Задержка роста конституциональная: обзор литературы – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

обзор литературы – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

УДК 572.512.1/.9-007.1-055.1 DOI: 10.22141/2224-0721.15.5.2019.180045

Grossman A.B.1, Исмаилов С.И.2, Кулмирзаева М.Г.2, Урманова Ю.М.2, Гилязитдинов К.Н.2

1 Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland

2 Ташкентский педиатрический медицинский институт, г. Ташкент, Республика Узбекистан

Конституциональная задержка роста и пубертата у мальчиков: обзор литературы

For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zumal. 20l9;l5(5):402-409. doi: 10.22141/2224-0721.15.5.2019.180045

Резюме. Обзор сфокусирован на диагностике, клиническом и общем терапевтическом подходе к конституциональной задержке роста и полового созревания и гипогонадотрофическому гипогонадизму у мужчин, которые трудно различить. Клинический анамнез и физикальное обследование должны быть тщательно выполнены. Задержка полового развития обусловлена конституциональной задержкой роста и полового созревания у подавляющего большинства детей. Ее следует отличать от гипогонадизма — патологического состояния — у небольшой доли мальчиков. Ряд лабораторных тестов позволяет прогнозировать наступление и прогрессирование полового созревания. Тем не менее появление высокочувствительных систем иммуноанализа и радиометрического иммуноанализа для лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и тестостерона не решило проблему полностью, поскольку их значения могут перекрываться между нормальными и патологическими состояниями. Ключевые слова: конституциональная задержка роста, пубертата; мальчики; обзор

—1 ‘ ,—1 ® Огляд лператури

b

— /Literature Review/

International Journal of Endocrinology

Актуальность проблемы

Уровень роста и развития детского населения является ценным показателем санитарно-гигиенического и социально-экономического благополучия общества. Поэтому изучение полового развития подростков является актуальной проблемой педиатрии, что обусловлено прогрессивным ухудшением репродуктивного здоровья населения в целом. Одним из вариантов нарушения полового развития подростков является задержка полового развития (ЗПР), т.е. отсутствие вторичных половых признаков при достижении 14 лет у мальчиков и 13 лет у девочек, что является верхним возрастным пределом нормального пубертата [1].

Необходимо различать гипогонадизм и конституциональную ЗПР, которая является наиболее частой формой нарушения полового созревания у мальчиков и составляет 60—80 % от всех форм задержки пубертата [2].

При этом дается определение конституциональной задержки роста и полового развития (КЗРП). В то время как КЗРП является наследственным вариантом нормального роста и развития, происходящего у обоих полов, и не имеет отношения к семейному росту, неконституциональная задержка вторична по отношению к различным основным расстройствам, таким как хронические заболевания, недоедание, сохранение психологических проблем или гормональные аномалии. Конституциональная задержка отмечается у мальчиков и девочек и заканчивается нормальным конечным ростом в пределах семейного диапазона роста [1, 3].

Нарушения полового созревания могут оказывать серьезное влияние на физическое и психосоциальное благополучие. Конституциональная задержка роста и полового созревания является распространенной причиной замедленного полового созревания, однако функциональный

© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.

For correspondence: A.B. Grossman, Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland; e-mail: [email protected].

Full list of author information is available at the end of the article.

или постоянный гипогонадизм следует исключить. Анамнез и физикальное обследование должны сопровождаться измерением уровня сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лю-теинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона (для мальчиков) или эстрадиола (для девочек), рентгенографией костного возраста. Патологическая скорость роста требует оценки функции щитовидной железы в сыворотке крови, пролактина и инсулино-подобного фактора роста 1.

Отличие гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ) от КЗРП является важной клинической проблемой. Современная литература не позволяет рекомендовать какой-либо диагностический тест для рутинного клинического использования, что делает эту область важной для будущих исследований [4].

Частота и распространенность

КЗРП — одна из самых распространенных форм задержки роста. Встречается у детей обоих полов, но более характерна для мальчиков. Возможно сочетание конституциональной задержки роста и полового развития с элементами семейной низкорослости, что ухудшает конечный ростовой прогноз. Распространенность этого состояния среди лиц мужского пола достигает 1 : 40.

КЗРП, как известно, значительно чаще встречается у мальчиков — в соотношении, приближающемся к 9 : 1. Существуют различные точки зрения касательно того, отражает ли такое соотношение истинное преобладание этого нарушения у мальчиков. Ряд авторов считают, что в действительности КЗРП встречается с одинаковой частотой у детей обоих полов.

Существует и патогенетическое обоснование истинного преобладания КЗРП у мальчиков, в основе которого лежат различия в гормональной регуляции гонадной функции у детей обоих полов. Для активации выработки андрогенов в тестикулах у мальчиков необходимым и достаточным является повышение уровня ЛГ. Другой гонадотропный гормон — ФСГ — в мужском организме играет определенную роль только в обеспечении сперматогенеза. Регулятор гонадотропной секреции — гипоталами-ческий рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), синтезируясь в импульсном режиме, обеспечивает главным образом повышение уровня ЛГ. Уровень ФСГ может повышаться даже при незначительных по амплитуде и частоте импульсах ЛГРГ.

Поэтому становится понятным, что недостаточная активность импульсного генератора секреции ЛГРГ приводит к задержке пубертата, в том числе у мальчиков.

Этиология

Синдром позднего пубертата носит наследственный характер. Чаще родители и/или ближайшие родственники имеют те же особенности развития. Дети рождаются с нормальным ростом и

весом, затем темп роста снижается, что становится более отчетливым в 3-4-летнем возрасте. С 5—6 лет темп роста восстанавливается и составляет 5—6 см в год, однако из-за исходно низкого роста дети остаются низкорослыми. Костный возраст таких детей отстает от хронологического в среднем на 2 года, пубертат запаздывает на 2—4 года. Этот вариант задержки роста имеет благоприятный прогноз в отношении продолжения роста у таких больных во взрослой жизни.

У девочек не удалось выявить маркеры клинической ценности, в то время как история крипторхизма у мальчиков была связана с увеличением риска перманентного гипогонадизма (соотношение шансов 17,2 (95% ДИ 3,4-85,4; р < 0,001)). Условия, вызывающие функциональный гипогонадотропный гипогона-дизм, чаще встречались у мальчиков со скоростью роста менее 3 см/год, чем у тех, кто рос быстрее (19 против 4 %; р < 0,05). Наиболее эффективные маркеры дискриминации у препубертатных мальчиков с КЗРП и врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом — тестикулярный объем (1,1 мл, с чувствительностью 100 % и специфичностью 91 %), ЛГ (4,3 МЕ/л, с чувствительностью 100 % и специфичностью 75 %) и базальный ингибин В (61 нг/л, с чувствительностью 90 % и специфичностью 83 %)

[5].

Различные этиологические факторы приводят к формированию синдрома КЗРП, воздействуя на основное ключевое звено, запускающее пубертат-импульсную секрецию гипоталамического ЛГРГ. Патогенетические механизмы воздействия полиэтиологических факторов, приводящие к поздней активации гипоталамо-гипофизарной функции, остаются неясными. Рассматриваются лишь отдельные возможные пути этих нарушений.

Как уже упоминалось, КЗРП в большинстве случаев имеет наследственный характер. По данным

[6], у родителей 70 % пациентов отмечен поздний пубертат, причем в 37 % семей задержка полового созревания имелась у обоих родителей, в 30 % — у матери и в 33 % — у отца. Однако встречаются и спорадические формы заболевания. В подобных случаях достаточно часто выявляется наличие неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов: патология беременности и родов, низкие ростовые и весовые показатели при рождении, неблагоприятная социальная обстановка, сопровождающая рост и развитие ребенка, алкоголизм родителей. Хронические инфекционные и системные заболевания, как правило, характеризуются задержкой роста и полового созревания.

Ведущее место среди них занимают заболевания желудочно-кишечного тракта с нарушением кишечного всасывания (целиакия, хронические панкреатиты, гепатиты). Задержкой роста и пубертата сопровождаются хроническая почечная недостаточность, тяжелые пороки сердца, хронические бронхолегочные заболевания, а также многие некомпенсированные эндокринные за-

болевания: гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь Кушинга. При изолированном дефиците сомато-тропного гормона спонтанный пубертат начинается поздно, после 14-15 лет. Длительная терапия глюкокортикоидными гормонами соматических заболеваний либо неадекватное повышение дозы заместительной терапии при гипокортицизме и врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к выраженной задержке роста и задержке полового созревания. Задержка роста и пубертата могут наблюдаться как при резком дефиците массы тела в результате недостаточного калоража или несбалансированного питания (нервная анорексия, попытка похудеть на низкокалорийных диетах), так и при избыточном весе, конституционально-экзогенном ожирении у подростков. Нефизиологическое превышение энергозатрат — спортивная гимнастика, профессиональный балет и др. — также часто сопровождается задержкой роста и полового созревания.

КЗРП — наследуемое состояние в аутосомно-доминантной модели. Однако что лежит в основе нейроэндокринной патофизиологии и генетической регуляции, в значительной степени неизвестно. Новые открытия в области генного секвенирования позволили получить представление о генетических мутациях, которые приводят к семейной задержке пубертата (ЗП). Результаты исследований свидетельствуют о том, что генетическая основа ЗП, вероятно, будет весьма гетерогенной. Аномалии развития нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), метаболические и энергетические гомеос-татические нарушения и транскрипционная регуляция гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси могут привести к ЗП. Разнообразие различных патогенных механизмов, влияющих на высвобождение «тормоза» полового созревания, может иметь место в нескольких возрастных «окнах» между жизнью плода и половым созреванием [7].

Патогенез

В основе патогенеза конституциональной задержки пубертата лежат нарушения в системе регуляции импульсной секреции ГнРГ, которые контролируются различными гормональными и негормональными факторами, взаимодействующими с ГнРГ-секретирующими нейронами. К ним относятся моноамины адренергической и дофа-минергической системы, мелатонин, нейропептид Y, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), лептин. Патология развития и созревания диэнцефальных структур как причина конституциональной ЗПР является нередким последствием антенатальной и перинатальной патологии, травматического повреждения головного мозга, микроциркуляторных нарушений. ЗПР является неблагоприятным фактором для формирования плотности костей, роста, психологического становления личности подростка, созревания репродуктивной системы и подлежит коррекции [8, 9].

Дифференциация КЗРП и ГГ у мальчиков > 14 лет является сложной, поскольку современные диагностические инструменты имеют ограничения в плане чувствительности и специфичности. Цель исследования в период с 2006 по 2015 год состояла в том, чтобы оценить полезность маркеров гонадной активности, активации оси роста и надпочечников в дифференциации препубертатного КЗРП и ГГ. Были рассмотрены клинические данные 94 мальчиков в возрасте 13,9-23,2 года, которые назывались пубертатной задержкой. При первичном обследовании и клиническом наблюдении у 24 мальчиков был диагностирован ГГ, у 22 — пре-пубертатная КЗРП (ПП КЗРП) и у 28 — КЗРП. 20 пациентов были исключены из исследования из-за предыдущего лечения стероидами или хронического заболевания. Ингибин В и антимюллеров гормон (АМГ) были измерены у всех (п = 74) пациентов. Показатели ингибина В и АМГ были выше у мальчиков с ПП КЗРП: ингибин В — 87,6 ± 42,5 против 19,8 ± 13,9 пг/мл (р < 0,001), АМГ — 44,9 ± 27,1 против 15,4 ± 8,3 нг/мл (р < 0,001). Характеристики для диагностики ПП КЗРП и ГГ (ингибин В > 28,5 пг/ мл): чувствительность — 95 %, специфичность — 75 %. В сочетании с АМГ > 20 нг/мл специфичность увеличилась до 83 %. Уровни ИФР-1, белок-связанного инсулиноподобного фактора роста 3 (БС ИФР-3), дегидроэпиандростендиона в крови не отличались. У мальчиков с РП КЗРП уровни ингибина В и ИФР-1 были самыми высокими (138,7 ± 59,9/289,7 ± 117 нг/мл), тогда как уровни АМГ — самыми низкими (11,7 ± 9,1 нг/мл). Клеточные маркеры Сертоли полезны для установления прогноза, вступит ли мальчик с задержкой полового созревания в пубертатный период самопроизвольно, тогда как маркеры клеток Лейдига, роста и надпочечников — нет [10].

Обзор [11] сфокусирован на диагностике, клиническом и общетерапевтическом подходе к конституциональной задержке роста и полового созревания и гипогонадотрофическому гипогонадизму у мужчин. Клинический анамнез и физикальное обследование должны быть тщательно выполнены. Задержка полового развития обусловлена конституциональной задержкой роста и полового созревания у подавляющего большинства детей. Ее следует отличать от гипогонадизма у небольшой доли мальчиков. Ряд лабораторных тестов позволяет прогнозировать наступление и прогрессирова-ние полового созревания. Тем не менее появление высокочувствительных систем иммуноанализа и радиометрического иммуноанализа для ЛГ, ФСГ и тестостерона не полностью решило проблемы, поскольку их значения могут перекрываться между нормальными и патологическими состояниями.

Генетическая изменчивость, или полиморфизм, рецептора эстрогена может быть фактором, способствующим темпам роста и полового созревания [12].

Ген члена 1 суперсемейства иммуноглобулинов

(IGSF1) кодирует гликопротеин плазматической мембраны, в основном экспрессируемый в гипофизе и яичках. Мутации потери функции в IGSF1 вызывают Х-сцепленный синдром центрального гипотиреоза (СеН), макроорхидизм и отсроченное половое созревание (отсроченный рост тестостерона, но нормальные сроки роста яичка). Поскольку этот синдром был обнаружен у пациентов с СеН, неизвестно, могут ли мутации IGSF1 также вызывать замедленное половое созревание без СеН. Поэтому авторы определяли распространенность вариантов последовательности IGSF1 у 30 пациентов с явной Х-связанной формой КЗРП. В четырех семьях выявили три новых варианта неизвестного клинического значения (VUCS) с возможной патогенностью, предсказанной анализом т silico. Однако генотип не полностью совместился с КЗРП, все три VUCS показали нормальную экспрессию в плазматической мембране в трансфицированных клетках НЕК293, и никаких других признаков синдрома дефицита IGSF1 не наблюдалось у членов семьи, являющихся носителями VUCS. Наблюдение гиперпролакти-немии у двоих носителей остается необъяснимым. Существует недостаточно доказательств для того, чтобы сделать вывод, что три наблюдаемых VUCS в IGSF1 связаны с КЗРП. Маловероятно, что мутации IGSF1 являются основной причиной КЗРП [13].

Клиника

Незначительное отставание в росте от сверстников наблюдается с раннего возраста. Скорость роста в допубертатном периоде — не менее 5 см/год, индивидуальный график роста соответствует 3-й перцентили. Костный возраст отстает от паспортного на 2—4 года и соответствует возрасту для роста. Пубертатное ускорение роста отсрочено на 2—4 года (сроки зависят от степени отставания костного возраста). Конечный рост укладывается в диапазон допустимых значений для данной семьи. Как правило, в семейном анамнезе есть указания на аналогичный вариант развития (чаще у отца или родственников по отцовской линии).

Возможно сочетание конституциональной задержки роста и полового развития с элементами семейной низкорослости, что ухудшает конечный ростовой прогноз.

Индийские авторы предположили, что существует критический возрастной период для накопления костной массы в соответствии с результатами. Продольные исследования позволят выяснить, почему происходит достаточная минерализация после начала полового созревания в КЗРП [14].

Данные исследований свидетельствуют о том, что препубертатные мальчики с КЗРП имеют нормальный костный обмен. Тем не менее значительно более высокие уровни дезоксипиридиноли-на в моче по сравнению с семейной низкорослостью и контрольными группами могут быть показателем более позднего развития остеопороза. Таким образом, для лучшего понимания костного метаболизма

у этих пациентов необходимы долгосрочные последующие исследования с мониторингом минерального состояния костей у препубертатных мальчиков с КЗРП от препубертатного периода до зрелого возраста [15].

Диагностика

Все подростки с подозрением на КЗПР должны пройти тщательное обследование. У некоторых детей или подростков, имеющих нарушения в сроках полового созревания, может быть серьезная патология, которая требует срочных исследований [16]. Клинические и гормональные показатели при конституциональной задержке пубертата и гипогона-дизме идентичны, поэтому необходимо проведение специальных тестов.

Если обследование показало наличие у пациента конституциональной задержки пубертата, возникает вопрос, нужно ли лечить конституциональную задержку роста и пубертата или же это просто задержка, т.е. созревание произойдет, но несколько позже.

Некоторые специалисты рассматривают данное состояние как норму, с чем крайне трудно согласиться. Конституциональная задержка роста и пубертата сопровождается следующими негативными явлениями:

1) выраженная задержка роста, что крайне болезненно переживается пациентом и нередко приводит к депрессивному состоянию;

2) недоразвитие наружных половых органов, что формирует у мальчика комплекс неполноценности. Нередко такие мальчики бросают спортивные секции, перестают посещать бассейны и пляжи из-за боязни переодевания в присутствии полноценных подростков;

3) задержка психосексуального созревания, что в дальнейшем нередко приводит к нарушениям половой функции;

4) снижение минеральной плотности костной ткани.

В исследовании «случай — контроль» у детей с КЗРП в Шанхае (Китай) был обнаружен повышенный уровень фталатов. Уровень фталатов был связан с КЗРП, который, по-видимому, опосредован циркулирующим уровнем тестостерона

[17].

У подростков распространены патологические причины задержки роста и полового созревания, и авторы рекомендуют исследование сочетания SDS по высоте и отклонению роста для принятия решения о дальнейшем диагностическом тестировании

[18].

У мальчиков препубертатного возраста для дифференциальной диагностики изолированного дефицита гонадотропных гормонов и конституциональной задержки полового развития можно использовать стимуляционную пробу с хорионичес-ким гонадотропином (ХГ). Человеческий ХГ вводят в/м в дозе 5000 ед/м2 на 1-е, 3-и, 8-е и 10-е сутки.

Уровень тестостерона в сыворотке определяют перед первой инъекцией и на 15-е сутки.

При задержке полового развития уровень тестостерона после курса инъекций ХГ возрастает, а при изолированном дефиците гонадотропных гормонов не изменяется. Чтобы исключить первичный гипо-гонадизм, изучают анамнез, проводят физикальное исследование и пробы с гонадолиберином и тиро-либерином [19].

Кроме того, внутривенно вводят синтетический аналог гонадолиберина — гонадорелин и оценивают изменение уровней ЛГ и ФСГ. Для больных с поражением гипофиза характерны низкие базальные уровни ЛГ и ФСГ и отсутствие реакции на гона-долиберин. В вену устанавливают иглу-бабочку или катетер. Поскольку секреция ЛГ и ФСГ имеет импульсный характер, кровь для определения базальных концентраций этих гормонов берут перед началом пробы дважды: за 15 мин до введения и непосредственно перед введением гонадорелина. Базальные концентрации рассчитывают как средние значения двух измерений. Гонадорелин в дозе 100 мкг вводят быстро п/к либо в/в струйно. Через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после введения гонадоре-лина берут кровь. Определяют концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке [20, 21].

Оценка результатов: норма. Как правило, усиление секреции ЛГ более выражено и происходит раньше, чем усиление секреции ФСГ. У взрослых концентрация ЛГ увеличивается более чем в 2 раза и достигает максимума в интервале 15—45 мин после введения гонадорелина. Концентрация ФСГ обычно возрастает в 1,5—2 раза, а иногда не изменяется. У женщин степень усиления секреции ЛГ (но не ФСГ) сильно зависит от фазы менструального цикла: максимальная секреторная реакция на го-надорелин наблюдается в лютеиновой фазе. Проба позволяет выявить дефицит ЛГ и ФСГ и нарушения секреторной реакции на гонадолиберин.

Прогнозирование

Авторы [22] поставили цель выяснить, могут ли мальчики с конституциональной задержкой роста и полового созревания достичь своего целевого роста и прогнозируемого роста взрослых во взрослом возрасте. После измерения роста, веса, стадии полового созревания, роста родителей и костного возраста данные пациентов на первом представлении были извлечены из файлов, а их рост и вес были измерены в конце исследования, для определения костного возраста был проведен рентген запястья. Средний возраст в конце исследования составил 15,2 ± 0,95 и 20,00 ± 0,75 года соответственно. Средний костный возраст в начале исследования составил 12,97 ± 1,00 года, а в конце — 17,6 ± 0,58 года. Среднее значение первично измеренного роста составило 150,16 ± 7,00 см (138—160 см). Средний конечный или близкий конечный рост составил 165,70 ± 2,89 см (161-170,5 см).

Большинство пациентов с КЗРП не достигают

своего целевого роста или прогнозируемого роста взрослого, они обычно ниже своих родителей и общей популяции. За такими пациентами необходимо следить до тех пор, пока они не достигнут своего конечного роста, и в некоторых случаях может быть показано дополнительное лечение.

Исходя из роста 68 взрослых мужчин (средний возраст — 22,5 года) была рассчитана новая модель прогнозирования роста, основанная на 105 измерениях роста и определении костного возраста лиц в возрасте в среднем 14,0 года. Новая модель была адаптирована к степени задержки костного роста и подтверждена в независимой когорте из 32 мальчиков с КЗРП. Новая модель для прогнозирования роста взрослых у мальчиков с КЗРП обеспечивает новые показатели для прогнозирования роста в возрасте костей > 13 лет и адаптирована к различным степеням задержки костного роста. Новая модель прогнозирования обладает хорошими возможностями прогнозирования и преодолевает некоторые недостатки модели Вау1еу-Ртпеаи [22].

Лечение

Проблема терапии КЗРП до настоящего времени является предметом дискуссий. Часть исследователей придерживаются наблюдательной тактики. Считают, что дети с конституциональной ЗПР имеют благоприятный прогноз финального роста и полового развития. Однако не учитываются очевидные негативные психосоциальные и медицинские последствия задержки созревания и медленного роста. В последнее время предлагается гормональная терапия половыми стероидами. Известно, что тестостерон в период пубертата усиливает импульсную секрецию гормона роста. Но остается нерешенным целый ряд вопросов о влиянии терапии андрогенами на активацию гипофизарно-гонадной системы подростков, о воздействии этой терапии на конечный рост пациентов.

В связи с этим актуален поиск безопасных и эффективных методов лечения. Заслуживают внимания физиотерапевтические транскраниальные методики, в частности, использование транскраниальной магнитотерапии. Это метод воздействия бегущим переменным импульсным магнитным полем, обладающим высокой проникающей способностью, на диэнцефальные структуры головного мозга с частотой альфа-ритма. Бегущее переменное магнитное поле имеет определенный механизм действия: улучшает проводимость нервного импульса, оказывает вазодилатирующее действие, улучшает микроциркуляцию, нормализует ликвородинами-ку. Известна высокая чувствительность гипоталамуса к действию магнитного поля.

Лечение конституциональной задержки роста и полового созревания является недостаточно исследованной областью в подростковой медицине. Авторы выдвигают гипотезу о том, что перораль-ное ингибирование ароматазы летрозолом более эффективно, чем внутримышечная инъекция тес-

тостерона в низкой дозе, в индуцировании полового созревания у мальчиков с КЗРП [4].

В четырех педиатрических центрах Финляндии провели рандомизированное контролируемое открытое исследование [23]. Мальчики в возрасте не менее 14 лет с КЗРП, которые проявляли первые признаки полового созревания, были случайным образом распределены в группы по десять человек, чтобы получить либо шесть внутримышечных инъекций тестостерона в низкой дозе (около 1 мг/ кг массы тела) каждые 4 недели в течение 6 месяцев, либо перорально летрозол один раз в день в течение 6 месяцев. Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев после окончания лечения. Первичными исходами были изменения объема яичек и гормональных маркеров полового созревания через 6 месяцев после начала терапии, которые оценивались у всех участников, получавших назначенное лечение. Все пациенты были включены в анализ безопасности. Установлено, что летрозол может быть возможной альтернативной тестостерону для мальчиков с КЗРП. Однако следует тщательно взвесить риски и преимущества манипулирования репродуктивной осью в период раннего полового созревания.

Авторы [24] включили в обзор четыре РКИ с участием 207 человек (84 по вмешательствам). В исследование вошли мужчины с КЗРП, идиопа-тической низкорослостью и дефицитом гормона роста. Краткосрочные результаты роста, такие как прогнозируемый рост взрослого человека, улучшились во всех испытаниях. Ни в одном из испытаний не оценивалось качество жизни, связанное со здоровьем. В одной из публикаций содержится подробная информация о распространенности неблагоприятных явлений. У значительной части (45 %) препубертатных мальчиков, получавших ле-трозол, развились легкие морфологические аномалии позвонков по сравнению с группой плацебо.

Имеющиеся данные показали, что ингибиторы ароматазы улучшают краткосрочные результаты роста. Не было никаких доказательств в поддержку увеличения конечного роста взрослого человека на основе ограниченных данных.

По данным D. Giri et а1., терапия тестостероном улучшает скорость роста на первом году терапии мальчиков с КЗРП без влияния на их окончательный проектируемый рост [25].

Номограмма полового созревания оценивает как замедленное наступление, так и замедленное про-грессирование полового созревания и позволяет отделить нормальное пубертатное развитие от аномального. Пероральное лечение сопровождалось пубертатной индукцией и прогрессированием и кратковременным ростом.

КЗРП может вызывать значительные психологические расстройства у мальчиков-подростков. Авторы пришли к выводу, что терапия тестостероном улучшает скорость роста в течение первого года у мальчиков с КЗРП, не влияя на их окончательный прогнозируемый рост [12].

Было выполнено исследование датских мальчиков с нормальным половым развитием (исследование полового созревания COPENHAGEN). Ретроспективное обсервационное исследование (n = 451) оценивалось по отсроченному половому созреванию между 1990 и 2013 гг. У 88 (27 %) из 287 мальчиков было позднее пубертатное начало в соответствии с классическими критериями, тогда как у 173 (60 %) из 287 имелись нарушения прогресси-рования полового созревания согласно номограмме полового созревания. 96 (56 %) из этих 173 мальчиков получали пероральный тестостерон ундека-ноат в течение 0,8 года (0,5—1,3) (медиана — 25-й, 75-й процентили), что привело к положительным эффектам на прогрессирование пубертатного периода. Рост увеличился с —1,9 SD (с —2,5 до —1,2) до -1,5 SD (с -2,1 до -0,7) (p < 0,001), а средний рост — с 172,3 см (170,3-182,8) до 178,1 см (171,4191,7) (p = 0,001) после одного года лечения [26].

Краткосрочное лечение сложными эфирами тестостерона у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания эффективно для формирования вторичных половых признаков и ускорения роста [27].

Выводы

Нарушения полового созревания могут оказывать глубокое воздействие на физическое и психосоциальное благополучие. Задержка полового созревания, особенно у мальчиков, является распространенным явлением в педиатрии. Последние достижения улучшили наше понимание нейроэндокринных, генетических факторов и факторов окружающей среды, контролирующих половое развитие. Идентифицированы генетические механизмы от мутаций одного гена до полиморфизма одиночного нуклеотида, связанного с задержкой полового созревания. Факторы окружающей среды, в том числе факторы питания и эндокринные расстройства, также вовлечены в изменения тенденций и сроков полового созревания. Несмотря на эти достижения, ключевой клинический вопрос состоит в том, чтобы отличить отсроченное половое созревание, связанное с лежащей в основе патологией или гипогонадизмом, от конституциональной задержки роста и полового созревания, что остается сложной задачей, поскольку биохимические тесты не всегда являются дискриминационными. Точность диагностики новых исследований, включая 36-часовые тесты на высвобождение лютеинизирующего гормона, тесты на антимюллеров гормон и ингибин B, требует дальнейшей оценки. Замена половых гормонов остается основным доступным лечением для отсроченного полового созревания, выбор которого во многом определяется клинической практикой и доступностью различных препаратов половых стероидов. Тщательная клиническая оценка и оценка нормальной физиологии остаются ключевым подходом к пациентам с задержкой полового созревания.

Таким образом, данный обзор сфокусирован на диагностике, клиническом и общем терапевтическом подходе к конституциональному росту и задержке полового созревания и гипогонадотрофи-ческому гипогонадизму у мужчин, которые трудно различить. Клинический анамнез и физикальное обследование должны быть тщательно выполнены. Задержка полового развития обусловлена конституциональной задержкой роста и полового созревания у подавляющего большинства детей. Ее следует отличать от гипогонадизма — патологического состояния — у небольшой доли мальчиков. Ряд лабораторных тестов позволяет прогнозировать наступление и прогрессирование полового созревания. Тем не менее появление высокочувствительных систем иммуноанализа и радиометрического имму-ноанализа для ЛГ, ФСГ и тестостерона не решило проблему полностью, поскольку их значения могут перекрываться между нормальными и патологическими состояниями.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.

References

1. Heinrichs C. Normal puberty and delayed puberty. Rev Med Brux. 2011 Sep;32(4):256-62.

2. Zhu J, Chan YM. Fertility Issues for Patients with Hypogo-nadotropic Causes of Delayed Puberty. Endocrinol Metab Clin North Am 2015 Dec;44(4):821-34. doi: 10.1016/j.ecl.2015.07.011.

3. Klein DA, Emerick JE, Sylvester JE, Vogt KS. Disorders of Puberty: An Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2017 Nov 1;96(9):590-599.

4. Harrington J, Palmert MR. Clinical review: Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogo-nadotropic hypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3056-67. doi: 10.1210/jc.2012-1598.

5. Varimo T, Miettinen PJ, Kansakoski J, Raivio T4-3, Hero M. Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonad-otropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center. Hum Reprod. 2017 Jan;32(1):147-153. DOI: 10.1093/humrep/dew294.

6. Khizhnyak OO, Mikityuk MR, Barabash NE, Nikolaev RS, Manskaya EH. Screening of hormone-producing pituitary adenomas (Review of literature and own data). Problems of Endocrine Pathology. 2018;4:91-102. doi: 10.21856/j-PEP.2018.4.10.

7. Rohani F, Alai MR, Moradi S, Amirkashani D. Evaluation of near final height in boys with constitutional delay in growth and puberty. EndocrConnect. 2018Mar;7(3):456-459. doi: 10.1530/EC-18-0043.

8. Colindres JV, Lee YK, Gonzalez MS, Shepherd P. Meeting Report: 2016 Annual Meeting of the Endocrine Society Boston, MA (April 1-4, 2016) Selected Highlights. Pediatr Endocrinol Rev. 2016 Sep;14(1):73-86. doi: 10.17458/PER.2016.CLGS.MR.2016END0.

9. Hussein A, Farghaly H, Askar E, et al. Etiological factors of .short stature in children and adolescents: experience at a tertiary care hospital in Egypt. Ther Adv Endocrinol Metab. 2017 May;8(5):75-80.

doi: 10.1177/2042018817707464.

10. Rohayem J, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M. Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonado-tropic hypogonadism. Andrology. 2015 Sep;3(5):882-7. doi: 10.1111/ andr.12088.

11. McGrath N, O ‘Grady MJ. Aromatase inhibitors for short stature in male children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 8;(10):CD010888. doi: 10.1002/14651858.CD010888. pub2.

12. Kang BH, Kim SY, Park MS, Yoon KL, Shim KS. Estrogen receptor a polymorphism in boys with constitutional delay of growth and puberty. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2013 Jun;18(2):71-5. doi: 10.6065/apem.2013.18.2.71.

13. Joustra SD, Wehkalampi K, Oostdijk W, et al. IGSF1 variants in boys with familial delayed puberty. Eur J Pediatr. 2015 May;174(5):687-92. doi: 10.1007/s00431-014-2445-9.

14. Doneray H, Orbak Z. Association between anthropomet-ric hormonal measurements and bone mineral density in puberty and constitutional delay of growth and puberty. West Indian Med J. 2010;59(2):125-30.

15. Gayretli AZG, Bideci A, Emeksiz HC. Assessment of bone turnover markers and bone mineral density in normal short boys. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(11-12):1321-6. doi: 10.1515/ jpem-2014-0099.

16. Wei C, Davis N, Honour J, Crowne E. The investigation of children and adolescents with abnormalities of pubertal timing. Ann ClinBiochem. 2017;54(1):20-32. doi: 10.1177/0004563216668378.

17. Xie C, Zhao Y, Gao L, Chen J, Cai D, Zhang Y. Elevated phthalates’ exposure in children with constitutional delay of growth and puberty. Mol Cell Endocrinol. 2015;407:67-73. doi: 10.1016//j. mce.2015.03.006.

18. Stalman SE, Hellinga I, Wit JM, Hennekam RC, Kamp GA, Plötz FB. Growth failure in adolescents: etiology, the role of pubertal timing and most useful criteria for diagnostic workup. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29(4):465-73. doi: 10.1515/jpem-2015-0267.

19. Binder G, Schweizer R, Blumenstock G, Braun R. Inhibin B plus LH vs GnRH agonist test for distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogona-dism in boys.ClinEndocrinol (Oxf). 2015;82(1):100-5. doi: 10.1111/ cen.12613.

20. Butenandt O. For Debate: Constitutional and Non-Constitutional Delay of Growth and Puberty. Pediatr Endocrinol Rev. 2017;15(2):132-135. doi: 10.17458/per.vol15.2017.but.fdconstitutio nalnonconstitutional.

21. Beas F. Delayed constitutional puberty or hypogonadotro-phic hypogonadism? Rev Med Chil. 1995;123(2):233-40.

22. Reinehr T, Hoffmann E, Rothermel J, Lehrian TJ, Brämswig J, Binder G. A New Model of Adult Height Prediction Validate in Boys with Constitutional Delay of Growth and Puberty. Horm Res Paedi-atr. 2019;91(3):186-194. doi: 10.1159/000499712.

23. Varimo T, Huopio H, Kariola L, et al. Letrozole versus testosterone for promotion of endogenous puberty in boys with constitutional delay of growth and puberty: a randomized controlled phase 3 trial. Lancet ChildAdolescHealth. 2019;3(2):109-120. doi: 10.1016/ S2352-4642(18)30377-8.

24. Howard SR. Genes underlying delayed puberty. Mol Cell Endocrinol. 2018;476:119-128. doi: 10.1016/j.mce.2018.05.001.

25. Giri D, Patil P, Blair J, et al. Testosterone Therapy Im-

proves the First Year Height Velocity in Adolescent Boys with Constitutional Delay of Growth and Puberty. Int J Endocrinol Metab. 2017;15(2):e42311. doi: 10.5812/ijem.42311.

26. Lawaetz JG, Hagen CP, Mieritz MG, et al. Evaluation of 451 Danish boys with delayed puberty: diagnostic use of a new puberty nomogram and effects of oral testosterone therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1376-85. doi: 10.1210/jc.2014-3631.

27. Wit JM, Oostdijk W. Novel approaches to short stature therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(3):353-66. doi: 10.1016/j.beem.2015.01.003.

Получено/Received 14.07.2019 Рецензировано/Revised 24.07.2019 Принято в печать/Accepted 19.08.2019 ■

Information about authors

Grossman A.B., Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland

Said Ismailov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of endocrinology with pediatric endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan

M. Kulmirzayeva, magister at the Department of endocrinology with pediatric endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan

Yulduz Urmanova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of endocrinology, pediatrics endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan

K. Gilazitdinov, magister at the Department of endocrinology with pediatric endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan

Grossman A.ератури

Резюме. Огляд сфокусований на дiагностицi, клтчному i загальному терапевтичному пiдходi до конститущонально! затримки росту та статевого дозрiвання i гiпогонадотрофiчного гшогонадизму в чоловЫв, яю важко розрiзнити. Клшчний анамнез i фiзикальне обстеження повинш бути ретельно виконаш. Затримка статевого розвитку обумовлена конститущональною затримкою росту i статевого дозрiвання у переважно! бшьшосп дггей. К слщ вщ-рiзняти вщ гшогонадизму — патолопчного стану — в невелико! частки хлопчиюв. Низка лабораторних

теспв дозволяе прогнозувати початок i прогресу-вання статевого дозрiвання. Проте поява високо-чутливих систем iмуноаналiзу i радюметричного iмуноаналiзу для лютешзуючого гормона, фолжу-лостимулюючого гормона i тестостерону не вирши-ла проблему повнютю, оскшьки !х значення можуть перекриватися м1ж нормальними i патологiчними станами.

Ключовi слова: конституцiональна затримка росту, пубертату; хлопчики; огляд

A.B. Grossman1, S.I. Ismailov2, M.G. Kulmirzayeva2, Y.M. Urmanova2, K.N. Gilazitdinov2

1 Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Oxford, Oxford, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland

2 Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent, the Republic of Uzbekistan

Constitutional delay of growth and puberty in boys: review

Abstract. The review focuses on the diagnosis, clinical and general therapeutic approach to constitutional growth and delayed puberty and hypogonadotrophic hypogonadism in men, which are difficult to distinguish. Clinical history and physical examination should be carefully performed. Delayed puberty is due to constitutional growth and delayed sexual development in the vast majority of children. They should be distinguished from a small proportion of boys with hypogonadism — a patho-

logical condition. Several laboratory tests can predict the onset of puberty and progression. However, the emergence of highly sensitive immunoassay and radiometric immunoassay systems for luteinizing hormone, follicle stimulating hormone and testosterone did not completely solve the problem, since their values may overlap between normal and pathological conditions. Keywords: constitutional delay of growth and puberty; boys; review

Задержка полового и физического развития у мальчиков

Конституциональная задержка роста и пубертата (полового созревания) является наиболее частой формой нарушения созревания у мальчиков, на ее долю приходится приблизительно 60-80% всех форм задержанного пубертата.

При задержке пубертата крайне важно правильно поставить диагноз. Проблема в конституциональной задержке роста и пубертата или в патологическом снижении секреции тестостерона (гипогонадизме)? Что лежит в основе данного состояния — органические причины и тогда пациент будет нуждаться в пожизненной заместительной терапии или функциональные временные нарушения, требующие временной коррекции?

Клинические и гормональные показатели при конституциональной задержке пубертата и гипогонадизме идентичны, поэтому необходимого проведение специальных тестов, оценивающих возможности организма.

Если обследование показало наличие у пациента конституциональной задержки пубертата, возникает вопрос, нужно ли лечить конституциональную задержку роста и пубертата, или же это просто задержка, т.е. созревание произойдет, но несколько позже.

Некоторые специалисты рассматривают данное состояние как норму, с чем крайне трудно согласиться. Конституциональная задержка роста и пубертата сопровождается следующими негативными явлениями:

1. Выраженная задержка роста, что крайне болезненно переживается пациентов и нередко ведет к депрессивному состоянию.
2. Недоразвитие наружных половых органов, что формирует у мальчика комплекс неполноценности. Нередко такие мальчики бросают спортивные секции, перестают посещать бассейны и пляжи из-за боязни переодевания в присутствии полноценных подростков.
3. Задержка психо-сексуального созревания, что в дальнейшем нередко ведет к нарушениям со стороны половой функции.
4. Снижение минеральной плотности костной ткани.

Поэтому мы считаем, что любую задержку пубертата необходимо рассматривать как патологический процесс и проводить соответствующее лечение.

Нашими врачами разработаны методы диагностики и лечения конституциональной задержки роста и полового созревания у мальчиков, которые позволяют быстро решить данную проблему и избежать всех негативных последствий, которые могут возникнуть в случае несвоевременного лечения.

Если у вас остались вопросы или хотите записаться на консультацию к врачу позвоните нам по телефону: 8 965 873 68 67 или запишитесь онлайн

Конституциональная задержка роста у ребенка | Мир мам: блог педиатра

В большинстве случаев низкорослость у детей связана с особенностями роста и развития и имеют наследственный характер.

Конституциональная задержка роста и полового созревания или синдром позднего пубертата — это одна из самых распространенных форм задержки роста.

Показатели продукции гормонов соответствуют возрастных норм, костный возраст незначительно (в среднем на 2 года) отстает от хронологического, поэтому позднее закрытие зон роста в данном случае являются благоприятным фактором, улучшающим прогноз в отношении роста во взрослой жизни.

Причины этого состояния до конца не изучены.

Этот вариант низкорослости встречается у детей обоего пола, но чаще у мальчиков. При этом отец и/или ближайшие родственники по отцовской (женской) линии этих детей имеют те же особенности развития.

Длина и масса тела при рождении не отличаются от таковых у здоровых детей. Наиболее низкие показатели темпов роста имеют место в первые годы жизни, и, следовательно, наиболее выраженная задержка роста наблюдается у детей в возрасте 3–4 лет.

С 4–5 лет темпы развития восстанавливаются (5–6 см в год), но, имея исходно низкий рост, дети остаются в школьном возрасте низкорослыми.

При этом отмечается более позднее вступление в пубертат — обычно половое развитие и пубертатный скачок в росте запаздывает у этих детей на 2–4 года, проявляется как отсроченное пубертатное ускорение роста. Эти подростки резко отстают в своем развитии от ровесников. В период, когда у сверстников темпы роста значительно увеличиваются (в среднем в 11 лет у девочек и в 13 лет у мальчиков), дети с конституциональной задержкой полового и физического развития продолжают расти с прежней или даже слегка замедленной (до 4 см в год) скоростью.

В большинстве случаев дети не нуждаются в лечении, но требуют обследования и наблюдения детского эндокринолога.

Необходимые обследования при конституционной задержке роста:

• ежегодное мониторирование (измерение) роста;
• определения «костного» возраста;
• определения ИФР -1 (инсулиноподобного фактора роста), который определяет выделение гормона роста;
• определение гормонов щитовидной железы;
• после 11-12 лет у девочек и 13-14 лет у мальчиков – половых гормонов и их регуляторов.

В любом случае при задержке роста и полового созревания ребенок должен находится под наблюдением детского эндокринолога и минимум раз в год проходить обследования для уточнения диагноза конституционной низкорослости, а также исключения других форм низкорослости.

врач-педиатр, детский эндокринолог Сазонова Ольга Ивановна

Задержка конституционального роста — Constitutional growth delay

Конституционная задержка роста и полового созревания (CDGP) — это термин, описывающий временную задержку роста скелета и, таким образом, роста ребенка без физических отклонений, вызывающих задержку. Низкий рост может быть результатом модели роста, унаследованной от родителей (в семье), или возникать без видимой причины (идиопатический). Обычно в какой-то момент в детстве рост замедляется и в конечном итоге возобновляется с нормальной скоростью. CDGP — наиболее частая причина низкого роста и задержки полового созревания.

Задний план

Дети с конституциональной задержкой роста и полового созревания (CDGP), наиболее частой причиной низкого роста и задержки полового созревания у мужчин, обычно имеют замедленный линейный рост в течение первых 3 лет жизни. В этом варианте нормального роста линейная скорость роста и прибавка в весе замедляются, начиная с возраста 3–6 месяцев, что приводит к нисходящему пересечению процентилей роста, которое часто продолжается до возраста 2–3 лет. В это время рост возобновляется с нормальной скоростью, и эти дети растут либо по более низким процентилям роста, либо ниже кривой, но параллельно ей в течение оставшейся части препубертатного возраста.

В ожидаемое время полового созревания рост детей с CDGP начинает отклоняться от кривой роста из-за задержки начала пубертатного всплеска роста. Догоняющий рост , начало полового созревания и всплеск полового созревания происходят позже, чем в среднем, что приводит к нормальному взрослому росту и половому развитию. Хотя CDGP является вариантом нормального роста, а не расстройством, задержка роста и полового развития может способствовать психологическим трудностям, требующим лечения для некоторых людей. Недавние исследования показали, что предвзятое отношение к специалистам в значительной степени является причиной впечатления, будто нормальный низкий рост сам по себе является причиной психосоциальных проблем; не направленные дети с низким ростом не отличаются от детей с более нормальным ростом по успеваемости или социализации.

Причины

Считается, что CDGP унаследован от нескольких генов от обоих родителей. Сильная роль наследственности отражается в 60-90% вероятности этой модели роста у члена семьи того же или противоположного пола. Задержка реактивации гипоталамо-гипофизарного генератора импульсов приводит к более позднему наступлению половой зрелости.

Патофизиология

CDGP — это глобальная задержка в развитии, которая затрагивает каждую систему органов. Задержки в росте и половом развитии количественно оцениваются возрастом скелета, который определяется с помощью радиографических исследований костного возраста левой руки и запястья. Рост и развитие соответствуют биологическому возрасту человека (возраст скелета), а не его хронологическому возрасту. Время и темп роста и развития задерживаются в соответствии с биологическим состоянием зрелости.

Примерно 15% пациентов с низким ростом, направленных на эндокринологическое обследование, имеют CDGP. Лица с CDGP и семейным низким ростом составляют еще 23%. Частота CDGP может быть недооценена, потому что люди с более легкими задержками и те, кто не испытывает психологического стресса, могут быть не замечены узкими специалистами. В исследовании с участием 555 (из 80 000) школьников ниже третьего процентиля роста для возраста с темпами роста ниже нормы (<5 см / год) было затронуто вдвое больше мальчиков, чем девочек. CDGP был обнаружен у 28% мальчиков и 24% девочек, а еще 18% мальчиков и 16% девочек имели семейный низкий рост в сочетании с CDGP.

Диагностика

Результаты физикального обследования пациентов с CDGP в основном нормальные, за исключением незрелости для возраста. Пропорции тела могут отражать задержку роста. В детстве соотношение верхней и нижней части тела может быть больше нормы, что отражает более инфантильные пропорции. У взрослых это соотношение часто снижается (т.е. <1 у белых, <0,9 у черных) в результате более длительного периода роста конечностей (длинных костей).

Частота

Хотя эпидемиологические данные показывают, что все варианты нормального роста в два раза чаще встречаются у мальчиков, чем у девочек, направления к специалистам из-за низкого роста отражают еще более различное соотношение полов. Вероятно, это отражает большее беспокойство по поводу мужчин, которые ниже своих сверстников или имеют задержку полового развития. Никаких расовых предубеждений выявлено не было. Паттерны роста, соответствующие CDGP, встречаются у младенцев в возрасте 3–6 месяцев. Однако люди часто не обращаются за медицинской помощью до полового созревания, когда отсутствие полового развития становится проблемой, а разница в росте со сверстниками усугубляется задержкой пубертатного скачка роста.

Синонимы

• Конституциональная задержка роста и подростковый возраст (CDGA)
• Задержка конституционального роста (CGD)

Смотрите также

Ссылки

<img src=»//en.wikipedia.org/wiki/Special:CentralAutoLogin/start?type=1×1″ alt=»» title=»»>

– Гармония здоровья

Прием детского врача-эндокринолога

В медицинском центре «Гармония здоровья» ведет прием

Матвеева Мария Владимировна — врач-эндокринолог детский, кандидат медицинских наук

Детский эндокринолог занимается профилактикой, диагностикой и лечением гормональных нарушений и патологий обмена веществ у детей и подростков.

Работа врача детского эндокринолога осуществляется в соответствии с мировыми стандартами, применяются самые современные технологии в области диагностики и лечения детей и подростков с различными заболеваниями эндокринной системы.

Основные направления деятельности:

1. Заболевания щитовидной железы:

• диффузный токсический зоб, врожденный гипотиреоз, хронический аутоиммунный тиреоидит, узловой эутиреоидный зоб, эндокринная офтальмопатия, наследственные заболевания щитовидной железы, заболевания паращитовидных желез
• подготовка к оперативному лечению по поводу заболеваний щитовидной, паращитовидных желез, а также послеоперационное наблюдение и подбор заместительной гормональной терапии.
  2. Сахарный диабет

• Проведение комплекса клинических обследований с целью уточнения типа сахарного диабета у детей и подростков для выбора наиболее адекватной тактики  лечения, а также диагностика специфических осложненийс целью своевременного лечения
• Проведение обследования детей и подростков, страдающих избыточной массой тела, для ранней диагностики нарушений углеводного обмена
  3. Ожирение
  4. простое (конституционально-экзогенное ожирение), гипоталамическое ожирение (ожирение, связанное с лечением опухолей головного мозга, травмой, инсультом), ожирение при редких наследственных синдромах (синдром Прадера-Вилли, синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля, псевдогипопаратиреоз и др.), морбидное ожирение.

• скрининг метаболических осложнений ожирения
• определение гормонально-метаболических нарушений у пациентов с ожирением
• индивидуальные программы обследования, наблюдения и лечения ожирения у детей первых лет жизни

4. Задержка роста

• соматотропная недостаточность (дефицит гормона роста), синдром Шерешевского-Тернера, синдром Сильвера-Рассела, синдром Прадера-Вилли, внутриутробная задержка роста, конституциональная задержка роста, идиопатическая задержка роста, хронические соматические заболевания (ревматоидный артрит, муковисцидоз, хроническая почечная недостаточность), конституциональная и семейная низкорослость

4. Половое развитие

• Диагностика и лечение различных форм нарушений половой дифференцировки у детей.
• Диагностика и лечение врожденной дисфункции коры надпочечников (адреногенитального синдрома):гормональная и молекулярно-генетическая диагностика наиболее частой формы адреногенитального синдрома, дефицита 21-гидроксилазы (CYP 21), а также редких форм (CYP17, CYP11b, StAR), верификация которых гормональными методами диагностики затруднена.
• Подготовка к оперативному лечению (пластической хирургии) детей и подростков с нарушениями половой дифференцировки, послеоперационное наблюдение и подбор заместительной гормональной терапии.
• Диагностика и лечение хронической надпочечниковой недостаточности.
• Комплексная диагностика и лечение преждевременного полового развития у детей.
• Диагностика и лечение различных форм гипогонадизма у детей и подростков.
• Диагностика и лечение синдрома гиперандрогении у девочек
• Комплексное лечение и индивидуальная реабилитация детей и подростков с множественным дефицитом гормонов гипофиза (гипопитуитаризм).

Причины дисгармоничного физического развития детей

В России повсеместно увеличивается частота дисгармоничного физического развития детей, неуклонно растет число детей с выраженной задержкой роста, снижаются физиометрические показатели. Задержки роста являются большой социальной проблемой. Причины низкорослости могут быть различные, как эндокринного, так и неэндокринного генеза. Выяснение причины низкорослости требует углубленного обследования ребенка. Причина задержки роста может быть установлена на этапе специализированной медицинской помощи.

Цель данного исследования – выявление преобладающего вида задержки роста,определение предрасполагающих факторов низкорослости.

Материалы и методы

Использовались аналитический, статистический  методы. Было проанализировано 126 историй болезни детей в возрасте от 12 месяцев до 15 лет,находящихся на лечении в КПДБ в 2009-2010 году по поводу низкорослости. Доля госпитализированных детей с низкорослостью составила за 2009-2010 г. 7,6 % от всех детей, госпитализированных в клинику пропедевтики детских болезней. Среди них 69% мальчиков и 31% девочек.

Результаты

Почти половина всех случаев задержки роста (46%)выявлялась в пубертатном возрасте. В сельской местности задержка роста встречалась чаще (58%). Основная доля детей с данной патологией (80%) воспитываются в семьях,родители которых имеют среднее или среднее специальное образование.

Основными причинами низкорослости у детей,проживающих  как в городской, так и в сельской местности, являются конституциональная задержка роста и семейная низкорослость.В городе  конституциональная задержка роста составила 57%,семейная низкорослость – 29%; в сельской местности – 68%  и 23% соответственно.

По степени задержки роста умеренно выраженная задержка роста была выявлена в 57% случаев, выраженная задержка роста – в 28% случаев; различные формы нанизма  выявлены у  15% детей.

У детей с различными формами нанизма  недостаточность соматотропного гормона и премордиальный нанизм  были диагностирована в 80% случаев,  синдром Шерешевского-Тернера  — в 20%. Этим детям была назначена заместительная терапия.

У детей, с умеренно выраженной задержкой роста  установлены конституциональная задержка роста (71%), семейная низкорослость (18%) и соматогенные задержки роста(11%).

Выводы:

• В основном, задержка роста  отмечается  у мальчиков.
• Отмечается  поздняя диагностика  низкорослости у детей  (в возрасте 11-15 лет), что свидетельствует онедостаточной выявляемости педиатрами причин задержки роста  на ранних этапах развития ребенка.
• Более половины низкорослых детей  (58%) родились или проживают в сельской местности. У этих детей выше доля конституциональной задержки роста и примордиального нанизма.
• В 80 % случаев низкий рост имеют дети, родители которых имеют только среднее образование.
• Различные формы нанизма верифицированы у 15% обследованных, им была назначена заместительная терапия.

Диагностическая значимость определения костного возраста в обследовании и лечении детей с эндокринной патологией

Библиографическое описание:

Гулиева, К. М. Диагностическая значимость определения костного возраста в обследовании и лечении детей с эндокринной патологией / К. М. Гулиева, Р. Ж. Хамзаева, Ж. К. Бактыбаев, Е. С. Амангельдиева. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2019. — № 48 (286). — С. 99-101. — URL: https://moluch.ru/archive/286/64505/ (дата обращения: 11.03.2021).



Актуальность проблемы. Появление и развитие центров оссификации скелета происходит у здоровых детей в строго определенной последовательности. В каждом возрасте скелет имеет специфическую рентгенологическую картину, соответствующую определенной стадии созревания. Совокупность имеющихся у ребенка точек окостенения представляет собой важную характеристику уровня его биологического развития и называется костным возрастом. Костный возраст определяет возраст, при котором в среднем имеется данная стадия созревания скелета и специфическая рентгенологическая картина.

Определение костного возраста основано на оценке рентгенограммы левой кисти (у левшей — правой) с лучезапястным суставом. Оценивается число и размеры эпифизарных зон роста; последовательность их появления, размер, плотность и форма костей; степень закрытия эпифизарных зон роста [1]. Выход костного возраста за пределы ± 2 SD от среднего паспортного указывает на патологию и имеет диагностическое значение только в совокупности с другими признаками и симптомами. Основными показаниями для проведения исследования по определению костного возраста ребенка выступают различные нарушения в его физическом развитии, замедленный рост, болезни гипофиза, щитовидной железы и гипоталамуса.

Различают 3 критерия оценки костного возраста по рентгеновскому снимку, когда: 1) Костный возраст соответствует паспортному, такая задержка роста характерна для семейных форм низкорослости и не связана с гормональным сбоем, а также для наследственных синдромов с низкорослостью; 2) Костный возраст опережает паспортный, например, при преждевременном половом развитии; 3) Костный возраст отстает от паспортного возраста при нарушении выработки гормонов роста, конституциональной задержке роста. Таким образом, рентгеновские оценки костного возраста помогают направить диагностический поиск причины задержки роста в правильном направлении.

Целью настоящего исследования явилось определение диагностического значения оценки костного возраста у детей с различной патологией.

Материал иметоды исследования. Для определения диагностической значимости определения костного возраста проведен ретроспективный анализ 95 историй развития детей в возрасте от 1 года до 14 лет с различной патологией, прошедших рентгенологическое исследование кисти и находившихся на стационарном лечении в соматическом отделении ДГКБ № 2 г. Алматы в период с 2017 по 2019 г.г.

По результатам анализа, рентгенологическое исследование кисти проведено 63,15 % мальчикам и 36,84 % девочкам. В возрастном аспекте чаще были обследованы дети от 7 до 11 лет — в 40 % случаях (таблица 1).

Таблица 1

Распределение обследованных детей по полу ивозрасту

Клиническое обследование больных включало в себя тщательный опрос, выяснение анамнеза заболевания и жизни, объективный осмотр и динамическое наблюдение за состоянием в условиях стационара.

Детям в зависимости от вида патологии, проводились клинические (оценка нервно-психического и физического развития), лабораторные (ОАК, гормональный профиль) и инструментальные (МРТ головного мозга, рентгенография левой кисти, УЗИ щитовидной железы и органов брюшной полости, УЗИ малого таза, тестикул и пахового канала) методы исследования.

Для систематизации выявленной патологии была использована Международная классификация болезней ВОЗ (1995 г., Женева) и алгоритм диагностики низкорослости [2].

Результаты исследования. В результате проведения 95 детям рентгенологического исследования кисти была выявлена различная эндокринная и не эндокринная патологии, среди них соматотропная недостаточность (пангипопитуитаризм, изолированный дефицит гормона роста), гипотиреоз, преждевременное половое развитие (врожденная дисфункция коры надпочечников, изолированное телархе) и эндокринно-независимые формы низкорослости (синдром Шерешевского-Тернера, конституциональные формы низкорослости) (таблица 2).

Таблица 2

Структура иудельный вес видов патологии удетей

Отмечено, что наибольшее число патологии среди обследованных детей приходится на конституциональные формы задержки роста — 36 (36,84 %) случаев. Обследование детей в т. ч. проведение рентгенографии кисти позволило также диагностировать соматотропную недостаточность, преждевременное половое развитие и врожденный гипотиреоз, что составило 27 (28,42 %), 18 (18,93 %) и 11 (11,59 %) случаев соответственно. Также следует отметить, что у 2 (2,11 %) девочек диагностирована генетически детерминированная форма низкорослости, хромосомное заболевание — синдром Шерешевского — Тернера и у 1 (1,05 %) мальчика — синдром Нунан.

Анализ заключений рентгенографии кисти детей выявил соответствие и не соответствие (отставание и опережение) костного возраста паспортному возрасту и определил, при каких патологиях имеются те или иные отклонения (таблица 3).

Таблица 3

Отклонения костного возраста взависимости от патологии

Из таблицы видно, что у 70,53 % детей костный возраст отстает от паспортного, главным образом, за счет конституциональных форм задержек роста. При семейной низкорослости костный возраст соответствовал хронологическому — в 10,54 % случаях. При преждевременном половом развитии — костный возраст опережал паспортный в 18, 93 % случаях.

Следует отметить, что костный возраст отставал от паспортного в среднем на 3–4 года, а при пангипопитуитаризме от 5 до 10 лет. Опережение костного возраста в среднем было от 2-х до 3-х лет, достигая разницы 6 лет при преждевременном половом развитии.

Таким образом, определение костного возраста у детей различного возраста позволяет диагностировать различную, главным образом, эндокринную патологию и способствует своевременному началу этиотропной и патогенетической терапии.

Литература:

1. Дедов И. И., Петеркова В. А. Руководство по детской эндокринологии — М.:Универсум Паблишинг, 2006. — с. 14
2. Базарбекова Р. Б. Руководство по эндокринологии детского и подросткового возраста — Алматы: Telman Offset & Print TOO, 2014. — c. 96–97; с. 104.

Основные термины (генерируются автоматически): костный возраст, преждевременное половое развитие, соматотропная недостаточность, врожденная дисфункция коры надпочечников, врожденный гипотиреоз, изолированный дефицит гормона роста, конституциональная форма задержки роста, ребенок, главный образ, левая кисть.

Конституционная задержка роста и полового созревания

Что такое конституциональная задержка роста и полового созревания?

Конституциональная задержка роста и полового созревания — это состояние, при котором у детей наблюдается задержка полового созревания по сравнению с их сверстниками того же возраста, связанная с задержкой всплеска полового созревания («поздно цветущие»). У этих детей низкий рост по сравнению с ростом их родителей и замедленный костный возраст. Возраст костей обычно определяется путем изучения зрелости костей человека по сравнению с предполагаемым возрастом в годах с момента рождения.В семейном анамнезе таких детей обычно «поздно расцветают». Как только начинается половое созревание, оно прогрессирует, как и ожидалось, после чего следует всплеск полового созревания. Эти дети обычно имеют взрослый рост, который находится в пределах ожидаемого для их генетического потенциала.

Следующие условия необходимо учитывать и исключать при постановке диагноза конституциональной задержки роста и полового созревания:

• Семейный низкий рост: это состояние, при котором ребенок невысокого роста, потому что невысокие родители.Патологической причины низкого роста ни у родителей, ни у ребенка нет
• Ахондроплазия и другие дисплазии скелета: это генетические состояния, при которых наблюдаются аномалии развития и роста костей. У этих детей обычно аномальные пропорции тела.
• Дефицит гормона роста (GHD): эти дети невысокого роста, потому что их гипофиз вырабатывает недостаточное количество гормона роста (GH).
• Гипотиреоз: у этих детей дефицит гормона щитовидной железы, другого гормона, который очень важен для роста
• Синдром Кушинга: в этом состоянии надпочечники вырабатывают чрезмерное количество кортизола (гормона, участвующего в реакции организма на стресс), что приводит к заметному увеличению веса и снижению скорости роста (в росте), что приводит к низкому росту
• Раннее начало полового созревания: слишком раннее половое созревание может привести к низкорослому росту, потому что у детей происходит ранний скачок роста, а также прекращается ранний рост
• Расстройства питания: при некоторых расстройствах питания дети невысокого роста из-за ассоциированного воспаления и неспособности надлежащим образом усваивать питательные вещества
• Маленький для гестационного возраста (SGA): Некоторые младенцы, которые меньше среднего для гестационного возраста при рождении, не демонстрируют достаточного «догоняющего» роста после рождения и остаются короткими по сравнению с их генетическим потенциалом
• Идиопатический низкий рост (ISS): относится к детям, которые невысокого роста по сравнению с их генетическим потенциалом, без установленной причины.

Каковы симптомы конституциональной задержки роста и полового созревания?

Вот наиболее частые симптомы и признаки конституциональной задержки роста и полового созревания:

• Нормальный рост, но невысокий
• Задержка полового созревания и всплеск полового созревания с задержкой костного возраста (кости созревают медленнее, чем ожидалось)

Как диагностируется конституциональная задержка роста и полового созревания?

Ваш лечащий врач проверит историю здоровья вашего ребенка, семейный анамнез и физический осмотр, а также может провести определенные тесты, включая рентгеновский снимок руки и запястья вашего ребенка (костный возраст), чтобы установить диагноз конституциональной задержки роста и полового созревания. .

Как лечить конституциональную задержку роста и полового созревания?

Лечение конституциональной задержки роста и полового созревания зависит от ребенка и может включать:

• Наблюдение с тщательным отслеживанием роста
• Попытка «ускорить» половое созревание путем ежемесячных инъекций тестостерона в течение 4-6 месяцев мальчикам

Когда мне следует позвонить своему врачу?

Сообщите своему врачу, если рост вашего ребенка ниже ожидаемого, исходя из роста родителей

Задержка конституционального роста — StatPearls

Непрерывное образование

Низкий рост определяется как рост, по крайней мере, на два стандартных отклонения ниже среднего по возрасту и полу.В идеале это должно подходить и для людей той же расы, поскольку рост варьируется в зависимости от этнической группы. В некоторых случаях низкий рост может быть частью нормального роста человека. Семейный (генетический) низкий рост и конституциональный низкий рост являются наиболее частыми причинами низкого роста и конституциональной задержки роста и являются доброкачественными. В этом упражнении рассматривается представление, оценка и лечение задержки конституционального роста, а также роль межпрофессиональной группы в уходе за пациентами с этим заболеванием.

Цели:

• Опишите особенности, обычно связанные с задержкой конституционального роста.

• Опишите управление задержкой конституционного роста.

• Просмотрите результаты обследования пациента с задержкой конституционального роста.

• Обобщите важность оптимизации координации между межпрофессиональной командой для обеспечения надлежащей оценки детей с низким ростом.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Введение

Задержка конституционального роста может быть результатом нескольких факторов, которые приводят к низкому росту. Также низкий рост может возникать при разных заболеваниях, тем не менее определение низкого роста одинаково для обоих состояний; на два или более стандартных отклонения ниже среднего для детей того же пола и хронологического возраста. В идеале это должно подходить и для людей той же расы, поскольку рост варьируется в зависимости от этнической группы.В некоторых случаях низкий рост может быть лишь частью нормального роста человека.

Семейные (генетические) и конституциональные, безусловно, являются наиболее частыми причинами низкого роста и задержки, которые являются доброкачественными, но обследование проводится для выявления тех, кто подвержен риску других более серьезных и, вероятно, излечимых заболеваний (дефицит GH или идиопатический низкий рост (ISS). Раннее детство одной из наиболее частых причин является БПФ. [1]

Этиология

Задержка конституционального роста наблюдается примерно у 15% детей и может проявляться на разных стадиях их развития.Важно помнить, что скорость роста меняется соответственно. Ожидается, что в возрасте от 3 до 6 месяцев до 2–3 лет некоторые дети будут пересекать процентили в своих диаграммах роста и веса, не беспокоясь о задержке роста. Эта тенденция обычно возвращается к стандартной ставке после этого периода. После четырех лет наблюдается постоянный устойчивый рост. Лишь до полового созревания можно заметить, что ребенок начинает отклоняться от кривой, обычно из-за позднего начала полового созревания, что соответствует задержке костного возраста.[2] [3]

Задержка конституционального роста и семейный низкий рост являются наиболее частой причиной низкого роста, что означает, что ребенок растет с его / ее нормальными темпами и в конечном итоге догонит кривую, если имеет дело с конституциональной задержкой. . При втором заболевании, семейном низкорослости, младенец имеет постоянную скорость роста, но один или оба родителя невысокого роста. Такая ситуация обычно возникает у родителей, чьи матери ниже 152 см, а отцы 160 см соответственно. Среди различий этого заболевания мы находим эндокринные нарушения, которые вызывают нарушения GH и IGF-1, провоспалительные цитокины, которые иногда имеют прямое воздействие на пластинку роста.Недостатки внутриклеточных путей, такие как поражение гена SHOX, проблемы с хрящом и даже паракринные механизмы, также являются другими причинами изменения роста. [3]

Hussein et al. провели проспективное исследование, в котором классифицировали этиологию низкого роста, и обнаружили в своей популяции, что 26% были результатом эндокринных нарушений; 11,8% — дефицит GH, из которых 63,6% имели нормальные варианты GH, 15,8% имели задержку конституционального роста, в то время как комбинация обоих присутствовала примерно в 5%.[2]

Эпидемиология

По оценкам, около 15% пациентов, обращенных к специалисту из-за низкого роста, имеют задержку конституционального роста. Это вдвое чаще встречается у мальчиков, чем у девочек; хотя некоторые из рефералов-мужчин могут быть просто опасениями относительно своего роста по сравнению со своими сверстниками, а не фактической задержкой.

Заболевание задержки конституционального роста — диагноз исключения. Следовательно, правильный способ оценки этого медицинского диагноза — это низкий рост, который по определению затрагивает около 3% населения, определяемый как скорость роста ниже 5 см в год (в детском возрасте).Это линейное изменение скорости зависит от возрастной группы, поэтому также необходимо оценивать низкий рост и задержку роста на разных этапах жизни, поскольку она проявляется по-разному у малышей (от 6 до 7 см), в сравнении с детством (5,5 см) и подростковым возрастом. (девочки от 8 до 12 см, мальчики от 10 до 14 см). [4]

Патофизиология

Нормальный рост регулируется не только генетическими и гормональными принципами; Факторы окружающей среды, такие как психологическое влияние, физическая активность, питание, даже климат, играют роль в том, как дети растут.[5]

Это гормон роста (GH) наряду с инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1), центральными медиаторами роста. Ген GH, расположенный на 17q22, регулируется очень сложной гормональной сетью, поскольку каждая ткань в нашем организме имеет способ стимулировать соматотрофы и экспрессию GH; это происходит через POU1F1. Его ежедневная секреция происходит в виде пульсирующего вещества, и бывают случаи, когда при измерении ее невозможно обнаружить. В настоящее время считается, что существует примерно десять импульсов секреции в день продолжительностью около 90 минут, каждый из которых находится с интервалом в 2 часа.[6]

В настоящее время основное внимание уделяется росту; линейная скорость роста является надежным показателем общего состояния здоровья ребенка, опосредованного различными гормонами и системами в организме, при этом основными движущими силами являются гормон роста, инсулиноподобный фактор роста 1, андрогены и гормон щитовидной железы. Все это приводит к хондрогенезу. В то же время стероиды (глюкокортикоиды) подавляют хондрогенез. Важно помнить, что дефицит щитовидной железы похож на дефицит гормона роста, и при подозрении на недостаточность щитовидной железы клниикан должен сначала исправить аномалию щитовидной железы, прежде чем выполнять тест на стимуляцию гормона роста.

Специфическая патофизиология задержки конституционального роста не очень хорошо установлена; Известно, что существует общая задержка, то есть поражаются все ткани, поэтому пациенты обычно догоняют свой нормальный образец роста, только он начинается позже. Доктор Томмиска изучил ген LIN28B, который, как полагают, играет роль в задержке конституционального роста. [7]

Оценка

Последовательные измерения роста являются важным параметром, помня о том, что рост, хотя и непрерывный, не всегда является линейным и что каждая фаза индивидуальна (младенческий, детский и пубертатный).Инфантильная стадия (от 0 до 24 месяцев) — это когда ребенок начинает расти в своем собственном темпе, материнские факторы отсутствуют, поэтому для них естественно пересекать процентильные кривые (вниз или вверх). В этот период корреляция с ростом во взрослом возрасте будет 0,80 по сравнению с внутриутробной корреляцией только 0,25. [8]

Не забудьте рассчитать Z-баллы и средний рост родителей по следующему уравнению:

• Для девочек вычтите 13 см (5 дюймов) из роста отца; это значение добавляется к росту матери и составляет в среднем

• Для мальчиков прибавьте 13 см (5 дюймов) к росту матери; это значение добавляется к росту отца и составляет в среднем

. После точных измерений и хорошего среднего роста родителей человек фактически приступает к ответу на вопрос; ребенок действительно низкий? Если ребенок ниже 2.3 процентиль, поставлен диагноз низкорослость; ниже 1 процентиля — очень низкий рост; затем приступаем к определению этиологии.

Любой пациент, у которого диагностирован низкий рост, должен пройти дополнительное обследование, чтобы определить, является ли он просто конституциональной задержкой роста или коротким семейным статусом. Дальнейшее обследование включает в себя панель эндокринолога и определение костного возраста; это делается с помощью изображения левой руки и запястья, наиболее часто используемые методы определения костного возраста — это Greulich, Pyle atlas и Tanner-Whitehouse 3 (TW3), последний считается наиболее точным.Важно помнить, что афроамериканцы, как правило, имеют пожилой костный возраст, а у жителей Юго-Восточной Азии — более поздний костный возраст по сравнению со своими сверстниками.

Что касается лабораторного обследования, оно должно начинаться с полной эндокринологической панели, которая будет включать другие причины низкого роста, включая ТТГ, Т4, костный возраст, IG1, IGFBP3, кариотип (при подозрении), костный возраст, даже изображения, такие как МРТ. можно рассмотреть, и, наконец, тест стимуляции GH сделан. Чтобы добраться до этого момента, клиницисту потребуются низкие сывороточные концентрации GH, IGF-1 и IGFBP-3.

Тест стимуляции

GH является наиболее близким к золотому стандарту для диагностики задержки конституционального роста путем исключения дефицита GH. Это справедливо и для диагностики идиопатического невысокого роста. Важно помнить о некоторых ограничениях исследования: увеличение ИМТ влияет на реакцию гормона роста, а также на недавнее употребление стероидов.

Существуют три одобренных препарата для стимуляции: клонидин, глюкагон и кортросин; Тест проводится в контролируемой среде (на территории клиники) и занимает около 6 часов.Даются стимуляторы (некоторые внутривенно, другие перорально) и каждые 30 минут (0, 30, 60 и 120) проверяются уровни GH, а затем повторяются с другим стимулятором. Чтобы диагностировать GHD, не удается подняться выше 10 мкг / л с двумя стимуляторами. [9]

Лечение / ведение

В частности, при задержке конституционального роста не существует другого лечения, кроме подбадривания и наблюдения.

Использование терапии GH действительно одобрено при нескольких заболеваниях: GHD, почечная недостаточность, синдром Тернера, синдром Прадера-Вилли, SGA, идиопатический низкий рост.и некоторые другие. В настоящее время нет рекомендаций по лечению задержки конституционального роста. [10]

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз зависит от клинической картины и возраста; наиболее распространенным дифференциальным диагнозом в младенчестве является задержка развития с последующими сердечными аномалиями. По мере взросления детей диагноз становится шире.

Задержка полового созревания: Пациент будет невысокого роста, но у него будут также другие особенности, указывающие на задержку полового созревания.

Гипотиреоз: чаще всего это заболевание диагностируется на первой неделе жизни. В некоторых случаях, которые либо протекают в легкой форме при рождении, либо остаются нераспознанными, рост очень медленный по сравнению с GHD, имея очень низкий процентиль роста.

Нечувствительность к GH: есть сообщения о редких случаях пациентов, у которых нарушены рецепторы GH.

Синдром Тернера: задержка роста универсальна у людей с синдромом Тернера, который возникает в результате гаплонедостаточности SHOX.Иногда это заболевание не имеет признаков дисплазии скелета или других клинических аномалий, а имеет лишь низкий рост. [11]

Существует также массовый эффект, который приводит к сопутствующим заболеваниям, таким как несахарный диабет, гипопитуитаризм, дефицит гормона роста. [12]

Прогноз

Отличный; дети обычно догоняют, и рост следует кривой, которая в большинстве случаев коррелирует с их костным возрастом [10].

Осложнения

Помимо психологических осложнений задержка конституционального роста является доброкачественным состоянием.[10]

Улучшение результатов медицинской бригады

Низкий рост присутствует примерно у 10–15% населения в целом, и он должен быть частью межпрофессиональной группы медсестер и поставщиков первичной медико-санитарной помощи при проведении соответствующего обследования. Чтобы знать, когда будет полезно направление к детскому эндокринологу, необходим хороший протокол последующего наблюдения и хорошо задокументированные графики роста.

Важно помнить, что только около 3% пациентов с низким ростом имеют реальную эндокринологическую проблему, требующую дальнейшего лечения, поэтому важно собрать хороший анамнез.Если после надлежащего документирования роста возникает проблема задержки роста, пациента необходимо направить для определения уровня GH, IGF-1 и костного возраста. Если это приводит к нормальным результатам, включая задержку костного возраста, которая коррелирует с ростом пациента, скорее всего, можно безопасно продолжать наблюдение за пациентом. Если вы применяете этот подход и какое-либо лабораторное обследование или костный возраст сомнительны, или этот тип лабораторного обследования не может быть выполнен или правильно интерпретирован, необходимо направление к специалисту.

Это и другие рекомендации о том, когда направлять пациента [13]:

• Любой пациент, рост которого ниже двух стандартных отклонений

• Любой пациент, скорость роста которого ниже ожидаемой из 6–12 месячный период наблюдения.(см. нормальную скорость роста по возрасту)

• Любой пациент, который пересекает две перцентильные линии для своего роста (даже если все еще находится в пределах «нормального» стандартного отклонения)

• Пациент с известными или предполагаемыми сопутствующими заболеваниями (заболевание щитовидной железы, Turner, септооптическая дисплазия и т. д.) — этот тип населения потребует полного обследования

Непрерывное образование / обзорные вопросы

Ссылки

1.

Colindres JV, Lee YK, Gonzalez MS, Shepherd P .Отчет о встрече: Ежегодное собрание Эндокринологического общества 2016 г., Бостон, Массачусетс (1–4 апреля 2016 г.). Избранные основные моменты. Pediatr Endocrinol Rev.2016 Сентябрь; 14 (1): 73-86. [PubMed: 28508619]

2.

Хусейн А., Фергали Х., Аскар Е., Метвалли К., Саад К., Захран А., Осман Х.А. Этиологические факторы низкого роста у детей и подростков: опыт работы в больнице высокоспециализированной медицинской помощи в Египте. Ther Adv Endocrinol Metab. 2017 Май; 8 (5): 75-80. [Бесплатная статья PMC: PMC5467802] [PubMed: 28634534]

3.

Рохани Ф., Алай М.Р., Моради С., Амиркашани Д. Оценка почти конечного роста у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания. Endocr Connect. Март 2018; 7 (3): 456-459. [Бесплатная статья PMC: PMC5854851] [PubMed: 29459422]

4.

Macfarlane A. Эпидемиология низкого роста из-за задержки роста. J Med Screen. 1995; 2 (3): 128-9. [PubMed: 8536180]

5.

Wei C, Candler T, Crowne E, Hamilton-Shield JP. Интервальные результаты вмешательства по снижению веса в раннем подростковом возрасте.Дети (Базель). 15 июня 2018 г .; 5 (6) [Бесплатная статья PMC: PMC6025131] [PubMed: 29914108]

6.

Brooks AJ, Waters MJ. Рецептор гормона роста: механизм активации и клинические последствия. Nat Rev Endocrinol. 2010 сентябрь; 6 (9): 515-25. [PubMed: 20664532]

7.

Tommiska J, Wehkalampi K, Vaaralahti K, Laitinen EM, Raivio T, Dunkel L. LIN28B при конституциональной задержке роста и полового созревания. J Clin Endocrinol Metab. 2010 июн; 95 (6): 3063-6. [PubMed: 20350940]

8.

Курназ Э., Четинкая С., Айкан З. Почти конечный рост у пациентов с идиопатическим дефицитом гормона роста: опыт в одном центре. J Paediatr Child Health. 2018 ноя; 54 (11): 1221-1226. [PubMed: 29806866]

9.

Bidlingmaier M, Freda PU. Измерение гормона роста человека иммуноанализом: текущее состояние, нерешенные проблемы и клинические последствия. Гормона роста IGF Res. 2010 Февраль; 20 (1): 19-25. [Бесплатная статья PMC: PMC7748084] [PubMed: 19818659]

10.

Derraik JGB, Miles HL, Chiavaroli V, Hofman PL, Cutfield WS.Идиопатический низкий рост и чувствительность к гормону роста у детей препубертатного возраста. Клин Эндокринол (Oxf). 2019 июл; 91 (1): 110-117. [PubMed: 30

9]

11.

Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, Dekkers OM, Geffner ME, Klein KO, Lin AE, Mauras N, Quigley CA, Rubin K, Sandberg DE, Sas TCJ, Silberbach M, Седерстрём-Анттила В., Стоххольм К., ван Альфен-ван дерВельден Дж. А., Вельфле Дж., Бакельяув П. Ф., Международная группа консенсуса по синдрому Тернера. Руководство по клинической практике ухода за девочками и женщинами с синдромом Тернера: материалы Международного совещания по синдрому Тернера в Цинциннати, 2016 г.Eur J Endocrinol. 2017 сентябрь; 177 (3): G1-G70. [PubMed: 28705803]

12.

Кригер С.С., Морган С.Дж., Нойманн С., Гершенгорн М.С. Перекрестное взаимодействие рецепторов тиреотропного гормона (ТТГ) / инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) в клетках человека. Curr Opin Endocr Metab Res. 2018 Октябрь; 2: 29-33. [Бесплатная статья PMC: PMC6287758] [PubMed: 30547142]

13.

Collett-Solberg PF, Jorge AAL, Boguszewski MCS, Miller BS, Choong CSY, Cohen P, Hoffman AR, Luo X, Radovick S, Saenger P. Терапия гормоном роста у детей; Исследования и практика — Обзор.Гормона роста IGF Res. 2019 Февраль; 44: 20-32. [PubMed: 30605792]

Подход к конституциональной задержке роста и полового созревания

Indian J Endocrinol Metab. 2012 сентябрь-октябрь; 16 (5): 698–705.

Ашраф Т. Солиман

Отделение педиатрии, Отделение эндокринологии, Общая больница Хамад, Доха, Катар

Винченцо де Санктис

¹ Детская и подростковая амбулатория, Больница Феррари, Италия 000, Италия

Отделение педиатрии, Отделение эндокринологии, Общая больница Хамад, Доха, Катар

¹ Детская и подростковая амбулатория, Больница Quisisana, Феррара, Италия

Автор для корреспонденции: Prof.Ашраф Т. Солиман, отделение педиатрии, отделение эндокринологии, больница общего профиля Хамад, почтовый ящик 3050, Доха, Катар. Электронная почта: moc.oohay@namilosta Авторские права: © Индийский журнал эндокринологии и метаболизма

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Конституциональная задержка роста и полового созревания — это временное состояние гипогонадотропного гипогонадизма, связанное с продлением детской фазы роста, задержкой созревания скелета, замедленным и ослабленным всплеском полового созревания и относительно низкой секрецией инсулиноподобного фактора роста-1. В значительном числе случаев конечный рост взрослой особи (Ht) не достигает среднего родительского или прогнозируемого взрослого роста Ht для особи с некоторой степенью непропорционально короткого туловища.У мужчин препубертатного возраста заместительную терапию тестостероном (Т) можно использовать для стимулирования полового созревания, ускорения роста и облегчения психосоциальных жалоб подростков. Однако некоторые вопросы в управлении до сих пор не решены. К ним относятся тип, оптимальное время, доза и продолжительность лечения половыми стероидами и возможное использование дополнительной или альтернативной терапии, включая оксандролон, ингибиторы ароматазы и гормон роста человека.

Ключевые слова: Конституциональная задержка роста и полового созревания, гормон роста, хорионический гонадотропин человека, гипогонадотропный гипогонадизм, оксандролон, тестостерон.

ВВЕДЕНИЕ

. оценили разные люди.К ним относятся возможность основной патологии, страх, что половая зрелость никогда не наступит, и эмоциональные и психосоциальные расстройства незрелости, особенно связанные с этим низкий рост. Кроме того, могут возникнуть опасения по поводу долгосрочных последствий, включая снижение конечного роста взрослого человека (Ht), минерализацию костей и фертильность. [1–4]

Большинство специалистов не рассматривают какое-либо лечение, если мальчику не исполнилось 14 лет. стар и его костный возраст не менее 12 лет. Тем не менее, возникает много важных вопросов, и в этом обзоре мы кратко пытаемся ответить на них для лучшего лечения этого состояния.

ЕСТЕСТВЕННАЯ ИСТОРИЯ КОНСТИТУЦИОННОЙ ЗАДЕРЖКИ РОСТА И ОБЩЕСТВЕННОСТИ

Модель наследования конституциональной задержки роста и полового созревания (CDGP) согласуется с аутосомно-доминантным наследованием. У мальчиков встречается в два раза чаще, чем у девочек. Ht, дефицит веса и короткое сидение Ht обычно очевидны при поступлении и продолжаются до последнего взрослого Ht. Возраст начала полового созревания задерживается в среднем на 2,5 года у девочек и на 3 года у мальчиков. Дефицит Ht в начале полового созревания коррелирует с окончательным Ht.Время между наступлением половой зрелости и пубертатным всплеском роста короче, чем у нормальных детей, и пиковая скорость роста снижена. Следовательно, средняя конечная Ht обычно короче целевой Ht и прогнозируемой взрослой Ht. Окончательный Ht в среднем на 1,85 SD ниже среднего значения для здоровых взрослых, с большими индивидуальными вариациями. Лучшее конечное Ht, по-видимому, происходит у детей, у которых был медленный рост в позднем детстве, тогда как у детей с ранним и прогрессивным снижением относительного Ht в раннем детстве был нарушен конечный Ht.Кроме того, CDGP сочетается с семейным низким ростом примерно у 40% невысоких детей с центилем Ht <3 ^rd по возрасту и полу. [5–9]

РАННЯЯ ДИФФЕРЕНЦИЯ МЕЖДУ КОНСТИТУЦИОННОЙ ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА И ПУБЕРТИЮ ОТ ПЕРМАНОГОНАДИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДОТЕТА.

Во многих случаях на этот вопрос можно ответить, выполнив следующие шаги:

A. Клиническая оценка: включает полное физическое обследование и обследование гениталий, изучение характера роста и созревания скелета человека, а также семейный анамнез полового созревания и измерение Ht родителей.Анализ этих данных позволяет разделить этих детей на следующие четыре категории:

1. Согласно семейному анамнезу и измерениям родительской Ht на:

   1. CDGP с семейным низким ростом (≈ 40% пациентов)

   2. CDGP с нормальным родительским ростом (≈ 60% пациентов) [10]

2. В соответствии с типом дефицита Ht эти пациенты далее разделятся на:

   1. Те, у кого дефицит Ht в раннем детстве ( менее благоприятный прогноз для финального Ht).

   2. Те, у кого дефицит Ht в позднем детстве (лучший прогноз для окончательного Ht. [11]

3. В зависимости от размера яичек можно разделить пациентов на две группы

   1. Пациенты с яичками объем = или> 4 мл (95% или более имеют CDGP)

   2. Пациенты с объемом яичек менее 4 мл (40% CDGP и все пациенты с гипогонадотропным гипогонадизмом (ГГ) имеют объем яичек <4 мл) [12]

4. Согласно их прогнозируемому последнему Ht взрослого в:

   1. Те, у кого прогнозируемый Ht близок к среднему родительскому Ht с нормальным показателем стандартного отклонения Ht (HtSDS).

   2. Те, у кого прогнозируемая Ht ниже средней родительской Ht, особенно те, у кого HtSDS <2

К сожалению, прогноз окончательной взрослой Ht у этих пациентов оказывается неточным во многих исследованиях, что увеличивает сложность приема решение для лечения.

B. Оценка эндокринной системы

Сюда входят измерения:

1. Базальные сывороточные концентрации утреннего тестостерона (T). Опять же, это может разделить мальчиков с ДГ на две группы.[12]

   1. Пациенты с базальным T = или> 1,7 нмоль / л (почти все имеют CDGP)

   2. Те, у кого базальный T <1,7 нмоль / л (все пациенты с HH и 45% пациентов с CDGP. [12]

2. Пациентам с малым объемом яичек (<4 мл) и низким уровнем тестикуляра (<1,7 нмоль / л) необходимы дальнейшие исследования: в том числе хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и / или ГнРГ / ГнРГ

представляет различные полезные исследования с использованием этих тестов и их точки отсечения для дифференциации CDGP и HH.

Таблица 1

Различные эндокринные тесты для дифференциации конституциональной задержки роста и полового созревания от гипогонадотропного гипогонадизма [изменено с 12 по 16]

C. Ответ на короткий терапевтический курс андрогенов

Увеличение длины яичек во время или в течение следующих 4 месяцев после прекращения лечения андрогенами указывает на нормальную секрецию гонадотропинов и прогрессирование полового созревания. [17]

ЛЕЧИТЬ ИЛИ НЕТ?

Сложный вопрос всегда — лечить или нет? На этот вопрос станет легче ответить, если мы рассмотрим некоторые факты из естественной истории этого состояния.

1. Хотя в большинстве случаев спонтанное пубертатное развитие «начинается», пубертатное начало непредсказуемо, и средняя задержка составляет около 3 лет (то есть состояние ДГ в течение длительного времени)

2. Многие мальчики это делают. не достигают своего среднего родительского или прогнозируемого взрослого Ht, и у большого процента из них заканчивается дефицит для своих родителей и населения

3. Многие из них сочетают CDGP и семейный невысокий рост

4. Методы прогнозирования окончательного Ht: ненадежен в отношении CDGP

5. Имеются некоторые свидетельства того, что это продолжительное, хотя и преходящее, состояние гипогонадизма может влиять на минеральный состав костной ткани или общую костную массу взрослых, у которых был CDGP, хотя это не является общепринятым

6. добавление; влияние этого состояния гипогонадизма на начало и прогрессирование сперматогенеза, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ и Т необходимы для инициирования и поддержания сперматогенеза в исследованиях на животных и людях) и будущая фертильность до сих пор не изучена

7. Ассоциация CDGP, связанных с некомпетентностью и уязвимостью, сниженной самооценкой, нежеланием участвовать в спортивных мероприятиях, социальной изоляцией, сниженной успеваемостью, злоупотреблением психоактивными веществами, деструктивным и суицидным поведением, были показаны во многих, но не во всех исследованиях, как значимые.Фактически, до сих пор наиболее частой причиной лечения этих подростков является психологический стресс, испытываемый ребенком или его родителями. [6,18–23]

АНДРОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ, КАКОВ ОПТИМАЛЬНОЕ ВРЕМЯ, ДОЗА И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ лечения?

Наиболее распространенным лекарством, используемым для лечения этого состояния, являются инъекции депо Т. По сравнению с другими схемами, краткосрочная низкодозная ТИ внутримышечная депо является эффективной, практичной, безопасной, хорошо переносимой и недорогой схемой []. Однако некоторые нерешенные вопросы в лечении включают: влияние андрогена на индукцию созревания гипоталамо-гипофизарной оси, а также тип, оптимальное время, дозу и продолжительность лечения андрогенами.[24]

Таблица 2

Андрогенная терапия при конституциональной задержке роста и полового созревания, использованная в различных исследованиях [изменено с 16-24]

Используем ли мы андрогены для сенсибилизации / стимуляции оси гипоталамус-гипофиз-гонад, чтобы ускорить начало полового созревания? Или мы только заменяем это преходящее, хотя и продолжительное (2–3 года) гипогонадальное состояние?

Фактически, некоторые убедительные доказательства ускорения наступления центрального полового созревания у некоторых мальчиков с CDGP подтверждаются увеличением яичек в течение или в течение 3–4 месяцев после короткого курса Т-терапии (3–4 месяца). начало нормальной спонтанной секреции гонадотропинов гипофизом.Стимуляция истинного раннего полового созревания чрезмерным количеством андрогенов при недолеченной врожденной гиперплазии надпочечников является еще одним примером стимуляции тестостерона полового созревания у мальчиков и девочек. Однако некоторым пациентам с CDGP требуются более длительные и / или повторные курсы тестостерона, чтобы вызвать наступление истинного полового созревания (18 месяцев). Похоже, что некоторым пациентам требуется длительная замена до тех пор, пока не разовьется созревание их оси гипоталамус-гипофиз-гонад. [25–30]

ПРОБЛЕМЫ МОНИТОРИНГА И ПОДГОТОВКА ТЕСТОСТЕРОНОВОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО СОЗРЕНИЯ

T, естественный андроген, является приемлемой физиологической заменой. в этом преходящем гипогонадальном состоянии.Краткосрочные результаты различных доз и продолжительности терапии тестостероном кажутся удовлетворительными []. Однако изучение характера нормальной секреции Т у мальчиков во время нормального полового созревания должно быть нашим ориентиром для правильного использования Т-терапии.

Во время нормального полового созревания нормальная секреция Т имеет следующие характеристики:

1. Постепенное повышение уровней циркулирующего Т с прогрессированием полового созревания от стадии Таннера II до стадии Таннера V, коррелирующей с объемом яичек

2. под действием лютеинизирующего гормона (ЛГ) в 50–100 раз превышает концентрацию Т в крови

3. Эпизодическая секреция тестикулярных Т с более высоким уровнем циркуляции ранним утром 4.Секреция Т связана с увеличением секреции ФСГ в период полового созревания; оба кажутся критическими для начала сперматогенеза. [31–35]

Клиническая задача состоит в том, чтобы адаптировать замену Т для индукции полового созревания и оптимизации общего роста скелета без преждевременного слияния пластинки роста и во избежание любого вредного воздействия на сперматогенез. . Другими словами, Т-терапия должна быть скорректирована так, чтобы моделировать постепенно увеличивающиеся уровни циркулирующего Т от Tanner II (в среднем 60–150 нг / дл) до Tanner III (150–250 нг / дл) до Tanner IV (250–500 нг / дл). Таннеру В. (500–750 нг / дл).Для этого рекомендуется начинать с более низкой дозы (например, 15 мг каждые 2 недели в месяц) одного из эфиров длительного действия (энантата или ципионата) и постепенно увеличивать дозу на 5 мг каждые 2 месяца.

Многие авторы использовали разные дозы тестостерона с явно удовлетворительными результатами. [17,36–42] Вопрос в том, можем ли мы достичь этих уровней циркулирующего тестостерона с помощью указанных выше доз? Измерение уровня тестостерона в сыворотке крови является наиболее экономичным способом мониторинга заместительной терапии тестостероном.У пациентов, получающих Т-энантат или ципионат, через 1 неделю после инъекции уровни Т в сыворотке должны быть в среднем диапазоне (при необходимости). Если уровень надира через 14 дней после инъекции низкий, интервал между инъекциями может быть сокращен [36].

Мониторинг уровня тестостерона в конце месяца или перед введением следующей дозы поможет решить, когда прекратить инъекцию. Сывороточный Т = или> 100 нг / дл в это время указывает на достаточную эндогенную продукцию Т и созревание гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.Большинству подростков с CDGP требуется от 6 до 18 месяцев терапии тестостероном до созревания их гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. [43–47]

Средние концентрации циркулирующего тестостерона после введения различных доз IM T суммированы в. Понятно, что даже при низкой дозе Т (50 мг в месяц) уровень Т в крови может превышать физиологически необходимую дозу (в течение 10–15 дней в месяц). Хотя большинство устройств для доставки лекарств подходят для полной замены андрогенов взрослым, эти дозы слишком велики для индукции полового созревания.Пероральный тестостерон (ундеканоат) из-за его короткого периода полувыведения и значительных колебаний уровня сывороточного тестостерона не является идеальным средством замещения андрогенов. В настоящее время инъекционная форма является единственной, которая легко адаптируется к возрастающему количеству андрогена, необходимому на различных стадиях полового развития.

Таблица 3

Средние сывороточные концентрации Т после инъекции Т-депо

Похоже, что протокол двухразовых инъекций низких доз Т с постепенным и периодическим увеличением дозы приблизит физиологический уровень сывороточного Т, подходящий для ранние и средние стадии полового созревания у мужчин с ХДГП.Предлагаемый протокол следующий:

Энантат Т внутримышечно 15 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантат в / м 20 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

Т-энантат внутримышечно 25 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантата энантата внутримышечно 30 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантата энантата внутримышечно 35 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

Т-энантат внутримышечно 40 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантата энантата внутримышечно 45 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантата энантата в / м 50 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантат в / м 60 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев.

КОНСТИТУЦИОННАЯ ЗАДЕРЖКА РОСТА И СПЕРМАТОГЕНЕЗА

Нормальный сперматозоид возникает в начале полового созревания, до пика роста. Это может произойти при раннем появлении или даже до появления лобковых волос и роста яичек. Для инициирования сперматогенеза необходимы концентрации Т, значительно превышающие те, которые необходимы для поддержания андрогенных эффектов в других областях тела. Вызванная ЛГ секреция тестостерона связана с выработкой гонадотропинов в зависимости от возраста. В нормальном семеннике ЛГ стимулирует клетки Лейдига, и это обеспечивает яичко высоким локальным Т, чтобы воздействовать непосредственно на рецептор андрогенов AR для поддержания производства спермы.В яичках с подавлением Т (с использованием экзогенного Т) низкий интратестикулярный Т может быть не в состоянии инициировать или поддерживать сперматогенез. ФСГ важен для функции клеток Сертоли, необходимых для начала сперматогенеза. В моделях крыс, обезьян и человека ФСГ и андрогены действуют как по отдельности, так и синергетически, поддерживая ряд ключевых событий в сперматогенезе, от деления сперматогониальных стволовых клеток до окончательного высвобождения сперматозоидов. Кроме того, гонадотропины регулируют выживаемость половых клеток у нормальных взрослых мужчин.[48–55] Информация о влиянии отсроченного полового созревания и / или терапии андрогенами на будущий (взрослый) сперматогенез и фертильность отсутствует и требует изучения.

Хорионический гонадотропин человека в сравнении с терапией, преимущества и недостатки

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), в основном с активностью ЛГ, может использоваться для индукции полового созревания при ХДГП. Период полувыведения в сыворотке двухфазный — 11 и 23 ч с выведением через почки; 10–12% в течение 24 часов. При идиопатическом гипогонадизме лечение ХГЧ 1500 ЕД два раза в неделю, подкожно или внутримышечно в течение 6 месяцев, поддерживает уровень Т (и размер яичек) в нормальном диапазоне, аналогичном нормальному раннему половому созреванию.Фактически, дозы ХГЧ могут быть легко изменены (из-за частых инъекций) для получения необходимого уровня циркулирующего T. Во время терапии ХГЧ наблюдаются суточные колебания T, при этом пиковые уровни сыворотки утром снижаются до самого низкого уровня к вечеру. У взрослых мужчин с ГГ ХГЧ (5000 МЕ 2 раза в неделю) может поддерживать нормальный уровень сывороточного Т у взрослых и может быть достаточным для индукции сперматогенеза без ФСГ. Таким образом, использование ХГЧ является более физиологичным и потенциально более безопасным, чем Т при своевременном инициировании сперматогенеза и роста яичек у мальчиков с ХДГП.Краткосрочные результаты терапии ХГЧ и Т при ХДГП показали сопоставимые результаты. Однако ХГЧ дороже и требует нескольких инъекций. [33,48,56–62]

ДРУГИЕ ФОРМЫ ЛЕЧЕНИЯ

Оксандролон в низких дозах

Оксандролон в низких дозах (0,1 мг / кг / день, 2,5 мг / день в течение 3–12 месяцев) ассоциируется со средним приростом скорости роста Ht во время лечения, который сохраняется после лечения, без значительного изменения Ht для оценок стандартного отклонения костного возраста и без изменения конечного Ht.Возможное использование оксандролона на более раннем этапе курса CDGP может быть преимуществом этой терапии и позволяет использовать другие формы терапии позже, если половое созревание задерживается. [63,64]

Добавление ингибитора ароматазы

Ингибитор ароматазы например, летрозол (2,5 мг / перорально) в дополнение к Т (1 мг / кг / месяц в течение 6 месяцев), по-видимому, улучшает (увеличивает) конечную Ht, приближающуюся к Ht у среднего родителя, по сравнению с T + плацебо. [65,66] Фактически, эти результаты косвенно указывают на отрицательный эффект использования даже низких доз Т-терапии на конечную Ht этих пациентов.[65,66]

Использование дигидротестостерона

Дигидротестостерон (ДГТ) (50 мг внутримышечно каждые 2 недели в течение 4 месяцев) связано с появлением вторичных половых признаков (Таннер II), увеличением мышечной массы и уменьшением% тела жир без изменения IGF-I, средней ночной концентрации GH и эстрадиола (E2). [67] Теоретически отсутствие эффекта E2 может увеличить потенциал конечного Ht, как при добавлении ингибитора ароматазы; однако эти долгосрочные исследования влияния на конечный уровень Ht у взрослых отсутствуют.

Лечение гормоном роста конституциональной задержки роста и полового созревания

Согласно утвержденным FDA рекомендациям, мальчики, чьи прогнозы Ht падают до 160 см или меньше, рассматриваются для лечения рекомбинантным гормоном роста (rechGH). Однако ни один из доступных методов прогнозирования не является достаточно чувствительным, чтобы надежно набрать 14–16-летних мальчиков с CDGP, конечная Ht которых упадет на уровне 160 см или ниже [68–70]. До наступления полового созревания многие мальчики с CDGP CDGP короткие (HtSDS <-2) и имеют более поздний костный возраст по сравнению с их хронологическим возрастом.Лечение гормоном роста мальчиков ( n = 36) с несемейными невысокими детьми с отложенным костным возрастом, начатое в среднем возрасте 9,3 года (с использованием 0,6 Ед / кг / неделю, разделенных на суточные дозы), привело к увеличению Ht на 1,4 SD на финале Ht. В одном исследовании оксандролон (2,5 мг / день в течение 3 месяцев) сравнивали с терапией GH (20 Ед / м ² / неделю в течение 12 месяцев). Хотя обе обработанные группы имели более высокую скорость роста, скорость роста была лучше в группе оксандролона. В этом исследовании старший возраст мальчиков (средний возраст = 13 лет.9 лет), а короткая продолжительность терапии (12 месяцев) могла повлиять на реакцию на гормон роста у этих мальчиков. Другие краткосрочные исследования не обнаружили значительного влияния GH на конечную Ht у этих мальчиков. Эти данные демонстрируют потенциальную пользу терапии гормоном роста, если ее начать рано и использовать в течение более длительного периода у значительно коротких пациентов с CDGP. Это может быть полезным ранним дополнением к более поздней терапии андрогенами у детей с плохим прогнозом конечной Ht (т.е. у тех, у кого в раннем детстве была замедленная скорость роста, и у детей с коротким прогнозируемым Ht у взрослых).[11]

Более того, у большого числа мальчиков CDGP ассоциируется с семейным низким ростом. [10] Последний показал довольно хороший ответ на терапию гормоном роста. Мета-анализ лечения GH идиопатического невысокого роста показал положительный ответ на краткосрочную скорость роста, а также на конечную Ht; этот эффект, по-видимому, зависит от дозы. [71–74] Была оценена безопасность лечения гормоном роста у маленьких мальчиков препубертатного возраста в зависимости от размера яичек и секреции тестостерона, и оказалось, что гормон роста не оказывает отрицательного воздействия на оба эти фактора.[75]

Недавно было показано, что у мальчиков с CDGP повышен общий расход энергии, связанный с относительным дефицитом тестостерона и более низкими концентрациями IGF-I. Могут ли добавленные пищевые добавки, отдельно или в сочетании с GH, которые оказались полезными при многих гиперметаболических состояниях, улучшить структуру роста и конечную Ht этих детей, заслуживают дальнейшего изучения. [76]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ

Дифференциальный диагноз задержки полового созревания у мальчиков по сути является диагнозом ДГ.Наиболее распространенной формой этого заболевания является CDGP, который влечет за собой отсроченное начало полового созревания, но нормальное прогрессирование до нормального взрослого состояния. Однако этот диагноз может быть поставлен только после исключения других причин, которые приводят к постоянному HH, который не может быть диагностирован до позднего времени.

Диагностическая оценка подростка с задержкой полового созревания включает подробный анамнез и физикальное обследование, включая предыдущие и настоящие ауксологические параметры и созревание костей. Семейный анамнез полезен для подтверждения диагноза CDGP.Общие гематологические и биохимические параметры полезны для исключения некоторых хронических системных состояний, которые могут проявляться только задержкой роста и полового созревания. Базальное гормональное исследование включает измерение сывороточных концентраций гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), тестостерона, пролактина и гормонов щитовидной железы. В некоторых случаях может быть показана оценка оси GH-IGF-I, имея в виду, что уровни IGF-I и IGFBP-3 зависят от пола и возраста; их следует интерпретировать, используя возраст скелета, а не хронологический возраст. Более того, провокационное тестирование на GH может также дать ложно низкие значения у некоторых лиц в перипубертатном возрасте с CDGP, если они не были введены половыми стероидами.

МРТ гипоталамо-гипофизарной области может потребоваться у субъектов с быстрым замедлением скорости роста, у пациентов с симптомами и / или признаками, указывающими на повышенное внутричерепное давление или травму головы в анамнезе, а также у пациентов с аномальной реакцией гормона роста на провокацию. Кариотип показан невысоким девочкам с задержкой полового созревания и мужчинам с гипергонадотропным гипогонадизмом. [1–4]

HH — это недостаток тестостерона у пациентов мужского пола, вторичный по отношению к гипоталамусу или гипофизу (низкая секреция ЛГ и ФСГ), который может быть временным. (CDGP) или постоянный.Мальчиков в возрасте 14 лет и старше следует заподозрить на гипогонадизм, если у них недоразвиты яички и отсутствуют вторичные половые признаки. Преимущества заместительной терапии тестостероном могут включать ускорение темпов роста и стимулирование наступления полового созревания, но она сокращает продолжительность полового созревания без видимого отрицательного воздействия на конечную Ht у взрослых. Андрогенная терапия, по-видимому, улучшает психосоциальную функцию и обеспечивает нормальный рост минералов в костях в критический период подросткового возраста, а также улучшает мышечную массу и силу.Инъекция низких доз Т-энантата или ципионата каждые 2–4 недели или ХГЧ два раза в неделю и постепенное увеличение доз для имитации физиологического прогрессирования полового созревания и поддержания уровня Т в сыворотке на среднем уровне (при необходимости) через 1 неделю после инъекции. кажется хорошей целью. Использование низких доз оксандролона в возрасте от 12 до 14 лет может дать преимущество в виде увеличения скорости роста без снижения уровня Ht у взрослых. Мудрое и раннее применение лечения гормон роста с добавками пищевых добавок у некоторых из этих мальчиков может быть полезным, но еще предстоит доказать.[69–76]

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлен.

ССЫЛКИ

1. Мартинес А.С., Домене Х.М., Ропелато М.Г., Джаспер Х.Г., Пенниси П.А., Эскобар М.Э. и др. Прайм-эффект эстрогена на провокационный тест гормона роста (GH): полезный инструмент для диагностики дефицита GH. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 4168–72. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ван ден Брок Дж., Геринг П., Ван де Лели А., Хоккен-Колега А.Трудности интерпретации с повторным провокационным тестированием на гормон роста при детском дефиците гормона роста. Horm Res. 1999; 51: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 3. Канбур-Оксуз Н., Дерман О., Кыник Э. Корреляция половых стероидов с IGF-1 и IGFBP-3 на разных стадиях полового созревания. Turk J Pediatr. 2004. 46: 315–21. [PubMed] [Google Scholar] 4. Альбанезе А., Стэнхоуп Р. Исследование задержки полового созревания. Clin Endocrinol. 1995; 43: 105–11. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wehkalampi K, Widén E, Laine T., Palotie A, Dunkel L.Особенности наследования конституциональной задержки роста и полового созревания в семьях девочек и мальчиков подросткового возраста, обращенных к специалистам педиатрии. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 93: 723–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Пойразоглу С., Гюнез Х., Даренделилер Ф., Сака Н., Бундак Р., Баш Ф. Конституциональная задержка роста и полового созревания: от презентации до окончательного роста. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005; 18: 171–9. [PubMed] [Google Scholar] 7. Bierich JR. Конституциональная задержка роста и отрочества. Baillieres Clin Endocrinol Metab.1992; 6: 573–88. [PubMed] [Google Scholar] 8. Brämswig JH, Fasse M, Holthoff ML, von Lengerke HJ, von Petrykowski W., Schellong G. Рост взрослых мальчиков и девочек с нелеченным низким ростом и конституциональной задержкой роста и полового созревания: точность пяти различных методов прогнозирования роста. J Pediatr. 1990; 117: 886–91. [PubMed] [Google Scholar] 9. Crowne EC, Shalet SM, Wallace WH, Eminson DM, Price DA. Окончательный рост у мальчиков с нелеченной конституциональной задержкой роста и полового созревания. Arch Dis Child. 1990; 65: 1109–12.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Линдси Р., Фельдкамп М., Харрис Д., Робертсон Дж., Раллисон М. Исследование роста в Юте: стандарты роста и распространенность дефицита гормона роста. J Pediatr. 1994; 125: 29–35. [PubMed] [Google Scholar] 11. Wehkalampia K, Vangonena K, Lainea T., Dunkel L. Прогрессивное снижение относительного роста в детстве предсказывает рост взрослого ниже целевого роста у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания. Horm Res. 2007. 68: 99–111. [PubMed] [Google Scholar] 12.Degros V, Cortet-Rudelli C, Soudan B, Dewailly D. Тест на хорионический гонадотропин человека более эффективен, чем тест на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона, чтобы отличить мужской изолированный гипогонадотропный гипогонадизм от конституциональной задержки полового созревания. Eur J Endocrinol. 2003. 149: 23–9. [PubMed] [Google Scholar] 13. Каушанский А., Дикерман З., Филипп М., Вайнтроб Н., Стрих Д. Использование тестов на агонист гонадолиберин и хорионический гонадотропин человека для дифференциации конституциональной задержки полового созревания от дефицита гонадотропина у мальчиков.Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 603–7. [PubMed] [Google Scholar] 14. Гай К., Кара Дж. Ф., Розенфилд Р.Л. Тест на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (нафарелин) для дифференциации дефицита гонадотропина от конституциональной задержки полового созревания у мальчиков-подростков — исследование центра клинических исследований. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 2980–6. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мартин М.М., Мартин А.Л. Конституциональная задержка полового созревания у мужчин и гипогонадотропный гипогонадизм: надежный и экономичный подход к дифференциальной диагностике.J Pediatr Endocrinol Metab. 2005; 18: 909–16. [PubMed] [Google Scholar] 16. Зевенхейзен Х., Келнар СН, Крофтон П.М. Диагностическая ценность теста с низкой дозой гонадотропин-рилизинг-гормона в контексте нарушений полового созревания. Horm Res. 2004. 62: 168–76. [PubMed] [Google Scholar] 17. Капловиц ПБ. Диагностическое значение терапии тестостероном у мальчиков с задержкой полового созревания. Am J Dis Child. 1989; 143: 1001–2. [PubMed] [Google Scholar] 18. Альбанезе А., Стэнхоуп Р. Факторы прогнозирования при определении окончательного роста у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания.J Pediatr. 1995; 126: 545–50. [PubMed] [Google Scholar] 19. Crowne EC, Shalet SM, Wallace WH, Eminson DM, Price DA. Окончательный рост у мальчиков с нелеченной конституциональной задержкой роста и полового созревания. Arch Dis Child. 1990; 65: 1109–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Сперлих М., Бутенандт О., Шварц Х.П. Окончательный рост и прогнозируемый рост у мальчиков с нелеченной задержкой конституционального роста. Eur J Pediatr. 1995; 154: 627–32. [PubMed] [Google Scholar] 21. Crowne EC, Shalet SM, Wallace WH, Eminson DM, Price DA.Окончательный рост у девочек с нелеченной конституциональной задержкой роста и полового созревания. Eur J Pediatr. 1991; 150: 708–12. [PubMed] [Google Scholar] 22. Альбанезе А., Стэнхоуп Р. Вызывает ли конституциональная задержка полового созревания сегментарная диспропорция и низкий рост? Eur J Pediatr. 1993. 152: 293–6. [PubMed] [Google Scholar] 24. Де Лука Ф., Ардженте Дж., Кавалло Л., Краун Е., Делемар-Ван де Ваал Х.А., Де Санктис С. и др. Управление половым созреванием при конституциональной задержке роста и полового созревания. Международный семинар по ведению полового созревания для достижения оптимальных ауксологических результатов.J Pediatr Endocrinol Metab. 2001; 14 (Дополнение 2): 953–7. [PubMed] [Google Scholar] 25. Келли Б.П., Патерсон В.Ф., Дональдсон Мэриленд. Окончательный результат роста и ценность предсказания роста у мальчиков с конституциональной задержкой роста и подросткового возраста, получавших внутримышечно 125 мг тестостерона в месяц в течение 3 месяцев. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58: 267–72. [PubMed] [Google Scholar] 26. Солиман А.Т., АлЛамки М., АльСалми И., Асфур М. Врожденная гиперплазия надпочечников, осложненная центральным преждевременным половым созреванием: линейный рост в младенчестве и лечение аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона.Обмен веществ. 1997; 46: 513–7. [PubMed] [Google Scholar] 27. Браун, округ Колумбия, Батлер Г.Э., Кельнар СиДжей, Ву ФК. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния низких доз ундеканоата тестостерона на рост маленьких для возраста мальчиков препубертатного возраста. Arch Dis Child. 1995; 73: 131–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Мартин М.М., Мартин А.Л., Моссман К.Л. Лечение тестостероном конституциональной задержки роста и развития: влияние дозы на прогнозируемый рост в сравнении с окончательным. Acta Endocrinol Suppl (Копенг), 1986; 279: 147–52.[PubMed] [Google Scholar] 29. Батлер Г.Е., Селлар Р.Э., Уокер Р.Ф., Хендри М., Келнар С.Дж., Ву ФК. Пероральный ундеканоат тестостерона в управлении задержкой полового созревания у мальчиков: фармакокинетика и влияние на половое созревание и рост. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 37–44. [PubMed] [Google Scholar] 30. Краун Е.К., Уоллес У.Х., Мур С., Митчелл Р., Робертсон В.Р., Шале С.М. Степень активации оси гипофиз-яички у мальчиков раннего полового созревания с конституциональной задержкой роста и полового созревания определяет ответную реакцию роста на лечение тестостероном или оксандролоном.J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 1869–75. [PubMed] [Google Scholar] 31. Маклахлан Р.И., О’Доннелл Л., Стэнтон П.Г., Балурдос Г., Фриденберг М., де Крецер Д.М. и др. Влияние тестостерона и медроксипрогестерона ацетата на качество спермы, репродуктивные гормоны и популяции половых клеток у нормальных молодых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2002c; 87: 546–56. [PubMed] [Google Scholar] 32. Морс ХК, Хорике Н., Роули М.Дж., Хеллер К.Г. Концентрации тестостерона в яичках нормальных мужчин: эффекты от введения пропионата тестостерона.J Clin Endocrinol Metab. 1973; 37: 882–6. [PubMed] [Google Scholar] 33. Ковьелло А.Д., Бремнер В.Дж., Мацумото А.М., Хербст К.Л., Амори Дж.К., Анавальт Б.Д. и др. Интратестикулярные концентрации тестостерона, сравнимые с уровнями сыворотки, недостаточны для поддержания нормальной выработки спермы у мужчин, получающих гормональную контрацепцию. Дж. Андрол. 2004. 25: 931–8. [PubMed] [Google Scholar] 34. Велдхейс Дж. Д., Колп Л. А., Рогол А. Д., Джонсон М. Л.. Физиологические признаки эпизодической секреции тестостерона. Ann NY Acad Sci.1987; 513: 507. [Google Scholar] 35. Митамура Р., Яно К., Сузуки Н., Ито Ю., Макита Ю., Окуно А. Суточные ритмы лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и секреции тестостерона до наступления полового созревания у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 29–37. [PubMed] [Google Scholar] 36. Bhasin S, Bremner WJ. Возникающие проблемы заместительной андрогенной терапии. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 3–8. [PubMed] [Google Scholar] 37. Уилсон Д.М., Кей Дж., Хинц Р.Л., Розенфельд Р.Г. Эффекты терапии тестостероном при задержке полового созревания.Am J Dis Child. 1988. 142: 96–9. [PubMed] [Google Scholar] 38. Солиман А.Т., Хадир М.М., Асфур М. Лечение тестостероном мальчиков-подростков с конституциональной задержкой роста и развития. Обмен веществ. 1995; 44: 1013–5. [PubMed] [Google Scholar] 39. Уруэна М., Панциоту С., Прис М.А., Стэнхоуп Р. Связана ли терапия тестостероном мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания с нарушением конечного роста и подавлением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси? Eur J Pediatr. 1992; 151: 15–8. [PubMed] [Google Scholar] 40.Бергада И., Бергада С. Долгосрочное лечение тестостероном в низких дозах при конституциональной задержке роста и полового созревания: влияние на созревание костного возраста и прогрессирование полового созревания. J Pediatr Endocrinol Metab. 1995; 8: 117–22. [PubMed] [Google Scholar] 41. Albanese A, Kewley GD, Long A, Pearl KN, Robins DG, Stanhope R. Пероральное лечение конституциональной задержки роста и полового созревания у мальчиков: рандомизированное испытание анаболического стероида или ундеканоата тестостерона. Arch Dis Child. 1994; 71: 315–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Малхотра А., Пун Э., Це В.Дж., Прингл П.Дж., Хиндмарш П.С., Брук К.Г. Влияние оксандролона на гормон роста и оси гонад у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 38: 393–8. [PubMed] [Google Scholar] 44. Aycan Z, Öcal G, Berberolu M, Evliyaoğlu O, Adıyaman P. Мониторинг уровня тестостерона в сыворотке при андрогенной терапии с помощью эфиров тестостерона длительного действия в группах препубертатного и пубертатного возраста. Turk J Endocrinol Metab. 2004. 3: 113–6. [Google Scholar] 45.Yilmaz D, Ersoy B, Bilgin E, Gümüşer G, Onur E, Pinar ED. Минеральная плотность костной ткани у девочек и мальчиков на разных стадиях полового созревания: связь с гонадными стероидами, маркерами костеобразования и параметрами роста. J Bone Miner Metab. 2005; 23: 476–82. [PubMed] [Google Scholar] 46. Шуберт М., Миннеманн Т., Хюблер Д., Рускова Д., Кристоф А., Оттель М. и др. Внутримышечный ундеканоат эстостерона: фармакокинетические аспекты новой рецептуры тестостерона во время длительного лечения мужчин с гипогонадизмом.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 5429–34. [PubMed] [Google Scholar] 47. Nieschlag E, Behre HM. Фармакология и клиническое использование тестостерона. В: Nieschlag E, Behre HM, редакторы. Тестостерон-действие, дефицит, замещение. 2-е изд. Берлин: Springer-Verlag; 1998. С. 93–328. [Google Scholar] 48. Ковьелло А.Д., Мацумото А.М., Бремнер В.Дж., Хербст К.Л., Амори Дж.К., Анавальт Б.Д. и др. Низкие дозы человеческого хорионического гонадотропина поддерживают интратестикулярный тестостерон у нормальных мужчин с индуцированным тестостероном подавлением гонадотропина.J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 2595–602. [PubMed] [Google Scholar] 49. Маттиссон К.Л., Маклахлан Р.И., О’Доннелл Л., Фриденберг М., Робертсон Д.М., Стэнтон П.Г. и др. Относительная роль фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в поддержании созревания сперматогонии и спермиеводства у нормальных мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 3962–9. [PubMed] [Google Scholar] 50. Пак Т.Р., Линч Г.Р., Циглер Д.М., Лунден Дж.Б., Цай П.С. Нарушение начала полового созревания экзогенным тестостероном и эстрогеном у двух видов грызунов.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; 284: E206–12. [PubMed] [Google Scholar] 51. Мацумото AM, Карпас AE, Бремнер WJ. Хроническое введение человеческого хорионического гонадотропина нормальным мужчинам: доказательства того, что фолликулостимулирующий гормон необходим для поддержания количественно нормального сперматогенеза у человека. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 1184–92. [PubMed] [Google Scholar] 52. Яров JP, Зиркин BR. Андрогенное микроокружение яичка человека и гормональный контроль сперматогенеза. Ann N Y Acad Sci.2005; 1061: 20820. [PubMed] [Google Scholar] 53. Маклахлан Р.И., О’Доннелл Л., Мичем С.Дж., Стэнтон П.Г., де Крецер Д.М., Пратис К. и др. Выявление специфических участков гормональной регуляции сперматогенеза у крыс, обезьян и человека. Недавние Prog Horm Res. 2002; 57: 149–79. [PubMed] [Google Scholar] 54. Руванпура С.М., Маклахлан Р.И., Маттиссон К.Л., Мичем С.Дж. Гонадотропины регулируют выживание половых клеток, а не их пролиферацию, у нормальных взрослых мужчин. Hum Reprod. 2008; 23: 403–11. [PubMed] [Google Scholar] 55. Слука П., О’Доннелл Л., Бартлс-младший, Стэнтон П.Г.ФСГ регулирует образование спаек и эктоплазматическую специализацию между клетками Сертоли крысы in vitro и in vivo . J Endocrinol. 2006; 189: 381–95. [PubMed] [Google Scholar] 56. Гордон Д., Лаудер Дж. К., Коэн Х. Н., О’Доннелл А. М., Семпл К. Г., Томсон Дж. А. Оценка терапии хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) у мальчиков с задержкой полового созревания. Q J Med. 1990; 74: 247–56. [PubMed] [Google Scholar] 57. Солиман А., Наср И., Табет А., Ризк М., Эль Матари В. Терапия хорионическим гонадотропином у мальчиков-подростков с конституциональной задержкой полового созревания по сравнению с мальчиками с большой талассемией.Обмен веществ. 2005; 54: 15–23. [PubMed] [Google Scholar] 58. Мацумото AM, Бремнер WJ. Стимуляция выработки спермы хорионическим гонадотропином человека после длительного подавления гонадотропина у нормальных мужчин. Дж. Андрол. 1985; 6: 137–43. [PubMed] [Google Scholar] 59. Sheckter CB, Matsumoto AM, Bremner WJ. Введение тестостерона подавляет секрецию гонадотропина, воздействуя непосредственно на гипофиз человека. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 397–401. [PubMed] [Google Scholar] 60. Лю П.Й., Тернер Л., Рашфорд Д., Макдональд Дж., Бейкер Х.В., Конвей А.Дж. и др.Эффективность и безопасность рекомбинантного человеческого фолликулостимулирующего гормона (Гонал-F) с хорионическим гонадотропином человека в моче для индукции сперматогенеза и фертильности у мужчин с дефицитом гонадотропинов. Hum Reprod. 1999; 14: 1540–45. [PubMed] [Google Scholar] 61. Финкель Д.М., Филлипс Д.Л., Снайдер П.Дж. Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом. N Engl J Med. 1985; 313: 651–5. [PubMed] [Google Scholar] 62. Чжан Ф.П., Пакарайнен Т., Поутанен М., Топпари Дж., Хухтаниеми И.Независимая от гонадотропина конститутивная продукция тестостерона в яичках достаточна для поддержания сперматогенеза. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003; 100: 13692–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Joss EE, Schmidt HA, Zuppinger KA. Оксандролон при конституциональной задержке роста, продольное исследование до окончательной высоты. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69: 1109–15. [PubMed] [Google Scholar] 64. Краун ЕС, Уоллес У.Х., Мур С., Митчелл Р., Робертсон У.С., Холли Дж. М. и др. Влияние низких доз оксандролона и тестостерона на гипофизарно-тестикулярную оси и GH у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания.Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 209–16. [PubMed] [Google Scholar] 65. Wickman S, Sipila I, Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E, Dunkel L. Специфический ингибитор ароматазы и потенциальное увеличение взрослого роста у мальчиков с задержкой полового созревания: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2001; 357: 1743–8. [PubMed] [Google Scholar] 66. Де Ронд В. Терапевтическое использование ингибиторов ароматазы у мужчин. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007; 14: 235–40. [PubMed] [Google Scholar] 67. Саад Р.Дж., Кинан Б.С., Данадян К., Леви В.Д., Арсланян С.А.Лечение дигидротестостероном подростков с задержкой полового созревания: объясняет ли оно инсулинорезистентность в период полового созревания? J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4881–6. [PubMed] [Google Scholar] 68. Krajewska-Siuda E., Malecka-Tendera E., Krajewski-Siuda K. Являются ли невысокие мальчики с конституциональной задержкой роста и полового созревания кандидатами на терапию rhGH в соответствии с рекомендациями FDA? Horm Res. 2006; 65: 192–6. [PubMed] [Google Scholar] 69. Остроумие JM. Лечение гормоном роста идиопатического невысокого роста в KIGS. В: Ранке МБ, Уилтон П., редакторы.Терапия гормоном роста в КИГС-10 лет опыта. Гейдельбергский липциг: Иоганн Амброзиус Барт Верлаг; 1999. С. 225–43. [Google Scholar] 70. Биерих Дж. Р., Нолте К., Дрюс К., Брюгманн Г. Конституциональная задержка роста и подростковый возраст. Результаты краткосрочного и длительного лечения гормон роста. Acta Endocrinol. 1992; 127: 392–6. [PubMed] [Google Scholar] 71. Buyukgebiz A, Hindmarsh PC, Brook CG. Лечение конституциональной задержки роста и полового созревания оксандролоном по сравнению с гормоном роста. Arch Dis Child.1990; 65: 448–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Финкельштейн Б.С., Империале Т.Ф., Сперофф Т., Марреро У., Рэдклифф Д.Д., Каттлер Л. Влияние терапии гормоном роста на рост у детей с идиопатическим низким ростом. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002; 156: 230–40. [PubMed] [Google Scholar] 73. Leschek EW, Rose SR, Yanovski JA, Troendle JF, Quigley CA, Chipman JJ, et al. Национальный институт детского здоровья и развития человека — Eli Lilly & Co. Совместная группа по гормонам роста. Совместная группа по гормону роста.Влияние лечения гормоном роста на рост взрослого у детей периубертатного возраста с идиопатическим низким ростом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 3138–9. [PubMed] [Google Scholar] 74. Вит Дж. М., Рекерс-Момбарг Л. Т., Катлер Д. Дж., Младший, Кроу Б., Бек Т. Б., Робертс К. и др. Лечение гормоном роста (GH) до конечного роста у детей с идиопатическим низким ростом: данные о дозовом эффекте. J Pediatr. 2005. 146: 45–53. [PubMed] [Google Scholar] 75. Анкарберг-Линдгрен С., Норджаваара Е., Викланд К.А.У невысоких мальчиков, получавших гормон роста, наблюдается нормальное увеличение размера яичек и нормальная концентрация тестостерона в сыворотке. Eur J Endocrinol. 2002; 146: 681–5. [PubMed] [Google Scholar] 76. Han JC, Balagopal P, Sweeten S, Darmaun D, ​​Mauras N. Доказательства гиперметаболизма у мальчиков с конституциональной задержкой роста и созревания. J Clin Endocrinol Metab. 2006. 91: 2081–6. [PubMed] [Google Scholar]

Подход к конституциональной задержке роста и полового созревания

Indian J Endocrinol Metab.2012 сентябрь-октябрь; 16 (5): 698–705.

Ашраф Т. Солиман

Отделение педиатрии, Отделение эндокринологии, Общая больница Хамад, Доха, Катар

Винченцо де Санктис

¹ Детская и подростковая амбулатория, Больница Феррари, Италия 000, Италия

Отделение педиатрии, Отделение эндокринологии, Общая больница Хамад, Доха, Катар

¹ Детская и подростковая амбулатория, Больница Quisisana, Феррара, Италия

Автор для корреспонденции: Prof.Ашраф Т. Солиман, отделение педиатрии, отделение эндокринологии, больница общего профиля Хамад, почтовый ящик 3050, Доха, Катар. Электронная почта: moc.oohay@namilosta Авторские права: © Индийский журнал эндокринологии и метаболизма

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Конституциональная задержка роста и полового созревания — это временное состояние гипогонадотропного гипогонадизма, связанное с продлением детской фазы роста, задержкой созревания скелета, замедленным и ослабленным всплеском полового созревания и относительно низкой секрецией инсулиноподобного фактора роста-1. В значительном числе случаев конечный рост взрослой особи (Ht) не достигает среднего родительского или прогнозируемого взрослого роста Ht для особи с некоторой степенью непропорционально короткого туловища.У мужчин препубертатного возраста заместительную терапию тестостероном (Т) можно использовать для стимулирования полового созревания, ускорения роста и облегчения психосоциальных жалоб подростков. Однако некоторые вопросы в управлении до сих пор не решены. К ним относятся тип, оптимальное время, доза и продолжительность лечения половыми стероидами и возможное использование дополнительной или альтернативной терапии, включая оксандролон, ингибиторы ароматазы и гормон роста человека.

Ключевые слова: Конституциональная задержка роста и полового созревания, гормон роста, хорионический гонадотропин человека, гипогонадотропный гипогонадизм, оксандролон, тестостерон.

ВВЕДЕНИЕ

. оценили разные люди.К ним относятся возможность основной патологии, страх, что половая зрелость никогда не наступит, и эмоциональные и психосоциальные расстройства незрелости, особенно связанные с этим низкий рост. Кроме того, могут возникнуть опасения по поводу долгосрочных последствий, включая снижение конечного роста взрослого человека (Ht), минерализацию костей и фертильность. [1–4]

Большинство специалистов не рассматривают какое-либо лечение, если мальчику не исполнилось 14 лет. стар и его костный возраст не менее 12 лет. Тем не менее, возникает много важных вопросов, и в этом обзоре мы кратко пытаемся ответить на них для лучшего лечения этого состояния.

ЕСТЕСТВЕННАЯ ИСТОРИЯ КОНСТИТУЦИОННОЙ ЗАДЕРЖКИ РОСТА И ОБЩЕСТВЕННОСТИ

Модель наследования конституциональной задержки роста и полового созревания (CDGP) согласуется с аутосомно-доминантным наследованием. У мальчиков встречается в два раза чаще, чем у девочек. Ht, дефицит веса и короткое сидение Ht обычно очевидны при поступлении и продолжаются до последнего взрослого Ht. Возраст начала полового созревания задерживается в среднем на 2,5 года у девочек и на 3 года у мальчиков. Дефицит Ht в начале полового созревания коррелирует с окончательным Ht.Время между наступлением половой зрелости и пубертатным всплеском роста короче, чем у нормальных детей, и пиковая скорость роста снижена. Следовательно, средняя конечная Ht обычно короче целевой Ht и прогнозируемой взрослой Ht. Окончательный Ht в среднем на 1,85 SD ниже среднего значения для здоровых взрослых, с большими индивидуальными вариациями. Лучшее конечное Ht, по-видимому, происходит у детей, у которых был медленный рост в позднем детстве, тогда как у детей с ранним и прогрессивным снижением относительного Ht в раннем детстве был нарушен конечный Ht.Кроме того, CDGP сочетается с семейным низким ростом примерно у 40% невысоких детей с центилем Ht <3 ^rd по возрасту и полу. [5–9]

РАННЯЯ ДИФФЕРЕНЦИЯ МЕЖДУ КОНСТИТУЦИОННОЙ ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА И ПУБЕРТИЮ ОТ ПЕРМАНОГОНАДИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДОТЕТА.

Во многих случаях на этот вопрос можно ответить, выполнив следующие шаги:

A. Клиническая оценка: включает полное физическое обследование и обследование гениталий, изучение характера роста и созревания скелета человека, а также семейный анамнез полового созревания и измерение Ht родителей.Анализ этих данных позволяет разделить этих детей на следующие четыре категории:

1. Согласно семейному анамнезу и измерениям родительской Ht на:

   1. CDGP с семейным низким ростом (≈ 40% пациентов)

   2. CDGP с нормальным родительским ростом (≈ 60% пациентов) [10]

2. В соответствии с типом дефицита Ht эти пациенты далее разделятся на:

   1. Те, у кого дефицит Ht в раннем детстве ( менее благоприятный прогноз для финального Ht).

   2. Те, у кого дефицит Ht в позднем детстве (лучший прогноз для окончательного Ht. [11]

3. В зависимости от размера яичек можно разделить пациентов на две группы

   1. Пациенты с яичками объем = или> 4 мл (95% или более имеют CDGP)

   2. Пациенты с объемом яичек менее 4 мл (40% CDGP и все пациенты с гипогонадотропным гипогонадизмом (ГГ) имеют объем яичек <4 мл) [12]

4. Согласно их прогнозируемому последнему Ht взрослого в:

   1. Те, у кого прогнозируемый Ht близок к среднему родительскому Ht с нормальным показателем стандартного отклонения Ht (HtSDS).

   2. Те, у кого прогнозируемая Ht ниже средней родительской Ht, особенно те, у кого HtSDS <2

К сожалению, прогноз окончательной взрослой Ht у этих пациентов оказывается неточным во многих исследованиях, что увеличивает сложность приема решение для лечения.

B. Оценка эндокринной системы

Сюда входят измерения:

1. Базальные сывороточные концентрации утреннего тестостерона (T). Опять же, это может разделить мальчиков с ДГ на две группы.[12]

   1. Пациенты с базальным T = или> 1,7 нмоль / л (почти все имеют CDGP)

   2. Те, у кого базальный T <1,7 нмоль / л (все пациенты с HH и 45% пациентов с CDGP. [12]

2. Пациентам с малым объемом яичек (<4 мл) и низким уровнем тестикуляра (<1,7 нмоль / л) необходимы дальнейшие исследования: в том числе хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и / или ГнРГ / ГнРГ

представляет различные полезные исследования с использованием этих тестов и их точки отсечения для дифференциации CDGP и HH.

Таблица 1

Различные эндокринные тесты для дифференциации конституциональной задержки роста и полового созревания от гипогонадотропного гипогонадизма [изменено с 12 по 16]

C. Ответ на короткий терапевтический курс андрогенов

Увеличение длины яичек во время или в течение следующих 4 месяцев после прекращения лечения андрогенами указывает на нормальную секрецию гонадотропинов и прогрессирование полового созревания. [17]

ЛЕЧИТЬ ИЛИ НЕТ?

Сложный вопрос всегда — лечить или нет? На этот вопрос станет легче ответить, если мы рассмотрим некоторые факты из естественной истории этого состояния.

1. Хотя в большинстве случаев спонтанное пубертатное развитие «начинается», пубертатное начало непредсказуемо, и средняя задержка составляет около 3 лет (то есть состояние ДГ в течение длительного времени)

2. Многие мальчики это делают. не достигают своего среднего родительского или прогнозируемого взрослого Ht, и у большого процента из них заканчивается дефицит для своих родителей и населения

3. Многие из них сочетают CDGP и семейный невысокий рост

4. Методы прогнозирования окончательного Ht: ненадежен в отношении CDGP

5. Имеются некоторые свидетельства того, что это продолжительное, хотя и преходящее, состояние гипогонадизма может влиять на минеральный состав костной ткани или общую костную массу взрослых, у которых был CDGP, хотя это не является общепринятым

6. добавление; влияние этого состояния гипогонадизма на начало и прогрессирование сперматогенеза, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ и Т необходимы для инициирования и поддержания сперматогенеза в исследованиях на животных и людях) и будущая фертильность до сих пор не изучена

7. Ассоциация CDGP, связанных с некомпетентностью и уязвимостью, сниженной самооценкой, нежеланием участвовать в спортивных мероприятиях, социальной изоляцией, сниженной успеваемостью, злоупотреблением психоактивными веществами, деструктивным и суицидным поведением, были показаны во многих, но не во всех исследованиях, как значимые.Фактически, до сих пор наиболее частой причиной лечения этих подростков является психологический стресс, испытываемый ребенком или его родителями. [6,18–23]

АНДРОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ, КАКОВ ОПТИМАЛЬНОЕ ВРЕМЯ, ДОЗА И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ лечения?

Наиболее распространенным лекарством, используемым для лечения этого состояния, являются инъекции депо Т. По сравнению с другими схемами, краткосрочная низкодозная ТИ внутримышечная депо является эффективной, практичной, безопасной, хорошо переносимой и недорогой схемой []. Однако некоторые нерешенные вопросы в лечении включают: влияние андрогена на индукцию созревания гипоталамо-гипофизарной оси, а также тип, оптимальное время, дозу и продолжительность лечения андрогенами.[24]

Таблица 2

Андрогенная терапия при конституциональной задержке роста и полового созревания, использованная в различных исследованиях [изменено с 16-24]

Используем ли мы андрогены для сенсибилизации / стимуляции оси гипоталамус-гипофиз-гонад, чтобы ускорить начало полового созревания? Или мы только заменяем это преходящее, хотя и продолжительное (2–3 года) гипогонадальное состояние?

Фактически, некоторые убедительные доказательства ускорения наступления центрального полового созревания у некоторых мальчиков с CDGP подтверждаются увеличением яичек в течение или в течение 3–4 месяцев после короткого курса Т-терапии (3–4 месяца). начало нормальной спонтанной секреции гонадотропинов гипофизом.Стимуляция истинного раннего полового созревания чрезмерным количеством андрогенов при недолеченной врожденной гиперплазии надпочечников является еще одним примером стимуляции тестостерона полового созревания у мальчиков и девочек. Однако некоторым пациентам с CDGP требуются более длительные и / или повторные курсы тестостерона, чтобы вызвать наступление истинного полового созревания (18 месяцев). Похоже, что некоторым пациентам требуется длительная замена до тех пор, пока не разовьется созревание их оси гипоталамус-гипофиз-гонад. [25–30]

ПРОБЛЕМЫ МОНИТОРИНГА И ПОДГОТОВКА ТЕСТОСТЕРОНОВОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО СОЗРЕНИЯ

T, естественный андроген, является приемлемой физиологической заменой. в этом преходящем гипогонадальном состоянии.Краткосрочные результаты различных доз и продолжительности терапии тестостероном кажутся удовлетворительными []. Однако изучение характера нормальной секреции Т у мальчиков во время нормального полового созревания должно быть нашим ориентиром для правильного использования Т-терапии.

Во время нормального полового созревания нормальная секреция Т имеет следующие характеристики:

1. Постепенное повышение уровней циркулирующего Т с прогрессированием полового созревания от стадии Таннера II до стадии Таннера V, коррелирующей с объемом яичек

2. под действием лютеинизирующего гормона (ЛГ) в 50–100 раз превышает концентрацию Т в крови

3. Эпизодическая секреция тестикулярных Т с более высоким уровнем циркуляции ранним утром 4.Секреция Т связана с увеличением секреции ФСГ в период полового созревания; оба кажутся критическими для начала сперматогенеза. [31–35]

Клиническая задача состоит в том, чтобы адаптировать замену Т для индукции полового созревания и оптимизации общего роста скелета без преждевременного слияния пластинки роста и во избежание любого вредного воздействия на сперматогенез. . Другими словами, Т-терапия должна быть скорректирована так, чтобы моделировать постепенно увеличивающиеся уровни циркулирующего Т от Tanner II (в среднем 60–150 нг / дл) до Tanner III (150–250 нг / дл) до Tanner IV (250–500 нг / дл). Таннеру В. (500–750 нг / дл).Для этого рекомендуется начинать с более низкой дозы (например, 15 мг каждые 2 недели в месяц) одного из эфиров длительного действия (энантата или ципионата) и постепенно увеличивать дозу на 5 мг каждые 2 месяца.

Многие авторы использовали разные дозы тестостерона с явно удовлетворительными результатами. [17,36–42] Вопрос в том, можем ли мы достичь этих уровней циркулирующего тестостерона с помощью указанных выше доз? Измерение уровня тестостерона в сыворотке крови является наиболее экономичным способом мониторинга заместительной терапии тестостероном.У пациентов, получающих Т-энантат или ципионат, через 1 неделю после инъекции уровни Т в сыворотке должны быть в среднем диапазоне (при необходимости). Если уровень надира через 14 дней после инъекции низкий, интервал между инъекциями может быть сокращен [36].

Мониторинг уровня тестостерона в конце месяца или перед введением следующей дозы поможет решить, когда прекратить инъекцию. Сывороточный Т = или> 100 нг / дл в это время указывает на достаточную эндогенную продукцию Т и созревание гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.Большинству подростков с CDGP требуется от 6 до 18 месяцев терапии тестостероном до созревания их гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. [43–47]

Средние концентрации циркулирующего тестостерона после введения различных доз IM T суммированы в. Понятно, что даже при низкой дозе Т (50 мг в месяц) уровень Т в крови может превышать физиологически необходимую дозу (в течение 10–15 дней в месяц). Хотя большинство устройств для доставки лекарств подходят для полной замены андрогенов взрослым, эти дозы слишком велики для индукции полового созревания.Пероральный тестостерон (ундеканоат) из-за его короткого периода полувыведения и значительных колебаний уровня сывороточного тестостерона не является идеальным средством замещения андрогенов. В настоящее время инъекционная форма является единственной, которая легко адаптируется к возрастающему количеству андрогена, необходимому на различных стадиях полового развития.

Таблица 3

Средние сывороточные концентрации Т после инъекции Т-депо

Похоже, что протокол двухразовых инъекций низких доз Т с постепенным и периодическим увеличением дозы приблизит физиологический уровень сывороточного Т, подходящий для ранние и средние стадии полового созревания у мужчин с ХДГП.Предлагаемый протокол следующий:

Энантат Т внутримышечно 15 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантат в / м 20 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

Т-энантат внутримышечно 25 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантата энантата внутримышечно 30 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантата энантата внутримышечно 35 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

Т-энантат внутримышечно 40 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантата энантата внутримышечно 45 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантата энантата в / м 50 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев; затем

энантат в / м 60 мг каждые 2 недели в течение 2 месяцев.

КОНСТИТУЦИОННАЯ ЗАДЕРЖКА РОСТА И СПЕРМАТОГЕНЕЗА

Нормальный сперматозоид возникает в начале полового созревания, до пика роста. Это может произойти при раннем появлении или даже до появления лобковых волос и роста яичек. Для инициирования сперматогенеза необходимы концентрации Т, значительно превышающие те, которые необходимы для поддержания андрогенных эффектов в других областях тела. Вызванная ЛГ секреция тестостерона связана с выработкой гонадотропинов в зависимости от возраста. В нормальном семеннике ЛГ стимулирует клетки Лейдига, и это обеспечивает яичко высоким локальным Т, чтобы воздействовать непосредственно на рецептор андрогенов AR для поддержания производства спермы.В яичках с подавлением Т (с использованием экзогенного Т) низкий интратестикулярный Т может быть не в состоянии инициировать или поддерживать сперматогенез. ФСГ важен для функции клеток Сертоли, необходимых для начала сперматогенеза. В моделях крыс, обезьян и человека ФСГ и андрогены действуют как по отдельности, так и синергетически, поддерживая ряд ключевых событий в сперматогенезе, от деления сперматогониальных стволовых клеток до окончательного высвобождения сперматозоидов. Кроме того, гонадотропины регулируют выживаемость половых клеток у нормальных взрослых мужчин.[48–55] Информация о влиянии отсроченного полового созревания и / или терапии андрогенами на будущий (взрослый) сперматогенез и фертильность отсутствует и требует изучения.

Хорионический гонадотропин человека в сравнении с терапией, преимущества и недостатки

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), в основном с активностью ЛГ, может использоваться для индукции полового созревания при ХДГП. Период полувыведения в сыворотке двухфазный — 11 и 23 ч с выведением через почки; 10–12% в течение 24 часов. При идиопатическом гипогонадизме лечение ХГЧ 1500 ЕД два раза в неделю, подкожно или внутримышечно в течение 6 месяцев, поддерживает уровень Т (и размер яичек) в нормальном диапазоне, аналогичном нормальному раннему половому созреванию.Фактически, дозы ХГЧ могут быть легко изменены (из-за частых инъекций) для получения необходимого уровня циркулирующего T. Во время терапии ХГЧ наблюдаются суточные колебания T, при этом пиковые уровни сыворотки утром снижаются до самого низкого уровня к вечеру. У взрослых мужчин с ГГ ХГЧ (5000 МЕ 2 раза в неделю) может поддерживать нормальный уровень сывороточного Т у взрослых и может быть достаточным для индукции сперматогенеза без ФСГ. Таким образом, использование ХГЧ является более физиологичным и потенциально более безопасным, чем Т при своевременном инициировании сперматогенеза и роста яичек у мальчиков с ХДГП.Краткосрочные результаты терапии ХГЧ и Т при ХДГП показали сопоставимые результаты. Однако ХГЧ дороже и требует нескольких инъекций. [33,48,56–62]

ДРУГИЕ ФОРМЫ ЛЕЧЕНИЯ

Оксандролон в низких дозах

Оксандролон в низких дозах (0,1 мг / кг / день, 2,5 мг / день в течение 3–12 месяцев) ассоциируется со средним приростом скорости роста Ht во время лечения, который сохраняется после лечения, без значительного изменения Ht для оценок стандартного отклонения костного возраста и без изменения конечного Ht.Возможное использование оксандролона на более раннем этапе курса CDGP может быть преимуществом этой терапии и позволяет использовать другие формы терапии позже, если половое созревание задерживается. [63,64]

Добавление ингибитора ароматазы

Ингибитор ароматазы например, летрозол (2,5 мг / перорально) в дополнение к Т (1 мг / кг / месяц в течение 6 месяцев), по-видимому, улучшает (увеличивает) конечную Ht, приближающуюся к Ht у среднего родителя, по сравнению с T + плацебо. [65,66] Фактически, эти результаты косвенно указывают на отрицательный эффект использования даже низких доз Т-терапии на конечную Ht этих пациентов.[65,66]

Использование дигидротестостерона

Дигидротестостерон (ДГТ) (50 мг внутримышечно каждые 2 недели в течение 4 месяцев) связано с появлением вторичных половых признаков (Таннер II), увеличением мышечной массы и уменьшением% тела жир без изменения IGF-I, средней ночной концентрации GH и эстрадиола (E2). [67] Теоретически отсутствие эффекта E2 может увеличить потенциал конечного Ht, как при добавлении ингибитора ароматазы; однако эти долгосрочные исследования влияния на конечный уровень Ht у взрослых отсутствуют.

Лечение гормоном роста конституциональной задержки роста и полового созревания

Согласно утвержденным FDA рекомендациям, мальчики, чьи прогнозы Ht падают до 160 см или меньше, рассматриваются для лечения рекомбинантным гормоном роста (rechGH). Однако ни один из доступных методов прогнозирования не является достаточно чувствительным, чтобы надежно набрать 14–16-летних мальчиков с CDGP, конечная Ht которых упадет на уровне 160 см или ниже [68–70]. До наступления полового созревания многие мальчики с CDGP CDGP короткие (HtSDS <-2) и имеют более поздний костный возраст по сравнению с их хронологическим возрастом.Лечение гормоном роста мальчиков ( n = 36) с несемейными невысокими детьми с отложенным костным возрастом, начатое в среднем возрасте 9,3 года (с использованием 0,6 Ед / кг / неделю, разделенных на суточные дозы), привело к увеличению Ht на 1,4 SD на финале Ht. В одном исследовании оксандролон (2,5 мг / день в течение 3 месяцев) сравнивали с терапией GH (20 Ед / м ² / неделю в течение 12 месяцев). Хотя обе обработанные группы имели более высокую скорость роста, скорость роста была лучше в группе оксандролона. В этом исследовании старший возраст мальчиков (средний возраст = 13 лет.9 лет), а короткая продолжительность терапии (12 месяцев) могла повлиять на реакцию на гормон роста у этих мальчиков. Другие краткосрочные исследования не обнаружили значительного влияния GH на конечную Ht у этих мальчиков. Эти данные демонстрируют потенциальную пользу терапии гормоном роста, если ее начать рано и использовать в течение более длительного периода у значительно коротких пациентов с CDGP. Это может быть полезным ранним дополнением к более поздней терапии андрогенами у детей с плохим прогнозом конечной Ht (т.е. у тех, у кого в раннем детстве была замедленная скорость роста, и у детей с коротким прогнозируемым Ht у взрослых).[11]

Более того, у большого числа мальчиков CDGP ассоциируется с семейным низким ростом. [10] Последний показал довольно хороший ответ на терапию гормоном роста. Мета-анализ лечения GH идиопатического невысокого роста показал положительный ответ на краткосрочную скорость роста, а также на конечную Ht; этот эффект, по-видимому, зависит от дозы. [71–74] Была оценена безопасность лечения гормоном роста у маленьких мальчиков препубертатного возраста в зависимости от размера яичек и секреции тестостерона, и оказалось, что гормон роста не оказывает отрицательного воздействия на оба эти фактора.[75]

Недавно было показано, что у мальчиков с CDGP повышен общий расход энергии, связанный с относительным дефицитом тестостерона и более низкими концентрациями IGF-I. Могут ли добавленные пищевые добавки, отдельно или в сочетании с GH, которые оказались полезными при многих гиперметаболических состояниях, улучшить структуру роста и конечную Ht этих детей, заслуживают дальнейшего изучения. [76]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ

Дифференциальный диагноз задержки полового созревания у мальчиков по сути является диагнозом ДГ.Наиболее распространенной формой этого заболевания является CDGP, который влечет за собой отсроченное начало полового созревания, но нормальное прогрессирование до нормального взрослого состояния. Однако этот диагноз может быть поставлен только после исключения других причин, которые приводят к постоянному HH, который не может быть диагностирован до позднего времени.

Диагностическая оценка подростка с задержкой полового созревания включает подробный анамнез и физикальное обследование, включая предыдущие и настоящие ауксологические параметры и созревание костей. Семейный анамнез полезен для подтверждения диагноза CDGP.Общие гематологические и биохимические параметры полезны для исключения некоторых хронических системных состояний, которые могут проявляться только задержкой роста и полового созревания. Базальное гормональное исследование включает измерение сывороточных концентраций гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), тестостерона, пролактина и гормонов щитовидной железы. В некоторых случаях может быть показана оценка оси GH-IGF-I, имея в виду, что уровни IGF-I и IGFBP-3 зависят от пола и возраста; их следует интерпретировать, используя возраст скелета, а не хронологический возраст. Более того, провокационное тестирование на GH может также дать ложно низкие значения у некоторых лиц в перипубертатном возрасте с CDGP, если они не были введены половыми стероидами.

МРТ гипоталамо-гипофизарной области может потребоваться у субъектов с быстрым замедлением скорости роста, у пациентов с симптомами и / или признаками, указывающими на повышенное внутричерепное давление или травму головы в анамнезе, а также у пациентов с аномальной реакцией гормона роста на провокацию. Кариотип показан невысоким девочкам с задержкой полового созревания и мужчинам с гипергонадотропным гипогонадизмом. [1–4]

HH — это недостаток тестостерона у пациентов мужского пола, вторичный по отношению к гипоталамусу или гипофизу (низкая секреция ЛГ и ФСГ), который может быть временным. (CDGP) или постоянный.Мальчиков в возрасте 14 лет и старше следует заподозрить на гипогонадизм, если у них недоразвиты яички и отсутствуют вторичные половые признаки. Преимущества заместительной терапии тестостероном могут включать ускорение темпов роста и стимулирование наступления полового созревания, но она сокращает продолжительность полового созревания без видимого отрицательного воздействия на конечную Ht у взрослых. Андрогенная терапия, по-видимому, улучшает психосоциальную функцию и обеспечивает нормальный рост минералов в костях в критический период подросткового возраста, а также улучшает мышечную массу и силу.Инъекция низких доз Т-энантата или ципионата каждые 2–4 недели или ХГЧ два раза в неделю и постепенное увеличение доз для имитации физиологического прогрессирования полового созревания и поддержания уровня Т в сыворотке на среднем уровне (при необходимости) через 1 неделю после инъекции. кажется хорошей целью. Использование низких доз оксандролона в возрасте от 12 до 14 лет может дать преимущество в виде увеличения скорости роста без снижения уровня Ht у взрослых. Мудрое и раннее применение лечения гормон роста с добавками пищевых добавок у некоторых из этих мальчиков может быть полезным, но еще предстоит доказать.[69–76]

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлен.

ССЫЛКИ

1. Мартинес А.С., Домене Х.М., Ропелато М.Г., Джаспер Х.Г., Пенниси П.А., Эскобар М.Э. и др. Прайм-эффект эстрогена на провокационный тест гормона роста (GH): полезный инструмент для диагностики дефицита GH. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 4168–72. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ван ден Брок Дж., Геринг П., Ван де Лели А., Хоккен-Колега А.Трудности интерпретации с повторным провокационным тестированием на гормон роста при детском дефиците гормона роста. Horm Res. 1999; 51: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 3. Канбур-Оксуз Н., Дерман О., Кыник Э. Корреляция половых стероидов с IGF-1 и IGFBP-3 на разных стадиях полового созревания. Turk J Pediatr. 2004. 46: 315–21. [PubMed] [Google Scholar] 4. Альбанезе А., Стэнхоуп Р. Исследование задержки полового созревания. Clin Endocrinol. 1995; 43: 105–11. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wehkalampi K, Widén E, Laine T., Palotie A, Dunkel L.Особенности наследования конституциональной задержки роста и полового созревания в семьях девочек и мальчиков подросткового возраста, обращенных к специалистам педиатрии. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 93: 723–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Пойразоглу С., Гюнез Х., Даренделилер Ф., Сака Н., Бундак Р., Баш Ф. Конституциональная задержка роста и полового созревания: от презентации до окончательного роста. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005; 18: 171–9. [PubMed] [Google Scholar] 7. Bierich JR. Конституциональная задержка роста и отрочества. Baillieres Clin Endocrinol Metab.1992; 6: 573–88. [PubMed] [Google Scholar] 8. Brämswig JH, Fasse M, Holthoff ML, von Lengerke HJ, von Petrykowski W., Schellong G. Рост взрослых мальчиков и девочек с нелеченным низким ростом и конституциональной задержкой роста и полового созревания: точность пяти различных методов прогнозирования роста. J Pediatr. 1990; 117: 886–91. [PubMed] [Google Scholar] 9. Crowne EC, Shalet SM, Wallace WH, Eminson DM, Price DA. Окончательный рост у мальчиков с нелеченной конституциональной задержкой роста и полового созревания. Arch Dis Child. 1990; 65: 1109–12.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Линдси Р., Фельдкамп М., Харрис Д., Робертсон Дж., Раллисон М. Исследование роста в Юте: стандарты роста и распространенность дефицита гормона роста. J Pediatr. 1994; 125: 29–35. [PubMed] [Google Scholar] 11. Wehkalampia K, Vangonena K, Lainea T., Dunkel L. Прогрессивное снижение относительного роста в детстве предсказывает рост взрослого ниже целевого роста у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания. Horm Res. 2007. 68: 99–111. [PubMed] [Google Scholar] 12.Degros V, Cortet-Rudelli C, Soudan B, Dewailly D. Тест на хорионический гонадотропин человека более эффективен, чем тест на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона, чтобы отличить мужской изолированный гипогонадотропный гипогонадизм от конституциональной задержки полового созревания. Eur J Endocrinol. 2003. 149: 23–9. [PubMed] [Google Scholar] 13. Каушанский А., Дикерман З., Филипп М., Вайнтроб Н., Стрих Д. Использование тестов на агонист гонадолиберин и хорионический гонадотропин человека для дифференциации конституциональной задержки полового созревания от дефицита гонадотропина у мальчиков.Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 603–7. [PubMed] [Google Scholar] 14. Гай К., Кара Дж. Ф., Розенфилд Р.Л. Тест на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (нафарелин) для дифференциации дефицита гонадотропина от конституциональной задержки полового созревания у мальчиков-подростков — исследование центра клинических исследований. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 2980–6. [PubMed] [Google Scholar] 15. Мартин М.М., Мартин А.Л. Конституциональная задержка полового созревания у мужчин и гипогонадотропный гипогонадизм: надежный и экономичный подход к дифференциальной диагностике.J Pediatr Endocrinol Metab. 2005; 18: 909–16. [PubMed] [Google Scholar] 16. Зевенхейзен Х., Келнар СН, Крофтон П.М. Диагностическая ценность теста с низкой дозой гонадотропин-рилизинг-гормона в контексте нарушений полового созревания. Horm Res. 2004. 62: 168–76. [PubMed] [Google Scholar] 17. Капловиц ПБ. Диагностическое значение терапии тестостероном у мальчиков с задержкой полового созревания. Am J Dis Child. 1989; 143: 1001–2. [PubMed] [Google Scholar] 18. Альбанезе А., Стэнхоуп Р. Факторы прогнозирования при определении окончательного роста у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания.J Pediatr. 1995; 126: 545–50. [PubMed] [Google Scholar] 19. Crowne EC, Shalet SM, Wallace WH, Eminson DM, Price DA. Окончательный рост у мальчиков с нелеченной конституциональной задержкой роста и полового созревания. Arch Dis Child. 1990; 65: 1109–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Сперлих М., Бутенандт О., Шварц Х.П. Окончательный рост и прогнозируемый рост у мальчиков с нелеченной задержкой конституционального роста. Eur J Pediatr. 1995; 154: 627–32. [PubMed] [Google Scholar] 21. Crowne EC, Shalet SM, Wallace WH, Eminson DM, Price DA.Окончательный рост у девочек с нелеченной конституциональной задержкой роста и полового созревания. Eur J Pediatr. 1991; 150: 708–12. [PubMed] [Google Scholar] 22. Альбанезе А., Стэнхоуп Р. Вызывает ли конституциональная задержка полового созревания сегментарная диспропорция и низкий рост? Eur J Pediatr. 1993. 152: 293–6. [PubMed] [Google Scholar] 24. Де Лука Ф., Ардженте Дж., Кавалло Л., Краун Е., Делемар-Ван де Ваал Х.А., Де Санктис С. и др. Управление половым созреванием при конституциональной задержке роста и полового созревания. Международный семинар по ведению полового созревания для достижения оптимальных ауксологических результатов.J Pediatr Endocrinol Metab. 2001; 14 (Дополнение 2): 953–7. [PubMed] [Google Scholar] 25. Келли Б.П., Патерсон В.Ф., Дональдсон Мэриленд. Окончательный результат роста и ценность предсказания роста у мальчиков с конституциональной задержкой роста и подросткового возраста, получавших внутримышечно 125 мг тестостерона в месяц в течение 3 месяцев. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58: 267–72. [PubMed] [Google Scholar] 26. Солиман А.Т., АлЛамки М., АльСалми И., Асфур М. Врожденная гиперплазия надпочечников, осложненная центральным преждевременным половым созреванием: линейный рост в младенчестве и лечение аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона.Обмен веществ. 1997; 46: 513–7. [PubMed] [Google Scholar] 27. Браун, округ Колумбия, Батлер Г.Э., Кельнар СиДжей, Ву ФК. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния низких доз ундеканоата тестостерона на рост маленьких для возраста мальчиков препубертатного возраста. Arch Dis Child. 1995; 73: 131–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Мартин М.М., Мартин А.Л., Моссман К.Л. Лечение тестостероном конституциональной задержки роста и развития: влияние дозы на прогнозируемый рост в сравнении с окончательным. Acta Endocrinol Suppl (Копенг), 1986; 279: 147–52.[PubMed] [Google Scholar] 29. Батлер Г.Е., Селлар Р.Э., Уокер Р.Ф., Хендри М., Келнар С.Дж., Ву ФК. Пероральный ундеканоат тестостерона в управлении задержкой полового созревания у мальчиков: фармакокинетика и влияние на половое созревание и рост. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 37–44. [PubMed] [Google Scholar] 30. Краун Е.К., Уоллес У.Х., Мур С., Митчелл Р., Робертсон В.Р., Шале С.М. Степень активации оси гипофиз-яички у мальчиков раннего полового созревания с конституциональной задержкой роста и полового созревания определяет ответную реакцию роста на лечение тестостероном или оксандролоном.J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 1869–75. [PubMed] [Google Scholar] 31. Маклахлан Р.И., О’Доннелл Л., Стэнтон П.Г., Балурдос Г., Фриденберг М., де Крецер Д.М. и др. Влияние тестостерона и медроксипрогестерона ацетата на качество спермы, репродуктивные гормоны и популяции половых клеток у нормальных молодых мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2002c; 87: 546–56. [PubMed] [Google Scholar] 32. Морс ХК, Хорике Н., Роули М.Дж., Хеллер К.Г. Концентрации тестостерона в яичках нормальных мужчин: эффекты от введения пропионата тестостерона.J Clin Endocrinol Metab. 1973; 37: 882–6. [PubMed] [Google Scholar] 33. Ковьелло А.Д., Бремнер В.Дж., Мацумото А.М., Хербст К.Л., Амори Дж.К., Анавальт Б.Д. и др. Интратестикулярные концентрации тестостерона, сравнимые с уровнями сыворотки, недостаточны для поддержания нормальной выработки спермы у мужчин, получающих гормональную контрацепцию. Дж. Андрол. 2004. 25: 931–8. [PubMed] [Google Scholar] 34. Велдхейс Дж. Д., Колп Л. А., Рогол А. Д., Джонсон М. Л.. Физиологические признаки эпизодической секреции тестостерона. Ann NY Acad Sci.1987; 513: 507. [Google Scholar] 35. Митамура Р., Яно К., Сузуки Н., Ито Ю., Макита Ю., Окуно А. Суточные ритмы лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и секреции тестостерона до наступления полового созревания у мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 29–37. [PubMed] [Google Scholar] 36. Bhasin S, Bremner WJ. Возникающие проблемы заместительной андрогенной терапии. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 3–8. [PubMed] [Google Scholar] 37. Уилсон Д.М., Кей Дж., Хинц Р.Л., Розенфельд Р.Г. Эффекты терапии тестостероном при задержке полового созревания.Am J Dis Child. 1988. 142: 96–9. [PubMed] [Google Scholar] 38. Солиман А.Т., Хадир М.М., Асфур М. Лечение тестостероном мальчиков-подростков с конституциональной задержкой роста и развития. Обмен веществ. 1995; 44: 1013–5. [PubMed] [Google Scholar] 39. Уруэна М., Панциоту С., Прис М.А., Стэнхоуп Р. Связана ли терапия тестостероном мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания с нарушением конечного роста и подавлением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси? Eur J Pediatr. 1992; 151: 15–8. [PubMed] [Google Scholar] 40.Бергада И., Бергада С. Долгосрочное лечение тестостероном в низких дозах при конституциональной задержке роста и полового созревания: влияние на созревание костного возраста и прогрессирование полового созревания. J Pediatr Endocrinol Metab. 1995; 8: 117–22. [PubMed] [Google Scholar] 41. Albanese A, Kewley GD, Long A, Pearl KN, Robins DG, Stanhope R. Пероральное лечение конституциональной задержки роста и полового созревания у мальчиков: рандомизированное испытание анаболического стероида или ундеканоата тестостерона. Arch Dis Child. 1994; 71: 315–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42.Малхотра А., Пун Э., Це В.Дж., Прингл П.Дж., Хиндмарш П.С., Брук К.Г. Влияние оксандролона на гормон роста и оси гонад у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 38: 393–8. [PubMed] [Google Scholar] 44. Aycan Z, Öcal G, Berberolu M, Evliyaoğlu O, Adıyaman P. Мониторинг уровня тестостерона в сыворотке при андрогенной терапии с помощью эфиров тестостерона длительного действия в группах препубертатного и пубертатного возраста. Turk J Endocrinol Metab. 2004. 3: 113–6. [Google Scholar] 45.Yilmaz D, Ersoy B, Bilgin E, Gümüşer G, Onur E, Pinar ED. Минеральная плотность костной ткани у девочек и мальчиков на разных стадиях полового созревания: связь с гонадными стероидами, маркерами костеобразования и параметрами роста. J Bone Miner Metab. 2005; 23: 476–82. [PubMed] [Google Scholar] 46. Шуберт М., Миннеманн Т., Хюблер Д., Рускова Д., Кристоф А., Оттель М. и др. Внутримышечный ундеканоат эстостерона: фармакокинетические аспекты новой рецептуры тестостерона во время длительного лечения мужчин с гипогонадизмом.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 5429–34. [PubMed] [Google Scholar] 47. Nieschlag E, Behre HM. Фармакология и клиническое использование тестостерона. В: Nieschlag E, Behre HM, редакторы. Тестостерон-действие, дефицит, замещение. 2-е изд. Берлин: Springer-Verlag; 1998. С. 93–328. [Google Scholar] 48. Ковьелло А.Д., Мацумото А.М., Бремнер В.Дж., Хербст К.Л., Амори Дж.К., Анавальт Б.Д. и др. Низкие дозы человеческого хорионического гонадотропина поддерживают интратестикулярный тестостерон у нормальных мужчин с индуцированным тестостероном подавлением гонадотропина.J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 2595–602. [PubMed] [Google Scholar] 49. Маттиссон К.Л., Маклахлан Р.И., О’Доннелл Л., Фриденберг М., Робертсон Д.М., Стэнтон П.Г. и др. Относительная роль фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в поддержании созревания сперматогонии и спермиеводства у нормальных мужчин. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 3962–9. [PubMed] [Google Scholar] 50. Пак Т.Р., Линч Г.Р., Циглер Д.М., Лунден Дж.Б., Цай П.С. Нарушение начала полового созревания экзогенным тестостероном и эстрогеном у двух видов грызунов.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003; 284: E206–12. [PubMed] [Google Scholar] 51. Мацумото AM, Карпас AE, Бремнер WJ. Хроническое введение человеческого хорионического гонадотропина нормальным мужчинам: доказательства того, что фолликулостимулирующий гормон необходим для поддержания количественно нормального сперматогенеза у человека. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 1184–92. [PubMed] [Google Scholar] 52. Яров JP, Зиркин BR. Андрогенное микроокружение яичка человека и гормональный контроль сперматогенеза. Ann N Y Acad Sci.2005; 1061: 20820. [PubMed] [Google Scholar] 53. Маклахлан Р.И., О’Доннелл Л., Мичем С.Дж., Стэнтон П.Г., де Крецер Д.М., Пратис К. и др. Выявление специфических участков гормональной регуляции сперматогенеза у крыс, обезьян и человека. Недавние Prog Horm Res. 2002; 57: 149–79. [PubMed] [Google Scholar] 54. Руванпура С.М., Маклахлан Р.И., Маттиссон К.Л., Мичем С.Дж. Гонадотропины регулируют выживание половых клеток, а не их пролиферацию, у нормальных взрослых мужчин. Hum Reprod. 2008; 23: 403–11. [PubMed] [Google Scholar] 55. Слука П., О’Доннелл Л., Бартлс-младший, Стэнтон П.Г.ФСГ регулирует образование спаек и эктоплазматическую специализацию между клетками Сертоли крысы in vitro и in vivo . J Endocrinol. 2006; 189: 381–95. [PubMed] [Google Scholar] 56. Гордон Д., Лаудер Дж. К., Коэн Х. Н., О’Доннелл А. М., Семпл К. Г., Томсон Дж. А. Оценка терапии хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) у мальчиков с задержкой полового созревания. Q J Med. 1990; 74: 247–56. [PubMed] [Google Scholar] 57. Солиман А., Наср И., Табет А., Ризк М., Эль Матари В. Терапия хорионическим гонадотропином у мальчиков-подростков с конституциональной задержкой полового созревания по сравнению с мальчиками с большой талассемией.Обмен веществ. 2005; 54: 15–23. [PubMed] [Google Scholar] 58. Мацумото AM, Бремнер WJ. Стимуляция выработки спермы хорионическим гонадотропином человека после длительного подавления гонадотропина у нормальных мужчин. Дж. Андрол. 1985; 6: 137–43. [PubMed] [Google Scholar] 59. Sheckter CB, Matsumoto AM, Bremner WJ. Введение тестостерона подавляет секрецию гонадотропина, воздействуя непосредственно на гипофиз человека. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 397–401. [PubMed] [Google Scholar] 60. Лю П.Й., Тернер Л., Рашфорд Д., Макдональд Дж., Бейкер Х.В., Конвей А.Дж. и др.Эффективность и безопасность рекомбинантного человеческого фолликулостимулирующего гормона (Гонал-F) с хорионическим гонадотропином человека в моче для индукции сперматогенеза и фертильности у мужчин с дефицитом гонадотропинов. Hum Reprod. 1999; 14: 1540–45. [PubMed] [Google Scholar] 61. Финкель Д.М., Филлипс Д.Л., Снайдер П.Дж. Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом. N Engl J Med. 1985; 313: 651–5. [PubMed] [Google Scholar] 62. Чжан Ф.П., Пакарайнен Т., Поутанен М., Топпари Дж., Хухтаниеми И.Независимая от гонадотропина конститутивная продукция тестостерона в яичках достаточна для поддержания сперматогенеза. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003; 100: 13692–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Joss EE, Schmidt HA, Zuppinger KA. Оксандролон при конституциональной задержке роста, продольное исследование до окончательной высоты. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69: 1109–15. [PubMed] [Google Scholar] 64. Краун ЕС, Уоллес У.Х., Мур С., Митчелл Р., Робертсон У.С., Холли Дж. М. и др. Влияние низких доз оксандролона и тестостерона на гипофизарно-тестикулярную оси и GH у мальчиков с конституциональной задержкой роста и полового созревания.Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 209–16. [PubMed] [Google Scholar] 65. Wickman S, Sipila I, Ankarberg-Lindgren C, Norjavaara E, Dunkel L. Специфический ингибитор ароматазы и потенциальное увеличение взрослого роста у мальчиков с задержкой полового созревания: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2001; 357: 1743–8. [PubMed] [Google Scholar] 66. Де Ронд В. Терапевтическое использование ингибиторов ароматазы у мужчин. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2007; 14: 235–40. [PubMed] [Google Scholar] 67. Саад Р.Дж., Кинан Б.С., Данадян К., Леви В.Д., Арсланян С.А.Лечение дигидротестостероном подростков с задержкой полового созревания: объясняет ли оно инсулинорезистентность в период полового созревания? J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4881–6. [PubMed] [Google Scholar] 68. Krajewska-Siuda E., Malecka-Tendera E., Krajewski-Siuda K. Являются ли невысокие мальчики с конституциональной задержкой роста и полового созревания кандидатами на терапию rhGH в соответствии с рекомендациями FDA? Horm Res. 2006; 65: 192–6. [PubMed] [Google Scholar] 69. Остроумие JM. Лечение гормоном роста идиопатического невысокого роста в KIGS. В: Ранке МБ, Уилтон П., редакторы.Терапия гормоном роста в КИГС-10 лет опыта. Гейдельбергский липциг: Иоганн Амброзиус Барт Верлаг; 1999. С. 225–43. [Google Scholar] 70. Биерих Дж. Р., Нолте К., Дрюс К., Брюгманн Г. Конституциональная задержка роста и подростковый возраст. Результаты краткосрочного и длительного лечения гормон роста. Acta Endocrinol. 1992; 127: 392–6. [PubMed] [Google Scholar] 71. Buyukgebiz A, Hindmarsh PC, Brook CG. Лечение конституциональной задержки роста и полового созревания оксандролоном по сравнению с гормоном роста. Arch Dis Child.1990; 65: 448–449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Финкельштейн Б.С., Империале Т.Ф., Сперофф Т., Марреро У., Рэдклифф Д.Д., Каттлер Л. Влияние терапии гормоном роста на рост у детей с идиопатическим низким ростом. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002; 156: 230–40. [PubMed] [Google Scholar] 73. Leschek EW, Rose SR, Yanovski JA, Troendle JF, Quigley CA, Chipman JJ, et al. Национальный институт детского здоровья и развития человека — Eli Lilly & Co. Совместная группа по гормонам роста. Совместная группа по гормону роста.Влияние лечения гормоном роста на рост взрослого у детей периубертатного возраста с идиопатическим низким ростом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 3138–9. [PubMed] [Google Scholar] 74. Вит Дж. М., Рекерс-Момбарг Л. Т., Катлер Д. Дж., Младший, Кроу Б., Бек Т. Б., Робертс К. и др. Лечение гормоном роста (GH) до конечного роста у детей с идиопатическим низким ростом: данные о дозовом эффекте. J Pediatr. 2005. 146: 45–53. [PubMed] [Google Scholar] 75. Анкарберг-Линдгрен С., Норджаваара Е., Викланд К.А.У невысоких мальчиков, получавших гормон роста, наблюдается нормальное увеличение размера яичек и нормальная концентрация тестостерона в сыворотке. Eur J Endocrinol. 2002; 146: 681–5. [PubMed] [Google Scholar] 76. Han JC, Balagopal P, Sweeten S, Darmaun D, ​​Mauras N. Доказательства гиперметаболизма у мальчиков с конституциональной задержкой роста и созревания. J Clin Endocrinol Metab. 2006. 91: 2081–6. [PubMed] [Google Scholar]

Задержка конституционального роста — обзор

Определение наличия и причин неудач роста

Диагностика неудач роста на основе одноразовых измерений может ввести в заблуждение.Перед сбором анамнеза полезно построить график роста пациента, а затем, во время сбора анамнеза, отметить на абсциссе возраст ребенка, в котором произошли важные события. Морфология кривой может выделять причинно-следственные связи. Кривая роста намного превосходит один набор измерений для оценки роста.

Среди множества проблем роста, которые могут быть ошибочно приняты за FTT, следует особо упомянуть три: дети, рожденные маленькими для гестационного возраста, дети с задержкой конституционального роста и дети с генетическим низким ростом.Младенцы, рожденные маленькими для гестационного возраста (то есть с задержкой внутриутробного развития), могут быть пропорциональными по длине, весу и окружности головы, или их длина и окружность головы могут быть ближе к норме, чем их вес. Те, чьи размеры ненормально малы, но непропорциональны, вероятно, перенесли инсульт на ранних сроках беременности, такой как инфекция, хромосомные аномалии или воздействие тератогенов; у них, как правило, более плохой прогноз в отношении догоняющего роста. Те, чей вес непропорционально мал для их длины и размера головы, вероятно, перенесли оскорбление на более позднем этапе беременности (например,g., плацентарная недостаточность, материнское недоедание или гипертония) и имеют, как правило, лучший прогноз для догоняющего роста.

Задержка конституционального роста — нормальный вариант, наблюдаемый у некоторых здоровых младенцев. Их рост обычно продолжается примерно до 4–12 месяцев, когда рост и вес начинают медленно увеличиваться, вызывая смещение их изгибов в сторону более низких каналов. Медленный или задержанный рост сохраняется в течение нескольких месяцев или более со спонтанным возобновлением нормальных темпов роста к 2–3 годам, обычно по каналам ниже, чем те, которые использовались до периода замедленного роста.

Дети с генетическим низким ростом здоровы и обычно растут с нормальной скоростью, то есть параллельно с 5-м или 3-м процентильными каналами, но ниже их. Обычно есть семейный анамнез маленького роста.

Конечный рост и прогнозируемый рост у мальчиков с нелеченной задержкой конституционального роста

Автор alexxlabОпубликовано 19.03.202111.03.2021Рубрики Разное