Тиреотоксикоз при беременности: Заболевания щитовидной железы и беременность | Бурумкулова

Содержание

Заболевания щитовидной железы и беременность | Бурумкулова

В своей практике как эндокринологи, так и акушеры-гинекологи часто встречаются с различными заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ) у беременных, что представляет собой значительный клинический и научный интерес как для изучения патологии этих нарушений, так и в плане их лечения.

Как известно, беременность часто ведет к возникновению зоба. Увеличение размеров и объема ЩЖ во время беременности наблюдается вследствие как более интенсивного кровоснабжения ткани ЩЖ, так и увеличения массы ткани ЩЖ. Стимулировать функцию ЩЖ во время беременности могут 3 фактора: возрастание степени связывания тиреоидных гормонов (ТГ) с белками крови, повышение уровня хорионического гонадотропина (ХГ) в крови беременных и недостаточное снабжение ЩЖ йодом в связи с повышенной экскрецией йода с мочой во время беременности (см. рисунок).

Возрастание связывания ТГ с белками крови. Более 99% циркулирующих в крови ТГ связано с белками плазмы: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), тироксинсвязывающим преальбуми- ном и альбумином. Относительное распределение величины связывания ТГ с различными связывающими белками напрямую зависит от степени их сродства и концентрации. 80% ТГ связано с ТСГ. Связанная и неактивная фракции ТГ находятся в равновесии со «свободной» несвязанной фракцией, которая представляет собой лишь небольшую долю всех циркулирующих ТГ: 0,03—0,04% для свободного тироксина (свТ4) и 0,3—0,5% для свободного трийодтиронина (свТ3). Однако именно эта фракция обеспечивает всю метаболическую и биологическую активность ТГ.

При беременности, уже через несколько недель после зачатия сывороточный уровень ТСГ прогрессивно повышается в результате стимуляции значительным количеством эстрогенов, вырабатываемых плацентой. Затем уровень ТСГ достигает плато, которое поддерживается до момента родов. И, напротив, уровень 2 других циркулирующих связывающих белков имеет тенденцию к снижению, главным образом в результате пассивного

Схема стимуляции ЩЖ при беременности

разведения вследствие увеличенного сосудистого пула (кровяного депо).

Результатом повышения при беременности продукции ТСГ является повышение общего уровня ТГ. Уровни общих Т4 (обТ4) и Т3 (обТ3) -значительно повышаются в течение первой половины беременности и достигают плато к 20-й неделе, оставаясь в дальнейшем на том же уровне. Транзи- торное снижение количества свТ4 и свТз по принципу обратной связи стимулирует высвобождение тиреотропного гормона (ТТГ) и восстановление гомеостаза уровня свободных форм ТГ.

Адекватное поддержание тиреоидного гомеостаза нарушено примерно у 1/3 беременных женщин, что приводит к развитию состояния относительной гипотироксинемии.

Стимуляция функции ЩЖ во время беременности ХГ. ХГ секретируется плацентой только у приматов. Он вырабатывается в больших количествах синцитиотрофобластом плаценты, особенно в первой четверти беременности. Важнейшая функция ХГ — стимуляция стероидогенеза сначала в желтом теле, затем в плаценте.

Значение ХГ для стимуляции ЩЖ женщин во время беременности не до конца изучено. Известно, что существует корреляция между подавлением секреции ТТГ и повышением концентрации ХГ, а также между уровнем ХГ и уровнем свТ4. ХГ способен оказывать прямое стимулирующее действие на ЩЖ матери (причем это влияние наиболее выражено в конце I триместра беременности) благодаря молекулярному сходству ХГ с ТТГ. Действуя на ранних сроках беременности как слабый ’’аналог” ТТГ, ХГ ответствен за небольшое повышение сывороточных уровней свТ4 и свТ3 и как следствие за снижение сывороточного уровня ТТГ. У подавляющего большинства здоровых беременных сти- муляторный эффект ХГ на ЩЖ является коротким и незначительным. Однако у 1—2% всех беременных во время I триместра беременности отмечается снижение концентрации ТТГ и повышение уровня свТ3, что сопровождается клиникой тиреотоксикоза. Этот синдром получил название ’’гестационный транзиторный тиреотоксикоз” (ГТТ).

Возможными причинами повышения уровня ХГ и развития ГТТ могут быть следующие: 1) несбалансированная продукция ХГ вследствие тран- зиторной суперэкспрессии гена, кодирующего Р-субъединицу ХГ; 2) изменения в степени гликозилирования молекулы ХГ, что в свою очередь приводит к удлинению периода его полувыведения; 3) увеличение массы синцитиальных клеток трофобласта плаценты у некоторых женщин (например, при многоплодной беременности). При многоплодной беременности концентрация ХГ возрастает пропорционально числу плацент.

ГТТ нередко сопровождается неукротимой рвотой беременных (hyperemesis gravidatum), что затрудняет его диагностику из-за того, что на ранних сроках беременности в принципе характерны тошнота и рвота. Это состояние обычно носит транзиторный характер и разрешается ко II триместру беременности. Диагноз ГТТ ставят на основании повышенного уровня ХГ, незначительно подавленной концентрации ТТГ, увеличения сывороточных уровней свТ4 и свТ3 до показателей, характерных для гипертиреоза. Лечение тиреостатиками ГТТ не показано; при выраженных клинических симптомах достаточно только короткого курса р-адреноб- локаторов.

Таким образом, клиницистам важно знать, что симптоматика тиреотоксикоза при беременности имеет специфические отличия и может являться следствием не только аутоиммунного процесса в ЩЖ, но и гормональных изменений, присущих собственно беременности.

Понижение доступности йода при одновременном повышении потребности в нем при беременности. Повышение потребности в йоде во время беременности связано с двумя факторами. С одной стороны, при беременности наблюдается дополнительная потеря йода из организма матери за счет усиленного почечного клиренса йодида, с другой — потеря йодида во второй половине беременности усиливается из-за того, что часть материнского пула неорганического йодида потребляется фето- плацентарным комплексом и идет на синтез ТГ ЩЖ плода.

Для женщин, проживающих в странах с достаточным уровнем потребления йода (таких, как Япония, США или Скандинавия), потеря йода во время беременности не имеет существенного значения, поскольку суточное потребление йода составляет больше 150—200 мкг/сут и остается удовлетворительном в течение всей беременности.

В то же время в регионах с умеренной и тяжелой степенью йодного дефицита в биосфере, к которым относится подавляющая часть территории России, пониженное потребление йода (менее 100 мкг/сут) является довольно жестким фактором стимуляции ЩЖ во время беременности.

Риск развития заболевания ЩЖ во время беременности выше у женщин с наличием в анамнезе зоба (диффузного или узлового), причем количество и размер узлов могут увеличиваться во время беременности. Повторная беременность приводит к дальнейшему увеличению размеров ЩЖ и усилению узлообразования.

В 1989 г. D. Glinoer и соавт. предложили гипотезу, согласно которой усиленная тиреоидная стимуляция во время беременности может вести к образованию диффузного нетоксического зоба (ДНЗ), а беременность представляет собой один из факторов, вызывающих патологические изменения в ЩЖ.

В клинической практике для выявления повышенной тиреоидной стимуляции во время беременности было предложено использовать следующие биохимические показатели.

— Наличие относительной гипотироксинемии, наблюдаемой примерно у 1/3 всех беременных. Для ее диагностики рекомендуются определенные отношения Т4/ТСГ.

— Увеличение секреции Т3, проявляющееся в повышении отношения Т34 более 0,025 и отражающее стимуляцию ЩЖ в условиях йодного дефицита.

— Изменение концентрации ТТГ в крови. После начальной фазы подавления уровня ТТГ вследствие высокой секреции ХГ в конце I триместра беременности уровень ТТГ прогрессивно повышается и его концентрация к моменту родов удваивается по отношению к исходной. Повышение уровня ТТГ обычно остается в пределах нормы (<4 мЕД/л).

— Изменение концентрации тиреоглобулина (Тг) в сыворотке крови. Сывороточный уровень Тг представляет собой чувствительный индикатор стимуляции ЩЖ, который часто повышается во время беременности : его увеличение наблюдается уже в I триместре, однако наиболее явно выражено в III триместре и к моменту родов. К моменту родов 60% беременных имеют повышенный уровень Тг в крови.

Увеличение концентрации Тг коррелирует с другими показателями тиреоидной стимуляции, такими как небольшое повышение уровня ТТГ и увеличение отношения Т34 более 0,025. Наличие кореляции между уровнем Тг и объемом ЩЖ (по данным ультразвукового исследования — УЗИ подтверждает, что уровень Тг в крови представляет собой достаточно надежный биохимический маркер зобогенного действия беременности.

Недостаточное потребление йода во время беременности оказывает отрицательное влияние на ЩЖ плода и в дальнейшем на интеллектуальное и физическое развитие ребенка. Как известно, ЩЖ плода приобретает способность концентрировать йод и синтезировать йодтиронины на 10—12-й неделе внутриутробного развития. Средние показатели концентрации свТ4, обТ4 и ТСГ достигают уровня, характерного для взрослых, примерно на 36-й неделе беременности.

Вопрос о проницаемости плаценты для ТГ длительное время остается дискуссионным. В настоящее время предполагается, что ЩЖ матери и плода регулируются автономно, однако не независимо друг от друга. По-видимому, трансплацентарный переход ТГ из организма матери к плоду наблюдается только на ранней стадии внутриутробного развития.

Кроме того, активность ЩЖ плода полностью зависит от поступления йода из материнского организма. В результате как недостаточного поступления йода в организм матери, так и низкого собственного интратиреоидного запаса йода происходит стимуляция ЩЖ плода, что находит отражение в значительном повышении (по сравнению с аналогичными показателями матери) уровней неонатального ТТГ и Тг, а также развитии зоба у плода. Развитие гипотиреоза во внутриутробном и неонатальном периодах может привести к необратимому снижению умственного развития ребенка вплоть до эндемического кретинизма.

Для лечения ДНЗ при беременности в регионах с недостаточным потреблением йода целесообразно рекомендовать прием йода из расчета 150—250 мкг/сут. Для этого можно использовать имеющийся в аптечной сети препарат «Антиструмин» (1000 мкг калия йодида в 1 таблетке) по 1 таблетке 1—2 раза в неделю.

Другим препаратом йода являются таблетки ’’Калия йодид-200″, выпускаемые фирмой «Бер- лин-Хеми». Их надо принимать ежедневно. Альтернативой могут служить импортные поливитамины, содержащие суточную дозу йода (150 мкг). Как правило, этих назначений будет достаточно, чтобы предотвратить дальнейший рост зоба и даже достигнуть уменьшения его объема.

При наличии большого зоба до беременности или при его быстром росте в начале беременности оправдано назначение комбинации йода и тиреоидных гормонов: либо препарат «Тиреокомб», содержащий 70 мкг Т4, 10 мкг Т3 и 150 мкг йода, либо 50—100 мкг Т4 ежедневно и дополнительно 1 таблетку антиструмина 2—3 раза в неделю. Это позволяет быстро и эффективно восстановить нормальную функцию ЩЖ матери и предупредить зобогенный эффект беременности.

Развитие гипертиреоза во время беременности встречается относительно редко и наблюдается у 0,05—3% беременных женщин. В большинстве случаев его причиной является диффузный токсический зоб (ДТЗ), в то время как токсическая аденома или многоузловой токсический зоб встречаются гораздо реже.

Основная сложность диагностики тиреотоксикоза при беременности заключается в том, что многие клинические симптомы и признаки тиреотоксикоза могут маскироваться проявлениями нормально протекающей беременности (тахикардией, слабостью, раздражительностью, вегетативными расстройствами и др.).

Диагноз ДТЗ должен быть подтвержден данными анамнеза, УЗИ ЩЖ, а также исследованием уровней ТТГ, свТ3 и особенно свТ4 в крови.

Типичной ошибкой интерпретации результатов исследования гормональной функции у беременных можно считать определение уровней обТ4 и обТ3 в крови. обТ4 и обТ3, что не отражает истинного функционального состояния ЩЖ.

Для лечения ДТЗ у беременных во всех странах предпочтение отдается тиреостатическим препаратам (мерказолил, метимазол, пропилтиоурацил). Хирургическое лечение рекомендуется только в исключительных случаях, таких как выраженные побочные эффекты, зоб очень большого размера, подозрение на малигнизацию или необходимость использовать высокие дозы тиреостатиков для поддержания эутиреоза у матери. Оптимальным сроком для проведения субтотальной резекции ЩЖ считается II триместр беременности. Назна-‘ чение йодидов во время беременности противопоказано из-за риска развития гипотиреоза у плода и — зоба вследствие эффекта Вольфа—Чайкова.

Каких же принципов следует придерживаться при лечении беременной с ДТЗ?

  1. Выбор конкретного тиреостатика определяется как личным опытом врача, так и доступностью того или иного препарата. В нашей стране для лечения ДТЗ на фоне беременности чаще применяют мерказолил (1 -метил-2-меркаптоимидазол) или его аналоги (метимазол, тиамазол). За рубежом в аналогичной ситуации предпочтение отдается пропилтиоурацилу (6-пропил-2-тиоурацил). В настоящее время в России зарегистрирован и стал доступен препарат этой группы под названием «Пропи- цил» (фирма «Кали-Хеми).

Частота побочных эффектов терапии одинакова для пропилтиоурацила и мерказолила. Оба препарата проникают через плаценту, и чрезмерные их дозы могут вызвать развитие гипотиреоза и зоба во внутриутробном и неонатальном периодах.

Назначение пропилтиоурацила при беременности тем не менее имеет ряд преимуществ. Во-первых, кинетика пропилтиоурацила не меняется при беременности, во-вторых, период полувыведения пропилтиоурацила из крови не зависит от наличия печеночной или почечной недостаточности, в- третьих, пропилтиоурацил в большей степени по сравнению с мерказолилом связывается с белками и обладает ограниченной липофильностью, что затрудняет его проникновение через биологические мембраны, такие как плацента и эпителий молочной железы.

  1. Клиническое улучшение при лечении тиона- мидами проявляется уже к концу 1-й недели терапии, а эутиреоз достигается через 4—6 нед. В результате хорошо известного иммуносупрессивного действия беременности, проявляющегося повышением числа Т-супрессоров и снижением количества Т-хелперов, ДТЗ при беременности имеет тенденцию к спонтанной ремиссии. Знание этой особенности течения тиреотоксикоза при беременности позволяет контролировать функцию ЩЖ матери с помощью относительно низких начальных, так и поддерживающих доз тиреостатиков. Препараты необходимо назначать в минимальной возможной начальной дозировке (не выше, чем 10— 15 мг мерказолила или 100 мг пропилтиоурацила в сутки) с переходом на поддерживающую дозу (2,5 мг/сут для мерказолила и 50 мг/сут для пропилтиоурацила) .
  2. Лечение по методу ’’блокируй и замещай» высокими дозами тионамидов в сочетании с заместительной терапией Т4 при беременности противопоказано. При данном режиме терапии Т4 обеспечивает сохранение эутиреоза только у матери, в то же время это может вызвать гипотиреоз у плода, так как высокие дозы тиреостатиков в противоположность Т4 легко проходят через плаценту.
  3. Использование p-адренергических антагонистов при беременности, осложнившейся развитием тиреотоксикоза, нежелательно, так как они могут вызвать уменьшение массы плаценты, задержку внутриутробного развития плода, постнатальную брадикардию и гипогликемию, а также ослабить реакцию на гипоксию, р—блокаторы могут быть использованы только на короткий период для подготовки к оперативному лечению или при развитии тиреотоксического криза.
  4. Оптимальным методом контроля эффективности лечения тиреотоксикоза при беременности является определение концентрации свТз и свТ4 в крови. Уровни свТ4 и свТ3 в сыворотке крови матери при лечении тиреостатиками следует поддерживать на верхней границе нормы во избежание гипотиреоза у плода.

Вследствие физиологических изменений секреции ТТГ во время различных фаз беременности уровень ТТГ в крови не является надежным критерием для суждения об адекватности лечения. Вместе с тем очень высокий уровень ТТГ указывает на развитие медикаментозного гипотиреоза и требует немедленной отмены или снижения дозы тионамидов. Рекомендуемые рядом авторов ультразвуковое определение размеров ЩЖ плода и исследование уровня ТТГ, Т3 Т4 в крови плода, к сожалению, доступны только небольшому кругу высокоспециализированных медицинских учреждений и пока не могут широко применяться.

  1. При наличии стойкой компенсации в последние месяцы беременности тиреостатические препараты могут быть отменены. В то же время следует помнить о частом рецидиве тиреотоксикоза в послеродовом периоде.
  2. При лактации тионамиды могут проникать в грудное молоко, причем мерказолил в большей степени, чем пропилтиоурацил. Однако, по существующим данным, низкие дозы тионамидов (до 15 мг мерказолила и 150 мг пропилтиоурацила), принимаемые женщиной во время кормления груч дью, по-видимому, не влияют на функцию ЩЖ ребенка.

Почему так важно лечить тиреотоксикоз на фоне беременности?

Заболевание беременных тиреотоксикозом повышает риск рождения мертвого ребенка, наступления преждевременных родов или развития преэклампсии. Также отмечается повышение частоты неонатальной смертности и вероятности рождения ребенка с дефицитом массы тела. Декомпенсированный тиреотоксикоз может вызвать и усугубить сердечно-сосудистую недостаточность у матери, а также способствовать развитию тиреотоксического криза во время родовых схваток и потуг.

Следует отметить, что вышеперечисленные осложнения чаще наблюдаются при развитии тиреотоксикоза во время беременности, чем в случае наступления беременности у женщин с ранее леченным ДТЗ. Несомненно, что адекватный контроль р лечение тиреотоксикоза у матери являются главным фактором улучшения прогноза беременное™ и родов.

У детей, рожденных от матерей с декомпенсированным ДТЗ, отмечено повышение риска врожденных пороков развития и других фетальных нарушений (6%). В то же время у детей, чьи матер] во время беременности находились в состояни] медикаментозного эутиреоза на фоне лечения ме тимазолом, частота фетальных нарушений анало гична таковой среди детей здоровых эутиреоидны матерей (< 1%).

В литературе отсутствуют сведения о тератоген ных воздействиях пропилтиоурацила, тогда ка: прием метимазола крайне редко сопровождаете врожденным нарушением развития кожи (aplasi cutis). Исследования интеллектуального развити детей, подвергшихся воздействию тиреостатико во время внутриутробного развития, также не вы явили отклонения от нормальных показателей.

Все эти данные подтверждают, что нелечены] тиреотоксикоз у матери может быть причиной вро жденных пороков развития плода и других ослож нений беременности и что преимущества лечени тиреостатиками превышают какие-либо возмож ные тератогенные эффекты, связанные с этим] препаратами.

У детей, матери которых во время беременност страдали аутоиммунным тиреотоксикозом, може развиться фетальный или неонатальный гипертирео:

Внутриутробный тиреотоксикоз развивается то гда, когда функция зрелой ЩЖ плода стимулиру ется большим количеством иммуноглобулинов и крови матери. Это состояние может развитье только примерно после 25-й недели беременности Фетальный тиреотоксикоз можно установить из мерением частоты сердечных сокращений (выш 160 в минуту), определением уровня ТТГ или ин тегрального уровня ТГ, полученных методом ам ниоцентеза или кордоцентеза, а также УЗИ, позво ляющим установить наличие зоба у плода. длится 2—3 мес, может являться трансплацента! ный пассаж стимулирующих ЩЖ иммуноглобулинов. Клиническими симптомами неонатального тиреотоксикоза являются тахикардия, гиперчувствительность, задержка роста, увеличение костного возраста, зоб (не всегда), преждевременный, краниостеноз, повышенная смертность и заболеваемость.

Неонатальный гипертиреоз требует как можно более раннего и активного лечения тионамидами. Новорожденным назначают метимазол (0,5—1 мг/кг массы тела в день) или пропилтиоурацил (5— 10 мг/кг массы тела в день) в 3 приема. Возможно назначение пропранолола для урежения частоты сердечных сокращений и снижения катехоламиновой активности. При тяжелом заболевании можно давать насыщенный раствор йодида (1 капля раствора в день на протяжении не более 3 нед) для ингибирования высвобождения ранее синтезированных ТГ.

В тяжелых случаях необходимо добавление глюкокортикоидов, которые, помимо общего воздействия, также обладают способностью блокировать конверсию Т4вТ3.

Причинами первичного гипотиреоза у беременных женщин наиболее часто являются хронический аутоиммунный тиреоидит (АИТ) и состояние после резекции ЩЖ по поводу ДТЗ и разных форм зоба. Гипотиреоз вследствие АИТ в большинстве случаев выявляется и компенсируется до наступления беременности, однако иногда его дебют совпадает с беременностью.

С целью выявления АИТ во время беременности необходимо в ранние сроки обследовать беременных с подозрением на дисфункцию ЩЖ на наличие в сыворотке крови антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе.

Как уже описывалось ранее, вследствие иммуносупрессивного действия беременности ранее диагностированный АИТ может иметь тенденцию к ремиссии во время беременности с рецидивом в послеродовом периоде.

Наиболее типичными симптомами гипотиреоза при беременности являются слабость, повышенная сухость кожи, быстрая утомляемость и запоры, однако следует помнить, что эти симптомы могут быть также проявлениями самой беременности в отсутствие понижения функции ЩЖ. Диагноз гипотиреоза при беременности ставят на основании снижения уровня свТ4 и повышения концентрации ТТГ в сыворотке крови.

Подбор адекватной дозы Т4 проводят под контролем уровня ТТГ и свТ4 в сыворотке крови (100—150 мкг Т4 в сутки). До недавнего времени считалось, что беременные женщины с ранее леченным гипотиреозом не нуждаются в повышении дозы Т4 на основании того, что повышенная потребность в гормонах ЩЖ компенсируется увеличением их концентрации в сыворотке крови и уменьшением метаболической конверсии Т4. Однако в настоящее время стало ясно, что женщинам, болеющим гипотиреозом и получающим заместительную терапию Т4, нередко во время беременности необходимо увеличивать дозу Т4.

Вероятными причинами повышения потребности в тг во время беременности могут быть как повышение массы тела с увеличением срока беременности, так и адаптационная регуляция оси гипоталамус—гипофиз—ЩЖ, а также возможные изменения периферического метаболизма Т4 из-за наличия фето-плацентарного комплекса.

Неадекватное лечение материнского гипотиреоза может привести к таким осложенениям беременности, как анемия, преэклампсия, отслойка плаценты, послеродовые кровотечения и нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, у плода и новорожденного с врожденным гипотиреозом трансплацентарный пассаж материнского Т4 на ранних стадиях беременности может играть критическую роль в нормальном развитии мозга.

Блокирующие антитела к рецепторам ТТГ, переходящие через плаценту к плоду, могут вызывать фетальный и неонатальный гипотиреоз (по аналогии с фетальным и неонатальным гипертиреозом). Важно отметить, что у детей матерей, болеющих гипотиреозом с присутствием антител, блокирующих рецептор ТТГ, имеется повышенный риск заболеть внутриутробным или послеродовым гипотиреозом даже при достижении эутиреоидного состояния матери после проведения заместительной терапии Т4.

Фетальный гипотиреоз сопровождается внутриутробным замедлением роста, брадикардией, запоздалым развитием ядер окостенения, а также нарушением процессов развития центральной нервной системы плода.

Неонатальный гипотиреоз обычно длится в течение 1—4 мес (период полувыведения материнских антител из крови ребенка в среднем составляет 3 нед). Наиболее типичными признаками гипотиреоза в ранний постнатальный период являются переношенная беременность (гестационный возраст > 42 нед), большая масса тела при рождении (> 4 кг), макроглоссия, периферический цианоз и отеки, затруднение дыхания, низкий грубый голос при плаче и крике. Диаметр затылочного родничка превышает 5 мм, период желтухи удлиняется (> 3 дней). В дальнейшем могут отмечаться сонливость, снижение аппетита, пониженная активность, гипотермия, сухость и бледность кожных покровов.

Другими причинами транзиторного гипотиреоза могут быть функциональная незрелость гипота- ламо-гипофизарной системы у недоношенных детей, а также тяжелый йодный дефицит у матери во время беременности и назначение высоких доз тиреостатиков по поводу ДТЗ. Доказанная роль ТТГ в развитии плода, а также влияние ТГ на рост и развитие в неонатальном периоде (особенно в течение 1-го года жизни) обусловливают необходимость проведения скрининга на врожденный (в том числе и транзиторный) гипотиреоз.

Транзиторная гипотироксинемия в большинстве случаев проходит самостоятельно при исчезновении причины, ее вызвавшей. В ряде случаев показано назначение новорожденному Т4 в дозе 10—15 мкг/кг массы тела в день коротким курсом (3—4 нед).

В послеродовом периоде у 4—16,7% женщин с отсутствием в анамнезе заболеваний ЩЖ может развиться послеродовой тиреоидит (ПТ). Этиология этого заболевания до сих пор до конца неясна. Выявленная взаимосвязь между ПТ и выявлением аутоантител к ткани ЩЖ (к тиреоидной пероксидазе и микросомальным антигенам), наличием определенных HLA-маркеров и лимфоцитарной инфильтрации ткани ЩЖ позволяет рассматривать ПТ как разновидность АИТ.

В течение ПТ отмечается определенная фазо- вость. После необязательной фазы деструктивного гипертиреоза, протекающей в виде безболевого асимптомного тиреоидита (1—4-й месяц послеродового периода), примерно в 23% случаев наступает фаза стойкого гипотиреоза (5—7-й месяц послеродового периода).

Клинические проявления гипотиреоза при ПТ обычно типичны (слабость, сухость кожи, склонность к запорам и т. д.). При сканировании ЩЖ отмечается пониженное поглощение радиоактивного изотопа йода. Для ультразвуковой картины ПТ характерны диффузное или мультифокальное снижение эхогенности ЩЖ и структурные изменения, характерные для лимфоцитарной инфильтрации ЩЖ и нарушения тиреоидной морфологии.

При развитии стойкого гипотиреоза назначается заместительная терапия Т4 по обычной схеме.

В настоящее время исследуется взаимосвязь между наличием в послеродовом периоде повышенного титра антител к ткани ЩЖ и послеродовой депрессией. Предполагается, что эти антитела могут модулировать функцию нейротрансмиттеров, а также воздействовать на цитокиновые рецепторы мозга.

В заключение хотелось бы отметить, что своевременное и адекватное лечение заболеваний ЩЖ у беременных женщин способствует как нормальному течению беременности, так и правильному физическому и интеллектуальному развитию ребенка.

Тиреотоксикоз и беременность — лечение и диагностика

Повышение функции щитовидной железы (ЩЖ) называется тиреотоксикозом. Данное состояние во время беременности встречается достаточно редко. Однако, правильная диагностика и лечение гипертиреоза у беременных — непростая задача. При его выявлении потребуется наблюдение высококвалифицированного эндокринолога, имеющего опыт ведения данной категории больных. Хотелось бы отметить, что назначение препаратов содержащих йод при повышенной функции ЩЖ категорически противопоказано.

Итак, тиреотоксикоз при беременности может быть обусловлен следующими состояниями:

Транзиторный гестационный гипертиреоз.

Во время I триместра беременности, в связи со стимулирующим влиянием хорионического гонадотропина (ХГЧ) на ЩЖ, возможно развитие транзиторного гестационного гипертиреоза. Это состояние является физиологическим и не требует лечения. Так, у 2% беременных при обследовании выявляется низкий уровень тиреотропного гормона (ТТГ ) и повышенный уровень свободной фракции тироксина (Т4св). Клинически транзиторный гестационный гипертиреоз часто никак себя не проявляет, в редких случаях возможны незначительные проявления тиреотоксикоза. При подобном состоянии ТТГ и Т4св обычно незначительно выходят за границы нормы. Однако, иногда, уровень свободного тироксина может достигать 30-40 пкмоль/л. В этом случае потребуется дифференцировать данное состояние с истинным тиреотоксикозом.

Диффузный токсический зоб (ДТЗ или болезнь Грейвса).

Пациенткам, страдающим данной патологией необходимо тщательно планировать беременность, так как некомпенсированный тиреотоксикоз может серьезно осложнить течение беременности, и представляет опасность, как для здоровья матери, так и плода. Больная должна быть предупреждена обо всех рисках и особенностях лечения ДТЗ при беременности.

В связи с этим, оптимальным, является проведение хирургического лечения или радиойодтерапии еще до зачатия. После выполненной хирургом тиреоидэктомии или предельно субтотальной резекции ЩЖ планирование беременности может быть разрешено уже через 2 месяца. Обязательным условием для этого будет являться полная компенсация послеоперационного гипотиреоза препаратами левотироксина , и достижение целевого уровня ТТГ менее 2,5 мЕд/л. При возникновении беременности доза левотироксина увеличивается на 50 мкг в сутки. Кроме этого к терапии добавляется йодид калия в дозе 200 мкг/сут для предотвращения йодной недостаточности у плода.

При лечении радиоактивным йодом беременность следует отложить на 6-12 мес. Во всем остальном тактика ведения таких пациенток не отличается от послеоперационного гипотиреоза.

Помимо этого, зачатие могут планировать женщины с ДТЗ, достигшие стойкой ремиссии после проведенного длительного курса консервативной терапии. У таких пациенток рецидив заболевания во время беременности маловероятен. Связано это, прежде всего, с угнетением иммунной системы на всех сроках беременности.

К счастью, манифестация болезни Грейвса при беременности возникает достаточно редко, всего в 0,2% случаев. Что, также, обусловлено иммунносупрессией.

Для лечения диффузного токсического зоба во время беременности необходимо назначение тиреостатических препаратов. Препаратом выбора в 1 триместре является Пропицил в дозе не превышающей 200 мг/сут. Во втором и третьем триместрах — Тирозол в дозах не более 15 мг/сут. Контроль свободного тироксина осуществляют через 2-3 нед. Затем, после достижения целевых значений Т4св, доза антитиреоидного препарата постепенно снижается до минимальной поддерживающей (для Тирозола 2,5 мг/сут, для Пропицила 25 мг/сут). Следует заметить, что ведение беременных необходимо осуществлять на минимально низких дозах тиреостатиков, так как они все проходят через гематоплацентарный барьер и могут привести к угнетению функции ЩЖ у плода. К III триместру, в связи с иммунной супрессией, часто наступает временная ремиссия ДТЗ, поэтому тиреостатики отменяют. Контроль гормонального фона при болезни Грейвса необходимо осуществлять каждые 3-4 недели.

После родов, функция иммунной системы восстанавливается, и возникает рецидив заболевания. Это опять потребует назначение препаратов, подавляющих функцию ЩЖ. В период лактации большие дозы тиреостатиков противопоказаны, так как они проникают в грудное молоко. Допустимыми считаются 100 мг/сут для Пропицила и 10мг/сут для Тирозола. Если возникает необходимость назначения более высоких доз, то больной следует прекратить кормление грудью, так как это может привести к угнетению функционирования ЩЖ малыша, а также развитию у него зоба.

При тяжелом течении ДТЗ, отсутствии компенсации тиреотоксикоза допустимыми дозами препаратов, а также в случае непереносимости терапии или отказе женщины от приема таблеток, во 2 триместре беременности возможно проведение хирургического лечения. После операции сразу необходимо назначить полную дозу левотироксина из расчета 2,3 мкг/кг и йодомарин 200. Дальнейшая тактика ведения таких пациенток, как при банальном послеоперационном гипотиреозе.

Лечение радиоактивным йодом во время беременности категорически противопоказано.

Если хирургическое лечение проведено после родов, то заместительная гормональная терапия (ЗГТ) проводится в обычных дозах. После операции возможно возобновление лактации. В этом случае важно не забыть подключить к левотироксину йодид калия на весь лактационный период.

Функциональная автономия узлов щитовидной железы.

Во время беременности категорически противопоказано проведение сцинитграфии ЩЖ. Поэтому, с целью дифференциальной диагностики функциональной автономии узла и ДТЗ проводится исследование уровня АТ к рецепторам ТТГ. В случае выявления во время беременности крупного образования (более 1 см в диаметре) или роста узла, возможно проведение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) на любом сроке.

Ведение данной патологии во время беременности обычно не требует назначения больших доз тиреостатической терапии. В связи с этим оперативное лечение откладывается на послеродовый или, даже, послелактационный период. Контроль гормонального фона зависит от компенсации тиреотоксикоза и может, на усмотрение лечащего врача, осуществляться 1 раз в 3-8 недель.

Помните, что тиреотоксикоз во время беременности представляет опасность, как для матери, так и для плода. В связи с этим, при возникновении жалоб на сердцебиение, перебои в работе сердца, тремор рук, внутреннюю дрожь в теле, необоснованное чувство тревоги, чувство жара, отсутствие прибавки массы тела или даже похудание, жидкий стул несколько раз в день необходимо выполнить гормональное исследование крови с целью исключения тиреотоксикоза.

Особенности обследования и лечения заболеваний щитовидной железы во время беременности. Современное состояние проблемы (обзор литературы) | Шестакова Т.П.

Обзор литературы посвящен вопросам диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы во время беременности. При обследовании и лечении беременных женщин необходимо учитывать физиологические изменения, свойственные беременности. Подробно обсуждается проблема определения нормы тиреотропного гормона (ТТГ) для беременных. В настоящее время увеличилась распространенность субклинического гипотиреоза. Вопрос о целесообразности лечения субклинического гипотиреоза, диагностированного по новым нормам ТТГ, не решен. Доказано положительное влияние левотироксина натрия у беременных с субклиническим гипотиреозом и положительными антителами к тиреоидной пероксидазе. Не подтверждается влияние субклинического гипотиреоза на психоневрологическое развитие плода. В настоящее время уделяется большое внимание вопросам безопасности антитиреоидных препаратов при беременности. Выявлено тератогенное влияние на плод пропилтиоурацила, поэтому рекомендуется ограничить применение этого препарата I триместром. Затрагиваются вопросы обследования и лечения беременных с узловыми образованиями щитовидной железы.

Ключевые слова: щитовидная железа, беременность, гипотиреоз, тиреотоксикоз, узлы щитовидной железы.

Для цитирования: Шестакова Т.П. Особенности обследования и лечения заболеваний щитовидной железы во время беременности. Современное состояние проблемы (обзор литературы). РМЖ. 2017;1:37-40.

Diagnosis and treatment of thyroid gland disorders in pregnancy: current conception (a review)
Shestakova T.P.

M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow

The paper reviews the issues regarded diagnosis and treatment of thyroid gland disorders in pregnancy. Physiological changes that are typical of pregnancy should be considered when examining and treating pregnant women. The estimation of TSH normal ranges in pregnancy is discussed. Currently, the occurrence of subclinical hypothyroidism is raising. The indications to the treatment of subclinical hypothyroidism diagnosed by novel TSH normal ranges are not determined yet. Sodium levothyroxin provides beneficial effects in pregnant women with subclinical hypothyroidism and anti-TPO antibodies. The influence of subclinical hypothyroidism on fetal psychoneurological development is not evident. Currently, the safety of anti-thyroid agents in pregnancy is of special importance. Previously unrecognized effect of propylthiouracil on the fetus was demonstrated. Additionally, the risk of liver failure due to propylthiouracil is an issue. Therefore, this agent should be used in the first trimester of pregnancy only. Finally, the paper addresses examination algorithms and treatment approaches to nodular thyroid gland disorders in pregnant women.

Key words: thyroid gland, pregnancy, hypothyroidism, thyrotoxicosis, thyroid gland nodules.

For citation: Shestakova T.P. Diagnosis and treatment of thyroid gland disorders in pregnancy: current conception (a review) // RMJ. 2017. № 1. P. 37–40.

Обзор литературы посвящен вопросам диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы во время беременности

    В настоящее время накоплены новые данные, которые меняют тактику лечения беременных женщин с гипотиреозом, тиреотоксикозом и узловыми образованиями щитовидной железы. 

    Особенности диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы у беременных связаны с физиологическими изменениями, свойственными беременности. Эти изменения касаются метаболизма йода, связывающей способности сыворотки крови относительно тиреоидных гормонов, появления и функционирования плаценты, а также активности иммунной системы.  

    Физиологические изменения тиреоидной функции во время беременности


    При обследовании и лечении беременных с заболеваниями щитовидной железы необходимо учитывать физиологические изменения, свойственные беременности. Во время беременности увеличиваются потери йода из кровотока за счет повышения фильтрации в почках и потребления йода плацентой. Кроме этого потребность в йоде увеличивается за счет повышения синтеза тиреоидных гормонов. Начиная с 5–7-й недели и до 20-й недели беременности увеличивается концентрация тиреоидсвязывающего глобулина (ТСГ), которая остается повышенной до завершения беременности. В результате ТСГ связывает больше тиреоидных гормонов, что проявляется увеличением общей фракции Т3 и Т4. Свободные фракции тиреоидных гормонов менее подвержены изменениям, но и их уровень не остается постоянным на протяжении беременности. В I триместре свободные фракции Т3 и Т4 увеличиваются в результате стимулирующего влияния хорионического гонадотропина на щитовидную железу, а в III триместре уровень Т3 и Т4 снижается [1]. Это происходит не столько за счет реального уменьшения уровня гормонов, сколько за счет колебаний его значений при определении наиболее часто используемым хемилюминесцентным методом. Точность определения концентрации гормонов этим методом снижается в случае нарушения равновесия между свободной и связанной фракциями. Во время беременности изменяется количество не только тиреоидсвязывающего глобулина, но и альбумина, что изменяет соотношение свободной и связанной фракций тиреоидных гормонов [2]. В связи с этим некоторые исследователи рекомендуют использовать общую фракцию гормонов, которая более точно коррелирует с уровнем тиреотропного гормона (ТТГ). При этом необходимо учитывать, что нормальные показатели общего Т3 и Т4 отличаются у беременных. Начиная с середины беременности уровень общего Т4 на 50% превышает уровень, имевшийся до беременности. Сложнее определить нормальный уровень на сроках беременности между 7-й и 16-й неделями, когда уровень общего Т4 динамично изменяется. Считается, что начиная с 7-й недели каждую последующую неделю уровень свободного Т4 увеличивается на 5%; исходя из этого можно рассчитать верхнюю границу нормы для общей фракции Т4 по формуле: (неделя беременности от 8-й до 16-й – 7) × 5 [3].

    Если же использовать значения свободных фракций, то необходимо учитывать, что у беременных нормы для тиреоидных гормонов значительно различаются при разных методиках определения гормонов. Поэтому рекомендуется в каждой лаборатории, которая выполняет гормональные анализы для беременных, определить свой референсный интервал не только для каждого триместра беременности, но и для каждого применяемого метода исследования [4]. 

    Хорионический гонадотропин (ХГЧ), вырабатываемый плацентой, оказывает стимулирующее воздействие на щитовидную железу вследствие его способности взаимодействовать с рецептором ТТГ. В результате этого в I триместре, на пике секреции ХГЧ, повышается выработка тиреоидных гормонов, причем увеличивается не только общая, но и свободная фракция Т3 и Т4. При этом по механизму обратной отрицательной связи снижается уровень ТТГ. У большинства беременных изменения происходят в пределах референсных значений, но у 1–3% беременных ТТГ и свободный Т4 выходят за пределы нормы и тогда развивается транзиторный гестационный тиреотоксикоз, требующий дифференциальной диагностики с диффузным токсическим зобом и другими заболеваниями, сопровождающимися тиреотоксикозом. Изменения уровня гормонов, возникающие вследствие стимуляции ХГЧ, обычно исчезают к 18–20-й неделе беременности, но в редких случаях ТТГ остается подавленным во II и даже III триместрах [5]. 

    Йод и беременность


    Йод – микроэлемент, необходимый для синтеза тиреоидных гормонов. Потребность в йоде увеличивается во время беременности примерно на 50%. По мнению ВОЗ, йодурия у беременных должна быть в пределах 150–249 мкг/л [6]. Рекомендации в отношении дополнительного потребления йода беременными не меняются: 250 мкг йода ежедневно на протяжении всей беременности. В регионе легкого йодного дефицита это достигается добавлением к пище 200 мкг йода в виде калия йодида. Даже в таких регионах, как США, где дефицит йода полностью восполняется, во время беременности рекомендуется дополнительное потребление 150 мкг йода в сутки. Положительными эффектами восполнения дефицита йода является уменьшение перинатальной смертности, увеличение окружности головы новорожденных, а также повышение IQ, и особенно уменьшение проблем с чтением и восприятием прочитанного [6].

    Гипотиреоз и беременность


    В последние годы увеличилась распространенность гипотиреоза среди беременных до 15% за счет субклинических форм, тогда как распространенность манифестного гипотиреоза не изменяется и составляет 2,0–2,5%. В крупном исследовании в США выявлена распространенность гипотиреоза на уровне 2,5% [7]. В Италии частота гипотиреоза, с учетом субклинического, составила 12,5% [8].

    Увеличение количества беременных с субклиническим гипотиреозом в большой мере связано с изменением нормы для ТТГ во время беременности. 

    В 2011 г. Американской ассоциацией тиреоидологов (АТА) было рекомендовано применение у беременных специфичных для каждого триместра норм ТТГ, определяемых для каждой этнической группы, либо использование предложенных: для I триместра – 0,1–2,5 мЕд/л, для II триместра – 0,2–3,0 мЕд/л, для III триместра – 0,3–3,0 мЕд/л [9]. Предложенные референсные нормы основывались на результатах шести исследований, в которых приняли участие в общей сложности 5500 беременных. Использование рекомендованных значений ТТГ привело к закономерному увеличению частоты субклинического гипотиреоза. Например, в Китае при переходе на новые нормативы распространенность субклинического гипотиреоза достигла 28% [10]. В связи с этим во многих странах были проведены собственные исследования для определения нормальных показателей ТТГ у беременных. 

    В настоящее время общее количество беременных, принявших участие в исследовании тиреоидного статуса, превышает 60 тыс. Вновь проведенные исследования показали, что нормы ТТГ различаются в зависимости от обеспеченности региона йодом, индекса массы тела и этнической принадлежности [10–13].

    Так, в Китае установлено нормальное cодержание ТТГ для I триместра в пределах 0,14–4,87 мЕд/л, при переходе на эти показатели частота субклинического гипотиреоза составила 4% [10]. Схожие данные были получены в Корее, где верхняя граница референсных значений ТТГ cоставила от 4,1 мЕд/л в I триместре до 4,57 мЕд/л в III триместре [14]. Подобные результаты были получены при обследовании беременных в Европе. Так, в Чехии нормой для I триместра беременности признан уровень ТТГ 0,06–3,67 мЕд/л. При применении таких показателей распространенность гипотиреоза среди беременных составила 4,48% [15]. Суммарные данные нескольких исследований показывают, что в I триместре беременности верхняя граница нормы ТТГ находится в интервале от 2,15 до 4,68 мЕд/л [16].

    На основании последних исследований АТА рекомендует в случае отсутствия собственного референсного интервала использовать в качестве верхней границы нормы ТТГ обычно применяемый критерий – 4 мЕд/л либо, учи-тывая физиологические особенности беременной, снизить этот верхний порог на 0,5 мЕд/л [4].

    Манифестный гипотиреоз не только снижает фертильность женщины, но и неблагоприятно влияет на течение беременности и здоровье плода. Некомпенсированный гипотиреоз увеличивает риск гибели плода (OR 1,26; 95% CI 1,1–1,44; р=0,0008), преждевременных родов (OR 1,96; 95% CI 1,4–2,73; p=0,0008), преэклампсии и гестационного сахарного диабета (OR 1,69; 95% CI 1,27–2,43; p=0,002), оказывает негативное влияние на психоневрологическое развитие плода [17]. При этом в многочисленных исследованиях показано, что компенсация гипотиреоза уменьшает риск осложнений беременности до общепопуляционного [18].

    При гипотиреозе, диагностированном до наступления беременности, необходима коррекция дозы левотироксина натрия во время беременности. Повышение дозы диктуется физиологическими изменениями, свойственными беременности, но зависит от многих факторов, в частности от уровня ТТГ на момент наступления беременности и причины гипотиреоза. Опрос врачей из Европейского общества эндокринологов выявил, что около половины врачей (48%) коррекцию дозы левотироксина натрия проводят после контроля ТТГ на фоне беременности [19]. Такой подход приемлем у комплаентных женщин, когда коррекцию дозы можно проводить по результатам гормонального исследования крови. Однако у женщин, которые нерегулярно посещают врача и редко контролируют гормональный статус, рекомендуется превентивное увеличение дозы левотироксина натрия на 50% сразу после наступления беременности. 

    В настоящее время не решен вопрос о влиянии на течение беременности и здоровье плода субклинического гипотиреоза, т. е. изолированного повышения ТТГ, или изолированной гипотироксинемии во время беременности. 

    Для того чтобы решить, необходимо ли активное лечение беременных с субклиническим гипотиреозом, особенно при незначительном повышении ТТГ в пределах 2,5–5,0 мЕд/л, нужно определить влияние этого состояния на вынашивание, течение беременности и здоровье плода. Ранее исследования показывали, что субклинический гипотиреоз увеличивает частоту выкидышей в той же мере, что и манифестный гипотиреоз [20, 21]. Но подобные исследования были немногочисленными, часто в ходе их объединялись беременные с субклиническим и манифестным гипотиреозом. Исследование, проведенное в Австралии, не выявило зависимости осложнений беременности от повышенного в пределах 10 мЕд/л ТТГ и изолированного снижения свободного Т4 [22]. В другом крупном исследовании с участием более 5000 беременных, 3/4 которых имели субклинический гипотиреоз, было показано, что выкидыш чаще, чем у эутиреоидных женщин, происходил в группах с содержанием ТТГ от 5 до 10 мЕд/л в сочетании с антитиреоидными антителами или без такового, тогда как при более низких значениях ТТГ (2,5–5,22 мЕд/л) повышение частоты выкидышей отмечалось только при наличии антител к ТПО. При субклиническом гипотиреозе выкидыши случались на более ранних сроках беременности по сравнению с беременными с эутиреозом [23]. Это исследование подтвердило результаты более ранних исследований, показывающих, что влияние на вынашивание беременности оказывает снижение функции щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите. В случае отсутствия повышенного титра антитиреоидных антител влияние повышенного ТТГ на вынашивание беременности недостаточно доказано. 

     Другой важный аспект – это влияние субклинического гипотиреоза на течение беременности и здоровье плода. При обследовании более 8000 беременных выявлена повышенная частота гестационной гипертензии (OR 2,2) и внутриутробной задержки развития плода (OR 3,3), низкий вес плода (OR 2,9) у беременных с субклиническим гипотиреозом по сравнению с эутиреоидными беременными [24]. Схожие данные были получены в другом исследовании, которое подтвердило, что суммарный риск неблагоприятных исходов (преждевременные роды или выкидыш, низкий вес плода, преэклампсия) был повышен в 2 раза у беременных с субклиническим гипотиреозом [25]. 

    Влияние некомпенсированного гипотиреоза на психоневрологическое развитие плода, имеющее отдаленные последствия, хорошо известно. Проведенные за последние 5 лет исследования беременных с субклиническим гипотиреозом, особенно с незначительным повышением ТТГ, не подтвердило негативного воздействия на плод. Интервенционные исследования также не показали положительного эффекта лечения. Возможно, это объясняется включением в исследование беременных с ТТГ от 2,5 мЕд/л, что может являться вариантом нормы для данной популяции. Второй ограничивающий фактор – срок начала лечения. В нескольких исследованиях, которые не подтвердили положительного эффекта лечения, оно было начато во II триместре, что, вероятно, следует считать поздним началом [26]. 

    Суммарные данные 21 исследования по изучению влияния субклинического гипотиреоза на течение и исход беременности и здоровье плода подтвердили негативное влияние дефицита тиреоидных гормонов на течение и исход беременности, особенно в группах, где субклинический гипотиреоз сочетался с высоким титром антитиреоидных антител. При этом необходимо заметить, что данных о влиянии субклинического гипотиреоза на психоневрологическое состояние плода на сегодня недостаточно [4].

    Влияние изолированной гипотироксинемии на течение беременности и здоровье плода также вызывает интерес. V. Рор в ранних исследованиях показал, что снижение свободного Т4 у беременных в I триместре влияет на психоневрологическое развитие плода [27]. Высокий риск преждевременных родов, в т. ч. ранее 34-й недели беременности, выявлен у женщин с гипотироксинемией на ранних сроках беременности и позитивными антителами к ТПО на ранних сроках [28]. Однако рандомизированные исследования не доказали положительного влияния лечения изолированной гипотироксинемии на исходы беременности [29]. Учитывая отсутствие убедительных данных о положительном влиянии коррекции изолированной гипотироксинемии, в настоящее время не рекомендуется проведение лечения беременных с такими лабораторными отклонениями. Кроме того, необходимо учитывать частые лабораторные погрешности при определении уровня свободного Т4 у беременных. 

    Тиреотоксикоз и беременность


    Основной причиной тиреотоксикоза у беременных является диффузный токсический зоб (ДТЗ), который необходимо дифференцировать с транзиторным гестационным тиреотоксикозом (ТГТ). ТГТ – это состояние, обусловленное избыточной стимуляцией щитовидной железы со стороны ХГЧ. Распространенность ТГТ составляет 1–3% и превышает распространенность ДТЗ, частота которого составляет не более 0,2%. ТГТ ассоциирован с многоплодной беременностью и тошнотой и рвотой беременных [30, 31]. Дифференциальная диагностика основывается на анамнезе, осмотре с целью выявления характерных для ДТЗ симптомов (зоб, эндокринная офтальмопатия, претибиальная микседема), определении антител к рецепторам ТТГ, исследовании соотношения Т3/Т4 и ТТГ и тиреоидных гормонов в динамике. Исследование ХГЧ не позволяет определенно дифференцировать ТГТ и ДТЗ [32].

    Основной метод лечения ДТЗ во время беременности – консервативный. В последние годы изменение подходов к лечению беременных связано с вопросами безопасности применения тиреостатиков. Одним из опасных побочных эффектов тиреостатиков является развитие агранулоцитоза или панцитопении. Это осложнение может развиться в любые сроки лечения, но более характерно для первых 90 дней [33]. При обследовании беременных, получавших тиреостатики, выявлено, что агранулоцитоз и поражение печени встречались гораздо реже, чем в общей популяции (примерно по 1 случаю на 2500 беременных). Самый частый побочный эффект применения тиреостатиков беременными – врожденные патологии плода, причем, по данным S. Anderson, они встречались с одинаковой частотой на фоне приема пропилтиоурацила и метимазола [34]. Однако в другом исследовании частота врожденных аномалий на фоне пропилтиоурацила не отличалась от таковой в контрольной группе, тогда как метимазол вызывал малые эмбриопатии (аплазию кожи на волосистой части головы, атрезию пищевода и др.) [35]. Ранее полагали, что пропилтиоурацил не обладает тератогенным эффектом, но опубликованные недавно результаты исследования датских ученых показали, что это не так. Выявлено, что у 2–3% детей, внутриутробное развитие которых проходило на фоне приема пропилтиоурацила, развиваются кисты лица и шеи, а также патология мочевыводящих путей (киста почки, гидронефроз). Эта патология не диагностируется в большинстве случаев сразу после родов, а проявляется клинически гораздо позже, поэтому ранее отсутствовала информация о тератогенном эффекте пропилтиоурацила [36–38]. Учитывая, что пропилтиоурацил вызывает менее тяжелые аномалии развития, в настоящее время в целях минимизации побочных эффектов рекомендуется для лечения тиреотоксикоза в I триместре беременности применять пропилтиоурацил, а во II и III триместрах – метимазол. 

    Узлы щитовидной железы и беременность


    Обследование беременных с узловыми образованиями щитовидной железы не отличается от общепринятого. Однако необходимо учитывать некоторые особенности. 

    Хорошо известно, что во время беременности увеличивается объем щитовидной железы. Информация о росте узлов и их количестве противоречива. В недавнем исследовании S. Sahin показал, что размер узлов увеличивался одновременно с ростом общего объема щитовидной железы, без изменения количества узлов. У 6,6% беременных, по данным пункционной биопсии, был выявлен рак щитовидной железы (РЩЖ) [39].

    Данные о распространенности РЩЖ у беременных различаются в исследованиях, достигая высоких показателей – 15–34% [40, 41]. Более того, по некоторым данным, дифференцированные РЩЖ оказались более агрессивными, склонными к прогрессированию и рецидивам, если они выявлялись во время беременности или сразу после нее. Это объяснялось наличием рецепторов к эстрогенам в опухоли [42]. Однако в более позднем исследовании хотя и была подтверждена повышенная агрессивность дифференцированных РЩЖ, обнаруженных во время беременности, но причина этого не была установлена. Не было обнаружено ни BRAF-мутации, ни рецепторов эстрогенов [43].

    Оперативное лечение во время беременности по поводу РЩЖ сопряжено с повышенной частотой осложнений и представляет угрозу для плода. По последним данным, отложенное до окончания беременности оперативное лечение не приводило к уменьшению продолжительности жизни по сравнению с оперированными во время беременности и не влияло на частоту рецидива и персистенцию заболевания [44]. Таким образом, если РЩЖ выявлен в первой половине беременности, то целесообразно проведение оперативного лечения во II триместре. Если же узел обнаружен во второй половине беременности, то оперативное лечение может быть отложено до послеродового периода.

     Скрининг на заболевания щитовидной железы  во время беременности


    Проводить ли скрининг на заболевания щитовидной железы у всех беременных или только в группах риска – этот вопрос остается предметом дискуссии. Главным образом при избирательном обследовании пропускаются случаи гипотиреоза у беременных. При опросе американских врачей 42% респондентов сообщили, что проводят тотальный скрининг беременных женщин на заболевания щитовидной железы, 43% – только в группах риска и 17% – не проводят вообще. Европейские врачи в основном проводят скрининг в группах риска [45]. 

    Таким образом, в настоящее время продолжаются исследования для уточнения нормального уровня ТТГ во время беременности и определения патологического значения незначительно повышенного ТТГ. Учитывая накопленные данные по безопасности тиреостатиков, изменились рекомендации по их применению во время беременности.

 

Литература

1. Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Ларина А.А., Лесникова С.В. Эндокринные заболевания и беременность в вопросах и ответах под ред. Дедова И.И., Бурумкуловой Ф.Ф. // Москва. Е-ното. 2015. 272 с. [Andreeva E.N., Grigorjan O.R., Larina A.A., Lesnikova S.V. Jendokrinnye zabolevanija i beremennost’ v voprosah i otvetah pod red. Dedova I.I., Burumkulovoj F.F. // Moskva. E-noto. 2015. 272 s. (in Russian)].

2. Soldin O.P., Tractenberg R.E., Hollowell J.G. et al. Trimesterspecificchanges in maternal thyroid hormone, thyrotropin, and thyroglobulin concentrations during gestation: trends and associations across trimesters in iodine sufficiency // Thyroid. 2004. Vol. 14. Р. 1084–1090

3. Weeke J., Dybkjaer L., Granlie K. et al. A longitudinal study of serum TSH, and total and free iodothyronines during normal pregnancy // Acta Endocrinologica. 1982. Vol. 101. Р. 531.

4. Alexander E., Pearce E., Brent G. et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease during Pregnancy and the Postpartum // Thyroid. 2016. doi: 10.1089/thy.2016.0457.

5. Древаль А.В., Шестакова Т.П., Нечаева О.А. Заболевания щитовидной железы и беременность // М.: Медицина. 2007. 80 с. [Dreval’ A.V., Shestakova T.P., Nechaeva O.A. Zabolevanija shhitovidnoj zhelezy i beremennost’ // M.: Medicina. 2007. 80 s. (in Russian)].

6. Zimmermann M.B. The effects of iodine deficiency in pregnancy and infancy // Paediatr Perinat Epidemiol. 2012. Vol. 26 (Suppl 1). Р. 108–117.

7. Blatt A.J., Nakamoto J.M., Kaufman H.W. National status of testing for hypothyroidism during pregnancy and postpartum // Jl of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012. Vol. 97. Р. 777–784.

8. Altomare M., La Vignera S., Asero P. et al. High prevalence of thyroid dysfunction in pregnant women // Jo of Endocrinological Investigation. 2013. Vol. 36. Р. 407–411.

9. Stagnaro-Green D., Abalovich M., Alexander E. et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum // Thyroid. 2011. Vol. 21. doi: 10.1089/thy.2011.0087.

10. Li C., Shan Z., Mao J., Wang W. et al. Assessment of thyroid function during first trimester pregnancy: what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women? // J Clin Endocrinol Metab. 2014. Vol. 99. Р. 73–79.

11. Bestwick J.P., John R., Maina A. et al. Thyroid stimulating hormone and free thyroxine in pregnancy: expressing concentrations as multiples of the median (MoMs) // Clin Chim Acta. 2014. Vol. 430. Р. 33–37.

12. La’ulu S.L., Roberts W.L. Ethnic differences in firsttrimester thyroid reference intervals // Clin Chem. 2011. Vol. 57. Р. 913–915.

13. Medici M., Korevaar T.I., Visser W.E. et al. Thyroid function in pregnancy: what is normal? // Clin Chem. 2015. Vol. 61(5). Р. 704–713.

14. Moon H.W., Chung H.J., Park C.M. et al. Establishment of trimester-specific reference intervals for thyroid hormones in Korean pregnant women // Ann Lab Med. 2015. Vol. 35(2). Р. 198–204.

15. Springer D., Zima T., Limanova Z. Reference intervals in evaluation of maternal thyroid function during the first trimester of pregnancy // Eur J Endocrinol. 2009. Vol. 160. Р. 791–797.

16. Medici M., Korevaar T.I., Visser W.E. et al. Thyroid function in pregnancy: what is normal? // Clin Chem. 2015. Vol. 61(5). Р. 704–713.

17. Taylor P, Lazarus J. Summary of adverse maternal and offspring outcomes associated with SCH in pregnancy //Thyroid international. 2014. Vol. 2. Р. 4–8.

18. Taylor P.N., Minassian C., Rehman A. et al. TSH Levels and Risk of Miscarriage in Women on Long-Term Levothyroxine: A Community-Based Study // JCEM. 2014. Vol. 99. Р. 3895–3902.

19. Vaidya B., Hubalewska-Dydejczyk A., Laurberg P. et al. Treatment and screening of hypothyroidism in pregnancy: results of a European survey // Eur J Endocrinol. 2012. Vol. 166(1). Р. 49–54.

20. Negro R., Schwartz A., Gismondi R. et al. Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy // J Clin Endocrinol Metab/ 2010. Vol. 95. Р. 44–48.

21. Benhadi N., Wiersinga W.M., Reitsma J.B. et al. Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage, fetal or neonatal death //Eur J Endocrinol. 2009. Vol. 160. Р. 985–991.

22. Ong G.S., Hadlow N.C., Brown S.J. et al. Does the thyroid-stimulating hormone measured concurrently with first trimester biochemical screening tests predict adverse pregnancy outcomes occurring after 20 weeks gestation? // J Clin Endocrinol Metab. 2014. Vol. 99(12). P. 2668–2672.

23. Liu H., Shan Z., Li C. et al. Maternal subclinical hypothyroidism, thyroid autoimmunity, and the risk of miscarriage: a prospective cohort study // Thyroid. 2014. Vol. 24(11). Р. 1642–1649.

24. Chen L.M., Du W.J., Dai J. et al. Effects of subclinical hypothyroidism on maternal and perinatal outcomes during pregnancy: a single-center cohort study of a Chinese population // PLoS. 2014. Vol. 9(10). Р. 1093–1094.

25. Schneuer F.J., Nassar N., Tasevski V. et al. Association and predictive accuracy of high TSH serum levels in first trimester and adverse pregnancy outcomes //J Clin Endocrinol Metab. 2012. Vol. 97. Р. 3115–3122.

26. Henrichs J., Ghassabian A., Peeters R.P., Tiemeier H. Maternal hypothyroxinemia and effects on cognitive functioning in childhood: how and why? //Clin Endocrinol (Oxf). 2013. Vol. 79. Р. 152–162.

27. Pop V.J., Brouwers E.P., Vader H.L. et al. Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year followup study //Clin Endocrinol (Oxf). 2003. Vol. 59. Р. 282–288.

28. Korevaar T.I., Schalekamp-Timmermans S., de Rijke Y.B. et al. Hypothyroxinemia and TPOantibody positivity are risk factors for premature delivery: the generation R study // J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 98(11). Р. 4382–4390.

29. Lazarus J.H., Bestwick J.P., Channon S. et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function // N Engl J Med. 2012. Vol. 366(6). Р. 493–501.

30. Ashoor G., Muto O., Poon L.C. et al. Maternal thyroid function at gestational weeks 11–13 in twin pregnancies //Thyroid. 2013. Vol. 23(9). Р. 1165–1171.

31. Tan J.Y., Loh K.C., Yeo G.S., Chee Y.C. Transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum // BJOG. 2002. Vol. 109. Р. 683–688.

32. Yoshihara A., Noh J.Y., Mukasa K. et al. Serum human chorionic gonadotropin levels and thyroid hormone levels in gestational transient thyrotoxicosis: Is the serum hCG level useful for differentiating between active Graves’ disease and GTT? // Endocr J. 2015. Vol. 62(6). Р. 557–560.

33. Nakamura H., Miyauchi A., Miyawaki N., Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan // J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 12. Р. 4776–4783.

34. Anderson S., Olsen J., Laurberg P. Antithyroid Drug Side Effects in the Population and in Pregnancy // JCEM. 2016. Vol. 101(4). Р. 1606–1614.

35. Yoshihara A., Noh J., Yamaguchi T. et al. Treatment of Graves’ disease with antithyroid drugs in the first trimester of pregnancy and the prevalence of congenital malformation //J Clin Endocrinol Metab. 2012. Vol. 97(7). Р. 2396–2403.

36. Andersen S.L., Olsen J., Wu C.S., Laurberg P. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study //J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 98(11). Р. 4373–4381.

37. Laurberg P., Andersen S.L. Therapy of endocrine disease: antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: time windows of relative safety and high risk? // Eur J Endocrinol. 2014. Vol. 171(1). Р. 13–20.

38. Andersen S.L., Olsen J., Wu C.S., Laurberg P. Severity of birth defects after propylthiouracil exposure in early pregnancy //Thyroid. 2014. Vol. 10. Р. 1533–1540.

39. Sahin S.B., Ogullar S., Ural U.M. et al. Alterations of thyroid volume and nodular size during and after pregnancy in a severe iodine-deficient area //Clin Endocrinol (Oxf). 2014. Vol. 81(5). Р. 762–768.

40. Marley E.F., Oertel Y.C. Fine-needle aspiration of thyroid lesions in 57 pregnant and postpartum women // Diagn Cytopathol. 1997. Vol. 16. Р. 122–125.

41. Kung A.W., Chau M.T., Lao T.T. et al. The effect of pregnancy on thyroid nodule formation // J Clin Endocrinol Metab. 2002. Vol. 87. Р. 1010–1014.

42. Vannucchi G., Perrino M., Rossi S. et al. Clinical and molecular features of differentiated thyroid cancer diagnosed during pregnancy // Eur J Endocrinol. 2010. Vol. 162. Р. 145–151.

43. Messuti I., Corvisieri S., Bardesono F. et al. Impact of pregnancy on prognosis of differentiated thyroid cancer: clinical and molecular features //Eur J Endocrinol. 2014. Vol. 170(5). Р. 659–666.

44. Uruno T., Shibuya H., Kitagawa W. et al. Optimal Timing of Surgery for Differentiated Thyroid Cancer in Pregnant Women // World J Surg. 2014. Vol. 38. Р. 704–708.

45. Vaidya B., Hubalewska-Dydejczyk A., Laurberg P. et al. Treatment and screening of hypothyroidism in pregnancy: results of a European survey // European Journal of Endocrinology. 2012. Vol. 16. Р. 649–54.


Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Особенности лечения заболеваний щитовидной железы у беременных | #10/08


При обследовании и лечении беременных с заболеваниями щитовидной железы врачу необходимо учитывать физиологические изменения тиреоидной функции. Можно выделить шесть основных физиологических механизмов или факторов, которые во время беременности влияют на концентрацию тиреоидных гормонов в крови, иногда имитируя то или иное заболевание щитовидной железы.


Прежде всего, с первых недель беременности под воздействием эстрогенов увеличивается концентрация тиреоид-связывающего глобулина. Это влечет за собой увеличение общего пула тиреоидных гормонов, что не позволяет ориентироваться на их уровень как на диагностический параметр при обследовании беременных женщин.


Свободные фракции тиреоидных гормонов в норме претерпевают незначительные изменения во время беременности, оставаясь в пределах нормальных величин. В первом триместре в период пика концентрации хорионического гонадотропина отмечается повышение их уровня с постепенным снижением во втором и третьем триместрах в результате увеличения объема циркулирующей плазмы.


Во время беременности увеличивается скорость фильтрации в почках, что приводит к ускоренной экскреции йода. В результате увеличивается степень йодного дефицита. Отсутствие йодной профилактики во время беременности ведет к развитию гипотироксинемии, неблагоприятной для развития плода.


Необходимо учитывать влияние вырабатываемых в плаценте гормонов. Хорионический гонадотропин, вследствие своей структурной схожести с тиреотропным гормоном, оказывает стимулирующее влияние на щитовидную железу. Результатом этого влияния является снижение, а в ряде случаев подавление уровня тиреотропного гормона на фоне пика концентрации хорионического гонадотропина в первом триместре беременности. У 10% беременных одновременно с подавленным уровнем тиреотропного гормона выявляется повышенное количество свободного тироксина. Эти изменения не носят патологического характера, но требуют дифференциации с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) и другими заболеваниями, сопровождающимися тиреотоксикозом.


В плаценте активно протекают процессы дейодинации, в результате которых Т3 и Т4 преобразуются в метаболически неактивные rТ3 и Т2. Образующиеся в процессе дейодинации свободные атомы йода проникают через плаценту и используются щитовидной железой плода для синтеза собственных тиреоидных гормонов. Через плаценту проникает и непосредственно тироксин, необходимый для правильного развития плода. Для восполнения потерь тиреоидных гормонов вследствие трансплацентарного переноса и активных процессов дейодинации необходимо увеличение их эндогенного синтеза или экзогенного введения в случае гипотиреоза.


Во время беременности изменяется активность иммунной системы. Точные механизмы этого процесса не установлены, но хорошо известно, что с развитием беременности происходит снижение уровня антитиреоидных антител, иногда до их полного исчезновения. Это необходимо учитывать при обследовании беременных с заболеваниями щитовидной железы. Особенно важно об этом помнить при проведении дифференциальной диагностики ДТЗ и транзиторного гестационного тиреотоксикоза (ТГТ): двух состояний, сопровождающихся тиреотоксикозом, но требующих принципиально различной тактики.


Сохранение эутиреоза на протяжении всей беременности чрезвычайно важно для сохранения беременности и правильного развития плода. Изменения тиреоидной функции как в сторону тиреотоксикоза, так и гипотиреоза сопровождаются угрозой выкидыша и преждевременных родов, а также развитием других осложнений беременности. Развитие гипотироксинемии у беременной, особенно в первом триместре, ведет к нарушению правильного формирования центральной нервной системы и отдаленным психоневрологическим нарушениям у плода. Некомпенсированный тиреотоксикоз на протяжении всей беременности приводит к развитию различных пороков у плода. Все это диктует необходимость поддержания эутиреоидного состояния у женщины на протяжении всей беременности.


Особенности ведениябеременных с диффузнымнетоксическим зобом (ДНЗ)


Вступление в беременность женщины с ДНЗ принципиально изменяет тактику ведения больной. Если вне беременности это заболевание не требует частого контроля функции щитовидной железы и, зачастую, не требует и лечения, то во время беременности эти женщины относятся к группе риска развития гипотироксинемии, которая может неблагоприятно сказаться на здоровье плода.


Нами было детально обследовано 34 беременных с ДНЗ. Среди беременных с ДНЗ, как и в группе беременных без заболеваний щитовидной железы, не было выявлено гипотироксинемии в первом триместре, даже относительной. Вероятно, в регионе легкого йододефицита, к которому относится Московская область, количество поступающего в организм беременной йода все-таки достаточно, чтобы предотвратить гипотироксинемию на ранних сроках беременности.


Во втором и третьем триместрах, когда потребность беременной в йоде существенно возрастает, частота относительной гипотироксинемии у беременных с зобом зависела от наличия и сроков начала йод-профилактики. Среди беременных, начавших прием препаратов йода только со второго триместра, отмечалась тенденция к повышению частоты относительной гипотироксинемии во втором и третьем триместрах (рис.). Среди беременных, не получавших препараты йода, к концу беременности частота гипотироксинемии была достоверно выше, чем среди получавших йод-профилактику в течение всей беременности, и встречалась в 87,5% случаев (по сравнению с 25%, р=0,04, рис.).


В нашем исследовании мы применяли 150 и 200 мкг йода. Развитие гипотироксинемии даже на фоне йодной профилактики у беременных с ДНЗ показало, что, вероятно, эта доза йода недостаточна или требуется комбинированное лечение препаратами йода и левотироксина. В 2007 г. ВОЗ рекомендовала увеличить дозу йода для беременных и женщин в период лактации до 250 мкг в сутки.


Результаты нашего исследования показали, что принципиально важна не только доза йода, но и сроки начала йодной профилактики, которая должна быть начата не позднее первого триместра беременности, а в идеальной ситуации на стадии планирования беременности.


Так как беременные с ДНЗ относятся к группе риска развития гипотироксинемии, то необходимо контролировать функцию щитовидной железы каждые 2 месяца в течение первых II триместров. Патологическое значение гипотироксинемии снижается в третьем триместре, поэтому важность контроля функции щитовидной железы в этот период уменьшается.


В случае выявления гипотироксинемии, даже относительной (т.е. снижения уровня тироксина ниже 10 перцентиля) в первом триместре показано проведение комбинированного лечения препаратами йода (Йодомарин, Йодид) и левотироксина (L-Тироксин, Эутирокс) по правилам лечения гипотиреоза. Во втором триместре опасность повреждения центральной нервной системы плода меньше, поэтому назначение левотироксина показано при развитии только явной гипотироксинемии. После родов препараты левотироксина необходимо отменить с последующим контролем функции щитовидной железы через 4–8 недель для исключения персистирующего гипотиреоза. Препараты йода женщина должна продолжать принимать весь период лактации с целью обеспечения новорожденного йодом. В дальнейшем тактика ведения определяется по общим правилам.


Особенности лечения гипотиреоза во время беременности


Гипотиреоз встречается у 2–4% беременных, при этом у части женщин заболевание не диагностировано. Так как состояние эутиреоза принципиально важно для правильного формирования плода и сохранения беременности, эндокринологическими сообществами различных стран активно обсуждается вопрос о целесообразности скрининга беременных на гипотиреоз.


Ориентироваться на клиническую картину для выделения группы риска наличия гипотиреоза чрезвычайно сложно, поскольку жалобы при гипотиреозе неспецифичны и многие из них, например слабость, сонливость, могут являться проявлениями самой беременности. Кроме этого доказано неблагоприятное влияние на течение беременности не только манифестного, но и субклинического гипотиреоза, при котором жалобы вообще отсутствуют. В связи с вышеперечисленным необходимо исследование тиреоидной функции хотя бы в группах риска, к которым относятся: 1)женщины, принимавшие левотироксин в анамнезе по любой причине; 2)женщины с аутоиммунными заболеваниями или семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний; 3)женщины с зобом; 4)женщины, перенесшие операции на щитовидной железе или облучение шеи.


В случае выявления гипотиреоза, манифестного или субклинического, показано назначение сразу полной заместительной дозы левотироксина (L-Тироксин, Эутирокс, а не постепенное повышение дозы, как это часто принято в обычной практике. Это позволяет быстро нормализовать уровень тироксина, который, проникая через плаценту, обеспечивает нормальное развитие плода. Так как этот показатель важен для нормального развития беременности и правильного формирования плода, то и контроль компенсации гипотиреоза у беременных осуществляется не по уровню ТТГ, а по уровню свободного Т4. Уровень ТТГ является дополнительным к уровню свободного Т4 параметром, подтверждающим компенсацию гипотиреоза. Это объясняется тем, что ТТГ медленно реагирующий показатель, и для его нормализации после назначения лечения требуется 2–3 месяца в зависимости от исходных значений. Решение же о необходимости коррекции дозы левотироксина необходимо принимать гораздо быстрее, ориентируясь на уровень свободного Т4. Целевыми значениями при лечении гипотиреоза являются для ТТГ— 0,5–2,5 мЕд/л, а для свободного Т4— верхняя граница нормы.


Нами было проведено детальное обследование 13 беременных с впервые выявленным гипотиреозом. Из табл. 1 видно, что в группе беременных с гипотиреозом, выявленным в первом триместре беременности, ТТГ достиг целевых значений только в третьем триместре, что подтверждает его второстепенную роль при контроле компенсации гипотиреоза у беременных.


Контроль свободного Т4 необходимо проводить через 2 недели и повторно вместе с ТТГ через 4 недели после начала лечения. При нормальных показателях контроль в дальнейшем необходимо проводить каждые 2 месяца в течение первых двух триместров. В третьем триместре обычно достаточно однократного контроля уровня гормонов, так как в этот период уже не происходит резких изменений в уровне гормонов и патологическое значение гипотироксинемии не доказано. После родов женщинам, которым диагноз гипотиреоза был установлен во время беременности, требуется отмена лечения для того, чтобы выяснить характер нарушения функции щитовидной железы. В случае субклинического гипотиреоза вопрос о дальнейшем лечении решается индивидуально.


Часть женщин на момент наступления беременности уже получает лечение по поводу гипотиреоза. В связи с физиологическими изменениями, происходящими в организме беременной, увеличивается потребность в экзогенном левотироксине. Нами было обследовано 43 беременных с гипотиреозом, диагностированным до беременности. Декомпенсация заболевания была выявлена у 50% женщин с послеоперационным гипотиреозом и почти у 40% женщин с гипотиреозом, развившимся в результате аутоиммунного тиреоидита. В нашем исследовании декомпенсация гипотиреоза у всех беременных, за исключением одной, произошла в первом триместре беременности, однако по данным литературы декомпенсация может развиться и во втором и даже третьем триместрах беременности. Это диктует необходимость частого контроля гормонального анализа крови у беременных с гипотиреозом. Раннее развитие декомпенсации начиная с первых недель беременности требует, во-первых, планирования беременности у женщин с известным диагнозом гипотиреоза, а во-вторых, контроля гормонального анализа сразу после наступления беременности.


Так как потребность в тиреоидных гормонах увеличивается во время беременности, то требуется увеличение дозы левотироксина. В нашем исследовании было показано, что независимо от этиологии гипотиреоза увеличение дозы левотироксина на 50% предупреждало развитие гипотироксинемии у беременных на протяжении всей беременности. В случае меньшего увеличения дозы во втором и третьем триместрах возникала необходимость в дополнительной коррекции заместительной терапии.


Контроль тиреоидного статуса необходимо осуществлять 1 раз в 4 недели на протяжении первого триместра, когда особенно опасно развитие гипотироксинемии, далее 1 раз в 8 недель.


После родов в течение 4–6 недель потребность в левотироксине обычно возвращается к исходной. Но окончательное решение о дозе препарата необходимо принимать после получения результатов гормонального анализа.


Необходимо также отметить, что в регионе с дефицитом йода беременным с гипотиреозом показано проведение йодной профилактики с целью адекватного обеспечения этим микроэлементом плода. При сравнении тиреоидного статуса беременных с гипотиреозом, развившимся вследствие аутоиммунного тиреоидита, было показано, что компенсация гипотиреоза не зависела от приема препаратов йода, а применение препаратов йода сопровождалось некоторым увеличением массы тела и роста детей при рождении (3234,0±477,1 г, 50,4±2,4 см с йодопрофилактикой и 2931,1±590,2 г, 48,9±3,0 см без йодопрофилактики). В исследовании была показана прямая зависимость показателей интеллектуального развития от массы тела новорожденных, которая находилась в пределах нормальных значений. Таким образом, можно предположить благоприятное влияние йодной профилактики у беременных с гипотиреозом на развитие плода.


Особенности лечения беременных с тиреотоксикозом


Тиреотоксикоз встречается в 1–2 случаях на 1000 беременных. Хотя распространенность этого заболевания невелика, но лечение тиреотоксикоза у беременной является трудной и ответственной задачей для эндокринолога, ввиду потенциальных осложнений для беременной и плода как некомпенсированного тиреотоксикоза, так и назначаемого лечения.


В первом триместре беременности ДТЗ необходимо дифференцировать с ТГТ, так как лечебная тактика при этих состояниях различна.


ТГТ— доброкачественное состояние, не представляющее угрозы для беременной и плода, которое развивается вследствие стимулирующего влияния хорионического гонадотропина. Это состояние не требует лечения, разрешается обычно самостоятельно, но требует наблюдения и дифференциальной диагностики с ДТЗ.


Нами было проведено сравнение клинической картины у 8 беременных с впервые диагностированным тиреотоксикозом, причиной которого являлся ДТЗ, и 10 беременных с ТГТ. Из клинических проявлений достоверно чаще при диффузном токсическом зобе встречались дрожь в руках (62,5% при ДТЗ и 10% при ТГТ, р<0,05), повышенное систолическое давление (140,0±18,5 мм рт. ст. при ДТЗ и 115,6±7,3 мм рт. ст. при ТГТ, р=0,003), увеличение щитовидной железы (30,8±8,7 см3 при ДТЗ и 11,8±2,7 см3 при ТГТ, р=0,04). На основании однократного гормонального анализа невозможно определить причину тиреотоксикоза, поскольку нами не было получено достоверных различий в уровне ТТГ и свободного Т4 в группах с впервые развившимся ДТЗ и ТГТ (табл. 2). Однако повторные исследования тиреоидного статуса показали, что при ТГТ происходит самостоятельная нормализация показателей ТТГ и свободного Т4. При ДТЗ уровень свободного Т4 нормализуется только на фоне лечения, а ТТГ остается подавленным до конца беременности в большинстве случаев (табл. 2).


В дифференциальной диагностике может помочь определение антител к рецепторам ТТГ, которые повышены только при ДТЗ. Однако необходимо учитывать, что определение антител малоинформативно после первого триместра, так как по мере прогрессирования беременности уровень их снижается в результате изменения активности иммунитета. Кроме того, необходимо учитывать метод их определения, который может быть недостаточно чувствительным.


Таким образом, при проведении дифференциальной диагностики причин тиреотоксикоза у беременных необходимо учитывать совокупность факторов: клиническую картину (дрожь в руках, повышение систолического артериального давления, увеличение щитовидной железы), уровень антител к рецепторам ТТГ в первом триместре беременности, изменение уровня тиреоидных гормонов в динамике. Наличие эндокринной офтальмопатии и/или претибиальной микседемы делает диагноз ДТЗ несомненным.


В настоящее время общепризнанным является консервативный метод лечения тиреотоксикоза во время беременности. Крайне редко по показаниям во втором триместре беременности может быть проведено хирургическое лечение. Лечение радиоактивным йодом противопоказано.


Препаратом выбора лечения тиреотоксикоза у беременных является пропилтиоурацил (Пропицил). Однако, в случае недоступности этого препарата, допустимо использование тиамазола (Мерказолил, Тирозол). Основная причина предпочтительного использования пропилтиоурацила— это отсутствие сообщений о его тератогенном действии. Кроме этого по некоторым данным он в меньшей степени проникает через плаценту и дополнительно к основному действию блокирует конверсию Т4 в Т3, что ускоряет достижение эутиреоза.


При лечении тиреотоксикоза у беременных необходимо соблюдать несколько правил. Во-первых, нельзя использовать высокие дозы препаратов: максимальной разрешенной дозой тиамазола (Мерказолил, Тирозол) является 20 мг в сутки, а пропилтиоурацила (Пропицил) 100 мг 3 раза в сутки. Необходимо назначать минимальные, но в то же время эффективные дозы для скорейшего достижения эутиреоза. Во-вторых, при снижении уровня свободного Т4 необходимо уменьшать дозу тиреостатиков под контролем уровня свободного Т4, иногда вплоть до полной отмены во избежание развития гипотироксинемии. В-третьих, у беременных с тиреотоксикозом никогда не применяется схема «блокируй и замещай», так как при этом используются большие дозы тиреостатиков и возрастает опасность блокирования щитовидной железы плода.


В нашем исследовании было проведено сравнение тиреоидного статуса и течения беременности у 17 женщин с декомпенсированным тиреотоксикозом, выявленным в первом триместре, и 16 беременных без патологии щитовидной железы.


Было показано, что в группе с тиреотоксикозом, несмотря на нормализацию уровня свободного Т4, ТТГ оставался подавленным на протяжении всей беременности, что не позволяет ориентироваться на него, как на показатель компенсации тиреотоксикоза. Показателем компенсации тиреотоксикоза у беременных служит свободный Т4, который должен оставаться у верхней границы нормы или немного выше нее, во избежание развития гипотироксинемии, неблагоприятной для плода.


В нашем исследовании была доказана безопасность применения 300 мг пропилтиоурацила (Пропицил) в первом триместре беременности с постепенным снижением дозы до 25–50 мг в сутки. Такая схема лечения не оказывала влияния на объем щитовидной железы беременной, не приводила к развитию гипотироксинемии и не влияла на уровень ТТГ новорожденных. Применение же 100 и более мг пропилтиоурацила в третьем триместре беременности приводило к повышению уровня ТТГ новорожденных (в пределах нормальных величин) и в одном случае у новорожденного развился транзиторный гипотиреоз, обусловленный блокадой щитовидной железы плода применяемым тиреостатиком. Таким образом, быстрое достижение эутиреоза у беременной с тиреотоксикозом и снижение дозы тиреостатика до поддерживающей является важным фактором предупреждения блокирования щитовидной железы плода.


По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.



Рисунок. Зависимость уровня свободного Т4 и частоты развития относительной гипотироксинемии от наличия и сроков начала йодной профилактики у беременных с ДНЗ


Гормональные показатели у беременных с впервые выявленным гипотиреозом с указанием частоты гипотироксинемии


Динамика тиреоидного статуса у беременных с ДТЗ (n = 6) и ТГТ (n = 9)



А. В. Древаль, доктор медицинских наук, профессор Т. П. Шестакова, кандидат медицинских наук О. А. Нечаева, кандидат медицинских наук МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Особенности ведения беременных с патологией щитовидной железы

Авторы:
А.В. Каминский, Т.Ф. Татарчук, Т.В. Авраменко и др.

Щитовидная железа (ЩЖ) является одним из наиболее важных органов, от функционального состояния которого зависит возможность самого зачатия, вынашивания и рождения здоровых детей. Тиреоидные гормоны нужны для формирования головного мозга и сердца будущего ребенка. Микроэлемент йод необходим для синтеза этих гормонов, а его нехватка обусловливает развитие йододефицитных состояний в любом возрасте – у плода, детей и взрослых. Кроме того, дефицит йода часто способствует снижению интеллекта у отдельных людей и нации в целом.

В Украине частота тиреоидной патологии значительно повышена. В целом среди населения она встречается у 20-30% взрослых, а среди пострадавших вследствие аварии на ЧАЭС – около 50%. Наиболее частыми проблемами являются узловой зоб и диффузный нетоксический зоб, которые вызваны наличием природного йодного дефицита. Другой нередкой патологией является аутоиммунный тиреоидит, ассоциированный с нехваткой микроэлемента селена. Нарушения функции ЩЖ (гипотиреоз, гипертиреоз) диагностируются нечасто – у 2-5% жителей, однако с наибольшей частотой (до 12%) – среди беременных или женщин, которые не могут забеременеть, а у прибегающих к экстракорпоральному оплодотворению – до 20%.

В 2001 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые ввела термин «йододефицитные заболевания» для обозначения всех патологических состояний, развивающихся в популяции в результате йодного дефицита, которые могут быть обратимыми при нормализации потребления йода. К ним относят не только заболевания ЩЖ (узловой зоб, гипертиреоз, гипотиреоз), но и другие: бесплодие, снижение интеллекта, некоторые нарушения и пороки развития (табл. 1).

Вся территория Европы, в том числе Украины, является йододефицитной. Можно лишь спорить о том, в каком регионе не хватает йода больше. Природный дефицит йода и некоторых других микроэлементов (селен, цинк и пр.), витаминов (группы В, D), плохая экология, химизация ­способствуют возникновению патологии ЩЖ, других нарушений, препятствующих нормальному зачатию и вынашиванию здорового потомства.

В части стран Европы (Швейцария, Германия, Австрия и др.) эффективная эндемическая йодная профилактика на протяжении последних 100 лет позволила добиться больших успехов и исключить их из списка дефицитных. Армения, Азербайджан, Туркменистан, Грузия, Беларусь и Казахстан сумели почти полностью решить проблему дефицита йода в питании населения за счет применения массовой йодной профилактики в виде обогащения пищевой соли йодом.

В среднем взрослый житель Украины получает всего 50-80 мкг йода в сутки, что ниже не­обходимого уровня – 150 мкг/сут (в пределах ­100-250 мкг/сут). Для беременных и кормящих женщин суточная потребность в йоде должна быть выше – 250 мкг, поэтому именно они и их дети являются наиболее уязвимыми группами населения (табл. 2).
Средняя суточная доза йода 150 мкг отвечает медиане концентрации йода в моче 100 мкг/л [2].

Щитовидная железа и беременность
Нарушение функционирования ЩЖ может препятствовать наступлению беременности или приводить к выкидышам уже при наличии субклинического гипотиреоза (уровень тиреотропного гормона (ТТГ) от 4 мМЕ/л или выше для небеременных; от 3 мМЕ/л или выше для беременных). К счастью, большинство заболеваний ЩЖ, которые влияют на беременность, легко диагностируются и корректируются. Трудность заключается в самом осознании наличия проблемы со стороны ЩЖ.

Очень часто симптомы, которые сопровождают эти нарушения, незначительные, носят общий характер: слабость, повышенная утомляемость, сонливость днем, бессонница ночью, иногда нарушение стула или менструального цикла. При гипертиреозе наблюдаются тахикардия, плохая переносимость жары, при гипотиреозе – сухость кожи и/или запоры.

Своевременное выявление у беременных нарушений функционального состояния ЩЖ, наряду с сахарным диабетом, является очень важной задачей, поэтому тиреоидные тесты (ТТГ, АТПО, АТТГ, тиреоглобулин) и определение гликемии (глюкоза натощак, стандартный тест толерантности к глюкозе, гликозилированный гемоглобин) являются обязательными при планировании беременности, контроле ее развития, а также после родов.

На ранних сроках беременности (до 3-4 мес) плод функционирует только за счет гормонов ЩЖ своей матери. Данный период, особенно первые 4 недели после зачатия, является особо критичным. В эти сроки происходит наибольшее число выкидышей, связанных с дефицитом йода или гипотиреозом у матери.

Сегодня в Украине выявляется значительное количество женщин с субклиническим гипотиреозом, главная причина которого – йодный дефицит. Организм человека характеризуется высокой чувствительностью к дефициту йода и значительной устойчивостью к избытку йода на протяжении длительного времени.

Поэтому, по рекомендации ВОЗ, беременные, особенно проживающие в ­йододефицитных регионах, обязаны в течение всего срока дополнительно получать таблетированные йодсодержащие препараты. Средняя потребность в йоде у взрослых составляет, согласно ВОЗ, 150 мкг (100-250 мкг) ежедневно, а для беременных больше – 250 мкг/день. Безопасный уровень йода для жителей большинства регионов – до 1000 мкг/сут суммарно. В условиях Украины достичь его практически невозможно.

С учетом того, что в Украине взрослые факти­чески получают только 50-80 мкг йода в день, ­идеальная дозировка йода для беременных – 200 мкг в виде оригинальных таблеток йодида калия, употребляемых ежедневно однократно после приема пищи в удобное время дня. Препарат рекомендован к применению на протяжении всего срока беременности, периода кормления грудью и за год до планируемого зачатия. При этом приветствуется периодический (каждые 4-6 мес) контроль тиреоидных показателей (ТТГ и тиреоглобулина, иногда АТПО).

По истечении 4 мес внутриутробного развития у плода начинает функционировать собственная ЩЖ, которая активно захватывает поглощенный матерью йод и синтезирует необходимое организму количество тиреоидных гормонов. Следовательно, эффективность синтеза зависит от ежедневного потребления йода матерью.

Диагностика нарушений функции щитовидной железы
Основная функция ЩЖ – выработка гормонов: тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3), кальцитонина. Рецепторы к ним имеются во всех клетках, их эффекты определяют физиологические возможности организма. Любые отклонения концентрации их в крови от нормы нарушают эффективность работы тканей. Функционирование ЩЖ регулируется гипоталамусом и гипофизом посредством выделения последним ТТГ, выполняющего роль стимулятора тиреоцитов. При снижении функции ЩЖ гипофиз повышает секрецию ТТГ, принуждая работать их интенсивнее, а при избыточной выработке гормонов ЩЖ тиреотропная стимуляция снижается. Таким образом, между концентрациями ТТГ и тиреоидных гормонов существует обратная зависимость. Этот механизм обратной взаимосвязи используют в диагностике нарушений функции ЩЖ (табл. 3).

Учитывая главенствующую роль гипофиза в регуляции функции ЩЖ, реагирующего на незначительные изменения уровня тиреоидных гормонов, определение концентрации ТТГ является более чувствительным тестом, чем свободные фракции гормонов (FТ3, FТ4). Это связано и с тем, что они, как и все биологически активные вещества, существуют в двух молекулярных оптических изо­формах – активной левовращающей и биологически неактивной правовращающей. Их сумма составляет FТ3 и FТ4, а соотношение изоформ (энанто­меров) может меняться в зависимости от наличия йодного дефицита, воспаления в ЩЖ, других ­причин. Так, для проведения замести­тельной ­терапии применяют высокоочищенную левовращающую изоформу FТ4 – препарат L-тироксин.

Особенности нарушений функции щитовидной железы у беременных
При наступлении беременности повышается синтез эстрогенов, что может приводить к снижению функции ЩЖ и увеличению концентрации ТТГ приблизительно у 20% женщин в течение І триместра. В то же время у других женщин ­наоборот, может наблюдаться снижение уровней ТТГ, обусловленное повышением уровней хорионического гонадотропина (который достигает пика к 10-12 неделе беременности), что в 2% случаев дает клинику транзиторного гестационного тиреотоксикоза. Это состояние характеризуется легкими проявлениями излишка тиреоидных гормонов и неуправляемой рвотой в течение І триместра – так называемым токсикозом беременных. Контроль ТТГ у беременных, которые получают заместительную терапию тироксином или имеют патологию ЩЖ, должен осуществляться при стабильной ситуации – каждые 1-2 мес. Ввиду особого риска для матери и плода, физиологических особенностей для беременных рекомендованы иные нормы уровней ТТГ (табл. 4).

Диагностика йодного дефицита
Йод – важный микроэлемент, который нужен для синтеза гормонов ЩЖ, нормального функцио­нирования молочных желез, желудка, других тканей (кожи, глаз, головного мозга). Нехватка йода приводит к нарушению различных физиологических процессов.

Из организма 90% йода экскретируется с мочой, 10% – с желчью. Этот фактор используют в эпи­демио­логических (масштабных) научных ис­сле­дованиях по изучению уровня обеспечен­нос­ти ­йодом в той или иной местности. При таком ­одномоментном изучении за 1-2 дня у сотен-тысяч жителей собирают мочу и анализируют концентрацию йода. Несмотря на быстрое изменение содержания его в организме каждые 3 суток в зависимости от характера питания, в большой группе наблюдений удается нивелировать такую статистическую погрешность изменения йодурии. Поэтому, по рекомендации ВОЗ, изучение йодурии проводят лишь в научных исследованиях в больших группах.

Для индивидуальной оценки йодной обеспеченности в 1994 и 2007 годах ВОЗ/ЮНИСЕФ были предложены иные индикаторы йодного статуса населения – определение уровней тиреоглобулина у детей, взрослых и беременных, а также концентрации ТТГ в крови новорожденных (неонатальный скрининг на 4-5-й день у доношенных; на 7-14-й день у недоношенных).

Тиреоглобулин – белок, который синтезируется ЩЖ и поступает в небольшом количестве в кровь. Однако при развитии зоба или при нехватке йода его концентрация увеличивается. Исследования показали, что индивидуальный уровень тиреоглобулина надежно совпадает с йодурией. В отличие от последнего количество тиреоглобулина в крови изменяется медленно, на протяжении месяцев, поэтому его можно использовать как маркер йодного дефицита, а также отслеживать его изменения в динамике при лечении препаратами йода. Его уровень в крови 10 мг/л или более сви­детельствует о наличии легкого дефицита йода, 20-40 мг/л – умеренного, свыше 40 мг/л – тяжелого дефицита. Тиреоглобулин используют и как онкомаркер, когда его концентрация составляет 67 мг/л или выше, в том числе у пациентов с удаленной ЩЖ. Он увеличивается при дифференцированном раке ЩЖ (табл. 5).

Тактика лечения и мониторинг беременных с гипотиреозом
Когда женщина беременна, ее организм нуждается в достаточном количестве гормонов ЩЖ, чтобы поддерживать развитие плода и ее собственные потребности. Неконтролируемый дефицит тиреоидных гормонов может привести к критическим осложнениям беременности, таким как преждевременные роды, преэклампсия, выкидыш, послеродовое кровотечение, анемия, отслойка плаценты, а также к гибели ребенка или матери.

Существует несколько причин развития гипотиреоза. Наиболее частой причиной субклинического гипотиреоза является йодный дефицит, манифестного гипотиреоза – аутоиммунный тирео­идит, а в более редких случаях – хирургическое лечение, облучение, медикаментозное лечение (амиодарон, препараты лития). Потребность в тиреоидных гормонах значительно возрастает при беременности, увеличиваясь с каждым триместром, поэтому у женщин с исходно нормальными уровнями этих гормонов при наличии заболеваний ЩЖ может развиться гипотиреоз. После родов потребность в них резко снижается, часто до уровня, предшествующего беременности.

У большинства женщин, у которых во время беременности развивается гипотиреоз, имеются незначительные характерные для него симптомы либо они вовсе отсутствуют.

Цель лечения гипотиреоза состоит в поддержании нормального уровня ТТГ, что будет свидетельствовать о правильном балансе гормонов ЩЖ в крови. Нормальный уровень ТТГ для беременных отличается от того, который допускается у небеременных. В зависимости от триместра нормальный диапазон ТТГ во время беременности должен находиться в пределах от 0,1-2,5 мМЕ/л в І триместре до 0,3-3 мМЕ/л в ІІІ триместре согласно рекомендациям США и аналогично Европейским рекомендациям. Выявление повышения ТТГ более 3-3,5 мМЕ/л свидетельствует о снижении функции ЩЖ у беременной – гипотиреозе, который требует проведения заместительной гормональной терапии.

Адекватное лечение и мониторинг гипотиреоза позволяет полностью избежать вероятных осложнений, связанных с ним. Лечение гипотиреоза заключается в проведении заместительной гормональной терапии тиреоидными гормонами по тем же принципам, которые существуют для небеременных. L-тироксин первое время назначают в минимальной дозе – 25 мкг/день однократно утром, за 30 мин до завт­рака, постепенно повышая дозу до необходимого значения, что определяется по уровню ТТГ, который должен находиться в пределах вышеописанной нормы. При этом применение препаратов L-тироксина во время беременности является абсолютно безопасным, если учтены правила проведения заместительной гормональной терапии.

Большинство больных гипотиреозом – как беременных, так и небеременных – нуждается в подборе такой дозы тиреоидных гормонов, которая позволит удерживать концен­трацию ТТГ в пределах идеального значения ­0,5-2,5 мМЕ/л, что будет соответствовать уровню, характерному для 95% здоровых лиц.

Мониторинг установленного гипотиреоза осуществляется в зависимости от клинической задачи не чаще, чем раз в 2 недели и не реже 1 раза в 1-2 мес, оптимально – ежемесячно на протяжении всего срока беременности и в первые месяцы после родов.

Коррекция дозы L-тироксина у беременных производится каждые 2 недели или каждый месяц по уровню ТТГ. После того, как уровень ТТГ нормализуется, требуются менее частые осмотры.

Прием препаратов L-тироксина следует дополнять препаратами йода (оригинальные таблетки йодида калия), обычно в дозе 200 мкг/день, в течение всего срока беременности вплоть до окончания периода кормления грудью, независимо от вида заболеваний ЩЖ. Если проблемы имеют хроническое течение, то препараты L-тироксина и йода продолжают принимать и после родов (так долго, насколько это необходимо).

Изолированная (эутиреоидная) гипотироксинемия у беременных
Изолированная гипотироксинемия (псевдогипотиреоз) характеризуется низкой концентрацией FT4 при нормальном уровне ТТГ (то есть эутиреозе). Это может являться результатом либо йодного дефицита, либо плохого качества лабораторного анализа (ошибки). Применение йодированной соли на протяжении длительного времени снижает вероятность возникновения заболеваний ЩЖ и значительно снижает риск развития гипотироксинемии во время беременности (рис.).

Примерно 2,5% здоровых женщин могут иметь концентрацию FT4 ниже минимального порога. Тем не менее у них отмечается высокий индекс осложнений беременности, характерных для больных гипотиреозом.

Наличие изолированной гипотироксинемии приводит к спонтанным абортам, преждевременным родам, осложнениям в родах, перинатальной смертности, врожденным порокам развития, макросомии плода (масса тела более 4000 г), ухудшению нервно-психического развития у потомства (психомоторному дефициту, ассоциированному с гестационным диабетом, неонатальным внутрижелудочковым кровоизлиянием).

У таких женщин необходимо исследовать достаточность обеспечения йодом (уровень тиреоглобулина), при выявлении йодного дефицита – восполнить таблетированными препаратами йода. С клинической точки зрения изолированная гипотироксинемия у беременных и небеременных не требует проведения заместительной терапии препаратами L-тироксина.

Часто выявление низкого уровня FT4 при нормальной концентрации ТТГ свидетельствует о лабораторной или методической ошибке, низком качестве диагностических наборов. При выявлении такого результата необходимо повторить исследование FT4 и ТТГ, лучше в альтернативной лаборатории. Во многих случаях повторный анализ не подтверждает первоначальный результат.

Тактика лечения и мониторинг беременных с гипертиреозом
Гипертиреоз встречается в 0,1-1% всех беременностей. Он диагностируется, когда концентрация ТТГ ниже нормы (менее 0,1 мМЕ/л), а уровни FT4 и/или FT3 выше нормы (манифестный гипертиреоз). Наиболее частыми причинами гипертиреоза являются: диффузный токсической зоб (синонимы: тиреотоксикоз; болезнь Грейвса, болезнь Базедова) – 80% случаев, транзиторный гипертиреоз при аутоиммунном тиреоидите, токсическая аденома ЩЖ, рак ЩЖ, острый (бактериальный) или подострый (вирусный) тиреоидит. Манифестный гипертиреоз во всех случаях требует лечения, особенно у беременных. Риски, связанные с гипертиреозом, практически такие же, как и при гипотиреозе, у плода дополнительно может наблюдаться эмбриональная тахикардия.

В исключительных случаях у женщин гипертиреоз выявляется при развитии «яичникового зоба» (struma ovarii), который может развиться при тератоме яичника (2-5% случаев тератом), когда она содержит более 50% клеток ткани ЩЖ, или кисто-аденом яичника (1% от всех опухолей яичников). Обычно такие тератомы доброкачественны. Симптомы struma ovarii подобны таковым для других опухолей яичников и неспецифичны. Женщины с struma ovarii могут жаловаться на боль в животе или малом тазу, имеют асцит в 12-17% случаев. У большинства женщин повышен уровень тиреоглобулина, у трети повышена концентрация ­маркера CA‑125. Окончательный диагноз устанавливается при цитологическом или гистологическом исследовании. Эффективный метод лечения struma ovarii – хирургический.

Диагноз субклинического гипертиреоза устанавливают, когда ТТГ находится в диапазоне ­0,1-0,39 мМЕ/л (для небеременных) при нормальных уровнях FT4 и FT3. Однако у беременных нормативы ТТГ отличаются (табл. 4), что не требует лечения. Это справедливо и для беременных с транзиторным гипертиреозом (ТТГ на уровне 0,1-0,3 мМЕ/л).

Диффузный токсический зоб (тиреотоксикоз) – аутоиммунное заболевание ЩЖ, которое всегда сопровождается избыточным синтезом гормонов ЩЖ вследствие действия тиреостимулирующих антител (антител к рецептору ТТГ – АТ к р-ТТГ). Среди наиболее частых причин этого заболевания – курение табака, дефицит микроэлементов йода и/или селена, в редких случаях – длительное (месяцы-годы) применение высоких доз йода (более 1000-5000 мкг/сут). Диагностика гипертиреоза включает определение в крови ТТГ, FT4, FT3, АТ к р-ТТГ (главный дифференциальный критерий), иногда антител к тиреоидной пероксидазе и тирео­глобулину.

Лечение начинается с прекращения курения табака, если оно имело место, основывается на подавлении выработки гормонов ЩЖ и их эффектов за счет применения тиреостатиков (препараты метимазола, тиамазола, карбимазола и пропилтиурацила) на протяжении 1,5-2 лет в среднем, титруя дозу до необходимой. При неудачном лечении рассматривают вопрос о хирургическом вмешательстве, условием для которого является достижение компенсации гипертиреоза.

Мониторинг лечения у беременных проводят каждые 2-4-6 недель, определяя уровни ТТГ, по желанию FT4, FT3, периодически – концентрацию АТ к р-ТТГ, глюкозы в плазме крови. Такой подход используют и для женщин, которые достигли ремиссии гипертиреоза до беременности при помощи тиреостатиков – они имеют низкий риск рецидива гипертиреоза во время беременности, но высокий риск рецидива после родов. На средних сроках беременности им проводят контроль АТ к р-ТТГ.
Наиболее оптимально, если беременную с гипертиреозом будут совместно курировать акушер-гинеколог и эндокринолог.

Специфика применения тиреостатиков у беременных заключается в том, что метимазол, карбимазол и тиамазол проникают через плацентарный барьер, могут в І триместре вызывать тератогенный эффект. Их развитие связывают с применением высоких доз препаратов в течение первых недель беременности. Поэтому Американская тиреоидная ассоциация рекомендует в І триместре беременности использовать препараты пропи­лтиурацила, прием которых ассоциируется с низким тератогенным риском, но характеризуется риском развития дисфункции печени; а во ІІ и ІІІ триместре – препараты метимазола.

Нелеченный гипертиреоз является большей угрозой для жизни и здоровья матери и плода, чем риски применения тиреостатиков. Антитиреоидные антитела могут проникать через плаценту и влиять на ЩЖ плода. Если уровни антител достаточно высоки, у плода может развиться гипертиреоз или неонатальный тиреотоксикоз.

Тиреостатики у беременных следует применять взвешенно, в максимально низкой эффективной дозе, а препараты гормонов (L-тироксин, кортикостероиды) дополнительно (в качестве адъювантной терапии) не назначают. Из бета-блокаторов кратковременно может использоваться пропра­нолол.

В послеродовом периоде женщины с гипертирео­зом, которые кормят грудью и получают тиреостатики в небольших дозах, могут продолжать прием препаратов, что считается безопасным и не влияет на ЩЖ ребенка.

Аутоиммунный тиреоидит
Приблизительно у 11-15% всех женщин ­фертильного возраста выявляют повышенное ­количество антител к ЩЖ (АТТГ, АТПО). В большинстве случаев имеет место так называемое носительство антител. У части из них разовьется ­аутоиммунный тиреоидит с постепенным увеличением титра до диагностически достоверных уровней (более 100 МЕ), у других этого не будет.

При наступлении беременности примерно у ­20-40% этих женщин с положительными антителами разовьется гипотиреоз до или сразу после родов. С каждым триместром этот риск возрастает. Следует отметить, что титры АТПО и АТТГ постепенно уменьшаются по мере развития беременности, что может приводить к ложноотрицательным выводам на поздних сроках беременности. Повышение титров антител к компонентам ЩЖ ассоциируется с повышенным риском выкидышей, перинатальной смертности, преждевременными родами, неонатальным респираторным дистрессом, агрессивным поведением у детей.

В некоторых исследованиях у таких женщин было показано благотворное влияние препаратов L-тироксина на исходы беременности. Тем не менее подтвержденный аутоиммунный тиреоидит не требует назначения тиреоидных препаратов в случае отсутствия гипотиреоза.

Послеродовой тиреоидит
Послеродовой тиреоидит (послеродовая дисфункция ЩЖ) – аутоиммунная болезнь ЩЖ, напоминающая по своему течению аутоиммунный тиреоидит. Он развивается у женщин в первые 12 мес после родов, чаще через 3-4 мес. У трети женщин вначале наблюдается гипертиреоз, который сменится стойким гипотиреозом. У другой трети – только гипертиреоидная фаза или гипотиреоидная. По мнению некоторых членов Американской тиреоидной ассоциации, это аутоиммунный тиреоидит, который был у женщин с повышенным уровнем тиреоидных антител (АТПО) еще до родов, протекавший бессимптомно, однако после родов он начинал стремительно прогрессировать.

Учитывая транзиторный характер такого гипертиреоза, антитиреоидные препараты не используются, поскольку ЩЖ не является гиперактивной. При диагностике гипотиреоза применяют заместительную гормональную терапию препаратами L-тироксина и мониторинг по стандартной схеме. Впоследствии, через 12-18 мес, у 50-80% женщин функция ЩЖ восстанавливается до нормальной, необходимость в проведении заместительной гормональной терапии препаратами L-тироксина исчезает.

Тактика лечения и мониторинг беременных с узловым зобом
В связи тем, что Украина является йодо­дефицитным регионом, на ее территории отме­чается повышенная распространенность узлового зоба. Его частота составляет примерно 15-20% среди взрослых, до 34% среди пострадавших вследствие аварии на ЧАЭС. Американская тиреоидная ассоциация подчеркивает, что наиболее оче­видными проявлениями йодного дефицита яв­ляются диффузный нетоксический зоб и уз­ловой зоб.

В большинстве случаев узловой зоб является ­доброкачественным, но в 10% случаев может идти речь о раке ЩЖ, который у 90% больных имеет преимущественно неагрессивный характер течения.

При наступлении беременности узлы, которые были диагностированы до нее, имеют тенденцию к постепенному увеличению размеров. Это связано с повышенной потребностью в йоде, нарастающим йодным дефицитом у тех, кто не восполняет повышенную потребность в нем (при помощи оригинальных таблеток йодида калия), связанной с ними чрезмерной тиреотропной стимуляцией и другими факторами. Всем беременным вне зависимости от наличия какой-либо патологии ЩЖ ВОЗ рекомендует восполнение йода в дозе 200 мкг при помощи оригинальных таблеток йодида калия, особенно в зоне йодного дефицита. Это позволяет исключить увеличение объема ЩЖ и узлового зоба у таких женщин.

Мониторинг узлового зоба заключается в периодическом (каждые 3-4 мес) исследовании концентрации в крови ТТГ, FT4, тиреоглобулина, а также предполагает контрольное ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ в такие же сроки. При необходимости беременным может быть проведена тонкоигольная аспирационная биопсия ЩЖ, являющаяся, как и УЗИ, безопасной процедурой.

При выявлении рака ЩЖ во время беременности, оценивая возможные риски, оперативное ­лечение откладывают на послеродовой период. Если рак дифференцированный, риски, связанные с ним, низкие. Гормональную терапию L-тироксином таким женщинам проводят с целевым снижением ТТГ до уровня 0,1-1,5 мМЕ/л. Если все-таки требуется операция в связи с раком ЩЖ, самым безопасным временем для ее выполнения является ІІ триместр беременности.

Рекомендации по общему скринингу и профилактике эндокринной патологии у беременных
Начиная с І триместра беременности до формирования собственной функционирующей ЩЖ организм плода обеспечивается материнскими гормонами, проникающими через плаценту. В крови новорожденного может содержаться до 20-40% материнских гормонов ЩЖ [4-5]. Низкие концентрации гормонов ЩЖ в течение эмбрионального развития и раннего детства связаны с необратимым повреждением головного мозга, в том числе приводящим к умственной отсталости и неврологическим нарушениям. Метаанализ 18 исследований показал, что йодный дефицит (от умеренного до тяжелого) связан со снижением среднего коэффициента интеллекта на 13,5 баллов.

Высокая распространенность среди населения клинически важной эндокринной патологии в зоне йодного дефицита или экологического риска, которая может препятствовать зачатию, нормальному развитию беременности и течению родов, влиять на потомство в ближайшем и отдаленном периоде, заставляет выделять некоторые гормональные маркеры как скрининговые, то есть те, которые являются эффективными в большинстве случаев, экономически целесообразными («цена-качество»). Анализ этих маркеров необходимо проводить всем – здоровым и имеющим любую сопутствующую патологию. К ним относятся глюкоза плазмы крови натощак и ТТГ. Желательными дополнительными маркерами, изучение которых принесет объективную пользу, являются концентрация тиреоглобулина, а также УЗИ ЩЖ и паращитовидных желез.

У каждой женщины, независимо от того, планирует ли она беременность, становится ли на учет по поводу беременности, имеет ли диагноз бесплодие, планирует ли экстракорпоральное оплодотворение, случился ли у нее выкидыш, должны быть изучены уровни глюкозы в плазме крови и ТТГ. У 80-90% женщин в Украине выявляют повышенную концентрацию тиреоглобулина, что свидетельствует о наличии йодного дефицита (табл. 5).

Опыт многих стран мира показывает, что наиболее эффективным способом решения проблемы йодного дефицита является проведение адекватной массовой, групповой и индивидуальной профилактики. Согласно ВОЗ все йододефицитные заболевания можно предупредить, тогда как изменения, вызванные нехваткой йода на этапе внутриутробного развития и в раннем детском возрасте, являются необратимыми и практически не поддаются лечению. Поэтому такие группы населения в первую очередь подвержены риску развития наиболее тяжелых йододефицитных состояний и требуют особого внимания. Группами максимально высокого риска являются беременные и дети на грудном вскармливании.

Йодирование – вероятно, самый дешевый и эффективный способ предотвращения развития йодо­дефицитных заболеваний. Йодный дефицит нельзя устранить раз и навсегда. Программу йодной профилактики никогда нельзя заканчивать, поскольку она проводится на территории, где всегда существовал такой недостаток в почве и воде.

Поскольку йод утилизируется организмом только в химически чистом в состоянии в виде солей (йодида калия (KI) и йодата калия (КІО3) – основных форм йода, всасываемых через слизистую желудочно-кишечного тракта), другие формы йода, в том числе органически связанный йод, как и химически чистый йод, не усваиваются организмом человека, пока не превратятся в эти соеди­нения.

В качестве общей профилактики ВОЗ рекомендует использование в быту йодированной соли (натрия хлорида). Соль – это яд. Поскольку натрий токсичен, использование бытовой соли ограничивают 5-6 г/день. В соответствии с международным стандартом, человек должен получать ­15-40 мкг йода на каждый 1 г соли. Морская соль содержит низкую концентрацию йода – 3 мкг йода на 1 г морской соли. Поэтому ее также нужно обогащать йодом.

У беременных и кормящих матерей, у детей и подростков используют активную обязательную модель йодной профилактики, которая заключается в назначении им препаратов йода в виде таблеток, содержащих фиксированные дозы йодида или йодата, а не биологически активных добавок, производимых из растительного сырья, которые регистрируются по упрощенной системе, без многоцентровых клинических исследований.

В существующих регламентирующих документах подчеркивается, что йодную профилактику следует проводить ежесуточно и непрерывно в случае проживания в местности, где отмечается дефицит микронутриентов (табл. 6).

Литература
1. Assessment of the Iodine Deficiency Disorders and monitoring their elemination: a gide for programme managers, 3rd ed. / WHO. – Geneva, 2007. – P. 1-98.
2. Zimmermann M.B. Iodine deficiency in industrialised countries // Proc Nutr Soc. – 2009. – № 8. – P. 1-11.
3. WHO/ICCIDD/UNICEF. Indicators for Assessing Iodine Deficiency Disorders and Their Control Through Salt Iodization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1994.
4. Rohner F., Zimmermann M., Jooste P. et al. Biomarkers of Nutrition for Development Iodine. Review // J Nutr. – 2014. – Vol. 144 (8). – Р. 1322S‑1342S.
5. Bath S.C., Rayman M.P. A review of the iodine status of UK pregnant women and its implications for the offspring // Environ Geochem Health. – 2015. – Vol. 37 (4). – P. 619-629.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія

изменения в современных лечебно-диагностических парадигмах

Проблема взаимосвязи аутоиммунной патологии щитовидной железы (ЩЖ) и нарушений репродуктивной функции в последние годы становится все более обсуждаемой. Клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что нарушение функции ЩЖ приводит к тяжелым осложнениям беременности: самопроизвольному патологическому прерыванию беременности, мертворождению, невынашиванию беременности, аномалиям развития плода. Данная взаимосвязь подтверждена не только у женщин с тиреотоксикозом и гипотиреозом, но и у женщин с сохранной функцией ЩЖ, в сыворотке крови у которых выявлены высокие титры антител (АТ) к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), тиреоглобулину (АТ-ТГ) и рецепторам тиреотропного гормона (АТ-рТТГ) [1].

Распространенность первичного манифестного гипотиреоза среди беременных составляет 2%, субклинического — до 15% [2]. Гипотиреоз во время беременности наиболее опасен для развития плода и в первую очередь для его центральной нервной системы (ЦНС) [3]. Причем заболевание матери оказывает более неблагоприятное воздействие на формирование и функционирование центральных структур мозга плода, чем гипотиреоз, обусловленный нарушением закладки самой ЩЖ плода [4, 5]. Это объясняется тем, что в первую половину беременности (до 18—20 нед) ЩЖ плода практически не функционирует, миграция нейронов и другие важные ранние стадии внутриутробного развития мозга во многом зависят от поступления материнских гормонов ЩЖ матери.

В последние годы особое внимание уделяется вопросу взаимосвязи между носительством АТ к ЩЖ и репродуктивной функцией у женщин. Частота выявления тиреоидных АТ (АТ-ТПО, АТ-ТГ) у беременных по различным источникам составляет 10—20% [6]. Отмечено, что у женщин с повышенным уровнем тиреоидных АТ, даже при эутиреоидном состоянии, значительно выше частота осложнений беременности и родов. У 16% беременных с носительством АТ к ЩЖ и нормальным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) в I триместре в последующем отмечалось повышение ТТГ более 4 мЕд/л, а у 33—50% развивался послеродовый тиреоидит [7]. Рядом исследователей представлены доказательства негативного влияния субклинического изменения уровня ТТГ при наличии носительства АТ-ТПО на частоту развития акушерских осложнений — это повышение риска преждевременных родов и спонтанных патологических прерываний беременности, задержка внутриутробного развития плода, гестационная гипертензия и другая патология [8]. Ассоциацию между носительством АТ-ТПО и риском преждевременных родов (1,7-кратное повышение) удалось выявить по результатам двух проспективных популяционных исследований, включивших в целом 7585 беременных из двух голландских когорт [9].

В последнее время в научном сообществе возникают спорные ситуации, связанные с интерпретацией лабораторных тестов для оценки функции ЩЖ во время беременности. Это прежде всего связано с тем, что во время беременности происходит изменение метаболизма тиреоидных гормонов и динамически меняющееся взаимодействие гипофизарно-тиреоидных систем матери и плода. Доступные в настоящее время иммунометрические методы определения тиреоидных гормонов по существу представляют собой приблизительные и оценочные тесты, не являются прямыми методами определения концентрации гормона и очень чувствительны к изменениям уровня связывающих белков. В связи с этим чрезвычайно актуальным является использование высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) для разработки надежных и точных триместр-специфичных интервалов для тиреоидных гормонов во время беременности.

В данном обзоре мы представили современные принципы диагностики и лечебные подходы ведения беременности у женщин с аутоиммунной патологией ЩЖ.

По данным литературы известно, что аутоиммунные заболевания встречаются у 3—8% населения мира [10], развиваются до 10 раз чаще у женщин, чем у мужчин, и характеризуются длительным течением. Большой интерес в настоящее время уделяется диагностике и лечебной тактике при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, особенно у женщин, так как данная патология в последние десятилетия активно прогрессирует [11] и оказывает влияние на репродуктивный статус [12]. В настоящее время не существует единой точки зрения на роль АТ к ткани ЩЖ в генезе нарушения репродуктивной функции женщин. В общей популяции в среднем 10% беременных являются носительницами АТ-ТПО [13].

АИТ является HLA-ассоциированным заболеванием. При этом атрофическая и гипертрофическая формы АИТ связаны с разными гаплотипами. Однако пусковые процессы при хроническом АИТ до конца не ясны. В крови пациентов с АИТ, как правило, обнаруживают АТ к различным антигенам ЩЖ, наиболее часто определяются АТ-ТПО, АТ-ТГ, реже — блокирующие АТ-рТТГ. Кроме того, в начале заболевания могут транзиторно определяться и стимулирующие АТ-рТТГ. Тем не менее одним из спорных моментов в механизме развития АИТ является роль антитиреоидных АТ. В соответствии с данными исследователей, АТ-ТПО могут приводить к образованию иммунных комплексов, способствующих выделению биологически активных веществ, которые осуществляют деструктивные изменения в ЩЖ, снижая ее функцию [14]. Согласно мнению других авторов, АТ-ТПО — показатель деструктивных проявлений ЩЖ, а АТ-ТГ — результат компенсаторных механизмов организма, так как уровень этих АТ зависит от числа стимулированных рецепторов к тиреоидным гормонам [15].

На данный момент доказано, что частота встречаемости антитиреоидных АТ не совпадает с распространенностью как манифестного, так и субклинического гипотиреоза. Этот факт указывает на то, что АТ могут выявляться даже у лиц, не имеющих функциональных или структурных изменений ЩЖ [16]. По данным J. Hollowell и соавт. [17], у 12% обследованных пациентов без заболеваний ЩЖ обнаружены АТ-ТПО и у 10% — АТ-ТГ [17]. При этом некоторые исследователи считают выявление АТ-ТПО признаком возможного нарушения функции ЩЖ в будущем, и даже низкие титры этих АТ коррелируют с лимфоидной инфильтрацией ткани Щ.Ж. Зарубежные исследователи утверждают, что повышенный уровень AT-ТПО является статистически значимым признаком АИТ, и наличие тиреоид-специфических АТ в сыворотке крови (АТ-ТГ 1:100 и выше, АТ-ТПО 1:32 и выше) является показателем аутоиммунного поражения ЩЖ [17]. По данным исследовательской работы G. Karanikas и соавт. [19], повышенные титры АТ-ТПО коррелируют с высокой частотой продукции Т-клетками Тh/Тс1-цитокинов, отвечающих за поражение клеток ЩЖ.

Однако, несмотря на заметный интерес исследователей к данной патологии, единого мнения по поводу этиологии АИТ в настоящее время нет. Некоторые ученые предполагают генетическую предрасположенность в качестве главенствующей причины в развитии АИТ [20], в частности, при изучении генов системы HLA указывалось сочетание с генами HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4 [21].

Выявлено также 5 новых вариаций генов TPO, ATXN2, BACh3, MAGI3 и KALRN, ассоциирующихся с носительством АТ-ТПО. Сочетание этих вариантов генов ассоциировалось с повышением риска развития гипотиреоза и понижением риска развития зоба. Вариации в генах MAGI3 и BACh3 связаны с повышенным риском развития гипертиреоза, а вариант MAGI3 также связан с повышенным риском развития гипотиреоза [22].

Отдельным пунктом для обсуждения является микрохимеризм (МХ) — присутствие в тканях и/или кровеносной системе «организма—хозяина» небольшого количества генетически отличных клеток, способных к длительному персистированию. Присутствие микрохимерных клеток в организме женщины является распространенным явлением и следствием нормально протекающей беременности. Отдаленные последствия этого феномена стали предметом пристального внимания сравнительно недавно. В настоящий момент МХ рассматривается как одна из перспективных теорий патогенеза аутоиммунных заболеваний. Данное явление ассоциировано с риском развития нарушения функции ЩЖ в результате ее аутоиммунного поражения, а также способно оказывать непосредственное влияние на течение последующих беременностей и реализацию аутоиммунных реакций. Фетальные и материнские микрохимерные клетки способны длительно сохраняться в организме и могут быть обнаружены в крови и тканях спустя десятилетия после завершения беременности [23—25]. МХ чаще определяется в ткани ЩЖ и периферической крови у пациенток с аутоиммунными тиреопатиями, чем у здоровых лиц [26]. Предполагается, что МХ способен провоцировать локальную иммунную реакцию против материнских антигенов в ткани железы, а также представлять собой мишень для иммунной системы матери. В пользу участия МХ в патогенезе аутоиммунных тиреопатий также свидетельствует распространенность подозреваемых генетических маркеров среди пар мать—ребенок с фетальным М.Х. Данный феномен рассматривается как одна из привлекательных гипотез генеза аутоиммунных тиреопатий, которая могла бы объяснить преобладание заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста и частую манифестацию в послеродовом периоде.

Аутоиммунный тиреоидит и беременность

При наступлении беременности у женщин, являющихся носительницами АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ, повышается риск развития гипотиреоза и относительной гестационной гипотироксинемии, что может привести к ряду перинатальных и акушерских осложнений [27]. Патогенез этих нарушений на сегодняшний день остается невыясненным. Возможно, антитиреоидные АТ являются маркером генерализованной аутоиммунной дисфункции, в результате которой и происходит самопроизвольное патологическое прерывание беременности. Согласно данным литературы, у 30—50% носительниц АТ развиваются нарушения функции ЩЖ после родов. По данным разных авторов, дисфункция ЩЖ в послеродовом периоде может развиваться у женщин и в отсутствие АТ к Щ.Ж. Таким образом, четкие прогностические критерии развития нарушения функции ЩЖ как на фоне беременности, в послеродовом периоде, так и в течение жизни, отсутствуют.

Сложности диагностики

Дисфункция ЩЖ может возникать в любом сроке беременности, при этом следует учитывать, что принципы диагностики и лечения заболеваний ЩЖ у беременных существенно отличаются от общепринятых. Существуют различные методы скрининга на дисфункцию ЩЖ: как простое обследование только беременных женщин из группы высокого риска, так и тотальный скрининг всех беременных женщин независимо от срока беременности. С одной стороны, учитывая распространенность и потенциальную опасность нарушений тиреоидного статуса во время беременности, ряд профессиональных ассоциаций и сообществ рекомендует проводить оценку функции ЩЖ у всех беременных и женщин, планирующих беременность. С другой стороны, исследователи из Американского колледжа акушерства и гинекологии еще в 2002 г. утверждали, что предложения в отношении проведения рутинного скрининга беременных являются преждевременными в отсутствие данных, показывающих улучшение результатов при назначении терапии левотироксином натрия [28]. Современные работы в этой области демонстрируют неоднозначные выводы. На сегодняшний день мы располагаем докладом Кокрейновской группы исследователей, опубликовавшей в 2015 г. анализ двух рандомизированных контролируемых исследований с участием 26 408 женщин (одно исследование включало 21 839 женщин и другое — 4562) [29]. Авторы сообщают, что универсальный скрининг на дисфункцию ЩЖ при беременности увеличил число женщин с диагнозом гипо- и гипертиреоз и, как следствие, увеличилось количество пациенток, получающих лечение по поводу этих состояний. Однако рутинный скрининг и последующее лечение не способствовали выявлению явных преимуществ или негативных реакций для женщин и/или их детей. Не изменились доля женщин с преэклампсией и преждевременными родами (по результатам исследования с участием 4562 женщин), число детей с инвалидностью (коэффициент интеллекта (IQ) менее 85 в возрасте 3 лет) — исследование с участием 794 детей, родившихся от матерей с гипотиреозом). Несмотря на то что исследования включали большую выборку, не установлено четких различий в исходах для матерей и их детей между рутинным скринингом и обследованием при обращении за медицинской помощью (выявлением случаев заболеваний) или полным отсутствием обследования. Таким образом, очевидно, что необходимы дополнительные исследования и доказательства для оценки потенциальных краткосрочных и долгосрочных преимуществ или недостатков различных методов скрининга.

Важно уточнить, что обнаружение повышения уровня ТТГ не всегда является синонимом снижения концентрации свободного тироксина 4 (свT4). Чаще всего повышенный уровень ТТГ у беременной обнаруживается, когда содержание свT4 является нормальным — это расценивается как субклинический гипотиреоз. Наоборот, низкий уровень свT4 может быть выявлен на фоне нормального содержания ТТГ — подобная ситуация называется изолированной гипотироксинемией (ИГ). ИГ беременных встречается редко, в случае ее установления в I триместре может быть рекомендована терапия левотироксином натрия. Обоснованием для назначения терапии является доказанная ассоциация ИГ в начале беременности с нарушениями нервно-психического развития ребенка. Но в настоящий момент нет исследований, демонстрирующих клинически значимое улучшение нейрокогнитивных функций у детей, рожденных от матерей с ИГ, благодаря проводимому лечению. Терапия левотироксином натрия не рекомендуется при ИГ, выявленной во II и III триместрах беременности. Поскольку минимальный уровень свТ4 часто наблюдается и физиологически обусловлен в конце беременности, имеется высокий риск развития ятрогенного тиреотоксикоза в отсутствие доказательств потенциального положительного влияния терапии левотироксином натрия. Повышенное содержание тиреоидных гормонов во время беременности расценивается как физиологический процесс адаптации, но, согласно последним исследованиям, чрезмерно высокие концентрации свТ4 оказывают не менее негативное влияние на ЦНС ребенка, чем низкое его содержание: гипертироксинемия может способствовать снижению IQ ребенка и уменьшению объема серого вещества [30]. В этой связи необходимо очень взвешенно подходить к назначению левотироксина натрия и оценивать оправданность любых медицинских вмешательств во время беременности, принимая во внимание не только здоровье женщины, но и ребенка.

В виду того, что во время беременности происходит изменение активности ЩЖ и динамически меняется взаимодействие гипофизарно-тиреоидных систем матери и плода, точная оценка функции ЩЖ у матери остается сложной задачей по настоящее время. В научном сообществе ведется активная дискуссия и пока не достигнуто единое соглашение относительно значений «нормы» и соответственно тактики ведения. Принципиальным моментом дискуссий является вопрос определения диагностических референсных уровней и интерпретации результатов лабораторных тестов для оценки гормонального статуса во время беременности.

Уровень ТТГ первым реагирует на повышение активности ЩЖ во время беременности: происходит сдвиг уровня ТТГ вниз, при этом снижаются как нижний (примерно на 0,1—0,2 мЕд/л), так и верхний предел уровня материнского ТТГ (примерно на 0,5—1,0 мЕд/л) относительно стандартных границ ТТГ [31]. Наибольшее снижение уровня ТТГ в сыворотке наблюдается в течение I триместра (пик секреции ТТГ к 8-й неделе беременности) из-за непосредственной стимуляции плацентарным человеческим хорионическим гонадотропином (чХГ) рецептора ТТГ, тем самым напрямую увеличивается производство гормонов ЩЖ. В дальнейшем, по мере прогрессирования беременности, уровень ТТГ постепенно повышается и максимален в III триместре, но в целом остается ниже, чем у небеременных женщин [32]. Поскольку при многоплодной беременности концентрация чХГ выше, чем при одноплодной, то и снижение границ контрольного интервала для уровня ТТГ в данном случае значительнее [31].

За последние два десятилетия опубликован целый ряд рекомендаций и руководств, касающихся аспектов диагностики и лечения заболеваний ЩЖ во время беременности и послеродового периода. Экспертами Американской тиреоидологической ассоциации (АТА) принято, что референсные интервалы для уровня ТТГ во время беременности должны быть сужены за счет верхнего показателя, и с 2011 г. во многих странах мира и у нас использовались триместр-специфичные нормы уровня ТТГ. Отметим, что рекомендации АТА базировались на результатах 6 когортных исследований, проведенных в США и некоторых странах Европы, а также отдельно оговаривалось, что данные нормы предлагаются только для лабораторий, которые по каким-либо причинам не имеют собственных установленных норм. Рекомендуемые триместр-специфические референсные интервалы для ТТГ были следующими: I триместр 0,1—2,5 мЕд/л; II триместр 0,2—3 мЕд/л; III триместр 0,3—3 мЕд/л.

Европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ во время беременности, вышедшие в 2012 г., демонстрируют согласие экспертного сообщества относительно снижения верхних границ триместр-специфических референсных диапазонов для уровня ТТГ у беременных [33]. Именно эти диапазоны используются по настоящее время отечественными клиницистами для оценки функции ЩЖ и как целевые при проведении беременным заместительной терапии при гипотиреозе. В 2017 г. вышли обновленные клинические рекомендации АТА, в которых подвергнуты пересмотру референсные значения ТТГ для беременных. Основанием для этого послужили скрининговые исследования последних лет, свидетельствующие, что для беременности в целом характерен относительно низкий уровень ТТГ практически у всех популяций, однако степень этого снижения значительно варьирует между различными расовыми и этническими группами. Необходимо также учитывать и различия в йодной обеспеченности. Исследования с участием беременных женщин в Азии, Индии и некоторых странах Европы продемонстрировали существенную географическую неоднородность в интенсивности падения уровня ТТГ в I триместре, выявив преобладание слабого снижения верхних значений [34—37]. Аналогичные данные получены по результатам исследований беременных в Корее — умеренное снижение ТТГ в I триместре на 0,5—1,0 мЕд/л [38]. Недавнее исследование, проведенное с участием 4800 беременных женщин в Китае, показало, что хотя сдвиг вниз в контрольном диапазоне ТТГ произошел на 7—12-й неделе, но верхний контрольный предел был несущественно снижен с 5,31 до 4,34 мЕд/л [35].

Большинством исследовательских групп признается ограниченная практическая значимость применяемых в настоящее время триместр-специфических диапазонов для ТТГ, поскольку они рассчитаны для популяций с адекватным потреблением йода, а в выборку включались женщины без носительства тиреоидных А.Т. Становится очевидной актуальность проведения национальных исследований с целью установления популяционных референсных значений тиреоидных гормонов, учитывая потребление йода, наличие АТ к ткани ЩЖ и, согласно некоторым исследованиям, индекса массы тела.

Таким образом, учитывая накопленные данные и последние рекомендации АТА, в настоящее время идеальным вариантом является использование интервалов «нормы» ТТГ для беременных, определенных для конкретного региона (страны) с учетом этнических и географических особенностей. К сожалению, в России в настоящее время нет данных национальных популяционных исследований уровня ТТГ и базирующихся на них клинических рекомендаций по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ во время беременности. В такой ситуации в клинических рекомендациях АТА специалистам предлагается использовать в качестве верхнего контрольного значения «нормы» уровень ТТГ 4 мЕд/л, который для большинства лабораторных анализов представляет собой уменьшение верхнего популяционного значения ТТГ примерно на 0,5 мЕд/л.

Определение уровня Т4 во время беременности

Свободный Т4 — биологически активная часть общего Т4, составляющая всего около 0,03%, а основной объем гормона связан с белками сыворотки, в первую очередь с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ). Определение содержания свТ4 в преобладающем большинстве лабораторий осуществляется иммунометрическими методами, точность результатов которых зависит от множества факторов: разведения, температурного режима, буферного состава, аффинности АТ и прочее [39]. Доступные в настоящее время иммунометрические методы определения тиреоидных гормонов по существу являются приблизительными и оценочными тестами (не дают точного указания концентрации гормона) и очень чувствительны к изменениям уровня связывающих белков [40]. Определение содержания свТ4 во время беременности сопряжено с методическими сложностями, возникающими в результате происходящих в организме матери биохимических изменений [41]. Сыворотка беременных характеризуется более высокими концентрациями ТСГ, пик которого приходится примерно на 16-ю неделю беременности, неэстерифицированных жирных кислот и более низким уровнем альбумина по сравнению с показателями у небеременных женщин. Высокие концентрации ТСГ, как правило, приводят к более высоким значениям общего T4 и соответственно к закономерному, с методической точки зрения, занижению уровня свТ4 [42]. В итоге у клиницистов возникает необходимость дифференциальной диагностики истинной гипотироксинемии беременных, при которой необходимо назначение заместительной терапии левотироксином натрия, и методически обусловленного занижения уровня свТ4, не требующего никаких вмешательств. Поскольку во время беременности содержание свT4 в сыворотке крови подвергается значительным колебаниям, и имеет место широкая вариабельность между методиками измерения его уровня, интерпретация значений измерений свТ4 требует применения диапазонов, специфичных как для конкретного метода, так и для триместров.

Широко обсуждается возможность использования новой технологии ВЭЖХ-МС/МС для разработки надежных и доказанных триместр-специфичных интервалов для тиреоидных гормонов во время беременности. Появление и развитие технологии ВЭЖХ-МС/МС обеспечивает высокую производительность, практически 100% специфичность, необходимую чувствительность по сравнению с методами иммуноанализа [43, 44]. В настоящее время технология МС/МС получает широкое распространение для рутинной диагностики в эндокринологических лабораториях, и прежде всего для определения основного спектра стероидов, а также их многочисленных метаболитов.

Субклинический гипотиреоз (СГ) во время беременности

Наблюдательные исследования, охватывающие более чем три последних десятилетия, свидетельствуют, что СГ статистически значимо повышает акушерский риск, частоту развития осложнений течения беременности и неблагоприятных исходов для ребенка, в первую очередь для его ЦНС [45]. При этом доказательно не подтверждено, что лечение субклинического гипотиреоза во время беременности левотироксином натрия улучшает когнитивные функции у ребенка. Это продемонстрировано в исследовании CATS, в ходе которого проведен скрининг функции ЩЖ у 21 846 беременных женщин [46]. Совсем недавно проведенное в США проспективное 5-летнее исследование оценило результаты терапии субклинического гипотиреоза, выявленного впервые в I триместре беременности [47]. В общей сложности по итогам скрининга 97 288 беременных в исследование включено 677 женщин с СГ, определяемым как повышение уровня ТТГ более 4,0 мЕд/л при нормальном показателе концентрации свТ4. Анализ «контрольной» точки — показателя IQ у детей в возрасте 5 лет — не выявил преимуществ лечения субклинического гипотиреоза во время беременности: терапия левотироксином натрия не привела к клинически значимому улучшению познавательных функций у детей в возрасте до 5 лет. Равно как не выявлено преимуществ терапии левотироксином натрия в отношении течения беременности и снижения риска акушерских осложнений. Интерес представляют отдельные результаты исследования, например, динамическая оценка показателей тиреоидных гормонов в I триместре — отмечена тенденция снижения содержания свT4 только при достижении уровня ТТГ — 4,8 мЕд/л и более.

При выявлении СГ у пытающейся зачать естественным путем женщины в отсутствие АТ к ЩЖ может быть рекомендована терапия низкими дозами левотироксина натрия (25—50 мкг) во избежание прогрессирования гипотиреоза в случае наступления беременности.

При выявлении СГ у женщины, планирующей экстракорпоральное оплодотворение, рекомендуется назначение левотироксина натрия для достижения уровня ТТГ менее 2,5 мЕд/л. Нет достаточных доказательств того, что терапия левотироксином натрия улучшает успех беременности после вспомогательных репродуктивных технологий у женщин — носителей АТ-ТПО без снижения функции Щ.Ж. Вместе с тем назначение левотироксина натрия в данной ситуации может рассматриваться с учетом его потенциальных преимуществ по сравнению с его минимальным риском. В таких случаях 25—50 мкг левотироксина натрия является типичной начальной дозой.

Имеющиеся данные подтверждают преимущества максимально ранней инициализации терапии. Поэтому при впервые выявленном во время беременности манифестном гипотиреозе необходимо оперативно назначить левотироксин натрия. Расчет дозы препарата для старта лечения определяется как 2,3 мкг на 1 кг массы тела в сутки с первым контролем уровня ТТГ через 2 нед. В дальнейшем для коррекции терапии контрольные определения уровня ТТГ следует выполнять каждые 4 нед всю первую половину беременности (до 16—20 нед беременности) и, по крайней мере, однократно в период с 26-й по 32-ю неделю. Целью терапии гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах триместр-специфических референсных интервалов (если они определены), а если это недоступно, то целесообразно поддерживать концентрацию ТТГ ниже 2,5 мЕд/л [31]. Не подтверждено, что достижение более низкого уровня ТТГ (менее 1,5 мЕд/л) ассоциировано с клинической выгодой подобной терапии [48]. Если женщина уже получает левотироксин натрия, его дозу необходимо увеличить на 30—50%.

При наличии повышенного риска развития гипотиреоза во время беременности рекомендуется только динамическое наблюдение, в частности, это относится к пациенткам с эутиреозом и носительством АТ к ткани ЩЖ или после хирургического лечения (резекции ЩЖ, гемитиреоидэктомии) или радиойодтерапии по поводу заболевания Щ.Ж. Опираясь на выводы, сделанные на основе исследований методов лечения гипотиреоза во время беременности, можно рекомендовать мониторинг уровня ТТГ у этих женщин каждые 4 недели в течение первой половины беременности, в дальнейшем достаточным считают контроль уровня ТТГ в сроке 26—32 недели беременности [31, 49]. Поскольку не доказано, что терапия левотироксином натрия позволяет снизить риск преждевременных родов и самопроизвольного патологического прерывания беременности у носителей АТ беременных без нарушений функции ЩЖ, профилактическое лечение препаратами левотироксина натрия у данной группы не проводится [31].

Женщинам, которые получали терапию левотироксином натрия до беременности, после родов следует снизить дозу препарата до исходной с контролем ТТГ через 6 нед. Если прием левотироксина натрия впервые начат во время беременности (особенно, когда доза препарата ≤50 мкг/сут), то после родов лечение следует отменить с контролем ТТГ также через 6 нед [31]. Современная клиническая практика в основном фокусируется на предотвращении негативных последствий низких концентраций гормонов ЩЖ во время беременности. Вместе с тем данные исследований последних лет показали, что как низкие, так и высокие концентрации тиреоидных гормонов оказывают негативное влияние на развитие мозга плода и его морфологическое строение, а также тесно связаны с нервно-психическими расстройствами у детей и подростков [30, 50, 51].

В 2016 г. опубликованы результаты проспективного когорного популяционного исследования, встроенного в исследование Generation R Study (Роттердам, Нидерланды), в котором изучали ассоциацию функции ЩЖ у матери с IQ ребенка (оценивали с помощью невербальных тестов интеллекта) и морфологией мозга (оценивали посредством магнитно-резонансной томографии, МРТ) [30].

Данные уровня IQ получены от 3839 детей, а МРТ головного мозга проведена у 646 детей. Концентрация свТ4 в сыворотке крови матери показала инвертированную U-образную связь с IQ и объемом серого вещества головного мозга у ребенка. В равной степени как для низких, так и для высоких концентраций свТ4 эта ассоциация соответствовала сокращению среднего уровня IQ на 1,4—3,8 балла. При этом уровень материнского ТТГ не ассоциировался со снижением уровня детского IQ или нарушениями морфологии мозга. Все ассоциации оставались сходными после исключения женщин с манифестным гипотиреозом и гипертиреозом. Установленная зависимость между уровнем свТ4 матери и объемом коры мозга ребенка позволяет предполагать, что терапия левотироксином натрия во время беременности, которая часто инициируется у женщин с субклиническим гипотиреозом, может быть сопряжена с потенциальным риском неблагоприятных результатов развития нервной системы ребенка, в случае, когда целью лечения является поддержание уровня свТ4 на верхней границе нормы.

Микронутриенты и аутоиммунный тиреоидит

Представляется целесообразным рассмотреть отдельно вопрос о назначении микронутриентов пациентам с АИТ. Йод в физиологической дозе (около 200 мкг/сут) не способен индуцировать развитие гипотиреоза и не оказывает отрицательного влияния на функцию ЩЖ при уже существующем гипотиреозе, вызванном АИТ. При наличии АТ к ЩЖ и в отсутствие снижения ее функции рекомендовано назначение препаратов йода на весь период беременности и лактации [52]. При назначении больным АИТ препаратов, содержащих йод в фармакологических дозах (более 1 мг/сут), следует помнить о возможном риске манифестации гипотиреоза (или повышении потребности в тиреоидных гормонах при субклиническом и манифестном гипотиреозе) и контролировать функцию ЩЖ. В настоящее время ведутся дискуссии о положительном влиянии селена, однако в соответствии с рекомендациями ATA 2017 г. назначение препаратов селена беременным с высокими титрами АТ-ТПО не рекомендуется [31]. Необходимы дальнейшие исследования по данной теме.

Актуальность проблемы диагностики и лечения гипотиреоза у женщин репродуктивного возраста определяется высокой частотой бесплодия, акушерских и перинатальных осложнений, поскольку важную роль играет сниженная функция щитовидной железы. У беременной женщины с гипотиреозом имеется повышенный риск развития акушерских осложнений: внутриутробной гибели плода, гипертензии, отслойки плаценты, перинатальных осложнений. Терапия тиреоидными гормонами значительно улучшает результат беременности. Гипотиреоз у беременных — это абсолютное показание к назначению заместительной терапии из расчетной дозы 2,3 мкг на 1 кг массы тела в сутки. Если женщина с компенсированным гипотиреозом планирует беременность, дозу левотироксина натрия необходимо увеличить сразу после ее наступления на 25—30%. В дальнейшем контроль адекватности терапии осуществляется по уровню тиреотропного гормона, который необходимо осуществлять каждые 6—8 нед.

Дискутабельной остается тактика ведения субклинического гипотиреоза и назначение заместительной терапии. Основываясь на мнении большинства экспертов, учитывая наличие доказанных потенциальных рисков для матери и плода, рекомендуется начинать заместительную терапию левотироксином натрия при субклиническом повышении уровня тиреотропного гормона на фоне наличия повышенного титра антител к щитовидной железе.

Согласно последним представлениям, верхние триместр-специфичные пороговые значения для тиреотропного гормона могут быть повышены и допустимо использовать уровень тиреотропного гормона — 4 мЕд/л.

Поскольку географические и этнические различия в популяции оказывают влияние на уровень тиреотропного гормона у беременных, это должно учитываться при разработке референсных интервалов наряду с уровнем потребления йода и носительством антител к ткани щитовидной железы с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа при подготовке рукописи проведена при финансовой поддержке гранта РНФ № 17−75−30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Платонова Надежда Михайловна — https://orcid.org/0000-0001-6388-1544; eLibrary SPIN: 4053-3033

Маколина Наталья Павловна — https://orcid.org/0000-0003-3805-7574; eLibrary SPIN: 7210-9512

Рыбакова Анастасия Андреевна — e-mail: [email protected]; https://orcid.org/0000-0002-1248-9099; eLibrary SPIN: 8275-6161

Трошина Екатерина Анатольевна — https://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990

Автор, ответственный за переписку: Рыбакова Анастасия Андреевна — https://orcid.org/0000-0002-1248-9099;br />eLibrary SPIN: 8275-6161

тиреотоксикоз беременность — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Раз уж я тут, напишу про мою беременность, буду через год читать и улыбаться (надеюсь).
Недавно мне поставили диагноз эндометриоз обоих яичников, сказали, что забеременеть врядли смогу и я начала готовиться к операции. Естественно, что беременность я не планировала, не готовилась, не пила фолиевую и тд. 2 мая мы отмечали др мужа, тогда я даже пила винишко(!) и, а через неделю у меня задержка и бац! 2 полоски.

Сразу сдала ХГЧ, он оказался безумно повышен.

И на 5-й недели начался он…ТОКСИКОЗ…Очень-очень сильный. Я не могла есть, пить таблетки, даже воду. От всех химичиских запахов воротит до сих пор. Иногда не хотелось жить совсем (не шучу). В общем, вспоминаю как страшный сон.

В 7 недель я пошла на первое узи. Мне сказали «Малыш живой, сердцебиение визуализируется. Так-так, а тут еще один рядом и тоже живой!». О боже, я только привыкла к мысли, что у меня будет ребенок. А у меня будет сразу двое детей! Это не передать словами, шок и счастье, все в перемешку.

Дальше я боролась с токсикозом как могла, 3 раза курса капельниц с аскорбинкой, больницы, физиолечение…все как сон.Токсикоз прошел где-то недель в 14, после того, как я начала принимать эсенсеале (восстанавливает клетки печени). Итог: я потеряла 6 кг и весила 47 кг при росте 170 см.

Сейчас 16 недель, у меня уже вылез животик, я набрала 2-3 кг и чувствую себя весьма бодрой. Я очень полюбила своих малышей и все время думаю только о них. Конечно, я переживаю о их развитии, ведь витамины я начала пить в 14 недель, у меня дефицит белка и тиреотоксикоз в придачу вместе с тонусом матки(
Все бы отдала, лишь бы с ними все было в порядке!

До следующего скрининга 4 недели, а мне не терпится узнать как у них дела. Шевелений я пока не чувствую и из-за этого тоже переживаю. После 20 недели выложу фотки пузика и первого узи, пока боюсь)

Девочки, если у кого-то были похожие истории, пишите, как все прошло и как вы с этим справились, буду очень рада! Всем желаю легкой беременности)))

Сравнение рекомендаций Американской тироидной ассоциации и эндокринного общества

Надлежащая диагностика и лечение гипертиреоза во время беременности имеют первостепенное значение, поскольку гипертиреоз оказывает серьезное неблагоприятное воздействие как на мать, так и на плод. Поскольку данные о лечении дисфункции щитовидной железы во время беременности быстро развиваются, за последние 2 года Американской тироидной ассоциацией и Эндокринным обществом были разработаны два руководства. Мы сравниваем здесь рекомендации этих двух руководств по ведению гипертиреоза во время беременности.Сравнение не выявляет разногласий или разногласий по различным аспектам диагностики и лечения гипертиреоза во время беременности между двумя руководящими принципами. Пропилтиоурацил считается препаратом первой линии для лечения гипертиреоза в первом триместре беременности. Во втором триместре следует рассмотреть возможность перехода на метимазол до конца беременности. Метимазол также является препаратом выбора для кормящих женщин с гипертиреозом.

1. Введение

Диагностика гипертиреоза, который встречается у 0.От 05 до 3,0% беременностей у этих женщин могут протекать с трудом, поскольку симптомы и признаки нервозности, потливости, одышки, тахикардии и сердечного систолического шума также наблюдаются при большинстве нормальных беременностей [1, 2]. Более конкретные данные о гипертиреозе, такие как потеря веса и зоб и / или аутоиммунный тиреотоксикоз, такой как офтальмопатия, могут указывать на гипертиреоз Грейвса [3, 4]. Кроме того, возникновение преходящего гипертиреоза, гиперемезиса беременных или гестационного тиреотоксикоза может осложнить диагностику в первой половине беременности [5].Диагноз гипертиреоза всегда следует подтверждать измерением свободного T 4 в кровотоке и ТТГ. Однако концентрация сывороточного Т 4 (как общего, так и свободного) варьирует во время нормальной беременности. Оптимальные методы, такие как жидкостная хроматография и тандемная масс-спектрометрия, используемые для оценки свободного Т 4 в сыворотке, дороги и не всегда доступны [6]. Следовательно, можно использовать оценку индекса FT 4 , но международные эталонные диапазоны не были доступны до недавнего времени, и только одна рукопись находится в стадии публикации [7].Каждая лаборатория должна разработать нормальный референсный диапазон концентраций ТТГ в течение каждого триместра беременности [6, 8].

Гипертиреоз имеет хорошо документированные неблагоприятные воздействия как на мать, так и на плод [9]. Поэтому распознавание и правильное лечение гипертиреоза во время беременности имеют первостепенное значение. Антитиреоидные препараты являются основой лечения тиреотоксикоза во время беременности, поскольку тиреоидэктомия требует предварительной обработки антитиреоидными препаратами и может осложняться неблагоприятными последствиями хирургического вмешательства, а радиойодотерапия противопоказана [1–4].

Быстро развивающиеся данные о лечении заболеваний щитовидной железы во время беременности послужили стимулом для разработки многих руководств в течение последних нескольких лет. Примечательно, что два руководства по щитовидной железе и беременности были опубликованы в октябре 2011 г. [10] и августе 2012 г. [11] Американской тироидной ассоциацией и эндокринным обществом, соответственно. Целью данной статьи является сравнение рекомендаций этих двух руководств по ведению гипертиреоза во время беременности.

2. Методы

Раздел тиреотоксикоза у беременных, страницы 1093–1096 Руководства Американской тироидной ассоциации [10] и раздел по лечению гипертиреоза: аспекты матери и плода, страницы 2550–2553 эндокринной системы. Были рассмотрены руководящие принципы Общественной клинической практики [11] и сравнены их рекомендации по каждой теме; были отобраны более полные и включены в таблицы. Если рекомендация другой организации была другой или более информативной, она цитировалась, в противном случае использовалось слово «такая же».Если аналогичная информация относительно рекомендации одной организации присутствовала в рекомендации или тексте руководящих принципов другой организации, добавлялись слова (R) или (T) соответственно.

3. Результаты

Руководящие принципы ATA поставили 14 вопросов, и ответы были собраны на 14 рекомендаций [10]. В Руководстве по клинической практике эндокринного общества было дано в общей сложности 13 рекомендаций по ведению гипертиреоза во время беременности, в том числе 5 рекомендаций по лечению материнских аспектов гипертиреоза, 5 рекомендаций по лечению патологических состояний плода и 3 по гестационной гиперемезии и гипертиреозу [11 ].Сравнение рекомендаций обеих организаций по ведению гипертиреоза до беременности и по диагностике гипертиреоза во время беременности суммировано в таблице 1. Важность низкого уровня ТТГ в первом триместре, сомнительная ценность ультразвука в дифференциации причины гипертиреоза и противопоказания к нему. поглощение радиоактивного йода и сканирование включены в обе рекомендации. Что касается дифференциации болезни Грейвса и гестационного тиреотоксикоза, было рекомендовано определение антител к рецепторам ТТГ (TRAb).


Тема Рекомендации
Американская тироидная ассоциация (2011) Эндокринное общество (2012)

Ведение до беременности То же (R и T) При явном гипертиреозе, вызванном болезнью Грейвса или узлами щитовидной железы, терапию антитиреоидными препаратами (ATD) следует либо начать (до беременности, если возможно и для тех, у кого новый диагноз), либо скорректировать (для тех, у кого есть предыдущий анамнез). для поддержания уровня материнского гормона щитовидной железы для свободного Т4 на уровне или чуть выше верхнего предела референтного диапазона для небеременных или для поддержания общего Т4 на уровне 1.В 5 раз больше верхнего предела нормального эталонного диапазона или индекса свободного Т4 в верхнем пределе нормального эталонного диапазона.

Функция щитовидной железы
тесты
При наличии пониженного уровня ТТГ в сыворотке крови в первом триместре (ТТГ <0,1 мМЕ / л) показаны анамнез и физикальное обследование. Измерения FT4 должны быть получены у всех пациентов. Измерение TT3 и TRAb может быть полезным при постановке диагноза гипертиреоза. То же (R)

Ультразвуковое исследование Недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать или против использования УЗИ щитовидной железы для дифференциации причины гипертиреоза во время беременности. Нет

Сканирование и анализ Сканирование радиоактивного йода (RAI) или определение поглощения радиоактивного йода не следует проводить во время беременности. Нет

Дифференциация
болезни Грейвса
и гестационного тиреотоксикоза
То же (T) Дифференциация Грейвса от гестационного тиреотоксикоза подтверждается наличием клинических доказательств аутоиммунитета, типичного зоба, и наличие антител к рецептору ТТГ (TRAb).В любом случае может присутствовать TPO-Ab.

В таблице 2 сравниваются рекомендации ATA и эндокринного общества по ведению гипертиреоза во время беременности. Обе организации рекомендовали использовать пропилтиоурацил (ПТУ) в течение первого триместра беременности, а после первого триместра — метимазол (MMI). В рекомендациях эндокринного общества говорится, что MMI может быть назначен, если PTU недоступен, или если пациент не переносит или имеет неблагоприятную реакцию на PTU, а также рекомендуется, чтобы практикующие врачи использовали свое клиническое суждение при переключении пациентов с одного препарата на другой.Комбинации режима Т4 с антитиреоидными препаратами не рекомендуются, и оба руководства описывают показания к операции. Только руководство эндокринологического общества рекомендует проводить функциональные тесты печени у беременных, получающих ПТУ, каждые 3-4 недели.


Тема Рекомендации
Американская тироидная ассоциация (2011) Эндокринное общество (2012)

Антитироидное лечение (ATD) PTU является предпочтительным для лечения гипертиреоза в первом триместре, и пациенты, получающие MMI, должны быть переведены на ПТУ, если беременность подтверждена в первом триместре.После первого триместра следует рассмотреть возможность перехода на MMI. Пропилтиоурацил (ПТУ), если таковой имеется, рекомендуется в качестве препарата первой линии для лечения гипертиреоза в течение первого триместра беременности из-за возможной связи метимазола (ММИ) со специфическими врожденными аномалиями, возникающими во время органогенеза первого триместра, и MMI также может быть назначен, если PTU недоступен, или если пациент не переносит или имеет неблагоприятную реакцию на PTU.
Практикующие должны руководствоваться своим клиническим суждением при выборе терапии ATD, включая потенциальные трудности, связанные с переключением пациентов с одного препарата на другой. При переходе с PTU на MMI функцию щитовидной железы следует оценивать через 2 недели, а затем через 2–4-недельные интервалы.

Комбинация LT4 и ATD Комбинированный режим T4 и ATD не следует использовать во время беременности, за исключением редких случаев гипертиреоза плода. Нет

Мониторинг функции печени у женщин на PTU Нет Хотя токсичность печени может проявляться внезапно, целесообразно контролировать функцию печени у беременных женщин на PTU каждые 3-4 недели и поощряйте пациентов незамедлительно сообщать о любых новых симптомах.

Мониторинг функции щитовидной железы У женщин, получающих АТД во время беременности, примерно каждые 2–6 недель следует контролировать уровень FT4 и ТТГ.Основная цель — уровень FT4 в сыворотке на уровне или умеренно выше нормального референсного диапазона. То же (T)

Операция То же (R и T) Субтотальная тиреоидэктомия может быть показана во время беременности в качестве терапии болезни Грейвса у матери, если (1) пациентка имеет тяжелую неблагоприятную реакцию. реакция на терапию ATD (2) требуются постоянно высокие дозы ATD (более 30 мг / сут MMI или 450 мг / сут PTU) или (3) пациент не соблюдает терапию ATD и имеет неконтролируемый гипертиреоз.Оптимальные сроки операции — второй триместр.

Сравнение двух рекомендаций по фетальным аспектам гипертиреоза во время беременности почти одинаково (Таблица 3), подчеркивая важность измерения TRAb на 20–24 неделе беременности, консультации с экспертом акушер и наблюдение за дисфункцией щитовидной железы плода.


Тема Рекомендации
Американская тироидная ассоциация (2011) Эндокринное общество (2012)

Антитела рецепторов щитовидной железы (TRAb) Если у пациента в анамнезе или в настоящем есть болезнь Грейвса, определение TRAb в материнской сыворотке должно быть получено на 20–24 неделе беременности. TRAb следует измерять при гестационном возрасте 22 недели у матерей с (1) текущей болезнью Грейвса; или (2) наличие в анамнезе болезни Грейвса и лечения 131I или тиреоидэктомии до беременности; (3) предыдущий новорожденный с болезнью Грейвса; или (4) ранее повышенный TRAb. нормального).Оптимальна консультация опытного акушера или специалиста по патологии плода. Такой мониторинг может включать ультразвуковое исследование частоты сердечных сокращений, роста, объема околоплодных вод и зоба плода. У женщин с TRAb или тиреотропным Ig, повышенным по крайней мере в 2-3 раза по сравнению с нормальным уровнем, а у женщин, получавших ATD, материнский свободный T4 и дисфункция щитовидной железы плода должны быть проверены во время ультразвукового исследования анатомии плода, проведенного в 18–22 недели и повторять каждые 4–6 недель или по клиническим показаниям.Доказательства дисфункции щитовидной железы плода могут включать увеличение щитовидной железы, ограничение роста, водянку, наличие зоба, пожилой костный возраст, тахикардию или сердечную недостаточность. частое клиническое, лабораторное и ультразвуковое наблюдение.

Взятие образцов пуповинной крови Кордоцентез следует использовать в крайне редких случаях и проводить в соответствующих условиях.Иногда это может быть полезно при обнаружении зоба плода у женщин, принимающих ATD, чтобы определить, является ли плод гипертиреозом или гипотиреозом. То же (R)

Обследование новорожденного То же (T) Все новорожденные от матерей с болезнью Грейвса (за исключением тех, у кого TRAb отрицательный и не нуждаются в ATD) должны быть обследованы поставщик медицинских услуг по поводу дисфункции щитовидной железы и лечение при необходимости.

В таблице 4 сравниваются рекомендации обеих организаций по ведению гестационного гипертиреоза.Они рекомендуют поддерживающую терапию и избегать антитиреоидной терапии. Оба руководства заявляют, что субклинический гипертиреоз во время беременности не требует никакого лечения.


Тема Рекомендации
Американская тироидная ассоциация (2011) Эндокринное общество (2012)

Ведение
гестационного гипертиреоза
Соответствующее ведение женщин с гестационным гипертиреозом и гиперемезией беременных включает поддерживающую терапию, лечение обезвоживания и госпитализацию при необходимости.ATD
не рекомендуются для лечения гестационного гипертиреоза.
То же (T)
Большинство женщин с гиперемезисом беременных, клиническим гипертиреозом, подавленным ТТГ и повышенным уровнем свободного Т4 не нуждаются в лечении ATD. Следует руководствоваться клинической оценкой у женщин, у которых наблюдается значительная тиреотоксичность или у которых, кроме того, значения общего Т3 в сыворотке выше контрольного диапазона для беременности. Бета-адреноблокаторы, такие как метопролол, могут быть полезны и могут применяться по согласованию с акушером.
Женщинам с гиперемезисом беременных и диагнозом гипертиреоз Грейвса (свободный Т4 выше нормального диапазона или общий Т4> 150% верхнего нормального значения беременности, ТТГ <0,01 мМЕ / литр и наличие TRAb) потребуется лечение ATD, как клинически необходимо.

Субклинический гипотиреоз То же (T) Нет никаких доказательств того, что лечение субклинического гипертиреоза улучшает исход беременности, а лечение потенциально может отрицательно повлиять на исход для плода.

4. Обсуждение

Болезнь Грейвса является наиболее частой причиной аутоиммунного гипертиреоза у беременных. Об этом сообщалось примерно в 0,5% беременностей. Это может быть первое проявление заболевания или рецидивирующий эпизод у женщин с гипертиреозом в анамнезе или беременность у женщин, принимающих антитиреоидные препараты [12]. К другим редким причинам гипертиреоза относятся МНГ, токсическая аденома и искусственный гипертиреоз.Причиной гипертиреоза чаще, чем болезнь Грейвса, является синдром гестационного гипертиреоза или гестационный преходящий тиреотоксикоз, который диагностируется примерно в 3–5% беременностей и включает женщин с гиперемезисом беременных, многоплодной беременностью и пузырным заносом [13].

Как и другие аутоиммунные заболевания, активность болезни Грейвса усиливается в первом триместре беременности и снижается во второй половине беременности, чтобы снова обостриться вскоре после родов или в конце послеродового периода [1, 14, 15] .

Многие симптомы гипертиреоза, такие как тахикардия, тремор, теплая и влажная кожа и систолический шум, могут присутствовать при нормальной беременности. В первом триместре беременности нормальное повышение уровня ТТ4 и ТТ3 из-за вызванного эстрогеном повышения концентрации ТБГ и стимуляции щитовидной железы ХГЧ с подавлением сывороточного ТТГ может приостановить трудности в диагностике гипертиреоза матери [16].

Ведение гипертиреоза во время беременности требует особого внимания, поскольку заболевание щитовидной железы матери может иметь неблагоприятные последствия для матери, плода и новорожденного.

Плохо леченный или нелеченый явный гипертиреоз у матери может повлиять на исход беременности, в основном в результате таких осложнений, как преэклампсия, преждевременные роды, ограничение внутриутробного развития, низкий вес при рождении, отечность плода и мертворождение [17–19]. Другие осложнения включают застойную сердечную недостаточность, тиреоидный шторм и послеродовое кровотечение. Несоответствующие дозы антитиреоидных препаратов и их выход из плаценты могут быть причиной гипотиреоза плода с зобом плода или без него.[20]. Наиболее эффективным способом предотвращения таких осложнений является частое определение материнских гормонов щитовидной железы с целью удержания сыворотки FT 4 или TT 4 на 1/3 верхнего предела референсного диапазона [1, 21]. Кроме того, трансплацентарный переход материнского TRAb может вызвать болезнь Грейвса у плода или новорожденного [22]. Если у матери сохраняется гипертиреоз в течение большей части беременности, высокие уровни тироксина у матери, пересечение плаценты может вызвать центральный гипотиреоз новорожденных [23].

Послеродовой тиреотоксикоз, вызванный болезнью Грейвса, можно лечить с помощью радиоактивного йода, но это требует измерений радиационной безопасности младенца и противопоказано, если мать кормит грудью. Антитиреоидные препараты являются основой лечения послеродового тиреотоксикоза, вызванного болезнью Грейвса [24]. Недавние исследования пришли к выводу, что ни PTU до 300 мг, ни MMI до 30 мг в день не вызывают каких-либо изменений в функции щитовидной железы, а также в физическом и умственном развитии младенцев, находящихся на грудном вскармливании от кормящих матерей с тиреотоксичными препаратами [25–28].Однако MMI является предпочтительным лекарством из-за потенциального некроза печени у матери или ребенка.

Лечение гипертиреоза во время беременности и кормления грудью требует особого внимания и должно осуществляться тщательно, чтобы обеспечить наилучший уход за беременной женщиной и предотвратить любые неблагоприятные воздействия на мать, плод или новорожденного. Сравнение рекомендаций Американской тироидной ассоциации (2011) и эндокринного общества (2012) по различным аспектам диагностики и лечения гипертиреоза во время беременности не выявляет каких-либо разногласий или разногласий.Практически всю информацию, предоставленную одной организацией, можно найти в тексте или рекомендациях другой. Хотя авторов обоих руководств следует приветствовать за их способность синтезировать сложные данные в высококачественные руководящие принципы, наличие двух руководств с промежутком времени всего 10 месяцев от 2 престижных организаций может озадачить врачей при выборе того или другого руководства для управления. своих пациентов. По мнению авторов данной статьи, любое из двух руководств может быть использовано для надлежащего и современного ведения беременных женщин с тиреотоксическим действием.

Ведение гипертиреоза во время беременности: современные перспективы

1 Отделение эндокринологии, Университетская больница Ольборга, 2 Отделение клинической биохимии, Университетская больница Ольборга, 3 Отделение клинической медицины, Университет Ольборга, Ольборг

, Дания

Резюме: Гипертиреоз у женщин детородного возраста имеет преимущественно аутоиммунное происхождение и вызывается болезнью Грейвса. Физиологические изменения иммунной системы матери во время беременности могут влиять на развитие этого и других аутоиммунных заболеваний.Кроме того, физиологические изменения, связанные с беременностью, влияют на синтез и метаболизм гормонов щитовидной железы и затрудняют интерпретацию тестов функции щитовидной железы во время беременности. Гормоны щитовидной железы являются важнейшими регуляторами раннего развития и играют важную роль в поддержании нормальной беременности и в развитии плода, особенно мозга плода. Нелеченный или неадекватно леченный гипертиреоз связан с осложнениями беременности и может даже запрограммировать плод на долгосрочное развитие болезни.Таким образом, гипертиреоз у беременных следует тщательно контролировать и контролировать, а правильное лечение требует различных медицинских специальностей. Лечение выбора во время беременности — антитиреоидные препараты (АТД). Эти препараты эффективны в борьбе с гипертиреозом у матери, но все они проникают через плаценту и поэтому требуют тщательного лечения и контроля во второй половине беременности, учитывая риск гипер- или гипотиреоза плода. Важным аспектом на ранних сроках беременности является то, что преобладающим побочным эффектом при использовании ATD на 6–10 неделе беременности являются врожденные дефекты, которые могут развиться после воздействия доступных типов ATD и могут быть серьезными.Этот обзор посвящен четырем современным перспективам лечения явного гипертиреоза во время беременности, включая этиологию и частоту заболевания, способ постановки диагноза, последствия нелеченного или неадекватно леченного заболевания и, наконец, способы лечения явного гипертиреоза во время беременности.

Ключевые слова: щитовидная железа, гипертиреоз, болезнь Грейвса, беременность, антитиреоидный препарат, программирование плода

Введение

Гипертиреоз определяется аномально высокими уровнями гормона щитовидной железы, вызванными повышенным синтезом и секрецией гормона щитовидной железы из щитовидной железы. 1 Термин «тиреотоксикоз», с другой стороны, используется для описания «избытка гормона щитовидной железы», и это может быть связано с повышенным синтезом гормона щитовидной железы в щитовидной железе (гипертиреоз), но также может возникать в отсутствие гипертиреоза, например, у пациентов с утечкой гормона щитовидной железы из щитовидной железы (тиреоидит) или у пациентов с избыточным потреблением гормона щитовидной железы. 1

Тщательный уход и контроль за пациентами, страдающими гипертиреозом, важны для предотвращения возможных осложнений, связанных с самим заболеванием или лечением. 1–3 Особой ситуацией является гипертиреоз у женщин репродуктивного возраста, которые беременны или могут в будущем забеременеть. 4,5 Гипертиреоз во время беременности — это особая клиническая ситуация, потому что физиологические изменения, связанные с состоянием беременной, затрудняют интерпретацию теста функции щитовидной железы и потому, что потенциальные осложнения, связанные с заболеванием и / или лечением, могут поставить под угрозу здоровье беременной женщины и также развивающийся плод. 4,5

Гипертиреоз может быть явным (подавленный тиреотропный гормон [ТТГ] и повышенный Т3 [трийодтиронин] и / или Т4 [тетрайодтиронин] в образце крови) или субклиническим (подавленный ТТГ и нормальные Т3 и Т4). 2,3 Этот обзор посвящен лечению явного гипертиреоза у беременных и обсуждает следующие текущие перспективы: 1) этиология и частота явного гипертиреоза во время беременности, 2) диагностика явного гипертиреоза во время беременности, 3) последствия невылеченного явного гипертиреоза во время беременности и 4) лечение явного гипертиреоза во время беременности.

Этиология и частота гипертиреоза у беременных

Этиология гипертиреоза

Явный гипертиреоз можно разделить на различные подтипы в зависимости от основной этиологии, и три наиболее распространенных подтипа — это болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб и солитарная токсическая аденома. 6 Все типы показывают преобладание женщин (наиболее выражено при болезни Грейвса и многоузловом токсическом зобе), но есть заметная разница в типичном возрасте начала этих различных типов гипертиреоза (рис. 1). 6 В датском популяционном исследовании с индивидуальным обзором и подклассификацией 1682 новых случаев явного гипертиреоза болезнь Грейвса была преобладающим типом гипертиреоза у молодых людей, и частота этого подтипа была стабильной с увеличением возраста (рис. ). 6 С другой стороны, многоузловой токсический зоб и солитарная токсическая аденома редко встречались у молодых людей, и заболеваемость возрастала с возрастом, особенно для многоузлового токсического зоба, который является преобладающим типом гипертиреоза у пожилых людей в Дании (рис. ). 6

Рисунок 1 Возрастной ИР на 100 000 рупий для наиболее распространенных типов гипертиреоза в Дании (болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб и солитарная токсическая аденома).
Примечание: Воспроизведено с разрешения Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, et al. Эпидемиология подтипов гипертиреоза в Дании: популяционное исследование. Eur J Эндокринол . 2011. 164 (5): 801–809. 6
Сокращения: IR, уровень заболеваемости; ру, человеко-годы.

Болезнь Грейвса — это аутоиммунное заболевание, при котором гипертиреоз вызывается выработкой аутоантител, направленных против рецептора ТТГ и стимулирующих щитовидную железу к повышенной выработке гормона щитовидной железы. 1 Биохимически повышенные уровни сывороточных антител к рецепторам ТТГ (TRAb) выявляются у 95% пациентов с болезнью Грейвса. 7 Гипертиреоз, вызванный многоузловым токсическим зобом или токсической солитарной аденомой, не считается аутоиммунным, но возникает из-за автономии щитовидной железы, когда синтез гормона щитовидной железы происходит независимо от регуляции ТТГ. 8 Такая автономия щитовидной железы часто рассматривается как позднее последствие йодной недостаточности. 8

Заболеваемость гипертиреозом у беременных

Болезнь Грейвса является преобладающим типом явного гипертиреоза у женщин репродуктивного возраста и, следовательно, основным типом явного гипертиреоза во время беременности. 6 Однако другие типы тиреотоксикоза могут возникать на ранних сроках беременности, и их следует отличать от гипертиреоза болезни Грейвса. 4,5

Физиологические изменения в состоянии беременной влияют на функцию щитовидной железы. Резкое повышение уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) на ранних сроках беременности стимулирует щитовидную железу к увеличению выработки гормона щитовидной железы. ХГЧ представляет собой гликопротеин, синтезируемый в плаценте и высвобождаемый из нее, и он стимулирует рецептор ТТГ из-за структурного сходства с ТТГ. 9 Гестационный гипертиреоз — это неаутоиммунное преходящее заболевание, которое возникает в первом триместре беременности и вызывается пиком уровня ХГЧ на ранних сроках беременности. 4,5 Гестационный гипертиреоз часто связан с гиперемезисом беременных, и клинически его бывает трудно отличить от гипертиреоза Грейвса. Присутствие TRAb убедительно подтверждает диагноз болезни Грейвса. 2–4

Заболеваемость болезнью Грейвса варьируется во время беременности и во время беременности. 10 Беременность связана с глубокими изменениями в иммунной системе матери, с общим подавлением иммунитета во время беременности с последующим восстановлением иммунитета после рождения ребенка. 11 Такие изменения могут влиять на начало аутоиммунных заболеваний (рис. 2). 10 В датском популяционном исследовании 403 958 женщин частота нетранзитирующего гипертиреоза (считающегося болезнью Грейвса) была высокой на ранних сроках беременности, после чего во время беременности наблюдалось постепенное снижение, а затем значительное увеличение заболеваемости. послеродовой (рисунок 2). 10 Женщины, у которых на ранних сроках беременности был выявлен гипертиреоз, не страдали преходящим гипертиреозом, 10 , но можно предположить, что усиление выработки гормонов щитовидной железы с помощью ХГЧ на ранних сроках беременности может спровоцировать развитие болезни Грейвса у восприимчивых людей. . 12 Аналогичным образом болезнь Грейвса, развившаяся до беременности, может обостриться на ранних сроках беременности. 13

Рис. 2 IR гипертиреоза у матери с интервалом в 3 месяца до, во время и после первой беременности, приведшей к рождению живорожденного ребенка с 1999 по 2008 год, в датском популяционном исследовании с участием 403 958 женщин.
Примечания: Пунктирная горизонтальная линия показывает общий ИР материнского гипертиреоза у женщин в возрасте 15–45 лет в период исследования с 1997 по 2010 гг. * Указывает на существенное отличие от общего ИР. Переиздано с разрешения Эндокринологического общества, от Andersen SL, Olsen J, Carlé A, Laurberg P. Заболеваемость гипертиреозом сильно колеблется во время беременности и во время беременности и не согласуется с некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями: это датское популяционное исследование. Дж Клин Эндокринол Метаб .2015; 100 (3): 1164–1171; 10 разрешение передано через Copyright Clearance Center, Inc.
Сокращение: IR, уровень заболеваемости.

Диагностика гипертиреоза при беременности

Изменения в метаболизме гормонов щитовидной железы

Диагноз явного гипертиреоза основывается на измерении подавленного ТТГ и повышенного Т3 и / или Т4. 1–3 Однако физиологические изменения во время беременности могут затруднить интерпретацию результатов тестов функции щитовидной железы. 9 Одним из физиологических механизмов является повышение уровня ХГЧ на ранних сроках беременности, который стимулирует щитовидную железу к увеличению выработки гормона щитовидной железы и имеет тенденцию к снижению ТТГ. 9 Другой физиологический механизм — это повышенная активность фермента дейодиназы 3-го типа в плаценте, который инактивирует Т3 и Т4 и имеет тенденцию к увеличению ТТГ. 9 Наконец, связанные с беременностью высокие уровни эстрогена увеличивают тироксин-связывающий глобулин с одновременным увеличением общего Т3 и общего Т4. 9

Одно из соображений, связанных с этими физиологическими изменениями, заключается в том, как оценить концентрацию периферических гормонов щитовидной железы у беременных женщин. Изменение концентрации тироксинсвязывающего глобулина и, следовательно, концентрации общего тироидного гормона, привело к использованию тестов на свободные тироидные гормоны во многих странах. Прямое измерение концентрации свободных гормонов щитовидной железы включает начальное разделение свободных и связанных с белками гормонов щитовидной железы с помощью ультрафильтрации или равновесного диализа.Однако в обычных лабораториях свободные гормоны щитовидной железы обычно определяют с помощью автоматических иммуноанализов, и все они обеспечивают косвенное измерение концентраций свободных гормонов щитовидной железы без начального разделения. Таким образом, концентрации свободных гормонов щитовидной железы изменяются в зависимости от физиологических изменений во время беременности. 14 Кроме того, методы, используемые для определения концентраций свободных гормонов щитовидной железы в различных иммуноанализах, не идентичны, и это разнообразие подчеркивает важность лабораторных контрольных диапазонов. 15

Еще одно соображение — это изменения результатов тестов функции щитовидной железы во время беременности. Беременным женщинам часто рекомендуется использовать контрольные диапазоны для каждого триместра. 2–4 Однако физиологические изменения в первом триместре беременности настолько быстры, что такое определение может быть слишком простым. 16 На рисунке 3 показаны нижний референсный предел для ТТГ и верхний референтный предел для свободного Т4 (fT4) на ранних сроках беременности, определенный с помощью иммуноанализа Dimension Vista (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH, Эшборн, Германия) у здоровых датских беременных женщин, стратифицированных по неделям беременность. 16 Пунктирные горизонтальные линии обозначают контрольные пределы для небеременных взрослых, предоставленные производителем. Диагноз явного гипертиреоза у небеременных взрослых будет определяться по ТТГ ниже этого нижнего контрольного предела 0,358 мЕд / л и fT4 выше верхнего контрольного предела 18,8 пмоль / л. Как видно из рисунка 3, эти контрольные пределы не позволяют правильно классифицировать беременных женщин с явным гипертиреозом. 16 Для ТТГ нижний референсный предел был выше на ранних сроках беременности и ниже на 9–12 неделе беременности.Для fT4 разница между верхним референсным пределом у небеременных и беременных женщин была менее выраженной, однако с тенденцией к более высоким уровням на 9–12 неделях гестации и более низким уровням с 13 недели и далее. Таким образом, при диагностике гипертиреоза у беременных предпочтительнее использовать еженедельные контрольные диапазоны на ранних сроках беременности. 16

Рис. 3 Референсные пределы для диагностики гипертиреоза на ранних сроках беременности, установленные с помощью автоматического иммуноанализа Dimension Vista (Siemens).
Примечания: ( A ) и ( B ) иллюстрируют 2,5 процентиль для ТТГ и 97,5 процентиль для fT4 с (95% ДИ) соответственно. Пунктирные горизонтальные линии обозначают референсный предел для небеременных взрослых, сообщенный производителем. Переиздано с разрешения Эндокринологического общества, Laurberg P, Andersen SL, Hindersson P, Nohr EA, Olsen J. Динамика и предикторы референсных пределов сывороточного ТТГ и fT4 на ранних сроках беременности: исследование в датской национальной когорте родившихся. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2016; 101 (6): 2484–2492; 16 разрешение передано через Copyright Clearance Center, Inc.
Сокращения: ТТГ, тиреотропный гормон; ДИ — доверительный интервал; fT4, свободный T4.

Гипертиреоз при беременности без лечения

Программирование плода?

Правильная диагностика гипертиреоза у беременных важна для предотвращения неблагоприятных исходов беременности. Явный гипертиреоз считается клинической ситуацией высокого риска, и заболевание следует тщательно диагностировать, лечить и контролировать. 2–4 С другой стороны, субклинический гипертиреоз (подавленный ТТГ) не был связан с осложнениями беременности. 17

Гормоны щитовидной железы — важные факторы развития. 18 Рецепторы гормонов щитовидной железы присутствуют в отделении матери и плода, 19 и нормальные уровни гормонов щитовидной железы важны для поддержания нормальной беременности. 20 Как недостаток гормона щитовидной железы, так и избыток гормона щитовидной железы могут повлиять на материнско-плодный блок, а женщины, страдающие гипертиреозом, имеют повышенный риск потери беременности как на ранних, так и на поздних сроках. 21 Гипертиреоз у матери также связан с повышенным риском преждевременных родов и низкой массой тела ребенка при рождении и может серьезно осложнить здоровье беременных женщин, например, сердечная недостаточность у матери и в редких случаях даже тиреоидный шторм. 5

Рецепторы гормонов щитовидной железы также присутствуют в мозге плода, 22 и уровни материнских гормонов щитовидной железы играют решающую роль в развитии мозга плода. 23 Щитовидная железа плода все более способна синтезировать гормоны щитовидной железы во второй половине беременности, но гормоны щитовидной железы матери важны для развития плода на протяжении всей беременности. 24 Данные экспериментальных исследований показали, что высокие уровни материнских гормонов щитовидной железы могут препятствовать развитию мозга плода, 25,26 и эпидемиологические исследования на уровне населения показали связь между гипертиреозом матери и более поздним развитием заболеваний головного мозга у плода. ребенок. 27 В датском общенациональном исследовании дети, рожденные от матерей с гипертиреозом, имели повышенный риск развития судорожных расстройств 28 и синдрома дефицита внимания и гиперактивности в более позднем возрасте, 29 , особенно когда у матери впервые был диагностирован гипертиреоз после родов. беременность и потенциально неопознанный высокий уровень гормонов щитовидной железы во время беременности.Предлагаемый механизм заключается в том, что материнское заболевание щитовидной железы может запрограммировать плод на более позднее развитие болезни посредством тонких структурных и / или функциональных изменений во время развития мозга плода. 27 Для изучения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования, в том числе исследования с фактическим измерением функции щитовидной железы матери во время беременности.

Лечение гипертиреоза при беременности

Ранняя беременность

Для предотвращения осложнений у матери и плода необходимо адекватное лечение явного гипертиреоза.Однако вопрос клинического внимания на ранних сроках беременности заключается в том, что преходящий биохимический гипертиреоз, вызванный физиологическим пиком ХГЧ на ранних сроках беременности, не следует лечить антитиреоидными препаратами (ATD). 2–4 Нет доказательств того, что лечение этого преходящего физиологического гипертиреоза с помощью ATD улучшает исход беременности. 2–4 Рекомендуется физикальное обследование и повторное тестирование функции щитовидной железы каждые 2–3 недели, а в случае гиперемезиса беременных следует проводить поддерживающую терапию и лечение обезвоживания.

Лечением выбора при явном гипертиреозе у беременных является АТД. 5 Лечение радиоактивным йодом не следует применять во время беременности. Если АТД не переносятся, альтернативным лечением является тиреоидэктомия, желательно во втором триместре беременности. 2–4

ATD — это тиоамиды, которые блокируют синтез гормона щитовидной железы в щитовидной железе. 30 Доступные лекарства включают метимазол (MMI) и его пролекарство карбимазол (CMZ), а также пропилтиоурацил (PTU).Эти препараты одинаково эффективны при лечении гипертиреоза, и все они проходят через плаценту, что может привести к гипотиреозу плода на поздних сроках беременности (см. Раздел «Поздняя беременность»). 31–33 Однако основной проблемой при использовании этих препаратов на ранних сроках беременности является потенциальный риск врожденных дефектов. 34

Связь между использованием ATD на ранних сроках беременности и врожденными дефектами впервые была описана в 1972 году. 35 В короткой публикации было описано, что две из одиннадцати матерей, родивших ребенка с дефектом кожи головы, прошли лечение с ММИ при беременности. 35 После этого были зарегистрированы дополнительные случаи врожденных дефектов после использования MMI или CMZ. Многие из этих врожденных дефектов относились к определенной группе пороков развития, что привело к описанию конкретной эмбриопатии MMI, которая включала в себя особые черты лица, кожную аплазию, атрезию верхних дыхательных путей, атрезию пищевода и других желудочно-кишечных трактов, дефекты брюшной стенки, а также межжелудочковые перегородки. дефекты. 36–39 В последние годы риск врожденных дефектов, очевидный из отчетов о случаях, был подтвержден в крупных клинических и популяционных исследованиях.Исследования из Японии 40 и Дании 41 сообщили о повышенном риске врожденных дефектов у детей, подвергшихся воздействию MMI / CMZ. Врожденные дефекты затрагивают различные системы органов, которые показаны в верхней части рисунка 4 и включают данные датского исследования. 41 Кроме того, в обоих исследованиях 40,41 сообщалось о врожденных дефектах, соответствующих ранее описанной эмбриопатии MMI.

Рис. 4 Скорректированный OR с 95% доверительным интервалом для подтипов врожденных дефектов у 1097 детей, подвергшихся воздействию MMI / CMZ, и 564 детей, подвергшихся воздействию PTU на ранних сроках беременности, по сравнению с контрольной группой из 811 730 детей, не подвергавшихся воздействию ATD.
Примечания: Дефекты опорно-двигательного аппарата — это различные типы дефектов брюшной стенки, дефекты кожного покрова включали аплазию кожицы, а дефекты лица и шеи включали преаурикулярную пазуху и кисты. Ассоциации, отмеченные серыми кружками, не были статистически значимыми. Переиздано с разрешения Общества эндокринологов, из Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P. Врожденные дефекты после использования антитиреоидных препаратов на ранних сроках беременности: датское общенациональное исследование. Дж Клин Эндокринол Метаб .2013. 98 (11): 4373–4381; 41 разрешение передано через Copyright Clearance Center, Inc.
Сокращения: OR, отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; MMI, метимазол; CMZ, карбимазол; ПТУ, пропилтиоурацил; АТД, антитиреоидный препарат.

Примечательно, что датское исследование 41 также обнаружило повышенный риск врожденных дефектов у детей, подвергшихся воздействию PTU (нижняя часть рисунка 4). Однако типы врожденных дефектов после воздействия PTU отличались от тех, которые наблюдались после MMI / CMZ (Рисунок 4), и были менее тяжелыми. 42 Врожденные дефекты, связанные с PTU, были ограничены областью лица и шеи (преаурикулярный синус, свищ и кисты) и мочевыводящих путей (рис. 4). Хотя в менее тяжелой форме, в большинстве случаев лечение проводилось хирургическим путем. 42

Текущие международные руководства рекомендуют использование PTU в первом триместре беременности, учитывая риск врожденных дефектов после MMI / CMZ, и рассмотреть возможность перехода с PTU на MMI / CMZ после первого триместра с учетом риска печеночной недостаточности, связанной с использованием ПТУ. 2–4 Печеночная недостаточность во время лечения с помощью PTU вызывает озабоченность, поскольку PTU является третьей по частоте причиной трансплантации печени, связанной с приемом лекарств, в США. 43,44 Однако в недавнем датском популяционном исследовании сравнивалась частота серьезных побочных эффектов при использовании ATD в общей популяции и во время беременности. И агранулоцитоз, и печеночная недостаточность были очень редкими явлениями во время беременности, с преобладающим побочным эффектом врожденных дефектов. 34

Необходимы дальнейшие исследования в этой области, в том числе дополнительные исследования альтернативных методов лечения АТД во время беременности. Таблица 1 суммирует текущие предложения по лечению явного гипертиреоза на ранних сроках беременности. Примечательно, что критическое окно воздействия ATD и риск врожденных дефектов составляют от 6 до 10 недель беременности. 45 Важным аспектом предложений является обсуждение будущей беременности с женщиной, которая может забеременеть, включая стратегию выявления беременности как можно раньше.Для ответственного врача важно учитывать клинические показания для продолжения лечения ATD при обнаружении беременности. Такая оценка должна основываться на результатах теста функции щитовидной железы, уровнях TRAb, текущей дозе и продолжительности лечения ATD, а также клинических симптомах. 9

Таблица 1 Предложения по лечению гипертиреоза у беременных или планирующих беременность женщин
Сокращения: MMI, метимазол; CMZ, карбимазол; ПТУ, пропилтиоурацил; АТД, антитиреоидный препарат.

Поздняя беременность

Важным аспектом лечения гипертиреоза у матери на поздних сроках беременности является функция щитовидной железы плода. 46 TRAb, которые являются причиной гипертиреоза Грейвса у матери, проникают через плаценту, и концентрация TRAb одинакова в крови матери и плода на поздних сроках беременности. 47 Таким образом, TRAb может также стимулировать щитовидную железу плода производить избыток гормонов щитовидной железы. Во второй половине беременности, когда щитовидная железа плода способна синтезировать гормоны щитовидной железы, может возникнуть гипертиреоз плода.Как уже упоминалось, все доступные ATD проходят через плаценту, и при использовании для лечения гипертиреоза матери эти препараты также будут лечить гипертиреоз плода. Однако во время такого лечения существует риск гипотиреоза плода. 48,49 Аутоиммунитет щитовидной железы имеет тенденцию ослабевать во время беременности 50 в соответствии с общим подавлением иммунной системы 11 и постепенным снижением частоты материнского гипертиреоза на поздних сроках беременности (рис. 2). 10 После этого доза ATD, необходимая для поддержания эутиреоза матери, может измениться во время беременности, и важно уменьшить дозу, если показано, потому что как MMI / CMZ, так и PTU имеют тенденцию чрезмерно воздействовать на плод с риском внутриутробного развития плода. гипотиреоз, когда мать эутиреоидна. 33

У небеременных пациентов с гипертиреозом Грейвса можно использовать схему лечения, называемую «блок-заместительной терапией». 2–4 Это лечение основано на комбинации АТД и гормона щитовидной железы, что позволяет чрезмерно лечить гипертиреоз и поддерживать эутиреоид пациента с помощью заместительной терапии гормоном щитовидной железы.Блочная заместительная терапия не должна использоваться беременными женщинами, потому что высокая доза ATD перегрузит плод, а заместительная терапия гормонами щитовидной железы окажет лишь минимальный эффект на плод с риском тяжелого гипотиреоза плода. 2–4 Однако эту схему лечения можно использовать в особых случаях изолированного гипертиреоза плода. 46 Изолированный гипертиреоз плода может развиться, если беременная женщина, которая ранее получала абляционную терапию от болезни Грейвса (лечение радиоактивным йодом или тиреоидэктомия), все еще производит высокие уровни TRAb. 46 В таком случае ATD будет лечить гипертиреоз плода, а заместительная терапия тиреоидными гормонами сохранит эутиреоид беременных женщин. Риск такого гипертиреоза плода можно оценить по измерению уровней TRAb у матери на ранних сроках беременности. Если уровень TRAb повышен, необходимо составить план биохимического и клинического мониторинга, включая измерение TRAb в середине беременности примерно на 20 неделе и, если он все еще повышен, в третьем триместре примерно на 30 неделе беременности.

Еще один важный аспект, который следует учитывать на поздних сроках беременности, — это риск гипертиреоза у новорожденного ребенка. 5 Неонатальный гипертиреоз обычно присутствует сразу после рождения у детей, рожденных от матерей с нелеченным гипертиреозом Грейвса или матерей с предшествующей аблацией щитовидной железы, которые все еще продуцируют TRAb. С другой стороны, отсроченный неонатальный гипертиреоз может возникать у детей, рожденных от матерей, получивших ATD во время беременности и до родов. В таком случае ATD исчезнет у ребенка сразу после рождения, тогда как TRAb выводится медленнее, и поэтому неонатальный гипертиреоз может быть обнаружен через несколько дней после рождения. 5 Риск неонатального гипертиреоза можно оценить по измерению уровней TRAb у матери на поздних сроках беременности. Таким пациентам рекомендуется ультразвуковой мониторинг роста плода, зоба и частоты сердечных сокращений плода, если уровни TRAb более чем в три раза превышают верхний референсный предел.

Перспективы на будущее

Гипертиреоз во время беременности — это клиническая ситуация высокого риска, о которой должны знать как ответственный врач, так и пациентка. Заболевание следует тщательно лечить и контролировать, чтобы предотвратить осложнения как у матери, так и у плода.Нелеченый гипертиреоз у матери может запрограммировать плод на долгосрочное развитие болезни, и необходимы дальнейшие исследования для изучения гипотезы о программировании плода гипертиреозом матери.

В лечении гипертиреоза до, во время и после беременности участвуют различные медицинские специалисты (например, терапевт, акушер, эндокринолог и педиатр) и необходимая информация для пациентки. Текущие и обсуждаемые темы о лечении гипертиреоза во время беременности особенно относятся к диагностике и лечению гипертиреоза в первой половине беременности.Необходимы дальнейшие исследования еженедельных изменений функции щитовидной железы на ранних сроках беременности. В дополнение к этому, необходимо больше данных о риске врожденных дефектов, связанных с текущими доступными ATD, и возможности разработки других методов лечения с меньшим количеством и менее серьезными побочными эффектами.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.


Список литературы

1.

Франклин Дж. А., Боэларт К.Тиреотоксикоз. Ланцет . 2012. 379 (9821): 1155–1166.

2.

Bahn RS, Burch HB, Cooper DS и др. Гипертиреоз и другие причины тиреотоксикоза: руководящие принципы лечения Американской ассоциации щитовидной железы и Американской ассоциации клинических эндокринологов. Щитовидная железа . 2011. 21 (6): 593–646.

3.

Де Гроот Л., Абалович М., Александр Е.К. и др.Управление дисфункцией щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде: руководство по клинической практике эндокринного общества. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2012. 97 (8): 2543–2565.

4.

Стагнаро-Грин А., Абалович М., Александр Е. и др. Рекомендации Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде. Щитовидная железа . 2011. 21 (10): 1081–1125.

5.

Купер Д.С., Лаурберг П. Гипертиреоз во время беременности. Ланцет Диабет Эндокринол . 2013; 1 (3): 238–249.

6.

Карле А., Педерсен И.Б., Кнудсен Н. и др. Эпидемиология подтипов гипертиреоза в Дании: популяционное исследование. Eur J Эндокринол . 2011. 164 (5): 801–809.

7.

Педерсен И.Б., Хандберг А., Кнудсен Н., Хейкендорф Л., Лаурберг П.Анализы антител к рецепторам тиреотропного гормона с использованием различных лигандов и лигандных партнеров могут иметь одинаковую чувствительность и специфичность, но не являются взаимозаменяемыми. Щитовидная железа . 2010. 20 (2): 127–133.

8.

Лаурберг П., Серкейра С., Овесен Л. и др. Потребление йода как определяющий фактор заболеваний щитовидной железы у населения. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab . 2010. 24 (1): 13–27.

9.

Лаурберг П., Андерсен С.Л. Эндокринология во время беременности: беременность и заболеваемость, диагностика и лечение болезни Грейвса. Eur J Эндокринол . Под давлением.

10.

Андерсен С.Л., Олсен Дж., Карле А., Лаурберг П. Заболеваемость гипертиреозом сильно колеблется во время и во время беременности и расходится с некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями: датское популяционное исследование. Дж Клин Эндокринол Метаб .2015; 100 (3): 1164–1171.

11.

Weetman AP. Иммунология беременности. Щитовидная железа . 1999. 9 (7): 643–646.

12.

Лаурберг П. Ремиссия болезни Грейвса во время терапии антитероидными препаратами. Пора пересмотреть механизм? Eur J Эндокринол . 2006. 155 (6): 783–786.

13.

Amino N, Tanizawa O, Mori H, et al.Обострение тиреотоксикоза на ранних сроках беременности и после родов при болезни Грейвса. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1982; 55 (1): 108–112.

14.

Lee RH, Spencer CA, Mestman JH, et al. Бесплатные иммуноанализы на Т4 неэффективны во время беременности. Am J Obstet Gynecol . 2009; 200 (3): 260.e1–260.e6.

15.

Bliddal S, Feldt-Rasmussen U, Boas M, et al.Контрольные диапазоны гестационных возрастов из разных лабораторий неверно классифицируют состояние щитовидной железы беременных женщин: сравнение двух продольных проспективных когортных исследований. Eur J Эндокринол . 2013. 170 (2): 329–339.

16.

Лаурберг П., Андерсен С.Л., Хиндерссон П., Нор Э.А., Олсен Дж. Динамика и предикторы контрольных пределов сывороточного ТТГ и fT4 на ранних сроках беременности: исследование в датской национальной когорте рожденных. Дж Клин Эндокринол Метаб .2016; 101 (6): 2484–2492.

17.

Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Leveno KJ, Cunningham FG. Субклинический гипертиреоз и исходы беременности. Акушерский гинекол . 2006; 107 (2 Pt 1): 337–341.

18.

Gudernatsch JF. Кормление головастиков. Arch Entwicklungsmech Org . 1912. 35 (3): 457–483.

19.

Colicchia M, Campagnolo L, Baldini E, Ulisse S, Valensise H, Moretti C. Молекулярные основы действия тиреотропина и тиреоидных гормонов во время имплантации и раннего развития. Обновление Hum Reprod . 2014. 20 (6): 884–904.

20.

Vissenberg R, Manders VD, Mastenbroek S, et al. Патофизиологические аспекты нарушений гормонов щитовидной железы / аутоантитела к пероксидазе щитовидной железы и репродукция. Обновление Hum Reprod .2015; 21 (3): 378–387.

21.

Андерсен С.Л., Олсен Дж., Ву К.С., Лаурберг П. Самопроизвольный аборт, мертворождение и гипертиреоз: датское популяционное исследование. Eur Thyroid J . 2014. 3 (3): 164–172.

22.

Бернал Дж., Пеконен Ф. Онтогенез ядерного 3,5,3′-трийодтиронинового рецептора в мозге плода человека. Эндокринология . 1984. 114 (2): 677–679.

23.

Морреале де Эскобар G, Обрегон MJ, Эскобар дель Рей Ф. Связано ли нейропсихологическое развитие с материнским гипотиреозом или материнской гипотироксинемией? Дж Клин Эндокринол Метаб . 2000. 85 (11): 3975–3987.

24.

Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJ. Перенос тироксина от матери к плоду при врожденном гипотиреозе, вызванном полным дефектом органификации или агенезом щитовидной железы. N Engl J Med . 1989. 321 (1): 13–16.

25.

Эванс И.М., Пикард М.Р., Синха А.К., Леонард А.Дж., Сэмпсон, округ Колумбия, Экинс Р.П. Влияние материнского гипертиреоза у крыс на экспрессию нейрональных и астроцитарных белков цитоскелета в мозге плода. Дж Эндокринол . 2002. 175 (3): 597–604.

26.

Zhang L, Hernández VS, Medina-Pizarro M, Valle-Leija P, Vega-Gonzalez A, Morales T.Материнский гипертиреоз у крыс ухудшает способность справляться со стрессом у взрослых потомков. J Neurosci Res . 2008. 86 (6): 1306–1315.

27.

Андерсен С.Л., Олсен Дж., Лаурберг П. Программирование плода по материнскому заболеванию щитовидной железы. Клин Эндокринол (Oxf) . 2015; 83 (6): 751–758.

28.

Andersen SL, Laurberg P, Wu CS, Olsen J. Дисфункция щитовидной железы у матери и риск судорог у ребенка: датское общенациональное когортное исследование. J Беременность . 2013; 2013: Идентификатор статьи 636705.

29.

Андерсен С.Л., Лаурберг П., Ву С.С., Олсен Дж. Синдром дефицита внимания и гиперактивности и расстройство аутистического спектра у детей, рожденных от матерей с дисфункцией щитовидной железы: датское общенациональное когортное исследование. BJOG . 2014. 121 (11): 1365–1374.

30.

Cooper DS. Антитиреоидные препараты. N Engl J Med .2005. 352 (9): 905–917.

31.

Wing DA, Millar LK, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH. Сравнение пропилтиоурацила и метимазола при лечении гипертиреоза у беременных. Am J Obstet Gynecol . 1994. 170 (1 Pt 1): 90–95.

32.

Mortimer RH, Cannell GR, Addison RS, Johnson LP, Roberts MS, Bernus I. Метимазол и пропилтиоурацил в равной степени проникают через перфузируемую дольку плаценты человека. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1997. 82 (9): 3099–3102.

33.

Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Ito K. Влияние пропилтиоурацила и метимазола на статус щитовидной железы плода у матерей с гипертиреозом Грейвса. Дж Клин Эндокринол Метаб . 1997. 82 (11): 3633–3636.

34.

Андерсен С.Л., Олсен Дж., Лаурберг П. Побочные эффекты антитиреоидных препаратов у населения и во время беременности. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2016; 101 (4): 1606–1614.

35.

Милхэм С.Дж., Элледж В. Материнский метимазол и врожденные дефекты у детей. Тератология . 1972; 5: 125–126.

36.

Mandel SJ, Brent GA, Larsen PR. Обзор использования антитиреоидных препаратов во время беременности и сообщение о случае кожной аплазии. Щитовидная железа . 1994. 4 (1): 129–133.

37.

Фулдс Н., Уолпол I, Элмсли Ф., Мансур С. Карбимазольная эмбриопатия: новый фенотип. Ам Дж. Мед Генет А . 2005. 132A (2): 130–135.

38.

Bowman P, Osborne NJ, Sturley R, Vaidya B. Carbimazole embryopathy: значение для выбора антитиреоидных препаратов во время беременности. QJM . 2012; 105 (2): 189–193.

39.

Андерсен С.Л., Лаурберг П. Антитиреоидные препараты и врожденные пороки сердца: дефект межжелудочковой перегородки является частью эмбриопатии метимазол / карбимазол. Eur J Эндокринол . 2014; 171 (5): C1 – C3.

40.

Йошихара А., Но Дж., Ямагути Т. и др. Лечение болезни Грейвса антитиреоидными препаратами в первом триместре беременности и при распространении врожденных пороков развития. Дж Клин Эндокринол Метаб .2012; 97 (7): 2396–2403.

41.

Андерсен С.Л., Олсен Дж., Ву К.С., Лаурберг П. Врожденные дефекты после использования антитиреоидных препаратов на ранних сроках беременности: общенациональное исследование в Дании. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2013. 98 (11): 4373–4381.

42.

Andersen SL, Olsen J, Wu CS, Laurberg P. Тяжесть врожденных дефектов после воздействия пропилтиоурацила на ранних сроках беременности. Щитовидная железа .2014. 24 (10): 1533–1540.

43.

Cooper DS, Rivkees SA. Рассматривая пропилтиоурацил в перспективе. Дж Клин Эндокринол Метаб . 2009. 94 (6): 1881–1882.

44.

Glinoer D, Cooper DS. Дилемма пропилтиоурацила. Curr Opin Endocrinol Диабет Ожирение . 2012. 19 (5): 402–407.

45.

Лаурберг П., Андерсен С.Л.Терапия эндокринных заболеваний: использование антитиреоидных препаратов на ранних сроках беременности и врожденные дефекты: временные окна относительной безопасности и высокого риска? Eur J Эндокринол . 2014; 171 (1): R13 – R20.

46.

Лаурберг П., Бурно С., Кармишолт Дж., Оргияцци Дж. Управление гипертиреозом Грейвса во время беременности: внимание уделяется функции щитовидной железы матери и плода и предостережения от хирургической тиреоидэктомии во время беременности. Eur J Эндокринол .2009. 160 (1): 1–8.

47.

Mortimer RH, Tyack SA, Galligan JP, Perry-Keene DA, Tan YM. Болезнь Грейвса при беременности: связывание рецепторов ТТГ, подавляющее иммуноглобулины и функцию щитовидной железы матери и новорожденного. Клин Эндокринол (Oxf) . 1990. 32 (2): 141–152.

48.

Лаурберг П., Андерсен С., Кармишолт Дж. Антитиреоидная лекарственная терапия гипертиреоза Грейвса: реалистичные цели и акцент на доказательствах. Эксперт Рев Эндокринол Метаб . 2006; 1 (1): 91–102.

49.

Bliddal S, Rasmussen AK, Sundberg K, Brocks V, Feldt-Rasmussen U. Зобный гипотиреоз плода, вызванный антитиреоидными препаратами. Нат Рев Эндокринол . 2011. 7 (7): 396–406.

50.

Amino N, Kuro R, Tanizawa O, et al. Изменения сывороточных антител к щитовидной железе во время и после беременности при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Клин Экспер Иммунол . 1978. 31 (1): 30–37.

Гипертиреоз и беременность | Hormone Health Network

Дисфункция щитовидной железы — изменение того, насколько хорошо работает ваша щитовидная железа — может начаться во время или после беременности у женщин, у которых никогда раньше не было проблем со щитовидной железой. Это происходит потому, что беременность вызывает серьезные изменения уровня гормонов в щитовидной железе.

Когда щитовидная железа вырабатывает слишком много гормонов Т3 и Т4, это называется гиперактивностью щитовидной железы или гипертиреозом.Эта проблема также вызывает очень низкий уровень тиреотропного гормона (ТТГ), гормона, который заставляет щитовидную железу вырабатывать Т3 и Т4. Это связано с тем, что слишком много Т3 и Т4 в организме приводит к прекращению производства ТТГ. Сверхактивная щитовидная железа значительно увеличивает метаболизм (то, как ваше тело использует энергию). Чаще всего он поражает женщин в возрасте от 20 до 40 лет детородного возраста.

К счастью, гипертиреоз во время беременности встречается нечасто. Однако симптомы могут быть упущены из виду, потому что некоторые из них могут имитировать гормональные изменения, которые происходят у женщины при нормальной беременности: например, ощущение тепла, усталости или беспокойства.Если не лечить, гипертиреоз матери представляет опасность как для матери, так и для ребенка. У беременных с неконтролируемым гипертиреозом может развиться высокое кровяное давление. Также существует повышенный риск выкидыша, преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела при рождении.

Что вызывает гипертиреоз у матери?

Распространенной причиной повышенной активности щитовидной железы у беременных является болезнь Грейвса. Это заболевание возникает, когда ваша иммунная система становится сверхактивной и вырабатывает антитела (иммунные белки), которые атакуют щитовидную железу.Это приводит к увеличению железы и выработке слишком большого количества гормона щитовидной железы. Большинство женщин с болезнью Грейвса узнают о ней и проходят лечение до того, как забеременеют.

У женщин с сильной тошнотой и рвотой или у тех, кто ожидает близнецов, может развиться временный гипертиреоз. Этот гипертиреоз, называемый преходящим гестационным тиреотоксикозом, возникает из-за высокого уровня гормона беременности, называемого хорионическим гонадотропином человека или ХГЧ. Поскольку он проходит к 14-18 неделе беременности, женщинам не нужны антитиреоидные препараты для лечения этого состояния.

Иногда гипертиреоз начинается во время беременности из-за узелков (небольших шишек) в щитовидной железе. Эти узелки производят слишком много гормона щитовидной железы.

Щитовидная железа также может стать сверхактивной после родов. В первый год после родов около 7% женщин заболевают послеродовым тиреоидитом (воспалением щитовидной железы). Эта проблема начинается с гипертиреоза. Чаще всего он проходит без лечения через несколько недель или месяцев. Но иногда воспаление приводит к гипотиреозу, противоположному состоянию, при котором щитовидная железа не вырабатывает достаточное количество гормонов щитовидной железы.В большинстве случаев этот гипотиреоз проходит сам по себе.

Каковы симптомы гипертиреоза у матери?

Симптомы гипертиреоза включают:

  • Слишком жарко, когда другим комфортно
  • Учащенное сердцебиение
  • Дрожащие руки
  • Похудание, даже если вы достаточно едите
  • Усталость и / или проблемы со сном
  • Чувство раздражительности и беспокойства
Как определяется гипертиреоз?

Чаще всего женщины узнают, что у них гипертиреоз, еще до беременности.Чтобы обнаружить гипертиреоз, ваш врач проводит медицинский осмотр и назначает анализы крови для измерения уровня гормонов щитовидной железы. Низкий уровень ТТГ плюс высокий уровень Т4 (также называемого тироксином) указывают на гипертиреоз.

Другой тест на гипертиреоз — это тест на поглощение радиоактивного йода. Беременным и кормящим женщинам не следует проходить этот тест, поэтому сообщите своему врачу, если вы беременны или кормите грудью. Этот тест измеряет, сколько йода усваивает ваша щитовидная железа. Щитовидная железа использует йод для производства гормона щитовидной железы.

Важно выяснить причину гиперактивности щитовидной железы, чтобы врач знал, нужно вам лечение или нет.
Как лечить гипертиреоз у матери?

Во время беременности. Предпочтительным лечением беременных женщин с гипертиреозом, вызванным болезнью Грейвса, являются антитиреоидные препараты. Эти препараты не позволяют щитовидной железе вырабатывать слишком много гормонов щитовидной железы. Временный (гестационный) гипертиреоз в этом лечении не нуждается.

Беременным женщинам с гипертиреозом Грейвса или узлами щитовидной железы следует начать лечение антитиреоидными препаратами или, если они уже принимают это лекарство, узнать дозу у врача.Гипертиреоз, вызванный болезнью Грейвса, чаще всего улучшается по мере наступления беременности, но может ухудшиться в течение первых шести месяцев после рождения. Поэтому вашему врачу может потребоваться изменить дозу антитиреоидного лекарства как во время, так и после беременности.

В первом триместре беременности предпочтительным препаратом для лечения гипертиреоза является пропилтиоурацил (ПТУ). Другой антитиреоидный препарат, метимазол, может вызвать врожденные дефекты, если его принимать на ранних сроках беременности. Женщинам может потребоваться прием метимазола в первые три месяца беременности, если они не переносят ПТУ.

После первого триместра специалисты рекомендуют перейти с ПТУ на метимазол. Это связано с тем, что в редких случаях ПТУ может вызвать серьезное повреждение печени. Оба препарата одинаково эффективны. Поговорите со своим врачом о преимуществах и рисках этих лекарств, а также о том, какое из них лучше всего подходит для вас.

Антитиреоидные препараты могут лечить большинство случаев болезни Грейвса во время беременности. В редких случаях некоторым женщинам может потребоваться операция по удалению части щитовидной железы. Лучшее время для этой операции во время беременности — второй триместр (с 4 по 6 месяц).

Беременным или беременным женщинам не следует лечить радиоактивным йодом. Этот радиоактивный препарат обычно разрушает щитовидную железу пациента, чтобы не допустить ее чрезмерной активности и может нанести вред щитовидной железе будущего ребенка.

При грудном вскармливании. Кормящие женщины не должны получать лечение радиоактивным йодом. Они могут продолжить терапию антитиреоидными препаратами, если они будут принимать лекарства в соответствии с предписаниями.

Потребуется ли вашему ребенку особый уход?

У большинства людей с болезнью Грейвса в крови есть измеримые антитела, известные как иммуноглобулины, стимулирующие щитовидную железу.У беременных женщин с болезнью Грейвса эти антитела могут передаваться ребенку через плаценту. Хотя это случается не часто, это может вызвать заболевание щитовидной железы и другие проблемы со здоровьем у новорожденного. Все новорожденные от матерей с болезнью Грейвса, у которых обнаружены эти антитела, должны быть проверены на наличие признаков проблем со щитовидной железой и при необходимости пролечены.

Что вы можете сделать, чтобы родить здорового ребенка?

Вы можете помочь обеспечить здоровье вашего ребенка и собственное здоровье. Проконсультируйтесь со своим врачом по уходу за беременными и эндокринологом, специалистом по лечению гормональных состояний, чтобы получить надлежащую медицинскую помощь до, во время и после беременности.Принимайте лекарства в соответствии с предписаниями.

Ваш врач проконсультирует вас по вопросам планирования беременности. Если у вас активная болезнь Грейвса, отложите беременность до тех пор, пока болезнь не будет контролироваться. Кроме того, если вы проходили курс лечения радиоактивным йодом, подождите от 6 до 12 месяцев, прежде чем пытаться забеременеть.

РАЗРАБОТАН ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ НА ОСНОВЕ: ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ПОСЛЕ родов: Руководство по клинической практике эндокринного общества

Гипертиреоз у беременных.Медицинская информация

Заболевание щитовидной железы является вторым наиболее распространенным эндокринным заболеванием, поражающим женщин репродуктивного возраста, и при отсутствии лечения во время беременности связано с повышенным риском выкидыша, отслойки плаценты, гипертонических расстройств и задержки роста. Чаще встречается рецидив ранее контролируемого гипертиреоза.

Консультации по гипертиреозу до беременности

Это следует предлагать всем женщинам. Основные моменты, о которых следует повысить осведомленность:

  • Общие рекомендации по беременности и перед зачатием всем женщинам — например, фолиевая кислота.
  • Пациентам до зачатия может быть предложена окончательная терапия — например, абляция с лучевой терапией (в идеале пациентка не должна забеременеть раньше, чем через шесть месяцев после того, как доза левотироксина будет оптимизирована).
  • Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) в идеале должны быть менее 2,5 мМЕ / л у женщин, принимавших левотироксин до зачатия [1] .
  • Хирургическое лечение обычно является методом выбора для женщин, планирующих беременность.
  • После окончательной терапии может потребоваться повышение дозы левотироксина на ранних сроках беременности (повышенная потребность в Т4).
  • Если окончательная терапия не рассматривается, необходимо подчеркнуть важность соблюдения режима лечения, поскольку существует риск множественных осложнений, как у матери, так и у плода.
  • Пропилтиоурацил с меньшей вероятностью проникает через плаценту, чем карбимазол, и обычно считается предпочтительным антитиреоидным препаратом. Самый безопасный вариант — часто использовать пропилтиоурацил на ранних сроках беременности, переходя на карбимазол в последние месяцы.
  • Тщательное наблюдение во время беременности с проверкой статуса антител к рецепторам ТТГ (TRAb) примерно через 24–28 недель для оценки риска гипертиреоза у плода и / или новорожденного.
  • Существует риск обострения заболевания в первом триместре или в раннем послеродовом периоде; Однако обратите внимание, что женщины могут лучше контролировать гипертиреоз во время беременности.
  • Антитиреоидные препараты безопасны при грудном вскармливании.

Изменения физиологии щитовидной железы во время беременности

  • Увеличение щитовидной железы.
  • Повышенная васкуляризация железы.

Эти изменения отменяются постнатально.

Эпидемиология

  • Это происходит примерно в 2 случаях на 1000 беременностей в Великобритании.
  • Наиболее частой причиной является гипертиреоз Грейвса — гиперактивность, возникающая в результате присутствия TRAb.
  • По оценкам, впервые возникший гипертиреоз встречается примерно в 0,1–0,4% беременностей [2] .
  • Эта цифра может возрасти до 1%, если включен субклинический гипертиреоз [3] .
  • Также может возникать преходящий гестационный гипертиреоз — он имеет распространенность 2-3% в Европе, но намного выше у жителей Южной Азии.

Причины гипертиреоза при беременности

  • Болезнь Грейвса.
  • Преходящий гестационный гипертиреоз.
  • Токсический многоузловой зоб.
  • Единичная токсическая аденома.
  • Подострый тиреоидит.
  • Йод-индуцированный гипертиреоз.
  • Зоб яичниковый.
  • Активация рецептора тиротрофина.

Причины рецидива ранее контролируемого гипертиреоза во время беременности

  • Повышение TRAb в первом триместре.
  • Высокий уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), стимулирующий щитовидную железу.
  • Нарушение всасывания лекарств при рвоте.
  • Роды, инфекции и кесарево сечение также могут ухудшить контроль щитовидной железы.

Преходящий гестационный гипертиреоз

  • Связанный с гиперемезисом беременных.
  • Может возникать из-за высоких уровней ХГЧ, которые стимулируют рецептор ТТГ.
  • Может возникнуть при молярной беременности.
  • Пациенты обычно не обладают тиреотоксичностью.
  • Антитиреоидные препараты не помогают.
  • Разрешается при падении ХГЧ.

Послеродовой тиреоидит

  • Послеродовой тиреоидит определяется как аномальный уровень ТТГ в течение первых 12 месяцев после родов при отсутствии токсичных узлов щитовидной железы или антител к рецепторам тиреотоксина [4] .
  • Женщины с диабетом 1 типа в анамнезе и женщины с аутоантителами к тиреоглобулину или тиреопероксидазе имеют повышенный риск послеродового тиреоидита [5] .
  • Сканирование поглощения радиоактивного йода может помочь отличить послеродовой тиреоидит от болезни Грейвса, но оно противопоказано кормящим женщинам.
  • Примерно у четверти пациентов появляются симптомы гипертиреоза, за которыми следует гипотиреоз, а затем выздоровление; около одной трети страдают гипертиреозом; у остальных присутствует гипотиреоз
  • Гипертиреоидная фаза послеродового тиреоидита вызвана аутоиммунным разрушением щитовидной железы, что приводит к высвобождению накопленного гормона щитовидной железы. Это означает, что антитиреоидные препараты обычно бесполезны, а лечение обычно симптоматическое, с использованием бета-адреноблокаторов [6] .
  • Женщины с послеродовым тиреоидитом в анамнезе имеют повышенный риск стойкого гипотиреоза, и в дальнейшем их следует ежегодно обследовать.

Presentation

Признаки и симптомы см. В отдельной статье о гипертиреозе. Однако при беременности оправдывают следующие ТФТ:

  • Тахикардия.
  • Учащенное сердцебиение.
  • Непереносимость тепла.
  • Систолический шум.
  • Нарушение работы кишечника.
  • Неспособность набрать вес.
  • Эмоциональное расстройство.

Также можно увидеть признаки болезни Грейвса — например:

  • Глазные признаки.
  • Тремор.
  • Похудание.
  • Претибиальная микседема.

Дифференциальный диагноз

  • Некоторые симптомы могут быть связаны с самой беременностью.
  • При наличии тахикардии следует учитывать анемию, аритмию и снижение объема.
  • Также необходимо учитывать более редкие причины, такие как феохромоцитома.

Исследования

  • Дифференциальная диагностика гипертиреоза Грейвса и преходящего самоограничивающегося гипертиреоза на ранних сроках беременности может быть затруднена, особенно потому, что точное измерение гормонов щитовидной железы в сыворотке может быть проблематичным [6] .
  • Уровень ТТГ в сыворотке может исключить первичный тиреотоксикоз. Подтвердите диагноз с помощью бесплатных уровней Т4. Если ТТГ подавлен, но уровни свободного Т4 в норме, тогда, если он не поступал ранее, необходим уровень свободного Т3 (токсикоз Т3 встречается у 5% пациентов).
  • Ухудшение клинических проявлений болезни Грейвса в первом триместре беременности может происходить из-за стимуляции щитовидной железы как ХГЧ, так и антителами, стимулирующими рецепторы тиреотропина. Однако улучшение при болезни Грейвса может произойти во второй половине беременности из-за падения титра тиреотропных антител [1] .

Важно помнить, что диапазоны ТТГ, Т3 и Т4 во время беременности различаются.

ТТГ — уровни зависят от триместра

  • Уровни свободного Т4 в сыворотке во время беременности следует интерпретировать с осторожностью
  • Каждая лаборатория должна установить контрольные диапазоны для каждого триместра для беременных при использовании бесплатного анализа Т4
  • Диапазон общего Т4 у небеременных (5-12 мкг / дл или 50-150 нмоль / л) можно изменить во втором и третьем триместрах, умножив этот диапазон на 1.5-кратный.
  • В качестве альтернативы индекс свободного Т4 («скорректированный Т4») может быть надежным тестом во время беременности.

Антитела к рецепторам ТТГ (TRAb)

Они могут проникать через плаценту, стимулируя щитовидную железу плода, поэтому важно проводить измерения во время беременности [7] .

  • Нормальные значения <130% (при измерении тиреотропных иммуноглобулинов) базовой активности.
  • Риск гипертиреоза плода или новорожденного увеличивается при обнаружении активности> 500%.
  • Тем женщинам с высокими концентрациями антител во время беременности, при постановке диагноза и на сроке 22–26 недель беременности, как правило, необходимо проводить внутриутробный и неонатальный мониторинг размера и функции щитовидной железы [6] .

Можно запросить УЗИ щитовидной железы, но сканирование поглощения щитовидной железы не рекомендуется.

Осложнения

Плохо контролируемый гипертиреоз во время беременности связан со следующим:

Материнский

Фетальный / неонатальный

Субклинический гипертиреоз может быть связан с гестационным диабетом [8, 9] .Помимо этого, он не был связан с какими-либо другими побочными эффектами во время беременности.

Ведение

[10, 11, 12]

Гипертиреоз во время беременности может проявляться как гиперемезис беременных или тиреоидный шторм — всегда проверяйте TFT. Этим женщинам обычно требуется срочная госпитализация.

NB : гиперемезис беременных связан с аномальными TFT, которые улучшаются после стабилизации.

Контроль особенно важен по мере прогрессирования беременности, особенно в третьем триместре.Это результат подавления тиреоидной оси гипофиза плода из-за передачи тироксина от матери, когда гипертиреоз плохо контролируется. Решите, к какой из следующих групп принадлежит пациентка:

Беременные матери с гипертиреозом Грейвса, уже проходящие лечение или завершившие курс лечения

  • Сюда входят те, кто принимает лекарства, или которые перенесли радиоактивный йод или хирургическое вмешательство.
  • Измерьте TRAb в первом триместре.
  • Если уровни TRAb высоки, необходимо тщательное наблюдение за плодом, поскольку может возникнуть неонатальный гипертиреоз.
  • Мониторинг обычно включает серийное ультразвуковое исследование.
  • TRAb следует повторно измерить в третьем триместре.
  • Если TRAb остается высоким на 36 неделе, новорожденному необходимо выполнить TFT после рождения, а затем повторить через несколько дней.

Беременные матери с новым диагнозом гипертиреоз

Всех беременных следует срочно направлять для оценки нового диагноза.

Лечение всех случаев гипертиреоза во время беременности (новые диагнозы или ухудшение ранее контролируемого гипертиреоза)

  • Антитиреоидные препараты — это первая линия для всех.
  • Радио-йод противопоказан из-за риска индуцирования гипотиреоза плода.
  • Хирургия проводится только в случае крайней необходимости и требует, чтобы пациенту для начала вывели эутиреоид с помощью лекарств.
  • Все случаи необходимо обсудить со специалистом.
  • Адренергические симптомы можно лечить короткими курсами бета-адреноблокаторов, например пропранолола. Использование дольше нескольких недель может отрицательно повлиять на плод и не рекомендуется.
  • Пропилтиоурацил может проникать через плаценту с меньшей легкостью, чем карбимазол (который в редких случаях был связан с тератогенными эффектами), и он является препаратом первого выбора при беременности и кормлении грудью [12] .Однако недавно сообщалось о токсичности для печени. В настоящее время считается, что пропилтиоурацил следует использовать на ранних сроках беременности, а карбимазол — на более поздних сроках [13] .
  • В некоторых странах карбимазол может быть единственным доступным препаратом, и риски отсутствия лечения гипертиреоза у матери намного перевешивают риски потенциальной тератогенности.
  • Цель состоит в том, чтобы удерживать гормоны щитовидной железы в верхней трети референсного диапазона. Как только это будет достигнуто, доза пропилтиоурацила снижается для предотвращения воздействия на функцию щитовидной железы новорожденных (может вызвать неонатальный гипотиреоз).Аналогичная стратегия используется при болезни Грейвса во время беременности.
  • Поскольку материнский Т4 проникает через плаценту хуже, чем антитиреоидные препараты, схема блокирования и замены противопоказана во время беременности. [6]
  • Лекарства, необходимые для продолжения родов.
  • Поскольку антитиреоидные препараты могут вызывать неонатальный гипотиреоз, следует использовать минимальную необходимую дозу, а гормоны щитовидной железы следует поддерживать в пределах верхней трети нормального диапазона.
  • Болезнь Грейвса имеет тенденцию к ремиссии по мере протекания беременности, поэтому дозы обычно можно уменьшить или отменить в третьем триместре [6] .
  • Мониторинг обычно включает в себя следующее:
    • Измерение TFT каждые две недели, пока пациентка не будет принимать стабильную дозу лекарства, а затем еженедельно после 32-34 недель беременности у пациентов с плохо контролируемым гипертиреозом.
    • Серийное УЗИ плода (для выявления задержки внутриутробного развития, водянки плода, пожилого костного возраста, зоба, тахикардии и сердечной недостаточности).
    • Проверьте TRAb в конце второго триместра.

Послеродовой

  • Пациенты могут продолжать кормить грудью, так как риск выделения пропилтиоурацила и карбимазола в грудное молоко незначителен.Однако функцию щитовидной железы новорожденных следует регулярно проверять.
  • Измерьте TFT у матери (шесть недель и три месяца) и новорожденного (шесть часов и снова несколько дней спустя). Причина повторной проверки TFT через несколько дней после рождения заключается в том, что к этому времени новорожденный уже усвоит все антитиреоидные препараты матери.

Прогноз

  • Хороший контроль щитовидной железы связан с нормальной беременностью при хорошем здоровье матери и плода.
  • Интересно, что, хотя было показано, что универсальный скрининг по сравнению с выявлением случаев дисфункции щитовидной железы улучшает диагностику и последующее лечение, исследования не выявили каких-либо явных различий в отношении первичных исходов преэклампсии или преждевременных родов или вторичных исходов, включая выкидыш и внутриутробное развитие плода или ребенка. неонатальная смерть [14] .

Заболевания щитовидной железы в перинатальном периоде

Саймон Форхан

Предпосылки

Гормон щитовидной железы играет важную роль в развитии плода. В
беременность, требуется повышенный синтез гормонов щитовидной железы
удовлетворить потребности плода, что приведет к увеличению потребности в йоде.

Цель / с

В этой статье описаны изменения в физиологии щитовидной железы и
потребности в йоде во время беременности, специфические для беременности
контрольные диапазоны для тестов и обнаружения функции щитовидной железы и
лечение заболеваний щитовидной железы во время беременности.

Обсуждение

От дисфункции щитовидной железы страдают 2–3% беременных.
Для определения
состояния щитовидной железы во время беременности и рекомендации по лечению.
Явный материнский гипотиреоз связан с неблагоприятными
исходы беременности; лечение тироксином должно быть
немедленно приступили к работе в этом состоянии. Тироксин
также было показано, что лечение эффективно для беременных
женщины с субклиническим гипотиреозом, страдающие щитовидной железой
антитела к пероксидазе положительны.Гестационный тиреотоксикоз
дифференцировать от болезни Грейвса и редко требует
лечение тионамидом. Послеродовой тиреоидит чаще всего
представляет собой изолированный гипотиреоз, но двухфазный
проявление и изолированный гипертиреоз: высокий
Индекс подозрительности является основанием для постановки диагноза.

Дисфункция щитовидной железы поражает 2–3% беременных женщин, и каждая десятая женщина детородного возраста с нормальной функцией щитовидной железы имеет аутоиммунитет щитовидной железы, что может указывать на снижение функционального резерва. 1 До 18% женщин в первом триместре в Австралии имеют антитела к щитовидной железе. 2 Гормон щитовидной железы играет решающую роль во время беременности, и понимание уникальных изменений физиологии щитовидной железы во время беременности имеет важное значение для определения и лечения заболеваний щитовидной железы во время беременности.

Физиология щитовидной железы и беременность

Плод зависит от трансплацентарного переноса материнского тироксина (T4). Дейодирование материнского Т4 плодом приводит к местной выработке у плода лиотиронина (Т3), что особенно важно для неврологического развития. 3,4 Материнский Т3 не проникает через плаценту и, по-видимому, играет небольшую роль в развитии, если вообще играет. Другие изменения во время беременности включают увеличение тироид-связывающего глобулина (TBG), что приводит к большему объему распределения тироидного гормона, увеличению экскреции йода с мочой и дейодиназной активности плаценты, что увеличивает метаболизм тироидных гормонов. Таким образом, беременность — это состояние повышенной потребности в гормонах щитовидной железы, что требует увеличения синтеза гормонов щитовидной железы на 50%. 5,6

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и тиреотропный гормон (ТТГ) являются гликопротеиновыми гормонами и имеют общую альфа-субъединицу; их бета-субъединицы также имеют значительную гомологию. 1 В результате ХГЧ обладает тиреотропной активностью, и по мере повышения уровня во время беременности происходит соответствующее реципрокное снижение ТТГ. 7,8

Функциональные пробы щитовидной железы при беременности

Несколько популяционных исследований показали, что уровень ТТГ во время беременности ниже классического нижнего предела нормы является нормальным. 9–12 Следовательно, использование эталонных диапазонов для небеременных приводит к гипердиагностике состояний гипертиреоза и недостаточному распознаванию состояний гипотиреоза. 9 Лаборатории должны предоставить референсные диапазоны для конкретных триместров, но если они недоступны, рекомендуются диапазоны ТТГ для конкретных триместров, указанные в Таблице 1 . 13

Уровни свободного Т4 обычно повышаются в первом триместре, а затем постепенно снижаются на более поздних сроках беременности. 10 Иммуноанализы свободного Т4 в целом работают хорошо, хотя их следует интерпретировать с осторожностью, поскольку существуют значительные различия между анализами и на них могут влиять изменения в кинетике связывания белков из-за беременности. 12,14

Тиреотропный гормон и свободный Т4 полезны для диагностики и мониторинга состояний щитовидной железы во время беременности. Поскольку свободный Т3 не проникает через плаценту, порядок уровней свободного Т3 обычно ограничивается конкретными обстоятельствами, такими как преобладающий тиреотоксикоз Т3 (обсуждается ниже).

Таблица 1. Рекомендуемые референсные диапазоны для конкретного триместра для TSH 13
Триместр Диапазон TSH
Первый 0.1–2,5 мМЕ / л
Второй 0,2–3,0 мМЕ / л
Третий 0,3–3,0 мМЕ / л

Потребность в йоде

Потребность в йоде увеличивается во время беременности из-за увеличения выработки гормонов щитовидной железы для поддержания материнского эутиреоза и повышенной экскреции йода с мочой. В Австралии Travers et al. Продемонстрировали умеренный и тяжелый дефицит йода, о чем свидетельствует экскреция йода с мочой <50 мкг / л у 16 ​​пациентов.6% беременных. 15 Всемирная организация здравоохранения рекомендует употреблять 250 мкг йода в день во время беременности и кормления грудью, чтобы удовлетворить повышенные потребности. 16 Национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям рекомендует беременным женщинам ежедневно употреблять 220 мкг йода, а кормящим женщинам — 270 мкг в день. 17 Женщины могут получать йод из обогащенного хлеба, молочных продуктов и морепродуктов; тем не менее, добавка йода в дозе 150 мкг / день рекомендуется беременным женщинам во время грудного вскармливания и тем, кто планирует беременность, для достижения рекомендованных суточных доз.

Хотя важность йода нельзя недооценивать, чрезмерное количество йода может парадоксальным образом вызвать гипотиреоз плода, поэтому следует избегать очень высоких доз йода (например, таблеток ламинарии, йодного раствора Люголя).

Явный гипотиреоз

Явный гипотиреоз определяется как повышенный уровень ТТГ, связанный с низким уровнем свободного Т4 и явно связанный с неблагоприятными исходами беременности. В частности, Haddow и др. Продемонстрировали, что дети, рожденные от матерей с нелеченным явным гипотиреозом, имели коэффициент интеллекта (IQ) на семь пунктов ниже в возрасте 7–9 лет по сравнению с детьми, рожденными от эутиреоидных матерей. 18 Также описаны акушерские осложнения самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, мертворождения и низкой массы тела при рождении. 19,20

Явный гипотиреоз матери требует срочного лечения тироксином. В тяжелых случаях следует рассмотреть возможность введения тироксина 150–200 мкг / день в течение 3–4 дней. 5 Следует избегать замены лиотиронина отдельно или в комбинации, поскольку чрезмерная замена на Т3 может привести к гипотироксинемии у матери и, следовательно, к гипотиреозу плода.Часто используемые добавки кальция и железа могут снизить всасывание тироксина, и их следует принимать отдельно.

Женщинам с ранее существовавшим гипотиреозом необходимо увеличить дозу тироксина примерно на 30% во время беременности — это лучше всего достигается путем приема двух дополнительных доз в неделю (в большинстве случаев увеличивая с семи до девяти доз в неделю) при подозрении или подтверждении беременности. . 21 Тиреотропный гормон и свободный Т4 следует повторно проверять через 4 недели и контролировать каждые 4–6 недель в первой половине беременности и, по крайней мере, один раз между 26 и 32 неделями беременности, чтобы поддерживать уровень ТТГ в пределах триместра.После родов дозу тироксина можно снизить до уровня, предшествующего беременности. 13 При адекватном лечении во время беременности тестирование функции щитовидной железы новорожденных не требуется.

Субклинический гипотиреоз

Субклинический гипотиреоз (SCH) связан с неблагоприятными исходами беременности, особенно с выкидышем, но не с нарушением когнитивной функции. 19,20 Польза от лечения тироксином была продемонстрирована для женщин с положительной реакцией на антитела к тироидной пероксидазе (TPOab) с SCH, но имеется мало перспективных данных о вмешательстве у женщин с отрицательным TPOab. 13 До тех пор, пока не будут доступны проспективные данные для руководства, некоторые врачи могут решить рассмотреть возможность заместительной терапии низкими дозами тироксина, которая безопасна во время беременности, с целью достижения значений ТТГ в пределах конкретных референсных диапазонов триместра у всех женщин с SCH.

Универсальный скрининг в сравнении с выявлением случаев

Что касается явного гипотиреоза и субклинического гипотиреоза, вопрос о том, следует ли применять универсальный скрининг или выявление случаев заболевания, является спорным. В недавно опубликованном исследовании не удалось продемонстрировать нейрокогнитивные преимущества универсального скрининга и вмешательства по сравнению с выбранным скринингом, измеренным по IQ в 3-летнем возрасте.22 Стоит отметить, что в этом исследовании заместительная терапия тироксином начиналась в среднем на 13 неделе 3 дня беременности, то есть после критического времени для развития нервной системы. 22 Нет никаких проспективных данных в поддержку всеобщего скрининга, и поэтому они не поддерживаются ни Королевским колледжем акушеров и гинекологов Австралии и Новой Зеландии, ни рекомендациями Национального института здравоохранения и клинического мастерства.

Сторонники универсального скрининга утверждают, что скрининг при первом дородовом посещении обычно практикуется в некоторых регионах, кажется экономически эффективным и что при выявлении случаев не удается выявить 30% случаев дисфункции щитовидной железы. 23–25

Рекомендации Американской тироидной ассоциации не поддерживают универсальный скрининг, но рекомендуют назначать ТТГ при первом дородовом посещении женщинам с признаками высокого риска дисфункции щитовидной железы (Таблица 2) , с Т4 без рефлекса, если ТТГ отклоняется от нормы. 13 Если ТТГ повышен, автор выступает за тестирование TPOab. На практике определение «высокого риска» Американской тироидной ассоциации является широким и может охватывать большую часть женщин.Точно так же следует рассмотреть вопрос о предварительном скрининге ТТГ у женщин с высоким риском, хотя он не получил широкой оценки.

Эутиреоидная женщина с положительными антителами к щитовидной железе

Антитела к щитовидной железе обнаруживаются примерно у 10% женщин, но антенатальный скрининг на антитела не является рутинным. 26 Женщинам с повторным выкидышем рекомендуется обследование на TPOab и TSH.

У женщин с положительной реакцией на эутиреоидные антитела риск самопроизвольного выкидыша увеличивается в два-три раза, а риск преждевременных родов примерно в два раза. 27 Было показано, что положительные антитела к щитовидной железе являются фактором риска перинатальной смерти. 28 Однако данные проспективного вмешательства ограничены, и решение о лечении тироксином или мониторингом явного или субклинического гипотиреоза является спорным. В этих случаях рекомендуется контролировать функцию щитовидной железы каждые 4 недели в течение первой половины беременности и один раз между 26 и 32 неделями беременности. 13 В случае повторного невынашивания беременности допустимо лечение низкими дозами тироксина с разумным мониторингом функции щитовидной железы, поскольку это безопасное лечение дает потенциальную пользу.

Гипертиреоз

Явный гипертиреоз встречается примерно в 0,4% беременностей, чаще всего из-за болезни Грейвса и гестационного тиреотоксикоза.

Пропилтиоурацил (ПТУ) является препаратом выбора для любой женщины с болезнью Грейвса, планирующей беременность или в первом триместре, поскольку карбимазол связан с редкой эмбриопатией. Во втором и третьем триместрах было предложено перейти на карбимазол из-за риска фульминантного гепатита с ПТУ. 29–31 Однако переход с ПТУ на карбимазол может вызвать колебания функции щитовидной железы, и переход может быть еще более трудным, поскольку потребность в дозе тионамида часто снижается со второго триместра.В частности, во время перехода уровень ТТГ и свободный Т4 следует контролировать каждые 2–6 недель и соответственно корректировать прием антитиреоидных препаратов.

Преобладающий тиреотоксикоз Т3, обычно наблюдаемый у пациентов с токсическими узелками и у некоторых пациентов с болезнью Грейвса, представляет собой дилемму лечения. Лечение для нормализации уровня T3 может привести к гипотироксинемии и потенциально поставить под угрозу состояние плода. При титровании лечения следует руководствоваться ТТГ и свободным Т4, и может потребоваться принятие некоторой степени повышения Т3.

При болезни Грейвса антитела к рецепторам ТТГ (TRab) могут проникать через плаценту и вызывать тиреотоксикоз плода / новорожденного, и их следует проверять на 28–32 неделе беременности. Сюда входят женщины с болезнью Грейвса в анамнезе, у которых гипотиреоз был вызван радиоактивным йодом или хирургическим вмешательством, поскольку TRab может оставаться повышенным у этих женщин. Новорожденным, рожденным от матерей с болезнью Грейвса, особенно с высоким уровнем TRab, необходимо проверить функцию щитовидной железы. Необходимо регулярное наблюдение за матерью в послеродовом периоде, поскольку тиреотоксикоз Грейвса может обостриться с восстановлением иммунитета.Умеренные дозы антитиреоидных препаратов (например, карбимазол 25–30 мг / день или PTU менее 300 мг / день) кажутся безопасными для грудного ребенка. 32 Насколько это практически возможно, лекарства следует принимать после кормления грудью. Следует рассмотреть возможность мониторинга функции щитовидной железы у грудных детей от матерей, принимающих антитиреоидные препараты (особенно тех, которые принимают высокие дозы).

Гестационный тиреотоксикоз или тиреотоксикоз, опосредованный ХГЧ, обычно менее серьезен, чем тиреотоксикоз Грейвса. Обычно он проходит самостоятельно и редко требует лечения антитиреоидными препаратами.

Таблица 2. Признаки высокого риска дисфункции щитовидной железы 13
  • Дисфункция щитовидной железы или операция в анамнезе
  • Семейный анамнез заболевания щитовидной железы
  • Зоб
  • Антитиреоидные антитела присутствуют
  • Симптомы или признаки гипотиреоза
  • Женщины с сахарным диабетом 1 типа
  • Выкидыш или преждевременные роды в анамнезе
  • Аутоиммунное заболевание
  • Бесплодие
  • Предварительное облучение головы или шеи
  • Морбидное ожирение
  • Возраст 30 лет и старше
  • Лечение амиодароном
  • Обработка литием
  • Недавнее воздействие йодсодержащего контраста

Послеродовой тиреоидит

Послеродовой тиреоидит (ППП) поражает одну из 20 женщин.У большинства женщин имеется изолированный гипотиреоз (48%), но также часто встречаются двухфазные проявления с гипертиреозом, за которыми следует гипотиреоз (22%) и изолированный гипертиреоз (30%). 33 Неспецифический характер симптомов требует повышенного подозрения.

Женщины с положительной реакцией на антитела к щитовидной железе подвергаются наивысшему риску (33–50%) развития ППТ. Перенесенная ранее ППТ и сопутствующие аутоиммунные заболевания представляют более высокий риск. Постоянный гипотиреоз развивается у 20–40% женщин после ППТ и более вероятен при более высоком уровне ТТГ и / или антител к щитовидной железе. 33

Если возникает гипертиреоз, начало обычно составляет примерно 3–6 месяцев после родов. Это необходимо отличать от болезни Грейвса. Тиреотоксическая фаза является самоограничивающейся — бета-адреноблокаторы могут использоваться при симптоматическом тиреотоксикозе, но тионамиды не показаны.

Если возникает гипотиреоз, его начало обычно составляет от шести до 12 месяцев после родов. Тироксин назначают женщинам с симптомами гипотиреоза или тем, кто пытается забеременеть. Продолжение лечения тироксином во время последующих беременностей снижает риск непреднамеренного гипотиреоза, но, поскольку у значительной части женщин в конечном итоге восстанавливается нормальная функция щитовидной железы, следует попытаться отлучить от тироксина через 6–12 месяцев после последней беременности.Рекомендуется долгосрочное наблюдение с ежегодной TFT.

Ключевые точки

  • Контрольные диапазоны для беременных следует использовать для диагностики и мониторинга состояний щитовидной железы во время беременности.
  • Всемирная организация здравоохранения рекомендует ежедневное потребление 250 мкг йода во время беременности и кормления грудью.
  • Гипотироидные состояния следует лечить тироксином с целью достижения ТТГ <2,5 до зачатия и в первом триместре и ТТГ <3.0 для второго и третьего триместров.
  • Тироксин следует увеличивать на две дополнительные дозы в неделю (или 30%) при подозрении или подтверждении беременности у женщин, уже принимающих тироксин.
  • Важно отделить прием тироксина от препаратов, которые могут снижать абсорбцию.
  • Женщины с признаками высокого риска дисфункции щитовидной железы подходят для дородового скрининга на ТТГ.
  • Гестационный тиреотоксикоз необходимо дифференцировать от болезни Грейвса, и лечение тионамидом требуется редко.
  • Важно поддерживать высокий индекс подозрения на послеродовой тиреоидит, особенно у пациентов с известными антителами к щитовидной железе или аутоиммунными заболеваниями.

Конфликт интересов: не заявлен.

Список литературы

  1. Negro R, Mestman J. Заболевания щитовидной железы при беременности. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 927–43.
  2. McElduff A, Morris J. Функциональные тесты щитовидной железы и аутоантитела к щитовидной железе в неотобранной популяции женщин, проходящих скрининг на анеуплоидию в первом триместре.Aust N Z J Obstet Gynaecol 2008; 48: 478–80.
  3. Берроу Г., Фишер Д., Ларсен П. Функция щитовидной железы матери и плода. N Engl J Med 1994; 331: 1072–8.
  4. Бернал Дж. Рецепторы гормонов щитовидной железы в развитии и функционировании мозга. Нат Клин Практик Эндокринол Метаб 2007; 3: 249–59.
  5. Ясса Л., Маркиз Э., Фосетт Р. и др. Ранняя корректировка тиреоидных гормонов во время беременности (ТЕРАПИЯ). J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3234–41.
  6. Глинер Д. Регуляция функции щитовидной железы при беременности: пути эндокринной адаптации от физиологии к патологии.Endocr Rev 1997; 18: 404–33.
  7. Glinoer D, De Nayer P, Bourdoux, et al: Регулирование функции щитовидной железы матери во время беременности. Дж. Клин Эндокринол Метаб 1990; 71: 276.
  8. Солдин О.П., Трактенберг Р.Е., Холлоуэлл Дж. Г., Йонклаас Дж., Яничич Н., Сольдин С. Специфические для триместра изменения концентраций гормона щитовидной железы, тиреотропина и тиреоглобулина у матери во время беременности: тенденции и связи между триместрами в отношении йодной недостаточности. Щитовидная железа 2004; 14: 1084–90.
  9. Гилберт Р.М., Хэдлоу Н.С., Уолш Дж. П. и др.Оценка функции щитовидной железы во время беременности: контрольные интервалы в первом триместре (9-13 недели) получены от женщин Западной Австралии. Med J Aust 2008; 189: 250–3.
  10. Стрикер Р., Эченард М., Эберхарт Р. и др. Оценка функции щитовидной железы матери во время беременности: важность использования референсных интервалов для гестационного возраста. Eur J Endocrinol 2007; 157: 509–14.
  11. Ламберт-Мессерлиан Дж., Макклейн М., Хэддов Дж. Э. и др. Справочные данные гормонов щитовидной железы в первом и втором триместре беременности у беременных: исследование Консорциума исследований FaSTER (оценка риска анеуплоидии в первом и втором триместрах).Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 62.e1
  12. .

  13. Dashe JS, Casey BM, Wells CE, et al. Тиреотропный гормон при одноплодной и многоплодной беременности: важность гестационных ориентировочных диапазонов. Акушерский гинекол 2005; 106: 753.
  14. Стагнаро-Грин А., Абалович М., Александр Е и др. Рекомендации Американской ассоциации щитовидной железы по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде. Щитовидная железа 2011; 21: 1–46.
  15. Anckaert E, Poppe K, Van Uytfanghe K, Schiettecatte J, Foulon W, Thienpont L.Иммуноанализы FT4 могут демонстрировать картину во время беременности, аналогичную процедуре измерения равновесного диализа ID-LC / тандемного кандидата MS, несмотря на предрасположенность к изменениям связывающих белков. Clin Chim Acta 2010; 41: 1348–53.
  16. Travers C, Guttikonda K, Norton C и др. Йодный статус у беременных и их новорожденных: подвержены ли наши дети риску йододефицита? Med J Aust 2006; 184: 617–20.
  17. Андерссон М., де Бенуа Б., Деланж Ф., Зупан Дж. Профилактика и контроль йодной недостаточности у беременных и кормящих женщин и у детей младше 2 лет: выводы и рекомендации технической консультации.Public Health Nutr 2007; 10: 1606–11.
  18. Национальный совет здравоохранения и медицинских исследований и Министерство здравоохранения Новой Зеландии. Референсные значения питательных веществ для Австралии и Новой Зеландии, включая рекомендуемые диеты. Канберра: NHMRC, 2006. Доступно по адресу: www.nhmrc.gov.au
  19. Хаддов Дж., Паломаки Дж., Аллан В. и др. Материнская недостаточность щитовидной железы при беременности и последующее нейропсихологическое развитие ребенка. N Engl J Med 1999; 341: 549–55.
  20. Krassas G, Poppe K, Glinoer D.Функция щитовидной железы и репродуктивное здоровье человека. Endocr Rev 2010; 31: 702–55.
  21. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, Garcia A, Levalle O. Явный и субклинический гипотиреоз, осложняющий беременность. Щитовидная железа 2002; 12: 63–8.
  22. Александр Е.К., Маркиз Э., Лоуренс Дж. И др. Сроки и величина увеличения потребности в левотироксине во время беременности у женщин с гипотиреозом. N Engl J Med 2004; 351: 241–9.
  23. Лазарус Дж., Бествик Дж., Ченнон С. и др.Антенатальный скрининг щитовидной железы и когнитивные функции у детей. N Engl J Med 2012; 366: 493–501.
  24. Вайдья Б., Энтони С., Билоус М. и др. Выявление дисфункции щитовидной железы на ранних сроках беременности: универсальный скрининг или целенаправленное выявление случаев высокого риска? J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 203–7.
  25. Чанг Д., Люнг А., Браверман Л., Пирс Э. Тестирование щитовидной железы во время беременности в академическом медицинском центре Бостона. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: E1452-6.
  26. Dosiou C, Barnes J, Schwartz A, Negro R, Crapo L, Stagnaro-Green A.Экономическая эффективность универсального и основанного на оценке риска скрининга аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у беременных. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1536–46.
  27. Hollowell J, Staehling N, Flanders W. и др. Сывороточные ТТГ, Т4 и антитела к щитовидной железе у населения США (1988–1994): Национальное исследование здоровья и питания (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489–99.
  28. Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T., Stagnaro-Green A. Положительные антитела к щитовидной железе в первом триместре беременности связаны с отрицательными исходами беременности.J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: E920–4.
  29. Маннисто Т., Ваарасмаки М., Пута А. и др. Перинатальный исход детей, рожденных от матерей с дисфункцией щитовидной железы или антителами: проспективное популяционное когортное исследование. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 772–9.
  30. Cooper DS, Rivkees SA. Рассматривая пропилтиоурацил в перспективе. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1881–2.
  31. Bahn R, Burch H, Cooper D и др. Роль пропилтиоурацила в лечении болезни Грейвса у взрослых: отчет о встрече, совместно спонсируемой Американской тироидной ассоциацией и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами.Щитовидная железа 2009; 19: 673–4.
  32. Абалович М., Амино Н., Барбур Л.А. и др. Управление дисфункцией щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: S1–47.
  33. Азизи Ф., Хедаяти М. Функция щитовидной железы у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых принимают высокие дозы метимазола. J Endocrinol Invest 2002; 25: 493–6.
  34. Стагнаро-Грин А. Обращение к пациенту с послеродовым тиреоидитом. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 334–42.

Переписка [email protected]

Открытие или сохранение файлов

Файлы на веб-сайте можно открывать или загружать и сохранять на свой компьютер или устройство.

Чтобы открыть, щелкните ссылку, ваш компьютер или устройство попытается открыть файл с помощью совместимого программного обеспечения.

Чтобы сохранить файл, щелкните ссылку правой кнопкой мыши или щелкните ссылку и выберите «Сохранить как …». Следуйте подсказкам, чтобы выбрать место.

Типы файлов

PDF Большинство документов на веб-сайте RACGP имеют формат Portable Document Format (PDF).Эти файлы будут иметь «PDF» в скобках вместе с размером файла для загрузки. Чтобы открыть файл PDF, вам потребуется совместимое программное обеспечение, такое как Adobe Reader. Если у вас его нет, вы можете бесплатно загрузить Adobe Reader.

DOC Некоторые документы на этом сайте представлены в формате Microsoft Word. Они будут иметь «DOC» в скобках вместе с размером файла для загрузки. Для просмотра этих документов вам понадобится программа, которая может читать формат Microsoft Word. Если у вас ничего нет, вы можете бесплатно скачать MS Word Viewer.

MP3 Большинство веб-браузеров воспроизводят аудио в формате MP3 в браузере

границ | Антитела к рецепторам тиреотропного гормона при беременности: клиническая значимость

Введение

Беременность представляет собой проблему для щитовидной железы матери: различные гормональные изменения и повышенные метаболические потребности, возникающие во время беременности, глубоко влияют на функцию щитовидной железы. Это означает, что во время беременности ожидается несколько изменений в продукции и метаболизме гормонов щитовидной железы (1).В течение первого триместра гормон хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который имеет некоторые структурные гомологии с тиреотропным гормоном (ТТГ), действует как тиреотропный агонист, подавляя нормальное действие системы обратной связи гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Результатом этого является временное повышение уровня свободного тироксина (FT4) и временное снижение уровня ТТГ, концентрация которого в плазме обратно пропорциональна концентрации ХГЧ. Из-за высокого уровня эстрогенов концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ГТГ) в сыворотке повышается почти вдвое в течение первых 20 недель беременности и остается на высоком уровне до родов.Это означает, что концентрации общего тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в сыворотке повышаются, в то время как их соответствующие свободные фракции (FT4, FT3) снижаются всего на 10–15%. Как следствие, гипофиз увеличивает секрецию ТТГ, концентрации которого после первого триместра стабильно возвращаются к нормальному диапазону и демонстрируют небольшую тенденцию к увеличению в ответ на снижение уровня бессывороточных гормонов щитовидной железы (2). Новое равновесие достигается с увеличением производства гормонов щитовидной железы примерно на 50% щитовидной железой матери.Для достижения большей выработки гормонов щитовидной железы беременным женщинам необходимо более высокое потребление йода из-за увеличения почечной экскреции и потребности плода в йоде в связи с беременностью (3). Связанные с беременностью изменения физиологии щитовидной железы приводят к изменениям в тестах функции щитовидной железы, и, следовательно, параметры здоровых беременных женщин отличаются от параметров эутиреоидных небеременных женщин. Необходимо применять диапазон значений ТТГ для конкретного триместра, как это определено в группах населения с оптимальным потреблением йода, в то время как интерпретация значений FT4 требует диапазонов, зависящих от триместра и метода, учитывая значительные вариации в измерении FT4 во время беременности, зависящие от метода (4, 5 ).Таким образом, материнская щитовидная железа предназначена для увеличения секреции гормонов щитовидной железы, и этого можно достичь, когда железа анатомически и функционально не повреждена, а потребление йода находится на адекватном уровне (2). Материнские гормоны щитовидной железы играют важную роль в развитии мозга плода, и поскольку щитовидная железа плода вырабатывает гормоны щитовидной железы, начиная с 10–12 недели беременности, а полное созревание оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа достигается на 20-й неделе, развитие плода зависит от материнская щитовидная железа в первой половине беременности (6).Заболевания щитовидной железы часто встречаются во время беременности, а неконтролируемая дисфункция щитовидной железы (как явный гипотиреоз, так и явный гипертиреоз) связана с бесплодием, потерей беременности и осложнениями у матери и плода / новорожденного (7). Следовательно, диагностика и лечение заболеваний щитовидной железы у женщин в период до зачатия, беременности и послеродового периода (ПП) являются предметом пристального внимания научных ассоциаций. Несколько руководств были опубликованы и совсем недавно обновлены (8, 9).Большинство заболеваний щитовидной железы, поражающих женщин детородного возраста, являются аутоиммунными, и до 20% беременных женщин, прошедших скрининг в первом триместре беременности, имели положительные аутоантитела к щитовидной железе (10). Аутоиммунитет щитовидной железы связан с бесплодием, а также с различными осложнениями беременности, такими как выкидыш, преждевременные роды и депрессия на ПП (11, 12). Среди аутоиммунных заболеваний щитовидной железы особое значение при беременности имеет болезнь Грейвса. Фактически, болезнь Грейвса вместе с ее лечением может повлиять на исход для матери и плода; однако беременность сама по себе может изменить проявление и течение болезни Грейвса.Этот обзор сфокусирован на роли антител к рецепторам ТТГ (TRAbs), которые представляют собой отличительную черту болезни Грейвса и способны влиять, одновременно и / или независимо, на функцию щитовидной железы матери и плода.

Болезнь Грейвса при беременности

Болезнь Грейвса встречается до беременности у 0,4–1% женщин и у 0,2–0,4% во время беременности, представляя наиболее частую причину (85%) явного или субклинического гипертиреоза у женщин репродуктивного возраста (11, 13).Более частой и своеобразной формой гипертиреоза у беременных является гестационный транзиторный тиреотоксикоз (GTT), распространенность которого в Европе оценивается от 2 до 3% с более высокими уровнями (5,5-11%) в Азии (2, 14, 15). GTT определяется как преходящий тиреотоксикоз, вызванный стимулирующим действием β-HCG на рецепторы TSH в конце первого триместра беременности, и часто связан с гиперемезисом беременных и беременностью двойней. Распространенность других причин тиреотоксикоза во время беременности (многоузловой токсический зоб, токсическая аденома, подострый или тихий тиреоидит, йодид-индуцированный тиреотоксикоз, фактиция тиреотоксикоза, пузырный занос и гиперплацентоз) незначительна (2).В популяционном исследовании, проведенном в Дании, в котором участвовали 403 958 женщин, частота гипертиреоза (определяемая выкупленным рецептом антитиреоидных препаратов (ATD) и предполагаемая как болезнь Грейвса) была высокой на ранних сроках беременности, снижалась во время беременности и значительно увеличивалась в период беременности. 7–9 месяцев Стр. Такая картина не наблюдалась для других аутоиммунных заболеваний (16). Это наблюдение служит ключом к пониманию специфического течения болезни Грейвса во время беременности. У беременных женщин могут наблюдаться различные клинические сценарии: (1) стабильные активные заболевания, получающие ATD, (2) рецидив беременности после ремиссии, вызванной курсом ATD, (3) de novo, , начало беременности на ранних сроках, и (4) предыдущие хирургическое вмешательство или лечение радиоактивным йодом с сохранением TRAbs (Таблица 1).У женщин со стабильным заболеванием на ATD может наблюдаться обострение гипертиреоза на ранних сроках беременности из-за аддитивного тиреотропного эффекта ХГЧ (рис. 1). Точно так же недиагностированный субклинический гипертиреоз Грейвса может проявиться на ранних сроках беременности. Рецидив беременности на ранних сроках после отмены АТД может наблюдаться у женщин, которые получали лечение менее 6 месяцев, страдали офтальмопатией или высоким уровнем TRAbs (17). На более поздних сроках беременности гипертиреоз Грейвса улучшается с ремиссией у 30% женщин к середине третьего триместра и с рецидивом в течение периода PP (18).Основное объяснение этого курса — снижение TRAbs из-за связанной с беременностью иммуносупрессии / гемодилюции. Вклад в клиническое улучшение заключается в уменьшении пула йода и увеличении связывающей способности ТБГ, что приводит к снижению количества свободных и активных гормонов щитовидной железы.

Таблица 1 . Клинические сценарии болезни Грейвса при беременности.

Рисунок 1 . Стимуляция рецептора ТТГ (TSHR) при беременности.

Диагностика, осложнения и терапия

Диагностика гипертиреоза во время беременности не вызывает затруднений у женщин с болезнью Грейвса, известной еще до беременности, поскольку эти женщины проходят консультирование и наблюдение до беременности на ранних стадиях.Если это не так, основная диагностическая задача — выявить признаки и симптомы тиреотоксикоза, а также отличить болезнь Грейвса от GTT. Симптомы различаются в зависимости от степени тиреотоксикоза. Клинические проявления часто хорошо выражены при болезни Грейвса, тогда как при GTT они могут отсутствовать или быть скрытыми. Некоторые симптомы и признаки могут совпадать с типичными для гипердинамического состояния беременности, в то время как другие более специфичны, например тахикардия, часто превышающая 100 ударов в минуту, слабость проксимальных мышц и неспособность набрать вес, несмотря на повышенный аппетит.Наличие зоба и / или других проявлений щитовидной железы, таких как офтальмопатия или дермопатия, является клиническим признаком болезни Грейвса (2, 17). Клиническое подозрение на гипертиреоз должно быть подтверждено обнаружением повышенных сывороточных концентраций FT4 и подавленных сывороточных уровней ТТГ. Измерение TRAbs помогает выяснить этиологию тиреотоксикоза, и положительный результат убедительно подтверждает диагноз болезни Грейвса (9). Ультразвук щитовидной железы и цветная допплерография могут добавить подсказки, указывающие на гипоэхогенный характер и интенсивную васкуляризацию, радионуклидная сцинтиграфия или поглощение радиоактивного йода противопоказаны во время беременности.Измерение TRAbs может иметь более высокую диагностическую ценность на ранних сроках беременности, учитывая, что их уровни имеют тенденцию к снижению по мере развития беременности из-за физиологической иммуносупрессии (2). Клиническое значение положительного результата TRAbs выходит за рамки диагностической роли для матери, так как он более важен для прогнозирования дисфункции щитовидной железы плода. TRAbs проникают через плаценту и могут вызвать зоб и гипертиреоз у плода; поэтому болезнь Грейвса во время беременности уже давно признана неоспоримым показанием для измерения TRAbs (8, 9, 19).Несколько проспективных и ретроспективных исследований показали, что явный гипертиреоз связан с несколькими неблагоприятными эффектами на исходы беременности, которые напрямую связаны с продолжительностью тиреотоксикоза на протяжении всей беременности. Наиболее частым осложнением является гипертензия, вызванная беременностью; Риск эклампсии у женщин с неконтролируемым гипертиреозом в пять раз выше, чем у женщин с контролируемым гипертиреозом и беременных женщин без гипертиреоза (20, 21). Наложение гипертонии на дисфункцию левого желудочка, вызванную длительным тиреотоксикозом, может привести к застойной сердечной недостаточности.Явный гипертиреоз также увеличивает риск задержки внутриутробного развития, спонтанных преждевременных родов, преждевременных родов, гестационного сахарного диабета, кесарева сечения и младенцев с низкой массой тела при рождении. Самый высокий риск мертворождения (до восьми раз) и низкой массы тела при рождении наблюдается у женщин с неконтролируемым заболеванием (22, 23). Субклинический гипертиреоз хорошо переносится матерью и плодом, тогда как явный гипертиреоз требует адекватного лечения для предотвращения акушерских и медицинских осложнений.Лечением выбора при явном гипертиреозе у беременных являются АТД (8, 9, 13). Лечение радиоактивным йодом противопоказано при беременности. Хирургия показана в отдельных случаях, таких как тяжелые побочные эффекты ATD или неконтролируемый тиреотоксикоз, несмотря на высокие дозы ATD, и ее следует планировать предпочтительно во втором триместре беременности, чтобы минимизировать потенциальные тератогенные эффекты анестетиков. Используемые препараты — пропилтиоурацил (PTU) и метимазол (MMI). ПТУ обычно предпочтительнее в течение первого триместра беременности, а затем заменяется на MMI из-за риска развития эмбриопатии, вызванной MMI, в основном, аплазии кожи, атрезии пищевода и хоан (24–26), частота которых, как сообщается, выше, чем предполагалось ранее (27). .Распространенность связанных с PTU, но менее тяжелых врожденных дефектов не является незначительной (9, 28). После первого триместра MMI является предпочтительным ATD, потому что PTU имеет больший риск гепатотоксичности (9). Начальная доза варьируется в зависимости от степени тиреотоксикоза, и эквивалент активности MMI и PTU составляет 1:20 (9). Следует помнить, что и MMI, и PTU проникают через плаценту (29) и, как правило, оказывают большее влияние на функцию щитовидной железы плода, чем мать. Следовательно, дозы ATD должны быть адаптированы для коррекции тиреотоксикоза матери и предотвращения гипотиреоза плода, который пагубно сказывается на развитии мозга плода.Это достигается за счет использования минимальной дозы ATD для поддержания концентрации FT4 на высоких значениях нормального диапазона для небеременных независимо от уровней TSH, нормализация которых потребует доз, способных определить гипотиреоз плода. В большинстве случаев из-за облегчения болезни Грейвса, вызванного беременностью, дозу можно постепенно снижать и даже прекращать прием АТД в третьем триместре, особенно у женщин с отрицательными или уменьшающимися TRAb.

TRAbs при беременности

Во время беременности, как и в небеременном состоянии, TRAbs являются признаком болезни Грейвса.Рецептор ТТГ (TSHR), тиреоглобулин (Tg) и пероксидаза щитовидной железы (TPO) являются иммунными мишенями аутореактивных Т-клеток и аутоантител при аутоиммунном заболевании щитовидной железы, но хотя аутоантитела к Tg и TPO обнаруживаются также у здоровых субъектов, антитела к TRAb могут быть обнаруживается только в сыворотках крови большинства пациентов с болезнью Грейвса и у 10–15% пациентов с тиреоидитом Хашимото (30). TRAb также уникальны среди антитироидных аутоантител, играющих ключевую патогенетическую роль в определении гипертиреоза и экстратироидных проявлений болезни Грейвса, таких как офтальмопатия (31).Стоит отметить, что термин TRAbs означает антитела, способные взаимодействовать с рецептором ТТГ, независимо от их действия и метода их обнаружения (32). Характеристика TRAbs была предметом исследования с момента первоначального описания стимуляторов щитовидной железы длительного действия в пятидесятые годы (33). В настоящее время известно, что TRAbs способны влиять на функцию щитовидной железы, воздействуя на TSHR по-разному: стимулируя (TSAbs), блокируя (TBAbs) и не определяя функциональный ответ с нейтральным эффектом (N-TRAbs).TSAbs — отличительный признак болезни Грейвса (31). TBAbs также можно наблюдать при болезни Грейвса, поскольку они ответственны за эволюцию в сторону гипотиреоза у небольшого процента пациентов, в то время как они играют патогенетическую роль в атрофической форме тиреоидита Хашимото (34). Переключение между TBAb и TSAb (или наоборот, ) происходит, хотя и редко, у пациентов с гипотиреозом и у пациентов с болезнью Грейвса, получавших лечение ATD (35).

Анализы TRAbs

Учитывая патогенетическую и прогностическую роль TRAb в болезни Грейвса, неудивительно, что в исследованиях были приложены серьезные усилия для разработки методов количественной оценки и характеристики TRAb, которые могут быть полезны в клиническом ведении.Различные анализы для обнаружения TRAb доступны уже более 30 лет с использованием различных поколений лабораторных методов, и было достигнуто значительное улучшение чувствительности и специфичности. Описание различных методов анализа выходит за рамки этого обзора и исчерпывающе подробно описано в других источниках (30, 31, 36–39). Вкратце, можно выделить два разных метода: «рецепторные анализы» и «биоанализы». Рецепторные анализы измеряют ТТГ-связывающие ингибирующие иммуноглобулины (TBII), что означает, что они выявляют сывороточные аутоантитела по их способности конкурировать за связывание меченого ТТГ с препаратом рецептора ТТГ in vitro.Было разработано три поколения анализа TBII. Анализы первого поколения представляют собой конкурентные иммуноанализы в жидкой фазе, и они обнаруживают ингибирование антителами в сыворотке крови пациента связывания радиоактивно или ферментно-меченного ТТГ с экстрактами мембран щитовидной железы. Анализы второго поколения представляют собой конкурентные иммуноанализы в твердой фазе, в которых используются рекомбинантный человеческий ТТГР или свиной ТТГР. Анализы третьего поколения представляют собой твердофазные конкурентные иммуноанализы, основанные на конкуренции между антителами в сыворотке пациента и меченным тироид-стимулирующим моноклональным антителом (M22) человека за связывание с TSHR.Повышение чувствительности и специфичности было достигнуто с помощью различных поколений иммуноанализов, и большой прогресс был достигнут в автоматизации анализов. Общая чувствительность и специфичность тестов TRAbs второго и третьего поколений составляют 86,5 и 97,4%, 97 и 99,2% соответственно, с небольшой разницей между типами используемых методов иммуноанализа (рецептор человека или свиньи, ручная или автоматическая процедура). (39). Основным ограничением анализов рецепторов является то, что они не способны оценить функциональные свойства TRAb (т.е.е., они не различают TSAb и TBAb в образцах сыворотки). Следовательно, они не предсказывают фенотипы болезни Грейвса, и может наблюдаться отсутствие корреляции между уровнями TRAbs, измеренными с помощью этих анализов, и клинической и биохимической серьезностью заболевания. Биотесты — это функциональные тесты, главное преимущество которых заключается в обнаружении функциональных свойств TRAbs, то есть стимулирования (TSAbs) или блокирования (TBAbs). Это достигается путем инкубации сыворотки пациента с культивированными клетками, которые естественным образом или искусственно экспрессируют TSHR (клетки FRTL-5 или CHO), а затем измерения продукции циклического АМФ с помощью радиоиммуноанализа или хемилюминесцентного анализа.Подобно иммуноанализу, биоанализы претерпели значительные улучшения от технически сложных методов до анализов, которые теперь доступны в виде коммерческих наборов (39). Новый биоанализ Mc4, который измеряет только TSAbs, без вмешательства блокирования TRAbs, теперь доступен в коммерческом наборе, демонстрирующем хорошую чувствительность и специфичность (40, 41). Этот анализ выборочно обнаруживает TSAb, поскольку он основан на клетках, экспрессирующих химерный рецептор, который, по сравнению с диким типом, сохраняет основной сайт связывания TSAb, но теряет основной эпитоп, распознаваемый TBAbs, который заменяется той же частью рецептора. ЛГ / ХГЧ.С другой стороны, был разработан биологический анализ, избирательно определяющий TBAb, с использованием химерного TSHR (42). Беременность влечет за собой несколько различий в интерпретации, поведении, а также в роли и значении TRAb по сравнению с небеременным состоянием. Неизменным остается тот факт, что во время беременности TRAbs легко проникают через плаценту. Таким образом, потенциальное влияние на будущих матерей, а также на функцию щитовидной железы плода во время беременности и, опять же, на функцию щитовидной железы новорожденных и матери при ПП рассматривается (43).Исходя из методологических вопросов обнаружения TRAbs, лучшим анализом TRAbs, используемым во время беременности, должен быть биоанализ, поскольку функциональная активность TRAbs имеет решающее значение, особенно для плода (11). Фактически, если TRAbs обнаружены у беременных женщин с гипертиреозом, они, очевидно, обладают стимулирующими свойствами, это неверно для женщин, у которых обнаруживаются обнаруживаемые уровни TRAbs, но которые больше не являются гипертиреозом, получив окончательное лечение своего заболевания (например, хирургическое вмешательство или радиоактивный йод). . У этих женщин информация о биологической активности TRAbs имеет решающее значение для прогнозирования их воздействия на плод.Рецепторные анализы и биоанализы дополняют друг друга при беременности (36, 44).

TRAbs Изменения во время беременности

Что касается поведения TRAb, следует отметить, что из-за вызванной беременностью иммуносупрессии уровни аутоантител имеют тенденцию к снижению на протяжении всей беременности. Наиболее типичный сценарий заключается в том, что TRAb обнаруживаются в первом триместре, но их уровни снижаются после 20 недель беременности, становясь неопределяемыми к сроку беременности.Это отражает обычно наблюдаемое улучшение при тиреотоксикозе. Исследование 45 беременных женщин с GD (20, получавших ATD на протяжении всей беременности и 20 в стадии ремиссии до беременности), показало значительное снижение уровней TRAbs (измеренных с помощью иммуноанализа первого поколения) со значительным отскоком PP (45). В исследовании, проведенном в Японии, уровни TRAbs были последовательно измерены у 23 женщин от ранних до поздних сроков беременности с использованием четырех методов (анализы TBII первого, второго и третьего поколений и биотест) и снижение TRAbs, независимо от анализа. Методика наблюдения наблюдалась по мере прогрессирования беременности (46).В более позднем исследовании 42 беременных женщин уровни TRAbs (измеренные с помощью анализа TBII второго поколения) снизились или оставались стабильными у 86% пациентов, тогда как повысились у 14% (47). Тем не менее течение болезни Грейвса варьирует во время беременности, а также в небеременном состоянии, поэтому есть женщины, у которых TRAbs, хотя и на низких уровнях, остаются стабильными во время беременности, а также женщины с более тяжелой болезнью Грейвса с высокими уровнями TRAbs. не уменьшается на протяжении всей беременности (рис. 2) (48). Исчезновение TRAb у беременных женщин с болезнью Грейвса, которые эутиреоидны на низких дозах ATD, поддерживает решение о сокращении или отмене лекарств на поздних сроках беременности.Фактически, при таком сценарии гипертиреоз плода / новорожденного менее вероятен в отношении гипотиреоза плода, вызванного ATD (9). TRAbs могут сохраняться в течение различного времени после окончательной терапии болезни Грейвса (радиоактивный йод или хирургическое вмешательство). Установлено, что радиойодтерапия может приводить к ухудшению аутоиммунитета при повышении уровня TRAbs (49, 50). В проспективном рандомизированном исследовании TRAbs были серийно измерены у пациентов, получавших ATD, субтотальную тиреоидэктомию и радиойодтерапию.Во время лечения ATD и после операции уровни TRAbs постепенно снижались до верхнего уровня нормального референтного интервала для анализа примерно через 1 год и исчезали у 70–80% пациентов через 18 месяцев. После радиоактивного йода сразу после терапии наблюдалось увеличение TRAbs с максимальным значением через 3 месяца. После этого уровни медленно возвращались к уровням до лечения через 1 год и продолжали медленно снижаться; однако в течение 5 лет средние значения были значительно выше нормальных значений, при этом примерно 40% пациентов все еще оставались TRAbs-положительными (51).В недавнем исследовании серийная оценка уровней TRAbs, измеренная с помощью количественного анализа третьего поколения, после тотальной тиреоидэктомии, показала, что значения TRAbs быстро снизились у большинства пациентов, особенно в раннем послеоперационном периоде (3 месяца). Тем не менее, период полувыведения TRAbs составлял от 3 месяцев у пациентов с болезнью Грейвса, не осложненных офтальмопатией и не курящих, до 5 месяцев у пациентов с офтальмопатией или курением и до 1 года у пациентов с офтальмопатией и курением (52).Необходимо учитывать курс TRAbs после операции и / или радиоактивного йода, чтобы оценить время, необходимое для достижения безопасного значения для матери у женщин, планирующих беременность (53). Можно сказать, что TRAbs могут сохраняться за пределами предложенного интервала в 4–6 месяцев, чтобы избежать зачатия для радиозащиты, а также за время, необходимое для достижения стабильного эутиреоза после операции (8, 9). Как упоминалось выше, это единственная клиническая ситуация, когда может потребоваться знать биоактивность TRAb, поскольку их влияние на плод нельзя предсказать, исходя из функции щитовидной железы матери (11).Этим женщинам следует уделять внимание, поскольку изолированный гипертиреоз плода может развиться, несмотря на материнский эутиреоз или адекватно замещенный гипотиреоз. С другой стороны, гипотиреоз плода также может развиться, если аутоантитела обладают блокирующей активностью (9). Помимо «количественного» изменения TRAbs, наблюдается «качественное» изменение, то есть изменение их функциональных свойств во время беременности. Действительно, переключение между TBAb и TSAb (или наоборот, ) происходит, хотя и необычно, у пациентов во время заместительной терапии L-T4 или лечения ATDs при болезни Грейвса (35).Переход от стимулирующей к блокирующей активности TRAbs может способствовать улучшению / ремиссии тиреотоксикоза во время беременности. В исследовании, в котором участвовали 15 беременных женщин с болезнью Грейвса, которые не получали или получали низкие дозы ATD, и 14 здоровых беременных женщин, сыворотки были протестированы на TRAbs с помощью иммуноанализа рецепторов первого поколения (TBII) и на TSAbs и TBAbs с помощью биологических анализов. Все здоровые беременные женщины были отрицательными на TSAb, TBII и TBAbs. У беременных женщин с болезнью Грейвса TSAbs значительно снизились во время беременности, а TBAb значительно увеличились.TBII колебался и не коррелировал с активностью TSAb (54). Другое исследование привело к такому же выводу. В сыворотках крови 13 беременных женщин с болезнью Грейвса во время беременности измеряли TBII, TSAb и TBAbs (последние два обнаружены с помощью анализов с использованием химерных рецепторов). По мере того, как беременность продвигалась, TSAbs уменьшались, а TBAbs увеличивались, в то время как TBII, хотя и колебался, существенно не изменялся. TBAb появлялись во время беременности также у женщин, не имевших TSAb (55).Эти результаты не были подтверждены в исследовании шести пациентов с болезнью Грейвса, которые не получали или получали низкую дозу АТД. Во время беременности TBII и TSAbs постепенно снижались, но увеличивались после родов. TBAb были ниже порогового значения на ранних сроках беременности и значительно снизились у четырех пациенток во время беременности (56).

Рисунок 2 . Схематическое изображение поведения антител к рецепторам ТТГ (TRAbs) во время беременности. UNL, верхний нормальный предел и (x) кратные.Серая заштрихованная область представляет нормальный предел.

TRAbs и функция щитовидной железы плода – новорожденного

Помимо клинического значения TRAb в определении течения болезни Грейвса у беременных женщин, более важная роль приписывается аутоантителам, влияющим на функцию щитовидной железы плода и новорожденного. Дисфункция щитовидной железы плода / новорожденного является идеальной экспериментальной системой in vivo человека для оценки TRAb (рис. 3). TRAbs легко проникают через плаценту с первых недель беременности.Однако проницаемость плаценты низкая на ранних сроках беременности и постепенно увеличивается. Щитовидная железа плода начинает реагировать на ТТГ и TRAbs примерно на 20 неделе беременности.

Рисунок 3 . Влияние антител к рецепторам ТТГ и антитиреоидных препаратов (ATD) на функцию щитовидной железы матери и плода. (A) Щитовидная железа матери и плода стимулируется TSAbs (продолженная линия) и ингибируется ATD и TBA (пунктирная линия). Если TBAb присутствуют, может развиться гипотиреоз плода, а также матери. (B) Гипотиреоз у матери при замещении L-T4 после радиойодотерапии или тиреоидэктомии по поводу болезни Грейвса. Может возникнуть изолированный гипертиреоз плода. Если TBAb присутствуют, также может возникнуть гипотиреоз плода.

Гипертиреоз плода и новорожденного

Гипертиреоз плода, который является наиболее распространенной и ожидаемой дисфункцией, обычно развивается примерно на 26 неделе или уже на 18 неделе в тяжелых случаях (57). Распространенность гипертиреоза у плода установить сложно, и было опубликовано несколько клинических случаев (58).Отсутствие лечения материнской болезни Грейвса может привести к тяжелому гипертиреозу плода, и этим можно объяснить перинатальную смертность в 20–45%, наблюдаемую до введения ATD (59, 60). В качестве альтернативы можно не заметить легкий гипертиреоз плода. За гипертиреозом плода почти всегда следует неонатальный гипертиреоз, распространенность которого, по-видимому, лучше установлена. Явный неонатальный гипертиреоз встречается у 1–5% новорожденных, рожденных от матерей с болезнью Грейвса (58, 61, 62). Гипертиреоз плода / новорожденного связан с состоянием щитовидной железы матери (уровни FT4 в сыворотке, доза ATD, необходимая для достижения адекватного эутиреоза) и с уровнями TRAbs в сыворотке (63).Несколько исследований были направлены на установление пороговых значений материнских уровней TRAbs, которые могут определять риск гипертиреоза у плода / новорожденного. При использовании анализа TRAbs первого поколения сообщалось о повышенном риске гипертиреоза у плода / новорожденного, если уровень TBII у матери был выше 40 МЕ / л (нормальный диапазон <10 МЕ / л) или более 50% (нормальный диапазон <10–10). 15%) в третьем триместре беременности (19, 64–66). В исследовании с участием 62 беременных женщин с болезнью Грейвса TRAbs измеряли с помощью четырех иммуноанализов: первого поколения, второго поколения с использованием свиного TSHR, второго поколения с использованием рекомбинантного TSHR человека и третьего поколения.Пороговое значение анализа первого поколения (> 50%) коррелировало с эквивалентом порогового значения анализа второго (> 10 МЕ / л) и третьего (> 75%) поколения при прогнозировании риска дисфункции плода-новорожденного. Однако анализ третьего поколения выявил дополнительных женщин из группы высокого риска, у которых TRAbs первого поколения были ниже 50%. В том же исследовании TSAbs были проанализированы у 20 матерей, 4 из которых, имея высокие значения TSAbs в диапазоне от 412 до 1584%, родили детей с гипертиреозом; этого не наблюдалось у новорожденных, рожденных от матерей, у которых TSAbs было ниже 400%, независимо от значения TBII (46).Совсем недавно исследование 47 новорожденных, рожденных от 42 матерей с измеримыми уровнями TBII во время беременности (по результатам иммуноанализа второго поколения), показало, что все 9 новорожденных с гипертиреозом родились от матерей со значениями TRAbs выше 5 МЕ / л во втором триместре. беременности. Значение TBII более 5 МЕ / л (что в 3,3 раза выше уровня обнаружения метода) во втором и третьем триместре беременности предсказывало неонатальный гипертиреоз с чувствительностью 100% и специфичностью только 43%.Измерение TSAb с помощью биоанализа показало, что ни одна мать с TSAb ниже 400% не родила новорожденного с гипертиреозом (47). Таким образом, гипертиреоз плода / новорожденного можно предсказать по уровням TRAbs у матери. Согласно руководящим принципам, в клинической практике рекомендуется наблюдение за плодами у женщин с уровнем TRAbs, превышающим в три раза верхний предел нормы на любом сроке беременности (9). Таким образом, определение TRAb для определения риска гипертиреоза плода / новорожденного является рекомендацией, разделяемой различными опубликованными руководствами (8, 9, 19, 67, 68) (Таблица 2).Беременность с повышенным риском требует тщательного наблюдения с повторными ультразвуковыми исследованиями, начиная с 20 недель гестации, для выявления зоба и выявления дисфункции щитовидной железы плода (58). Действительно, история матери, функциональное состояние щитовидной железы, уровни TRAbs и ультразвуковые параметры являются диагностическими ключами к гипертиреозу плода. Увеличение щитовидной железы является первым признаком гипертиреоза плода и предшествует тахикардии плода (частота сердечных сокращений плода> 160 / мин).Размер щитовидной железы плода необходимо определять с использованием нормативных данных в соответствии с гестационным возрастом (69). Стоит помнить, что зоб плода может наблюдаться и у гипотиреозных плодов как следствие передачи материнской ATD. Периферическая васкуляризация щитовидной железы вместо диффузного увеличения кровотока, задержки созревания костей и частоты сердечных сокращений плода <160 / мин способствует диагностике гипотиреоза плода. Другие результаты ультразвукового исследования гипертиреоза - ускоренное созревание костей (т.д., дистальный центр бедренной кости наблюдается до 32 недель) и задержка внутриутробного развития. Рост плода должен сопровождаться стандартными сонографическими параметрами гестационного возраста, в частности окружностью живота, поскольку гипертиреоидные плоды тонкие. Сообщается, что чувствительность и специфичность ультразвукового исследования щитовидной железы плода на 32 неделе для диагностики клинически значимой дисфункции щитовидной железы плода составляет 92 и 100%, соответственно, и может заменить инвазивные и опасные исследования, такие как забор крови плода или забор образцов околоплодных вод (48 , 70).Ранняя диагностика и лечение гипертиреоза плода имеют решающее значение для предотвращения смерти в утробе матери , преждевременных родов или застойной сердечной недостаточности. К счастью, ATD, используемые для лечения гипертиреоза матери, проникают через плаценту, таким образом контролируя гипертиреоз плода. ATD имеют тенденцию к чрезмерной нагрузке на плод, поэтому доза лекарства, вводимая матери, должна быть как можно более низкой (рис. 3). Мониторинг функции щитовидной железы матери и ультразвуковое исследование плода являются ключом к решению проблемы лечения болезни Грейвса во время беременности.Своеобразной формой изолированного гипертиреоза плода является тот, который наблюдается у беременных с эутиреоидом или гипотиреозом, ранее леченных хирургическим вмешательством и / или радиоактивным йодом по поводу GD, поскольку, как обсуждалось выше, TRAb может сохраняться в течение многих лет. Гипертиреоз плода / новорожденного был описан при двух последовательных беременностях у женщины, перенесшей хирургическое вмешательство за 10 лет до первой беременности (71), и у 11% женщин, получавших радиойод, у которых уровни TRAb не снижались во время беременности независимо от времени. от лечения радиоактивным йодом до зачатия (72).У этих пациентов может происходить стимуляция щитовидной железы плода, несмотря на материнский эутиреоз или гипотиреоз вместо левотироксина. Это единственные женщины, которые должны получать блокирующую и заместительную терапию во время беременности, то есть ATD для лечения гипертиреоза плода и левотироксин для поддержания эутиреоза матери, помня, что плацентарный перенос ATD больше, чем у левотироксина. В обзоре 11 опубликованных отчетов о 13 беременностях, лечение матерей, у которых уровни TRAbs были> 5 раз выше нормы, привело к 13 живорожденным, в то время как при предыдущих беременностях было 6 серьезных осложнений (выкидыши, мертворожденные или младенческие смерти). наблюдается (73).Неонатальный гипертиреоз подозревают у новорожденных с тахикардией, повышенной возбудимостью и недостаточным набором веса. Зоб, ретракция века и / или экзофтальм, небольшой передний родничок — дополнительные клинические признаки. Застойная сердечная недостаточность — одна из основных непосредственных причин заболеваемости. Однако у серьезно пострадавших новорожденных могут возникать долгосрочные осложнения, такие как краниосиностоз, микроцефалия и психомоторные нарушения (58). Примечательно отметить, что признаки гипертиреоза могут не проявляться до 2–5 дней у новорожденных матерям, принимающим АТД.Это время, необходимое для вывода ATD из кровотока новорожденного (70). Гипертиреоз носит временный характер и сохраняется до тех пор, пока TRAbs не обнаруживаются. Период полувыведения TRAbs оценивается в 2–3 недели (74–76). Продолжительность лечения младенцев с ATD обычно составляет 1-2 месяца и только в исключительных случаях дольше (47, 77). Была обнаружена корреляция между материнскими уровнями TRAbs и неонатальным гипертиреозом. В исследовании 172 беременных женщин с болезнью Грейвса неонатальный гипертиреоз развился у 6.5% младенцев, большинство из них родились от матерей, у которых уровни TRAbs были 30% или более (т. Е. В 2–5 раз выше нормального диапазона) при родах (61). В исследовании с участием 29 женщин с историей болезни Грейвса и положительными TRAbs неонатальный тиреотоксикоз развился у 17%. Пороговое значение уровня TRAbs 5UI позволяет прогнозировать тиреотоксикоз новорожденных с чувствительностью 100%, специфичностью 76,0%, положительной прогностической ценностью 40,0% и отрицательной прогностической ценностью 100% (78). В более позднем исследовании 68 новорожденных, рожденных от матерей с GD, ни у одного из младенцев, рожденных от TRAbs-отрицательных матерей, не развился неонатальный гипертиреоз.73% младенцев, рожденных от TRAbs-положительных матерей, имели положительные TRAb в анализах пуповинной крови, и у 30% из них развился неонатальный гипертиреоз. У всех новорожденных с гипертиреозом уровни TRAbs в пуповинной крови более чем в два раза превышали верхний нормальный уровень. Была обнаружена корреляция между уровнями TRAbs в пуповинной крови и уровнями TRAbs в материнской сыворотке в срок, что подтверждает, что последние являются хорошим предиктором неонатального гипертиреоза. Это было не то же самое для FT4, уровни пуповинной крови которого отражали функцию щитовидной железы плода, а не новорожденного.FT4 необходимо повторно оценить на 3-5 день, чтобы установить тиреотоксикоз и необходимость лечения (79).

Таблица 2 . Показания и время проведения анализов на антитела к рецепторам ТТГ (TRAb) во время беременности в соответствии с руководящими принципами.

Гипотиреоз плода и новорожденного

Как упоминалось ранее, иногда TRAb блокирует рецептор ТТГ, вызывая, таким образом, гипотиреоз плода и новорожденного (рис. 3). Измерение TBAb с помощью биоанализа в высушенных образцах неонатальной крови, полученных от 788 новорожденных, идентифицированных как врожденный гипотиреоз в программе неонатального скрининга в США, продемонстрировало мощную активность по блокированию TSHR в 11 случаях.11 младенцев родились от 9 матерей, все из которых получали заместительную терапию щитовидной железы из-за аутоиммунного гипотиреоза, а 3 из них изначально лечились от болезни Грейвса. Антитела к ТПО, хотя и обнаруживаются у всех матерей, не предсказывали неонатальную дисфункцию щитовидной железы, в то время как наличие TBAb было подтверждено в сыворотке крови восьми матерей: у всех новорожденных был преходящий врожденный гипотиреоз. Автор оценил распространенность врожденного гипотиреоза, вызванного TBAbs, в 1 случай на 180000, или около 2% всех случаев (80).В большой серии новорожденных, прошедших скрининг на врожденный гипотиреоз в Уэльсе (375 случаев выявлено и более 966 969 обследованных младенцев), у 6 (1,6%) был обнаружен преходящий врожденный гипотиреоз, вызванный материнскими TBAb. Все матери имели гипотиреоз на заместительной терапии левотироксином или им был поставлен диагноз гипотиреоз после сообщения о повышении ТТГ у их младенцев (81). Присутствие TBAbs было рекомендовано для объяснения отсроченного начала неонатального гипертиреоза у новорожденных от матери с болезнью Грейвса, содержащей как стимулирующие, так и блокирующие антитела (82).В этой ситуации можно предположить, что различия в сродстве к рецепторам, а также в скорости клиренса двух популяций антител определяют клиническое течение дисфункции щитовидной железы у новорожденного (35).

TRAbs в послеродовом периоде

Во время ПП наблюдается обратная реакция на связанную с беременностью иммуносупрессию, что объясняет обострение аутоиммунных заболеваний в послеродовом периоде. Уровни TRAbs могут увеличиваться, и у женщин, у которых наступила ремиссия на поздних сроках беременности, а также у женщин, у которых была ремиссия после курса ATD до беременности, мог возникнуть рецидив PP.После отмены АТД рецидив гипертиреоза Грейвса наблюдался у 84% женщин, у которых были дальнейшие беременности, по сравнению с 56% женщин, которые не остались беременными. Количество беременностей после прекращения ПТД достоверно коррелировало с риском рецидива. Рецидив гипертиреоза Грейвса произошел через 4-8 месяцев после родов (83). С другой стороны, de novo начало болезни Грейвса после беременности было зарегистрировано у 7-8% (84). Несколько исследований были сосредоточены на установлении прогностической роли положительности TRAbs на ранних сроках беременности в послеродовом начале тиреотоксикоза Грейвса.Из 71 женщины с положительными антитироидными микросомальными антителами (MCAb) 10% показали положительные TRAb (как TBII, так и TSAb) на ранних сроках беременности, хотя и без какой-либо дисфункции щитовидной железы; У 71% из них развилась болезнь Грейвса PP, ни у одного из субъектов с отрицательным TSAbs не развился тиреотоксикоз Грейвса. Различные типы дисфункции щитовидной железы в результате послеродового аутоиммунного тиреоидита были обнаружены у 62% женщин с положительной реакцией на MCAb (85). В дополнительном исследовании 38 беременных женщин, которые были положительными на TPOAb, 10% были положительны на TSAb, измеренные с помощью чувствительного биоанализа.Гипертиреоз П.П. Грейвса развился у 50% женщин с положительным результатом на TSAbs. Эти данные указывают на то, что анализ TRAbs третьего поколения бесполезен; однако чувствительный биоанализ TSAbs был умеренно полезен для прогнозирования начала гипертиреоза Грейвса с помощью PP (86). Помимо возможной роли, которую анализ TRAbs играет на ранних сроках беременности в прогнозировании риска развития заболевания в послеродовом периоде, тестирование на антитела играет важную роль в клинической практике для дифференциации гипертиреоза Грейвса от тиреотоксической фазы послеродовой дисфункции щитовидной железы (PPTD).PTDD встречается примерно у 5–10% женщин в общей популяции в течение 1 года после родов, что значительно выше, чем распространенность болезни Грейвса в детородном возрасте. Дифференциальный диагноз важен, поскольку эти два состояния значительно различаются как по курсу, так и по лечению. В серии из 42 женщин, у которых развился РР-тиреотоксикоз, 86% имели PPDT и 24% имели болезнь Грейвса. TRAbs, измеренные с помощью анализа рецепторов третьего поколения, были положительными у всех пациентов с болезнью Грейвса и отрицательными у всех пациентов с PTTD; последнее также показывает низкий кровоток в щитовидной железе, количественно измеренный с помощью цветного допплеровского ультразвукового исследования.PPTD возникла раньше (на 3 месяца или менее раньше после родов), тогда как болезнь Грейвса развивалась через 6 месяцев или позже (87). В другом исследовании анализ второго поколения на TRAbs был полезен для дифференциации рецидива тиреотоксикоза Грейвса от развития безболезненного тиреоидита у пациентов, которые, по-видимому, находились в стадии ремиссии после лечения АТД от болезни Грейвса. 85,7% из 14 пациентов с рецидивом тиреотоксикоза Грейвса были положительными на TRAbs, а 91,7% из 12 пациентов, у которых развился безболезненный тиреоидит после лечения ATDs от болезни Грейвса, были отрицательными на TRAbs (88).Клиническая значимость этих наблюдений заключается в том, что у женщин с болезнью Грейвса в анамнезе мониторинг функции щитовидной железы и измерение TRAbs необходимы в ПП, независимо от того, как болезнь протекает во время беременности. Помимо роли изменений в аутоиммунном ответе, происходящих во время беременности и в ПП, необходимо подчеркнуть, что беременность и роды следует рассматривать как стрессовые события, которые сами по себе могут иметь причинную роль в возникновении рецидива. или обострение болезни Грейвса.В парадигматическом клиническом случае сообщается о сочетании стрессовых жизненных событий и беременности. У молодой женщины болезнь Грейвса возникла вскоре после эмоционального стресса. Женщина проходила лечение ATD и пережила обострение гипертиреоза во время первой беременности и через 9 месяцев после первых родов. И в том, и в другом случае стрессовое событие в ее истории прослеживалось (89). Сообщалось, что существуют пациенты с болезнью Грейвса, у которых появлению, обострению или рецидиву гипертиреоза систематически предшествует по крайней мере одно стрессовое событие (90).Совсем недавно в этой группе пациентов HLA-типирование продемонстрировало, что молекулы HLA класса I и класса II связаны со стресс-триггерами Грейвса с определенными аллелями и локусами HLA, предрасполагающими, в то время как другие защищают от связанной со стрессом болезни Грейвса (91 ).

Заключение

Заболевания щитовидной железы во время беременности влияют на физиологические механизмы, которые позволяют функции щитовидной железы соответствовать требованиям как матери, так и плода. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы являются наиболее частой причиной дисфункции щитовидной железы у женщин детородного возраста, а аутоантитела к щитовидной железе связаны с несколькими неблагоприятными исходами для матери и плода.TRAbs, которые являются патогенетическим признаком болезни Грейвса, создают особые проблемы во время беременности. Фактически, в отличие от аутоантител к Tg и TPO, они могут напрямую и / или одновременно влиять на функцию щитовидной железы плода и матери. С другой стороны, связанная с беременностью иммуносупрессия в большинстве случаев снижает материнские уровни антител. Информация о статусе TRAbs (наличие, уровни), об их поведении (изменения после радиойодтерапии или хирургического вмешательства, во время беременности и ПП) и об их многогранных свойствах (стимулирующая или блокирующая активность) важна как для доконцептуального консультирования, так и для терапии. болезни Грейвса во время вынашивания и в пп.Эта информация также имеет решающее значение для прогнозирования и лечения дисфункции щитовидной железы плода. Сохранение эутиреоза у матери и плода является сложной задачей при лечении болезни Грейвса во время беременности.

Авторские взносы

IB: существенный вклад в концепцию и дизайн работы; обзор литературы; составление работ; окончательное утверждение публикуемой версии; и согласие нести ответственность за все аспекты работы, чтобы вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследовались и решались.CG: существенный вклад в дизайн работы; критический пересмотр работы на предмет важного интеллектуального содержания; окончательное утверждение публикуемой версии; и согласие нести ответственность за все аспекты работы, чтобы вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследовались и решались. GN: существенный вклад в концепцию работы; критический пересмотр на предмет интеллектуального содержания; окончательное утверждение публикуемой версии; и согласие нести ответственность за все аспекты работы.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Глинер Д. Регуляция функции щитовидной железы при беременности: пути эндокринной адаптации от физиологии к патологии. Endocr Rev (1997) 18: 404–33. DOI: 10.1210 / edrv.18.3.0300

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2.Vermiglio F, Moleti M, Trimarchi F. Заболевания щитовидной железы во время беременности. В: Монако Ф, редактор. Заболевания щитовидной железы . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press (2012). п. 425–40.

Google Scholar

5. Роти Э., Гардини Э., Минелли Р., Бьянкони Л., Флиси М. Оценка функции щитовидной железы с помощью различных имеющихся в продаже бесплатных наборов для измерения гормонов щитовидной железы у доношенных беременных женщин и их новорожденных. J Endocrinol Invest (1991) 14: 1–9. DOI: 10.1007 / BF03350244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.де Эскобар GM, Обрегон MJ, дель Рей FE. Материнские гормоны щитовидной железы на ранних сроках беременности и в развитии головного мозга плода. Best Practices Clin Endocrinol Metab (2004) 18: 225–48. DOI: 10.1016 / j.beem.2004.03.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Де Гроот Л., Абалович М., Александр Е.К., Амино Н., Барбур Л., Кобин Р.Х. и др. Управление дисфункцией щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab (2012) 97: 2543–65.DOI: 10.1210 / jc.2011-2803

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Александр Е.К., Пирс Е.Н., Брент Г.А., Браун Р.С., Чен Х., Досиоу С. и др. Рекомендации 2017 года Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде. Щитовидная железа (2017) 27: 315–89. DOI: 10.1089 / th.2016.0457

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Стагнаро-Грин А., Роман С.Х., Кобин Р.Х., эль-Харази Е., Альварес-Марфани М., Дэвис Т.Ф.Выявление беременности группы риска с помощью высокочувствительных тестов на аутоантитела щитовидной железы. JAMA (1990) 264: 1422–5. DOI: 10.1001 / jama.1990.03450110068029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Купер Д.С., Лаурберг П. Гипертиреоз у беременных. Ланцет, диабет, эндокринол (2013) 1: 238–49. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (13) 70086-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Орито Й., Оку Х., Кубота С., Амино Н., Шимогаки К., Хата М. и др.Функция щитовидной железы на ранних сроках беременности у здоровых японских женщин: связь с экскрецией йода с мочой, рвотой и развитием плода и ребенка. J Clin Endocrinol Metab (2009) 94: 1683–8. DOI: 10.1210 / jc.2008-2111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Yeo CP, Khoo DH, Eng PH, Tan HK, Yo SL, Jacob W. Распространенность гестационного тиреотоксикоза у азиатских женщин, оцененная на 8-14 неделях беременности: корреляция с общим и свободным бета-хорионическим гонадотропином человека. Clin Endocrinol (Oxf) (2001) 55: 391–8. DOI: 10.1046 / j.1365-2265.2001.01353.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Андерсен С.Л., Олсен Дж., Карле А., Лаурберг П. Заболеваемость гипертиреозом сильно колеблется во время и во время беременности и расходится с некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями: датское популяционное исследование. J Clin Endocrinol Metab (2015) 100: 1164–71. DOI: 10.1210 / jc.2014-3588

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Лаурберг П., Андерсен С.Л. Беременность и заболеваемость, диагностика и лечение болезни Грейвса. Eur J Endocrinol (2016) 175: R219–30. DOI: 10.1530 / EJE-16-0410

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Amino N, Tanizawa O, Mori H, Iwatani Y, Yamada T., Kurachi K, et al. Обострение тиреотоксикоза на ранних сроках беременности и после родов при болезни Грейвса. J Clin Endocrinol Metab (1982) 55: 108–12. DOI: 10.1210 / jcem-55-1-108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Лаурберг П., Найгаард Б., Глиноер Д., Груссендорф М., Оргияцци Дж. Рекомендации по измерению антител к рецепторам ТТГ во время беременности: результаты научно обоснованного симпозиума, организованного Европейской тироидной ассоциацией. Eur J Endocrinol (1998) 139: 584–96. DOI: 10.1530 / eje.0.13

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Истерлинг Т.Р., Шмукер BC, Карлсон К.Л., Миллард С.П., Бенедетти Т.Дж. Гемодинамика матери при беременности, осложненной гипертиреозом. Obstet Gynecol (1991) 78: 348–52.

Google Scholar

21. Миллар Л.К., Винг Д.А., Леунг А.С., Кунингс П.П., Монторо М.Н., Местман Дж. Х. Низкая масса тела при рождении и преэклампсия при беременности, осложненной гипертиреозом. Obstet Gynecol (1994) 84: 946–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

22. Phoojaroenchanachai M, Sriussadaporn S, Peerapatdit T., Vannasaeng S, Nitiyanant W., Boonnamsiri V, et al. Влияние гипертиреоза матери на поздних сроках беременности на риск неонатальной низкой массы тела при рождении. Clin Endocrinol (2001) 54: 365–70. DOI: 10.1046 / j.1365-2265.2001.01224.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Аггаравал Н., Сури В., Сингла Р., Чопра С., Сикка П., Шах В. Н. и др. Исход беременности при гипертиреозе: исследование случай-контроль. Gynecol Obstet Invest (2014) 77: 94–9. DOI: 10.1159 / 000357615

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Clementi M, Di Gianantonio E, Pelo E, Mammi I, Basile RT, Tenconi R.Метимазоловая эмбриопатия: определение фенотипа. Am J Med Genet (1999) 83: 43–6. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (199

) 83: 1 <43 :: AID-AJMG8> 3.0.CO; 2-C

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Ди Джанантонио Э., Шефер С., Мастрояково П.П., Курно М.П., ​​Бенедисенти Ф., Реуверс М. и др. Побочные эффекты пренатального воздействия метимазола. Тератология (2001) 64: 262–6. DOI: 10.1002 / tera.1072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Йошихара А., Но Дж., Ямагути Т., Охе Х., Сато С., Секия К. и др. Лечение болезни Грейвса антитиреоидными препаратами в первом триместре беременности и при распространении врожденных пороков развития. J Clin Endocrinol Metab (2012) 97: 2396–403. DOI: 10.1210 / jc.2011-2860

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Андерсен С.Л., Олсен Дж., Ву С.С., Лаурберг П. Врожденные дефекты после использования антитиреоидных препаратов на ранних сроках беременности: датское общенациональное исследование. J Clin Endocrinol Metab (2013) 98: 4373–81.DOI: 10.1210 / jc.2013-2831

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Лаурберг П., Андерсен С.Л. Использование антитиреоидных препаратов при беременности и врожденных дефектах: почему некоторые исследования обнаруживают четкую связь, а некоторые — нет. Щитовидная железа (2015) 25: 1185–90. DOI: 10.1089 / th.2015.0182

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Мортимер Р.Х., Каннелл Г.Р., Аддисон Р.С., Джонсон Л.П., Робертс М.С., Бернус I. Метимазол и пропилтиоурацил в равной степени проникают через перфузируемую дольку плаценты у человека. J Clin Endocrinol Metab (1997) 82: 3099–102. DOI: 10.1210 / jcem.82.9.4210

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Андо Т., Латиф Р., Дэвис Т.Ф. Антитела к рецепторам тиротропина: новое понимание их действия и клинической значимости. Best Practices Clin Endocrinol Metab (2005) 19: 33–52. DOI: 10.1016 / j.beem.2004.11.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Кахали Г.Дж., Диана Т. Функциональность и номенклатура антител к рецептору ТТГ. Фронт-эндокринол (2017) 8:28. DOI: 10.3389 / fendo.2017.00028

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Адамс Д.Д. Наличие аномального тиреотоксического гормона в сыворотке некоторых тиреотоксичных пациентов. J Clin Endocrinol Metab (1958) 18: 699-712. DOI: 10.1210 / jcem-18-7-699

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Джулиани К., Монако Ф. Первичный гипотиреоз у взрослых. В: Монако Ф, редактор. Заболевания щитовидной железы .Бока-Ратон, Флорида: CRC Press (2012). п. 171–94.

Google Scholar

35. Маклахлан С.М., Рапопорт Б. Аутоантитела, блокирующие тиреотропин, и аутоантитела, стимулирующие тиреоид: потенциальные механизмы, участвующие в колебании маятника от гипотиреоза к гипертиреозу или наоборот. Щитовидная железа (2013) 23: 14–24. DOI: 10.1089 / th.2012.0374

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Барбесино Г., Томер Ю. Клиническая полезность антител к рецепторам ТТГ. J Clin Endocrinol Metab (2013) 98: 2247–55. DOI: 10.1210 / jc.2012-4309

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Tozzoli R, Bagnasco M, Giavarina D, Bizzarro N. Иммуноанализ аутоантител к рецепторам TSH у пациентов с болезнью Грейвса: повышение диагностической точности по сравнению с методами разных поколений, систематический обзор и метаанализ. Autoimmun Rev (2012) 12: 107–13. DOI: 10.1016 / j.autrev.2012.07.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

39.Джулиани С., Саджи М., Буччи И., Наполитано Г. Биологические анализы аутоантител к рецептору ТТГ, от клеток FRTL-5 к химерам рецептора ТТГ-LH / CG: вклад Леонарда Д. Кона. Передний эндокринол (2016) 7: 103. DOI: 10.3389 / fendo.2016.00103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Джулиани С., Серроне Д., Харии Н., Торнтон М., Кон Л.Д., Дагиа Н.М. и др. Химера TSHr-LH / CGr, которая измеряет функциональный TSAb при болезни Грейвса. J Clin Endocrinol Metab (2012) 97: E1106-15.DOI: 10.1210 / jc.2011-2893

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Джулиани К., Серроне Д., Харии Н., Торнтон М., Кон Л.Д., Дагиа Н.М. и др. Химера TSHr-LH / CGr, которая измеряет функциональные тиреотропные аутоантитела (TSAb), может предсказывать ремиссию или рецидив у пациентов Грейвса, получающих лечение антитиреоидными препаратами (ATD). J Clin Endocrinol Metab (2012) 97: E1080-7. DOI: 10.1210 / jc.2011-2897

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42.Ли Й., Ким Дж., Дайана Т., Класен Р., Оливо П.Д., Кахали Дж. Дж. Новый биоанализ на аутоантитела к рецепторам тиреотрофина обнаруживает как блокирующую, так и стимулирующую активность щитовидной железы. Clin Exp Immunol (2013) 173: 390–7. DOI: 10.1111 / cei.12129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Chan GW, Mandel SJ. Взгляд на терапию: лечение болезни Грейвса во время беременности. Нат Клин Практик Метаб эндокринола (2007) 3: 470–8. DOI: 10.1038 / ncpendmet0508

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Гонсалес-Хименес А., Фернандес-Сото М.Л., Эскобар-Хименес Ф., Глинер Д., Наваррете Л. Параметры функции щитовидной железы и антитела к рецепторам ТТГ у здоровых субъектов и пациентов с болезнью Грейвса: последовательное исследование до, во время и после беременности. Тироидология (1993) 5: 13–20.

Google Scholar

46. Камиджо К. Антитела к рецепторам ТТГ, определяемые с помощью тестов первого, второго и третьего поколения, и тиреотропные антитела у беременных с болезнью Грейвса. Endocr J (2007) 54: 619–24. DOI: 10.1507 / endocrj.K06-196

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Abeillon-du Payrat J, Chikh K, Bossard N, Bretones P, Gaucherand P, Claris O, et al. Прогностическая ценность материнского анализа второго поколения тироид-связывающих ингибиторов иммуноглобулинов при неонатальном аутоиммунном гипертиреозе. Eur J Endocrinol (2014) 171: 451–60. DOI: 10.1530 / EJE-14-0254

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Luton D, Le Gac I, Vuillard E, Castanet M, Guibourdenche J, Noel M и др. Ведение болезни Грейвса во время беременности: ключевая роль мониторинга щитовидной железы плода. J Clin Endocrinol Metab (2005) 90: 6093–8. DOI: 10.1210 / jc.2004-2555

CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Аткинсон С., МакГрегор А.М., Кендалл-Тейлор П., Петерсон М.М., Смит Б.Р. Влияние радиоактивного йода на стимулирующую активность иммуноглобулинов Грейвса. Clin Endocrinol (Oxf) (1982) 16: 537–43.DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1982.tb03170.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Чиаппори А., Вильялта Д., Боссерт I, Церезола Е. М., Ланаро Д., Скьяво М. и др. Измерение аутоантител к рецепторам тиротропина после радиометаболического лечения гипертиреоза: сравнение различных методов. J Endocrinol Invest (2010) 33: 197–201. DOI: 10.1007 / BF03346581

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Лаурберг П., Валлин Дж., Талльштедт Л., Абрахам Нордлинг М., Ланделл Дж., Торринг О.Аутоиммунитет к ТТГ-рецепторам при болезни Грейвса после терапии антитероидными препаратами, хирургического вмешательства или радиойода: проспективное 5-летнее рандомизированное исследование. Eur J Endocrinol (2008) 158: 69–75. DOI: 10.1530 / EJE-07-0450

CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Йошиока В., Мияучи А., Ито М., Кудо Т., Тамаи Х., Нишихара Е. и др. Кинетический анализ изменений сывороточных антител к рецепторам ТТГ после тотальной тиреоидэктомии у пациентов с болезнью Грейвса. Endocr J (2016) 63: 179–85.DOI: 10.1507 / endocrj.EJ15-0492

CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Лаурберг П., Бурно С., Кармишолт Дж., Оргиацци Дж. Управление гипертиреозом Грейвса во время беременности: внимание уделяется функции щитовидной железы матери и плода и предостережения от хирургической тиреоидэктомии во время беременности. Eur J Endocrinol (2009) 160: 1–8. DOI: 10.1530 / EJE-08-0663

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Кунг А.В., Джонс Б.М. Переход от стимулирующей к блокирующей активности антител при болезни Грейвса во время беременности. J Clin Endocrinol Metab (1998) 83: 514–8. DOI: 10.1210 / jc.83.2.514

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Кунг А.В., Лау К.С., Кон Л.Д. Картирование эпитопов антител, блокирующих рецептор ТТГ, при болезни Грейвса, которые появляются во время беременности. J Clin Endocrinol Metab (2001) 86: 3647–53. DOI: 10.1210 / jc.86.8.3647

CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Амино Н., Изуми Ю., Хидака Ю., Такеока К., Наката Ю., Тацуми К. И. и др. У пациенток с болезнью Грейвса не повышается уровень антител к рецепторам тиреотропина блокирующего типа во время беременности. J Clin Endocrinol Metab (2003) 88: 5871–4. DOI: 10.1210 / jc.2003-030971

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Доннелли М.А., Вуд С., Кейси Б., Хоббинс Дж., Барбур Л.А. Ранняя тяжелая форма болезни Грейвса у матери после аблации щитовидной железы и тиреоидэктомии. Obstet Gynecol (2015) 125: 1059–62. DOI: 10.1097 / AOG.0000000000000582

CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Polak M, Le Gac I., Vuillard E, Guibourdenche J, Leger J, Toubert ME, et al.Функция щитовидной железы плода и новорожденного в связи с болезнью Грейвса у матери. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab (2004) 18: 289–302. DOI: 10.1016 / j.beem.2004.03.009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Гарднер-Хилл Х. Беременность, осложняющая простой зоб и болезнь Грейвса. Ланцет (1929) 213: 120–4. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (00) 82433-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Мицуда Н., Тамаки Х., Амино Н., Хосоно Т., Мияи К., Танидзава О.Факторы риска нарушений развития у младенцев, рожденных женщинами с болезнью Грейвса. Obstet Gynecol (1992) 80: 359–64.

PubMed Аннотация | Google Scholar

62. Zakaraija M, McKenzie JM, Hoffman WH. Прогнозирование и терапия внутриутробного и позднего неонатального гипертиреоза. J Clin Endocrinol Metab (1986) 62: 368–71. DOI: 10.1210 / jcem-62-2-368

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Уэнака М., Танимура К., Тайраку С., Мориока И., Эбина Ю., Ямада Х.Факторы риска неонатальной дисфункции щитовидной железы при беременности, осложненной болезнью Грейвса. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (2014) 177: 89–93. DOI: 10.1016 / j.ejogrb.2014.03.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Клавель С., Мадек А.М., Борнет Х, Девиллер П., Стефанутти А., Оргиацци Дж. Антитела к рецепторам ТТГ у беременных пациенток с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. Br J Obstet Gynaecol (1990) 97: 1003–8. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1990.tb02472.х

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Уоллес С., Коуч Р., Гинзберг Дж. Тиреотоксикоз плода: отчет о болезни и рекомендации по прогнозированию, диагностике и лечению. Щитовидная железа (1995) 5: 125–8. DOI: 10.1089 / th.1995.5.125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Мацуура Н., Кониси Дж., Фуджиэда К., Касаги К., Иида Ю., Хирасава М. и др. Антитела к рецепторам ТТГ у матерей с болезнью Грейвса и исходы у их потомства. Ланцет (1988) 1: 14–7. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (88)

-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Абалович М., Амино Н., Барбур Л.А., Кобин Р.Х., Де Гроот Л.Дж., Глинер Д. и др. Управление дисфункцией щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab (2007) 92: S1–47. DOI: 10.1210 / jc.2007-0141

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Стагнаро-Грин А., Абалович М., Александр Е., Азизи Ф., Местман Дж., Негр Р. и др.Рекомендации Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде. Щитовидная железа (2011) 21: 1081–125. DOI: 10.1089 / th.2011.0087

CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Ранцини А.С., Анант К.В., Смулиан Дж.С., Кунг М., Лимбахия А., Винцилеос А.М. Ультрасонография щитовидной железы плода: нормограммы в зависимости от бипариетального диаметра и срока беременности. J Ultrasound Med (2001) 20: 613-7. DOI: 10.7863 / jum.2001.20.6.613

CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Dierickx I, Decallonne B, Billen J, Vanhole C, Lewi L, De Catte L, et al. Тяжелый гипертиреоз плода и новорожденного спустя годы после хирургического лечения болезни Грейвса у матери. J Obstet Gynaecol (2014) 34: 117–22. DOI: 10.3109 / 01443615.2013.831044

CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Хамада Н., Момотани Н., Исикава Н., Йошимура Но Дж., Окамото И., Кониси Т. и др. Постоянно высокие значения TRAb во время беременности предсказывают повышенный риск неонатального гипертиреоза после радиойодотерапии рефрактерного гипертиреоза. Endocr J (2011) 58: 55–8. DOI: 10.1507 / endocrj.K10E-123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Макнаб Т., Гинзберг Дж. Использование антитиреоидных препаратов у эутиреоидных беременных женщин с предшествующей болезнью Грейвса. Clin Invest Med (2005) 28: 127–31.

Google Scholar

75. Скуза К.А., Силлс И.Н., Стене М., Рапапорт Р. Прогнозирование неонатального гипертиреоза у младенцев, рожденных от матерей с болезнью Грейвса. J Pediatr (1996) 128: 264–8.DOI: 10.1016 / S0022-3476 (96) 70405-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Карпман Б.А., Рапопорт Б., Филетти С., Фишер Д.А. Лечение гипертиреоза новорожденных, вызванного болезнью Грейвса, иподатом натрия. J Clin Endocrinol Metab (1987) 64: 119–23. DOI: 10.1210 / jcem-64-1-119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Пелег Д., Када С., Пелег А., Бен-Ами М. Взаимосвязь между тиреотоксикозом материнской сыворотки и тиреотоксикозом плода и новорожденного. Obstet Gynecol (2002) 99: 1040–3. DOI: 10.1016 / S0029-7844 (02) 01961-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Безансон А., Белтран Дж., Ле Гак И., Лутон Д., Полак М. Ведение новорожденных, рожденных от женщин с болезнью Грейвса: когортное исследование. Eur J Endocrinol (2014) 170: 855–62. DOI: 10.1530 / EJE-13-0994

CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Brown RS, Bellisario RL, Botero D, Fournier L, Abrams CA, Cowger ML, et al.Заболеваемость преходящим врожденным гипотиреозом, вызванным материнскими антителами, блокирующими рецепторы тиреотропина, у более чем одного миллиона детей. J Clin Endocrinol Metab (1996) 81: 1147–51. DOI: 10.1210 / jcem.81.3.8772590

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Эванс С., Грегори Дж. У., Бартон Дж., Биддер С., Гиббс Дж., Прайс Р. и др. Преходящий врожденный гипотиреоз, вызванный антителами, блокирующими рецепторы тиреотропного гормона: серия случаев. Ann Clin Biochem (2011) 48: 386–90.DOI: 10.1258 / acb.2011.011007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Закария М., Маккензи Дж. М., Манро Д.С. Иммуноглобулин G ингибитор тиреотропных антител является причиной задержки начала неонатальной болезни Грейвса. J Clin Invest (1983) 72: 1352–6. DOI: 10.1172 / JCI111091

CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Rotondi M, Cappelli C, Pirali B, Pirola I, Magri F, Fonte R и др. Влияние беременности на последующий рецидив болезни Грейвса после успешного курса антитиреоидной лекарственной терапии. J Clin Endocrinol Metab (2008) 93: 3985–8. DOI: 10.1210 / jc.2008-0966

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Ротонди М., Пирали Б., Лодигиани С., Брей С., Лепорати П., Читирис С. и др. Послеродовой период и начало болезни Грейвса: переоцененный фактор риска. Eur J Endocrinol (2008) 159: 161–5. DOI: 10.1530 / EJE-08-0236

CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Хидака Й., Тамаки Х., Иватани Й., Тада Х., Мицуда Н., Амино Н.Прогнозирование послеродового тиреотоксикоза Грейвса путем измерения тиреотропных антител на ранних сроках беременности. Clin Endocrinol (Oxf) (1994) 41: 15–20. DOI: 10.1111 / j.1365-2265.1994.tb03778.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Ide A, Amino N, Nishihara E, Kudo T, Ito M, Kimura Y, et al. Частичное прогнозирование послеродового тиреотоксикоза Грейвса с помощью чувствительного биотеста на тиреотропные антитела, измеренного на ранних сроках беременности. Endocr J (2016) 63: 929–32.DOI: 10.1507 / endocrj.EJ16-0296

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Ide A, Amino N, Kang S, Yoshioka W., Kudo T, Nishihara E, et al. Дифференциация послеродового тиреотоксикоза Грейвса от послеродового деструктивного тиреотоксикоза с помощью антител к рецепторам тиреотропина и кровотока в щитовидной железе. Щитовидная железа (2014) 24: 1027–31. DOI: 10.1089 / th.2013.0585

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Идзуми Ю., Такеока К., Амино Н.Полезность анализа 2-го поколения на антитела к рецепторам ТТГ для дифференциации рецидива тиреотоксикоза Грейвса от развития безболезненного тиреоидита после лечения антитиреоидными препаратами для лечения болезни Грейвса. Endocr J (2005) 52: 493–7. DOI: 10.1507 / endocrj.52.493

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Вита Р., Лапа Д., Вита Дж., Тримарчи Ф., Бенвенга С. Пациент со стрессовым началом и обострениями болезни Грейвса. Nat Clin Pract Endocrinol Metab (2009) 5: 55–61.DOI: 10.1038 / ncpendmet1006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Вита Р., Лапа Д., Тримарчи Ф., Бенвенга С. Стресс вызывает начало и рецидивы гипертиреоза у пациентов с болезнью Грейвса. Эндокринная (2015) 48: 254–63. DOI: 10.1007 / s12020-014-0289-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Вита Р., Лапа Д., Тримарчи Ф., Вита Дж., Фаллахи П., Антонелли А. и др. Определенные аллели HLA связаны с вызванной стрессом болезнью Грейвса и влияют на ее течение. Эндокринная (2017) 55: 93–100. DOI: 10.1007 / s12020-016-0909-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

ГИПЕРТИРЕОЗ У БЕРЕМЕННЫХ | InfantRisk Center

Заболевания щитовидной железы являются одними из самых распространенных эндокринных заболеваний, встречающихся во время беременности. Распространенность гипертиреоза (сверхактивной щитовидной железы) во время беременности колеблется от 0,05 до 0,2%. Наиболее частыми причинами гипертиреоза во время беременности являются болезнь Грейвса и гипертиреоз, опосредованный ХГЧ, такой как гестационный преходящий гипертиреоз, гиперемезис беременных (трудноизлечимая тошнота и рвота) и гестационная трофобластическая болезнь.Другие причины гипертиреоза включают токсическую аденому, подострый тиреоидит и индуцированную передозировку тироксина. 1, 2

Плохо контролируемый гипертиреоз во время беременности связан со многими рисками для матери и плода. Наиболее частым осложнением гипертиреоза у беременных женщин является преэклампсия. Другие сообщенные осложнения включают выкидыш, преждевременные роды, сердечную недостаточность и мертворождение. Риски для плода включают новорожденных с низкой массой тела, индуцированный гипотиреоз плода и тиреотоксикоз плода. 1, 3, 4

Признаки и симптомы гипертиреоза во время нормальной беременности включают непереносимость тепла, усталость, беспокойство, повышенное потоотделение, тахикардию (учащение пульса), тремор рук, сильную тошноту и рвоту и потерю веса, несмотря на нормальный или повышенный аппетит. 1 Конкретные данные, такие как зоб и экзофтальм (выпученные глаза), предполагают гипертиреоз Грейвса . Другие проявления, такие как спутанность сознания и аномально повышенная скорость метаболизма, характеризуют очень редкое опасное для жизни осложнение, известное как тиреоидный шторм, которое может быть спровоцировано родами, инфекцией, кесаревым сечением или гестационной трофобластической болезнью. 5

Диагноз гипертиреоза во время беременности основывается на клинических проявлениях и результатах лабораторных исследований. Значения <0,1 мЕд / л сывороточного ТТГ и повышенные уровни гормонов щитовидной железы (свободный Т4 и / или свободный Т3 или общий Т4 и / или общий Т3), которые превышают нормальный диапазон для беременности. 5 Кроме того, наличие антител к рецепторам ТТГ является диагностическим признаком болезни Грейвса. 6 Радиоактивный йод противопоказан при диагностике гипертиреоза во время беременности, поскольку он проникает через плаценту и вызывает гипотиреоз плода и повышает риск рака щитовидной железы. 7

Варианты лечения беременных женщин с явным гипертиреозом ограничены, поскольку терапия может быть вредной для плода. Однако хороший исход для плода и матери зависит от контроля гипертиреоза матери. 7 Агрессивное лечение тиреоидного шторма особенно важно для выживания пациента. По данным Эндокринологического общества и Американской тироидной ассоциации (ATA), цель лечения — облегчить симптомы и поддерживать уровень fT4 (свободный T4) в верхней трети от нормы (нормальный диапазон fT4: 0.8-1,2 нг / дл в первом триместре, 0,6-1,0 нг / дл во втором триместре и 0,5-0,8 нг / дл в третьем триместре), а также для быстрого достижения и поддержания эутиреоза (нормального состояния щитовидной железы) с помощью самых низких эффективных доз антитиреоидов. . 1

Женщины с симптомами и / или женщины с явным гипертиреозом от умеренной до тяжелой степени, вызванные тиреоидным штормом, болезнью Грейвса, токсической аденомой, токсическим многоузловым зобом или гестационным трофобластическим заболеванием, все нуждаются в терапевтическом лечении. Однако бессимптомные матери с субклиническим и / или умеренным гипертиреозом, таким как гипертиреоз, опосредованный ХГЧ, могут наблюдаться без лечения.Этим женщинам может потребоваться измерение уровня ТТГ и свободного Т4 каждые четыре-шесть недель. 7

Рекомендуемое лечение гипертиреоза в первом триместре беременности — пропилтиоурацил (ПТУ) ≤ 50 мг два раза в день с последующим переходом на ≤ 5-10 мг метимазола в начале второго триместра. Более высокие дозы могут вызвать зоб плода и гипотиреоз. Это требует частой оценки свободного Т4 (и / или общего Т4) с соответствующей корректировкой лекарств. 7

Общество эндокринологов и ATA предполагают, что терапия радиойодом абсолютно противопоказана беременным женщинам с гипертиреозом.Они также не рекомендуют нерадиоактивный йод для длительного использования, потому что хроническое употребление может вызвать зоб у плода. Тем не менее, они предлагают тиреоидэктомию у женщин с гипертиреозом во время беременности, когда тиоамиды (препараты для лечения щитовидной железы) не переносятся из-за аллергии или заболеваний крови, таких как агранулоцитоз. Таким женщинам следует пройти короткий курс (от 7 до 10 дней) бета-блокаторов и йода при подготовке к тиреоидэктомии. 7 Бета-адреноблокаторы можно использовать для облегчения симптомов в тяжелых случаях, но только в течение короткого периода в несколько недель.Однако при длительном применении он может вызвать задержку внутриутробного развития и гипогликемию. 1

Lylla Ngo, M.D

Томас Хейл, доктор философии

Центр инфантерии

Артикул:

  1. DeCherney A, Nathan L, Laufer N, Roman A. Текущий диагноз и лечение: акушерство и гинекология. 11-е изд. изд. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл / Медикал; 2013.
  2. Росс Д. Обзор заболеваний щитовидной железы во время беременности.Своевременно; 2014.
  3. Luewan S, Chakkabut P, ​​Tongsong T. Исходы беременности, осложненной гипертиреозом: когортное исследование. Arch Gynecol Obstet. Февраль 2011; 283 (2): 243-247.
  4. Refetoff S, Weiss R, Grasberger H. Устойчивость к тиреотропину и гормону высвобождения тиреотропина. Своевременно; 2014.
  5. Росс Д. Гипертиреоз во время беременности: клинические проявления, диагностика и причины. Своевременно; 2012.
  6. Дэвис Т. Патогенез болезни Грейвса. Своевременно; 2013.
  7. Росс Д. Гипертиреоз во время беременности: лечение. Своевременно; 2014.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.