При некрозе структура печени: причины, симптомы, лечение, профилактика в домашних условиях

Эластометрия печени — (клиники Di Центр)

Эластометрия печени.

Одним из самых важных органов у человека считается печень, поскольку она работает практически на износ, ежедневно выполняя огромное количество функций одновременно. Воздействие вирусов, неправильное питание, ожирение, влияние негативных факторов окружающей среды и внутренние патологические изменения губительно действуют на состояние этого важного органа. Самым распространенным методом обследования печени на наличие признаков патологии является метод ультразвуковой диагностики. УЗИ дает возможность определить объем печени, оценить контуры органа и его тканевую структуру. С помощью ультразвуковой допплерометрии дополнительно оцениваются сосуды, питающие печень — это воротная и печеночные вены, печеночная артерия.

Эластометрия печени — современный метод получения и оценки ультразвукового изображения. Эластометрия сейчас считается третьей ультразвуковой технологией после эхографии и допплерографии. Благодаря ей произошел значительный качественный скачок в дифференциальной диагностике очаговой патологии печени и поверхностно расположенных органов. Этот метод открыл новые и очень перспективные возможности визуализации — определение и сравнение эластичности тканей организма.

Ультразвуковая система экспертного класса GE Logiq E9, используемая в Медицинском Di- центре, предназначена для широкого диапазона исследований, включая эластометрию сдвиговой волны и компрессионную эластографию. Данные методы расширяет возможности ультразвуковой системы и повышают достоверность ультразвуковой диагностики, в том числе при обследовании пациентов с хроническими заболеваниями печени. Выбор места для измерения показателей эластичности тканей производится с помощью пробного объема на двухмерном ультразвуковом изображении, а числовые значения показателя упругости выдаются в килопаскалях, поэтому метод получил название количественная ультразвуковая эластография или эластометрия.

До появления эластометрии, исследовать состояние клеток печеночной ткани можно было только гистологически — образец ткани получали при биопсии.

Длительное время биопсия была единственным точным методом для определения степени фиброза печени. На смену биопсии пришёл точный и безопасный метод — эластометрия.

Преимущества эластометрии печени :

• 
  не травмирует кожные покровы и внутренние органы;

• 
  может проводиться многократно;

• 
  эластометрия — это наблюдение процесса в динамике;

• 
  недорогая и информативная процедура.

Эластометрию печени назначают при подозрении на фиброз. С помощью этого метода возможно определение стадий фиброзного процесса в печени, что позволяет понять — какая часть функционирующей ткани печени замещена на соединительную.

Следующие факторы способствуют развитию фиброза:

• 
  алкоголизм;

• 
  гепатиты B и C, аутоиммунные процессы — билиарный цирроз;

• 
  токсический гепатит;

• 
  паразитарные заболевания;

• 
  прочие вирусные заболевания — цитомегаловирус, мононуклеоз;

• 
  действие мышьяка, тяжелых металлов, меди;

• 
  действие некоторых лекарственных препаратов — хлорпромазин, метотрексат, толбутамид;

• 
  ожирение

Эластометрия печени проводится натощак. Желательно, иметь при себе данные биохимического исследования крови

Полученные в результате эластометрии цифровые данные, переводятся на шкалу Метавир (Metavir) — специальная шкала, определяющая степень фиброза печени.

Выделяют несколько стадий фиброзного процесса:

Стадия F0 — 5,8 кПа и меньше — положительный результат, говорящий об отсутствии фиброза печени.

Стадия F1 — 5,9 -7,2 кПа — начальная стадия фиброза.

Стадия F2 — 7,3 — 9,5 кПа — умеренные проявления фиброза.

Стадия F3 — 9,6 — 12,5 кПа — существенные проявления фиброза.

Результаты F1 — F3 означают активное снижение эластичности печени за счёт замены паренхимы соединительной тканью, что происходит при гепатитах В и С. На этом этапе необходимо как можно раньше начать лечение. Главная опасность у пациентов с гепатитом — это прогрессирование фиброза. Всего за пару лет, стадия F1 может перейти в F3. Поэтому, пациенты с результатом эластометрии в стадии F1, должны обязательно проходить повторное обследование с периодичностью раз в год. Это позволит вовремя выявить изменения и начать лечение.

Стадия F4 — 12,6 кПа и более — это признаки цирроза печени — состояния, при котором нормальные гепатоциты практически полностью заменены на фиброзную ткань. Цирроз печени — наиболее грозное осложнение хронических гепатитов.

Термин фиброз применяется не только к одноименной болезни печени, это общемедицинское понятие, обозначающее аномальное образование соединительной ткани, сопровождаемое рубцеванием. Таким образом ткань органа может реагировать на острый воспалительный процесс, пытаясь изолировать очаг воспаления от соседних, пока здоровых тканей. Важно понимать, что фиброз и цирроз печени не являются тождественными понятиями. Фиброзные изменения можно остановить, а пострадавший орган реально восстановить. Но без должного и своевременного лечения процесс изменения тканей становится необратимым.

Своевременная диагностика и правильно подобранное лечение, будет способствовать поддержанию нормального состояния печени пациента. На самых ранних стадиях фиброза, ещё возможно восстановить эластичность печени и сохранить ее функцию.

Публикации в СМИ

Печёночная недостаточность (ПН) — недостаточность функций печени различной степени выраженности. Печёночная энцефалопатия — нейропсихический синдром, обусловленный нарушением функции печени и портально-системным шунтированием венозной крови.

Этиология • Болезни, сопровождающиеся повреждением паренхимы печени •• Острые и хронические гепатиты •• Циррозы •• Опухоли печени •• Паразитарные заболевания •• Жировая печень беременных •• Синдром Рея • Холестаз •• Опухоли желчевыводящих путей •• Желчнокаменная болезнь •• Первичный билиарный цирроз • Эндогенные интоксикации •• Обширные травмы •• Обширные ожоги •• Сепсис • Приём ЛС •• Транквилизаторы •• Седативные препараты •• Анальгетики •• Диуретики •• Гепатотоксические средства (например, парацетамол, фторотан).

Факторы риска развития ПН и печёночной энцефалопатии у больного с патологией печени • Избыточное потребление белка с пищей • Кровотечения из ЖКТ • Нарушения водно-электролитного баланса в результате форсированного диуреза, поноса, рвоты, парацентеза • Оперативные вмешательства • Запор • Приём седативных препаратов • Инфекции • Злоупотребление алкоголем.

Патогенез • ПН возникает либо в результате некроза гепатоцитов (уменьшение количества функционирующих клеток), либо из-за порто-кавального шунтирования крови, либо при сочетании обоих процессов • Желтуха может быть обусловлена недостаточностью конъюгационной (при некрозе гепатоцитов) или экскреторной (при холестазе) функций печени, либо их сочетанием • Нарушение синтетической функции печени приводит к развитию гипоальбуминемии (способствует возникновению отёков и асцита), недостатку факторов свертывания крови (геморрагический синдром) • Снижение дезинтоксикационной функции печени приводит к развитию интоксикации и печёночной энцефалопатии •• Снижение синтеза мочевины из аммиака начинается при некрозе более 80% гепатоцитов; при циррозе печени концентрация аммиака повышается также из-за шунтирования крови по портокавальным анастомозам •• В патогенезе печёночной энцефалопатии основное значение придают избытку эндогенных токсических продуктов на фоне утраты дезинтоксикационной функции печени и шунтирования крови и изменениям метаболизма аминокислот, что приводит к нарушениям в нейромедиаторных системах головного мозга • Нарушение метаболизма стероидных гормонов приводит к повышению концентрации эстрогенов в сыворотке крови (эндокринные нарушения, сосудистые звездочки) и гиперальдостеронизму (асцит) •

Расширение артериальных сосудов (причины точно не установлены) приводит к артериальной гипотензии, а затем к активации симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, задержке натрия, воды и развитию асцита.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ • Выраженность нарушений вариабельна. Незначительные нарушения функции печени, и нарушения, развивающиеся постепенно, часто бессимптомны • Слабость, утомляемость • Желтуха (при преобладании некрозов гепатоцитов приобретает оранжевый оттенок, при преобладании холестаза — зелёный) • Снижение АД, тахикардия • Лихорадка • Инфекции мочевых, дыхательных путей, сепсис (стафилококк, грамотрицательная микрофлора) • Печёночный запах изо рта • Геморрагический сидром (носовые, десневые, маточные, почечные кровотечения, рвота кофейной гущей или с прожилками крови, дегтеобразный стул, кровоизлияния на коже [петехии, экхимозы] и слизистых оболочках) • Сосудистые звездочки • Хроническая ПН •• Цианоз, пальцы в виде «барабанных палочек» •• Эндокринные изменения: атрофия яичек, бесплодие, снижение либидо и потенции, нарушения менструального цикла, гинекомастия, выпадение волос в местах вторичного оволосения.

• Печёночная энцефалопатия •• Острая печёночная энцефалопатия ••• Развивается при фульминантной ПН (острые вирусные и лекарственные гепатиты, отравления грибами, ишемия, жировая печень беременных, синдром Рея, первая манифестация болезни Уилсона, аутоиммунного гепатита) ••• Может возникнуть спонтанно, или при наличии факторов риска, или при развитии некрозов у больного с хронической патологией печени с развитыми шунтами •• Хроническая печёночная энцефалопатия обусловлена значительным портосистемным шунтированием. Через несколько лет существования хронической печёночной энцефалопатии у больного могут развиться параплегии, паркинсонизм, деменция и другие органические поражения ЦНС •• Выделяют 4 стадии печёночной энцефалопатии ••• I — эйфория или депрессия, замедленные психические реакции, инверсия сна, начальные нарушения речи, письма ••• II (сомноленция) — спутанность сознания, неадекватное поведение, хлопающий тремор, периодически возникает делирий с судорогами и двигательным возбуждением, атаксия, дизартрия, гиперрефлексия ••• III (ступор) — выраженные нарушения сознания, иногда кратковременное возбуждение, дизартрия, снижение зрачковых рефлексов, гиперрефлексия, патологические рефлексы, ригидность скелетных мышц, недержание мочи ••• IV (кома) — сознание отсутствует, исчезает реакция на болевые раздражители, угасают рефлексы.

Особенности фульминантной ПН • Развивается в течение 8 нед с момента появления первых признаков заболевания или желтухи •• Сверхострая — развитие в первые 7 дней болезни •• Острая — развитие с 8-го по 28-й день болезни •• Подострая — развитие на 5–12-й неделе болезни •• Рано появляются тошнота и рвота, затем развиваются желтуха и печёночная энцефалопатия •• При сверхострой и подострой ФПН энцефалопатия может развиться до появления желтухи •• Печень обычно уменьшается в размерах, становится мягкой, дряблой, болезненна при пальпации (признаки массивного некроза) •• У больных с более постепенным развитием ПН реже возникает отёк мозга, но появляются асцит и почечная недостаточность.

Лабораторные исследования • Анализ крови: при хроническом заболевании печени снижается содержание тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов (гиперспленизм), при фульминантной ПН развивается лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево, повышается СОЭ • Концентрация прокоагулянтов, альбумина, холестерина, липопротеинов (и других соединений, синтезируемых печенью) в сыворотке крови снижен •• При фульминантной ПН важно определять концентрацию прокоагулянтов, так они имеют короткий период полужизни и их концентрация снижается быстрее, чем других белков • Концентрация билирубина в сыворотке крови повышена, при некрозе печени нарастает концентрация непрямого билирубина • Активность сывороточных трансаминаз при некрозе резко повышается, затем снижается • Концентрация аммиака повышается при некрозе 80% гепатоцитов и при хронической печёночной энцефалопатии • Гипогликемия • Газовый состав крови • Исследование крови на маркёры вирусных гепатитов • Определение концентрации алкоголя, наркотических веществ и ЛС в крови.

Инструментальные исследования • ЭЭГ выявляет неспецифические изменения, помогающие в диагностике и оценке результатов лечения печёночной энцефалопатии, в т.ч. у больных, находящихся в ясном сознании • Ежедневный контроль размеров печени с помощью переносного аппарата для УЗИ при фульминантной ПН • Биопсия печени при фульминантной ПН имеет важное значение для решения вопроса о трансплантации печени: показанием к трансплантации считают некроз более 50% ткани печени.

Дифференциальная диагностика • Синдром алкогольной абстиненции • Интоксикация ЛС с седативным эффектом • Менингит • Метаболическая энцефалопатия, связанная с аноксией, гипогликемией, гипокалиемией, гипо- или гиперкальциемией, уремией.

ЛЕЧЕНИЕ
Тактика ведения • Необходимо исключить факторы риска развития ПН и печёночной энцефалопатии • Исключают приём алкоголя • Ограничивают количество применяемых ЛС.

Острая печёночная энцефалопатия • Диета с ограничением белка до 20 г/сут, предпочтительнее растительные белки, калорийность 2000 ккал/сут • Лактулоза (в виде сиропа 10–30 мл 3 р/сут или лактиол (30 г/сут) подавляют рост аммониегенной микрофлоры •• Неомицин внутрь по 1 г 4 р/сут в течение 7 дней или метронидазол по 200 мг 4 р/сут в течение 5–7 дней • Коррекция водного или электролитного баланса • Следует избегать назначения седативных препаратов; при судорожном синдроме назначают диазепам.
Хроническая печёночная энцефалопатия • Диета с ограничением белка до 40–60 г/сут (предпочтение отдают растительным белкам) • Необходимо обеспечить очистку кишечника не менее 2 р/сут • Лактулоза • При ухудшении состояния — переход на лечение, применяемое при острой печёночной энцефалопатии

Фульминантная ПН • Больного изолируют • Каждый час оценивают стадию комы • Мониторинг АД, пульса, температуры тела •• Контроль и коррекция водного и электролитного баланса • Устанавливают мочевой и центральный венозный или артериальный катетеры • Устанавливают назогастральный зонд • Для предотвращения кровотечений из ЖКТ назначают блокаторы h3-рецепторов гистамина или омепразол • Ингаляция кислорода через маску, при коме — интубация трахеи, при рaСО2 более 6,5 кПа и рaО2 менее 10 кПа проводят ИВЛ • Коррекция гипогликемии • Купирование артериальной гипотензии инфузией альбумина, солевых р-ров, при отсутствии эффекта — допамином или сочетанием допамина с норэпинефрином или эпинефрином • При концентрации креатинина в сыворотке крови более 400 мкмоль/л (4,5 мг%) проводят гемодиализ или гемофильтрацию • Купирование геморрагического синдрома: менадиона натрия бисульфит, свежезамороженная плазма, тромбоцитарная масса • Проводят лечение острой печёночной энцефалопатии, но неомицин не назначают (нефротоксичен) • Купирование отёка мозга (см. Отёк головного мозга) • Трансплантация печени показана при печёночной энцефалопатии III–IV стадии (повышает выживаемость с 20 до 60–80%).

Осложнения • Отёк мозга • Почечная недостаточность (гепаторенальный синдром) • Геморрагический синдром на фоне истощения факторов свёртывания • Инфекционные осложнения • Гипогликемия • Гипокалиемия • Острый панкреатит • Лёгочные осложнения (аспирация крови, желудочного содержимого, ателектазы и т.д.).

Течение и прогноз • Летальность: •• при фульминантной ПН и печёночной энцефалопатии I–II степени — 20%, печёночной энцефалопатии III–IV степени — 65% •• при острой ПН на фоне цирроза печени — 80% •• при хронической ПН — 100% • Прогноз зависит от выраженности печёночной недостаточности, у больных острыми гепатитами (особенно гепатитом D и при отравлениях лекарствами) прогноз хуже, при циррозе печени прогноз ухудшается при наличии желтухи, асцита, гипоальбуминемии • Ранняя диагностика и лечение улучшают прогноз • Неблагоприятные прогностические признаки при фульминантной ПН — возраст менее 10 и старше 40 лет, наличие сопутствующих заболеваний, гипогликемия, длительность желтухи до развития печёночной энцефалопатии более 7 дней, концентрация билирубина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л, ПВ более 50 с.

Синонимы • Гепатодепрессия • Энцефалопатия портосистемная • Гепатоцеллюлярная недостаточность
Сокращения. ПН — печёночная недостаточность

МКБ-10 • K70.4 Алкогольная печёночная недостаточность • K71.1 Токсическое поражение печени с печёночным некрозом • K72 Печёночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ УСТАНОВКИ RITA 1500X (ANGIODYNAMIX) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ПЕЧЕНИ

Внутрипеченочные метастазы часто представляют дилемму для онкологов из-за их значительного влияния на прогноз заболевания и возможность развития осложнений. Большинство больных до сих пор подвергаются только химиотерапевтическому лечению, подчас с весьма разочаровывающими результатами. Выживаемость после рутинного химиотерапевтического лечения не превышает 12–18 мес. Радикальное хирургическое удаление метастазов печени — пока единственный зарекомендованный метод. 5-летняя выживаемость больных после радикальных операций достигает 85–90%. Однако в большинстве случаев метастазы в печень оказываются неудалимыми в силу различных причин: из-за локализации; из-за снижения функциональных резервов как самой печени, так и пациента в целом; в связи с тяжестью сопутствующей патологии; из-за преклонного возраста пациента.

Возможность разрушения опухолевых клеток без повреждения здоровых окружающих тканей (абляция) всегда занимала умы онкологов. Большое количество различных технологических и технических решений было предложено с этой целью. Технологии уничтожения опухолевых клеток включают нагревание, заморозку, облучение, химиотерапию, редукцию опухолевого кровотока, инъекции различных химических агентов непосредственно в опухоль, равно как и комбинации этих методов. И в то время, как большая часть из них предложена во второй половине ХХ в., как минимум одна датируется ХІX в. Это методика радиоволновой абляции, т.е. разрушения опухолевой структуры при помощи ультразвуковых волн с частотой 400–500 кГц.

Действительно, чрескожные методы РЧТА являются относительно новыми, в то время как базовая технология радиоабляции была описана в по-

запрошлом столетии Д’Арсонвалем [1]. В 1891 г. он впервые продемонстрировал в эксперименте, что RF- волны, проходя через ткань, нагревают ее. В начале 1900-х годов RF-волны уже использовалиcь в нескольких немногочисленных медицинских устройствах [2, 3]. С 1928 г. начинается широкая популяризация принципа радиочастотной термической абляции (РЧТА), в частности Кушинг и Буви внедрили в практику электронож Буви, который можно было использовать как для коагуляции, так и для разрезания биологических тканей [4]. Это было первое поколение электрокоагулятора, наподобие тех, что используются сегодня.

В 1990 г. сразу два независимых исследователя модифицировали RF-технологию таким образом, чтобы создавать коагуляционный некроз при чрескожном проведении электрода. Mc Gahan [6] описал это достижение в англоязычной, а Rossi

1. — в итальяноязычной литературе. Эти исследователи заменили нож Буви специализированным электродом-иглой, соединяющейся с аппаратом. Введение электрода производило формирование в ткани эллипсовидной зоны эхо-воздействия непосредственно вокруг самой иглы. Эта зона ультразвукового тканевого ответа при патологоанатомическом исследовании соответствовала зоне коагуляционного некроза. При этом непосредственно вокруг иглы формировалась узкая центральная зона тотального обугливания, затем более широкая зона коагуляционного некроза и затем, на границе с неизмененной тканью, зона кровоизлияния [8,14]. Organ [5] впервые продемонстрировал, что сама игла никакого нагрева не производит, однако к коагуляции и клеточному некрозу приводит резкое увеличение подвижности ионов ткани во время волнового воздействия. Когда опухолевые клет-

   ки быстро нагреваются до t > 55 0 С, внутриклеточные протеины денатурируют и происходит «таяние» (именно так переводится слово «абляция») двойного слоя липидов клеточной мембраны, что приводит к гибели опухолевых клеток. Еще одним механизмом является лишение опухолевых клеток местного кровотока за счет коагуляции мелких сосудов микроциркуляторного кровеносного русла. Поэтому некроз части клеток в очаге происходит мгновенно во время процедуры, но есть и отсроченный эффект микроскопической деваскуляризации, продолжающийся от 1 сут до 3–4 нед [8].

   Кислородное, энергетическое голодание и нагревание > 42 оС гораздо хуже переносятся быстро делящимися метаболически активными клетками опухоли по сравнению с нормальными. При нагревании выделяют 3 фазы температурного воздействия на опухолевые клетки:

   1. я — от 36 до 40 оС — усиление митоза и опухолевого роста;

   2. я — от 40 до 42 оС — канцеростатический эффект, девитализация злокачественных клеток;

   3. я — > 42 оС — канцероцидный эффект, вызывающий разрушение опухолевых клеток.

В 1993 г. техника РЧТА впервые была исследована для лечения опухолей у больных раком [9]. Вскоре методика получила широкое распространение и началось ее коммерческое использование. РЧТА выполнялась уже на первом этапе ее исследования и чрескожно, и лапароскопически, и во время лапаротомии. Большой проблемой вначале являлся малый объем производимой абляции, который составлял всего 2 см3, когда использовались иглы с рабочей неизолированной частью длиной 2 см. Множественные аппликации этим типом иглы могли вызывать деструкцию лишь очагов размером не более 2 см в диаметре и объемом никак не более 4 см3. Очаг RF- воздействия имел очень удлиненную эллипсовидную форму, в то время как опухоли обычно имели неправильную округлую форму. Чтобы выжечь очаг 4 см в диаметре объемом 36 см3, требовалось 18 отдельных аппликаций монополярной иглой-электродом. Эффективность такой процедуры была низкой.

В 1997 г. LeVeen [10] описан монополярный электрод, который имел выдвижные зубцы, раскрывающиеся внутри очага во время процедуры. Повышение мощности RF-генератора с 50 Вт сначала до 150 Вт, а потом и до 200 Вт также способствовало расширению зоны волнового коагуляционного некроза, уменьшив количество необходимых аппликаций и увеличив «абластичность абляции».

В 1996–1997 гг. Goldberg [11] и Lorentren [12] предложили инновационный подход, заключающийся в непрерывном охлаждении иглы-электрода во время процедуры с помощью раствора хлорида натрия, накачиваемого специальным насосомпомпой. Охлаждение иглы значительно уменьшает обугливание, увеличивая волновую проводимость в опухоли, что вызывает более равномерный прогрев

всего очага. Дальнейшие работы подтверждали этот факт [15–21]. Оптимальная абляция достигалась при температуре не более 100 0С, так как при более высокой температуре возрастало обугливание. Другим методом увеличения зоны опухолевого некроза является выполнение приема Прингла, во время аппликации. Goldberg [11], в частности, сравнивал 2 группы больных, которым выполнен прием Прингла, и тех, у кого этот прием не выполняется. Различия в диаметре зон некроза были поразительными — 4,1 и 2,5 см соответственно.

Представляют интерес литературные данные, свидетельствующие о значительной вариабельности формы и размера зоны некроза, индуцированного РЧТА. В частности, влияния искусственно индуцированной ишемии во время абляции на полноту термической деструкции. Так, в случае выполнения приема Прингла — кратковременного пережатия элементов печеночнойдвенадцатиперстной связки — размер и полнота некроза были наибольшими; кроме того, без маневра Прингла очаги термонекроза имели более цилиндрическую форму и были от 2 до 3 раз меньше. Что подтверждалось данными КТ, сонодоплерографии. В те времена, когда абляции выполнялись без этого приема (до 2000-го года), зоны некроза имели форму клеверного листа и некроз был менее гомогенным. Кроме того, охлаждающий «heat sink» эффект в случае расположения очага рядом с крупным сосудом значительно меньший при пережатии портальных сосудов в воротах печени. Это обусловливает округлую, с ровными краями гомогенную по плотности зоны некроза во время нагрева в условиях ишемии [13, 20].

Значительный интерес к совместному использованию химиотерапи и РЧТА проявляется с 1999 г. Kainuma [22] сочетал внутриартериальную химиотерапию с радиоволновой коагуляцией (абляцией). Исследователи отмечали усиление эффекта при введении подогретого до 42–45 оС химиопрепарата. Goldberg [11] увеличил зону некроза с 6,7 до 11,4 см в эксперименте при внутритуморальном введении доксорубицина на модели Ксенографта R 3230 аденокарциномы, что считается значительным достижением для монотерапии.

В настоящее время методы РЧТА получили широкую распространенность, за счет расширения области их применения в онкологии. Они используются для лечения пациентов с опухолевым поражением печени, почек, легких и костей. Установка RITA 1500X представляет собой современный электрохирургический генератор, с помощью которого выполняют РЧТА злокачественных опухолей печени, а также электрохирургическую резекцию объемной патологии печени различного генеза (метастазы, эхинококкоз, гемангиомы печени и другое). RITA 1500X позволяет комбинировать различные методики воздействия на патологический процесс, выполнять и абляции, и резекции печеночной тка-

ни как открытым, так и чрескожным путем, чего не удается добиться на другом оборудовании. При наличии специализированных лапароскопических электродов возможно выполнение лапароскопических резекций печени.

РЧТА служит для эрадикации опухоли в случае ее «неудобной» с хирургической точки зрения локализации в печени и позволяет сохранить печеночную паренхиму у пациентов со сниженными функциональными резервами.

Подобного рода универсальность и низкая стоимость РЧТА в сравнении с обычной резекцией являются источником значительного энтузиазма среди онкохирургов и интервенционных радиологов. Хирург может выполнять абляции в операционной через открытый лапаротомный доступ, интервенционный радиолог может выполнить РЧТА под УЗИ или КТ контролем в кабинете амбулаторного приема либо в диагностическом отделении. К сожалению, до сих пор отсутствуют рандомизированные данные, которые позволили бы сравнить отдаленные результаты РЧТА и хирургических резекций печени . При этом уже ясно, что выживаемость после РЧТА в 2–3 раза превышает выживаемость больных после наиболее современной химиотерапии и паллиативных операций без удаления печеночных метастазов.

Количество местных рецидивов после РЧТА немного меньше, чем после резекции печени. В частности, Elias и соавт. сравнили частоту рецидивов и безрецидивную выживаемость 88 больных, которые перенесли анатомические, краевые резекции печени и РЧТА. При этом процент местных рецидивов оказался 12,5, 7,3 и 6,0% соответственно. Частота местных рецидивов после абляций значительно выше, при размерах очагов > 3 см и близости к крупным кровеносным сосудам. Авторы сделали вывод, что РЧТА настолько же эффективна, как и краевые резекции печени в случае наличия очагов

< 3 см, при значительно меньшем числе осложнений и летальности.

При этом в случае центрального расположения очагов в паренхиме печени, наличии цирроза, в старческом возрасте, других отягчающих факторов абляции остаются единственной альтернативой симптоматическому лечению.

В нашей статье мы излагаем собственный опыт использования генератора RITA 1500X для лечения пациентов с объемными поражениями печени различного генеза.

Показания к РЧТА при опухолях печени сформулированы Солтиаби [22] и включают:

1. Предшествующее радикальное хирургическое лечение первичной опухоли.

2. Отсутствие внепеченочных проявлений заболевания (при метастатическом колоректальном раке — МКРР).

3. Наличие в печени 5 и менее опухолевых узлов (однако допускается и более).

4. Диаметров узлов не более 4 см каждый (допустимо подвергать воздействию узлы исходно большего диаметра).

5. Остаточная опухоль после ранее проведенной РЧТА.

6. Местный рецидив после ранее проведенной РЧТА, резекции печени либо другого лечения.

7. Метахронные метастазы после резекции или РЧТА.

8. Опухоли, визуализируемые при УЗИ или КТ.

9. Возможность безопасного доступа к опухоли (расположение узлов не ближе 1 см от воротной вены, желчного пузыря, долевых желчных протоков).

10. Согласие больного на проведение лечения.

    Противопоказаниями

    считаются наличие у пациента искусственного водителя ритма, выраженный цирроз печени (класс «С» по Чайлду), некоррегируемая коагулопатия, прилегание опухолей к желчному пузырю, стенке желудка или кишки. В случае выполнения абляции на фоне цирроза печени пациенты должны соответствовать классу «А» или «В» по Чайлду (уровень билирубина сыворотки крови не должен превышать 3 мг%, альбумина — не ниже 3 г%, без асцита, признаков истощения, неврологической симптоматики). Возможные осложнения — некроз капсулы печени, кровоизлияние в брюшную полость, плевральный выпот (может быть геморрагическим), перфорация кишки и желчных протоков, холангит. РЧТА производилась электродом Starburst XL с канюлей длиной 25 см, содержащей 9 самораскрывающихся в очаге антенн-электродов, 5 из которых имеют термодатчики на концах элементов-антенн. Электроды с помощью специального кабеля подключались к РЧ-генератору RITA 1500X. Процедура проводилась стандартно в соответствии с рекомендациями (научно-исследовательский онкологический институт им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург). Заданная мощность 250 Вт использовалась исключительно на начальном этапе термодеструкции, мощность на выходе обычно не превышала 100 Вт, что свидетельствовало о равномерности прогрева очагов и корректности проведения процедуры, отсутствии обугливания в очаге и малой выраженности «heat sink» эффекта . Генератор самостоятельно в автоматическом режиме мониторировал полноту абляции, которая колебалась от 6 до 10 баллов по 10-балльной шкале. На заключительном этапе

    процедуры оценка всегда была 10 баллов.

    С целью тепловой деструкции используются электрические токи с частотой в РЧ-диапазоне (450–500 кГц), позволяющие нагреть опухолевые клетки до 60–90 оС посредством экранированных игольчатых электродов и вызвать коагуляционный некроз (электролизная деструкция). Для адекватной деструкции в зону воздействия должно быть включено перитуморозное кольцо печеночной ткани, которое подвергается действию цитотоксической температуры (> 50 оС). Опухолевые клетки избирательно термочувствительны по сравнению с нор-

    мальными клетками к повышению температуры до 42–45 оС. Многочисленные измерения температуры во время гипертермии показывают, что многие опухоли селективно, по сравнению с нормальными тканями, накапливают тепловую энергию из-за того, что их новообразованные сосуды не реагируют физиологически на тепловой стресс, и кровоток в них не регулируется и не усиливается. При температуре > 45–50 оС в опухоли отмечается распространенный тромбоз сосудов.

    Перекрытие областей воздействия РЧ-энергии может увеличить эффективность термодеструкции при более крупных очагах поражения. В идеале должно использоваться от 6 до 14 перекрывающихся зон деструкции размером 3 см при поражениях диаметром 3 см, однако по практическим соображениям количество таких зон обычно < 6.

    Следует отметить, что в соответствии с европейскими и американскими стандартами выполнения РЧТА морфологическая верификация после абляции не проводится. КТ и МРТ-контроль считаются достаточными для мониторирования полноты некроза и возникновения рецидивов.

    Многократные послеоперационные биопсии не проводятся, как не проводятся они и после криодеструкции. Это обусловлено пониманием следующих особенностей:

    1. — некроз опухоли является не мгновенным событием, а окончательно формируется на месте коагуляции лишь к 7–14 сут послеоперационного периода; к этому же времени зона некроза начинает прорастать новыми гепатоцитами.

    2. — лучевые методы диагностики являются универсальными, менее инвазивными, а значит, более дешевыми и более доступными для больного; в своей практике мы не видели ни одного пациента, давшего свое согласие на повторные этапные пункции печени под КТ или УЗИ после операции (мультифокальная чрескожная биопсия в сроки 7, 14, 30 дней, предлагаемая некоторыми авторами).

3 — постоянные чрескожные пункции под УЗИ или КТ-контролем не могут дать информации о состоянии клеток во всех отделах коагулированного очага и являются ненужными, болезненными для пациента и более опасными, чем абляция сама по себе. Достаточна применяемая нами интраоперационная верификация полноты зоны некроза путем пункции из 9 точек. Это целиком логичный подход, ведь не выпол-

няются биопсии после криодеструкции.

Устройство радиочастотного зонда Хабиб 4X

Хабиб 4X представляет собой электрохирургическое многоэлектродное биполярное устройство для радиочастотной резекции (рис. 1), которое состоит из 4 игл-электродов, расположенных в виде прямоугольника 6 х 7 мм. Существуют два варианта: первый — с длинными (120 мм) электродами и второй — с короткими (60 мм) электродами. Хабиб 4X соединяется с радиочастотным генератором RITA 1500X (RITA Medical Systems Inc, Фримонт, Калифорния)

специальным кабелем, для коагуляции тканей применяется энергия РЧ-спектра; кроме того, имеется лапароскопический электрод (рис. 2), посредством которого возможно выполнение малоинвазивных резекций печени.

Иглы выступают в качестве радиочастотных электродов и выполнены из нержавеющей стали, покрытой антипригарным покрытием из полированного нитрида титана с целью облегчения введения и удаления зонда из ткани печени. Вариант устройства с длинными иглами применяется для воздействия на глубоко расположенные отделы печени. Активными являются только дистальные 40 мм электрода, остальная его часть изолирована (см. рис. 1), что позволяет повысить безопасность работы с электродом. Вариант Хабиб с короткими электродами был разработан для выполнения точечной коагуляции паренхимы, особенно для коагулирования поверхностных сосудов, в частности для остановки остаточного кровотечения после резекций печени.

Рис. 1. Хабиб 4X — электрохирургическое многозондовое биполярное устройство для РЧ-резекции

Механизм терапевтического действия РЧТА сводится к быстрому нагреванию тканей и гибели клеток. Термический эффект основан на очень быстром колебательном движении молекул воды, содержащейся в тканях. Выделение тепла происходит из-за смены направления движения ионов под воздействием высокочастотного тока (460 кГц), происходит быстрое нагревание до 50–100 °С. Зонды RITA Medical имеют систему контроля температуры. Она измеряется с помощью сенсоров, расположенных на концах электродов-антенн. Контроль температуры позволяет убедиться в эффективности абляции и обеспечить частоту локального рецидивирования < 10%. Новый электрод делает аппарат RITA 1500X универсальным для лечения опухолевых поражений паренхиматозных органов. Данная система является

аппаратом, сочетающим в себе возможности двух наиболее эффективных органосохраняющих методов лечения опухолей паренхиматозных органов — резекции и РЧТА очаговых новообразований.

Рис. 2. Модификация зонда для лапароскопических резекций

Методика

Операция производится под общим обезболиванием, возможно выполнение операции открытым либо лапароскопическим доступом. После интраоперационной ревизии для исключения генерализации заболевания печени мобилизовали в зависимости от размера и локализации опухоли для резекции. После определения локализации опухоли с помощью бимануальной пальпации и интраоперационного УЗИ определяется будущая линия резекции опухоли на расстоянии не менее 1 см от края опухоли. Это важно определить до начала радиочастотного воздействия, так как после коагуляции паренхима печени становится плотной, пальпаторно не отличается от опухоли. Мощность генератора устанавливается на уровне 125 Вт, чтобы обеспечить надлежащую коагуляцию паренхимы печени. Это обеспечивает коагуляцию мелких сосудов. Однако для более крупных сосудов, таких как ветви печеночной артерии или воротной вены, или в случае кровотечения после абляции со 125 Вт мощность понижается до 75 Вт для обеспечения коагуляции из этих сосудов за счет более длительной экспозиции радиочастотного воздействия.

Рис. 3. а — пример расположения зонда в паренхиме печени; линия некроза видимо неизмененной паренхимы отстоит от края опухоли не менее чем на 1 см. б — линия отсечения скальпелем пролегает вблизи дистального края сантиметровой зоны некроза

После введения зонда на необходимую глубину и начала работы генератора в течение 10–15 с происходит коагуляция печеночной ткани, после завершения которой аппарат автоматически отключается, зонд удаляется из коагулированного участка паренхимы и вводится вновь в расположенный рядом участок печени. Таким образом, последовательно вдоль линии резекции производится серия

коагуляций с репозиционированием зонда Хабиб с шагом 10 мм. После формирования коагуляционного вала паренхима печени рассекается остро с помощью скальпеля (рис. 3). Этот метод позволяет коагулировать паренхиму печени на глубину до 10 мм, что достаточно для обеспечения герметизации сосудов и желчных протоков.

При резекции опухолей, расположенных в толще паренхимы, Хабиб может быть применен в несколько этапов: первоначально коагулируется на глубину 3–4 см и рассекается поверхностная паренхима печени, затем процедура повторяется и с лежащими глубже слоями.

Основные преимущества радиочастотной резекции печени зондом Хабиб 4Х:

• Уменьшение кровопотери.

• Сокращение времени операции.

• Снижение степени желчеистечения.

• Техническая простота процедуры.

• Возможно выполнение резекции печени без использования маневра Прингла, что снижает риск реперфузионных осложнений в послеоперационном периоде, особенно при множественных резекциях печени или в случае исходного снижения функционального состояния печени.

• Сокращение расходов на анестезиологическое и хирургическое обеспечение оперативного вмешательства.

• Уменьшение времени наркоза.

• Требуется меньшая мобилизация печени.

• Снижение расхода шовных и биоадгезивных материалов.

Используемое оборудование

Система для РЧТА состоит из электронного прибора, основным элементом которого является РЧгенератор RITA 1500X, работающий в диапазоне приблизительно 460 кГц, электродов, других компонентов. Электрод Starburst XL — один из наиболее важных элементов радиочастотной системы, который вводится непосредственно в опухоль для ее тепловой деструкции. Другая разновидность электрода — Хабиб 4х Bi-Polar, применяемый для резекции печени. Ультразвуковой сканер Mini Focus использовался вместе со стерилизующимся датчиком для интраоперационного УЗИ. Компьютерный томограф Siemens SOMATOM Emotion, 2004 применяли для контроля над полнотой РЧТА. Успешность и полноту абляции оценивали при помощи двухфазной контрастной КТ, выполненной между 7 и 10 днями после процедуры. Этот период времени был избран, чтобы избежать усиления контрастирования вокруг очага, которое отмечается в течение первых 3 дней после термодеструкции. Предпочтительно использовать сканограммы в венозной или ранней отсроченной фазах контрастирования — при гиповаскулярных поражениях (метастазы), в артериальной и портальной фазах — при гиперваскулярных поражениях (ГЦР). В идеале рекомендуются динамические наблюдения посредством КТ, МРТ, а также

УЗИ с внутривенным контрастированием каждые 3–4 мес в рамках общей программы наблюдения.

Подготовка к процедуре абляции

Перед тем как планировать процедуру, должны быть доступны недавние данные КТ или МРТ или получены дополнительные изображения перед интервенцией. Подготавливают венозный доступ большого калибра и начинают внутривенное введение жидкости, периинтервенционную антибактериальную терапию. На бедра пациента накладывают два заземляющих самоклеящихся REM-электрода. После этого выполняют общую анестезию. Во всех стадиях процедуры осуществляется мониторирование жизненно важных показателей, контроль аксиллярной температуры тела пациента во избе-

жание перегревания.

Общее описание методики.

Использовался открытый операционный доступ. После удаления первичной опухоли (в случае комбинированных операций) в опухоль вводилась специальная радиочастотная игла (зонд) электрод Starburst XL с раскрывающимся массивом элементов-антенн. Электроды присоединяют к РЧ-генератору мощностью 100–150 Вт. После развертывания массива электродов в очаге приступают к деструкции при желаемой температуре в течение 8–25 мин в зависимости от оборудования и конкретных размеров поражения. Электроды воссоздают сферическую область коагуляции тканей диаметром 5–7 см (в зависимости от модели электрода). Контроль позиционирования иглы электрода на операционном столе осуществляли с помощью УЗИ со стерилизующимся интраоперационным датчиком. Температура измерялась с помощью 5 сенсоров, расположенных на концах элементов-антенн. Для мониторирования процесса абляции должен использоваться переносной компьютер с соответствующим программным обеспечением. При наличии показаний для резекции печени с помощью электрода Хабиб 4х Bi-Polar, подсоединенного к генератору, формируется линейная зона коагуляционного некроза, по которой производится резекция участка печени без опасности кровотечения и желчеистечения.

Все пациенты были осмотрены согласно новым стандартам обследования онкологических больных МОЗ Украины. Собраны и обобщены данные анамнеза заболевания, инструментального обследования (ЭФГДС, ирригоскопия, рентгеноскопия органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и малого таза, осмотр гинеколога, уролога, при необходимости консилиум химиотерапевта и радиолога), лабораторные анализы (ОАК, коагулограмма, биохимия крови, включая исследование фракции билирубина, аминотрансфераз, показателей азотного и углеводного обмена, общий белок, щелочная фосфатаза, в ряде случаев — электролиты сыворотки, обследование на маркеры вирусных гепатитов), в отдельных случаях выполнялись иммуноферментные исследования РЭА, АФТ, СА 19-9.

Интраоперационный контроль полноты некроза осуществлялся путем пункционной биопсии из 9 точек коагулируемого очага после термического воздействия. Материал исследовался цитологически.

Продолжительность жизни пациентов была отслежена при помощи областного популяционного канцер-регистра одесской области. Статистическая обработка проводилась при помощи программы Smith Statistical Package 2.80 (freeware), онлайнпрограммы построения таблиц дожития [23]. Выживаемость оценивали непараметрическим методом. Критерий достоверности р оценивали непараметрическим методом по Вилкоксону с помощью программы SSP 2.80.

Всего операции с использованием генератора RITA 1500X проведены у 43 пациентов. Распределение больных по полу: мужчин — 21, женщин — 22. 37 больным процедура выполнена в режиме коагуляции. По поводу метастазов колоректального рака — у 35 пациентов, по поводу метастазов рака поджелудочной железы — у 2, по поводу гепатоцелюллярного рака — у 1 больного, метастазов рака женских половых органов — 2, метастазов рака желудка — 3. РЧТА выполняли в комбинации с брюшноанальной, передней резекцией прямой кишки, гемиколэктомией, резекцией сигмовидной кишки, гастрэктомией, субтотальной резекцией желудка. Электрохирургическая резекция с помощью Хабиб 4х Bi-Polar проведена 11 больным. Чрескожно ра-

диоабляция выполнена в 9 случаях.

При цитологическом исследовании зоны некроза после РЧТА в исследуемом материале наблюдали некротизированную опухолевую ткань, в некоторых случаях в состоянии обугливания. Частота полных некрозов была близка к 80–90%.

Все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от количества и размеров имевшихся исходно очагов в печени:

группа №1 — 1 очаг до 6 см в диаметре либо 2 очага до 4 см в диаметре (15 больных).

группа №2 — 1 очаг от 6 до 10 см в диаметре, 2–5 очагов до 6 см в диаметре (21 больной).

группа №3 — более 5 очагов или 1 очаг > 10 см в диаметре (7 больных).

При анализе выживаемости 1-й группы больных получены следующие статистические результаты: 2-летняя выживаемость больных 1-й группы составила 62%, 3-летняя выживаемость больных 1-й группы составила 15%. Годичная выживаемость больных 2-й группы составила 52% (рис. 4). Анализ выживаемости больных 3-й группы не проводили из-за крайне плохих данных выживаемости.

По литературным данным: отдаленные результаты 3-летней выживаемости — 16% [22, 23]. Результаты локальной деструкции значительно выше при маленьких метастазах: частота выживания в случае очагов поражения диаметром < 2,5 см — 78%, а при очагах поражения > 4 см — 32%.

Рис. 4. Кривые выживаемости пациентов после РЧТА

ВЫВОДЫ

1. Учитывая имеющиеся показатели непосредственных результатов лечения, можно сделать вывод о том, что метод РТЧА не сопряжен с высоким послеоперационным риском, в том числе у больных с распространенным опухолевым процессом.

2. Использование генератора RITA 1500X позволяет продлить жизнь больным с метастатическим поражением печени, особенно у пациентов с МКРР.

3. Отдаленная выживаемость после РЧТА выше при единичных очагах < 6 см в диаметре.

ЛИТЕРАТУРА

1. D`Arsonval MA. Action physiologique des courants alternatifs. C R Soc Biol 1891; 43: 283–6.

2. Beer E. Removal of neoplasms of the urinary bladder: a new method employing high frequency (oudin) currents through a cauterizing cystoscope. JAMA 1910: 54: 1768–9.

3. Clark WL. Oscillatory desiccation in the treatment of accessible malignant growths and minor surgical conditions. J Adv There 1911: 29: 169–83.

4. Cushinq H, Bovie WT. Electro-surqery as an aid to the removal of intracranial tumors. Surg Gynecol Obstet 1928; 47: 751–84.

5. Organ LW. Electrophysiologic principles of radiofrequency lesion making. Appl Neurophysiol 1976–1977; 39: 69–76.

6. Mc Gahan JP, Browing PD, Brock JM, et al . Hepatic ablation using radiofrequency electrocautery. Invest Radiol 1990; 25: 267–70.

7. Rossi S, Formari F, Pathies C, et al. Thermal lesions induced by 480KHz localized current field in guinea piz and pig liver. Tumori 1990; 76: 54–7.

8. McGahan JP, Brock JM, Tesluk H, et al. Hepatic ablation with use of radiofrequency electro-cautery in the animal model. J Vasc Intervent Radiol 1992; 3: 291–29.

9. Mc Gahan JP, Scheider P, Brock JM, et al . Treatment of liver tumors by pereutaneous radiofrequency electrocautery. Semin intervent Radiol 1993; 10 (2): 143–9.

10. LeVeen RF. Laser hyperihermia and radiofrequency ablation of hepatic lesions. Sermin Intervent Radiol 1997; 14: 313–24.

11. Goldberq SN, Gazelle GS, Solbiati L, et al. Radiofrequency tissue ablation: increased lesion diameter with a perfusion electrode. Acad Radiol 1996; 3: 636–44.

12. Lorentzen T, Christensen NE, Nolsoe CP. Torp-Pedersen ST. Radiofrequency tissue ablation with a cooled needle in vitro: ultrasonography, dose response, and lesion temperature. Acad Radiol 1997; 4: 292–7.

13. Mc Gahan JP, Dodd GD. III Radiofrequency ablation of the liver: current status. AJR 2001; 176: 3–16.

14. Zevas NT. Kuwayams A. Patholoqical characteristics of experimental thermal lesions: comparison of duction heating and radiofrequency electrocoaqulation. J Neurosurg 1972; 37: 418–422

15. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Saline- enhauced radiofrequency tissue ablation in the treatment of liver metastases. Radiology 1997; 202: 205–10.

16. Curley MG, Hamilton PS. Creation of large thermal lesions in liver using saline-enhaneed RF ablation. Procced 19th International Conf IEEE/EMBS. Chieago, October 30 – November 2, 1997.

17. Miao Y.Ni Y, Muher S, et al. Ex vivo experiment on radiofrequency liver ablation with saline infusion through a screw- tip cannulated electrode. J Surg Res 1997; 71: 19–24.

18. Hansler J, et al. Pereutancous ultrasound guide radiofrequency tissue ablation (RFTA) with perfused needle applicators-treatment of hepato-cellular carcinoma and liver metastases – first results. Procecd EMBEC 1999 II: 1576–7.

19. Buscarini L, Buscarini E, Stasi M, et al. Percutancous radiofrequency thermal ablation combined with transcatheter hepatocellular carcinomn. Ultraschall Med 1999; 20: 47–53

20. Rossi S, Garbaqnati F, Lencioni R. Unresectable hepatocellular carcinoma:percutaneous radiofrequency thermal ablation after ocolusion of tumor blood supply. Radioloqy 2000; 217: 119–26.

21. Goldberg SN, Haho PF, Tanabe KK, et al. Percutancous radiofrequency lissue ablation: Does perfusion mediated Ussue cooling limit coaqulation necrosis. J Vase Int Radiol 1998; 9: 101–11.

22. Van Sonnenberg E, McMullen W, Solbiati I. Tumor ablation. Springer Science: Business Media, Inc, 2005. 543 p.

23. http:⁄⁄www.sph.emory.edu⁄~cdckms⁄CoxPH⁄prophazz.html.

Болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Симптомы

Выделяют бессимптомную (выявляется только по лабораторным изменениям крови), брюшную (абдоминальную — с преимущественным поражением печени), церебральную (с преимущественным поражением головного мозга) и смешанные формы заболевания.

Симптомы можно условно разделить на внепеченочные (затрагивающие другие органы) и печеночные.

Внепеченочные проявления

Включают поражения почек, нервной системы (дрожание конечностей, нарушение речи, повышенное слюноотделение и пр.), психозы, поражение глаз (кольца Кайзера-Флейшера), сердца, эндокринной системы, системы крови (повышенное разрушение эритроцитов), костей (патологические переломы), кожи.

Печеночные проявления болезни

Являются наиболее частыми и отмечаются у 42% больных.

• Бессимптомные формы могут характеризоваться повышением активности ферментов печени (АЛТ, АСТ) в крови или увеличением печени или селезенки.
• Острый гепатит — часто развивается в детском возрасте, у 25% больных — желтуха, отсутствие аппетита, слабость, увеличение печени, изменение биохимических показателей. Часто проходит самостоятельно, но временно.
• Хронический гепатит часто развивается в возрасте 11–25–30 лет.
• Цирроз печени (выявляется у всех больных с поражением нервной системы)
• Фульминантная (молниеносная) форма печеночной недостаточности может развиться на фоне хронического гепатита или, чаще, цирроза печени.

Внимание!

Не откладывайте посещение врача-гепатолога, если у вас:

• выявляются изменения в биохимических показателях функции печени (АсАТ, АлАТ), а причина неизвестна
• имеется сочетание изменений функции печени и поражение нервной системы (нарушение почерка, дрожание рук, непроизвольные подергивания, затруднение речи, изменение голоса и пр.)
• если подобные изменения также обнаружены у родных братьев и сестер или родители являются родственниками — вы являетесь ребенком в близкородственном браке.

Услуги по отделениям

Паразитарные (эхинококковые) кисты печени

Эхинококкоз – заболевание организма, зависящее от попадания в него и развития в нем личиночной стадии ленточного червя Echinococcus granulosus Batsch .

Паразитная киста оказывает на организм хозяина механическое, химическое, биологическое воздействие.

Симптоматика

Бессимптомный период может длиться несколько лет. В большинстве случаев кисты, выявляемые в печени, протекают без каких-либо симптомов, и лишь достигая значительных размеров, сдавливая окружающие ткани или элементы печеночной паренхимы, могут приводить к появлению таких симптомов как боли в правом подреберье или животе, диспепсические явления.

осложнения:

• Обызвествление кисты;
• 
  Асептический некроз;
• 
  Нагноение кисты;
• 
  Прорыв кисты в просвет полых органов, трубчатые структуры печени и соседние полости тела.

Диагностика:

Лечение
В настоящее время только хирургическое лечение может реально обеспечить выздоровление больного эхинококкозом.
Одномоментная закрытая эхинококкотомия .
Резекция печени

Простые (непаразитарные кисты)

Объемные образования в печени, содержащие жидкость, формируются  вследствие травмы, могут иметь и наследственный характер либо развиться в результате воспаления.

Чаще простые кисты  не проявляются никакой симптоматикой.  Если они достигают большого размера и их число увеличивается, то могут проявляться следующие жалобы: тупая и ноющая боль, тяжесть в правом подреберье; если кистозное образование располагается вблизи  желчевыводящих протоков и оказывает на них давление, возможно появление тошноты, рвоты, развитие желтухи.

Диагностика

Лечение
Если киста одиночная ее диаметр не превышает 5 см, при динамическом наблюдении не отмечается её роста, то лечение не требуется.

В случае если киста превышает 5 см в диаметре или отмечается её увеличение  в процессе наблюдения, рекомендуется хирургическое лечение.

• Пункционные методики под контролем УЗИ  с лекарственным склерозированием.
• 
  Лапароскопическая или открытая операция, при которых образование удаляется полностью, либо посредством иссечения стенок, вылущивания.

Услуги и цены отделения

Сдать анализ Обследование печени, скрининг в Москве платно, цена, сроки

Обследование печени — это скрининговое биохимическое исследование образца крови, позволяющее выявить признаки нарушения основных функций печени и ее токсические поражения. Скрининг позволяет оценить функциональное состояние печени, также он необходим при дифференциальной диагностике болезней печени и для мониторинга пациентов с хроническими заболеваниями.

Обследование проводится по 6 основным показателям, в частности, выявляют ферменты, которые находятся в клетках печени и имеют склонность к увеличению концентрации при ее повреждениях и некрозе. В ходе исследования внимание акцентируется на:

• концентрации общего билирубина, которая изменяется при желтухах, холестазе, гепатитах, различных токсических поражениях печени;
• уровне аланинаминотрансферазы, которая является внутриклеточным ферментом и в небольших количествах содержится в крови. При повреждении клеток, богатых АЛТ, а это и клетки печени, эти ферменты поступают в кровь, а их концентрация и активность увеличивается;
• аспартатаминотрансферазе — ферменте, содержащемся в тканях печени и количество которого увеличивается при поражении клеток сердечных мышц и уменьшается при дефиците витамина В6.
• уровне щелочной фосфатазы, который реагирует на заболевания костей и печени патологическим повышением активности;
• уровне гамма-глутамилтрансферазы — фермента, участвующего в обмене аминокислот и проявляющего повышенную активность в сыворотке при развитии заболеваний печени и желчевыводящих путей;
• уровне С-реактивного белка, который крайне чувствителен к воспалительным процессам в тканях, в том числе и в тканях печени.

Когда назначается исследование?

Скрининговое обследование печени может назначаться как при профилактическом обследовании, так и при наличии ряда показаний, среди которых появление симптомов возможного поражения печени, изменение ее структуры и размеров, наличие заболеваний печени и поджелудочной железы, в том числе и у членов семьи.

Также данное исследование может назначаться при приеме медицинских препаратов, серьезно влияющих на работу печени или в качестве метода мониторинга пациентов с хроническими заболеваниями.

ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К АНАЛИЗАМ КРОВИ

Кровь берется из вены. Необходимо соблюдать общие рекомендации:

• кровь сдается утром натощак или не ранее, чем через 2–4 часа после приема пищи;
• допускается употребление воды без газа;
• накануне анализа следует отказаться от алкоголя, исключить физическое и эмоциональное перенапряжение;
• отказаться от курения за 30 минут до исследования;
• не стоит сдавать кровь в период приема медикаментов, если врач не назначил иное.

Регенераторный ответ гепатоцитов при диффузном токсическом повреждении

УДК 616.36-003.93

З.А. Шафигуллина¹, И.Ф. Гетте¹, И.Г. Данилова¹^,²

¹ ФГБУН Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург, Российская Федерация;

² ГАУЗ СО Институт медицинский клеточных технологий, г. Екатеринбург, Российская Федерация

Резюме. Изучение регенерации печени при ее токсическом повреждении с целью продления резервов функционирования гепатоцитов является важной задачей. Цель: выявить особенности регенераторной стратегии гепатоцитов при диффузном токсическом повреждении. Материалы и методы. Токсическое повреждение печени у крыс-самцов линии Wistar вызывали путем однократной внутрибрюшинной инъекции масляного раствора тетрахлорметана (CCl₄) в дозе 50 мг/100 г. Животных выводили из эксперимента на 3 и 14 сутки. В рамках проведенного исследования были применены биохимические, иммуногистохимические методы исследования, световая и конфокальная микроскопия, статистический анализ. Результаты. Установлено, что в ответ на действие гепатотропного яда (ССl₄) на 3 сутки наряду с деструктивными процессами (структурные нарушения, усиление апоптоза, дисбаланс биохимических показателей) отмечается увеличение числа пролиферирующих и двуядерных гепатоцитов, а также количествa HSP70+ гепатоцитов. К 14 суткам после введения токсиканта восстановительные процессы реализуются в основном за счет внутриклеточной регенерации, о чем свидетельствует увеличение количества двуядерных гепатоцитов. Нормализуются биохимические показатели, однако при пониженной экспрессии HSP60 в гепатоцитах усиливается апоптотическая гибель клеток. Заключение. Особенности регенераторной стратегии гепатоцитов на ранних сроках после воздействия гепатотропного яда проявляются в увеличении митотической активности паренхиматозных клеток и одновременной активизацией внутриклеточных восстановительных процессов, сопровождающихся увеличением двуядерных клеток и повышением метаболической активности сохранившихся гепатоцитов. Преобладающим типом регенерации в отдаленные сроки, на 14 сутки после внутрибрюшинного введения CCl₄, является внутриклеточная регенерация, благодаря которой стабилизируется функциональная активность гепатоцитов и биохимические показатели крови. Регенераторный ответ гепатоцитов также выражается в изменении продукции белков теплового шока 60 и 70 кДа. Увеличение количества гепатоцитов с содержанием гранул HSP70 на ранних сроках воздействия токсиканта может служить фактором, сдерживающим апоптоз гепатоцитов, в то время как уменьшение HSP60⁺ гепатоцитов напротив служит апоптотическим стимулом.

Ключевые слова: регенерация, гепатоцит, печень, апоптоз, белки теплового шока, токсическое повреждение

Конфликт интересов отсутствует.

Контактная информация автора, ответственного за переписку:

Шафигуллина Злата Александровна

[email protected]

Дата поступления 14.12.2020г.

Образец цитирования:

Шафигуллина З.А., Гетте И.Ф., Данилова И.Г. Регенераторный ответ гепатоцитов при диффузном токсическом повреждении. http://vestnikural.ru/article/1153 [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2020, Том 17, №4, с. 313–322, DOI: 10.22138/2500-0918-2020-17-4-313-322

Введение

Токсический экспериментальный гепатит, развивающийся при введении CCl₄, является одной из классических моделей для исследования механизмов репаративной регенерации печени [1]. Повреждение печени при действии гепатотропных ядов характеризуется рядом особенностей, что в большей мере определяется структурно-функциональной неоднородностью органа. Гепатоциты перевенозной зоны по сравнению с другими клетками печеночной дольки обладают высокой активностью изоферментов P-450, в связи с чем преимущественно они ответственны за биотрансформацию ядов, вследствие которой образуется большое количество реакционно-активных метаболитов [2]. Ферментные системы, обеспечивающие конъюгацию и антиоксидантную защиту, в этих клетках менее развиты. Поэтому повреждение тетрахлорметаном имеет центролобулярную локализацию и затрагивает гепатоциты перевенозной зоны [3].

Сохранность неповрежденных гепатоцитов в условиях повышенной ксенобиотической нагрузки во многом зависит от целого ряда факторов, к числу которых относится: соотношение процессов апоптоза и пролиферации, функциональная активность, проявляющаяся в секреции ферментов и цитопротекторных белков. В ряде работ показано, что при воздействии неблагоприятных факторов, включая токсичные вещества, усиливается продукция антиапоптотических белков теплового шока [4]. Наибольший интерес представляют белки теплового шока с молекулярной массой 60 и 70 кДа, которые могут действовать как шапероны, возвращая другим белкам нативную конформацию. В частности, HSP 70 начинает процесс сворачивания белков (фолдинг), избыточная продукция HSP 70 защищает митохондрии от воздействия реактивных форм кислорода и является посредником в уменьшении выработки проапоптического фактора — каспазы-3, а комплекс HSP 60 завершает фолдинг [5, 6].

Таким образом, наличие знаний о степени деструктивных изменений ткани печени, преобладающем типе регенерации и количественном изменении HSP 60+ и HSP 70⁺-гепатоцитов на ранних и поздних стадиях токсического повреждения печени могут быть полезны при разработке методов коррекции нарушенных функций гепатоцитов.

Цель исследования: выявить особенности регенераторного ответа гепатоцитов в ранние сроки диффузного токсического повреждения печени.

Материалы и методы

Эксперимент был выполнен на 40 половозрелых (3 месяца) крысах-самцах линии Wistar массой 180±10 г в соответствии с принципами международных этических комитетов (Директива Совета ЕС 2010/63/EU), одобрен комиссией по биоэтике Института естественных наук и математики Уральского федерального университета имени первого Президента России Б. Н. Ельцина (протокол №2 от 21.10.2020 г.) и этическим комитетом Института иммунологии и физиологии УрО РАН (протокол №01/19 от 18.12.2019 г.). Животные, используемые в исследовании, содержались в одинаковых условиях по 5 крыс в клетке на обычном рационе вивария со свободным доступом к пище и воде и температурным режимом 20±2°С.

Для создания модели токсического повреждения печени использовали 50% масляный раствор тетрахлорметана (ССl₄, четырёххлористый углерод, ГОСТ 20288-74, АО «ЭКОС-1»), который вводили животным экспериментальных групп однократно внутрибрюшинно в дозе 50 мг/100 г массы тела, что соответствует 0,3 мл/кг [7]. Продолжительность действия гепатотоксиканта составляла 3 и 14 суток. К группам с CCl₄-воздействием была сформирована контрольная группа животных, которой вводили аналогичную дозу масляного раствора. Интактную группу составляли здоровые животные.

Животных выводили из эксперимента после 12-ти часового голодания передозировкой золетила (15 мг/кг), предварительно взяв кровь из хвостовой вены. После проведения срединной лапаротомии у животных извлекали печень. Фрагменты печени фиксировали в 10%-ном забуференном водном растворе формалина в течение 24 часов. После 8-и часовой промывки фрагменты органов подвергали стандартной гистологической проводке в автоматизированном тканевом процессоре Leica TP 1020 (Leica Microsystems, Германия) с последующей заливкой материала в парафин в системе Leica EG 1160 (Leica Microsystems, Германия). Срезы толщиной 3-4 мкм изготавливали на микротоме Leica SM 2000R (Leica Microsystems, Германия).

Биохимическое исследование плазмы крови крыс включало определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (К.Ф.2.6.1.2), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (К.Ф.2.6.1.1), щелочной фосфатазы (К.Ф.3.1.3.1.), содержание общего билирубина, общего белка, альбумина, мочевины и креатинина с использованием стандартных наборов реактивов фирмы Витал Диагностикс (Санкт-Петербург, Россия) на приборе DU 800 Beckman Coulter (USA).

Для гистологического и морфометрического исследования ткань печени окрашивали гематоксилином и эозином. Анализ гистологических препаратов проводили с использованием светового микроскопа Leica DM2500 и программного обеспечения для захвата и анализа изображений Leica Application Suite. Определяли митотический индекс (‰), количество двуядерных гепатоцитов в 1 мм² среза. Подсчет вышеперечисленных параметров производился при увеличении микроскопа ×400 в 40 полях зрения.

Иммуногистохимическое окрашивание применялось для идентификации пролиферирующих гепатоцитов (по экспрессии Ki-67). В качестве первичных антител были использованы Purified Mouse Anti-Human Ki67 клон B 56. BD Pharmingentm, USA, авторичных — Biotin Goat Anti-Mouse Ig (Multiple Adsorption), поликлональное. BD Biosciences, USA. Антигенреактивныеклеткивыявлялиприпомощитест-системы NovolinkTM Polymer Detection System (Novocastra Lab., Ltd), контрастируяиххромогеннымсубстратом (3,3-диаминобензидинвбуферномрастворе). DAB-позитивные клетки идентифицировали по коричневому окрашиванию ядер. Количественную оценку Ki-67⁺ гепатоцитов проводили в 40 полях зрения при увеличении микроскопа ×400 с последующим пересчетом на 1 мм² среза.

Для оценки степени апоптоза применяли метод TUNEL (маркировка концевых участков dUTP терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы) с использованием Click-iT Plus TUNEL Assay for in situ apoptosis detection with Alexa Fluor dyes, сat. no. C10618, Thermo Fisher Scientific Inc. Визуализацию и подсчет TUNEL-положительных гепатоцитов осуществляли с помощью лазерного сканирующего конфокального микроскопа LSM 710 (ZEISS, Germany).

Клетки, экспрессирующие белки теплового шока НSP60 и НSP70 в печени определяли иммуногистохимическим (ИГХ) непрямым пероксидазным методом. В ходе ИГХ-окрашивания применяли первичные моноклональные антитела Mouse anti shock protein 60 (hsp60) clone LK1, Merck Millipore, USA, HSP 70 (ЗАЗ): sc-32239, clone 3A3 Santa Cruz Biotechnology, Inc., USA и вторичные антитела Biotin Goat Anti-Mouse Ig (Multiple Adsorption), поликлональное, BD Biosciences, USA. Для исключения неспецифического окрашивания проводили постановку негативного и позитивного изотипического контроля.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программного обеспечения OriginPro 2018 software (OriginLab Corporation, USA) при помощи непараметрического критерия Краскела-Уоллеса для множественных сравнений (непараметрический метод сравнения трех или более групп). Данный статистический подход был выбран в связи с отсутствием нормального распределения в исследуемых выборках. При проверке статистических гипотез использовался уровень значимости 5% (p<0,05).

Результаты и обсуждение

В ходе проведенного гистологического анализа установлено, что строение печени интактных животных соответствует гистологической норме.

На 3 сутки после введения CCl₄ в ткани печени были выявлены признаки, характерные для острого токсического гепатита (очаговые некрозы гепатоцитов с перифокальной лимфо-лейкоцитарной инфильтрацией), также обнаружены выраженная диффузная вакуольная дистрофия гепатоцитов, анизоцитоз, анизонуклеоз (Рисунок 1) и нарушения микроциркуляторного русла.

Рисунок 1. Структура печени экспериментальных животных. Окраска гематоксилином и эозином, ув. ×200.

Примечание: 1 – интактная группа; 2 – CCl₄ 3 сутки, 3 и 4 – CCl₄ 14 сутки; А – полнокровие, B – очаговая лимфо-лейкоцитарная инфильтрация, С – некроз гепатоцитов.

На 14 сутки после токсического воздействия CCl₄ балочное строение печени не нарушено. Отмечается очаговое полнокровие вен портальных трактов. Характерна умеренная инфильтрация в области портальных трактов лимфоидными элементами без прорыва пограничной пластинки. Перипортально и в системе междолевых протоков отмечаются некрозы гепатоцитов. Признаки анизоцитоза и анизонуклеоза умеренно выражены, визуально отмечается большое количество двуядерных гепатоцитов. Выявлены признаки диффузной зернистой дистрофии гепатоцитов как следствие нарушения белкового обмена. В синусоидальных пространствах определяются сегментоядерные лейкоциты. Мелкие очаговые инфильтраты в паренхиме органа представлены лимфоидными элементами (Рисунок 1).

Детекция апоптоза показала наличие TUNEL-позитивных клеток во всех исследуемых микропрепаратах печени экспериментальных животных. У интактных крыс TUNEL-позитивные гепатоциты составляют 5,39±0,84 кл/мм² (Рисунок 2). Результаты настоящего исследования подтверждают тот факт, что CCl₄-интоксикация приводит к апоптозу клеток паренхимы печени [6, 8]. На 3 сутки после действия гепатотропного яда отмечается тенденция к увеличению числа TUNEL-позитивных гепатоцитов, что свидетельствует об усилении гибели клеток путем апоптоза. В более поздние сроки исследования, на 14 сутки, происходит увеличение числа апоптотических клеток (Рисунок 2) в ткани печени экспериментальных животных по сравнению с показателями интактной группы.

Рисунок 2. Степень апоптоза и количественные изменения гепатоцитов с содержанием гранул белков теплового шока (HSP70 и HSP60)

Примечание: результаты статистически значимы по сравнению с интактной группой (#, р<0,05) и с группой CCl₄ 3 сутки (&, р<0,05).

Структурные изменения печени при токсическом повреждении подтверждаются дисбалансом биохимических показателей (Таблица 1). Введение CCl₄ оказывает существенное влияние на активность ферментов, местом локализации которых в норме являются гепатоциты. На 3 сутки токсического воздействия обнаружено достоверное повышение активности сывороточного АЛТ и АСТ (Таблица 1). Увеличение активности АЛТ, содержащегося в гепатоцитах в большем количестве по сравнению с АСТ, свидетельствует о явлении цитолиза гепатоцитов. Дополнительным биохимическим критерием, подтверждающим повреждение гепатоцитов, является достоверное снижение коэффициента де Ритиса ниже единицы на 3 сутки эксперимента (Таблица 1).

Таблица 1

Биохимические показатели экспериментальных животных в динамике диффузного токсического повреждения

Примечание: результаты статистически значимы по сравнению с интактной группой (#, р<0,05) и с группой CCl₄ 3 сутки (&, р<0,05).

В эти же сроки наблюдается повышение активности щелочной фосфатазы. Этот фермент локализован на мембране гепатоцитов, обращенной в сторону желчного капилляра, и в норме должен экскретироваться в желчь [9]. Увеличение активности щелочной фосфатазы в плазме крови свидетельствует о развитии холестатического синдрома, при котором компоненты желчи задерживаются в печени и при нарушении целостности мембран гепатоцитов поступают в кровь. Развитие холестатического синдрома подтверждается увеличением количества билирубина также на 3 сутки после введения CCl₄ (Таблица 1).

При сравнении содержания общего количества белка в группах крыс на 3 и 14 сутки после введения токсиканта не было обнаружено достоверных отличий по сравнению с показателем интактной группы. В то же время было выявлено снижение содержания альбуминов в плазме крови на 3 сутки эксперимента (Таблица 1). Уменьшение количества альбуминов в плазме крови указывает на недостаточность белоксинтетической функции печени, что подтверждается снижением альбумино-глобулинового индекса на ранний срок после введения CCl₄ (Таблица 1).

Известно, что действие тетрахлорметана сопровождается поражением почек [10]. Следует отметить увеличение уровня мочевины на 3 сутки после введения CCl₄ (Таблица 1) при неизменном содержании сывороточного креатинина, что можно расценивать как проявление в небольшой степени нарушения фильтрации в почечных клубочках.

Данные биохимического анализа подтверждают, что при действии CCl₄ в дозе 50 мг/100 г массы тела у экспериментальных животных на 3 сутки развивается токсический гепатит, сопровождающийся развитием цитолиза, внутреннего холестаза, умеренным снижением синтетической функции печени и процесса фильтрации в почках. Через 14 суток с момента введения гепатотропного яда биохимические показатели снижаются относительно параметров группы CCl₄ 3 сутки и соответствуют уровню интактных.

При повреждении паренхимы печени CCl₄ активизируются адаптивно-компенсаторные механизмы. После действия гепатотропного яда CCl₄ в печени экспериментальных животных на 3 сутки резко возрастает количество двуядерных гепатоцитов до 51,8±0,3 кл/мм² по сравнению с показателями интактной группы 15,4±1,4 кл/мм² (Рисунок 3). Через две недели после внутрибрюшинного введения CCl₄ количество двуядерных гепатоцитов возросло до 64,27±5,37 кл/мм², что существенно превышает показатели интактных животных и на 24% выше (Рисунок 3), чем в экспериментальной группе на 3 сутки.

Рисунок 3. Показатели регенерации печени в норме и при диффузном токсическом повреждении

Примечание: результаты статистически значимы по сравнению с интактной группой (#, р<0,05) и с группой CCl₄ 3 сутки (&, р<0,05).

Кроме процессов внутриклеточной регенерации при диффузном токсическом повреждении печени в ранние сроки наблюдается активация клеточной регенерации. На это указывает увеличение митотического индекса и количества пролиферирующих Ki-67⁺-гепатоцитов (Рисунок 3). К 14 суткам митотический индекс снижается относительно группы CCl₄, 3 сутки на 42%, но при этом значительно выше, чем у интактных животных. Количество Ki-67⁺ гепатоцитов на 14 сутки имеет тенденцию к снижению (Рисунок 3), однако достоверных различий не выявлено.

Таким образом, в ранние сроки токсического воздействия CCl₄ ответная реакция паренхимы печени выражается в виде усиления клеточной и внутриклеточной регенерации. Данная стратегия способствует повышению метаболической активности, выражающейся в увеличении количества гепатоцитов с содержанием гранул HSP 70 на 3 сутки эксперимента (Рисунок 2). Именно HSP70 участвуют в начальных этапах восстановления нативной конформации белков и служат инициаторами регенерации. Повышенная продукция HSP 70, вероятно, защищает клетку от воздействия токсиканта и продуктов метаболизма, а также препятствует переходу начальных реакций апоптоза в необратимую стадию [11].

При воздействии гепатопропного яда существенно снижается количество HSP60⁺ гепатоцитов как на 3, так и на 14 сутки эксперимента (Рисунок 3), при этом, как упоминалось ранее, возрастает степень апоптоза.

Вероятно, продукция гепатоцитами белков теплового шока 60 и 70 кДа определяет соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели, в связи с чем может рассматриваться в качестве потенциального фактора для коррекции нарушений печени.

Заключение

Особенности регенераторного ответа гепатоцитов на ранних сроках после воздействия гепатотропного яда проявляются в увеличении митотической активности паренхиматозных клеток и одновременной активизацией внутриклеточных восстановительных процессов, сопровождающихся увеличением двуядерных клеток и повышением метаболической активности сохранившихся гепатоцитов. Преобладающим типом регенерации в отдаленные сроки, на 14 сутки после внутрибрюшинного введения CCl₄, является внутриклеточная регенерация, благодаря которой биохимические показатели приходят в норму.

Регенераторный ответ гепатоцитов также выражается в изменении продукции белков теплового шока 60 и 70 кДа. Увеличение количества гепатоцитов с содержанием гранул HSP70 на ранних сроках воздействия токсиканта может служить фактором, сдерживающим апоптоз гепатоцитов, в то время как уменьшение HSP60⁺ гепатоцитов напротив служит апоптотическим стимулом.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-315-90012 и бюджетной программы № Гос. регистрации – АААА-А18-118020590107-0 с использованием оборудования ЦКП ИИФ УрО РАН.

ЛИТЕРАТУРА

1. Forbes S., Newsome P. Liver regeneration – mechanisms and models to clinical application. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016, 13: 473–485. doi: 10.1038/nrgastro.2016.97.

2. Gu X., Manautou J. E. Molecular mechanisms underlying chemical liver injury. Expert Rev Mol Med. 2012, 14: e4. doi:10.1017/S1462399411002110.

3. Khan A. A., Alzohairy M. A. Hepatoprotective effects of camel milk against CCl₄ induced hepatotoxicity in rats. Asian Journal of Biochemistry. 2011, 6: 171–180.  doi:  10.3923/ajb.2011.171.180.

4. Mahmood K., Jadoon S., Mahmood Q., Irshad M., Hussain J. Synergistic effects of toxic elements on heat shock proteins. BioMed research international. 2014: 564136. doi: 10.1155/2014/564136.

5. Walter S., Buchner J. Molecular chaperones-cellular machines for protein folding. Angew Chem Int Ed Engl. 2002. 41(7): 1098–113.

6. Shi J., Aisaki K., Ikawa Y., Wake K. Evidence of hepatocyte apoptosis in rat liver after the administration of carbon tetrachloride. Am J Pathol. 1998. 153: 515–525.

7. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

8. Zahedi K., Barone S. L., Xu J., Steinbergs N., Schuster R., Lentsch A. B. et al. Hepatocyte-specific ablation of spermine/spermidine-N1-acetyltransferase gene reduces the severity of CCl₄-induced acute liver injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012. 303: 546–560.

9. ТагановичА. Д. идр. Биологическая химия: 2-е изд., исправленое. Минск: Вышэйная школа, 2016. 671 с.

10. Калетина Н. И. ред. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов: учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 1016 с.

11. Kurashova N. A., Madaeva I. M., Kolesnikova L. I. Expression of HSP70 Heat-Shock Proteins under Oxidative Stress. Adv Gerontol. 2020. 10: 20–25. doi: 10.1134/S2079057020010099.

Авторы

Шафигуллина Злата Александровна

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии УрО РАН

Младший научный сотрудник лаборатории морфологии и биохимии

Российская Федерация, 620049, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, д. 106

[email protected]

Гетте Ирина Федоровна

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии УрО РАН

Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории морфологии и биохимии

Российская Федерация, 620049, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, д. 106

[email protected]

Данилова Ирина Георгиевна

ФГБУН Институт иммунологии и физиологии УрО РАН

Доктор биологических наук, доцент, заведующая лабораторией морфологии и биохимии

ГАУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий

Главный научный сотрудник

Российская Федерация, 620026, г. Екатеринбург, ул. К. Маркса, д. 22а

[email protected]

Структура и функция печени — Заболевания печени и желчевыводящих путей

При распаде гемоглобина образуется билирубин (нерастворимый продукт жизнедеятельности) и другие желчные пигменты. Билирубин должен быть водорастворимым, чтобы вывести его из организма. Это преобразование происходит в 5 этапов: образование, перенос плазмы, захват печенью, конъюгация и экскреция с желчью.

Образование: Ежедневно образуется около 250–350 мг неконъюгированного билирубина; От 70 до 80% происходит из-за распада дегенерирующих эритроцитов, а от 20 до 30% (билирубин с ранней меткой) происходит в основном из других гемовых белков в костном мозге и печени.Гемоглобин разлагается на железо и биливердин, который превращается в билирубин.

Плазменный транспорт: Неконъюгированный (косвенно реагирующий) билирубин не растворим в воде и поэтому переносится в плазме в связанном с альбумином. Он не может пройти через клубочковую мембрану в мочу. Связывание с альбумином ослабевает при определенных условиях (например, ацидоз), и некоторые вещества (например, салицилаты, определенные антибиотики) конкурируют за сайты связывания.

Поглощение печенью: Печень быстро поглощает билирубин, но не поглощает связанный с ним сывороточный альбумин.

Конъюгация: Неконъюгированный билирубин в печени конъюгирован с образованием, в основном, диглюкуронида билирубина (конъюгированного [прямого действия] билирубина). Эта реакция, катализируемая микросомальным ферментом глюкуронилтрансферазой, делает билирубин водорастворимым.

Экскреция с желчью: Крошечные канальцы, образованные соседними гепатоцитами, постепенно сливаются в протоки, междольковые желчные протоки и более крупные печеночные протоки. Вне ворот печени главный печеночный проток соединяется с пузырным протоком от желчного пузыря, образуя общий желчный проток, который оттекает в двенадцатиперстную кишку в ампуле Фатера.

Конъюгированный билирубин секретируется в желчный канал с другими составляющими желчи. В кишечнике бактерии метаболизируют билирубин с образованием уробилиногена, большая часть которого далее метаболизируется до стеркобилинов, которые делают стул коричневым. При полной непроходимости желчевыводящих путей стул теряет свой нормальный цвет и становится светло-серым (стул глинистого цвета). Некоторое количество уробилиногена реабсорбируется, экстрагируется гепатоцитами и повторно выводится с желчью (энтерогепатическая циркуляция). Небольшое количество выводится с мочой.

Поскольку конъюгированный билирубин выводится с мочой, а неконъюгированный билирубин — нет, только конъюгированная гипербилирубинемия (например, из-за гепатоцеллюлярной или холестатической желтухи) вызывает билирубинурию.

Иммунология печени и ее роль в воспалении и гомеостазе

Границы | Механизмы гибели клеток при острой печеночной недостаточности

Введение

Острая печеночная недостаточность (ОПН) может возникать в результате различной этиологии, включая повреждение печени лекарствами и ядом, вирусный гепатит, ишемию или другие причины.Механизмы разрушения клеток печени, а также процессы, опосредующие регенерацию печени, остаются в значительной степени неизвестными. Стало очевидным, что гибель клеток печени может происходить посредством различных биохимических путей и морфологических изменений, включая апоптоз, гибель аутофагических клеток и некроз. Апоптоз определяется конденсацией хроматина, фрагментацией ядер, сокращением клеток, образованием пузырей на плазматической мембране и образованием апоптотических телец, содержащих ядерный или цитоплазматический материал (Kerr et al., 1972; Russell et al., 1972). С другой стороны, аутофагическая гибель клеток характеризуется массивным накоплением двухмембранных вакуолей, называемых аутофагосомами, которые впоследствии сливаются с лизосомами. Некротическая гибель клеток часто отрицательно определяется как форма гибели клеток, в которой отсутствуют признаки апоптоза или аутофагии. Обычно в некротических клетках наблюдается набухание цитоплазмы, расширение органелл и механический разрыв плазматической мембраны. Хотя некроз считается в основном пассивным процессом, инициация и модуляция гибели некротических клеток в настоящее время интенсивно исследуются на молекулярном уровне.

Относительный вклад апоптоза или некроза в дисфункцию органов при ОПН остается спорным (Schulze-Osthoff and Bantel, 2011). Некроз обычно является следствием острого метаболического нарушения с истощением АТФ, тогда как апоптоз представляет собой АТФ-зависимую программу гибели клеток. Кроме того, в некоторых случаях природа и продолжительность клеточного повреждения определяют, умирают ли клетки в результате апоптоза, некроза или других механизмов. В низких дозах различные повреждающие стимулы часто вызывают апоптоз, но те же самые стимулы могут привести к некрозу в более высоких дозах.Следовательно, во многих ситуациях гибель клеток может выполняться не как четко выраженная форма гибели клеток, а как континуум с промежуточными признаками как апоптоза, так и некроза. Таким образом, различие между различными формами гибели клеток имеет значение не только по семантическим причинам, но и имеет важное клиническое значение при рассмотрении терапевтического воздействия на процессы гибели клеток. Таким образом, понимание процессов гибели клеток является наиболее важным для разработки эффективных вмешательств для предотвращения гибели клеток печени при остром повреждении печени (Fischer and Schulze-Osthoff, 2005).

Сигнализация рецептора смерти при острой печеночной недостаточности

Апоптоз представляет собой запрограммированную форму гибели клеток, которая необходима для поддержания гомеостаза тканей путем уравновешивания пролиферации клеток и устранения поврежденных, инфицированных или трансформированных клеток. Этот процесс особенно важен для печени как органа, который естественным образом подвергается воздействию токсинов, лекарств и вирусов. Однако чрезмерный апоптоз может привести к разрушению тканей и отказу органа.

Апоптоз возникает в результате коллапса клеточной инфраструктуры в результате внутреннего протеолитического переваривания, которое приводит к распаду цитоскелета, нарушению обмена веществ и фрагментации генома.Члены семейства протеаз каспаз образуют ядро ​​апоптоза и участвуют в фазах инициации, выполнения и регуляции этого пути. Каспазы представляют собой цистеиновые протеазы, которые расщепляют субстраты после остатков аспартата в определенных последовательностях распознавания пептидов. Чтобы предотвратить неоправданную гибель клеток, каспазы экспрессируются как неактивные зимогены, состоящие из продомена, за которым следуют две субъединицы с каталитическим доменом. Каспазы действуют в виде иерархических каскадов, которые служат для усиления апоптотического сигнала (Los et al., 1999). В зависимости от их структуры и порядка в путях клеточной гибели каспазы можно разделить на вышестоящие инициаторы и нижележащие эффекторы апоптоза. Эффекторные каспазы, такие как каспаза-3, -6 и -7, расщепляют различные клеточные субстраты, включая структурные белки, такие как цитокератин-18 и многие другие (Fischer et al., 1998; Leers et al., 1999; Bantel et al., 2000). , 2001а). Напротив, инициаторные каспазы, такие как каспаза-8, -9 и -10, выполняют регуляторные функции, активируя нижестоящие эффекторные каспазы.

каспазы активируются двумя основными путями передачи сигналов, а именно внешним рецептором смерти и внутренним митохондриальным путем, которые оба зависят от образования больших мультибелковых комплексов (Schulze-Osthoff et al., 1998; Yoon and Gores, 2002). Инициатор каспаза-8 является ключевым медиатором внешнего пути. В упрощенной модели связывание лигандов смерти, таких как TRAIL или CD95L, или фактор некроза опухоли (TNF) -α, с их соответствующими рецепторами смерти приводит к олигомеризации рецепторов.Это событие затем приводит к привлечению адаптерного белка FADD и инициатора каспазы-8 в вызывающий смерть сигнальный комплекс (DISC), в котором каспаза-8 активируется посредством димеризации и автопротеолитического расщепления (рис. 1). Впоследствии каспаза-8 расщепляет и активирует эффекторную каспазу-3, что приводит к гибели клеток так называемого типа I. Однако в большинстве клеток, включая гепатоциты, только небольшое количество инициаторных каспаз активируется на DISC, чего недостаточно для гибели клеток.В этих клетках типа II путь внешнего рецептора должен быть усилен внутренним путем митохондриального апоптоза через каспазу-8-опосредованное расщепление Bid, проапоптотического белка семейства Bcl-2, который впоследствии инициируется вместе с семейством Bcl-2. члены Bak и Bax высвобождают митохондриальные проапоптотические медиаторы (Schwerk and Schulze-Osthoff, 2005). Интересно, что индуцированный CD95 апоптоз гепатоцитов задерживается, но не ингибируется у мышей с дефицитом Bak / Bax, что указывает на то, что гепатоциты могут действовать как клетки типа I в отсутствие проапоптотических белков Bcl-2 (Hikita et al., 2011).

Рисунок 1. Упрощенная схема путей гибели и выживания клеток, участвующих в ALF . Активация рецептора TNF-1 может опосредовать активацию NF-κB, апоптоз или некроптоз. Различные исходы определяются различными сигнальными комплексами, связанными с рецептором TNF. Активация NF-κB опосредуется TRAF-2, RIP-1 и другими сигнальными молекулами, которые приводят к активации киназы IκB и последующей активации генов-мишеней NF-κB.FADD и каспаза-8 являются важными адапторными белками, участвующими в апоптозе, который в гепатоцитах требует петли амплификации митохондрий через опосредованное каспазой-8 расщепление Bid. Последующая транслокация Bax и Bak приводит к проницаемости внешней мембраны митохондрий, высвобождению цитохрома c и активации эффекторной каспазы-3. В условиях нарушенного апоптоза рецептор TNF-1 может вызывать некроптоз, в котором участвуют киназы RIP-1 и RIP-3. Среди других эффектов, RIP-3 может увеличивать производство активных форм кислорода (ROS) из-за повышенного окислительного фосфорилирования, что приводит к перегрузке внутриклеточным кальцием, переходу проницаемости митохондриальной мембраны (MPT), истощению АТФ и некрозу.Некроз, индуцированный APAP, по существу опосредуется токсичным метаболитом, который истощает глутатион и образует аддукты белка APAP, вызывая окислительный стресс, нарушение дыхательной функции и истощение АТФ. Хотя лечение APAP может инициировать митохондриальный путь апоптоза, высокие дозы APAP в конечном итоге опосредуют гибель клеток печени из-за некроза.

Неправильная активация рецепторов смерти может привести к ОПЧ. Это было убедительно продемонстрировано на мышах, которые быстро умерли от печеночной недостаточности с массивным апоптозом гепатоцитов при введении агонистических антител к CD95 (Ogasawara et al., 1993). Точно так же лечение мышей TNF-α в сочетании с агентом, блокирующим транскрипцию, таким как D -галактозамин ( D -GalN) или актиномицин D, вызывает летальный гепатит (Leist et al., 1994, 1995; Libert и др., 1994). Другая хорошо зарекомендовавшая себя мышиная модель ALF состоит из комбинированного лечения D, -GalN и липополисахаридом (LPS), который индуцирует экспрессию TNF-α и воспалительный ответ, который преимущественно направлен на печень (Galanos et al., 1979).

Было высказано предположение, что токсичность в моделях мышиного TNF-α и анти-CD95 напоминает вирусные формы острой печеночной недостаточности у пациентов (Keppler et al., 1968; El-Mofty et al., 1975). Было показано, что экспрессия CD95 / CD95L повышается при вирусном гепатите и коррелирует с активностью заболевания и апоптозом гепатоцитов (Hiramatsu et al., 1994; Mita et al., 1994; Pianko et al., 2001; Lee et al., 2004). ). Недавно мы продемонстрировали, что больная, например, инфицированная HCV, печень демонстрирует повышенную регуляцию рецепторов TRAIL и повышенную восприимчивость к индуцированному TRAIL апоптозу (Volkmann et al., 2007). Эти данные предполагают, что вирусные формы ALF связаны с гибелью клеток, вызванной рецептором смерти. Последние данные показывают, что система CD95 участвует в ОПЧ у человека, вызванной не только вирусным гепатитом, но и болезнью Вильсона (Strand et al., 1998; Rivero et al., 2002). Повышенные уровни лигандов или рецепторов смерти, таких как CD95L, TNF-α или рецепторы TNF (TNF-R), были обнаружены в крови пациентов с ОПН (Ryo et al., 2000; Streetz et al., 2000; Tokushige et al. , 2000; Nakae et al., 2001; Volkmann et al., 2008). В частности, высокие уровни в сыворотке растворимого рецептора смерти CD95 также были обнаружены при вызванной лекарствами ОПН (Tagami et al., 2003; Rutherford et al., 2007).

Молчание CD95 или каспазы-8 защищало мышей от ALF или молниеносного гепатита, вызванного агонистическим антителом к ​​CD95 или конканавалином A, соответственно (Song et al., 2003; Zender et al., 2003). Однако CD95 и каспаза-8 также способствуют регенерации печени, индуцируя дифференцировку звездчатых клеток и, возможно, других непаренхимных клеток печени (Desbarats and Newell, 2000; Canbay et al., 2003; Бен Моше и др., 2007). Кроме того, TNF-α играет ключевую роль в регенерации печени за счет активации факторов транскрипции, таких как NF-κB, который индуцирует транскрипцию огромного количества цитокинов и генов-мишеней, способствующих росту (Wullaert et al., 2007). Активация NF-κB с помощью TNF-α опосредуется отдельными адапторными белками, которые рекрутируются на TNF-R-1 при связывании лиганда (рис. 1). Остается неизвестным, отражают ли повышенные уровни циркулирующих рецепторов смерти или лигандов в человеческой ALF апоптотическую гибель клеток или регенерацию печени и зависит ли гибель клеток, вызванная рецепторами смерти, от особой этиологии ALF.

Роль митохондриального повреждения в острой печеночной недостаточности

В отличие от вирусной инфекции, лекарственное поражение печени в основном связано с сигнальными путями, запускаемыми повреждением митохондрий (Chan et al., 2005). Во внутреннем пути апоптоз опосредуется перемещением проапоптотических молекул Bcl-2, таких как Bax и Bak, из цитозоля в митохондрии с образованием пор во внешней мембране митохондрий (Los et al., 1999). Этот процесс сопровождается высвобождением митохондриями цитохрома c и других проапоптотических факторов.Цитохром c обычно участвует в процессах переноса электронов дыхательной цепи с образованием АТФ. Однако в цитозоле апоптотических клеток он служит кофактором адаптерного белка Apaf-1. После связывания цитохрома c и dATP, Apaf-1 олигомеризуется и рекрутирует инициатор каспазу-9 для запуска образования апоптосомы. Таким образом, подобно DISC, апоптосома представляет собой высокомолекулярный комплекс, который служит платформой активации каспаз. Собравшись в апоптосоме, каспаза-9 активируется и впоследствии запускает каскад каспаз (Schulze-Osthoff et al., 1998). Как упоминалось выше, между внешними и внутренними путями также существует значительная перекрестная связь. Например, во время апоптоза, опосредованного рецептором смерти, каспаза-8 может протеолитически активировать Bid-белок Bcl-2, который способствует высвобождению цитохрома c и усиливает апоптотический сигнал после активации рецептора смерти.

В отличие от апоптоза, некроз опосредуется открытием поры перехода проницаемости митохондриальной мембраны (MPT), что вызывает коллапс мембранного потенциала и прекращение образования АТФ.Возникающее в результате набухание митохондрий приводит к разрыву внешней митохондриальной мембраны с высвобождением межмембранных белков и последующей фрагментацией ядерной ДНК. Другие характерные особенности включают массивное истощение энергии, образование активных форм кислорода (АФК) и активацию неапоптотических протеаз. Кроме того, во время некроза наблюдается сильное увеличение внутриклеточного кальция. Повышенный уровень кальция в цитозоле вызывает перегрузку митохондрий кальцием, что приводит к деполяризации внутренней митохондриальной мембраны и прекращению производства АТФ.В то время как истощение АТФ препятствует функции мембранных каналов, повышенный уровень кальция активирует кальций-зависимые протеазы, такие как кальпаины. Потоки кальция, истощение АТФ и окислительный стресс включают сложные и интерактивные петли обратной связи, которые самоусиливаются и потенцируют друг друга, что приводит к преувеличенной гибели клеток. Относительное количество АТФ может быть важным фактором, определяющим гибель гепатоцитов в результате апоптоза или некроза (Ferrari et al., 1998; Hinson et al., 2010). Еще одна важная отличительная черта апоптотической и некротической гибели клеток связана с воспалением.Когда некротические клетки разрываются, возникает воспалительная реакция из-за высвобождения внутриклеточного содержимого. Напротив, воспаление не типично для апоптоза, потому что фагоцитарные клетки быстро поглощают апоптотические клетки и тем самым предотвращают высвобождение вредных внутриклеточных соединений.

Механизмы гибели клеток, вовлеченные в вызванную ацетаминофеном острую печеночную недостаточность

Передозировка ацетаминофена (парацетамол, N -ацетил- p -аминофенол; APAP) представляет собой одну из наиболее частых причин ОПН в развитых странах (Larson et al., 2005). Гепатотоксичность, вызванная APAP, обусловлена ​​образованием токсичного метаболита N -ацетил- p -бензохинонимина системой цитохрома P450, что вызывает истощение глутатиона, окислительный стресс, изменения гомеостаза кальция, что приводит к MPT, потере потенциал митохондриальной мембраны и истощение АТФ (Hinson et al., 2010). Хотя некроз считается преобладающим способом гибели клеток при повреждении печени, вызванном APAP, противоречивые данные о in vitro и на животных свидетельствуют о потенциальной роли апоптоза в индуцированной ацетаминофеном гепатотоксичности (El-Hassan et al., 2003; Кон и др., 2004). У мышей, получавших токсичную дозу ацетаминофена, было обнаружено 40% апоптозных и 60% некротических гепатоцитов (Ray et al., 1996). Было продемонстрировано, что мыши с дефектным рецептором CD95 (мыши lpr) или лигандом CD95 (мыши gld) были частично защищены от вызванного APAP повреждения печени (Liu et al., 2004). Более того, повышенные уровни циркулирующего CD95 были обнаружены у людей с интоксикацией APAP (Tagami et al., 2003).

Недавно было высказано предположение, что гепатотоксичность APAP вызывается путем митохондриального апоптоза и обеспечивается передачей сигналов рецептора 2 (CXCR2) хемокина (мотив C-X-C).В этом исследовании ингибирование каспаз предотвращало фрагментацию ДНК, хотя авторы не исследовали, связано ли ингибирование каспаз с выживаемостью клеток (Hu and Colletti, 2010; Schulze-Osthoff and Bantel, 2011). Напротив, в другом исследовании не наблюдали активации каспаз и, соответственно, ингибирование каспаз не защищало от повреждения печени у мышей, получавших APAP (Jaeschke et al., 2006). Дальнейшие данные, полученные на животных моделях, также не выявили доказательств того, что апоптотическая гибель клеток способствует повреждению печени, вызванному APAP.Например, после применения передозировки APAP у мышей менее 1% паренхиматозных клеток обнаруживают апоптотическую морфологию (Gujral et al., 2002). Другое исследование на мышах показало, что нокдаун рецептора CD95 защищает от передозировки 300 мг / кг APAP, но не защищает от передозировки 700 мг / кг (Zhang et al., 2000), что указывает на то, что способ гибели клеток может, по крайней мере, частично зависеть от Доза APAP. Действительно, несколько исследований продемонстрировали, что APAP вызывает митохондриальную дисфункцию с истощением АТФ, что даже прерывает исходные CD95-индуцированные митохондриальные сигнальные пути (Lawson et al., 1999; Knight and Jaeschke, 2002). С другой стороны, подсознательная активация CD95 может также увеличивать вызванное APAP повреждение печени (Tinel et al., 2004), указывая на то, что передача сигналов рецептора смерти может влиять на степень вызванного APAP некротического повреждения печени.

Противоречивые данные существуют также о роли TNF-α в APAP-индуцированном повреждении печени. Повышенная экспрессия TNF-α в печени и уровни циркулирующего TNF-α наблюдались после отравления APAP (Blazka et al., 1995, 1996). Однако роль TNF-α в некрозе, индуцированном APAP, остается спорной, поскольку ингибиторы TNF-α оказывали либо защиту, либо не оказывали никакого эффекта (Blazka et al., 1995; Simpson et al., 2000). Кроме того, мыши с нокаутом TNF-α показали аналогичную чувствительность к ацетаминофену по сравнению с мышами дикого типа (Boess et al., 1998). Недавно было показано, что ингибирование N-концевой киназы c-jun (JNK), члена семейства митоген-активируемых протеинкиназ, снижает индуцированную парацетамолом токсичность у мышей путем ингибирования продукции TNF-α в печени (Henderson et al., 2007). Более того, APAP-индуцированная активация JNK была связана с активацией проапоптотического белка Bcl-2 Bim.В соответствии с этим, APAP-индуцированное некротическое повреждение печени, как было показано, снижается у мышей с нокаутом Bim (Badmann et al., 2011). Однако ни JNK1, ни JNK2 не защищали мышей от токсичности печени, вызванной APAP, что вызывает опасения по поводу главной роли JNK в вызванном APAP повреждении печени (Gunawan et al., 2006; Henderson et al., 2007; Bourdi et al. , 2008). В целом, хотя апоптотические изменения могут происходить, глубокое истощение энергии и митохондриальная недостаточность, по-видимому, направляют смерть клеток на некроз как основной механизм токсичности для печени, индуцированной APAP.

Аутофагия представляет собой еще один процесс, который может влиять на исход токсичности печени, вызванной APAP. Аутофагия — это катаболический механизм, с помощью которого долгоживущие белки и органеллы повторно используются для поддержания энергии и синтеза белка. Он характеризуется появлением многочисленных цитозольных вакуолеподобных структур, называемых аутофагосомами, которые инкапсулируют цитозольные материалы и сливаются с лизосомами. Хотя роль аутофагии в защите при голодании питательных веществ признана, ее функция в запрограммированной гибели клеток остается спорной.В нормальных физиологических условиях аутофагия происходит на низких базальных уровнях, способствуя обмену цитоплазматических компонентов и способствуя выживанию клеток в условиях стресса. С другой стороны, избыточная аутофагия приводит к гибели аутофагических клеток. Интересно, что недавно было продемонстрировано, что APAP индуцирует аутофагию в печени мышей и первичных гепатоцитах человека и что активация аутофагии защищает от вызванной APAP гепатотоксичности (Ni et al., 2012). В этом исследовании было высказано предположение, что индукция окислительного стресса может играть важную роль в аутофагии, индуцированной APAP.Более того, было показано, что фармакологическое ингибирование аутофагии увеличивает повреждение печени, вызванное APAP. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для выяснения роли аутофагии в APAP-индуцированной гепатотоксичности и сложном перекрестном взаимодействии с другими путями клеточной смерти.

Биомаркеры клеточной смерти для мониторинга острой печеночной недостаточности

В дополнение к измерению лигандов смерти было предложено несколько других биомаркеров гибели клеток для мониторинга клинических исходов ОПЧ и других заболеваний печени (Volkmann et al., 2006; Резерфорд и др., 2007; Бехманн и др., 2008; Joka et al., 2012). Каспазы расщепляют белок промежуточных филаментов цитокератин (CK) -18 на специфические фрагменты, которые высвобождаются в циркулирующую кровь и могут быть обнаружены с помощью M30 ELISA (Bantel et al., 2001b, 2004; Seidel et al., 2005). Более того, когда этот анализ сочетается со вторым ELISA, который определяет полное высвобождение расщепленного каспазой и нерасщепленного CK-18 (M65 ELISA), можно различать даже различные формы гибели клеток, такие как некроз и апоптоз.Используя эти серологические анализы, недавно было продемонстрировано, что прогностическая чувствительность общего CK-18 в отношении летального исхода была сопоставима с моделью оценки терминальной стадии заболевания печени (MELD) во время госпитализации пациентов с ОПЧ (Bechmann et al., 2010). Более того, модификация оценки MELD путем замены билирубина на общий CK-18 значительно повысила прогноз исхода ОПЧ.

Интересно, что мы продемонстрировали, что пациенты с ОПЧ демонстрируют значительную активность каспаз и высокий уровень расщепленного каспазой CK-18 в сыворотке, который неожиданно был выше у выживших спонтанно, чем у пациентов, которым потребовалась трансплантация или которые умерли (Volkmann et al., 2008). Тем не менее, несмотря на более слабую активацию каспаз, биопсия печени пациентов без спонтанного выздоровления выявила обширную реактивность TUNEL, которая обнаруживает как апоптотическую, так и некротическую гибель клеток. Более того, сыворотка этих пациентов содержала повышенные уровни общего CK-18, но пониженные уровни его фрагментов, генерируемых каспазой, по сравнению с пациентами со спонтанным выздоровлением. Таким образом, эти данные показывают, что некроз, но не апоптоз, является преобладающей гибелью клеток у этих критически больных пациентов с ОПЧ, тогда как у пациентов с ОПН со спонтанным выздоровлением преобладает апоптотическая гибель клеток.Напротив, в другом исследовании обнаружение расщепленного каспазой CK-18 не могло адекватно предсказать исход ОПЧ (Rutherford et al., 2007). Однако, в отличие от нашего исследования, в котором APAP-индуцированная ALF играла лишь незначительную роль, в это исследование было включено соответствующее количество пациентов с APAP-индуцированной ALF. Как упоминалось выше, у этих пациентов некротическая гибель клеток может преобладать независимо от результата. В соответствии с этим наблюдением, пациенты с APAP-индуцированной ОПН показали более высокие уровни общего CK-18 по сравнению с уровнями CK-18, расщепленных каспазой (Bechmann et al., 2008; Volkmann et al., 2008; Craig et al., 2011; Бантель и Шульце-Остхофф, 2012).

Активация

каспазы также может играть роль в регенерации печени, и это может объяснить наши наблюдения более высокой активности каспазы у спонтанных выживших. Каспазы могут расщеплять различные предшественники цитокинов с образованием активных цитокинов и, таким образом, создавать среду, которая может иметь важное значение для регенерации печени. Эксперименты на мышах показали, что активация каспазы связана с производством хемокинов и воспалением в печени, тогда как ингибирование каспазы-3 сильно снижает активность провоспалительных факторов транскрипции и хемокинов (Faouzi et al., 2001). Роль каспаз в регенерации печени лучше всего иллюстрируется недавним сообщением, показывающим, что специфический для гепатоцитов нокаут каспазы-8 ослабляет пролиферацию гепатоцитов после частичной гепатэктомии (Ben Moshe et al., 2007).

В дополнение к биомаркерам клеточной гибели у пациентов с ОПЧ повышены уровни циркулирующих нуклеосом и высокоподвижного белка группы 1 (HMBG1), которые высвобождаются во время гибели гепатоцитов (Roth et al., 2009). ; Craig et al., 2011). Однако эти биомаркеры не могли предсказать исход ОПЧ, и не было обнаружено значительных различий в уровнях HMBG1 или нуклеосом между парацетамолом и непарацетамолом повреждения печени (Craig et al., 2011). Одно из объяснений отсутствия корреляции этих биомаркеров с исходом ОПЧ может заключаться в том, что высвобождение HMBG1 и нуклеосом не строго связано с некротической гибелью клеток, но также происходит во время апоптоза (Bell et al., 2006; Jaeschke et al., 2012) . Безусловно, необходимы дальнейшие более крупные когортные исследования для оценки прогностической ценности маркеров клеточной смерти у пациентов с парацетамол-индуцированной или непарацетамол-индуцированной ОПН.

Возможные терапевтические стратегии ингибирования гибели клеток при острой печеночной недостаточности

Примесь некроза и апоптоза происходит в ALF и, следовательно, может открывать новые стратегии терапевтического вмешательства (Fischer and Schulze-Osthoff, 2005). Более серьезное повреждение приводит к некротической гибели, тогда как более легкое повреждение может привести к апоптозу. Может ли ингибирование апоптоза с использованием доступных фармакологических ингибиторов каспаз действительно предотвратить гибель клеток печени или просто сместить способ гибели клеток в сторону некроза, еще предстоит показать (Los et al., 2002). Поскольку каспазы играют роль не только в апоптозе, но и в процессах регенерации печени, нельзя игнорировать возможность побочных эффектов при рассмотрении терапевтического использования ингибиторов каспаз при лечении ОПЧ. Агенты, блокирующие рецепторы смерти, такие как белки CD95-Fc или TRAIL-R-Fc, могут быть многообещающими кандидатами в вирус-индуцированную ОПН (Bantel and Schulze-Osthoff, 2003). МикроРНК (miRNA) — это некодирующие РНК, которые участвуют в посттранскрипционной регуляции различных клеточных путей.Недавно было продемонстрировано, что сверхэкспрессия miRNA-221 задерживает CD95-индуцированную фульминантную печеночную недостаточность у мышей (Sharma et al., 2011). Таким образом, miRNAs, участвующие в сигнальных путях клеточной смерти, могут служить потенциальными терапевтическими мишенями при ALF.

Благодаря плейотропным эффектам TNF-α, ингибиторы этого цитокина могут влиять не только на гибель клеток печени, но также на иммунный ответ и регенерацию печени. Лечение мышей, отравленных APAP, анти-TNF-α частично предотвращало гепатотоксичность (Blazka et al., 1995). Другие исследования не показали изменений токсичности APAP у мышей, получавших либо антитело против TNF-α, либо растворимый рецептор TNF (Simpson et al., 2000). Связано ли наблюдаемое расхождение с различными экспериментальными условиями, такими как разные линии мышей, еще предстоит выяснить (Jaeschke et al., 2012). Появляется все больше свидетельств того, что TNF-α вызывает гибель клеток не только в результате апоптоза, но и в результате процесса, подобного некрозу, который недавно был назван некроптозом (Schulze-Osthoff et al., 1994; Vandenabeele et al., 2010). В то время как TNF-α-индуцированный апоптоз включает каспазу-8, TNF-α-индуцированный некроптоз по существу опосредуется киназами RIP-1 и RIP-3, которые рекрутируются на TNF-R1 (Рисунок 1). Интересно, что специфические ингибиторы RIP-1, называемые некростатинами, были недавно разработаны как новые цитопротективные агенты, которые могут быть многообещающим инструментом для положительного влияния на исход ОПЧ, по крайней мере, в условиях, в которых преобладает некроз, опосредованный рецепторами смерти.

Терапевтическими мишенями для улучшения APAP-индуцированного исхода ALF могут быть JNK или другие члены семейства митоген-активируемых протеинкиназ, такие как p38.Ингибирование JNK с помощью SP600125, низкомолекулярного обратимого АТФ-конкурентного ингибитора или D-JNKII, пептидного ингибитора, который ингибирует взаимодействие JNK с субстратами, заметно снижает смертность при гепатотоксичности, вызванной парацетамолом у мышей, со значительным снижением апоптоза печени. и некроз (Bennett et al., 2001; Borsello et al., 2003; Henderson et al., 2007). Поскольку истощение запасов глутатиона и последующее образование окислительного стресса являются ключевыми патогенетическими механизмами гибели гепатоцитов, вызванной APAP, применение N -ацетилцистеина, пролекарства для синтеза глутатиона, которое, как было показано, снижает индуцированный APAP некроз печени, является актуальным. стандартная терапия при APAP-индуцированной ОПН (Corcoran et al., 1985; Сайто и др., 2010). Кроме того, другие препараты с антиоксидантным действием могут улучшить исход ОПЧ. В этом отношении применение ингибиторов циклооксигеназы оказало защитное действие на экспериментальной модели мышей с ALF со снижением образования окислительного стресса и заметным уменьшением некроза печени (Chang et al., 2011; Liong et al., 2012). Новой терапевтической мишенью при ОПН, которая связывает иммунную систему с гибелью клеток, может быть циклофилин А. Этот внутриклеточный белок проявляет провоспалительную и гепатотоксическую активность при высвобождении из некротических клеток печени при повреждении печени, вызванном APAP.И наоборот, ингибирование циклофилина снижает воспалительную реакцию на некротическую печень (Dear et al., 2011). Таким образом, нацеливание на циклофилин может предоставить возможность для нового терапевтического подхода при отравлении ацетаминофеном. Как упоминалось выше, фармакологическое подавление аутофагии усугубляет токсичность для печени, вызванную APAP. Напротив, было показано, что индукция аутофагии рапамицином ингибирует APAP-индуцированную гепатотоксичность (Ni et al., 2012). Таким образом, индукция аутофагии может быть дополнительной стратегией улучшения исхода ОПН у пациентов, отравленных APAP.

В совокупности существует много многообещающих терапевтических подходов для ингибирования APAP- и не-APAP-индуцированной ОПН. Однако следует иметь в виду, что большинство описанных мишеней играют плейотропную роль и могут мешать не только гибели клеток, но и путям выживания.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Бадманн А., Кео А., Кауфманн Т., Булье П., Бруннер Т. и Корацца Н. (2011). Роль TRAIL и проапоптотического гомолога Bcl2 Bim в повреждении печени, индуцированном ацетаминофеном. Cell Death Dis. 2, е171.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бантель, Х., Люгеринг, А., Хайдеманн, Дж., Фолькманн, X., Поремба, К., Страсбург, К. П., Маннс, М. П., и Шульце-Остхофф, К. (2004).Обнаружение апоптотической активации каспазы в сыворотке крови пациентов с хронической инфекцией ВГС связано с фиброзным поражением печени. Гепатология 40, 1078–1087.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бантель, Х., Люгеринг, А., Поремба, К., Люгеринг, Н., Хельд, Дж., Домшке, В., и Шульце-Остхофф, К. (2001a). Активация каспазы коррелирует со степенью воспалительного поражения печени при хронической вирусной инфекции гепатита С. Гепатология 34, 758–767.

CrossRef Полный текст

Бантел, Х., Рак, П., Грегор, М., и Шульце-Остхофф, К. (2001b). Обнаружение повышенной активации каспаз и раннего апоптоза при заболеваниях печени. Eur. J. Cell Biol. 80, 230–239.

CrossRef Полный текст

Бантель, Х., и Шульце-Остхофф, К. (2003). Апоптоз при вирусной инфекции гепатита С. Cell Death Differ. 10, 48–58.

CrossRef Полный текст

Бехманн, Л.П., Джочум, К., Коджабайоглу, П., Сова, Дж. П., Кассалик, М., Гизелер, Р.К., Санер, Ф., Пол, А., Траутвейн, К., Геркен, Г., и Канбай, А. . (2010). Модификация шкалы MELD на основе цитокератина 18 улучшает прогноз спонтанной выживаемости после острого повреждения печени. J. Hepatol. 53, 639–647.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бехманн, Л. П., Маркитан, Г., Йохум, К., Санер, Ф., Геркен, Г., и Канбей, А. (2008). Сравнение скорости апоптоза и некроза в качестве предиктора острой печеночной недостаточности после интоксикации ацетаминофеном по сравнению с острой или хронической печеночной недостаточностью. Liver Int. 28, 713–716.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Белл, К. В., Цзян, В., Райх, К. Ф. III, и Писецкий, Д. С. (2006). Внеклеточный выброс HMGB1 во время апоптотической гибели клеток. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 291, 1318–1325.

CrossRef Полный текст

Бен Моше, Т., Бараш, Х., Канг, Т. Б., Ким, Дж. К., Коваленко, А., Гросс, Э., Шухман, М., Абрамович, Р., Галун, Э., и Валлах, Д.(2007). Роль каспазы-8 в ответе гепатоцитов на инфекцию и травму у мышей. Гепатология 45, 1014–1024.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Беннетт, Б.Л., Сасаки, Д.Т., Мюррей, Б.В., О’Лири, Е.К., Саката, С.Т., Сюй, В., Лейстен, Д.С., Мотивала, А., Пирс, С., Сато, Ю., Бхагват, С.С. , Мэннинг, AM, и Андерсон, DW (2001). SP600125, антрапразолоновый ингибитор N-концевой киназы Jun. Proc. Natl.Акад. Sci. США 98, 13681–11386.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Блазка М. Э., Элвелл М. Р., Холладей С. Д., Уилсон Р. Э. и Ластер М. И. (1996). Гистопатология изменений печени, вызванных ацетаминофеном: роль интерлейкина 1 альфа и фактора некроза опухоли альфа. Toxicol. Патол. 24, 181–189.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Блазка, М. Э., Уилмер, Дж. Л., Холладей, С. Д., Уилсон, Р. Э. и Ластер, М. И. (1995). Роль провоспалительных цитокинов в гепатотоксичности ацетаминофена. Toxicol. Прил. Pharmacol. 133, 43–52.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Boess, F., Bopst, M., Althaus, R., Polsky, S., Cohen, S.D., Euster, H.P., and Boelsterli, U.A. (1998). Гепатотоксичность ацетаминофена у мышей с нокаутом фактора некроза опухоли / гена лимфотоксина-альфа. Гепатология 27, 1021–1029.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Борселло, Т., Кларк, П. Г., Хирт, Л., Верчелли, А., Репичи, М., Шордерет, Д. Ф., Богоуславский, Дж., И Бонни, К. (2003). Пептидный ингибитор N-концевой киназы c-Jun защищает от эксайтотоксичности и церебральной ишемии. Nat. Med. 9, 1180–1186.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бурди М., Коррапати М. К., Чакраборти М., Йи, С. Б., и Поль, Л. Р. (2008). Защитная роль c-Jun N-терминальной киназы 2 при повреждении печени, вызванном ацетаминофеном. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 374, 6–10.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Канбей А., Хигучи Х., Бронк С. Ф., Таняи М., Себо Т. Дж. И Горс Г. Дж. (2003). Fas усиливает фиброгенез у мышей с перевязкой желчных протоков: связь между апоптозом и фиброзом. Гастроэнтерология 123, 1323–1330.

CrossRef Полный текст

Чан К., Чыонг Д., Шангари Н. и О’Брайен П. Дж. (2005). Митохондриальная токсичность, вызванная лекарствами. Мнение эксперта. Drug Metab. Toxicol. 4, 655–669.

CrossRef Полный текст

Чанг, К. С., Ван, С. С., Хуанг, Х. К., Чан, С. Ю., Ли, Ф. Ю., Лин, Х. С., Нонг, Д. Ю., Чуанг, К. Л., и Ли, С. Д. (2011). Селективное ингибирование циклооксигеназы улучшает печеночную энцефалопатию при молниеносной печеночной недостаточности у крыс. Eur. J. Pharmacol. 666, 226–232.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Коркоран, Г. Б., Рак, В. Дж., Смит, К. В., и Митчелл, Дж. Р. (1985). Влияние N-ацетилцистеина на ковалентное связывание ацетаминофена и некроз печени у мышей. J. Pharmacol. Exp. Ther . 232, 864–872.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Крейг, Д. Г., Ли, П., Прайд, Э. А., Мастертон, Г. С., Хейс, П.С., и Симпсон, К. Дж. (2011). Циркулирующие маркеры апоптотической и некротической гибели клеток у пациентов с острым повреждением печени. Liver Int. 31, 1127–1136.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Уважаемый, JW, Симпсон, KJ, Николай, MP, Каттерсон, JH, Street, J., Huizinga, T., Craig, DG, Dhaliwal, K., Webb, S., Bateman, DN, and Webb, DJ ( 2011). Циклофилин А представляет собой молекулу молекулярной структуры, связанную с повреждением, которая опосредует повреждение печени, вызванное ацетаминофеном. J. Immunol. 187, 3347–3352.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эль-Хассан, Х., Анвар, К., Маканас-Пирар, П., Крэбтри, М., Чоу, С.К., Джонсон, В.Л., Ли, П.К., Хинтон, Р.Х., Прайс, СК, и Касс, GE ( 2003). Участие митохондрий в апоптозе, индуцированном ацетаминофеном, и повреждении печени: роль цитохрома с, bax, бид и каспаз. Toxicol. Прил. Pharmacol. 191, 118–129.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эль-Мофти, С.К., Скраттон, М. К., Серрони, А., Николини, К., и Фарбер, Дж. Л. (1975). Раннее обратимое повреждение плазматической мембраны при гибели клеток печени, вызванной галактозамином. Am. J. Pathol. 79, 579–596.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Фаузи, С., Буркхард, Б. Э., Хэнсон, Дж. К., Кампе, К. Б., Шрам, Л. В., Риппе, Р. А., и Махер, Дж. Дж. (2001). Anti-Fas индуцирует печеночные хемокины и способствует воспалению с помощью NF-каппа B-независимого и зависимого от каспазы-3 пути. J. Biol. Chem. 276, 49077–49082.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Феррари Д., Степзинска А., Лос М., Вессельборг С. и Шульце-Остхофф К. (1998). Дифференциальная регуляция и потребность в АТФ для активации каспазы-8 и -3 во время апоптоза, индуцированного CD95 и противораковыми препаратами. J. Exp. Med. 188, 979–984.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фишер, У., Янике, Р. У., и Шульце-Остхофф, К. (1998). Много сокращений до разорения: полное обновление субстратов каспаз. Cell Death Differ. 10, 76–100.

CrossRef Полный текст

Гуджрал, Дж. С., Найт, Т. Р., Фархуд, А., Байт, М. Л., и Яешке, Х. (2002). Способ гибели клеток у мышей после передозировки парацетамолом: апоптоз или онкотический некроз? Toxicol. Sci. 67, 322–328.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гунаван, Б.К., Лю, З. X., Хан, Д., Ханава, Н., Гаард, В. А., и Капловиц, Н. (2006). N-концевая киназа C-Jun играет важную роль в гепатотоксичности ацетаминофена у мышей. Гастроэнтерология 131, 165–178.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хендерсон, Н. К., Поллок, К. Дж., Фрю, Дж., Маккиннон, А. К., Флавелл, Р. А., Дэвис, Р. Дж., Сетхи, Т., и Симпсон, К. Дж. (2007). Критическая роль терминальной киназы c-jun (Nh3) в парацетамол-индуцированной острой печеночной недостаточности. Кишечник 56, 982–990.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хикита, Х., Такехара, Т., Кодама, Т., Симидзу, С., Сигекава, М., Хосуи, А., Мияги, Т., Тацуми, Т., Исида, Х., Ли, В. , Канто, Т., Хирамацу, Н., Симидзу, С., Цудзимото, Ю., и Симидзу, Н. (2011). Отложенный каспазозависимый массивный апоптоз гепатоцитов при активации Fas у мышей с дефицитом Bak / Bax. Гепатология 54, 240–251.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хирамацу, Н., Хаяси, Н., Катаяма, К., Мочизуки, К., Каваниши, Ю., Касахара, А., Фусамото, Х., и Камада, Т. (1994). Иммуногистохимическое определение антигена Fas в ткани печени пациентов с хроническим гепатитом C. Hepatology 19, 1354–1359.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ху Б. и Коллетти Л. М. (2010). Генотип с нокаутом рецептора CXC-2 увеличивает X-связанный ингибитор белка апоптоза и защищает мышей от гепатотоксичности ацетаминофена. Гепатология 52, 691–702.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Яешке, Х., Уильямс, К. Д., Рамачандран, А., и Байт, М. Л. (2012). Гепатотоксичность и восстановление ацетаминофена: роль стерильного воспаления и врожденного иммунитета. Liver Int. 32, 8–20.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Джока, Д., Валь, К., Мёллер, С., Шлю, Дж., Васке, Б., Бахр, М.Дж., Маннс, М. П., Шульце-Остхофф, К., и Бантел, Х. (2012). Проспективная контролируемая биопсией оценка биомаркеров клеточной смерти для прогнозирования фиброза печени и неалкогольного стеатогепатита. Гепатология 55, 455–464.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Knight, T. R., and Jaeschke, H. (2002). Индуцированное ацетаминофеном ингибирование апоптоза клеток печени, опосредованного рецептором Fas: митохондриальная дисфункция по сравнению с истощением глутатиона. Toxicol. Прил. Pharmacol. 181, 133–141.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кон, К., Ким, Дж. С., Яешке, Х., и Лемастерс, Дж. Дж. (2004). Переход проницаемости митохондрий при индуцированном ацетаминофеном некрозе и апоптозе культивируемых гепатоцитов мыши. Гепатология 40, 1170–1179.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ларсон, А.М., Полсон, Дж., Фонтана, Р. Дж., Даверн, Т. Дж., Лалани, Э., Хайнан, Л. С., Райш, Дж. С., Шёдт, Ф. В., Остапович, Г., Шакил, А. О., и Ли, В. М. (2005). Группа по изучению острой печеночной недостаточности. Острая печеночная недостаточность, вызванная ацетаминофеном: результаты многоцентрового проспективного исследования в США. Гепатология 42, 1364–1372.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лоусон, Дж. А., Фишер, М. А., Симмонс, К. А., Фархуд, А., и Яешке, Х. (1999).Ингибирование индуцированной рецептором Fas (CD95) активации каспазы печени и апоптоза ацетаминофеном у мышей. Toxicol. Прил. Pharmacol. 156, 179–186.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ли, Дж. Й., Чае, Д. У., Ким, С. М., Нам, Э. С., Янг, М. К., Ли, Дж. Х., Ким, Х. Й. и Ю, Дж. Й. (2004). Экспрессия мРНК FasL и перфорина / гранзима B при хронической инфекции вируса гепатита B. J. Viral Hepat. 11, 130–135.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Леерс, MPG, Кёльген, В., Бьёрклунд, В., Бергманн, Т., Гордон, Т., Перссон, Б., Бьёрклунд, П., Рамаекерс, ФК, Бьёрклунд, Б., Нап, М., Йорнвалл , Х., и Шютте, Б. (1999). Иммуногистохимическое обнаружение и картирование неоэпитопа цитокератина 18, экспонированного во время раннего апоптоза. J. Pathol. 187, 567–572.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лейст, М., Gantner, F., Bohlinger, I., Germann, P.G., Tiegs, G., and Wendel, A. (1994). Апоптоз гепатоцитов мышей, индуцированный in vitro и in vivo с помощью TNF-альфа, требует остановки транскрипции. J. Immunol. 153, 1778–1788.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Leist, M., Gantner, F., Bohlinger, I., Tiegs, G., Germann, P.G, and Wendel, A. (1995). Апоптоз гепатоцитов, индуцированный фактором некроза опухоли, предшествует печеночной недостаточности в экспериментальных моделях шока у мышей. Am. J. Pathol. 146, 1220–1234.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Liong, E.C., Xiao, J., Lau, T.Y., Nanji, A.A., and Tipoe, G.L. (2012). Ингибиторы циклооксигеназы защищают d-галактозамин / липополисахарид, вызванное острым повреждением печени на экспериментальной модели мышей. Food Chem. Toxicol. 50, 861–866.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лю, З. X., Говиндараджан, С., и Капловиц, Н. (2004). Врожденная иммунная система играет решающую роль в определении прогрессирования и тяжести гепатотоксичности ацетаминофена. Гастроэнтерология 127, 1760–1774.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лос, М., Мозолук, М., Феррари, Д., Степчинска, А., Стро, К., Ренц, А., Герцег, З., Ван, З. К., и Шульце-Остхофф, К. (2002) . Активация и опосредованное каспазой ингибирование PARP: молекулярный переключатель между некрозом и апоптозом в передаче сигналов рецептора смерти. Мол. Биол. Cell 13, 978–988.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лос, М., Вессельборг, С., и Шульце-Остхофф, К. (1999). Роль каспаз в развитии, иммунитете и передаче апоптотического сигнала: уроки нокаутных мышей. Иммунитет 10, 629–639.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мита, Э., Хаяси, Н., Иио, С., Такехара, Т., Хидзиока, Т., Касахара, А., Фусамото, Х., и Камада, Т. (1994). Роль лиганда Fas в апоптозе, вызванном вирусной инфекцией гепатита С. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 204, 468–474.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ни, Х. М., Бокус, А., Боггесс, Н., Яешке, Х., и Динг, В. X. (2012). Активация аутофагии защищает от гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном. Гепатология 55, 222–232.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Огасавара, Дж., Ватанабэ-Фукунага, Р., Адачи, М., Мацузава, А., Касугай, Т., Китамура, Ю., Ито, Н., Суда, Т., и Нагата, С. (1993). Смертельный эффект антитела против Fas у мышей. Природа 364, 806–809.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Пьянко С., Пателла С., Остапович Г., Десмонд П. и Зиверт В. (2001). Fas-опосредованный апоптоз гепатоцитов увеличивается при инфицировании вирусом гепатита С и употреблении алкоголя и может быть связан с фиброзом печени: механизмы повреждения клеток печени при хронической инфекции вируса гепатита С. J. Viral Hepat. 8, 406–413.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рэй, С. Д., Мамо, В. Р., Радже, Р. Р., и Фарисс, М. В. (1996). Защита гепатоцеллюлярного апоптоза и некроза, вызванного ацетаминофеном, путем предварительной обработки холестерилгемисукцинатом. J. Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1470–1483.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Риверо, М., Креспо, Дж., Фабрега, Э., Касафон, Ф., Майорга, М., Гомес-Флейтас, М., и Понс-Ромеро, Ф. (2002). Апоптоз, опосредованный системой Fas при молниеносном гепатите вирусом гепатита В. J. Viral Hepat. 9, 107–113.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рот, Г. А., Любшик, Б. А., Пильц, Дж., Файбик, П., Хетц, Х. и Кренн, К. Г. (2009). Уровни нуклеосом в сыворотке крови при острой печеночной недостаточности и лечении MARS. Пересадка. Proc. 41, 4207–4210.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рассел, С.W., Rosenau, W., and Lee, J.C. (1972). Цитолиз, индуцированный лимфотоксином человека. Am. J. Pathol. 69, 103–118.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Резерфорд, А.Е., Хайнан, Л.С., Борхес, CB, Форсьоне, Д.Г., Блэкард, Д.Т., Лин, В., Горман, А.Р., Обейд, С.С., Рубен, А., Харрисон, Э., Редди, К.Р., Ле, WM, Chung, RT, и от исследовательской группы ALF. (2007). Маркеры апоптоза сыворотки при острой печеночной недостаточности: пилотное исследование. Clin. Гастроэнтерол.Гепатол. 5, 1477–1483.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рио К., Камогава Ю., Икеда И., Ямаути К., Йонехара С., Нагат С. и Хаяси Н. (2000). Значение апоптоза, опосредованного Fas-антигеном, при фульминантной печеночной недостаточности у человека. Am. J. Gastroenterol. 95, 2047–2055.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сайто К., Цвингманн К. и Яешке Х.(2010). Новые механизмы защиты от гепатотоксичности ацетаминофена у мышей с помощью глутатиона и N-ацетилцистеина. Гепатология 51, 246–254.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шульце-Остхофф, К., Феррари, Д., Лос, М., Вессельборг, С., и Питер, М. Э. (1998). Передача сигналов апоптоза рецепторами смерти. Eur. J. Biochem. 254, 439–459.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шульце-Остхофф, К., Краммер, П. Х., и Дрёге, В. (1994). Дивергентная передача сигналов через APO-1 / Fas и рецептор TNF, две гомологичные молекулы, участвующие в физиологической гибели клеток. EMBO J. 13, 4587–4596.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Зайдель Н., Фолькманн X., Ленгер Ф., Флемминг П., Маннс М. П., Шульце-Остхофф К. и Бантель Х. (2005). Степень стеатоза печени при хронической инфекции вируса гепатита С отражается по активности каспаз в сыворотке крови. Гепатология 42, 113–120.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шарма, А. Д., Нараин, Н., Гендель, Э. М., Икен, М., Сингхал, Н., Катомен, Т., Маннс, М. П., Шелер, Х. Р., Отт, М., и Кантц, Т. (2011) . MicroRNA-221 регулирует фульминантную печеночную недостаточность, вызванную FAS. Гепатология 53, 1651–1661.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Симпсон, К. Дж., Лукас, Н. В., МакГрегор, А. Х., Харрисон, Д. Дж., Стритер, Р. М., и Кункель, С. Л. (2000). Ингибирование фактора некроза опухоли альфа не предотвращает экспериментальный парацетамол-индуцированный некроз печени. J. Pathol. 190, 489–494.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сонг, Э., Ли, С. К., Ван, Дж., Инс, Н., Оуян, Н., Мин, Дж., Чен, Дж., Шанкар, П., и Либерман, Дж. (2003). РНК-интерференция, направленная на Fas, защищает мышей от молниеносного гепатита. Nat. Med. 3, 347–351.

CrossRef Полный текст

Strand, S., Hofmann, WJ, Grambihler, A., Hug, H., Volkmann, M., Otto, G., Wesch, H., Mariani, SM, Hack, V., Krammer, PH, и Галле , PR (1998). Печеночная недостаточность и повреждение клеток печени при острой болезни Вильсона включают апоптоз, опосредованный CD95 (APO-1 / Fas). Nat. Med. 4, 588–593.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Streetz, K., Leifeld, L., Grundmann, D., Рамакерс, Дж., Эккерт, К., Шпенглер, У., Бреннер, Д., Маннс, М., и Траутвейн, К. (2000). Фактор некроза опухоли альфа в патогенезе молниеносной печеночной недостаточности у людей и мышей. Гастроэнтерология 119, 446–460.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Тагами А., Охниши Х. и Хьюз Р. Д. (2003). Повышение уровня растворимого Fas в сыворотке крови у пациентов с острой печеночной недостаточностью из-за передозировки парацетамола. Гепатогастроэнтерология 5, 1477–1483.

Тинель, М., Берсон, А., Вадрот, М., Дескатуар, В., Гродет, А., Фельдман, Г., Тено, Дж. П., и Пессайр, Д. (2004). Подсознательная стимуляция Fas увеличивает гепатотоксичность ацетаминофена и бромбензола у мышей. Гепатология 39, 655–666.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Токусигэ, К., Ямагути, Н., Икеда, И., Хашимото, Э., Ямаути, К., и Хаяси, Н. (2000). Значение растворимого рецептора TNF I при фульминантном гептите острого типа. Am. J. Gastroenterol. 95, 2040–2046.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фолькманн, X., Анстеатт, М., Хадем, Дж., Штифель, П., Бар, М. Дж., Ленер, Ф., Маннс, М. П., Шульце-Остхофф, К., и Бантель, Х. (2008). Активация каспазы связана со спонтанным восстановлением после острой печеночной недостаточности. Гепатология 47, 1624–1633.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фолькманн, X., Корнберг, М., Ведемейер, Х., Ленер, Ф., Маннс, М. П., Шульце-Остхофф, К., и Бантель, Х. (2006). Активация каспазы необходима для ответа на противовирусное лечение при хронической инфекции вируса гепатита С. Гепатология 43, 1311–1316.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фолькманн, Х., Фишер, У., Бар, М.Дж., Отт, М., Ленер, Ф., Макфарлейн, М., Коэн, Г.М., Маннс, М.П., ​​Шульце-Остхофф, К., и Бантель, Х. (2007). Повышенная гепатотоксичность связанного с фактором некроза опухоли лиганда, индуцирующего апоптоз, в пораженной печени человека. Гепатология 46, 1498–1508.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Wullaert, A., van Loo, G., Heynick, K., and Beyaert, R. (2007). Передача сигналов фактора некроза опухоли печени и ядерный фактор-каппаВ: влияние на гомеостаз печени и не только. Endocr. Ред. 28, 365–386.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Zender, L., Hutker, S., Liedtke, C., Tillmann, H.Л., Зендер, С., Мундт, Б., Вальтемат, М., Гослинг, Т., Флемминг, П., Малек, Н. П., Траутвейн, К., Маннс, М. П., Кунель, Ф., и Кубица, С. . (2003). Малая интерферирующая РНК каспазы 8 предотвращает острую печеночную недостаточность у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 105, 9053–9058.

Чжан, Х., Кук, Дж., Никель, Дж., Ю, Р., Стекер, К., Майерс, К., и Дин, Н. М. (2000). Снижение экспрессии Fas в печени антисмысловым олигонуклеотидом защищает мышей от молниеносного гепатита. Nat.Biotechnol. 18, 862–867.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Случай геморрагического некроза внематочной ткани печени в стенке желчного пузыря

Внематочная ткань печени — редкое клиническое заболевание, которое в большинстве случаев протекает бессимптомно и обнаруживается случайно. Однако в определенных ситуациях пациенты могут проявлять симптомы боли в животе, вызванные перекрутом, сдавлением, закупоркой соседних органов или разрывом, вызванным злокачественной трансформацией.Здесь мы сообщаем о случае 25-летней женщины, у которой возникло острое начало боли в эпигастрии, у которой обнаружена эктопическая ткань печени около желчного пузыря, осложненная острым кровотечением, потребовавшим оперативного вмешательства в виде лапароскопического иссечения и холецистэктомии. Послеоперационное течение пациента протекало без осложнений. Макропатология продемонстрировала твердую пурпурную яйцевидную структуру, гистологически выявила обширный геморрагический некроз доброкачественной эктопической ткани печени.

1.Введение

Внематочная ткань печени — это редкое заболевание, при котором печеночная ткань присутствует в ряде участков за пределами естественной печени, таких как желчный пузырь, печеночные связки, сальник, забрюшинное пространство и грудная клетка [1–5]. В большинстве случаев они протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. Редко они могут проявляться симптомами боли в животе, вызванной перекрутом, сдавлением или закупоркой соседних органов, и разрывом, вызванным злокачественной трансформацией [1, 6, 7]. Здесь мы сообщаем о случае внематочной ткани печени, осложненной острым кровотечением без каких-либо доказательств лежащей в основе злокачественной опухоли.

2. История болезни

В наше отделение неотложной помощи поступила здоровая женщина 25 лет с жалобами на острую боль в эпигастрии и тошноту с рвотой желчью. Обследование в виде функциональных тестов печени и УЗИ брюшной полости не выявило доказательств, указывающих на патологию желчных путей или желчного пузыря, и поэтому она была выписана домой. Она обратилась в суд в течение нескольких часов после выписки из-за ухудшения симптомов. Поэтому она прошла обследование с помощью компьютерной томографии, которая показала образование мягких тканей, расположенное кзади от желчного пузыря (рис. 1).Затем пациент прошел дополнительное обследование с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии. Опять же, сложная кистозная структура неопределенной этиологии наблюдалась в воротах печени без доказательств связи ни с желчными, ни с сосудистыми структурами. В то время дифференциальный диагноз включал разрыв аденомы печени, кистозное поражение желчных путей или кишечную кисту.

В дополнение к этим находкам и постоянным симптомам пациентку доставили в операционную.Во время лапароскопии было обнаружено геморрагическое образование на ножке, прикрепленное к воронке желчного пузыря, после того, как глазное дно было отведено в головном направлении (рис. 2). Он был легко отделен от прикорневых структур тупым рассечением, а затем резектирован путем перевязки небольшой ножки ткани, соединяющей эту массу с воронкой желчного пузыря рядом с пузырным протоком, с помощью гармонического скальпеля. Также имелось значительное воспаление воронки желчного пузыря в непосредственной близости от этой геморрагической массы, а остальная часть выглядела нормальной.Поэтому была проведена холецистэктомия. Мы полагаем, что холецистит был вторичным по отношению к воспалению, вызванному геморрагической массой. Как упоминалось ранее, ее первоначальное ультразвуковое исследование не показало никаких признаков холецистита. Несмотря на то, что можно было ожидать, что это воспаление исчезнет после удаления геморрагической массы, мы решили выполнить холецистэктомию, потому что в области пузырного протока было значительное расслоение и существовала угроза потенциальной ишемии и стриктуры.

Послеоперационное течение пациентки протекало без осложнений, симптомы исчезли немедленно. Она была выписана домой в первый послеоперационный день, и при последующем наблюдении у нее не было симптомов.

Макропатология прикорневой массы выявила твердую фиолетовую яйцевидную структуру см. При гистологическом исследовании выявлен обширный геморрагический некроз на фоне нормальной паренхимы печени. Наличие долек печени с центральными венами и организованными портальными структурами исключало аденому и очаговую узловую гиперплазию (рис. 3).Таким образом, окончательный диагноз — геморрагическая доброкачественная эктопическая ткань печени. Гистологическая оценка желчного пузыря показала локализованный холецистит в области, прилегающей к новообразованию.

3. Обсуждение

Аномальная анатомия печени классифицируется как добавочные доли печени, где дополнительная печеночная паренхима присутствует за пределами собственной печени, но все еще связана с ней, или как эктопическая ткань печени, где нормальная печеночная паренхима находится за пределами печени без связи с печенью [6].Сообщается, что частота эктопической ткани печени составляет от 0,24% до 0,47%, как было диагностировано во время лапаротомии или лапароскопии [1, 8]. В большинстве случаев эктопическая ткань печени обнаруживается на желчном пузыре или рядом с ним [2, 6]. Сводка случаев, представленных в литературе, включая демографические данные пациентов, клинические проявления, расположение внематочной ткани печени и результаты, представлена ​​в таблице 1.

Несмотря на то, что были сообщения о разрыве злокачественной опухолевой ткани при злокачественной эктопластике печени , это первый, насколько нам известно, случай, когда в доброкачественной ткани печени проявлялось симптоматическое спонтанное кровоизлияние [7].

Имеются данные, позволяющие предположить, что эктопическая печень имеет склонность к развитию злокачественных новообразований.Теоретически они могут быть подвержены трансформации в ГЦК вследствие неполноценной сосудистой и протоковой систем, которые не способны действовать метаболически приемлемым образом. Этот измененный физиологический ответ на нормальные раздражители может способствовать их гепатоканцерогенезу. Эта теория может быть дополнительно подтверждена тем фактом, что большинство случаев, когда ГЦК регистрируется в эктопической ткани печени, происходит, когда нет доказательств основного цирроза или хронического воспаления собственной печени [2, 4, 9].

Таким образом, эктопическая ткань печени может стать симптоматической вторичной по отношению к масс-эффекту, спонтанному разрыву или злокачественному перерождению. Учитывая эти данные, мы рекомендуем резекцию внематочной ткани печени при обнаружении. К сожалению, литература по этому вопросу ограничена, и поэтому трудно сделать какие-либо выводы относительно факторов риска развития осложнений, таких как расположение ткани, использование оральных контрацептивов и размер поражения. С повышением осведомленности об этой теме и улучшенными методами визуализации дополнительная информация может позволить распознать факторы риска и рекомендации по хирургическому вмешательству.

Авторские права

Авторские права © 2011 Sapna Nagar et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая под лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Острый некроз канальцев: симптомы, причины, лечение

Обзор

Что такое острый некроз канальцев?

Острый некроз канальцев — это состояние, которое вызывает недостаток кислорода и притока крови к почкам, повреждая их.Трубчатые структуры в почках, называемые канальцами, отфильтровывают продукты жизнедеятельности и жидкость. Эти структуры повреждаются при остром некрозе канальцев.

Когда это происходит, может возникнуть острая почечная недостаточность с повышением уровня электролитов и жидкости в организме, возможно, выше безопасного уровня.

Симптомы и причины

Что вызывает острый некроз канальцев?

Наиболее частыми причинами острого некроза канальцев являются инсульт или сердечный приступ, состояния, при которых снижается поступление кислорода в почки.

Химические вещества также могут повредить канальцы. К ним относятся рентгеноконтрастный краситель, обезболивающие, антибиотики и другие токсичные химические вещества.

Каковы факторы риска развития острого некроза канальцев?

Факторы риска острого некроза канальцев включают ситуации, когда кровоток прекращается или снижается (как в случае сгустков крови), длительные периоды низкого кровяного давления или шока.

Кровопотеря в результате хирургического вмешательства и травм также может привести к острому некрозу канальцев. Другими факторами риска являются повреждение мышц и заболевания печени.

Каковы симптомы острого некроза канальцев?

Симптомы острого некроза канальцев включают:

• Небольшое количество диуреза.
• Отек и задержка жидкости.
• Тошнота и рвота.
• Проблемы с пробуждением / сонливость.
• Чувство вялости.
• Путаница.

###

Диагностика и тесты

Какие тесты используются для диагностики острого некроза канальцев?

Для диагностики острой почечной недостаточности можно использовать несколько тестов.К ним относятся продукты жизнедеятельности крови, такие как азот мочевины крови (АМК), креатинин и уровни электролитов, таких как калий в плазме. Накопление этих веществ в крови указывает на то, что почки не работают должным образом.

Острый некроз канальцев обычно диагностирует нефролог (специалист по почкам). Диагноз в основном клинический, но его можно установить при микроскопическом исследовании мочи. В некоторых случаях может быть сделана биопсия почечной ткани, особенно если диагноз не определен.

Ведение и лечение

Как лечится острый некроз канальцев?

Лечение основной причины имеет решающее значение для восстановления почек. Хотя почки часто могут самовосстановиться, вам может потребоваться соблюдать некоторые диетические ограничения, которые включают ограничение потребления жидкости, натрия и калия. Это предотвращает накопление этих веществ во время восстановления почек. Могут быть назначены мочегонные средства (препараты для учащения мочеиспускания) и препараты, контролирующие калий.

Может потребоваться диализ до улучшения состояния почек

Профилактика

Можно ли предотвратить острый некроз канальцев?

Поддержание притока крови и кислорода к почкам может снизить вероятность развития острого некроза канальцев.

Если необходим тест с контрастным красителем, предварительно и после него выпейте много воды.

Перед переливанием убедитесь, что ваша кровь сопоставлена.

Работайте со своим врачом, чтобы контролировать заболевания, которые могут повредить почки, такие как высокое кровяное давление, диабет, болезни печени и сердца.

Избегайте безрецептурных противовоспалительных препаратов, таких как напроксен натрия и ибупрофен, особенно если у вас заболевание почек.

Перспективы / Прогноз

Каковы перспективы пациента с острым некрозом канальцев?

Острый некроз канальцев может длиться от нескольких дней до нескольких недель. У относительно здоровых людей состояние может быть обратимым. Для людей с другими заболеваниями восстановление может занять больше времени и может быть неполным.

Некроз печени: очаговый, частичный, коагуляционный и центрилобулярный

Очаговый некроз печени

Очаговый некроз относится к некрозу (гибели клеток), который происходит небольшими разрозненными узорами. Эти небольшие участки некроза обычно не больше 1–3 мм в диаметре. Этот тип некроза обычно является результатом инфекции, например, инфекции, вызванной гепатитом С.Как только клетки печени инфицированы, они могут быть повреждены. Если повреждение достаточно серьезное, эти клетки могут погибнуть.

Частичный некроз печени

Частичный некроз , также известный как троксисный некроз и интерфейсный гепатит, представляет собой состояние гибели клеток печени, вызванное апоптозом. Апоптоз печени — это гибель клеток, которая является частью нормального роста и развития ткани печени. Этот тип некроза печени не вызван повреждением или заболеванием и является нормальным явлением.В процессе роста и развития клетки печени постоянно умирают и заменяются более новыми клетками. Эта смерть и регенерация клеток происходит практически во всех тканях человеческого тела.

Коагуляционный некроз печени

Коагуляционный некроз возникает, когда приток крови к ткани снижается или блокируется. Обычно эта закупорка возникает из-за физической обструкции кровеносного сосуда, такой как налет или накопление холестерина в результате нездорового образа жизни. Клеткам печени необходим кислород и питательные вещества из крови, чтобы функционировать и выжить.Если зубной налет или холестерин накапливаются в кровеносных сосудах, ведущих к печени, кровоток снижается, что снижает количество кислорода и питательных веществ, которые получает печень. Если клетки печени не получают достаточного количества кислорода и питательных веществ из крови, они могут погибнуть и стать некротизированными.

Центрилобулярный некроз печени

Центрилобулярная область печени относится к области рядом с центральной веной.Следовательно, центрилобулярный некроз печени относится к гибели клеток печени вблизи центральной вены. Этот тип некроза печени чаще всего вызывается токсическим агентом, например, наркотиками или алкоголем. Печень — это орган, отвечающий за детоксикацию организма путем удаления из крови чужеродных токсинов, таких как наркотики и алкоголь. Слишком много наркотиков или алкоголя могут повредить клетки печени, что может привести к их гибели.

Давайте еще раз поговорим с Джастином с начала урока. Как вы думаете, какой некроз печени у него обнаружил врач? У Джастина был некроз печени, который возник в результате инфекций, вызванных гепатитом С. Поэтому некроз Джастина классифицируется как очаговый некроз печени.

Краткое содержание урока

Некроз печени означает гибель клеток печени. Существует несколько различных типов некроза печени, в том числе:

• Очаговый некроз печени : Некроз, который возникает небольшими разрозненными структурами по тканям тела и обычно вызывается инфекцией.
• Частичный некроз печени : Некроз, вызванный нормальной клеточной гибелью роста и развития, который называется апоптозом.
• Коагуляционный некроз печени : Некроз, возникающий в результате снижения кровотока, чаще всего вызванный закупоркой кровеносных сосудов, например скоплением бляшек и холестерина.
• Центрилобулярный некроз печени : Некроз, который возникает из-за повреждения лекарствами и / или алкоголем и обычно поражает клетки, расположенные рядом с центральной веной в печени.

GI Path Lab 3: Часть II