Лизосомные болезни накопления: Программы диагностики лизосомных болезней накопления

Содержание

Лизосомные болезни накопления » Лахта Клиника

Лизосомные болезни накопления

Лизосомные болезни накопления (ЛБН, в переводных источниках часто пишут «лизосомальные», от англ. «lysosomal») – группа редких наследственных заболеваний, которая в последнее время привлекает пристальное внимание специалистов: этиопатогенез таких расстройств, возможно, является более универсальным, чем это считалось ранее, и тогда перечень ЛБН придется расширить за счет гораздо более распространенных болезней (см. ниже).

Лизосома (досл. древнегреч. «растворяющее тельце») представляет собой своеобразное и относительно автономное внутриклеточное образование, которое, упрощенно говоря, выполняет функции перерабатывающей фабрики: в норме лизосомными ферментами расщепляется множество органических соединений – ценные макромолекулы, остатки уничтоженных патогенных микроорганизмов, молекулярные отходы метаболизма и пр., – которые возвращаются в клетку в более простой химической форме, вновь доступной к полезному использованию. Если какой-либо фермент лизосомами не вырабатывается либо вырабатывается в недостаточных количествах, внутри клеток начинает скапливаться ассоциированное с этим ферментом вещество, – полисахариды, белки, липиды, гликозаминогликаны и т.п., – что и формирует характерную и, как правило, очень тяжелую клиническую картину.

С момента описания в 1881 году первого такого заболевания, – а им стала ранняя детская амавротическая идиотия, или болезнь Тея-Сакса, – к настоящему времени выделено уже более полусотни лизосомных болезней накопления. При этом лизосомы как внутриклеточные органоиды были открыты гораздо позже, в 1955 г. (К. де Дюв, Бельгия), после чего механизм развития многих уже известных к тому моменту заболеваний значительно прояснился.

Заболеваемость находится в зависимости от этнических и территориальных факторов; каждая отдельная лизосомная болезнь накопления сама по себе является редкой (1:100 000 и реже), однако в совокупности эта группа заболеваний проявляется тем или иным своим вариантом у одного из 6-7 тысяч новорожденных.

Причины

Все классические ЛБН развиваются при наличии наследуемого дефектного гена, которым неправильно кодируется выработка какого-либо лизосомного энзима (фермента). Абсолютное большинство известных на сегодняшний день лизосомных болезней накопления, – за исключением трех, – наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для появления признака носителями мутировавшего гена должны быть оба родителя; риск рождения больного ребенка в этом случае составляет 25%, вероятность пассивного носительства той же мутации ребенком – 50%, и еще 25% остается на шанс рождения ребенка здорового и не несущего каких-либо генетических сбоев. От пола эти вероятности не зависят.

Симптоматика

Когда речь идет о группе из нескольких десятков заболеваний, клиническая картина обычно оказывается чрезвычайно вариативной и полиморфной. В случае же с лизосомными болезнями накопления ситуация несколько иная: достаточно много общих черт. Так, все эти заболевания (мукополисахаридозы, сфинголипидозы, ганглиозидозы и т.д.) поражают ткани, в клетках которых присутствует большое количество лизосом – будь то паренхима селезенки, головной мозг, бронхолегочная система и пр. Типичными признаками выступают неуклонное прогрессирование симптоматики, гипертрофия органов (в особенности это касается печени и селезенки), грубые деформации костных элементов опорно-двигательного и челюстно-лицевого аппарата, а также, – в зависимости от разновидности ЛБН, – геморрагический, астенический, эпилептиформный, нефротический и другие синдромы. Тяжелейшие нарушения наблюдаются со стороны ЦНС; при манифестации в младенческом или раннем детском возрасте отмечаются глубокие задержки психофизического развития. Лизосомные болезни накопления приводят к ранней инвалидизации; в силу сложностей диагностики и лечения средняя продолжительность жизни пациентов с ЛБН гораздо ниже, чем в общей популяции.

В августе 2019 года мировые медицинские СМИ распространили сообщения о завершенном исследовании, результаты которого изначально были опубликованы в журнале Американского химического общества («ACS Central Science»). Согласно этим результатам, лизосомной болезнью накопления, возможно, является также болезнь Альцгеймера, распространенная пресенильная деменция. Если эти выводы в дальнейшем подтвердятся перекрестными независимыми исследованиями, будут существенно расширены представления об этиопатогенезе и подходах к лечению нейродегенеративных заболеваний. Более подробные сведения представлены на нашем сайте в материалах «Болезнь Альцгеймера» и «Болезнь Альцгеймера: альтернативная теория этиопатогенеза».

Диагностика

Отсутствие патогномоничных клинических признаков и лабораторных коррелятов (в стандартных клинических и биохимических анализах), а также редкость заболеваний данной группы, – осложняют диагностику и повышают вероятность ошибочного диагноза. Важное значение имеет медико-генетический анамнез. Золотым стандартом сегодня являются критерии диагностики, базирующиеся на оценке активности ферментов (например, лизосомной кислой липазы). Стопроцентное подтверждение тому или иному типу ЛБН могут дать только методы генетического анализа.

Лечение

Помимо сугубо паллиативного, симптоматического лечения отдельных проявлений ЛБН, в последние годы обнадеживающие результаты связаны с заместительной ферментотерапией. Однако такие процедуры должны быть достаточно частыми и продолжаться пожизненно, что на сегодняшний день является весьма и весьма проблематичным. Есть основания полагать, что в обозримом будущем проблема лизосомных болезней накопления (и других наследственных заболеваний) будет решаться путем применения методов генной терапии и, возможно, генной профилактики. Это авангардное направление сегодня развивается быстро и, будем надеяться, приведет к очередной, крайне необходимой революции в медицине.

Лизосомные болезни накопления, определение, клиническая картина, профилактика и лечение


Одной из сложнейших и больших групп заболеваний являются обменные нарушения генетического характера. Именно в этой сфере часто происходят диагностические ошибки, особенно в практике врачей-педиатров.


Всего наследственных обменных заболеваний насчитывают около 800, с частотой примерно 1 к 1000 родившихся детей. К этой группе патологий относят и лизосомные болезни накопления (ЛБН), имеющие около 60 разновидностей.

Что такое лизосомные болезни накопления?


К лизосомным болезням накопления относят ряд наследственных заболеваний, как правило, имеющих тяжёлое течение. Их причина — в нарушении работы лизосом.


Лизосомы являются специфическими ферментами, отвечающими за деградацию сложных белковых, углеводных и липидных соединений. Именно лизосомы, входя в состав эндомембранной клеточной системы, расщепляют вещества внутри клеток. Если лизосом в организме человека мало или нет вообще, происходит накопление макровеществ в тканях и органах, что приводит к серьёзному сбою в их работе.


Вещества, не расщеплённые лизосомами, чаще всего накапливаются в центральной нервной системе, вызывая у детей тяжёлые формы умственной отсталости. Это одно из возможных проявлений ЛБН, поражающей и другие системы, органы.

Как наследуются лизосомные болезни накопления?


Почти все ЛБН имеют характер аутосомно-доминантного наследования. Исключение составляют три патологии, наследование при которых происходит сцепленным (половым) образом. Речь идёт:

  • о мукополисахаридозе Хантера;
  • о болезни Фабри;
  • о синдроме Данона.


При этом первые два заболевания являются рецессивными, а синдром Данона относят к доминантным болезням.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!

Группы ЛБН


Классификация ЛБН выглядит следующим образом. В первую группу включают заболевания по типу мукополисахаридозов, вторую группу составляют липидозы (в том числе, лейкодистрофии и болезнь Гоше). К третьей группе принято относить муколипидозы, в четвёртую группу относят гликопротеинозы, пятую — патологии нейронального течения. Последний, шестой раздел, представлен другими разновидностями ЛБН, в том числе цистинозом, пикнодизостозом и т.д.

Клиническая картина


Есть несколько симптомов и признаков, которые для ЛБН являются постоянными:

  • в тканях происходит накопление сложных липидов с церамидом в составе;
  • все эти болезни характеризуются дефицитом ферментов, содержащихся в лизосомах;
  • уровень фермента одинаково снижается во всех видах тканей и органов.


Учитывая такие проявления, специалисты разработали методику, позволяющую диагностировать эти сложные заболевания. Теперь можно выявить тех, кто является их гетерозиготным носителем, а также определить наличие сфинголиподистрофии ещё во внутриутробном периоде.

Болезнь Гоше


Одной из патологий, относящихся к ЛБН, является болезнь Гоше, описанная французским врачом Филиппом Гоше в конце XIX века. Он обнаружил новое заболевание у молодой женщины 32 лет. У неё наблюдалось выраженное увеличение селезёнки. Клетки органа оказались очень крупными, что побудило врача поставить пациентке диагноз первичной эпителиомы.


В XХ веке медицинские специалисты доказали, что болезнь, впервые описанная Гоше, относится к сложнейшим системным нарушениям, является врождённой и может иметь несколько вариантов течения. Эти варианты могут отличаться друг от друга в зависимости от того, насколько в патологический процесс вовлечена центральная нервная система.


Болезнь Гоще относят к аутосомно-рецессивным патологиям с врождённым дефектом фермента, который является для человека незаменимым. Это бета-глюкоцеребродиаза. При нарушении её стабильности или активности в организме происходит накопление метаболического субстрата или мембранного жира — глюкоцереброзида в клетках Гоше (их называют макрофагами). Макрофаги с избытком мембранного жира (неутилизированных липидов) накапливаются:

  • в печени;
  • в селезёнке;
  • в костном мозге;
  • в лёгких;
  • в ЦНС;
  • в костях.


Таким образом, нарушается деятельность жизненно важных систем организма, поэтому болезнь Гоше относят к мультисистемным прогрессирующим заболеваниям, имеющим хронический характер течения.


Врач Ф. Гоше подробно изучил эту патологию в XIX веке, выявив крупные клетки селезёнки при вскрытии пациентки, однако выявление метаболического нарушения, в основе которого находится дефект бета-глюкоцереброидазы, произошло значительно позднее, в 1965 году, доктором Роско Брейди.


Поскольку врачи недостаточно осведомлены по поводу лизосомных болезней накопления, из диагностика, в том числе и болезни Гоше, часто представляет большие трудности. Если пациент, страдающий такой патологией, не получает правильного лечения, неутилизированные поражённые клетки и вещества накапливаются в организме, и клиническая картина заболевания становится всё сложнее. Таких больных в течение многих лет могут лечить от другой патологии, не различая истинной причины случившегося.


Клиническое течение болезни Гоше может быть разным, поэтому различают три её вида:

  • ненейронопатическая (1-й тип). Первый тип — самый распространённый по сравнению с другими;
  • инфантильная. Её также называют острой нейронопатической;
  • подострая нейронопатическая.


Второй и третий тип заболевания относят к нейронопатическим, потому что в ходе прогрессирования патологии происходит поражение нервной системы.


Ненейронопатическая болезнь Гоше — тяжёлый хронический процесс. Она начинает манифестировать от 1 до 60 лет, а клиническая симптоматика у неё такова:

  • увеличение печени и селезёнки;
  • сильные костные боли по типу кризов;
  • геморрагические явления;
  • подвижность суставов нарушена в результате асептического некроза;
  • переломы патологического характера;
  • задержка в развитии ребёнка;
  • астения.


Паренхиматозные органы увеличиваются в размерах (главным образом, это селезёнка и печень), а костная структура подвергается изменениям, в результате чего костная система становится хрупкой и возникают переломы даже при незначительных травмах. Кожные покровы больных часто бывают гиперпигментированы: следует обращать внимание на коленные, локтевые сгибы и суставы.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!


Увеличение селезёнки — один из главных признаков болезни Гоше, который можно выявить на ранних её этапах. При прощупывании характерна чрезмерная плотность органа. Что касается увеличения печени, оно выражено гораздо меньше и развивается на поздних этапах заболевания. Если больному удаляют селезёнку, печень может увеличиться после её удаления. Когда болезнь прогрессирует, это также чревато развитием портальной гипертензии.


Почти все больные предъявляют жалобы на постоянные костные боли. Поражение костей, кроме их переломов, может выражаться:

  • в деформации головки кости бедра;
  • в том, что конечности становятся короче;
  • в нарушениях походки.


Под костными кризами понимают состояние, когда боли в костях становятся мучительными. Область суставов гиперемирована, болезненна при прощупывании, а амплитуда движений резко снижена. Пациентов знобит, лихорадит, они полностью теряют трудоспособность. Пик криза характеризуется высоким уровнем лейкоцитов в крови и повышенной СОЭ. Кризы продолжаются от нескольких часов и суток до двух недель, имея спонтанное развитие.


Основные причины костных кризов при первом типе болезни Гоше — перенесённая инфекция вирусной природы и инфаркт трубчатых костей. Чаще всего в процесс вовлекаются бедренная кость, а также большеберцовые и плечевые кости. Иногда костный криз развивается и в том случае, если признаки остеонекроза клинически отсутствуют. В целом, симптоматика напоминает остеомиелит. Тяжёлые случаи характеризуются деформацией и разрушением позвонков. Впоследствии это чревато компрессионными переломами и появлением горба.


Болезнь Гоше второго типа проявляет себя в первые месяцы жизни маленьких детей. Наблюдаются симптомы, указывающие на то, что у ребёнка поражены нервная система и внутренние органы. Ранний период болезни характеризуется:

  • гипотонией мышц;
  • задержкой психического и физического развития.


Когда заболевание начинает прогрессировать, появляются спазмы с типичной шейной ретракцией, патологии глазодвигательных мышц (косоглазие), нарушения глотания в виде дисфагии. В результате бульбарных нарушений могут происходить аспирации, которые приводят к летальному исходу по причине остановки дыхания, пневмоний и поражений дыхательного центра, расположенного в головном мозге.


Для поздних проявлений патологии типичны тонические и клонические судороги приступообразного характера. Они плохо поддаются воздействию противосудорожных препаратов. В целом, речь идёт об одном из тяжелейших типов болезни Гоше с высокой степенью летальности: многие дети умирают в первые два года жизни.


Для третьего типа болезни Гоше, кроме поражений печени и селезёнки, типичными симптомами является целый спектр неврологических нарушений. Время их появления — 6-15 лет и позднее. Один из основных симптомов -мышечный парез той области, которую иннервирует глазодвигательный нерв. В течение долгого времени этот симптом может оставаться единственным в области неврологии. Далее наблюдается появление миоклоний и судорог. По мере прогрессирования болезни возникает ещё ряд типичных симптомов в виде:

  • гримас на лице;
  • дисфагии;
  • спазма гортани;
  • интеллектуальных нарушений. Они могут быть незначительными либо проявляться в тяжёлых формах слабоумия.


При возникновении мозжечковых нарушений больные демонстрируют расстройства как в сфере устной, так и письменной речи, а также изменения в поведении. Этот вид болезни отличается медленным прогрессированием, а смерть больного наступает, если сильно поражены печень или лёгкие.


Обычно такие пациенты живут от 12 до 17 лет, но известны случаи продолжительности жизни до 40-летнего возраста.

Методы лечения лизосомных болезней накопления


Ещё недавно считалось, что лечение ЛБН может носить исключительно симптоматический или паллиативный характер. Однако на современном этапе наблюдается кардинальное изменение ситуации. Есть несколько эффективных терапевтических подходов, позволяющих успешно лечить болезнь Гоше и другие болезни лизосомного накопления, облегчая состояние пациентов и продлевая им жизнь.


Среди современных методов ЛБН лечения различают:

  • ферментозаместительную терапию. При этом ограничивают синтез субстратов;
  • шаперонотерапию;
  • трансплантацию стволовых клеток.


Генная терапия находится в стадии разработки, а сейчас медики используют, преимущественно, ферментнозаместительный вид лечения. Генная инженерия развивается очень быстро, позволяя создавать эффективные лекарственные препараты, под действием которых происходит улучшение работы органов и их систем. Есть лекарства, проходящие лабораторные испытания. Вероятно, они поступят на фармакологический рынок в ближайшее время.


Шаперонотерапия является одним из экспериментальных методов лечения. Сейчас специалисты накапливают клинический материал. Суть шаперонотерапии заключается в том, что исходя из свойств, которыми обладает ряд соединений (и малые молекулы с том числе) можно стабилизировать работу ферментов, имеющих дефекты по причине генных мутаций. Синтез малых молекул осуществляется специалистами в области органической химии. Также для их получения используют и соединения, имеющие природное происхождение.


Что касается пересадки стволовых клеток, она действенна при некоторых ЛБН, но условием для неё является то, что заболевание должно быть диагностировано не позже двух лет. Далее развиваются необратимые процессы в головном мозге, в результате чего такой вид терапии становится уже неэффективным.

Меры профилактики ЛБН


Успехи, которых достигли медики в лечении ЛБН, очевидны, однако терапия помогает не во всех случаях. Именно поэтому важны профилактические меры, позволяющие предупредить случаи этих патологий.


Уже говорилось о том, что большая часть ЛБН имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Если в семье уже есть пациент, страдающий одной из форм лизосомных болезней накопления, велика вероятность повторного случая при рождении ещё одного ребёнка. Для того, чтобы выявить патологию как можно раньше, следует прибегать к методам пренатальной диагностики. Как правило, с этой целью используют:

  • амниотическую жидкость;
  • биоптаты хориона;
  • диагностику на уровне ДНК.


Если медицинское учреждение имеет в своём распоряжении биохимические методы исследования и соответствующую аппаратуру, новорождённые дети могут быть вовремя обследованы на предмет выявления опасных и тяжёлых патологий. Важен и кадровый вопрос, решение которого позволит обзавестись высококвалифицированными специалистами, регулярно проводящими скрининговые обследования среди новорождённых с целью ранней и точной диагностики ЛБН и других наследственных заболеваний.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!

Нравится материал?

Лизосомные болезни накопления липидов у детей. Современные способы диагностики и лечения | Захарова

1. Grabowski GA. Gaucher disease and other storage disorders. Hematology, 2012, December 8, 2012, 2012, 1: 13-18.

2. Linari S, Castaman G. Clinical manifestations and management of Gaucher disease. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism, 2015, 12(2): 157-164.

3. Huang WJ, Xhang X, Chen WW. Gaucher disease: a lysosomal neurodegenerative disorder. Eur Rev Med Pharmacoll Sci, 2015, 19: 1219-1226.

4. Dandana A, Khelifa SB, Chahed H, Miled A, Salima Ferchichi S. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology, 2016, 83: 13-23.

5. Baris HN, Cohen IJ, MB and Mistry PK. Gaucher Disease: The Metabolic Defect, Pathophysiology, Phenotypes and Natural History. Pediatr Endocrinol Rev, 2014 September, 12(01): 72-81.

6. Simpson WL, Hermann G, Balwani M. Imaging of Gaucher disease. World J Radiol, 2014 September 28, 6(9): 657-668.

7. Thurberg BL, Wasserstein MP, Schiano T, O’Brien F et al. Liver and Skin Histopathology in Adults with Acid Sphingomyelinase Deficiency (Niemann-Pick Disease Type B). Am J Surg Pathol., 2012 August, 36(8): 1234-1246.

8. Desnick JP, Kim J, He X et al. Identification and Characterization of Eight Novel SMPD1 Mutations Causing Types A and B Niemann-Pick Disease. Mol Med, 2010 july-august, 16(7-8): 316-321.

9. Mukherjee SM, Pandey M, Kapoor S and Priva TP. Infant with Type A Niemann Pick Disease and Undetectable Niemann Pick Cells in Bone Marrow. Indian Pediatrics, 2012 june 16, 49: 490-492.

10. Rodriguez-Gil JL, Larson DM, Wassif CA et al. A somatic cell defect is associated with the onset of neurological symptoms in a lysosomal storage disease. Mol Genet Metab., 2013, 110(0): 188-190.

11. Bergamin N, Dardis A, Beltrami A et al. A human neuronal model of Niemann Pick C disease developed from stem cells isolated from patient’s skin. Orphanet J Rare Dis., 2013 Feb 21, 8: 34.

12. Blanchette-Mackie J, Dwyer NK, Amende LM et al. Type-C Niemann-Pick disease: Low density lipoprotein uptake is associated with premature cholesterol accumulation in the Golgi complex and excessive cholesterol storage ih lysosomes. Proc. Nati. Acad. Sci., 1988 November, 85: 8022-8026.

13. Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis., 2010, Jun 3, 5: 16. doi: 10.1186/1750-1172-5-16. Review.

14. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна -Пика тип С (ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (П.В. Новиков, А.Н. Семячкина, В.Ю. Воинова) и Медико-генетического научного центра РАМН (Е.Ю. Захарова). М., 2013. 35 с.

15. Abela L, Plecko B, Palla A, Burda P et al. Early co-occurrence of a neurologic-psychiatric disease pattern in Niemann-Pick type C disease: a retrospective Swiss cohort study. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2014, 9: 176.

16. Santillan-Hernandez Y, Almanza-Miranda E, Xin W et al. Novel LIPA mutations in Mexican siblings with lysosomal acid lipase deficiency. World J Gastroenterol, 2015, January 21, 21(3): 1001-1008.

17. Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG, Robert J, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: Review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. Journal of Hepatology, 2013, 58: 1230-1243.

18. Burton BK, Deegan PB, Enns GM, Guardamagna O et al. Clinical Features of Lysosomal Acid Lipase Deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr., 2015 Dec, 61(6): 619-25.

19. Balwani M, Breen C, Enns GM et al. Clinical Effect and Safety Profile of Recombinant Human Lysosomal Acid Lipase in Patients with Cholesteryl Ester Storage Disease. Hepatology, 2013 September, 58(3): 950-957.

20. Burton BK, Balwani M, Feillet F et al. A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency. N Engl J Med., 2015 Sep 10, 373(11): 1010-20.

21. Valayannopoulos V, Malinova V, Honzik T et al. Sebelipase alfa over 52 weeks reduces serum transaminases, liver volume and improves serum lipids in patients with lysosomal acid lipase deficiency. J Hepatol., 2014 November, 61(5): 1135-1142.

22. Federal кecommendations for the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C (Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery, Russia’s Ministry of Health (P.V. Novikov, A.N. Semyachkina, V.Y. Voinova) and Research Centre for Medical Genetics RAMS (E.Y. Zakharova). М., 2013. 35 p.

Лизосомные болезни накопления липидов у детей. Современные способы диагностики и лечения Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

И.Н. ЗАХАРОВА 1, д.м.н., профессор, А.Н. ГОРЯЙНОВА 1, к.м.н., И.Д. МАЙКОВА 2, к.м.н., Н.В. КОРОИД 2, Л.П. КАТАСОНОВА 2, к.м.н., О.И. ЕЛФИМОВА 2, Н.Е. КУЗИНА 2, Е.А. ДИКОВА 2

1 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

2 Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы

ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ЛИПИДОВ У ДЕТЕЙ

СОВРЕМЕННЫЕ СПОСОБЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Одной из причин гепатомегалии у детей являются редкие (орфанные) заболевания, связанные с врожденными нарушениями метаболизма. С 2008 г. последний день февраля объявлен Днем редких заболеваний. Как правило, мысль о наличии у ребенка врожденного нарушения метаболизма не внушает врачу-педиатру оптимизма из-за неблагоприятного прогноза и отсутствия эффективной терапии. Однако в настоящее время появляются препараты, способные улучшить качество жизни пациентов с орфанными заболеваниями. Основной задачей врача-педиатра является своевременная диагностика, позволяющая вовремя назначить заместительную энзимную (ферментную) терапию.

Ключевые слова:

орфанные заболевания

лизосомные болезни накопления липидов

заместительная энзимная терапия

Наиболее изученными лизосомными болезнями накопления у детей с возможностью проведения заместительной энзимной терапии являются болезни накопления липидов, из которых наиболее известны и сходны по клинической картине, морфологическим изменениям болезнь Гоше, болезнь Ниманна -Пика и дефицит лизосомной кислой липазы. Все перечисленные заболевания имеют два варианта дебюта (на первом году жизни и в более старшем возрасте), общность клинической картины (системность поражения, наличие гепатомегалии или гепатоспленомегалии, задержка роста, анемия, цитопения, развитие печеночной недостаточности в финале болезни), а также вероятность относительно благоприятного и неблагоприятного (с ранним фатальным исходом) течения. Для понимания лизо-сомных болезней накопления необходимо идентифицировать специфические первичные клеточные типы, вовлекающиеся в процесс болезни. В патогенезе лизо-сомных болезней накопления в роли главных аффектированных клеток выступают макрофаги и моноциты, накапливающие первичный субстрат в лизосомах и присутствующие практически во всех органах и тканях.

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) связан с мутацией гена LIPA в хромосомном локусе 10q23.31, который кодирует гидролазы, участвующие в деградации лизо-сомных эфиров холестерина и триглицеридов. Клинически ДЛКЛ проявляется двумя принципиально различными фенотипами: с ранней манифестацией, известный как болезнь Вольмана (описана 1956 г.), и поздней, называе-

мый болезнью накопления эфиров холестерина (впервые описана в 1963 г.). Ранняя манифестация дефицита кислой липазы встречается с частотой 1/140 000-1/350 000. Болезнь Вольмана манифестирует в неонатальном периоде, отличается фульминантным течением. При этом или полностью отсутствует активность лизосомной кислой липазы, или ее активность составляет менее 1%. Результатом является массивное накопление эфиров холестерина и триглицеридов (цероидного материала) в печени, селезенке, надпочечниках, костном мозге, лимфатических узлах и макрофагах во всех органах и тканях, в ворсинках кишечника (рис. 1, 2) [16]. В возрасте 2-4 мес. жизни у детей отмечаются рвота, диарея и выраженная гепатоспленоме-галия. Около 50% пациентов имеют кальцификацию надпочечников. Трудности вскармливания и мальабсорбция ведут к мальнутриции, задержке роста, кахексии, что в сочетании с тяжелым заболеванием печени приводит к раннему летальному исходу в возрасте до года [17].

Клинически ДЛКЛ проявляется двумя принципиально различными фенотипами: с ранней манифестацией, известный как болезнь Вольмана (описана 1956 г.), и поздней, называемый болезнью накопления эфиров холестерина (впервые описана в 1963 г.)

В отличие от болезни Вольмана, второй фенотипиче-ский вариант дефицита кислой липазы, болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ), часто остается нераспознанной, может проявить себя в любом возрасте (от младенческого периода до взрослого), характеризуется снижением активности лизосомной кислой липазы до 1-12% от нормы. От уровня активности фермента зависят сроки манифестации и выраженность клинических проявлений. Прогрессирующее лизосомное накопление эфи-

ров холестерина и триглицеридов приводит к характерным изменениям в печени, повышению уровня трансами-наз, сывороточного холестерина низкой плотности и триглицеридов, при этом отмечается нормальный или низкий уровень холестерина высокой плотности (тип IIb гиперлипопротеинемии). Точная распространенность болезни накопления эфиров холестерина до настоящего времени не установлена.

Дефицит лизосомной кислой липазы можно отнести к заболеваниям с мультиорганным уровнем поражения вследствие особенностей патогенеза: до 87% детей в период манифестации болезни имеют кардио-васкулярные нарушения, 86% — изменения со стороны печени, 36% — селезенки, 22% -желудочно-кишечного тракта

Дефект лизосомной кислой липазы проявляется в редукции гидролиза эфиров холестерина и триглицеридов и их массивной секвестрации в лизосомах Купферовских клеток и гепатоцитов в клетках макрофагально-моноци-тарной системы. Отсутствие свободного холестерина, вызванного лизосомальной ловушкой эфиров холестерина, приводит к редуцированию обратной ингибиции 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзима А (HMG-CoA) редуктазы, повышенному синтезу аполипопротеина В и рецепторов к липидам низкой плотности на клеточных мембранах. Параллельно снижается уровень холестерина высокой плотности. В итоге повышается сывороточный уровень холестерина низкой плотности и триглицеридов, снижается уровень холестерина высокой плотности, развивается тип IIb гиперлипопротеинемии. Нарастание уровня холестерина низкой плотности способствует быстрому развитию атеросклероза, ишемии, инсульта, необходимости коронарного шунтирования. Дефицит лизосомной кислой липазы можно отнести к заболеваниям с мультиорганным уровнем поражения вследствие особенностей патогенеза: до 87% детей в период манифестации болезни имеют кардиоваскуляр-ные нарушения, 86% -изменения со стороны печени, 36% — селезенки, 22% — желудочно-кишечного тракта [17].

В период младенчества БНЭХ имеет клиническую картину, сходную с болезнью Воль-мана: задержку роста, рвоту, увеличение в объеме живота, кальци-фикацию надпочечников. Продолжительность жизни при данной патологии намного больше: до взрослого периода. К

ранним признакам повреждения печени относятся повышение сывороточных аминотрансфераз и гепатомегалия. При биопсии ткань печени ярко-желто-оранжевого цвета, гистологически выявляются большие, заполненные липи-дами гепатоциты и Купферовские клетки с характерным микровезикулярным стеатозом. Патогномоничным признаком считается наличие кристаллов эфиров холестерина или их осколков в клетках печени. Результаты биопсии могут ошибочно толковаться: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), криптогенная болезнь печени [17]. Увеличение липидных депозитов ведет к фиброзу, микронодулярному циррозу и печеночной недостаточности, которая является главной причиной фатального исхода. В 8% случаев причиной летального исхода может быть кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. Вследствие того, что БНЭХ относится к редким заболеваниям, многие случаи остаются нераспознанными. Гепатомегалия на ранних стадиях болезни выявляется у 99,3% пациентов, гепато-спленомегалия — у 74%. Отметим, что 85% пациентов с фиброзом и циррозом моложе 18 лет [18].

Болезнь Гоше. В 1882 г. Philippe Gaucher впервые описал неизвестное ранее заболевание у 32-летней женщины с выраженной спленомегалией и необычными большими клетками селезенки, которые он назвал первичной эпите-лиомой селезенки [1]. В ХХ в. было доказано, что заболевание, описанное Ф. Гоше, является системным, относится к группе врожденных и имеет несколько клинических вариантов, отличающихся степенью вовлечения центральной нервной системы (ЦНС). Описания энзимных, генетических и молекулярных нарушений стали основой для фенотипи-ческой характеристики и последующей разработки заместительной терапии не только болезни Гоше, но и других заболеваний, сходных по клинической картине. Болезнь Гоше послужила прототипом для клинического описания и фенотипической вариабельности более чем 50 лизосом-ных болезней накопления, причиной которых является нарушение функций более чем 300 лизосомальных энзимов или лизосомальных мембранных протеинов [2]. Эти заболевания манифестируют в виде широкого спектра

Рисунок 1. Дуоденальная биопсия у ребен-

ка с дефицитом кислой липазы. Гистиоциты с цероидным материалом в Lamina propria ворсинок [16]

Рисунок 2. Биопсия печени у ребенка с дефицитом кислой липазы. Портальные триады, раздвинутые фиброзной тканью, и пенистые клетки [16]

висцеральных и неврологических нарушении и встречаются с частотой 1/7 000-1/3 000 живорожденных, но каждое по отдельности не превышает 1/100 000. Болезнь Гоше одинаково часто встречается у мужчин и женщин (в среднем 1/75 000), отмечается во всех этнических группах и в любом возрасте. В зависимости от места проживания и национальности распространенность болезни Гоше колеблется от 1/20 000 до 1/200 000, среди евреев ашкенази составляет 1/800-1/1 000 человек.

Дефект лизосомной кислой липазы проявляется в редукции гидролиза эфиров холестерина и триглицеридов и их массивной секвестрации в лизосомах Купферовских клеток и гепатоцитов в клетках макрофагально-моноцитарной системы

При болезни Гоше к главным мишеням поражения относятся селезенка, печень, легкие, а также костная ткань и костный мозг. Принципиально аффектированными клетками считаются производные макрофагально-моноцитар-ного звена, клетки миелоидного и лимфоидного ряда. В основе патогенеза болезни Гоше лежит первичный дефицит лизосомного фермента кислой р-глюкозидазы, который ведет к накоплению неразрушенного субстрата глю-козилцерамида в органах, содержащих большое количество клеток, относящихся к макрофагам. Дефицит кислой Р-глюкозидазы не является абсолютным, у каждого пациента с болезнью Гоше, независимо от тяжести течения, имеется свой уровень дефицита и остаточная активность фермента во всех ядерных клетках. Если же фермент отсутствует вообще, отмечается неблагоприятный исход во время беременности или в периоде новорожденности. Нарушения функции р-глюкозидазы обусловлено более чем 300 мутациями в гене 6ВЛ1, приводящими к продукции кислой р-глюкозидазы с изменением функциональных, кинетических, транспортных свойств и нарастанию аккумуляции глюкозилцерамида. Первичным источником для глюко-зилцерамида в органах являются стареющие форменные элементы крови (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты), мембраны которых содержат гли-косфинголипиды [1].

Аккумулированный глюкозилцерамид стимулирует классическую и альтернативную активацию макрофагов, точный механизм которой и последующей за ней продукции цитокинов непонятен до настоящего времени. Про- и противовоспалительные эффекты цитокинов способствуют необратимым повреждениям тканей и прогрессирующему течению болезни.

Имеются некоторые общие генные мутации, ассоциированные с

Рисунок 3. Деформация дистальных отделов бедренных костей у пациентов с болезнью Гоше в виде колбы

Эрленмейера [2]

болезнью Гоше, в странах Запада. Мутация, обозначенная как Ы370Б, свойственна для евреев ашкенази. Для жителей Европы, Северной Америки, Израиля наиболее частой аллелью является Ы370Б. Считается, что эта аллель обеспечивает защиту против ранней манифестации болезни. Самой общей мутацией аллели 6ВЛ1 является L444P, которая является результатом возвратной генной конверсии с псевдогеном. Пациентов гомозиготов с L444P находят исключительно при первичной нейронопатической форме болезни [2].

Выделяют три типа болезни в зависимости от степени вовлечения ЦНС: ненейронопатическая (висцеральная) форма, острая нейронопатическая и подострая нейроно-патическая. Манифестация болезни чрезвычайно разнообразна и зависит от степени вовлечения различных органов, но не связана непосредственно с самой мутацией. При всех типах болезни Гоше обязательным компонентом считаются висцеральные поражения, отсюда самыми частыми симптомами являются гепатомегалия, спленомегалия, анемия, тромбоцитопения, остеопатии. Дополнительно вовлекаются в процесс развития болезни легкие, но без яркой манифестации. После того, как легкие инфильтрируются аффектированными (содержащими аккумулированный глюкоцереброзид) клетками макро-фагально/моноцитарного ряда, развиваются легочная гипертензия или артериовенозное шунтирование, которые относятся к жизнеугрожающим состояниям.

Болезнь Гоше, тип 1, — ненейронопатическая форма, является наиболее благоприятным вариантом течения болезни, встречается в 95% случаев болезни Гоше. Заболевание может манифестировать в любом возрасте, но быстро прогрессирует, если дебют приходится на период детства. Подавляющее большинство детей (до 94%) не имеет признаков поражения ЦНС, заместительная терапия позволяет больным доживать до 80 лет. Продолжительность жизни зависит от развития портальной гипертензии, цирроза и печеночной недостаточности. Наиболее часто встречаются гепатоспленоме-галия и поражение костной ткани и костного мозга с развитием цитопе-нии в результате инфильтрации клетками Гоше [1-5]. Несмотря на то что вовлечение в патологический процесс скелета не влияет на продолжительность жизни, именно изменения со стороны костной ткани приносят детям наибольшие страдания, связанные с выраженной болью и ограничивающие двигательную активность ребенка. Манифестация остеопатий проявляется инфильтрацией костного мозга, тяжелыми острыми костными кризами, хроническими интермиттирую-щими оссалгиями, инфарктом кости, остеолизисом, деформацией дис-тальных отделов бедренной кости

Рисунок 4. Костные изменения у пациентов с болезнью Гоше

А — патологический перелом дистального отдела бедренной кости, В — деформация позвонков, С — деструкция головки бедренной кости [5].

по типу колбы Эрленмейера, остеопорозом, остеонекро-зом, субхондральными изменениями суставов, патологическими переломами трубчатых костей и позвонков, задержкой роста [2, 3]. Рентгенологические признаки выявляются у 93% детей, болевой синдром у 50%, локальное или генерализованное снижение минеральной плотности костной ткани — у 49 и 36% соответственно. Инфильтрация костного мозга клетками Гоше (аффектированными макрофагами или клетками накопления) прямо или опосредованно ведет к истончению надкостницы, остеонекрозу и остеолизису. В первую очередь перечисленные изменения затрагивают поясничный отдел позвоночника, метафизы, диафизы и затем эпифизы бедренных костей (рис. 3).

У детей с болезнью Гоше изменения бедренных костей могут ошибочно трактоваться как болезнь Легг -Кальве — Пертеса, а острые костные кризы — как сепсис, остеомиелит (рис. 4) [6].

Тип 2 — острая нейронопатическая форма, манифестирует в виде разнообразной неврологической симптоматики. Признаки болезни могут появиться уже в перинатальном периоде, максимум в первые два года жизни. Продолжительность жизни этих детей не превышает 2-4 лет. Симптомы болезни включают гепатоспленомегалию, регресс психомоторного развития, спастический синдром, эпистотонус, парез глазодвигательных нервов, ларингоспазм, дисфагию, бульбарный паралич, клонико-тонические судороги.

Тип 3 — хроническая (или подострая) нейронопатическая форма, характеризуется ранним появлением гепато-спленомегалии, начиная с периода новорожденности. Неврологические симптомы появляются после 6-15 лет в виде миоклонии, тонико-клонических судорог, пареза взора, снижения интеллекта, вплоть до развития демен-ции. Характерны мозжечковые нарушения. Продолжительность жизни составляет не более 30-40 лет.

В противоположность висцеральным поражениям, присутствующим при всех трех вариантах болезни Гоше, второй и третий варианты (нейронопатические) форми-

руются благодаря не только фагоцитозу, осуществляемому форменными элементами крови, но и неспособности разрушать и удалять глюкозилце-рамид и образующийся нейротоксин глюкозилсфингозин, который образуется эндогенно в клетках ЦНС. Последующая нейрональная дисфункция передает клеткам апоптоза или другим запрограммированным клеткам смерти, реагирующим на команду «съешь меня», сигналы для активации астроглиальных или микроглиальных клеток. Отсюда следует, что поражение ЦНС при нейро-нопатических типах болезни Гоше является результатом первичной потери нейронов с последующими нейровоспалительными эффектами, в то время как висцеральные поражения являются результатом первичного воспаления, инициированного и опосредованного макрофагами/воспалительными клетками. Это объясняет отсутствие эффективности заместительной энзимной терапии при втором и третьем типах болезни Гоше [1].

Патологическое накопление сфингомиелина в клетках моноцитарно-макрофагального ряда ретикулоэндотелиальной системы проявляется гепатоспленомегалией, интерстициальной болезнью легких, инфильтрацией костного мозга

Болезнь Ниманна — Пика описана в конце 1920 г. благодаря работам Albert Niemann and Ludwig Pick. Это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных нарушений, проявляющихся накоплением липидов, общими клиническими признаками которых являются гепатоспленомега-лия и отложение сфингомиелина в ретикулоэндотелиаль-ных и паренхиматозных тканях, с вовлечением или без вовлечения ЦНС. В основе болезни лежит дефицит кислой сфингомиелиназы, ведущий к патологическому накоплению сфингомиелина в печени, селезенке, легких. Причиной дефицита кислой сфингомиелиназы являются мутации гена SMPD1. Патологическое накопление сфингомиелина в клетках моноцитарно-макрофагального ряда ретикулоэндотелиальной системы проявляется гепатоспленомегалией, интерстициальной болезнью легких, инфильтрацией костного мозга. Накопление сфингомиелина происходит еще внутриутробно, обнаруживается на 12-й нед. гестации. Биопсия печени у пациентов с болезнью Ниманна — Пика выявляет перипортальный и перицеллюларный фиброз, окружающий аффектированные Купферовские клетки, отложения сфингомиелина и инфильтрацию макрофагами. При средней степени изменений биоптата сфингомиелин аккумулируется только в Купферовских клетках, при тяжелых — в Купферовских клетках и гепатоцитах (рис. 5,6, 7) [7].

Рисунок 5. Формирование микро- Рисунок 6. Перипортальный фиброз Рисунок 7. Электронная микроско-

нодулярного цирроза у пациента с болезнью Ниманна — Пика

и скопления Купферовских клеток с аккумуляцией сфингомиелина у пациента с болезнью Ниманна — Пика [7]

пия. Аккумуляция сфингомиелина гепатоцитами (стрелка) у пациента с болезнью Ниманна — Пика [7]

В биоптате кожи накопление сфингомиелина отмечается в дермальных фибробластах, макрофагах, клетках сосудов (эндотелиальных, гладкомышечных и клетках Шванна).

В 1958 г. Crocker предложил классификацию болезни Ниманна — Пика. Тип А характеризуется тяжелым ранним поражением ЦНС и массивными висцеральными и церебральными отложениями сфингомиелина. Тип В имеет хроническое течение с поражением висцеральных органов, но без явного вовлечения ЦНС; тип С отличается подострым вовлечением ЦНС с медленным или средним прогрессиро-ванием, умеренными висцеральными отложениями. Наиболее изучены два варианта течения: тип А и В [8].

Тип А (инфантильная форма) имеет признаки быстро-прогрессирующего нейродегенеративного заболевания и проявляется выраженной гепатоспленомегалией, прогрессирующими психомоторными нарушениями и фатальным исходом в первые годы жизни. Активность сфингомиелиназы при типе А составляет от 1 до 10% по сравнению с нормой [9]. Тип В характеризуется преимущественно висцеральными нарушениями с развитием гепатоспленомегалии, поражением легких. Пациенты могут доживать до подросткового и взрослого периода. Промежуточный фенотип, названный тип А/В, может включать неврологические нарушения, умеренную задержку интеллектуального развития, изменения на глазном дне по типу «вишневой косточки» и висцеральные нарушения, характерные для типа В [8].

Клинический пример. Выписка из истории болезни ребенка Я. (больница им. З.А. Башляевой, 2014 г.). Девочка родилась 10.02.2013 от первой беременности, протекавшей на фоне нефропатии, маловодия. В третьем триместре беременности у матери отмечалась значительная прибавка массы (за всю беременность 24 кг). Роды срочные, масса ребенка при рождении 3 400,0 г, длина 50 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. С первых недель жизни у ребенка частый (до 15 раз в сутки) стул. Педиатром выявлена гепатомегалия, по поводу которой была обследована в больнице им. З.А. Баш-ляевой, затем в ДГКБ №2 Святого Владимира. Диагноз не был установлен, высказано предположение о нали-

чии у ребенка врожденного неуточненного нарушения обмена. В возрасте 3,5 мес. была осмотрена д.м.н. С.И. Поляковой, назначена терапия Урсофальком и рекомендовано медико-генетическое обследование для исключения лизосомной болезни накопления. В возрасте 10 мес. впервые проведено обследование в НЦЗД (лаборатория молекулярно-генетической диагностики). Выявлено резкое снижение активности сфингомиелиназы в лейкоцитах (до 0,15 нМ/мг/ч при норме 0,56-3,24 нМ/мг/ч), и в экзоне 1 обнаружена вставка нуклеотидов с.143_144тз6СТ66С6СТ66С и мутация с.7396>Л в гетерозиготном состоянии, которые могут приводить к развитию болезни Ниманна — Пика, тип А. После обследования наблюдалась по месту жительства. В возрасте года поступила в 3-е инфекционное отделение больницы им. З.А. Башляевой с клиникой ОРИ, осложнившейся острой внебольничной очаговой пневмонией. При обследовании в отделении нижний край печени выступал за пределы реберной дуги на 8 см, селезенки -на 9 см. Девочка самостоятельно не сидит (только с поддержкой), не стоит, не ходит, контакт формальный, зрительное и слуховое сосредоточение непродолжительное, мелкая моторика развита достаточно. Произносит отдельные слоги, целенаправленное внимание привлекается на короткое время. Тазовые функции не сформированы.

До начала 90-х гг. ХХ в. болезнь Ниманна — Пика, тип С, диагностировалась очень редко. Как правило, летальный исход при данном типе, наступает в возрасте. 10-25 лет, но продолжительность жизни колеблется от нескольких дней жизни до 60 лет и больше

В биохимическом анализе крови уровень АлАт составлял 148-409,2 ед/л, АсАт — 287-847 ед/л (норма не более 40 ед/л), щелочной фосфатазы — 847 ед/л (норма до 450 ед/л). УЗИ печени от 12.02.2014: печень резко увеличена, паренхима повышенной эхогенности, мелкоочаговая диффузная неоднородность.

Рисунок 8. Накопление фибробластами неэстерифициро-ванного холестерина при болезни Ниманна — Пика, тип С1 (справа). Слева фибробласты кожи здорового человека [10]

В отделении проведено успешное лечение пневмонии, девочка выписана домой с диагнозом «ОРВИ, период реконвалесценции. Острая двусторонняя внебольничная очаговая пневмония средней тяжести. Болень Ниманна -Пика, тип А. Фиброз печени». В амбулаторных условиях рекомендован постоянный прием Урсофалька в дозе 75 мг х 2 раза в сутки. Наш клинический пример демонстрирует тяжелое течение болезни Ниманна — Пика, тип А. Данный вариант болезни имеет неблагоприятный прогноз. Обращаем внимание, что диагноз был подтвержден только после медико-генетического обследования и определения активности фермента сфингомиелиназы.

Тип С (третий тип болезни Ниманна — Пика) является совершенно другим заболеванием, в основе которого лежат мутации в генах NPC1 и NPC2 и нарушение транспорта холестерина. Ген NPC1 (Gene ID 4864) имеет очень широкий спектр мутаций, отсюда нет возможности выявить четкую связь между уровнем мутации, клинической картиной, сроками манифестации болезни и тяжестью течения. Болезнь может манифестировать с неонатального периода до 39 лет [10]. NPCl-ген кодирует трансмембранный протеин, участвующий в интрацеллю-лярном транспорте холестерина. Мутации гена приводят к интрацеллю-лярному накоплению неэстерифици-рованного холестерина в поздних эндосомальных/лизосомальных структурах (рис. 8, 9), накоплению гликосфинголипидов в тканях, в первую очередь нейрональной. Итогом таких нарушений является гепато-спленомегалия и неврологическая деградация, ведущие к раннему неблагоприятному исходу. Диагностика третьего типа представляет большие трудности в клиническом плане. Это связано с большим разбросом времени манифестации болезни: от раннего периода младенчества до взрослого; разнообразием клинической картины. N. Bergamin et al. предлагают строить классификацию болез-

ни Ниманна — Пика, тип С, на сроках манифестации неврологических симптомов: тяжелая инфантильная форма — в первые 2 года жизни, поздняя инфантильная форма — 3-5 лет жизни, ювенильная форма — от 5 до 16 лет, взрослая форма — старше 16 лет [11].

Болезнь Ниманна — Пика, тип С, ранее называлась юве-нильной болезнью Ниманна — Пика, ювенильным дистони-ческим липидозом, атипичным церебральным липидозом, нейровисцеральной болезнью накопления с вертикальной супрануклеарной офтальмоплегией, с1е NeviLLe, DAF-синдромом (включающий паралич взора, атаксию и наличие аффектированных — «пенистых» — клеток в различных органах тканях), дистоническим липидозом взрослых, ней-ровисцеральным липидозом взрослых, гигантоклеточным гепатитом, лактозилцерамидозом.

До начала 90-х гг. ХХ в. болезнь Ниманна — Пика, тип С, диагностировалась очень редко. Как правило, летальный исход при данном типе наступает в возрасте 10-25 лет, но продолжительность жизни колеблется от нескольких дней жизни до 60 лет и больше [13]. Манифестации неврологических нарушений предшествуют признаки поражения печени, селезенки и — в меньшей степени — легких [14]. Частота болезни Ниманна — Пика, тип С, составляет 1/120 000 [15]. У 15% больных признаки системного заболевания могут отсутствовать или быть минимальными, что затрудняет постановку диагноза. В типичных случаях в список основных неврологических нарушений входят атаксия, дизартрия, дисфагия и прогрессирующая демен-ция, при этом практически всегда присутствует вертикальный паралич взора. К другим достаточно общим симптомам относятся катаплексия (аффективная адинамия), судороги, дистония. У пациентов с поздней манифестацией болезни нередко возникают психические нарушения. Один из самых частых ранних признаков типа С — верти-

Рисунок 9. Накопление холестерина в аппарате Гольджи (G) и лизосомах (L)

при болезни Ниманна — Пика, тип С. N — ядро фибробласта [12]

кальный паралич взора — на ранних стадиях болезни нередко не выявляется. За исключением перинатального периода системные проявления болезни выражены незначительно, с возрастом имеется тенденция к уменьшению спленомегалии. Поражения легких встречаются лишь у небольшой части больных.

Золотым стандартом, позволяющим доказать наличие у пациента болезни накопления, является определение активности фермента, например, активности лизосомной кислой липазы в сухих пятнах высушенной крови на специальных диагностических фильтрах или активность кислой в-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови и культуре фибробластов

В перинатальном периоде возможно развитие водянки плода, пролонгированная неонатальная желтуха, обусловленная холестазом и появляющаяся в первые дни и недели жизни, прогрессирующая гепатоспленомегалия [13]. В подавляющем большинстве случаев желтуха спонтанно уходит к 2-4 мес. жизни, остается гепатоспленоме-галия в течение весьма вариабельного периода до появления неврологической симптоматики. Примерно у 10% пациентов развивается печеночная недостаточность в первые 6 мес. жизни. У некоторых других пациентов, чаще имеющих мутацию в гене NPC2, могут быть тяжелые респираторные нарушения, сочетающиеся с гепатоспле-номегалией и более тяжелым заболеванием печени, лежащие в основе фатального исхода. Гистологически у таких пациентов выявляется альвеолярный липопротеи-ноз. В раннем инфантильном периоде (2 мес. — 2 года) основным системным признаком болезни является изолированная гепатоспленомегалия. Первым признаком неврологических нарушений является задержка моторного развития, которая появляется с 8-9 мес. жизни и становится явной в возрасте 1-2 лет. У пациентов отмечается прогрессирующая утрата моторных навыков, прогрессирующее снижение умственного развития. Многие из этих детей никогда не начинают ходить. Нередким признаком является интенсивный тремор, супрануклеар-ный паралич взора (который, как правило, не распознается), редко отмечаются судороги. Магнитно-резонансная томография выявляет признаки лейкодистрофии и церебральной атрофии. Продолжительность жизни редко превышает 5 лет.

В позднем инфантильном периоде (2 года — 6 лет) у многих пациентов первыми признаками болезни являются гепатоспленомегалия или изолированная сплено-мегалия. Признаками неврологических нарушений являются задержка развития речи, нарушение походки, дети часто падают, неуклюжи, что связано с развитием атаксии. Паралич взора есть, но не распознается на ранней стадии. Возможно снижение слуха. Достаточно частым симптомом и первым признаком манифестации болезни может быть катаплексия. Ухудшается моторика, становится явной задержка умственного развития. У большой

части пациентов развиваются судороги, которые могут быть парциальными, генерализованными или смешанными. В большинстве случаев дети отвечают на стандартное лечение противосудорожными средствами, но могут быть и случаи рефрактерности. Параллельно с прогрессированием атаксии развиваются дисфагия, дизартрия и деменция. На поздних стадиях у пациентов развиваются спастичность, прогрессирующее нарушение речи. Большинству требуется гастростомия. При этой форме заболевания фатальный исход наступает на 7-12-й год жизни.

В возрасте 6-15 лет развивается классическая форма болезни Ниманна — Пика, тип С, с неврологическим дебютом, которая является самой частой. Умеренная спленомегалия или гепатоспленомегалия выявляется намного раньше неврологических симптомов, практически может отмечаться начиная с неонатального периода. Школьные проблемы выступают на первый план и характеризуются нарушением письма и внимания. Часто первым признаком заболевания может быть вертикальный паралич взора, который появляется в разные сроки. Ребенок становится неуклюжим, демонстрирует нарастающую неспособность к обучению. Другой типичный общий симптом — катаплексия, которая индуцируется смехом, может быть с нарколепсией или без нее. Появляется явная атаксия с частыми падениями, трудностями при беге, развиваются дизартрия и дисфагия. Около половины детей реализуют судороги различной степени выраженности и тяжести. На более поздних стадиях болезни пациенты перестают говорить, появляются пирамидальные признаки и спастичность, проблемы с глотанием, которые требуют гастростомии. Пациенты живут до 30 лет, иногда больше [13].

На сегодняшний день имеется обширная доказательная база, позволяющая рекомендовать рекомбинантную лизосомную липазу, получившую название. Себелипаза альфа в качестве, патогенетической заместительной ферментной терапии при дефиците лизосомной кислой липазы

Диагностика и лечение. Хотя термин золотой стандарт используется очень часто при оценке диагностических методов исследования, именно для диагностики лизосомных болезней накопления его использование весьма оправданно. Золотым стандартом, позволяющим доказать наличие у пациента болезни накопления, является определение активности фермента, например, активности лизосомной кислой липазы в сухих пятнах высушенной крови на специальных диагностических фильтрах или активность кислой р-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови и культуре фибробла-стов. В частности, у пациентов с болезнью Гоше активность кислой р-глюкоцереброзидазы не превышает 5-25% от нормального уровня [2, 5]. На втором месте по доказательности стоит генетическое исследование, на

третьем — характерная клиническая картина и выявление аффектированных клеток при проведении гистологических исследований, пункции [4].

Заместительная энзимная (ферментная) терапия лизо-сомных болезней накопления липидов стала использоваться относительно недавно. Прототипом для энзимной терапии лизосомных болезней накопления является болезнь Гоше. Используя маннозо-рецепторы макрофагов для проникновения энзимов в лизосомы, созданы 3 рекомбинантных фермента для терапии болезни Гоше. Два из них — имиглюцераза (Genzyme/Sanofi) и велаглю-цераза альфа (Shire HGT) давно используются для терапии болезни Гоше 1-го типа. Третий фермент — талиглюцераза альфа (ProtaLix/Pfizer) используется у пациентов старше 18 лет в США с 3 мая 2012 г. C 2002 г. начато использование синтетического аналога p-глюкоцереброзидазы миглуста-та или Zavesca (ActeLion Corp), с января 2015 г. — синтетического аналога ELigLustat (Genzyme/Sanofi).

Заместительная терапия дефицита лизосомной кислой липазы до последнего времени была невозможной. В 2013 г. впервые опубликованы сведения об эффективности использования рекомбинантной человеческой лизосомной кислой липазы у детей с ДЛКЛ [19]. На сегодняшний день имеется обширная доказательная база, позволяющая рекомендовать рекомбинантную лизосомную липазу, получившую название Себелипаза альфа в качестве патогенетической заместительной ферментной

терапии при дефиците лизосомной кислой липазы [20, 21]. В течение 52 нед. на фоне внутривенного введения Капита происходило снижение АлАт и АсАт на 58 и 40% соответственно, липопротеинов низкой плотности, общего холестерина, триглицеридов — на 60, 39 и 36% соответственно. Уровень липопротеинов высокой плотности повышался на 29%, объем печени и объем жировой ткани печени уменьшались на 12 и 55% [21]. На 20-й нед. использования Капита отмечалась нормализация АлАт у 31% больных, АсАт — у 42% [20].

Анализ клинической картины наиболее изученных лизосомных болезней накопления липидов у детей показывает, что использование достоверных методов диагностики (определение активности ферментов и генетическое исследование) в совокупности с оценкой симптомов болезни и учетом возраста их появления позволяет установить диагноз на ранних этапах манифестации болезни и назначить заместительную энзимную терапию, улучшающую качество жизни ребенка и позволяющую отдалить неблагоприятный исход болезни. Для широкого внедрения в клиническую практику современной заместительной энзимной терапии необходимо решить много вопросов: определить источники финансирования лечения детей с орфанными заболевания, определить четкие показания и противопоказания для заместительной терапии, разработать ранние прогностические критерии развития и течения болезни. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Grabowski GA. Gaucher disease and other storage disorders. Hematology, 2012, December 8, 2012, 2012, 1: 13-18.

2. Linari S, Castaman G. Clinical manifestations and management of Gaucher disease. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism, 2015, 12(2): 157-164.

3. Huang WJ, Xhang X, Chen WW. Gaucher disease: a lysosomal neurodegenerative disorder. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015, 19: 1219-1226.

4. Dandana A, Khelifa SB, Chahed H, Miled A, Salima Ferchichi S. Gaucher Disease: Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Pathobiology, 2016, 83: 13-23.

5. Baris HN, Cohen IJ, MB and Mistry PK. Gaucher Disease: The Metabolic Defect, Pathophysiology, Phenotypes and Natural History. Pediatr Endocrinol Rev, 2014 September, 12(01): 72-81.

6. Simpson WL, Hermann G, Balwani M. Imaging of Gaucher disease. World J Radiol, 2014 September 28, 6(9): 657-668.

7. Thurberg BL, Wasserstein MP, Schiano T, O’Brien F et al. Liver and Skin Histopathology in Adults with Acid Sphingomyelinase Deficiency (Niemann-Pick Disease Type B). Am J Surg Pathol., 2012 August, 36(8): 1234-1246.

8. Desnick JP, Kim J, He X et al. Identification and Characterization of Eight Novel SMPD1 Mutations Causing Types A and B Niemann-Pick Disease. Mol Med, 2010 july-august, 16(7-8): 316-321.

9. Mukherjee SM, Pandey M, Kapoor S and Priva TP. Infant with Type A Niemann Pick Disease and Undetectable Niemann Pick Cells in Bone Marrow. Indian Pediatrics, 2012 june 16, 49: 490-492.

10. Rodriguez-Gil JL, Larson DM, Wassif CA et al. A somatic ceLL defect is associated with the onset of neurological symptoms in a lysosomal storage disease. Mol Genet Metab,, 2013, 110(0): 188-190.

11. Bergamin N, Dardis A, Beltrami A et al. A human neuronal model of Niemann Pick C disease developed from stem cells isolated from patient’s skin. Orphanet J Rare Dis,, 2013 Feb 21, 8: 34.

12. Blanchette-Mackie J, Dwyer NK, Amende LM et al. Type-C Niemann-Pick disease: Low density lipoprotein uptake is associated with premature cholesterol accumulation in the Golgi complex and excessive cholesterol storage ih lysosomes. Proc Nati. Acad. Sci., 1988 November, 85: 8022-8026.

13. Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis., 2010, Jun 3, 5: 16. doi: 10.1186/1750-1172-5-16. Review.

14. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна -Пика тип С (ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (П.В. Новиков, А.Н. Семячкина, В.Ю. Воинова) и Медико-генетического научного центра РАМН (Е.Ю. Захарова). М., 2013. 35 с.

15. Abela L, Plecko B, Palla A, Burda P et al. Early co-occurrence of a neurologic-psychiatric dis-

ease pattern in Niemann-Pick type C disease: a retrospective Swiss cohort study. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2014, 9: 176.

16. Santillan-Hernandez Y, Almanza-Miranda E, Xin W et al. Novel LIPA mutations in Mexican siblings with lysosomal acid lipase deficiency. World J Gastroenterol, 2015, January 21, 21(3): 1001-1008.

17. Bernstein DL, Hülkova H, Bialer MG, Robert J, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: Review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. Journal of Hepatology, 2013, 58: 1230-1243.

18. Burton BK, Deegan PB, Enns GM, Guardamagna O et al. Clinical Features of Lysosomal Acid Lipase Deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr., 2015 Dec, 61(6): 619-25.

19. Balwani M, Breen C, Enns GM et al. Clinical Effect and Safety Profile of Recombinant Human Lysosomal Acid Lipase in Patients with Cholesteryl Ester Storage Disease. Hepatology, 2013 September, 58(3): 950-957.

20. Burton BK, Balwani M, Feillet F et al. A Phase 3 Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal Acid Lipase Deficiency. N Engl J Med., 2015 Sep 10, 373(11): 1010-20.

21. Valayannopoulos V, Malinova V, Honzik T et al. Sebelipase alfa over 52 weeks reduces serum transaminases, liver volume and improves serum lipids in patients with lysosomal acid lipase deficiency. J Hepatol., 2014 November, 61(5): 1135-1142.

Болезни накопления: трудности дифференциальной диагностики | Помыткина

1. Баранов A.A., Намазова-Баранова Л.С., Гундобина O.C., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Вишнёва Е.А. и др. Дефицит лизосомной кислой липазы: клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям // Педиатрическая фармакология. 2016. Т. 13, № 3. С. 239-243. doi: 10.15690/pf.vl3i3.1573.

2. Ranucci G, Zollo G, Tozzi G, Nobili V, Spagnuolo MI, Iorio R. Lysosomal Acid Lipase Activity Deficiency in Children with Liver Disease: a potential biomarker? Biomed J Sci Tech Res. 2018; 6 (2): 1-7. doi: 10.26717/BJSTR.2018.06.001320.

3. Строкова T.B., Багаева М.Э., Матинян И.А. Дефицит лизосомной кислой липазы//РМЖ. 2017. №19. С. 1346-1351.

4. Лоскутова C.A., Белоусова T.B., Никулина А.Б. Дефицит лизосомной кислой липазы: болезнь накопления эфиров холестерина у ребенка раннего возраста. Клинический случай // Медицинский совет. 2018. №2. С. 238-241. doi: 10.21518/2079-701Х-2018-2-238-241.

5. Jones SA, Valayannopoulos V, Schneider E, Eckert S, Banikazemi M, Bialer M, et al. Rapid progression and mortality of lysosomal acid lipase deficiency presenting in infants. Genet Med. 2016; 18 (5): 452-458. doi:10.1038/gim.2015.108.

6. Новиков П.В. Лизосомные болезни накопления — актуальная проблема педиатрии и современные возможности патогенетического лечения // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. Т. 59, № 4. С. 4-9.

7. Reiner Z, Guardamagna О, Nair D, Soran H, Hovingh К, Bertolini S, et al. Lysosomal acid lipase deficiency — an underrecognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atherosclerosis. 2014; 235 (1): 21-30. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003.

8. Valayannopoulos V, Mengel E, Brassier A, Grabowski G. Lysosomal acid lipase deficiency: Expanding differential diagnosis. Mol Genet Metab. 2016; 120 (1-2): 62-66. doi.org/10.1016/j.ymgme.2016.11.002.

9. Маевская M.B., Ивашкин B.T., Жаркова M.C., Некрасова Т.П., Аюшева Г.И., Масленников Р.В. Редкие формы неалкогольной жировой болезни печени: наследственный дефицит лизосомной кислой липазы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016. Т. 26, №3. С. 41-51.

10. Su К, Donaldson Е, Sharma R. Novel treatment options for lysosomal acid lipase deficiency: critical appraisal of sebelipase aifa. Appl Clin Genet. 2016; 9: 157-167. doi.org/10.2147/TACG.S86760.

11. Агеева H.B., Агапова И.А., Амелина Е.Л., Гундобина О.С., Жаркова М.С., Каменец Е.А. и др. Прогрессирующее заболевание печени: дефицит лизосомной кислой липазы (клинические наблюдения) // РМЖ. 2018. № 5 (II). С. 96-103.

Лизосомные болезни накопления — Вики

Лизосо́мные боле́зни накопле́ния (англ. Lysosomal Storage Diseases) — общее название группы весьма редких наследственных заболеваний, вызванных нарушением функции внутриклеточных органелл лизосом. Эти одномембранные органоиды, являются частью эндомембранной системы клетки и специализируются на внутриклеточном расщеплении веществ: гликогена, гликозаминогликанов, гликопротеинов, мукополисахаридов и других. Лизосомные болезни накопления вызываются генетически обусловленным дефицитом ферментов лизосом, что приводит к накоплению макромолекул, являющихся субстратом этих ферментов, в различных органах и тканях организма[1][2][3][4][5][6].

Данная группа объединяет мукополисахаридозы, муколипидозы, гликогенозы, болезни накопления липидов, гликопротеинов и других макромолекул.

Историческая справка

Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году[7].

Затем, в 1882 году[8] описано заболевание, названное в честь впервые описавшего его французского врача Филиппа Гоше.

В 1932 году голландский врач Иоанн Помпе?! описал гликогеноз второго типа, впоследствии названный по его имени болезнью Помпе[9].

В конце 1950-х — начале 1960-х годов бельгийский биохимик Кристиан де Дюве с соавторами, используя методику фракционирования клеток, открыл лизосомы в качестве клеточных органелл[10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22], ответственных за расщепление и утилизацию макромолекул. Данное научное открытие дало возможность вскоре выявить патофизиологическую основу лизосомных болезней накопления[23].

Болезнь Помпе стала первым наследственным заболеванием, идентифицированным как лизосомная болезнь накопления. В 1963 году бельгийский физиолог и биохимик Генри Хэрс?! (англ. Henri G. Hers) опубликовал работу, в которой связал причину развития данного симптомокомплекса с дефицитом α-глюкозидазы и высказал предположение о связи других генетических заболеваний, в том числе мукополисахаридозов, с недостаточностью того или иного фермента[24].

Эпидемиология

По состоянию на 2014 год, известно свыше 50 лизосомных болезней накопления, среди 7 000—8 000 новорождённых диагностируют около одного заболевания этой группы[25][26]. Каждое заболевание индивидуально встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч новорождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьировать[25]. Распространение мутаций, ведущих к какому-либо заболеванию из группы лизосомных болезней накопления, определяется популяционно-генетическими факторами и, в первую очередь, связано с эффектом основателя. Типичным следствием эффекта основателя являются различие по наиболее распространённым мутациям одного и того же гена в различных генетически изолированных популяциях и этнических группах[27].

Наследование

Подавляющее большинство лизосомных болезней накопления наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением трёх заболеваний, которые наследуются сцепленно с полом. К этим трём заболеваниям относятся мукополисахаридоз Хантера (МПС II) и болезнь Фабри, являющимися рецессивными Х-сцепленными заболеваниями, а также синдром Данона[28], являющегося доминантным Х-сцепленным заболеванием[2][3][5][25].

Патогенез

Большая часть заболеваний группы связана с генетически обусловленным нарушением функции какой-либо из лизосомных гидролаз. Это приводит к прогрессивному накоплению внутри клетки промежуточного субстрата, который в норме распадается[28]. Некоторые болезни этой группы вызваны нарушениями белков, участвующих в везикулярном транспорте или в биогенезе лизосом. Например, муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) вызван дефектом фосфоэстеразы, которая локализована в аппарате Гольджи, нарушение работы этого фермента приводит к ошибочной переадресации лизосомных гидролаз во внеклеточное пространство вместо их транспорта из аппарата Гольджи в лизосому[29].
Хотя ферменты лизосом относятся к белкам, которые экспрессируются в подавляющем большинстве типов клеток, аномальное накопление субстратных макромолекул происходит в тех клетках, тканях и органах, которые характеризуются повышенной скоростью обновления этих макромолекул. Первичное накопление макромолекул может вести к вторичным нарушениям других биохимических и клеточных функций, что обуславливает обычно тяжёлое течение заболеваний этой группы[30].

Классификация

В связи с тем, что при многих лизосомных болезнях накопления наблюдается сходная клиническая картина, их классифицируют в соответствии с типом вещества, которое накапливается (например, мукополисахаридозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы)[28].

Ниже приведена классификация, согласно действующей МКБ (указан код МКБ-10):

  • E7272. Другие нарушения обмена аминокислот.
  • E7474. Другие нарушения обмена углеводов.
  • E7575. Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов.
  • E7676. Нарушения обмена гликозаминогликанов
    • E76.076.0 Мукополисахаридоз, тип I. Синдромы: «Гурлер», «Гурлер — Шейе», «Шейе».
    • E76.176.1 Мукополисахаридоз, тип II Синдром Хантера
    • E76.276.2 Другие мукополисахаридозы. Недостаточность β-глюкуронидазы. Мукополисахаридозы типов III, IV, VI, VII. Синдром: Марото — Лами (лёгкий), (тяжёлый), Моркио(-подобный), (классический), Санфилиппо (тип A) (тип В) (тип С) (тип D)
  • E7777. Нарушения обмена гликопротеинов.
Лизосомные болезни накопления объединяют группу редких наследственных метаболических заболеваний[2][5]:
Болезнь Хромосома (ген) Дефицитный фермент Накапливающиеся субстраты
GM1 ганглиозидоз 3p21.3 (GLB1) β-Галактозидаза Ганглиозид GM1, гликопротеины, кератансульфат.
Болезнь Тея — Сакса с вариантами,
GM2 ганглиозидоз
15q23-24 (HEXA) β-Гексозаминидаза A[en] Ганглиозид GM2
Синдром Сандхоффа,
GM2 ганглиозидоз
5q13 (HEXB) β-Гексозаминидаза A и B Ганглиозид GM2, глобозид
Болезнь Краббе, галактозилцерамидный липидоз 14q31 (GALC) Галактозилцерамид-β-галактозидаза Увеличение отношения галактозоцереброзид/сульфатид
Метахромная лейкодистрофия, сульфатидный липидоз 22q13.3 (ARSA) Арилсульфатаза A (цереброзидсульфатаза) Галактозилсульфатиды
Недостаточность белкового активатора распада сфинголипида 1,
Болезнь Ниманна — Пика,
сфингомиелиновый липидоз
11p15.4-p15.1
(SMPD1)
18q11-q12
(NPC1)
1424.3 (NPC2)
Сфингомиелиназа (?) У некоторых больных специфические изоферменты Сфингомиелин
Болезнь Гоше, глюкозилцерамидный липидоз 1q22 (GBA) β-глюкоцереброзидаза Глюкозилцерамид
Болезнь Фабри, тригексозилцерадоз Xq22 (GLA) α-Галактозидаза A Тригексозилцерамид
Недостаточность кислой липазы (болезнь Вольмана) 10q23.2-23.3 (LIPA) Кислая липаза Эфиры холестерина, триглицериды
Болезнь Фарбера, недостаточность церамидазы 8p22-p21.3 (ASAH) (ASAh2) Церамидаза Церамид
Болезнь Помпе,
гликогеноз 2 типа
17q25.2-3 (GAA) Кислая мальтаза Гликоген
Недостаточность кислой фосфатазы Кислая фосфатаза (?)
Фукозидоз 1p34 (FUCA1) α-фукозидаза Гликопептиды, гликолипиды, олигосахариды
α-маннозидоз 19cen-q12 (MAN2B1) α-маннозидаза Олигосахариды
β-маннозидоз 4q22-q25 (MANBA) β-маннозидаза Олигосахариды
Аспартилглюкозаминурия 4q32-33 (AGA) Аспартилглюкозаминамидаза Аспартилглюкозамин, гликопептиды
Мукополисахаридоз IH и IS 4q16.3 α-L-идуронидаза Дерматансульфат, гепарансульфат
Болезнь Хантера, мукополисахаридоз II Xq27.3-28 Идуроносульфатсульфатаза Дерматансульфат, гепарансульфат
Синдром Санфилиппо A, мукополисахаридоз IIIA 17q25.3 Гепаран-N-сульфатаза (сульфамидаза) Гепарансульфат
Синдром Санфилиппо B, мукополисахаридоз IIIB 17q21 N-Ацетил-α-глюкозаминидаза
Синдром Санфилиппо C, мукополисахаридоз IIIC 8p11.1 Ацетил-КоА: α-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза
Синдром Санфилиппо D, мукополисахаридоз IIID 12q14 N-Ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатаза
Синдром Моркио, мукополисахаридоз IV 16q24.3 N-Ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатаза Кератансульфат
Синдром Марото — Лами мукополисахаридоз VI 5q11-13 (ARSB) N-Ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза (арилсульфатаза В) Дерматансульфат
Недостаточность β-глюкуронидазы, мукополисахаридоз VII 7q21.1-11 β-глюкуронидаза Дерматансульфат
гепарансульфат (?)
Множественная сульфатазная недостаточность 3p26 (SUMF1) Арилсульфатазы A, B и C, другие сульфатазы Сульфатиды, мукополисахариды
Сиалидоз
(мyколипидоз I)
6p21.3 Гликопротеиннейраминидаза (сиалидаза) Сиалилолигосахариды
I-клеточная болезнь
(муколипидоз II)
12q23.3 (GNPTAB) УДФ-N-ацетилглюкозамин-(GlcNAc): гликопротеин-GlcNaCI-фосфотрансфераза Гликопротеины, гликолипиды
Псевдополидистрофия Гурлер (муколипидоз III) 12q23.3 (GNPTAB) УДФ-N-ацетилглюкозамин-(GlcNAc): гликопротеин-GlcNaCI-фосфотрансфераза Гликопротеины, гликолипиды
Сиалолипидоз
(мyколипидоз IV)
19q13.3-p13.2 (MCOLN1) Муколипин-1 (Mucolipin-1) Гликопротеины, гликолипиды
Муколипидоз VI Ганглиозиднейраминидаза (?) Многочисленные
Цистиноз 17p13 (CTNS) транспортёр цистина
англ. Cystin-Transporter
Цистин
Восковидные липофусцинозы нейронов
тип 1 1p32 (CLN1) Пальмитоил-тио-эстераза «Воск», «липофусцин»
тип 2 11p15.5 (TPP1) Трипептидил-пептидаза 1
тип 3 16p12.1 (CLN3) (?)
тип 4 (CLN6[31], DNAJC5) (?)
тип 5 13q21.1-q32 (CLN5) (?)
тип 6 15q21-q23 (CLN6) (?)
тип 7 4q28.1-q28.2 (MFSD8) (?)
тип 8 8p23 (CLN8) (?)
тип 9 (?) Дигидро-церамид-синтаза[32]
тип 10 11p15.5 (CTSD) (?)

Диагностика

Разработаны специальные методы диагностики, опирающиеся на ряд постоянных признаков, характеризующих болезни накопления липидов:

  1. накопление в тканях сложных липидов, структурным компонентом которых является церамид;
  2. скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;
  3. на фоне заболевания наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах, необходимого для гидролиза липида;
  4. степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова.

Отныне стало возможным выявление в популяции гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие данных заболеваний, а также выявлять сфинголиподистрофию у плода[4].

Клиническая картина

Предпосылками для проявления лизосомных болезней накопления являются различные генетические дефекты, которые ведут к развитию ферментопатии — недостаточности определённых ферментов, расщепляющих некоторые макромолекулы на уровне внутриклеточных органелл (лизосом). Лизосомные болезни накопления характеризуются[28]:

  • прогрессирующим течением,
  • высокой инвалидизацией,
  • высокой смертностью пациентов.

Наиболее характерными общими особенностями клинической картины для большинства лизосомных болезней накопления являются:

Лечение

До недавнего времени терапия наследственных болезней накопления носила исключительно паллиативный характер. Развитие науки позволило с 90-х годов ХХ столетия приступить к клинической коррекции лизосомных болезней накопления методом эффективной и безопасной ферментозаместительной терапии (англ. Enzyme Replacement Therapy). Принцип данного метода терапии сводится к введению в организм пациента модифицированной формы скомпрометированного генетической патологией фермента, обладающего нормальной активностью. Модификация формы дефектного фермента способствует повышенной проницаемости его в клетки тканей-мишеней, где непосредственно осуществляется процесс катализа реакции гидролиза субстратов накопления. Однако, в связи с коротким (несколько десятков часов) периодом полужизни фермента в клетке, ферментозаместительную терапию необходимо проводить на протяжении всей жизни пациента[1].

См. также

Примечания

  1. 1 2 Внутренние болезни: учебник: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева, А. И. Мартынова, Н. А. Мухина. — 3-е изд., испр. и доп. — 2013. — Т.2. — 896 с.: ил. (неопр.). ЧАСТЬ XIII. Наследственные болезни накопления. vmede.org. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  2. 1 2 3 Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил (неопр.). Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения: 12 ноября 2014.
  3. 1 2 Биофайл (научно-информационный журнал): (неопр.). Лизосомные болезни накопления. biofile.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  4. 1 2 База знаний по биологии человека: (неопр.). Лизосомные болезни (болезни лизосомного накопления). humbio.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  5. 1 2 3 Справочник Т. Р. Харрисона по внутренним болезням, 1992—1997: (неопр.). Глава 316. Лизосомные болезни накопления. rusmedserver.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  6. ↑ Лизосомные болезни накопления: (неопр.). Болезнь Гоше. womanadvice.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  7. Evans P. R. Tay-Sachs disease: a centenary (англ.) // Archives of disease in childhood. — 1987. — Vol. 62, no. 10. — P. 1056-1059.
  8. Gaucher PCE. De l’epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie [academic thesis]. — Paris, France, 1882.
  9. Pompe J.C. Over idiopathische hypertrophie van het hart // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 1932. — Т. 76. — С. 304-312.
  10. Turk V. Special issue: Proteolysis 50 years after the discovery of lysosome in honor of Christian de Duve (англ.) // Biochim Biophys Acta. — 2012. — Vol. 1824, no. 1. — P. 1-2.
  11. Klionsky D. J. Autophagy revisited: A conversation with Christian de Duve (англ.) // Autophagy. — 2012. — Vol. 4, no. 6. — P. 740-743.
  12. Berthet, J (2007). “Scientific work of Christian de Duve”. Bulletin et Memoires de l’Academie Royale de Medecine de Belgique. 162 (10—12): 499—504. PMID 18557391.
  13. Courtoy, P (2007). “A tribute to Professor Christian de Duve on his 90th birthday”. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 11 (5): 902—5. DOI:10.1111/j.1582-4934.2007.00118.x. PMID 17979871.
  14. Tricot, JP (2006). “Nobel prize winner Christian de Duve. From insulin to lysosomes”. Hormones (Athens, Greece). 5 (2): 151—5. DOI:10.14310/horm.2002.11179. PMID 16807228.
  15. Raju, TN (1999). “The Nobel chronicles. 1974: Albert Claude (1899-1983), George Emil Palade (b 1912), and Christian Réne de Duve (b 1917)”. The Lancet. 354 (9185): 1219. DOI:10.1016/S0140-6736(05)75433-7. PMID 10513750.
  16. Bowers, WE (1998). “Christian de Duve and the discovery of lysosomes and peroxisomes”. Trends in Cell Biology. 8 (8): 330—3. DOI:10.1016/S0962-8924(98)01314-2. PMID 9704410.
  17. Berthet, J (1994). “Introduction of Professor Christian De Duve, Nobel Prize in Medicine and Physiology in 1974”. Bulletin et Memoires de l’Academie Royale de Medecine de Belgique. 149 (12): 476—80. PMID 8563687.
  18. Takano, T (1975). “Profile of Dr. C. De Duve, the 1974 Nobel prize winner in medical physiology”. Tanpakushitsu Kakusan Koso. Protein, Nucleic Acid, Enzyme. 20 (1): 77—8. PMID 1094499.
  19. James, J (1974). “The Nobel Prize in Medicine for Claude, Palade and De Duve”. Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde. 118 (52): 1949—51. PMID 4612387.
  20. Olsen, BR; Lie, SO (1974). “Nobel prize in medicine 1974 (Albert Claude, George Palade, Christian de Duve)”. Tidsskrift for den Norske Laegeforening : Tidsskrift for Praktisk Medicin, ny Raekke. 94 (34—36): 2400—3. PMID 4614493.
  21. Florkin, M (1974). “Homage to Albert Claude and Christian de Duve, Nobel Prize laureates in medicine and physiology, 1974”. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie. 82 (5): 807—15. DOI:10.3109/13813457409072328. PMID 4142698.
  22. De Duve, C; Hooft, C (1968). “Quinquennial prizes of the medical sciences, period 1961-1965. Address by Prof. Chr. De Duve”. Verhandelingen — Koninklijke Vlaamse Academie voor Geneeskunde van Belgie. 30 (7): 381—8. PMID 5712764.
  23. Zetterström R. A. A. Claude (1899-1983), C. De Duve (1917-) and G. E. Palade (1912-): Nobel Prize for discoveries in integrated cell physiology. Clarification of aetiology and pathogenesis of a great number of diseases (англ.) // Acta Paediatrica. — 2006. — Vol. 95, no. 12. — P. 1523-1525. — doi:10.1080/08035250601089116.
  24. Hers H. G. α-Glucosidase deficiency in generalized glycogen-storage disease (Pompe’s disease) (англ.) // Biochemical Journal. — 1963. — Vol. 86, no. 1. — P. 11-16. — PMID 13954110.
  25. 1 2 3 la Marca G. Lysosomals // Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases / N. Blau, M. Duran, K. M. Gibson, C. D. Vici. — Springer Berlin Heidelberg, 2014. — P. 785-793. — ISBN 978-3-642-40336-1.  (англ.)
  26. Winchester B., Vellodi A., Young E. The molecular basis of lysosomal storage diseases and their treatment (англ.) // Biochemical Society Transactions. — 2000. — Vol. 28, no. 1. — P. 150-154. — PMID 10816117.
  27. ↑ Горбунова, Баранов, 1997, с. 212.
  28. 1 2 3 4 Здоров’я України: номер 5/1, март 2009 года, стр. 12-15 (неопр.). Инсульт у молодых пациентов / Редкие наследственные синдромы, сопровождающиеся развитием инсульта. health-ua.com. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  29. Kollmann K. et al. Mannose phosphorylation in health and disease (англ.) // European journal of cell biology. — 2010. — Vol. 89, no. 1. — P. 117-123.
  30. Parkinson-Lawrence E. J. et al. Lysosomal Storage Disease: Revealing Lysosomal Function and Physiology (англ.) // Physiology. — 2010. — Vol. 25, no. 2. — P. 102-115.
  31. Arsov T. et al. Kufs Disease, the Major Adult Form of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Caused by Mutations in CLN6 (англ.) // American Journal of Human Genetics. — 2011. — Vol. 88, no. 5. — P. 566-573.
  32. Schulz A. et al. The CLN9 Protein, a Regulator of Dihydroceramide Synthase (англ.) // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, no. 5. — P. 2784-2794.

Литература

  • Горбунова В. Н., Баранов В. С. Метаболические дефекты лизосомных ферментов. Болезни накопления. // Ведение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. — СПб: Специальная литература, 1997. — С. 206-215. — 287 с. — 5000 экз. — ISBN 5-87685-076-4.
  • Harrison’s Principles of Internal Medicine.

Ссылки

Лизосомные болезни накопления — общее название группы весьма редких наследственных заболеваний, вызванных нарушением функции внутриклеточных органелл лизосом. Э

Пользователи также искали:



болезнь гоше,

болезнь накопления симптомы,

болезни накопления головного мозга,

болезни накопления легких,

болезни накопления патофизиология,

болезнях накопления,

лизосомные болезни презентация,

пероксисомные болезни накопления,

болезни,

накопления,

Лизосомные,

лизосомные,

пероксисомные болезни накопления,

лизосомные болезни презентация,

болезни накопления патофизиология,

болезнях накопления,

болезни накопления легких,

болезнь,

болезнь гоше,

симптомы,

пероксисомные,

презентация,

патофизиология,

болезнях,

головного,

мозга,

легких,

гоше,

болезнь накопления симптомы,

Лизосомные болезни накопления,

болезни накопления головного мозга,

лизосомные болезни накопления,

cтатьи по медицине. лизосомные болезни накопления,

Лизосомные нарушения накопления — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Хотя признаки и симптомы варьируются от заболевания к заболеванию в этой группе, симптомы возникают в каждом случае из-за дефицита фермента, который подавляет способность лизосом, присутствующих в каждой из клетки тела, чтобы выполнять свои нормальные функции. Лизосомы функционируют как первичные пищеварительные единицы внутри клеток. Их функция — разбивать сложные компоненты на более простые. Каждая клетка имеет сотни лизосом, которые расщепляют сложные клеточные компоненты, такие как белки (субстраты), на более простые компоненты.Когда этого процесса не происходит, субстрат начинает накапливаться в клетках. Именно поэтому эти болезни называют «болезнями накопления». Симптомы лизосомных нарушений накопления обычно прогрессируют с течением времени.

В этом отчете представлен обзор лизосомных болезней накопления как группы. Для получения более подробной информации о каком-либо конкретном заболевании в этой группе обратитесь к отчету НОРД по этой теме.

Некоторые лизосомные болезни накопления и некоторые из их характерных признаков и симптомов следующие:

Аспартилглюкозаминурия: Пациенты выглядят нормальными в течение нескольких месяцев после рождения, а затем проявляются рецидивирующими инфекциями, диареей и грыжами.Позже может наблюдаться постепенное огрубление черт лица, увеличение языка (макроглоссия) и увеличение печени (гепатомегалия).

Болезнь Баттена: Болезнь Баттена — это ювенильная форма группы прогрессирующих неврологических расстройств, известных как нейрональные цероидные липофускинозы (NCL). Для него характерно скопление жирового вещества (липопигмента) в головном мозге, а также в тканях, не содержащих нервных клеток. Болезнь Баттена характеризуется быстро прогрессирующей недостаточностью зрения (атрофией зрительного нерва) и неврологическими нарушениями, которые могут начаться до восьмилетнего возраста.Заболевание, возникающее в основном в семьях североевропейского скандинавского происхождения, поражает мозг и может вызвать ухудшение как интеллекта, так и неврологических функций.

Цистиноз: Ранние признаки этого заболевания обычно поражают почки и глаза. Чрезмерное хранение аминокислоты цистина во всех клетках организма приводит к нарушению функции почек, повышенной чувствительности к свету и заметной задержке роста. Существуют младенческие (наиболее распространенные и наиболее тяжелые), юношеские и взрослые формы, каждая из которых имеет связанные симптомы.

Болезнь Фабри: симптомы болезни Фабри обычно проявляются в раннем детстве или подростковом возрасте, но могут не проявляться до второго или третьего десятилетия жизни. Ранние симптомы включают эпизоды сильной жгучей боли в руках и ногах. Другие ранние признаки могут включать уменьшение потоотделения, дискомфорт при высоких температурах и появление сыпи на коже от красноватого до темно-синего цвета, особенно в области между бедрами и коленями. Эти поражения кожи могут быть плоскими или выпуклыми, а у некоторых людей их может не быть.

Болезнь Гоше Типы I, II и III: Болезнь Гоше является наиболее распространенным типом лизосомного нарушения накопления. Исследователи выделили три различных типа болезни Гоше на основании отсутствия (тип I) или наличия и степени (типы II и III) неврологических осложнений. Большинство пораженных людей имеют тип I, и они могут испытывать легкие синяки, хроническую усталость и аномально увеличенные печень и / или селезенку (гепатоспленомегалия). Болезнь Гоше II типа встречается у новорожденных и младенцев и характеризуется неврологическими осложнениями, которые могут включать непроизвольные мышечные спазмы, затруднения при глотании и потерю ранее приобретенных двигательных навыков.Болезнь Гоше III типа появляется в течение первого десятилетия жизни. Неврологические осложнения могут включать ухудшение психического состояния, неспособность координировать произвольные движения и мышечные спазмы рук, ног или всего тела.

Болезнь накопления гликогена II (болезнь Помпе): Болезнь Помпе имеет младенческую форму и форму с отсроченным началом. Форма с отсроченным началом может быть далее разбита на детскую форму и юношескую / взрослую форму. Наиболее сильно страдают пациенты с младенческой формой.Хотя эти младенцы обычно выглядят нормальными при рождении, болезнь проявляется в течение первых двух-трех месяцев быстро прогрессирующей мышечной слабостью, снижением мышечного тонуса (гипотония) и видом сердечного заболевания, известного как гипертрофическая кардиомиопатия. Проблемы с кормлением и респираторные заболевания — обычное явление. Детская форма проявляется в младенчестве или раннем детстве. Двигательные вехи могут быть отсрочены, а некоторые симптомы могут напоминать мышечную дистрофию. Увеличение сердца, которое часто присутствует в младенческой форме, редко встречается в детской форме.Юношеская / взрослая форма проявляется между первым и седьмым десятилетиями как медленно прогрессирующая мышечная слабость или с симптомами дыхательной недостаточности. При этой форме сердечного поражения нет.

GM2-ганглиозидоз I типа (болезнь Тея Сакса). Существуют две основные формы болезни Тея Сакса: классическая или детская форма и форма с поздним началом. У лиц с детской болезнью Тея Сакса симптомы обычно впервые появляются в возрасте от трех до пяти месяцев. К ним могут относиться проблемы с кормлением, общая слабость (вялость) и усиленный рефлекс испуга в ответ на внезапные громкие звуки.Задержка моторики и умственное ухудшение прогрессируют. У людей с поздней формой симптомы могут проявляться в любое время, начиная с подросткового возраста и до середины 30-х годов. Инфантильная форма часто быстро прогрессирует, что приводит к значительному ухудшению психического и физического состояния. Характерным признаком болезни Тея Сакса, которая встречается в 90% случаев, является появление вишнево-красных пятен на задней стороне глаз. Симптомы болезни Тея Сакса с поздним началом сильно различаются от случая к случаю.Это расстройство прогрессирует гораздо медленнее, чем инфантильная форма.

GM2-ганглиозидоз II типа (болезнь Сандхоффа). Первые симптомы болезни Сандхоффа обычно проявляются в возрасте от трех до шести месяцев. Заболевание клинически неотличимо от GM2-ганглиозидоза типа I.

Метахроматическая лейкодистрофия: ранние признаки и симптомы могут быть расплывчатыми и постепенными, что затрудняет диагностику этого заболевания. Неустойчивость при ходьбе часто является первым наблюдаемым симптомом.Иногда самым ранним симптомом является задержка в развитии или ухудшение успеваемости в школе. Со временем симптомы могут включать выраженную спастичность, судороги и глубокую умственную отсталость.

Муколипидоз типов I, II / III и IV: Муколипидоз I, также известный как сиалидоз, имеет юношеские и младенческие формы (сиалидоз I типа и сиалидоз II). Сиалидоз I типа обычно проявляется во втором десятилетии жизни с появлением внезапных непроизвольных сокращений мышц, появления красных пятен (вишнево-красных пятен) в глазах и / или других неврологических проявлений.Сиалидоз типа II может начаться в младенчестве или позже и характеризуется теми же визуальными характеристиками, что и сиалидоз типа I, а также другими симптомами, такими как умеренно грубые черты лица, пороки развития скелета и / или умеренная умственная отсталость. Симптомы ML II, также известные как болезнь I-клеток, обычно проявляются в младенчестве и включают аномалии черепа и лица, задержку роста и / или умственную отсталость. Тип III, также известный как болезнь псевдо-Гурлера, характеризуется ригидностью рук и плеч с более поздним развитием синдрома запястного канала, ухудшением тазобедренных суставов, сколиозом и низким ростом.ML IV характеризуется умственной отсталостью, значительным снижением способности к приобретению навыков, требующих координации мышечной и умственной деятельности, помутнением роговицы, дегенерацией сетчатки и пониженным мышечным тонусом.

Болезни накопления мукополисахаридов (болезнь Гурлера и ее варианты, Хантера, Санфилиппо типов A, B, C, D, Моркио типов A и B, болезни Марото-Лами и Слая): болезни MPS вызываются нарушениями нормального распада комплекса углеводы, известные как мукополисахариды.Все заболевания MPS имеют определенные общие характеристики, которые включают деформации костей и суставов, которые мешают подвижности и часто вызывают остеоартрит, особенно больших, несущих нагрузку суставов. Все болезни MPS, кроме болезни Санфилиппо, мешают росту, вызывая низкий рост.

Болезнь Ниманна-Пика Типы A / B, C1 и C2: Болезнь Ниманна-Пика — это группа наследственных заболеваний, связанных с метаболизмом жиров. Некоторые характеристики, общие для всех типов, включают увеличение печени и селезенки.Дети с болезнью Ниманна-Пика типа A или C также испытывают прогрессирующую потерю моторики, трудности с кормлением, прогрессирующую неспособность к обучению и судороги.

Болезнь Шиндлера Типы I и II: Тип I, классическая форма, впервые появляется в младенчестве. Пострадавшие люди обычно развиваются нормально примерно до одного года, когда они начинают терять ранее приобретенные навыки, требующие координации физической и умственной деятельности. Тип II — это форма, начинающаяся у взрослых.Симптомы могут включать образование скоплений бородавчатых изменений цвета на коже, постоянное расширение групп кровеносных сосудов, вызывающее покраснение кожи на пораженных участках, относительное огрубление черт лица и легкие интеллектуальные нарушения.

Лизосомная болезнь накопления и расстройство

Что такое лизосомные болезни и расстройства накопления?

Болезнь Гоше — одно из наиболее распространенных лизосомных нарушений накопления (LSD). LSD — это наследственные заболевания, возникающие из-за недостатка определенных ферментов, расщепляющих определенные липиды (жиры) или углеводы (сахара) в клетках тела.

Если человеку не хватает одного из этих ферментов, организм не может расщепить жиры или углеводы, на которые нацелены ферменты, для вторичной переработки. Эти жиры или сахара накапливаются в лизосомах клеток, где активны ферменты, нарушая нормальную функцию и вызывая нарушения лизосомного накопления.

Все LSD, кроме синдрома Хантера (MPS II) и болезни Фабри, являются аутосомно-рецессивными расстройствами. Это означает, что оба родителя должны нести аномальный ген, который не позволяет организму вырабатывать фермент с нормальной активностью.

Список лизосомальных болезней накопления

Научное сообщество выявило более 40 типов лизосомных болезней накопления, и это число продолжает расти. Хотя разные типы ЛСД по отдельности встречаются редко, вместе они затрагивают примерно 1 из 7700 рождений, что делает их относительно распространенной проблемой со здоровьем.

Некоторые из наиболее распространенных лизосомных нарушений накопления включают:

  • Болезнь Гоше: Болезнь Гоше часто вызывает увеличение селезенки и печени, проблемы с кровью и кости.Узнайте больше о болезни Гоше.
  • Болезнь Фабри: Это заболевание часто вызывает сильные жгучие боли в руках и ногах и, в некоторых случаях, характерную кожную сыпь на ногах. Без лечения это заболевание может привести к почечной недостаточности, сердечной недостаточности, инсульту и смерти в возрасте до 50 лет. Хотя мужчины чаще болеют тяжелым заболеванием, женщины также могут серьезно пострадать.
  • Болезнь Ниманна-Пика: Подобно болезни Гоше, болезнь Ниманна-Пика включает увеличение органов, дисфункцию легких и повреждение центральной нервной системы для определенных подтипов.
  • Синдром Хантера: Это заболевание является частью группы заболеваний, вызывающих деформацию костей и суставов, а также препятствующую нормальному росту.
  • Болезнь накопления гликогена II (болезнь Помпе): В зависимости от конкретного подтипа болезнь Помпе может вызывать увеличение сердца и сердечную недостаточность у младенцев. Это также может вызвать проблемы с дыханием и сильную мышечную слабость у взрослых.
  • Болезнь Тея-Сакса: Это заболевание вызывает тяжелое и смертельное ухудшение психического и физического здоровья как с ранним, так и с поздним началом.

Симптомы лизосомального расстройства накопления

Все LSD прогрессивные, что означает, что они со временем ухудшаются. Скорость прогрессирования, тяжесть симптомов и пораженные органы различаются в зависимости от расстройства и даже в пределах каждого типа расстройства. LSD могут влиять на различные органы или системы организма, в том числе:

  • Кости и суставы
  • Центральная нервная система
  • Глаза
  • Сердце
  • Почки
  • Легкие
  • Селезенка
  • Печень
  • Кожа

Диагностика лизосомных нарушений накопления

Врачам бывает трудно диагностировать ЛСД, потому что симптомы различаются у разных типов, а отдельные ЛСД встречаются редко.Обычно врачи могут подтвердить диагноз, если распознают набор симптомов, но этот процесс может занять годы, пока врачи исключают другие состояния.

Тестирование лизосомальной болезни накопления

Специализированные лаборатории по тестированию на лизосомные заболевания предлагают специальные тесты, которые могут подтвердить или исключить ЛСД. Врачи диагностируют болезнь Гоше с помощью простого анализа крови, который можно получить в кабинете врача или в местной больнице. Узнайте больше о тестировании на болезнь Гоше.

Лечение лизосомальной болезни накопления

В настоящее время не существует известных лекарств от LSD.Тем не менее, исследователи продолжают продвигаться к вариантам лечения, которые выходят за рамки лечения симптомов и устраняют первопричины.

Сегодня трансплантация костного мозга, заместительная ферментная терапия (ФЗТ) и терапия по снижению субстрата (СРТ) являются доступными вариантами лечения для пациентов с определенными типами ЛСД. Научное сообщество продолжает проводить исследования в надежде найти лекарства для пациентов со всеми типами ЛСД. Узнайте больше о вариантах лечения болезни Гоше.

Лизосомные болезни накопления | Nature Reviews Праймеры для болезней

  • 1.

    Di Fruscio, G. et al. Лизоплекс: эффективный набор инструментов для обнаружения вариаций последовательности ДНК в пути аутофагия-лизосома. Аутофагия 11 , 928–938 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 2.

    Palmieri, M. et al. Характеристика сети CLEAR показывает комплексный контроль путей клеточного очищения. Hum. Мол. Genet. 20 , 3852–3866 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 3.

    Чапел, А. и др. Расширенная протеомная карта лизосомальной мембраны выявляет новые потенциальные переносчики. Мол. Cell Proteom. 12 , 1572–1588 (2013).

    CAS

    Google Scholar

  • 4.

    Schroder, B. et al. Интегральные и ассоциированные белки лизосомальной мембраны. Трафик 8 , 1676–1686 (2007).

    PubMed

    Google Scholar

  • 5.

    Sleat, D. E. et al. Профилирование белков на основе масс-спектрометрии для определения причины лизосомных болезней накопления неизвестной этиологии. Мол. Cell Proteom. 8 , 1708–1718 (2009).

    CAS

    Google Scholar

  • 6.

    Szklarczyk, D. et al. СТРОКА v10: сети белок-белкового взаимодействия, интегрированные в древо жизни. Nucleic Acids Res. 43 , D447 – D452 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 7.

    Паренти Г., Андрия Г. и Баллабио А. Лизосомные болезни накопления: от патофизиологии к терапии. Annu. Rev. Med. 66 , 471–486 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 8.

    Мейкл, П. Дж., Хопвуд, Дж. Дж., Clague, A. E. и Carey, W. F. Распространенность лизосомных нарушений накопления. JAMA. 281 , 249–254 (1999).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 9.

    Национальная медицинская библиотека США, Домашний справочник по генетике. NIH https://ghr.nlm.nih.gov/ (2018).

  • 10.

    Нита Д. А., Моул С. Э. и Минасян Б. А. Нейрональные цероидные липофусцинозы. Эпилепт. Disord. 18 , 73–88 (2016).

    Google Scholar

  • 11.

    Аронсон, Н. Н. Младший Аспартилгликозаминурия: биохимия и молекулярная биология. Biochim. Биофиз. Acta 1455 , 139–154 (1999).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 12.

    Witkop, C.J. et al. Альбинизм и синдром Германского-Пудлака в Пуэрто-Рико. Бол. Asoc. Med. П. Р. 82 , 333–339 (1990).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 13.

    Виткоп, К. Дж., Альмадовар, К., Пинейро, Б. и Нуньес Бэбкок, М. Синдром Германского-Пудлака (HPS). Эпидемиологическое исследование. Офтальм. Педиатр. Genet. 11 , 245–250 (1990).

    CAS

    Google Scholar

  • 14.

    Kishnani, P. S. et al. Ретроспективное, многонациональное, многоцентровое исследование естественного течения болезни Помпе с младенческим началом. J. Pediatr. 148 , 671–676 (2006).

    PubMed

    Google Scholar

  • 15.

    Kishnani, P. S. et al. Рекомбинантная кислота α-глюкозидаза человека: основные клинические преимущества при болезни Помпе с младенческим началом. Неврология 68 , 99–109 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 16.

    van der Meijden, J. C. et al. Долгосрочное наблюдение за 17 пациентами с болезнью Помпе в детстве, получавшими заместительную ферментную терапию. J. Inherit Metab. Дис. https://doi.org/10.1007/s10545-018-0166-3 (2018).

  • 17.

    Bley, A. E. et al. Естественная история детского ганглиозидоза G (M2). Педиатрия 128 , e1233 – e1241 (2011).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 18.

    Schulz, A. et al. Изучение внутрижелудочковой церлипоназы альфа при болезни CLN2. N. Engl. J. Med. 378 , 1898–1907 (2018).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 19.

    Jones, H. N. et al. Орофарингеальная дисфагия у младенцев и детей с инфантильной болезнью Помпе. Дисфагия 25 , 277–283 (2010).

    PubMed

    Google Scholar

  • 20.

    Nicolino, M. et al. Клинические результаты после длительного лечения альглюкозидазой альфа у младенцев и детей с запущенной болезнью Помпе. Genet. Med. 11 , 210–219 (2009).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 21.

    Чакрапани, А., Веллоди, А., Робинсон, П., Джонс, С. и Рэйт, Дж. Э. Лечение детской болезни Помпе альглюкозидазой альфа: опыт Великобритании. J. Inherit Metab. Дис. 33 , 747–750 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 22.

    Сеттембре, К., Фральди, А., Медина, Д. Л., Баллабио, А. Сигналы от лизосомы: центр контроля клеточного клиренса и энергетического метаболизма. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 14 , 283–296 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 23.

    Медина Д. Л. и Баллабио А. Лизосомный кальций регулирует аутофагию. Аутофагия 11 , 970–971 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 24.

    Тодкар, К., Иламати, Х. С. и Жермен, М. Митохондрии и лизосомы: открытие связей. Фронт. Cell Dev. Биол. 5 , 106 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 25.

    Килпатрик, Б.С. и др. Эндосомный NAADP-чувствительный двухпоровый Ca (2+) канал регулирует сайты контакта с мембраной ER-эндосомы, чтобы контролировать передачу сигналов фактора роста. Cell Rep. 18 , 1636–1645 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 26.

    Annunziata, I., Sano, R. & d’Azzo, A. Митохондриально-ассоциированные мембраны ER (MAM) и лизосомные болезни накопления. Cell Death Dis. 9 , 328 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 27.

    Wong, Y.C., Ysselstein, D. & Krainc, D. Контакты митохондрия-лизосома регулируют деление митохондрий посредством гидролиза RAB7 GTP. Природа 554 , 382–386 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 28.

    Грабовски Г. А. Обзор воспаления при нейрометаболических заболеваниях. Семин. Педиатр. Neurol. 24 , 207–213 (2017).

    PubMed

    Google Scholar

  • 29.

    Риганте, Д., Чиполла, К., Базиль, У., Гулли, Ф. и Савастано, М.C. Обзор иммунных нарушений при лизосомных нарушениях накопления. Immunol. Lett. 188 , 79–85 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 30.

    Витнер, Э. Б., Платт, Ф. М. и Футерман, А. Х. Общие и необычные патогенные каскады при лизосомных болезнях накопления. J. Biol. Chem. 285 , 20423–20427 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 31.

    Vitner, E. B. et al. RIPK3 как потенциальная терапевтическая мишень при болезни Гоше. Нат. Med. 20 , 204–208 (2014).

  • 32.

    Wada, R., Tifft, C.J. и Proia, R.L. Активация микроглии предшествует острой нейродегенерации при болезни Сандхоффа и подавляется трансплантацией костного мозга. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97 , 10954–10959 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 33.

    Jeyakumar, M. et al. Воспаление центральной нервной системы является признаком патогенеза ганглиозидозов GM1 и GM2 на мышах. Мозг 126 , 974–987 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 34.

    Jeyakumar, M. et al. НПВП увеличивают выживаемость мышей с болезнью Сандхоффа: синергизм с N-бутилдезоксиноджиримицином. Ann. Neurol. 56 , 642–649 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 35.

    Bosch, M. E. & Kielian, T. Нейровоспалительные парадигмы при лизосомных болезнях накопления. Фронт. Neurosci. 9 , 417 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 36.

    Смит Д., Валлом К. Л., Уильямс И. М., Джеякумар М. и Платт Ф. М. Благоприятные эффекты противовоспалительной терапии на мышиной модели болезни Ниманна-Пика типа С1. Neurobiol. Дис. 36 , 242–251 (2009).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 37.

    Yamaguchi, A. et al. Возможная роль аутоантител в патофизиологии ганглиозидозов GM2. J. Clin. Вкладывать деньги. 113 , 200–208 (2004).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 38.

    Ballabio, A. & Gieselmann, V. Лизосомные расстройства: от накопления до повреждения клеток. Biochim. Биофиз. Acta 1793 , 684–696 (2009).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 39.

    Saftig, P. in Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS (eds Mehta, A., Beck, M. & Sunder-Plassmann, G.) 21–31 (2006).

  • 40.

    Sidransky, E. & Lopez, G. Связь между геном GBA и паркинсонизмом. Ланцет нейрол. 11 , 986–998 (2012). В этом обзоре суммируется связь между мутациями в гене, вызывающем редкую болезнь , GBA
    и обычное неврологическое расстройство PD .

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 41.

    Annunziata, I. et al. Дефицит лизосомного NEU1 влияет на уровни белка-предшественника амилоида и секрецию бета-амилоида через дерегулированный лизосомный экзоцитоз. Нат. Commun. 4 , 2734 (2013).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 42.

    Zanoteli, E. et al. Дегенерация мышц у мышей с дефицитом нейраминидазы 1 возникает в результате инфильтрации мышечных волокон расширенной соединительной тканью. Biochim. Биофиз. Acta 1802 , 659–672 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 43.

    Machado, E.и другие. Регулируемый лизосомный экзоцитоз опосредует прогрессирование рака. Sci. Adv. 1 , e1500603 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 44.

    Беллеттато, К. М. и Скарпа, М. Патофизиология невропатических лизосомных нарушений накопления. J. Inherit. Метаб. Дис. 33 , 347–362 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 45.

    Сидранский Э. и соавт. Многоцентровый анализ мутаций глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона. N. Engl. J. Med. 361 , 1651–1661 (2009). Это исследование доказывает сильную генетическую связь между мутациями GBA и риском PD .

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 46.

    Боргер Д. К., Афлаки Е. и Сидрански Е. Применение моделей болезни Гоше на основе ИПСК. Ann. Transl Med. 3 , 295 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 47.

    Де Филиппис, Л., Зальфа, С. и Феррари, Д. Нервные стволовые клетки и индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки для моделирования редких заболеваний ЦНС. Препараты для лечения нервного расстройства ЦНС нацелены на . https://doi.org/10.2174/1871527316666170615121753 (2017).

  • 48.

    Lojewski, X. et al. Модели нейронального цероидного липофусциноза ИПСК человека отражают различные эффекты мутаций TPP1 и CLN3 на эндоцитарный путь. Hum. Мол. Genet. 23 , 2005–2022 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 49.

    Panicker, L. M. et al. Модель индуцированных плюрипотентных стволовых клеток воспроизводит патологические признаки болезни Гоше. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 18054–18059 (2012).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 50.

    Афлаки, Э.и другие. Новый шаперон глюкоцереброзидазы снижает уровни альфа-синуклеина и гликолипидов в допаминергических нейронах, происходящих от ИПСК, у пациентов с болезнью Гоше и паркинсонизмом. J. Neurosci. 36 , 7441–7452 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 51.

    Mistry, P. K. et al. Болезнь Гоше: прогресс и текущие проблемы. Мол. Genet. Метаб. 120 , 8–21 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 52.

    Бейтлер, болезнь Э. Гоше. N. Engl. J. Med. 325 , 1354–1360 (1991).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 53.

    Боргер, Д. К., Сидранский, Э. и Афлаки, Э. Новые макрофагальные модели болезни Гоше предлагают новые инструменты для разработки лекарств. Макрофаги (Хауст) 2 , e712 (2015).

    Google Scholar

  • 54.

    Aflaki, E. et al. Лизосомное накопление и нарушение аутофагии приводят к активации инфламмасом в макрофагах Гоше. Ячейка старения 15 , 77–88 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 55.

    Афлаки Э., Вестбрук В. и Сидрански Э. Сложная взаимосвязь между болезнью Гоше и паркинсонизмом: выводы из редкого заболевания. Нейрон 93 , 737–746 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 56.

    Wong, K. et al. Невропатология дает ключ к разгадке патофизиологии болезни Гоше. Мол. Genet. Метаб. 82 , 192–207 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 57.

    Витнер, Э. Б. и Футерман, А. Х.in Болезнь сфинголипидов. Справочник по экспериментальной фармакологии , том 216 (ред. Гулбинс Э. и Петрахе И.) 405–419 (Springer, Вена, 2013).

  • 58.

    Витнер, Э. Б., Фарфель-Беккер, Т., Эйлам, Р., Битон, И. и Футерман, А. Х. Вклад воспаления мозга в гибель нейрональных клеток при нейронопатических формах болезни Гоше. Мозг 135 , 1724–1735 (2012).

    PubMed

    Google Scholar

  • 59.

    Vitner, E. B. et al. Индукция интерферонового ответа I типа при неврологических формах болезни Гоше. J. Neuroinflamm. 13 , 104 (2016).

    Google Scholar

  • 60.

    Аллен, М. Дж., Майер, Б. Дж., Хохер, А. М., Раштон, Н. и Кокс, Т. М. Провоспалительные цитокины и патогенез болезни Гоше: повышенное высвобождение интерлейкина-6 и интерлейкина-10. Q. J. Med. 90 , 19–25 (1997).

    CAS

    Google Scholar

  • 61.

    Кокс, Т. М. Болезнь Гоше: понимание молекулярного патогенеза сфинголипидозов. J. Inherit. Метаб. Дис. 24 , 106–121 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 62.

    Pandey, M. K. et al. Комплемент вызывает накопление глюкозилцерамида и воспаление тканей при болезни Гоше. Nature 543 , 108–112 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 63.

    Акер М., Зимран А., Абрахамов А., Горовиц М. и Мацнер Ю. Аномальный хемотаксис нейтрофилов при болезни Гоше. руб. J. Haematol. 83 , 187–191 (1993).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 64.

    Deganuto, M. et al. Измененный внутриклеточный окислительно-восстановительный статус фибробластов болезни Гоше и нарушение адаптивного ответа против окислительного стресса. J. Cell. Physiol. 212 , 223–235 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 65.

    Thomas, A. S., Mehta, A. & Hughes, D. A. Болезнь Гоше: гематологические проявления и осложнения. руб. J. Haematol. 165 , 427–440 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 66.

    Enquist, I. B. et al.Мышиные модели острой нейронопатической болезни Гоше. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 17483–17488 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 67.

    Фарфель-Беккер Т., Витнер Э. Б. и Футерман А. Х. Животные модели для исследования болезни Гоше. Dis. Модель. Мех. 4 , 746–752 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 68.

    Tayebi, N. et al. Болезнь Гоше и паркинсонизм: фенотипическая и генотипическая характеристика. Мол. Genet. Метаб. 73 , 313–321 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 69.

    Aflaki, E. et al. В макрофагах Гоше нарушается эффероцитоз. Haematologica 102 , 656–665 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 70.

    Прингсхайм, Т., Джетт, Н., Фролкис, А. и Стивс, Т. Д. Распространенность болезни Паркинсона: систематический обзор и метаанализ. Mov Disord. 29 , 1583–1590 (2014).

    PubMed

    Google Scholar

  • 71.

    Mazzulli, J. R. et al. Глюкоцереброзидаза и альфа-синуклеин при болезни Гоше образуют двунаправленную патогенную петлю при синуклеинопатиях. Cell 146 , 37–52 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 72.

    Cullen, V. et al. Мутанты кислой бета-глюкозидазы, связанные с болезнью Гоше, болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви, изменяют процессинг альфа-синуклеина. Ann. Neurol. 69 , 940–953 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 73.

    Zunke, F. et al. Обратимое конформационное превращение альфа-синуклеина в токсичные сборки глюкозилцерамидом. Нейрон 97 , 92–107 (2018).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 74.

    Robak, L.A. et al. Чрезмерное бремя вариантов генов лизосомного нарушения накопления при болезни Паркинсона. Мозг 140 , 3191–3203 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 75.

    Судзуки Ю., Осима А. и Нанба Э.in Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний Vol. 3 (ред. Скрайвер, К. Р., Бидет, А. Л., Валле, Д. и Слай, В. С.) 3775–3809 (McGraw Hill, 2001).

  • 76.

    d’Azzo, A., Tessitore, A. & Sano, R. Gangliosides как апоптотические сигналы при стрессовой реакции ER. Cell Death Differ. 13 , 404–414 (2006).

    PubMed

    Google Scholar

  • 77.

    Ledeen, R.W. & Wu, G. Ганглиозид GM1: еще один ядерный липид, который модулирует ядерный кальций. GM1 усиливает ядерный натрий-кальциевый обменник. Банка. J. Physiol. Pharmacol. 84 , 393–402 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 78.

    Ledeen, R. W. & Wu, G. Многофункциональная жизнь ганглиозида GM1, истинного факта природы. Trends Biochem. Sci. 40 , 407–418 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 79.

    Hahn, C.N. et al. Генерализованное заболевание ЦНС и массивное накопление GM1-ганглиозидов у мышей с дефектом лизосомальной кислоты бета-галактозидазы. Hum. Мол. Genet. 6 , 205–211 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 80.

    Tessitore, A. et al. Опосредованная GM1-ганглиозидом активация развернутого белкового ответа вызывает гибель нейронов при нейродегенеративном ганглиозидозе. Мол. Клетка. 15 , 753–766 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 81.

    Sano, R. et al. Накопление GM1-ганглиозидов на мембранах ER, ассоциированных с митохондриями, связывает стресс ER с Ca (2 +) — зависимым митохондриальным апоптозом. Мол. Ячейка 36 , 500–511 (2009).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 82.

    Янагисава, К., Одака, А., Судзуки, Н.И Ихара, Ю. GM1-ганглиозид-связанный бета-белок амилоида (А-бета): возможная форма преамилоида при болезни Альцгеймера. Нат. Med. 1 , 1062–1066 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 83.

    Янагисава, К. Ганглиозид GM1 и болезнь Альцгеймера. Glycoconj. J. 32 , 87–91 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 84.

    Hirano-Sakamaki, W. et al. Болезнь Альцгеймера связана с нарушенной локализацией молекулярных форм ганглиозидов GM1 в зубной извилине человека. FEBS Lett. 589 , 3611–3616 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 85.

    Calamai, M. et al. Эксперименты с одной молекулой подчеркивают, что GM1 играет ключевую роль в различной цитотоксичности структурно различных олигомеров Aβ1-42. Biochim.Биофиз. Acta 1858 , 386–392 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 86.

    Calamai, M. и Pavone, F. S. Разделение и ограничение ганглиозида GM1, индуцированное амилоидными агрегатами. FEBS Lett. 587 , 1385–1391 (2013).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 87.

    d’Azzo, A., Machado, E. & Annunziata, I.Патогенез, новые терапевтические цели и лечение сиалидоза. Мнение эксперта. Орфанные препараты 3 , 491–504 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 88.

    Бонтен, Э. Дж., Аннунциата, И. и д’Аццо, А. Лизосомальный мультиферментный комплекс: за и против совместной работы. Cell. Мол. Life Sci. 71 , 2017–2032 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 89.

    de Geest, N. et al. Системные и неврологические нарушения различают лизосомные нарушения сиалидоз и галактосиалидоз у мышей. Hum. Мол. Genet. 11 , 1455–1464 (2002).

    PubMed

    Google Scholar

  • 90.

    Yogalingam, G. et al. Нейраминидаза 1 — негативный регулятор лизосомального экзоцитоза. Dev. Ячейка 15 , 74–86 (2008). Это исследование является первой демонстрацией того, что чрезмерный лизосомный экзоцитоз ниже дефицита NEU1 ответственен за патогенез сиалидоза .

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 91.

    Wu, X. et al. Вакуолизация и изменения белков лизосомальной мембраны в маргинальных клетках улитки способствуют потере слуха у мышей с дефицитом нейраминидазы 1. Biochim. Биофиз. Acta 1802 , 259–268 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 92.

    Редди, А., Caler, E. V. & Andrews, N. W. Восстановление плазматической мембраны опосредуется Ca (2 +) — регулируемым экзоцитозом лизосом. Cell 106 , 157–169 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 93.

    Vanier, M. T. Niemann-Pick, тип болезни C. Orphanet J. Rare Dis. 5 , 16 (2010).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 94.

    Lloyd-Evans, E. et al. Болезнь Ниманна-Пика типа C1 — это болезнь накопления сфингозина, которая вызывает нарушение регуляции лизосомального кальция. Нат. Med. 14 , 1247–1255 (2008).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 95.

    Lee, H. et al. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга, предотвращают потерю нейронов Пуркинье мыши типа C по Ниману-Пику за счет корректировки метаболизма сфинголипидов и увеличения сфингозин-1-фосфата. Стволовые клетки 28 , 821–831 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 96.

    Visentin, S. et al. Стимуляция аденозиновых рецепторов A2A улучшает патологический фенотип фибробластов у пациентов с типом С по Ниману-Пику. J. Neurosci. 33 , 15388–15393 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 97.

    Xu, M. et al. δ-Токоферол снижает накопление липидов при типе С1 Ниманна-Пика и нарушениях накопления холестерина Вольмана. J. Biol. Chem. 287 , 39349–39360 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 98.

    Мутации типа C Liscum, L. Niemann-Pick вызывают липидный транспортный затор. Трафик 1 , 218–225 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 99.

    Иоанну, Ю. А. Множественные лекарственные пермеазы и субклеточный транспорт холестерина. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 2 , 657–668 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 100.

    Дэвис, Дж. П., Чен, Ф. В. и Иоанну, Ю. А. Трансмембранная молекулярная насосная активность белка С1 Ниманна-Пика. Science 290 , 2295–2298 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 101.

    Goldman, S. D. & Krise, J. P. С1 Ниманна-Пика функционирует независимо от С2 Ниманна-Пика на начальной стадии ретроградного транспорта мембранно-непроницаемого лизосомного груза. J. Biol. Chem. 285 , 4983–4994 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 102.

    Auer, I.A. et al. Парные спиральные филаменты тау (PHFtau) при болезни Ниманна-Пика типа C аналогичны PHFtau при болезни Альцгеймера. Acta Neuropathol. 90 , 547–551 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 103.

    Хейзинг М., Хелип-Вули А., Вестбрук В., Гюнай-Айгун М. и Гал В. А. Нарушения биогенеза органелл, связанных с лизосомами: клиническая и молекулярная генетика. Annu. Преподобный Геном. Гм. Genet. 9 , 359–386 (2008).

    CAS

    Google Scholar

  • 104.

    Рапозо, Г., Февриер, Б., Стоорвогель, В. и Маркс, М.С. Органеллы, связанные с лизосомами: взгляд с точки зрения иммунитета и пигментации. Cell Struct. Функц. 27 , 443–456 (2002).

    PubMed

    Google Scholar

  • 105.

    Neudorfer, O. et al. Поздняя болезнь Тея-Сакса: фенотипическая характеристика и генотипические корреляции у 21 больного пациента. Genet. Med. 7 , 119–123 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 106.

    Вейс, К. Р., Эльмонем, М. А., Арколино, Ф. О., ван ден Хевел, Л. и Левченко, Е. Нефропатический цистиноз: обновленная информация. Curr. Opin. Педиатр. 29 , 168–178 (2017).

    PubMed

    Google Scholar

  • 107.

    Patterson, M.C. et al. Рекомендации по диагностике и лечению болезни Ниманна-Пика типа C: обновленная информация. Мол. Genet. Метаб. 106 , 330–344 (2012).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 108.

    Evans, W. R. & Hendriksz, C. J. Болезнь Ниманна-Пика типа C — верхушка айсберга? Обзор нейропсихиатрических представлений, диагностики и лечения. BJPsych Bull. 41 , 109–114 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 109.

    Купер, Дж. Д., Тарчилук, М. А. и Нелвагал, Х. Р. К новому пониманию патогенеза NCL. Biochim. Биофиз. Acta 1852 , 2256–2261 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 110.

    Прейзинг, М. Н., Абура, М., Ягер, М., Вассилл, К. Х. и Лоренц, Б. Морфология и функция глаз при ювенильном нейрональном цероид липофусцинозе (CLN3) в первое десятилетие жизни. Офтальм.Genet. 38 , 252–259 (2017).

    CAS

    Google Scholar

  • 111.

    Williams, R.E. et al. Стратегии лечения болезни CLN2. Pediatr. Neurol. 69 , 102–112 (2017).

    PubMed

    Google Scholar

  • 112.

    Introne, W. J. et al. Неврологические нарушения у пациентов с атипичной болезнью Чедиака-Хигаши. Неврология 88 , e57 – e65 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 113.

    Судзуки К. Ферментная диагностика сфинголипидозов. Methods Enzymol. 50 , 456–488 (1978).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 114.

    Kaback, M. et al. Болезнь Тея-Сакса — скрининг носителей, пренатальная диагностика и молекулярная эра. Международная перспектива, 1970–1993 годы.Международная сеть сбора данных TSD. JAMA. 270 , 2307–2315 (1993). В этой основополагающей статье обсуждается скрининг населения высокого риска, который снизил частоту неизменно смертельных заболеваний на 90% в течение 10 лет .

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 115.

    Regier, D. S., Proia, R. L., D’Azzo, A. & Tifft, C.J. Ганглиозидозы GM1 и GM2: естественное течение и прогресс в терапии. Pediatr. Эндокринол. Ред. 13 , 663–673 (2016).

    PubMed

    Google Scholar

  • 116.

    van der Tol, L. et al. Систематический обзор скрининга на болезнь Фабри: распространенность людей с генетическими вариантами неизвестной значимости. J. Med. Genet. 51 , 1–9 (2014).

    PubMed

    Google Scholar

  • 117.

    Хоффман, Дж.D. et al. Секвенирование ДНК нового поколения HEXA: шаг в правильном направлении для скрининга носителей. Мол. Genet. Геном. Med. 1 , 260–268 (2013).

    CAS

    Google Scholar

  • 118.

    [Авторы не указаны]. Номер заключения Комитета 691. Американский колледж акушеров и гинекологов https://www.acog.org/Clinical-Guidance-and-Publications/Committee-Opinions/Committee-on-Genetics/Carrier-Screening-for-Genetic-Conditions (2017).

  • 119.

    Шилен П., Кемпер Э. А. и Гелб М. Х. Скрининг новорожденных на лизосомные болезни накопления: краткий обзор литературы по методам скрининга, терапевтическим возможностям и региональным программам. Внутр. J. Неонатальный экран. https://doi.org/10.3390/ijns3020006 (2017).

  • 120.

    Кокс, Т. М. Инновационные методы лечения лизосомных заболеваний. Best Pract. Res. Clin. Эндокринол. Метаб. 29 , 275–311 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 121.

    Hobbs, J. R. et al. Устранение клинических проявлений болезни Гурлера и улучшение биохимических показателей после лечения трансплантацией костного мозга. Ланцет 2 , 709–712 (1981). Это исследование — первая демонстрация того, что синдром Гурлера поддается лечению .

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 122.

    Aldenhoven, M. & Kurtzberg, J. Пуповинная кровь является оптимальным источником трансплантата для лечения педиатрических пациентов с лизосомными болезнями накопления: клинические результаты и будущие направления. Цитотерапия 17 , 765–774 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 123.

    Boelens, J. J. et al. Результаты трансплантации с использованием различных источников гемопоэтических клеток у детей с синдромом Гурлера после миелоаблативного кондиционирования. Кровь 121 , 3981–3987 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 124.

    По, М. Д., Шаньон, С. Л. и Эсколар, М. Л. Раннее лечение связано с улучшением когнитивных функций при синдроме Херлера. Ann. Neurol. 76 , 747–753 (2014).

    PubMed

    Google Scholar

  • 125.

    Sly, W. S., Kaplan, A., Achord, D. T., Brot, F. E. & Bell, C. E. Опосредованное рецептором поглощение лизосомальных ферментов. Прог. Clin. Биол. Res. 23 , 547–551 (1978). В данной статье рассматриваются доказательства распознавания лизосомальных ферментов рецепторами маннозы и маннозо-6-фосфата .

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 126.

    Kan, S.H. et al. Доставка слитого белка фермент-IGFII в мозг мыши является терапевтическим средством при мукополисахаридозе типа IIIB. Proc. Natl Acad. Sci. США 111 , 14870–14875 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 127.

    Грабовски, Г. А. Болезнь Гоше и другие нарушения накопления. Hematol. Являюсь. Soc. Гематол. Educ. Программа 2012 , 13–18 (2012).

    Google Scholar

  • 128.

    Зимран А. Как я лечу болезнь Гоше. Кровь 118 , 1463–1471 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 129.

    Boado, RJ, Lu, JZ, Hui, EK, Lin, H. & Pardridge, WM Слитый белок рецептора инсулина антитело-альфа-N-ацетилглюкозаминидаза проникает через гематоэнцефалический барьер приматов и снижает гликозоаминогликаны типа Sanfilippo В фибробласты. Мол. Pharm. 13 , 1385–1392 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 130.

    Markham, A. Cerliponase Alfa: первое глобальное одобрение. Наркотики 77 , 1247–1249 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 131.

    Брумфилд А., Джонс С. А., Хьюз С. М. и Биггер Б. В. Влияние иммунной системы на безопасность и эффективность заместительной ферментной терапии при лизосомных нарушениях накопления. J. Inherit Metab. Дис. 39 , 499–512 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 132.

    Афрозе Б. и Браун Н. Этические вопросы лечения лизосомных нарушений накопления у детей в странах с низким и средним уровнем доходов. пак. J. Med. Sci. 33 , 1036–1041 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 133.

    McGill, J. J. et al. Заместительная ферментная терапия при мукополисахаридозе VI с 8-недельного возраста — контрольное исследование с участием братьев и сестер. Clin. Genet. 77 , 492–498 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 134.

    Аэртс, Дж. М., Холлак, К. Э., Бут, Р. Г., Гренер, Дж. Э. и Маас, М. Субстратная терапия нарушений накопления гликосфинголипидов. J. Inherit Metab. Дис. 29 , 449–456 (2006).

    PubMed

    Google Scholar

  • 135.

    Лахманн, Р. Х. и Платт, Ф. М. Субстрат-редукционная терапия при нарушениях накопления гликосфинголипидов. Мнение эксперта. Расследование. Наркотики 10 , 455–466 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 136.

    Cox, T. et al. Новое оральное лечение болезни Гоше с помощью N-бутилдезоксиноджиримицина (OGT 918) для снижения биосинтеза субстрата. Ланцет 355 , 1481–1485 (2000). Это исследование предоставляет первые клинические доказательства эффективности СРТ с использованием первого одобренного лекарственного средства СРТ, миглустата, при болезни Гоше I типа .

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 137.

    Hollak, CE, Hughes, D., van Schaik, IN, Schwierin, B. & Bembi, B. Miglustat (Zavesca) при болезни Гоше 1 типа: 5-летние результаты пострегистрационного надзора за безопасностью программа. Фармакоэпидемиол. Безопасность лекарственных средств 18 , 770–777 (2009).

    CAS

    Google Scholar

  • 138.

    Пул, Р. М. Элиглустат: первое глобальное одобрение. Наркотики 74 , 1829–1836 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 139.

    Belmatoug, N. et al. Рекомендации по ведению и мониторингу применения элиглустата у взрослых с болезнью Гоше 1 типа в Европе. евро. J. Intern. Med. 37 , 25–32 (2016).

  • 140.

    Patterson, M.C. et al. Пероральный миглустат при болезни Ниманна-Пика типа C (NPC). Rev. Neurol. (Сепарата) 43 , 8 (2006).

    Google Scholar

  • 141.

    Паттерсон, М. К., Веккио, Д., Пради, Х., Абель, Л. и Рэйт, Дж. Э. Миглустат для лечения болезни Ниманна-Пика C: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет нейрол. 6 , 765–772 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 142.

    Shayman, J. A. ELIGLUSTAT TARTRATE: лечение ингибитором глюкозилцерамидсинтазы болезни Гоше 1 типа. Наркотики будущего 35 , 613–620 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 143.

    Платт, Ф. М., Нейзес, Г. Р., Двек, Р.A. & Butters, T. D. N-Бутилдезоксиноджиримицин — новый ингибитор биосинтеза гликолипидов. J. Biol. Chem. 269 , 8362–8365 (1994).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 144.

    Walterfang, M. et al. Дисфагия как фактор риска смертности при болезни Ниманна-Пика типа C: систематический обзор литературы и данные исследований с миглустатом. Orphanet J. Rare Dis. 7 , 76 (2012).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 145.

    Lyseng-Williamson, K. A. Miglustat: обзор его использования при болезни Ниманна-Пика типа C. Лекарства 74 , 61–74 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 146.

    Cox, T. M. Элиглустат тартрат, перорально активный ингибитор глюкоцереброзид-синтазы для потенциального лечения болезни Гоше и других лизосомных болезней накопления. Curr. Opin. Расследование. Наркотики 11 , 1169–1181 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 147.

    Кокс Т. М. и Мистри П. К. Терапевтическое положение элиглустата. Blood Cells Mol. Дис. 69 , 117–118 (2018).

    PubMed

    Google Scholar

  • 148.

    Lachmann, R.H. Miglustat. Oxford GlycoSciences / Actelion. Curr. Opin. Расследование. Наркотики 4 , 472–479 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 149.

    Belmatoug, N. et al. Рекомендации по ведению и мониторингу применения элиглустата у взрослых с болезнью Гоше 1 типа в Европе. евро. J. Intern. Med. 37 , 25–32 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 150.

    Clayton, N.P. et al. Антисмысловое олигонуклеотид-опосредованное подавление синтеза мышечного гликогенсинтазы 1 как подход к субстратной терапии болезни Помпе. Мол. Ther. Нуклеиновые кислоты 3 , e206 (2014).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 151.

    Паренти, Г., Андрия, Г. и Валенцано, К. Дж. Фармакологическая шаперонная терапия: доклиническая разработка, клинический перевод и перспективы лечения лизосомных нарушений накопления. Мол. Ther. 23 , 1138–1148 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 152.

    Markham, A. Migalastat: первое глобальное одобрение. Наркотики 76 , 1147–1152 (2016).

    PubMed

    Google Scholar

  • 153.

    Hughes, D. A. et al. Пероральный фармакологический шаперон мигаластат в сравнении с заместительной ферментной терапией при болезни Фабри: 18-месячные результаты рандомизированного исследования III фазы ATTRACT. J. Med. Genet. 54 , 288–296 (2017). В этом клиническом исследовании сравнивается первый в своем классе одобренный низкомолекулярный шаперонный препарат мигаластат со стандартным лечением ФЗТ, показывая его потенциал в качестве альтернативы ФЗТ у пациентов с болезнью Фабри с шаперонируемыми мутациями .

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 154.

    Germain, D. P. et al. Лечение болезни Фабри фармакологическим шапероном мигаластатом. N. Engl. J. Med. 375 , 545–555 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 155.

    Schiffmann, R. et al. Мигаластат улучшает диарею у пациентов с болезнью Фабри: взаимосвязь между клиническими и биомаркерами по результатам исследования фазы 3 FACETS. Orphanet J. Rare Dis. 13 , 68 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 156.

    Citro, V. et al. Идентификация аллостерического сайта связывания на лизосомальной альфа-галактозидазе человека открывает путь к новым фармакологическим шаперонам для болезни Фабри. PLOS One 11 , e0165463 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 157.

    Huang, I.C. et al. Информация о качестве жизни и доверие к врачам среди семей с детьми с ограничивающими для жизни условиями. Patient Relat.Результат Измер. 2010 , 141–148 (2010).

    PubMed

    Google Scholar

  • 158.

    Somanadhan, S. & Larkin, P.J. Опыт жизни родителей и ухода за детьми, подростками и молодыми людьми с мукополисахаридозом (MPS). Orphanet J. Rare Dis. 11 , 138 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 159.

    Пеленцов, Л. Дж., Лоус, Т. А. и Эстерман, А. Дж. Потребности родителей в поддерживающей заботе о ребенке с редким заболеванием: обзорный обзор. Disabil Health J. 8 , 475–491 (2015).

    PubMed

    Google Scholar

  • 160.

    Besier, T. et al. Тревога, депрессия и удовлетворенность жизнью у родителей, воспитывающих детей с муковисцидозом. Pediatr. Пульмонол 46 , 672–682 (2011).

    PubMed

    Google Scholar

  • 161.

    McConkie-Rosell, A. et al. Психосоциальные профили родителей детей с недиагностированными заболеваниями: справляются хорошо или просто справляются? J. Genet. Couns. 27 , 935–946 (2018).

  • 162.

    Болсовер, Ф. Э., Мерфи, Э., Чиполотти, Л., Верринг, Д. Дж. И Лахманн, Р. Х. Когнитивная дисфункция и депрессия при болезни Фабри: систематический обзор. Дж.Наследовать Metab. Дис. 37 , 177–187 (2014).

    PubMed

    Google Scholar

  • 163.

    Арендс, М., Холлак, К. Э. и Бигстраатен, М. Качество жизни пациентов с болезнью Фабри: систематический обзор литературы. Orphanet J. Rare Dis. 10 , 77 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 164.

    Kloesel, B.И Хольцман, Р. С. Анестезиологическое лечение пациентов с врожденными нарушениями метаболизма. Anesth Analg. 125 , 822–836 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 165.

    Гольдштейн Р. (ред.) Арка Кэмерона: создание полноценной жизни (Американская педиатрическая академия, 2007).

  • 166.

    Петерсен, Н. Х. и Киркегор, Т. HSP70 и лизосомные нарушения накопления: новые терапевтические возможности. Biochem. Soc. Пер. 38 , 1479–1483 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 167.

    Kirkegaard, T. et al. Терапия на основе белков теплового шока как потенциальный кандидат для лечения сфинголипидозов. Sci. Пер. Med. 8 , 355ra118 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 168.

    Килинг, К.М., Сюэ, X., Ганн, Г. и Бедвелл, Д. М. Терапия, основанная на считывании стоп-кодонов. Annu. Преподобный Геном. Гм. Genet. 15 , 371–394 (2014).

    CAS

    Google Scholar

  • 169.

    Килинг, К. М. Подавление бессмыслицы как подход к лечению лизосомных болезней накопления. Болезни 4 , 32 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 170.

    Hein, L. K. et al. Преждевременные стоп-кодоны альфа-L-идуронидазы и потенциальное считывание у пациентов с мукополисахаридозом I типа. J. Mol. Биол. 338 , 453–462 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 171.

    Ory, D. S. et al. Интратекальное введение 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина снижает прогрессирование неврологического заболевания при болезни Ниманна-Пика, тип C1: нерандомизированное открытое исследование фазы 1-2. Ланцет 390 , 1758–1768 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 172.

    Chen, F. W., Li, C. & Ioannou, Y. A. Циклодекстрин индуцирует кальций-зависимый лизосомный экзоцитоз. PLOS One 5 , e15054 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 173.

    Дай, С.и другие. Метил-β-циклодекстрин восстанавливает нарушенный поток аутофагии в C1-дефицитных клетках Ниманна-Пика посредством активации AMPK. Аутофагия 13 , 1435–1451 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 174.

    Davidson, C. D. et al. Хроническое лечение циклодекстрином болезни Ниманна-Пика у мышей улучшает накопление холестерина и гликосфинголипидов в нейронах и прогрессирование заболевания. PLOS One 4 , e6951 (2009 г.).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 175.

    Сэндс, М. С. и Дэвидсон, Б. Л. Генная терапия лизосомных болезней накопления. Мол. Ther. 13 , 839–849 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 176.

    Аронович Э. Л. и др. Длительная экспрессия секретируемых ферментов у собак после направленной на печень доставки транспозонов спящей красавицы: последствия для невирусной генной терапии системных заболеваний. Hum. Gene Ther. 28 , 551–564 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 177.

    Сандрин В., Рассел С. Дж. И Коссет Ф. Л. Нацеливание на ретровирусные и лентивирусные векторы. Curr. Вершина. Microbiol. Иммунол. 281 , 137–178 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 178.

    Дэвидсон, Б.L. et al. Векторы рекомбинантного аденоассоциированного вируса 2, 4 и 5 типов: трансдукция различных типов и областей клеток в центральной нервной системе млекопитающих. Proc. Natl Acad. Sci. США 97 , 3428–3432 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 179.

    Gilkes, J. A., Bloom, M. D. и Heldermon, C. D. Предпочтительная трансдукция с помощью AAV8 и AAV9 посредством таламического введения в модели MPS IIIB: сравнение четырех серотипов rAAV. Мол. Genet. Метаб. Отчет 6 , 48–54 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 180.

    Foust, K. D. et al. Внутрисосудистый AAV9 преимущественно нацелен на нейроны новорожденных и астроциты взрослых. Нат. Biotechnol. 27 , 59–65 (2009).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 181.

    Bevan, A. K. et al. Системная доставка генов у крупных видов для нацеливания на спинной мозг, головной мозг и периферические ткани при педиатрических заболеваниях. Мол. Ther. 19 , 1971–1980 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 182.

    Deverman, B.E. et al. Cre-зависимый отбор дает варианты AAV для широкого переноса генов во взрослый мозг. Нат. Biotechnol. 34 , 204–209 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 183.

    Mendell, J. R. et al. Однодозная генно-заместительная терапия при мышечной атрофии позвоночника. N. Engl. J. Med. 377 , 1713–1722 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 184.

    Biffi, A. et al. Генная терапия лентивирусными гемопоэтическими стволовыми клетками приносит пользу при метахроматической лейкодистрофии. Наука 341 , 1233158 (2013).

    PubMed

    Google Scholar

  • 185.

    Goina, E., Peruzzo, P., Bembi, B., Dardis, A. & Buratti, E. Снижение гликогена в мышечных трубках пациентов с поздним началом болезни pompe с использованием антисмысловой технологии. Мол. Ther. 25 , 2117–2128 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 186.

    van der Wal, E., Bergsma, A. J., Pijnenburg, J. M., van der Ploeg, A. T. & Pijnappel, W. Антисмысловые олигонуклеотиды способствуют включению экзонов и корректируют общий c.-32-13T> Вариант сплайсинга G GAA при болезни Помпе. Мол. Ther. Нуклеиновые кислоты 7 , 90–100 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 187.

    Сива, К., Ковелло, Дж. И Денти, М. А. Антисмысловые олигонуклеотиды с пропуском экзонов для коррекции неправильного сплицевания при нейрогенетических заболеваниях. Нуклеиновая кислота. Ther. 24 , 69–86 (2014).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 188.

    Кори, Д. Р. Нусинерсен, антисмысловой олигонуклеотидный препарат для лечения спинальной мышечной атрофии. Нат. Neurosci. 20 , 497–499 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 189.

    Хворова А. и Уоттс Дж. К. Химическая эволюция олигонуклеотидной терапии, имеющей клиническое применение. Нат. Biotechnol. 35 , 238–248 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 190.

    Шнеллер, Дж. Л., Ли, К. М., Бао, Г. и Вендитти, К. П. Редактирование генома при врожденных нарушениях метаболизма: приближение к клинике. BMC Med. 15 , 43 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 191.

    Sharma, R. et al. Редактирование генома локуса альбумина in vivo как платформа для заместительной белковой терапии. Кровь 126 , 1777–1784 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 192.

    Инь, Х., Кауфман, К. Дж. И Андерсон, Д. Г. Технологии доставки для редактирования генома. Нат. Rev. Drug Discov. 16 , 387–399 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 193.

    Пу, Дж., Гуардиа, К. М., Керен-Каплан, Т. и Бонифачино, Дж. С. Механизмы и функции позиционирования лизосом. J. Cell Sci. 129 , 4329–4339 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 194.

    Carette, J. E. et al. Для проникновения вируса Эбола требуется переносчик холестерина Niemann-Pick C1. Nature 477 , 340–343 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 195.

    Hulseberg, C. E., Feneant, L., Szymanska, K. M. & White, J. M. Lamp1 увеличивает эффективность инфицирования вирусом ласса, способствуя слиянию в менее кислых эндосомных компартментах. МБио . https: // doi.org / 10.1128 / mBio.01818-17 (2018).

  • 196.

    Fineran, P. et al. Патогенные микобактерии достигают клеточной устойчивости путем ингибирования клеточного пути болезни Ниманна-Пика типа C. Wellcome Open Res. 1 , 18 (2016).

    PubMed

    Google Scholar

  • 197.

    Adam, M. P. et al. (ред.) GeneReviews ® . NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/ (2018).

  • 198.

    Sinigerska, I. et al. Мутация-основатель, вызывающая детский GM1-ганглиозидоз в популяции цыган. Мол. Genet. Метаб. 88 , 93–95 (2006).

  • 199.

    Холв, С., Ху, Д. и МакКэндлесс, С. Э. Метахроматическая лейкодистрофия навахо: последствия американо-индейских войн девятнадцатого века. Am. J. Med. Genet. 101 , 203–208 (2001).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 200.

    Ausems, M. G. et al. Частота болезни накопления гликогена типа II в Нидерландах: значение для диагностики и генетического консультирования. евро. J. Hum. Genet. 7 , 713–716 (1999).

  • 201.

    Kalatzis V. et al. Характеристика предполагаемой мутации-основателя, которая объясняет высокую заболеваемость цистинозом в Бретани. J. Am. Soc. Нефрол. 12 , 2170–2174 (2001).

  • 202.

    Aula, N. et al. Спектр мутаций гена SLC17A5, приводящих к болезням накопления свободной сиаловой кислоты, указывает на некоторую корреляцию генотип-фенотип. Am. J. Hum. Genet. 67 , 832–840 (2000).

  • 203.

    Greer, W. L. et al. Болезнь Ниманна-Пика в Новой Шотландии (тип D) вызывается трансверсией G3097 в T в NPC1. Am. J. Hum. Genet. 63 , 52–54 (1998).

  • Нарушения лизосомального накопления: причины, симптомы, диагностика, лечение

    Нарушения лизосомального накопления — это группа из более чем 50 редких заболеваний. Они влияют на лизосомы — структуру в ваших клетках, которая расщепляет такие вещества, как белки, углеводы и старые части клеток, чтобы организм мог их переработать.

    Людям с этими заболеваниями не хватает важных ферментов (белков, ускоряющих реакции в организме). Без этих ферментов лизосома не может расщеплять эти вещества.

    Когда это происходит, они накапливаются в клетках и становятся токсичными. Они могут повредить клетки и органы в организме.

    В этой статье рассматриваются некоторые из наиболее распространенных лизосомных нарушений накопления.

    Типы лизосомных нарушений накопления

    Каждое нарушение влияет на разные ферменты и имеет свой собственный набор симптомов.Они включают:

    Болезнь Фабри: Она влияет на вашу способность производить альфа-галактозидазу A . Этот фермент расщепляет жирное вещество, называемое глоботриаозилцерамидом. Без фермента этот жир накапливается в клетках и повреждает их.

    Симптомы могут включать:

    Продолжение

    Болезнь Гоше: Недостаток глюкоцереброзидазы (GBA) вызывает это состояние. Этот фермент расщепляет жир, называемый глюкоцереброзидом. Без GBA жир накапливается в селезенке, печени и костном мозге.

    Болезнь Гоше бывает трех типов, каждый из которых имеет разные симптомы. В общем, симптомы включают:

    Болезнь Краббе: Поражает нервную систему. Недостаток фермента галактозилцерамидазы вызывает это состояние. Этот фермент помогает вырабатывать и поддерживать миелин — защитную оболочку вокруг нервных клеток, которая помогает нервам общаться друг с другом.

    Симптомы проявляются в первые несколько месяцев жизни и включают:

    Метахроматическая лейкодистрофия (MLD): Вы можете получить MLD, если у вас нет фермента арилсульфатазы A .Обычно он расщепляет группу жиров, называемых сульфатидами. Без фермента эти жиры накапливаются в белом веществе — части мозга, содержащей нервные волокна. Они разрушают миелиновое покрытие, которое окружает нервные клетки и защищает их.

    Продолжение

    MLD бывает разных форм. Симптомы могут включать:

    • Потеря чувствительности в руках и ногах
    • Судороги
    • Проблемы при ходьбе и разговоре
    • Потеря зрения и слуха

    Мукополисахаридоз (МПС): Это группа заболеваний, которые влияют на расщепляющие ферменты вниз определенные углеводы.Неразрушенные углеводы накапливаются во многих различных органах.

    Симптомы МПС поражают многие части тела и могут включать:

    Болезнь Ниманна-Пика: Это группа заболеваний. Наиболее распространенными формами являются типы A, B и C.

    • В типах A и B у людей отсутствует фермент под названием кислая сфингомиелиназа (ASM) . Он расщепляет жирное вещество сфингомиелин, которое содержится в каждой клетке.
    • При типе C организм не может расщеплять холестерин и жиры в клетках.Холестерин накапливается в печени и селезенке. В мозгу накапливаются другие жиры.

    Симптомы Ниманна-Пика включают:

    Продолжение

    Болезнь Помпе: Она влияет на фермент альфа-глюкозидазу (GAA) . Этот фермент расщепляет сахарный гликоген на глюкозу. Без GAA гликоген накапливается в мышечных и других клетках.

    Симптомы включают:

    Болезнь Тея-Сакса: Это вызвано нехваткой фермента гексозаминидазы A (Hex-A) .Этот фермент расщепляет в клетках мозга жирное вещество, называемое ганглиозидом GM2. Без него жир накапливается в нервных клетках и повреждает их.

    Младенцы с Тай-Саксом в первые несколько месяцев жизни растут нормально. Затем их развитие замедляется. Они теряют контроль над своими мышцами. Им становится труднее сидеть, ползать и ходить. Другие симптомы включают:

    • Красное пятно на задней части глаза
    • Зрение и потеря слуха
    • Судороги

    Как возникают эти заболевания?

    Большинство лизосомных нарушений накопления передаются от родителей их детям.Обычно ребенок должен унаследовать дефектный ген от обоих родителей. Если ребенок получит ген только от одного родителя, он будет носителем и не будет проявлять никаких симптомов.

    Продолжение

    Неисправные гены влияют на то, как ваше тело вырабатывает ферменты, расщепляющие материал в клетках.

    Лизосомные болезни накопления редки, но некоторые формы чаще встречаются у определенных групп людей. Например, Гоше и Тай-Сакс чаще встречаются у людей европейского еврейского происхождения.

    Симптомы

    Симптомы зависят от того, какой фермент отсутствует.

    Каждое из этих состояний имеет разные симптомы в зависимости от пораженных клеток и органов.

    Диагноз

    Ваш врач может проверить наличие этих заболеваний у вашего ребенка во время беременности. Если у вас есть ребенок с симптомами, в анализах крови можно найти недостающий фермент.

    Врач также может провести следующие тесты:

    • MRI использует мощные магниты и радиоволны, чтобы делать снимки мозга.
    • Биопсия удаляет небольшой кусочек ткани, который проверяется под микроскопом на наличие признаков заболевания.

    Ключевым моментом является раннее выявление этих заболеваний. Лечение может замедлить развитие лизосомных нарушений накопления и улучшить внешний вид вашего ребенка.

    Лечение

    Хотя лечения лизосомных нарушений накопления не существует, некоторые методы лечения могут помочь.

    • Заместительная ферментная терапия доставляет недостающий фермент через вену (IV).
    • Терапия по уменьшению субстрата уменьшает количество веществ, которые накапливаются в клетках. Например, препарат миглустат (Завеса) лечит одну форму болезни Гоше.
    • Трансплантация стволовых клеток использует донорские клетки, чтобы помочь организму вырабатывать недостающий фермент.

    Лечение для управления симптомами болезни включает:

    • Медицина
    • Хирургия
    • Физическая терапия
    • Диализ (лечение, которое выводит токсичные вещества из организма)

    Обзор расстройств лизосомального накопления — Педиатрия

    Нейраминидаза 1 (сиалидаза)

    Тип I (синдром вишнево-красного пятна-миоклонуса, легкая форма)

    Метаболиты в моче: Повышенное содержание сиалилолигосахаридов

    Клинические признаки: Вишнево-красное пятно желтого пятна, коварная потеря зрения, катаракта, прогрессирующий миоклонус и атаксия, нормальный интеллект, повышенный глубокий сухожильный рефлекс

    Лечение: Поддерживающая терапия

    Тип II (врожденные, младенческие, юношеские и детские формы)

    Начало: При врожденной форме, внутриутробно

    В младенческой форме, от рождения до 12 месяцев

    В юношеских и детских формах, 2–20 лет

    Метаболиты в моче: Повышенное содержание сиалилолигосахаридов

    Клинические признаки: Все признаки типа I плюс грубое лицо, гипотония, гепатомегалия, асцит, паховая грыжа, задержка роста, мышечное истощение, ларингомаляция, множественный дизостоз

    Лечение: Поддерживающая терапия

    Галактосиалидоз (синдром Гольдберга, комбинированная недостаточность нейраминидазы и бета-галактозидазы; 256540 *)

    Защитный белок / катепсин A (PPCA)

    Начало: Неонатальная форма, от рождения до 3 месяцев

    В поздней младенческой форме, 1 год

    Юношеская / взрослая форма, подростковый возраст, но с большой изменчивостью

    Метаболиты в моче: Повышенное содержание сиалилолигосахаридов, но без свободной сиаловой кислоты

    Клинические признаки: Грубое лицо, помутнение роговицы, вишнево-красное пятно, умственная отсталость, судороги, множественный дизостоз, потеря слуха, гемангиомы, порок клапанов сердца

    Лечение: Поддерживающая терапия

    Сиалолипидоз (фосфолипидоз; муколипидоз IV, болезнь Бермана; 252650 *)

    Метаболиты в моче: Без мукополисахаридов

    Клинические признаки: Тяжелые (болезнь Бермана) и легкие формы

    Задержка развития, помутнение роговицы, нарушение зрения, косоглазие, гипотония, усиление глубоких сухожильных рефлексов; отсутствие рентгенологических аномалий скелета, макроцефалии или органегалии

    Лечение: Поддерживающая терапия

    Начало: При типе I, 3–12 месяцев

    Метаболиты в моче: Олигосахариды, богатые маннозой

    Клинические признаки: Грубое лицо, макроцефалия, макроглоссия, катаракта, гипертрофия десен, легкая гепатоспленомегалия, множественный дизостоз, гипотония, потеря слуха, искривление бедра, панцитопения, рецидивирующие респираторные инфекции, иммунодефицит и аутоиммунитет

    , нарушение развития

    Лечение: Поддерживающая терапия, возможность трансплантации костного мозга или стволовых клеток

    Альфа-маннозидоз (248500 *), тип I (тяжелый) или II (легкий)

    Бета-маннозидоз (248510 *)

    Метаболиты в моче: Дисахариды, маннозил- (1-4) — N -ацетилглюкозамин, гепарансульфат

    Клинические признаки: Грубое лицо, глухота, задержка речи, гиперактивность, генитальная ангиокератома, извитые сосуды конъюнктивы

    Лечение: Поддерживающая терапия, возможность трансплантации костного мозга или стволовых клеток

    • Тип I (тяжелая детская форма)

    Начало: При типе I, 3–18 месяцев

    Метаболиты в моче: Олигосахариды

    Клинические признаки: Низкий рост, задержка роста, грубое лицо, макроглоссия, кардиомегалия, рецидивирующие респираторные инфекции, множественный дизостоз, грыжи, гепатоспленомегалия, ангиокератома, ангидроз и повышенный уровень хлорида пота, нарушение развития, гипотония, переходящая в гипертрофию, церебральную атрофию , спастическая квадриплегия, вакуолизированные лимфоциты

    Большинство пациентов из Италии или юго-запада США

    Лечение: Поддерживающая терапия, возможность трансплантации костного мозга или стволовых клеток

    Аспартилглюкозаминурия (208400 *)

    N -Аспартилглюкозаминидаза

    Метаболиты в моче: Аспартилглюкозамин

    Клинические признаки: Задержка роста, микроцефалия, катаракта, грубое лицо, макроглоссия, митральная недостаточность, гепатомегалия, диарея, грыжи, рецидивирующие респираторные инфекции, макроорхидизм, легкий множественный дизостоз, гипокератома корпорис диффузная, нарушение развития акне. спастичность, церебральная атрофия, судороги, задержка речи, хриплый голос

    Повышенная частота встречаемости среди населения Финляндии

    Лечение: Поддерживающая терапия, возможность трансплантации костного мозга или стволовых клеток

    Синдром Винчестера (277950 *)

    Клинические признаки: Низкий рост, грубое лицо, помутнение роговицы, гиперплазия десен, контрактуры суставов, остеопороз, кифосколиоз, компрессия позвоночника, остеолиз запястья, анкилоз мелких суставов стоп, диффузная утолщенная кожа, гиперпигментация

    Лечение: Поддерживающая терапия

    N -Ацетилгалактозаминидаза

    Тип I (детская тяжелая форма; 609241 *)

    Метаболиты в моче: Олигосахариды и O-связанные сиалопептиды

    Клинические признаки: Корковая слепота, атрофия зрительного нерва, нистагм, косоглазие, остеопения, контрактура суставов, мышечная атрофия, задержка и регресс развития, миоклонус, судороги, спастичность, гиперрефлексия, декортикальная поза, нейраксональная дистрофия

    Лечение: Поддерживающая терапия

    Тип II (болезнь Канзаки, взрослая форма; 609242 *)

    Метаболиты в моче: Олигосахариды и O-связанные сиалопептиды

    Клинические признаки: Грубое лицо, глухота, извитость сосудов конъюнктивы и сетчатки, диффузная ангиокератома корпориса, телеангиэктазия, лимфедема, легкие интеллектуальные нарушения, периферическая аксональная нейропатия

    Лечение: Поддерживающая терапия

    Тип III (промежуточная форма; 609241 *)

    Метаболиты в моче: Олигосахариды и O-связанные сиалопептиды

    Клинические признаки: Промежуточное звено между типами I и II; варьируется и варьируется от припадков и умеренной психомоторной отсталости до легких аутичных особенностей с задержкой речи и языка

    Лечение: Поддерживающая терапия

    Врожденные нарушения N -гликозилирования (CDG), тип I (дефекты пре-Гольджи гликозилирования)

    Начало: Преимущественно младенчество или детство

    Клинические признаки (некоторые или большинство из перечисленных ниже): нарушение роста, выступающий лоб с большими ушами, высоко сводистая или расщелина неба, косоглазие, пигментный ретинит, выпот в перикард, кардиомиопатия, гепатомегалия, рвота, диарея, фиброз печени, первичный яичниковая недостаточность, кисты почек, нефроз, проксимальная тубулопатия, кифоз, контрактуры суставов, эктопические жировые подушечки, кожа апельсиновой корки, мышечная слабость, гипотония, приступы, похожие на приступы инсульта, судороги, гипоплазия оливопонтина, периферическая нейропатия, гипотиреоз, гиперинсулинизм, гиперинсулинизм III дефицит, тромбоцитоз, снижение IgA и IgG, дефект адгезии лейкоцитов (при типе IIc), гипоальбуминемия, гипохолестеринемия, увеличение полос дисиалотрансферрина и асиалотрансферрина при изоэлектрическом фокусировании трансферрина сыворотки

    Лечение: Поддерживающая терапия

    CDG Ia (исключительно неврологические и неврологически-поливисцеральные формы; 212065 *)

    Манноза (Man) фосфат (P) изомераза

    Долихил-P-Glc: Man (9) GlcNAc (2) -PP-долихол глюкозилтрансфераза

    Долихил-P-Man: Man (5) GlcNAc (2) -PP-долихолманнозилтрансфераза

    Долихил-П-манноза синтаза

    Белок, участвующий в утилизации маннозы-P-долихола

    Долихил-P-манноза: Man-7-GlcNAc-2-PP-долихил-альфа-6-маннозилтрансфераза

    Долихил-P-глюкоза: Glc-1-Man-9-GlcNAc-2-PP-долихил-альфа-3-глюкозилтрансфераза

    Альфа-1,3-маннозилтрансфераза

    UDP-GlcNAc: долихилфосфат N -ацетилглюкозаминфосфотрансфераза

    Бета-1,4-маннозилтрансфераза

    Альфа-1,2-маннозилтрансфераза

    Врожденные нарушения N -гликозилирования, тип II (дефекты Гольджи)

    То же, что и для типа I, за исключением того, что изоэлектрическое фокусирование сывороточного трансферрина показывает повышенные полосы моносиалотрансферрина, дисиалотрансферрина, трисиалотрансферрина и асиалотрансферрина

    Для типа IIb, нормальный образец

    Маннозил-альфа-1,6-гликопротеин-бета-1,2- N -ацетилглюкозминилтрансфераза

    CDG IIc (синдром Рамбама-Хашарона; 266265 *)

    Бета-1,4-галактозилтрансфераза

    Олигомерный комплекс Гольджи-7

    Обзор, Классификация лизосомных болезней накопления, болезнь накопления гликогена, тип II

  • Зееви Д.А., Фрумкин А., Оффен-Гласнер В., Когот-Левин А., Бах Г.Потенциально динамическая лизосомная роль эндогенных белков TRPML. Дж. Патол . 2009 Октябрь 219 (2): 153-62. [Медлайн].

  • Tomatsu S, Azario I, Sawamoto K, Pievani AS, Biondi A, Serafini M. Неонатальная клеточная и генная терапия мукополисахаридозов: чем раньше, тем лучше ?. J Наследовать Metab Dis . 2015 17 ноября [Medline].

  • Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM) под редакцией доктора Виктора А. МакКусика и др.Интернет-Менделирующее наследование в человеке. Доступно на http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim. Доступ: 25 июля 2008 г.

  • Genetest.org сайт с несколькими авторами, спонсируемый NIH. genetests.org. Доступно на www.genetests.org. Доступ: 25 июля 2008 г.

  • Platt FM, Boland B, van der Spoel AC. Клеточная биология болезни: лизосомные нарушения накопления: клеточное влияние лизосомальной дисфункции. Дж. Ячейки Биол . 2012 26 ноября, 199 (5): 723-34.[Медлайн]. [Полный текст].

  • Trilck M, Hübner R, Seibler P, Klein C, Rolfs A, Frech MJ. Плюрипотентные стволовые клетки Ниманна-Пика типа C1, индуцированные пациентом, имеют характерные признаки заболевания. Орфанет J Редкий Dis . 2013 18 сентября. 8 (1): 144. [Медлайн].

  • Фройденберг Ф., Буфлер П., Энсенауэр Р., Лозе П., Колецко С. Болезнь накопления холестерилового эфира: легко упускаемый диагноз у детей с олигосимптомами. Z Гастроэнтерол .2013 Октябрь, 51 (10): 1184-1187. [Медлайн].

  • Рейнольдс Т. Болезнь накопления холестерилового эфира: редкая и, возможно, излечимая причина преждевременного сосудистого заболевания и цирроза печени. Дж. Клин Патол . 2013 2 сентября [Medline].

  • Бодамер О.А., Дайноки А. Диагностика лизосомных нарушений накопления: болезнь Помпе. Curr Protoc Hum Genet . 2012 Октябрь. Глава 17: Unit17.11. [Медлайн].

  • Марсден Д. Болезнь Помпе с младенческим началом: отчет врачей об эпидемиологическом исследовании. Генет Мед . 2005 7 февраля (2): 147-50. [Медлайн].

  • Sun H, Wolfe JH. Недавние успехи в лизосомальной альфа-маннозидазе и ее дефиците. Эксп Мол Мед . 2001 31 марта, 33 (1): 1-7. [Медлайн].

  • Alkhayat AH, Kraemer SA, Leipprandt JR, et al. Характеристика кДНК бета-маннозидазы человека и первая идентификация мутации, связанной с бета-маннозидозом человека. Хум Мол Генет . 1998, 7 января (1): 75-83. [Медлайн].

  • Burton BK, Balwani M, Feillet F, Barić I, Burrow TA, Camarena Grande C и др. Испытание фазы 3 Sebelipase Alfa при дефиците липазы лизосомальной кислоты. N Engl J Med . 2015 сентябрь 10. 373 (11): 1010-20. [Медлайн].

  • Valayannopoulos V, Malinova V, Honzík T, Balwani M, Breen C, Deegan PB, et al. Себелипаза альфа в течение 52 недель снижает уровень трансаминаз в сыворотке крови, объем печени и улучшает липиды в сыворотке у пациентов с дефицитом лизосомальной кислой липазы. J Hepatol . 2014 ноябрь 61 (5): 1135-42. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Доступно по адресу https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Batten-Disease-Fact-Sheet.

  • Fietz M, AlSayed M, Burke D et al. Диагностика нейронального цероидного липофусциноза 2 типа (болезнь CLN2): рекомендации экспертов по раннему выявлению и лабораторной диагностике. Мол Генет Метаб . Сентябрь 2016 г. 119 (1-2): 160-7. [Медлайн].

  • Рабочая группа ACMG по лечению болезни Помпе. Кишнани П.С. и соавт. Руководство по диагностике и лечению болезни Помпе. Генетика в медицине . May 2006. 8: 267-288.

  • Андерссон Х., Каплан П., Касена К., Йи Дж. Клинические результаты за восемь лет долгосрочной заместительной ферментной терапии для 884 детей с болезнью Гоше 1 типа. Педиатрия . 2008 Декабрь 6: 1182-90. [Медлайн].

  • Анджелини К.Последние достижения и текущие клинические перспективы в диагностике и лечении гликогеноза II типа. Неврология . 2008 г., 23 декабря, приложение 2: S1-2. [Медлайн].

  • Ard JL, Bekker A, Frempong-Boadu AK. Анестезия для взрослых с мукополисахаридозом I. J Clin Anesth . 2005 17 декабря (8): 624-6. [Медлайн].

  • Аронсон Н. Н. Младший Аспартилгликозаминурия: биохимия и молекулярная биология. Biochim Biophys Acta .1999, 8 октября. 1455 (2-3): 139-54. [Медлайн].

  • Ashworth JL, Biswas S, Wraith E, Lloyd IC. Мукополисахаридозы и глаз. Surv Ophthalmol . 2006 янв-фев. 51 (1): 1-17. [Медлайн].

  • Atinga M, Hamer AJ. Тотальные замены коленного сустава у пациента с синдромом Моркио. J Bone Joint Surg Br . 2008 Декабрь 12: 1631-3. [Медлайн].

  • Ballabio A, Gieselmann V. Лизосомные расстройства: от накопления до повреждения клеток. Biochim Biophys Acta . 2009 апр. 4: 684-96. [Медлайн].

  • Biffi A, Lucchini G, Rovelli A, Sessa M. Метахроматическая лейкодистрофия: обзор текущих и перспективных методов лечения. Пересадка костного мозга . Октябрь 2008 г. [Medline].

  • Бисвас Дж., Нанди К., Шридхаран С., Ранджан П. Глазные проявления болезней накопления. Curr Opin Ophthalmol . 2008 Ноябрь 6: 507-11. [Медлайн].

  • Boelens JJ, Rocha V, Aldenhoven M, Wynn R, O’Meara A, Michel G, et al.Анализ факторов риска исходов после неродственной трансплантации пуповинной крови у пациентов с синдромом Гурлера. Пересадка костного мозга Biol . 2009 Май. 5: 618-25. [Медлайн].

  • Брэди Р.О., Шиффманн Р. Ферментативная заместительная терапия при нарушениях обмена веществ. Ланцет Нейрол . 2004 декабрь 3 (12): 752-6. [Медлайн].

  • Браутбар А., Абрахамов А., Хадас-Хальперн I, Эльштейн Д., Зимран А. Болезнь Гоше у арабских пациентов в израильской специализированной клинике. Иср Мед Ассо Дж. . 2008 авг-сен. 8-9: 600-2. [Медлайн].

  • Brunel-Guitton C, Rivard GE, Galipeau J, Alos N, Miron MC, Therrien R, et al. Заместительная ферментная терапия у педиатрических пациентов с болезнью Гоше: какую дозировку следует использовать в качестве поддерживающей ?. Мол Генет Метаб . 2009 Февраль 2: 73-6. [Медлайн].

  • Buja LM. Оценка терапии рекомбинантной альфа-галактозидазой А для улучшения сердечно-сосудистых проявлений болезни Фабри: важная роль эндомиокардиальной биопсии. Тираж . 2009 Май. 19: 2539-41. [Медлайн].

  • Cajaiba MM, Reyes-Múgica M. Gaucher или псевдо-Gaucher? Проблема столкновения нескольких заболеваний у педиатрического пациента. Хум Патол . 2009 Апрель 4: 594-8. [Медлайн].

  • Чезани М., Капотондо А., Плати Т., Серджи Л.С., Фумагалли Ф., Ронкароло М.Г. и др. Характеристика новых мутаций гена арилсульфатазы A усиливает генотип-фенотипекорреляцию при метахроматической лейкодистрофии. Хум Мутат . Июль 2009 г. [Medline].

  • Чарроу Дж. 14-летний мальчик с болью в руках и ногах. Педиатр Энн . 2009 апр. 4: 190, 192. [Medline].

  • Чарроу Дж. Заместительная ферментная терапия болезни Гоше. Эксперт Опин Биол Тер . 2009 января, 1: 121–31. [Медлайн].

  • Кларк Л.А. Идурсульфаза для лечения мукополисахаридоза II. Эксперт Опин Фармакотер .2008 9 февраля (2): 311-7. [Медлайн].

  • Cox TM. Биомаркеры лизосомных болезней накопления: обзор. Acta Paediatr Suppl . 2005 г., март, 94 (447): 39–42; обсуждение 37-8. [Медлайн].

  • Cybulla M, Walter KN, Schwarting A, Divito R, Feriozzi S, Sunder-Plassmann G; Европейская группа исследователей FOS. Трансплантация почки у пациентов с болезнью Фабри. Транспл Инт . 2009 апр. 4: 475-81. [Медлайн].

  • Duffner PK, Caggana M, Orsini JJ, Wenger DA, Patterson MC, Crosley CJ и др.Скрининг новорожденных на болезнь Краббе: модель штата Нью-Йорк. Педиатр Нейрол . 2009 апр. 4: 245-52. [Медлайн].

  • Даффнер П.К., Джалал К., Картер Р.Л. База данных семьи Краббе «Охотничья надежда». Педиатр Нейрол . 2009 Январь 1: 13-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Эль Диб Р.П., Пасторез ГМ. Ларонидаза для лечения мукополисахаридоза типа I. Genet Mol Res . 2007 30 сентября. 6 (3): 667-74. [Медлайн].

  • Erdos M, Németh K, Tóth B, Constantin T., Rákóczi E, Ponyi A, et al.Новые варианты последовательности гена альфа-галактозидазы А у пациентов с болезнью Фабри. Мол Генет Метаб . 2008 Декабрь 4: 224-8. [Медлайн].

  • Фэйрли С., Зимран А., Филлипс М., Чизмарик М., Йи Дж., Вайнреб Н. и др. Фенотипическая гетерогенность гомозигот N370S с болезнью Гоше I типа: анализ 798 пациентов из реестра Гоше ICGG. J Наследовать Metab Dis . 2008 Декабрь 6: 738-44. [Медлайн].

  • Fukuda T, Roberts A, Plotz PH, Raben N.Дефицит кислой альфа-глюкозидазы (болезнь Помпе). Curr Neurol Neurosci Rep . 2007 января 7 (1): 71-7. [Медлайн].

  • Gosele S, Dithmar S, Holz FG, Volcker HE. [Поздний диагноз синдрома Моркио. Клинические гистопатологические данные при редком мукополисахаридозе. Klin Monatsbl Augenheilkd . 2000 августа 217 (2): 114-7. [Медлайн].

  • Грабовский Г.А. Фенотип, диагностика и лечение болезни Гоше. Ланцет .2008 г., 4: 1263-71. [Медлайн].

  • Guffon N, Bertrand Y, Forest I, Fouilhoux A, Froissart R. Трансплантация костного мозга у детей с синдромом Хантера: результат через 7-17 лет. J Педиатр . 2009 Май. 5: 733-7. [Медлайн].

  • Hamdan MA, Almalik MH, Mirghani HM. Раннее назначение заместительной ферментной терапии болезни Помпе: краткосрочные результаты наблюдения. J Наследовать Metab Dis . Декабрь 2008 г. [Medline].

  • Hauser AC, Lorenz M, Sunder-Plassmann G.Расширяющийся клинический спектр болезни Андерсона-Фабри: проблема диагностики в новую эру заместительной ферментной терапии. J Intern Med . 2004 июн. 255 (6): 629-36. [Медлайн].

  • Heese BA. Современные стратегии лечения лизосомных болезней накопления. Semin Pediatr Neurol . 2008 Сентябрь 3: 119–26. [Медлайн].

  • Hirashio S, Taguchi T, Naito T, Maki K, Ogata S, Taniyama K и др. Гистология почек до и после эффективной заместительной ферментной терапии у пациента с классической болезнью Фабри. Клин Нефрол . 2009 Май. 5: 550-6. [Медлайн].

  • Hughes DA. Фермент, субстрат и миелома при болезни Гоше. Ам Дж. Гематол . 2009 г., 4: 199-201. [Медлайн].

  • Международный симпозиум по лизосомным болезням накопления. Лизосомные болезни: патофизиология и терапия. Труды и тезисы 3-го Международного симпозиума по лизосомным болезням накопления. Сантьяго-де-Компостела, Испания, май 2003 г. Acta Paediatr Suppl .2003 декабрь 92 (443): 1-128. [Медлайн].

  • Ито К., Миура Н., Авата С., Нанба Э, Мацуока Х. Случай метахроматической лейкодистрофии у взрослых. Психиатрическая клиника Neurosci . 2009 Февраль 1: 127. [Медлайн].

  • Jakóbkiewicz-Banecka J, Piotrowska E, Narajczyk M, Barańska S, Wegrzyn G. Опосредованное генистеином ингибирование синтеза гликозаминогликанов, которое корректирует накопление в клетках пациентов, страдающих мукополисахаридозами, действует, влияя на фактор роста эпидермиса. Дж. Биомед. Наука . Март 2009 г. [Medline]. [Полный текст].

  • Jenkins RW, Canals D, Hannun YA. Роль и регуляция секреторной и лизосомальной кислой сфингомиелиназы. Сигнал соты . 2009 июн. 6: 836-46. [Медлайн].

  • Каджимото Т., Узел М. Ингибиторы гликозидаз в качестве лекарственных средств. Curr Top Med Chem . 2009. 1: 13-33. [Медлайн].

  • Kalatzis V, Antignac C. Новые аспекты патогенеза цистиноза. Педиатр Нефрол . 2003 марта 18 (3): 207-15. [Медлайн].

  • Канзаки Т. [Болезнь Шиндлера / болезнь Канзаки]. Ниппон Риншо . 1995 Декабрь 53 (12): 2982-7. [Медлайн].

  • Kelly B, Kelly E. Angiokeratoma corporis diffusum у пациента без заметных ферментных аномалий. Арк Дерматол . 2006 май. 142 (5): 615-8. [Медлайн].

  • Kleta R, Aughton DJ, Rivkin MJ, et al. Биохимический и молекулярный анализ детской болезни накопления свободной сиаловой кислоты у североамериканских детей. Am J Med Genet . 1 июля 2003 г. 120A (1): 28-33. [Медлайн].

  • Кривит В., Петерс С., Дузенбери К. и др. Болезнь Вольмана успешно лечится трансплантацией костного мозга. Пересадка костного мозга . 2000 Сентябрь 26 (5): 567-70. [Медлайн].

  • Kyllerman M, Himmelmann K, Fasth A, Nordborg C, Månsson JE. Поздняя реакция трансплантата мозга против хозяина у девочки с пересаженным костным мозгом с болезнью Гурлера (MPS I). Нейропедиатрия .2008 Октябрь 5: 249-51. [Медлайн].

  • Labauge P, Renard D, Castelnovo G, Sabourdy F, de Champfleur N, Levade T. Бета-маннозидоз: новая причина спиноцеребеллярной атаксии. Clin Neurol Neurosurg . 2009 января, 1: 109–10. [Медлайн].

  • Lan MY, Lin SJ, Chen YF, Peng CH, Liu YF. Новая миссенс-мутация гена SMPD1 у тайваньского пациента с болезнью Ниманна-Пика типа B. Энн Гематол . 2009 июл. 7: 695-7. [Медлайн].

  • Leone JP, Dudek AZ. Заместительная ферментная терапия болезни Гоше у пациента, лечившегося от немелкоклеточного рака легкого. Anticancer Res . 2008 ноябрь-декабрь. 6B: 3937-9. [Медлайн].

  • Лим Ф, Диаз-Нидо Дж. Подходы генной терапии к атаксии. Курр Джин Тер . 2009 Февраль 1: 1-8. [Медлайн].

  • Lin HY, Lin SP, Chuang CK, Niu DM, Chen MR, Tsai FJ и др. Заболеваемость мукополисахаридозами на Тайване, 1984-2004 гг. Am J Med Genet A . 2009 Май. 5: 960-4. [Медлайн].

  • Lukong KE, Landry K, Elsliger MA, et al. Мутации при сиалидозе нарушают связывание сиалидазы с лизосомным мультиферментным комплексом. Дж. Биол. Хим. . 2001 18 мая. 276 (20): 17286-90. [Медлайн].

  • Malm G, Lund AM, Månsson JE, Heiberg A. Мукополисахаридозы в скандинавских странах: заболеваемость и распространенность. Acta Paediatr . 2008 ноябрь 11: 1577-81.[Медлайн].

  • Masson C, Cisse I, Simon V, et al. Болезнь Фабри: обзор. Костный сустав . 2004 сентябрь 71 (5): 381-3. [Медлайн].

  • Мендельсон Н.Дж., Мессинджер Ю.Х., Розенберг А.С., Кишнани П.С. Устранение антител к рекомбинантному ферменту при болезни Помпе. N Engl J Med . 2009 Январь 2: 194-5. [Медлайн].

  • Мерк Т., Вибмер Т., Шуман С., Крюгер С. Болезнь накопления гликогена типа II (болезнь Помпе) — влияние заместительной ферментной терапии на взрослых. евро J Neurol . 2009 Февраль 2: 274-7. [Медлайн].

  • Mikosch P, Reed M, Stettner H, Baker R, Mehta AB, Hughes DA. У пациентов с болезнью Гоше, проживающих в Англии, наблюдается высокая распространенность недостаточности витамина D, что коррелирует с остеоденситометрией. Мол Генет Метаб . 2009 марта. 3: 113-20. [Медлайн].

  • Миллингтон ДС. Быстрый и эффективный скрининг лизосомальной болезни накопления: насколько мы близки ?. Clin Chem .2008 Октябрь 10: 1592-4. [Медлайн].

  • Mistry PK, Weinreb NJ, Brady RO, Grabowski GA. Болезнь Гоше: перезагрузка клинической и научной повестки дня. Ам Дж. Гематол . 2009 апр. 4: 205-7. [Медлайн].

  • Mohrenschlager M, Braun-Falco M, Ring J, Abeck D. Болезнь Фабри: распознавание и лечение кожных проявлений. Ам Дж. Клин Дерматол . 2003. 4 (3): 189-96. [Медлайн].

  • Мур Д., Коннок М.Дж., Рэйф Э., Лавери К.Распространенность и выживаемость при мукополисахаридозе I: синдромах Hurler, Hurler-54: Scheie и Scheie в Великобритании. Орфанет J Редкий Dis . 2008 сентября, 3:24. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Мюнцер Дж., Рэйф Дж. Э., Кларк, Лос-Анджелес; Международная консенсусная группа по ведению и лечению мукополисахаридоза I. Мукополисахаридоз I: рекомендации по ведению и лечению. Педиатрия . 2009 г., 1: 19–29. [Медлайн].

  • Nampoothiri S, Kappanayil M, Hiran KR, Sunitha V.Коварное заболевание: мукополисахаридоз VII типа. Индийский педиатр . 2008 Октябрь 10: 859-61. [Медлайн].

  • Ohmi K, Kudo LC, Рязанцев S, Zhao HZ, Karsten SL, Neufeld EF. Синдром Санфилиппо типа B, лизосомная болезнь накопления, также является таупатией. Proc Natl Acad Sci U S A . 2009 Май. 20: 8332-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Орсини Дж. Дж., Моррисси М. А., Славин Л. Н., Войчик М., Биски С., Мартин М. и др. Осуществление скрининга новорожденных на болезнь Краббе: популяционное исследование и определение порогового значения. Clin Biochem . 2009 июн. 9: 877-84. [Медлайн].

  • Ozkara HA. Последние достижения в биохимии и генетике сфинголипидозов. Мозг Дев . 2004 26 декабря (8): 497-505. [Медлайн].

  • Пачеко CD, Либерман А.П. Патогенез болезни Ниманна-Пика типа C: роль аутофагии ?. Эксперт Рев Мол Мед . 2008 10 сентября: e26. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Паркинсон-Лоуренс Э, Фуллер М., Хопвуд Дж. Дж. И др.Иммунохимия лизосомных нарушений накопления. Clin Chem . 2006 Сентябрь 52 (9): 1660-8. [Медлайн].

  • Патель А.Л., Шейх В.А., Хобрагейд А.К., Сони Х.Г., Джоши А.С., Сахасрабуде Г.С. и др. Болезнь Гоше. J Assoc Physitors India . 2009 Май. 410-1. [Медлайн].

  • Патлас М., Шапира М.Ю., Наглер А. МРТ маннозидоза. Нейрорадиология . 2001 ноябрь 43 (11): 941-3. [Медлайн].

  • Петерс К., Стюард К.Г.Трансплантация гемопоэтических клеток при наследственных метаболических заболеваниях: обзор результатов и практические рекомендации. Пересадка костного мозга . 2003 г., 31 (4): 229-39. [Медлайн].

  • Пьерони М., Креа Ф. Бинарный знак в кардиомиопатии Андерсона-Фабри. Джам Колл Кардиол . 2009 Март 3: 813-4. [Медлайн].

  • Pierre-Louis B, Kumar A, Frishman WH. Болезнь Фабри: сердечные проявления и варианты лечения. Cardiol Ред. .2009 Янв-Фев. 1: 31-5. [Медлайн].

  • Пирсон TM, Боннеманн CG, Финкель RS, Бунин N, Tennekoon GI. Трансплантация пуповинной крови при ювенильной метахроматической лейкодистрофии. Энн Нейрол . 2008 Ноябрь 5: 583-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Raben N, Baum R, Schreiner C, Takikita S, Mizushima N, Ralston E, et al. Когда больше — значит меньше: избыток и недостаток аутофагии сосуществуют в скелетных мышцах при болезни Помпеды. Аутофагия .2009 Январь 1: 111-3. [Медлайн].

  • Raben N, Shea L, Hill V, Plotz P. Мониторинг аутофагии при лизосомных нарушениях накопления. Методы Enzymol . 2009. 417-49. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ravaglia S, Danesino C, Pichiecchio A, Repetto A, Poloni GU, Rossi M, et al. Ферментативная заместительная терапия при тяжелой болезни накопления гликогена у взрослых, тип II. Adv Ther . 2008 8 августа: 820-9. [Медлайн].

  • Робертс А.Л., Ховарт Г.С., Лиау В.С., Моретта С., Критас С., Лимн К.А. и др.Желудочно-кишечная патология на мышиной модели мукополисахаридоза типа IIIA. J Cell Physiol . 2009 Май. 2: 259-64. [Медлайн].

  • Родригес Криадо Г., Пшежецкий А.В., Родригес Бесерра А., Гомес де Террерос И. Клиническая изменчивость сиалидоза типа II из-за мутации C808T. Am J Med Genet A . 2003 г. 1. 116 (4): 368-71. [Медлайн].

  • Rubboli G, Gardella E, Capovilla G. Развивающиеся синдромы генерализованной идиопатической эпилепсии (ИГЭ): ИГЭ с абсансами в раннем детстве, ИГЭ с фантомными абсансами и периоральная миоклония с абсансами. Эпилепсия . 2009 Май. Дополнение 5: 24-8. [Медлайн].

  • Сакураба Х., Савада М., Мацузава Ф. и др. Молекулярные патологии и заместительная ферментативная терапия лизосомных заболеваний. Наркотики ЦНС нацелены на . 2006 5 (4) августа: 401-13. [Медлайн].

  • Болезнь Шиффмана Р. Фабри. Pharmacol Ther . 2009 Апрель 1: 65-77. [Медлайн].

  • Schoser B, Hill V, Raben N. Терапевтические подходы к болезни накопления гликогена типа II / болезни Помпе. Нейротерапия . 2008 Октябрь 4: 569-78. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Сидранский Э., Пасторез Г.М., Мори М. Дозирование заместительной ферментной терапии при болезни Гоше: старше, но стали ли мы мудрее ?. Генет Мед . 2009 Февраль 2: 90-1. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Инсульт при болезни Фабри часто возникает до постановки диагноза и в отсутствие других клинических событий: данные естественного анамнеза из реестра Фабри. Ход . 2009 3 марта: 788-94. [Медлайн].

  • Sobstyl M, Zabek M, Koziara H, Dzierzecki S. Пациент с паркинсонизмом, связанным с болезнью Гоше I типа, успешно вылечился с помощью односторонней паллидотомии — наблюдение в течение 3 лет. Neurol Neurochir Pol . 2009 май-июнь. 3: 293-7. [Медлайн].

  • Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D, Sidransky E. Лизосомные накопительные нарушения у новорожденных. Педиатрия .2009 апр. 4: 1191-207. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Uz E, Cipil H, Turgut FH, Kaya A, Kargili A., Bavbek N, et al. Болезнь Ниманна-Пика типа B, проявляющаяся гепатоспленомегалией и тромбоцитопенией. South Med J . 2008 г., 11 ноября: 1188. [Медлайн].

  • Van der Beek NA, Hagemans ML, Reuser AJ, Hop WC, Van der Ploeg AT, Van Doorn PA, et al. Скорость прогрессирования заболевания при длительном наблюдении за пациентами с поздним началом помпедолиза. Нервно-мышечное расстройство . 2009 Февраль 2: 113-7. [Медлайн].

  • van der Ploeg AT, Reuser AJ. Болезнь Помпе. Ланцет . 2008 октябрь 1342-53. [Медлайн].

  • Vazna A, Beesley C, Berna L, Stolnaja L, Myskova H, Bouckova M, et al. Мукополисахаридоз I типа у 21 чешского и словацкого пациента: анализ мутаций предполагает функциональную важность С-конца белка IDUA. Am J Med Genet A . 2009 Май. 5: 965-74.[Медлайн].

  • Vergarajauregui S, Puertollano R. Муколипидоз типа IV: важность функциональных лизосом для эффективной аутофагии. Аутофагия . 2008 6 августа: 832-4. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Вэй Дж., Фудзита М., Секигава А., Секияма К., Варагай М., Хашимото М. Защита ганглиозидов от лизосомной патологии синуклеинопатий. Аутофагия . 2009 6 августа: [Medline].

  • Weinreb NJ.Имиглюцераза и ее использование для лечения болезни Гоше. Эксперт Опин Фармакотер . 2008 11 августа: 1987–2000. [Медлайн].

  • Вайнреб, штат Нью-Джерси, Диган П., Касена К.А., Мистри П., Пасторез Г.М., Велентгас П. и др. Ожидаемая продолжительность жизни при болезни Гоше 1 типа. Am J Hematol . 2008 г., 12 декабря: 896-900. [Медлайн].

  • Винн РФ, Мерсер Дж., Пейдж Дж., Карр Т.Ф., Джонс С., Рэйф Дж. Использование заместительной ферментной терапии (ларонидазы) перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при мукополисахаридозе I: опыт у 18 пациентов. J Педиатр . 2009 Январь 1: 135-9. [Медлайн].

  • Yağci B, Salor O, Yalçin B, Gürakan F, Güçer S, Büyükpamukçu M. Гигантская лимфаденопатия, инфильтрированная клетками Гоше, имитирующими лимфому. Рак крови у детей . 2009 Июль 7: 870-1. [Медлайн].

  • Yamadera M, Yokoe M, Beck G, Mihara M, Oe H, Yamamoto Y, et al. Улучшение поражения белого вещества у пациента с болезнью Фабри. J Neurol Sci . 2009 апр. 1-2: 118-20.[Медлайн].

  • Йунг А.Х., Коуэн М.Дж., Хорн В, Росбе К.В. Обеспечение проходимости дыхательных путей у детей с мукополисахаридозами. Arch Otolaryngol Head Neck Surg . 2009 Январь 1: 73–9. [Медлайн].

  • Yeung HH. Какой у тебя диагноз? Муколипидоз IV (синдром Бермана). J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 2009 май-июнь. 3: 137, 177. [Medline].

  • Зафар С.Н., Хан А., Рубаб С. Глазные проявления мукополисахаридоза. J Coll Physitors Surg Pak . 2008 ноябрь 11: 730-1. [Медлайн].

  • Zimran A, Ilan Y, Elstein D. Ферментная заместительная терапия для легких пациентов с болезнью Гоше. Ам Дж. Гематол . 2009 Апрель 4: 202-4. [Медлайн].

  • Zschenker O, Jung N, Rethmeier J, et al. Характеристика мутаций лизосомальной кислой липазы в области сигнального пептида и зрелого полипептида, вызывающих болезнь Вольмана. J Lipid Res . 2001 июл.42 (7): 1033-40. [Медлайн].

  • Аронович Е.Л., Хакетт ПБ. Лизосомная болезнь накопления: генная терапия по обе стороны гематоэнцефалического барьера. Мол Генет Метаб . 2015 Февраль 114 (2): 83-93. [Медлайн].

  • Лизосомальные болезни накопления — Советник по терапии рака

    ОБЗОР: Что необходимо знать каждому практикующему врачу

    Вы уверены, что у вашего пациента лизосомная болезнь накопления? Каковы типичные признаки этого заболевания?

    Лизосомные нарушения накопления (LSD) — это генетические заболевания, вызванные дефектами лизосомальных белков или родственных лизосомам белков, что приводит к серьезной дисфункции лизосом.

    Лизосомы — это клеточные органеллы, необходимые для рециркуляции различных молекул и соединений, включая гликозаминогликаны, гликопротеины и гликолипиды. Для выполнения этой важной физиологической функции лизосомы содержат несколько ферментов, которые способны функционировать в кислой лизосомной области. Некоторые из этих ферментов секретируются клетками и, следовательно, могут быть измерены в жидкостях организма (например, сыворотке и моче).

    Классически лизосомная дисфункция может возникать в результате мутации генов, кодирующих один из лизосомальных каталитических ферментов, что приводит к накоплению молекул, которые в норме разлагаются, и, как следствие, к нарушению накопления.

    Другие формы лизосомальной дисфункции вызваны дефектами белков лизосомальной мембраны, ошибками в нацеливании на ферменты и дефектной функцией активаторов лизосомальных ферментов.

    В результате лизосомальной дисфункции и связанного с ней нарушения клеточного гомеостаза ЛСД имеют широкий спектр клинических проявлений, включая дисморфизм, висцеромегалию, скелетные и суставные аномалии, гематологические признаки и значительные нарушения центральной и периферической нервной системы.

    Большинство ЛСД могут поражать преимущественно, а часто и исключительно центральную нервную систему, вызывая прогрессирующую нейродегенерацию. Следовательно, у большинства пациентов нет клинического фенотипа «накопления».

    Большинство LSD имеют аутосомно-рецессивное наследование. Однако для некоторых LSD ген, вызывающий дефект фермента, расположен на X-хромосоме, что приводит к X-сцепленному типу наследования (болезнь Фабри и мукополисахаридоз типа 2).

    LSD — это прогрессирующие мультисистемные генетические нарушения.Таким образом, оптимальное лечение этих расстройств требует междисциплинарного подхода, включая постоянное наблюдение за потенциальными осложнениями, которые могут возникнуть в течение естественного течения каждого из этих расстройств.

    На основе современных знаний о патогенезе этих расстройств были разработаны специфические терапевтические методы, которые, как было показано, приводят к улучшению некоторых симптомов ЛСД. Важно отметить, что, поскольку это прогрессирующие заболевания, реакция на различные методы лечения зависит от стадии заболевания, которое представляет каждый пациент и который диагностируется.Кроме того, поддерживающее лечение является важным компонентом ведения пациентов, страдающих этими расстройствами.

    Симптомы коварны и прогрессируют. Наиболее частые симптомы можно сгруппировать в три основные категории:

    Синдром накопления — приводящий к дисморфизму (грубое лицо, висцеромегалия, органная дисфункция).

    Костный синдром, который можно охарактеризовать как низкий рост, серьезные аномалии суставов и позвоночника и сильную боль в костях.

    Неврологический синдром — в основном хроническая и прогрессирующая энцефалопатия, включая общую задержку, судороги, атаксию и дизартиру.

    Возраст появления симптомов: в любое время в течение всей жизни, от периода плода до позднего взросления; Возраст появления первых симптомов зависит от остаточной функции дефицитного лизосомального фермента.

    Клиническая симптоматика каждого LSD частично совпадает, и некоторые характерные различия могут помочь в постановке диагноза (Таблица I).

    Таблица I.n

    LSD

    Синдром накопления у ЛСД

    Синдром накопления присутствует в некоторых LSD, особенно в мукополисахаридозах (MPS).Синдром накопления включает в себя совокупность симптомов / признаков в соединительной ткани (подкожные и костно-хрящевые суставы), скелете и висцеральных органах. Каждый из этих результатов может указывать на LSD:

    .

    — Грубое лицо: макроцефалия, выступающий лоб и надглазничные валики, легкая отечность век, расширение и уплощение переносицы, обращенные ноздри, толщина губ, утолщенные и мясистые ушные раковины, прогнатизм.

    — Другие изменения в области головы / шеи: помутнение роговицы, макроглоссия с выступающими трещинами на языке, гипертрофия десен и короткая шея.При приеме ЛСД также могут возникать рецидивирующие ушные инфекции, а также симптомы и признаки гидроцефалии. Фундоскопия может выявить важный признак «вишнево-красного пятна», которое представляет собой заметное пятно, окруженное бледной сетчаткой (полное накопленных сфинголипидов в ганглиозных клетках, закрывающих сосуды сосудистой оболочки).

    — Низкий рост: линейный рост происходит в первый год, но внезапно замедляется во втором году. Осевой скелет часто укорачивается при поясничном лордозе.

    — Поражение суставов: ограничение пассивных движений основных суставов: межфаланговых (учитывая появление когтеобразных рук), запястий, локтей, плеч, бедер, коленей и лодыжек.

    — Пальцы на ногах толще и короче, чем обычно.

    — висцеральный

    Гепатомегалия и / или спленомегалия

    Поражение сердца характеризуется гипертрофической кардиомиопатией и утолщением сердечных клапанов, особенно митрального и аортального. Симптомы могут прогрессировать до сердечной недостаточности.

    Кальцификации надпочечников, проявляющиеся при болезни Вольмана.

    — Гематологический

    Панцитопения может присутствовать и усугубляться гиперспленизмом, который может быть связан с этими расстройствами:

    Хроническая нормоцитарная анемия

    Тромбоцитопения

    Лейкопения

    Тельца Альдера-Рейли в периферических лейкоцитах

    — Водянка плода (см. Таблицу II)

    Таблица II.

    Лизосомные болезни, проявляющиеся водянкой плода.

    В анамнезе рецидивирующая неиммунная водянка плода.

    Отрицательные исследования на этиологию инфекции, несбалансированные хромосомные аномалии и врожденные большие пороки развития (сердце, почки и сосудистая система).

    Морфология плаценты выглядит объемной и бледной, а гистологические исследования и ультраструктурные исследования могут выявить клеточную вакуолизацию.

    У плода могут быть грубые черты лица, а также гепатомегалия и неонатальный гепатит (болезнь Ниманна-Пика С), кардиомиопатия (детская болезнь Помпе) и признаки множественного дизостоза.

    Таблица II описывает возможные LSD, которые могут проявляться как водянка плода.

    Костный синдром у ЛСД

    Костный синдром присутствует в некоторых LSD, особенно при мукополисахаридозе (MPS).

    — Позвоночник: уплощение и заклинивание передней-нижней губы тела позвонка, что приводит к смещению кзади верхних поясничных позвонков. Клинически пациенты имеют острый угловой кифоз («гиббус»). Может присутствовать гипоплазия или отсутствие зубовидного отростка, что приводит к атланто-осевой нестабильности.

    — Кисти: укороченные и расширенные пястные кости и фаланги, образующие «пулевидные» пальцы. Отмечается эрозия фаланг с повышенной грубой трабекуляцией.

    — Синдром запястного канала часто наблюдается у пациентов с различными формами МПС.

    — Бедра: внешняя ротация подвздошной кости таза и недоразвитая вертлужная впадина.

    — Все эти скелетные признаки называются множественным дизостозом. Этот термин используется для описания изменений, происходящих во всей скелетной системе, но проявляющихся в первую очередь в черепе, грудной клетке, тазе, руках и позвонках.

    — Остеопения с прогрессированием некоторых заболеваний, которая может привести к патологическим переломам, как при болезни Гоше 1 типа.

    Неврологический синдром у ЛСД

    Характеристики неврологических проявлений ЛСД:

    — Большинство детей имеют нормальное развитие в течение начального и переменного периода.

    — В начале болезни глобальная задержка развития обычно очень незначительна.

    — Как только задержка становится очевидной, начинается нейроуничтожение, которое становится прогрессирующим.

    — Клиническая картина представляет собой хроническую энцефалопатию, которая характеризуется поражением как серого, так и белого вещества.

    — Общие неврологические симптомы, наблюдаемые при приеме ЛСД:

    Изъятий:

    Чаще встречается при сфинголипидных нарушениях, известных как сфинголипидоз. Однако при некоторых типах мукополисахаридоза, таких как МПС III типа (синдром Санфилиппо), судороги являются частым симптомом.

    Судороги обычно связаны с быстрым прогрессированием заболевания.

    Myoclonus может быть более специфичным для группы LSD (см. Рисунок 1).

    Рисунок 1.

    Специальный алгоритм лечения для MPS1 LSD

    Психомоторное поражение:

    Обычно он носит глобальный характер и характеризуется нарушением нескольких когнитивных функций, включая крупномоторные, мелкомоторные, социоадаптивные и лингвистические навыки.

    Присутствуют раздражительность, импульсивность, агрессивность и гиперактивность.

    У подростков и взрослых прогрессирующая деменция возникает с нарушением когнитивных функций.

    Психомоторное поражение обычно прогрессирует. Кажущийся период нормального развития может предшествовать регрессу.

    Обычно это связано с другими неврологическими признаками, включая гипотонию, судороги, пирамидные или экстрапирамидные признаки.

    Признаки центральной и периферической болезни белого вещества:

    Двигательные нарушения, грубая двигательная слабость и спастичность.

    Магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) показывает ослабление сигнала белого вещества от умеренного до сильного.

    Периферическая невропатия может проявляться как начальные симптомы нарушения походки; спотыкание, неуклюжесть могут напоминать атаксию.

    Могут присутствовать признаки атрофии дистальных мышц верхних и нижних конечностей.

    Поражение периферических мышц:

    Прогрессирующая проксимальная мышечная слабость с респираторной дисфункцией может наблюдаться при позднем начале болезни Помпе.

    У пациентов с МПС прогрессирующая компрессия спинного мозга может привести к шейной миелопатии, которая вызвана утолщением твердой мозговой оболочки, также известной как гипертрофический цервикальный пахименингит.

    Гидроцефалия:

    Сообщающаяся гидроцефалия и ее осложнения проявляются при тяжелом МПС I.

    Это может произойти с коварным началом.

    Цереброваскулярные заболевания:

    Рецидивирующие острые церебральные ишемические явления обычно наблюдаются у пациентов с болезнью Фабри.

    Паркинсонизм:

    Тремор, ригидность и другие симптомы болезни Паркинсона выявлялись в пять раз чаще у взрослых пациентов и носителей мутаций в гене GBA, кодирующем глюкоцеброзидазу (дефицит фермента при болезни Гоше).

    Другие проявления ЛСД

    Респираторные проявления:

    Большая часть патогенеза является вторичной по отношению к накоплению гликозаминогликанов или гликолипидов в респираторной системе.

    Обструктивная болезнь верхних дыхательных путей (MPSs и болезнь Фарбера).

    Обструктивное апноэ во сне прогрессирует при некоторых МПС и может привести к легочной гипертензии и легочному сердцу, если его не лечить.

    Хроническая обструктивная и рестриктивная болезнь легких может наблюдаться у некоторых LSD, особенно у MPS, поскольку подвижность грудной клетки нарушена.

    Врожденная долевая эмфизема легких описана у пациентов с типом Ниммана-Пика B.

    Рестриктивная болезнь легких характерна для болезни Помпе с поздним началом.

    Сердечно-сосудистые проявления:

    Гипертрофическая кардиомиопатия

    Аритмии

    Утолщение левых клапанов сердца (митрального и аортального)

    Гипертония

    Артериопатия и коарктация аорты отмечаются при некоторых МПС из-за накопления гликозаминогликанов в интиме эндотелия.

    Ишемическая болезнь сердца часто встречается при болезни Фабри и МПС типа 1.

    Почечные проявления:

    Пациенты с болезнью Фабри могут иметь прогрессирующую терминальную стадию почечной недостаточности, ассоциированную с другими симптомами (гипертрофическая кардиомиопатия, аритмии, нарушение слуха, акропарестезии) и Х-сцепленное наследование в семейном анамнезе.

    Желудочно-кишечные проявления:

    У пациентов с МПС наблюдается прогрессирующий цирроз печени.

    Раннее проявление поражения печени у некоторых LSD может проявляться как неонатальный гепатит.

    Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта обычно наблюдается у пациентов с болезнью Фабри, болезнью Помпе и болезнью Гоше.

    Абдоминальные, паховые и мошоночные грыжи распространены при МПС и требуют немедленного вмешательства, но часто рецидивируют.

    Эндокринологические аномалии:

    Вторичный гиперпаратиреоз, связанный с тяжелой остеопенией, может возникать как дефицит транспорта кальция через плаценту, и это наблюдается при муколипидозе 2 типа (ML2).

    Глазные симптомы:

    Ухудшение зрения может быть начальным симптомом ЛСД.

    Аномалии сетчатки, включая пигментный ретинит, могут быть обнаружены и им предшествует поздний ответ на электроретинограмме (ЭРГ) в группе заболеваний, называемых нейрональным цероид-липофусцинозом. При МПС также наблюдается дегенерация сетчатки.

    Атрофия зрительного нерва — важное открытие, указывающее на болезнь белого вещества у некоторых ЛСД (болезнь Краббе и метахроматическая лейкодистрофия).

    Выступающая ямка в бледной сетчатке, также известная как «вишнево-красное пятно», может быть обнаружена при нескольких LSD, включая инфантильную форму ганглиозидоза GM2 и GM1 и сиалидоз типа I.

    Помутнение роговицы проявляется в виде запотевания или матового стекла хрусталика, которое наблюдается при многих мукополисахаридозах (MPS).

    Роговичные черви, также известные как вертициллы роговицы, протекают бессимптомно и чаще всего являются офтальмологическим признаком болезни Фабри. Это важный диагностический результат для женщин, страдающих этим заболеванием.

    Глаукома может возникать при некоторых МПБ.

    Характерная глазодвигательная дисфункция наблюдается при хронической нейронопатии Гоше 3 типа.

    Оториноларингологические проявления:

    Сочетание евстахиевой дисфункции, дизостоза косточек среднего уха и восьмого нерва вызывает потерю слуха у MPSs.

    Черепно-лицевые аномалии, вторичные по отношению к синдрому накопления, могут привести к уменьшению дренажа через евстахиевы трубы и рецидивирующему среднему отиту у ЛСД.

    Ринорея может быть серьезным симптомом при МПБ.

    Кожных проявлений:

    В контексте других сопутствующих симптомов это может быть важным диагностическим ключом к ЛСД.

    Ангиокератомы — это маленькие темно-красные телеангиэктазии микрососудов, которые можно принять за обычные петехии. На экзамене он может стать папулезным и грубым.

    Ихтиоз часто наблюдается при ранних проявлениях некоторых ЛСД, включая множественный дефицит сульфатазы и нейронопатическую болезнь Гоше 2 типа.

    Папулезная эритема с сетчатым рисунком может быть отмечена у пациентов с MPS1 и MPS2.

    Ксантомы и коричневатое изменение цвета поражений можно увидеть у Ниманна-Пика типа A.

    Диффузный гирсутизм часто наблюдается у пациентов с МПС.

    Какое другое заболевание / состояние имеет некоторые из этих симптомов?

    Многие состояния имеют общие клинические особенности лизосомных болезней накопления:

    Синдром накопления (грубые фации)

    Некоторые синдромы хромосомной перестройки, включая делецию 1p36, микроделецию 1q41q42 и дупликацию 20p

    Синдром Беквита-Видемана

    Синдром Борхесона-Форссмана-Лемана

    Синдром Канту

    Синдром Коффина-Лоури

    Синдром Коффина-Сириса

    Синдром Костелло

    Синдром Донохью (лепрекона)

    Синдром Диггве-Мельхиора-Клаузена

    Лобно-метафизарная дисплазия

    Синдром Фринса

    Гелеофизическая дисплазия

    Синдром Хайду-Чейни

    Синдром Нунана

    Синдром Николаидеса-Барайцера

    Синдром Паллистера-Киллиана

    Синдром Шинцеля-Гидеона

    Синдром Смита-Магениса

    Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля

    Синдром Сотоса

    Синдром Вильямса

    Гепатоспленомегалия и гематологические осложнения:

    Аутоиммунные синдромы (т.е. иммунная тромбоцитопеническая пурпура)

    Инфекции (врожденные или приобретенные)

    Гематологическая (т. Е. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) или онкологическая этиология

    Неиммунная водянка плода:

    Пороки развития сердца (гипоплазия левых отделов сердца, единичные желудочки и т. Д.)

    Хромосомные аномалии (анеуплоидии)

    Хондродисплазии (танотофорная дисплазия, полидактилии коротких ребер, гипофосфатазия, синдром Салдино-Нунана)

    Гематологические (альфа-талассемия, недостаточность пируваткиназы, аплазии эритроцитов)

    Инфекционные (CMV, Parvo B19, токсоплазмоз, краснуха, вирус Коксаки, сифилис)

    Грудной (врожденные пороки развития легких, хилоторакс, легочная лимфагиэктазия)

    Беременность двойней (синдром трансфузии двух близнецов)

    Пороки развития мочевыводящих путей (атрезия или стеноз уретры, задний уретральный клапан, синдром живота чернослива и т. Д.)

    Костный синдром:

    3С синдром

    Синдром делеции 1p36

    Лобно-метафизарная дисплазия

    Гелеофизическая дисплазия

    Синдром Хайду-Чейни

    Дисхондростеоз Лери-Вейля

    Серповидно-клеточная анемия

    Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля

    Непрозрачность роговицы:

    Синдром Кокакина

    Синдром Когана (кератит)

    Цистиноз

    Лекарственные побочные реакции (нититинон — лечение тирозинемии I типа)

    Дефицит лецитин холестерина ацилтрансферазы

    Синдром Петера-Плюса

    Полиглутаминовая ацидурия

    Болезнь Танжера

    Тирозинемия II типа (связанная с кератитом)

    Травма (ссадина роговицы или инородные тела роговицы)

    Синдром Шегрена-Ларссона

    Синдром Уокера-Варбурга

    Неврологический синдром:

    Абеталипопротеинемия

    Дефекты биоптерина (гипсаритмия, аутизм, дистония)

    Церебротехнический ксантоматоз

    Врожденные нарушения гликозилирования

    Врожденная инфекция (токсоплазмоз, краснуха, ЦМВ, ВПГ, ветряная оспа, сифилис)

    Нарушения обмена кобаламина

    Дефицит креатинина (низкий церебральный креатин)

    Расстройства репарации ДНК (синдром Кокейна)

    Порфрия

    Пиримидиновые и пуриновые расстройства, включая болезнь Леша-Найхана (хореоатетоз и членовредительство), дефицит аденилосукцинатлиазы (ауститические признаки, микроцефалия и аномалии белого вещества)

    Материнская фенилкетонурия (ФКУ)

    Болезнь Менкеса (Х-сцепленная) — стальная ломкость волос

    Митохондриальные нарушения (синдром Ли, дефекты дыхательной цепи)

    Дефекты нейротрансмиттеров (дефицит серина, дефицит P5C-синтазы и т. Д.)

    Дефицит пантотенаткиназы 2 (экстрапимрамидные признаки и деменция)

    Синдром Пелицея-Мерцбахера (лейкодуитрофия, нистагм)

    Пероксисомальные расстройства (Х-сцепленная адренолейкодистрофия, болезнь Рефсума и нарушения пероксисомального биогенеза)

    Синдром Ретта

    Синдром Шегрина-Ларсона (ихтиоз, параплегия)

    Необработанная ФКУ

    Что послужило причиной развития этой болезни в это время?

    LSD — это генетические состояния, которые могут присутствовать в любой период жизни.

    На основе современных знаний о патогенезе этих расстройств были разработаны специфические терапевтические методы, которые, как было показано, улучшают некоторые симптомы ЛСД.

    Симптомы прогрессирующего заболевания могут быть симптомами накопления (грубое лицо, гепатоспленомегалия), гематологическими (анемия или тромбоцитопения) и неврологическими (общая задержка, судороги, периферическая нейропатия).

    Какие лабораторные исследования следует запросить для подтверждения диагноза? Как следует интерпретировать результаты?

    Существует более 60 лизосомальных ферментов и белков.Когда один из них недостаточен, может возникнуть специфический ЛСД.

    Поскольку было бы невозможно выполнить один тест для всех лизосомальных ферментов, история болезни вместе с внимательным физическим и неврологическим обследованием по-прежнему являются полезными клиническими инструментами, помогающими клиницисту определить окончательную этиологию.

    В большинстве случаев ЛСД диагноз ставится после комплексного междисциплинарного лечения, что в конечном итоге приводит к улучшению ухода за пациентами, принимающими ЛСД. В некоторых ЛСД время постановки диагноза имеет важное значение для конкретных терапевтических вариантов, которые могут быть предложены пациентам.

    Дополнительные тесты, которые обычно помогают при постановке диагноза, включают следующее: исследования мозга, комплексные метаболические и биохимические исследования, включая тесты на функции почек и печени и электрофизиологические тесты.

    Лабораторные исследования LSD включают 4 области диагностических исследований. Исследование следует проводить в следующем порядке: гистологические и ультраструктурные исследования; обнаружение накопленного соединения, вторичного по отношению к дефициту лизосомального фермента; специфические биохимические ферментные анализы и молекулярно-генетические исследования.

    Гистологические и ультраструктурные исследования:

    В общем, они не являются диагностическими, но могут четко указывать на диагностику LSD.

    Тельца Ольхи-Рейли в периферических лейкоцитах могут указывать на ЛСД.

    Биопсия и / или аспирация костного мозга может идентифицировать характерные клетки, включая клетки Гоше (цитоплазма «морщинистой ткани») или клетки с липидами (пенистые клетки), как это видно при болезни Ниммана-Пика C и болезни накопления эфиров холестерина.

    Биопсия конъюнктивы может выявить важные находки криволинейных и дактилоскопических клеточных включений при нейрональном цероид-липофусцинозе и муколипидозе 4 типа.

    Биопсия кожи может указывать на то, что LSD выявляют криволинейный и фиброзернистый хлопьевидный материал, известный как мембранозные цитоплазматические тельца. Однако в настоящее время биопсии кожи выполняются в основном для создания клеточных линий для биохимических ферментных анализов.

    Обнаружение накопленного субстрата (сфингоолипида или мукополисахарида).

    Моча — ценный образец для диагностики группы LSD, которые проявляются синдромом накопления, известным как мукополисахаридоз (MPS).

    Мукополисахариды в моче очень полезны при подозрении на МПС у пациента с синдромом накопления (как описано выше и в таблице I).

    Мукополисахариды в моче могут быть определены в случайно собранной моче и могут классифицировать тип MPS на основе относительной доли конкретного мукополисахарида (см. Таблицу I).

    Олигосахариды в моче полезны для некоторых LSD, включая ганглиозидоз GM1, галатосиалидоз, сиалидоз, болезнь Шиндлера, при которых выведение олигосахаридов с мочой очевидно.Однако было показано, что он неспецифичен и имеет низкую чувствительность и специфичность. У пациентов с альфа-маннозидозом, альфа-фукозидозом и болезнью Сандхоффа может наблюдаться очень незначительное увеличение олигосахаридов.

    Тесты на мукополисахариды и олигосахариды могут проводиться в околоплодных водах при пренатальном обследовании или при признаках водянки плода.

    Биохимический ферментативный анализ:

    Для большинства LSD диагноз основан на биохимическом тесте, который представляет собой ферментный анализ образцов от пациентов.

    Периферические лейкоциты можно использовать для большинства лизосомных анализов. Однако для подтверждения диагноза обычно требуется подтверждение недостаточности фермента в образцах других пациентов, чаще всего культивируемых фибробластов кожи.

    Создание культивированных фибробластов, которые получают с помощью биопсии кожи, обычно проводят в условиях дефицита лизосомальных ферментов, обнаруживаемого в периферических лейкоцитах.

    Выбор ферментного анализа для проведения основан на клинических данных и других исследованиях, включая морфологические исследования и обнаружение накопленных ферментных субстратов (см. Таблицу I).

    Некоторые анализы лизосомальных ферментов могут быть выполнены в культивированных амниоцитах из околоплодных вод для пренатальной диагностики или исследования этиологии водянки плода.

    Молекулярно-генетические исследования:

    Благодаря идентификации генов, кодирующих многие лизосомальные ферменты, и достижениям в технологии секвенирования ДНК, обнаружение специфических мутаций стало полезным для диагностического подтверждения и, особенно, для идентификации женщин-носителей с болезнью Фабри.Однако некоторые изменения (мутации) в определенных генах могут быть новыми, что может повлиять на интерпретацию результатов тестов. Таким образом, биохимическое тестирование для оценки значительного снижения активности лизосомальных ферментов по-прежнему является диагностическим для LSD.

    Наличие специфической мутации в гене, кодирующем лизосомальный фермент, может быть полезным при молекулярном исследовании образца хронических ворсинок, полученного на ранних сроках беременности для пренатальной диагностики.

    Могут ли быть полезны визуализирующие исследования? Если да, то какие?

    Рентгенограммы — обследование скелета

    Полное обследование скелета важно для выявления признаков множественного дизозотоза.Соответствующие выводы могут включать:

    — Снимки черепа могут показать краниосиностоз, макроцефалию и утолщение свода черепа с турецким седлом «j».

    — Дисплазия C2, приводящая к атлантоаксиальной нестабильности (часто встречается в некоторых MPS).

    — Укорочение и утолщение длинных костей (МПК) с признаком гиперостотического метафиза.

    — Раздутые подвздошные кости с уплощенной вертлужной впадиной и деформацией тазобедренного сустава.

    — Истончение кортикального слоя длинных костей с расширенными метафизарными областями Деформация Эрленмейера (дистальный отдел бедренной кости и проксимальный отдел большеберцовой кости — процесс ремоделирования; типичный для болезни Гоше).

    — Дистальные части плечевой кости и локтевой кости имеют аномальный угол наклона и наклон дистальных эпифизов.

    — Пястные кости узкие проксимально с эрозиями на дистальных концах.

    — Аваскулярный некроз костей костей запястья и вертлужной впадины (болезнь Гоше).

    — Передне-верхняя гипоплазия тел нижних грудных и верхних поясничных позвонков с клювом, приводящая к смещению позвонков и острому спинному кифозу.

    — Генерализованная остеопения.

    — Сужение ребер рядом с соединением позвонков и расширение рядом с соединением грудины, что приводит к уменьшению межреберных промежутков.

    — Ключица могла иметь расширенные концы.

    МРТ головного мозга:

    — Демиелинизация с изображениями Т2-веса в белом веществе.

    — Сообщающаяся гидроцефалия (как при МПС).

    — Пространства Вирхова в мозолистом теле, базальных ганглиях и областях белого вещества головного мозга (периваскулярное расширение из-за накопления ГАГ).

    — Атрофия мозжечка является характерным признаком ювенильных форм GM2 (болезни Тай-Сакса и Сандхоффа) и ганглиозидоза GM1.

    УЗИ, КТ и МРТ грудной клетки и брюшной полости:

    — Множественная аденомегалия средостения (болезнь Гоше).

    — Врожденная долевая эмфизема легких (тип А по Ниману-Пику).

    — Гепатоспленомегалия.

    — Узловые поражения печени или селезенки, называемые «гаухеромами» (наблюдаемые при болезни Гоше).

    опорно-двигательный аппарат МРТ:

    — Кистозные поражения дистального отдела бедренной кости или проксимального отдела большеберцовой кости.

    — Узловые образования на конечностях длинных костей, которые также называют «гаухеромами» (болезнь Гоше).

    — Признаки аваскулярного некроза позвоночника, бедер и конечностей длинных костей.

    Подтверждение диагноза

    См. Таблицу I для описания LSD с характерными различиями в различных клинических и диагностических областях.

    Если вы можете подтвердить, что у пациента есть лизосомная накопительная болезнь, какое лечение следует начать?

    Лечение ЛСД можно разделить на поддерживающую и специальную категории. После постановки диагноза следует провести всестороннюю оценку описанных выше потенциальных осложнений и принять соответствующее лечение.Методы лечения дополняют друг друга и вместе направлены на улучшение качества жизни пострадавших пациентов и их семей.

    Поддерживающее лечение включает многопрофильную помощь по многим специальностям. Важный вклад будут вносить такие узлы, как кардиология, анестезия, ортопедия, оториноларингология, офтальмология и нейрохирургия, а также многие парамедицинские группы, включая, например, физиотерапию, трудотерапию, аудиологию, логопедию и психологию.

    Следует незамедлительно обследовать и лечить следующие потенциальные осложнения:

    изъятия —

    Контроля можно достичь с помощью обычных противоэпилептических препаратов, включая бензодиазепины, фенитоины, барбитураты.

    Однако приступы прогрессируют, меняются по типу и степени тяжести; таким образом, для оптимального контроля припадков могут потребоваться увеличение доз и различные комбинации противоэпилектических препаратов.

    Психомоторная отсталость —

    Ранняя физиотерапия и трудотерапия могут быть очень полезны для пациентов.

    Следует избегать прогнозов в отношении развития, и основная концепция заключается в том, что чем раньше будет представлена ​​презентация, тем быстрее будет прогрессировать болезнь.

    Рассмотрение психолого-педагогической оценки детей с ослабленным заболеванием до поступления в начальную школу.

    Начало приема некоторых ЛСД у взрослых с психиатрическими и поведенческими симптомами, для лечения которых можно использовать обычные нейролептики или антидепрессанты. К сожалению, клинический ответ непредсказуем и в целом плохой (обычно наблюдается у пациентов с MPS3).

    Сообщается, что использование солей лития и электросудорожная терапия являются полезными, по крайней мере, для облегчения на определенный период эпизодов психотической депрессии (то есть ганглиозидоза с поздним началом GM2).

    Скелетные проявления —

    Физическая терапия — важный аспект скелетных проявлений при ЛСД.

    Упражнения на диапазон движений, по-видимому, дают некоторое преимущество в сохранении функции суставов, и их следует начинать рано.

    Может потребоваться замена сустава и атланто-затылочная стабилизация.

    Синдром запястного канала, который может протекать бессимптомно, следует лечить с помощью LSD, как только он диагностируется путем обнаружения аномальной скорости нервной проводимости. Хирургическая декомпрессия срединного нерва приводит к переменному восстановлению двигательной активности руки. Вмешательство на ранней стадии, до серьезного повреждения нервов, оптимизирует результат; может потребоваться повторная операция.

    Глазные проявления —

    Ношение остроконечных шапочек или солнцезащитных очков может уменьшить блики, возникающие из-за помутнения роговицы.

    Трансплантация роговицы успешна для людей с ослабленным заболеванием, хотя донорские трансплантаты в конечном итоге становятся мутными.

    Необходимо контролировать внутриглазное давление и проводить специальное хирургическое вмешательство, включая трабекулопластику и иридотомию.

    Сердечно-сосудистые —

    Замещение сердечного клапана следует рассматривать на ранней стадии.

    Необходимо внимательно следить за кардиомиопатией.

    Следует исследовать аритмию, и может потребоваться кардиостимулятор или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД).

    Поражения коронарных артерий затрагивают все сосуды. Непроходимость может привести к внезапной смерти. Следует проявлять бдительность при подозрении на ишемическую болезнь сердца даже у маленьких детей, поскольку клинические проявления нетипичны, а коронарная ангиография не может предсказать тяжесть заболевания.

    Отоларингологический —

    Тонзиллэктомия и аденоидэктомия исправляют дисфункцию евстахиевой трубы и уменьшают обструкцию верхних дыхательных путей.

    Ранняя установка вентиляционных трубок должна производиться у серьезно пораженных людей.

    Слуховые аппараты также следует рассматривать у пациентов с МПС.

    Апноэ во сне может потребовать трахеотомии или постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) с добавлением кислорода.

    Трахеостомия часто требуется для поддержания проходимости дыхательных путей и контроля легочной гипертензии и правожелудочковой недостаточности.

    Требуется осторожное позиционирование и недопущение чрезмерного растяжения шеи во время анестезии.

    Требуется использование эндотрахеальных трубок меньшего размера и оптоволоконного ларингоскопа.

    Восстановление после анестезии может быть медленным, и послеоперационная обструкция дыхательных путей является частой проблемой.

    Желудочно-кишечный тракт —

    Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта можно контролировать с помощью диеты, включая контроль количества грубых кормов.

    Увеличение количества грубых кормов и консервативное использование слабительных средств могут облегчить запор.

    Осложнения со стороны почек —

    Нефролог играет важную роль в ведении пациентов с болезнью Фабри с почечной недостаточностью.

    Гемодиализ и трансплантация почки могут потребоваться при терминальной стадии почечной недостаточности при болезни Фабри.

    Гидроцефалия —

    Давление спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и прогрессирующее увеличение желудочков указывают на необходимость шунтирования.

    Вентрикулоперитонеальное шунтирование у пациентов с MPS1 и гидроцефалией средней и тяжелой степени, как правило, паллиативно и улучшает качество жизни.

    Гипертрофический цервикальный пахименингит — его следует тщательно и быстро обследовать у пациентов с ослабленным заболеванием, поскольку раннее хирургическое вмешательство, например декомпрессия спинного мозга, может предотвратить тяжелые неврологические осложнения.

    Специальные методы лечения направлены на конкретные компоненты патогенеза ЛСД:

    Ферментативная терапия, терапия по снижению субстрата и ферментативная терапия — это три метода борьбы с патогенезом ЛСД.

    Ферментативная терапия —
    Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

    Цель состоит в том, чтобы использовать клетки донорского происхождения в качестве источника фермента. Используя клетки костного мозга или пуповины, донорские макрофаги могут проникать в различные ткани пациентов, включая центральную нервную систему.Эти клетки-доноры секретируют лизосомальный фермент (нормальный уровень), который поглощается соседними клетками болезни-хозяина, достигая лизосом и исправляя биохимический дефект. Когда это было сделано до того, как у пациента с тяжелой клинической формой начнется развитие нейрорегрессии, ТГСК показала свою эффективность в отношении одного конкретного ЛСД, МПС типа 1 (см. Рисунок 1). Однако не было доказано, что он дает такой же результат для большинства ЛСД. Кроме того, в медицинской литературе большинство данных о клинических исходах для других ЛСД носят анекдотический характер или описаны в небольших сериях случаев.

    При болезни Краббе и метахроматической лейкодистрофии было продемонстрировано первоначальное преимущество, предотвращающее молниеносное течение этих нейродегенеративных заболеваний. Однако пациенты, находящиеся под долгосрочным наблюдением, по-прежнему имеют значительную неврологическую инвалидность.

    Ферментно-заместительная терапия (ФЗТ):

    Шесть LSD содержат агенты ERT, одобренные FDA. ERT был первоначально разработан для лечения болезни Гоше с использованием глюкоцереброзидазы, очищенной из плаценты человека. Развитие рекомбинантного фермента, продуцируемого в клетках млекопитающих, увеличило масштабы производства.Основным ограничением ERT является ее неспособность лечить неврологические симптомы большинства LSD, поскольку агент ERT не может преодолеть гематоэнцефалический барьер. Стоимость жизнеотерапии высока: в среднем 300 000 долларов США в год (для человека с весом 70 кг).

    Болезнь Гоше, тип 1:

    Это единственный LSD, для которого доступны три агента ERT, одобренных FDA:

    -имиглюцераза (церазим — фермент-санофи, продуцируемый в яичниках китайского хомячка, клетки СНО) — вводили внутривенно. по 60 единиц на кг каждые 2 недели.

    -велаглюцераза альфа (VPRIV — Shire Human Genetics Therapeutics, HGT; продуцируется в клетках человека) — вводили внутривенно. по 60 единиц на кг каждые 2 недели.

    -таглиглюцераза альфа (ELELYSO — Pfizer-Protalix Inc .; глюкоцереброзидаза человека экспрессируется в растительных клетках) — вводили внутривенно. по 60 единиц на кг каждые 2 недели.

    Оба агента ERT поглощаются макрофагами, находящимися в системе эндотелия ретикулума, и показано, что через 6-12 месяцев они улучшают утомляемость, висцеромегалию (гепатомегалия и спленомегалия) и панцитопению.При долгосрочном наблюдении ФЗТ оказывает незначительное влияние на плотность костной ткани у пациентов с GD1. ФЗТ также эффективна в борьбе с острым кризом костей и инфарктами селезенки.

    Биомаркеры для контроля реакции на лечение включают частое измерение хитотриозидазы плазмы (CHITO), ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и тартрат-резистентной фосфатазы (TRAP).

    Ограничения этих препаратов включают низкую эффективность в контроле прогрессирования заболевания костей и неспособность лечить неврологические симптомы.Длительный дефицит лекарств сказался на лечении значительного числа пациентов в 2009-2010 годах.

    После стабилизации заболевания более низкие дозы имиглюцеразы (до 7,5 мг / кг внутривенно каждые 2 недели), как было показано, стабилизируют течение болезни у пациентов с болезнью Гоше 1 типа.

    Имиглюцераза агента

    ERT может также использоваться при хронической нейронопатической болезни Гоше 3 типа для лечения висцеральных и гематологических аспектов этого состояния. Дозу может потребоваться время от времени для контроля висцерального заболевания, например.грамм. усиление гепатоспленомегалии, обострение заболевания легких или необъяснимые системные симптомы, такие как недомогание или раздражительность, сопровождающиеся значительным ухудшением биомаркеров, включая CHITO, ACE и TRAP.

    Болезнь Фабри:

    Один одобренный FDA агент ERT доступен для лечения болезни Фабри: агалсидаза бета (Fabrazyme — Genzyme-Sanofi — продуцируется в клетках CHO) вводится внутривенно. в дозе 1 мг / кг каждые 2 недели.

    Другой агент, не одобренный FDA, под названием агалсидаза альфа (Replagal — Shire HGT; продуцируется в клетках человека) одобрен несколькими регулирующими органами по лекарственным средствам из более чем 50 стран.Оба препарата показали свою эффективность при лечении нейропатической боли, уменьшении прогрессирования почечной недостаточности, улучшении и / или стабилизации кардиомиопатии и уменьшении желудочно-кишечных осложнений, например тошнота, диарея и боль в животе.

    Мониторинг биомаркеров для оценки ответа на лечение включает измерение глобозилтриазилцерамида (GL3) в моче и плазме. Рекомендуется периодически контролировать уровень сывороточных антител.

    Ограничениями являются неспособность снизить риск цереброваскулярных событий, стоимость лекарства и длительный дефицит (пациенты принимают ½ стандартной дозы более 2 лет с 2009 г.).

    Болезнь Помпе:

    Доступны два агента ERT, одобренных FDA:

    -альглюкозидаза альфа (Myozyme — Genzyme-Sanofi, продуцируемая в клетках CHO) — вводили внутривенно. инфантильной болезни Помпе (пациенты <8 лет) в дозе 20-40 мг / кг / доза каждые 2 недели.

    -альглюкозидаза альфа (Lumizyme — Genzyme-Sanofi, продуцируемая в клетках CHO) — вводили внутривенно. пациентам с поздним началом болезни Помпе (≥ 8 лет) по 20 мг / кг / доза каждые 2 недели.

    У пациентов, начавших лечение в возрасте до 6 месяцев и до того, как им потребовалась искусственная вентиляция легких, Myozyme привел к улучшению выживаемости, выживаемости независимо от аппарата ИВЛ, уменьшению сердечной массы и значительному улучшению приобретения двигательных навыков.

    Lumizyme показал улучшение ходьбы и стабилизацию легочной функции в течение 18-месячного периода.

    Ограничение этой терапии включает анафилактические реакции на Myozyme, которые вызывают серьезное обострение сердечной или респираторной системы, связанное с основным заболеванием. Клинические данные свидетельствуют о том, что пациенты, у которых развивается устойчиво повышенный титр антител против альглюкозидазы альфа, могут иметь более слабый клинический ответ на лечение. Выявление этих пациентов, которым может помочь иммуномодулирующая терапия, имеет решающее значение.Реакция скелетной мускулатуры, по-видимому, не коррелирует с реакцией дыхательной мускулатуры. Пациенты, получающие ФЗТ, могут прогрессировать до респираторной недостаточности и становиться зависимыми от ИВЛ.

    Мукополисахаридоз типа 1 (синдромы Гурлера и Шейе):

    Один одобренный FDA агент ERT доступен для лечения MPS типа I: ларонидаза (Aldurazyme — производится Biomarin Pharm. Inc и коммерциализируется Genzyme-Sanofi; продуцируется в клетках CHO) — вводится I.В. 0,58 мг / кг каждую неделю.

    Наблюдается уменьшение гепатомегалии, улучшение подвижности плеча, легочной функции (форсированная жизненная емкость легких) и уменьшение экскреции гликозаминогликанов.

    Рекомендуется периодически проводить мониторинг гликозаминогликанов (ГАГ) в моче для оценки ответа на лечение. Плазменные антитела следует периодически измерять.

    Ограничениями являются невозможность лечения неврологических осложнений тяжелой клинической формы, а также невозможность лечения заболеваний костей и высокая стоимость препарата ФЗТ.

    См. Алгоритм лечения MPS1 на рисунке 1.

    Мукополисахридоз 2 типа (синдром Хантера):

    Один одобренный FDA агент ERT доступен для лечения MPS типа II: идурсульфаза (Elaprase, Shire HGT — продуцируется в клетках человека) — вводимая внутривенно. 0,5 мг / кг каждую неделю.

    У пациентов, получающих терапию, наблюдаются повышенная подвижность (увеличенный тест на 6-минутную ходьбу), улучшение функции легких (форсированная жизненная емкость легких), уменьшение экскреции ГАГ с мочой и объемов печени и селезенки.

    Рекомендуется периодически проводить мониторинг гликозаминогликанов (ГАГ) в моче для оценки ответа на лечение. Плазменные антитела следует периодически измерять.

    Ограничениями являются невозможность лечения неврологических осложнений тяжелой клинической формы, заболевания костей и высокая стоимость препарата ФЗТ.

    Мукополисахаридоз типа 6 (синдром Марото – Лами):

    Для лечения МПС типа VI доступен один одобренный FDA агент ERT: галсульфаза (Naglazyme — Biomarin Pharm.Inc. — продуцируется в клетках СНО), вводимых в дозе 1 мг / кг каждую неделю.

    Пациенты, находящиеся на лечении, демонстрируют снижение гепатоспленомегалии, уровня ГАГ в моче и уменьшение боли, а также улучшение сердечно-легочной функции и функции суставов.

    Рекомендуется периодически проводить мониторинг гликозаминогликанов (ГАГ) в моче для оценки ответа на лечение. Плазменные антитела следует периодически измерять.

    Ограничениями являются невозможность лечения тяжелых костных осложнений и высокая стоимость препарата ФЗТ.

    Субстратно-восстановительная терапия (SRT):

    Этот терапевтический метод основан на уменьшении накапливающегося субстрата дефицитного лизосомального фермента.

    Миглустат (Zavesca — Actelion Inc.) является единственным доступным агентом SRT и одобрен FDA исключительно для пациентов, которые не могут переносить ERT при болезни Гоше 1 типа.

    Миглустат, принимаемый перорально по 100 мг 3 раза в день, показал уменьшение объемов печени и селезенки, улучшение гематологических показателей и утомляемость.

    Биомаркеры для контроля реакции на лечение включают частое измерение хитотриозидазы плазмы (CHITO), ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и тартрат-резистентной фосфатазы (TRAP).

    Поскольку миглустат является ингибитором церамидглюкозилтрансферазы, которая катализирует первую стадию биосинтеза гликосфинголипидов, он является потенциальным средством лечения различных LSD, включая болезнь Гоше, болезнь Фабри и ганглиозидозы.

    У пациентов с болезнью Ниманна – Пика типа C миглустат демонстрирует стабилизацию прогрессирования заболевания и в настоящее время лицензирован в Европе для лечения этого заболевания; однако миглустат оказался неэффективным при ганглиозидозе GM2.

    Ферментативная терапия:

    У большинства LSD болезнь становится клинически очевидной только тогда, когда остаточная активность ферментов падает ниже 10-15%. По этой причине другой терапевтический подход — попытаться усилить активность мутантного фермента. Повышение активности остаточных мутантных ферментов лишь на небольшой процент может иметь серьезные клинические эффекты.

    Ферментативная терапия основана на использовании небольшой молекулы, которая способна восстанавливать лизосомальные мутантные белки, чтобы они могли быть доставлены в лизосомы, где они могут проявлять свою каталитическую ферментативную активность.Эти терапевтические агенты представляют собой небольшие молекулы (<500 Да), которые обычно физически взаимодействуют с лизосомальным мутантным ферментом и называются фармакологическими шаперонами.

    Во многих случаях эти мутантные лизосомальные ферменты являются нестабильными белками; они распознаются клеткой как нестабильные и неправильно свернутые, а затем направляются в протеасому для деградации.

    В настоящее время продолжаются клинические испытания специфических фармакологических шаперонов для альфа-галактозидазы (дефицитной при болезни Фабри), бета-гексозамидазы A (дефицитной при ганглиозидозе GM2 — Tay-Sachs и Sandhoff) и глюкоцереброзидазы (дефицитной при болезни Гоше).

    Какие побочные эффекты связаны с каждым вариантом лечения?

    Нежелательные явления, связанные с поддерживающим лечением, конкретно связаны с каждым видом лечения (например, противосудорожные препараты при судорогах, ортопедические или отоларингологические процедуры).

    Специальная обработка:

    Что касается ТГСК, сочетание заболеваемости и смертности, связанных с трансплантацией, стойкости предтрансплантационных повреждений и развития проблем, связанных с заболеванием, продолжает вызывать клинические проблемы у пациентов, перенесших успешную трансплантацию.ТГСК была установлена ​​в качестве терапевтического варианта для лечения ранних клинических форм MPS1, и были разработаны специальные критерии для отбора пациентов с потенциально лучшими результатами (рис. 1).

    К нежелательным явлениям относятся следующие:

    Осложнения ТГСК или побочные эффекты из-за лекарств, связанных с этой процедурой (инфекции, болезнь трансплантат против хозяина, легочные и полиорганные осложнения).

    При MPS 1 пациенты, перенесшие ТГСК, относятся к группе высокого риска, и наблюдается распространенность легочных кровотечений.

    Основываясь на предыдущих клинических исследованиях, наиболее серьезным нежелательным явлением является смерть, которая может наступить у 20-25% пациентов, принимающих ЛСД, которые проходят ТГСК. Некоторые сопутствующие заболевания повышают риск для конкретного пациента.

    Неблагоприятные события, связанные с ФЗТ, в основном связаны с событиями, связанными с инфузией, которые могут возникать у 5-7% пациентов, получающих ФЗТ. Реакции включают одно или несколько из следующих: озноб, лихорадка, ощущение жара или холода, одышка, тошнота, приливы, головная боль, рвота, парестезия, усталость, зуд, боль в конечностях, гипертензия, боль в груди, стеснение в горле, боль в животе, головокружение, тахикардия, заложенность носа, диарея, периферический отек, миалгия, боль в спине, бледность, брадикардия, крапивница, гипотензия, отек лица, сыпь и сонливость.

    Побочные эффекты, связанные с SRT (миглустатом), включают желудочно-кишечные проблемы (диарея, боль в животе или вздутие живота и потеря веса) и мышечные судороги, особенно в нижних конечностях, связанные с тремором, неустойчивой походкой и головокружением.

    Каковы возможные исходы лизосомных болезней накопления?

    У ЛСД симптомы коварны и прогрессируют. Наиболее распространенные симптомы, описанные выше, со временем прогрессируют и приводят к осложнениям в нескольких органах и системах.

    Возможные исходы в конечном итоге связаны с поражением различных органов и систем с соответствующими симптомами, наблюдаемыми в каждом ЛСД.

    Неврологические симптомы могут привести к серьезным нарушениям и истощению, поскольку болезнь мозга прогрессирует в большинстве ЛСД.

    В целом, чем раньше появляются симптомы, тем быстрее прогрессирует заболевание и, в конечном итоге, тяжесть симптомов. Появление симптомов может происходить в течение всей жизни, от периода плода до позднего взросления, что в конечном итоге зависит от остаточной ферментативной активности дефицитного лизосомального фермента.

    Клиническая симптоматика каждого ЛСД частично совпадает, и некоторые характерные различия могут помочь в постановке диагноза (см. Таблицу I).

    Что вызывает это заболевание и как часто оно встречается?

    LSD — это генетические заболевания, вызванные дефектами лизосомальных белков или родственных лизосомам белков, что приводит к серьезной дисфункции лизосом.

    Классически лизосомная дисфункция может возникать в результате мутации в генах, кодирующих один из лизосомальных каталитических ферментов, что приводит к накоплению молекул, которые обычно разрушаются и, следовательно, приводит к нарушению накопления.6 живорождений (сиалидоз). Однако, по оценкам, комбинированная распространенность может варьироваться от 1/4000 до 1/7000.

    Как эти патогены / гены / воздействия вызывают болезнь?

    LSD — это генетические нарушения, вызванные мутацией в определенных генах, кодирующих белки, важные для физиологической лизосомной функции.

    Какие осложнения вы можете ожидать от болезни или лечения болезни?

    Все возможные осложнения в различных органах и системах описаны выше.

    Доступны ли дополнительные лабораторные исследования; даже те, которые не широко доступны?

    Доступные скрининговые и диагностические тесты описаны в таблице I.

    Как можно предотвратить лизосомные болезни накопления?

    Большинство LSD являются аутосомно-рецессивными заболеваниями, при которых родители являются обязательными носителями этого состояния. Гетерозиготные особи протекают бессимптомно.

    Некоторые LSD связаны с Х-образной связью. При болезни Фабри женщины также страдают тем же заболеванием.MPS2 (синдром Хантера) также является X-сцепленным LSD, но у гетерозиготных женщин симптомы отсутствуют. Болезнь Данона также представляет собой Х-сцепленные LSD, вызванные дефицитом лизосомно-ассоциированного мембранного протеина 2 (LAMP-2) — лизосомального мембранного протеина, участвующего в процессе аутофагии (механизм клеточного самопереваривания для повторного использования поврежденных органелл). В этом LSD поражаются мужчины и женщины, которые также могут быть затронуты с более поздним проявлением симптомов (гипертрофическая кардиомиопатия и проксимальная слабость).

    Какие доказательства?

    Следующие ссылки являются свидетельством предлагаемого управления, цитируются и рекомендуются к прочтению:

    Уолкли, С.У. «Патогенные каскады при лизосомальных заболеваниях — почему так сложно». J Inherit Metab Dis. т. 32. 2009. С. 181-9. (Это отличный обзор молекулярных нарушений, вторичных по отношению к первичной недостаточности лизосомальных ферментов, которые имеют клиническое значение и поэтому могут использоваться в качестве мишеней для разработки терапевтических подходов.)

    Meikle, P.J. «Распространенность лизосомных нарушений накопления». JAMA. т. 281. 1999. pp. 249-54. (Это классическое исследование эпидемиологии LSD среди большой популяции [Австралия].)

    Пинто Р. «Распространенность лизосомных болезней накопления в Португалии». евро J Hum Genet. т. 12. 2004. С. 87–92. (Другое эпидемиологическое исследование в одной европейской стране подтверждает распространенность, наблюдаемую в других странах.)

    Mechtler, TP, Stary, S, Metz, TF, De Jesús, VR, Greber-Platzer, S, Pollak, A. «Неонатальный скрининг лизосомных нарушений накопления: возможность и частота по результатам общенационального исследования в Австрии». Ланцет. т. 379. 2012, 28 января.335-41. (В этой статье сообщается о заболеваемости четырьмя LSD (Гоше, Фабри, Ниманна-Пика A и B и болезнь Помпе) в Австрии. Исследование основано на общенациональном скрининге новорожденных почти 35 000 живорождений в Австрии за 7-месячный период. .)

    Нельсон, Дж. «Пенистые изменения плацентарных клеток при вероятной недостаточности бета-глюкуронидазы, связанной с водянкой плода». J Clin Pathol. т. 46. ​​1993. pp. 370-1.

    Купер, А.Дж. «Лизосомные болезни накопления при неиммунной водянке плода». Clin Chim Acta. т. 371. 2006. С. 176–82. (Описание нескольких случаев ЛСД, диагностированных у новорожденных и мертворожденных с водянкой плода.)

    Тейлор, Д. «Артериопатия и коарктация брюшной аорты у детей с мукополисахаридозом: результаты визуализации». AJR Am J Roentgenol. т. 157. 1991. pp. 819-23. (Это классическая статья, описывающая несколько случаев МПС с различными типами крупных артериопатий.)

    Мюнцер, Дж., Рэйф, Дж.Э, Кларк, Л.А. «Мукополисахаридоз I: руководство и рекомендации по лечению». Педиатрия. т. 123. 2009. С. 19–29. (В статье описаны текущие рекомендации по наблюдению и ведению пациентов с МПС типа I.)

    Малатак, Дж. Дж., Консолини, Д. М., Байевер, Э. «Статус трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при лизосомной болезни накопления». Pediatr Neurol. т. 29. 2003. С. 391-403.

    Boelens, J.J. «Современные международные перспективы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при наследственных метаболических нарушениях». Pediatr Clin North Am. т. 57. 2010. С. 123–45. (Два приведенных выше являются отличными отзывами об использовании трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для лечения лизосомальной болезни накопления.)

    Даффнер, П.К. «Отдаленные результаты трансплантации бессимптомных младенцев по поводу болезни Краббе: отчет семинара, проведенного 11 и 12 июля 2008 г., Холидей Вэлли, Нью-Йорк». Genet Med. т. 11. 2009. С. 450-4. (В этой статье описывается долгосрочное наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в качестве лечения острого и тяжелого проявления болезни Краббе, вызванной дефицитом галактоцереброзидазы)

    Берроу, Т.A. «Восстановление ферментов / заместительная терапия лизосомных болезней накопления». Curr Opin Pediatr. т. 19. 2007. С. 628-35. (Это обзор ферментативных заместителей для LSD. Он также включает стоимость препаратов, одобренных FDA.)

    Мистри, П.К. «Переоценка алгоритмов диагностики и лечения болезни Гоше». Am J Hematol. т. 86. 2011. С. 110-5. (Это всесторонний обзор диагностики и лечения болезни Гоше. Он включает рабочие схемы, которые помогают при принятии решений по ведению пациентов.)

    Вайнреб, Н. «Сравнительный анализ достижения терапевтических целей для пациентов с болезнью Гоше 1 типа, получавших имиглюцеразу». Am J Hematol. т. 83. 2008. С. 890-5. (В статье рассматриваются параметры мониторинга и результаты лечения при лечении пациентов с болезнью Гоше I типа)

    Мехта, А. «Ферментативная заместительная терапия агалсидазой альфа у пациентов с болезнью Фабри: анализ данных регистра». Ланцет. т. 374.2009. С. 1986-96. (В этой статье сообщается о всестороннем исследовании большой когорты пациентов с болезнью Фабри (n = 181) по заместительной ферментной терапии (ФЗТ), за которой наблюдали в течение 5 лет. Объективные данные описаны по результатам ФЗТ для этого конкретного ЛСД.)

    Кишнани, П.С. «Раннее лечение альглюкозидазой альфа продлевает долгосрочную выживаемость младенцев с болезнью Помпе». Pediatr Res. т. 66. 2009. С. 329-35.

    Николино М. «Клинические результаты длительного лечения альглюкозидазой альфа у младенцев и детей с запущенной болезнью Помпе». Genet Med. т. 11. 2009. С. 210-9.

    Банугария, С.Г. «Влияние антител на клинические исходы заболеваний, леченных терапевтическим белком: уроки, извлеченные из детской болезни Помпе». Genet Med. т. 13. 2011. С. 729–36. (Три статьи выше описывают долгосрочное наблюдение за пациентами с младенческой формой болезни Помпе, которые начали раннее лечение заместительной ферментной терапией.)

    van der Ploeg, A.T. «Рандомизированное исследование альфа-альглюкозидазы при болезни Помпе с поздним началом». N Engl J Med. т. 362. 2010. С. 1396-406. (Это статья, которая привела к одобрению альглюкозидазы альфа (Lumizyme) в качестве средства, замещающего ферменты, при болезни Помпе с поздним началом.)

    Мюнцер, Дж. «Междисциплинарное лечение синдрома Хантера». Педиатрия. т. 124. 2009. pp. E1228-39.

    Мюнцер, Дж. «Роль заместительной ферментной терапии при тяжелом синдроме Хантера — консенсус экспертов». Eur J Pediatr. 2011. (В первой статье представлены самые последние рекомендации по лечению и последующему наблюдению за пациентами с МПС типа II [синдром Хантера].Во второй статье дается прекрасное обоснование лечения и рекомендации по мониторингу параметров у пациентов с МПС II типа.)

    Giugliani, R, Harmatz, P, Wraith, J.E. «Руководство по лечению мукополисахаридоза VI». Педиатрия. т. 120. 2007. С. 405-18. (В этой статье представлены рекомендации по лечению и последующему наблюдению за пациентами с МПС типа VI [синдром Марото-Лами].)

    Паттерсон, М. «Миглустат для лечения болезни Ниманна-Пика C: рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет нейрол. т. 6. 2007. С. 765–72.

    Maegawa, G.H. «Субстрат-редукционная терапия при ювенильном ганглиозидозе GM2». Mol Genet Metab. т. 98. 2009. С. 215-24. (В двух вышеупомянутых статьях описываются два клинических испытания с агентом, уменьшающим субстрат (SRT) для лечения неврологических LSD, ганглиозидоза Ниманна-Пика C и GM2.)

    Мистри, П.К. «Время начала заместительной ферментной терапии после диагностики болезни Гоше 1 типа: влияние на частоту аваскулярного некроза». Br J Haematol. т. 147. 2009. С. 561-70. (В этой статье описываются эффекты заместительной ферментной терапии при болезни костей при болезни Гоше I типа)

    Веллоди, А. «Управление нейронопатической болезнью Гоше: европейский консенсус». J Inherit Metab Dis. т. 24. 2001. С. 319–27. (Это исчерпывающая статья с рекомендациями по ведению и последующему наблюдению пациентов с болезнью Гоше II и III типов.)

    Politei, J.M. «Лечение агалсидазой бета во время беременности при болезни Фабри». J Obstet Gynaecol Res. т. 36. 2010. С. 428-9.

    Грановский-Грисару, С. «Ведение беременности при болезни Гоше». евро J Obstet Gynecol Reprod Biol. т. 156. 2011. С. 3-8. (В этих статьях описываются пациенты с болезнью Фабри и Гоше I типа, которые получали заместительную ферментную терапию во время беременности. В этих статьях обсуждаются проблемы, связанные с препаратом ФЗТ и беременностью.)

    Продолжающиеся споры относительно этиологии, диагностики и лечения

    ФЗТ неэффективна для лечения неврологических симптомов у шести ЛСД, для которых доступна эта терапия.

    Время инициирования определенных ERT или SRT для LSD все еще остается спорным для некоторых LSD. Никакие контролируемые исследования не показали, что лечение бессимптомных пациентов с болезнью Фабри или ненейронопатической болезнью Гоше 1 типа предотвратит или задержит развитие симптомов или изменит раннее клиническое течение болезни в этих условиях.

    Как правило, начало ФЗТ при болезни Фабри, ненейронопатической болезни Гоше (тип I) и болезни Помпе с поздним началом следует определять не только по абсолютным числам или параметрам, а скорее по комбинации симптомов и их прогрессированию во времени. каждый пациент был поражен этими тремя ЛСД.

    Согласно консенсусу, раннее начало лечения MPS1, MPS2 и MPS6 привело к существенной клинической пользе для пациентов с этими состояниями.

    Хотя ФЗТ не эффективна при неврологических проявлениях большинства ЛСД, ее можно использовать для лечения висцеромегалии, что может привести к значительному улучшению качества жизни пациентов с ранним началом и неврологических клинических форм MPS1, MPS2 и нейронопатии Гоше. болезнь.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *