Бигуаниды механизм действия: (Galvus), , , , , , 50

БИГУАНИДЫ: ИНТЕРЕС ВОЗРОЖДАЕТСЯ | Рослякова Л.В., Аметов А.С.

Подбор адекватной комплексной терапии инсулиннезависимого сахарного диабета представляет определенные трудности в связи с гетерогенностью патогенеза данного типа заболевания.

В нашей стране бигуданиды не получили широкого распространения из-за некоторых осложнений при лечении, но в странах Запада занимают 25% рынка.
Частота развитий осложнений и лактацидоза, в частности, неодинакова. Так, метаморфин является наиболее безопасным препаратом группы бигуанидов.
В статье обсуждаются клинические преимущества применения метаморфина при лечении сахарного диабета.

To choose an adequate complex treatment regimen for non-insulin-dependent diabetes mellitus presents certain difficulties due to the heterogeneity of the pathogenesis of the disease. In our country, biguanides have not found wide application due to some complications of treatment, but they make up 25% of sales in Western countries. The incidence of complications and lactacidosis in particular varies. Thus, metamorphine is the most safe agent of the biguanide class.

The paper discusses the clinical benefits of metamorphine used in the treatment of diabetes mellitus.

Л.В. Рослякова, А.С. Аметов — кафедра эндокринологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

L.V. Roslyakova, A.S. Ametov — Department of Endocrinology, Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Moscow

Широкая распространенность инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), тяжесть связанных с ним метаболических и сосудистых осложнений, определяют приоритетное направление исследований, имеющих своей целью изучение патогенетических аспектов и поиск оптимальных методов лечения данного заболевания.

   Подбор адекватной комплексной терапии представляет определенные трудности, обусловленные гетерогенностью патогенеза сахарного диабета II типа.

   Лечебная тактика определяется целями достижения оптимального метаболического контроля и предотвращения сосудистых осложнений, направленными на устранение факторов риска.

   Традиционные гипогликемические средства при ИНСД включают в себя препараты сульфонилмочевины (ПСМ), ингибиторы a-глюкозидазы (акарбоза), инсулинотерапию в случае “вторичной неудачи” и бигуаниды.

   К сожалению, в нашей стране применение бигуанидов еще не получило достаточно широкого распространения (в связи с риском лактацидоза в результате усиления анаэробного гликолиза в стенке кишечника), в то время как в странах Европы, США и Канады они занимают более 25% рынка таблетированных сахароснижающих средств. Однако частота развития данного осложнения у разных препаратов неодинакова. Так, метформин – производное диметилбигуанидов – наиболее безопасный и часто применяемый препарат этой группы. По данным Gerald M.Reaven [1], уровень лактата после 3-месячного приёма метформина составил 1,23±0,09 ммоль/л против 0,95±0,08 ммоль/л, наблюдаемого до лечения. Согласно другому исследованию (H.G.Wahl и соавт.), уровень лактата изменился с 1,22±0,04 до 1,68±0,31 ммоль/л после приема метформина в дозе от 850 до 2250 мг в сутки в течение 10 нед. Таким образом, вероятность лактацидоза на фоне приёма метформина крайне мала (0 – 0,084 случая на 1000 пациентов в год). Этот риск повышается у больных с гипоксическими состояниями, тяжелой почечной, печеночной, сердечной недостаточностью и у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

   В настоящее время механизм сахароснижающего действия бигуанидов продолжают изучать. Актуальными являются исследования, направленные на изучение влияния метформина на инсулинорезистентность — одну из основных характеристик ИНСД. Показано, что метформин существенно не изменяет секрецию инсулина, однако, в присутствии последнего, усиливает периферическую утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканями. Повышение чувствительности тканей к инсулину как на периферии, так и на уровне печени (работы Rosas Y. и соавт., Мехико и H.G.Wahl, Германия), обусловлены усилением инсулин опосредованного перехода GluT4 транспортёров глюкозы в плазменные мембраны микросом, стимуляцией синтеза переносчиков типа GluT1 [2]. Кроме того, на уровне рецепторов препарат улучшает связывание инсулина, способствует увеличению числа рецепторов на поверхности клеток. Другими механизмами действия метформина являются снижение гастроинтестинальной абсорбции глюкозы, повышение анаэробного гликолиза, уменьшение продукции глюкозы печенью.

   Основными показаниями к применению бигуанидов при сахарном диабете II типа являются: избыточная масса тела, отсутствие эффекта монотерапии ПСМ, комбинированные режимы с ПСМ, акарбозой или инсулином в случае неудовлетворительного метаболического контроля.

   В качестве монотерапии метформин используется у больных с избыточной массой тела при небольшой длительности заболевания. Показано, что препарат способствует снижению массы тела и тощаковой инсулинемии без влияния на уровень лептина (Y.Folling и соавт., Норвегия). Метформин предпочтителен у больных с постпрандиальной гиперинсулинемией (A.N.Kamel и соавт.). Метформин также может применяться для профилактики сахарного диабета у лиц с нарушенной толерантностью к углеводам, ожирением, дислипидемиями (H.Khanina-Drozdov, Израиль). Данные, приведенные G. Reaven [1], указывают на положительную динамику липидного спектра плазмы на фоне терапии метформином: снижение триглицеридов за счет уменьшения содержания в плазме холестерина липопротеидов очень низкой плотности, общего холестерина, повышение липопротеидов высокой плотности. Особенно снижаются показатели постпрандиальной гипертриглицеридемии.

   Комбинация метформина с акарбозой улучшает показатели постпрандиальной гликемии, способствует большей потере массы тела у тучных больных, позволяет использовать небольшие дозы метформина, что снижает риск развития лактацидоза.

   Согласно исследованиям G.Perriello (Италия), J.Robinson (Великобритания), A.Chaudhuri (США) метформин является эффективным дополнением инсулинотерапии у больных сахарным диабетом II типа. Благодаря уменьшению высвобождения глюкозы из печени, достигается оптимальный гликемический контроль. Кроме того, метформин способствует снижению дозы вводимого инсулина, предотвращает повышение массы тела у больных с нормальной массой тела и снижает ее при избытке, что является важным моментом уменьшения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Работы по применению метформина при сахарном диабете I типа (Z.Ruzavy и соавт., Чехия) свидетельствуют о снижении частоты гипогликемий, уменьшении дозы экзогенного инсулина на 22%.

   Сочетание метформина с ПСМ – единственный шанс отсрочить инсулинотерапию у пациентов со вторичной резистентностью к ПСМ. Такой режим терапии вызывает снижение базальной гликемии на 20 – 40 %, что обусловлено различными механизмами действия препаратов. Одновременно происходит снижение атерогенности липидного спектра плазмы, что играет важную роль в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и поздних осложнений диабета.

   Метформин хорошо переносится, практически не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде.

   Учитывая сказанное, метформин может широко применяться для лечения сахарного диабета и способен занять достойное место в арсенале современных сахароснижающих средств.  

Литература:

   1. “Diabetologia”.1997;40:1.

   2. Жан Жирар “ИНСД и перенос глюкозы в клетках”, Glucoscope, 1995.

   3. Gerald M. Reaven “Effect of Metformin on various aspects of Glucose, Insulin and Lipid Metabolism in patients with NYDDM with varying degrees of Hyperglycemia”, Diabetes / Metabolism Reviews, 1995.   

.

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Современные аспекты фармакотерапии сахарного диабета 2 типа — фокус на ингибиторы ДПП-4 | Скворцов

Сахарный диабет – заболевание эндокринной системы, обусловленное абсолютной и/или относительной инсулиновой недостаточностью. Под абсолютной инсулиновой недостаточностью понимается сниженная секреция инсулина, под относительной – потеря, в той или иной степени, чувствительности инсулинзависимых тканей к биологическому действию инсулина.

Таблица 1. Отличия между СД 1 и 2 типов

Диагностика СД

Согласно критериям ВОЗ, диагноз сахарного диабета устанавливается по оральному тесте толерантности к глюкозе (ОГТТ, ТТГ), когда прием натощак 75 г глюкозы вызывает гипергликемию через 2 часа более 11,1 ммоль/л.

Если в ОГТТ гликемия натощак не превышает 6,7 ммоль/л, через 2 часа после приема глюкозы выше 7,8, но не более 11,1 ммоль/л, такое состояние называют нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). При этом толерантность к глюкозе может восстановиться или остаться нарушенной на неопределенно долгое время.

Используются тест-полоски для определения гликемии в капиллярной крови, которые, реагируя с кровью, изменяют свой цвет в зависимости от уровня гликемии.

В последние 15-20 лет стали широко использоваться портативные аппараты-глюкометры для определения гликемии в домашних условиях («Сателлит», «Эсприт», «Аккучек» и др.)

Глюкозурия в норме отсутствует и определяется с помощью специальных тест-полосок с нанесенной на них глюкозоксидазой; полоска меняет цвет в зависимости от уровня глюкозы в моче. При этом у больных диабетом с ХПН глюкозурия может отсутствовать даже на фоне высокой гипергликемии.

Гликозилированный гемоглобин (гликированный гемоглобин, HbA1c), т.е. гемоглобин, необратимо связанный с глюкозой, отражает степень компенсации СД диабета за последние 8-12 недель. В норме его уровень составляет 5-8%, а его повышение, например, более 10% указывает на плохую компенсацию диабета в последнее время.

Проблемы фармакотерапии СД 2 типа  

Используют диетотерапию, пероральные сахароснижающие препараты, на конечных этапах при развитии инсулинпотребности – инсулин.

Основные принципы диеты: индивидуальный подбор суточной калорийности; исключение легкоусвояемых углеводов; дробное питание с равномерным распределением калорий и углеводов. Пищу принимают 4-5 раз в день, что содействует лучшему её усвоению при минимальной гипергликемии и глюкозурии.

Набор продуктов составляют по таблицам с учётом содержания хлебных единиц (ХЕ, 1 ХЕ приблизительно соответствует 1,5 вводимых ЕД инсулина). Целесообразно включать в рацион питания продукты, богатые пищевыми волокнами. Содержание в пище поваренной соли не должно превышать 10 г/сут ввиду склонности больных СД к артериальной гипертензии, сосудистым и почечным поражениям.

Пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) подразделяются на группы по способу их воздействия на патогенез сахарного диабета. Исходя из этого, выделяют:

1. Препараты, снижающие резистентность тканей к инсулину (инсулинсенситайзеры). Они понижают образование глюкозы в печени, усиливают утилизацию глюкозы тканями. К данной группе относятся бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (росиглитазон, пиоглитазон).
2. Препараты, подавляющие всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В эту группу входят ингибиторы альфа-глюкозидазы.
3. Препараты, усиливающие секрецию инсулина. Они стимулируют синтез и выделение инсулина β-клетками поджелудочной железы (секретагоги, секретогены). К ним относятся препараты сульфонилмочевины и несульфонилмочевинные глиниды (натеглинид, репаглинид) [1-3].

Бигуаниды являются производными гуанидина и усиливают поглощение глюкозы скелетными мышцами, стимулируют продукцию лактата в мышцах и/или органах брюшной полости и поэтому у части больных, получающих бигуаниды, повышен уровень лактата. Молочнокислый ацидоз часто наблюдался на фоне приёма фенформина и буформина, которые поэтому были сняты с производства.

На сегодня только метформин используется в клинической практике. Поскольку метформин снижает аппетит и не стимулирует гиперинсулинемию, его применение наиболее оправдано при СД у тучных, облегчая таким больным соблюдение диеты и способствуя снижению массы тела. Метформин также улучшает липидный обмен, снижая уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Главным эффектом метформина является повышение чувствительности тканей к инсулину, подавление продукции глюкозы печенью, снижение гликемии натощак, замедление всасывания глюкозы в ЖКТ. Существуют и дополнительные эффекты этого препарата, он положительно влияет на жировой обмен, свёртываемость крови и АД.

Лечение начинают с минимальных доз – 0,25-0,5 г утром, в дальнейшем дозу можно увеличить до 0,5-0,75 г на прием, назначая препарат 3 раза в день. Лечение бигуанидами необходимо сразу отменить, когда у больного остро развивается заболевание почек, печени или сердечно-легочная недостаточность.

Ингибиторы α-глюкозидазы – средства, которые конкурируют с пищевыми углеводами за связывающие центры ферментов ЖКТ, участвующих в расщеплении и всасывании углеводов, то есть являются конкурентными ингибиторами.

Под действием акарбозы количество поглощаемых углеводов не уменьшается, но их всасывание значительно замедляется, тем самым предотвращая резкое повышение сахара крови после еды. При этом препарат практически не расщепляется и не всасывается в кровь.

Акарбоза не стимулирует секрецию инсулина из β–клеток поджелудочной железы, поэтому не приводит к гиперинсулинемии, не вызывает гипогликемии. За­мед­ление всасывания глюкозы в кровь под влиянием данного препарата облегчает функционирование поджелудочной железы и предохраняет ее от истощения.

Сульфаниламидные препараты являются производными сульфонилмочевины. Их сахароснижающее действие обусловлено стимулирующим влиянием на β-клетки поджелудочной железы, повышением чувствительности к инсулину инсулинзависимых тканей путём воздействия на рецепторы к инсулину, увеличением синтеза и накопления гликогена, снижением глюконеогенеза. Препараты оказывают также антилиполитическое действие.

Глибенкламид, таблетки по 5 мг – один из сильных и часто используемых сульфаниламидов. Назначается, как правило, два раза в день, утром и вечером. Современная фармацевтическая форма – микронизированный Манинил по 1,75 и 3,5 мг, он лучше переносится и более мощно действует.

Глипизид (диабенез, минидиаб), таблетки по 5 мг. Подобно глибенкламиду, длительность его действия достигает 10 часов, и потому он обычно назначается два раза в день.

Гликлазид, таблетки по 80 мг – его фармакокинетические параметры находятся между параметрами глибенкламида и глипизида. Обычно назначается два раза в день, сейчас имеется гликлазид МВ (модифицированного высвобождения), его принимают по 30 мг 1 раз в день.

Гликвидон, таблетки по 30 и 60 мг. Препарат метаболизируется печенью полностью до неактивной формы, поэтому может применяться при хронической почечной недостаточности. Его приём не сопровождается развитием тяжёлой гипогликемии, и поэтому он особенно показан пожилым больным.

К современным сульфаниламидам 3 поколения относится глимепирид, таблетки по 1, 2, 3, 4 мг. Обладает мощным продленным гипогликемизирующим действием, близким к Манинилу. Применяется 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 6 мг.

Показано потенцирование эффектов сульфаниламидов при сочетании их с бигуанидами. Выпускаются их комбинированные препараты под названиями Глибомет и Глюкованс [1-3].

Глиниды – это прандиальные регуляторы, короткодействующие препараты, реализующие свои сахароснижающие свойства путем острой стимуляции секреции инсулина, что позволяет эффективно контролировать уровень гликемии после еды.

Механизм их действия заключается в закрытии АТФ–чувствительных К+ каналов в клетках поджелудочной железы, что способствует деполяризации и открытию Са++ каналов, в связи с чем увеличивается поступление кальция в β-клетки, что, в свою очередь, приводит к секреции инсулина.

Действие глинидов сопоставимо по силе действия с Манинилом, но реализуют данный эффект эти группы препаратов через различные места связывания на поверхности β-клетки.

Репаглинид быстро снижает уровень глюкозы в крови путём стимуляции высвобождения инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Механизм действия связан со способностью препарата закрывать АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток за счёт воздействия на специфические рецепторы, что приводит к деполяризации клеток и открытию кальциевых каналов. В результате повышенный приток кальция индуцирует секрецию инсулина β-клетками.

Секреция инсулина, стимулируемая репаглинидом и натеглинидом, приводит к эффективному снижению пиков концентрации глюкозы в постпрандиальном периоде. Они обладают быстрым и кратковременным эффектом на секрецию инсулина, благодаря чему предупреждают резкое повышение гликемии после еды. При пропуске приёма пищи эти препараты не применяются [1-3].

К относительно новой группе относятся инкретиномиметики (агонисты рецепторов глюкагоноподобного полипептида–1).

Регуляция уровня глюкозы в крови, помимо инсулина и глюкагона, зависит от гормонов инкретинов, вырабатываемых в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц обусловлено именно эффектом инкретинов.

Основными представителями инкретинов являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГПП-1. Инкретины могут снижать уровень гликемии и за счет неинсулиновых механизмов путём замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. При СД 2 типа содержание инкретинов и их эффект снижены, а уровень глюкозы в крови повышен. Способность ГПП-1 вызывать улучшение показателей гликемического контроля представляет интерес в плане лечения СД 2 типа [1, 2].

ГПП-1 обладает множественным влиянием на эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальным действием является потенцирование глюкозозависимой секреции инсулина. Увеличенные уровни внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) стимулируют рецепторы ГПП-1 (рГПП-1), что приводит к экзоцитозу инсулиновых гранул из β-клеток. Повышение уровня цАМФ, таким образом, является первичным медиатором ГПП-1 индуцированной секреции инсулина. ГПП-1 усиливает транскрипцию гена инсулина, биосинтез инсулина и способствует β-клеточной пролиферации через активацию рГПП-1. ГПП-1 также потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина при помощи внутриклеточных путей.

Улучшение гликемии после назначения ГПП-1 может быть результатом восстановления нормальной функции β-клеток. ГПП-1 обладает дополнительным сахароснижающим эффектом, не связанным с влиянием на панкреас и желудок. В печени ГПП-1 ингибирует продукцию глюкозы и способствует усвоению глюкозы жировой и мышечной тканью, но эти эффекты вторичны по отношению к регуляции секреции инсулина и глюкагона [2, 3].

Увеличение массы β-клеток и уменьшение их апоптоза является ценным качеством ГПП-1 и представляет особый интерес для лечения СД 2 типа, т.к. основным патофизиологическим механизмом является именно прогрессирующая бета-клеточная дисфункция.

К инкретиномиметикам, используемым в терапии СД 2 типа, относятся 2 класса препаратов: агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы ДПП-4, разрушающей ГПП-1 (ситаглиптин, вилдаглиптин).

Эксенатид (Баета) был выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster. При подкожном введении эксенатида пик его концентрации в плазме достигается через 2-3 часа, а период полужизни равен 2-6 часам. Это позволяет проводить терапию в виде двух подкожных инъекций в день перед завтраком и ужином. Создан Эксенатид ЛАР, вводимый 1 раз в неделю. Разработанные препараты ГПП-1 не имеют пероральных форм и требуют обязательного подкожного введения.

Этого недостатка лишены препараты из группы ингибиторов ДПП-4. Препараты этой группы за счёт подавления активности ДПП-4 повышают концентрацию инкретинов (в первую очередь, ГПП-1), которые секретируются в кишечнике в течение суток в ответ на приём пищи. При нормальном и повышенном уровне глюкозы крови инкретины способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина и снижают секрецию глюкагона, что нормализует гликемию. При низком уровне сахара крови действие инкретинов на выработку инсулина и глюкагона отсутствует. Препараты выпускаются в таблетированной форме, назначаются 1-2 раза в день, что повышает комплаенс пациентов [2, 3].

К числу ингибиторов ДПП-4 относится вилдаглиптин (Галвус, фирма Новартис), рекомендованный FDA (США) и ЕС для лечения СД 2-го типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином, тиазолидиндионами и производными сульфанилмочевины. Ингибиторы ДПП-4 не назначают при нарушении функции печени, беременности, лактации и больным моложе 18 лет. Обычная доза Галвуса составляет 50 мг 1-2 раза в сутки [2, 3].

Перспективной представляется комбинация ингибиторов ДПП-4 и метформина, что позволяет воздействовать на основные патогенетические механизмы СД 2-го типа – инсулинорезистентность, секреторный ответ β-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью.

В ходе международных клинических исследований с участием свыше 22 тыс. больных сахарным диабетом 2 типа и нарушенной толерантностью к глюкозе показана эффективность вилдаглиптина (Галвуса) при применении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Одним из основных преимуществ этих препаратов является возможность их применения в группах пожилых пациентов, пациентов с гипертензией и нарушением почечной функции средней тяжести, пациентов группы сердечно-сосудистого риска. Вилдаглиптин можно комбинировать с любым сахароснижающим препаратом, в том числе и с инсулином [2, 3, 9].

Dejager S. и соавт. (2007 г.) изучали эффективность препарата в ходе плацебо-контролируемого исследования длительностью 24 недели с участием 632 пациентов. После рандомизации в основной группе больные получали вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сутки либо по 50–100 мг однократно. По сравнению с исходными данными показатели HbA1c снизились соответственно на 0,7±0,1%; 0,8±0,2% и 0,9±0,1%.

Кроме того, в основной группе отмечено снижение массы тела соответственно на –1,8, – 0,3 и – 0,8 кг; на фоне плацебо масса тела снизилась на 1,4 кг [5].

Исследование, проведенное Shweizer A. и соавт., показало, что при старте медикаментозной терапии назначение препарата Галвус в сравнении с метформином обеспечивает достоверное, клинически значимое и дозозависимое снижение уровня HbA1c на 1,1% при дозе 50 мг 2 раза в сутки. При этом существенно снизилась частота желудочно-ки­шечных побочных явлений в группе терапии вилдаглиптином в сравнении с терапией метформином оказалась значительно менее выраженной. Масса тела у пациентов обеих групп оставалась стабильной с тенденцией к снижению. Таким образом, вилдаглиптин является альтернативой метформину при старте терапии диабета [9].

В исследовании Rosenstock J. с соавт. было показано, что вилдаглиптин является и альтернативой тиазолидиндионам при старте терапии сахарного диабета. Галвус обеспечил аналогичное снижение уровня HbA1c, как и росиглитазон, на 0,9%. При этом через 24 недели разница в динамике массы тела на терапии росиглитазоном и вилдаглиптином составила 2,8 кг, с повышением массы тела в среднем на 1,6-1,7 кг в группе терапии роси­глитазоном и снижением на 0,3-1,1 кг в группе терапии вилдаглиптином. Кроме того, терапия вилдаглиптином не связана с развитием отёков и остеопороза, и её можно назначать пациентам из группы сердечно-сосудистого риска. Таким образом, Галвус является альтернативой тиазолидиндионам при старте и продолжении терапии сахарного диабета 2 типа [9].

В клинических исследованиях вилдаглиптин был эффективен и хорошо переносился пациентами с сахарным диабетом 2 типа, находящимися на терапии препаратами сульфонилмочевины. Комбинированная терапия вилдаглиптином и глимепиридом приводила к снижению уровня HbA1с на 0,7±0,1% по сравнению с монотерапией глимепиридом. Помимо этого, на фоне данной комбинированной терапии не зафиксировано повышения массы тела у пациентов, что также ассоциировалось с минимальным риском развития эпизодов гипогликемии [6].

Fonseca V. и соавт. изучали эффективность добавления вилдаглиптина (50 мг в сутки) к инсулину (средняя суточная доза составляла 82 ЕД.) у 256 больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (исходно уровень гликированного гемоглобина в среднем составлял 8,4%) в течение 24-х недель. К концу наблюдения значения уровня гликированного гемоглобина в основной группе снизились на 0,5%, в группе контроля (инсулин в сочетании с плацебо) – всего на 0,2%. Эпизоды гипогликемии регистрировались существенно реже в основной группе, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности a-клеток поджелудочной железы к глюкозе [4, 5]. 

Имеется ряд статей, в которых доказана целесообразность сочетанной терапии вилдаглиптина с метформином. Вилдаглиптин в комбинации с метформином оказывает синергичное влияние на синтез и активность ГПП–1 [7, 8], обеспечивает эффективный гликемический контроль без риска развития гипогликемий и повышения массы тела.

Нужно отметить, что при комбинированном на­значении вилдаглиптина и метформина побочные эффекты со стороны ЖКТ наблюдались гораздо реже, чем на фоне монотерапии метформином [7].

Преимущества комбинированной те­рапии вилдаглиптином и метформином предопределили необходимость создания фиксированной комбинации этих препаратов. В странах Евросоюза вилдаглиптин/метформин (Eucreas) используется с 2007 г., в Российской Федерации препарат ГалвусМет зарегистрирован в марте 2009 г. Препараты Галвус и ГалвусМет уже широко используются более чем в 50 странах мира [2, 3].

В 2007 году Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация изучения диабета (EASD) совместно разработали основанный на доказательствах консенсусный алгоритм по лечению сахарного диабета типа 2. Целью создания данного алгоритма было облегчение для практического врача выбора оптимальных режимов лечения из постоянно расширяющегося списка сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета типа 2. Новая редакция консенсусного алгоритма включает и недавно полученные доказательства преимуществ и недостатков использования тиазолидиндионов, а также определяет ингибиторов ДПП-4, которые сравнительно недавно были включены в список препаратов, рекомендованных для лечения диабета типа 2 [2, 3, 9].

Новые данные предполагают, что использование пиоглитазона и, в особенности, росиглитазона несёт с собой потенциальные риски, что может привести к увеличению частоты инфарктов миокарда. По этой причине, в уточнённых рекомендациях говорится о более осторожном применении тиазолидиндионов, в особенности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или с высоким риском ее возникновения.

Предварительный анализ результатов исследования RECORD показал увеличение риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) при применении росиглитазона ((HR, 2.15; 95% CI, 1.30 – 3.57), однако значимое влияние на частоту инфарктов миокарда отсутствовало (HR, 1.17; 95% CI, 0.75 – 1.82).

Как росиглитазон, так и пиоглитазон были ассоциированы с увеличением риска переломов, особенно у женщин. Главным образом это касается дистальных отделов конечностей (предплечье, кисть, запястье, стопа, кости голени) [2, 3, 9].

Авторы рекомендаций приходят к заключению о том, что свидетельства о повышении риска ХСН или переломов при использовании тиазолидиндионов недостаточны для того, чтобы отказаться от их использования, и в алгоритме они являются возможными препаратами второй линии, поскольку вызывают гипогликемии намного реже, чем другие препараты второй линии.

Обновлённые рекомендации в целом сохраняют принципы и подходы оригинального алгоритма, включая необходимость жёсткого контроля гликемии в пределах нормальных значений или настолько близко к ним, насколько это возможно без ущерба для безопасности лечения; начало интенсивной модификации образа жизни и назначение метформина с момента постановки диагноза; быстрое добавление других препаратов и изменение режимов лечения в случае, если целевые уровни гликемии не достигнуты; и добавление инсулина у пациентов, не достигающих целевых уровней HbA1c [2, 3, 9].

В оригинальном консенсусном алгоритме предполагалось назначение глитазонов, инсулина или препаратов сульфонилмочевины, если изменение образа жизни и метформин не позволяли достичь целевого уровня HbA1c.

Пересмотренный алгоритм в качестве возможной опции включает также и ингибитор дипептидилпептидазы-4. При его применении ожидаемое снижение уровня HbA1c составляет 0,5-0,8%. Преимущества ингибитора ДПП-4 заключаются в отсутствии влияния на массу тела, недостатки – дороговизна и ограниченный клинический опыт применения [2, 3, 9].

Поскольку прогрессирование сахарного диабета 2 типа характеризуется развитием инсулинпотребности, проводится терапия инсулином. Своевременно начатая и адекватная инсулинотерапия позволяет в 75-90% случаев добиться временной ремиссии (т.н. «медовый месяц»), а в дальнейшем стабилизировать течение болезни и отсрочить развитие осложнений [1-3].

Существуют разные режимы инъекций инсулина, наиболее приемлемыми являются два из них:

Инсулин короткого действия (Актрапид, Хумулин Р, Инсуман Рапид) перед основными приёмами пищи и инсулин средней длительности действия (Монотард, Протафан, Хумулин НПХ, Инсуман Базал) перед завтраком и перед сном.

Суточную дозу инсулина короткого действия (ИКД) распределяют так: 40% вводят перед завтраком, 30% перед обедом и 30% перед ужином. Общая суточная доза инсулина примерно равна 0,6-1,0 ЕД./кг, а соотношение количества ИКД и инсулина продолжительного действия (ИПД) составляет 25% и 75% соответственно. Под контролем гликемии натощак (6.00) следует корректировать дозу ИПД, введенного перед сном, по уровню гликемии перед обедом (13.00) корректируют дозу инсулина ИПД, введённого перед завтраком. Доза ИКД корректируется под контролем постпрандиальной гликемии [1- 3].

Инъекции инсулина короткого действия можно делать многократно с помощью шприца-ручки типа «Новопен», который имеет атравматичную иглу и заправляется инсулиновыми патронами-картриджами типа «Пенфилл». Инсулин набирают нажатием специальной кнопки на колпачке шприца-ручки (при 1 нажатии набирается 2 ME инсулина).

Разработаны системы, снабженные таймерами для контроля последней введённой дозы и времени с момента инъекции («Инново», фирмы Ново Нордиск). Получены аналоги инсулина короткого действия с более быстрым достижением пика эффективности и более короткой продолжительностью эффекта (Аспарт, Лизпро, Новорапид) для лучшего контроля за гликемией после еды и снижения частоты гипогликемии в ночные часы [2, 3].

Ряду фирм удалось создать формы инсулина в виде мелкодисперсных частиц, вводимых в дыхательные пути с помощью специальных ингаляторов и адсорбируемых в тканях лёгких. Первый такой препарат (Exubera) разрешён к применению в США в 2006 г. Фармакокинетика ингаляционного инсулина близка к быстродействующим аналогам инсулина (начало действия – через 10-20 мин, пик – через 2 часа). Применяется перед основными приёмами пищи в комбинации с инсулином продлённого действия или с метформином, тиазолидиндионом (возможно у части больных с СД 2 типа).

Преимуществами такой формы введения инсулина являются: решение проблемы страха инъекций и фармакокинетика – лучшая, чем у обычного ИКД (близок к короткодействующим аналогам, таким как Аспарт и Лизпро). [1, 2, 3]

В числе возможных путей излечения диабета можно назвать следующие:

• Трансплантация поджелудочной железы или β-клеток. Такая операция успешна лишь в том случае, если пациент пожизненно принимает иммуносупрессанты, препятствующие реакции отторжения. По сравнению с общепринятым лечением трансплантация не увеличивает продолжительность жизни, но повышает её качество, сводит к нулю вероятность гипогликемий. Она считается оправданной у пациентов с сахарным диабетом, которым уже проведена пересадка почки при диабетической нефропатии. Трансплантация β-клеток технически проще и безопаснее, чем пересадка всей железы.
• «Искусственная β-клетка». Разрабатываемое устройство напоминает дозатор инсулина (инсулиновую помпу), но, в отличие от последнего, имеет систему обратной связи. Снабжено подкожным (или внутривенным) сенсором глюкозы и процессором, который регулирует подачу инсулина в зависимости от гликемии [1, 2].

Метформин — лекарство от всего? Да, но нет

Мы  очень любим метформин и рассказываем о нём при любом удобном случае. Сегодня он подавляет рост раковых клеток, завтра — борется с воспалением, послезавтра — помогает похудеть, а на следующей неделе и вовсе продлевает жизнь. У читателей могло сложиться впечатление, что это лекарство побеждает любые болезни. К сожалению, это не совсем так и почти к каждой хорошей новости прилагается «да, но». Так что мы решили снова написать про метформин — на этот раз большой текст, который пояснит тем, кто всё пропустил, откуда взялся этот препарат, что им лечат и насколько успешно.

История

Всё началось с травы. Козлятник лекарственный, он же козья рута, он же итальянский хорёк, он же, по-научному, Galéga officinális — многолетнее травянистое растение. В средневековой Европе им лечили частое мочеиспускание — один из симптомов диабета — и некоторые другие болезни. Как давно козлятник используют в народной медицине, сказать сложно, но известно, что знаменитый английский эскулап Николас Калпепер (Nicholas Culpeper) упоминал о нём ещё в 1652 году в книге «Английский врач».

В конце XIX века учёные вплотную занялись козлятником и выяснили, что он содержит большие количества гуанидина (это бесцветное кристаллическое вещество впервые синтезировали в 1861 году). В 1918 году в ходе опытов на кроликах учёные показали, что гуанидин снижает уровень глюкозы в крови. Но соединение оказалось слишком токсичным, и лечить людей им было нельзя, поэтому учёные начали экспериментировать с производными гуанидина. В 1922 году Эмиль Альфонс Вернер (Emil Alphonse Werner) и Джеймс Белл (James Bell) в процессе синтеза N, N-диметилгуанидина получили диметилбигуанидин, известный нам как метформин, а семь лет спустя немецкий учёный Карл Слотта (Karl Slotta) протестировал его на животных. Были и другие препараты на основе гуанидина — галегин (изоамилен-дигуанидин), бигуаниды Синталин A и B. Синталины даже какое-то время использовали в клиническое практике, но после того, как началось промышленное производство инсулина (в 1923 году компания Eli Lilly and Company начала продавать его под названием «Илетин»), о производных гуанидина подзабыли.

В 1949 году метформин попал в руки филиппинского инфекциониста Эусебио Гарсия (Eusebio Garcia). Он называл вещество «флумамином» (flumamine) и лечил им грипп и малярию. Год спустя в статье Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug (Флумамин: новый синтетический обезболивающий и противопростудный препарат) Гарсия рассказал, что одна-единственная инъекция лекарства облегчила головную боль тридцати пациентов и полностью вылечила их за 24 часа. Точного механизма действия врач не знал, и предположил, что флумамин снижает концентрацию сахара в крови, но никаких доказательств не предоставил.

Этих спекуляций хватило, чтобы заинтересовать другого медика — француза Жана Стерна (Jean Sterne), специалиста по диабетологии. Он провёл эксперименты на собаках, крысах и кроликах и обнаружил, что полугодовое лечение не отразилось ни на их развитии, ни на функции печени. Даже при вскрытии не удалось обнаружить никаких аномалий. Стерн провёл клинические испытания на людях, обозвал препарат «глюкофагом» («пожирателем сахара», по аналогии с бактериофагом) и начал лечить им диабетиков.

Французский врач Жан Стерн и госпиталь, в котором он изучал свойства метформина.

У метформина почти сразу появились конкуренты — более мощные феноформин и буформин. Но эти препараты вызывали лактатацидоз — опасное состояние, которое сопровождается угнетением ЦНС, нарушением дыхания, функций сердечно-сосудистой системы и мочевыделения. Поэтому к концу 70-х ими перестали пользоваться в большинстве стран. И вот тогда метформин стал основной альтернативой инсулину. В конце 50-х его продавали во Франции и в Великобритании, в 70-х — в Канаде, а на американский рынок он попал только после одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) в 1994 году. Там он довольно быстро стал «бестселлером»

Что мы знаем о метформине

Сейчас метформин считается «препаратом первой линии» для лечения диабета 2 типа. Основное его преимущество в том, что он практически не вызывает гипогликемии, это отличает его от инсулина и другого класса сахароснижающих средств — производных сульфонилмочевины. Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения её образования в печени, в то время как препараты сульфонилмочевины увеличивают выделение инсулина из бета-клеток в поджелудочной железе. Кроме того, он не способствует набору веса. Побочные эффекты у него, конечно, тоже есть, неприятные, но не смертельные: самые распространённые — желудочно-кишечные расстройства, в частности — тошнота, рвота, метеоризм и диарея. А снижение аппетита даже полезно.

Многое из того, что нам известно о влиянии метформина на здоровье, мы знаем благодаря клиническим исследованиям. Этот препарат изначально разрабатывали для снижения сахара в крови, и изучали его, конечно, прежде всего, в контексте диабета. Для того чтобы говорить о преимуществах и недостатках метформина, нужно хотя бы немного рассказать о том, как медики добывали эти сведения  — иначе история превратится в «учёные доказали». Вот некоторые из самых значимых клинических испытаний, посвящённых диабету 2 типа:

— The University Group Diabetes Program, UGDP (Диабетическая программа университетской группы)

— United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS (Британское проспективное исследование диабета)

— Diabetes Prevention Program, DPP (Программа по профилактике диабета)

UGDP было первым рандомизированным клиническим испытанием, посвящённым диабету. В нём приняли участие 1027 человек, исследование длилось 21 год, с 1960 по 1981, а первые результаты были опубликованы в 1970 году. Учёные хотели узнать, какое лекарство эффективнее всего предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Клиническое испытание подверглось ожесточённой критике, в том числе из-за ошибок при рандомизации. Однако FDA не нашло оснований не доверять его выводам. Метформин участники не принимали, но UGDP объявило неэффективным другое лекарство того же класса — фенформин, и в результате лекарство «по аналогии» не одобрили для применения в США. Именно благодаря UGDP выход лекарства на рынок этой страны отложили на много лет.

UKPDS стало самым крупным на тот момент клиническим исследованием  — оно включало 5102 больных диабетом второго типа. Испытание длилось 20 лет, с 1977 по 1997 годы. UKPDS должно было ответить на вопрос: может ли интенсивный контроль уровня глюкозы в крови предотвратить развитие осложнений, и какое лекарство подходит для этого лучше всего? Участники принимали препараты сульфонилмочевины первого поколения, инсулин или соблюдали диету. После публикации результатов, медики стали чаще рекомендовать метформин.

В DPP приняли участие 3 234 человек. Целью исследования было найти самый эффективный способ профилактики диабета 2 типа у людей с предиабетом. Для этого одной группе предлагали диету, упражнения и изменение образа жизни, другой — метформин, а третьей — плацебо. После клинического испытания провели ещё одно — Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS или, по-русски, «Программа по профилактике диабета: исследование последствий». Медики изучили состояние здоровья участников DPP спустя 15 лет.

В ходе UKPDS метформин получали только пациенты с лишним весом. Результаты показали, что лекарство снижает риск смерти от осложнений диабета на 42% и смертность от всех причин — на 36%. Хороший результат, но он не так впечатляет, если учесть, что лекарство сравнивали с обыкновенной диетой. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов на метформине, инсулине и препаратах сульфонилмочевины практически не отличался. В паре с производными мочевины лекарство даже увеличивало смертность. Зато, в отличие от остальных средств, метформин не способствовал набору веса и реже вызывал гипогликемию. Поэтому учёные предложили ни много ни мало назначить метформин препаратом первой линии при лечении больных с ожирением. Это и положило начало его популярности.

DPP/DPPOS показали, что приём метформина может снизить риск развития диабета у людей с предиабетом на 31%. Но лучше всё-таки изменить образ жизни — в таком случае заболеваемость снижается на 58%. Старая добрая физкультура и диета оказались почти в 2 раза эффективнее. Зато у лекарства обнаружилось другое преимущество — метформин помогал сбросить вес. Люди с предиабетом, принимавшие препарат, в среднем теряли около двух килограммов. Эффект сохранялся всё время, пока участники исследования пили таблетки, при этом лекарство хорошо переносилось.

Конечно, были и другие исследования метформина и даже метаанализы этих исследований. Однако о преимуществах и недостатках этого препарата мы знаем ещё не всё. Например, учёные до сих пор пытаются разобраться, как метформин влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертность — данные на этот счёт противоречивы. Обзор 30 работ от 2011 года показал, что лекарство от диабета не приносит сердцу ни существенного вреда, ни весомой пользы, и выглядит молодцом только по сравнению с плацебо или полным отсутствием лечения. Статья от 2016 года, в которой анализировали 300 исследований, говорит, что отношении смертности и сердечно-сосудистых заболеваний между девятью классами сахароснижающих средств вообще нет разницы. Однако авторы анализа признают, что в отобранных статьях был высок риск предвзятости — больше, чем в половине публикаций информация подавалась избирательно, а в работе над ними участвовали спонсоры. С другой стороны, свежее исследование на основе 17 публикаций показывает, что у пациентов с хронической болезнью почек, застойной сердечной недостаточностью и хронической печёночной недостаточностью метформин смертность всё-таки снижает.

Новое применение

В России и США метформин одобрен только для лечения диабета 2 типа, но им пытаются лечить и другие заболевания. И чем больше становится известно о механизмах действия и влиянии препарата на организм, тем активнее ему ищут новое применение.

О том, что приём метформина сопровождается снижением веса, известно давно. DDP и DDPOS не открыли врачам глаза, а только подтвердили предыдущие наблюдения. Поэтому медики попробовали лечить метформином здоровых людей с ожирением. Одно из первых таких исследований вышло в 1970 году в журнале Lancet. Учёные сравнивали эффективность метформина и фенфлурамина на примере 34 женщин в возрасте 22— 59 лет. После 8 недель терапии они пришли к выводу, что фенфлурамин работает лучше, да и побочных эффектов у него меньше.

Работы от 1998 и 2001 года реабилитировали сахароснижающий препарат и показали, что он снижает вес и у недиабетиков, но позже вышел метаанализ, который поставил эти результаты под сомнение. Учёные отобрали 57 исследований и 48 из них исключили, потому что они не соответствовали стандартам проведения клинических испытаний. Осталось всего 9 — и после анализа стало ясно, что данных об эффективности метформина недостаточно. Спустя 3 года вышел ещё один обзор и подтвердил результаты предыдущего. Метформин, вроде бы, снижал вес на 3—9 килограммов, но выборка таких исследований была маленькой, продолжительность — короткой, а дизайн — «слабым». К тому же участники помимо приёма лекарства занимались физкультурой — попробуй разберись, что именно помогло им похудеть. Несколько более длительных испытаний, лишённые этих недостатков, показали только незначительное снижение веса.

Четыре года назад опубликовали результаты, пожалуй, самого масштабного клинического исследования, посвящённого лечению ожирения у недиабетиков. Если в предыдущих работах речь шла о трёх-четырёх десятках человек, то теперь добровольцев было 200. 20% вообще не смогли сбросить вес, а 9 человек его набрали. Оставшиеся участники исследования теряли, в среднем, 5% массы тела, и больше всего препарат помогал людям с нарушением восприимчивости к инсулину. Но и в это исследование вкрался методологический подвох: не было рандомизации контрольной группы.

Детей и подростков с лишним весом метформином тоже лечат, но не особенно успешно. В 2016 году Кокрейн (Cochrane) — международная НКО, которая изучает эффективность технологий здравоохранения — представила систематический обзор и показала, что не только метформин, но и остальные лекарства у этой категории населения неэффективны. Да и качество доступных данных ожидает желать лучшего. В общем, медики признают, что рекомендовать диабетический препарат для лечения ожирения и детям, и взрослым пока рано. Проблему по-прежнему решают, в основном, диетой и физкультурой.

Другое применение метформина — лечение синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ — это состояние, при котором у женщин повышается уровень мужских гормонов (андрогенов), нарушается работа яичников и сбивается менструальный цикл. В результате овуляции не происходит, и забеременеть становится сложно (хотя и не всегда невозможно). У многих больных начинается избыточный рост волос на лице и теле, появляется акне, а примерно половина набирает лишний вес. До конца разобраться в причинах СПКЯ не удалось, и вылечить его раз и навсегда не получается. Но уже известно, что болезнь связана с нечувствительностью тканей к инсулину, а у женщин с этим синдромом повышен риск развития диабета 2 типа. Метформин, который борется с инсулинорезистентностью, здесь как будто кстати.

Но не всё так просто. В 1994 году препарат хорошо себя зарекомендовал — тогда венесуэльские учёные провели исследование с участием 29 женщин, у 7 из которых восстановился менструальный цикл, а трое спонтанно забеременели. «При помощи метформина можно обратить многие, если не все, метаболические расстройства СПКЯ», — писали авторы. Правда, тут же оговаривались, что не проводили рандомизацию и не использовали плацебо для сравнения. Однако более крупные и продуманные клинические испытания 2006—2007 годов не подтвердили оптимистичные предположения. Метформин стимулировал овуляцию не особенно эффективно и уступал кломифену (торговое наименование — Клостилбегит).

Согласно клиническим рекомендациям международного Общества эндокринологов (Endocrine Society), диабетический препарат помогает при нарушениях метаболизма и нерегулярных месячных, но ограниченно эффективен или не эффективен при лечении бесплодия, акне и избыточного роста волос. К аналогичному выводу пришли участники семинара, организованного Американского общества репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine). Они рекомендовали метформин только женщинам с нарушением толерантности к глюкозе. А вот кокрейновский обзор от 2014 года говорит, что лекарство эффективнее, чем плацебо и повышает шанс забеременеть. Правда, качество доказательной базы исследований признали низким, а вероятность ошибки — высокой.

А ещё метформин, теоретически, может помочь в борьбе с раком. Но насколько эти надежды оправданы, пока неизвестно. Всерьёз присматриваться к лекарству с этой стороны стали только 12 лет назад — ничтожный срок, если вспомнить, сколько времени длилось, к примеру, UKPDS. В 2005 году Джози Эванс (Josie Evans) и её коллеги из Университета Данди (University of Dundee) сообщили, что приём метформина на 23% снижает заболеваемость онкологическими заболеваниями среди диабетиков. К таким выводам они пришли после анализа данных электронной медицинской базы данных DARTS.

Публикация вдохновила остальных медиков, и они принялись перепроверять выводы коллег с помощью других медицинских реестров. Постепенно пользу метформина подтверждали всё больше исследований. Появились обзоры научных работ, которые показывали снижение заболеваемости на уровне 31—34%. Затем — эксперименты на клеточных культурах и мышах. Оказалось, что у грызунов под влиянием диабетического препарата рост опухолей замедляется аж на 50% — правда, лекарство им скармливали в дозах, превышающих человеческие.

Почему же нельзя порадовать читателей и сказать, что мы наконец нашли новое эффективное средство от рака? По двум причинам. Во-первых, абстрактного «рака» не существует — это совокупность разных онкологических заболеваний. Насколько эффективно метформин борется с каждым из них нужно проверить в ходе клинических испытаний, и этот процесс пока далёк от завершения. Во-вторых, достоверность данных, которые вызвали энтузиазм на раннем этапе, поставили под сомнение. В двух десятках работ нашли ошибки, которые могли исказить результаты. А там где не нашли, не нашли и связи между метформином и заболеваемостью раком. В общем, нужно больше времени, нужно больше исследований.

Метформин и старение

Если в СМИ упоминают метформин, речь в статье наверняка идёт о продлении жизни. Геронтологи смотрят на старое лекарство с надеждой, и у них есть для этого серьёзные основания. Во-первых, в последние годы учёные стали активно исследовать молекулярные и генетические механизмы старения. Исследования показывают, что ограничение потребления калорий увеличивает продолжительность жизни мышей и крыс примерно на 30—40%. Если верить статье, опубликованной в этом году, такое «лечебное голодание» продлевает жизнь и приматам. «При чём здесь метформин?», — спросите вы. По мнению некоторых учёных, метформин вызывает в организме приблизительно те же изменения, что и ограничение калорий: повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень холестерина, улучшает физическое состояние. Да и экспрессия генов у грызунов, которых кормят метформином, напоминает таковую у животных, сидящих на низкокалорийной диете.

Так что учёные взялись проверить действие препарата на модельных организмах. Черви Caenorhabditis elegans, получавшие метформин, жили на 18—36% (в зависимости от дозы) дольше своих родичей из контрольной группы. Мыши — на 5%. Кстати, подобные эксперименты проводили и у нас в России, в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. Учёные кормили метформином не обычных крыс, а породу, созданную специально для изучения гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. У таких животных средняя продолжительность жизни увеличивалась на 37,8%. Геронтологи добрались даже до сверчков: у вида Acheta domesticus после лечения антидиабетическим препаратом максимальная продолжительность жизни составила 138% по сравнению с контрольной группой.

Следующим логичным шагом было бы проведение испытаний на людях. Результаты одного такого исследования уже опубликованы. Учёные проанализировали данные 180 000 человек: 78 000 болели диабетом и принимали метформин, 12 000 — пили препараты сульфонилмочевины и 90 500 были здоровы. Эти сведения получили не в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого испытания, а из базы медицинской документации Clinical Practice Research Datalink. Результаты показали, что диабетики на метформине живут на 15% дольше здоровых людей. СМИ написали о лекарстве, способном продлевать жизнь, но некоторых учёных работа под названием «Могут ли люди с диабетом 2 типа жить дольше, чем здоровые люди?» совсем не впечатлила. Вот что сказал о ней профессор прикладной статистики британского Открытого университета (The Open University) Кевин Макконуэй (Kevin McConway):

«Заголовок статьи вводит в заблуждение, потому что тот, кто его прочтёт, может неверно его понять — на самом деле, это исследование не может ответить на заданный вопрос по причинам, которые я приведу ниже, и создаётся впечатление, словно у врачей есть основания рекомендовать метформин здоровым людям. Но в исследовании речь идёт вовсе не об этом.

В пресс-релизе Крейг Карри говорит «После того, как у человека развивается диабет, продолжительность его жизни, сокращается, в среднем, на 8 лет» и дальше объясняет, почему. Если жизнь диабетиков настолько короче, чем у здоровых людей, каким образом они могут «жить дольше, чем те, кто не болеет диабетом», как говорится заголовках статьи и пресс-релиза?

Дело в том, что исследование посвящено периоду времени, когда больные диабетом получали метформин в качестве терапии первой линии (эту группу также сравнивают с теми, кто в качестве терапии первой линии получал препараты сульфонилмочевины). В какой-то момент многих пациентов переведут на терапию второй линии из-за того, что диабет или его симптомы ухудшились. Но в этот момент исследование попросту заканчивается.

Так что в цитате о сокращении продолжительности жизни у пациентов с диабетом 2 типа на 8 лет речь идёт обо всей жизни пациента после постановки диагноза, включая тот период, когда он находится на более агрессивной терапии второй линии. Но исследование учитывает только промежуток времени до изменения режима лечения. В ёмкий заголовок это не поместится, но важно отметить, что здесь не всё так просто.

Но если выживаемость диабетиков, принимающих метформин, значительно выше, чем выживаемость здоровых людей, пусть и на протяжении ограниченного периода времени, не означает ли это, что людям, которые не болеют диабетом, следует принимать метформин, чтобы жить дольше? Нет, не означает. Такое явное различие может быть связано не с метформином, а с чем-то другим. […]

Разница в выживаемости между диабетиками на метформине и контрольной группой была статистически значимой, но, в сущности, довольно маленькой и, вероятно, находится в пределах, которые можно объяснить остаточным искажением (влиянием других переменных, которые не учитываются в ходе анализа)».

Кроме того, было бы нечестно не упомянуть о том, что исследование финансировали фармацевтические компании AstraZeneca и Bristol-Myers Squibb. Сотрудники этих фирм имели доступ к данным исследования, хотя в статье говорится, что они не могли влиять на анализ, рецензирование или процесс публикации. Да и сами учёные довольно близко знакомы с фармацевтической индустрией. Пятеро работали в исследовательской консалтинговой компании Pharmatelligence, которая получает гранты от производителей лекарств. Ещё один был сотрудником Bristol-Myers Squibb. Само по себе это не делает результаты недостоверными, но, согласитесь, несколько настораживает. Особенно учитывая тот факт, что обе компании-спонсора производят метформин.

Так что без полноценных клинических испытаний в этом вопросе не разобраться. Одним из первых исследований о связи метформина и старения должно было стать Изучение влияния метформина на продолжительность жизни (Metformin in Longevity Study). Но с момента старта в 2014 году о нём не появилось никакой информации. Предварительные результаты предполагалось получить ещё два года назад, но с тех пор не вышло ни одной публикации.

На подходе ещё одно клиническое испытание — Борьба со старением при помощи метформина (Targeting age with Metformin, TAME). Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование — золотой стандарт, всё, как мы любим. В нём примут участие 3000 человек в возрасте от 65 до 79 лет. TAME довольно необычно по нескольким причинам. Во-первых, оно направлено на изучение того, чего как бы не существует. Старение, с медицинской точки зрения — не болезнь. Общепризнанного биомаркера, по которому можно было бы понять, замедляется ли этот процесс или нет, тоже нет. Поэтому цель исследования — определить, может ли метформин замедлить развитие возрастных заболеваний: сердечно-сосудистых, неврологических, онкологических, и так далее.

Учёные надеются, что им удастся создать прецедент, и в будущем FDA признает старение «показанием», состоянием, которое можно лечить. «Я думаю, что FDA скорее воспримет то, что называется «сопутствующие заболевания», чем нечто под названием «старение», — говорит руководитель научной группы Нир Барзилай (Nir Barzilai). — Даже по нашему… по моему мнению, старость — это не болезнь. Это, знаете ли, человеческая природа! Мы рождаемся, умираем, а в промежутке — стареем… Я имею в виду: „Мне всё равно, как это называть, если я могу это отсрочить“».

Ещё одна необычная деталь — исследование не спонсируют ни фармацевтические компании, ни государство. Средства собирает Американская федерация по изучению старения (American Federation for Aging Research), пожертвование может внести любой желающий. По словам Барзилая, проведение клинических испытаний будет стоить «50 миллионов долларов, плюс-минус 20 миллионов». Результаты будут не скоро: какое-то время уйдёт на сбор денег, само исследование продлится 3—4,5 года, плюс время на обработку и публикацию данных. Но когда речь идёт о продлении жизни, можно и подождать.

Источник: https://22century.ru/popular-science-publications/metformin-longread

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Сахарный диабет типа I

Комбинация росиглитазон-метформин эффективна только в присутствии инсулина, и ее не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом 1 типа.

Женщины предменопаузного возраста с отсутствием овуляций

Вследствие повышения чувствительности к инсулину, лечение комбинацией росиглитазон-метформин женщин в предменопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.

Лактацидоз

Это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Редкие случаи лактоацидоза у пациентов, получающих метформин, возникали преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон-метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактоацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактоацидоз необходимо отменить комбинацию росиглитазон-метформин и незамедлительно госпитализировать пациента.

Нарушение функции почек

Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пожилым лицам или тем, кто находится в ситуации, при которой может быть снижена функция почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска для развития лактоацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Сердечно-сосудистые заболевания

Тиазолидиндионы могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка и/или отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует прекратить лечение росиглитазоном и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, в том числе в анамнезе, I — IV функционального класса по классификации ЫУНА.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных сахароснижающих препаратов не рекомендуется при остром коронарном синдроме, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.

Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными сахароснижающими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, сравнивающих росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.

В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений СД 2 при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов.

Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС, независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Нарушения зрения

Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.

Гипогликемия

Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Возможно, потребуется снижение дозы одновременно принимаемого препарата.

Хирургические вмешательства

Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменять за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновлять прием не ранее чем через 48 ч после операции.

Применение контрастных средств, содержащих йод

Внутривенное введение йодсодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, следует отменять до контрастного рентгенологического исследования или во время него, и возобновлять его прием можно только после подтверждения нормальной функции почек. 

Влияние на состояние костной ткани

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случаев на 100 пациенто- лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и

глибурида/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство

зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во

внимание при назначении росиглитазона, особенно, женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Одновременное назначение с другими препаратами (см. также раздел «Взаимодействия»)

При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами СУР2С8 и при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной

клубочковой секреции требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина. 

Бигуанид — Википедия

Share

Pin

Tweet

Send

Share

Send

Химическое соединение

Бигуанид () представляет собой органическое соединение формулы HN (C (NH) NH₂)₂. Это бесцветное твердое вещество, которое растворяется в воде с образованием высокощелочного раствора. Эти растворы медленно гидролизуются до аммиака и мочевины.^[1]

Бигуанидиновые препараты

Разнообразие производные бигуанида используются в качестве фармацевтических препаратов.

Антигипергликемические средства

Термин «бигуанидин» часто конкретно относится к классу препаратов, которые действуют как пероральные антигипергликемические препараты. наркотики используется для сахарный диабет или же преддиабет лечение.^[2]

Примеры включают:

История

Галега лекарственная (Французская сирень) веками использовалась при лечении диабета.^[3] В 1920-е гг. гуанидин соединения были обнаружены в Галега экстракты. Исследования на животных показали, что эти соединения снижают уровень глюкозы в крови. Некоторые менее токсичные производные, синталин A и синталин B использовались для лечения диабета, но после открытия инсулин, их использование сократилось. Бигуаниды были повторно введены в тип 2 сахарный диабет лечение в конце 1950-х гг. Первоначально фенформин широко использовался, но его потенциал иногда приводил к летальному исходу. лактоацидоз привел к его исключению из большинства фармакопей (в США в 1978 г.).^[4] Метформин имеет гораздо лучший профиль безопасности и является основным препаратом бигуанида, используемым в фармакотерапии во всем мире.

Механизм действия

В механизм действия бигуанидов до конца не изучен, и многие механизмы были предложены для метформина.

Бигуаниды не влияют на вывод инсулина, в отличие от других гипогликемические средства Такие как сульфонилмочевины и меглитиниды. Следовательно, они эффективны при диабете 2 типа; и при диабете 1 типа при использовании в сочетании с инсулиновой терапией.

Считается, что метформин, в основном используемый при диабете II типа, увеличивает чувствительность к инсулину in vivo, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме, увеличению поглощения глюкозы и снижению глюконеогенеза.

Однако при гиперинсулинемии бигуаниды могут снизить уровень инсулина в плазме натощак. Их терапевтическое использование связано с их тенденцией уменьшать глюконеогенез в печени, и, как следствие, снижают уровень глюкозы в крови. Танзер Дж. М., Сли А. М., Камай Б. А. (1977). «Структурные требования гуанидов, бигуанидов и бисбигуанидов для действия против зубного налета». Антимикробный. Агенты Chemother. 12 (6): 721–9. Дои:10.1128 / aac.12.6.721. ЧВК 430011. PMID 931371.

Share

Pin

Tweet

Send

Share

Send

Бигуаниды — это… Что такое Бигуаниды?

Бигуаниды — это гипогликемические лекарственные средства, используемые при сахарном диабете. В эту группу входит препарат метформин (Авандамет , Багомет , Глюкофаж , Метфогамма, Метформин-Акри, Сиофор 1000 , Сиофор 500 , Сиофор 850).

История

Народная медицина. Исследования гуанидина

Экстракт козлятника лекарственного (Galega officinalis) применяли при лечении сахарного диабета в народной медицине в средневековой Европе^[1]. Объективным результатом применения экстракта было то, что моча становилась менее сладкой (уменьшение количества глюкозы в моче). В конце XIX века в экстракте был обнаружен изоамилен-гуанидин^[2]. В 1918 было научно доказано, что гуанидин обладает гипогликемической активностью у животных^[2]. В то же время он был очень токсичен для печени.

Синталин

К. Г. Слотта (англ.)русск. синтезировал молекулу, состоящую из полиметиленовой цепочки и гуанидиновой группы на обеих её концах. Бигуанид был более эффективным и менее токсичным. В начале 1920-х были синтезированы первые бигуаниды — синталин А (декаметилен бигуанид) и синталин В (додекаметилен бигуанид)^[2]. В 1926 Э. Франк в клинике О. Минковского (англ.)русск. провёл клиническое испытание синталина, который впоследствии начала производить немецкая фармацевтическая компания Schering AG для лечения лёгких форм диабета. Однако высокая токсичность обоих препаратов и широкое внедрение инсулина приостановило исследования бигуанидов. Тем не менее, синталин B применяли в Германии до середины 1940-х, а его производные (пентамидин (англ.)русск.) успешно используют для борьбы с пневмоцистной пневмонией (укр.)русск. и африканским трипаносомозом.

Фенформин и буформин

Снова широко бигуаниды начали использовать в 1950-х с появлением в 1957 фенформина (англ.)русск., гипогликемические свойства которого открыли Г. Ангер, Л. Фридман и С. Л. Шапиро (англ.)русск.^[3]. В том же году Л. Фридман и {{не переведено 3|Шапиро, Сеймур Лестер|С. Л. Шапиро открыли буформин (англ.)русск.. Возвращение к бигуанидам было продиктовано поиском эффективного перорального препарата для терапии сахарного диабета 2-го типа. Исследования фенформина 1958 показали высокую его эффективность при наличии определённых побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта^[3]. Однако, в 1970 в Турции впервые появились данные о случаях смерти от лактатацидоза после употребления фенформина и Министерство здравоохранения Турции запретило все препараты, содержащие это вещество и заменило его метформином^[4]. В 1976 было доказано, что опасность препарата выше благотворного действия^[4]. В 1977—1985 фенформин был изъят из продажи или запрещен, в том числе в виде импорта, во многих странах^[4]. Аналогичные ограничения были наложены на буформин^[4]. В США начиная с 15 ноября 1978 англ. FDA изъяло фенформин из продажи и запретило его экспорт^[4]. В исключительных случаях врачи имеют право выписать на него рецепт, если «польза от применения лекарства считается превалирующей над опасностью»^[4]. Состоянием на 2008 его продолжают использовать в Италии (при дозе не больше 100 мг в сутки), Уругвае, Китае, Польше, Греции, Португалии и в Бразилии (запрещены комбинированные продукты, содержащие фенформин)^[5]. Большую опасность представляют китайские якобы фитопрепараты с добавлением (англ.)русск. фенформина^[6]. Также фенформин используют нелегально вместо более дорогого метформина^[7]. Фенформин и буформин исследуют как возможные геропротекторы и противоопухолевые препараты^[8].

История использования метформина

Метформин был впервые описан в 1922 Э. Вернером и Дж. Беллом^[9]. В 1929 К. Г. Слотта и править] Механизм действия

Механизм действия метформина не связан с увеличением секреции инсулина . На фоне применения этого препарата снижается соотношение связанного инсулина к свободному и увеличивается соотношение инсулина к проинсулину, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности. Важными звеньями в механизме действия метформина являются его способность подавлять глюконеогенез и стимулировать усвоение глюкозы мышечными клетками. Метформин может также тормозить образование свободных жирных кислот и окисление жиров. На фоне применения препарата снижаются уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности. Метформин способен улучшать фибринолитические свойства крови за счет торможения действия ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Фармакокинетика

Метформин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация препарата в плазме достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. Через 6 ч всасывание метформина из ЖКТ заканчивается и его концентрация в плазме постепенно снижается. Метформин практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках. Период полувыведения препарата составляет 1,5-4,5 ч. Выводится почками. При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.
Место в терапии Бигуаниды применяют при: Сахарном диабете 1 типа (в качестве дополнения к инсулинотерапии). Сахарном диабете 2 типа.

Противопоказания

Нарушения функции печени и почек.

• Сердечная недостаточность .
• Дыхательная недостаточность.
• Острый инфаркт миокарда.
• Хронический алкоголизм.
• Диабетическая кома .
• Кетоацидоз.
• Лактоацидоз.
• Синдром диабетической стопы.
• Беременность.
• Лактация.
• Повышенная чувствительность к метформину .

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы:

• Тошнота .
• Рвота.
• Диарея.

Со стороны эндокринной системы:

• Гипогликемия (преимущественно при применении в неадекватных дозах).

Со стороны обмена веществ:

• Ацидоз (требует прекращения лечения).

Со стороны системы кроветворения: Мегалобластная анемия.

Меры предосторожности

Применять метформин в составе комбинированной терапии с инсулином рекомендуется в условиях стационара. В период лечения следует контролировать функцию почек. Возможно применение метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины. В этом случае необходим особо тщательный контроль уровня глюкозы в крови. Не рекомендуется назначение метформина при острых инфекциях, обострениях хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, травмах, острых хирургических заболеваниях, дегидратации. Препарат не следует применять перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения. Не рекомендуется применение метформина у пациентов старше 60 лет и у пациентов, выполняющих тяжелую физическую работу, так как это связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза.

Взаимодействия

Усиление гипогликемического действия метформина наблюдается при одновременном применении со следующими препаратами: Производными сульфонилмочевины.

• Акарбозой .
• Инсулином .
• Салицилатами.
• Ингибиторами МАО.
• Окситетрациклином .
• Ингибиторами АПФ.
• Клофибратом.
• Циклофосфамидом .
• Уменьшение гипогликемического действия метформина возможно при его комбинации со следующими лекарственными средствами:
• Глюкокортикостероидами.
• Пероральными контрацептивами.
• Адреналином .
• Глюкагоном.
• Гормонами щитовидной железы.
• Производными фенотиазина.
• Тиазидными диуретиками.
• Производными никотиновой кислоты.

Примечания

1. ↑ Witters, L. A The blooming of the French lilac (англ.) // Journal of Clinical Investigation. — 2001. — Т. 108. — № 8. — С. 1105—1107. — DOI:10.1172/JCI14178 — PMID 11602616.
2. ↑ ^{1 2 3} Bailey C. J. Metformin: its botanical background (англ.) // Practical Diabetes International. — 2004. — Т. 21. — № 3. — С. 115—117. — DOI:10.1002/pdi.606
3. ↑ ^{1 2} J. B. R. McKendry, K. Kuwayti, Peter P. Rado Clinical Experience with DBI (Phenformin) in the Management of Diabetes (англ.) // Cananada Medical Association Journal. — 1959. — Т. 80. — № 10. — С. 773—778. — DOI:10.1002/pdi.606 — PMID 13652024.
4. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Phenformin  (англ.). Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments. Twelfth Issue. Pharmaceuticals. United Nations — New York.. World Health Organization (2005). — Объединённый список препаратов, употребление и (или) продажа которых запрещены, прекращены, строго ограничены или недоказаны правительствами. Фенформин: с. 208—210.. Проверено 24 декабря 2012.
5. ↑ F. L. Fimognari, A. Corsonello, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Older age and phenformin therapy: a dangerous association (англ.) // Internal and Emergency Medicine. — 2008-12-01. — Т. 3. — № 4. — С. 401—403. — DOI:10.1007/s11739-008-0154-y
6. ↑ Ching C. K., Lai C. K., Poon W. T., Wong E. N. P., Yan W. W., Chan A. Y. W., Mak T. W. L.. Hazards posed by a banned drug — phenformin is still hanging around (англ.) // Hong Kong Medical Journal. — February 2008. — Т. 14. — № 1. — С. 50—54. — PMID 18239244.
7. ↑ F. L. Fimognari, R. Pastorelli, R. A. Incalzi. Phenformin-Induced Lactic Acidosis in an Older Diabetic Patient. A recurrent drama (phenformin and lactic acidosis) (англ.) // Diabetes Care. — April 2006. — Т. 29. — № 4. — С. 950—951. — DOI:10.2337/diacare.29.04.06.dc06-0012
8. ↑ В. Н. Анисимов. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) (рус.) // Успехи геронтологии. — Декабрь, 2002. — Т. 3. — № 40. — С. 275—277.
9. ↑ Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively (англ.) // Journal of the Chemical Society, Transactions. — 1921. — Т. 121. — № 4. — С. 1790—1794. — DOI:10.1039/CT9222101790

ГОРМОНЫ И ПРЕПАРАТЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ — БИГУАНИДЫ: ГЛИБУТИД, ГЛИФОРМИН,

бигуанидов — обзор | ScienceDirect Topics

Механизм и факторы восприимчивости

Бигуаниды в высоких дозах подавляют окисление углеводных субстратов, влияя на функцию митохондрий. Аноксидантный метаболизм углеводов стимулирует выработку лактата. Высокое производство лактата приводит к лактоацидозу (тип B) с низким pH (<6,95). Гиперлактатемия была обычным явлением у пациентов, принимавших буформин, даже без алкоголизма или нарушения функции печени, почек или сердца [71].

В ответ на сообщение о лактоацидозе при терапевтической концентрации метформина [72], в котором предполагалось, что митохондриальный дефект увеличивает восприимчивость к метформину, было обнаружено, что диабет сам по себе может предрасполагать к гиперлактатемии [73]. Другие [74] не согласны с мнением, что связь лактоацидоза с метформином может быть случайной [75], поскольку лактоацидоз также может возникать во время критических заболеваний (лактоацидоз типа А, вызванный недостаточностью кровообращения).Однако у пациентов с лактоацидозом типа B с высокими концентрациями бигуанида через несколько часов также разовьется недостаточность кровообращения.

Основным фактором предрасположенности к лактоацидозу, вызванному метформином, является почечная недостаточность [51]. У пациентов, принимающих фенформин, может способствовать плохой окислительный метаболизм [76].

Все пациенты, госпитализированные в течение 6 месяцев, которые приняли хотя бы одну дозу метформина, были ретроспективно оценены на предмет факторов чувствительности к метформин-ассоциированному лактоацидозу [8].У 204 больных было 263 госпитализации. В 71 поступлении имелось по крайней мере одно противопоказание, такое как заболевание почек или печени, почечная дисфункция, застойная сердечная недостаточность, метаболический ацидоз или внутривенное введение йодсодержащего контрастного вещества в течение 48 часов после метформина. У 29 (41%) метформин был продолжен, несмотря на противопоказания. Наиболее частым противопоказанием был повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, но только в восьми из 32 госпитализаций метформин был отменен. Из девяти умерших пациентов, принимавших метформин (не обязательно напрямую связанных с метформином), у шести было абсолютное противопоказание.У двух умерших пациентов и у одного выжившего уровень лактата в крови был повышен, и это было временно связано с применением метформина.

Может ли метформин в терапевтических дозах вызывать лактоацидоз в отсутствие почечной недостаточности, было исследовано путем изучения историй болезни метформин-ассоциированного лактоацидоза в различных базах данных, опубликованных с мая 1995 года по январь 2000 года [77]. Исключались передозировки и лактоацидоз, вызванные контрастными веществами. Было 21 сообщение о 26 случаях, из которых пять не соответствовали критериям (лактат более 5 ммоль / л, pH 7.35 или меньше). Концентрация метформина в плазме была измерена только в четырех случаях. Авторы различают лактоацидоз, вызванный метформином, который был определен как протекающий без накопления метформина, и лактоацидоз, возникший во время первичной острой или хронической почечной недостаточности с накоплением метформина. В первой группе умерли шесть из восьми пациентов. Во второй группе, несмотря на среднюю концентрацию лактата около 15 ммоль / л, только один из 12 пациентов умер, отказавшись от диализа.Они пришли к выводу, что нет никакой связи между использованием метформина и лактоацидозом, за исключением случаев накопления метформина. Это было проиллюстрировано на примере 76-летней женщины, принимавшей метформин в дозе 850 мг дважды в день, у которой развился лактоацидоз из-за накопления метформина во время ухудшения функции почек [78].

Лекарства, которые могут вызывать лактоацидоз у пациентов, принимающих метформин, включают ингибиторы АПФ, тиазидные диуретики, НПВП и такие препараты, как фуросемид, нифедипин, циметидин, амилорид, триамтерен, триметоприм и дигоксин, которые все секретируются в почечных канальцах. с метформином и может способствовать повышению концентрации метформина в плазме [79].

Была подчеркнута необходимость строго следовать рекомендованным руководящим принципам, чтобы избежать лактоацидоза у пациентов, принимающих метформин [80].

Бигуаниды — механизм действия, фармакокинетика, взаимодействия, побочные эффекты

В 1950-х годах были представлены два противодиабетических средства на основе бигуанидов, фенформин и метформин. Из-за более высокого риска развития лактоацидоза фенформин был отменен во многих странах и запрещен в Индии с 2003 года. 1950-е годы.Поскольку имеют более высокий риск лактоацидоза, фенформин был отменен во многих странах и запрещен в Индии с 2003 года.

Общая формула бигуанидов:

Они заметно отличаются от сульфонилмочевины: вызывают небольшую гипогликемию или не вызывают ее у недиабетиков, и даже у диабетиков эпизоды гипогликемии, вызванной метформином, редки. Они не стимулируют β-клетки поджелудочной железы.Сообщается, что метформин улучшает липидный профиль также у диабетиков 2 типа.

Механизм действия

Это не совсем понятно. Бигуаниды не вызывают высвобождения инсулина, но для их действия необходимо присутствие некоторого количества инсулина. Предлагаемые объяснения их гипогликемического действия:

1) Подавление глюконеогенеза в печени и выработка глюкозы из печени: основное действие.

2) Повышение инсулино-опосредованного удаления глюкозы в мышцах и жирах. Хотя они не изменяют транслокацию GLUT4 (основного переносчика глюкозы в скелетных мышцах), они усиливают транспорт GLUT1 от внутриклеточного участка к плазматической мембране. Таким образом, эффект отличается от эффекта инсулина.

3) Задерживает всасывание в кишечнике глюкозы, других гексоз, аминокислот и витамина B12.

4) Вмешивается в дыхательную цепь митохондрий — способствует утилизации периферической глюкозы за счет усиления анаэробного гликолиза.Однако метформин менее активно связывается с митохондриальной мембраной.

Действия 3 и 4, по-видимому, мало влияют на терапевтический эффект.

Фармакокинетика

Важные характеристики приведены в таблице 19.2. Клиренс метформина приблизительно равен g.f.r. Он накапливается и увеличивает риск лактоацидоза при почечной недостаточности.

Побочные эффекты

Боль в животе, анорексия, тошнота, металлический привкус, легкая диарея и усталость являются частыми побочными эффектами.Метформин не вызывает гипогликемии, за исключением передозировки.

Лактоацидоз Небольшое увеличение лактата в крови наблюдается при приеме метформина, но лактоацидоз встречается редко (<1 на 10000 пациенто-лет), потому что он плохо концентрируется в клетках печени. Прием алкоголя может спровоцировать тяжелый лактоацидоз.

Дефицит Vit B12 из-за нарушения его абсорбция может происходить при высоких дозах метформина.

В дополнение к общим ограничениям на использование пероральных гипогликемических средств ( см. ниже), бигуаниды противопоказаны при гипотензивных состояниях, сердечно-сосудистых, респираторных, заболеваниях печени и почек, а также у алкоголиков из-за повышенного риска лактоацидоза.

Противодиабетические препараты — AMBOSS

Последнее обновление: 1 февраля 2021 г.

Резюме

Противодиабетические препараты (за исключением инсулина) — это все фармакологические средства, одобренные для лечения гипергликемии при сахарном диабете 2 типа ( DM).Если изменения в образе жизни (потеря веса, изменение диеты и физические упражнения) недостаточно снижают уровень A1C (целевой уровень: ~ 7%), следует начать фармакологическое лечение противодиабетическими препаратами. Эти препараты могут быть классифицированы по механизму действия как инсулинотропные или неинсулинотропные. Они доступны в виде монотерапии или комбинированной терапии, причем последняя включает два (или, реже, три) противодиабетических препарата и / или инсулин. Точные алгоритмы лечения описаны в разделе лечения сахарного диабета.Препаратом выбора для всех пациентов с диабетом 2 типа является метформин. Этот препарат благотворно влияет на метаболизм глюкозы и способствует снижению веса или, по крайней мере, его стабилизации. Кроме того, многочисленные исследования показали, что метформин может снизить смертность и риск осложнений. Если метформин противопоказан, непереносим или недостаточно контролирует уровень глюкозы в крови, может быть назначен другой класс противодиабетических препаратов. Большинство противодиабетических препаратов не рекомендуются или должны применяться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или другими значительными сопутствующими заболеваниями.Оральные противодиабетические препараты не рекомендуются во время беременности и кормления грудью.

Обзор

Обзор антидиабетических препаратов

глибурид, глимепирид)

20

ингибиторы салятина или печени

20

• Ингибировать деградацию GLP-1 → способствует глюкозозависимой секреции инсулина

Общие противопоказания противодиабетических средств

Сульфонилмочевины связаны с самым высоким риском гипогликемии.Все остальные вещества не несут значительного риска гипогликемии при использовании в качестве монотерапии. Комбинированная терапия, особенно с сульфонилмочевиной, значительно увеличивает риск гипогликемии!

Ссылки: ^{[1] [2]}

Фармакодинамика

• Инсулинотропные средства
  • Механизм: стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы
    • Независимость от глюкозы: инсулин секретируется независимо от уровня глюкозы в крови, даже если уровень глюкозы в крови низкий → риск гипогликемии
    • Глюкозозависимый: секреция инсулина стимулируется повышенным уровнем глюкозы в крови (после приема пищи).Эти противодиабетические средства зависят от остаточной функции β-клеток.
• Неинсулинотропные средства

Бигуаниды (метформин)

Активное вещество

Клинический профиль

• Механизм действия: усиливает действие инсулина
• Показания: препарат выбора у всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
• Клинические характеристики
  • Гликемическая эффективность: снижает HbA1c на 1,2–2% в течение 3 месяцев
  • Потеря веса или стабилизация веса
  • Отсутствие риска гипогликемии
  • Благоприятное влияние на дислипидемию
  • Исследования показывают, что метформин снижает риск макроангиопатических осложнений у пациентов с диабетом.
  • Экономичный
• Важные побочные эффекты
• Противопоказания
• Важные взаимодействия: сульфонилмочевины.

Лечение метформином должно быть приостановлено до введения контрастного вещества или запланированной операции, чтобы снизить риск лактоацидоза!

Благодаря благоприятному соотношению риска и пользы, метформин является препаратом выбора для монотерапии и комбинированной терапии на всех стадиях СД 2 типа!
Ссылки: ^{[1] [3] [4]}

Тиазолидиндионы (глитазоны, сенсибилизаторы инсулина)

Активные вещества

• Пиоглитазон
• Росиглитазон 9016 908
• Росиглитазон 9016

902
Механизм действия: активация фактора транскрипции PPARγ (рецептор гамма-типа, активируемый пролифератором пероксисом в ядре) → ↑ транскрипция генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов → ↑ уровни адипокинов, таких как адипонектин, и чувствительность к инсулину → ↑ накопление триглицеридов и последующее снижение продуктов липидного обмена (например,g., свободные жирные кислоты), которые повышают чувствительность к инсулину → ↑ утилизация глюкозы и ↓ выработка глюкозы в печени

• Показания: может рассматриваться как монотерапия у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и / или противопоказаниями к инсулинотерапии.
• Клинические характеристики
  • Гликемическая эффективность: снижает HbA1c на 1% за 3 месяца
  • Благоприятное влияние на метаболизм липидов: ↓ триглицериды, ↓ ЛПНП, ↑ ЛПВП
  • Нет риска гипогликемии
  • Начало действия откладывается на несколько недель.
• Важные побочные эффекты ^[5]
• Противопоказания

Ссылки: ^{[6] [7] [8]}

Сульфонилмочевины

Активные вещества

• Глибурид: стандартное вещество этого класса с относительно длительным периодом полураспада.
• Глипизид: средство короткого действия

Клинический профиль

• Механизм действия
• Показания: особенно подходит для пациентов без избыточного веса, не употребляющих алкоголь и придерживающихся постоянного режима питания
• Клинические характеристики
  • Гликемическая эффективность: снижает HbA1c на 1.2% за 3 месяца
  • Многолетний опыт
  • Недорого
• Важные побочные эффекты
• Противопоказания

Бета-адреноблокаторы могут маскировать предупреждающие признаки гипогликемии (например, тахикардию) и еще больше снижать уровень глюкозы в сыворотке (→ см. Гипогликемия). Поскольку сульфонилмочевины также увеличивают риск гипогликемии, следует избегать комбинации этих двух веществ!
Ссылки: ^[9]

Меглитиниды (аналог сульфонилмочевины)

Активные вещества

Клинический профиль

• Механизм действия
• Показания: особенно подходит для пациентов с пиками уровня глюкозы в крови после приема пищи.
• Клинические характеристики
• Важные побочные эффекты
• Противопоказания
• Взаимодействия: сульфонилмочевины

Миметики инкретина (агонисты рецептора GLP-1)

Активные вещества

• Эксенатид
• Лираглутид: формула быстрого высвобождения, которую вводят ежедневно
• Альбиглутид: формула с пролонгированным высвобождением, вводимая один раз в неделю
• Дулаглутид

Клинический профиль

• Механизм действия
• Клинические характеристики
  • Гликемическая эффективность: снижает HbA1c на 0.5–1,5% в течение 3 месяцев
  • Подкожная инъекция
  • Снижение веса
  • Отсутствие риска гипогликемии
• Побочные эффекты
• Противопоказания

Ссылки: ^{[10] [11] [12] [13] [14] [15]}

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (глиптины) 9016

• Ситаглиптин
• Саксаглиптин
• Линаглиптин

Клинический профиль

Литература: ^{[1] [10] [11] 65 907 [16]}

Ингибиторы SGLT-2 (глифлозины)

Активные вещества

• Дапаглифлозин
• Эмпаглифлозин
• Канаглифлозин

Клинический профиль

• Механизм действия: обратимое ингибирование натрийзависимого ко-транспортера глюкозы (SGLT-2) в проксимальном канальце почки → снижение реабсорбции глюкозы в почках → глюкозурия и полиурия
• Показания: вариант лечения, используемый особенно у молодых пациентов с совместимым с лечением СД 2-го типа без значительной почечной недостаточности.
• Клинические характеристики
  • Гликемическая эффективность: снижает HbA1c на 0.6% за 3 месяца
  • Способствует похуданию
  • Снижает артериальное давление
• Важные побочные эффекты
• Противопоказания

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Активные вещества

Клинический профиль

• Механизм действия
• Клинические характеристики
• Важные побочные эффекты: жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (метеоризм, дискомфорт в животе, диарея).
• Противопоказания

Одноминутная телеграмма по теме

Заинтересованы в новейших медицинских исследованиях, сокращенных до одной минуты? Подпишитесь на One-Minute Telegram в разделе «Советы и ссылки» ниже.

Список литературы

1. Дженкинс Б., Макиннис М., Льюис К. Переход к USMLE Step 2 CK .
   Липпинкотт Уильямс и Уилкинс
   ; 2015 г.

2. Дунган К., Хирш И.Б., Малдер Дж. Аналоги амилина для лечения сахарного диабета. В: Сообщение TW, под ред. Дата обновления . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/amylin-analogs-for-the-treatment-of-diabetes-mellitus . Последнее обновление: 11 сентября 2017 г.Доступ: 18 июня 2018 г.
3. Кардори Р. Сахарный диабет 2 типа. Сахарный диабет 2 типа . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WebMD. http://emedicine.medscape.com/article/117853-overview#showall . Обновлено: 12 января 2017 г. Дата обращения: 13 февраля 2017 г.
4. UpToDate. Метформин: информация о лекарствах. В: Сообщение TW, под ред. Дата обновления . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/metformin-drug-information . Последнее обновление: 1 января 2017 г. Дата обращения: 9 марта 2017 г.
5. Согоян С. Токсичность дисульфирама. Токсичность дисульфирама . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WebMD. http://emedicine.medscape.com/article/814525-overview . Обновлено: 6 января 2016 г. Дата обращения: 23 февраля 2017 г.
6. Кацунг Б., Тревор А. Базовая и клиническая фармакология .
   McGraw-Hill Education
   ; 2014 г.

7. Nesto RW. Сердечная недостаточность при сахарном диабете. В: Сообщение TW, под ред. Дата обновления . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/heart-failure-in-diabetes-mellitus . Последнее обновление: 2 ноября 2015 г. Дата обращения: 23 февраля 2017 г.
8. UpToDate. Пиоглитазон: информация о лекарстве. В: Сообщение TW, под ред. Дата обновления . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/pioglitazone-drug-information . Последнее обновление: 1 января 2017 г. Дата обращения: 9 марта 2017 г.
9. Ле Т., Бхушан В., Сочат ​​М., Чавда Й., Абрамс Дж., Калани М., Каллианос К., Вайдьянатан В. Первая помощь для USMLE Step 1 2019 .
   McGraw-Hill Medical

10. Дунган К., ДеСантис А. Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 для лечения сахарного диабета 2 типа. В: Сообщение TW, под ред. Дата обновления . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/glucagon-like-peptide-1-receptor-agonists-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus , Последнее обновление: 21 ноября 2016 г. Доступ: 23 февраля 2017 г.

11. Хиннен Д., Нильсен Л.Л., Ванингер А., Кушнер П.Миметики инкретина и ингибиторы DPP-IV: новые парадигмы лечения диабета 2 типа. Джам Борд Фам Мед . 2006; 19
    (6): с.612-620.

12. Сообщение FDA по безопасности лекарств: FDA расследует отчеты о возможном повышенном риске панкреатита и предраковых заболеваниях поджелудочной железы при применении препаратов-миметиков инкретина для лечения диабета 2 типа.
    https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm343187.htm .
    Обновлено: 14 марта 2013 г.Доступ: 23 февраля 2017 г.
13. Дулаглутид.
    https://www.drugs.com/ppa/dulaglutide.html .
    Обновлено: 23 февраля 2017 г.
    Доступ: 23 февраля 2017 г.
14. Лираглутид.
    https://www.drugs.com/ppa/liraglutide.html .
    Обновлено: 23 февраля 2017 г.
    Доступ: 23 февраля 2017 г.
15. Сообщение FDA по безопасности лекарств: FDA предупреждает, что ингибиторы DPP-4 при диабете 2 типа могут вызывать сильную боль в суставах. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm459579.htm .
    Обновлено: 28 августа 2015 г.
    Доступ: 23 февраля 2017 г.
16. Ингибиторы ДПП-IV.
    https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_Diabetes_Guide/547042/all/DPP_IV_Inhibitors .
    Обновлено: 3 декабря 2018 г.
    Доступ: 20 января 2019 г.
17. Основные положения предписывающей информации — Janumet.

18. Триплитт К.Лекарственное взаимодействие лекарств, обычно используемых при диабете. Спектр диабета . 2006; 19
    (4): с.202-211.
    DOI: 10.2337 / diaspect.19.4.202. | Открыть в режиме чтения QxMD

19. Sola et al. Современная бумага Сульфонилмочевины и их использование в клинической практике. Архив медицинских наук . 2015; 4
    : с.840-848.
    DOI: 10.5114 / aoms.2015.53304. | Открыть в режиме чтения QxMD

20. Madiraju et al. Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа . 2014; 510
    (7506): p.542-546.
    DOI: 10,1038 / природа13270. | Открыть в режиме чтения QxMD

21. Американская диабетическая ассоциация. 9. Фармакологические подходы к лечению гликемии: стандарты медицинской помощи при диабете — 2019. Уход за диабетом . 2018; 42
    (Приложение 1): p.S90-S102.
    DOI: 10.2337 / dc19-s009. | Открыть в режиме чтения QxMD

22. Эмпаглифлозин.
    https://www.drugs.com/ppa/empagliflozin.html .
    Обновлено: 23 июня 2019 г.
    Доступ: 23 сентября 2019 г.

23. Фиоретто П., Замбон А., Россато М., Бузетто Л., Веттор Р. Ингибиторы SGLT2 и диабетическая почка. Уход за диабетом . 2016; 39
    (Приложение 2): p.S165-S171.
    DOI: 10.2337 / dcs15-3006. | Открыть в режиме чтения QxMD

% PDF-1.7
%
538 0 объект
>
эндобдж

xref
538 154
0000000016 00000 н.
0000004174 00000 н.
0000004402 00000 н.
0000004444 00000 н.
0000004480 00000 н.
0000004962 00000 н.
0000005077 00000 н.
0000005191 00000 п.
0000005306 00000 н.
0000005421 00000 н.
0000005536 00000 н.
0000005651 00000 п.
0000005766 00000 н.
0000005881 00000 н.
0000005996 00000 н.
0000006111 00000 п.
0000006226 00000 н.
0000006333 00000 п.
0000006440 00000 н.
0000006554 00000 н.
0000006668 00000 н.
0000006787 00000 н.
0000006905 00000 н.
0000007023 00000 н.
0000007139 00000 н.
0000007258 00000 н.
0000007375 00000 н.
0000007492 00000 н.
0000007609 00000 н.
0000007728 00000 н.
0000007847 00000 н.
0000007964 00000 н.
0000008068 00000 н.
0000008148 00000 н.
0000008228 00000 п.
0000008309 00000 н.
0000008389 00000 н.
0000008469 00000 н.
0000008549 00000 н.
0000008629 00000 н.
0000008708 00000 н.
0000008788 00000 н.
0000008867 00000 н.
0000008947 00000 н.
0000009026 00000 н.
0000009106 00000 п.
0000009185 00000 н.
0000009265 00000 н.
0000009344 00000 п.
0000009424 00000 н.
0000009503 00000 н.
0000009583 00000 н.
0000009664 00000 н.
0000009743 00000 н.
0000009823 00000 п.
0000009902 00000 н.
0000009982 00000 н.
0000010061 00000 п.
0000010140 00000 п.
0000010218 00000 п.
0000010297 00000 п.
0000010375 00000 п.
0000010453 00000 п.
0000010530 00000 п.
0000010610 00000 п.
0000010689 00000 п.
0000010769 00000 п.
0000010849 00000 п.
0000010982 00000 п.
0000011016 00000 п.
0000011160 00000 п.
0000011281 00000 п.
0000011351 00000 п.
0000011385 00000 п.
0000011738 00000 п.
0000012355 00000 п.
0000012638 00000 п.
0000013014 00000 п.
0000013325 00000 п.
0000013932 00000 п.
0000014504 00000 п.
0000014676 00000 п.
0000015442 00000 п.
0000015520 00000 п.
0000016826 00000 п.
0000017140 00000 п.
0000017736 00000 п.
0000019525 00000 п.
0000021195 00000 п.
0000021460 00000 п.
0000021661 00000 п.
0000021857 00000 п.
0000022151 00000 п.
0000022540 00000 п.
0000022837 00000 п.
0000023035 00000 п.
0000023321 00000 п.
0000023389 00000 п.
0000025083 00000 п.
0000026723 00000 п.
0000028505 00000 п.
0000028663 00000 п.
0000028862 00000 п.
0000030051 00000 п.
0000031424 00000 п.
0000033305 00000 п.
0000035719 00000 п.
0000039771 00000 п.
0000042530 00000 п.
0000044790 00000 п.
0000045828 00000 п.
0000046112 00000 п.
0000046470 00000 п.
0000047496 00000 п.
0000048508 00000 п.
0000051026 00000 п.
0000055156 00000 п.
0000055695 00000 п.
0000055819 00000 п.
0000071520 00000 н.
0000071559 00000 п.
0000072097 00000 п.
0000072220 00000 п.
0000115351 00000 п.
0000115390 00000 н.
0000115455 00000 н.
0000115533 00000 н.
0000115646 00000 н.
0000115704 00000 н.
0000115910 00000 н.
0000116015 00000 н.
0000116116 00000 п.
0000116244 00000 н.
0000116416 00000 н.
0000116615 00000 н.
0000116740 00000 н.
0000116881 00000 н.
0000117092 00000 н.
0000117233 00000 н.
0000117374 00000 н.
0000117577 00000 н.
0000117716 00000 н.
0000117857 00000 н.
0000118025 00000 н.
0000118203 00000 н.
0000118403 00000 н.
0000118555 00000 н.
0000118705 00000 н.
0000118873 00000 н.
0000119033 00000 н.
0000119189 00000 н.
0000119369 00000 н.
0000119539 00000 н.
0000003376 00000 н.
трейлер
] >>
startxref
0
%% EOF

691 0 объект
> поток
xb«d`a`g`m ̀

Метформин | DrugBank Online

Лекарства от диабета: Что такое бигуаниды?

Бигуаниды — это класс лекарств от диабета, которые используются для людей с диабетом II типа.Этот препарат работает, предотвращая выработку сахара в печени, улучшая чувствительность организма к инсулину и уменьшая количество сахара, всасываемого в кишечнике. Бигуаниды можно назначать в виде однократного лечения или в сочетании с другими лекарствами от диабета, такими как инсулин и таблетки. Американская диабетическая ассоциация рекомендует бигуаниды в качестве лекарств первого класса, которые следует начинать при диагностике диабета II типа, если нет противопоказаний.

Действие бигуанидов на диабет начали наблюдать в традиционной фитотерапии в Европе в начале 1900-х годов.Было обнаружено, что соединение под названием гуанидин, содержащееся в растении, известном как козья рута или Galea officinalis , снижает уровень глюкозы в крови. Хотя он был впервые использован в то время, позже было обнаружено, что он вызывает токсичность и увеличивает доступность инсулина. После тщательного изучения и почти десять лет спустя метформин был одобрен в США в 1995 году.

Преимущества

1. Снижение риска сердечных заболеваний

Помимо снижения уровня глюкозы в крови, бингвиниды снижают риск сердечных заболеваний, поскольку помогают снизить уровень плохого холестерина в крови.

2. Низкий уровень глюкозы в крови маловероятен

Сам по себе бигуаниды вряд ли вызовут низкий уровень сахара в крови.

3. Возможная потеря веса

Бигуаниды могут помочь при похудании. Хотя это не лекарство для похудания, и исследования не показывают большого влияния на потерю веса .

Возможные побочные эффекты

1. Дефицит витаминов

Длительное употребление может быть связано с дефицитом витамина B12 в организме.

2. Желудочно-кишечная непереносимость

Распространенными побочными эффектами, особенно в начале использования, могут быть тошнота, вздутие живота, диарея и дискомфорт в животе.

3. Накопление молочной кислоты

Препараты этого класса выводятся из организма через почки, но при не оптимальной функции почек в организме может циркулировать большое количество. Высокий уровень бигуанидов в организме может вызвать лактоацидоз, хотя, как известно, возникновение этого осложнения очень редко.Поговорите со своим врачом о своем риске.

Если ваш врач прописал вам бигуанид, и вас беспокоят его побочные эффекты, поговорите с ним. Ваш лечащий врач может ответить на ваши вопросы и работать с вами, чтобы справиться с любыми побочными эффектами, которые могут у вас возникнуть.

Возвращаясь к метформину | Science Translational Medicine

Метформин, пероральный противодиабетический препарат из класса бигуанидов, является предпочтительным лекарством для лечения диабета 2 типа (T2D) и стал наиболее широко назначаемым противодиабетическим препаратом в мире.Тем не менее, молекулярные механизмы действия метформина до сих пор неясны. Теперь Miller et al. обнаружили, что метформин подавляет активность глюкагона, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови.

Глюкагон — это пептидный гормон, который повышает уровень глюкозы в крови, способствуя глюконеогенезу и гликогенолизу в печени. Ранее считалось, что метформин действует через активацию аденозин-5´-монофосфатной (AMP) протеинкиназы (AMPK), активированной. Но поскольку бигуаниды, в том числе метформин, действуют путем ингибирования выработки глюкозы в печени, авторы предположили, что метформин может подавлять сигнальные пути глюкагона, а не пути AMPK.Действительно, обработка клеток печени мыши бигуанидами предотвращала глюкагон-индуцированную активацию аденилатциклазы, что приводило к снижению уровней циклического АМФ (цАМФ) и подавлению активности протеинкиназы А (ПКА). Поскольку лечение бигуанидом не снижает выработку глюкозы в гепатоцитах, в которых ПКА инактивирована, путь цАМФ-ПКА, по-видимому, имеет решающее значение для опосредованного бигуанидом подавления сигнала глюкагона. В условиях дефицита AMPK бигуаниды по-прежнему регулируют метаболизм глюкагона, что позволяет предположить, что метформин действует независимо от AMPK.Важно отметить, что пероральное лечение мышей метформином остановило глюкагон-зависимое повышение уровней цАМФ и активацию PKA и, таким образом, подавило выработку глюкозы в печени.