Дисбактериоз у детей как проявляется: Лечение дисбактериоза у детей | Клиника Семейный доктор

Дисбактериоз у детей

Дисбактериоз у детей – явление очень частое. К счастью, диагнозом дисбактериоз кишечника не является, то есть не входит в международную классификацию болезней. Тем не менее, дисбактериоз существует, и в особенности часто у детей.

Что же такое дисбактериоз?

Ребенок, как мы с Вами знаем уже из предыдущих статей, рождается в этом мире абсолютно стерильным. Важным моментом в формировании на коже новорожденного малыша и его слизистых оболочках поверхностной микрофлоры является прохождение ребенка по родовым путям матери и первый контакт с ее кожей, когда младенца акушеры должны выложить на мать. В первые часы жизни новорожденного начинается самое активное заселение поверхностей его тела множеством бактерий, которые в дальнейшем должны сформировать защитный слой везде, где возможен контакт наших с вами оболочек (кожи, слизистого эпителия) с возбудителями опасных инфекций.

Если в эти первые часы жизни в организм ребенка попадут помимо условно хороших бактерий еще и не очень хорошие, или патогенные бактерии, то у ребенка с самого момента его появления на свет будет нарушено состояние поверхностной защиты, иными словами, пленка может оказаться с дырками. Через эти слабые места в дальнейшем возможно попадание в организм различных аллергенов, вирусов и бактерий.

Точно также «дырки в защитной пленке» образуются в результате применения различных химиотерапевтических препаратов, прежде всего, антибиотиков.

Отсюда вывод: если мама ребенка во время беременности или во время лактации (кормления грудью), или же сам ребенок сразу после рождения получали антибиотики, дисбактериоз обеспечен.

А как следствие дисбактериоза возникают проблемы с аллергией, вплоть до непереносимости белка материнского молока. В настоящее время уже появились анализы на антитела IgE и IgG грудного ребенка к белку не только коровьего, но даже грудного материнского молока.

Как мы можем вылечить дисбактериоз?    

Справедливости ради надо сказать, что вылечить дисбактериоз нельзя, поскольку это не болезнь, как уже написано выше. Но если в микробиологическом анализе кала на дисбактериоз высеиваются патогенные бактерии, то это – не дисбактериоз, а кишечная инфекция, которая лечится, увы, антибиотиками.

Во всех остальных случаях нарушения нормальной микрофлоры кишечника, запомните, дисбактериоз Не лечится антибиотиками!

В настоящее время принято очень много схем лечения дисбактериоза, которые включают различные бактериофаги – специальные вирусы, которые паразитируют на плохих микробах, во все схемы лечения дисбактериоза обязательно входят сорбенты – препараты, связывающие и выводящие из организма токсины патогенных бактерий, а также пищевые аллергены.

Но основным методом лечения дисбактериоза кишечника по-прежнему остается длительный прием пробиотиков, то есть колоний хороших, полезных бактерий, которые очень нужны для правильного пищеварения и профилактики аллергии у детей, кто бы и что Вам не говорил.

Лечение дисбактериоза – это длительный и сложный процесс, но стоит того, чтобы предотвратить у ребенка развитие хронического запора или остановить развитие атопического дерматита.

Самостоятельно нельзя начинать прием никаких препаратов для лечения дисбактериоза, так как любые препараты имеют и плюсы, и минусы, то есть возможные побочные эффекты, и только грамотный врач педиатр, аллерголог илигастроэнтеролог должны подобрать и контролировать необходимый курс лечения.

Дисбактериоз кишечника: симптомы, коррекция и лечение дисбиоза у взрослых и детей, степени, анализы и профилактика

Дисбактериозом (дисбиоз) называют симптоматическое состояние, характеризующееся нарушением микрофлоры кишечника. В кишечнике в этот момент размножаются патологические бактерии, и нарушается естественный микробный баланс.

Причины дисбактериоза

Существуют различные предпосылки и состояния, которые способны привести к развитию дисбактериоза:

• заболевания органов ЖКТ,
• прием лекарственных препаратов, нарушающих микрофлору кишечника (антибиотики),
• неправильное питание,
• физиологические возрастные изменения,
• прием гормональных препаратов,
• курсы лучевой и химиотерапии,
• стрессы и неправильный режим дня,
• пищевые отравления,
• инфекционные процессы в организме.

Банальные респираторные инфекции или аллергические заболевания могут стать причиной нарушения микрофлоры кишечника, так как в этот период пациенту могут назначаться различные лекарственные препараты, негативно влияющие на микробный баланс.

Как понять, что у вас дисбиоз?

На разных стадиях заболевания симптоматика дисбактериоза различна. Специалисты рекомендуют обращать внимание на следующие проявления:

• отрыжка,
• тошнота,
• урчащие звуки в животе,
• вздутие и метеоризм,
• ноющие или режущие боли в области живота,
• запоры либо диарея и жидкий стул,
• сухость кожных покровов,
• неприятный привкус и запах изо рта,
• утомляемость и нарушение сна.

Наличие одного или нескольких перечисленных симптомов – повод обратиться к врачу.

Диагностика дисбактериоза

Самостоятельно диагностировать состояние дисбактериоза невозможно. Поставить точный диагноз способен только опытный специалист, который обследует пациента при помощи лабораторных методов и специальной аппаратуры. Обратившись за медицинской помощью, пациент проходит обследование, которое включает:

• исследования мочи и кала,
• ПЦР-диагностику микрофлоры,
• визуальный осмотр кожных покровов.

Профилактика дисбактериоза

Развитие заболевания можно предотвратить, если внимательно следить за питанием, избегать стрессовых состояний, соблюдать режим сна и отдыха, не употреблять необоснованных лекарственных препаратов, занимаясь самолечением, контролировать состояние органов желудочно-кишечного тракта.

Что будет, если не лечить дисбактериоз?

Если не лечить дисбиоз, заболевание может перейти в более тяжелую форму, и не исключено появление осложнений. В результате этих процессов в кишечнике будут образовываться токсические вещества, которые с кровотоком будут разнесены по всем органам и тканям. Всасывание и усвоение минералов и витаминов будет нарушено, иммунитет организма ослабнет, и защитные свойства значительно снизятся. Пациент будет легко подвержен различным инфекциям, банальное расстройство кишечника может привести к серьезным заболеваниям, лечение которых нередко требует оперативного вмешательства.

Как вылечить дисбактериоз?

При лечении дисбактериоза важнейшим шагом становится лечение основного заболевания, которое вызвало патологию в кишечнике пациента. Затем проводится терапия по восстановлению микрофлоры кишечника, наиболее правильно подбирать препараты на основе лабораторных исследований посева.

Диета при дисбактериозе

В период лечения и для предупреждения рецидивов необходимо исключить употребление жирного, острого, соленого, жареного, не пить алкоголь. Питание должно быть сбалансированным и щадящим, в рационе должны присутствовать кисломолочные продукты.

Проконсультироваться о диагностике и лечении дисбактериоза и записаться к специалисту вы можете, позвонив в нашу клинику или записавшись через форму на сайте.

УЗНАТЬ ЦЕНЫ

Дисбактериоз у детей. Симптомы, профилактика, лечение

Сегодня понятие дисбактериоза, во многом благодаря рекламе, на слуху у каждого. Так ли безобидно это состояние? Или его симптомы – это повод обратиться к педиатру, особенно когда речь идет о здоровье ребенка? Давайте разберемся.

Термин «дисбактериоз» появился еще в 20-е годы прошлого столетия. Он был предложен немецким ученым Альфредом Ниссле. В отечественной медицине этот термин так и закрепился, в Европе же стал использоваться другой – «синдром избыточного роста кишечной микрофлоры». Дисбактериоз кишечника означает изменение соотношения «полезных» и «вредных» бактерий, населяющих кишечник.

Что такое нормальная микрофлора

Микрофлора кишечника в норме относительно стабильна по качественному и количественному составу. На 90% она представлена «полезными» микроорганизмами (бифидобактериями, лактобактериями и бактероидами). Эти бактерии присутствуют в кишечнике постоянно. Они помогают вытеснить возбудителей опасных инфекций, благодаря выработке антибиотикоподобных веществ и формированию защитного барьера на слизистой оболочке кишечника.

Остальная часть микрофлоры, около 8-10%, представлена условно-патогенными микроорганизмами. Они попадают в кишечник извне и в норме не оказывают отрицательного влияния на здоровье. В основном, это энтеробактерии (энтерококки, эшерихии), в остаточном количестве – протеи, клебсиеллы и цитробактеры.

Нормальная микрофлора кишечника регулирует различные функции организма. Она защищает от вредоносных бактерий, участвует в пищеварении, укрепляет иммунитет.

Причины дисбактериоза

Причинами формирования нарушений кишечной микрофлоры могут служить различные заболевания и состояния, например:

• Нарушение формирования кишечной микрофлоры в результате родоразрешения путем кесарева сечения, искусственного или смешанного вскармливания в течение первого года жизни ребенка.
• Воспалительные заболевания толстого и тонкого кишечника вследствие кишечной инфекции или без нее.
• Функциональные нарушения в работе желудочно-кишечного тракта
• Аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника.
• Прием антибиотиков.
• Несбалансированная диета.

Проявления дисбактериоза

«Кишечник должен работать как часы». Все, что сопровождается нарушением его слаженной работы, может быть признаком дисбактериоза, например:

• Диарея или запор
• Фекалии плохо переваренные, жидкой или кашицеобразной консистенции, часто с примесью слизи и зелени
• Боли и вздутие живота
• Повышенное газообразование
• Атопический дерматит – кожные проявления аллергического характера

Диагностика

Для подтверждения диагноза дисбактериоза кишечника и исключения острых кишечных инфекций и сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта врач нашего центра назначит вашему ребенку следующие лабораторные исследования и анализы:

• Копрограмму – анализ кала для оценки процесса пищеварения,
• Кал на дисбактериоз для определения примерного состава микрофлоры

При остро возникшей диарее могут понадобиться:

• бактериологическое исследование кала на острые кишечные инфекции,
• иммуно-ферментный анализ кала для исключения вирусного поражения кишечника и колита, связанного с приемом антибиотиков
• исследование кала на яйца глист

Для уточнения причины возникновения дисбактериоза дополнительно могут быть назначены инструментальные методы исследования, например УЗИ органов брюшной полости, а также рекомендована консультация детского гастроэнтеролога.

Коррекция и лечение

Перед началом лечения ребенку подбирается индивидуальная механически щадящая диета, которая обогащена кисломолочными продуктами, содержит достаточное количество пищевых волокон. Для детей первого года жизни рекомендуется грудное вскармливание, как универсальный источник основных питательных и защитных веществ для организма ребенка. Возможно использование адаптированных кисломолочных смесей.

Для коррекции дисбактериоза используются препараты, нормализующие микрофлору кишечника. Это:

• пробиотики, содержащие полезные бифидо- и лактобактерии;
• пребиотики, способствующие размножению нормальной микрофлоры кишечника;
• симбиотики, или комбинированные препараты.

В некоторых случаях необходимо подавление условно-патогенной и патогенной флоры. Для этого применяются:

• нитрофурановые препараты, кишечные антисептики;
• антибиотики из группы макролидов и цефалоспоринов;
• бактериофаги, обладающие выборочной антибактериальной активностью без побочных эффектов.

Антибиотик и бактериофаг назначаются после проведения исследования на чувствительность к нему микроорганизмов.

Для улучшения процессов пищеварения в схему лечения могут быть добавлены ферменты и сорбенты.

Таким образом, каждому ребенку подбирается индивидуальная схема лечения.

Профилактика дисбактериоза у детей

Чтобы не столкнуться с проблемой дисбактериоза, следите за питанием ребенка, характером стула, прибавкой в весе, внимательно относитесь к лечению хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Только комплексный подход к укреплению здоровья вашего ребенка позволит сохранить баланс микрофлоры и здоровья в целом.

Дисбактериоз. Отвечает врач — гастроэнтеролог

Уважаемые зеленоградцы! На ваши вопросы о дисбактериозе отвечает заведующая филиалом № 1 ГБУЗ «Городской поликлиники № 201 ДЗМ», врач — гастроэнтеролог Елена Владимировна Маркина.

– Что такое дисбактериоз кишечника, отчего возникает это заболевание?

– Дисбактериоз не является самостоятельным заболеванием, это симптомокомплекс, который может сопутствовать многим заболеваниям (последствия лечения антибиотиками и иммунодепрессантами, воздействия вредных факторов внешней среды, неправильное питание, физические и эмоциональные стрессы), в том числе и заболеваниям желудочно-кишечного тракта. В понятие дисбактериоза кишечника входит избыточное микробное обсеменение тонкой кишки и изменение микробного состава толстой кишки. Нарушение микробиоценоза происходит в той или иной степени у большинства больных с патологией кишечника и других органов пищеварения. Следовательно, дисбактериоз является бактериологическим понятием. Состав микрофлоры кишечника нарушается при болезнях кишечника и других органов пищеварения. Не следует решать эти вопросы самостоятельно, занимаясь самолечением.

– Мне сказали, что нервно-психические симптомы могут быть связаны с нарушением функции печени, так ли это?

– Клинические проявления болезней печени определяются формой и тяжестью основного заболевания – холецистита, желчно-каменной болезни, механической желтухи, цирроза печени. Поскольку печень – один из главных органов по очистке организма, то нарушение ее функции неизбежно приводит к накоплению токсических продуктов обмена веществ. В биохимических анализах крови при большинстве печеночных заболеваний может обнаружиться повышение билирубина, холестерина, желчных кислот; нарушается обмен фибриногена, витаминов С и К, что ведет к патологии свертываемости крови и увеличению проницаемости сосудов.

В основе нервно-психических симптомов при поражении печени лежит интоксикация. Наиболее частым проявлением такой интоксикации является неврастения. Этот синдром может проявляться в двух вариантах – «раздражительном» (повышенная возбудимость с гневливостью и несдержанностью в эмоциях, неустойчивость эмоций и двигательная подвижность) и «заторможенном» (физическая и психическая утомляемость, обидчивость, мнительность).

Для неврастении также характерно нарушение сна в различных его вариантах – расстройство засыпания или пробуждения, поверхностный и тревожный сон. Больные обычно жалуются на головную боль, ощущение тяжести в голове, головокружение, а также на давление в области сердца, сердцебиение, расстройства в половой сфере (импотенция, нарушение менструального цикла).

Другим важным симптомом нервно-психического поражения при заболеваниях печени может быть появление кожного зуда, что обычно свойственно для застоя желчи в печени или желчном пузыре. Объясняются эти расстройства чувствительности токсическим действием билирубина. При хроническом печеночном заболевании с застоем желчи возможно постепенное расширение зон нарушения чувствительности, а также постепенное присоединение чувства онемения в мышцах, похолодания кончиков пальцев на кистях и стопах. Наряду с этим появляется изменение формы ногтей на руках и ногах – их утолщение и потемнение, что говорит о хронической печеночной интоксикации. Лечение нервно-психических проявлений при печеночной патологии напрямую связано с лечением основного заболевания – печени или желчных путей.

– Говорят, что после тридцати лет у большинства людей начинается потеря костной массы, что приводит к развитию остеопороза. Можно ли отсрочить развитие этого заболевания?

– Да, причем у женщин потеря костной массы происходит в четыре раза быстрее, чем у мужчин. Отсрочить развитие остеопороза возможно с помощью коррекции питания. Фрукты и овощи, продукты питания, богатые кальцием, магнием, калием и фосфатами, помогают поддержанию нормального pH крови, таким образом, из костей не будет вымываться кальций. А такие вещества, как флавоноиды, также содержащиеся во фруктах и овощах, способствуют формированию костной ткани.

– Не вредно ли для здоровья пытаться снижать вес с помощью голодания?

– Голодание при метаболическом синдроме (ожирении) противопоказано, так как является тяжелым стрессом, и при имеющихся обменных нарушениях может привести к острым сосудистым осложнениям, депрессии, срыву в «пищевой запой».

– У меня возникает аллергическая реакция на некоторые лекарственные препараты. С чем это может быть связано?

– Различные неблагоприятные реакции на лекарственные препараты становятся всё большей проблемой пациентов и лечащих врачей, что в современном обществе во многом связано с доступностью лекарственных средств, их разнообразием и обилием рекламных акций в средствах массовой информации. Лекарственная аллергия не является побочным эффектом лекарственного средства. Это реакция, обусловленная индивидуальной непереносимостью данного лекарственного вещества. Очень часто встречаются псевдоаллергические реакции на лекарственные препараты, которые по своим проявлениям схожи с истинной аллергией. Задуматься о псевдоаллергическом характере лекарственной непереносимости особенно стоит в том случае, если список «не воспринимаемых организмом» средств превышает 3-4 наименования и содержит препараты многих фармакологических групп. Псевдоаллергические реакции чаще всего связаны с заболеваниями системы пищеварения, эндокринной системы, с дисфункцией вегетативной нервной системы.

Дисбактериоз кишечника. Как лечить дисбактериоз

Организм человека – очень сложная и слаженная система, для нормальной работы которой важно поддержание внутреннего баланса. Но у организма есть и помощники – полезные бактерии, живущие в кишечнике. Они помогают переваривать пищу, получать питательные вещества, более того, они необходимы для работы иммунной системы и защищают организм от распространения вредных, патогенных бактерий. Однако иногда баланс микроорганизмов нарушается, что приводит к неприятным последствиям – развивается дисбактериоз.

Дисбактериоз кишечника – это нарушение состава нормальной микрофлоры кишечника. Количество полезных бактерий снижается, а патогенные микроорганизмы начинают усиленно размножаться. Это заболевание приводит к расстройству пищеварения, дефициту некоторых микроэлементов, снижению иммунитета и плохому самочувствию.

Дисбактериоз кишечника встречается очень часто: по некоторым данным ему подвержены до 90% всех взрослых людей. Еще чаще возникает дисбактериоз кишечника у детей – 95% грудных малышей страдают от этого заболевания. Причин дисбактериоза множество: плохая экология, хронический стресс, неправильное питание. Кроме того, дисбактериоз кишечника может быть вызван бесконтрольным применением антибиотиков и иммунодепрессантов. У детей он часто возникает в связи с переходом на искусственное вскармливание. В то время как грудное молоко богато полезными микроорганизмами и помогает заселить ими кишечник ребенка, искусственные смеси могут нарушить состав микрофлоры и привести к дисбактериозу.

Как лечить дисбактериоз?

Если по тем или иным причинам баланс нормальной кишечной микрофлоры был нарушен и развился дисбактериоз кишечника, лечение лучше начинать сразу, до перехода состояния в затяжную форму и развития более серьезных симптомов. Лечение дисбактериоза должно быть комплексным, поэтому как лечить дисбактериоз в каждом конкретном случае лучше всего расскажет лечащий врач. Дело в том, что дисбактериоз не является самостоятельным заболеванием и может быть симптомом различных болезней, чтобы избавиться от дисбактериоза, необходимо вылечить в первую очередь заболевание его вызвавшее.

Тем не менее, существуют общие рекомендации по лечению дисбактериоза кишечника. Для нормализации состава микрофлоры кишечника применяют, так называемые, бактериальные препараты, например, Линекс, Бификол, Энтерол и другие. Эти препараты содержат живые культуры, характерные для нормальной микрофлоры и помогут восстановить баланс. Кроме того, при дисбактериозе полезно употребление продуктов, содержащих лактобактерии и бифидобактерии. Для нормализации работы пищеварительной системы стоит исключить из рациона продукты, раздражающие слизистую кишечника, т.е. на время отказаться от острого, соленого и маринованного. Для того, чтобы предотвратить распространение патогенных микроорганизмов при дисбактериозе кишечника иногда применяют антибактериальные препараты. Однако выбор препарата и продолжительность курса должен оценивать врач. Применение антибиотиков без рекомендации врача может привести к усугублению дисбактериоза.

Ещё статьи:

ABC-медицина

При эубиозе (то есть в норме) микрофлора кишечника представляет собой оптимальное соотношение различных бактерий – кишечной палочки, лактобацилл, энтерококков и др., всего более 500 видов. Дисбактериозом называют дисбаланс микробов, который длится продолжительное время. Это очень распространенное состояние, встречающееся примерно у 90 % взрослых и 95 % детей.

При должной коррекции, которую может назначить только врач, дисбактериоз кишечника проходит, но при отсутствии лечения обычно переходит в более тяжелую, прогрессирующую форму. Данное бактериологическое состояние принято рассматривать в качестве проявления или осложнения какого-либо заболевания, чаще всего – желудочно-кишечного тракта.

Причины развития дисбактериоза

Гибель полезных бактерий, населяющих микрофлору кишечника, может быть связана с такими факторами, как:

• изменение функций желудка, поджелудочной железы или печени, приводящее к недостатку пищеварительных ферментов и появлению непереваренных остатков пищи, которые способствуют росту болезнетворных микробов;
• пониженный тонус гладкой мускулатуры кишечника или ее спазмы, возникающие в результате психического или физического стресса, хирургического вмешательства, вегетососудистой дистонии – все это приводит к нарушению передвижения пищевых масс;
• различные заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как холецистит, гастрит, панкреатит и пр., связанные с повышением кислотности или щелочности среды обитания бактерий, что влечет за собой изменение обмена веществ и клеточных мембран полезных микроорганизмов;
• неправильное пищевое поведение (диеты, недостаток кисломолочных продуктов и клетчатки, употребление консервантов) препятствует нормальному росту полезных микробов или провоцирует их уничтожение;
• наличие в кишечнике паразитов или болезнетворных микробов, чьи продукты жизнедеятельности убивают полезные микроорганизмы – обычно это связано с дизентерией, сальмонеллезом, вирусными заболеваниями и пр.;
• прием антибиотиков, пагубно действующих не только на вредных микробов, но и на полезных.

К факторам, повышающим риск развития дисбактериоза кишечника, относят постоянные стрессы и неблагоприятную экологию, от которых страдают жители современных мегаполисов.

Общая симптоматика

Симптомы дисбактериоза кишечника различаются по локализации дисбиотических изменений и степени их выраженности. На тяжесть клинических проявлений влияют возраст, образ жизни, состояние иммунной системы, стадия развития патологии.

1 стадия

На данном этапе дисбаланс бактерий выражен слабо: пациента могут беспокоить небольшие расстройства кишечника. Обычно такое состояние связано с кратковременным воздействием на микрофлору, например, со сменой привычной пищи, напитков. После окончания воздействия провоцирующих факторов или привыкания к новым условиям баланс микрофлоры восстанавливается.

2 стадия

Прекращается производство кишечником необходимого количества ферментов, обеспечивающих нормальное пищеварение. В результате возникает процесс брожения, который проявляется болью и вздутием живота, горечью во рту, метеоризмом, запорами или, наоборот, диареей. Это могут быть симптомы как прогрессирующего дисбактериоза, так и развития заболеваний желудочно-кишечного тракта.

3 стадия

На этой стадии при воздействии большого количества патогенной флоры на стенки кишечника развивается воспалительный процесс. Такой дисбактериоз уже требует медицинского вмешательства. К выраженным симптомам добавляются тошнота, рвота, непереваренные фрагменты пищи в стуле, сильные боли в животе. В некоторых случаях – повышение температуры тела.

4 стадия

Это состояние кишечника, при котором нормальная микрофлора практически полностью вытеснена болезнетворными микроорганизмами, что приводит к нарушению всасывания полезных веществ, развитию авитаминоза и даже анемии. Образующиеся в результате токсины попадают в кровь и провоцируют тяжелые аллергические реакции. Клинические проявления включают возникновение сыпи, экземы, крапивницы, возможно развитие астмы, бессонницы, хронической усталости. Пациент может жаловаться на проблемы с концентрацией внимания. При отсутствии своевременного лечения возникает угроза развития тяжелых кишечных инфекций.

Крайняя степень дисбактериоза – проникновение бактерий желудочно-кишечного тракта в кровь (бактериемия), в некоторых случаях – развитие сепсиса.

Диагностика дисбактериоза

Основная цель диагностики – определение вида микробов, заселяющих кишечник, и их количества. Как правило, используются следующие основные методы:

• бактериологическое исследование, на качество результатов которого влияют соблюдение сроков доставки и сохранности материала, а также условий культивирования разных видов бактерий;
• исследование метаболитов микрофлоры, которое основано на определении летучих жирных кислот, выделяемых микроорганизмами. Отличается точностью результатов, простотой и оперативностью выполнения.

При проведении диагностики и постановке диагноза учитывается также, что микрофлора кишечника индивидуальна для каждого человека. Ее состав может зависеть от возраста, потребляемой пищи и сезона. В связи с этим специалист основывается не только на результатах анализов, но и на дополнительных обследованиях, позволяющих выявить причину развития дисбактериоза.

Лечение дисбактериоза

Лечение дисбактериоза у взрослых зависит от причин и симптомов и назначается комплексно. Стандартная схема обычно включает меры, направленные на:

• устранение избыточности патогенных микроорганизмов;
• восстановление нормальной микрофлоры;
• улучшение процесса пищеварения;
• нормализацию моторики кишечника;
• стимулирование реактивности всего организма.

Помните, что назначить грамотное и эффективное лечение может только специалист. Чтобы получить квалифицированную консультацию, запишитесь на прием к врачу клиники «АВС-Медицина» по номеру +7 (495) 223-38-83 или заполните заявку на нашем сайте.

Все о дисбактериозе | Медицинский центр «Новая медицина»

ВСЁ О ДИСБАКТЕРИОЗЕ
Дисбактериоз очень распространенное заболевание. По данным Минздрава дисбактериоз выявляют у 90% взрослого населения и свыше 25% детей в возрасте до года. Многие заболевания, в том числе и хронические, связаны с нарушением микробиоценоза кишечника и часто являются следствием дисбактериоза, а не его причиной.
Дисбактериоз считается основной социальной болезнью 21-го века. Актуальность проблемы требует постоянного поиска новых средств лечения дисбактериоза и его коррекции.

ДИСБАКТЕРИОЗ У ДЕТЕЙ

Дисбактериоз у детей, как и у взрослых, возникает вследствие нарушения баланса микрофлоры кишечника. Определить его наличие без анализа в лаборатории крайне сложно, поскольку это не является самостоятельным заболеванием, а возникает вследствие воспалительного процесса в организме или же в случае нарушения баланса витаминов. В медицинской терминологии также применяется определение «дисбиоз», которое является синонимом «дисбактериоза».

Чаще всего возникает дисбактериоз у детей грудного возраста. К основному фактору его появления относится искусственное вскармливание малыша и недостаток витаминов, получаемых с дополнительной пищей. Также дисбактериоз у детей может возникнуть при аллергических реакциях организма, приема антибиотиков, зоны повышенной радиации, острых и хронических заболеваний пищеварительной системы или нарушения нормального функционирования кишечника из-за недостатка бактерий, расщепляющих кислоты и питательные вещества. Источник, как правило, устанавливает врач.

Кишечно-желудочный тракт взрослого человека содержит примерно 1,5 кг бактерий, около 400—500 разных видов, а у детей до двух лет, вскармливаемых грудным молоком, преобладают в основной массе бифидобактерии, которые препятствуют развитию кишечно-желудочных заболеваний. У малышей, которых вскармливают искусственным путем, из-за невозможности кормить грудью, не формируется преобладание какой-то определенной группы бактерий — бифидо бактерий, такое питание не сможет предотвратить дисбактериоз у ребенка и защитить организм от других заболеваний. Поэтому врачи рекомендуют кормить теми кисломолочными смесями, которые способствуют их размножению. Информацию о свойствах смесей можно прочитать на упаковке и выбрать оптимальную для ребенка.

Преобладание бифидобактерий в детском организме важно тем, что они помогают регулировать обмен желчных кислот, а также принимают участие в формировании органических веществ и кислот, необходимых для работы кишечника. Способствуют усваиванию витаминов К, группы В, D, солей, никотиновой и фолиевой кислоты, получаемых с питанием. Имеют антиаллергическое, антирахитическое и антианемическое действие на организм, а кроме того формируют иммунитет.
Как мы уже говорили, симптомов, по которым можно однозначно сделать вывод, что это дисбактериоз — нет, поэтому нужно искать в первую очередь причину — то заболевание, которое может сопровождаться дисбактериозом.

Раньше дисбактериоз определяли с помощью анализа состава кала, но так как осуществить правильный сбор кала в стерильную посуду не возможно, результат такого анализа не до конца объективен. На сегодняшний день в современной медицине применяются более сложные и точные методы, такие как исследование с помощью биохимии; для гастроскопии — анализ соскоба слизистой 12-перстнойлибо тощей кишки, для колоноскопии — анализ соскоба прямой и толстой кишки. Но такие сложные исследования проводятся только по назначению лечащего врача.

Каким же образом происходит лечение?

Первостепенно необходимо лечить причину его возникновения — основное заболевание, которое устанавливает один из врачей, назначенных педиатром. Курс лечения будет состоять из лечения очага заболевания и специализированного питания смесями, способствующими либо образованию правильной (здоровой) микрофлоры кишечника либо смесями, которые уже содержат микроорганизмы.
Предотвращается возможный дисбактериоз у ребенка в первую очередь длительным грудным кормлением и своевременным введением дополнительного прикорма к молоку. Лучше всего все этапы вскармливания ребенка согласовывать с наблюдающим педиатром, собственная интуиция важна, но совет профессионала не менее важен, тем более в этом возрасте закладывается основа иммунитета на всю жизнь. Дополнять рацион питания рекомендуется специальными кисло-молочными смесями, которые содержат в себе бифидо и лактобактерии полезные деткам.
В том случае, если врач установил дисбактериоз у ребенка, к основному питанию добавляются кисло-молочные продукты, в зависимости от направления лечения. Наринэ-Форте, Биовестин, Биовестин-лакто содержат бифидо и лактобактерии в пропорциях и состояние, которые способны стимулировать развитие микроорганизмов нормальной флоры.
Но не забывайте — не только питанием лечится дисбактериоз у детей, а также предупреждением первоисточника его возникновения, который определяет врач. Лучше всего сразу применять смеси, которые способствуют образованию бифидобактерий, как прикорм к основному питанию, для того, чтобы поддерживать необходимую микрофлору кишечника и предотвратить дисбактериоз у ребенка, а именно лечение смесями уже осуществлять под руководством врача в сочетании с лечением очага воспаления.

ДИСБАКТЕРИОЗ — ВРАГ ЗДОРОВЬЯ

Каждый день наш организм нуждается в еде. Без пищи человек не может существовать. Прием пищи становится ритуалом, который человек должен соблюдать изо дня в день. Однако не всегда наш организм в силе переварить ее. Особенно, если мы позволяем себе лишнего.
Например, переедаем за ужином или перед сном, едим не совсем полезную и здоровую пищу. Полноценное пищеварение возможно только в случае наличия в желудке каждого человека самых разнообразных микробов. Причем эти микробы могут быть как положительными, так и, как это ни странно, отрицательными. Именно они помогают нашему желудку все это переварить.

Если говорить о дисбактериозе, то это состояние, во время которого все микробы нашего организма изменяют свой состав. Это изменение в свою очередь ведет к нарушению работы желудка и кишечника.
Вполне правильным будет вопрос — почему же все это происходит? Изменение состава Вашего кишечника происходит в результате каких-либо изменений в Вашем организме. Что это значит? Ваш организм чем-то заражен или в него попала какая-то инфекция. Все это приводит к появлению дисбактериоза.
Рассмотрим подробнее причины появления дисбактериоза. Этот сбой работы кишечника может произойти в результате неправильного применения различных антибиотиков. Если Вы страдаете заболеваниями пищеварительного тракта, у Вас также может появиться дисбактериоз. Слабый иммунитет, послеоперационное состояние или неправильное питание — еще три причины появления дисбактериоза.

Во время дисбактериоза кишечник перестает обладать полезными микробами. Он наполнен только вредными бактериями, которые приводят к болям в области кишечника. В этот момент организм человека практически не получает никаких витаминов, жиров и других важных для организма веществ. Все это приводит к сильному снижению веса больного. При дисбактериозе у больного болит и вздувается живот. У него обязательно меняется стул.
Чтобы выявить наличие этого заболевания, Вам необходимо обратиться к врачу-гастроэнтерологу. Он назначит Вам гастроскопию, то есть проверят Ваш кишечник при помощи специального аппарата. Вам также проверят кишку и возьмут анализы кала. Все эти процедуры помогут врачу назначить Вам правильный курс лечения.
При любом курсе лечения этого заболевания Вы должны будете соблюдать диету. Эта диета обязательно будет включать в свой состав различные продукты, которые богаты полезными бактериями. Чаще всего таковыми являются различные кисломолочные продукты. Также Вам пропишут антибиотики или бактериофаги. Это препараты, которые помогут Вам очистить кишечник от вредных бактерий. Также Ваше лечение не обойдется без лекарственных препаратов, которые помогут Вашему кишечнику нормализоваться. Это такие препараты как: Нарине-Форте, Бификол, Биовестин, Нарине Ф-баланс и др.
Чаще всего для полного выздоровления хватает двух месяцев. Однако есть одно но. Как правило, после лечения ни один врач не даст Вам стопроцентной гарантии, что Вы не заболеете дисбактериозом вновь. Микрофлора кишечника имеет один большой минус. Она очень быстро реагирует на любые изменения Вашего организма. Чтобы избежать всех этих неприятностей, Вам необходимо вовремя избавляться от любых неполадок Вашего органи. Например можно проводить профилактику — время от времени пропивать препараты, которые нормализуют микрофлору кишечника. Для этих целей отлично подойдет Нарине-Форте или Нарине Ф-баланс. При регулярном применение эти препараты не дадут развиться дисбактериозу, а так же нормализуют микрофлору пищеварительного тракта, что улучшит аппетит, стул и защитит Ваш кишечник от патогенных микробов. Также Вам не стоит принимать никакие антибиотики без консультации у врача.
Если говорить честно, то все в Ваших руках. Здоровье каждого человека в огромнейшей степени зависит исключительно от него самого. Если Вы будете себя беречь, Вы навсегда останетесь здоровыми и счастливыми.

БАД — ЭТО ТО, ЧТО НАМ НЕ ХВАТАЕТ В ПИЩЕ?

Относятся ли БАДы к разряду медикаментозных препаратов? Вызывают ли пищевые добавки привыкание? Могут ли добавки заменить обычное питание? Как правильно их применять? Что входит в их состав? Есть ли у БАДов противопоказания, и в каких случаях необходимо посоветоваться с врачом, прежде чем их принимать? На вопросы отвечает директор направления по улучшению качества пищевых продуктов канадского Института Здоровья Nutrilite.

Кто из нас не мечтает укрепить здоровье и продлить отпущенный природой срок жизни? Для этих целей вроде бы и выпускаются различные биологически активные добавки (БАДы). О них ходит множество мифов. Кто-то считает их панацеей от всего, кто-то убежден, что они не дают никакого эффекта, а их производители — шарлатаны…
Так что же такое БАДы и как правильно их принимать? С этим вопросом «Правда.ру» обратилась к Одре Дэвис — директору направления по улучшению качества пищевых продуктов канадского Института Здоровья Nutrilite.
— Относятся ли БАДы к разряду медикаментозных препаратов?
— Биологически активные добавки к пище — не лекарства. Но использовать их в комплексе с лекарственными средствами вполне разумно и оправданно. Они помогают оздоровить организм, сократить длительность болезни, снизить риск развития осложнений и обострений, позволяют увеличить продолжительность жизни. Лекарства хороши, когда человек уже заболел. А БАДы применяются как средства профилактики, предупреждения болезней. Ведь, за исключением травм и инфекций, болезнь никогда не возникает внезапно. Зачастую развитие заболевания являет собой длительный процесс, на протяжении которого организм пытается бороться с патологическими изменениями… Если в это время прибегнуть к БАДам, возможно, удастся восстановить нормальную работу органов еще до того, как нарушения станут очевидны.
— Вызывают ли пищевые добавки привыкание?
— Физиологического привыкания не вызывают. Но есть люди, «зацикленные» на приеме различных витаминов, добавок и лекарств. На самом деле в состав добавок входят вещества, которые должны присутствовать в нашем ежедневном рационе. Но мало кто из нас умеет питаться рационально. Вот и бежим покупать БАДы!
— Могут ли добавки заменить обычное питание? Как правильно их применять?
— БАДы являются именно добавками к пище, а не ее заменителями. С их помощью организм адаптируется к воздействию различных внешних и внутренних факторов. Биодобавки и витаминно-минеральные комплексы рекомендуется принимать регулярно в осенно-зимне-весенний период, когда организм ослаблен непогодой и гиповитоминозами. Кроме того, они могут оказать незаменимую помощь в восстановлении после стрессов и физических нагрузок.
— А что входит в их состав?
— БАДы включают в себя компоненты животного, растительного и минерального происхождения. В их состав могут входить как природные ингредиенты, так и соединения, полученные биотехнологическими или химическими методами. Могу с уверенностью сказать, что генетически модифицированные продукты при производстве биологически активных добавок не используются. В России утвержден и действует список из 190 разрешенных компонентов. Есть и перечень запрещенных: это, во-первых, сильнодействующие психотропные и ядовитые вещества, а также вещества, не являющиеся аналогами элементов нашего пищевого рациона, неприродные синтетические продукты, гормоны и ряд других…
— Есть ли у БАДов противопоказания, и в каких случаях необходимо посоветоваться с врачом, прежде чем их принимать?
— Предупреждения о возможных противопоказаниях потребитель может прочитать на этикетке к препарату. В России БАДы обязательно проходят государственную регистрацию. Но за консультацией к врачу не мешает обратиться, если вы беременны, кормите грудью, а также, если препарат предназначается для ребенка. Стоит помнить и о том, что у разных людей организм может по-разному реагировать на те или иные продукты и препараты, даже, на первый взгляд, безвредные. Поэтому совет грамотного специалиста никогда не помешает.

РОДИТЕЛЯМ ОБ АНТИБИОТИКАХ

Вторую половину ХХ века можно смело назвать антибактериальной эрой, и это не будет преувеличением: число жизней, спасенных с помощью антибиотиков, давно перешагнуло за миллиард! Об их чудотворной силе ходят легенды, но и хулы в их адрес приходится слышать не меньше. Виной тому поверхностное знание, провоцирующее неоправданные ожидания, а стало быть — и многочисленные обвинения антибиотиков в бедах, за которые они на самом деле ответственности вовсе не несут.
А хуже всего то, что антибиотики применяют гораздо чаще, чем это необходимо, нанося тем самым серьезнейший вред не только больным, но и обществу в целом. Я далек от мысли научить родителей самостоятельно использовать антибиотики — это дело врача. Но я убежден, что понимать логику назначения врача современные родители не только могут, но и обязаны.

О ПОЛЬЗЕ ГРЯЗНОЙ ПОСУДЫ

Слово «антибиотик» образовано из двух элементов греческого происхождения: anti- — «против» и bios — «жизнь». Антибиотиками называют образуемые микроорганизмами, высшими растениями или тканями животных организмов вещества, избирательно подавляющие развитие микроорганизмов (или клеток злокачественных опухолей).
Любопытна история открытия первого антибиотика — пенициллина — шотландским бактериологом Александером Флемингом в 1829 г.: будучи по природе человеком неряшливым, он очень не любил… мыть чашки с бактериологическими культурами. Каждые 2—3 недели на его рабочем столе вырастала целая груда грязных чашек, и он скрепя сердце приступал к очистке «авгиевых конюшен». Одна из таких акций дала неожиданный результат, масштаб последствий которого сам ученый оценить в тот момент не мог. В одной из чашек обнаружилась плесень, подавляющая рост высеянной культуры болезнетворной бактерии группы staphylococcus. Кроме того, «бульон», на котором разрослась плесень, приобрел отчетливо выраженные бактерицидные свойства по отношению ко многим распространенным патогенным бактериям. Плесень, которой была заражена культура, относилась к виду penicillium.
В очищенном виде пенициллин был получен лишь в 1940 г., т. е. спустя 11 лет после его открытия, в Великобритании. Сказать, что это произвело революцию в медицине, — значит не сказать ничего. Но у любой медали, увы, две стороны…

ОБОРОТНАЯ СТОРОНА МЕДАЛИ

Открыв столь мощное оружие в борьбе с болезнетворными микроорганизмами, человечество впало в эйфорию: к чему долго и кропотливо подбирать лекарственную терапию, если можно «шарахнуть» по зловредным микробам антибиотиком? Но и микробы «не лыком шиты» — они весьма эффективно защищаются от грозного оружия, вырабатывая устойчивость к нему. Если антибиотик, скажем, блокирует синтез необходимых микробу белков — микроб в ответ на это просто… меняет белок, обеспечивающий его жизнедеятельность. Некоторые микроорганизмы ухитряются научиться выработке ферментов, разрушающих сам антибиотик. Короче говоря, способов множество, и «хитроумные» микробы ни одним из них не пренебрегают. Но самое печальное заключается в том, что устойчивость микробов может передаваться от одного вида другому путем межвидового скрещивания! Чем чаще применяется антибиотик, тем быстрее и успешнее микробы приспосабливаются к нему. Возникает, как вы понимаете, порочный круг — чтобы разорвать его, ученые вынуждены вступить в навязанную микробами «гонку вооружений», создавая все новые и новые виды антибиотиков.

НОВОЕ ПОКОЛЕНИЕ ВЫБИРАЕТ…

К настоящему времени создано более 200 противомикробных препаратов, из них более 150 используются для лечения детей. Их мудреные названия нередко ставят в тупик людей, не имеющих отношения к медицине. Как же разобраться в обилии замысловатых терминов? На помощь, как всегда, приходит классификация. Все антибиотики делятся на группы — в зависимости от способа воздействия на микроорганизмы.
Пенициллины и цефалоспорины разрушают оболочку бактериальной клетки.
Аминогликозиды, макролиды, левомицетин, рифампицин и линкомицин убивают бактерии, подавляя синтез разных ферментов — каждый своего.
Фторхинолоны уничтожают микроорганизмы более «изощренно»: подавляемый ими фермент отвечает за размножение микробов.
В непрекращающемся состязании с микробами ученым приходится придумывать все новые и новые методы борьбы — каждый из них дает начало новому поколению соответствующей группы антибиотиков.
Теперь о названиях. Увы, здесь царит изрядная неразбериха. Дело в том, что помимо основных международных (так называемых генерических) названий многие антибиотики имеют и фирменные, запатентованные тем или иным конкретным производителем (в России их более 600). Так, например, один и тот же препарат может называться амоксициллином, Оспамоксом и Флемоксин Солютабом. Как же разобраться? По закону наряду с патентованным фирменным названием на упаковке лекарства обязательно указывается и его генерическое название — мелким шрифтом, нередко по-латыни (в данном случае — amoxycillinum).
При назначении антибиотика часто говорят о препаратепервого выбора и резервных препаратах. Препарат первого выбора — это тот препарат, назначение которого определяется диагнозом — если у больного нет устойчивости или аллергии к этому лекарственному средству. В последнем случае обычно назначаются резервные препараты.

ЧЕГО ЖДАТЬ И ЧЕГО НЕ ЖДАТЬ ОТ АНТИБИОТИКОВ?

Антибиотики способны излечить заболевание, вызванное бактериями, грибками и простейшими, но не вирусами. Именно поэтому бесполезно ожидать эффекта от антибиотика, назначенного при ОРВИ, точнее, эффект в таких случаях бывает негативным: температура держится несмотря на прием антибиотика — вот вам и «питательная среда» для распространения молвы о якобы потерянной эффективности антибиотиков или же о повальной устойчивости микробов.
Назначение антибиотика при вирусной инфекции не предотвращает бактериальных осложнений. Напротив, подавляя рост чувствительных к препарату микробов, например обитающих в дыхательных путях, антибиотик облегчает заселение дыхательных путей устойчивыми к нему патогенными бактериями, легко вызывающими осложнение.
Антибиотики не подавляют воспалительного процесса, обусловливающего подъем температуры, так что «сбить температуру» через полчаса, как парацетамол, антибиотик не может. При приеме антибиотика падение температуры наступает лишь через несколько часов или даже через 1—3 дня. Именно поэтому нельзя давать одновременно антибиотик и жаропонижающее: падение температуры от парацетамола может замаскировать отсутствие эффекта от антибиотика, а при отсутствии эффекта антибиотик, естественно, необходимо как можно скорее сменить.
Однако сохранение температуры нельзя считать признаком, однозначно свидетельствующим о неэффективности принимаемого антибиотика: порой выраженная воспалительная реакция, образование гноя требуют дополнительного к антибактериальному лечения (назначения противовоспалительных средств, вскрытия гнойника).

ВЫБОР ЗА ВРАЧОМ

Для лечения заболеваний, вызываемых чувствительными к антибиотикам микробами, обычно используются препараты первого выбора. Так, ангину, отит, пневмонию лечат амоксициллином или оспеном, микоплазменную инфекцию или хламидиоз эритромицином или другим антибиотиком из группы макролидов.
Возбудители кишечных инфекций зачастую быстро вырабатывают устойчивость к антибиотикам, поэтому при лечении кишечных инфекций антибиотики применяются лишь в тяжелых случаях — обычно цефалоспорины 2—3-го поколений или хинолоны.
Инфекции мочевых путей вызываются представителями кишечной флоры, их лечат амоксициллином или, при устойчивости возбудителей, резервными препаратами.
Как долго принимают антибиотик? При большинстве острых болезней его дают в течение 2—3 дней после падения температуры, однако есть много исключений. Так, отит обычно лечат амоксициллином не более 7—10 дней, а ангину — не менее 10 дней, иначе может быть рецидив.

ТАБЛЕТКИ, СИРОПЫ, МАЗИ, КАПЛИ…

Для детей особенно удобны препараты в детских формах. Так, препарат амоксициллина Флемоксин Солютаб выпускается в растворимых таблетках, их легко дать с молоком или чаем. Многие препараты, такие как джосамицин (Вильпрафен), азитромицин (Сумамед), цефуроксим (Зиннат), амоксициллин (Оспамокс) и др., выпускаются в сиропе или в гранулах для его приготовления.
Есть несколько форм антибиотиков для наружного применения — левомицетиновая, гентамициновая, эритромициновая мази, тобрамициновые глазные капли и др.

ОПАСНЫЕ ДРУЗЬЯ

Опасности, связанные с приемом антибиотиков, часто преувеличивают, но помнить о них необходимо всегда.
Поскольку антибиотики подавляют нормальную флору организма, они могут вызывать дисбактериоз, т. е. размножение бактерий или грибов, не свойственных тому или иному органу, прежде всего кишечнику. Однако лишь в редких случаях такой дисбактериоз опасен: при недлительном (1—3 недели) лечении антибиотиками проявления дисбактериоза фиксируются крайне редко, к тому же пенициллин, макролиды, цефалоспорины 1-го поколения не подавляют роста флоры кишечника. Так что противогрибковые (нистатин) и бактериальные (Бифидумбактерин, Лактобактерин) препараты применяются для предупреждения дисбактериоза лишь в случаях длительного лечения несколькими лекарственными препаратами широкого антибактериального спектра.

Термином «дисбактериоз», однако, в последнее время стали злоупотреблять — ставят его в качестве диагноза, списывая на него чуть ли не любые нарушения функционирования желудочно-кишечного тракта. Есть ли вред от такого злоупотребления? Да, поскольку это мешает постановке правильного диагноза. Так, например, у многих детей с пищевой непереносимостью диагностируют дисбактериоз, а потом «лечат» Бифидумбактерином, обычно без успеха. Да и стоят анализы кала на дисбактериоз немало.
Еще одна опасность, подстерегающая при приеме антибиотиков, — аллергия. У некоторых людей (в том числе и у грудных детей) имеется аллергия к пенициллинам и другим препаратам-антибиотикам: сыпи, шоковые реакции (последние, к счастью, встречаются очень редко). Если у вашего ребенка уже наблюдалась реакция на тот или иной антибиотик, об этом надо обязательно сообщить врачу, и он легко подберет замену. Особенно часты аллергические реакции в тех случаях, когда антибиотик дают больному, страдающему заболеванием небактериальной природы: дело в том, что многие бактериальные инфекции как бы снижают «аллергическую готовность» больного, что уменьшает риск реакции на антибиотик.

Аминогликозиды могут вызывать поражение почек и глухоту, их без большой надобности их не применяют. Тетрациклины окрашивают эмаль растущих зубов, их дают детям только после 8 лет. Препараты фторхинолонов детям не назначают из-за опасности нарушения роста, их дают лишь по жизненным показаниям.
Принимая во внимание все вышеперечисленные «факторы риска», врач обязательно оценивает вероятность осложнений и применяет препарат только тогда, когда отказ от лечения сопряжен с большой степенью риска.

В заключение остается лишь сказать несколько слов об экономических аспектах назначения антибиотиков. Новые антибиотики стоят очень дорого. Спору нет, бывают ситуации, когда их применение необходимо, однако я часто сталкиваюсь со случаями, когда эти препараты назначаются без надобности, при заболеваниях, которые можно легко вылечить дешевыми лекарствами «старого образца». Я согласен с тем, что не следует скупиться, если речь идет о лечении ребенка. Но траты должны быть разумными! (Можно, например, купить антибиотик в форме сиропа: сиропы довольно дороги, но дети их принимают охотно, да и дозировать сироп или капли очень удобно.) Однако это не означает, что при выборе препарата вовсе не следует принимать во внимание финансовую сторону дела. Не надо стесняться спросить у врача, во что обойдется вам выписанный рецепт, и если он вас не устраивает (слишком дорог или слишком дешев — это тоже нередко настораживает родителей), поищите вместе с врачом удовлетворяющую вас замену. Хочу еще раз повторить: десятки препаратов, имеющиеся сегодня в аптеках, почти всегда позволяют найти эффективное лекарство, соответствующее вашим возможностям.

ДИСБАКТЕРИОЗ — АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Проблема сохранения здоровья, поиск путей снижения неблагоприятного воздействия на организм внешней среды являются в настоящее время крайне актуальными для нашей страны. По данным Российской академии наук, более 90% населения Российской Федерации в настоящее время имеют отклонения от физиологической нормы по тем или иным показателям, характеризующим здоровье человека.
Техногенные и экологические катастрофы, инфекционные болезни, экспансия некачественных лекарственных средств и продуктов питания, самоотравление алкоголем и наркотиками, психоэмоциональное напряжение и множество других вредоносных факторов истощают защитные силы организма, снижают его адаптационный потенциал.
Одной из важнейших систем поддержания и сохранения гомеостаза организма является его нормальная микрофлора, населяющая желудочно-кишечный тракт, мочеполовую систему, кожные покровы. Она оказывает многоплановое влияние на защитные, адаптационные и обменно-трофические механизмы организма, а ее нарушения под влиянием факторов эндогенной или экзогенной природы могут привести к утрате или искажению этих функций, которые влекут за собой проявления дисбактериоза — изменения качественного и количественного состава микрофлоры организма. Спектр клинических синдромов и патологических состояний, патогенез которых связан с дисбактериозом, в настоящее время очень широк и имеет тенденцию к увеличению.
Это возводит проблему разработки средств, повышающих адаптационный потенциал организма человека, в ранг первостепенных задач не только медицинского, но и экономического и политического характера.

В настоящее время одним из наиболее доступных и эффективных способов экологической реабилитации являются пробиотики — продукты, биологически активные добавки и фармацевтические препараты на основе полезных микроорганизмов, прежде всего, бифидобактерий и лактобацилл, оказывающих многофакторное регулирующее и стимулирующее воздействиие на организм человека, укрепляющих иммунную систему, защищающих от болезнетворных микробов. И не случайно, согласно данным российских маркетологов, занятых анализом объемов потребления фармпрепаратов и БАД, начиная с 2000 года только два сегмента этого рынка имеют тенденцию к росту — антиканцерогенные и пробиотические препараты. Им принадлежит ведущая роль в нормализации микробиоценоза кишечника, поддержании неспецифической резистентности организма, улучшении процессов всасывания и гидролиза жиров, белкового и минерального обмена, синтезе биологически активных веществ.
Представители нормофлоры синтезируют витамины группы В, никотиновую кислоту, биотин, витамин К. Большая роль принадлежит им в защите организма от токсических элементов экзогенного происхождения и эндогенных субстратов и метаболитов. Они принимают активное участие в метаболизации разнообразных веществ растительного, животного и микробного происхождения, рециркуляции желчных кислот, активно влияют на метаболизм билирубина и холестерина. Установлена их антиканцерогенная и антимутагенная активность. Известна способность инактивировать гистамин, играющий важную роль в проявлении аллергии.
Все эти положительные эффекты позволяют рассматривать представителей нормальной микрофлоры как эффективный биокорректор и основу для создания различных форм пробиотиков.
По материалам сайта www.disbakterioza.net

границ | Грибковый дисбактериоз и воспаление кишечника у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом

Введение

Диабет 1 типа (T1D) — это иммуноопосредованное заболевание, при котором аутоиммунные механизмы считаются ответственными за разрушение инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы. Хотя триггеры болезненного процесса остаются открытыми, развитие местного воспаления в островках поджелудочной железы и образование аутоантител против антигенов бета-клеток являются ранними событиями в развитии T1D (1–4).Аутоантитела появляются против различных антигенов бета-клеток, таких как инсулин, глутаматдекарбоксилаза, островковый антиген 2 и переносчик цинка 8, за несколько лет до клинического проявления заболевания, и риск СД1 коррелирует с количеством аутоантител к бета-клеткам. Другие иммунологические отклонения при T1D включают активацию путей IFNG и IL-17 (5–9). Ранее мы показали, что у детей с аутоиммунным заболеванием бета-клеток снижено количество бактерий, продуцирующих бутират, и повышено количество бактерий, принадлежащих к типу Bacteroidetes, в микробиоте кишечника (10, 11).Подобные изменения в бактериальном сообществе у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом были подтверждены в нескольких более поздних исследованиях (12–14). Воспаление кишечника было связано с СД1, о чем свидетельствует повышенная экспрессия молекулы HLA класса II и цитокинов IFNG, TNFA и мРНК IL-4 в биоптатах тощей кишки (15).

Роль кишечной микробиоты как регулятора аутоиммунного диабета хорошо известна на животных моделях СД1, в которых модуляция микробиоты влияет на развитие болезни (16).На сегодняшний день исследования микробиома в связи с СД1 сосредоточены на бактериальном сообществе микробиоты кишечника, однако микробиом человека представляет собой сложную экосистему, состоящую из бактерий, грибов, архей и вирусов. Несколько видов грибов были идентифицированы в желудочно-кишечном тракте человека (17, 18), что составляет 0,1–1,0% кишечной микробиоты (обычно обозначаемой как микобиота ). Количество грибковых клеток меньше, чем бактериальных, но как эукариотические организмы грибы имеют значительно более разнообразные биохимические пути, чем бактерии (19).Таким образом, когда принимается во внимание биоактивная способность кишечной микробиоты, роль микобиоты имеет большое значение с замечательным потенциалом для модуляции клеточных функций хозяина. Тем не менее, текущие знания об участии микобиоты в нарушениях микробных сообществ и здоровья хозяина ограничены. Роль микобиоты как регулятора воспаления кишечника и воспалительных заболеваний была подчеркнута в недавних исследованиях воспалительных заболеваний кишечника, аллергии и астмы (20–22).

Более того, изменения в бактериальной микробиоте могут быть связаны с изменениями микобиоты, которые, вероятно, нарушают межцерковные взаимодействия внутри микробиома, как это видно при болезни Крона (21, 22). Действительно, микобиота кишечника может модулировать состав бактериального компартмента либо путем прямого взаимодействия с бактериями, либо через иммунную систему хозяина (18, 23).

В текущем исследовании мы проанализировали состав грибковой и бактериальной микробиоты кишечника, а также маркеры кишечного воспаления в когорте детей с положительной и отрицательной реакцией на островковые аутоантитела, несущих HLA-обусловленную генетическую предрасположенность к T1D.Затем мы проследили когорту развития СД1 в течение 8 лет и 8 месяцев. Объединив данные о грибах и бактериях, дети с генетическим риском СД1 были сгруппированы в три основных кластера, определяемых относительной численностью Saccharomyces , Clostridiales и Bacteroidales (типы Firmicutes и Bacteroidetes соответственно). Повышенное соотношение Bacteroidales и Clostridiales было обнаружено у детей с положительным результатом на аутоантитела, в то время как у детей, у которых во время последующего наблюдения также развился клинический СД1, было обнаружено высокое содержание Saccharomyces и Candida , а также признаки воспаления кишечника, т.е.е., повышенный уровень фекального HBD2 и циркулирующего IgG к ASCA. Наши результаты показывают, что дисбактериоз грибковой и бактериальной кишечной микробиоты, а также воспаление кишечника связаны с развитием СД1.

Материалы и методы

Объекты исследования

Экспериментальный план текущего исследования представлен на рисунке 1. Здесь мы собрали образцы фекалий и крови у 52 детей с HLA-предрасположенностью к T1D (таблица 1) и проследили их развитие в течение 8 лет и 8 лет. месяцев (диапазон от 8 лет и 2 месяцев до 9 лет и 1 месяца).Детей, изучаемых на фекальный микробиом, набирали из участников исследований по питанию (24–26). Мы определили 26 детей с положительным результатом по крайней мере на одно T1D-ассоциированное аутоантитело (IAA, GADA, IA-2A или ICA) (случаи), а также отобрали здоровых контрольных детей с отрицательными аутоантителами, соответствующих возрасту, полу, генотипу HLA-DQB1 и раннему возрасту. питание жизни. В начале наблюдения образцы фекалий собирали (в период с февраля 2009 г. по февраль 2010 г.) с использованием пробирок для сбора стула и сразу же хранили в домашних морозильных камерах (-20 ° C).Замороженные образцы были доставлены в исследовательский центр, и образцы хранили при -80 ° C до обработки. На момент сбора образцов кала у испытуемых не было гастроэнтерита, и они не получали антибиотикотерапию в течение последних 3 месяцев. За время наблюдения у девяти детей развился СД1. Дети контрольной группы остались недиабетическими и отрицательными по всем четырем проанализированным аутоантителам. Исследование было одобрено комитетами по этике участвующих больниц, и семьи и / или дети, принимающие участие в исследовании, дали свое письменное информированное согласие.

Рисунок 1 . Дизайн исследования: состав микробиома, воспаление кишечника и развитие клинического диабета 1 типа (СД1) в период наблюдения. Образцы фекалий и крови были собраны у 26 детей, у которых был обнаружен положительный результат по крайней мере на одно аутоантитело, ассоциированное с диабетом (IAA, GADA, IA-2A или ICA), и у соответствующих детей с отрицательными аутоантителами и предрасположенностью к HLA к T1D. Пары случай-контроль были сопоставлены по гаплотипу HLA-DQB1, возрасту, полу и питанию в раннем детстве.Секвенирование бактериального 16S и ITS2 грибов и анализ маркеров кишечного воспаления, а именно HBD2, кальпротектина и общего секреторного IgA, проводили с использованием образцов фекалий. Образцы крови анализировали на уровни ASCA IgA / IgG и циркулирующих цитокинов IFNG, IL-17 и IL-22. После анализа у детей наблюдали за развитием клинического СД1 (в среднем 8 лет и 8 месяцев). В ходе последующего наблюдения девяти детям с положительным результатом на аутоантитела был поставлен диагноз СД1, в то время как ни у одного из детей с отрицательным результатом на аутоантитела не развился СД1.

Таблица 1 . Характеристики изучаемых предметов. AAb + — это дети, положительные по крайней мере в отношении одного аутоантитела, связанного с диабетом, а дети AAb- отрицательны в отношении аутоантител к бета-клеткам. Субъекты исследования были участниками пилотных исследований TRIGR и FINDIA.

Анализ аутоантител

Биохимически определенные аутоантитела IAA, IA-2A и GADA были проанализированы с помощью метода специфического радиоактивного связывания, а ICA — с помощью стандартного метода иммунофлуоресценции, как описано ранее в (24–26).Использованные пороговые уровни составляли 2,80 относительных единиц (RU) для IAA, 5,36 RU для GADA и 0,78 RU для IA-2A, определенных как уровень выше 99 процентилей у более чем 350 финских детей, не страдающих диабетом. Антитела островковых клеток измеряли с использованием метода непрямой иммунофлуоресценции с использованием порогового значения 2,5 единиц фонда Juvenile Diabetes Foundation.

Генотипирование HLA

Скрининг аллелей риска HLA проводился, как описано ранее (24–26). Первоначальное типирование HLA-DQB1 для связанных с риском (DQB1 * 02, DQB1 * 03: 02) и защитных (DQB1 * 03: 01, DQB1 * 06: 02 и DQB1 * 06: 03) аллелей было дополнено типированием DQA1 для Аллели DQA1 * 02: 01 и DQA1 * 05 у пациентов с DQB1 * 02 без защитных аллелей или аллеля основного риска DQB1 * 03: 02.

Экстракция ДНК

ДНК

экстрагировали из образцов фекалий с помощью набора QIAamp Fast DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Германия). Вкратце, образцы фекалий (180–220 мг) размораживали в 1 мл буфера InhibitEX, встряхивали в течение 1 мин и инкубировали при 95 ° C в течение 10 мин для усиления лизиса трудно лизируемых таксонов. После центрифугирования 200 мкл супернатанта переносили в новую пробирку с протеиназой К и буфером AL и тщательно перемешивали. Лизат инкубировали при 70 ° C в течение 10 мин с последующим добавлением 0.3 т. абсолютного этанола. Затем образцы встряхивали, переносили пипеткой на спин-колонку QIAamp и центрифугировали при 20000 × g в течение 1 мин. Колонку промывали буферами AW1 и AW2, чистую ДНК элюировали 200 мкл буфера ATE и хранили при -20 ° C. Количество и качество ДНК определяли с помощью спектрофотометра NanoDrop ND-1000 (Thermo Fisher Scientific, Уилмингтон, Делавэр, США).

Амплификация бактериальной 16s рРНК и области ITS2 грибов

Бактериальные гипервариабельные области V4-V5 гена 16S рРНК амплифицировали с использованием праймеров F519 (5′-CAGCMGCCGCGGTAATWC-3 ‘) и R926 (5′-CCGTCAATTCCTTTRAGTTT-3′).Праймер F519 содержал последовательность А адаптера пиросеквенирования Ion Torrent (Thermo Fisher Scientific, США), уникальную последовательность штрих-кода длиной 9 п.н. и один нуклеотидный линкер. Праймер R926 содержал последовательность trP1 адаптера Ion Torrent. Для грибкового анализа область ITS2 амплифицировали с использованием праймеров fITS7 (5’-GTGARTCATCGAATCTTTG-3 ‘) и ITS4 (5′-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3’), включая адаптер пиросеквенирования Ion Torrent со штрих-кодовой последовательностью 10 п.н. для праймера ITS4 ( 27). Реакции ПЦР проводили в трех повторах, каждый из которых содержал 1x буфер Phusion GC, 0.4 мкМ прямого и обратного праймеров, 200 мкМ dNTP, 0,5 ед. ДНК-полимеразы Phusion High-Fidelity (Thermo Fisher Scientific) и 50 нг ДНК геномного сообщества в качестве матрицы и вода молекулярной чистоты в общем объеме реакции 50 мкл. Для бактерий условия цикла ПЦР были следующими: начальная денатурация при 98 ° C в течение 3 минут, 35 циклов амплификации при 98 ° C в течение 10 секунд, 64 ° C в течение 10 секунд и 72 ° C в течение 20 секунд, затем заключительный этап удлинения 72 ° C в течение 7 мин. Для грибов температура отжига была доведена до 56 ° C, в то время как другие условия цикла ПЦР оставались неизменными.После амплификации продукты ПЦР из объединенных трех повторностей реакций очищали с помощью гранул Agencourt AMPure XP (Agencourt Bioscience, Массачусетс, США) и количественно оценивали с помощью Agilent 2,100 Bioanalyzer (Agilent Technologies, Калифорния, США). Затем ампликоны из каждого образца объединяли в эквимолярных концентрациях для создания библиотек секвенирования. Секвенирование выполняли в Центре секвенирования Biocenter Oulu с использованием системы Ion Torrent PGM на чипе 316v2 с использованием химии 400 п.н. (Thermo Fisher Scientific, США).

Биоинформатический анализ

Данные бактериального и грибкового секвенирования обрабатывали с помощью QIIME v.1.9.1 (28). Качество считываемых данных контролировалось с помощью конвейера фильтров качества usearch, таким образом, потенциальные химерные последовательности были идентифицированы и удалены с помощью учиме (29). После фильтрации низкокачественных и химерных считываний набор бактериальных данных состоял из 1,202 миллиона считываний по 52 образцам, в среднем 23 120 считываний на образец. Соответствующий окончательный набор данных о грибах состоял из 130 000 высококачественных считываний без химер из 52 образцов, в среднем 2501 считывание на образец.Последовательности были сгруппированы в операционные таксономические единицы (OTU) с порогом сходства 97% с usearch (30). OTU с низкой численностью (представленные <5 считываний) были удалены из наборов данных. Таксономия была присвоена с использованием справочной базы данных генов 16S рРНК Greengenes (31) для бактерий (v.13_8) и базы данных UNITE ITS для грибов (выпуск 2019 г., v.8) (32). Перед последующим анализом таблицы OTU бактерий и грибов были уменьшены до 5 800 и 327 считываний на образец, соответственно, чтобы избежать систематических ошибок, вызванных различиями в глубине секвенирования между образцами (33).Все необработанные данные секвенирования были депонированы в базе данных NCBI-SRA с регистрационным номером SUB3267498.

Мы оценили бета-разнообразие, используя невзвешенные и взвешенные расстояния UniFrac (а также нефилогенетическое несходство Брея-Кертиса) между выборками. Оба показателя UniFrac учитывают филогенетические расстояния между таксонами, но в то время как невзвешенный UniFrac сравнивает микробные сообщества на основе информации о наличии / отсутствии, взвешенный UniFrac также учитывает различия в численности таксонов (34).Различия в структуре микробиоты кишечника грибков и бактерий среди детей визуализировали с помощью анализа главных координат (PCoA) с использованием EMPeror (35).

Измерения фекального HBD2, общего IgA и кальпротектина

Размороженные образцы фекалий смешивали с буфером для экстракции и тщательно встряхивали. Затем супернатант собирали и хранили при -20 ° C до анализа уровней общего IgA, HBD2 и кальпротектина. Концентрации общего IgA анализировали, как описано ранее (36).Анализ HBD2 проводили с помощью коммерческого набора для ELISA согласно инструкциям производителя (Immunodiagnostik AG, Бенсхайм, Германия). Уровни фекального кальпротектина определяли с помощью теста Calprolab calprotectin ELISA в соответствии с инструкциями производителя (Calpro AS, Lysaker, Норвегия).

ELISA-анализ сывороточных уровней ASCA IgA / IgG

Сывороточные концентрации ASCA IgA и IgG анализировали с помощью коммерческого набора для ELISA в соответствии с инструкциями производителя (Demeditec, Германия), за исключением того, что использовали разведение образцов сыворотки 1:10.Образцам ниже нижнего предела обнаружения (LOD) давали произвольное значение 50% LOD, составляющее 0,5 Ед / мл как для ASCA IgA, так и для IgG.

Анализ цитокинов сыворотки

Концентрации IFNG, IL-17A и IL-22 в сыворотке крови анализировали с использованием набора Milliplex MAP (HTh27MAG-14K) в соответствии с рекомендациями производителя (Merck-Millipore Corp., Billerica, MA, USA). Количественную оценку маркеров проводили с помощью прибора Bio-plex 200 Luminex и программного обеспечения Bio-Plex Manager (Bio-Rad, Швеция).Образцам ниже минимальной определяемой концентрации (MinDC) DC давали произвольное значение 50% MinDC.

Статистический анализ

Graph Pad Prism 6.04 (Graph Pad Inc., Ла-Холла, Калифорния, США), SPSS 22 (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США) и статистическое программное обеспечение JMP 13.0.0 использовались для статистического анализа, если не указано иное. Непараметрический критерий Манна – Уитни U использовался для сравнения между двумя группами. Групповые сравнения проводились с помощью теста Краскела – Уоллиса.Корреляции между переменными анализировались с помощью непараметрического корреляционного теста Спирмена. Точный тест Фишера был использован для анализа распределения аутоантител-положительных детей и прогрессистов заболевания в различных кластерах. Все статистические анализы были двусторонними. P <0,05 считалось статистически значимым. Несмотря на совпадение аутоантител-положительных и отрицательных детей по возрасту, генотипу риска СД1 и полу, пары считались независимыми при статистическом анализе.

Для анализа иерархической кластеризации данные об относительной численности были импортированы в JMP 13.0.0 (SAS Institute Inc. Cary, Северная Каролина, США). Все значения численности обрабатывались как числовые значения, и иерархическая кластеризация Уорда выполнялась с использованием стандартизованных данных с настройками по умолчанию. Статистическая значимость группировки выборок для анализа бета-разнообразия была определена с помощью перестановочного многомерного дисперсионного анализа (PERMANOVA) и анализа сходства (ANOSIM) (999 перестановок), реализованного функциями adonis и anosim в веганском R-пакете ( 37).

Результаты

Дизайн исследования и клинический СД1 в ходе наблюдения

В этом исследовании мы проанализировали микробиом кишечника детей с положительным и отрицательным результатом на аутоантитела с риском развития СД1 по HLA (рис. 1). Мы объединили секвенирование (1) гена бактериальной 16S рибосомальной РНК (рРНК) (2) и области внутреннего транскрибируемого спейсера 2 (ITS2) гриба и соединили это с анализом (3) маркеров кишечного воспаления, а именно фекального HBD2, секреторного общий IgA и кальпротектин.Образцы крови были проверены на уровни ASCA IgA / IgG и циркулирующих цитокинов IFNG IL-17 и IL-22. Наконец, дети в когорте наблюдались на предмет развития клинического СД1 (в среднем 8 лет и 8 месяцев). В течение периода наблюдения девяти детям с положительным результатом на аутоантитела был поставлен диагноз СД1, и ни у одного из детей с отрицательным результатом на аутоантитела не развился СД1 или аутоантитела.

Грибковый и бактериальный дисбактериоз у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом

Микобиота кишечника состояла из двух типов грибов, Ascomycota и Basidiomycota, но преобладали Ascomycota (в среднем 93%) на уровне типа и Saccharomyces на уровне рода (в среднем 43%) (Рисунки 2A, B).Все 52 объекта исследования были положительными на Ascomycota, а 29 из них (56%) положительными на Basidiomycota (11 из 26 положительных по аутоантителам и 18 из 26 отрицательных индивидуумов, 42 и 69%, соответственно). У детей с аутоантителами наблюдалось незначительное увеличение численности Ascomycota и снижение уровня Basidiomycota (рис. 2A). Наиболее часто наблюдаемыми родами были Saccharomyces (обнаружены у всех 52 особей), Candida (обнаружены у 9 из 26 положительных по аутоантителам и 13 из 26 отрицательных по аутоантителам индивидуумов, 35 и 50%) и Debaryomyces (обнаружены у 9 из них). 26 аутоантител-положительных и 4 из 26 аутоантител-отрицательных индивидуумов, 35 и 15%).У детей с аутоантителами увеличилась численность Debaryomyces и уменьшилась численность Malassezia (Рисунки 2B – D). Однако количество детей, положительных на Debaryomyce s или Malassezia , было низким, и 25,0 и 23,1% исследованных детей были положительными на Debaryomyces (13/52) и Malassezia (12/52) , соответственно. У детей с положительной реакцией на аутоантитела, у которых во время последующего наблюдения развился клинический СД1, численность рода Verticillium значительно снизилась по сравнению с детьми с аутоантителами или без них (рис. 2E). Verticillium положительный результат был обнаружен у 16 ​​из 26 (62%) положительных по аутоантителам и у 17 из 26 (65%) отрицательных по аутоантителам детей. Мы не наблюдали различий в количестве ОТЕ между детьми с аутоантителами или без них (рис. 2F). Дети, у которых развился СД1, имели меньшее разнообразие грибов (Шеннон) по сравнению с детьми с множественными аутоантителами (рис. 2G). Анализ основных координат, основанный на взвешенных и невзвешенных расстояниях UniFrac, не показал четких различий между детьми с отрицательными и отрицательными антителами (дополнительные рисунки 1C, D).Состав грибного сообщества согласуется с сообществами микобиома кишечника, о которых ранее сообщалось для людей (18, 38, 39). Список наиболее распространенных видов грибов среди детей с отрицательными и положительными антителами представлен в дополнительной таблице 1.

Рисунок 2 . Характеристики грибкового сообщества у детей с аутоантителами, ассоциированными с T1D, или без них. (A) Относительная численность грибов типа Ascomycota (левые столбцы) и Basidiomycota (правые столбцы).Дети без аутоантител: черные столбцы и дети с аутоантителами: серые столбцы. (B) Относительная численность 20 наиболее распространенных родов грибов у детей с (серые столбцы) и без аутоантител (черные столбцы). (C – E) Относительная численность Debaryomyces (C) , Malessezia (D) и Verticillium (E) у здоровых детей без аутоантител, у детей с другим числом аутоантител и у детей, которые перешли от аутоантител-положительного состояния к клиническому СД1. (F, G) Количество ОТЕ и индекс разнообразия Шеннона у здоровых детей без аутоантител, у детей с другим количеством аутоантител и у детей, которые перешли от аутоантителположительного состояния к клиническому СД1. Здоровые дети без аутоантител отмечены светлыми кружками, дети с 1–4 аутоантителами — черными кружками, а дети, у которых клиническое заболевание прогрессировало, — красным кружком. p -значения были рассчитаны с помощью критерия Манна – Уитни U .* p <0,05, ** p <0,01.

Затем мы обратились ко всей микробиоте и выполнили комбинированный анализ грибковых и бактериальных сообществ. Наш иерархический кластерный анализ, основанный на комбинированных данных о грибах и бактериях, выявил наличие трех основных кластеров, определяемых различными комбинациями грибов, принадлежащих к типу Ascomycota и бактериальным типам Bacteroidetes и Firmicutes (Рисунки 3A – C). Структуры грибковых и бактериальных сообществ различались среди детей, отнесенных к разным кластерам ( p <0.001, ПЕРМАНОВА) (см. Дополнительную таблицу 2). Кластер 1 ( n = 17, 33%) характеризовался высокой численностью Clostridiales и низкой численностью Bacteroidales в сочетании с высокой численностью Saccharomyces (рисунки 3B, C и дополнительный рисунок 2A). Напротив, кластеры 4 ( n = 22, 42%) и 5 ​​( n = 8, 15%) характеризовались высокой численностью Bacteroidales и низкой численностью Clostridiales, а кластер 4 также показал высокую численность Candida . по сравнению с кластером 1 (рисунки 3B, C и дополнительный рисунок 2B).Хотя численность Ascomycota была высокой в ​​кластерах 1 и 4, численность Saccharomyces и Candida значительно различалась между кластерами (Рисунок 3B, дополнительные рисунки 2A, B и дополнительные таблицы 2, 3). Относительная численность Debaryomyces, Malassezia и Verticillium в кластерах 1, 4 и 5 показана на дополнительных рисунках 2C – E. Относительные количества Saccharomyces и Candida у детей с аутоантителами или без них показаны на дополнительных рисунках 2F, G.Анализ сходства грибковых и бактериальных сообществ между различными кластерами показал, что кластеры 4 и 5 отличаются от кластера 1 как для грибковых, так и для бактериальных сообществ (дополнительная таблица 3). Пол хозяина не имел статистически значимого ( p > 0,05, PERMANOVA) объяснительного эффекта на грибковые и бактериальные сообщества (дополнительная таблица 2). Детский возраст и класс риска HLA внесли статистически значимый вклад в общую изменчивость бактериального сообщества ( p = 0.02, R ² = 0,08, p <0,001, R ² = 0,14, для возраста хозяина и класса HLA-риска соответственно), хотя и с относительно низким коэффициентом детерминации, и без -существенный ( p > 0,05) вклад обоих факторов в структуру сообщества микобиома (дополнительная таблица 2).

Рисунок 3 . Иерархическая кластеризация по таксонам бактерий и грибов и участкам PCoA грибных и бактериальных сообществ. (A) Тепловая карта, показывающая кластеризацию относительной численности. В результате кластеризации были образованы три основных кластера (кластеры 1, 4 и 5), определяемые дифференциальной численностью грибов, принадлежащих к типу Ascomycota и бактериальным типам Firmicutes и Bacteroidetes. Кластеры 1, 4 и 5 обведены черной рамкой. На тепловой карте дети с аутоантителами обозначены AAb + (красный шрифт), а дети с отрицательными аутоантителами — AAb (синий шрифт). Дети, которые перешли от аутоантител-положительного состояния к клиническому заболеванию, отмечены СД1 и красным кружком на тепловой карте.Интенсивность цвета тепловой карты увеличивается с относительной численностью таксонов от низкого (синий) до высокого (красный). (B, C) Биплоты анализа основных координат (PCoA) (включают информацию о таксономии) взвешенных расстояний UniFrac между грибами (B) и бактериальными (C) профилями кишечных микробных сообществ детей из группы риска 1-го типа развитие диабета. Каждая точка представляет собой отдельную выборку и окрашена в соответствии с основными кластерами таксонов (кластеры 1, 4, 5 и другие), как определено анализом иерархической кластеризации.Порядок и таксономия на уровне родов, отображаемые стрелками двух графиков, показывают, что численность (B) , Saccharomyces и Candida способствует разделению кластера 1 и кластера 4, а (C) Clostridiales и Bacteroidales вносят вклад в отчетливые модели кластеризации кластера 1 по сравнению с кластерами 4 и 5. p -значения были рассчитаны с помощью теста Манна – Уитни U . * p <0,05, ** p <0.01. Значимость группирования определялась с использованием PERMANOVA (999 перестановок) с функцией adonis в веганском пакете R ( p <0,001).

Затем мы проанализировали распределение детей с положительным и отрицательным результатом на аутоантитела в этих трех основных кластерах микробиома. Дети с бета-клеточным аутоиммунитетом были обогащены в кластерах 4 и 5 (кластер 1 против кластера 4, p = 0,004, кластер 1 против кластера 5, p = нс и кластер 4 против кластера.Кластер 5, p = нс, точный критерий Фишера), в то время как дети, отрицательные по бета-клеточному аутоиммунитету и, следовательно, считающиеся здоровыми детьми, были обогащены в кластере 1 (показаны на рисунке 3A и в таблице 2). К концу периода наблюдения у 6 из 22 детей в кластере 4 (27%) развился СД1, у одного из восьми детей в кластере 5 (13%) и только у одного из 17 детей в кластере 1 (6%) были диагностированы СД1 (кластер 4 против 5, p = 0,64 и кластер 4 против 1, p = 0,11, соответственно).У одного ребенка, который не был включен ни в один из трех основных кластеров, развился СД1.

Таблица 2 . Распределение детей с отрицательными аутоантителами, детей с одним или несколькими аутоантителами и прогрессоров заболевания в различных кластерах.

Воспаление кишечника у детей с грибковым и бактериальным дисбактериозом

Чтобы выяснить связь между составом кишечной микробиоты и воспалительной реакцией хозяина, мы проанализировали фекальные концентрации HBD2, который представляет собой антимикробный пептид, секретируемый эпителиальными клетками в ответ на микробный стимул и активацию пути IL-17 / IL-22 ( 40).Интересно, что у детей в кластере 4 были более высокие уровни HBD2 в фекалиях по сравнению с детьми в кластерах 1 и 5 (рис. 4A), и, следовательно, у детей с положительным результатом на аутоантитела уровень HBD2 в кале был выше, чем у детей с отрицательным результатом на аутоантитела (рисунок 4B). Однако у детей с положительной реакцией на антитела в кластере 4 уровень HBD2 в кале был выше, чем у детей в кластере 5 (дополнительный рисунок 3). Примечательно, что дети с одним аутоантителом показали более высокий уровень HBD2 в фекалиях по сравнению с детьми без аутоантител (рис. 4C).Уровни кальпротектина в фекалиях не различались между детьми с отрицательными и положительными антителами или между группами видов (дополнительные рисунки 4D – F).

Рисунок 4 . Маркеры воспаления в различных кластерах и у детей с аутоиммунитетом бета-клеток или без него. (A) Концентрации HBD2 в фекалиях в кластерах 1, 4 и 5. Уровни HBD2 были выше в кластере видов 4 по сравнению с кластерами 1 и 5. (B) Дети с аутоантителами имели повышенные уровни HBD2 в фекалиях по сравнению с детям с отрицательными аутоантителами. (C) У детей с одним аутоантителом уровень HBD2 в кале был повышен по сравнению с детьми без аутоантител. (D) Концентрации IgG ASCA в сыворотке крови были значительно выше в кластерах 1 и 4 по сравнению с кластером 5. (E) Концентрации IgG ASCA в сыворотке крови у детей с AAb- и AAb +. (F) У детей с положительным результатом на аутоантитела, у которых развилось клиническое заболевание, уровень антител IgG к ASCA был повышен по сравнению с детьми с отрицательным результатом на аутоантитела. (G) Взаимосвязь между уровнями сывороточного ASCA IgA и продолжительностью серопозитивности в кластере видов 4. (H) Взаимосвязь между общим IgA в фекалиях и относительной численностью сахаромицетов в кластере 4. (I) Взаимосвязь между общий IgA в кале и относительное содержание Saccharomyces в кластере 4. Здоровые дети без аутоантител отмечены светлыми кружками, дети с 1–4 аутоантителами — черными кружками, а дети, у которых клиническое заболевание прогрессировало, — красным кружком.Горизонтальные линии представляют собой медианные значения. p -значения были рассчитаны с помощью критерия Манна – Уитни U . Корреляции рассчитывались с помощью теста ранговой корреляции Спирмена. * p <0,05, ** p <0,01.

Поскольку высокая численность отряда Saccharomycetales (самые многочисленные роды в наборе данных, относящиеся к Saccharomycetales: Saccharomyces, Candida и Debaryomyces ) была ключевой особенностью детей в кластерах 1 и 4, мы измерили Ранее было показано, что уровни сывороточного ASCA связаны с грибковым дисбиозом при болезни Крона (41, 42).Уровни ASCA IgG были значительно выше у детей, принадлежащих к кластерам 1 и 4, по сравнению с детьми в кластере 5 (рис. 4D), что позволяет предположить, что продукция ASCA IgG действительно вызвана высокой численностью сахаромицетов, которая наблюдалась у детей в кластерах 1. и 4. Уровни ASCA IgG, однако, не коррелировали с численностью Saccharomycetes или Saccharomyces ни у детей в кластере 1, ни в 4 ( p = 0,33 и p = 0,73). Действительно, самые высокие уровни ASCA IgG наблюдались у детей, которые прогрессировали до клинического СД1, независимо от назначенного кластера (рисунки 4E, F).Более того, уровни ASCA IgG показали тенденцию к положительной корреляции с продолжительностью позитивности аутоантител у детей кластера 4 (рисунок 4G). Уровни ASCA IgA существенно не различались между кластерами, но следует отметить, что у большинства исследованных лиц уровни ASCA IgA были ниже нижнего предела обнаружения (дополнительные рисунки 4G – I). Мы также наблюдали положительную корреляцию между уровнями общего IgA в кале и численностью Saccharomyces (а также Saccharomyces ) в кластере 4, предполагая местный иммуностимулирующий эффект на кишечник Saccharomyces у детей в кластере 4 (рисунки 4H, I).

Соотношение Bacteroidetes и Firmicutes как регулятор системного воспаления низкой степени

Учитывая, что иммунитет Th2 и Th27 ранее был связан с грибковым дисбиозом (43) и T1D (6, 9, 44), мы измерили концентрации циркулирующих цитокинов IFNG, IL-17A и IL-22 в образцах сыворотки участники исследования. В кластере 1, обогащенном детьми с отрицательными аутоантителами и представляющем, таким образом, здоровых детей, концентрации как IFNG, так и IL-17A положительно коррелировали с численностью Bacteroidetes (Рисунки 5A, D) и обратно с численностью Firmicutes (Рисунки 5B, E).В соответствии с этим мы обнаружили, что дети в кластере 5, характеризующиеся повышенным соотношением Bacteroidetes к Firmicutes, показали повышенные уровни циркулирующих IFNG и IL-17A (рисунки 5C, F). В кластере 4, обогащенном аутоантителположительными детьми с воспалением кишечника, не наблюдалось корреляций между циркулирующими цитокинами и составом микробиоты. Не было обнаружено корреляции между относительной численностью Saccharomyces и циркулирующими цитокинами (рисунки 5G, H) в кластере 1.Концентрации IFNG и IL-17A в сыворотке крови у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом или без него показаны на дополнительном рисунке 5.

Рисунок 5 . Концентрация цитокинов в сыворотке крови в разных кластерах. (A, B) Связь между IFNG в сыворотке и относительной численностью фекальных Bacteroidetes и Firmicutes в кластере 1. (D, E) Связь между сывороточным IL-17A и относительной численностью фекальных Bacteroidetes и Firmicutes в кластере 1. (C, F) Уровни IFNG и IL-17A были значительно выше в кластере 5 по сравнению с кластерами 1 и 4. (G, H) Взаимосвязь между IFNG в сыворотке и относительной численностью фекальных Bacteroidetes и Firmicutes в кластере 1. Горизонтальные линии представляют медианные значения. p -значения были рассчитаны с помощью критерия Манна – Уитни U . Корреляции рассчитывались с помощью теста ранговой корреляции Спирмена. * p <0,05, ** p <0,01.

Обсуждение

В проспективном исследовании с участием 52 детей с риском СД1 мы показали, что дисбактериоз кишечника связан с более поздним развитием СД1 и характеризуется измененными грибковыми и бактериальными сообществами и воспалением кишечника.Признаки воспаления кишечника и повышенной проницаемости ранее были связаны с клиническим СД1 (15, 26, 45–47). Bosi et al. (48) показали повышенную кишечную проницаемость также при предиабете (48). Однако, насколько нам известно, такого рода ассоциации между составом кишечного микробиома, кишечными воспалительными маркерами и их потенциальным вкладом в прогрессирование заболевания ранее не наблюдались у детей из группы риска СД1.

Комбинированный иерархический кластерный анализ таксонов грибов и бактерий позволил разделить детей с положительным результатом на аутоантитела на две группы, которые различались по прогрессированию до СД1 в течение периода наблюдения.Долгосрочные последующие исследования редки, но показывают, что почти у всех детей с положительным результатом на множественные аутоантитела и генетический риск СД1 клиническое заболевание развивается через 15–20 лет (49). Таким образом, детей, у которых развился СД1, в нашей когорте можно рассматривать как быстро прогрессирующих (кластер 4) по сравнению с аутоантителопозитивными детьми, которые остались здоровыми (кластер 5). Уровни HBD2 в кале, указывающие на воспаление эпителия кишечника, были самыми высокими у детей с быстрым прогрессированием заболевания (т.е., кластер 4), предполагая, что воспаление кишечника является маркером прогрессирования заболевания. Измененное бактериальное сообщество, которое наблюдалось в кластерах 4 и 5, вероятно, связано с развитием аутоиммунитета бета-клеток как такового. Мы не обнаружили значительных различий в уровнях кальпротектина в кале между группами или детьми с аутоиммунитетом бета-клеток или без него, что позволяет предположить, что активация нейтрофилов не опосредует воспаление кишечника. Уровни фекального кальпротектина в нашей группе исследования были сопоставимы с уровнями, о которых сообщалось ранее у здоровых детей (50).

Наши данные о микобиоме предполагают, что грибковый дисбиоз может играть роль в нарушении гомеостаза кишечника и развитии субклинического субклинического воспаления кишечника низкой степени, которое ассоциируется с прогрессированием заболевания.

Измененное количество грибов, отнесенных к таксонам Malassezia и Debaryomyces , было обнаружено у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом, а снижение численности грибов, относящихся к роду Verticillium , наблюдалось у детей, у которых позже развился клинический СД1.Fecal Debaryomyces и Malassezia время от времени сообщалось в исследованиях на людях, но в настоящее время нет единого мнения, являются ли эти грибковые таксоны постоянными резидентами кишечной микробиоты человека (17). Verticillium очень редко встречается у людей (51, 52). В соответствии с недавним всеобъемлющим обзором микобиоты кишечника человека (18), роды Saccharomyces и Candida были наиболее часто наблюдаемыми таксонами грибов с самой высокой относительной численностью среди детей в нашей когорте.

Важно отметить, что высокая относительная численность Candida была характерна для грибкового дисбиоза, который отделял аутоантител-положительных детей с быстрым прогрессированием заболевания от остальных аутоантител-положительных детей, у которых не развился СД1, и детей с аутоантител-отрицательными детьми. Таким образом, повышенная колонизация Candida может быть важным фактором, способствующим воспалению кишечника и дальнейшему прогрессированию СД1.

Candida является членом здорового кишечного микробиома, а степень колонизации Candida регулируется факторами, связанными с хозяином, такими как целостность эпителия и иммунитет к IL-17 / IL-22, а также состав комменсальных бактерий. сообщество (43, 53–56).Комменсальные бактерии препятствуют колонизации грибов и конкурируют за поверхность и питательные вещества, а продуцируемые бактериями короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) могут ингибировать вирулентность Candida , предотвращая переход дрожжей в гиф (57). Бактерии также могут модулировать функцию и целостность эпителиального барьера с помощью своих метаболитов SCFA, таких как бутират, и путем регулирования выработки слизи, IL-22 и антимикробных пептидов (54, 55, 58). Таким образом, низкая относительная численность Clostridiales и бутират-продуцирующих бактерий, обнаруженная у детей с положительной реакцией на антитела, может способствовать увеличению колонизации Candida .В более ранних исследованиях также сообщалось о низкой численности бутират-продуцирующих бактерий у детей с положительной реакцией на аутоантитела (10, 59). Однако, несмотря на низкую численность Clostridiales в кластерах 4 и 5, увеличение Candida наблюдалось только в кластере 4, включая быстро прогрессирующие. У людей для эффективного контроля и уничтожения Candida требуется активация IL17A и продуцирующих IFNG клеток Th27 (60, 61). Таким образом, возможно, что наблюдаемые высокие уровни циркулирующих IL-17 и IFNG в кластере 5 могут обеспечить устойчивость к колонизации грибами.Действительно, численность Saccharomyces была значительно снижена в кластере 5 с самыми высокими уровнями циркулирующих IL-17 и IFNG. Повышение уровня IL-17 и IFNG в кластере 5 на самом деле может быть следствием бактериального дисбиоза, характеризующегося низкой численностью Firmicutes и высокой численностью Bacteroidetes, аналогично тому, как это наблюдается у детей с отрицательными аутоантителами в кластере 1, которые показали положительную корреляцию с циркулирующий IL-17 и IFNG и высокое отношение Bacteroidetes к Firmicutes.Вместо этого в кластере 4 дети не реагировали на бактериальный дисбиоз с помощью активации IL-17 и IFNG, что могло обеспечить нишу для колонизации Candida и, наконец, на локальное воспаление слизистой оболочки кишечника. Когда мы анализировали взаимосвязь между относительной численностью Saccharomyces или Candida и циркулирующими цитокинами, мы не наблюдали значительной корреляции у детей в кластере 1, что подчеркивает важность Bacteroidetes и Firmicutes в регуляции ответов IFNG и IL-17 у здоровых людей. штат.

Микробиота кишечника человека — это динамическая система бактерий, грибов, протистов и вирусов, которые сосуществуют и, таким образом, могут объединяться в ответ на различные внешние или внутренние раздражители. Ранее сообщалось о взаимосвязях между бактериями и грибами в микробиоме кишечника при болезни Крона, когда разные роды грибов были положительно коррелированы с несколькими таксонами бактерий (21, 22). Способность микобиоты регулировать бактериальный компартмент подтверждается исследованиями на животных, показавшими, что восстановление бактериального компартмента после истощения антибиотиков бактериями сильно зависело от колонизации C.albicans (62). В модели повреждения печени на мышах введение Saccharomyces boulardii изменило состав бактериального компартмента кишечника за счет увеличения относительной численности Bacteroidetes и уменьшения относительной численности бактерий, принадлежащих к Firmicutes (63). Интересно, что энтеробактерии, такие как Escherichia coli , взаимодействуют с дрожжами, способствуя их колонизации и воспалительным свойствам в кишечнике на животной модели язвенного колита (64).Смысл этих данных заключается в том, что кишечные грибковые и бактериальные сообщества могут регулировать друг друга, но понимание экологической сети и ее перекрестные связи с хозяином остаются в значительной степени неизвестными.

Мы признаем, что наше исследование имеет ограничения, такие как относительно небольшое количество исследованных лиц и отсутствие продольно собранных образцов кала и крови во время последующего наблюдения. Хотя мы наблюдали изменения в бактериальном и грибковом сообществах и в маркерах кишечного воспаления в образцах, собранных уже за несколько лет до появления признаков клинического СД1, продольный отбор образцов и механистические исследования укрепили бы исследование, которое в настоящее время носит описательный характер.Временная взаимосвязь бактериального и грибкового дисбиоза, связанного с развитием кишечного воспаления, бета-клеточного аутоиммунитета и СД1, требует дальнейших проспективных и механистических исследований, и, как всегда, результаты должны быть воспроизведены в независимых когортах, прежде чем результаты можно будет обобщить.

Существует острая потребность в новых биомаркерах, которые можно было бы использовать для идентификации лиц с повышенным риском аутоиммунитета к бета-клеткам и для прогнозирования прогрессирования от аутоантител-положительности к T1D.Возникает соблазн предположить, что увеличение численности Candida и связанное с ним воспаление кишечника, измеряемое по повышенным уровням ASCA и HBD2, может предоставить новые инструменты для более точного прогнозирования СД1.

Продольные исследования необходимы для получения информации о последовательном порядке изменений микробиоты кишечника, воспаления кишечника и периферического иммунитета, ведущих к бета-клеточному аутоиммунитету и клиническому СД1. Несмотря на ограничения настоящего исследования, наши результаты показывают, что микобиота кишечника разнообразна и может быть проанализирована в образцах фекалий у детей.Наши результаты подчеркивают важность грибкового дисбактериоза, помимо бактериального дисбактериоза, в формировании гомеостаза кишечника и воспаления, предшествующего T1D.

Заявление о доступности данных

Все данные микробиома были загружены в базу данных NCBI BioProject с регистрационным номером PRJNA420169 и PRJNA420171. Остальные наборы данных доступны по запросу первому автору (JH).

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены этическим комитетом больничного округа Хельсинки и Уусимаа.Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено законным опекуном / ближайшими родственниками участников.

Авторские взносы

JH, JK и OV придумали первоначальную идею. Рукопись написали JH и OV. JK, AL и MT отвечали за анализ ДНК и биоинформатику микробиологических исследований. DM отвечал за кластерный анализ. AV провела анализ сывороточного ASCA Ig и цитокинов. JH, LO, JK, AL, MT, AV, CF и DM проанализировали данные. TR и KL координировали набор субъектов исследования и сбор образцов.МК способствовал набору субъектов исследования и редактировал рукопись. JK, AL и AP внесли свой вклад в написание и критически рассмотрели рукопись. MK и TH отвечали за анализ аутоантител. JI отвечал за типирование HLA. LO провела анализ HBD2, общего IgA и кальпротектина. OV отвечал за дизайн исследования.

Финансирование

Эта работа была поддержана Финским культурным фондом (JH), Финским фондом исследований диабета (JH и OV), Академией Финляндии (OV), Фондом Пяйвикки и Сакари Зольбергов (OV) и Европейским фондом изучения Диабет (OV).

Конфликт интересов

DM использовался компанией AstraZeneca, но AstraZeneca не участвовала в исследовании.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Марко Суокас из центра секвенирования Biocenter Oulu (Университет Оулу, Оулу, Финляндия) признателен за предоставление услуг по секвенированию.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.00468/full#supplementary-material

Дополнительный рисунок 1. Разнообразие грибных сообществ. (A) Кривые разрежения, показывающие альфа-разнообразие грибкового сообщества во всех образцах, и (B) у детей с 1-4 β-клеточными аутоантителами (красная кривая) и отрицательными по аутоантителам образцами (синяя кривая).Каждая кривая показывает среднее количество OTU, обнаруженных в данном количестве выбранных последовательностей после разрежения на глубине 327 последовательностей на выборку. Графики анализа главных координат (PCoA) основаны на взвешенных расстояниях (C) и невзвешенных (D) UniFrac между фекальными грибковыми сообществами у детей с (красные точки) или без (синие точки) аутоантителами.

Дополнительный рисунок 2. Относительная численность грибов родов Saccharomyce s, Candida, Debaryomyces, Malassezia и Verticillium в различных кластерах и у детей с аутоантителами, ассоциированными с T1D, или без них.Относительная численность Saccharomyces (A) и Candida (B) в основных кластерах 1, 4 и 5. (C – E) Относительная численность Debaryomyces, Malassezia и Verticillium в образцы фекалий от детей в основных кластерах. (F, G) Здоровые дети без аутоантител отмечены светлыми кружками, дети с 1–4 аутоантителами — черными кружками, а дети, у которых клиническое заболевание прогрессировало, — красным кружком. P -значения были рассчитаны с помощью критерия Манна – Уитни U . * p <0,05, ^** p <0,01.

Дополнительный рисунок 3. Воспаление кишечника у детей с аутоантителами в кластерах 4 и 5. Дети AAb + в кластере 5 имели значительно более низкие уровни HBD2 в фекалиях по сравнению с детьми AAb + в кластере 4. Горизонтальные линии представляют медианные значения. Дети с 1–4 аутоантителами отмечены черными кружками, а дети, у которых клиническое заболевание прогрессирует, — красным кружком.Пунктирная линия представляет наивысшее наблюдаемое значение в кластере 5. 81% лиц в кластере 4 имели уровень HBD2 выше, чем наивысшее значение в кластере 5. p -значения были рассчитаны с помощью шкалы Манна-Уитни U — тестовое задание. * p <0,05.

Дополнительный рисунок 4. Маркеры воспаления в различных кластерах и у детей с аутоиммунитетом бета-клеток или без него. (A) Концентрация общего IgA в кале в кластерах 1, 4 и 5 основных видов. (B) Концентрации общего IgA в кале у детей с AAb + и AAb- детей. (C) Концентрация общего IgA в кале у детей с AAb, у детей с другим количеством аутоантител и у детей с клиническим прогрессированием СД1. (D) Концентрация кальпротектина в фекалиях у основных видов, кластеры 1, 4 и 5. (E) Концентрация кальпротектина в фекалиях у детей с AAb + и детей с AAb-. (F) Концентрация кальпротектина в кале у детей с AAb, у детей с другим количеством аутоантител и у детей, у которых клинически развился СД1. (G) Уровни сывороточных антител IgA к ASCA в различных кластерах видов. (H) Уровни ASCA IgA в сыворотке у детей AAb- и AAb +. (I) Концентрация ASCA IgA в сыворотке у детей с AAb и у детей с одним или несколькими аутоантителами, а также у тех детей, у которых болезнь прогрессировала. (J) Уровни IL-22 в сыворотке крови в различных кластерах видов. (K) Уровни IL-22 у детей AAb- и AAb +. (L) Уровни IL-22 у детей AAb и детей с различным количеством аутоантител.

Дополнительный рисунок 5. (A, B) Концентрация IFNG и IL-17A в сыворотке у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом или без него.

Дополнительная таблица 1. 25 самых распространенных видов грибов (на основе наблюдаемых последовательностей) являются общими для детей с отрицательными аутоантителами и детей с аутоантителами.

Дополнительная таблица 2. Резюме перестановочного многомерного дисперсионного анализа (PERMANOVA). Статистические тесты PERMANOVA проводились на взвешенных расстояниях UniFrac и различиях Брея Кертиса между (1) профилями грибковых и (2) бактериальных микробных сообществ кишечника детей с риском развития диабета 1 типа.Статистические тесты проводились с использованием функции adonis в пакете R vegan (с 999 перестановками). Значимые (<0,05) значения выделены жирным шрифтом.

Дополнительная таблица 3. Резюме анализа сходства (ANOSIM). Статистические тесты ANOSIM были выполнены на взвешенных расстояниях UniFrac и различиях Брея Кертиса между (1) профилями грибковых и (2) бактериальных микробных сообществ кишечника детей с риском развития диабета 1 типа. Статистические тесты проводились с использованием функции anosim в пакете R vegan (с 999 перестановками).Для расчета q-значений использовалась поправка Бенджамини-Хохберга на частоту ложного обнаружения (FDR) для множественного тестирования. Значимые (<0,05) значения выделены жирным шрифтом.

Список литературы

1. Бенделак А, Карно С, Буитар С, Бах Дж. Ф. Сингенная передача аутоиммунного диабета от диабетических мышей NOD к здоровым новорожденным. потребность как в L3T4 +, так и в Lyt-2 + Т-клетках. J Exp Med. (1987) 166: 823–32. DOI: 10.1084 / jem.166.4.823

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2.Bottazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D. Антитела островковых клеток при сахарном диабете с аутоиммунной полиэндокринной недостаточностью. Ланцет. (1974) 2: 1279–83. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (74) -8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Маккуиш А.С., Ирвин В.Дж., Барнс Е.В., Дункан Л.Дж. Антитела к клеткам островков поджелудочной железы у инсулинозависимых диабетиков с сопутствующим аутоиммунным заболеванием. Ланцет. (1974) 2: 1529–31. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (74) -5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Феррейра Р.К., Го Х., Колсон Р.М., Смит Д.Д., Пекальски М.Л., Буррен О.С. и др. Транскрипционная сигнатура интерферона I типа предшествует аутоиммунитету у детей, генетически подверженных риску диабета 1 типа. Диабет. (2014) 63: 2538–50. DOI: 10.2337 / db13-1777

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Каллионпаа Х., Эло Л.Л., Лааяла Э., Микканен Дж., Рикано-Понсе I, Ваарма М. и др. Врожденная иммунная активность выявляется до сероконверсии у детей с предрасположенностью к HLA-индуцированному диабету 1 типа. Диабет. (2014) 63: 2402–14. DOI: 10.2337 / db13-1775

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Марваха А.К., Кром С.К., Панагиотопулос С., Берг К.Б., Цинь Х., Оуян К. и др. На переднем крае: увеличение количества Т-клеток, секретирующих IL-17, у детей с впервые возникшим диабетом 1 типа. J Immunol. (2010) 185: 3814–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.1001860

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Райнерт-Хартвалл Л., Хонканен Дж., Сало Х.М., Ниеминен Дж. К., Луопаярви К., Харконен Т. и др.Пластичность Th2 / Th27 является маркером развитого аутоиммунитета бета-клеток и нарушения толерантности к глюкозе у людей. J Immunol. (2015) 194: 68–75. DOI: 10.4049 / jimmunol.1401653

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. де Гоффау М.С., Луопаярви К., Книп М., Илонен Дж., Руохтула Т., Харконен Т. и др. Состав фекальной микробиоты у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом и без него различается. Диабет. (2013) 62: 1238–44. DOI: 10.2337 / db12-0526

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Гионго А., Гано К.А., Крабб Д.Б., Мукерджи Н., Новело Л.Л., Казелла Г. и др. К определению аутоиммунного микробиома диабета 1 типа. ISME J. (2011) 5: 82–91. DOI: 10.1038 / ismej.2010.92

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Костич А.Д., Геверс Д., Сильяндер Х., Ватанен Т., Хиотилайнен Т., Хамалайнен А.М. и др. Динамика микробиома кишечника младенца человека в развитии и прогрессировании к диабету 1 типа. Клеточный микроб-хозяин. (2015) 17: 260–73. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Ватанен Т., Франзоза Э.А., Швагер Р., Трипати С., Артур Т.Д., Вехик К. и др. Микробиом кишечника человека при диабете типа 1 с ранним началом из исследования TEDDY. Природа. (2018) 562: 589–94. DOI: 10.1038 / s41586-018-0620-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Ватанен Т., Костич А.Д., д’Хеннезель Э., Сильяндер Х., Франзоза Э.А., Яссур М. и др.Вариабельность иммуногенности LPS микробиома способствует развитию аутоиммунитета у людей. Ячейка. (2016) 165: 842–53. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.04.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Вестерхольм-Ормио М., Ваарала О., Пихкала П., Илонен Дж., Савилахти Э. Иммунологическая активность слизистой оболочки тонкой кишки у педиатрических пациентов с диабетом 1 типа. Диабет. (2003) 52: 2287–95. DOI: 10.2337 / диабет.52.9.2287

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Вен Л., Лей Р.Е., Волчков П.Ю., Странджес ПБ, Аванесян Л., Стоунбрейкер А.С. и др. Врожденный иммунитет и микробиота кишечника в развитии диабета 1 типа. Природа. (2008) 455: 1109–13. DOI: 10.1038 / nature07336

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Ричард М.Л., Сокол Х. Микобиота кишечника: понимание анализа, взаимодействия с окружающей средой и роли в желудочно-кишечных заболеваниях. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2019) 16: 331–45.DOI: 10.1038 / s41575-019-0121-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Fujimura KE, Sitarik AR, Havstad S, Lin DL, Levan S, Fadrosh D, et al. Микробиота кишечника новорожденных связана с мультисенсибилизированной атопией у детей и дифференцировкой Т-клеток. Nat Med. (2016) 22: 1187–91. DOI: 10,1038 / нм 4176

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Hoarau G, Mukherjee PK, Gower-Rousseau C, Hager C., Chandra J, Retuerto MA, et al.Взаимодействие бактериома и микобиома подчеркивает микробный дисбактериоз при семейной болезни Крона. МБио. (2016) 7: e01250–16. DOI: 10.1128 / mBio.01250-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Сджорос М., Иития А., Илонен Дж., Рейхонен Х., Ловгрен Т. Анализ гибридизации с тройной меткой для аллелей HLA, связанных с диабетом 1 типа. Биотехнологии. (1995) 18: 870–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

26. Ваарала О., Илонен Дж., Руохтула Т., Песола Дж., Виртанен С.М., Харконен Т. и др.Удаление бычьего инсулина из смеси коровьего молока и раннее инициирование бета-клеточного аутоиммунитета в пилотном исследовании FINDIA. Arch Pediatr Adolesc Med. (2012) 166: 608–14. DOI: 10.1001 / archpediatrics.2011.1559

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Ихрмарк К., Бодекер И.Т., Крус-Мартинес К., Фриберг Х., Кубартова А., Шенк Дж. И др. Новые праймеры для амплификации грибковой области ITS2 — оценка с помощью секвенирования 454 искусственных и естественных сообществ. FEMS Microbiol Ecol. (2012) 82: 666–77. DOI: 10.1111 / j.1574-6941.2012.01437.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello EK, et al. QIIME позволяет анализировать данные секвенирования сообщества с высокой пропускной способностью. Нат. Методы. (2010) 7: 335–6. DOI: 10.1038 / nmeth.f.303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Эдгар Р.К., Хаас Б.Дж., Клементе Д.К., Айва К., Найт Р.UCHIME улучшает чувствительность и скорость обнаружения химер. Биоинформатика. (2011) 27: 2194–200. DOI: 10.1093 / биоинформатика / btr381

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Макдональд Д., Прайс М.Н., Гудрич Дж., Навроцкий Е.П., де Сантис Т.З., Пробст А. и др. Усовершенствованная таксономия greengenes с явными рангами для экологического и эволюционного анализа бактерий и архей. ISME J. (2012) 6: 610–8. DOI: 10.1038 / ismej.2011.139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Nilsson RH, Larsson KH, Taylor AFS, Bengtsson-Palme J, Jeppesen TS, Schigel D, et al. База данных UNITE для молекулярной идентификации грибов: работа с темными таксонами и параллельная таксономическая классификация. Nucleic Acids Res. (2019) 47: D259–64. DOI: 10.1093 / nar / gky1022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Вайс С., Сюй З.З., Педдада С., Амир А., Биттингер К., Гонсалес А. и др. Стратегии нормализации и дифференциальной численности микробов зависят от характеристик данных. Микробиом. (2017) 5:27. DOI: 10.1186 / s40168-017-0237-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Lozupone CA, Hamady M, Kelley ST, Knight R. Количественные и качественные измерения бета-разнообразия позволяют по-разному взглянуть на факторы, которые структурируют микробные сообщества. Appl Environ Microbiol. (2007) 73: 1576–85. DOI: 10.1128 / AEM.01996-06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Vazquez-Baeza Y, Pirrung M, Gonzalez A, Knight R. EMPeror: инструмент для визуализации данных микробного сообщества с высокой пропускной способностью. Gigascience. (2013) 2:16. DOI: 10.1186 / 2047-217X-2-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Lehtonen OP, Grahn EM, Stahlberg TH, Laitinen LA. Количество и авидность антител в слюне и сыворотке к Streptococcus mutans в двух группах людей с различной восприимчивостью к кариесу. Infect Immun. (1984) 43: 308–13. DOI: 10.1128 / IAI.43.1.308-313.1984

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Hoffmann C, Dollive S, Grunberg S, Chen J, Li H, Wu GD и др. Археи и грибы микробиома кишечника человека: корреляция с диетой и бактериальными жителями. PLoS ONE. (2013) 8: e66019. DOI: 10.1371 / journal.pone.0066019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Мотоока Д., Фудзимото К., Танака Р., Ягути Т., Гото К., Маэда Ю. и др.Стратегии глубокого секвенирования ITS1 грибов для реконструкции состава сообщества из 26 видов и оценки микобиоты кишечника здоровых японцев. Front Microbiol. (2017) 8: 238. DOI: 10.3389 / fmicb.2017.00238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Лян С.К., Тан XY, Люксенберг Д.П., Карим Р., Дунусси-Джоаннопулос К., Коллинз М. и др. Интерлейкин (IL) -22 и IL-17 коэкспрессируются клетками Th27 и совместно усиливают экспрессию антимикробных пептидов. J Exp Med. (2006) 203: 2271–9. DOI: 10.1084 / jem.20061308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Израильский E, Грот I, Гилбурд Б., Балисер Р.Д., Голдин Э., Виик А. и др. Анти-Saccharomyces cerevisiae и антинейтрофильные цитоплазматические антитела как предикторы воспалительного заболевания кишечника. Gut. (2005) 54: 1232–6. DOI: 10.1136 / gut.2004.060228

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Каллманн Б.А., Хутер М., Тубес М., Фельдкамп Дж., Бертрамс Дж., Грис Ф.А. и др. Системная предвзятость производства цитокинов в сторону клеточно-опосредованной иммунной регуляции при IDDM и в сторону гуморального иммунитета при болезни Грейвса. Диабет. (1997) 46: 237–43. DOI: 10.2337 / диабет.46.2.237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Kuitunen M, Saukkonen T, Ilonen J, Akerblom HK, Savilahti E. Кишечная проницаемость для маннита и лактулозы у детей с диабетом 1 типа с аллелем HLA-DQB1 * 02. Аутоиммунитет. (2002) 35: 365–8. DOI: 10.1080 / 08021000008526

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Тийттанен М., Вестерхольм-Ормио М., Веркасало М., Савилахти Е., Ваарала О. Инфильтрация P3-экспрессирующих клеток вилочного бокса в слизистую оболочку тонкой кишки при глютеновой болезни, но не при диабете 1 типа. Clin Exp Immunol. (2008) 152: 498–507. DOI: 10.1111 / j.1365-2249.2008.03662.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Ваарала О., Аткинсон М.А., Ной Дж. Идеальный шторм для диабета 1 типа: сложное взаимодействие между кишечной микробиотой, проницаемостью кишечника и иммунитетом слизистых оболочек. Диабет. (2008) 57: 2555–62. DOI: 10.2337 / db08-0331

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Бози Э., Молтени Л., Радаэлли М.Г., Фолини Л., Фермо I, Баззигалуппи Э. и др. Повышенная кишечная проницаемость предшествует клиническому началу диабета 1 типа. Диабетология. (2006) 49: 2824–7.DOI: 10.1007 / s00125-006-0465-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, Simell T, Lempainen J, Steck A, et al. Сероконверсия к множественным островковым аутоантителам и риск развития диабета у детей. JAMA. (2013) 309: 2473–9. DOI: 10.1001 / jama.2013.6285

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Колхо К.Л., Сиппонен Т., Валтонен Э., Савилахти Е. Уровни фекального кальпротектина, MMP-9 и бета-дефенсина-2 человека при воспалительных заболеваниях кишечника у детей. Int J Colorectal Dis. (2014) 29: 43–50. DOI: 10.1007 / s00384-013-1775-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Хамад И., Сохна С., Рауль Д., Биттар Ф. Молекулярное обнаружение эукариот в одном образце стула человека из Сенегала. PLoS ONE. (2012) 7: e40888. DOI: 10.1371 / journal.pone.0040888

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Scanlan PD, Marchesi JR. Микроэукариотическое разнообразие микробиоты дистального отдела кишечника человека: качественная оценка с использованием культурально-зависимого и независимого анализа фекалий. ISME J. (2008) 2: 1183–93. DOI: 10.1038 / ismej.2008.76

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. де Лука А., Зеланте Т., Д’Анджело С., Загарелла С., Фалларино Ф, Спрека А. и др. IL-22 определяет новый иммунный путь устойчивости к противогрибковым препаратам. Mucosal Immunol. (2010) 3: 361–73. DOI: 10,1038 / mi.2010.22

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Kinnebrew MA, Buffie CG, Diehl GE, Zenewicz LA, Leiner I., Hohl TM, et al.Продукция интерлейкина 23 дендритными клетками CD103 (+) CD11b (+) кишечника в ответ на бактериальный флагеллин усиливает врожденную иммунную защиту слизистой оболочки. Иммунитет. (2012) 36: 276–87. DOI: 10.1016 / j.immuni.2011.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Шаубер Дж., Сванхольм С., Термен С., Иффланд К., Мензель Т., Шеппах В. и др. Экспрессия кателицидина LL-37 модулируется короткоцепочечными жирными кислотами в колоноцитах: актуальность сигнальных путей. Gut. (2003) 52: 735–41. DOI: 10.1136 / gut.52.5.735

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Fan D, Coughlin LA, Neubauer MM, Kim J, Kim MS, Zhan X, et al. Активация HIF-1α и LL-37 комменсальными бактериями подавляет колонизацию Candida albicans . Nat Med. (2015) 21: 808–14. DOI: 10,1038 / нм.3871

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Отте Дж. М., Здебик А. Э., Бренд С., Хромик А. М., Штраус С., Шмитц Ф. и др.Влияние кателицидина LL-37 на целостность кишечного эпителиального барьера. Regul Pept. (2009) 156: 104–17. DOI: 10.1016 / j.regpep.2009.03.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Бахер П., Хонштейн Т., Бирбаум Э., Рокер М., Бланго М.Г., Кауфманн С. и др. Человеческий противогрибковый иммунитет Th27 и патология зависят от перекрестной реактивности против Candida albicans . Ячейка. (2019) 176: 1340–55.e15. DOI: 10.1016 / j.cell.2019.01.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Зелински К.Э., Меле Ф., Ашенбреннер Д., Ярроссей Д., Рончи Ф., Гатторно М. и др. Индуцированные патогеном клетки Th27 человека продуцируют IFN-γ или IL-10 и регулируются IL-1β. Природа. (2012) 484: 514–8. DOI: 10.1038 / nature10957

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Эрб Даунворд мл., Фальковски Н. Р., Мейсон К. Л., Муралья Р., Хаффнэгл, Великобритания. Модуляция постантибиотической повторной сборки бактериального сообщества и ответа хозяина Candida albicans . Научный доклад (2013) 3: 2191. DOI: 10.1038 / srep02191

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Yu L, Zhao XK, Cheng ML, Yang GZ, Wang B, Liu HJ, et al. Введение Saccharomyces boulardii изменяет микробиоту кишечника и ослабляет повреждение печени, вызванное D-галактозамином. Научный доклад (2017) 7: 1359. DOI: 10.1038 / s41598-017-01271-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Sovran B, Planchais J, Jegou S, Straube M, Lamas B, Natividad JM и др. Enterobacteriaceae необходимы для изменения степени тяжести колита, вызываемого грибами. Микробиом. (2018) 6: 152. DOI: 10.1186 / s40168-018-0538-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Определение дисбактериоза для группы хронических заболеваний

Профиль кишечной микробиоты у детей, страдающих атопическим дерматитом, и оценка устойчивости пробиотической смеси в кишечнике

Прогрессирующее ухудшение микробиома дыхательных путей и кишечника у детей в течение первых двух месяцев COVID-19

Abstract

Дети менее восприимчивы к COVID-19 и проявляют более низкую заболеваемость и смертность после инфекции, для чего существует множество механизмов может быть предложено. Влияет ли COVID-19 на нормальное развитие микробиома кишечника и дыхательных путей, не оценивалось.Мы демонстрируем, что COVID-19 изменяет микробиом дыхательных путей и кишечника детей. Изменения микробиома расходились между дыхательными путями и кишечником, хотя в дисбактериозе преобладали представители рода Pseudomonas и сохранялись до 25-58 дней у разных людей. Искажение респираторного микробиома сохранялось у 7/8 детей в течение не менее 19-24 дней после выписки из больницы. Микробиота кишечника показала ранний дисбактериоз, ведущий к более позднему восстановлению у некоторых детей, но не у других.Нарушение развития кишечного и респираторного микробиомов, а также длительный респираторный дисбактериоз у детей предполагают возможные долгосрочные осложнения после клинического выздоровления от COVID-19, такие как предрасположенность к повышенному риску для здоровья в эпоху после COVID-19.

Заявление о конкурирующем интересе

Авторы заявили об отсутствии конкурирующего интереса.

Отчет о финансировании

Эта работа была поддержана грантами Китайской национальной программы ключевых исследований и разработок (2017ZX10103009-002 и 2018YFC2000500), программы Второй научной экспедиции и исследований на Тибетском плато (STEP) (2019QZKK0503), программы Key Research Программа Китайской академии наук (FZDSW-219), Китайского национального фонда естественных наук (31970571) и гранты, специально предназначенные для лечения коронавирусной болезни 2019, от Детской больницы Университета Фудань (грант No.EKXGZX006).

Заявления авторов

Я подтверждаю, что были соблюдены все соответствующие этические принципы и получены все необходимые разрешения IRB и / или комитета по этике.

Да

Подробная информация об IRB / надзорном органе, предоставившем разрешение или исключение для описанного исследования, приводится ниже:

Исследование было одобрено детской больницей Университета Фудань. Информированное согласие было получено от вовлеченных пациентов или их опекунов.

Получено все необходимое согласие пациента / участника, и соответствующие институциональные формы заархивированы.

Да

Я понимаю, что все клинические испытания и любые другие проспективные интервенционные исследования должны быть зарегистрированы в одобренном ICMJE реестре, таком как ClinicalTrials.gov. Я подтверждаю, что любое такое исследование, указанное в рукописи, было зарегистрировано и предоставлен идентификатор регистрации исследования (примечание: при публикации проспективного исследования, зарегистрированного ретроспективно, просьба предоставить заявление в поле идентификатора исследования, объясняющее, почему исследование не было зарегистрировано заранее) .

Да

Я выполнил все соответствующие инструкции по составлению отчетов об исследованиях и загрузил соответствующие контрольные списки отчетов по исследованиям сети EQUATOR и другие соответствующие материалы в качестве дополнительных файлов, если применимо.

Да

Доступность данных

Доступны любые методы, дополнительные ссылки, исходные данные, расширенные данные, дополнительная информация, благодарности, детали вклада авторов и конкурирующие интересы, а также заявления о доступности данных и номера. Необработанные данные последовательностей гена 16S рРНК доступны в NCBI Sequence Read Archive (SRA) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/) в BioProject ID PRJNA642019.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/

на разработку нового терапевтического средства с использованием аминокислот, пребиотиков, пробиотиков и постбиотиков

Здесь мы предлагаем обзор доказательств гипотезы о том, что комбинация проглатываемых пробиотиков, пребиотиков, постбиотиков и аминокислот поможет улучшить дисбактериоз. и дегенерация кишечника, и, следовательно, способствуют восстановлению функции нервной системы по ряду неврологических показаний.

Ссылки

Abbott, R.D., Petrovitch, H., White, L.R., Masaki, K.H., Tanner, C.M., Curb, J.D., Grandinetti, A., Blanchette, P.L., Popper, J.S., and Ross, G.W. (2001). Частота дефекации и будущий риск болезни Паркинсона. Неврология 57 , 456–462.11502

51 Искать в Google Scholar

David, L.A., Maurice, C.F., Carmody, R.N., Gootenberg, D.Б., Баттон, Дж. Э., Вулф, Б. Е., Линг, А. В., Девлин, А. С., Варма, Ю., Фишбах, М. А., и др. (2014). Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Nature 505 , 559–563.2433621710.1038 / nature12820 Искать в Google Scholar

de María, N., Becerril, JM, Garca-Plazaola, JI, Hernandez, AH, de Felipe, MR, и Fernández-Pascual, M. (1996). Новые сведения о механизме действия глифосата в узловом метаболизме: роль накопления шикимата. J. Agric. Food Chem. 54 , 2621–2628.Искать в Google Scholar

Desbonnet, L., Clarke, G., Traplin, A., O’Sullivan, O., Crispie, F., Moloney, RD, Cotter, PD, Dinan, TG, and Cryan, JF ( 2015). Истощение кишечной микробиоты с раннего подросткового возраста у мышей: последствия для мозга и поведения. Brain Behav. Иммун. 48 , 165–173.2586619510.1016 / j.bbi.2015.04.004 Поиск в Google Scholar

Де Вуйст, Л. и Лерой, Ф. (2011). Перекрестное питание между бифидобактериями и бактериями толстой кишки, продуцирующими бутират, объясняет конкурентоспособность бифидобактерий, производство бутирата и газообразование.Int. J. Food Microbiol. 149 , 73–80.10.1016 / j.ijfoodmicro.2011.03.00321450362 Поиск в Google Scholar

Де Вюист, Л., Моэнс, Ф., Селак, М., Ривьер, А., и Леруа, Ф. ( 2014). Летняя встреча 2013: рост и физиология бифидобактерий. J. Appl. Microbiol. 116 , 477–491.10.1111 / jam.1241524314205 Искать в Google Scholar

Донохо, Д.Р., Гарге, Н., Чжан, X., Сан, В., О’Коннелл, Т.М., Бангер, М.К. и Бултман , SJ (2011). Микробиом и бутират регулируют энергетический обмен и аутофагию в толстой кишке млекопитающих.Cell Metab. 13 , 517–526.2153133410.1016 / j.cmet.2011.02.018 Поиск в Google Scholar

Дуиев, Л., Сойферман, Д., Албан, К., и Саада, А. (2016). Влияние аскорбата, N-ацетилцистеина и ресвератрола на фибробласты пациентов с митохондриальными нарушениями. J. Clin. Med. 6 , pii: E1.28025489 Искать в Google Scholar

Драбиньска Н., Яроцка-Цирта Е., Маркевич Л.Х. и Крупа-Козак Ю. (2018). Влияние инулина, обогащенного олигофруктозой, на количество фекальных бактерий и характеристики, связанные с микробиотой, у детей с глютеновой болезнью, соблюдающих безглютеновую диету: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования.Питательные вещества 10 , 201.10.3390 / nu10020201 Искать в Google Scholar

Дафф, М. и Эттарх, Р.Р. (2002). Скорость продукции клеток крипт в тонком кишечнике мышей, получавших цинк. Клетки Ткани Органы 172 , 21–28.10.1159 / 00006438312364825 Искать в Google Scholar

Duscha, A., Joerg, S., Berg, J., Holm, JB, Linker, RA, Gold, R., and Haghikia , А. (2017). Пропионовая кислота модулирует баланс и функцию Т-эффекторных клеток у пациентов с рассеянным склерозом. Электронная библиотека ECTRIMS 2024 22.Ищите в Google Scholar

Eisenstein, M. (2016). Живые фабрики будущего. Nature 531 , 401–403.10.1038 / 531401a26983542 Искать в Google Scholar

Emery, DC, Shoemark, DK, Batstone, TE, Waterfall, CM, Coghill, JA, Cerajewska, TL, Davies, M., West, NX , и Аллен, SJ (2017). Анализ секвенирования следующего поколения 16S рРНК показывает наличие бактерий в головном мозге после смерти при болезни Альцгеймера. Передний. Aging Neurosci. 9 , 195.2867675410.3389 / fnagi.2017.00195 Искать в Google Scholar

Engelhart, M.J., Geerlings, M.I., Meijer, J., Kiliaan, A., Ruitenberg, A., van Swieten, J.C., Stijnen, T., Hofman, A., Witteman, J.C., and Breteler, M.M. (2004). Воспалительные белки в плазме и риск деменции: Роттердамское исследование. Arch. Neurol. 61 , 668–672.10.1001 / archneur.61.5.66815148142 Искать в Google Scholar

Эрни, Д., Грабе де Ангелис, А.Л., Джайтин, Д., Вигхофер, П., Сташевский, О., Дэвид, Э. ., Керен-Шауль, Х., Махлаков, Т., Якобшаген, К., Бух, Т. и др. (2015).Микробиота хозяина постоянно контролирует созревание и функцию микроглии в ЦНС. Nat. Neurosci. 18 , 965–977.2603085110.1038 / nn.4030 Искать в Google Scholar

Фалони, Г., Лазиду, К., Вершерен, А., Векс, С., Маес, Д., и Де Вюист, Л. (2009). In vitro кинетический анализ ферментации пребиотических фруктанов инулиноподобного типа видами Bifidobacterium выявил четыре различных фенотипа. Прил. Environ. Microbiol. 75 , 454–461.10.1128 / AEM.01488-08152 Искать в Google Scholar

Fang, X. (2016). Возможная роль микробиоты кишечника и тканевых барьеров при болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе. Int. J. Neurosci. 126 , 771–776.10.3109 / 00207454.2015.109627126381230 Искать в Google Scholar

Faraco, G., Brea, D., Garcia-Bonilla, L., Wang, G., Racchumi, G., Chang, H. , Буэндиа И., Сантистебан М.М., Сегарра С.Г., Коидзуми К. и др. (2018). Пищевая соль способствует нервно-сосудистой и когнитивной дисфункции за счет инициируемой кишечником реакции Th27.Nat. Neurosci. 21 , 240–249.10.1038 / s41593-017-0059-z2

05 Искать в Google Scholar

Фейгин, В.Л., Рот, Джорджия, Нагхави, М., Пармар, П., Кришнамурти, Р., Чуг, С. , Mensah, GA, Norrving, B., Shiue, I., Ng, M., et al. (2016). Глобальное бремя инсульта и факторы риска в 188 странах в период 1990–2013 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2013 г. Lancet Neurol. 15 , 913–924.27210.1016 / S1474-4422 (16) 30073-4 Искать в Google Scholar

Fischer, A., Глут, М., Виге, Ф., Папе, У.Ф., Виденманн, Б., Баумгарт, Д.К., и Тьюринг, Ф. (2014). Глюкокортикоиды регулируют барьерную функцию и экспрессию клаудина в эпителиальных клетках кишечника через MKP-1. Являюсь. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 306 , G218 – G228. Искать в Google Scholar

Fond, G., Boukouaci, W., Chevalier, G., Regnault, A., Eberl, G., Hamdani, N., Dickerson, F., Macgregor, A., Boyer, L. , Dargel, A., et al. (2015). «Психомикробиотик»: направленный на микробиоту при серьезных психических расстройствах: систематический обзор.Патол. Биол. (Париж) 63 , 35–42.2546848910.1016 / j.patbio.2014.10.003 Искать в Google Scholar

Forsyth, CB, Shannon, KM, Kordower, JH, Voigt, RM, Shaikh, M., Jaglin, JA , Эстес, Дж. Д., Додия, Х. Б., Кешаварзян, А. (2011). Повышенная кишечная проницаемость коррелирует с окрашиванием альфа-синуклеином слизистой сигмовидной кишки и маркерами воздействия эндотоксина на ранних стадиях болезни Паркинсона. PLoS One 6 , e28032.10.1371 / journal.pone.002803222145021 Искать в Google Scholar

Foster, N.и Макферсон, Г. (2010). М-клетки слепой кишки мыши транспортируют инфекционные прионы in vivo . J Infect Dis 202 , 1916–1919.10.1086 / 657415 Искать в Google Scholar

Fox, M., Knapp, L.A., Andrews, P.W., and Fincher, C.L. (2013). Эпидемиологические доказательства взаимосвязи между микробной средой и возрастным бременем болезней. Evol. Med. Public Health 2013 , 173–186.24481197 Искать в Google Scholar

Franklin, T.B., Russig, H., Weiss, I.К., Графф Дж., Линдер Н., Михалон А., Визи С. и Мансуй И.М. (2010). Эпигенетическая передача воздействия раннего стресса от поколения к поколению. Биол. Психиатрия 68 , 408–415.10.1016 / j.biopsych.2010.05.03620673872 Поиск в Google Scholar

Frese, SA, MacKenzie, DA, Peterson, DA, Schmaltz, R., Fangman, T., Zhou, Y. , Zhang, C., Benson, AK, Cody, LA, Mulholland, F., et al. (2013). Молекулярная характеристика образования биопленок, специфичных для хозяина, в симбионте кишечника позвоночных.PLoS Genet. 9 , e1004057.10.1371 / journal.pgen.1004057 Поиск в Google Scholar

Frontzek, K., Lutz, M.I., Aguzzi, A., Kovacs, G.G., и Budka, H. (2016). Патология амилоида-β и церебральная амилоидная ангиопатия часто встречаются при ятрогенной болезни Крейтцфельдта-Якоба после трансплантации твердой мозговой оболочки. Swiss Med. Wkly. 146 , w14287.26812492 Искать в Google Scholar

Фукуда, С., Тох, Х., Хасе, К., Осима, К., Наканиши, Ю., Йошимура, К., Тобе, Т., Кларк, Дж. М., Топпинг Д.Л., Сузуки Т. и др. (2011). Бифидобактерии могут защитить от энтеропатогенной инфекции за счет выработки ацетата. Nature 469 , 543–547.10.1038 / nature0964621270894 Искать в Google Scholar

Fung, TT, Pan, A., Hou, T., Chiuve, SE, Tobias, DK, Mozaffarian, D., Willett, WC, and Ху, ФБ (2015). Долгосрочное изменение качества диеты связано с изменением массы тела у мужчин и женщин. J. Nutr. 145 , 1850–1856.10.3945 / jn.114.20878526084363 Искать в Google Scholar

Furusawa, Y., Обата, Ю., Фукуда, С., Эндо, Т.А., Накато, Г., Такахаши, Д., Наканиши, Ю., Уэтаке, К., Като, К., Като, Т. и др. (2013). Бутират комменсального микроба индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток толстой кишки. Nature 504 , 446–450.10.1038 / nature1272124226770 Искать в Google Scholar

Galleu, A., Riffo-Vasquez, Y., Trento, C., Lomas, C., Dolcetti, L., Cheung, TS, von Бонин М., Барбьери Л., Халаи К., Уорд С. и др. (2017). Апоптоз в мезенхимальных стромальных клетках индуцирует in vivo иммуномодуляции, опосредованной реципиентом.Sci. Пер. Med. 9 , eaam7828.2

8710.1126 / scitranslmed.aam7828 Искать в Google Scholar

Gao, C., Major, A., Rendon, D., Lugo, M., Jackson, V., Shi, Z., Mori-Akiyama Ю., Версалович Дж. (2015). Подавление воспаления кишечника, опосредованное гистаминовым рецептором h3, пробиотиком Lactobacillus reuteri . mBio 6 , e01358–15.26670383 Поиск в Google Scholar

Гао, Б., Биан, X., Махбуб, Р., и Лу, К. (2017). Гендерные эффекты органофосфатдиазинона на микробиом кишечника и его метаболические функции.Environ. Перспектива здоровья. 125 , 198–206.10.1289 / EHP202 Поиск в Google Scholar

Гибсон, Г.Р., Скотт, К.П., Расталл, Р.А., Туохи, К.М., Хотчкисс, А., Дюбер-Феррандон, А., Гаро, М., Мерфи, EF, Saulnier, D., Loh, G., et al. (2010). Диетические пребиотики: современное состояние и новое определение. Food Sci. Technol. Бык. 7 , 1–19. Искать в Google Scholar

Gu, Y., Brickman, A.M., Stern, Y., Habeck, C.G., Razlighi, Q.R., Luchsinger, J.A., Manly, J.J., Schupf, N., Mayeux, R., and Scarmeas, N. (2015). Средиземноморская диета и структура мозга в многонациональной пожилой когорте. Неврология 85 , 1744–1751.10.1212 / WNL.0000000000002121 Поиск в Google Scholar

Haase, S., Haghikia, A., Gold, R., and Linker, R.A. (2018). Диетические жирные кислоты и склонность к рассеянному склерозу. Mult. Sclerosis J. 24 , 12–16.10.1177 / 1352458517737372 Искать в Google Scholar

Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A., Berg, J., Manzel, A., Waschbisch, A., Hammer, A., Lee, D.H., May, C., Wilck, N., et al. (2015). Пищевые жирные кислоты напрямую влияют на аутоиммунитет центральной нервной системы через тонкий кишечник. Иммунитет 43 , 817–829.10.1016 / j.immuni.2015.09.00726488817 Поиск в Google Scholar

Халлетт П.Дж., Маклин Дж.Р., Картунен А., Лэнгстон Дж. У. и Исаксон О. (2012). Трансгенные мыши со сверхэкспрессией α-синуклеина обнаруживают патологию внутренних органов и вегетативную недостаточность. Neurobiol. Дис. 47 , 258–267.22540.1016 / j.nbd.2012.04.009 Поиск в Google Scholar

Hamer, H.M., Jonkers, D.M.A.E., Venema, K., Vanhoutvin, S.A.L.W., Troost, F.J., and Brummer, R.J. (2008). Обзорная статья: роль бутирата в функции толстой кишки. Алимент. Pharmacol. Ther. 27 , 104–119.17973645 Поиск в Google Scholar

Гамильтон, М.К., Будри, Г., Лемей, Д.Г., и Рейбоулд, Х. (2015). Изменения функции кишечного барьера и микробиоты кишечника у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров, являются динамическими и зависят от региона.Являюсь. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 308 , G40. Искать в Google Scholar

He, F.J. and MacGregor, G.A. (2009). Всесторонний обзор соли и здоровья и текущего опыта всемирных программ по снижению соли. J. Hum. Гипертоническая болезнь. 23 , 363–384.10.1038 / jhh.2008.144138 Поиск в Google Scholar

Генри А.Г., Брукса А.С. и Пиперноб Д.Р. (2011). Микрофоссилии в исчислении демонстрируют потребление растений и приготовленной пищи в рационе неандертальцев (Шанидар III, Ирак; Spy I и II, Бельгия).Искать в Google Scholar

Генри А.Г., Брукс А.С. и Пиперно Д.Р. (2014). Растительная пища и диетическая экология неандертальцев и ранних современных людей. J. Hum. Evol. 69 , 44–54.2461264610.1016 / j.jhevol.2013.12.014 Искать в Google Scholar

Hering, NA, Richter, JF, Fromm, A., Wieser, A., Hartmann, S., Günzel, D. , Bücker, R., Fromm, M., Schulzke, JD, and Troeger, H. (2014). Белок TcpC из E. coli Nissle улучшает функцию эпителиального барьера, включая передачу сигналов PKCζ и ERK1 / 2 в клетках HT-29 / B6.Mucosal Immunol. 7 , 369–378.10.1038 / mi.2013.55 Искать в Google Scholar

Hill, C., Guarner, F., Reid, G., Gibson, GR, Merenstein, DJ, Pot, B., Morelli, L ., Canani, RB, Flint, HJ, Salminen, S., et al. (2014). Документ о консенсусе экспертов. Согласованное заявление Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков относительно области применения и надлежащего использования термина пробиотик. Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 11 , 506–514. Искать в Google Scholar

Hirsch, E.К., Вьяс, С., и Хунот, С. (2009). Нейровоспаление при болезни Паркинсона. Паркинсонизм Relat. Disord. 18 (Дополнение 1), S210 – S212. Поиск в Google Scholar

Hoban, A.E., Stilling, R.M., Ryan, F.J., Shanahan, F., Dinan, T.G., Claesson, M.J., Clarke, G., and Cryan, J.F. (2016). Регуляция миелинизации префронтальной коры микробиотой. Пер. Психиатрия 6 , e774.10.1038 / tp.2016.4227045844 Искать в Google Scholar

Höhn, P., Gabbert, H., and Wagner, R.(1978). Дифференциация и старение слизистой оболочки кишечника крыс. II. Морфологические, ферментно-гистохимические и диско-электрофоретические аспекты старения слизистой оболочки тонкого кишечника. Мех. Aging Dev. 7 , 217–226.10.1016 / 0047-6374 (78)

-4621972 Искать в Google Scholar

Hsu, HT, Mace, EM, Carisey, AF, Viswanath, DI, Christakou, AE, Wiklund, M., Онфельт, Б., и Оранж, Дж. С. (2016). NK-клетки сближаются с литическими гранулами, что способствует цитотоксичности и предотвращает убийство сторонних наблюдателей.J. Cell Biol. 215 , 875–889.27010.1083 / jcb.201604136 Поиск в Google Scholar

Hufnagel, D.A., Tükel,., And Chapman, M.R. (2013). Заболевание в грязь: биология микробных амилоидов. PLoS Pathog. 9 , e1003740.2427801310.1371 / journal.ppat.1003740 Поиск в Google Scholar

Якобсдоттир, Г., Сюй, Дж., Молин, Г., Арне, С., и Найман, М. (2013). Диета с высоким содержанием жиров снижает образование бутирата, но увеличивает содержание сукцината, воспаления, жира в печени и холестерина у крыс, тогда как пищевые волокна противодействуют этим эффектам.PLoS One 8 ​​, e80476.10.1371 / journal.pone.008047624236183 Поиск в Google Scholar

Jennis, M., Cavanaugh, CR, Leo, GC, Mabus, JR, Lenhard, J., and Hornby, PJ (2017) . Полученные из микробиоты триптофановые индолы увеличиваются после операции обходного желудочного анастомоза и снижают кишечную проницаемость in vitro и in vivo . Нейрогастроэнтерол. Мотил. e13178. DOI: 10.1111 / Nmo.13178. [Epub перед печатью]. Искать в Google Scholar

Karav, S., Le Parc, A., де Моура Белл, J.M.L.N., Фрезе, С.А., Кирмиз, Н., Блок, Д.Э., Барил, Д., и Миллс, Д.А. (2016). Олигосахариды, высвобождаемые из гликопротеинов молока, являются селективными субстратами для роста бифидобактерий младенцев. Прил. Environ. Microbiol. 82 , 3622–3630.10.1128 / AEM.00547-1627084007 Искать в Google Scholar

Килан, М., Уокер, К., Томсон, А.Б. (1985). Морфология кишечника, ферменты-маркеры и содержание липидов в мембранах щеточной каймы тощей кишки и подвздошной кишки кролика: эффект старения.Mech Aging Dev. 31 , 49–68.299376410.1016 / 0047-6374 (85)

-0 Поиск в Google Scholar

Кесслер, Д. (2013). Антибиотики и мясо, которое мы едим. Нью-Йорк Таймс 27 . Искать в Google Scholar

Khan, SY, Awad, EM, Oszwald, A., Mayr, M., Yin, X., Waltenberger, B., Stuppner, H., Lipovac, M., Uhrin, P., and Брейс, JM (2017). Преждевременное старение эндотелиальных клеток при хроническом воздействии TNFα можно предотвратить с помощью N-ацетилцистеина и плюмерицина. Sci.Rep. 7 , 39501.2804503410.1038 / srep39501 Поиск в Google Scholar

Kim, SW, Ehrman, J., Ahn, MR, Kondo, J., Lopez, AAM, Oh, YS, Kim, HX, Crawley, SW , Goldenring, JR, Tyska, MJ, et al. (2017). Напряжение сдвига вызывает неканонический аутофагический поток в монослоях кишечного эпителия. Мол. Биол. Клетка. 28 , 3043–3056.10.1091 / mbc.e17-01-0021 Поиск в Google Scholar

Kish, L., Hotte, N., Kaplan, GG, Vincent, R., Tso, R., Gänzle, M ., Риу К.П., Тизен, А., Баркема, Х.В., Вайн, Э. и др. (2013). Твердые частицы окружающей среды вызывают воспалительные реакции кишечника мышей и изменяют микробиом кишечника. PLoS One 8 ​​, e62220.10.1371 / journal.pone.006222023638009 Искать в Google Scholar

Koeth, RA, Wang, Z., Levison, BS, Buffa, JA, Org, E., Sheehy, BT, Britt, EB , Fu, X., Wu, Y., Li, L., et al. (2013). Метаболизм L-карнитина, питательного вещества красного мяса, микробиоты кишечника способствует развитию атеросклероза.Nat. Med. 19 , 576–585.10.1038 / nm.314523563705 Поиск в Google Scholar

Krabbe, KS, Reichenberg, A., Yirmiya, R., Smed, A., Pedersen, BK, and Bruunsgaard, H. (2005) . Эндотоксемия при низких дозах и нейропсихологические функции человека. Brain Behav. Иммун. 19 , 453–460.10.1016 / j.bbi.2005.04.01015963684 Поиск в Google Scholar

Kraehenbuhl, J.P., Neutra, M.R. (2000). Эпителиальные М-клетки: дифференциация и функция. Анну. Rev. Cell Dev. Биол. 16 , 301–332.1103123910.1146 / annurev.cellbio.16.1.301 Искать в Google Scholar

Kruis, W., Frič, P., Pokrotnieks, J., Lukáš, M., Fixa, B., Kaščák, M., Kamm, MA, Weismueller , J., Beglinger, C., Stolte, M., et al. (2004). Поддержание ремиссии язвенного колита с помощью пробиотика Escherichia coli Nissle 1917 так же эффективно, как и стандартного месалазина. Gut 53 , 1617–1623.1547968210.1136 / gut.2003.037747 Искать в Google Scholar

Кумар, Д.К., Чой, С.Х., Вашикоски, К.J., Eimer, W.A., Tucker, S., Ghofrani, J., Lefkowitz, A., McColl, G., Goldstein, L.E., Tanzi, R.E., et al. (2016). Пептид амилоид-β защищает от микробной инфекции у мышей и червей на моделях болезни Альцгеймера. Sci. Пер. Med. 8 ​​, 340ra72.2722518210.1126 / scitranslmed.aaf1059 Поиск в Google Scholar

Lawrence, E. (1998). Как сальмонелла выживает в желудке. Природа. DOI: 10.1038 / news981015–6. Искать в Google Scholar

Lecerf, J.M. and de Lorgeril, M. (2011).Диетический холестерин: от физиологии до сердечно-сосудистого риска. Br. J. Nutr. 106 , 6–14.2138550610.1017 / S0007114511000237 Искать в Google Scholar

Levesque, S., Taetzsch, T., Lull, ME, Kodavanti, U., Stadler, K., Wagner, A., Johnson, JA, Дюк, Л., Кодаванти, П., Сураче, М.Дж., и др. (2011). Выхлоп дизельных двигателей активирует и стимулирует микроглию: загрязнение воздуха, нейровоспаление и регулирование дофаминергической нейротоксичности. Environ. Перспектива здоровья. 119 , 1149–1155.2156183110.1289 / ehp.1002986 Искать в Google Scholar

Li, N., Sioutas, C., Cho, A., Schmitz, D., Misra, C., Sempf, J., Wang, M., Oberley, T. , Froines, J., и Nel, A. (2003). Сверхмелкозернистые загрязнители вызывают окислительный стресс и повреждение митохондрий. Environ. Перспектива здоровья. 111 , 455–460.10.1289 / ehp.600012676598 Искать в Google Scholar

Li, Y., Innocentin, S., Withers, DR, Roberts, NA, Gallagher, AR, Grigorieva, EF, Wilhelm, C., и Велдхоэн М.(2011). Экзогенные стимулы поддерживают интраэпителиальные лимфоциты за счет активации рецептора арилуглеводородов. Cell 147 , 629–640.10.1016 / j.cell.2011.09.02521999944 Поиск в Google Scholar

Ли, В., Ли, В.В., Хатник, М., и Чиу, А.С. (2012). Ангиогенез опухоли как мишень для профилактики рака с пищей. J. Oncol. 2012 , 879623.21977033 Поиск в Google Scholar

Линь, Р., Цзян, Ю., Чжао, X.Y., Гуань, Й., Цянь, В., Фу, X.C., Рен, Х.Й., и Хоу, X.H. (2014).Четыре типа бифидобактерий запускают аутофагию в эпителиальных клетках кишечника. J. Dig. Дис. 15 , 597–605.2512305710.1111 / 1751-2980.12179 Искать в Google Scholar

Liu, HY, Roos, S., Jonsson, H., Ahl, D., Dicksved, J., Lindberg, JE, and Lundh, Т. (2015). Влияние Lactobacillus johnsonii и Lactobacillus reuteri на барьерную функцию кишечника и белки теплового шока в эпителиальных клетках кишечника свиней. Physiol. Реп. 3 , e12355.10.14814 / phy2.1235525847917 Искать в Google Scholar

Lo Cicero, A., Delevoye, C., Gilles-Marsens, F., Loew, D., Dingli, F., Guéré, C., André, N., Vié , К., ван Ниль, Г., и Рапосо, Г. (2015). Экзосомы, высвобождаемые кератиноцитами, модулируют пигментацию меланоцитов. Nat. Commun. 6 , 7506.10.1038 / ncomms850626103923 Поиск в Google Scholar

Lundmark, K., Westermark, G.T., Olsén, A., and Westermark, P. (2005). Белковые фибриллы в природе могут усиливать амилоидоз амилоидного протеина А у мышей: перекрестный посев как механизм заболевания.Proc. Natl. Акад. Sci. США 102 , 6098–6102.10.1073 / pnas.0501814102 Искать в Google Scholar

Ma, C., Han, M., Heinrich, B., Fu, Q., Zhang, Q., Sandhu, M., Агдашян Д., Терабе М., Берзофски Дж. А., Фако В. и др. (2018). Опосредованный микробиомом кишечника метаболизм желчных кислот регулирует рак печени через NKT-клетки. Science 360 , eaan5931.10.1126 / science.aan5798856 Поиск в Google Scholar

Маес, М., Кубера, М., и Леунис, Дж. К. (2008). Барьер между кишечником и головным мозгом при большой депрессии: дисфункция слизистой оболочки кишечника с повышенной транслокацией ЛПС из грамотрицательных энтеробактерий (повышенная кишечная проницаемость) играет роль в воспалительной патофизиологии депрессии.Neuro Endocrinol Lett. 29 , 117–124. Ищите в Google Scholar

Maguire, G. (2016). Экзосомы: умные наносферы для доставки лекарств, которые естественным образом производятся стволовыми клетками. Изготовление и самосборка нанобиоматериалов, Издание: 1, Глава 7. А. Грумезеску, изд. (Амстердам: Elsevier), стр. 179–209. Ищите в Google Scholar

Maguire, G. (2017). Боковой амиотрофический склероз как уровень белка, негеномное заболевание: терапия молекулами, высвобождающими экзосомы S2RM. Мир J.Стволовые клетки 9 , 187–202.22610.4252 / wjsc.v9.i11.187 Искать в Google Scholar

Man, AL, Bertelli, E., Rentini, S., Regoli, M., Briars, G., Marini , М., Уотсон, AJ и Николетти, К. (2015). Возрастные изменения кишечной проницаемости и врожденного иммунитета в тонком кишечнике человека. Clin. Sci. (Лондон) 129 , 515–527.10.1042 / CS2015004625948052 Поиск в Google Scholar

Марриотт Б.П., Олшо Л., Хадден Л. и Коннор П. (2010). Потребление добавленных сахаров и отдельных питательных веществ в США, национальное исследование здоровья и питания (NHANES), 2003–2006 гг.Крит. Rev. Food Sci. Nutr. 50 , 228–258.2030101310.1080 / 104083626223 Поиск в Google Scholar

Масаки, Т., Ку, Дж., Холева-Вацлав, Дж., Берр, К., Рааум, Р., и Рамбуккана, А. ( 2013). Перепрограммирование взрослых шванновских клеток в клетки, подобные стволовым, с помощью бацилл проказы способствует распространению инфекции. Cell 152 , 51–67.2333274610.1016 / j.cell.2012.12.014 Искать в Google Scholar

Mayer, E.A. (2011). Интуиция: зарождающаяся биология коммуникации между кишечником и мозгом.Nat. Rev. Neurosci. 12 . Doi: 10.1038 / nrn3071.21750565 Поиск в Google Scholar

McDougall, J. (2002). Дезинформация о растительных белках (с ответом). Тираж 106 , е148. Искать в Google Scholar

McDougall, C. and McDougall, J. (2013). Растительные диеты не являются недостаточными по питательности (и не вызывают ответной реакции). Perm J. 17 , 93. Искать в Google Scholar

McNulty, N.P., Yatsunenko, T., Hsiao, A., Faith, J.J., Muegge, B.D., Goodman, A.L., Henrissat, B., Oozeer, R., Cools-Portier, S., Gobert, G., et al. (2011). Влияние консорциума штаммов ферментированного молока на микробиом кишечника мышей-гнотобиотов и монозиготных близнецов. Sci. Пер. Med. 3 , 106ra106.22030749 Искать в Google Scholar

Меджитов Р. (2008). Происхождение и физиологическая роль воспаления. Nature 454 , 428–435.10.1038 / nature0720118650913 Искать в Google Scholar

Меламед Ю., Кислева М.Е., Геффенб Э., Лев-Ядунч С., и Горен-Инбард, Н. (2016). Растительный компонент ашельской диеты в Гешер Бенот Яаков, Израиль. Proc. Natl. Акад. Sci. США 113 , 14674–14679.10.1073 / pnas.1607872113 Поиск в Google Scholar

Меснаж, Р., Дефарж, Н., де Вендомуа, Дж. С., и Сералини, Г.-Э. (2014). Основные пестициды более токсичны для клеток человека, чем заявленные ими активные принципы. Биомед. Res. Int. 2014 , 179691.24719846 Искать в Google Scholar

Mimee, M., Nadeau, P., Hayward, A., Карим, С., Фланаган, С., Джергер, Л., Коллинз, Дж., Макдоннелл, С., Свартваут, Р., Ситорик, Р.Дж., и др. (2018). Бактериально-электронная система для контроля состояния желудочно-кишечного тракта. Science 360 , 915–918.10.1126 / science.aas9798884 Искать в Google Scholar

Минтер, М.Р., Чжан, К., Леоне, В., Рингус, Д.Л., Чжан, X., Ойлер-Кастрильо, П., Musch, MW, Liao, F., Ward, JF, Holtzman, DM, et al. (2016). Вызванные антибиотиками нарушения микробного разнообразия кишечника влияют на нейровоспаление и амилоидоз на мышиной модели болезни Альцгеймера.Sci. Rep. 6 , 30028.10.1038 / srep30028 Поиск в Google Scholar

Мидзусима, Н. и Комацу, М. (2011). Аутофагия: обновление клеток и тканей. Cell 147 , 728–741.10.1016 / j.cell.2011.10.02622078875 Искать в Google Scholar

Möller, W., Häussinger, K., Winkler-Heil, R., Stahlhofen, W., Meyer, T. , Hofmann, W., и Heyder, J. (1985). Мукоцилиарный и долгосрочный клиренс частиц в дыхательных путях здоровых некурящих субъектов. J. Appl. Physiol. 97, 2200–2206.Искать в Google Scholar

Monk, JM, Lepp, D., Wu, W., Graf, D., McGillis, LH, Hussain, A., Carey, C., Robinson, LE, Liu, R., Tsao, R., et al. (2017). Диета с добавками нута изменяет микробиом кишечника и улучшает целостность кишечного барьера у самцов мышей c57bl / 6. J. Funct. Еда. 38 , 663–674.10.1016 / j.jff.2017.02.002 Поиск в Google Scholar

Monsanto Technology LLC, Миссури. Составы глифосата и их использование для ингибирования 5-енолпирувилшикимат-3-фосфатсинтазы.2010. Патент США № 7771736 B2. Искать в Google Scholar

Морейра, А.П., Тексейра, Т.Ф., Феррейра, А.Б., Пелузио Мдо, К., и Альфенас Рде, К. (2012). Влияние диеты с высоким содержанием жиров на микробиоту кишечника, кишечную проницаемость и метаболическую эндотоксемию. Br. J. Nutr. 108 , 801–809.2271707510.1017 / S0007114512001213 Поиск в Google Scholar

Моррис, Г., Берк, М., Карвалью, А., Казо, Дж. Р., Санс, Ю., Уолдер, К., и Маес, М. . (2016). Роль микробных метаболитов, включая катаболиты триптофана и короткоцепочечные жирные кислоты, в патофизиологии иммуно-воспалительных и нейроиммунных заболеваний.Мол. Neurobiol. [Epub перед печатью] .27349436 Искать в Google Scholar

Mujcic, R. and Oswald, A.J. (2016). Эволюция благополучия и счастья после увеличения потребления фруктов и овощей. AJPH Res. 106 , 1504.10.2105 / AJPH.2016.303260 Искать в Google Scholar

Мутлу, Э.А., Энген, Пенсильвания, Соберанес, С., Урих, Д., Форсайт, CB, Нигделиоглу, Р., Кьярелла, С.Е., Радиган, KA, Gonzalez, A., Jakate, S., et al. (2011). Загрязнение воздуха твердыми частицами вызывает опосредованное окислителями увеличение проницаемости кишечника у мышей.Часть Fiber Toxicol. 8 ​​, 19.2165825010.1186 / 1743-8977-8-19 Искать в Google Scholar

Noonan, S.C. and Savage, G.P. (1999). Содержание оксалатов в продуктах питания и его влияние на человека. Азиатско-Тихоокеанский регион J. Clin. Nutr. 8 ​​, 64–74.10.1046 / j.1440-6047.1999.00038.x Поиск в Google Scholar

О’Махони, С., Кларк, Г., Борре, Й., Динан, Т., и Крайан, J. (2015). Серотонин, метаболизм триптофана и ось мозг-кишечник-микробиом. Behav. Brain Res. 277 , 32–48.2507829610.1016 / j.bbr.2014.07.027 Поиск в Google Scholar

Онг, И.М., Гонсалес, Дж.Г., Макилвейн, С.Дж., Савин, Е.А., Шон, А.Дж., Адлуру, Н., Александер, А.Л., и Джон-Пол, Дж. (2018). Популяции кишечного микробиома связаны со структурно-специфическими изменениями в архитектуре белого вещества. Пер. Психиатрия 8 ​​, 6.2

9210.1038 / s41398-017-0022-5 Поиск в Google Scholar

Ornish, D. (2004). Прав ли был доктор Аткинс? Варенье. Diet Assoc. 104 , 537–542.10.1016 / j.jada.2004.02.006 Искать в Google Scholar

Ornish, D., Lin, J., Chan, JM, Epel, E., Kemp, C., Weidner, G., Marlin, R., Frenda , SJ, Magbanua, MJM, Daubenmier, J., et al. (2013). Влияние всесторонних изменений образа жизни на активность теломеразы и длину теломер у мужчин с подтвержденным биопсией раком простаты низкого риска: 5-летнее наблюдение за описательным пилотным исследованием. Ланцет Онкол. 14 , p1112 – p1120.2405114010.1016 / S1470-2045 (13) 70366-8 Искать в Google Scholar

Ou, J., Карбонеро, Ф., Зетендал, Э.Г., ДеЛани, Дж. П., Ван, М., Ньютон, К., Гаскинс, Х. Р., и О’Киф, С.Дж. (2013). Диета, микробиота и микробные метаболиты в риске рака толстой кишки у сельских африканцев и афроамериканцев. Являюсь. J. Clin. Nutr. 98 , 111–120.2371954910.3945 / ajcn.112.056689 Искать в Google Scholar

Oz, S., Okay, E., Karadenizli, A., Cekmen, M.B., and Ozdogan, H.K. (2007). N-ацетилцистеин улучшает кишечный барьер у крыс, частично подвергнутых гепатэктомии. ANZ J. Surg. 77 , 173–176.1730599410.1111 / j.1445-2197.2006.04001.x Искать в Google Scholar

Padler-Karavani, V., Yu, H., Cao, H., Chokhawala, H., Karp, F., Varki, N., Chen , X., и Варки, A. (2008). Разнообразие специфичности, численности и состава антител против Neu5Gc у нормальных людей: потенциальные последствия для болезни. Гликобиология 18 , 818–830.18669.1093 / glycob / cwn072 Искать в Google Scholar

Pallebage-Gamarallage, M.M., Lam, V., Takechi, R., Galloway, S., and Mamo, J.C.L. (2011). Диета, обогащенная докозагексановой кислотой, усугубляет экстравазацию паренхимы мозга липопротеинов Apo B, вызванную хроническим приемом насыщенных жиров. Int. J. Vasc. Med. 2012 , 647689.22121489 Искать в Google Scholar

Павлов В.А. и Трейси, К.Дж. (2015). Нейронная схема и иммунитет. Иммунол. Res. 63 , 38–57.10.1007 / s12026-015-8718-126512000 Поиск в Google Scholar

Perez-Muñoz, M.E., Arrieta, M.-C., Ramer-Tait, A.E., and Walter, J.(2017). Критическая оценка гипотез о «стерильной матке» и «внутриутробной колонизации»: значение для исследований микробиома новорожденных. Microbiome 5 , 48.10.1186 / s40168-017-0268-4 Поиск в Google Scholar

Perlmutter, D. (2016). План всей жизни доктора Дэвида Перлмуттера. PBS TV. Искать в Google Scholar

Phillips, J.G.P. (1910). Лечение меланхолии молочнокислой палочкой. Br. J. Psychiatry 56 , 422-NP. Искать в Google Scholar

Pluznick, J.Л. (2017). Микробные короткоцепочечные жирные кислоты и регуляция артериального давления. Curr. Гипертоническая болезнь. Rep. 19 , 25.2831504810.1007 / s11906-017-0722-5 Поиск в Google Scholar

Притчард К., Майерс А. и Болдуин Д. (2013). Изменение структуры неврологической смертности в 10 основных развитых странах, 1979–2010 гг. Здравоохранение. 127 , 357–368.10.1016 / j.puhe.2012.12.01823601790 Искать в Google Scholar

Pupillo, E., Bianchi, E., Chiò, A., Casale, F., Zecca, C., Тортелли, Р., Беги, Э. (2017). Боковой амиотрофический склероз и прием пищи. Амиотроф. Боковой склер. Лобно-височный. Дегенера. 21 , 1–8. Искать в Google Scholar

Rajilić-Stojanović, M. and de Vos, W.M. (2014). Первые 1000 культивируемых видов микробиоты желудочно-кишечного тракта человека. FEMS Microbiol. Ред. 38 , 996–1047.10.1111 / 1574-6976.1207524861948 Поиск в Google Scholar

Ранникко, Э.Х., Вебер, С.С., и Кале, П.Дж. (2015). Экзогенный α-синуклеин индуцирует воспалительные реакции, зависимые от toll-подобного рецептора 4, в астроцитах.BMC Neurosci 16 , 57.10.1186 / s12868-015-0192-026346361 Поиск в Google Scholar

Рао, А.В., Бестед, А.С., Боль, Т.М., Кацман, Массачусетс, М.А., Иорио, К., Берарди, Дж. М., и Логан , AC (2009). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование пробиотика при эмоциональных симптомах синдрома хронической усталости. Gut Pathog. 1 , 6.1

8610.1186 / 1757-4749-1-6 Поиск в Google Scholar

Ридлон, Дж. М., Канг, Д. Дж., Хайлемон, П. Б., и Баджадж, Дж. С. (2014). Желчные кислоты и микробиом кишечника.Curr. Opin. Гастроэнтерол. 30 , 332.10.1097 / MOG.000000000000005724625896 Искать в Google Scholar

Рибер, Н. и Белоградский, Б.Х. (2010). Активация AHR триптофаном — патогенный признак Th27-опосредованного воспаления при эозинофильном фасциите, синдроме эозинофилии-миалгии и синдроме токсического масла? Иммунол. Lett. 128 , 154–155. Ищите в Google Scholar

Ritz, B.R., Paul, K.C., and Bronstein, J.M. (2016). О пестицидах и людях: калифорнийская история генов и окружающей среды при болезни Паркинсона.Curr. Environ. Health Rep. 3 , 40–52.10.1007 / s40572-016-0083-2 Поиск в Google Scholar

Rivière, A., Moens, F., Selak, M., Maes, D., Weckx, S. , и Де Вуйст, Л. (2014). Способность бифидобактерий разрушать составляющие арабиноксиланового олигосахарида и производные олигосахариды зависит от штамма. Прил. Environ. Microbiol. 80 , 204–217.2414112410.1128 / AEM.02853-13 Искать в Google Scholar

Rock, K.L., Gramm, C., Rothstein, L., Clark, K., Stein, R., Дик, Л., Хван, Д., и Голдберг, А.Л. (1994). Ингибиторы протеасомы блокируют деградацию большинства клеточных белков и образование пептидов, представленных на молекулах MHC класса I. Ячейка 78 , 761–771.10.1016 / S0092-8674 (94) -68087844 Поиск в Google Scholar

Роджерс, А.Б., Морган, К.П., Лью, Н.А., и Бейл, Т.Л. (2015). Трансгенерационное эпигенетическое программирование с помощью микроРНК сперматозоидов воспроизводит эффекты отцовского стресса. Proc. Natl. Акад. Sci. США 112 , 13699–13704.10.1073 / pnas.1508347112 Искать в Google Scholar

Rose, S., Bennuri, SC, Davis, JE, Wynne, R., Slattery, JC, Tippett, M., Delhey, L., Melnyk, S., Kahler, SG, MacFabe, DF, et al. (2018). Бутират усиливает функцию митохондрий во время окислительного стресса в клеточных линиях мальчиков с аутизмом. Пер. Психиатрия 8 ​​, 42.29310.1038 / s41398-017-0089-z Искать в Google Scholar

Рубио-Тапиа, А., Кайл, Р.А., Каплан, Э.Л., Джонсон, Д.Р., Пейдж, У., Эрдтманн, Ф., Brantner, T.L., Kim, W.R., Phelps, T.K., Lahr, B.D., et al. (2009). Повышенная распространенность и смертность от недиагностированной целиакии. Гастроэнтерология 137 , 88–93.1

5310.1053 / j.gastro.2009.03.059 Искать в Google Scholar

Russell, WR, Gratz, SW, Duncan, SH, Holtrop, G., Ince, J., Scobbie, L. , Дункан, Г., Джонстон, А.М., Лобли, Г.Е., Уоллес, Р.Дж., и др. (2011). Диеты для похудения с высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов способствуют формированию профиля метаболитов, который может быть вредным для здоровья толстой кишки.Являюсь. J. Clin. Nutr. 93 , 1062–1072.10.3945 / ajcn.110.00218821389180 Поиск в Google Scholar

Саджид А., Кашиф Н., Кифаят Н. и Ахмад С. (2016). Обнаружение остатков антибиотиков в мясе птицы. Пак. J. Pharm. Sci. 29 , 1691–1694.27731830 Поиск в Google Scholar

Салим, С.Ю., Каплан, Г.Г., и Мадсен, К.Л. (2014). Влияние загрязнения воздуха на микробиоту кишечника: связь между воздействием и воспалительными заболеваниями. Gut Microb. 5 , 215–219.10.4161 / gmic.27251 Искать в Google Scholar

Sampson, TR, Debelius, JW, Thron, T., Janssen, S., Shastri, GG, Ilhan, ZE, Challis, C., Schretter, CE, Rocha, S. , Градинару В. и др. (2016). Микробиота кишечника регулирует двигательный дефицит и нейровоспаление в модели болезни Паркинсона. Клетка. 167 , 1469–1480.e12.10.1016 / j.cell.2016.11.018 Поиск в Google Scholar

Самрай А.Н., Любли Х., Варки Н. и Варки А. (2014). Участие нечеловеческой сиаловой кислоты в раке человека.Фасад Онкол. 4 , 33.24600589 Поиск в Google Scholar

Самсель, А. и Сенефф, С. (2013). Глифосат, пути к современным заболеваниям II: глютеновая спру и непереносимость глютена. Междисциплинарный. Toxicol. 6 , 159–184.2467825510.2478 / intox-2013-0026 Поиск в Google Scholar

Самсель, С., Сенефф, С. (2015). Глифосат, пути к современным заболеваниям III: марганец, неврологические заболевания и связанные с ними патологии. Surg. Neurol. Int. 6 , 45.10.4103 / 2152-7806.15387625883837 Искать в Google Scholar

Sanders, M.E. and Klaenhammer, T.R. (2011). Приглашенный обзор: научная основа функциональности Lactobacillus acidophilus NCFM как пробиотика. J. Dairy Sci. 84 , 319–331. Искать в Google Scholar

Sarkar, A., Lehto, S.M., Harty, S., Dinan, T.G., Cryan, J.F., and Burnet, P.W. (2016). Психобиотики и манипуляции с сигналами бактерии-кишечник-мозг. Trends Neurosci. 39 , 763–781.10.1016 / j.tins.2016.09.002277 Искать в Google Scholar

Sasaki, S. (2011). Аутофагия мотонейронов спинного мозга при спорадическом боковом амиотрофическом склерозе. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 70 , 349–359.10.1097 / NEN.0b013e3182160687309 Искать в Google Scholar

Scher, JU, Ubeda, C., Artacho, A., Attur, M., Isaac, S., Reddy, SM, Marmon, S ., Neimann, A., Brusca, S., Patel, T., et al. (2015). Уменьшение бактериального разнообразия характеризует измененную микробиоту кишечника у пациентов с псориатическим артритом, напоминающую дисбактериоз при воспалительном заболевании кишечника.Arthritis Rheumatol. 67 , 128–139.2531974510.1002 / art.38892 Искать в Google Scholar

Schnorr, SL, Candela, M., Rampelli, S., Centanni, M., Consolandi, C., Basaglia, G., Turroni, S., Biagi, E., Peano, C., Severgnini, M., et al. (2014). Микробиом кишечника охотников-собирателей хадза. Nat. Commun. 5 , 3654.10.1038 / ncomms465424736369 Искать в Google Scholar

Schroeder, B.O. и Бэкхед Ф. (2016). Сигналы от микробиоты кишечника к отдаленным органам в физиологии и болезнях.Nat. Med. 22 , 1079–1089.2771106310.1038 / nm.4185 Поиск в Google Scholar

Шварц М. и Шехтер Р. (2010). Системные воспалительные клетки борются с нейродегенеративными заболеваниями. Nat. Rev. Neurol. 6 , 405–410.10.1038 / nrneurol.2010.7120531383 Поиск в Google Scholar

Schwerdtfeger, L.A., Ryan, E.P., and Tobet, S.A. (2016). Модель органотипических срезов для исследования ex vivo нервных, иммунных и микробных взаимодействий кишечника мыши. Являюсь.J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 310 , G240 – G248. Искать в Google Scholar

Scott, K.P., Antoine, J.-M., Midtvedt, T., and van Hemert, S. (2015). Управление микробиотой кишечника для поддержания здоровья и лечения болезней. Microb. Ecol. Health Dis. 26 , 25877.25651995 Искать в Google Scholar

Seneff, S., Morley, W.A., Hadden, M.J., and Michener, M.C. (2017). Способствует ли глифосат, действующий как аналог глицина, развитию БАС? J. Bioinfo. Proteomics Rev. 3 , 1–21. Искать в Google Scholar

Шахрипур, Р. Б., Харриган, М. Р., Александров, А. В. (2014). N-ацетилцистеин (NAC) при неврологических расстройствах: механизмы действия и терапевтические возможности. Brain Behav. 4 , 108–122.2468350610.1002 / brb3.208 Поиск в Google Scholar

Шэрон, Г., Сэмпсон, Т.Р., Гешвинд, Д.Х., и Мазманян, С.К. (2016). Центральная нервная система и микробиом кишечника. Мобильный 167 , 915–932.2781452110.1016 / j.cell.2016.10.027 Искать в Google Scholar

Шервин Э., Динан Т.Г. и Крайан Дж.Ф. (2017). Последние достижения в понимании роли кишечной микробиоты в здоровье и болезнях мозга. Анна. Акад. Sci. 1420 , 5–25. Искать в Google Scholar

Сингх В., Рот С., Льовера Г., Сэдлер Р., Гарцетти Д., Стечер Б., Дичганс М. и Лисз А. (2016). Дисбиоз микробиоты контролирует нейровоспалительную реакцию после инсульта. J. Neurosci. 36 , 7428–7440.2741315310.1523 / JNEUROSCI.1114-16.2016 Поиск в Google Scholar

Шёстрём А.Е., Сандблад Л., Улин Б.Е. и Вай С.Н. (2015). Высвобождение бактериальной РНК, опосредованное мембранными везикулами. Sci. Rep. 5 , 15329.2648332710.1038 / srep15329 Искать в Google Scholar

Skull, A. (2005). Сумасшедший дом: трагедия о мегаломании и современной медицине (Нью-Хейвен, Коннектикут: издательство Йельского университета). Искать в Google Scholar

Smith, P.M., Howitt, M.R., Panikov, N., Michaud, M., Gallini, C.A., Bohlooly-y, M., Glickman, J.N., and Garrett, W.S. (2013). Микробные метаболиты, короткоцепочечные жирные кислоты, регулируют гомеостаз клеток T _reg толстой кишки. Science 341 , 569–573.10.1126 / science.124116523828891 Поиск в Google Scholar

Седерхольм, Дж. Д., и Пердью, М. Х. (2001). Стресс и кишечная барьерная функция. Являюсь. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 280 , G7 – G13. Искать в Google Scholar

Stępień-Pyśniak, D., Marek, A., Banach, T., Адашек,., Pyzik, E., Wilczyński, J., и Winiarczyk, S. (2016). Распространенность и устойчивость к антибиотикам штаммов Enterococcus , выделенных от домашней птицы. Acta Vet. Висела. 64 , 148–163.2734208710.1556 / 004.2016.016 Искать в Google Scholar

Stokholm, J., Blaser, MJ, Thorsen, J., Rasmussen, MA, Waage, J., Vinding, RK, Schoos, AMM, Kunøe, A., Fink, NR, Chawes, BL, et al. (2018). Созревание микробиома кишечника и риск астмы в детстве. Nat. Commun. 9 , 141.21910.1038 / s41467-017-02573-2 Поиск в Google Scholar

Стрёле, А. и Хан, А. (2011). Рацион современных охотников-собирателей существенно различается по содержанию углеводов в зависимости от экологической среды: результаты этнографического анализа. Nutr. Res. 31 , 429–435.2174562410.1016 / j.nutres.2011.05.003 Искать в Google Scholar

Su, FC, Goutman, SA, Chernyak, S., Mukherjee, B., Callaghan, BC, Batterman, S., и Фельдман, Э.Л. (2016).Связь токсинов окружающей среды с боковым амиотрофическим склерозом. JAMA Neurol. 73 , 803–811.10.1001 / jamaneurol.2016.059427159543 Поиск в Google Scholar

Салливан, CJ, Пендлетон, ED, Sasmor, HH, Hicks, WL, Farnum, JB, Muto, M., Amendt, EM, Schoborg, Дж. А., Мартин, Р. У., Кларк, Л. Г. и др. (2016). Бесклеточный процесс экспрессии и очистки для быстрого производства белковых биопрепаратов. Biotechnol. J. 11 , 238–248.2642734510.1002 / biot.201500214 Искать в Google Scholar

Sun, J.К., Уголини, С., Вивье, Э. (2014). Иммунологическая память в рамках врожденной иммунной системы. EMBO J. 33 , 1295–1303. Искать в Google Scholar

Свидзински, А., Вебер, Дж., Ленинг-Бауке, В., Хейл, Л.П., и Лохс, Х. (2005). Пространственная организация и состав флоры слизистой оболочки у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. J. Clin. Microbiol. 43 , 3380–3389.1600046310.1128 / JCM.43.7.3380-3389.2005 Искать в Google Scholar

Talaei, M., Wang, Y.L., Юань, Дж. М., Пан, А., и Кох, В. П. (2017). Мясо, диетическое гемовое железо и риск диабета 2 типа: Сингапурское исследование здоровья в Китае. Являюсь. J. Epidemiol. 186 , 824–833.2853516410.1093 / aje / kwx156 Искать в Google Scholar

Tam, NK, Uyen, NQ, Hong, HA, Duc, LH, Hoa, TT, Serra, CR, Henriques, AO, and Cutting, SM (2006). Жизненный цикл кишечника Bacillus subtilis и близких родственников. J. Bacteriol. 188 , 2692–2700.1654705710.1128 / JB.188.7.2692-2700.2006 Поиск в Google Scholar

Тан, Дж., Маккензи, К., Потамитис, М., Торберн, А. Н., Маккей, К. Р., и Масиа, Л. (2014). Роль короткоцепочечных жирных кислот в здоровье и болезнях. Adv. Иммунол. 121 , 91–119.2438821410.1016 / B978-0-12-800100-4.00003-9 Искать в Google Scholar

Tangvoranuntakul, P., Gagneux, P., Diaz, S., Bardor, M., Varki, N ., Варки А., Мучмор Э. (2003). Поглощение человеком и включение иммуногенной нечеловеческой диетической сиаловой кислоты.Proc. Natl. Акад. Sci. США 100 , 12045–12050.10.1073 / pnas.2131556100 Поиск в Google Scholar

Тао, Ф., Гонсалес-Флеча, Б., и Кобзик, Л. (2003). Активные формы кислорода при воспалении легких из-за атмосферных твердых частиц. Свободный Радич. Биол. Med. 35 , 327–340.12899

.1016 / S0891-5849 (03) 00280-6 Искать в Google Scholar

Тайеб-Флигельман, Э., Табачников, О., Моше, А., Гольдшмидт-Тран, О., Савая , М.Р., Кокель, Н., Колтье, Дж. П., и Ландау, М.(2017). Цитотоксический Staphylococcus aureus PSMα3 обнаруживает фибриллу, похожую на перекрестную α-амилоид. Science 355 , 831–833.2823257510.1126 / science.aaf4901 Поиск в Google Scholar

Thiéfin, G. and Beaugerie, L. (2004). Токсическое действие нестероидных противовоспалительных препаратов на тонкую, толстую и прямую кишку. Костный сустав позвоночника. 72 , 286–294.16038840 Поиск в Google Scholar

Торберн, А.Н., Масиа, Л., и Маккей, К.Р. (2014). Диета, метаболиты и воспалительные заболевания «западного образа жизни».Иммунитет 40 , 833–842,10.1016 / j.immuni.2014.05.01424950203 Искать в Google Scholar

Tikka, T.M. и Койстинахо, Дж. Э. (2001). Миноциклин обеспечивает нейрозащиту против нейротоксичности N-метил-D-аспартата, подавляя микроглию. J. Immunol. 166 , 7527–7533.113

10.4049 / jimmunol.166.12.7527 Искать в Google Scholar

Tillisch, K., Labus, J., Kilpatrick, L., Jiang, Z., Stains, J., Ebrat, B. , Guyonnet, D., Legrain-Raspaud, S., Trotin, B., Naliboff, B., и другие. (2013). Потребление кисломолочного продукта с пробиотиком модулирует деятельность мозга. Гастроэнтерология 144 , 1394–1401.2347428310.1053 / j.gastro.2013.02.043 Поиск в Google Scholar

Требичавский И., Спличаль И., Рада В., Спличалова А. (2010). Модуляция естественного иммунитета в кишечнике Escherichia coli Nissle 1917. Nutr. Ред. 68 , 459–464.2064622310.1111 / j.1753-4887.2010.00305.x Поиск в Google Scholar

Андервуд, М.А. (2014). Дисбактериоз кишечника: новые механизмы, с помощью которых микробы кишечника запускают и предотвращают заболевание. Пред. Med. 65 , 133–137.10.1016 / j.ypmed.2014.05.01024857830 Искать в Google Scholar

Валь-Лайе, Д., Герен, С., Кокери, Н., Ногре, И., Формал, М., Romé, V., Le Normand, L., Meurice, P., Randuineau, G., Guilloteau, P., et al. (2018). Пероральный бутират натрия влияет на метаболизм мозга и нейрогенез гиппокампа с ограниченным влиянием на анатомию и функцию кишечника свиней. FASEB J. 32 , 2160–2171.2

7610.1096 / fj.201700547RR Искать в Google Scholar

Vanuytsel, T., van Wanrooy, S., Vanheel, H., Vanormelingen, C., Verschueren, S., Houben, E., Салим Расоэль, С., Тот, Дж., Холвоет, Л., Фарре, Р. и др. (2014). Психологический стресс и кортикотропин-рилизинг-гормон увеличивают кишечную проницаемость у людей по механизму, зависящему от тучных клеток. Gut 63 , 1293–1299.2415325010.1136 / gutjnl-2013-305690 Искать в Google Scholar

Vinolo, M.А., Родригес, Х.Г., Хатанака, Э., Сато, Ф.Т., Сампайо, С.С., и Кури, Р. (2011). Подавляющее действие короткоцепочечных жирных кислот на продукцию провоспалительных медиаторов нейтрофилами. J. Nutr. Biochem. 22 , 849–855.10.1016 / j.jnutbio.2010.07.007700 Поиск в Google Scholar

Войт, Р.М., Форсайт, CB, Грин, С.Дж., Мутлу, Э., Энген, П., Виттерна, М.Х., Турек , FW, и Кешаварзян, А. (2014). Циркадная дезорганизация изменяет микробиоту кишечника. PLoS One 9 , e97500.2484896910.1371 / journal.pone.0097500 Искать в Google Scholar

Wagner, VE, Dey, N., Guruge, J., Hsiao, A., Ahern, PP, Semenkovich, NP, Blanton, LV, Cheng, J., Griffin , N., Stappenbeck, TS, et al. (2016). Эффекты кишечного патобионта в модели недоедания на мышах-гнотобиотах. Sci. Пер. Med. 8 ​​, 366ra164.10.1126 / scitranslmed.aah5669 Поиск в Google Scholar

Walker, L.C., Schelle, J., and Jucker, M. (2016). Прионоподобные свойства сборок амилоида-β: последствия для болезни Альцгеймера.Харб Холодного источника. Перспектива. Med. 6 . pii: a024398. doi: 10.1101 / cshperspect.a024398.10.1101 / cshperspect.a024398 Искать в Google Scholar

Wang, D., Ho, L., Faith, J., Ono, K., Janle, EM, Lachcik, PJ, Cooper, BR , Jannasch, AH, D’Arcy, BR, Williams, BA, et al. (2015). Роль кишечной микробиоты в образовании производной полифенолов фенольной кислоты, опосредованной ослаблением олигомеризации β-амилоида при болезни Альцгеймера. Мол. Nutr. Food Res. 59 , 1025–1040.25680.1002 / mnfr.201400544 Поиск в Google Scholar

Уоррен П.М., Пепперман М.А. и Монтгомери Р.Д. (1978). Возрастные изменения слизистой оболочки тонкого кишечника. Lancet 2 , 849–850.81408 Искать в Google Scholar

Weaver, I.C. (2007). Эпигенетическое программирование материнским поведением и фармакологическим вмешательством. Природа против воспитания: давайте откажемся от всего этого. Эпигенетика 2 , 22–28.1796562410.4161 / epi.2.1.3881 Искать в Google Scholar

Wróblewski, R., Jalnäs, M., Van Decker, G., Björk, J., Wroblewski, J., and Roomans, G.M. (2002). Влияние облучения на клетки кишечника in vivo и in vitro . Histol. Histopathol. 17 , 165–177.11813866 Поиск в Google Scholar

Ву, С., Йи, Дж., Чжан, Ю., Чжоу, Дж., И Сун, Дж. (2015). Дырявый кишечник и нарушенный микробиом на мышиной модели бокового амиотрофического склероза. Physiol. Rep. 3 , e12356.10.14814 / phy2.12356 Искать в Google Scholar

Wyss-Coray, T.и Роджерс, Дж. (2011). Воспаление при болезни Альцгеймера — краткий обзор фундаментальной науки и клинической литературы. Харб Холодного источника. Перспектива. Мед 2 , а006346. Искать в Google Scholar

Xu, H., Gelyana, E., Rajsombath, M., Yang, T., Li, S., and Selkoe, D. (2016). Обогащение окружающей среды эффективно предотвращает опосредованное микроглией нейровоспаление олигомерами амилоидного β-белка человека. J. Neurosci. 36 , 9041–9056.10.1523 / JNEUROSCI.1023-16.201627581448 Искать в Google Scholar

Yin, L., Гупта, Р., Воот, Л., Гроше, А., Окуниев, П., и Видьясагар, С. (2016a). Раствор для пероральной регидратации на основе аминокислот (AA-ORS) усиливал пролиферацию кишечного эпителия у мышей, подвергшихся облучению. Sci. Rep. 6 , 37220.10.1038 / srep37220 Поиск в Google Scholar

Yin, L., Vijaygopal, P., Menon, R., Vaught, LA, Zhang, M., Zhang, L., Okunieff, P. , и Видьясагар, С. (2016b). Смесь аминокислот снижает желудочно-кишечную токсичность, вызванную радиацией. Sci. Реп. 6 , 37220.Искать в Google Scholar

Yoshimoto, S., Loo, TM, Atarashi, K., Kanda, H., Sato, S., Oyadomari, S., Iwakura, Y., Oshima, K., Morita, H., Hattori, M., et al. (2013). Микробный метаболит кишечника, вызванный ожирением, способствует развитию рака печени через секретом старения. Nature 499 , 97.10.1038 / nature1234723803760 Искать в Google Scholar

Yuan, A.H. and Hochschild, A. (2017). Бактериальный глобальный регулятор образует прион. Наука 355 , 198–201.10.1126 / наука.aai777628082594 Искать в Google Scholar

Zhang, R., Miller, RG, Gascon, R., Champion, S., Katz, J., Lancero, M., Narvaez, A., Honrada, R., Ruvalcaba, D. , и Макграт, MS (2009). Циркулирующий эндотоксин и системная иммунная активация при спорадическом боковом амиотрофическом склерозе (sALS). J. Neuroimmunol. 206 , 121–124.15110.1016 / j.jneuroim.2008.09.017 Поиск в Google Scholar

Zhang, YG, Wu, S., Yi, J., Xia, Y., Jin, D., Zhou, J ., и Sun, J. (2017). Нацелена на микробиоту кишечника, чтобы облегчить прогрессирование заболевания при боковом амиотрофическом склерозе.Clin. Ther. 39 , 322–336.10.1016 / j.clinthera.2016.12.01428129947 Искать в Google Scholar

Женюх, О., Чивантос, Э., Руис-Ортега, М., Санчес, М.С., Васкес, К., Пейро , К., Эджидо, Дж. И Мас, С. (2017). Высокая концентрация аминокислот с разветвленной цепью способствует окислительному стрессу, воспалению и миграции мононуклеарных клеток периферической крови человека через активацию mTORC1. Свободный Радич. Биол. Med. 104 , 165–177.10.1016 / j.freeradbiomed.2017.01.00

9725 Искать в Google Scholar

Роль дисбактериоза нижних дыхательных путей при астме: дисбактериоз и астма

С развитием методов, не зависящих от культуры, многочисленные исследования продемонстрировали что нижние дыхательные пути не являются стерильными для здоровья и служат убежищем для разнообразных микробных сообществ.Кроме того, новые данные свидетельствуют о том, что у людей с хроническими респираторными заболеваниями существует отчетливый микробиом нижних дыхательных путей. Чтобы понять роль дисбактериоза нижних дыхательных путей в патогенезе астмы, в этой статье мы рассматриваем опубликованные отчеты о микробиоме легких здоровых людей в контрольной группе, даем представление о вкладе дисбактериоза нижних дыхательных путей в астму, особенно стероидно-резистентную астму. и обсудить возможные методы лечения дисбактериоза нижних дыхательных путей.

1.Введение

Человеческое тело колонизировано триллионами комменсальных микроорганизмов, известных как человеческий микробиом, покрывающим кожу, кишечник, верхние дыхательные пути и ротовую полость, а также мочеполовые пути [1]. Эти микроорганизмы могут быть полезными или потенциально патогенными. Микробиом человека представляет собой сложную экосистему, в которой обычно существует симбиотическое взаимодействие между хозяином и микроорганизмами. Поддержание гармоничного состояния между микроорганизмами и хозяином объясняет множество положительных эффектов.Например, известно, что микробиом кишечника влияет на иммунитет хозяина, уравновешивая активность Т-хелперных (Th) клеток типа 1 и Th-2 и играя фундаментальную роль в индукции воспалительных или толерогенных состояний [2, 3]. Дисбактериоз, известный как дисбаланс в составе бактериального микробиома, связан с воспалительной реакцией хозяина [4, 5], также может быть важным важным фактором в развитии или хронизации заболеваний человека, таких как воспалительное заболевание кишечника, диабет и астма. [6–8].

За последние шесть лет, с развитием технологий секвенирования, нижние дыхательные пути больше не считаются стерильными, и растущее количество доказательств поддерживает концепцию о том, что здоровый микробиом легких может иметь временные изменения, которые могут повлиять на прогрессирование заболевания. болезнь [7, 9–13]. Более того, новые данные свидетельствуют о том, что существуют различия в микробиоме нижних дыхательных путей у здоровых субъектов и людей с хроническими респираторными заболеваниями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и астма [7, 14–16].

Астма — гетерогенное воспалительное заболевание, проявляющееся в повторяющихся обострениях хрипов, одышки, стеснения в груди и кашля, с множеством различных фенотипов и эндотипов [17, 18]. Симптомы большинства пациентов с астмой можно облегчить с помощью бета2-агонистов короткого действия и низких доз ингаляционных кортикостероидов (ICS), которые являются терапией первой линии для большинства пациентов; однако примерно 10% пациентов нуждаются в максимальной дозе ИКС [19], а от 5% до 10% взрослых, страдающих астмой, устойчивы к стероидному лечению, что составляет более половины затрат на лечение астмы [20].Понимание вклада микробиоты нижних дыхательных путей в патогенез астмы, особенно стероидорезистентной астмы, может изменить наше понимание астмы и предоставить новые терапевтические цели. Чтобы понять роль дисбактериоза нижних дыхательных путей в патогенезе астмы, в этой статье мы рассматриваем опубликованные отчеты о микробиоме легких как у здоровых субъектов, так и у пациентов со стабильной астмой в отсутствие инфекции. Цель обзора — консолидировать текущие знания о микробиоме дыхательных путей у здоровых людей, дать представление о дисбактериозе дыхательных путей и измененной иммунной системе хозяина, а также обсудить потенциальные методы лечения дисбиоза нижних дыхательных путей.

2. Новые вызовы: микробиом легких в здоровье

Микробиом человека обладает исключительной способностью существовать даже во враждебной среде. Это включает в себя нижние дыхательные пути из-за их постоянного воздействия на окружающую среду с большим объемом воздушного потока через влажные верхние дыхательные пути, в которых обитает сложная микробная популяция [21]. Высокопроизводительные методы секвенирования нового поколения показали, что, как и другие поверхности эпителия, нижние дыхательные пути содержат различные микробные сообщества [10–13, 22–24], которые оказывают влияние на местный иммунологический гомеостаз у нормальных людей [4, 5] .

2.1. Микробиом нижних дыхательных путей у здоровых субъектов

Хилти и его коллеги впервые описали, что нижние дыхательные пути у восьми здоровых субъектов содержали характерный микробиом с использованием технологии секвенирования маркера гена 16S рРНК из образцов, полученных при бронхоскопии в 2010 году, и бактерии отличаются от бактерий из верхних дыхательных путей. дыхательных путей [10], а Charlson et al. обнаружили специфический для легких микробиом, который напоминал верхние дыхательные пути у шести здоровых людей, путем измерения численности и состава бактерий в нескольких местах с помощью маркера гена 16S рДНК [11].С тех пор в многочисленных исследованиях описана характеристика микробиома нижних дыхательных путей у здоровых субъектов, состоящая из низкой бактериальной нагрузки и относительно разнообразного бактериального состава [11–13, 22–24]. При анализе на уровне филума Proteobacteria, Firmicutes и Bacteroidetes являются доминирующими типами, наблюдаемыми в нижних дыхательных путях здоровых. Преобладающий род бактерий среди здоровых людей включает Streptococcus, Pseudomonas , Prevotella , Fusobacteria , Veillonella , Neisseria и Haemophilus [10, 12, 23–25].

Интересно, что основная группа легочных бактерий была предложена у здоровых людей. Образцы бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) от десяти здоровых субъектов идентифицировали семь основных членов, которые включали Pseudomonas , Streptococcus , Prevotella , Fusobacterium , Haemophilus , Veillon000 phy и Другое исследование 257 образцов мокроты выявило четырех ключевых членов, включая Prevotella , Neisseria , Veillonella и Streptococcus [24].Однако исследование на мышах показало, что преобладающие бактериальные сдвиги от Gammaproteobacteria и Firmicutes к Bacteroidetes на уровне филы в течение первых 2 недель после рождения [26]. Между тем, исследование здоровых младенцев показало, что респираторная микробиота динамична [27]. Следовательно, вопрос о том, существует ли постоянная основная группа, требует дальнейшего изучения.

Поскольку исследование микробиома легких — новая область, недостаточно исследований, посвященных этому вопросу и требующих дальнейшего уточнения; необходимо стандартизировать технологию и анализ, чтобы можно было сравнивать растущие данные, чтобы составить наше представление о составе здорового микробиома дыхательных путей.

2.2. Факторы, влияющие на состав микробиома нижних дыхательных путей

Данные свидетельствуют о том, что микробиота нижних дыхательных путей может быть связана с факторами хозяина, такими как генетический полиморфизм и иммунный статус, а также множественными факторами окружающей среды (например, воздействием окружающей среды, происхождением и образом жизни) , как и в случае кишечной микробиоты [24, 25].

Генетика хозяев оказалась важным фактором, влияющим на состав микробиоты дыхательных путей в когортном исследовании семьи близнецов путем оценки наследуемости каждого таксона микробов [24].Исследование когорты близнецов продемонстрировало, что генетический полиморфизм хозяина может влиять на состав микробиома дыхательных путей [24]. Анализ микробиома кишечника на основе 16S рРНК у 1126 пар близнецов из Соединенного Королевства показал, что определенные виды, содержащие Bifidobacterium, являются наследственными и пригодными для изготовления. Как и в микробиоме кишечника, в происхождении микробиома нижних дыхательных путей могут быть генетические факторы [28]. Кроме того, легкие плода, вероятно, приобретают свои микробные сообщества после рождения. По мере того, как плод выходит через родовые пути, поверхности слизистой оболочки младенца покрываются микробами их матери, которые в последующие дни и недели дифференцируются в специфические сообщества [29, 30].С другой стороны, иммунный статус хозяина также может влиять на микробиоту дыхательных путей. Исследование микробиома легких у ВИЧ-инфицированных пациентов показало, что Tropheryma whipplei гораздо чаще встречается в БАЛ у ВИЧ-положительных людей по сравнению с ВИЧ-отрицательными людьми [31]. Этот результат согласуется с другим исследованием, в котором сообщалось, что изменение микробиома легких связано с ВИЧ-инфекцией [32]. А новое исследование, опубликованное Морейрой и его коллегами, показывает, как бактерия Burkholderia multivorans эволюционирует и адаптируется в легких пациентов с муковисцидозом [33].Приведенные выше результаты показывают, что на микробиом дыхательных путей влияет иммунный ответ хозяина, и бактерии могут развиваться, адаптируясь к определенной среде легких.

На микробиом также влияет окружающая среда. В раннем детстве дети, которые растут на ферме или имеют тесный контакт с сельскохозяйственными животными и домашними собаками, имеют сниженный риск астмы, что, как считается, связано с повышенным воздействием разнообразных бактерий [34–37]. Линч и его коллеги использовали методы, не зависящие от культуры, для изучения бактериального состава образцов домашней пыли, собранных в течение первого года жизни.Результаты показали, что здоровые дети подвергались воздействию более богатых и разнообразных бактериальных сообществ по сравнению с детьми, у которых развилась атопия или сообщалось о повторяющихся хрипах [38]. При интерпретации данных микробиоты также следует учитывать географические различия, поскольку сообщалось о явных различиях в микробиоме кишечника в зависимости от географического происхождения [39], а у пациентов с муковисцидозом из разных стран наблюдались разные микробиоты дыхательных путей [40].Влияние состава воздушных бактериальных сообществ и различного географического происхождения на состав микробиоты нижних дыхательных путей в предыдущих исследованиях не описывалось. Среди множества факторов образа жизни курение и воспаление дыхательных путей, по-видимому, изменяют состав микробиома верхних дыхательных путей (включая носоглотку и ротоглотку) в исследовании здоровых бессимптомных взрослых, включая 29 курильщиков и 33 некурящих [41]. Кроме того, другое исследование 257 образцов мокроты от здоровых взрослых показало, что статус курения значительно коррелировал со структурой микробного сообщества, и 54 курильщика были значительно обогащены родами Veillonella и Megasphaera по сравнению со 170 некурящими.Это говорит о том, что курение сигарет может влиять на общую структуру микробного сообщества [24]. Напротив, другие исследования показывают аналогичную гетерогенность бактериальных сообществ нижних дыхательных путей, которые существуют у здоровых курильщиков и некурящих [12, 23]. Кроме того, исследование образцов индуцированной мокроты у 44 курильщиков-астматиков показало, что у курильщиков с астмой было больше бактериального разнообразия по сравнению с некурящими здоровыми людьми из контрольной группы, и что отказ от курения не привел к изменению бактериального сообщества [42].В настоящее время мы очень плохо понимаем влияние сигаретного дыма на нижние дыхательные пути, поэтому необходимо больше внимания и внимания, чтобы понять влияние табачного дыма на микробиом нижних дыхательных путей.

Таким образом, факторы хозяина и окружающей среды могут влиять на состав микробиома нижних дыхательных путей.

2.3. Происхождение микробиома нижних дыхательных путей

Микробная колонизация начинается сразу после рождения. По мере того, как плод рождается вагинально или через кесарево сечение, поверхности слизистой оболочки младенца покрываются микробами их матери, которые различаются в зависимости от способа доставки и в последующие дни и недели дифференцируются на локальные сообщества, поэтому легкие плода, вероятно, приобретают свои микробные микроорганизмы. сообщества вскоре после рождения [29, 30].Совсем недавно исследования показали, что респираторная микробиота здоровых младенцев постепенно превращается в динамичные и сложные микробные сообщества, которые могут влиять на восприимчивость к респираторным заболеваниям [27, 43]. Однако большинство исследований микробиоты дыхательных путей у здоровых младенцев основано на исследованиях верхних дыхательных путей из-за практичности получения образцов от этой популяции.

У взрослых микробиом нижних дыхательных путей, вероятно, заселяется через верхние дыхательные пути (нос и горло), рот и желудочно-кишечный тракт.Чарлсон и др. . выполнил интенсивный отбор проб из нескольких участков дыхательных путей у шести здоровых людей, используя технику двух бронхоскопов, чтобы избежать перекрестного загрязнения проб, и описал состав сообщества и разнообразие микробиома дыхательных путей в целом [11]. Исследование показало, что микробиом дыхательных путей был гомогенным с более низкой бактериальной нагрузкой в ​​нижних дыхательных путях и неотличим по составу сообщества по сравнению с верхними дыхательными путями.И наоборот, исследование, изучающее состав микробиома нижних дыхательных путей у 10 здоровых участников, показало, что бактериальные сообщества легких напоминают микробиомы изо рта, но идентифицировали специфический микробиом легких с более высоким содержанием, демонстрируя, что микробиом легких произошел не только изо рта. [44]. Этот результат аналогичен недавнему открытию, показывающему, что основным источником здорового микробиома легких является рот, который вызывается микроаспирацией, тогда как нос вносит небольшой вклад [45].

3. Дисбактериоз и астма нижних дыхательных путей

С 1980-х годов в развитых странах наблюдается устойчивый рост распространенности атопических заболеваний. Кроме того, рост числа атопических заболеваний сопровождается уменьшением количества инфекционных агентов за тот же период времени. Страчан предложил хорошо известную «гигиеническую гипотезу», которая предполагает, что отсутствие воздействия на микробиом может способствовать увеличению распространенности атопических заболеваний, и с этого времени изучается связь между микробиомом и астмой [46].Несколько эпидемиологических исследований показали, что воздействие разнообразной микробной среды в молодом возрасте было обратно пропорционально риску астмы [34, 36, 47]. Предыдущие исследования микробиома при астме были в основном сосредоточены на кишечных микробных сообществах и их роли в развитии иммунной функции через концепцию «общей реакции слизистой оболочки» [48, 49]. В последнее время, с пониманием микробиома нижних дыхательных путей, все больше и больше исследований сосредоточено на взаимосвязи между колонизацией микробиома нижних дыхательных путей и иммунной толерантностью, а также влиянии дисбактериоза нижних дыхательных путей на хронические заболевания дыхательных путей, включая астму.

3.1. Дисбактериоз нижних дыхательных путей у взрослых с астмой

Методы отбора проб из нижних дыхательных путей обычно основаны на БАЛ, бронхиальных щетках или сборе индуцированной мокроты [50]. Несмотря на различия в методах отбора проб, данные свидетельствуют о том, что дисбиоз дыхательных путей, характеризующийся измененным составом микробиома и доминирующей флорой, может играть заметную роль в дыхательных путях при астме по сравнению со здоровыми людьми [7, 10, 44, 51]. Характеристика дисбактериоза дыхательных путей при астме может быть полезной для оценки воздействия противомикробной терапии и определения новых стратегий лечения.

Хилти и его коллеги впервые предположили, что может быть нарушенный состав микробиома в нижних дыхательных путях, страдающих астмой, где значительное увеличение протеобактерий (особенно Haemophilus spp. ) было обнаружено в БАЛ 11 взрослых и 13 детей с астмой. большинство из которых лечились с помощью ICS. Напротив, Bacteroidetes (в частности, Prevotella spp .) Чаще встречались в контрольной группе, чем при астме [10]. Другие исследования продемонстрировали аналогичный результат: у людей с астмой было обнаружено больше протеобактерий, чем у здоровых людей.Одно исследование оценивало 10 пациентов с легкой активной астмой (8 из 10 не использовали ICS), взятое с использованием индуцированной мокроты, а другое исследование собирало образцы бронхиального эпителия у 65 пациентов с субоптимально контролируемой астмой, большинство из которых принимали ICS [44, 51]. Пациенты в вышеуказанных исследованиях страдали астмой легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелой астмой микробиом нижних дыхательных путей при чистке бронхов у 40 участников, большинство из которых были невосприимчивыми к кортикостероидам, был значительно обогащен актинобактериями по сравнению с легкой формой астмы [7].

Разнообразие микробиома важно для укрепления иммунитета хозяина и может стать новым биомаркером здоровья [52]. В предыдущих исследованиях сообщалось об увеличении разнообразия условно-патогенных микроорганизмов и снижении разнообразия полезной флоры при астме по сравнению со здоровыми людьми в контрольной группе, и что увеличение разнообразия в значительной степени коррелировало с гиперреактивностью бронхов [44, 51]. Более того, другие исследования показали аналогичное разнообразие микробиоты у больных астмой и контрольной группы [10, 53]. Утрата разнообразия микробиоты — еще одно проявление дисбиоза микробиома.Когда пациенты с астмой были дополнительно охарактеризованы в соответствии с их воспалительными подтипами, 7 участников с плохо контролируемой нейтрофильной астмой, большинство из которых принимали высокие дозы ICS, показали снижение бактериального разнообразия в индуцированных образцах мокроты по сравнению с другими воспалительными подтипами астмы [16]. Интересно, что у пациентов с ХОБЛ сообщается о подобном несоответствии, когда увеличивается или уменьшается разнообразие микробиоты нижних дыхательных путей [12, 54]. Как описано в предыдущем разделе, на состав микробиома дыхательных путей могут влиять несколько факторов, включая состояние хозяина и окружающую среду, которые могут объяснить наблюдаемые несоответствия в текущих данных, но остается неясным, связано ли различие с патогенезом астмы и требует дальнейшего расследования.

3.2. Дисбактериоз нижних дыхательных путей и особенности астмы у взрослых

Дисбиоз дыхательных путей связан с несколькими особенностями астмы, связанными с заболеванием [7, 14, 51]. Исследования показали, что разнообразие бактерий и состав дыхательных путей были в значительной степени связаны с серьезностью обструкции дыхательных путей [14] и гиперреактивностью бронхов [51], а также что обилие Proteobacteria было связано с ухудшением показателей контрольного опросника астмы (ACQ) и положительно коррелировало с Th- 17 ассоциированная экспрессия генов [7].Таким образом, определенные семейства Proteobacteria могут играть роль в Th-17-ассоциированной нейтрофильной астме, что согласуется с нашим предыдущим сообщением о высокой численности последовательностей Haemophilus у пациентов с нейтрофильной астмой [16]. Дисбактериоз дыхательных путей связан с повышенным уровнем генных маркеров, включая стероидную чувствительность FKBP5 и фенотип TH-17, представляющий активацию врожденных иммунных путей, которые могут влиять на фенотип и тяжесть астмы [7]. Связь между конкретными преобладающими микробами и типичным воспалительным фенотипом дыхательных путей является убедительным доказательством для исследования роли дисбактериоза дыхательных путей при астме.

3.3. Дисбактериоз дыхательных путей как причина астмы?

Селективное давление иммунного ответа хозяина может привести к определенному паттерну микробиоты легких [31]. Пока неясно, является ли дисбактериоз дыхательных путей причиной или следствием воспаления дыхательных путей у пациентов с астмой. Модели на животных могут дать некоторое представление; однако важно интерпретировать результаты с осторожностью, поскольку они нуждаются в подтверждении в клинических исследованиях.

Исследования на стерильных и неонатальных мышах демонстрируют прямой вклад формирования микробиома в раннем возрасте в тяжесть и развитие аллергического воспаления дыхательных путей [26, 55].При воздействии яичного альбумина (OVA) мыши без микробов были склонны к развитию аллергического воспаления дыхательных путей, характеризующегося усиленной эозинофилией дыхательных путей, повышением цитокинов клеток Th-2 и гиперчувствительностью дыхательных путей, что позволяет предположить, что присутствие комменсальных бактерий имеет решающее значение для гомеостаза аллергических заболеваний. воспаление дыхательных путей [55]. Недавно было показано, что микробиом нижних дыхательных путей на мышиной модели аллергического воспаления дыхательных путей играет важную роль в развитии аллергического иммунного ответа после контакта с клещом домашней пыли (HDM) [26].В течение первых двух недель после рождения наблюдалась повышенная бактериальная нагрузка и изменения в составе бактериального сообщества в легких, что было связано со снижением чувствительности к аллергенам, эозинофилией нижних дыхательных путей и снижением цитокинов Th-2 (включая IL-4, IL-5). , и ИЛ-13) производство в БАЛ. В соответствии с этим выводом Schuijs et al. . продемонстрировал, что постоянное воздействие фермерской пыли и эндотоксина защищает мышей от HDM-индуцированной астмы за счет снижения цитокинов эпителиальных клеток дыхательных путей, которые активируют дендритные клетки, тем самым подавляя иммунный ответ Th-2 на аллерген HDM [56].Следовательно, отсутствие бактериальной колонизации после рождения привело к чрезмерным аллергическим реакциям, которые сохранялись во взрослом возрасте, указывая на то, что микробиом легких динамичен, а дисбактериоз дыхательных путей в раннем возрасте может приводить к устойчивой предрасположенности к аллергическим заболеваниям дыхательных путей [26, 56]. Подобно роли кишечного микробиома, микробиом нижних дыхательных путей может способствовать поддержанию местных гомеостатических и воспалительных иммунных реакций легких [57, 58]. Однако астма является гетерогенным заболеванием, и между микробиомом легких и иммунитетом хозяина существует сложное взаимодействие, которое может повлиять на риск развития астмы.Роль дисбактериоза дыхательных путей в развитии астмы требует дальнейшего изучения.

4. Кортикостероиды и дисбактериоз дыхательных путей

4.1. Вызывают ли кортикостероиды дисбактериоз дыхательных путей при астме?

Текущие руководства рекомендуют использовать ИКС при астме для контроля воспаления дыхательных путей [17]. Влияние кортикостероидов на микробиом дыхательных путей неясно. В клинических исследованиях сообщается, что терапия ИКС в значительной степени связана с повышенным риском пневмонии [59, 60].В модели острой респираторной инфекции на мышах глюкокортикостероиды способствовали стойкой колонизации Haemophilus influenza [61], предполагая, что присутствие кортикостероидов может способствовать колонизации потенциально патогенных бактерий. Вызывают ли кортикостероиды дисбактериоз дыхательных путей при астме?

При астме легкой и средней степени тяжести, Marri et al. . показал, что 10 пациентов с легкой формой астмы, большинство из которых не принимали ИКС, содержали более высокие доли Proteobacteria в образцах мокроты [44].Этот результат согласуется с другим исследованием, в котором все 11 пациентов с астмой легкой-средней степени тяжести, получавшие ICS, обнаружили, что патогенные Proteobacteria, особенно Haemophilus spp. , чаще обнаруживался в бронхах взрослых и детей, страдающих астмой, чем в контрольной группе [10], и исследование Huang et al. . , которые обнаружили Proteobacteria в чистке бронхиального эпителия у 65 взрослых с субоптимально контролируемой астмой, принимали ICS в течение как минимум 4 недель. Таким образом, протеобактерии являются доминирующим видом у пациентов с легкой или умеренной астмой, независимо от использования ИКС, что позволяет предположить, что дисбактериоз дыхательных путей может быть признаком самой астмы, а не только лечением ИКС.Фактически, недавнее исследование подтвердило, что разнообразие и состав микробиома бронхиальных дыхательных путей не зависит от одного лечения ИГКС, а зависит от комбинированной терапии пероральным и ИКС [14].

4.2. Способствует ли дисбактериоз дыхательных путей развитию устойчивости к стероидам при астме

Хотя лечение ИКС может не приводить к дисбактериозу дыхательных путей, неясно, повлияет ли наличие дисбактериоза дыхательных путей на устойчивость к стероидам у пациентов с астмой.

В исследовании с участием 28 устойчивых к лечению взрослых с астмой, относительная численность M.catarrhalis , Haemophilus и Streptococcus ассоциировался с более длительной продолжительностью астмы, худшим прогнозируемым постбронходилатирующим ОФВ1 и более высоким числом нейтрофилов в мокроте и концентрацией IL-8 [62]. Другое исследование, сравнивающее состав микробиома дыхательных путей между пациентами, устойчивыми к кортикостероидам (CR) и чувствительными к кортикостероидам (CS), выявило различия на уровне родов с разным расширением родов у 29 пациентов с CR и 10 пациентов с CS. Микроорганизмы, увеличившиеся в ЖБАЛ пациентов с CR-астмой, были в основном грамотрицательными бактериями, продуцирующими липополисахариды (LPS-), с известной высокой эндотоксической активностью, такими как Haemophilus , Neisseria и Campylobacter , в то время как микробные организмы были уникальными. расширенный при CS астме показал низкую эндотоксическую активность, например, Bradyrhizobium и Limnobacter [53].Чтобы изучить эффекты микробиома, который был уникальным образом увеличен при CR-астме, макрофаги дыхательных путей человека были совместно культивированы с клиническими штаммами Haemophilus parainfluenzae , и было обнаружено, что они отвечают сниженной клеточной реакцией на кортикостероид активацией IL-8 и p38 MAPK [ 53]. Напротив, ингибирование TAK1, а не самого p38 MAPK, в сигнальном пути MAPK привело к чувствительности к кортикостероидам, что позволяет предположить, что устойчивость к кортикостероидам вызывается активацией TAK1 / MAPK, которая запускается расширением дыхательных путей специфических грамотрицательных бактерий.Более того, исследование на животных также подтвердило эти данные о том, что дозозависимое вдыхание ЛПС может модулировать различные астматические фенотипы посредством стимуляции иммунных ответов хозяина [63]. В модели аллергического воспаления дыхательных путей у мышей, вызванной OVA, чрезвычайно низкая доза воздействия LPS способствовала доминантному воспалению Th-2, тогда как умеренная доза LPS способствовала нейтрофильному воспалению, ассоциированному с Th-17, а высокая доза LPS вызвала накопление большого количества клеток Treg [63].Следовательно, дисбактериоз дыхательных путей, характеризующийся обилием определенных бактерий, может стимулировать клетки дыхательных путей за счет воздействия бактериального LPS, который вызывает повышенный ответ Th-17 и уровень IL-8 и привлекает нейтрофилы в просвет дыхательных путей.

5. Новые возможности таргетной терапии дисбиоза нижних дыхательных путей

Текущие терапевтические вмешательства при астме в основном ограничиваются бронходилататорами и противовоспалительными препаратами, такими как кортикостероиды. Понимание микробиоты нижних дыхательных путей и дисбактериоза при астме может открыть новые терапевтические методы лечения астмы.Эти вмешательства включают использование пробиотиков или антибиотиков, пытающихся изменить состав микробиоты дыхательных путей.

5.1. Антибиотикотерапия

5.1.1. Антибиотики и астма

Текущие международные руководства не поддерживают использование антибиотиков при астме [17]. Поскольку исследования показали, что микробиомы тесно связаны с астмой [64] и что пациенты с астмой имеют повышенную восприимчивость к респираторным бактериальным инфекциям [65], антибиотики по-прежнему часто назначают в качестве общего лечения астмы [66].Однако все больше и больше исследований показывают, что воздействие антибиотиков связано с повышенным риском последующей астмы [67–71].

Проспективное исследование показало, что воздействие антибиотиков во время беременности увеличивает риск обострений астмы в два раза у 5-летних детей [67]. Когортный анализ показал положительную связь между повышенным риском последующей астмы и воздействием антибиотиков в течение жизни плода, особенно используемых при респираторных инфекциях, а не при инфекциях мочевыводящих путей или кожи [68].Также считается, что использование антибиотиков в течение первого года жизни увеличивает риск астмы в два или три раза [69]. В продольном анализе от рождения до 11 лет назначение антибиотиков увеличивает риск последующих обострений астмы и госпитализации у детей с хрипом [70]. Однако эти ассоциации исчезли в контрольных анализах братьев и сестер [68]. Другое исследование с довольно небольшой группой исследователей не показало значимых связей между ними [71]. В целом, больше исследований показывают, что воздействие антибиотиков увеличивает риск астмы у плода и в раннем детстве.Недавно исследование на животных показало, что интраназальное воздействие антибиотика действительно изменяет микробиом легких [72]. Влияние антибиотиков на микробиом нижних дыхательных путей на риск астмы требует дальнейшего изучения.

5.1.2. Макролиды Антибиотики

Макролиды — распространенные антибиотики при лечении как острых, так и хронических респираторных инфекций, а также у пациентов с аллергией на пенициллин [73]. В отчете Глобальной инициативы по астме (GINA) рекомендуется, чтобы антибиотики не применялись в повседневной практике при обострениях астмы, если нет убедительных доказательств легочной инфекции (например,g., лихорадка или гнойная мокрота или рентгенологические доказательства пневмонии) [17]. Макролиды проявляют антибактериальные свойства, ингибируя синтез бактериального белка за счет взаимодействия с субъединицей 50S в 70S прокариотической рибосоме, а некоторые макролидные антибиотики, включая азитромицин и кларитромицин, обладают сходными взаимодействиями с рибосомной РНК 23S (рРНК), обнаруженной в субъединице 50S, стимулируя диссоциацию пептидила. -тРНК из бактериальной рибосомы [74, 75]. Считалось, что макролиды подавляют синтез многих белков, препятствуя выходу возникающих белков.Недавно исследования показали, что трансляция большинства полипептидов прерывается рибосомой, связанной с лекарством, которая блокируется на определенных, четко определенных участках мРНК. Анализ профилей рибосом, проведенный на Staphylococcus aureus и E. coli , обработанных макролидами, показал, что основные сайты остановки трансляции обогащены пролином и заряженными остатками [76, 77]. В отличие от других макролидов, таких как телитромицин и кларитромицин, присутствие азота в структуре лактонового кольца азитромицина обеспечивает устойчивость к изменениям pH в фагоцитарных везикулах, что облегчает доставку и поддержание концентрации азитромицина в местах инфекции за счет хемотаксиса хозяина и способствует антибактериальным свойствам за счет макрофаги хозяина [78].Помимо прямого антибактериального действия, макролидные антибиотики подавляют выработку факторов вирулентности, приверженность, подвижность и образование биопленок [74, 79, 80]. Недавно Сигал и др. . обнаружил, что азитромицин может способствовать его противовоспалительному действию, влияя на метаболизм бактерий в легких [81]. Кларитромицин может снижать ответы Th-2 и TNF- α при стероид-чувствительной аллергической болезни дыхательных путей, что указывает на потенциальную возможность широкого применения при лечении астмы [20].Иммуномодулирующий эффект кларитромицина был дополнительно подтвержден моделями астмы in vivo , в которых наблюдались пониженные ответы Th-2, включая IL-5, IL-13 и эозинофилы [20]. Аналогичным образом, обсервационное исследование подтвердило предыдущие сообщения о том, что применение кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день снижает уровень IL-8 в мокроте и снижает уровень нейтрофилов в дыхательных путях [82]. В большом количестве рукописей сообщается, что макролиды обладают иммуномодулирующим действием за счет накопления в воспалительных клетках путем модуляции фосфорилирования ERK1 / 2 и подавления активации NF- κ Β [75].Макролиды, включая кларитромицин и рокситромицин, улучшают клинические признаки астмы, такие как функция легких [83, 84], и могут снижать степень гиперреактивности бронхов [83], тогда как другие показали связь между использованием макролидов (шесть недель лечения рокситромицином по 150 мг дважды в день), улучшение клинических симптомов, контроль астмы и вечерний пиковый поток выдоха [84].

Возможно, что эффективность макролидов может быть ограничена конкретным фенотипом или эндотипом астмы.Обзор показал, что тяжелая, нечувствительная к стероидам нейтрофильная астма более чувствительна к макролидам по сравнению с астмой легкой и средней степени тяжести [74]. Аналогичным образом, хотя низкие дозы (250 мг в день в течение 5 дней) азитромицина не снижали частоту обострений и инфекций нижних дыхательных путей у взрослых участников с тяжелой астмой, у пациентов с неозинофильной астмой, получавших азитромицин, наблюдалось значительное снижение первичных конечных точек. наблюдались, что предполагает мощную роль азитромицина в профилактике тяжелой неозинофильной астмы [85].Комбинация секвенирования гена 16S рРНК и макролидов может способствовать индивидуализированной терапии, основанной на четкой диагностике фенотипов и эндотипов. Анализ микробиома легких с помощью создателя гена 16S рРНК может определить, являются ли полезные эффекты макролидов в профилактике обострений противовоспалительными или антибиотическими по своей природе. Кроме того, необходимы продольные исследования, чтобы лучше понять, как изменения в микробном составе и структуре микробиоты определяют начало и развитие астмы.Выявление этих динамических изменений может быть полезным как биомаркером, так и потенциальной терапевтической мишенью.

5.2. Пробиотики

Как обсуждалось выше, микробные факторы играют важную роль в гомеостазе иммунных ответов хозяина и могут влиять на риск развития аллергических заболеваний у восприимчивых людей. Одним из возможных способов исправить дисбактериоз и восстановить «здоровую» микробиоту легких может быть добавление пробиотиков или продуктов, полученных из микробиоты, путем перорального или ингаляционного приема.

Пробиотики — это живые микроорганизмы, например виды молочнокислых бактерий, которые оказались полезными при воспалительных заболеваниях кишечника за счет изменения состава кишечной микробиоты и восстановления микробного баланса кишечника [86]. С 1990-х годов было проведено множество исследований, направленных на оценку эффективности лечения пробиотиками или профилактики аллергических заболеваний, включая атопический дерматит и аллергический ринит [87, 88]. Клинические испытания показали, что некоторые пробиотики показали профилактическую и терапевтическую эффективность против аллергических заболеваний, включая экзему и аллергический ринит; тем не менее, исследования роли пробиотиков при астме остаются редкими [89, 90].

Данные исследований на животных показывают, что пероральные пробиотики в раннем возрасте могут подавлять аллергическое воспаление дыхательных путей [91–93]. Однако клинические исследования показывают противоречивые результаты; исследования детей с астмой показывают, что пробиотики оказывают положительное влияние на улучшение клинических симптомов и функции легких [94, 95], в то время как исследования перорального применения пробиотиков у взрослых и детей дошкольного возраста не показывают положительного воздействия на функцию легких и воспаление бронхов [96, 97]. Недостаточно доказательств в поддержку использования пероральных пробиотиков для лечения астмы, и нет исследований, посвященных тому, способны ли пробиотики предотвращать обострения астмы.

По мере того, как мы узнаем больше о микробиоме нижних дыхательных путей при респираторных заболеваниях, интересно задаться вопросом, могут ли пероральные пробиотики изменять и влиять на состав микробиома в дыхательных путях и, следовательно, на тяжесть заболевания дыхательных путей, хроническое течение или реакцию на терапию. Недавнее исследование на животных воспаления легких, вызванного воздействием частиц углеродных нанотрубок у взрослых мышей, показало, что пероральные пробиотики не меняют микробиом легких [72]. В мышиной модели аллергического воспаления дыхательных путей, вызванного введением OVA, воздействие на легкие безвредного штамма Escherichia coli при вдыхании привело к подавлению аллергических ответов дыхательных путей, в основном характеризующихся значительным уменьшением общего количества клеток и более низкой частотой эозинофилов в ЖБАЛ в E .coli , что предполагает бактериальную защиту от аллергического воспаления дыхательных путей [98]. Необходимы дальнейшие исследования для оценки применимости воздействия на дыхательные пути при вдыхании продуктов или пробиотиков, полученных из микробиоты, в составе микробиома дыхательных путей и астмы.

6. Резюме

С развитием технологии секвенирования появляется все больше исследований, которые подтверждают гипотезу о том, что нижние дыхательные пути не являются стерильными для здоровья и служат убежищем для различных микробных сообществ с низкой бактериальной нагрузкой, на которую может влиять хозяин и окружающая среда. факторы.Все больше и больше данных показывают, что воздействие различных микробов в раннем возрасте может модулировать иммунный ответ хозяина и влиять на восприимчивость к атопическому заболеванию. Астма — сложное гетерогенное заболевание. Было показано, что дисбактериоз нижних дыхательных путей вносит свой вклад в патофизиологию астмы, особенно нейтрофильной астмы. Возможный механизм состоит в том, что обилие определенных бактерий может вызывать повышенный ответ Th-17 за счет воздействия бактериального LPS. С пониманием роли дисбактериоза нижних дыхательных путей в патогенезе астмы терапевтические вмешательства, направленные на коррекцию дисбактериоза и восстановление «здоровой» микробиоты легких, потенциально могут быть изменены с помощью пробиотиков и антибиотиков.Хотя наше понимание микробиома легких быстро улучшается, исследований, посвященных стандартным технологиям и анализу, недостаточно, и многие вопросы еще предстоит решить.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дисбактериоз у храпящих детей: связь с сопутствующими заболеваниями?

Ссылки

1 апреля 1995 г. · Грудь · Т. Гисласон, Б. Бенедиктсдоттир

20 октября 2000 г. · Европейский журнал педиатрии · Кельмансон И. А.

28 марта 2006 г. · Медицина сна · Хоули Э. Монтгомери-Даунс, Дэвид Гозал

26 апреля 2007 г. · Диабет · Патрис Д. КаниРеми Бурселин

8 сентября 2007 г. · Диабетология · ПД Канин М. Дельценн

11 сентября 2007 г. · Медицина сна · Дэвид ГозалЛейла Хейрандиш-Гозал

23 ноября 2007 г. Европейский респираторный журнал · CE KuehniM Silverman

31 октября 2009 г. · Журнал прикладной физиологии · Раанан Аренс, Хирен Музумдар

7 апреля 2010 г. · Научная трансляционная медицина · Питер Дж. Тернбо, Джеффри Гордон

13 апреля 2010 г. · Природные методы · Дж. Грегори КапорасоРоб Найт

21 сентября 2010 г. · Журнал микробиологических методов · Лотта НюлундРитта Сатокари

28 июня 2011 г. · Геномная биология · Никола СегатаКуртис Хаттенхауэр

7 июля 2011 г. · Сон · Карен А Бонук Кэтрин Фриман 0005

9 августа 2011 г. · Гастроэнтерология · Мирьяна Райилич-СтояновичВиллем М. де Вос

26 августа 2011 г. · Медицина сна · AM PiteoJ D Kennedy

24 ноября 2011 г. · PloS One · Лян Сунь Сюй Линь

8 июня 2012 г. · Наука · Джереми К. Николсон, Свен Петтерссон

14 августа 2012 г. · Анналы Нью-Йоркской академии наук · Дэвид Гозал, Лейла Хейрандиш-Гозал

15 августа 2012 г. · Nature Reviews.Гастроэнтерология и гепатология · Самули РаутаваЭрика Изолаури

15 августа 2012 г. · Педиатрия · Дин В. Бибе Кимберли Йолтон

22 января 2013 г. · Журнал педиатрии и детского здоровья · Альберт М. ЛиДжоди A Mindell

22 января 2013 г. · Педиатрический журнал Здоровье детей · Megan GalballyFm Amirul Islam

26 февраля 2013 г. · Nature Reviews. Микробиология · Феликс Зоммер, Фредрик Бекхед

14 марта 2013 г. · Питательные вещества · Андреа М. Карицилли, Марио Дж. А. Саад

16 июля 2013 г. Метаболизм · R LuotoE Isolauri

28 ноября, 2013 · Журнал клинической эндокринологии и метаболизма · Лейла Хейрандиш-Гозал, Дэвид Гозал

, 15 января 2014 · PloS One · Bronwyn K Brew, Натаниэль С. Маршалл,

,

, 26 июля 2014 г. · Сара Н. Биггс, Розмари, SC Horne,

,

, 22 октября 2014 г. · Педиатрические исследования · Мария Кармен Колладо, Сеппо Салминен,

,

, 4 января 2015 г.

9 июня 2015 г. · Journal of Developmental Origins of Health and Disease · S Rautava

14 января 2016 г. · Британский журнал фармакологии · G Aviello, UG Knaus

7 апреля 2016 г. · Легкое · Рамон Фернандес A lvarezPere Casan Clara

18 мая, 2016 · Научные доклады · Мария Сернада, Максимо Венто

, 16 октября, 2016 · Научные доклады · Валерий А.