Ацинетобактер лечение: Ошибка выполнения

ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННЫЕ ACINETOBACTER BAUMANNII, У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ | Дмитриева

1. Чеботарь И.В., Лазарева А.В., Масалов Я.К., Михайлович В.М., Маянский Н.А. Acinetobacter: микробиологические, патогенетические и резистентные свойства. Вестник РАМН. 2014; 9–10: 39–50.

2. Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Дьякова С.А., Дмитриева Н.В. Эпидемиология внутрибольничных инфекций в онкологическом стационаре. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(3): 62–66. doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-3-62-66

3. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С. Резистентность микроорганизмов – возбудителей инфекций у онкологических больных. Сопроводительная терапия в онкологии. 2005; 1: 17.

4. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., Страчунский Л.С., Туркутюков В.Б., Нехаева Г.И., Розанова С.М., Боронина Л.Г., Агапова Е.Д., Марусина Н.Е., Мултых И.Г., Тарабан В.К., Здзитовецкий Д.Э., Сарматова Н.И., Тихонов Ю.Г., Поликарпова С.В., Большаков Л.В., Богомолова Н.С., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Галеева Е.В., Круглов А.Н., Вышелесская Н.Д., Александрова И.А., Белобородова Н.В., Вострикова Т.Ю., Ильина В.Н., Иванова С.Ф., Скальский С.В., Зубарева Н.А., Суборова Т.Н., Кречикова О.И., Щетинин Е.В., Николаева Т.А., Мартьянова Н.М., Гудкова Л.В., Ортенберг Э.А., Ушакова М.А., Хасанова С.Г., Габбасова Л.А., Колесник Т.И., Торопова И.А., Палютин Ш.Х., Монахова С.И. Неферментирующие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006; 8(3): 243–259.

5. Zeana C., Larson E., Sahni J., Bayuga S.J., Wu F., Della-Latta P. The epidemiology of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: does the community represent a reservoir? Infect Control Hosp Epidemiol. 2003 Apr; 24(4): 275–9. doi: 10.1086/502209.

6. Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С., Шильникова И.И., Терещенко И.В., Григорьевский Е.Д., Дмитриева Н.В. Нозокомиальные инфекции у онкологических больных: проблема нарастающей резистентности грамотрицательных микроорганизмов. Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(1): 91–97. doi: 10.21294/1814-48612017-16-1-91-97

7. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., Страчунский Л.С., Туркутюков В.Б., Нехаева Г.И., Розанова С.М., Боронина Л.Г., Агапова Е.Д., Марусина Н.Е., Мултых И.Г., Тарабан В.К., Здзитовецкий Д.Э., Сарматова Н.И., Тихонов Ю.Г., Поликарпова С.В., Большаков Л.В., Богомолова Н.С., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Галеева Е.В., Круглов А.Н., Вышелесская Н.Д., Александрова И.А., Белобородова Н.В., Вострикова Т.Ю., Ильина В.Н., Иванова С.Ф., Скальский С.В., Зубарева Н.А., Суборова Т.Н., Кречикова О.И., Щетинин Е.В., Николаева Т.А., Мартьянова Н.М., Гудкова Л.В., Ортенберг Э.А., Ушако ва М.А., Хасанова С.Г., Габбасова Л.А., Колесник Т.И., Торопова И.А., Палютин Ш.Х., Монахова С.И. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008; 10(2): 96–112.

8. Abbo A., Navon-Venezia S., Hammer-Muntz O., Krichali T., SiegmanIgra Y. Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii. Emerg Infect Dis. 2005 Jan; 11(1): 22–9. doi: 10.3201/eid1101.040001.

9. Shete V.B., Ghadage D.P., Muley V.A., Bhore A.V. Multy-drug resistant Acinetobacter ventilator-associated pneumonia. Lung India. 2010 Oct; 27(4): 217–20. doi: 10.4103/0970-2113.71952.

10. Al-Anazi K.A., Abdalhamid B., Alshibani Z., Awad K., Alzayed A., Hassan H., Alsayieghet M. Acinetobacter baumannii Septicemia in a Recipient of an Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Case Rep Transplant. 2012; 2012: 646195. doi: 10.1155/2012/646195.

11. Григорьевская З.В., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Дьякова С.А. Особенности течения инфекционных осложнений, вызванных панрезистентными Acinetobacter baumanii у онкологических больных. Сибирский онкологический журнал. 2011; 6: 14–18.

12. Дмитриева Н.В., Григорьевская З.В., Дьякова С.А., Ключникова И.А., Петухова И.Н. Разработка стратегических подходов терапии инфекций, вызванных мультирезистентными Acinetobacter baumanii. Сибирский онкологический журнал. 2012; 4: 11–19.

13. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2016. [Internet]. URL: http://www.ecdc.europa.eu. (cited 01.04.2019).

14. European Centre for Disease Prevention and Control. Carbaptnemaseproducing bacteria in Europe, 2013. Technical Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC. 2013. 51.

Microbiological, Pathogenetic and Resistant Properties

49

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ МИКРОБИОЛОГИИ

resistant clones from an ancestral susceptible genetic pool. PLoS

ONE. 2010; 5: 10034.

35. Eveillard M., Kempf M., Belmonte O., Pailhoriеs H., Joly-

Guillou M.L. Reservoirs of Acinetobacter baumannii outside the

hospital and potential involvement in emerging human communi-

ty-acquired infections. Int. J. Infect. Dis. 2013; 17 (10): 802–805.

36. Retailliau H.F., Hightower W.A., Dixon R.E., Allen J.R. Aci-

netobacter calcoaceticus: a nosocomial pathogen with an unusual

seasonal pattern. J. of Infect. Dis. 1979; 139: 371–375.

37. Tomaras A.P., Dorsey C.W., Edelmann R.E., Actis L.A. Attach-

ment to and biofilm formation on abiotic surfaces by Acinetobacter

baumannii: involvement of a novel chaperone-usher pili assembly

system. Microbiol. 2003; 149: 3473–3484.

38. Smani Y., McConnell M.J., Pachon J. Role of fibronectin in the

adhesion of Acinetobacter baumannii to host cells. PLoS One. 2012;

7 (4): 33073.

39. Cerqueira G.M., Peleg A.Y. Insights into Acinetobacter baumannii

pathogenicity. IUBMB Life. 2011; 63 (12): 1055–1060.

40. Mihara K., Tanabe T., Yamakawa Y., Funahashi T., Nakao H.,

Narimatsu S., Yamamoto S. Identification and transcriptional

organization of a gene cluster involved in biosynthesis and trans-

port of acinetobactin, a siderophore produced by Acinetobacter

baumannii ATCC 19606T. Microbiol. 2004; 150: 2587–2597.

41. Brade H., Galanos C. Biological activities of the lipopolysac-

charide and lipid A from Acinetobacter calcoaceticus. J. Med.

Microbiol. 1983; 16 (2): 211–214.

42. Kwon S.O., Gho Y.S., Lee J.C., Kim S.I. Proteome analysis

of outer membrane vesicles from a clinical Acinetobacter baumannii

isolate. FEMS Microbiol. Lett. 2009; 297 (2): 150–156.

43. Grotiuz G., Sirok A., Gadea P., Varela G., Schelotto F. Shiga

toxin 2-producing Acinetobacter haemolyticus associated with

a case of bloody diarrhea. J. Clin. Microbiol. 2006; 44: 3838–3841.

44. Choi C.H., Lee J.S., Lee Y.C., Park T.I., Lee J.C. Acinetobacter

baumannii invades epithelial cells and outer membrane protein A

mediates interactions with epithelial cells. BMC Microbiol. 2008;

8: 216.

45. Qiu H., KuoLee R., Harris G., Van Rooijen N., Patel G.B.,

Chen W. Role of macrophages in early host resistance to respira-

tory Acinetobacter baumannii infection. PLoS One. 2012; 7: 40019.

46. Russo T.A., Beanan J.M., Olson R., MacDonald U., Cox A.D.,

St Michael F., Vinogradov E.V., Spellberg B., Luke-Marshall N.R.,

Campagnari A.A. The K1 capsular polysaccharide from Aci-

netobacter baumannii is a potential therapeutic target via passive

immunization. Infect Immun. 2013; 81 (3): 915–922.

47. Rodriguez-Bano J., Marti S., Soto S., Fernandez-Cuenca F.,

Cisneros J.M., Pachon J., Pascual A., Martínez-Martínez L.,

McQueary C., Actis L.A., Vila J. Biofilm formation in Acineto-

bacter baumannii: associated features and clinical implications.

Clin. Microbiol. Infect. 2008; 14 (3): 276–278.

48. McQueary C.N., Actis L.A. Acinetobacter baumannii biofilms:

variations among strains and correlations with other cell proper-

ties. J. Microbiol. 2011; 49 (2): 243–250.

49. Choi A.H., Slamti L., Avci F.Y., Pier G.B. and Maira-Litran T.

The pgaABCD locus of Acinetobacter baumannii encodes the pro-

duction of poly-beta-1-6-N-acetylglucosamine, which is critical

for biofilm formation. J. Bacteriol. 2009; 191: 5953–5963.

50. Smith M.G., Gianoulis T.A., Pukatzki S., Mekalanos J.J., Orn-

ston L.N., Gerstein M., Snyder M. New insights into Acinetobacter

baumannii pathogenesis revealed by high-density pyrosequencing

andtransposon mutagenesis. Genes Dev. 2007; 21 (5): 601–614.

51. Горбич Ю.Л., Карпов И.А. Клинические особенности Acineto-

bacter baumannii-ассоциированных инфекций. Клиническая

инфектология и паразитология. 2012; 1 (1): 34–45.

52. Wisplinghoff H., Bischoff T., Tallent S.M., Seifert H., Wenzel R.P.

Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of

24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study.

Clin. Infect. Dis. 2004; 39: 309–317.

53. Bergogne-Berezin E., Joly-Guillou M.L., Vieu J.F. Epidemiol-

ogy of nosocomial infections due to Acinetobacter calcoaceticus.

J. Hosp. Infect. 1987; 10 (2): 105–113.

54. Miller R.M., Polakavetz S.H., Hornick R.B., Cowley R.A. Analy-

sis of infections acquired by the severely injured patient. Surg.

Gynecol. Obstet. 1973; 137 (1): 7–10.

55. Trottier V., Segura P.G., Namias N., King D., Pizano L.R. Out-

comes of Acinetobacter baumannii infection in critically ill burned

patients. J. Burn. Care Res. 2007; 28: 248–254.

56. Charnot-Katsikas A., Dorafshar A.H., Aycock J.K., David M.Z.,

Weber S.G., Frank K.M. Two cases of necrotizing fasciitis due to

Acinetobacter baumannii. J. Clin. Microbiol. 2009; 47: 258–263.

57. Olut A.I., Erkek E. Early prosthetic valve endocarditis due to

Acinetobacter baumannii: a case report and briefreview of the lit-

erature. Scand. J. Infect. Dis. 2005; 37 (11–12): 919–921.

58. Palabiyikoglu I., Tekeli E., Cokca F., Akan O., Unal N. Nosoco-

mial meningitis in a university hospital between 1993 and 2002.

J. Hosp. Infect. 2006; 62: 94–97.

59. Hoffmann S., Mabeck C. E., Veisgaard R. Bacteriuria caused bv

Acinetobacter calcoaceticus biovars in a normal population and

in general practice. J. Clin. Microbiol. 1982; 16: 443–451.

60. Henao-Martinez A.F., González-Fontal G.R., Johnson S. A case

of community-acquired Acinetobacter junii-johnsonii cellulitis.

Biomedica. 2012; 32 (2): 179–181.

61. Linde H.J., Hahn J., Holler E., Reischl U., Lehn N. Septicemia

due to Acinetobacter junii. J. Clin. Microbiol. 2002; 40: 2696–2697.

62. Rathinavelu S., Zavros Y., Merchant J.L. Acinetobacter lwoffii

infection and gastritis. Microbes Infect. 2003; 5 (7): 651–657.

63. Chen C.H., Wu S.S., Huang C.C. Two case reports of gastroen-

doscopy associated Acinetobacter baumannii bacteremia. World

J. Gastroenterol. 2013; 19 (18): 2835–2840.

64. Gaynes R., Edwards J.R. Overview of nosocomial infections

caused by gram-negative bacilli. Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 848–

854.

65. Maragakis L.L., Perl T.M. Acinetobacter baumannii: epidemiology,

antimicrobial resistance, and treatmentoptions. Clin. Infect. Dis.

2008; 46 (8): 1254–1263.

66. Levin A.S., Levy C.E., Manrique A.E., Medeiros E.A., Costa S.F.

Severe nosocomial infections with imipenem-resistant Acineto-

bacter baumannii treated with ampicillin / sulbactam. Int. J. Anti-

microb. Agents. 2003; 21 (1): 58–62.

67. Briggs S., Ellis-Pegler R., Raymond N., Thomas M., Wilkinson L.

Gram-negative bacillary meningitis after cranial surgery or trauma

in adults. Scand. J. Infect. Dis. 2004; 36: 165–173.

68. Zarrilli R., Giannouli M., Tomasone F., Triassi M., Tsakris A.

Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: the molecular

epidemic features of an emerging problem in health care facilities.

J. Infect. Dev. Ctries. 2009; 3 (5): 335–341.

69. Тапальский Д.В., Мозгова А.В., Козлова А.И. Чувствитель-

ность госпитальных изолятов Acinetobacter baumannii к анти-

биотикам и их комбинациям. Клиническая микробиология

и антимикробная химиотерапия. 2014; 16 (2): 37.

70. Справочник по антимикробной терапии. Под ред. Р.С. Коз-

лова, А.В. Дехнича. Смоленск: МАКМАХ. 2010. 416 с.

71. Peleg A.Y., Seifert H., Paterson D.L. Acinetobacter baumannii:

emergence of a successful pathogen. Clin. Microbiol. Rev. 2008;

21: 538–582.

72. Robledo I.E., Aquino E.E., Sante M.I., Santana J.L., Otero D.M.,

Leon C.F., Vazquez G.J. Detection of KPC in Acinetobacter spp. in

Puerto Rico. Antimicrob. Agents Chemother. 2010; 54: 1354–1357.

73. Bonnin R.A., Nordmann P., Potron A., Lecuyer H., Zahar J.R.,

Poirel L. Carbapenem-hydrolyzing GES-type extended-spectrum

beta-lactamase in Acinetobacter baumannii. Antimicrob. Agents

Chemother. 2011; 55 (1): 349–354.

74. Kempf M., Rolain J.M. Emergence of resistance to carbapenems

in Acinetobacter baumannii in Europe: clinical impact and thera-

peutic options. Int. J. Antimicrob. Agents. 2012; 39 (2): 105–114.

«После пандемии устойчивых к антибиотикам бактерий станет в 3–4 раза больше» | Статьи

Применение антибиотиков во время пандемии достигло катастрофических масштабов: их назначают в 90% случаев, хотя реально эти препараты нужны лишь 10% пациентов, у которых развиваются бактериальные осложнения. Об этом, а также о том, как излишние медикаментозные назначения повлияли на смертность от COVID-19 и почему к 2050 году мир может столкнуться с 10 млн погибших в год от неизлечимых инфекций, «Известия» поговорили с профессором кафедры госпитальной терапии Сеченовского университета, президентом Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов России (межрегиональной общественной организации, созданной для координации усилий по рациональному использованию антибиотиков) Сергеем Яковлевым.

— Сергей Владимирович, сейчас много говорят о том, что в начале пандемии медики поддались всеобщей панике и лечили пациентов избыточным количеством медикаментов. Так ли это?

— Давайте откровенно, инфекция абсолютно новая. Естественно, на первых порах врачи хватались за любую доступную информацию об эффективности каких-то лекарств, которые могли бы потенциально помочь. Сведения приходили в основном из Китая. Там были проведены какие-то начальные исследования на очень небольшом количестве пациентов. И естественно, доверять им в полной мере было очень сложно. Поэтому врачи больше лечили интуитивно.

Затем на время был забыт главный принцип в медицине — не навреди. В больницах стали назначать опасные препараты и комбинации лекарств с тяжелыми побочными действиями. Поэтому ятрогенный фактор (ухудшение физического состояния человека, ненамеренно спровоцированное медицинским работником. — «Известия») в итоге повлиял на смертность.

— А есть какие-то конкретные цифры, подтверждающие этот факт?

— Есть два косвенных доказательства. Первое. Если мы посмотрим на ситуацию в европейских странах в апреле-мае, то одна из самых благополучных стран по летальности — Германия. В их рекомендациях, подготовленных для врачей в апреле этого года, написано, что необходимы только антикоагулянты, а эффективность остальных средств не доказана. Их допустимо назначать только в рамках научных исследований под строгим контролем. Говорили: не доказано, не применяй, не навреди.

Второе. Посмотрите на данные ВОЗ по количеству умерших и заболевших в Европе. В Испании, Италии, Франции сначала был пик в апреле-мае, потом спад до минимума. А теперь снова идет подъем заболеваемости, мы видим второй пик. Однако по летальности его нет. То есть, люди болеют, но не умирают в таком большом количестве. Почему? Врачи перестали делать глупости. Уже не используют хлорохин, гидроксихлорохин вместе с азитромицином. Не применяют комбинацию лопинавир + ритонавир и другие тяжелые неэффективные против коронавируса препараты с массой побочных действий. И не назначают антибиотики при вирусной пневмонии, что крайне важно.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Зураб Джавахадзе

— Если говорить конкретно про антимикробные препараты, насколько возросло их потребление в период пандемии?

— Уже появились первые американские работы, согласно которым от 70% до 90% пациентов, у которых диагностирована новая коронавирусная инфекция, их получали. Причем изначально их выписывали чуть ли не с первых дней болезни, иногда по три-четыре препарата сразу. В 90% случаев назначение антибиотиков при коронавирусе неоправданно. Да, при новой инфекции могут быть бактериальные осложнения. Но только в 10–15% случаев, не более того. К тому же антибиотики не могут, если их назначить с первых дней лечения, предотвратить развитие таких осложнений. Зато способствуют формированию устойчивости микробов, из-за чего бактериальная суперинфекция, если она в последующем присоединится, не будет поддаваться лечению. Поэтому сейчас от неоправданного использования антибиотиков отказываются во всем мире.

— Насколько мне известно, в России рекомендации Минздрава по лечению коронавирусной инфекции пока не изменены: туда включены и антибиотики, и гидроксихлорохин, от которого отказались в других странах. Почему так происходит?

— Да, официальные рекомендации Минздрава не скорректированы. Я не знаю, почему так происходит, не могу этого понять. Но знаю, что мои коллеги в ковидных стационарах уже отказываются от препаратов, эффективность которых отсутствует или сомнительная, а сильные побочные эффекты, такие как влияние на сердце, печень и почки, вполне реальны. Антибиотики еще используют, но стараются применять меньше: не три-четыре, а один, и не с первого дня.

Буквально несколько дней назад руководители нескольких общественных организаций, которые имеют отношение к антибиотикам и коронавирусу, например, наш Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов России, Межрегиональная ассоциация специалистов респираторной медицины, Педиатрическое респираторное общество и другие выступили с официальным обращением к врачам с призывом осознать проблему и не применять антибиотики бездумно. В этом документе прописано, в каких исключительных случаях и каких дозировках их стоит назначать. Но это именно призыв к медикам, не к министерствам, ведь лечат они, а не чиновники.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Павел Бедняков

— Если говорить об устойчивых инфекциях, приближает ли пандемия те времена, когда на часть микробов вообще перестанут действовать антибиотики?

— Это давно обсуждаемая проблема, но в последние 10 лет она стоит на пороге. Уже сейчас есть микробы, устойчивые абсолютно ко всем антибиотикам. Они обитают в стационарах, и, соответственно, у ряда пациентов возникают внутрибольничные инфекции, которые нечем лечить. Надо понимать, что раз эти микроорганизмы появились, то больше они уже никуда не денутся и их будет всё больше и больше.

По некоторым данным, после пандемии устойчивых к антибиотикам бактерий станет в три-четыре раза больше, кто-то говорит, что их число возрастет на 50%. Это еще предстоит подсчитать и проанализировать. Я боюсь, что бесконтрольное применение антибиотиков и антисептиков в этот период аукнется нам уже в ближайшее время значимым приростом устойчивости, но точные цифры появятся позже.

— Как устойчивость к антибиотикам влияет на смертность пациентов в стационарах?

— Можно привести такой пример: представьте, что из 100 заболевших COVID-19 5–10% болеют тяжело, а 5–15% от этого числа тяжелых больных умирают. Общая летальность составляет где-то 2–2,5% от количества заболевших. Это много. Однако если в реанимации возникает внутрибольничная инфекция, которая вызвана полирезистентным микробом (устойчивым к антибиотикам. — «Известия»), умирает 20–30% больных, иногда даже больше.

Я уверен, что в скором времени мы поборем коронавирус, ведь даже пандемии чумы в средние века уходили без всякого лечения и санитарных мероприятий. Но с чем мы останемся? Возникнет всплеск резистентности, и мы будем терять людей не из-за того, что не хотим их лечить, а просто потому, что у нас не будет такой возможности при отсутствии эффективных антибиотиков. А других средств борьбы с тяжелыми инфекциями пока не придумали.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Зураб Джавахадзе

— А как вообще ведется подсчет супербактерий?

— Есть много организаций и в мире, и в России, которые, отслеживают этот процесс. Любая больница, где есть микробиологическая лаборатория, может это подсчитать. За год делается отчет, что столько-то выявлено, допустим, синегнойной палочки. И в каком проценте случаев эта синегнойная палочка была устойчива к антибиотикам. Например, 100 палочек, из которых 30 устойчивы. Значит, 30% — уровень резистентности. По России этот процесс суммируется редко, так как страна слишком большая. Но периодически собирают локальные данные.

— Есть ли данные, за сколько времени вообще формируется одна такая устойчивая бактерия?

— Мутации в бактериях, которые приводят к появлению генов, определяющих устойчивость к антибиотикам, происходят постоянно. На наше счастье, большинство мутировавших микробов вскоре отмирают, так как с приобретением устойчивости они теряют в других качествах. Например, способности выживать в окружающей среде, и таким образом проигрывают обычным, чувствительным микробам в стратегической борьбе за пищу и «место под солнцем». Другое дело, что если мы применяем антибиотики с любой целью, не только для лечения больного, но и при выращивании птицы и рыбы в качестве промоутеров роста, то отмирают прежде всего чувствительные микробы, а устойчивые выживают и начинают доминировать.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Андрей Эрштрем

— И есть ли данные, сколько видов таких бактерий появилось в последнее время в России?

— Устойчивые к антибиотикам бактерии могут появляться неожиданно и распространяться с разной скоростью, которую сложно, если вообще возможно, прогнозировать. Например, устойчивые к ванкомицину энтерококки появились в нашей стране в середине 1990-х годов, но их доля остается невысокой и в настоящее время (5–7%). С другой стороны, устойчивые к карбапенемам (антибиотики резерва для лечения сепсиса. — «Известия») клебсиелла и ацинетобактер появились в России совсем недавно, около 10 лет назад, но быстро стали распространяться по стране. Уже в этом году более половины указанных микробов в отделениях реанимации (55% и 90% соответственно) стали резистентны не только к карбапенемам, но и к большинству других антибиотиков.

— А можно ли спрогнозировать всплески конкретных болезней, которые спровоцируют эти микробы?

— Инфекция может локализоваться в любых органах. Если она в легких, это называется пневмония. Если в почках, то это пиелонефрит. Если в брюшной полости — это перитонит. А если в крови, то сепсис. А микробы — они примерно одни и те же. Классически это кишечная и синегнойная палочки, клебсиелла, стафилококк, энтерококк и ряд других. Однако им не важно, где вызывать инфекцию. Допустим, человек поступил в больницу после аварии. У него перелом кости и травма брюшной полости. В реанимации начинают интенсивное лечение. И тут может возникнуть и пневмония, и инфекция почек, и перитонит. Любые осложнения, в зависимости от проблем в организме конкретного пациента. Другими словами, речь идет об обычных инфекциях, вызванных необычными, резистентными к антибиотикам, микробами.

Фото: ТАСС/URA.RU/Анна Майорова

— То есть, если микробы нечувствительны к антибиотикам, такого человека будет уже не спасти?

— Сейчас такие ситуации вполне реальны. Посмотрите данные ВОЗ. В мире каждый год 700 тыс. человек умирает от инфекций, которые вызваны устойчивыми микробами. Если взять данные по странам Евросоюза, то это 33 тыс. человек в год. А есть модельные исследования, которые показывают, что, если дальше так будет продолжаться и мы ничего не будем с этим делать, то к 2050 году ежегодно от инфекций, вызванных устойчивыми микробами, будет умирать 10 млн человек в мире. А это уже глобальная катастрофа.

— И что же делать в такой ситуации?

— Во-первых, сокращать потребление антибиотиков. Причем это касается не только медицины, но и агропромышленного сектора — животноводства, птицеводства и так далее. Во-вторых, элементарно соблюдать правила гигиены. Многие инфекции возникают от грязных рук, и это было известно задолго до пандемии. Ну и самое важное: разработка новых антибиотиков. Это уже вопрос национальной безопасности. Поэтому стимулировать разработку новых антимикробных препаратов, как и формировать правила их разумного использования, нужно на государственном уровне.

Использование антибактериальных препаратов у недоношенных новорождённых: опыт создания формуляра | Ивжиц

Антибиотики уникальные препараты, которые произвели революцию в борьбе с инфекциями. Однако с момента начала их использования возникли и до сих пор не решены проблемы всё более и более растущей резистентности микроорганизмов. Это стало одной из основных глобальных проблем общественного здравоохранения. Врачи всех специальностей порой чрезмерно и неправильно используют антибактериальные средства, что ставит под угрозу эффективность противомикробных препаратов для будущих поколений.

Основными проблемными микроорганизмами в условиях реанимаций и детских отделений являются Гр(+) кокки и Гр(-) Enterobacteriaceae, грибы рода Candida albicans и non-albicans, отличающиеся особой резистентностью.

В последние 5-8 лет отмечается драматический рост стафилококковых и стрептококковых инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, устойчивыми ко всем b-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам и карбапенемам), а также к макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам и другим антибактериальным препаратам. Такой полирезистентностью характеризуются так называемые метициллинрезистентные (или окса- циллинрезистентные) стафилококки (MRSA) S.aureus, в том числе коагулазонегативные (CNS) S.epidermidis, пенициллин-резистентные стрептококки Streptococcus pneumoniae, S.viridans, полирезистентные энтерококки Enterococcus faecalis и E.faecium. В клинической практике это означает, что целый ряд известных заболеваний, вызванных такими возбудителями, не поддаются традиционным схемам лечения. Препаратами выбора для лечения такого рода инфекций выступают гликопептиды, высокоактивные в отношении названных проблемных микроорганизмов. Гликопептиды — ванкомицин и тейкопланин (не зарегистрирован в России), антибиотики узкого спектра действия, являются общепризнанными препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных проблемными полирезистентными грамположительными кокками: стафилококками, стрептококками и энтерококками. Механизм действия гликопептидов отличен от других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий путём необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D-Ala -D-Ala [1]. Гликопептиды неактивны в отношении практически всех грамотрицательных микроорганизмов, так как крупная молекула гликопептидных антибиотиков не способна проникать через их внешнюю мембрану, поэтому ванкомицин часто используют в комбинациях с препаратами активными в отношении ГР(-) возбудителей, например, с антисинегнойными цефалоспоринами 3-4 поколения, карбапенемами. Совместное применение с аминогликозидами потенцирует нефротоксические эффекты обоих препаратов, следует избегать такого рода комбинации. Второй препарат, активный в отношении MRSA и ванкомицин-резистентных (VRSA) инфекций, антибиотик класса оксазолидинонов — линезолид. Считают, что линезолид обладает бактериостатическим действием против большинства микроорганизмов (то есть, он останавливает их рост и размножение, фактически не убивая их), но также обладает бактерицидным действием в отношении стрептококков [2, 3]. Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на его бактериостатическое действие in vitro, линезолид «ведёт себя» как бактерицидный антибиотик in vivo, поскольку он ингибирует образование токсинов стафилококков и стрептококков [4]. Он также обладает пост-антибиотическим действием на большинство бактерий от одного до четырёх часов, что означает временное подавление роста бактерий даже после прекращения приёма препарата [5].

Ведущим ГР(-) микроорганизмами, отличающимися полирезистентностью, является P.aeruginosa. Общими подходами при лечении данной инфекции являются следующие правила: комбинированная антибактериальная терапия, воздействующая на разные мишени (клеточная стенка, рибосомы), а, следовательно, это могут быть комбинации антисинегнойных цефалоспоринов 3 поколения + ами- ногликозиды, карбапенемы + аминогликозиды. К аминогликозидам синегнойная палочка сохраняет высокий уровень чувствительности, а комбинации АБ помогают преодолеть механизмы резистентности, так как P. aeruginosa сложнее одновременно приспосабливаться к действию сразу 2 антибактериальных препаратов и мутировать в разных направлениях. В настоящее время восстанавливается чувствительность к пиперациллину/тазобактаму — препарату из группы защищенных пенициллинов. Высокую антисинегнойную активность показывают полимиксины группы В (вилимиксин) и М. Это одни из ранних классов природных антимикробных препаратов, открытый в 1947 г. Полимиксины (полимиксин В, полимиксин М, колистин (полимиксин Е)) являются циклическими полипептидами, синтезируемыми спорообразующей палочкой Bacillus polymixa. Полимиксины обладают уникальным механизмом бактерицидного действия, основанном на нарушении структуры наружной клеточной мембраны грамотрицательных бактерий за счёт вытеснения катионов кальция и магния из образующих их липосахаридов (ЛПС), что приводит к дестабилизации и повышению проницаемости мембраны и последующей гибели микробной клетки [6]. Благодаря такому механизму полимиксины, помимо антибактериального действия, обладают способностью нейтрализовать активность эндотоксина грамотрицательных бактерий, представляющего собой липидную часть молекулы ЛПС. Характеризуются узким спектром активности и высокой токсичностью. Полимиксины достаточно редко (в основном — при муковисцидозе) применялись с начала 80-х гг. ХХ века из-за выраженной нефро- и нейротоксичности и появления более безопасных антисинегнойных антимикробных препаратов. Однако в последнее время рост частоты инфекций, вызванных полирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий (в первую очередь, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) потребовал пересмотра отношения к полимиксинам и возвращения данной группы антибиотиков в широкую клиническую практику в основном как препаратов глубокого резерва для лечения панрезистентных Enterobacteriaceae и ГОНФБ. С учётом профиля безопасности следует избегать совместного применения полимиксинов с другими нефротоксичными препаратами (петлевыми диуретиками, аминогликозидами), так как потенцируется нефротоксический эффект.

Крайне проблемным возбудителем тяжёлых инфекций является Acinetobacter spp., который обладает природной резистентностью ко многим антибиотикам. Природными резервуарами данного микроорганизма являются почва, богатая грибами, вырабатывающими природные антибиотики, поэтому эволюционно Acinetobacter приспособился инактивировать различные антибиотики, однако при этом сохраняет природную чувствительность к сульбактаму. Поэтому препаратами выбора могут выступать цефоперазон/сульбактам, из расчёта по сульбактаму, карбапенемы, фторхинолоны. Acinetobacter baumannii способен колонизировать обычно стерильные объекты, выживать как в сухих, так и во влажных условиях госпитальной среды. Переносчиками инфекции могут выступать руки медперсонала, панели мобильных телефонов, фонендоскопы. Колонизации обычно подвергаются предметы, окружающие пациента (матрацы, постельное белье, кровати, прикроватные столики и тумбочки, кислородные и водопроводные краны, вода, использующаяся в аппаратах ИВЛ или для назогастрального введения), а также использующиеся для ухода за ним, контроля его состояния, осуществления лечебных манипуляций. Как правило, суперинфекция с участием Acinetobacter baumannii развивается после или на фоне терапии карбапенемами (то есть Acinetobacter baumannii занимает все освободившиеся локусы в организме на фоне мощного селективного давления карбапенемов). Изначально этот микроб считался сапрофитом с низкими вирулентными свойствами, но в настоящее время это один из самых устойчивых к антимикробной терапии госпитальных микроорганизмов [7].

Klebsiella pneumoniae — вид грамотрицательных факультативно-анаэробных условно-патогенных бактерий. Входит в состав нормальной микрофлоры кишечника, кожи, ротовой полости человека. Klebsiella pneumoniae колонизирует кишечник человека в первые 5-6 дней жизни, причём основным источником Klebsiella pneumoniae являются мать и персонал родильных домов. Обнаружение Klebsiella pneumoniae в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека, в общем случае, не требует лечения. У здорового человека в 1 г кала насчитывается до 105 Klebsiella pneumoniae.

В то же время, при нарушении функционирования органов ЖКТ или в результате внешних воздействий, возможно значительное увеличение количества Klebsiella pneumoniae в организме и развитие инфекции. В частности, при назначении антибиотиков не всегда учитывается их влияние на микробную флору, заселяющую кишечник. Антибактериальные препараты подавляют рост не только патогенных микроорганизмов, но и нормальную микрофлору. В результате размножаются сапрофитные микробы (клебсиелла, стафилококки, протей, дрожжевые грибы, энтерококки, синегнойная палочка и др.) приобретающие патогенные свойства. Препаратами выбора для лечения инфекции, вызванной Klebsiella pneumoniae, являются защищенные цефалоспорины 3 поколения, цефалоспорины 4 поколения, карбапенемы. В случае панрезистентных Klebsiella pneumoniae возможно сочетать карбапенемы с аминогликозидами, с защищенными цефалоспоринами 3 поколения (с целью защиты карбапенема от бета-лактамаз за счёт сульбактама). В качестве антибиотиков глубокого резерва возможно использование полимиксинов.

Candida spp. Грибковые инфекции занимают 3 место среди госпитальных инфекций в ОРИТ новорождённых и недоношенных детей. Частота инвазивного кандидоза от 2,6 до 18% у детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Инвазивный кандидоз — грибковая инфекция, которая возникает при проникновении (инвазии) грибов Candida spp. в кожу, слизистые оболочки, в кровь (кандидемия), а также в случаях диссеминации возбудителя в ткани головного мозга и других внутренних органов. Инвазивный кандидоз обусловлен внедрением нитчатой формы гриба Candida spp. в ткани. Инвазивный кандидоз чаще наблюдается в органах, выстланных многослойным плоским эпителием (полость рта, пищевод), и реже цилиндрическим эпителием (желудок, кишечник), что, вероятно, связано с особенностями местной иммунной защиты. Наиболее часто используемые препараты для лечения кандидоза — это флуконазол и вориканозол (производные триазола). В настоящий момент к флуконазолу появился высокий уровень резистентности Candida spp, в связи с чем на первый план выходит применение противогрибковых препаратов других групп, таких как эхинокандины, отличающихся более широким спектром действия и преодолевающих имеющуюся резистентность.

Особенно сложной проблемой является назначение антибиотиков у новорождённых и недоношенных детей. Это связано с физиологическими процессами, влияющими на фармакокинетику лекарств (всасывание, выведение и другие) у детей, в связи с чем в большинстве случаев требуется изменение дозировки препарата и кратности введения.

В период новорождённости влияние лекарств на организм ребёнка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. Весь путь лекарства в организме человека любого возраста можно разделить на четыре этапа: всасывание, распределение, биотрансформация и экскреция. И каждый из этих этапов в детском организме имеет свои особенности, которые врач должен учитывать при назначении лекарств.

Всасывание лекарств у детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет некоторые особенности. Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты могут дать внутримышечное и подкожное введение лекарств. Препарат может оставаться в мышце и всасываться медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), и тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество лекарства. Это может привести к созданию высоких и даже токсических концентраций лекарственного вещества в организме. Примерами препаратов, наиболее опасных в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики аминогликозидного ряда и противосудорожные средства. Применение внутрь гиперосмолярных растворов опасно развитием некротического энтероколита, но и в/в использование гиперосмолярных растворов может привести к таким же результатам. Поэтому применение 10% растворов глюкозы в/в в неонатологии как растворителя ограничено из за риска развития некротического энтероколита.

У новорождённых наблюдается повышенная проницаемость кожи, поэтому местное применение лекарств или их случайное попадание на тело ребёнка могут вызвать системные и токсические эффекты из-за всасывания препарата прямо через кожные покровы.

Свои особенности у детей, в том числе раннего возраста, имеет и распределение лекарств. Детский организм отличается повышенным содержанием воды, а соответственно и большим объёмом распределения, что требует коррекции доз лекарственных средств. У новорождённого вода составляет 70-75% массы тела, в то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%. Межтканевой жидкости у детей также больше — 40% от массы тела, по сравнению с 20% у взрослых. Это следует учитывать при определении дозировок.

У недоношенных новорождённых в возрасте менее 7 дней (беременность менее 34 недель) системный клиренс линезолида ниже, а значения AUC выше, чем у большинства новорождённых и детей. К 7 дню после рождения клиренс линезолида и значения AUC у недоношенных новорождённых приближается к таковым у доношенных новорождённых и детей. Отличительной особенностью фармакокинетики линезолида является очень хорошая тканевая проницаемость, более высокие концентрации препарата в тканях организма нежели в кровотоке, бактериостатический эффект.

Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило, у новорождённых связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата в плазме повышается. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает фармакологическое действие, это может привести к усилению действия лекарства или даже к проявлениям токсичности.

Биотрансформация большинства лекарств происходит в печени. У новорождённых и детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых.

Выведение лекарств из организма происходит главным образом с участием почек. Мочевыделительная система у новорождённых детей развита недостаточно, её функция достигает значений, характерных для взрослых (из расчёта на единицу площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у новорождённых происходит медленнее, чем у взрослых, что также учитывается при подборе дозы. На примере ванкомицина можно продемонстрировать, как снижается нефротоксичность препарата из-за незрелости канальцевой реабсорбции, таким образом, нефротоксичность ванкомицина у детей меньше, чем у взрослых у которых канальцевая реабсорбция способствует накоплению препарата в ткани почек, и реализация нефротоксичности происходит чаще.

Другой особенностью раннего детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, защищающего центральную нервную систему, что создаёт опасность проникновения лекарств из крови через этот барьер и, соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще не до конца сформировалась [14].

В основе высоких показателей заболеваемости и младенческой смертности до сегодняшнего дня лежат проблемы детей, родившихся раньше срока. Известно, что недоношенные дети подвержены высокому риску инфекционных осложнений. Особенно актуальными являются проблемы инфекционной патологии у незрелых детей в связи с изменением особенностей макроорганизма, что отражается на течении инфекционного процесса. Также происходит утяжеление течения фоновых состояний, создающих благоприятную основу для манифестации и прогрессирования инфекции, таких как: перинатальные поражения мозга, пневмопатии, врождённые пороки развития. В связи с увеличением количества детей с перинатальной патологией, существенно вырос процент новорождённых, состоящих в группе высокого риска по развитию бактериальных инфекций. В большинстве перинатальных центров новорождённым высокого риска проводится превентивная антибактериальная терапия: при любом подозрении на бактериальную инфекцию назначаются антибиотики.

Многие врачи-неонатологи считают, что раннее назначение антибиотиков широкого спектра действия предотвращает развитие гнойно-септического заболевания у детей с ослабленным иммунитетом и внутриутробно инфицированных. Большая часть детей, поступающих на выхаживание и лечение в палаты интенсивной терапии новорождённых, получает антибиотики с первого дня жизни. Как показывает практика, подобная тактика лечения не приводит к снижению частоты развития тяжёлых форм бактериальных инфекций. Более того, нерациональная антибактериальная терапия новорождённых имеет ряд негативных последствий. Бесконтрольное применение антибиотиков широкого спектра действия приводит к формированию антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. При ослаблении иммунитета ребёнка эти микроорганизмы являются причиной тяжёлой бактериальной инфекции на фоне проводимой терапии. Кроме того, на сегодняшний день крайне ограничена информация о дозах применяемых антибактериальных препаратов у недоношенных новорождённых, сроках проведения антибактериальной терапии.

В доступной литературе нами найдены единичные исследования, посвящённые разработке и оценке режимов дозирования антибактериальных препаратов у глубоко недоношенных новорождённых.

В ретроспективном исследовании [8] по терапии неонатального сепсиса рассматривались результаты лечения колистином у новорождённых. Проведён анализ 21 случая лечения неонатального сепсиса. Диагноз сепсиса во всех случаях был подтверждён положительной гемокультурой и клиническими признаками сепсиса. Средний гестационный возраст и вес при рождении был 33 недели (26-39) и 1700 г (700-3600), соответственно. Девять новорождённых (43%) были с очень низкой массой тела при рождении. Восемнадцать новорождённых (86%) были недоношенные. Девятнадцать (91%) новорождённых детей выжили. Ни в одном случае не наблюдалось развития почечной недостаточности. Исследование показало, что колистин был эффективным и безопасным для лечения неонатального сепсиса, вызванного Acinetobacter с множественной лекарственной устойчивостью.

Итак, с учётом растущей частоты появления полирезистентных штаммов, нельзя ограничиваться отдельными схемами лечения. Необходимо постоянно опираться на фармакокинетические и фармакодинамические характеристики используемых препаратов. Кроме того, важно постоянно учитывать данные локального мониторинга этиологической структуры нозокомиальных инфекций в ОРИТ, антибиотико-резистентности проблемных патогенов.

В этой связи для оптимизации антибиотикотерапии у недоношенных новорождённых нами систематизированы режимы применения антибактериальных препаратов у этой группы детей в зависимости от гестационного возраста, массы тела и постконцептуального возраста [9-13] (табл. 1).

Выводы

Таким образом, лечение инфекционного процесса у недоношенных новорождённых представляет зачастую крайне сложную задачу, связанную как с анатомо-физиологической незрелостью макроорганизма, наличием фоновых состояний, так и недостаточными знаниями режима использования антибактериальных препаратов у детей разной степени недоношенности.

Проведение специальных исследований, направленных на изучение фармакокинетики антибактериальных препаратов и их дозирования будет способствовать повышению эффективности и безопасности их лечения, а также снижение риска селекции резистентных штаммов.

Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности цефепима/сульбактама и цефепима для лечения острого пиелонефрита. Клиническая фармакология и терапия

Результаты

В исследование были включены 97 пациентов; 96 из них завершили лечение в соответствии с протоколом. Две группы были сопоставимы по демографическим, клиническим характеристикам и составу выделенной микрофлоры. До лечения чаще всего обнаруживали E. coli (67,0%), значительно реже E. faecalis (7,2%), K. pneumoniae (3,0%), P. aeruginosa (2,0%) и др. Длитель ность лечения препаратами сравнения составила 7,65±1,00 и 7,54±0,62 дней в двух группах, соответственно. Эффективность (выздоровление и эрадикация возбудителя) цефепима/ сульбактама и цефепима в выборке пациентов, выполнивших протокол, составила 97,9% и 95,8%, соответственно (p>0,05). Переноси мость обоих препаратов была хорошей.

Внастоящее время инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) разделяют на неосложненные и осложненные. К осложненным относят инфекции, развивающиеся на фоне функциональных или анатомических изменений верхних и нижних мочевых путей или заболеваний, снижающих резистентность организма. ИМВП в большинстве стран мира являются одной из наиболее актуальных медицинских проблем. Так, в США они служат причиной обращения к врачу 7 млн пациентов в год, из которых 1 млн требуют госпитализации [1]. Группа осложненных ИМВП представлена крайне неоднородными заболеваниями: от тяжелого обструктивного пиелонефрита с угрозой развития уросепсиса до катетерассоциированных инфекций, которые могут пройти после извлечения катетера.

Основными причинами острого пиелонефрита являются грамотрицательные и грамположительные условно-патогенные бактерии, многие из которых принадлежат к нормальной микрофлоре человека. Наиболее значимыми возбудителями острого пиелонефрита считают Escherichia coli, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Staphylococcus spp., Enterococcus faecalis. В настоящее время отмечено снижение частоты обнаружения E. coli, особенно у мужчин и пациентов с мочевыми катетерами, в то время как частота выделения P. aeruginosa и Proteus spp. увеличилась. E. coli чаще встречается у пациентов с неосложненными ИМВП, в частности при отсутствии обструктивной уропатии. Изменение этиологической структуры возбудителей острого пиелонефрита во многом связано с широким внедрением в клиническую практику эндоскопических методов диагностики и лечения, заканчивающихся оставлением дренажей в органах мочевой системы, которые становятся входными воротами инфекции. При гнойном пиелонефрите – одной из самых тяжелых и опасных для жизни осложненных ИМВП, основными возбудителями являются грамотрицательные условно-патогенные микроорганизмы. У пациентов, перенесших открытые оперативные вмешательства на органах мочевой системы или эндоскопические диагностические и лечебные манипуляции и операции, возрастает роль госпитальных штаммов микроорганизмов, в первую очередь P. aeruginosa.

В условиях высокой и постоянно нарастающей резистентности микробной флоры ключевое значение имеет раннее назначение пациенту с острым пиелонефритом адекватной эмпирической антибактериальной терапии, которая снижает летальность и улучшает прогноз. При выборе антибиотика учитывают спектр антимикробной активности, соответствующий предполагаемому возбудителю, особенности фармакокинетики, кратность введения и длительность курса лечения, эффективность, удобство применения для пациента, фармакоэкономические аспекты [2].

Целью исследования было сравнение эффективности, безопасности и переносимости воспроизведенного цефепима/сульбактама и оригинального цефепима у пациентов с острым пиелонефритом.

Материалы и методы

Проведено многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное исследование III фазы в параллельных группах у взрослых пациентов с острым пиелонефритом (протокол №SUL-08/15), в котором принимали участие 6 центров. Исследование проводилось в соответствии с принципами хельсинкской декларации, а протокол его был одобрен центральным этическим комитетом и локальными этическими комитетами всех центров. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии отбора.В исследование включали мужчин и женщин в возрасте 18-65 лет с острым пиелонефритом, который устанавливали при наличии по крайней мере 4 из следующих 6 критериев: повышение температуры тела (≥38°С), односторонние или двусторонние боли в поясничной области, усиливающиеся при пальпации, положительный симптом Пастернацкого, напряжение брюшной стенки на стороне поражения, частые позывы к мочеиспусканию, признаки нарастающей интоксикации (головная боль, тошнота, рвота). Диагноз подтверждался результатами анализа крови (нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ) и мочи (лейкоцитурия или пиурия, положительный экспресс-тест на лейкоцитарную эстеразу в моче, бактериурия [≥100 000 бактерий в 1 мл], протеинурия и гематурия).

Основными критериями исключения служили гиперчувствительность к исследуемым препаратам и другим беталактамным антибиотикам, различные заболевания почек (мочекаменная болезнь, апостематозный нефрит, карбункул, абсцесс, опухоль), тяжелые сопутствующие заболевания, почечная заместительная терапия, шок, сопутствующие инфекции, которые могли повлиять на оценку ответа на исследуемый препарат, инфекции, вызванные резистентными микроорганизмами, выраженная нейтропения (<1000 в мкл), ВИЧ-инфекция, беременность или грудное вскармливание, клиренс креатинина <30 мл/мин, повышение активности аминотрансфераз по крайней мере в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы или в 2 раза при увеличении уровня общего билирубина, повышение уровня билирубина по крайней мере в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы.

Дизайн исследования.После подписания информированного согласия и подтверждения соответствия критериям отбора пациентов рандомизировали на две группы (1:1) и назначали исследуемый препарат цефепим/сульбактам (ООО «Рузфарма», Россия) или препарат сравнения цефепим («Бристол-Майерс Сквибб Компани», США), которые вводили внутривенно в течение не менее 30 мин в дозе 2 г каждые 12 ч. Промежуточную оценку эффективности лечения проводили через 48-72 ч после начала лечения. Терапию исследуемыми препаратами прекращали досрочно в следующих случаях: отсутствие ответа, развитие непереносимого нежелательного явления, например, представляющего угрозу для пациента, повышение активности аминотрансфераз более чем 8 раз по сравнению с верхней границей нормы или более чем в 3 раза в сочетании с повышением уровня общего билирубина по крайней мере в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы или симптомами, позволявшими заподозрить новое или прогрессирующее заболевание печени, серьезное отклонение от протокола исследования, мнение исследователя о том, что продолжение исследуемой терапии не отвечает интересам пациента, отказ пациента от дальнейшего лечения. У пациентов, ответивших на лечение, его продолжали в течение по крайней мере 7 суток. При необходимости длительность лечения достигала 14 суток.

Результаты антибиотикотерапии оценивали через 7 суток, а в случае продолжения лечения после указанного срока – через 10-11 и 14 суток. Критерием клинической эффективности служила частота выздоровления – полного исчезновения или значительного уменьшения признаков и симптомов исследуемой инфекции, при котором не требовалось проведение дальнейшей антибактериальной терапии. Микробиологическую эффективность оценивали на основании частоты эрадикации возбудителя – исходный изолят отсутствует в культурах, повторно полученных из первоначального места инфекции. Безопасность оценивали на основании частоты нежелательных явлений и динамики биохимических показателей.

Статистический анализ.Для статистической обработки полученных данных использовали программу Statistica 10.0. Непрерывные (количественные) данные представлены в виде количества наблюдений, среднего арифметического (M) и стандартного (среднеквадратического) отклонения (SD) или медианы (Me) и межквартильного размаха (25%; 75%). Качественные данные представлены в виде количества наблюдений и частоты (процента). Для сравнения категориальных данных применяли критерий c2 с поправкой Йетса или критерий Мак-Немара, для сравнения непрерывных значений – t-критерий Стьюдента и ANOVA тест при правильном распределении и критерий Вилкоксона при неправильном. Статистические тесты были двусторонними с 5% уровнем достоверности.

Результаты

Характеристика больных. На этапе скрининга были обследованы 103 пациента. 97 из них соответствовали критериям отбора и были рандомизированы на две группы (средний возраст 39,8±15,7 лет; 58 женщин): 49 пациентов 1-й группы получали цефепим/сульбактам, а 48 больных 2-й группы – цефепим. Один пациент из 1-й группы отказался от лечения исследуемым препаратом до начала его введения. Все остальные пациенты завершили исследование в соответствии с протоколом. Введение одной дозы препарата было пропущено толь ко у одной пациентки 1-й группы в связи с возникновением нежелательного явления (НЯ).

Две группы были сопоставимы по демографическим и клиническим показателям (табл. 1). У всех пациентов отмечались лихорадка, боли в поясничной области, положительный симптом поколачивания и лейкоцитурия, у большинства – другие клинические симптомы пиелонефрита, а также эритроцитурия (59,8%). Среди сопутствующих заболеваний чаще всего встречались заболевания сердечно-сосудистой системы (22%) и желудочно-кишечного тракта (17%). У 94 пациентов они не требовали приема лекарственных препаратов. Только 2 из 96 пациентов, выполнивших протокол, получали сопутствующее лечение по поводу артериальной гипертонии или анемии. До включения в исследование 7 (14,2%) и 8 (16,6%) пациентов двух групп, соответственно, получали антибиотики, которые оказались неэффективными и были отменены по крайней мере за 24 ч до начала лечения исследуемыми препаратами.

Клиническая эффективность лечения.Длительность лечения препаратами сравнения варьировалась от 7 до 13 дней и в среднем составила 7,65±1,00 и 7,54±0,62 дней в двух группах, соответственно (разница недостоверная). После завершения лечения только у 1 пациентки 1-й группы сохранялись боль в поясничной области, лихорадка, озноб, жажда, частые позывы к мочеиспусканию, тошнота, рвота, положительный симптом поколачивания. Таким образом, частота клинического выздоровления в выборке выполнивших протокол составила 97,9% и 100% в двух группах, соответственно (разница недостоверная). В обеих группах отмечалось статистически значимое снижение лейкоцитурии, эритроцитурии и цилиндрурии (p<0,05).

Микробиологическая эффективность. Исходно у по дав ляющего большинства больных выявлен рост микрофлоры, спектр которой достоверно не отличался между двумя группами (табл. 2). Наиболее частым возбудителем была E. сoli (более 60%), значительно реже встречались Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, а в единичных случаях – S. аureus, Entero bacter, Proteus mirabilis.

Через 48-72 ч после начала лечения было отмечено значительное снижение частоты выделения микроорганизмов из проб мочи, а после завершения антибиотикотерапии они определялись только у 1 (2,1%) и 2 (4,2%) пациентов двух групп, соответственно (табл. 3). Дополнительное назначение антибактериальных препаратов этим пациентам не требовалось. В целом эффективность (выздоровление и эрадикация возбудителя) цефепима/сульбактама и цефепима в выборке пациентов, выполнивших протокол, составила 97,9% и 95,8%, соответственно (разница недостоверная).

Безопасность терапии.Переносимость обоих препаратов была хорошей. Только у 1 (2,1%) пациентки 1-й группы наблюдалось НЯ (острый бактериальный вагиноз легкого течения, который прошел в течение 3 дней), не потребовавшее прекращения терапии.

Исходно биохимические показатели не отличались между группами (табл. 4). После лечения биохими ческие показатели существенно не изменились за исключением уровней мочевины, креатинина и С-реактивного белка.

Обсуждение

Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность и безопасность цефепима/сульбактама и цефепима в лечении острого пиелонефрита. В целом частота выздоровления и эрадикации возбудителя в двух группах составила 97,9% и 95,8%, соответственно, и достоверно не отличалась. Случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений не было.

В течение последнего десятилетия серьезное бес покойство вызывает появление микроорганизмов, устойчивых к многочисленным антибактериальным препаратам. При изучении чувствительности уропатогенов, выделенных в странах Европы и США в 2009-2011 гг., более половины штаммов E. coli были устойчивы к ампициллину/сульбактаму, более 20% – к левофлоксацину [2]. В международном исследовании ARESC, проведенном в 2004-2006 гг. в 9 странах Европы и Бразилии, было выделено 3018 уропатогенов, в том числе 2315 (76,7%) штаммов E. coli, 322 (10,7%) – других грамотрицательных микроорганизмов, 406 (13,5%) – грамположительных бактерий [3]. Чувстви тельность Е. coli была самой низкой к ампициллину (41,1%) и котримоксазолу (70,5%) и выше к цефуроксиму (81,0%). Чувствительность к ципрофлоксацину оставалась достаточно высокой (91,3%), хотя она была несколько ниже в Испании и Италии (88,1 и 87,0%, соответственно). Наибольшая чувствительность была выявлена к фосфомицину, мециллинаму и нитрофурантоину (98,1%, 95,8% и 95,2%, соответственно). В нашем исследовании основным возбудителем острого пиелонефрита также была E. сoli, которую выделили в 67,0% случаев. Значительно реже встречались E. faecalis (7,2%), K. pneu moniae (3,0%) и P. aeruginosa (2,0%). Другие возбудители выделяли в единичных случаях.

При лечении пиелонефрита важно подобрать антибиотик, который, с одной стороны, будет действовать на «проблемные» микроорганизмы, а, с другой стороны, накапливаться в почках в необходимой концентрации, так как при этом заболевании в первую очередь поражается интерстициальная ткань почек. Цефало спорины в настоящее время занимают ведущее место в стационаре в лечении инфекций различной локализации. Широкий спектр антибактериальной активности, благоприятный профиль фармакокинетики, низкая токсичность, возможность применения в сочетании с другими антибактериальными средствами делают цефалоспорины средствами выбора при многих инфекциях [4-6]. Особенностью цефепима является химическая структура цвиттериона, т.е. одновременное наличие в молекуле положительного (четвертичный азот циклопентапиридиновой группы) и отрицательного (цефемовое ядро) зарядов [7]. Аминотиазолин-метоксииминогруппа в 7-м положении цефемового ядра обусловливает более выраженное действие препарата на грамотрицательные микробы и повышает его устойчивость к бета-лактамазам [6,8].

Особую проблему в России и других странах представляет увеличение резистентности грамотрицательных возбудителей, преимущественно Enterobacteriaceae, к бета-лактамам за счет продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Частота инфекций, вызванных БЛРС-продуцирующими бактериями, за последние 20 лет значительно увеличилась. Продукция БЛРС отмечается не только у многих видов семейства Enterobacteriaceae, но и других микроорганизмов, например, Haemophilus spp., Neisseria spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и Vibrio spp. Эти ферменты способны расщеплять практически все современные цефалоспорины, а также другие бета-лактамы, в том числе карбапенемы. Для профилактики распространения БЛРС-продуцирующих микроорганизмов важное зна чение имеют их своевременное выявление и предупреждение селекции резистентных штаммов путем аде к ватного использования антибиотиков и при необходимости смены антимикробной терапии. Для повышения активности цефалоспоринов и других беталактамов к ним добавляют ингибиторы бета-лактамаз, которые имеют бета-лактамную структуру, способны необратимо связывать бета-лактамазы микроорганизмов, защищая антибиотики от гидролиза данными ферментами. Следует помнить, что на другие механизмы резистентности ингибиторы бета-лактамаз не действуют. Кроме того, их применение не имеет смысла при наличии возбудителей, которые обладают природной резистентностью к бета-лактамам. В настоящее время чаще всего используют три ингибитора бета-лактамаз: сульбактам, тазобактам и клавуланат [9]. Cульбактам сам по себе обладает антибактериальной активностью в отношении ряда микроорганизмов, в том числе Acinetobacter spp. и Bacteroides spp. Анти био тик, выпускаемый в комбинации с ингибитором, называют защищенным.

Цефепим устойчив к AmpC и ОХА, но не обладает активностью в отношении БЛРС-продуцирующих штаммов некоторых микроорганизмов [10]. W. Ton. и соавт. [11] в исследовании in vitro изучали активность комбинации цефепима с сульбактамом в отношении карбапенем-резистентных штаммов Acinetobacter spp. Результаты анализа интерпретировали в соответствии с рекомендациями американского института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) [12]. В 33,3% случаев был выявлен синергизм действия двух препаратов, в 58,3% – ограниченный синергизм, в 4,2% – аддитивный эффект. Случаев антагонизма не было. Полученные данные свидетельствуют о том, что цефепим в комбинации с сульбактамом может быть использован для лечения инфекций, вызванных множественнорезистентными штаммами Acinetobacter spp.

В другом исследовании in vitro методом серийных разведений (согласно рекомендациям CLSI) сравнивали активность комбинации цефепима с сульбактамом в разных соотношениях и в фиксированной дозе, цефепима и пиперациллина/тазобактама [12]. Было показано, что в отношении грамположительных микроорганизмов активность цефепима в комбинации с сульбактамом остается прежней или несколько снижается, хотя спектр чувствительных стрептококков не уменьшается. В отношении грамотрицательных аэробов добавление сульбактама улучшало или расширяло спектр активности. Наиболее выраженное синергидное действие отмечено в отношении БЛРС-продуцирующих штаммов. Чувствительность к цефепиму БЛРС-продуцирующих E. сoli и Klebsiella spp. при добавлении сульбактама увеличилась с 50% до 83,3-91,7%, а МПК90 снизилась с 32 до 8 мкг/мл. Сульбактам повышал активность цефепима в отношении Acinetobacter spp. (с 20% до 80%) и Stenotrophomonas maltophilia, но не P. aeruginosa. Комбинация цефепим/сульбактам обладала большей активностью в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, чем пиперациллин/тазобактам. Сульбактам также увеличивал активность цефепима в отношении анаэробов (с 16% до 96%). Лучшие результаты были достигнуты при применении цефепима и сульбактама в соотношении 2:1.

Заключение

Результаты проведенного исследования позволяют утверждать, что цефепим/сульбактам эффективен и безопасен при применении в качестве антибактериального средства при лечении пациентов с острым пиелонеф ритом, требующих госпитализации. Клини чес кая эффективность и безопасность цефепима/сульбак тама соответствуют таковым цефепима, широко применяемого в клинической практике по тем же показаниям.

Активность масла тимьяна (Oleum Thymi) против бактерий Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, обладающих множественной лекарственной устойчивостью

Вскоре после начала лечения инфекционных заболеваний антибиотиками были отмечены случаи устойчивости к ним бактерий. В настоящее время штаммы бактерий с множественной лекарственной устойчивостью выделяют главным образом в больницах. Это прежде всего неферментирующие грамотрицательные бациллы, которые проявляют как естественную, так и приобретенную трудно устранимую устойчивость к множественным антибиотикам и дезинфицирующим средствам. Открытие новых, эффективных и безопасных веществ, которые предотвращают неблагоприятные инфекции,  крайне необходимо для обеспечения альтернативных возможностей терапии. В связи с этим возрастает интерес к лекарственным средствам природного происхождения, в том числе к эфирным маслам. Особенно важно то, что к их компонентам не возникает антибактериальной устойчивости несмотря на то, что они активны против многих бактериальных штаммов. Целью нашего исследования было оценить антибактериальную активность in vitro масла тимьяна против штаммов A. baumannii и P. aeruginosa, обладающих множественной лекарственной устойчивостью при помощи диско-дифузионного метода и метода макроразведения. Штаммы были изолированы от пациентов, госпитализированных в 2013-2014 годах. Антибактериальную активность in vitro масла тимьяна оценивали диско-диффузионным методом. Диаметр зон ингибиции роста для масла в разных концентрациях, применяемых против A. baumannii, составлял от 7 до 44 мм. Масло тимьяна проявляло низкую активность против штаммов P. aeruginosa. В отношении изолятов A. baumannii испытания методом серийных разведений подтвердили высокую активность масла тимьяна, выраженную в значениях минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в диапазоне от 0,25 до 2 мкл/мл. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований антибактериальной активности эфирных масел, особенно против бактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

Целебные свойства эфирных масел, продуктов вторичного метаболизма масляных растений известны на протяжении веков. Несмотря на долгую историю их использования, химический состав эфирных масел не анализировали до девятнадцатого века, когда разработка хроматографических методов позволила исследователям исследовать растительные продукты гораздо более подробно, но только методы хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией смогли обеспечить более совершенный анализ (1). В химическом отношении масла представляют собой смеси углеводов, спиртов, альдегидов, кетонов, а также эфиров и эфирных производных обоих терпенов (главным образом моно- и сесквитерпенов) и пропилбензола. Конкретный химический состав эфирного масла зависит от вида растения, но соотношения различных компонентов варьируют в зависимости от климата, условий выращивания, стадии вегетации, а также от того, какая часть растения используется (корни, корневища, травы, листья , цветы, фрукты, семена или кора). Богатый состав эфирных масел определяет их чрезвычайно широкий диапазон биологической активности, в том числе активность против бактерий, вирусов и грибов, которая в основном зависит от природы ведущего химического компонента. Эфирные масла, содержащие фенолы (тимол и карвакрол), эвгенол и циннамальдегид, проявляют самую сильную антибактериальную активность. Масла обладают липофильными свойствами, которые позволяют им быстро проникать в клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану, что приводит к повреждению клетки. Эфирные масла мешают работе транспортных белков, что приводит к утечке компонентов бактериальных клеток, ингибирует метаболизм водорода и образование АТФ и влияет на цитоплазматические ферменты, что в конечном итоге вызывает лизис клеток (2-4). Вышеупомянутая активность эфирных масел и их основных компонентов имеет значительный терапевтический потенциал при лечении инфекций. Антиоксидантные, иммуностимулирующие и противовоспалительные свойства масел одинаково важны (5).

Выдающимся достижением 20-го века стало открытие антибиотиков, которые произвели революцию в лечении инфекционных заболеваний. К сожалению, вскоре после их введения в клиническую практику стала отмечаться резистентность бактерий к антимикробным агентам. Недавно было подтверждено прогрессирующее повышение лекарственной устойчивости среди патогенных микроорганизмов, что отрицательно сказывается на результатах лечения инфицированных пациентов.

Среди бактериальных штаммов в настоящее время можно выделить следующие группы микроорганизмов со множественной лекарственной устойчивостью: MDR (multidrug-resistant, со множественной лекарственной устойчивостью), XDR (extensively drug-resistant, с широкой лекарственной устойчивостью) и PDR (с устойчивостью ко всем антимикробным агентам). Микроорганизмы со множественной лекарственной устойчивостью чаще всего встречаются в больничной среде, где они могут вызывать серьезные внутрибольничные инфекции, особенно в отделениях интенсивной терапии, ожоговой терапии, хирургических, гематологических и онкологических (6). Это прежде всего неферментирующие грамотрицательные бациллы, принадлежащие к видам Acinetobacter (A.) baumannii или Pseudomonas (P.)  aeruginosa. Микроорганизмы, которые могут выжить при низком содержании питательных веществ, заселяют больничную среду, в том числе санитарные объекты, вентиляцию и медицинское оборудование, в основном респираторы, ингаляторы и венозные или мочевые катетеры (7, 8). Они инфицируют операционные раны и ожоги, тогда как в отделениях интенсивной терапии они являются преобладающими видами бактерий, которые вызывают инфекции дыхательной системы и мочевыводящих путей. Их способность образовывать биопленку способствует выживанию и колонизации респираторов и мочевых катетеров (9,10). Резистентность ко многим антибиотикам и дезинфицирующим средствам, в первую очередь приобретенным, но также и к естественным, проявляемая многими патогенами, затрудняет их уничтожение, поэтому поиск новых, эффективных и безопасных веществ, которые предотвращают такого рода инфекции, становится все более актуальным. Следует отметить, что в последнее время предметом растущего интереса стали лекарственные средства природного происхождения, в том числе эфирные масла, к компонентам которых не развивается антибактериальная устойчивость. Не исключено, что использование эфирных масел при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью, может стать мощной альтернативой синтетическим антибиотикам, эффективность которых за последнее десятилетие снизилась. В поисках соединений или веществ, которые препятствуют инфекциям или распространению инфекционных агентов в больничной среде, мы изучили влияние тимьянового масла на некоторые штаммы неферментирующих бацилл со множественной лекарственной устройчивостью.

Целью исследования было оценить антибактериальную активность in vitro масла тимьяна (Oleum Thymi) против эталонных штаммов с множественной лекарственной устойчивостью A. baumannii и P. aeruginosa при помощи диско-дифузионного метода и метода макроразведения.

Материалы и методы

Мы исследовали натуральное масло тимьяна, сертифицированное в соответствии со стандартами Национального института гигиены. Исходное 100% масло серийно разбавляли в диметилсульфоксиде (ДМСО) для достижения конечных концентраций 50, 25, 12,5, 6,25 и 3,125%.  Были исследованы следующие штаммы A. baumannii: 59 клинических изолятов и эталонный штамм ATCC 19606, а также штаммы P. aeruginosa: 29 клинических изолятов и эталонный штамм ATCC 27853. Штаммы были выделены от больных,  госпитализированных в 2013-2014 гг. в специализированную больницу им. Л. Ридигера в Кракове в отделения анестезии и интенсивной терапии, ожоговой терапии, множественной травматологической помощи, ортопедии и нейроортопедии, неврологии и травм головного мозга, пластической хирургии, нефрологии, кардиологии и внутренней медицина, а также токсикологии. Изоляты Acinetobacter baumannii культивировали из эндотрахеальных аспиратов (22 штамма), образцов крови (17), мазков из ран (12), мочи (4) и катетеров (4), тогда как изоляты P. aeruginosa культивировали из мазков из ран (11), эндотрахеальных аспиратов (9), мочи (4), мазков из уха (4) или из конъюнктивы (1). Все исследованные штаммы A. baumannii и P. aeruginosa обладали множественной лекарственной устойчивостью. Испытывали чувствительность изолятов A. baumannii (59) к имипенему (IPM), меропенему (MEM), амикацину (AMK), гентамицину (GEN), тобрамицину (TOB), ципрофлоксацину (CIP), колистину (CST) и триметоприну/сульфаметоксазолу (SXT). Для определения чувствительности штаммов P. aeruginosa (29) использовали следующие антибиотики: пиперациллин (PIP), пиперациллин/тазобактам (TZP), цефтазидим (CAZ), цефепим (FEP), имипенем, меропенем, азтреонам (АТМ), амикацин, гентамицин, тобрамицин, ципрофлоксацин и колистин.

Материалы и методы

Чувствительность штаммов A. baumannii и P. aeruginosa к антимикробным агентам оценивали диско-диффузионным методом и определяли минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Полученные результаты свидетельствуют о том, что эти изоляты следует классифицировать как обладающие множественной лекарственной устойчивостью (Рисунки 1 и 2).

Рисунок 1
Чувствительность штаммов Acinetobacter baumannii к
избранным антимикробным агентам. По горизонтальной оси – антимикробный
агент, по вертикальной оси – количество штаммов.

Рисунок 2
Чувствительность
штаммов Pseudomonas aeruginosa к избранным антимикробным агентам. По
горизонтальной оси – антимикробный агент, по вертикальной оси –
количество штаммов.

Чувствительность штаммов Acinetobacter baumannii к избранным антимикробным агентам

Антибактериальную активность масла тимьяна определяли диско-диффузионным методом и методом серийных разведений для того, чтобы найти минимальную ингибирующую концентрацию, способную тормозить рост бактерий. Изоляты инокулировали на твердую среду (триглицериновый соевый агар) и инкубировали при 35°С в течение 20 часов. Затем колонии суспендировали в 0,85% физиологическом растворе, чтобы получить эквивалент 0,5 единиц МакФарланда по мутности. Тесты на диффузию диска проводились на агаре Мюллера-Хинтона в чашках Петри диаметром 90 мм. Бактериальные суспензии инокулировали на поверхность чашки Петри с питательной средой, а затем на эту поверхность помещали стерильные фильтровальные бумажные диски диаметром 6 мм, содержащие уменьшающиеся концентрации масла тимьяна (15 мкл). После 20 ч инкубации при 35°С измеряли диаметры зон ингибирования роста в мм. Минимальные ингибирующие концентрации определяли методом макроразведения триптиказеино-соевом бульоне.

Объемы были подобраны таким образом, чтобы объем растворителя был как можно меньшим. Исходный раствор получали путем растворения чистого масла тимьяна в ДМСО до концентрации 16 мкл/мл, а затем делали серийные разведения в пределах от 8 мкл/мл до 0,125 мкл/мл в пробирках, содержащих 1 мл бульона. Затем к каждой пробирке добавляли 100 мкл бактериальной суспензии, эквивалентной 0,5 единицам McFarland, и инкубировали при 35°C в течение 20 часов. После этого определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МИК, мкг/мл) как самую низкую концентрацию тимьянового масла, при которой не наблюдалось бактериального роста. Параллельно со всеми испытаниями проводили контроль бульона, масла тимьяна и роста бактерий.

Результаты

В настоящем исследовании мы изучали in vitro антимикробную активность масла тимьяна против бактериальных эталонных штаммов. Испытания проводили диско-диффузионным методом и измеряли диаметры зон ингибиции роста бактерий вокруг дисков, пропитанных маслом тимьяна.

Зоны ингибирования роста клинического штамма Acinetobacter baumannii маслом тимьяна в концентрации: A. 100%  масло тимьяна; B. 50% масло тимьяна; C. 25%, 12,5%, 6,25% масло тимьяна. Сравнение чувствительности к 100% маслу тимьяна с устойчивостью к выбранным антибактериальным агентам: IPM, GEN, TOB, CIP, SXT (D).

Значения МИК масла тимьяна (мкл/мл) против клинических штаммов Acinetobacter baumannii. По горизонтальной оси – значения МИК, по вертикальной оси – количество штаммов.

Таблица 1. Диаметры зон ингибиции роста Acinetobacter baumannii (клинические и эталонные штаммы) тимьяновым маслом в тестируемых концентрациях, определенные диско-диффузионным методом  
    
 

Таблица 2. Диаметры зон ингибиции роста клинических штаммов Pseudomonas aeruginosa strains growth тимьяновым маслом в тестируемых концентрациях, определенные диско-диффузионным методом  
 

Диаметры зон ингибиции для эталонного штамма ATCC 19606 A. baumannii варьировали от 9 до 38 мм при концентрациях масла 100, 50, 25, 12,5 и 6,25%, тогда как при концентрациях масла 100, 50 и 25% зоны ингибирования штамма АТСС 27853 P. aeruginosa составляли от 7 до 18 мм. Те же концентрации были использованы для оценки антибактериальной активности тимьянового масла против патогенов, выделенных из пациентов стационара. Наши результаты подтвердили, что антибактериальная активность масла тимьяна против изученных штаммов A. baumannii была высокой. Размер зон ингибирования составлял от 26 до 44 мм для масла тимьяна в концентрации 100%, от 19 до 30 мм для 50%, от 11 до 22 мм для 25% и от 8 до 17 мм для 12,5%. Наименьшие зоны ингибирования в диапазоне от 7 до 11 мм были получены при концентрации масла 6,25% (таблица 1). Результаты исследования восприимчивости к маслу тимьяна клинического изолята A. baumannii показаны на рисунке 3. Наше исследование показало очень низкий уровень активности тимьянового масла против тестируемых клинических штаммов P.aeruginosa. Масло тимьяна создавало зоны ингибирования роста бактерий в диапазоне от 7 до 12 мм для 11 штаммов P.aeruginosa, но оказалось, что оно полностью неактивно против восемнадцати изолятов этого патогена (таблица 2). Следующим этапом исследования было определение значений МИК масла тимьяна в различных концентрациях против штаммов A. baumannii с использованием метода серийного разведения. Полученные результаты подтвердили, что антибактериальная активность масла тимьяна, выраженная в значениях МИК, составляющих от 0,25 до 2 мкл/мл, была высокой. Было обнаружено, что МИК50 и МИК90 этих изолятов составляют 0,5 и 1 мкл/мл соответственно. Самый низкий МИК 0,25 мкл/мл наблюдался против штамма A. baumannii, в то время как значения 0,5 мкл/мл и 1 мкл/мл были обнаружены у 31 и 17 изолятов, соответственно. Только один штамм показал МИК 2 мкл мл (рисунок 4).

Обсуждение и выводы

В двадцатых годах прошлого века французский химик Рене Гаттефоссе (René Gattefossé ) заинтересовался целебными свойствами эфирных масел после нанесения лавандового масла на ожог на руке. В 1937 году Гаттефоссе придумал слово «ароматерапия» для описания использования эфирных масел в терапии (2). В последнее время интерес к использованию натуральных продуктов в медицине возрастает. Несмотря на то, что новые антимикробные препараты, в основном антибактериальные, появились на рынке, они все еще неэффективны. Существует настоятельная необходимость поиска новых агентов, в том числе натуральных продуктов с высокой антимикробной активностью, не дающих никаких неблагоприятных эффектов. Исследования доказали, что эфирные масла обладают замечательным антимикробным потенциалом и очень эффективны против грамположительных и грамотрицательных бактерий. В нескольких исследованиях было установлено, что эфирные масла могут увеличить бактериальную восприимчивость к лекарствам даже из наиболее устойчивых штаммов (3, 4, 11), поэтому терапия эфирными маслами в сочетании с антибиотиками может не только улучшить результаты лечения, но также замедлить усиление бактериальной резистентности к антибиотикам. Самая сильная антибактериальная активность проявляется эфирными маслами, обогащенными фенолом; одним из них является масло тимьяна, которое получено из травы Thymus vulgaris (12).

Тимол, основной компонент, составляет 30-50% масла тимьяна и карвакрол — до 5%. Эфирное масло тимьяна также содержит ряд дополнительных соединений, таких как терпены, танины, флавоноиды, сапонины и минералы (2). Тимьян действует как отхаркивающее средство, поэтому он используется при заболеваниях дыхательных путей. Благодаря антимикробной и антисептической активности тимьян используется при дезинфекции кожи, лечении себорейного дерматита и бактериальной экземы, а также для ускорения заживления ран. Тимьян также часто используют в ароматерапии и для ухода за кожей: массаж, ванны, ингаляции и очищение лица (2, 13, 14). Результаты наших исследований подтвердили высокую активность масла тимьяна против штаммов A. baumannii со множественной лекарственной устойчивостью, выделенных у пациентов, госпитализированных в различные отделения клиники. Мы получили аналогичные результаты, используя диско-дифузионный метод (диаметры зон ингибирования роста бактерий варьировали от 7 до 44 мм) и метод серийного разведения (МИК от 0,25 до 2 мкл/мл). Наши результаты согласуются с результатами работы Lysakowska и др., которые исследовали бактерии рода Acinetobacter, обладающие множественной лекарственной устойчивостью, выделенные из больничной среды и госпитализированных пациентов. Они определили значения МИК в диапазоне от 0,25 до 1 мкл/мл (15). Hersch-Martinez и др. изучали восприимчивость различных видов бактерий к тимьяновому маслу с использованием диско-диффузионного метода и получили средний диаметр зон ингибиции роста бактерий от 6,4 до 35,7 мм. Для штаммов P. aeruginosa это значение составляло 6,4 мм (16). В нашем исследовании диаметр зоны торможении роста P.aeruginosa не превышал 12 мм, что считается очень низким антибактериальным эффектом. Hammer и др. определяли антимикробную активность 53 эфирных масел, в том числе масла тимьяна, против различных видов бактерий с использованием метода серийных разведений как агара, так и бульона. Минимальные ингибирующие концентрации с маслом тимьяна против эталонного штамма NTCT 7844 A. baumannii составили 0,12 мкл/мл и против P. aeruginosa NTCT 10662 более 2 мкл/мл (17). Kedzia et al. исследовали антимикробную активность тимьянового масла против 31 бактериального штамма различных видов, включая три штамма A. baumannii и один штамм от каждого вида: P. aeruginosa и P. stutzerii. Они использовали серийные разведения масла тимьяна в агаре Мюллера-Хинтона. Установлено, что значения МИК для штаммов A. baumannii варьировали от 0,5 до 2 мг/мл, для P. aeruginosa — более 4 мг/мл, а для P. stutzerii — 0,5 мг/мл (18). Sienkiewicz и Wasiela тестировали 30 штаммов P. aeruginosa с использованием масла тимьяна, предварительно разбавленного в этаноле и затем серийно разведенного в агаре. Значения МИК находились в диапазоне от 1 до 2.5 µL/mL (19). В соответствии с этими выводами мы также продемонстрировали высокую антимикробную активность тимьянового масла против штаммов A. baumannii. Хотя эти результаты обнадеживают, необходимо продолжить исследования по антибактериальной активности эфирных масел, особенно в отношении штаммов клинически значимых видов бактерий со множественной лекарственной устойчивостью. Стоит отметить, что многие продукты, содержащие эфирные масла и рекомендуемые для лечения различных состояний, защищены патентами. Синергическое противомикробное действие эфирных масел и антибактериальных средств не только могло бы помочь искоренить сам источник инфекции, но также могло бы замедлить рост бактерий, резистентных к антибиотикам (20). Современные методы лечения серьезных бактериальных инфекций, вызванных резистентными штаммами, включают комбинированную терапию антибиотиками широкого спектра действия (21). Особое внимание следует уделить колистину, антибиотику из группы полимиксинов, который был вновь введен в клиническую практику для лечения инфекций, вызванных бактериальными штаммами с множественной лекарственной устойчивостью, в том числе A.baumannii and P. aeruginosa (MDR, XDR, PDR). Колистин, хотя и эффективен, дает побочные эффекты и может взаимодействовать с другими лекарствами. Это особенно актуально для пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. К сожалению, среди чувствительных к колистину больничных изолятов в последнее время появились резистентные к колистину штаммы (22). Длительная антимикробная терапия у госпитализированных пациентов нарушает нормальную флору, способствуя обострению серьезных сопутствующих инфекций. В последние годы изолировано все больше штаммов, обладающих множественной лекарственной устойчивостью, но разработано лишь небольшое количество новых противомикробных препаратов для клинического применения. Поэтому необходимо продолжить исследования новых продуктов, в том числе эфирных масел, поскольку их использование в комбинированной терапии с помощью антибиотиков может быть альтернативной терапией для отдельных инфекций и лучше изучить антибактериальную активности эфирных масел, поскольку бактериальная резистентность к лекарствам постоянно возрастает. Наши результаты показывают, что активность масла тимьяна in vitro против мультирезистентных штаммов A. baumannii высока, что говорит о возможности использования этого масла для лечения инфекционных заболеваний и для уничтожения патогенов в больничной среде.

Литература

1. Kubeczka K.-H.: in Handbook of essential oils: science, technology, and applications, Baser K.H.C., Buchbauer G. Eds., pp. 3-5, CRC Press, Boca Raton 2010.
2. Pisulewska E., Janeczko Z.: Polish oil plants: occurrence, cultivation chemical composition and uses, pp. 7-11, Know-How, Krakow 2008.
3. Yap P.S., Yiap B.C., Ping H.C., Lim S.H.: Open Microbiol. J. 8, 6 (2014).
4. Nazzaro F., Fratianni F., De Martino L., Coppola R., De Feo V.: Pharmaceuticals (Basel) 6, 1451 (2013).
5. Edris A.E.: Phytother. Res. 21, 308 (2007).
6. Fleischer M., Przondo-Mordarska A.:Zakaшenia 2, 30 (2006).
7. Gellatly S.L., Hancock R.E.: Pathog. Dis. 67,159 (2013).
8. Gordon N.C., Wareham D.W.: Int. J.Antimicrob. Agents 35, 219 (2010).
9. Mulcahy L.R., Isabella V.M., Lewis K.:Microb. Ecol. 68, 1 (2014).
10. Longo F., Vuotto C., Donelli G.: NewMicrobiol. 37, 119 (2014).
11. Krol S.K., Skalicka-Wozniak K., Kandefer-Szersze Т.M., Stepulak A.: Postepy Hig. Med. Dosw. (Online) 67, 1000 (2013).
12. Sienkiewicz M., Denys P., Kowalczyk E.: Int.Rev. Allergol. Clin. Immunol. 17, 36 (2011).
13. Nowak G., Nawrot J.: Herba Polonica 55, 178 (2009).
14. Angelucci F.L., Silva V.V., Dal Pizzol C., SpirL.G., Praes C.E., Maibach H.: Int. J. Cosmet.Sci. 36, 117 (2014).
15. Lysakowska M., Denys A., Sienkiewicz M.: Cent. Eur. J. Biol. 6, 405 (2011).
16. Hersch-Martinez P., Leanos-Miranda B.E.,Solorzano-Santos F.: Fitoterapia 76, 453 (2005).
17. Hammer K.A., Carson C.F., Riley T.V.: J. Appl. Microbiol. 86, 985 (1999).
18. Kedzia A., Dera-Tomaszewska B., Ziolkowska-Klinkosz M., Kedzia A.W., Kochanska B., Gebska A.: Postepy fitoterapii 2, 67 (2012).
19. Sienkiewicz M., Wasiela M.: Postepy fitoterapii 3, 139 (2012).
20. Wolska K.I., Grzes K., Kurek A.: Pol. J.Microbiol. 61, 95 (2012).
21. Kowalska-Krochmal B.: Zakazenia 1, 22(2012).
22. Petrosillo N., Ioannidou E., Falagas M.E.: Clin.Microbiol. Infect. 14, 816 (2008).

Источник

Опубликовано: D.Trojanowska, P. Paluchowska, Ј.Sonja, A. Budak. Activity of thyme oil (Oleum thymi) against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Acta Poloniae Pharmaceutica & Drug Research, Vol. 73 No. 4 pp. 975-981, 2016.

Перевод и редактирование: Г.Б.Большакова

Лечение инфекций, вызванных Acinetobacter | Клинические инфекционные болезни

Аннотация

Acinetobacter baumannii остается важным и трудно поддающимся лечению патогеном, характеристики устойчивости которого создают серьезные проблемы для клиницистов. Несмотря на распространенность и интерес к инфекциям, вызванным A. baumannii , имеется относительно мало хорошо контролируемых научных данных, которые помогут клиницисту выбрать оптимальную эмпирическую и последующую таргетную терапию для различных инфекций.Мы рассмотрим доступные в настоящее время противомикробные средства и обсудим клинические данные, подтверждающие использование различных средств.

Введение

Проблемы лечения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью по-прежнему находятся на переднем крае практики клиницистов по уходу за госпитализированными пациентами. Acinetobacter baumannii оказался все более важным и требовательным видом при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи. Устойчивый к лекарствам характер патогена и его необычные и непредсказуемые модели восприимчивости делают эмпирические и терапевтические решения еще более трудными.

Связь A. baumannii с пневмонией, бактериемией, раневыми инфекциями, инфекциями мочевыводящих путей и менингитом хорошо описана [1]. Факторы риска, связанные с колонизацией или инфекцией (которые может быть трудно различить), включают длительную госпитализацию, поступление в отделение интенсивной терапии, недавние хирургические процедуры, воздействие антимикробных агентов, использование центрального венозного катетера, предшествующую госпитализацию, проживание в доме престарелых и местное давление колонизации на восприимчивых пациенты [1–3].

Способность A. baumannii выживать в течение продолжительных периодов времени на поверхностях окружающей среды известна и, вероятно, важна для передачи в медицинских учреждениях. Множественная лекарственная устойчивость распространена среди инфекций A. baumannii , связанных с оказанием медицинской помощи. Впечатляющее количество приобретенных механизмов устойчивости делает выбор подходящего эмпирического противомикробного средства чрезвычайно трудным. Разнообразие механизмов устойчивости выходит за рамки данной статьи, но может быть рассмотрено в Peleg et al [4].Сообщалось о ферментах деградации против β-лактамов, ферментах модификации против аминогликозидов, об изменении сайтов связывания для хинолонов, а также о различных механизмах оттока и изменениях белков внешней мембраны. По сути, любой или все эти элементы могут быть объединены, чтобы привести к появлению высокоустойчивого, а иногда и панрезистентного, условно-патогенного микроорганизма [4].

Приписываемую смертность трудно оценить для организма, который, по всей видимости, является не только истинным патогеном, но и колонизатором.Хотя нельзя оспаривать патогенность организма, выявляемого при инфекциях кровотока, A. baumannii часто выявляется в образцах мокроты пациентов с ИВЛ. Это затруднительное положение патогенности усложняет лечение этих высокоустойчивых организмов, поскольку многие терапевтические стратегии связаны со значительной токсичностью. Смертность, связанная с госпитализацией, составляет 8–23%, но в отделении интенсивной терапии она составляет 10–43% [5, 6].Хотя в большинстве исследований не было продемонстрировано статистически значимой разницы между пациентами, проходящими случай, и контрольными субъектами, все исследования действительно показали более высокую смертность среди пациентов. Несмотря на отсутствие последовательной статистической поддержки результатов, следует предположить, что A. baumannii не менее важен, чем другие патогены, выделенные от пациентов. Решение о лечении на основе результата клинической культуры остается за клиницистом, и критерии для принятия решения в этом отношении не будут рассматриваться в этой статье.Мы постараемся обсудить варианты лечения, используя доступные клинические данные (Таблица 1). Читателю рекомендуется ознакомиться с исследованиями in vitro и на животных для получения дополнительной информации.

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Специальные терапевтические варианты

Сульбактам. Из ингибиторов β-лактамаз сульбактам обладает наибольшей внутренней бактерицидной активностью в отношении изолятов A. baumannii [4]. Результаты клинических исследований документально подтвердили эффективность сульбактама (коммерчески доступного в США в комбинации с ампициллином) при легкой или тяжелой инфекции A. baumannii. Урбан и др. [7] сообщили об одном из самых ранних опытов использования ампициллина-сульбактама и отметили, что 9 из 10 пациентов, которые были серьезно больны и получали искусственную вентиляцию легких, продемонстрировали клиническое улучшение при использовании ампициллин-сульбактама в дозировке 3 г амициллина и 1.5 г сульбактама внутривенно каждые 6-8 часов. Схемы, содержащие сульбактам, оказались сопоставимы со схемами с другими препаратами, когда инфекционные организмы были чувствительны к сульбактаму у пациентов с пневмонией A. baumannii и инфекциями кровотока [8–10]. Исследование, проведенное в Израиле, показало, что лечение ампициллин-сульбактамом было единственной статистически значимой переменной, связанной со снижением смертности у пациентов с инфекцией кровотока A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью [11].Сообщалось о неоднозначных результатах использования сульбактама для лечения менингита A. baumannii , и это, вероятно, связано с нарушением проникновения лекарства. Оптимальная дозировка сульбактама для лечения серьезных инфекций A. baumannii неизвестна, но большинство авторов рекомендуют не менее 6 г в день в разделенных дозах для пациентов с нормальной функцией почек (Таблица 1). Еще предстоит определить, являются ли более высокие дозы более эффективными или снижают риск резистентности, или даже следует ли использовать ампициллин-сульбактам в комбинации с другими агентами (как рекомендовано другими) [8].

Карбапенемы. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых исследований, карбапенемы (имипенем, меропенем или дорипенем) остаются одним из наиболее важных вариантов лечения серьезных инфекций, вызванных A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Они обладают превосходной бактерицидной активностью и стабильностью по отношению к ряду b-лактамаз. К сожалению, повышение устойчивости к карбапенемам создает терапевтические проблемы, особенно с учетом того, что большинство A.baumannii , устойчивые к карбапенемам, также устойчивы к большинству других антибиотиков (кроме полимиксинов или тигециклина). Чувствительность к карбапенемам колеблется от> 90% до 32% в зависимости от географического региона и тестируемого карбапенема [12–16]. Расхождения в восприимчивости между карбапенемами хорошо описаны. Норсков-Лауритсен и др. [13] сообщили, что 13% изолятов были устойчивы к имипенему, а 23% — к меропенему. Напротив, Ikonomidis et al [16] сообщили, что 59% изолятов были чувствительны к меропенему, тогда как только 32% были чувствительны к имипенему.При принятии решения о лечении необходимо четкое понимание местных паттернов восприимчивости и достаточная лабораторная поддержка для тестирования интересующих карбапенемов. Нельзя приравнивать результаты имипенема к меропенему. Клиническое влияние противоречивых результатов проиллюстрировано в отчете о клиническом случае Lesho et al [17]. Они описывают смертельный случай пневмонии A. baumannii , при которой меропенем вводили на основании чувствительности к имипенему, однако позже было доказано, что изолят устойчив к меропенему.Дорипенем — новый карбапенем с эквивалентной активностью in vitro против изолятов A. baumannii . Однако не видно никаких преимуществ дорипенема по сравнению с имипенемом и меропенемом [18]. Противоречивые результаты между дорипенемом и имипенемом или меропенемом были получены в отношении нескольких изолятов A. baumannii [18].

Аминогликозиды. Амикацин и тобрамицин — это 2 агента, которые, по-видимому, сохраняют активность против многих A.baumannii . Как и в случае со всеми противомикробными агентами и патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, резистентность растет, и для подтверждения активности требуется тестирование на чувствительность. Недавний анализ тестирования дискордантной восприимчивости, проведенный Акерсом и др. [19], вызвал некоторые серьезные опасения по поводу автоматизированного тестирования активности аминогликозидов против A. baumannii. Процент изолятов с чувствительностью к амикацину составил 53% по данным Vitek 2 (bioMérieux), по сравнению с только 17% по данным Etest (AB Biodisk) и микроразведению в бульоне [19].Результаты были аналогичными для тобрамицина, но гентамицин не обнаружил никаких несоответствий. Тобрамицин сохранил самые высокие показатели общей восприимчивости [19].

Аминогликозиды не часто используются в качестве отдельных агентов для лечения, а профили токсичности часто препятствуют их применению (особенно при более длительных курсах лечения). Было много споров о пользе этих агентов при пневмонии, но подробный обзор этого вопроса выходит далеко за рамки данной статьи. Одно исследование Gounden et al [20] продемонстрировало сравнительную активность и токсичность тобрамицина при лечении A.baumannii с колистином. В этом исследовании 32 пациента (ретроспективная когорта) получали терапию в каждой группе. Они не обнаружили статистически значимых различий в смертности в отделениях интенсивной терапии (общая внутренняя смертность в пользу колистина), повышении сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем или времени до микробиологического очищения [20].

Эффективность ингаляционных антибиотиков, включая аминогликозиды, за пределами популяции муковисцидоза вызывает все больший интерес.К сожалению, существует очень мало клинических данных для ингаляционных аминогликозидов (за исключением пациентов с муковисцидозом). Тоби (Novartis Pharmaceuticals), особый состав ингаляционного тобрамицина, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения псевдомонадных инфекций у пациентов с муковисцидозом. Hallal и др. [21] исследовали эффективность ингаляционного по сравнению с внутривенным тобрамицином, как в комбинации с внутривенным β-лактамом, в пилотном рандомизированном исследовании ( n = 10).Все 5 пациентов в группе ингаляционного тобрамицина выжили, но только 3 выжили в группе внутривенного тобрамицина. Однако следует отметить, что эти 2 пациента имели более высокие показатели полиорганной дисфункции [21]. Исторически сложилось так, что аминогликозиды использовались в основном в комбинированной терапии, и, по крайней мере, для Pseudomonas aeruginosa монотерапия, по-видимому, уступает другим агентам.

Полимиксины. К сожалению, знакомство с этим старым классом антибиотиков сейчас растет во многих частях мира.Полимиксины включают колистин или полимиксин E и полимиксин B, и этот класс лекарств оказался спасительным средством для лечения грамотрицательных бактерий с высокой лекарственной устойчивостью. Колистин чаще всего используется в Соединенных Штатах, и его вводят внутривенно в виде пролекарства, известного как колистиметат натрия (CMS). Сульфат колистина используется местно, но, что наиболее важно, это также форма, которую следует использовать в лаборатории для тестирования чувствительности. Текущие контрольные точки Института клинических и лабораторных стандартов для колистина составляют ≤2 мкг / мл (чувствительный) и ≥4 мкг / мл (устойчивый).

К настоящему времени опубликован широкий спектр обсервационных исследований клинической эффективности и токсичности колистина для лечения современных грамотрицательных бактерий [4]. Эффективность колеблется от ~ 55% до> 80% в зависимости от исследования и, по-видимому, равна эффективности других антибиотиков в аналогичных группах населения. Нефротоксичность и нейротоксичность остаются ключевыми проблемами для увеличения использования в эпоху патогенов с множественной лекарственной устойчивостью [22]. Нефротоксичность — это особая проблема для людей с уже существующей почечной недостаточностью, пожилых людей и тех, кто получает сопутствующие нефротоксины.Многие авторы, сообщавшие о применении колистина, были приятно удивлены его переносимостью. Как уже обсуждалось в другом месте, дозирование остается непонятным, поскольку составы препаратов в разных странах различаются [23]. Текущие парентеральные препараты в Соединенных Штатах доступны либо как Coly-Mycin M для парентерального введения (Parkdale Pharmaceuticals), либо в виде дженериков от различных производителей. Рекомендуемая дозировка составляет 2,5–5,0 мг / кг в день основания колистина в 2–4 приема (что эквивалентно 6.67–13,3 мг / кг в день CMS) у пациентов с нормальной функцией почек. По-прежнему требуется дополнительная работа, чтобы определить идеальную дозировку колистина для внутривенного введения для поддержания эффективности и минимизации токсичности. Имеются многообещающие данные об использовании ингаляционных CMS в качестве дополнительного лечения пневмонии, вызванной множественной лекарственной устойчивостью A. baumannii . Однако по-прежнему требуются дополнительные данные. Опасения по поводу токсичности легких, распределения лекарств, проникновения в альвеол, возникновения резистентности и отбора организмов, по своей природе устойчивых к колистину, оправданы и все еще нуждаются в разъяснении [24].Согласно недавнему предупреждению FDA о здоровье, те, кто назначают небулайзерную CMS, должны использовать ее сразу после приготовления, чтобы предотвратить накопление активной формы колистина, которая может быть токсичной для легких.

Хотя A. baumannii менингит остается необычной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, его заболеваемость растет, и он часто вызывается микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью [25]. Карбапенемы следует использовать для лечения этих инфекций, если организм чувствителен, с интратекальными или внутрижелудочковыми аминогликозидами или без них.В случаях, устойчивых к карбапенемам, рекомендуется внутривенное введение полимиксина (колистина или полимиксина B) плюс интратекальный или внутрижелудочковый полимиксин или аминогликозид с внутривенным введением рифампицина или без него [25]. К настоящему времени опубликованы многочисленные серии случаев и отчеты о благоприятном профиле эффективности и токсичности внутрижелудочкового / интратекального колистина [25, 26]. Химический менингит встречается редко. Дозировка, рекомендованная Американским обществом инфекционных болезней для взрослых, составляет 10 мг колистина в день или 5 мг полимиксина B [27].

Тигециклин. Тигециклин — первый антибиотик нового класса, известный как глицилциклины. Это полусинтетическое производное миноциклина, ингибирующее 30S субъединицу рибосомы. Его преимущество перед другими тетрациклиновыми антибиотиками заключается в его способности обходить традиционные механизмы устойчивости к тетрациклину — отводящие насосы tet (AE) и tet (K) и детерминанты tet (O) и tet (M). которые обеспечивают рибосомную защиту и, следовательно, обладают более широким спектром действия.Недавние глобальные данные in vitro показывают, что минимальная ингибирующая концентрация 90% (MIC ₉₀ ) для устойчивых к карбапенемам изолятов A. baumannii составляет 2 мкг / мл [28]. Контрольные точки чувствительности по данным Института клинических и лабораторных стандартов еще не определены. Несмотря на активность тигециклина in vitro против A. baumannii , клинические данные остаются ограниченными. Исследования носят наблюдательный характер и часто омрачены эффектами комбинированной антибактериальной терапии [29].Сообщалось о положительных клинических ответах на серьезные инфекции [30]. Однако из-за быстрого перемещения тигециклина в ткани после внутривенного введения мы рекомендуем избегать использования одного тигециклина для лечения инфекций кровотока, вызванных A. baumannii (особенно, если МПК ≥1 мкг / мл) [31]. Средние максимальные стационарные концентрации в сыворотке составляют всего 0,63 мкг / мл из-за большого объема распределения [4].

Тетрациклины. Миноциклин и доксициклин доступны для внутривенной инфузии, и миноциклин одобрен FDA для использования при инфекциях, вызываемых acinetobacter.Тест на чувствительность in vitro требуется для каждого агента, чтобы продемонстрировать чувствительность. Тетрациклин нельзя использовать в качестве суррогатного маркера, потому что многие изоляты, устойчивые к тетрациклину, оказались чувствительными к миноциклину [32]. Как и в случае с аминогликозидами, Akers et al [33] также сообщили о противоречивых результатах чувствительности между микроразведением бульона и Etest / дисковой диффузией среди всех 3 протестированных агентов. В исследовании Хоули и др. [34] было изучено 142 изолятов A. baumannii , выделенных американскими солдатами.Они обнаружили, что МИК _{, 90,} для миноциклина составляла 4, по сравнению с 8 для тигециклина и> 16 для доксициклина, что подтверждает концепцию клинического использования при инфекциях, вызванных A. baumannii [34]. Клинические данные по миноциклину и доксицилину неожиданно ограничены. Одно исследование продемонстрировало успех у 7 из 8 пациентов, получавших миноциклин от раневых инфекций, а другое исследование показало, что 6 из 7 пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией успешно лечились одним из этих агентов [32].

Комбинированная терапия

Значительное количество времени и энергии было потрачено на изучение комбинированной терапии для лечения инфекции A. baumannii . Большая часть текущей информации получена в результате исследований in vitro или на животных. Есть удивительно ограниченные данные сравнительных исследований с участием человека A. baumannii инфекций. Petrosillo и др. [35] сделали хороший обзор колистина по сравнению с комбинированной терапией. Они нашли только 4 соответствующих клинических исследования, и только одно исследование продемонстрировало какую-либо статистическую значимость в отношении смертности в пользу монотерапии.Неоднородность комбинаций и изученных инфекций, а также небольшое количество вовлеченных пациентов очень затрудняют интерпретацию [35]. Bassetti et al [36] провели проспективное несравнительное исследование комбинации колистин-рифампицин с участием тяжелобольных пациентов с пневмонией и бактериемией. Они наблюдали уровень клинического и микробиологического ответа 76% при уровне смертности 21%. Считается, что все результаты находятся в пределах ранее сообщенных диапазонов результатов лечения.Несравнительный характер исследования затрудняет какие-либо конкретные выводы. Lee et al [37] сообщили об успешном лечении комбинированной терапией карбапенем-сульбактамом у 4 пациентов (1 из которых получал меропенем, а 3 — имипенем), несмотря на то, что все изоляты проявляли резистентность к обоим агентам. Falagas et al [38] провели ретроспективное когортное исследование с участием пациентов, получавших лечение колистином по сравнению с колистин-меропенемом. Они не обнаружили разницы в результатах между двумя группами; однако количество пациентов, получавших монотерапию, было небольшим.В целом данных in vitro и in vivo доступно гораздо больше, чем данных клинических исследований, что делает проблематичным прямое применение этих данных для оказания клинической помощи. Обобщая обширную информацию in vitro, можно сказать, что наиболее важные данные о комбинированной терапии относятся к колистину и рифампицину или карбапенему [4, 39]. Из-за отсутствия хорошо контролируемых сравнительных испытаний комбинированной терапии для инфекций, вызванных A. baumannii , мы не можем дать никаких конкретных рекомендаций, касающихся различных агентов, доступных для терапии.

β-лактамы пролонгированного введения

В связи с появлением устойчивости к антибиотикам широкого спектра действия у видов Acinetobacter и нехваткой новых антибактериальных средств больший акцент был сделан на оптимизации использования имеющихся в настоящее время агентов. Значительное внимание было обоснованно направлено на использование фармакокинетических и фармакодинамических параметров для адаптации дозирования антибактериальных препаратов. Этот логический подход учитывает характеристики препарата, патогена и хозяина.Несмотря на многолетние знания и понимание зависимости противомикробной активности, зависящей от времени, а не от концентрации, врачи только недавно изменили дозировку своих антибиотиков в попытке включить эти принципы.

Появляется клиническая литература по использованию β-лактамов с длительной инфузией для лечения грамотрицательных бактерий, особенно цефепима, пиперациллин-тазобактама и карбапенемов (меропенема, имипенема и дорипенема). Одним из ключевых преимуществ β-лактамов для расширенной инфузии является способность достигать концентраций лекарства выше МПК в течение более длительного времени для менее восприимчивых организмов, особенно для тех, у которых МПК составляет от 4 мкг / мл до 16 мкг / мл.Например, Ли и др. [40] показали, что вероятность достижения бактерицидной цели с меропенемом, которая соответствует МИК T > не менее 40%, увеличивается с 64% до 90%, когда время инфузии составляет 1 g увеличивается с 0,5 ч до 3 ч для организма с MIC 4 мкг / мл (чувствительная точка разрыва). Важно отметить, что модельные исследования, в которых используются данные пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией, подтверждают эти выводы и показали, что, увеличивая дозу меропенема до 2 г каждые 8 ​​часов и увеличивая время инфузии до 3 часов, бактерицидная цель может быть достигнута в течение длительного периода времени. микроорганизмов с МПК 16 мкг / мл (промежуточная контрольная точка) [41].Имеются также данные для имипенема расширенной инфузии. И имипенем, и меропенем имеют короткий период полураспада (≤4 ч), что ограничивает их пригодность для инфузий более 3 ч. Напротив, у дорипенема более длительный период полувыведения [18], и в лицензионных исследованиях его вводили в виде расширенной инфузии. Несмотря на моделирование и ретроспективные клинические исследования, которые показали преимущества для β-лактамов с длительным вливанием [42], проспективных клинических исследований пока нет. Следует также подчеркнуть, что фармакокинетические и фармакодинамические преимущества β-лактамов при длительной инфузии ослабляются у пациентов с нарастающей почечной недостаточностью, что является частой сопутствующей патологией у пациентов с инфекцией Acinetobacter , госпитализированных в отделения интенсивной терапии.Наконец, неизвестно, снизит ли использование карбапенемов для длительной инфузии возникновение устойчивости к антибиотикам у Acinetobacter ; однако многообещающие результаты существуют для Pseudomonas aeruginosa [43].

Сводка

Acinetobacter Инфекции по-прежнему трудно поддаются лечению. Распространенность штаммов, устойчивых к лекарствам, увеличивается, а варианты лечения все более ограничиваются. Эффективная терапия остается вероятной, когда доказана восприимчивость организма.Последние данные позволяют предположить, что для некоторых агентов единственный метод тестирования может привести к неверным результатам восприимчивости и побудить клинициста выбрать потенциально неэффективный агент. Из-за некоторых необычных и потенциально токсичных вариантов необходимо поддерживать высокий индекс подозрительности для инфекции A. baumannii и мудро выбирать эмпирическую терапию. Задача клинициста состоит в том, чтобы объединить местные образцы восприимчивости с наиболее эффективными агентами. Использование комбинированной терапии, как эмпирической, так и целевой, еще предстоит продемонстрировать, и, надеюсь, будущие исследования прояснят большее количество окончательных и практических вариантов.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. A.P. был консультантом Abbott Molecular и Ortho-McNeil-Janssen. Ю.Ф .: Никаких конфликтов.

Список литературы

1,.

Acinetobacter baumannii : эпидемиология, устойчивость к противомикробным препаратам и варианты лечения

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

46

(8)

(стр.

1254

—

1263

) 2,,,,.

Факторы риска и влияние внутрибольничных инфекций кровотока acinetobacter baumannii в отделении интенсивной терапии для взрослых: исследование случай-контроль

,

J Hosp Infect

,

2009

, vol.

73

(стр.

143

—

150

) 3,,.

Основные характеристики пациентов с высокоустойчивыми Acinetobacter baumannii

,

Am J Infect Control

,

2002

, vol.

30

(7)

(стр.

386

—

390

) 4,,.

Acinetobacter baumannii : появление успешного возбудителя

,

Clin Microbiol Rev

,

2008

, vol.

21

(3)

(стр.

538

—

582

) 5,.

Приписываемая смертность Acinetobacter baumannii : больше не является спорным вопросом

,

Crit Care

,

2007

, vol.

11

(3)

стр.

134

6,,.

Приписываемая смертность от инфекций Acinetobacter baumannii у тяжелобольных пациентов: систематический обзор сопоставленных когортных исследований и исследований случай-контроль

,

Crit Care

,

2006

, vol.

10

(2)

стр.

R48

7« и др.

Влияние сульбактама на инфекции, вызванные устойчивостью к имипенему Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

167

(2)

(стр.

448

—

451

) 8,,,,.

Сравнение ампициллин-сульбактама и имипенема-циластатина для лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, вызванной acinetobacter

,

Clin Infect Dis

,

2002

, vol.

34

(11)

(стр.

1425

—

1430

) 9,,,,.

Ампициллин / сульбактам в сравнении с полимиксинами для лечения инфекций, вызванных устойчивостью к карбапенемам Acinetobacter spp.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, т.

61

(6)

(стр.

1369

—

1375

) 10,,.

Эпидемиология, резистентность и исходы бактериемии Acinetobacter baumannii , леченной имипенем-циластатином или ампициллин-сульбактамом

,

Фармакотерапия

,

2001

, vol.

21

(2)

(стр.

142

—

48

) 11« и др.

Нозокомиальная множественная лекарственная устойчивость Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока: факторы риска и исход лечения ампициллин-сульбактамом

,

J Hosp Infect

,

2003

, vol.

54

(1)

(стр.

32

—

38

) 12« и др.

Активность трех карбапенемов in vitro против недавних бактериальных изолятов от тяжелобольных пациентов в шведских больницах

,

Scand J Infect Dis

,

2006

, vol.

38

(10)

(стр.

853

—

859

) 13,,.

Антимикробная чувствительность тигециклина и препаратов сравнения к бактериальным изолятам, собранным в рамках исследования TEST в Европе (2004–2007 гг.)

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(2)

(стр.

121

—

130

) 14,,,.

Определение эпидемической клональности среди штаммов с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa в программе MYSTIC (США, 1999–2003 гг.)

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2004

, vol.

49

(3)

(стр.

211

—

216

) 15,,, et al.

Вспышка комплексной инфекции Acinetobacter baumannii-calcoaceticus с множественной лекарственной устойчивостью в системе здравоохранения США, связанной с военными операциями в Ираке

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(12)

(стр.

1577

—

1584

) 16,,,,.

Несоответствие активности меропенема и имипенема Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2006

, vol.

28

(4)

(стр.

376

—

377

) 17,,,.

Fatal Acinetobacter baumannii инфекция с дискордантной восприимчивостью к карбапенемам

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

41

(5)

(стр.

758

—

759

) 18,.

Дорипенем

,

Clin Infect Dis

,

2009

, т.

49

(2)

(стр.

291

—

298

) 19« и др.

Ошибки тестирования устойчивости и чувствительности к аминогликозидам в комплексе Acinetobacter baumannii-calcoaceticus

,

J Clin Microbiol

,

2010

, vol.

48

(4)

(стр.

1132

—

1138

) 20,,,,.

Безопасность и эффективность колистина по сравнению с тобрамицином при множественной лекарственной устойчивости Acinetobacter baumannii инфекций

,

BMC Infect Dis

,

2009

, vol.

9

стр.

26

21« и др.

Аэрозольный тобрамицин в лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии: пилотное исследование

,

Surg Infect Larchmt

,

2007

, vol.

8

(1)

(стр.

73

—

82

) 22,.

Колистин: возрождение полимиксинов для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

40

(9)

(стр.

1333

—

1341

) 23« и др.

Колистин: вновь появляющийся антибиотик от грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Lancet Infect Dis

,

2006

, vol.

6

(9)

(стр.

589

—

601

) 24,,,,.

Антибиотики в аэрозольной форме для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии

,

Curr Opin Infect Dis

,

2009

, vol.

22

(2)

(стр.

154

—

158

) 25« и др.

Ведение менингита, вызванного устойчивыми к антибиотикам видами Acinetobacter

,

Lancet Infect Dis

,

2009

, vol.

9

(4)

(стр.

245

—

255

) 26« и др.

Менингит после нейрохирургии с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii Менингит успешно лечится интратекальным колистином.Новый случай и систематический обзор литературы

,

Int J Infect Dis

,

2009

27,,, et al.

Практическое руководство по ведению бактериального менингита

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

39

(9)

(стр.

1267

—

1284

) 28,,.

Активность тигециклина и препаратов сравнения in vitro против глобальной коллекции грамотрицательных и грамположительных организмов: оценка и надзорное исследование тигециклина с 2004 по 2007 год

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2009

, vol.

65

(3)

(стр.

288

—

299

) 29,,,.

Тигециклин для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (включая устойчивые к карбапенемам) Acinetobacter : обзор научных данных

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(1)

(стр.

45

—

55

) 30« и др.

Тигециклин в лечении инфекций от грамотрицательных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Infect

,

2009

, vol.

58

(4)

(стр.

273

—

284

) 31« и др.

Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока при приеме тигециклина: предупреждающий отчет

,

J Antimicrob Chemother

,

2007

, vol.

59

(1)

(стр.

128

—

131

) 32,.

Миноциклин — старый препарат нового века: акцент на метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA) и Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(5)

(стр.

395

—

401

) 33« и др.

Тестирование чувствительности к тетрациклину и гены устойчивости в изолятах комплекса Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus из военного госпиталя США

,

Antimicrob Agents Chemother

,

2009

, vol.

53

(6)

(стр.

2693

—

2695

) 34« и др.

Чувствительность штаммов acinetobacter, выделенных из развернутой U.S. военнослужащие

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, т.

51

(1)

(стр.

376

—

378

) 35,,.

Сравнение монотерапии колистином и комбинированной терапии: данные микробиологических исследований, исследований на животных и клинических исследований

,

Clin Microbiol Infect

,

2008

, vol.

14

(9)

(стр.

816

—

827

) 36« и др.

Колистин и рифампицин в лечении инфекций, вызываемых Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

61

(2)

(стр.

417

—

420

) 37« и др.

Комбинированная терапия карбапенем-сульбактамом для пациентов в критическом состоянии с бактериемией с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii : четыре клинических случая и исследование синергии комбинации in vitro

,

Фармакотерапия

,

2007

, vol.

27

(стр.

1506

—

1511

) 38,,,,.

Эффективность и нефротоксичность монотерапии колистином vs.Комбинированная терапия колистин-меропенемом при грамотрицательных бактериальных инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Microbiol Infect

,

2006

, vol.

12

(12)

(стр.

1227

—

1230

) 39« и др.

Тест синергии меропенема и сульбактама in vitro против клинических изолятов Acinetobacter baumannii

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2005

, vol.

52

(4)

(стр.

317

—

322

) 40,,,.

Популяционный фармакокинетический анализ и оптимизация режима дозирования меропенема у взрослых пациентов

,

J Clin Pharmacol

,

2006

, vol.

46

(10)

(стр.

1171

—

1178

) 41,,.

Сравнение фармакодинамики меропенема у пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией после введения трехчасовой инфузией или болюсной инъекцией

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(4)

(стр.

1337

—

1339

) 42,,.

Пиперациллин-тазобактам при инфекции Pseudomonas aeruginosa : клинические последствия стратегии расширенного дозирования

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(3)

(стр.

357

—

363

) 43,,,,,.

Оптимизация соотношения минимальная концентрация меропенема / МИК для подавления устойчивости in vitro Pseudomonas aeruginosa

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(12)

(стр.

4920

—

4927

)

© 2010 Американского общества инфекционистов

Лечение инфекций, вызванных Acinetobacter | Клинические инфекционные болезни

Аннотация

Acinetobacter baumannii остается важным и трудно поддающимся лечению патогеном, характеристики устойчивости которого создают серьезные проблемы для клиницистов. Несмотря на распространенность и интерес к A.baumannii существуют относительно ограниченные хорошо контролируемые научные данные, которые помогут клиницисту выбрать оптимальную эмпирическую и последующую таргетную терапию для различных инфекций. Мы рассмотрим доступные в настоящее время противомикробные средства и обсудим клинические данные, подтверждающие использование различных средств.

Введение

Проблемы лечения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью по-прежнему находятся на переднем крае практики клиницистов по уходу за госпитализированными пациентами. Acinetobacter baumannii оказался все более важным и требовательным видом при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи. Устойчивый к лекарствам характер патогена и его необычные и непредсказуемые модели восприимчивости делают эмпирические и терапевтические решения еще более трудными.

Связь A. baumannii с пневмонией, бактериемией, раневыми инфекциями, инфекциями мочевыводящих путей и менингитом хорошо описана [1]. Факторы риска, связанные с колонизацией или инфекцией (которые может быть трудно различить), включают длительную госпитализацию, поступление в отделение интенсивной терапии, недавние хирургические процедуры, воздействие антимикробных агентов, использование центрального венозного катетера, предшествующую госпитализацию, проживание в доме престарелых и местное давление колонизации на восприимчивых пациенты [1–3].

Способность A. baumannii выживать в течение продолжительных периодов времени на поверхностях окружающей среды известна и, вероятно, важна для передачи в медицинских учреждениях. Множественная лекарственная устойчивость распространена среди инфекций A. baumannii , связанных с оказанием медицинской помощи. Впечатляющее количество приобретенных механизмов устойчивости делает выбор подходящего эмпирического противомикробного средства чрезвычайно трудным. Разнообразие механизмов устойчивости выходит за рамки данной статьи, но может быть рассмотрено в Peleg et al [4].Сообщалось о ферментах деградации против β-лактамов, ферментах модификации против аминогликозидов, об изменении сайтов связывания для хинолонов, а также о различных механизмах оттока и изменениях белков внешней мембраны. По сути, любой или все эти элементы могут быть объединены, чтобы привести к появлению высокоустойчивого, а иногда и панрезистентного, условно-патогенного микроорганизма [4].

Приписываемую смертность трудно оценить для организма, который, по всей видимости, является не только истинным патогеном, но и колонизатором.Хотя нельзя оспаривать патогенность организма, выявляемого при инфекциях кровотока, A. baumannii часто выявляется в образцах мокроты пациентов с ИВЛ. Это затруднительное положение патогенности усложняет лечение этих высокоустойчивых организмов, поскольку многие терапевтические стратегии связаны со значительной токсичностью. Смертность, связанная с госпитализацией, составляет 8–23%, но в отделении интенсивной терапии она составляет 10–43% [5, 6].Хотя в большинстве исследований не было продемонстрировано статистически значимой разницы между пациентами, проходящими случай, и контрольными субъектами, все исследования действительно показали более высокую смертность среди пациентов. Несмотря на отсутствие последовательной статистической поддержки результатов, следует предположить, что A. baumannii не менее важен, чем другие патогены, выделенные от пациентов. Решение о лечении на основе результата клинической культуры остается за клиницистом, и критерии для принятия решения в этом отношении не будут рассматриваться в этой статье.Мы постараемся обсудить варианты лечения, используя доступные клинические данные (Таблица 1). Читателю рекомендуется ознакомиться с исследованиями in vitro и на животных для получения дополнительной информации.

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Специальные терапевтические варианты

Сульбактам. Из ингибиторов β-лактамаз сульбактам обладает наибольшей внутренней бактерицидной активностью в отношении изолятов A. baumannii [4]. Результаты клинических исследований документально подтвердили эффективность сульбактама (коммерчески доступного в США в комбинации с ампициллином) при легкой или тяжелой инфекции A. baumannii. Урбан и др. [7] сообщили об одном из самых ранних опытов использования ампициллина-сульбактама и отметили, что 9 из 10 пациентов, которые были серьезно больны и получали искусственную вентиляцию легких, продемонстрировали клиническое улучшение при использовании ампициллин-сульбактама в дозировке 3 г амициллина и 1.5 г сульбактама внутривенно каждые 6-8 часов. Схемы, содержащие сульбактам, оказались сопоставимы со схемами с другими препаратами, когда инфекционные организмы были чувствительны к сульбактаму у пациентов с пневмонией A. baumannii и инфекциями кровотока [8–10]. Исследование, проведенное в Израиле, показало, что лечение ампициллин-сульбактамом было единственной статистически значимой переменной, связанной со снижением смертности у пациентов с инфекцией кровотока A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью [11].Сообщалось о неоднозначных результатах использования сульбактама для лечения менингита A. baumannii , и это, вероятно, связано с нарушением проникновения лекарства. Оптимальная дозировка сульбактама для лечения серьезных инфекций A. baumannii неизвестна, но большинство авторов рекомендуют не менее 6 г в день в разделенных дозах для пациентов с нормальной функцией почек (Таблица 1). Еще предстоит определить, являются ли более высокие дозы более эффективными или снижают риск резистентности, или даже следует ли использовать ампициллин-сульбактам в комбинации с другими агентами (как рекомендовано другими) [8].

Карбапенемы. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых исследований, карбапенемы (имипенем, меропенем или дорипенем) остаются одним из наиболее важных вариантов лечения серьезных инфекций, вызванных A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Они обладают превосходной бактерицидной активностью и стабильностью по отношению к ряду b-лактамаз. К сожалению, повышение устойчивости к карбапенемам создает терапевтические проблемы, особенно с учетом того, что большинство A.baumannii , устойчивые к карбапенемам, также устойчивы к большинству других антибиотиков (кроме полимиксинов или тигециклина). Чувствительность к карбапенемам колеблется от> 90% до 32% в зависимости от географического региона и тестируемого карбапенема [12–16]. Расхождения в восприимчивости между карбапенемами хорошо описаны. Норсков-Лауритсен и др. [13] сообщили, что 13% изолятов были устойчивы к имипенему, а 23% — к меропенему. Напротив, Ikonomidis et al [16] сообщили, что 59% изолятов были чувствительны к меропенему, тогда как только 32% были чувствительны к имипенему.При принятии решения о лечении необходимо четкое понимание местных паттернов восприимчивости и достаточная лабораторная поддержка для тестирования интересующих карбапенемов. Нельзя приравнивать результаты имипенема к меропенему. Клиническое влияние противоречивых результатов проиллюстрировано в отчете о клиническом случае Lesho et al [17]. Они описывают смертельный случай пневмонии A. baumannii , при которой меропенем вводили на основании чувствительности к имипенему, однако позже было доказано, что изолят устойчив к меропенему.Дорипенем — новый карбапенем с эквивалентной активностью in vitro против изолятов A. baumannii . Однако не видно никаких преимуществ дорипенема по сравнению с имипенемом и меропенемом [18]. Противоречивые результаты между дорипенемом и имипенемом или меропенемом были получены в отношении нескольких изолятов A. baumannii [18].

Аминогликозиды. Амикацин и тобрамицин — это 2 агента, которые, по-видимому, сохраняют активность против многих A.baumannii . Как и в случае со всеми противомикробными агентами и патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, резистентность растет, и для подтверждения активности требуется тестирование на чувствительность. Недавний анализ тестирования дискордантной восприимчивости, проведенный Акерсом и др. [19], вызвал некоторые серьезные опасения по поводу автоматизированного тестирования активности аминогликозидов против A. baumannii. Процент изолятов с чувствительностью к амикацину составил 53% по данным Vitek 2 (bioMérieux), по сравнению с только 17% по данным Etest (AB Biodisk) и микроразведению в бульоне [19].Результаты были аналогичными для тобрамицина, но гентамицин не обнаружил никаких несоответствий. Тобрамицин сохранил самые высокие показатели общей восприимчивости [19].

Аминогликозиды не часто используются в качестве отдельных агентов для лечения, а профили токсичности часто препятствуют их применению (особенно при более длительных курсах лечения). Было много споров о пользе этих агентов при пневмонии, но подробный обзор этого вопроса выходит далеко за рамки данной статьи. Одно исследование Gounden et al [20] продемонстрировало сравнительную активность и токсичность тобрамицина при лечении A.baumannii с колистином. В этом исследовании 32 пациента (ретроспективная когорта) получали терапию в каждой группе. Они не обнаружили статистически значимых различий в смертности в отделениях интенсивной терапии (общая внутренняя смертность в пользу колистина), повышении сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем или времени до микробиологического очищения [20].

Эффективность ингаляционных антибиотиков, включая аминогликозиды, за пределами популяции муковисцидоза вызывает все больший интерес.К сожалению, существует очень мало клинических данных для ингаляционных аминогликозидов (за исключением пациентов с муковисцидозом). Тоби (Novartis Pharmaceuticals), особый состав ингаляционного тобрамицина, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения псевдомонадных инфекций у пациентов с муковисцидозом. Hallal и др. [21] исследовали эффективность ингаляционного по сравнению с внутривенным тобрамицином, как в комбинации с внутривенным β-лактамом, в пилотном рандомизированном исследовании ( n = 10).Все 5 пациентов в группе ингаляционного тобрамицина выжили, но только 3 выжили в группе внутривенного тобрамицина. Однако следует отметить, что эти 2 пациента имели более высокие показатели полиорганной дисфункции [21]. Исторически сложилось так, что аминогликозиды использовались в основном в комбинированной терапии, и, по крайней мере, для Pseudomonas aeruginosa монотерапия, по-видимому, уступает другим агентам.

Полимиксины. К сожалению, знакомство с этим старым классом антибиотиков сейчас растет во многих частях мира.Полимиксины включают колистин или полимиксин E и полимиксин B, и этот класс лекарств оказался спасительным средством для лечения грамотрицательных бактерий с высокой лекарственной устойчивостью. Колистин чаще всего используется в Соединенных Штатах, и его вводят внутривенно в виде пролекарства, известного как колистиметат натрия (CMS). Сульфат колистина используется местно, но, что наиболее важно, это также форма, которую следует использовать в лаборатории для тестирования чувствительности. Текущие контрольные точки Института клинических и лабораторных стандартов для колистина составляют ≤2 мкг / мл (чувствительный) и ≥4 мкг / мл (устойчивый).

К настоящему времени опубликован широкий спектр обсервационных исследований клинической эффективности и токсичности колистина для лечения современных грамотрицательных бактерий [4]. Эффективность колеблется от ~ 55% до> 80% в зависимости от исследования и, по-видимому, равна эффективности других антибиотиков в аналогичных группах населения. Нефротоксичность и нейротоксичность остаются ключевыми проблемами для увеличения использования в эпоху патогенов с множественной лекарственной устойчивостью [22]. Нефротоксичность — это особая проблема для людей с уже существующей почечной недостаточностью, пожилых людей и тех, кто получает сопутствующие нефротоксины.Многие авторы, сообщавшие о применении колистина, были приятно удивлены его переносимостью. Как уже обсуждалось в другом месте, дозирование остается непонятным, поскольку составы препаратов в разных странах различаются [23]. Текущие парентеральные препараты в Соединенных Штатах доступны либо как Coly-Mycin M для парентерального введения (Parkdale Pharmaceuticals), либо в виде дженериков от различных производителей. Рекомендуемая дозировка составляет 2,5–5,0 мг / кг в день основания колистина в 2–4 приема (что эквивалентно 6.67–13,3 мг / кг в день CMS) у пациентов с нормальной функцией почек. По-прежнему требуется дополнительная работа, чтобы определить идеальную дозировку колистина для внутривенного введения для поддержания эффективности и минимизации токсичности. Имеются многообещающие данные об использовании ингаляционных CMS в качестве дополнительного лечения пневмонии, вызванной множественной лекарственной устойчивостью A. baumannii . Однако по-прежнему требуются дополнительные данные. Опасения по поводу токсичности легких, распределения лекарств, проникновения в альвеол, возникновения резистентности и отбора организмов, по своей природе устойчивых к колистину, оправданы и все еще нуждаются в разъяснении [24].Согласно недавнему предупреждению FDA о здоровье, те, кто назначают небулайзерную CMS, должны использовать ее сразу после приготовления, чтобы предотвратить накопление активной формы колистина, которая может быть токсичной для легких.

Хотя A. baumannii менингит остается необычной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, его заболеваемость растет, и он часто вызывается микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью [25]. Карбапенемы следует использовать для лечения этих инфекций, если организм чувствителен, с интратекальными или внутрижелудочковыми аминогликозидами или без них.В случаях, устойчивых к карбапенемам, рекомендуется внутривенное введение полимиксина (колистина или полимиксина B) плюс интратекальный или внутрижелудочковый полимиксин или аминогликозид с внутривенным введением рифампицина или без него [25]. К настоящему времени опубликованы многочисленные серии случаев и отчеты о благоприятном профиле эффективности и токсичности внутрижелудочкового / интратекального колистина [25, 26]. Химический менингит встречается редко. Дозировка, рекомендованная Американским обществом инфекционных болезней для взрослых, составляет 10 мг колистина в день или 5 мг полимиксина B [27].

Тигециклин. Тигециклин — первый антибиотик нового класса, известный как глицилциклины. Это полусинтетическое производное миноциклина, ингибирующее 30S субъединицу рибосомы. Его преимущество перед другими тетрациклиновыми антибиотиками заключается в его способности обходить традиционные механизмы устойчивости к тетрациклину — отводящие насосы tet (AE) и tet (K) и детерминанты tet (O) и tet (M). которые обеспечивают рибосомную защиту и, следовательно, обладают более широким спектром действия.Недавние глобальные данные in vitro показывают, что минимальная ингибирующая концентрация 90% (MIC ₉₀ ) для устойчивых к карбапенемам изолятов A. baumannii составляет 2 мкг / мл [28]. Контрольные точки чувствительности по данным Института клинических и лабораторных стандартов еще не определены. Несмотря на активность тигециклина in vitro против A. baumannii , клинические данные остаются ограниченными. Исследования носят наблюдательный характер и часто омрачены эффектами комбинированной антибактериальной терапии [29].Сообщалось о положительных клинических ответах на серьезные инфекции [30]. Однако из-за быстрого перемещения тигециклина в ткани после внутривенного введения мы рекомендуем избегать использования одного тигециклина для лечения инфекций кровотока, вызванных A. baumannii (особенно, если МПК ≥1 мкг / мл) [31]. Средние максимальные стационарные концентрации в сыворотке составляют всего 0,63 мкг / мл из-за большого объема распределения [4].

Тетрациклины. Миноциклин и доксициклин доступны для внутривенной инфузии, и миноциклин одобрен FDA для использования при инфекциях, вызываемых acinetobacter.Тест на чувствительность in vitro требуется для каждого агента, чтобы продемонстрировать чувствительность. Тетрациклин нельзя использовать в качестве суррогатного маркера, потому что многие изоляты, устойчивые к тетрациклину, оказались чувствительными к миноциклину [32]. Как и в случае с аминогликозидами, Akers et al [33] также сообщили о противоречивых результатах чувствительности между микроразведением бульона и Etest / дисковой диффузией среди всех 3 протестированных агентов. В исследовании Хоули и др. [34] было изучено 142 изолятов A. baumannii , выделенных американскими солдатами.Они обнаружили, что МИК _{, 90,} для миноциклина составляла 4, по сравнению с 8 для тигециклина и> 16 для доксициклина, что подтверждает концепцию клинического использования при инфекциях, вызванных A. baumannii [34]. Клинические данные по миноциклину и доксицилину неожиданно ограничены. Одно исследование продемонстрировало успех у 7 из 8 пациентов, получавших миноциклин от раневых инфекций, а другое исследование показало, что 6 из 7 пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией успешно лечились одним из этих агентов [32].

Комбинированная терапия

Значительное количество времени и энергии было потрачено на изучение комбинированной терапии для лечения инфекции A. baumannii . Большая часть текущей информации получена в результате исследований in vitro или на животных. Есть удивительно ограниченные данные сравнительных исследований с участием человека A. baumannii инфекций. Petrosillo и др. [35] сделали хороший обзор колистина по сравнению с комбинированной терапией. Они нашли только 4 соответствующих клинических исследования, и только одно исследование продемонстрировало какую-либо статистическую значимость в отношении смертности в пользу монотерапии.Неоднородность комбинаций и изученных инфекций, а также небольшое количество вовлеченных пациентов очень затрудняют интерпретацию [35]. Bassetti et al [36] провели проспективное несравнительное исследование комбинации колистин-рифампицин с участием тяжелобольных пациентов с пневмонией и бактериемией. Они наблюдали уровень клинического и микробиологического ответа 76% при уровне смертности 21%. Считается, что все результаты находятся в пределах ранее сообщенных диапазонов результатов лечения.Несравнительный характер исследования затрудняет какие-либо конкретные выводы. Lee et al [37] сообщили об успешном лечении комбинированной терапией карбапенем-сульбактамом у 4 пациентов (1 из которых получал меропенем, а 3 — имипенем), несмотря на то, что все изоляты проявляли резистентность к обоим агентам. Falagas et al [38] провели ретроспективное когортное исследование с участием пациентов, получавших лечение колистином по сравнению с колистин-меропенемом. Они не обнаружили разницы в результатах между двумя группами; однако количество пациентов, получавших монотерапию, было небольшим.В целом данных in vitro и in vivo доступно гораздо больше, чем данных клинических исследований, что делает проблематичным прямое применение этих данных для оказания клинической помощи. Обобщая обширную информацию in vitro, можно сказать, что наиболее важные данные о комбинированной терапии относятся к колистину и рифампицину или карбапенему [4, 39]. Из-за отсутствия хорошо контролируемых сравнительных испытаний комбинированной терапии для инфекций, вызванных A. baumannii , мы не можем дать никаких конкретных рекомендаций, касающихся различных агентов, доступных для терапии.

β-лактамы пролонгированного введения

В связи с появлением устойчивости к антибиотикам широкого спектра действия у видов Acinetobacter и нехваткой новых антибактериальных средств больший акцент был сделан на оптимизации использования имеющихся в настоящее время агентов. Значительное внимание было обоснованно направлено на использование фармакокинетических и фармакодинамических параметров для адаптации дозирования антибактериальных препаратов. Этот логический подход учитывает характеристики препарата, патогена и хозяина.Несмотря на многолетние знания и понимание зависимости противомикробной активности, зависящей от времени, а не от концентрации, врачи только недавно изменили дозировку своих антибиотиков в попытке включить эти принципы.

Появляется клиническая литература по использованию β-лактамов с длительной инфузией для лечения грамотрицательных бактерий, особенно цефепима, пиперациллин-тазобактама и карбапенемов (меропенема, имипенема и дорипенема). Одним из ключевых преимуществ β-лактамов для расширенной инфузии является способность достигать концентраций лекарства выше МПК в течение более длительного времени для менее восприимчивых организмов, особенно для тех, у которых МПК составляет от 4 мкг / мл до 16 мкг / мл.Например, Ли и др. [40] показали, что вероятность достижения бактерицидной цели с меропенемом, которая соответствует МИК T > не менее 40%, увеличивается с 64% до 90%, когда время инфузии составляет 1 g увеличивается с 0,5 ч до 3 ч для организма с MIC 4 мкг / мл (чувствительная точка разрыва). Важно отметить, что модельные исследования, в которых используются данные пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией, подтверждают эти выводы и показали, что, увеличивая дозу меропенема до 2 г каждые 8 ​​часов и увеличивая время инфузии до 3 часов, бактерицидная цель может быть достигнута в течение длительного периода времени. микроорганизмов с МПК 16 мкг / мл (промежуточная контрольная точка) [41].Имеются также данные для имипенема расширенной инфузии. И имипенем, и меропенем имеют короткий период полураспада (≤4 ч), что ограничивает их пригодность для инфузий более 3 ч. Напротив, у дорипенема более длительный период полувыведения [18], и в лицензионных исследованиях его вводили в виде расширенной инфузии. Несмотря на моделирование и ретроспективные клинические исследования, которые показали преимущества для β-лактамов с длительным вливанием [42], проспективных клинических исследований пока нет. Следует также подчеркнуть, что фармакокинетические и фармакодинамические преимущества β-лактамов при длительной инфузии ослабляются у пациентов с нарастающей почечной недостаточностью, что является частой сопутствующей патологией у пациентов с инфекцией Acinetobacter , госпитализированных в отделения интенсивной терапии.Наконец, неизвестно, снизит ли использование карбапенемов для длительной инфузии возникновение устойчивости к антибиотикам у Acinetobacter ; однако многообещающие результаты существуют для Pseudomonas aeruginosa [43].

Сводка

Acinetobacter Инфекции по-прежнему трудно поддаются лечению. Распространенность штаммов, устойчивых к лекарствам, увеличивается, а варианты лечения все более ограничиваются. Эффективная терапия остается вероятной, когда доказана восприимчивость организма.Последние данные позволяют предположить, что для некоторых агентов единственный метод тестирования может привести к неверным результатам восприимчивости и побудить клинициста выбрать потенциально неэффективный агент. Из-за некоторых необычных и потенциально токсичных вариантов необходимо поддерживать высокий индекс подозрительности для инфекции A. baumannii и мудро выбирать эмпирическую терапию. Задача клинициста состоит в том, чтобы объединить местные образцы восприимчивости с наиболее эффективными агентами. Использование комбинированной терапии, как эмпирической, так и целевой, еще предстоит продемонстрировать, и, надеюсь, будущие исследования прояснят большее количество окончательных и практических вариантов.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. A.P. был консультантом Abbott Molecular и Ortho-McNeil-Janssen. Ю.Ф .: Никаких конфликтов.

Список литературы

1,.

Acinetobacter baumannii : эпидемиология, устойчивость к противомикробным препаратам и варианты лечения

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

46

(8)

(стр.

1254

—

1263

) 2,,,,.

Факторы риска и влияние внутрибольничных инфекций кровотока acinetobacter baumannii в отделении интенсивной терапии для взрослых: исследование случай-контроль

,

J Hosp Infect

,

2009

, vol.

73

(стр.

143

—

150

) 3,,.

Основные характеристики пациентов с высокоустойчивыми Acinetobacter baumannii

,

Am J Infect Control

,

2002

, vol.

30

(7)

(стр.

386

—

390

) 4,,.

Acinetobacter baumannii : появление успешного возбудителя

,

Clin Microbiol Rev

,

2008

, vol.

21

(3)

(стр.

538

—

582

) 5,.

Приписываемая смертность Acinetobacter baumannii : больше не является спорным вопросом

,

Crit Care

,

2007

, vol.

11

(3)

стр.

134

6,,.

Приписываемая смертность от инфекций Acinetobacter baumannii у тяжелобольных пациентов: систематический обзор сопоставленных когортных исследований и исследований случай-контроль

,

Crit Care

,

2006

, vol.

10

(2)

стр.

R48

7« и др.

Влияние сульбактама на инфекции, вызванные устойчивостью к имипенему Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

167

(2)

(стр.

448

—

451

) 8,,,,.

Сравнение ампициллин-сульбактама и имипенема-циластатина для лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, вызванной acinetobacter

,

Clin Infect Dis

,

2002

, vol.

34

(11)

(стр.

1425

—

1430

) 9,,,,.

Ампициллин / сульбактам в сравнении с полимиксинами для лечения инфекций, вызванных устойчивостью к карбапенемам Acinetobacter spp.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, т.

61

(6)

(стр.

1369

—

1375

) 10,,.

Эпидемиология, резистентность и исходы бактериемии Acinetobacter baumannii , леченной имипенем-циластатином или ампициллин-сульбактамом

,

Фармакотерапия

,

2001

, vol.

21

(2)

(стр.

142

—

48

) 11« и др.

Нозокомиальная множественная лекарственная устойчивость Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока: факторы риска и исход лечения ампициллин-сульбактамом

,

J Hosp Infect

,

2003

, vol.

54

(1)

(стр.

32

—

38

) 12« и др.

Активность трех карбапенемов in vitro против недавних бактериальных изолятов от тяжелобольных пациентов в шведских больницах

,

Scand J Infect Dis

,

2006

, vol.

38

(10)

(стр.

853

—

859

) 13,,.

Антимикробная чувствительность тигециклина и препаратов сравнения к бактериальным изолятам, собранным в рамках исследования TEST в Европе (2004–2007 гг.)

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(2)

(стр.

121

—

130

) 14,,,.

Определение эпидемической клональности среди штаммов с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa в программе MYSTIC (США, 1999–2003 гг.)

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2004

, vol.

49

(3)

(стр.

211

—

216

) 15,,, et al.

Вспышка комплексной инфекции Acinetobacter baumannii-calcoaceticus с множественной лекарственной устойчивостью в системе здравоохранения США, связанной с военными операциями в Ираке

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(12)

(стр.

1577

—

1584

) 16,,,,.

Несоответствие активности меропенема и имипенема Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2006

, vol.

28

(4)

(стр.

376

—

377

) 17,,,.

Fatal Acinetobacter baumannii инфекция с дискордантной восприимчивостью к карбапенемам

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

41

(5)

(стр.

758

—

759

) 18,.

Дорипенем

,

Clin Infect Dis

,

2009

, т.

49

(2)

(стр.

291

—

298

) 19« и др.

Ошибки тестирования устойчивости и чувствительности к аминогликозидам в комплексе Acinetobacter baumannii-calcoaceticus

,

J Clin Microbiol

,

2010

, vol.

48

(4)

(стр.

1132

—

1138

) 20,,,,.

Безопасность и эффективность колистина по сравнению с тобрамицином при множественной лекарственной устойчивости Acinetobacter baumannii инфекций

,

BMC Infect Dis

,

2009

, vol.

9

стр.

26

21« и др.

Аэрозольный тобрамицин в лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии: пилотное исследование

,

Surg Infect Larchmt

,

2007

, vol.

8

(1)

(стр.

73

—

82

) 22,.

Колистин: возрождение полимиксинов для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

40

(9)

(стр.

1333

—

1341

) 23« и др.

Колистин: вновь появляющийся антибиотик от грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Lancet Infect Dis

,

2006

, vol.

6

(9)

(стр.

589

—

601

) 24,,,,.

Антибиотики в аэрозольной форме для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии

,

Curr Opin Infect Dis

,

2009

, vol.

22

(2)

(стр.

154

—

158

) 25« и др.

Ведение менингита, вызванного устойчивыми к антибиотикам видами Acinetobacter

,

Lancet Infect Dis

,

2009

, vol.

9

(4)

(стр.

245

—

255

) 26« и др.

Менингит после нейрохирургии с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii Менингит успешно лечится интратекальным колистином.Новый случай и систематический обзор литературы

,

Int J Infect Dis

,

2009

27,,, et al.

Практическое руководство по ведению бактериального менингита

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

39

(9)

(стр.

1267

—

1284

) 28,,.

Активность тигециклина и препаратов сравнения in vitro против глобальной коллекции грамотрицательных и грамположительных организмов: оценка и надзорное исследование тигециклина с 2004 по 2007 год

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2009

, vol.

65

(3)

(стр.

288

—

299

) 29,,,.

Тигециклин для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (включая устойчивые к карбапенемам) Acinetobacter : обзор научных данных

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(1)

(стр.

45

—

55

) 30« и др.

Тигециклин в лечении инфекций от грамотрицательных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Infect

,

2009

, vol.

58

(4)

(стр.

273

—

284

) 31« и др.

Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока при приеме тигециклина: предупреждающий отчет

,

J Antimicrob Chemother

,

2007

, vol.

59

(1)

(стр.

128

—

131

) 32,.

Миноциклин — старый препарат нового века: акцент на метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA) и Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(5)

(стр.

395

—

401

) 33« и др.

Тестирование чувствительности к тетрациклину и гены устойчивости в изолятах комплекса Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus из военного госпиталя США

,

Antimicrob Agents Chemother

,

2009

, vol.

53

(6)

(стр.

2693

—

2695

) 34« и др.

Чувствительность штаммов acinetobacter, выделенных из развернутой U.S. военнослужащие

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, т.

51

(1)

(стр.

376

—

378

) 35,,.

Сравнение монотерапии колистином и комбинированной терапии: данные микробиологических исследований, исследований на животных и клинических исследований

,

Clin Microbiol Infect

,

2008

, vol.

14

(9)

(стр.

816

—

827

) 36« и др.

Колистин и рифампицин в лечении инфекций, вызываемых Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

61

(2)

(стр.

417

—

420

) 37« и др.

Комбинированная терапия карбапенем-сульбактамом для пациентов в критическом состоянии с бактериемией с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii : четыре клинических случая и исследование синергии комбинации in vitro

,

Фармакотерапия

,

2007

, vol.

27

(стр.

1506

—

1511

) 38,,,,.

Эффективность и нефротоксичность монотерапии колистином vs.Комбинированная терапия колистин-меропенемом при грамотрицательных бактериальных инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Microbiol Infect

,

2006

, vol.

12

(12)

(стр.

1227

—

1230

) 39« и др.

Тест синергии меропенема и сульбактама in vitro против клинических изолятов Acinetobacter baumannii

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2005

, vol.

52

(4)

(стр.

317

—

322

) 40,,,.

Популяционный фармакокинетический анализ и оптимизация режима дозирования меропенема у взрослых пациентов

,

J Clin Pharmacol

,

2006

, vol.

46

(10)

(стр.

1171

—

1178

) 41,,.

Сравнение фармакодинамики меропенема у пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией после введения трехчасовой инфузией или болюсной инъекцией

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(4)

(стр.

1337

—

1339

) 42,,.

Пиперациллин-тазобактам при инфекции Pseudomonas aeruginosa : клинические последствия стратегии расширенного дозирования

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(3)

(стр.

357

—

363

) 43,,,,,.

Оптимизация соотношения минимальная концентрация меропенема / МИК для подавления устойчивости in vitro Pseudomonas aeruginosa

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(12)

(стр.

4920

—

4927

)

© 2010 Американского общества инфекционистов

Лечение инфекций, вызванных Acinetobacter | Клинические инфекционные болезни

Аннотация

Acinetobacter baumannii остается важным и трудно поддающимся лечению патогеном, характеристики устойчивости которого создают серьезные проблемы для клиницистов. Несмотря на распространенность и интерес к A.baumannii существуют относительно ограниченные хорошо контролируемые научные данные, которые помогут клиницисту выбрать оптимальную эмпирическую и последующую таргетную терапию для различных инфекций. Мы рассмотрим доступные в настоящее время противомикробные средства и обсудим клинические данные, подтверждающие использование различных средств.

Введение

Проблемы лечения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью по-прежнему находятся на переднем крае практики клиницистов по уходу за госпитализированными пациентами. Acinetobacter baumannii оказался все более важным и требовательным видом при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи. Устойчивый к лекарствам характер патогена и его необычные и непредсказуемые модели восприимчивости делают эмпирические и терапевтические решения еще более трудными.

Связь A. baumannii с пневмонией, бактериемией, раневыми инфекциями, инфекциями мочевыводящих путей и менингитом хорошо описана [1]. Факторы риска, связанные с колонизацией или инфекцией (которые может быть трудно различить), включают длительную госпитализацию, поступление в отделение интенсивной терапии, недавние хирургические процедуры, воздействие антимикробных агентов, использование центрального венозного катетера, предшествующую госпитализацию, проживание в доме престарелых и местное давление колонизации на восприимчивых пациенты [1–3].

Способность A. baumannii выживать в течение продолжительных периодов времени на поверхностях окружающей среды известна и, вероятно, важна для передачи в медицинских учреждениях. Множественная лекарственная устойчивость распространена среди инфекций A. baumannii , связанных с оказанием медицинской помощи. Впечатляющее количество приобретенных механизмов устойчивости делает выбор подходящего эмпирического противомикробного средства чрезвычайно трудным. Разнообразие механизмов устойчивости выходит за рамки данной статьи, но может быть рассмотрено в Peleg et al [4].Сообщалось о ферментах деградации против β-лактамов, ферментах модификации против аминогликозидов, об изменении сайтов связывания для хинолонов, а также о различных механизмах оттока и изменениях белков внешней мембраны. По сути, любой или все эти элементы могут быть объединены, чтобы привести к появлению высокоустойчивого, а иногда и панрезистентного, условно-патогенного микроорганизма [4].

Приписываемую смертность трудно оценить для организма, который, по всей видимости, является не только истинным патогеном, но и колонизатором.Хотя нельзя оспаривать патогенность организма, выявляемого при инфекциях кровотока, A. baumannii часто выявляется в образцах мокроты пациентов с ИВЛ. Это затруднительное положение патогенности усложняет лечение этих высокоустойчивых организмов, поскольку многие терапевтические стратегии связаны со значительной токсичностью. Смертность, связанная с госпитализацией, составляет 8–23%, но в отделении интенсивной терапии она составляет 10–43% [5, 6].Хотя в большинстве исследований не было продемонстрировано статистически значимой разницы между пациентами, проходящими случай, и контрольными субъектами, все исследования действительно показали более высокую смертность среди пациентов. Несмотря на отсутствие последовательной статистической поддержки результатов, следует предположить, что A. baumannii не менее важен, чем другие патогены, выделенные от пациентов. Решение о лечении на основе результата клинической культуры остается за клиницистом, и критерии для принятия решения в этом отношении не будут рассматриваться в этой статье.Мы постараемся обсудить варианты лечения, используя доступные клинические данные (Таблица 1). Читателю рекомендуется ознакомиться с исследованиями in vitro и на животных для получения дополнительной информации.

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Специальные терапевтические варианты

Сульбактам. Из ингибиторов β-лактамаз сульбактам обладает наибольшей внутренней бактерицидной активностью в отношении изолятов A. baumannii [4]. Результаты клинических исследований документально подтвердили эффективность сульбактама (коммерчески доступного в США в комбинации с ампициллином) при легкой или тяжелой инфекции A. baumannii. Урбан и др. [7] сообщили об одном из самых ранних опытов использования ампициллина-сульбактама и отметили, что 9 из 10 пациентов, которые были серьезно больны и получали искусственную вентиляцию легких, продемонстрировали клиническое улучшение при использовании ампициллин-сульбактама в дозировке 3 г амициллина и 1.5 г сульбактама внутривенно каждые 6-8 часов. Схемы, содержащие сульбактам, оказались сопоставимы со схемами с другими препаратами, когда инфекционные организмы были чувствительны к сульбактаму у пациентов с пневмонией A. baumannii и инфекциями кровотока [8–10]. Исследование, проведенное в Израиле, показало, что лечение ампициллин-сульбактамом было единственной статистически значимой переменной, связанной со снижением смертности у пациентов с инфекцией кровотока A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью [11].Сообщалось о неоднозначных результатах использования сульбактама для лечения менингита A. baumannii , и это, вероятно, связано с нарушением проникновения лекарства. Оптимальная дозировка сульбактама для лечения серьезных инфекций A. baumannii неизвестна, но большинство авторов рекомендуют не менее 6 г в день в разделенных дозах для пациентов с нормальной функцией почек (Таблица 1). Еще предстоит определить, являются ли более высокие дозы более эффективными или снижают риск резистентности, или даже следует ли использовать ампициллин-сульбактам в комбинации с другими агентами (как рекомендовано другими) [8].

Карбапенемы. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых исследований, карбапенемы (имипенем, меропенем или дорипенем) остаются одним из наиболее важных вариантов лечения серьезных инфекций, вызванных A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Они обладают превосходной бактерицидной активностью и стабильностью по отношению к ряду b-лактамаз. К сожалению, повышение устойчивости к карбапенемам создает терапевтические проблемы, особенно с учетом того, что большинство A.baumannii , устойчивые к карбапенемам, также устойчивы к большинству других антибиотиков (кроме полимиксинов или тигециклина). Чувствительность к карбапенемам колеблется от> 90% до 32% в зависимости от географического региона и тестируемого карбапенема [12–16]. Расхождения в восприимчивости между карбапенемами хорошо описаны. Норсков-Лауритсен и др. [13] сообщили, что 13% изолятов были устойчивы к имипенему, а 23% — к меропенему. Напротив, Ikonomidis et al [16] сообщили, что 59% изолятов были чувствительны к меропенему, тогда как только 32% были чувствительны к имипенему.При принятии решения о лечении необходимо четкое понимание местных паттернов восприимчивости и достаточная лабораторная поддержка для тестирования интересующих карбапенемов. Нельзя приравнивать результаты имипенема к меропенему. Клиническое влияние противоречивых результатов проиллюстрировано в отчете о клиническом случае Lesho et al [17]. Они описывают смертельный случай пневмонии A. baumannii , при которой меропенем вводили на основании чувствительности к имипенему, однако позже было доказано, что изолят устойчив к меропенему.Дорипенем — новый карбапенем с эквивалентной активностью in vitro против изолятов A. baumannii . Однако не видно никаких преимуществ дорипенема по сравнению с имипенемом и меропенемом [18]. Противоречивые результаты между дорипенемом и имипенемом или меропенемом были получены в отношении нескольких изолятов A. baumannii [18].

Аминогликозиды. Амикацин и тобрамицин — это 2 агента, которые, по-видимому, сохраняют активность против многих A.baumannii . Как и в случае со всеми противомикробными агентами и патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, резистентность растет, и для подтверждения активности требуется тестирование на чувствительность. Недавний анализ тестирования дискордантной восприимчивости, проведенный Акерсом и др. [19], вызвал некоторые серьезные опасения по поводу автоматизированного тестирования активности аминогликозидов против A. baumannii. Процент изолятов с чувствительностью к амикацину составил 53% по данным Vitek 2 (bioMérieux), по сравнению с только 17% по данным Etest (AB Biodisk) и микроразведению в бульоне [19].Результаты были аналогичными для тобрамицина, но гентамицин не обнаружил никаких несоответствий. Тобрамицин сохранил самые высокие показатели общей восприимчивости [19].

Аминогликозиды не часто используются в качестве отдельных агентов для лечения, а профили токсичности часто препятствуют их применению (особенно при более длительных курсах лечения). Было много споров о пользе этих агентов при пневмонии, но подробный обзор этого вопроса выходит далеко за рамки данной статьи. Одно исследование Gounden et al [20] продемонстрировало сравнительную активность и токсичность тобрамицина при лечении A.baumannii с колистином. В этом исследовании 32 пациента (ретроспективная когорта) получали терапию в каждой группе. Они не обнаружили статистически значимых различий в смертности в отделениях интенсивной терапии (общая внутренняя смертность в пользу колистина), повышении сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем или времени до микробиологического очищения [20].

Эффективность ингаляционных антибиотиков, включая аминогликозиды, за пределами популяции муковисцидоза вызывает все больший интерес.К сожалению, существует очень мало клинических данных для ингаляционных аминогликозидов (за исключением пациентов с муковисцидозом). Тоби (Novartis Pharmaceuticals), особый состав ингаляционного тобрамицина, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения псевдомонадных инфекций у пациентов с муковисцидозом. Hallal и др. [21] исследовали эффективность ингаляционного по сравнению с внутривенным тобрамицином, как в комбинации с внутривенным β-лактамом, в пилотном рандомизированном исследовании ( n = 10).Все 5 пациентов в группе ингаляционного тобрамицина выжили, но только 3 выжили в группе внутривенного тобрамицина. Однако следует отметить, что эти 2 пациента имели более высокие показатели полиорганной дисфункции [21]. Исторически сложилось так, что аминогликозиды использовались в основном в комбинированной терапии, и, по крайней мере, для Pseudomonas aeruginosa монотерапия, по-видимому, уступает другим агентам.

Полимиксины. К сожалению, знакомство с этим старым классом антибиотиков сейчас растет во многих частях мира.Полимиксины включают колистин или полимиксин E и полимиксин B, и этот класс лекарств оказался спасительным средством для лечения грамотрицательных бактерий с высокой лекарственной устойчивостью. Колистин чаще всего используется в Соединенных Штатах, и его вводят внутривенно в виде пролекарства, известного как колистиметат натрия (CMS). Сульфат колистина используется местно, но, что наиболее важно, это также форма, которую следует использовать в лаборатории для тестирования чувствительности. Текущие контрольные точки Института клинических и лабораторных стандартов для колистина составляют ≤2 мкг / мл (чувствительный) и ≥4 мкг / мл (устойчивый).

К настоящему времени опубликован широкий спектр обсервационных исследований клинической эффективности и токсичности колистина для лечения современных грамотрицательных бактерий [4]. Эффективность колеблется от ~ 55% до> 80% в зависимости от исследования и, по-видимому, равна эффективности других антибиотиков в аналогичных группах населения. Нефротоксичность и нейротоксичность остаются ключевыми проблемами для увеличения использования в эпоху патогенов с множественной лекарственной устойчивостью [22]. Нефротоксичность — это особая проблема для людей с уже существующей почечной недостаточностью, пожилых людей и тех, кто получает сопутствующие нефротоксины.Многие авторы, сообщавшие о применении колистина, были приятно удивлены его переносимостью. Как уже обсуждалось в другом месте, дозирование остается непонятным, поскольку составы препаратов в разных странах различаются [23]. Текущие парентеральные препараты в Соединенных Штатах доступны либо как Coly-Mycin M для парентерального введения (Parkdale Pharmaceuticals), либо в виде дженериков от различных производителей. Рекомендуемая дозировка составляет 2,5–5,0 мг / кг в день основания колистина в 2–4 приема (что эквивалентно 6.67–13,3 мг / кг в день CMS) у пациентов с нормальной функцией почек. По-прежнему требуется дополнительная работа, чтобы определить идеальную дозировку колистина для внутривенного введения для поддержания эффективности и минимизации токсичности. Имеются многообещающие данные об использовании ингаляционных CMS в качестве дополнительного лечения пневмонии, вызванной множественной лекарственной устойчивостью A. baumannii . Однако по-прежнему требуются дополнительные данные. Опасения по поводу токсичности легких, распределения лекарств, проникновения в альвеол, возникновения резистентности и отбора организмов, по своей природе устойчивых к колистину, оправданы и все еще нуждаются в разъяснении [24].Согласно недавнему предупреждению FDA о здоровье, те, кто назначают небулайзерную CMS, должны использовать ее сразу после приготовления, чтобы предотвратить накопление активной формы колистина, которая может быть токсичной для легких.

Хотя A. baumannii менингит остается необычной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, его заболеваемость растет, и он часто вызывается микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью [25]. Карбапенемы следует использовать для лечения этих инфекций, если организм чувствителен, с интратекальными или внутрижелудочковыми аминогликозидами или без них.В случаях, устойчивых к карбапенемам, рекомендуется внутривенное введение полимиксина (колистина или полимиксина B) плюс интратекальный или внутрижелудочковый полимиксин или аминогликозид с внутривенным введением рифампицина или без него [25]. К настоящему времени опубликованы многочисленные серии случаев и отчеты о благоприятном профиле эффективности и токсичности внутрижелудочкового / интратекального колистина [25, 26]. Химический менингит встречается редко. Дозировка, рекомендованная Американским обществом инфекционных болезней для взрослых, составляет 10 мг колистина в день или 5 мг полимиксина B [27].

Тигециклин. Тигециклин — первый антибиотик нового класса, известный как глицилциклины. Это полусинтетическое производное миноциклина, ингибирующее 30S субъединицу рибосомы. Его преимущество перед другими тетрациклиновыми антибиотиками заключается в его способности обходить традиционные механизмы устойчивости к тетрациклину — отводящие насосы tet (AE) и tet (K) и детерминанты tet (O) и tet (M). которые обеспечивают рибосомную защиту и, следовательно, обладают более широким спектром действия.Недавние глобальные данные in vitro показывают, что минимальная ингибирующая концентрация 90% (MIC ₉₀ ) для устойчивых к карбапенемам изолятов A. baumannii составляет 2 мкг / мл [28]. Контрольные точки чувствительности по данным Института клинических и лабораторных стандартов еще не определены. Несмотря на активность тигециклина in vitro против A. baumannii , клинические данные остаются ограниченными. Исследования носят наблюдательный характер и часто омрачены эффектами комбинированной антибактериальной терапии [29].Сообщалось о положительных клинических ответах на серьезные инфекции [30]. Однако из-за быстрого перемещения тигециклина в ткани после внутривенного введения мы рекомендуем избегать использования одного тигециклина для лечения инфекций кровотока, вызванных A. baumannii (особенно, если МПК ≥1 мкг / мл) [31]. Средние максимальные стационарные концентрации в сыворотке составляют всего 0,63 мкг / мл из-за большого объема распределения [4].

Тетрациклины. Миноциклин и доксициклин доступны для внутривенной инфузии, и миноциклин одобрен FDA для использования при инфекциях, вызываемых acinetobacter.Тест на чувствительность in vitro требуется для каждого агента, чтобы продемонстрировать чувствительность. Тетрациклин нельзя использовать в качестве суррогатного маркера, потому что многие изоляты, устойчивые к тетрациклину, оказались чувствительными к миноциклину [32]. Как и в случае с аминогликозидами, Akers et al [33] также сообщили о противоречивых результатах чувствительности между микроразведением бульона и Etest / дисковой диффузией среди всех 3 протестированных агентов. В исследовании Хоули и др. [34] было изучено 142 изолятов A. baumannii , выделенных американскими солдатами.Они обнаружили, что МИК _{, 90,} для миноциклина составляла 4, по сравнению с 8 для тигециклина и> 16 для доксициклина, что подтверждает концепцию клинического использования при инфекциях, вызванных A. baumannii [34]. Клинические данные по миноциклину и доксицилину неожиданно ограничены. Одно исследование продемонстрировало успех у 7 из 8 пациентов, получавших миноциклин от раневых инфекций, а другое исследование показало, что 6 из 7 пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией успешно лечились одним из этих агентов [32].

Комбинированная терапия

Значительное количество времени и энергии было потрачено на изучение комбинированной терапии для лечения инфекции A. baumannii . Большая часть текущей информации получена в результате исследований in vitro или на животных. Есть удивительно ограниченные данные сравнительных исследований с участием человека A. baumannii инфекций. Petrosillo и др. [35] сделали хороший обзор колистина по сравнению с комбинированной терапией. Они нашли только 4 соответствующих клинических исследования, и только одно исследование продемонстрировало какую-либо статистическую значимость в отношении смертности в пользу монотерапии.Неоднородность комбинаций и изученных инфекций, а также небольшое количество вовлеченных пациентов очень затрудняют интерпретацию [35]. Bassetti et al [36] провели проспективное несравнительное исследование комбинации колистин-рифампицин с участием тяжелобольных пациентов с пневмонией и бактериемией. Они наблюдали уровень клинического и микробиологического ответа 76% при уровне смертности 21%. Считается, что все результаты находятся в пределах ранее сообщенных диапазонов результатов лечения.Несравнительный характер исследования затрудняет какие-либо конкретные выводы. Lee et al [37] сообщили об успешном лечении комбинированной терапией карбапенем-сульбактамом у 4 пациентов (1 из которых получал меропенем, а 3 — имипенем), несмотря на то, что все изоляты проявляли резистентность к обоим агентам. Falagas et al [38] провели ретроспективное когортное исследование с участием пациентов, получавших лечение колистином по сравнению с колистин-меропенемом. Они не обнаружили разницы в результатах между двумя группами; однако количество пациентов, получавших монотерапию, было небольшим.В целом данных in vitro и in vivo доступно гораздо больше, чем данных клинических исследований, что делает проблематичным прямое применение этих данных для оказания клинической помощи. Обобщая обширную информацию in vitro, можно сказать, что наиболее важные данные о комбинированной терапии относятся к колистину и рифампицину или карбапенему [4, 39]. Из-за отсутствия хорошо контролируемых сравнительных испытаний комбинированной терапии для инфекций, вызванных A. baumannii , мы не можем дать никаких конкретных рекомендаций, касающихся различных агентов, доступных для терапии.

β-лактамы пролонгированного введения

В связи с появлением устойчивости к антибиотикам широкого спектра действия у видов Acinetobacter и нехваткой новых антибактериальных средств больший акцент был сделан на оптимизации использования имеющихся в настоящее время агентов. Значительное внимание было обоснованно направлено на использование фармакокинетических и фармакодинамических параметров для адаптации дозирования антибактериальных препаратов. Этот логический подход учитывает характеристики препарата, патогена и хозяина.Несмотря на многолетние знания и понимание зависимости противомикробной активности, зависящей от времени, а не от концентрации, врачи только недавно изменили дозировку своих антибиотиков в попытке включить эти принципы.

Появляется клиническая литература по использованию β-лактамов с длительной инфузией для лечения грамотрицательных бактерий, особенно цефепима, пиперациллин-тазобактама и карбапенемов (меропенема, имипенема и дорипенема). Одним из ключевых преимуществ β-лактамов для расширенной инфузии является способность достигать концентраций лекарства выше МПК в течение более длительного времени для менее восприимчивых организмов, особенно для тех, у которых МПК составляет от 4 мкг / мл до 16 мкг / мл.Например, Ли и др. [40] показали, что вероятность достижения бактерицидной цели с меропенемом, которая соответствует МИК T > не менее 40%, увеличивается с 64% до 90%, когда время инфузии составляет 1 g увеличивается с 0,5 ч до 3 ч для организма с MIC 4 мкг / мл (чувствительная точка разрыва). Важно отметить, что модельные исследования, в которых используются данные пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией, подтверждают эти выводы и показали, что, увеличивая дозу меропенема до 2 г каждые 8 ​​часов и увеличивая время инфузии до 3 часов, бактерицидная цель может быть достигнута в течение длительного периода времени. микроорганизмов с МПК 16 мкг / мл (промежуточная контрольная точка) [41].Имеются также данные для имипенема расширенной инфузии. И имипенем, и меропенем имеют короткий период полураспада (≤4 ч), что ограничивает их пригодность для инфузий более 3 ч. Напротив, у дорипенема более длительный период полувыведения [18], и в лицензионных исследованиях его вводили в виде расширенной инфузии. Несмотря на моделирование и ретроспективные клинические исследования, которые показали преимущества для β-лактамов с длительным вливанием [42], проспективных клинических исследований пока нет. Следует также подчеркнуть, что фармакокинетические и фармакодинамические преимущества β-лактамов при длительной инфузии ослабляются у пациентов с нарастающей почечной недостаточностью, что является частой сопутствующей патологией у пациентов с инфекцией Acinetobacter , госпитализированных в отделения интенсивной терапии.Наконец, неизвестно, снизит ли использование карбапенемов для длительной инфузии возникновение устойчивости к антибиотикам у Acinetobacter ; однако многообещающие результаты существуют для Pseudomonas aeruginosa [43].

Сводка

Acinetobacter Инфекции по-прежнему трудно поддаются лечению. Распространенность штаммов, устойчивых к лекарствам, увеличивается, а варианты лечения все более ограничиваются. Эффективная терапия остается вероятной, когда доказана восприимчивость организма.Последние данные позволяют предположить, что для некоторых агентов единственный метод тестирования может привести к неверным результатам восприимчивости и побудить клинициста выбрать потенциально неэффективный агент. Из-за некоторых необычных и потенциально токсичных вариантов необходимо поддерживать высокий индекс подозрительности для инфекции A. baumannii и мудро выбирать эмпирическую терапию. Задача клинициста состоит в том, чтобы объединить местные образцы восприимчивости с наиболее эффективными агентами. Использование комбинированной терапии, как эмпирической, так и целевой, еще предстоит продемонстрировать, и, надеюсь, будущие исследования прояснят большее количество окончательных и практических вариантов.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. A.P. был консультантом Abbott Molecular и Ortho-McNeil-Janssen. Ю.Ф .: Никаких конфликтов.

Список литературы

1,.

Acinetobacter baumannii : эпидемиология, устойчивость к противомикробным препаратам и варианты лечения

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

46

(8)

(стр.

1254

—

1263

) 2,,,,.

Факторы риска и влияние внутрибольничных инфекций кровотока acinetobacter baumannii в отделении интенсивной терапии для взрослых: исследование случай-контроль

,

J Hosp Infect

,

2009

, vol.

73

(стр.

143

—

150

) 3,,.

Основные характеристики пациентов с высокоустойчивыми Acinetobacter baumannii

,

Am J Infect Control

,

2002

, vol.

30

(7)

(стр.

386

—

390

) 4,,.

Acinetobacter baumannii : появление успешного возбудителя

,

Clin Microbiol Rev

,

2008

, vol.

21

(3)

(стр.

538

—

582

) 5,.

Приписываемая смертность Acinetobacter baumannii : больше не является спорным вопросом

,

Crit Care

,

2007

, vol.

11

(3)

стр.

134

6,,.

Приписываемая смертность от инфекций Acinetobacter baumannii у тяжелобольных пациентов: систематический обзор сопоставленных когортных исследований и исследований случай-контроль

,

Crit Care

,

2006

, vol.

10

(2)

стр.

R48

7« и др.

Влияние сульбактама на инфекции, вызванные устойчивостью к имипенему Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

167

(2)

(стр.

448

—

451

) 8,,,,.

Сравнение ампициллин-сульбактама и имипенема-циластатина для лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, вызванной acinetobacter

,

Clin Infect Dis

,

2002

, vol.

34

(11)

(стр.

1425

—

1430

) 9,,,,.

Ампициллин / сульбактам в сравнении с полимиксинами для лечения инфекций, вызванных устойчивостью к карбапенемам Acinetobacter spp.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, т.

61

(6)

(стр.

1369

—

1375

) 10,,.

Эпидемиология, резистентность и исходы бактериемии Acinetobacter baumannii , леченной имипенем-циластатином или ампициллин-сульбактамом

,

Фармакотерапия

,

2001

, vol.

21

(2)

(стр.

142

—

48

) 11« и др.

Нозокомиальная множественная лекарственная устойчивость Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока: факторы риска и исход лечения ампициллин-сульбактамом

,

J Hosp Infect

,

2003

, vol.

54

(1)

(стр.

32

—

38

) 12« и др.

Активность трех карбапенемов in vitro против недавних бактериальных изолятов от тяжелобольных пациентов в шведских больницах

,

Scand J Infect Dis

,

2006

, vol.

38

(10)

(стр.

853

—

859

) 13,,.

Антимикробная чувствительность тигециклина и препаратов сравнения к бактериальным изолятам, собранным в рамках исследования TEST в Европе (2004–2007 гг.)

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(2)

(стр.

121

—

130

) 14,,,.

Определение эпидемической клональности среди штаммов с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa в программе MYSTIC (США, 1999–2003 гг.)

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2004

, vol.

49

(3)

(стр.

211

—

216

) 15,,, et al.

Вспышка комплексной инфекции Acinetobacter baumannii-calcoaceticus с множественной лекарственной устойчивостью в системе здравоохранения США, связанной с военными операциями в Ираке

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(12)

(стр.

1577

—

1584

) 16,,,,.

Несоответствие активности меропенема и имипенема Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2006

, vol.

28

(4)

(стр.

376

—

377

) 17,,,.

Fatal Acinetobacter baumannii инфекция с дискордантной восприимчивостью к карбапенемам

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

41

(5)

(стр.

758

—

759

) 18,.

Дорипенем

,

Clin Infect Dis

,

2009

, т.

49

(2)

(стр.

291

—

298

) 19« и др.

Ошибки тестирования устойчивости и чувствительности к аминогликозидам в комплексе Acinetobacter baumannii-calcoaceticus

,

J Clin Microbiol

,

2010

, vol.

48

(4)

(стр.

1132

—

1138

) 20,,,,.

Безопасность и эффективность колистина по сравнению с тобрамицином при множественной лекарственной устойчивости Acinetobacter baumannii инфекций

,

BMC Infect Dis

,

2009

, vol.

9

стр.

26

21« и др.

Аэрозольный тобрамицин в лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии: пилотное исследование

,

Surg Infect Larchmt

,

2007

, vol.

8

(1)

(стр.

73

—

82

) 22,.

Колистин: возрождение полимиксинов для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

40

(9)

(стр.

1333

—

1341

) 23« и др.

Колистин: вновь появляющийся антибиотик от грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Lancet Infect Dis

,

2006

, vol.

6

(9)

(стр.

589

—

601

) 24,,,,.

Антибиотики в аэрозольной форме для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии

,

Curr Opin Infect Dis

,

2009

, vol.

22

(2)

(стр.

154

—

158

) 25« и др.

Ведение менингита, вызванного устойчивыми к антибиотикам видами Acinetobacter

,

Lancet Infect Dis

,

2009

, vol.

9

(4)

(стр.

245

—

255

) 26« и др.

Менингит после нейрохирургии с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii Менингит успешно лечится интратекальным колистином.Новый случай и систематический обзор литературы

,

Int J Infect Dis

,

2009

27,,, et al.

Практическое руководство по ведению бактериального менингита

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

39

(9)

(стр.

1267

—

1284

) 28,,.

Активность тигециклина и препаратов сравнения in vitro против глобальной коллекции грамотрицательных и грамположительных организмов: оценка и надзорное исследование тигециклина с 2004 по 2007 год

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2009

, vol.

65

(3)

(стр.

288

—

299

) 29,,,.

Тигециклин для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (включая устойчивые к карбапенемам) Acinetobacter : обзор научных данных

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(1)

(стр.

45

—

55

) 30« и др.

Тигециклин в лечении инфекций от грамотрицательных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Infect

,

2009

, vol.

58

(4)

(стр.

273

—

284

) 31« и др.

Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока при приеме тигециклина: предупреждающий отчет

,

J Antimicrob Chemother

,

2007

, vol.

59

(1)

(стр.

128

—

131

) 32,.

Миноциклин — старый препарат нового века: акцент на метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA) и Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(5)

(стр.

395

—

401

) 33« и др.

Тестирование чувствительности к тетрациклину и гены устойчивости в изолятах комплекса Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus из военного госпиталя США

,

Antimicrob Agents Chemother

,

2009

, vol.

53

(6)

(стр.

2693

—

2695

) 34« и др.

Чувствительность штаммов acinetobacter, выделенных из развернутой U.S. военнослужащие

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, т.

51

(1)

(стр.

376

—

378

) 35,,.

Сравнение монотерапии колистином и комбинированной терапии: данные микробиологических исследований, исследований на животных и клинических исследований

,

Clin Microbiol Infect

,

2008

, vol.

14

(9)

(стр.

816

—

827

) 36« и др.

Колистин и рифампицин в лечении инфекций, вызываемых Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

61

(2)

(стр.

417

—

420

) 37« и др.

Комбинированная терапия карбапенем-сульбактамом для пациентов в критическом состоянии с бактериемией с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii : четыре клинических случая и исследование синергии комбинации in vitro

,

Фармакотерапия

,

2007

, vol.

27

(стр.

1506

—

1511

) 38,,,,.

Эффективность и нефротоксичность монотерапии колистином vs.Комбинированная терапия колистин-меропенемом при грамотрицательных бактериальных инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Microbiol Infect

,

2006

, vol.

12

(12)

(стр.

1227

—

1230

) 39« и др.

Тест синергии меропенема и сульбактама in vitro против клинических изолятов Acinetobacter baumannii

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2005

, vol.

52

(4)

(стр.

317

—

322

) 40,,,.

Популяционный фармакокинетический анализ и оптимизация режима дозирования меропенема у взрослых пациентов

,

J Clin Pharmacol

,

2006

, vol.

46

(10)

(стр.

1171

—

1178

) 41,,.

Сравнение фармакодинамики меропенема у пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией после введения трехчасовой инфузией или болюсной инъекцией

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(4)

(стр.

1337

—

1339

) 42,,.

Пиперациллин-тазобактам при инфекции Pseudomonas aeruginosa : клинические последствия стратегии расширенного дозирования

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(3)

(стр.

357

—

363

) 43,,,,,.

Оптимизация соотношения минимальная концентрация меропенема / МИК для подавления устойчивости in vitro Pseudomonas aeruginosa

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(12)

(стр.

4920

—

4927

)

© 2010 Американского общества инфекционистов

Лечение инфекций, вызванных Acinetobacter | Клинические инфекционные болезни

Аннотация

Acinetobacter baumannii остается важным и трудно поддающимся лечению патогеном, характеристики устойчивости которого создают серьезные проблемы для клиницистов. Несмотря на распространенность и интерес к A.baumannii существуют относительно ограниченные хорошо контролируемые научные данные, которые помогут клиницисту выбрать оптимальную эмпирическую и последующую таргетную терапию для различных инфекций. Мы рассмотрим доступные в настоящее время противомикробные средства и обсудим клинические данные, подтверждающие использование различных средств.

Введение

Проблемы лечения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью по-прежнему находятся на переднем крае практики клиницистов по уходу за госпитализированными пациентами. Acinetobacter baumannii оказался все более важным и требовательным видом при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи. Устойчивый к лекарствам характер патогена и его необычные и непредсказуемые модели восприимчивости делают эмпирические и терапевтические решения еще более трудными.

Связь A. baumannii с пневмонией, бактериемией, раневыми инфекциями, инфекциями мочевыводящих путей и менингитом хорошо описана [1]. Факторы риска, связанные с колонизацией или инфекцией (которые может быть трудно различить), включают длительную госпитализацию, поступление в отделение интенсивной терапии, недавние хирургические процедуры, воздействие антимикробных агентов, использование центрального венозного катетера, предшествующую госпитализацию, проживание в доме престарелых и местное давление колонизации на восприимчивых пациенты [1–3].

Способность A. baumannii выживать в течение продолжительных периодов времени на поверхностях окружающей среды известна и, вероятно, важна для передачи в медицинских учреждениях. Множественная лекарственная устойчивость распространена среди инфекций A. baumannii , связанных с оказанием медицинской помощи. Впечатляющее количество приобретенных механизмов устойчивости делает выбор подходящего эмпирического противомикробного средства чрезвычайно трудным. Разнообразие механизмов устойчивости выходит за рамки данной статьи, но может быть рассмотрено в Peleg et al [4].Сообщалось о ферментах деградации против β-лактамов, ферментах модификации против аминогликозидов, об изменении сайтов связывания для хинолонов, а также о различных механизмах оттока и изменениях белков внешней мембраны. По сути, любой или все эти элементы могут быть объединены, чтобы привести к появлению высокоустойчивого, а иногда и панрезистентного, условно-патогенного микроорганизма [4].

Приписываемую смертность трудно оценить для организма, который, по всей видимости, является не только истинным патогеном, но и колонизатором.Хотя нельзя оспаривать патогенность организма, выявляемого при инфекциях кровотока, A. baumannii часто выявляется в образцах мокроты пациентов с ИВЛ. Это затруднительное положение патогенности усложняет лечение этих высокоустойчивых организмов, поскольку многие терапевтические стратегии связаны со значительной токсичностью. Смертность, связанная с госпитализацией, составляет 8–23%, но в отделении интенсивной терапии она составляет 10–43% [5, 6].Хотя в большинстве исследований не было продемонстрировано статистически значимой разницы между пациентами, проходящими случай, и контрольными субъектами, все исследования действительно показали более высокую смертность среди пациентов. Несмотря на отсутствие последовательной статистической поддержки результатов, следует предположить, что A. baumannii не менее важен, чем другие патогены, выделенные от пациентов. Решение о лечении на основе результата клинической культуры остается за клиницистом, и критерии для принятия решения в этом отношении не будут рассматриваться в этой статье.Мы постараемся обсудить варианты лечения, используя доступные клинические данные (Таблица 1). Читателю рекомендуется ознакомиться с исследованиями in vitro и на животных для получения дополнительной информации.

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Специальные терапевтические варианты

Сульбактам. Из ингибиторов β-лактамаз сульбактам обладает наибольшей внутренней бактерицидной активностью в отношении изолятов A. baumannii [4]. Результаты клинических исследований документально подтвердили эффективность сульбактама (коммерчески доступного в США в комбинации с ампициллином) при легкой или тяжелой инфекции A. baumannii. Урбан и др. [7] сообщили об одном из самых ранних опытов использования ампициллина-сульбактама и отметили, что 9 из 10 пациентов, которые были серьезно больны и получали искусственную вентиляцию легких, продемонстрировали клиническое улучшение при использовании ампициллин-сульбактама в дозировке 3 г амициллина и 1.5 г сульбактама внутривенно каждые 6-8 часов. Схемы, содержащие сульбактам, оказались сопоставимы со схемами с другими препаратами, когда инфекционные организмы были чувствительны к сульбактаму у пациентов с пневмонией A. baumannii и инфекциями кровотока [8–10]. Исследование, проведенное в Израиле, показало, что лечение ампициллин-сульбактамом было единственной статистически значимой переменной, связанной со снижением смертности у пациентов с инфекцией кровотока A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью [11].Сообщалось о неоднозначных результатах использования сульбактама для лечения менингита A. baumannii , и это, вероятно, связано с нарушением проникновения лекарства. Оптимальная дозировка сульбактама для лечения серьезных инфекций A. baumannii неизвестна, но большинство авторов рекомендуют не менее 6 г в день в разделенных дозах для пациентов с нормальной функцией почек (Таблица 1). Еще предстоит определить, являются ли более высокие дозы более эффективными или снижают риск резистентности, или даже следует ли использовать ампициллин-сульбактам в комбинации с другими агентами (как рекомендовано другими) [8].

Карбапенемы. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых исследований, карбапенемы (имипенем, меропенем или дорипенем) остаются одним из наиболее важных вариантов лечения серьезных инфекций, вызванных A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Они обладают превосходной бактерицидной активностью и стабильностью по отношению к ряду b-лактамаз. К сожалению, повышение устойчивости к карбапенемам создает терапевтические проблемы, особенно с учетом того, что большинство A.baumannii , устойчивые к карбапенемам, также устойчивы к большинству других антибиотиков (кроме полимиксинов или тигециклина). Чувствительность к карбапенемам колеблется от> 90% до 32% в зависимости от географического региона и тестируемого карбапенема [12–16]. Расхождения в восприимчивости между карбапенемами хорошо описаны. Норсков-Лауритсен и др. [13] сообщили, что 13% изолятов были устойчивы к имипенему, а 23% — к меропенему. Напротив, Ikonomidis et al [16] сообщили, что 59% изолятов были чувствительны к меропенему, тогда как только 32% были чувствительны к имипенему.При принятии решения о лечении необходимо четкое понимание местных паттернов восприимчивости и достаточная лабораторная поддержка для тестирования интересующих карбапенемов. Нельзя приравнивать результаты имипенема к меропенему. Клиническое влияние противоречивых результатов проиллюстрировано в отчете о клиническом случае Lesho et al [17]. Они описывают смертельный случай пневмонии A. baumannii , при которой меропенем вводили на основании чувствительности к имипенему, однако позже было доказано, что изолят устойчив к меропенему.Дорипенем — новый карбапенем с эквивалентной активностью in vitro против изолятов A. baumannii . Однако не видно никаких преимуществ дорипенема по сравнению с имипенемом и меропенемом [18]. Противоречивые результаты между дорипенемом и имипенемом или меропенемом были получены в отношении нескольких изолятов A. baumannii [18].

Аминогликозиды. Амикацин и тобрамицин — это 2 агента, которые, по-видимому, сохраняют активность против многих A.baumannii . Как и в случае со всеми противомикробными агентами и патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, резистентность растет, и для подтверждения активности требуется тестирование на чувствительность. Недавний анализ тестирования дискордантной восприимчивости, проведенный Акерсом и др. [19], вызвал некоторые серьезные опасения по поводу автоматизированного тестирования активности аминогликозидов против A. baumannii. Процент изолятов с чувствительностью к амикацину составил 53% по данным Vitek 2 (bioMérieux), по сравнению с только 17% по данным Etest (AB Biodisk) и микроразведению в бульоне [19].Результаты были аналогичными для тобрамицина, но гентамицин не обнаружил никаких несоответствий. Тобрамицин сохранил самые высокие показатели общей восприимчивости [19].

Аминогликозиды не часто используются в качестве отдельных агентов для лечения, а профили токсичности часто препятствуют их применению (особенно при более длительных курсах лечения). Было много споров о пользе этих агентов при пневмонии, но подробный обзор этого вопроса выходит далеко за рамки данной статьи. Одно исследование Gounden et al [20] продемонстрировало сравнительную активность и токсичность тобрамицина при лечении A.baumannii с колистином. В этом исследовании 32 пациента (ретроспективная когорта) получали терапию в каждой группе. Они не обнаружили статистически значимых различий в смертности в отделениях интенсивной терапии (общая внутренняя смертность в пользу колистина), повышении сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем или времени до микробиологического очищения [20].

Эффективность ингаляционных антибиотиков, включая аминогликозиды, за пределами популяции муковисцидоза вызывает все больший интерес.К сожалению, существует очень мало клинических данных для ингаляционных аминогликозидов (за исключением пациентов с муковисцидозом). Тоби (Novartis Pharmaceuticals), особый состав ингаляционного тобрамицина, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения псевдомонадных инфекций у пациентов с муковисцидозом. Hallal и др. [21] исследовали эффективность ингаляционного по сравнению с внутривенным тобрамицином, как в комбинации с внутривенным β-лактамом, в пилотном рандомизированном исследовании ( n = 10).Все 5 пациентов в группе ингаляционного тобрамицина выжили, но только 3 выжили в группе внутривенного тобрамицина. Однако следует отметить, что эти 2 пациента имели более высокие показатели полиорганной дисфункции [21]. Исторически сложилось так, что аминогликозиды использовались в основном в комбинированной терапии, и, по крайней мере, для Pseudomonas aeruginosa монотерапия, по-видимому, уступает другим агентам.

Полимиксины. К сожалению, знакомство с этим старым классом антибиотиков сейчас растет во многих частях мира.Полимиксины включают колистин или полимиксин E и полимиксин B, и этот класс лекарств оказался спасительным средством для лечения грамотрицательных бактерий с высокой лекарственной устойчивостью. Колистин чаще всего используется в Соединенных Штатах, и его вводят внутривенно в виде пролекарства, известного как колистиметат натрия (CMS). Сульфат колистина используется местно, но, что наиболее важно, это также форма, которую следует использовать в лаборатории для тестирования чувствительности. Текущие контрольные точки Института клинических и лабораторных стандартов для колистина составляют ≤2 мкг / мл (чувствительный) и ≥4 мкг / мл (устойчивый).

К настоящему времени опубликован широкий спектр обсервационных исследований клинической эффективности и токсичности колистина для лечения современных грамотрицательных бактерий [4]. Эффективность колеблется от ~ 55% до> 80% в зависимости от исследования и, по-видимому, равна эффективности других антибиотиков в аналогичных группах населения. Нефротоксичность и нейротоксичность остаются ключевыми проблемами для увеличения использования в эпоху патогенов с множественной лекарственной устойчивостью [22]. Нефротоксичность — это особая проблема для людей с уже существующей почечной недостаточностью, пожилых людей и тех, кто получает сопутствующие нефротоксины.Многие авторы, сообщавшие о применении колистина, были приятно удивлены его переносимостью. Как уже обсуждалось в другом месте, дозирование остается непонятным, поскольку составы препаратов в разных странах различаются [23]. Текущие парентеральные препараты в Соединенных Штатах доступны либо как Coly-Mycin M для парентерального введения (Parkdale Pharmaceuticals), либо в виде дженериков от различных производителей. Рекомендуемая дозировка составляет 2,5–5,0 мг / кг в день основания колистина в 2–4 приема (что эквивалентно 6.67–13,3 мг / кг в день CMS) у пациентов с нормальной функцией почек. По-прежнему требуется дополнительная работа, чтобы определить идеальную дозировку колистина для внутривенного введения для поддержания эффективности и минимизации токсичности. Имеются многообещающие данные об использовании ингаляционных CMS в качестве дополнительного лечения пневмонии, вызванной множественной лекарственной устойчивостью A. baumannii . Однако по-прежнему требуются дополнительные данные. Опасения по поводу токсичности легких, распределения лекарств, проникновения в альвеол, возникновения резистентности и отбора организмов, по своей природе устойчивых к колистину, оправданы и все еще нуждаются в разъяснении [24].Согласно недавнему предупреждению FDA о здоровье, те, кто назначают небулайзерную CMS, должны использовать ее сразу после приготовления, чтобы предотвратить накопление активной формы колистина, которая может быть токсичной для легких.

Хотя A. baumannii менингит остается необычной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, его заболеваемость растет, и он часто вызывается микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью [25]. Карбапенемы следует использовать для лечения этих инфекций, если организм чувствителен, с интратекальными или внутрижелудочковыми аминогликозидами или без них.В случаях, устойчивых к карбапенемам, рекомендуется внутривенное введение полимиксина (колистина или полимиксина B) плюс интратекальный или внутрижелудочковый полимиксин или аминогликозид с внутривенным введением рифампицина или без него [25]. К настоящему времени опубликованы многочисленные серии случаев и отчеты о благоприятном профиле эффективности и токсичности внутрижелудочкового / интратекального колистина [25, 26]. Химический менингит встречается редко. Дозировка, рекомендованная Американским обществом инфекционных болезней для взрослых, составляет 10 мг колистина в день или 5 мг полимиксина B [27].

Тигециклин. Тигециклин — первый антибиотик нового класса, известный как глицилциклины. Это полусинтетическое производное миноциклина, ингибирующее 30S субъединицу рибосомы. Его преимущество перед другими тетрациклиновыми антибиотиками заключается в его способности обходить традиционные механизмы устойчивости к тетрациклину — отводящие насосы tet (AE) и tet (K) и детерминанты tet (O) и tet (M). которые обеспечивают рибосомную защиту и, следовательно, обладают более широким спектром действия.Недавние глобальные данные in vitro показывают, что минимальная ингибирующая концентрация 90% (MIC ₉₀ ) для устойчивых к карбапенемам изолятов A. baumannii составляет 2 мкг / мл [28]. Контрольные точки чувствительности по данным Института клинических и лабораторных стандартов еще не определены. Несмотря на активность тигециклина in vitro против A. baumannii , клинические данные остаются ограниченными. Исследования носят наблюдательный характер и часто омрачены эффектами комбинированной антибактериальной терапии [29].Сообщалось о положительных клинических ответах на серьезные инфекции [30]. Однако из-за быстрого перемещения тигециклина в ткани после внутривенного введения мы рекомендуем избегать использования одного тигециклина для лечения инфекций кровотока, вызванных A. baumannii (особенно, если МПК ≥1 мкг / мл) [31]. Средние максимальные стационарные концентрации в сыворотке составляют всего 0,63 мкг / мл из-за большого объема распределения [4].

Тетрациклины. Миноциклин и доксициклин доступны для внутривенной инфузии, и миноциклин одобрен FDA для использования при инфекциях, вызываемых acinetobacter.Тест на чувствительность in vitro требуется для каждого агента, чтобы продемонстрировать чувствительность. Тетрациклин нельзя использовать в качестве суррогатного маркера, потому что многие изоляты, устойчивые к тетрациклину, оказались чувствительными к миноциклину [32]. Как и в случае с аминогликозидами, Akers et al [33] также сообщили о противоречивых результатах чувствительности между микроразведением бульона и Etest / дисковой диффузией среди всех 3 протестированных агентов. В исследовании Хоули и др. [34] было изучено 142 изолятов A. baumannii , выделенных американскими солдатами.Они обнаружили, что МИК _{, 90,} для миноциклина составляла 4, по сравнению с 8 для тигециклина и> 16 для доксициклина, что подтверждает концепцию клинического использования при инфекциях, вызванных A. baumannii [34]. Клинические данные по миноциклину и доксицилину неожиданно ограничены. Одно исследование продемонстрировало успех у 7 из 8 пациентов, получавших миноциклин от раневых инфекций, а другое исследование показало, что 6 из 7 пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией успешно лечились одним из этих агентов [32].

Комбинированная терапия

Значительное количество времени и энергии было потрачено на изучение комбинированной терапии для лечения инфекции A. baumannii . Большая часть текущей информации получена в результате исследований in vitro или на животных. Есть удивительно ограниченные данные сравнительных исследований с участием человека A. baumannii инфекций. Petrosillo и др. [35] сделали хороший обзор колистина по сравнению с комбинированной терапией. Они нашли только 4 соответствующих клинических исследования, и только одно исследование продемонстрировало какую-либо статистическую значимость в отношении смертности в пользу монотерапии.Неоднородность комбинаций и изученных инфекций, а также небольшое количество вовлеченных пациентов очень затрудняют интерпретацию [35]. Bassetti et al [36] провели проспективное несравнительное исследование комбинации колистин-рифампицин с участием тяжелобольных пациентов с пневмонией и бактериемией. Они наблюдали уровень клинического и микробиологического ответа 76% при уровне смертности 21%. Считается, что все результаты находятся в пределах ранее сообщенных диапазонов результатов лечения.Несравнительный характер исследования затрудняет какие-либо конкретные выводы. Lee et al [37] сообщили об успешном лечении комбинированной терапией карбапенем-сульбактамом у 4 пациентов (1 из которых получал меропенем, а 3 — имипенем), несмотря на то, что все изоляты проявляли резистентность к обоим агентам. Falagas et al [38] провели ретроспективное когортное исследование с участием пациентов, получавших лечение колистином по сравнению с колистин-меропенемом. Они не обнаружили разницы в результатах между двумя группами; однако количество пациентов, получавших монотерапию, было небольшим.В целом данных in vitro и in vivo доступно гораздо больше, чем данных клинических исследований, что делает проблематичным прямое применение этих данных для оказания клинической помощи. Обобщая обширную информацию in vitro, можно сказать, что наиболее важные данные о комбинированной терапии относятся к колистину и рифампицину или карбапенему [4, 39]. Из-за отсутствия хорошо контролируемых сравнительных испытаний комбинированной терапии для инфекций, вызванных A. baumannii , мы не можем дать никаких конкретных рекомендаций, касающихся различных агентов, доступных для терапии.

β-лактамы пролонгированного введения

В связи с появлением устойчивости к антибиотикам широкого спектра действия у видов Acinetobacter и нехваткой новых антибактериальных средств больший акцент был сделан на оптимизации использования имеющихся в настоящее время агентов. Значительное внимание было обоснованно направлено на использование фармакокинетических и фармакодинамических параметров для адаптации дозирования антибактериальных препаратов. Этот логический подход учитывает характеристики препарата, патогена и хозяина.Несмотря на многолетние знания и понимание зависимости противомикробной активности, зависящей от времени, а не от концентрации, врачи только недавно изменили дозировку своих антибиотиков в попытке включить эти принципы.

Появляется клиническая литература по использованию β-лактамов с длительной инфузией для лечения грамотрицательных бактерий, особенно цефепима, пиперациллин-тазобактама и карбапенемов (меропенема, имипенема и дорипенема). Одним из ключевых преимуществ β-лактамов для расширенной инфузии является способность достигать концентраций лекарства выше МПК в течение более длительного времени для менее восприимчивых организмов, особенно для тех, у которых МПК составляет от 4 мкг / мл до 16 мкг / мл.Например, Ли и др. [40] показали, что вероятность достижения бактерицидной цели с меропенемом, которая соответствует МИК T > не менее 40%, увеличивается с 64% до 90%, когда время инфузии составляет 1 g увеличивается с 0,5 ч до 3 ч для организма с MIC 4 мкг / мл (чувствительная точка разрыва). Важно отметить, что модельные исследования, в которых используются данные пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией, подтверждают эти выводы и показали, что, увеличивая дозу меропенема до 2 г каждые 8 ​​часов и увеличивая время инфузии до 3 часов, бактерицидная цель может быть достигнута в течение длительного периода времени. микроорганизмов с МПК 16 мкг / мл (промежуточная контрольная точка) [41].Имеются также данные для имипенема расширенной инфузии. И имипенем, и меропенем имеют короткий период полураспада (≤4 ч), что ограничивает их пригодность для инфузий более 3 ч. Напротив, у дорипенема более длительный период полувыведения [18], и в лицензионных исследованиях его вводили в виде расширенной инфузии. Несмотря на моделирование и ретроспективные клинические исследования, которые показали преимущества для β-лактамов с длительным вливанием [42], проспективных клинических исследований пока нет. Следует также подчеркнуть, что фармакокинетические и фармакодинамические преимущества β-лактамов при длительной инфузии ослабляются у пациентов с нарастающей почечной недостаточностью, что является частой сопутствующей патологией у пациентов с инфекцией Acinetobacter , госпитализированных в отделения интенсивной терапии.Наконец, неизвестно, снизит ли использование карбапенемов для длительной инфузии возникновение устойчивости к антибиотикам у Acinetobacter ; однако многообещающие результаты существуют для Pseudomonas aeruginosa [43].

Сводка

Acinetobacter Инфекции по-прежнему трудно поддаются лечению. Распространенность штаммов, устойчивых к лекарствам, увеличивается, а варианты лечения все более ограничиваются. Эффективная терапия остается вероятной, когда доказана восприимчивость организма.Последние данные позволяют предположить, что для некоторых агентов единственный метод тестирования может привести к неверным результатам восприимчивости и побудить клинициста выбрать потенциально неэффективный агент. Из-за некоторых необычных и потенциально токсичных вариантов необходимо поддерживать высокий индекс подозрительности для инфекции A. baumannii и мудро выбирать эмпирическую терапию. Задача клинициста состоит в том, чтобы объединить местные образцы восприимчивости с наиболее эффективными агентами. Использование комбинированной терапии, как эмпирической, так и целевой, еще предстоит продемонстрировать, и, надеюсь, будущие исследования прояснят большее количество окончательных и практических вариантов.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. A.P. был консультантом Abbott Molecular и Ortho-McNeil-Janssen. Ю.Ф .: Никаких конфликтов.

Список литературы

1,.

Acinetobacter baumannii : эпидемиология, устойчивость к противомикробным препаратам и варианты лечения

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

46

(8)

(стр.

1254

—

1263

) 2,,,,.

Факторы риска и влияние внутрибольничных инфекций кровотока acinetobacter baumannii в отделении интенсивной терапии для взрослых: исследование случай-контроль

,

J Hosp Infect

,

2009

, vol.

73

(стр.

143

—

150

) 3,,.

Основные характеристики пациентов с высокоустойчивыми Acinetobacter baumannii

,

Am J Infect Control

,

2002

, vol.

30

(7)

(стр.

386

—

390

) 4,,.

Acinetobacter baumannii : появление успешного возбудителя

,

Clin Microbiol Rev

,

2008

, vol.

21

(3)

(стр.

538

—

582

) 5,.

Приписываемая смертность Acinetobacter baumannii : больше не является спорным вопросом

,

Crit Care

,

2007

, vol.

11

(3)

стр.

134

6,,.

Приписываемая смертность от инфекций Acinetobacter baumannii у тяжелобольных пациентов: систематический обзор сопоставленных когортных исследований и исследований случай-контроль

,

Crit Care

,

2006

, vol.

10

(2)

стр.

R48

7« и др.

Влияние сульбактама на инфекции, вызванные устойчивостью к имипенему Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

167

(2)

(стр.

448

—

451

) 8,,,,.

Сравнение ампициллин-сульбактама и имипенема-циластатина для лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, вызванной acinetobacter

,

Clin Infect Dis

,

2002

, vol.

34

(11)

(стр.

1425

—

1430

) 9,,,,.

Ампициллин / сульбактам в сравнении с полимиксинами для лечения инфекций, вызванных устойчивостью к карбапенемам Acinetobacter spp.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, т.

61

(6)

(стр.

1369

—

1375

) 10,,.

Эпидемиология, резистентность и исходы бактериемии Acinetobacter baumannii , леченной имипенем-циластатином или ампициллин-сульбактамом

,

Фармакотерапия

,

2001

, vol.

21

(2)

(стр.

142

—

48

) 11« и др.

Нозокомиальная множественная лекарственная устойчивость Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока: факторы риска и исход лечения ампициллин-сульбактамом

,

J Hosp Infect

,

2003

, vol.

54

(1)

(стр.

32

—

38

) 12« и др.

Активность трех карбапенемов in vitro против недавних бактериальных изолятов от тяжелобольных пациентов в шведских больницах

,

Scand J Infect Dis

,

2006

, vol.

38

(10)

(стр.

853

—

859

) 13,,.

Антимикробная чувствительность тигециклина и препаратов сравнения к бактериальным изолятам, собранным в рамках исследования TEST в Европе (2004–2007 гг.)

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(2)

(стр.

121

—

130

) 14,,,.

Определение эпидемической клональности среди штаммов с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa в программе MYSTIC (США, 1999–2003 гг.)

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2004

, vol.

49

(3)

(стр.

211

—

216

) 15,,, et al.

Вспышка комплексной инфекции Acinetobacter baumannii-calcoaceticus с множественной лекарственной устойчивостью в системе здравоохранения США, связанной с военными операциями в Ираке

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(12)

(стр.

1577

—

1584

) 16,,,,.

Несоответствие активности меропенема и имипенема Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2006

, vol.

28

(4)

(стр.

376

—

377

) 17,,,.

Fatal Acinetobacter baumannii инфекция с дискордантной восприимчивостью к карбапенемам

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

41

(5)

(стр.

758

—

759

) 18,.

Дорипенем

,

Clin Infect Dis

,

2009

, т.

49

(2)

(стр.

291

—

298

) 19« и др.

Ошибки тестирования устойчивости и чувствительности к аминогликозидам в комплексе Acinetobacter baumannii-calcoaceticus

,

J Clin Microbiol

,

2010

, vol.

48

(4)

(стр.

1132

—

1138

) 20,,,,.

Безопасность и эффективность колистина по сравнению с тобрамицином при множественной лекарственной устойчивости Acinetobacter baumannii инфекций

,

BMC Infect Dis

,

2009

, vol.

9

стр.

26

21« и др.

Аэрозольный тобрамицин в лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии: пилотное исследование

,

Surg Infect Larchmt

,

2007

, vol.

8

(1)

(стр.

73

—

82

) 22,.

Колистин: возрождение полимиксинов для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

40

(9)

(стр.

1333

—

1341

) 23« и др.

Колистин: вновь появляющийся антибиотик от грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Lancet Infect Dis

,

2006

, vol.

6

(9)

(стр.

589

—

601

) 24,,,,.

Антибиотики в аэрозольной форме для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии

,

Curr Opin Infect Dis

,

2009

, vol.

22

(2)

(стр.

154

—

158

) 25« и др.

Ведение менингита, вызванного устойчивыми к антибиотикам видами Acinetobacter

,

Lancet Infect Dis

,

2009

, vol.

9

(4)

(стр.

245

—

255

) 26« и др.

Менингит после нейрохирургии с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii Менингит успешно лечится интратекальным колистином.Новый случай и систематический обзор литературы

,

Int J Infect Dis

,

2009

27,,, et al.

Практическое руководство по ведению бактериального менингита

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

39

(9)

(стр.

1267

—

1284

) 28,,.

Активность тигециклина и препаратов сравнения in vitro против глобальной коллекции грамотрицательных и грамположительных организмов: оценка и надзорное исследование тигециклина с 2004 по 2007 год

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2009

, vol.

65

(3)

(стр.

288

—

299

) 29,,,.

Тигециклин для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (включая устойчивые к карбапенемам) Acinetobacter : обзор научных данных

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(1)

(стр.

45

—

55

) 30« и др.

Тигециклин в лечении инфекций от грамотрицательных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Infect

,

2009

, vol.

58

(4)

(стр.

273

—

284

) 31« и др.

Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока при приеме тигециклина: предупреждающий отчет

,

J Antimicrob Chemother

,

2007

, vol.

59

(1)

(стр.

128

—

131

) 32,.

Миноциклин — старый препарат нового века: акцент на метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA) и Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(5)

(стр.

395

—

401

) 33« и др.

Тестирование чувствительности к тетрациклину и гены устойчивости в изолятах комплекса Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus из военного госпиталя США

,

Antimicrob Agents Chemother

,

2009

, vol.

53

(6)

(стр.

2693

—

2695

) 34« и др.

Чувствительность штаммов acinetobacter, выделенных из развернутой U.S. военнослужащие

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, т.

51

(1)

(стр.

376

—

378

) 35,,.

Сравнение монотерапии колистином и комбинированной терапии: данные микробиологических исследований, исследований на животных и клинических исследований

,

Clin Microbiol Infect

,

2008

, vol.

14

(9)

(стр.

816

—

827

) 36« и др.

Колистин и рифампицин в лечении инфекций, вызываемых Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

61

(2)

(стр.

417

—

420

) 37« и др.

Комбинированная терапия карбапенем-сульбактамом для пациентов в критическом состоянии с бактериемией с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii : четыре клинических случая и исследование синергии комбинации in vitro

,

Фармакотерапия

,

2007

, vol.

27

(стр.

1506

—

1511

) 38,,,,.

Эффективность и нефротоксичность монотерапии колистином vs.Комбинированная терапия колистин-меропенемом при грамотрицательных бактериальных инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Microbiol Infect

,

2006

, vol.

12

(12)

(стр.

1227

—

1230

) 39« и др.

Тест синергии меропенема и сульбактама in vitro против клинических изолятов Acinetobacter baumannii

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2005

, vol.

52

(4)

(стр.

317

—

322

) 40,,,.

Популяционный фармакокинетический анализ и оптимизация режима дозирования меропенема у взрослых пациентов

,

J Clin Pharmacol

,

2006

, vol.

46

(10)

(стр.

1171

—

1178

) 41,,.

Сравнение фармакодинамики меропенема у пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией после введения трехчасовой инфузией или болюсной инъекцией

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(4)

(стр.

1337

—

1339

) 42,,.

Пиперациллин-тазобактам при инфекции Pseudomonas aeruginosa : клинические последствия стратегии расширенного дозирования

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(3)

(стр.

357

—

363

) 43,,,,,.

Оптимизация соотношения минимальная концентрация меропенема / МИК для подавления устойчивости in vitro Pseudomonas aeruginosa

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(12)

(стр.

4920

—

4927

)

© 2010 Американского общества инфекционистов

Инфекции, вызванные Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью: Текущие данные о вариантах лечения и роли фармакокинетики / фармакодинамики в оптимизации дозы

Основные моменты

•

Синергия in vitro наблюдается только у части пациентов с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) А.baumannii штаммов.

•

Большинство обсервационных исследований не показали дополнительных преимуществ комбинированной терапии.

•

Нет надежных данных рандомизированных контролируемых исследований в поддержку комбинированной терапии.

•

Некоторые новые агенты являются многообещающими вариантами лечения MDR A. baumannii .

•

Оптимизированная для PK / PD терапия, вероятно, потребуется для обеспечения успешного лечения.

РЕФЕРАТ

Acinetobacter baumannii остается трудноизлечимым патогеном, который представляет собой серьезную проблему для врачей и требует затрат для системы здравоохранения. Отсутствуют данные о клинической эффективности, которые помогли бы выбрать оптимальное лечение для инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) A. baumannii . Целью данной статьи был обзор недавней литературы по лечению инфекций MDR A. baumannii и новых агентов, находящихся на стадии разработки, а также обсуждение клинических данных, подтверждающих их использование.Колистин широко изучался как монотерапия или как часть комбинированной терапии, но его использование ограничено из-за нефротоксичности. Клиническая польза комбинированной терапии, будь то эмпирическая или таргетная, еще предстоит продемонстрировать из-за отсутствия окончательных доказательств в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Большинство доступных клинических исследований являются ретроспективными, и в них отсутствуют контрольные группы, что обеспечивает низкую степень доказательности. Новые агенты, такие как цефидерокол, плазомицин, эравациклин и комбинация сульбактам / ETX2514, являются многообещающими вариантами лечения различных инфекционных патологий, вызванных MDR A.baumannii , но их еще предстоит оценить в РКИ. Лучшее понимание фармакокинетики / фармакодинамики «старых» антибиотиков необходимо для оптимизации их режимов дозирования с целью максимального уничтожения бактерий, минимизации токсичности и улучшения клинических исходов.

Ключевые слова

Acinetobacter baumannii

Множественная лекарственная устойчивость

MDR

Лечение

Терапия

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

Полный текст

© 2019 Elsevier B.V. и Международное общество химиотерапии. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Антибиотик, используемый для лечения туберкулеза, может быть лечением супербактерий

Исследователи

USC обнаружили, что старый антибиотик может быть новым мощным средством против смертельной супербактерии, благодаря инновационному методу скрининга, который лучше имитирует условия внутри человеческого тела.

Антибиотик рифабутин «очень активен» в борьбе с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii , важной причиной опасных для жизни инфекций в медицинских учреждениях, как выяснили исследователи.

Исследование опубликовано сегодня в журнале «Nature Microbiology».

«Рифабутин существует уже более 35 лет, и никто никогда раньше не изучал его на инфекций Acinetobacter », — сказал первый автор Брайан Луна, доцент кафедры молекулярной микробиологии и иммунологии Медицинской школы Кека при Университете Южной Калифорнии. «Забегая вперед, мы можем найти много новых антибиотиков, которые были пропущены за последние 80 лет, потому что скрининговые тесты, использованные для их обнаружения, были неоптимальными.”

Противотуберкулезный антибиотик получил вторую жизнь как средство от супербактерий

Рифабутин используется для лечения туберкулеза, особенно у людей с ВИЧ / СПИДом, которые не переносят препарат рифампицин. Он включен в Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения — самых безопасных и эффективных лекарств, необходимых в системе здравоохранения.

До сих пор его не судили против A. baumannii , который появился во время войны в Ираке как супербактерий, убивающий войска в военных лечебных учреждениях. Acinetobacter вызывает пневмонию, менингит и инфекции кровотока; пациенты, как правило, нуждаются в длительном пребывании в больнице и инвазивных устройствах, таких как катетеры и вентиляторы.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, ежегодно A. baumannii является причиной около 2% из 99 000 случаев смерти в США от внутрибольничных инфекций.

Одна из причин, по которой суперсила рифабутина против супербактерий была упущена из виду, — это современные методы скрининга, говорят исследователи.С 1940-х годов новые или существующие антибиотики тестировались на бактериях, выращиваемых в «богатой культуральной среде», бульоне или геле с питательными веществами, которые ускоряют процесс за счет быстрого роста бактерий.

«Но бактерии внутри человеческого тела растут по-разному, — сказал Брэд Спеллберг, главный врач Медицинского центра округа Лос-Анджелес + USC и старший автор исследования. Таким образом, команда разработала новый тип среды с ограничением питательных веществ, которая лучше имитирует условия внутри тела.Они выдвинули гипотезу, что более реалистичные СМИ могут разоблачить антибиотики со скрытыми сильными сторонами.

Рифабутин доказал свою эффективность в качестве препарата

Acinetobacter

Они обнаружили, что рифабутин был очень активен против A. baumannii , выращенных в средах с ограничением количества питательных веществ, а также в тканях животных, но не эффективен против бактерий, выращенных в более часто используемых средах.

Ученые обнаружили, что рифабутин использует уникальную стратегию «троянского коня», чтобы заставить бактерии активно импортировать лекарство внутрь себя, минуя бактериальную защиту внешних клеток.Этот «насос», который импортирует лекарство, действует только в более человекоподобных средах. Исследователи обнаружили, что в традиционных питательных средах с высоким содержанием железа и аминокислот подавляется активность помпы.

«Рифабутин можно немедленно использовать для лечения таких инфекций, потому что он уже одобрен FDA, дешевый и непатентованный и доступен на рынке», — сказал Спеллберг. «Но мы хотели бы видеть рандомизированные контролируемые испытания на людях, чтобы доказать его эффективность, поэтому мы точно знаем, так или иначе».

Помимо Спеллберга и Луны, другими авторами исследования являются Босул Ли, Амбер Улхак, Чун Ян, Пегги Лу, Джаки Ченг, Трэвис Нильсен, Джухён Лим, Вариса Кетфан, Хёнджин Эо, Розмари Ше и Николас Скандалис, все Медицинской школы Кека при Университете Южной Калифорнии; Малина Баковски и Кейс Макнамара из Calibr, Исследовательский институт Скриппа, в Ла-Хойя; и Винсент Требоск, Кристиан Кеммер, Серджио Локиуро и Гленн Дейл из BioVersys AG в Базеле, Швейцария.

Исследование было поддержано Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (гранты R01AI139052, R01AI130060 и R01AI117211 BS), Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (контракт BAA HHSF223201710199C) и Фондом Билла и Мелинды Гейтс (OPP1107194).

Раскрытие информации: Luna, Spellberg и Nielsen владеют долей в ExBaq, которая разрабатывает рифабутин для внутривенного введения для клинического использования. USC имеет финансовую заинтересованность в ExBaq. Дейл, Требоск, Кеммер и Локиуро владеют акциями биофармацевтической компании BioVersys AG.

Больше историй о: Здравоохранение, молекулярная биология

Место ассоциации колистин-рифампицин в лечении менингита Acinetobacter Baumannii с множественной лекарственной устойчивостью: тематическое исследование

Лечение Acinetobacter baumannii менингит является важной проблемой из-за накопление устойчивости этих бактерий и низкая менингеальная диффузия некоторых противомикробных средств, требующая использования эффективной комбинации противомикробных препаратов для искоренения этих видов.Мы сообщаем о случае нозокомиального менингита Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью, который успешно лечился с помощью внутривенного и интратекального колистина, связанного с рифампицином.

1. Общие сведения

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], устойчивость к антибиотикам является одной из трех наиболее важных проблем со здоровьем. Лечение менингита Acinetobacter baumannii (Ab) представляет собой серьезную проблему, особенно из-за способности бактерий вырабатывать резистентность и низкой доставки антибиотиков через гематоэнцефалический барьер.ВОЗ зарегистрировала Acinetobacter baumannii как внутрибольничный патоген, устойчивость которого к антибиотикам представляет угрозу для здоровья населения [2]. Мы сообщаем о случае послеоперационного менингита Acinetobacter baumannii (MR-Ab) с множественной лекарственной устойчивостью, который успешно лечился с помощью внутривенного и интратекального колистина в сочетании с рифампицином.

2. Изложение дела

42-летняя женщина с политравматическими повреждениями черепа и грудной клетки в результате дорожно-транспортного происшествия была госпитализирована в хирургическое отделение интенсивной терапии военного учебного госпиталя имени Мухаммеда V в Рабате.

При поступлении пациент имел 5 баллов по шкале комы Глазго, двусторонние переломы височных костей, двусторонние ушибы лобных долей головного мозга, пневмоцефалия, пневмоспин, обширная ишемия всего правого полушария и экстрадуральная гематома размером 15 мм. срочно дренирован (рисунок 1).

Биологические испытания показали лейкоцитоз с 22 000 клеток на микролитр и С-реактивный белок с концентрацией 66 миллиграммов на литр. Пациент принимал цефтриаксон 2 г / сут + гентамицин 160 мг / сут в течение 7 дней.

На восьмой день после поступления у пациента наблюдались пики лихорадки (39,5 ° C) и обильные гнойные выделения из легких на рентгенологическом изображении. Лейкоциты в ее крови увеличились (33000 клеток на микролитр), а уровень С-реактивного белка составил 156 миллиграммов на литр. Пациенту не проводилось измерение прокальцитонина из-за стоимости тестирования; только C-реактивный белок использовался для мониторинга воспаления.

Были выполнены посевы крови и бактериологическое исследование бедренного катетера, трахеального аспирата (ТА) и спинномозговой жидкости (ЦСЖ) (люмбальная пункция проводилась в положении лежа на боку).

Цитобактериологическое исследование спинномозговой жидкости выявило лейкоцитов 700 на кубический миллиметр с 73% нейтрофилов и 27% лимфоцитов. Количество эритроцитов 11200 на кубический миллиметр. Уровень глюкозы в спинномозговой жидкости составлял 0,6 грамма на литр, а концентрация белка — 2,30 грамма на литр.

При окрашивании ЦСЖ по Граму обнаружены редкие грамотрицательные коккобациллы. Культура CSF обнаружила обильные ростки MR-Ab, продуцирующие карбапенемазу. Штамм MR-Ab CSF был чувствителен к колистину (MIC колистина = 1.5 мкг мкг / мл), рифампицин (МПК рифампицин = 4 мкг г / мл), нетилмицин, амикацин и ампициллин + сульбактам, в то время как он был устойчив к котримоксазолу, тикарциллину, тикарциллин + клавулановая кислота, пиперациллин + пиперациллин , цефепим, цефтазидим, имипенем, гентамицин (10 мкл г), тобрамицин, ципрофлоксацин и хлорамфеникол.

В культуре ТА выделен штамм MR-Ab 107 КОЕ / мл, чувствительный только к колистину [минимальная ингибирующая концентрация (МИК) колистина = 1.5 мкг мкг / мл] и рифампицин. Штамм 106 КОЕ / мл фенотипа дикого типа Pseudomonas aeruginosa был выделен также на культурах ТА. Аналогичный штамм MR-Ab был выделен на посеве катетера центральной бедренной дорожки и на культуре крови (Таблица 1).