Болезнь вольмана у детей: Дефицит лизосомной кислой липазы | Строкова Т.В., Багаева М.Э., Матинян И.А.

Содержание

Дефицит лизосомной кислой липазы | Строкова Т.В., Багаева М.Э., Матинян И.А.

Статья посвящена редкому наследственному заболеванию, связанному с дефицитом лизосомной кислой липазы

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание лизосомального накопления, вызванное повреждающими мутациями гена LIPA, кодирующего синтез фермента – лизосомной кислой липазы. Ген LIPA, кодирующий лизосомную кислую липазу (гидролазу эфиров холестерина), расположен на хромосоме 10, имеет 10 экзонов. Пациенты с ДЛКЛ являются, как правило, либо гомозиготами, либо сложными гетерозиготами по мутациям гена LIPA. У некоторых пациентов могут иметь место скрытые мутации [1]. По разным источникам, частота встречаемости ДЛКЛ составляет 1:40 000–1:300 000 [2, 3]. Предполагаемая частота встречаемости в России – 1:100 000–1:150 000.
В норме после связывания с рецептором на поверхности клетки липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), в составе которых, как известно, большая часть холестерина находится в виде эфиров холестерина, проникают в клетку, транспортируются внутри эндосомы, сливаются с лизосомой, где фермент лизосомная кислая липаза осуществляет гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов до свободного холестерина и жирных кислот. Внутриклеточное накопление свободного холестерина посредством сложных биохимических механизмов приводит к подавляющему воздействию на рецепторы ЛПНП, уменьшению поступления в клетку и снижению синтеза холестерина, а также усилению его этерификации. Вследствие внутриклеточного накопления жирных кислот ингибируется образование фосфолипидов и триглицеридов [4, 5].
При недостаточности лизосомной кислой липазы нарушается распад эфиров холестерина и триглицеридов и происходит их накопление в лизосомах клеток печени, селезенки, кровеносных сосудов, слизистой тонкого кишечника, надпочечников, на поверхности которых определяется высокая плотность рецепторов ЛПНП.
В гепатоцитах больных с ДЛКЛ увеличение синтеза холестерина приводит к увеличению продукции холестерина липопротеидов очень низкой плотности и его секреции. Это, в свою очередь, стимулирует образование холестерина ЛПНП и, таким образом, может выступать в качестве важного содействующего фактора в развитии гиперхолестеринемии при ДЛКЛ [6].
Отложение эфиров холестерина в ткани печени приводит к мелкокапельной жировой дистрофии (также называемого микровезикулярным стеатозом), что вызывает повреждение клеток печени. Маркером этого повреждения является повышенный уровень трансаминаз (АСТ, АЛТ) в сыворотке крови. Поврежденные гепатоциты замещаются соединительной тканью, развиваются фиброз и цирроз печени. Нарушение функции клеток сопровождается дислипидемией с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, аполипопротеина В, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышенным или нормальным уровнем триглицеридов. Изменения в липидограмме соответствуют изменениям при дислипидемии IIb, что приводит к ускоренному развитию атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений и преждевременной смертности [2, 7].
Отложение эфиров холестерина в клетках слизистой оболочки кишечника вызывает развитие синдрома мальабсорбции, проявляющегося разной степенью выраженности диареи, стеатореи, а также синдромом избыточного бактериального роста, метеоризмом.
Увеличение селезенки может быть связано с накоплением эфиров холестерина в клетках, а также с прогрессированием заболевания, портальной гипертензией.
Возраст начала заболевания и темпы его прогрессирования в значительной степени вариабельны и могут быть связаны с природой лежащих в основе мутаций и количественным показателем остаточной ферментативной активности [8, 9].

Клиника

Исторически выделяют две клинические формы ДЛКЛ (табл. 1). Первая форма характеризуется быстро прогрессирующим течением. В 1956 г. впервые был описан случай тяжелого истощения, гепатоспленомегалии, кальцификации надпочечников с последующим летальным исходом на 1-м месяце жизни [10]. Эта форма болезни получила название болезни Вольмана. Дебют заболевания – от неонатального периода до 3–6 мес. Патологическое накопление липидов в селезенке, надпочечниках, лимфатических узлах, слизистой тонкой кишки, эндотелии сосудов и скелетных мышцах обусловливают характер патологии. Клиническими проявлениями болезни Вольмана являются персистирующая рвота, диарея, стеаторея, иногда желтуха. При осмотре обращает на себя внимание увеличенный в размере живот, что связано не только с гепатоспленомегалией, но и со вздутием кишечника, часто, по причине его паралитической непроходимости. Течение заболевания характеризуется прогрессирующей анемией, субфебрилитетом, задержкой физического и психомоторного развития. Нарастают вялость, апатия, астения, гиперрефлексия. Быстро развиваются фиброз и цирроз печени, связанные с массивным накоплением эфиров холестерина и триглицеридов [11]. При использовании визуализирующих методов исследования (рентгенологических, ультразвуковых) определяются кальцинаты надпочечников у половины больных [12]. Прогрессирующие гипотрофия, неврологические расстройства, надпочечниковая и печеночно-клеточная недостаточность, интеркуррентные инфекции приводят к летальному исходу на первом году жизни. Активность фермента составляет менее 1% от нормы [13]. Летальный исход наступает на фоне быстро прогрессирующей полиорганной недостаточности в возрасте 6–12 мес. [8].

Вторая форма болезни – болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ). Заболевание впервые было описано в 1963 г., когда Fredrickson [13] сообщил о случае выраженной гиперхолестеринемии, гепатомегалии и накопления эфиров холестерина при исследовании биопсийного материала печени 12-летнего мальчика. Данная форма ДЛКЛ характеризуется более поздним началом клинических проявлений, медленным прогрессированием. Возраст начала болезни варьирует в большом диапазоне – от 2-х до 25 лет, чаще – до 10 лет. Cамое позднее начало клинической манифестации заболевания выявлено у 44-летнего мужчины и 68-летней женщины [2]. Основной симптом – гепатомегалия, обнаруживаемая у подавляющего большинства пациентов [2, 14]. Клинические проявления варьируют от бессимптомного до тяжелого поражения печени. Ранний биохимический маркер поражения печени – синдром цитолиза – проявляется повышенным уровнем АСТ и АЛТ в сыворотке крови от 1,5 до 5–7 норм. При прогрессировании заболевания нарастают спленомегалия, фиброз печени, портальная гипертензия, белково-энергетическая недостаточность. Активность фермента при данной форме заболевания составляет 1–12% от нормы [15]. Заболевание можно заподозрить на основании указанной клинической симптоматики. Проводятся лабораторные и инструментальные исследования.
ДЛКЛ является орфанным заболеванием, в связи с чем распознается не сразу, и многие пациенты длительный период времени наблюдаются с диагнозами: семейная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия, неалкогольный стеатогепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, криптогенный гепатит или цирроз печени. Поэтому знание симптомов данного заболевания, правильная интерпретация клинико-лабораторных результатов позволят в более ранние сроки установить диагноз и назначить патогенетическую терапию.

Диагностика

Обследование пациентов включает целый ряд исследований, которые помогут сориентировать врача в нужном направлении диагностического поиска.
В клиническом анализе крови обращают на себя внимание нормоцитарная анемия, переходящая в гипохромную анемию. Анемия более выражена у детей с болезнью Вольмана. У части пациентов с ДЛКЛ определяется повышенная СОЭ. При прогрессировании цирроза печени при ДЛКЛ нарастают лейко- и тромбоцитопения.
Основными биохимическими характеристиками заболевания являются синдром цитолиза, гиперхолестеринемия, дислипидемия (повышение ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина В, снижение ЛПВП) [16]. На стадии цирроза печени о нарастании белково-синтетической недостаточности свидетельствуют гипопротеинемия, гипоальбуминемия, возможно снижение уровня холестерина до нормальных значений.
Основные диагностические маркеры ДЛКЛ, подтверждающие заболевание: дефицит активности лизосомной кислой липазы и мутации гена LIPA (однако в некоторых случаях при использовании стандартных методов клинической диагностики мутации не обнаруживаются) [2]. Уровень лизосомной кислой липазы определяется в сухом пятне крови на специальных фильтрах, применяемых, например, для неонатального скрининга. Преимуществами метода являются небольшой объем образца, транспортировка в специализированные лаборатории при температуре окружающей среды, а также возможность длительного хранения.
Молекулярно-генетическое исследование позволяет выявить мутации в гене LIPA кодирующих и прилегающих интронных областей. Большинство пациентов являются гомозиготами или сложными гетерозиготами по мутациям гена LIPA. У некоторых больных могут иметь место протяженные делеции, не выявляемые при проведении обычного генетического скрининга [2].
Важными визуализирующими методами диагностики являются УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенография, МРТ.
УЗИ при подозрении на ДЛКЛ оценивает состояние печени, селезенки, надпочечников, диаметра стволов воротной и селезеночной вен. У пациентов с ДЛКЛ определяются увеличение размеров печени (верхне-нижних размеров правой и левой долей), гиперэхогенность и мелкоочаговая диффузная неоднородность паренхимы печени, у части больных – ослабление ультразвука в дистальных отделах паренхимы печени. У части пациентов отмечается увеличение селезенки, а при дальнейшем прогрессировании болезни – расширение ствола воротной и селезеночной вен, что свидетельствует о нарастании портальной гипертензии. При УЗИ можно определить кальцинаты в надпочечниках, которые говорят также в пользу болезни Вольмана.
При проведении рентгенологического исследования органов брюшной полости определяются увеличенные надпочечники полулунной или пирамидной формы с наличием точечных очагов кальцификации по всей паренхиме.
При проведении МРТ органов брюшной полости выявляют гепатоспленомегалию, при болезни Вольмана определяются гипертрофированные брыжеечные и периаортальные лимфатические узлы. Проведение МРТ необходимо для оценки степени жировой дистрофии печени, а также характера течения заболевания и эффективности проводимой патогенетической терапии [17].
При выявлении признаков портальной гипертензии, проводят эзофагогастродуоденоскопию для определения варикозного расширения вен пищевода и оценки риска возможного кровотечения.
Биопсию печени с последующим исследованием морфологической картины рекомендуют, если нет возможности применить иные, неинвазивные методы диагностики ДЛКЛ [18, 19]. При морфологическом исследовании ткани печени определяется стадия заболевания.
Макропрепарат биоптата печени имеет желто-оранжевую окраску, а при проведении гистологического анализа выявляются различные степени портального и перилобулярного фиброза, а также выраженный микровезикулярный стеатоз в связи с накоплением эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах гепатоцитов [20]. Характерная черта – наличие в значительной степени гипертрофированных клеток Купфера и портальных макрофагов с пенистой, окрашиваемой в коричневатый цвет, резко ШИК-положительной цитоплазмой.
Результаты визуализирующих методов обследования и биопсии печени являются диагностическими в отношении ДЛКЛ. Учитывая, что ДЛКЛ – мультисистемное заболевание, при необходимости требуется проведение исследований сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, Эхо-КГ, допплерография сосудов головы и шеи и т. д.).
Дифференциальный диагноз проводят с различными болезнями печени, нарушениями липидного обмена. Тактика дифференциального диагноза зависит от формы ДЛКЛ. При болезни Вольмана необходимо исключить все заболевания с гепатоспленомегалией, поражением печени, кишечника, мозга: болезнь Ниманна – Пика, тип IA; болезнь Гоше, тип II; GM1- ганглиозидоз; болезнь Фабера; атипичные формы галактосиалидоза; галактоземию, тип I; наследственную непереносимость фруктозы; тирозинемию, тип I. БНЭХ необходимо дифференцировать с большим количеством различных болезней, протекающих с гепатомегалией, синдромом цитолиза и нарушениями липидного обмена, а также с неалкогольной жировой болезнью печени.

Лечение

Единственным патогенетическим методом лечения является длительная ферментная заместительная терапия препаратом Себелипаза альфа. Лечение ДЛКЛ заключается в восстановлении сниженного уровня фермента для предотвращения накопления эфиров холестерина и триглицеридов и, как следствие, восстановлении нормальной функции органа. Препарат Себелипаза альфа – это рекомбинантная кислая лизосомная липаза человека. Действующее вещество попадает в лизосомы клеток за счет связывания со специфическими рецепторами, где оказывает непосредственный терапевтический эффект. Доза препарата зависит от формы болезни: при болезни Вольмана она составляет 3 мг/кг/сут, при БНЭХ – 1 мг/кг внутривенно капельно. Режим введения при БНЭХ – 1 раз в 2 нед., при болезни Вольмана, при наличии показаний, возможно более частое проведение инфузий – 1 раз в неделю. В клинических исследованиях продемонстрировано улучшение биохимических показателей (нормализация уровня трансаминаз, показателей липидограммы), морфологической картины в биоптатах печени, а также увеличение выживаемости пациентов [21]. Препарат разрешен к применению во многих европейских странах, США, Японии. На территории РФ ожидается регистрация препарата.
При отсутствии патогенетической терапии проводится симптоматическая терапия. При нарушении всасывания и задержке развития, а также для коррекции липидного обмена необходима консультация диетолога в целях оптимизации питания. Клинические проявления надпочечниковой недостаточности требуют назначения заместительной гормональной терапии, выраженная анемия и тромбоцитопения – переливания крови и ее компонентов.
Прогноз зависит от формы заболевания и выраженности клинических проявлений. При своевременной диагностике заболевания и начале патогенетической терапии прогноз благоприятный. При болезни Вольмана без проведения фермент-заместительной терапии летальный исход наступает на первом году жизни.
В связи с высоким риском болезни (25%) в семьях, имеющих ребенка с ДЛКЛ, требуется обследование всех детей, т. к. заболевание в течение длительного времени может протекать без выраженной клинической симптоматики.
При наличии в семье ребенка с подтвержденным диагнозом ДЛКЛ для определения риска повторного рождения ребенка с данным заболеванием необходимо медико-генетическое консультирование. Возможна пренатальная диагностика: определение активности кислой липазы в культурах ворсин хориона и молекулярно-генетическое исследование на 9–11-й неделе беременности или исследование амниотической жидкости на 20–22-й неделе [1].
В нашем центре было обследовано 20 детей с ДЛКЛ, все дети – с БНЭХ. Мы неоднократно докладывали о результатах обследования и характере течения болезни [22]. Ниже приведен клинический случай ДЛКЛ у мальчика с установленным диагнозом ДЛКЛ.

Клинический случай ДЛКЛ (БНЭХ)

Ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне многоводия, роды первые, срочные, физиологические. Вес при рождении 3460 г, длина 52 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Находился на грудном вскармливании до 1 года 3-х месяцев. Профилактические прививки проведены по календарю вакцинации. Перенесенные заболевания: ОРЗ 2–3 раза в год. Семейный анамнез: у отца – артериальная гипертензия, желчнокаменная болезнь (холецистэктомия), у бабушки по линии матери – желчнокаменная болезнь, холецистэктомия.
В возрасте 3-х лет при подготовке к плановой аденомэктомии в биохимическом анализе крови было выявлено повышение АЛТ до 182 ед/л, АСТ до 159 ед/л. Печень увеличена на +2–2,5 см, селезенка увеличена на +0,5 см. Выставлен диагноз: дискинезия желчевыводящих путей. Реактивный панкреатит. Гепатомегалия. В 3,5 года при повторном обследовании получены следующие результаты: печень увеличена на +4-5 см, селезенка — на +2–3 см, АЛТ 286 ед/л, АСТ 176 ед/л. Исключены хронические вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, дефицит a1-антитрипсина и целиакия. В дальнейшем у ребенка сохранялся синдром цитолиза, отмечалось нарастание размеров печени и селезенки. В 4,5 года: печень увеличена на +5–6 см, селезенка – на +3 см. По данным эластографии: стадия фиброза F1-F2 (по METAVIR). По данным УЗИ брюшной полости: увеличение размеров печени и селезенки, диффузная неоднородность, поглощение ультразвука на 1/4. МРТ брюшной полости: печень расположена обычно, в размерах значительно увеличена преимущественно за счет правой доли. Наибольший передне-задний размер – 130 мм (правая доля), 50 мм (левая доля), вертикальный на уровне правой доли – 156 мм, левой доли – 49 мм. Контуры ровные, четкие. Селезенка увеличена, 110×93×37 мм, контуры четкие, ровные, паренхима однородная. Желчный пузырь, поджелудочная железа, почки, надпочечники не изменены.

В возрасте 5 лет печень выступала на 7–8 см, селезенка – на 2–3 см из-под края реберной дуги. Впервые проведено исследование липидограммы в 6 лет: холестерин 5,65–6,18–6,28 ммоль/л, ЛПНП 6,5 ммоль/л, ЛПВП 0,92 ммоль/л. В этом же возрасте по данным УЗИ брюшной полости выявлены: гепатоспленомегалия, диффузная неоднородность и гиперэхогенность паренхимы печени, расширение диаметра стволов воротной и селезеночной вен. При КТ брюшной полости обнаружены диффузные изменения паренхимы печени по типу жировой дистрофии. Эзофагогастродуоденоскопия: терминальный эзофагит, гастрит, дуоденит. Варикозного расширения вен пищевода не было обнаружено. Ребенку проведена пункционная биопсия печени. Результаты морфологического исследования биоптата: в срезе определяются до 6 полных и неполных портальных трактов, 4 портальных тракта фиброзированы, 3 порто-портальные септы, 2 свободно лежащие септы. Зоны перипортального перицеллюлярного фиброза, гепатоциты разделены на розетки, скудные лимфоидные инфильтраты в этих зонах. Небольшие зоны перигепатоцеллюлярного фиброза в дольках. Гепатоциты округлой формы, часть их несколько увеличены в размерах, балочное строение не определяется. Гепатоциты имеют очень светлую, мелкозернистую цитоплазму, большинство содержат вакуоли. При проведении ШИК-реакции обнаружено накопление ШИК-позитивного вещества в гепатоцитах, вакуоли остаются хорошо различимы. Заключение: морфологическая картина болезней накопления. Можно подозревать накопление эфиров холестерина. Явления хронического перипортального гепатита низкой степени активности без учета склероза, вероятно реактивного характера. Индекс гистологической активности по Knodell – 4 балла (I-А, II-C, III-B). Индекс склероза по Десмет – 2 балла (умеренный перигепатоцеллюлярный фиброз). Поэтому было проведено исследование лизосомной кислой липазы в клетках крови: ее уровень составил 27,8 нМ/мг/час (норма 30–118 нМ/мг/час, лейкоциты), что послужило поводом для проведения молекулярно-генетического исследования. Методом прямого автоматического секвенирования исследованы все кодирующие экзоны (2–10) гена LIPA, а также прилегающие интронные области. В экзоне 7 выявлена мутация с.796G>T в гетерозиготном состоянии, приводящая к преждевременной терминации трансляции аминокислотной последовательности р.Gly266Х. В экзоне 8 выявлена мутация с.894G
На основании анамнеза, результатов клинико-лабораторного обследования (цитолиз, гепатоспленомегалия, гиперхолестеринемия, снижение уровня кислой липазы), а также молекулярно-генетического исследования крови был установлен диагноз: ДЛКЛ. Болезнь накопления эфиров холестерина.
По жизненным показаниям ребенку в возрасте 6 лет 10 мес. рекомендовано проведение патогенетической терапии незарегистрированным в России препаратом Себелипаза альфа в дозе 1 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в 2 нед. Длительность терапии в настоящее время составляет 15 мес. На фоне фермент-заместительной терапии, которую ребенок переносит удовлетворительно (побочных эффектов не зарегистрировано), отмечается уменьшение размеров печени и селезенки: печень выступает на 3 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, селезенка не пальпируется. Наблюдается снижение уровня активности трансаминаз (рис. 1). По данным УЗИ, несмотря на сохраняющуюся гепатоспленомегалию, признаков портальной гипертензии не выявлено.

Течение заболевания у мальчика с ДЛКЛ характеризуется наличием гепатоспленомегалии, быстрым прогрессированием с формированием признаков портальной гипертензии к 6-летнему возрасту, синдромом цитолиза, минимальным повышением уровня холестерина, более выраженным увеличением ЛПНП и хорошим ответом на проведение фермент-заместительной терапии, что требует ее продолжения. Препарат назначается для предотвращения развития тяжелых инвалидизирующих осложнений.

Заключение

Таким образом, при ДЛКЛ наблюдается прогрессирующее поражение печени с гепатомегалией, повышенным уровнем трансаминаз, микровезикулярным стеатозом. Низкая распространенность, неспецифичность клинико-лабораторных признаков болезни объясняют ее недостаточную выявляемость.
Следует помнить, что болезнь Вольмана необходимо исключить у любого ребенка первых месяцев жизни с постоянной рвотой или диареей, отставанием в развитии, гепатоспленомегалией, синдромом мальабсорбции. Выявление увеличенных надпочечников с кальцификацией – прямое показание к исследованию уровня кислой лизосомной липазы и молекулярно-генетическому исследованию. Идентичность липидных профилей при БНЭХ с большой группой заболеваний, особенно при выявлении синдрома цитолиза, свидетельствует о том, что необходимо исключать ДЛКЛ, если предполагаются наследственные нарушения липидного обмена.

Дефицит лизосомной кислой липазы; Болезнь Вольмана/Болезнь накопления эфиров холестерина

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) — это редкое хроническое жизнеугрожающее заболевание. До недавнего времени лишь немногие специалисты в мире и России знали об этом заболевании, как о болезни Вольмана или болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ). В настоящее время доказано, что причинами болезни Вольмана и БНЭХ является недостаточность фермента лизосомная кислая липаза (ЛКЛ), участвующего в метаболизме жиров в клетках. Поэтому эти два заболевания теперь рассматриваются, как две формы одной патологии – дефицита лизосомной кислой липазы, или сокращенно, ДЛКЛ. Несколько лет назад у пациентов с ДЛКЛ появилась надежда не только на выживание, но и здоровую полноценную жизнь. Во многих странах, в том числе и Европе, США и Японии, был одобрен единственный препарат для патогенетической ферментозаместительной терапии ДЛКЛ – себелипаза альфа.

Механизм заболевания

При ДЛКЛ фермент лизосомная кислая липаза (ЛКЛ) в значительной степени или полностью не активен, что приводит к накоплению в клеточных органеллах, лизосомах (лизосомы принимают участие в разрушении различных молекул, в том числе и жиров), триглицеридов и эфиров холестерина. В норме триглицериды и эфиры холестерина разрушаются в лизосомах, а образующиеся жирные кислоты и холестерин усваиваются организмом до более простых молекул для строительства новых клеток и для пополнения энергии. У пациентов с ДЛКЛ из-за недостатка активности ЛКЛ клетки настолько переполняются лизосомами с неразрушенными молекулами, что они перестают выполнять свои функции. Больше всего таких нефункционирующих клеток находится в печени, селезенке, стенках кровеносных сосудов, надпочечниках, но поражаются также и другие органы и ткани. Со временем, например, печень, значительно увеличивается в размерах, перестает функционировать, после чего орган зарастает соединительной тканью с переходом в цирроз. А повышение уровня холестерина в крови сопряжено с повышенным риском заболеваний сердца, а также рядом других заболеваний, вызванных нарушением проходимости артерий.

Точное значение распространенности ДЛКЛ конца неизвестно и вариабельно в связи с факторами этнической принадлежности и географического расположения. В исследованиях были выявлены различные значения распространенности, включая 1:40 000 и 1:300 000. Распространенность сложно установить из-за недостаточной осведомленности о ДЛКЛ среди врачей. Известны наиболее частые мутации в гене LIPA, которые приводят к заболеванию. ДЛКЛ наследуется аутосомно-рецессивным путем, это значит, что родители пациента имеют по одной мутации, а ребенок с ДЛКЛ получает обе. В Европе значение распространенности ДЛКЛ обозначается как 1:130000. В России предполагаемая распространенность 1:100000-1:150000.

Впервые описанные М. Вольманом как отдельные заболевания, болезнь Вольмана (в 1956 году) и болезнь накопления эфиров холестерина (в 1963 году), в настоящее время рассматриваются как клинические формы ДЛКЛ. Возраст начала заболевания и темпы его прогрессирования в значительной степени вариабельны и могут быть связаны с природой, лежащих в основе мутаций. При ранней форме ДЛКЛ (болезни Вольмана) у младенцев возникают глубокие нарушения роста и развития, фиброз печени, цирроз; медиана возраста смерти составила 3,7 месяцев. При поздней форме ДЛКЛ (БНЭХ) у детей и взрослых наблюдается сочетание дислипидемии (нарушение баланса липидов в организме), гепатомегалии (увеличение печени), повышения уровня трансаминаз (ферментов, уровень которых повышается при заболеваниях печени) и микровезикулярного стеатоза (накопления жировых капель в клетках печени). У детей и взрослых с ДЛКЛ на протяжении 3 лет после начала симптомов приблизительно в 50 % случаев наблюдается прогрессирование в фиброз, цирроз или возникает необходимость в проведении трансплантации печени. Начиная с детского возраста, могут проявляться нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные ранним атеросклерозом.

Диагноз ДЛКЛ может быть заподозрен при наличии изменений со стороны печени (гепатомегалии, повышения активности трансаминаз, признаков стеатоза) и нарушения липидного профиля. Сложность диагностики заключается в отсутствии или немногочисленности жалоб пациента, несмотря на прогрессирование патологического процесса в печени и других органах. Во многих случаях ДЛКЛ находят случайно при обнаружении изменений в биохимическом анализе крови или ультразвуковом исследовании печени. Тем не менее, различные органы, в большей степени печень, теряют свою функциональность. В связи с тем, что организм может некоторое время функционировать даже с небольшой частью печени, некоторые больные ДЛКЛ узнают о своем диагнозе, имея последние стадии цирроза, когда любое стрессовое состояние может закончиться полной потерей функционирования печени или даже смертью пациента.

Диагностика ДЛКЛ

Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Диагноз ДЛКЛ подтверждается на основании обнаружения значительного дефицита активности фермента. Активность ЛКЛ оценивается путем определения активности фермента в сухих пятнах крови на фильтрах. Такой способ определения практически однозначно указывает на ДЛКЛ, так как у больных активность ЛКЛ снижена в десятки и сотни раз, а иногда, при тяжелых формах, вовсе отсутствует. Неизвестно больше никаких других состояний, когда активность ЛКЛ настолько низкая. Анализ крови на ЛКЛ может выступать в качестве инструмента в программах скрининга и крупных популяционных исследованиях ДЛКЛ, а также может быть адаптирован для скрининга новорожденных. ДНК-диагностика для обнаружения мутации гена LIPA является дополнительным методом исследования, так как стандартными методами исследований мутация в гене LIPA не всегда выявляются. При этом некоторые пациенты имеют тяжелые клинические симптомы и существенную недостаточность ЛКЛ.

Проявления ДЛКЛ могут быть приняты за симптомы других болезней накопления веществ. Например, такие болезни, как неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), болезнь Гоше, Нимана Пика тип С, Вильсона-Коновалова, тирозинемия, гепатиты и циррозы неясной этиологии и другие заболевания имеют сходные симптомы. Поэтому при диагностике данных заболеваний обязательно необходимо исключить ДЛКЛ путем проведения измерения активности ЛКЛ в пятнах крови. Такая диагностика уже доступна и успешно функционирует в России в московском Медико-генетическом научном центре (МГНЦ) и Научном центре здоровья детей (НЦЗД).

Лечение

На сегодняшний день жизнеспасающей признана единственная патогенетическая ферментзаместительная терапия себелипазой альфа — рекомбинантной лизосомной кислой липазой. В такой форме ЛКЛ проникает непосредственно в лизосомы клеток, где замещает нефункционирующий фермент пациента. В ряде клинических исследований высоко уровня доказательности продемонстрировано, что на фоне лечения себелипазой альфа происходит улучшение по многим параметрам заболевания, в том числе, нормализация биохимических показателей, уменьшение объема жира в печени, нормализация липидограммы и улучшения выживаемости у младенцев с тяжелыми формами заболевания.

Препарат себелипаза альфа изучен и продолжает изучаться в международных и российских клинических исследованиях. В России в клинических исследованиях принимают участие 5 детей с ДЛКЛ и получают терапию себелиазой альфа на протяжении более 2 лет. Препарат себелипаза альфа разрешен к применению во многих странах, в том числе Европе (EMA), США (FDA), Японии и других. В 2015 году препарат подан на регистрацию в Министерство Здравоохранения Российской Федерации

Литература

1. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30.

2. Scott SA, et al. Hepatology. 2013;58(3):958-965.

3.Muntoni S, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(8):1866-1868.

4. F.Baratta et al. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 28014–28021.

5. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243.

6. Jones S, et al. Poster presented at: Lysosomal Disease Network WORLD Symposium; February 11-13, 2014; San Diego, California.

7. Jones SA, et al. Mol Genet Metab. 2014;111:S57-S8. 8. Shirley M. Drugs (2015) 75:1935-1940

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БОЛЕЗНИ ВОЛЬМАНА У ДЕТЕЙ | Хавкин

1. Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol 2013;58:1230 — 43.

2. Hulkova H, Elleder M. Distinctive histopathological features that support a diagnosis of cholesterol ester storage disease in liver biopsy specimens. Histopathology 2012;60:1107 — 13.

3. Abramov A, Schorr S, Wolman M. Generalized xanthomatosis with calcified adrenals. AMA J Dis Child 1956;91:282 — 6.

4. Fredrickson DS. Newly recognized disorders of cholesterol metabolism. Ann Intern Med 1963;58:718.

5. Burke JA, Schubert WK. Deficient activity of hepatic acid lipase in cholesterol ester storage disease. Science 1972;176:309 — 10.

6. Boldrini R, Devito R, Biselli R, Filocamo M, Bosman C. Wolman disease and cholesteryl ester storage disease diagnosed by histological and ultrastructural examination of intestinal and liver biopsy. Pathol Res Pract 2004;200:231 — 40.

7. Fouchier SW, Defesche JC. Lysosomal acid lipase A and the hypercholesterolaemic phenotype. Curr Opin Lipidol 2013;24:332 — 8.

8. Zhang B, Porto AF. Cholesteryl ester storage disease: protean presentations of lysosomal acid lipase deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:682 — 5.

9. Reynolds T. Cholesteryl ester storage disease: a rare and possibly treatable cause of premature vascular disease and cirrhosis. J Clin Pathol 2013;66:918 — 23.

10. Saito S, Ohno K, Suzuki T, Sakuraba H. Structural bases of Wolman disease and cholesteryl ester storage disease. Mol Genet Metab 2012;105:244 — 8.

11. Muntoni S, Wiebusch H, Jansen-Rust M, Rust S, Seedorf U, Schulte H, et al. Prevalence of cholesteryl ester storage disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1866 — 8.

12. Lohse P, Maas S, Elleder M, Kirk JM, Besley GT, Seidel D. Compound hetero-zygosity for a Wolman mutation is frequent among patients with cholesteryl ester storage disease. J Lipid Res 2000;41:23 — 31.

13. Scott SA, Liu B, Nazarenko I, Martis S, Kozlitina J, Yang Y, et al. Frequency of the cholesteryl ester storage disease common LIPA E8SJM mutation (c. 894G>A) in various racial and ethnic groups. Hepatology 2013;58:958 — 65.

14. Stitziel NO, Fouchier SW, Sjouke B, Peloso GM, Moscoso AM, Auer PL, et al. Exome sequencing and directed clinical phenotyping diagnose cholesterol ester storage disease presenting as autosomal recessive hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33:2909 — 14.

15. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. J Am Med Assoc 1999;281:249 — 54.

16. Valles-Ayoub Y, Esfandiarifard S, No D, Sinai P, Khokher Z, Kohan M, et al. Wolman disease (LIPA p. G87V) genotype frequency in people of Iranian-Jewish ancestry. Genet Test Mol Biomarkers 2011;15:395 — 8.

17. Muntoni S, Wiebusch H, Jansen-Rust M, Rust S, Schulte H, Berger K, et al. Heterozygosity for lysosomal acid lipase E8SJM mutation and serum lipid concentrations. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013;23:732 — 6.

18. Jeon TI, Osborne TF. SREBPs: metabolic integrators in physiology and metabolism. Trends Endocrinol Metab 2012;23:65 — 72.

19. Ginsberg HN, Le NA, Short MP, Ramakrishnan R, Desnick RJ. Suppression of apolipoprotein B production during treatment of cholesteryl ester storage disease with lovastatin. Implications for regulation of apolipoprotein B synthesis. J Clin Invest 1987;80:1692 — 7.

20. Quinn AG, Burton B, Deegan P, Di Rocco M, Enns GM, Guardamagna O, et al. Sustained elevations in LDL cholesterol and serum transaminases from early childhood are common in lysosomal acid lipase deficiency. Mol Genet Metab 2014;111: S89.

21. Garver WS, Jelinek D, Meaney FJ, Flynn J, Pettit KM, Shepherd G, et al. The National Niemann-Pick type C1 disease database: correlation of lipid profiles, mutations, and biochemical phenotypes. J Lipid Res 2010;51:406 — 15.

22. Ramirez CM, Liu B, Aqul A, Taylor AM, Repa JJ, Turley SD, et al. Quantitative role of LAL, NPC2, and NPC1 in lysosomal cholesterol processing defined by genetic and pharmacological manipulations. J Lipid Res 2011;52:688 — 98.

23. Levy R, Ostlund Jr RE, Schonfeld G, Wong P, Semenkovich CF. Cholesteryl ester storage disease: complex molecular effects of chronic lovastatin therapy. J Lipid Res 1992;33:1005 — 15.

24. Boadu E, Bilbey NJ, Francis GA. Cellular cholesterol substrate pools for adenosine-triphosphate cassette transporter A1-dependent high-density lipoprotein formation. Curr Opin Lipidol 2008;19:270 — 6.

25. Bowden KL, Bilbey NJ, Bilawchuk LM, Boadu E, Sidhu R, Ory DS, et al. Lysosomal acid lipase deficiency impairs regulation of ABCA1 gene and formation of high density lipoproteins in cholesteryl ester storage disease. J Biol Chem 2011;286:30624 — 35.

26. Beaudet AL, Ferry GD, Nichols Jr BL, Rosenberg HS. Cholesterol ester storage disease: clinical, biochemical, and pathological studies. J Pediatr 1977;90:910 — 4.

27. Eto Y, Kitagawa T. Wolman’s disease with hypolipoproteinemia and acanthocytosis: clinical and biochemical observations. J Pediatr 1970;77:862 — 7.

28. vom Dahl S, Harzer K, Rolfs A, Albrecht B, Niederau C, Vogt C, et al. Hep-atosplenomegalic lipidosis: what unless Gaucher? Adult cholesteryl ester storage disease (CESD) with anemia, mesenteric lipodystrophy, increased plasma chitotriosidase activity and a homozygous lysosomal acid lipase -1 exon 8 splice junction mutation. J Hepatol 1999;31:741 — 6.

29. Drebber U, Andersen M, Kasper HU, Lohse P, Stolte M, Dienes HP. Severe chronic diarrhea and weight loss in cholesteryl ester storage disease: a case report. World J Gastroenterol 2005;11:2364 — 6.

30. Haller W, Sharif K, Millar AJ, Brown RM, McKiernan PJ. Gallbladder dysfunction in cholesterol ester storage disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:555 — 8.

31. Marshall WC, Ockenden BG, Fosbrooke AS, Cumings JN. Wolman’s disease. A rare lipidosis with adrenal calcification. Arch Dis Child 1969;44:331 — 41.

32. van der Graaf A, Avis HJ, Kusters DM, Vissers MN, Hutten BA, Defesche JC, et al. Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia: assessment in a large cohort of hypercholesterolemic children. Circulation 2011;123:1167 — 73.

33. Pisciotta L, Fresa R, Bellocchio A, Pino E, Guido V, Cantafora A, et al. Cholesteryl Ester Storage Disease (CESD) due to novel mutations in the LIPA gene. Mol Genet Metab 2009;97:143 — 8.

34. The Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011;43:339 — 44.

35. The IBC 50K CAD Consortium. Large-scale gene-centric analysis identifies novel variants for coronary artery disease. PLoS Genet 2011;7: e1002260.

36. Wild PS, Zeller T, Schillert A, Szymczak S, Sinning CR, Deiseroth A, et al. A genome-wide association study identifies LIPA as a susceptibility gene for coronary artery disease. Circ Cardiovasc Genet 2011;4:403 — 12.

37. Wolman M, Sterk VV, Gatt S, Frenkel M. Primary familial xanthomatosis with involvement and calcification of the adrenals. Report of two more cases in siblings of a previously described infant. Pediatrics 1961;28:742 — 57.

38. Freudenberg F, Bufler P, Ensenauer R, Lohse P, Koletzko S. Cholesteryl ester storage disease: an easily missed diagnosis in oligosymptomatic children. Z Gastroenterol 2013;51:1184 — 7.

39. Guardamagna O, Cagliero P, Abello F. Management of inherited atherogenic dyslipidemias in children. Ther Apher Dial 2013;17:150 — 61.

40. Hamilton J, Jones I, Srivastava R, Galloway P. A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta 2012;413:1207 — 10.

41. Mukherjee M. Human digestive and metabolic lipases — a brief review. J Mol Catal B Enzym 2003;22:369 — 76.

42. Rosenbaum AI, Cosner CC, Mariani CJ, Maxfield FR, Wiest O, Helquist P. Thiadiazole carbamates: potent inhibitors of lysosomal acid lipase and potential Niemann-Pick type C disease therapeutics. J Med Chem 2010;53:5281 — 9.

43. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012;55:2005 — 23.

44. Vajro P, Lenta S, Socha P, Dhawan A, McKiernan P, Baumann U, et al. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastro-enterol Nutr 2012;54:700 — 13.

45. Thelwall PE, Smith FE, Leavitt MC, Canty D, Hu W, Hollingsworth KG, et al. Hepatic cholesteryl ester accumulation in lysosomal acid lipase deficiency: non-invasive identification and treatment monitoring by magnetic resonance. J Hepatol 2013;59:543 — 9.

46. Reiner Z. Statins in the primary prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol 2013;10:453 — 64.

47. Tarantino MD, McNamara DJ, Granstrom P, Ellefson RD, Unger EC, Udall Jr JN. Lovastatin therapy for cholesterol ester storage disease in two sisters. J Pediatr 1991;118:131 — 5.

48. Tadiboyina VT, Liu DM, Miskie BA, Wang J, Hegele RA. Treatment of dyslipidemia with lovastatin and ezetimibe in an adolescent with cholesterol ester storage disease. Lipids Health Dis 2005;4:26.

49. Yokoyama S, McCoy E. Long-term treatment of a homozygous cholesteryl ester storage disease with combined cholestyramine and lovastatin. J Inherit Metab Dis 1992;15:291 — 2.

50. McCoy E, Yokoyama S. Treatment of cholesteryl ester storage disease with combined cholestyramine and lovastatin. Ann N Y Acad Sci 1991; 623:453 — 4.

51. Leone L, Ippoliti PF, Antonicelli R. Use of simvastatin plus cholestyramine in the treatment of lysosomal acid lipase deficiency. J Pediatr 1991;119:1008 — 9.

52. Abello F, Guardamagna O, Baracco V, Bonardi R. The treatment of colesteryl storage disease (CESD) by ezetimibe monotherapy. Atheroscler Suppl 2010;11:28.

53. Xu M, Liu K, Swaroop M, Porter FD, Sidhu R, Firnkes S, et al. 5-Tocopherol reduces lipid accumulation in Niemann-Pick type C1 and Wolman cholesterol storage disorders. J Biol Chem 2012;287:39349 — 60.

54. Ambler GK, Hoare M, Brais R, Shaw A, Butler A, Flynn P, et al. Orthotopic liver transplantation in an adult with cholesterol ester storage disease. JIMD Rep 2013;8:41 — 6.

55. Grabowski GA. Therapy for lysosomal acid lipase deficiency: replacing a missing link. Hepatology 2013;58:850 — 2.

56. Balwani M, Breen C, Enns GM, Deegan PB, Honzik T, Jones S, et al. Clinical effect and safety profile of recombinant human lysosomal acid lipase in patients with cholesteryl ester storage disease. Hepatology 2013;58:950 — 7.

57. Whitley CB. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) Annual Meeting 2013 [Oral Presentation, 11 October 2013].

58. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Atherosclerosis 2007;194:1 — 45.

59. Sloan HR, Fredrickson DS. Rare familial diseases with neutral lipid storage. In: Stanbury JB, Wyngaarden JB, Fredrickson DS, editors. The metabolic basis of inherited disease. New York: McGraw Hill Inc; 1972. p. 808.

60. Yatsu FM, Hagemenas FC, Manaugh LC, Galambos T. Cholesteryl ester hydrolase activity in human symptomatic atherosclerosis. Lipids 1980;15: 1019 — 22.

Дефицит лизосомной кислой липазы: болезнь накопления эфиров холестерина у ребенка раннего возраста. Клинический случай | Лоскутова

1. Jeon TI, Osborne TF. SREBPs: metabolic integrators in physiology and metabolism. Trends Endocr Metab, 2012, 23: 65-72.

2. Begriche K, Massart J, Robin MA, Borgne-San chez A, Fromenty B. Druginduced toxicity on mitochondria and lipid metabolism: mechanistic diversity and deleterious consequences for the liver. J Hepatol, 2011, 54(4): 773-94.

3. Reynolds T. Cholesteryl ester storage disease: a rare and possibly treatable cause of premature vascular disease and cirrhosis. J Clin Pathol, 2013, 66: 918-23.

4. Bernstein DL, Hülkova H, Bialer MG, Desnick RJ. The disease is the accumulation of cholesterol esters: a review of observations identified 135 patients with rarely diagnosed disease. Journal of Hepatology, 2013, 58: 1230–1243.

5. Scott SA, Liu B, Nazarenko I, Martis S, Kozlitina J, Yang Y et al. Frequency of the cholesteryl ester storage disease common LIPA E8SJM mutation (c.894G>A) in various racial and ethnic groups. Hepatology, 2013, 58: 958-65.

6. Thelwall PE, Smith FE, Leavitt MC, Canty D, Hu W, Hollingsworth KG et al. Hepatic cholesteryl ester accumulation in lysosomal acid lipase deficiency: non-invasive identification and treatment monitoring by magnetic resonance. J Hepatol, 2013, 33: 2909-14.

7. Burton BK, Balwani M, Feillet F et al. A Phase 3Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal AcidLipase Deficiency. N Engl J Med., 2015 Sep 10, 373(11): 1010-20.

8. Valayannopoulos V, Malinova V, Honzik T et al. Sebelipase alfa over 52 weeks reduces serumtransaminases, liver volume and improvesserumlipids in patients with lysosomal acidlipase deficiency. J Hepatol., deficiency. J Hepatol., 2014, November, 61(5): 1135-1142.

9. Союз педиатров России. Федеральные клинические рекомендации. Дефицит лизосомной кислой липазы, 2013, 24 с.

10. Balwani M, Breen C, Enns GM et al. Clinical Effect and Safety Profile of Recombinant Human Lysosomal Acid Lipase in Patients with Cholsteryl Ester Storage Disease. Hepatology, 2013 September, 58(3): 950-957.

Дефицит лизосомальной кислотной липазы (LAL D)

Как лечится LAL-D?

В декабре 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило кануму (себелипаза альфа), первую терапию, которая лечит основную причину заболевания. Раньше для LAL-D были доступны только поддерживающие методы лечения.

Поддерживающее лечение, используемое для лечения LAL-D, включает следующее, однако у них есть ограничения:

Нежирная диета

Обычно недостаточно при использовании отдельно для контроля высокого холестерина.

Статины и другие гиполипидемические средства

Липидный профиль может улучшиться, но он редко возвращается к норме

Трансплантация стволовых клеток

Риски, связанные с процедурой
Младенцы, которым была сделана трансплантация, по-прежнему имеют высокий уровень смертности из-за быстрого прогрессирования заболевания.

Пересадка печени

Риски, связанные с процедурой
Пересадка не лечит болезнь

Канума работает иначе, чем поддерживающая терапия; он устраняет основную причину заболевания, заменяя дефицитный фермент LAL. Это называется заместительной ферментной терапией. Канума одобрен для лечения пациентов с LAL-D всех возрастов. Его вводят внутривенно (IV) один раз в неделю младенцам, обратившимся в течение первых шести месяцев жизни, и один раз в две недели для детей и взрослых; его нужно давать на неопределенный срок.

Канума продемонстрировал:

Уменьшить жирность печени
Снижают ферменты печени
Уменьшить размер селезенки
Улучшение липидного профиля за счет снижения уровня плохого холестерина и повышения уровня хорошего холестерина

Наиболее частые побочные эффекты Канумы у младенцев включают диарею, рвоту, лихорадку, насморк, кашель и крапивницу. Наиболее частые побочные эффекты у детей и взрослых включают головную боль, лихорадку, воспаление горла и носовых ходов, запор и тошноту.

Сообщалось об аллергических реакциях, иногда тяжелых, у пациентов, получавших Канума. Следовательно, лекарство должно вводиться медицинским работником в соответствующем медицинском учреждении.

— липидозы — Биохимия

Генетические заболевания, при которых происходит неполное расщепление полимерных веществ и их накопление, получили название лизосомные болезни накопления, так как они обусловлены дефектами специфических лизосомальных гидролаз. В случае накопления липидов такие болезни называются липидозы. При липидозах нарушается нормальный катаболизм липидов до соответствующих мономеров.

Липидозы

Болезнь Вольмана – редкое аутосомно-рецессивное заболевание из-за дефекта кислой эстеразы лизосом, что обусловливает накопление эфиров холестерола в лизосомах печени, селезенки, надпочечников, костного мозга и тонкого кишечника. Проявляется в первые недели жизни рвотой, диареей и стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечников. Больные умирают в возрасте до 6 мес.

Болезнь Шюллера-Кристиана, аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуется отложением в плоских костях, твердой мозговой оболочке и коже холестерола и его эфиров. Характерными являются деструктивные изменения в костях, остеопороз, мозжечковые расстройства. Заболевание обычно начинается в возрасте до 10 лет, реже позднее. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Течение заболевания прогрессирующее. Дефектный фермент неизвестен.

Болезнь Гоше – отложение цереброзидов в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Возникает в связи с аутосомно-рецессивным отсутствием гликоцереброзидазы (β-глюкозидазы). Основными симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени и селезенки, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза.

Дефектный фермент при болезни Гоше

При болезни Нимана-Пика наблюдается отложение сфингомиелина в клетках различных органов из-за дефицита сфингомиелиназы. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет.

Дефектный фермент при болезни Нимана-Пика

Болезнь Тея-Сакса (амавротическая семейная идиотия) является результатом дефекта N-ацетилгексозаминидазы, при котором происходит отложение ганглиозидов в клетках головного мозга, что сопровождается атрофией зрительных нервов, слепотой, слабоумием и смертью в младенческом возрасте.

Дефектный фермент при болезни Тея-Сакса

Что такое болезнь Вольмана?

Болезнь Вольмана — одно из семейства заболеваний, называемых болезнями накопления липидов. Этот тип расстройства вызван генетически наследуемым дефектом одного или нескольких ферментов, участвующих в метаболизме липидов. Большинство из этих нарушений являются аутосомно-рецессивными, что означает, что оба родителя имеют копию дефектного гена, и пораженный ребенок наследует дефектный ген от каждого родителя. Болезнь Вольмана также называют болезнью Вольмана или синдромом Вольмана и также может быть известна как дефицит кислой липазы. Большинство болезней накопления липидов очень редки во всех популяциях; в случае болезни Вольмана частота оценивается как 1 на 350 000 рождений.

Болезнь Вольмана вызвана мутацией в гене, называемом лизосомальной кислотой, липазой А или LIPA. Этот ген кодирует белок, называемый лизосомально-кислой липазой. Этот белок является ферментом, который играет важную роль в расщеплении липидов для использования или хранения. Когда ген неисправен, организм не может усваивать определенные виды жиров. В результате триглицериды и холестерин накапливаются в организме и откладываются в надпочечниках, селезенке, печени, кишечнике и лимфатических узлах.

Дефицит лизосомальной кислой липазы вызывает симптомы, связанные с воздействием жировых отложений в органах, а также с тем фактом, что неспособность метаболизировать жиры вызывает серьезное недоедание. Симптомы болезни Вольмана могут появиться уже через неделю после рождения. Возможные симптомы включают увеличенную селезенку, увеличенную печень, желтуху, рвоту, диарею, анемию, небольшое увеличение веса или его отсутствие и плохой мышечный тонус.

Лишь небольшое количество нарушений накопления липидов поддаются лечению. Болезнь Вольмана не является одной из них и считается смертельной болезнью младенчества, так как большинство детей умирает в течение первого года жизни. В настоящее время нет лекарств и методов лечения, которые могут обратить вспять эффекты генной мутации. Лечение этого заболевания сосредоточено на лечении таких симптомов, как анемия и недоедание.

Одним из наиболее распространенных методов лечения болезни Вольмана является использование внутривенных пищевых добавок, которые обходят пищеварительную систему. Другой распространенной терапией является переливание крови для лечения анемии. Однако не существует способов лечения, которые могут предотвратить накопление липидов в органах; из-за этого некоторым детям с этим заболеванием в конечном итоге требуется операция по удалению увеличенной селезенки. Если отложение жира снижает функцию надпочечников, можно назначать лекарства для замены гормонов, которые обычно выделяются железами.

Существует один зарегистрированный случай лечения болезни Вольмана, фактически обеспечивающей долгосрочную выгоду для человека с этим заболеванием. В этом случае лечение было трансплантацией костного мозга, что привело к тому, что заболевание перешло в состояние ремиссии у человека, который получил лечение. Этот единственный успех означает, что трансплантат костного мозга может стать стандартным средством лечения этого заболевания, но пока успешный результат не был воспроизведен у второго пациента.

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

Отчет о клиническом случае: младенческий случай недостаточности лизосомальной кислотной липазы: болезнь Вольмана

BMJ Case Rep. 2014; 2014: bcr2013202652.

История болезни

Meghmala Sadhukhan

¹ Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust, Пембери, Великобритания

Амит Саха

² Департамент педиатрии и неонатологии, Мейдстоун и NHS Wells Великобритания

Рошни Вара

³ Отделение педиатрических наследственных метаболических заболеваний, Детская больница Эвелины, Лондон, Великобритания

Бим Бхадури

⁴ Департамент педиатрии, Мейдстон и Танбридж-Уэллс, 2, Кент, Великобритания ^{Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust, Пембери, Великобритания}

² Отделение педиатрии и неонатологии, Больницы Maidstone и Tunbridge Wells NHS Trust, Пембери, Кент, Великобритания

³ Отделение педиатрических наследственных болезней обмена веществ, Детская больница Эвелины Лондон, Великобритания

⁴ Департамент педиатрии, Мейдстон и Танбридж-Уэллс, Кент, Великобритания

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Дефицит лизосомальной кислотной липазы (КЛЛ) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое вызывает два различных клинических фенотипа: болезнь Вулмана и болезнь накопления эфиров холестерина. LAL гидролизует триглицериды и сложные эфиры холестерина, полученные из ЛПНП, до глицерина или холестерина и свободных жирных кислот. Его дефицит приводит к накоплению внутриклеточных триглицеридов и / или эфиров холестерина. При раннем проявлении недостаточности КЛЛ клинические проявления начинаются в первые несколько недель жизни с постоянной рвоты, задержки развития, гепатоспленомегалии, нарушения функции печени и печеночной недостаточности.Кальцификация надпочечников — поразительная особенность, но присутствует только примерно в 50% случаев. Мы сообщаем о случае, когда у младенца рвота, диарея, гепатоспленомегалия и недостаточный набор веса были впоследствии диагностированы как болезнь Вольмана. Он участвовал в клинических испытаниях заместительной терапии ЛАЛ. Этот случай подтверждает, что необходимо учитывать раннее начало дефицита КЛЛ у ребенка с задержкой развития, желудочно-кишечными симптомами и гепатоспленомегалией.

Предпосылки

Дефицит лизосомальной кислой липазы (КЛЛ) у младенцев, также известный как болезнь Вольмана, представляет собой редкое нарушение накопления липидов, которое проявляется рвотой, диареей, недостаточным набором веса и гепатоспленомегалией.Пораженные младенцы, независимо от лечения, почти всегда умирают в течение первого года жизни, за очень редкими исключениями, которые выживают после трансплантации костного мозга. Замещение ферментов успешно использовалось для лечения других лизосомных болезней накопления, и в настоящее время проводятся клинические испытания, изучающие эффекты замещения ферментов при дефиците КЛЛ. Редкость и быстрота прогрессирования дефицита КЛЛ у младенцев означает, что осведомленность о заболевании низкая, а диагностика дополнительно осложняется относительно неспецифическими клиническими проявлениями.Диагностика часто откладывается, и есть ряд опубликованных случаев, когда правильный диагноз был поставлен только после смерти. Учитывая быстро прогрессирующую природу заболевания, более глубокие знания о заболевании, ведущие к более быстрой диагностике, имеют решающее значение, особенно с учетом недавней доступности новой экспериментальной рекомбинантной заместительной терапии ферментами человека (ERT), находящейся в стадии клинической разработки. Мы описываем случай, который подчеркивает диагностические проблемы при отсутствии кальцификации надпочечников и его влияние в контексте быстро прогрессирующего заболевания.

Описание клинического случая

Ребенок мужского пола родился доношенным от неродных родителей с нормальным дородовым анамнезом путем экстренного кесарева сечения по причине отсутствия прогресса. Он родился в хорошем состоянии и не нуждался в реанимации при рождении.

Он хорошо кормил стандартной детской смесью в первую неделю жизни, но впоследствии с 8-го дня у него развился водянистый понос. Он поступил в больницу в возрасте 2 недель с плохим набором веса, диареей и рвотой, но на этой стадии гепатоспленомегалии обнаружено не было. .Первоначально считалось, что у него непереносимость белков коровьего молока, и он начал принимать молочные смеси на основе аминокислот, после чего его симптомы в некоторой степени улучшились, и его выписали домой.

Он снова обратился в больницу в возрасте 5 недель с продолжающейся рвотой, плохим набором веса и истощением ягодичных мышц. В этом случае ему начали принимать гавискон и ранитидин из-за возможного рефлюкса, кормили через назогастральный зонд и наблюдали в стационаре. Тем не менее, несмотря на рекомендации диетолога, в больнице у него продолжалась рвота и он не прибавлял в весе.Во время этой госпитализации у него также была отмечена гепатоспленомегалия, поэтому была поднята и исследована возможность нарушения обмена веществ. Предварительный метаболический скрининг был нормальным, и он был переведен в специализированный центр для дальнейшего изучения метаболизма.

Вакуолизированные лимфоциты были обнаружены в мазке крови, поэтому можно было заподозрить диагноз болезни Вольмана (дефицит КЛЛ). Впоследствии было обнаружено, что уровни кислотной эстеразы белых клеток (т.е. КЛЛ) являются низкими, и диагноз был подтвержден генетическим тестированием, которое выявило гомозиготность по делеции гена LIPA.

Исследования

При первичном обращении в возрасте 2 недель, за исключением умеренно повышенного уровня аспартатаминотрансферазы (AST) 44 МЕ / л, были выполнены все анализы крови, включая полный анализ крови, функциональные пробы печени, функциональные пробы почек и тиреотропный гормон. в пределах нормы. Когда он повторно обратился к врачу в возрасте 5 недель, его уровень гемоглобина упал с 14 до 9 г / дл, а AST поднялся до 75 МЕ / л вместе с щелочной фосфатазой 270 МЕ / л, но в остальном картина крови нормальная.

Уровни иммуноглобулинов, включая подклассы, скрининг галактоземии, аминокислоты в плазме, уровни жирных кислот с очень длинной цепью, аминокислоты в моче и органические кислоты, также были в пределах нормы. Липидный профиль не проводился. Посев кала и вирусология были отрицательными, как и исследования на муковисцидоз.

Рентген брюшной полости без особенностей без признаков кальцификации надпочечников, а УЗИ брюшной полости подтвердило гепатоспленомегалию с некоторым количеством мусора в желчном пузыре.

В возрасте 10 недель мазок периферической крови выявил вакуолизированные лимфоциты, а хитотриозидаза плазмы была заметно повышена (7839 нмоль / ч / мл; нормальный диапазон 0–170), что указывает на активацию макрофагов, что указывает на лежащее в основе нарушение метаболического накопления. Уровни кислотной липазы белых клеток составляли 38 мкмоль / г / ч (нормальный диапазон 74–390).

Анализ генетической последовательности гена LIPA выявил гомозиготность по делеции одной пары оснований в позиции 398 нуклеотида в экзоне 4 (c.398delC), что подтвердило диагноз болезни Вулмана.Оба родителя были подтверждены как гетерозиготы.

Дифференциальный диагноз

Непереносимость белка коровьего молока была дифференцированной при первичном обращении.
Болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше.
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Лечение

После подтверждения диагноза в 10-недельном возрасте, ребенку было первоначально назначено кормление через назогастральный зонд с молочной смесью на основе аминокислот и смесью на основе калорийных углеводов.Однако прибавка в весе оставалась неоптимальной, несмотря на адекватное потребление калорий. Ему сделали переливание крови от анемии.

Впоследствии, в возрасте 12 недель, он был переведен в другую больницу для участия в клиническом исследовании экспериментальной ФЗТ, себелипазы альфа (SBC-102). Он продолжает терапию ERT и получает модульное питание с низким содержанием жира через гастростому.

Исход и наблюдение

Его прогресс в настоящее время отслеживается в рамках клинических испытаний. Поскольку он участвует в клиническом исследовании, окончательный результат будет известен только после его завершения.

Обсуждение

Болезнь Вольмана — редкое лизосомное нарушение накопления, встречающееся примерно у 1 случая на 350 000 рождений. Как аутосомно-рецессивное заболевание, чаще встречается в популяциях, где кровное родство является обычным явлением. В 1956 году заболевание было впервые описано Абрамовым, Скорром и Вольманом у младенца с вздутием живота, гепатоспленомегалией и массивным кальцинозом надпочечников. В 1961 году Вулман сообщил о тех же клинических результатах у двух братьев и сестер первоначального пациента, а также показал, что накопленные липиды были в основном сложными эфирами холестерина и триглицеридами.В 1965 году Крокер впервые ввел термин «болезнь Вольмана». ¹

Дефект при болезни Вольмана находится в гене LIPA, который расположен на хромосоме 10q23.2 – q23.3 и включает 10 экзонов; мутации, которые приводят к дефициту LAL. Было идентифицировано несколько мутаций, некоторые из которых приводят к почти полной потере активности фермента с ранним проявлением, что является типичным фенотипом болезни Вольмана; в то время как другие вызывают только частичное нарушение активности фермента, что приводит к клинически более доброкачественному состоянию, называемому болезнью накопления холестерилового эфира (CESD), начало которого наступает в более позднем возрасте.¹

Дефицит КЛЛ с ранним началом (болезнь Вольмана) проявляется вскоре после рождения и быстро приводит к летальному исходу в течение первого года жизни с тяжелой мальабсорбцией, задержкой роста и печеночной недостаточностью. Напротив, поздняя недостаточность LAL, также известная как CESD, может проявляться в широком возрастном диапазоне от 2 до 68 лет с дислипидемией (высокий уровень холестерина и триглицеридов) и гепатомегалией, которые часто являются основными патологиями при обращении, которые впоследствии могут прогрессировать до цирроза печени.Подавляющее большинство пациентов с CESD могут оставаться недиагностированными из-за наложения признаков неалкогольной жировой болезни печени и криптогенного цирроза. ² ⁴

При болезни Вольмана триглицериды ЛПНП и сложные эфиры холестерина, которые попадают в клетки, не могут быть гидролизованы из-за дефицита КЛЛ. Последствия проявляются в основном в надпочечниках, ретикулоэндотелиальной системе и желудочно-кишечном тракте. Особенностью заболевания у многих пациентов является кальцификация надпочечников из-за некроза клеток коры надпочечников, перегруженных гидрофобными липидами.Ретикулоэндотелиальная система способствует эндоцитозу липопротеинов в печени, селезенке и лимфатических узлах. Эти клетки не могут обрабатывать жирные эфиры при болезни Вольмана, потому что им не хватает кислой липазы. Поэтому они набухают и превращаются в ячейки пены. Это происходит и в других органах, включая сердце, кровеносные сосуды и мозг. Вакуолизированные лимфоциты не всегда могут присутствовать в мазке периферической крови, но аспират костного мозга всегда показывает присутствие пенистых гистиоцитов. Чрезвычайная степень накопления липидов, которая возникает в слизистой оболочке тонкой кишки, особенно в макрофагах собственной пластинки, при болезни Вольмана, ответственна за мальабсорбцию жиров и стеаторею, которая является причиной тяжелого и раннего маразма.Накопление липидов в печени приводит к быстрому фиброзу, циррозу и печеночной недостаточности. ^1–7

Окончательный диагноз болезни Вольмана может быть поставлен только путем измерения активности кислой липазы в лейкоцитах и фибробластах, хотя недавно разработанный тест активности ферментов с использованием сухих пятен крови оказался многообещающим. Рентген брюшной полости, УЗИ или компьютерная томография, показывающие кальцификацию надпочечников, являются серьезными подозрениями. При аспирации костного мозга выявляются пенистые гистиоциты, а биопсия печени показывает характерные эллиптические «холестериновые щели» при электронной микроскопии и микровезикулярный стеатоз с увеличением клеток Купфера при световой микроскопии.Недавно были разработаны генетические исследования для анализа последовательности гена LIPA, который может быть проведен с использованием выделенной ДНК или вложенной ПЦР из высушенных пятен крови. ^1–7

Не существует окончательного лечения болезни Вольмана, и смерть обычно наступает в течение первого года жизни (средний возраст смерти согласно недавно представленным данным естественного истории, составляет 3,4 месяца). Хотя есть один зарегистрированный случай болезни Вольмана, успешно вылеченный трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у 6-месячного ребенка, у большинства пациентов, получавших ТГСК по поводу болезни Вольмана, возникли серьезные осложнения, включая смерть.⁸

Текущие стратегии управления нацелены на добавление пищевых добавок (со специализированными нежирными молочными смесями или парентеральное питание), переливание крови при анемии и заместительную стероидную терапию при надпочечниковой недостаточности.

ERT с рекомбинантной формой LAL человека в настоящее время проходит клинические испытания. Рекомбинантная ФЗТ в настоящее время изучается в фазе 3 клинических испытаний на младенцах с дефицитом КЛЛ, и окончательные результаты этого исследования будут опубликованы после его завершения.⁹ Генная терапия может также обещать будущее.

Очки обучения

Лизосомные расстройства накопления — это редкая группа состояний, которые часто проявляются неспецифическими признаками и симптомами, что затрудняет их своевременное распознавание; для их диагностики требуются специализированные метаболические лаборатории.
Индекс клинического подозрения на болезнь Вольмана следует учитывать у новорожденных с желудочно-кишечными симптомами, быстро развивающейся недостаточностью роста и гепатоспленомегалией.
Первоначальные неинвазивные тесты, такие как мазок периферической крови для поиска вакуолизированных лимфоцитов и рентгенография брюшной полости или УЗИ, могут быть полезны для выявления кальцификации надпочечников и гепатоспленомегалии.
Текущие стратегии управления в основном являются поддерживающими, включая нутритивную поддержку с помощью формулы с низким содержанием жира.
Можно рассмотреть возможность применения новых методов лечения, таких как заместительная ферментная терапия.

Сноски

Соавторы: М.С. принимал участие в начальном лечении пациента, когда он впервые обратился к врачу.Она также провела предварительное исследование, чтобы составить отчет о случае, и была основным лицом, написавшим отчет о случае с предложениями других авторов. А.С. принимал участие в фоновом исследовании болезни и активно участвовал в написании отчета о болезни. Р.В. принимал активное участие в подтверждении диагноза, ведении пациента, а в настоящее время также в последующем наблюдении за пациентом. Она также внесла активный вклад в составление заключения по делу.BB был консультантом, под руководством которого пациент был принят при первом обращении, и с самого начала принимал участие в его ведении. Он также принимал активное участие в составлении отчета по делу.

Конкурирующие интересы: Нет.

Согласие пациента: Получено.

Провенанс и экспертная оценка: Не введен в эксплуатацию; внешняя экспертная оценка.

Ссылки

1. Аль-Эсса М., Ноуну Р., Сакати Н. и др.Болезнь Вольмана: опыт специализированной больницы и исследовательского центра имени короля Фейсала. Энн Сауди Мед
1998; 18: 120–4 [PubMed] [Google Scholar] 3. Uniyal KJ, Colaco MP, Bharath NS, et al.
Болезнь Вольмана. Индийский педиатр
1995; 32: 232–5 [PubMed] [Google Scholar] 4. Вайро П., Лента С., Соча П. и др.
Диагностика неалкогольной жировой болезни печени у детей и подростков: позиционный документ Гепатологического комитета ESPGHAN. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр
2012; 54: 700–13 [PubMed] [Google Scholar] 5. Абрамов А., Шоррс С., Вольман М.Генерализованный ксантоматоз с кальцинированными надпочечниками. AMA J Dis Child
1956; 91: 282–6 [PubMed] [Google Scholar] 6. Вулман М., Стерк В.В., Гатт С. и др.
Первичный семейный ксантоматоз с поражением и кальцификацией надпочечников. Сообщение о еще двух случаях у братьев и сестер ранее описанного младенца. Педиатрия
1961; 28: 742–57 [PubMed] [Google Scholar] 7. Crocker AC, Vawter GF, Neuhauser EB, et al.
Болезнь Вольмана: три новых пациента с недавно описанным липидозом. Педиатрия
1965; 35: 627–40 [PubMed] [Google Scholar] 8.Кривит В., Петерс С., Дузенбери К. и др.
Болезнь Вольмана успешно лечится трансплантацией костного мозга. Пересадка костного мозга
2000; 26: 567–70 [PubMed] [Google Scholar]

Отчет о клиническом случае: младенческий случай дефицита лизосомальной кислотной липазы: болезнь Вольмана

BMJ Case Rep. 2014; 2014: bcr2013202652.

История болезни

Meghmala Sadhukhan

¹ Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust, Пембери, Великобритания

Амит Саха

² Департамент педиатрии и неонатологии, Мейдстоун и NHS Wells Великобритания

Рошни Вара

Бим Бхадури

² Отделение педиатрии и неонатологии, Больницы Maidstone и Tunbridge Wells NHS Trust, Пембери, Кент, Великобритания

⁴ Департамент педиатрии, Мейдстон и Танбридж-Уэллс, Кент, Великобритания

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Описание клинического случая

Исследования

Дифференциальный диагноз

Непереносимость белка коровьего молока была дифференцированной при первичном обращении.
Болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше.
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Лечение

Исход и наблюдение

Обсуждение

Очки обучения

Лизосомные расстройства накопления — это редкая группа состояний, которые часто проявляются неспецифическими признаками и симптомами, что затрудняет их своевременное распознавание; для их диагностики требуются специализированные метаболические лаборатории.
Индекс клинического подозрения на болезнь Вольмана следует учитывать у новорожденных с желудочно-кишечными симптомами, быстро развивающейся недостаточностью роста и гепатоспленомегалией.
Первоначальные неинвазивные тесты, такие как мазок периферической крови для поиска вакуолизированных лимфоцитов и рентгенография брюшной полости или УЗИ, могут быть полезны для выявления кальцификации надпочечников и гепатоспленомегалии.
Текущие стратегии управления в основном являются поддерживающими, включая нутритивную поддержку с помощью формулы с низким содержанием жира.
Можно рассмотреть возможность применения новых методов лечения, таких как заместительная ферментная терапия.

Сноски

Конкурирующие интересы: Нет.

Согласие пациента: Получено.

Провенанс и экспертная оценка: Не введен в эксплуатацию; внешняя экспертная оценка.

Ссылки

Отчет о клиническом случае: младенческий случай дефицита лизосомальной кислотной липазы: болезнь Вольмана

BMJ Case Rep. 2014; 2014: bcr2013202652.

История болезни

Meghmala Sadhukhan

¹ Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust, Пембери, Великобритания

Амит Саха

² Департамент педиатрии и неонатологии, Мейдстоун и NHS Wells Великобритания

Рошни Вара

Бим Бхадури

² Отделение педиатрии и неонатологии, Больницы Maidstone и Tunbridge Wells NHS Trust, Пембери, Кент, Великобритания

⁴ Департамент педиатрии, Мейдстон и Танбридж-Уэллс, Кент, Великобритания

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Описание клинического случая

Исследования

Дифференциальный диагноз

Непереносимость белка коровьего молока была дифференцированной при первичном обращении.
Болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше.
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Лечение

Исход и наблюдение

Обсуждение

Очки обучения

Лизосомные расстройства накопления — это редкая группа состояний, которые часто проявляются неспецифическими признаками и симптомами, что затрудняет их своевременное распознавание; для их диагностики требуются специализированные метаболические лаборатории.
Индекс клинического подозрения на болезнь Вольмана следует учитывать у новорожденных с желудочно-кишечными симптомами, быстро развивающейся недостаточностью роста и гепатоспленомегалией.
Первоначальные неинвазивные тесты, такие как мазок периферической крови для поиска вакуолизированных лимфоцитов и рентгенография брюшной полости или УЗИ, могут быть полезны для выявления кальцификации надпочечников и гепатоспленомегалии.
Текущие стратегии управления в основном являются поддерживающими, включая нутритивную поддержку с помощью формулы с низким содержанием жира.
Можно рассмотреть возможность применения новых методов лечения, таких как заместительная ферментная терапия.

Сноски

Конкурирующие интересы: Нет.

Согласие пациента: Получено.

Провенанс и экспертная оценка: Не введен в эксплуатацию; внешняя экспертная оценка.

Ссылки

Отчет о клиническом случае: младенческий случай дефицита лизосомальной кислотной липазы: болезнь Вольмана

BMJ Case Rep. 2014; 2014: bcr2013202652.

История болезни

Meghmala Sadhukhan

¹ Maidstone & Tunbridge Wells NHS Trust, Пембери, Великобритания

Амит Саха

² Департамент педиатрии и неонатологии, Мейдстоун и NHS Wells Великобритания

Рошни Вара

Бим Бхадури

² Отделение педиатрии и неонатологии, Больницы Maidstone и Tunbridge Wells NHS Trust, Пембери, Кент, Великобритания

⁴ Департамент педиатрии, Мейдстон и Танбридж-Уэллс, Кент, Великобритания

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Описание клинического случая

Исследования

Дифференциальный диагноз

Непереносимость белка коровьего молока была дифференцированной при первичном обращении.
Болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше.
Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Лечение

Исход и наблюдение

Обсуждение

Очки обучения

Лизосомные расстройства накопления — это редкая группа состояний, которые часто проявляются неспецифическими признаками и симптомами, что затрудняет их своевременное распознавание; для их диагностики требуются специализированные метаболические лаборатории.
Индекс клинического подозрения на болезнь Вольмана следует учитывать у новорожденных с желудочно-кишечными симптомами, быстро развивающейся недостаточностью роста и гепатоспленомегалией.
Первоначальные неинвазивные тесты, такие как мазок периферической крови для поиска вакуолизированных лимфоцитов и рентгенография брюшной полости или УЗИ, могут быть полезны для выявления кальцификации надпочечников и гепатоспленомегалии.
Текущие стратегии управления в основном являются поддерживающими, включая нутритивную поддержку с помощью формулы с низким содержанием жира.
Можно рассмотреть возможность применения новых методов лечения, таких как заместительная ферментная терапия.

Сноски

Конкурирующие интересы: Нет.

Согласие пациента: Получено.

Провенанс и экспертная оценка: Не введен в эксплуатацию; внешняя экспертная оценка.

Ссылки

Болезнь Вольмана, успешно вылеченная трансплантацией костного мозга

У старшего брата нашего пациента в возрасте 1 месяца развились диарея, потеря веса и истощение, а затем он умер в 3 года. месяцев возраста. У него были кальцификации надпочечников, вакуолизированные лимфоциты и недостаточная активность фермента кислой липазы в периферических лейкоцитах и фибробластах.Патологический анализ печени выявил обширные отложения холестерина. Вскрытие подтвердило диагноз синдрома Вольмана, отметив кальцификацию надпочечников и накопление липидов в надпочечниках, печени, кишечнике, нейронах и макрофагах головного мозга.

У настоящего пациента с дефицитом лейкоцитов периферической крови и фермента липазы фибробластов, в раннем возрасте появились идентичные симптомы, и он был госпитализирован для получения чрезмерного питания. Биопсия печени и микроскопическое исследование выявили минимальный перипортальный фиброз.Гепатоциты показали бледную вакуолизированную цитоплазму, положительную по масляному красному О красителю. Суданское черное окрашивание и электронная микроскопия показали внутрицитоплазматические щели, соответствующие накоплению холестерилового эфира.

Трансплантация костного мозга была проведена 1 августа 1996 г. в возрасте 6,5 месяцев от неродственного донора, сопоставленного по пяти из шести локусов HLA. Реципиентом был А30 (19), а донором был А29 (19). Донор имел нормальный уровень активности фермента кислой липазы лейкоцитов 59 нмоль / мг белка / ч. Препаративный режим включал циклофосфамид 60 мг / кг один раз в сутки i.v. на -4 и -5 дни (общая доза 120 мг / кг).

Субтотальное облучение тела проводилось в дни -3, -2, -1 и 0 семью фракциями по 175 сГр каждая.8 Мозг был полностью защищен. Легкие и печень были частично защищены. Облучение осуществлялось линейным ускорителем с использованием фотонов мощностью 6 МВ при мощности дозы 11 сГр / мин. Расчетные дозы на экранированные области следующие: мозг 0 сГр, легкие 700, печень 1050 сГр. После каждой фракции облучения заблокированные области свода черепа, за исключением головного мозга, получали электронное облучение 200 сГр с общей дозой 1400 сГр в семи фракциях.

Антитимоцит-глобулин (Апджон, Каламазу, Мичиган, США) (15 мг / кг / доза) вводился каждые 12 ч в дни -2, -1, +1 и +2 с метилпреднизолоном 1 мг / кг внутривенно. с каждой дозой АТГ. Трансплантат гемопоэтических донорских стволовых клеток был лишен Т-лимфоцитов за счет противотока. 9 Объем был 40 мл с NC / кг 4,10 × 10 ⁷, количеством CD34 / кг 6,51 × 10 ⁶ и CD3 / кг. количество 2,11 × 10 ⁶. Его вводили через 12 часов после последней фракции облучения в день 0.

Профилактика болезни «трансплантат против хозяина» (GVHD) состояла из метилпреднизолона и циклоспорина. Пациент быстро прижился. Абсолютное количество нейтрофилов составляло более 1000 клеток / мкл в течение 3 дней по +18 день. Полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) выявил 97% приживления донорских клеток к дню +21, достигнув 100% к дню +67.10 Уровни ПДРФ как моноцитов, так и нейтрофилов остались на уровне 100% приживления. Уровень активности фермента липазы лизосомальной кислоты лейкоцитов составлял 50% от нормального контроля на 21 день, оставался на уровне 80–90% от нормального контроля в течение 2 лет и в настоящее время считается нормальным.

Кожная РТПХ II степени подтверждена гистологически на 21-е сутки. Ее лечили антитимоцитарным глобулином в дозе 15 мг / кг внутривенно. на 10 доз в течение 5 дней и пульсовые дозы метилпреднизолона. Значительная гипербилирубинемия (пиковые уровни общего и прямого билирубина: 54,4 и 45,8 мг / дл соответственно) развилась через 7 недель после ТКМ. Признаков гемолиза не было. Из-за значительной артериальной гипертензии и повышенного уровня азота мочевины в крови циклоспорин был отменен. Кожные проявления постепенно исчезли в течение следующих 12 месяцев.

Значительная триглицеридемия (пик: 1161 мг / дл через 2 месяца после BMT) и гиперхолестеринемия (пик: 1099 мг / дл через 1 месяц после BMT) сопровождались гипербилирубинемией. Уровни триглицеридов и холестерина постепенно возвращались к нормальным уровням к 18 месяцам после ТКМ и впоследствии оставались в пределах нормы. При последнем посещении в возрасте 4 лет уровень холестерина составлял 153 мг / дл, а холестерин — 179 мг / дл.

В день +34 и день +50 биопсия печени показала минимальный центролобулярный холестаз, редкие гиалиновые тельца и апоптотические клетки в желчном эпителии, что наводит на мысль, но не является диагностическим признаком РТПХ.На +88 день повреждение междолькового желчного протока соответствовало РТПХ. В течение этого периода продолжали лечение метилпреднизолоном. В настоящее время, через 4 года после трансплантации, признаков нарушения функции печени нет. Размер печени в норме. Билирубин составил 0,4 мг / дл, щелочная фосфатаза — 212 ед / л, а аланинтрансфераза — 16 ед / л при последнем посещении.

Тяжелая диарея, имевшая место до трансплантации, усилилась в перитрансплантационный период. Впоследствии это постепенно уменьшилось и разрешилось к +200 дню.Тип и консистенция стула в норме с +300 дня. Значительное улучшение аппетита произошло за последние 6 месяцев. В возрасте 4 лет она весит 10,8 кг.

Через два с половиной года после ТКМ развилась тяжелая аутоиммунная гемолитическая анемия с гемоглобином 5,8 г / дл, числом ретикулоцитов 16,8%, MCV 103 fl, положительным результатом по Кумбсу (C3 и IgG) и доказательствами разрушения эритроцитов на рассмотрении. мазка периферической крови. Гемолиз эффективно лечили метилпреднизолоном 2 мг / кг / день i.v. и дексаметазон 25 мг / м ² / сут в течение 4 дней каждые 4 недели. За последние полтора года после приема специфической терапии гемолиза рецидивов не было. Иммуноглобулины (G, A, M, E) в пределах нормы.

Кальцификаты надпочечников остаются такими же, как до трансплантации. Первоначально в первые несколько месяцев функциональные пробы надпочечников были нормальными. Было проведено несколько тестов на стимуляцию АКТГ. Уровень кортизола натощак находился в диапазоне 4–16 мкг / дл, а 60-минутный уровень составлял 15–37 мкг / дл.Тесты на стимуляцию АКТГ, проведенные через 1 год и еще раз через 2 года после ТКМ, были ненормальными. Уровни кортизола натощак составляли 2–4 мкг / дл, а 60-минутные уровни составляли 4 мкг / дл и 0 мкг / дл.

До и сразу после трансплантации наблюдалась значительная задержка в развитии. Однако в течение последних 6 месяцев продолжалось развитие как английского, так и испанского языков. Моторная функция улучшилась, и теперь она учится танцевать чечетку. Она социальная и внимательная, ходит в спецшколу.В настоящее время сделан вывод о том, что когнитивные функции улучшились.

Анализ мутаций

И у умершего брата, и у нашего пересаженного пациента, находящегося в стадии ремиссии, были идентичные мутации гена кислой липазы фибробластов (347G> A / стоп-кодон; 724delT) 11. последний и отец первых мутаций.

Уровни кислотной липазы лейкоцитов

Их мать и отец имели уровни лейкоцитарной кислотной липазы лизосом, которые были значительно снижены при использовании как триолеатных, так и холестерин-олеатных субстратов (8 и 17, соответственно, со средними нормальными значениями 82–239 нмоль / мг белка / час).У нашего трансплантированного пациента был уровень 0 при использовании обоих субстратов. При последнем посещении в возрасте 4 лет уровни липазы лизосомальной кислоты лейкоцитов считались 100% нормальными.

Болезнь Вулмана — обзор

14.15 Дефицит кислотной липазы (болезнь Вольмана и болезнь накопления холестерилового эфира)

14.15.1 Введение накопление эфиров холестерина и триглицеридов в селезенке, печени, костном мозге, кишечнике, надпочечниках и лимфатических узлах [990].Впервые WD был описан в 1956 году Абрамовым, Шорром и Вольманом. В первом сообщении авторы описали младенца с вздутием живота, гепатоспленомегалией, массивным кальцинозом надпочечников и накоплением как эфиров холестерина, так и триглицеридов [991].

14.15.2 Клиническая картина

WD проявляется через 2 недели и до 1 года вздутием живота из-за больших размеров печени и селезенки, стеатореи, недостаточности роста и кальцификации надпочечников, что является признаком этого заболевания Рис.14.6. Большинство пораженных людей умирают к 6-месячному возрасту [990]. CESD является более доброкачественным и редко выявляется до достижения зрелости; тем не менее, правильнее отнести и WD, и CESD к более непрерывному спектру дефицита липазы лизосомальной кислоты.

Гипербеталипопротеинемия и большая печень являются симптомами. На момент постановки диагноза заболевание может протекать полностью бессимптомно [992]. CESD обычно проявляется в течение первого или второго десятилетия жизни, когда мужчины и женщины страдают в равной степени.Фенотип CESD сильно варьируется. Боль в животе является обычным явлением и часто сопровождается задержкой роста и хронической диареей. Обычны гепатомегалия, спленомегалия и мальабсорбция. Сообщалось также о дисфункции желчного пузыря [993]. Долгосрочные осложнения включают преждевременный атеросклероз и инсульт, подавление костного мозга и накопление яичек. У пациентов с CESD может развиться прогрессирующая печеночная недостаточность, требующая трансплантации печени. Иногда CESD ассоциируется с мезентериальной липодистрофией.Сообщалось об одном случае холангиокарциномы у взрослого с CESD. Гепатоцеллюлярная карцинома, осложняющая CESD, была случайно обнаружена во время трансплантации печени у 11-летнего ребенка с этим заболеванием [994].

Биохимическая оценка обоих заболеваний обычно выявляет дисфункцию печени, повышение общего холестерина и холестерина ЛПНП, снижение холестерина ЛПВП и незначительное повышение уровня триглицеридов. Патологический атеросклероз потенциально может быть значительным, но у большинства больных сердечно-сосудистые заболевания отсутствуют.Неврологические симптомы обычно отсутствуют у обоих.

14.15.3 Биохимия и патогенез

Липаза лизосомальной кислоты человека / гидролаза сложных эфиров холестерина играет решающую роль в лизосомном гидролизе ТГ и сложных эфиров холестерина. Недостаточный гидролиз приводит к накоплению в лизосомах негидролизованных эфиров холестерина и триглицеридов и к усилению регуляции эндогенного холестерина и синтеза ЛПНП [990]. WD возникает из-за полного отсутствия активности ферментов. С другой стороны, пациенты с CESD обычно имеют активность кислой липазы 5% или более.

Патологически насыщенные липидами пенистые клетки обнаруживаются в пищеварительном тракте, аорте, печени и других органах. BM может иметь пенистые клетки, нагруженные липидами; например, гистиоциты морского синего цвета и запасающие макрофаги, которые может отличить от клеток Гоше или псевдо-Гоше только опытный патолог [995, 996]. Видны микро- и макровезикулярный стеатоз. Может быть отмечен портальный и перипортальный фиброз и даже может быть выраженный цирроз печени. CESD можно отличить от других лизосомных нарушений накопления путем исследования замороженных срезов печени в поляризованном свете.При CESD в ткани печени обнаруживается двойное лучепреломление, которое исчезает при нагревании до 50–60 ° C и снова появляется при охлаждении. Чувствительное к теплу двойное лучепреломление ткани печени с большой вероятностью указывает на CESD и WD и не наблюдается при других лизосомных заболеваниях [997]. Ультраструктурно видны прозрачные липидные капли с электронно-плотным краем. В редких случаях WD суданофильный материал обнаруживается в нейронах, глии, эндотелиальных клетках и шванновских клетках периферических нервов. Надпочечники имеют желтоватый оттенок и их трудно разрезать из-за песчанистой консистенции.Они увеличиваются в весе из-за отложения сложных эфиров холестерина и триглицеридов [990].

14.15.4 Генетика

И WD, и CESD наследуются по аутосомно-рецессивному типу. WD и CESD являются аллельными, и оба они вызваны патогенными вариантами LIPA, который кодирует липазу лизосомальной кислоты человека. LIPA находится на длинном плече хромосомы 10 (10q24–25) [998].

В настоящее время описано около 100 вариантов [97]. Аллель c.894G> A, если он присутствует, является прогностическим признаком CESD.Сложная гетерозиготность является правилом при CESD, большинство из которых являются носителями мутации сплайсинга (p.Glu8SJM). Распространенность была оценена как 25/106. Недавно описанные мутации включают новую бессмысленную мутацию c.652 C> T (p.Arg218X) и сложную вставку / делецию, ведущую к преждевременному завершению кодона в положении 82 [999]. Никакой очевидной корреляции между генотипом и фенотипом не установлено, и среди людей с одним и тем же генотипом сообщалось о различных уровнях остаточной активности ферментов.Единственная прогностическая ценность генотипа — отличить WD от CESD [998].

Хотя заболеваемость во всем мире оценивается в 1/350 000 новорожденных, БВ чаще, чем ожидалось, встречается в иранской еврейской общине в районе Лос-Анджелеса. Среди еврейского населения Ирана частота гетерозигот составляет 3,086%. Распространенность среди пар из группы риска оценивается как 1 на 4200 новорожденных из-за варианта основателя c.260G> T. Требуются дополнительные исследования, чтобы определить, подвержены ли популяции ближневосточного происхождения более высокому риску заболевания WD.CESD встречается чаще и имеет оценочную распространенность 1:50 000 в немецкой когорте [998].

14.15.5 Диагноз

Диагноз ставится путем демонстрации низкой активности кислой липазы в лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи и / или идентификации билаллеарных патогенных вариантов в LIPA . Активность ферментов также можно проверить в гепатоцитах и сухих пятнах крови при правильной транспортировке и хранении. Диагностика носителя и пренатальная диагностика были выполнены путем измерения уровней ферментов в фибробластах, амниоцитах или ворсинах хориона соответственно.Однако молекулярные методы предпочтительнее, если известны семейные варианты. Лица с WD обычно имеют остаточную ферментативную активность ≤5%, в то время как люди с CESD обычно имеют остаточную активность 2% –11% [998].

14.15.6 Управление

Замещение фермента себелипазой альфа было одобрено FDA в 2015 году. Его вводят в виде внутривенной инфузии в дозе 1 мг / кг массы тела каждые две недели. Было показано, что ERT продлевает выживаемость при WD и нормализует ALT с улучшением функции печени и снижением содержания жира в печени при CESD [1000].Связанные с инфузией реакции, соответствующие анафилаксии, наблюдались примерно у 3% людей и соответствовали гиперчувствительности у 20% лечившихся. Большинство реакций произошло во время или в течение 4 часов после завершения инфузии. Премедикация и / или замедление инфузии позволили продолжить введение ФЗТ после реакции. Антитела к лекарственным препаратам вырабатываются у 14–57% пациентов, прошедших лечение, и обычно появляются в течение первых 3 месяцев после заражения. Эти титры могут уменьшаться при продолжении лечения, и нет никакой связи между развитием антител и воздействием лечения или возникновением побочных эффектов [1001].Клинические параметры для начала ФЗТ при CESD еще не стандартизированы [1001].

До ERT было рекомендовано подавление синтеза холестерина и продукции аполипопротеина B с помощью ингибиторов HMG-CoA редуктазы, что привело к улучшению гепатоспленомегалии, уровней HDL и дисфункции надпочечников при CESD. Самым молодым заболевшим, о котором сообщалось в литературе, лечили ингибитором HMG-CoA редуктазы, был 2-летний мальчик [1002]. Отдельные отчеты показывают повышенную эффективность при добавлении эзетимиба к статину [1003,1004].Гиполипидемическая терапия может быть показана в качестве дополнительной терапии в дополнение к ФЗТ [1001]. Терапия с помощью внутривенного питания или диетических добавок не улучшила прогноз WD, но может быть полезной при CESD. Следует рассмотреть меры по снижению уровня липидов до и в сочетании с ФЗТ у лиц с дислипидемией.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) была испытана у нескольких пациентов с WD. В некоторых случаях ТГСК оказывала лишь незначительное терапевтическое воздействие из-за потребности в подходящих донорах и кахексии пораженных людей [1005].Другие отчеты показали лучший результат [1006]. Толар и др. сообщили о долгосрочном выживании у четырех человек с WD, двое из которых выжили дольше всех (4 и 11 лет). Результаты показали исчезновение диареи в течение нескольких недель после приживления трансплантата, нормализацию функции печени, улучшение гепатоспленомегалии и у одного больного человека нормальную функцию надпочечников. У пожилого пациента были нормальные адаптивные функции, но нейрокогнитивные нарушения от легкой до умеренной. У более молодого человека были соответствующие возрасту нейроразвитие и адаптивные способности [1007].Пациентам с декомпенсированным циррозом печени может потребоваться трансплантация печени.

Консенсусные рекомендации были опубликованы в 2019 году и предлагают базовую оценку липидных биомаркеров, эхокардиограмму, стресс-тест, сканирование дуплекса сонной артерии / интима-медиа сонной артерии, биомаркеры печени, транзиторную эластографию печени, биопсию печени, биомаркеры функции почек, общий анализ крови. подсчет, тесты на коагуляцию и тест на антитела к себелипазе. После исходных оценок рекомендуется проводить серию липидных профилей, печеночные тесты, функциональные тесты почек и сердечные приступы с разными интервалами [1008].

Дефицит липазы лизосомальной кислоты у педиатрических пациентов: обзор объема

Доступно в Интернете 6 мая 2021 г.

https://doi.org/10.1016/j.jped.2021.03.003 Получить права и содержание

Реферат

Цель

Лизосомальная кислота Дефицит липазы (LAL-D) — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое не диагностируется, и развивается в период между первыми годами жизни и зрелым возрастом. Ранняя диагностика имеет решающее значение для эффективной терапии и долгосрочного выживания. Цель этой статьи — выявить предупреждающие знаки среди клинических и лабораторных характеристик LAL-D у педиатрических пациентов с помощью обзора объема.

Источники

Электронный поиск в базах данных Embase, PubMed, Livivo, LILACS, Web of Science, Scopus, Google Scholar, Open Gray и ProQuest Dissertations и Theses. Набор данных включал обсервационные исследования с клиническими и лабораторными характеристиками младенцев, детей и подростков, у которых диагностирована недостаточность лизосомальной кислой липазы путем тестирования активности фермента или анализа мутаций в гене лизосомальной кислой липазы ( LIPA ). Процесс отбора рекомендаций проводился в два этапа.Ссылки были отобраны двумя авторами, а данные были извлечены в июне 2020 года.

Сводка результатов

Первоначальный поиск дал 1593 исследования, а окончательный отбор включал 108 исследований из 30 стран, охватывающих 206 пациентов, включая лиц с Вулманом. болезнь и болезнь накопления холестерилового эфира (CESD). Наиболее частыми проявлениями в обоих спектрах заболевания были гепатомегалия, спленомегалия, анемия, дислипидемия и повышение уровня трансаминаз.

Выводы

Рвота, диарея, желтуха и спленомегалия могут быть взаимосвязаны и могут служить отправной точкой для исследования LAL-D. Семейный лимфогистиоцитоз должен быть частью дифференциального диагноза с LAL-D, и всем пациентам, подвергающимся эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, следует проводить биопсию кишечника.

Ключевые слова

Педиатрия

Дефицит лизосомальной кислотной липазы

Болезнь Вольмана

Болезнь накопления эфиров холестерина

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)