Лечение опухолей кроветворной системы: ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ

ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ

Различные виды гематологических заболеваний требуют специфичных подходов. В каждом случае врач определяет свои методы и технологии оказания помощи пациенту.

Лечение больных острым лейкозом необходимо начинать сразу же после подтверждения диагноза, поскольку при отсутствии терапии заболевание развивается очень быстро. Терапия должна проводиться в специализированном гематологическом стационаре, имеющем необходимый опыт работы и соответствующее оснащение. Основное содержание лечения острого лейкоза — это химиотерапия, направленная на уничтожение лейкозных (бластных) клеток в организме больного. Кроме химиотерапии используют ряд вспомогательных методов в зависимости от состояния больного: переливание компонентов крови (эритроцитов, тромбоцитов), профилактику инфекционных осложнений, уменьшение проявлений интоксикации и др.

Программа лечения острого лейкоза включает два этапа:

1) Индукция ремиссии.

Индукционная терапия — химиотерапия, направленная на максимальное уничтожение лейкозных клеток, с целью достижения полной ремиссии.

2) Химиотерапия после достижения ремиссии.

Химиотерапия после достижения ремиссии обеспечивает предупреждение рецидива острого лейкоза.

На этом этапе лечения могут быть использованы различные подходы: консолидация, интенсификация и поддерживающая терапия.

• Консолидация используется после достижения полной ремиссии и проводится по тем же программам, которые применялись при индукции ремиссии.
• Интенсификация предполагает применение более активной химиотерапии, чем при индукции ремиссии.
• Поддерживающая терапия предполагает использование химиотерапевтических препаратов в дозах, меньших по сравнению с этапом индукции, но в течение более длительного периода времени.

Кроме стандартных методов лечения существуют также и другие терапевтические подходы:

1. Высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых кроветворных клеток (аутологичных или аллогенных).
2. Трансфузии лимфоцитов донора.
3. Немиелоаблативная трансплантация стволовых кроветворных клеток.
4. Новые лекарственные препараты (нуклеозидные аналоги, дифференцирующие средства, моноклональные антитела).

Выбор программы лечения лимфомы зависит от ее разновидности и состояния больного.

Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение врача (гематолога или онколога). Однако появление первых признаков прогрессирования заболевания: увеличения лимфатических узлов, усиления слабости, повышения температуры тела и др. являются сигналом для начала лечения. При местно распространенных стадиях часто используют радиотерапию — облучение пораженных опухолью лимфатических узлов. При генерализованных стадиях предпочтение отдают химиотерапии.

Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. Одной из наиболее распространенных программ химиотерапии является программа CHOP в сочетании с применением моноклонального антитела Ритуксимаб.

Высокоагрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение.

Одной из эффективных программ лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

В случае вторичного тромбоцитоза проводится лечение основного заболевания, вызвавшего повышение количества тромбоцитов.

Независимо от морфологического варианта и стадии лимфогранулематоза конечная цель терапии — излечение заболевания.

При I-II-й стадиях заболевания вероятность излечения очень высока, но и при далеко зашедших стадиях адекватное лечение имеет хорошие шансы на успех.

При стадиях I и IIA лечение может проводиться методами лучевой терапии ± химиотерапия.

В случае стадий IIB и IIIA применяют методы лучевой терапии или химиотерапии.

При распространенных стадиях заболевания (стадии IIIB-IV) проводится 6-8 циклов стандартной химиотерапии.

При неблагоприятном течении лимфогранулематоза эффективным методом лечения является высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией костного мозга.

Новейшие технологии пересадки кроветворных стволовых клеток используются при заболеваниях крови (лимфомах, множественной миеломе, лейкозах), нервной системы (рассенном склерозе, миастении), аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите, системной красной волчанке, скеродермии, болезни Крона, неспецифическом язвенном колите). В сочетании с высокодозной иммуносупрессивной терапией методика пересадки стволовых клеток позволяет достичь превосходных результатов при большинстве аутоиммунных заболеваний.

В ходе лечения полностью устраняется главная причина заболевания — больные клетки иммунной системы, уничтожающие собственные здоровые ткани организма. Затем пациенту производят трансплантацию заранее заготовленных кроветворных стволовых клеток, полученных из костного мозга или крови. Стволовые клетки способны к многократному делению и длительному функционированию в организме пациента. Потомки кроветворных стволовых клеток дифференцируются в различные виды клеток крови и иммунной системы. Поэтому после введения кроветворных стволовых клеток у пациента восстанавливается здоровая иммунная система. В результате у больных, которым не помогали самые современные лекарства, в большинстве случаев наблюдается прекращение прогрессирования заболевания и значительное улучшение качества жизни.

Трансплантация кроветворных стволовых клеток применяется и при онкологических заболеваниях системы крови, где она помогает провести максимально интенсивное лечение опухоли химиопрепаратами, увеличивая его эффективность и предотвращая развитие нежелательных побочных эффектов. Эта область применения стволовых клеток хорошо изучена; трансплантация кроветворных стволовых клеток получила международное признание в качестве наиболее эффективного метода лечения ряда онкогематологических заболеваний.

По материалам Клиники гематологии и клеточной терапии им. А.А.Максимова

Врачи инновации наука — детям

Руководители проекта:

М.А. Масчан – директор Высшей школы молекулярной и экспериментальной медицины НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, д.м.н., профессор

Почему этот проект важен?

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – злокачественное заболевание кроветворной системы, характеризующееся неконтролируемым увеличением числа незрелых лимфоидных клеток (лимфобластов). Это самый распространенный вид лейкоза у детей. Термин «острый» означает быстрое развитие болезни. Заболевание протекает с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, вилочковой железы и других жизненноважных органов.

Медицина столкнулась с тем, что возможности для уменьшения последствий традиционной химиотерапии ОЛЛ исчерпаны. Несмотря на успехи современной терапии, в России ежегодно умирают около 200 детей, больных ОЛЛ, а среди пациентов, которые смогли победить болезнь, многие сталкиваются с тяжелыми осложнениями в результате терапии.

Что мы хотим сделать?

В США, Европе и Китае на этапе клинического внедрения находится технология таргетной иммунотерапии ОЛЛ на основе Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором (CAR-T-клетки), при которой часть клеток иммунной системы пациента начинает бороться с опухолевыми клетками.

CAR-T-клетки позволяют лимфоциту точно распознавать только опухолевые клетки, подлежащие уничтожению. Для того, чтобы атаковать именно клетку-мишень, CAR-T-клетки содержат фрагмент, который активирует Т-лимфоцит при контакте с опухолевыми клетками. Суть данного метода состоит в том, чтобы отобрать у пациента необходимые иммунные клетки, обработать их, а затем вернуть в организм уже активированными для борьбы с опухолью.

Продолжительность проекта: 2016 — настоящее время

Кому мы уже помогли?

С февраля 2017 по декабрь 2019 года в рамках научной программы «Клеточная иммунотерапия опухолей у детей» выполнен перенос технологии производства биомедицинского клеточного продукта CD19 CAR-T лимфоциты и осуществлена клиническая апробация и внедрение метода.

За период реализации программы оснащена оборудованием уникальная производственная площадка на базе лабораторий НМИЦ ДГОИ, позволяющая производить до 120 клеточных продуктов в год и выполнять полный объем исследований, необходимых для контроля качества клеточной терапии.

На базе производственных мощностей, введенных в эксплуатацию и апробированных в тестовых запусках в 2017 году, выполнено 50 циклов производства индивидуального клеточного продукта для 46 пациентов. Более 95% циклов производства аутологичных CD19 CAR-T лимфоцитов прошли успешно, терапевтический клеточный продукт прошел внутрипроцессный и финальный контроль и был признан годным к клиническому применению.

С 26 февраля 2018 года по 03 декабря 2019 года 46 пациентов в возрасте от 2 до 19 лет получили терапию CD19 CAR-T лимфоцитами. Все пациенты страдали рецидивами или резистентными формами острого лимфобластного лейкоза и не имели иных шансов на излечение, за исключением проведения экспериментальной терапии CD19 CAR-T лимфоцитами.

После введения клеточного препарата у 87% пациентов была достигнута глубокая ремиссия болезни. Полученные результаты в части эффективности и характера осложнений полностью соответствуют мировым данным по применению данного типа терапии у пациентов с рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза.

Одной из первых пациенток, получивших такую терапию в России, была Соня В. Несмотря на очень агрессивное течение лейкемии, уже через два месяца после начала терапии врачи увидели сокращение массы опухоли. В течение года мы внимательно наблюдали за Сониным состоянием, но ни один из самых чувствительных методов слежения за опухолью не зарегистрировал ничего подозрительного. Есть большие шансы на то, что опухоль полностью ушла. Сегодня Сонино состояние здоровья позволяет ей вести полноценную жизнь.

Чего нам удалось достичь?

Благодаря проекту десятки маленьких пациентов получили доступ к инновационной терапии. Мы не только перенесли технологии и их клиническое применение, но и начали собственные разработки в области создания новых конструкций для CAR терапии. Надеемся, что в ближайшие годы они станут новыми методами лечения для тяжелых и ранее неизлечимых онкологических болезней у детей и взрослых.

Очень важным оказался первый клинический опыт. Стало ясно, что лечение CAR-T лимфоцитами сопряжено с особенными побочными эффектами, профилактика и лечение которых требуют специальной диагностики, подготовки персонала и гигантских ресурсов, включая работу отделения интенсивной терапии. К сожалению, пока эффективное применение CAR-T терапии не может обойтись без побочных эффектов.

Благодаря программе, центр им. Дмитрия Рогачева стал первым и остается единственным в России центром, в котором стала доступна самая современная методика терапии острого лейкоза.

Что мы будем делать дальше?

Получены первые результаты лабораторного тестирования CAR-T лимфоцитов для иммунотерапии нейробластомы – редкой детской опухоли, плохо поддающейся стандартному лечению. Разрабатываются также оригинальные клеточные продукты для терапии других неизлечимых ранее опухолей у детей

Самый важный вопрос, на который предстоит ответить: как выбрать пациентов, которым после лечения CAR-T лимфоцитами обязательно нужна пересадка костного мозга, и определить тех, кому достаточно просто применить CAR-T. Мы очень надеемся получить ответ на этот и другие вопросы во время дальнейшей клинической апробации метода.

10 ноября 2017 г.

10 ноября 2017 г. на площадке mail.ru совместно с фондом «Наука – детям» и НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева прошла научная конференция в стиле TED посвященная «Всемирному дню науки».

Доклад «Как заставить иммунную систему атаковать опухоль», читает Масчан М.А.

Экспертная диагностика и лечение миеломной болезни в Клиническом госпитале на Яузе. Москва

В Клиническом госпитале на Яузе диагностика миеломной болезни (множественной миеломы) проводится с помощью лабораторных методов исследования (общий анализ крови, миелограмма, иммунохимический анализ), рентгенографии костей, изучения костного мозга, УЗИ органов брюшной полости и малого таза. Схема лечения миеломной болезни подбирается индивидуально для конкретного пациента с учётом особенностей каждого случая.

О развитии патологии

Миеломная болезнь (МБ) это злокачественное заболевание кроветворной системы, связанное с бесконтрольным размножением в костном мозге плазматических клеток — B-лимфоцитов и выделением ими иммуноглобулинов (антител) определенного вида. Антитела атакуют клетки собственного организма, что вызывает нарушение работы разных органов и систем, а также снижает иммунитет.

Первые клинические проявления миеломной болезни — частые инфекции, астения, снижение работоспособности часто связаны именно с проявлениями недостаточной иммунной защиты.

Множественная миелома занимает 2 место в рейтинге распространенности опухолей кроветворной системы. Подвержены заболеванию лица пожилого возраста, чаще мужчины. Причина развития МБ до конца не ясна. Считается, что в её развитии играют роль наследственность, лучевое воздействие, перенесенные вирусные инфекции, интоксикации.

Клиническая картина

Пациенты с миеломной болезнью могут предъявлять жалобы на:

• неприятные ощущения или боли в костях, позвоночнике, за грудиной;
• частые ОРВИ и другие инфекционные заболевания;
• головокружение, частые головные боли;
• нарушения зрения;
• одышку при нормальной или небольшой физической нагрузке;
• сердцебиение, общую слабость;
• повышенную утомляемость, астению, снижение веса;
• носовые кровотечения;
• беспричинную лихорадку;
• нарушения мочеиспускания;
• спонтанные переломы костей.

Диагностика миеломной болезни

Для верификации множественного миеломатоза в Клиническом госпитале на Яузе применяют следующие диагностические мероприятия:

• Лабораторные исследования:
  • Исследование клеток костного мозга (полученного в результате пункции) — миелограмма;
  • Иммунофлюоресцентные способы диагностики патологического белка;
  • Определение количества кальция в плазме;
  • Общий анализ крови;
  • Общий анализ мочи.

• Инструментальная диагностика:
  • КТ и рентгенография костей скелета;
  • УЗИ брюшной полости и органов малого таза;
  • ЭКГ;
  • ЭхоКГ.

В случае необходимости назначаются консультации смежных специалистов (гинеколога, гепатолога, кардиолога, спинального хирурга).

Диагноз миеломной болезни считается подтвержденным при наличии у пациента двух критериев из классической триады миеломатоза:

• В пунктате костного мозга диагностировано более 10% плазматических клеток;
• В результате электрофореза белков плазмы крови или мочи обнаружен сывороточный или мочевой М-компонент;
• Подтвержденный лабораторно и инструментально остеолиз (очаговое разрушение) костей.

Лечение миеломной болезни

Терапия данной патологии в Клиническом госпитале на Яузе разрабатывается индивидуально для каждого пациента и включает:

• Химиотерапию — основной вид лечения. Современная медицина предлагает различные комбинации химио- и гормонотерапии миеломной болезни. Сначала проводится инъекционная фаза, затем назначается поддерживающая терапия.
• Режим и диету. Если заболевание выявлено на ранней стадии, ограничений в физической активности и пище нет. При наличии серьезного поражения определенных органов (печень, почки, миокард) назначается щадящий режим и подбирается соответствующая диета.

Помните: соблюдая рекомендации врача и придерживаясь выбранной схемы лечения миеломной болезни, вы гарантированно улучшите качество своей жизни и замедлите дальнейшее развитие патологии.

Запишитесь на прием к гематологу Клинического госпиталя на Яузе прямо сейчас!

Цены на услуги Вы можете посмотреть в прайсе или уточнить по телефону, указанному на сайте.

НИЦ персонализированной онкологии

НИЦ персонализированной онкологии

Руководитель центра — д.м.н. Самочерных Константин Александрович.

Основные задачи центра

Научная значимость фундаментальных разработок в области онкологии в рамках работы НЦМУ «Центр персонализированной медицины» определяется использованием новейших технологий экспрессионного анализа, включая технологию геномного анализа единичных клеток (single cell sequencing) в сочетании с эпигенетическим профилированием и высокопроизводительным секвенированием.

Данные о геномной структуре солидных опухолей и опухолей кроветворной системы, полученные с использованием материала существующих и будущих биоресурсных коллекций, в сочетании с возможностью детального фенотипирования пациентов на базе входящих в Консорциум медицинских центров позволят разработать новые критерии, определяющие химио- и радиочувствительность опухолей, создать генно-диагностические системы и новые генно-инженерные препараты для терапии онкозаболеваний, определить новые генетические маркеры для персонифицированной направленной терапии ряда опухолей.

Важным разделом программы в части «Онкология» является исследование фундаментальных механизмов действия препаратов на основе создания химерных антигенных рецепторов, применение генно-модифицированных иммунных клеток и поиск методов создания биомедицинских клеточных продуктов подобного рода.

Направления работы

• Молекулярно-генетическое профилирование при опухолях ЦНС с целью персонификации комплексной терапии.
• Поиск новых молекулярно-генетических маркеров прогноза клинического течения нейроэндокринных опухолей.
• Молекулярное профилирование опухолей и пограничных новообразований поджелудочной железы и панкреатобилиарной зоны для определения персонифицированной хирургический и химиотерапевтический тактики.
• Т-лимфоциты с химерным антигенным рецептором для терапии колоректальных опухолей c использованием новой методологии биспецифичных рецепторов.
• Т-лимфоциты с химерным антигенным рецептором для терапии множественной миеломы с использованием нового типа костимулирующих доменов.
• Иммунологические маркеры как предикторы ответа на ингибиторы тирозинкиназ и мишени для терапии при миелопролиферативных заболеваниях.
• Технология секвенирования отдельных клеток (single cell sequencing) как метод определения опухолевой гетерогенности и стратегии терапии.
• Изучение иммунологического ландшафта острых лейкозов для создания индивидуального иммунологического профиля пациента с целью персонификации терапии на основе данного профиля.
• Разработка методов повышения эффективности и безопасности гаплоидентичной трансплантации костного мозга на основании изучения особенностей иммунного восстановления и клеточных иммуноадаптивных технологий.
• Разработка пептидного препарата RAS70 против мембранно-связанного HSP70 на раковых клетках для таргетной интраоперационной диагностики злокачественных новообразований.
• Разработка и создание онколитических бактериальных и вирусных штаммов для терапии новообразований кишечника, панкреатобилиарной зоны, а также опухолей головного мозга.
• Создание линейки радиофармацевтических препаратов для определения лучевого фенотипа злокачественных опухолей различных локализаций с целью персонификации противоопухолевого лечения.
• Разработка подхода к повышению отдаленных результатов лечения онкологических пациентов путем персонифицированной микробной терапии.
• Исследование роли микробиоты в развитии и прогрессировании новообразований женской половой сферы.
• Разработка нейросетевого алгоритма для ранней диагностики опухолей женской репродуктивной системы (рака шейки матки) на основе кольпоскопического скрининга.
• Создание программ анализа эндо-ультразвуковых видео- и фотоизображений на основе искусственного интеллекта для повышения диагностической точности.
• Развитие персонифицированных малоинвазивных и паллиативных эндоскопических методик для лечения опухолей панкреатобилиарной зоны и эндоскопического введения химиопрепаратов.
• Персонализация ведения онкологических больных с целью сохранения фертильности.
• Разработка персонифицированной системы поддержки принятия решений для определения тактики у пациентов со злокачественными новообразованиями различной локализации и тяжелой сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Структура центра

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

293031    

     12

     12

      1

3031     

     12

15161718192021

25262728293031

    123

45678910

     12

17181920212223

31      

2728293031  

      1

   1234

567891011

     12

891011121314

11121314151617

28293031   

   1234

     12

  12345

6789101112

567891011

12131415161718

19202122232425

3456789

17181920212223

24252627282930

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

15161718192021

22232425262728

2930     

Архивы

Апр

Май

Июн

Июл

Авг

Сен

Окт

Ноя

Дек

Метки

Настройки
для слабовидящих

Врачи назвали симптомы рака у детей :: Общество :: РБК

Фото: Кирилл Зыков / АГН «Москва»

Слабость, снижение веса, бледность, потеря массы тела, снижение упругости кожи могут быть признаками онкологических заболеваний у детей, рассказал РБК советник директора НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, академик РАН Владимир Поляков.

«К сожалению, специфических признаков злокачественного новообразования нет. Есть общий опухолевый симптомокомплекс: появляется вялость, плаксивость, снижение массы тела, наблюдается снижение тургора [упругости] кожи, бледность кожных покровов, постоянное недомогание. На первых порах эти признаки пропускают и расценивают как простудное заболевание. А потом оказывается, что у ребенка уже далеко зашедший опухолевый процесс», — объяснил он.

По словам другого детского онколога, доктора медицинских наук Игоря Долгополова, о наличии опухоли также могут свидетельствовать изменения в поведении детей, хромота, тошнота и рвота по утрам, головные боли. «В этом случае, конечно, нужно срочно обратиться к врачу и пройти комплекс обследования: анализ крови, офтальмолог, УЗИ брюшной полости и другие исследования, чтобы исключить онкологическое заболевание», — отметил он.

Долгополов уточнил, что рак у детей принципиально отличается от злокачественных опухолей у взрослых. Если у взрослых онкологические заболевания являются приобретенными, могут быть связаны с вредными условиями труда, образом жизни, то большая часть онкозаболеваний у детей врожденные, связанные с нарушениями развития плода. Кроме того, злокачественные опухоли у детей всегда развиваются очень быстро.

«Все детские опухоли быстро растущие и агрессивные. У взрослых есть понятие «рак средней степени злокачественности», «низкой степени». А у детей всегда только высокой степени. С одной стороны, это беда. С другой — благо, потому что чем быстрее растет опухоль, тем чувствительнее она к химиотерапии, потому что химиотерапия больше воздействует на быстро делящиеся клетки. А поскольку дети еще не накопили болезней, как взрослые — ни диабета, ни гипертонии, то мы можем позволить себе лечить их интенсивно и получать прекрасные результаты», — считает врач.

МАТЕРИАЛЫ КОНГРЕССОВ И КОНФЕРЕНЦИЙ: IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

IX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ВКЛАД ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В ПОВЫШЕНИЕ ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

А. М. Гарин

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

По данным МАИР, мировое число живущих в течение 5 лет онкологических пациентов составило к 2005 г. 24547000. Самые крупные когорты приходятся на больных раком молочной железы (17,9%), толстой кишки (11,5%), предстательной железы (9,6%). Соотношение между числом живущих более 5 лет и заболеваемостью — индикатор общего прогноза; это соотношение для рака молочной железы составляет 3,8; для рака толстой кишки — 2,7; для лимфом (без лимфогранулематоза) – 2,4; для рака желудка — 1,5; для рака легкого — 1,0.

Coleman et al в 2003 г. разделили по показателям 5-летней выживаемости больных с 42 разнообразными опухолями на 5 групп:

1. злокачественные опухоли губы, яичка, щитовидной железы, меланома, лимфогранулематоз (ЛГМ) — выживает 80-95% больных;
2. рак тела матки, рак молочной железы (РМЖ), рак мочевого пузыря (РМП), рак полового члена, меланома глаза, рак простаты (РП), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), рак шейки матки, рак гортани, рак слюнных желез – выживает 60-80% больных;
3. опухоли костей, почек, влагалища и вульвы, неходжкинские лимфомы, саркомы мягких тканей, колоректальный рак (РТК), опухоли полости носа, ротовой полости, носоглотки – выживает 40-60% больных;
4. опухоли языка, яичников (РЯ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), рак ротоглотки, желудка (РЖ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), миеломная болезнь (МБ) – выживает 20-40% больных;
5. опухоли мозга, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), опухоли билиарного тракта, легкого (РЛ), пищевода, печени (ПРП), плевры, поджелудочной железы (РПЖ) – выживает 3-10% больных.

Лекарственная терапия сама по себе способна излечивать небольшую часть онкологических больных — это ЛГМ, определенные типы неходжкинских лимфом, ОЛЛ, ОМЛ, герминогенные опухоли, хорионкарцинома матки.

Лекарственная терапия способна увеличить выживаемость больных с остеогенными саркомами, РМЖ, РЯ, РТК, РП, ХМЛ, ХЛЛ, МБ, cолидными опухолями в детской практике на годы.

Лекарственная терапия способна увеличить выживаемость диссеминированных больных РЛ, РЖ, ПРП, РПЖ на месяцы.

В структуре мировой онкологической заболеваемости опухоли лимфатической и кроветворной систем составляют 6,9%. Поскольку лекарственная терапия – главный метод лечения этих заболеваний из-за системности процесса, свяжем с ней конечные результаты. 5 лет в Европе выжили 77,8% больных ЛГМ, 50,5% пациентов — с неходжкинской лимфомой, 23% — с ОЛЛ, 13% — с ОМЛ, 33,6% — с ХМЛ, 63,9% — с ХЛЛ, 30,7% — с МБ. После переложения этих процентов на Российскую почву, оказалось, что число выживших 5 лет составило 9372 среди 19155 больных, страдающих этими семью онкогематологическими заболеваниями, т.е. 48,9%. От общего числа зарегистрированных за год онкологических больных эта группа составила 2,05%.

За 10 лет в Европе выживаемость больных ЛГМ увеличилась на 11%, неходжкинской лимфомой — на 6%, ХЛЛ — на 8%, острыми лейкозами — на 7%.

Программа EUROCARE собрала данные 45 популяционных регистров из 20 европейских стран о 24620 детях со злокачественными опухолями. Проанализированы 24 формы опухолей, 13 из которых составляют 68% от всех опухолей (более 2/3). Более 75% больных прожили 5 лет. Только при 3 формах опухолей выживаемость оказалась ниже 50% — при ХМЛ (47%), при ОМЛ (45%), при опухолях коры надпочечников (45%). Выживаемость детей с опухолями в меньшей степени, чем у взрослых пациентов, зависит от стадии во время постановки диагноза, и в большей степени — от эффективности лечения. Химиотерапия – интегрированная часть лечения опухолей у детей. Выделить ее роль трудно. Назовем опухоли, в лечении которых не обойтись без химиотерапии (в скобках указана 5-летняя выживаемость): ОЛЛ (79%), ЛГМ (94%), неходжкинская лимфома (79%), нейробластома (62%), ретинобластома (91%), опухоль Вилмса (84%), остеогенная саркома (66%), саркома Юинга (69%), рабдомиосаркома (67%), герминогенные опухоли яичка (99%), яичников (92%) (Gatta et al. , 2003). В США общая выживаемость детей с опухолями улучшилась за 25 лет с 56% в 1975 г. до 79% в 2000 г. (Jemal, 2005).

В 2003 г. в России среди детей были зарегистрированы 2500 новых онкологических больных, это 0,5% от всех новообразований у взрослых. Явный недоучет, возможно, объясним оказанием помощи детям в общих педиатрических учреждениях. В большинстве стран рак у детей составляет 1,5% от всех опухолей у взрослых. Засчитаем в пользу химиотерапии еще 1% излеченных от общего числа онкологических больных.

Герминогенные опухоли в мире диагностируются у 49000 пациентов (0,8% от всех опухолей у мужчин), умирают – 9000 больных. Соотношение умирающих и вновь регистрируемых в развитых странах составляет 0,09. В Европе 5-летняя выживаемость варьирует от 71% (в Эстонии) до 96,3% (в Норвегии). В России в 2003 г. зарегистрированы 1249 больных, данные о смертности не приводятся.

С учетом возможности излечить герминогенные опухоли у женщин в 70%, а также хорионкарциному матки – в 90%, обозначим еще 1% от всех опухолей, которые контролируются химиотерапией.

РМЖ (составляет 23% от всех новообразований у женщин) — 1150000 новых случаев в 2002 г.: 360000 – в Европе, 260000 – в северной Америке, 46000 – в России. В США излечиваются 85% больных. Общеевропейский показатель выживаемости – 75%. Адъювантная химиотерапия и эндокринная терапия улучшают 5-летнюю выживаемость на 15% у пациентов со II и III стадиями. В России эти стадии составляют 70% при постановке диагноза (это 32000 больных). Теоретически адъювантная химио- и эндокринная терапии позволяют улучшить хирургические результаты у 4500 пациентов (1% от всех регистрируемых больных).

Число метастатических опухолей из ежегодной когорты больных РМЖ складывается следующим образом: 25% — при первичной диагностике (IV, IIIB стадии), 10% — из числа оперированных больных с I стадией, 30% — со II-ой и 50% — с IIIA. Эта цифра в России достигает 6000 человек. Больные с метастатическим РМЖ, леченные лекарственным методом, живут от 2 до 4 лет в зависимости от локализации метастазов: дольше — при костных метастазах, 2 года – при висцеральных метастазах; медиана выживаемости – 2,5 года; 15% больных выживают 5 лет.

РТК – 9,4% от всех опухолей в мировом списке (1023000 новых больных). 5-летняя выживаемость в Европе составляет 45-49%, в США — 63-64%. Показатель выживаемости улучшился к 2000 г. на 15%. Эти результаты американские онкологи объясняют совершенствованием ранней диагностики и адъювантной химиотерапией. При II и III стадиях РТК адъювантная химиотерапия (FOLFOX4) улучшает выживаемость на 10% по сравнению с чисто хирургической группой. Это еще 1% от общего числа заболевших, у которых лекарственная терапия вносит свой вклад в излечение.

Контингенты диссеминированных больных РТК значительны: 25% при первичной диагностике + больные после хирургического лечения (10% больных — с I стадией + 30% больных со II стадией + 65% больных с III стадией). Применительно к Российским данным — это 29000 из 50600 больных.

Главный метод лечения этой категории пациентов — лекарственная терапия. Медиана выживаемости больных с метастазами РТК без химиотерапии — 5-6 мес., при использовании комбинации FU+LV — 12 мес., после комбинаций IRI+FU+LV – 14 мес., при режиме IRI+OXA – 17,4 мес., при схеме FOLFOX 4 – 19,5 мес., при сочетании режима IFL с бевацизумабом – 20,3 мес., при комбинации режима FOLFOX 4 с бевацизумабом и цетуксимабом – 24 мес.

Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия увеличивает 5-летнюю выживаемость больных с остеогенными саркомами до 60%, хирургическое лечение способно привести к выздоровлению лишь 20% больных. Вся популяция больных с остеогенными саркомами, так же как и саркома Юинга – объект для назначения химиотерапии. Это еще 1% от общего числа онкологических больных.

Ежегодно в мире регистрируются 680000 новых больных РП. Умирают 220000. Выживают 5 лет – 65,4%. После диссеминации по костям умирают 75% пациентов. На гормонотерапию отвечают 70% больных в IV стадии, продолжительность эффекта – 18 мес. 20% пациентов остаются гормонозависимыми в течение 5 лет. После развития гормонорезистенстности больные живут в связи с применением химиотерапии от 6 до 12 мес. Применение гормонов при локальных формах улучшает выживаемость на 11%. Это еще 1% в пользу лекарственной терапии.

РЯ – наиболее фатальная гинекологическая опухоль; в мире у женщин занимает 6-ое место по частоте и 7-ое – по показателям смертности. В 2002 г. выявлены 204000 новых случаев, 125000 больных умерли. Отношение умерших к заболевшим — 0,6. У 60-65% больных РЯ диагностируются в III и IV стадиях. 5 лет после операции и химиотерапии выживают 20-30% с III стадией и 10-20% — с IV стадией. (Nensley et al., 2005) Химиотерапия — обязательная составная часть лечения. Практикой доказано, что все больные со стадиями, начиная с IC, а также IIA,B,C должны получать химиотерапию после операции. Выживаемость этой группы — 45%. Химиотерапия – основной метод лечения больных в III и IV стадиях. Выжившие 5 лет — лишь небольшая часть заболевших. Борьба идет за увеличение медианы выживаемости всей когорты пациентов. Современные комбинации «таксаны + карбоплатин/цисплатин» приводят к эффекту у 70-75% больных, в том числе полным регрессиям — в 30-50% случаях. Медиана выживаемости составляет 35-36 мес.

РЖ по мировым данным ежегодно диагностируется у 934000 больных, 700000 человек погибают. Соотношение смертности и частоты равно 0,74.

5-летняя выживаемость больных при РЖ в Европе составляет 20% у мужчин и 25,4% — у женщин, в странах западной Европы — 24%, в восточной Европе – 16%, в США – 33%, в Японии, стране, где внедрен масс-скрининг, – 52%. Увеличение выживаемости на 8% по сравнению с 1990 г. европейскими эпидемиологами объясняется не улучшением адъювантной химиотерапии и совершенствованием хирургической техники, а снижением послеоперационной летальности. Локорегиональные рецидивы наблюдаются после радикальной операции у 41% больных. В программе McDonald et al. 603 больных были рандомизированы на две группы: 1) только оперированные (IB-III стадии) и 2) получавшие послеоперационное облучение (45Gy) и химиотерапию (FU+LV). Медиана выживаемости составила 27 мес. и 36 мес. соответственно.

Больные диссеминированным РЖ живут 5-6 мес. на поддерживающей терапии, при лечении с использованием режимов на основе Txt, FU, IRI – 8-9 мес.

РЛ – главный онкологический киллер. В мире ежегодно заболевают более 1300000 млн. человек, умирают — 1200000 млн. Соотношение числа умерших к регистрируемым равно 0,87. Средняя выживаемость в Европе составляет 10%, в США — 21% у мужчин и 26% — у женщин.

По данным Национального Ракового Института США 50% больных немелкоклеточным РЛ операбельны, 25% — резектабельны, выживают 5 лет – 12,5% от всех больных. Адъювантная химиотерапия с платиновыми производными улучшает на 4-5% хирургические результаты.

При IIIB и IV стадиях больные с поддерживающей терапией живут 4 мес.; 1 год выживают 10%. При использовании стандартных дуплетов на основе цисплатина или карбоплатина с этопозидом или паклитакселом или доцетакселом или винорельбином медиана выживаемости достигает 9-10 мес., в год выживают 30% больных. Нам удалось у небольшой группы больных поднять медиану выживаемости до 20 мес. при использовании комбинации цисплатина с этопозидом или гемцитабином в сочетании с канглайтом: 41% больных прожили >2 лет.

Выявлен вариант аденокарциномы – бронхиолоальвеолярный рак, который оказался высокочувствительным к гефинитибу (Ирессе).

При мелкоклеточном РЛ с локализацией процесса только в грудной клетке с помощью химиотерапии в сочетании с облучением удается излечить 5% заболевших и добиться медианы выживаемости в 23 мес.

РПЖ – фатальная форма рака, регистрируется ежегодно у 232 тыс. больных, умирают 227 тыс. Соотношение умерших к регистрируемым — 0,97; 5-летняя выживаемость составляет 3,8% у мужчин и 4,6% у женщин, резектабельны — 5-20%. Облучение в сочетании с химиотерапией (Gem+FU+LV) повышает медиану выживаемости оперированных больных с 11 мес. до 21 мес. (Pister et al., 2003). Медиана выживаемости при распространенном РПЖ без химиотерапии – 4 мес., при использовании комбинаций на основе гемцитабина — 7-8 мес., единичные пациенты выживают 1 год.

Итак, химиотерапия ответственна за излечение 10% вновь регистрируемых онкологических пациентов. Существенен вклад химиотерапии в продление жизни больных РМЖ, РЯ, РТК. Противоопухолевый эффект при РЖ, РЛ, РПЖ скромен, медиану выживаемости диссеминированных больных редко удается довести до 1 года.

Рак крови — виды и варианты лечения

Что такое рак крови?

Здоровые клетки крови включают в себя баланс различных типов клеток.

Большинство раковых заболеваний крови, также называемых гематологическими раками, начинаются в костном мозге, где образуется кровь. Рак крови возникает, когда аномальные клетки крови начинают бесконтрольно расти, нарушая функцию нормальных клеток крови, которые борются с инфекцией и производят новые клетки крови.

Типы рака крови

Три основных типа рака крови — лейкемия, лимфома и миелома:

Лейкемия — это рак крови, который возникает в крови и костном мозге.Это происходит, когда в организме вырабатывается слишком много аномальных белых кровяных телец и нарушается способность костного мозга вырабатывать эритроциты и тромбоциты.

Неходжкинская лимфома — это рак крови, который развивается в лимфатической системе из клеток, называемых лимфоцитами, типа белых кровяных телец, которые помогают организму бороться с инфекциями.

Лимфома Ходжкина — это рак крови, который развивается в лимфатической системе из клеток, называемых лимфоцитами. Лимфома Ходжкина характеризуется наличием аномального лимфоцита, называемого клеткой Рида-Штернберга.

Множественная миелома — это рак крови, который начинается в плазматических клетках крови, типе лейкоцитов, вырабатываемых в костном мозге.

Симптомы рака крови

Некоторые общие симптомы рака крови включают:

• Лихорадка, озноб
• Постоянная утомляемость, слабость
• Потеря аппетита, тошнота
• Необъяснимая потеря веса
• Ночные поты
• Боль в костях / суставах
• Дискомфорт в животе
• Головные боли
• Одышка
• Частые инфекции
• Кожный зуд или кожная сыпь
• Увеличение лимфатических узлов в области шеи, подмышек или паха

Варианты лечения и терапии рака крови

Лечение рака крови зависит от типа рака, вашего возраста, скорости прогрессирования рака, места его распространения и других факторов.Некоторые распространенные методы лечения рака крови включают:

Трансплантация стволовых клеток : Трансплантация стволовых клеток вводит в организм здоровые кроветворные стволовые клетки. Стволовые клетки можно собирать из костного мозга, циркулирующей крови и пуповинной крови.

Химиотерапия : В химиотерапии используются противоопухолевые препараты, которые препятствуют и останавливают рост раковых клеток в организме. Химиотерапия при раке крови иногда включает одновременное назначение нескольких препаратов по установленной схеме.Это лечение также может быть проведено перед трансплантацией стволовых клеток.

Лучевая терапия : Лучевая терапия может использоваться для уничтожения раковых клеток или для облегчения боли или дискомфорта. Его также можно назначить перед трансплантацией стволовых клеток.

Узнайте больше о лечении лейкемии, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы и множественной миеломы

Аллогенная трансплантация стволовых клеток | Общество лейкемии и лимфомы

Аллогенная трансплантация стволовых клеток включает перенос стволовых клеток от здорового человека (донора) в тело пациента после высокоинтенсивной химиотерапии или облучения. Пожертвованные стволовые клетки могут поступать как от родственного, так и от неродственного донора.

Перед трансплантацией аллогенных стволовых клеток пациент проходит курс химиотерапии, а иногда и лучевой терапии. Это кондиционирующее лечение проводится для уничтожения любых оставшихся раковых клеток в организме. Это помогает ослабить иммунную систему пациента, чтобы не дать организму отторгнуть пожертвованные клетки после трансплантации. Это также позволяет донорским клеткам перемещаться по кровотоку в костный мозг, где донорские клетки начнут расти и производить новые клетки крови, включая эритроциты, тромбоциты и лейкоциты.Этот процесс называется «приживлением».

При успешной трансплантации донорские стволовые клетки могут заменить стволовые клетки в костном мозге. Это также может обеспечить единственное долгосрочное излечение пациента. Одним из преимуществ трансплантации аллогенных стволовых клеток является то, что после того, как пожертвованные клетки приживаются в организме пациента, они создают новую иммунную систему. Донорские клетки производят лейкоциты, которые атакуют любые оставшиеся раковые клетки в организме пациента. Это называется эффектом «трансплантат против опухоли».”И это может быть даже более важным, чем очень интенсивный режим кондиционирования, который применяется для уничтожения раковых клеток. Это преимущество может иметь место только при трансплантации аллогенных стволовых клеток.

Возможные осложнения

Одним из осложнений аллогенной трансплантации является то, что организм пациента — несмотря на лечение для подавления иммунной системы — может отторгать пожертвованные стволовые клетки до того, как они смогут прижиться в костном мозге. Иммунные клетки пациента могут воспринимать клетки донора как чужеродные и разрушать их.

Еще одним осложнением аллогенной трансплантации является то, что иммунные клетки от донора (трансплантата) могут атаковать здоровые клетки в организме пациента (хозяина). Это называется «болезнь трансплантат против хозяина» (РТПХ). Чаще всего РТПХ повреждает кожу, кишечник, печень, мышцы, суставы и глаза. Болезнь трансплантат против хозяина может быть легкая, умеренная или тяжелая. Существуют методы лечения РТПХ, но у некоторых пациентов РТПХ не поддается лечению и может привести к летальному исходу.

Аллогенные трансплантации стволовых клеток пожилым людям или пациентам с плохим здоровьем встречаются относительно редко. Это связано с тем, что кондиционирующая терапия перед трансплантацией обычно плохо переносится такими пациентами, особенно с плохо функционирующими внутренними органами. Однако трансплантация аллогенных стволовых клеток пониженной интенсивности может быть подходящим лечением для некоторых пожилых или более больных пациентов.

Ссылки по теме

Метформин улучшает дефектный гемопоэз и задерживает образование опухолей у мышей с анемией Фанкони | Кровь

В настоящее время обнаружено большинство генов, ответственных за FA, и раскрываются многие из их биохимических функций. ^2,3 Сеть FA состоит по крайней мере из 21 белка, который служит для поддержания стабильности генома, увеличения выживаемости стволовых клеток и подавления рака и функционально интегрирован с генами, участвующими в наследственном раке груди и яичников (например, BRCA1 и BRCA2 ). Несмотря на эти научные открытия, в лечении пациентов с FA у людей или предотвращении недостаточности костного мозга был достигнут незначительный прогресс. Трансплантация костного мозга в настоящее время является единственной лечебной терапией гемопоэтических осложнений заболевания, но когда она выполняется без соответствующего донора-брата или сестры, она часто сопровождается как краткосрочными, так и долгосрочными заболеваниями. ¹ Среди этих осложнений очень высок риск вторичного рака. ³⁸ Синтетические андрогены использовались в течение многих лет для поддержки функции костного мозга и улучшения цитопении у подгруппы пациентов с FA. ^39,40 Однако эти исходы ограничены неполными или временными ответами, а также неприемлемыми побочными эффектами и токсичностью. Генная терапия остается многообещающим подходом для лечения FA, ⁴¹ , но до настоящего времени не было сообщений о клиническом успехе, несмотря на селективное преимущество генно-скорректированных стволовых клеток при этом заболевании.Кроме того, как отмечалось ранее, успешное лечение недостаточности костного мозга не уменьшает тяжесть или риск негематопоэтических последствий ФА, особенно высокий риск солидных опухолей. ³⁸ Таким образом, очевидно, что для FA необходимы новые терапевтические подходы, которые позволяют лечить или предотвращать недостаточность костного мозга и рак. ^8,9,20,37,42

Здесь мы показываем, что широко используемый лекарственный препарат от диабета метформин улучшает кроветворение и задерживает образование опухолей у мутантных мышей Fancd2 ^{— / —} .Следует отметить, что метформин является первым соединением, улучшающим оба этих фенотипа ЖК: оксиметолон, ⁹ ресвератрол, ⁸ активатор сиртуина, ²⁰ и N -ацетилцистеин ⁴² — все они улучшают гематопоэз108 1 — / — мышей, но ни одна из них не снижает заболеваемость опухолью. Напротив, антиоксидант темпол задерживает рак при ЖК, но не улучшает кроветворение. ³⁷ Наши результаты показывают, что метформин может улучшать оба этих ключевых фенотипа FA, и что его полезное действие было специфическим для мышей с мутантом FA.Напротив, оксиметолон и активатор сиртуина SRT3025 в равной степени влияют как на стволовые клетки дикого типа, так и на мутантные стволовые клетки, ^9,20 , что указывает на то, что их механизмы действия не нацелены на патофизиологию недостаточности костного мозга FA. Кроме того, особенно интересно, что хроническое введение метформина значительно увеличивает частоту HSC у взрослых мышей Fancd2 ^{— / —} . Потеря HSC в FA лежит в основе недостаточности костного мозга и представляет собой прогрессирующий процесс, который распространяется от подросткового возраста до взрослого возраста. ^5,6,9 Появляется все больше данных, подтверждающих, что эта прогрессирующая потеря HSC может начаться внутриутробно. ^8,43,44 Хотя величина спасения HSC метформином относительно невелика, этот препарат демонстрирует уникальную способность восстанавливать количество HSC в послеродовой жизни у мышей FA.

Специфичность действия метформина и структурно родственного соединения аминогуанидина в защите мутантных клеток FA можно объяснить нашим наблюдением, что оба соединения, по-видимому, избирательно уменьшают повреждение ДНК в клетках FA.Это демонстрируется дозозависимым снижением спонтанного образования радиальных хромосом и хромосомных разрывов в линии клеток FA человека, обработанной любым соединением.

Точный механизм, с помощью которого метформин и аминогуанидин уменьшают повреждение ДНК в клетках ЖК, остается неясным, хотя здесь мы представляем доказательства того, что детоксикация альдегида может быть важной частью защитного эффекта, обеспечиваемого как метформином, так и аминогуанидином.Эндогенно продуцируемые альдегиды, включая ацетальдегид и формальдегид, явно генотоксичны для мутантных клеток FA. ^11,12,29,45 Мы обнаружили, что фармакологическое ингибирование Adh5, основного фермента, ответственного за клеточную детоксикацию формальдегида, вызывает разрыв хромосом и радиальные образования в клетках FA. Важно отметить, что метформин устранял этот дефект в физиологически значимых концентрациях. Учитывая, что химически родственное производное гуанидина аминогуанидин также было способно блокировать токсичность формальдегида, предположительно посредством хорошо описанной реакции Манниха, ^15,31 наши данные согласуются с гипотезой о том, что метформин действует, по крайней мере, частично через механизм поглощения альдегида.Удивительно, что метформин также мягко защищал клетки пациентов с FA от остановки роста, вызванной MMC. Это могло быть из-за высвобождения производного перекисного окисления липидов альдегида 4-гидрокси-2-ноненаля, связанного с обработкой MMC ⁴⁶ и / или метанолом (который мог окисляться до формальдегида) во время активации MMC. ⁴⁷ Однако также возможно, что метформин может действовать через другие механизмы, ослабляя фенотип FA. Например, метформин сильно активирует AMPK, киназу, которая, как известно, играет важную роль в защите HSC от геномной нестабильности. ²¹ Следует отметить, что в нашем предыдущем анализе транскриптома HSPC ⁹ информационная РНК, кодирующая SLC22A3 , один из мембранных транспортеров, важных для захвата метформина, ^34,48 преимущественно обогащена HSPC в 12,3 раза, по сравнению с клетками цельного костного мозга. Таким образом, возможно, что метформин может оказывать свое действие непосредственно на HSPC. Эффекты метформина на кроветворную систему Fancd2 ^{— / —} , включая усиление покоя в HSPC и повышение способности клеток костного мозга формировать КОЕ-S, напоминают эффекты ресвератрола, другого известного активатора AMPK. ¹⁹ Таким образом, возникает соблазн предположить, что метформин и ресвератрол могут оказывать свои гематопоэтические преимущества через сигнальный путь AMPK. Однако это не объясняет всех эффектов метформина, поскольку метформин задерживает образование опухолей у мышей Fancd2 ^{— / —} , тогда как ресвератрол этого не делает. Недавно мы обнаружили, что ингибиторы трансформирующего фактора роста β (TGF-β) могут защищать HSC у мышей и пациентов с FA, изменяя баланс негомологичного соединения концов и гомологичной рекомбинации. ⁴⁹ Хотя неизвестно, что метформин напрямую влияет на передачу сигналов TGF-β, несколько сообщений указывают на взаимодействия между путями LKB1 / AMPK и TGF-β. ⁵⁰ Другие механизмы, с помощью которых метформин может действовать для защиты мышей FA, включают следующее: снижение активности активности митохондриального комплекса 1, ¹⁴ , таким образом, потенциально снижая окислительное повреждение ДНК ^51,52 ; поддержка роста HSC in vitro путем переключения метаболического баланса между окислительным фосфорилированием и анаэробным гликолизом ⁵³ ; и подавление воспалительных путей, ⁵⁴ , которые, как полагают, способствуют недостаточности костного мозга при FA. ⁵⁵ Будущие исследования потребуются, чтобы определить, ответственны ли один или несколько из этих известных механизмов в дополнение к тушению альдегида за положительные эффекты метформина на ЖК.

Несмотря на эту неопределенность в отношении точного механизма защиты метформином, можно привести убедительные аргументы в пользу клинических испытаний метформина для защиты пациентов с ФА от недостаточности костного мозга и туморогенеза. Метформин имеет превосходные показатели безопасности в свете его широкого клинического применения для лечения сахарного диабета в течение более двух десятилетий.В нашей доклинической модели метформин превосходит текущий стандарт лечения — оксиметолон. Терапия оксиметолоном не оказала значительного влияния на показатели периферической крови мышей FA через 6 месяцев. ²⁰ Его преимущества стали очевидны только после 17 месяцев лечения. ⁹ Напротив, метформин улучшил показатели периферической крови всего через 6 месяцев терапии.

Остается ответить на несколько важных вопросов. Оптимальная доза метформина для терапии ФА и профилактики заболеваний неизвестна.Если метформин действует преимущественно как поглотитель альдегидов, более высокие дозы могут быть оптимальными, а хорошо переносимая высокая доза может быть легко определена на основе данных о применении и токсичности. Также неизвестно, когда начало лечения метформином будет наиболее эффективным: до начала недостаточности костного мозга или только после развития анемии. Наконец, потенциальный синергизм между метформином и анаболическими андрогенами, нынешним золотым стандартом терапии, не изучался. Эти взаимодействия трудно предсказать напрямую, поскольку андрогены ускоряют клеточный цикл стволовых клеток, ⁹ , тогда как метформин увеличивает покой.

Наши результаты могут также иметь отношение к использованию метформина среди населения в целом в качестве химиопрофилактического препарата против старения и рака. ⁵⁶ Ранее не сообщалось, что метформин защищает геном от повреждения ДНК и мутации. Однако такая деятельность будет иметь большое значение для объяснения того, почему это возможно.

Онлайн-версия этой статьи содержит дополнение с данными.

Расходы на публикацию этой статьи были частично оплачены за счет оплаты страницы. Поэтому и исключительно для того, чтобы указать на этот факт, данная статья помечена как «реклама» в соответствии с разделом 18 USC 1734.

Опыт работы в одном учреждении от UCLA

Предпосылки . Дозозависимый ответ делает определенные детские опухоли головного мозга подходящими мишенями для высокодозной химиотерапии с аутологичным спасением гемопоэтических стволовых клеток (HDCT-AHSCR). Методы . Клинические исходы и токсичность были проанализированы ретроспективно для 18 последовательных пациентов ≤19 лет, получавших HDCT-AHSCR в UCLA (1999–2009). Результатов . Средний возраст пациентов составил 2,3 года. У четырнадцати были первичные и 4 рецидивирующие опухоли: 12 нервно-эмбриональных (7 медуллобластом, 4 примитивных нейроэктодермальных опухоли и пинеобластома), 3 глиальных / смешанных и 3 опухоли зародышевых клеток. У восьми пациентов была начальная общая и семь субтотальных резекций. HDCT в основном состояла из карбоплатина и / или тиотепа-этопозида ().Девять пациентов перенесли одиночный AHSCR и девять ≥3 тандемов. Вероятность трехлетнего отсутствия прогрессирования и общая выживаемость составляли 60,5% ± 16 и 69,3% ± 11,5. Десять пациентов с полной ремиссией до AHSCR были живы / здоровы, тогда как 5 из 8 пациентов с поддающимся измерению заболеванием умерли (средний период наблюдения: 2,3 года). Девять из 13 выживших избежали радиации. Режимы одиночной AHSCR имели большую токсичность, чем ≥3 AHSCR (). Заключение . HDCT-AHSCR играет решающую, хотя и ограниченную роль в некоторых случаях опухолей головного мозга у детей с плохим прогнозом и полными / частичными ремиссиями перед трансплантацией.

1. Введение

Определенные детские опухоли головного мозга, такие как опухоли примитивного нейроэктодермального происхождения, продемонстрировали дозозависимый ответ на химиотерапию [1–3], и принципы высокодозной химиотерапии с спасением стволовых клеток были применены к этим педиатрическим опухолям головного мозга так же, как и к другим твердым опухолям. опухоли [4–6]. Высокодозная химиотерапия с аутологичным спасением гемопоэтических стволовых клеток (HDCT-AHSCR) успешно применялась у детей с рецидивирующими / рефрактерными или плохими прогнозами медуллобластом, примитивными нейроэктодермальными опухолями (PNET), атипичными тератоидными / рабдоидными опухолями и центральной нервной системой ( ЦНС) опухолей половых клеток (ГКТ) [7–17].Однако эффективность этой стратегии лечения опухолей ЦНС глиального происхождения, таких как глиомы высокой степени злокачественности и эпендимомы, менее обнадеживающая [18–21]. Схемы HDCT, описанные в литературе, различаются, но в основном состоят из миелоабляции на основе алкилаторов, включая тиотепа (ТТ) с ингибиторами топоизомеразы или без них [8, 13, 18–20, 22, 23]. Другие агенты могут быть рационально применены в химиотерапии перед HDCT в зависимости от типа опухоли, такие как винкристин (VCR) и метотрексат (MTX) для медуллобластом или темозоломид (TMZ) для глиом [1, 4, 6, 11, 12, 19, 21 , 22, 24].Различная интенсивность режимов и количество миелоаблаций / AHSCR потенциально могут привести к различным исходам и профилям токсичности.

Гистотипы заболевания, режимы HDCT и характеристики пациентов значительно различались в опубликованных сериях [11, 12, 19, 22]. Тем не менее, достижение положительных результатов обычно более вероятно у пациентов без признаков заболевания / статуса минимальной остаточной болезни во время спасения стволовых клеток [5, 23]. Из-за этого, за исключением высокочувствительных к химиотерапии поражений, таких как GCT [13], степень хирургической резекции может играть решающую роль в клинических исходах.Хирургическое вмешательство также может использоваться для вторичного осмотра до или после трансплантации, поскольку МРТ может выявить связанные с лечением гетерогенно усиливающиеся поражения, очевидно неотличимые от прогрессирования заболевания [6, 8, 25]. Таким образом, дополнительное долгосрочное наблюдение является обязательным для более точного измерения результатов.

HDCT-AHSCR особенно привлекателен для лечения опухолей головного мозга у детей, поскольку он может допускать пропуск лучевой терапии и ее разрушительные нейрокогнитивные последствия, особенно у очень молодых [7, 8, 18].Его также можно использовать в качестве связующего звена для более молодых пациентов с радиочувствительными поражениями. Однако острая токсичность самой высокодозной химиотерапии может быть неприемлемой; в то время как основная доза, ограничивающая подавление кроветворения, отменяется AHSCR, сообщалось о чрезмерной системной токсичности, включая летальные исходы [1, 20, 22–24]. Кроме того, современная передовая лучевая терапия менее вредна [18, 26, 27], и ее долгосрочные последствия для развивающегося мозга предположительно сравнимы с последствиями, вызываемыми высокодозной химиотерапией, которой нельзя пренебречь.

HDCT-AHSCR для лечения опухолей головного мозга у детей регулярно используется в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA) с конца 1990-х годов, и мы провели ретроспективный обзор последовательно пролеченных пациентов, чтобы обобщить опыт нашего единственного учреждения в отношении этого метода. Хотя ограниченная статистическая мощность и ретроспективный характер этого исследования являются ограничениями, оно позволяет получить ценные результаты, совпадающие с сообщенными прогностическими переменными и измерениями клинических результатов.Это рефлексивное подтверждение неоднородной и небольшой, но репрезентативной группы пациентов. Он поддерживает результаты оценки профиля токсичности различных схем, используемых в условиях стандартизированной поддерживающей терапии.

2. Методы

2.1. Пациенты

Информированное согласие было получено от всех 18 пациентов и / или родителей в соответствии с Советом по институциональному обзору UCLA (IRB # HSPC 10–000126). Все 18 последовательных педиатрических пациентов с опухолями головного мозга, которые прошли HDCT-AHSCR в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе с 1999 по 2009 годы, были включены в этот ретроспективный клинический обзор и анализ результатов (таблица 1).Были извлечены данные пациентов о демографических и клинических характеристиках, лечении и статусе заболевания до AHSCR, осложнениях после AHSCR и окончательных исходах. Для всех пациентов соответствующая клиническая информация, включая результаты лабораторных исследований, также была получена системой электронных медицинских карт больницы. В дополнение к электронной медицинской карте, клиническая информация была дополнена просмотром бумажных копий медицинских карт пациентов.

2.2. Лечение

После постановки диагноза опухоли головного мозга для всех пациентов было начато стандартное лечение в зависимости от типа и стадии опухоли (таблица 2).Показания для HDCT-AHSCR включали молодой возраст, запрещающий лучевую терапию, рецидивирующее / рефрактерное или остаточное заболевание после предварительного лечения и / или химиочувствительные первичные опухоли с плохим прогнозом. Пациенты с рецидивирующими опухолями также получали химиотерапию второй линии с дополнительным хирургическим вмешательством или без него и сначала лучевую терапию с целью достижения полной ремиссии до HDCT-AHSCR. Пациенты имели по крайней мере частичный ответ или стабильное заболевание до HDCT-AHSCR. Стволовые клетки периферической крови собирали и затем использовали во всех случаях в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток.Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор использовали для мобилизации стволовых клеток периферической крови, которые собирали, затем хранили без обработки в диметилсульфоксиде и повторно вводили после HDCT.

Восемь пациентов <3 лет, перенесших 3 тандемных AHSCR, получили миелоаблативную HDCT с карбоплатином (CP) и тиотепа (TT), которые получали один раз в день в течение 2 дней в дни −3 и −2 (Таблица 3) . Семь из этих 8 пациентов прошли 3 курса индукции каждый с VCR, цисплатином (CDDP), циклофосфамидом (CPM) (с MESNA) и этопозидом (VP). Шесть из 9 пациентов с одиночным AHSCR были кондиционированы с использованием ЦП в дни –8, –7, –6; TT и VP в дни −5, −4, −3. Два дополнительных пациента с негерминоматозными опухолями зародышевых клеток (NGGCT) получали один AHSCR после получения режимов HDCT, состоящих из TT и VP один раз в день в дни −5, −4 и −3.Другой пациент с пинеобластомой получил один аутотрансплантат после HDCT с CPM в течение 4 дней и мелфаланом в течение 3 дней. Наконец, один пациент с супратенториальной PNET, у которого было 4 тандемных AHSCR, получил HDCT с CDDP, CPM и VCR. Модификация дозы ХП была произведена для одного пациента, у которого до трансплантации была нарушена функция почек.

После AHSCR пациенты получали стандартные меры поддерживающей терапии, включая бактрим и флуконазол для профилактики пневмоцистной инфекции и оппортунистических грибковых инфекций, соответственно. Переливания облученных продуктов крови использовались для поддержания уровня гемоглобина выше 8 г / дл и количества тромбоцитов выше 20 × 10e3 / мк л или выше для активного кровотечения у всех пациентов. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор использовался после трансплантации, если у пациента был неконтролируемый нейтропенический сепсис или нейтропеническая лихорадка, не реагирующая на противомикробные препараты.Дополнительное парентеральное питание использовалось для поддержки пациентов с тяжелым желудочно-кишечным мукозитом с пониженным потреблением калорий. Дополнительная направленная на опухоль или паллиативная терапия была назначена трем пациентам после трансплантации, у которых были еще остаточные, рецидивирующие или прогрессирующие опухоли. Пациент нет. 9 пациентов с NGGCT получали дополнительную лучевую терапию для паллиативной терапии после рецидива после AHSCR (таблица 2), пациент №. 5 человек начали лечение иринотеканом, бевацизумабом и TMZ, а пациент № 8 человек лечились иринотеканом и TMZ в качестве паллиативной терапии.

2.3. Определения

Полная ремиссия (CR) определялась как разрешение первоначально обнаруживаемых опухолей без появления новых пораженных участков, измеренное с помощью МРТ. В четырех случаях минимальные остаточные гетерогенные очаги поражения после лечения, усиливающиеся на МРТ, были подозрительными на рефрактерное заболевание и были подвергнуты повторной биопсии, которая продемонстрировала отсутствие жизнеспособной опухоли и подтвердила полный ответ. Частичная ремиссия (PR) и стабильное заболевание (SD) определялись как более или менее чем 50% уменьшение произведения двух наибольших перпендикулярных диаметров опухоли соответственно.Если исходная цитология спинномозговой жидкости (ЦСЖ) была положительной, требовались два последовательно отрицательных цитологических исследования ЦСЖ для подтверждения полного или частичного ответа. Неоднократно положительный результат CSF без стойкого увеличения количества клеток был дополнительным открытием, которое квалифицировало как стабильное заболевание. Прогрессирующее заболевание определялось как увеличение> 25% площади опухоли с максимальными перпендикулярными диаметрами в любом месте остаточной области болезни по сравнению с областью немедленного предварительного лечения или по сравнению с областью наилучшего предыдущего ответа на этом участке, появление нового видимого поражения, или преобразование цитологии спинномозговой жидкости с отрицательной на положительную.Приживление нейтрофилов определяли как абсолютное восстановление числа нейтрофилов от надира до 0,5 × 10e3 / мк л или более в течение 2 дней подряд. Классификация токсичности проводилась на основе стандартных критериев токсичности Национального института рака. Выживаемость без прогрессирования оценивалась от даты первого AHSCR до даты рецидива или прогрессирования заболевания. Общая выживаемость оценивалась от даты первого AHSCR до даты смерти.

2.4. Статистика

Как выживаемость без прогрессирования (PFS), так и общая выживаемость (OS) были связаны с независимыми переменными с использованием модели пропорциональных рисков Кокса и проиллюстрированы методом Каплана-Мейера, реализованным в Stata 8.0 (StataCorp). Модели многомерной логистической регрессии были выполнены для контроля степени резекции и статуса заболевания до AHSCR. Дисперсионный анализ (ANOVA) использовался для проверки значимости различий в токсичности между одиночными и ≥3 схемами AHSCR. Это было дополнительно подтверждено непараметрическим критерием К-Уоллиса. Все значения были двусторонними и считались значимыми.

3. Результаты

3.1. Характеристики пациентов

Всего в нашей обширной базе данных по трансплантации детской крови и костного мозга было идентифицировано 18 пациентов, которым в 1999–2009 гг. Проводилось HDCT-AHSCR для лечения опухоли головного мозга.Характеристики пациентов представлены в таблице 1. Пациенты были в возрасте 0,4-19 лет на момент постановки диагноза (средний 5,6, медиана 2,3 года), и соотношение мужчин и женщин составляло 2: 1. Две трети пациентов имели нейрональные / эмбриональные опухоли (7 медуллобластом, 4 PNET и пинеобластома), у двух пациентов были анапластические глиальные опухоли (эпендимома и олигодендроглиома), у одного пациента была нейроцитома, а у трех — NGGCT. Пациенты с NGGCT были> 15 лет, а большинство остальных пациентов были моложе (<5–3 лет).Расположение этих поражений показано в Таблице 1. Только у четырех пациентов были рецидивирующие поражения; у остальных были первичные опухоли. Принципы изменения стадии применялись ко всем опухолям и выявили 4 пациентов с M2, у четырех с M3 (включая положительную цитологию спинномозговой жидкости и очаговое, субарахноидальное или лептоменингеальное распространение) и оставшихся со статусом M0 как наивысшей стадией в любое время до HDCT-AHSCR.

3.2. Лечение

Большинству пациентов было проведено первоначальное хирургическое вмешательство: у восьми пациентов была произведена общая резекция (GTR) с первой попытки, у 7 была проведена субтотальная резекция (STR), у 2 из которых последовали GTR, а у 3 пациентов NGGCT не была резецирована первоначально ( один в конечном итоге имел GTR после рецидива) (Таблица 2).У 11 пациентов было установлено вентрикуло- -брюшинных шунтов.

Для начальной химиотерапии использовались различные агенты и комбинации, как показано в Таблице 2. За исключением одного пациента с пинеобластомой, которого лечили начальной лучевой терапией и последующим темозоломидом только после рецидива (до HDCT), остальные получали химиотерапию заранее. Этот пациент с пинеобластомой был обработан CPM и мелфаланом для однократного AHSCR. Три пациента NGGCT получили начальные курсы VP, ифосфамида и CP × 6, один из которых также прошел лучевую терапию до рецидива.Эти пациенты с NGGCT были обработаны VP / TT (+ CP для пациента № 9 с рецидивирующим NGGCT) для одиночного AHSCR. Один пожилой пациент (№ 1) с медуллобластомой первоначально проходил лечение в больнице вне больницы с комбинацией CDDP, VCR, ломустина и лучевой терапии до рецидива. Пациент с рецидивирующей нейроцитомой получил начальную химиотерапию TMZ и CPM.

Остальным 12 пациентам первоначально было проведено не менее трех курсов VCR, CDDP, CPM и VP; 4 из них прошли 5 курсов с добавлением метотрексата, а 2 из этих 4 пациентов также получали TMZ.Семь из этих 12 пациентов (а также пациент № 8 с рецидивирующей нейроцитомой) получили 3 цикла высоких доз CP и TT, за каждым из которых следовала AHSCR, и один из 12 получил другой режим HDCT и × 4 AHSCR, как описано в разделе методов и показано в таблице 3. Четыре пациента, которым вводили дополнительный TMZ и / или метотрексат к начальной химиотерапии, и пациент № 1 также получали VP в дополнение к CP и TT (таблица 3) во время HDCT для AHSCR. Четыре пациента с рецидивирующим заболеванием также получали дополнительную терапию спасения перед AHSCR, как показано в таблице 2.Для одного из них HDCT с TT и CP для AHSCR также служил режимом спасения для остаточной / SD медуллобластомы.

Таким образом, половина наших пациентов получила ≥3 тандемных AHSCR с меньшим количеством предшествующей химиотерапии во время индукции и более мягкой HDCT на каждую AHSCR. Другая половина получала более сильную индукционную химиотерапию и более интенсивную HDCT перед однократной AHSCR. Эта дихотомия среди пациентов позволила нам оценить различия профилей токсичности и проверить гипотезу о том, что профили токсичности одного режима AHSCR и ≥3 тандемных режимов AHSCR различаются.

Среднее время постановки диагноза до трансплантации составляло 6 месяцев (в среднем 1 год). Среднее количество инфузированных клеток CD34 ⁺ на кг на AHSCR составляло 20 × 10e6 (диапазон: от 2 до 100 × 10e6). Среднее время между тандемными курсами составляло 29 ± 7 дней (Среднее ± SDEV, диапазон 21–53) (это по сравнению с запланированным 21 днем, в основном из-за задержки приживления кроветворения / восстановления счетчика). Приживление нейтрофилов оценивалось в среднем через 17 ± 8 (SDEV) дней после трансплантации. На момент проведения наших анализов десять пациентов не получали лучевую терапию в течение всего курса лечения.Три пациента (№ 1, 10 и 13) получили цереброспинальную лучевую терапию до AHSCR, четыре пациента (№ 2, 4, 15 и 18) получили цереброспинальную лучевую терапию после AHSCR, и один пациент (№ 9) получил лучевую терапию. как до, так и после AHSCR.

3.3. Анализ результатов

Продолжительность последующего наблюдения составила 3 ​​± 2,4 года (среднее ± SDEV, диапазон 0,9–8,9 и медиана: 2 года) после постановки диагноза и 2 ± 2,4 года после трансплантации (диапазон 0,05–8,5 и медиана: 1,1 года). ). Вероятность трехлетнего PFS и OS по AHSCR составляла 60.5% ± 16 (среднее ± стандартная ошибка) и 69,3% ± 11,5 соответственно (рисунок 1).

Мы искали связи между клиническим исходом и следующими параметрами для выявления потенциальных прогностических предикторов: возраст, пол, тип и стадия опухоли, степень хирургической резекции, режимы химиотерапии, лучевая терапия, статус заболевания до AHSCR, а также как степень токсичности как еще один измеримый конечный результат. Неоднородные характеристики пациентов и гистотипы опухолей вместе с небольшим количеством были ограничены для получения соответствующей статистической мощности для некоторых соответствующих анализов, таких как тестирование различных режимов в пределах подтипов опухолей.Тем не менее, в однофакторном анализе мы не обнаружили общих ассоциаций между возрастом, полом, типом / стадией опухоли, режимами HDCT (одиночная или ≥3 AHSCR), лучевой терапией, степенью токсичности и клиническим исходом, выраженным как ВБП и ОВ для всех 18 пациентов. .

Наши важные результаты включали сильную корреляцию между степенью начальной хирургической резекции и ВБП (Рисунок 2), а также статусом заболевания до AHSCR и клиническим исходом (как ВБП, так и ОВ, как показано на рисунках 3 (а) и 3 (б) соответственно).На рисунке 2 показаны кривые Каплана-Мейера для ВБП 15 пациентов с начальной резекцией (исключены 3 пациента с NGGCT), разделенных в соответствии с GTR и STR. Пациенты с исходным STR имеют значительно худшую ВБП, чем пациенты с GTR (отношение рисков (HR) = 9 и 95% доверительный интервал (ДИ)> 10–> 10 на пропорциональную регрессию рисков Кокса).

На рисунках 3 (a) и 3 (b), соответственно, изображены кривые Каплана-Мейера для PFS и OS для всех 18 пациентов, основанные на их статусе болезни до AHSCR.Пациенты с CR до AHSCR (либо результаты биопсии отрицательны, либо не исключены минимальные остаточные заболевания) сохраняют ВБП> 3 лет и OS 100%, тогда как большинство пациентов с PR или SD умерли из-за прогрессирования заболевания (один пациент умер от терапии — связанная токсичность). Продемонстрирована регрессия пропорциональных рисков Кокса, HR = 6,52, с 95% CI = 2,67–15,9 для PFS и HR = 4,98, с 95% CI = 1,86–13,4 для OS.

Многофакторный анализ был проведен для проверки взаимозависимости между степенью первоначальной хирургической резекции и статусом заболевания до AHSCR как предикторов ВБП.Это продемонстрировало, что с поправкой друг на друга ОТО независимо поддерживает свою прогностическую значимость с, HR> 10, CI> 10−> 10, при этом CR до подходов AHSCR является независимо значимым (, HR = 2.8, CI = 0.97-7.9) . Соответственно, 87,5% пациентов с GTR имели CR до AHSCR, а 70% пациентов с CR имели GTR при начальной резекции.

3.4. Токсичность

В таблице 4 представлены подробные данные о токсичности для всех 18 пациентов, оцененных по критериям Национального института рака.Эти данные всесторонне фиксируют токсические эпизоды для всех перечисленных категорий в течение 30 дней после AHSCR. Кроме того, все пациенты испытали гемопоэтическую токсичность 3-4 степени, как и ожидалось, что потребовало поддержки облученными продуктами крови. Как показано на Рисунке 4, пациенты с ≥3 AHSCR в целом испытали меньшую токсичность, тогда как пациенты, получившие один AHSCR, имели больше токсических эпизодов и 1 токсическую смерть.

инфекции мочевого пузыря : Скорость клубочковой фильтрации, SIADH: синдром несоответствующей гиперсекреции антидиуретического гормона, TEN: токсический эпидермальный некролиз.

Для количественной оценки и сравнения данных о токсичности мы условно оценили токсичность всех пациентов, кроме подавления кроветворения; у тех, у кого не было другой степени токсичности 3 или выше, — 0 баллов, лихорадка и нейтропения, инфекционные осложнения — 1 балл; а лихорадка и нейтропения с по крайней мере еще одной системой органов степени токсичности 3 или выше (исключая гемопоэтические) были оценены как 2. Эти баллы сначала использовались в качестве переменных для выполнения ANOVA между одиночными группами AHSCR и ≥3 группами AHSCR, и они подтвердили значительную разницу (при ≥3 баллах по шкале AHSCR средний балл токсичности (± SDEV) составлял 0.78 ± 0,83, а при единственной шкале AHSCR средний балл токсичности составил 2 ± 0). Кроме того, эти результаты были подтверждены проведением непараметрического критерия Краскела-Уоллиса между двумя группами ().

Для большинства пациентов не проводилось формального нейропсихологического тестирования; однако результаты по Лански-Карновски показали, что все выжившие имели удовлетворительное функциональное состояние (таблица 3).

4. Обсуждение

Это ретроспективное исследование демонстрирует, что пациенты с детской опухолью головного мозга, получавшие HDCT-AHSCR, с наибольшей вероятностью будут иметь благоприятный исход, если пациенты достигнут CR (подтвержденный биопсией или радиологическими критериями, то есть минимальная остаточная болезнь не исключена) во время AHSCR.Полная резекция, которая исторически была одним из наиболее известных благоприятных прогностических факторов [22, 28], была связана с CR в нашем исследовании и независимо предсказала ВБП. Напротив, пациенты с SD на момент трансплантации и особенно те, у которых было прогрессирование до трансплантации, имели наименьшие шансы на выживание при лечении HDCT-AHSCT. Наши данные также предполагают, что некоторые пациенты с ПР без явного прогрессирования до трансплантации все же могут быть спасены с помощью HDCT-AHSCT.Эти результаты согласуются с несколькими предыдущими сообщениями [8, 22, 23]. Наши показатели ВБП 60% и 69% ОВ также сопоставимы или превосходят зарегистрированные данные об исходах [6, 7, 12, 18, 19, 21, 22]. Эти показатели выживаемости рационализируют использование этого метода у педиатрических пациентов с опухолями головного мозга с плохим прогнозом, с расчетным EFS / OS в лучшем случае менее или равным 50–40% при лечении немиелоаблативными методами [1, 5, 23]. В нашем исследовании невозможно сделать вывод, была ли часть включенных пациентов уже вылечена без HDCT-AHSCR.Международные встречи по консенсусу пришли к выводу, что точную роль HDCT-AHSCR в опухолях головного мозга у детей можно определить только в рандомизированных исследованиях.

Неоднородность типов опухолей и схем лечения не позволила сделать какие-либо убедительные выводы, основанные на отрицательных результатах нашей ретроспективно изученной небольшой группы пациентов. В частности, разделение пациентов на эмбриональные опухоли (по сравнению с другими) и / или дальнейшее подразделение в соответствии со схемами лечения приводит к небольшому количеству пациентов, которое не может быть использовано для окончательного анализа.Тем не менее, только 25% (3/12) пациентов с эмбриональными опухолями испытали рецидив после AHSCR, по сравнению с 60% (2/3) пациентов с глиальными / смешанными поражениями (Таблица 3), наблюдение, которое согласуется с хорошо известными знаниями. что медуллобластомы и PNETs лучше реагируют [7, 8, 11, 12, 14, 19, 22, 24] на этот метод по сравнению с глиальными опухолями [6, 11, 18–20, 22]. Кроме того, мы не можем исключить, что более интенсивная индукция с более сильной одиночной HDCT / AHSCR имеет некоторое терапевтическое преимущество перед менее интенсивной индукцией и «более мягкой» HDCT с ≥3 AHSCR для эмбриональных опухолей, поскольку 2 из 3 рецидивов в 12 эмбриональных опухолях произошли среди 6 пациентов с ≥3 AHSCR.Тем не менее, наш единственный молодой пациент с анапластической эпендимомой находится в устойчивом CR 4,3 года после тройного тандемного режима AHSCR (без лучевой терапии), несмотря на то, что в литературе сообщается об очень плохом исходе (5-летний EFS 12%) для пациентов, получавших одиночный AHSCR [20 ].

В то время как вышеупомянутые сравнения клинических исходов между одиночными и ≥3 схемами AHSCR в подгруппах не обладают значительной мощностью, наши анализы данных о токсичности более надежны (при условии, что тип опухоли не связан с токсичностью). В литературе нет сообщений о рандомизированных исследованиях между схемами с однократным и ≥3 AHSCR.Однако было зарегистрировано до 10-20% токсической смертности в сериях с более сильными схемами на основе тиотепа и одиночной AHSCR [19, 20, 22-24], тогда как более крупное исследование медуллобластомы с более мягкой химиотерапией на основе циклофосфамида и до 4 AHSCR не приводили к летальным исходам, связанным с протоколом [12]. Наши данные подтверждают эти выводы в том, что наша единственная токсическая смерть произошла в одной группе AHSCR (1/9, 11%). Кроме того, схемы с ≥3 AHSCR переносились намного лучше, со значительно меньшим количеством токсических эпизодов (таблица 4, рисунок 4).Похоже, что повторное введение ТТ в дозах, сравнимых с дозами, используемыми при однократном трансплантации (при использовании сопутствующего VP в HDCT), может снизить негематологическую токсичность и позволить введение большей кумулятивной дозы препарата. Еще предстоит выяснить, сопровождается ли это снижение токсичности снижением эффективности.

Основные статьи по трансплантации при эмбриональных опухолях головного мозга у детей представлены в программе Head Start Фангусаро и др., На которую ссылаются выше [8].Другой подход к рецидивирующим эмбриональным опухолям — усиленная доставка за счет внутриартериальной химиотерапии и нарушения осмотического гематоэнцефалического барьера (IA / BBBD), как недавно было рассмотрено в Cancer Jahnke et al. [29]. Сравнение этих двух более крупных серий с точки зрения эффективности демонстрирует сопоставимые показатели выживаемости без болезней и общей выживаемости около 40% и 50%, соответственно, примерно на 3-летней отметке. Результаты наших пациентов с почти 60% ВБП и 70% ОВ через 3 года могут показаться многообещающими; однако есть много общих критических возражений.Во-первых, только у 2 из 12 наших пациентов с эмбриональными опухолями были рецидивы опухолей; у остальных были первичные опухоли (таблица 1). Во-вторых, нашим критерием включения в это исследование является терапия высокими дозами / аутологическое спасение, а не намерение лечить. Более того, наше исследование не рандомизировано, и дальнейшее наблюдение довольно короткое. Тем не менее, наши кривые выживаемости, по-видимому, достигают своего плато, и мы ожидаем ≥50% долгосрочной выживаемости. В целом небольшие, разнородные и избранные исследовательские группы затрудняют исследования в этой области.Согласно более новым данным, медуллобластомы с определенными гистологическими особенностями и молекулярными сигнатурами могут иметь более благоприятный прогноз [30], но ретроспективный характер нашего исследования не позволяет нам выполнять эти анализы.

Токсичность, наблюдаемая у наших пациентов, была аналогична педиатрическим супратенториальным пациентам с ПНЭО, описанным Fangusaro et al. [8] и для детей с медуллобластомой [31]. В основном они включали гемопоэтическую токсичность 3-4 степени, эпизоды фебрильной нейтропении и мукозит, часто требующие приема наркотиков.Временное повышение уровня трансаминаз печени также наблюдалось во время химиотерапии. Напротив, в исследовании IA / BBBD сообщалось о подавлении кроветворения и нейтропенической лихорадке в меньшей степени [29], подчеркивая преимущество меньшей системной токсичности этого метода. В Таблице 5 обобщены отдельные виды токсичности, не связанные с неврологией, из этих трех исследований в целом. Кроме того, что касается неврологической токсичности, IA / BBBD, как сообщается, был связан с нейротоксическими эпизодами примерно у 30% пациентов, причем подавляющее большинство из них — с обратимым неврологическим дефицитом продолжительностью от 24 до 48 часов.Это сопоставимо с нейротоксичностью, наблюдаемой у наших 18 пациентов, треть из которых испытала неврологические побочные эффекты в той или иной форме, включая потерю слуха 1 и 3 степени (Таблица 4). Для сравнения, примерно 60% пациентов страдали высокочастотной потерей слуха, что потребовало снижения или отмены цисплатина в исследовании, опубликованном Fangusaro et al. [8]. Пациенты в исследовании IA / BBBD получали гетерогенные схемы лечения тиосульфатом натрия, и точное сравнение ототоксичности не представлялось возможным [29].

Ряд механизмов, с помощью которых химиотерапия с интенсивными дозами может помочь, включают крутой график зависимости реакции от дозы алкилирующих агентов [1–3, 32], проникновение через гематоэнцефалический барьер [33, 34] и преодоление внутренней устойчивости гипотетические субпопуляции клеток, такие как клетки, инициирующие опухоль головного мозга [35, 36].Хотя HDCT-AHSCR может предложить эти преимущества, мы пришли к выводу, что дальнейшая интенсификация режимов с использованием HDCT, вероятно, достигла точки максимальной клинической токсичности, что привело к снижению отдачи, что потребовало разработки новых методов для повышения эффективности терапии опухолей головного мозга. Последние достижения в области молекулярной патологии злокачественной глиомы и медуллобластомы предоставляют больше возможностей для воздействия на опухоли головного мозга [30, 37]. Эти знания могут быть использованы для предлагаемых биологических модификаций после HDCT-AHSCR для педиатрических опухолей головного мозга [38], а нейросферы, полученные из детских опухолей головного мозга, также могут предоставить отличную прогностическую модель для доклинических исследований таких важных начинаний [39].

Благодарность

Это исследование было частично поддержано Программой биологии опухолей Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (USHHS Ruth L. Kirschstein Institutional National Research Service Award № T32 CA009056).

Что такое трансплантация костного мозга (трансплантация стволовых клеток)?

Трансплантация костного мозга — это лечение, при котором костный мозг заменяется здоровыми клетками. Замещающие клетки могут поступать как от вашего собственного тела, так и от донора.

Трансплантат костного мозга также называется трансплантацией стволовых клеток или, более конкретно, трансплантатом гемопоэтических стволовых клеток.Трансплантация может использоваться для лечения определенных типов рака, таких как лейкемия, миелома и лимфома, а также других заболеваний крови и иммунной системы, которые влияют на костный мозг.

Что такое стволовые клетки? Что такое костный мозг?

Стволовые клетки — это особые клетки, которые могут копировать себя и превращаться во множество различных типов клеток, которые нужны вашему организму. Есть несколько видов стволовых клеток, и они обнаруживаются в разных частях тела в разное время.

Рак и лечение рака могут повредить ваши гемопоэтические стволовые клетки.Гемопоэтические стволовые клетки — это стволовые клетки, которые превращаются в клетки крови.

Костный мозг — это мягкая губчатая ткань в организме, которая содержит гемопоэтические стволовые клетки. Он находится в центре большинства костей. Гематопоэтические стволовые клетки также находятся в крови, которая движется по вашему телу.

При повреждении гемопоэтических стволовых клеток они не могут стать эритроцитами, лейкоцитами и тромбоцитами. Эти клетки крови очень важны, и у каждого из них своя работа:

Красные кровяные тельца переносят кислород по всему телу.Они также переносят углекислый газ в легкие, чтобы его можно было выдохнуть.

Лейкоциты являются частью вашей иммунной системы. Они борются с болезнетворными микроорганизмами — вирусами и бактериями, вызывающими заболевание.

Тромбоциты образуют сгустки, останавливающие кровотечение.

Трансплантация костного мозга / стволовых клеток — это медицинская процедура, с помощью которой здоровые стволовые клетки трансплантируются в ваш костный мозг или кровь. Это восстанавливает способность вашего тела создавать необходимые ему эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

Какие бывают типы трансплантата?

Существуют различные типы трансплантации костного мозга / стволовых клеток. 2 основных типа:

Аутологический трансплантат. Стволовые клетки для аутотрансплантации поступают из вашего собственного тела. Иногда для лечения рака используются высокие дозы интенсивной химиотерапии или лучевой терапии. Этот вид лечения может повредить ваши стволовые клетки и вашу иммунную систему. Вот почему врачи удаляют или спасают ваши стволовые клетки из крови или костного мозга до начала лечения рака.

После химиотерапии стволовые клетки возвращаются в ваше тело, восстанавливая вашу иммунную систему и способность вашего тела вырабатывать клетки крови и бороться с инфекцией. Этот процесс также называется АВТО-трансплантацией или спасением стволовых клеток.

Аллогенный трансплантат. Стволовые клетки для аллогенной трансплантации поступают от другого человека, называемого донором. Донорские стволовые клетки вводятся пациенту после химиотерапии и / или лучевой терапии. Это также называется трансплантацией ALLO.

У многих людей наблюдается «эффект трансплантата против раковых клеток» во время трансплантации ALLO. Это когда новые стволовые клетки распознают и уничтожают раковые клетки, которые все еще находятся в организме. Это основной способ, которым трансплантаты ALLO работают при лечении рака.

Поиск «подходящего донора» — необходимый шаг для трансплантации ALLO. Партнер — это здоровый донор, чьи белки крови, называемые человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA), очень похожи на ваши. Этот процесс называется HLA-типизацией. Братья и сестры от одних и тех же родителей часто лучше всего подходят, но другой член семьи или посторонний волонтер тоже могут подойти.Если белки вашего донора очень похожи на ваши, у вас меньше шансов получить серьезный побочный эффект, называемый реакцией «трансплантат против хозяина» (GVHD). В этом состоянии здоровые клетки трансплантата атакуют ваши клетки.

Если ваша медицинская бригада не может найти подходящего донора, есть другие варианты.

Пересадка пуповинной крови. В этом виде трансплантата используются стволовые клетки из пуповинной крови. Пуповина соединяет плод с матерью еще до рождения. После рождения малышу это не нужно.Онкологические центры по всему миру используют пуповинную кровь. Узнайте больше о трансплантации пуповинной крови.

Трансплантат родитель-ребенок и трансплантат несовпадения гаплотипов. Клетки от родителя, ребенка, брата или сестры не всегда идеально соответствуют типу HLA пациента, но они соответствуют 50%. Врачи чаще используют эти типы трансплантатов, чтобы расширить использование трансплантации в качестве эффективного метода лечения рака.

Как работает трансплантация костного мозга / стволовых клеток?

Информация ниже расскажет вам об основных этапах трансплантации AUTO и ALLO.Как правило, каждый процесс включает в себя сбор замещающих стволовых клеток, лечение пациента для подготовки своего тела к трансплантации, фактический день трансплантации и затем период восстановления.

Часто в грудную клетку пациента может быть вставлена ​​небольшая трубка, которая остается в процессе трансплантации. Он называется катетером. Ваша медицинская бригада может назначить вам химиотерапию, другие лекарства и переливание крови через катетер. Катетер значительно уменьшает количество игл, используемых в коже, так как пациенты будут нуждаться в регулярных анализах крови и других методах лечения во время трансплантации.

Обратите внимание, что трансплантация — это сложная медицинская процедура, и иногда определенные шаги могут происходить в другом порядке или по другому графику, чтобы персонализировать ваш конкретный уход. Спросите у своего лечащего врача, нужно ли вам находиться в больнице для разных этапов, и если да, то как долго. Всегда обсуждайте со своим лечащим врачом, чего ожидать до, во время и после трансплантации.

Как работает АВТОПЕРЕСАДКА?

Шаг 1. Сбор стволовых клеток. Этот шаг занимает несколько дней. Сначала вам сделают инъекции (уколы) лекарства для увеличения количества стволовых клеток. Затем ваша медицинская бригада собирает стволовые клетки через вену на руке или груди. Ячейки будут храниться до тех пор, пока они не понадобятся.

Этап 2: Лечение перед трансплантацией. Этот шаг занимает от 5 до 10 дней. Вы получите большую дозу химиотерапии. Иногда пациенты проходят лучевую терапию.

Шаг 3. Получение стволовых клеток. Этот шаг — ваш день трансплантации. На каждую дозу стволовых клеток уходит около 30 минут. Это называется настоем. Ваша медицинская бригада возвращает стволовые клетки в кровоток через катетер. У вас может быть более одной инфузии.

Шаг 4: Восстановление. Ваш врач будет внимательно следить за восстановлением и ростом ваших клеток, и вы будете принимать антибиотики, чтобы уменьшить инфекцию. Ваша медицинская бригада также будет лечить любые побочные эффекты. Подробнее о восстановлении после трансплантации костного мозга читайте ниже.

Как работает трансплантат ALLO?

Шаг 1: Идентификация донора. Соответствующий донор должен быть найден до начала процесса трансплантации ALLO. Ваш тип HLA будет определен с помощью анализа крови. Затем ваша медицинская бригада будет работать с вами для проведения HLA-тестирования потенциальных доноров в вашей семье и, при необходимости, для поиска добровольцев в реестре неродственных доноров.

Шаг 2: Забор стволовых клеток у донора. Ваша медицинская бригада соберет клетки либо из крови вашего донора, либо из костного мозга.Если клетки поступают из кровотока, ваш донор будет получать ежедневные инъекции (уколы) лекарства для увеличения количества лейкоцитов в крови в течение нескольких дней перед забором. Затем стволовые клетки собираются из их кровотока. Если клетки поступают из костного мозга, у вашего донора есть процедура, называемая забором костного мозга, в операционной больницы.

Шаг 3: Лечение перед трансплантацией. Этот шаг занимает от 5 до 7 дней. Вы пройдете курс химиотерапии с лучевой терапией или без нее, чтобы подготовить свое тело к приему донорских клеток.

Шаг 4: Получение донорских клеток. Этот шаг — ваш день трансплантации. Ваша медицинская бригада вводит или вводит донорские стволовые клетки в ваш кровоток через катетер. Получение донорских клеток обычно занимает менее часа.

Шаг 5: Восстановление. Во время первоначального выздоровления вы будете получать антибиотики для снижения риска заражения и другие лекарства, в том числе лекарства для предотвращения и / или лечения РТПХ. Ваша медицинская бригада также будет лечить любые побочные эффекты от трансплантации.Подробнее о восстановлении трансплантата костного мозга читайте ниже.

Как проходит восстановление после трансплантации костного мозга?

Восстановление после трансплантации костного мозга / стволовых клеток занимает много времени. Восстановление часто имеет этапы, начиная с интенсивного медицинского наблюдения после дня трансплантации. По мере того, как ваше долгосрочное выздоровление продвигается вперед, вы в конечном итоге перейдете на график регулярных медицинских осмотров в ближайшие месяцы и годы.

В начальный период восстановления важно следить за признаками инфекции.Интенсивное химиотерапевтическое лечение, которое вы получите перед трансплантацией, также повредит вашу иммунную систему. Это сделано для того, чтобы ваше тело могло принять трансплантат, не атакуя стволовые клетки. Требуется время, чтобы ваша иммунная система снова заработала после трансплантации. Это означает, что у вас больше шансов заразиться сразу после трансплантации.

Чтобы снизить риск заражения, вам будут назначать антибиотики и другие лекарства. Если вам сделали трансплантацию ALLO, в ваши лекарства будут входить лекарства для профилактики и / или лечения РТПХ.Следуйте рекомендациям вашей медицинской бригады о том, как предотвратить заражение сразу после трансплантации.

Инфекция может развиться после трансплантации костного мозга, даже если вы будете очень осторожны. Ваш врач будет внимательно следить за вами на предмет признаков инфекции. Вам будут регулярно сдавать анализы крови и другие анализы, чтобы увидеть, как ваше тело и иммунная система реагируют на донорские клетки. Вы также можете сделать переливание крови через катетер.

Ваша медицинская бригада также разработает долгосрочный план восстановления, чтобы отслеживать поздние побочные эффекты, которые могут произойти через много месяцев после трансплантации.Узнайте больше о возможных побочных эффектах трансплантации костного мозга.

Что следует учитывать перед пересадкой

Ваш врач порекомендует вам лучший вариант трансплантации. Ваши варианты зависят от конкретного диагностированного заболевания, состояния вашего костного мозга, вашего возраста и общего состояния здоровья. Например, если у вас рак или другое заболевание костного мозга, вам, вероятно, сделают трансплантацию ALLO, потому что замещающие стволовые клетки должны поступать от здорового донора.

Перед трансплантацией вам может потребоваться поездка в центр, в котором проводится много операций по пересадке стволовых клеток. Вашему врачу, возможно, тоже придется пойти. В центре вы поговорите со специалистом по трансплантологии, пройдете медицинское обследование и различные анализы.

Для трансплантации потребуется много времени на получение медицинской помощи вдали от повседневной жизни. Лучше всего иметь с собой семейного опекуна. К тому же пересадка — это дорогостоящий медицинский процесс. Обсудите эти вопросы со своим лечащим врачом и своими близкими:

• Можете ли вы описать роль опекуна моей семьи в уходе за мной?

• Как долго я и мой опекун будут вдали от работы и семейных обязанностей?

• Нужно ли мне оставаться в больнице? Если да, то когда и как долго?

• Будет ли моя страховка оплатить эту трансплантацию? Каково мое страховое покрытие для последующего лечения?

• Как долго мне будут нужны медицинские анализы во время выздоровления?

Как узнать, подействовала ли трансплантат?

Успешная трансплантация может означать разные вещи для вас, вашей семьи и вашей медицинской бригады.Вот два способа узнать, хорошо ли сработала трансплантация.

Показатели крови вернулись к безопасному уровню. Анализ крови измеряет уровни эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в вашей крови. Поначалу после трансплантации эти цифры становятся очень низкими в течение 1-2 недель. Это влияет на вашу иммунную систему и подвергает вас риску инфекций, кровотечений и усталости. Ваша медицинская бригада снизит эти риски, сделав переливание крови и тромбоцитов. Вы также будете принимать антибиотики, чтобы предотвратить инфекции.

Когда новые стволовые клетки размножаются, они производят больше клеток крови. Тогда ваши показатели крови снова поднимутся. Это один из способов узнать, удалась ли трансплантация.

Ваш рак под контролем. Излечение рака часто является целью трансплантации костного мозга / стволовых клеток. Некоторые виды рака, например, лейкемии и лимфомы, могут излечиться. При других заболеваниях наилучшим результатом является ремиссия рака. Ремиссия — это отсутствие признаков или симптомов рака.

Как уже говорилось выше, после трансплантации вам необходимо регулярно посещать врача и сдавать анализы. Это необходимо для наблюдения за любыми признаками рака или осложнений после трансплантации, а также для оказания помощи при любых побочных эффектах, которые вы испытываете. Последующий уход — важная часть вашего выздоровления.

Вопросы, которые следует задать бригаде здравоохранения

Важно часто разговаривать со своим лечащим врачом до, во время и после трансплантации. Вам предлагается собирать информацию, задавать вопросы и тесно сотрудничать со своим лечащим врачом при принятии решений о вашем лечении и уходе.В дополнение к приведенному выше списку можно задать еще несколько вопросов. Обязательно задайте любой вопрос, который у вас на уме.

• Какой тип трансплантата вы бы порекомендовали? Почему?

• Если мне сделают трансплантат ALLO, как мы найдем донора? Каков шанс найти хороший матч?

• Какое лечение я буду проходить перед трансплантацией?

• Сколько времени займет мое предтрансплантационное лечение? Где будет проходить это лечение?

• Можете описать, на что будет похож мой день трансплантации?

• Как трансплантат повлияет на мою жизнь? Могу ли я работать, заниматься спортом и заниматься обычными делами?

• Какие побочные эффекты могут возникнуть во время лечения или сразу после него?

• Какие побочные эффекты могут появиться спустя годы?

• Какие анализы мне понадобятся после трансплантации? Как часто?

• С кем я могу поговорить, если меня беспокоит стоимость?

• Как мы узнаем, сработала ли трансплантация?

• Что делать, если трансплантат не работает? Что, если рак вернется?

Связанные ресурсы

Побочные эффекты трансплантата костного мозга (трансплантация стволовых клеток)

Аспирация и биопсия костного мозга

Донорство костного мозга — это просто и важно: вот почему

Пересадка костного мозга и пожилые люди: 3 важных вопроса

Дополнительная информация

Be the Match: О трансплантате

Be the Match: Национальная программа донорства костного мозга

Информационная сеть по трансплантации крови и костного мозга (BMT InfoNet)

Национальная ссылка по трансплантации костного мозга (nbmtLINK)

U.S. Департамент здравоохранения и социальных служб: узнайте о трансплантации как варианте лечения

Классификация ВОЗ опухолей кроветворных и лимфоидных тканей

Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток

Сайед Али Абуталиб, доктор медицины, Навин Пеммараджу, доктор медицины, и Л. Джеффри Медейрос, доктор медицины
25 августа 2020 г.

ASCO Post рада представить гематологический экспертный обзор, постоянную функцию, которая время от времени опрашивает читателей по вопросам гематологии.В этом выпуске Drs. Abutalib, Pemmaraju и Medeiros подчеркивают клинически агрессивное бластное новообразование дендритных клеток плазмоцитоида. Для каждого следующего вопроса викторины выберите один лучший ответ. Далее следуют правильные ответы и сопутствующие обсуждения.

ГОСТЕВЫЕ РЕДАКТОРЫ

Доктор Абуталиб — заместитель директора программы гематологии и клеточной терапии и директор программы клинического афереза, Центры лечения рака Америки, Зайон, Иллинойс; Адъюнкт-профессор Университета медицины и науки Розалинд Франклин; и основатель и главный редактор журнала Advances in Cell & Gene Therapy.Д-р Пеммараджу — адъюнкт-профессор отделения лейкемии онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета, Хьюстон. Доктор Медейрос — профессор и заведующий кафедрой гематопатологии онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета.

Вопрос 1

Какое из следующих утверждений о новообразовании бластных плазмацитоидных дендритных клеток является правильным?

A. Не влияет на поверхности слизистых оболочек.

Б. Это связано с инфекцией вируса Эпштейна-Барра.

C. Не затрагивает лимфатические узлы.

D. Часто поражается кожа.

Вопрос 2

Какое из следующих заболеваний связано с новообразованием бластных плазмоцитоидных дендритных клеток?

A. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

B. Миелодиспластические синдромы (МДС)

С. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)

D. Все вышеперечисленное

Вопрос 3

Как отличается пролиферация зрелых плазмоцитоидных дендритных клеток от неоплазмы бластных плазмацитоидных дендритных клеток?

A. В большинстве случаев пролиферации зрелых плазматических дендритных клеток плазматические дендритные клетки являются CD56-отрицательными.

B. Плазмацитоидные дендритные клетки экспрессируют терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу при пролиферации зрелых плазмацитоидных дендритных клеток, но не в бластных плазмоцитоидных новообразованиях дендритных клеток.

C. Пролиферация зрелых плазматических дендритных клеток не связана с лежащим в основе миелоидным злокачественным новообразованием.

D. Все вышеперечисленное

Вопрос 4

Какой из следующих наборов четырех маркеров может установить диагноз неоплазмы бластных плазмоцитоидных дендритных клеток?

А. CD4, TCF-4, CD303, TCL-1

Б. CD4, CD56, CD123, CD303

С. TCL-1, CD2AP, CD123, CD303

D. Все вышеперечисленное

Вопрос 5

Какой из следующих антигенов является терапевтической мишенью в неоплазме бластных плазмоцитоидных дендритных клеток?

А. CD303

Б. CD123

С. CD56

Д. CD4

Ответы на вопросы эксперта по гематологии

Вопрос 1

Какое из следующих утверждений о новообразовании бластных плазмацитоидных дендритных клеток является правильным?

Правильный ответ: Д. Кожа часто поражается.

Экспертная перспектива

Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток — это клинически агрессивный рак с высокой частотой встречаемости кожных (64–100%; рис. 1), костного мозга / периферической крови (60–90%; рис. 2) и лимфатических узлов (40%). –50%) вовлеченность. Могут быть вовлечены и другие участки, включая слизистую оболочку рта и центральную нервную систему. ^1,2 Неоплазма бластных плазмацитоидных дендритных клеток представляет собой заболевание незрелых плазматических дендритных клеток; их нормальные клетки-аналоги регулируют функцию эффекторных Т-клеток. ¹ Наиболее частыми клиническими проявлениями являются одиночные или множественные поражения кожи (рис. 1). Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток не связано с инфекцией вируса Эпштейна-Барра. ¹

Вопрос 2

Какое из следующих заболеваний связано с новообразованием бластных плазмоцитоидных дендритных клеток?

Правильный ответ: Д. Все вышеперечисленное.

Экспертная перспектива

Около 10–20% случаев новообразований бластных плазмоцитоидных дендритных клеток связаны с другими миелоидными новообразованиями или развиваются в них, чаще всего CMML, но также и МДС или ОМЛ. ^1-3 Кроме того, некоторые миелоидные гематологические новообразования могут иметь общие морфологические и иммунофенотипические особенности с бластными плазмацитоидными новообразованиями дендритных клеток, особенно AML с моноцитарной дифференцировкой, которые могут экспрессировать CD4, CD56 и CD123. ¹

Вопрос 3

Как отличается пролиферация зрелых плазмоцитоидных дендритных клеток от неоплазмы бластных плазмацитоидных дендритных клеток?

Правильный ответ: A. В большинстве случаев пролиферации зрелых плазматических дендритных клеток плазматические дендритные клетки являются CD56-отрицательными.

Экспертная перспектива

Бластное новообразование плазматических дендритных клеток следует отличать от пролиферации зрелых плазматических дендритных клеток, при которых плазматические дендритные клетки (PDC) являются морфологически зрелыми и, в большинстве случаев, отрицательными по экспрессии CD56 или проявляют только очаговую и слабую реактивность. ^1,4,5 Следует отметить, что меньшая часть (8%) случаев новообразования бластных плазмоцитоидных дендритных клеток может быть отрицательной по CD56 или CD4, что не исключает диагноз, при условии, что другие PDC-ассоциированные антигены (особенно CD123, TCL -1 или CD303).Пролиферация зрелых плазматических дендритных клеток характеризуется низким индексом пролиферации Ki67 (<10%) и отсутствием терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (TdT). В бластном новообразовании TdT является положительным примерно в одной трети случаев (потенциал мультилинизации) с экспрессией в 10–80% клеток, а индекс пролиферации Ki67 составляет от 20 до 80%. Пролиферация зрелых плазматических дендритных клеток неизменно связана с миелоидным злокачественным новообразованием - чаще всего CMML, MDS или AML. ¹

Вопрос 4

Какой из следующих наборов четырех маркеров может установить диагноз неоплазмы бластных плазмоцитоидных дендритных клеток?

Правильный ответ: Д. Все вышеперечисленное.

Экспертная перспектива

Все семь упомянутых маркеров (CD2AP, CD4, CD56, CD123, CD303, TCF-4 и TCL-1) экспрессируются PDC. ^1-6 Диагностика новообразования бластных плазмоцитоидных дендритных клеток требует высокого клинического подозрения в соответствующем клиническом контексте (рис. 1) и экспрессии определенного набора маркеров с помощью иммуногистохимии и / или проточной цитометрии. Следует отметить, что новообразования бластных плазматических дендритных клеток отрицательны по CD3 (маркер Т-клеток), CD14, CD16 (маркер NK-клеток), CD20 (маркер В-клеток), CD34, лизоцим и миелопероксидаза. ^1-6

Вопрос 5

Какой из следующих антигенов является терапевтической мишенью в неоплазме бластных плазмоцитоидных дендритных клеток?

Правильный ответ: Б. CD123.

Экспертная перспектива

Повсеместная сверхэкспрессия CD123 (субъединица α-рецептора интерлейкина-3) характерна для бластных плазмоцитоидных новообразований дендритных клеток. Это стало основой для исследования использования таграксофуспа, дифтерийного иммунотоксина, нацеленного на CD123. ⁷ Tagraxofusp-erzs — это первое одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США средство для лечения пациентов от 2 лет и старше с бластными плазмацитоидными новообразованиями дендритных клеток. Было показано, что он безопасен и эффективен у взрослых, ранее не получавших лечения, и ранее леченных, с высокими показателями последующей трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток, особенно на переднем крае. ^7,8 Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с лечением, являются трансаминит и тромбоцитопения, обычно наблюдаемые при первом цикле терапии.Наиболее серьезная токсичность, связанная с лечением, — синдром утечки капилляров. ^7,8

РАСКРЫТИЕ ИНФОРМАЦИИ: Доктор Абуталиб является консультантом AstraZeneca. Доктор Пеммараджу получил гонорары от компаний AbbVie, Blueprint Medicines, Celgene, DAVA Oncology, Incyte, LFB Biotechnologies, MustangBio, Novartis, Roche Molecular Diagnostics и Stemline Therapeutics; работал консультантом или советником Pacylex Pharmaceuticals; получил финансирование / гранты на исследования от AbbVie, Affymetrix / Thermo Fisher Scientific, Cellectis, Daiichi Sankyo, Novartis, Plexxikon, SagerStrong Foundation, Samus Therapeutics и Stemline Therapeutics; и получил компенсацию за проезд, проживание или другие расходы от компаний AbbVie, Celgene, DAVA Oncology, MustangBio и Stemline Therapeutics.Доктор Медейрос сообщил об отсутствии конфликта интересов.

ССЫЛКИ

1. Факкетти Ф., Петрелла Т., Пилери С.А.: Неоплазма бластных плазмоцитоидных дендритных клеток, в Swerdlow SH, Campo E, Harris NL и др. (Ред.): Классификация опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей ВОЗ, стр. 174-177. Лион, Франция, Международное агентство по изучению рака, 2017 г.

2. Витте Ф, Фабиани Б., Бене С. и др.: Специфические поражения кожи при хроническом миеломоноцитарном лейкозе. Am J Surg Pathol 36: 1302-1316, 2012.

3. Julia F, Dalle S, Duru G и др.: Бластные плазмоцитоидные новообразования дендритных клеток: клинико-иммуногистохимические корреляции в серии из 91 пациента. Am J Surg Pathol 38: 673-680, 2014.

.

4. Ассаф С., Геллрих С., Уиттакер С. и др.: CD56-положительные гематологические новообразования кожи. J Clin Pathol 60: 981-989, 2007.

.

5. Факкетти Ф., Верми В., Санторо А. и др.: Новообразования, происходящие из плазматических моноцитов / клеток, продуцирующих интерферон. Am J Surg Pathol 27: 1489-1493, 2003.

6. Sukswai N, Aung PP, Yin CC и др.: Двойная экспрессия TCF4 и CD123 высокочувствительна и специфична для новообразований бластных плазмоцитоидных дендритных клеток. Am J Surg Pathol 43: 1429-1437, 2019.

.

7. Хаммонд Д., Пеммараджу Н.: Tagraxofusp для неоплазмы бластных плазмоцитоидных дендритных клеток. Hematol Oncol Clin North Am 34: 565-574, 2020.

.

8. Пеммараджу Н., Лейн А.А., Свит К.Л. и др.: Tagraxofusp в бластном плазмоцитоидном новообразовании дендритных клеток. N Engl J Med 380: 1628-1637, 2019.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток — Советчик по терапии рака

Аутологичная трансплантация гемопоэтических клеток (HCT) — это внутривенная инфузия гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, предназначенная для восстановления костного мозга и иммунной функции у пациентов с различными приобретенными злокачественными заболеваниями, которые лечение химиотерапией в высоких дозах или химиолучевой терапией для лечения заболевания. К ним относятся гематологические злокачественные новообразования (например, лимфома Ходжкина, В- и Т-клеточная лимфома и множественная миелома).

HCT также используется для поддержки пациентов, проходящих высокодозную химиотерапию для лечения определенных солидных опухолей, для которых гематологическая токсичность в противном случае ограничила бы введение лекарств (половые клетки, саркомы мягких тканей и нейробластома).

С учетом того, что стволовые клетки костного мозга циркулируют в периферической крови, были разработаны методы, основанные на факторах роста, для увеличения количества этих клеток в кровообращении пациента, особенно после выздоровления после химиотерапии, такой как циклофосфамид.Затем кровь собирают на сепараторе клеток и замораживают в ДМСО (диметилсульфоксид) для использования после высокодозной химиотерапии и / или лучевой терапии. В настоящее время это наиболее распространенный источник стволовых клеток, используемых в аутологичных условиях.

При аутологичной трансплантации повторно введенные стволовые клетки получают из собственного костного мозга пациента и собирают из периферической крови. Эти клетки не вызывают реакцию трансплантат против хозяина (GVHD), и, таким образом, аутологичная трансплантация связана с меньшей заболеваемостью и смертностью, чем аллогенная трансплантация костного мозга (BMT), и увеличивает возрастной предел и количество пациентов, которые могут пройти процедура.

Недостатки аутологичного BMT включают вероятность контаминации опухолевыми клетками внутри трансплантата при многих заболеваниях, которые могут способствовать рецидиву; отсутствие значительного терапевтического эффекта «трансплантат против опухоли»; и ограниченная возможность использования аутологичных стволовых клеток для лечения пациентов без ремиссии или с наследственными доброкачественными лимфогематопоэтическими заболеваниями (Таблица I).

Таблица I.

Какие особенности презентации помогут мне определить возможные причины и следующие шаги лечения:

Проблема для любого пациента заключается в том, повысит ли лечение аутологичной трансплантацией шансы на выздоровление и следует ли использовать аутологичную или аллогенную трансплантацию в качестве терапии для достижения этой цели.

Какие лабораторные исследования следует заказать для постановки диагноза и как интерпретировать результаты?

Сбор аутотрансплантата

Сбор циркулирующих клеток-предшественников периферической крови выполняется методом афереза. Хотя эта процедура может быть выполнена у человека с исходным анализом крови, количество клеток и эффективность сбора увеличиваются, если клетки добываются во время восстановления лейкоцитов (WBC) после химиотерапии или после введения гемопоэтических факторов роста.

Наиболее эффективной стратегией, по-видимому, является сбор клеток после введения как химиотерапии, так и факторов роста. В большинстве случаев адекватное количество клеток может быть собрано с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF, филграстим [нейпоген]) для примирования пациента перед одной-тремя процедурами афереза. В частности, у пациентов, у которых это не помогает, может оказаться эффективным использование плериксафора (Мозобила).

В настоящее время адекватность количества гемопоэтических стволовых клеток оценивается путем определения количества клеток, которые имеют маркер антигена CD34 (стволовых клеток).Обычно для обеспечения приживления требуется минимум 2 × 10 ⁶ клеток CD34 / кг массы тела.

Какие условия могут лежать в основе трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток:

Как определиться с показанием к пересадке и типом трансплантата

В каких клинических ситуациях следует рассмотреть возможность аутотрансплантации (авто или алло)?

Увеличение количества источников стволовых клеток для трансплантации стволовых клеток усложнило выбор трансплантации для пациентов и их врачей.Следовательно, для принятия решения необходимо оценить пациента и заболевание.

Чаще всего аллогенный HCT используется для искоренения гематологических злокачественных новообразований, таких как острый лейкоз, миелодисплазия и неходжкинская лимфома, но он связан со значительными рисками токсичности и смертности. Таким образом, важным принципом является рассмотрение прогноза пациента, если HCT не выполняется, и оценка того, значительно ли преимущество HCT (уменьшение рецидивов) перевешивает его токсичность и риски ранней смертности, и следует ли выполнять аллогенную или аутологичную трансплантацию для достижения этой цели. Цель.

Острый миелоидный лейкоз

Основываясь на текущих данных, пациентов, которых вряд ли можно вылечить одной стандартной химиотерапией, следует рассматривать для аллогенной HCT, а не аутологичной трансплантации. К ним, в частности, относятся пациенты, у которых первая полная ремиссия (ПО), то есть с неэффективностью индукции или рецидивом со 2-м или последующим ПР, у которых аутологичная трансплантация неэффективна.

В целом, если вероятность излечения для данного пациента оценивается в 30-40% или меньше, можно оправдать использование аллогенного HCT, несмотря на его безрецидивный уровень смертности в 20-30%.Таким образом, пациенты с высоким риском (то есть хромосомные аномалии высокого риска [то есть -7, -5, сложные аномалии], связанный с терапией острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), трансформированный ОМЛ от предшествующего миелодиспластического синдрома (МДС), высокий уровень лейкоцитов. подсчетов при предъявлении) следует учитывать для аллогенной HCT. Аутологичная HCT не была очень успешной у этих пациентов из-за отсутствия эффекта трансплантат против опухоли и сохранения аномальных клеток в трансплантате.

Пациенты с низким риском в первом ПО (то есть с цитогенетическими аномалиями высокого риска) обычно не рассматриваются для аллогенной или аутологичной HCT.Новые молекулярные маркеры улучшили процесс принятия решений для пациентов с ОМЛ с нормальной цитогенетикой (промежуточный риск). Нормальный цитогенетический AML с мутацией Flt-3 считается аллогенным кандидатом HCT, тогда как те, у кого нет мутации Flt-3, но с мутацией NPM-1, находятся в группе высокого риска и не рассматриваются для аллогенного HCT.

Мутация c-kit протоонкогена также определяет группу высокого риска в пределах цитогенетических аномалий хорошего риска (core-связывающий фактор AML) t (8; 21) и inv (16). Эти молекулярные маркеры становятся все более важными для тестирования при проявлении AML.Единственная клиническая ситуация, в которой аутотрансплантация может быть эффективно использована при ОМЛ, — это пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом во второй полной ремиссии, особенно в случае отрицательной ремиссии по полимеразной цепной реакции. Если этого добиться невозможно, предпочтительным подходом будет аллогенная трансплантация.

Острый лимфолейкоз

Как и в случае AML, аллогенная HCT считается единственным вариантом лечения пациентов с острым лимфолейкозом второго CR (ОЛЛ). Кроме того, это лучшая терапия для снижения вероятности рецидива у пациентов с ОЛЛ в первой ремиссии.К ним относятся филадельфийская хромосома, количество лейкоцитов более 30 000 / мкл (линия B) или более 50 000 / мкл (линия T), гиподиплоидия или перестройка гена MLL. Аутологичный HCT не считается эффективным при этом заболевании ни в одной из этих клинических ситуаций.

Другие злокачественные гематологические заболевания

В настоящее время аутологичная трансплантация не используется при МДС, хроническом миелолейкозе, хромовом лимфоидном лейкозе или миелофиброзе, а аллогенная трансплантация является предпочтительной терапией, когда показана трансплантация.

Неходжкинская лимфома

Аутологичная HCT — это метод выбора при рецидивирующей / рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной неходжкинской лимфоме (НХЛ), которая является химиочувствительной к спасательной терапии, обычно с режимом, отличным от того, который они получали для первичной терапии.

Благодаря улучшенным результатам включения ритуксимаба в схемы первой линии, аутологичная HCT в качестве консолидации для пациентов с первой CR с диффузной большой B-клеточной NHL не была однозначно доказана в рандомизированных исследованиях, хотя недавние данные свидетельствуют о том, что аутотрансплантация в первой ремиссии снижает рецидивы в пациенты с заболеванием высокого риска.

Аутологичная HCT не рекомендуется пациентам с множественными рецидивами. Таким образом, для пациентов с первым рецидивом В-клеточной лимфомы обычная стратегия заключается в лечении двумя-тремя циклами химиотерапии с последующим сканированием реакции лимфомы на химиотерапию для спасения, сбор стволовых клеток после выздоровления и затем высокий доза химиотерапии и трансплантация стволовых клеток.

Прогноз после трансплантации зависит от продолжительности первой ремиссии, реакции на спасительную химиотерапию, степени заболевания во время рецидива и глубины ответа на лечение (ПЭТ-отрицательный по сравнению с ПЭТ-положительным).

При лимфоме из мантийных клеток аутологичная HCT рассматривается у пациентов с первой полной ремиссией после достижения ремиссии. Было показано, что аутологичная HCT продлевает общую выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) для рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной НХЛ, хотя она не считается лечебной, за исключением пациентов во второй ремиссии (не рецидивирующей многократно). Все чаще аллогенный трансплантат из-за сильного аллогенного ответа на лимфому низкой степени злокачественности используется для пациентов с этой формой лимфомы с высокой скоростью излечения, особенно для тех, у кого прогрессирование наступило после нескольких различных типов химиотерапии.

Аллогенный HCT также может рассматриваться при рецидиве / индукционной недостаточности НХЛ средней и высокой степени злокачественности, у которых не может развиться ауто-HCT из-за поражения костного мозга лимфомой / неспособности собрать достаточное количество CD34 + гематопоэтических клеток-предшественников. Пациенты с NHL, у которых возник рецидив после предшествующей аутологичной HCT, могут быть рассмотрены для аллогенной HCT с использованием кондиционирования пониженной интенсивности. Пациенты с НХЛ, у которых развивается вторичный МДС, явно являются кандидатами на аллогенную HCT. Отдельные случаи рецидива НХЛ низкой степени могут также рассматриваться для аллогенного HCT (то есть множественный рецидив, 1-й рецидив с признаками высокого риска, рецидив после аутологичного HCT).

Пациенты с Т-клеточной лимфомой (анапластическая крупноклеточная, анапластическая лимфома отрицательная киназа), периферической Т-клеточной лимфомой и ангиоиммунобластной лимфомой также могут получить пользу от аутологичной трансплантации после первичного лечения, когда они находятся в первой ремиссии. После рецидива аллогенная трансплантация может вылечить примерно 40% таких пациентов.

Лимфома Ходжкина

В настоящее время аутологичная трансплантация не имеет значения для пациентов с впервые диагностированной болезнью Ходжкина, которые достигают ремиссии с помощью стандартной предварительной химиотерапии.Тем не менее, это наиболее эффективное лечебное лечение для пациентов, у которых случился первый рецидив после химиотерапии первой линии, с использованием тех же принципов, что и для пациентов с рецидивирующей крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

Исследования, проведенные British National Lymphoma Investigation и GHSD / Европейской группой трансплантации костного мозга, продемонстрировали улучшенную выживаемость без осложнений (но не общую выживаемость) при аутологичной HCT по сравнению с традиционной химиотерапией при рецидивирующей или рефрактерной лимфоме Ходжкина.Аллогенная HCT пониженной интенсивности может быть рассмотрена для пациентов с HL, у которых наблюдается рецидив после аутологичной HCT.

Множественная миелома

Аутологичный HCT связан с высокой частотой ответа и остается предпочтительным методом лечения множественной миеломы (ММ) после начальной индукционной терапии. Его преимущество перед традиционной цитотоксической химиотерапией было продемонстрировано в нескольких рандомизированных исследованиях. Хотя в большинстве этих исследований участвовали пациенты в возрасте до 65 лет, недавние исследования показывают преимущества у пожилых пациентов.

Тандемный аутологичный HCT был связан с улучшенными EFS и ОС. Однако дополнительное преимущество не наблюдалось в подгруппе пациентов с полным ответом или очень хорошим частичным ответом. Отсроченный второй аутологичный HCT может быть полезным для отдельных случаев пациентов с миеломой, у которых возник рецидив после первого HCT.

Следует также отметить, что эти рандомизированные исследования были разработаны до появления талидомида, ревлимида или бортезомиба. Следовательно, роль аутологичной HCT может развиваться и уточняться в будущем.Аутологичный HCT не считается излечивающим при ММ, и недавние усилия включают поддерживающую терапию после HCT для отсрочки будущих рецидивов. Подход комбинированного ауто-HCT с последующей немиелоаблативной HCT показал многообещающий результат в исследованиях фазы II, однако результаты исследований фазы III показали смешанные данные без явного преимущества этого подхода. Таким образом, предварительная аллогенная HCT рекомендуется только в контексте клинических испытаний.

Солидные опухоли

Обычно аутотрансплантация используется для отдельных солидных опухолей, таких как саркомы зародышевых клеток, саркомы мягких тканей и нейробластома.

Когда вам нужно проходить более агрессивные тесты:

Какие лабораторные и радиологические исследования необходимо провести перед аутотрансплантацией?

Всем пациентам перед трансплантацией необходимо пройти тестирование для определения статуса заболевания / бремени, а также оценку функции органов (сердца, легких, почек, печени, психосоциальных органов) и оценку инфекционных заболеваний на наличие вирусов, таких как гепатиты B и C и ВИЧ. Кроме того, пациентам настоятельно рекомендуется пройти цитогенетический анализ костного мозга перед забором стволовых клеток, чтобы снизить риск МДС; Пациенты с цитогенетическими аномалиями во время сбора стволовых клеток имеют очень высокий риск развития МДС и должны рассматриваться для аллогенной трансплантации.

Какие визуальные исследования (если таковые имеются) будут полезны?

Визуализирующие исследования необходимы для оценки степени заболевания и реакции на лечение, особенно при оценке пациентов с лимфомой и лимфомой Ходжкина. Эти тесты также используются для оценки любых признаков затяжных или осложняющих инфекций (легких, печени) перед химиотерапией в высоких дозах.

Какие методы лечения следует начать немедленно и при каких обстоятельствах — даже если первопричина не установлена?

Каковы фазы аутотрансплантации после сбора стволовых клеток?

На первом этапе трансплантации костного мозга, подготовительной фазе, пациенты получают высокодозную химиотерапию и / или лучевую терапию (иногда называемую режимом кондиционирования).

Пациентам, перенесшим аутологичную трансплантацию, стволовые клетки повторно вводятся после терапии высокими дозами, чтобы восстановить кроветворение как можно быстрее. Режимы, используемые для аутологичной ТКМ, зависят от заболевания, которое лечат. Высокие дозы мелфалана (Алькеран; 200 мг / м²) являются наиболее часто используемыми схемами лечения миеломы, а BEAM (BiCNU [кармустин], этопозид, цитарабин [Ara-C] и мелфалан) или CBV (циклофосфамид, BiCNU [кармустин] и этопозид [вепезид]) являются двумя наиболее часто используемыми схемами лечения лимфомы.

Хотя в некоторых программах до сих пор используется метод облучения всего тела (общая доза 1200 рад) в сочетании с химиотерапией, в большинстве программ и испытаний используется режим, основанный на химиотерапии. Недавние испытания включили радиоиммунотерапию в режимы высокодозной химиотерапии при лечении В-клеточной лимфомы (Бексар, Зевалин), но рандомизированные испытания еще не показали преимущества этого подхода.

Какова токсичность препаративных схем трансплантации?

Острая токсичность облучения и химиотерапии включает тошноту и рвоту, которые можно контролировать с помощью профилактического применения противорвотных средств, особенно антагонистов серотонина.Бусульфан может вызвать судороги; профилактический прием фенитоина эффективен для предотвращения этого осложнения. И циклофосфамид, и этопозид требуют принудительной гидратации для снижения токсичности. В таблице II перечислены острая и долгосрочная токсичность основных агентов, используемых в препаративных схемах трансплантации костного мозга.

Таблица II.

Фаза трансплантации криоконсервированных аутологичных стволовых клеток

После завершения препаративного режима следует выждать день или более перед повторной инфузией стволовых клеток периферической крови.Эта задержка позволяет удалить любые активные метаболиты лекарственного средства, чтобы повторно введенные клетки не были повреждены каким-либо оставшимся лекарством.

Инфузия вызывает минимальную токсичность. К ним относятся головная боль, тошнота и головокружение. Это головокружение больше связано с криопротектором диметилсульфоксидом, используемым для хранения клеток большинства пациентов, перенесших аутотрансплантацию, чем с инфузией.

Какие другие методы лечения помогают уменьшить осложнения?

Фаза поддерживающей терапии

После введения препаративного режима, а также во время и после трансплантации костного мозга всем пациентам требуется строгое внимание к осложнениям, связанным с инфекционными заболеваниями, вторичными по отношению к нейтропении.Продолжительность нейтропении после трансплантации увеличивает риск осложнений инфекций.

Пациенты, перенесшие полную аллогенную трансплантацию, обычно требуют более строгой изоляции, тогда как пациенты, перенесшие аутологичную трансплантацию, нуждаются в менее строгой защите. С появлением более эффективных противорвотных средств части трансплантации теперь можно проводить в амбулаторных условиях, особенно у пациентов с миеломой.

Нейтропеническая фаза

Почти у всех пациентов, перенесших трансплантацию, в течение 7 дней после нейтропении разовьется лихорадка, часто с положительными результатами посева крови.Сепсис обычно вызывается кишечными бактериями или бактериями, обнаруженными на коже, и выбор антибиотиков основывается на первоначальной оценке и результатах посева крови. Применение выбранных антибиотиков продолжается до тех пор, пока количество нейтрофилов не начнет расти (более 500 к / мкл).

Профилактика грибковых инфекций

Для пациентов, у которых ожидается длительная нейтропения, используются различные методы противогрибковой профилактики, включая пероральный флуконазол (дифлюкан; 200 мг 2 раза в день) или вориконазол (вифенд; 200 мг внутривенно или перорально 2 раза в день).Использование препаратов липосомального амфотерицина B (AmBisome, Abelcet) или каспофунгина (Cancidas) повысило безопасность и снизило токсичность противогрибковой терапии и особенно полезно для пациентов с почечной недостаточностью.

Мукозит, тошнота и анорексия

Токсичность, связанная со схемой приема, часто приводит к тяжелому оральному мукозиту, тошноте и анорексии. Пациентам часто требуется дополнительное парентеральное питание для поддержания адекватного количества калорий в этот период. Из-за мукозита энтеральное питание обычно не применяется, а полное парентеральное питание сохраняется до тех пор, пока пациенты не смогут есть.

Исследования изучают новые агенты, которые могут предотвратить тяжелый мукозит или ускорить заживление, с рекомбинантным фактором роста кератиноцитов (палифермин), который, как было показано, уменьшает это осложнение после схем аутологической трансплантации на основе общего облучения тела.

Оральная реактивация вируса простого герпеса

Почти у всех пациентов с серопозитивной реакцией на вирус простого герпеса (ВПГ) будет происходить реактивация вируса, которая может усилить боль и дискомфорт во рту после ТКМ.Чтобы предотвратить эту проблему, в большинстве программ трансплантации используется ацикловир в дозе 250 мг / м² три раза в день во время нейтропенической фазы.

Что такое синдром приживления трансплантата и как с ним бороться?

Это плохо изученный синдром лихорадки, кожной сыпи, легочных инфильтратов, кашля и затрудненного дыхания, возникающий непосредственно перед или во время повышения количества лейкоцитов. Лучше всего с этим справиться с помощью кортикостероидов, одновременно оценивая пациента на предмет инфекционных причин лихорадки.Симптомы обычно быстро поддаются лечению, и прием лекарства можно уменьшить в течение нескольких дней или недель.

Поддержка переливания

Всем пациентам потребуются как эритроциты, так и тромбоциты пропорционально продолжительности панцитопении. Уровни тромбоцитов держатся на уровне от 10 000 до 15 000 из-за осложняющего кровотечения из-за мукозита, хотя в некоторых случаях возможно установить более низкий порог. Пациенты больше не получают переливания гранулоцитов, если у них нет неконтролируемого сепсиса с положительными культурами крови.

Все продукты крови облучают, чтобы предотвратить приживление лимфоидных клеток, и часто фильтруют, чтобы уменьшить цитомегаловирус (ЦМВ) или аллоиммунизацию и лихорадочные реакции. Большинство пациентов получают продукты фереза ​​тромбоцитов от одного донора, которые, возможно, должны быть сопоставлены с человеческим лейкоцитарным антигеном, если пациенты демонстрируют признаки рефрактерности к переливанию (то есть, если уровни тромбоцитов не повышаются после переливания).

Какие поздние инфекции возникают после аутотрансплантации и как их предотвратить?

Поздние инфекции после ТКМ вызваны нарушением клеточного и гуморального иммунитета.Наиболее распространенные поздние патогены включают пневмонию Pneumocystis carinii, вирус ветряной оспы и инкапсулированные бактерии.

Всем пациентам, перенесшим трансплантацию, требуется профилактика инфекции P. carinii. Этого можно достичь с помощью одной таблетки триметоприм-сульфаметоксазола двойной концентрации два раза в неделю после восстановления кроветворения. В качестве альтернативы применялся атоваквон (Мепрон; 750 мг 2 раза в день), который продолжают в течение 2–3 месяцев после аутотрансплантации.

— Примерно у 40% пациентов разовьется инфекция опоясывающего лишая (дерматомная или диссеминированная), которую часто лечат пероральным или внутривенным введением ацикловира.Пациент может жаловаться на сильную локализованную боль в течение нескольких дней до появления сыпи. Применение валацикловира (валтрекса) в течение 1 года после ТКМ может снизить или отсрочить риск реактивации опоясывающего герпеса после аллогенной ТКМ.

— Хотя у многих пациентов с хронической РТПХ после аллогенной трансплантации развивается сопутствующий тяжелый синдром иммунодефицита, который делает их восприимчивыми к инфекции инкапсулированными бактериями, в первую очередь в носовых пазухах и легких, это обычно не относится к пациентам, перенесшим аутологичную трансплантацию.

— Исторически интерстициальная пневмония, вызванная цитомегаловирусом, была причиной примерно 15-20% случаев смерти пациентов после аллогенной ТКМ, но значительно редка после аутотрансплантации. Таким образом, пациенты не нуждаются в скрининге или профилактике этого вируса после аутотрансплантации.

Факторы роста

Факторы роста нашли наиболее важное применение в ускорении восстановления кроветворения после аутологичной реинфузии стволовых клеток. Клинические испытания аллогенной трансплантации не показали преимущества их использования, вероятно, из-за иммуносупрессивных препаратов, таких как метотрексат, используемых для предотвращения РТПХ.

Исследования подтверждают использование G-CSF или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF; сарграмостим [лейкин, прокин]) после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток, хотя влияние этих факторов роста на ускорение восстановления кроветворения выходит за рамки что достигается с использованием примированных аутологичных стволовых клеток, не ясно.

Эритропоэтические средства

Эпоэтин альфа (Эпоген, Прокрит) или дарбэпоэтин альфа (Аранесп) иногда эффективно используется у пациентов с стойкой анемией после трансплантации.

Ведение рецидива

Пациенты, у которых развивается миелодисплазия после аутотрансплантации (от 7 до 10%), часто могут быть успешно вылечены аллогенной трансплантацией пониженной интенсивности (родственный или неродственный донор) для восстановления нормального кроветворения и лечения миелодиспластического синдрома.

Что вы должны сказать пациенту и его семье о прогнозе?

Каковы долгосрочные проблемы после аутотрансплантации?

Для пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, основной долгосрочной проблемой является риск рецидива и миелодисплазии, но следует также учитывать изменения либидо, сексуальную дисфункцию и бесплодие, чтобы помочь пациентам достичь хорошего долгосрочного качества жизни.

Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию, имеют аналогичные долгосрочные проблемы, но также имеют серьезные долгосрочные последствия, связанные с хронической РТПХ и осложнениями, связанными с иммуносупрессией, особенно с инфекцией.

Кроме того, пациенты, перенесшие аллогенную или аутологичную трансплантацию, подвергаются более высокому риску вторичных злокачественных новообразований, и, таким образом, агрессивные скрининговые исследования должны быть частью лечения всех выживших после трансплантации в течение длительного периода времени.

Второе злокачественное новообразование после HCT

Пациенты, перенесшие трансплантацию, подвержены риску развития второго рака.Для тех, кто проходит аутологичную трансплантацию, особенно для лечения лимфомы и лимфомы Ходжкина, наиболее распространенным раком является миелодисплазия / ОМЛ, которая встречается у 10% пациентов, обычно в течение 3-7 лет после трансплантации.

Факторы риска развития миелодисплазии / ОМЛ после трансплантации включают количество предшествующих курсов химиотерапии и лучевой терапии, специфические препараты, такие как алкилирующие агенты или ингибиторы топоизомеразы, трудности с мобилизацией стволовых клеток, стойкие цитопении после трансплантации и использование ЧМТ в препаративная схема трансплантата.Все пациенты должны пройти цитогенетический скрининг костного мозга перед забором стволовых клеток и должны наблюдаться на предмет этого осложнения после восстановления после трансплантации.

Пациенты, перенесшие аутологичную или аллогенную трансплантацию, также подвержены риску развития солидных опухолей в течение 20 лет после трансплантации. Риск выше у пациентов, получающих аллогенный трансплантат. Наиболее распространенные опухоли связаны с кожей, но наблюдались как общие (груди, легких и толстой кишки), так и менее распространенные (саркома) опухоли.В рамках долгосрочного наблюдения всем пациентам требуется обследование на наличие этого осложнения для диагностики рака на самой ранней стадии.

Сценарии «Что, если».

НЕТ

Патофизиология

НЕТ

Какие другие клинические проявления могут помочь мне диагностировать аутологичную трансплантацию кроветворных клеток?

НЕТ

Какие еще дополнительные лабораторные исследования можно заказать?

После трансплантации, в зависимости от заболевания, пациенты должны пройти рентгенологическое исследование и исследование костного мозга, чтобы восстановить состояние пациента и определить, была ли достигнута ремиссия, а также составить план лечения и последующего наблюдения после трансплантации.

Какие доказательства?

Rajkumar, SV. «Множественная миелома: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении 2012 г.». Am J Hematol .. vol. 87. 2012. С. 78–88. [Превосходное обобщение прогресса, достигнутого в использовании биологии болезни для определения оптимальной терапии.]

Giralt, S. «Трансплантация стволовых клеток при множественной миеломе: текущее и будущее состояние». Hematology Am Soc Hematol Educational Program .. vol. 2011. 2011. С. 191–196. [Этот обзор суммирует оставшиеся без ответа вопросы, касающиеся роли аутотрансплантации в лечении пациентов с миеломой.]

Хименес-Сепеда, В.Х., Михаэль, Дж., Уинтер, А. «Вторая трансплантация аутологичных стволовых клеток как терапия спасения множественной миеломы: влияние на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость». Пересадка костного мозга Biol .. 2011; 4 ноября. [Обсуждает вопрос о сроках трансплантации и о потенциальной пользе второй терапии с высокими дозами для лечения болезни.]

Кришнан, А., Паскини, М.С., Логан, Б. «Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с последующей трансплантацией аллогенных или аутологичных гемопоэтических стволовых клеток пациентам с множественной миеломой (BMT CTN 0102): исследование биологического назначения фазы 3». Ланцет Онкол .. об. 12. 2011. С. 1195–1203. [Крупнейшее в США и рандомизированное исследование трансплантата при миеломе, показывающее, что ранняя аллогенная трансплантация не улучшает исход.]

Colpo, A, Hochberg, E, Chen, YB. «Текущее состояние трансплантации аутологичных стволовых клеток при рецидивирующей и рефрактерной лимфоме Ходжкина». Онколог .. 2011 г .; 30 декабря. [Хорошее изложение роли аутотрансплантата в ведении пациентов с рецидивом болезни Ходжкина.]

Mounier, N, Canals, C, Gisselbrecht, C.«Высокодозная терапия и трансплантация аутологичных стволовых клеток при первом рецидиве диффузной В-крупноклеточной лимфомы в эпоху ритуксимаба: анализ, основанный на данных Европейского реестра трансплантации крови и костного мозга». Пересадка костного мозга Biol .. 2011; 17 октября. [Важный анализ, показывающий изменяющуюся пользу трансплантации у пациентов с рецидивом заболевания в эпоху Ритуксана, предполагающий, что болезнь труднее искоренить, когда пациенты рецидивировали после лечения на основе Ритуксана.]

Хера, Н, Сторер, Б, Цветы, ME. «Незлокачественные поздние эффекты и нарушение функционального статуса у выживших после трансплантации гемопоэтических клеток». J Clin Oncol .. vol. 30. 2012. С. 71–77. [Очень полезный обзор, обобщающий отдаленные эффекты и необходимость долгосрочного наблюдения и лечения этих связанных с терапией проблем у пациентов, излечившихся от болезни.]

Sun, CL, Francisco, L, Baker, KS, Weisdorf, DJ, Forman, SJ, Bhatia, S. «Неблагоприятные психологические исходы у длительно переживших трансплантацию гемопоэтических клеток: отчет исследования выживших после трансплантации костного мозга (BMTSS). ) ». Кровь .. об. 118. 2011. С. 4723-4731. [Подчеркивает, что помимо физических проблем существуют психологические последствия, требующие внимания и заботы.]

Форман, С.Дж., Накамура, Р., Паздур, Р., Вагман, Л.Д., Кампхаузен, К.А., Хоскинс, В.Дж. «Трансплантация гемопоэтических клеток».