Асимметричная форма сзрп: Лечение и диагностика задержки внутриутробного развития плода в ЕМС

Лечение и диагностика задержки внутриутробного развития плода в ЕМС

10% беременных во всем мире слышали о задержке внутриутробного развития плода (ЗВУР) . Врач ставит такой диагноз по результатам ультразвукового исследования, если обнаружены отклонения от нормы веса, характерного для текущего срока беременности.Об этом можно судить . В акушерстве используют таблицы контроля соответствия веса плода количеству недель беременности.

Причины ЗВУР

Бывает, что вопреки поставленному диагнозу отсутствуют патологии или отклонения. Например, когда родители невысокого роста и ребенок, закономерно, наследует их конституцию и телосложение. Тогда, отклонение от нормы веса и роста ребенка это всего лишь исключение из правил, ведь все мы разные и не всегда укладываемся в рамки среднестатистических значений. Такие дети не нуждаются в специфической терапии ни во время внутриутробного развития, ни после родов.

Однако, во всех прочих случаях к несоответствию веса плода сроку беременности нужно отнестись серьёзно.

Дефицит питательных веществ и кислорода — самая распространенная причина синдрома ЗВУР. Это означает, что малышу недостаточно питание. О чем говорит дефицит питания?

• хромосомный набор с особенностями;
• злоупотребление мамой алкоголем, табаком или наркотическим веществами;
• наличие заболеваний. Например, анемии, гипертонии, сердечно-сосудистые заболевания;
• аномальное прикрепление плаценты.

Кроме этого существуют факторы риска, которые увеличивают вероятность синдрома ЗВУР. Например, многоплодная беременность, инфекционные заболевания, неправильное питание (нередко это происходит, когда женщина в стремлении сохранить фигуру перестают полноценно питаться в период беременности) и самостоятельный приём лекарств.

Симптомы ЗВУР

После 24 недель врач может заподозрить ЗВУР. Диагностировать такую патологию можно в ходе УЗ-исследования. Какие показатели могут насторожить врача?

• Обхват бедренной кости и головы ребёнка;
• Частота сердечных сокращений;
• Количество околоплодных вод;
• Скорость кровотока в плаценте;
• Окружность живота;
• Нарушения функционирования плаценты.

Однако встречаются случаи, когда эта патология протекает бессимптомно.

В классификации синдрома ЗВУР выделяют 3 степени:

• I степень. Плод не успевает в развитии за гестационным возрастом на 1-2 недели. Это состояние можно скорректировать вовремя назначенной терапией — соблюдением режима питания и отдыха. Этих методов достаточно, чтобы минимизировать или даже свести к нулю вероятность отрицательных последствий.
• II степень. Задержка — 3-4 недели. Требуется серьёзная терапия.
• III степень. Диагностируется, когда врач фиксирует отставание сроком более, чем на 1 месяц.

Формы задержки внутриутробного развития

Асимметричная форма

О наличии асимметричной формы говорит существенное снижение массы тела в сочетании с нормальным ростом, несвоевременное формирование тканей живота и груди, туловище развивается некорректно, внутренние органы так же растут неравномерно. Если вовремя не диагностировать ассиметричный ЗВУР и не обратиться за необходимым лечением, то есть риск заторможенного развития головного мозга у ребенка. Асимметричная вариация синдрома ЗВУР, как правило, наблюдается после 24 недели беременности на фоне плацентарной недостаточности.

Симметричная форма

Этот вариант ЗУВР отличается равномерным уменьшением массы тела, внутренних органов и тканей с сохранением общих пропорций. Симметричная форма чаще проявляется в 1-2 триместрах беременности и повышает риски рождения малыша с недоразвитой ЦНС.

Диагностика и лечение ЗВУР

УЗИ — главный метод диагностики ЗВУР. Если врач заподозрит эту патологию, то рекомендовано пройти допплерометрию и КТГ, собрать анамнез и провести физикальное обследование.

Лечение ЗВУР

В современном акушерстве практикуют несколько основных протоколов лечения ЗВУР.

Во-первых, это стимулирование кровотока в цепочке «матка-плацента-плод». Врач направляет пациентку в стационар, где основной формой «лечения» станет отдых и полноценное питание. В стационаре за динамикой развития ситуации наблюдает УЗ-специалист.

В качестве медикаментозного сопровождения терапии беременной назначаются токолитики — препараты для снижения тонуса матки.

Для коррекции тяжелых случаев ЗВУР тактика лечения выбирается индивидуально, исходя из особенностей каждого конкретного случая.

Радикальный способ лечения ЗВУР — досрочное родоразрешение. Это показано в двух случаях — отсутствие динамики роста плода в течение 2 недели и существенное ухудшение состояния плода внутри матки. Если силами медикаментозной терапии удаётся стимулировать темпы роста малыша, то беременность сохраняют до 37 недель, после чего родоразрешают пациентку.

Можно ли избежать ЗВУР?

Вдумчивое отношение к беременности и планирование — универсальные способы предотвратить многие патологии. За 6 месяцев до предполагаемой беременности рекомендуется навестить терапевта, осуществить чекап и купировать хронические заболевания. Отказаться от вредных привычек, наладить питание и добавить физическую активность.

После зачатия необходимой систематически наблюдаться у акушера-гинеколога, не пренебрегать скринингами и стандартными исследованиями. Ранняя диагностика — залог подбора максимально эффективной терапии.

Преимущества лечения ЗВУР клинике EMC

С целью профилактики всех возможных патологий в ЕМС рекомендуют внимательно относиться к планированию беременности и лечению хронических заболеваний и очагов инфекции. Индивидуальное ведение беременности с привлечением нескольких специалистов – является визитной карточкой ЕМС.  В клинике самое новейшее оборудование, позволяющее в кратчайшие сроки поставить диагноз ЗВУР и немедленно начать лечение или выходить новорожденных младенцев. Поэтому ведение беременности и родов в ЕМС является гарантией успешного родовспоможения.

Перинатальные и отдаленные исходы у детей с синдромом задержки роста плода

В. Е. Радзинский, А. А. Оразмурадов, Е. А. Девятова

Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского Университета Дружбы Народов

ул. Миклухо – Маклая, 8, Медицинский факультет, 117198, Москва, Россия

Т. В. Златовратская, Н. М. Старцева

ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» ДЗМ

Госпитальная площадь, д. 2, 111020 Москва, Россия

Актуальность: в статье представлен широкий обзор литературы по проблеме хронической плацентарной недостаточности (ПН), и освещены взгляды, сложившихся на рубеже XX–XXI веков. ПН остается одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства и перинатологии, так как перинатальная заболеваемость и смертность в большой мере определяются степенью тяжести ПН, а малый вес при рождении – фактор риска повышенной заболеваемости на протяжении всей последующей жизни ребенка и формирует перинатальную заболеваемость и смертность.

Перинатальные поражения центральной нервной системы приводят к возникновению неврологических осложнений различной степени тяжести, что существенно ухудшает качество жизни таких детей.

При изучении отдаленных исходов у детей с синдромом задержки роста плода (ЗРП) в анамнезе обращает на себя внимание не только большой удельный вес неврологических осложнений, но и высокая частота болезней органов дыхания и болезней крови.

Хроническая ПН остаётся ключевой проблемой акушерства, неонатологии, патологии анте- и перинатального периодов, поскольку функциональная недостаточность плаценты приводит к угрозе прерывания беременности, гипоксии, отставанию роста и развития плода, либо к его гибели ( Савельева Г. М., 1991; Бунин А. Т., 1993; Башмакова Н. В. и др., 1996; Макаров И. О., 1998; Радзинский В. Е., Милованов А. П. и др., 2004). Плацентарная недостаточность – это клинический синдром, отражающий патологическое состояние материнской (маточно – плацентарной) и плодной (плацентарно – плодной) частей плаценты, приводящее к замедлению развития и роста плода (Савельева Г. М. и др., 1991). Милованов А. П., (1999) предложил определение ПН: это клинико – морфологический симптомокомплекс, возникающий как результат сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения состояния материнского организма. Клинически обоснована терминология и классификация ПН предложенная Радзинским В. Е. (1983, 2001): это поликаузальный синдром, возникающий как результат сочетанной реакции плода и плаценты на различные изменения в материнском организме, характеризующийся нарушением молекулярных, клеточных, тканевых и органных адаптационно – гомеостатических реакций фетоплацентарной системы и реализующийся в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах. Частота плацентарной недостаточности составляет 17 – 26%, не имеет тенденции к снижению и обусловливает до 47% перинатальных потерь (Колгушкина Т. Н., 2004). По данным Барашнева Ю. И. и др. (1997), частота ее колеблется от 3 – 4 % до 45 %, перинатальная заболеваемость достигает 700 %о, а смертность 24,2 – 177,4%о. По данным других исследователей, ПН составляет более 20% в структуре причин перинатальной смертности (Мурашко Л.Е., Бадоева Ф.С., Асымбекова Г.У., Павлович С.В., 1997).

К основным звеньям многогранного патогенеза ПН относят нарушения маточно – плацентарного и плодово – плацентарного кровотока, метаболизма, синтетической функции и состояния клеточных мембран плаценты, изменения иммунного статуса плода. Патология маточно – плацентарного кровообращения в свою очередь характеризуется тремя важнейшими моментами: нарушением притока крови в межворсинчатое пространство, затруднением оттока из него и локальными изменениями реологических и коагуляционных свойств крови.

Функциональная недостаточность плаценты оказывает прямое отрицательное воздействие на развитие плода и новорожденного, что проявляется характерной клинической симптоматикой, в частности синдромом ЗРП, который занимает важное место в структуре перинатальной смертности и оказывает отрицательное влияние на последующее развитие ребенка. (Борзова Н. Ю., Гагаева Ю. В. и др., 2004). Синдром ЗРП – одно из наиболее часто встречающихся состояний новорожденного (Афанасьева Н. В., Игнатко И. В., 2003). В акушерской практике, по данным Медведева Н. В., Юдиной Е. В. (1998), данная патология встречается в 5 – 31 % случаев.

Учитывая важность своевременной профилактики и диагностики ПН, необходима адекватная оценка степени риска ее развития. По данным Сидельниковой В. М. (2002), хроническая ПН наблюдается у каждой третьей женщины из группы высокого перинатального риска. Легко оцениваемым фактором риска является возраст матери до 18 и старше 35 лет. По данным Стрижакова А. Н. (2003), у 26 – 30 % беременных в возрасте до 20 лет выявляются признаки ПН, что создает угрозу развития ЗРП у данной группы беременных. При наличии экстрагенитальной патологии риск развития ПН составляет 24 – 45%. Важная роль в формировании ПН отведена заболеваниям сердечно – сосудистой и эндокринной систем, а болезни почек составляют до 9,5% среди факторов риска ее развития. Среди эндокринных заболеваний особого внимания заслуживает сахарный диабет. Популяционная частота сахарного диабета у беременных составляет 0,2 – 3,0%, однако среди беременных с ПН он встречается в 2 – 3 раза чаще. При этом частота гипотрофии плода составляет 35,5%, а отставание в росте плода, по данным ряда исследователей, отмечается уже в начале II триместра гестации.

В последние годы все больше внимания уделяется изучению внутриутробного инфицирования как этиологического фактора развития ПН. Так, при хронических неспецифических заболеваниях легких отмечается увеличение процента рождения детей с низкими весо – ростовыми показателями. При этом у 30,8% детей выявляются признаки внутриутробной инфекции. У беременных с ПН на фоне генитальных инфекций в 1,6 раза чаще наблюдается ЗРП, при этом в 2 раза чаще возникает ее симметричная форма.

Среди осложнений беременности, наиболее часто приводящих к развитию ПН, первое место занимает гестоз. При наличии ПН на фоне гестоза, частота ЗРП составляет 22,7 – 44%. Частота клинических проявлений ПН прямо пропорциональна тяжести гестоза и составляет при легкой, среднетяжелой и тяжелой степени 16, 22 и 62% для ЗРП соответственно (Федорова М. В. и др., 1997).

Существенную роль в патогенезе плацентарной недостаточности играет неполноценное питание беременных, прежде всего недостаток белков, жиров, витаминов. При отсутствии рациональной диеты частота ЗРП может достигать 16,2%.

Из данных акушерского анамнеза статистически достоверную связь с развитием плацентарной недостаточности имеют перенесенные ранее самопроизвольные аборты, антенатальная гибель плода и рождение детей с низкой массой тела.

Ранняя диагностика ПН и профилактическое лечение беременных групп высокого риска по развитию синдрома ЗРП позволяет предупредить декомпенсированные формы маточно – плацентарной дисфункции и прогнозировать благополучный исход беременности с высокой степенью вероятности (Афанасьева Н. В., Стрижаков А. П., 2004).

Выявление синдрома ЗРП и определение его формы является основной задачей эхографии при диагностике хронической ПН. ЗРП диагностируется при выявлении параметров фетометрии ниже 10 – го перцентиля или более чем на 2 стандартных отклонения ниже среднего значения для данного гестационного возраста. Некоторые исследователи допускают прогнозирование развития ЗРП по отклонению фетометрических показателей ниже 25 – го перцентиля (Федорова и др., 2001). Однако в этом случае вероятность подтверждения прогноза составляет только 70%.

При ультразвуковой (УЗИ) диагностике ЗРП, говоря о I степени тяжести, наблюдается отставание фетометрических параметров до 2 недель (34,2%), при II степени – в пределах 2 – 4 недель (56,6%), при III степени – более 4 недель (9,2%) от должных значений для данного гестационного срока. Клинически принято выделять симметричную, ассиметричную и смешанную формы данного синдрома. Ассиметричная форма встречается чаще симметричной, но развивается обычно позднее (в 30 – 34 недели гестации). Смешанная форма синдрома ЗРП характеризуется непропорциональным отставанием всех фетометрических показателей при наиболее выраженном отставании размеров живота и считается наиболее неблагоприятной. При обнаружении несоответствия одного или нескольких показателей показано произведение расширенной фетометрии. В то же время отставание фетометрических параметров не всегда позволяет уверенно диагностировать ЗРП. До настоящего времени остаются недостаточно разработанными вопросы тактики ведения беременных с симметричным отставанием размеров плода от срока гестации при отсутствии остальных проявлений ПН, поскольку имеются данные о том, что в этих случаях (генетически детерминированная малая масса, плод «small for date») перинатальные исходы не отличаются от таковых в популяции.

Экстрагенитальные заболевания матери в сочетании с акушерской патологией, реализуясь посредством различных патогенетических механизмов, приводят к единому результату – прогрессирующей ЗРП (Радзинский В. Е., Милованов А. П. и др.,2004). Многолетние наблюдения за развитием детей, родившихся у пациенток с диагностированной ПН, позволили сделать вывод, что акушерская патология обусловливает значительное увеличение перинатальной заболеваемости и является субстратом для возникновения многочисленных патологических изменений в организме ребенка, которые в течение первых лет жизни становятся основной причиной нарушения его физического, умственного развития и повышенной заболеваемости.

По данным Л. О. Бадаляна и др. (1983), более 60% всех заболеваний центральной нервной системы детского возраста связано с перинатальной гипоксией плода. Многие авторы (Paneth N., Stark R., 1983; Seidman D.S., Paz G., 1991 и др.) отмечают, что более половины энцефалопатий обусловлено не острой гипоксией при родах, а длительной, хронической гипоксией плода и новорожденного, нередко связанной с внутриутробной инфекцией. Дети, перенесшие острую гипоксию в родах, чаще имеют совершенно нормальное развитие в дальнейшем (Самсыгина Г.А. и др., 1995).

По данным А. Н. Стрижова и др. (1995), при декомпенсированной форме ПН перинатальная смертность достигает 50%, а заболеваемость новорожденных 100%. ЗРП формирует перинатальную заболеваемость и смертность, а также является фактором риска повышения заболеваемости на протяжении предстоящей жизни. Кроме того, у детей, родившихся маловесными, сокращается средняя продолжительность предстоящей жизни, в сравнении с детьми, не имевшими дефицита веса при рождении (Lithell., 1999). Частота ЗРП по данным многих авторов колеблется от 3% до 22% у доношенных, от 18 до 24% у недоношенных, и не имеет тенденции к снижению (Белоусова В. Б., 1988, Ахмадеева Н. Э. и др., 1989; Радзинский В. Е. и др., 1990).

В структуре перинатальной смертности 23% – 25% занимает ЗРП и связанные с этой патологией осложнения. У 32,5% детей, родившихся с гипотрофией, в возрасте одного года сохраняются отклонения в физическом развитии.

Перинатальные поражения центральной нервной системы занимают одно из важнейших мест в структуре перинатальной заболеваемости по частоте и значимости и составляют 60 – 80% всех заболеваний нервной системы детского возраста ( Студеникин М. Я., Халлман Н., 1984; Яцык Г. В., 1989; Бадалян Л. О., 1989, Барашнев Ю. И., 1993). Перинатальные повреждения головного мозга характеризуются многофакторным генезом, но гипоксия является центральным патогенетическим фактором, приводящим к различным структурным и функциональным повреждениям и порокам развития центральной нервной системы. Характер церебральных изменений зависит от гестационного возраста в период развития патологии, времени действия гипоксии и её интенсивности (Студеникин М.Я. и др., 1993).

Серьёзные неврологические осложнения: такие как детский церебральный паралич, ретинопатиия недоношенных, глухота, грубая задержка темпов психомоторного развития, приводят к неполноценному развитию и снижению качества жизни у таких детей. Неврологические осложнения наиболее распространены у недоношенных детей. Частота неврологических нарушений легкой степени у этих детей составляет 10% – 45 %, тяжелой степени 7% – 9 % (Савельева Г. М., Федорова М. В., Клименко П. А., Сичинава Л. Г., 1991).

Снижение уровня смертности в последние годы сопровождается повышением процента инвалидизации (Cano A., Fons F., Brines J., 2001). Ведущее место среди причин детской инвалидности занимают болезни нервной системы, врождённая и наследственная патология, состояния перинатального периода (Емельянова А. С. 1999).

При снижении летальности новорожденных с массой тела при рождении 1500 г и менее до 49—57%, число выживших детей достигает 43—51%. Однако из выживших детей здоровыми оказываются не более 10—25%. Причем количество детей с тяжелыми психоневрологическими расстройствами может достигать 12—19% (Michelsson K., Lindahl E., Parre M.,1984; Lloyd B. W., 1984; Vohr B.R., Coll C., 1985).

Риск развития психоневрологических расстройств разной степени тяжести у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении в 3 раза выше, чем у детей с нормальной массой тела при рождении. Для новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении 1000 г и менее перинатальная смертность может достигать 64—85%, а число выживших детей — не более 15—36%. У выживших детей тяжелые инвалидизирующие расстройства могут пре­вышать 28%, а менее грубые психоневрологические нарушения до 44%. Причем, из выживших детей здоровые составляют не более 8—15% ( HirataT., Epcar J.R., Walsh A.,1983; Fleischman A.R.,1986). При сравнении перинатальных исходов в группах новорожденных с ЭНМТ, 1001 – 1500, 1501 – 2000 и 2001 – 2500 гр. Шалина Р. И. и др., 1999, пришли к заключению, что абдоминальное родоразрешение не позволяет полностью избежать развития мозговых дисфункций, но тем не менее способствует уменьшению числа детей с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями центральной нервной системы.

Изучение отдаленного катамнеза у детей группы высокого инфекционного риска от матерей с внутриутробным инфицированием также представляет большой интерес, поскольку имеются сведения, что у таких детей отмечаются симптомы поражения центральной нервной системы: отставание в психомоторном развитии, прогрессирующие нарушения зрения и слуха (Веденеева Г. Н. и др., 1997; Тареева Т.Г. и др., 1999; Hess D.,1993; Couvreus J. Et al., 1996).

По данным Волгиной С. Я. (2000), в структуре заболеваемости недоношенных детей с ЗРП, в различные периоды жизни выявлялись свои осо­бенности. Доминирующее положение занимают болезни ор­ганов дыхания. У детей раннего возраста второе и третье места за­нимали болезни нервной системы и крови. К 7 годам жизни у значительного количества детей, родившихся с признаками ЗРП, сохраняются изменения неврологического статуса. Развитие этой патологии соотносится со степенью отставания фетометрических показателей и выраженностью признаков внутриутробного страдания плода.

Вывод: состояние здоровья маловесных детей в перинатальном и отдаленном периоде не позволяет приуменьшить значимость проблемы плацентарной недостаточности в настоящее время, а лишь еще раз указывает на необходимость ее детального изучения, своевременной профилактики и лечения.

Список литературы:

1. Афанасьева Н. В., Игнатко И. В. Особенности неврологического и психологического статуса детей первых лет жизни, рожденных с синдромом задержки роста плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии М., 2003. — Т. 2. – №4. – сс.15-19.
2. Афанасьева Н. В., Стрижаков А. Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. М., 2004. — Т. 3. — № 2. — сс. 7-13.
3. Бадалян Л. О., Журба Л.Г. Детский церебральный паралич. Киев, 1983. — 326С.
4. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. Москва, 2001. — сс.439-448.
5. Барашнев Ю. И., Бубнова Н. И., Сорокина З. Х. и др. Перинатальная патология головного мозга: предел безопасности, ближайший и отдаленный прогноз // Рос. вестн. перинатол. педиатр., 1998. — сс.4, 6-12.
6. Емельянова А. С. Выживаемость и развитие маловесных детей. Дисс.канд….мед. наук. Воронеж, 1999. – 129С.
7. Колгушкина Т. Н. Клиническая перинатология. Минск., 2004. — 272С.
8. Медведев Н. В., Юдина Е. В. Задержка внутриутробного развития плода // Российская ассоциация врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии. М.,1998. – 208С.
9. Радзинский В. Е. Особенности развития плацентарной недостаточности при акушерской и экстрагенитальной патологии. Автореф. дис. …докт. мед. наук. -Л.,1985. — 40С.
10. Радзинский В. Е., Милованов А. П. и др. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности. М., 2004. — 393С.
11. Савельева Г. М., Федорова М. В., Клименко П. А. и др. Плацентарная недостаточность. М., 1991. — 276 с.
12. Сичинава Л. Г. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы плода и новорожденного. Автореф.дисс. …докт. мед. наук. М., 1993.
13. Стрижаков А.Н., Михайленко Е.Т., Бунин А.Т. и др. Задержка развития плода. Киев.: Здоров’ья, 1988. – 183С.
14. Цхай В. Б. Перинатальные аспекты хронической фетоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании. Автореф. дисс. …докт. мед. наук. Томск, 2000. — 40С.
15. Cano A., Fons F., Brines J. The effects on offspring of premature parturition // Hum Reprod Update, 2001. — Sep-Oct. — 7(5): pр.487-494.
16. Fleischman A.R. The immediate impact of the birth of a low birth weight infant on the family. Zero Three, 1986. — pр. 1-15.
17. HirataT., Epcar J.R., Walsh A. Survival and outcome of infants 501 to750 gm. A six-year experience // J Pediatr, 1983. — рp.102, 741-745.
18. Lloyd B. W. Outcome of very low-birth weight babies from Wolverhampton // Lancet, 1984. — Vol. 2. — ph. 739-744.
19. Michelsson K., Lindahl E., Parre M. Nine-year follow-up of infants weighing 1500 g or less at birth // Acta Paediatr Scan, 1984. — рp. 73, 835-838.
20. Vohr B.R., Coll C. Neurodevelopment and scool performаnce of very low birth-weight infants: A seven-year longitudinal study // Pediatr, 1985. — pp. 76, 345-349.

Вся информация носит ознакомительный характер. Если у вас возникли проблемы со здоровьем, то необходима консультация специалиста.

Читайте также

Современные аспекты диагностики и лечения синдрома задержки роста плода uMEDp

Синдром задержки роста плода (СЗРП) является актуальной проблемой перинатологии. Эта патология оказывает влияние не только на внутриутробное состояние плода, но и на последующее развитие ребенка и становление всех функций его организма. Многочисленными исследованиями доказано, что имеется взаимосвязь между массо-ростовыми параметрами новорожденного и его дальнейшим физическим, психомоторным и неврологическим развитием не только в момент появления на свет, но и спустя много лет (1, 3, 4, 8, 11, 12).

По сведениям отечест­вен­ных авторов СЗРП в акушерской практике встречается у 5-17,6% пациентов, причем частота СЗРП у недоношенных детей выше и составляет 15,7-22%, так как причины и патогенетические механизмы патологических состояний, приводящих к преждевременным родам и СЗРП часто совпадают (13, 15, 18, 21).

Чаще патогенетическим аспектом в развитии СЗРП является плацентарная недостаточность – морфофункциональные изменения в фетоплацентарной системе, приводящие к нарушению плодово-плацентарной гемодинамики, транспорта кислорода и питательных веществ к плоду, изменению метаболизма и эндокринной регуляции. Учитывая тесную взаимосвязь биологических процессов, происходящих в плаценте и в организме плода, основой развития СЗРП в большинстве случаев является хроническая фетоплацентарная недостаточность (7, 9, 10, 14, 15, 19). Скрининговое исследование, проводимое в 30-34 недели беременности, позволяет обнаружить максимальное количество случаев СЗРП, обусловленных плацентарной недостаточностью. Эффективность скринингового обследования повышается при оценке нескольких обязательных компонентов: фетометрии, плацентографии и оценки околоплодных вод. Определение маточно-плодово-плацентарного кровотока с помощью допплерометрии и признаков страдания плода при КТГ дает возможность объективно оценить состояние плода, степень тяжести его внутриутробного страдания, а также компенсаторные возможности в условиях хронической гипоксии (1, 2. 5, 6, 20).

Наличие анатомических особенностей строения и даже аномалий развития плаценты не должны отождествляться с понятием плацентарной недостаточности, но должны явиться поводом к проведению углубленного комплексного обследования плода. Диагноз СЗРП, поставленный только на основании результатов эхографического исследования, не является полным. Отставание фетометрических данных от гестационного срока при отсутствии пороков развития может быть обусловлено конституциональными особенностями плода и не требовать специального лечения и изменения акушерской тактики. Обязательным этапом в комплексном обследовании плода после установления эхографического диагноза СЗРП является функциональное исследование и оценка компенсаторных возможностей системы «мать-плацента-плод». Для комплексной оценки состояния фетоплацентарной системы при подозрении на СЗРП во всех случаях необходимо использовать допплерографию. Допплерографическое исследование в акушерстве целесообразно проводить не ранее 16-18 недель беременности. При сроке от 18-19 до 25-26 недель допплерометрия  – метод выбора, т.к. биофизический профиль плода информативен с 26 недель, а кардиотокография еще не показательна.

Изменение нормальных показателей допплерометрии есть неспецифическое проявление многих патологических состояний плода, причем во многих случаях предшествующих появлению клинических симптомов, важно, что это относится и к основным патологическим состояниям при беременности – СЗРП, гипоксии плода, гестозу и др. (14, 16, 17, 19, 21).

Не все формы плацентарной недостаточности сопровождаются существенными изменениями маточно-плацентарного и плацентарно-плодового кровотока. С этим, по-видимому, связано большинство ложноотрицательных результатов. Гипердиагностика СЗРП ведет и к увеличению числа пренатальных исследований, и к необоснованной лекарственной интервенции в фетоплацентарный комплекс, а также к активизации акушерской тактики и негативному воздействию на психику пациентки.

Поэтому следует подчеркнуть необходимость комплексного учета данных трех основных взаимодополняющих методов исследования: эхографии, кардиотокографии и допплерометрии.

Диагностическая значимость допплерометрии в маточной артерии и в артериях пуповины плода достоверна только при нарушении кровотока, при патологических кривых скоростей кровотока. Однако при нарушении кровотока различной степени и несоответствии размеров плода сроку беременности (при подозрении на симметричную форму гипотрофии) этот метод может использоваться для дифференциальной диагностики со здоровым маловесным плодом. Наличие нормального кровотока при небольшом по размерам плоде в большинстве случаев будет говорить о наличии здорового маловесного плода.

Цель исследования

Изучить влияние терапии Актовегином при СЗРП на состояние фетоплацентарного комплекса у беременных по данным фетометрии и допплерометрии.

Материалы и методы

Нами было проведено комплексное динамическое обследование 22 (100%) беременных женщин в сроке беременности 30-32 недели с СЗРП на базе Клинического родильного дома № 26 г. Москвы. Возраст беременных колебался от 18 до 35 лет и составил в среднем 25,6 +/- 4,2 года.

Исследования фетоплацентарной системы проводили при помощи эхографии и допплерометрии в 30-32 недели. Для коррекции метаболических изменений проводилась терапия препаратом Актовегин по 1 табл. 3 раза в день в течение 2 недель, после чего проводили контрольное исследование.

Исследования выполнены с помощью ультразвукового диагностического прибора «ALOKA SSD-5500 ProSound» (Япония). Комплексное ультразвуковое исследование включало фетометрию, плацентографию, оценку количества и качества околоплодных вод. Оценивали соответствие результатов фетометрии нормативным для данного срока беременности. Структуру плаценты расценивали как соответствующую ее нормальному состоянию в случае, если степень ее зрелости (согласно классификации Crannum P. и соавт., 1979) и толщина соответствовали сроку беременности, отсутствовали патологические включения в ее структуре, а расположение плаценты было нормальным. Определение изучаемых показателей проводили по известным методикам.

Для оценки маточно-плодово-плацентарного кровотока в артерии пуповины и маточных артериях проводилось допплерометрическое исследование. В спектре артериальных сосудов определяли общепринятый уголнезависимый показатель сосудистой резистентности: систоло-диастолическое отношение (СДО).

По возрасту и паритету беременные женщины были сопоставимы.

Результаты исследования

При интерпретации данных ультразвукового исследования мы исходили из того, что полученная информация является отражением состояния фетоплацентарной системы и ее компенсаторно-приспособительных реакций на момент исследования. Фетометрические данные, структура плаценты и объем околоплодных вод определяются как маркеры стабильности фетоплацентарной системы, т.е. отражают степень стабильности, соответствия сроку беременности в процессе формирования и развития.

Из всех обследуемых беременных женщин 22 (100%), у 18 (81,8%) пациенток имело место СЗРП асимметричной формы, а у 4 (18,2%) – симметричной формы. Причем у 19 (86,4%) отставание параметров фетометрии от нормативных для данного срока беременности составляет 2 недели, что соответствует I степени СЗРП, а у 3 (13,6%) – более 2 недель, что соответствует II степени СЗРП. Чаще выявляется СЗРП I степени – 16 (88,9%) случаев при ассиметричной форме СЗРП и 3 (75%) – при симметричной.

Из всех обследуемых беременных при комплексном обследовании эхо-признаки преждевременного созревания плаценты выявлены в 12 (54,5%) случаях. Многоводие и маловодие при этом наблюдалось практически в одинаковом количестве случаев – 3 (13,6%) и 4 (18,2%) соответственно.

При исследовании маточно-плодово-плацентарного кровотока мы получили следующие данные: в 6 (27%) случаях кровоток был не нарушен, нарушение маточно-плацентарного кровотока (IА степени) было выявлено в 5 (23%) случаях, нарушение плодово-плацентарного кровотока (IБ степени) отмечалось в 8 (36%) случаях и нарушение маточно-плодово-плацентарного кровотока II степени – в 3 (14%) случаях. 

Причем при симметричной форме СЗРП патологические показатели кровотока были выявлены во всех случаях: IА степени – 1(25%), IБ степени – 2 (50%), II степени – 1 (25%). Тогда как при асимметричной форме в трети случаев – 6 (33,3%) – значения кровотока регистрировались в пределах нормы, нарушение маточно-плацентарного кровотока (IА степени) – 4 (22,2%), нарушение плодово-плацентарного кровотока (IIБ степени) – 6 (33,3%) и нарушение кровотока II степени – 2 (11,1%).

У 12 беременных определялись эхо-признаки преждевременного созревания плаценты, причем при симметричной степени СЗРП – во всех случаях: 4 (100%), а при асимметричной – 8 (44,4%). Нормальные показатели кровотока в случаях с преждевременным созреванием плаценты регистрировались у 2 (16,7%) беременных. Нарушение кровотока при преждевременном созревании плаценты наблюдалось чаще и составило 10 (83,3%) случаев, причем преимущественно  отмечалось повышение резистентности маточных артерий – 6 (50%), тогда как повышение резистентности в артерии пуповины отмечалось в 2 (16,7%) случаев изолированно и в 2 (16,7%) – совместно с повышением резистентности в маточной артерии, что характеризует нарушение маточно-плодово-плацентарного кровотока II степени.

При СЗРП в результате снижения компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы достоверно чаще встречается нарушение маточно-плодово-плацентарного кровотока, тогда как нормальный кровоток регистрировался в трети случаев. Если учитывать сочетание преждевременного созревания плаценты и СЗРП, то случаев нарушения кровотока в 5 раза больше по сравнению с нормальными показателями – 10 (83,3%) и 2 (16,7%) соответственно/

Всем беременным назначалась терапия препаратом Актовегин по 1 табл. 3 раза в день в течение 2 недель, после чего было проведено контрольное обследование с целью оценки эффективности терапии и для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения беременных в соответствии с полученными результатами.

Терапия Актовегином была назначена в связи с тем, что этот препарат активизирует обмен веществ в плаценте, улучшает микроциркуляторные процессы в плацентарной ткани, нормализует кровообращение в плацентарных сосудах, улучшает реологические и коагуляционные свойства крови в системе «мать-плацента-плод», вследствие чего улучшаются метаболические процессы и регулируется энергообеспечение тканей.

Активное вещество Актовегина представляет собой депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот. Актовегин стимулирует клеточный метаболизм путем увеличения транспорта и накопления глюкозы и кислорода и усиления его внутриклеточной утилизации. Эти процессы приводят к ускорению метаболизма АТФ и повышению энергетических ресурсов клетки. Вторичным эффектом является улучшение микроциркуляции и кровоснабжения ишемизированных тканей. Поглощение клеткой большего количества кислорода приводит к активации процессов аэробного окисления, что увеличивает энергетический потенциал тканей. Доказано, что эффекты Актовегина наиболее выражены при гипоксическом характере повреждения тканей.

Стимулируя аэробное окисление, Актовегин улучшает перфузию глюкозы в плаценте, повышает доставку кислорода, нормализует показатели гемодинамики и обладает выраженным влиянием на белковый обмен плода.

Полученные результаты при контрольном исследовании через 2 недели приема препарата свидетельствовали о терапевтическом эффекте Актовегина при лечении СЗРП. После курса лечения соответствие результатов фетометрии нормативным для данного срока беременности отмечалось у 18 (82%) беременных, причем полностью адекватный рост плода определялся в 10 (48%) случаях, а незначительное отставание параметров фетометрии в пределах одной недели – у 8 (36%) беременных. Отставание фетометрических параметров в клинически значимых значениях (более 2 недель) было отмечено в 4 (18%) случаях. Во всех случаях СЗРП при контрольном обследовании отмечена положительная динамика, но требовалось продолжение лечения более длительным курсом.

Анализ результатов допплерометрического исследования выявил значительное улучшение кровотока после курса проведенного лечения. В 15 (68%) случаях кровоток не был нарушен; нарушение маточно-плацентарного кровотока (IА степени) было выявлено в 6 (27%) случаях, нарушение плодово-плацентарного кровотока (IБ степени) отмечалось в 1 (5%) случае. Нарушение маточно-плодово-плацентарного кровотока II степени после лечения выявлено не было.

Таким образом, применение препарата Актовегин способствует уменьшению патологических изменений в плаценте и адекватному росту и развитию плода, а также улучшает общее состояние беременных.

Гемодинамические изменения в системе «мать-плацента-плод» при СЗРП универсальны, однотипны и не зависят от природы ведущего этиологического фактора. Адекватная оксигенация плода возможна только при неизмененном состоянии маточно-плодово-плацентарного кровотока. Применение Актовегина при осложненном течении беременности позволяет улучшить состояние матери и внутриматочное развитие плода, создается возможность для пролонгирования беременности и  улучшения показателей перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных.

Целесообразно при сроке беременности 30-32 недели проводить скрининговое обследование беременных женщин с целью выявления адекватного роста плода по соответствию нормативным данным фетометрии гестационному сроку и функционального состояния плода. Фундаментальный принцип антенатальной оценки функционального состояния плода: точность диагностики с помощью различных методов тем выше, чем больше параметров биофизической активности плода принимается во внимание при его обследовании.

Комплексное обследование беременной при диагностики СЗРП:

• определить форму и степень тяжести СЗРП по данным фетометрии;
• оценить степень функциональных и структурных изменений в фетоплацентарной системе и ее адаптационно-приспо­собительные возможности, с помощью кардиотокографии и/или допплерометрии с учетом срока беременности;
• установить вероятные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития СЗРП.

На основании полученных данных можно достоверно оценить прогноз и соответственно определить дальнейшую тактику ведения беременности и родов.

Задержка внутриутробного развития и ее влияние на состояние здоровья. Современные подходы к вскармливанию детей | #09/18

Нарушения в периоде внутриутробного развития плода обусловливают большую долю мертворождений, а также оказывают влияние на уровень неонатальной и детской смертности, ведут к долгосрочным негативным последствиям для последующего роста, развития и здоровья детей. По данным экспертов ВОЗ, среди отдаленных последствий неадекватного питания на ранних этапах развития плода/ребенка отмечается повышение риска заболеваний и смерти от них в любом периоде жизни в 4–10 раз [1]. В этой связи категория маловесных к гестационному возрасту детей заслуживает особого внимания со стороны врачей неонатологов, педиатров, нутрициологов.

При этом следует помнить, что маленький вес при рождении является лишь симптомом, а не диагнозом. Кроме того, из всех плодов, имеющих массу и/или длину тела на уровне или ниже 10-го процентиля, 40% являются конституционно маленькими. Таким образом, низкие параметры физического развития внутриутробного плода необязательно являются результатом воздействия патологического процесса во время беременности. Для такой категории пациентов в иностранной научной медицинской литературе используется термин «small for gestational age» (SGA). Эти дети, как правило, здоровы и не требуют назначения коррекции и/или лечения, а нуждаются только в контроле темпов роста [2]. Наряду с этим под задержкой внутриутробного развития в Российской Федерации (патология известна в акушерстве под аббревиатурой СЗРП (синдром задержки развития плода), а в педиатрии — ЗВУР (задержки внутриутробного развития)) понимают хроническое расстройство питания плода/ребенка, приводящее к замедлению его роста и развития, проявляющееся снижением антропометрических показателей (массы тела, длины тела и др. параметров) по сравнению с долженствующими для данного гестационного возраста плода/ребенка. В зарубежных источниках аналогом термина ЗВУР являются «intrauterine growth retardation» (IUGR), «intrauterine growth restriction», «growth delay syndrome», «brain-sparing».

Известно, что у детей, родившихся с ЗВУР, потребности в питательных субстратах для достижения оптимального роста высокие, однако возможности обеспечить ребенка после его рождения необходимыми нутриентами путем увеличения объема питания порой весьма ограничены. Следует также отметить, что в настоящее время оптимальная скорость постнатального роста детей, родившихся с ЗВУР, неизвестна и общепринятых рекомендаций по их персонифицированному вскармливанию не существует. Подавляющее большинство исследователей сходится во мнении, что, как и в ситуациях с недоношенными детьми, необходим догоняющий рост, скорость которого, однако, не должна быть излишней, т. е. ребенок должен расти «не слишком быстро». Особенно важно предотвратить избыточные прибавки в массе тела после того, как ее дефицит будет восстановлен и антропометрические показатели сравняются со средневозрастными стандартами [3].

Эпидемиология ЗВУР и оценка антропометрических показателей

Частота ЗВУР в популяции весьма вариабельна и зависит от ряда причин. Так, у практически здоровых беременных СЗРП плода регистрируют в 3–5% случаев, при отягощенном акушерско-гинекологическом диагнозе и осложненной беременности — в 10–25% [4]. По данным ВОЗ число новорожденных с задержкой развития колеблется от 31,1% в Центральной Азии до 6,5% в развитых странах Европы [5]. На основании результатов исследований, проведенных в г. Новосибирске (работа выполнялась совместно с врачами генетиками), установлено, что частота регистрации ЗВУР у детей при врожденных пороках развития достигает 14,2%, а при наличии множественных пороков развития — 27,5%, при наследственной патологии ЗВУР регистрируется у 20% детей, в т. ч. у 50,4% вследствие хромосомных и у 49,6% — генных «поломок». У детей с малыми аномалиями развития ЗВУР встречается в 32,4% случаев [6]. Частота ЗВУР увеличивается с уменьшением гестационного возраста при рождении и может достигать 60% среди родившихся недоношенными [7].

С 2006 г. доступны к применению для оценки физического развития детей таблицы ВОЗ, которые рекомендованы и МЗ РФ [8]. ВОЗ разработала эти нормы физического развития (массы тела, индекса массы тела, длины тела/роста), основываясь на выборке детей из 6 стран: Бразилии, Ганы, Индии, Норвегии, Омана и Соединенных Штатов Америки. Одной из ключевых особенностей данных номограмм является то, что в них грудное вскармливание определяется как биологическая «норма», а ребенок, вскармливаемый грудью, является эталоном для измерения здорового роста [9]. Но, к сожалению, для оценки детей с ЗВУР они оказались неудобны, так как в таблицах измерения представлены 5-м и 15-м перцентилем, но отсутствует 10-й перцентиль, который является диагностическим критерием для ЗВУР. Также по данным таблицам невозможно оценить дальнейшее развитие детей с ЗВУР и нет данных для оценки недоношенных новорожденных. В 2003 г. Tanis R. Fenton разработал таблицы соответствия антропометрических показателей недоношенных новорожденных, начиная с 22-й недели гестации. В 2013 г. был проведен пересмотр этих данных и их обновление согласно новым антропометрическим нормативам, принятым ВОЗ, проведено разделение массо-ростовых показателей в зависимости от половой принадлежности. Шкалы представляют собой графики перцентилей массы тела, длины тела и окружности головы и позволяют сравнить длину тела недоношенного с ростом плода, а не недоношенного ребенка, могут быть использованы только до 50 недель посткоцепционного возраста [10]. С 2008 г. запущен проект «Международный консорциум развития плода и новорожденных в XXI веке» (INTERGROWTH-21st) с целью разрушить представление о том, что младенцы разных стран изначально развиваются по-разному. К настоящему времени проведено большое международное, многонациональное, мультиэтническое проспективное исследование роста и развития плода и новорожденного, участие в котором приняли более 300 исследователей из 27 учреждений. Проект INTERGROWTH-21^st включает в себя три крупных исследования: продольное исследование роста плода (ПИРП), перекрестное исследование новорожденного (ПИН) и послеродовое когортное исследование недоношенных (ПКИН) [1]. Основной вывод проекта INTERGROWTH-21st состоит в том, что показатели продольного роста скелета плода и роста новорожденного при рождении поразительно схожи во всем мире при условии, что здоровье матери, социальные условия и питание являются оптимальными и женщины имеют доступ к научно обоснованной медицинской помощи в ходе беременности и при родах. Полученные результаты предоставляют врачам неонатологам и педиатрам следующие возможности:

• новые инструменты на основе фактических данных для выявления детей с проблемами роста и питания в период внутриутробного развития, т. е. родившихся с ЗВУР;
• общий метод для количественной и сравнительной оценки распространенности дефицита питательных веществ в популяции новорожденных;
• первый метод на основе фактических данных для мониторинга постнатального развития недоношенных младенцев [11].

На сегодняшний момент данная шкала является наиболее оптимальной для оценки отклонений в физическом развитии родившегося ребенка и должна использоваться в том числе для детей, родившихся с ЗВУР. В отличие от стандартов ВОЗ, она учитывает не только пол ребенка, но и его гестационный возраст (24–42 недели). Если масса и/или длина тела ниже 10-го перцентиля, у ребенка диагностируется ЗВУР. Показатели менее 3-го перцентиля свидетельствуют об умеренной или тяжелой ЗВУР. В дальнейшем для установления степени недостаточности питания у детей необходимо рассчитывать сигмальные отклонения — Z-scores (WHO Child Growth Standards, программа WHO Anthro, 2006) [9]. Шкалы INTERGROWTH-21^st позволяют своевременно выявлять проблему задержки развития, но в проект были отобраны беременные с низким риском фетальных проблем роста, что основано на их социальных, репродуктивных характеристиках и истории болезни, среди них задержка развития плодов выявлена только в 3,8% [12], соответственно, категория пациентов с ЗВУР осталась наименее изученной. В этой связи врачи по-прежнему не имеют четкого инструмента для дальнейшей оценки физического развития детей, родившихся с ЗВУР.

В стадии разработки экспертами ВОЗ также находятся таблицы, отражающие массо-ростовые показатели плода в зависимости от роста родителей, что очень важно для выявления конституционально маленьких плодов. В июне 2018 г. стартовало еще одно очень важное клиническое исследование «Оптимальный рост недоношенных новорожденных с недостаточным ростом» (NCT02999945). В данном исследовании будут изучены антропометрические данные, определены параметры метаболизма, микробиоты стула и развития нервной системы, планируется проследить катамнез детей до 2-летнего возраста.

Факторы риска формирования задержки внутриутробного развития и перинатальные осложнения

В структуре причин СЗРП плода, ЗВУР ребенка выделяют материнские, плацентарно-пуповинные и генетические факторы. Около одной трети плодов имеют задержку развития в связи с воздействием генетических факторов, например, таких, как делеция короткого плеча хромосомы 4, длинного плеча хромосомы 13, трисомия 13/18/21, врожденных нарушений обмена веществ (галактоземии, фенилкетонурии и др.), а также в результате текущей внутриутробной инфекции, например цитомегаловирусной, герпетической, краснухи и др. Эти причины порой трудно контролировать, и, соответственно, прогноз для плода и ребенка тесно связан с основным заболеванием.

К материнским причинам относят такие заболевания, как артериальная гипертензия (включая ассоциированную с беременностью), хроническую патологию сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет 1 типа, гемоглобинопатии, аутоиммунные заболевания, тромбофилии, недостаточное питание, курение, употребление алкоголя или наркотических средств, аномалии развития матки. К плацентарным и пуповинным относят фето-фетальный трансфузионный синдром, плацентарные аномалии, предлежание плаценты, частичную отслойку плаценты, аномалии формирования и прикрепления пуповины, многоплодную беременность [2].

В понятие «недостаточное питание плода» включают не только отклонение параметров физического развития, но и дефицит белка, калорий, отдельных микронутриентов, а также гипоксию и анемию у плода в процессе вынашивании беременности [13]. Задержка развития происходит в результате недостаточного для адекватного роста плода поступления кислорода и нутриентов, в т. ч. и по причине изменений сосудов, ведущих к плаценте.

СЗРП и ЗВУР может привести к целому спектру перинатальных осложнений, включая внутриутробную гибель плода, асфиксию, аспирацию околоплодных вод, содержащих меконий, повышение частоты операций кесарева сечения. Хотя долгое время считалось, что стресс, который переживают плоды с СЗРП, приводит к раннему созреванию, что снижает перинатальную заболеваемость у недоношенных с ЗВУР по сравнению с новорожденными с нормальным физическим развитием при рождении. I. M. Bernstein и др. исследовали этот вопрос, идентифицировав почти 20 000 новорожденных белых или афроамериканцев из 196 центров, которые родились без серьезных аномалий, и выявили повышение рисков у недоношенных с ЗВУР. По данным указанных авторов, относительный риск (ОР) смерти составил 2,77; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,31–3,33; ОР респираторного дистресс-синдрома — 1,19; 95% ДИ 1,03–1,29; ОР внутрижелудочкового кровоизлияния 1,13; 95% ДИ 0,99–1,29; ОР тяжелого кровотечения 1,27; 95% ДИ 0,98–1,59; ОР некротизирующего энтероколита 1,27; 95% ДИ 1,05–1,53 [14]. Дальнейшие исследования, в том числе и отечественные, подтвердили ранее представленные данные [15, 16].

Особенности гомеостаза плода/ребенка при задержке внутриутробного развития

Состав тела и его изменения в разные периоды жизни отражают пластичность развития человека в условиях изменяющейся окружающей среды. Распределение энергии для роста различных тканей отражает адаптивное изменение жировой ткани, мышечной массы и других составляющих в течение роста и развития организма человека. Центильные таблицы, используемые для оценки параметров физического развития, не позволяют оценить долю жира и тощей массы в организме человека. Применение неинвазивной воздухозамещающей плетизмографии показало отличие состава тела у детей, родившихся с ЗВУР. Оценка взаимосвязи антропометрических индексов и состава тела проводилась с использованием той же популяции, что и шкалы INTERGROWTH-21st. Доношенные новорожденные, малые к сроку гестации, были в среднем на 680 г легче детей, соответствующих сроку гестации, из этих 680 г 27% за счет жировой массы и 73% за счет тощей массы [17]. Отдельную группу детей составляют недоношенные новорожденные с ЗВУР. Известно, что у них отмечается изначально меньшая доля жира в организме и быстрая прибавка объема жировой массы в неонатальном периоде, что может являться неблагоприятным признаком дальнейшего развития и состояния здоровья. Оценка изменения состава тела позволяет свое­временно корректировать питание новорожденному [18].

Дети, родившиеся с ЗВУР, находятся в группе повышенного риска развития таких неонатальных осложнений, как гипотермия, гипогликемия, гипокальциемия, высокая вязкость крови (полицитемия), желтуха, некротический энтероколит (НЭК), тромбоцитопения и почечная недостаточность [2]. У маловесных недоношенных повышен риск формирования тяжелых форм бронхолегочной дисплазии [19].

Ряд исследователей в своих результатах демонстрируют большую частоту неонатальных инфекционных заболеваний, включая сепсис, среди детей, родившихся с ЗВУР [20, 21]. Около 75% детей с ЗВУР имеют признаки энтеральной недостаточности. Так, панкреатическая недостаточность выявляется у 50% детей, родившихся с ЗВУР, билиарная недостаточность и колидистальный синдром — у 25% [22]. Вследствие нарушения брыжеечного кровотока в кишечной стенке и незрелости барьерной функции кишечника создаются предпосылки для развития НЭК, манифестация которого подразумевает под собой необходимость проведения энтеральной паузы, длительную антибактериальную терапию, замедление темпов наращивания объема энтерального кормления [23, 24]. К нарушению формирования нормальной микробиоты у детей с ЗВУР приводят такие причины, как высокая частота оперативных родов (кесарева сечения), отсроченное прикладывание к груди, нахождение ребенка в палате интенсивной терапии или отделении реанимации, низкий процент использования грудного молока при энтеральном вскармливании. Формируется порочный круг — нутритивная недостаточность влияет на развитие дисбиоза, который, в свою очередь, способствует нарушениям усвоения компонентов питания [25]. Кроме того, изменение индекса катаболизма белка, рассчитываемого как отношение содержания в крови α₁-антитрипсина к концентрации трансферрина, выявляемое у детей с ЗВУР, свидетельствует о катаболической направленности белкового обмена на фоне снижения интенсивности его синтеза [26]. У каждого пятого ребенка имеет место гипокальцемия, которая сочетается с повышением содержания паратгормона и снижением концентрации кальцитонина, что коррелирует с тяжестью дефицита питания, нарушением метаболизма костной ткани и проявляется низкими темпами ремоделирования кости [27]. У недоношенных с ЗВУР значительно чаще диагностируется метаболическая болезнь костей в связи с нарушением транспорта фосфора при плацентарной недостаточности и длительным парентеральным питанием, как следствие, имеет место высокий риск переломов костей. У детей, родившихся с ЗВУР, выявляется дисбаланс и других микро- и макроэлементов. В частности, повышено содержание так называемых токсичных (Cu, Zn, Ni, Mn, Cr, Со, Cr) и малотоксичных (Al, Ca, Mg, Zn, Na) элементов, снижен запас железа [28]. Наряду с этим отмечено уменьшение размеров печени и истощение запасов гликогена [22]. Определяются более низкие значения кортизола и отсутствие кортизолового всплеска в момент рождения, снижен уровень сывороточного альбумина, тироксин-связывающего преальбумина, трансферрина и ретинол-связывающего белка (особенно при гипотрофическом варианте ЗВУР) [28]. Нарушен также обмен фолиевой кислоты, которая участвует в качестве кофактора в большом количестве клеточных реакций, в их дифференцировке, жизнеобеспечении [29].

Таким образом, «полиорганность поражения» у ребенка, родившегося с ЗВУР, как доношенного, так и недоношенного, обусловлена особенностями реакций внутриутробного плода с СЗРП. В частности, при ограниченном резерве питания плод перераспределяет кровоток для поддержания функции и развития жизненно важных органов: головного мозга (феномен «щажения» головного мозга), сердца, надпочечников с «обкрадыванием» костного мозга, мышц, легких, органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек [2]. В связи с этим у детей, родившихся с ЗВУР, меньше число и объем нефронов, что является фактором риска развития почечной недостаточности и гломерулярной гипертензии. Гипоксия плода и повышенная сопротивляемость в сосудистом русле плаценты вызывают специфические нарушения в сердечно-сосудистой системе, способствуя снижению пролиферации клеток миокарда, что приводит к уменьшению толщины сердечной мышцы, эндотелиальной дисфункции, которая выявляется практически у всех детей с ЗВУР [30]. Все указанные нарушения оказывают существенное влияние на дальнейшее развитие ребенка и состояние здоровья в другие периоды жизни человека.

Отдаленные последствия недостаточности питания в периоде внутриутробного развития

В настоящее время активно изучается связь между ростом, его отставанием и сохранением здоровья в течение последующей жизни человека, а у животных — между ростом и старением. Это новая область биологии, позволяющая иначе взглянуть на онтогенез, на формирование основ для последующего здоровья на ранних стадиях развития организма, а также на первичную профилактику заболеваний [3]. Так, у детей, родившихся с ЗВУР, уже в раннем возрасте отмечена высокая частота кишечных инфекций, у каждого пятого ребенка медленно регрессируют последствия перинатальных поражений центральной нервной системы на первом году жизни. Такие дети в 2,4 раза чаще имеют признаки минимальных мозговых дисфункций, детский церебральный паралич, двигательные нарушения и когнитивные расстройства, 32% детей с тяжелой формой ЗВУР имеют проблемы при обучении и не могут окончить полный курс общеобразовательной школы [31]. Доля детей с хроническими заболеваниями легких составляет 74% при наличии ЗВУР и 49% — при ее отсутствии [19].

В настоящее время доказано, что недостаточное питание в период внутриутробного развития и рождение ребенка с низкой массой тела служат факторами риска развития многих болезней в трудоспособном и пожилом возрасте (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, инсулинорезистентный диабет, ожирение и др.) [32]. Также для данной категории людей типично длительное сохранение недостаточности питания, отставание в росте, нарушение памяти, поведения, развитие хронических заболеваний ЖКТ, почек, сердечно-сосудистой системы [33].

Дети, родившиеся с ЗВУР, попадают в категорию «Failure to thrive» (буквальный перевод данного понятия «отказ процветать») — англоязычный термин, означающий ряд ситуаций, при которых ребенок имеет очень скудные прибавки массы тела, а иногда и роста, и формирования нервно-психических навыков [34]. В русскоязычной медицинской литературе нет полного эквивалента этому термину, обычно это состояние относят к гипотрофии. Кроме того, изменения метаболизма и композиции тела у плода (в периоде внутриутробного развития) в последующем негативным образом влияют на репродуктивную функцию, деторождение и повышают риск рождения маловесного потомства [33].

Механизмы формирования последствий задержки внутриутробного развития плода

Центральной идеей связи задержки внутриутробного развития с отдаленными последствиями является «программирование питанием» — широкая концепция, согласно которой стимул или повреждение в критический период раннего развития могут вызвать длительные или пожизненные эффекты [13]. Схематично влияние нарушений питания через эпигенетический путь регуляции развития организма человека на метаболизм может быть представлено следующим образом: нарушение внутриутробного питания запускает эпигенетический путь регуляции через экспрессию генов, метаболизм клеток и клеточную пролиферацию, что приводит к нарушению работы рецепторов, транспортных белков, ферментов, факторов роста, связывающих белки. Одновременно формируется измененная направленность сигналов адипоцитов в ответ на поступление нутриентов, изменяется активность ферментов, синтез белка, чувствительность рецепторов к гормонам (инсулину, лептину, гормону роста и др.) [27, 32]. По мнению P. D. GIukman и соавт., у ребенка, родившегося от неблагоприятно протекавшей беременности, неблагоприятная ситуация после рождения прогнозируется еще в периоде внутриутробного развития [35]. При этом организм выстраивает стратегию подготовки к выживанию, формирует «экономный фенотип» (по теории Р. Баркера): после рождения у этих детей маленький рост, ранний пубертатный период, изменение гормонального статуса, поведения, повышение резистентности к инсулину, склонность к накоплению жировой ткани [36].

В настоящее время результаты многочисленных исследований на животных показывают, что посредством изменения питания на ранней стадии развития или путем воздействия на программы роста (индивидуальные, начиная с внутриутробного развития) можно влиять на состояние организма в более позднем возрасте. При этом имеются в виду такие последствия, как ожирение, а также изменение артериального давления, метаболизма холестерина, резистентности к инсулину, развитие атеросклероза, состояние костной ткани, иммунной системы, способность к обучению, поведенческие особенности и продолжительность жизни в целом [3]. Наряду с этим продемонстрировано пока только на животных, что высокая белковая нагрузка в питании не приводит к нарушению функции почек (у поросят с ЗВУР) [37].

Изучением влияния факторов питания на регуляцию и экспрессию генов, как известно, занимается «нутригеномика». На сегодняшний день, согласно разрабатываемой концепции, изменения в режиме питания, образе жизни, физической активности и факторах окружающей среды создают хронический стресс для клетки и ткани, значительно перегружая таким образом механизмы их восстановления с риском постоянных повреждений. Эта концепция, возможно, полностью изменит представление о том, как предотвратить ишемическую болезнь сердца или возникновение метаболического синдрома, поскольку отправная точка восприимчивости к болезни находится за годы, если не десятилетия, до возникновения первых симптомов. С пониманием молекулярных и эпигенетических механизмов эта концепция становится все более правдоподобной [38].

Подходы к питанию детей с задержкой внутриутробного развития, с учетом дискуссионных аспектов

В связи с особенностями функционирования ЖКТ, мочевыделительной системы, белкового, жирового и минерального обмена, у детей с ЗВУР формируется низкая толерантность к адекватному питанию, что требует от врача определенного профессионального искусства в разработке и организации программы персонифицированного питания, особенно в один из критических периодов развития человека, в частности, на первом году жизни.

Согласно Национальной программе «Оптимизация вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации» [39] рекомендуется при выборе диетотерапии у ребенка с гипотрофией, в т. ч. пренатальной, т. е. с ЗВУР, учитывать гестационный возраст на момент рождения, остроту, степень тяжести и характер основного заболевания, удовлетворить возрастные потребности ребенка в энергии, макро- и микронутриентах путем постепенного увеличения пищевой нагрузки, принимая во внимание толерантность ребенка к пище, а при гипотрофии (недостаточности питания) II–III степени постепенно переходить на высококалорийную/высокобелковую диету; регулярно фиксировать фактическое питание с расчетом «химического» состава суточного рациона по основным пищевым нутриентам и энергии; увеличивать частоту кормлений с преимущественным использованием грудного молока или специализированных легкоусвояемых продуктов, а в наиболее тяжелых случаях применять постоянное зондовое питание в сочетании с частичным парентеральным питанием.

Вместе с тем в центре внимания специалистов разного профиля, особенно нутрициологов, находится вопрос о том, каким образом эффективно использовать «окно возможностей», т. е. состояние метаболизма, когда организм испытывает острую нужду в питательных веществах, с целью влияния на состояние здоровья ребенка непосредственно после рождения и в долгосрочной перспективе. Нет никаких сомнений, что «золотым стандартом» вскармливания ребенка первых двух лет (особенно первого года жизни), в т. ч. родившихся с ЗВУР, является грудное молоко. Оно обеспечивает оптимальное физическое и нервно-психическое развитие младенца, а также оказывает долгосрочное протективное воздействие в отношении ряда заболеваний. Исследования последних лет показали, что продолжительное грудное вскармливание способно снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, влияя на уровень артериального давления и холестерина так же, как и все профилактические меры, предпринимаемые в последующие годы [3]. Давно известно, что дети, вскармливаемые грудным молоком, реже болеют инфекционными и аллергическими заболеваниями. Грудное молоко препятствует развитию ожирения в последующем, так, в 2005 г. Т. Harder и соавт. продемонстрировали «дозозависимый» эффект грудного молока на характер весовой кривой ребенка [40]. На каждый месяц увеличения продолжительности естественного вскармливания риск формирования у ребенка избыточной массы тела снижался на 4% [33]. При невозможности использования грудного молока рекомендуется использование адаптированных заменителей грудного молока, в том числе предназначенных для маловесных (недоношенных) детей. В качестве стартового продукта при тяжелом дефиците питания оправданным является применение смесей на основе высокогидролизованного сывороточного белка, не содержащих лактозу, обогащенных среднецепочечными триглицеридами. Они обеспечивают максимальное усвоение питательных веществ в условиях значительного угнетения переваривающей и всасывающей способности ЖКТ [41].

В дальнейшем, при комбинации с продуктами для доношенных детей лучше выбирать смеси, обогащенные про- и пребиотиками, благоприятно влияющими на процессы пищеварения, преимущественно за счет нормализации состава микрофлоры кишечника, нуклеотидами, которые улучшают всасывание пищевых веществ и стимулируют иммунную систему ребенка [42], полиненасыщенными жирными кислотами, которые обладают противовоспалительным эффектом, препятствуют агрегации тромбоцитов, улучшают перфузию кишечника, повышают противоинфекционную активность иммунной системы [43]. При недостаточном обеспечении макронутриентами в связи с ограничением объема питания, обусловленным основным заболеванием, в рацион питания ребенка постепенно вводят высококалорийные продукты (формулы для недоношенных после выписки из стационара — post-discharge formulas), а также специализированные формулы смесей для энтерального питания детей, разрешенные в возрасте до одного года жизни. Результаты клинико-биохимических исследований свидетельствуют об удовлетворительной переносимости и выраженной клинической эффективности этих смесей у детей с различными патологическими состояниями (сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточностью, перинатальными и органическими поражениями центральной нервной системы и др.), сопровождающимися недостаточностью питания. Назначение смеси позволяет существенно повысить энергетическую ценность и содержание нутриентов в рационе питания, оказывает положительное воздействие на антропометрические показатели у детей со сниженным нутритивным статусом и приводит к улучшению биохимических показателей, характеризующих метаболизм [44]. Обсуждается также вопрос о возможности введения адаптированных кисломолочных смесей в объеме до 1/2 от суточного.

Оптимальное наращивание объема энтерального кормления нередко затруднительно у детей с ЗВУР, особенно родившихся недоношенными, с очень и экстремально низкой массой тела, в связи с повышенной частотой дисфункций ЖКТ и риском развития некротического энтероколита новорожденных (НЭК). Использование продолжительного парентерального питания также может привести к осложнениям, связанным с длительным стоянием центрального венозного катетера, а также вредным эффектам голодания на ЖКТ — позднее введение кормления приводит к атрофии ворсинок и отсутствию образования гормонов и ферментов и может, напротив, повышать заболеваемость НЭК и удлинять сроки госпитализации [45]. Таким образом, организация питания детей, родившихся недоношенными и имеющими ЗВУР, представляет еще большие сложности. Современные подходы к энтеральному питанию недоношенных детей в России изложены в утвержденных федеральных клинических рекомендациях «Энтеральное вскармливание недоношенных» [46]. Рекомендуется стартовать с минимального трофического питания — для повышения моторики кишечника и развития соответствующей микрофлоры, сохранения целостности кишечного барьера и снижения риска развития инфекции. Клинические преимущества такого подхода к вскармливанию включают улучшение толерантности к молоку, больший постнатальный рост, снижение сепсиса и укорочение сроков госпитализации. В то же время темпы наращивания питания недоношенным детям до сих пор находятся в стадии обсуждения. Так, в Кохрейновском обзоре, опубликованном 30.08.2017 г., авторы делают вывод, что более медленные темпы наращивания энтерального питания (15–20 мл/кг), по сравнению с быстрыми (30–40 мл/кг), не профилактируют развитие НЭК и увеличивают риск инвазивной инфекции [47]. Тем не менее рекомендуется проявлять особую осторожность в расширении питания у детей, родившихся при сроке гестации менее 29 недель и с признаками ЗВУР [48]. Вскармливание недоношенных детей с ЗВУР, в отличие от вскармливания недоношенных без ЗВУР, рекомендуется проводить с использованием максимально высоких допустимых доз белка и энергии, рассчитанных на фактическую массу тела, с учетом осложнений, свойственных этим детям, — высокой частоты нарушений углеводного обмена и дисфункций ЖКТ [15]. На втором этапе выхаживания недоношенные дети с ЗВУР и потерей массы тела свыше 15% от массы тела при рождении нуждаются в увеличении калорийности питания в неонатальном периоде до 130 ккал/кг/сут с целью обеспечения опережающих темпов роста, а также в контроле за калорийностью питания на амбулаторном этапе [49].

Вместе с тем, по мнению Д. В. Печкурова и соавт., изучавших особенности метаболизма детей, родившихся с ЗВУР, в настоящее время преобладают не экзо-, а эндогенные формы недостаточности питания. При этом патогенетической основой гипотрофии является не белково-энергетическое голодание, а нарушения метаболизма белка и энергетического баланса [26]. В этой связи питание, предусматривающее повышенную дотацию белка без учета особенностей обмена веществ, может оказаться небезопасным. Таким образом, при экстраполяции предложенной методики расчета питания на детей с ЗВУР и дефицитом массы тела II–III степени возникает ряд аспектов, которые нуждаются в обсуждении, в частности:

• Для недоношенных детей с ЗВУР темпы достижения полного объема энтерального питания еще ниже по сравнению с недоношенными того же гестационного возраста без ЗВУР — достаточным ли для этой категории младенцев будет использование исключительно грудного молока с его усилением фортификатором или требуются дополнительно специализированные продукты питания?
• Необходимо ли «усиление» грудного молока у поздних недоношенных и доношенных детей при отсутствии или недостаточных прибавках массы тела?
• Нужен ли перерасчет на фактический и долженствующий вес различных нутриентов? Это возможно только при проведении парентерального питания.
• Какие применять целевые значения белка, жира, углеводов, калорий на кг/массы тела при расчете энтерального питания у доношенных детей с ЗВУР?
• Должна ли отличаться дотация электролитов и витаминов у детей с ЗВУР от принятых норм для детей того же гестационного возраста с нормальными массо-ростовыми показателями?

Несмотря на постоянные усовершенствования протоколов вскармливания, технологию «агрессивной» тактики парентерального питания и раннее начало энтерального кормления, обогащение грудного молока и использование специализированных адаптированных смесей для недоношенных детей, не удается исключить основной проблемы физического развития недоношенных детей и тем более родившихся с ЗВУР, в виде высокой частоты постнатальной гипотрофии [50]. По данным исследования, проведенного в НЦАГиП, у всех детей с массой тела при рождении менее 1500 г, родившихся с ЗВУР, к 36-й неделе постменструального возраста (или моменту выписки из стационара, если она происходила раньше) масса тела не достигала 10-го перцентиля по графику Фентона 2013 г. Однако до сих пор остается неясным, как интенсивно должны расти недоношенные дети с ЗВУР. Нормативные параметры постнатального увеличения массы тела, роста и окружности головы для них не установлены, а тактика вскармливания недоношенных детей с ЗВУР остается предметом дискуссий [51].

Таким образом, проблема сохраняющихся низких показателей физического развития у детей с ЗВУР по отношению к сверстникам не может быть решена только увеличением дотации питательных веществ, так как ни один из доступных на сегодня питательных субстратов не может нормализовать состояние эндокринной системы и компенсировать нарушенное внутриутробное программирование. Это является одной из причин очень осторожных высказываний в отношении усиленного вскармливания и рациональности обеспечения быстрого «догоняющего роста» у детей с ЗВУР [52].

В настоящее время имеются данные, подтверждающие, что риск развития последствий ЗВУР для детей с низкой массой тела при рождении не так велик до того момента, когда начинается неблагоприятное программирование, т. е. проблему программирует не сам малый вес, а последующий быстрый скачок роста [3]. Более высокие массо-ростовые показатели в возрасте 6–18 месяцев у детей, родившихся с низкой массой тела, коррелируют с более высоким уровнем артериального давления в возрасте 30 лет и с более высоким показателем уровня проинсулина в плазме крови в возрасте 13–16 лет, т. е. являются фактором риска развития инсулинорезистентности и диабета 2 типа [32]. В этой связи тезис о том, что особенно важно предотвратить избыточные прибавки в массе тела после того, как ее дефицит будет восстановлен и данные физического развития сравняются со средневозрастными, приобретает особую значимость.

Ряд исследователей придерживается мнения о вреде избыточного питания в первые недели жизни у детей с малой массой тела при рождении. С учетом особенностей функционирования ферментных систем, работы ЖКТ, мочевыделительной системы и риска развития в будущем метаболического синдрома, фазу «усиленного питания», вероятно, необходимо исключить из программы питания детей, родившихся с ЗВУР. Определяя потребность в энергии и макронутриентах, при расчете питания следует использовать нормативы, разработанные для данного срока гестации, а не для данной массы тела. Так, доношенный ребенок с ЗВУР должен получать белок и калории в таком же количестве, как и здоровый ребенок: 110–150 ккал/кг/сут, белок — 1,8–2,0 г/кг/сут [53]. Есть также и мнение о том, что допустимым считается набор веса, соответствующий 3-му перцентилю [54].

Таким образом, необходимость коррекции нутритивного статуса ребенка, родившегося с ЗВУР, несомненна. Однако до настоящего времени окончательно не определена в целом степень «пищевой» нагрузки у детей с различной степенью и вариантом ЗВУР, особенно у недоношенных детей. Вероятно, ответы на поставленные вопросы и дискуссионные аспекты будут представлены в обновленной Национальной программе оптимизации вскармливания детей первого года (в 2019 г.), находящейся в настоя­щее время в разработке у ведущих специалистов по вопросам питания в Российской Федерации.

Об опыте организации питания детей, родившихся с ЗВУР и нутритивным дефицитом

При условии переносимости молочного белка у детей с неотягощенным аллергическим анамнезом среди адаптированных заменителей грудного молока в случаях его отсутствия, хорошо зарекомендовала себя смесь для питания на основе козьего молока Кабрита Голд 1 [55, 56]. Еще в 1900 г. Парижская академия медицинских наук признала козье молоко высокодиетическим продуктом и рекомендовала его для питания ослабленных детей и взрослых [55]. Из установленных преимуществ смеси на основе козьего молока в сравнении с формулами на основе коровьего молока можно отметить лучшую усвояемость жира, исчезновение кишечных колик, оптимальную динамику массы тела [55]. Указанная смесь является наиболее сбалансированным заменителем грудного молока, полученным на основе козьего молока, что определяется особенностями ее состава: это прежде всего сывороточная формула, а в казеиновой ее фракции доминирует β-казеин (известно, что α-s₁-казеин определяет уровень коагуляции белка), и поэтому белок козьего молока образует мягкий, легко перевариваемый сгусток в желудке, подобный сгустку белка грудного молока [41]. Она содержит сывороточный α-лактальбумин, имеет малый размер жировых глобул и содержание белка 1,5 г/100 мл. В состав жирового компонента смеси (1-я, 2-я, 3-я формулы) включен липидный комплекс DigestX с высоким содержанием в молекуле глицерола пальмитиновой кислоты в sn-2-позиции (42%), аналогично грудному молоку. Этот комплекс способствует улучшению усвоения жира путем уменьшения экскреции жирных кислот с калом, а также улучшению усвоения кальция в результате снижения экскреции кальция с калом. В смесях содержатся пребиотики (галакто- и фруктоолигосахариды) и пробиотики (бифидобактерии ВВ12), нуклеотиды, длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты, витамины, макро- и микронутриенты.

В связи с вышеизложенным представляем собственный опыт применения данной смеси. По нашему мнению, особенности состава этой смеси позволяют рассматривать ее в качестве возможного предпочтительного продукта для доношенных детей, родившихся с ЗВУР, и детей раннего возраста с умеренным дефицитом питания.

На базе Государственной Новоси­бирской областной клинической больницы было проведено исследование, в рамках которого была осуществлена клинико-лабораторная оценка переносимости указанной смеси у детей периода новорожденности и раннего возраста (первых 3 месяцев жизни), в том числе родившихся с ЗВУР. Анализировали динамику массы тела, переносимость смеси (наличие/отсутствие диспепсических проявлений, функциональных нарушений ЖКТ, аллергических реакций, динамику биохимических показателей — уровня общего белка, альбумина, мочевины, а также показатели гемограммы и общего анализа мочи). При рандомизации группы исследования критериями исключения считали недоношенность, критическое и тяжелое состояние детей, наличие механической и динамической кишечной непроходимости, лактазной недостаточности, некротический энтероколит, врожденные пороки развития ЖКТ, наследственные болезни обмена веществ, непереносимость белков коровьего молока. Исследование было проспективным обсервационным, с обязательным оформлением информированного согласия матерей.

На момент формирования группы все дети находились в отделении патологии новорожденных на стадии реконвалесценции различных соматических заболеваний, на совместном посту с матерью, на искусственном вскармливании в связи с отсутствием грудного молока у их матерей. Дети имели стабильную прибавку в массе тела, усваивали полный объем энтерального питания и не нуждались в назначении лечебных смесей. Исследование продолжалось 3 месяца, длительность приема смеси для каждого ребенка составила от 10 дней до 3 недель (в среднем 16 дней). Оценку переносимости и эффективности продукта осуществляли по динамике состояния больного и критериям, занесенным в протокол наблюдения. Проводилась оценка динамики массы тела (среднесуточные прибавки), функции ЖКТ (наличие и степень выраженности срыгиваний, метеоризма, расстройств стула и характеристики копрограммы), биохимических показателей крови (не менее 1 раза в неделю). Все показатели сравнивали с исходными значениями. В исследование были включены 45 детей, родившихся при сроке гестации 38–41 неделя. При рождении 10 (22%) детей имели признаки ЗВУР I–II степени (преимущественно гипотрофический вариант), у 11 (24%) детей имелись признаки постнатальной гипотрофии I степени. Исходно (до начала исследования) пациенты получали базовые смеси на основе сывороточных белков коровьего молока.

Все дети в исследуемой группе имели удовлетворительную переносимость «изучаемой» смеси, отрицательной динамики по состоянию нутритивного статуса, функций ЖКТ, а также развитию аллергических реакций не зарегистрировано.

Дисфункция ЖКТ в виде выраженного метеоризма была зарегистрирована у 7 (15,5%) детей в момент перехода на смесь Кабрита Голд 1. В динамике к концу первой недели эта симптоматика сохранялась у 5 детей. При этом отмечено уменьшение степени выраженности данного симптома и его купирование на второй неделе приема смеси, когда объем потребляемого продукта увеличился в среднем в 1,3 раза. Следует отметить, что до перехода на смесь на основе козьего молока дети нуждались в назначении прокинетиков и препаратов, содержащих симетикон, но уже к концу первой недели ее приема указанные средства были отменены. Значимых нарушений консистенции и регулярности стула у детей не отмечено. Исходно, до начала приема изучаемой смеси, у 12 детей имелись срыгивания на 1–2 балла по шкале оценки интенсивности срыгиваний [57], которые купировались на второй неделе приема смеси. При оценке результатов биохимического анализа крови не установлено отклонений изучаемых показателей от нормативных значений (исходный уровень значений показателей также находился в пределах нормы). Содержание мочевины не превысило верхней границы нормы ни в одном случае, также не отмечалось снижения данного показателя ниже контрольных значений. Отклонений в общем анализе мочи, свидетельствующих о почечной дисфункции, не определялось.

Следует отдельно остановиться на характеристике детей с состоянием гипотрофии в постнатальном периоде и исходно имевших дефицит питания, то есть родившихся с признаками ЗВУР I–II степени. Таких детей из всей группы исследования в общей сложности было 21 (46,6%). Именно наличие указанных состояний послужило основанием смены питания для данной категории пациентов, поскольку прибавки в массе тела не были удовлетворительными при использовании базовых смесей на основе сывороточных белков коровьего молока. В частности, до момента назначения смеси на основе козьего молока среднесуточная прибавка массы тела у детей несколько отличалась от средних значений по группе и на предшествующей исследованию неделе составила (также по средним значениям) не более 15 г. Уже к концу первой недели приема изучаемой смеси среднесуточная прибавка массы тела у детей этой подгруппы увеличилась до 25 г, а к концу 2-й недели — до 35 г. Необходимо отметить, что описанные выше признаки гастроинтестинальной дисфункции до начала исследования имели место именно среди детей с гипотрофией и ЗВУР.

При опросе матерей относительно толерантности детей к питанию и комфортности в поведении детей были получены положительные отзывы.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что молочная смесь на основе козьего молока Кабрита Голд 1 характеризуется хорошей переносимостью при использовании в качестве основного продукта питания у детей, начиная с периода новорожденности. Смесь формирует адекватный «нутритивный статус», обеспечивая стабильную прибавку в массе тела, положительные изменения значений показателей белкового обмена. Кроме того, она оказывает определенный «лечебный» эффект при наличии у детей с дефицитом питания I степени функциональных расстройств питания в виде метеоризма, срыгиваний. У детей с умеренным дефицитом питания и постнатальной гипотрофией I степени отмечена отчетливая положительная динамика в нутритивном статусе в сравнении с показателями при использовании формул на основе сывороточных белков коровьего молока.

Заключение

Задача клинициста при работе с детьми, родившимися с низкой массой тела и/или имеющими в анамнезе ЗВУР, состоит в своевременном выявлении дефицита питания еще в период внутриутробного развития и далее после рождения, включая детей, родившихся преждевременно. Следует помнить, что здоровье детей с ЗВУР находится под угрозой и нуждается в надлежащей поддержке. Эта задача включает в себя также идентификацию небольшой, но здоровой группы детей, имеющих конституциональные особенности роста, для того, чтобы избежать причинения «ятрогенного вреда» неоправданными медицинскими вмешательствами [2]. С другой стороны, детям с ЗВУР необходимо комплексное медицинское сопровождение, включая в тяжелых случаях пребывание в отделении реанимации, они нуждаются в поддержке терморегуляции, гомеостаза, решении проблем обеспечения нутриентами. Идеальным продуктом питания для них является грудное молоко, но для обеспечения высоких потребностей в питательных веществах может потребоваться его фортификация (исключительно по медицинским показаниям) и использование специализированных продуктов питания [58]. Часто развивающееся у данной категории пациентов состояние, обозначаемое как «Failure to thrive» («отказ процветать»), ассоциируется с нарушением иммунной функции, ростом заболеваемости, тяжестью инфекционных болезней (особенно диареи и пневмонии), повышенной смертностью в возрасте до 5 лет [34]. В связи с этим достижение нормальной траектории роста имеет решающее значение в целях содействия «краткосрочному» здоровью и выживанию младенцев. Необходим компромисс между долго- и краткосрочными последствиями быстрого начала роста и понимание того, что подход к планированию питания должен быть индивидуальным, персонифицированным. По мнению A. Lukas с соавт., требуются дальнейшие исследования и разработка критериев достаточности питания для детей с ЗВУР [3]. Пока не достигнута единая позиция, в частности, по вопросу о том, какие показатели считать долженствующими для детей, рожденных с ЗВУР. По имеющимся таблицам оценки физического развития нельзя определить «желаемый» показатель с учетом последствий для здоровья. Такие таблицы не содержат ранжирования траекторий индивидуального роста в зависимости от риска сердечно-сосудистых заболеваний или замедления темпов прироста окружности головы в зависимости от последующего когнитивного потенциала. Также пока мало известно о том, какие именно аспекты роста и связанного с ним состава тела наилучшим образом позволяют предсказать уровень здоровья в дальнейшем [3].

Статья написана при финансовой поддержке компании «Хипрока Нутришион Ист Лимитед».

Литература

1. Hirst J., Villar J., Kennedy S., Bhutta Z. Being born stunted and/or wasted need not be inevitable/International Pediatric Association Newsletter Year 2015. Vol. 10; Issue 1: 9–14.
2. Ross M. G., Smith C. V. Fetal Growth Restriction. Update 2018. http://emedicine.medscape.com/article/261226-overview. [Accessed 22 July, 2018].
3. Lukas A., Makrides M., Ziegler E. Importance of growth for health and development. Nestle Nutr. Inst. Workshop Series Pediatr. Program. 2010; 65: 251 p.
4. Levine T. A., Grunau R. E., McAuliffe F. M. et al. Early childhood neurodevelopment after intrauterine growth restriction: a systematic review // Pediatrics. 2015. Vol. 135, № 1. P. 126–141. DOI: 10.1542/peds.2014–1143.
5. Савельева Г. М., Шалина Р. И., Панина О. Б., Курцер М. А. Акушерство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 479 с.
6. Василькова Н. Ю. Особенности нарушений роста у детей с наследственной патологией. Автореф. дис. … к.м.н. Новосибирск, 2004. 18 с.
7. Горбань Т. С., Дегтярева М. В., Бабак О. А. и др. Особенности течения неонатального периода у недоношенных новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития // Вопр. практ. педиатрии. 2011. Т. 6, № 6. С. 8–13.
8. Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21.11.2017 № 15–2/10/2–8090 «О направлении методических рекомендаций «Оценка физического развития детей и подростков».
9. Стандартные показатели ВОЗ в области развития ребенка: методы и разработки [Электронный ресурс]. Группа ВОЗ по многофокусному исследованию эталонов роста // ActaPaediatrica. 2006. Vol. 95, Suppl. 450. P. 76–85. Режим доступа: http://www.who.int/childgrowth/standards/acta_paediatrica2006_suppl450 pp76_85_rus.pdf.
10. Tanis R. Fenton. A new fetal-infant growth chart for preterm infants developed through a meta-analysis of published reference studies // BMC Pediatrics. 2003, р. 5–10.
11. Villar J., Giuliani F., Bhutta Z. A., Bertino E., Ohuma E. O., Ismail L. C. et al. Postnatal growth standards for preterm infants: the Preterm Postnatal Follow-up Study of the INTERGROWTH-21 st Project // Lancet Glob Health. 2015, 3 (11): e681-e691. DOI: 10.1016/S2214–109 X (15)00163–1.
12. Victora C. G., Villar J., Barros F. C., Bertino E., Noble J. A., Purwar M. et al. Anthropometric characterization of impaired fetal growth: risk factors for and prognosis of newborns with stunting or wasting // JAMA Pediatr. 2015, 169 (7): e151431. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2015.1431.
13. Нетребенко О. К. Метаболическое программирование в антенатальном периоде // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012; 11 (6): 58–64.
14. Bernstein I. M., Horbar J. D., Badger G. J. et al. Morbidity and mortality among very-low-birth-weight neonates with intrauterine growth restriction. The Vermont Oxford Network // Am J Obstet Gynecol. 2000, Jan. 182 (1 Pt 1): 198–206. DOI: 10.1016/S0002–9378 (00)70513–8.
15. Кириллова Е. А. Особенности раннего физического и стато-моторного развития недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития. Дисс. … к. м.н., 2017. 146 c.
16. Близнецова Е. А., Антонова Л. К., Кулакова Н. И. Особенности течения неонатального периода у недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 83–88.
17. Villar J., Puglia F., Fenton T., Cheikh Ismail L., Staines-Urias E., Giuliani F. et al. Body composition at birth and its relationship with neonatal anthropometric ratios: the Newborn Body Composition Study of the INTERGROWTH-21 st Project Pediatr Res 2017.
18. Okada T., Takahashi S., Nagano N., Yoshikawa K., Usukura Y. Early postnatal alteration of body composition in preterm and small for-gestational-age infants: implications of catch-up fat // HosonoPediatr Res. 2015, Jan; 77 (1–2): 136–142. DOI:10.1038/pr.2014.164.
19. Eriksson L., Haglund B., Odlind V., Altman M., Ewald U., Kieler H. Perinatal conditions related to growth restriction and inflammation are associated with an increased risk of bronchopulmonary dysplasia // Acta Paediatr. 2015; 104 (3): 259–263. DOI: 10.1111/apa.12888.
20. Weisz B., Hogen L., Yinon Y., Gindes L., Shrim A., Simchen M. et al. Perinatal outcome of monochorionic twins with selective IUGR compared with uncomplicated monochorionic twins. Twin Res Hum Genet Off // J Int Soc Twin Stud. 2011; 14: 457–462. DOI: 10.1375/twin.14.5.457.
21. Damodaram M., Story L., Kulinskaya E., Rutherford M., Kumar S. Early adverse perinatal complications in preterm growth — restricted fetuses // J Obstet Gynaecol. 2011; 51: 204–209. DOI: 10.1111/j.1479–828 X.2011.01299.x.
22. Ни А. Н., Фадеева Т. Ю., Быкова О. Г. Нутритивный статус детей, родившихся с синдромом задержки внутриутробного развития // Вопросы детской диетологии. 2011; 4: 9–13.
23. Bozzetti V., Tagliabue P. E. Enteral feeding of intrauterine growth restriction preterm infants: theoretical risks and practical implications // Pediatr Med Chir. 2017, Jun 28; 39 (2): 160. DOI: 10.4081/pmc.2017.160.
24. Isabelle M. C. Ree, Vivianne E. H. J.. Smits-Wintjens, Esther G. J., Rijntjes-Jacobs, Iris C. M., Pelsma, Sylke J., Steggerda Frans J., Walther Enrico Lopriore. Necrotizing Enterocolitis in Small — for — Gestational — Age Neonates: A Matched Case-Control Study // Neonatology. 2014; 105: 74–78. DOI: 0.1159/000356033.
25. Tidjani Alou M., Lagier J. C., Raoult D. Diet influence on the gut microbiota and dysbiosis related to nutritional disorders // Human Microbiome Journal. 2016; 1: 3–11. DOI: 10.1016/j.humic.2016.09.001.
26. Печкуров Д. В., Володина Н. А., Липатова Е. С. Содержание α1-антитрипсина и трансферина в сыворотке крови детей раннего возраста с гипотрофией // Педиатрия. 2011; 90: 43–47.
27. Щеплягина Л. В., Нетребенко О. К. Питание беременной женщины и программирование заболеваний ребенка на разных этапах онтогенеза (теоретические и практические вопросы) // Лечение и профилактика. 2012; 1 (2): 7–15.
28. Фадеева Т. Ю. Клинико-функциональные особенности развития плода и новорожденного с задержкой внутриутробного развития. Автореф. дис. … к.м.н. Владивосток, 2012. 23 с.
29. Ни А. Н., Фадеева Т. Ю., Васильева Т. Г., Зернова Е. С., Шишацкая С. Н. Патогенетические аспекты нарушения обмена фолиевой кислоты при задержке внутриутробного развития плода // Современные проблемы науки и образования. 2016. № 2. URL: http://science-education.ru/ru/article/view? id=24187 (дата обращения: 15.08.2018).
30. Giussani D. A., Niu Y., Herrera E. A., Richter H. G., Camm E. J., Thakor A. S., Kane A. D., Hansell J. A., Brain K. L., Skeffington K. L., Itani N., Wooding F. B., Cross C. M., Allison B. J. Heart disease link to fetal hypoxia and oxidative stress // Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 814: 77–87. DOI: 10.1007/978–1-4939–1031–1_7.
31. Платовская Д. В. Дети с задержкой внутриутробного развития: ранняя гормональная адаптация и клинико-психологические особенности. Автореф. дис. … к.м.н. Воронеж, 2011. 24 с
32. Нетребенко О. К. Младенческие истоки хронических неинфекционных заболеваний: cахарный диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания // Педиатрия. 2014. Т. 93, № 5. С. 109–117.
33. Захарова И. Н., Дмитриева Ю. А., Суркова Е. Н. Отдаленные последствия неправильного вскармливания детей. Уч. пос. для врачей. М., 2011. С. 13–14.
34. Sirotnak A. P, Pataki C. Failure to Thrive Updated: Apr 21, 2017 https://emedicine.medscape.com/article/915575 [Accessed 25 July, 2018].
35. Gluckman P. D., Hanson M. A., Low F. M. The role of developmental plasticity and epigenetics in human health // Birth Defects Res. С Embrio Today. 2011; 93: 12–18. DOI: 10.1002/bdrc.20198.
36. Barker D. J. The developmental origins of chronic adult disease // Acta Paediatr. 2004; 93 (Suppl.): 26–33. DOI: 10.1111/j.1651–2227.2004.tb00236.x.
37. Boubred F., Jamin A., Buffat C., Daniel L., Borel P., Boudry G., Le Huëron-Luron I., Simeoni U. Neonatal high protein intake enhances neonatal growth without significant adverse renal effects in spontaneous IUGR piglets // Physiol Rep. 2017, May; 5 (10). pii: e13296. DOI: 10.14814/phy2.13296.
38. Frank M. Ruemmele F. M., Garnier-Lengliné H. Why Are Genetics Important for Nutrition? Lessons from Epigenetic Research // Ann. Nutr. Metab. 2012; 60 (Suppl. 3): 38–43.
39. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации / Под ред. А. А. Баранова, В. А. Тутельяна. М., 2010. 68 с.
40. Harder T., Bergmann R., Kallischnigg G., Plagemann A. Duration of breastfeeding and risk of overweight: a meta-analysis // Am. J. Epidemiol. 2005; 162: 397–403. DOI: 10.1093/aje/kwi222.
41. Скворцова В. А., Нетребенко О. К., Боровик Т. Э. Нарушения питания у детей раннего возраста // Лечащий Врач. 2011; 1: 36–41.
42. Клиническая диетология детского возраста. Руководство для врачей / Под ред. проф. Т. Э. Боровик, проф. К. С. Ладодо. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2015. 720 с.: ил.
43. Calder Р. С. S-3 fatty acid, inflammation and immunity-relevance to postsurgical and critically ill patients // Lipids. 2004; 39: 1147–1161.
44. Скворцова В. А., Боровик Т. Э., Баканов М. И. и др. Нарушения питания у детей раннего возраста и возможности их коррекции // Вопросы современной педиатрии. 2011; 10 (4): 119–125.
45. Schutzman D. L., Porat R., Salvador A., Janeczko M. Neonatal nutrition: a brief review // World J Pediatr. 2008; 4: 248–253. DOI: 10.1007/s12519–008–0046–2.
46. Энтеральное вскармливание недоношенных. Клинические рекомендации. М., 2015. 28 с.
47. Oddie S. J., Young L., McGuire W. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017, Issue 8. Art. № CD001241. DOI: 10.1002/14651858.CD001241.pub7.
48. Kempley S., Gupta N., Linsell L. et al. Feeding infants below 29 weeks’ gestation with abnormal antenatal Doppler: analysis from a randomised trial // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014; 99: 6–11.
49. Халецкая О. В., Суслова М. А., Яцышина Е. Е., Федорина Н. А. Подходы по оптимизации питания и физического развития у недоношенных новорожденных на втором этапе выхаживания // Медицинский альманах. 2018, № 3 (54), с. 42–44.
50. Рюмина И. И., Нароган М. В., Грошева Е. В., Дегтярева А. В. Трудные вопросы энтерального вскармливания недоношенных детей // Доктор.Ру. 2014. № 3 (91). С. 12–17.
51. Descamps Olivier S., Eric T., Pierre-Francois G. Does FTO have a paradoxical effect in fetal life? // BMC Genetics. 2014; 15: 145. DOI: 10.1186/s12863–014–0145–0.
52. Henriksson P., Eriksson B., Forsum E., Löf M. Gestational weight gain according to Institute of Medicine recommendations in relation to infant size and body composition // Pediatr Obes. 2015, Oct; 10 (5): 388–394. DOI: 10.1111/ijpo.276.
53. Неонатология. Том 1. Детские болезни. Учебник / Под ред. Н. Н. Володина, Ю. Г. Мухиной, А. И. Чубаровой. М.: Династия, 2011. С. 79.
54. Рооз Р., Генцель-Боровичени О., Прокитте Г. Неонатология. Практические рекомендации. М.: Медицинская литература, 2011. С. 153.
55. Боровик Т. Э., Семенова Н. Н., Лукоянова О. Л. и др. К вопросу о возможности использования козьего молока и адаптированных смесей на его основе в детском питании // Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (1): 8–10.
56. Juarez M., Ramos M. Physico-chemical characteristics of goat milk as distinct from those of cow’s milk // Int. Dairy Fed. Buffi. 1986; 202: 54–67.
57. Vandenplas Y. The diagnosis and treatment of gastro-oesophageal reflux disease in infants and children // Ann. Med. 1993; 25 (4): 323–328. Review. PubMed. PMID: 8217096.
58. Carducci B., Bhutta Z. Care of the growth-restricted newborn // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018, May; 49: 103–116. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2018.02.003.

Т. В. Белоусова¹, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Андрюшина, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

¹ Контактная информация: [email protected]

Задержка внутриутробного развития и ее влияние на состояние здоровья. Современные подходы к вскармливанию детей/ Т. В. Белоусова, И. В. Андрюшина
Для цитирования:  Лечащий врач № 9/2018; Номера страниц в выпуске: 50-59
Теги: маловесные новорожденные, рост, питание, нутриенты

СЗРП 1 степени: возможные причины и последствия

СЗРП (синдром задержки развития плода) 1 степени – довольно часто встречающийся диагноз у беременных женщин. Именно о нем и пойдет речь в данной статье. Вы узнаете, что такое СЗРП 1 степени при беременности. Также вы сможете выяснить основные характеристики этого состояния. Обязательно стоит сказать и о том, какие СЗРП 1 степени последствия имеет. Причины патологии будут представлены вашему вниманию ниже.

Что такое СЗРП 1 степени при беременности?

Данный диагноз может быть поставлен будущей маме уже во втором триместре ожидания малыша. В большинстве случаев во время очередного осмотра и измерения высоты расположения матки доктор устанавливает факт, что детородный орган отстает в размерах. Акушер в таких случаях может предположить синдром задержки развития плода (СЗРП) 1 степени, 2 типа или 3-го. Однако подтвердить наверняка это состояние может только дополнительное исследование.

СЗРП 1 степени – отставание размеров будущего малыша от положенных по сроку не более, чем на две недели. Если этот срок больше, то речь идет о других стадиях патологии. Так, при втором типе задержки внутриутробного развития плода его размеры расходятся со средними на три-четыре недели. Когда ваш малыш отстает более, чем на один месяц, гинекологи говорят о третьей стадии задержки внутриутробного развития.

Синдром задержки развития плода иногда называют и другими терминами. Однако смысл их и характеристики одинаковы. При обнаружении СЗРП 1 степени при беременности лечение показано в большинстве случаев. Перед коррекцией проводятся дополнительные исследования. К ним относятся доплерография, кардиотокография, ультразвуковая диагностика в динамике. На основании полученных данных назначаются соответствующие лекарственные препараты.

Формы патологии

СЗРП 1 степени может иметь два разных вида. Определить их удается только во время УЗИ. Обычный осмотр не может предоставить врачу и пациентке таких подробных данных. Итак, синдром внутриутробной задержки развития может быть следующим:

• симметричная форма (в этом случае плод имеет пропорциональное отставание в размере костей, объемов головки и живота, роста и веса), этот вид внутриутробного развития встречается примерно в 20-40 процентах случаев данной патологии;
• асимметричный вид (отставание происходит неравномерное, большинство частей тела имеют нормальные значения, тогда как некоторые из них недостаточны), данный вид патологии встречается в семидесяти процентах всех случаев.

В некоторых случаях определение вида синдрома задержки развития плода 1 степени может быть ошибочным. Стоит напомнить, что такая форма патологии имеет небольшие расхождения со стандартными нормами. Именно поэтому так важно выбрать квалифицированного специалиста для проведения диагностики этого состояния.

Задержка развития или норма?

Иногда бывает так, что лечение СЗРП 1 степени не проводится. При этом данная ситуация не имеет никаких причин. Последствия в большинстве случаев не возникают. При этом врачи все же ставят данный диагноз, хотя в этом случае речь идет, скорее, о наследственной особенности.

В некоторых семьях все детки рождаются очень маленькими. Такие малыши попросту унаследовали эту особенность от мамы и папы. Если вам поставлен вышеописанный диагноз, но кардиотокография и доплерометрия в норме, есть смысл вспомнить, с каким весом родились вы и ваш партнер.

Развитие патологии

СЗРП 1 степени асимметричной формы или симметричного вида не появляется просто так. Исключением являются лишь наследственные особенности. В большинстве случаев есть своя причина появления проблемы. Почему же развивается задержка внутриутробного развития?

Причиной возникновения данной проблемы является нарушение маточно-плацентарного кровотока. При этом малышу начинает не хватать кислорода, витаминов и других питательных веществ. В большинстве случаев проблема имеет постепенное развитие. Так, во втором триместре малыш может отставать в размерах всего на несколько дней. К третьей части беременности этот срок увеличивается до полутора недель. Рождается ребенок с отставанием уже в две недели.

Рассмотрим подробно основные причины появления этой патологии.

Бытовые и социальные

К этой причине можно отнести все вредные привычки. Если будущая мама курит, употребляет регулярно спиртосодержащие напитки, то наверняка ее малыш получает немалые страдания. Стоит отметить, что пассивное курение и прием некоторых медикаментозных препаратов оказывают аналогичное влияние. Тяжелые физические нагрузки или увлечение профессиональным спортом могут также сыграть свою роль.

Стоит отдельно рассмотреть питание беременной женщины. Некоторые представительницы слабого пола боятся сильно прибавить в весе. Именно поэтому они придерживаются определенных диет и употребляют низкокалорийную пищу. Так поступать нельзя. В сутки женщина, находящаяся в интересном положении, должна потребить до 2000 калорий. Будущей маме нужно обязательно есть мясо и продукты кроветворения. В противном случае малыш просто не сможет правильно и равномерно развиваться.

Возраст женщины таким же образом может повлиять на малыша в утробе и вызвать задержку его развития. Стоит отметить, что этот диагноз чаще всего ставится будущим мамам, не достигшим 18 лет. После 36 также возникает риск развития внутриутробной задержки роста плода. Стрессовые ситуации в период беременности могут оказать негативное влияние на развитие крохи.

Акушерские причины

СЗРП 1 степени (асимметричная или симметричная форма) часто выявляется у будущих мам, которые страдают гинекологическими заболеваниями. Стоит отметить, что они могут быть врожденными или приобретенными. К первым относятся аномалии развития детородного органа (раздвоение, наличие перегородок, детская матка и так далее). Среди приобретенных можно выделить эндометриоз, аденомиоз, наличие опухолей на яичниках и в полости мышечного органа и так далее.

Стоит сказать, что будущие мамы, имевшие ранее аборты или самопроизвольное прерывание беременности, чаще сталкиваются с задержкой развития плода в утробе. Раннее начало половой жизни или недоразвитость матки (ранняя беременность) также приводят к синдрому задержки развития плода.

Причины соматические

СЗРП 1-2 степени при беременности зачастую выявляется при некоторых сопутствующих проблемах. К таковым относятся болезни почек и печени, сердца и кровеносной системы. Даже язва желудка может стать причиной возникновения внутриутробной задержки развития плода.

Сюда же относятся и болезни, перенесенные женщиной во время вынашивания ребенка. Особо опасным периодом является первый триместр. Именно тогда формируются основные органы и системы малыша. Банальная простуда может привести к нарушению и появлению СЗРП в будущем.

Осложнения

Синдром внутриутробной задержки развития плода может быть вызван проблемами, которые появились непосредственно во время беременности. При этом не имеет значения срок вынашивания младенца. Патология иногда развивается в самом начале. Также проблема имеет вероятность появиться уже в конце беременности.

К данным причинам можно отнести тяжелое течение токсикоза или гестоза. Многоводие или маловодие, анемия, предлежание плаценты, ее инфаркты или кисты – все это может вызвать появление синдрома задержки развития плода. Если в первой половине беременности возникала отслойка плодного яйца, гематома или кровотечение, то риск развития патологии сильно увеличивается.

Патологии в формировании плода

Иногда синдром внутриутробной задержки развития возникает из-за патологий плода. В этом случае речь может идти о разных отклонениях, например, о болезнях щитовидной железы, различных синдромах, хромосомных нарушениях, приобретении внутриутробных инфекций и так далее.

Эта причина возникновения СЗРП вызывает наиболее тяжелые последствия, так как тут речь идет не только об отставании, но и о проблемах в организме самого малыша.

Каковы последствия СЗРП?

Чтобы ответить на данный вопрос, необходимо выяснить, что стало причиной возникновения патологии. Если это генетическая особенность, и родители малыша также имели малый рост и вес при рождении, то последствий обычно не возникает. Такие малыши очень быстро догоняют своих сверстников. Уже за первые три месяца ребятишки могут прибавить от трех до шести килограмм и вырасти на десять сантиметров. Однако если есть причины развития внутриутробной задержки, то могут возникнуть и последствия. Рассмотрим их.

Преждевременные роды

Когда диагностика показывает сильное страдание малыша, врачи назначают лечение. В большинстве случаев оно проводится в стенах стационара. Если через несколько недель улучшений не наступило, то медики могут собрать консилиум, на котором принимается решение о досрочном родоразрешении. В большинстве случаев это кесарево сечение. Стоит отметить, что малышу при этом могут понадобиться соответствующая помощь и определенные условия.

Осложнения в родах

Если патология не ярко выражена, то после проведенной коррекции женщина может доносить малыша до положенного срока. Однако в процессе родов часто возникают проблемы. К ним можно отнести асфиксию плода, гипоксию, окрашивание околоплодных вод меконием, инфицирование и так далее. В большинстве таких ситуаций ребенку требуется срочная медицинская помощь, которая поможет избежать развития необратимых последствий.

Рост и развитие в будущем

Дети с СЗРП в своем большинстве догоняют сверстников в росте и весе уже к двум годам. Но этого нельзя сказать о психоэмоциональном развитии. Тут различия стираются только в возрасте десяти-пятнадцати лет. Эти детки более эмоциональны и гиперактивны, зачастую они не способны долго концентрировать внимание на одном предмете, они плохо учатся в школе и реже добиваются успеха в карьере.

Детишки с таким диагнозом часто болеют. Они склонны к развитию сахарного диабета, ожирения, болезней легких и сердца. Чтобы максимально избежать развития таких нарушений здоровья, необходимо своевременно показывать ребенка врачам и проводить рекомендованное ими лечение.

Подведение итогов

Вам теперь стало известно, что такое СЗРП 1 степени. Вы узнали о способах диагностики и разновидностях патологии. Чтобы предотвратить неблагоприятное развитие событий, необходимо планировать беременность. Перед зачатием обязательно посетите врача и исключите все факторы, которые могут вызвать данную патологию.

Если же вам пришлось столкнуться с описанным выше диагнозом, то не стоит паниковать. Нервное напряжение будущей мамы может лишь усугубить состояние растущего малыша. Доверьтесь врачам и при необходимости пройдите назначенное лечение. Легкой вам беременности и хорошего самочувствия!

СИНДРОМ ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА — СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ (обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Проблемы здоровья и экологии

83

плода, направленной на активацию врожденного иммунного ответа.

По нашим данным, концентрация лакто-феррина в пуповинной крови достоверно снижалась при возрастании продолжительности интервала после вскрытия фетальных мембран более 10 часов, что может быть следствием повышенного расхода пула данного белка на обеспечение антиинфекционной защиты плода.

При длительности безводного промежутка менее 6 часов выявлена обратная корреляционная связь умеренной силы между сывороточными концентрациями лактоферрина и y-IF (R = -0,6, p = 0,02). При анализе амниотического уровня лактоферрина установлена прямая сильная корреляционная связь с пуповинными концентрациями a-IF (R = 0,9, p = 0,04) и IL-ip (R = 1,0, p = 0,005). С увеличением времени безводного промежутка более 6 часов выявлена прямая сильная корреляционная связь между содержанием y-IF в пуповинной крови и уровнем y-IF (R = 0,7, p = 0,03) и a-IF (R = 0,7, p = 0,04) материнской крови. Концентрация RA-IL-1P в пуповинной крови связана обратной сильной корреляционной связью с уровнем лактоферрина материнской крови (R = -0,7, p = 0,04) и прямой — с сывороточным содержанием RA-IL-ip (R = 0,7, p = 0,04).

Определение уровня цитокинов и лакто-феррина в биологических жидкостях может служить для прогнозирования преждевременного излития околоплодных вод и определения тяжести внутриматочной инфекции.

В результате анализа концентрации лактоферрина, a-интерферона, у-интерферона, интерлейкина-1 Р, рецепторного антагониста интерлейкина-1 Р в биологических жидкостях, сделаны следующие выводы:

1. При преждевременном разрыве плодных оболочек концентрация лактоферрина в сыворотке периферической крови ниже (zt = 2,8; a = 2,8, р < 0,005), а IL-1P — выше (zt = 2,5; a = 2,3, р < 0,02), чем при своевременном вскрытии амниотических мембран; в амниотической жидкости уровень IL-1 в в 2,1 раза выше в основной группе, чем в группе сравнения.

2. Своевременный разрыв амниотических мембран сопровождается повышением уровня RA-IL-1P в околоплодных водах по сравнению

с пуповинной (р < 0,001) и материнской кровью (р < 0,001).

3. Существующие при своевременном из-литии околоплодных вод корреляционные связи между уровнем лактоферрина в материнской крови и концентрацией в ней a-IF, y-IF и RA-IL-1P, уровнем a-IF в пуповинной крови и концентрацией a-IF в амниотической жидкости, при преждевременном разрыве плодного пузыря нарушаются. При этом, лактоферрин пуповинной крови коррелирует с RA-IL-1P в крови матери, а также с IL-1 P в пуповинной крови.

4. Факторами риска преждевременного из-лития околоплодных вод служат снижение концентрации в материнской крови RA-IL-1P и повышение IL-1P, приводящие к повышению синтеза белков с провоспалительным действием, повышению концентрации в амниотической жидкости лактоферрина и IL-1P. Одновременно снижается уровень противовоспалительных протективных молекул y-IF и RA-IL-1P в околоплодных водах.

5. Увеличение продолжительности безводного интервала сопровождается повышением уровня a-IF (р = 0,05) и снижением концентрации лактоферрина (р = 0,02) в пуповинной крови.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Макаров, О. В. Современные представления о внутриутробной инфекции / О. В. Макаров, И. В. Бахарева, А. Н. Таранец // Акушерство и гинекология. — 2004. — № 1. — С. 10-12.

2. Shobokshi, А. Maternal serum and amniotic fluid cytokines in patients with preterm premature rupture of membranes with and without intrauterine infection / А. Shobokshi, M. Shaarawy // International Journal of Gynecology & Obstetrics. — 2002. — Vol. 79, № 3. — P. 209-215.

3. Yan, W.-H. Immunological aspects of human amniotic fluid cells: Implication for normal pregnancy / W.-H. Yan // Cell Biology International. — 2008. — Vol. 32, № 1. — P. 93-99.

4. Currya, A. Maternal plasma cytokines in early- and midgestation of normal human pregnancy and their association with maternal factors / A. Currya // Journal of Reproductive Immunology. — 2008. — Vol. 77, № 2. — P. 152-160.

5. Inflammatory processes in preterm and term parturition / I. Christiaens [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. — 2008. — Vol. 79, № 9. — P. 50-57.

6. Lactoferrin in intrauterine infection, human parturition, and rupture of fetal membranes / P. Pacora [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — 2000. — Vol. 183, № 4. — P. 904-910.

7. Preventive effect of recombinant human lactoferrin in a rabbit preterm delivery model / A. Hasegawa [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — 2005. — Vol. 192, № 4. — P. 1038-1043.

8. Чернуха, Е. А. Родовой блок: рук-во для врачей / Е. А. Чернуха. — 3-е изд. — М.: «Триада Х», 2003. — С. 65-76.

Поступла 20.12.2008

УДК 618.232

СИНДРОМ ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА —

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ (обзор литературы)

О. А. Будюхина

Гомельский государственный медицинский университет

В статье предоставлен обзор современных представлений о синдроме задержки развития плода. Приведена сравнительная оценка классификаций и унификация терминологического обозначения патологии, свя-

Проблемы здоровья и экологии

84

занной с замедленным развитием и недостаточностью питания плода, изменением массо-ростовых показателей новорожденного. Представлены патогенетические аспекты плацентарной недостаточности и СЗРП.

Ключевые слова: беременность, синдром задержки развития плода, плацентарная недостаточность.

FETAL GROWTH RETARDATION —

CONTEMPORARY VISION OF THE PROBLEM (reference review)

O. A. Budjuchina

Gomel State Medical University

In article the review of modern representations about an intrauterine growth retardation syndrome. The comparative estimation of classifications and unification of a terminological designation of the pathology connected to slowed down development and insufficiency of a fetus, by change weight and growth parameters infants is resulted. Aspects of pathogenesis of placental insufficiency and intrauterine growth retardation are submitted.

Key words: pregnancy, intrauterine growth retardation, placental insufficiency.

Ведущее место среди причин перинатальной и младенческой смертности занимает фетоплацентарная недостаточность (60 %). Плацентарная недостаточность (ПН), являясь частым осложнением беременности (от 4 до 22 %), сопровождается гипоксией плода, задержкой внутриутробного развития плода, антенатальной гибелью плода. Задержка развития плода — совокупность нарушений морфологического и функционального состояний плода вследствие изменений обменных процессов в фетоплацентарной системе [1, 2]. Синдром задержки развития плода (СЗРП) как интегральный показатель внутриутробного неблагополучия всегда сопровождается изменениями в плаценте и является свидетельством плацентарной недостаточности. Частота СЗРП варьирует от 3 до 17 %, перинатальные потери составляют 15 %о среди доношенных и 104,4 %о среди недоношенных новорожденных [2, 3]. Частота СЗРП при доношенной беременности составляет 9,3 % всех родов, причем 7,6 % приходится на врожденную гипотрофию (недостаточность питания плода по МКБ-10), 1,7 % — на маловесность детей к сроку гестации [1]. Роды у пациенток при СЗРП сопровождаются риском возникновения различных осложнений: мекониальной аспирации, нарушений мозгового кровообращения, гнойно-септических осложнений, а при недоношенности — еще и СДР-синдромом, бронхо-легочной дисплазией, сепсисом. Степень нарушений функций ЦНС, перинатальные исходы определяются гипоксией плода, степенью тяжести СЗРП, методом родоразрешения. У таких детей даже при нормальном периоде адаптации встречаются отклонения физического, психического и полового развития. СЗРП формирует не только перинатальную заболеваемость и смертность, но и оказывает влияние на становление и развитие всех функций организма, являясь фактором риска повышенной болезненности

на протяжении всей жизни [4, 5, 6]. Есть доказательства отсроченного риска развития сердечнососудистой патологии, ассоциированной с малой массой при рождении.

СЗРП — вторая после недоношенности причина рождения детей с низкой массой тела. Согласно рекомендациям ВОЗ, с 1961 года дети с весом при рождении менее 2500 граммов обозначаются как «малый вес при рождении». Однако вес не может быть критерием, необходимо сопоставление массы тела новорожденного с гестационным возрастом. Такие дети могут быть недоношенными, рожденными в срок и переношенными [1, 5, 7, 8]. Согласно данным Г. М. Дементьевой (1984), задержка внутриутробного развития встречается в 3 раза чаще у недоношенных новорожденных. Понятие о СЗРП связано с представлением о соответствии массы конкретного плода среднестатистической массе для данного срока беременности с учетом антропометрических особенностей популяции. Постнатальным критерием СЗРП является снижение массы тела ниже 10-перцентилей для соответствующего гестационного возраста и (или) отставание морфологического индекса зрелости на 2 и более недель от истинного гестационного возраста [1, 5]. Маловесные плоды и плоды с задержкой развития — это не одно и тоже. Группа детей с малой массой плода к сроку гестации представляет собой разнородную популяцию, включающую плоды конституционально маленького размера, а также плоды с задержкой развития. Пренатальная гипотрофия есть у 2 из 3 новорожденных с СЗРП. До 70 % детей, масса которых менее 10 перцентиля, соответствуют клиническим критериям нормы. Их небольшие размеры объясняются особенностями конституции [1]. Однако сведения о влиянии антропометрических данных беременной на развитие ПН противоречивы. При низком массо-

Проблемы здоровья и экологии

85

ростовом индексе у беременных ПН не наблюдалась (Г. И. Герасимович, 1993). Частота СЗРП выше в 2 раза при росте беременных до 150 см, и в 3 раза при массе беременных до 60 кг [2]. Конституциональные особенности не играют роли в развитии внутриутробной гипотрофии плода, если отсутствуют какие-либо дополнительные осложнения беременности и экстрагенитальные заболевания [2].

Для дифференциальной диагностики новорожденных с изменением массо-ростовых показателей предложены перцентильные (Б. Н. Ильин, 1975; Н. П. Шабалов, 1995) и сигмальные таблицы (Г. М. Дементьева, Е. В. Короткая, 1981), а также массо-ростовой индекс (отношение массы новорожденного к его росту, в норме он равен 60-70). Комплексный подход к дифференциальной диагностике данных состояний в соответствии с гестационным возрастом и зрелостью новорожденного дает оригинальная методика диагностического поиска В. А. Шоста-ка (2001) [1, 8]. Появились работы, основанные на построении перцентильных кривых для определенной популяции, а также с учетом индивидуальных особенностей (пол плода, паритет родов и др.).

Состояния плода, характеризующиеся изменением массо-ростовых параметров по сравнению с нормативными, в литературе называются «задержкой внутриутробного роста и развития плода (ЗВУР)», «синдромом задержки развития плода (СЗРП)», «внутриутробной гипотрофией», «плодом с низкой массой тела», «ретардацией», «гипотрофией плода». В англоязычной литературе используются термины «intrauterine growth retardation», «small for gestational age».

В акушерстве используется термин «задержка развития плода» для обозначения отставания плода в развитии во время беременности. Диагноз правомерен при отставании высоты стояния дна матки более чем на 3-4 см или показателей фетометрии на 2 и более недель от нормативного для данного гестационного возраста. Ультразвуковая фетометрия — «золотой стандарт» диагностики СЗРП. Отставание показателей фетометрии на 2 недели классифицируется как СЗРП I степени, на 2-4 недели — II степени, более 4 недель — СЗРП III степени [1, 2].

Фенотипические проявления СЗРП зависят от этиологии, длительности, выраженности патологического процесса. Нормальное развитие эмбриона и плода условно подразделяют на три фазы. Первые 16 недель беременности процессы, происходящие в клетках плода, в основном связаны с гиперплазией. От 16 до 32 недель к гиперплазии присоединяется клеточная гипертрофия. Гипертрофические процессы доминируют над гиперпластическими последние 8 недель беременности [1]. При раннем развитии

фетоплацентарной недостаточности уменьшается количество клеток. Это клинически проявляется симметричным отставанием роста фетометрических параметров. Позднее развитие ПН типично для асимметричной формы и характеризуется уменьшением размеров клеток. Это приводит к изменению размеров органов, которые преимущественно растут в поздние сроки беременности.

На основании этого выделяют два типа СЗРП, в основе которых лежат разные патогенетические механизмы [1, 2].

Симметричная — пропорциональное уменьшение размеров плода, встречается в 10-30 % случаев. Эта форма развивается в ранние сроки беременности (II триместр). Как правило, она связана с наследственными заболеваниями и хромосомными аберрациями (трисомия по 18-й паре хромосом, синдромы Дауна и Тернера), перси-стирующими инфекционными заболеваниями матери (краснуха, токсоплазмоз, герпес, сифилис, ЦМВИ), аномалиями развития плода (микроцефалия, единственная артерия пуповины, синдром Поттера, врожденные пороки сердца и т.д.) а также с курением, алкоголизмом, недостаточным питанием матери. Диагностика симметричной формы возможна только при знании точного срока беременности или при динамической эхографии.

Асимметричная — отставание массы тела при нормальной длине плода. Составляет 7090 % СЗРП. Ведущим патогенетическим фактором является плацентарная недостаточность на фоне нарушения маточно-плацентарного кровообращения с развитием хронической гипоксии плода и метаболических нарушений. Развивается асимметричная форма СЗРП в более поздние сроки (III триместр) и обусловлена заболеваниями матери и осложнениями беременности. Различные органы вовлекаются в патологический процесс в разной степени, в результате чего развивается асимметрия тела: отставание в развитии живота и груди при нормальных размерах головки плода, так как гемодинамические адаптационные реакции в организме плода в первую очередь предупреждают замедление роста головного мозга. Уменьшение размеров живота связано с уменьшением размеров печени, которые зависят от накопления гликогена.

Нарушения маточно-плацентарной перфузии могут привести к развитию смешанной и симметричной форм СЗРП, когда нарушения кровотока развиваются во втором триместре беременности.

С учетом зависимости массы тела от срока гестации выделяют 4 группы развития новорожденных:

1. Новорожденные с крупной массой тела. Масса тела при рождении выше средней долженствующей к сроку гестации на 2с и более или выше 90 % центиля (Р90).

Проблемы здоровья и экологии

86

2. Новорожденные с нормальным физическим развитием. Масса тела при рождении, окружности головы и груди — М ± 2s или Р10-Р90.

3. Новорожденные с врожденной (внутриутробной) гипотрофией. Показатели массы тела Р25-Р75 являются средними для данной длины тела ребенка. Р25-Р10 — начальная или легкая гипотрофия, Р10-Р3 — отчетливые признаки гипотрофии и ниже Р3 — значительная гипотрофия.

4. Маловесные к гестационному возрасту новорожденные или новорожденные с задержкой внутриутробного развития. Масса тела ниже долженствующей к данному сроку гестации на 2с и более или ниже 10 % центиля (Р10) [7].

Согласно классическому определению педиатров, снижение массы маловесных новорожденных (ЗВУР в традиционном понимании) имеет три клинические формы [5, 8].

1. Гипотрофическая (по дисгармоническому типу), или асимметричная форма. Характеризуется отставанием увеличения массы тела при нормальной длине и окружности головы. По данным Г. М. Дементьевой (1984), наблюдается у двух детей из трех с ЗВУР. Развивается во второй половине беременности, чаще всего в III триместре. По степени дефицита массы тела по отношению к длине подразделяется на легкую — дефицит 1-1,5с, среднюю — 2-3с, тяжелую — более 3с.

2. Гипопластическая (по гармоническому типу), или симметричная форма. Характеризуется равномерным отставанием массы, роста, размеров головы, груди, живота. Развивается при патогенном воздействии на плод уже в III триместре. Степень тяжести определяется дефицитом длины тела и окружности головы к сроку гестации: легкая — 1,5-2с, средняя — 2-3с, тяжелая — более 3с.

3. Диспластическая. Ее выделяют в отдельную форму не все исследователи, однако существование этой формы вполне оправдано, так как у 10 % детей с СЗРП выявляются врожденные пороки развития. Степень тяжести дис-пластического варианта определяется также наличием, характером пороков развития, количеством и тяжестью стигм дизэмбриогенеза.

По росто-весовому коэффициенту (РВК) определяют степень гипотрофии: РВК > 55 — I степень, РВК = 50-54 — II степень, РВК < 49 — III степень гипотрофии [1].

В соответствии с номенклатурой Международной классификацией болезней 10 пересмотра (МКБ-10) различают следующие расстройства, связанные с замедленным ростом и недостаточностью питания (Р05-Р08):

• Р05.0 Маловесный для гестационного возраста плод.

• Р05.1 Малый размер плода для гестационного возраста.

• Р05.2 Недостаточность питания плода без упоминания о маловесности или малом размере для гестационного возраста.

На основании классификации, приведенной педиатрами В. В. Гаврюшковым, К. А. Сотниковой (1985), номенклатуры МКБ-10 новорожденные в зависимости от массы и гестационного срока классифицируются:

1. Новорожденные с крупной массой тела. Масса тела при рождении выше 90 % центиля средней долженствующей к сроку гестации (больше Р90).

2. Новорожденные с нормальным физическим развитием. Масса тела при рождении, окружности головы и груди — М ± 2с или Р25-Р90.

3. Новорожденные с врожденной (внутриутробной) гипотрофией. Масса тела в пределах

Р 25-Р10.

4. Маловесные к гестационному возрасту новорожденные. Масса при рождении ниже необходимой к данному сроку гестации на 2с и более или ниже 10-го перцентиля.

5. Конституционально маленькие новорожденные (малые размеры плода).

Таким образом, для унификации терминологического обозначения патологии, связанной с замедленным ростом и недостаточностью питания плода, и соответствия МКБ-10, является целесообразным следующее обозначение: асимметричная форма СЗРП маловесных для данного гестационного возраста (Р05.0), симметричная форма СЗРП с малым размером для данного гестационного возраста (Р05.1), гипотрофия плодов с недостаточностью питания (Р05.2).

М. В. Федорова с соавт. (1986) все причины СЗРП делит на 2 группы: 1) местная и общая патология у матери и нарушения в системе «мать-плацента»; 2) поражения плода и фетоплацентарной системы. При группировке этиологических факторов данного синдрома по топографическому признаку выделяют следующие группы факторов риска: предплацентарные или материнские (экстрагенитальные заболевания, гестозы, хроническая интоксикация, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез и др.), плацентарные (тромбозы, инфаркты плаценты, единственная артерия пуповины, плацентит, аномалии прикрепления) и постплацентарные или плодовые (многоплодие, наследственные факторы, врожденные пороки развития, генерализованные внутриутробные инфекции) [2, 5].

Основными факторами, влияющими на развитие и рост плода, являются соматотропный гормон, инсулин, соматомедин С и другие гормональные субстанции. Однако в большей степени развитие СЗРП связано с хронической плацентарной недостаточностью. А. А. Милованов (1995) в зависимости от того, в каких структурных единицах плаценты первично возникают па-

Проблемы здоровья и экологии

87

тологические изменения, выделил 6 основных механизмов патогенеза хронической ПН: 1) недостаточность инвазии вневорсинчатого цито-трофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа; 2) реологические нарушения; 3) патологическая незрелость ворсин; 4) нарушения перфузии ворсин; 5) патология плацентарного барьера; 6) эндокринная дисфункция. Данная классификация более подробно детализирует известную ранее классификацию Г. М. Савельевой с соавт. (1991), которая выделяет гемодинамическую, плацентарно-мембранную и клеточнопаренхиматозную. Так клеточно-паренхиматозная форма близка эндокринной дисфункции, мембранозная имеет в своей основе патологию плацентарного барьера, а гемодинамическая форма соответствует реологическим нарушениям в межворсинчатом пространстве.

Немаловажную роль в патогенезе СЗРП отводят дисфункции эндотелия маточных сосудов и сосудов материнского организма в целом. Плацентарная гипоперфузия при СЗРП имеет двойной ге-нез — недостаточность второй волны инвазии ци-тотрофобласта в устья спиральных артерий (14-17 неделя беременности) и неполноценная морфофункциональная перестройка спиральных артерий. Часть спиральных артерий при СЗРП сохраняет свой мышечный слой и способность к спазму в ответ на эндогенные и экзогенные стимулы (нервные сигналы, вазоконстрикторы эндотелиального происхождения), что ведет к плацентарной ишемии в результате плацентарной гипоперфузии с нарушением темпов роста плода [9].

Фетоплацентарная циркуляция происходит преимущественно под контролем вазоактивных соединений, синтезируемых локально эндотелиальными клетками и регулирующих гемодинамические показатели фетоплацентарного кровотока. Основным маркером дисфункции эндотелия служит снижение продукции проста-циклина, относительное увеличение тромбокса-на. Так, в первом и втором триместрах беременности, осложненной плацентарной недостаточностью, коэффициент простоциклин/тромбоксан снижен в 2,5-3 раза, к концу беременности он компенсаторно повышается, что создает условия для донашивания беременности [10].

Во втором триместре беременности при СЗРП выявлено снижение уровней оксида азота (NO) и E-селектина — важнейших вазоди-лататоров в плацентарной системе и повышение эндотелина-1 — вазоконстриктора эндотелиального происхождения, что приводит к нарушению фетоплацентарного кровотока в результате констрикторной составляющей в нарушенном балансе вазотоников [9, 11, 12]. Стимулятором повышенной экспрессии во время беременности является низкое напряжение кислорода в межворсинчатом пространстве.

Гомоцистеин — также маркер дисфункции эндотелия. При беременности снижается концентрация гомоцистеина в крови. У беременных с плацентарной недостаточностью, СЗРП, антенатальной гибелью плода гипергомоци-стеинемия определяется в 22 % случаев [13]. Повышение уровня гомоцистеина коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, активацией тромбоксана-А2, снижением выработки эндогенного гепарина. Биохимическим маркером изменений сосудов при ПН и гестозах, ранним маркером для скрининга СЗРП можно считать фибронектин плазмы крови [13, 14].

Плацента способна продуцировать большое количество цитокинов — ангиогенных медиаторов межклеточного взаимодействия. Адекватная цитокиновая продукция в плаценте играет роль в становлении этого органа, а ее нарушение приводит к морфофункциональным и метаболическим изменениям, лежащим в основе формирования синдрома плацентарной недостаточности [15]. Одной из первых реакций тканей на действие гипоксии является выработка эритропоэтина — цитокина, увеличивающего эритропоэз [16, 17]. С участком гена, инициирующим транскрипцию эритропоэтина в ответ на гипоксию, практически идентичную последовательность кодонов в цепи ДНК имеют участки генов некоторых цитокинов (ИЛ-1В, ФНО-а), экспрессия генов которых также регулируется парциальным давлением кислорода [18, 19]. При СЗРП выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-1В, ИЛ-12, ФНО-а и снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [20]. Активация гуморального иммунного ответа при СЗРП отражает развитие хронических воспалительных и аутоиммунных реакций. Изменения баланса цитокинов может вызвать дисфункцию эндотелия, так как ИЛ (особенно ИЛ-16 и ИЛ-1В) способны вызвать структурные и функциональные изменения в эндотелиальных клетках [15, 21, 22]. Продукция провоспалительных цитокинов запускает выброс эндо-телиоцитами простациклина, тромбомодулина, протеина С, приводя тем самым к нарушению коагуляционного гомеостаза в маточноплацентарном барьере, нарушению иммунных, гормональных и метаболических взаимоотношений матери и плода.

С появлением учения о факторах роста (GF) возникло новое направление в изучении плацентарной недостаточности. GF — клеточные полипептиды, способные стимулировать или тормозить рост тканей. Система GF включает полипептидные ростовые факторы, специфические клеточные рецепторы, связывающие белки, регулирующие количество GF, действующих на клетки-мишени. Основными фак-

Проблемы здоровья и экологии

88

торами роста в системе «мать-плацента-плод» являются фактор роста плаценты (PIGF), эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор роста фибробластов (FGF), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF). EGF и IGF стимулируют пролиферацию клеток цитотрофобласта нормальной плаценты. VEGF повышает митотическую активность в клетках эндотелия, стимулирует ангиогенез, отражает нормальный маточно-плацентарный кровоток, оксигенацию плода и коррелирует с развитием плода [22, 23]. Особое значение в литературе уделяется факторам роста плаценты (PIGF), он относится к сосудисто-эндотелиальным факторам роста [24, 25]. Из плаценты здоровых женщин выделено 4 изоформы PIGF. Количество PIGF возрастает в процессе нормальной беременности, а его высокий уровень определяется в плаценте, особенно в ворсинах трофобласта и эндоте-лиоцитах вен пуповины.-трансфераз М1, Т1, Р1 [13, 30].

Таким образом, анализ современной литературы показал, что СЗРП является многофакторным осложнением беременности, развивается в результате нескольких патогенетических вариантов и начинает формироваться задолго до появления клинических признаков страдания плода. Лечебные мероприятия при СЗРП являются не столь эффективными, хотя существуют десятки работ, посвященных различным аспектам терапии. Неэффективность мероприятий обусловлена их несвоевременностью, так как проблема ПН и СЗРП берет свое начало в патологии перестройки сосудистой системы матки в I триместре беременности, формировании плацентарного ложа и плаценты.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Малевич, Ю. К. Фетоплацентарная недостаточность / Ю. К. Малевич, В. А. Шостак. — Мн.: Беларусь, 2007. — 157 с.

2. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева [и др.]; под общ. ред. Г.М. Савельевой. — М.: Медицина, 1991. — 276 с.

3. Милованов, А. П. Патология системы мать — плацента -плод / А. П. Милованов. — М.: Медицина, 1999. — 448 с.

4. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности: монография / под ред. проф. В. Е. Радзинского, А. П. Милованова. — М.: Медицинское информационное агенство, 2004. — 393 с.

5. Шабалов, Н. П. Задержка внутриутробного роста и развития. Неонатология: учебник / Н. П. Шабалов. — СПб.: Специальная литература, 1995. — С. 61-81.

6. Intrauterine restriction (IUGR) / G. Mandruzzato [at. al.] // J Perinat Med. — 2008. — Vol. 36, № 4. — P. 277-281.

7. Гаврюшкова, В. В. Оценка физического развития новорожденных. Неонатология: учебник / В. В. Гаврюшкова, К. А. Сотникова. — СПб.: Специальная литература, 1986. — С. 27-35.

8. Дифференцированный подход к номенклатуре и диагностике задержки развития плода в современном акушерстве и не-онатологии / В. А. Шостак [и др.] // Медицинские новости. —

2001. — № 7. — С. 57-60.

9. К вопросу о курабельности синдрома задержки роста плода / З. С. Крымшокалова [и др.] // Российский вестник аку-шера-гинеколога. — 2008. — № 3. — С. 59-61.

10. Крукиер, И. И. Плацентарная продукция простацикли-нов и тромбоксанов в динамике физиологической и осложненной беременности / И. И. Крукиер // Российский вестник акуше-ра-гинеколога. — 2008. — № 3. — С. 9-11.

11.hler [at al.] // Eur J Obstet Gynecol. — 2004. — Vol. 115, № 1. — P. 10-14.

12. Nitric oxide synthesis in placenta is increased in intrauterine growth restriction and fetal hypoxia / A. Tikvica [at al.] // Coll An-tropol. — 2008. — Vol. 32, № 2. — P. 565-570.

13. Плацентарная недостаточность у беременных с хронической венозной недостаточностью: некоторые аспекты этиологии, патогенеза, диагностики / Ю. Э. Доброхотова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2007. — № 1. — С. 11-15.

14. Wang, Z. The predictive value of plasma fibronectin concentration on fetal growth retardation at earlier stage of the third trimester / Z. Wang, G. Xiong, Y. Zhu // J Tongji Med Univ. — 2001. — Vol. 21, № 3. — P. 253-255.

15. Крукиер, И. И. Динамика цитокинов в разные сроки развития плаценты при физиологической и осложненной беременности / И. И. Крукиер // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. — 2005. — № 1. — С. 18-21.

16. Fetal erythropoietin and endothelin-1: relation to hypoxia and intrauterine growth retardation / E. Ostlund [at. al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. — 2000. — Vol. 79, № 4. — P. 276-282.

17. Teramo, K. A. Increased Fetal Plasma and Amniotic Fluid Erythropoietin Concentrations: Markers of Intrauterine Hypoxia / K. A. Teramo, J. A. Widness // Neonatology. — 2008. — Vol. 95, № 2. — P. 105-116.

18. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных с поздним гестозом в условиях гипоксии / А. Ю. Криворучко [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2000. — Т. XLIX, Вып. 4. — C. 82-85.

19. Benyo, D. F. Hypoxia stimulates cytokine production by villous, explants from the human placenta / D. F. Benyo, T. H. Miles, K. P. Conrad // J Clin. Endocrinol Metab. — 1997. — Vol. 82, № 5. —P. 1582-1588.

20. Авруцкая, В. В. Динамика продукции интерлейкинов у женщин с осложненным течением беременности / В. В. Авруцкая // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — № 3. — С. 45-48.

21. Chaouat, G. A brief review of recent data on some cytokine expressions at the maternal-fetal interface with might challenge the classical Th2/Th3 dichotomy / G. Chaouat // J Reprod Immunol

2002. — Vol. 50, № 1. — P. 241-256.

22. Maternal serum-soluble vascular endothelian growth factor receptor-1 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation / K. A. Wathen [at al.] // J Clin. Endocrinol Metab. — 2006. — Vol. 91, № 1. — P. 180-184.

23. Laskowska, M. Are the maternal and umbilical VEGF-A and SVEGF-R1 altered in pregnancies complicated by preeclampsia with or without intrauterine fetal growth retardation? Preliminary complication / M. Las-kowska // Med Wieku Rozwoj. — 2008. — Vol. 12, № 1. — P. 499-506.

Проблемы здоровья и экологии

89

24. Барановская, Е. И. Факторы роста и васкуляризации плаценты / Е. И. Барановская, С. В. Жаворонок // Здравоохранение. — 2007. — № 2. — С. 23-26.

25. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности / В. А. Бурлев [и др.] // Проблемы репродукции. — 1999. — № 6. — С. 7-12.

26. Климов, В. А. Роль факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности / В. А. Климов // Мать и дитя: материалы IX всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2-5 окт. 2007 / под ред. Г. Т. Сухих, В. Н. Прилепской. — М., 2007. — С. 117-118.

27. Тютюник, В. Л. Морфофункциональное состояние системы мать-плацента-плод при плацентарной недостаточности и

инфекции / В. Л. Тютюник, В. А. Бурлев, З. С. Зайдиева // Акушерство и гинекология. — 2003. — № 6. — С. 12-16.

28. Критерии ранней диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода / З. П. Евсеева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — № 3. — С. 12-15.

29. Hill, D. J. Growth factors and the regulation of fetal growth / D. J. Hill, J. Petric, E. Arany // Obstet Gynecol. — 1998. — Vol. 92, № 2. — P. 179-183.

30. Плацентарная недостаточность и полиморфизм генов глютатион-8-трансфераз М1, Т1, Р1 / О. Н. Беспалова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — Т. LV, Вып. 2. — C. 25-31.

Поступила 03.11.2008

УДК 616.618.16-022.181-092

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА У БЕРЕМЕННЫХ

(обзор литературы)

В. В. Крупейченко

Гомельский государственный медицинский университет

Данная работа представляет собой обзор современной литературы, посвященной проблемам этиологии и патогенеза вульвовагинального кандидоза у беременных. Патогенез рассмотрен в аспекте особенностей иммуногормонального статуса беременных.

Ключевые слова: вульвовагинит, кандидоз, патогенез, беременность, иммуносупрессия.

ETHIOLOGY AND PATHOGENESIS OF VULVOVAGINAL CANDIDIASIS

IN PREGNANT WOMEN (reference review)

V. V. Krupejchenko

Gomel State Medical University

This article provides the review of the modern literature, denoted to the problems of ethiology and pathogenesis of vulvovaginal candidiasis in pregnant women. Pathogenesis is considered in aspect of the particularities of immune and hormone status in pregnancy.

Key words: vulvovaginitis, candidiasis, pathogenesis, pregnancy, immunosupression.

Вульвовагинальный кандидоз — инфекционное поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida.

В последние годы частота встречаемости вульвовагинального кандидоза неуклонно растет. В настоящее время вульвовагинальный кандидоз считается «болезнью цивилизации». Число случаев этого заболевания составляет 30-45 % в структуре инфекционного поражения вульвы и влагалища и 75 % в структуре всех форм кандидоза [1-5]. По данным многочисленных публикаций, 75 % женщин репродуктивного возраста имеют в анамнезе один эпизод вульвовагинального кандидоза, 50 % — отмечают повторные эпизоды, а 5 % женщин планеты страдают рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом [2, 3, 4, 6].

В США ежегодно регистрируется около 13 млн. случаев кандидозного вульвовагинита, что составляет 10% женского населения страны [7-

11]. По результатам исследований, к 25 годам более чем половине женщин, посещающих американские колледжи, хотя бы 1 раз ставился диагноз вульвовагинального кандидоза [8-10].

Возбудителями заболевания являются грибы рода Candida, относящиеся к условнопатогенным микроорганизмам. Клетки гриба имеют округлую или овальную форму, размеры которых варьируют от 1,5 до 10 мкм. Они обитают как в окружающей среде, так и на поверхности кожных покровов и слизистых оболочках здорового человека [10]. Дрожжевая клетка имеет шестислойную клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму с розетками гликогена с большим количеством рибосом, несколько мелких и центральных вакуолей, ограниченных мембраной, крупное ядро, ядерную мембрану и митохондрии [3, 10]. Клеточная стенка активно участвует в клеточном метаболизме, имеющиеся в ней полисахариды обладают антигенными свойствами. Гри-

Задержка развития плода: причины и лечение

9 месяцевЗдоровье

Будущая мама может услышать этот диагноз после прохождения очередного ультразвукового исследования. Практически всегда это словосочетание пугает женщину и рождает у нее множество вопросов. Как ставится диагноз и что можно сделать, чтобы исправить ситуацию?

Диагноз «задержка внутриутробного развития плода» встречается в 3–7 % случаев всех родов. Он ставится в ситуациях, когда вес плода (по данным УЗИ) или младенца (при рождении) оказывается более чем на 10 % меньше предполагаемой нормы для данного срока беременности.

Питание и дыхание плода обеспечивается временным органом – плацентой, которая получает необходимые для жизни малыша вещества из циркулирующей крови матери. Состояние, при котором плацента не справляется в достаточной мере со своими обязанностями, называется фетоплацентарной недостаточностью (ФПН). Фетоплацентарная недостаточность со временем приводит к тому, что плод, не получая необходимого количества питательных веществ, весит меньше нормы. Это состояние называется задержкой внутриутробного развития плода (ЗВУР), или внутриутробной задержкой роста плода (ВЗРП), или гипотрофией плода. Первые признаки синдрома ЗВУР могут обнаружиться уже на 24–26-й неделе беременности.

Симметрично или нет?

Внутриутробная задержка развития может быть симметричной и асимметричной.

• При асимметричной внутриутробной задержке развития, которая встречается чаще, уменьшается только окружность живота плода, при этом размер головки и длина трубчатых костей остаются в норме.

• Симметричная внутриутробная задержка развития встречается значительно реже. Она характеризуется пропорциональным уменьшением всех размеров плода.

При возникновении синдрома ЗВУР до 28-недельного срока беременности отмечается симметричная форма внутриутробной задержки развития. При формировании ЗВУР после 32-й недели характерно развитие асимметричной формы.

Как выявить проблему?

Одним из самых простых методов контроля развития плода является измерение размеров матки. Когда ее уже легко прощупать над лоном (приблизительно на 4-м месяце беременности), при каждом визите врач измеряет высоту дна матки, а во второй половине беременности – еще и окружность живота на уровне пупка. Это позволяет доктору судить о размерах плода. Однако очевидно, что эти показатели недостаточно объективны, ведь на их величину влияют толщина передней брюшной стенки, количество околоплодных вод, телосложение женщины.

Самым точным методом диагностики ЗВУР является ультразвуковое исследование, при котором измеряется и оценивается множество параметров (это называется биометрией). Наиболее традиционным является измерение головки, животика и бедренной кости плода. Отставание на 2 и более недели чаще всего свидетельствует о наличии синдрома внутриутробной задержки развития. Точность диагноза зависит от качества и разрешающей способности аппарата, возможности проведения доплерометрии. Ультразвуковое исследование также контролирует количество околоплодных вод, позволяет выявить признаки нарушения функционирования плаценты (изменение ее размеров, структуры), а также изменения кровотока при доплерометрии, что помогает врачу довольно точно поставить предварительный диагноз и начать лечение.

Если у врача возникают сомнения, проводятся дополнительные измерения.

Для уточнения диагноза рекомендуется консультирование в хорошо оснащенных клиниках, в которых при необходимости возможно проведение дополнительных, более сложных исследований, помогающих врачу исключить серьезные, в том числе хромосомные, нарушения у плода.

Однако не всегда такой признак, как маловесность, говорит о наличии ЗВУР. В ряде семей все дети, из поколения в поколение, рождаются с низкой массой тела и при этом не имеют никаких отклонений в дальнейшем развитии. Такое явление встречается, если родители малыша сами имеют хрупкую конституцию. Обычно женщину спрашивают, какой вес при рождении имела она сама и отец ребенка, так как этот признак, как и многие другие, тоже передается по наследству.

Для окончательного уточнения диагноза проводят доплеровское исследование сосудов плаценты, пуповины и крупных сосудов плода, при этом изучается скорость и характер кровотока в них. Дополняет доплерометрию кардиотокография (КТГ), которая позволяет регистрировать сердцебиение и характер изменений частоты сердечных сокращений плода в ответ на шевеления или сокращения матки. Нормальные данные доплерометрии и КТГ (даже при наличии низкого веса) свидетельствуют о благополучии малыша.

Асимметричные прямые взаимные связи между первичной зрительной и соматосенсорной корой мышей

. 2017 г. 1 сентября; 27 (9): 4361-4378.

DOI: 10.1093 / cercor / bhw239.

Принадлежности

Расширять

Принадлежность

• ¹ Департамент анатомии, Университет Квебека в Труа-Ривьер, Канада G9A 2W7.

Элемент в буфере обмена

Ян О Массе и др.

Cereb Cortex.

2017 .

Показать детали

Показать варианты

Показать варианты

Формат

АннотацияPubMedPMID

.2017 г. 1 сентября; 27 (9): 4361-4378.

DOI: 10.1093 / cercor / bhw239.

Принадлежность

• ¹ Департамент анатомии, Университет Квебека в Труа-Ривьер, Канада G9A 2W7.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки
Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат
АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Несколько исследований показывают прямые связи между первичной сенсорной корой, участвующей в мультисенсорной интеграции.Цель этого исследования — понять микросхему реципрокных связей между зрительной и соматосенсорной корой. Ламинарное распределение ретроградно меченых клеточных тел в V1 и в соматосенсорной коре как в (S1BF), так и за пределами (S1) поля ствола было изучено, чтобы предоставить индексы слоев, чтобы определить, относятся ли соединения прямого, обратного или латерального типа. Одиночные аксоны были реконструированы, и размер их опухолей был взят стереологически.Отрицательные индексы слоя в S1 и S1BF и индекс слоя, близкий к нулю в V1, указывают на то, что соединение от S1BF к V1 имеет тип обратной связи, а противоположное — бокового типа. Большая частота более крупных аксонов в проекции от V1 к S1BF убедительно свидетельствует о том, что S1BF получает более сильный входной драйвер от V1 и что входы S1BF в V1 имеют преобладающее модулирующее влияние.

Ключевые слова:

корково-корковые связи; кросс-модальный; Обратная связь; прямая связь; зрительно-гаптическое взаимодействие.

© Автор, 2016. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected].

Похожие статьи

• Возможные анатомические пути для процессов мультисенсорной интеграции с коротким временем ожидания в первичной сенсорной коре.

  Henschke JU, Noesselt T, Scheich H, Budinger E.Henschke JU, et al.
  Функция структуры мозга. 2015 Март; 220 (2): 955-77. DOI: 10.1007 / s00429-013-0694-4. Epub 2014 3 января.
  Функция структуры мозга. 2015 г.

  PMID: 24384580

• Мультисенсорная обработка через ранние корковые стадии: связи первичного слухового коркового поля с другими сенсорными системами.

  Budinger E, Heil P, Hess A, Scheich H.
  Budinger E, et al.Неврология. 2006 28 декабря; 143 (4): 1065-83. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2006.08.035. Epub 2006 4 октября.
  Неврология. 2006 г.

  PMID: 17027173

• Корковые и подкорковые проекции первичной зрительной коры у анофтальмологических, энуклеированных и зрячих мышей.

  Шарбонно V, Laramée ME, Boucher V, Bronchti G, Boire D.
  Шарбонно V и др.
  Eur J Neurosci.2012 Октябрь; 36 (7): 2949-63. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2012.08215.x. Epub 2012 11 июля.
  Eur J Neurosci. 2012 г.

  PMID: 22780435

• Вклад прямых, латеральных и обратных связей в классический центр рецептивного поля и внеклассическое окружение рецептивного поля нейронов V1 приматов.

  Ангелуччи А., Бресслофф ПК.
  Angelucci A, et al.
  Prog Brain Res.2006; 154: 93-120. DOI: 10.1016 / S0079-6123 (06) 54005-1.
  Prog Brain Res. 2006 г.

  PMID: 17010705

  Обзор.

• Связность на больших расстояниях первичной соматосенсорной бочки коры головного мозга мышей.

  Аронофф Р., Матиас Ф., Матео С., Сирон С., Шнайдер Б., Петерсен С.К.
  Aronoff R, et al.
  Eur J Neurosci. 2010 июн; 31 (12): 2221-33. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07264.x. Epub 2010 9 июня.Eur J Neurosci. 2010 г.

  PMID: 20550566

  Обзор.

Процитировано

6
артикул

• Связанная с задачей экспрессия c-Fos в задней теменной коре во время «задачи резинового хвоста» снижается у мышей с нокаутом Ca ²⁺ -зависимого активатора секреции 2 ( Caps2 ).

  Вада М., Такано К., Иде М., Сано И., Шинода И., Фуруичи Т., Кансаку К.
  Wada M и др.
  Front Behav Neurosci. 2021 10 июня; 15: 680206. DOI: 10.3389 / fnbeh.2021.680206. Электронная коллекция 2021 г.
  Front Behav Neurosci. 2021 г.

  PMID: 34177481
  Бесплатная статья PMC.

• Развитие слуховых цепей коры.

  Чанг М., Канольд П.О.
  Чанг М. и др.J Assoc Res Otolaryngol. 2021 июн; 22 (3): 237-259. DOI: 10.1007 / s10162-021-00794-3. Epub 2021 28 апреля.
  J Assoc Res Otolaryngol. 2021 г.

  PMID: 33909161

  Обзор.

• Подходы к пониманию мультисенсорной дисфункции при расстройстве аутистического спектра.

  Симанн Дж. К., Винстра-Вандервил Дж., Уоллес МТ.
  Siemann JK и др.
  Autism Res. 2020 Сен; 13 (9): 1430-1449.DOI: 10.1002 / aur.2375. Epub 2020 1 сен.
  Autism Res. 2020.

  PMID: 32869933

  Обзор.

• Картирование афферентных входов парвальбумин-экспрессирующих ГАМКергических нейронов в стволовой коре головного мозга выявляет локальные и дальнодействующие схемы контуров.

  Хафнер Дж., Витте М., Гай Дж., Субхашини Н., Фенно Л. Э., Рамакришнан С., Ким Ю. С., Дейссерот К., Каллавей Е. М., Оберхубер М., Конзельманн К. К., Штайгер Дж. Ф.Hafner G, et al.
  Cell Rep.24 сентября 2019; 28 (13): 3450-3461.e8. DOI: 10.1016 / j.celrep.2019.08.064.
  Cell Rep.2019.

  PMID: 31553913
  Бесплатная статья PMC.

• Как органы чувств работают вместе: кросс-модальные взаимодействия между первичной сенсорной корой.

  Тейхерт М., Больц Дж.
  Teichert M, et al.
  Neural Plast. 17 декабря 2018 г .; 2018 г .: 5380921. DOI: 10.1155 / 2018/5380921.eCollection 2018.
  Neural Plast. 2018.

  PMID: 30647732
  Бесплатная статья PMC.

  Обзор.

Типы публикаций

• Поддержка исследований, за пределами США. Правительство

Условия MeSH

• Соматосенсорная кора / физиология *

LinkOut — дополнительные ресурсы

• Источники полных текстов

• Другие источники литературы

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат:

AMA

APA

ГНД

NLM

моделей и алгоритмов для стохастической и надежной маршрутизации транспортных средств с крайними сроками

Абстрактные

Мы рассматриваем проблему маршрутизации транспортных средств с крайними сроками в условиях неопределенности времени в пути в контексте стохастической и робастной оптимизации.Задача определяется на ориентированном графе, где требуется парк транспортных средств для посещения заданного набора узлов, а для подмножества узлов налагаются крайние сроки. В задаче стохастической маршрутизации транспортных средств с крайними сроками (SVRP-D) предполагается, что распределение вероятностей времени в пути известно, и проблема решается таким образом, чтобы минимизировать сумму вероятностей нарушения сроков. Однако в задаче надежной маршрутизации транспортных средств с крайними сроками (RVRP-D) точное распределение вероятностей неизвестно, но оно принадлежит к определенному семейству распределений.Задача проблемы — оптимизировать показатель производительности, называемый индексом опозданий, который представляет риск нарушения сроков. Хотя для решения этих проблем были предложены новые математические основы, размер проблемы, с которой могут справиться эти подходы, относительно невелик. В этой статье мы сосредоточимся на вычислительных аспектах двух схем решения. Мы представляем формулировки, которые могут быть применены к проблемам с несколькими транспортными средствами, и обсуждаем расширения случаев включения времени обслуживания и мягких временных окон.Кроме того, мы разрабатываем алгоритм, основанный на структуре ветвей и разрезов, для решения проблем. Эксперименты показывают, что эти подходы обеспечивают существенное повышение вычислительной эффективности по сравнению с подходами, описанными в литературе. Наконец, мы предоставляем вычислительное сравнение для оценки качества решения SVRP-D и RVRP-D. Результаты показывают, что RVRP-D дает решения, которые очень конкурентоспособны по сравнению с решениями, полученными SVRP-D с большим количеством сценариев, но гораздо менее чувствительны к неопределенности распределения.

Отдел

Массачусетский Институт Технологий. Отдел Электротехники и Информатики; Массачусетский Институт Технологий. Центр исследования операций

Издатель

Институт исследований операций и управленческих наук (ИНФОРМС)

Цитата

Адульясак, Йосири и Джайлет, Патрик. «Модели и алгоритмы для стохастической и надежной маршрутизации транспортных средств с соблюдением сроков». Транспортная наука 50, 2 (май 2016 г.): 608–626 © 2016 Институт операционных исследований и управленческих наук (ИНФОРМС)

Версия: Последняя рукопись автора

Прикладные науки | Бесплатный полнотекстовый | Проблемы маршрутизации беспилотных летательных аппаратов: обзор литературы

Убиквитинлигаза PDZRN3 необходима для морфогенеза сосудов посредством передачи сигналов полярности Wnt / планарных клеток

Эксперимент с двумя гибридами дрожжей

mDvl3 без домена DIX ²¹ был субклонирован в pGBTK7 в рамке считывания с ДНК-связывающим доменом галактозидазы-4 (GAL4).Двухгибридный скрининг дрожжей и анализы выполняли, как описано в протоколе Clontech (MatchMaker GAL4 Two-Hybrid Sstem3, Clontech, K1612-1). Клетки Ah209, экспрессирующие GAL4-Dvl3ΔDIX, объединяли с клетками Y187, экспрессирующими библиотеку комплементарной ДНК (кДНК) эмбриона мыши E11 (Clontech, 638868). Спаривающую смесь высевали на планшеты SD / -TRY, -LEU, -HIS, -ADE, X-α-gal. Из колоний, полученных после трансформации,> 500 протестированных колоний были His-положительными / MEL1-положительными. Библиотечные плазмиды из этих колоний были извлечены, амплифицированы с помощью ПЦР и секвенированы.

Экспрессионные конструкции

Последовательности кДНК mDvl3, Dvl3ΔDIX и Dvl3ΔPDZ ²¹ амплифицировали с помощью ПЦР и субклонировали в рамке считывания в pcDNA3.1-myc his. Векторное кодирование для Fzd4-HA было предоставлено доктором Tomas Kirchausen ³⁰ , а для Fzd4-GFP — доктором M. Montcouquiol. Из кДНК PDZRN3 человека, предоставленной Dr Makoto Inui ²² , полную последовательность и последовательность PDZRN3, исключая PDZ-связывающий мотив TTV, амплифицировали с помощью ПЦР и субклонировали в рамке считывания в плазмиду pcDNA3.1-V5-His (Invitrogen ), чтобы генерировать PDZRN3-V5 и PDZRN3ΔPDZB-V5.Последовательность Dvl3-green ²¹ и PDZRN3-V5 субклонировали в лентивирусный вектор pRRLsin-MND-MCS-WPRE. Лентивирусные препараты производились на платформе лентивирусов Bordeaux 2.

Получение условных мышей с нокаутом

Pdznr3

Все мыши, использованные в этом исследовании, были выведены и содержались в институте. Это исследование было проведено в соответствии с Univ. Руководящие принципы институционального комитета Бордо2 (комитет CEEA50) и действующие в Европейском сообществе правила использования экспериментальных животных (L358-86 / 609 / EEC).

Floxed Pdznr3 мышей (фонд 01750, институт Рикена) были получены доктором Y. Saga (Национальный институт генетики, Япония). Кассету неомицина впоследствии удалили с помощью рекомбинации, опосредованной флиппазой, путем скрещивания с мышами Flp . Флоксированных мышей Pdzrn3 (PDZRN3 ^{fl / +} ) впоследствии подвергали обратному скрещиванию на фоне C57BL6 / J. Смешанные гомозиготные мыши Pdzrn3 ^{fl / fl} демонстрируют, по-видимому, нормальное развитие, жизнеспособны и плодовиты.Две линии мышей Cre, Ubc ^creERT2 (B6; 129S-Tg (UBC-cre / ERT2) 1Ejb / J, Jackson Lab) и PDGFb ^{icre 68} трансгенных животных были выведены с Pdzrn3 ^{fl / fl} самок для образования Pdzrn3 ^{fl / fl} ; Ubc ^creERT и Pdzrn3 ^{fl / fl} ; Pdgf PDGFb ^icre или для упрощения Pdzrn3 ^iECKO (iEC KO) соответственно.Cre-отрицательные однопометники использовали в качестве контроля. Чтобы проверить эффективность рекомбинации Cre, мышей Cre скрещивали с репортерной трансгенной линией mTmG ((ROSA) 26Sor ^{tm4 (ACTB-tdTomato, -EGFP) Luo} / J, Jackson Lab). Для анализа васкуляризации желточного мешка инактивацию гена индуцировали инъекцией тамоксифена (100 мкл 10 мг / мл раствора ^-1 , кукурузное масло) внутрибрюшинно беременной матери ежедневно с 7,5 по 9,5 дня или с 10,5 по 12,5 дня. , и детенышей анализировали, соответственно, начиная с 10-го дня.5 и день 13.5. Щенкам тамоксифен вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мкл раствора ^-1 1 мг / мл в точке P1 – P3. Фенотипы мутантных мышей были проанализированы в указанное время. Хвосты детенышей генотипировали с помощью ПЦР с использованием набора праймеров P1 / P2 для аллеля дикого типа и аллеля Flox и набора праймеров P3 / P4 для аллеля KO: P1: 5′-cgacccacttgctccagtaaccggaaag-3 ‘; P2: 5’-gaggctgacataattcccgatcagc-3 ‘; Р3: 5’-TCTGGCCTGTCCCATCCAGACAGCTGGAG-3 ‘; P4: 5’-GGAGATGTTTTAATTCAAGGAGGCTATCAC-3 ‘.Для PDGF Cre-рекомбиназы использовали прямой праймер: 5’-CCAGCCGCCGTCGCAACT-3 ‘и обратный праймер: 5′-GCCGCCGGGATCACTCTCG-3’ (ссылка 68).

Гистология и иммуногистохимия

Для гистологического и иммуногистологического анализа целого образца или среза ткани эмбрионы и желточные мешки фиксировали в смеси 80% метанола / 20% диметилсульфоксида (ДМСО) в течение ночи, обрабатывая 3% H ₂ O ₂ в течение 5 ч для блокирования эндогенных пероксидаз, а затем регидратация в 50% метаноле / 50% физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS) для анализа.Мозг эмбрионов (E14.5) фиксировали в параформальдегиде (PFA) 4% -PBS, замораживали в OCT и делали криосрезы. Для окрашивания en face аорту у детенышей P7 удаляли аорту и фиксировали в PFA 4% -PBS в течение 30 мин. Плаценты фиксировали в PFA 4% -PBS, затем заливали парафином и срезы окрашивали гематоксилином / эозином для морфологической оценки. Вкратце, иммуногистохимическое окрашивание проводили в PBS с добавлением 1% ослиной сыворотки со следующими антителами: анти-CD31 (BMA Pharmingen, T-2001, 1/50), анти-PDZRN3 (Santa cruz, sc-99507, 1/50) .

Получение РНК

и количественная ПЦР

Ткани или клетки мыши гомогенизировали в TRI-REAGENT (Euromedex), РНК экстрагировали в соответствии с инструкциями производителя и подвергали обратному пересечению с использованием обратной транскриптазы M-MLV (Promega). Количественную ПЦР проводили на приборе Bio-Rad Opticon с использованием реагента Sybrgreen (Life Technologies).

Последовательности праймеров являются следующими: прямой праймер бета-актина мыши (NM_007393): 5′-ATTTCTTTTGACTTGCGGGC-3 ‘и обратный праймер: 5′-GGAGGAGCTGGAAGCAGCC-3′; прямой праймер мышиный PDZRN3 (NM_018884.2): 5′-CTGACTCTTGTCCTGCATCGGGACTC-3 ′ и обратный праймер: 5′-ATGGGCTCCTTGGCTGTCTTGAAAGC-3 ′. Прямой праймер бета-актина человека (NM_001101): 5’-ATTTCTTTGACTTGCGGGC-3 ‘и обратный праймер: 5′-GGAGGAGCTGGAAGCAGCC-3′; прямой праймер PDZRN3 человека (NM_015009.1): 5’-ATTATTGAGGTCAACGGCAG-3 ‘и обратный праймер: 5′-AGGGCCATGATATGTTCAAAG-3’.

Анализ сетчатки мыши

Глаза мышей на постнатальной стадии P0-P21 вскрывали и окрашивали изолектином-B4 (Sigma, L2895, 1/100) или коллагеном IV (Santa Cruz, sc-113360, 1/100) в PBS с добавлением с 5% бычьим сывороточным альбумином.Сосудистые сети сетчатки визуализировали с помощью флуоресцентного микроскопа (Apo-Observer, Zeiss), а васкуляризованные области сетчатки количественно оценивали с помощью программного обеспечения axiovision (Zeiss). Количество точек ветвления определяли количественно после скелетирования (Cell Profiler) на площади 0,25 мм ² (8 полей на сетчатку). Для оценки регрессии кровеносных сосудов оценивали отношение количества коллаген-положительных / изолектин-отрицательных к общему количеству сегментов капилляров (8 полей на сетчатку). Васкуляризация сетчатки на P12 была визуализирована с помощью конфокального микроскопа (Olympus FV 1000) и проанализирована с помощью Imaris (Bitplane).Организацию вторичного сплетения анализировали с помощью ImageJ (плагин отслеживания) и инструмента Chemotaxis and Migration (Ibidi). Окрашивание сетчатки на BrdU проводили, как описано ранее ⁴¹ . Подсчеты ядер BrdU + на или около сосудов на поле были нормированы на плотности сосудов поля. Внутриглазная инъекция производилась с помощью инжектора от World Precision Instruments. dynasore (0,5 мкл) (200 мкМ в 6% ДМСО; 94% этанол) вводили в один глаз животного со скоростью 50 нл / с ^-1 ; в другой контрольный глаз вводили раствор 6% ДМСО; 94% этанол.

Культура клеток / трансфекция ДНК и лекарственные препараты

Клетки HEK293-Tq (American Type Culture Collection, ATCC, CRL-1573) культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко, с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) (Hyclone) и пенициллина. -стрептомицин. Клетки HeLa (ATCC CCL-2) и MS1 (линия эндотелиальных клеток островков поджелудочной железы мыши, ATCC CRL-2279) культивировали в RPMI с добавлением 10% FBS и пенициллин-стрептомицина. HUVEC (Lonza) и эндотелиальные клетки микрососудов человека (Lonza) культивировали в среде EGM-2 (Lonza, CC-3156) с добавлением одинарных квот EGM-2 (Lonza, CC-4176).Все эти клетки были лишены сыворотки с использованием модифицированной Дульбекко среды Игла плюс 1% FBS / 0,25% бычьего сывороточного альбумина.

CM из L-клеток мыши, продуцирующих Wnt3a- и Wnt5a (соответственно, ATCC CRL-2647 и CRL-2814), собирали, как описано в ATCC. Клетки активировали либо Wnt3a CM, либо Wnt5a CM.

Плазмиды трансфицировали с помощью jetPRIME (Polyplus) в соответствии с протоколом производителя (конечная концентрация 1,5 мкг мл ^-1 для клеток HEK293, 0,5 мкг мл ^-1 для клеток HeLa).SiRNA трансфицировали с использованием ИНТЕРФЕРИНА (Polyplus) в конечной концентрации 30 нМ. Используемые олигонуклеотиды были разработаны Origene для h-pdzrn3: SR307944A, SR307944B и SR307944C. Лентивирус отслеживался при множественности инфицирования 20. Использовали Ly.72632 (Sigma) в концентрации 10 мкМ (Sigma). dynasore (Santa Cruz) использовали в концентрации 40 мкМ in vitro и ex vivo .

Анализы in vitro на эндотелиальных клетках

Анализ хемотаксиса проводили путем высевания предварительно обработанных Hoechst клеток HUVEC на двумерные слайды μ-Slide Chemotaxis (Ibidi).Через 6 ч 90 мкл контрольной CM было добавлено в одну из хемотаксических камер и 90 мкл Wnt5a CM (разведенного 1/20) в другую камеру, создавая градиент факторов Wnt в капилляре. Затем капилляр заполняли свежей средой и предметное стекло помещали на 6 ч под инвертированный микроскоп (AxioObserver, Zeiss). Ядра каждой клетки отслеживались во времени и всплывали с помощью программного обеспечения Imaris (Bitplane).

Для анализа трехмерного тубулогенеза HUVEC трансдуцировали контролем или лентивирусом, экспрессирующим Pdzrn3-, и трансфицировали различными миРНК и ядрами, меченными добавкой Hoechst (5 мкг мл ^-1 ) в течение 30 мин.Затем клетки инкубировали с гранулами микроносителя, покрытыми желатином (Cytodex 3; Sigma) в течение 5-6 часов. Когда клетки достигли слияния, равное количество гранул, покрытых HUVECs, было заделано в фибриновые гели в микропланшет для ангиогенеза (Ibidi). Фибриновый гель получали растворением бычьего фибриногена (2,5 мг / мл ^-1 ; Sigma) в среде EBM2 с добавлением апротинина (0,05 мг / мл ^-1 ; Sigma). Свертывание крови индуцировали добавлением тромбина (1,2 ед. Мл ^-1 ) (Sigma). Через 60 минут контрольные фибробласты человека или фибробласты человека, трансфицированные Wnt5a, помещали на верхнюю часть геля и добавляли среду EBM2.Образование трубчатых структур отображали с помощью покадровой видеомикроскопии (во флуоресценции) в течение 12 часов под инвертированным микроскопом (AxioObserver, Zeiss), через 48 часов после посева для количественной оценки. Количество ростков на бусину, длину ростка и количество ядер на росток количественно определяли через 96 часов после посева.

Анализ репортерной люциферазы

Анализ трансактивации репортерных плазмид TopFlash и AP1 проводили в клетках HUVEC. Вкратце, клетки, выращенные в 48-луночных культуральных планшетах, временно трансдуцировали при 60-70% конфлюэнтности репортером 8XTOPflash (лаборатория Nusse) и репортером β-галактозидазы для нормализации.Клетки активировали через 24 часа после трансфекции Wnt3a, Wnt5a или контрольной CM.

Биохимические анализы

Для фракционирования клеток лизаты клеток стерилизовали и центрифугировали при 1000 g для получения осадка и супернатанта. Осадок из клеточного лизата затем ресуспендировали и наносили на подушки из 40% сахарозы 30%; сахароза 20%; сахароза 16%; после 60 000 центрифугирования g границу раздела между фазами 30% сахарозы и 20% сахарозы собирали и ресуспендировали; наконец, после вращения при 100000, полученный осадок соответствовал ранней эндосоме.Супернатант клеточного лизата центрифугировали при 100000 g и полученный осадок ресуспендировали в буфере TRIS + 1% тритона и снова центрифугировали в течение 10 минут при 13000 g . Затем собирали супернатант и идентифицировали как мембранную фракцию. Для анализа убиквитинилирования клетки трансфицировали следующими векторами: pRK5-HA-UB-wt, pRK5-HA-UB ^K48only , который кодирует только лизин 48-ubiquitin или prK5-HA-UB ^{K63 только} , который кодирует только для лизин-63-убиквитина (Addgene).HEK293 котрансфицировали Dvl3-myc (0,5 мкг / мл ^-1 ), одной из плазмид, кодирующих убиквитин (0,5 мкг / мл ^-1 ) и PDZRN3-V5 или пустой контрольной плазмидой (0,5 мкг / мл ^{— 1} ). Для иммунопреципитации лизаты инкубировали с первичным антителом при +4 ° C с последующей инкубацией с суспензией протеина G-сефарозы. Иммунопреципитацию проводили с использованием следующих антител в концентрации 2 мкг на 500 мкг лизата белка: анти-Dvl3 (Santa Cruz, sc 8027) и анти-myc (9E10, Millipore, 05-724).

Белки затем разделяли электрофорезом в SDS-полиакриламидном геле и блотировали со следующими антителами: анти-НА (передача сигналов клеток, 3724, 1/1000), анти-Rab 5 (Santa cruz, sc-9020, 1/1000), анти-НА V5 (Invitrogen, 46–0705, 1/3 000), анти-PDZRN3 (Santa Cruz, sc-99507, 1/500), анти-c-JUN (Upstate, 06–225, 1/500), антиактивированный β-катенин (анти-ABC, клон 8E7, Millipore, 05–665, 1/1000), анти-βкатенин (Sigma, C2206, 1/3000), α-тубулин (Sigma, T5168, 1/5000), антифосфорилированный c-Jun (Передача сигналов клеток, 9261S, 1/500), анти-myc (9E10, Millipore, 05–724, 1/3 000), анти-GFP (молекулярные зонды, 11-814-460-001, 1/3 000), анти- Ve-кадгерин (Santa Cruz, sc 6458, 1/1000), антиубиквитин (Sigma, U5379, 1/1000), антипаксиллин (Santa Cruz, sc-5574, 1/1000) и анти-Dvl3 (Santa Cruz , sc 8027, 1/500).Связывание антител с блотами детектировали с использованием системы инфракрасной визуализации Odyssey (LI-COR Biosciences). Необработанные сканы всех вестерн-блоттингов представлены на дополнительном рисунке 5.

Иммуноцитохимия

Иммунофлуоресцентные анализы проводили на клетках HeLa или HUVECs. Клетки фиксировали в 4% формалине и окрашивали анти-HA (Cell signaling, 3724, 1/200), anti-rab 5 (Santa cruz, sc-9020, 1/100), анти-V5 (Invitrogen, 46–0705, 1/200), анти-myc (Millipore, 05–724, 1/200) и антиубиквитин (Sigma U5379, 1/100).Клетки были визуализированы с использованием флуоресцентного микроскопа (AxioObserver, Zeiss) и проанализированы с использованием программного обеспечения Axiovision imaging (Zeiss). Для исследований совместной локализации клетки анализировали с помощью конфокального микроскопа (Olympus FV 1000). Визуализация была получена после многоканальной деконволюции оцифрованного изображения с помощью Autodeblur (Media Cybernetics Inc., Мэриленд, США), и трехмерные проекции были воссозданы в цифровом виде из стопок конфокальных оптических срезов с помощью программного обеспечения Imaris (Bitplane) (Bitplane AG, Цюрих, Швейцария).

Анализ прорастания эндотелиальных клеток аорты

Грудную аорту удаляли у мышей P7 (самцы) и разрезали на кольца диаметром 1 мм.Кольца аорты помещали в матригель с пониженным содержанием фактора роста (Becton Dickinson) на планшете для ангиогенеза μ-слайдов (Ibidi), инкубировали в среде EBM2 в течение 72 часов и визуализировали с помощью инвертированного микроскопа Olympus после включения Hoechst (5 мкг мл ^{— 1} в среде в течение 30 мин). Кольца аорты трансдуцировали лентивирусом Pdzrn3, или контрольным лентивирусом, смешанным в матригеле (10 ⁶ частиц на 100 мкл геля). Затем площадь прорастания была определена количественно после всплытия с использованием Imaris (Bitplane).

Выделение первичных эндотелиальных клеток из тканей мыши

Легкие удаляли в PBS-содержащих CaCl2 и MgCl2 (Gibco), и эндотелиальные клетки выделяли после инкубации с антителами к CD31 (Pharmingen) и антиэндоглину (Santa Cruz) с использованием микрогранулы (Miltenyi), как сообщалось ²¹ .

Статистический анализ

Результаты выражены как среднее ± стандартное отклонение. или среднее ± мин. до макс. Все анализы были выполнены с помощью соответствующего программного обеспечения (Graphpad PRISM).Сравнение непрерывных переменных между двумя группами проводилось с помощью одностороннего дисперсионного анализа, а затем, если наблюдалась статистическая значимость, с помощью непарного теста t- . Значение P <0,05 считалось статистически значимым.

Оптимизация маршрутов чартерных автобусов в условиях неопределенностей с использованием вероятностного моделирования маршрутов транспортных средств

% PDF-1.4
%
1 0 объект
>
эндобдж
10 0 obj

/Заголовок
/Предмет
/ Автор
/Режиссер
/ Ключевые слова
/ CreationDate (D: 20210725081516-00’00 ‘)
/ AuthoritativeDomain # 5B1 # 5D (sciencedirect.com)
/ AuthoritativeDomain # 5B2 # 5D (elsevier.com)
/ CrossMarkDomains # 5B1 # 5D (sciencedirect.com)
/ CrossMarkDomains # 5B2 # 5D (elsevier.com)
/ CrossmarkDomainExclusive (23 апреля 2010 г.)
/ CrossmarkMajorVersionDate (23 апреля 2010 г.)
/ ElsevierWebPDFS Технические характеристики (6.5)
/ ModDate (D: 20180605164558 + 05’30 ‘)
/ doi (10.1016 / j.procs.2018.04.115)
/ роботы (noindex)
>>
эндобдж
2 0 obj
>
эндобдж
3 0 obj
>
эндобдж
4 0 obj
>
эндобдж
5 0 obj
>
эндобдж
6 0 obj
>
ручей
2012-08-24T16: 03: 10 + 05: 30Elsevier2013-02-20T16: 20: 50 + 05: 302013-02-20T16: 20: 50 + 05: 30 Acrobat Distiller 9.0.0 (Windows) Задача вероятностной маршрутизации транспортных средств; Чартерные автобусы; Стохастический спрос; время в пути; Приложение для оптимизации транспортных затрат / pdfdoi: 10.1016 / j.procs.2018.04.115

uuid: fd8cfc10-4791-4a8b-8025-00abb91efa0cuuid: d56e5e26-6274-4fa7-ad08-30fc2ecddb91journal © 2018 Автор (ы). Опубликовано Elsevier B.V.Procedia Computer Science 1877-050913010.1016 / j.procs.2018.04.115 https://doi.org/10.1016/j.procs.2018.04.115644651644-65120186.52010-04-23 истинно

VoR10.1016 /j.procs.2018.04.115noindex

true2010-04-2310.1016 / j.procs.2018.04.115

Истинный

конечный поток
эндобдж
7 0 объект
>
эндобдж
8 0 объект
>
эндобдж
9 0 объект
>
эндобдж
11 0 объект
>
эндобдж
12 0 объект
>
эндобдж
13 0 объект
>
эндобдж
14 0 объект
>
эндобдж
15 0 объект
>
эндобдж
16 0 объект
>
эндобдж
17 0 объект
>
эндобдж
18 0 объект
>
эндобдж
19 0 объект
>
/ ProcSet [/ PDF / Text / ImageC / ImageB / ImageI]
>>
эндобдж
20 0 объект
>
ручей
x ڝ XɎ6 + Mh! H $ 7 # sr | O-, Ҩ3VUo [,% ÒS5.8> _Oˇnq`yZ5r6X_gkgk ڐ / ‘# g-. | Z? ˓X ~} zLJb ޒ I @ yiWY? ؃
%
H8 @> — ZD71 | ڋ DH +? 3, Κjc’0Hњ

% PDF-1.4
%
1 0 объект
>
эндобдж
3 0 obj
>
эндобдж
2 0 obj
>
эндобдж
4 0 obj
>
эндобдж
5 0 obj
>
эндобдж
6 0 obj
>
эндобдж
7 0 объект
>
эндобдж
8 0 объект
>
эндобдж
9 0 объект
>
эндобдж
10 0 obj
>
эндобдж
11 0 объект
>
эндобдж
12 0 объект
>
эндобдж
13 0 объект
>
эндобдж
14 0 объект
>
эндобдж
15 0 объект
>
эндобдж
16 0 объект
>
эндобдж
17 0 объект
>
эндобдж
18 0 объект
>
эндобдж
19 0 объект
>
эндобдж
20 0 объект
>
эндобдж
21 0 объект
>
эндобдж
22 0 объект
>
эндобдж
23 0 объект
>
эндобдж
24 0 объект
>
эндобдж
25 0 объект
>
эндобдж
26 0 объект
>
эндобдж
27 0 объект
>
эндобдж
28 0 объект
>
эндобдж
29 0 объект
>
эндобдж
30 0 объект
>
эндобдж
31 0 объект
>
эндобдж
32 0 объект
>
эндобдж
33 0 объект
>
эндобдж
34 0 объект
>
эндобдж
35 0 объект
>
эндобдж
36 0 объект
>
эндобдж
37 0 объект
>
эндобдж
38 0 объект
>
эндобдж
39 0 объект
>
эндобдж
40 0 объект
>
эндобдж
41 0 объект
>
эндобдж
42 0 объект
>
эндобдж
43 0 объект
>
эндобдж
44 0 объект
>
эндобдж
45 0 объект
>
эндобдж
46 0 объект
>
эндобдж
47 0 объект
>
эндобдж
48 0 объект
>
эндобдж
49 0 объект
>
эндобдж
50 0 объект
>
эндобдж
51 0 объект
>
эндобдж
52 0 объект
>
эндобдж
53 0 объект
>
эндобдж
54 0 объект
>
эндобдж
55 0 объект
>
эндобдж
56 0 объект
>
эндобдж
57 0 объект
>
эндобдж
58 0 объект
>
эндобдж
59 0 объект
>
эндобдж
60 0 объект
>
эндобдж
61 0 объект
>
эндобдж
62 0 объект
>
эндобдж
63 0 объект
>
эндобдж
64 0 объект
>
эндобдж
65 0 объект
>
эндобдж
66 0 объект
>
эндобдж
67 0 объект
>
эндобдж
68 0 объект
>
эндобдж
69 0 объект
>
эндобдж
70 0 объект
>
эндобдж
71 0 объект
>
эндобдж
72 0 объект
>
эндобдж
73 0 объект
>
эндобдж
74 0 объект
>
эндобдж
75 0 объект
>
эндобдж
76 0 объект
>
эндобдж
77 0 объект
>
эндобдж
78 0 объект
>
эндобдж
79 0 объект
>
эндобдж
80 0 объект
>
эндобдж
81 0 объект
>
эндобдж
82 0 объект
>
эндобдж
83 0 объект
>
эндобдж
84 0 объект
>
эндобдж
85 0 объект
>
эндобдж
86 0 объект
>
эндобдж
87 0 объект
>
эндобдж
88 0 объект
>
эндобдж
89 0 объект
>
эндобдж
90 0 объект
>
эндобдж
91 0 объект
>
эндобдж
92 0 объект
>
эндобдж
93 0 объект
>
эндобдж
94 0 объект
>
эндобдж
95 0 объект
>
эндобдж
96 0 объект
>
эндобдж
97 0 объект
>
эндобдж
98 0 объект
>
эндобдж
99 0 объект
>
эндобдж
100 0 объект
>
эндобдж
101 0 объект
>
эндобдж
102 0 объект
>
эндобдж
103 0 объект
>
эндобдж
104 0 объект
>
эндобдж
105 0 объект
>
эндобдж
106 0 объект
>
эндобдж
107 0 объект
>
эндобдж
108 0 объект
>
эндобдж
109 0 объект
>
эндобдж
110 0 объект
>
эндобдж
111 0 объект
>
эндобдж
112 0 объект
>
эндобдж
113 0 объект
>
эндобдж
114 0 объект
>
эндобдж
115 0 объект
>
эндобдж
116 0 объект
>
эндобдж
117 0 объект
>
эндобдж
118 0 объект
>
эндобдж
119 0 объект
>
эндобдж
120 0 объект
>
эндобдж
121 0 объект
>
эндобдж
122 0 объект
>
эндобдж
123 0 объект
>
эндобдж
124 0 объект
>
эндобдж
125 0 объект
>
ручей
xMͻ0 = _1 & v3 C * UZ @ Q1.;час
t1 {} & ҹU «6t] 3Cjv &!> * l_M դ & {{n8Zw-» EL`nOv0vN6pE | 3 $ ÈLT9Oe *? {:( y1zV = |%
eS% ͍Oi9̀9_I1a;? U`20iow% wII {uiSjcz @ STƾ⨲LgP / hGsBvŵ

% PDF-1.6
%
392 0 объект
>
эндобдж

xref
392 794
0000000016 00000 н.
0000018167 00000 п.
0000018353 00000 п.
0000018482 00000 п.
0000018518 00000 п.
0000028237 00000 п.
0000028366 00000 п.
0000028519 00000 п.
0000028649 00000 п.
0000028804 00000 п.
0000028935 00000 п.
0000029088 00000 н.
0000029219 00000 п.
0000029374 00000 п.
0000029593 00000 п.
0000029747 00000 п.
0000029966 00000 н.
0000030121 00000 п.
0000030541 00000 п.
0000031264 00000 п.
0000031444 00000 п.
0000031481 00000 п.
0000031580 00000 п.
0000032539 00000 п.
0000033188 00000 п.
0000033369 00000 п.
0000033806 00000 п.
0000034008 00000 п.
0000034211 00000 п.
0000034425 00000 п.
0000035980 00000 п.
0000036181 00000 п.
0000036697 00000 п.
0000036766 00000 п.
0000037141 00000 п.
0000037342 00000 п.
0000055405 00000 п.
0000066568 00000 п.
0000073495 00000 п.
0000080296 00000 п.
0000086316 00000 п.
0000092266 00000 п.
0000092577 00000 п.
0000092759 00000 п.
0000093171 00000 п.
0000093241 00000 п.
0000099219 00000 п.
0000100948 00000 н.
0000108555 00000 н.
0000111248 00000 н.
0000115816 00000 н.
0000117165 00000 н.
0000123772 00000 н.
0000123832 00000 н.
0000123883 00000 н.
0000123943 00000 н.
0000124175 00000 н.
0000124378 00000 н.
0000124798 00000 н.
0000124860 00000 н.
0000125166 00000 н.
0000125357 00000 н.
0000125774 00000 н.
0000126267 00000 н.
0000126354 00000 н.
0000126886 00000 н.
0000127026 00000 н.
0000141115 00000 н.
0000141154 00000 н.
0000141832 00000 н.
0000141985 00000 н.
0000142588 00000 н.
0000142741 00000 н.
0000142894 00000 н.
0000143505 00000 н.
0000143657 00000 н.
0000144255 00000 н.
0000144408 00000 н.
0000144560 00000 н.
0000144713 00000 н.
0000144866 00000 н.
0000145019 00000 н.
0000145171 00000 п.
0000145324 00000 н.
0000145475 00000 н.
0000145628 00000 н.
0000145781 00000 н.
0000145933 00000 н.
0000146086 00000 н.
0000146238 00000 п.
0000146391 00000 н.
0000146544 00000 н.
0000146697 00000 н.
0000146850 00000 н.
0000147003 00000 н.
0000147155 00000 н.
0000147308 00000 н.
0000147460 00000 н.
0000147611 00000 п.
0000147762 00000 н.
0000147915 00000 н.
0000148068 00000 н.
0000148221 00000 н.
0000148373 00000 н.
0000148526 00000 н.
0000148679 00000 н.
0000148831 00000 н.
0000148983 00000 н.
0000149135 00000 н.
0000149287 00000 н.
0000149440 00000 н.
0000149592 00000 н.
0000149745 00000 н.
0000149897 00000 н.
0000150050 00000 н.
0000150203 00000 н.
0000150355 00000 н.
0000150507 00000 н.
0000150659 00000 н.
0000150812 00000 н.
0000150963 00000 н.
0000151115 00000 н.
0000151269 00000 н.
0000151422 00000 н.
0000151577 00000 н.
0000151732 00000 н.
0000151886 00000 н.
0000152042 00000 н.
0000152197 00000 н.
0000152350 00000 н.
0000152947 00000 н.
0000153101 00000 п.
0000153678 00000 н.
0000153831 00000 н.
0000154417 00000 н.
0000154571 00000 н.
0000155137 00000 н.
0000155290 00000 н.
0000155445 00000 н.
0000155599 00000 н.
0000155751 00000 н.
0000155905 00000 н.
0000156057 00000 н.
0000156211 00000 н.
0000156364 00000 н.
0000156518 00000 н.
0000156672 00000 н.
0000156826 00000 н.
0000156979 00000 п.
0000157133 00000 н.
0000157285 00000 н.
0000157438 00000 н.
0000157592 00000 н.
0000157746 00000 н.
0000157900 00000 н.
0000158053 00000 н.
0000158207 00000 н.
0000158360 00000 н.
0000158512 00000 н.
0000158664 00000 н.
0000158817 00000 н.
0000158971 00000 н.
0000159125 00000 н.
0000159278 00000 н.
0000159430 00000 н.
0000159584 00000 н.
0000159737 00000 н.
0000159891 00000 н.
0000160044 00000 н.
0000160197 00000 н.
0000160350 00000 н.
0000160503 00000 н.
0000160656 00000 н.
0000160810 00000 н.
0000160964 00000 н.
0000161118 00000 н.
0000161272 00000 н.
0000161425 00000 н.
0000161579 00000 н.
0000161733 00000 н.
0000161887 00000 н.
0000162041 00000 н.
0000162192 00000 н.
0000162346 00000 н.
0000162499 00000 н.
0000162653 00000 н.
0000162806 00000 н.
0000162958 00000 н.
0000163245 00000 н.
0000163393 00000 н.
0000163545 00000 н.
0000163698 00000 н.
0000163849 00000 н.
0000164003 00000 н.
0000164155 00000 н.
0000164308 00000 н.
0000164461 00000 н.
0000164615 00000 н.
0000164767 00000 н.
0000164921 00000 н.
0000165074 00000 н.
0000165226 00000 н.
0000165378 00000 н.
0000165532 00000 н.
0000165685 00000 н.
0000165839 00000 н.
0000165990 00000 н.
0000166144 00000 н.
0000166298 00000 н.
0000166451 00000 н.
0000166604 00000 н.
0000166758 00000 н.
0000166911 00000 н.
0000167064 00000 н.
0000167217 00000 н.
0000167370 00000 н.
0000167522 00000 н.
0000167674 00000 н.
0000167828 00000 н.
0000167981 00000 н.
0000168135 00000 н.
0000168289 00000 н.
0000168443 00000 н.
0000168596 00000 н.
0000168750 00000 н.
0000168904 00000 н.
0000169058 00000 н.
0000169642 00000 н.
0000169794 00000 н.
0000170363 00000 п.
0000170515 00000 н.
0000171085 00000 н.
0000171237 00000 н.
0000171389 00000 н.
0000171951 00000 н.
0000172103 00000 н.
0000172255 00000 н.
0000172407 00000 н.
0000172560 00000 н.
0000172712 00000 н.
0000172863 00000 н.
0000173015 00000 н.
0000173165 00000 н.
0000173316 00000 н.
0000173467 00000 н.
0000173618 00000 н.
0000173770 00000 н.
0000173922 00000 н.
0000174073 00000 н.
0000174226 00000 н.
0000174377 00000 н.
0000174529 00000 н.
0000174680 00000 н.
0000174832 00000 н.
0000174982 00000 н.
0000175133 00000 н.
0000175284 00000 н.
0000175435 00000 н.
0000175587 00000 н.
0000175737 00000 н.
0000175890 00000 н.
0000176041 00000 н.
0000176192 00000 н.
0000176344 00000 п.
0000176496 00000 н.
0000176648 00000 н.
0000176800 00000 н.
0000176952 00000 н.
0000177104 00000 н.
0000177256 00000 н.
0000177408 00000 н.
0000177560 00000 н.
0000177712 00000 н.
0000177864 00000 н.
0000178013 00000 н.
0000178163 00000 н.
0000178312 00000 н.
0000178464 00000 н.
0000178616 00000 н.
0000178767 00000 н.
0000178919 00000 н.
0000179070 00000 н.
0000179223 00000 н.
0000179374 00000 н.
0000179524 00000 н.
0000179676 00000 н.
0000179828 00000 н.
0000179980 00000 н.
0000180132 00000 н.
0000180284 00000 н.
0000180435 00000 н.
0000180584 00000 н.
0000180736 00000 н.
0000180889 00000 н.
0000181040 00000 н.
0000181192 00000 н.
0000181343 00000 н.
0000181494 00000 н.
0000181646 00000 н.
0000181797 00000 н.
0000181949 00000 н.
0000182101 00000 п.
0000182253 00000 н.
0000182404 00000 н.
0000183023 00000 н.
0000183177 00000 н.
0000183330 00000 н.
0000183482 00000 н.
0000183634 00000 н.
0000183785 00000 н.
0000183937 00000 н.
0000184089 00000 н.
0000184241 00000 н.
0000184393 00000 н.
0000184545 00000 н.
0000184695 00000 н.
0000184844 00000 н.
0000184997 00000 н.
0000185148 00000 н.
0000185299 00000 н.
0000185451 00000 н.
0000185602 00000 н.
0000185754 00000 н.
0000186299 00000 н.
0000186453 00000 н.
0000186987 00000 н.
0000187140 00000 н.
0000187682 00000 н.
0000187836 00000 н.
0000188364 00000 н.
0000188517 00000 н.
0000188672 00000 н.
0000188825 00000 н.
0000189360 00000 н.
0000189514 00000 н.
00001

00000 н.
00001

00000 н.
0000190702 00000 н.
0000190856 00000 н.
0000191376 00000 н.
0000191529 00000 н.
0000191684 00000 н.
0000191838 00000 н.
0000191992 00000 н.
0000192144 00000 н.
0000192297 00000 н.
0000192451 00000 н.
0000192604 00000 н.
0000192758 00000 н.
0000192911 00000 н.
0000193065 00000 н.
0000193217 00000 н.
0000193371 00000 н.
0000193524 00000 н.
0000193676 00000 н.
0000193829 00000 н.
0000193982 00000 н.
0000194135 00000 н.
0000194288 00000 н.
0000194442 00000 н.
0000194595 00000 н.
0000194748 00000 н.
0000194900 00000 н.
0000195053 00000 н.
0000195207 00000 н.
0000195361 00000 н.
0000195515 00000 н.
0000195669 00000 н.
0000195823 00000 н.
0000195976 00000 н.
0000196130 00000 н.
0000196282 00000 н.
0000196436 00000 н.
0000196590 00000 н.
0000196744 00000 н.
0000196897 00000 н.
0000197051 00000 н.
0000197204 00000 н.
0000197357 00000 н.
0000197508 00000 н.
0000197661 00000 н.
0000197815 00000 н.
0000197969 00000 н.
0000198122 00000 н.
0000198275 00000 н.
0000198427 00000 н.
0000198580 00000 н.
0000198734 00000 н.
0000198886 00000 н.
0000199040 00000 н.
0000199193 00000 н.
0000199346 00000 п.
0000199499 00000 н.
0000199653 00000 н.
0000199805 00000 н.
0000199958 00000 н.
0000200112 00000 н.
0000200265 00000 н.
0000200417 00000 н.
0000200571 00000 п.
0000200725 00000 н.
0000200879 00000 н.
0000201031 00000 н.
0000201183 00000 н.
0000201335 00000 н.
0000201488 00000 н.
0000201641 00000 н.
0000201794 00000 н.
0000201947 00000 н.
0000202099 00000 н.
0000202252 00000 н.
0000202405 00000 н.
0000202559 00000 н.
0000202711 00000 н.
0000202863 00000 н.
0000203016 00000 н.
0000203169 00000 н.
0000203323 00000 н.
0000203477 00000 н.
0000203630 00000 н.
0000203784 00000 н.
0000203938 00000 н.
0000204092 00000 н.
0000204243 00000 н.
0000204395 00000 н.
0000204548 00000 н.
0000204702 00000 н.
0000204856 00000 н.
0000205010 00000 н.
0000205164 00000 н.
0000205315 00000 н.
0000205468 00000 н.
0000205620 00000 н.
0000205773 00000 н.
0000205926 00000 н.
0000206079 00000 н.
0000206232 00000 н.
0000206385 00000 н.
0000206538 00000 н.
0000206690 00000 н.
0000206842 00000 н.
0000206994 00000 н.
0000207148 00000 н.
0000207301 00000 н.
0000207453 00000 н.
0000207605 00000 н.
0000207759 00000 н.
0000207911 00000 н.
0000208064 00000 н.
0000208217 00000 н.
0000208369 00000 н.
0000208523 00000 н.
0000208677 00000 н.
0000208831 00000 н.
0000208985 00000 н.
0000209138 00000 н.
0000209292 00000 н.
0000209446 00000 н.
0000209598 00000 н.
0000209752 00000 н.
0000209905 00000 н.
0000210058 00000 н.
0000210212 00000 н.
0000210364 00000 н.
0000210518 00000 п.
0000210671 00000 п.
0000210824 00000 н.
0000210977 00000 н.
0000211129 00000 н.
0000211280 00000 н.
0000211432 00000 н.
0000211585 00000 н.
0000211738 00000 н.
0000211892 00000 н.
0000212045 00000 н.
0000212198 00000 н.
0000212351 00000 п.
0000212504 00000 н.
0000212658 00000 н.
0000212811 00000 н.
0000212964 00000 н.
0000213118 00000 н.
0000213272 00000 н.
0000213426 00000 п.
0000213579 00000 н.
0000213732 00000 н.
0000213885 00000 н.
0000214039 00000 н.
0000214193 00000 п.
0000214345 00000 н.
0000214497 00000 н.
0000214649 00000 н.
0000214803 00000 п.
0000214957 00000 н.
0000215111 00000 п.
0000215265 00000 н.
0000215419 00000 н.
0000215573 00000 н.
0000215727 00000 н.
0000215881 00000 н.
0000216034 00000 н.
0000216187 00000 н.
0000216340 00000 н.
0000216494 00000 н.
0000216648 00000 н.
0000216802 00000 н.
0000216954 00000 н.
0000217106 00000 н.
0000217257 00000 н.
0000217409 00000 н.
0000217560 00000 н.
0000217713 00000 н.
0000218242 00000 н.
0000218394 00000 н.
0000218547 00000 н.
0000219067 00000 н.
0000219217 00000 н.
0000219742 00000 н.
0000219894 00000 н.
0000220411 00000 н.
0000220561 00000 н.
0000220714 00000 н.
0000220866 00000 н.
0000221018 00000 н.
0000221169 00000 н.
0000221320 00000 н.
0000221471 00000 н.
0000221623 00000 н.
0000221776 00000 н.
0000221928 00000 н.
0000222079 00000 н.
0000222231 00000 н.
0000222382 00000 н.
0000222534 00000 н.
0000222685 00000 н.
0000222837 00000 н.
0000222987 00000 н.
0000223138 00000 н.
0000223290 00000 н.
0000223443 00000 н.
0000223596 00000 н.
0000223748 00000 н.
0000223900 00000 н.
0000224051 00000 н.
0000224202 00000 н.
0000224354 00000 п.
0000224506 00000 н.
0000224658 00000 н.
0000224810 00000 н.
0000224962 00000 н.
0000225114 00000 п.
0000225266 00000 н.
0000225417 00000 н.
0000225569 00000 н.
0000225720 00000 н.
0000225872 00000 н.
0000226023 00000 н.
0000226175 00000 н.
0000226325 00000 н.
0000226477 00000 н.
0000226627 00000 н.
0000226779 00000 н.
0000226932 00000 н.
0000227084 00000 н.
0000227235 00000 н.
0000227387 00000 н.
0000227537 00000 н.
0000227689 00000 н.
0000227841 00000 н.
0000227992 00000 н.
0000228144 00000 н.
0000228296 00000 н.
0000228448 00000 н.
0000228600 00000 н.
0000228752 00000 н.
0000228903 00000 н.
0000229055 00000 н.
0000229207 00000 н.
0000229358 00000 н.
0000229509 00000 н.
0000229661 00000 н.
0000229813 00000 н.
0000229965 00000 н.
0000230116 00000 п.
0000230269 00000 н.
0000230420 00000 н.
0000230572 00000 н.
0000230724 00000 н.
0000230876 00000 н.
0000231028 00000 н.
0000231179 00000 п.
0000231331 00000 н.
0000231483 00000 н.
0000231635 00000 н.
0000231787 00000 н.
0000231938 00000 н.
0000232090 00000 н.
0000232242 00000 н.
0000232394 00000 н.
0000232546 00000 н.
0000232697 00000 н.
0000232849 00000 н.
0000233000 00000 н.
0000233152 00000 п.
0000233301 00000 п.
0000233453 00000 п.
0000233606 00000 н.
0000233758 00000 н.
0000233910 00000 н.
0000234063 00000 н.
0000234213 00000 п.
0000234366 00000 н.
0000234518 00000 н.
0000234671 00000 н.
0000234824 00000 н.
0000234976 00000 п.
0000235127 00000 н.
0000235281 00000 п.
0000235433 00000 п.
0000235584 00000 н.
0000235737 00000 н.
0000235889 00000 н.
0000236042 00000 н.
0000236194 00000 н.
0000236346 00000 н.
0000236497 00000 н.
0000236650 00000 н.
0000236802 00000 н.
0000236956 00000 н.
0000237108 00000 н.
0000237259 00000 н.
0000237412 00000 н.
0000237565 00000 н.
0000237718 00000 н.
0000237870 00000 п.
0000238021 00000 н.
0000238174 00000 н.
0000238327 00000 н.
0000238480 00000 н.
0000238633 00000 н.
0000238786 00000 н.
0000238938 00000 н.
0000239090 00000 н.
0000239242 00000 н.
0000239393 00000 п.
0000239544 00000 н.
0000239695 00000 н.
0000239847 00000 н.
0000239999 00000 н.
0000240152 00000 н.
0000240305 00000 н.
0000240459 00000 н.
0000240611 00000 н.
0000240764 00000 н.
0000240917 00000 н.
0000241070 00000 н.
0000241221 00000 н.
0000241373 00000 н.
0000241524 00000 н.
0000241676 00000 н.
0000241828 00000 н.
0000241980 00000 н.
0000242134 00000 н.
0000242286 00000 н.
0000242439 00000 н.
0000242592 00000 н.
0000242744 00000 н.
0000242897 00000 н.
0000243050 00000 н.
0000243203 00000 н.
0000243356 00000 н.
0000243507 00000 н.
0000243660 00000 н.
0000243814 00000 н.
0000243967 00000 н.
0000244120 00000 н.
0000244272 00000 н.
0000244425 00000 н.
0000244578 00000 н.
0000244731 00000 н.
0000244884 00000 н.
0000245037 00000 н.
0000245190 00000 н.
0000245343 00000 п.
0000245497 00000 н.
0000245648 00000 н.
0000245800 00000 н.
0000245954 00000 н.
0000246108 00000 н.
0000246262 00000 н.
0000246416 00000 н.
0000246570 00000 н.
0000246724 00000 н.
0000246878 00000 н.
0000247032 00000 н.
0000247186 00000 н.
0000247340 00000 н.
0000247494 00000 н.
0000247648 00000 н.
0000247802 00000 н.
0000247956 00000 н.
0000248109 00000 н.
0000248263 00000 н.
0000248416 00000 н.
0000248567 00000 н.
0000248721 00000 н.
0000248875 00000 н.
0000249029 00000 н.
0000249183 00000 н.
0000249337 00000 н.
0000249490 00000 н.
0000249643 00000 н.
0000249797 00000 н.
0000249951 00000 н.
0000250105 00000 н.
0000250259 00000 н.
0000250413 00000 н.
0000250567 00000 н.
0000250720 00000 н.
0000250874 00000 н.
0000251027 00000 н.
0000251181 00000 н.
0000251335 00000 н.
0000251489 00000 н.
0000251643 00000 н.
0000251796 00000 н.
0000252431 00000 н.
0000252481 00000 н.
0000252896 00000 н.
0000253344 00000 н.
0000253394 00000 н.
0000257909 00000 н.
0000258330 00000 н.
0000258380 00000 н.
0000258869 00000 н.
0000259163 00000 н.
0000259212 00000 н.
0000259600 00000 н.
0000260625 00000 н.
0000261387 00000 н.
0000261437 00000 н.
0000262235 00000 н.
0000263880 00000 н.
0000264955 00000 н.
0000265203 00000 н.
0000265252 00000 н.
0000265519 00000 п.
0000283111 00000 п.
0000283918 00000 н.
0000284725 00000 н.
0000285533 00000 н.
0000286341 00000 п.
0000287149 00000 н.
0000287957 00000 н.
0000288764 00000 н.
0000289571 00000 н.
00002 00000 н.