизайн статьи и завершили рукопись. S-KL написал рукопись; HH и YB провели исследование молекулярного докинга; Y-XG, SL и H-XX помогли собрать данные и завершить рисунок; K-MW и HT отредактировали ссылки и изменили стиль рукописи, CY и JiZ изменили рукопись.

Финансирование

Эта исследовательская работа финансировалась крупным научно-техническим инновационным проектом провинции Шаньдун (No.2019JZZY011116), Национальный фонд естественных наук Китая (№№ 21672082 и 81803438), Фонд естественных наук провинции Шаньдун (№№ ZR2019YQ31 и ZR201

0056), Программа исследований и разработок ключевых технологий провинции Шаньдун (№ 2019GSF108043) и Проект по науке и технологиям. Университета Цзинань (№ XKY2004).

Конфликт интересов

Автор JIZ работал в компании Lunan Pharmaceutical Group Corporation.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fchem.2021.639279/full#supplementary-material.

Ссылки

Аббас, Г., Аль-Харраси, А., Хуссейн, Х., Хамаед, А., и Супуран, К. Т. (2019). Управление сахарным диабетом — императивная роль натуральных продуктов против дипептидилпептидазы-4, α-глюкозидазы и натрийзависимого ко-переносчика глюкозы 2 (SGLT2). Bioorg.Chem. 86, 305–315. doi: 10.1016 / j.bioorg.2019.02.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Агилар-Монкайо, М., Гарсия-Морено, М. И., Стютц, А. Э., Гарсия, Фернандес, Дж. М., Вроднигг, Т. М., и Ортис-Меллет, К. (2010). Флуоресцентно-меченые sp ² -миносахары с сильной ингибирующей активностью в отношении β-глюкозидазы. Bioorg. Med. Chem. 18 (21), 7439–7445. doi: 10.1016 / j.bmc.2010.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, Х., Сюн, Л., и Ван, В. Дж. (2017). Обзоры на ингибитор α-глюкозидазы из вторичных метаболитов растений. Чжунго Чжун Яо За Чжи 42 (15), 2915–2924. doi: 10.19540 / j.cnki.cjcmm.20170714.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дхамеджа, М., и Гупта, П. (2019). Синтетические гетероциклические кандидаты в качестве перспективных ингибиторов α-глюкозидазы: обзор. Eur. J. Med. Chem. 176, 343–377. doi: 10.1016 / j.ejmech.2019.04.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ge, Y.X., Cheng, Z. Q., Zhou, L., Xie, H. X., Wang, Y. Y., Zhu, K., et al. (2020). Синтез и биологическая оценка гибридов хинолина / коричной кислоты как ингибиторов агрегации бета-амилоида. Monatsh Chem. 151, 845–852. doi: 10.1007 / s00706-020-02609-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Halgren, T. A., Murphy, R. B., Friesner, R. A., Beard, H. S., Frye, L. L., Pollard, W. T., et al. (2004). Glide: новый подход к быстрой и точной стыковке и подсчету очков. 2. Факторы обогащения при проверке базы данных. J. Med. Chem. 47 (7), 1750–1759. doi: 10.1021 / jm030644s

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hossain, U., Das, A. K., Ghosh, S., and Sil, P. C. (2020). Обзор роли биоактивных ингибиторов α-глюкозидазы в облегчении диабетических осложнений. Food Chem. Toxicol. 145, 111738. doi: 10.1016 / j.fct.2020.111738

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hou, W., Li, Y., Zhang, Q., Wei, X., Peng, A., Chen, L., et al. (2009). Тритерпеновые кислоты, выделенные из листьев Lagerstroemia speciosa, в качестве ингибиторов альфа-глюкозидазы. Phytother Res. 23 (5), 614–618. doi: 10.1002 / ptr.2661

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джоши, С. Р., Стэндл, Э., Тонг, Н., Шах, П., Калра, С., и Ратод, Р. (2015). Терапевтический потенциал ингибиторов α-глюкозидазы при сахарном диабете 2 типа: обзор, основанный на фактах. Мнение эксперта. Фармакотер. 16 (13), 1959–1981.doi: 10.1517 / 14656566.2015.1070827

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kazmi, M., Zaib, S., Ibrar, A., Amjad, S.T., Shafique, Z., Mehsud, S., et al. (2018). Новый вход в портфель ингибиторов α-глюкозидазы в качестве эффективных терапевтических средств для лечения диабета 2 типа: дизайн, биооценка и однокомпонентный синтез конъюгатов кумаринилоксадиазола с диаминовым мостиком. Bioorg. Chem. 77, 190–202. doi: 10.1016 / j.bioorg.2017.12.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kim, J.Х., Ким, Х. Ю. и Джин, К. Х. (2019). Механическое исследование производных антоцианидина как ингибиторов α-глюкозидазы. Bioorg. Chem. 87, 803–809. doi: 10.1016 / j.bioorg.2019.01.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kitchen, D. B., Decornez, H., Furr, J. R., and Bajorath, J. (2004). Стыковка и скоринг в виртуальном скрининге на предмет открытия новых лекарств: методы и приложения. Нат. Rev. Drug Discov. 3 (11), 935–949. doi: 10.1038 / nrd1549

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Д.К., Цянь, З. М., и Ли, С. П. (2010). Ингибирование трех выбранных экстрактов напитков на альфа-глюкозидазу и быстрая идентификация их активных соединений с использованием HPLC-DAD-MS / MS и биохимического обнаружения. J. Agric. Food Chem. 58 (11), 6608–6613. doi: 10.1021 / jf100853c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Park, H., Hwang, K. Y., Oh, K. H., Kim, Y. H., Lee, J. Y., and Kim, K. (2008). Открытие новых ингибиторов альфа-глюкозидазы на основе виртуального скрининга с гомологически смоделированной структурой белка. Bioorg. Med. Chem. 16 (1), 284–292. doi: 10.1016 / j.bmc.2007.09.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Proença, C., Freitas, M., Ribeiro, D., Oliveira, E. F. T., Sousa, J. L. C., Tomé, S. M., et al. (2017). Ингибирование α-глюкозидазы флавоноидами: исследование in vitro, и in silico взаимосвязь структура-активность. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 32 (1), 1216–1228. doi: 10.1080 / 14756366.2017.1368503

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sun, H., Song, X., Tao, Y., Li, M., Yang, K., Zheng, H., et al. (2018). Активность гибридов флавоноид-кумарин в отношении синтеза и ингибирования α-глюкозидазы и стимулирования потребления глюкозы. Future Med. Chem. 10 (9), 1055–1066. doi: 10.4155 / fmc-2017-0293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tagami, T., Yamashita, K., Okuyama, M., Mori, H., Yao, M., and Kimura, A. (2013). Молекулярная основа распознавания длинноцепочечных субстратов растительной и альфа-глюкозидазой. J. Biol. Chem. 288 (26), 19296–19303. doi: 10.1074 / jbc.M113.465211

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tang, C., Zhu, L., Chen, Y., Qin, R., Mei, Z., Xu, J., et al. (2014). Синтез и биологическая оценка конъюгатов производное олеаноловой кислоты с халконом как ингибиторов аглюкозидазы. RSC Adv. 4, 10862–10874. doi: 10.1039 / c3ra46492j

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, Y., Ma, L., Pang, C., Huang, M., Хуанг, З., и Гу, Л. (2004). Синергетическое ингибирование генистеина и d-глюкозы на α-глюкозидазу. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (11), 2947–2950. doi: 10.1016 / j.bmcl.2004.03.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ye, G. J., Lan, T., Huang, Z. X., Cheng, X. N., Cai, C. Y., Ding, S. M., et al. (2019). Дизайн и синтез новых производных ксантон-триазола в качестве потенциальных противодиабетических средств: ингибирование α-глюкозидазы и стимуляция захвата глюкозы. Eur. J. Med. Chem. 177, 362–373. doi: 10.1016 / j.ejmech.2019.05.045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zeng, Z., Yin, X., Wang, X., Yang, W., Liu, X., and Hong, Y. (2019). Синтез водорастворимых производных пентациклических дигидрокситерпенкарбоновых кислот, сопряженных с аминокислотами, и их ингибирующая активность в отношении α-глюкозидазы. Bioorg. Chem. 86, 277–287. doi: 10.1016 / j.bioorg.2019.02.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мета-анализ влияния ингибиторов альфа-глюкозидазы на частый диабет и сердечно-сосудистые исходы | Сердечно-сосудистая диабетология