Возможности лекарственной терапии гемобластозов: Фармакологическая хирургия против лейкозов

Таргетная терапия и клоновая эволюция при опухолевых заболеваниях кроветворной ткани Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ fjT

Таргетная терапия и клоновая эволюция при опухолевых заболеваниях кроветворной ткани

Свирновский А.И.,

доктор медицинских наук, профессор,

заведующий лабораторией механизмов клеточной лекарственной резистентности РНПЦ трансфузиологии и медицинских биотехнологий, Минск

Svirnovski A.I.

Republican Research and Practical Center for Transfusiology and Medical Biotechnologies, Minsk, Belarus

Targeted therapy and clonal evolution in tumor diseases of hematopoietic tissue

Резюме. Таргетная терапия предусматривает избирательное воздействие на опухолевые клетки, в том числе лейкозные, с учетом молекулярных механизмов, лежащих в основе опухолевого роста. Однако таргетная терапия имеет определенные ограничения, обусловленные клоновой эволюцией опухолевого процесса, как и в случае стандартной химиотерапии. Так как не всегда удается предупредить клоновую эволюцию, с которой связана лекарственная резистентность, целесообразно мониторировать непосредственно лекарственную чувствительность клеток ex vivo.

Ключевые слова: лейкоз, лимфома, таргетная терапия, клоновая эволюция, лекарственная резистентность.

Медицинские новости. — 2014. — № 9. — С. 6-11. Summary. Targeted cancer therapies are drugs or other substances that block the growth and spread of leukemia and lymphoma as well as other cancers by interfering with specific molecules involed in tumor growth and progression. Nevertheless, targeted therapies have some limitations. Chief among these is the potential for cells to develop clonal evolution as in the case of more traditional therapies. While clone evolution may contribute to resistance to therapy and prevention of clonal evolution is not always possible, monttoing of cell drug resistance ex vivo may be of additional significance. Keywords: leukemia, lymphoma, targeted therapy, clonal evolution, drug resistance. Meditcinskie novosti. — 2014. -N 9. — P. 6-11.

Современный уровень развития фундаментальных исследованиий механизмов возникновения и развития опухолевых заболеваний, а также способов воздействия на опухолевый процесс не только в эксперименте, но и в клинической практике позволяет постоянно разрабатывать новые подходы к такой существенной проблеме онкологии и, в частности, онкогематологии, как взаимосвязь клоновой эволюции и эволюции лекарственной резистентности в период осуществления таргетной терапии.

Основные достижения противоопухолевой терапии в течение последних лет связаны именно с так называемой таргетной терапией («target» — цель, мишень), которая, в отличие от терапии, действующей неспецифически преимущественно на делящиеся клетки, в том числе и на нормальные, направлена на патогенетические молекулярные мишени, более или менее характерные именно для опухолевых клеток. Становится, например, очевидным, что интенсификация стандартной терапии в группах пациентов с лейкозами стандартного и высокого риска, несмотря на ее предшествующие успехи, не может решить все проблемы, связанные

с этой терапией, из-за побочных эффектов и рецидивов вследствие резистентности к терапии.

В связи с целесообразностью анализа постоянно возникающих вопросов при использовании в терапии расширяющегося арсенала лекарственных средств таргетной терапии и новых представлений о биологических свойствах опухолевых клеток все чаще предпринимаются попытки переосмыслить результаты клинических и молекулярных исследований с точки зрения возможности повышения качества не только прогнозирования течения заболевания, но и его лечения (ответа на терапию), в том числе и снижения токсических эффектов [1].

Принципы таргетной терапии и ее возможности при опухолевых процессах. Таргетная терапия способна приостановить пролиферацию и распространение опухолевых клеток путем воздействия на молекулы, участвующие в опухолевом росте и прогрессии. Молекулярная таргет-ная терапия считается специфичной для определенных типов опухолевых клеток и более эффективной, чем химио- и радиотерапия, будучи менее токсичной по отношению к нормальным клеткам. При

этом препараты таргетной терапии могут комбинироваться как друг с другом, так и со стандартной химиотерапией, чтобы обеспечить системное воздействие на опухолевые клетки, что в конечном итоге увеличивает продолжительность жизни пациентов и улучшает ее качество. Стадия болезни не является лимитирующим фактором для проведения таргетной терапии.

Фактически таргетная терапия, патогенетическая по своей сути, направлена на воздействие на внутриклеточные сигнальные пути, экспрессию генов и поверхностные клеточные рецепторы, обеспечивающие поддержание фундаментальных свойств опухолевых клеток, ответственных за их возникновение, пролиферацию и распространение в организме пациентов, сохранение жизнеспособности этих клеток в условиях стандартной химиотерапии, т.е. за ответ клеток на повреждающие воздействия. В русскоязычные справочные руководства по лекарственной терапии опухолей [2], не говоря уже об англоязычных, постоянно включаются многочисленные препараты таргетной терапии.

Влияя на белки, контролирующие внутриклеточные сигнальные пути, которые

создают комплексную коммуникативную систему, управляющую базовыми клеточными функциями, таргетная терапия блокирует сигналы, индуцирующие бесконтрольное размножение клеток, и включает механизмы апоптоза или стимулирует иммунную систему к распознаванию опухолевых клеток и их уничтожению. Иммунологический механизм может также использоваться для доставки токсических соединений непосредственно в клетки.

Отсюда следует, что разработка таргетной терапии прежде всего связана с определением соответствующих мише-ний, т. е. механизмов, ключевых в росте опухолевых клеток и их выживаемости. В качестве препаратов таргетной терапии обычно используют моноклональные антитела (химерные и гуманизированные), избирательно связывающие рецепторы на поверхности опухолевых клеток. Хотя такие антитела аналогичны тем, которые вырабатывают В-лимфоциты, однако В-лимфоциты не продуцируют антитела против молекулярных рецепторов, присутствующих на опухолевых клетках. Применяемые в терапии моноклональные антитела получают с помощью генно-инженерных технологий. В части случаев используют моноклональные антитела, конъюгированные с цитотоксическими веществами.

Моноклональные антитела могут использоваться для таргетной терапии даже если они не направлены на специфические опухолевые антигены. Так, для лечения лимфопролиферативных заболеваний применяются моноклональные антитела к 002, 004, 0020, 0022, 0025, 0030, 0040, 0052, 0080.

Не последнюю роль в целевом воздействии на лимфомные клетки могут играть антиидиотипические вакцины, которые индуцируют гуморальный и клеточный иммунитет и направлены против нескольких эпитопов одного антигена (индивидуальная специфическая иммунотерапия) или другие типы вакцин (ДНК-вакцины или вакцины на основе дендритных клеток), что пока в большей степени относится к научным разработкам, чем к клинической терапии.

Вместе с тем, в преклинических исследованиях показано, что вакцинация белком теплового шока в совокупности с введением интерлейкина-2 после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток повышает противоопухолевый иммунитет [3].

В отличие от моноклональных антител, которые в большинстве случаев не проникают в клетки, низкомолекулярные соеди-

нения, претендующие на роль препаратов для таргетной терапии (малые молекулы), диффундируют в клетки и проявляют в них противоопухолевую активность. Их способность воздействовать на специфические молекулярные мишени (активные центры рецепторов и ферментов) обычно выявляется путем скрининга в лабораторных тестах. При этом используются стандартные линии лейкозных клеток и мышиные модели. Целесообразно, по-видимому, и проведение исследований на клеточных линиях, характеризующихся повышенной устойчивостью к противолей-козным лекарственным средствам.

Наиболее перспективные кандидаты для таргетной терапии химически модифицируются с целью получения большого количества родственных соединений, которые тестируются на предмет выявления наиболее эффективных и специфических лекарственных препаратов. Благодаря такому подходу предклинические испытания проходят сотни препаратов, хотя число лекарственных средств, внедряемых в клиническую практику, измеряется пока десятками, что вполне естественно. Так, например, низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназных рецепторов (более ранних и поздних поколений) предотвращают фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, что нарушает передачу сигнала к ядру клетки. Составлены библиотеки киназных ингибиторов.

Именно с ингибицией тиразинкиназ были связаны первые успехи таргетной терапии при хроническом миелоидном лейкозе, обусловленные инактивацией аберрантной тиразинкиназной активности, кодируемой гибридным геном В0В-ДВИ, с помощью иматиниба. Ответ на терапию был получен и при остром лимфобластном лейкозе с филадельфийской хромосомой без заметной дополнительной токсичности. Новые генерации ингибиторов киназ (дасатиниб, нилотиниб) оказались эффективными в преодолении резистентности, обусловленной последующими мутациями гена [4].

Клетки при хроническом лимфоцитар-ном лейкозе чувствительны к ингибитору тирозинкиназы Брутона иврутинибу [5].

Рецидив острого миелоидного лейкоза с мутантным геном РИЗ, продукт которого совмещает в себе функцию рецептора и внутриклеточной тирозинкиназы, поддается воздействию другого низкомолекулярного ингибитора — лестауртаниба. Обнаружены и так называемые мультики-назные ингибиторы, способные подавлять несколько рецепторных тирозинкиназ, препятствуя таким образом запуску сигналь-

ных путей, обеспечивающих повышенную выживаемость клеток. Возможны и такие варианты мультикиназной активности ингибиторов, например при действии со-рафениба, когда блокируется сигнальный путь в нескольких различных точках, что предотвращает компенсаторное повышение активности этого пути, которое могло бы привести к формированию приобретенной резистентности в случае использования ингибиторов с более селективным действием.

Такие эффекты обнаруживаются не только в экспериментальных исследованиях, но и в клинической практике при лейкозах взрослых и детей. Так, например, высокая экспрессия препятствующих в итоге апоптозу тирозинкиназ семейства Mer обнаруживается на Т- и В-лейкозных клетках, но не на нормальных лимфоцитах. С помощью соответствующих ингибиторов подавляется выживаемость лейкозных клеток как in vitro, так и in vivo и, что особенно важно, при этом наблюдается синергизм в действии ингибитров и цитостатических препаратов in vitro [6].

Так как сигнальный путь, связанный с убиквитином и протеасомами, имеет отношение к контролю состава и функций многих внутриклеточных белков, которые участвуют в формировании опухолевого процесса, то естественно было использовать с целью воздействия на него ингибиторы протеасом, подавляющие активность 26s. Ингибиция осуществляется вследствие накопления в клетке белков, регулирующих клеточный цикл, изменения содержания про- и антиапоптотиче-ских белков, а также путем увеличения концентрации природного ингибитора ядерного фактора NFkB. Блокирование функции протеасом может восстановить нормальную регуляцию клеточного цикла. Действительно, такой ингибитор про-теасом, как бортезомиб, активно влияет на резистентные лимфомы мантийной зоны, Т-клеточные лимфомы, миеломную болезнь, хронический лимфоцитарный лейкоз [7] и даже на острый лимфобласт-ный лейкоз у детей, причем в последнем случае и в сочетании с традиционной химиотерапией [8]. Более того, оказалось, что направленная на онкобелок MUCI тар-гетная терапия устраняет резистентность к ингибитору протеасом бортезомибу в миеломных клетках путем снижения содержания глутатиона и индукции оксида-тивного стресса [9].

Существенно важной представляется интенсификация работы по созданию нового поколения лекарственных средств, обладающих одновременно свойствами

моноклональных антител и низкомолекулярных препаратов с высокой специфичностью и низкой токсичностью по отношению к нормальным клеткам.

Не менее интересным и перспективным для клиники явлением можно считать недавно обнаруженную двойственную роль в гемопоэзе Notch сигнального пути, который обычно рассматривается как регулятор самообновления и диф-ференцировки в нескольких тканях и типах клеток. Так, гиперактивация Notch обладает онкогенным действием при раке груди и Т-клеточном остром лимфобласт-ном лейкозе, В-клеточном хроническом лимфоцитарном лейкозе и лимфоме маргинальной зоны селезенки. При этом накапливаются сведения о том, что Notch сигнальный путь выступает в роли супрессора при опухолевых заболеваниях миелоидной ткани [10].

При применении лекарственных средств, специфически воздействующих на различные мишени, можно говорить о мультитаргетной терапии. Например, сочетанное применение ритуксимаба (моноклональное антитело к CD20) с эверолимусом, активным ингибитором пролиферации опухолевых клеток, более эффективно при лечении лимфом, чем использование каждого препарата по отдельности [11]. Мультаргетность терапии может быть достигнута и при использовании одного препарата, который обеспечивает воздействие сразу на несколько молекулярных мишений [12].

Одним из стратегических направлений таргетной терапии является антиангиоген-ная терапия, препятствующая росту новых сосудов в опухолевой ткани благодаря блокированию пролиферации, миграции и индукции апоптоза в активированных эн-дотелиальных клетках. Проапоптотические пути могут быть активированы в опухолевых клетках непосредственно. Ингибиторы ангиогенеза успешно применяются и при лимфопролиферативных заболеваниях.

К перспективному виду терапии, например одного из вариантов острого лимфобластного лейкоза, можно отнести и так называемую СТШ19-терапию, основанную на тех процессах, которые наблюдаются при реакции «трансплантат против лейкоза», несмотря на ее возможные осложнения. Фактически речь идет о таргетной терапии, мишенью которой является белок CD19, присутствующий на всех опухолевых В-клетках, с помощью стимуляции генетических модифицированных собственных Т-клеток, в том числе и в сочетании с трансплантацией гемопо-этических стволовых клеток [13].

Вместе с тем, нельзя забывать о том, что наличие перекрестных связей между внутриклеточными сигнальными путями, которые становятся объектами таргетной терапии, может приводить к компенсаторной реакции со стороны родственных сигнальных путей, которые и будут обеспечивать сохранение жизнеспособности лейкозных клеток и поддержание их пролиферации. Аналогичное явление может наблюдаться и при ингибиции одного клеточного белка (фермента), что и определяет недостаточную эффективность терапии лейкозного процесса [1].

Если мишенью терапии являются клеточные рецепторы, то не исключается снижение их экспрессии, например 0020 после терапии ритуксимабом, что наблюдается при рецидиве лимфом. При рецидиве острого миелоидного лейкоза, леченного лестауртинибом, возможно исчезновение экспрессии РИЗ. 0ледовательно, таргетная терапия, в свою очередь, может способствовать отбору резистентных клеток.

Менее выраженное повреждение нормальных клеток при таргетной терапии не означает полное отсутствие неблагоприятных эффектов, в том числе и долгосрочных. Например, побочные эффекты при терапии иматинибом и дасатинибом могут проявляться в виде длительной иммунокомпрометации, задержке роста, нарушении функции сердца. Тем не менее таргетная терапия в значительной степени способствует определенной персонали-зации терапии, в частности она подразумевает в некоторых случаях применение анти-0022 моноклональных антител при пре-В-клеточном остром лимфобластном лейкозе, ингибитора РИЗ при остром лейкозе с перестройкой МИ, ингибитора гамма-секретазы при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе.

Современная таргетная терапия, направленная против экспрессирующих 0019 злокачественных В-клеток (острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома) и базирующаяся на применении биспецифических анти-0019/00з антител, оказывается эффективной вследствие введения в Т-клетки пациента химерных антигенных рецепторов, активирующих эти клетки [14], что, опять-таки, не исключает такого побочного эффекта, как иммуносупрессия.

Перечень новых вариантов таргетной терапии постоянно расширяется. Так, например, в этом году при обнаружении с помощью методов полного секвениро-вания генома или экзома и высокотехно-

логичного анализа числа копий мутационного статуса ряда генов в клетках такого агрессивного лейкоза, каковым является Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, показана возможность индукции апоптоза в опухолевых клетках в присутствии пимо-зида [15]. Установлено также, что белок ДТС4В, который связан с аутофагией и заметно экспрессирован в стволовых клетках и клетках-предшественниках при хроническом миелоидном лейкозе, может быть мишенью для терапии [16]. Нельзя не подчеркнуть, что многие из описываемых подходов к таргетной терапии лейкозов и лимфом успешно применяются и при лечении солидных опухолей в различных тканях и органах, что, однако, не является предметом анализа настоящей статьи.

Опухолевый рост в организме как проявление клоновой эволюции. Как уже отмечалось, предпосылкой для определения вариантов таргетной терапии является обнаружение тех процессов, которые определяют сущность опухолевого роста. Очевидно, что эти процессы начинают формироваться в период опухолевой трансформации клетки в условиях соответствующего микроокружения.

Генетическая нестабильность и кло-новая эволюция относятся к характерным признакам опухолевого роста, хотя в популяциях соматических клеток в организме лиц, у которых не возникают опухолевые заболевания, обычно также с возрастом накапливаются мутации. Несмотря на то что в геноме опухолевых клеток обнаруживается много мутаций, только небольшая часть из них связана непосредственно с опухолевым ростом (так называемые драйверные мутации, которые обусловливают клональную экспансию и остальные признаки опухолевого процесса), тогда как большинство соматических мутаций случайные (сопутствующие) и не подвергаются селекции, так как несущие их клетки не имеют ростовых преимуществ [17].

Генетическая нестабильность включает хромосомную нестабильность, повышенную частоту нуклеотидных мутаций и микросателлитную нестабильность, которая является особым случаем этой генетической нестабильности и характеризуется экспансией или ограничением числа олигонуклеотидных повторов, присутствующих в микросателлитных последовательностях [18].

Действительно, полагают, что большинство мутаций, обнаруживаемых в геноме при остром миелоидном лейкозе, имеют случайный характер и появляются уже в стволовых гемопоэтических клетках до того, как в последних происходит

инициирующее лейкозный рост событие. В образовании злокачественного клона участвуют одна или две дополнительных взаимодействующих мутации, которые, в свою очередь, сопровждаются появлением новых мутаций, приводящих к образованию субклонов, определяющих прогрессию заболевания. При остром лимфобластном лейкозе у детей в отдельных случаях выявляются множественные генетические субклоны инициирующих лейкоз клеток с комплексной клоновой структурой [19, 20].

Если проследить последовательность процессов в период формирования лей-козного роста, то легко обнаружить, что на фоне апластического состояния кроветворения, которое возникает в процессе повреждения стволовых клеток, может развиться лейкоз вследствие клоновой селекции и адаптации к повреждающим факторам. Поэтому несостоятельность костного мозга является одним из факторов риска для развития клоновой эволюции [21].

При использовании метода секвениро-вания всего генома установлено, что почти все костномозговые клетки пациентов в процессе прогрессии миелодиспластиче-ских синдромов во вторичный миелоидный лейкоз имеют клоновое происхождение. Генетическая эволюция вторичного острого миелоидного лейкоза представляет собой динамический процесс, включающий ряд циклов возникновения мутаций и их клоновой селекции. При этом мутации обнаруживаются как в основных клонах, так и в дочерних субклонах [22], что еще раз подчеркивает биологическую природу клоновой эволюции при опухолевых заболеваниях.

Очевидно, что обусловленная различными причинами генетическая нестабильность лежит в основе формирования и прогрессии опухоли. При этом источником клоновой эволюции могут быть не только мутационные процессы, связанные с изменением структуры ДНК, но и эпигенетические изменения, которые проявляются в модификации метилирования ДНК, а также в ацетилировании, метилировании, фосфорилировании гистонов, что приводит к изменению экспрессии генов вследствие влияния на структуру хроматина [23, 24]. Интересно отметить, что мутационный профиль лимфом связан с эпигенетически измененным статусом хроматина, соответствующим нормальным В-клеткам.

Таким образом, являясь фундаментальным биологическим процессом, кло-новая эволюция обеспечивает выживание клеток путем адаптации к неблагоприят-

ным факторам окружающей микросреды как в период опухолевой трансформации клетки, так и во время клеточной экспансии. Причем этот процесс, по-видимому, также является следствием нарушения внутриклоновых взаимодейстий. Важно еще раз подчеркнуть, что в предлейкозный период лейкозогенные мутации наблюдаются в способных к самоподдержанию гемопоэтических стволовых клетках, что показано путем анализа на уровне отдельной клетки [25].

Механизмы клоновой эволюции и лекарственная резистентность при лейкозах. Высокие геномные технологии позволяют анализировать геномные нарушения в опухолях на уровне всего генома, в том числе с учетом изменений количества копий ДНК, а также нуклеотидных мутаций. Кроме того, применение сложных вычислительных методов идентификации генов-мутаторов с учетом интенсивности нарушений этих генов обеспечивает более точную оценку времени появления опухоли и драйверных мутаций. Например, разработка новой технологии ДНК-секвенирования ([.утрИоБЮНТ) позволяет более детально оценить репертуар иммунных рецепторов Т- и В-лимфоцитов, а именно путем амплификации антиген-рецепторных генных сегментов обеспечить идентификацию всех клонотипов в образце. При этом удается стимулировать или генетически модифицировать Т-клетки пациента таким образом, что они начинают элиминировать опухолевые клетки более эффективно [26].

Для анализа изменения экспрессии генов, выявления однонуклеотидных полиморфизмов, генотипирования или повторного секвенирования мутантных геномов используют также ДНК-микрочипы, которые состоят из тысяч дезоксиоли-гонуклеотидов, сгруппированных в виде микроскопических точек и закрепленных на твердой подложке.

Следует отметить, что эпигенетические изменения в клетках имеют наследственный характер и влияют на фенотип клеток и их поведение, не нарушая при этом структуру ДНК. Тем не менее эти эпигенетические изменения обусловливают изменения экспрессии генов и могут участвовать, как уже констатировалось выше, в возникновении опухолевой трансформации клеток, клоновой гетерогенности и эволюции, используя свои специфические механизмы. С другой стороны, нельзя не подчеркнуть, что эпигенетическое ре-программирование может способствовать восстановлению лекарственной чувствительности клеток [24].

В течение заболевания лейкозные клетки накапливают мутации, продуцируя гетерогенные клеточные популяции, которые подвергаются селекции и неодинаково отвечают на терапию. Поэтому необходимо мониторировать изменения субклонального состава в процессе развития заболевания. С этой точки зрения время начала терапии до или сразу после появления первых признаков опухолевой прогрессии может иметь принципиальное значение, например при хроническом лимфоцитарном лейкозе.

Кстати, при исследовании биологической значимости клоновой эволюции с помощью традиционной или молекулярной цитогенетики при хроническом лимфоцитарном лейкозе не обнаружено корреляции между клоновой эволюцией и выраженной экспрессией ИДР70, не-мутантным статусом генов IGHV или мутаций ЫОТСН1, хотя клоновая эволюция и мутантный статус IGHV оказывали существенное влияние на продолжительность жизни без лечения [27].

Наличие клоновой эволюции определяет непредсказуемость течения лейкозов. Клоновая эволюция варьирует в зависимости как от типа опухолевого заболевания кроветворной ткани, так и от индивидуальных особенностей различных пациентов с одним и тем же заболеванием [28].

Разнообразие субклонов в период установления диагноза создает варьирующую основу для интраклонового происхождения рецидива и длительных периодов «дремлющего состояния» стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе с ETV6-RUNX [29]. Однако не все субклоны с филадельфийской хромосомой даже в случае их персистирования после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобласт-ном лейкозе с этой хромосомой могут обладать способностью индуцировать рецидив заболевания [30]. Исследование клоновой гетерогенности у пациентов с цитогенетически нормальным острым миелоидным лейкозом с мутацией гена нуклеофосмина дает возможность констатировать, что эти мутации происходят в ранней стволовой клетке, способной к дифференцировке как в лимфоидном, так и в миелоидном направлении [31].

Химиотерапия повреждает ДНК, способствуя образованию новых мутаций, и может уничтожить наиболее чувствительные к лекарствам клетки и способствовать индукции и/или отбору резистентных субклонов. В связи с этим нельзя не обратить внимания на то, что терапия пациентов с хроническим миелоидным лейкозом

ингибиторами тирозинкиназы второго поколения обеспечивает цитогенетический ответ, двухлетнюю общую выживаемость и бессобытийную выживаемость в хронической фазе болезни вне зависимости от наличия или отсутствия клоновой эволюции. Однако клоновая эволюция оказывала значительный неблагоприятный эффект на течение заболевания в случае ассоциации ее с другими признаками в фазе акселерации [32].

При анализе клоновой эволюции при рецидиве острого миелоидного лейкоза путем секвенирования всего генома обнаружены два наиболее вероятных типа клоновой эволюции, один из которых обусловлен появлением новых мутаций в основном клоне первичной опухоли, что приводит к рецидиву заболевания. При втором варианте переживший первоначальную терапию субклон основного клона приобретает дополнительные мутации и пролиферирует, что определяет рецидив. В любом случае с помощью химиотерапии не удается уничтожить основной клон [33].

Возможно, что в различных фазах острого миелоидного лейкоза рецидив связан в большей степени с неполной эрадикацией основного клона в процессе терапии, чем со стохастическим появлением полностью неродственного нового клона. В то же время могут обнаружиться два сосуществующих доминантных клона, по крайней мере один из которых является лекарственно чувствительным, а другой -резистентным к терапии [34].

Поэтому следует, вероятно, мони-торировать клеточную лекарственную резистентность ex vivo перед каждым циклом терапии с помощью более простых (в суспензионной культуре) и сложных (на слое мезенхимальных клеток) методов и определять при необходимости целесообразность назначения высокодозной терапии. Методы прогнозирования токсичности терапии на основании исследований in vitro считаются правомочными [35].

Не обсуждая хорошо известные механизмы лекарственной резистентности, можно полагать, что мониторинг лекарственной чувствительности клеток дополняет таргетную терапию. Более сложный анализ в перспективе может базироваться на исследовании сравнительной лекарственной чувствительности гемопоэти-ческих стволовых клеток и лейкозных клеток в присутствии мезенхимальных клеток. В настоящее время ведутся исследования, направленные на обнаружение и анализ драйверных мутаций, так как на начальных стадиях онкогенеза эти вопросы изучены недостаточно, хотя

появляется возможность манипулировать различиями в лекарственной чувствительности нормальных и лейкозных стволовых клеток для выбора адекватной терапии. Целесообразно уделять больше внимания оценке ответа клеток на лекарственные средства ex vivo и сопоставлению его с клиническим ответом.

Таргетная терапия может базироваться на молекулярном варианте заболевания и на результатах определения лекарственной чувствительности клеток каждого пациента, по крайней мере для индукции ремиссии. Между прочим, количество лекарственно чувствительных клеток важно для прогнозирования ответа на терапию. В случае терапии, основанной только на молекулярных маркёрах, объектом терапии может оказаться небольшой по размеру субклон при отсутствии информации о количестве клеток, готовых ответить на терапию. Тем более что не всегда обнаруживается совпадение между наличием неблагоприятных прогностических факторов и достаточно высокой выживаемостью пациентов. Справедливости ради напомним, что исследование лекарственной чувствительности ex vivo имеет свои определенные недостатки, что снижает иногда информативную ценность полученных результатов. Поэтому следует использовать многоуровневый подход к доклинической диагностике лекарственной чувствительности лейкозных клеток, что приближает процедуру ее оценки к условиям, существующим в организме [36-39].

Создается впечатление, что поиск новых отдельных прогностических молекулярных маркёров не является более предпочтительным, чем возможность предвидеть непосредственный клеточный ответ на терапию на основании определения лекарственной чувствительности лейкоз-ных клеток перед началом терапии и в ее процессе с целью достижения ремиссии. Такой подход дает возможность в клинических условиях принимать во внимание интегральнй ответ, не прибегая во всех случаях к более сложным, дорогостоящим и не всегда доступным исследованиям мутационных и эпигенетических механизмов в процессе опухолевой эволюции, несмотря на ограничения методов определения лекарственной чувствительности клеток вне организма.

У пациентов с одним и тем же вариантом лейкоза необязательно совпадают все особенности на геномном уровне. Персонализированная терапия, связанная с нестабильным индивидуальным профилем клеточной лекарственной чувствительно-

сти, имеет определенный смысл. Оценка лекарственной чувствительности клеток не является альтернативой определению минимальной остаточной болезни и полному секвенированию генома.

Так как профилактика опухолевой эволюции не всегда возможна, диагностика лекарственной чувствительности клеток в процессе эволюции может представлять значительный интерес для индукции ремиссии. Однако эффективность методов мониторинга пока может не быть во всех случаях очевидной.

С практической точки зрения клиническая значимость анализируемых процедур на разных этапах заболевания зависит от полного или хотя бы расширенного секвенирования генома (или экзома), оценки минимальной остаточной болезни и от непосредственного определения лекарственной чувствительности клеток.

Таким образом, более глубокий анализ механизмов опухолевой трансформации и опухолевой эволюции, основанный на совершенствовании методологическх подходов к проблеме опухолевого роста и методической базы исследований как генома клеток, так и взаимодействия их с микроокружением, позволил на новой основе перейти от эксперимента к клинике. Повышение эффективности противоопухолевой таргетной терапии достигается путем создания принципиально новых лекарственных средств и разработки методик их сочетания с традиционной химиотерапией и поддерживающей терапией в условиях соблюдения принципов персонализации терапии и адекватности регулярного мониторинга качества лечения с учетом возможности формирования и преодоления лекарственной резистентности. Если таргетная терапия действует только на один клон, то она может дополняться и стандартной терапией, способной влиять на несколько активно пролиферирующих клонов. Возможно, что таргетная и даже мультитаргетная терапия благодаря сниженной токсичности может в меньшей степени индуцировать лекарственно обусловленную клоновую эволюцию и лекарственную резистентность.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Lee-Sherick A.B., Langer R.M.A., Gore L. et al. // J. Haematol. — 2010. — Vol.151, N4. — P. 295-311.

2. Гарин A.M., Базин И.С. Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей. — М.: ЧеРо, 2007. — 300 с.

3. Newman R.G.,Dee M.J., MalekTR. et al. // Blood. -2014. — Vol.123, N19. — P.3045-3055.

4. Schultz K.R., Bowman W.P., Aledo A. et al. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol.27. — P.5175-5185.

5. Wodarz D., Garg M., Komarova N.L. et al. // doi: 10.1182/blood-2014-02-554220.

6. Linger R.M., DeRyckere D., Brandao L. et al. // Blood. — 2009. — Vol.114. — P.2678-2687

7. Новик А.В. // Практ. онкология. — 2010. — Т.11, №3. — С.131-142.

8. Houghton P.J., Morto N.C.L, Kolb E.A. et al. // Pediatric Blood Cancer. — 2008. — Vol.59. — P.37-45.

9. Yin Li., Kufer Т., Avigan D. et al. // Blood. — 2014. -Vol.123, N19. — P.2997-3006.

10. Lobry C., Oh P., Mansuor M.R. et al. // Blood. -2014. — Vol.123, N16. — P.2451-2459.

11. Xu Xi-Zhen, Wang Wen-Fang, Fu Wan-Bin et al. // Leukemia & Lymphoma. — 2014. — Vol.55, N5. -P.1151-1157.

12. Ramasamy K., Agarval R. // Cancer Lett. — 2008. -Vol.269, N2. — P.352-362.

13. http:// www.mskcc.org/multimedia/immune-cell-engineerng-targeted-therapy-modified-t-cells.

14. KatzB.-Z., Herishanu Y.//Leukemia & Lymphoma. -2014. — Vol.55, N5. — P.999-1006.

15. Kieii M.J., Velusamy Т., Rolland D et al. // doi: 10.1182/blood-2014-03-559542.

16. RothelK., Lin H., Kevin D.L. Lin et al. // doi: 10.1182/ blood-2013-07-516807.

17. VogelsteiN.B., Paradopoulos N., Velculescu V.Eet al. // Science. — 2013. — Vol.339 (6127). — P.1546-1558.

18. Negrini S, Gorouiis V.G., Halazonetis T.D. // Nature

Rev. Mol. Cell. Biol. — 2010. — Vol.11, N3. — P.229-238.

19. Welch J.S., Ley T.J, LinkD.C. et al. // Cell. — 2012. -Vol.150, N2. — P.264-278.

20. Jan M.I, Majeti R. // Oncogene. — 2013. — Vol.32, N2. — P.135-140. doi: 10/1038/onc.2012.48.

21. Bagby G.C., Meyers G. // Hematology. — 2007. -ASH EducatioNProgram Book, 2007. — P.40-46.

22. Watter M.J., Shen D, Ding L. et al. // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol.366. — P.1090-1098. doi:10.1056/ NEJMoa1 106968.

23. Zhang J., Jimal D., Moffitt A.B. et al. // Blood. -2014. — Vol.123, N19. — P.2988-2996.

24. De S., Shachnovich R., Riester M. et al. // PLoS Genet. — 2013. — Vol.9. — e1003137.

25. Jan M.I., Snyder T.M., Corces-Zimmerman M.R. et al. // Sci. Transl. Med. — 2012. — Vol. 4 (149): 149ra118. doi: 10.1126/scitranslmed.3004315.

26. Youn A., Simon R. // BMC Bioinformatics. — 2013. -Vol.14. — P.363. doi: 10.1186/147-2105-14-363. http: ww w,biomedcentral,com/1471-2105/14/363.

27. Lopez C. Delgado J., Costa D. et al. // Genes, Chromosomes and Cancer. — 2013. — Vol.52, N10. -P.920-927. doi:10.1002/gcc.22087.

28. Landau D.A., Carter S.L., Getz G, Wul C.J. // Leukemia. — 2014. — Vol.28. — P.34-43. doi: 10.1038/ leu.2013.248.

29. vanDelft FW, Horsly S, Colman S. et al. // doi: 10.1182/blood-2010-10-31-314674.

30. Bohm A, Herrmann H., Mitterbauer-Hohendanner G. et al. // Leuk & Lymph. — 2011. -Vol.52, N5. — P.842-848.

31. Dvorakova D., Racil Z., Borsky M. et al. // Leuk & Lymph. — 2013. — Vol.54, N5. — P.1056-1060

32. Verma D., KantarjiaNH, ShaNJ. et al. // Cancer. -2010. — Vol.116, N11. — P.2673-2681.

33. Ding L., Ley T.J, Larson DT. et al. // Nature. — 2012. -Vol.481, N7382. — P.506. PubMed PMID:2237026.

34. Parkin B., Quillette P., Li Y. et al. // Blood. — 2012. doi: 1o.1182/blood-2012-04-427039.

35. Zhong Y, Bakke A.C., Fan G. et al. // Cytometry. Part B: Clinical Cytometry. — 2007. — Vol.72B, N3. — P.189-195.

36. Matutes S., Bosanquet A.G., Wade R. et al. // Leukemia. — 2013. — Vol.27. — P.507-510.

37. GaJderisi F, Stork L., Li J., Mori M. et al. // Pediatr. Blood Cancer. — 2009. — Vol.53, N4. — P.543-550.

38. Escheiich G, Troeger A.F, Gobel U. et al. // Haematologica. — 2010 [Epub. ahead of print] doi: 10.3324/haematol.2010.039735.

39. Свирновский А.И. // Мед. новости. — 2013. -№9. — С.6-11.

Поступила 08.07.2014 г.

м НАТУРАЛЬНЫХ «КИЛЛЕРОВ» ВПЕРВЫЕ СНЯЛИ щш ЗА РАБОТОЙ

Ученым Манчестерского университета удалось сделать высококачественные изображения молекулярных изменений, происходящих на поверхности клеток-киллеров иммунной системы во время атаки на опухолевые или инфицированные вирусами клетки организма. Высокое разрешение снимков позволяет лучше понять, как именно работает иммунитет. Работа опубликована в журнале Science Signalling.

Команда под руководством профессора Дэниэла Дэвиса (Daniel Davis) использовала в своей работе метод одномолекулярной флуоресцентной микроскопии сверхвысокой разрешающей способности, значительно превышающей по своим качествам обычную оптическую микроскопию.

Ученым удалось увидеть, что происходит на поверхности натурального киллера (NK) в момент активации. Поведение NK-клеток — распознавание «своих» и «чужих» клеток -регулируется динамическим балансом между сигналами, получаемыми ее поверхностными рецепторами. Существуют активирующие и ингибирую-щие рецепторы. Активирующие — естественные рецепторы цитотоксичности, NKG2D — связываются со специфическими белками, присутствующими только на поврежденных клетках, и запускают процесс атаки и уничтожения. А ингибирующие иммуноглобулинподобные рецепторы KIR2DL1, связываясь со специфическими белками, характерными для неповрежденных клеток, наоборот, блокируют активность киллеров.

Как оказалось, поверхностные рецепторы обмениваются сигналами: когда активирующие NKG2D принимают решение об атаке, блокирующие рецепторы KIR2DL1 собираются в кластеры на поверхности NK-клеток, которые становятся тем меньше и плотнее, чем активнее идет нападение на «чужую» клетку. Как полагают авторы, эффект реорганизации поверхностных рецепторов может иметь определяющее влияние на уровень реактивности иммунной системы.

это втшш ЗШЬ

«Нам впервые удалось увидеть натуральных киллеров за работой в столь высоком разрешении — подчеркнул Дэвис. — Возможность столь детально рассмотреть этот процесс позволяет значительно продвинуться в понимании того, как именно действует иммунная система, а значит, дает ключи к разработке новых подходов к терапии заболеваний».

http://medportal.ru/mednovosti/news/2013/07/24/203nkillers/

м ПАПИЛЛОМАВИРУС ОТВЕТСТВЕН щш ЗА ТРЕТЬ СЛУЧАЕВ РАКА ГОРЛА

Более трети случаев рака ротовой полости и гортани связано с заражением вирусом папилломы человека (ВПЧ). К такому выводу пришла международная группа ученых, изучавшая взаимосвязь между ВПЧ и онкологическими заболеваниями области ротоглотки. Работа опубликована в журнале Journal of Clinical Oncology. В исследовании были задействованы 638 пациентов с диагностированным орофарингеальным раком. В контрольную группу входило более полутора тысяч человек, не страдающих онкологическими заболеваниями. Все участники были отобраны для исследования благодаря тому, что авторам были доступны данные о наличии в плазме их крови антител к наиболее распространенным онкогенным штаммам папил-ломавируса, в первую очередь HPV16, собранные за шесть-десять лет до постановки диагноза. Выяснилось, что антитела к ключевому белку ВПЧ-Е6, ответственному за выключение защитной системы клетки-хозяина, нарушение процесса регуляции деления клеток и запуск механизма канцерогенеза, присутствовали в плазме крови 35% участников со злокачественными новообразованиями в области ротоглотки еще за десять лет до постановки диагноза. В контрольной группе этот показатель равнялся 0,6%. Результаты еще одного исследования, опубликованного в журнале PLOS One, говорят о том, что Cervarix, бивалентная вакцина от онкогенных штаммов HPV16 и HPV18, эффективно защищает от инфицирования ВПЧ ротоглоточ-ной области. Авторы исследования сравнили данные о почти шести тысячах вакцинированных и 1626 непривитых женщинах и девушках в возрасте от 18 до 25 лет. Оказалось, что эффективность вакцины в течение четырех лет после иммунизации достигает 93%. Напомним, что помимо рака шейки матки и ротоглотки, ВПЧ может также вызывать рак легких: в апреле 2013 года американские ученые представили данные о том, что папилломавирус ответственен примерно за шесть процентов случаев появление рака легких у некурящих.

http://medportal.ru/mednovostl/news/2013/07/22/162hpv/

Кластеры ингибирующих рецепторов на поверхности NK-клетки. Фото авторов

Онкогематологические заболевания и новые возможности их терапии

1. Абдулкадыров К.М.- ред. Клиническая гематология: справочник. М.: Питер, С-Пб, 2006. 447 с.

2. Абелев Г.И. Иммунология опухолей человека // Природа. 2000. №2.

3. Акимов А.А., Ильин Н.В. Некоторые биологические аспекты лимфомы Ходжкина и новые подходы к ее терапии // Вопросы онкологии. 2003 .Т.49.№ 1.С.31-40.

4. Алексеев Н.А.Гематология детского возраста. С-Пб. «Гиппократ». 1998.295 с.

5. Астрелина Т.А. Механизм действия антилейкемических препаратов при лечении острых нелимфобластных лейкозов // Гематол. Трансфузиол. 2000. Т.45. С.34-38.

6. Астрелина Т.А. Оценка чувствительности лейкемических клеток к химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе по результатам МТТ-теста ex vivo: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.; 2001.

7. Байсоголов Г.Д., Шахтарина Г.Д., Афанасова Н.В., Елашов Ю.Г. Диагностика распространенности и результаты лечения больных лимфогранулематозом с экстранодальным поражением // Мат. III съезда онкологов БССР: Минск. 1991. С.297.

8. Барышников А.Ю., Демидов Л.В., Кадагидзе З.Г., Кисилевский М.В., и др. Биотерапия рака // Энциклопедия клинической онкологии. Под ред. М.И. Давыдова. М., 2004. С.850-859.

9. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Росс, онкол. журнал. 1996. №1. С. 58-61.

10. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., Самускевич И.Г. и др. Опыт использования флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами // Мат. Рос. н-практ. конф. Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. С-Пб, 2002. С. 9899.

11. Блохина Н.Г., Васыгова Н.Ф., Круглова Г.В. и др. Прогностические факторы и эффективность лечения ранних стадий лимфогранулематоза // Мат. V Всес. симпоз. Управление радиочувствительностью опухоли и нормальных тканей. Алма-Ата. 1987. С.27-30.

12. Богданов А.Н., Максимов А.Г., Саржевский В.О., соавт. Особые формы неходжкинских лимфом // Практическая онкология. 2004. Т.5. №3. С.216-223.

13. Божьева М.Г., Маякова С.А., Попа А.В., Тупицын Н.Н., соавт. Острый лимфобластный лейкоз: результаты лечения и перспективы // Детская онкология. 2005. №4. С.4-12.

14. Бордюшков Ю.Н. Исследование экспериментальных данных для улучшения результатов аутогемо- и аутолимфохимиотерапии // Мат. 5 Всерос. съезда онкологов. Высокие технологии в онкологии. Казань. 2000. Т. 3. С.307-308.

15. Бялик Т.Е., Волкова М.А., Лысюк Е.Ю. и др. Результаты Зх компонентной терапии хронического лимфолейкоза // Мат. Рос. науч-практ. конф. Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. СПб. 2002. С. 102.

16. Ващенко Л.Н. Психологический фактор и «открытый прием» в организационный системе мониторинга здоровья, нетрадиционного скрининга рака и предопухолевой патологии: Автореф. дисс.д.м.н., Ростов-на-Дону. 2004. 45с.

17. Вермель А.Е. Лимфогранулематоз: актуальные проблемы клиники, диагностики, лечения // Клиническая медицина. 1997. №3. С.8-11.

18. Вита В.Т. Де, Хеллман С., Розенберг С.А. Биологические методы лечения онкологических заболеваний//М., «Медицина», 2002, С.570-593.

19. Владимирова Л.Ю. Метод аутоклеточной иммунокоррекции в неоадьювантной химиотерапии рака молочной железы,//Материалы 2 Российской конференции молодых ученых России с международным участием. Москва, 24-28 апреля 2001 г.- Том 1 .-С. 420-421.

20. Владимирская Е.Б., Масчан А.А, Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. Гематология и трансфузиология 1997; 42(5):4-9.

21. Волкова М.А. Клиническая онкогематология// М., Медицина, 2001, 572 с.

22. Волкова М.А. Флударабин новая эра в терапии хронического лимфолейкоза// Новое в онкологии: Сб. научных трудов/Под ред. И.В. Поддубной, Н.А. Огнерубова, Воронеж (Воронежский Университет). 1998. вып. 3. С. 611.

23. Воробьев А.И. Руководство по гематологии, 2-е издание. М.: Медицина; 1985, т.2.157-340.

24. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Патогенез и терапия лейкозов. М.: Медицина; 1976: 42-52.

25. Воробьев А.И. Руководство по гематологии, 3-е издание. М.: Ньюамед;2002, Т.1.С.7-258.

26. Воробьев А.И. Руководство по гематологии, 3-е издание. М.: Медицина;2003, т.2. С. 40-231.

27. Вотякова Ю.М. Множественная миелома: достижения лекарственного лечения XX-XXI веков.// Современная онкология. 2004.,Т.6, №3., С.36-39.

28. Гершанович М.Л. Основные принципы лечения неходжкинских лимфом.//Практическая онкология, 2004, т.5, №3, С. 185-189.

29. Глузман Д.Ф., Склеренко Л.М., Надгорная В.А., соавторы. Иммуноцитохимическая диагностика опухолей кроветворной и лимфоидной тканей у детей.// Киев, 2005.

30. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры тканей в гематологии. Томск. 1992. 272 с.

31. Горошинская И.А., Ровда Т.А., Айрапетов К.Г. Некоторые показатели свободно-радикального окисления мембран клеток крови у больных неходжкинскими лимфомами.// Итоговые научные изыскания последнего года XX века. Москва, 2000.-С. 195-201.

32. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные заболевания в России и странах СНГ в 2002 г.- М., 2004.

33. Давыдов М.И. ред. Энциклопедия клинической онкологии. М. ООО «РЛС-2004».-2004.

34. Даниленко А.А., Павлов В.В., Двинских Н.Ю., Давыдов Г.А., и др. Показания к трепанобиопсии костного мозга при первичном обследовании больных лимфогранулематозом.//Российский онкологический журнал. 2003. №2,С.40-44.

35. Данилова Н.В., Спектор М.И., Старикова Е.В., Ушакова О.Н., и др. Оценка риска возникновения вторых опухолей у больныхлимфогранулематозом.//Материалы VI Российской онкологической конференции. Москва 26-28 ноября 2002. С. 149.

36. Данилова Н.В., Хлевная Н.В., Спектор М.И., Ушакова О.Н., и др. Профессия и гемобластозы. Риск возникновения заболеваний.//Материалы VIII Российского онкологического конгресса. Москва 26-28 ноября 2002, С. 184.

37. Данилова JI.A. -ред. Справочник по лабораторным методам исследования. М.ПИТЕР.-2003.

38. Дейчман Г.И. Естественный отбор и ранние изменения опухолевых клеток in vitro: приобретение новых механизмов защиты.//Биохимия. 2000.Т.65., №1. С.92-111.

39. Демидова И.А. Динамика восстановления кроветворения и гемопоэтический химеризм у больных гемобластозами после аллагенной трансплантации костного мозга.- Автореф. дисс.канд.мед.наук, 1997, 24 с.

40. Демина Е.А. Лимфогранулематоз. Клиническая онкогематология, под ред. Волковой М.А.//Москва, 2001. С.314-335.

41. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина.//Энциклопедия клинической онкологии. Под ред. Давыдова М.И. Москва, 2004. С.32-35.

42. Демина Е.А. Современное лечение первичных больных лимфомой Ходжкина. Причины неудач лечения.//Материалы IX Российского онкологического конгресса. Москва, 22-24 ноября 2005. С.32-35.

43. Демина Е.А. Современные представления о лечении первичных больных лимфомой Ходжкина.//Современная онкология. 2004.,Т.6, №3. С.106-110.

44. Демченко Т.А., Джагинян А.И. Метод количественной оценки макрофагов в клинической иммунологии // Иммунология. 1981. №4. С. 83-85.

45. Дурнов Л.А., Голдобенок Г.В. Детская онкология.//М., «Медицина», 2002, 607 с.

46. Жуковская Е.В., Спичак И.И., Башарова Е.В. Качество оказания медицинской помощи детям с онкогематологической патологией в рамках региональных программ.//Детская онкология, 2005.-№2.-С.4-9.

47. Зарецкая Ю.М., Пивник А.В., Клинова Э.Г., Расстригин Н.А., Хамаганова Е.Г., и др. Факторы наследственной предрасположенности к лимфогранулематозу.//Тер.архив. 1998. Т.70. №7, С.53-56.

48. Златник Е.Ю. Роль иммунной системы в реализации эффектов химиотерапии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: Автреф.дис.докт.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2003, 51 с.

49. Златник Е.Ю., Попова И.Л., Закора Г.И. Влияние АЭТЛХТ на иммунный статус больных лимфопролиферативными заболеваниями.//Пути повышения качества жизни онкологических больных. Москва, 1999,- С.231-235.

50. Зотикова Е.А., Порешина Л.П., Кутынина P.M. и др. Иммунологическая и гематологическая реконструкция реципиента при трансплантации костного мозга от близкого родственника.//Клин.лаб.диагн.-1997.-№1,-С.10-13.

51. Иванов О.А., Сухарев А.Е., Старинский В.В., и др. Метод обработки базы данных онкологических больных (выживаемости).// Метод, рекомендации №97/85. М., 1997. 23 с.

52. Иванов С.Д. Прогнозирование лейкопении на начальных этапах лучевой и химиотерапии больных лимфогранулематозом.//Вопросы онкологии.2000. Т.45., №2, С.129-135.

53. Ильин Н.В. Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина). Неходжкинские лимфомы. Санкт-Петербург, 2003, С.3-36.

54. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Нурк А.В. и др. Цитокиновый статус, иммунологические и иммуногенетические показатели у детей, часто болеюших острыми респираторными инфекциями // Иммунология. 1995, №2. С.40-43.

55. Канаев С.В., Гершанович М.Л., Пожарисский К.М., соавт. Клиническая оценка эффективности химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина III (А,Б) стадии.//Вопросы онкологии, 2004, т.50, №6, С.652-657.

56. Киндзельский Л.П., Бутенко А.К. Естественные клетки-килеры и их роль в противоопухолевой защите организма // Эксперим. онкол. 1983. Т.5. №3. С. 3-6.

57. Киселев А.В., Махонова Л.А., Гордина Г.А., Сусулева Н.А., и др. Проблема диагностики и лечения болезни Ходжкина у детей.//Российский онкологический журнал. 2001., Л°5, С.44-47.

58. Кисляк Н.С.,Владимирская Е.Б., Румянцев А.Г. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей. Гематология и трансузиология 1998;43(6):3-8.

59. Кобзев Ю.Н. Диагностическое значение флуоресцентной гибридизации in situ и многоцветного спектрального кариотипирования в клинической цитогенетике лейкозов: Автореф. дис.канд.мед.наук.-М., 1999, 23 с.

60. Колыгин Б.А. Лимфогранулематоз у детей. Ленинград, 1990, 208 с.

61. Колыгин Б.А., Кулева С.А., Кочурова Н.В. Результаты риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков.//Детская онкология, 2005, №2, С. 16-19.

62. Колыгин Б.А., Кулева С.А., Кочурова Н.В. Результаты риск-адаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков.//Детская онкология, 2005.-№2.-С. 16-19.

63. Костецкая Т.В. Принципы лечения злокачественных лимфом./Дцравоохранение. Минск. 1996, №8. С.44-46. 1996;

64. Кузьмина Л.А. Гематология детского возраста. М. «Медпресс-информ», 2001.

65. Лорие Ю.И. Некоторые неясные и спорные вопросы учения о лимфогранулематозе. Пробл. гематол. И перелив. Крови 1983; 6:3-8.

66. Лорие Ю.Ю Опухолевая прогрессия и вопросы биологии лимфогранулематоза.//Тер. архив. 2000. Т.72., №7. С.76-80.

67. Любченко И.Н., Винницкая Т.Е., Поляков П.Ю., др. Онкологическая заболеваемость в различных профессиональных группах.//Российский онкологический журнал, 2001.-№6.-С.30-32

68. Максимов Г.К. Опыт радикального и консервативного лечения рака толстой кишки.//Автореф. д-ра мед. наук, Ростов-на-Дону, 2001).

69. Малейко М.Л. Аутогемохимиотерапия распространенных форм рака желудка.// Автореф. канд. мед. наук, Ростов-на-Дону, 1998; 21с.

70. Махонова Л.А., Сусулева Н.А., Гордина Г.А. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз)//3локачественные новообразования кроветворной и лимфоидной ткани у детей. М., «Медицина», 2001, 184 с.

71. Маякова С. А., Кузнецова С.С., Курдюков Б.В. Определение чувствительности к химиопрепаратам in vitro бластных клеток с различным иммунофенотипом при ОЛЛ у детей.// Материалы съезда онкологов, С.400

72. Морозова О.В., Беляева Е.С., Попа А.В., соавт. Лечение детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина по протоколу, основанному на схеме ВЕАСОРР: предварительные результаты.// Детская онкология, 2005, №4, С.52-56.

73. Нестерова Ю.А. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении солидных злокачественных новообразований у детей и подростков.// Автореф. канд. мед. наук, Ростов-на-Дону, 2004; 21с.

74. Новик А.А., Абдулкадыров К.М., Янов Ю.К., Ионова Т.Н. и др. Современные подходы к исследованию качества жизни в онкологии и гематологии.//Проблемы гематологии. 1999, №2, С.45-51.

75. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель.// СПб, Наука, 1996.-276 с.

76. Новиков Д.К., Новикова В.И. Клеточные методы иммунодиагностики. Минск. 1979. 221 с.

77. Осипова Е.Ю. Клеточные модели для оценки уровня и характера апоптоза клеток крови человека. Автореф. дисс. д-ра. биол. наук. М.; 2003

78. Осипова Е.Ю., Астрелина Т.А., Румянцев С.А., и др. Прогностическое значение уровня спонтанного апоптоза лимфобластов в оценке ответа на индукционную терапию острого лимфобластного лейкоза.//Гематол. Трансфузиол.- 2003.- Т.48.-С.16-19.

79. Переводчикова Н.И. Противоопухолевая терапия. Москва, 1996

80. Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., 2000. 390 с.

81. Переслегин Н.А., Филькова Е.М. Лимфогранулематоз. М., Медицина, 1980

82. Пивник А.В. Лечение лимфогранулематоза.//Клин.фармакол. и терапия. 2001, Т.10, №2, С.56-59.

83. Писарева Л.Ф., Бояркина А.П., Недвняя О.Н., Гольдин В.Д., др. Злокачественные новообразования лимфатичекой и кроветворной ткани в регионе Сибири и Дальнего востока (1976-1990 гг.)//Российский онкологический журнал, 2001.-№6.-С.32-36.

84. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Морфология апоптоза при нормальном и патолоическом гемопоэзе// Гематология и трансфузиология. 1995. Т.40, №5, С. 17-24.

85. Поддубная И.В. Интрон в терапии зрелоклеточных лимфом. Гематол и трансфузиол., 1998; 4: 16—20.

86. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы// Клиническая онкогематология/ Под ред. М.А. Волковой. М., 2001. С. 336375.

87. Поддубная И.В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах// Современная онкология. 2002. №1. С. 37.

88. Поляков В.Е. Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) у детей.//Мед.помощь. 1995, №1, С.33-40.

89. Поляков В.Е., Алексеевских Ю.Г., Дабуль С.А. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) у детей. Москва, 1993, 336 с.

90. Пономарева О.В. Индивидуализированное лечение злокачественных лимфопролиферативных заболеваний как метод преодоления лекарственной устойчивости.// Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ. Москва 3-6 декабря 1996, Т.2, С.552.

91. Пономарева О.В. Индивидуализированное лечение злокачественных лимфопролиферативных заболеваний как метод преодоления лекарственной устойчивости .//Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ. Москва 3-6 декабря 1996. Т.2. С.552.

92. Попа А.В., Флейшман Е.В., Сокова О.И., Майкова С.А., др. Предварительные результаты лечения детей с острым миелоидным лейкозом по протоколу НИИ ДОГ-ОМЛ 2002.//Детская онкология, 2005.-№4.-С.57-65.

93. Попова И.Л. Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогранулематоза.// Автореф. канд. мед. наук, Ростов-на-Дону, 1999;

94. Пробатова Н.А, Тупицин Н.Н., Флейшман Е.В. Основные принципы и диагностические критерии Пересмотра Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей (Т-клеточные лимфомы, болезнь Ходжкина).//Архив патологии. 1998. №4, С.61-70.

95. Пробатова Н.А. Морфологические критерии диагностики лимфомы Ходжкина.//Материалы VI Российской онкологической конференции. Москва 26-28 ноября 2002. С.46-47.

96. Пунанов Ю.А. Факторы прогноза у детей со злокачественными лимфомами.//Российский онкологический журнал. 2005. №2. С.22-26.

97. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Лечение острых лейкозов (клинические исследования)//М., «МЕДпресс-информ», 2004, С.7-195.

98. Савченко В. Пивник А.С. Лечение острых лейкозов и лимфом.//Врач. 1999, С.15-18.

99. Сидоренко Ю.С. Способ лечения рака.// Авторское свидетельство №940379000231А от 15.05.1980.

100. Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Верховцева А.И., Златник Е.Ю., Горошинская Н.А., Непомнящая Е.М. Первый опыт лечения больных неходжкинскими лимфомами методом аутогемохимиотерапии.// Паллиативная медицина и реабилитация.-2000.-№1-2.-С.66.

101. Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н. Нетрадиционные методы химиотерапии механизмы действия.// Материалы 1 съезда онкологов стран СНГ. Москва, 3-6 декабря 1996.-Том 2.-С.581.

102. Сидоренко Ю.С., Гуськова Н.К., Бордюшков Ю.Н., Солдаткина Н.В. Особенности кроветворения у экспериментальных животных при различных методах химиотерапии.//Итоговые научные изыскания последнего года XX века. Москва 2000.-С.378-383.

103. Сидоренко Ю.С., Кацман М.В. Способ лечения рака.// Описание изобретения к авторскому свидетельству №940379000231А от 15.05.1980 г.

104. Сидоренко Ю.С., Попова И.Л., Верховцева А.И., Миндлин С.С. Нетрадиционный способ введения химиопрепаратов в лечении лимфогранулематоза.//Новые методы интенсивной терапии онкологических больных. Москва, 2000.-С.20-24.

105. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Бордюшков Ю.Н., Орловская Л.А., Солдаткина Н.В. Особенности распределения циклофосфана при аутогемохимиотерапии. .//Итоговые научные изыскания последнего года XX века. Москва 2000.-С.384-387.

106. Сизякина Л.П., Андреева И.И. Справочник по клинической иммунологии. Ростов-на-Дону, 2005. 445 с.

107. Симбирцева Л.П., Холсти Л. Лимфогранулематоз. М.Медицина, 1985.

108. Слугин А.И., Махонова Л.А., Матвеева И.И., соавт. Особенности клинического течения и лечения крупноклеточных лимфом у детей.// Детская онкология, 2005, №4, С.66-74.

109. Субботина Н.Н., Долгополов И.С., Бояршинов В.К., др. Гаплоидентичная трансплантация ПСК в терапии ОМЛ с транслокацией К8;21)//Детская онкология, 2005.-№4.-С.74-78.

110. Солдаткина Н.В. Возможности аутогемохимиотерапии в экспериментальной онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия.// Автореф. канд. мед. наук, Ростов-на-Дону, 2000;

111. Старинский В.В., Петрова Г.В., Грецова О.П. и др. Заболеваемость населения России злокачественными заболеваниями.//Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2005.-C.33-34.

112. Тумян Г.С., Тупицин Н.Н., Пробатова Н.А., Шолохова Е.Н., Ковригина A.M. Клиническая и иммунологическая характеристика двух различных форм лимфомы Ходжкина./УМатериалы VI Российской онкологической конференции. Москва 26-28 ноября 2002. С.47-49.

113. Федорова А.С., Алейникова О.В. Клинические и биологические факторы прогноза при нехлджкинских лимфомах у детей (обзор литературы).//Детская онкология, 2005, №2, С. 28-41.

114. Фримель X. Иммунологические методы. М., 1987. 456 с.

115. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., 1995.219 с.

116. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом.//Практическая онкология, 2004.-Т.5, Л°3.-С.163-169.

117. Харченко В.П., Ввозный Э.К., Белоногов А.В., др. Моноклональные антитела (Мабтера) в лечении В-клеточных неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности.//Вопросы онкологии, 2005.-Т.51, №1.-С.60-65.

118. Чиссов В.И., Саринский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году .//Москва, 2005. 184 с.

119. Чиссов В.И., Саринский В.В., Ковалев Б.Н., Петрова Г.В., др. Стратегия и тактика онкологической службы России на современном этапе.//Российский онкологический журнал.-2006, №3.-С.4-7.

120. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременников Л.В., Петрова Г.В., Тарасова А.В. Злокачественные новообразования в России в 1997 году. Оценка уровней заболеваемости и направленности ее трендов.// Российский онкологический журнал, №4, 1999, С.4-18.

121. Шатохин Ю.В. Клинические, морфологические и иммунологические особенности гемопоэтических нарушений у больных миелодиспластическим синдромом // Автореф. дис.докт.мед.наук. Ростов-на-Дону. 2002. 50 с.

122. Шелякина Т.В. Оценка эффективности и оптимизация организационных форм профилактики рака легкого.// Автореф. дис.докт.мед.наук. Ростов-на-Дону. 1994. 48 с.

123. Шман Т.В., Углова Т.А., Савицкий В.П. Связь лекарственной чувствительности, спонтанного апоптоза лейкемических клеток с факторами прогноза при В-линейном остром лейкозе у детей.//Гематол. Трансузиол.-2002.- Т.47.-С.8-10.

124. Шман Т.В., Белевцев М.В., Буглова С.Е. Лекарственная чувствительность опухолевых клеток при различных типах острого лейкоза у детей.//Вопросы онкологии.-2005.-Т.51-№5.-С.558-562.

125. Штиль А.А. Лекарственная устойчивость опухолевых клеток, опосредованная р-гликопротеином: механизмы срочного становления и подходы к преодолению. Автореф. дисс. д-ра. мед. наук. М.; 2003

126. Шуст В.Ф. Принципы формирования программного лечения и лучевая терапия больных лимфогранулематозом.//Мед.радиология. 1992, №3-4, С.24-25.

127. Южаков В.В., Хавинсон В.Х., Кветной И.М. и др. Кинетика роста и функциональной морфологии саркомы М-1 у интактных крыс и после гамма-облучения //Вопросы онкологии. 2001. Т. 47. №3. С. 328-334.

128. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. //Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1998. №2. С. 38-48.

129. Alas S., Bonavida В., Emmanouilides С. Potentiation of fludarabine cytotoxicity on nonHodgkins lymphoma by pentoxifylline and rituximab// Anticancer Res. 2000. Vol. 20, N 5A. P. 29612966.

130. Amisen J.C. Programmed cell death (apoptosis) and cell survival regulation: relevance to AIDS and cancer.//AIDS. 1994. Vol. 10.N9.P.1197-1213.

131. Aviles A., Torras V. et al. Hodgkin’s disease. A historical herspective.// Arch. Invest. Med. Мех. 1991;1:27-33.

132. Barrett A.J., Horovvits M.M., et al. Bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia.//Blood.-1997.-Vol.l5.-P.248-258.

133. Bedi A., Barbar J.P., et al. BCR-ABL-mediated inhibition of apoptosis with delay of G2/M transcription after DNA damage: a mechanism of resistance to multiple anticancer agents. Blood 1995; 86: 1148-58.

134. Bene M.C., Castoldi G, Knapp W. Proposals for the immunological classification of acute leukemias.-Open Forum: Classification of Acute Leukemias.-Leukemia, 1995, vol.9, p.1783-1786.

135. Bennett J.M., Berger R., Catovsky D.D. et al. Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of the acute myeloid leukemias. -Ibid., 1988, vol.30, Nl,p.l-15.

136. Bergman L., Heil G., Kolbe K. et al. Interleukin-2 bolus infusion as late consolidation therapy in 2nd remission of acute myeloblastic leukemia//Leuk. L3anphoma.-i995.-Vol. 16.-P.271 -279.

137. Bjorkholm M., Axdorph U., Grimfos G. et al. Fixed versus response adapted MOPP/ABVD chemotherapy in Hodgkin’s disease. A prospective randomized trial.// Annals of Oncology.6:895-899. 1995 Nov.

138. Bocchia M., Bigazzi С., Marconcini S. et al. Favorable impact of lowdose fludarabine plus epirubicin and cyclophosphamide regimen (FLEC) as treatment for lowgrade nonHodgkins lymphomas// Haematologica. 1999. Vol. 84. P. 716720.

139. Bonadonna G., Santoro a. ABVD chemotherapy in treatment of Hodgkin’s disease.//Cancer Treat. Rev. 1982. 9. P.21-35.

140. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. V. 21 (Suppl. 77). P. 77.

141. Campana D., Pui C.H. Detection of minimal residual disease in acute leukemia: methodologic advances and clinical significance// Blood.-1995.-Vol.85.- №6.-P.1416-1434.

142. Campos L., Rouault J.I. et al. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cells is associated with poor response to chemotherapy.//BIood. 1993. Vol. 81. P.3091-3096.

143. Cannelos G., Anderson J., Propert К et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD.//N. Enhi. J. Med., 1992. 327. P.1478.

144. Carella A.M., Champlin R., Slavin S. et al. Mini-allografts: ongoing trials in humans.//Bone Marrow Transplant.-2000.-Vol.25.-P.345-350.

145. Carson D.A., Tan Е.М. Apoptosis in rheumatic disease.//Bull. Rheum. Dis., 1995. Vol.44,№l,P.l-3.

146. Castillo LA, Brunetto AL, Conchin CF, et al: Cortivazol (RU3625) for children with acute lymphoblastic leukaemia in marrow relapse. Med Pediatr Oncol in press (abstract) 1999.

147. Catovsky D., Matutes E., Buccheri V. et al. A classification of acute leukemia for 1990s. -Ann. Haematol., 1991, vol.62, N 1, p. 16-21.

148. Chessells JM: Relapsed lymphoblastic leukaemia in children: a continuing challenge. Br. J Haematol 102:423-438, 1998.

149. Child J.A., Johnson S.A., Rule S. et al. FLUDAP: salvage chemotherapy for relapsed/refractory aggressive nonHodgkins lymphoma// Leuk. Lymphoma. 2000. Vol.37. P. 309317.

150. Childs R., Clave Т., Contentin N. et al. Reduced toxicity and transplant-related mortality (TRM) following non-myeloablative allogeneic peripheral blood stem cell transplantation for malignant disease.//Blood.- 1999.-Vol.94.-P.3234-3241.

151. Cohen J.J. Apoptosis// Immunol. Today. 1993. Vol.14, P.126-130.

152. Cohen JJ. Apoptosis: the physiologic pathway of cell death// Hosp. Pract. 1993. Vol.28, N12. P.35-43.

153. Connors J.M., Evaluation and treatment of early stage Hodgkin’s disease.//Asco Educational Book. 1997. P.240-243.

154. Crawley C.R., Foran J.M., Gupta R.K. et al. A phase II study to evaluate the combination of fludarabine, mitoxantrone and dexamethasone (FMD) in patients with follicular lymphoma// Ann. Oncol. 2000. Vol. 11. P. 861865.

155. Czuczman M.S., Fallon A., Mohr A. et al. Rituximab in combination with CHOP or fludarabine in lowgrade lymphoma// Semin. Oncol. 2002. Vol. 29 (Suppl. 2). P. 3640.**1 International Conference on Malignant Lymphoma. Lugano, Switzerland. 12-15 June 2002. P.l.

161. Downing J.R., Head D.R., Curcio-Brint A.M., et al. An AML1/ETO fusion transcript is consistently detected by RNA-based polymerase chain reaction in AML containing the (8;21)(q22;q22) translocation.//Blood.-1993.-Vol.81.-11.- P.2860-2865.

162. Duggan D.B., Petroni G.R., Johnson J.L. et al. Randomized Comparison of ABVD and MOPP/ABV Hybrid for the treatment of advance Hodgkin’s disease: Report of an Intergroup Trial//J. Clin. Oncol. 2003.21. P.607-614.

163. Fisher D. Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold// Cell. 1994, Vol. 78,4, P.539-542.

164. Fisher R.I., Gaynor E., Dahlberg S. et al. Comparison of standard regiment (CHOP) with three intensive chemotherapy regiment for non-Hodgkin’s lymphoma. New Engl. J. Med. 1993; 328:1002-1006.

165. Foa R., Cignetti A., Guarini A. Acute leukemia. An overview of new immunotherapeutic strategies//Clin. Immunother.-1996.-Vol.6.-№3.-P.238-249.

166. Franklin R.A., Mc Cubrey J.A. Kinases: positive and negative regulators of apoptosis. Leukemia 2000; 14:2019-34.

167. Gaulard P., d’Agay M.-F., Peuchmaur M. et al. Expression of the bcl-2 gene product in follicular lymphoma//Amer. J. Pathol. 1992, Vol.140, P.1089-1095.

168. Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, et al: Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia: impact of site and time to first relapse, the Children’s Cancer Group experience. Cancer. 82:1387-1395,1998.

169. Giessler K., Friedl J., Hauser I. Die Therapy Morbus Hodgkin. Wien Klin Wochenschr. 1994;10:309-314.

170. Giralt S., Eatey E., et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy.//Blood.-1997.-Vol.89.-P.4531-4536.

171. Glass A.G., Karnell L.H., Menck H.R. The National Cancer Data Base report on nonHodgkins lymphoma//Cancer. 1997. Vol. 80. P. 23112315.

172. Gorman D.M., Cotter T.G. Molecular signals in anti-apoptic survival pathways. Leukemia 2001; 15: 21-34.

173. Greaves M.F., Janossy G., Peto J., Kay H. Immunologically defined subclasses of acute lymphoblastic leukemia in children: their relationship to presentation features and prognosis. -Br. J. Haematol., 1981, vol.48, p. 179197.

174. Grigg A., Bardy P., Byron K. Fludarabinebased nonmyeloablative chemotherapy followed by infusion of HLAidentical stem cells for relapsed leukaemia and lymphoma// Bone Marrow Transplant. 1999. Vol. 23. P. 107110.

175. Hanel M., Kroger N., Kroschinsky F. et al. Salvage chemotherapy with mitoxantrone, fludarabine, cytarabine, and cysplatin (MIFAP) in relapsing and refractory lymphoma//J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001. Vol. 127. P. 387395.

176. Hannun YA: Apoptosis and the dilemma of cancer chemotherapy. Blood 1845-1853,1997.

177. Harris C.C.: Structure and function of the p53 tumour suppressor gene: clues for rationale cancer therapeutic strategies. J Natl Cancer Inst 88:1442-1455, 1996.

178. Harris N., Jaffe E., Stein H., Banks P.M. et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid neoplasms. Blood 1994; 84(5): 1361-92

179. Harris N.L., Jaffe E.S., et al. The World Health Organization Classification of Neoplastic Disease of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues.//Ann Oncol. 1999. №10. P.1419-1432.

180. Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s disease.// N. Engl. J. Med. 1999. 339. P.1506.

181. Heim S., Mitelman F. Cytogenetic analysis in diagnostic of acute leukemia.// Cancer, 1992, 70. P.1701-1709.

182. Hsu В., Marin M.C., et al. Expression of bcl-2 gene confers multidrug resistence to chemotherapy induced cell death.//Cancer Bull. 1994, Vol.46, 2, P.125-129.

183. Imamura J., Miyoshi I., Barbarosa V. et al. p53 in hematological malignancies.//Blood. 1994.Vol.l0.N3.P.323-332.

184. Johnson S.A., Thomas W. Therapeutic potential of purine analogus combinations in the treatment of lymphoid malignancies// Hematol. Oncol. 2000. Vol. 18. P. 141153.

185. Jondal M., Holm G., Wigzell H. Surface markers of human T- and B-lymphocytes. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red cells.//J. Exp. Med. 1972, Vol.136. P.207-222.

186. Kaspers G.J.P., Pieters R., Van Zantwijk C.Y. et al. Prednisolon resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia: vitro-vivo correlations and cross-resistance to other drugs. Blood 1998; 92(1): 259-266.

187. Kawamura M, Kikuchi A, Kobayashi S, Hanada R, Yamamoto K, Horibe K, et al. Mutations of the p53 and ras genes in childhood t(l;19)-acute lymphoblastic leukaemia. Blood 85:2546-2552, 1995.

188. Klumper E, Pieters R, Veerman AJP, et al G: In vitro cellular drug resistance in children with relapsed refractory acute lymphoblastic leukaemia. Blood 86: 3861-3868, 1995.

189. Kolb H.J., Mittermuller J., Clemm C. et al. Donor leukocyte transfusion for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients//Ibid.-1990.-Vol.76.-№12.-P.2462-2365.

190. Korsmeyer S.J. Bcl-2: a repressor of lymphocyte death// Immunol. Today. 1993. Vol.12, P.285-288.

191. Kravtsov D., Greer J.P., Whitlock J.A. Use of microculture kinetic assay of apoptosis to determine chemosensitivity of leukemias. Blood 1998; 92: 96880.

192. Lanzkowsky P. Pediatric Hematology and Oncology//Third Edition. Москва, 2005

193. Lamberts SWJ, Huizinga ATM, de Lange P, et al: Clinical aspects of glucocorticoid sensitivity. Steroids 61:157-160, 1996.

194. Leporrier M., Chevret S., Cazin B. et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage В and С chronic lymphocytic leukemia patients// Blood. 2001. Vol. 98, P. 23192325.

195. Longo D.L., De Vita V.T., Duffey P.L. et al. Superiority of ProMACE-CytaBOM over ProMACE-MOPP in therapy advanced diffuse aggressive lymphoma: results of prospective andomized trail. J. Clin. Oncol. 1999; 9: 2538.

196. Lotem J., Sachs I. Haematopoietic cytokines inhibit apoptosis induced by transforming growth factor B-l and cancer chemotherapy compounds in myeloid leukemic cells.//Blood 1992,Vol.80, P.l750-1757.

197. Macintyre E., Flandrin G. Biological classification of acute leukemias: federalization or centralization?-Open Forum: Classification of Acute Leukemias.-Leukemia, 1995, vol.9, p.2152-2154.

198. Marcus R. Fludarabine alone compared to CVP in patients with nonHodgkins lymphoma// Leukaemia and lymphoma. 1999. Vol. 1, Abstr. 217 (VII International Conference on Malignant Lymphoma, 25 June, 1999, Lugano Switztrland).

199. Marks DI, Kurz BW, Link MP, et al: High incidence of potential p53 inactivation in poor outcome childhood acute lymphoblastic leukaemia at diagnosis. Blood 87:1155-1161, 1996.

200. Marotta G., Bigazzi C., Lenoci M. et al. Lowdose fludarabine and cyclophosphamide in elderly patients with Bcell chronic lymphocytic leukemia refractory to conventional therapy// Haematologica. 2000. Vol. 85. P. 12681270.

201. McConkey D.J., Hartzell P., et al. Calcium-dependent killing of immature thymocytes by stimulation via the CD3/T cell recetor complex// J. Immunol. 1994. Vol.143, N6. P. 1801-1806.

202. Meyer R.M., Quirt I.C., Skillings J.R. et al. Escalated as compared with standard doses of doxorubicin in BACOP therapy for patients with non-Hodgkin’s lymphoma. New Engl. J. Mtd. 1993; 329: 1770-1776.

203. Miller D.R., Leikin S., Albo V. et al. Prognostic importance of morphology (FAB classification) in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). -Br. J. Haematol., 1981, vol.48, p.199-206.

204. Misgeld E., Germing U., Aul C., Gattermann N. Secondary myelodysplastic syndrome after fludarabine theraphy of a lowgrade nonHodgkins lymphoma// Leuk. Res. 2001. Vol. 25. P. 9598.

205. Moser B. A silver stain for the detection of apoptosis at the light microscope // Micr. Ann. 1995. v. 37. P.27-29.

206. Mundle S., Ifikhar A., et al. Novel in situ double labeling for simultaneous detection of proliferation and apoptosis.//J/ Histochem. Cytochem. 1994. Vol.42, N12, P. 1533-1537.

207. Mundle S., Iftikhar A., Shetty V., et al. Novel in situ double labeling for simultaneous detection of proliferation and apoptosis// J. Histochem. Cytochem. 1994. Vol.42. N12. P.1533-1537.

208. Nagler A., Slavin S., Varadi G. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using a fludarabinebased low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma// Bone Marrow Transplant. 2000. Vol. 25. P. 10211028.

209. Nowell P.S., Croce C.M. Chromosome translocation in human lymphoid tumor.//Amer. J. Clin. Pathol. 1990; 94, P.229-273.

210. Ogura M. Recent progress in the treatment of malignant lymphoma// Gun To Kagaku Ryoho. 2001. Vol. 28. P. 12131235.

211. Ormerod M.G., Orr R.M., Peacock J.G. The role in cell killing by cisplatin: a flow cytometry study. Br J Cancer 1993;69: 104-10.

212. Owen-Schaub L. Fas/APOl: a cell surface protein mediationg apoptosis// Cancer Bull. 1994. Vol.46, N2, P.141-145.

213. Paietta E. Proposals for the immunological classification of acute leukemias.-Open Forum: Classification of Acute Leukemias Current Debate.-Leukemia, 1995, vol.9, p.2147-2157.

214. Pui C-H. The clinical management of childhood leukaemia.-Iielix, Amgen’s Magazine of Biotechnology, 1997, vol.6, s.I, p. 18-25.

215. Pui C-H., Campana D., Crist W.M. Toward a clinically useful classification of the acute leukemias.-Open Forum: Classification of Acute Leukemias.-Leukemia, 1995, vol.9, p.2154-2157.

216. Rappaport H, Winter W.J., Hiks E.B. Follicular lymphoma. A re-evoluation in the scheme of malignant lymphoma, based on survey of 253 cases. Cancer 1956; 9: 792-821.

217. Rappaport H. Tumor of the hematopoietic system. Atlas of Tumor Patology, Section III, Fascicle 8, Washington, DC: Armed Forces Institute of Patology, 1966, 97-161.

218. Riehm H., Ebell W., Feickert H.J., Reiter A. Acute lymphoblastic leukaemia.-In: Cancer in Children.-Springer-Verlag,1992, p.85-106.

219. Robertson L.E., Hung P., et al. Apoptosis in chronic lymphatic leukemia.// Cancer Bull., 1994, Vol.46, 2, P.130-135.

220. Rowley J.D. The clinical role chromosomal translocation in human leukemias.// Annu Rev Genet. 1998; 32, P.495-519.

221. Santini G., Nati S., Spriano M. et al. Fludaraine in combination with cyclophosphamide plus mitoxantrone .for relapsed or refractory lowgrade nonHodgkins lymphoma// Haematologica. 2001. Vol. 86. P. 282286.

222. Sarraf C.E., Bowen I.D. Kinetic studies on a murine sarcoma and analysis of apoptosis //Brit.J.Cancer. 1986. V. 54. P. 989-998.

223. Savchenko V.G., Mendeleeva L., Lubimova L. et al. Donor leukocyte infusion (DLI) in the treatment of AML patients relapsed after allogeneic bone marrow transplantation//Acute Leukemias V.-Berlin; Heidelberg: Springer-Varlag, 1996.-P.383-385.

224. Schmitt В., Wendtner C.M., Bergmann M. et al. Fludarabine combination therapy for the treatment of chronic lymphocytic leukemia//Clin. Lymphoma. 2002. Vol. 3. P. 2635.

225. Shields D.J., Byrd J.C., Abbondanzo S.L. et al. Detection of EpsteinBarr virus in transformations of lowgrade Bcell Lymphomas after fludarabine treatment// Mod. Patho. 1997. Vol. 10. P. 11511159.

226. Sievers E.L., Loken M.R. Detection of minimal residual disease in acute myelogenous leukemia.//J. Pediatr. Hematol. Oncol.-1995.-Vol. 17.-№2.-P.123-133.

227. Solary E., Drain N., Bettaied A et al. Hositive and negative regulators of apoptic pathways by ciotoxic agents in hematological malignances. Leukemia 2000;14:1833-49/

228. Spitzer T.R. Nonmyeloablative allogeneic stern cell transplant strategies.//Oncologist.-2000.-Vol.5.-P.215-223.

229. Stasi R., Taylor C.G., Venditti G. et al. Contribution of immunophenotypic and genotypic analyses to the diagnosis of acute leukemia. -Ann. Hematol., 1995, vol.71, p. 13-27.

230. Stein H., Delsol G., et al. Classical Hodgkin lymphoma.//Pathology and genetics of tumors of haematopoetic and lymphoid tissues. Lyon; IARC Press2001:244.

231. Tondini C., Balzarotti M., Rampinelli I. et al. Fludarabine and cladribine in relapsed/refractory lowgrade nonHodgkins lymphoma: a phase II randomized study// Ann. Oncol. 2000. Vol. 11. P. 231233.

232. Uckun FM, Evans WE, Forsyth J, et al: Biotherapy of B-cell precursor leukaemia by targeting genistein to CD19-associated tyrosine kinases. Science 267:886-891,1995.

233. Van Dongen J.J.M., Seriu Т., Panser-Gruemmayer E.R. et al. Prognostic value of minimal residua disease in acute lymphoblastic leukemia in childhood.// Lancet.- 1999.-Vol.352.-P.1731-1734.

234. Van Engeland M., Nieland L.J.W., Ramaekers F.C.S. et al. Annexin V-affinity assay: a review on an apoptosis detection system based on phosphatidylserine exposure // Cytometry. 1998. Vol.31. P. 1-9.

235. Van Stijn A., van der Pol M.A., Kok A. et al. Differences between the CD34+ and CD34- blast cjmponentce in acute myeloid leukemia//Hematologica.-2003.-Vol.88.-P.497-508.

236. Vargo F., Demeter J. Progress in treatment of nonHodgkins lymphomas// Magy Onkol. 2001. Vol. 45. P. 4550.

237. Wiedmann Е., Boehrer S., Chow K.U. et al. Treatment of aggressive, or progressing indolent peripheral T and NKcell neoplasias by combination of fludarabine, cyclofosphamide and doxorubicine// Onkologie. 2001. Vol. 24. P. 162-164.

238. Wilder D.D., Ogden J.L., Jain V.K. Efficacy of fludarabine/mitoxantrone/dexamethasone alternating with CHOP in bulky follicular nonHodgkin;s lymphoma// Clin. Lymphoma. 2002. Vol. 2. P. 229237.

239. Woods G, Kobrinsky N, Buckley JD, et al: Timed-sequential therapy improves post remission outcome in childhood acute myeloid leukemia; Report from the Children’s Cancer Group. Blood 87:4979-4789, 1996.

240. Wormann В., Safford m., Konemann S et al. Detection of aberrant antigen expression in acute myeloid leukemia by multiparameter flow cytometry.// Recant Results Cancer Res.-1993-Vol. 131 .-P. 185-196.

241. Wyllie A.H. Apoptosis// Atlas of Sci. Immunol. 1988. V. l.P. 192-196.

242. Yonish-Rouach E. et al. Induction of apoptosis by transiently transfected metabolically stable wt p53 in transformed cell lines.// Cell Death Differ. 1994, Vol.1, 1, P.39-47.

243. Zander Т., Wiedermann S., Wolf J. Prognostic factors in Hodgkin’s disease.//Ann of Oncol. 2002. Vol.13, suppl.l. P.67-74.

244. Zinzani P.L., Magagnoli M., Moretti L. et al. Fludarabinebased chemotherapy in untreated mantle cell lymphomas: an encouraging experience in 29 patients//Haematologica. 1999. Vol. 84. P. 10021006.

245. Zinzani P.L., Magagnoli M., Moretti L. et al. Randomized trial of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treatment in patients with indolent or mantlecell lymphoma//J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. P. 773779.

246. Zwaan C.M., Kaspers G.J.L., Peters R et al. Cellular drug resistance profiles in childhood acute myeloid leukemia: differences betweences FAB types and comparison with acute lymphoblastic leukemia// Blood.-2000.-Vol.96.-P.2879-2886.

Отделение гемобластозов — КазНИИОиР

Заведующая отделением: врач высшей категории, Габбасова Сауле Телембаевна

Профессор отделения: д.м.н., проф., академик Каракулов Райымкул Каракулович

Основное научное направление – совершенствование методов диагностики и лечения больных с гемобластозами, разработка и внедрение современных методов лечения. Улучшение результатов лечения больных с лимфопролиферативными заболеваниями.

Отделение развернуто на 40 коек, где диагностируются и лечатся: острые и хронические лейкозы, болезнь Ходжкина, неходжскинские лимфомы, множественную миелома, лимфомы Беркитта, эритремия, ублейкемический миелоз. В полном объеме проводятся исследования крови, костного мозга, гемостаза, внедрены и широко применяются иммунологические, цитогенетические анализы, которые делаются на базе Казахского НИИ онкологии и радиологии, что позволяет успешно дифференцировать и лечить заболевания крови. Лечение опухолевых заболеваний крови проводится по современным международным программам, включающих в себя проведение высокодозной химиотерапии, рекомендованных Европейской и Американской ассоциацией гематологов. Проводятся аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток костного мозга. В лечении используются препараты, полученные с помощью высоких технологий: моноклональные противоопухолевые антитела (мабтера, кэмпас), ингибиторы тирозинкиназ (иматиниб), селективные ингибиторы протеосомного комплекса (бортезомиб) и другие современные таргетные лекарственные средства.

В отделении развернута специализированные стерильные палаты для аутотрансплантаций костного мозга и интенсивной терапии постцитопенических депрессий кроветворения. Используются колониестимулирующие факторы, адекватная трансфузионная поддержка, антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия. В отделение наряду с опытными клиницистами и научными сотрудниками работают молодые специалисты, прошедшие подготовку по специальности «гематология и трансфузиология». Все врачи владеют навыками и манипуляциями для оказания высокотехнологичной помощи, включающей проведение современных высокодозных программ химиотерапии.

Доступность лечения от гематологических заболеваний в Москве

Вадим Вадимович Птушкин, заместитель главного врача ГКБ им. С.П. Боткина, заведующий отделом новых методов лечения подростков и молодежи ФНКЦ им. Д. Рогачева, профессор кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Главный внештатный гематолог-трансфузиолог г. Москвы

Расскажите, пожалуйста, о наиболее эффективных и современных методах лечения в онкогематологии, которые также являются доступными для россиян.

Последние годы отмечены целым рядом важнейших прорывов в этой сфере. Быстропрогрессирующие гематологические заболевания, которые еще недавно были абсолютно неизлечимы теперь в некоторых случаях могут быть контролируемы приемом одной таблетки в день – например, хронический миелолейкоз. У большинства больных заболевание при данной терапии не влияет на качество жизни, работоспособность и репродукцию. Сохраняется продолжительность жизни пациента, близкая к продолжительности жизни здоровых людей.

Применение некоторых моноклональных антител без дополнительной токсичности увеличивает долю полностью излеченных пациентов при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме на 15-20% — это более чем существенный рост!

Новые «таргетные», то есть целевые препараты при множественной миеломе увеличили пятилетнюю выживаемость больных на 40%, причем продолжительность жизни при этом агрессивном раке крови порой достигает 20-25 лет. Конечно, многие из этих новых препаратов весьма дороги, однако разработка программы «семи высокозатратных нозологий» в гематологии позволила полностью и бесплатно обеспечить российских пациентов большинством из этих спасающих жизнь препаратов.

Насколько быстро эти новые эффективные лекарства становятся доступны больным?

Почти сразу после регистрации в странах Евросоюза или США новые препараты подаются на регистрацию в РФ. Иногда, эта регистрация подтверждается почти сразу, иногда немого отстает. В настоящее время скорость разработки новых потенциально перспективных лекарств быстро увеличивается. За последний год Федеральная служба по надзору за лекарствами и пищевыми продуктами США одобрила 11 новых препаратов или показаний для лечения гемобластозов. Многие из этих препаратов – абсолютно новые по механизмам противоопухолевого действия. Некоторые препараты получают одобрение еще на промежуточных этапах исследований по так называемым суррогатным маркерам эффективности, однако мы не можем с абсолютной точностью сказать, действительно ли новое средство будет принципиально лучше старого, повлияет ли на выживаемость больных и т.д. Поэтому многие страховые компании, не только в России, но и во всем мире, подчас с осторожностью тратят средства на новые препараты.

Можно ли сказать, что за последние годы диагностика гематологических заболеваний стала более доступна для граждан Москвы?

Безусловно. Во-первых, увеличился спектр бесплатных анализов. Еще четыре года назад все пациенты могли сделать иммуногистохимическое исследование лимфоузлов только в гематологическим научном центре и только на платной основе. Это же касалось и иммунофенотипического исследования крови. Сегодня эти исследования проводятся бесплатно в лабораториях, подведомственных департаменту здравоохранения Москвы. С конца 2017 года также стали доступны иммунохимические исследования крови и мочи: их можно сделать бесплатно в гематологическом центре Боткинской больницы.

Предстоит следующий шаг на пути к полному бесплатному обследованию на предмет гематологических заболеваний: доступность цитогенетического анализа. В настоящее время фонд ОМС не оплачивает эти исследования, однако мы работаем над тем, чтобы москвичи и это обследование могли проходить в рамках программы ОМС.

А как обстоит дело с лекарственным обеспечением?

Город обеспечен всеми лекарственными препаратами, которые необходимы для лечения гематологических заболеваний. Могу сказать, что в обеспечение гематологических пациентов в Москве сопоставимо со многими странами Евросоюза, такими как Италия, Великобритания. Как правило, наши пациенты получают бесплатно и незамедлительно все медикаменты, необходимые для борьбы с заболеванием. Необходимость ждать лекарств возникает, как правило, в одном случае: когда пациенту по какой-то причине необходима индивидуальная закупка конкретных медикаментов. Конечно, закупка требует времени: невозможно получить редкое лекарство за один день, даже если для пациента дорог каждый день. Но это, к сожалению, неизбежная задержка: точно такие же условия лекарственного снабжения действуют, например, в Великобритании.

К счастью, в 95% случаев жизнь пациента можно спасти при помощи тех препаратов, которые в городских больницах имеются в необходимом объеме.

Доступны ли для москвичей принципиально новые решения в области лекарственной терапии онко-гематологических заболеваний?

Безусловно, мы следим за тем, чтобы как можно скорее включить в свою практику все новшества. Например, недавно был создан новый класс препаратов для блокады передачи сигналов от B-клеточного рецептора при лечении различных гемобластозов – ибрутиниб. Это очень эффективный блокатор, позволяющий добиться ремиссии и существенно продлить жизнь наиболее резистентным пациентам с хроническим лимфолейкозом. Препарат работает даже в случае делеции 17-й хромосомы, когда реально эффективна только трансплантация костного мозга. Кроме всего прочего, этот препарат малотоксичен и выпускается в удобной форме – обычные таблетки. В настоящее время этот препарат получают в Москве все пациенты, которым он показан.

Известно, что основная проблема любых препаратов от онкогематологических заболеваний – их высокая токсичность. Есть ли сейчас какие-то способы снизить негативные последствия принятия этих препаратов, сохранить качество жизни пациентов?

Современная тенденция онкогематологических заболеваний состоит в том, чтобы перейти от агрессивного временного лечения к постоянному, но гораздо более щадящего. Классический пример – хронический миелолейкоз. Несколько лет назад все пациенты с этим диагнозом рано или поздно попадали в больницу для агрессивной химиотерапии, и, увы, спустя несколько лет все это заканчивалось летальным исходом. Теперь такие пациенты получают пожизненную леекарственную терапию гораздо менее токсичным препаратом. Это позволяет сохранять полную ремиссию в течение 10 лет у 70% больных. Те пациенты, у которых наблюдается возврат (рецидив) заболевания, переводятся на аналогичный препарат 2 и 3 генерации, с достижением эффекта еще 25% случаев.

Таким образом, благодаря длительному малотоксичному лечению, жизнь пациента может быть спасена, но не ценой качества этой жизни.

Правда ли, что в случае возникновения экстренной ситуации приоритет отдается в пользу более молодых пациентов, а в зрелом возрасте получить необходимые лекарства сложнее?

Нет, не может быть никаких возрастных ограничений по применению самых эффективных современных препаратов. Подавляющее большинство наших больных с гемобластозами – около 80%- старше 50 лет и все они получают ровно такую же терапию, как и более молодые.

В случае с онко-гематологическими заболеваниями, зачастую бывает дорога каждая минута, больной должен как можно скорее показаться специалисту. Есть ли в Москве какой-то короткий путь для подобных экстренных случаев?

Такой путь есть, и он действительно открыт только для экстренных случаев. Если у пациента очень тяжелое состояние и вызывающий серьезные опасения анализ крови, он может обратиться напрямую в Московский городской гематологический центр больницы им. Боткина. Это единственное место, где человек будет принят врачом-гематологом бесплатно в день первичного обращения.

Все, что требуется пациенту для экстренного осмотра, это паспорт, СНИЛС и полис ОМС, а также результаты анализов крови. Однако я подчеркиваю, что этот путь – действительно для экстренных случаев: чтобы принимать экстренных пациентов, мы вынуждены увеличивать время ожидания для всех остальных. Я прошу всех москвичей использовать возможность экстренного визита в наш гематологический центр только в том случае, если их состояние действительно очень серьезно (потеря сознания, неконтролируемые кровотечения и т.д.).

Для всех остальных случаев более удобным и правильным будет стандартный путь: через терапевта или врача общей практики. Врач оценит ваше состояние, даст все необходимые рекомендации, выпишет направления на анализы, все это в свою очередь облегчит постановку диагноза врачам-гематологам, к которым Вы обязательно попадете на следующем шаге.

В настоящий момент в городе работает достаточное количество врачей-гематологов, чтобы как можно быстрее принять каждого пациента?

Как такового дефицита кадров нет: в каждом округе Москвы ведет прием врач-гематолог. Однако загрузка у окружных гематологов стала очень серьезной. Это связано с тем, что наши пациенты, к счастью, стали жить дольше. Выписавшись из стационара после острого периода, на стадии ремиссии пациенты продолжают наблюдаться по месту жительства, поэтому вся основная нагрузка ложится на окружных специалистов. Для примера, возьмем данные по множественной миеломе: в 2017 году число пациентов с этим диагнозом увеличилось на 3,5 процента (за счет впервые выявленных больных), а общее число пациентов с множественной миеломой увеличивается на 9,5 процентов – то есть, растет выживаемость пациентов.

Как удается справиться с этой проблемой?

Есть один путь: постоянное обучение специалистов гематологов и создание эффективной маршрутизации для гематологических больных.

Существует ли у нас налаженная система мониторинга онкогематологических заболеваний на ранней стадии?

Доступная система ПЭТ-диагностики позволяет выставлять диагноз, стадировать и мониторировать эффективность лечения для многих гемобластозов, например, лимфом. Развитие молегулярно-генетических метолов исследования позволит мониторировать эффективность лечения лейкозов, особенно таргетными препаратами. Мониторинг применения таргетных препаратов — это очень важная задача. Для целого ряда гемобластозов наличие или отсутствие минимальной остаточной болезни, когда только глубокий анализ способен выявить наличие опухоли, принципиально меняет прогноз и требует смены лечения еще до того, как болезнь перешла в развернутую стадию.

Эта проблема во многом решена для Москвы, но она остается реальной для отдаленных районов так как лабораторная база там недостаточно развита. Кроме того, новые, углубленные методы лабораторного контроля не всегда успевают включаться в систему финансирования по ОМС. Требуются дополнительные усилия для включения этих исследований в стандарты обследования.

Эксперты заявили о сдвиге парадигмы лечения острого миелоидного лейкоза

Возможности инновационной таргетной терапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) расширяются. Об этом было заявлено на онлайн-пресс-конференции «Актуальные вопросы ОМЛ: барьеры и возможности современной терапии» 30 июня, где ведущие эксперты обсудили проблемы диагностики и лечения пациентов с редким заболеванием – ОМЛ с мутацией в гене FLT3, а также поговорили о перспективах внедрения в клиническую практику инновационной таргетной терапии ОМЛ, зарегистрированной на территории России в конце 2019 года.

«По данным Американского ракового регистра, заболеваемость ОМЛ составляет в среднем 3–5 человек на 100 тыс. населения в год и возрастает до 12–13 человек на 100 тыс. в возрастной популяции старше 60 (медиана возраста – 68 лет). По результатам регистрационного исследования, выполненного российской исследовательской группой по изучению острых лейкозов в 5 регионах (Рязанской, Тамбовской, Калужской, Кировской областях и Республике Мордовия), заболеваемость составила 1,32 человека на 100 тыс. взрослого населения (медиана возраста – 53 года). Эти данные настораживают, так как они говорят и о недостаточной диагностике, и о меньшей продолжительности жизни в нашей стране», – сообщила заведующая отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения ТКМ НМИЦ гематологии Минздрава Елена Паровичникова.

В обновленных клинических рекомендациях по терапии острого миелоидного лейкоза [3], которые готовятся к подписанию Минздравом, теперь указано, что пациентам с впервые выявленным ОМЛ рекомендуется пройти тест на экспрессию и мутацию в генах. От наличия или отсутствия мутаций зависит тактика лечения, прогноз, а также показания к проведению трансплантации костного мозга. Этот шаг поможет внедрить индивидуальный подход в лечении пациентов.

FLT3 – самый часто встречаемый вид мутации в генах при ОМЛ, его диагностируют примерно в 30% случаев [1]. До сих пор мутацию FLT3+ определяли как просто осложнение и серьезный сопутствующий риск-фактор при диагностике ОМЛ. Медиана выживаемости таких пациентов была крайне низкой [2,4]. Теперь же клинические рекомендации включают еще один важный пункт, описывающий возможность добавления к стандартной программе лечения ОМЛ FLT3-ингибиторов (ингибиторов протеинкиназы) – мидостаурина [5].

Согласно результатам клинического исследования RATIFY, при применении препарата общая и бессобытийная выживаемость у FLT3+ пациентов с ОМЛ была более длительной. Продолжительность жизни без развития определенных нежелательных явлений (отсутствие полной ремиссии в течение 60 дней от начала терапии, прогрессирование заболевания или смерть) в группе мидостаурина составила в среднем 8,2 месяца, тогда как среди пациентов, получавших только стандартную химиотерапию, – 3 месяца. До 82% пациентов с мутациями в гене FLT3+ испытывают рецидивы в течение пяти лет, тогда как лечение препаратом привело к уменьшению доли рецидивов, снижению количества нуждающихся во 2-м цикле индукции. Больше пациентов, принимавших мидостаурин в рамках клинических исследований, оставались в состоянии полной ремиссии [6].

Таким образом, по мнению экспертов, произошел сдвиг всей парадигмы таргетного лечения пациентов с ОМЛ, существенно улучшить прогнозы которых удалось впервые за 25 лет.

Однако в свете позитивных изменений в лечении пациентов с ОМЛ некоторые вызовы остаются. Среди них – онконастороженность в работе врача первичного звена, ведь заболевание не имеет специфической симптоматики.

«Заметить и правильно оценить первые малозаметные симптомы – это знания, опыт врача, и это шансы на жизнь для больного. В основном клинические проявления ОМЛ связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками – анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения. Дебютировать заболевание может остро: высокая температура тела, резкая слабость, интоксикация, кровоточивость, тяжелые инфекции. Но нередко оно обнаруживается случайно – при профилактическом осмотре, при госпитализации», – отметил доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Сергей Бондаренко.

Еще в ряде насущных вопросов – оперативность проведения тестов на экспрессию и мутацию в генах при вновь выявленном ОМЛ, а также отсутствие финансирования таких анализов в рамках ОМС. Это значит, что пациентам необходимо покрывать расходы самостоятельно либо обращаться в благотворительные фонды и пациентские организации, что не может не влиять на своевременность начала терапии.

«Кроме того, в рамках лечения ОМЛ иногда пациентам положена трансплантация костного мозга, однако российская государственная система медицинского страхования оплачивает саму процедуру, но не оплачивает поиск неродственного донора костного мозга, забор, заготовку и доставку трансплантата для последующего выполнения трансплантации. Эти существенные траты тоже ложатся на плечи пациентов», – сообщила президент Общероссийской общественной организации инвалидов «Всероссийское общество онкогематологии «Содействие» Лилия Матвеева.

Минздрав представил перечень заявок для пополнения лекарственных перечней на 2021 год, прошедших документальную экспертизу. Предварительно на включение в перечень ЖНВЛП претендуют 11 препаратов, и среди них есть мидостаурин [7]. Заявки прошли документальную экспертизу и одобрены к рассмотрению. Окончательное решение об изменении лекарственных перечней на 2021 год будет принято на заседании специальной комиссии Минздрава.

В ходе пресс-конференции участники отметили, что активное развитие онкогематологической сферы в России и появление новых подходов в лечении заболеваний требуют адекватной специализированной помощи, сочетающей множество факторов. Среди них – готовность профильных ведомств и врачебного сообщества менять тактики терапии на более совершенные, а также повышение осведомленности о новых подходах в лечении и способах ее получения как специалистов сферы здравоохранения, так и пациентов. Особенно важными эти факторы становятся, когда речь заходит о лечении такого сложного заболевания, как ОМЛ.

Ссылки

1. Döhner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. N Engl J Med. 2015; 373(12):11361152.

2. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al. Blood. 2001;98(6):1752-1759.
3. https://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/ostrye_mieloidnye_lejkozy.pdf.
4. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. 2002;99(12):4326-4335.
5. Клинические рекомендации ОМЛ 2020, Рубрикатор НГО. 2020; С.40.
6. RATIFY: Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017;377: 454-464. doi:10.1056/ NEJMoa1614359.
7. Официальный сайт Министерства Здравоохранения РФ. Информация о поступивших в адрес Комиссии по пересмотру перечней лекарственных препаратов предложениях в перечни, предложениях в минимальный ассортимент, в том числе прошедших документальную экспертизу. Материал опубликован 09 июня 2020 года.

Источник: Novartis

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ АДЕМЕТИОНИНОМ (ГЕПТРАЛОМ) ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ | Казюлин

1. Семиглазов В. Ф., Семиглазов В. В. Адъювантное химиолучевое лечение рака молочной железы // Практич. онкол. — 2008. — № 1. — С. 9-15.

2. Rutgers E. Guidelines to assure quality in breast cancer // EJSO. — 2005. — Vol. 31. — P. 568-576.

3. Ушкалова Е. А. Менеджмент желудочно-кишечных побочных реакций, индуцированных противоопухолевыми средствами // Фарматека. — 2002. — № 12. — С. 45-53.

4. Королева И. А. Комплексная оценка состояния внутренних органов при химиотерапии рака молочной железы. Автореф дисс. докт. М. — 2010. — 51 с.

5. Qui ones Ribas C., Pont n Sivill J. L., Margel Vila M. et al. Dose intensity received in breast cancer treatment with chemotherapy // Farm. Hosp. — 2007. — Vol. 31 (5). — P. 270-275.

6. Richardson L. C., Wang W., Hartzema A. G., Wagner S. The role of health-related quality of life in early discontinuation of chemotherapy for breast cancer // Breast J. — 2007. — Vol. 13 (6). — P. 581-587.

7. Lee W. Drug-induced hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 349. — P. 474-485.

8. Grant D. M. Detoxification pathways in the liver. Inherit Metab. Dis. // 1991. — Vol. 14. — № 4. — P. 421-430.

9. Буторова Л. И., Калинин А. В, Логинов А. Ф. Лекарственные поражения печени. Учебно-методическое пособие. Институт усовершенствования врачей. ФГУ «НМХЦ

10. им. Н. И. Пирогова». М.: 2010. — 64 с.

11. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Лекарственные поражения печени // В кн.: Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. Под ред. В. Т. Ивашкина. — М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести»,2002. — 416 с.

12. Полунина Т. Е., Маев И. В., Полунина Е. В. Гепатология для практического врача: Руководство для врачей. М.: Авторская Академия; Товарищество научных изданий КМК, 2009, 354 с.

13. Полунина Т. Е., Маев И. В. Лекарственные поражения печени // Фарматека. — 2011. — C. 54-60.

14. Моисеев С. В. Лекарственная гепатотоксичность // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — Том 14. — № 1. — C. 1-4.

15. Floyd J., Mirza I., Sachs B., Perry M. C. Hepatotoxicity of chemotherapy // Semin. Oncol. — 2006. — Vol. 33 (1). — P. 50-67.

16. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Под. ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина. — М.: ГЕОТАР-МЕД, 2002. — 864 с.

17. Rodriguez-Frias E. A., Lee W. M. Cancer chemotherapy I: hepatocellular injury // Clin Liver Dis. — 2007. — Vol. 11 (3). — P.641-662.

18. Loriot Y., Perlemuter G., Malka D. et al. Drug insight: gastrointestinal and hepatic adverse effects of molecular-targeted agents in cancer therapy // Nat. Clin. Pract. Oncol. — 2008. — Vol. 5 (5). — P.268-278.

19. Petit E., Langouet S., Akhdar H. et al. Differential toxic effects of azathioprine, 6-mercaptopurine and 6-thioguanine on human hepatocytes // Toxicol In Vitro. — 2008. — Vol. 22 (3). — P. 632-642.

20. Tannapfel A., Reinacher-Schick A. Chemotherapy Associated Hepatotoxicity in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer // Z. Gastroenterol. — 2008. — Bd. 46 (5). — S. 435-440.

21. Zorzi D., Laurent A., Pawlik T. M. et al. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases // Br. J. Surg. — 2007. — Vol. 94 (3). — P.274-286.

22. Снеговой А. В., Манзюк Л. В. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией // Фарматека. — 2010. — № 6. — C. 1-5.

23. Paul D. et al. Hepatotoxity of chemotherapy // The oncologist. — 2001. — Vol. 6. — P. 162-176.

24. Field K. M. Michael M. Part I: Part II: Liver function in oncology: towards safer chemotherapy use. Lancet Oncol. 2008. — Vol. 9 (11). — P. 1081-1190.

25. Вельшер Л. З., Маев И. В., Казюлин А. Н. и др. Гепатотоксичность при проведении противопухолевой терапии рака молочной железы (обзор литературы). Паллиативная медицина и реабилитация. 2008; 3: 46-51.

26. Казюлин А. Н., Вельшер Л. З., Королева И. А. Проблемы гепатотоксичности при проведении противоопухолевой химиотерапии рака молочной железы и методы ее коррекции // Фарматека. — 2010. — № 17 (211). — С. 82-90.

27. Казюлин А. Н., Вельшер Л. З., Королева И. А. Возможности преодоления гепатотоксичности при проведении комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы. // Эффективная фармакотерапия. — 2011. — № 3. — C. 66-72.

28. Казюлин А. Н., Вельшер Л. З., Данилевская Н. Н., Маевская Е. А. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции // Фарматека. — 2012. — № 8. — C. 37-44.

29. Казюлин А. Н., Переяслова Е. В. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике // Медицинский совет. — 2012. — № 9. — C. 37-45.

30. Koroleva I., Kasulin A., Kucheryavyy J., Byahov M. Hepatotoxity in patients with breast cancer during and after taxan-antracyclin-based neoadjuvant chtmotherapy. 21-st International Congress on Anti — Cancer Treatment. Paris, France. 2010; 198-199.

31. Никитин И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности // Фарматека. — 2007. — № 13. — C. 14-18.

32. Ткач С. М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины //Здоров я Украiни. — 2009. — № 6 / 1. — C. 7-10.

33. Ларионова В. Б., Горожанская Э. Г. Печеночная недостаточность у онкогематологических больных. Возможности и перспективы применения Гептрала // Фарматека (онкология), № 2, 2008.

34. Ларионова В. Б., Горожанская Э. Г. Перспективы применения Гептрала при гемобластозах // Общая реаниматология. — 2008. — № 4. — C. 3-12.

35. Ларионова В., Горожанская Э. Г., Буеверов А. О. и др. Возможности коррекции нарушений печеночного метаболизма при химиотерапии онкогематологических больных // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2008. — № 5. — C. 1-7.

36. Ларионова В. Б., Горожанская Э. Г. Возможности Гептрала в коррекции нарушений механизмов антиоксидантной защиты у онкологических больных. Методические рекомендации. — М.: 2010. — C. 49.

37. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside-molecular basis of a pleiotrophic molecule // Am. J Clin Nutr. —

38. — Vol. 76 (5). — P. 1151S — 1157S.

39. Boelsteri U. A. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity. Focus on nimesulide // Drug Saf. — 2002. — Vol. 25. — P. 633-48.

40. Stramentinoli G. Pharmacologic aspects of S-adenosylmethionine. Pharmacokinetics and pharmacodynamics // Am. J. Med. — 1987. — Vol. 83 (5A). — P. 35-42.

41. Friedel H. A., Goa R. L., Benfield P. S-adenosyl-L-methionine. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism // Drugs. — 1989. — Vol. 38 (3). — P. 389-416.

42. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5-аденозилметионин (гептрал) в лечении поражения печени, вызванного химиотерапией // Фарматека. — 2007. — Онкология ASCO. — C. 1-5.

43. Wang X., Cederbaum A. L. S-adenosyl-L-methionine decreases the elevated hepatotoxicity induced by Fas agonistic antibody plus acute ethanol pretreatment in mice // Arch. Biochem. Biophys. — 2008. — Vol. 477 (1). — P. 1-11.

44. Lu S. C., Mato J. M. S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer // Physiol. Rev. — 2012. — Vol. 92 (4). — P. 1515-1542.

45. Mato J. M., Martinez-Chantar M. L., Lu S. C. S-adenosylmethionine metabolism and liver disease // Ann. Hepatol. — 2013. — Vol. 12 (2). — P. 183-189.

46. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. S-Adenosylmethionine supplementation for treatment of hemotherapy-induced Liver Injury // Anticancer Reseach. — 2003 — P. 5173-5180.

47. Vincenzi B., Santini D., Frezza A. M. et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen // Expert Opin Drug Saf. — 2011. — Vol. 10 (3). — P. 345-349.

48. Vincenzi B., Daniele S. Frezza A. M. The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatin-based regimen // Support Care Cance. — 2012. — Vol. 20 (1). — P. 135-139.

49. Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3,0 (CTCAE). — March 31, 2003. Http://ctep. cancer.gov

ru:about:media:2019:20193107-2 [Институт химической биологии и фундаментальной медицины]

Наука в Сибири

от 31.07.2019 г.

Оригинал статьи

Разработан комплексный подход к оценке лекарственной чувствительности опухолевых клеток у пациентов с гемобластозами

Чувствительность опухолевых клеток к лекарственным препаратам, оцененная in vitro у больных лейкозами до начала лечения, может служить одним из прогностических факторов при подборе эффективной противоопухолевой терапии наряду с результатами цитогенетических и иммунологических исследований. К такому выводу пришел коллектив сибирских ученых, статья об этом опубликована в Journal of Personalized Medicine.

Сотрудники Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирского государственного медицинского университета и Городского гематологического центра Новосибирска оценили клиническую и прогностическую значимость показателей множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) у больных острыми и хроническими лейкозами для быстрой и экономичной оценки эффективности планируемой химиотерапии. Исследование охватило 113 пациентов.

МЛУ — невосприимчивость опухолевых клеток к цитостатикам, то есть препаратам, нарушающим процессы роста, развития и деления клеток, с разным механизмом действия и токсическим профилем. Феномен МЛУ имеет важное клиническое значение, поскольку служит серьезным препятствием на пути к успешному лечению рака. «Несмотря на развитие новых диагностических и лечебных подходов, МЛУ остается одной из основных причин неэффективности химиотерапии гемобластозов — опухолевых заболеваний крови, — рассказывает научный сотрудник лаборатории биохимии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН кандидат медицинских наук Александра Васильевна Сенькова. — Мы попытались выявить факторы, позволяющие предсказать МЛУ у пациентов с такими недугами. Нам было важно понять исходную чувствительность лейкозных клеток к цитостатикам до начала противоопухолевой терапии, ведь если использовать заведомо неэффективные схемы лечения, у пациента быстрее разовьется резистентность к лекарственным препаратам, и таким образом токсичность полихимиотерапии превысит ее эффективность, что недопустимо».

По мнению исследователей, если цитостатический препарат не запускает в опухолевой клетке механизмы, приводящие к ее гибели, это может свидетельствовать об активации процессов МЛУ. Одним из них является экспрессия MDR1 — гена множественной лекарственной устойчивости. Этот ген кодирует белок P-гликопротеин — так называемый трансмембранный насос, который активно выбрасывает цитостатики из опухолевой клетки за счет энергии гидролиза АТФ (аденозинтрифосфата). Активность P-гликопротеина определяет резистентность опухолевых клеток ко многим противоопухолевым препаратам.

«Проблема в том, что у МЛУ нет универсальных механизмов — это могут быть как активация белков-транспортеров, так и генетические нарушения, влияющие на апоптоз, репарацию и метаболизм лекарственных препаратов, и сложно сказать, какой именно процесс сыграет доминирующую роль у того или иного человека. Поэтому мы задались целью оценить ряд параметров опухолевых клеток в совокупности и посмотреть, как их чувствительность к цитостатическим препаратам in vitro связана с ответом пациентов на терапию в клинической практике», — говорит Александра Сенькова.

Данные по чувствительности опухолевых клеток к цитостатикам in vitro были сопоставлены с результатами стандартных методов исследования, используемых при постановке диагноза, в том числе иммунологического (CD-маркеры опухолевых клеток) и цитогенетического (оно проводится для выявления хромосомных аномалий, характерных для того или иного лейкоза) с эффектом терапии. Все пациенты были поделены на четыре основные группы по диагнозу: острый миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз и хронический лимфолейкоз.

«Протокол нашего исследования включал забор у больных людей костного мозга или периферической крови (в случае гиперлейкоцитоза), из забранного материала были выделены опухолевые клетки, которые в дальнейшем культивировались в условиях эукариотического бокса, — комментирует ассистент кафедры терапии, гематологии, трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей Новосибирского государственного медицинского университета, врач-гематолог Мария Александровна Колесникова. — Клетки помещали в инкубатор на двое-трое суток: это оптимальный срок, в течение которого они могут делиться. Нам было важно попасть именно в активную фазу, поскольку цитостатические препараты действуют только на делящиеся клетки. После этого мы добавляли к ним лекарственные препараты в повышающихся концентрациях и измеряли IC50 — параметр, показывающий, при какой концентрации погибает 50 % клеток».

Затем был проведен корреляционный анализ с оценкой статистических связей между чувствительностью опухолевых клеток к цитостатическим препаратам in vitro, ответом пациентов на химиотерапию, а также наличием в клетках неблагоприятных иммунологических маркеров и цитогенетических аномалий. Для корреляционного анализа были созданы специальные прогностические шкалы. «При их разработке мы перепробовали множество вариантов и подобрали самые оптимальные факторы, которые оказали наибольшее влияние на прогноз выживаемости и эффективности терапии у больных лейкозами», — поясняет Мария Колесникова.

В процессе исследования ученые пришли к выводу, что чувствительность опухолевых клеток к цитостатическим препаратам, оцененная in vitro до начала терапии, может иметь прогностическое значение для отдельных типов лейкозов. «Оказалось, что чем выше изначальная чувствительность клеток к цитостатикам in vitro, тем лучше пациент отвечает на терапию, а если клетки резистентны к препаратам in vitro, то и пациент не отвечает на соответствующие курсы ПХТ, — говорит Александра Сенькова. — Кроме того, мы сопоставили цитогенетические аномалии и иммунологические маркеры, связанные с неблагоприятным прогнозом для пациентов с лейкозами, с чувствительностью опухолевых клеток in vitro, и также выявили ряд значимых корреляций. Таким образом, мы подтвердили, что детектированная in vitro лекарственная чувствительность либо резистентность может служить одним из прогностических факторов наряду с цитогенетическими и иммунологическими параметрами опухолевых клеток».

Ученые подчеркивают, что особая ценность их работы заключается в том, что в ней рассматриваются распространенные методики оценки чувствительности опухолевых клеток к цитостатическим препаратам in vitro (такие как МТТ- или WST-1-тесты) в совокупности с цитогенетическими и иммунологическими исследованиями, которые могут помочь в выявлении маркеров первичной или вторичной химиорезистентности. Это дает возможность сориентироваться и подобрать наиболее эффективные схемы лечения. «В клинической практике есть стандартные протоколы химиотерапии первой линии, эффективность которых оценивается после проведения лечения, — комментирует Мария Колесникова. — К примеру, если при миелобластном лейкозе после первого-второго курса не достигается ремиссия, то применяются более интенсивные курсы ПХТ, включающие в себя или другие препараты, или увеличенные дозы уже использованных лекарств. Наш метод позволяет индивидуально подходить к каждому пациенту и выбрать наиболее эффективный и менее токсичный протокол. Когда ставится диагноз “острый лейкоз”, счет идет буквально на дни, а не на месяцы и годы. Поэтому метод хорош для быстрой первичной оценки лекарственной чувствительности до начала терапии. В течение 3—4 часов с момента забора материал доставляется в лабораторию, сутки готовится первичная культура, адаптируется к условиям in vitro, затем добавляются цитостатические препараты, и уже через 72—96 часов мы можем получить ответ по чувствительности лейкозных клеток к исследуемым препаратам».

Метод не требует дорогостоящего оборудования и специального обучения: подобной работой может заниматься любой квалифицированный врач в условиях лабораторного бокса. Однако подход новосибирских ученых пока не внедрен в клиническую практику. «Проблема в том, что таких тяжелых пациентов, как пациенты с гемобластозами, необходимо лечить строго по стандарту ВОЗ, а наш метод немного выбивается из этого стандарта, — говорят исследователи. — К примеру, мы посмотрели, что больной резистентен к цитостатическому препарату, и, получается, давать его не стоит. Но по существующему стандарту мы обязаны это сделать. Поэтому если мы добьемся того, что лекарственная чувствительность или резистентность, детектированная in vitro, станет одним из доказанных прогностических маркеров, то ее можно будет учитывать в назначении терапии. Это один из важных шагов к персонализации лечения».

В данный момент ученые намерены запатентовать свою идею: уже подана заявка, и получен номер приоритета.

Работа выполнена под руководством заведующей лабораторией биохимии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН профессора, доктора биологических наук Марины Аркадьевны Зенковой и главного гематолога Сибирского федерального округа и Новосибирской области, заведующей кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии НГМУ, заслуженного врача РФ, профессора, доктора медицинских наук Татьяны Ивановны Поспеловой.

В работе приняли участие исследователи ИХБФМ СО РАН — младший научный сотрудник лаборатории биохимии нуклеиновых кислот Иван Вячеславович Черников и ведущий инженер Альбина Васильевна Владимирова, а также специалисты ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» — заведующая отделением гематологии врач-гематолог высшей квалификационной категории кандидат медицинских наук Ирина Николаевна Нечунаева; врач, лабораторный генетик клинико-диагностической лаборатории Софья Александровна Таирова; врач-лаборант клинико-диагностической лаборатории Виктор Сергеевич Овчинников.

Юлия Клюшникова

Фото: предоставлено исследователями (1, анонс), автора

Медикаментозная терапия множественной миеломы

Для лечения множественной миеломы можно использовать множество различных препаратов.

Химиотерапия

Химиотерапия (химиотерапия) — это использование определенных видов лекарств, которые разрушают или контролируют рост раковых клеток. Эти препараты можно принимать внутрь, вводить в вену или мышцу. Они попадают в кровоток и достигают почти всех участков тела.

В свое время химиотерапия часто была частью основного лечения множественной миеломы.Поскольку в последние годы стали доступны новые типы лекарств, химиотерапия стала менее важной в лечении миеломы, хотя в некоторых ситуациях она все еще используется.

Химиопрепараты, которые можно использовать для лечения множественной миеломы, включают:

• Циклофосфамид (Цитоксан)
• Этопозид (VP-16)
• Доксорубицин (Адриамицин)
• Липосомальный доксорубицин (Доксил)
• Мелфалан
• Мелфалан флуфенамид, также известный как мелфлуфен (Пепаксто)
• Бендамустин (Treanda)

Часто один из этих препаратов сочетается с другими типами лекарств, такими как кортикостероиды и иммуномодулирующие агенты (лекарства, которые изменяют иммунный ответ пациента).Если планируется трансплантация стволовых клеток, большинство врачей избегают использования определенных препаратов, таких как мелфалан, которые могут повредить костный мозг.

Побочные эффекты химиотерапии

Химиопрепараты убивают раковые клетки, но также могут повредить нормальные клетки. Их назначают осторожно, чтобы избежать или уменьшить побочные эффекты химиотерапии. Эти побочные эффекты зависят от типа и дозы принимаемых лекарств, а также от продолжительности их приема. Общие побочные эффекты химиотерапии включают:

• Выпадение волос
• Язвы во рту
• Потеря аппетита
• Тошнота и рвота
• Диарея или запор

Химиотерапия часто приводит к снижению показателей крови, что может вызвать:

Большинство побочных эффектов проходят после окончания лечения.

Если у вас наблюдаются побочные эффекты, ваша команда по лечению рака может посоветовать, как их облегчить. Например, вместе с химиотерапией можно назначать лекарства для предотвращения или уменьшения тошноты и рвоты.

Наряду с этими краткосрочными побочными эффектами некоторые химиотерапевтические препараты могут необратимо повредить определенные органы, такие как сердце или почки. Возможные риски, связанные с этими препаратами, тщательно сбалансированы с их преимуществами, а функция этих органов тщательно контролируется во время лечения. Если происходит серьезное повреждение органа, препарат, вызвавший его, отменяют, а иногда заменяют другим.

Для получения дополнительной информации о химиотерапии и ее побочных эффектах см. Химиотерапия.

Кортикостероиды (стероиды)

Кортикостероиды, такие как дексаметазон и преднизон, являются важной частью лечения множественной миеломы. Их можно использовать отдельно или в сочетании с другими лекарствами в рамках лечения. Кортикостероиды также используются для уменьшения тошноты и рвоты, которые могут вызвать химиотерапия.

Общие побочные эффекты этих препаратов включают

• Повышенный уровень сахара в крови
• Повышение аппетита и прибавка в весе
• Проблемы со сном
• Перепады настроения (некоторые люди становятся раздражительными или «гипер»)

При длительном применении кортикостероиды также подавляют иммунную систему.Это увеличивает риск серьезных инфекций. Стероиды также могут ослабить кости.

Большинство этих побочных эффектов проходят со временем после прекращения приема препарата.

Иммуномодуляторы

Не совсем ясно, каким образом иммуномодуляторы влияют на иммунную систему. Для лечения множественной миеломы используются три иммуномодулирующих агента. Талидомид, первый из этих разрабатываемых препаратов, вызывал серьезные врожденные дефекты при приеме во время беременности. Поскольку другие иммуномодуляторы связаны с талидомидом, есть опасения, что они также могут вызывать врожденные дефекты.Вот почему все эти лекарства можно получить только по специальной программе, проводимой фармацевтической компанией, которая их производит.

Поскольку эти препараты могут увеличить риск серьезных тромбов, их часто назначают вместе с аспирином или разжижителем крови.

Талидомид (Thalomid) впервые был использован несколько десятилетий назад в качестве седативного средства и для лечения утреннего недомогания у беременных женщин. Когда было обнаружено, что он вызывает врожденные дефекты, его сняли с продажи. Позже он снова стал доступен для лечения множественной миеломы.Побочные эффекты талидомида могут включать сонливость, утомляемость, сильный запор и болезненное повреждение нервов (невропатию). Невропатия может быть тяжелой и может не исчезнуть после прекращения приема препарата. Также существует повышенный риск серьезных тромбов, которые образуются в ноге и могут попасть в легкие.

Леналидомид (Ревлимид) аналогичен талидомиду. Он хорошо работает при лечении множественной миеломы. Наиболее частыми побочными эффектами леналидомида являются тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов) и низкий уровень лейкоцитов.Это также может вызвать болезненное повреждение нервов. Риск образования тромбов не так высок, как при применении талидомида, но все же повышен.

Пациентам, у которых миелома находится в стадии ремиссии после трансплантации стволовых клеток или начального лечения, леналидомид может быть назначен в качестве поддерживающей терапии для продления ремиссии.

Помалидомид (Помалист) также относится к талидомиду и используется для лечения множественной миеломы. Некоторые общие побочные эффекты включают низкий уровень эритроцитов (анемия) и низкий уровень лейкоцитов.Риск повреждения нервов не такой серьезный, как при применении других иммуномодулирующих препаратов, но он также связан с повышенным риском образования тромбов.

Ингибиторы протеасом

Ингибиторы протеасом работают, останавливая ферментные комплексы (протеасомы) в клетках от расщепления белков, важных для контроля деления клеток. Похоже, что они влияют на опухолевые клетки больше, чем на нормальные клетки, но они не лишены побочных эффектов.

Бортезомиб (Велкейд) был первым одобренным препаратом этого типа, и он часто используется для лечения множественной миеломы.Это может быть особенно полезно при лечении пациентов с миеломой и проблемами почек. Его вводят в вену (IV) или под кожу один или два раза в неделю.

Общие побочные эффекты этого препарата включают тошноту и рвоту, усталость, диарею, запор, лихорадку, снижение аппетита и снижение показателей крови. Чаще всего страдают количество тромбоцитов (которые могут вызвать более легкие синяки и кровотечения) и количество лейкоцитов (что может увеличить риск серьезной инфекции). Бортезомиб также может вызывать повреждение нервов (периферическую невропатию), что может привести к проблемам с онемением, покалыванием или даже болью в руках и ногах.Риск повреждения нервов меньше, если препарат вводится под кожу. У некоторых пациентов при приеме этого препарата появляется опоясывающий лишай (опоясывающий герпес). Чтобы предотвратить это, ваш врач может посоветовать вам принимать противовирусное лекарство (например, ацикловир), пока вы принимаете бортезомиб.

Пациентам, у которых миелома достигла ремиссии после трансплантации стволовых клеток или начального лечения, бортезомиб также может быть назначен для поддерживающей терапии, чтобы продлить ремиссию.

Карфилзомиб (Кипролис) — это новый ингибитор протеасом, который можно использовать для лечения множественной миеломы у пациентов, которые уже лечились другими лекарствами, которые не помогли.Его вводят в виде инъекции в вену (IV), часто в течение 4-недельного цикла. Чтобы предотвратить такие проблемы, как аллергические реакции во время инфузии, стероидный препарат дексаметазон часто назначают перед каждой дозой в первом цикле.

Общие побочные эффекты включают усталость, тошноту и рвоту, диарею, одышку, лихорадку и низкие показатели крови. Чаще всего влияет количество тромбоцитов (что может вызвать более легкие синяки и кровотечения) и количество эритроцитов (что может привести к усталости, одышке и бледности).Люди, принимающие этот препарат, также могут иметь более серьезные проблемы, такие как пневмония, проблемы с сердцем, почечная или печеночная недостаточность.

Иксазомиб (Нинларо) представляет собой ингибитор протеасом, который представляет собой капсулу, которую принимают внутрь, обычно один раз в неделю в течение 3 недель с последующей неделей перерыва. Этот препарат обычно назначают после того, как были опробованы другие препараты.

Общие побочные эффекты этого препарата включают тошноту и рвоту, диарею, запор, отек рук или ног, боль в спине и снижение количества тромбоцитов (что может вызвать более легкие синяки и кровотечения).Этот препарат также может вызывать повреждение нервов (периферическую невропатию), что может привести к онемению, покалыванию или даже боли в руках и ногах.

Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC)

Ингибиторы

HDAC — это группа препаратов, которые могут влиять на то, какие гены активны или включены внутри клеток. Они делают это, взаимодействуя с белками в хромосомах, называемыми гистонами.

Панобиностат (Фарыдак) — это ингибитор HDAC, который можно использовать для лечения пациентов, которые уже получали бортезомиб и иммуномодулирующий агент.Это капсула, которую обычно принимают 3 раза в неделю в течение 2 недель, после чего следует недельный перерыв. Затем этот цикл повторяется.

Общие побочные эффекты включают диарею (которая может быть тяжелой), чувство усталости, тошноту, рвоту, потерю аппетита, отек рук или ног, жар и слабость. Этот препарат также может влиять на количество клеток крови и уровень некоторых минералов (таких как калий, натрий и кальций) в крови. Менее распространенные, но все же серьезные побочные эффекты могут включать кровотечение внутри тела, повреждение печени и изменения сердечного ритма, которые иногда могут быть опасными для жизни.

Моноклональные антитела

Антитела — это белки, вырабатываемые иммунной системой организма для борьбы с инфекциями. Искусственные версии (моноклональные антитела) могут быть разработаны для атаки на конкретную цель, например белки на поверхности миеломных клеток.

Антитела против CD38

Даратумумаб (Дарзалекс) представляет собой моноклональное антитело, которое присоединяется к белку CD38, который обнаруживается на клетках миеломы. Считается, что это как напрямую убивает раковые клетки, так и помогает иммунной системе атаковать их.Этот препарат используется в основном в сочетании с другими типами лекарств, хотя его также можно использовать отдельно у пациентов, которые уже прошли несколько других методов лечения миеломы.

Этот препарат часто вводят в вену (внутривенно). Новую форму препарата, известную как даратумумаб и гиалуронидаза (Darzalex Faspro) , можно вводить подкожно (под кожей), обычно в область живота в течение нескольких минут.

Любая форма этого препарата может вызывать у некоторых людей реакцию во время ее приема или в течение нескольких часов после этого, что иногда может быть серьезным.Симптомы могут включать кашель, свистящее дыхание, затрудненное дыхание, стеснение в горле, насморк или заложенный нос, головокружение или головокружение, головную боль, сыпь и тошноту.

Другие побочные эффекты могут включать усталость, тошноту, боль в спине, жар и кашель. Этот препарат также может снизить количество клеток крови, что может увеличить риск инфекций, кровотечений или синяков. Дарзалекс Фаспро также может вызывать реакции в месте инъекции, такие как отек, зуд и покраснение.

Изатуксимаб (Sarclisa) — еще одно моноклональное антитело, которое прикрепляется к белку CD38 на клетках миеломы.Считается, что это как напрямую убивает раковые клетки, так и помогает иммунной системе атаковать их. Этот препарат используется вместе с другими препаратами против миеломы, обычно после того, как было испробовано как минимум 2 других лечения. Его вводят в вену (IV).

Этот препарат может вызывать у некоторых людей реакцию во время его приема или в течение нескольких часов после него, которая иногда может быть серьезной. Симптомы могут включать кашель, свистящее дыхание, затрудненное дыхание, стеснение в горле, озноб, головокружение или головокружение, головную боль, сыпь и тошноту.

Наиболее частые побочные эффекты этого препарата включают респираторные инфекции (например, простуду или пневмонию) и диарею. Этот препарат также может снизить количество клеток крови:

• Слишком мало белых кровяных телец может увеличить риск инфекций.
• Недостаток эритроцитов (анемия) может вызвать у вас усталость и слабость.
• Недостаточное количество тромбоцитов в крови может легко увеличить риск кровотечения и синяков.

Этот препарат также может повысить риск развития второго рака.

Антитела против SLAMF7

Элотузумаб (Empliciti) представляет собой моноклональное антитело, которое прикрепляется к белку SLAMF7, который обнаружен на клетках миеломы. Считается, что это помогает иммунной системе атаковать раковые клетки. Этот препарат используется в основном у пациентов, у которых уже были другие методы лечения миеломы. Его вводят в вену (IV).

Этот препарат может вызывать у некоторых людей реакцию во время его приема или в течение нескольких часов после него, что иногда может быть очень серьезным.Симптомы могут включать жар, озноб, головокружение или головокружение, сыпь, хрипы, затрудненное дыхание, стеснение в горле, насморк или заложенность носа.

Другие общие побочные эффекты этого препарата включают усталость, жар, потерю аппетита, диарею, запор, кашель, повреждение нервов, приводящее к слабости или онемению рук и ног (периферическая невропатия), инфекции верхних дыхательных путей и пневмония.

Конъюгаты антитело-лекарственное средство

Конъюгат антитело-лекарственное средство — это моноклональное антитело, связанное с химиотерапевтическим препаратом.В этом случае антитело ищет, а затем прикрепляется к белку ВСМА на миеломных клетках, доставляя химиотерапию непосредственно им.

Белантамаб мафодотин-blmf (Blenrep) представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, который может использоваться сам по себе для лечения миеломы, главным образом у людей, которые уже прошли как минимум 4 других лечения миеломы (включая ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие препараты и моноклональное антитело к CD38). Препарат вводится в вену (IV), как правило, каждые 3 недели.

Общие побочные эффекты включают чувство сильной усталости, лихорадку, тошноту и реакции на прием препарата. Поскольку это лекарство может вызвать серьезные проблемы с глазами, включая нечеткое зрение, сухость глаз, потерю зрения и повреждение роговицы, его можно получить только по специальной программе, проводимой фармацевтической компанией, которая его производит.

Ингибитор ядерного экспорта

Ядро клетки содержит большую часть генетического материала клетки (ДНК), необходимого для выработки белков, которые клетка использует для функционирования и сохранения жизни.Белок под названием XPO1 помогает переносить другие белки из ядра в другие части клетки.

Селинексор (X povio ) — препарат, известный как ингибитор ядерного экспорта . Он работает, блокируя белок XPO1. Когда миеломная клетка не может транспортировать белки из своего ядра, клетка умирает.

Этот препарат используется с дексаметазоном:

• для людей, миелома которых лечилась и больше не реагирует на как минимум 5 других миеломных препаратов, включая ингибиторы протеасом, иммуномодулирующие препараты и моноклональные антитела к CD38 OR
• вместе с бортезомибом для взрослых, у которых миелома выросла в результате хотя бы одного другого лекарственного препарата.

Это таблетка, которую можно принимать в первый и третий день каждой недели или еженедельно.

Общие побочные эффекты включают низкое количество тромбоцитов, низкое количество лейкоцитов, диарею, тошноту, рвоту, отсутствие чувства голода, потерю веса, низкий уровень натрия в крови и такие инфекции, как бронхит или пневмония.

Совместное использование этих препаратов для лечения множественной миеломы

Хотя для лечения множественной миеломы можно использовать одно лекарство, предпочтительно использовать по крайней мере 2 или 3 различных вида лекарств в комбинации, поскольку рак лучше реагирует.Например:

• Леналидомид (или помалидомид, или талидомид) и дексаметазон
• Карфилзомиб (или иксазомиб, или бортезомиб), леналидомид и дексаметазон
• Бортезомиб (или карфилзомиб), циклофосфамид и дексаметазон
• Элотузумаб (или даратумумаб), леналидомид и дексаметазон
• Бортезомиб, липосомальный доксорубицин и дексаметазон
• Панобиностат, бортезомиб и дексаметазон
• Элотузумаб, бортезомиб и дексаметазон
• Мелфалан и преднизон (МП) с талидомидом или бортезомибом или без них
• Винкристин, доксорубицин (адриамицин) и дексаметазон (называемый VAD)
• Дексаметазон, циклофосфамид, этопозид и цисплатин (называемые DCEP)
• Дексаметазон, талидомид, цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид и этопозид (называемый DT-PACE) с бортезомибом или без него
• Селинексор, бортезомиб, дексаметазон

Выбор и доза лекарственной терапии зависят от многих факторов, включая стадию рака, возраст и функцию почек пациента, а также от того, насколько слабым может быть пациент.Если планируется трансплантация стволовых клеток, большинство врачей избегают использования определенных лекарств, таких как мелфалан, которые могут повредить костный мозг.

Бисфосфонаты при заболеваниях костей

Клетки миеломы могут ослаблять и даже ломать кости. Лекарства, называемые бисфосфонатами, могут помочь костям оставаться крепкими, замедляя этот процесс. Они также могут помочь уменьшить боль в ослабленных костях. Иногда вместе с бисфосфонатами назначают обезболивающие, такие как НПВП или наркотики, чтобы помочь контролировать или уменьшить боль.Боль в костях может быть трудным симптомом для лечения во время и после лечения миеломы.

Лекарства, которые чаще всего используются для лечения проблем с костями у людей с миеломой, — это бисфосфонаты памидронат (Aredia ) и золедроновая кислота (Zometa ) и препарат деносумаб (Xgeva , Prolia) . Эти препараты вводятся внутривенно (внутривенно или в вену) или подкожно (под кожей). Большинство пациентов сначала проходят лечение один раз в месяц, но позже они могут лечиться реже, если они чувствуют себя хорошо.Лечение одним из этих препаратов помогает предотвратить дальнейшее повреждение костей и события, связанные с ослаблением костей, такие как переломы, гиперкальциемия (высокий уровень кальция) и компрессия спинного мозга у пациентов с множественной миеломой.

Эти методы лечения могут иметь редкий, но серьезный побочный эффект, называемый остеонекрозом челюсти (ONJ). Пациенты жалуются на боль, а врачи обнаруживают, что часть кости челюсти отмерла. Это может привести к незаживающей открытой ране. Это также может привести к потере зубов в этой области.Кость челюсти также может инфицироваться. Врачи не знают, почему это происходит и как лучше предотвратить это, но операция на челюсти или удаление зуба могут вызвать эту проблему. Избегайте этих процедур, пока вы принимаете какие-либо из этих лекарств. Один из способов избежать этих стоматологических процедур — поддерживать хорошую гигиену полости рта с помощью зубной нити, чистки щеткой, проверки правильности установки зубных протезов и регулярных стоматологических осмотров. Любые инфекции зубов или десен следует лечить немедленно. (Зубные пломбы, процедуры на корневых каналах и зубные коронки, похоже, не приводят к остеонекрозу.) Если остеохондроз возникает, врач прекратит прием костного лекарства.

Ваш врач может порекомендовать вам пройти стоматологический осмотр перед началом лечения. Таким образом, можно решить любые стоматологические проблемы до начала приема препарата. Они также могут порекомендовать принимать добавки с кальцием и витамином D во время приема лекарства, чтобы помочь вашему телу нарастить кости.

Миелодиспластические синдромы — МДС: варианты лечения

НА ЭТОЙ СТРАНИЦЕ: Вы узнаете о различных видах лечения, которые врачи используют для лечения людей с МДС.Используйте меню для просмотра других страниц.

В этом разделе описаны виды лечения, являющиеся стандартными при лечении МДС. «Стандарт лечения» означает лучшие известные методы лечения. При принятии решения о плане лечения вам рекомендуется рассмотреть возможность проведения клинических испытаний. Клиническое испытание — это научное исследование, в котором проверяется новый подход к лечению. Врачи хотят узнать, является ли новое лечение безопасным, эффективным и, возможно, лучше, чем стандартное лечение. В клинических испытаниях можно проверить новое лекарство, новую комбинацию стандартных методов лечения или новые дозы стандартных лекарств или других методов лечения.Клинические испытания — это возможность рассмотреть возможность лечения и ухода на всех стадиях рака. Ваш врач может помочь вам рассмотреть все варианты лечения. Чтобы узнать больше о клинических испытаниях, см. Разделы «О клинических испытаниях» и «Последние исследования».

Обзор лечения

В случае МДС разные врачи часто работают вместе, чтобы составить общий план лечения пациента, который сочетает в себе разные виды лечения. Это называется мультидисциплинарной командой. В вашу медицинскую бригаду может входить множество других специалистов в области здравоохранения, таких как помощники врача, медсестры, социальные работники, фармацевты, консультанты, диетологи и другие.

Описание наиболее распространенных видов лечения МДС приведено ниже. Ваш план медицинского обслуживания может также включать лечение симптомов и побочных эффектов, что является важной частью вашего медицинского обслуживания.

Цель лечения — добиться ремиссии и вернуть показатели крови к нормальному уровню. Варианты лечения и рекомендации зависят от нескольких факторов, включая подтип и балл по шкале IPSS-R МДС, риск развития ОМЛ, возможные побочные эффекты и предпочтения пациента, возраст и общее состояние здоровья.Как объясняется в разделе «Подтипы и классификация», оценка пациента по шкале IPSS-R и подтип МДС помогают врачам определить, когда следует начинать лечение. Важно отметить, что лечение может быть не одинаково эффективным для каждого пациента.

Найдите время, чтобы узнать обо всех вариантах лечения, и обязательно задавайте вопросы о том, что неясно. Поговорите со своим врачом о целях каждого лечения и о том, чего вы можете ожидать от него. Узнайте больше о принятии решений о лечении.

Лечение с использованием лекарств

Системная терапия — это использование лекарств для уничтожения нездоровых клеток. Этот тип лекарства вводится через кровоток, чтобы достичь этих клеток по всему телу. Системные методы лечения обычно назначаются онкологом, врачом, специализирующимся на лечении рака с помощью лекарств, или гематологом, врачом, специализирующимся на лечении заболеваний крови.

Обычные способы проведения системной терапии включают внутривенную (IV) трубку, вводимую в вену с помощью иглы или в таблетке или капсуле, которые принимаются внутрь (перорально).

Типы системной терапии, используемые при МДС, включают:

• Химиотерапия

• Иммунотерапия

Каждый из этих видов терапии обсуждается ниже более подробно. Человек может одновременно получать только 1 тип системной терапии или комбинацию системных терапий. Их также можно назначать как часть плана лечения, который включает другие виды лечения.

Лекарства, используемые для лечения МДС, постоянно проходят оценку.Часто лучший способ узнать о прописанных вам лекарствах, их назначении и возможных побочных эффектах или взаимодействии с другими лекарствами — поговорить с врачом. Узнайте больше о своих рецептах с помощью доступных для поиска баз данных о лекарствах.

Химиотерапия

Химиотерапия — это использование лекарств для уничтожения нездоровых клеток, обычно путем прекращения способности этих клеток расти и делиться.

Схема или расписание химиотерапии обычно состоит из определенного количества циклов, проводимых в течение определенного периода времени.Пациент может получать по 1 лекарству за раз или одновременно принимать комбинацию разных лекарств.

Общие препараты от МДС включают:

Гипометилирующие препараты

• Азацитидин (Видаза)

• Децитабин (Дакоген)

И азацитидин, и децитабин одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения всех типов МДС. Однако эти препараты чаще всего используются для пациентов с более высокими баллами по шкале IPSS-R.И то, и другое можно сделать в кабинете врача или в клинике. Пациентам часто требуется более одного курса лечения в месяц, прежде чем оно начнет улучшать их здоровье.

Обычные препараты

Людям с подтипами высокого риска МДС и повышенным риском развития ОМЛ может помочь обычная химиотерапия. В целом от 30% до 40% пациентов могут получить пользу от химиотерапии при МДС. Ваш врач рассмотрит такие факторы, как ваш возраст и состояние здоровья, прежде чем давать какие-либо рекомендации по традиционной химиотерапии.

Иммуномодулирующие препараты (IMiD)

Леналидомид принимают внутрь или перорально. Он очень эффективен при назначении пациентам с МДС низкого риска и хромосомными аномалиями 5q (см. Подтипы и классификация). Поэтому врачам очень важно выяснить, есть ли у пациента данное хромосомное изменение.

В целом побочные эффекты лекарственной терапии зависят от человека и применяемой дозы, но они могут включать усталость, риск инфекции, тошноту и рвоту, выпадение волос, потерю аппетита и диарею.Эти побочные эффекты обычно проходят после завершения лечения.

Узнайте больше об основах химиотерапии.

Иммунотерапия

Иммунотерапия, также называемая биологической терапией, разработана для усиления естественной защиты организма в борьбе с МДС. В нем используются материалы, созданные организмом или в лаборатории, для улучшения, нацеливания или восстановления функции иммунной системы. Хотя это редко используется при МДС, это может быть вариантом для некоторых пациентов. Типом иммунотерапии МДС является антитимоцитарный глобулин (ATGAM, тимоглобулин), который назначают после химиотерапии.

Различные виды иммунотерапии могут вызывать разные побочные эффекты. Поговорите со своим врачом о возможных побочных эффектах рекомендованной вам иммунотерапии. Узнайте больше об основах иммунотерапии.

Трансплантация костного мозга / трансплантация стволовых клеток

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией костного мозга / стволовых клеток — единственное современное лечение, которое может привести к долговременной ремиссии. Однако трансплантация является лечением повышенного риска и не может быть рекомендована пожилым пациентам или пациентам с другими заболеваниями.Однако для пациентов в возрасте от 50 до 75 лет трансплантат ALLO может быть вариантом после лечения пониженной интенсивности. Прежде чем рекомендовать трансплантацию, ваш врач поговорит с вами о рисках этого лечения. Они также учтут несколько других факторов, таких как подтип МДС, результаты любого предыдущего лечения, а также ваш возраст и общее состояние здоровья.

Трансплантация костного мозга — это медицинская процедура, при которой костный мозг, содержащий нездоровые клетки, заменяется высокоспециализированными клетками, называемыми гемопоэтическими стволовыми клетками, которые развиваются в здоровый костный мозг.Гемопоэтические стволовые клетки — это кроветворные клетки, обнаруживаемые как в кровотоке, так и в костном мозге. Сегодня эту процедуру чаще называют трансплантацией стволовых клеток, а не трансплантацией костного мозга, потому что обычно пересаживаются стволовые клетки крови, а не сама ткань костного мозга.

Существует 2 типа трансплантации стволовых клеток в зависимости от источника замещения стволовых клеток крови: аллогенные (ALLO) и аутологичные (AUTO). ALLO использует донорские стволовые клетки, а AUTO — собственные стволовые клетки пациента.В обоих типах цель состоит в том, чтобы уничтожить все нездоровые клетки в костном мозге, крови и других частях тела с помощью высоких доз химиотерапии и / или лучевой терапии, а затем позволить замещающим стволовым клеткам крови создать здоровый костный мозг. Трансплантация ALLO обычно рекомендуется людям с МДС.

Побочные эффекты зависят от типа трансплантата, вашего общего состояния здоровья и других факторов. Узнайте больше об основах трансплантации стволовых клеток и костного мозга.

Помощь при симптомах и побочных эффектах

МДС и его лечение часто вызывают побочные эффекты.Помимо лечения МДС, важной частью лечения является облегчение симптомов и побочных эффектов человека. Этот подход называется паллиативным или поддерживающим уходом и включает в себя поддержку пациента с его физическими, эмоциональными и социальными потребностями.

Паллиативная помощь — это любое лечение, направленное на уменьшение симптомов, улучшение качества жизни и поддержку пациентов и их семей. Лучше всего это работает, когда паллиативную помощь начинают как можно раньше в процессе лечения.Люди часто получают лечение от МДС одновременно с лечением для облегчения побочных эффектов. Фактически, люди, которые получают и то, и другое одновременно, часто имеют менее серьезные симптомы, лучшее качество жизни и сообщают, что более удовлетворены лечением.

Паллиативные методы лечения широко различаются и часто включают прием лекарств, изменение режима питания, техники релаксации, эмоциональную поддержку и другие методы лечения. Вы также можете получать паллиативное лечение, подобное тому, которое предназначено для лечения МДС, например химиотерапию (см. Выше).Поговорите со своим врачом о целях каждого лечения в плане лечения.

Некоторым людям с МДС, у которых нет никаких симптомов, может потребоваться только тщательное наблюдение, включая измерение показателей крови, чтобы следить за появлением каких-либо симптомов. Люди с МДС низкого риска, то есть люди с подтипами РА и РАРС, обычно получают поддерживающую терапию для контроля симптомов и улучшения качества жизни. Поддерживающая терапия может включать:

• Трансфузии для лечения анемии и тромбоцитопении

• Использование факторов роста, способствующих созреванию клеток, таких как эпоэтин (Epogen, Eprex, Procrit), фактор роста красных кровяных телец, филграстим (Neupogen, Zarxio), фактор роста лейкоцитов и элтромбопаг (Promacta), тромбоциты. фактор роста.

• Антибиотики для борьбы с инфекцией, частым побочным эффектом низкого уровня лейкоцитов

Перед началом лечения поговорите со своим лечащим врачом о возможных побочных эффектах конкретного плана лечения и вариантах паллиативной помощи. Во время и после лечения обязательно сообщите своему врачу или другому члену медицинской бригады, если у вас возникла проблема, чтобы ее можно было решить как можно быстрее. Узнайте больше о паллиативной помощи.

Если MDS ухудшается

Если МДС продолжает ухудшаться, несмотря на лечение, рекомендуется поговорить с врачами, имеющими опыт лечения этого заболевания.Врачи могут по-разному относиться к лучшему стандартному плану лечения. Клинические испытания также могут быть вариантом. Узнайте больше о том, как получить второе мнение перед началом лечения, чтобы вам было комфортно с выбранным планом лечения.

Ваш план лечения может включать комбинацию описанных выше процедур. Паллиативная помощь также будет иметь важное значение для облегчения симптомов и побочных эффектов.

Для большинства людей обострение МДС вызывает сильный стресс и временами тяжело переносится.Вам и вашей семье рекомендуется поговорить о своих чувствах с врачами, медсестрами, социальными работниками или другими членами медицинской бригады. Также может быть полезно поговорить с другими пациентами, в том числе через группу поддержки.

Ремиссия и вероятность рецидива

Ремиссия — это когда МДС не может быть обнаружен в организме и нет никаких симптомов. Это также может называться «отсутствие признаков болезни» или NED.

Ремиссия может быть временной или постоянной. Эта неопределенность заставляет многих беспокоиться о том, что болезнь вернется.Хотя многие ремиссии являются продолжительными, важно обсудить с врачом возможность возвращения болезни. Понимание риска рецидива и вариантов лечения может помочь вам почувствовать себя более подготовленным, если болезнь все же вернется. Узнайте больше о том, как справиться со страхом повторения.

Если МДС действительно возвращается после первоначального лечения, это называется рецидивирующим МДС. Когда это произойдет, снова начнется новый цикл тестирования, чтобы узнать как можно больше о повторении.После того, как это обследование будет выполнено, вы и ваш врач обсудите варианты лечения. Часто план лечения включает в себя лечение, описанное выше, такое как химиотерапия и трансплантация костного мозга, но они могут использоваться в другой комбинации или проводиться с другим темпом. Ваш врач может предложить клинические испытания, в которых изучаются новые способы лечения этого типа рецидивирующего заболевания. Какой бы план лечения вы ни выбрали, паллиативная помощь будет иметь важное значение для облегчения симптомов и побочных эффектов.

Люди с рецидивирующим МДС часто испытывают такие эмоции, как неверие или страх. Вам предлагается поговорить с медицинским персоналом об этих чувствах и спросить об услугах поддержки, которые помогут вам справиться с этим. Узнайте больше о том, как справиться с рецидивом.

Если лечение не работает

Восстановление из MDS не всегда возможно. Если МДС невозможно вылечить или контролировать, болезнь можно назвать поздней или терминальной.

Этот диагноз вызывает стресс, и многим людям трудно обсуждать продвинутый МДС.Однако важно вести открытые и честные беседы со своим лечащим врачом, чтобы выразить свои чувства, предпочтения и опасения. Медицинская бригада всегда готова помочь, и многие члены команды обладают особыми навыками, опытом и знаниями, чтобы поддерживать пациентов и их семьи. Чрезвычайно важно убедиться, что человеку физически комфортно и он не испытывает боли.

Люди с запущенным заболеванием и ожидаемая продолжительность жизни менее 6 месяцев могут обратиться за помощью в хоспис.Уход в хосписе призван обеспечить максимально возможное качество жизни людям, находящимся на грани конца жизни. Вам и вашей семье рекомендуется обсудить с медицинским персоналом варианты ухода в хосписе, которые включают домашний уход в хосписе, специальный центр хосписа или другие медицинские учреждения. Медсестринский уход и специальное оборудование могут сделать пребывание дома удобным для многих семей. Узнайте больше о расширенном планировании ухода.

После смерти любимого человека многим людям нужна поддержка, чтобы помочь им справиться с утратой.Узнайте больше о горе и утрате.

Следующий раздел в этом руководстве — О клинических испытаниях . Он предлагает больше информации об исследованиях, направленных на поиск лучших способов лечения людей с МДС. Используйте меню, чтобы выбрать другой раздел для чтения в этом руководстве.

факторов риска лейкемии | Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга

Воздействие высоких уровней радиации и определенных химических веществ — основные известные нам факторы риска лейкемии, особенно острого миелоидного лейкоза (AML).Наши исследователи приложили усилия для выявления многих генов, связанных с заболеванием, которые могут помочь нам в выборе наиболее эффективного лечения.

Конкретные факторы риска лейкемии включают:

• Воздействие канцерогенных агентов. Люди, подвергшиеся воздействию высоких доз радиации (от взрыва атомной бомбы, работы на заводе по производству атомного оружия или аварии ядерного реактора), имеют повышенный риск развития лейкемии.Длительное воздействие высоких уровней растворителей, таких как бензол, например, на рабочем месте, является известным фактором риска. ХЛЛ также может быть связан с воздействием химического вещества Agent Orange, широко использовавшегося во время войны во Вьетнаме.

• Курение. Сигареты содержат десятки канцерогенных химикатов. По оценкам исследователей, около 20 процентов случаев ОМЛ связаны с курением.

• История лучевой терапии или химиотерапии. Лучевая терапия и химиотерапия могут вызывать мутации или изменения в ДНК клетки, которые позже могут привести к раку, включая лейкоз. ОМЛ связан с лечением болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, ОЛЛ у детей и других злокачественных новообразований, таких как рак груди и рак яичников.

• Миелодиспластические синдромы. Примерно у одной трети пациентов с этим заболеванием костного мозга может в конечном итоге развиться лейкемия.Узнайте больше о MDS.

• Редкие генетические синдромы. Люди с синдромом Дауна, анемией Фанкони, атаксией-телеангиэктазией и синдромом Блума имеют несколько более высокий риск развития лейкемии.

• Семейная история. Люди, у которых есть родственники первой степени родства — родитель, ребенок или брат или сестра — с ХЛЛ, имеют в два-четыре раза повышенный риск развития ХЛЛ.Однако у большинства людей, у которых развивается лейкемия, нет родственников с этим заболеванием.

Многие люди с одним или несколькими из этих факторов риска никогда не заболевают лейкемией. Фактически, большинство людей, у которых развивается лейкемия, не имеют известных факторов риска.

Лейкемия — Хронический миелоид — ХМЛ: виды лечения

НА ЭТОЙ СТРАНИЦЕ: Вы узнаете о различных типах лечения, которые врачи используют для лечения людей с ХМЛ. Используйте меню для просмотра других страниц.

В этом разделе описаны виды лечения, являющиеся стандартными при лечении ХМЛ. «Стандарт лечения» означает лучшие известные методы лечения. При принятии решения о плане лечения вам рекомендуется рассмотреть возможность проведения клинических испытаний. Клиническое испытание — это научное исследование, в котором проверяется новый подход к лечению. Врачи хотят узнать, является ли новое лечение безопасным, эффективным и, возможно, лучше, чем стандартное лечение. В клинических испытаниях можно проверить новое лекарство, новую комбинацию стандартных методов лечения или новые дозы стандартных лекарств или других методов лечения.Клинические испытания — это один из вариантов лечения и ухода на всех стадиях ХМЛ. Ваш врач может помочь вам рассмотреть все варианты лечения. Чтобы узнать больше о клинических испытаниях, см. Разделы «О клинических испытаниях» и «Последние исследования».

Обзор лечения

В области лечения рака разные врачи часто работают вместе, чтобы составить общий план лечения пациента, который сочетает в себе разные виды лечения. Это называется мультидисциплинарной командой. Важно, чтобы гематолог или онколог, имеющий опыт лечения рака крови, лечил человека с ХМЛ.Гематолог — это врач, специализирующийся на лечении заболеваний крови. Онколог — это врач, специализирующийся на лечении рака. Бригады по лечению рака включают в себя множество других специалистов в области здравоохранения, таких как фельдшеры, медсестры-онкологи, социальные работники, фармацевты, консультанты, диетологи, финансовые консультанты и другие.

Описание общих типов лечения, используемых при ХМЛ, приводится ниже. Далее следует информация об измерении эффективности лечения и общие рекомендации по лечению, описанные для каждой фазы заболевания.Ваш план медицинского обслуживания также будет включать варианты, которые помогут предотвратить симптомы и побочные эффекты, а также лечение любых симптомов и побочных эффектов, которые вы испытываете. Это обе важные составляющие лечения рака.

Варианты лечения и рекомендации зависят от нескольких факторов, включая фазу заболевания, возможные побочные эффекты, предпочтения пациента и общее состояние здоровья. За последние 16 лет методы лечения ХМЛ значительно улучшились, полностью изменив методы лечения и помогая многим пациентам жить намного дольше.

Найдите время, чтобы узнать обо всех вариантах лечения, и обязательно задавайте вопросы о том, что неясно. Поговорите со своим врачом о целях каждого лечения и о том, чего вы можете ожидать от него. Также важно обсудить с вашим лечащим врачом стоимость лечения, так как многие из обсуждаемых ниже лекарств необходимо продолжать на протяжении всей жизни человека. Узнайте больше о принятии решений о лечении.

Медикаментозная терапия

Системная терапия — это использование лекарств для уничтожения раковых клеток.Этот тип лекарства вводится через кровоток, чтобы достичь раковых клеток по всему телу. Системные методы лечения обычно назначаются онкологом или гематологом.

Обычные способы проведения системной терапии включают внутривенную (IV) трубку, вводимую в вену с помощью иглы или в таблетке или капсуле, которые принимаются внутрь (перорально).

Типы системной терапии, используемые при ХМЛ, включают:

• Таргетная терапия

• Химиотерапия

• Иммунотерапия

Каждый из этих видов терапии обсуждается ниже более подробно.Человек может одновременно получать только 1 тип системной терапии или комбинацию системных терапий.

Лекарства, используемые для лечения рака, постоянно проходят экспертизу. Часто лучший способ узнать о прописанных вам лекарствах, их назначении и возможных побочных эффектах или взаимодействии с другими лекарствами — поговорить с врачом. Узнайте больше о своих рецептах с помощью доступных для поиска баз данных о лекарствах.

Таргетная терапия

Таргетная терапия — это лечение, направленное на специфические гены, белки рака или тканевую среду, которая способствует росту и выживанию рака.Этот тип лечения блокирует рост и распространение раковых клеток, ограничивая повреждение здоровых клеток.

Не все виды рака имеют одинаковые цели. Чтобы найти наиболее эффективное лечение, ваш врач может провести тесты, чтобы определить гены, белки и другие факторы, участвующие в лейкемии. Это помогает врачам лучше подбирать каждому пациенту наиболее эффективное лечение, когда это возможно. Кроме того, продолжаются исследования, чтобы узнать больше о конкретных молекулярных мишенях и новых методах лечения, направленных на них.Узнайте больше об основах целевого лечения.

Для ХМЛ мишенью является уникальный белок, называемый ферментом тирозинкиназа BCR-ABL. Лекарства, нацеленные на фермент тирозинкиназы BCR-ABL, называются ингибиторами тирозинкиназы или TKI. Эти типы лекарств могут остановить работу фермента BCR-ABL, что приводит к быстрой гибели клеток ХМЛ.

Важно отметить, что мужчины и женщины, принимающие TKI, должны избегать отцовства или беременности во время приема лекарств из-за риска для развивающегося ребенка.Чтобы найти лучшее лечение, пациенты должны поговорить со своими врачами о рисках и преимуществах этих препаратов, включая возможные побочные эффекты и способы их лечения. Например, эти препараты могут вызвать воспаление печени, что является проблемой для людей с гепатитом. Таким образом, пациенты должны пройти тестирование на гепатит, прежде чем начинать лечение любым из этих препаратов. Кроме того, некоторые TKI могут взаимодействовать с определенными продуктами питания, витаминами или добавками. Поговорите со своим лечащим врачом о том, каких продуктов, витаминов или добавок вам, возможно, следует избегать.Если у пациента слишком много побочных эффектов, вместо него можно использовать другой TKI.

В настоящее время для CML доступно 5 TKI:

• Иматиниб (Гливек). Иматиниб был первым таргетным препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения ХМЛ в 2001 году. Его принимают в виде таблеток один или два раза в день. Он работает лучше, чем химиотерапия, для лечения ХМЛ и вызывает меньше побочных эффектов (см. Ниже). Почти у всех пациентов с хронической фазой ХМЛ показатели крови вернулись к нормальному уровню, а их селезенка уменьшилась после приема этого препарата.Что наиболее важно, от 80% до 90% пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ, получающих иматиниб, больше не имеют обнаруживаемых уровней клеток с филадельфийской хромосомой. Иматиниб также может использоваться для лечения других типов рака, таких как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) с присутствием филадельфийской хромосомы.

  Риск развития резистентного ХМЛ, если он полностью реагирует на иматиниб, очень низок. Пациенты с небольшим количеством клеток с оставшейся филадельфийской хромосомой будут оставаться в хронической фазе дольше, принимая иматиниб, чем они могли бы иметь при предыдущем лечении.Еще слишком рано знать, как долго продлятся эти реакции или будут ли пациенты вылечены с помощью одного этого лекарства. Однако есть много пациентов, которые лечились иматинибом после первых клинических испытаний в 1999 году, у которых до сих пор не обнаружены клетки с филадельфийской хромосомой.

  Побочные эффекты иматиниба незначительны, но могут включать боль в животе, которая очень редко встречается при приеме иматиниба во время еды, изменения показателей крови, задержку жидкости, отек вокруг глаз, усталость, диарею и мышечные спазмы.

• Дазатиниб (Sprycel). Дазатиниб одобрен FDA в качестве начального лечения пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ и когда другие препараты не работают. Это таблетка, которую обычно принимают один раз в день, а иногда и два раза в день, в зависимости от дозы. Побочные эффекты включают анемию, низкий уровень лейкоцитов, называемый нейтропенией, низкий уровень тромбоцитов, называемый тромбоцитопенией, и проблемы с легкими, которые включают жидкость вокруг легкого и / или легочную гипертензию.Врач будет часто контролировать показатели крови пациента после начала приема дазатиниба и может скорректировать дозу или временно прекратить прием препарата, если показатели крови пациента падают слишком низко. Дазатиниб также может вызывать кровотечение, задержку жидкости, диарею, сыпь, головную боль, усталость и тошноту. Для абсорбции дазатинибу требуется желудочная кислота, поэтому пациентам не следует принимать какие-либо антацидные препараты.

• Нилотиниб (Тасигна). Нилотиниб также одобрен FDA в качестве начального лечения пациентов с недавно диагностированной хронической фазой ХМЛ и в тех случаях, когда другие препараты не работают.Это капсула, которую пациенты принимают внутрь два раза в день натощак. Общие побочные эффекты включают низкие показатели крови, сыпь, головную боль, тошноту, диарею и зуд. Другие возможные, но нечастые серьезные побочные эффекты включают высокий уровень сахара в крови, накопление жидкости и воспаление поджелудочной железы или печени. Наиболее серьезный побочный эффект нилотиниба включает потенциально опасные для жизни проблемы с сердцем и кровеносными сосудами, которые могут привести к нерегулярному сердцебиению, сужению кровеносных сосудов, инсульту и возможной внезапной смерти.Эти побочные эффекты очень редки, но во время лечения пациентам может потребоваться тестирование, чтобы проверить состояние своего сердца. Эти риски могут повышаться при взаимодействии с другими лекарствами, поэтому обязательно поговорите со своим врачом обо всех лекарствах, которые вы принимаете.

• Босутиниб (Bosulif). В 2012 году босутиниб был одобрен FDA для лечения ХМЛ, когда один из других ИМК оказался неэффективным или у пациента возникло слишком много побочных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты включают диарею, тошноту и рвоту, низкий уровень клеток крови, боль в животе, усталость, лихорадку, аллергические реакции и проблемы с печенью.

• Понатиниб (Iclusig). Понатиниб был также одобрен FDA в 2012 году для пациентов, когда один из других TKI не был эффективным или если у пациента наблюдалось слишком много побочных эффектов. Понатиниб также нацелен на клетки CML, которые имеют особую мутацию, известную как T315I, которая делает эти клетки устойчивыми к другим одобренным в настоящее время TKI. Наиболее частые побочные эффекты включают высокое кровяное давление, сыпь, боль в животе, усталость, головную боль, сухость кожи, запор, лихорадку, боль в суставах и тошноту.Понатиниб также может вызывать проблемы с сердцем, сильное сужение кровеносных сосудов, образование тромбов, инсульт или проблемы с печенью.

Измерение эффективности лечения ИКТ

Пациенты, получающие TKI, должны проходить регулярные осмотры с бригадой здравоохранения, чтобы видеть, насколько эффективно лечение. Для начала эти тесты обычно проводят каждые 3 месяца в течение первого года лечения. Ответ CML включает:

Эти реакции могут со временем меняться, и есть риск ухудшения ХМЛ без более эффективного лечения.Иногда это означает продолжение текущего TKI, чтобы увидеть, помогает ли лечение в дальнейшем, или это может означать переход на другой TKI.

Другие специальные тесты используются для определения количества клеток, которые имеют филадельфийскую хромосому или содержат гибридный ген BCR-ABL . При диагностировании ХМЛ филадельфийская хромосома обнаруживается почти во всех клетках костного мозга и крови человека. Как только ХМЛ человека показывает полный гематологический ответ, врач ищет цитогенетический ответ с помощью таких тестов, как FISH (см. Диагностика).

• Полный цитогенетический ответ означает отсутствие клеток с филадельфийской хромосомой, обнаруженных при рутинных цитогенетических тестах.

• Частичный цитогенетический ответ означает, что от 1% до 35% клеток все еще имеют филадельфийскую хромосому.

• Незначительный цитогенетический ответ означает, что более 35% клеток все еще имеют филадельфийскую хромосому.

Молекулярный ответ может быть определен при использовании теста ПЦР для обнаружения слитого гена BCR-ABL .

• Большой молекулярный ответ означает, что очень небольшое количество клеток (более чем в 1000 раз меньше, чем при диагностировании) со слитым геном BCR-ABL обнаруживается в костном мозге или периферической крови.

• Полный молекулярный ответ — это когда в костном мозге или периферической крови не обнаруживаются клетки с гибридным геном BCR-ABL .

Важной начальной целью лечения является достижение полного цитогенетического ответа.Для этого может потребоваться повторная биопсия костного мозга, если неясно, действует ли препарат. Или может потребоваться еще одна биопсия костного мозга после 6–12 месяцев лечения для подтверждения цитогенетического ответа. Неясно, может ли какой-либо из этих препаратов вылечить ХМЛ. Заболевание может вернуться, если прекратить лечение. Если лечение одним из этих препаратов дает результат, у пациента больше нет признаков клеток с филадельфийской хромосомой в костном мозге и у него нормальный уровень клеток крови. Это называется полной цитогенетической ремиссией. В настоящее время рекомендуется, чтобы пациенты принимали эти препараты на протяжении всей жизни, чтобы предотвратить рецидив ХМЛ. Недавние исследования показывают, что некоторые пациенты могут безопасно прекратить лечение после глубокого и стабильного ответа.

Мониторинг

Более чувствительные анализы крови, такие как ПЦР и иногда FISH (см. Диагностика), обычно проводятся каждые 3 месяца на образце крови после того, как у человека появляется цитогенетический ответ в клетках костного мозга. Пациентам, у которых нет клеток с филадельфийской хромосомой при регулярных цитогенетических исследованиях, часто требуется пройти ПЦР, чтобы найти молекулярный ответ . Пациенты, у которых наблюдается быстрое уменьшение количества клеток с филадельфийской хромосомой к 3 месяцам после начала лечения, могут иметь наилучшие отдаленные результаты.

Самый чувствительный тест для выявления оставшихся ХМЛ называется количественным тестом ПЦР с обратной транскриптазой (Q-RT-PCR). Этот тест рекомендуется проводить каждые 3 месяца на образце крови. Как правило, этот тест может обнаружить 1 клетку ХМЛ среди 1 миллиона здоровых клеток крови. Если этот тест отрицательный, очень вероятно, что ХМЛ почти исчез.С другой стороны, если человек продолжает принимать лекарство в соответствии с указаниями и результаты этого теста начинают расти, то текущее лечение больше не работает. Это означает, что, возможно, пора сменить лекарства, прежде чем болезнь ухудшится.

Иногда TKI перестает работать, потому что CML развивает к нему сопротивление. Одна из причин возникновения резистентности заключается в том, что пациенты не принимают лекарства регулярно, как предписано, поэтому важно, чтобы пациенты принимали лекарства в соответствии с предписаниями.Даже если пациенты принимают лекарство правильно, ХМЛ все равно может стать устойчивым к TKI, поэтому также важно проводить регулярный мониторинг с помощью цитогенетических тестов, FISH или ПЦР, чтобы увидеть, насколько хорошо лекарство продолжает действовать.

Было показано, что и дазатиниб, и нилотиниб вызывают полный цитогенетический ответ раньше и у большего числа людей, у которых впервые диагностирован ХМЛ, по сравнению с иматинибом. Однако иматиниб используется дольше. Нет никакой разницы в общей выживаемости при использовании иматиниба или другого TKI в качестве начального лечения.Босутиниб и понатиниб являются более новыми препаратами, но оба они также вызывают полный цитогенетический ответ у людей с ХМЛ. Из-за возможных серьезных побочных эффектов необходимо соблюдать осторожность и внимательно следить за тем, чтобы понатиниб был рекомендован после того, как другие препараты перестали работать. Однако понатиниб — единственный ИКТ, который работает для пациентов, чьи клетки ХМЛ имеют мутацию T315I. Если лекарство, с которого вы начали, перестает работать, доза может быть увеличена или вместо него может быть использован другой TKI.

ХМЛ, длительное время подвергавшееся лечению ИТК, можно назвать хроническим раком.Этот тип расширенного лечения может вызвать уникальные проблемы. Узнайте больше о жизни с хроническим раком.

Химиотерапия

Химиотерапия — это использование лекарств для уничтожения раковых клеток, обычно путем прекращения способности раковых клеток расти и делиться.

Схема или расписание химиотерапии обычно состоит из определенного количества циклов, проводимых в течение определенного периода времени. Пациент может получать по 1 лекарству за раз или одновременно принимать комбинацию разных лекарств.

Препарат под названием гидроксимочевина (Droxia, Hydrea) часто назначают для снижения количества лейкоцитов до тех пор, пока не будет диагностирован ХМЛ с помощью тестов, описанных в разделе «Диагностика». Принимаемый в форме капсул, этот препарат хорошо работает, чтобы вернуть клетки крови к нормальному уровню в течение нескольких дней или недель и уменьшить размер селезенки, но он не снижает процент клеток с филадельфийской хромосомой и не предотвращает только бластную фазу. . Хотя гидроксимочевина имеет немного побочных эффектов, большинство пациентов с впервые диагностированной хронической фазой CML получают иматиниб или другой TKI (см. Выше) как можно скорее.Это означает, что они не нуждаются в гидроксимочевине или используют ее только в течение короткого времени. Побочные эффекты химиотерапии зависят от конкретного препарата и дозировки и обычно со временем становятся менее серьезными.

В 2012 г. препарат омацетаксина мепесукцинат (Synribo) был одобрен FDA для пациентов с хронической или ускоренной фазой ХМЛ, не отвечающих на описанные выше TKI. Омацетаксин вводят в виде подкожных инъекций ежедневно в течение 7–14 дней. Наиболее частые побочные эффекты включают тромбоцитопению, анемию, нейтропению, диарею, тошноту, утомляемость, слабость, раздражение кожи в месте приема препарата, лихорадку и инфекцию.

Узнайте больше об основах химиотерапии.

Иммунотерапия

Иммунотерапия, также называемая биологической терапией, разработана для усиления естественной защиты организма в борьбе с раком. В нем используются материалы, созданные организмом или в лаборатории, для улучшения, нацеливания или восстановления функции иммунной системы. Интерферон (Альферон, Инферген, Интрон А, Роферон-А) — это вид иммунотерапии. Он может уменьшить количество лейкоцитов, а иногда и количество клеток с филадельфийской хромосомой.

Интерферон вводится ежедневно или еженедельно в виде инъекции под кожу. Иногда он вызывает побочные эффекты, похожие на грипп, например жар, озноб, усталость и потерю аппетита. При постоянном приеме он также может вызвать потерю энергии и изменения памяти. До того, как иматиниб стал доступен, интерферон был основным средством лечения хронической фазы CML. Однако интерферон больше не рекомендуется в качестве первого средства для лечения ХМЛ, поскольку исследования показали, что ИТК лучше работают при лечении ХМЛ и вызывают меньше побочных эффектов.Однако, в отличие от TKI, интерферон безопасен для использования во время беременности.

Поговорите со своим врачом о возможных побочных эффектах рекомендованной вам иммунотерапии. Узнайте больше об основах иммунотерапии.

Трансплантация костного мозга / трансплантация стволовых клеток

Трансплантация костного мозга — это медицинская процедура, при которой костный мозг, содержащий лейкоз, заменяется высокоспециализированными клетками, называемыми гемопоэтическими стволовыми клетками, которые развиваются в здоровый костный мозг.Гемопоэтические стволовые клетки — это кроветворные клетки, обнаруживаемые как в кровотоке, так и в костном мозге. Сегодня эту процедуру чаще называют трансплантацией стволовых клеток, а не трансплантацией костного мозга, потому что обычно пересаживаются стволовые клетки крови, а не сама ткань костного мозга.

Прежде чем рекомендовать трансплантацию, врачи обсудят с пациентом риски этого лечения. Они также будут учитывать несколько других факторов, таких как фаза ХМЛ, результаты любого предыдущего лечения, возраст и общее состояние здоровья пациента.Хотя трансплантация костного мозга — единственное лечение, которое может вылечить ХМЛ, сейчас она используется реже. Это связано с тем, что трансплантация костного мозга имеет множество побочных эффектов, в то время как TKI очень эффективны при ХМЛ и имеют меньше побочных эффектов.

Существует 2 типа трансплантации стволовых клеток в зависимости от источника замещения стволовых клеток крови: аллогенные (ALLO) и аутологичные (AUTO). ALLO использует донорские стволовые клетки, а AUTO — собственные стволовые клетки пациента. В обоих типах цель состоит в том, чтобы уничтожить раковые клетки в костном мозге, крови и других частях тела с помощью химиотерапии и / или лучевой терапии, а затем позволить замещающим стволовым клеткам крови создать здоровый костный мозг.Для лечения ХМЛ используются только трансплантаты ALLO.

Побочные эффекты зависят от типа трансплантата, вашего общего состояния здоровья и других факторов. Узнайте больше об основах трансплантации стволовых клеток и костного мозга.

Помощь при симптомах и побочных эффектах

Лейкоз и его лечение часто вызывают побочные эффекты. Помимо лечения, предназначенного для замедления, остановки или устранения заболевания, важной частью лечения является облегчение симптомов и побочных эффектов человека. Этот подход называется паллиативным или поддерживающим уходом и включает в себя поддержку пациента с его физическими, эмоциональными и социальными потребностями.

Паллиативная помощь — это любое лечение, направленное на уменьшение симптомов, улучшение качества жизни и поддержку пациентов и их семей. Любой человек, независимо от возраста или типа рака, может получить паллиативную помощь. Лучше всего это работает, когда паллиативную помощь начинают как можно раньше в процессе лечения рака. Люди часто получают лечение от лейкемии одновременно с лечением, чтобы ослабить побочные эффекты. Фактически, люди, которые получают и то, и другое одновременно, часто имеют менее серьезные симптомы, лучшее качество жизни и сообщают, что более удовлетворены лечением.

Паллиативные методы лечения широко различаются и часто включают прием лекарств, изменение режима питания, техники релаксации, эмоциональную поддержку и другие методы лечения. Вы также можете получить паллиативное лечение, подобное тому, которое предназначено для устранения лейкемии, например, химиотерапию. Поговорите со своим врачом о целях каждого лечения в вашем плане лечения.

Перед началом лечения поговорите со своим лечащим врачом о возможных побочных эффектах конкретного плана лечения и вариантах паллиативной помощи.Во время и после лечения обязательно сообщите своему врачу или другому члену медицинской бригады, если у вас возникла проблема, чтобы ее можно было решить как можно быстрее. Узнайте больше о паллиативной помощи.

Варианты лечения по фазам

Хроническая фаза

Непосредственной целью лечения является уменьшение любых симптомов ХМЛ. Долгосрочные цели — уменьшить количество клеток с филадельфийской хромосомой или избавиться от них, чтобы замедлить или предотвратить переход болезни в бластную фазу.Лечение часто сначала включает TKI (см. Таргетированная терапия выше). Трансплантация стволовых клеток ALLO будет рассматриваться впоследствии только в том случае, если лечение TKI не работает.

Ускоренная фаза

Те же препараты, что и при ХМЛ в хронической фазе, также могут применяться при ХМЛ в ускоренной фазе. Хотя лечение TKI может хорошо работать при ускоренной фазе CML, менее вероятно, что оно будет работать так же хорошо, как при хронической фазе CML. Дазатиниб или нилотиниб более эффективны в обеспечении более длительных ремиссий, но у многих пациентов ХМЛ возвращается в течение примерно 2 лет.Поэтому по возможности следует рассмотреть возможность трансплантации стволовых клеток ALLO. Если трансплантация стволовых клеток ALLO не рекомендуется или подходящий донор не может быть найден, план лечения может включать другой TKI или клиническое испытание.

Взрывная фаза

Лечение TKI хорошо работает только в течение нескольких месяцев для пациентов в бластной фазе, но оно может помочь контролировать ХМЛ во время проведения трансплантации стволовых клеток / костного мозга. Если трансплантацию можно провести во время действия иматиниба или дазатиниба, то долгосрочные результаты будут лучше.Трансплантация стволовых клеток / костного мозга в бластной фазе менее успешна, чем в хронической, но этот подход хорошо себя зарекомендовал для некоторых пациентов. Многие люди с ХМЛ в бластной фазе получают иматиниб или дазатиниб плюс химиотерапию, аналогичную той, которая используется для пациентов с острым лейкозом, таким как острый миелоидный лейкоз (AML) или острый лимфобластный лейкоз (ALL). Вероятность ремиссии при таком подходе составляет от 20% до 30%, хотя лейкоз у большинства пациентов возвращается в течение нескольких недель или нескольких месяцев.Гидроксимочевина (см. Химиотерапию выше) часто назначается пациентам, поскольку она помогает контролировать уровень клеток крови. Если трансплантация стволовых клеток / костного мозга невозможна, ваш врач может порекомендовать клиническое испытание.

Устойчивый CML

Если лейкоз не поддается лечению, рекомендуется поговорить с врачами, имеющими опыт лечения резистентного ХМЛ. Врачи могут по-разному относиться к лучшему стандартному плану лечения. Клинические испытания также могут быть вариантом.Узнайте больше о том, как получить второе мнение перед началом лечения, чтобы вам было комфортно с выбранным планом лечения. Это обсуждение может включать клинические испытания.

Ваш план лечения может включать комбинацию таргетной терапии, химиотерапии и трансплантации костного мозга / стволовых клеток. Паллиативная помощь также будет иметь важное значение для предотвращения и облегчения симптомов и побочных эффектов.

Для большинства людей диагноз резистентной лейкемии может быть очень тяжелым. Вам и вашей семье рекомендуется поговорить о своих чувствах с врачами, медсестрами, социальными работниками или другими членами медицинской бригады.Также может быть полезно поговорить с другими пациентами, в том числе через группу поддержки.

Ремиссия и шанс возврата ХМЛ

Еще не доказано, могут ли иматиниб, дазатиниб или нилотиниб или более новые препараты босутиниб, понатиниб или омацетаксин вылечить ХМЛ. Ремиссия — это когда лейкоз не может быть обнаружен в организме цитогенетическим тестированием и отсутствуют симптомы. Это также может называться «отсутствие признаков болезни» или NED.

Ремиссия может быть временной или постоянной.Эта неопределенность заставляет многих людей беспокоиться о том, что лейкемия вернется. Хотя многие ремиссии носят постоянный характер, важно обсудить с врачом возможность возвращения болезни. Понимание вашего риска повторения болезни и вариантов лечения может помочь вам почувствовать себя более подготовленным, если лейкемия все же вернется. Узнайте больше о том, как справиться со страхом возвращения ХМЛ.

Если лейкемия все же вернется, несмотря на первоначальное лечение, снова начнется новый цикл тестирования, чтобы узнать как можно больше о болезни.После того, как это обследование будет выполнено, вы и ваш врач обсудите варианты лечения. Часто план лечения будет включать лечение, описанное выше, такое как таргетная терапия, химиотерапия и иммунотерапия, но они могут использоваться в другой комбинации или вводиться в другой дозе. Ваш врач может предложить клинические испытания, в которых изучаются новые способы лечения этого типа лейкемии. Какой бы план лечения вы ни выбрали, паллиативная помощь будет иметь важное значение для облегчения симптомов и побочных эффектов.

Люди с лейкемией, вернувшейся после ремиссии, часто испытывают такие эмоции, как недоверие или страх. Вам предлагается поговорить с медицинским персоналом об этих чувствах и спросить об услугах поддержки, которые помогут вам справиться с этим. Узнайте больше о том, как работать с CML, который возвращается.

Если лечение не работает

Выздоровление от лейкемии не всегда возможно. Если лейкоз невозможно вылечить или контролировать, болезнь можно назвать запущенной или терминальной.

Этот диагноз вызывает стресс, и многим людям трудно обсуждать запущенный лейкоз.Однако важно вести открытые и честные беседы со своим лечащим врачом, чтобы выразить свои чувства, предпочтения и опасения. Медицинская бригада всегда готова помочь, и многие члены команды обладают особыми навыками, опытом и знаниями, чтобы поддерживать пациентов и их семьи. Чрезвычайно важно убедиться, что человеку физически комфортно, а боль и другие побочные эффекты устраняются.

Люди с запущенным заболеванием и ожидаемая продолжительность жизни менее 6 месяцев могут обратиться за помощью в хоспис.Уход в хосписе призван обеспечить максимально возможное качество жизни людям, находящимся на грани конца жизни. Вам и вашей семье рекомендуется обсудить с медицинским персоналом варианты ухода в хосписе, которые включают домашний уход в хосписе, специальный центр хосписа или другие медицинские учреждения. Медсестринский уход и специальное оборудование могут сделать пребывание дома удобным для многих семей. Узнайте больше о расширенном планировании лечения рака.

После смерти близкого человека многим людям нужна поддержка, чтобы помочь им пережить утрату.Узнайте больше о горе и утрате.

Следующий раздел в этом руководстве — О клинических испытаниях . Он предлагает больше информации об исследованиях, направленных на поиск лучших способов лечения больных раком. Используйте меню, чтобы выбрать другой раздел для чтения в этом руководстве.

Острый лейкоз — Knowledge @ AMBOSS

Последнее обновление: 2 августа 2021 г.

Резюме

Острые лейкозы — это злокачественные неопластические заболевания, которые возникают в лимфоидной или миелоидной клеточной линии.Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у детей, тогда как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) в первую очередь поражает взрослых. Основная причина острого лейкоза редко выявляется, но факторы риска включают предшествующую химиотерапию и лучевую терапию, а также наследственные синдромы, такие как синдром Дауна. ОМЛ также связан с ранее существовавшими гематологическими нарушениями (например, миелодиспластическим заболеванием, миелопролиферативными расстройствами). Острые лейкозы характеризуются разрастанием незрелых нефункциональных лейкоцитов (бластов) в костном мозге, что нарушает нормальный гемопоэз.Это приводит к панцитопении, которая проявляется симптомами и признаками анемии (снижение количества эритроцитов), нарушений свертывания крови (снижение количества тромбоцитов) и иммунодефицита (снижение полностью функциональных зрелых лейкоцитов). У пациентов с острым лейкозом, особенно с ОМЛ, может развиться чрезвычайно высокое количество лейкоцитов, что увеличивает риск лейкостаза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Лейкозные клетки также могут проникать в экстрамедуллярные органы, что приводит к гепатоспленомегалии, почечной недостаточности, менингеальному лейкозу и, реже, поражению кожи и / или яичек.Первые диагностические шаги включают общий анализ крови и мазок периферической крови для определения количества лейкоцитов у пациента и оценки наличия бластов. Аспирация костного мозга и биопсия обычно используются для подтверждения диагноза, а последующий цитогенетический анализ и иммунофенотипирование используются для выявления подтипов и специфических мутаций. Режим химиотерапии, состоящий из циклов высоких доз (индукция) и низких доз (консолидация и поддерживающая терапия), является основой лечения. Дополнительные меры, такие как трансплантация аллогенных стволовых клеток, могут быть показаны пациентам с плохими прогностическими факторами (например,g., неблагоприятная цитогенетика) или при неудачной начальной химиотерапии.

Эпидемиология

Эпидемиологические данные относятся к США, если не указано иное.

Этиология

• В большинстве случаев причина или факторы риска отсутствуют
• Ранее существовавшее нарушение кроветворения (наиболее частая идентифицируемая причина) ^[8]
• Факторы окружающей среды ^[2]
• Генетические или хромосомные факторы

Ссылки: ^{[9] [10]}

Классификация

• Французско-американо-британская (FAB) историческая классификация ВСЕХ
  • L1 ALL с маленькими ячейками (20–30%)
  • L2 ALL с гетерогенными большими ячейками (70%)
  • L3 ALL с большими ячейками, т.е.е., лимфома Беркитта (1-2%)
• Текущая Классификация ВОЗ (2016 г.) классифицирует ОЛЛ на подтипы предшественников лимфобластной лейкемии / лимфомы на основе морфологических и генетических факторов:
• Классификация иммунофенотипов ОЛЛ: на основе происхождения (В-клетки или Т-клетки) и зрелости лейкозных клеток
  • B-клеточный ОЛЛ (∼ 80–85% случаев) ^[11]
  • Т-клеточный ОЛЛ (∼ 15–20% случаев)

• Французско-американо-британская классификация (FAB) различает восемь подтипов AML в соответствии с гистопатологическим внешним видом клеток.

• Классификация ВОЗ основана на различных факторах (например, наличии генетических аномалий или ассоциаций с предшествующей химиотерапией / лучевой терапией).

Каталожные номера: ^{[8] [12]}

Патофизиология

Ссылки: ^{[8] [13] [14]}

Клинические признаки

Клинические признаки связаны либо с недостаточностью костного мозга, инфильтрацией органов лейкемическими клетками, либо с сочетанием того и другого.

27

Лихорадка и лимфаденопатия редки при ОМЛ, но могут быть общими первыми признаками при ВСЕХ!

Лихорадку у пациента с острым лейкозом всегда следует рассматривать как признак инфекции, пока не будет доказано обратное!

Вспомните метастазы для ВСЕХ, думая о следующем: ВСЕ metaStaSizeS в ЦНС и teSteS.

Каталожные номера: ^{[1] [15] [16] [17]}

Диагностика

Подход

• Первоначальная оценка
  • Подозрение на острый лейкоз у пациентов с предполагаемыми клиническими или лабораторными признаками.
  • Подтвердите диагноз с помощью морфологической оценки.
• Дальнейшие диагностические исследования: необходимо получить иммунофенотип, цитогенетику и молекулярно-генетическое тестирование для определения подтипа острого лейкоза.

Чтобы выбрать лучшую стратегию лечения, морфологическая оценка, иммунофенотип и генетические исследования должны быть как можно более комплексными.

Первоначальные исследования

^{[18] [19] [20]}

Текущие лабораторные исследования

Результаты первоначальных лабораторных исследований обычно неспецифичны, но могут помочь выявить потенциально опасные для жизни острые осложнения.

Идентификация DIC предполагает APL, который требует неотложной медицинской помощи.Немедленно обратитесь к гематологу и / или онкологу и переведите пациента в отделение интенсивной терапии.

Подтверждающие диагностические тесты

^{[18] [20] [25]}

Гистопатологические особенности следует оценивать с помощью аспирации костного мозга и биопсии. Если его нет, может быть достаточно мазка периферической крови.

Морфология клеток может подтвердить диагноз острого лейкоза, но в большинстве случаев перед выбором лечения необходимо пройти иммунофенотипические и генетические исследования.

Специализированные исследования

Эти исследования используются для дальнейшей характеристики задействованной клеточной линии; некоторые характеристики могут быть связаны с лучшим ответом на определенные методы лечения. Эти исследования следует заказывать по согласованию со специалистом.

Иммунофенотип и генетические исследования

^{[19] [20] [25] [28]}

Миелогенные лейкозы положительны по миелопероксидазе.

Скрининг экстрамедуллярной болезни

^{[18] [19] [31]}

Рассмотрим следующие исследования для выявления экстрамедуллярной болезни на основе подтипа острого лейкоза и клинической оценки пациента:

Все пациенты с ВСЕ должны пройти обследование на инфильтрацию ЦНС.

Лечение

Подход

^{[25] [32] [33]}

Лечение острого лейкоза решает гематолог-онколог в зависимости от конкретного подтипа и результатов молекулярного тестирования.

• Предварительное лечение: все пациенты должны пройти тщательное обследование, включая базовые лабораторные исследования, ЭКГ и, при необходимости, тест на беременность и оценку сохранения фертильности.
• Химиотерапия
• Дополнительное лечение, e.g., лучевая терапия, иммунотерапия или трансплантация стволовых клеток (SCT): рассмотреть на основании индивидуальной оценки.
• Поддерживающая терапия
  • Оптимизация питания и гидратации.
  • Управляет тошнотой и рвотой, вызванными химиотерапией.
  • Начать общие мероприятия Меры инфекционного контроля.
  • При необходимости оказывать психологическую поддержку.
  • Обновить рекомендуемые прививки.
• Ведение осложнений: начать мониторинг, профилактику и раннее агрессивное лечение по мере необходимости при инфекции, кровотечении, панцитопении и неотложных онкологических состояниях (см. «Ведение осложнений»).
• Рецидив или рефрактерный лейкоз: рассмотрите возможность повторной индукционной химиотерапии, аутологичной ТСК или участие в клиническом исследовании после консультации с гематологом-онкологом.

Ранняя и агрессивная химиотерапия улучшает прогноз, например, 80–90% пациентов с ОЛЛ достигают полной ремиссии при химиотерапии. ^[25]

Схемы лечения различаются в зависимости от подтипа лейкемии, возраста пациента, а также результатов иммунофенотипа и генетических исследований.

• Индукционная терапия
  • Высокие дозы для значительного уменьшения количества опухолевых клеток
  • Средняя продолжительность для взрослого с ОЛЛ: 4–8 недель
  • В случае рецидива или неудачи первичной индукции может потребоваться повторная индукционная терапия
• Консолидационная терапия
  • Средние дозы для уничтожения любых оставшихся опухолевых клеток после индукции
  • Средняя продолжительность для взрослого с ОЛЛ: 4–8 месяцев
• Поддерживающая терапия
  • Низкие дозы для поддержания ремиссии
  • Средняя продолжительность для взрослого с ОЛЛ: 2–3 года

Схема химиотерапии, обычно используемая для лечения ОЛЛ, — это гипер-CVAD: циклофосфамид, винкристин, даунорубицин (или адриамицин) и дексаметазон.

Если есть подозрение на APL, рано начните лечение дифференцирующим агентом (например, ATRA), не дожидаясь иммунотипа или генетического подтверждения. Лечение может быть скорректировано позже в зависимости от результатов. ^[25]

В APL транслокация t (15; 17) и последующее образование слитого гена PML-RARA могут ингибировать дифференцировку миелобластов при физиологических уровнях ретиноевой кислоты. Высокие дозы ATRA (производного витамина А) могут вызывать дифференцировку миелобластов и способствовать ремиссии.

Лечение инфильтрации ЦНС

^{[32] [33] [34]}

Интратекальную профилактику следует начинать на ранней стадии, поскольку профилактика лейкемии ЦНС обычно эффективна. Пациенты с инфильтрацией ЦНС подвержены более высокому риску рецидива, чем пациенты без инфильтрации ЦНС.

Расширенные методы лечения

^{[25] [31]}

Лечение осложнений

^[25]

Осложнения

Мы перечисляем наиболее важные осложнения.Выбор не исчерпывающий.

Прогноз

5-летняя выживаемость после лечения

• ALL: 5-летняя выживаемость обычно выше по сравнению с AML (варьируется от ~ 20% у пожилых пациентов до ~ 80% у детей и подростков)
• ОМЛ: ~ 30%, но зависит от возраста пациента. В последнее время время выживания увеличилось благодаря улучшениям в лечении.

Неблагоприятные прогностические факторы

Благоприятные прогностические факторы

Чтобы помнить, что транслокация t (12; 21) обычно проявляется при детском B-ОЛЛ и обычно имеет благоприятный исход, подумайте: «Дети возвращаются к здоровью!» (число 12 — 21 перевернутое).

Каталожные номера: ^{[41] [42] [43] [44] [45] [46]}

.