Система гемостаза включает: Этапы гемостаза

Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз. Общая информация

Остановка кровотечения при повреждении стенки сосуда начинается с сосудистотромбоцитарных реакций. Основным звеном первичного гемостаза являются тромбоциты. Плазматическая мембрана тромбоцитов имеет двухслойную структуру, ее продолжением служит открытая канальцевая система, связанная с поверхностью клетки. В этой системе канальцев секретируется содержимое внутритромбоцитарных гранул. Плотные гранулы секретируют низкомолекулярные вещества – ионы кальция, серотонин, АТФ, АДФ. Высокомолекулярные соединения (тромбоцитарные факторы, фактор Виллебранда, ростовые факторы, тромбоглобулины и др.) секретируются α-гранулами. Также тромбоциты секретируют кислые гидролазы, ряд белков и липидов, которые играют важную роль в первичном гемостазе.

Тромбоциты способны к быстрой адгезии почти ко всем известным искусственным и естественным поверхностям: стеклу, в т. ч. и покрытому силиконом, коллагену, эластину, мембране фибробластов и др. В норме тромбоциты циркулируют в крови, не прикрепляясь к эндотелию. При повреждении эндотелиальной выстилки сосудов в тромбоцитах происходят морфологические и метаболические изменения, способствующие адгезии к субэндотелию, агрегации и реакции высвобождения биологически активных веществ.

Вещества, выделяемые тромбоцитами, вызывают разнообразные эффекты: стимулируют спазм сосудов, адгезию и агрегацию тромбоцитов, а также плазменный гемостаз. Тромбоцитарный и другие факторы роста стимулируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, ингибируют миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток. Другие выделяемые кровяными пластинками вещества повышают проницаемость сосудов, связывают гликозаминогликаны, индуцируют хемотаксис лейкоцитов к месту повреждения сосуда.

Одновременно с адгезией происходит образование агрегатов, обусловленное воздействием на тромбоциты биологически активных веществ: АДФ, адреналина, тромбина и др. Регуляторами агрегации тромбоцитов являются концентрация ионов кальция в тромбоцитах и уровень циклических нуклеотидов.

Во взаимодействии тромбоцитов с сосудистой стенкой важная роль принадлежит адгезивным гликопротеинам, которые содержатся в плазме, тромбоцитах и сосудистой стенке. К ним относятся фибриноген, витронектин, фибронектин, фактор Виллебранда и др. Растворимый фибриноген после соединения со специфическими рецепторами на поверхности тромбоцитов и сосудистой стенки подвергается конформационным изменениям и образует вокруг кровяных пластинок плотные аморфные или пластинчатые структуры, которые служат высококонцентрированным суб-стратом для тромбина. Активированные тромбоциты представляют каталитическую поверхность для активации сериновых протеаз коагуляционного каскада и быстрой генерации тромбина. Последний отщепляет от фибриногена фибринопептид, индуцирует дальнейшую многоступенчатую полимеризацию и образование нерастворимого сгустка, который представляет собой трехмерную тромбино-фибриновую сеть с расположенными в узловых ее точках тромбоцитами или их агрегатами. Укрепление фибриновых волокон достигается также образованием ковалентных поперечных связей с помощью фактора XIIIa.

Первичный гемостатический тромб нестабилен и проницаем для жидкой части крови. Одновременно с сосудисто-тромбоцитарным гемостазом включается и коагуляционный (плазменный) гемостаз за счет активации факторов свертывания крови, адсорбированных на поверхности тромбоцитов.

Гемостазиограмма (коагулограмма), скрининг — сдать в Москве, цены в Инвитро

Метод определения
Энзиматический, технология Architect, Abbott.

Исследуемый материал
Плазма (цитрат)

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Синонимы: Гемостазиограмма, коагулограмма. Coagulation studies (coagulation profile, coag panel, coagulogram). 

Краткая характеристика исследования «Гемостазиограмма (коагулограмма), скрининг»

Включает следующие показатели: 

Данный набор коагулологических тестов обычно применяют в комплексе с общим анализом крови, включающим оценку числа тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина, гематокрита и пр. – см. тест № 5 «Общий анализ крови». 

Система гемостаза – биологическая система, выполняющая в организме функции поддержания постоянного уровня вязкости крови, остановки кровотечений при повреждениях стенок сосудов, растворения тромбов, выполнивших свою функцию. 

Основные этапы гемостаза (остановки кровотечения): 

1. Сосудистый спазм. 
2. Агрегация тромбоцитов (образование «белого тромба»). 
3. Свертывание плазмы крови (формирование «красного тромба»). 
4. Частичное или полное растворение сгустка (фибринолиз).

В механизмах гемостаза участвуют: сосудистая стенка, тромбоциты, факторы свертывания, фибринолитические факторы, а также физиологические антикоагулянты, их кофакторы, активаторы и ингибиторы. 

С какой целью определяют показатели Гемостазиограммы в крови

Базовый набор тестов, применяемый для скрининговой оценки состояния свертывающей системы крови. 

Что может повлиять на результат теста «Гемостазиограмма (коагулограмма), скрининг»

Дефицит факторов свертывания (врожденный или приобретенный) приводит к гипокоагуляции и возрастанию риска кровотечений (в том числе внутренних и послеоперационных). Предоперационная оценка состояния пациентов обязательно включает в себя общий (клинический) анализ крови с подсчетом тромбоцитов и базовую гемостазиограмму (коагулограмму) – минимальный набор тестов, необходимых для оценки свертывающей системы крови. Понижение свертывающей способности крови проявляется уменьшением концентрации факторов свертывания крови и удлинением времени свертывания. 

Повышение концентрации факторов свертывания приводит к состоянию гиперкоагуляции, в результате возрастает риск тромботических осложнений, в том числе опасных для жизни (инсульт, инфаркт, тромбоэмболия легочной артерии [ТЭЛА]).

Анализ крови на гемостаз | Столичная медицинская клиника

Стоимость

D-димер

до 9:00 следующего дня

Тромбиновое время

Антитромбин III

Коагулограмма (протромбин (по Квику) + МНО)

Коагулограмма №3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)

до 12:00 следующего дня

Анализ крови на гемостаз (коагулограмму) – это лабораторное исследование крови, направленное на оценку различных факторов системы свертываемости крови. Исследование назначается для выявления повышенной и пониженной способности крови к свертыванию, что может привести к возникновению опасных кровотечений и формированию тромбов.

В процессе исследования биологического материала специалисты оценивают содержание в крови пациента различных компонентов системы коагуляции.  

Когда назначают лабораторное исследование гемостаза

Анализ крови на свертываемость и длительность кровотечения обязательно проводится в процессе подготовки пациента к предстоящим оперативным вмешательствам, родам и при проведении планового медицинского осмотра. Также этот лабораторный анализ следует сделать при наличии следующих объективных показаний:

• гестозы беременности и неоднократные выкидыши;
• травмирование тканей, сопровождающееся внутренним или внешним кровотечением;
• нарушения сердечного ритма – аритмия, тахикардия и т.д.;
• инфаркт, инсульт и предынфарктное состояние в анамнезе;
• патологии печени; склонность к атеросклерозу, тромбообразованию и варикозу кровеносных сосудов;
• острые и хронические анемии;
• геморрагические патологии;
• длительный прием гормональных препаратов, в том числе и оральных контрацептивов;
• контроль эффективности лечения антикоагулянтами.

Исследование коагуляционного гемостаза позволяет довольно точно определить показатель времени свертывания крови, протромбиновый индекс, показатель тромбинового времени, факторы АЧТВ, АВР и ВПР, а также оценить количества фибриногена и антитромбина. Все это дает возможность сделать объективные выводы относительно состояния свертывающей системы крови и выявить опасные заболевания.

Как проводится анализ крови на гемостаз    

Кровь на исследование необходимо сдавать натощак, не принимая пищи минимум 12 часов до забора биологического материала. Также накануне процедуры рекомендуется исключить из рациона острые, жирные и слишком соленые продукты. В течение получаса до сдачи крови нельзя напрягаться и выполнять физические упражнения.

Кровь на анализ берут из локтевой вены без наложения жгута, распределяя ее в две пробирки. Далее полученный материал смешивают со специальными реактивами, что позволяет определить качественное и количественное содержание факторов свертывания крови.

Цена коагулограммы в «Столичной медицинской клинике» доступна каждому пациенту и включает комплексное исследование крови на все факторы свертывающей системы.

Поделиться в соц. сетях:

Физиология системы гемостаза и ее особенности при неосложненной беременности uMEDp

Систему гемостаза, или систему регуляции агрегатного состояния крови (РАСК), О.К. Гаврилов (1) определил как «комплекс избирательно вовлеченных компонентов, у которых взаимодействие и взаимоотношения, несмотря на их противоположный характер, принимают вид взаимодействия в получении фокусированного полезного результата – гемостатического потенциала крови, обеспечивающего сохранение жидкого состояния или свертывание крови».

Рисунок 1. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза

Рисунок 2. Прокоагулянтное звено гемостаза. Внешний путь свертывания крови

Рисунок 3. Пути фибринолиза

Рисунок 4. Образование ПДФ

Рисунок 5. Система протеина С

Система РАСК мозаична, то есть гемостатический потенциал в различных участках кровотока, в различных органах неодинаков. Это является нормальным состоянием функциональной системы РАСК. Одна из основных особенностей системы РАСК – взаимодействие коагуляционных протеинов с поверхностями мембран и с ионами металлов. Велика роль фосфолипидов, в первую очередь фосфатидилсерина.

Вторая особенность – быстродействие системы с привлечением механизмов положительной и отрицательной обратной связи. Высокая быстрота ответа и скорость реакций осуществляются за счет базального уровня циркулирующих коагуляционных энзимов.

Третьей особенностью является ограниченность ответной реакции в отношения локализации и длительности воздействия, что имеет большое значение.

Четвертая особенность заключается в высокой интегрированности системы РАСК с другими защитными системами крови, в том числе с системой комплемента и системой цитокинов (интерлейкин 1-β, фактор некроза опухолей-α) (2).

Схематично система гемостаза представлена следующими компонентами:

• сосудистым комплексом (в первую очередь эндотелием) и тромбоцитарным звеном;
• звеном прокоагулянтов;
• фибринолитическим звеном;
• звеном ингибиторов свертывания крови.

Наиболее важное значение среди элементов сосудистой стенки имеет эндотелий. Антитромботическая активность эндотелия обусловлена синтезом простациклина (РGI2) – мощного ингибитора агрегации тромбоцитов, оксида азота (NО), тканевого активатора плазминогена (t-РА), антитромбина III (АТ III), ингибитора внешнего пути свертывания крови (ТFPI), тромбомодулина.

По данным З.С. Баркагана (3), помимо этих функций эндотелия имеется еще ряд особенностей: неспособность к контактной активации системы свертывания крови; создание антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III, способность удалять из кровотока активированные факторы свертывания.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется их способностью к адгезии у места повреждения эндотелия, процессом их агрегации и образования первичной тромбоцитарной пробки, их способностью поддерживать спазм сосудов путем секреции вазоактивных веществ – адреналина, норадреналина, серотонина, АДФ и др., а также  образовывать, накапливать и секретировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию.

Адгезия (прилипание) тромбоцитов к участку повреждения сосудистой стенки – процесс обратимый. Агрегация тромбоцитов протекает одновременно с адгезией.

В значительной степени механизм агрегации тромбоцитов стал понятен после открытия простагландинов в тромбоцитах и сосудистой стенке. Выяснилось, что различные агрегирующие агенты активируют фосфолипазу А2, которая вызывает отщепление фосфолипидов от арахидоновой кислоты – мощного агрегирующего вещества (рисунок 1). Под влиянием простагландинсинтетазы образуются циклические эндоперикиси простагландинов I2 и Н2, стимулирующие сокращение микрофибрилл тромбоцитов и оказывающие агрегирующее действие. Под влиянием тромбоксансинтетазы в тромбоцитах синтезируется тромбоксан А2. Последний способствует транспорту Са2+ в тромбоците, что приводит к образованию АДФ – основного эндогенного стимулятора агрегации. Уровень Са2+, а также уровень цАМФ – универсального биологического  переносчика – регулируется аденилатциклазой, катализирующей реакцию АТФ – цАМФ.

В эндотелии под влиянием простагландинсинтетазы арахидоновая кислота превращается в эндоперекиси простагландинов (аналогично этим процессам в тромбоцитах). Далее под влиянием простациклинсинтетазы образуется простациклин (простагландин I2), который обладает мощным дезагрегирующим действием и, кроме того, активизирует аденилатциклазу (4).

Таким образом, формируется т.н. тромбоксан-простациклиновый баланс – один из основных регуляторов состояния тонуса сосудистой стенки и агрегации тромбоцитов.

По функциональным и структурным свойствам факторы свертывания крови можно подразделить на:

1. Сывороточные энзимы:

• витамин К-зависимые: II, VII, IХ, Х;
• факторы системы контакта: ХI, ХII, прекалликреин;

2. Трансамидазы: ХIII.

3. Система кофакторов свертывания:

• плазменные: V, VIII, высокомолекулярный кининоген (ВМК), фибриноген;
• тканевые: т.н. тканевой фактор (ТФ).

Условно различают внешний и внутренний механизмы активации свертывания крови (рисунок 2).

Процесс свертывания крови можно условно разделить на 3 стадии:

Комплекс последовательных реакций, приводящий к образованию протромбиназы, или протромбинактиваторного комплекса, в состав которого входят: фактор Ха, III фактор тромбоцитов (фосфолипид), Vа и VIIIа факторы и ионы Са2+. Это наиболее сложная и длительная фаза.

Под влиянием протромбиназы происходит переход протромбина в тромбин.

Под влиянием тромбина фибриноген переходит в фибрин. Затем наступает стабилизация фибрина.

Основным компонентом внешнего пути свертывания является тканевой фактор (ТФ). ТФ является протеином внутренней мембраны, синтезируется макрофагами и эндотелиальными клетками. Синтез ТФ индуцируют эндотоксины и ряд цитокинов. Важное значение в активации ТФ придается фосфолипидам, в первую очередь, фосфотидилсерину. ТФ выполняет функцию кофактора VII фактора свертывания крови. Активированный VIIа фактор, в свою очередь, переводит в деятельное состояние фактор Х. Внешний путь свертывания крови осуществляется значительно быстрее, чем внутренний, в связи с чем, его можно рассматривать в качестве «скоропомощного» варианта коагуляции (5).

Внутренний путь свертывания крови начинается с активации ХII фактора.

ХIа фактор превращает IХ фактор в IХа в присутствии ионов Са2+. Активация Х фактора катализируется Са2+-зависимым мембранным комплексом, состоящим из факторов IХа, Vа и VIIIа (внутренний путь) и/или факторов VIIа и ТФ (внешний путь).

Vа и VIIIа факторы являются коферментами активации ХI фактора.

После образования протромбинактиваторного комплекса начинается второй этап гемокоагуляции – переход протромбина (II фактора) в свою активную форму – тромбин. Интересно отметить, что протромбин, помимо коагулянтной функции, участвует в дифференцировке нервных клеток. Переход протромбина в тромбин происходит в 2 этапа: образование мезотромбина и образование фрагментов F1+2 протромбина. Последний используется для диагностики гиперкоагуляционных состояний. Тромбин является конечным продуктом второй стадии гемокоагуляции, кроме того, вызывает активацию кофакторов и тромбоцитов. Тромбин принимает активное участие в репаративных процессах поврежденных тканей.

Образование фибрина и его стабилизация представляют собой третий, финальный, этап формирования тромба. Этот процесс включает 3 фазы:

• отщепление от фибриногена (фактор I) фибринопептидов под влиянием тромбина;
• полимеризация фибрина;
• стабилизация фибрина под влиянием ХIIIа фактора (фибринстабилизирующий фактор).

В первой фазе под влиянием тромбина происходит расщепление фибриногена на фибринопептиды А и В. В дальнейшем образуются растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ). Эти субстанции используются на практике в качестве теста, определяющего степень активности фибринообразования. Параллельно происходит полимеризация фибрина и далее – стабилизация фибрина с участием ХIIIа фактора. Важно отметить, что ХIII фактор играет большую роль в качестве матрикса, обеспечивающего рост и пролиферацию трофобласта и плаценты.

Фибринолитическая система является неотъемлемой частью системы гемостаза ибо всегда сопутствует свертыванию крови и даже активируется теми же факторами, что и процесс гемокоагуляции.

В процесс фибринолиза принимают участие элементы плазмы, тромбоциты и другие клетки. Основным ферментом, разрушающим фибрин, является плазмин, который в процессе активации образуется из неактивного плазминогена (рисунок 3). Процесс активации плазминогена включает

3 пути:

• внутренний;
• внешний;
• экзогенный.

Основным является внешний путь, однако и внутренний, и экзогенный пути играют важную роль. На внутренний путь фибринолиза приходится около 15% всей фибринолитической активности. Активация плазминогена по внутреннему пути происходит при участии ХII фактора, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена (ВМК) и ХI фактора.

Внешний путь активации плазминогена происходит при участии двух основных активаторов: тканевого (t-РА) и урокиназного (u-РА) типов.

Экзогенный путь активации фибринолиза ассоциируется с бактериальными белками, в частности стрептокиназой и стафилокиназой. На первом этапе фибринолиза происходит отцепление Х-фрагмента, который затем расщепляется на Y- и D-фрагменты. Х- и Y-фрагменты получили название «ранних», или высокомолекулярных, продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). Y-фрагмент в дальнейшем разрушается на Е-фрагмент и еще один D-фрагмент. D- и Е-фрагменты являются «поздними», или низкомолекулярными, ПДФ (рисунок 4). В результате полной деградации фибринового сгустка образуются D-димеры (D-D).

ПДФ обладают выраженным антикоагулянтным действием. Они не только блокируют фибрин, но и препятствуют образованию протромбина и полимеризации фибрин-мономеров, снижают или подавляют адгезивную и агрегационную функцию тромбоцитов. Определение характера и содержания ПДФ имеет значение в оценке форм синдрома ДВС, поскольку определяет масштабы внутрисосудистого свертывания. Важно отметить, что ПДФ значительно подавляют сократительную активность матки (1).

Естественные антикоагулянты можно разделить на первичные и вторичные. Первичные находятся в плазме и форменных элементах крови и действуют независимо от того, происходит образование или растворение кровяного сгустка. Вторичные антикоагулянты возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза благодаря протеолитическому действию фермента на субстрат.

Антитромбин III (АТ III) является основным физиологическим ингибитором коагуляционных факторов, способен блокировать протромбиназу как по внешнему, так и по внутреннему механизму, включая факторы ХIIа, ХIа, VIIIа, IХа, Ха, тромбин и калликреин. АТ III синтезируется в печени и эндотелии микроциркуляторного русла. Гепарин повышает степень ингибиции АТ III-факторов свертывания в несколько тысяч раз. Помимо АТ III, ингибирующими свойствами по отношению исключительно к тромбину обладает кофактор гепарина II (НС II).

Мощным физиологическим антикоагулянтом является ингибитор внешнего пути свертывания (ТFPI), или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI). ТFPI в основном синтезируется в эндотелии микроваскулярного русла, в меньшей степени мегакариоцитами и фибробластами. ТFPI является кофактором низкомолекулярного гепарина (НМГ). НМГ способен повышать уровень ТFPI в крови на 500%. ТFPI является важнейшим ингибитором комплекса VIIа – тканевой фактор (VIIа – ТФ). Кроме того, ТFРI ингибирует Ха-фактор и в меньшей степени – IХа–фактор.

Другими ингибиторами гемокоагуляции являются С1-ингибитор эстеразы, α2-макроглобулин, α1-антитрипсин.

Протеин С (РС) синтезируется в печени совместно с протеином S (РS) и тромбомодулином (ТМ), является важным регулятором коагуляционного каскада, функционирующего по принципу отрицательной обратной связи (рисунок 5).

Для осуществления антикоагулянтной функции РС необходима его активация, приводящая к образованию активированного протеина С (АРС). Этот процесс осуществляется с участием Ха-фактора, тромбина, тромбомодулина (ТМ). Основное значение АРС заключается в инактивации V, Vа и VIIа факторов, что препятствует генерации протромбинактиваторного комплекса. Эти реакции усиливаются в присутствии ионов Са2+, анионных мембран и протеина S (РS) (6).

АРС также усиливает фибринолиз, что связано с его способностью нейтрализовать ингибитор активатора плазминогена (РАI-1). Противовоспалительное действие АРС связано с ингибированием продукции провоспалительных цитокинов, АРС ингибируется РАI-1, α1-антиплазмином, α2-макроглобулином.

Тромбомодулин (ТМ) локализуется на поверхности эндотелия, выполняет антикоагулянтную функцию и обеспечивает тромборезистентность сосудистой стенки. ТМ позитивно влияет на процессы внутриутробного развития плода. В процессе деградации ТМ в кровотоке появляется растворимый ТМ, расцениваемый как маркер повреждения эндотелия и ранний доклинический признак преэклампсии.

Помимо первичных естественных антикоагулянтов в процессе свертывания крови образуются вторичные антикоагулянты. К ним относятся ПДФ, «отработанные», т.е. прошедшие фазы активации, факторы свертывания крови.

Патологические антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных условиях, но появляются при различных иммунных нарушениях. К ним относятся антитела к факторам свертывания крови, чаще всего к факторам VIII и V (нередко возникающие после родов и массивных гемотрансфузий), и иммунные комплексы – волчаночный антикоагулянт.

Таким образом, система регуляции агрегатного состояния крови (РАСК) подчинена законам положительной и отрицательной обратной связи, когда практически каждый компонент этой системы, выполнив свою первоначальную функцию, переходит в состояние, обеспечивающее противоположные эффекты. В то же время, по мнению Б. И. Кузника (7), эта система «настроена таким образом, чтобы обеспечить свертывание крови, ибо нет такого состояния, при котором организму было бы необходимо кровотечение».

В настоящее время доминирует точка зрения, согласно которой в организме беременной женщины создаются определенные условия для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Это выражается в повышении общего коагулянтного потенциала (суммарная активность факторов свертывания), повышении функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их количества, в снижении фибринолитической активности при увеличении ПДФ, снижении активности АТ III при некотором уменьшении его содержания. Эти особенности носят компенсаторно-приспособительный характер и необходимы как для нормального формирования фето-плацентарного комплекса, так и для ограничения кровопотери в родах.

В активации системы гемостаза большую роль играют изменения общей гемодинамики в организме беременной женщины. Для нормального функционирования фето-плацентарной системы в условиях высокого коагуляционного потенциала крови вступают в действие компенсаторно-приспособительные механизмы: увеличение количества терминальных ворсин малого калибра с гиперплазией и периферическим расположением капилляров, уменьшение толщины плацентарного барьера с истончением синцития, образование синцитиокапиллярных мембран, синцитиальных узелков.

Особенности функционирования системы гемостаза связаны с определенными изменениями в системе спиральных артерий матки, это инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение внутренней эластичной мембраны и внутренней медии толстым слоем фибрина, нарушение целостности эндотелия и обнажение коллагеновых субэндотелиальных структур. В этом процессе имеет значение и развертывание межворсинчатого пространства с присущими ему морфологическими и гемодинамическими особенностями (8).

При физиологически протекающей беременности изменения в системе гемостаза идут пропорционально сроку гестации. Эти изменения являются физиологической адаптацией и имеют 2 основные функции – поддержание нормального функционирования фето-плацентарного комплекса и остановка кровотечения из плацентарной площадки после отделения плаценты.

Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности остается практически неизмененным. При беременности наблюдается возрастание всех факторов свертывания, за исключением факторов ХI и ХIII. Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности. Важно отметить, что содержание фибриногена в периферической крови выше, чем в маточно-плацентарном кровотоке.

Коагуляционный потенциал крови возрастает также в связи с тем, что снижается уровень антитромбина III. Протеин С повышается в основном в послеродовом периоде, а протеин S снижен при беременности и значительно снижен после родов.

Отмечено снижение фибринолиза в конце беременности и в процессе родов, происходит повышение концентрации РКМФ с 8 недель беременности параллельно с повышением содержания фибриногена. Уровень некоторых фрагментов продуктов деградации фибрина повышается с 16 недель беременности и достигает плато в 36–40 недель.

Уровень плазминогена повышается во время беременности. Тканевой активатор плазминогена (t-РА) нейтрализуется ингибиторами активации плазминогена. При беременности ведущее значение имеет плацентарный тип ингибитора (РАI-2), уровень которого увеличивается к концу беременности в 25 раз. Концентрация эндотелиального ингибитора (РАI-1) увеличивается с 25 недель беременности. Полагают, что РАI-2 играет роль в процессах инвазии, а также имеет функцию защиты от преждевременной отслойки плаценты (9).

Скрининг системы гемостаза (свертывающей системы крови)

Скрининг системы гемостаза (то есть, свертывающей системы крови) — пожалуй, один из самых часто назначаемых тестов в современной лабораторной диагностике. И это легко объяснимо. Определение показателей гемостаза является важнейшим этапом обследования при выявлении различных нарушений сердечно-сосудистого, гинекологического, гепатологического, флебологического, эндокринного профиля и т.д. Незаменимо это исследование при мониторинге состояния пациентов в пред- и постоперационном периоде.

Данный анализ обязательно проводят при выявленной склонности человека к образованию тромбов или, напротив, при чрезмерной кровоточивости (гипер- и гипокоагуляция соответственно). Первый вариант отклонения от нормы нередко встречается у пожилых и заядлых курильщиков, у женщин, подолгу принимающих оральные контрацептивы. Также усиленная свертываемость крови может сопутствовать инфекционным заболеваниям, травмам, ожогам. О расположенности организма к чрезмерной кровоточивости могут говорить частые носовые кровотечения и склонность к образованию синяков буквально «на ровном месте».

Система гемостаза выполняет несколько жизненно важных функций. Во-первых, это поддержание в жидком состоянии крови в сосудах. Во-вторых, — приостановка кровотечения (за счет загустевания и образования сгустка-эмбола) в случае травмирования сосудов. Помимо «опций» свертывания и противосвертывания есть третья функция — растворяющая (фибринолиз). Как раз она отвечает за рассасывание кровяного сгустка после восстановления целостности сосуда. Конечно же, любой сбой в этих тонких процессах способен привести к опасным для здоровья и даже жизни последствиям. Скрининг гемостаза позволяет оценить, насколько хорошо справляется система свертывания со всеми своими функциями.

Стандартный и расширенный скрининг системы гемостаза

Наиболее назначаемым является стандартный анализ, который включает в себя базовые оценочные тесты свертываемости крови.

Как правило, в базовую гемостазиограмму (или коагулограмму) входят:

• фибриноген — ключевой тест состояния системы свертывания;
• протромбин — по изменениям уровня этого белка в крови судят о состоянии печени и ЖКТ;
• тромбоциты — клетки крови, участвующие в регулировании гемостаза;
• протромбиновый индекс (ПТИ), протромбиновое время (ПТВ), международное нормализованное отношение (МНО) — тесты, отображающие внешний путь свертывания крови;
• активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — тест, отражающий работу внутреннего пути свертывания, время, необходимое для формирования кровяного сгустка;
• тромбиновое время — период, который требуется, чтобы неактивный фибриноген превратился в фибрин.

Однако многие состояния требуют проведения развернутого исследования. По сути, расширенная гемостазиограмма — тот же самый тест, но в дополнение к указанным выше базовым параметрам, в него включены столь важные показатели, как:

• антитромбин III и протеин С — факторы системы противосвертывания, недостаточный их уровень говорит о риске образования тромбов;
• D-димер — элемент системы рассасывания кровяного сгустка, большие его значения могут говорить о патологии почек, сахарном диабете, гестозе;
• волчаночный антикоагулянт — показатель, позволяющий подтвердить или опровергнуть факт наличия у пациента системной красной волчанки или иной аутоиммунной патологии;
• толерантность плазмы к гепарину — параметр, свидетельствующий о свертывающей функции, повышенный уровень может указывать на неблагополучие в печени, сердечную недостаточность, предтромбоз и др;
• растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) — продукты растворения кровяного сгустка в процессе фибринолиза, повышение их уровня может указывать на патологию соединительной ткани, сепсис, тромбоэмболию;
• время рекальцификации плазмы — показатель образования сгустка белка фибрина, данный параметр отражает свертывающий процесс в целом;
• активированное время рекальцификации (АВР) — период, необходимый для образования фибрина, укороченное время говорит о склонности организма испытуемого к образованию тромбов, удлиненное — о повышенной кровоточивости.

Подготовка к гемостазиограмме

Забор крови из вены проводится натощак — то есть, последний прием пищи у пациента должен быть за 8-12 часов до процедуры. Утром до анализа можно выпить немного чистой негазированной воды. Накануне теста следует избегать стрессов, физического и умственного переутомления, не употреблять спиртное. Перед взятием крови не курить минимум 2 часа.

Биоматериал на анализ не следует сдавать ранее, чем через 3-5 дней после УЗИ, рентгена или физиопроцедур.

В случае необходимости контроля показателей в динамике следует проводить последующие исследования в идентичных условиях: в той же лаборатории, в то же время суток и т.д.

Важно! За несколько дней до анализа нужно отказаться от медикаментов, особенно тех, что влияют на свертываемость (например, аспирин). Если пациент принимает такие препараты на регулярной основе, необходимо обязательно обговорить этот вопрос с лечащим врачом!

Женщинам нежелательно проходить скрининг во время менструации — реальные данные о гемостазе в этот период могут быть искажены.

Система гемостаза (скрининг) в клинике «МедикСити»

В нашей клинике вы можете пройти исследование системы гемостаза, как и любое другое лабораторное исследование, за среднюю по Москве плату, в удобные для вас день и время, без очередей, ненужного волнения и спешки.

В анализ входят:

• Система гемостаза (скрининг):
• АЧТВ,Фибриноген,Антитромбин III,Тромбиновое время,МНО+Протромбин
• Фибриноген (Fibrinogen)
• Протромбин (Prothrombin), Международное нормализованное отношение, МНО (International Normalized Ratio, INR)
• Антитромбин III (Antithrombin III)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (Activated Partial Thromboplastin Time)
• Тромбиновое время (Thrombin Time)
• Волчаночный антикоагулянт (Lupus Anticoagulant)
• D-димер (D-dimer)
• Протеин C (Protein C)
• Протеин S свободный (Protein S)

Узнать больше о возможностях лабораторной диагностики вы можете здесь.

Задать вопрос специалисту нашего многоканального контакт-центра вы можете по телефону: +7 (495) 604-12-12.

Многопрофильная клиника «МедикСити» — это профессионализм, опыт, знания и новейшие медицинские разработки! А также — комфортная обстановка и заботливый персонал!

Карта сайта

Адреса клиник г. Казань

Адрес: ул. Гаврилова, 1, ост. «Гаврилова» (пр. Ямашева)

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00

Автобус: 10, 10а, 18, 33, 35, 35а, 36, 44, 45, 46, 49, 55, 60, 62, 76

Троллейбус: 2, 13

Трамвай: 5, 6

Адрес: ул. Т.Миннуллина, 8а, (Луковского) ост. «Театр кукол»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00

Автобус: 1, 2, 31, 37, 47, 74

Троллейбус: 6, 8, 12

Метро: Суконная слобода

Адрес: ул. Сыртлановой, 16, ст. метро Проспект Победы, ост. ул. Сыртлановой (проспект Победы)

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 5, 34, 37, 62 77

Трамвай: 5

Метро: Проспект Победы

Адрес: ул. Назарбаева, 10, ст. метро «Суконная Слобода», ост. «Метро Суконная Слобода»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной

Автобус: 1, 4, 25, 43, 71

Метро: Суконная слобода

Адрес: ул. Декабристов, 180, ст. метро «Северный вокзал», ост. «Гагарина»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной

Автобус: 6, 18, 29, 33, 37, 40, 43, 53, 62, 76, 78, 89

Троллейбус: 13

Трамвай: 1, 6

Метро: Северный вокзал

Адрес: пр. А.Камалеева, 28/9, (жилой комплекс «XXI век»), ост. «Новый ипподром»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Троллейбус: 3

Адрес: Дербышки, ул. Мира, 20, ост. «Магазин Комсомольский», «Гвоздика»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 1, 19, 25, 34, 44, 60, 84

Адрес: ул. Серова, 22/24, ост. «ул. Серова»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 10, 10а

Адрес: ул. Беломорская, 6, ст. метро «Авиастроительная», ост. «ул. Ленинградская»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 6, 18, 33, 37, 40, 42, 43, 53, 60, 78, 89, 93

Троллейбус: 13

Трамвай: 1

Метро: Авиастроительная

Адрес: ул. Закиева, 41а, ост. «Кабельное телевидение»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 5, 18, 30, 31, 34, 45, 46, 62, 63, 77, 89

Троллейбус: 3, 5, 9, 12

Адрес: ул. Кул Гали, 27, ост. «ул. Кул Гали» (ул. Габишева)

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной

Автобус: 46, 90

Адрес: ул. Рихарда Зорге, 95, м. «Дубравная», ост. «ул. Юлиуса Фучика»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00

Автобусы: 5, 18, 30, 31, 33, 34, 45, 68, 74, 77

Троллейбусы: 5, 9, 12

Трамвай: 4

Метро: Дубравная

Адрес: ул. Фрунзе, 3а, ост. «Идель»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной 

Автобусы: 10а, 36, 49, 53, 63, 72, 106

Троллейбус:1

Гемостаз — это… Что такое Гемостаз?

Система гемостаза — это биологическая система в организме, функция которой заключается в остановке кровотечений при повреждениях стенок сосудов и сохранение жидкого состояния крови. Различают два основных механизма остановки кровотечения при повреждении сосудов, которые в зависимости от условий могут функционировать одновременно, с преобладанием одного из механизмов:

1. Первичный, или сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, обусловленный спазмом сосудов и их механической закупоркой агрегатами тромбоцитов. На обнажившихся в результате повреждения стенки сосуда коллагеновых молекулах происходит активация, адгезия и агрегация тромбоцитов. При этом образуется так называемый «белый тромб», т.е. тромб с преобладанием тромбоцитов.
2. Вторичный, или коагуляционный гемостаз (свертывание крови), запускающийся появившимся тканевым фактором, и регулируемый многочисленными факторами свертывания крови. Он обеспечивает плотную закупорку поврежденного участка сосуда фибриновым сгустком – это так называемый «красный тромб», т.к. образовавшаяся фибриновая сетка включает в себя клетки крови эритроциты.

В конечном итоге ключевым участком свертывающей системы крови является превращение фибриногена в волокна фибрина под действием тромбина. Установлено, что любой сгусток, который образуется в сосудах, в том числе в артериях, является тромбоцитарно-фибриновым. Завершающий этап работы системы гемостаза – фибринолиз. Система фибринолиза разрушает фибриновый сгусток по мере того, как поврежденный сосуд восстанавливается, и необходимость в наличии сгустка пропадает.

Ссылки

• Исследование системы крови в клинической практике. / Под ред. Г. И. Козинца и В. А. Макарова. — М.: Триада-Х, 1997.
• Colman R.W. Hemostasis and thrombosis basic principles and clinical practice. / Под ред. Г. И. Козинца и В. А. Макарова. — Philadelphia: Lippincott, 1993.
• Пантелеев М. А., Васильев С. А., Синауридзе Е. И., Воробьев А. И., Атауллаханов Ф. И. Практическая коагулология / Под ред. А. И. Воробьева. — М.: Практическая медицина, 2011. — 192 с. — ISBN 978-5-98811-165-8

Физиология, гемостаз — StatPearls — Книжная полка NCBI

Введение

Определение. Гемостаз — это механизм, который приводит к прекращению кровотечения из кровеносного сосуда. Это процесс, который включает несколько взаимосвязанных этапов. Этот каскад завершается образованием «пробки», закрывающей поврежденный участок кровеносного сосуда, контролирующего кровотечение. Это начинается с травмы оболочки кровеносного сосуда.

Этапы. Механизм гемостаза можно разделить на четыре этапа.1) Сужение кровеносного сосуда. 2) Формирование временной «тромбоцитарной пробки». 3) Активация каскада коагуляции. 4) Формирование «фибриновой пробки» или конечного сгустка.

Цель. Гемостаз способствует серии ферментативных активаций, которые приводят к образованию сгустка с тромбоцитами и фибриновым полимером. [1] Этот сгусток закрывает поврежденную область, контролирует и предотвращает дальнейшее кровотечение во время процесса регенерации ткани. Как только травма начинает заживать, пробка медленно ремоделируется и растворяется вместе с реставрацией нормальной ткани на месте повреждения.[1]

Проблемы, вызывающие озабоченность

Гиперкоагуляция. Гемостатический каскад предназначен для остановки кровотечения и является защитным механизмом. Иногда этот процесс запускается непреднамеренно, когда кровь находится в просвете кровеносного сосуда и без кровотечения. [1] Эта ситуация приводит к патологическому феномену тромбоза, который может иметь катастрофические осложнения, затрудняя кровоток, приводя к ишемии и даже инфаркту тканей, снабжаемых закупоренными кровеносными сосудами.Таким образом, физиологический процесс становится патологическим процессом, ведущим к заболеваемости и / или смертности. Некоторые из примеров включают синдром антифосфолипидных антител, лейденскую мутацию фактора 5, дефицит протеина C, дефицит протеина S, мутацию гена протромбина и т.д.

Гипокоагуляция. Когда есть какой-либо дефект в функциональности любого компонента этого гемостатического каскада, это может привести к неэффективному гемостазу и неспособности контролировать кровотечение; это может привести к серьезной кровопотере, кровотечению, а также к осложнениям, которые, следовательно, могут возникнуть из-за нарушения кровоснабжения жизненно важных органов.Некоторые из примеров включают болезнь фон Виллебранда, гемофилию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, дефицит факторов свертывания крови, нарушения тромбоцитов, сосудистые нарушения коллагена и т.д.

Ятрогенная коагулопатия. Медицина в настоящее время находится в эре широкого использования антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, тикагрелор, и антикоагулянтов, таких как варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, фондапаринукс среди других для различных часто встречающихся клинических состояний, таких как стентирование сердца / чрескожное коронарное вмешательство, фибрилляция предсердий, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и многое другое.То, как эти препараты влияют на функциональность различных компонентов каскада свертывания, может помочь пациентам с их клиническими состояниями. Однако это может привести к кровотечению / тромбозу в случаях несоответствующей дозировки, несоблюдения режима лечения, взаимодействия с лекарствами и привести к значительной заболеваемости и смертности.

Клеточный

В процессе коагуляции находятся различные клеточные компоненты. В первую очередь это процессы, связанные с эндотелием, тромбоцитами и гепатоцитами.

Эндотелий . Факторы свертывания крови III и VIII происходят из эндотелиальных клеток, а фактор свертывания IV — из плазмы. [2] [3] Факторы III, IV и VIII подвергаются K-зависимому гамма-карбоксилированию своих остатков глутаминовой кислоты, что позволяет связываться с кальцием и другими ионами во время пути коагуляции. [4]

Тромбоциты . Это безъядерные дискообразные клетки, созданные из мегакариоцитов, возникающих из костного мозга. Их размер составляет от 2 до 3 микрон.Некоторые из их уникальных структурных элементов включают плазматическую мембрану, открытую канальцевую систему, спектрин и актиновый цитоскелет, микротрубочки, митохондрии, лизосомы, гранулы и пероксисомы. [5] Эти клетки высвобождают белки, участвующие в свертывании и агрегации тромбоцитов.

Гепатоциты . Печень производит большинство белков, которые действуют как факторы свертывания крови и как антикоагулянты.

Развитие

Эмбриология. Развитие свертывающей системы начинается у плода.Различные факторы свертывания и белки свертывания крови первоначально экспрессируются в эндотелиальных клетках на ранних сроках беременности. Обычно они не обнаруживаются в плазме до окончания первого триместра. Существует временный разрыв в развитии и созревании гемостатических белков с начала второго триместра до срока из-за некоторых неясных механизмов. Из-за схожей структуры и функциональности гемостатических коагуляционных белков у плода и сходства экспрессии тромбоцитов, какие-либо тромботические / геморрагические осложнения у здорового плода возникают редко, если нет какой-либо формы маточно-плацентарной недостаточности из-за любые факторы матери или плода.[6]

Участвующие системы органов

Физиология гемостаза включает:

• Сосудистую сеть

• Печень

• Костный мозг

Все эти системы помогают в выработке факторов свертывания крови, витамины и клетки для надлежащего функционирования гемостаза.

Функция

Гемодинамическая стабильность. В нормальных условиях существует прекрасный баланс между прокоагулянтным и антикоагулянтным путями.Этот механизм обеспечивает контроль кровотечения по мере необходимости и прекращение активации прокоагулянтного пути за пределами места повреждения / или без кровотечения. Когда это равновесие нарушается при любых условиях, это может привести к тромботическим осложнениям / кровотечениям. [4] Гемостатическая система также помогает заживлению ран.

Сердечно-сосудистая система. PGA1 и PGA2 вызывают расширение периферических артериол. Простациклин вызывает расширение сосудов, а тромбоксан А2 вызывает сужение сосудов.Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов, тогда как тромбоксан А2 и эндопероксиды способствуют агрегации тромбоцитов и вызывают сужение сосудов. Баланс между простациклином и тромбоксаном А2 определяет степень образования тромбоцитарной пробки. Таким образом, простагландины сильно влияют на временный гемостаз.

Механизм

Сужение сосудов. Примерно через 30 минут после повреждения / травмы кровеносных сосудов возникает спазм сосудов, который приводит к сужению сосудов.В месте нарушения эндотелиальной выстилки внеклеточный матрикс (ЕСМ) / коллаген подвергается воздействию компонентов крови. [7]

Адгезия тромбоцитов. Этот ЕСМ высвобождает цитокины и маркеры воспаления, которые приводят к адгезии тромбоцитов и их агрегации на этом участке, что приводит к образованию тромбоцитарной пробки и закрытию дефекта. Адгезия тромбоцитов — это сложный процесс, опосредованный взаимодействиями между различными рецепторами и белками, включая рецепторы тирозинкиназы, гликопротеиновые рецепторы, другие рецепторы G-белков, а также фактор фон Виллебранда (vWF).Фактор фон Виллебранда функционирует через связывание с Gp 1b-9 внутри тромбоцитов. [7]

Активация тромбоцитов. Приросшие тромбоциты претерпевают очень специфические изменения. Они высвобождают свои цитоплазматические гранулы, которые включают АДФ, тромбоксан А2, серотонин и множество других факторов активации. Они также претерпевают преобразование своей формы в форму псевдопода, что, в свою очередь, приводит к реакциям высвобождения различных хемокинов. Рецепторы P2Y1 помогают в конформационных изменениях тромбоцитов.[7]

Агрегация тромбоцитов. С помощью механизмов, упомянутых выше, различные тромбоциты активируются, прилипают друг к другу и к поврежденной эндотелиальной поверхности, что приводит к образованию первичной тромбоцитарной пробки.

Внешний путь. Тканевый фактор связывается с фактором VII и активирует его. Активированный фактор VII (фактор VIIa) дополнительно активирует фактор X и фактор IX посредством протеолиза. Активированный фактор IX (фактор IXa) связывается со своим кофактором — активированным фактором VIII (фактор VIIIa), что приводит к активации фактора X (фактора Xa).Фактор Ха связывается с активированным фактором V (фактором Va) и кальцием и образует комплекс протромбиназы, который расщепляет протромбин на тромбин. [4]

Внутренний путь. При производстве тромбина происходит преобразование фактора XI в активированный фактор XI (фактор XIa). Фактор XIa с активированным фактором VII и тканевым фактором превращает фактор IX в активированный фактор IX (фактор IXa). Активированный фактор IX объединяется с активированным фактором VIII (фактор VIIIa) и активирует фактор X.Активированный фактор X (фактор Xa) связывается с активированным фактором V (фактор Va) и превращает протромбин в тромбин. Тромбин действует как кофактор и катализатор и увеличивает биоактивность многих из вышеупомянутых протеолитических путей. [4]

Формирование фибринового сгустка. Заключительные этапы каскада коагуляции включают превращение фибриногена в мономеры фибрина, которые полимеризуются и образуют фибриновую полимерную сетку, что приводит к образованию поперечно-сшитого фибринового сгустка. Эта реакция катализируется активированным фактором XIII (фактор XIIIa), который стимулирует лизин и боковые цепи глутаминовой кислоты, вызывая сшивание молекул фибрина и образование стабилизированного сгустка.

Расслоение сгустка (третичный гемостаз). Активированные тромбоциты сокращают свои внутренние актиновые и миозиновые фибриллы в цитоскелете, что приводит к уменьшению объема сгустка. Затем плазминоген активируется до плазмина, который способствует лизису фибринового сгустка; это восстанавливает кровоток в поврежденных / закупоренных кровеносных сосудах. [4]

Сопутствующие испытания

Показания. Оценка функции тромбоцитов, а также их дисфункции стала жизненно важной в нынешнюю эпоху во многих клинических сценариях; несколько примеров:

Специфично для тромбоцитов. Были разработаны различные тесты для тестирования тромбоцитов; в их число входят [8] [9]:

Coagulation Cascade Specific. Были разработаны различные тесты для оценки конкретных событий в каскаде коагуляции.

• Они помогают в определении того, где существует дефицит внутренних, внешних или конечных общих путей, а также в выявлении качественных или количественных дефектов конкретных факторов свертывания крови.

• Протромбиновое время, разработанное в 1935 году, оценивает внешнюю и общую каскадную функцию коагуляции.

• Исследования смешивания, анализы активности факторов и анализы ингибиторов факторов — это специальные тесты для дальнейшей оценки присутствия ингибиторов или антител, а также дефицита факторов.

Патофизиология

Общие принципы. Триада Вирхова: гиперкоагуляция, сосудистый застой и сосудистая травма, описанная в 1856 году, остается верным предиктором тромбоза.

Этиологии. Физиология свертывания крови изменяется под действием различных факторов, в том числе:

Клинические проявления .С изменением физиологии гемостаза, различные клинические исходы, включая:

Коагулопатии. Некоторые нарушения свертывания крови включают:

Факторы риска. Некоторые приобретенные факторы, влияющие на коагуляцию, включают [10]:

Клиническая значимость

Как обсуждалось выше, существуют различные состояния гиперкоагуляции и гиперкоагуляции, возникающие в результате дефектов путей коагуляции. Полный объем выходит за рамки данной темы.Вот несколько примеров:

• Сердечно-сосудистые. Увеличилась частота кровотечений при приеме антиагрегантов и антикоагулянтов при недавнем инфаркте миокарда, инсульте, стентировании сердца, стентировании периферических сосудов, фибрилляции предсердий, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, а также многих других состояниях; это привело к разработке и использованию реверсивных агентов.

• Иммунологический. Восполнение дефицита факторов свертывания, удаление антител против факторов свертывания, использование лекарств для улучшения или улучшения функциональности каскада свертывания — эти новые разработки привели к значительным достижениям в области медицины и предоставили варианты лечения для различных сложных задач. клинические сценарии.Переливание продуктов крови, таких как эритроциты, тромбоциты и факторы свертывания крови, способствует дальнейшему лечению. Концентрат протромбинового комплекса и другие препараты доступны для замены дефицитных факторов свертывания крови.

• Фармакологический. Разумное использование антиагрегантов, таких как аспирин, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор, а также антикоагулянтов, таких как нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс, варфарин, ривароксабан, апиксабан, дабигатран, аргатробан витамина К, переливание продуктов крови и специальные методы, такие как гемодиализ, плазмаферез и другие, рекомендуются по показаниям для лечения различных нарушений гемостаза и могут улучшить уход за пациентом и значительно улучшить клинические конечные точки.

18.5 Гемостаз — анатомия и физиология

Цели обучения

К концу этого раздела вы сможете:

Описать процесс гемостаза

• Опишите три механизма, участвующих в гемостазе
• Объясните, как внешний и внутренний пути свертывания крови приводят к общему пути, и факторы свертывания, участвующие в каждом из них.
• Обсудить нарушения, влияющие на гемостаз

Тромбоциты играют ключевую роль в гемостазе , процессе, с помощью которого организм закрывает разрыв кровеносного сосуда и предотвращает дальнейшую потерю крови.Хотя разрыв более крупных сосудов обычно требует медицинского вмешательства, гемостаз достаточно эффективен при лечении небольших простых ран. Процесс состоит из трех этапов: спазма сосудов, образования тромбоцитарной пробки и коагуляции (свертывания крови). Невыполнение любого из этих шагов приведет к кровотечению — сильному кровотечению.

При разрыве или проколе сосуда или при повреждении стенки сосуда возникает спазм сосудов. При спазме сосудов гладкие мышцы стенок сосуда резко сокращаются.Эта гладкая мышца имеет оба круговых слоя; более крупные сосуды также имеют продольные слои. Круглые слои имеют тенденцию сужать кровоток, в то время как продольные слои, если они есть, втягивают сосуд обратно в окружающую ткань, часто затрудняя хирургу обнаружение, зажим и перевязку разорванного сосуда. Считается, что спазм сосудов вызывается несколькими химическими веществами, называемыми эндотелинами, которые высвобождаются клетками выстилки сосудов и болевыми рецепторами в ответ на повреждение сосудов.Это явление обычно длится до 30 минут, но может длиться часами.

На втором этапе тромбоциты, которые обычно свободно плавают в плазме, сталкиваются с областью разрыва сосуда с обнаженной подлежащей соединительной тканью и коллагеновыми волокнами. Тромбоциты начинают слипаться, становятся шипами и липкими и связываются с обнаженным коллагеном и эндотелиальной оболочкой. Этому процессу способствует гликопротеин в плазме крови, называемый фактором фон Виллебранда, который помогает стабилизировать растущую пробку тромбоцитов .По мере того, как тромбоциты собираются, они одновременно выделяют химические вещества из своих гранул в плазму, которые дополнительно способствуют гемостазу. Среди веществ, выделяемых тромбоцитами:

• аденозиндифосфат (АДФ), который помогает дополнительным тромбоцитам прилипать к месту повреждения, укрепляя и расширяя пробку тромбоцитов.
• серотонин, поддерживающий сужение сосудов
• простагландины и фосфолипиды, которые также поддерживают сужение сосудов и помогают активировать дополнительные химические вещества свертывания крови, как обсуждается в следующем

Пробка с тромбоцитами может временно закрыть небольшое отверстие в кровеносном сосуде.Формирование пробок, по сути, отнимает у тела время, пока проводятся более сложные и долговечные ремонтные работы.

Более сложный и долговечный ремонт, проводимый за пределами образования пробки, в совокупности называется коагуляцией , образованием сгустка крови. Процесс иногда называют каскадом, потому что одно событие вызывает следующее, как в многоуровневом водопаде. В результате образуется гелеобразный, но прочный сгусток, состоящий из сетки фибрина — нерастворимого нитевидного белка, полученного из фибриногена, белка плазмы, введенного ранее, — в котором удерживаются тромбоциты и клетки крови.На рисунке 18.5.1 представлены три этапа гемостаза после травмы.

Рисунок 18.5.1 — Гемостаз: (a) Повреждение кровеносного сосуда инициирует процесс гемостаза. Свертывание крови состоит из трех этапов. Во-первых, спазм сосудов ограничивает кровоток. Затем образуется тромбоцитарная пробка, временно закрывающая небольшие отверстия в сосуде. Затем коагуляция позволяет восстановить стенку сосуда после прекращения утечки крови. (b) Синтез фибрина в сгустках крови включает либо внутренний путь, либо внешний путь, оба из которых ведут к общему пути.(Источник: Кевин Маккензи)

Факторы свертывания, участвующие в коагуляции

В каскаде коагуляции химические вещества, называемые факторами свертывания (или факторами свертывания), вызывают реакции, которые активируют еще больше факторов свертывания. Процесс сложный, но он начинается двумя основными путями:

• Внешний путь, который обычно запускается травмой.
• Внутренний путь, который начинается в кровотоке и запускается внутренним повреждением стенки сосуда.

Оба они сливаются в третий путь, называемый общим путем (см. Рис. 18.5.1 b ). Все три пути зависят от 12 известных факторов свертывания, включая Ca ²⁺ и витамин K (Таблица 18.1). Факторы свертывания крови секретируются в основном печенью и тромбоцитами. Печень нуждается в жирорастворимом витамине К для производства многих из них. Витамин К (наряду с биотином и фолиевой кислотой) несколько необычен среди витаминов, поскольку он не только потребляется с пищей, но также синтезируется бактериями, проживающими в толстом кишечнике.Ион кальция, который считается фактором IV, получается из диеты и разрушения костей. Некоторые недавние данные показывают, что активация различных факторов свертывания крови происходит на определенных рецепторных участках на поверхности тромбоцитов.

12 факторов свертывания пронумерованы с I по XIII в соответствии с порядком их обнаружения. Фактор VI когда-то считался отдельным фактором свертывания крови, но теперь считается, что он идентичен фактору V. Вместо того, чтобы перенумеровать другие факторы, фактору VI разрешили остаться в качестве заполнителя, а также напоминания о том, что знания меняются с течением времени.

Внешний путь

Более быстрый и прямой внешний путь (также известный как путь тканевого фактора ) начинается, когда происходит повреждение окружающих тканей, например, при травматическом повреждении.При контакте с плазмой крови поврежденные внесосудистые клетки, не входящие в кровоток, выделяют фактор III (тромбопластин). Последовательно добавляют Ca ²⁺ , затем фактор VII (проконвертин), который активируется фактором III, образуя ферментный комплекс. Этот ферментный комплекс приводит к активации фактора X (фактор Стюарта-Проуэра), который активирует общий путь, обсуждаемый ниже. События внешнего пути завершаются за секунды.

Внутренний путь

Внутренний путь (также известный как путь контактной активации) длиннее и сложнее.В этом случае задействованные факторы присущи кровотоку (присутствуют в нем). Путь может быть вызван повреждением тканей в результате внутренних факторов, таких как заболевание артерий; однако чаще всего это происходит, когда фактор XII (фактор Хагемана) вступает в контакт с инородными материалами, например, когда образец крови помещается в стеклянную пробирку. Внутри организма фактор XII обычно активируется, когда он сталкивается с отрицательно заряженными молекулами, такими как неорганические полимеры и фосфаты, образующиеся ранее в серии реакций внутреннего пути.Фактор XII запускает серию реакций, которые, в свою очередь, активируют фактор XI (антигемолитический фактор C или предшествующий тромбопластин плазмы), а затем фактор IX (антигемолитический фактор B или тромбоплазмин плазмы). Между тем, химические вещества, выделяемые тромбоцитами, увеличивают скорость этих реакций активации. Наконец, фактор VIII (антигемолитический фактор A) из тромбоцитов и эндотелиальных клеток объединяется с фактором IX (антигемолитический фактор B или плазменный тромбоплазмин) с образованием ферментного комплекса, который активирует фактор X (фактор Стюарта-Проуэра или тромбокиназа), что приводит к общему пути .События внутреннего пути завершаются за несколько минут.

Общий путь

Как внутренний, так и внешний пути ведут к общему пути , по которому вырабатывается фибрин, закрывающий сосуд. После активации фактора X внутренним или внешним путем фермент протромбиназа превращает фактор II, неактивный фермент протромбин, в активный фермент тромбин . (Обратите внимание, что если бы фермент тромбин обычно не находился в неактивной форме, сгустки образовывались бы спонтанно, а это состояние не соответствует жизни.) Затем тромбин превращает фактор I, нерастворимый фибриноген, в цепи растворимого фибринового белка. Фактор XIII затем стабилизирует фибриновый сгусток.

На стабилизированный сгусток действуют сократительные белки тромбоцитов. Когда эти белки сжимаются, они тянут за нити фибрина, сближая края сгустка более плотно, как мы это делаем при затягивании свободных шнурков (см. Рис. 18.5.1 a ). Этот процесс также выжимает из сгустка небольшое количество жидкости, называемой сывороткой , которая представляет собой плазму крови без факторов свертывания.

Чтобы восстановить нормальный кровоток по мере заживления сосуда, со временем необходимо удалить сгусток. Фибринолиз — постепенное разрушение сгустка. Опять же, существует довольно сложная серия реакций, в которых участвует фактор XII и ферменты, катаболизирующие белок. Во время этого процесса неактивный белковый плазминоген превращается в активный плазмин , который постепенно разрушает фибрин сгустка. Кроме того, высвобождается брадикинин, сосудорасширяющее средство, обращающее действие серотонина и простагландинов на тромбоциты.Это позволяет гладкой мускулатуре стенок сосудов расслабиться и помогает восстановить кровообращение.

Антикоагулянт — любое вещество, препятствующее свертыванию. Некоторые циркулирующие антикоагулянты плазмы играют роль в ограничении процесса свертывания в области повреждения и восстановлении нормального состояния крови без образования тромбов. Например, кластер белков, вместе именуемый системой протеина C, инактивирует факторы свертывания крови, участвующие во внутреннем пути.TFPI (ингибитор пути тканевого фактора) ингибирует превращение неактивного фактора VII в активную форму во внешнем пути. Антитромбин инактивирует фактор X и препятствует превращению протромбина (фактор II) в тромбин обычным путем. И, как отмечалось ранее, базофилы выделяют гепарин , антикоагулянт короткого действия, который также противостоит протромбину. Гепарин также находится на поверхности клеток, выстилающих кровеносные сосуды. Фармацевтическая форма гепарина часто назначается терапевтически, например хирургическим пациентам с риском образования тромбов.

Внешний веб-сайт

Просмотрите эти анимации, чтобы изучить внутренние, внешние и общие пути, которые участвуют в процессе коагуляции. Каскад коагуляции восстанавливает гемостаз за счет активации факторов свертывания при наличии травмы. Как эндотелий стенок кровеносных сосудов предотвращает свертывание крови, когда она течет по кровеносным сосудам?

ПРИМЕЧАНИЕ РЕДАКТОРА: ВЫШЕУКАЗАННАЯ ССЫЛКА НА АНИМАЦИЯ ЗАГРУЖАЕТ ЗАГРУЗИТЬ АНИМАЦИОННЫЙ ФАЙЛ.ВОЗМОЖНО, НУЖНО НАЙТИ ДРУГОЙ ИНТЕРАКТИВНЫЙ СПОСОБ визуализации этих концепций. ВОЗМОЖНО, ВИДЕО НА YOUTUBE?

Недостаточное или чрезмерное производство тромбоцитов может привести к тяжелому заболеванию или смерти. Как обсуждалось ранее, недостаточное количество тромбоцитов, называемое тромбоцитопенией, обычно приводит к неспособности крови образовывать сгустки. Это может привести к обильному кровотечению даже из незначительных ран.

Еще одна причина нарушения свертываемости крови — недостаточное производство функциональных количеств одного или нескольких факторов свертывания.Так обстоит дело с генетическим заболеванием гемофилия , которое на самом деле представляет собой группу родственных заболеваний, наиболее распространенным из которых является гемофилия А, на которую приходится примерно 80 процентов случаев. Это нарушение приводит к неспособности синтезировать достаточное количество фактора VIII. Гемофилия B — вторая по распространенности форма, на которую приходится примерно 20 процентов случаев. В этом случае наблюдается дефицит фактора IX. Оба эти дефекта связаны с Х-хромосомой и обычно передаются от здоровой матери (носителя) ее потомству мужского пола, поскольку самцы имеют XY.Самкам необходимо унаследовать дефектный ген от каждого родителя, чтобы проявить болезнь, поскольку они XX. У пациентов с гемофилией кровотечение происходит даже из незначительных внутренних и внешних ран, а кровь течет в суставные пространства после упражнений, а также с мочой и калом. Гемофилия С — это редкое заболевание, которое вызывается аутосомной (не половой) хромосомой, что делает фактор XI нефункциональным. Это не истинно рецессивное состояние, поскольку даже люди с единственной копией мутантного гена проявляют тенденцию к кровотечению.Регулярные инфузии факторов свертывания крови, выделенных от здоровых доноров, могут помочь предотвратить кровотечение у больных гемофилией. В какой-то момент генетическая терапия станет жизнеспособным вариантом.

В отличие от нарушений, характеризующихся нарушением коагуляции, это тромбоцитоз, также упомянутый ранее, состояние, характеризующееся чрезмерным количеством тромбоцитов, которое увеличивает риск чрезмерного образования сгустков, состояние, известное как тромбоз . Тромб (множественное число = тромбы) представляет собой скопление тромбоцитов, эритроцитов и даже лейкоцитов, обычно захваченных массой нитей фибрина.В то время как образование сгустка является нормальным после только что описанного механизма гемостаза, тромбы могут образовываться в интактном или лишь слегка поврежденном кровеносном сосуде. В большом сосуде тромб будет прилипать к стенке сосуда и уменьшать кровоток, и его называют настенным тромбом. В небольшом сосуде он может фактически полностью блокировать кровоток и называется окклюзионным тромбом. Тромбы чаще всего вызываются повреждением сосудов эндотелиальной выстилки, которое активирует механизм свертывания крови.Они могут включать венозный застой, когда кровь в венах, особенно в ногах, остается неподвижной в течение длительного времени. Это одна из опасностей длительных перелетов в условиях большого скопления людей, которая может привести к тромбозу глубоких вен или атеросклерозу, скоплению инородных тел в артериях. Тромбофилия, также называемая гиперкоагуляцией, — это состояние, при котором наблюдается тенденция к образованию тромбозов. Это может быть семейное (генетическое) или приобретенное. Приобретенные формы включают аутоиммунную волчанку, иммунные реакции на гепарин, истинную полицитемию, тромбоцитоз, серповидно-клеточную анемию, беременность и даже ожирение.Тромб может серьезно затруднить приток крови к региону или из него и вызвать локальное повышение артериального давления. Если необходимо поддерживать поток, сердцу необходимо будет создавать большее давление, чтобы преодолеть сопротивление.

Когда часть тромба отрывается от стенки сосуда и попадает в кровоток, это называется эмболом . Эмбол, который переносится через кровоток, может быть достаточно большим, чтобы заблокировать сосуд, важный для основного органа. Когда он застревает в ловушке, эмбол называется эмболией.Соответственно, эмболия сердца, мозга или легких может вызвать сердечный приступ, инсульт или тромбоэмболию легочной артерии. Это неотложная медицинская помощь.

Среди многих известных биохимических активностей аспирина — его роль как антикоагулянта. Аспирин (ацетилсалициловая кислота) очень эффективно подавляет агрегацию тромбоцитов. Его обычно вводят во время сердечного приступа или инсульта, чтобы уменьшить побочные эффекты. Иногда врачи рекомендуют пациентам с риском сердечно-сосудистых заболеваний ежедневно принимать низкие дозы аспирина в качестве профилактической меры.Однако аспирин также может вызывать серьезные побочные эффекты, в том числе повышать риск образования язв. Пациенту рекомендуется проконсультироваться с врачом перед началом приема аспирина.

Класс препаратов, известных под общим названием тромболитические агенты, может помочь ускорить разрушение аномального сгустка. Если тромболитический агент вводится пациенту в течение 3 часов после тромботического инсульта, прогноз пациента значительно улучшается. Однако некоторые инсульты вызваны не тромбами, а кровотечением.Таким образом, причина должна быть определена до начала лечения. Тканевый активатор плазминогена — это фермент, который катализирует превращение плазминогена в плазмин, основной фермент, разрушающий сгустки. Он естественным образом выделяется эндотелиальными клетками, но также используется в клинической медицине. Новые исследования продолжаются с использованием соединений, выделенных из яда некоторых видов змей, особенно гадюк и кобр, которые в конечном итоге могут иметь терапевтическую ценность в качестве тромболитических агентов.

Обзор главы

Гемостаз — это физиологический процесс прекращения кровотечения.Гемостаз включает три основных этапа: спазм сосудов, образование тромбоцитарной пробки и коагуляцию, при которой факторы свертывания крови способствуют образованию фибринового сгустка. Фибринолиз — это процесс разрушения сгустка в заживающем сосуде. Антикоагулянты — это вещества, препятствующие свертыванию. Они важны для ограничения степени и продолжительности свертывания крови. Неадекватное свертывание крови может быть результатом слишком малого количества тромбоцитов или недостаточной выработки факторов свертывания, например, при генетическом заболевании гемофилии.Чрезмерное свертывание крови, называемое тромбозом, может быть вызвано чрезмерным количеством тромбоцитов. Тромб — это скопление фибрина, тромбоцитов и эритроцитов вдоль внутренней оболочки кровеносного сосуда, тогда как эмбол — это тромб, оторвавшийся от стенки сосуда и циркулирующий в кровотоке.

Вопросы по интерактивной ссылке

Просмотрите эти анимации, чтобы изучить внутренние, внешние и общие пути, которые участвуют в процессе коагуляции.Каскад коагуляции восстанавливает гемостаз за счет активации факторов свертывания при наличии травмы. Как эндотелий стенок кровеносных сосудов предотвращает свертывание крови, когда она течет по кровеносным сосудам?

Факторы свертывания крови проходят через кровеносные сосуды в неактивном состоянии. В эндотелии нет тромбогенного тканевого фактора, активирующего факторы свертывания крови.

Вопросы о критическом мышлении

1. Лаборант собирает образец крови в стеклянную пробирку.Примерно через час она берет сыворотку, чтобы продолжить анализ крови. Объясните, что произошло в течение часа, когда образец находился в стеклянной пробирке.

2. Объясните, почему введение тромболитического средства является первым вмешательством для человека, перенесшего тромботический инсульт.

Глоссарий

антикоагулянт

вещество, препятствующее свертыванию, такое как гепарин

антитромбин

антикоагулянт, который инактивирует фактор X и препятствует превращению протромбина (фактора II) в тромбин по общему пути

Факторы свертывания

Группа из 12 идентифицированных веществ, активных при свертывании крови

коагуляция

образование тромба; часть процесса гемостаза

общий путь

Последний путь свертывания крови, активируемый внутренним или внешним путем, и заканчивающийся образованием сгустка крови

эмбол

тромб, оторвавшийся от стенки кровеносного сосуда и вошедший в кровоток

внешний путь

начальный путь коагуляции, который начинается с повреждения ткани и приводит к активации общего пути

фибрин

нерастворимый нитчатый белок, образующий структуру тромба

фибринолиз

постепенная деградация тромба

гемофилия

генетическое заболевание, характеризующееся недостаточным синтезом факторов свертывания крови

кровоизлияние

обильное кровотечение

гемостаз

физиологический процесс прекращения кровотечения

гепарин

Антикоагулянт короткого действия, хранящийся в тучных клетках и высвобождаемый при повреждении тканей, противостоит протромбину

внутренний путь

начальный путь коагуляции, который начинается с повреждения сосудов или контакта с инородными веществами и приводит к активации общего пути

плазмин

белок крови, активный при фибринолизе

пробка пластинчатой ​​

Накопление и адгезия тромбоцитов в месте повреждения кровеносного сосуда

сыворотка

Плазма крови, не содержащая факторов свертывания

тромбин

фермент, необходимый для заключительных стадий образования фибринового сгустка

тромбоз

чрезмерное образование сгустка

тромб

Агрегация фибрина, тромбоцитов и эритроцитов в интактной артерии или вене

тканевый фактор

белок тромбопластин, который инициирует внешний путь при высвобождении в ответ на повреждение ткани

спазм сосудов

начальный этап гемостаза, при котором сокращаются гладкие мышцы стенок разорванного или поврежденного кровеносного сосуда

Решения

Ответы на вопросы о критическом мышлении

1. Когда кровь контактирует со стеклом, инициируется внутренний путь коагуляции.Это приводит к общему пути и сгусткам крови. Примерно через 30 минут сгусток начинает сокращаться. Через час он станет примерно вдвое меньше первоначального. Более тяжелый вес заставит его упасть на дно пробирки во время центрифугирования, что позволит лаборанту собрать сыворотку, оставшуюся наверху.
2. При тромботическом инсульте кровеносный сосуд головного мозга заблокирован тромбом, скоплением тромбоцитов и эритроцитов внутри кровеносного сосуда. Тромболитическое средство — это лекарство, способствующее разрушению тромбов.

Гемостаз — обзор | Темы ScienceDirect

На скрининговых тестах

Эти тесты «проверяют» гемостаз, а не людей — источник значительных недоразумений и тщетных испытаний. Они не соответствуют эпидемиологическим стандартам истинных скрининговых тестов, потому что они недостаточно чувствительны или специфичны для скрининга населения на нарушение свертываемости крови. Они работают только в сочетании с анамнезом и обследованием, как описано выше.

250 запросов на «анализ свертывания крови», которые обычно делаются каждый день в большой клинической больнице, представляют собой образовательную неудачу.Эта тщетная попытка скрининга населения, поступающего в больницу для хирургического вмешательства (или другого вмешательства), на предмет риска кровотечения частично зависит от неправильного толкования двусмысленного термина «обследование». Еще более вводящим в заблуждение — и потенциально расточительным — является ленивое применение термина «скрининг на тромбофилию» к детальному тестированию на наследственную и приобретенную тромбофилию. Когда термин «скрининг» неизбежен, он используется ниже строго для обозначения тестов, выполненных в результате кровотечения или тромбоза в клиническом анамнезе.

Первоначальные скрининговые тесты, обычно применяемые независимо от характера патологического кровотечения, состоят из многопараметрического анализа крови, включая количество тромбоцитов, и тестов на коагуляцию: протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), а иногда и тромбиновое свертывание. время (TT).

Если предварительная вероятность нарушения свертываемости крови возможна или вероятна, за нормальными результатами этих начальных тестов следует провести оценку времени кровотечения через кожу или анализ функции тромбоцитов цельной крови.Необходимость дальнейших тестов функции тромбоцитов, специфических анализов гемостатических белков или генов или дальнейших клинических тестов на системные расстройства частично зависит от результатов « общих » тестов гемостаза, но также должна выполняться, если полная история болезни убедительна, даже если начальные тесты в норме. Ниже тесты первичного гемостаза и коагуляции сгруппированы вместе для согласованности, но они также ранжированы по категориям «скрининг» и «диагностика».

Физиология, механизм свертывания крови Статья

Введение

Кровь — необходимый компонент человеческого тела, и потеря этой жидкости может быть опасной для жизни.Кровь образуется в процессе кроветворения и в конечном итоге становится средством доставки кислорода к тканям и клеткам. Человеческое тело защищает от потери крови через механизм свертывания. Сосудистые механизмы, тромбоциты, факторы свертывания, простагландины, ферменты и белки вносят свой вклад в механизм свертывания, которые действуют вместе, образуя сгустки и останавливая потерю крови. Посредством сужения сосудов, адгезии, активации и агрегации участники образуют временную пробку, которая действует как пробка для протекающего кровотока.Вскоре после этого фибрин, действующая форма фибриногена, стабилизирует эту слабую пробку тромбоцитов. В рамках данной статьи будут освещены физиологические аспекты механизма свертывания крови. [1] [2] [3]

Сотовая связь

Клеточные компоненты механизма свертывания крови включают тромбоциты, эндотелиальные клетки и ряд белков, ферментов и ионов.

Вовлеченные системы органов

Механизм свертывания включает в себя систему кровообращения, которая включает в себя линию клеток крови и кровеносных сосудов.

Механизм

Механизм свертывания крови разбит на 2 этапа: [4] [5] [6]

1. Первичный гемостаз: формирование слабой пробки тромбоцитов
2. Вторичный гемостаз: стабилизация слабой пробки тромбоцитов в сгусток с помощью фибриновой сети

Первичный гемостаз

Первичный гемостаз — это формирование слабой тромбоцитарной пробки, которое достигается в четыре фазы: сужение сосудов, адгезия тромбоцитов, активация тромбоцитов и агрегация тромбоцитов.

Сужение сосудов — это первая реакция при повреждении сосуда. Спазм сосудов сосудов возникает в первую очередь в ответ на повреждение сосудистой сети. Этот спазм сосудов, в свою очередь, стимулирует сужение сосудов. Сужение сосудов в первую очередь опосредуется эндотелином-1, сильным вазоконстриктором, который синтезируется поврежденным эндотелием. Поврежденный эндотелий обнажает субэндотелиальный коллаген, фактор фон Виллебранда (vWF), высвобождает АТФ и медиаторы воспаления. vWF синтезируется мегакариоцитами, которые позже сохраняются в α-гранулах тромбоцитов.Тельца Вейбеля-Паладе эндотелия также синтезируют vWF. Это комбинация воздействия vWF, субэндотелиального коллагена, АТФ и медиаторов воспаления, которые обеспечивают вход во вторую фазу первичного гемостаза, адгезию тромбоцитов.

Адгезия тромбоцитов — это процесс прикрепления тромбоцитов к открытому субэндотелиальному vWF. После сосудистого повреждения тромбоциты начинают катиться по стенкам сосудов и прикрепляться к участкам открытого субэндотелиального коллагена и vWF. Мембраны тромбоцитов богаты рецепторами G-белка (Gp), расположенными внутри фосфолипидного бислоя.В частности, именно рецептор Gp Ib-IX на тромбоцитах, который связывается с vWF в эндотелии, создает начальную связь между ними. После связывания в третьей фазе первичного гемостаза может произойти множество событий, активирующих тромбоциты.

Активация тромбоцитов заключается в том, что тромбоциты подвергаются двум определенным событиям после того, как они прикрепились к экспонированному vWF (то есть к поврежденному участку сосуда). Во-первых, тромбоциты претерпевают необратимое изменение формы от гладких дисков до мульти-псевдоподальных пробок, что значительно увеличивает их площадь поверхности.Во-вторых, тромбоциты секретируют свои цитоплазматические гранулы.

Активация тромбоцитов опосредуется тромбином двумя механизмами. Тромбин напрямую активирует тромбоциты через протеолитическое расщепление, связывая рецептор, активируемый протеазой. Тромбин также стимулирует высвобождение гранул тромбоцитов, которые включают серотонин, фактор активации тромбоцитов и аденозиндифосфат (АДФ). АДФ — важный физиологический агонист, который хранится в плотных гранулах тромбоцитов. Когда АДФ высвобождается, он связывается с рецепторами P2Y1 и P2Y12 на мембранах тромбоцитов.P2Y1 вызывает изменение формы ложных ножек и способствует агрегации тромбоцитов. P2Y12 играет важную роль в индукции каскада свертывания. Когда АДФ связывается со своими рецепторами, он индуцирует экспрессию комплекса Gp IIb / IIIa на поверхности мембраны тромбоцитов. Комплекс Gp IIb / IIIa представляет собой кальций-зависимый рецептор коллагена, который необходим для прикрепления тромбоцитов к эндотелию и агрегации тромбоцитов с тромбоцитами. Одновременно тромбоциты синтезируют тромбоксан А2 (ТХА2). TXA2 дополнительно усиливает сужение сосудов и агрегацию тромбоцитов (следующий шаг в процессе первичного гемостаза).Процесс активации тромбоцитов подготавливает местную среду для агрегации тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов начинается после активации тромбоцитов. После активации рецепторы Gp IIb / IIIa прикрепляются к vWF и фибриногену. Фибриноген находится в кровотоке и образует связь между рецепторами Gp IIb / IIIa тромбоцитов, чтобы связать их друг с другом. В конечном итоге это формирует слабую пробку тромбоцитов.

В конечном счете, первичный гемостаз позволяет кульминации слабой тромбоцитарной пробки временно защищать от кровотечения до тех пор, пока во вторичном гемостазе не произойдет дальнейшая стабилизация фибриногена до фибрина через тромбин.

Вторичный гемостаз

Вторичный гемостаз включает факторы свертывания, действующие каскадом, чтобы в конечном итоге стабилизировать слабую пробку тромбоцитов. Это достигается путем выполнения трех задач: (1) запуск активации факторов свертывания крови, (2) преобразование протромбина в тромбин и (3) преобразование фибриногена в фибрин. Первоначально эти задачи выполняются одним из двух путей; внешний и внутренний пути, которые сходятся при активации фактора X, а затем выполняют свои задачи через общий путь.Обратите внимание, что ионы кальция необходимы для всего процесса вторичного гемостаза.

Внешний путь включает тканевой фактор (TF) и фактор VII (FVII). Он инициируется, когда TF связывается с FVII, активируя FVII на фактор VIIa (FVIIa), образуя комплекс TF-FVIIa. Этот комплекс, в свою очередь, активирует фактор X (FX). Обратите внимание, что комплекс TF-FVIIa может также активировать фактор IX внутреннего пути, который называется альтернативным путем. Как только фактор X активируется в FXa комплексом TF-FVIIa, каскад продолжается по общему пути (см. Ниже).

Внутренний путь включает фактор Хагемана (FXII), фактор I (FXI), фактор IX (FIX) и фактор VIII (FVIII). Процесс запускается, когда FXII вступает в контакт с открытым субэндотелиальным коллагеном и активируется на FXIIa. Впоследствии FXIIa активирует FXI в FXIa, а FXIa активирует FIX в FIXa. FIXa работает в сочетании с активированным фактором VIII (FVIIIa) для активации фактора X. Как только фактор X активируется комплексом FIXa-FVIIIa, каскад продолжается по общему пути (см. Ниже).

Общий путь инициируется активацией фактора Ха. Фактор Xa объединяется с фактором Va и кальцием на поверхности фосфолипидов с образованием протромбиназного комплекса, в конечном итоге активирующего протромбин (также известный как фактор II) в тромбин. Эта активация тромбина происходит через расщепление протромбина сериновой протеазой. Теперь тромбин активирует фактор XIIIa (FXIIIa). FXIIIa сшивается с фибрином, образуя стабилизированный сгусток.

Патофизиология

Тромбоз — это процесс образования тромба (тромба) в кровеносном сосуде.Триада Вирхова — важная концепция, которая подчеркивает первичные аномалии в патологии, которые могут привести к переходу механизма свертывания в тромбоз. Триада состоит из застоя или турбулентного кровотока, повреждения эндотелия и гиперкоагуляции крови. [7] [8] [9] [10]

1. Аномальный (застой) или турбулентный кровоток может привести к тромбозу. Нормальный кровоток ламинарный. Турбулентный кровоток приводит к повреждению эндотелия, что способствует образованию тромба. Пример турбулентного кровотока — аневризма ослабленных сосудов.Другой аспект аномального кровотока, венозного застоя, например, при послеоперационном постельном режиме, дальние поездки в автомобиле или самолете или неподвижность из-за ожирения, может привести к повреждению эндотелия, что способствует тромбозу.
2. Повреждение эндотелия приводит к активации тромбоцитов и образованию тромба. Это может быть результатом воспаления эндотелиальной поверхности сосудистой сети. Гиперхолестеринемия является примером хронического воспалительного состояния, которое перерастает в повреждение эндотелия.
3. Гиперкоагуляция (тромбофилия) — это любое заболевание крови, которое предрасполагает человека к тромбозу. Это может быть результатом наследственных нарушений свертывания крови, таких как лейденская мутация фактора V, или приобретенного нарушения свертывания, такого как диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Кровоизлияние возникает, когда кровь вытекает из стенок сосудов.

Дисфункция тромбоцитов или дисфункция фактора свертывания крови может быть далее разбита на то, на какую часть физиологии механизма свертывания крови влияет.

Нарушения первичного гемостаза: vWF, дефекты тромбоцитов или интерференция рецепторов

• Болезнь фактора фон Виллебранда
• Болезнь Бернара-Сулье
• Тромбастения Гланцмана
• Медикаментозное лечение

Нарушения вторичного гемостаза: дефекты фактора свертывания крови

• Фактор V Лейден
• Дефицит витамина К
• Гемофилия
• Синдром антифосфолипидных антител
• Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция
• Болезнь печени
• Медикаментозное лечение

Дефекты малых судов

• Травма
• Разрыв аневризмы
• Васкулиты

Клиническая значимость

В дополнение к патофизиологии, несколько идей, которые следует иметь в виду, когда у вас есть пациент с нарушениями механизма свертывания крови:

Пациенты с:

• Первичные дефекты гемостаза обычно проявляются небольшими кровотечениями на коже или слизистых оболочках.Это включает петехии и / или пурпуру.
• Вторичные дефекты гемостаза обычно проявляются кровотечением в мягкие ткани (мышцы) или суставы (гемартроз).
• Прямые дефекты мелких кровеносных сосудов обычно проявляются пальпируемой пурпурой и экхимозом. Они могут собираться и увеличиваться в размерах, что приводит к образованию гематомы.

Кроме того, лабораторные исследования, включающие PTT или PT / INR, можно разделить по физиологическим механизмам:

• Нарушения, влияющие исключительно на первичный гемостаз, не влияют на PT / INR или PTT, они только увеличивают время кровотечения
• Нарушения, влияющие на внешний путь вторичного гемостаза, влияют на PT / INR
• Нарушения, влияющие на внутренний путь вторичного гемостаза, влияют на ЧТВ

Введение в серию обзоров нетрадиционных ролей гемостатической системы в стенке сосуда | Кровь

До недавнего прошлого необходимое концептуальное понимание системы гемостаза было довольно простым, несмотря на головокружительную сложность задействованных биохимических и клеточных путей.Эта простота связана с тем фактом, что основные и наиболее очевидные нарушения этой системы приводят либо к кровотечению, либо к свертыванию, иногда опасному для жизни. Таким образом, тенденция заключалась в том, чтобы сосредоточиться на функциях факторов свертывания и тромбоцитов, поскольку они связаны с этими нарушениями. Однако природа не ограничена организационными принципами, которые люди пытались применить к ней, и постепенно стало проявляться участие системы гемостаза во множестве других процессов.Речь идет о роли сосудистой стенки, в частности сосудистого эндотелия.

Из-за их постоянного и тесного контакта с кровью эндотелиальные клетки сосудов, составляющие эндотелий, можно рассматривать как особую форму клеток крови, хотя и не циркулирующих. Нормальный эндотелий в состоянии здоровья играет антитромботическую роль, вырабатывая антитромбоцитарные вещества, препятствующие связыванию всегда липких тромбоцитов со стенкой сосуда, вещества, которые включают оксид азота, простациклин и экто-АДФазу CD39.Эндотелий также предотвращает неконтролируемое свертывание крови, превращая тромбин, наиболее мощную протеазу свертывания, в антикоагулянт, подавляющий его собственное производство. Он делает это через трансмембранный белок тромбомодулин (TM), который связывает тромбин и изменяет его субстратную специфичность, так что он может расщеплять зимогеновый белок C на активированный белок C (APC), который подавляет коагуляцию путем протеолитической инактивации кофакторов фермента, фактора Va и фактора VIIIa.

При патологических состояниях или в местах повреждения сосудов эндотелий также может стать протромботическим.TM сброшен или иным образом снижен; эндотелиальные клетки экспонируют фосфатидилсерин, чтобы обеспечить сборку комплексов коагуляции, и они высвобождают содержимое гранул, содержащих наиболее важную молекулу адгезии тромбоцитов, фактор фон Виллебранда (VWF). Кроме того, эндотелиальные клетки производят активные формы кислорода, которые инактивируют оксид азота и изменяют гемостатические белки, обычно делая их более протромботическими.

Однако, как и другие компоненты гемостатической системы, роль гемостатических компонентов в стенке сосуда выходит далеко за рамки их общепринятых ролей в кровотечении и свертывании.Эта серия обзоров суммирует для читателя многие из возникающих и интересных «нетрадиционных» ролей гемостатической системы в стенке сосуда и включает 5 обзоров по следующим темам:

Нгуен, Лапидот и Руф исследуют область, представляющую интерес для гематологов, интересующихся не только гемостазом, но и гемопоэзом. Эти авторы описывают участие многочисленных гемостатических белков в поддержании гемопоэтических стволовых клеток (HSC) и влиянии на их способность к самообновлению и пролиферации.Важным примером является роль рецептора эндотелиального протеина C, который служит маркером покоя HSC и потенциала восстановления нескольких линий. Существует множество других примеров, и авторы искусно описывают некоторые терапевтические последствия этого исследования.

В этой серии обсуждаются две разные роли адгезивного белка тромбоцитов VWF. Randi, Smith и Castaman рассматривают обширную литературу о роли VWF в формировании новых сосудов и о том, как его дефицит или дисфункция могут привести к клинически важным проблемам.VWF в значительной степени, по-видимому, играет антиангиогенную роль, поскольку подавление экспрессии VWF увеличивает эндотелиальную пролиферацию, миграцию и ангиогенез. Участие VWF является сложным, потому что его отсутствие не только удаляет эндотелиальный адгезив и сигнальную молекулу, но также предотвращает образование телец Вейбеля-Паладе, эндотелиальных гранул, которые, помимо хранения VWF, содержат про- и антиангиогенные факторы. Авторы обсуждают молекулярные пути и подробно излагают взаимосвязь между заболеваниями VWF, ангиодисплазией и кровотечением из слизистой оболочки (особенно в желудочно-кишечном тракте).Это проблема, которая становится все более частой для консультантов по гематологии, особенно в связи с расширением использования вспомогательных устройств для левого желудочка и их сопутствующей ассоциацией с высокой частотой приобретенного синдрома фон Виллебранда и кишечной ангиодисплазии.

Чен и Чанг рассматривают недооцененный аспект функции VWF, его способность самоассоциироваться в длинные волокна и другие структуры. Этот процесс усиливается с увеличением концентрации VWF и, таким образом, важен при воспалительных состояниях, при которых секреция VWF увеличивается, а его адгезивная функция усиливается окислительным стрессом.Самоассоциация VWF происходит как в жидкой фазе крови, так и на поверхностях. Одной из таких поверхностей является эндотелий сосудов, на котором скапливается VWF, когда активность расщепляющей VWF протеазы ADAMTS13 недостаточна для эффективного удаления прилипшего, недавно секретируемого VWF, как это происходит при тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Этот процесс позволяет образовывать тромбы тромбоцитов in situ, способствуя закупорке мелких кровеносных сосудов. Самоассоциация VWF в первую очередь регулируется ADAMTS13, который расщепляет большие мультимеры VWF, которые легко разворачиваются в присутствии напряжения сдвига жидкости, на более мелкие, менее податливые мультимеры.Важно отметить, что на самоассоциацию VWF также влияют липопротеины высокой и низкой плотности плазмы и другие факторы, такие как тромбоспондин-1, что связывает самоассоциацию VWF с такими патологиями, как атерогенез, воспаление и сепсис.

Нетрадиционные роли для TM исследуются в обзоре Longhmani и Conway. Этот трансмембранный гликопротеин типа I экспрессируется на просветной поверхности эндотелиальных клеток практически во всех кровеносных сосудах и лимфатических сосудах, а также синтезируется множеством других типов клеток.Авторы разбивают функцию ТМ на основе участия отдельных структурных доменов в различных процессах, что является полезным подходом, учитывая, что различные растворимые фрагменты эктодомена ТМ циркулируют в крови, и их концентрации могут варьироваться в зависимости от активации различных протеаз в различных патологические состояния. Например, N-концевой лектин-подобный домен С-типа TM модулирует воспаление в процессе, который не зависит от хорошо известной роли TM в генерации APC. Эта область TM связывает белки, высвобождаемые поврежденными клетками, предотвращая активацию ими врожденных иммунных путей воспаления.Также обсуждается участие TM в различных других патологиях, включая злокачественные новообразования, атеросклероз, васкулопатии, связанные с трансплантацией, и преэклампсию, среди других.

Обзор Griffin, Zlokovic и Mosnier посвящен негемостатическим функциям APC. Роль этой протеазы выходит далеко за рамки ее антитромботического действия, действуя в основном через рецепторы, активируемые протеазой (PAR), которые также активируются другими протеазами свертывания крови, такими как тромбин.Однако, в то время как расщепление PAR1 тромбином обычно является провоспалительным, его расщепление APC в значительной степени является противовоспалительным, процесс, называемый передачей сигналов смещения PAR1, который является результатом как дифференциальной субклеточной локализации протеолитического комплекса, так и расщепления в другом месте рецептора. Эти авторы обсуждают, как эти различные сигнальные процессы и процессы, происходящие от расщепления других субстратов, объясняют противовоспалительное и нейрозащитное действие APC, в дополнение к последствиям этих действий для лечения ишемического инсульта и нейровоспаления, а также для нейрогенерации. .

Таким образом, в этой серии обзоров есть что-то почти для всех, в них освещаются новые и неочевидные функции системы гемостаза в различных физиологических и патологических процессах, а также раскрывается несколько плодотворных областей для будущих исследований и перспективных методов лечения.

Фактор Виллебранда: больше, чем регулятор гемостаза и тромбоза — FullText — Acta Haematologica 2012, Vol. 128, № 3

Аннотация

Фактор фон Виллебранда

(vWF) был впервые идентифицирован Циммерманном в 1971 году как адгезивный гликопротеин, участвующий в гемостазе.С тех пор было показано, что vWF играет жизненно важную роль в адгезии тромбоцитов, связывании тромбоцитов с коллагеном и защите фактора VIII. Недавние исследования показали, что vWF является регулятором ангиогенеза, пролиферации гладкомышечных клеток, метастазирования опухолевых клеток и перекрестных помех в иммунной системе. В этом обзоре мы обсудим аспекты структуры vWF, которые способствуют его биологическим эффектам, и рассмотрим его недавно обнаруженную и предполагаемую роль в патогенезе некоторых заболеваний.

© 2012 С.Karger AG, Базель

Введение

Фактор фон Виллебранда (vWF) выполняет две основные четко установленные биологические функции: опосредует адгезию и агрегацию тромбоцитов и действует как помощник для важного фактора свертывания крови: фактора VIII [1]. Совсем недавно научные исследования предоставили доказательства того, что vWF не только регулирует гемостаз и тромбоз, но также процессы ангиогенеза, пролиферации гладкомышечных клеток и метастазирования опухолевых клеток.Интересно, что vWF также участвует в правильном функционировании иммунной системы [2,3]. Как размер, так и конформация vWF могут быть изменены генетическими, физиологическими факторами и факторами окружающей среды, включая его протеазу расщепления ADAMTS13, адгезивный гликопротеин тромбоспондин-1 (TSP-1) и силы напряжения сдвига.

vWF впервые был признан за его роль в наследственном нарушении свертываемости крови, известном как болезнь фон Виллебранда (vWD). С тех пор vWF был связан с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), нарушением свертывания крови, различными сосудистыми заболеваниями, заболеваниями печени и раком, и стал полезным биомаркером этих недугов.Было высказано предположение, что vWF на самом деле является важным индикатором повреждения эндотелия и может быть многообещающим диагностическим или прогностическим маркером многих других заболеваний. Цель этого обзора — обсудить и обобщить некоторые из недавно выявленных и теоретизированных ролей vWF.

Общие аспекты vWF

vWF продуцируется исключительно эндотелиальными клетками и мегакариоцитами и синтезируется в форме предшественника пре-про-vWF. Предшественник состоит из четырех типов доменов, которые построены как повторы в следующем порядке: D1-D2-D’-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK [4] .Домены D1 и D2 содержат пропептид и расщепляются во время протеолитического процессинга с образованием зрелого vWF. Каждый из оставшихся доменов зрелого vWF выполняет определенные функции (рис. 1).

Рис. 1

Обзор синтеза, обработки и хранения vWF в эндотелиальных клетках. Полипептид пре-про-vWF состоит из сигнального пептида, пропептида и зрелого vWF. Сайты связывания для разных лигандов указаны стрелками. После синтеза сигнальный пептид отщепляется, и vWF подвергается димеризации в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и дальнейшей мультимеризации в комплексе Гольджи (GC).Зрелый vWF обычно хранится в тельцах Вейбеля-Палада (WPB) до тех пор, пока клетка не будет стимулирована секретарем.

Пре-про-vWF состоит из 2 813 аминокислот (а.о.), которые включают сигнальный пептид из 22 аминокислот, большой пропептид из 741 аминокислот и 2050 аминокислот, составляющих зрелую субъединицу [5]. Протеолитический процессинг включает расщепление сигнального пептида, что облегчает транслокацию vWF в эндоплазматический ретикулум. В эндоплазматическом ретикулуме субъединицы pro-vWF гомодимеризуются «хвост к хвосту» посредством дисульфидных связей, которые образуются между С-концевыми остатками.Димеры vWF впоследствии транспортируются в комплекс Гольджи, где происходят дальнейшие модификации, такие как протеолитическое удаление большого пептида vWF [6], сульфатирование N-связанных олигосахаридов и O-связанное гликозилирование [7]. Путешествуя через комплекс Гольджи, димеры vWF мультимеризуются за счет самоассоциации пропептидов на соседних димерах. Дальнейшая мультимеризация и расщепление пропептида происходят одновременно в компартменте после Гольджи. vWF, продуцируемый эндотелиальными клетками, либо секретируется конститутивно, либо накапливается в тельцах Вейбеля-Палада, тогда как vWF, продуцируемый мегакариоцитами, хранится в α-гранулах, которые позже разделяются на тромбоциты (рис.1).

В ответ на патологические раздражители, такие как воспаление, циркулирующая концентрация vWF быстро увеличивается. Секреция накопленного vWF из эндотелиальных клеток происходит как по конститутивному, так и по регулируемому пути [8]. Однако у мегакариоцитов отсутствует регуляторный путь, и после стимуляции vWF конститутивно секретируется. Мириады стимуляторов секреции и ингибиторов могут опосредовать эффекты секреции на оба типа клеток, продуцирующих vWF. Секретагоны можно разделить на две отдельные группы: агонисты, повышающие Ca ²⁺ , и агонисты, повышающие цАМФ.Также существуют три хорошо изученных ингибитора секреции vWF, а именно оксид азота (NO), перекись водорода (H ₂ O _2), и дофамин [9,10] (таблица 1). vWF секретируется в плазму в сверхбольшой форме (ULvWF), которая состоит из нескольких сотен мономеров vWF. После секреции ULvWF перемещается в кровотоке до тех пор, пока не будет разрушен силами полного напряжения или столкновениями и молекулярными взаимодействиями со стенкой сосуда. В модели на мышах циркулирующий vWF преимущественно поглощался печенью (прибл.40–60%), а оставшаяся часть абсорбируется селезенкой и почками [11]. van Schooten et al. [12] продемонстрировали, что макрофаги и фактор VIII, в основном в печени, опосредуют удаление vWF из циркулирующей крови. Однако точные рецепторы клеточной мембраны для vWF остаются неизвестными.

Таблица 1

Пути секреции vWF, индуцированные агонистами или ингибиторами

Определение размера и конформации vWF

Биологическая функция vWF в значительной степени зависит от размера его мультимеров [13].Более крупные мультимеры с большей вероятностью связываются с тромбоцитами и коллагеном и способствуют адгезии тромбоцитов в циркулирующей крови. Таким образом, мультимеры ULvWF более активны, чем самый большой vWF в плазме, в индукции агрегации тромбоцитов [14]. Поскольку многие протеолитические белки нацелены на доступный ULvWF, чтобы способствовать свертыванию, важно поддерживать тонкий баланс между ULvWF и протеолизом для образования более мелких форм vWF, которые действуют в других процессах. Следовательно, для исследователей очень важно получить подробное представление о механизмах, регулирующих размер и конформацию vWF.

Расщепление с помощью ADAMTS13

vWF-расщепляющая протеаза ADAMTS13 (дезинтегрин-подобная металлопротеаза с мотивом 13 тромбоспондина типа 1) была очищена как из плазмы человека, так и из концентратов фактора VIII / vWF [15]. ADAMTS13 нацелен на домен A2 vWF и специфически расщепляет белок между Tyr1605-Met1606 (рис. 1), тем самым уменьшая ULvWF и гиперактивные мультимеры vWF до более мелких и менее активных форм, которые могут легче разворачиваться под действием сил сдвига в текущей крови.

Исследования с использованием технологии рекомбинантных молекул ДНК продемонстрировали, что два субсайта, D187-R193 и D252-P256, могут вносить вклад в эффективность расщепления и сайт-специфичность ADAMTS13 [16]. Кроме того, Zanardelli et al. [17] идентифицировали сайт связывания для ADAMTS13 в остатках vWF 1874–2813 и определили, что удаление этого фрагмента может ингибировать протеолиз vWF. Еще одно исследование показало, что вицинальная дисульфидная связь между C1669 и C1670 в домене vWF A2 ингибирует протеолитическое расщепление домена A2 [18].Описаны четыре протеазы лейкоцитов, которые могут опосредовать расщепление домена А2, нацеленного на ADAMTS13. Хотя было показано, что каждый из четырех эффективно обрабатывает синтетический субстрат vWF FRETS-vWF73, а также мультимерный vWF в денатурирующих условиях и при напряжении сдвига жидкости [19], точные сайты расщепления и лежащий в основе механизм еще предстоит выяснить. Было обнаружено, что мутанты ADAMTS13, дефицитные по C-концевым доменам TSP-1 и CUB, находятся в гиперактивном состоянии в условиях потока, что указывает на то, что эта C-концевая область может действовать, чтобы негативно регулировать активность ADAMTS13 [20].

Уменьшение дисульфидных связей под действием TSP-1

TSP-1 представляет собой тримерный гликопротеин, который действует для дальнейшего уменьшения размера мультимеров vWF после обработки ADAMTS13. Каждая субъединица TSP-1 состоит из N- и C-концевых глобулярных доменов, соединенных тонкой цепью. Как и vWF, TSP-1 высвобождается из эндотелиальных клеток и мегакариоцитов и связывается с участками повреждения сосудов. TSP-1 может затем изменять размер мультимера проксимальных молекул vWF путем расщепления дисульфидных связей, которые связывают мономеры vWF на его N- и / или C-концевых концах; кроме того, TSP-1 может конкурировать с ADAMTS13 за один и тот же сайт связывания vWF в доменах A2 и A3 [21].Пиманда и др. [22] сообщили, что активность TSP-1 по снижению vWF заключается в свободном тиоле, расположенном на Cys974 в его С-концевой последовательности. Парадоксальным образом было показано, что TSP-1 защищает vWF от деградации под действием ADAMTS13 как in vitro, так и in vivo [23]. Более того, TSP-1-нулевые мыши имеют нормальную агрегацию тромбоцитов, но с нарушенным Ca ²⁺ ионофором A23187 стимулированное рекрутирование эндотелиальных тромбоцитов и сниженное прилипание тромба. Этот фенотип был устранен путем инъекции человеческого TSP-1 или нейтрализующих антител против ADAMTS13.

Влияние напряжения сдвига в текучей среде

Напряжение сдвига определяется как сила, прикладываемая параллельно или по касательной к поверхности материала или молекулы, в отличие от нормального напряжения, которое прикладывается перпендикулярно. Siedlecki et al. [24] изучили влияние напряжения сдвига на структуру vWF с помощью атомно-силовой микроскопии и обнаружили, что напряжение сдвига 35 ± 3,5 дин / см ² заставляло молекулу переходить из глобулярной в короткую вытянутую форму и, наконец, в форму молекулы. расширенная цепная конформация.Таким образом, можно ожидать, что функция напряжения сдвига на vWF будет коррелировать с его скоростью. Действительно, скорости сдвига жидкости выше 2300-6000 / с, как было показано, способствуют агрегации или самоассоциации очищенного vWF [25].

Более высокие напряжения сдвига не только модулируют большую форму vWF, но также могут разворачивать сайт расщепления ADAMTS13 в домене A2. Кроме того, напряжение сдвига, как было показано, способствует протеолизу ADAMTS13 мультимеров ULvWF [26], вероятно, за счет воздействия на пептидную связь в домене A2 во время общего конформационного изменения vWF.Zhang et al. [27] использовали технику, основанную на оптическом пинцете, чтобы показать, как ADAMTS13 расщепляет vWF под действием потока. Они продемонстрировали, что каждый отдельный домен A2, который присутствует в молекуле vWF, требует силы приблизительно 11 пН для развертывания, и что домен A2 не расщепляется, если механическая сила ниже этого порога развертывания.

Биологические эффекты vWF

В организме человека существует три типа vWF: растворимый плазменный vWF, vWF базальной мембраны (внеклеточный матрикс vWF) и клеточный vWF.Только более крупные мультимеры vWF эффективны для контроля гемостаза. vWF выполняет три основных признанных гемостатических функции: опосредовать взаимодействия тромбоцитов с тромбоцитами и тромбоцитов с коллагеном в стенке сосуда и служить переносчиком фактора VIII в системе кровообращения. Недавние исследования показали, что vWF может иметь другие негемостатические функции, включая ангиогенез, пролиферацию гладкомышечных клеток, метастазирование опухолевых клеток и регуляцию иммунных клеток.

vWF и адгезия тромбоцитов

В физиологических условиях циркулирующие тромбоциты привлекаются из кровотока к участкам повреждения, где они действуют, предотвращая чрезмерное кровотечение [28].vWF играет важную роль в этом процессе, что было продемонстрировано аномалиями агглютинации тромбоцитов у пациентов с vWD, у которых отсутствует vWF. У больных vWD кровотечение увеличивается из-за нарушения образования тромбоцитарной пробки, и переливание концентратов vWF может разрешить это заболевание.

При повреждении мембраны сосуда плазменный vWF взаимодействует с циркулирующими тромбоцитами через два мембранных рецептора: известный как гликопротеин Ib (GPIb) и комплекс гликопротеина IIb-IIIa (GPIIb-IIIa) [29].GPIb участвует в основном в адгезии тромбоцитов к стенке сосудов, тогда как комплекс GPIIb-IIIa участвует как в адгезии тромбоцитов к стенке сосудов, так и в перекрестных помехах между тромбоцитами. vWF — единственный лиганд, который способствует адгезии тромбоцитов, присоединяясь к обоим этим рецепторам. Однако индуцированное сдвигом взаимодействие тромбоцитов в присутствии vWF может приводить к выделению GpIbα, которое может быть ингибировано расщеплением кальпаином [30]. Mody et al. [31] предположили, что образование обратимых тросовых связей между GPIbα и доменом vWF A1 может быть образовано гидродинамическим сдвиговым потоком.Помимо GPIb тромбоцитов, Huang et al. [32] обнаружили, что интегрин αvβ3 может прикрепляться к цепочкам vWF, что наблюдалось с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии живых эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC).

Взаимодействие между vWF и субэндотелиальным матриксом

Повреждение эндотелия подвергает субэндотелиальный матрикс сосудов воздействию содержимого сосудов. Когда белки субэндотелиального матрикса в месте повреждения сталкиваются с факторами свертывания, начинается образование тромба. Однако этот процесс должен выдерживать окружающие высокие скорости кровотока, которые могут запускать эндотелиальную секрецию vWF, поскольку организм пытается гарантировать наличие достаточного vWF для взаимодействия между тромбоцитами [33].С другой стороны, высокое напряжение сдвига допускает конформационные изменения в vWF, что может привести к обнажению сайтов связывания тромбоцитов или коллагена. vWF играет важную роль в инициировании адгезии тромбоцитов на внеклеточном матриксе, в основном на коллагенах. Есть два механизма, которые опосредуют этот тип адгезии: прямой механизм, с помощью которого фибрин напрямую связывается с комплексом GPIIb-IIIa, и косвенный механизм, с помощью которого vWF служит связующим агентом между фибрином и GPIb тромбоцитов.

В статических условиях рекомбинантный растворимый vWF с удаленным доменом A3 имеет плохую способность связываться с фибриллами коллагена по сравнению с vWF с удаленным A1 и интактным vWF [34]. Домен A1 vWF взаимодействует в основном с коллагеном типа VI [35], но также может связываться с меньшим сродством с коллагеном типов I и III. A3 может также связываться с коллагенами, а именно с коллагеном типов I и III [36].

В условиях потока Bonnefoy et al. [34] обнаружили, что домен A1 инициирует рекрутирование тромбоцитов в коллагеновые волокна, сравнивая связывающую способность интактного vWF, vWF с делецией A1 и vWF с делецией A3.Они также смогли подтвердить, что антагонист коллагена-vWF, h2786A-vWF, связывается с коллагеном только через A1, а не через A3.

Носитель фактора VIII

В отличие от vWF, происходящего из эндотелиальных клеток или мегакариоцитов, фактор VIII продуцируется клетками печени в виде одноцепочечного полипептида, состоящего из 2351 аминокислотных остатков. Фактор VIII является кофактором внутреннего каскада свертывания, и его дефицит проявляется в виде гемофилии A. vWF является компаньоном для фактора VIII [3], эффективно увеличивая период полужизни фактора VIII.Этот феномен может быть опосредован любым из следующих механизмов: (1) структурная стабилизация фактора VIII; (2) ингибирование фосфолипид-связывающих белков, которые нацелены на фактор VIII для протеолитической деградации; (3) ингибирование связывания фактора VIII с активированным фактором IX для стимуляции пути коагуляции и (4) предотвращение клеточного поглощения фактора VIII через рецепторы клеток-скавенджеров [3,12,37].

Регуляция ангиогенеза

Недавние исследования показали, что vWF выполняет несколько ранее неизвестных биологических функций.Регуляторная роль эндотелиального vWF в ангиогенезе была выдвинута на основании того факта, что vWF тесно связан с другими хорошо известными регуляторами ангиогенеза и ангиодисплазии у пациентов с vWD [38,39]. Чтобы проверить эту гипотезу, Starke et al. [40] использовали короткую интерферирующую РНК (siRNA) для подавления экспрессии vWF в HUVEC и наблюдали стимулированные результаты в ангиогенезе и улучшали пролиферацию и миграцию рецептора-2 (VEGFR-2) фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGFR2 является важным рецептором ключевого гормона-посредника ангиогенеза VEGF-A.В том же исследовании также было обнаружено, что у мышей с дефицитом vWF наблюдается повышенный ангиогенез и более крупная сосудистая сеть [41]. В другом исследовании использовались эндотелиальные клетки, выделенные от пациентов с vWD с низкими уровнями плазменной активности и антигена, чтобы показать, что фенотип vWD можно воспроизвести. Сходным образом, колонии эндотелиальных клеток, вырастающие из крови от пациентов с vWD, также обнаруживают значительно увеличенное образование трубок, VEGF-зависимую пролиферацию и базальную миграцию [40]. В совокупности результаты этих исследований показывают, что эндотелиальный дефицит vWF может способствовать ангиогенезу.

vWF и пролиферация гладкомышечных клеток

Основываясь на том факте, что у свиней с vWD также наблюдалось снижение прогрессирования атеросклероза, Qin et al. [42] предположили, что повышенная экспрессия эндотелиального vWF может иметь митогенные эффекты на пролиферацию гладкомышечных клеток. Используя модельную систему in vitro, они обнаружили, что пролиферация гладкомышечных клеток мыши положительно коррелирует с концентрацией vWF. Дальнейшие исследования системы перевязки сонных артерий in vivo показали, что гиперплазия интимы в сонных артериях отсутствовала у мышей с низким vWF в плазме, и что лечение синтетическим вазопрессин-десмопрессином (DDAVP) умеренно снижало уровни vWF в плазме.Эти результаты показывают, что экспрессия vWF способна модулировать, по крайней мере частично, гиперплазию интимы.

vWF и метастазирование опухолевых клеток

Тромбоциты являются важными компонентами гемостатического процесса, который, как полагают, поддерживает метастазирование. Когда количество тромбоцитов уменьшается, уменьшаются и метастазы. Недавние исследования показали, что vWF, в частности, может действовать как промотор метастазирования опухолевых клеток [43,44]. Например, было продемонстрировано, что линия опухолевых клеток, перевиваемая клетками меланомы B16-BL6, прикрепляется к vWF через экспрессируемый мембраной интегрин αVβ3.Кроме того, было показано, что vWF способствует адгезии опухолевых клеток через последовательность Arg-Gly-Asp (RGD) в его домене C1. Наконец, с использованием экспериментальной модельной системы легочных метастазов, основанной на трансплантации клеток меланомы B16-BL6 или клеток карциномы легких Льюиса мышам дикого типа и мышам с дефицитом vWF, было показано, что дефицит vWF приводит к значительному увеличению количества метастатических очагов, но не увеличивает рост опухоли [45].

Новые роли vWF в иммунных клетках

В настоящее время многие исследователи начали изучать потенциальную роль vWF и иммунного ответа.В частности, была предложена новая роль vWF как посредника перекрестных помех между иммунными клетками.

Лейкоциты

Экстравазация лейкоцитов — важный воспалительный процесс, который включает хемоаттракцию к месту иммунного ответа на травму или инфекцию, вращающуюся адгезию, когда лейкоциты приближаются к этому месту и начинают сливаться из кровотока, плотное прилипание к стенке сосуда в этом месте и эндотелиальная трансмиграция через стенку сосуда к месту действия.Петри и др. [2] сообщили, что vWF способствует экстравазации лейкоцитов тромбоцитарным и GPIb-зависимым образом, обеспечивая доказательства того, что vWF может функционально способствовать воспалению.

Нейтрофилы

Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) создаются в сосудистой сети активированными нейтрофилами. Сети сами по себе состоят из волокон ДНК, гистонов и антимикробных белков, которые катапультируются из нейтрофилов во внеклеточное пространство, содержащее патогены. Было показано, что NET предотвращают распространение бактериальной инфекции не только путем физического захвата бактерий, но и путем их уничтожения путем протеолитической деградации [46].В сосудистой сети NET также обеспечивают основу для тромбоцитов и последующего образования тромбов [47]. Иммуноцитохимия показала, что vWF, фибронектин и фибриноген способны связываться с NET, тем самым способствуя связыванию тромбоцитов с NET.

Макрофаги

Макрофаги играют ключевую роль в быстром иммунном очищении от инфекционных агентов и опухолевых клеток. Роль vWF в механизме основанного на макрофагах иммунного клиренса была предположена при исследовании тканей селезенки и печени мышей с дефицитом vWF, получавших рекомбинантный vWF или рекомбинантный фактор VIII.Иммуногистохимическое окрашивание маркером антимышиных макрофагов F4 / 80 показало, что vWF был обогащен макрофагами с использованием маркера антимышиных макрофагов F4 / 80 [12]. Следует отметить, что при уменьшении количества макрофагов у этих мышей обработкой хлоридом гадолиния (GdCl3) клиренс vWF увеличивался, а период полувыведения vWF увеличивался почти вдвое. Таким образом, было высказано предположение, что макрофаги участвуют в процессе очистки от vWF.

Дендритные клетки

Дендритные клетки (ДК) являются важными иммуномодуляторами, поскольку они запускают активацию и пролиферацию Т-клеток.Инкубируя ДК, полученные из моноцитов здоровых доноров крови, с панелью биоактивных молекул, Dasgupta et al. [3] обнаружили, что DC-опосредованный эндоцитоз фактора VIII может подавляться vWF.

Мегакариоциты

Мегакариоциты являются предшественниками тромбоцитов в костном мозге млекопитающих. Nurden et al. [48] ​​выполнили когортное исследование мегакариоцитов и тромбоцитов у пациентов с болезнью фон Виллебранда типа 2B и пришли к выводу, что vWF может нарушать мегакариоцитопоэз.

Значение vWF в заболеваниях

Концентрация нормального vWF в плазме колеблется от 5 до 15 мкг / мл. Дефекты секреции vWF, сборки мультимеров vWF или явная протеолитическая деградация могут приводить к низкой концентрации vWF, которая проявляется как vWD. Напротив, нарушенная деградация vWF ULvWF является сильным фактором риска ТТП. Помимо этих двух заболеваний уровни vWF рассматриваются как риск тромбоза. Текущие исследования направлены на лучшее понимание того, как vWF регулируется при болезненных состояниях, особенно при заболеваниях, связанных с сосудистыми заболеваниями, и на определение его потенциала в качестве биомаркера.

vWF и vWD

vWD является наиболее распространенным наследственным нарушением свертываемости крови у человека и возникает в результате дефектов количества и / или качества vWF в плазме [49]. Согласно фенотипическому анализу, vWD можно разделить на шесть независимых типов: тип 1, типы 2A, 2B, 2M и 2N и тип 3 [50]. VWD типа 1 характеризуется снижением как количества, так и активности vWF. Тип 2 vWD характеризуется аномальной адгезионной активностью, и функциональные тесты покажут аномалию. Пациенты с vWD типа 3 имеют уровни vWF, которые почти или абсолютно не поддаются обнаружению.vWD характеризуется чрезмерным кожно-слизистым кровотечением, которое клинически проявляется как носовое кровотечение, меноррагия, легкие синяки и кровотечение из носа или полости рта. Вообще говоря, только небольшая часть случаев vWD являются тяжелыми, и большинству пациентов vWD не требуется обширного терапевтического вмешательства для остановки кровотечения. Для лечения пациентов необходимы различные терапевтические стратегии в соответствии с клинической классификацией их vWD (таблица 2).

Таблица 2

Терапевтические стратегии для vWD

vWF и тромботической тромбоцитопенической пурпуры

В настоящее время известно несколько клинических форм TTP, включая острую однократную TTP, семейную TTP и рецидивирующую TTP [51].Было показано, что до половины пациентов с ТТП имеют более высокий размер мультимера vWF по сравнению с таковым у здоровых людей, не страдающих ТТП. Несколько исследований сообщили, что нормальная активность протеазы, расщепляющей vWF, полностью отсутствует у пациентов с ТТП [52,53,54]. Поскольку образование тромбов тромбоцитов зависит от количества тромбоцитов, прикрепленных к ULvWF, расщепление ULvWF в плазме, нацеленное на ADAMTS13, является ключом к поддержанию баланса между коагуляцией и гемостазом. При ТТП ADAMTS13 не может контролировать рост тромба, позволяя тромбу постоянно расти и в конечном итоге приводя к окклюзии сосудов.Отсутствие или сильно сниженное количество или активность ADAMTS13 всегда приводит к тому, что пациенты не могут своевременно расщеплять мультимеры ULvWF, секретируемые эндотелиальными клетками. Мультимерные нити ULvWF остаются связанными с эндотелиальными клетками и вызывают отложение тромбов, богатых тромбоцитами. Кроме того, сдвиговые напряжения жидкости и крутящий момент, образованный адгезией ULvWF-тромбоцитов, также могут способствовать отделению ULvWF [55]. Мутация гена ADAMTS13 и аутоиммунных ингибиторов, нацеленных на ADAMTS13, может дополнительно способствовать агрегации vWF и микрососудистому тромбозу [56].Фактически, мутации гена ADAMTS13, как было показано, влияют как на функцию, так и на процессинг ADAMTS13, приводя к ингибированию связывания или расщепления vWF [57].

vWF при приобретенном синдроме фон Виллебранда

Приобретенный синдром фон Виллебранда (AvWS) — редкое геморрагическое заболевание с множественной этиологией, включая, помимо прочего, миелопролиферативные расстройства, лимфопролиферативные расстройства, иммуноопосредованные заболевания, сердечно-сосудистые расстройства, алигнироидизм и гипотиреоз напряжение сдвига [58,59].Хотя для этого заболевания было предложено множество механизмов, таких как избирательная абсорбция мультимеров ULvWF, неселективная абсорбция vWF, вызванное сдвигом разрушение vWF и усиление протеолиза [59], истинный молекулярный патогенез остается неизвестным. AvWS типа 1 характеризуется гипотиреозом и требует терапии DDAVP [60]. Большинство типов AvWS имитируют vWD типа 1 или типа 2A. Только два случая AvWS, описанные в мировой медицинской литературе на сегодняшний день, имитируют vWD типа 2B [61,62]. Сообщалось и о других типах AvWS, хотя они, по-видимому, чрезвычайно редки.По мере того как медицинские исследования и глобальная коммуникация продолжают развиваться, вполне вероятно, что все больше случаев AvWS будут выявлены и сообщены международному сообществу.

vWF как потенциальный клинический биомаркер

Эндотелиальные клетки выделяют множество прокоагуляционных и антикоагулянтных белков, которые регулируют тонкий баланс между гемостазом и тромбозом. Три основных гемостатических регуляторных молекулы — это vWF, тромбомодулин и ингибитор пути тканевого фактора [63]. Уровни в плазме первых двух значительно повышаются при повреждении эндотелиальной мембраны, что делает их многообещающими биомаркерами эндотелиальной дисфункции [64,65].

Для оценки взаимосвязи между началом и степенью заболеваний, связанных с эндотелиальными клетками, и уровнями vWF в плазме крови (суммировано в таблице 3) было проведено множество исследований клинических случаев и когорт. Некоторые клинические испытания и последующие исследования успешно продемонстрировали, что повышенный уровень vWF в плазме является фактором риска ишемической болезни сердца [63], церебрального синуса и венозного тромбоза [66], системной красной волчанки [67], ишемического инсульта [68]. , цирроз печени [69], фибрилляция предсердий [70], гипертония [71], серповидноклеточная анемия [72] и ожирение [73].С другой стороны, в нескольких других исследованиях не удалось установить связь между vWF и заболеваниями, связанными с эндотелием, включая гипертрофическую кардиомиопатию [74], болезнь Альцгеймера [65] и подтвержденную ретинопатией церебральную малярию [75].

Таблица 3

Недавние исследования, оценивающие vWF как биомаркер сосудистых заболеваний

Хотя некоторые проспективные исследования продемонстрировали, что повышенные уровни vWF связаны с тяжестью сосудистых нарушений, лежащие в основе механизмы еще предстоит определить.Также остается неясным, могут ли уровни vWF действовать как точный маркер тяжести эндотелиального повреждения. Известно, что на уровни vWF в плазме влияют многие из установленных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как возраст, холестерин и гипертензия [76], и любой из них может затруднить использование vWF в качестве диагностического или прогностического биомаркера в клинической практике.

vWF и болезни печени

Печень является одним из основных органов, вырабатывающих факторы свертывания крови, антикоагулянтные белки и фибринолитические факторы.Пациенты с нарушением функции печени, как правило, страдают от кровотечений или тромбозов, которые возникают из-за нарушений гемостаза. Недавние исследования показали, что vWF участвует в развитии и прогрессировании заболеваний печени, таких как цирроз печени, алкогольный гепатит и нарушения, связанные с трансплантацией печени.

Уровни антигена vWF (vWF: Ag) в плазме значительно выше у пациентов с циррозом печени, чем у здоровых людей из контрольной группы [69,77]. Лисман и др. [77] сообщили, что значительное повышение vWF: Ag сопровождалось обострением цирроза в соответствии с классификационными баллами по шкале Чайлд-Пью (A: 380%; B: 500%; C: 760%).Кроме того, было показано, что уровни vWF: RCo (кофактора ристоцетина фактора фон Виллебранда) увеличиваются в сочетании с vWF: Ag. Однако общее соотношение vWF: RCo / vWF: Ag ниже у пациентов с циррозом, чем у здоровых людей, что указывает на нарушение функциональной способности печени. Интересно, что La Mura et al. [69] сообщили, что существует положительная линейная корреляция между уровнями vWF и градиентом печеночного венозного давления, но также обнаружили, что прогностическая ценность vWF не была связана с градиентом.Эти результаты предполагают, что более высокий уровень vWF коррелирует с более плохим исходом при циррозе печени, но для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования.

vWF и опухоли

Нарушение vWF было зарегистрировано как при гематологических злокачественных новообразованиях, так и при негематологических злокачественных новообразованиях, включая хронический лимфолейкоз [78], острый лимфобластный лейкоз [79], колоректальную карциному [80], лейомиосаркому [81] ] и рак простаты [83]. В экспериментальной модели метастазов у ​​мышей vWF ингибирует метастазирование опухоли [45].Фактически, несколько клинических испытаний показали значительно повышенные уровни vWF в плазме у различных онкологических больных [84,85,86]. Сообщается, что в процессе ангиогенеза опухоли тромбоциты продуцируют VEGF [87,88], который впоследствии способствует пролиферации эндотелия и повышению уровней vWF в плазме. Одно исследование ангиогенеза опухолей показало, что окрашивание vWF представляет собой эффективный фактор, определяющий плотность микрососудов [89], которая сама по себе может быть прогностическим маркером прогрессирования рака или выживаемости пациентов.Другое исследование пациентов с колоректальным раком показало, что большое количество vWF-положительных микрососудов в присутствии связанных с опухолью макрофагов может быть индикатором плохого прогноза [90]. Ожидается, что будущие исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе опухолевого ангиогенеза и метастазирования, дадут дальнейшее понимание роли vWF, связанной с опухолями.

Заключительные замечания

За последние десятилетия появилось значительное количество данных, позволяющих предположить бесчисленное множество ролей vWF в широком диапазоне сосудистых и иммунных нормальных процессов и заболеваний, но многие вопросы остаются.Например, указывает ли участие vWF в ангиогенезе и метастазировании вытекающую (и терапевтически управляемую) корреляцию с онкогенезом или прогрессированием опухоли? Достаточно ли прочна связь между vWF и сердечно-сосудистыми заболеваниями, чтобы vWF можно было использовать в качестве точного и специфического биомаркера? Пока не будут выяснены точные молекулярные механизмы vWF в патогенезе каждого заболевания, ответы на эти вопросы будут ясны. Несмотря на это, совокупность данных vWF на сегодняшний день раскрыла многие новые и клинически многообещающие функции vWF, помимо его первоначального документированного действия в качестве посредника гемостаза.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить доктора Дженнифер К. ван Велкинбург (Инициатива ван Велкинбурга по совместным биомедицинским исследованиям, Санта-Фе, штат Нью-Мексико, США) за полезные обсуждения и отладку рукописи.

Список литературы

1. Де Мейер С.Ф., Декмин Х., Ванхурельбек К.: Фактор фон Виллебранда на помощь.Кровь 2009; 113: 5049–5057.

2. Петри Б., Броерманн А., Ли Х., Хандога А.Г., Зарбок А., Кромбах Ф .: Фактор фон Виллебранда способствует экстравазации лейкоцитов. Кровь 2010; 116: 4712–4719.

3. Dasgupta S, Repesse Y, Bayry J, Navarrete AM, Wootla B, Delignat S, Irinopoulou T, Kamaté C, Saint-Remy JM, Jacquemin M, Lenting PJ, Borel-Derlon A, Kaveri SV, Lacroix-Desmazes S: vWF защищает FVIII от эндоцитоза дендритными клетками и последующей презентации иммунным эффекторам.Кровь 2007; 109: 610–612.

4. Гинзбург Д., Хэндин Р.И., Бонтрон Д.Т., Донлон Т.А., Брунс Г.А., Латт С.А., Оркин С.Х .: Фактор фон Виллебранда человека (vWF): выделение клонов комплементарной ДНК (кДНК) и хромосомная локализация. Наука 1985; 228: 1401–1406.

5. Allen S, Abuzenadah AM, Hinks J, Blagg JL, Gursel T, Ingerslev J, Goodeve AC, Peake IR, Daly ME: новая вызывающая болезнь мутация фон Виллебранда (Arg273Trp) в пропептиде фактора фон Виллебранда, которая приводит к дефектной мультимеризации и секреция.Кровь 2000; 96: 560–568.

6. Вагнер Д.Д., Мардер В.Дж.: Биосинтез белка фон Виллебранда эндотелиальными клетками человека: этапы обработки и их внутриклеточная локализация. J Cell Biol 1984; 99: 2123–2130.

7. Titani K, Kumar S, Takio K, Ericsson LH, Wade RD, Ashida K, Walsh KA, Chopek MW, Sadler JE, Fujikawa K: аминокислотная последовательность человеческого фактора фон Виллебранда.Биохимия 1986; 25: 3171–3184.

8. Wang JW, Valentijn KM, de Boer HC, Dirven RJ, van Zonneveld AJ, Koster AJ, Voorberg J, Reitsma PH, Eikenboom J: Внутриклеточное хранение и регулируемая секреция фактора фон Виллебранда при количественной болезни фон Виллебранда. Журнал биол. Химии 2011; 286: 24180–24188.
9. Zarei S, Frieden M, Rubi B, Villemin P, Gauthier BR, Maechler P, Vischer UM: Дофамин модулирует секрецию фактора фон Виллебранда в эндотелиальных клетках через рецепторы D2 – D4. Дж. Тромб Хемост 2006; 4: 1588–1595.

10. Lenting PJ, Pegon JN, Groot E, de Groot PG: Регулирование взаимодействий фактора фон Виллебранда с тромбоцитами.Тромб Хемост 2010; 104: 449–455.

11. Lenting PJ, Westein E, Terraube V, Ribba AS, Huizinga EG, Meyer D, de Groot PG, Denis CV: экспериментальная модель для изучения выживания фактора фон Виллебранда in vivo: основные аспекты и применение к мутации R1205H. J Biol Chem 2004; 279: 12102–12109.
12. van Schooten CJ, Shahbazi S, Groot E, Oortwijn BD, Marijke Van den B, Ceclie VD, Lenting PJ: Макрофаги способствуют поглощению клетками фактора фон Виллебранда и фактора VIII in vivo. Кровь 2005; 112: 1704–1712.

13. Crawley JT, Groot RD, Xiang Y, Luken BM, Lane DA: Распутывание ножниц: как ADAMTS13 распознает и расщепляет фактор фон Виллебранда.Кровь 2011; 118: 3212–3221.

14. Арья М., Анвари Б., Ромо Дж. М., Круз М. А., Донг Дж. Ф., Макинтайр Л. В., Моак Дж. Л., Лопес Дж. А.: Сверхбольшие мультимеры фактора фон Виллебранда образуют спонтанные высокопрочные связи с комплексом гликопротеина тромбоцитов Ib-IX: исследования с использованием оптического пинцета. Кровь 2002; 99: 3971–3977.
15. Фурлан М., Роблес Р., Леммле Б. Частичная очистка и характеристика протеазы от фактора фон Виллебранда, расщепляющего человеческую плазму, до фрагментов, продуцируемых протеолизом in vivo. Кровь 1996; 87: 4223–4234.

16. Ренс де Дж, Дэвид А.Л., Кроули JTB: Роли домена металлопротеиназы ADAMTS13 субсайтов в активности и специфичности фермента.Кровь 2010; 116: 3064–3072.

17. Zanardelli S, Chion AC, Groot E, Lenting PJ, Mckinnon TA, Laffan MA, Tseng M, Lane DA: новый сайт связывания для ADAMTS13, постоянно экспонируемый на поверхности глобулярного vWF. Кровь 2009; 114: 2819–2828.

18. Luken BM, Winn LYN, Emsley J, Lane DA, Crawley JTB: важность вицинальных цистеинов, C1669 и C1670, для функции домена фактора фон Виллебранда A2.Кровь 2010; 115: 4910–4913.

19. Raife TJ, Cao W, Atkinson BS, Bedell B, Montgomery RR, Lentz SR, Johnson GF, Zheng XL: протеазы лейкоцитов расщепляют фактор фон Виллебранда в сайте расщепления ADAMTS13 или рядом с ним. Кровь 2009; 114: 1666–1674.

20. Tao Z, Wang Y, Choi H, Bernardo A, Nishio K, Sadler JE, López JA, Dong JF: Расщепление сверхбольших мультимеров фактора фон Виллебранда мутантами ADAMTS-13 с усеченными С-концом под потоком.Кровь 2005; 106: 141–143.

21. Wang A, Liu F, Dong N, Ma Z, Zhang J, Su J, Zhao Y, Ruan C: тромбоспондин-1 и ADAMTS13 конкурентно связываются с доменами vWF A2 и A3 in vitro. Thromb Res 2010; 126: 260–265.

22. Pimanda JE, Ganderton T, Maekawa A, Yap CL, Lawler J, Kershaw G, Chesterman CN, Hogg PJ: Роль тромбоспондина-1 в контроле размера мультимера фактора фон Виллебранда у мышей.J Biol Chem 2004; 279: 21439–21448.

23. Bonnefoy A, Daenens K, Feys HB, Vos RD, Vandervoort P, Vermylen J, Lawler J, Hoylaerts MF: Тромбоспондин-1 контролирует рекрутирование сосудистых тромбоцитов и прилипание тромба у мышей, защищая (суб) эндотелиальный vWF от расщепления ADAMTS13.Кровь 2006; 107: 955–964.

24. Седлецки К.А., Лестини Б.Дж., Коттке-Марчант К.К., Эппелл С.Дж., Уилсон Д.Л., Марчант Р.Э .: Изменения в трехмерной структуре человеческого фактора фон Виллебранда, зависящие от сдвига. Кровь 1996; 88: 2939–2950.

25. Шанкаран Х, Александридис П., Ниламегам С. Аспекты гидродинамического сдвига, регулирующего вызванную сдвигом активацию тромбоцитов и самоассоциацию фактора фон Виллебранда в суспензии.Кровь 2003; 101: 2637–2645.

26. Донг Дж. Ф.: Расщепление сверхбольшого фактора фон Виллебранда с помощью ADAMTS-13 в условиях потока. Дж. Тромб Хемост 2005; 3: 1710–1716.

27. Zhang XH, Halvorsen K, Zhang CZ, Wong WP, Springer TA: механоферментное расщепление сверхбольшого сосудистого белка фактора Виллебранда.Наука 2009; 324: 1330–1334.

28. Эндрюс Р.К., Берндт М.К.: Физиология тромбоцитов и тромбоз. Thromb Res 2004; 114: 447–453.

29. Hoffmeister KM, Felbinger TW, Falet H, Denis CV, Bergmeier W, Mayadas TN, von Andrian UH, Wagner DD, Stossel TP, Hartwig JH: Механизм клиренса тромбоцитов охлажденной крови.Cell 2003; 112: 87–97.

30. Cheng H, Yan R, Li S, Yuan Y, Liu J, Ruan C, Dai K: индуцированное сдвигом взаимодействие тромбоцитов с фактором фон Виллебранда приводит к выделению гликопротеина Ibα. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009; 297: 2128–2135.

31. Моди Н.А., Ломакин О., Доггетт Т.А., Дьяково Т.Г., Кинг М.Р.: Механика временной адгезии тромбоцитов к фактору Виллебранда под действием потока.Biophys J 2005; 88: 1432–1443.

32. Хуанг Дж., Рот Р., Хойзер Дж. Э., Сэдлер Дж. Э .: Интегрин альфа (v) бета (3) на эндотелиальных клетках человека связывает струны фактора фон Виллебранда под действием напряжения сдвига жидкости. Кровь 2009; 113: 1589–1597.

33. Fuchs B, Budde U, Schulz A, Kessler CM, Fisseau C, Kannicht C: Измерения функции фактора фон Виллебранда (vWF) на основе потока: связывание с коллагеном и адгезия тромбоцитов при физиологической скорости сдвига.Thromb Res 2010; 125: 239–245.

34. Bonnefoy A, Romijn RA, Vandervoort PAH, Van Rompaey I, Vermylen J, Hoylaerts MF: домен фактора фон Виллебранда A1 может адекватно заменять домен A3 в рекрутировании текущих тромбоцитов в коллаген. Дж. Тромб Хемост 2006; 4: 2151–2161.

35. Ridddell AF, Gomez K, Millar CM, Mellars G, Gill S, Brown SA, Sutherland M, Laffan MA, Mckinnon TA: характеристика W1745C и S1783A: 2 новые мутации, вызывающие нарушение связывания коллагена в домене A3 фактора фон Виллебранда.Кровь 2009; 114: 3489–3496.

36. Romijn RA, Westein E, Bouma B, Schiphorst ME, Sixma JJ, Lenting PJ, Huizinga EG: Картирование сайта связывания коллагена в домене A3 фактора фон Виллебранда. J Biol Chem 2003; 278: 15035–15039.

37. Bovenschen N, Mertens K, Hu L, Havekes L, van Vlijmen B: Рецептор ЛПНП взаимодействует с белком, связанным с рецептором ЛПНП, в регулировании плазменных уровней фактора свертывания VIII in vivo.Кровь 2005; 106: 906–912.

38. Fressinaud E, Meyer D: Международное обследование пациентов с болезнью фон Виллебранда и ангиодисплазией. Тромб Хемост 1993; 70: 546.

39. Junquera F, Saperas E, de Torres I, Vidal MT, Malagelada JR: Повышенная экспрессия ангиогенных факторов при ангиодисплазии толстой кишки человека.Am J Gastroenterol 1999; 94: 1070–1076.

40. Старке Р.Д., Ферраро Ф., Пашалаки К.Е., Драйден Н.Х., Маккиннон Т.Дж., Саттон Е.М., Пейн Е.М., Хаскард Д.О.: Эндотелиальный фактор Виллебранда регулирует ангиогенез. Кровь 2011; 117: 1071–1080.

41. Tigges U, Hyer EG, Scharf J, Stallcup WB: FGF2-зависимая неоваскуляризация подкожных пробок матригеля инициируется перицитами и макрофагами костного мозга.Развитие 2008; 135: 523–532.

42. Qin F, Impeduglia T, Schaffer P, Dardik H: Сверхэкспрессия фактора фон Виллебранда является независимым фактором риска патогенеза гиперплазии интимы: предварительные исследования. J Vasc Surg 2003; 37: 433–439.

43. Terraube V, Pendu R, Baruch D, Gebbink MF, Meyer D, Lenting PJ, Denis CV: Повышенный метастатический потенциал опухолевых клеток у мышей с дефицитом фактора фон Виллебранда.Дж. Тромб Хемост 2006; 4: 519–526.

44. Terraube V, Marx I, Denis CV: Роль фактора фон Виллебранда в метастазировании опухоли. Thromb Res 2007; 120 (приложение 2): S64 – S70.

45. Terraube V, Pendu R, Baruch D, Gebbink MF, Meyer D, Lenting PJ, Denis CV: Повышенный метастатический потенциал опухолевых клеток у мышей с дефицитом фактора фон Виллебранда.Дж. Тромб Хемост 2006; 4: 519–526.

46. Бринкманн В., Райхард Ю., Гусманн С., Фаулер Б., Вайс Д.С., Вайнраух Ю., Зихлински А. Нейтрофильные внеклеточные ловушки убивают бактерии. Наука 2004; 303: 1532–1535.

47. Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, Schatzberg D, Monestier M, Myers DD Jr, Wrobleski SK, Wakefield TW, Hartwig JH, Wagner DD: ловушки внеклеточной ДНК способствуют тромбозу.Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 15880–15885.

48. Nurden P, Gobbi G, Nurden A, Enouf J, Youlyouz-Marfak I, Carubbi C, La Marca S, Punzo M, Baronciani L, De Marco L, Vitale M, Federici AB: аномальный vWF изменяет мегакариоцитопоэз: исследования тромбоцитов и мегакариоцитов культуры от пациентов с болезнью фон Виллебранда типа 2B.Кровь 2010; 115: 2649–2656.

49. Trossaert M, Ternisien C, Lefrancois A, Llopis L, Goudemand J, Sigaud M, Fouassier M, Caron C: Оценка автоматизированного анализа активности фактора фон Виллебранда при болезни фон Виллебранда. Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: E25 – E29.

50. Michiels JJ, van Vliet HH, Berneman Z, Schroyens W., Gadisseur A: Ведение пациентов с болезнью фон Виллебранда типа 1, 2 и 3 с помощью десмопрессина и концентрации фактора VIII фактора фон Виллебранда в хирургических условиях.Acta Haematol 2009; 121: 167–176.

51. Мур JC, Hayward CP, Warkentin TE, Kelton JG: Снижение активности протеазы фактора фон Виллебранда, связанное с тромбоцитопеническими расстройствами. Кровь 2001; 98: 1842–1846.

52. Моак Дж., Руди С., Тролль Дж., Вайнштейн М., Коланнино Н., Азокар Дж., Седер Р., Хонг С., Дейкин Д.: Необычно большой плазменный фактор VIII: мультимеры фактора фон Виллебранда при хронической рецидивирующей тромбоцитопенической пурпуре.N Engl J Med 1982; 307: 1432–1435.

53. Фурлан М., Роблес Р., Соленталер М., Вассмер М., Сандоз П., Ламми Б.: недостаточная активность протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда, при хронической рецидивирующей тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Кровь 1997; 89: 3097–3103.

54. Моак Дж. Л.: Тромботические микроангиопатии.N Engl J Med 2002; 347: 589–600.

55. Донг Дж. Ф., Моак Дж. Л., Ноласко Л.: ADAMTS-13 быстро расщепляет недавно секретированные сверхбольшие мультимеры фактора фон Виллебранда на эндотелиальной поверхности в условиях потока. Кровь 2002; 100: 4033–4039.

56. Леви В.Г., Николс В.К., Лиан ЕС, Фоуд Т., МакКлинтик Дж. Н., МакГи Б.М., Ян А.Ю., Симения Д.Р., Старк К.Р., Группок Р., Сароде Р., Шурин С.Б., Чандрасекаран В. Мутации в члене семейства генов ADAMTS вызывают тромботические заболевания. тромбоцитопеническая пурпура.Природа 2001; 413: 488–494.

57. Caprioli J, Castelletti F, Bucchioni S: Мутации фактора комплемента H и полиморфизмы генов в гемолитико-уремическом синдроме C-257T, полиморфизмы A2089G и G2881T тесно связаны с этим заболеванием. Hum Mol Genet 2003; 12: 3385–3395.
58. Шетти С., Касаткар П., Гош К.: Патофизиология приобретенной болезни фон Виллебранда: краткий обзор. Eur J Haematol 2011; 87: 99–106.

59. Leimkuhler K, Bach F, Kuhlmann S, Feidicker B, Heim MU, Susemihl C, Schmidt B, Mertzlufft F: Приобрели болезнь фон Виллебранда типа 2A после артериовенозной фистулы для гемодиализа? (на немецком языке) Hämostaseologie 2011; 31: 118–122.
60. Michiels JJ, Schroyens W, Berneman Z, van der Planken M: Приобретенный синдром фон Виллебранда типа 1 при гипотиреозе: восстановление после лечения тироксином. Clin Appl Thromb Hemost 2001; 7: 113–115.

61. Drouin J, Lillicrap DP, Izaguirre CA, Sutherland M, Windsor S, Benford K, Hoogendorn H, Giles AR: Отсутствие тенденции к кровотечению при тяжелой приобретенной болезни фон Виллебранда: роль тромбоцитарного фактора фон Виллебранда в поддержании нормального гемостаза.Am J Clin Pathol 1989; 92: 471–478.

62. Karger R, Weippert-Kretschmer M, Budde U, Kretschmer V: Диагностика и терапевтическое ведение пациента с приобретенным синдромом фон Виллебранда типа 2B. Фибринолиз свертывания крови 2011; 22: 144–147.

63. Morange PE, Simon C, Alessi MC, Luc G, Arveiler D, Ferrieres J, Amouyel P, Evans A, Ducimetiere P, Juhan-Vague I: Маркеры эндотелиальных клеток и риск ишемической болезни сердца: проспективное эпидемиологическое исследование инфаркта миокарда (ПРАЙМ) этюд.Циркуляция 2004; 109: 1343–1348.

64. Blann AD, McCollum CN, Lip GY: Взаимосвязь между плазменными маркерами целостности эндотелиальных клеток и оценками факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний по Фрамингему у практически здоровых людей. Фибринолиз свертывания крови 2002; 13: 513–518.

65. Yavuz BB, Dede DS, Yavuz B, Cankurtaran M, Halil M, Ulger Z, Cankurtaran ES, Aytemir K, Kabakci G, Haznedaroglu IC, Ariogul S: потенциальные биомеханики для повреждения сосудов при болезни Альцгеймера: тромбомодулин и фактор фон Виллебранда.J Nutr Health Aging 2010; 14: 439–441.

66. Bugnicourt JM, Roussel B, Tramier B, Lamy C, Godefroy O: Церебральный венозный тромбоз и плазменные концентрации фактора VIII и фактора фон Виллебранда: исследование случай-контроль. Журнал Neurol Neurosurg Phychiatry 2007; 78: 699–701.

67. Gustafsson J, Gunnarsson I, Börjesson O, Pettersson S, Möller S, Fei GZ, Elvin K, Simard JF, Hansson LO, Lundberg IE, Larsson A, Svenungsson E: Предикторы первого сердечно-сосудистого события у пациентов с системной красной волчанкой — a проспективное когортное исследование.Arthritis Res Ther 2009; 11: 186–196.

68. Бонгерс Т.Н., де Маат М.П., ​​ван Гур М.Л., Бхагванбали В., ван Влит Х.Х., Гомес Гарсия Э.Б., Диппель Д.В., Либик Ф.В.: Высокие уровни фактора фон Виллебранда увеличивают риск первого ишемического инсульта: влияние ADAMTS13, воспаление и генетическая изменчивость .Инсульт 2006; 37: 2672–2677.

69. La Mura V, Reverter JC, Flores-Arroyo A, Raffa S, Reverter E, Seijo S, Abraldes JG, Bosch J, Garcia-Pagan JC: Уровни фактора фон Виллебранда позволяют прогнозировать клинический исход у пациентов с циррозом и портальной гипертензией. Кишечник 2011; 60: 1133–1138.

70. Рольдан В., Марин Ф., Муйна Б., Торрегроса Дж. М., Эрнандес-Ромеро Д., Вальдес М., Висенте В., Губа Г. Ю. Уровни фактора Виллебранда в плазме являются независимым фактором риска нежелательных явлений, включая смертность и сильное кровотечение у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих антикоагулянты.Дж. Ам Колл Кардиол 2011; 57: 2496–2504.

71. Khaleghi M, Singletary L, Kondragunta V, Bailey KR, Turner ST, Mosley TH Jr, Kullo IJ: Гемостатические маркеры связаны с показателями сосудистых заболеваний у взрослых с гипертонией. J Hum Hypertens 2009; 23: 530–537.

72. Chen J, Hobbs WE, Le J, Lenting PJ, de Groot PG, López JA: Скорость гемолиза при серповидно-клеточной анемии коррелирует с количеством активного фактора фон Виллебранда в плазме.Кровь 2011; 117: 3680–3683.

73. Cugno M, Castelli R, Mari D, Mozzi E, Zappa MA, Boscolo-Anzoletti M, Roviaro G, Mannucci PM: Воспалительные и протромботические параметры у нормотензивных женщин с ожирением без диабета: эффект потери веса, полученный с помощью бандажирования желудка. Intern Emerg Med 2012; 7: 237–242.
74. Франсиско С., Хуан А.В., Антонио Г.Х., Франциско Р.Э .: Уровни фактора фон Виллебранда в плазме повышены у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Thromb Res 2010; 126: 46–50.

75. Конрой А.Л., Фири Х., Хоукс М., Гловер С., Маллева М., Сейдел К. Б., Тейлор Т. Е., Молинье М. Е., Каин К. К.: Биомаркеры на основе эндотелия связаны с церебральной малярией у малавийских детей: ретроспективное исследование случай-контроль.PLoS ONE 2010; 5: e15291.

76. Spiel AO, Gilbert JC, Jilma B: фактор фон Виллебранда при сердечно-сосудистых заболеваниях: акцент на острых коронарных синдромах. Тираж 2008; 117: 1449–1459.

77. Лисман Т., Бонгерс Т.Н., Адельмейер Дж., Янссен Х.Л., де Маат М.П., ​​де Гроот П.Г., Либик Ф.В.: Повышенные уровни фактора фон Виллебранда при циррозе поддерживают адгезию тромбоцитов, несмотря на снижение функциональной способности.Гепатология 2006; 44: 53–61.

78. Зеттерберг E, Lundberg LG, Palmblad J: Характеристика кровеносных сосудов в костном мозге у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом и истинной полицитемией. Сканд Дж. Клин Лаб Инвест 2004; 64: 641–647.

79. Hatzipantelis ES, Athanassiou-Metaxa M, Gombakis N, Tzimouli V, Taparkou A, Sidi-Fragandrea V, Garipidou V, Papageorgiou T, Kleta D, Koliouskas DE, Athanasiadou-Piperopoulou F: связь между тромбомодулированным мозгом и фактором двойного мозга исход заболевания у детей с острым лимфобластным лейкозом.Acta Haematol 2011; 125: 130–135.

80. Лю G, Ren YM: Влияние фактора фон Виллебранда на биологические характеристики клеток колоректального рака. Чжунхуа Вэй Чанг Вай Кэ За Чжи 2010; 13: 616–619.

81. Kim SM, Myoung H, Choung PH, Kim MJ, Lee SK, Lee JH: Метастатическая лейомиосаркома в полости рта: отчет о болезни с профилями экспрессии белков.J Craniomaxillofac Surg 2009; 37: 454–460.

82. Jiang WG, Watkins G, Douglas-Jones A, Holmgren L, Mansel RE: Ангиомотин и ангиомотиноподобные белки, их экспрессия и корреляция с ангиогенезом и клиническим исходом при раке груди человека. BMC Рак 2006; 6:16.

83. Josefsson A, Wikstrom P, Granfors T., Egevad L, Karlberg L, Stattin P, Bergh A: размер опухоли, плотность сосудов и пролиферация как прогностические маркеры опухолей простаты GS 6 и GS 7 у пациентов с длительным периодом наблюдения и без лечения лечение.Eur Urol 2005; 48: 577–583.

84. Schellerer VS, Mueller-Bergh L, Merkel S, Zimmermann R, Weiss D, Schlabrakowski A, Naschberger E, Sturzl M, Hohenberger W, Croner RS: Клиническое значение фактора фон Виллебранда при колоректальных карциномах. Am J Transl Res 2011; 3: 445–453.

85. Toth B, Nieuwland R, Liebhardt S, Ditsch N, Steinig K, Stieber P, Rank A, Gohring P, Thaler CJ, Friese K, Bauerfeind I: Циркулирующие микрочастицы у пациентов с раком груди: сравнительный анализ с установленными биомаркерами.Anticancer Res 2008; 28: 1107–1112.

86. Martini F, Ferroni P, Guadagni F, Basili S, Spila A, D’Alessandro R, Mineo D, Laudisi A, Portarena I, Mariotti S, Ambrogi V, Mineo TC, Roselli M: уровни антигена фактора Виллебранда в плазме в не- пациенты с мелкоклеточным раком легкого. Anticancer Res 2005; 25: 403–407.
87. Caine GJ, Lip GY, Blann AD: VEGF, полученный из тромбоцитов, Flt-1, ангиопоэтин-1 и P-селектин при раке груди и простаты: дополнительные доказательства роли тромбоцитов в ангиогенезе опухоли. Энн Мед 2004; 36: 273–277.

88. Pinedo HM, Verheul HM, D’Amato RJ, Folkman J: Участие тромбоцитов в ангиогенезе опухоли? Ланцет 1998; 352: 1775–1777.
89. Sinha S, Cao Y, Dutta S, Wang E, Mukhopadhyay D: нейтрализующие VEGF антитела повышают терапевтическую эффективность винорелбина при почечно-клеточной карциноме. J Cell Mol Med 2010; 14: 647–658.

90. Lackner C, Jukic Z, Tsybrovskyy O, Jatzko G, Wette V, Hoefler G, Klimpfinger M, Denk H, Zatloukal K: Прогностическая значимость опухолевых макрофагов и микрососудов с положительным фактором фон Виллебранда при колоректальном раке.Арка Вирхова 2004; 445: 160–167.

Автор Контакты

Ся Ян

Институт иммунологии, НОАК, Третий военно-медицинский университет

Улица Гаотанян, 30

Район Шапинба, Чунцин 400038 (КНР)

Тел. +86 23 6877 1896, электронная почта oceanyangx @ gmail.com

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 28 февраля 2012 г.
Принято: 2 мая 2012 г.
Опубликовано в Интернете: 10 августа 2012 г.
Дата выпуска: сентябрь 2012 г.

Количество страниц для печати: 12
Количество рисунков: 1
Количество столов: 3

ISSN: 0001-5792 (печатный)
eISSN: 1421-9662 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/AHA

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Гемостаз: процесс коагуляции, образование тромбоцитов и условия свертывания

Спазм сосудов

Когда кровеносный сосуд поврежден, стенки этого сосуда спазмируются в попытке ограничить количество теряемого вещества.Во время сосудистого спазма продольный и круговой слои гладкой мускулатуры сосуда сокращаются. Продольные слои оттягивают сосуд от окружающих его тканей; круглые слои ограничивают кровоток в целом. Этот этап гемостаза может длиться от нескольких минут до нескольких часов.

Формирование тромбоцитарной пробки

Когда тромбоциты проходят через область поврежденного сосуда, они контактируют с обычно покрытыми слоями соединительной ткани и коллагеновых волокон.Эти слои теперь обнажены из-за повреждения сосуда, и тромбоциты начинают слипаться, поскольку они связываются с обнаженным коллагеном и эндотелиальной оболочкой. Слипание тромбоцитов дополнительно стабилизируется фактором фон Виллебранда , гликопротеином, обнаруженным в плазме крови. По мере роста сгустка тромбоциты выделяют различные вещества для усиления пробки, включая ADP (чтобы помочь дополнительным тромбоцитам прилипать к растущей пробке) и серотонин (для поддержания сужения сосудов).

Образование тромбоцитарной пробки необходимо для временной изоляции места повреждения сосуда. Пробка со временем будет заменена на более прочное и долговечное уплотнение в процессе коагуляции.

Коагуляция

Коагуляция — это процесс образования тромба. Белок плазмы фибриноген превращается в неглобулярный и нерастворимый белок, называемый фибрин .Фибрин создается в виде нитей, в результате чего образуется сетка, улавливающая тромбоциты и эритроциты, проходящие через нее. Конечный продукт представляет собой студенистый прочный сгусток.

Коагуляцию часто называют каскадом, поскольку одно событие побуждает к следующему этапу процесса. В этом каскаде химические вещества, известные как факторы свертывания крови (также известные как факторы свертывания крови), инициируют действие дополнительных факторов свертывания крови. Процесс можно разделить на внешних и внутренних путей.Внешний путь обычно запускается травмой; внутренний путь запускается из-за внутреннего повреждения стенок сосудов. Оба этих пути сливаются в третий, известный как общий путь . Каждый из трех путей зависит от 12 известных факторов свертывания крови.

Заболевания, связанные со свертыванием крови

Из-за того, что свертывание крови связано с множеством этапов, это также означает возможность различных нарушений, связанных с этим процессом.Либо недостаточное, либо чрезмерное производство тромбоцитов может привести к тяжелому заболеванию или смерти. Недостаточное количество тромбоцитов ( тромбоцитопения, ) приводит к неспособности крови образовывать сгустки. Это может привести к обильному кровотечению даже из незначительных ран. Если организм производит слишком много тромбоцитов, результатом является тромбоцитоз , который может привести к инсульту или сердечному приступу.

Другая причина, которая может ухудшить способность крови к свертыванию, — это недостаточное производство функциональных количеств одного или нескольких факторов свертывания.Так обстоит дело с генетическим заболеванием , гемофилией . Это нарушение приводит к неспособности синтезировать достаточное количество фактора свертывания крови VIII. Генетические корни гемофилии находятся в Х-хромосоме и обычно передаются от здоровой матери (носителя) ее потомству мужского пола. У пациентов с гемофилией кровотечение происходит даже из незначительных внутренних и внешних ран и утечка крови в суставные пространства после тренировки, а также с мочой и калом. Регулярные инфузии факторов свертывания крови, выделенных от здоровых доноров, могут помочь предотвратить кровотечение у больных гемофилией.

Краткое содержание урока

В этом уроке мы обсудили общий процесс заживления небольших ран организмом, чтобы предотвратить дальнейшую потерю крови, иначе известный как гемостаз . Процесс включает три основных этапа: спазм поврежденного сосуда, образование тромбоцитарной пробки и коагуляция.

Во время сосудистого спазма соединительные ткани сосуда сужаются и отрываются от окружающих его тканей. Формирование тромбоцитарной пробки происходит, когда тромбоциты прилипают к уже обнаженным слоям соединительной ткани и коллагеновых волокон.Чем больше тромбоцитов проходит через поврежденный участок, тем больше тромбоцитов прилипает к растущей массе клеток. Коагуляция происходит, когда фибриновые нити объединяются в сеть и захватывают клетки крови, проходя мимо места повреждения. Наличие фибриновых нитей плюс несколько факторов свертывания крови образуют прочное и прочное уплотнение кровеносного сосуда.