Порфирии лечение: Порфирия (Порфириновая болезнь): симптомы, причины, лечение

Содержание

Порфирия (Порфириновая болезнь): симптомы, причины, лечение

Порфирии — группа генетически обусловленных патологий, проявляющихся на фоне нарушения синтеза гема (промежуточного продукта метаболизма гемоглобина) и накопления его токсичных соединений в организме человека. Симптоматика заболеваний разнообразна: пациенты могут сталкиваться со светочувствительностью, высыпаниями на коже, хроническими болями в животе, частичным или полным параличом, острыми психозами. Диагностика метаболического расстройства осуществляется посредством молекулярно-генетических тестов и лабораторных анализов биоматериалов, полученных врачами от ребенка или взрослого. Медикаментозная терапия направлена на снижение концентрации токсических метаболитов в крови пациента. Хирургические вмешательства выполняются при осложненном течении патологии.

Общая информация

Порфириновая болезнь диагностируется сравнительно редко: российские врачи выявляют не более 12 случаев на 100 тысяч человек. Различные формы патологии получают распространение в отдельных регионах Земли. Так, признаки поздней кожной порфирии часто выявляется у жителей Южной Африки (1 случай на 800 человек). Острый перемежающийся тип заболевания характерен для жителей Северной Европы (1 случай на 1000 человек). Мужчины и женщины одинаково часто страдают от различных форм синтеза гема.

Причины развития

Основным фактором, провоцирующим развитие заболевания, становятся генетические мутации в организме носителя. Единственным исключением остается поздняя кожная порфирия — ее происхождение связано с патологиями печени или длительными интоксикациями человеческого организма солями тяжелых металлов.

Порфириновая болезнь относится к наследуемым метаболическим расстройствам. Отдельные симптомы порфирии или приступы сопровождающих ее психозов могут проявиться в любом возрасте. Специфический набор признаков патологии формируется после преодоления пациентом пубертатного возраста.

Синтез гема состоит из восьми последовательных этапов, протекающих под действием ферментов. Выработка сложных белковых соединений кодируется определенным геном. Порфириновая болезнь приводит к образованию ферментативных дефектов. Разные формы заболевания развиваются на фоне повреждения различных генетических кодов. Гем состоит из порфиринов, объединенных с железом. Продуцирование этих соединений выполняется тканями печени и костного мозга. На основании гема формируются гемоглобин. Нарушение его синтеза приводит к образованию токсичных метаболитов, скапливающихся в тканях человеческого организма.

Провоцирующими факторами манифестации порфириновой болезни становятся:

избыточная инсоляция;

недостаточное питание и скудный рацион;

систематические стрессы;

чрезмерное употребление алкоголя;

вирусные и бактериальные инфекции;

хронические интоксикации солями тяжелых металлов.

В отдельных случаях обострение патологии происходит из-за приема пациентами антибиотиков, антиконвульсантов, нестероидных противовоспалительных средств, пероральных контрацептивов.

Этиология

Нарушение химического состава ферментов, участвующих в продуцировании гема, приводит к формированию токсичных для человека метаболитов. Хронические формы порфирии характеризуются накоплением в тканях протопорфирина, копропорфирина и уропорфирина. Острые типы заболевания развиваются на фоне повышенной концентрации в крови порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК).

Накопление порфиринов в кожных покровах детей и взрослых происходит под действием ультрафиолета. Побочным эффектом этого процесса становится окисление липидов. Под действием солнечного света погибают клетки кожи. Копропорфирин провоцирует усиление пигментации дермы и усиленный рост волос. Отложение протопорфирина в печени становится причиной закупорки желчных протоков. Уропорфирины приводят к ускоренной деструкции эритроцитов в селезенке. ДАЛК и порфобилиноген накапливаются в нервных тканях и запускают процесс дегенерации аксонов.

Виды патологии

Врачи используют несколько типологий порфириновой болезни, основанных на клинической симптоматике, локализации нарушений метаболизма порфиринов или вовлеченных тканей. Наиболее часто гематологи выделяют три формы патологии: эритропоэтическую, острую печеночную и хроническую печеночную.

Эритропоэтический тип заболевания характеризуется поражением кожных покровов под действием солнечных лучей. Данная форма патологии рассматривается врачами как наиболее тяжелая.

Острые печеночные виды порфириновой болезни характеризуются приступообразным течением. Основной мишенью токсичных метаболитов гемоглобина становится нервная система. В редких случаях заболевание осложняется светочувствительностью.

Хронические печеночные болезни часто сопровождаются появлением поздней кожной порфирии. ПКП может оказаться наследственной или приобретенной патологией. Врачи рассматривают ее как наиболее благоприятный для лечения вид порфириновой болезни.

Симптомы

Ранние симптомы порфирии неспецифичны. Сроки дебюта рассмотренных выше форм заболевания различны: эритропический тип проявляется в 3–5 лет, острый печеночный — в 14–16 лет, хронический печеночный — после 40 лет. Вслед за манифестацией патологии пациенты сталкиваются со специфической симптоматикой.

Острые симптомы включают боли в животе, задержку стула, резкое повышение частоты сердечных сокращений, рост артериального давления, изменения окраски мочи. Пациент страдает от снижения чувствительности конечностей, ощущения ломоты в костях и суставах. Появляется мышечная слабость, в тяжелых случаях — паралич.

Позднее развиваются судорожные припадки, бред и галлюцинации.

ПКП характеризуется формированием участков гиперпигментации кожных покровов под воздействием солнечного света. Высыпания землистого или бронзового цвета возникают на лице, шее, ушных раковинах и кистях рук. При осложненном течении патологии пациент сталкивается с гипертрихозом: избыточный рост волос локализуется на лобно-височной области лица. На коже появляются пузыри-пустулы с жидким содержимым. Вскрывшийся очаг образует эрозию, после заживления которой образуется атрофический рубец.

Эритропоэтическая форма порфириновой болезни провоцирует развитие у пациента более выраженных признаков светочувствительности в сравнении с ПКП. Ребенок или взрослый испытывает сильную боль при попадании на кожу прямых солнечных лучей. Очаги эрозии занимают значительную площадь и приводят к формированию грубых рубцов, меняющих внешность человека. Рубцовая ткань снижает подвижность локтевых и коленных суставов. Моча пациента обретает красный или розовый оттенок, эмаль зубов становится красно-коричневой. Кожные покровы лица и тыльной поверхности кистей грубеют и утолщаются.

Диагностические мероприятия

Диагностика порфирии выполняется гематологом. Врач осматривает ребенка или взрослого и включает в анамнез все симптомы, которые могут указывать на нарушения в процессе синтеза гема. Пациенту предстоит ответить на вопросы о принимаемых медикаментах, режиме питания, перенесенных инфекционных заболеваниях. Девушек врач расспрашивает о стабильности менструального цикла, беременностях и абортах.

Следующим этапом диагностики становятся лабораторные тесты. Пациентам назначаются:

При наличии соответствующих показаний ребенок или взрослый посещает консультацию дерматолога, нефролога и гастроэнтеролога. Дифференциальная диагностика позволяет врачам исключить из анамнеза пациента неврологические и психиатрические патологии.

Терапевтический курс

Лечение острой и эритропоэтической порфирии требует госпитализации пациента. Лица, страдающие ПКП, могут проходить терапию в амбулаторных условиях. Современная медицина не располагает средствами, позволяющими полностью устранить нарушения в обмене порфиринов. Усилия врачей направлены на устранение симптомов заболевания и факторов, провоцирующих его обострения.

При острых формах патологии ребенку или взрослому назначаются производные аденозинтрифосфата, подавляющие синтез токсичного порфобилиногена. Дальнейшее лечение предусматривает прием пациентом больших дох глюкозы и переход на высокоуглеводную диету.

Эритропоэтический тип заболевания почти не поддается лечению. Основной терапевтической мерой становится ограничение пребывания пациента под солнечными лучами. Эрозии следует обрабатывать антисептическими средствами для предупреждения инфекционных поражений кожных покровов. Выраженный гемолиз (разрешение эритроцитов) становится показанием к удалению селезенки. В отдельных случаях пациентам показана трансплантация костного мозга.

При поздней кожной порфирии мужчинам и женщинам назначается плазмаферез и медикаментозная терапия. Применяемые препараты призваны снизить уровень всасывания порфиринов в ЖКТ.

Прогноз

Порфириновая болезнь относится к патологиям с неблагоприятным прогнозом. Пациенты с эритропоэтическим типом расстройства проживают 25–30 лет после постановки диагноза и начала лечения. Причиной смерти в 85% случаев становятся вторичные инфекции, развившиеся на фоне ослабления иммунитета человека. Острые порфирии завершаются летальным исходом в 15–20% клинически регистрируемых случаев. Смерть пациента наступает в результате паралича дыхательных мышц.

ПКП остается сравнительно благоприятной формой порфириновой болезни. Мужчинам и женщинам рекомендуется избегать провоцирующих осложнения факторов: скудного рациона, стрессов, избыточной инсоляции.

Диагностика и лечение порфирии в Москве

АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) обладает всем необходимым оборудованием для диагностики и лечения расстройств синтеза гема у детей и взрослых. Прием пациентов осуществляется в современном диагностическом комплексе, построенном с учетом последних достижений медицины.

Вопросы и ответы

Какой врач лечит порфириновую болезнь?

Лечение патологии осуществляется гематологом. При осложненном течении заболевания пациенту могут потребоваться консультации с другими врачами — иммунологом, терапевтом, нефрологом или гастроэнтерологом.

Передается ли порфирия от носителя к здоровому человеку?

Передача патологии от носителя к здоровому человеку невозможна. Заболевание наследуется детьми от родителей или приобретается под действием факторов риска.

Существует ли комплекс профилактических мер, позволяющих предупредить расстройство синтеза гема?

Современная медицина не располагает средствами для профилактики данной патологии. Носителям заболевания, планирующим рождение детей, следует посетить генетика. Врач изучит анамнезы потенциальных родителей и назначит паре необходимые анализы. Результаты лабораторных исследований позволят оценить вероятность развития порфириновой болезни у ребенка.

Порфирия:Причины,Симптомы,Лечение | doc.ua

Также большое количество гема вырабатывает печень, при этом основная его часть применяется в качестве компонента цитохромов. Некоторые цитохромы, находящиеся в печени, окисляют инородные химические вещества, например лекарства, и тогда они легче удаляются из организма. В процессе синтеза гема принимают участие 8 ферментов. Если один из них в цепи выработки гема в достаточном количестве не содержится, то химические его предшественники могут накапливаться в тканях, в особенности в печени и костном мозге. К таким предшественникам относится дельта-аминолевулиновая кислота, порфирины и порфобилиногены, которые после появляются в крови либо выводятся вместе с калом и мочой.

Причины

Все типы порфирий помимо поздней кожной порфирии являются наследственными. Люди, которые имеют специфическую наследственную порфирию, страдают дефицитом одного и того же фермента. Но если они не относятся к одной семье, то могут наблюдаться разнообразные мутации в гене данного фермента.

Среди наиболее распространенных порфирий выделяется поздняя кожная, эритропическая и острая интермиттирующая. Такие заболевания существенно отличаются друг от друга, но имеют различные симптомы. Для того, чтобы диагностировать каждое, нужны разные анализы, а для лечения применяются различные средства и методы. Некоторые их симптомы могут быть характерны и для других видов порфирий, менее распространенных. К ним относятся дефицит дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты, врожденная эритропоэтическая порфирия, гепатоэритропоэтическая порфирия, наследственная копропорфирия, вариационная порфирия и так далее.

Есть несколько принципов, по которым классифицируются порфирии. Основной является классификация по виду дефицитного фермента. Другая классификация различает острые порфирии, которые провоцируют симптомы неврологического характера, и кожные порфирии, провоцирующие фоточувствительность кожного покрова. Что касается третьей классификации, то она базируется на том, где образуется избыток гема: в печени (речь идет о печеночной порфирии), или в костном мозге (эритропоэтическая порфирия).

Симптомы

Избыточное количество порфиринов становится причиной высокой фоточувствительности, которая характеризуется чувствительностью человека к солнечному свету. Проявляется она по той причине, что под влиянием кислорода и света порфирины производят непостоянную заряженную форму кислорода. Последняя может повредить кожный покров. При некоторых видах порфирий наблюдается повреждение нервов, которое провоцирует боль и даже паралич, особенно тогда, когда накапливаются дельта-аминолевулиновая кислота и порфобилиноген.

Симптомы болезни порфирия имеют такие проявления:

появления пигментации, пузырей, гипертрихоза на участках тела, которые открыты;
кожа становится ранимой;
гиперкератоз, деформация и разрушение ногтевого слоя;
моча приобретает красный цвет;
высокое артериальное давление;
контрактура суставов;
анемия;
плохое зрение, слепота;
боли в животе;
геморрагии;
полиневриты;
парестезии;
психозы;
коматозные состояния.

Диагностика

Необходимо обратить особое внимание на такие признаки порфирии, как отек кожи, ее зуд, возникновение пузырей, пигментацию и язвы, покраснение, сыпь, а также усиление роста волос на открытых участках тела, или тех участках, которые подверглись ультрафиолетовому облучению. Также обращаться к врачу стоит при наличии сильных болей в животе, полиневритов, парестезий, высокого артериального давления, неестественного оттенка мочи.

Если у больного наблюдаются психозы и потеря сознания, то необходимо срочно вызывать скорую.

Если у человека наблюдаются симптомы порфирии, то результаты лабораторных исследований наверняка будут патологическими. Однако для точного подтверждения диагноза или его опровержения, анализы должны быть максимально точно сделаны и расшифрованы. Обычно если есть подозрение на острую порфирию, проводится измерение анализа содержания дельта-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногенов в моче, а если подозревается кожная порфирия, то измеряют содержание порфирина в кровяной плазме. Другие анализы, такие как измерение уровня содержания ферментов в эритроцитах, проводятся тогда, когда результаты одной из указанных выше ориентировочных проб являются положительными.

Лечение

На сегодняшний день этиологического лечения порфирий всех видов пока не разработано. Однако могут быть использованы следующие методы терапии:

прием обезболивающих препаратов;
защита от облучения солнцем;
спленэктомия;
инфузия глюкозного раствора;
терапия рибоксином, аденозинмонофосфатом;
назначение делагита, который образует комплекс вместе с кожными порфиринами, и после выводится с мочой;
плазмаферез.

Лечение порфирии должно быть комплексным. Часто оно включает в себя множество природных компонентов, которые нужны для правильного подавления заболевания. Это витамины группы В, липолиевая кислота и так далее. Также активно используется кальцийинатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, которая вводится внутривенно в виде десятипроцентного раствора по двадцать миллилитров ежедневно на протяжении десяти дней.

Болезнь порфирия, при которой наблюдается отложение железа, может эффективно контролироваться регулярным кровоспусканием. В первый месяц – пол-литра еженедельно, во второй и третий месяцы – пол-литра в каждые две недели. А с четвертого месяца это делается раз в месяц по пол-литра, пока не появится клиническое улучшение и хотя бы частичное выздоровление.

Эффективное средство – делагил, который назначается по 0,125 грамма дважды в неделю, а после ежедневно по 0,25 грамма на протяжении шести месяцев. Достаточно быстрый эффект оказывает действие двух препаратов одновременно – рибоксина и делагила.

Известно, что некоторые больные используют весьма странный и экзотический метод самолечения, такой как покрытие всего тела татуировками. Это дает определенный положительный результат, поскольку изолирует кожу от негативного влияния солнечного света, и ослабляет проявление кожных симптомов. Однако тут важно помнить, что татуировки – также весьма небезопасно, и этот вопрос требует соблюдения всех мер предосторожности.

Если лечение было произведено правильно и своевременно, а больной отказался от алкоголя и ведет здоровый образ жизни, то прогноз благоприятный. Часто больные, которые страдают острыми приступами порфирии, проходят достаточно большое количество этапов диагностики в клинике, после которых ставится правильный диагноз.

Если верный диагноз вовремя поставлен не был, то история болезни может даже стать причиной смерти пациента. Причина в том, что наиболее часто хирургические вмешательства, которые имеют место быть в этом случае, только усугубляют течение заболевания. Может развиться тетраплегия вместе с параличом дыхательной, фонирующей и артикуляционной мускулатуры. В результате больной подключается к аппарату искусственной вентиляции легких. Возможны случаи, когда все это осложняет пневмония, тяжелая дыхательная недостаточность, что приводит к летальному исходу.

Именно правильный и поставленный вовремя диагноз, а также грамотно разработанные меры лечения – единственная возможность излечиться от заболевания. Именно поэтому, при наличии каких-либо симптомов, нужно как можно раньше обратиться к специалисту и придерживаться всех его указаний. Тогда вероятность благоприятного исхода возрастет в разы.

Если врач прописал медикаменты, ослабляющие проявления порфирия или для его лечения, цены на препараты можно сравнить через наш ресурс в специальном каталоге аптек, а также забронировать их.

Порфирия — ПроМедицина Уфа

Порфирия — это довольно редкое заболевание с нарушением пигментного обмена и повышенным содержанием порфирина в крови. Причиной болезни является мутация гена, ответственного за активность биосинтеза составной части гемоглобина — гема. Термин «порфирос» греческого происхождения, характеризует пурпурно-красные кристаллы — порфирины, которые при заболевании выделяются с мочой и калом, придавая им красноватый оттенок, отчего в последствие и возникло название болезни. Тип наследования этого недуга аутосомно-доминантный и проявляется он фотодерматозом, гемолитическими процессами, нервно-психическими и желудочно-кишечными расстройствами.

В зависимости от локализации нарушения метаболических процессов порфирию подразделяют на: эритропоэтическую и печеночную.

Причины

В основном порфирия предаётся генетически от одного поколения к другому, но существует несколько групп риска, когда болезнь может развиться у совершенно здоровых людей.

Основными причинами возникновения такого нарушения считаются:

— приём некоторых лекарственных препаратов на протяжении долгого времени, в частности это глюкокортикостероиды или пероральные контрацептивы;

— злоупотребление спиртными напитками;

— продолжительное голодание;

— различные инфекционные и воспалительные процессы печени;

— отравление химическими веществами;

— нарушение гормонального фона у представительниц женского пола перед наступлением менструации;

— длительное влияние стрессовых ситуаций;

— период беременности.

Симптомы

Симптомы этого заболевания известны с давних времен. Порфирия – болезнь, научно обосновавшая существование вампиров. Место их обитания, типичный образ жизни, внешний вид указывают на то, что вампиры – это люди, страдавшие порфирией. У больных, имеющих это заболевание, отмечается повышенная фоточувствительность и появление сильных ожогов сразу после пребывания на солнце. Они вынуждены вести вечерний и ночной образ жизни.

Поражение хрящей приводит к деформации ушей и носа. Пальцы искривляются вследствие необратимых изменений суставов. Зубы и конъюнктива глаз больных порфирией имеют красноватый оттенок. Кожа вокруг рта грубеет, становиться сухой. При этом она натягивается и открывает клыки. Формируется «звериный оскал». В силу особенностей заболевания и вынужденных ограничений в образе жизни такие люди часто страдают психическими расстройствами.

Диагностика и лечение

Диагностируют порфирию биохимическими методами. Также проводят подробный анализ симптоматической картины. Часто твёрдую диагностику дают фототесты (тесты на свет).

Лечение порфирии строго индивидуальное. Оно включает гематотерапию (вливание крови через капельницу), генную терапию (попытка устранить или заблокировать мутационной ген), медикаментозную терапию и общестимулирующую терапию.

В лечении эритропоэтических порфирий прогрессивным методом считается пересадка стволовых клеток в костный мозг. Сопутствующие заболевания (полиневропатия, припадки, анемии) лечат в отдельном порядке.

Одним из основных способов снизить негативные проявления порфирии является защита организма от действия солнца. Важно исключить прием определенных групп лекарственных препаратов – транквилизаторов, анальгина, сульфаниламидов. При резко выраженном болевом синдроме при порфирии назначаются наркотические препараты – аминазин.

Больным порфирией обязательно назначается витаминотерапия – прием фолиевой и никотиновой кислот, рибофлавина, ретинола. Для лечения кожных проявлений порфирии рекомендуют мази с содержанием резоцина или кортикостероидов.

ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ОСТРОЙ ПЕРЕМЕЖАЮЩЕЙСЯ ПОРФИРИИ

Козырева В.А., Шамрай В.С.

ГУЗ Ростовская областная клиническая больница, г. Ростов-на-Дону

Порфирии представляют собой большую группу заболеваний, состоящую из семи нозологических форм. Причинами их возникновения являются генетически обусловленные нарушения функции различных ферментов в цепи биосинтеза гема с повышением содержания промежуточных продуктов обмена порфиринов в крови и тканях. С симптомами порфирий могут столкнуться врачи любой специальности. Часто такие больные попадают в хирургические стационары с диагнозом «острый живот», однако при выполнении лапаротомии хирургической патологии не выявляется. Прогноз заболевания и вероятность развития тяжелых осложнений в большинстве случаев определяется временем постановки правильного диагноза и началом патогенетического лечения. Порфирии могут подразделяться на формы с поражением кожных покровов и острые провоцируемые формы. Факторы, определяющие развитие заболевания, наследуемы, но не до конца изучены: один дефектный аллель не всегда приводит к клиническим проявлениям заболевания, поскольку активности фермента, сниженной до ~50%, достаточно для поддержания нормальной скорости биосинтеза гема. К провоцирующим факторам, переводящим латентную порфирию в острую форму, относятся: голодание, бактериальные и вирусные инфекции, алкоголь, прием определенных лекарственных препаратов (аналгетики, барбитураты, сульфаниламидные препараты), изменение гормонального профиля у женщин, инсоляция.

К клиническим проявлениям порфирий относятся:

Боль в животе с рвотой и запорами (~90%). При физикальном обследовании выявляется застой кишечного содержимого.

Тахикардия до 160 ударов в минуту (30-80%).

Артериальная гипертензия (40-80%).

Периферическая полинейропатия (40-90%): боли в спине и конечностях, прогрессирующая мышечная слабость. Часто эти симптомы сопровождаются нарушениями кожной чувствительности. Возникающие парезы всегда симметричны и вовлекают как проксимальные, так и дистальные мышечные группы конечностей.

Нарушение функций центральной нервной системы: энцефалопатия, эпилептиформные припадки, гемиплегия, интеллектуальные нарушения, психозы.

Окрашивание мочи (90%) в характерный розово-красный или красно-бурый цвет, обусловленный высоким содержанием порфиринов, а не присутствием молекул гемоглобина. Окрашивание усиливается при стоянии мочи на свету.

Изменения кожи: пигментирование кожи и гипертрихоз.

Немотивированная лихорадка на субфебрильном уровне без признаков локальной или системной инфекции.

Острую порфирию можно подозревать у любого больного, поступающего в клинику с неожиданной абдоминальной болью, периферической нейропатией или с нарушением психики. Причем в каждом индивидуальном случае может наблюдаться либо целый набор перечисленных симптомов, либо только отдельные из них. Нередко поставить правильный диагноз возможно лишь на основании исследования мочи на присутствие в ней избытка порфобилиногена с помощью качественного скрининг-теста свежесобранного образца мочи (проба Эрлиха) или количественного определения содержания порфобилиногена в моче, а также измерении содержания общих порфиринов в кале, определении активности ферментов, участвующих в биосинтезе гема, проведении ДНК-анализа.

Предлагаем вашему вниманию данные клинического наблюдения за больной К., 43 лет.

Пациентка поступила в гематологическое отделение с предполагаемым диагнозом острой порфирии. При поступлении предъявляла жалобы на боли в животе без четкой локализации, боли в пояснице, тошноту, рвоту, частые позывы на мочеиспускание. Из анамнеза выяснено, что в течение 2 месяцев ежедневно принимала по 3-4 таблетки кетонала по поводу болей в прямой кишке, за медицинской помощью не обращалась. Заболевание началось с появления тошноты, рвоты съеденной пищей, болей в эпигастрии, при обследовании выявлена язва кардиального отдела желудка. После госпитализации в терапевтическое отделение, где проводилась противоязвенная терапия, на пятые сутки возникло нарушение сознания, тетрапарез. Пациентка была переведена в гематологическое отделение, а затем в АИР, где находилась в тяжелом состоянии с признаками нарастания мозговой комы 12 дней до развития летального исхода. При инструментальном обследовании: тахикардия (ЧСС от 92 до 176 ударов в минуту), свободная жидкость в правой плевральной полости. В лабораторных данных: гипонатриемия, гиперкалиемия. Трехкратное выполнение пробы Эрлиха – качественной реакции на порфобилиноген в моче – отрицательно. За четыре дня до летального исхода у пациентки появился жидкий стул 3-4 раза в сутки. На вскрытии обнаружено преимущественное поражение толстого кишечника с наибольшей выраженностью патологических изменений в прямой кишке и сигмовидном отделе толстой кишки. После гистологического исследования была выявлена септицемия с поражением большинства внутренних органов с наличием ДВС-синдрома. Паталогоанатомический диагноз: неспецифический язвенный колит, острое прогрессирующее течение. Осложнения: септицемия, ДВС-синдром, множественное диффузно-аноксическое повреждение головного мозга.

Следует отметить, что у пациентки имели место длительный прием НПВС с последующим развитием тетрапареза, нарастанием мозговой недостаточности, однократным появлением розоватого окрашивания мочи с образованием при стоянии бело-розового осадка с неприятным запахом, положительный эффект при проведении процедуры плазмафереза и инфузии 20% глюкозы до 1000 мл/сут (патогенетическая терапия), что не противоречит диагнозу острой перемежающейся порфирии. Отрицательный результат пробы Эрлиха на порфобилиноген снижает вероятность, но окончательно не исключает диагноз острой порфирии. Объяснением этому может служить или наличие в моче некоторых веществ-ингибиторов, которые приводят к ложно-отрицательному результату, или незначительно повышенная концентрация порфобилиногена в моче, что может быть ниже порога чувствительности скринингового теста. Одновременно отсутствие изменений по результатам ректороманоскопии, проведенной в начале заболевания, и появление признаков гранулематозного поражения толстой кишки при исследовании, проведенном после появления частого жидкого стула, быстрое прогрессивное нарастание явлений токсической энцефалопатии, полинейропатии не являются классическим вариантом течения неспецифического язвенного колита, что существенно затруднило постановку диагноза.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует сложность постановки диагноза и проведения дифференциальной диагностики острой перемежающейся порфирии и молниеносной формы неспецифического язвенного колита при отсутствии возможностей для проведения генетического анализа и качественных и количественных тестов содержания порфобилиногена. До настоящего времени проблема диагностики и лечения заболеваний порфиринового обмена плохо освещается в отечественной литературе, что приводит к низкой выявляемости больных порфириями в сравнении с другими хорошо изученными патологиями. В результате этого в стране сохраняется высокий процент летальных случаев (более 60%) или глубокой инвалидизации в исходе этих заболеваний.

Литература

Паровичникова Е.Н. Острая перемежающаяся порфирия. Москва, 2004 г. 30 С.

Материалы сайта Гематологического Научного Центра РАМН.

Материалы сайта Московской медицинской академии.

Материалы сайта lekmed.ru.

Авторы

Шамрай Владимир Степанович – заведующий отделением гематологии ГУЗ Ростовская областная клиническая больница

Адрес ЛПУ: 344000, г. Ростов-на-Дону, ул. Благодатная, 170. Тел. (863) 2-24-23-57, 2-22-04-47.

Козырева Валентина Алексеевна – к.м.н., врач отделения гематологии ГУЗ Ростовская областная клиническая больница

Адрес ЛПУ: 344000, г. Ростов-на-Дону, ул. Благодатная, 170. Тел.8-903-403-63-98, e-mail:

причины, симптомы, диагностика и лечение

Порфирии ‒ большая группа наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением биосинтеза гема и накоплением его токсичных метаболитов. Клинические проявления крайне разнообразны – от светочувствительности и кожных высыпаний до болей в животе, полного паралича и острых психозов. Диагностика осуществляется с помощью молекулярно-генетических тестов, специальных лабораторных методов определения порфиринов и их предшественников в моче и кале, оценки активности ферментов в крови. Лечение заключается в мероприятиях, направленных на снижение образования токсических метаболитов, их выведение из крови, проведении симптоматической терапии и хирургических вмешательств.

Общие сведения

Порфирии (от греч. «porphyreis» — пурпурный) – ряд заболеваний обмена веществ, при которых нарушается образование гема, в результате чего в организме накапливаются порфирины или их токсичные предшественники. Патологии данной группы встречаются относительно редко ‒ от 7 до 12 случаев на 100 000 человек. Отдельные нозологии имеют свою эндемичность. Так, распространенность поздней кожной порфирии в странах Южной Африки составляет 1:800, острой перемежающейся порфирии в Швеции ‒ 1:1000, вариегатной порфирии в Южной Африке ‒ 1:3000. У большинства порфирий нет гендерных различий, кроме поздней кожной формы (чаще страдают мужчины) и острой интермиттирующей (чаще болеют женщины).

Порфирия

Причины порфирий

В подавляющем большинстве случаев причиной порфирий выступают генетические мутации, обусловливающие неполноценность активности того или иного фермента, участвующего в биосинтезе гема. Исключением является поздняя кожная порфирия (спорадическая форма), которая развивается вследствие заболеваний печени (алкогольный гепатит, вирусный гепатит С) или длительной интоксикации тяжелыми металлами. Наследование порфирий происходит по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синтезирование гема протекает в 8 последовательных этапов, за каждый отвечает свой фермент, кодируемый определенным геном. Для каждой формы порфирии существует специфичный ферментативный дефект.

Гем представляет собой комплексное соединение порфиринов с двухвалентным железом. Наибольшее количество гема образуется в печени и костном мозге. В печени гем входит в состав белков, участвующих в клеточном дыхании, расщеплении токсичных свободных радикалов и обезвреживании различных ксенобиотиков. В костном мозге гем используется для образования гемоглобина. Результатом сниженной активности ферментов является торможение синтеза гема на определенном уровне, что ведет к накоплению его токсичных промежуточных метаболитов.

Помимо генетической мутации, для развития острых порфирий необходимо воздействие провоцирующих факторов, стимулирующих выработку порфиринов. Такими факторами являются голодание, длительная инсоляция, стрессы, алкоголь, инфекции, интоксикация тяжелыми металлами (ртуть, свинец), лекарственные средства, подвергающиеся метаболизму системой цитохрома P-450 (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, антиконвульсанты, оральные контрацептивы, седативные средства). Особую роль играют колебания женских половых гормонов во время менструаций или беременности. У женщин месячные являются наиболее частым провоцирующим фактором, а беременность ассоциируется с тяжелым течением заболевания.

Патогенез

В результате неполноценности ферментов, участвующих в образовании гема, и действия провоцирующих факторов происходит увеличение концентрации его токсичных продуктов обмена. Для хронических порфирий характерно накопление протопорфирина, копропорфирина и упопорфирина. При острых формах возрастает количество порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК).

Порфирины накапливаются в коже и под действием ультрафиолетового излучения (солнечного света) запускают процесс перекисного окисления липидов, вызывая деструкцию и гибель клеток кожи. Копропорфирин и протопорфирин усиливают пигментацию кожи и ускоряют рост волос (гипертрихоз). Плохо растворимый в воде протопорфирин откладывается в клетках печени, закупоривает портальные тракты и желчные протоки. Отложение уропорфирина в эритроцитах приводит к их ускоренному разрушению в селезенке (гемолиз). Предшественники порфиринов (ДАЛК и порфобилиноген), накапливаясь в нервной ткани, вызывают демиелинизацию и аксональную дегенерацию нервных волокон.

Классификация

В основу разных классификаций порфирий положены различные критерии: клиническая симптоматика, локализация нарушения метаболизма порфиринов или тканевая тропность. Наиболее целесообразно выделять следующие виды порфирий:

Эритропоэтические. К ним относятся врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП, болезнь Гюнтера), эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП). Основной клинический признак – поражение участков кожи, которые подвергаются воздействию прямых солнечных лучей (фотосенсибилизация). Данные патологии являются наиболее тяжелыми и имеют самый высокий процент летальности.

Острые печеночные. Сюда включены острая перемежающаяся порфирия (ОПП), вариегатная порфирия (ВП), наследственная копропорфирия (НКП). Острые порфирии характеризуются приступообразным течением. Преимущественно страдает нервная система. При ВП и НКП также встречаются признаки фотосенсибилизации.

Хронические печеночные. К ним относят позднюю кожную порфирию (ПКП), которая имеет наследственную и приобретенную формы. Это наиболее благоприятный вид порфирии.

Симптомы порфирий

Спектр клинических проявлений очень широк. Порфирии могут протекать в виде острых атак или хронически. Различия наблюдаются также в возрасте дебюта заболевания. Так, эритропоэтические порфирии манифестируют уже в дошкольном детстве (3-5 лет), острые порфирии — после полового созревания (14-16 лет), а спорадическая (приобретенная) форма ПКП — после 40 лет.

При острых порфириях развиваются сильные боли в животе, задержка стула, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, изменение цвета мочи (от розового до красно-бурого). Тяжесть состояния пациента в основном обусловлена неврологическими симптомами – болью по всему телу, снижением чувствительности, прогрессирующей мышечной слабостью, иногда достигающей полного паралича, судорожными припадками, различными психическими расстройствами (тревожность, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации).

При поздней кожной форме возникает гиперпигментация участков кожи, подвергающихся постоянному воздействию солнечного света (лицо, шея, ушные раковины, верхняя часть груди, кисти рук). Кожа приобретает землистый или бронзовый оттенок. Также характерны гипертрихоз лобно-височной области лица, фотосенсибилизация, проявляющаяся повышенной ранимостью кожи и образованием пузырей с жидкостным содержимым. После вскрытия пузырей формируются эрозии. На местах разрешения эрозий образуются атрофические рубцы.

При эритропоэтических порфириях наблюдаются более выраженные признаки светочувствительности, чем при ПКП (ранимость, пузыри, эрозии). При длительном нахождении на свету появляется покраснение и сильное жжение кожи. Обширные эрозии оставляют после себя грубые рубцы на лице, что приводит к обезображиванию внешнего вида больного. В результате множественных рубцов на коже кистей рук развиваются контрактуры суставов, что значительно затрудняет их движения. Моча становится красной или розовой, а зубы окрашиваются в красно-коричневый цвет (эритродонтия). Из-за увеличенной селезенки могут появиться тяжесть или ноющие боли в левом подреберье. Специфический признак ЭПП – утолщение, огрубение и уплотнение кожи вокруг рта и глаз, на крыльях и спинке носа, на тыльных поверхностях кистей.

Осложнения

Диагностика

При подозрении на порфирию пациента направляют к врачу-гематологу. При постановке диагноза учитывается наличие заболевания у близких родственников, возраст больного, обстоятельства возникновения симптомов (инсоляция, прием лекарств или алкоголя, голодание, инфекции, менструации, беременность). Лабораторная диагностика порфирий следующая:

Клинико-биохимические анализы. При болезни Гюнтера в общем и биохимическом анализах крови выявляются признаки гемолиза (пойкилоцитоз, анизоцитоз, сфероцитоз, ретикулоцитоз, повышение непрямого билирубина и сывороточного железа), увеличение печеночных трансаминаз. У больных с острыми порфириями отмечается снижение уровня глюкозы и натрия, при ПКП — увеличение сывороточного железа и ферритина. Также у 80% с ПКП выявляются положительные маркеры вируса гепатита С.

Специфические исследования. Для диагностики острых порфирий широко используется скрининговая проба Эрлиха (при смешивании специального реактива с мочой она окрашивается в красный цвет). Для ОПП характерно повышение ДАЛК и порфобилиногена в моче, для ВП — протопорфирина в кале, для НКП – копропорфирина в кале и моче. При ПКП в моче увеличено содержание уропорфирина, в кале – копропорфирина. При ЭПП наблюдается высокая концентрация протопорфирина в эритроцитах и кале, при ВЭП — уропорфирина в моче, кале и эритроцитах. При люминесцентной микроскопии плазма дает красное флуоресцирование при ПКП и эритропоэтических порфириях.

Также для подтверждения диагноза проводится определение уровня ферментов цикла биосинтеза гема в эритроцитах, лимфоцитах или плазме — порфобилиногендезаминазы (ОПП), копропорфириноген-оксидазы (НКП), протопорфириноген-оксидазы (ВП), уропорфириногенсинтетазы (ВЭП), уропорфириногендекарбоксилазы (ПКП), феррохелатазы (ЭПП). Заключительным этапом диагностики является молекулярно-генетическое тестирование для выявления мутаций генов, кодирующих перечисленные выше ферменты. Данные исследования особенно эффективны для распознавания асимптомных форм порфирий.

Эритропоэтические порфирии дифференцируют с дерматологическими заболеваниями (буллезным пемфигоидом, вульгарной пузырчаткой), с гематологическими патологиями, протекающими со спленомегалией (лейкозами, лимфомами, аутоиммунными гемолитическими анемиями) с болезнями почек. ПКП дифференцируют с заболеваниями печени, гемохроматозом, надпочечниковой недостаточностью. Острые порфирии следует дифференцировать с хирургическими заболеваниями, сопровождающимися сильной болью в животе, неврологическими и психиатрическими патологиями.

Лечение порфирий

Пациентов с острыми и эритропоэтическими порфириями необходимо госпитализировать отделение гематологии. Лечение ПКП возможно как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. На сегодняшний день не существует эффективных методов, полностью ликвидирующих нарушения обмена порфиринов. Основной упор делается на патогенетическую и симптоматическую терапию, а также на устранение провоцирующих факторов. Способы лечения зависят от вида порфирий:

Острые. Для подавления образования порфобилиногена и ДАЛК применяют гем-аргинат, производные АТФ (аденил, рибоксин) и большие дозы глюкозы с дальнейшим переходом на высокоуглеводную диету. Для купирования вегетативной симптоматики используют октреотид, для ускорения восстановления миелина в нервных волокнах — витамины группы В. При менструалозависимых атаках эффективна овариосупрессивная терапия. С этой целью назначают агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

Эритропоэтические. Данные порфирии очень плохо поддаются терапии. Основное лечение – это защита кожных покровов от солнечного света (окна со стеклом, не пропускающим ультрафиолет, закрытая одежда, фотозащитные кремы, прием бета-каротина). Необходимо обрабатывать эрозии антисептическими растворами для профилактики инфекционных осложнений. При выраженном гемолизе показана спленэктомия. В некоторых случаях болезни Гюнтера эффективной оказывается трансплантация костного мозга. При ЭПП дополнительно назначаются гепатопротекторы (урсодезоксихолевая кислота, адеметионин) и антицирротическая терапия.

ПКП. С целью удаления порфиринов и избытка железа проводят плазмаферез и флеботомию (кровопускания). При противопоказаниях к данным процедурам назначаются аминохинолиновые (хлорохин) и комплексообразующие (дефероксамин) препараты. Для уменьшения всасывания порфиринов в желудочно-кишечном тракте применяют энтеросорбенты (активированный уголь). Также используются солнцезащитные кремы. При наличии гепатита С необходима противовирусная терапия интерфероном-альфа и рибавирином.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев порфирии являются тяжелыми заболеваниями с неблагоприятным прогнозом. При эритропоэтических формах продолжительность жизни составляет около 30 лет, смерть наступает от интеркуррентных инфекций. ЭПП часто приводит к циррозу печени. При атаках острых порфирий летальный исход наблюдается в 15-20%, основная причина смерти – паралич дыхательных мышц. При ПКП прогноз благоприятный, тяжелых осложнений не происходит. Для предупреждения рецидивов рекомендуется избегать провоцирующих факторов – инфекций, голодания, стрессов, длительной инсоляции, употребления алкоголя и определенных лекарственных средств. Людям, у которых в семье есть больной порфирией, необходимо определять активность ферментов цикла синтеза гема и проводить ДНК-диагностику для выявления генетических мутаций.

Острые порфирии: клиника, диагностика, лечение атаки, реабилитация

Глубокоуважаемые коллеги!

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России приглашает Вас принять участие в серии образовательных интерактивных онлайн семинаров
«Орфанные заболевания в практике гематолога: учимся на клинических примерах».

Программа научно-практического семинара
«Острые порфирии: клиника, диагностика, лечение атаки, реабилитация»

Приглашаем заинтересованных принять участие.

Дата проведения: 20 января 2021 г.

Время проведения: 15:00—16:00.

Модератор: Лукина Елена Алексеевна, профессор, д. м. н., зав. отделением орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва

15:00—15:30

Острые порфирии: современное состояние вопроса. Клинические рекомендации 2020—2021 гг.

Лукина Елена Алексеевна — профессор, доктор медициснких наук, зав. отделением орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва

Рассматриваемые вопросы:

биосинтез гема и генетические дефекты, лежащие в основе развития порфирий;

классификация порфирий; острые порфирии;

современные представления о патофизиологии атак острых порфирий;

клиника и диагностика атаки острой порфирии;

патогенетическая терапия при атаке острой порфирии;

клинические рекомендации по диагностике и лечению острых порфирий 2020—2021 гг.

15:30—15:50

Разбор клинических случаев

Пономарев Родион Викторович — кандидат медицинских наук, врач-гематолог отделения орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва

Латышев Виталий Дмитриевич — врач-гематолог отделения орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва

15:50—16:00

Дискуссия, ответы на вопросы интернет-аудитории.

Модератор:

Лукина Елена Алексеевна

профессор, д.м.н., зав. отделением орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва

Лекторы:

Пономарев Родион Викторович

к. м. н., врач-гематолог отделения орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва

Латышев Виталий Дмитриевич

врач-гематолог отделения орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва

Информационная поддержка:

АНО «Метаболический центр»

При поддержке:

Recordati

Для участия в вебинаре необходимо зарегистрироваться по ссылке: https://events.webinar.ru/4610299/7757079.

Количество мест на мероприятии ограничено.

Пароль для входа: 1234

Участие бесплатное.

Контактное лицо — Ученый секретарь ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, к. м. н. Унан Левонович Джулакян, [email protected].

Порфирины (7 показателей) в моче

Комплексный количественный анализ, позволяющий определить в моче уровень уро- и копропорфиринов: уропорфирин, гептакарбоксипорфирин, гексакарбоксипорфирин, пентакарбоксипорфирин, копропорфирин I, копропорфирин III, общий порфирин. Исследование предназначено для диагностики как врождённых, так и приобретенных порфирий. В основе генетически обусловленной порфирии лежит нарушение биосинтеза гема, приводящее к избыточному накоплению в организме порфиринов и их предшественников. Вторичные порфирии возникают вследствие нарушения функций печени или кроветворных органов как результат воздействия тяжелых металлов, интоксикаций свинцом, фосфором, алкоголем, бензолом, четыреххлористым углеродом, при некоторых злокачественных опухолях и аллергических состояниях, циррозах печени и проч.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС).

Единицы измерения

Нмоль/сут. (наномоль в сутки), мкмоль/сут. (микромоль в сутки).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Суточную мочу.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.

Исключить (по согласованию с врачом) прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сбора мочи.

Общая информация об исследовании

Порфирины — циклические соединения, образованные четырьмя пиррольными кольцами, связанными между собой метенильными мостиками, синтезируются из глицина и сукцинил-CoA через образование δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Это промежуточные соединения в синтезе гема, являющегося частью молекулы гемоглобина, осуществляющей перенос кислорода. При нарушении синтеза гема концентрация порфиринов в моче увеличивается.

Порфирины представляют собой оранжево-красные флюоресцирующие соединения, состоящие из 4 колец пиррола, которые образуются в процессе биосинтеза гема. Они обнаруживаются во всех клетках, принимают участие в энергетическом обмене, и экскретируются с мочой в небольших количествах. Повышение в моче уровня порфиринов или порфириногенов свидетельствует о нарушении биосинтеза гема, которое бывает врождённым, например при наследственных ферментопатиях, и приобретенным, например при заболеваниях печени и гемолитической анемии.

Принято различать первичные и вторичные порфинурии. К первым, обычно называемым порфириями, относят группу наследственных заболеваний, для каждого из которых характерен набор экскретируемых с мочой порфиринов и их предшественников. Вторичные порфинурии возникают вследствие нарушения функций печени или кроветворных органов в результате каких-либо первичных заболеваний, например тяжелых гепатитов, интоксикаций свинцом, фосфором, алкоголем, бензолом, четыреххлористым углеродом, при некоторых злокачественных опухолях и аллергических состояниях, циррозах печени и т. п. При вторичных порфинуриях в моче обнаруживаются значительные количества копропорфиринов.

Измеряются семь показателей порфиринов, включая общий порфирин, что позволяет идентифицировать токсический эффект металлов и увидеть, какое лечение необходимо. Также показатели конкретных порфиринов служат функциональными маркерами токсичности ядовитых металлов и органических химических веществ. С помощью порфириновых тестов можно определить уровень биохимического повреждения, вызванного воздействием токсических веществ, ртутное воздействие у пациентов, уровень токсинов у пациентов до и во время хелатирования, токсичность лекарственных препаратов, провести дифференциальную диагностику при отравлениях тяжелыми металлами.

Действие токсинов может вызвать повышенную чувствительность к химическим веществам, поведенческие расстройства и снижение обучаемости, иммунную дисфункцию, синдром хронической усталости, неврологические и психические, эмоциональные расстройства, анемии.

Также целесообразно при определении токсичности исследовать спектр заболеваний, связанных с аутизмом (ASD), и проводить разработку лечебных мероприятий по устранению недостаточной детоксикации и сульфатации, накопления тяжелых металлов. Источниками токсинов могут быть рыба, амальгамы, загрязненный воздух и почва, флуоресцентные лампы, краски, керамика, лечение с помощью методов народной медицины, грунтовые воды, табак. Симптомы интоксикации: усталость, слабость, повышенная химическая чувствительность, раздражительность, беспокойство, потеря памяти, бессонница, онемение и покалывание в руках и ногах, судороги, желудочно-кишечные расстройства, потеря аппетита.

Когда назначается исследование?

Диагностика первичных (наследственных) порфирий;

при подозрении на интоксикацию свинцом или ртутью, органическими растворителями, лекарственными препаратами (противосудорожные, анальгетики, анестетики, антипсихотики, противовоспалительные и гормональные), а также алкоголем и его суррогатами;

болезни гепатобилиарной системы, сопровождающиеся порфиринуриями;

гормональные изменения у женщин на фоне менструального цикла с обильными выделениями;

анорексия на фоне низкокалорийной, низкоуглеводной диеты;

острые атаки в анамнезе, одновременно сочетающие в себе острую боль в животе без симптомов раздражения брюшины с выделением красной или розовой мочи, появлением нарушений сердечного ритма, тошноты и рвоты, повышением артериального давления, повышением температуры тела на фоне различных проявлений полиневропатии.

Что означают результаты?

Референсные значения

Уропорфирины

0 — 30 нмоль/сут.

Гептакарбоксил

0 — 9 нмоль/сут.

Гексакарбоксил

0 — 8 нмоль/сут.

Пентакарбоксил

0 — 10 нмоль/сут.

Копропорфирин I

Мужчины

0 — 230 нмоль/сут.

Женщины

0 — 168 нмоль/сут.

Копропорфирин III

0 — 113,03 нмоль/сут.

Порфобилиноген

0,0 — 2,2 мкмоль/сут.

Экскреция порфиринов с мочой может возрастать при:

вирусном гепатите;

лимфогранулематозе;

поражении ЦНС;

циррозе печени;

отравлениях солями тяжелых металлов, бензолом и четыреххлористым углеродом.

Скачать пример результата

Также рекомендуется

[40-483] Лабораторное обследование функции печени

Кто назначает исследование?

Педиатр, терапевт, дерматолог, эндокринолог, токсиколог, кардиолог, невропатолог, психиатр.

Порфирия — Диагностика и лечение

Диагноз

Многие признаки и симптомы порфирии сходны с таковыми при других более распространенных заболеваниях. Кроме того, поскольку порфирия встречается редко, ее может быть сложнее диагностировать.

Лабораторные тесты необходимы для окончательного диагноза порфирии и определения того, какая у вас форма заболевания. В зависимости от типа порфирии, которую подозревает ваш врач, проводятся разные тесты. Анализы включают комбинацию анализов крови, мочи или стула.

Могут потребоваться дополнительные тесты для подтверждения типа вашей порфирии. Генетическое тестирование и консультирование могут быть рекомендованы в семье человека с порфирией.

Лечение

Лечение зависит от типа порфирии и тяжести симптомов. Лечение включает выявление и предотвращение появления симптомов, а затем облегчение симптомов, когда они возникают.

Избегание триггеров

Избегание триггеров может включать:

Не принимает лекарства, вызывающие острые приступы.Спросите у своего врача список безопасных и небезопасных лекарств.
Не употреблять алкоголь или легкие наркотики.
Избегать голодания и диеты, предполагающей строгое ограничение калорий.
Не курить.
Прием некоторых гормонов для предотвращения предменструальных приступов.
Сведение к минимуму пребывания на солнце. На улице надевайте защитную одежду и используйте непрозрачный блокирующий солнцезащитный крем, например, с оксидом цинка. В помещении используйте оконные фильтры.
Своевременное лечение инфекций и других болезней.
Принятие мер по снижению эмоционального стресса.

Острые порфирии

Лечение приступов острой порфирии направлено на быстрое устранение симптомов и предотвращение осложнений. Лечение может включать:

Инъекции гемина, лекарства, которое представляет собой форму гема, для ограничения выработки порфиринов в организме
Внутривенный сахар (глюкоза) или сахар, принимаемый внутрь, если возможно, для поддержания адекватного потребления углеводов
Госпитализация для лечения таких симптомов, как сильная боль, рвота, обезвоживание или проблемы с дыханием

В 2019 году FDA одобрило гивосиран (Гивлаари) в качестве ежемесячной инъекции для взрослых с острой печеночной порфирией, чтобы уменьшить количество приступов порфирии.Но важно обсудить с врачом информацию о безопасности и потенциальных серьезных побочных эффектах. К ним относятся, помимо прочего, тошнота, токсичность для печени и почек и небольшой риск анафилаксии.

Кожные порфирии

Лечение кожных порфирий направлено на снижение воздействия триггерных факторов, таких как солнечный свет, и уменьшение количества порфиринов в организме, чтобы помочь устранить симптомы. Это может включать:

Периодический сбор крови (флеботомия) для уменьшения содержания железа в организме, что снижает порфирины.
Прием лекарства, применяемого для лечения малярии — гидроксихлорохина (Плаквенил) или, реже, хлорохина (Арален) — для поглощения избытка порфиринов и помощи вашему организму избавиться от них быстрее, чем обычно. Эти лекарства обычно используются только у людей, которые не переносят кровопускание.
Пищевая добавка для восполнения дефицита витамина D, вызванного избеганием солнечного света.

Образ жизни и домашние средства

Если у вас порфирия:

Узнайте, что может вызвать симптомы. Поговорите со своим врачом о типе вашей порфирии и ознакомьтесь с возможными триггерами симптомов и способами их предотвращения.
Сообщите своим поставщикам медицинских услуг. Сообщите всем своим поставщикам медицинских услуг, что у вас порфирия. Это особенно важно, потому что иногда лечение, лекарства или хирургическое вмешательство могут вызвать симптомы порфирии.
Носите браслет или ожерелье с медицинским предупреждением. Запишите информацию о вашем состоянии на браслете или ожерелья с предупреждением о состоянии здоровья и всегда носите их.

Помощь и поддержка

Порфирия считается хроническим заболеванием, поскольку его первопричину невозможно вылечить. Однако с порфирией обычно можно справиться путем лечения и изменения образа жизни, чтобы вы могли жить полноценной и здоровой жизнью.

Подготовка к приему

Если у вас есть признаки и симптомы порфирии, вы, вероятно, начнете с посещения вашего основного лечащего врача. Однако, поскольку порфирию сложно диагностировать, вас могут направить к врачу, специализирующемуся на заболеваниях крови (гематологу).

Вот некоторая информация, которая поможет вам подготовиться и чего ожидать от врача.

Что вы можете сделать

Перед встречей составьте список:

Любые симптомы, которые вы испытываете, , включая любые, которые могут показаться не связанными с причиной вашего приема
Ключевая личная информация, , включая любые серьезные стрессы или недавние изменения в жизни
Все лекарства, витаминов, трав или других добавок, которые вы принимаете, включая дозы
Вопросы , чтобы задать их врачу

Вопросы, которые следует задать своему врачу, могут включать:

Какая наиболее вероятная причина моих симптомов?
Каковы другие возможные причины?
Какие тесты мне нужны?
Как лучше всего действовать?
Какие альтернативы основному подходу вы предлагаете?
У меня другое состояние здоровья.Как мне лучше всего справиться с этим вместе?
Существуют ли какие-либо меры предосторожности или ограничения, которым я должен следовать?
Мне нужно генетическое тестирование? Если да, нужно ли обследовать членов моей семьи?
Могу ли я иметь какие-нибудь брошюры или другие печатные материалы? Какие сайты вы рекомендуете?

Не стесняйтесь задавать другие вопросы во время приема.

Чего ожидать от врача

Ваш врач, скорее всего, задаст вам несколько вопросов.Будьте готовы ответить на них, чтобы уделить время тем вопросам, на которых вы хотите сосредоточиться. Некоторые вопросы, которые может задать ваш врач, включают:

Когда у вас впервые появились симптомы?
Ваши симптомы были постоянными или случайными?
Что может улучшить ваши симптомы?
Что может ухудшить ваши симптомы?
Есть ли у кого-либо из членов семьи подобные симптомы?

Порфирия: симптомы, причины, методы лечения

Обзор

Что такое порфирия?

Термин порфирия описывает группу из восьми заболеваний, поражающих кожу и нервную систему.Большинство этих заболеваний передаются по наследству (передаются от членов семьи). Один тип порфирии, поздняя кожная порфирия (ПКТ), не всегда передается по наследству.

Насколько распространена порфирия?

Порфирия встречается редко. Врачи не знают точное количество людей, живущих с этим заболеванием, потому что у многих нет симптомов болезни. Однако было подсчитано, что все формы порфирии вместе взятые поражают менее 200 000 человек в Соединенных Штатах.

Симптомы и причины

Что вызывает порфирию?

Каждый тип порфирии вызывается низким уровнем определенного фермента (определенного фермента [химического вещества] для каждого типа порфирии), который необходим во время образования гема.Гем — это железосодержащий пигмент, жизненно важный для всех органов тела. Гем входит в состав гемоглобина вашей крови. Гемоглобин переносит кислород к тканям тела и придает цвет эритроцитам. Гем также входит в состав белков печени, которые помогают ей правильно функционировать.

В процессе производства гема, состоящего из нескольких этапов, создается несколько других соединений, называемых порфиринами и предшественниками порфиринов. Если уровень какого-либо из ферментов, необходимых для производства гема, низкий, эти порфирины и предшественники порфирина накапливаются в печени, коже и других тканях организма.Когда они накапливаются, у людей могут развиться симптомы одного из видов порфирии.

Какие виды порфирии?

Специфические названия восьми типов порфирий:

Порфирия с недостаточностью дельта-аминолевулинатдегидратазы
Острая интермиттирующая порфирия
Копропорфирия наследственная
Разнообразная порфирия
Врожденная эритропоэтическая порфирия
Порфирия поздняя кожная
Гепатоэритропоитическая порфирия
Эритропоэтическая протопорфирия

Врачи классифицируют порфирии несколькими способами.Помимо определения по каждому конкретному типу, врачи также классифицируют порфирию на две большие категории:

Острые порфирии — Начало быстрое. Симптомы длятся недолго, но время от времени могут возвращаться. Чаще всего острые порфирии поражают нервную систему.
Кожные порфирии — Поражается только кожа.

Врачи также классифицируют порфирию, по которой система организма становится сверхактивной:

Эритропоэтические порфирии — Костный мозг производит порфирины в более высоких уровнях, чем обычно.
Порфирии печени — Печень производит слишком много порфиринов и предшественников порфиринов.

Каковы симптомы порфирии?

Симптомы порфирии различаются в зависимости от типа. Симптомы варьируются от легких до тяжелых. У некоторых людей с порфирией симптомы отсутствуют. В некоторых случаях симптомы могут быть опасными для жизни без лечения.

Люди, живущие с кожными типами порфирии, поражающей кожу, часто испытывают такие симптомы, как:

Повышенная чувствительность к солнечному свету
Зуд
Отек кожи под воздействием солнечных лучей
Ссадины, волдыри на коже, эрозии кожи
Рубцы на открытых участках кожи, приводящие к хрупкости кожи

Острые порфирии могут вызывать симптомы, влияющие на нервную систему.Эти симптомы обычно возникают внезапно и обычно длятся непродолжительное время. Симптомы острых порфирий включают:

Боль в животе, груди, руках, ногах или спине
Тошнота или рвота
Запор (затруднение дефекации)
Задержка мочи (невозможность полностью опорожнить мочевой пузырь)
Изменения психического статуса, включая спутанность сознания и галлюцинации
Изъятия
Слабость мышц

Кто наиболее подвержен риску порфирии?

Порфирия чаще всего возникает в результате генетических мутаций, передаваемых от родителей к ребенку.Вы более подвержены риску порфирии, если у одного из родителей есть заболевание.

В отличие от других типов порфирии поздняя кожная порфирия (ПКТ) возникает, когда в организме становится активным неактивное приобретенное заболевание, такое как гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Активность болезни вызывает дефицит ферментов, необходимых для производства гема. Факторы, которые могут вызвать ПКТ, включают:

Симптомы других видов порфирии могут быть вызваны:

Курение
Воздействие солнечного света
Напряжение
Диета / голодание
Использование эстрогена
Наркотики, включая барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные таблетки и седативные средства

Диагностика и тесты

Как диагностируется порфирия?

Диагностика может быть затруднена, поскольку симптомы порфирии могут напоминать симптомы многих других заболеваний.

Если врачи подозревают, что у вас порфирия, проведите скрининг крови и мочи на порфирины и другие предшественники порфирина. Для подтверждения диагноза могут потребоваться анализы кала (кала).

Врачи также диагностируют порфирию с помощью генетического тестирования образца крови. Этот тип теста очень точен. Врачи часто используют его, если известно, что у членов семьи есть порфирия.

Ведение и лечение

Как лечится порфирия?

Лечение порфирии зависит от типа вашей порфирии и ваших симптомов.

Для людей, страдающих кожной порфирией, избегание солнечного света является ключом к выздоровлению. Ваш врач может также порекомендовать вам избегать веществ, таких как алкоголь, которые вызывают симптомы. Некоторым людям с кожной порфирией помогает терапевтическая флеботомия (забор крови). Этот тип забора крови снижает количество железа в печени.

Лечение острой порфирии включает внутривенное введение гема или глюкозы (добавление гема или глюкозы непосредственно в вену). Эти методы лечения уменьшают количество порфиринов или предшественников порфиринов, вырабатываемых в печени.Другие препараты изучаются и могут быть доступны в ходе клинических испытаний. Спросите своего врача, нужно ли провести клиническое исследование для вашего конкретного типа порфирии.

Изменения в диете, включая употребление большого количества углеводов и продуктов, богатых калориями, также помогают справиться с симптомами.

Пациентам с острой порфирией с тяжелыми симптомами или другими типами порфирии могут потребоваться более инвазивные методы лечения для купирования симптомов. Варианты лечения могут включать переливание крови, операцию по удалению селезенки и трансплантацию печени и костного мозга.

Какие осложнения связаны с порфирией?

У некоторых людей эритропоэтическая порфирия приводит к печеночной недостаточности. Если это произойдет, пересадка печени может быть лечением, спасающим жизнь.

Некоторые виды острых порфирий вызывают мышечную слабость. Проблемы с мышцами могут быть опасными для жизни, если слабость влияет на мышцы, которые делают возможным дыхание (дыхание). Госпитализация требуется, если порфирия поражает дыхательные мышцы.

Профилактика

Можно ли предотвратить порфирию?

Поскольку генетические мутации вызывают большинство типов порфирии, заболевание невозможно предотвратить.Однако вы можете избежать триггеров, которые могут вызывать симптомы. Эти триггеры включают курение, употребление алкоголя и воздействие солнечного света. Лекарства, которых следует избегать, включают барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные таблетки и седативные средства.

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) для людей с порфирией?

Большинство людей с порфирией избавляются от симптомов. Поскольку генетические мутации вызывают это состояние, вы можете испытывать симптомы на протяжении всей жизни.

Жить с

Когда мне следует позвонить своему врачу?

Если у вас появятся какие-либо симптомы порфирии или если ваши симптомы ухудшатся, немедленно обратитесь к врачу. Он или она может найти причину ваших симптомов и разработать план лечения с учетом ваших индивидуальных потребностей.

Порфирия: симптомы, причины, методы лечения

Обзор

Что такое порфирия?

Насколько распространена порфирия?

Симптомы и причины

Что вызывает порфирию?

Какие виды порфирии?

Специфические названия восьми типов порфирий:

Порфирия с недостаточностью дельта-аминолевулинатдегидратазы
Острая интермиттирующая порфирия
Копропорфирия наследственная
Разнообразная порфирия
Врожденная эритропоэтическая порфирия
Порфирия поздняя кожная
Гепатоэритропоитическая порфирия
Эритропоэтическая протопорфирия

Острые порфирии — Начало быстрое. Симптомы длятся недолго, но время от времени могут возвращаться. Чаще всего острые порфирии поражают нервную систему.
Кожные порфирии — Поражается только кожа.

Врачи также классифицируют порфирию, по которой система организма становится сверхактивной:

Эритропоэтические порфирии — Костный мозг производит порфирины в более высоких уровнях, чем обычно.
Порфирии печени — Печень производит слишком много порфиринов и предшественников порфиринов.

Каковы симптомы порфирии?

Люди, живущие с кожными типами порфирии, поражающей кожу, часто испытывают такие симптомы, как:

Повышенная чувствительность к солнечному свету
Зуд
Отек кожи под воздействием солнечных лучей
Ссадины, волдыри на коже, эрозии кожи
Рубцы на открытых участках кожи, приводящие к хрупкости кожи

Боль в животе, груди, руках, ногах или спине
Тошнота или рвота
Запор (затруднение дефекации)
Задержка мочи (невозможность полностью опорожнить мочевой пузырь)
Изменения психического статуса, включая спутанность сознания и галлюцинации
Изъятия
Слабость мышц

Кто наиболее подвержен риску порфирии?

Симптомы других видов порфирии могут быть вызваны:

Курение
Воздействие солнечного света
Напряжение
Диета / голодание
Использование эстрогена
Наркотики, включая барбитураты, транквилизаторы, противозачаточные таблетки и седативные средства

Диагностика и тесты

Как диагностируется порфирия?

Ведение и лечение

Как лечится порфирия?

Лечение порфирии зависит от типа вашей порфирии и ваших симптомов.

Какие осложнения связаны с порфирией?

Профилактика

Можно ли предотвратить порфирию?

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) для людей с порфирией?

Жить с

Когда мне следует позвонить своему врачу?

вариантов лечения — Американский фонд порфирии

Вы также можете найти информацию о лечении вашего типа порфирии под вашим конкретным типом.

Американский фонд порфирии (APF) продвигает комплексную помощь, необходимую для лечения людей с порфирией.Хотя от порфирии нет лекарства, существует лечение для каждого типа болезни.

В этом разделе вы найдете подробную информацию о вариантах лечения, советы по поиску местного врача и построению хороших рабочих отношений с вашим врачом. Вы также найдете набор инструментов для лечения редких заболеваний — бесценный инструмент, который можно использовать при каждом посещении врача. Дополнительную информацию см. В описании болезней.

Панхематин

^® для острой порфирии (AIP, VP, HCP, ADP)

Панхематин ^® — это препарат для лечения острой порфирии, производимый Recordati Rare Diseases в Ливане, штат Нью-Джерси.Это лиофилизированная форма щелочного гема, которую необходимо восстановить непосредственно перед введением. Панхематин ^® следует вводить в большую периферическую вену. При наличии может использоваться большая центральная линия или порт.

Врачи вводят панхематин ^® для коррекции дефицита гема в печени и подавления выработки предшественников порфирина. Панхематин ^® почти всегда нормализует значения порфирина и предшественников порфирина. От трех до четырех мг / кг панхематина ^® один раз в день в течение четырех дней в начале приступа дает очень положительный эффект у большинства пациентов.Обычно отмечается снижение частоты пульса, артериального давления, боли в животе, а также снижение уровня порфобилиногена в моче (PBG). Эти эффекты могут проявиться в течение дня.

Панхематин ^® — единственная коммерчески доступная гемовая терапия в Соединенных Штатах. (Гема аргинат — еще один препарат, но доступен только за пределами США). Хотя пациентам с порфирией рекомендуется диета с высоким содержанием углеводов, она сама по себе не считается высокоэффективной.Внутривенная глюкозная терапия — это вариант лечения легких приступов. Когда гемотерапия была введена в качестве лечения, рекомендовалось начинать ее только после того, как несколько дней глюкозной терапии не увенчались успехом.

Сегодня врачи, имеющие опыт лечения пациентов с приступами порфирии, рекомендуют раннее использование панхематина ^®, а не ждать, чтобы увидеть, будет ли одна глюкоза решающей помощью.

GIVLAARI для острой порфирии (AIP, VP, HCP, ADP)

GIVLAARI — это препарат, используемый для уменьшения приступов острой печеночной порфирии (AHP) у взрослых.Существует 4 типа AHP: острая перемежающаяся порфирия (AIP), разнообразная порфирия (VP), наследственная копропорфирия (HCP) и порфирия с дефицитом ALA-дегидратазы (ADP). GIVLAARI вводится один раз в месяц в виде подкожной инъекции (под кожу) медицинским работником.

GIVLAARI представляет собой терапевтический препарат с двухцепочечной малой интерферирующей РНК (миРНК), специфически нацеленный на мРНК ALAS1, снижающий уровни мРНК ALAS1 и приводящий к снижению уровней ALA и PBG в моче. ¹

ALA, дельта-аминолевулиновая кислота; ALAS1, синтаза 1 дельта-аминолевулиновой кислоты; мРНК, информационная РНК; ПБГ, порфобилиноген

Щелкните здесь, чтобы продолжить чтение о GIVLAARI.

SCENESSE

^® для эритропоэтической протопорфирии (EPP)

SCENESSE ^® — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое содержит активное вещество афамеланотид. Афамеланотид используется для повышения толерантности к солнцу и свету у взрослых с подтвержденным диагнозом эритропоэтической протопорфирии (ЭПТ).

SCENESSE ^® (произносится как «чувство») действует, увеличивая уровень эумеланина в коже, защищая от УФ-излучения (УФР) и видимого света, включая солнечный свет.Афамеланотид — это синтетическая форма гормона, называемого гормоном, стимулирующим альфа-меланоциты (? -MSH). Афамеланотид действует аналогично естественному гормону, заставляя клетки кожи производить эумеланин, который представляет собой коричнево-черный тип пигмента меланина в коже. Увеличивая количество эумеланина и действуя как антиоксидант, SCENESSE ^® может помочь снизить чувствительность кожи к солнечному свету и искусственным источникам ультрафиолетового излучения.

Имплантат вводится подкожно квалифицированным медицинским работником.

Щелкните здесь, чтобы продолжить чтение о SCENESSE ^®

Порфирия | NIDDK

На этой странице:

Что такое порфирии?

Порфирии — редкие заболевания, поражающие главным образом кожу или нервную систему. Эти расстройства обычно передаются по наследству, то есть вызваны генными мутациями, передаваемыми от родителей к детям.

Если у вас порфирия, клетки не могут превратить химические вещества в вашем теле, называемые порфиринами и предшественниками порфиринов, в гем, вещество, придающее крови красный цвет.Когда эти химические вещества накапливаются в вашем теле, они вызывают болезнь. В зависимости от типа порфирии, порфирины или их предшественники могут накапливаться в печени или костном мозге. Костный мозг — это губчатая ткань в большинстве ваших костей.

Какие виды порфирии?

Эксперты часто делят порфирии на две группы — острые порфирии и кожные порфирии — в зависимости от того, поражают ли они в первую очередь нервную систему или кожу.

Острые порфирии

Четыре типа острой порфирии поражают нервную систему.Два из этих типов также могут повлиять на кожу. Симптомы острого порфирия развиваются в течение нескольких часов или дней и длятся дни или недели.

Таблица 1. Типы острой порфирии

Тип острой порфирии	Пораженные части тела	Где накапливаются порфирины или предшественники порфирина
острая интермиттирующая порфирия	нервная система	печень
порфирия пестрая	нервная система и кожа	печень
копропорфирия наследственная	нервная система и кожа	печень
порфирия с дефицитом дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (ALA)	нервная система	печень

Кожные порфирии

Четыре типа кожных порфирий поражают только кожу и вызывают хронические или продолжительные симптомы.У людей с кожной порфирией могут развиться кожные симптомы, такие как образование пузырей или боль, после того, как их кожа подверглась воздействию солнечного света.

Таблица 2. Типы симпатичной порфирии

Тип кожной порфирии	Пораженные части тела	Где накапливаются порфирины
поздняя кожная порфирия	скин	печень
протопорфирии: эритропоэтическая протопорфирия и Х-сцепленная протопорфирия	скин	костный мозг
врожденная эритропоэтическая порфирия	скин	костный мозг
гепатоэритропоэтическая порфирия	скин	печень

Насколько распространены порфирии?

Порфирии — редкие заболевания.Исследования показывают, что все типы порфирии в сочетании поражают менее 200000 человек в Соединенных Штатах. ¹

Наиболее распространенным типом острой порфирии является острая перемежающаяся порфирия.

Самым распространенным типом кожной порфирии — и наиболее распространенным типом порфирии в целом — является поздняя кожная порфирия, которой страдают от 5 до 10 из каждых 100 000 человек. ²

Самый распространенный тип порфирии у детей — кожная порфирия, называемая эритропоэтической протопорфирией.³

Кто более подвержен порфирии?

Острая порфирия чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и часто начинается у людей в возрасте от 15 до 45 лет. ⁴

Среди типов кожной порфирии поздняя кожная порфирия чаще всего развивается у людей старше 40 лет, обычно у мужчин. ² Симптомы других типов кожной порфирии часто проявляются в раннем детстве.

Каковы осложнения порфирии?

Различные типы порфирии могут вызывать разные осложнения.

Проблемы с печенью

Некоторые типы порфирии могут вызывать проблемы с печенью. Острая порфирия увеличивает вероятность развития рака печени. Поздняя кожная порфирия может повредить печень и увеличить вероятность развития цирроза и рака печени. У некоторых людей с протопорфирией также развивается повреждение печени и цирроз, и до 5 процентов людей с протопорфирией развивают печеночную недостаточность. ⁵

У людей с протопорфирией желчь переносит дополнительные порфирины из печени в желчный пузырь, что может привести к образованию желчных камней, состоящих из порфиринов.

Анемия

Два типа кожной порфирии, врожденная эритропоэтическая порфирия и, реже, гепатоэритропоэтическая порфирия, могут вызывать тяжелую анемию. Эти заболевания также могут вызывать увеличение селезенки, что может усугубить анемию.

Высокое кровяное давление и проблемы с почками

Люди с острой порфирией имеют повышенный шанс развития высокого кровяного давления и хронического заболевания почек, которое может привести к почечной недостаточности.

Каковы симптомы порфирии?

Острые порфирии

Симптомы острой порфирии могут быть легкими или тяжелыми, продолжаться несколько дней или недель.Время, когда возникают симптомы, называют приступами. Без раннего лечения симптомы приступа могут стать более серьезными и даже опасными для жизни. Симптомы могут включать:

Боль в животе, спине или руках и ногах
Симптомы пищеварения, такие как запор, тошнота и рвота
психические изменения, такие как беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации и судороги
Проблемы с нервами, контролирующими движение, которые могут вызывать мышечную слабость, паралич и проблемы с дыханием
Симптомы мочеиспускания, такие как темная или красновато-коричневая моча, задержка мочи или недержание мочи
волдыри на коже при воздействии солнечных лучей для людей с разнородной порфирией или наследственной копропорфирией

Симптомы острой порфирии могут включать сильную боль.
в брюшной полости, которая длится от нескольких часов до нескольких дней.

У большинства людей с острой порфирией бывает только один или несколько приступов в течение жизни. ⁶ Среди людей, у которых после одного приступа диагностирована острая порфирия, около 3-5 процентов будут иметь четыре или более приступов в год. ⁷

Факторы, которые могут увеличить вероятность возникновения острых приступов порфирии или усугубить приступы, включают женские половые гормоны, особенно прогестерон; определенные лекарства; пониженное потребление углеводов; употребление алкоголя; и курение.

Кожные порфирии

У людей с поздней кожной порфирией, врожденной эритропоэтической порфирией или гепатоэритропоэтической порфирией на участках кожи, подверженных воздействию солнечного света, могут развиваться такие симптомы, как

блистеры
хрупкая кожа, которая легко ранится и медленно заживает
Инфекция волдырей или ран
Рубцы или изменения цвета кожи

Протопорфирии — эритропоэтическая протопорфирия и Х-сцепленная протопорфирия — обычно не вызывают волдырей.Вместо этого на коже, подвергшейся воздействию солнечного света, могут развиться такие симптомы, как

Боль, жжение, покалывание или покалывание
покраснение
набухание

Что вызывает порфирии?

Большинство типов порфирии вызываются генными мутациями. Некоторые типы порфирии возникают в результате наследования генной мутации от одного родителя, в то время как другие типы возникают в результате наследования двух генных мутаций, по одной от каждого родителя.

У многих людей с генными мутациями острой порфирии болезнь никогда не развивается.У людей, у которых есть эти генные мутации, факторы, которые увеличивают вероятность развития острых приступов порфирии или усугубляют приступы, включают:

женские половые гормоны, особенно прогестерон
некоторые лекарства, включая гормональные противозачаточные средства и определенные типы антибиотиков, анестетиков и противосудорожных средств — лекарства, предназначенные для лечения судорог
снижение потребления углеводов из-за голодания, диеты, болезни или бариатрической хирургии
употребление алкоголя, особенно запоя, которое в Руководящих принципах по питанию для американцев на 2015–2020 годы определяется как употребление четырех или более порций в течение примерно 2 часов для женщин и пяти или более порций в течение примерно 2 часов для мужчин
курение

Самый распространенный тип порфирии, поздняя кожная порфирия, чаще всего приобретается, что означает, что причиной этого состояния могут быть факторы, отличные от унаследованных генов.Эти факторы могут включать

Накопление железа в организме, которое может быть вызвано генными мутациями, которые могут привести к гемохроматозу
Употребление сильного алкоголя, которое в Диетических рекомендациях для американцев на 2015–2020 годы определяется как 15 или более порций в неделю для мужчин и 8 или более порций в неделю для женщин
курение
вирусные инфекции, такие как гепатит С и ВИЧ-инфекции
принимает эстроген, который содержится в таких лекарствах, как противозачаточные таблетки и заместительная гормональная терапия

В некоторых случаях наследственная мутация гена играет роль в возникновении поздней кожной порфирии вместе с одним или несколькими факторами, перечисленными выше.

Как врачи диагностируют порфирии?

Ваш врач спросит о вашей истории болезни и симптомах и проведет медицинский осмотр. Если врач подозревает, что у вас может быть порфирия, он или она назначит анализы для диагностики заболевания.

Тесты на порфирию

Тесты на порфирию измеряют количество порфиринов и предшественников порфиринов в крови, моче или стуле и используются для выявления порфирии и мониторинга заболевания. Чтобы определить, какой у вас тип порфирии, может потребоваться дополнительное обследование.

Генетические тесты

Генетические тесты проверяют мутации генов, вызывающие порфирии. Тест может помочь подтвердить диагноз и определить, какая у вас мутация гена.

Если у вас есть мутация, ваш врач может порекомендовать пройти тестирование на ту же мутацию у членов вашей семьи. Если вы или члены вашей семьи подумываете о генетическом тестировании, вы можете рассмотреть вопрос о генетическом консультировании. Генетическое консультирование может помочь вам и вашей семье понять, как результаты анализов могут повлиять на вашу жизнь.

Как врачи лечат порфирии?

Лечение порфирии будет зависеть от того, какой у вас тип порфирии и насколько серьезны ваши симптомы.

Острые порфирии

Чаще всего врачи лечат приступы порфирии в стационаре. Лечение может включать в себя лекарства, которые обычно облегчают симптомы через 3 или 4 дня. ⁴

Чтобы предотвратить будущие приступы, ваш врач может порекомендовать

избегать лекарств, небезопасных для людей с порфирией.Поговорите со своим врачом, прежде чем принимать какие-либо лекарства, отпускаемые без рецепта или по рецепту, диетические добавки, дополнительные или альтернативные лекарства, такие как лекарственные травы или ботанические препараты.
соблюдают сбалансированную диету и избегают голодания или экстремальных диет.
отказ от курения.
избегание сильного употребления алкоголя. Специалисты рекомендуют не более одного напитка в день для женщин и не более двух напитков в день для мужчин. ⁸
лекарств, которые помогут снизить количество атак в будущем.Некоторые лекарства, назначаемые для уменьшения количества приступов, могут быть дорогостоящими. Поговорите со своим врачом о вашем страховом покрытии.

В редких случаях врачи могут порекомендовать пересадку печени. Врачи рекомендуют пересадку печени только в том случае, если у человека повторялись тяжелые приступы и другие методы лечения не помогли.

Если у вас острая порфирия, вызывающая кожные симптомы, лечение может включать защиту кожи от солнечного света.

Кожные порфирии

Если у вас кожная порфирия любого типа, ваш врач порекомендует меры по защите кожи от солнечного света.Врачи могут назначать разные методы лечения разных типов кожной порфирии.

Врачи обычно лечат позднюю кожную порфирию либо с помощью флеботомии, которая обычно включает в себя забор крови каждые 2 недели до тех пор, пока уровень железа в организме не снизится, либо с помощью лекарств. ⁹ Во время лечения врачи назначают регулярные анализы крови для проверки уровня железа и порфирина.
При лечении у большинства людей наступает ремиссия, то есть у них исчезают симптомы после того, как их кожа подвергается воздействию солнечного света, а уровень порфирина возвращается к норме.Чтобы помочь людям войти в ремиссию и остаться в ней, врачи также рекомендуют избегать или устранять факторы, которые могут вызвать позднюю кожную порфирию.
При эритропоэтической протопорфирии врачи могут прописать лекарство, позволяющее больным проводить больше времени на солнечном свете без боли.
Некоторым детям с врожденной эритропоэтической порфирией и тяжелыми симптомами врачи могут порекомендовать пересадку костного мозга с использованием здоровых стволовых клеток от донора.

Если у вас кожная порфирия любого типа, ваш врач
рекомендовать меры по защите кожи от солнечных лучей.

Как врачи предотвращают и лечат осложнения порфирии?

В зависимости от типа порфирии ваш врач может порекомендовать меры по предотвращению или лечению осложнений.

Проблемы с печенью

При поздней кожной порфирии лечение болезни может помочь предотвратить проблемы с печенью.

Поздняя кожная порфирия и острая порфирия могут повысить риск развития рака печени.В зависимости от вашего риска ваш врач может порекомендовать анализы крови и УЗИ или другой вид визуализации для проверки на рак печени. Обнаружение рака на ранней стадии увеличивает шансы на его излечение.

Людям с протопорфирией врачи могут порекомендовать защищать печень, избегая употребления алкоголя и делая вакцины против гепатита A и гепатита B. Если протопорфирия приводит к печеночной недостаточности, вам может потребоваться пересадка печени. В некоторых случаях врачи могут также порекомендовать пересадку костного мозга, которая может вылечить протопорфирию и предотвратить повреждение новой печени.

Если протопорфирия приводит к образованию камней в желчном пузыре, лечение обычно включает операцию по удалению желчного пузыря.

Анемия

Людям с врожденной эритропоэтической порфирией или гепатоэритропоэтической порфирией, у которых развивается тяжелая анемия, может потребоваться лечение с помощью переливания крови. В некоторых случаях врачи могут также порекомендовать операцию по удалению увеличенной селезенки, что может помочь в лечении анемии.

Высокое кровяное давление и проблемы с почками

Если у вас острая порфирия, ваш врач может проверить наличие таких осложнений, как высокое кровяное давление и хроническое заболевание почек, которые могут привести к почечной недостаточности.Ваш врач может назначить лекарства для снижения артериального давления и порекомендовать меры по лечению хронического заболевания почек или методы лечения почечной недостаточности.

Как порфирии влияют на прием пищи, диету и питание?

Если у вас острая порфирия, ваш врач может порекомендовать сбалансированную диету, в которой от 60 до 70 процентов ваших калорий поступает из углеводов. ⁸ Снижение потребления углеводов и калорий даже на короткое время может вызвать приступ порфирии. Поговорите со своим врачом или диетологом, прежде чем менять свой рацион, чтобы попытаться похудеть.Они могут помочь вам спланировать безопасную диету для постепенного похудения.

Люди с кожными порфириями, которым необходимо избегать солнечного света, могут иметь более низкий уровень витамина D. Врачи могут порекомендовать добавки витамина D для лечения низкого уровня витамина D.

Клинические испытания порфирии

NIDDK проводит и поддерживает клинические испытания при многих заболеваниях и состояниях, включая заболевания печени. Испытания направлены на поиск новых способов предотвращения, обнаружения или лечения заболеваний и улучшения качества жизни.

Какие клинические испытания порфирии?

Клинические испытания — и другие виды клинических исследований — являются частью медицинских исследований, в которых участвуют такие люди, как вы. Когда вы добровольно принимаете участие в клиническом исследовании, вы помогаете врачам и исследователям больше узнать о болезнях и улучшить медицинское обслуживание людей в будущем.

Исследователи изучают многие аспекты порфирии, такие как новые методы лечения для предотвращения приступов острой порфирии или облегчения симптомов кожной порфирии.Узнайте, подходят ли вам клинические исследования.

Какие клинические исследования порфирии ищут участники?

Вы можете найти клинические исследования порфирии на сайте www.ClinicalTrials.gov. В дополнение к поиску исследований, финансируемых из федерального бюджета, вы можете расширить или сузить область поиска, включив в нее клинические исследования, проводимые отраслью, университетами и отдельными лицами; однако NIH не рассматривает эти исследования и не может гарантировать их безопасность. Прежде чем участвовать в клиническом исследовании, всегда консультируйтесь со своим врачом.

Как исследования, финансируемые NIDDK и NIH, способствуют пониманию порфирии?

NIDDK и NIH поддержали множество исследовательских проектов, чтобы узнать больше о порфирии, в том числе Консорциум Porphyrias Сети клинических исследований редких заболеваний, инициативу Управления исследований редких заболеваний Национального центра развития трансляционных наук. Консорциум Porphyrias проводит исследования, чтобы углубить наше понимание порфирий и улучшить диагностику и лечение.

Список литературы

[1] Рамануджам В.С., Андерсон К.Э. Диагностика порфирии — часть 1: краткий обзор порфирии. Текущие протоколы в генетике человека . 2015; 86: 17.20.1–17.20.26. DOI: 10.1002 / 0471142905.hg1720s86

[2] Бисселл Д.М., Андерсон К.Е., Бонковский HL. Порфирия. Медицинский журнал Новой Англии . 2017; 377 (9): 862–872. DOI: 10.1056 / NEJMra1608634

[3] Балвани М., Блумер Дж., Десник Р.; Консорциум Porphyrias спонсируемой NIH сети клинических исследований редких заболеваний.Эритропоэтическая протопорфирия, аутосомно-рецессивная. В: Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А. и др., Ред. GeneReviews [Интернет]. Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993–2020 гг. Обновлено 7 сентября 2017 г. По состоянию на 6 августа 2020 г. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100826

[4] Бисселл Д.М., Ван Б. Острая печеночная порфирия. Журнал клинической и трансляционной гепатологии . 2015; 3 (1): 17–26. DOI: 10.14218 / JCTH.2014.00039

[5] Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al.Клиническая, биохимическая и генетическая характеристика пациентов в Северной Америке с эритропоэтической протопорфирией и Х-сцепленной протопорфирией. JAMA Dermatology . 2017; 153 (8): 789–796. DOI: 10.1001 / jamadermatol.2017.1557

[6] Штейн П.Е., Бадминтон Миннесота, Рис округ Колумбия. Обновленный обзор острых порфирий. Британский гематологический журнал . 2017; 176 (4): 527–538. DOI: 10.1111 / bjh.14459

[7] Старейшина Дж., Харпер П., Бадминтон М., Сандберг С., Дейбах Дж. Заболеваемость наследственными порфириями в Европе. Журнал наследственных метаболических заболеваний . 2013. 36 (5): 849–857. DOI: 10.1007 / s10545-012-9544-4

[8] Ван Б., Рудник С., Ценгиа Б., Бонковски HL. Острые порфирии печени: обзор и недавние успехи. Гепатология Связь . 2018; 3 (2): 193–206. DOI: 10.1002 / hep4.1297

[9] Сингал АК. Поздняя кожная порфирия: недавнее обновление. Молекулярная генетика и метаболизм . 2019; 128 (3): 271–281. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2019.01.004

достижений в диагностике и лечении

Кровь.2012 29 ноября; 120 (23): 4496–4504.

¹ и ¹

Маниша Балвани

¹ Департамент генетики и геномных наук, Медицинская школа Маунт-Синай, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Роберт Дж. Десник

¹ Департамент генетики и Геномные науки, Медицинская школа Маунт-Синай, Нью-Йорк,

¹ Департамент генетики и геномных наук, Медицинская школа Маунт-Синай, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Автор, отвечающий за переписку.

Поступила в редакцию 1 мая 2012 г .; Принято 7 июня 2012 г.

Abstract

Врожденные ошибки биосинтеза гема, порфирии, представляют собой 8 генетически различных метаболических нарушений, которые можно классифицировать как «острые заболевания печени», «кожные заболевания печени» и «кожные эритропоэтические заболевания». Недавние успехи в понимании их патогенеза и молекулярно-генетической гетерогенности привели к улучшению диагностики и лечения.Эти достижения включают в себя диагностику всех порфирий на основе ДНК, новое понимание патогенеза острых порфирий печени, идентификацию индуцированного перегрузкой железа ингибитора активности печеночной уропорфирин декарбоксилазы, которая вызывает наиболее частую порфирию, позднюю кожную порфирию, идентификацию Х-сцепленная форма эритропоэтической протопорфирии из-за мутаций увеличения функции эритроид-специфической 5-аминолевулинатсинтазы ( ALAS2 ), а также новые и экспериментальные методы лечения эритропоэтических профирий.Знание этих достижений актуально для гематологов, потому что они вводят инфузии гематина для лечения острых приступов у пациентов с острой печеночной порфирией, выполняют хронические флеботомии, чтобы уменьшить перегрузку железом и очистить дерматологические поражения при поздней кожной порфирии, а также диагностировать и лечить эритропоэтические порфирии, включая хронические переливания эритроцитов, трансплантацию костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток, а также экспериментальные фармакологические методы лечения шаперонами и генами стволовых клеток для лечения врожденной эритропоэтической протопорфирии.Эти разработки рассматриваются, чтобы сообщить гематологам о последних достижениях в лечении этих разнообразных заболеваний.

Введение

Врожденные ошибки биосинтеза гема, порфирии, представляют собой метаболические нарушения, каждое из которых является результатом дефицита определенного фермента в пути биосинтеза гема (;). ^1,2 Эти дефициты ферментов наследуются по аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным признакам, за исключением наиболее распространенной порфирии, поздней кожной порфирии (ПКТ), которая обычно носит спорадический характер.Примечательно, что это расстройства, при которых взаимодействуют экологические, физиологические и генетические факторы, которые изменяют обычно жесткую регуляцию биосинтеза гема и вызывают заболевание.

Путь биосинтеза гема человека. Путь состоит из 8 ферментативных стадий: 4 локализованы в митохондриях и 4 — в цитозоле. Только изомеры уропорфириногена и копропорфириногена III типа метаболизируются до гема. Гем экспортируется из митохондрий для включения в клеточные гемопротеины и, особенно в печени, оказывает обратную регуляцию на синтазу 5-аминолевулиновой кислоты ( ALAS1 ).

Таблица 1

Ферменты и гены биосинтеза человеческого гема

1055

0 10600

Фермент	Символ гена	Хромосомная локализация	кДНК, п.н.	Ген		† Местоположение Субклетка 9050 Известные мутации ^‡	3D-структура ^§
Фермент	Символ гена	Хромосомная локализация	кДНК, п.н.	Размер, кб		† Местоположение Субклетка 9050 Известные мутации ^‡	3D-структура ^§
Домашнее хозяйство	ALAS1	3p21.1	2199	17	11	640	M	0	—
Специфично для эритроидов	ALAS2	Xp11.2	1937 600	11.2	1937 600	22 587	M	62	R
ALA-дегидратаза
1149	15.9	12 (1A + 2-12)	330	C	12	Y
Эритроидный	ALAD	9q32	1154	15.9	12 (1 2-12)	330	C	0	Y, P, E
ГМБ-синтаза										Домашнее хозяйство	HMBS	11q23.3	1086	11	15 (1 + 3-15)	361	C	374	H
Специфично для эритроидов	HMBS	11q23.3		11	15 (2-15)	344	C	2	E
УРО-синтаза
Хозяйство	УРОС	10q26.2	1296	34	10 (1 + 2B-10)	265	C	35	H, T, S
Специфично для эритроидов	UROS	10q26.2	1216	34	10 (2A + 2B-10)	265	C	4
УРО-декарбоксилаза	UROD	1p1034.1	10	367	C	109	H, A, N, B, F
COPRO-оксидаза	CPOX	3q12.1	1062	14	7	354	M	64	H, Y, E, L, D
ПРОТО-оксидаза	PPOX	1q23.3	14	5.5	13	477	M	166	H, B, N, X, ES
Феррохелатаза	FECH	18q21.31	1269	11	423	M	138	H, Y, B

Гематологи часто участвуют в диагностике и / или лечении этих заболеваний, которые в целом сложно диагностировать и которые многие считают врачей, как запутанных и сложных.Здесь мы представляем упрощенный подход к их классификации и сосредотачиваемся на последних достижениях в понимании их патогенеза, диагностике на основе генов, идентификации их молекулярно-генетической гетерогенности, а также на одобренных в настоящее время и экспериментальных методах лечения. Мы также кратко освещаем соответствующие аспекты биосинтеза гема, включая роль «домашнего хозяйства» и генов эритроид-специфической 5-аминолевулинатсинтазы ( ALAS1 и ALAS2 ), механизм ингибирования активности уропорфириноген декарбоксилазы (УРО-декарбоксилазы) в спорадических случаях. и семейный PCT, а также недавнее признание того, что ALAS2 мутации с усилением функции вызывают X-сцепленную протопорфирию (XLP).

Доступны последние всесторонние обзоры биосинтеза гема и порфирий. ^1–4 Информативные и современные веб-сайты спонсируются Консорициумом Porphyrias при Национальном институте здравоохранения сети клинических исследований редких заболеваний (http://rarediseasesnetwork.epi.usf.edu/porphyrias/index.htm) , Американский фонд порфирии (www.porphyriafoundation.com) и Европейская инициатива по порфирии (www.porphyria-europe.org). Обширный список небезопасных и безопасных лекарств для людей с острой порфирией печени можно найти в базе данных лекарств для острых порфирий (www.Drug-porphyria.com).

Биосинтез и регуляция гема

Гем необходим для различных гемопротеинов, включая гемоглобин, миоглобин, респираторные цитохромы и ферменты цитохрома P450. Синтез гемоглобина в клетках-предшественниках эритроидов составляет около 85% суточного синтеза гема у человека. На гепатоциты приходится большая часть остального, в первую очередь за синтез ферментов цитохрома P450, которые особенно распространены в эндоплазматическом ретикулуме печени и обновляются быстрее, чем многие другие гемопротеины, такие как митохондриальные респираторные цитохромы.

Биосинтез гема включает 8 ферментативных стадий превращения глицина и сукцинил-кофермента А в гем (). ^1,5 Первые и последние 3 фермента пути расположены в митохондрии, тогда как остальные 4 — в цитозоле. Эти 8 ферментов кодируются 9 генами, так как первый фермент на пути, ALA-синтаза, имеет 2 гена, которые кодируют уникальные домашние и эритроид-специфические изоферменты, ALAS1 и ALAS2 , соответственно. Кроме того, отдельные эритроид-специфические и неэритроидные или «домашние» транскрипты кодируют экспрессию второго, третьего и четвертого ферментов пути, 5-аминолевулинатдегидратазы (ALA-дегидратаза), гидроксиметилбилансинтазы (HMB-синтаза) и URO. -синтаза, хотя только гены ALAS и HMB-синтазы ( HMBS ) кодируют уникальные домашние и эритроид-специфические изоферменты.Характеристики генов биосинтеза гема и их ферментов обобщены в. Все 9 человеческих генов были клонированы, их структуры определены или предсказаны, многие из их мутаций, вызывающих порфирию, идентифицированы, а также созданы мышиные модели или естественные аналоги животных. ^1,2,5 Как показано на фиг.3, промежуточными продуктами пути являются предшественники порфирина, ALA и порфобилиноген (PBG), а также порфирины (в основном в их восстановленных формах, известных как порфириногены). У человека эти промежуточные продукты не накапливаются в значительных количествах при нормальных условиях и не выполняют важных физиологических функций.

Путь находится под жестким регуляторным контролем, особенно в печени, где биосинтез гема модулируется посредством контроля обратной связи первого и ограничивающего скорость фермента пути, ALAS1. Биосинтез эритроидного гема регулируется наличием железа, которое регулирует трансляцию эритроид-специфической мРНК ALAS2 и служит субстратом для введения железа в протопорфирин феррохелатазой (FECH). В печени «свободный» гем регулирует синтез и митохондриальную транслокацию «домашней» формы ALA-синтазы, ALAS1.⁶ Гем подавляет синтез мРНК ALAS1 и блокирует транспорт фермента из цитозоля в митохондрии. ALAS1 может быть вызван различными лекарствами, стероидами, питанием, стрессом и другими химическими веществами, которые могут вызвать острые нейропатические атаки при острой печеночной порфирии. Печеночный ALAS1 может быть вызван многими из тех же химических веществ, которые индуцируют ферменты цитохрома P450 в эндоплазматическом ретикулуме печени. Другие ферменты биосинтеза гема печени предположительно экспрессируются на постоянных уровнях, хотя их относительная активность и кинетические свойства различаются.На сегодняшний день мутаций или функциональных полиморфизмов у ALAS1 не выявлено.

Напротив, в эритроне регуляторные механизмы позволяют производить очень большое количество гема, необходимого для синтеза гемоглобина. Эритроид-специфический ген ALAS2 экспрессируется на уровне примерно в 30 раз выше, чем печеночный фермент, а эритроид-специфический механизм контроля регулирует транспорт железа в эритроидные клетки. Трансляция мРНК ALAS2 модулируется связыванием регуляторных белков железа с элементом ответа на железо в 5′-области мРНК ALAS2 .Трансляция ингибируется, когда белок, регулирующий железо, связан с элементом ответа на железо, а активность связывания регулируется железом. Трансляция подавляется при дефиците железа и повышается при его избытке. Во время дифференцировки эритроидов активность других ферментов биосинтеза гема может увеличиваться. Мутации потери функции в эритроиде ALAS2 вызывают сидеробластную анемию с X-сцепленным геном, ^1,7, тогда как мутации с повышением функции в последнем экзоне ALAS2 вызывают недавно обнаруженную X-связанную форму эритропоэтического протопорфирия (EPP), XLP.⁸

Классификация порфирий

Традиционно порфирии классифицируются как печеночные или эритропоэтические в зависимости от первичного места перепроизводства и накопления предшественников порфиринов или порфиринов, хотя некоторые порфирии имеют частично совпадающие черты. ^1,4 Печеночные порфирии характеризуются перепроизводством и начальным накоплением предшественников порфиринов, АЛК и ПБГ и / или порфиринов преимущественно в печени, тогда как при эритропоэтических порфириях перепроизводство и первоначальное накопление промежуточных продуктов метаболического пути происходят в основном в эритроидные клетки костного мозга.Здесь для простоты мы разделили 8 основных порфирий на 3 группы: (1) 4 острых печеночных порфирии, (2) одиночная печеночная кожная порфирия PCT и (3) 3 эритропоэтических кожных порфирии (2). Следует понимать, что существует некоторое совпадение, так как пациенты с острой печеночной порфирией, наследственной копропорфирией (HCP) и разнообразной порфирией (VP) могут иметь кожные поражения, а редкие гомозиготные доминантные формы острой перемежающейся порфирии (AIP), HCP , и VP, а также редкая гомозиготная рецессивная форма ПКТ — гепатоэритропоэтическая порфирия — имеют эритропоэтические проявления.^9–12

Острые порфирии печени

Клинические проявления

В эту группу входят 3 аутосомно-доминантных порфирии, AIP, HCP, VP и аутосомно-рецессивная порфирия с дефицитом ALA-дегидратазы (ADP;). Из них AIP является наиболее распространенным, а ADP — редким, на сегодняшний день зарегистрировано менее 10 пациентов. Основными проявлениями этих расстройств являются опасные для жизни острые неврологические приступы, которые обычно возникают после полового созревания. Боль в животе, наиболее частый симптом, обычно постоянная и плохо локализуется, но может быть схваткообразной.Часто наблюдаются запор, вздутие живота и снижение шума кишечника. Усиление кишечных шумов и диарея встречаются реже. Поскольку воспаление отсутствует, болезненность живота, лихорадка и лейкоцитоз обычно не проявляются. Дополнительные общие проявления включают тошноту; рвота; тахикардия; гипертония; психические симптомы; конечности, шея или боль в груди; Головная боль; мышечная слабость; потеря чувствительности; тремор; потливость; дизурия; и вздутие мочевого пузыря.

Таблица 2

Порфирии человека: основные клинические и лабораторные признаки

010 9109

87 NV 50600

87 NV

010600

0105

0600

9 Кожный

00 910 910 ARR 910 910 ARR

Порфирия	Дефицит фермента	Наследование	Основные симптомы, NV или CP	Активность фермента,% от нормы	Повышенная активность фермента или порфирины ^*
Порфирия	Дефицит фермента	Наследование	Основные симптомы, NV или CP	Активность фермента,% от нормы	Эритроциты	Моча	Стул
Острые печеночные порфирии		60010 9109	9059	9059 9059 -дегидратаза	AR	NV	∼ 5	Zn-протопорфирин	ALA, копропорфирин III	—
AIP	HMB-синтаза	AD	ALA, PBG, уропорфирин	—
HCP	КОПРО-оксидаза	AD	NV и CP	∼ 50	—	ALA, PBG, копропорфирин III	Копропорфирин III
VP		оксидаза NV и CP	∼ 50	—	ALA, PBG, копропорфирин III	Копропорфирин III, протопорфирин
Печеночные кожные порфирии			9095		PCT	УРО-декарбоксилаза	Спорадическая или AD	CP	<20	—	Уропорфирин, 7-карбоксилат-порфирин	Изокопропорфирин

CEP	УРО-синтаза	AR	CP	1-5	Уропорфирин I, копропорфирин I	Уропорфирин I, копропорфирин I	Копропорфирин I	CP	∼ 20-30	Преимущественно свободный протопорфирин	—	Протопорфирин
XLP	ALA-синтаза 2	XL	CP	> 100 7 цинк 9 протопорфирин	—	Протопорфирим

Диагноз

Во время острых приступов предшественник порфирина в моче PBG практически всегда заметно повышается при AIP, HCP и VP и не проявляется ни при каких других заболеваниях.Набор Trace PBG Kit (Trace America / Trace Diagnostics) — это быстрый диагностический метод для обнаружения повышенных уровней PBG в моче. Следует сохранить тот же образец мочи, чтобы количественно определить уровни АЛК и ПБГ, чтобы подтвердить качественный результат ПБГ и обнаружить повышение уровня АЛК у редких пациентов с АДФ. Последующий анализ мочи (и кала) на порфирин может указывать на специфическую острую печеночную порфирию (). После установления биохимического диагноза следует провести анализ мутаций генов AIP ( HMBS ), HCP ( CPOX ), VP ( PPOX ), а затем ADP ( ALAD ).Молекулярные диагностические исследования также полезны для подтверждения диагноза пациентов, у которых были приступы, и для выявления членов семьи из группы риска, как только известна конкретная мутация в индексном случае. На сегодняшний день идентифицировано более 375 мутаций для AIP, более 60 для HCP и более 165 для VP; ADP встречается редко, и было обнаружено только 12 мутаций ALAD. ¹³ После выявления причинной мутации в индексном случае важно определить родственников из группы риска и предложить бессимптомное гетерозиготное консультирование, чтобы избежать приема лекарств, голодания, гормонов и других факторов, провоцирующих острые приступы.

На сегодняшний день не было выявлено корреляций генотип / фенотип при острой порфирии печени, за исключением тяжелобольных детей с гомозиготным доминантным AIP, ¹¹ VP, ¹⁰ и HCP и его мутационно-специфической вариантной формы, хардеропорфирия. . ^9,12 Кроме того, не было никаких исследований ассоциации генома или попыток экзомного / геномного секвенирования для выявления модифицирующих или предрасполагающих генов у пациентов с хроническими или частыми приступами.Для диагностики каждой порфирии доступен мутационный анализ (Лаборатория диагностики порфирии Mount Sinai; 866-322-7963).

Патогенез острых приступов

В течение многих лет патогенез этих приступов активно обсуждался. ^14,15 Были ли они результатом: (1) повышенных уровней АЛК и ПБГ, один или оба из которых являются нейротоксичными, (2) дефицита гема в нервной системе или (3) обоих? Очевидно, что индукция острых приступов связана с факторами окружающей среды или гормональными факторами, такими как лекарства, диета и стероидные гормоны, которые индуцируют ALAS1 , что приводит к избыточной продукции ALA и PBG.

Недавно новое понимание этиологии острых приступов было получено от нескольких пациентов с AIP и VP, у которых были хронические приступы, которые прекратились после трансплантации печени. ^16,17 Следует отметить, что трансплантация «порфировой печени» реципиентам с печеночной недостаточностью, не подходящим для трансплантации, скорректировала их функцию печени, но сделала их подверженными острым приступам. Таким образом, дебаты были разрешены. Острые приступы возникают в результате выработки печенью нейротоксического вещества, предположительно ALA (аналог γ-аминомасляной кислоты) и / или PBG, которые могут взаимодействовать с γ-аминомасляной кислотой или рецепторами глутамата.

Лечение острых приступов

Имеются согласованные руководящие принципы лечения острых приступов острой порфирии печени. ³ Вкратце, во время острых приступов наркотические анальгетики обычно требуются от боли в животе, а фенотиазины эффективны при тошноте, рвоте, беспокойстве и беспокойстве. Бессонницу и беспокойство лечат хлоралгидратом или небольшими дозами некоторых бензодиазепинов короткого действия. Углеводная нагрузка, обычно с внутривенным введением глюкозы (не менее 300 г / день), может быть эффективной при более легких острых приступах (без пареза, гипонатриемии и т. Д.).Поскольку внутривенное введение гемина более эффективно, а реакция медленнее, если лечение откладывается, рекомендуется начинать терапию гемином первоначально при умеренных и тяжелых приступах, а также при легких приступах, которые не реагируют на углеводную нагрузку в течение 1-2 дней. Стандартная схема лечения — это 3-4 мг гема в форме лиофилизированного гематина (Панхематин, Lundbeck Pharmaceuticals), гемового альбумина (гематин, восстановленный с помощью человеческого альбумина) или аргината гема (Orphan Europe), вводимых ежедневно в течение 4 дней. ³ То, что повышенное содержание углеводов может облегчить приступы, подтверждается недавним открытием, что печеночный ALAS1 модулируется коактиватором 1α рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, обеспечивая важную связь между статусом питания и острыми приступами.¹⁸

Аллогенная трансплантация печени была выполнена пациентам с AIP и VP, у которых были хронические или частые острые приступы, которые не поддавались лечению. ^16,17 После трансплантации их повышенные уровни АЛК и ПБГ в моче вернулись к норме в течение 24 часов, и реципиенты не испытывали острых приступов в течение многих лет после трансплантации. Однако трансплантация печени — это процедура с высоким риском, и ее следует рассматривать только как последнее средство у пациентов с тяжелыми рецидивирующими приступами.¹⁹ Недавно генная терапия, направленная на печень, оказалась успешной в предотвращении биохимических атак, вызванных лекарствами, на мышиной модели AIP человека. ²⁰

Печеночная кожная порфирия: ПКТ

ПКТ, самая распространенная из порфирий, может быть спорадической (тип 1) или семейной (тип 2). Для проявления клинических симптомов любого типа активность УРО-декарбоксилазы в печени должна составлять 20% или меньше. Пациенты с ПКТ 1-го типа (или спорадические) не имеют мутаций УРО-декарбоксилазы ( UROD ) и при бессимптомном течении имеют нормальную системную активность УРО-декарбоксилазы.Пациенты с ПКТ типа 2 (или семейные) гетерозиготны по мутациям UROD , а бессимптомные пациенты имеют примерно половину нормальной активности ферментов в системном плане. Следует отметить, что хотя ПКТ 2-го типа является аутосомно-доминантным заболеванием, он не полностью проникает; полунормальная активность фермента у пациентов с типом 2 является значительным предрасполагающим фактором, но сама по себе недостаточна, чтобы вызвать симптоматическую ПКТ. Другие генетические факторы и факторы окружающей среды способствуют восприимчивости к ПКТ как 1, так и 2 типа.По этой причине пенетрантность этого генетического признака низкая, и многие пациенты с ПКТ 2 типа не имеют семейного анамнеза заболевания и могут иметь спорадическое заболевание. Хотя диагноз ПКТ обычно ставится семейным врачом, терапевтом и / или дерматологом, наиболее распространенным лечением этого заболевания является повторная флеботомия, поэтому таких пациентов обычно направляют к гематологам. Считается, что флеботомия снижает содержание железа в печени. Альтернативным пероральным лечением ПКТ является лечение низкими дозами хлорохина (см. «Лечение»).

Клинические проявления

ПКТ обычно проявляется у взрослых и характеризуется образованием волдырей на коже, которые чаще всего появляются на тыльной стороне рук (). Они разрываются и покрываются коркой, оставляя участки атрофии и рубцов. Поражения также могут возникать на предплечьях, лице, ногах и ступнях. Рыхлая кожа и маленькие белые папулы, называемые milia , являются обычным явлением, особенно на тыльной стороне рук и пальцев. Гипертрихоз и гиперпигментация, особенно на лице, особенно беспокоят женщин.Иногда кожа на участках, подверженных воздействию солнца, сильно утолщается с рубцами и кальцификацией, что напоминает системный склероз. Неврологические особенности отсутствуют.

Porphyria cutanea tarda. (A-B) Облученные солнцем руки пациента с ПКТ, на которых видны участки атрофии и рубцов. (C) Моча от пациента с симптомами ПКТ и здорового контроля при дневном свете (слева) и в ультрафиолетовом свете (справа). Моча ПКТ имеет оранжево-красный цвет при дневном свете, который флуоресцирует красным в ультрафиолетовом свете.

Диагноз

Уровень АЛК в моче может быть немного повышен, но уровень ПБГ в норме. Количество порфиринов в моче сильно повышено и состоит в основном из уропорфирина и гептакарбоксилат-порфирина, что является диагностическим признаком ПКТ и его редкого гомозиготного варианта, гепатоэритропоэтической порфирии. Плазменные порфирины также увеличиваются, что полезно для скрининга. Повышенный уровень изокопропорфирина, прежде всего в кале, является диагностическим признаком дефицита УРО-декарбоксилазы. ¹

Активность УРО-декарбоксилазы в эритроцитах обычно примерно наполовину нормальна при ПКТ 2 типа и нормальна при ПКТ 1 типа.При гепатоэритропоэтической порфирии системная активность фермента составляет ~ 3-10% от нормальной. Для диагностики рекомендуется анализ мутации гена UROD , поскольку даже отдельные пациенты без семейного анамнеза могут иметь предрасполагающие мутации UROD , что переклассифицирует их как ПКТ 2 типа. На сегодняшний день идентифицировано> 105 мутаций UROD . ¹³

Патогенез

Когда кожные поражения присутствуют у пациентов обоих типов 1 и 2, активность УРО-декарбоксилазы печени снижается до <20% от нормы.Таким образом, исследователи искали ингибитор, который снижал активность печеночных ферментов у пациентов с симптомами 1 и 2 типа. Недавно было показано, что уропорфометен, окисленная форма уропорфириногена, субстрата УРО-декарбоксилазы, является ингибитором фермента. ²¹ Следует отметить, что окисление уропорфириногена до ингибитора зависит от железа в печени, что подчеркивает важность перегрузки железом как причинного фактора и терапевтической цели.

Множественные факторы восприимчивости, в дополнение к унаследованным мутациям UROD при ПКТ 2 типа, по-видимому, действуют синергетически, вызывая окислительный стресс и перегрузку железом, необходимые для образования ингибитора и клинического проявления.^22–24 Хронический вирус гепатита С, ВИЧ, злоупотребление алкоголем и употребление эстрогенов у женщин — все это факторы риска. ^23,25 Важность избытка печеночного железа подчеркивается повышенной распространенностью мутаций C282Y и H63D, вызывающих общий гемохроматоз ( HFE ), у пациентов с ПКТ 1 и 2 типа. Однако перегрузка железом обычно бывает легкой или умеренной степени. Примечательно, что хронический вирус гепатита С и злоупотребление алкоголем снижают выработку гепсидина гепатоцитами, что приводит к увеличению всасывания железа в кишечнике.Повышенное содержание железа в печени и окислительный стресс приводят к образованию ингибитора фермента и окислению порфириногенов до порфиринов. ^21,24

Лечение

Рекомендуется прекратить прием таких факторов риска, как алкоголь, эстрогены и добавки железа, но это может не привести к своевременному улучшению. Полного ответа почти всегда можно добиться путем повторной флеботомии для снижения уровня железа в печени. Примерно каждые 2 недели можно брать единицу крови. Цель состоит в том, чтобы постепенно снижать содержание железа до тех пор, пока ферритин сыворотки не достигнет нижних пределов нормы (<25 нг / мл).²⁶ Для предотвращения анемии необходимо внимательно следить за уровнем гемоглобина или гематокритом. Поскольку перегрузка железом в большинстве случаев не отмечается, целевой уровень ферритина часто может быть достигнут только после 5 или 6 флеботомий; однако пациентам с гемохроматозом, страдающим ПКТ, может потребоваться гораздо больше флеботомий. Чтобы зарегистрировать улучшение ПКТ, можно проследить за общей концентрацией порфирина в плазме, которая становится нормальной после достижения целевого уровня ферритина. После ремиссии продолжение флеботомии может не понадобиться.Альтернативно, режим низких доз хлорохина или гидроксихлорохина (например, 125 мг хлорохинфосфата два раза в неделю), который мобилизует избыток порфиринов из печени и способствует их выведению, является полезной альтернативой флеботомии, особенно когда флеботомия противопоказана или плохо переносится. Визуализация печени может обнаружить или исключить осложнение гепатоцеллюлярной карциномы. Лечение флеботомии при ПКТ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности облегчается введением эритропоэтина.

Эритропоэтические кожные порфирии

Эритропоэтические кожные порфирии, врожденная эритропоэтическая порфирия (CEP) и EPP, а также его недавно признанная X-сцепленная форма, XLP, характеризуются повышенным содержанием порфиринов в костном мозге и обычно проявляются эритроцитами и кожными фотоцитами. в младенчестве или раннем детстве, ^1,8 или в случае CEP, даже внутриутробно в виде неиммунной водянки плода. ²⁷

Врожденная эритропоэтическая порфирия

CEP — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое возникает в результате явно недостаточной, но не отсутствующей активности УРО-синтазы и, как следствие, накопления изомеров уропорфирина I и копропорфирина I ^1,27 ( .Уропорфириноген I, который образуется в результате неферментативной циклизации субстрата HMB, метаболизируется URO-декарбоксилазой до копропорфириногена I, но последний не является субстратом для COPRO-оксидазы. ХЭП ассоциируется с гемолитической анемией и тяжелой кожной светочувствительностью. Избыточные порфирины также откладываются в зубах и костях.

Клинические проявления

Тяжелая кожная светочувствительность в большинстве случаев начинается в раннем младенчестве. ²⁷ Заболевание можно распознать в утробе матери как причину неиммунной водянки плода.Кожа на участках, подверженных воздействию света, рыхлая, а пузыри и пузырьки склонны к разрыву и инфицированию (). Характерны утолщение кожи, очаговая гипопигментация и гиперпигментация, гипертрихоз лица и конечностей. Вторичная инфекция и резорбция костей могут привести к обезображиванию лица и рук. Зубы красновато-коричневые и флуоресцируют под воздействием длинноволнового ультрафиолетового света. Гемолиз, вероятно, является результатом значительного увеличения порфиринов эритроцитов и приводит к спленомегалии.Сообщалось о более поздней, более легкой форме заболевания. ^28,29 Однако у некоторых из этих пациентов с более поздним началом было миелоидное злокачественное новообразование (обычно миелодиспластическое заболевание), у них была обнаружена нормальная активность УРО-синтазы эритроцитов и отсутствие УРО-синтазы зародышевой линии ( UROS ) или GATA1 мутации; это явление было названо эритропоэтической уропорфирией, предположительно потому, что только минорный клон уропорфирических клеток имел соматические мутации UROS , вызывающие накопление уропорфириногена I и фенотип с поздним началом.³⁰

Врожденная эритропоэтическая порфирия. (A) Пациент с тяжелым поражением CEP, у которого были множественные солнечные поражения кожи. Кожные пузыри и пузырьки лопаются и становятся вторично инфицированными, что приводит к поражению костей и, как следствие, потере черт лица и пальцев. (B) Обратите внимание на его коричневатые обесцвеченные зубы, которые флуоресцируют (эритродонтия) под воздействием ультрафиолета. Эритродонтия — результат накопления в его зубах уропорфирина I и копропорфирина I.(C) Моча пациента с CEP, флуоресцирующая красным в ультрафиолетовом свете (слева) и от здорового человека (справа).

Диагноз

Уропорфирин и копропорфирин (в основном изомеры I типа) накапливаются в костном мозге, циркулирующих эритроцитах, плазме, моче и кале. Диагноз подтверждается демонстрацией явно недостаточной активности УРО-синтазы или идентификацией специфических мутаций в гене UROS . Заболевание можно выявить в утробе матери, измерив порфирины в околоплодных водах и активность УРО-синтазы в культивируемых амниотических клетках или ворсинах хориона, или обнаружив семейные мутации UROS .На сегодняшний день идентифицировано> 35 мутаций UROS , в том числе 4 в его эритроид-специфическом промоторе, а корреляция генотип / фенотип позволила идентифицировать пациентов с тяжелыми и более легкими проявлениями. ^13,27,31 Сообщалось о X-связанном варианте CEP, вызванном мутацией в GATA1 , X-связанном факторе транскрипции, который связывается с промоторами и энхансерами гена глобина и гена биосинтеза гема. ³² Совсем недавно было обнаружено, что у серьезно пораженного пациента с CEP с 2 мутациями UROS была обнаружена мутация усиления функции в гене ALAS2 , что увеличивало тяжесть заболевания по сравнению с больными братьями и сестрами, у которых не было ALAS2. мутация.³³

Лечение

В тяжелых случаях часто требуется хроническое переливание крови по поводу анемии, которое можно начать в утробе матери. Хронические переливания эритроцитов, достаточные для подавления эритропоэза, эффективны для снижения выработки порфирина, но приводят к перегрузке железом и другим осложнениям. ³⁴ Защита от солнечного света необходима, и следует избегать незначительных травм кожи. Следует незамедлительно лечить осложняющие бактериальные инфекции. Трансплантация костного мозга и пуповинной крови доказала свою эффективность у нескольких детей, зависимых от переливания крови, ^32,35, обеспечивая обоснование для генной терапии стволовыми клетками.^27,36 Недавно сообщалось об усилиях по спасению общей мутации UROS (C73R) с помощью фармакологического шаперона и / или ингибитора протеазы. ³⁷

EPP и XLP

EPP — это аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутаций в гене FECH , которые заметно снижают активность FECH, последнего фермента в пути биосинтеза гема. EPP — это самая частая эритропоэтическая порфирия и самая частая порфирия у детей. ¹ Недавно была идентифицирована клинически неотличимая Х-связанная форма EPP, XLP, которая является результатом мутаций с усилением функции в последнем экзоне гена ALAS2 , которые преждевременно обрезают карбоксильный конец кодируемого эритроидного специфический фермент ALAS2 и повысить его активность.⁸

Клинические проявления

Светочувствительность кожи, которая отличается от светочувствительности при других порфириях, обычно начинается в раннем детстве и состоит из боли, покраснения и зуда, возникающих в течение нескольких минут после воздействия солнечного света (). Везикулярные поражения встречаются редко. Жгучая боль, возникающая вскоре после пребывания на солнце, может быть мучительной и не снимается наркотическими анальгетиками. Впоследствии обнаженный участок краснеет и опухает. Пузырьки и пузыри редки и встречаются только в 10% случаев.Хронические изменения кожи могут включать лихенификацию, кожистые псевдовезикулы, бороздки на губах и изменения ногтей. Тяжелые рубцы встречаются редко, равно как и изменения пигмента, рыхлость и гирсутизм. Гемолиз и анемия обычно отсутствуют или легкие. Также были описаны пациенты с кератозом ладоней. ³⁸ Кроме того, были описаны пациенты с поздним началом EPP, связанные с милеопластическими синдромами. ³⁹ Пациенты с EPP и XLP могут иметь заболевание печени, которое может вызывать незначительные нарушения функции печени или приводить к печеночной недостаточности.Протопорфирная болезнь печени может вызывать сильную боль в животе, особенно в правом подреберье, и боль в спине. Желчные камни, состоящие хотя бы частично из протопорфирина, могут быть симптоматическими у пациентов с ПОП, особенно у детей, и их необходимо исключить как причину обструкции желчевыводящих путей у пациентов с печеночной декомпенсацией. ⁴⁰ Однако примерно у 5% пациентов накопление протопорфирина вызывает заболевание печени, которое может быть хроническим, но иногда быстро развивается и может прогрессировать до печеночной недостаточности и смерти.

Эритропоэтическая протопорфирия. (A) Пациент EPP после пребывания на солнце. Обратите внимание на красноватый и опухший вид ее лица и (B) рубцы и утолщение кожи на тыльной стороне руки из-за многократного воздействия солнца / света.

Диагноз

Основным источником избытка протопорфирина в EPP и XLP является ретикулоцит костного мозга, а эритроидные клетки проявляют красную флуоресценцию при исследовании с помощью флуоресцентной эмиссионной микроскопии при 620 нм с возбуждением на 405 нм.Диагноз EPP и XLP ставится при обнаружении значительного увеличения протопорфиринов эритроцитов. В EPP протопорфирин эритроцитов почти полностью свободен (не образует комплексов с цинком) и в основном связан с гемоглобином. В XLP как свободный протопорфирин, так и протопорфирин цинка увеличиваются в эритроцитах. ⁸ Уровни порфиринов и предшественников порфиринов в моче в норме. Биохимический диагноз лучше всего подтверждается анализом мутаций генов FECH и ALAS2 . На сегодняшний день идентифицировано> 135 мутаций потери функции FECH , включая общий аллель с низкой экспрессией (IVS3–48T> C), который присутствует примерно у 10% европейских белых с различной частотой среди представителей других этнических / расовых групп. группы.⁴¹ Многие мутации с потерей функции приводят к нестабильному ферментному белку или его отсутствию. Распространенная мутация сплайсинга IVS3–48T> C приводит к примерно 25% нормальных транскриптов FECH. Большинство пациентов с EPP (~ 90%) имеют мутацию потери функции FECH в цис- и общий аллель с низкой экспрессией в транс-, что приводит к 15-25% нормальной активности FECH. Примерно в 5-10% семей EPP было обнаружено 2 мутации с потерей функции FECH . ^25,41,42 Эти пациенты могут иметь вариантный фенотип EPP с кератозом ладоней.³⁸ 2 экзона 11 ALAS2 мутации, которые вызывают XLP, изменяют карбоксиконцевую аминокислотную последовательность и приводят к повышенной активности ALAS2 и накоплению свободных и цинк-протопорфиринов. ⁸ В Западной Европе на XLP приходится менее 5% случаев фенотипа EPP. ⁴²

Патогенез

Протопорфирин накапливается в основном в ретикулоцитах костного мозга во время синтеза гемоглобина, а затем появляется в плазме, поглощается печенью и выводится с желчью и калом.Протопорфирин, поглощаемый кожей и ее кровеносными сосудами, фотоактивируется солнцем / светом, что приводит к кожной светочувствительности. Механизм, ответственный за накопление протопорфирина, даже в присутствии достаточного количества железа, не ясен и является предметом текущих исследований.

Протопорфирин нерастворим при нейтральном pH, а избыточные количества образуют кристаллические структуры в клетках печени и могут уменьшать отток желчи в печени у крыс с желчными свищами. Быстро прогрессирующее заболевание печени при EPP человека связано с увеличением уровня протопорфирина в печени, плазме и эритроцитах, а также с повышенной светочувствительностью.Печеночные осложнения, по-видимому, выше при аутосомно-рецессивном EPP из-за 2 мутаций FECH и XLP. ⁴³

Лечение

Очень важно избегать воздействия солнечных лучей и носить одежду, предназначенную для защиты от состояний с хронической светочувствительностью. Пероральный β-каротин (120–180 мг / дл), который вызывает легкое обесцвечивание кожи из-за каротинемии, может улучшить переносимость солнечного света, но положительные эффекты могут быть ограничены. Недавно клинические исследования показали, что лечение аналогом гормона, стимулирующего α-меланоциты, который затемняет кожу, может повысить устойчивость к воздействию солнечного света без боли.⁴⁴

Лечение печеночных осложнений затруднено. Холестирамин и другие абсорбенты порфирина, такие как активированный уголь, могут нарушать энтерогепатическую циркуляцию протопорфирина и способствовать его выведению с калом, что приводит к некоторому улучшению. Иногда полезны плазмаферез и внутривенное введение гемина. Тем не менее, трансплантация печени может быть необходимой и часто бывает успешной в краткосрочной перспективе, но заболевание печени в конечном итоге рецидивирует в трансплантированной печени из-за продолжающейся выработки костным мозгом избыточного протопорфирина (для обзора см. McGuire et al ⁴⁵).Посттрансплантационное лечение гемином и плазмаферез может помочь предотвратить рецидив. Тем не менее, трансплантация костного мозга, которая оказалась успешной для человеческого EPP и предотвратила заболевание печени на мышиной модели, ⁴⁶ должна рассматриваться одновременно с трансплантацией печени или после нее.

В заключение, врожденные ошибки биосинтеза гема, порфирии, представляют собой разнообразную группу метаболических нарушений, которые часто диагностируются и лечатся гематологами. Недавние успехи в нашем понимании этих расстройств включают признание их генетической гетерогенности и вариантов заболевания, улучшенную молекулярную диагностику, корреляцию генотипа / фенотипа, а также современные и экспериментальные методы лечения.Текущие исследования сосредоточены на разработке замены генов и стволовых клеток, фармакологических шаперонах для спасения неправильно свернутых мутантных ферментов и будущих усилиях по исправлению специфических мутаций в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках от пациентов с порфирией с последующей трансплантацией печеночных или эритроидных и скорректированных клеток. Недавние и будущие достижения должны значительно улучшить нашу диагностику и лечение этих заболеваний.

Footnotes

Эта статья была выбрана редакторами Blood и Hematology 2012 American Society of Hematology Education Program для одновременной отправки в Blood и Hematology 2012 .Он перепечатан в образовательной программе Hematology Am Soc Hematol. 2012; 2012: 19-27.

Авторство

Вклад: R.J.D. и М. подготовил, проанализировал, рецензировал и написал статью.

Раскрытие информации о конфликте интересов: авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для корреспонденции: Роберт Дж. Десник, Департамент генетики и геномных наук, Медицинская школа Маунт-Синай, Box 1498, Fifth Ave and 100th St, New York, NY 10029-6574; электронная почта: [email protected].

Ссылки

1. Андерсон К.Э., Бишоп Д.Ф., Десник Р.Дж. Нарушения биосинтеза гема: Х-сцепленные сидеробластные анемии и порфирии. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS и др., Редакторы. Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2001. С. 2991–3062. [Google Scholar] 2. Пуй Х, Гуя Л., Дейбах Дж. Порфирии. Ланцет. 2010. 375 (9718): 924–937. [PubMed] [Google Scholar] 3. Андерсон К.Е., Блумер Дж. Р., Бонковски Г. Л. и др. Рекомендации по диагностике и лечению острых порфирий.Ann Intern Med. 2005. 142 (6): 439–450. [PubMed] [Google Scholar] 4. Десник Р.Дж., Астрин К.Х. Унаследованные порфирии. В: Rimoin DL, Connor M, Pyeritz RE, et al., Редакторы. Принципы и практика медицинской генетики Эмери и Римоина. 5-е изд. Эдинбург, Соединенное Королевство: Черчилль-Ливингстон; 2007. С. 2331–2358. [Google Scholar] 6. Мэй Б.К., Догра С.К., Сэдлон Т.Дж., Бхаскер С.Р., Кокс Т.С., Боттомли СС. Молекулярная регуляция биосинтеза гема у высших позвоночных. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 1995; 51: 1–51.[PubMed] [Google Scholar] 7. Коттер П.Д., Бауманн М., Епископ Д.Ф. Ферментативный дефект при «X-связанной» сидеробластной анемии: молекулярные доказательства недостаточности эритроидной дельта-аминолевулинатсинтазы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1992; 89 (9): 4028-4032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Уотли С.Д., Гуя Л., Грандчамп Б. и др. С-концевые делеции в гене alas2 приводят к усилению функции и вызывают доминантную протопорфирию, сцепленную с x, без анемии или перегрузки железом. Am J Hum Genet. 2008; 83: 408–414.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Martasek P, Nordmann Y, Grandchamp B. Гомозиготная наследственная копропорфирия, вызванная заменой аргинина на триптофан в копропорфириногеноксидазе и общими внутригенными полиморфизмами. Hum Mol Genet. 1994. 3 (3): 477–480. [PubMed] [Google Scholar] 10. Старейшина Г.Х. Печеночные порфирии у детей. J Inherit Metab Dis. 1997. 20 (2): 237–246. [PubMed] [Google Scholar] 11. Солис С., Мартинес-Бермехо А., Найдич Т.П. и др. Острая перемежающаяся порфирия: исследования тяжелого гомозиготного доминантного заболевания дают представление о неврологических атаках при острой порфирии.Arch Neurol. 2004. 61 (11): 1764–1770. [PubMed] [Google Scholar] 12. Хасаноглу А., Балвани М., Касапкара С.С. и др. Хардеропорфирия из-за гомозиготности по миссенс-мутации копропорфириногеноксидазы h427R. J Inherit Metab Dis. 2011. 34 (1): 225–231. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Meyer UA, Schuurmans MM, Lindberg RL. Острые порфирии: патогенез неврологических проявлений. Semin Liver Dis. 1998. 18 (1): 43–52. [PubMed] [Google Scholar] 15. Линдберг Р.Л., Мартини Р., Баумгартнер М. и др.Моторная нейропатия у мышей с дефицитом порфобилиноген-дезаминазы имитирует периферическую невропатию острой порфирии человека. J Clin Invest. 1999. 103 (8): 1127–1134. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Soonawalla ZF, Badminton MN, Elder GH, Rhodes JM, Bramhall SR, Elias E. Трансплантация печени как лекарство от острой перемежающейся порфирии. Ланцет. 2004. 363 (9410): 705–706. [PubMed] [Google Scholar] 17. Wahlin S, Harper P, Sardh E, Andersson C, Andersson DE, Ericzon BG. Комбинированная трансплантация печени и почек при острой перемежающейся порфирии.Transpl Int. 2010; 23 (6): e18 – e21. [PubMed] [Google Scholar] 18. Хандчин С., Лин Дж., Ри Дж. И др. Пищевая регуляция биосинтеза гема в печени и порфирии через PGC-1alpha. Клетка. 2005. 122 (4): 505–515. [PubMed] [Google Scholar] 19. Доуман Дж. К., Гансон Б. К., Мирза Д. Ф., Брэмхолл С. Р., Бадминтон Миннесота, Ньюсом ПН. Трансплантация печени при острой перемежающейся порфирии осложняется высокой частотой тромбоза печеночной артерии. Liver Transpl. 2012. 18 (2): 195–200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20.Ясуда М., Епископ Д.Ф., Фаукс М., Ченг С.Х., Ган Л., Десник Р.Дж. AAV8-опосредованная генная терапия предотвращает индуцированные биохимические атаки острой перемежающейся порфирии и улучшает нейромоторную функцию. Mol Ther. 2010. 18 (1): 17–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Филлипс Дж. Д., Бергония HA, Рейли Калифорния, Франклин М. Р., Кушнер Дж. П. Порфометеновый ингибитор уропорфириногендекарбоксилазы вызывает позднюю кожную порфирию. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007; 104 (12): 5079–5084. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22.Egger NG, Goeger DE, Payne DA, Miskovsky EP, Weinman SA, Anderson KE. Поздняя кожная порфирия: множество факторов риска, включая мутации HFE, гепатит С и наследственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Dig Dis Sci. 2002. 47 (2): 419–426. [PubMed] [Google Scholar] 23. Виклифф Дж. К., Абдель-Рахман С. З., Ли С. и др. Аллели CYP1A2 * 1F и GSTM1 связаны с восприимчивостью к поздней кожной порфирии. Mol Med. 2011. 17 (3): 241–247. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Райан Кабальес Ф., Сэнди Х., Бонковски Х.Л.Гепатит С, поздняя кожная порфирия и железо в печени: обновленная информация. Liver Int. 2012. 32 (6): 880–893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Wahlin S, Floderus Y, Stal P, Harper P. Эритропоэтическая протопорфирия в Швеции: демографические, клинические, биохимические и генетические характеристики. J Intern Med. 2011. 269 (3): 278–288. [PubMed] [Google Scholar] 26. Thunell S, Harper P. Порфирины, метаболизм порфиринов, порфирии: III. Диагностика, уход и мониторинг поздней кожной порфирии: рекомендации по программе лечения.Сканд Дж. Клин Лаб Инвест. 2000. 60 (7): 561–579. [PubMed] [Google Scholar] 27. Десник Р.Дж., Астрин К.Х. Врожденная эритропоэтическая порфирия: достижения в патогенезе и лечении. Br J Haematol. 2002; 117: 779–795. [PubMed] [Google Scholar] 28. Fritsch C, Bolsen K, Ruzicka T., Goerz G. Врожденная эритропоэтическая порфирия. J Am Acad Dermatol. 1997. 36 (4): 594–610. [PubMed] [Google Scholar] 29. Контос А.П., Озог Д., Бичакчян С., Лим Х.В. Врожденная эритропоэтическая порфирия, связанная с миелодисплазией, у 72-летнего мужчины: отчет о случае и обзор литературы.Br J Dermatol. 2003. 148 (1): 160–164. [PubMed] [Google Scholar] 30. Саркани Р.П., Ибботсон С.Х., Ватли С.Д. и др. Эритропоэтическая уропорфирия, связанная с миелоидным злокачественным новообразованием, вероятно, отличается от аутосомно-рецессивной врожденной эритропоэтической порфирии. J Invest Dermatol. 2011. 131 (5): 1172–1175. [PubMed] [Google Scholar] 31. Солис С., Айзенканг Г.И., Астрин К.Х., Епископ Д.Ф., Десник Р.Дж. Мутации эритроидного промотора уропорфириноген III-синтазы в соседних элементах GATA1 и CP2 вызывают врожденную эритропоэтическую порфирию.J Clin Invest. 2001. 107 (6): 753–762. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Филлипс Дж. Д., Стинсма Д. П., Пульсифер М. А., Спангруд Дж. Дж., Кушнер Дж. Врожденная эритропоэтическая порфирия, вызванная мутацией в GATA1: первая трансактивная мутация, вызывающая порфирию человека. Кровь. 2007. 109 (6): 2618–2621. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. То-Фигерас Дж., Дукамп С., Клейтон Дж. И др. ALAS2 действует как ген-модификатор у пациентов с врожденной эритропоэтической порфирией. Кровь. 2011. 118 (6): 1443–1451.[PubMed] [Google Scholar] 34. Пиомелли С., По-Фитцпатрик М.Б., Моряк С., Сколник Л.М., Бердон В.Е. Полное подавление симптомов врожденной эритропоэтической порфирии длительным лечением с высоким уровнем переливания крови. N Engl J Med. 1986. 314 (16): 1029–1031. [PubMed] [Google Scholar] 35. Дюпюи-Жирод С., Аккари В., Гед С. и др. Успешная трансплантация костного мозга неродственного донора при врожденной эритропоэтической порфирии (болезнь Гюнтера). Eur J Pediatr. 2005. 164 (2): 104–107. [PubMed] [Google Scholar] 36.де Верней Х., Робер-Ришар Э., Гед Ц., Мазурье Ф., Ришар Э., Моро-Годри Ф. [Успешная генная терапия мышей с врожденной эритропоэтической порфирией]. Med Sci. 2008. 24 (6): 615–620. [PubMed] [Google Scholar] 37. Fortian A, Gonzalez E, Castano D, Falcon-Perez JM, Millet O. Внутриклеточное восстановление активности синтазы уропорфириноген III в ферментах, несущих мутацию горячей точки C73R. J Biol Chem. 2011. 286 (15): 13127–13133. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Миндер Э.И., Шнайдер-Инь X, Мамет Р. и др.Гомоаллельная мутация FECH у пациента с эритропоэтической протопорфирией и ладонной кератодермией. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010. 24 (11): 1349–1353. [PubMed] [Google Scholar] 39. Благоевич Д., Шенк Т., Хаас О., Цирхофер Б., Коннарис С., Траутингер Ф. Приобретенная эритропоэтическая протопорфирия. Ann Hematol. 2010. 89 (7): 743–744. [PubMed] [Google Scholar] 40. Bloomer JR. Печень при протопорфирии. Гепатология. 1998. 8: 402–407. [PubMed] [Google Scholar] 41. Гуйя Л., Мартин-Шмитт С., Робро А.М. и др.Вклад общего однонуклеотидного полиморфизма в генетическую предрасположенность к эритропоэтической протопорфирии. Am J Hum Genet. 2006; 78 (1): 2–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Ватли С.Д., Мейсон Н.Г., Холм С.А., Ансти А.В., старейшина Г.Х., Бадминтон Миннесота. Молекулярная эпидемиология эритропоэтической протопорфирии в Великобритании Br J Dermatol. 2010. 162 (3): 642–646. [PubMed] [Google Scholar] 43. Миндер EI, Gouya L, Schneider-Yin X, Deybach JC. Корреляция генотип-фенотип между мутациями нулевого аллеля в гене феррохелатазы и осложнениями со стороны печени у пациентов с эритропоэтической протопорфирией.Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2002; 48 (1): 91–96. [PubMed] [Google Scholar] 44. Хармс Дж., Лаутеншлагер С., Миндер Э.И., Миндер Э. Аналог альфа-меланоцит-стимулирующего гормона при эритропоэтической протопорфирии. N Engl J Med. 2009. 360 (3): 306–307. [PubMed] [Google Scholar] 45. Макгуайр Б.М., Бонковски Х.Л., Каритерс Р.Л., мл. И др. Трансплантация печени при эритропоэтической протопорфирии. Liver Transpl. 2005. 11 (12): 1590–1596. [PubMed] [Google Scholar] 46. Фонтанеллас А., Мазурье Ф., Ландри М. и др.Реверсирование гепатобилиарных изменений трансплантацией костного мозга на мышиной модели эритропоэтической протопорфирии. Гепатология. 2000. 32 (1): 73–81. [PubMed] [Google Scholar]

Variegate Porphyria — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ
Bonkovsky HL, Hou W., Li T, Guo JT, Narang T., Thapar M. Порфирин и метаболизм гема и порфирии . В Wolkoff A, Lu S и Omary B (ред.). Всесторонняя физиология, 3: 365-401, 2013. [Американское физиологическое общество, Bethesda, MD, Wiley and Co] [PMID: 23720291]

Филлипс Дж. Д., Андерсон К. Э..Порфирии (Глава 57). В: Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligson U, Prchal JT, eds. Гематология Вильямса, 8-е издание. Нью-Йорк: McGraw-Hill 2010: 839-863.

Десник Р.Дж., Астрин К.Х., Андерсон К.Э. Унаследованные порфирии (Глава 104). В: Rimoin DL, Conner JM, Pyeritz RE, Korf, BR, eds. Принципы и практика медицинской генетики Эмери и Римоина, 5-е издание. Эдинбург: Черчилль Ливингстон, 2007, стр. 2331-2358.

СТАТЬИ ИЗ ЖУРНАЛА
Бонковски Х.Л., Маддукури В., Язичи К., Андерсон К., Бисселл Д.М., Блумер-младший, Филлипс Дж., Петр I, Байларджон Дж., Босси К., Гандольфо Л., Лайт С., Бишоп Д., Десник Р.Дж.Острые порфирии в США: особенности 108 субъектов из консорциума порфирий. Американский Am J Med. 2014 декабрь; 127 (12): 1233-41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25016127

Whatley SD, Mason NG, Woolf JR, et al. Стратегии диагностики аутосомно-доминантных острых порфирий: ретроспективный анализ 467 неродственных пациентов, направленных на мутационный анализ гена HMBS, CPOX или PPOX. Clin Chem. 2009; 55: 1406-1414.

Андерсон К.Э., Блумер Дж. Р., Бонковски Х. Л., Кушнер Дж. П., Пьерах К. А., Пимстон Н. Р., Десник Р. Дж.: Рекомендации по диагностике и лечению острых порфирий.Анналы внутренней медицины 2005; 142: 439-50.

Ватли С.Д., Пуй Х., Морган Р.Р. и др. Разнообразная порфирия в Западной Европе: выявление мутаций гена PPOX в 104 семьях, степень аллельной гетерогенности и отсутствие корреляции между фенотипом и типом мутации. Am J Hum Genet. 1999; 65: 984-994.

Кирш РЭ, Мейснер PN, Hift RJ. Пестрая порфирия. Semin Liver Dis. 1998; 18: 33-41.

ИНТЕРНЕТ
По-Фитцпатрик МБ. Variegate Porphyria.Medscape. Обновлено: 15 апреля 2016 г. Доступно по адресу: http://emedicine.medscape.com/article/1103846-overview По состоянию на 19 апреля 2017 г.

Национальный информационный центр по заболеваниям пищеварительной системы. Порфирия. Февраль 2014 г. Доступно по адресу: http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/porphyria/ По состоянию на 19 апреля 2017 г.

Deybach JC. Porphyria Variegata. Энциклопедия Orphanet. Февраль 2009 г. Доступно по адресу: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=79473 По состоянию на 19 апреля 2017 г.

McKusick VA.