Гнойный менингит у детей лечение: Менингококковый менингит

Пневмококковый менингит: современные аспекты диагностики и лечения. Клиническая фармакология и терапия

Бактериальный гнойный менингит (БГМ) – это группа заболеваний, ха рак теризующихся развитием воспалительного процесса в мягких мозговых оболочках в ответ на инвазию различных бактериальных агентов и имеющих общие патоморфологические и клинические проявления. БГМ представляет собой острую нейроинфекцию, проявляющуюся повышением температуры тела, интоксикацией, симптомами повышения внутричерепного давления (головная боль, рвота) и раздражения мозговых оболочек (менингеальные симптомы). БГМ представляет собой одну из наиболее тяжелых форм инфекционной патологии и отличается высокой летальностью и развитием грубых остаточных неврологических нарушений в психоэмоциональных и двигательных сферах.

После введения в практику вакцинации от менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекций заболеваемость БГМ несколько снизилась и в настоящее вре мя составляет 2-10 случаев на 100 000 населения [1]. Однако смертность от БГМ существенно не изменилась за последние 20 лет и находится в диапазоне от 15% до 25% в развитых странах и достигает 54-70% в странах с ограниченными ресурсами здравоохранения. У многих выживших пациентов сохраняются серьезные остаточные неврологические и психические расстройства, которые нередко служат причиной инвалидизации (5-40% случаев) [2-6].

Эпидемиология

Данные об эпидемиологии БГМ приведены в табл. 1 и 2 [7]. Среди возбудителей БГМ преобладает Streptococcus pneumoniae, который занимает первое место в этиологии у взрослых и второе – у детей. Именно пневмококк вызывает развитие БГМ у людей трудоспособного возраста, поэтому пневмококковый менингит остается тяжелым бременем для здравоохранения. S. pneumoniae, устойчивый к пенициллину и цефалоспоринам третьего поколения, представляет собой растущую проблему для Европы, хотя чувствительность патогена к антибиотикам варьируется в широких пределах в разных странах. По данным Европей ского центра профилактики и контроля заболеваемости, в 2011 г. доля штаммов, устойчивых к пенициллину, в Нидерландах, Англии, Дании и Германии составляла менее 1%, а в Испа нии, Франции и Румынии – 20-50% [3].

ТАБЛИЦА 1. Этиологическая структура БГМ в США

Возбудители	Число случаев на 100 000 населения	Доля от всех случаев менингита, %	Летальность, %
S. agalactiae	0,25	5	—
L. monocytogenes	0,05	8	15-29
S. pneumoniae	0,81	61	19-26
N. meninigitidis	0,19	—	3-13
H. influenzae	0,08	7	3-6
Другая грамотрицательная флора	—	—	7-27

ТАБЛИЦА 2. Этиология БГМ по возрастным группам

Возбудители	Дети до 3 мес	Дети и взрослые	Взрослые (>50 лет)
S. agalactiae	+++	—	—
E. coli	++	—	—
L. monocytogenes	+	—	+
S. pneumoniae	—	+++	+++
H. influenzae	—	редко	—
Другая грамотрицательная флора	—	—	+

Патогенез

Выделяют первичный и вторичный менингит. Пер вичный менингит возникает у здоровых людей, в то время как вторичный менингит развивается при распространении гнойного процесса в организме (отит, синусит, мастоидит) или инфицировании мягких мозговых оболочек в результате открытых травм головного мозга. Входными воротами инфекции при первичном БГМ является эпителий верхних дыхательных путей, поверхность которого, как правило, колонизирована различными микроорганизмами. Менингит часто развивается после перенесенной ОРВИ. В результате гибели бактерий происходит выброс микробных токсинов, которые вызывают «цитокиновый взрыв» с последующим формированием системной воспалительной реакции. Повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера и становится возможным попадание микроорганизмов в ЦНС. Бактерии проникают в субарахноидальное пространство и активно размножаются. К тому же в спинномозговой жидкости (СМЖ) практически полностью отсутствуют механизмы противоинфекционной защиты. В табл. 3 представлены основные звенья патогенеза БГМ [7,8].

ТАБЛИЦА 3. Стадии патогенеза бактериального менингита

Стадии инфекционного процесса	Факторы защиты хозяина	Факторы бактериальной патогенности
Колонизация слизистой оболочки	Торможение выработки секреторного IgA, антител к капсулам бактерий	Фимбрии, полисахаридная капсула, протеазы
Проникновение в кровоток	Плотные межэпителиальные соединения	Прорыв межэпителиальных соединений с помощью эндоцитоза
Бактериемия	Нейтрофильный фагоцитоз, система комплемента, выработка специфических антител	Полисахаридная капсула
Проникновение через ГЭБ	ГЭБ	Фимбрии, поверхностный протеин OmpA, рецептор PAF (фактора активации тромбоцитов),
Проникновение в субарахноидальное пространство	Воспаление мозговых оболочек/слабая активация системы комплемента, лейкоциты СМЖ	Полисахаридная капсула
Воспаление в субарахноидальном пространстве	Образование воспалительных цитокинов и хемокинов (ИЛ-1, ФНО, фактор активации тромбоцитов), отек мозга, повышение проницаемости ГЭБ	Пептидогликан для грамположительных бактерий, липо-олигосахариды для грамотрицательных бактерий
Повышенная проницаемость ГЭБ	Воспалительные цитокины	Липо-олигосахариды

Токсины бактерий активируют выработку противовоспалительных цитокинов эндотелием мозговых капилляров. В ответ на воспалительный процесс происходит прогрессирование внутричерепной гипертензии, нарушается кровоток и метаболизм головного мозга. Для гнойного менингита характерна гипер продукция и гипорезорбция СМЖ. Возникает гипернатриемия вследствие повышенной секреции антидиуретического гормона. В результате нарушения секреции и резорбции ликвора нарастает внутричерепная гипертензия и развивается отек мозга. В ткани головного мозга происходят гипоксически-ишемические процессы, активируется анаэробный гликолиз, развивается гипогликемия и лактатацидоз. Образование свободных радикалов и продуктов оксида азота, накопление глутамата приводят к апоптозу и гибели нейронов, а паренхиматозное повреждение мозга проявляется разнообразными двигательными, сенсорными и когнитивными нарушениями [9].

Лабораторная и инструментальная диагностика

В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют клинические рекомендации по диагностике и лечению БГМ у взрослых, однако в 2013 г. были утверждены Федеральные рекомендации по диагностике и лечению БГМ у детей. Согласно этим рекомендациям больному с подозрением на БГМ необходимо провести следующее обследование: клинический анализ крови, биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, билирубин, АЛТ, АСТ, электролиты, глюкоза, С-реактивный белок), посев и микроскопию крови, исследование крови методом ПЦР на основные возбудители БГМ, клиническое и биохимическое исследование СМЖ, посев и микроскопию СМЖ, исследование СМЖ методом ПЦР, общий анализ мочи, посев мазка из носоглотки на менингококк, коагулограмму, определение уровня прокальцитонина, компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга [10].

Лабораторно подтвердить диагноз БГМ можно только на основании исследования СМЖ. Если нет противопоказаний, то для подтверждения диагноза следует выполнить люмбальную пункцию до начала антибактериальной терапии и провести исследование СМЖ (микроскопия с окраской мазков по Граму, посев, определение ДНК или РНК возбудителей методом ПЦР, число лейкоцитов, концентрации белка и глюкозы) [11,12]. Характерным признаком БГМ является нейтрофильный плеоцитоз более 1000 в мкл, хотя в пунктате, полученном в первые часы после появления симптомов, число нейтрофилов может быть менее 1000 в мкл или даже нормальным. В одном исследовании у 5% из 153 пациентов с культурально-подтвержденным пневмококковым менингитом плеоцитоз СМЖ составлял менее 10 в мкл, а у 17% пациентов – менее 100 в мкл [11]. Уровень белка в СМЖ обычно повышен (1-6 г/л). Характерно повышение ликворного давления более 200 мм вод. ст. Установлено, что уровень глюкозы менее 1,9 ммоль/л, белка выше 2,2 г/л и число лейкоцитов более 2000 в мкл являются диагностическими критериями БГМ. В проспективном исследовании наличие хотя бы одного из этих факторов с вероятностью 82-94% указывало на бактериальный менингит [13]. У пациентов с иммунодефицитом и положительными результатами посева плеоцитоз ликвора может быть невысоким. Если исследование ликвора проводится на фоне антибактериальной терапии, то отличить вирусный менингит от бактериального по уровню плеоцитоза бывает невозможно.

Доказано, что тяжесть заболевания не коррелирует с уровнем плеоцитоза. Неблагоприятными прогностическими факторами считают наличие бактериоррахии при низком плеоцитозе, повышение уровня белка более 2 г/л при снижении концентрации глюкозы в ликворе менее 2 ммоль/л (или отношение концентрации глюкозы в СМЖ/крови менее 0,4).

Европейское общество по микробиологии и инфекционным заболеваниям рекомендует определять концентрацию лактата в СМЖ в качестве диагностического экспресс-теста [11]. При концентрации лактата в СМЖ выше 3,5 ммоль/л следует думать о бактериальной природе менингита. Было проведено два мета-анализа с целью изучения роли лактата в СМЖ в дифференциальной диагностике бактериального менингита от других типов менингита. Один мета-анализ включал 25 исследований у 1692 пациентов (взрослые и дети) [14], а другой – 31 исследование у 1885 пациентов (взрослые и дети) [15]. Полученные данные показали, что диагностическая точность определения уровня лактата превышает таковую числа лейкоцитов в СМЖ. У пациентов, получавших антибиотикотерапию перед люмбальной пункцией, концентрация лактата в СМЖ была ниже (49%), чем у больных, не получавших антибактериальные препараты (98%). При наличии других заболеваний ЦНС, например, герпетического энцефалита или судорог, концентрация лактата в ликворе также может быть повышена. В связи с этим у пациентов, получавших антибактериальную терапию и/или страдающих другими заболеваниями ЦНС, определение уровня лактата для дифференциальной диагностики нецелесообразно [14-16].

Исследование СМЖ с помощью ПЦР является наиболее быстрым и специфичным методом определения этиологии БГМ. Специфичность ПЦР для всех микроорганизмов составляет 95-100%. Это исследование имеет особое значение у пациентов, получавших антибактериальную терапию до люмбальной пункции, поскольку посев СМЖ в таких случаях часто отрицательный. Недостатками ПЦР по сравнению с культуральным методом исследования СМЖ является невозможность определения чувствительности микробов к антибиотиков и подтипов возбудителя [17].

Дополнительными, но не обязательными методами диагностики БГМ, которые позволяют в некоторых случаях ускорить уточнение диагноза, являются латексагглютинация и иммунохроматографическое исследование. Исследование СМЖ с помощью латексной агглютинации позволяет получить результат в течение 15 минут и особенно полезно при отрицательных результатах окраски по Граму, если люмбальная пункция была выполнена после введения антибиотиков. Чувствительность данного исследования при пневмококковом менингите составляет 59-100% [18]. Однако, в ретроспективном исследовании у 28 пациентов с гнойным менингитом и отрицательным посевом СМЖ чувствительность латекс-агглютинации составила всего 7% [19]. В третьем исследовании результаты латекс-агглютинации были положительными только в 7 из 478 протестированных образцов СМЖ [18]. Соответственно, данный тест не может быть использован для исключения БГМ [20]. По данным исследования у 450 пациентов, чувствительность и специфичность иммунохроматографического исследования для определения антигенов S. рneumoniae в СМЖ достигали 100% [21]. Доказано, что иммунохроматографическое исследование СМЖ превосходит латекс-агглютинацию по диагностической точности [11].

Российские и зарубежные ученые рекомендуют определять пациентам с БГМ уровни С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина. Данные показатели являются маркерами любого бактериального воспалительного процесса в организме и, как правило, повышены при БГМ. Уровни СРБ и прокальцитонина могут помочь в дифференциальной диагностике вирусного и бактериального менингита, хотя их повышение не является специфичным признаком БГМ.

Посев крови входит в перечень обязательных исследований при диагностике БГМ. Он помогает установить этиологическую природу заболевания, особенно при отрицательном результате посева СМЖ или невозможности провести люмбальную пункцию. При пневмококковом менингите положительную культуру крови удается выделить в 75% случаев. Антибиотикотерапия снижает диагностическую точность исследования на 20% [11].

При подозрении на БГМ всем пациентам рекомендована офтальмоскопия с оценкой состояния глазного дна.

КТ/МРТ при БГМ проводят для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями ЦНС, при наличии очаговой симптоматики, для оценки состояния мозгового кровотока, церебральных структур, своевременного выявления интракраниальных осложнений. Проведение этих исследований возможно только при стабильной гемодинамике. На ранних сроках заболевания патологические изменения иногда отсутствуют, однако они могут появиться позднее.

С целью раннего выявления сенсоневральной тугоухости пациентам с БГМ, особенно пневмококковой этиологии, рекомендовано исследование акустических стволовых вызванных потенциалов.

Новые методы диагностики бактериального менингита

В последнее десятилетие активно изучаются новые биохимические маркеры повреждения головного мозга, такие как нейрон-специфическая енолаза (NSE), белок S100B, глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), основной белок миелина (МВР), нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и другие. В качестве диагностических маркеров при БГМ наиболее изученными являются NSE и белок S100B.

У пациентов с бактериальным менингитом и менингоэнцефалитом повышены сывороточные концентрации NSE и S100B, отражающие нейрональную деструкцию и глиальное повреждение, соответственно [22,23]. Повы шение концентрации этих маркеров было также выявлено в экспериментальном исследовании у кроликов в течение 12 ч после развития пневмококкового менингита. Концентрация S100B достигала пика через 20 ч после заражения и оставалась высокой на протяжении всего эксперимента [22]. При БГМ у детей концентрация S100B коррелировала с тяжестью течения менингита и была независимым предиктором неблагоприятного исхода [24,25].

В когортном исследовании у 21 взрослого пациента с острым бактериальным менингитом (у 86% из них был диагностирован пневмококковый менингит) было показано, что концентрация NSE в большей степени отражает воспалительные изменения в головном мозге, чем S100B, однако белок S100B был более точным маркером степени некроза головного мозга. Сохранение высокой концентрации S100B и NSE в сыворотке свидетельствует о продолжающихся процессах повреждения головного мозга [23,26]. Требуются дальнейшие исследования перечисленных маркеров повреждения головного мозга при БГМ с целью подтверждения возможности их применения в клинической практике.

Лечение

Лечение БГМ необходимо проводить только в условиях стационара. Основные цели лечения – подавление инфекции и предотвращение дальнейшего распространения патологического процесса и развития осложнений.

Антибактериальная терапия. Если у пациентов с предполагаемым БГМ люмбальная пункция задерживается, например, при наличии противопоказаний или вследствие КТ, эмпирическую антибактериальную терапию следует начинать немедленно (в течение 1 ч) на основании предварительного диагноза, даже если окончательный диагноз еще не установлен. Поздняя антибиотикотерапия при БГМ ассоциируется с увеличением риска развития неблагоприятного исхода. Путь введения антибактериальных препаратов только парентеральный. В 75-90% случаев антимикробную терапию приходится назначать эмпирически.

ТАБЛИЦА 4. Препараты выбора и альтернативные препараты для стартовой антибактериальной терапии гнойных менингитов при неустановленном возбудителе

Препараты выбора, суточная доза, кратность приема	Альтернативные препараты, суточная доза, кратность приема
Цефалоспорины IV поколения	Пенициллины
цефметазол 1–2 г 2 р/сут	ампициллин 8–12 г 4 р/сут
цефпиром 2 г 2 р/сут	бензилпенициллин 20–30 млн
цефокситим 3 г 4 р/сут	ЕД 6-8 р/сут
Цефалоспорины III поколения	оксациллин 12–16 г 4 р/сут
цефотаксим 8–12 г 4 р/сут	Аминогликозиды
цефтриаксон 2–4 г 1-2 р/сут	гентамицин 12–16 г 4 р/сут
цефтазидим 6 г 3 р/сут	амикацин 15 мг/кг; в/в в 200
цефуроксим 6 г 3 р/сут	мл изотонического раствора
Карбапенемы	натрия хлорида со скоростью
меропенем 6 г 3 р/сут	60 кап/мин 3 р/сут

Как указано выше, в Российской Федерации отсутствуют клинические рекомендации по диагностике и лечению БГМ у взрослых. В 2014 г. утверждены клинические рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи при менингите, согласно которым стартовую антибиотикотерапию предлагается начинать с цефалоспоринов третьего поколения (табл. 4) [27]. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по микробиологии и инфекционным заболеваниям 2016 г. выбор эмпирической антибактериальной терапии зависит от возраста пациента и чувствительности пневмококка к пенициллину и цефалоспоринам третьего поколения в данном регионе (табл. 5) [11,28].

ТАБЛИЦА 5. Эмпирическая антибактериальная терапия БГМ в условиях стационара в зависимости от предполагаемой чувствительности пневмококка к пенициллину

Группы пациентов	S. pneumoniae с низкой чувствительностью к пенициллину	S. pneumoniae, чувствительный к пенициллину	Дозы для внутривенного введения
До 1 мес	Амоксициллин/ампициллин/ пенициллин + цефотаксим или амоксициллин/ампициллин + аминогликозиды	—	Возраст менее 1 нед: цефотаксим 50 мг/кг каждые 8 ч; ампициллин/амоксициллин 50 мг/кг каждые 8 ч; гентамицин 2,5 мг/кг каждые 12 ч. Возраст 1-4 нед: ампициллин 50 мг/кг каждые 6 ч; цефотаксим 50 мг/кг каждые 6-8 ч; гентамицин 2,5 мг/кг каждые 8 ч; тобрамицин 2,5 мг/кг каждые 8 ч; амикацин 10 мг/кг каждые 8 ч
1 мес – 18 лет	Цефотаксим или цефтриаксон + ванкомицин или рифампицин	Цефотаксим или цефтриаксон	Ванкомицин 10-15 мг/кг каждые 6 ч до достижения концентрации в крови 15-20 мг/мл; гентамицин 10 мг/кг каждые 12 ч до 600 мг/сут; цефотаксим 75 мг/кг каждые 6-8 ч; цефтриаксон 50 мг/кг каждые 12 ч (макс. 2 г каждые 12 ч).
18-50 лет	Цефотаксим или цефтриаксон + ванкомицин или рифампицин	Цефотаксим или цефтриаксон	Цефтриаксон 2 г каждые 12 ч или 4 г/сут; цефотаксим 2 г каждые 4-6 ч; ванкомицин 10-20 мг/кг каждые 8-12 ч до достижения концентрации 15-20 мг/мл; рифампицин 300 мг каждые 12 ч.
Старше 50 лет или 18-50 лет с риском развития БГМ, вызванного L. monocytogenes	Цефотаксим или цефтриаксон + ванкомицин или рифампицин + амоксициллин/ ампициллин/пенициллин G	Цефотаксим или цефтриаксон + амоксициллин/ампициллин/ пенициллин G	Цефтриаксон 2 г каждые 12 ч или 4 г/сут; цефотаксим 2 г каждые 4-6 ч; ванкомицин 10-20 мг/кг каждые 8-12 ч до достижения концентрации 15-20 мг/мл; рифампицин 300 мг каждые 12 ч; ампициллин или амоксициллин 2 г каждые 4 ч.

Пневмококки на территории Российской Федерации в основном сохраняют чувствительность к пенициллину (90-95%) и амоксициллину (99-100%), что позволяет шире использовать эти препараты. Но за период с 1999 по 2005 г. доля штаммов пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллинам повысилась с 11,5% до 18,2% в Южном округе, с 8,6% до 10,0% – в Центральном, с 7,1% до 22,3% – в Уральском, с 4,5% до 14,0% – в Москве [29]. Поэтому препаратами выбора для эмпирической антибактериальной терапии у взрослых пациентов с БГМ на догоспитальном этапе и в условиях стационара считают цефалоспорины третьего поколения, в том числе цефотаксим или цефтриаксон.

Золотым стандартом лечения БГМ является этиотропная антибактериальная терапия, которая возможна после получения результатов микробиологического исследования или ПЦР (в среднем через 24-72 ч). Европейское общество по микробиологии и инфекционным заболеваниям рекомендует выбрать антимикробный препарат для стартовой этиотропной терапии в зависимости от чувствительности выделенного штамма пневмококка (табл. 6) [10].

ТАБЛИЦА 6. Лечение внебольничного пневмококкового бактериального менингита (длительность терапии 10-14 дней)

Микроорганизм	Препараты выбора	Альтернативные препараты
Чувствительный к пенициллину (МПК<0,1 мкг/мл)	Пенициллин или амоксициллин/ ампициллин	Цефтриаксон, цефотаксим, хлорамфеникол
Резистентный к пенициллину (МПК>0,1 мкг/мл), чувствительный к цефалоспоринам III поколения (МПК<2 мкг/мл)	Цефтриаксон или цефотаксим	Цефепим, меропенем, моксифлоксацин
Резистентный к цефалоспоринам III поколения (МПК≥2 мкг/мл)	Ванкомицин + рифампицин или ванкомицин + цефтриаксон или цефотаксим или рифампицин + цефтриаксон или цефотаксим	Ванкомицин + моксифлоксацин, линезолид

Относительно лечения БГМ, вызванного резистентным к цефалоспоринам третьего поколения штаммом пневмококка, российские и европейские рекомендации совпадают. В данном случае следует добавлять к цефалоспоринам третьего поколения ванкомицин или рифампицин. Также согласно европейским рекомендациям можно использовать комбинацию ванкомицина и рифампицина. В клинических исследованиях польза присоединения ванкомицина или рифампицина к цефалоспоринам третьего поколения при БГМ, вызванным устойчивым к последним штаммом пневмококка, не изучалась, однако в опытах на животных комбинированная терапия цефтриаксоном с ванкомицином или рифампицином вызывала санацию СМЖ в течение 24 ч чаще, чем монотерапия цефтриаксоном [30]. В другом исследовании сочетание цефтриаксона с рифампи цином или рифампицина с ванкомицином имело преимущество перед комбинацией ванкомицина с цефтриаксоном [31]. Результаты исследований на животных обосновывают применение цефалоспоринов третьего поколения с ванкомицином или рифампицином при пневмококковом менингите [31].

Цефепим относится к цефалоспоринам четвертого поколения и обладает более высокой устойчивостью к бета-лактамазам, чем цефалоспорины третьего поколения. Результаты экспериментальных и некоторых клинических исследований показали более высокую активность цефепима в СМЖ при менингите, вызванном пенициллиноустойчивым штаммом S. pneumoniae, по сравнению с цефтриаксоном. Цефепим рекомендуется в качестве альтернативной терапии при пневмококковом менингите [11,32].

Среди β-лактамов самым широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий in vitro обладают карбапенемы. Меропенем проникает через гематоэнцефалический барьер лучше, чем имипенем и дорипенем [33]. В 4 контролируемых исследованиях у 448 детей и 58 взрослых с пневмококковым менингитом меропепем по эффективности и безопасности был сопоставим с цефотаксимом и цефтриаксоном [34]. Данный антибиотик является препаратом второй линии при лечении пневмококкового менингита. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 10-14 дней [11,32,35].

Критериями эффективности антибактериального лечения являются нормализация температуры тела, улучшение состояния пациента (отсутствие жалоб, менингеальных симптомов), отсутствие плеоцитоза СМЖ. Если состояние пациента не улучшается в течение 48-72 ч от начала терапии, проводят повторную люмбальную пункцию с целью коррекции лечения. Согласно рекомендациям Европейского общества по микробиологии и инфекционным заболеваниям при отчетливой положительной динамике повторную люмбальную пункцию после завершения антибактериальной терапии проводить необязательно.

Массивная воспалительная реакция при развитии пневмококкового менингита играет ключевую роль в развитии повреждения головного мозга и последующих неблагоприятных исходов [36]. Выраженность воспалительной реакции определяется степенью бактериального лизиса. Чем больше выброс продуктов клеточного распада, тем массивнее область повреждения нейронов. Эти наблюдения способствовали изучению эффективности небактериолитических антимикробных препаратов, в том числе даптомицина, рифампицина и моксифлоксацина, в лечении БГМ [37].

Фторхинолоны, такие как гатифлоксацин и моксифлоксацин, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают высокой активностью в отношении грамположительных бактерий. Некоторые исследователи рекомендуют моксифлоксацин в качестве альтернативы цефалоспоринам третьего поколения и ванкомицину при лечении менингита, вызванного штаммами пневмококка, устойчивыми к пенициллину и цефалоспоринам третьего поколения. Другие эксперты не рекомендуют монотерапию этим антибиотиком и предлагают сочетать его с другим антибактериальным препаратом, например, ванкомицином или цефалоспорином третьего поколения, учитывая отсутствие клинических исследований, подтверждающих эффективность монотерапии моксифлоксацином [3]. Согласно рекомендациям Европейского общества по микробиологии и инфекционным заболеваниям 2016 г. моксифлоксацин является альтернативным препаратом при лечении пневмококкового менингита [11].

Даптомицин – это липопетидный антибиотик, эффективность которого в лечении пневмококкового менингита, установлена в исследованиях у животных. Лечение даптомицином по сравнению с монотерапией цефтриаксоном приводило к снижению уровня воспалительных цитокинов и уменьшению степени повреждения коры головного мозга и нейронов [38].

Рифампин ингибирует синтез белка в бактериальной клетке и уменьшает образование продуктов распада клеточной стенки пневмококка in vitro. Исследования на кроликах показали, что кратковременное применение рифампина перед цефтриаксоном уменьшало выброс продуктов распада клеточной стенки пневмококка, воспаление и повреждение нейронов по сравнению с таковым при лечении одним цефтриаксоном [39]. Результаты ретроспективного когортного исследования, проводившегося во Франции (2004-2008 г.) у 175 взрослых пациентов с БГМ, свидетельствуют о пользе комбинации рифампина с цефалоспоринами третьего поколения при лечении БГМ. По мнению авторов, данная комбинация может быть использована у пациентов с пневмококковым БГМ [40].

Моксифлоксацин уже включен в официальные клинические рекомендации Европейского общества по микробиологии и инфекционным заболеваниям 2016 г., в то время как эффективность даптомицина и рифампина нуждается в дополнительном изучении.

Адьювантная глюкокортикостероидная терапия. В экспериментальных исследованиях на животных вероятность неблагоприятного исхода при БГМ зависела от выраженности воспаления в субарахноидальном пространстве [41,42], поэтому взрослым пациентам перед первой дозой антибиотика рекомендуют вводить дексаметазон. Препарат уменьшает воспалительную реакцию в субарахноидальном пространстве и, следовательно, ограничивает повреждение клеток. У взрослых пациентов с БГМ применение дексаметазона улучшало выживаемость в острую фазу заболевания и в более поздние сроки (рис. 1) [43]. Проведено 25 рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых дексаметазон сравнивали с плацебо у 4121 пациента (2511 детей и 1517 взрослых) с бактериальным менингитом. При введении глюкокортикостероидов было выявлено статистически значимое снижение риска снижения слуха (относительный риск 0,74, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,63-0,87) и развития неврологических осложнений (0,83, 95% ДИ 0,69-1,00), однако летальность в целом не изменилась. Снижение летальности при применении глюкокортикостероидов наблюдалось у пациентов с БГМ пневмококковой, но не другой этиологии [44]. Польза адьювантной глюкокортикостероидной терапии при неонатальном менингите изучалась только в одном клиническом исследовании, в котором дексаметазон оказывал положительное влияние на течение заболевания. Однако исследование было небольшим, а группы сравнения были несбалансированными по возрасту и этиологии [45].

Рис. 1. Выживаемостьбольных БГМв группах дексаметазона и плацебо

Лечение дексаметазоном рекомендуется у взрослых (10 мг каждые 6 ч в течение 4 дней) и детей (0,15 мг/кг каждые 6 ч в течение 4 дней) с острым БГМ. Если внутривенная антибактериальная терапия уже начата, то дексаметазон можно назначить в течение 4 ч после введения первой дозы антибиотика. Важное значение имеет введение первой и последующих доз препарата не менее чем за 20-30 мин до антибиотика [11,46].

Следует учитывать, что терапия глюкокортикостероидами способствует уменьшению выраженности воспалительных изменений в оболочках мозга и снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для антибактериальных препаратов, что приводит к снижению их концентрации в субарахноидальном пространстве. Данный факт имеет особое значение при лечении ванкомицином у пациентов с пневмококковым менингитом. Длительное применение глюкокортикостероидов у больных с БГМ приводит к иммуносупрессии и повышению риска развития вторичных бактериальных инфекции и активации вирусных инфекций [46].

Симптоматическая терапия. Ниже рассматриваются другие вспомогательные методы лечения, назначение которых зависит от клинических проявлений.

Осмотическая терапия. Осмотические диуретики традиционно применяют для уменьшения внутричерепного давления. Наиболее изученным препаратом у больных бактериальным менингитом является глицерол, эффективность которого при БГМ изучалась в 4 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Мета-анализ этих исследований не подтвердил эффективность глицерола у пациентов с БГМ [47]. Эффективность других осмотических диуретиков, таких как маннитол и гипертонический раствор, у пациентов с БГМ в клинических исследованиях не изучалась [11,48]. Тем не менее, в российских рекомендациях по лечению БГМ у детей указана возможность применения маннитола в дозе 0,25-0,5 мг/кг для уменьшения внутричерепного давления.

Гипотермия. Данный метод изучался в качестве способа нейропротекции при травмах головного мозга и посттравматической гипоксии. При изучении эффективности гипотермии в лечении БГМ было выявлено увеличение смертности в основной группе [49], поэтому применение этого метода не рекомендуется.

Противоэпилептическая терапия. При развитии судорог согласно клиническим рекомендациям по лечению БГМ у детей предлагается назначать диазепам 0,1-0,15 мг/кг либо мидазолам 0,1-0,3 мг/кг, при эпилептическом статусе – препараты вальпроевой кислоты для внутривенного введения в дозе 6-10 мг/кг за 5 мин с последующим введением 1 мг/кг/мин. При некупирующихся судорогах больного следует перевести на искусственную вентиляцию легких с последующим введением 20% раствора натрия оксибутирата в дозе 50-150 мг/кг или 1% раствора тиопентала натрия в дозе 510 мг/кг/ч. Следует помнить, что совместное назначение препаратов вальпроевой кислоты и меропенема приводит к резкому снижению концентрации вальпроатов в крови. В клинических исследованиях различные противоэпилептические препараты у пациентов с БГМ не изучались.

Иммунотерапия. При развитии бактериального ме нин гита в организме человека запускается целый каскад иммуновоспалительных реакций. У пациентов с сепсисом происходит выброс противоспалительных цитокинов. Это приводит к развитию иммуносупрессии и способствует развитию вторичных инфекций, которые сопровождаются увеличением смертности [50,51]. Некоторые исследования показали быстрое снижение цитоза в СМЖ у пациентов с БГМ при лечении иммуноглобулинами. Однако клиническая эффективность внутривенных иммуноглобулинов в качестве адьювантной терапии при БГМ не была подтверждена в клинических исследованиях [11]. В российских клинических рекомендациях по лечению БГМ у детей 2013 г. указано, что внутривенные иммуноглобулины могут быть использованы при развитии сепсиса. Возможно введение внутривенных иммуноглобулинов, обогащенных IgM (например, пентаглобина в дозе 5 мл/кг/сут). Польза иммунотерапии при лечении БГМ нуждается в изучении в дальнейших клинических исследованиях.

Антикоагулянты. Было выдвинуто предположение об эффективности применения гепарина как препарата для адьювантной терапии при БГМ. Однако при проведении клинических исследований отмечались высокая частота развития кровотечений и высокая летальность. Поэтому гепарин в качестве препарата адьювантной терапии при БГМ не рекомендуется [11].

Нейропротективная терапия. Неврологические ос лож нения – основная причина смерти у молодых пациентов с БГМ. У пожилых пациентов основной причиной смерти является декомпенсация сопутствующей патологии. У 50% выживших развиваются резидуальные неврологические нарушения, в том числе когнитивные [3,52,53]. Некоторые исследования показывают, что окислительный стресс может быть связан с когнитивными нарушениями при пневмококковом менингите [54,55]. Эффективная нейропротективная терапия может улучшить исход БГМ.

Согласно клиническим рекомендациям по лечению БГМ у детей в острый период рекомендуют использовать цитофлавин в дозе 0,6 мл/кг/сут у детей и 10 мл/сут у взрослых в течение 3-5 дней. Препарат обладает антигипоксическим и антиоксидантным эффектами. Возможно назначение энергокорректоров, донаторов АТФ (левокарнитин в дозе 50-70 мг/кг/сут).

Также в клинической практике используются ноотропные препараты, агонисты ГАМК-рецепторов, обладающие нейропротективным, нейрометаболическим, нейротрофическим, седативным и противосудорожным действием. Однако в клинических исследованиях эти препараты при БГМ не изучались.

При бактериальной инфекции в больших количествах образуются промежуточные формы активных форм кислорода и азота. Антиоксиданты ослабляют степень неврологического повреждения при БГМ и являются перспективной стратегией в лечении заболевания [54]. В экспериментальном исследовании анти окси дант N-ацетилцистеин способствовал уменьшению воспалительной реакции в головном мозге, степени окислительного повреждения корковых нейронов, отека головного мозга, снижал вероятность потери слуха у животных с пневмококковым менингитом [57]. Одновременная продукция кислород- и азотсодержащих свободных радикалов способствует образованию токсичного метаболита пероксинитрита, который цитотоксичен, вызывает перекисное окисление липидов и индуцирует поломки нитей ДНК. Повреждение ДНК активирует поли(АДФ-рибоза) полимеразу (PARP) и запускает энергоемкий процесс, сопровождающийся потреблением огромного количества клеточной энергии и ресурсов и приводящий к гибели клетки. Ингибиторы пироксинитрита и PARP могут быть эффективными в лечении БГМ [58-60].

Каспазы представляют собой семейство протеаз, активно участвующих в процессах воспаления и апоптоза. Подавление процессов апоптоза при блокаде каспазы-1 теоретически может оказать благоприятное влияние на течение менингита. В перспективе эффективность лечения БГМ можно повысить путем фармакологического вмешательства в воспалительный каскад на нескольких уровнях [56,61,62]. В экспериментальном исследовании было показано, что эритропоэтин уменьшает выраженность остаточных когнитивных расстройств у пациентов с пневмококковым менингитом [63]. Изучение и поиск новых нейропротективных препаратов представляет собой перспективную и многообещающую область для экспериментальных и клинических исследований.

Заключение

Несмотря на возможность вакцинации от пневмококковой, менингококковой и гемофильной инфекций и наличие высокоэффективных антибиотиков, заболеваемость и смертность от бактериальных менингитов остаются неприемлемо высокими. В настоящее время большинство эпизодов бактериального менингита у взрослых и детей обусловлены S. pneumoniaе. Эф фек тивные стратегии лечения больных пневмококковым менингитом включают в себя антибактериальную терапию, которую назначают немедленно, и применение глюкокортикостероидов с целью уменьшения выраженности воспалительной реакции в субарахноидальном пространстве. Лечение бактериального менингита следует начинать с антибиотиков широкого спектра действия. В последующем антимикробная терапия может быть скорректирована после выделения возбудителя из ликвора. Во всем мире растет лекарственная устойчивость микроорганизмов к антибактериальным препаратам, поэтому эмпирическую антибактериальную терапию следует выбирать с учетом чувствительности бактерий к антибиотикам в данном регионе.

В Российской Федерации отсутствуют клинические рекомендации по лечению БГМ у взрослых, в то время как клинические рекомендации по лечению и диагностике БГМ у детей, опубликованные в 2013 г., нуждаются в обновлении. Мнения российских и зарубежных ученых в отношении препаратов выбора для эмпирической антибактериальной терапии совпадают. Как у детей, так и взрослых лечение следует начинать с цефалоспоринов третьего поколения, которые обладают высокой активностью в отношении S. pneumoniae. Этиотропная терапия пневмококкового менингита более подробно представлена в рекомендациях Европейского общества по микробиологии и инфекционным заболеваниям. В данные рекомендации включены линезолид и моксифлоксацин, которые пока не входят в российские клинические рекомендации. Среди препаратов адьювантной терапии доказанной эффективностью, подтвержденной клиническими исследованиями, обладает дексаметазон, применяемый с противовоспалительной целью. Назначение антикоагулянтов и проведение гипотермии пациентам с бактериальным менингитом Европейское общество по микробиологии и инфекционным болезням не рекомендует. Другие методы адьювантной терапии (осмотические диуретики, противосудорожные препараты, внутривенные иммуноглобулины) широко используются в клинической практике во всем мире, хотя их эффективность при БГМ в масштабных клинических исследованиях не изучалась. Адьювантная нейропротективная терапия может улучшить исходы бактериального менингита и представляется перспективным методом лечения.

ПАМЯТКА ДЛЯ РОДИТЕЛЕЙ НА ТЕМУ «ОСТОРОЖНО, МЕНИНГИТ»

Loading…

Но если будет произнесено слово «менингит», пусть даже не категорично — «У Вас менингит!», а с сомнением — «похоже на менингит» — можно с уверенностью заявить: ни о каком лечении дома нормальный человек даже не заикнется. Такое отношение к менингиту в целом понятно — с того времени, как появились возможности его (менингит) лечить, не прошло и 50-ти лет. Но, если смертность от большинства детских болезней уменьшилась за это время в 10-20 и более раз, то при менингите — лишь в 2 раза. Прежде всего, следует отметить, что менингит болезнь инфекционная. Т.е. непосредственной причиной заболевания являются определенные микробы. Большинство человеческих инфекций позволяет установить четкую взаимосвязь между названием болезни и именем конкретного ее возбудителя. Сифилис — бледная спирохета, скарлатина — стрептококк,
сальмонеллез — сальмонелла, туберкулез — палочка Коха, СПИД — вирус иммунодефицита и т.п. В то же время конкретной связи «менингит — возбудитель менингита» нет. Под самим словом «менингит» подразумевается воспаление оболочек головного мозга, а причиной этого воспаления может быть огромное число микроорганизмов — бактерий, вирусов,грибков. Инфекционисты не без уверенности заявляют, что при определенных условиях любой микроорганизм может вызвать менингит у человека любого возраста. Отсюда понятно, что менингиты бывают разными — разными и по быстроте развития, и по тяжести состояния, и по частоте возникновения, и, что особенно важно, по способам лечения. Объединяет все менингиты одно — реальная угроза жизни и высокая вероятность осложнений. Для развития менингита конкретный возбудитель должен попасть в полость черепа и вызвать воспаление оболочек головного мозга. Иногда это происходит при возникновении очагов инфекции в непосредственной близости от оболочек мозга — при гнойном отите, например, или при гайморитах. Нередко, причиной менингита является черепно-мозговая травма. Но чаще всего в полость черепа микробы попадают с током крови. Очевидно, что сам факт попадания микроба в кровь, сама возможность его «заноса» и последующего размножения на мозговых оболочках обусловлены состоянием иммунитета.  Следует заметить, что имеется целый ряд, как правило, врожденных дефектов иммунной системы, предрасполагающий к заболеванию менингитом. Неудивительно, что в некоторых семьях все дети болеют менингитом, — хотя болезнь эта не такая уж и частая, в сравнении, например, с ангиной, коклюшем, ветрянкой или краснухой. Но если роль иммунитета в целом понятна, то до настоящего времени не удается найти убедительного объяснения тому факту, чтомальчики болеют менингитом в 2-4 раза чаще, чем девочки. В зависимости от вида возбудителя менингиты бывают вирусными, бактериальными, грибковыми. Некоторые простейшие (например, амеба и токсоплазма) тоже могут вызвать менингит.Развитие вирусного менингита может сопровождать течение широко известных инфекций — ветряной оспы, кори, краснухи, эпидемического паротита, поражение мозговых оболочек встречается при гриппе, при инфекциях, вызванных вирусами герпеса. У ослабленных больных, у стариков, у младенцев встречаются менингиты, вызванные грибками (понятно, что в этих ситуациях именно недостаточность иммунитета играет ведущую роль в возникновении болезни).  Особое значение имеют менингиты бактериальные. Любой гнойный очаг в организме — пневмония, инфицированный ожог, ангина, разнообразные абсцессы и т.п. — может стать причиной менингита, при условии, что возбудитель попадет в кровь и с током крови достигнет мозговых оболочек. Понятно, что всем известные возбудители гнойных процессов (стафилококки, стрептококки, синегнойные палочки и т.д.) и будут в этом случае возбудителем менингита. Одним из самых страшных являются менингит туберкулезный, почти забытый, он сейчас встречается все чаще и чаще. В то же время существует микроорганизм, вызывающий менингиты наиболее часто (60-70% всех бактериальных менингитов). Неудивительно, что он так и называется — менингококк. Заражение происходит воздушно-капельным путем, менингококк оседает на слизистых оболочках носоглотки и может вызвать состояние очень сходное с обычной респираторной вирусной инфекцией — небольшой насморк, покраснение горла — менингококковый назофарингит. Я не зря употребил словосочетание «может вызвать» — дело в том, что попадание менингококка в организм довольно редко приводит к возникновению болезни — ведущая роль здесь принадлежит совершенно особым индивидуальным сдвигам в иммунитете. Легко объяснимы, в этой связи, два факта: первый — опасность развития менингита при контактах, например, в детских учреждениях составляет 1/1000 и второй — частое обнаружение менингококка в носоглотке у совершенно здоровых лиц (от 2 до 5% детей являются здоровыми носителями).  Неспособность организма к тому, чтобы локализовать микроб в носоглотке, сопровождается проникновением менингококка через слизистую оболочку в кровь. С током крови он попадает в мозговые оболочки, глаза, уши, суставы, легкие, надпочечники и в каждом из этих органов может возникнуть очень опасный воспалительный процесс. Очевидно, что поражение мозговых оболочек сопровождается развитием менингококкового менингита.  Иногда, менингококк попадает в кровь быстро и в огромных количествах. Возникает менингококковый сепсис или менингококкемия — самая, пожалуй, страшная из всех детских инфекционных болезней. Микроб выделяет токсины, под их воздействием происходит множественная закупорка мелких сосудов, нарушается свертываемость крови, на теле появляются множественные кровоизлияния. Иногда уже через несколько часов после начала болезни происходит кровоизлияние в надпочечники, резко падает артериальное давление и человек погибает.  Существует удивительная по своему драматизму закономерность в возникновении менингококкемии, которая состоит в следующем. Дело в том, что при проникновении микроба в кровь он начинает реагировать с определенными антителами, пытающимися менингококк уничтожить. Доказано, что существует перекрестная активность ряда антител, — т.е. если в большом количестве имеются антитела, например, к стрептококку, пневмококку, стафилококку —  то эти антитела способны оказывать тормозящее воздействие на менингококк. Вот и получается, что дети болезненные, имеющие хронические очаги инфекций, перенесшие воспаление легких и множество других болячек, менингококкемией не болеют почти никогда. Страшностьменингококкемии как раз и состоит в том, что в течение 10-12 часов может погибнуть абсолютно здоровый и никогда ранее не болевший ребенок!  Вся приведенная выше информация не имеет своей целью запугивание читателей.  Менингиты лечатся. Но результаты (продолжительность и тяжесть болезни, вероятность осложнений) теснейшим образом связаны со временем, которое будет потеряно до начала адекватной терапии.  Очевидно, что вышеупомянутые «сроки начала адекватной терапии» зависят от того, когда люди обратятся за медицинской помощью. Отсюда настоятельная необходимость конкретных знаний, чтобы потом «не было мучительно больно»… Воспалению мозговых оболочек присущ целый ряд симптомов, но многие из них не являются специфичными, — т.е. их (симптомов)  возникновение возможно и при других болезнях, значительно менее опасных. Чаще всего так онои случается, но малейшее подозрение на развитие менингита не позволяет рисковать, требует немедленной госпитализации и тщательного врачебного наблюдения.

Рассмотрим теперь наиболее типичные ситуации, каждая из которых не позволяет исключить развития менингита.
1. Если на фоне любой инфекционной болезни — ОРЗ, ветрянки, кори, свинки, краснухи,  «лихорадки» на губах и т.п. — возможно не в начале заболевания (даже чаще именно не в начале) появляется интенсивная головная боль, настолько сильная, что она волнует больше,  чем все остальные симптомы, если головная боль сопровождается тошнотой и рвотой.
2. Во всех случаях, когда на фоне повышенной температуры тела имеются боли в спине и шее, усиливающиеся при движении головы.
3. Сонливость, спутанное сознание, тошнота, рвота.
4. Судороги любой интенсивности и любой продолжительности.
5. У детей первого года жизни — лихорадка + монотонный плач + выбухание родничка.
6. Любая (!!!) сыпь на фоне повышенной температуры.
Помимо вышеописанных симптомов совершенно определенным образом меняются некоторые рефлексы, и это обнаружить может только врач.  Еще раз повторяю: важно помнить и понимать, что такие нередкие симптомы как рвота,  тошнота и головная боль в обязательном порядке требуют врачебного осмотра — береженного Бог бережет.
Любая сыпь на фоне повышенной температуры может оказаться менингококкемией. Вы (или Ваши умные соседи) можете пребывать в уверенности, что это краснуха, корь или «диатез». Но врач должен сыпь увидеть и чем быстрее, тем лучше. Если же элементы сыпи имеют вид кровоизлияний, если новые высыпания появляются быстро, если это сопровождается рвотой и высокой температурой — следует использовать любой шанс для того, чтобы больной немедленно оказался в больнице, желательно сразу в инфекционной. Помните, — при менингококкемии счет идет не на часы, а на минуты.  Следует отметить, что врач даже самой высочайшей квалификации может диагностировать менингит с абсолютной уверенностью только в одном случае, — когда симптомы раздражения мозговых оболочек сочетаются с типичной сыпью, которая описана выше. Во всех остальных случаях диагноз можно лишь заподозрить с разной степенью вероятности.  Единственным способом подтверждения или исключения менингита является спинномозговая (поясничная) пункция. Дело в том, что в головном и спинном мозге циркулирует особая спинномозговая жидкость — ликвор. При любом воспалении мозга и (или) его оболочек в ликворе накапливаются воспалительные клетки, вид ликвора (в норме бесцветный и прозрачный)  часто меняется — он становит мутным. Исследование ликвора позволяет не только установить диагноз менингита, но и ответить на вопрос о том, какой это менингит — бактериальный (гнойный)  или вирусный, что имеет решающее значение в выборе варианта лечения.  К сожалению, на чисто обывательском уровне очень распространено мнение об огромных опасностях, которые таит в себе спинномозговая пункция. На самом деле эти страхи абсолютно не обоснованы — прокол спинномозгового канала проводится между поясничными позвонками на том уровне, где от спинного мозга уже не отходят никакие нервные стволы, поэтому никаких мифических параличей после этой манипуляции не бывает. С юридической точки зрения врач обязан провести спинномозговую пункцию при реальном подозрении на менингит. Следует отметить, что пункция имеет не только диагностическую, но и лечебную целесообразность. При любом менингите, как правило, имеет место повышение внутричерепного давления, следствием последнего и является сильнейшая головная боль. Взятие небольшого количества ликвора позволяет снизить давление и существенно облегчает состояние больного. Во время пункции в спинномозговой канал нередко вводят антибиотики. Так, например, при туберкулезном менингите единственный шанс спасти больного — частые (нередко ежедневные) пункции, во время которых в спинномозговой канал вводится особый вариант стрептомицина.
С учетом приведенной выше информации становится понятным, что лечение менингита зависит от вида возбудителя. Главное в терапии бактериальных менингитов — использование антибиотиков. Выбор конкретного лекарства зависит от чувствительности конкретной бактерии иот того, способен ли антибиотик проникать в спинномозговую жидкость. При своевременном использовании антибактериальных препаратов шансы на успех очень велики.  С вирусными менингитами ситуация принципиально иная — противовирусных препаратов практически нет, исключение — ацикловир, но используется он лишь при герпетической инфекции (напомню, что ветряная оспа — один из вариантов герпеса). К счастью вирусные менингиты имеют более благоприятное течение, в сравнении с бактериальными.  Но помощь больному не ограничивается лишь воздействием на возбудителя. Врач имеет возможность нормализовать внутричерепное давление, устранить токсикоз, улучшить работу нервных клеток и сосудов головного мозга, применить мощные противовоспалительные средства.  Своевременно начатое лечение менингита в течение двух-трех дней приводит к значительному улучшению состояния, а в дальнейшем почти всегда к полному излечению без каких-либо последствий.

Как распознать одну из самых опасных для ребенка инфекций — Российская газета

В России все чаще заявляет о себе нетипичный тип менингита. Как «маскируется» болезнь? Кто в зоне риска? Поможет ли прививка? Об этом в эксклюзивном интервью «РГ» рассказала завлабораторией эпидемиологии менингококковой инфекции и бактериальных гнойных менингитов ЦНИИЭ Роспотребнадзора, доктор медицинских наук Ирина Королева.

Ирина Станиславовна, почему мы именно сейчас заговорили о менингококковой инфекции? Ведь с этой болезнью врачи сталкивались все реже…

Ирина Королева: Действительно, с 2003 по 2017 год заболеваемость серьезно снизилась. Но затем снова началось повышение — причем сразу на 10 процентов в год: и в 2017 году, и в 2018-м. Сегодня средний по России показатель — 0,52 на 100 тысяч человек. Это немного. Но есть регионы, где люди болеют менингитом в два-три раза чаще. В Орловской, Новгородской, Пензенской, Ульяновской, Омской областях, Хабаровском крае, Республике Бурятия и Москве. В столице ситуация особенно тревожная — заболеваемость больше одного на 100 тысяч человек. Прогноз — не самый благоприятный.

Кто в зоне риска?

Ирина Королева: Менингит считается самой опасной инфекцией для детей: трагедией заканчивается примерно каждый пятый случай. Причем 70 процентов заболевших — ребята до 14 лет. А в самой «острой» зоне риска — малыши до года. Болезнь поражает мягкие оболочки головного мозга: 20 процентов имеют тяжелейшие когнитивные нарушения, очень часто наступает глухота. Поэтому мы так активно выступаем за вакцинацию. Цель — предотвратить первичный случай заболевания, спасти как можно больше жизней.

Как мама может заподозрить болезнь у ребенка?

Ирина Королева: Пожалуй, нет более коварного и непредсказуемого заболевания, чем менингококковая инфекция. Самое главное, что должно насторожить родителей — это высокая температура 39-40 градусов, которую сложно сбить. Даже грипп, как правило, такую устойчивую температуру не дает. Необычное поведение ребенка, сыпь, нестерпимая головная боль (даже если малыш не может рассказать, это можно заподозрить по его поведению) — вот основные признаки. В принципе могут быть и другие симптомы: светобоязнь, бледные ручки и ножки. А могут и не быть — болезнь развивается индивидуально. Есть острые формы менингита, при котором инфекционный процесс идет каскадом, молниеносно. И счет — не на сутки, а буквально на часы. Поэтому при первых же подозрениях нужно срочно вызвать «скорую» и ни в коем случае не отказываться от госпитализации. А в стационаре — не отказываться от спинномозговой пункции. Эта процедура принципиально важна для лечения ребенка.

Почему?

Ирина Королева: Анализ спинномозговой жидкости позволит узнать, есть ли гнойные воспаления, и точно определить сам возбудитель. Подобрать правильный антибиотик. Ведь кроме менингококка есть и другие бактерии: пневмококки, гемофильная палочка…

Нет более коварного и непредсказуемого заболевания, чем менингит

Самой распространенной причиной менингита в России долгое время оставалась бактерия Neisseria meningitidis серогруппы B. На втором месте — серогруппа C, на третьем — A, на четвертом — W. И именно последняя W сегодня нас беспокоит больше всего. Почему? Если по первым трем группам заболеваемость год от года даже снижается, то W-менингококк (который в России раньше практически не встречался) стабильно «захватывает позиции». В Москве, например, в прошлом году половину всех случаев вызвал именно он. Самое опасное здесь то, что распознать его гораздо сложнее даже по сравнению с обычной инфекцией — симптомы могут быть совершенно нетипичными для менингита.

То есть болезнь «маскируется»?

Ирина Королева: Именно так. Если при обычном менингите срок госпитализации 1-2 дня, то при W — три-четыре. В обычном случае сыпь появляется на первый-второй день, а при W — на третий-четвертый. W-менингит протекает тяжелее обычного, может давать картину «острого живота». Как результат — неправильно поставленный диагноз, пациент попадает в непрофильный стационар и не получает необходимую помощь вовремя. Из-за этого увеличивается число летальных исходов.

Большой положительный момент в том, что менингококк серогруппы W входит в современную четырехвалентную вакцину, которая зарегистрирована и применяется в России. Она создает устойчивый иммунитет и может быть показана с 9 месяцев до 55 лет.

Профилактика менингита входит в национальный календарь прививок?

Ирина Королева: Планово — нет. Вакцинация показана людям, которые находятся в очаге инфекции. Кроме того, прививают всех призывников. Но мы уже предложили внести изменения в национальный календарь и расширить профилактику по эпидемическим показаниям. Включить туда вакцинацию детей до пяти лет из группы риска, включить медработников. В Москве этой проблемой уже озаботились — в городских поликлиниках мамам предлагают прививать от менингита маленьких детей. Ни в коем случае не стоит от этого отказываться. Регионы тоже подтягиваются.

Менингококковая инфекция – острое инфекционное заболевание

Вакцина	Цена
МенактраSanofi Pasteur, Франция	7500 ₽

Менингококковая инфекция — острое инфекционное заболеванние, проявляющаяся разнообразными как по характеру, так и по тяжести, клиническими проявлениями: от назофарингита (воспаление ротоглотки) и простого носительства до генерализованных форм — гнойного менингита (воспаления оболочек головного мозга), менингоэнцефалита (воспаление как оболочек мозга, так и самого мозга) и менингококкемии (тотальное поражение крови и всех систем органов).

Возбудитель Neisseria meningitides, не устойчив во внешней среде и плохо переносит внешние воздействия. К менингококковой инфекции восприимчивы только люди. Возбудитель размножается на слизистой оболочке носоглотки, в спинномозговой жидкости, может быть выделен из крови и пораженной кожи.

Менингококк обладает эндотоксином (выделяется при гибели возбудителя) и аллергизирующей субстанцией. Свойства отдельных штаммов менингококка неоднородны. Менингококки делятся на серогруппы (различающиеся по свойствам и строению клеточной стенки): N, X, Y и Z, 29Е и W135.

• Этиология
• Патогенез
• Клиника менингококка
• Диагностика
• Лечение

Этиология

Наиболее опасными являются штаммы менингококка из серогрупп А, обладающие особой агрессивностью к органам и тканям человека. Доказана способность менингококков к образованию L-форм (способ существования микроорганизма внутри клеток другого организма), которые могут быть причиной затяжного течения менингококкового менингита.

Эпидемиология

Менингококковая инфекция передается от человека к человеку воздушно-капельным путем. Источником инфекции являются больной и носители. Больной наиболее заразен в начале болезни, особенно когда имеются катаральные явления в носоглотке. Здоровые носители без острых воспалительных явлений носоглотки менее опасны, однако число их во много раз превышает число больных. В очаге инфекции число носителей значительно увеличивается, особенно среди детей с воспалительными изменениями в носоглотке. Принято считать, что частота выявления носительства превышает частоту случаев заболеваний приблизительно в 2000 раз.

Учитывая нестойкость менингококка во внешней среде, для заражения имеют значение длительность контакта, cкученность детей в помещении, особенно в спальных комнатах.

Восприимчивость к менингококку невысокая. Заражаются 10—15% проконтактировавших. Прослеживается семейная предрасположенность к менингококковой инфекции. Характерны периодические подъемы заболеваемости через 8—30 лет. Большинство крупных эпидемий были связаны с менингококком из группы А, но в последние годы подъемы заболеваемости нередко обусловлены менингококками из групп В и С. Предвестником подъема заболеваемости является увеличение восприимчивой прослойки населения за счет родившихся детей, снижения иммунитета у взрослых и нарастание числа носиттелей менингококков.

Заболеваемость растет в зимнe-веceнние период. Менингококковая инфекция встречается в любом возрасте, но 70—80% всей заболеваемости приходится на детей в возрасте до 14 лет, и особенно на детей в возрасте до 5 лет. Грудные дети первых 3 месяцев жизни болеют редко. Описаны случаи заболеваемости и в периоде новорожденности. Возможно внутриутробное заражение.

Летальность от менингококковой инфекции достаточно высока и зависит от возраста заболевшего. Дети первого года жизни и лица пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями болеют тяжелее и умирают чаще. Большое значение в исходе заболевания имеют своевременность диагностики и правильно проведенное лечение.

В последние годы разработана схема лечения, воздействующая на все поражающие факторы менингококка, и летальность от инфекции значительно снизилась, в среднем составляет 6—10%, а в ряде клиник еще ниже — от 1,0 до 3,2%.

В развитии менингококковой инфекции играют роль три фактора: возбудитель, его эндотоксин и аллергизирующая субстанция.

Выходными воротами для менингококка являются слизистые оболочки носа и ротоглотки. В большинстве случаев в месте внедрения менингококка не возникает каких-либо изменений. Это так называемое здоровое носительство. В других случаях возникают воспалительные изменения слизистой носоглотки — менингококковый назофарингит. У части больных менингококк преодолевает местные барьеры и попадает в кровь. Это может быть бессимптомная бактериемия (в крови находится возбудитель, но человек не болеет), или возникает менингококкемия (менингококковый сепсис – заражение крови). В этих случаях менингококк с током крови заносится в различные органы и ткани: кожу, суставы, надпочечники, сосудистую оболочку глаза, почки, сердце, легкие и др. Попадая в кровь, менингококк может вызывать поражение моз¬говых оболочек и вещества мозга с развитием тяжелого гнойного менингита или менингоэнцефалита.

В развитии клинических проявлений менингококкемии и менингита наряду с самим возбудителем большую роль играет эндотоксин, высвобождающийся в большом количестве при гибели менингококков. Менингококковый эндотоксин —сильный сосудистый яд. При воздействии его на сосудистую стенку возникают различные нарушения циркуляции крови (спазм капилляров, повышение их проницаемости).

Пребывание, размножение, гибель микроорганизмов в крови ведет к большому количеству нарушений в системе свертывания крови с образованием огромного количества бактериальных тромбов в мелких сосудах, в результате этого процесса возникают обширные кровоизлияния в кожу и внутренние органы, в том числе почки, надпочечники, вещество головного мозга, сердце. Развивается острый отёк и набухание мозга. В результате этого процесса структуры головного мозга могут защемляться внутри черепа, поэтому может наступить смерть от паралича дыхательного центра и остановки дыхания.

Также может развиться гипертоксическия (молниеносная) форма обусловленная массивной интоксикацией в результате быстрого распада микробных клеток. При этом уже в первые часы болезни возникают обильная гемopрагическая сыпь на коже, массивные кровоизлияния во внутренние органы и кровотечения.

Инкубационный период длится от 2—4 до 10 дней. Течение менингококковой инфекции без лечения тяжелое и длительное — обычно до 4-6 нед. и даже до 2-3 мес. Нередко болезнь протекает волнообразно с периодами улучшения и ухудшения.

Острый назофарингит

Это наиболее частая форма болезни, составляющая до 80% от всех случаев менингококковой инфекции. Заболевание начинается остро, чаще с повышения температуры тела до 37,5—38,0° С. Ребенок жалуется на головную боль, иногда головокружение, першение в горле, боль при глотании, заложенность носа. Отмечается вялость, снижение активности, бледность. Нередко заболевание протекает при нормальной температуре тела, удовлетворительном общем состоянии и с весьма слабыми катаральными явлениями со стороны носоглотки. В периферической крови иногда отмечается умеренный лейкоцитоз. В половине случаев картина крови не меняется. Течение назофарингита благоприятное, температура тела нормализуется через 2—4 дня. Полное клиническое выздоровление наступает на 5—7-й день. Диагностировать менингококковый назофарингит на основании клинической картины весьма трудно и практически возможно только во время вспышки менингококковой инфекции в детском коллективе.

Необходимо иметь в виду, что в ряде случаев менингококковый назофарингит может быть начальным симптомом генерализованной формы болезни. Менингококкемия (менингококковая бактериемия, менингококковый сепсис) — клиническая форма менингококковой инфекции, при которой, помимо кожи, могут поражаться различные органы (суставы, глаза, селезенка, легкие, почки, надпочечники).

Болезнь начинается остро, нередко внезапно, с повышения температуры тела до высоких цифр. При этом могут быть озноб, повторная рвота, сильная головная боль, которая у детей раннего возраста проявляется пронзительным криком. В более тяжелых случаях может быть потеря сознания, у детей раннего возраста — судороги. Все клинические симптомы нарастают в течение 1—2 дней. В конце первого — начале второго дня болезни появляются высыпания на коже, характерна геморрагическая сыпь (яркая, неправильной формы, с острыми углами, в основе лежит нарушение тока крови в сосудах). Она появляется одновременно на всей коже, но обильнее бывает на ногах и ягодицах. Величина элементов сыпи колеблется от точечных до крупных кровоизлияний с некрозом в центре. На местах обширных поражений в последующем некрозы отторгаются и образуются дефекты и рубцы. В особо тяжелых случаях возможно развитие гангрены кончиков пальцев рук, стоп, ушных раковин. Нередко отмечается сочетание различных видов сыпи.

Возможно поражение суставов – артритов. Может развиваться поражение глаз и глазодвигательного аппарата. В редких случаях при менингококкемии могут быть плевриты, пиелиты, тромбофлебиты, гнойные поражения печени, сердца. Выявляется и почечная патология в виде очагового гломерулонефрита, вплоть до развития почечной недостаточности.

Изменения в периферической крови при менингококкемии характеризуются высоким лейкоцитозом, нейтрофильным сдвигом до юных форм и увеличением СОЭ.

Нередко болезнь протекает волнообразно с периодами улучшения и ухудшения. В любом периоде болезни может наступить летальный исход, в результате прекращения работы каких-либо органов и систем.

Менингококковый менингит

Болезнь начинается остро с подъема температуры тела до 39—40° С, сильного озноба. Дети старшего возраста жалуются на сильную головную боль, без строгой локализации. Ребенок стонет, хватается руками за голову, становятся резко беспокойными, вскрикивает, у него полностью расстраивается сон. Головная боль усиливается при движении, повороте головы, сильных световых и звуковых раздражителях. У некоторых больных возбуждение сменяется заторможенностью, безразличием к окружающему. Возможны болевые ощущения по ходу позвоночника и нервных стволов. Любое, даже лёгкое прикосновение к больному вызывает рез¬кое беспокойство и усиление болевых ощущений. Такие явления (гиперестезии) являются одним из ведущих симптомов гнойного менингита. Не менее характерным, иногда единственным, начальным симптомом менингита является рвота. Она появляется с первого дня и не связана с приемом пищи, у большинства больных рвота бывает многократной. У детей раннего возраста при менингококковом менингите, развиваются судороги. Менингеальные симптомы (клинические признаки воспаления оболочек мозга) отмечаются на 2—3-й день, но могут быть отчетливыми с первого дня заболевания. В результате воспалительного процесса на оболочках мозга развивается нарушение работы всех систем органов человека. Эти нарушения могут быть очень глубокими и приводить к необратимым последствиям и летальному исходу. В периферической крови находят лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг, повышенную СОЭ.

Большое значение для диагностики имеют изменения в спин¬номозговой жидкости, которую получают при пункции спинномозгового канала.

Менингококковый менингоэнцефалит

Встречается преимущественно у детей раннего возраста. Клинически сходно с менингококкемией и менингоитом, но в процесс так же вовлекается и вещество головного мозга. Симптомы не так ярки, а диагностика затруднена. Заболевание протекает особенно тяжело и нередко заканчивается инвалидизацией и смертью.

Менингококковый менингит и менингококкемия

У большинства больных встречается сочетанная форма менингококковой инфекции — менингит с менингококкемией. В клинической симптоматике смешанных форм могут доминировать как проявления менингита и менингоэнцефалита, так и менингококкемии.

Иммунитет

После перенесенной клинически выраженной менингококковой инфекции, так же как и после длительного носительства, в организме вырабатываются специфические антитела Титр повышаться с первых дней болезни, и достигает максимума при генерализованной форме болезни к 5-му дню. Начиная с 4-й недели болезни титры антител снижаются. Длительность их сохранения не установлена. Часто встречается бытовая иммунизация людей, связанная с распространенным носительством N. meningitidis.

В типичных случаях (встречающихся довольно редко) диагноз не представляет затруднений. Для менингококковой инфекции характерны острое начало, высокая температура тела, головная боль, рвота, гиперестезия, симптомы раздражения мозговых оболочек, геморрагическая звездчатая сыпь.

Решающее значение в диагностике менингококкового менингита имеет люмбальная пункция. Проводится бактериологическое исследование ликвора и мазков крови (толстая капля) на наличие менингококка. Распространены и зарекомендовали себя, как надежные, серологические методы исследования. Эти реакции (РПГА; ВИЭФ) высокочувствительны и позволяют улавливать незначительное содержание специфических антител и минимальную концентрацию в крови больных менингококкового токсина.

Прогноз

При своевременно начатом лечении прогноз при менингококковой инфекции благоприятный. Однако и в настоя¬щее время летальность остается высокой и составляет в среднем около 5%. Прогноз зависит от возраста ребенка и формы заболевания (чем больше и глубже поражены системы органов, тем хуже прогноз). Чем меньше возраст ребенка, тем выше летальность.

После перенесенной менингококковой инфекции длительное время сохраняются остаточные явления в виде угнетения мозговых функций, угнетении психосоматического состояния, снижении активности и развитии астении, иногда в виде легкой симптоматики, реже формируется эпилепсия и эпилептиформные расстройства сознания, снохождение, вздрагивание при засыпании и пробуждении.

При поздно начатом лечении возможны отставание в умствен¬ном развитии, глухота, частичная атрофия зрительного нерва (слепота или значительное снижение остроты зрения) и формирование гидроцефалии (нарушение оттока жидкости от головного мозга, приводящее к нарушению его работы).

Все больные с менингококковой инфекцией или с подозрением на нее подлежат обязательной немедленной госпитализации в специализированное отделение или в диагностический бокс. Лечение должно быть комплексным с учетом тяжести болезни. Основа лечения — антибиоткотерапия, проводящаяся на фоне коррекции возникающих нарушений гомеостаза организма.

Профилактика

В системе профилактических мер менингококковой инфекции ведущую роль играет вакцинопрофилактика, это видно на опыте зарубежных стран. В США, Франции, Великобритании, Германии вакцинация от менингококковой инфекции включена в национальные календари. Заболеваемость в этих странах значительно ниже чем, например, в нашей стране.

Существуют два типа вакцин, полисахаридные и конъюгированные с белками переносчиками. Полисахаридные вакцины применяются у детей старше двух лет и взрослых, конъюгированные вакцины применяются у детей с двух месяцев жизни и взрослых.

В России зарегистрированы несколько вакцин:

Полисахаридные:

• Вакцина менингококковая А
• Полисахаридная менингококковая А+С
• Менцевакс ACWY

Конъюгированная вакцина — Меньюгейт.

Иммунизация полисахаридрыми вакцинами приводит к быстрому подъему антител, которые сохраняются у детей в течение не менее 2-хет, а у взрослых до 10 лет, ревакцинация проводится каждые 3 года.

Конъюгированные вакцины сохраняют иммунитет в течение 10 лет и вырабатывают иммунологическую память.

Важно помнить, что в мире существуют эндемичные районы по менингококковой инфекции, так называемый менингитный пояс Африки (к югу от Сахары, протянувшемся от Сенегала на западе до Эфиопии и Египта на востоке). Высокая заболеваемость отмечается в Канаде, вспышки происходят во Франции и США. Особенно уязвимы учащиеся закрытых учебных заведений и колледжей.

Проведение вакцинации необходимо паломникам в Мекку и путешествующим по средней Азии.

Кроме вакцинации основа профилактики менингококковой инфекции – это борьба с возникающими очагами и лечение носителей.

Данная публикация подготовлена специалистами в области иммунопрофилактики, сотрудниками Кафедры инфекционных болезней у детей (Ассоциация педиатров-инфекционистов) ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России с использованием материалов Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Территориального управления Роспотребнадзора по городу Москве, данных и рекомендаций Всемирной организации здравоохранения, а также других международных организаций.

---

25 апреля 2021 года

Что такое менингит?

Менингит — это воспаление мягких оболочек головного и спинного мозга, которое вызывает различные бактерии и вирусы.

Для всех видов менингита характерны симптомы, общие для всех инфекций. Выявить причину заболевания без лабораторной диагностики практически невозможно.

Менингококковый менингит

Менингококковая инфекция — это острое инфекционное заболевание, возбудителем которого является бактерия менингококк.

Заболевание может проявляться по-разному:

• Бессимптомное носительство,
• Легкая респираторная инфекция,
• Тяжелые формы инфекции: гнойный менингит или сепсис.

Диагноз ставится по анализу крови и спинномозговой жидкости.

Перенесенная менингококковая инфекция может привести к необратимым последствиям!

В некоторых случаев менингококковая инфекция приводит к инвалидизации, глухоте, потере зрения, задержки развития и эпилепсия, ампутация конечностей.

Симптомы менингококковой инфекции на начальной стадии схожи с симптомами ОРВИ и гриппа, поэтому родители зачастую медлят с обращением ко врачу.

Перенесенная менингококковая инфекция приводит к необратимым последствиям! Число носителей в сотни раз превышает число заболевших.

Кто может заболеть?

Менингококковый менингит может возникнуть у любого человека — ребенка первого года жизни, подростка и у взрослого.

Менингококковая инфекция особенно опасна для детей.

Хотя инфекция поражает людей в любом возрасте, чаще заболевают младенцы и дети раннего возраста.

Источники заражения

Заболевание распространяется от человека к человеку при кашле, чихании, поцелуях, и даже при разговоре или через пользование столовыми приборами, Так как заражение происходит при тесном общении, основным источником инфекции для маленьких детей являются их родители, братья и сестры, родственники, а также другие дети в яслях и детском саду.

Менингококки передаются воздушно-капельным путем от заболевшего человека или носителя бактерий при тесном общении. Невозможно полностью оградить ребенка от контакта с инфекциями. Поэтому для защиты от инфекционных заболеваний проводится вакцинация. Прививку от менингококковой инфекции можно сделать ребенку уже на первом году жизни.

Защита от инфекции

Вакцины от менингококковой инфекции не содержат живых бактерий и не могут вызвать менингококковую инфекцию!

Конъюгированные вакцины формируют иммунный ответ даже у детей раннего возраста, что позволит защитить ребенка от опасной инфекции как можно раньше.

Также такие вакцины уменьшает носительство бактерий в носоглотке. Сделав прививку себе, взрослые могут предотвратить передачу бактерий маленьким детям, которые находятся в особой группе риска!

Существует несколько видов (серотипов) менингококка, самыми распространенными из КОТОРЫХ являются А, В, С, У и Ш. Именно поэтому целесообразно выбирать вакцины, в состав которых включено максимальное количество серотипов менингококка для более надежной защиты от инфекции. Более подробную информацию мы можете получить у своего врача.

Прививка от менингококковой инфекции

На данный момент вакцинация против такого опасного заболевания, как менингококковая инфекция, не является обязательной и не включена в Национальный календарь прививок. Тем не менее, с целью её профилактики созданы вакцины для детей и взрослых. Обратите внимание, что она способна вызывать острое инфекционное заболевание, проявляющееся различными формами процесса. Это могут быть локальные формы (назофарингит), генерализованные, сопровождающиеся общей тяжелой интоксикацией (менингококцемия), при переходе воспалительного процесса на мягкую мозговую оболочку головного мозга развивается менингит. Две последние формы могут вызвать тяжелые осложнения с необратимыми последствиями вплоть до летального исхода. Имеют место и бессимптомные формы (бактерионосительство).

Возбудитель— менингококк (Neisseriameningitidis), делится на 12 серогрупп. В связи с этим разработаны вакцины нескольких типов как моно-, так и поливалентные. Вспышки инфекция возникают через 8-30 лет: менингококк серогруппы А выявлялся при обширных эпидемиях, поражающих десятки стран.

Локальные эпидемические подъемы, ограниченные одной страной, обычно вызывали серогруппы В и С. В то же время спорадическая заболеваемость в межэпидемическом периоде определяется разными серогруппами, наиболее частыми из которых являются А, В, W, VFL, Х. Риск заболеть ощутимо возрастает после летних каникул, зимой и весной, в детских коллективах и коллективах призывников.

К группам риска относятся:

• дети и подростки:
• до 5 лет включительно, так как в этом возрасте заболеваемость обычно высокая;

15-17 лет, так как у них сравнительно высок уровень носительства заболеваемостью; пожилые люди старше 60 лет; люди с первичным и вторичным иммунодефицитом; участники массовых международных мероприятий; лица, посещающие районы, с высоким распространением менингококковой инфекции; живущие в общежитиях; те, кто находится в учреждениях постоянного проживания.

Источник заражения — инфицированный человек, болезнь передается воздушно-капельным путем. Но не исключено и заражение через предметы обихода (посуда, столовые приборы).

Вакцина от менингококковой инфекции

Вакцинация проводится в первую очередь для профилактически, в период эпидемиологического подъема заболеваемости, при наличии контакта с больным или носителем менингококка.

В плановом порядке вакцинацию проводят для лиц из категорий высокого риска инфицирования.

Конкретный тип применяемой вакцины с учетом противопоказаний и необходимую предвакцинальную подготовку определяет врач. Перед введением вакцины пациент ОБЯЗАТЕЛЬНО должен быть осмотрен врачом.

Врач изучает прививочный анамнез пациента, выясняет наличие противопоказаний к иммунизации и оценивает текущее состояние здоровья пациента и назначает необходимые анализы.

Противопоказанием к вакцинации является: острые заболевания (как инфекционные, так и неинфекционные), период обострения хронических заболеваний, патологическая реакция с системными проявлениями при предыдущих вакцинациях и повышенной чувствительности к компоненту вакцины, в том числе дифтерийному анатоксину.

Полисахаридные менингококковые вакцины мало реактогенны. После прививки возможны различные поствакцинальные реакции в первые 3-7 дней. Они могут быть локальными в месте инъекции и общими: температура, головная боль, недомогание, сонливость, аллергические реакции, диарея.

Комплексную диагностику и лечение разных форм патологии проводят неврологи медицинского центра 100med.

Автор статьи:

врач-педиатр высшей квалификационной категории-Салихова Альмира Рахимовна

Гнойный отит у детей: описание болезни, причины, симптомы, стоимость лечения в Москве

Гнойный отит у ребенка – это воспалительное заболевание уха, при котором затрагивается его слизистая и происходит образование гноя. Болезнь может поражать внутреннее, среднее или наружное ухо. У детей нарушение встречается часто и в большинстве случаев является осложнением насморка, который не был долечен, или вирусной инфекции, такой как грипп, ОРЗ или ОРВИ. Особая опасность заболевания в том, что оно легко провоцирует тяжелые осложнения, не только подрывающие здоровье, а и несущие прямую угрозу для жизни больного.

При заболевании у ребенка происходит гнойное воспаление слизистой оболочки среднего уха, а в особенно тяжелых случаях – и слизистой всех отделов уха. У детей старше года определить болезнь в самом начале значительно проще, чем у грудных детей, так как они уже могут объяснить действиями или словами, что вызывает беспокойство и боль. В возрасте до года первые симптомы патологии не редко пропускаются и к лечению приступают только в тот момент, когда воспалительный процесс уже достигает своего максимума. При диагнозе гнойный отит у ребенка лечение должно быть срочным.

Чаще всего болезнь имеет бактериальную природу. Значительно реже она может развиваться по грибковой причине. Вирусный гнойный отит не возникает. Если воспаление первоначально появилось по причине вируса, то переход его в гнойную форму связан с тем, что произошло присоединение вторичной бактериальной инфекции.

Определить наличие гнойного воспаления у малыша до года часто оказывается сложно по причине того, что симптоматика не ясная, а больной не может объяснить своего состояния. Из-за этого не редки случаи достаточно поздней диагностики, когда здоровье ребенка серьезно нарушено. Основными симптомами, которые должны насторожить родителей, являются повышение плаксивости, отказ от еды и попытки тереть ухо или частое кручение головой. Такие проявления не обязательно свидетельствуют о болезни, но очень часто именно они являются основными видимыми симптомами гнойного отита у ребенка.

Формы

Гнойный отит уха у ребенка разделяют на формы по характеру течения. Всего выделяется три формы патологии.

1. Острый гнойный отит. Боль у ребенка отмечается особенно сильная. Чаще всего такой патологии подвержены дети до трех лет из-за особенностей строения уха в этом возрасте, когда для проникновения бактериальной инфекции присутствуют особенно благоприятные условия. Острый гнойный отит у ребенка – самая распространенная форма патологии.

2. Хронический гнойный отит. Болезнь чаще всего появляется по причине неправильного лечения ее острой формы. Как самостоятельная патология такое нарушение здоровья появляется не часто и стартует еще в раннем возрасте.

3. Рецидивирующий гнойный отит. Такую форму диагностируют в том случае, если болезнь повторяется в короткий срок, после того как была полностью пролечена. Это заболевание – следствие того, что острая форма болезни лечилась неправильно без привлечения врача или с нарушением его предписаний. Возможна рецидивирующая форма и при наличии аденоидов.

Также патология разделяется на одностороннюю и двустороннюю, в зависимости от того одно или сразу оба уха затронули воспаление и нагноение. Двусторонняя форма диагностируется не так часто и имеет место преимущественно на фоне очень сильного снижения иммунитета. В такой ситуации больным не редко показана госпитализация. Особенно это касается детей дошкольного возраста, так как их иммунитет оказывается серьезно сниженным.

Причины

Кроме причин болезни, врачи также выделяют и факторы, которые значительно повышают вероятность ее развития. При их наличии развитие патологии оказывается особенно вероятным. К причинам появления гнойного отита у детей относят:

• вирусные инфекции;

• воспалительные заболевания глотки;

• воспалительные заболевания носа;

• физиологические свойства детского уха – в отличие от взрослых, у детей слуховая трубка короче и уже, из-за чего проникновение бактерий оказывается более вероятным;

• воспаление аденоидов;

• травматическое повреждение уха.

Признаки патологии в зависимости от причин появления не меняются.

К причинам, которые в значительной мере повышают вероятность развития воспаления и нагноения, причисляют:

• сильное переохлаждение;

• авитаминоз – особенно бурно проявляется в конце зимы и начале весны;

• длительное проведение терапии с применением антибиотиков;

• частое попадание воды в ухо;

• неправильная гигиена ушей;

• сильный эмоциональный всплеск;

• выраженное понижение иммунитета.

Иногда также при склонности ребенка к аллергиям гнойное воспаление уха появляется из-за этого на фоне постоянного раздражения слизистых глотки и носа. Такое явление не частое, но имеет место.

Стадии заболевания

Заболевание проходит три стадии развития, у каждой из которых есть свои характерные симптомы. Для лечения патологии необходимо точно определить, какая из стадий имеет место в момент обращения за врачебной помощью. Для специалиста установить это не составит труда.

1. Первая стадия. Длительность ее, в зависимости от иммунитета ребенка, будет от 2 часов до 2 дней. В этот период происходит проникновение в ухо инфекции и захват ее слизистой. В такой ситуации начинается накапливание в полости за барабанной перепонкой экссудата, который вначале не гнойный. Гной образуется через некоторое время на фоне активности возбудителя воспаления. У ребенка отмечается острая боль в ухе, и возможно повышение температуры. При осмотре обнаруживается выпирание и покраснение барабанной перепонки.

2. Перфоративная. Ее длительность составляет от 4 дней до недели. При этом происходит прорыв (перфорация) барабанной перепонки и гнойное содержимое через слуховой проход изливается наружу. Боль резко снижается. Если гной повторно начнет накапливаться в ухе, то болевой синдром снова начнет нарастать.

3. Репаративная. Длится до 21 дня от начала болезни, а начинается после окончания истечения гнойного содержимого. Симптоматика воспаления окончательно проходит, а разрыв барабанной перепонки зарастает. Если в ухе при этом сохранятся инфекция и вялотекущее воспаление, патология перейдет в хроническую форму.

Правильная терапия необходима на всех этапах болезни. Ошибка, даже на последнем, сводит проведенное лечение практически к нулю. Из-за этого, если нарушить предписания, даже в конце лечения можно спровоцировать появление у ребенка осложнений патологии.

Прогноз

В случаях когда лечение начато своевременно и проводится правильно, прогноз благоприятный. У ребенка не только проходят воспаление и нагноение, но и полностью восстанавливается слух. Если же с лечением опоздали и появились осложнения, то прогноз, в зависимости от того какое нарушение присоединилось, изменяется от серьезного до плохого. У грудных детей гнойный отит в запущенной форме особенно опасен появлением нарушений в развитии, которые в большинстве случаев бывают необратимыми.

Профилактика

Главной профилактической мерой против гнойного отита у детей является проведение мер по повышению естественной защиты организма. Также необходимо помнить о том, что одевать ребенка требуется строго по погоде. Нельзя чрезмерно утеплять его, но и перемерзать крайне опасно. В холодное время года обязательно ношение шапки не только для маленьких детей, а и школьников, в том числе старших.

Также категорически не рекомендуется закладывать уши детям при купании и прогулках зимой. Это только создаст благоприятные условия для развития воспалительного процесса. От холода уши должна защищать шапочка, а после купания воду из слухового прохода удаляют при помощи ватной турунды.

Менингит — симптомы, диагностика и лечение

Менингит – это воспаление оболочек головного и спинного мозга бактериального, вирусного или грибкового происхождения. Различают гнойный и серозный менингит, а также первичный и вторичный (как осложнение другого заболевания).
Заболевание развивается стремительно в течение нескольких дней, исключение составляет туберкулёзный менингит. Болезнь приблизительно в равной степени поражает мужчин и женщин, нет различий и по полу. Но было замечено, что чаще менингиту подвержены люди со слабым иммунитетом или имеющие пороки и травмы центральной нервной системы.

 

Причины развития менингита

 

В ходе диагностики заболевания всегда можно выявить возбудителя воспаление мозговых оболочек:

• вирусы (в частности, энтеровирусы – обычная причина менингита у детей),
• бактерии (стрептококки, менингококки, листерии, гемофильная и туберкулёзная палочки),
• простейшие — амёбы (вызывают менингоэнфефалит),
• грибки (кандида, криптококки).

В организм они попадают через воду, пищу, загрязнённые предметы, при укусе заражённых насекомых или животных, при контакте слизистых, во время родов, воздушно-капельным путём.
Вторичный менингит может быть спровоцирован черепно-мозговыми травмами, инфекционными ЛОР-заболеваниями (отит, синусит), воспалением лёгких, сахарным диабетом, циррозом печени, хроническими болезнями (туберкулёзом, токсоплазмозом, бруцеллёзом, саркодиозом, сифилисом), алкоголизмом и т.д.
Тем не менее, менингит не часто встречающееся заболевание, так как для его развития необходимо соблюсти два условия:

1. иммунитет человека должен быть существенно ослаблен,
2. болезнетворный агент должен проникнуть непосредственно в спинномозговую жидкость и ткани мозга.

 

Симптомы менингита

 

Практически во всех случаях болезнь развивается стремительно, ярко выражены признаки интоксикации:

• высокая температура и озноб,
• головная боль,
• спутанность и потеря сознания,
• сонливость,
• мышечная слабость,
• ригидность затылочных мышц,
• судороги,
• светобоязнь, повышенная кожная чувствительность, реакция на звуки,
• конъюнктивит,
• потеря аппетита, тошнота, рвота,
• кожная сыпь (в виде звёздочек),
• повышение ЧСС.

Часто предвестником менингита является ОРВИ, которую и начинают лечить, в то время, как на самом деле уже идёт развитие менингита. При подозрении на воспаление мозга необходима срочная госпитализация, так как нелеченый менингит имеет серьёзные последствия, которые будут сопровождать больного ещё несколько месяцев, а то и всю жизнь:

• частые головные боли, не поддающиеся лечению,
• снижение или потеря остроты зрения и/или слуха,
• судороги и даже эпилептические припадки,
• нарушения в работе сердца,
• гормональные сбои,
• отёк лёгких,
• отёк или водянка головного мозга и сопутствующие заболевания,
• паралич тела.

В самых тяжёлых случаях болезнь вызывает либо слабоумие, либо паралич дыхательных путей, который становится причиной смерти больного. Особенно опасен менингит у детей (и чем младше ребёнок, тем опаснее заболевание), так как стать причиной задержки психического и физического развития, вегетативных расстройств и т.д.

 

Диагностика менингита

 

Самый главный и показательный анализ при подозрении на менингит – люмбальная пункция. Исследование спинномозговой жидкости наверняка обнаружит причину воспаления, что позволит назначить правильное лечение.
В качестве дополнительной диагностики менингита назначают развёрнутый анализ крови, осмотр глазного дна, рентген черепа, ЭКГ, ЭЭГ и томографию.

 

Лечение менингита

 

Лечение менингита проводится в стационарных условиях в инфекционном отделении. Занимается лечением врач-инфекционист, консультации проводят невролог и психиатр, реже: окулист, ЛОР, фтизиатр. При детском менингите обязательно консультация педиатра.
После определения возбудителя заболевание назначается соответствующее лечение: противовирусные или антибактериальные препараты либо антибиотики. Иногда может понадобиться применение успокоительных или противосудорожных препаратов. Больному показан покой, постельный режим и обильное питьё.
Если лечение было начато вовремя, через 7-10 дней анализ спинномозговой жидкости будет «чистым», а улучшение состояния начнётся уже на 3-4 день.

 

Профилактика менингита

 

От воспаления спинномозговых оболочек застраховаться невозможно, но соблюдение некоторых мер профилактики и гигиены существенно снижает риск развития менингита.

• От некоторых форм менингита защитит вакцинация. Проводить её можно с полуторагодовалого возраста, и действует она 3-4 года.
• Так как возбудители менингита часто попадают через загрязнённую воду/пищу, воду употреблять только кипячёную (а не просто отфильтрованную) или бутилированную, пищу тщательно обрабатывать термически.
• Избегать купания в стоячих водоёмах, так как там бактерии размножаются очень активно.
• Соблюдать личную гигиены, регулярно мыть руки.
• Укреплять иммунитет: принимать витаминные комплексы, выполнять физические упражнения.
• Избегать переохлаждения, голодания, недосыпания, стресса и т.д.

Клиника неврологии Аксимед напоминает, профилактика всегда лучше лечения, но если избежать болезни не удалось, не откладывайте. Раннее лечение – залог полного выздоровления.

Ведение острого бактериального менингита у детей

Реферат

Острый внебольничный бактериальный менингит (ОБМ) у детей по-прежнему характеризуется высокими показателями неврологической заболеваемости и смертности, несмотря на общее снижение показателей инфекции, связанное с использованием вакцин и внутриродовой группой B Streptococcus профилактика. Своевременная диагностика и ранняя антибактериальная терапия имеют решающее значение, и их нельзя откладывать для получения изображений черепа. Дифференциация бактериального менингита от вирусного продолжает оставаться клинической дилеммой, особенно у пациентов, ранее принимавших антибиотики.Клинические модели и воспалительные биомаркеры могут помочь клиницистам в их диагностическом подходе. Мультиплексная полимеразная цепная реакция и метагеномное секвенирование нового поколения являются многообещающими инструментами, которые могут помочь в ранней и точной диагностике. Этот обзор представит эпидемиологию ОБМ у детей, показания к визуализации черепа, роль различных моделей и биомаркеров сыворотки в диагностике ОБМ, а также лечение, включая использование дополнительных методов лечения и методов профилактики.

Ключевые слова: лечение, инфекция ЦНС, менингит, бактериальный менингит, дети

Введение

Острый бактериальный менингит (ОБМ) — опасная для жизни бактериальная инфекция мозговых оболочек.Общие показатели снижаются. для Streptococcus группы B (GBS). Во всем мире бактериальный менингит продолжает оставаться неотложной неврологической ситуацией, связанной с высокой смертностью и заболеваемостью, требующей немедленной оценки и лечения.

Этиология по возрастным группам

Более ранние исследования педиатрических внебольничных бактериальных менингитов показали, что пять патогенов ( H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis, GBS и Listeria monocytogenes ) являются наиболее частыми причинами бактериального менингита. . ^3–5 Более поздние исследования показали, что, несмотря на изменения в частоте встречаемости каждого патогена, эти пять патогенов остаются наиболее распространенными в педиатрической популяции. ^{1 , 6 , 7} Конкретная этиология зависит от таких факторов, как возраст, иммунная функция, статус иммунизации, генетика ^{8 , 9} и географическое положение.

Несмотря на то, что эти результаты представляют данные из Соединенных Штатов Америки (США), они верны для развивающихся стран; кто несет наибольшее бремя болезни. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе, проведенном для оценки имеющихся данных об этиологии бактериального менингита, опубликованных во всем мире за последние пять лет, частота семи типов бактерий, которые, как известно, вызывают менингит: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae , группа B Streptococcus, Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes были проанализированы, причем результаты были разделены по шести географическим регионам, определенным Всемирной организацией здравоохранения, и по семи возрастным группам. ¹⁰

В этом глобальном обзоре бремени менингита S. pneumoniae и N. meningitidis были преобладающими патогенами во всех возрастных группах и регионах, составляя 25,1–41,2% и 9,1–36,2% бактериальных инфекций. случаи менингита соответственно. Инфекция S. pneumoniae была наиболее частой причиной бактериального менингита в группе «все дети»: от 22,5% (Европа) до 41,1% (Африка) и у всех взрослых — от 9,6% (Западная часть Тихого океана) до 75. .2% (Африка). E. coli и S. pneumoniae были наиболее частыми патогенами, вызывающими бактериальный менингит у новорожденных в Африке (17,7% и 20,4% соответственно). N. meningitidis был наиболее распространенным среди детей в возрасте ± 1–5 лет в Европе (47,0%), а S. pneumoniae был наиболее распространенным патогеном среди детей в возрасте ± 6–18 лет. ¹⁰

Новорожденные и младенцы

Недоношенные младенцы, новорожденные и младенцы в возрасте до 2 месяцев представляют группу наивысшего риска бактериального менингита у детей.Предрасположенность к развитию бактериального менингита аналогична риску развития сепсиса и может быть связана с отсутствием материнских иммуноглобулинов, проникающих через плаценту после 32-недельной беременности ¹¹ и вторичной по отношению к незрелой иммунной системе с нарушенной фагоцитарной способностью нейтрофилов и моноциты. ⁶

Микроорганизмы, которые обычно наблюдаются при неонатальном менингите, такие же, как и те, которые вызывают неонатальный сепсис, с различиями в зависимости от постнатального возраста; неонатальный менингит с ранним и поздним дебютом возникает в возрасте ≤72 и> 72 часов, соответственно.Факторы риска развития неонатального менингита включают недоношенность, ректовагинальную колонизацию матери с GBS, преждевременный разрыв плодных оболочек, длительный разрыв плодных оболочек> 18 часов, инвазивный мониторинг плода, очень низкий вес при рождении (<1500 г), длительную госпитализацию и наличие внешних устройств ( например, резервуары, шунты, катетеры). ¹¹

Несмотря на введение внутриродовой профилактики, GBS остается ведущей причиной примерно 40% случаев раннего неонатального менингита. ^{11 , 12} Escherichia coli ( E. coli ) — вторая по частоте причина, на которую приходится 30% случаев в США и 17,7% в Африке ^{10 , 11 , 13} и является основной причиной раннего менингита и сепсиса у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (масса тела при рождении <1500 г). ¹⁴ Исследования, проведенные в США, показали значительное увеличение числа инфекций E. coli с ранним началом новорожденных в период с 1991–1993 по 1998–2000 годы; 3.От 2 до 6,8 на 1000 живорождений, в то время как в 2002–2003 гг. Значительного роста не наблюдалось; 7,0 на 1000 живорождений. ^{15 , 16} При позднем неонатальном менингите два наиболее распространенных патогена — это GBS и E. coli . ¹¹ Следует отметить значительное снижение заболеваемости менингитом L. monocytogenes в этой возрастной группе благодаря усилиям по снижению заболеваемости листериозом во время беременности за счет снижения пищевого загрязнения. ⁷

Дети после неонатального периода

Несмотря на значительное снижение заболеваемости менингитом в этой возрастной группе после введения вакцины против трех наиболее распространенных менингеальных патогенов, остается S. pneumoniae и N. meningitides . наиболее распространенные организмы, вызывающие внебольничный бактериальный менингит ^{7 , 17–19} , за которыми следуют организмы GBS и грамотрицательные бациллы.

Разработка устойчивых штаммов

В связи с глобальным использованием антибиотиков возникли штаммы бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, которые создают серьезные проблемы для лечащих врачей.В отчете, опубликованном из Европы и Средиземноморья, было обнаружено изолятов N. meningitidis с пониженной чувствительностью к пенициллину, но еще не обнаружено к цефалоспоринам расширенного спектра (например, цефотаксиму или цефтриаксону). ²⁰ Сообщалось также о хлорамфениколе, рифампицине и низком уровне (МИК 0,12–0,25 мг / л) устойчивости к фторхинолонам. Резистентные к пенициллину изоляты S. pneumoniae в последнее время росли с разной скоростью от 30% во Франции и Испании до менее 3% в более северных странах.Устойчивость к пенициллину часто связана со сниженной восприимчивостью к другим бета-лактамам, но цефтриаксон, цефотаксим и карбапенемы страдают меньше. Устойчивость к макролидам также широко распространена, особенно она высока в Средиземноморском регионе:> 30% в Италии; 40% во Франции; 30% в Греции и около 45–50% в Испании, но были обнаружены низкие уровни устойчивости к фторхинолонам. изолятов H. influenzae продемонстрировали рост устойчивости к ампициллину с особым вниманием к не продуцирующим лактамазу штаммам, устойчивым к ампициллину, в то время как показатели устойчивости к ампициллину увеличивались. устойчивость к фторхинолонам осталась очень низкой.

Визуализация черепа при подозрении на менингит

Клинические признаки бактериального менингита могут быть незаметными, вариабельными и неспецифическими или отсутствовать в педиатрической популяции, особенно у новорожденных и младенцев. ¹¹ Нейровизуализация не важна для диагностики или лечения большинства пациентов с острым бактериальным менингитом. В рекомендациях Американского общества по инфекционным заболеваниям (IDSA) младенцам и детям рекомендуется делать компьютерную томографию (КТ) черепа: ²¹ История болезни центральной нервной системы (шунты спинномозговой жидкости, гидроцефалия, травма головы, пост нейрохирургия). , объемные поражения), иммунодефицит, отек диска зрительного нерва или очаговые неврологические нарушения (кроме паралича отводящего или лицевого нерва). ^{18 , 22 , 23} При отсутствии этих клинических признаков аномальная компьютерная томография встречается редко, и, кроме того, нормальная компьютерная томография не означает, что люмбальная пункция (LP) безопасна, поскольку пациенты все еще могут образовывать грыжи. В общенациональном проспективном когортном исследовании было обследовано 1533 взрослых с внебольничным бактериальным менингитом. В этой когорте 47 пациентов (3,1%) имели возможное ухудшение после LP, краниальная компьютерная томография была выполнена 43/47 пациентов (91%), из которых 17/43 (40%) были нормальными, а наиболее частой находкой была генерализованная церебральная патология. отек у 13/43 (30%), ²⁴ аналогичных данных у детей не существует.У новорожденных и младенцев (если передний родничок открыт) краниальное ультразвуковое исследование может быть полезным диагностическим методом при подозрении на бактериальный менингит. Ультразвуковые отклонения наблюдаются примерно у 65% пациентов с неосложненным бактериальным менингитом и до 100% у пациентов с тяжелыми неврологическими симптомами. ²⁵ Спектр характерных признаков, визуализируемых у пациентов с бактериальным менингитом с помощью ультразвука и допплеровской визуализации, может помочь в быстрой предварительной диагностике и начале лечения, что может оказать значительное влияние на прогноз пациента. ²⁶

КТ или МРТ головного мозга могут быть полезны для выявления менингеального усиления, областей ишемии из-за вторичного васкулита, определения патологии основания черепа, которая может быть причиной и требует быстрого терапевтического вмешательства и хирургической консультации, а также для выявления потенциальных источников инфекции, такой как переломы придаточных пазух носа или каменной кости, а также инфекция внутреннего уха и мастоидит. Несмотря на это, ЛП остается единственным средством диагностики или исключения бактериального менингита.Это относительно безопасная процедура, но все же возможны незначительные и серьезные осложнения. ²⁷

Диагностика

При подозрении на ОБМ ранняя диагностика и своевременное введение эмпирических антибиотиков имеют первостепенное значение. ЛП для анализа спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и посева остается ключевым моментом в диагностике. ^{21 , 28} Характерные признаки спинномозговой жидкости при бактериальном менингите включают полиморфно-ядерный плеоцитоз (лейкоциты> 1000 клеток / мкл, 80–90% полиморфноядерных клеток), гипогликоррахию (глюкоза в спинномозговой жидкости <40 мг / дл, соотношение ликвора к глюкоза сыворотки ≤0.4 у детей и ≤0,6 у доношенных новорожденных) и повышенный уровень белка в спинномозговой жидкости> 150 мг / дл. ^{21 , 29 , 30} В педиатрической популяции индексы спинномозговой жидкости меняются с возрастом с плохо определенными нормальными значениями, особенно у младенцев. ¹¹ Окраска по Граму и посевы остаются наиболее важными инструментами для диагностики ABM. Это дешевые и хорошо проверенные инструменты, но их чувствительность варьируется в зависимости от возрастных групп, типов менингеальных патогенов и использования предшествующей антибактериальной терапии. ^26–31 Чувствительность окраски по Граму у новорожденных составляет ~ 60% ³¹ , а у детей — от 50% до 63%. ^{32 , 33} Чувствительность также варьируется в зависимости от возбудителя: 90% у S. pneumoniae менингита, ^{34 , 35} 80% у N. meningitides , 50% у грамотрицательных бациллярный менингит и 30% у L. monocytogenes . ³⁵ Влияние предварительной обработки антибиотиками на микробиологический выход ОБМ было изучено у 231 ребенка. ³¹ Предварительная обработка антибиотиками была значительно связана с более низкой чувствительностью CSF и культур крови, но не оказала влияния на чувствительность окраски CSF по Граму. ³¹

Дифференциация бактериального от вирусного или асептического менингита

Использование антибактериальной терапии при асептическом (вирусном) менингите

Асептический менингит — это острый внебольничный синдром, проявляющийся плеоцитозом спинномозговой жидкости, отрицательным окрашиванием ЦСЖ по граммам и посевом без параметрингеальный очаг или системное заболевание.У детей этот синдром распространен, в основном вызывается вирусами (например, энтеровирусами) и имеет хороший клинический исход. Несмотря на это, большинство пациентов с асептическим менингитом продолжают поступать в больницу и получать ненужные эмпирические антибиотики, что увеличивает продолжительность и стоимость пребывания в больнице. ^36–41 В недавнем крупном эпидемиологическом исследовании детей с менингитом или энцефалитом в США было выявлено 6665 пациентов в возрасте до 17 лет. Несмотря на то, что примерно две трети имели вирусную этиологию, большинство из них были госпитализированы и до 92 человек.2% получали эмпирические антибиотики. ³⁶

В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании было выявлено 509 пациентов с асептическим менингитом, из которых 105 (21%) были детьми. Дети с большей вероятностью отправили хотя бы одно вирусное исследование (ПЦР CSF или серология на арбовирус) по сравнению со взрослыми (75,2% против 61,3%, P = 0,008), а также реже имели неизвестную инфекционную этиологию (60,9% против 85,6%). , P <0,001). Большинству пациентов была назначена эмпирическая антибактериальная терапия (77.4%), причем дети получали их чаще, чем взрослые (92,3% против 73,5%, p <0,001). ³⁷

Профиль спинномозговой жидкости и клинические модели

Окончательная дифференциация между вирусным и бактериальным менингитом зависит от результатов посева спинномозговой жидкости, что может занять до 3 дней, а другие параметры спинномозговой жидкости могут сильно совпадать между обоими объектами (см.). Было разработано несколько клинических моделей, чтобы помочь врачам отличить вирусный менингит от бактериального. В одном исследовании участвовали 422 пациента в возрасте ≥1 месяца с острым бактериальным или асептическим менингитом.Это исследование предложило модель, в которой было обнаружено, что уровень глюкозы в спинномозговой жидкости менее 34,2 мг / дл, соотношение глюкозы в спинномозговой жидкости менее 0,23, уровень белка в спинномозговой жидкости более 220 мг / дл, плеоцитоз в спинномозговой жидкости более 2000 лейкоцитов / мм3. , или более 1180 нейтрофилов / мм3 в спинномозговой жидкости были индивидуальными прогностическими факторами бактериальной инфекции с достоверностью 99% или выше. ⁴²

Таблица 1

Характеристики спинномозговой жидкости у детей с менингитом (вирусным, бактериальным) и без него в зависимости от возраста ^{18 , 89 , 90}

	WBC Подсчет клеток / мм3	Нейтрофилов	Концентрация белка в спинномозговой жидкости мг / дл	Концентрация глюкозы в спинномозговой жидкости мг / дл
Доношенный новорожденный 0–28 90 дней 215	165 (6,0)	20–60%	69,9 (25,7)	45,7 (8)
0–7 дней	15,3 (30,3)		80,3 (30,8)	45,9 (7,5)
8–14 дней	5,4 (4,4)		69,0 (22,6)	54,3 (17)
15–21 день	7,7 (12,1)			46,8 (8,8)
22–28 дней	4,8 (3,4)		54.1 (16,2)	54,1 (16,2)
Младенцы <60 дней b	3,6 (4,3)	20–60%	53,2 (21,2)	48,1 (8)
Здоровые дети	<6	Нет	20–40	40–80
Бактериальные	> 1.000	85–90%	100–150	<1/2 сыворотки до N
Вирус	<1.000	20–50%	40- <100 г / дл	> 1/2 сыворотки

Другая модель, которая была разработана и проверена только для детей, — это оценка бактериального менингита.Эта оценка риска может идентифицировать пациентов с низким (BMS = 0) или высоким (BMS ≥ 2) риском развития ОБМ в зависимости от следующих предикторов: положительный результат окрашивания ЦСЖ по Граму на бактерии, белок ЦСЖ> или = 80 мг / дл, периферический абсолютный количество нейтрофилов> или = 10 000 клеток / мм3, судороги до или во время презентации и абсолютное количество нейтрофилов в ЦСЖ> или = 1000 клеток / мм3, приписывая 2 балла для положительного окрашивания по Граму и 1 балл для каждой из других переменных. ⁴³ Мета-анализ, проведенный для оценки эффективности шкалы бактериального менингита у детей с плеоцитозом спинномозговой жидкости, показал комбинированную чувствительность 99.3%, специфичность 62,1% и отрицательная прогностическая ценность 99,7%. ⁴⁴ Поскольку у большинства пациентов с менингитом отрицательное окрашивание по Граму и положительное окрашивание по ЦСЖ по Граму является диагностическим признаком бактериальной этиологии, у детей, как это было ранее, следует проводить более клинически полезную оценку риска, исключающую положительное окрашивание по Граму. сделано у взрослых. ⁴⁵

Воспалительные маркеры и биомаркеры

У детей воспалительные маркеры в сыворотке крови также могут помочь в дифференциации вирусного и бактериального менингита.Было проведено множество исследований для определения биомаркеров, которые могут помочь клиницистам при оценке состояния пациентов. Нормальные значения С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина имеют хорошую диагностическую точность, исключающую все бактериальные инфекции, включая те, которые вызывают менингит, но они не широко используются в клинической практике. ^46–48 Концентрация CRP в сыворотке более 80 мг / дл ⁴¹ и повышенный уровень прокальцитонина в сыворотке (0,5 нг / мл) могут быть полезны при идентификации пациентов с ОБМ.Одно исследование показало, что уровень прокальцитонина> 0,5 нг / мл был 99% чувствительным и 83% специфичным для ABM, ⁴⁷ , в то время как другое исследование показало значение> 2 нг / мл было 100% чувствительным и 63% специфичным. ⁴⁸ Это последнее исследование также показало, что уровень прокальцитонина также можно использовать для отслеживания реакции на терапию антибиотиками.

Лактат спинномозговой жидкости оказался полезным инструментом для дифференциации бактериального менингита от вирусного при его повышении. ^49–51 В одном исследовании пороговое значение 54 мг / дл имело чувствительность 90%, специфичность 100%, положительную прогностическую ценность 100% и отрицательную прогностическую ценность 96.3%, с точностью 97,2%. ⁴⁹ Два метаанализа, проведенных для оценки роли лактата спинномозговой жидкости в дифференциации вирусного менингита от бактериального, один включает 25 исследований с 1692 пациентами (взрослыми и детьми) ⁵² , а другой — 31 исследование с 1885 пациентами, ⁵³ пришли к выводу, что диагностическая точность лактата в спинномозговой жидкости лучше, чем точность определения количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости, концентрации глюкозы и уровня белка у пациентов, не получавших ранее антимикробной терапии. ^{52 , 53}

Диагностические исследования спинномозговой жидкости

Золотой стандарт диагностики бактериального менингита по-прежнему основан на идентификации патогена с помощью посевов спинномозговой жидкости, но этому препятствует предыдущая антибактериальная терапия. ^{12 , 15 , 17} Стерилизация спинномозговой жидкости происходит быстро после начала парентерального введения антибиотиков; с полной стерилизацией N. meningitidis в течение 2 часов и началом стерилизации S.pneumoniae через 4 часа и GBS через 8 часов после начала терапии. ⁵⁴ Методы диагностики, не основанные на культуре, включают тестирование ЦСЖ на антиген Streptococcus pneumoniae , мультиплексную ПЦР и метагеномное секвенирование.

Streptococcus pneumoniae BinaxNOW ^® антиген — это недорогой и быстрый (~ 15 минут) иммунохроматографический тест, обладающий 99–100% чувствительностью и специфичностью в отношении выявления или устранения пневмококкового менингита. ⁵⁵ У пациентов, прошедших предшествующую терапию антибиотиками, тестирование на антиген выявило 25% случаев с отрицательным посевом. ⁵⁶ Эти исследования проводились с участием детей в странах Азии и Африки, но не прошли валидацию на взрослых или в странах с высоким уровнем доходов. Другой быстрый метод, не основанный на культуре, — это мультиплексная ПЦР. Панель пленочного менингита / энцефалита (ME) (BioFire Diagnostics, Солт-Лейк-Сити, Юта) получила разрешение FDA в 2015 году и использует образец спинномозговой жидкости (CSF) объемом 200 мкл для выявления в течение 1 часа присутствия 14 патогенов (). Escherichia coli K1, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Neisseria meningitidis, Streptococcus agalactiae, S.pneumoniae, цитомегаловирус (CMV), энтеровирус (EV), вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус герпеса человека 6 (HHSV-6), пареховирус человека (HPeV), ветряная оспа zoster ( VZV), Cryptococcus neoformans / C. gattii ). Диагностические корреляционные исследования с банками образцов спинномозговой жидкости, положительными для целей, определенных тестом, имеют совпадение более 90%. ⁵⁷ Ретроспективный анализ 291 остаточного образца спинномозговой жидкости (положительный результат теста обычными методами) с использованием панели ME Film Array продемонстрировал общий процент положительного согласия (PPA) 97.5% (78/80) для бактериальных патогенов, 90,1% (145/161) для вирусов и 52% (26/50) для Cryptococcus neoformans / C. gattii . ⁵⁸ Пациентам с подозрением на грибковый менингит также следует провести определение криптококкового антигена в спинномозговой жидкости.

Еще один многообещающий подход к диагностике менингита или энцефалита — это метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS). Недавнее однолетнее проспективное многоцентровое исследование с участием госпитализированных пациентов с идиопатическим менингитом, энцефалитом или миелитом (исследование точной диагностики острых инфекционных заболеваний [PDAID]) было проведено для оценки полезности анализа mNGS для идентификации патогенов. у пациентов с неврологической инфекцией, подтвержденной обычным диагностическим тестированием, включая анализ посевов и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в спинномозговой жидкости. ⁵⁹ В это исследование были включены 204 педиатрических и взрослых пациента, всего у 57 пациентов было диагностировано 58 инфекций. Среди этих 58 инфекций mNGS идентифицировал 13, которые не были идентифицированы клиническими испытаниями, и 19 одновременных диагнозов с доступными клиническими испытаниями. Хотя самый высокий диагностический результат был получен благодаря комбинации mNGS CSF и традиционного тестирования, которое может обеспечить уверенность в правильности диагноза и помочь исключить активные инфекции у пациентов с подозрением на аутоиммунный энцефалит, mNGS оказался потенциально полезным для диагностики патогенов, которые были либо не рассматривались лечащими врачами или дали отрицательный результат при обычном тестировании.

Миллер и др. Разработали и аналитически утвердили клинический анализ CSF mNGS. В их исследовании точность теста была оценена слепым тестированием mNGS 95 образцов пациентов, выявив 73% чувствительность и 99% специфичность по сравнению с исходными результатами клинических тестов, а также 81% положительного процентного согласия и 99% отрицательного процентного согласия после анализа несоответствий. Последующий контрольный тест mNGS для 20 положительных образцов спинномозговой жидкости, проспективно собранных у когорты педиатрических пациентов, госпитализированных с менингитом, энцефалитом и / или миелитом, показал чувствительность 92% и специфичность 96% по сравнению с обычным микробиологическим тестированием спинномозговой жидкости при идентификации возбудителя. ⁶⁰ Несмотря на потенциальную пользу анализа mNGS для обнаружения пан-патогенов, результаты следует интерпретировать с осторожностью, особенно у пациентов с очень высоким количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости.

Управление

Эмпирическая терапия антибиотиками

Важно убедиться, что эмпирические антибиотики вводятся своевременно, охватывают наиболее распространенные этиологические агенты, могут достигать хороших концентраций в спинномозговой жидкости и обладают бактерицидным действием против целевых бактериальных патогенов.Несколько ретроспективных и проспективных исследований, особенно среди взрослых, показали, что задержка лечения антибиотиками> 6 часов связана с неблагоприятными исходами. ^{41 , 61–64} В ретроспективном обзоре 171 случая бактериального менингита у детей и взрослых уровень смертности увеличился с 7,9% для пациентов, получавших антибиотики в центре неотложной помощи (время введения 1,8 часа) до 29% для пациентов, получавших антибиотики в стационаре (6–9 часов). ⁶² В то время как другое проспективное многоцентровое обсервационное исследование 156 взрослых, госпитализированных по поводу пневмококкового менингита, показало, что задержка в лечении антибиотиками> 3 часов и выделение нечувствительных к пенициллину штаммов S. pneumoniae были независимыми предикторами смертности. ⁶⁴

У новорожденных, хотя Комитет по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии (AAP), Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) и Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID) рекомендуют использовать ампициллин в сочетании с цефотаксимом. или гентамицин, ^{18 , 21 , 65} использование цефотаксима является разумным, учитывая возрастающую резистентность E.coli и других грамотрицательных кишечных микроорганизмов к ампициллину и из-за субоптимального проникновения гентамицина в СМЖ (см.). ⁶⁶ Распространенность штаммов S. pneumoniae , которые относительно устойчивы к пенициллину (МИК 0,1–1,0 мкг / мл) или высокоустойчивы к пенициллину (МИК более 1,0 мкг / мл), увеличивается. и многие из устойчивых к пенициллину пневмококков обладают пониженной чувствительностью к цефалоспоринам третьего поколения, что приводит к увеличению показателей неудач лечения. ^{21 , 67 , 68} В результате ванкомицин плюс цефотаксим или цефтриаксон следует использовать в качестве эмпирических антибиотиков у детей с признаками и симптомами ОБМ в США или Европе, где заболеваемость цефтриаксон-резистентным пневмококком составляет> 1%. ^{18 , 21 , 30 , 65} После определения возбудителя болезни и его чувствительности к антибиотикам может быть назначена специфическая таргетная терапия.

Таблица 2

Наиболее распространенный возбудитель острого бактериального менингита по возрастным группам с рекомендованной стандартной терапией на основе тестирования чувствительности in vitro ^{18 , 21 , 30 , 69 , 70 , 91–95}

Термин Новорожденные — с ранним началом004 (доза, как указано выше)

70 МИК пенициллина> 0,12 мкг / мл И
МИК цефотаксима / цефтриаксона> 1,0 мкг / мл

Н.менингиты

Возрастная группа	Организмы	Лечение (внутривенное) Доза / кг / день	Продолжительность терапии (неосложненный менингит)
GBS	Penicillin G (младенцы <7 дней) 250 000.0-450 000,0 ЕД, разделенные на 3 дозы OR ампициллин (младенцы <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенные на 3 дозы	14 дней
L. monocytogenes	Пенициллин (младенец <7 дней) 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз OR ампициллин (младенец <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенный на 3 дозы + гентамицин (младенец < 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5.0 мг / кг каждые 48 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0 мг / кг каждые 24 часа	14-21 день
E. coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока CSF не станет стерильным)		21 день
— , чувствительный к ампициллину	ампициллин (младенцы <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенные на 3 дозы
— устойчивый к ампициллину 10 9299 Цефотаксим a, b (младенец <7 дней) новорожденный (вес> 2 кг) 100.0-150,0 мг, разделенные каждые 2-3 приема гентамицин (младенец <7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 48 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0 мг / кг каждые 24 часа
Доношенные новорожденные — позднее начало	GBS	Пенициллин G (младенцы> 7 дней) 450 000,0-500 000,0 ЕД, разделенные на 4 дозы OR ампициллин (младенцы> 300,0 мг, разделенные на 4 приема	14 дней
	л.monocytogenes	Пенициллин G (младенцы> 7 дней) 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенные на 4-6 доз OR ампициллин (младенцы> 7 дней) 300,0 мг, разделенные на 4 дозы + гентамицин (младенец> 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 36 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0-5,0 мг / кг каждые 24 часа	14-21 день
	E. coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока ЦСЖ не станет стерильным)		21 день
	— чувствительный к ампициллину	ампициллин (младенцы> 7 дней) 300.0 мг, разделенный на 4 приема
	— устойчивый к ампициллину, чувствительный к цефотаксиму	цефотаксим a, b (младенец> 7 дней) новорожденный (вес> 2 кг) 150,0-200,0 мг разделенный на 3-4 дозы гентамицин (младенец> 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 36 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0-5,0 мг / кг каждые 24 часа
Младенцы и дети ясельного возраста	GBS	Penicillin G 450 000.0-500 000,0 Ед, разделенных на 4 приема OR ампициллин 300,0 мг, разделенных на 4 приема	14 дней
	E.coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока CSF не станет стерильным)		21 день
	— чувствительный к ампициллину	ампициллин 300,0-400,0 мг, разделенный на 4-6 доз, может заменить цефалоспорин
	10 100.0 мг, разделенный на 2 приема OR цефотаксим 200,0-300,0 мг, разделенный на 4 приема PLUS гентамицин 7,5 мг, разделенный на 3 приема
	L. monocytogenes	Пенициллин G 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз OR ампициллин 300,0 мг, разделенный на 4 приема + гентамицин 7,5 мг, разделенный на 3 приема	21 день
	С.пневмония		10-14 дней
	Пенициллин МИК c <0,06 мкг / мл	Пенициллин G 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз (макс. день) OR ампициллин 300,0-400,0 мг, разделенные на 4-6 доз (максимум 12 г / день) OR Цефтриаксон 100,0 мг, разделенные на 2 приема (максимум 2,0 г / доза, 4,0 г / день) ИЛИ цефотаксим 225,0-300,0 мг, разделенные на 3-4 приема (макс. 2.0 г / доза)
	МИК пенициллина> 0,12 мкг / мл И МИК цефотаксима / цефтриаксона <0,5 мкг / мл	Цефтриаксон OR цефотаксим
	Ванкомицин 60,0 мг, разделенные на 4 дозы PLUS Цефтриаксон d OR цефотаксим
	5-7 дней
		МИК пенициллина <0,1 мкг / мл	Пенициллин G 300 000 ЕД, разделенных на 4-6 доз (макс. 12 миллионов / день) OR ампициллин ИЛИ цефотаксим ИЛИ цефтриаксон (доза, как в S. pneumonia)
		МИК пенициллина 0,1-1,0 мкг / мл	цефотаксим OR Цефтриаксон (доза, как в S. pneumonia) 2	H.influenzae	от 7 до 10 дней
	β-лактамазо-отрицательный e	ампициллин (доза, как при S. pneumonia)
	β-лактамаза β-лактамаза	положительный результат ИЛИ цефотаксим (доза, как при S. pneumonia)
	Дети и подростки	N. meningitidis S. pneumoniae , H.influenzae	Дозы, указанные выше	Продолжительность, указанная выше

Продолжительность терапии

У новорожденных 14 дней антибиотиков достаточно при неосложненном менингите, вызванном GBS, L. monocytogenes или S . pneumoniae ; в то время как 21 день рекомендуется грамотрицательный бациллярный менингит. У детей; неосложненный менингит, вызванный N. meningitidis от 5 до 7 дней, H. influenzae от 7 до 10 дней, S.pneumoniae от 10 до 14 дней, L. monocytogenes от 14 до 21 дня и минимум 21 день для грамотрицательных бацилл. При осложненном менингите, таком как субдуральная эмпиема, вентрикулит, абсцесс головного мозга и гнойный тромбоз венозного синуса, необходимы более длительные курсы антимикробного лечения. ¹⁸

Повторить LP

В то время как некоторые эксперты рекомендуют всем случаям неонатального менингита повторять LP через 24-48 часов терапии для подтверждения стерилизации спинномозговой жидкости, ⁶⁶ AAP и IDSA рекомендуют назначать только новорожденных с менингитом, вызванным менингитом. грамотрицательным палочкам следует пройти повторную ЛП. ^{18 , 21 , 69} Окончание терапии LP может быть оправдано в тех случаях, когда культура спинномозговой жидкости оставалась положительной после 48–72 часов терапии, или у новорожденных со стойкими патологическими неврологическими симптомами, особенно с очаговой недостаточностью. Значения нейтрофилов в спинномозговой жидкости> 30%, глюкозы <20 мг / дл или отношение глюкозы в спинномозговой жидкости к крови <20% не обнадеживают, и в этих обстоятельствах исследование спинномозговой жидкости, а также нейровизуализация могут помочь в определении оптимальной продолжительности приема антибиотиков. терапия для предотвращения рецидива. ^{18 , 66}

У детей; Повторная LP обычно не рекомендуется пациентам, которые должным образом реагируют на противомикробную терапию. За исключением случаев менингита, вызванного S. pneumoniae ; Если организм нечувствителен к цефалоспоринам, AAP рекомендует рассмотреть возможность повторного LP через 48–72 часа для проверки очистки спинномозговой жидкости от бактерий, ¹⁸ , в то время как рекомендации IDSA и AAP, основанные на мнении экспертов, предлагают рассмотреть возможность повторного LP через 48–72 часов. 72 часа терапии, если: 1) организм нечувствителен к пенициллину или цефалоспорину, 2) состояние пациента не улучшилось или ухудшается, или 3) пациент получил дексаметазон, который может скрыть клинические признаки, такие как лихорадка, головная боль, и затылочная ригидность. ^{11 , 18 , 21 , 70}

Дополнительная терапия

При неонатальном менингите роль дополнительных методов лечения, таких как дексаметазон, глицерин, иммуноглобулины, гранулоцитстимулирующие макрофаги фактор (GM-CSF) недостаточно изучен и не рекомендуется и не используется в клинической практике. ^{11 , 71–73}

У детей рандомизированные исследования показали, что дополнительный дексаметазон 0.6 мг / кг массы тела ежедневно, первая доза вводится до или вместе с первой дозой антибиотиков в течение 4 дней, снижает общую потерю слуха и тяжелые неврологические последствия у детей с бактериальным менингитом в странах с высоким уровнем доходов и в странах с низким уровнем доходов. стран, льготы не установлено. ⁷¹ Наиболее вероятная причина этого несоответствия заключается в том, что пациенты в странах с низким уровнем дохода поздно обращаются за медицинской помощью с запущенным заболеванием, что делает раннее введение стероидов чрезвычайно трудным, если не невозможным, подчеркивая важность раннего приема стероидов.Эффективность дополнительных стероидов у детей с бактериальным менингитом зависит от возбудителя: у H. influenzae дексаметазон вызывает снижение тяжелой потери слуха и снижает маркеры воспаления в спинномозговой жидкости, ^{71 , 74} в S. pneumoniae , дексаметазон не влияет на смертность, но оказывает некоторое влияние на тяжелую потерю слуха при раннем применении. последствия. ⁷¹ Несмотря на вариабельность опубликованных данных, AAP и IDSA рекомендуют дексаметазон 0,15 мг / кг на дозу внутривенно каждые 6 часов в течение 2 дней для пациентов с менингитом H.influenzae и указывает на то, что при подозрении на можно рассмотреть возможность эмпирического использования. Менингит, вызванный S. pneumoniae , у младенцев и детей в возрасте 6 недель и старше. ^{11 , 18 , 21}

Использование другой дополнительной терапии, такой как осмотическая терапия (глицерин), было рассмотрено в Кокрановском обзоре ⁷⁶ , который включал 5 испытаний с 1451 участником, 4 / 5 занятий у детей; глицерин не влияет на смерть, но может уменьшить неврологический дефицит и глухоту, хотя доказательства неполны и однозначных результатов получить нельзя.

Поддерживающая терапия

Серьезные опасные для жизни осложнения ОБМ (септический шок, недостаточная вентиляция, церебральная грыжа, инфаркт головного мозга и судороги) часто возникают в первые 2–3 дня, поэтому пациенту следует лечить в отделении интенсивной терапии, чтобы убедиться в этом. тщательный мониторинг их сердечно-легочного статуса. ^{15 , 26} В последнее время сообщалось о задержанных церебральных инфарктах (DCI) у 4% взрослых с бактериальным менингитом, которые были связаны с применением дополнительного дексаметазона. ⁷⁷ Причина возникновения DCI при бактериальном менингите в настоящее время неизвестна. Для достижения надлежащего артериального давления и церебральной перфузии необходимо провести реанимацию жидкости и электролитов. ⁷⁸ В последнем Кокрановском метаанализе не было обнаружено значительных различий между группами поддерживающей жидкости и группой с ограничением жидкости в количестве смертей или острых тяжелых неврологических осложнениях, за исключением пациентов со спастичностью и судорогами в пользу поддерживающей терапии. жидкость. ⁷⁹ Ранняя интубация трахеи и искусственная вентиляция легких следует рассматривать у пациентов с признаками продолжающегося шока, дыхательной недостаточности, нарушения психического статуса (пониженный или колеблющийся уровень сознания), повышенного внутричерепного давления или трудноизлечимых судорог. ⁷⁸

Примерно у одной трети младенцев и детей с бактериальным менингитом будет заметно снижен церебральный кровоток, главным образом из-за отека мозга и повышенного внутричерепного давления. ⁸⁰ Ранние признаки повышенного ВЧД можно лечить, приподняв изголовье кровати.Однако поздние признаки повышенного ВЧД (апноэ, брадикардия, гипертония и вялые или расширенные зрачки) требуют более агрессивной терапии маннитолом, интубации и гипервентиляции.

Приступы обычно возникают на ранних стадиях болезни, носят генерализованный характер, легко поддаются лечению стандартными противосудорожными средствами и имеют ограниченное прогностическое значение. Однако фокальные припадки, трудно поддающиеся контролю припадки или припадки, происходящие более чем через 48 часов после госпитализации, должны вызывать опасения по поводу основных осложнений; такие как сосудистые нарушения, абсцессы головного мозга или субдуральная эмпиема.

Результат

Несмотря на снижение заболеваемости бактериальным менингитом у детей, он по-прежнему ассоциируется с высокими показателями заболеваемости и смертности, которые зависят от возрастной группы, патогена, страны и периода исследования.

У новорожденных уровень смертности колеблется от 10% в развитых странах до 58% в развивающихся странах. ^{46 , 48} В недавнем проспективном исследовании детей младше 90 дней, проведенном в Соединенном Королевстве и Ирландии, уровень смертности составил 9%, при этом частота серьезных осложнений со стороны центральной нервной системы в форме (судороги, двигательные расстройства) составила 23%. , гидроцефалия с вентрикулоперитонеальным шунтом или без него, потеря слуха или экстрадуральный сбор, требующий нейрохирургического вмешательства) у выживших. ⁴¹ В этом исследовании смертность была связана с недоношенностью, комой при поступлении и S. pneumoniae в качестве возбудителя, в то время как риск серьезных осложнений со стороны ЦНС был связан с температурной нестабильностью, судорогами, повышенным содержанием белка в спинномозговой жидкости и S. pneumoniae. как возбудитель.

У детей смертность колеблется от менее 5% до 15%. Судороги, потеря слуха и задержка развития — наиболее частые осложнения со стороны ЦНС, связанные с бактериальным менингитом. ^{18 , 33 , 34 , 81} S. pneumoniae ассоциируется с наихудшим исходом по сравнению с другими патогенами с 10% смертностью и 20-30% заболеваемостью. ^{19 , 34} Другими предикторами смерти и отдаленных неврологических последствий являются снижение уровня сознания (шкала комы Глазго (GCS) <8), паралич черепных нервов, судороги, низкий уровень лейкоцитов в спинномозговой жидкости, положительный результат окраска по Граму / посев и аномальные результаты ультразвукового исследования и компьютерной томографии. ^{17 , 18 , 34 , 81}

Профилактика

У новорожденных введение антибиотикопрофилактики (ВБП) во время родов в 1996 г. значительно снизило частоту раннего СГБ. заболевание, но не оказало влияния на заболевание с поздним началом. Текущий метод скрининга, применяемый с 2002 года, вероятно, пропускает значительную часть колонизации во время беременности из-за ложноотрицательных результатов скрининга, стремительных родов и крайне преждевременных родов. ^{11 , 72} Продолжаются усилия по разработке вакцины против СГБ, чтобы охватить наиболее распространенные серотипы СГБ, вызывающие неонатальные заболевания, которые будут вызывать материнский иммунитет, который может пассивно передаваться младенцу для защиты от заболевания с ранним и поздним началом . ^82–84

У детей лучшим способом профилактики наиболее распространенных этиологических агентов бактериального менингита ( H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis) по-прежнему является своевременная вакцинация детей против этих организмов. которые также помогут обеспечить коллективный иммунитет новорожденным и младенцам, которые либо не вакцинированы, либо недостаточно вакцинированы.

Особая популяция с повышенным риском заражения S. pneumoniae менингитом — это пациенты с кохлеарными имплантатами, у которых частота пневмококкового менингита в 30 раз выше, чем у соответствующей возрастной группы в общей популяции в США ⁸⁵ Исследования показали, что пневмококковая вакцинация эффективна в предотвращении менингита, вызванного гематогенным путем, но не прямым распространением из среднего уха. ^86–88 Таким образом, в настоящее время рекомендуется вакцинировать всех нынешних и будущих реципиентов кохлеарных имплантатов против S.пневмония . В дополнение к вакцинации необходимо обеспечить химиопрофилактику близким контактам пациентов с H. influenzae и N. meningitidis для предотвращения и искоренения носительства и вторичных случаев.

Ведение острого бактериального менингита у детей

Реферат

Острый внебольничный бактериальный менингит (ОБМ) у детей по-прежнему характеризуется высокими показателями неврологической заболеваемости и смертности, несмотря на общее снижение показателей инфицирования, связанного с использованием вакцин и во время родов Профилактика стрептококка группы В.Своевременная диагностика и ранняя антибактериальная терапия имеют решающее значение, и их нельзя откладывать для получения изображений черепа. Дифференциация бактериального менингита от вирусного продолжает оставаться клинической дилеммой, особенно у пациентов, ранее принимавших антибиотики. Клинические модели и воспалительные биомаркеры могут помочь клиницистам в их диагностическом подходе. Мультиплексная полимеразная цепная реакция и метагеномное секвенирование нового поколения являются многообещающими инструментами, которые могут помочь в ранней и точной диагностике. Этот обзор представит эпидемиологию ОБМ у детей, показания к визуализации черепа, роль различных моделей и биомаркеров сыворотки в диагностике ОБМ, а также лечение, включая использование дополнительных методов лечения и методов профилактики.

Ключевые слова: лечение, инфекция ЦНС, менингит, бактериальный менингит, дети

Введение

Острый бактериальный менингит (ОБМ) — опасная для жизни бактериальная инфекция мозговых оболочек. Общие показатели снижаются. для Streptococcus группы B (GBS).Во всем мире бактериальный менингит продолжает оставаться неотложной неврологической ситуацией, связанной с высокой смертностью и заболеваемостью, требующей немедленной оценки и лечения.

Этиология по возрастным группам

Более ранние исследования педиатрических внебольничных бактериальных менингитов показали, что пять патогенов ( H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis, GBS и Listeria monocytogenes ) являются наиболее частыми причинами бактериального менингита. . ^3–5 Более поздние исследования показали, что, несмотря на изменения в частоте встречаемости каждого патогена, эти пять патогенов остаются наиболее распространенными в педиатрической популяции. ^{1 , 6 , 7} Конкретная этиология зависит от таких факторов, как возраст, иммунная функция, статус иммунизации, генетика ^{8 , 9} и географическое положение.

Несмотря на то, что эти результаты представляют данные из Соединенных Штатов Америки (США), они верны для развивающихся стран; кто несет наибольшее бремя болезни. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе, проведенном для оценки имеющихся данных об этиологии бактериального менингита, опубликованных во всем мире за последние пять лет, частота семи типов бактерий, которые, как известно, вызывают менингит: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae , группа B Streptococcus, Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes были проанализированы, причем результаты были разделены по шести географическим регионам, определенным Всемирной организацией здравоохранения, и по семи возрастным группам. ¹⁰

В этом глобальном обзоре бремени менингита S. pneumoniae и N. meningitidis были преобладающими патогенами во всех возрастных группах и регионах, составляя 25,1–41,2% и 9,1–36,2% бактериальных инфекций. случаи менингита соответственно. Инфекция S. pneumoniae была наиболее частой причиной бактериального менингита в группе «все дети»: от 22,5% (Европа) до 41,1% (Африка) и у всех взрослых — от 9,6% (Западная часть Тихого океана) до 75. .2% (Африка). E. coli и S. pneumoniae были наиболее частыми патогенами, вызывающими бактериальный менингит у новорожденных в Африке (17,7% и 20,4% соответственно). N. meningitidis был наиболее распространенным среди детей в возрасте ± 1–5 лет в Европе (47,0%), а S. pneumoniae был наиболее распространенным патогеном среди детей в возрасте ± 6–18 лет. ¹⁰

Новорожденные и младенцы

Недоношенные младенцы, новорожденные и младенцы в возрасте до 2 месяцев представляют группу наивысшего риска бактериального менингита у детей.Предрасположенность к развитию бактериального менингита аналогична риску развития сепсиса и может быть связана с отсутствием материнских иммуноглобулинов, проникающих через плаценту после 32-недельной беременности ¹¹ и вторичной по отношению к незрелой иммунной системе с нарушенной фагоцитарной способностью нейтрофилов и моноциты. ⁶

Микроорганизмы, которые обычно наблюдаются при неонатальном менингите, такие же, как и те, которые вызывают неонатальный сепсис, с различиями в зависимости от постнатального возраста; неонатальный менингит с ранним и поздним дебютом возникает в возрасте ≤72 и> 72 часов, соответственно.Факторы риска развития неонатального менингита включают недоношенность, ректовагинальную колонизацию матери с GBS, преждевременный разрыв плодных оболочек, длительный разрыв плодных оболочек> 18 часов, инвазивный мониторинг плода, очень низкий вес при рождении (<1500 г), длительную госпитализацию и наличие внешних устройств ( например, резервуары, шунты, катетеры). ¹¹

Несмотря на введение внутриродовой профилактики, GBS остается ведущей причиной примерно 40% случаев раннего неонатального менингита. ^{11 , 12} Escherichia coli ( E. coli ) — вторая по частоте причина, на которую приходится 30% случаев в США и 17,7% в Африке ^{10 , 11 , 13} и является основной причиной раннего менингита и сепсиса у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (масса тела при рождении <1500 г). ¹⁴ Исследования, проведенные в США, показали значительное увеличение числа инфекций E. coli с ранним началом новорожденных в период с 1991–1993 по 1998–2000 годы; 3.От 2 до 6,8 на 1000 живорождений, в то время как в 2002–2003 гг. Значительного роста не наблюдалось; 7,0 на 1000 живорождений. ^{15 , 16} При позднем неонатальном менингите два наиболее распространенных патогена — это GBS и E. coli . ¹¹ Следует отметить значительное снижение заболеваемости менингитом L. monocytogenes в этой возрастной группе благодаря усилиям по снижению заболеваемости листериозом во время беременности за счет снижения пищевого загрязнения. ⁷

Дети после неонатального периода

Несмотря на значительное снижение заболеваемости менингитом в этой возрастной группе после введения вакцины против трех наиболее распространенных менингеальных патогенов, остается S. pneumoniae и N. meningitides . наиболее распространенные организмы, вызывающие внебольничный бактериальный менингит ^{7 , 17–19} , за которыми следуют организмы GBS и грамотрицательные бациллы.

Разработка устойчивых штаммов

В связи с глобальным использованием антибиотиков возникли штаммы бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, которые создают серьезные проблемы для лечащих врачей.В отчете, опубликованном из Европы и Средиземноморья, было обнаружено изолятов N. meningitidis с пониженной чувствительностью к пенициллину, но еще не обнаружено к цефалоспоринам расширенного спектра (например, цефотаксиму или цефтриаксону). ²⁰ Сообщалось также о хлорамфениколе, рифампицине и низком уровне (МИК 0,12–0,25 мг / л) устойчивости к фторхинолонам. Резистентные к пенициллину изоляты S. pneumoniae в последнее время росли с разной скоростью от 30% во Франции и Испании до менее 3% в более северных странах.Устойчивость к пенициллину часто связана со сниженной восприимчивостью к другим бета-лактамам, но цефтриаксон, цефотаксим и карбапенемы страдают меньше. Устойчивость к макролидам также широко распространена, особенно она высока в Средиземноморском регионе:> 30% в Италии; 40% во Франции; 30% в Греции и около 45–50% в Испании, но были обнаружены низкие уровни устойчивости к фторхинолонам. изолятов H. influenzae продемонстрировали рост устойчивости к ампициллину с особым вниманием к не продуцирующим лактамазу штаммам, устойчивым к ампициллину, в то время как показатели устойчивости к ампициллину увеличивались. устойчивость к фторхинолонам осталась очень низкой.

Визуализация черепа при подозрении на менингит

Клинические признаки бактериального менингита могут быть незаметными, вариабельными и неспецифическими или отсутствовать в педиатрической популяции, особенно у новорожденных и младенцев. ¹¹ Нейровизуализация не важна для диагностики или лечения большинства пациентов с острым бактериальным менингитом. В рекомендациях Американского общества по инфекционным заболеваниям (IDSA) младенцам и детям рекомендуется делать компьютерную томографию (КТ) черепа: ²¹ История болезни центральной нервной системы (шунты спинномозговой жидкости, гидроцефалия, травма головы, пост нейрохирургия). , объемные поражения), иммунодефицит, отек диска зрительного нерва или очаговые неврологические нарушения (кроме паралича отводящего или лицевого нерва). ^{18 , 22 , 23} При отсутствии этих клинических признаков аномальная компьютерная томография встречается редко, и, кроме того, нормальная компьютерная томография не означает, что люмбальная пункция (LP) безопасна, поскольку пациенты все еще могут образовывать грыжи. В общенациональном проспективном когортном исследовании было обследовано 1533 взрослых с внебольничным бактериальным менингитом. В этой когорте 47 пациентов (3,1%) имели возможное ухудшение после LP, краниальная компьютерная томография была выполнена 43/47 пациентов (91%), из которых 17/43 (40%) были нормальными, а наиболее частой находкой была генерализованная церебральная патология. отек у 13/43 (30%), ²⁴ аналогичных данных у детей не существует.У новорожденных и младенцев (если передний родничок открыт) краниальное ультразвуковое исследование может быть полезным диагностическим методом при подозрении на бактериальный менингит. Ультразвуковые отклонения наблюдаются примерно у 65% пациентов с неосложненным бактериальным менингитом и до 100% у пациентов с тяжелыми неврологическими симптомами. ²⁵ Спектр характерных признаков, визуализируемых у пациентов с бактериальным менингитом с помощью ультразвука и допплеровской визуализации, может помочь в быстрой предварительной диагностике и начале лечения, что может оказать значительное влияние на прогноз пациента. ²⁶

КТ или МРТ головного мозга могут быть полезны для выявления менингеального усиления, областей ишемии из-за вторичного васкулита, определения патологии основания черепа, которая может быть причиной и требует быстрого терапевтического вмешательства и хирургической консультации, а также для выявления потенциальных источников инфекции, такой как переломы придаточных пазух носа или каменной кости, а также инфекция внутреннего уха и мастоидит. Несмотря на это, ЛП остается единственным средством диагностики или исключения бактериального менингита.Это относительно безопасная процедура, но все же возможны незначительные и серьезные осложнения. ²⁷

Диагностика

При подозрении на ОБМ ранняя диагностика и своевременное введение эмпирических антибиотиков имеют первостепенное значение. ЛП для анализа спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и посева остается ключевым моментом в диагностике. ^{21 , 28} Характерные признаки спинномозговой жидкости при бактериальном менингите включают полиморфно-ядерный плеоцитоз (лейкоциты> 1000 клеток / мкл, 80–90% полиморфноядерных клеток), гипогликоррахию (глюкоза в спинномозговой жидкости <40 мг / дл, соотношение ликвора к глюкоза сыворотки ≤0.4 у детей и ≤0,6 у доношенных новорожденных) и повышенный уровень белка в спинномозговой жидкости> 150 мг / дл. ^{21 , 29 , 30} В педиатрической популяции индексы спинномозговой жидкости меняются с возрастом с плохо определенными нормальными значениями, особенно у младенцев. ¹¹ Окраска по Граму и посевы остаются наиболее важными инструментами для диагностики ABM. Это дешевые и хорошо проверенные инструменты, но их чувствительность варьируется в зависимости от возрастных групп, типов менингеальных патогенов и использования предшествующей антибактериальной терапии. ^26–31 Чувствительность окраски по Граму у новорожденных составляет ~ 60% ³¹ , а у детей — от 50% до 63%. ^{32 , 33} Чувствительность также варьируется в зависимости от возбудителя: 90% у S. pneumoniae менингита, ^{34 , 35} 80% у N. meningitides , 50% у грамотрицательных бациллярный менингит и 30% у L. monocytogenes . ³⁵ Влияние предварительной обработки антибиотиками на микробиологический выход ОБМ было изучено у 231 ребенка. ³¹ Предварительная обработка антибиотиками была значительно связана с более низкой чувствительностью CSF и культур крови, но не оказала влияния на чувствительность окраски CSF по Граму. ³¹

Дифференциация бактериального от вирусного или асептического менингита

Использование антибактериальной терапии при асептическом (вирусном) менингите

Асептический менингит — это острый внебольничный синдром, проявляющийся плеоцитозом спинномозговой жидкости, отрицательным окрашиванием ЦСЖ по граммам и посевом без параметрингеальный очаг или системное заболевание.У детей этот синдром распространен, в основном вызывается вирусами (например, энтеровирусами) и имеет хороший клинический исход. Несмотря на это, большинство пациентов с асептическим менингитом продолжают поступать в больницу и получать ненужные эмпирические антибиотики, что увеличивает продолжительность и стоимость пребывания в больнице. ^36–41 В недавнем крупном эпидемиологическом исследовании детей с менингитом или энцефалитом в США было выявлено 6665 пациентов в возрасте до 17 лет. Несмотря на то, что примерно две трети имели вирусную этиологию, большинство из них были госпитализированы и до 92 человек.2% получали эмпирические антибиотики. ³⁶

В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании было выявлено 509 пациентов с асептическим менингитом, из которых 105 (21%) были детьми. Дети с большей вероятностью отправили хотя бы одно вирусное исследование (ПЦР CSF или серология на арбовирус) по сравнению со взрослыми (75,2% против 61,3%, P = 0,008), а также реже имели неизвестную инфекционную этиологию (60,9% против 85,6%). , P <0,001). Большинству пациентов была назначена эмпирическая антибактериальная терапия (77.4%), причем дети получали их чаще, чем взрослые (92,3% против 73,5%, p <0,001). ³⁷

Профиль спинномозговой жидкости и клинические модели

Окончательная дифференциация между вирусным и бактериальным менингитом зависит от результатов посева спинномозговой жидкости, что может занять до 3 дней, а другие параметры спинномозговой жидкости могут сильно совпадать между обоими объектами (см.). Было разработано несколько клинических моделей, чтобы помочь врачам отличить вирусный менингит от бактериального. В одном исследовании участвовали 422 пациента в возрасте ≥1 месяца с острым бактериальным или асептическим менингитом.Это исследование предложило модель, в которой было обнаружено, что уровень глюкозы в спинномозговой жидкости менее 34,2 мг / дл, соотношение глюкозы в спинномозговой жидкости менее 0,23, уровень белка в спинномозговой жидкости более 220 мг / дл, плеоцитоз в спинномозговой жидкости более 2000 лейкоцитов / мм3. , или более 1180 нейтрофилов / мм3 в спинномозговой жидкости были индивидуальными прогностическими факторами бактериальной инфекции с достоверностью 99% или выше. ⁴²

Таблица 1

Характеристики спинномозговой жидкости у детей с менингитом (вирусным, бактериальным) и без него в зависимости от возраста ^{18 , 89 , 90}

	WBC Подсчет клеток / мм3	Нейтрофилов	Концентрация белка в спинномозговой жидкости мг / дл	Концентрация глюкозы в спинномозговой жидкости мг / дл
Доношенный новорожденный 0–28 90 дней 215	165 (6,0)	20–60%	69,9 (25,7)	45,7 (8)
0–7 дней	15,3 (30,3)		80,3 (30,8)	45,9 (7,5)
8–14 дней	5,4 (4,4)		69,0 (22,6)	54,3 (17)
15–21 день	7,7 (12,1)			46,8 (8,8)
22–28 дней	4,8 (3,4)		54.1 (16,2)	54,1 (16,2)
Младенцы <60 дней b	3,6 (4,3)	20–60%	53,2 (21,2)	48,1 (8)
Здоровые дети	<6	Нет	20–40	40–80
Бактериальные	> 1.000	85–90%	100–150	<1/2 сыворотки до N
Вирус	<1.000	20–50%	40- <100 г / дл	> 1/2 сыворотки

Другая модель, которая была разработана и проверена только для детей, — это оценка бактериального менингита.Эта оценка риска может идентифицировать пациентов с низким (BMS = 0) или высоким (BMS ≥ 2) риском развития ОБМ в зависимости от следующих предикторов: положительный результат окрашивания ЦСЖ по Граму на бактерии, белок ЦСЖ> или = 80 мг / дл, периферический абсолютный количество нейтрофилов> или = 10 000 клеток / мм3, судороги до или во время презентации и абсолютное количество нейтрофилов в ЦСЖ> или = 1000 клеток / мм3, приписывая 2 балла для положительного окрашивания по Граму и 1 балл для каждой из других переменных. ⁴³ Мета-анализ, проведенный для оценки эффективности шкалы бактериального менингита у детей с плеоцитозом спинномозговой жидкости, показал комбинированную чувствительность 99.3%, специфичность 62,1% и отрицательная прогностическая ценность 99,7%. ⁴⁴ Поскольку у большинства пациентов с менингитом отрицательное окрашивание по Граму и положительное окрашивание по ЦСЖ по Граму является диагностическим признаком бактериальной этиологии, у детей, как это было ранее, следует проводить более клинически полезную оценку риска, исключающую положительное окрашивание по Граму. сделано у взрослых. ⁴⁵

Воспалительные маркеры и биомаркеры

У детей воспалительные маркеры в сыворотке крови также могут помочь в дифференциации вирусного и бактериального менингита.Было проведено множество исследований для определения биомаркеров, которые могут помочь клиницистам при оценке состояния пациентов. Нормальные значения С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина имеют хорошую диагностическую точность, исключающую все бактериальные инфекции, включая те, которые вызывают менингит, но они не широко используются в клинической практике. ^46–48 Концентрация CRP в сыворотке более 80 мг / дл ⁴¹ и повышенный уровень прокальцитонина в сыворотке (0,5 нг / мл) могут быть полезны при идентификации пациентов с ОБМ.Одно исследование показало, что уровень прокальцитонина> 0,5 нг / мл был 99% чувствительным и 83% специфичным для ABM, ⁴⁷ , в то время как другое исследование показало значение> 2 нг / мл было 100% чувствительным и 63% специфичным. ⁴⁸ Это последнее исследование также показало, что уровень прокальцитонина также можно использовать для отслеживания реакции на терапию антибиотиками.

Лактат спинномозговой жидкости оказался полезным инструментом для дифференциации бактериального менингита от вирусного при его повышении. ^49–51 В одном исследовании пороговое значение 54 мг / дл имело чувствительность 90%, специфичность 100%, положительную прогностическую ценность 100% и отрицательную прогностическую ценность 96.3%, с точностью 97,2%. ⁴⁹ Два метаанализа, проведенных для оценки роли лактата спинномозговой жидкости в дифференциации вирусного менингита от бактериального, один включает 25 исследований с 1692 пациентами (взрослыми и детьми) ⁵² , а другой — 31 исследование с 1885 пациентами, ⁵³ пришли к выводу, что диагностическая точность лактата в спинномозговой жидкости лучше, чем точность определения количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости, концентрации глюкозы и уровня белка у пациентов, не получавших ранее антимикробной терапии. ^{52 , 53}

Диагностические исследования спинномозговой жидкости

Золотой стандарт диагностики бактериального менингита по-прежнему основан на идентификации патогена с помощью посевов спинномозговой жидкости, но этому препятствует предыдущая антибактериальная терапия. ^{12 , 15 , 17} Стерилизация спинномозговой жидкости происходит быстро после начала парентерального введения антибиотиков; с полной стерилизацией N. meningitidis в течение 2 часов и началом стерилизации S.pneumoniae через 4 часа и GBS через 8 часов после начала терапии. ⁵⁴ Методы диагностики, не основанные на культуре, включают тестирование ЦСЖ на антиген Streptococcus pneumoniae , мультиплексную ПЦР и метагеномное секвенирование.

Streptococcus pneumoniae BinaxNOW ^® антиген — это недорогой и быстрый (~ 15 минут) иммунохроматографический тест, обладающий 99–100% чувствительностью и специфичностью в отношении выявления или устранения пневмококкового менингита. ⁵⁵ У пациентов, прошедших предшествующую терапию антибиотиками, тестирование на антиген выявило 25% случаев с отрицательным посевом. ⁵⁶ Эти исследования проводились с участием детей в странах Азии и Африки, но не прошли валидацию на взрослых или в странах с высоким уровнем доходов. Другой быстрый метод, не основанный на культуре, — это мультиплексная ПЦР. Панель пленочного менингита / энцефалита (ME) (BioFire Diagnostics, Солт-Лейк-Сити, Юта) получила разрешение FDA в 2015 году и использует образец спинномозговой жидкости (CSF) объемом 200 мкл для выявления в течение 1 часа присутствия 14 патогенов (). Escherichia coli K1, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Neisseria meningitidis, Streptococcus agalactiae, S.pneumoniae, цитомегаловирус (CMV), энтеровирус (EV), вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус герпеса человека 6 (HHSV-6), пареховирус человека (HPeV), ветряная оспа zoster ( VZV), Cryptococcus neoformans / C. gattii ). Диагностические корреляционные исследования с банками образцов спинномозговой жидкости, положительными для целей, определенных тестом, имеют совпадение более 90%. ⁵⁷ Ретроспективный анализ 291 остаточного образца спинномозговой жидкости (положительный результат теста обычными методами) с использованием панели ME Film Array продемонстрировал общий процент положительного согласия (PPA) 97.5% (78/80) для бактериальных патогенов, 90,1% (145/161) для вирусов и 52% (26/50) для Cryptococcus neoformans / C. gattii . ⁵⁸ Пациентам с подозрением на грибковый менингит также следует провести определение криптококкового антигена в спинномозговой жидкости.

Еще один многообещающий подход к диагностике менингита или энцефалита — это метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS). Недавнее однолетнее проспективное многоцентровое исследование с участием госпитализированных пациентов с идиопатическим менингитом, энцефалитом или миелитом (исследование точной диагностики острых инфекционных заболеваний [PDAID]) было проведено для оценки полезности анализа mNGS для идентификации патогенов. у пациентов с неврологической инфекцией, подтвержденной обычным диагностическим тестированием, включая анализ посевов и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в спинномозговой жидкости. ⁵⁹ В это исследование были включены 204 педиатрических и взрослых пациента, всего у 57 пациентов было диагностировано 58 инфекций. Среди этих 58 инфекций mNGS идентифицировал 13, которые не были идентифицированы клиническими испытаниями, и 19 одновременных диагнозов с доступными клиническими испытаниями. Хотя самый высокий диагностический результат был получен благодаря комбинации mNGS CSF и традиционного тестирования, которое может обеспечить уверенность в правильности диагноза и помочь исключить активные инфекции у пациентов с подозрением на аутоиммунный энцефалит, mNGS оказался потенциально полезным для диагностики патогенов, которые были либо не рассматривались лечащими врачами или дали отрицательный результат при обычном тестировании.

Миллер и др. Разработали и аналитически утвердили клинический анализ CSF mNGS. В их исследовании точность теста была оценена слепым тестированием mNGS 95 образцов пациентов, выявив 73% чувствительность и 99% специфичность по сравнению с исходными результатами клинических тестов, а также 81% положительного процентного согласия и 99% отрицательного процентного согласия после анализа несоответствий. Последующий контрольный тест mNGS для 20 положительных образцов спинномозговой жидкости, проспективно собранных у когорты педиатрических пациентов, госпитализированных с менингитом, энцефалитом и / или миелитом, показал чувствительность 92% и специфичность 96% по сравнению с обычным микробиологическим тестированием спинномозговой жидкости при идентификации возбудителя. ⁶⁰ Несмотря на потенциальную пользу анализа mNGS для обнаружения пан-патогенов, результаты следует интерпретировать с осторожностью, особенно у пациентов с очень высоким количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости.

Управление

Эмпирическая терапия антибиотиками

Важно убедиться, что эмпирические антибиотики вводятся своевременно, охватывают наиболее распространенные этиологические агенты, могут достигать хороших концентраций в спинномозговой жидкости и обладают бактерицидным действием против целевых бактериальных патогенов.Несколько ретроспективных и проспективных исследований, особенно среди взрослых, показали, что задержка лечения антибиотиками> 6 часов связана с неблагоприятными исходами. ^{41 , 61–64} В ретроспективном обзоре 171 случая бактериального менингита у детей и взрослых уровень смертности увеличился с 7,9% для пациентов, получавших антибиотики в центре неотложной помощи (время введения 1,8 часа) до 29% для пациентов, получавших антибиотики в стационаре (6–9 часов). ⁶² В то время как другое проспективное многоцентровое обсервационное исследование 156 взрослых, госпитализированных по поводу пневмококкового менингита, показало, что задержка в лечении антибиотиками> 3 часов и выделение нечувствительных к пенициллину штаммов S. pneumoniae были независимыми предикторами смертности. ⁶⁴

У новорожденных, хотя Комитет по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии (AAP), Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) и Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID) рекомендуют использовать ампициллин в сочетании с цефотаксимом. или гентамицин, ^{18 , 21 , 65} использование цефотаксима является разумным, учитывая возрастающую резистентность E.coli и других грамотрицательных кишечных микроорганизмов к ампициллину и из-за субоптимального проникновения гентамицина в СМЖ (см.). ⁶⁶ Распространенность штаммов S. pneumoniae , которые относительно устойчивы к пенициллину (МИК 0,1–1,0 мкг / мл) или высокоустойчивы к пенициллину (МИК более 1,0 мкг / мл), увеличивается. и многие из устойчивых к пенициллину пневмококков обладают пониженной чувствительностью к цефалоспоринам третьего поколения, что приводит к увеличению показателей неудач лечения. ^{21 , 67 , 68} В результате ванкомицин плюс цефотаксим или цефтриаксон следует использовать в качестве эмпирических антибиотиков у детей с признаками и симптомами ОБМ в США или Европе, где заболеваемость цефтриаксон-резистентным пневмококком составляет> 1%. ^{18 , 21 , 30 , 65} После определения возбудителя болезни и его чувствительности к антибиотикам может быть назначена специфическая таргетная терапия.

Таблица 2

Наиболее распространенный возбудитель острого бактериального менингита по возрастным группам с рекомендованной стандартной терапией на основе тестирования чувствительности in vitro ^{18 , 21 , 30 , 69 , 70 , 91–95}

Термин Новорожденные — с ранним началом004 (доза, как указано выше)

70 МИК пенициллина> 0,12 мкг / мл И
МИК цефотаксима / цефтриаксона> 1,0 мкг / мл

Н.менингиты

Возрастная группа	Организмы	Лечение (внутривенное) Доза / кг / день	Продолжительность терапии (неосложненный менингит)
GBS	Penicillin G (младенцы <7 дней) 250 000.0-450 000,0 ЕД, разделенные на 3 дозы OR ампициллин (младенцы <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенные на 3 дозы	14 дней
L. monocytogenes	Пенициллин (младенец <7 дней) 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз OR ампициллин (младенец <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенный на 3 дозы + гентамицин (младенец < 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5.0 мг / кг каждые 48 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0 мг / кг каждые 24 часа	14-21 день
E. coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока CSF не станет стерильным)		21 день
— , чувствительный к ампициллину	ампициллин (младенцы <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенные на 3 дозы
— устойчивый к ампициллину 10 9299 Цефотаксим a, b (младенец <7 дней) новорожденный (вес> 2 кг) 100.0-150,0 мг, разделенные каждые 2-3 приема гентамицин (младенец <7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 48 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0 мг / кг каждые 24 часа
Доношенные новорожденные — позднее начало	GBS	Пенициллин G (младенцы> 7 дней) 450 000,0-500 000,0 ЕД, разделенные на 4 дозы OR ампициллин (младенцы> 300,0 мг, разделенные на 4 приема	14 дней
	л.monocytogenes	Пенициллин G (младенцы> 7 дней) 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенные на 4-6 доз OR ампициллин (младенцы> 7 дней) 300,0 мг, разделенные на 4 дозы + гентамицин (младенец> 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 36 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0-5,0 мг / кг каждые 24 часа	14-21 день
	E. coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока ЦСЖ не станет стерильным)		21 день
	— чувствительный к ампициллину	ампициллин (младенцы> 7 дней) 300.0 мг, разделенный на 4 приема
	— устойчивый к ампициллину, чувствительный к цефотаксиму	цефотаксим a, b (младенец> 7 дней) новорожденный (вес> 2 кг) 150,0-200,0 мг разделенный на 3-4 дозы гентамицин (младенец> 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 36 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0-5,0 мг / кг каждые 24 часа
Младенцы и дети ясельного возраста	GBS	Penicillin G 450 000.0-500 000,0 Ед, разделенных на 4 приема OR ампициллин 300,0 мг, разделенных на 4 приема	14 дней
	E.coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока CSF не станет стерильным)		21 день
	— чувствительный к ампициллину	ампициллин 300,0-400,0 мг, разделенный на 4-6 доз, может заменить цефалоспорин
	10 100.0 мг, разделенный на 2 приема OR цефотаксим 200,0-300,0 мг, разделенный на 4 приема PLUS гентамицин 7,5 мг, разделенный на 3 приема
	L. monocytogenes	Пенициллин G 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз OR ампициллин 300,0 мг, разделенный на 4 приема + гентамицин 7,5 мг, разделенный на 3 приема	21 день
	С.пневмония		10-14 дней
	Пенициллин МИК c <0,06 мкг / мл	Пенициллин G 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз (макс. день) OR ампициллин 300,0-400,0 мг, разделенные на 4-6 доз (максимум 12 г / день) OR Цефтриаксон 100,0 мг, разделенные на 2 приема (максимум 2,0 г / доза, 4,0 г / день) ИЛИ цефотаксим 225,0-300,0 мг, разделенные на 3-4 приема (макс. 2.0 г / доза)
	МИК пенициллина> 0,12 мкг / мл И МИК цефотаксима / цефтриаксона <0,5 мкг / мл	Цефтриаксон OR цефотаксим
	Ванкомицин 60,0 мг, разделенные на 4 дозы PLUS Цефтриаксон d OR цефотаксим
	5-7 дней
		МИК пенициллина <0,1 мкг / мл	Пенициллин G 300 000 ЕД, разделенных на 4-6 доз (макс. 12 миллионов / день) OR ампициллин ИЛИ цефотаксим ИЛИ цефтриаксон (доза, как в S. pneumonia)
		МИК пенициллина 0,1-1,0 мкг / мл	цефотаксим OR Цефтриаксон (доза, как в S. pneumonia) 2	H.influenzae	от 7 до 10 дней
	β-лактамазо-отрицательный e	ампициллин (доза, как при S. pneumonia)
	β-лактамаза β-лактамаза	положительный результат ИЛИ цефотаксим (доза, как при S. pneumonia)
	Дети и подростки	N. meningitidis S. pneumoniae , H.influenzae	Дозы, указанные выше	Продолжительность, указанная выше

Продолжительность терапии

У новорожденных 14 дней антибиотиков достаточно при неосложненном менингите, вызванном GBS, L. monocytogenes или S . pneumoniae ; в то время как 21 день рекомендуется грамотрицательный бациллярный менингит. У детей; неосложненный менингит, вызванный N. meningitidis от 5 до 7 дней, H. influenzae от 7 до 10 дней, S.pneumoniae от 10 до 14 дней, L. monocytogenes от 14 до 21 дня и минимум 21 день для грамотрицательных бацилл. При осложненном менингите, таком как субдуральная эмпиема, вентрикулит, абсцесс головного мозга и гнойный тромбоз венозного синуса, необходимы более длительные курсы антимикробного лечения. ¹⁸

Повторить LP

В то время как некоторые эксперты рекомендуют всем случаям неонатального менингита повторять LP через 24-48 часов терапии для подтверждения стерилизации спинномозговой жидкости, ⁶⁶ AAP и IDSA рекомендуют назначать только новорожденных с менингитом, вызванным менингитом. грамотрицательным палочкам следует пройти повторную ЛП. ^{18 , 21 , 69} Окончание терапии LP может быть оправдано в тех случаях, когда культура спинномозговой жидкости оставалась положительной после 48–72 часов терапии, или у новорожденных со стойкими патологическими неврологическими симптомами, особенно с очаговой недостаточностью. Значения нейтрофилов в спинномозговой жидкости> 30%, глюкозы <20 мг / дл или отношение глюкозы в спинномозговой жидкости к крови <20% не обнадеживают, и в этих обстоятельствах исследование спинномозговой жидкости, а также нейровизуализация могут помочь в определении оптимальной продолжительности приема антибиотиков. терапия для предотвращения рецидива. ^{18 , 66}

У детей; Повторная LP обычно не рекомендуется пациентам, которые должным образом реагируют на противомикробную терапию. За исключением случаев менингита, вызванного S. pneumoniae ; Если организм нечувствителен к цефалоспоринам, AAP рекомендует рассмотреть возможность повторного LP через 48–72 часа для проверки очистки спинномозговой жидкости от бактерий, ¹⁸ , в то время как рекомендации IDSA и AAP, основанные на мнении экспертов, предлагают рассмотреть возможность повторного LP через 48–72 часов. 72 часа терапии, если: 1) организм нечувствителен к пенициллину или цефалоспорину, 2) состояние пациента не улучшилось или ухудшается, или 3) пациент получил дексаметазон, который может скрыть клинические признаки, такие как лихорадка, головная боль, и затылочная ригидность. ^{11 , 18 , 21 , 70}

Дополнительная терапия

При неонатальном менингите роль дополнительных методов лечения, таких как дексаметазон, глицерин, иммуноглобулины, гранулоцитстимулирующие макрофаги фактор (GM-CSF) недостаточно изучен и не рекомендуется и не используется в клинической практике. ^{11 , 71–73}

У детей рандомизированные исследования показали, что дополнительный дексаметазон 0.6 мг / кг массы тела ежедневно, первая доза вводится до или вместе с первой дозой антибиотиков в течение 4 дней, снижает общую потерю слуха и тяжелые неврологические последствия у детей с бактериальным менингитом в странах с высоким уровнем доходов и в странах с низким уровнем доходов. стран, льготы не установлено. ⁷¹ Наиболее вероятная причина этого несоответствия заключается в том, что пациенты в странах с низким уровнем дохода поздно обращаются за медицинской помощью с запущенным заболеванием, что делает раннее введение стероидов чрезвычайно трудным, если не невозможным, подчеркивая важность раннего приема стероидов.Эффективность дополнительных стероидов у детей с бактериальным менингитом зависит от возбудителя: у H. influenzae дексаметазон вызывает снижение тяжелой потери слуха и снижает маркеры воспаления в спинномозговой жидкости, ^{71 , 74} в S. pneumoniae , дексаметазон не влияет на смертность, но оказывает некоторое влияние на тяжелую потерю слуха при раннем применении. последствия. ⁷¹ Несмотря на вариабельность опубликованных данных, AAP и IDSA рекомендуют дексаметазон 0,15 мг / кг на дозу внутривенно каждые 6 часов в течение 2 дней для пациентов с менингитом H.influenzae и указывает на то, что при подозрении на можно рассмотреть возможность эмпирического использования. Менингит, вызванный S. pneumoniae , у младенцев и детей в возрасте 6 недель и старше. ^{11 , 18 , 21}

Использование другой дополнительной терапии, такой как осмотическая терапия (глицерин), было рассмотрено в Кокрановском обзоре ⁷⁶ , который включал 5 испытаний с 1451 участником, 4 / 5 занятий у детей; глицерин не влияет на смерть, но может уменьшить неврологический дефицит и глухоту, хотя доказательства неполны и однозначных результатов получить нельзя.

Поддерживающая терапия

Серьезные опасные для жизни осложнения ОБМ (септический шок, недостаточная вентиляция, церебральная грыжа, инфаркт головного мозга и судороги) часто возникают в первые 2–3 дня, поэтому пациенту следует лечить в отделении интенсивной терапии, чтобы убедиться в этом. тщательный мониторинг их сердечно-легочного статуса. ^{15 , 26} В последнее время сообщалось о задержанных церебральных инфарктах (DCI) у 4% взрослых с бактериальным менингитом, которые были связаны с применением дополнительного дексаметазона. ⁷⁷ Причина возникновения DCI при бактериальном менингите в настоящее время неизвестна. Для достижения надлежащего артериального давления и церебральной перфузии необходимо провести реанимацию жидкости и электролитов. ⁷⁸ В последнем Кокрановском метаанализе не было обнаружено значительных различий между группами поддерживающей жидкости и группой с ограничением жидкости в количестве смертей или острых тяжелых неврологических осложнениях, за исключением пациентов со спастичностью и судорогами в пользу поддерживающей терапии. жидкость. ⁷⁹ Ранняя интубация трахеи и искусственная вентиляция легких следует рассматривать у пациентов с признаками продолжающегося шока, дыхательной недостаточности, нарушения психического статуса (пониженный или колеблющийся уровень сознания), повышенного внутричерепного давления или трудноизлечимых судорог. ⁷⁸

Примерно у одной трети младенцев и детей с бактериальным менингитом будет заметно снижен церебральный кровоток, главным образом из-за отека мозга и повышенного внутричерепного давления. ⁸⁰ Ранние признаки повышенного ВЧД можно лечить, приподняв изголовье кровати.Однако поздние признаки повышенного ВЧД (апноэ, брадикардия, гипертония и вялые или расширенные зрачки) требуют более агрессивной терапии маннитолом, интубации и гипервентиляции.

Приступы обычно возникают на ранних стадиях болезни, носят генерализованный характер, легко поддаются лечению стандартными противосудорожными средствами и имеют ограниченное прогностическое значение. Однако фокальные припадки, трудно поддающиеся контролю припадки или припадки, происходящие более чем через 48 часов после госпитализации, должны вызывать опасения по поводу основных осложнений; такие как сосудистые нарушения, абсцессы головного мозга или субдуральная эмпиема.

Результат

Несмотря на снижение заболеваемости бактериальным менингитом у детей, он по-прежнему ассоциируется с высокими показателями заболеваемости и смертности, которые зависят от возрастной группы, патогена, страны и периода исследования.

У новорожденных уровень смертности колеблется от 10% в развитых странах до 58% в развивающихся странах. ^{46 , 48} В недавнем проспективном исследовании детей младше 90 дней, проведенном в Соединенном Королевстве и Ирландии, уровень смертности составил 9%, при этом частота серьезных осложнений со стороны центральной нервной системы в форме (судороги, двигательные расстройства) составила 23%. , гидроцефалия с вентрикулоперитонеальным шунтом или без него, потеря слуха или экстрадуральный сбор, требующий нейрохирургического вмешательства) у выживших. ⁴¹ В этом исследовании смертность была связана с недоношенностью, комой при поступлении и S. pneumoniae в качестве возбудителя, в то время как риск серьезных осложнений со стороны ЦНС был связан с температурной нестабильностью, судорогами, повышенным содержанием белка в спинномозговой жидкости и S. pneumoniae. как возбудитель.

У детей смертность колеблется от менее 5% до 15%. Судороги, потеря слуха и задержка развития — наиболее частые осложнения со стороны ЦНС, связанные с бактериальным менингитом. ^{18 , 33 , 34 , 81} S. pneumoniae ассоциируется с наихудшим исходом по сравнению с другими патогенами с 10% смертностью и 20-30% заболеваемостью. ^{19 , 34} Другими предикторами смерти и отдаленных неврологических последствий являются снижение уровня сознания (шкала комы Глазго (GCS) <8), паралич черепных нервов, судороги, низкий уровень лейкоцитов в спинномозговой жидкости, положительный результат окраска по Граму / посев и аномальные результаты ультразвукового исследования и компьютерной томографии. ^{17 , 18 , 34 , 81}

Профилактика

У новорожденных введение антибиотикопрофилактики (ВБП) во время родов в 1996 г. значительно снизило частоту раннего СГБ. заболевание, но не оказало влияния на заболевание с поздним началом. Текущий метод скрининга, применяемый с 2002 года, вероятно, пропускает значительную часть колонизации во время беременности из-за ложноотрицательных результатов скрининга, стремительных родов и крайне преждевременных родов. ^{11 , 72} Продолжаются усилия по разработке вакцины против СГБ, чтобы охватить наиболее распространенные серотипы СГБ, вызывающие неонатальные заболевания, которые будут вызывать материнский иммунитет, который может пассивно передаваться младенцу для защиты от заболевания с ранним и поздним началом . ^82–84

У детей лучшим способом профилактики наиболее распространенных этиологических агентов бактериального менингита ( H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis) по-прежнему является своевременная вакцинация детей против этих организмов. которые также помогут обеспечить коллективный иммунитет новорожденным и младенцам, которые либо не вакцинированы, либо недостаточно вакцинированы.

Особая популяция с повышенным риском заражения S. pneumoniae менингитом — это пациенты с кохлеарными имплантатами, у которых частота пневмококкового менингита в 30 раз выше, чем у соответствующей возрастной группы в общей популяции в США ⁸⁵ Исследования показали, что пневмококковая вакцинация эффективна в предотвращении менингита, вызванного гематогенным путем, но не прямым распространением из среднего уха. ^86–88 Таким образом, в настоящее время рекомендуется вакцинировать всех нынешних и будущих реципиентов кохлеарных имплантатов против S.пневмония . В дополнение к вакцинации необходимо обеспечить химиопрофилактику близким контактам пациентов с H. influenzae и N. meningitidis для предотвращения и искоренения носительства и вторичных случаев.

Ведение острого бактериального менингита у детей

Реферат

Острый внебольничный бактериальный менингит (ОБМ) у детей по-прежнему характеризуется высокими показателями неврологической заболеваемости и смертности, несмотря на общее снижение показателей инфицирования, связанного с использованием вакцин и во время родов Профилактика стрептококка группы В.Своевременная диагностика и ранняя антибактериальная терапия имеют решающее значение, и их нельзя откладывать для получения изображений черепа. Дифференциация бактериального менингита от вирусного продолжает оставаться клинической дилеммой, особенно у пациентов, ранее принимавших антибиотики. Клинические модели и воспалительные биомаркеры могут помочь клиницистам в их диагностическом подходе. Мультиплексная полимеразная цепная реакция и метагеномное секвенирование нового поколения являются многообещающими инструментами, которые могут помочь в ранней и точной диагностике. Этот обзор представит эпидемиологию ОБМ у детей, показания к визуализации черепа, роль различных моделей и биомаркеров сыворотки в диагностике ОБМ, а также лечение, включая использование дополнительных методов лечения и методов профилактики.

Ключевые слова: лечение, инфекция ЦНС, менингит, бактериальный менингит, дети

Введение

Острый бактериальный менингит (ОБМ) — опасная для жизни бактериальная инфекция мозговых оболочек. Общие показатели снижаются. для Streptococcus группы B (GBS).Во всем мире бактериальный менингит продолжает оставаться неотложной неврологической ситуацией, связанной с высокой смертностью и заболеваемостью, требующей немедленной оценки и лечения.

Этиология по возрастным группам

Более ранние исследования педиатрических внебольничных бактериальных менингитов показали, что пять патогенов ( H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis, GBS и Listeria monocytogenes ) являются наиболее частыми причинами бактериального менингита. . ^3–5 Более поздние исследования показали, что, несмотря на изменения в частоте встречаемости каждого патогена, эти пять патогенов остаются наиболее распространенными в педиатрической популяции. ^{1 , 6 , 7} Конкретная этиология зависит от таких факторов, как возраст, иммунная функция, статус иммунизации, генетика ^{8 , 9} и географическое положение.

Несмотря на то, что эти результаты представляют данные из Соединенных Штатов Америки (США), они верны для развивающихся стран; кто несет наибольшее бремя болезни. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе, проведенном для оценки имеющихся данных об этиологии бактериального менингита, опубликованных во всем мире за последние пять лет, частота семи типов бактерий, которые, как известно, вызывают менингит: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae , группа B Streptococcus, Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes были проанализированы, причем результаты были разделены по шести географическим регионам, определенным Всемирной организацией здравоохранения, и по семи возрастным группам. ¹⁰

В этом глобальном обзоре бремени менингита S. pneumoniae и N. meningitidis были преобладающими патогенами во всех возрастных группах и регионах, составляя 25,1–41,2% и 9,1–36,2% бактериальных инфекций. случаи менингита соответственно. Инфекция S. pneumoniae была наиболее частой причиной бактериального менингита в группе «все дети»: от 22,5% (Европа) до 41,1% (Африка) и у всех взрослых — от 9,6% (Западная часть Тихого океана) до 75. .2% (Африка). E. coli и S. pneumoniae были наиболее частыми патогенами, вызывающими бактериальный менингит у новорожденных в Африке (17,7% и 20,4% соответственно). N. meningitidis был наиболее распространенным среди детей в возрасте ± 1–5 лет в Европе (47,0%), а S. pneumoniae был наиболее распространенным патогеном среди детей в возрасте ± 6–18 лет. ¹⁰

Новорожденные и младенцы

Недоношенные младенцы, новорожденные и младенцы в возрасте до 2 месяцев представляют группу наивысшего риска бактериального менингита у детей.Предрасположенность к развитию бактериального менингита аналогична риску развития сепсиса и может быть связана с отсутствием материнских иммуноглобулинов, проникающих через плаценту после 32-недельной беременности ¹¹ и вторичной по отношению к незрелой иммунной системе с нарушенной фагоцитарной способностью нейтрофилов и моноциты. ⁶

Микроорганизмы, которые обычно наблюдаются при неонатальном менингите, такие же, как и те, которые вызывают неонатальный сепсис, с различиями в зависимости от постнатального возраста; неонатальный менингит с ранним и поздним дебютом возникает в возрасте ≤72 и> 72 часов, соответственно.Факторы риска развития неонатального менингита включают недоношенность, ректовагинальную колонизацию матери с GBS, преждевременный разрыв плодных оболочек, длительный разрыв плодных оболочек> 18 часов, инвазивный мониторинг плода, очень низкий вес при рождении (<1500 г), длительную госпитализацию и наличие внешних устройств ( например, резервуары, шунты, катетеры). ¹¹

Несмотря на введение внутриродовой профилактики, GBS остается ведущей причиной примерно 40% случаев раннего неонатального менингита. ^{11 , 12} Escherichia coli ( E. coli ) — вторая по частоте причина, на которую приходится 30% случаев в США и 17,7% в Африке ^{10 , 11 , 13} и является основной причиной раннего менингита и сепсиса у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (масса тела при рождении <1500 г). ¹⁴ Исследования, проведенные в США, показали значительное увеличение числа инфекций E. coli с ранним началом новорожденных в период с 1991–1993 по 1998–2000 годы; 3.От 2 до 6,8 на 1000 живорождений, в то время как в 2002–2003 гг. Значительного роста не наблюдалось; 7,0 на 1000 живорождений. ^{15 , 16} При позднем неонатальном менингите два наиболее распространенных патогена — это GBS и E. coli . ¹¹ Следует отметить значительное снижение заболеваемости менингитом L. monocytogenes в этой возрастной группе благодаря усилиям по снижению заболеваемости листериозом во время беременности за счет снижения пищевого загрязнения. ⁷

Дети после неонатального периода

Несмотря на значительное снижение заболеваемости менингитом в этой возрастной группе после введения вакцины против трех наиболее распространенных менингеальных патогенов, остается S. pneumoniae и N. meningitides . наиболее распространенные организмы, вызывающие внебольничный бактериальный менингит ^{7 , 17–19} , за которыми следуют организмы GBS и грамотрицательные бациллы.

Разработка устойчивых штаммов

В связи с глобальным использованием антибиотиков возникли штаммы бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, которые создают серьезные проблемы для лечащих врачей.В отчете, опубликованном из Европы и Средиземноморья, было обнаружено изолятов N. meningitidis с пониженной чувствительностью к пенициллину, но еще не обнаружено к цефалоспоринам расширенного спектра (например, цефотаксиму или цефтриаксону). ²⁰ Сообщалось также о хлорамфениколе, рифампицине и низком уровне (МИК 0,12–0,25 мг / л) устойчивости к фторхинолонам. Резистентные к пенициллину изоляты S. pneumoniae в последнее время росли с разной скоростью от 30% во Франции и Испании до менее 3% в более северных странах.Устойчивость к пенициллину часто связана со сниженной восприимчивостью к другим бета-лактамам, но цефтриаксон, цефотаксим и карбапенемы страдают меньше. Устойчивость к макролидам также широко распространена, особенно она высока в Средиземноморском регионе:> 30% в Италии; 40% во Франции; 30% в Греции и около 45–50% в Испании, но были обнаружены низкие уровни устойчивости к фторхинолонам. изолятов H. influenzae продемонстрировали рост устойчивости к ампициллину с особым вниманием к не продуцирующим лактамазу штаммам, устойчивым к ампициллину, в то время как показатели устойчивости к ампициллину увеличивались. устойчивость к фторхинолонам осталась очень низкой.

Визуализация черепа при подозрении на менингит

Клинические признаки бактериального менингита могут быть незаметными, вариабельными и неспецифическими или отсутствовать в педиатрической популяции, особенно у новорожденных и младенцев. ¹¹ Нейровизуализация не важна для диагностики или лечения большинства пациентов с острым бактериальным менингитом. В рекомендациях Американского общества по инфекционным заболеваниям (IDSA) младенцам и детям рекомендуется делать компьютерную томографию (КТ) черепа: ²¹ История болезни центральной нервной системы (шунты спинномозговой жидкости, гидроцефалия, травма головы, пост нейрохирургия). , объемные поражения), иммунодефицит, отек диска зрительного нерва или очаговые неврологические нарушения (кроме паралича отводящего или лицевого нерва). ^{18 , 22 , 23} При отсутствии этих клинических признаков аномальная компьютерная томография встречается редко, и, кроме того, нормальная компьютерная томография не означает, что люмбальная пункция (LP) безопасна, поскольку пациенты все еще могут образовывать грыжи. В общенациональном проспективном когортном исследовании было обследовано 1533 взрослых с внебольничным бактериальным менингитом. В этой когорте 47 пациентов (3,1%) имели возможное ухудшение после LP, краниальная компьютерная томография была выполнена 43/47 пациентов (91%), из которых 17/43 (40%) были нормальными, а наиболее частой находкой была генерализованная церебральная патология. отек у 13/43 (30%), ²⁴ аналогичных данных у детей не существует.У новорожденных и младенцев (если передний родничок открыт) краниальное ультразвуковое исследование может быть полезным диагностическим методом при подозрении на бактериальный менингит. Ультразвуковые отклонения наблюдаются примерно у 65% пациентов с неосложненным бактериальным менингитом и до 100% у пациентов с тяжелыми неврологическими симптомами. ²⁵ Спектр характерных признаков, визуализируемых у пациентов с бактериальным менингитом с помощью ультразвука и допплеровской визуализации, может помочь в быстрой предварительной диагностике и начале лечения, что может оказать значительное влияние на прогноз пациента. ²⁶

КТ или МРТ головного мозга могут быть полезны для выявления менингеального усиления, областей ишемии из-за вторичного васкулита, определения патологии основания черепа, которая может быть причиной и требует быстрого терапевтического вмешательства и хирургической консультации, а также для выявления потенциальных источников инфекции, такой как переломы придаточных пазух носа или каменной кости, а также инфекция внутреннего уха и мастоидит. Несмотря на это, ЛП остается единственным средством диагностики или исключения бактериального менингита.Это относительно безопасная процедура, но все же возможны незначительные и серьезные осложнения. ²⁷

Диагностика

При подозрении на ОБМ ранняя диагностика и своевременное введение эмпирических антибиотиков имеют первостепенное значение. ЛП для анализа спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и посева остается ключевым моментом в диагностике. ^{21 , 28} Характерные признаки спинномозговой жидкости при бактериальном менингите включают полиморфно-ядерный плеоцитоз (лейкоциты> 1000 клеток / мкл, 80–90% полиморфноядерных клеток), гипогликоррахию (глюкоза в спинномозговой жидкости <40 мг / дл, соотношение ликвора к глюкоза сыворотки ≤0.4 у детей и ≤0,6 у доношенных новорожденных) и повышенный уровень белка в спинномозговой жидкости> 150 мг / дл. ^{21 , 29 , 30} В педиатрической популяции индексы спинномозговой жидкости меняются с возрастом с плохо определенными нормальными значениями, особенно у младенцев. ¹¹ Окраска по Граму и посевы остаются наиболее важными инструментами для диагностики ABM. Это дешевые и хорошо проверенные инструменты, но их чувствительность варьируется в зависимости от возрастных групп, типов менингеальных патогенов и использования предшествующей антибактериальной терапии. ^26–31 Чувствительность окраски по Граму у новорожденных составляет ~ 60% ³¹ , а у детей — от 50% до 63%. ^{32 , 33} Чувствительность также варьируется в зависимости от возбудителя: 90% у S. pneumoniae менингита, ^{34 , 35} 80% у N. meningitides , 50% у грамотрицательных бациллярный менингит и 30% у L. monocytogenes . ³⁵ Влияние предварительной обработки антибиотиками на микробиологический выход ОБМ было изучено у 231 ребенка. ³¹ Предварительная обработка антибиотиками была значительно связана с более низкой чувствительностью CSF и культур крови, но не оказала влияния на чувствительность окраски CSF по Граму. ³¹

Дифференциация бактериального от вирусного или асептического менингита

Использование антибактериальной терапии при асептическом (вирусном) менингите

Асептический менингит — это острый внебольничный синдром, проявляющийся плеоцитозом спинномозговой жидкости, отрицательным окрашиванием ЦСЖ по граммам и посевом без параметрингеальный очаг или системное заболевание.У детей этот синдром распространен, в основном вызывается вирусами (например, энтеровирусами) и имеет хороший клинический исход. Несмотря на это, большинство пациентов с асептическим менингитом продолжают поступать в больницу и получать ненужные эмпирические антибиотики, что увеличивает продолжительность и стоимость пребывания в больнице. ^36–41 В недавнем крупном эпидемиологическом исследовании детей с менингитом или энцефалитом в США было выявлено 6665 пациентов в возрасте до 17 лет. Несмотря на то, что примерно две трети имели вирусную этиологию, большинство из них были госпитализированы и до 92 человек.2% получали эмпирические антибиотики. ³⁶

В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании было выявлено 509 пациентов с асептическим менингитом, из которых 105 (21%) были детьми. Дети с большей вероятностью отправили хотя бы одно вирусное исследование (ПЦР CSF или серология на арбовирус) по сравнению со взрослыми (75,2% против 61,3%, P = 0,008), а также реже имели неизвестную инфекционную этиологию (60,9% против 85,6%). , P <0,001). Большинству пациентов была назначена эмпирическая антибактериальная терапия (77.4%), причем дети получали их чаще, чем взрослые (92,3% против 73,5%, p <0,001). ³⁷

Профиль спинномозговой жидкости и клинические модели

Окончательная дифференциация между вирусным и бактериальным менингитом зависит от результатов посева спинномозговой жидкости, что может занять до 3 дней, а другие параметры спинномозговой жидкости могут сильно совпадать между обоими объектами (см.). Было разработано несколько клинических моделей, чтобы помочь врачам отличить вирусный менингит от бактериального. В одном исследовании участвовали 422 пациента в возрасте ≥1 месяца с острым бактериальным или асептическим менингитом.Это исследование предложило модель, в которой было обнаружено, что уровень глюкозы в спинномозговой жидкости менее 34,2 мг / дл, соотношение глюкозы в спинномозговой жидкости менее 0,23, уровень белка в спинномозговой жидкости более 220 мг / дл, плеоцитоз в спинномозговой жидкости более 2000 лейкоцитов / мм3. , или более 1180 нейтрофилов / мм3 в спинномозговой жидкости были индивидуальными прогностическими факторами бактериальной инфекции с достоверностью 99% или выше. ⁴²

Таблица 1

Характеристики спинномозговой жидкости у детей с менингитом (вирусным, бактериальным) и без него в зависимости от возраста ^{18 , 89 , 90}

	WBC Подсчет клеток / мм3	Нейтрофилов	Концентрация белка в спинномозговой жидкости мг / дл	Концентрация глюкозы в спинномозговой жидкости мг / дл
Доношенный новорожденный 0–28 90 дней 215	165 (6,0)	20–60%	69,9 (25,7)	45,7 (8)
0–7 дней	15,3 (30,3)		80,3 (30,8)	45,9 (7,5)
8–14 дней	5,4 (4,4)		69,0 (22,6)	54,3 (17)
15–21 день	7,7 (12,1)			46,8 (8,8)
22–28 дней	4,8 (3,4)		54.1 (16,2)	54,1 (16,2)
Младенцы <60 дней b	3,6 (4,3)	20–60%	53,2 (21,2)	48,1 (8)
Здоровые дети	<6	Нет	20–40	40–80
Бактериальные	> 1.000	85–90%	100–150	<1/2 сыворотки до N
Вирус	<1.000	20–50%	40- <100 г / дл	> 1/2 сыворотки

Другая модель, которая была разработана и проверена только для детей, — это оценка бактериального менингита.Эта оценка риска может идентифицировать пациентов с низким (BMS = 0) или высоким (BMS ≥ 2) риском развития ОБМ в зависимости от следующих предикторов: положительный результат окрашивания ЦСЖ по Граму на бактерии, белок ЦСЖ> или = 80 мг / дл, периферический абсолютный количество нейтрофилов> или = 10 000 клеток / мм3, судороги до или во время презентации и абсолютное количество нейтрофилов в ЦСЖ> или = 1000 клеток / мм3, приписывая 2 балла для положительного окрашивания по Граму и 1 балл для каждой из других переменных. ⁴³ Мета-анализ, проведенный для оценки эффективности шкалы бактериального менингита у детей с плеоцитозом спинномозговой жидкости, показал комбинированную чувствительность 99.3%, специфичность 62,1% и отрицательная прогностическая ценность 99,7%. ⁴⁴ Поскольку у большинства пациентов с менингитом отрицательное окрашивание по Граму и положительное окрашивание по ЦСЖ по Граму является диагностическим признаком бактериальной этиологии, у детей, как это было ранее, следует проводить более клинически полезную оценку риска, исключающую положительное окрашивание по Граму. сделано у взрослых. ⁴⁵

Воспалительные маркеры и биомаркеры

У детей воспалительные маркеры в сыворотке крови также могут помочь в дифференциации вирусного и бактериального менингита.Было проведено множество исследований для определения биомаркеров, которые могут помочь клиницистам при оценке состояния пациентов. Нормальные значения С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина имеют хорошую диагностическую точность, исключающую все бактериальные инфекции, включая те, которые вызывают менингит, но они не широко используются в клинической практике. ^46–48 Концентрация CRP в сыворотке более 80 мг / дл ⁴¹ и повышенный уровень прокальцитонина в сыворотке (0,5 нг / мл) могут быть полезны при идентификации пациентов с ОБМ.Одно исследование показало, что уровень прокальцитонина> 0,5 нг / мл был 99% чувствительным и 83% специфичным для ABM, ⁴⁷ , в то время как другое исследование показало значение> 2 нг / мл было 100% чувствительным и 63% специфичным. ⁴⁸ Это последнее исследование также показало, что уровень прокальцитонина также можно использовать для отслеживания реакции на терапию антибиотиками.

Лактат спинномозговой жидкости оказался полезным инструментом для дифференциации бактериального менингита от вирусного при его повышении. ^49–51 В одном исследовании пороговое значение 54 мг / дл имело чувствительность 90%, специфичность 100%, положительную прогностическую ценность 100% и отрицательную прогностическую ценность 96.3%, с точностью 97,2%. ⁴⁹ Два метаанализа, проведенных для оценки роли лактата спинномозговой жидкости в дифференциации вирусного менингита от бактериального, один включает 25 исследований с 1692 пациентами (взрослыми и детьми) ⁵² , а другой — 31 исследование с 1885 пациентами, ⁵³ пришли к выводу, что диагностическая точность лактата в спинномозговой жидкости лучше, чем точность определения количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости, концентрации глюкозы и уровня белка у пациентов, не получавших ранее антимикробной терапии. ^{52 , 53}

Диагностические исследования спинномозговой жидкости

Золотой стандарт диагностики бактериального менингита по-прежнему основан на идентификации патогена с помощью посевов спинномозговой жидкости, но этому препятствует предыдущая антибактериальная терапия. ^{12 , 15 , 17} Стерилизация спинномозговой жидкости происходит быстро после начала парентерального введения антибиотиков; с полной стерилизацией N. meningitidis в течение 2 часов и началом стерилизации S.pneumoniae через 4 часа и GBS через 8 часов после начала терапии. ⁵⁴ Методы диагностики, не основанные на культуре, включают тестирование ЦСЖ на антиген Streptococcus pneumoniae , мультиплексную ПЦР и метагеномное секвенирование.

Streptococcus pneumoniae BinaxNOW ^® антиген — это недорогой и быстрый (~ 15 минут) иммунохроматографический тест, обладающий 99–100% чувствительностью и специфичностью в отношении выявления или устранения пневмококкового менингита. ⁵⁵ У пациентов, прошедших предшествующую терапию антибиотиками, тестирование на антиген выявило 25% случаев с отрицательным посевом. ⁵⁶ Эти исследования проводились с участием детей в странах Азии и Африки, но не прошли валидацию на взрослых или в странах с высоким уровнем доходов. Другой быстрый метод, не основанный на культуре, — это мультиплексная ПЦР. Панель пленочного менингита / энцефалита (ME) (BioFire Diagnostics, Солт-Лейк-Сити, Юта) получила разрешение FDA в 2015 году и использует образец спинномозговой жидкости (CSF) объемом 200 мкл для выявления в течение 1 часа присутствия 14 патогенов (). Escherichia coli K1, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Neisseria meningitidis, Streptococcus agalactiae, S.pneumoniae, цитомегаловирус (CMV), энтеровирус (EV), вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус герпеса человека 6 (HHSV-6), пареховирус человека (HPeV), ветряная оспа zoster ( VZV), Cryptococcus neoformans / C. gattii ). Диагностические корреляционные исследования с банками образцов спинномозговой жидкости, положительными для целей, определенных тестом, имеют совпадение более 90%. ⁵⁷ Ретроспективный анализ 291 остаточного образца спинномозговой жидкости (положительный результат теста обычными методами) с использованием панели ME Film Array продемонстрировал общий процент положительного согласия (PPA) 97.5% (78/80) для бактериальных патогенов, 90,1% (145/161) для вирусов и 52% (26/50) для Cryptococcus neoformans / C. gattii . ⁵⁸ Пациентам с подозрением на грибковый менингит также следует провести определение криптококкового антигена в спинномозговой жидкости.

Еще один многообещающий подход к диагностике менингита или энцефалита — это метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS). Недавнее однолетнее проспективное многоцентровое исследование с участием госпитализированных пациентов с идиопатическим менингитом, энцефалитом или миелитом (исследование точной диагностики острых инфекционных заболеваний [PDAID]) было проведено для оценки полезности анализа mNGS для идентификации патогенов. у пациентов с неврологической инфекцией, подтвержденной обычным диагностическим тестированием, включая анализ посевов и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в спинномозговой жидкости. ⁵⁹ В это исследование были включены 204 педиатрических и взрослых пациента, всего у 57 пациентов было диагностировано 58 инфекций. Среди этих 58 инфекций mNGS идентифицировал 13, которые не были идентифицированы клиническими испытаниями, и 19 одновременных диагнозов с доступными клиническими испытаниями. Хотя самый высокий диагностический результат был получен благодаря комбинации mNGS CSF и традиционного тестирования, которое может обеспечить уверенность в правильности диагноза и помочь исключить активные инфекции у пациентов с подозрением на аутоиммунный энцефалит, mNGS оказался потенциально полезным для диагностики патогенов, которые были либо не рассматривались лечащими врачами или дали отрицательный результат при обычном тестировании.

Миллер и др. Разработали и аналитически утвердили клинический анализ CSF mNGS. В их исследовании точность теста была оценена слепым тестированием mNGS 95 образцов пациентов, выявив 73% чувствительность и 99% специфичность по сравнению с исходными результатами клинических тестов, а также 81% положительного процентного согласия и 99% отрицательного процентного согласия после анализа несоответствий. Последующий контрольный тест mNGS для 20 положительных образцов спинномозговой жидкости, проспективно собранных у когорты педиатрических пациентов, госпитализированных с менингитом, энцефалитом и / или миелитом, показал чувствительность 92% и специфичность 96% по сравнению с обычным микробиологическим тестированием спинномозговой жидкости при идентификации возбудителя. ⁶⁰ Несмотря на потенциальную пользу анализа mNGS для обнаружения пан-патогенов, результаты следует интерпретировать с осторожностью, особенно у пациентов с очень высоким количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости.

Управление

Эмпирическая терапия антибиотиками

Важно убедиться, что эмпирические антибиотики вводятся своевременно, охватывают наиболее распространенные этиологические агенты, могут достигать хороших концентраций в спинномозговой жидкости и обладают бактерицидным действием против целевых бактериальных патогенов.Несколько ретроспективных и проспективных исследований, особенно среди взрослых, показали, что задержка лечения антибиотиками> 6 часов связана с неблагоприятными исходами. ^{41 , 61–64} В ретроспективном обзоре 171 случая бактериального менингита у детей и взрослых уровень смертности увеличился с 7,9% для пациентов, получавших антибиотики в центре неотложной помощи (время введения 1,8 часа) до 29% для пациентов, получавших антибиотики в стационаре (6–9 часов). ⁶² В то время как другое проспективное многоцентровое обсервационное исследование 156 взрослых, госпитализированных по поводу пневмококкового менингита, показало, что задержка в лечении антибиотиками> 3 часов и выделение нечувствительных к пенициллину штаммов S. pneumoniae были независимыми предикторами смертности. ⁶⁴

У новорожденных, хотя Комитет по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии (AAP), Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) и Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID) рекомендуют использовать ампициллин в сочетании с цефотаксимом. или гентамицин, ^{18 , 21 , 65} использование цефотаксима является разумным, учитывая возрастающую резистентность E.coli и других грамотрицательных кишечных микроорганизмов к ампициллину и из-за субоптимального проникновения гентамицина в СМЖ (см.). ⁶⁶ Распространенность штаммов S. pneumoniae , которые относительно устойчивы к пенициллину (МИК 0,1–1,0 мкг / мл) или высокоустойчивы к пенициллину (МИК более 1,0 мкг / мл), увеличивается. и многие из устойчивых к пенициллину пневмококков обладают пониженной чувствительностью к цефалоспоринам третьего поколения, что приводит к увеличению показателей неудач лечения. ^{21 , 67 , 68} В результате ванкомицин плюс цефотаксим или цефтриаксон следует использовать в качестве эмпирических антибиотиков у детей с признаками и симптомами ОБМ в США или Европе, где заболеваемость цефтриаксон-резистентным пневмококком составляет> 1%. ^{18 , 21 , 30 , 65} После определения возбудителя болезни и его чувствительности к антибиотикам может быть назначена специфическая таргетная терапия.

Таблица 2

Наиболее распространенный возбудитель острого бактериального менингита по возрастным группам с рекомендованной стандартной терапией на основе тестирования чувствительности in vitro ^{18 , 21 , 30 , 69 , 70 , 91–95}

Термин Новорожденные — с ранним началом004 (доза, как указано выше)

70 МИК пенициллина> 0,12 мкг / мл И
МИК цефотаксима / цефтриаксона> 1,0 мкг / мл

Н.менингиты

Возрастная группа	Организмы	Лечение (внутривенное) Доза / кг / день	Продолжительность терапии (неосложненный менингит)
GBS	Penicillin G (младенцы <7 дней) 250 000.0-450 000,0 ЕД, разделенные на 3 дозы OR ампициллин (младенцы <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенные на 3 дозы	14 дней
L. monocytogenes	Пенициллин (младенец <7 дней) 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз OR ампициллин (младенец <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенный на 3 дозы + гентамицин (младенец < 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5.0 мг / кг каждые 48 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0 мг / кг каждые 24 часа	14-21 день
E. coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока CSF не станет стерильным)		21 день
— , чувствительный к ампициллину	ампициллин (младенцы <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенные на 3 дозы
— устойчивый к ампициллину 10 9299 Цефотаксим a, b (младенец <7 дней) новорожденный (вес> 2 кг) 100.0-150,0 мг, разделенные каждые 2-3 приема гентамицин (младенец <7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 48 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0 мг / кг каждые 24 часа
Доношенные новорожденные — позднее начало	GBS	Пенициллин G (младенцы> 7 дней) 450 000,0-500 000,0 ЕД, разделенные на 4 дозы OR ампициллин (младенцы> 300,0 мг, разделенные на 4 приема	14 дней
	л.monocytogenes	Пенициллин G (младенцы> 7 дней) 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенные на 4-6 доз OR ампициллин (младенцы> 7 дней) 300,0 мг, разделенные на 4 дозы + гентамицин (младенец> 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 36 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0-5,0 мг / кг каждые 24 часа	14-21 день
	E. coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока ЦСЖ не станет стерильным)		21 день
	— чувствительный к ампициллину	ампициллин (младенцы> 7 дней) 300.0 мг, разделенный на 4 приема
	— устойчивый к ампициллину, чувствительный к цефотаксиму	цефотаксим a, b (младенец> 7 дней) новорожденный (вес> 2 кг) 150,0-200,0 мг разделенный на 3-4 дозы гентамицин (младенец> 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 36 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0-5,0 мг / кг каждые 24 часа
Младенцы и дети ясельного возраста	GBS	Penicillin G 450 000.0-500 000,0 Ед, разделенных на 4 приема OR ампициллин 300,0 мг, разделенных на 4 приема	14 дней
	E.coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока CSF не станет стерильным)		21 день
	— чувствительный к ампициллину	ампициллин 300,0-400,0 мг, разделенный на 4-6 доз, может заменить цефалоспорин
	10 100.0 мг, разделенный на 2 приема OR цефотаксим 200,0-300,0 мг, разделенный на 4 приема PLUS гентамицин 7,5 мг, разделенный на 3 приема
	L. monocytogenes	Пенициллин G 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз OR ампициллин 300,0 мг, разделенный на 4 приема + гентамицин 7,5 мг, разделенный на 3 приема	21 день
	С.пневмония		10-14 дней
	Пенициллин МИК c <0,06 мкг / мл	Пенициллин G 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз (макс. день) OR ампициллин 300,0-400,0 мг, разделенные на 4-6 доз (максимум 12 г / день) OR Цефтриаксон 100,0 мг, разделенные на 2 приема (максимум 2,0 г / доза, 4,0 г / день) ИЛИ цефотаксим 225,0-300,0 мг, разделенные на 3-4 приема (макс. 2.0 г / доза)
	МИК пенициллина> 0,12 мкг / мл И МИК цефотаксима / цефтриаксона <0,5 мкг / мл	Цефтриаксон OR цефотаксим
	Ванкомицин 60,0 мг, разделенные на 4 дозы PLUS Цефтриаксон d OR цефотаксим
	5-7 дней
		МИК пенициллина <0,1 мкг / мл	Пенициллин G 300 000 ЕД, разделенных на 4-6 доз (макс. 12 миллионов / день) OR ампициллин ИЛИ цефотаксим ИЛИ цефтриаксон (доза, как в S. pneumonia)
		МИК пенициллина 0,1-1,0 мкг / мл	цефотаксим OR Цефтриаксон (доза, как в S. pneumonia) 2	H.influenzae	от 7 до 10 дней
	β-лактамазо-отрицательный e	ампициллин (доза, как при S. pneumonia)
	β-лактамаза β-лактамаза	положительный результат ИЛИ цефотаксим (доза, как при S. pneumonia)
	Дети и подростки	N. meningitidis S. pneumoniae , H.influenzae	Дозы, указанные выше	Продолжительность, указанная выше

Продолжительность терапии

У новорожденных 14 дней антибиотиков достаточно при неосложненном менингите, вызванном GBS, L. monocytogenes или S . pneumoniae ; в то время как 21 день рекомендуется грамотрицательный бациллярный менингит. У детей; неосложненный менингит, вызванный N. meningitidis от 5 до 7 дней, H. influenzae от 7 до 10 дней, S.pneumoniae от 10 до 14 дней, L. monocytogenes от 14 до 21 дня и минимум 21 день для грамотрицательных бацилл. При осложненном менингите, таком как субдуральная эмпиема, вентрикулит, абсцесс головного мозга и гнойный тромбоз венозного синуса, необходимы более длительные курсы антимикробного лечения. ¹⁸

Повторить LP

В то время как некоторые эксперты рекомендуют всем случаям неонатального менингита повторять LP через 24-48 часов терапии для подтверждения стерилизации спинномозговой жидкости, ⁶⁶ AAP и IDSA рекомендуют назначать только новорожденных с менингитом, вызванным менингитом. грамотрицательным палочкам следует пройти повторную ЛП. ^{18 , 21 , 69} Окончание терапии LP может быть оправдано в тех случаях, когда культура спинномозговой жидкости оставалась положительной после 48–72 часов терапии, или у новорожденных со стойкими патологическими неврологическими симптомами, особенно с очаговой недостаточностью. Значения нейтрофилов в спинномозговой жидкости> 30%, глюкозы <20 мг / дл или отношение глюкозы в спинномозговой жидкости к крови <20% не обнадеживают, и в этих обстоятельствах исследование спинномозговой жидкости, а также нейровизуализация могут помочь в определении оптимальной продолжительности приема антибиотиков. терапия для предотвращения рецидива. ^{18 , 66}

У детей; Повторная LP обычно не рекомендуется пациентам, которые должным образом реагируют на противомикробную терапию. За исключением случаев менингита, вызванного S. pneumoniae ; Если организм нечувствителен к цефалоспоринам, AAP рекомендует рассмотреть возможность повторного LP через 48–72 часа для проверки очистки спинномозговой жидкости от бактерий, ¹⁸ , в то время как рекомендации IDSA и AAP, основанные на мнении экспертов, предлагают рассмотреть возможность повторного LP через 48–72 часов. 72 часа терапии, если: 1) организм нечувствителен к пенициллину или цефалоспорину, 2) состояние пациента не улучшилось или ухудшается, или 3) пациент получил дексаметазон, который может скрыть клинические признаки, такие как лихорадка, головная боль, и затылочная ригидность. ^{11 , 18 , 21 , 70}

Дополнительная терапия

При неонатальном менингите роль дополнительных методов лечения, таких как дексаметазон, глицерин, иммуноглобулины, гранулоцитстимулирующие макрофаги фактор (GM-CSF) недостаточно изучен и не рекомендуется и не используется в клинической практике. ^{11 , 71–73}

У детей рандомизированные исследования показали, что дополнительный дексаметазон 0.6 мг / кг массы тела ежедневно, первая доза вводится до или вместе с первой дозой антибиотиков в течение 4 дней, снижает общую потерю слуха и тяжелые неврологические последствия у детей с бактериальным менингитом в странах с высоким уровнем доходов и в странах с низким уровнем доходов. стран, льготы не установлено. ⁷¹ Наиболее вероятная причина этого несоответствия заключается в том, что пациенты в странах с низким уровнем дохода поздно обращаются за медицинской помощью с запущенным заболеванием, что делает раннее введение стероидов чрезвычайно трудным, если не невозможным, подчеркивая важность раннего приема стероидов.Эффективность дополнительных стероидов у детей с бактериальным менингитом зависит от возбудителя: у H. influenzae дексаметазон вызывает снижение тяжелой потери слуха и снижает маркеры воспаления в спинномозговой жидкости, ^{71 , 74} в S. pneumoniae , дексаметазон не влияет на смертность, но оказывает некоторое влияние на тяжелую потерю слуха при раннем применении. последствия. ⁷¹ Несмотря на вариабельность опубликованных данных, AAP и IDSA рекомендуют дексаметазон 0,15 мг / кг на дозу внутривенно каждые 6 часов в течение 2 дней для пациентов с менингитом H.influenzae и указывает на то, что при подозрении на можно рассмотреть возможность эмпирического использования. Менингит, вызванный S. pneumoniae , у младенцев и детей в возрасте 6 недель и старше. ^{11 , 18 , 21}

Использование другой дополнительной терапии, такой как осмотическая терапия (глицерин), было рассмотрено в Кокрановском обзоре ⁷⁶ , который включал 5 испытаний с 1451 участником, 4 / 5 занятий у детей; глицерин не влияет на смерть, но может уменьшить неврологический дефицит и глухоту, хотя доказательства неполны и однозначных результатов получить нельзя.

Поддерживающая терапия

Серьезные опасные для жизни осложнения ОБМ (септический шок, недостаточная вентиляция, церебральная грыжа, инфаркт головного мозга и судороги) часто возникают в первые 2–3 дня, поэтому пациенту следует лечить в отделении интенсивной терапии, чтобы убедиться в этом. тщательный мониторинг их сердечно-легочного статуса. ^{15 , 26} В последнее время сообщалось о задержанных церебральных инфарктах (DCI) у 4% взрослых с бактериальным менингитом, которые были связаны с применением дополнительного дексаметазона. ⁷⁷ Причина возникновения DCI при бактериальном менингите в настоящее время неизвестна. Для достижения надлежащего артериального давления и церебральной перфузии необходимо провести реанимацию жидкости и электролитов. ⁷⁸ В последнем Кокрановском метаанализе не было обнаружено значительных различий между группами поддерживающей жидкости и группой с ограничением жидкости в количестве смертей или острых тяжелых неврологических осложнениях, за исключением пациентов со спастичностью и судорогами в пользу поддерживающей терапии. жидкость. ⁷⁹ Ранняя интубация трахеи и искусственная вентиляция легких следует рассматривать у пациентов с признаками продолжающегося шока, дыхательной недостаточности, нарушения психического статуса (пониженный или колеблющийся уровень сознания), повышенного внутричерепного давления или трудноизлечимых судорог. ⁷⁸

Примерно у одной трети младенцев и детей с бактериальным менингитом будет заметно снижен церебральный кровоток, главным образом из-за отека мозга и повышенного внутричерепного давления. ⁸⁰ Ранние признаки повышенного ВЧД можно лечить, приподняв изголовье кровати.Однако поздние признаки повышенного ВЧД (апноэ, брадикардия, гипертония и вялые или расширенные зрачки) требуют более агрессивной терапии маннитолом, интубации и гипервентиляции.

Приступы обычно возникают на ранних стадиях болезни, носят генерализованный характер, легко поддаются лечению стандартными противосудорожными средствами и имеют ограниченное прогностическое значение. Однако фокальные припадки, трудно поддающиеся контролю припадки или припадки, происходящие более чем через 48 часов после госпитализации, должны вызывать опасения по поводу основных осложнений; такие как сосудистые нарушения, абсцессы головного мозга или субдуральная эмпиема.

Результат

Несмотря на снижение заболеваемости бактериальным менингитом у детей, он по-прежнему ассоциируется с высокими показателями заболеваемости и смертности, которые зависят от возрастной группы, патогена, страны и периода исследования.

У новорожденных уровень смертности колеблется от 10% в развитых странах до 58% в развивающихся странах. ^{46 , 48} В недавнем проспективном исследовании детей младше 90 дней, проведенном в Соединенном Королевстве и Ирландии, уровень смертности составил 9%, при этом частота серьезных осложнений со стороны центральной нервной системы в форме (судороги, двигательные расстройства) составила 23%. , гидроцефалия с вентрикулоперитонеальным шунтом или без него, потеря слуха или экстрадуральный сбор, требующий нейрохирургического вмешательства) у выживших. ⁴¹ В этом исследовании смертность была связана с недоношенностью, комой при поступлении и S. pneumoniae в качестве возбудителя, в то время как риск серьезных осложнений со стороны ЦНС был связан с температурной нестабильностью, судорогами, повышенным содержанием белка в спинномозговой жидкости и S. pneumoniae. как возбудитель.

У детей смертность колеблется от менее 5% до 15%. Судороги, потеря слуха и задержка развития — наиболее частые осложнения со стороны ЦНС, связанные с бактериальным менингитом. ^{18 , 33 , 34 , 81} S. pneumoniae ассоциируется с наихудшим исходом по сравнению с другими патогенами с 10% смертностью и 20-30% заболеваемостью. ^{19 , 34} Другими предикторами смерти и отдаленных неврологических последствий являются снижение уровня сознания (шкала комы Глазго (GCS) <8), паралич черепных нервов, судороги, низкий уровень лейкоцитов в спинномозговой жидкости, положительный результат окраска по Граму / посев и аномальные результаты ультразвукового исследования и компьютерной томографии. ^{17 , 18 , 34 , 81}

Профилактика

У новорожденных введение антибиотикопрофилактики (ВБП) во время родов в 1996 г. значительно снизило частоту раннего СГБ. заболевание, но не оказало влияния на заболевание с поздним началом. Текущий метод скрининга, применяемый с 2002 года, вероятно, пропускает значительную часть колонизации во время беременности из-за ложноотрицательных результатов скрининга, стремительных родов и крайне преждевременных родов. ^{11 , 72} Продолжаются усилия по разработке вакцины против СГБ, чтобы охватить наиболее распространенные серотипы СГБ, вызывающие неонатальные заболевания, которые будут вызывать материнский иммунитет, который может пассивно передаваться младенцу для защиты от заболевания с ранним и поздним началом . ^82–84

У детей лучшим способом профилактики наиболее распространенных этиологических агентов бактериального менингита ( H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis) по-прежнему является своевременная вакцинация детей против этих организмов. которые также помогут обеспечить коллективный иммунитет новорожденным и младенцам, которые либо не вакцинированы, либо недостаточно вакцинированы.

Особая популяция с повышенным риском заражения S. pneumoniae менингитом — это пациенты с кохлеарными имплантатами, у которых частота пневмококкового менингита в 30 раз выше, чем у соответствующей возрастной группы в общей популяции в США ⁸⁵ Исследования показали, что пневмококковая вакцинация эффективна в предотвращении менингита, вызванного гематогенным путем, но не прямым распространением из среднего уха. ^86–88 Таким образом, в настоящее время рекомендуется вакцинировать всех нынешних и будущих реципиентов кохлеарных имплантатов против S.пневмония . В дополнение к вакцинации необходимо обеспечить химиопрофилактику близким контактам пациентов с H. influenzae и N. meningitidis для предотвращения и искоренения носительства и вторичных случаев.

Ведение острого бактериального менингита у детей

Реферат

Острый внебольничный бактериальный менингит (ОБМ) у детей по-прежнему характеризуется высокими показателями неврологической заболеваемости и смертности, несмотря на общее снижение показателей инфицирования, связанного с использованием вакцин и во время родов Профилактика стрептококка группы В.Своевременная диагностика и ранняя антибактериальная терапия имеют решающее значение, и их нельзя откладывать для получения изображений черепа. Дифференциация бактериального менингита от вирусного продолжает оставаться клинической дилеммой, особенно у пациентов, ранее принимавших антибиотики. Клинические модели и воспалительные биомаркеры могут помочь клиницистам в их диагностическом подходе. Мультиплексная полимеразная цепная реакция и метагеномное секвенирование нового поколения являются многообещающими инструментами, которые могут помочь в ранней и точной диагностике. Этот обзор представит эпидемиологию ОБМ у детей, показания к визуализации черепа, роль различных моделей и биомаркеров сыворотки в диагностике ОБМ, а также лечение, включая использование дополнительных методов лечения и методов профилактики.

Ключевые слова: лечение, инфекция ЦНС, менингит, бактериальный менингит, дети

Введение

Острый бактериальный менингит (ОБМ) — опасная для жизни бактериальная инфекция мозговых оболочек. Общие показатели снижаются. для Streptococcus группы B (GBS).Во всем мире бактериальный менингит продолжает оставаться неотложной неврологической ситуацией, связанной с высокой смертностью и заболеваемостью, требующей немедленной оценки и лечения.

Этиология по возрастным группам

Более ранние исследования педиатрических внебольничных бактериальных менингитов показали, что пять патогенов ( H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis, GBS и Listeria monocytogenes ) являются наиболее частыми причинами бактериального менингита. . ^3–5 Более поздние исследования показали, что, несмотря на изменения в частоте встречаемости каждого патогена, эти пять патогенов остаются наиболее распространенными в педиатрической популяции. ^{1 , 6 , 7} Конкретная этиология зависит от таких факторов, как возраст, иммунная функция, статус иммунизации, генетика ^{8 , 9} и географическое положение.

Несмотря на то, что эти результаты представляют данные из Соединенных Штатов Америки (США), они верны для развивающихся стран; кто несет наибольшее бремя болезни. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе, проведенном для оценки имеющихся данных об этиологии бактериального менингита, опубликованных во всем мире за последние пять лет, частота семи типов бактерий, которые, как известно, вызывают менингит: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae , группа B Streptococcus, Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes были проанализированы, причем результаты были разделены по шести географическим регионам, определенным Всемирной организацией здравоохранения, и по семи возрастным группам. ¹⁰

В этом глобальном обзоре бремени менингита S. pneumoniae и N. meningitidis были преобладающими патогенами во всех возрастных группах и регионах, составляя 25,1–41,2% и 9,1–36,2% бактериальных инфекций. случаи менингита соответственно. Инфекция S. pneumoniae была наиболее частой причиной бактериального менингита в группе «все дети»: от 22,5% (Европа) до 41,1% (Африка) и у всех взрослых — от 9,6% (Западная часть Тихого океана) до 75. .2% (Африка). E. coli и S. pneumoniae были наиболее частыми патогенами, вызывающими бактериальный менингит у новорожденных в Африке (17,7% и 20,4% соответственно). N. meningitidis был наиболее распространенным среди детей в возрасте ± 1–5 лет в Европе (47,0%), а S. pneumoniae был наиболее распространенным патогеном среди детей в возрасте ± 6–18 лет. ¹⁰

Новорожденные и младенцы

Недоношенные младенцы, новорожденные и младенцы в возрасте до 2 месяцев представляют группу наивысшего риска бактериального менингита у детей.Предрасположенность к развитию бактериального менингита аналогична риску развития сепсиса и может быть связана с отсутствием материнских иммуноглобулинов, проникающих через плаценту после 32-недельной беременности ¹¹ и вторичной по отношению к незрелой иммунной системе с нарушенной фагоцитарной способностью нейтрофилов и моноциты. ⁶

Микроорганизмы, которые обычно наблюдаются при неонатальном менингите, такие же, как и те, которые вызывают неонатальный сепсис, с различиями в зависимости от постнатального возраста; неонатальный менингит с ранним и поздним дебютом возникает в возрасте ≤72 и> 72 часов, соответственно.Факторы риска развития неонатального менингита включают недоношенность, ректовагинальную колонизацию матери с GBS, преждевременный разрыв плодных оболочек, длительный разрыв плодных оболочек> 18 часов, инвазивный мониторинг плода, очень низкий вес при рождении (<1500 г), длительную госпитализацию и наличие внешних устройств ( например, резервуары, шунты, катетеры). ¹¹

Несмотря на введение внутриродовой профилактики, GBS остается ведущей причиной примерно 40% случаев раннего неонатального менингита. ^{11 , 12} Escherichia coli ( E. coli ) — вторая по частоте причина, на которую приходится 30% случаев в США и 17,7% в Африке ^{10 , 11 , 13} и является основной причиной раннего менингита и сепсиса у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (масса тела при рождении <1500 г). ¹⁴ Исследования, проведенные в США, показали значительное увеличение числа инфекций E. coli с ранним началом новорожденных в период с 1991–1993 по 1998–2000 годы; 3.От 2 до 6,8 на 1000 живорождений, в то время как в 2002–2003 гг. Значительного роста не наблюдалось; 7,0 на 1000 живорождений. ^{15 , 16} При позднем неонатальном менингите два наиболее распространенных патогена — это GBS и E. coli . ¹¹ Следует отметить значительное снижение заболеваемости менингитом L. monocytogenes в этой возрастной группе благодаря усилиям по снижению заболеваемости листериозом во время беременности за счет снижения пищевого загрязнения. ⁷

Дети после неонатального периода

Несмотря на значительное снижение заболеваемости менингитом в этой возрастной группе после введения вакцины против трех наиболее распространенных менингеальных патогенов, остается S. pneumoniae и N. meningitides . наиболее распространенные организмы, вызывающие внебольничный бактериальный менингит ^{7 , 17–19} , за которыми следуют организмы GBS и грамотрицательные бациллы.

Разработка устойчивых штаммов

В связи с глобальным использованием антибиотиков возникли штаммы бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, которые создают серьезные проблемы для лечащих врачей.В отчете, опубликованном из Европы и Средиземноморья, было обнаружено изолятов N. meningitidis с пониженной чувствительностью к пенициллину, но еще не обнаружено к цефалоспоринам расширенного спектра (например, цефотаксиму или цефтриаксону). ²⁰ Сообщалось также о хлорамфениколе, рифампицине и низком уровне (МИК 0,12–0,25 мг / л) устойчивости к фторхинолонам. Резистентные к пенициллину изоляты S. pneumoniae в последнее время росли с разной скоростью от 30% во Франции и Испании до менее 3% в более северных странах.Устойчивость к пенициллину часто связана со сниженной восприимчивостью к другим бета-лактамам, но цефтриаксон, цефотаксим и карбапенемы страдают меньше. Устойчивость к макролидам также широко распространена, особенно она высока в Средиземноморском регионе:> 30% в Италии; 40% во Франции; 30% в Греции и около 45–50% в Испании, но были обнаружены низкие уровни устойчивости к фторхинолонам. изолятов H. influenzae продемонстрировали рост устойчивости к ампициллину с особым вниманием к не продуцирующим лактамазу штаммам, устойчивым к ампициллину, в то время как показатели устойчивости к ампициллину увеличивались. устойчивость к фторхинолонам осталась очень низкой.

Визуализация черепа при подозрении на менингит

Клинические признаки бактериального менингита могут быть незаметными, вариабельными и неспецифическими или отсутствовать в педиатрической популяции, особенно у новорожденных и младенцев. ¹¹ Нейровизуализация не важна для диагностики или лечения большинства пациентов с острым бактериальным менингитом. В рекомендациях Американского общества по инфекционным заболеваниям (IDSA) младенцам и детям рекомендуется делать компьютерную томографию (КТ) черепа: ²¹ История болезни центральной нервной системы (шунты спинномозговой жидкости, гидроцефалия, травма головы, пост нейрохирургия). , объемные поражения), иммунодефицит, отек диска зрительного нерва или очаговые неврологические нарушения (кроме паралича отводящего или лицевого нерва). ^{18 , 22 , 23} При отсутствии этих клинических признаков аномальная компьютерная томография встречается редко, и, кроме того, нормальная компьютерная томография не означает, что люмбальная пункция (LP) безопасна, поскольку пациенты все еще могут образовывать грыжи. В общенациональном проспективном когортном исследовании было обследовано 1533 взрослых с внебольничным бактериальным менингитом. В этой когорте 47 пациентов (3,1%) имели возможное ухудшение после LP, краниальная компьютерная томография была выполнена 43/47 пациентов (91%), из которых 17/43 (40%) были нормальными, а наиболее частой находкой была генерализованная церебральная патология. отек у 13/43 (30%), ²⁴ аналогичных данных у детей не существует.У новорожденных и младенцев (если передний родничок открыт) краниальное ультразвуковое исследование может быть полезным диагностическим методом при подозрении на бактериальный менингит. Ультразвуковые отклонения наблюдаются примерно у 65% пациентов с неосложненным бактериальным менингитом и до 100% у пациентов с тяжелыми неврологическими симптомами. ²⁵ Спектр характерных признаков, визуализируемых у пациентов с бактериальным менингитом с помощью ультразвука и допплеровской визуализации, может помочь в быстрой предварительной диагностике и начале лечения, что может оказать значительное влияние на прогноз пациента. ²⁶

КТ или МРТ головного мозга могут быть полезны для выявления менингеального усиления, областей ишемии из-за вторичного васкулита, определения патологии основания черепа, которая может быть причиной и требует быстрого терапевтического вмешательства и хирургической консультации, а также для выявления потенциальных источников инфекции, такой как переломы придаточных пазух носа или каменной кости, а также инфекция внутреннего уха и мастоидит. Несмотря на это, ЛП остается единственным средством диагностики или исключения бактериального менингита.Это относительно безопасная процедура, но все же возможны незначительные и серьезные осложнения. ²⁷

Диагностика

При подозрении на ОБМ ранняя диагностика и своевременное введение эмпирических антибиотиков имеют первостепенное значение. ЛП для анализа спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и посева остается ключевым моментом в диагностике. ^{21 , 28} Характерные признаки спинномозговой жидкости при бактериальном менингите включают полиморфно-ядерный плеоцитоз (лейкоциты> 1000 клеток / мкл, 80–90% полиморфноядерных клеток), гипогликоррахию (глюкоза в спинномозговой жидкости <40 мг / дл, соотношение ликвора к глюкоза сыворотки ≤0.4 у детей и ≤0,6 у доношенных новорожденных) и повышенный уровень белка в спинномозговой жидкости> 150 мг / дл. ^{21 , 29 , 30} В педиатрической популяции индексы спинномозговой жидкости меняются с возрастом с плохо определенными нормальными значениями, особенно у младенцев. ¹¹ Окраска по Граму и посевы остаются наиболее важными инструментами для диагностики ABM. Это дешевые и хорошо проверенные инструменты, но их чувствительность варьируется в зависимости от возрастных групп, типов менингеальных патогенов и использования предшествующей антибактериальной терапии. ^26–31 Чувствительность окраски по Граму у новорожденных составляет ~ 60% ³¹ , а у детей — от 50% до 63%. ^{32 , 33} Чувствительность также варьируется в зависимости от возбудителя: 90% у S. pneumoniae менингита, ^{34 , 35} 80% у N. meningitides , 50% у грамотрицательных бациллярный менингит и 30% у L. monocytogenes . ³⁵ Влияние предварительной обработки антибиотиками на микробиологический выход ОБМ было изучено у 231 ребенка. ³¹ Предварительная обработка антибиотиками была значительно связана с более низкой чувствительностью CSF и культур крови, но не оказала влияния на чувствительность окраски CSF по Граму. ³¹

Дифференциация бактериального от вирусного или асептического менингита

Использование антибактериальной терапии при асептическом (вирусном) менингите

Асептический менингит — это острый внебольничный синдром, проявляющийся плеоцитозом спинномозговой жидкости, отрицательным окрашиванием ЦСЖ по граммам и посевом без параметрингеальный очаг или системное заболевание.У детей этот синдром распространен, в основном вызывается вирусами (например, энтеровирусами) и имеет хороший клинический исход. Несмотря на это, большинство пациентов с асептическим менингитом продолжают поступать в больницу и получать ненужные эмпирические антибиотики, что увеличивает продолжительность и стоимость пребывания в больнице. ^36–41 В недавнем крупном эпидемиологическом исследовании детей с менингитом или энцефалитом в США было выявлено 6665 пациентов в возрасте до 17 лет. Несмотря на то, что примерно две трети имели вирусную этиологию, большинство из них были госпитализированы и до 92 человек.2% получали эмпирические антибиотики. ³⁶

В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании было выявлено 509 пациентов с асептическим менингитом, из которых 105 (21%) были детьми. Дети с большей вероятностью отправили хотя бы одно вирусное исследование (ПЦР CSF или серология на арбовирус) по сравнению со взрослыми (75,2% против 61,3%, P = 0,008), а также реже имели неизвестную инфекционную этиологию (60,9% против 85,6%). , P <0,001). Большинству пациентов была назначена эмпирическая антибактериальная терапия (77.4%), причем дети получали их чаще, чем взрослые (92,3% против 73,5%, p <0,001). ³⁷

Профиль спинномозговой жидкости и клинические модели

Окончательная дифференциация между вирусным и бактериальным менингитом зависит от результатов посева спинномозговой жидкости, что может занять до 3 дней, а другие параметры спинномозговой жидкости могут сильно совпадать между обоими объектами (см.). Было разработано несколько клинических моделей, чтобы помочь врачам отличить вирусный менингит от бактериального. В одном исследовании участвовали 422 пациента в возрасте ≥1 месяца с острым бактериальным или асептическим менингитом.Это исследование предложило модель, в которой было обнаружено, что уровень глюкозы в спинномозговой жидкости менее 34,2 мг / дл, соотношение глюкозы в спинномозговой жидкости менее 0,23, уровень белка в спинномозговой жидкости более 220 мг / дл, плеоцитоз в спинномозговой жидкости более 2000 лейкоцитов / мм3. , или более 1180 нейтрофилов / мм3 в спинномозговой жидкости были индивидуальными прогностическими факторами бактериальной инфекции с достоверностью 99% или выше. ⁴²

Таблица 1

Характеристики спинномозговой жидкости у детей с менингитом (вирусным, бактериальным) и без него в зависимости от возраста ^{18 , 89 , 90}

	WBC Подсчет клеток / мм3	Нейтрофилов	Концентрация белка в спинномозговой жидкости мг / дл	Концентрация глюкозы в спинномозговой жидкости мг / дл
Доношенный новорожденный 0–28 90 дней 215	165 (6,0)	20–60%	69,9 (25,7)	45,7 (8)
0–7 дней	15,3 (30,3)		80,3 (30,8)	45,9 (7,5)
8–14 дней	5,4 (4,4)		69,0 (22,6)	54,3 (17)
15–21 день	7,7 (12,1)			46,8 (8,8)
22–28 дней	4,8 (3,4)		54.1 (16,2)	54,1 (16,2)
Младенцы <60 дней b	3,6 (4,3)	20–60%	53,2 (21,2)	48,1 (8)
Здоровые дети	<6	Нет	20–40	40–80
Бактериальные	> 1.000	85–90%	100–150	<1/2 сыворотки до N
Вирус	<1.000	20–50%	40- <100 г / дл	> 1/2 сыворотки

Другая модель, которая была разработана и проверена только для детей, — это оценка бактериального менингита.Эта оценка риска может идентифицировать пациентов с низким (BMS = 0) или высоким (BMS ≥ 2) риском развития ОБМ в зависимости от следующих предикторов: положительный результат окрашивания ЦСЖ по Граму на бактерии, белок ЦСЖ> или = 80 мг / дл, периферический абсолютный количество нейтрофилов> или = 10 000 клеток / мм3, судороги до или во время презентации и абсолютное количество нейтрофилов в ЦСЖ> или = 1000 клеток / мм3, приписывая 2 балла для положительного окрашивания по Граму и 1 балл для каждой из других переменных. ⁴³ Мета-анализ, проведенный для оценки эффективности шкалы бактериального менингита у детей с плеоцитозом спинномозговой жидкости, показал комбинированную чувствительность 99.3%, специфичность 62,1% и отрицательная прогностическая ценность 99,7%. ⁴⁴ Поскольку у большинства пациентов с менингитом отрицательное окрашивание по Граму и положительное окрашивание по ЦСЖ по Граму является диагностическим признаком бактериальной этиологии, у детей, как это было ранее, следует проводить более клинически полезную оценку риска, исключающую положительное окрашивание по Граму. сделано у взрослых. ⁴⁵

Воспалительные маркеры и биомаркеры

У детей воспалительные маркеры в сыворотке крови также могут помочь в дифференциации вирусного и бактериального менингита.Было проведено множество исследований для определения биомаркеров, которые могут помочь клиницистам при оценке состояния пациентов. Нормальные значения С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина имеют хорошую диагностическую точность, исключающую все бактериальные инфекции, включая те, которые вызывают менингит, но они не широко используются в клинической практике. ^46–48 Концентрация CRP в сыворотке более 80 мг / дл ⁴¹ и повышенный уровень прокальцитонина в сыворотке (0,5 нг / мл) могут быть полезны при идентификации пациентов с ОБМ.Одно исследование показало, что уровень прокальцитонина> 0,5 нг / мл был 99% чувствительным и 83% специфичным для ABM, ⁴⁷ , в то время как другое исследование показало значение> 2 нг / мл было 100% чувствительным и 63% специфичным. ⁴⁸ Это последнее исследование также показало, что уровень прокальцитонина также можно использовать для отслеживания реакции на терапию антибиотиками.

Лактат спинномозговой жидкости оказался полезным инструментом для дифференциации бактериального менингита от вирусного при его повышении. ^49–51 В одном исследовании пороговое значение 54 мг / дл имело чувствительность 90%, специфичность 100%, положительную прогностическую ценность 100% и отрицательную прогностическую ценность 96.3%, с точностью 97,2%. ⁴⁹ Два метаанализа, проведенных для оценки роли лактата спинномозговой жидкости в дифференциации вирусного менингита от бактериального, один включает 25 исследований с 1692 пациентами (взрослыми и детьми) ⁵² , а другой — 31 исследование с 1885 пациентами, ⁵³ пришли к выводу, что диагностическая точность лактата в спинномозговой жидкости лучше, чем точность определения количества лейкоцитов в спинномозговой жидкости, концентрации глюкозы и уровня белка у пациентов, не получавших ранее антимикробной терапии. ^{52 , 53}

Диагностические исследования спинномозговой жидкости

Золотой стандарт диагностики бактериального менингита по-прежнему основан на идентификации патогена с помощью посевов спинномозговой жидкости, но этому препятствует предыдущая антибактериальная терапия. ^{12 , 15 , 17} Стерилизация спинномозговой жидкости происходит быстро после начала парентерального введения антибиотиков; с полной стерилизацией N. meningitidis в течение 2 часов и началом стерилизации S.pneumoniae через 4 часа и GBS через 8 часов после начала терапии. ⁵⁴ Методы диагностики, не основанные на культуре, включают тестирование ЦСЖ на антиген Streptococcus pneumoniae , мультиплексную ПЦР и метагеномное секвенирование.

Streptococcus pneumoniae BinaxNOW ^® антиген — это недорогой и быстрый (~ 15 минут) иммунохроматографический тест, обладающий 99–100% чувствительностью и специфичностью в отношении выявления или устранения пневмококкового менингита. ⁵⁵ У пациентов, прошедших предшествующую терапию антибиотиками, тестирование на антиген выявило 25% случаев с отрицательным посевом. ⁵⁶ Эти исследования проводились с участием детей в странах Азии и Африки, но не прошли валидацию на взрослых или в странах с высоким уровнем доходов. Другой быстрый метод, не основанный на культуре, — это мультиплексная ПЦР. Панель пленочного менингита / энцефалита (ME) (BioFire Diagnostics, Солт-Лейк-Сити, Юта) получила разрешение FDA в 2015 году и использует образец спинномозговой жидкости (CSF) объемом 200 мкл для выявления в течение 1 часа присутствия 14 патогенов (). Escherichia coli K1, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Neisseria meningitidis, Streptococcus agalactiae, S.pneumoniae, цитомегаловирус (CMV), энтеровирус (EV), вирус простого герпеса 1 (HSV-1), вирус простого герпеса 2 (HSV-2), вирус герпеса человека 6 (HHSV-6), пареховирус человека (HPeV), ветряная оспа zoster ( VZV), Cryptococcus neoformans / C. gattii ). Диагностические корреляционные исследования с банками образцов спинномозговой жидкости, положительными для целей, определенных тестом, имеют совпадение более 90%. ⁵⁷ Ретроспективный анализ 291 остаточного образца спинномозговой жидкости (положительный результат теста обычными методами) с использованием панели ME Film Array продемонстрировал общий процент положительного согласия (PPA) 97.5% (78/80) для бактериальных патогенов, 90,1% (145/161) для вирусов и 52% (26/50) для Cryptococcus neoformans / C. gattii . ⁵⁸ Пациентам с подозрением на грибковый менингит также следует провести определение криптококкового антигена в спинномозговой жидкости.

Еще один многообещающий подход к диагностике менингита или энцефалита — это метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS). Недавнее однолетнее проспективное многоцентровое исследование с участием госпитализированных пациентов с идиопатическим менингитом, энцефалитом или миелитом (исследование точной диагностики острых инфекционных заболеваний [PDAID]) было проведено для оценки полезности анализа mNGS для идентификации патогенов. у пациентов с неврологической инфекцией, подтвержденной обычным диагностическим тестированием, включая анализ посевов и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в спинномозговой жидкости. ⁵⁹ В это исследование были включены 204 педиатрических и взрослых пациента, всего у 57 пациентов было диагностировано 58 инфекций. Среди этих 58 инфекций mNGS идентифицировал 13, которые не были идентифицированы клиническими испытаниями, и 19 одновременных диагнозов с доступными клиническими испытаниями. Хотя самый высокий диагностический результат был получен благодаря комбинации mNGS CSF и традиционного тестирования, которое может обеспечить уверенность в правильности диагноза и помочь исключить активные инфекции у пациентов с подозрением на аутоиммунный энцефалит, mNGS оказался потенциально полезным для диагностики патогенов, которые были либо не рассматривались лечащими врачами или дали отрицательный результат при обычном тестировании.

Миллер и др. Разработали и аналитически утвердили клинический анализ CSF mNGS. В их исследовании точность теста была оценена слепым тестированием mNGS 95 образцов пациентов, выявив 73% чувствительность и 99% специфичность по сравнению с исходными результатами клинических тестов, а также 81% положительного процентного согласия и 99% отрицательного процентного согласия после анализа несоответствий. Последующий контрольный тест mNGS для 20 положительных образцов спинномозговой жидкости, проспективно собранных у когорты педиатрических пациентов, госпитализированных с менингитом, энцефалитом и / или миелитом, показал чувствительность 92% и специфичность 96% по сравнению с обычным микробиологическим тестированием спинномозговой жидкости при идентификации возбудителя. ⁶⁰ Несмотря на потенциальную пользу анализа mNGS для обнаружения пан-патогенов, результаты следует интерпретировать с осторожностью, особенно у пациентов с очень высоким количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости.

Управление

Эмпирическая терапия антибиотиками

Важно убедиться, что эмпирические антибиотики вводятся своевременно, охватывают наиболее распространенные этиологические агенты, могут достигать хороших концентраций в спинномозговой жидкости и обладают бактерицидным действием против целевых бактериальных патогенов.Несколько ретроспективных и проспективных исследований, особенно среди взрослых, показали, что задержка лечения антибиотиками> 6 часов связана с неблагоприятными исходами. ^{41 , 61–64} В ретроспективном обзоре 171 случая бактериального менингита у детей и взрослых уровень смертности увеличился с 7,9% для пациентов, получавших антибиотики в центре неотложной помощи (время введения 1,8 часа) до 29% для пациентов, получавших антибиотики в стационаре (6–9 часов). ⁶² В то время как другое проспективное многоцентровое обсервационное исследование 156 взрослых, госпитализированных по поводу пневмококкового менингита, показало, что задержка в лечении антибиотиками> 3 часов и выделение нечувствительных к пенициллину штаммов S. pneumoniae были независимыми предикторами смертности. ⁶⁴

У новорожденных, хотя Комитет по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии (AAP), Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) и Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID) рекомендуют использовать ампициллин в сочетании с цефотаксимом. или гентамицин, ^{18 , 21 , 65} использование цефотаксима является разумным, учитывая возрастающую резистентность E.coli и других грамотрицательных кишечных микроорганизмов к ампициллину и из-за субоптимального проникновения гентамицина в СМЖ (см.). ⁶⁶ Распространенность штаммов S. pneumoniae , которые относительно устойчивы к пенициллину (МИК 0,1–1,0 мкг / мл) или высокоустойчивы к пенициллину (МИК более 1,0 мкг / мл), увеличивается. и многие из устойчивых к пенициллину пневмококков обладают пониженной чувствительностью к цефалоспоринам третьего поколения, что приводит к увеличению показателей неудач лечения. ^{21 , 67 , 68} В результате ванкомицин плюс цефотаксим или цефтриаксон следует использовать в качестве эмпирических антибиотиков у детей с признаками и симптомами ОБМ в США или Европе, где заболеваемость цефтриаксон-резистентным пневмококком составляет> 1%. ^{18 , 21 , 30 , 65} После определения возбудителя болезни и его чувствительности к антибиотикам может быть назначена специфическая таргетная терапия.

Таблица 2

Наиболее распространенный возбудитель острого бактериального менингита по возрастным группам с рекомендованной стандартной терапией на основе тестирования чувствительности in vitro ^{18 , 21 , 30 , 69 , 70 , 91–95}

Термин Новорожденные — с ранним началом004 (доза, как указано выше)

70 МИК пенициллина> 0,12 мкг / мл И
МИК цефотаксима / цефтриаксона> 1,0 мкг / мл

Н.менингиты

Возрастная группа	Организмы	Лечение (внутривенное) Доза / кг / день	Продолжительность терапии (неосложненный менингит)
GBS	Penicillin G (младенцы <7 дней) 250 000.0-450 000,0 ЕД, разделенные на 3 дозы OR ампициллин (младенцы <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенные на 3 дозы	14 дней
L. monocytogenes	Пенициллин (младенец <7 дней) 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз OR ампициллин (младенец <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенный на 3 дозы + гентамицин (младенец < 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5.0 мг / кг каждые 48 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0 мг / кг каждые 24 часа	14-21 день
E. coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока CSF не станет стерильным)		21 день
— , чувствительный к ампициллину	ампициллин (младенцы <7 дней) 200,0-300,0 мг, разделенные на 3 дозы
— устойчивый к ампициллину 10 9299 Цефотаксим a, b (младенец <7 дней) новорожденный (вес> 2 кг) 100.0-150,0 мг, разделенные каждые 2-3 приема гентамицин (младенец <7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 48 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0 мг / кг каждые 24 часа
Доношенные новорожденные — позднее начало	GBS	Пенициллин G (младенцы> 7 дней) 450 000,0-500 000,0 ЕД, разделенные на 4 дозы OR ампициллин (младенцы> 300,0 мг, разделенные на 4 приема	14 дней
	л.monocytogenes	Пенициллин G (младенцы> 7 дней) 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенные на 4-6 доз OR ампициллин (младенцы> 7 дней) 300,0 мг, разделенные на 4 дозы + гентамицин (младенец> 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 36 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0-5,0 мг / кг каждые 24 часа	14-21 день
	E. coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока ЦСЖ не станет стерильным)		21 день
	— чувствительный к ампициллину	ампициллин (младенцы> 7 дней) 300.0 мг, разделенный на 4 приема
	— устойчивый к ампициллину, чувствительный к цефотаксиму	цефотаксим a, b (младенец> 7 дней) новорожденный (вес> 2 кг) 150,0-200,0 мг разделенный на 3-4 дозы гентамицин (младенец> 7 дней) новорожденный (вес <2 кг) 5,0 мг / кг каждые 36 часов новорожденный (вес> 2 кг) 4,0-5,0 мг / кг каждые 24 часа
Младенцы и дети ясельного возраста	GBS	Penicillin G 450 000.0-500 000,0 Ед, разделенных на 4 приема OR ампициллин 300,0 мг, разделенных на 4 приема	14 дней
	E.coli (гентамицин следует добавлять до тех пор, пока CSF не станет стерильным)		21 день
	— чувствительный к ампициллину	ампициллин 300,0-400,0 мг, разделенный на 4-6 доз, может заменить цефалоспорин
	10 100.0 мг, разделенный на 2 приема OR цефотаксим 200,0-300,0 мг, разделенный на 4 приема PLUS гентамицин 7,5 мг, разделенный на 3 приема
	L. monocytogenes	Пенициллин G 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз OR ампициллин 300,0 мг, разделенный на 4 приема + гентамицин 7,5 мг, разделенный на 3 приема	21 день
	С.пневмония		10-14 дней
	Пенициллин МИК c <0,06 мкг / мл	Пенициллин G 250 000,0-400 000,0 ЕД, разделенный на 4-6 доз (макс. день) OR ампициллин 300,0-400,0 мг, разделенные на 4-6 доз (максимум 12 г / день) OR Цефтриаксон 100,0 мг, разделенные на 2 приема (максимум 2,0 г / доза, 4,0 г / день) ИЛИ цефотаксим 225,0-300,0 мг, разделенные на 3-4 приема (макс. 2.0 г / доза)
	МИК пенициллина> 0,12 мкг / мл И МИК цефотаксима / цефтриаксона <0,5 мкг / мл	Цефтриаксон OR цефотаксим
	Ванкомицин 60,0 мг, разделенные на 4 дозы PLUS Цефтриаксон d OR цефотаксим
	5-7 дней
		МИК пенициллина <0,1 мкг / мл	Пенициллин G 300 000 ЕД, разделенных на 4-6 доз (макс. 12 миллионов / день) OR ампициллин ИЛИ цефотаксим ИЛИ цефтриаксон (доза, как в S. pneumonia)
		МИК пенициллина 0,1-1,0 мкг / мл	цефотаксим OR Цефтриаксон (доза, как в S. pneumonia) 2	H.influenzae	от 7 до 10 дней
	β-лактамазо-отрицательный e	ампициллин (доза, как при S. pneumonia)
	β-лактамаза β-лактамаза	положительный результат ИЛИ цефотаксим (доза, как при S. pneumonia)
	Дети и подростки	N. meningitidis S. pneumoniae , H.influenzae	Дозы, указанные выше	Продолжительность, указанная выше

Продолжительность терапии

У новорожденных 14 дней антибиотиков достаточно при неосложненном менингите, вызванном GBS, L. monocytogenes или S . pneumoniae ; в то время как 21 день рекомендуется грамотрицательный бациллярный менингит. У детей; неосложненный менингит, вызванный N. meningitidis от 5 до 7 дней, H. influenzae от 7 до 10 дней, S.pneumoniae от 10 до 14 дней, L. monocytogenes от 14 до 21 дня и минимум 21 день для грамотрицательных бацилл. При осложненном менингите, таком как субдуральная эмпиема, вентрикулит, абсцесс головного мозга и гнойный тромбоз венозного синуса, необходимы более длительные курсы антимикробного лечения. ¹⁸

Повторить LP

В то время как некоторые эксперты рекомендуют всем случаям неонатального менингита повторять LP через 24-48 часов терапии для подтверждения стерилизации спинномозговой жидкости, ⁶⁶ AAP и IDSA рекомендуют назначать только новорожденных с менингитом, вызванным менингитом. грамотрицательным палочкам следует пройти повторную ЛП. ^{18 , 21 , 69} Окончание терапии LP может быть оправдано в тех случаях, когда культура спинномозговой жидкости оставалась положительной после 48–72 часов терапии, или у новорожденных со стойкими патологическими неврологическими симптомами, особенно с очаговой недостаточностью. Значения нейтрофилов в спинномозговой жидкости> 30%, глюкозы <20 мг / дл или отношение глюкозы в спинномозговой жидкости к крови <20% не обнадеживают, и в этих обстоятельствах исследование спинномозговой жидкости, а также нейровизуализация могут помочь в определении оптимальной продолжительности приема антибиотиков. терапия для предотвращения рецидива. ^{18 , 66}

У детей; Повторная LP обычно не рекомендуется пациентам, которые должным образом реагируют на противомикробную терапию. За исключением случаев менингита, вызванного S. pneumoniae ; Если организм нечувствителен к цефалоспоринам, AAP рекомендует рассмотреть возможность повторного LP через 48–72 часа для проверки очистки спинномозговой жидкости от бактерий, ¹⁸ , в то время как рекомендации IDSA и AAP, основанные на мнении экспертов, предлагают рассмотреть возможность повторного LP через 48–72 часов. 72 часа терапии, если: 1) организм нечувствителен к пенициллину или цефалоспорину, 2) состояние пациента не улучшилось или ухудшается, или 3) пациент получил дексаметазон, который может скрыть клинические признаки, такие как лихорадка, головная боль, и затылочная ригидность. ^{11 , 18 , 21 , 70}

Дополнительная терапия

При неонатальном менингите роль дополнительных методов лечения, таких как дексаметазон, глицерин, иммуноглобулины, гранулоцитстимулирующие макрофаги фактор (GM-CSF) недостаточно изучен и не рекомендуется и не используется в клинической практике. ^{11 , 71–73}

У детей рандомизированные исследования показали, что дополнительный дексаметазон 0.6 мг / кг массы тела ежедневно, первая доза вводится до или вместе с первой дозой антибиотиков в течение 4 дней, снижает общую потерю слуха и тяжелые неврологические последствия у детей с бактериальным менингитом в странах с высоким уровнем доходов и в странах с низким уровнем доходов. стран, льготы не установлено. ⁷¹ Наиболее вероятная причина этого несоответствия заключается в том, что пациенты в странах с низким уровнем дохода поздно обращаются за медицинской помощью с запущенным заболеванием, что делает раннее введение стероидов чрезвычайно трудным, если не невозможным, подчеркивая важность раннего приема стероидов.Эффективность дополнительных стероидов у детей с бактериальным менингитом зависит от возбудителя: у H. influenzae дексаметазон вызывает снижение тяжелой потери слуха и снижает маркеры воспаления в спинномозговой жидкости, ^{71 , 74} в S. pneumoniae , дексаметазон не влияет на смертность, но оказывает некоторое влияние на тяжелую потерю слуха при раннем применении. последствия. ⁷¹ Несмотря на вариабельность опубликованных данных, AAP и IDSA рекомендуют дексаметазон 0,15 мг / кг на дозу внутривенно каждые 6 часов в течение 2 дней для пациентов с менингитом H.influenzae и указывает на то, что при подозрении на можно рассмотреть возможность эмпирического использования. Менингит, вызванный S. pneumoniae , у младенцев и детей в возрасте 6 недель и старше. ^{11 , 18 , 21}

Использование другой дополнительной терапии, такой как осмотическая терапия (глицерин), было рассмотрено в Кокрановском обзоре ⁷⁶ , который включал 5 испытаний с 1451 участником, 4 / 5 занятий у детей; глицерин не влияет на смерть, но может уменьшить неврологический дефицит и глухоту, хотя доказательства неполны и однозначных результатов получить нельзя.

Поддерживающая терапия

Серьезные опасные для жизни осложнения ОБМ (септический шок, недостаточная вентиляция, церебральная грыжа, инфаркт головного мозга и судороги) часто возникают в первые 2–3 дня, поэтому пациенту следует лечить в отделении интенсивной терапии, чтобы убедиться в этом. тщательный мониторинг их сердечно-легочного статуса. ^{15 , 26} В последнее время сообщалось о задержанных церебральных инфарктах (DCI) у 4% взрослых с бактериальным менингитом, которые были связаны с применением дополнительного дексаметазона. ⁷⁷ Причина возникновения DCI при бактериальном менингите в настоящее время неизвестна. Для достижения надлежащего артериального давления и церебральной перфузии необходимо провести реанимацию жидкости и электролитов. ⁷⁸ В последнем Кокрановском метаанализе не было обнаружено значительных различий между группами поддерживающей жидкости и группой с ограничением жидкости в количестве смертей или острых тяжелых неврологических осложнениях, за исключением пациентов со спастичностью и судорогами в пользу поддерживающей терапии. жидкость. ⁷⁹ Ранняя интубация трахеи и искусственная вентиляция легких следует рассматривать у пациентов с признаками продолжающегося шока, дыхательной недостаточности, нарушения психического статуса (пониженный или колеблющийся уровень сознания), повышенного внутричерепного давления или трудноизлечимых судорог. ⁷⁸

Примерно у одной трети младенцев и детей с бактериальным менингитом будет заметно снижен церебральный кровоток, главным образом из-за отека мозга и повышенного внутричерепного давления. ⁸⁰ Ранние признаки повышенного ВЧД можно лечить, приподняв изголовье кровати.Однако поздние признаки повышенного ВЧД (апноэ, брадикардия, гипертония и вялые или расширенные зрачки) требуют более агрессивной терапии маннитолом, интубации и гипервентиляции.

Приступы обычно возникают на ранних стадиях болезни, носят генерализованный характер, легко поддаются лечению стандартными противосудорожными средствами и имеют ограниченное прогностическое значение. Однако фокальные припадки, трудно поддающиеся контролю припадки или припадки, происходящие более чем через 48 часов после госпитализации, должны вызывать опасения по поводу основных осложнений; такие как сосудистые нарушения, абсцессы головного мозга или субдуральная эмпиема.

Результат

Несмотря на снижение заболеваемости бактериальным менингитом у детей, он по-прежнему ассоциируется с высокими показателями заболеваемости и смертности, которые зависят от возрастной группы, патогена, страны и периода исследования.

У новорожденных уровень смертности колеблется от 10% в развитых странах до 58% в развивающихся странах. ^{46 , 48} В недавнем проспективном исследовании детей младше 90 дней, проведенном в Соединенном Королевстве и Ирландии, уровень смертности составил 9%, при этом частота серьезных осложнений со стороны центральной нервной системы в форме (судороги, двигательные расстройства) составила 23%. , гидроцефалия с вентрикулоперитонеальным шунтом или без него, потеря слуха или экстрадуральный сбор, требующий нейрохирургического вмешательства) у выживших. ⁴¹ В этом исследовании смертность была связана с недоношенностью, комой при поступлении и S. pneumoniae в качестве возбудителя, в то время как риск серьезных осложнений со стороны ЦНС был связан с температурной нестабильностью, судорогами, повышенным содержанием белка в спинномозговой жидкости и S. pneumoniae. как возбудитель.

У детей смертность колеблется от менее 5% до 15%. Судороги, потеря слуха и задержка развития — наиболее частые осложнения со стороны ЦНС, связанные с бактериальным менингитом. ^{18 , 33 , 34 , 81} S. pneumoniae ассоциируется с наихудшим исходом по сравнению с другими патогенами с 10% смертностью и 20-30% заболеваемостью. ^{19 , 34} Другими предикторами смерти и отдаленных неврологических последствий являются снижение уровня сознания (шкала комы Глазго (GCS) <8), паралич черепных нервов, судороги, низкий уровень лейкоцитов в спинномозговой жидкости, положительный результат окраска по Граму / посев и аномальные результаты ультразвукового исследования и компьютерной томографии. ^{17 , 18 , 34 , 81}

Профилактика

У новорожденных введение антибиотикопрофилактики (ВБП) во время родов в 1996 г. значительно снизило частоту раннего СГБ. заболевание, но не оказало влияния на заболевание с поздним началом. Текущий метод скрининга, применяемый с 2002 года, вероятно, пропускает значительную часть колонизации во время беременности из-за ложноотрицательных результатов скрининга, стремительных родов и крайне преждевременных родов. ^{11 , 72} Продолжаются усилия по разработке вакцины против СГБ, чтобы охватить наиболее распространенные серотипы СГБ, вызывающие неонатальные заболевания, которые будут вызывать материнский иммунитет, который может пассивно передаваться младенцу для защиты от заболевания с ранним и поздним началом . ^82–84

У детей лучшим способом профилактики наиболее распространенных этиологических агентов бактериального менингита ( H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis) по-прежнему является своевременная вакцинация детей против этих организмов. которые также помогут обеспечить коллективный иммунитет новорожденным и младенцам, которые либо не вакцинированы, либо недостаточно вакцинированы.

Особая популяция с повышенным риском заражения S. pneumoniae менингитом — это пациенты с кохлеарными имплантатами, у которых частота пневмококкового менингита в 30 раз выше, чем у соответствующей возрастной группы в общей популяции в США ⁸⁵ Исследования показали, что пневмококковая вакцинация эффективна в предотвращении менингита, вызванного гематогенным путем, но не прямым распространением из среднего уха. ^86–88 Таким образом, в настоящее время рекомендуется вакцинировать всех нынешних и будущих реципиентов кохлеарных имплантатов против S.пневмония . В дополнение к вакцинации необходимо обеспечить химиопрофилактику близким контактам пациентов с H. influenzae и N. meningitidis для предотвращения и искоренения носительства и вторичных случаев.

Диагностика и лечение бактериального менингита

Бактериальный менингит является важной причиной смерти как в развитых, так и в развивающихся странах.

ДИАГНОСТИКА

Симптомы и признаки

Бактериальный менингит трудно диагностировать, поскольку симптомы и признаки часто неспецифичны, особенно у маленьких детей.Симптомы могут включать высокую температуру, плохое питание, рвоту, вялость и раздражительность. Клинические признаки включают выбухание родничка, лихорадку, сонливость, апноэ, судороги и пурпурную сыпь. У детей старшего возраста чаще встречаются более классические признаки ригидности шеи, головная боль и светобоязнь. Специфические признаки Кернига, Брудзинского и ригидность затылочной кости у детей часто отсутствуют. ¹ Эти признаки слабо чувствительны у взрослых, не говоря уже о детях. В одном исследовании у взрослых и симптомы Кернига, и Брудзинского имели чувствительность всего 5%, в то время как чувствительность ригидности затылочной кости составляла 30%. ² Неспецифический характер симптомов и клинических признаков означает, что мы часто переоцениваем и обращаемся к другим исследованиям, чтобы подтвердить диагноз.

Расследования

Люмбальная пункция

Анализ и посев спинномозговой жидкости остаются решающим методом диагностики менингита. В последнее время освещены вопросы показаний, противопоказаний и безопасности поясничной пункции. ^{3, 4}

Вопрос о том, следует ли выполнять люмбальную пункцию (LP) ребенку с петехиальной сыпью, все еще остается предметом споров. Некоторые в Великобритании считают, что нездоровый ребенок с петехиальной сыпью является патогномоничным для менингококковой инфекции, поэтому люмбальная пункция мало что изменит с точки зрения диагностики и несет в себе высокий риск ухудшения состояния гемодинамически нестабильного ребенка. ^{5, 6} Другие утверждают, что идентификация организма в спинномозговой жидкости важна для лечения, профилактики и эпидемиологических исследований. ⁷ Мы поддерживаем последнее мнение, но признаем, что есть причины откладывать LP до тех пор, пока он не станет безопасным. ^{3– 5} Независимо от того, стоит ли принимать ЛП или нет, нельзя откладывать лечение антибиотиками.

Стерилизация спинномозговой жидкости после применения антибиотиков происходит быстро. «Стерилизация» менингококков может произойти в течение двух часов, тогда как для пневмококков требуется не менее четырех часов антибактериальной терапии. ⁸ Если необходимо культивировать живые бактерии, LP необходимо выполнить до или, если это невозможно, сразу после введения антибиотиков.Однако внедрение молекулярных методов означало, что живые организмы не требуются для идентификации, поэтому необходимость в ранней CSF меньше. Цепная реакция полимеразы крови (ПЦР) может быть отрицательной, тогда как ПЦР, проведенная на спинномозговой жидкости, собранной после обработки и стабилизации, может быть информативной (см. Ниже для дальнейшего обсуждения молекулярных методов).

Традиционное учение утверждает, что, когда белые клетки, обнаруженные в спинномозговой жидкости, в основном являются полиморфами, менингит имеет бактериальное происхождение.Однако вирусные инфекции, особенно вызванные энтеровирусом, могут изначально вызывать преобладающий полиморфный ответ в спинномозговой жидкости, который может сохраняться на протяжении всего заболевания. ⁹

Быстрый тест антигенной латексной агглютинации в спинномозговой жидкости или крови имеет то преимущество, что его можно проводить локально и быстро, но отсутствие чувствительности может ограничивать его клиническое использование. ¹⁰ Ультразвуковое усовершенствование повысило чувствительность этих тестов. ¹¹ Доступны коммерческие наборы, охватывающие Neiserria meningitidis серогруппы B, комбинацию менингококковых серогрупп (W135, A, C и Y), Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae типа b, Escherichia coli и стрептококк группы B.Если объем образца ограничен, важно дать рекомендации микробиологической лаборатории о том, что, по мнению клинициста, является предполагаемым возбудителем инфекции, для определения приоритетности тестов.

Компьютерная томография черепа

Компьютерная томография черепа (КТ) имеет ограниченное применение при остром бактериальном менингите. Его ошибочно использовали для исключения повышенного внутричерепного давления. ¹² КТ при отеке головного мозга может показать щелевидные боковые желудочки, области с низким затуханием и отсутствие базилярных и супрахиазматических цистерн.Однако размер нормальных боковых желудочков значительно варьируется, что затрудняет интерпретацию результатов компьютерной томографии. Имеются сообщения о случаях церебральной грыжи после LP с нормальной компьютерной томографией. ¹³ В проспективном канадском исследовании 41 ребенка клиническое ведение не зависело от результатов КТ; эти обнаруженные отклонения были заподозрены уже при неврологическом обследовании. ¹⁴ Основным показанием к КТ при менингите является неопределенный диагноз и рассмотрение других возможных причин менингизма, например, опухоли задней черепной ямки или подозрения на осложнения менингита, например, абсцесс мозга.Любое решение о проведении компьютерной томографии не должно откладывать прием антибиотиков.

Другие исследования

Всем детям, поступающим в больницу с подозрением на менингит, необходимо сделать посев крови, мазок из горла, образец крови с ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой) для ПЦР-исследований и исходную свернувшуюся кровь для серологического исследования. Полный анализ крови, С-реактивный белок (СРБ), исследования свертывания крови, мочевины и электролитов также должны проводиться в плановом порядке. Ловушка, на которую следует обратить внимание, — это низкий или нормальный уровень СРБ, который может возникнуть на ранней стадии тяжелой инфекции.

Менингококки можно выделить из глотки примерно у половины пациентов с менингококковой инфекцией; на этот показатель не влияет лечение антибиотиками. ¹⁵

Аспирация петехий при менингококковой инфекции — это незавершенное исследование. Одно исследование показало, что петехии двух третей пациентов содержат менингококки, которые можно увидеть при окрашивании по Граму или культивировать. ¹⁶ Антибиотики не влияют на визуализацию менингококков в кожных аспиратах. ¹⁷ Это исследование особенно полезно, поскольку окончательный диагноз менингококковой инфекции может быть поставлен, когда клинические признаки исключают люмбальную пункцию.

Молекулярные методы

ПЦР

для Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae с использованием крови или спинномозговой жидкости можно получить в Великобритании в нескольких лабораториях общественного здравоохранения. В случае менингококка внедрение нового метода экстракции из цельной крови улучшило чувствительность и специфичность ПЦР; в недавнем исследовании из Ливерпуля сообщалось о чувствительности 87% и специфичности 100% у детей с вероятной менингококковой инфекцией. ¹⁸ Клиническое отличие вероятного от возможного менингококкового заболевания важно, так как количество пациентов, описанных как «возможные» случаи, очень низкое. Запрос на ПЦР-тесты образцов от каждого пациента с малейшей вероятностью менингококковой инфекции приведет к затоплению диагностических услуг с очень небольшой пользой. ¹⁹ Можно утверждать, что если врач уже уверен, что он или она имеет дело с менингококковой болезнью, зачем нужны дополнительные тесты? Однако подтверждение важно на эпидемиологическом уровне и уровне общественного здравоохранения, особенно потому, что методы ПЦР могут использоваться для дальнейшей характеристики менингококков, например, по серогруппе и серотипу. ²⁰ Кроме того, не все больные дети с геморрагической сыпью болеют менингококковой инфекцией. Хотя сам тест может быть проведен быстро в Великобритании (и в других местах) в тот же день получения, централизованный характер услуг в Великобритании в Справочном центре по менингококкам означает, что, если учесть время транспортировки, оборот может быть за несколько дней до получения результата.

ПЦР может в будущем использоваться для определения прогноза. Недавнее исследование с использованием количественной ПЦР в крови показало, что нагрузка ДНК менингококков коррелирует с тяжестью заболевания и что максимальная нагрузка наиболее высока у тех, кто умирает. ²¹

Для диагностики пневмококковой инфекции использование ПЦР может быть проблематичным. Его роль в диагностике в настоящее время не так хорошо установлена, как для менингококков. Чаще всего этот метод включает амплификацию гена пневмолизина, общего для всех пневмококков. На CSF тест одновременно чувствителен и специфичен. ²² Однако по крови могут быть получены ложноположительные результаты из-за высокой частоты носоглоточного носительства у маленьких детей. ²³

ЛЕЧЕНИЕ

Выбор антибиотика зависит от выделяемого организма.В большинстве случаев первоначальное лечение должно быть эмпирическим, но, тем не менее, основываться на эпидемиологических знаниях о наиболее распространенных организмах для каждой возрастной группы и местных моделях устойчивости к антибиотикам. Выбранный антибиотик должен обладать бактерицидной активностью в спинномозговой жидкости. Пациенты с пневмококковым или грамотрицательным бациллярным менингитом, получающие лечение бактериостатическими антибиотиками, могут иметь плохой клинический исход. ²⁴ Исследования на животных показали, что бактерицидный эффект необходим для стерилизации спинномозговой жидкости и выживания. ²⁵

На активность антибиотиков влияют три фактора: способность проникать в спинномозговую жидкость, концентрация и внутренняя активность в инфицированной жидкости. ^{26, 27} Когда гематоэнцефалический барьер не поврежден, проникновение ограничено, поскольку транспорт через клетки минимален, а соединения между эндотелиальными клетками микрососудов головного мозга плотные. При менингите нарушается целостность барьера, что приводит к увеличению проницаемости и усилению проникновения большинства антибиотиков в спинномозговую жидкость.Концентрация антибиотика в спинномозговой жидкости, необходимая для оптимальной бактерицидной активности, неизвестна. Однако в экспериментальных исследованиях максимальная бактерицидная активность наблюдается, когда концентрация антибиотика примерно в 10–30 раз превышает минимальную бактерицидную концентрацию против организма in vitro. ^{28, 29}

Бактерицидные антибиотики способствуют высвобождению продуктов клеточной стенки бактерий, таких как эндотоксины, тейхоевая кислота и пептидогликаны. Эти продукты вызывают выработку медиаторов воспаления, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин 1 (IL-1) и фактор активации тромбоцитов (PAF).Высвобождение медиаторов воспаления может быть связано с обострением болезни и плохим исходом. Однако одно экспериментальное исследование показало, что высвобождение бактериальных токсинов после начала приема антибиотиков было намного меньше, чем высвобождение бактерий, не подвергавшихся действию антибиотиков. ³⁰

У ребенка с подозрением на менингит неотложная госпитализация с последующим микробиологическим обследованием и лечением антибиотиками является краеугольным камнем лечения.

Отсутствие адекватного посева крови и спинномозговой жидкости может привести к трудностям при принятии решения о продолжительности лечения и неопределенности в отношении чувствительности организма к противомикробным препаратам.

Частично пролеченный менингит

Поскольку первые симптомы и признаки бактериального менингита неспецифичны, до 50% пациентов могут первоначально получать пероральные антибиотики. ³¹ Это частичное лечение может задержать обращение ребенка в больницу и привести к диагностической дилемме. Результаты CSF могут быть изменены; Окраска по Граму и рост организма могут быть отрицательными, однако антибиотики редко влияют на белок или глюкозу в спинномозговой жидкости. В этой ситуации СМЖ следует отправлять как на ПЦР, так и на определение бактериального антигена, поскольку на них не влияет предварительное введение антибиотиков. ³¹

Продолжительность лечения и выбор антибиотика

Продолжительность антибактериальной терапии зависит от выделенного организма. Для S pneumoniae и H influenzae обычно рекомендуется 10–14-дневное лечение, а для N meningitidis достаточно семидневного курса. При Listeria monocytogenes и стрептококковом менингите группы B антибиотики следует назначать в течение 14–21 дней. Для грамотрицательных бактерий необходимо минимум три недели. ³²

В большинстве случаев бактериального менингита цефалоспорин широкого спектра действия (цефотаксим или цефтриаксон) является наиболее подходящим эмпирическим выбором для детей старше 3 месяцев. Они охватывают Neisseria meningitides , Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae и хорошо проникают в спинномозговую жидкость. Младенцам младше 3 месяцев следует добавлять ампициллин, чтобы охватить Listeria monocytogenes. Лечением выбора для грамотрицательного бациллярного менингита является цефотаксим или цефтриаксон.Аминогликозиды иногда используются дополнительно, но не по отдельности, поскольку они часто не превышают минимальных ингибирующих концентраций (МИК) для грамотрицательных бактерий и могут оказаться неэффективными в искоренении патогена.

Цефтриаксон может быть эффективным при однократном приеме в суточной дозе (80–100 мг / кг) для лечения серьезных бактериальных инфекций, включая менингит, у детей. ³³ Хотя эта схема может быть рентабельной, безопасной и удобной, одна проблема заключается в том, что пропуск однократной дозы или отсрочка ее приема может привести к неадекватной концентрации лекарственного средства в спинномозговой жидкости.Рандомизированное исследование с участием 100 младенцев, у которых уже наблюдались признаки выздоровления, показало, что четыре дня лечения цефтриаксоном столь же эффективны, как и семь дней без разницы в количестве осложнений. ³⁴ Мы полагаем, что необходимо подтверждение этих обнадеживающих результатов более крупными исследованиями, прежде чем рекомендовать более короткий период лечения.

Антибактериальную терапию может потребоваться изменить после того, как патоген будет культивирован и станет доступным тестирование на чувствительность к антибиотикам. Если пневмококковый менингит является важным показателем дифференциального диагноза и в анамнезе имеется явная анафилаксия на β-лактамы, и, учитывая, что, возможно, 10% людей с аллергией на пенициллин перекрестно реагируют на цефалоспорин, альтернативой является комбинация ванкомицина и хлорамфеникола.Ванкомицин добавлен из-за риска развития пневмококков, устойчивых к пенициллину, и возможности отказа от хлорамфеникола в этой группе. ³⁵

В более сложных случаях, таких как пациенты с ослабленным иммунитетом или пациенты с недавней историей травм головы или нейрохирургии, а также с шунтами спинномозговой жидкости, следует назначать антибиотики широкого спектра действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, например, комбинацию ванкомицина и цефтазидима. ³²

Исследования, сравнивающие использование рифампицина с цефтриаксоном при экспериментальном менингите S pneumoniae , подтверждают использование рифампицина из-за снижения высвобождения провоспалительных медиаторов, уменьшения вторичного повреждения головного мозга и более низкой ранней смертности. ^{36, 37} Поскольку высвобождение продуктов бактериальной клеточной стенки и выработка провоспалительных медиаторов могут быть связаны с более тяжелым заболеванием и худшим исходом у некоторых пациентов с бактериальным менингитом, первоначальное применение рифампицина (например, в течение 1-2 часов) ) с последующим добавлением β-лактама может привести к уменьшению повреждения тканей и лучшему результату. Однако этот подход не основан на человеческих доказательствах.

Другие, менее часто используемые антибиотики карбапенема, такие как имипенем и меропенем, очень активны in vitro против большинства изолятов S pneumoniae , хотя некоторые штаммы, устойчивые к пенициллину, показали пониженную чувствительность. ³⁸ Флурохинолоны, такие как тровафлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин, потенциально эффективны при лечении полирезистентных пневмококковых изолятов из-за их активности и проникновения в спинномозговую жидкость, даже когда также назначается дексаметазон. ^{39, 40}

В таблице 1 показаны дозировки и частота использования общих антибиотиков.

Стол 1

Дозировки и частота распространенных антибиотиков, используемых при бактериальном менингите

Устойчивость к антибиотикам

Во всем мире зарегистрирован рост инфицирования устойчивыми к пенициллину и цефалоспорину штаммами S pneumoniae , например, в Европе, Южной Африке, Азии и США. ^{41– 45} Ставка в Великобритании остается низкой, но выросла. ⁴⁶ Такой менингит может не реагировать на терапию высокими дозами пенициллина, а те, кто устойчив к цефалоспорину, могут не реагировать на стандартную дозу. ⁴⁷ Устойчивость S pneumoniae к пенициллину и другим β-лактамным антибиотикам вызывается либо изменением пенициллин-связывающих белков, участвующих в синтезе клеточной стенки бактерий, либо выработкой β-лактамазы. ⁴⁸ Ввиду увеличения количества сообщений о резистентных штаммах S pneumoniae в Соединенных Штатах, Американская академия педиатрии рекомендовала комбинированную терапию, первоначально с ванкомицином и цефотаксимом или цефтриаксоном для всех детей в возрасте 1 месяца и старше с определенным диагнозом. или вероятный бактериальный менингит.Исследования на взрослых показали, что ванкомицин не следует применять отдельно в резистентных случаях, поскольку есть сомнения относительно его проникновения в спинномозговую жидкость, особенно при одновременном применении дексаметазона. ^{49, 50} Недавнее исследование с участием детей показало, что ванкомицин не нужно назначать, если LP проводится на ранней стадии, а грамположительные диплококки не обнаруживаются при окраске по Граму. ⁵¹ Мы предполагаем, что в большинстве британских центров, где устойчивость к цефалоспоринам остается на очень низком уровне, эмпирическое использование ванкомицина не требуется.Если ванкомицин используется эмпирически, его следует прекратить, если позже будет выявлена ​​чувствительность организма к пенициллину, цефотаксиму или цефтриаксону. ⁵²

В случае изолятов N meningitidis подавляющее большинство чувствительно к пенициллину и ампициллину, хотя штаммы с пониженной чувствительностью были зарегистрированы в Европе, Южной Африке и США. ⁵³ Такие устойчивые штаммы обычно поддаются стандартной высокой дозе пенициллина, рекомендованной при менингите. ⁵⁴

Использование жидкостей для внутривенного введения

В целом, большинству детей, госпитализированных с менингитом, вводят жидкости внутривенно. Распространенной практикой было ограничение жидкости до двух третей или трех четвертей дневной поддерживающей нормы: это объясняется тем, что это снижает вероятность синдрома несоответствующей секреции антидиуретического гормона (SIADH). Частота встречаемости SIADH, о которой сообщают в исследованиях, значительно варьируется от 4% до 88%, что может быть связано с различными критериями, использованными при его определении.SIADH приводит к гипонатриемии и задержке жидкости, что может усугубить отек мозга. Однако значительная часть случаев менингита протекает с обезвоживанием или гиповолемией и клинически нуждаются в жидкостной реанимации. ⁵⁵ Поскольку механизм секреции антидиуретического гормона (АДГ) при менингите до сих пор неизвестен, дебаты о целесообразности увеличения секреции АДГ остаются неясными. Это привело к клинической дилемме: следует ли ограничивать потребление жидкости или нет.У детей с менингитом наблюдается избыток общей и внеклеточной воды (ECW), соответствующая повышенная секреция АДГ и легкая системная гипертензия. Все эти изменения необходимы для преодоления повышенного внутричерепного давления и для поддержания адекватного мозгового кровотока и перфузии. Следовательно, ограничение жидкости может увеличить вероятность неблагоприятного исхода. ⁵⁶ Одно экспериментальное исследование показало, что обильное введение жидкости при менингите Escherichia coli не усугубляло отек мозга. ⁵⁷ Интересно, что недавнее многоцентровое рандомизированное исследование из Папуа-Новой Гвинеи, сравнивающее умеренное ограничение жидкости в полости рта с полным поддерживающим внутривенным введением жидкости в первые 48 часов у детей, не показало какого-либо увеличения неблагоприятных исходов в группе без ограничений; однако признаки обезвоживания при поступлении были фактором риска неблагоприятного исхода в группе с ограничением жидкости. ⁵⁸ Гипонатриемия коррелирует с повышенным риском судорог и неврологических нарушений. ⁵⁹ Хотя гипонатриемия может возникать в результате чрезмерного введения жидкости или SIADH, она также может возникать у детей с обезвоживанием. ⁶⁰ Поэтому важно тщательно оценить степень гидратации, чтобы правильно управлять балансом жидкости. Если принято решение не ограничивать потребление жидкости, следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать чрезмерной гидратации, поскольку это может легко произойти непреднамеренно, когда поддерживающие жидкости вводятся внутривенно и разрешается другой пероральный прием (например, грудное вскармливание). ⁵⁷

Рабочая группа Британского инфекционного общества рекомендовала, чтобы взрослые пациенты с менингитом поддерживали эуволемию и не ограничивали потребление жидкости в попытке уменьшить отек мозга. ³⁵ Точно так же мы предполагаем, что данные не подтверждают ограничение жидкости у детей.

Использование дексаметазона

Стероиды обладают противовоспалительным действием и уменьшают высвобождение различных цитокинов. Они ингибируют транскрипцию мРНК для TNF-α и IL-1, а также продукцию простагландинов и PAF, уменьшают вазогенный отек мозга и снижают продукцию индуцибельной синтазы оксида азота. ^{61– 63} Воспалительные изменения при менингите могут в конечном итоге привести к повреждению нервов и глухоте. Использование кортикостероидов при бактериальном менингите обсуждается более 40 лет. ⁶⁴ Недавние мета-анализы использования стероидов при бактериальном менингите пришли к разным выводам, возможно, из-за разницы в критериях отбора. ^{65, 66} Исследование показало, что выводы, сделанные на основе некоторых рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) использования антибиотиков при бактериальном менингите, могут быть неточными, поскольку они недостаточно эффективны, чтобы показать клинически значимые различия. ⁶⁷ Мы можем предположить, что то же самое произошло с РКИ по применению стероидов при менингите. Это может объяснить, почему некоторые РКИ показали, что дексаметазон снижает общую смертность, потерю слуха и частоту долгосрочных неврологических осложнений у детей, тогда как другие не показали аналогичных преимуществ. ^{66, 68– 70}

Были использованы разные дозы дексаметазона. Доза 0,4 мг / кг каждые 12 часов в течение двух дней оказалась безопасной и такой же эффективной, как и доза 0.15 мг / кг каждые шесть часов в течение четырех дней. ⁷¹ Короткий курс, возможно, поможет снизить риск желудочного кровотечения.

Есть опасения относительно проникновения антибиотиков в спинномозговую жидкость при использовании стероидов. Исследования на животных показали, что проникновение антибиотиков, таких как ванкомицин, снижено у животных, получавших стероиды, по сравнению с животными, получавшими нестероиды. Однако у детей адекватная концентрация ванкомицина в спинномозговой жидкости достигается даже при одновременном назначении дексаметазона. ^{72, 73}

Недавнее большое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Малави, не показало никакой пользы от дексаметазона в качестве адъювантной терапии у детей с острым бактериальным менингитом в развивающейся стране. Отсроченное проявление и второстепенные заболевания, такие как анемия, недоедание и инфекция ВИЧ-1, могли повлиять на эффект дексаметазона в этих условиях. ⁷⁴

Лучшее доказательство преимуществ дексаметазона — менингит H influenzae типа B.Однако доказательства пользы при пневмококковом менингите менее очевидны. Похоже, что прием дексаметазона до или одновременно с антибиотиком приносит пользу. ^{71, 75} Мы рекомендуем эмпирически использовать его в развитых странах для детей с подозрением на менингит.

В результате изменения эпидемиологии бактериального менингита, например, резкого снижения заболеваемости менингитом H influenzae типа b и появления устойчивости к антибиотикам, вопрос об эффективности стероидов при бактериальном менингите будет по-прежнему обсуждаться.

Рекомендации по профилактике вторичных случаев среди близких контактов

H influenzae Инфекция типа b

• Всем лицам, контактирующим на дому, следует давать рифампицин 20 мг / кг / день (макс. 600 мг / день) в течение четырех дней.

• Всем непривитым детям в возрасте 12–48 месяцев следует вводить одну дозу вакцины.

• Невакцинированные дети в возрасте 2–11 месяцев должны получить три дозы вакцины.

Менингококковая инфекция (следует дать один из следующих)

• Рифампицин 600 мг каждые 12 часов в течение двух дней для взрослых; Для детей доза составляет 10 мг / кг (до 1 года, 5 мг / кг) каждые 12 часов в течение двух дней внутрь.

• Цефтриаксон 250 мг взрослым (дети <12 лет, 125 мг) внутримышечно однократно.

• Ципрофлоксацин 500 мг перорально однократно для взрослых и детей в возрасте> 12 лет (не лицензирован, но широко используется).

• Невакцинированным детям и близким контактам в возрасте> 2 лет, контактировавшим с менингококками A, C, Y или W135, следует предложить четырехвалентную менингококковую вакцину. ⁷⁹

Для получения подробной информации о тех, кто должен получать химиопрофилактику, свяжитесь с консультантом по борьбе с инфекционными заболеваниями (или консультантом по инфекционным заболеваниям, или в местной лаборатории общественного здравоохранения).

Если не было контакта изо рта в рот (или прямого контакта с инфекционными каплями от пациента с менингококковой болезнью), медицинские работники обычно не нуждаются в химиопрофилактике

Лечение повышенного внутричерепного давления

Повышенное внутричерепное давление (ВЧД) — хорошо известное осложнение менингита.Признаки повышенного ВЧД включают изменение уровня сознания, брадикардию, гипертонию или гипотензию и изменение дыхательного паттерна. Нормальное обследование глазного дна не исключает повышенного ВЧД, так как отек папилломы является поздним признаком.

Осмотические диуретики, такие как 20% маннит, глицерин и гипертонический раствор, используются для лечения отека мозга и повышенного ВЧД. Их действие заключается в перемещении жидкости из внесосудистого во внутрисосудистое пространство, что приводит к снижению внутричерепного давления.Маннитол назначают в виде инфузии в дозе 0,25–1 г / кг. Маннитол не лишен побочных эффектов; гиперосмолярное состояние может возникать после повторных доз, усиливая отек головного мозга и ухудшая сердечный выброс. ⁷⁶

Нет опубликованных доказательств, но есть рандомизированное контролируемое исследование глицерина, маннита и стероидов в лечении повышенного ВЧД у детей с бактериальным менингитом, которое завершится в 2004 году (Хейкки Пелтола, личное сообщение).

Меры по оптимизации гомеостаза мозга путем обеспечения адекватной доставки кислорода и питательных веществ, а также поддержания церебральной перфузии и обеспечения адекватного среднего артериального давления столь же важны, как и вмешательства по снижению повышенного ВЧД. ⁷⁷ Такие вмешательства варьируются от кормления ребенка грудью под углом 20–30 ° и в спокойной обстановке до плановой интубации и седации и соответствующего лечения для снижения внутричерепного давления. ^{76, 77} Благоприятный эффект гипервентиляции при лечении повышенного ВЧД все еще обсуждается. Обычно рекомендуется стремиться к минимальной гипокапнии (PaCO ₂ не менее 3,5 кПа), чтобы избежать чрезмерного сужения сосудов головного мозга.

Химиопрофилактика и профилактика вторичных случаев

Нет опубликованных систематических обзоров или рандомизированных контролируемых испытаний, изучающих влияние профилактических антибиотиков на предотвращение последующих случаев менингококковой инфекции.РКИ, достаточно большое, чтобы выявить значительную разницу, вряд ли будет проведено. Одно РКИ показало, что рифампицин предотвращает вторичные случаи менингита Haemophilus influenzae среди близких контактов. ⁷⁸

О подозреваемых случаях следует как можно скорее сообщать в местные службы здравоохранения, а врачей общей практики следует проинформировать о правилах вторичной профилактики случаев заболевания. ³⁵

В коробке даются рекомендации по химиопрофилактике и профилактике вторичных случаев среди близких контактов.

Обзор детского бактериального менингита

US Pharm. 2016; 41 (5): 41-45.

РЕЗЮМЕ: Детский бактериальный менингит — это неотложная медицинская помощь, требующая немедленного начала лечения. Хотя в Соединенных Штатах и ​​других развитых странах наблюдается снижение заболеваемости детским менингитом, бактериальный менингит продолжает вызывать высокие показатели заболеваемости и смертности во всем мире. Вакцинация ( Haemophilus influenzae тип b, пневмококковая и менингококковая) значительно снизила риск бактериального менингита в развитых странах.Лечение бактериального менингита зависит от предполагаемого или известного возбудителя. Лечение часто включает цефалоспорин третьего поколения или пенициллин плюс ванкомицин. Дексаметазон может быть добавлен для предотвращения неврологических осложнений, таких как потеря слуха. Несмотря на агрессивную терапию, многие пациенты будут испытывать долгосрочные неврологические осложнения.

Детский бактериальный менингит — это тяжелая, опасная для жизни инфекция оболочек (мозговых оболочек), окружающих головной и спинной мозг.Инфекция может быть связана с долгосрочными, потенциально разрушительными последствиями, даже если с ней активно бороться. По сравнению с вирусным менингитом, который часто проходит самостоятельно и имеет хороший прогноз, бактериальный менингит сопряжен с более высоким риском заболеваемости и смертности. По данным CDC, с 2003 по 2007 год в Соединенных Штатах было зарегистрировано 4 100 случаев бактериального менингита, и ежегодно в течение этого периода происходило около 500 случаев смерти. ¹ Подсчитано, что пик заболеваемости бактериальным менингитом приходится на детей младше 2 месяцев и что по крайней мере 75% случаев приходится на детей младше 5 лет. ^2-4

Этиология

Существует несколько возбудителей менингита у младенцев и детей ( ТАБЛИЦА 1 ). Этиология зависит от таких факторов, как возраст, иммунная функция и статус иммунизации, а также географическое положение. ^2-4 Двумя наиболее распространенными возбудителями в США являются Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. ^2-4 Во всем мире Haemophilus influenzae типа b (Hib) является основной причиной менингита.Это контрастирует с США и другими развитыми странами, где рутинная иммунизация младенцев конъюгированной вакциной Hib значительно снизила заболеваемость менингитом, связанным с Hib. ⁵

Эпидемиология

Глобальную заболеваемость и бремя бактериального менингита сложно определить. Во всем мире отсутствие лабораторного потенциала в определенных регионах и занижение данных приводят к значительному разбросу заболеваемости. ⁶ Сообщается, что в странах с высоким уровнем дохода заболеваемость составляет от 5 до 10 случаев на 100 000 населения; однако заболеваемость также зависит от возраста. ⁵ В рамках популяционного эпиднадзора зарегистрировано 80,69 случаев на 100 000 населения у пациентов младше 2 месяцев. ⁴

Заболеваемость детским менингитом существенно снизилась с введением вакцин против трех наиболее распространенных бактериальных патогенов. ^2,7,8

Hib: Серотип b H influenzae является респираторным патогеном, который когда-то был ведущей причиной бактериального менингита у детей во всем мире.Сегодня частота Hib у детей резко снизилась из-за регулярного введения конъюгированной полисахаридной вакцины Hib, которая была введена в 1990-х годах. ²

S pneumoniae: 7-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (ПКВ) была включена в календарь иммунизации младенцев в 2000 году, и с тех пор заболеваемость пневмококковым менингитом у детей в США снизилась. от 55% до 60%. ⁹ Несмотря на это, S pneumoniae остается наиболее частой причиной бактериального менингита у детей.Одна из причин заключается в том, что было идентифицировано более 91 отдельного серотипа пневмококка. ² Кроме того, увеличилось количество серотипов, не относящихся к PCV, которые вызывают инвазивные заболевания. Это привело к разработке PCV13 для использования у младенцев и использованию 23-валентной полисахаридной вакцины у детей старшего возраста и взрослых. ²

N meningitidis: N meningitidis — это грамотрицательный диплококк, ответственный за инвазивное менингококковое заболевание.Заболеваемость является бимодальной, с увеличением у детей младше 1 года, а также у подростков и молодых людей. ¹⁰ В США серогруппы B, C и Y вовлечены в бактериальный менингит. ² Заболеваемость N meningitidis серогрупп C и Y бактериальным менингитом снизилась из-за плановой иммунизации детей в возрасте от 11 до 18 лет четырехвалентной менингококковой гликоконъюгированной вакциной. Хотя эта вакцина одобрена для использования у детей в возрасте от 2 до 10 лет, она не является частью плановой иммунизации.Есть опасения по поводу менингита серогруппы B N meningitidis , для которого в настоящее время нет вакцины из-за его плохо иммуногенной капсулы. ²

Другие возбудители, особенно у младенцев, включают стрептококк группы B (GBS) и Listeria monocytogenes . СГБ подразделяется на раннее начало (развитие в возрасте <7 дней) или позднее начало (развитие в возрасте> 7 дней). ⁸ Беременные женщины проходят скрининг на колонизацию СГБ, и, если тест пациентки дает положительный результат, матери назначают антибиотики во время родов, чтобы предотвратить передачу СГБ плоду.CDC и Американский колледж акушеров и гинекологов разработали рекомендации и руководства по профилактике GBS. ^11,12 L monocytogenes составляла 3,4% случаев бактериального менингита (взрослых и детей) с 1998 по 2007 год. ⁸ За этот период произошло 36% -ное снижение количества Listeria , вероятно, из-за сокращения в пищевом заражении Listeria . ⁸

Патогенез и предрасполагающие факторы

Патогенез бактериального менингита у детей неясен. ⁵ Возбудители менингита обычно проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) после колонизации носоглотки. Механизм проникновения зависит от вовлеченного организма. BBB также демонстрирует повышенную проницаемость при менингеальной инфекции. Определенные факторы повышают риск бактериального менингита, включая контакт с инфекцией (т. Е. Менингококковой инфекцией) или наличие недавно перенесенной инфекции верхних дыхательных путей. ⁴

Клинические признаки

Клинические проявления бактериального менингита часто неспецифичны и зависят от возраста пациента.У детей с менингитом может быть лихорадка и признаки воспаления менингеальной оболочки, такие как сильная и постоянная головная боль, ригидность и болезненность шеи (ригидность затылочной кости), рвота и спутанность сознания. ^4,13 Степень проявления признаков и симптомов часто зависит от продолжительности болезни. Некоторые менее распространенные симптомы включают вялость, светобоязнь, кожную сыпь и приступы головокружения. Петехии и пурпура чаще всего связаны с N meningitidis и часто начинаются в нижних конечностях. ^4,5,10

Два клинических признака, которые могут присутствовать у пациентов с менингитом, — это Керниг и Брудзинский. ^{Положительный признак Кернига — это когда пациент лежит в положении лежа на спине, бедра и колени согнуты на 90 °, и он не может без боли вытянуть колено более чем на 135 °. 4 Положительный признак Брудзинского — это когда сильная скованность шеи вызывает сгибание бедер и коленей пациента при сгибании шеи. 4 Клиницисты должны иметь в виду, что признаки Кернига и Брудзинского, а также ригидность затылочной кости в большинстве случаев менингита у взрослых и детей отсутствуют. 13}

Генерализованные судороги возникают примерно у 20–30% пациентов до или в течение 48 часов после госпитализации. ¹⁴ Хотя могут возникать временные неврологические нарушения, они исчезают у большинства пациентов, и пациенты не подвержены высокому риску эпилепсии. Пациенты с высоким риском эпилепсии — это пациенты с постоянным неврологическим дефицитом, вторичным по отношению к бактериальному менингиту.

Осложнения

Бактериальный менингит может иметь два типа осложнений: системные и неврологические.Системные осложнения у детей включают септический шок, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, острый респираторный дистресс-синдром и септический или реактивный артрит. Даже при лечении наблюдаются значительные долгосрочные неврологические эффекты. По крайней мере, каждый пятый человек с бактериальным менингитом имеет долгосрочные неврологические последствия. ¹³ Неврологические последствия включают нейросенсорную потерю слуха (сообщается у 11% пациентов), судороги, двигательные проблемы, гидроцефалию и многие другие когнитивные и поведенческие проблемы. ^4,7 S pneumoniae Менингит имеет один из самых высоких показателей отдаленных осложнений. Тяжесть заболевания часто увеличивает вероятность долгосрочных неврологических последствий и более высокой смертности. ^2,7 Кортикостероиды, которые обсуждаются в разделе Лечение , часто назначаются для уменьшения риска неврологических повреждений.

Диагноз

Диагностика бактериального менингита у детей включает лабораторные анализы крови и анализ спинномозговой жидкости (ЦСЖ).Анализы крови должны включать общий анализ крови, электролитный анализ, С-реактивный белок и факторы свертывания крови.

Диагностика основана на анализе спинномозговой жидкости. В рекомендациях Американского общества инфекционистов (IDSA) по бактериальному менингиту рекомендуется выполнять люмбальную пункцию (LP) детям с подозрением на менингит. ¹⁵ Есть определенные исключения, в том числе пациенты с ослабленным иммунитетом или в анамнезе отдельные неврологические состояния (например, шунтирование спинномозговой жидкости, травма ЦНС или нейрохирургия). ¹⁵ В этих случаях пациенту сначала следует пройти компьютерную томографию головы и подтвердить нормальные результаты до проведения ЛП. Клиницист должен взвесить риск и пользу от выполнения LP у педиатрического пациента. Независимо от того, когда возникает LP, следует немедленно начать лечение антибиотиками. ¹⁵

В дополнение к методам, упомянутым выше, также выполняется окрашивание по Граму жидкости спинномозговой жидкости. ¹⁵ Окраска по Граму дает положительный результат примерно у 90% и 80% детей с пневмококковым и менингококковым менингитом, соответственно. ¹⁴ При менингите H influenza e и Listeria окрашивание по Граму является положительным примерно у 50% и 30% пациентов, соответственно. Как правило, у пациента, у которого в спинномозговой жидкости имеется высокое количество лейкоцитов и положительное окрашивание по Граму, исход хуже.

Молекулярные методы, такие как полимеразная цепная реакция, могут быть полезны в диагностике и лечении бактериального менингита. ^14,15 Быстрый тест на агглютинацию антигена также может использоваться в диагностике. ¹³ Этот вариант охватывает широкий спектр организмов, таких как Neisseria серогруппы менингококков, S pneumoniae , H influenzae и Escherichia coli , но он менее чувствителен. ^{Поскольку с помощью этого метода были получены ложноположительные результаты, многие учреждения не используют его. 13 Быстрый тест на агглютинацию антигена может быть наиболее полезен у пациентов, которые предварительно получали антимикробную терапию и у которых культуры ЦСЖ и окраски по Граму отрицательны.}

Шкала бактериального менингита (BMS) может использоваться для определения вероятности бактериального и небактериального менингита у младенцев и детей старше 2 месяцев. ⁴ Критерии включают положительное окрашивание по ЦСЖ по Граму, частоту приступов с заболеванием, количество нейтрофилов в крови, превышающее 10000 клеток / мм ³ , количество нейтрофилов в спинномозговой жидкости более 10000 клеток / мм ³ и белок ЦСЖ, превышающий 80 мг / дл .

Пациенты с низким риском бактериального менингита имеют 0 баллов, что означает отсутствие у них вышеуказанных критериев. Оценка в 1 балл предполагает, что небактериальный (асептический) менингит менее вероятен, а оценка> 2 предполагает, что бактериальный менингит более вероятен. Мета-анализ показал, что чувствительность BMS составляет 99,3%, а специфичность — 62,1%. ⁴ BMS может быть полезен для определения риска бактериального менингита у пациента.

Лечение

Принципы антимикробной терапии: Эмпирическая терапия выбирается на основе общей бактерии, вызывающей менингит.После того, как патоген идентифицирован, может быть проведено специальное лечение на основе известного организма. Дополнительные соображения при выборе лечения зависят от способности препарата проникать через ГЭБ. Некоторые характеристики противомикробных препаратов, которые обеспечивают более легкое проникновение через ГЭБ, включают низкую молекулярную массу, простую химическую структуру, высокую растворимость липидов, низкую степень связывания с белками и низкую степень ионизации. Например, ванкомицин имеет тенденцию лучше проникать, когда ГЭБ значительно поврежден.Также следует учитывать, обладает ли антибиотик зависящими от концентрации (аминогликозиды и фторхинолоны) или зависящими от времени (ванкомицин и бета-лактамы) убивающими свойствами. После выявления возбудителя антибиотики следует тщательно деэскалировать. ²

Антибиотики: Руководства по лечению бактериального менингита есть во многих организациях во всем мире, включая IDSA, Канадское педиатрическое общество, Национальный институт здравоохранения и качества ухода и Фонд исследований менингита. ^15-18 Руководство IDSA 2004 года по бактериальному менингиту в настоящее время обновляется, публикация которого ожидается осенью 2016 года. Большинство рекомендаций, представленных здесь, взяты из руководства IDSA, хотя между различными организациями есть минимальные различия.

Начало эмпирической терапии бактериального менингита должно происходить сразу после LP или при подозрении на менингит. ¹⁵ Лечение проводится в стационаре.Выбор эмпирической терапии зависит от наиболее распространенных организмов для каждой возрастной группы ( ТАБЛИЦЫ 2 и 3 ), а также от местных паттернов резистентности. Общие рекомендации часто включают цефалоспорины третьего поколения, такие как цефтриаксон или цефотаксим. Ампициллин или пенициллин G можно использовать против чувствительных организмов. Педиатрические рекомендации по дозировке выбранных антибиотиков кратко изложены в ТАБЛИЦЕ 4 .

Устойчивость к лекарствам является проблемой при лечении нескольких организмов.Из-за растущих опасений относительно штаммов S pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью пенициллин не рекомендуется для эмпирической терапии. ^2,15,19 Вместо этого ванкомицин часто добавляют к эмпирической схеме с цефалоспорином третьего поколения. Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует назначать ванкомицин цефотаксимом или цефтриаксоном всем детям в возрасте от 1 месяца и старше с подозрением на менингит, а затем проводить деэскалацию после выявления микроорганизма. ²⁰ Руководства IDSA также рекомендуют добавлять ванкомицин при подозрении на S pneumoniae . ¹⁵ Рифампицин, обладающий отличной проницаемостью в спинномозговой жидкости, может использоваться в случаях цефалоспоринрезистентного пневмококкового менингита. ² Сообщалось также, что устойчивость к пенициллину возникает с N менингитами ; по этой причине не следует применять пенициллины, а цефалоспорины третьего поколения являются терапией первой линии при менингококковом менингите.

Продолжительность лечения полностью не выяснена.Метаанализ, изучающий продолжительность приема антибиотиков, не нашел убедительных доказательств в пользу длинных или коротких курсов антибиотиков при лечении бактериального менингита у детей. ^15,19,21 Текущие рекомендации основаны больше на опыте, чем на научных данных. ТАБЛИЦА 2 перечисляет продолжительность лечения.

Кортикостероиды

Несмотря на терапию антибиотиками, пациенты с менингитом подвержены риску длительных неврологических осложнений. Есть некоторые свидетельства того, что использование противовоспалительных средств, таких как кортикостероиды, может уменьшить травму головного мозга. ^2,15 Кортикостероиды уменьшают воспаление и высвобождение цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа. Дексаметазон — наиболее распространенный кортикостероид, используемый для предотвращения или минимизации неврологических осложнений менингита. Однако данные противоречивы. Первоначальные испытания показали преимущество дексаметазона, применяемого дополнительно, для уменьшения неврологических осложнений (особенно потери слуха), с наибольшим преимуществом в случаях менингита, вызванного Hib. В Кокрановском обзоре 2015 года были обнаружены ограниченные доказательства из двух испытаний, которые предполагали снижение смертности и потери слуха при использовании адъювантных кортикостероидов, и не было никаких преимуществ для уменьшения неврологических последствий. ²²

В настоящее время рекомендации IDSA рекомендуют применять дополнительные кортикостероиды у младенцев и детей с инфекциями Hib за 10–20 минут до первого антибиотика. ¹⁵ Кортикостероиды не следует назначать пациентам, которые уже получали противомикробную терапию, из-за отсутствия пользы. Хотя рекомендации IDSA не содержат рекомендаций по пневмококковому менингиту, AAP предлагает рассмотреть возможность применения дексаметазона у пациентов в возрасте 6 недель и старше после взвешивания рисков и преимуществ. ¹⁵ Нет данных, подтверждающих регулярное использование дополнительных кортикостероидов при менингококковом менингите.

Было использовано несколько режимов дозирования дексаметазона. Чаще всего доза составляет 0,15 мг / кг каждые 6 часов в течение 4 дней. ^15,19 Дексаметазон следует назначать до или одновременно с первой дозой антибиотиков. При выписке и через 1 месяц после выписки следует провести оценку слуха.

Другие ограниченные средства используются для противовоспалительного лечения бактериального менингита у детей.Глицерин, гиперосмолярный диуретик, также использовался в качестве дополнительного лечения; его низкая стоимость и пероральный прием являются преимуществами, но необходимы дополнительные данные, чтобы рекомендовать это средство для профилактики неврологических осложнений. ²

Поддерживающая терапия

Лечение менингита включает введение жидкостей внутривенно. ^19,23 Следует оценить баланс жидкости и электролитов пациента. Если у пациента шок или гиповолемия, следует провести регидратацию.Если у пациента имеется соответствующий жидкостный статус, следует рассмотреть умеренное ограничение жидкости (как правило, две трети или три четверти дневной нормы). У педиатрических пациентов с менингитом может наблюдаться избыток общей и внеклеточной воды, повышенная секреция антидиуретического гормона, легкая системная гипертензия и повышенное внутричерепное давление. При инициации гидратации важно исключить несоответствующую секрецию антидиуретического гормона.

Химиопрофилактика

Химиопрофилактика может рассматриваться для снижения риска передачи менингита от человека к человеку (т.е., братья и сестры и другие домашние контакты). ¹ Рифампицин может быть прописан близким контактам для уменьшения передачи Hib и менингококкового менингита. ^1,14 Вакцинация рекомендуется детям, которые не прошли вакцинацию и соответствуют критериям вакцинации против Hib. При менингококковой инфекции взрослые и дети могут получать рифампицин или цефтриаксон. Ципрофлоксацин 500 мг перорально в виде однократной дозы — еще один вариант для взрослых, но он не рекомендуется для педиатрических пациентов из-за возможности повреждения хряща. ¹⁴ Невакцинированные дети и близкие люди старше 2 лет, подвергшиеся воздействию менингококка A, C, Y или W135, должны получить четырехвалентную менингококковую вакцинацию. Самые свежие рекомендации см. В расписаниях иммунизации CDC (www.cdc.gov/vaccines/schedules). Химиопрофилактика не показана при пневмококковом менингите. Как правило, медицинские работники не нуждаются в химиопрофилактике.

Заключение

Детский бактериальный менингит часто приводит к летальному исходу, если откладывать лечение.Фармацевты должны знать признаки и симптомы, чтобы помочь своевременно диагностировать менингит у педиатрических пациентов. Если есть подозрение на менингит, у подходящих пациентов следует провести исследование спинномозговой жидкости с помощью LP, чтобы определить вовлеченный организм. Немедленное начало приема антибиотиков и поддерживающей терапии имеет важное значение для снижения заболеваемости и смертности от менингита. Даже после лечения пациенты могут иметь долгосрочные неврологические последствия. Фармацевты должны рекомендовать указанные вакцины, зная, что они могут снизить риск менингита.

ССЫЛКИ

1. CDC. Бактериальный менингит. www.cdc.gov/meningitis/bacterial.html. Обновлено 1 апреля 2014 г. По состоянию на 22 января 2016 г.
2. Агравал С., Надель С. Острый бактериальный менингит у младенцев и детей: эпидемиология и лечение. Детские лекарства . 2011; 13: 385-400.
3. de Jonge RC, van Furth AM, Wassenaar M, et al. Прогнозирование последствий и смерти после бактериального менингита в детстве: систематический обзор прогностических исследований. BMC Infect Dis .2010; 10: 232.
4. Каплан SL. Бактериальный менингит у детей старше месяца: клиника и диагностика. UpToDate. www.uptodate.com/contents/bacterial-meningitis-in-children-older-than-one-month-clinical-features-and-diagnosis. Проверено 28 февраля 2016 г.
5. Хеккенберг С.Г., Брауэр М.К., ван де Бик Д. Бактериальный менингит. В: Aminoff MJ, Boller F, Swaab DF, et al, eds. Справочник по клинической неврологии. Неврологические аспекты системных заболеваний . Амстердам, Нидерланды: Эльзевир Б.V .; 2014.
6. Луксич И., Мулич Р., Фальконер Р. и др. Оценка глобальной и региональной заболеваемости острым бактериальным менингитом у детей: оценка доказательств. Croat Med J . 2013; 54: 510-518.
7. Kim KS. Острый бактериальный менингит у младенцев и детей. Ланцет Infect Dis . 2010; 10: 32-42.
8. Thigpen MC, Whitney CG, Messonnier NE, et al. Бактериальный менингит в США, 1998-2007 гг. N Engl J Med . 2011; 364: 2016-2025.
9. Олово Тин Хтар М., Мадхава Х., Балмер П. и др.Обзор влияния пневмококковой полисахаридной конъюгированной вакцины (7-валентной) на пневмококковый менингит. Adv Ther . 2013; 30: 748-762.
10. Двилоу Р., Фанелла С. Инвазивная менингококковая инфекция в 21 веке — обновленная информация для клинициста. Curr Neurol Neurosci Rep . 2015; 15: 2.
11. CDC. Стрептококковая инфекция группы B (GBS). www.cdc.gov/groupbstrep. Проверено 28 февраля 2016 г.
12. Американский колледж акушеров и гинекологов. Профилактика стрептококковой инфекции группы B с ранним началом у новорожденных.www.acog.org/Resources-And-Publications/Committee-Opinions/Committee-on-Obstetric-Practice/Prevention-of-Early-Onset-Group-B-Streptococcal-Disease-in-Newborns. Проверено 28 февраля 2016 г.
13. Эль Башир Х, Лаунди М., Буй Р. Диагностика и лечение бактериального менингита. Arch Dis Child. 2003; 88: 615-620.
14. Тункель А.Р. Менингит. www.antimicrobe.org/e7.asp. По состоянию на 28 февраля 2016 г.
15. Тункель А.Р., Хартман Б.Дж., Каплан С.Л. и др. Практические рекомендации по ведению бактериального менингита. Clin Infect Dis. 2004; 39: 1267-1284.
16. Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Менингит (бактериальный) и менингококковая септицемия у детей младше 16 лет: распознавание, диагностика и лечение. www.nice.org.uk/guidance/cg102/chapter/guidance. По состоянию на 22 января 2016 г.
17. Le Saux N. Руководство по ведению подозреваемого и подтвержденного бактериального менингита у канадских детей старше одного месяца. Канадское педиатрическое общество. www.cps.ca/documents/position/management-of-bacterial-meningitis.Проверено 22 января 2016 г.
18. Фонд исследований менингита. Менингококковый менингит и сепсис: инструкции. www.meningitis.org/assets/x/50631. По состоянию на 22 января 2016 г.
19. Kaplan SL. Бактериальный менингит у детей старше месяца: лечение и прогноз. UpToDate. www.uptodate.com/contents/bacterial-meningitis-in-children-older-than-one-month-treatment-and-prognosis. Проверено 28 февраля 2016 г.
20. Bamberger DM. Диагностика, начальное лечение и профилактика менингита. Ам Фам Врач . 2010; 82: 1491-1498.
21. Schroeder AR, Ralston SL. Продолжительность внутривенного введения антибиотиков при распространенных бактериальных инфекциях у детей: когда этого достаточно? Дж Хосп Мед . 2014; 9: 604-609.
22. Ogunlesi TA, Odigwe CC, Oladapo OT. Адъювантные кортикостероиды для снижения смертности при неонатальном бактериальном менингите (обзор). Кокрановская база данных Syst Rev . 2015; 11: CD010435.
23. Каплан SL. Бактериальный менингит у детей: неврологические осложнения. UptoDate. www.uptodate.com/contents/bacterial-meningitis-in-children-neurologic-complications. Обновлено 8 сентября 2015 г. Проверено 23 января 2016 г.

Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected].

Бактериальный менингит у детей | Бостонская детская больница

Что такое менингит?

Менингит — это инфекция, вызывающая воспаление трех тонких слоев ткани, известных как мозговые оболочки, которые покрывают головной и спинной мозг.Менингит может быть вызван вирусом или бактериями.

В целом бактериальный менингит более опасен, чем вирусный менингит. Бактериальный менингит может вызвать необратимые повреждения, включая потерю слуха, умственную отсталость или даже смерть. Приблизительно 3000 человек в США, или каждый 100000 человек, ежегодно заболевают бактериальным менингитом.

Типичное лечение включает госпитализацию и прием антибиотиков.

В чем разница между бактериальным менингитом и вирусным менингитом?

Симптомы:

• Вирусный менингит — лихорадка, головная боль, ригидность шеи, чувствительность к свету, сонливость, спутанность сознания.
• Бактериальный менингит — высокая температура, сильная головная боль, ригидность шеи, чувствительность к свету, сонливость, спутанность сознания. Также могут возникнуть сыпь, тошнота, рвота и боль в горле.

Эффекты:

• Вирусный менингит — временные симптомы гриппа, головная боль и ригидность шеи.
• Бактериальный менингит — возможность различной степени поражения головного мозга, включая потерю слуха и умственную отсталость. Может быть смертельным, если вовремя не лечить.

Уровень серьезности:

• Вирусный менингит — проходит сам по себе обычно в течение трех-десяти дней.
• Бактериальный менингит — опасный для жизни. Немедленно требуется медицинская помощь.

Лечение:

• Вирусный менингит — Постельный режим, Тайленол.
• Бактериальный менингит — Госпитализация и антибиотики.

Насколько распространен бактериальный менингит?

Приблизительно 3 000 человек в Соединенных Штатах — или каждый 100 000 — заболевают бактериальным менингитом каждый год, большинство из них младенцы, дети, студенты колледжей и пожилые люди.Заболеваемость бактериальным менингитом обычно достигает пика зимой или ранней весной. Люди, у которых проявляются симптомы в летнее время, чаще болеют вирусным менингитом, чем бактериальным менингитом.

Профилактика бактериального менингита

Самая частая причина бактериального менингита у детей, Haemophilus influenzae b (Hib), была почти устранена благодаря вакцине, разработанной в Бостонской детской больнице в 1990 году.

• До этого примерно у 10 000 детей ежегодно диагностировали менингит, и 5 процентов из них не выживали.
• Иммунизация против Hib теперь является обычной вакцинацией детей, которая предотвращает сотни смертей в год.

Заболеваемость другой основной причиной бактериального менингита — бактериями пневмококка — также резко снизилась благодаря широкому использованию пневмококковой вакцины Prevnar.

Менингококковая вакцина, в частности против менингококковых бактерий, рекомендуется для учащихся, поступающих в общежитие средней школы или колледжа. Он действует от трех до пяти лет, однако защищает не от всех штаммов менингококковых бактерий.

Как мы лечим бактериальный менингит

В связи с быстрым и тяжелым течением бактериального менингита Boston Children’s призывает всех родителей немедленно обратиться за лечением, если вы подозреваете бактериальный менингит.