Тубулоинтерстициальные болезни почек: Тубулоинтерстициальные болезни почек в структуре хронической болезни почек у детей Оренбургской области | #01/18

Тубулоинтерстициальные болезни почек в структуре хронической болезни почек у детей Оренбургской области | #01/18

Тубулоинтерстициальные болезни почек (ТИБП) — это гетерогенная группа заболеваний различной этиологии с преимущественным вовлечением в патологический процесс канальцев и интерстициальной ткани [1]. В эту группу включают как воспалительные и иммуновоспалительные поражения почек, так и метаболические, токсические поражения без ведущего воспалительного компонента. В Международной классификации болезней Х пересмотра представлены шифрами N 10.0-N 16.8 [2].

Острые ТИБП — это острые интерстициальные нефриты, обусловленные приемом лекарств, вирусами, бактериями и иммунными нарушениями. Клинически характеризуются острым началом, лихорадкой, гематурией, полиурией, снижением относительной плотности мочи, часто протекают с острым почечным повреждением [3].

К развитию хронических ТИБП приводят инфекции, пузырно-мочеточниковый рефлюкс и другие обструктивные уропатии, применение некоторых лекарств, метаболические нарушения, интоксикации тяжелыми металлами, иммунные нарушения, злокачественные новообразования [4]. Отдельную группу составляют ТИБП, связанные с наследственными факторами (кисты мозгового слоя почек, губчатые изменения мозгового слоя почек), а также заболевания с невыясненной этиологией (идиопатический тубулоинтерстициальный нефрит) [5]. Наиболее частой причиной хронических ТИБП являются инфекции, приводящие к развитию хронического пиелонефрита [6]. Лекарственная нефропатия может быть обусловлена ацетилсалициловой кислотой, метамизолом натрия [7]. К метаболическим ТИБП приводят гиперурикемия, оксалурия, гиперкальциемия, гипокалиемия. Оксалатная нефропатия возникает обычно у детей с гипероксалурией.

Сведения, полученные в ходе проведенных многочисленных научных исследований как в нашей стране, так и за рубежом, доказывают, что тубулоинтерстициальное поражение почек определяет тяжесть течения хронического повреждения почки с не­уклонным снижением способности к выполнению возложенных на нее функций, то есть прогрессирование болезни с формированием хронической болезни почек (ХБП), исходом в терминальную почечную недостаточность [8].

ХБП — это стадийный процесс, инициирующийся при воздействии разнообразных экзогенных и эндогенных факторов, в дальнейшем участвующих в прогрессировании ренального поражения с формированием нефросклероза [9–13]. ХБП — это собирательное понятие, которое определяется как повреждение почек или снижение их функции в течение трех месяцев с выраженными клиническими симптомами нефропатии или без отчетливого присутствия клинических признаков болезни почек [14]. Основная цель объединения нефрологических заболеваний термином ХБП — необходимость объективной оценки функционального состояния почек у больных, которая проводится на основании определения скорости клубочковой фильтрации, что позволяет оценить темпы прогрессирования патологии и своевременно начинать ренопротективные мероприятия [15–22].

Материалы и методы исследования

Целью настоящего исследования было установить нозологическую структуру хронической болезни почек у детей Оренбургской области. Проведен анализ госпитализированной заболеваемости по данным отделения нефрологии ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга за период 2006–2016 гг. Проведен анализ 6392 историй болезни детей, госпитализированных в отделение нефрологии ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга в указанный выше период.

Статистическая обработка материала произведена путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней (m) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р < 0,05.

Результаты исследования

В структуре госпитализированной заболеваемости преобладают гломерулопатии 56,1% (n = 3580). ТИБП в структуре госпитализированной заболеваемости занимают 43,9% (n = 2812).

В структуре ТИБП преобладает хроническое поражение тубулоинтерстициальной ткани почек (93,6%). На долю острого повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек приходится 6,4% ТИБП, представленных острым тубулоинтерстициальным нефритом (n = 180).

В нозологической структуре хронических тубулоинтерстициальных болезней почек (ХТИБП) преобладает рефлюкс-нефропатия (РН) 49,5% (n = 1390). Второе место в нозологической структуре ХТИБП занимает хронический пиелонефрит на фоне врожденных пороков развития почек (37,4%, n = 1050), третье — хронический пиелонефрит на фоне нефролитиаза (3,9%, n = 110), четвертое — хронический тубулоинтерстициальный нефрит различной этиологии (2,8%, n = 80) (рис. 1).

Нами проведен ретроспективный анализ 6392 историй болезни детей, госпитализированных в отделение нефрологии ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга в период 2006–2016 гг., с целью верификации у них ХБП. ХБП верифицирована нами ретроспективно у 92 пациентов, что составляет 1,4% от общего количества детей, получавших лечение в отделении нефрологии ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга в указанный выше период времени.

Проведен анализ нозологической структуры ХБП по данным госпитализированной заболеваемости отделения нефрологии ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга за период 2006–2016 гг. Установлено преобладание ТИБП (91,3%) в нозологической структуре ХБП (рис. 2). Установлено, что в нозологической структуре ХТИБП при ХБП преобладает РН — 69,1% (n = 58). Второе место в нозологической структуре ХТИБП при ХБП занимает хронический пиелонефрит на фоне врожденных пороков развития почек (13,1%, n = 11), третье — хронический пиелонефрит на фоне нефролитиаза (3,9%, n = 110), четвертое — хронический тубулоинтерстициальный нефрит различной этиологии (11,9%, n = 10) (рис. 3).

Обсуждение

Нами установлено преобладание ТИБП (91,3%) в нозологической структуре ХБП. В детском возрасте возможно обратное развитие хронического повреждения почек и восстановление функции органа, поэтому раннее выявление, своевременное лечение ТИБП является важной предпосылкой для предупреждения или отдаления формирования ХБП [23–30].

Литература

1. Шишкин А. Н. Тубулоинтерстициальные заболевания почек // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2006. № 1. С. 25–28.
2. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр). М.: Медицина, 2010. Т. 1 (часть 2). 633 с.
3. Маковецкая Г. А., Гасилина Е. С., Борисова О. В. Функциональный портрет почки при тубулоинтерстициальных поражениях у детей // Нефрология. 2003. № 2. С. 55–61.
4. Lorz C., Justo P., Subira D. et al. Paracetamol-induced renal tubular injury: a role for ER stress // J Am Soc Nephrol. 2004. V. 15 (2). P. 380–389.
5. Захарова И. Н. Клинические и патогенетические аспекты тубулоинтерстициальных заболеваний почек у детей. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2001. 39 с.
6. Вялкова A. A. Хроническая болезнь почек в педиатрической нефрологии / Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии». Оренбург, 2010. С. 63–75.
7. Тареева И. Е. Тубулоинтерстициальные нефропатии // Русский медицинский журнал. 1997. Т. 6. С. 22–26.
8. Вялкова А. А. Актуальные проблемы тубулоинтерстициального поражения почек у детей // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 3. С. 122–127.
9. Маковецкая Г. А. Современный взгляд на хронические заболевания почек. Дискуссионные вопросы // Вопросы современной педиатрии. 2006. № 5 (1). С. 748.
10. Игнатова М. С. О хронических болезнях почек и тубулоинтерстициальных нефропатиях // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2008. Т. 87, № 3. С. 128.
11. Смирнов А. В., Добронравов В. А., Каюков И. Г. и др. Хроническая болезнь почек: дальнейшее развитие концепции и классификации // Нефрология. 2007. № 4. С. 7–18.
12. Levey A. S. Chronic Kidney Diseasе as a Global Public Health Problem: Approaches and Initiatives // Kidney Int. 2007. Vol. 72. Р. 247–259.
13. Consensus conference on early chronic kidney disease/Editors B. Williams, R. Stuart, C. Rodger // NDT. 2007. Vol. 22 (suppl.). Р. 1–63.
14. Mak R. Chronic kidney disease in children: state of art // Pediatr Nephrol. 2007. V. 22. P. 1687–1688.
15. Вялкова A. A. Современные представления о тубулоинтерстициальных нефропатиях и концепция хронической болезни почек в практической нефрологии // Педиатрия. 2008. № 3. С. 129–131.
16. Канатбаева А. Б., Кабулбаев К. А., Наушабаева А. Е., Нурбекова А. А. Результаты сплошного скрининга по раннему выявлению хронической болезни почек у жителей г. Алматы // Нефрология и диализ. 2012. Т. 14, № 2. С. 109–113.
17. Bradly A., Chadha W., Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective // Pediatr Nephrol. 2007. Vol. 23. P. 9–17.
18. Warady В. А., Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective // /Pediatr Nephrol. 2007. December. 22.12. Р. 1999–2009.
19. Вялкова A. A. Хроническая болезнь почек в педиатрической нефрологии/Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии». Оренбург, 2010. С. 63–75.
20. Игнатова М. С., Лебеденкова М. В., Длин В. В. Хронические болезни почек в детском возрасте // Нефрология и диализ. 2009. Т. 11, № 4. С. 315–319.
21. Clinical Practice Guidelines for the Detection, Monitoring and Care of Patients with Chronic Kidney Disease. UK Renal Association. 5 th Edition, 2009–2011.
22. Taal M. W. Risk factors and chronic kidney disease / The Kidney. Edit. Taal M. W., Chertow G. M., Marsden P. A., Yu A. S. L., Brenner B. M. Elsevier Inc., USA, 2012.
23. Вялкова А. А. Хроническая болезнь почек в педиатрической нефрологии/региональные аспекты / Сборник материалов XV Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», г. Москва, 14–17 февраля 2011 г. С. 123–132.
24. Джунусбекова Г. А. Эпидемиология хронической почечной недостаточности. Новые подходы к классификации почечной патологии: хроническая болезнь почек // Терапевтический вестник. 2010. № 3. С. 12–14.
25. Китаева Ю. Ю. Эпидемиология и профилактика хронической болезни почек у детей и подростков. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Омск, 2011. С. 24.
26. Мартынович Н. Н., Прокопьева О. В. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность у детей // Сибирский медицинский журнал. 2008. Т. 76, № 1. С. 106–109.
27. Hewitson T. D. Renal tubulointerstitial fibrosis: common but never simple // Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 296: F1239-F1244.
28. Landray M. J., Emberson J. R., Blackwell L. et al. Prediction of ESRD and death among people with CKD: the Chronic Renal Impairment in Birmingham (CRIB) prospective cohort study // Am J Kidney Dis. 2010. Vol. 56. P. 1082–1094.
29. Penne E. L., Neumann J., Klein I. H., Oey P. L., Bots M. L., Blankestijn P. J. Sympathetic hyperactivity and clinical outcome in chronic kidney disease patients during standard treatment // J. Nephrol. 2009. V. 22. P. 208–215.
30. Soares С. M., Silverio J., Diniz S. et al. Predictive factors of progression to chronic kidney disease stage 5 in a predialysis interdisciplinary programme // Nephrology Dialysis Transplantation. 2009. Vol. 24, № 3. P. 848–855.

И. В. Зорин*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Плотникова*
С. А. Чеснокова*
Е. В. Гунькова*
Л. В. Куценко*
О. О. Устинова**, кандидат медицинских наук
Л. А. Гайкова**

* ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург
** ГАУЗ ГКБ № 6, Оренбург

¹ Контактная информация: [email protected]

Тубулоинтерстициальные болезни почек в структуре хронической болезни почек у детей Оренбургской области/ И. В. Зорин, А. А. Вялкова, С. В. Плотникова, С. А. Чеснокова, Е. В. Гунькова, Л. В. Куценко, О. О. Устинова, Л. А. Гайкова

Для цитирования:  Лечащий врач № 1/2018; Номера страниц в выпуске: 56-58

Теги: острое почечное поражение, инфекция, иммунные нарушения

ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК (N10-N16) «МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ БОЛЕЗНЕЙ (МКБ-10)» (утв. Приказом Минздрава РФ от 27.05.97 N 170) (Часть I)

Факторы тубулоинтерстициального поражения почек при сахарном диабете | Шамхалова

1. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: Медицинское Информационное Агентство, 2009 г.

2. Meier P., Rossert J., Plouin P.-F., Burnier M. Atherosclerotic renovascular disease: beyond the renal artery stenosis // Nephrology Dialysis Transplantation. — 2007. — 22(4). — Р.1002-1006.

3. Ina K., Kitamura H., Tatsukawa Sh. Transformation of interstitial fibroblasts and tubulointerstitial fibrosis in diabetic nephropathy // Medical. Electron. Microscopy. — 2002. — 35. — Р. 87-95.

4. Ellis D., Fottest K.Y., Erbey J. Urinary measurement of transforming growth factor- beta and type IV collagen as a new markers of renal injury: Application in diabetic nephropathy // Clinical Chemistry. — 1998. — 44. — Р.950-56.

5. Benigni A., Tomasoni S., Gagliardini E. Blocking angiotensin II synthesis / activity preserves Glomerular nephrin in rats with severe nephrosis // J. Am. Soc. Nephrology. — 2001. — 12. — Р.941-948.

6. Sugomoto H., Grahovae G., Zeisberg M. et al. Renal fibrosis and glomerulosclerosis in a new mouse model of diabetic nephropathy and its regression by bone morphogenic protein-7 and advanced glycation end product inhibitors // Diabetes. — 2007. — 56. — Р. 1825-1833.

7. Ninichuk V., Kulkarni O., Clauss S. Tubular atrophy, interstitial fibrosis and inflammation in type 2 diabetic db/db mice. An accelerated model of advanced diabetic nephropathy // European journal of medical research. — 2007. — 12(8). — Р.351-355.

8. Kim J.G, Lee J., Roe J., Tromberg B.J., Brenner M., Walters T.J. Hemodynamic changes in rat leg muscles during tourniquet-induced ischemia-reperfusion injury observed by near-infrared spectroscopy // Physiologycal Measurement. — 2009. — Jul.; 30(7). — Р. 529-540.

9. Annes J.P., Munger J.S., Rifkin D.B. Making sense of latent TGF-ƒ activation // Journal of Cell Science. — 2003. — 116. — Р. 217-224.

10. Sato Y., Rifkin D.B. Inhibition of endothelial cell movement by pericytes and smooth muscle cells: activation of a latent transforming growth factor-ƒ 1-like molecule by plasmin during co-culture // Journal of Cell Biol. — 1989. — 109. — Р. 309-315.

11. Yu Q., Stamenkovic I. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-ƒ and promotes tumor invasion and angiogenesis // Genes and Development. — 2000. — 14. — Р. 163-176.

12. Schultz-Cherry S., Murphy-Ullrich J.E. Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-beta secreted by endothelial cells by a novel mechanism // Journal of Cell Biol. 1993; 122, 923-32.

13. Frazier W.A. Thrombospondins // Curr. Opin. Cell Biol. — 1991. — 3. — Р.792-99.

14. Varga J., Jimenez S.A. Stimulation of normal human fibroblast collagen production and processing by transforming growth factor-beta // Biochemical and biophysical research communications. — 1986. — 138. — Р.974-80.

15. Overall C.M., Wrana J.L., Sodek J. Independent regulation of collagenase, 72-kDa progelatinase, and metalloendoproteinase inhibitor expression in human fibroblasts by transforming growth factor-beta // The Journal of biological chemistry. — 1989. — 264. — Р.1860-1869.

16. Diez-Marques L., Ortega-Velazquez R., Langa C. Expression of endoglin in human mesangial cells: modulation of extracellular matrix synthesis // Biochim Biophys Acta. — 2002. — 21, 1587(1). — Р.36-44.

17. Ledbetter S., Kurtzberg L., Doyle S., Pratt B.M. Renal fibrosis in mice treated with human recombinant transforming growth factor-beta2 // Kidney Int. — 2000. — 58(6). — Р.2367-2376.

18. Mozes M.M., Bottenger E.P., Jacot T.A. Renal expression of fibrotic matrix proteins and transforming factor -beta isoforms in TGF-ƒ transgenic mice // J. Am. Soc. Nephrology. — 1999. — 10(2). — Р.271- 280.

19. Nabel E.G., Shum L., Pompili V.J. Direct transfer transforming growth factor — beta 1 gene into arteries stimulates of fibrocellular hyperplasia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — 90. — Р.10759-10769.

20. Saltis J., Agrotis A., Bobil A. Regulation and interaction of transforming growth factor — beta 1 with cardiovascular cells: implications of development and disease // Clinical and experimental pharmacology and physiology. — 1996. — 23. — Р.193-200.

21. Ina K., Kitamura H., Tatsukawa S. Transformation of interstitial fibroblasts and tubulointerstitial fibrosis in diabetic nephropathy Medical Electron Microscopy. — 2002. — 35(2). — Р.87-95.

22. Branton M.H., Kopp J.B. TGF-beta and fibrosis // Microbes. Infect. — 1999. — 1(15). — Р.1349-1365.

23. Gabbiani G. The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases // The Journal of Pathology 2003; 200, 500-503.

24. Powell D.W., Bertram C.C., Cummins T.D. Renal tubulointerstitial fibrosis in OVE26 diabetic mice // Nephron. Exp. Nephrol. — 2009. — 111. — Р.11-19.

25. Nguyen T.Q., Tarnow L., Jorsal A., Roestenberg, P., Yasuhiko I., Parving H.-H., Rossing P., Frans A. van Nieuwenhoven, Goldschmeding R. Plasma сconnective tissue growth factor is an independent Predictor of End-Stage Renal Disease and Mortality in Type 1 Diabetic Nephropathy // Diabetes Care. — 2008. — Jun.; 31(6). — Р.1177-82.

26. Kobayashi T., Okada H., Inoue T., Kanno Y., Suzuki H. Tubular expression of connective tissue growth factor correlates with interstitial fibrosis in type 2 diabetic nephropathy. Nephrology Dialysis Transplantation. — 2006. — 21(2). — Р.548-549.

27. Grandaliano G., Gesualdo L., Bartoli F. MCP-1 and EGF renal expression and urine excretion in human congenital obstructive nephropathy // Kidney Int. — 2000. — 58(1). — Р.182-192.

28. Viedt C., Dechend R., Fei J. MCP-1 induces inflammatory activation of human tubular epithelial cells: involvement of the transcription factors, nuclear factor-kappa B and activating protein-1 // J. Am. Soc. Nephrology . — 2002. — 13(6). — Р.1534-47.

29. Mazurek Т., Zапg L.F., Маnniоn J. Local epicardial adipose tissue inflаlamаtiоn is associated with serum insulin аnd insuliln rеsistаnсе in patients with advanced соronагу artery disease // Diabetologia. — 2004. — 47(Suppl. 1). — Р.31.

30. Aukrust Р., Yndestad А., Smith С. Chemokines in cardiоvаsсulаr risk prediction // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2008. — 28. — Р.1909.

31. Braunersreuther V., Масh F., Steffens S. The specific role of сhеmоkinеs in atherosclerosis // Thromb. Haemost. — 2007. — 97(5). — Р.714-721.

32. Coll В., Alоnsо-Villаvеrdе С., Joven J. Monocyte сhеmоаttrасtаnt рrotеin- 1 аnd аthеrosсlеrosis: is there room fоr аn аdditiоnal biomarker? // Clinica Chimica Acta. — 2007. — 383(1-2). — Р.21-29.

33. Itо А., Suganami Т., Мiyamoto У. Role of МAPK phosphatase-1 in the induсtiоn of mоnосytе сhеmоаttrасtаnt рrotеin-1 during the course of adipocyte hурегtroрhу // The Journal of biological chemistry. — 2007. — 282(35). — Р.25445-25452.

34. Кraaijeveld А.О., de Jager S.C., van Berkel T.J. Сhеmоkinеs and atherosclerotic plaque ргоgгеssiоn: towards therapeutic targеting? // Сurrent Pharmaceutical design. — 2007. — 13(10). — Р.1039-1052.

35. Murdolo G., Hammarstedt А., Sаndqvist М. Моnосytе chemoattractant protein-1 in subсutаnеоus abdominal adipose tissue: сhaгасtеrizаtiоn of interstitial соnсеntrаtiоn аnd rеgulаtiоn of gene expression bу insulin //J. Clin. Endocrinol. Ме¬tab. — 2007. — 92(7). — 2688-2695.

36. Pfleger C., Hougaard P., Hansen L. Relation of serum cytokine levels and chemokine levels with HbA1c, C-peptide and proinsulin in patients with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. Results from the Hvidore Study Group // Diabetologia. — 49(Suppl. 1). — Р.282.

37. Tesch G.H., Schwarting A., Rinoshita K. Monocyte chemoattractant protein 1 promotes macrophage-mediated tubular injury, but not Glomerular injury in nephrotoxic serum nephritis. Journal of clinical investigation. — 1999. — 103. — Р.73-80.

38. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Рамеева А.С., Варшавский В.А., Го- литцина Е.П. Клиническое значение определения экскреции с мочой маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов ангиогенеза в оценке тубулоинтерстициального фиброза при хроническом гломе- рулонефрите //Терапевтический Архив. — 2007. -79(6). — Р.10-15.

39. Banda N., Nаkаmurа Т., Маtsumuга М. PoslbIe relationship of monосуtе chemoattractant рrotеin-1 with diabetic nephropathy // Кidnеу Int. — 2000. — 58(2). — Р.684-690.

40. Chiarelli Е., Cipollone F., Molm А. Cirсulаting mоnосуtе сhеmоаttгасtаnt рrotеin-I аnd early dеvеloрmеnt of nерhroраthу in type 1 diabetes // Diabetes Саrе. — 2002. — 25(10). — Р.1829-1834.

41. Chow F.Y., Nikolic-Раtеrson D.J., Ma F.Y. Моnоcyte сhеmоаttгасtаnt рrotеin-1-induсеd tissue inflаmmаtiоn is critical for the dеvеlорmеnt of rеnаl injuгу but nоt type 2 diabetes in obese db/db mice // Diabetologia . — 2007. — 50(2). — Р.471-480.

42. Morii Т., Fujita Н., Narita Т. Аssосiаtiоn of mоnосуtе сhеmoаttrасtаnt protein-1 with rеnаl tubular damage in diabetic 1 nephropathy // Journal Diabetes Comp1icatiol1s . — 2003. — 17(1). — Р.11-15.

43. Klimontov V.V., Bondar I.A., Nadeev A.P. Increased urinary excretion of proinflammatory cytokines is associated with renal structural changes in type 1 diabetic patients // Diabetologia 2007; 50 (Suppl 1): S467.

44. Qi X.M., Wu G.Z., Wu Y.G. Renoprotective effect of breviscapine through suppression of renal macrophage recruitment in streptozocin-induced diabetic rats // Nephron Experimental Nephrology. — 2006. — 104. — Р.147-157.

45. Kristiansen O.P., Mandrup — Poulsen T. Interleukin-6 and Diabetes the Good, the bad, or the Indifferent? // Diabetes. — 2005. — (suppl. 2). — S114-124.

46. Saito O., Saito T., Okuda K., Okuda K., Kotoda A., Akimoto T., Ando Y., Muto S., Ishikawa S.E., Kusano E. Serum adiponectin and markers of endothelial injury in hemodialysis patients with arteriosclerosis obliterans // Clinical Experimental Nephrology. — 2008. — 12(1). — Р.58-64.

47. Suzuki D., Miyazaki M., Naka R., Koji T., Yagame M., Jinde K., Endoh M., Nomoto Y., Sakai H. In situ hybridization of interleukin 6 in diabetic nephropathy // Diabetes. — 2009. — 58 (7).

48. Yard B.A., Choranopolus E., Herr D. Regulation of endothelin-1 and transforming growth factor-beta 1 production in cultured proximal tubular cells by albumin and heparin sulphate glycosaminoglycans // Nephrology Dialysis Transplantation. — 2001. — 16. — Р.1769-1775.

49. Бобкова И.Н., Мухин Н.А., Козловская Л.В., Рамеев В.В., Чеботарева Н.Б., Плиева О.К., Щербак А.В., Варшавский В.А., Голитцина Е.П. Ключевая роль ремоделирования тубоинтерстиция в прогрессирование хронической болезни почек // Архив патологии. — 2004. — 66 (6). — Р.16-22.

50. Kumar D., Zimhelmann J., Robertson S., Buns K.D. Tubular and interstitial cell apoptosis in the streptozotocin-diabetic rat kidney // Nephron. Experimental. Nephrology. — 2004. — 96 (3). — Р.77-88.

51. Schmieder R.E., Krekler M. Observational study of blood pressure control and microalbuminuria in type 2 diabetics on irbesartan or irbesartan/HCTZ. MMW Fortschritte der Medizin. — 2005. — 147 (Suppl. 3). — Р.97-101.

52. Parving H.-H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // The New England journal of medicine. — 2001. — 345. — Р.870-878.

53. Opie L.H., Parving H.-H. Diabetic nephropathy. Can renoprotection be extrapolated to cardiovascular protection? // Circulation. — 2002. — 106. — Р.643-645.

54. Liu E., Morimoto M., Kitajima S., Koike T., Yu Y., Shiiki H., Nagata M., Watanabe T., Fan J. Increased expression of vascular endothelial growth factor in kidney leads to progressive impairment of glomerular functions // J. Am. Soc. Nephrology. — 2007. — 18(7). — Р. 2094-2104.

55. Tremolada G., Lattanzio R., Mazzolari G., Zerbini G. The therapeutic potential of VEGF inhibition in diabetic microvascular complications // Am. J. Cardiovascular. Drugs. — 2007. — 7(6). — Р.393-398.

56. Khamaisi M., Bieke F., Schrijvers, A., Vriese S., Itamar R., Flyvbjerg A. The emerging role of VEGF in diabetic kidney disease Nephrology Dialysis Transplantation . — 2003. — 18. — Р.1427-430.

57. Papapetropoulos A., Garcia-Cardena G., Madri J.A, William C.S, Nitric oxide production contributes to the angiogenic properties of vascular endothelial growth factor in human endothelial cells The American Society for Clinical Investigation. — 1997. — V.100, №12. — Р.3131-3139.

58. Khamaisi M., Schrijvers B.F., De Vriese An.S., Raz I., Flyvbjerg A. The emerging role of VEGF in diabetic kidney disease // Nephrology Dialy. — Р.1427-430.

59. Pandolfi A., Cetrullo D., Polishuck R., Alberta M.M., Calafiore A., Pellegrini G., Vitacolonna E., Capani F., Consoli A. Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 Is Increased in the Arterial Wall of Type II Diabetic Subjects Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2001. — 21. — Р. 1378- 1382.

60. Solano M.P., Perry A.C., Wang X., Ross R., Goldberg R.B. Insulin resistance but not visceral adipose tissue is associated with plasminogen activator inhibitor type 1 levels in overweight and obese premenopausal // African- American women International Journal of Obesity. — 2003. — 27. — Р.82-87.

61. Bosevski M., Borozanov V., Peovska I., Georgievska-Ismail L. Endothelial dysfunction correlates with plasma fibrinogen and HDL cholesterol in type 2 diabetic patients with coronary artery disease // Bratisl. Lek. Listy . — 2007. — 108(7). — Р.297-300.

62. Bangstad H.-J., Seljeflot I., Berg T.J. Renal tubulointerstitial expansion is associated with endothelial dysfunction and inflammation in type 1 diabetes // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation V.69, №1, 2009, P. 138-144(7).

63. Fliser D., Kronenberg F., Kielstein J.T., Morath C., Bode-Boger S.M., Haller H., Ritz E. Asymmetric dimethylarginine and progression of chronic kidney disease: The Mild to Moderate Kidney Disease Study // J. Am. Soc. Nephrology 2005; 16 (8): 2456-61.

64. Brezniceanu M.L., Liu F., Wei C.C. Attenuation of interstitial fibrosis and tubular apoptosis in db/db transgenic mice overexpressing catalase in renal proximal tubular cells // Diabetes 2008; 57: 451-459.

Тубулоинтерстициальные болезни почек

Тубулоинтерстициальные
болезни почек – группа заболеваний
различной этиологии, при которых
поражаются преимущественно канальцы
и интерстициальная ткань и причинами
которых являются токсические повреждения
почек, злокачественные новообразования,
патология иммунной системы, сосудистые
нарушения, наследственные болезни и
инфекции. В последнюю группу причин
включены острый и хронический пиелонефриты.

Пиелонефрит
– инфекционно-воспалительное
многоочаговое, часто двустороннее
заболевание, протекающее с повреждением
интерстициальной ткани и лоханочно-чашечной
системы почки.

Этиология
и патогенез.
Чаще заболевают женщины до 40 лет, многие
из них – во время беременности. В пожилом
и старческом возрасте прогрессивно
увеличивается заболеваемость мужчин,
что связывают со снижением функциональной
активности предстательной железы и
частым развитием обструкции мочевого
тракта, обусловленной стриктурами,
камнями, опухолями, гипертрофией
простаты. Большое значение в развитии
пиелонефрита имеют пузырно-мочеточниковый
рефлюкс, бактериурия, сахарный диабет,
артериальная гипертензия с
нефроангиосклерозом, предшествующие
заболевания почек (тубулоинтерстициальные
нефриты, врожденная патология), подагра,
миеломная болезнь, прием лекарств.
Причиной развития пиелонефрита могут
быть инструментальные исследования и
катетеризация мочевого пузыря. Развитие
пиелонефрита без каких-либо структурных
аномалий мочевыводящих путей бывает
обусловлено ослаблением активности
иммунологических защитных механизмов
организма.

В
75 % случаев возбудителями пиелонефрита
является Escherichia coli, в 10-15 % – Klebsiella, Proteus
mirabilis и Enterobacter, реже – Streptococcus faecalis,
Staphylococcus aureus и смешанная флора. Проникновение
инфекции в почку обычно бывает восходящим
путем. В нормальном мочевом тракте это
инфицирование замедляется или прекращается
током мочи и препятствием в
мочеточниково-пузырных соустьях.
Возможен гематогенный путь заноса
инфекции в почку из какого-либо первичного
очага, расположенного как в мочевых
путях и органах половой системы, так и
вдали от почки.

Острый пиелонефрит

Острый
пиелонефрит – острое воспалительное
заболевание почек с локализацией
патологического процесса в межклеточной
ткани, поражением канальцев, кровеносных
и лимфатических сосудов почечной стромы.
В последнее время рассматривается как
синоним острого инфекционного
тубулоинтерстициального нефрита.
Выделяют первичный тубулоинтерстициальный
нефрит, развивающийся без какого-либо
предшествующего заболевания, и вторичный
пиелонефрит, формирующийся на фоне
других заболеваний почек – миеломной
болезни, лейкоза, сахарного диабета,
подагры, сосудистых нефропатий и др.

Этиология.
В зависимости от причины выделяют
следующие группы острого пиелонефрита:

• лекарственный
  (антибиотики, сульфаниламиды, нестероидные
  противовоспалительные средства и
  многие другие, а также интоксиканты –
  этанол, ртуть, свинец и др.),

• инфекционный
  (вирусы, спирохеты, бактерии, риккетсии
  и простейшие),

• идиопатический
  (причину установить не удается),

• связанный
  с системными заболеваниями
  (лечение вакцинами, сыворотками,
  белковыми препаратами).

Патогенез.
Основными в развитии острого пиелонефрита
являются иммунные механизмы. В
воспалительных инфильтратах интерстиция
и канальцев обнаруживаются Т-лимфоциты,
макрофаги, нейтрофилы, иммуноглобулины
и C₃-компонент
комплемента, в том числе внутри структур
тубулярной базальной мембраны. Течение
острого пиелонефрита сопровождается
выходом тех же медиаторов воспаления,
что и при остром гломерулонефрите (см.
выше). В развитии фиброза важную роль
играют эпителиальные клетки канальцев
и фибробласты, которые, наряду с
лимфокинами и монокинами, экспрессируют
собственные цитокины, хемокины, адгезивные
молекулы, а также синтезируют многочисленные
ростовые факторы.

Клинически
заболевание проявляется лихорадкой
(до 39-40°С), болевым синдромом в пояснице,
дизурическими расстройствами, протеинурией
(до 3 г/л), микрогематурией, цилиндрурией,
лейкоцитурией, бактериурией. При тяжелом
течении острого пиелонефрита развиваются
азотемия и гипербилирубинемия.

Диагностика и лечение хронического тубулоинтерстициального нефрита

Хронический тубулоинтерстициальный (интерстициальный) нефрит (ХТИН) — хроническое заболевание почек, развивающееся в ответ на длительное воздействие экзо- и/или эндогенных факторов и проявляющееся воспалительными изменениями тубулоинтерстициальной ткани с развитием интерстициального фиброза и тубулярной атрофии с частым развитием хронической почечной недостаточности [4].

Вопрос распространенности хронического тубулоинтерстициального нефрита является одним из самых сложных.

Существенные различия в распространенности нефритов микробного и лекарственного генеза в Россиии за рубежом определяются несовершенством технологий выявления и регистрации этой патологии, несогласованностью диагностических критериев, а иногда неспецифичностью клинических проявлений некоторых форм интерстициальных нефритов. По данным ряда центров, при проведении пункционной нефробиопсии ХТИН регистрируется в 1,8–2,5 % случаев.

Однако по данным клинических исследований удельный вес ХТИН выше и колеблется от 4 до 12 %.

При анализе причин хронической интерстициальной патологии почек было показано, что в 63,4 % случаях нефрит развился вследствие хронического лекарственного воздействия (НПВС, анальгетики, фуросемид и др.), в 14,6 % случаях — вследствие бактериального воздействия, в 10,8 % — обструктивного воздействия, в том числе мочекаменной болезни, пиело-ренального рефлюкса, стриктуры мочеточника, аберрантных сосудов, в 3,2 % — вследствие длительного экзогенного токсического воздействия, в 8 % — неясного генеза [4].

Причинами, приводящими к развитию ХТИН, могут быть инфекционные процессы, вызванные бактериями, вирусами, метаболические нарушения, тяжелые металлы, заболевания с иммунным генезом, неопластические заболевания, радиация, наследственные болезни почек. Крайне редко наблюдаются наследственные формы тубулоинтерстициального нефрита, связанные, в частности, с мутацией генов муцина-1, уромодулина, семейная хроническая интерстициальная нефропатия с гиперурикемией и др. Анальгетики и НПВС являются наиболее частыми причинами развития лекарственного ХТИН. ХТИН лекарственного генеза страдают преимущественно лица старше 40–45 лет. 65 % лиц с анальгетической нефропатией составили лица трудоспособного возраста. Многие исследователи отмечают, что у женщин лекарственная патология почек развивается чаще, что обусловлено более частым применением анальгетиков и НПВС. На рисунке 1 представлены факторы риска, способствующие развитию ХТИН наравне с воздействием причинного фактора [3].

Болезни мочеполовой системы — Малаховка

Группа заболеваний: болезни мочеполовой системы

Описание

ПЛАНОВЫЙ ОБЪЕМ ОКАЗАНИЯ САНАТОРНО-КУРОРТНОЙ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ С ГЛОМЕРУЛЯРНЫМИ И ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫМИ БОЛЕЗНЯМИ ПОЧЕК, МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ДРУГИМИ БОЛЕЗНЯМИ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ, ПОЛУЧАЮЩИХ САНАТОРНО-КУРОРТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЗА СЧЕТ СРЕДСТВ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА

Модель пациента

Возрастная категория: взрослые  Пол: любой

Класс болезней*:

XIV — Болезни мочеполовой системы

Группа заболеваний: гломерулярные и тубулоинтерстициальные болезни, мочекаменная болезнь и другие заболевания мочеполовой системы

Фаза: хроническая  Стадия: ремиссии  Осложнение: без осложнений

Условия оказания медицинской помощи: стационарно

Форма оказания медицинской помощи: плановая

Курс лечения: 21 день

Код по МКБ X*: нозологические единицы

N03 Хронический нефритический синдром

N04 Нефротический синдром

N11.0 Необструктивный хронический пиелонефрит, связанный с рефлюксом

N11.8 Другие хронические тубулоинтерстициальные нефриты

N20.1 Камни мочеточника

N20.2 Камни почек с камнями мочеточника

N20.9 Мочевые камни неуточненные

N30.1 Интерстициальный цистит (хронический)

N30.2 Другой хронический цистит

N30.3 Тригонит

Примечание:

1. Курс лечения назначается лечащим врачом каждому пациенту индивидуально с учетом формы, стадии, фазы, степени тяжести заболевания, наличия показаний и противопоказаний, совместимости процедур.

2. Прочие процедуры, не включенные в плановые объемы, могут оказываться за дополнительную оплату по медицинским показаниям

3. Медикаментозное лечение в стоимость путевки не входит (за исключением неотложной помощи). Лекарственные препараты для медицинского применения, зарегистрированные на территории Российской Федерации, назначаются в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата для медицинского применения и фармакотерапевтической группой по анатомо-терапевтическо-химической классификации, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, а также с учетом способа введения и применения лекарственного препарата. Назначение и применение лекарственных препаратов для медицинского применения, медицинских изделий и специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в плановые объемы медицинской помощи, допускаются в случае наличия медицинских показаний (индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) или по решению врачебной комиссии. (часть 5 статьи 37 Федерального закона от 21.11. 2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, 28.11.2011, № 48, ст. 6724; 25.06.2012, № 26, ст. 3442)).

4. * Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, Х пересмотра

Лекарства для лечения ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ПОЧЕК

A.Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r.L.

Abbott [Эбботт]

ACS Dobfar [Эй Си Эс Добфар]

Adamed Consumer Healthcare [Адамед Консьюмер Хелскеа]

Alcon [Алкон]

Alkaloid [Алколоид]

Astellas Pharma Inc. [Астеллас Фарма]

Astellas Pharma [Астеллас Фарма]

Avexima [Авексима]

Biologische Heilmittel Heel [Биологише Хайльмиттель Хеель]

Chinoin [Хиноин]

Dr. Reddy’s Laboratories [Доктор Реддис Лабораторис]

Famar Lion [Фамар Лион]

GlaxoSmithKline [ГлаксоСмитКляйн]

Glenmark Pharmaceuticals [Гленмарк Фармасьютикалз]

Hemofarm [Хемофарм]

HiGlance Laboratories [Хайгланс Лабораториз]

Himalaya Drug Company [Хималая Драг Компани]

Ipca Laboratories [Ипка Лабораториз]

Krewel Meuselbach [Кревель Мойзельбах]

KRKA [КРКА]

Laboratoires Rosa-Phytopharma [Лабаратория Роза-Фитофарма]

Lek d. d. [Лек д.д.]

Medana Pharma S.A.

Medochemie Ltd

Micro Labs [Микро Лабс]

Mirco Labs [Микро Лабс]

Olainfarm [Олайнфарм]

OM Pharma [ОМ Фарма]

Pabianice Pharmaceutical Works Polfa

Pfizer [Пфайзер]

Pharmproject [Фармпроект]

Ranbaxy [Ранбакси]

Renewal [Обновление]

Rottendorf Pharma [Роттендорф Фарма]

Sandoz [Сандоз]

Sentiss [Сентисс]

Shreya Life Sciences [Шрея Лайф Саенсиз]

Simpex Pharma

Stada Arzneimittel AG [Штада Арцнаймиттель]

Unique Pharmaceuticals [Уник Фармасьтикалс]

Zentiva/Zentiva

АВВА-РУС

Адифарм ЕАД

Акрихин

Алкалоид

Белмедпрепараты

Бионорика CE

Биосинтез

Биохимик

Велфарм ООО

Вертекс

Виалайн

Вифитех

Галичфарм

Гиппократ ООО

ГНЦЛС Опытный завод ООО

Гротекс ООО

Дальхимфарм

Дальхимфарм ОАО

Деко компания

Доппель Фармацеутици

ЗиО-Здоровье

Ирбитский химико-фармацевтический завод

Камелия НПП

Красногорсклексредства

Красфарма

Лекко

Медисорб АО

Микроген НПО

Монтефармако

Московская фармацевтическая фабрика

Мукос Эмульсионс

Оболенское ФП

Озон ООО

Органика

Партнер

Петровакс Фарм

ПроБиоФарм, ООО

Протекх Биосистемс

Розлекс Фарм ООО

Рузфарма

Санофи-Авентис/Sanofi-Aventis

Северная Звезда ЗАО

Синтез ОАО

Скан Биотек Лтд.

Татхимфармпрепараты

Тева/Teva

Тюменский химико-фармацевтический завод

Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш

Усолье-Сибирский

ФармКонцепт ООО

Фармстандарт-Лексредства

Эвалар

Эллара

ЮжФарм ООО

Аутосомно-доминантное тубуло-интерстициальное заболевание почек

УЧЕБНИКИ
Simkes AM. Медуллярно-кистозная болезнь почек. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 693-94.

Блейер А.Дж. Семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 696.

ОБЗОР СТАТЕЙ
Девуйст О., Олингер Э., Вебер С., Эккардт К.Ю., Кмох С., Рампольди Л., Блейер А.Дж.: Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек.Nature Reviews Disease Primers 2019; 5: 60-69.

Блейер А.Дж., Кидд К., Зивна М., Кмоч С. Аутосомно-доминантное тубуло-интерстициальное заболевание почек. Adv Chronic Kidney Dis 2017; 24: 86-93.

Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, Bleyer AJ, Chauveau D, Dahan K, Deltas C, Hosking A, Kmoch S, Rampoldi L, Wiesener M, Wolf MT, Devuyst O: Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек: диагностика, классификация , и руководство — консенсус-отчет KDIGO. Kidney Int. 2015; 88: 676-683.

СТАТЬИ ЖУРНАЛА.
Блейер А.Дж., Кидд К., Робинс В., Мартин Л., Тейлор А., Санти А., Цумас Г., Хант А., Суэйн Э., Аббас М., Акинбола Е., Видья С., Моссави С., Блейер А. Дж. Мл., Живна М., Хартманнова Х., Hodaňová K, Vyleťal P, Votruba M, Harden M, Blumenstiel B, Greka A, Kmoch S: Результаты самостоятельного обращения пациентов для диагностики нескольких редких наследственных заболеваний почек. Genet Med 2020; 22: 142-149.

Кормикан С., Кеннеди С., Коннотон Д.М., О’Келли П., Мюррей С., Живна М., Кмоч С., Феннелли Н.К., Бенсон К.А., Конлон И.Т., Каваллери Г.Л., Фоли С., Дойл Б., Дорман А., Литтл М.А., Лавин П., Кидд К., Блейер А.Дж., Конлон П.Дж.Результаты трансплантации почки у пациентов с аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезнью почек. Clin Transplant 2020; e13783

Bleyer AJ, Kidd K, Johnson E, Robins V, Martin L, Taylor A, Pinder AJ, Bowline I, Frankova V, ivná M, Taylor KB, Kim N, Baek JJ, Hartmannová H, Hodaňová K, Vyleťal P , Вотруба М., Кмоч С. Качество жизни пациентов с аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезнью почек. Clin Nephrol 2019; 92: 302-311.

Кормикан С., Коннотон Д.М., Кеннеди К., Мюррей С., Живна М., Кмоч С., Феннелли Н.К., О’Келли П., Бенсон К.А., Конлон И.Т., Каваллери Дж., Фоули С., Дойл Б., Дорман А., Литтл М.А., Лавин П., Кидд К., Блейер А.Дж., Конлон П.Дж.Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) в Ирландии. Почечная недостаточность 2019; 41: 832-841.

Двела-Левитт М., Кост-Алимова М., Эмани М., Конерт Э., Томпсон Р., Сидхом Э. Х., Риваденейра А., Саакиан N1, Ройно Дж., Папагрегориу Г., Монтесинос М.С., Кларк А.Р., Маккинни Д., Гутьеррес Дж., Рот , Ronco L, Elonga E, Carter TA, Gnirke A, Melanson M, Hartland K, Wieder N, Hsu JC, Deltas C, Hughey R, Bleyer AJ, Kmoch S, ivná M, Barešova V, Kota S, Schlondorff J, Heiman М., Альпер С.Л., Вагнер Ф., Вайнс А., Голуб Т.Р., Ландер Э.С., Грека А.: Малые молекулы нацелены на TMED9 и способствуют лизосомной деградации, обращая вспять протеинопатию.Cell 2019; 178: 521-535.

Мартина Живна, Кендра Кидд, Анна Пршиступилова, Вероника Барешова, Мэтью ДеФеличе, Брендан Блюменштиель, Маеган Харден, Питер Конлон, доктор медицины, MHS, FRCPI, FRCP, FACP, Питер Лавин, MB, доктор философии, Дервла Хавла М. , Катержина Годенова, Виктор Странецки, Алена Врбака, Петр Вылелял, Ян Живны, Мирослав Вотруба, Яна Совова, Хелена Гулкова, Виктория Робинс, Ребекка Перри, Андреа Венцель, Бодо Б. Бек, Оржилове Викы Сееман, Бодо Б. Бек, Оржилове Викы Сееман, Грегори Папагрегориу, Константинос Дельтас, Сет Л.Альпер, Анна Грека, Энтони Дж. Блейер, Станислав Кмох: неинвазивная иммуногистохимическая диагностика и новые мутации MUC1, вызывающие аутосомно-доминантное тубуло-интерстициальное заболевание почек. J Am Soc Nephrol 2018. 29: 2418-2431.

Кирби А., Гнирке А., Яффе ДБ, Барешова В., Почет Н., Блюменштиель Б, Йе С., Эрд Д., Стивенс С., Робинсон Дж. Т., Кабили М. Н., Гат-Викс И., Келлихер Е., Даза Р, Дефеличе М., Хулкова H, Sovová J, Vylet’al P, Antignac C, Guttman M, Handsaker RE, Perrin D, Steelman S, Sigurdsson S, Scheinman SJ, Sougnez C, Cibulskis K, Parkin M, Green T, Rossin E, Zody MC, Xavier RJ, Pollak MR, Alper SL, Lindblad-Toh K, Gabriel S, Hart PS, Regev A, Nusbaum C, Kmoch S, Bleyer AJ, Lander ES, Daly MJ.Мутации, вызывающие медуллярную кистозную болезнь почек 1 типа, лежат в большом VNTR в MUC1, пропущенном массовым параллельным секвенированием. Нат Жене. 2013; 45 (3): 299-303. DOI: 10,1038 / нг.2543. PMID: 23396133.

Bleyer AJ, Zivná M, Hulková H, Hodanová K, Vyletal P, Sikora J, Zivný J, Sovová J, Hart TC, Adams JN, Elleder M, Kapp K, Haws R, Cornell LD, Kmoch S , Харт PS. Клиническая и молекулярная характеристика семьи с доминантной мутацией гена ренина и ответ на лечение флудрокортизоном.Clin Nephrol. 2010; 74: 411-422.

Schaffer P, Gombos E, Meichelbeck K, Kiss A, Hart PS, Bleyer AJ: Детское течение почечной недостаточности в семье с мутацией гена уромодулина. Педиатр Нефрол. 2010; 25 (7): 1355-1360.

Живна М., Хулкова Х., Матиньон М, Ходанова К., Былеталь П., Калбакова М., Баресова В., Сикора Дж., Блазкова Х., Живны Дж., Иванек Р., Странецки В., Совова Дж., Клаес К., Лерут Э, Фринс JP, Hart PS, Hart TC, Adams JN, Pawtowski A, Clemessy M, Gasc JM, Gubler MC, Antignac C, Elleder M, Kapp K, Grimbert P, Bleyer AJ, Kmoch S: доминантные мутации гена ренина, связанные с ранним началом гиперурикемия, анемия и хроническая почечная недостаточность.Am J Hum Genet. 2009; 85: 204-213.

Bleyer AJ, Hart TC, Willingham MC, Iskandar SS, Gorry MC, Trachtman H: Клинико-патологические данные при медуллярной кистозной болезни почек 2 типа. Педиатр Нефрол. 2005; 20: 824-827.

Bleyer AJ, Woodard AS, Shihabi Z, Sandhu J, Zhu H, Gorry MC, Barmada MM, Hart TC: Клиническая и генетическая характеристика семьи с семейной ювенильной гиперурикемической нефропатией. Kidney International. 2003; 64: 36-42.

Bleyer AJ, Trachtman H, Sandhu J, Gorry MC, Hart TC: Почечные проявления мутации в гене уромодулина (белок Тамма Хорсфалла).Am J Kidney Dis. 2003; 42: E20-E26.

Hart TC, Gorry MC, Hart PS, Woodard AS, Shihabi Z, Sandhu J, Shirts B, Xu L, Zhu H, Barmada MM, Bleyer AJ: Мутации гена UMOD ответственны за кистозно-мозговую болезнь почек 2 и наследственную ювенильная гиперурикемическая нефропатия. J Med Genet. 2002; 39: 882-892.

ИНТЕРНЕТ

Заболевание почек уромодулином https://www.wakehealth.edu/Condition/u/Uromodulin-Kidney-Disease По состоянию на 8 апреля 2020 г.

Болезнь почек Mucin-1 https: // www.wakehealth.edu/Condition/m/Mucin-1-Kidney-Disease По состоянию на 8 апреля 2020 г.

Блейер А.Дж., Кмох С. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек, связанное с MUC1. 15 августа 2013 г. [Обновлено 30 июня 2016 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2020 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK153723/ По состоянию на 8 апреля 2020 г.

Bleyer AJ, Hart PS, Kmoch S. Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек, связанная с UMOD.12 января 2007 г. [Обновлено 30 июня 2016 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2020 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1356/ По состоянию на 8 апреля 2020 г.

Kmoch S, ivná M, Bleyer AJ. Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек, связанное с REN. 5 апреля 2011 г. [Обновлено 29 декабря 2015 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2020 гг.Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53700/ По состоянию на 8 апреля 2020 г.

Значение биопсии почки при аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек — UMOD: действительно ли биопсия почки неспецифична? | BMC Nephrology

Обзор аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек

Введение

Термин «интерстициальные нефропатии» включает заболевания, которые преимущественно поражают почечный интерстиций; хотя в той или иной степени могут быть вовлечены все элементы почечной паренхимы (клубочки, канальцы и сосуды).Поскольку клетки почечных канальцев часто повреждаются, некоторые авторы предпочитают использовать термин тубулоинтерстициальная нефропатия1. Прогрессирование почечной недостаточности явно связано с тубулоинтерстициальным повреждением.2

При тубулоинтерстициальной нефропатии это знакомые формы с очень неоднородным клиническим профилем даже внутри одна и та же семья. 3 Кортикомедуллярные кисты присутствуют в нескольких семьях и четко дифференцировались по возрасту возникновения, тогда было придумано понятие «комплекс нефроноптиза — кистозно-мозговое заболевание».4,5 Nephronoptisis определяет детские формы с аутосомно-рецессивным наследованием, и первоначально описанными генами были NPHP1 (белок нефроцистин) и INVS (белок инверсин) 6,7; На сегодняшний день описано до 19 генов, вызывающих различные формы нефроноптиза.7 Термин медуллярная кистозная болезнь применялся к взрослым формам с аутосомно-доминантным наследованием, и первым идентифицированным геном был UMOD (уромодулин) .8,9

Дополнительные сведения о вовлеченные гены и очень непостоянное присутствие кист требует изменений в этих концепциях.Надеемся, что клинический профиль этой сущности с анодным проявлением и изменчивой эволюцией будет лучше определен.10

Терминология

Термин аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (KD) недавно был введен в руководствах KDIGO с использованием аббревиатуры ADTKD.11. При таком консенсусе номенклатура была неоднородной, что приводило к путанице (Таблица 1).

Рабочая группа руководящих принципов KDIGO решила унифицировать терминологию и клинические особенности этих редких наследственных заболеваний почек 11, которые объединяют тубулоинтерстициальный фиброз и медленное прогрессирование до хронической терминальной стадии почечной недостаточности (ХПН).1,12 Преимущества новой терминологии:

• •

  Выявляет генетическое происхождение этих заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования. Он отделяет эти заболевания от остальных приобретенных хронических тубулоинтерстициальных нефропатий и нефроноптиза (аутосомно-рецессивного наследования).

• •

  Обобщает клинические характеристики заболевания, вызванного мутациями в четырех различных генах.

• •

  Позволяет выявить клинические подозрения перед гистологической или генетической диагностикой.

• •

  Позволяет дифференцировать эти заболевания от других доминирующих аутосомных заболеваний канальцевого происхождения (таких как аутосомно-доминантный поликистоз почек или ацидоз дистальных канальцев).

• •

  Он избегает некоторых из предыдущих терминов, которые могут вызвать путаницу, особенно тех, которые включают термины «кистозные заболевания» или «костномозговые кисты».

• •

  Терминология проста и удобна.

Общие клинические признаки

Пенетрантность болезни очень высока, приближается к 100%, если пациент живет достаточно долго; однако степень тяжести и возраст начала значительно различаются в зависимости от семьи, а также внутри семьи.11,13

Заболевание медленно прогрессирует. Возраст начала ESRD сильно варьируется: от 25 до 70 лет у пациентов с мутацией в гене UMOD3,14,15 Скорость снижения клубочковой фильтрации варьируется и зависит от мутировавшего гена, но в в целом почечная функция снижается медленно.3,13,16

Признаки и симптомы неспецифические:

г / день) .3,13,16

Это заболевание с тубулоинтерстициальным поражением, однако функциональные нарушения канальцев не характерны. У пациентов с мутациями UMOD в основном наблюдаются дефекты концентрации мочи и аномальная реабсорбция мочевой кислоты в проксимальных канальцах. В экспериментальных исследованиях были идентифицированы другие поврежденные катионные переносчики, но нет четких доказательств клинического воздействия на пациентов.18–20

Гистология

Клиническая картина плохая и прогрессирует медленно, поэтому диагноз с помощью биопсии почек нечасто.У них интерстициальный фиброз, атрофия канальцев и нормальные клубочки (рис. 1). Часто наблюдается прогрессирующая потеря базальной мембраны клубочков, наблюдается дилатация канальцев с тубулярной микроцистикой. 3,13,16,21,22 Иммунофлуоресценция отрицательна. Электронная микроскопия обычно не способствует дифференциальной диагностике. Наблюдается накопление мутантного уромодулина в эндоплазматическом ретикулуме клеток толстой восходящей конечности петли Генле.23

Генетические дефекты и клиническая картина

На сегодняшний день описано 4 гена, которые могут быть причиной заболевания. (Таблица 2).Хотя процент ADTKD, вызванного мутациями в каждом гене, четко не определен, похоже, что мутации в UMOD и MUC1 приведут к более высокому проценту случаев ADTKD, чем те, которые вызваны мутациями в генах REN или HNF1b.11

Аутосомно-доминантный тубулоинтерстициальная нефропатия, вызванная мутациями в гене UMOD

Ген UMOD (хромосомная область 16p2) кодирует белок уромодулин или белок Тамма-Хорсфалла, наиболее распространенный белок в моче, однако функция этого белка полностью не выяснена (он не изучен). связаны с непроницаемостью дистальных канальцев и провоспалительной активностью), продуцируемой эпителиальными клетками восходящей части петли Генле.19,24,25 Мутантный уромодулин накапливается в эндоплазматическом ретикулуме клеток, поэтому высвобождение и экскреция с мочой уменьшаются.25 Кроме того, внутриклеточный транспорт котранспортера Na / K / 2Cl (NKCC) к апикальной поверхности толстой восходящей конечности Генле подавляется; следовательно, реабсорбция натрия снижается и может произойти истощение объема, что способствует проксимальной реабсорбции мочевой кислоты.26

Клинические особенности

Гиперурикемия встречается часто и иногда сопровождается подагрическим кризом; гиперурикемия возникает из-за снижения фракционной экскреции мочевой кислоты27 и непропорциональна степени почечной недостаточности; он может присутствовать до развития почечной недостаточности и наблюдаться в детском и подростковом возрасте.3 Терминальная стадия почечной недостаточности у людей с подагрой возникает в возрасте от 25 до 70 лет и раньше.21 Исследования показали, что лечение гиперурикемии фебуксостатом замедляет прогрессирование почечной недостаточности 3-4 стадии. 28 Неясно, замедляет ли аллопуринол прогрессирование почечной недостаточности. .11,29 Рис. 2 показан пример семьи с ADTKD из-за мутации гена UMOD, где наблюдается большая внутрисемейная изменчивость.

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная нефропатия, вызванная мутациями в гене MUC1

Ген MUC1 (хромосомная область 1q22) был идентифицирован как причина ADTKD в 2013 году, 30 хотя исследования сцепления идентифицировали кандидатный локус на хромосоме 1q21 в 1998 году.31 Первое пораженное семейство было описано на Кипре в 2002 году. 22 Этот ген, состоящий из 7 экзонов, кодирует муцин-1, высокогликозилированный трансмембранный белок, в значительной степени экспрессируемый в дистальных отделах нефрона. Функция муцинов заключается в сохранении эпителиального барьера просвета. Мутация состоит из дупликации цитозина из цепи из 7 цитозинов, расположенных в различных количествах (20–125) в тандемном повторе из 60 пар оснований (VNTR). Происходит изменение рамки считывания (сдвиг рамки), что приводит к изменению белка (MUC1-fs).Неизвестно, почему этот аномальный генный продукт вызывает тубулоинтерстициальный фиброз в почках и не вызывает повреждений в других тканях, где также экспрессируется муцин-1 (грудь, легкие, сальные и слюнные железы) .26

Клинические признаки

Пациенты с мутацией в гене MUC1 не проявляют внепочечных проявлений. 3 показан пример семьи с ADTKD из-за мутации в гене MUC1.

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная нефропатия, вызванная мутациями в гене HNF1B

Ген HNF1B (OMIM 17q12 и 189907) кодирует ядерный фактор 1b печени (HNF1b), фактор транскрипции, который регулирует множественные гены, экспрессируемые в эмбриогенезе различных тканей (почек, , панкреатический или генитальный).32,33 Ген HNF1B, в свою очередь, регулирует ген UMOD и гены, участвующие в аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек.34

Клинические признаки

Мутации гена HNF1B могут вызывать множественные внепочечные аномалии, и лишь у небольшой части есть тубулоинтерстициальная нефропатия. те клинические формы с тубулоинтерстициальным фиброзом в качестве основного проявления рассматриваются как ADTKD.11,16,32. Ранние симптомы могут возникать в младенчестве и даже в пренатальном периоде.

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная нефропатия, вызванная мутациями в гене REN

Ген REN (OMIM 1q32.1 и 179820) кодирует препренин, который впоследствии протеолитически процессируется до проренина и ренина. Аномальный ренин накапливается в клетках, продуцирующих ренин, вызывая апоптоз.17 Ренин также экспрессируется в канальцевых клетках дистального отдела нефрона, что связано с аномальной канальцевой экспрессией других генов ADTKD.37

Клинические признаки

Клинические признаки заболевания могут быть связаны с низкая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Уровни ренина и альдостерона низкие с тенденцией к гиперкалиемии и некоторой степени гипотонии.Следовательно, пациенты подвергаются повышенному риску почечной недостаточности в ситуациях уменьшения объема или использования НПВП.38,39 Анемия возникает рано и непропорциональна степени почечной недостаточности; его можно увидеть в детстве, исчезнуть в подростковом возрасте и снова появиться на более поздних стадиях заболевания почек.17 На сегодняшний день идентифицировано только 14 семей с мутацией в гене REN40.

Критерии подозрения на диагноз

Критерии подозрения, установленные руководящими принципами KDIGO ADTKD, 11 описаны в таблице 3 и на рис.4 показан алгоритм диагностической ориентации.

Если имеется положительный семейный анамнез с аутосомно-доминантным типом наследования и есть биопсия почек, совместимая с этим заболеванием, по крайней мере, у одного члена семьи, остальным членам семьи с предполагаемыми клиническими признаками биопсия обычно не требуется.

ADTKD также следует рассматривать у пациентов без семейного анамнеза, но с ранее упомянутыми характеристиками. Это могут быть случаи de novo или неправильный диагноз у других родственников.Эти случаи следует рассматривать как «подозрения на ADTKD», если гистология несовместима. 11

Единственный метод подтверждения диагноза и правильной классификации типа ADTKD — это генетический анализ и исключение болезни у других членов семьи. Не все гены, которые могут вызывать ADTKD, были идентифицированы, поэтому отрицательный генетический результат не исключает полностью диагноз. Кроме того, методы генетической диагностики не обладают 100% чувствительностью. Анализ генов UMOD, REN и HNF1B хорошо изучен, 12 однако ген MUC1 намного сложнее, и анализ проводится только в некоторых специализированных центрах.30 Такое исследование не может быть выполнено просто с помощью Sanger или массивного секвенирования, так как единственная известная до сих пор мутация MUC1 расположена в области тандемных повторов, богатой гуанин-цитозином (GC-rich 60-base VNTR). Описано лишь несколько случаев мутации MUC1. Мутация была выявлена ​​у некоторых пожилых людей без симптомов, поэтому могла быть неполная пенетрантность (бессимптомные носители мутации).

Рекомендации для генетического исследования

Несмотря на то, что не существует доступного специфического лечения ADTKD, рекомендуется генетический анализ для постановки точного диагноза, выявления подтипов мутаций и определения наличия этого заболевания у членов семьи.В таблице 4 описаны ситуации, в которых рекомендуется генетическое исследование.

Если выявлена ​​мутация заболевания, пациенты должны получить генетическую консультацию. Возможность генетического исследования также должна быть предложена другим членам семьи. В целом генетические исследования у детей проводить не рекомендуется, так как специфической терапии все равно нет. Иначе обстоит дело с подозрением на мутацию в гене REN, поскольку им может помочь раннее лечение ЭПО или флудрокортизоном.40

Рекомендации по ведению и последующему наблюдению

• •

  Пациентам с подозрением на ADTKD рекомендуется генетическое исследование.

• •

  Рекомендуется генетическое исследование членов семьи из группы риска.

• •

  В отдельных случаях с симптомами, указывающими на хроническую интерстициальную нефропатию, без семейного анамнеза, эффективность генетических исследований очень низка. Лучше подумайте о других причинах заболевания почек.

• •

  Рекомендуется контролировать факторы риска (почечная гипертензия, сахарный диабет, курение, ожирение), которые могут повлиять на повреждение почек, и проводить ежегодный анализ функции почек.

• •

  У детей с риском мутации в UMOD или MUC1 варианты лечения ограничены. Детей с риском мутации HNF1B или REN следует направлять к детскому нефрологу. В этих случаях они выиграют от более раннего управления.

• •

  НПВП следует избегать всем пациентам с ADTKD и особенно пациентам с мутациями в гене REN, поскольку они более подвержены ухудшению функции почек после приема НПВП.

• •

  Ограничение количества соли не рекомендуется пациентам с генетическими дефектами UMOD и REN: это может усугубить гиперурикемию.

• •

  Неизвестно, полезна ли диета с низким содержанием пуринов для пациентов с мутациями UMOD.

• •

  В целом диуретики следует использовать с осторожностью, поскольку они могут усугубить гиперурикемию и истощение объема.

• •

  Пациенты с заболеванием, ассоциированным с UMOD, у которых развивается подагра, могут страдать от новых эпизодов. Подагра можно предотвратить с помощью аллопуринола, и, если он не переносится, альтернативой является фебуксостат после разрешения первого криза.

• •

  Нет единого мнения о преимуществах ренин-альдостероновой блокады для предотвращения прогрессирования почечной недостаточности. Лозартан не рекомендуется, так как он увеличивает выведение мочевой кислоты.

• •

  В случае мутации гена REN пациентам обычно на ранней стадии требуется ЭПО, а также флудрокортизон для лечения гипотонии; однако его не следует применять пациентам с ухудшением клубочковой фильтрации, гипертонией, гиперкалиемией или отеками.

• •

  Трансплантация почки является методом выбора при ХПН, вызванной ADTKD, поскольку болезнь не рецидивирует в трансплантате.

• •

  Двойная трансплантация почки и поджелудочной железы может быть рассмотрена у пациентов с мутацией в HNF1B и с диабетом.

Выводы и ключевые концепции (Таблица 5) Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD)

Традиционно к этому состоянию применялся термин «семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия (FJHN)». Первоначально считалось, что заболевание почек вызвано повреждением, вызванным накоплением уратов и / или подагрой.Теперь мы знаем, что это не совсем точно, и мы думаем, что лучше использовать термин «семейная нефропатия, ассоциированная с уромодулином» или FUAN. На недавней консенсусной конференции был введен термин «аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек» (ADTKD), который включает FUAN, а также некоторые другие генные мутации с близким сходством.

Как болезнь поражает людей

Семейная нефропатия, связанная с уромодулином (FUAN), представляет собой спектр заболеваний, которые передаются в семье. Мужчины и женщины страдают одинаково.Обычно это тихое заболевание, и пациенты страдают почечной недостаточностью в течение многих лет, прежде чем болезнь станет очевидной. Иногда первое свидетельство этого состояния обнаруживается у подростков.

Некоторые пациенты замечают, что у них усиливается жажда, и им приходится вставать ночью, чтобы помочиться. Некоторые испытают утомляемость (утомляемость).

Примерно у половины всех пациентов с ФУАН развивается подагра (форма артрита). Это важный симптом, который может помочь в постановке диагноза, особенно если подагра проявляется у молодых людей.Эта форма подагры отличается от обычного состояния пожилых людей, обычно мужчин, которое связано с высоким кровяным давлением, ожирением и диабетом.

У пациентов с FUAN обычно развивается почечная недостаточность в возрасте от 30 до 60 лет, что в конечном итоге приводит к необходимости диализа или трансплантации.

Что с этим можно сделать?

Иногда бывает трудно поставить правильный диагноз, и у некоторых пациентов с FUAN диагноз ставится поздно или вообще не ставится. Это связано с тем, что отдельных результатов тестов, описанных ниже, самих по себе недостаточно для подтверждения диагноза.Поэтому важно получить подробный семейный анамнез.

Уровень функции почек определяется с помощью простого анализа крови, основанного на измерениях мочевины и креатинина в сыворотке.

Подагра вызвана избытком мочевой кислоты. Высокий уровень мочевой кислоты в крови обнаруживается у двух третей пациентов с FUAN. Однако не у всех людей с высоким содержанием мочевой кислоты развиваются симптомы подагры.

У небольшой части пациентов ультразвуковое исследование почек может выявить крошечные кисты (опухоли, заполненные жидкостью).По мере прогрессирования болезни почки обычно сокращаются, что также можно увидеть на ультразвуковом сканировании. Если проводится биопсия почки, она обычно показывает «интерстициальный нефрит и фиброз».

В настоящее время лекарства от FUAN не существует. Больным подагрой следует назначить препарат под названием Аллопуринол, блокирующий выработку мочевой кислоты. Если Аллопуринол плохо переносится, эффективной альтернативой является Фебуксостат. Эти препараты очень эффективны для предотвращения дальнейших приступов подагры. Однако нет никаких доказательств того, что снижение уровня мочевой кислоты замедляет прогрессирование FUAN.

Если почечная недостаточность достигает поздней стадии, пациентам потребуется заместительная почечная терапия (ЗПТ) — либо диализ, либо трансплантация. Трансплантация очень успешна у пациентов с FUAN, отчасти из-за их более молодого возраста. FUAN не появляется повторно в пересаженной почке. Если рассматривается пересадка живой почки от ближайшего родственника, важно знать, что они сами не подвергаются риску развития FUAN.

Как работает болезнь

FUAN — это генетическое заболевание, вызванное несколькими различными генетическими аномалиями.Самая частая и хорошо известная — это мутация гена уромодулина (Umod). Неясно, как это приводит к прогрессирующему поражению почек, и в настоящее время это предмет интенсивных исследований. Ген Umod отвечает за выработку белка уромодулин, также известного как белок Тамма-Хорсфалла, который важен для функции канальцев (микроскопических трубок) почек.

Уромодулин обычно выводится из канальцев и попадает в мочу. При FUAN кажется, что он движется в противоположном направлении и попадает между канальцами почек (интерстиций).Почему это вызывает воспаление (интерстициальный нефрит) и фиброз, не ясно.

В семьях, где мутации Umod являются причиной FUAN, заболевание передается от одного поколения к другому по схеме, известной как аутосомно-доминантное наследование. У каждого есть две копии гена Umod, по одной от каждого родителя. Одной копии дефектного гена достаточно, чтобы вызвать болезнь. Существует пятьдесят на пятьдесят шанс, что ребенок, рожденный от больного человека, получит аномальный ген и позже разовьет FUAN.

Дополнительные мутации генов, которые, как считается, могут вызывать FUAN, все еще исследуются.

Дополнительная информация

Ассоциация пациентов с метаболизмом пуринов предоставляет информацию и поддержку пациентам и их семьям.

Национальный регистр редких заболеваний почек (RaDaR) — это база данных пациентов с различными редкими заболеваниями почек, включая ADTKD. Он используется, чтобы помочь лучше понять эти состояния и найти подходящих участников для исследовательских испытаний новых методов лечения.

Эта информация была написана ADTKD Rare Disease Group в партнерстве с Почечной ассоциацией.

Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек Артикул

Непрерывное образование

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) — это группа наследственных заболеваний почек. Обычно для него характерны прогрессирующая почечная недостаточность, тубулоинтерстициальная нефропатия и мягкий мочевой осадок.Это состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу. Чтобы избежать высокой заболеваемости и смертности, связанных с этим заболеванием, его необходимо своевременно диагностировать и лечить. Это упражнение описывает этиологию, оценку и лечение аутосомно-доминантного тубулоинтерстициального заболевания почек и подчеркивает роль межпрофессиональной группы в оценке и улучшении ухода за пациентами с этим заболеванием.

Целей:

• Определите этиологию аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек.
• Опишите соответствующий анамнез и оценку аутосомно-доминантного тубулоинтерстициального заболевания почек.
• Опишите доступные варианты лечения аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек.
• Пересмотреть стратегии межпрофессиональной группы по улучшению координации медицинской помощи и коммуникации для продвижения аутосомно-доминантного тубулоинтерстициального заболевания почек и улучшения результатов.

Введение

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) — это группа наследственных заболеваний почек. Обычно для него характерны прогрессирующая почечная недостаточность, тубулоинтерстициальная нефропатия и мягкий мочевой осадок. Это состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу. На сегодняшний день обнаружено множество различных мутаций генов, вызывающих ADTKD: уромодулин ( UMOD ), ренин ( REN ), муцин-1 ( MUC1 ), ядерный фактор гепатоцитов 1β ( HNF1B ) и недавно SEC.Мутация 61A1 была идентифицирована как новая причина этого заболевания. [1]

Эти гены кодируют различные белки, которые необходимы для нормальной функции почек. Клинический сценарий разнообразен, неспецифичен и зависит от типа генной мутации. Это состояние сложно диагностировать, потому что это редкое и недавно выявленное заболевание, которое мало известно большинству поставщиков первичной медико-санитарной помощи и нефрологов [2].

Этиология

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) — редкое заболевание почек, вызываемое различными мутациями в различных генах.На сегодняшний день по крайней мере пять различных мутаций генов вызывают это нарушение: уромодулин ( UMOD ), муцин-1 ( MUC1 ), ренин ( REN ), ядерный фактор гепатоцитов 1β ( HNF1B ) и недавно идентифицировано SEC61A1. Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу наследования. MUC1 Ген кодирует белок муцин-1, Ген UMOD кодирует белок уромодулин (ранее известный как белок Tamm-Horsfall), HNF1B Ген кодирует ядерный фактор гепатоцита 1beta, ген REN кодирует ренин, ген SEC661A1 кодирует ген SEC661A1 . субъединица транслокона SEC61A.[3]

Эпидемиология

Поскольку аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) является редким и недавно выявленным заболеванием, точная распространенность не была определена ни в Соединенных Штатах Америки, ни во всем мире [3]. Нет никакой разницы в уровне заболеваемости между мужчинами и женщинами, потому что это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. У ребенка, мужского или женского пола, есть пятьдесят процентов шансов унаследовать мутировавший ген.Средний возраст терминальной стадии болезни почек составляет 45 лет, но диапазон варьируется от 17 до 75 лет [4].

Патофизиология

При аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек MUC1 ген MUC1 расположен на хромосоме 1q21. Считается, что большинство мутаций MUC1 вызвано дупликацией цитозина в пределах семи цитозиновых участков в области тандемных повторов с переменным числом (VNTR), которая обычно вызывает мутацию сдвига рамки считывания.Этот мутировавший ген продуцирует аномальный белок, известный как белок сдвига рамки MUC1 (MUC1fs). Накопление этого аномального белка (MUC1fs) в эпителиальных клетках почечных канальцев может рассматриваться как важный патогенный фактор в патофизиологии ADTKD-MUC1; В дополнение к этому, положительное окрашивание (MUC1fs) в отслоившихся клетках мочи и эпителиальных клетках почечных канальцев может помочь диагностировать это состояние. [1]

При аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек -UMOD стресс эндоплазматического ретикулума может возникать из-за удержания мутантного белка уромодулин (mUMOD) внутри эндоплазматического ретикулума (ER) эпителиальных клеток канальцев в толстых восходящих канальцах почечных канальцев.Это приведет к гибели канальцевых клеток и хронической почечной недостаточности. Около двух третей мутаций, вызывающих ADTKD -UMOD ( mUMOD ), связаны с остатками цистеина, и нет сообщений о мутациях, приводящих к потере транскрипции или усечению. Все эти данные указывают на важную роль мутантного белка уромодулина (mUMOD) в патофизиологии ADTKD -UMOD. [5]

При аутосомно-доминантном тубулоинтерстициальном заболевании почек SEC61A1 , это состояние связано с миссенс-мутациями в SEC61A1.Он отвечает за кодирование альфа-субъединицы транслокона эндоплазматической ретикулярной мембраны SEC61. Многие исследования подтвердили, что нормальная функция комплекса SEC61 и его транслокона важна для нормального развития почек. [6]

При аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек — REN, заболевание в основном вызывается неуклоняющими мутациями в первом экзоне гена REN, которые влияют на остатки лидерного пептида белка. Тип мутации — это либо бессмысленные изменения, такие как (L16R, W10R, W17R и C20R), либо делеция в рамке считывания (L16del).В другом исследовании была идентифицирована новая мутация ренина в экзоне 10 гена REN. Эти мутации могут привести к стрессу эндоплазматического ретикулума и активации развернутого белкового ответа, что приведет к неправильному развитию почек. [7]

При аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек — HNF1B, ген HNF1B играет важную роль в раннем эмбриональном развитии. Он также известен как фактор транскрипции-2 (TCF2). Этот ген расположен на хромосоме 17q12, которая кодирует белок гомеобокса 1 ядерного фактора гепатоцита B.Поскольку HNF1B экспрессируется в различных тканях организма, таких как почки, печень, поджелудочная железа и мочеполовые пути, это может объяснить различные клинические проявления заболеваний, связанных с HNF1B . Было обнаружено, что потеря HNF1b может вызвать эпителиально-мезенхимальный переход. Этот тип перехода в конечном итоге приведет к фиброзу почек за счет усиления экспрессии лигандов трансформирующего фактора роста-β в почечных эпителиальных клетках. [8]

История и физика

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) — это группа наследственных заболеваний почек, вызванных различными генными мутациями, которые имеют одинаковые гистологические данные.Клинические проявления широко варьируют и зависят от генов. Следующее охватывает наиболее вероятные клинические признаки для каждой мутации гена:

ADTKD- MUC1 ранее называлось медуллярной кистозной болезнью почек типа 1. Это заболевание характеризуется прогрессирующим тубулоинтерстициальным фиброзом, который в конечном итоге приводит к терминальной стадии заболевания почек ( ЕСКД). ESKD обычно начинается в зрелом возрасте, но может возникнуть в любом возрасте от 20 до 70 лет. Других системных проявлений нет.Поскольку это заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, семейный анамнез хронической почечной недостаточности является важным ключевым моментом для выяснения этого заболевания. [9]

ADTKD- Родственный UMOD был исторически известен как семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия типа 1 (FJHN1), уромодулин-ассоциированная болезнь почек (-ассоциированная с UMOD болезнь почек) и медуллярная кистозная болезнь почек 2 типа (MCKD2). Клиническое проявление — медленно прогрессирующая хроническая почечная недостаточность, обычно наблюдаемая в подростковом возрасте и прогрессирующая до терминальной стадии болезни почек (ESKD) между четвертым и седьмым десятилетиями жизни.Другими важными клиническими признаками являются подагра и гиперурикемия, возникающие в результате ненадлежащего снижения фракционной экскреции уратов, что обычно происходит уже в подростковом возрасте [10].

ADTKD- Родственный REN ранее был известен как семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия 2 типа (FJHN2). Это заболевание характеризуется гипопролиферативной анемией с низкой концентрацией гемоглобина в первое десятилетие жизни. Клинические симптомы хронической болезни почек (ХБП) и гиперурикемии проявляются в детстве или подростковом возрасте.Это состояние также характеризуется мягким мочевым осадком, слегка повышенной концентрацией калия в сыворотке крови, незначительным снижением артериального давления, полиурией, низкой активностью ренина плазмы. Пациенты обычно прогрессируют до терминальной стадии болезни почек (ESKD) на четвертом-шестом десятилетии жизни. [7]

ADTKD- SEC61A1 — это недавно обнаруженное заболевание, вызванное мутацией в SEC61A1. Поскольку это новое заболевание, вся клиническая картина не бросается в глаза. На сегодняшний день очень немногие семьи идентифицированы с этим расстройством.В одной семье наблюдались диспластические почки, анемия и задержка внутриутробного развития. В другой семье были зарегистрированы анемия, нейтропения с образованием абсцесса и хроническое заболевание почек [4].

ADTKD- HNF1B связано с мутацией в гене TCF2. Гомеодомен-содержащие факторы транскрипции, ядерный фактор гепатоцитов 1 альфа и 1 бета экспрессируются как в почках, так и в поджелудочной железе. Было выявлено, что мутации в этом гене могут вызывать диабет юности в зрелом возрасте (MODY), но дальнейшие исследования показывают, что мутации в этом гене также могут приводить к почечным проявлениям.Разнообразие клинических проявлений и тот факт, что эти клинические проявления не присутствуют постоянно у всех пораженных членов семьи, затрудняют диагностику этого состояния. Непочечные проявления могут включать диабет в зрелом возрасте в молодом возрасте, нарушение функции печени неясной этиологии, пороки развития мочеполовых путей, гиперурикемию с подагрой в подростковом возрасте, у некоторых людей может развиться гипомагниемия. Почечные проявления обычны в зрелом возрасте и часто включают многочисленные кисты почек, врожденную единственную почку, врожденные аномалии почек и системы мочевыводящих путей, почечную дисплазию и гипоплазию почек.[11] [4]

Оценка

Поскольку это редкое заболевание и его трудно предсказать, для медицинских работников целесообразно вызвать подозрение по поводу этого заболевания, особенно если у пациента появились признаки и симптомы почечной недостаточности в молодом возрасте с семейным анамнезом. почечная недостаточность.

Известно, что аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) представляет собой группу наследственных заболеваний почек, вызываемых различными типами генных мутаций с различными клиническими проявлениями.Редкость заболевания и ограниченные знания делали это состояние недиагностированным в течение многих лет. Даже обладая ограниченными знаниями, нефрологи могут легко установить диагноз и улучшить уход за пациентом, если при постановке диагноза они будут учитывать три основных характеристики этого состояния. Три кардинальных признака этого состояния:

1. Эти состояния наследуются по аутосомно-доминантному методу и всегда должны учитываться, когда и ребенок, и родитель страдают заболеванием почек; присутствие большего количества пострадавших членов семьи обеспечивает большую поддержку.
2. Эти состояния характеризуются мягким мочевым осадком, исключающим клубочковое происхождение болезни.
3. Различная скорость снижения функции почек со средним возрастом терминальной стадии почечной недостаточности составляет примерно 45 лет, но диапазон составляет от 17 до 75 лет [4].

В ADTKD- MUC1, генетическая диагностика не является простой и простой. Важно знать, что тестирование на мутацию гена MUC1 не является прямым анализом мутаций, и в настоящее время этот тест не проводится в коммерческих клинических лабораториях.Недавнее исследование было выполнено для обнаружения белка MUC1fs путем иммуноокрашивания белка MUC1fs на эпителиальных тканях и мазках мочевых клеток у лиц с ADTKD- MUC1, , и результат является многообещающим. Тем не менее, он пока недоступен в клинических лабораториях. [12]

В ADTKD- UMOD, диагноз может быть поставлен на основании соответствующего клинического сценария в дополнение к информации о том, что другой член семьи был идентифицирован с мутацией UMOD при генетическом тестировании.Однако генетический анализ уромодулина легко доступен в коммерческих клинических лабораториях. [10]

В ADTKD- REN для постановки диагноза всегда следует использовать генетический анализ гена REN . Когда стимулируются ренин и альдостерон, у большинства пациентов уровни находятся в нижнем нормальном диапазоне, что делает этот тип измерения неадекватным для постановки диагноза. [4]

В ADTKD- HNF1B, клинический сценарий этого состояния широко варьирует, с различными почечными и внепочечными клиническими проявлениями.Экономически эффективные стратегии на основе NGS позволяют быстро и одновременно секвенировать несколько генов, включая HNF1B. [8]

В ADTKD- SEC61A1, очень немногие семьи были диагностированы с этим заболеванием. В настоящее время диагностические критерии все еще находятся в стадии разработки.

Лечение / менеджмент

Лечение аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек (ADTKD) в основном направлено на устранение симптомов, связанных с каждым типом заболевания, и замедление прогрессирования почечной недостаточности до конечной стадии.Ниже приведены наиболее важные варианты лечения для каждого подтипа заболевания:

Что касается ADTKD- UMOD, аллопуринол или фебуксостат являются лучшими вариантами лечения подагры и гиперурикемии. Чтобы предотвратить дальнейшие приступы подагры и тофусы подагры, пациентам следует рекомендовать принимать одно из этих лекарств, как только подагра разовьется. Хотя начало приема аллопуринола в раннем возрасте может предотвратить последующее развитие подагры, следует тщательно обсудить риск и пользу с пациентом или семьей, если пациент малолетний, потому что аллопуринол имеет важный побочный эффект, тяжелую аллергическую реакцию.[13] Также важно проинформировать всех женщин детородного возраста, что это лекарство может иметь некоторые тератогенные эффекты и его следует прекратить до беременности. [14] Поскольку заболевание почек прогрессирует медленно, а мутации UMOD влияют только на почки, эти пациенты являются отличными кандидатами на трансплантацию почек.

Что касается ADTKD- MUC1 , то в настоящее время не существует специальной терапии. Оптимальная терапия для лечения хронического заболевания почек, такая как контроль артериального давления и вторичные изменения хронической почечной недостаточности, являются единственными доступными методами лечения этого состояния.Поскольку прогрессирование болезни почек до терминальной стадии происходит медленно, а также тот факт, что это заболевание поражает только почки, эти пациенты являются отличными кандидатами на трансплантацию почек. [4]

Для ADTKD- REN, в настоящее время доступно несколько вариантов лечения. Поскольку эти пациенты находятся в легкой гиповолемии с низким уровнем ренина, важно избегать диеты с низким содержанием натрия, которая обычно рекомендуется при хроническом заболевании почек. Эти пациенты склонны к развитию острого повреждения почек на диете с низким содержанием натрия из-за обострения гипотензии.Гиперкалиемию и легкую гипотензию можно лечить флудрокортизоном или диетой с более высоким содержанием натрия. Флудрокортизон может исправить гиперкалиемию, гипотензию и уменьшить гиперурикемию, но не улучшает уровень гемоглобина. Флюдрокортизон может замедлить прогрессирование хронического заболевания почек за счет снижения продукции ренина (как нормального, так и мутировавшего ренина). [4]

Для ADTKD- HNF1B, не существует специфической терапии этого заболевания. В основном это лечение хронической болезни почек.Аллопуринол или фебуксостат следует назначать пациентам с ранним началом подагры, чтобы предотвратить развитие тофуса и накопление уратов. Скрининг на аномальные функциональные пробы печени, гипергликемию, гипомагниемию и гиперурикемию является важной частью лечения для предотвращения дальнейших осложнений. Для оценки морфологических аномалий почек необходимо провести УЗИ почек. [15] [4]

Что касается ADTKD- SEC61A1, , не существует специфической терапии для лечения основной причины, но для лучшего прогноза следует проводить лечение связанной с ней врожденной анемии и предотвращение оппортунистической инфекции.

Важно знать, что пациенты с ADTKD являются отличными кандидатами на трансплантацию почки, особенно если нет внепочечных проявлений [4].

Дифференциальная диагностика

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) — это врожденная аномалия почек, которая в конечном итоге приводит к терминальной стадии заболевания почек. Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Перед постановкой диагноза необходимо исключить другие врожденные заболевания почек.Ниже приводится наиболее вероятный дифференциальный диагноз этого состояния: [9] [10]

• Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек с ранним началом
• Аутосомно-рецессивный поликистоз почек
• Обструкция мочевыводящих путей
• Дисплазия почек
• Подагра

Прогноз

Хотя аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) считается доброкачественным заболеванием, в большинстве случаев в конечном итоге развивается терминальная стадия заболевания почек.Для улучшения прогноза лечение должно быть направлено на замедление прогрессирования до терминальной стадии болезни почек (ESKD). Средний возраст, в котором развивается ESKD, варьируется и зависит от формы заболевания; это может быть в более молодом возрасте, например, в подростковом возрасте, или позже, в более зрелом возрасте. Непрерывное лечение может контролировать симптомы, связанные с хроническим заболеванием почек, но не лечит основную причину. Было документально подтверждено, что трансплантация почки может иметь отличный прогноз, особенно если поражается только почка.[4] [13]

Осложнения

Терминальная стадия почечной недостаточности (ESKD) — наиболее важное осложнение, связанное с этим заболеванием. ESKD приводит к различным проблемам со здоровьем, которые необходимо тщательно решать и лечить должным образом. Ниже перечислены наиболее вероятные осложнения, связанные с ESKD: [4] [13]

• Анемия
• Остеопороз и перелом
• Дисфункция тромбоцитов с легкими синяками
• Застойная сердечная недостаточность
• Перикардит
• Менструальные проблемы и бесплодие
• Гипертония
• Периферическая невропатия
• Гиперкалиемия и остановка сердца

В дополнение к осложнениям, связанным с ESKD, каждая форма этого заболевания имеет определенные осложнения, которые необходимо устранить, чтобы улучшить качество жизни пациента, а именно:

• ADTKD- UMOD ассоциируется с гиперурикемией и подагрой.
• ADTKD- REN ассоциируется с гипопролиферативной анемией, гиперурикемией, легкой гипотензией, легкой гиперкалиемией
• ADTKD- HNF1B ассоциируется с диабетом в зрелом возрасте у молодых, аномальным тестом функции печени неясной этиологии, пороками развития мочеполовых путей, гиперурикемией с подагрой и гипомагниемией
• ADTKD- SEC61A1 ассоциируется с анемией, нейтропенией с образованием абсцесса

Консультации

Ведение аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек (ADTKD) и ее осложнений требует наличия многопрофильной бригады, состоящей из

• нефролога
• Гепатолог
• Кардиолог
• Гематолог

Сдерживание и обучение пациентов

Пациенты с аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезнью почек (ADTKD) должны быть проинформированы о врожденной природе этого заболевания.Медицинские работники должны уточнить, что нет доступных лекарств, которые могут лечить основную причину. План лечения должен быть сосредоточен на профилактических мерах, чтобы замедлить прогрессирование до терминальной стадии болезни почек (ESKD) и облегчить симптомы, связанные с каждой формой заболевания. Медицинские работники также должны информировать пациентов о важности соблюдения режима приема лекарств. Поскольку это заболевание передается по аутосомно-доминантному типу, другие члены семьи могут быть затронуты этим заболеванием, даже если они протекают бессимптомно, поэтому скрининг на генетические мутации у пораженных членов семьи является рациональным.[4]

Улучшение результатов команды здравоохранения

Ведение этого состояния требует сотрудничества всей медицинской бригады. Лечащий врач должен знать об этом состоянии, особенно если у пациента наблюдается прогрессирующее снижение функции почек, связанное с мягким мочевым осадком. Этих пациентов следует направить к нефрологу для лечения почечной недостаточности и подготовки их к трансплантации почки, если это обязательно.Если будет подтверждено, что пациент является носителем мутировавшего гена, другие члены семьи должны пройти скрининг на эту мутацию, поскольку их вероятность быть затронутой высока, а ранний скрининг может улучшить прогноз и результаты.

Запись OMIM — № 174000

Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек — что такое MUC и MOD? — Блог AJKD

Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD) была впервые описана в 1944 году и имеет много названий — мозговая киста почек 1 и 2 типа или семейная ювенильная гиперурикемическая нефропатия 1 и 2 типа.В сообщениях начала 1980-х гг. Предполагалось, что ювенильный нефронофтиз и кистозно-мозговая болезнь почек — одно и то же заболевание. Названия были намеком на то, что эта группа заболеваний передалась по наследству и ассоциировалась с мозговыми кистами и подагрой. Как можно догадаться, эти диагнозы, основанные на клинических характеристиках, изображениях и уровнях мочевой кислоты, сбивали с толку. Сегодня мы знаем, что клинические признаки этой группы заболеваний почек, определяемые теперь генетически, сильно различаются между семьями и внутри них. Объединяющими клиническими признаками аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезни почек являются:

1) аутосомно-доминантное наследование,

2) медленно прогрессирующая хроническая болезнь почек и

3) мягкая моча без протеинурии или с минимальной протеинурией.

Медуллярные кисты или подагра НЕ необходимы для постановки диагноза (на самом деле медуллярные кисты встречаются редко).

Образцы биопсии почек пациентов с ADTKD: пациент с (A) ADTKD- MUC1 и (B) ADTKD- UMOD . Оба окрашивания периодической кислотой-Шиффом (исходное увеличение, × 20) показывают обширный интерстициальный фиброз с гломерулосклерозом и тубулярную атрофию в глубокой коре головного мозга. Также виден легкий мононуклеарный интерстициальный инфильтрат. Рисунок 1 от Ayasreh et al, AJKD © National Kidney Foundation.

Первое исследование генетической причины этого заболевания было проведено в 1998 году. Это исследование семьи с медуллярной кистозной болезнью почек типа 1, картированной в локусе гена 1q21. Оказалось, что это ген MUC1 , кодирующий белок муцин-1. В настоящее время идентифицированы другие гены в этом спектре болезней: UMOD, REN, и HNF1B . ADTKD в настоящее время подразделяется в соответствии с мутировавшим геном, который включает все вышеперечисленное.Гены UMOD и MUC1 являются наиболее распространенными мутировавшими генами, в то время как мутации ADTKD- HNF1B очень редки.

В целом, ADTKD является редким заболеванием: ADTKD- UMOD встречается менее чем в 2000 семьях по всему миру, ADTKD- MUC1 — менее чем в 1000 семьях, а ADTKD- REN — менее чем в 200 семьях. Некоторые клинические особенности связаны с подтипами ADTKD. Гиперурикемия может проявляться в раннем возрасте у ADTKD- UMOD и, как полагают, связана с повышенной проксимальной реабсорбцией уратов.На эту особенность нельзя полагаться при постановке диагноза, поскольку она может быть различной, а гиперурикемия также часто встречается при ХБП любого типа. Гиперурикемия также может возникать при ADTKD- REN и, как полагают, возникает из-за повышенной проксимальной реабсорбции уратов в результате низкого кровяного давления, еще одной клинической особенности ADTKD- REN .

Недавняя публикация AJKD Ayasreh et al. Описывает клинические и генетические данные в испанской когорте пациентов с ADTKD.Это большая когорта пациентов с редким заболеванием, таким как ADTKD, что делает их выводы важными. 131 человек из 56 семей был исследован на наличие мутаций UMOD и MUC1 . Они обнаружили мутации в 25 семьях, и авторы провели у этих людей углубленный фенотипический анализ. Девять семей (41 человек) имели вариант UMOD , который они описали как вероятный патогенный, а 16 семей (90 человек) имели мутацию MUC1 .Все мутации MUC1 были дупликациями цитозина в переменном количестве тандемных повторов (VNTR), как описано в других когортах ADTKD. Именно эта особенность VNTR затрудняет секвенирование этого варианта MUC1 с использованием стандартных методов секвенирования.

Ayasreh et al. Затем сравнили клинические характеристики двух групп: ADTKD- UMOD и ADTKD- MUC1 . Более ранний возраст при постановке диагноза имел место с ADTKD- UMOD (32 против 40). Полиурия и полидипсия существенно не различались между группами, но чаще встречались в группе UMOD .Гиперурикемия была значительно более распространена при UMOD, чем MUC1 (87% против 54%, соответственно), хотя подагра не была статистически значимой между группами. Эти данные в некоторой степени согласуются со старым названием семейной ювенильной гиперурикемической нефропатии для группы UMOD . Скорость снижения СКФ не различалась между группами, при этом возраст начала ТПН составлял 51 год (95% доверительный интервал [ДИ], 47-57).

Клинические особенности для групп ADTKD- UMOD и ADTKD- MUC1 .Среднее ± стандартное отклонение представлено для количественных переменных и n / N (процент) для категориальных переменных. Таблица 1 от Ayasreh et al, AJKD © National Kidney Foundation.

При ультразвуковом исследовании кисты были обнаружены у меньшинства пациентов (13% для UMOD против 26% для MUC1 ).

Результаты УЗИ почек для групп ADTKD- UMOD и ADTKD- MUC1 . Таблица 2 от Ayasreh et al, AJKD © National Kidney Foundation.

В когорте из 56 семей не было обнаружено мутаций REN или HNF1B , а генные мутации были идентифицированы только для 45% семей. Могут быть и другие мутации в гене MUC1 , которые могут вызывать это заболевание, но еще не идентифицированы из-за технической сложности секвенирования этого гена. Предполагается, что некоторые из семейств в этой когорте могли иметь неоткрытые мутации MUC1 . В других семьях может быть вариантов гена UMOD , которые были определены в этом исследовании как не вызывающие заболевания (Аясре и др. Использовали биоинформатику для определения вероятности того, что миссенс-варианты вызывают заболевание).Высокая степень изменчивости внутри этой группы болезней, вероятно, объясняется генами-модификаторами, которые еще предстоит описать. Например, некоторые недиагностированные семьи в этой когорте могут иметь заболевание из-за генетического носового кровотока между локусом гена-модификатора и мутацией UMOD , которая сама по себе выглядит (биоинформатически) доброкачественной.

Ayasreh et al. Заслуживают похвалы за характеристику генетических и клинических особенностей этой группы редких, но интересных заболеваний почек. Будем надеяться, что с повышением осведомленности об этом заболевании будет выявлено больше генов, вызывающих заболевание, что может привести к новым методам лечения этих пациентов.

— Сообщение подготовил Эндрю Мэлоун , участник AJKDBlog. Следуйте за ним @AndrewFMalone .

Для просмотра Ayasreh et al (требуется подписка) посетите AJKD.org.

Название: Аутосомно-доминантное тубулоинтерстициальное заболевание почек: клиническая картина пациентов с ADTKD- UMOD и ADTKD- MUC1
Авторы: N.Аясре, Г. Буллих, Р. Микель, М. Фурлано, П. Руис, Л. Лоренте, О. Валеро, М. А. Гарсиа-Гонсалес, Н. Архда, И. Гарин, В. Мартинес, В. Перес-Гомес, X . Фулладоса, Д. Арройо, А. Мартинес-Веа, М. Эспиноза, Х. Балларин, Э. Арс и Р. Торра
DOI: 10.