Биллиардный цирроз печени: лечение и диагностика причин, симптомов в Москве

лечение и диагностика причин, симптомов в Москве

Общее описание

Билиарный цирроз — это хроническое аутоиммунной природы заболевание, которое возникает в результате нарушения оттока желчи по внутрипеченочным и желчевыводящим путям (холестаз) и характеризующее замещением паренхиматозной ткани печени на соединительную (фиброз). Прогноз самого заболевания зависит от диагностики и в недиагностируемых случаях приводит к ухудшению развития: прогрессирующему разрушению паренхимы с образованиями очагов фиброза, в результате которого возникает цирроз печени и печеночная недостаточность.

По статистическим данным в экономических развитых странах диагностируется билиарный цирроз у людей в возрасте от 30 до 55 лет, чаще у мужчин. Соотношение заболеваемости мужчин к женщинам — примерно 3 к 1.

Причины возникновения:

По причине возникновения выделяют 2 типа билиарного цирроза:

Первичный билиарный цирроз — механизм возникновения заключается в том, что возникает аутоиммунное воспаление в самой ткани печени. Вырабатываются антитела на печеночные клетки (гепатоциты) и воспринимаются они организмом человека как чужеродные. К самому процессу присоединяется защитная система, в виде лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, вырабатывающие биологически активные вещества и антитела. Все они в совокупности разрушают гепатоциты, вызывают нарушения кровоснабжения, обмена веществ и застой желчи, приводящие к общему разрушению архитектоники (структуры) печени.

• Генетическая предрасположенность




• Люди, страдающие аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреотоксикоз, склеродермия, узелковый полиартериит, саркоидоз




• Из научных источниках известно, что около 15% случаев возникновения заболевания способствует инфекционный субстрат как вирус герпеса, краснухи, Эпштейна-Барра

Вторичный билиарный цирроз печени, возникает по причине закупорки или сужения просвета внутрипеченочных желчных протоков.

• Аномалии развития (врожденные или приобретенные) желчных протоков и желчного пузыря




• Желчнокаменная болезнь




• Сужение или закупорка просвета желчевыводящих путей после оперативного вмешательства на органах брюшной полости, доброкачественные опухоли




• Сдавление извне желчевыводящих путей воспаленной поджелудочной железой или опухолью

Симптомы билиарного цирроза печени

Основные неспецифические симптомы:

• Слабость




• Головная боль




• Головокружение




• Снижение аппетита




• Нарушение памяти и внимания




• Потеря веса




• Апатия




• Нарушение сна в ночное время суток и сонливость днем

Симптомы печеночно-клеточной недостаточности:

• Рвота кишечным содержимым




• Интенсивные боли в правом подреберье




• Вздутие кишечника




• Чередование диареи и запора




• Желтуха (пожелтение кожных покровов и слизистых оболочек)




• Кожный зуд




• Потемнение мочи




• Обесцвечивание кала




• Появление под кожей век, ушей и фаланг пальцев желтых бугристых включений (ксантем)




• Увеличение печени и селезенки

Симптомы портальной гипертензии:

• «Голова медузы» — симптом, который сочетает в себе наличие увеличенного в объеме живота и наличие на коже передней брюшной стенки ярко выраженной венозной сети




• Рвота «кофейной гущею» — симптом, который свидетельствует о кровотечении из вен пищевода или желудка




• «Дегтеобразный» стул – симптом, свидетельствующий о кровотечении из тонкого кишечника




• Темно-красная кровь, выделяющаяся из прямой кишки при акте дефекации – симптом, свидетельствующий о наличии кровотечения из геморроидальных вен, находящихся в прямой кишке




• Пальмарная эритема – покраснение ладоней




• Появление на коже телеангиоэктазий – сосудистых звездочек

Диагностика

• Общий анализ крови




• Общий анализ мочи




• Биохимическое исследование крови




• Печеночные пробы




• Коагулограмма




• Липидограмма




• Пункционная биопсия печени для верификации диагноза.




• УЗИ печени




• КТ печени




• МРТ печени




• Ретроградной холангиографии

Лечение билиарного цирроза печени

Лечение цирроза печени заключается в применение специальных лекарственных препаратов и строгом соблюдением диеты, но сформировавшийся цирроз печени является необратимым состоянием.

Применяются следующие группы препаратов: лекарственные средства урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан, Леводекса), гепатопротекторы ( Гептал, Гепа-Мерц) и при отсутствии эффекта от препаратов применяется трансплантация (пересадка) печени.

Первичный билиарный цирроз / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Симптомы ПБЦ

На начальных стадиях заболевания (в доклинической стадии, часто при «случайном» выявлении изменений в анализах) при первичном билиарном циррозе человека может ничего не беспокоить.

Но при развитии клинической картины, все проявления ПБЦ можно разделить на три группы:

1. Симптомы, обусловленные собственно первичным билиарным циррозом.

2. Осложнения цирроза печени.

   1. Проявления сопутствующих аутоиммунных синдромов

Наиболее распространенным симптомом ПБЦ является усталость (повышенная утомляемость), которая возникает у 70% больных. Следует отметить, что значительная усталость может быть причиной нарушения сна или депрессивного состояния.

Часто такие пациенты в первой половине дня чувствуют себя хорошо, но отмечают «упадок сил» уже в послеобеденное время, что требует отдыха или даже сна. Большинство людей с ПБЦ отмечают, что сон не придает им сил.

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда кожи на ладонях рук и подошвах ног, не сопровождающегося желтухой. Позже он может распространиться на все тело. Интенсивность кожного зуда может усиливаться ночью и уменьшаться в течение дня. Ночной зуд часто нарушает сон и приводит к усилению усталости. Причина развития зуда на сегодняшний день остается неясной.

Люди, страдающие от первичного билиарного цирроза (особенно при наличии желтухи), могут испытывать боли в спине (часто в грудном или поясничном отделе позвоночника), по ходу ребер. Эта боль может быть обусловлена развитием одного из двух метаболических заболеваний костей — остеопороза (иногда именуемого «истончением» костей) или остеомаляции («размягчение» кости). Причиной развития поражения костей в случае ПБЦ является длительный хронический холестаз.

Примерно у 25% больных ПБЦ на момент постановки диагноза выявляют ксантомы. Появлению ксантом предшествует длительное (более 3 месяцев) повышение уровня холестерина в крови более 11.7 мкмоль/л.

Разновидность ксантом — ксантелазмы — плоские или слегка возвышающиеся мягкие безболезненный образования желтого цвета, обычно располагающиеся вокруг глаз. Но ксантомы могут так же наблюдаться в ладонных складках, под молочными железами, на шее груди или спине. Они исчезают при разрешении (исчезновении) холестаза и нормализации уровня холестерина, а так же при развитии конечной стадии заболевания (печеночной недостаточности) в связи с нарушением синтеза холестерина в поврежденной печени.

Так же при хроническом холестазе ПБЦ (в связи с нарушенным выделением желчи) развивается нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К), что может привести к диарее, потере веса и недостатку данных витаминов.

Дефицит витамина А вызывает снижение зрения в темноте. Дефицит витамина Е может проявляться неприятными ощущениями на коже или мышечной слабостью. Дефицит витамина D способствует прогрессированию костных изменений (остеомаляции, остеопороза). Дефицит витамина К приводит к снижению синтеза печенью белков свертывающей системы и, следовательно, к склонности к кровотечениям.

Желтуха, как правило, первый «заметный» признак болезни — пожелтение белков глаз и кожи. Она отражает повышение уровня билирубина в крови. Легкий оттенок желтушности можно обнаружить только при солнечном свете, а не при искусственном освещении.

Хроническое нарушение оттока желчи повышает синтез темного пигмента — меланина, который содержится в коже. Потемнение кожи называется гиперпигментация. Она может выглядеть как загар кожи, но выявляется даже на закрытых участках тела. Кроме того, при зуде и на месте «хронических» царапин более выражена пигментация, что придает коже пестрый вид

Первичный билиарный цирроз | Каплан М.М., Гершвин М.Е.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) – это медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, встречающиеся преимущественно у женщин. Наиболее часто билиарный цирроз развивается в возрасте от 40 до 50 лет и крайне редко – у людей моложе 25 лет. При гистологическом исследовании отмечаются воспалительные изменения портальных трактов и аутоиммунное разрушение внутрипеченочных желчных протоков. Это приводит к нарушению выделения желчи и задержке токсических веществ в печени, что является причиной снижения функции печени, фиброза, цирроза и печеночной недостаточности.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) – это медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, встречающиеся преимущественно у женщин. Наиболее часто билиарный цирроз развивается в возрасте от 40 до 50 лет и крайне редко – у людей моложе 25 лет. При гистологическом исследовании отмечаются воспалительные изменения портальных трактов и аутоиммунное разрушение внутрипеченочных желчных протоков. Это приводит к нарушению выделения желчи и задержке токсических веществ в печени, что является причиной снижения функции печени, фиброза, цирроза и печеночной недостаточности.

При первичном билиарном циррозе появляются антимитохондриальные антитела (у 90–95% пациентов), зачастую задолго до первых клинических признаков заболевания. Необъясненной особенностью первичного билиарного цирроза, как и многих других аутоиммунных заболеваний, является то, что несмотря на присутствие митохондрий во всех клетках организма, патологический процесс ограничен печенью. Антигены митохондрий, антитела к которым вырабатываются при первичном билиарном циррозе, точно установлены [1].

Клиническая картина

Первичный билиарный цирроз в настоящее время диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (у 50–60% пациентов на момент установления диагноза еще нет клинических проявлений) [3,4]. Слабость и кожный зуд являются наиболее частыми ранними жалобами [5], присутствующими у 21% и 19% пациентов соответственно [6,7]. Незначи­тельно выраженные симптомы развиваются у большинства больных в течение 2–4 лет с начала заболевания, в то же время примерно треть больных не имеет клинических проявлений на протяжении многих лет [4,6]. Слабость отмечается у 78% пациентов и является важной причиной инвалидизации [8,9]. Выраженность слабости не зависит от степени изменений в печени, и в настоящее время нет эффективных методов ее лечения. Появление зуда (в 20–70% случаев) [10], как правило, опережает желтуху на месяцы или годы. Зуд может быть локализованным или общим. Он обычно более выражен по ночам и часто усиливается при соприкосновении с шерстью и другими тканями, а также в тепле. Причины зуда неизвестны, однако важную роль в его развитии могут играть эндогенные опиоиды. Тяжесть в правом подреберье присутствует примерно у 10% пациентов [11].

Также у больных первичным билиарным циррозом часто наблюдаются гиперлипидемия, гипотироидизм, остеопения и аутоиммунные заболевания, включая синдром Шегрена и склеродермию [12]. Портальная гипертензия обычно развивается на поздних стадиях заболевания, маль­аб­сорбция, недостаточность жирорастворимых витаминов и стеаторея – только при тяжелых формах. В редких случаях пациенты поступают с асцитом, печеночной энцефалопатией или кровотечением их расширенных вен пищевода [13]. Частота встречаемости рака печени повышена у пациентов с длительно текущим первичным билиарным циррозом [14]. Другими заболеваниями, связанными с первичным билиарным циррозом, являются интерстициальная пневмония, глютеновая болезнь, саркоидоз, почечный канальцевый ацидоз, гемолитическая анемия и аутоиммунная тромбоцитопения.

Общий осмотр у пациентов без симптомов, как правило, не выявляет особенностей, однако по мере прогрессирования заболевания могут появляться пигментации кожи, невусы и расчесы. У 5–10% больных отмечаются ксантелазмы, у 70% – гепатомегалия. Сплено­мегалия на ранних стадиях наблюдается редко, однако может развиваться по мере прогрессирования заболевания. Желтуха также является поздним проявлением. На поздних стадиях могут возникать атрофия височных и проксимальных мышц конечностей, асцит и отеки.

Для установления диагноза первичного билиарного цирроза в настоящее время существуют три критерия: наличие антимитохондриальных антител в сыворотке крови, повышение уровня печеночных ферментов (прежде всего щелочной фосфатазы) в течение более чем 6 месяцев и характерные гистологические изменения в ткани печени. Для предположительного диагноза необходимо наличие двух из трех перечисленных изменений, для окончательного – всех трех. Некоторые специалисты полагают, что выполнение биопсии печени не является необходимым. В то же время данные биопсии позволяют определить стадию процесса, а также предоставляют возможность оценивать эффективность лечения в динамике. У 5–10% больных антимитохондриальные антитела отсутствуют, но в остальном никаких отличий от классической формы заболевания у них нет.

Морфологические проявления

Первичный билиарный цирроз подразделяют на четыре гистологических стадии. Следует отметить, что даже по данным одной биопсии у пациента могут быть признаки всех четырех стадий одновременно. При этом диагноз устанавливают по наиболее тяжелой из присутствующих стадий. Характерными для первичного билиарного цирроза являются асимметричное разрушение желчных протоков в области портальных триад (рис. 1). На первой стадии воспаление ограничено областью портальных триад, на второй отмечается снижение количества нормальных желчных протоков, а воспалительный процесс распространяется за пределы портальных триад в окружающую паренхиму. На третьей стадии появляются фиброзные перегородки, сближающие портальные триады, а на четвертой – типичная гистологическая картина цирроза с участками регенерации.

Клиническое течение и прогноз

В настоящее время у пациентов значительно чаще, чем раньше, на момент установления диагноза нет клинических проявлений [15]. В результате более раннего начала лечения улучшается прогноз. Данные о выживаемости, указывающие на крайне неблагоприятный прогноз, получены в исследованиях, проведенных несколько десятилетий назад, когда не существовало эффективных методов лечения. Сейчас большинство больных первичным билиарным циррозом получают лечение урсодиолом [16,17], применяются также и другие препараты [18–20]. Не менее чем у 25–30% больных первичным билиарным циррозом отмечается высокая эффективность урсодиола [21], характеризующаяся нормализацией биохимических показателей и улучшением морфологической картины печени. Как минимум, у 20% пациентов, получающих урсодиол, нет гистологических признаков прогрессирования заболевания в течение 4 лет, а у некоторых и в течение 10 и более лет [22]. В недавно проведенном исследовании, включившем 262 пациента с первичным билиарным циррозом, получавших урсодиол в течение в среднем 8 лет, выживаемость больных с 1 и 2 стадиями заболевания не отличалась от таковой в общей популяции [23].

Тем не менее не все больные первичным билиарным циррозом выявляются на ранних стадиях заболевания, в связи с чем снижается эффективность лечения [24]. К примеру, в упомянутом выше исследовании больные с 3 и 4–й стадиями заболевания имели значительно повышенный (до 2,2) по сравнению с общей популяцией относительный риск смерти или пересадки печени, несмотря на лечение урсодиолом [23]. В исследовании, включившем 770 пациентов из Северной Англии, у которых диагноз первичного билиарного цирроза был установлен в период с 1987 по 1994 годы, средняя продолжительность жизни или время до пересадки печени составили всего 9,3 года [6], не превышая показатель, рассчитанный для больных, не получавших лечения [25]. Не выявлено различий в длительности жизни между пациентами с и без клинических проявлений заболевания на момент установления диагноза (это не согласуется с результатами других работ, по которым пациенты без симптомов имели значительно большую продолжительность жизни) [3,28]. Факторами, снижавшими выживаемость, являлись желтуха, необратимая потеря желчных протоков, цирроз и наличие других аутоиммунных заболеваний. В двух исследованиях среднее время прогрессирования заболевания с 1 или 2 стадией до цирроза среди больных, не получавших медикаментозной терапии, составило от четырех до шести лет [22,29]. У пациентов с циррозом уровень билирубина сыворотки крови достиг 5 мг/дл (35,5 мкмоль/л) примерно за 5 лет. Ни наличие, ни титр антимитохондриальных антител не были связаны с прогрессированием заболевания, выживаемостью пациентов и эффективностью лечения [30].

Этиология

Эпидемиологические и генетические факторы

Первичный билиарный цирроз наиболее распространен в Северной Европе. Его частота значительно варьирует в разных регионах, колеблясь от 40 до 400 на миллион [31–33]. Первичный билиарный цирроз значительно чаще встречается у ближайших родственников, чем в общей популяции. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у 1–6% больных имеется, как минимум, один страдающий данным заболеванием член семьи (при этом наиболее часто подобная связь присутствует в парах мать–дочь и сестра–сестра) [34]. У монозиготных близнецов конкордантность в отношении первичного билиарного цирроза составляет 63% [35]. В то же время, в отличие от большинства других аутоиммунных заболеваний, первичный билиарный цирроз не связан с какими–либо аллелями главного комплекса гистосовместимости [36]. Кроме того, за исключением повышенной частоты полиморфизма гена рецептора к витамину D, других генетических факторов, связанных с повышенной частотой развития первичного билиарного цирроза, не выявлено [37,38]. Соотношение женщин и мужчин среди больных составляет 10:1. В отличие от склеродермии первичный билиарный цирроз не связан с нарушениями развития плода [39], однако последние данные указывают на то, что преобладание женщин среди заболевших обусловлено с повышенной частотой моносомии Х хромосомы в лимфоидных клетках [40].

Факторы внешней среды

Молекулярная мимикрия является, как считает большинство исследователей, возможным механизмом развития аутоиммунного процесса у больных первичным билиарным циррозом [41]. В качестве вероятных причинных факторов могут выступать бактерии, вирусы и химические вещества. Наибольший интерес прикован к бактериям, прежде всего Escherichia coli, в связи с наличием данных о повышенной частоте инфекций мочевыводящих путей у пациентов с первичным билиарным циррозом и постоянством митохондриальных аутоантигенов. Антитела к комплексу пируватдегидрогеназы человека реагируют с аналогичным ферментным комплексом E. coli.

Нами было проведено изучение грамотрица­тель­ной бактерии Novo­sphin­go­bium aromaticivorans [42]. Эта бактерия привлек­ла наше внимание по нескольким причинам: она широко распространена в окружающей среде; имеет четыре липоиловых молекулы, чрезвычайно похожих на человеческие липоилированные аутоантигены; может быть выявлена с применением полимеразной цепной реакции примерно у 20% людей; способна метаболизировать эстрогены в активный эстрадиол. У пациентов с первичным билиарным циррозом титры антител к липоильным молекулам N. aromaticivorans примерно в 1000 раз превышают таковые к липоильным молекулам E. coli; подобные антитела могут быть выявлены как у пациентов без симптомов, так и у больных на ранних стадиях заболевания. Также предполагается роль других бактерий, включая лактобациллы и хламидии, которые имеют некоторое структурное сходство с аутоантигенами, однако частота и титры антител к ним существенно ниже, чем к E. coli и N. aromaticivorans. Сообщалось также о том, что первичный билиарный цирроз вызывает вирус из семейства ретровирусов, похожий на мышиный вирус, вызывающий опухоли груди [43], однако эти данные не были подтверждены [44].

Другой возможной причиной может являться воздействие химических веществ из окружающей среды. Недавно было показано, что химические вещества, похожие на комплекс пируватдегидрогеназы, связывают антитела, выделенные из сыворотки крови пациентов с первичным билиарным циррозом, причем нередко афинность аутоантител к этим веществам выше, чем к митохондриальным антигенам [45]. Многие из этих веществ являются галогенизированными углеводами, широко распространенными в природе, а также содержащимися в пестицидах и детергентах. Одно из подобных веществ, эфир бромогексаноата, при соединении с альбумином крови быка вызывает появление высоких титров антимитохондриальных антител, имеющих количественные и качественные характеристики, аналогичные таковым у антимитохондриальных антител людей. В то же время при наблюдении в течение 18 месяцев поражение печени у животных не развивалось [46,47]. В настоящее время не установлено, имеет ли подобная химическая иммунизация значение в развитии первичного билиарного цирроза.

Аутоиммунный ответ

Антимитохондриальные антитела

Антигенами для антимитохондриальных антител являются члены семейства оксигеназных комплексов для 2–оксокислот, включая Е2 единицу комплекса пируватдегидрогеназы, дегидрогеназный комплекс для 2–оксокислот с разветвленной цепью, дегидрогеназный комплекс для кетоглутарата и дигидролипоамидный дегидрогеназа–связывающий белок [48]. Существует значительное сходство между этими четырьмя аутоантигенами, кроме того, все они участвуют в окислительном фосфорилировании и содержат липоевую кислоту. В большинстве случаев антитела реагируют с пируватдегидрогеназным комплексом Е2 (ПДК–Е2). Все антигены располагаются во внутреннем митохондриальном матриксе и катализируют окислительное декарбоксилирование кетокислот (рис. 2). Ферменты из группы Е2 имеют общую структуру. Периферическая часть этих ферментов ответственна за связывание компонентов Е1 и Е3 друг с другом, в то время как С–конец, на котором располагается активный центр, осуществляет ацил­трансферазную активность.

В целом ПДК–Е2 представляет собой большую многомерную структуру, состоящую примерно из 60 элементов, связанных между собой. Ее размеры превышают размер рибосомы, и для метаболизма пирувата она нуждается в липоевой кислоте. Первичный билиарный цирроз является единственным заболеванием, при котором выявляются Т– и В–клетки, реагирующие с ПДК–Е2. В нескольких исследованиях с применением олигопептидов и рекомбинантных белков показано, что основной эпитоп, с которым связываются антимитохондриальные антитела, располагается в области липоиловых групп. Кроме того, при применении рекомбинан­т­ных аутоантигенов в диагностических целях выявление антимитохондриальных антител практически однознач­но позволяет установить диагноз первичного билиарного цирроза или, как минимум, указывает на то, что у человека имеется значительно повышенный риск развития первичного билиарного цирроза в течение ближайших 5–10 лет [48]. Хотя антимитохондриальные антитела являются преобладающей формой аутоантител при первичном билиарном циррозе, почти у всех больных отмечается повышение уровней иммуноглобулина М.

Хотя механизм разрушения желчных путей до сих пор остается невыясненным, специфичность патологических изменений в желчных путях, наличие инфильтрации лимфоцитами в области портальных трактов и присутствие антигенов главного комплекса гистосовместимости класса II на эпителии желчных путей указывают на то, что интенсивный аутоимунный процесс направлен на эпителий желчных протоков. Существует достаточное количество доказательств того, что разрушение желчных протоков в основном осуществляется аутореактивными Т–лимфоцитами [49–51].

Антимитохондриальные Т–лимфоциты

Т–лимфоциты, инфильтрирующие печень при первичном билиарном циррозе, специфичны к ПДК–Е2 [49,50]. Более того, частота встречаемости пред­шественников аутореактивных CD4+ Т–лимфоцитов в печени и региональных лимфоузлах в 100–150 раз превышает таковую в кровотоке [51]. Содержание CD8+ Т–лимфоцитов, естественных киллеров и В–лимфо­цитов, реагирующих с ПДК–Е2, также выше в печени по сравнению с кровью. Подробное изучение молекулы ПДК–Е2 выявило, что аминокислоты с 163 до 176 являются эпитопом для Т–лимфоцитов. Этот участок располагается в области липоиловых элементов и там же, где с молекулой ПДК–Е2 связываются аутоантитела. Аутореак­тивные Т–лимфо­циты имеют рецепторы CD4, CD45RO, а также рецепторы Т–лимфоцитов из группы a/b, и взаимодействуют с HLA–DR53. Более подробные исследования показали, что аминокислоты E, D и K в положениях 170, 172 и 173 соответственно необходимы для того, чтобы аутоиммунные Т–лимфоциты связывались с молекулами ПДК–Е2. Особый интерес представляет аминокислота К (лизин), так как она связывает липоевую кислоту.

Липоевая кислота имеет дисульфидную связь, которая легко может быть разрушена, она располагается на поверхности молекулы. Аутореактивные Т–лимфоциты периферической крови, реагирующие с одним эпитопом, выявляются только у пациентов с ранними стадиями заболевания, что указывает на то, что по мере прогрессирования заболевания количество аутоантигенов возрастает [51]. Применение тетрамеров главного комплекса гистосовместимости класса I показало, что Т–лимфоциты CD8+, специфичные для ПДК–Е2, в 10–15 раз чаще встречаются в печени по сравнению с кровью. Тщательное изучение эпитопа для HLA–A*0201 показало связывание с аминокислотами ПДК–Е2 с 165 по 174, то есть с тем же участком, с которым связываются аутоантитела и Т–лимфоциты. Эти данные еще раз указывают на липоиловые элементы и липоевую кислоту в качестве важнейших областей связывания.

Клетки желчных протоков и апоптоз

Основным парадоксом, связанным с первичным билиарным циррозом, является то, что митохондриальные белки присутствуют во всех клетках, имеющих ядра, в то же время аутоиммунный процесс поражает исключительно эпителий желчных протоков. В связи с этим важными являются различия в метаболизме ПДК–Е2 во время апоптоза в клетках желчных протоков и в контрольных клетках. Три недавно установленных факта, касающиеся этих различий, особенно важны для понимания первичного билиарного цирроза. Одним из этих фактов является то, что состояние клетки, а именно, изменена ли лизин–ли­поиловая область белка Е2 под действием глутатиона во время апоптоза, определяет возможность появления аутоантител к ПДК–Е2 [52]. Следующим фактом является то, что в клетках эпителия метаболизм ПДК–Е2 отличается от такового в других клетках тела – во время апоптоза глутатион не соединяется с лизин–липоиловой областью. И, наконец, специфические модификации внутренней лизин–липоиловой области ПДК–Е2 под действием ксенобиотиков приводили к появлению иммунной реактивности со стороны сыворотки пациентов, что еще раз подчеркивает важность состояния лизин–липоиловой области [47,52–54]. Эти данные показывают, что клетки желчных протоков не просто являются «жертвами» аутоиммунного процесса. Напротив, они сами вызывают аутоиммунный процесс в результате особенностей метаболизма ПДК–Е2. Следует также отметить, что клетки желчных протоков синтезируют полииммуноглобулиновый рецептор, что может являться еще одним механизмом развития аутоиммунного процесса.

Антинуклеарные антитела

Аутоантитела к антигенам ядра выявляются примерно у 50% пациентов с первичным билиарным циррозом и нередко также у пациентов, не имеющих антимитохондриальных антител. Наиболее часто антитела формируют кольцо вокруг ядра, а также множество пятен, сформированных аутоантителами к GP210 и нуклеопорину 62 в области нуклеопор, а также ядерному белку sp100. Подобное расположение антител чрезвычайно специфично для данного заболевания [55].

Лечение симптомов и осложнений

Кожный зуд

В таблице 1 представлены препараты, применяемые для лечения кожного зуда у пациентов с первичным билиарным циррозом [5,56,57].

Остеопороз

Остеопороз развивается примерно у трети больных [38,58]. Впрочем, тяжелые формы, нередко приводящие к переломам костей, в настоящее время встречаются редко [59,60]. В настоящее время нет методов лечения поражения костей при первичном билиарном циррозе, за исключением пересадки печени. Остео­пения может усугубляться в течение первых шести месяцев после трансплантации, однако минеральная плотность костей возвращается к исходным значениям через 12 месяцев и в дальнейшем улучшается. Алендронат может повышать минеральную плотность костей, однако данных, подтверждающих его долговременную эффективность, нет [61]. Заместительное лечение эстрогенами может снизить выраженность остеопороза у женщин постменопаузального возраста [62].

Гиперлипидемия

Уровень липидов крови может быть значительно повышены у больных первичным билиарным циррозом [63], однако риск смерти от атероцирроза не повышен [63]. В большинстве случаев применение препаратов, снижающих уровень холестерина, не является необходимым, однако, по нашему опыту, статины и эзетимиб вполне безопасны.

Портальная гипертензия

В отличие от пациентов с другими заболеваниями печени, у которых кровотечение из расширенных вен пищевода обычно развивается на поздних стадиях, у больных первичным билиарным циррозом подобное осложнение нередко возникает на ранних стадиях, до развития желтухи или собственно цирроза [64]. В настоящее время на смену дистальному спленоренальному шунтированию пришли эндоскопическое лигирование и выполняемое при неэффективности последнего трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование со стентированием [65]. Пациенты могут жить в течение многих лет после кровотечения без транс­плантации печени [64,65].

Лечение основного заболевания

Урсодеоксихолевая кислота

Урсодеоксихолевая кислота (урсодиол), являющаяся эпимером хенодеоксихолевой кислоты, составляет 2% от желчных кислот человека и обладает желчегонной активностью. Урсодиол в дозе от 12 до 15 мг на кг массы тела является единственным препаратом, одобренным Food and Drug Administration для лечения первичного билиарного цирроза (табл. 2). Он снижает уровень билирубина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, холестерина и иммуноглобулина М в сыворотке крови [26,66]. По данным работы, в которой были объединены результаты трех контролируемых исследований, включавших в общей сложности 548 пациентов [26], урсодиол значительно снижал вероятность пересадки печени или смерти в течение четырех лет [27]. Урсодиол безопасен и имеет небольшое количество побочных эффектов. У некоторых пациентов отмечается прибавка в весе, выпадение волос и в редких случаях диарея и вздутие живота. Урсодиол продолжает оставаться эффективным при лечении в течение 10 лет [67]. Он замедляет прогрессирование фиброза печени при раннем первичном билиарном циррозе [16,29] и развитие варикозного расширения вен пищевода [68], но неэффективен на поздних стадиях заболевания.

Урсодиол замедляет темпы прогрессирования заболевания у большинства больных и высокоэффективен у 25–30% пациентов [21]. Продол­жительность жизни у пациентов, получавших лечение урсодиолом, была схожей с таковой у аналогичной возрастной группой здоровых людей при наблюдении в течение 20 лет [71]. Впрочем, заболевание нередко прогрессировало, что требовало назначения дополнительных лекарственных препаратов.

Колхицин и метотрексат

Данные препараты длительное время применяются в лечении первичного билиарного цирроза, хотя их роль остается не до конца ясной. Колхицин снижает уровень щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы сыворотки крови по данным нескольких двойных слепых проспективных исследований [72–74], однако он менее эффективен, чем урсодиол [73]. Колхицин снижает интенсивность кожного зуда, по данным двух исследований, и улучшает гистологическую картину печени, по данным третьего [73–75], в то же время в еще одной работе колхицин не был эффективен [76]. Недавно проведенный ме­та–анализ показал, что колхицин снижает частоту тяжелых осложнений, цирроза и увеличивает время до транс­плантации печени [77].

В малых дозах, применяемых в лечении первичного билиарного цирроза (0.25 мг на кг в неделю перорально), метотрексат может оказывать иммуномодулирующее, а не антиметаболическое действие [78]. По данным некоторых исследований, метотрексат улучшает биохимические показатели и гистологическую картину печени при комбинации его с урсодиолом у пациентов при неэффективности последнего. Применение метотрексата приводило к стойкой ремиссии у части пациентов с прецирротическим первичным билиарным циррозом [19,20]. В то же время в других работах применение метотрексата в качестве монотерапии, а также в комбинации с урсодиолом не было эффективным [79–81]. Более того, по данным 10–летнего исследования, опубликованным в 2004 году, выживаемость пациентов, получавших метотрексат и урсодиол, была такой же, как и среди получавших колхицин и урсодиол [75] и соот­ветствовала прогнозу, составленному на основе модели Мэйо [25]. У трети больных после 10 лет лечения количество симптомов первичного билиарного цирроза было небольшим. Ни у кого из больных, находившихся на прецирротической стадии до начала лечения, не развился цирроз [75]. Метотрексат может вызвать интерстициальную пневмонию, аналогичную таковой у больных ревматоидным артритом.

Другие препараты

Будесонид улучшает биохимические показатели и снижает выраженность морфологических изменений при применении в сочетании с урсодиолом, однако он может усугублять остеопению [82–84]. Преднизолон малоэффективен и увеличивает частоту остеопороза [85]. Силимарин, активный компонент морского чертополоха, неэффективен [86]. Безафибрат (производное фибрата, применяемое в лечении гиперхолестеринемии) улучшает биохимические показатели [87], а тамоксифен снизил уровни щелочной фосфатазы у двух женщин, принимавших его после оперативного лечения по поводу рака груди [88]. Сулиндак улучшал биохимические показатели при комбинации с урсодиолом [89]. К числу других препаратов, которые, по данным исследований, или неэффективны, или токсичны, относятся хлорамбуцил [90], пеницилламин [91], азатиоприн [92], циклоспорин [93], малотилат [94], талидомид [95] и микофенолата мофетил [96].

Трансплантация печени

Трансплантация печени позволяет значительно продлить жизнь больным билиарным циррозом и является единственным эффективным методом лечения пациентов с печеночной недостаточностью [97]. Выжива­емость составляет 92 и 85% через год и пять лет соот­ветственно. У большинства пациентов признаки поражения печени после операции отсутствуют, однако антимитохондриальные антитела сохраняются. Первич­ный билиарный цирроз рецидивирует в течение 3 лет у 15% пациентов и в течение 10 – у 30% [98].

Обсуждение лечения

Оптимальный метод лечения первичного билиарного цирроза все еще не определен. К каждому пациенту подход должен быть индивидуальным. Лечение начинают с урсодиола. Колхицин добавляют, если эффективность лечения урсодиолом в течение года недостаточна. Если комбинация урсодиола и колхицина также недостаточно эффективна при лечении в течение года, добавляют метотрексат. Лечение считают эффективным при исчезновении зуда, снижении уровня щелочной фосфатазы до значений, превышающих норму не более чем на 50%, а также при улучшении гистологической картины по данным био­псии печени. Прием метотрексата прекращают, если в течение года он не дает эффекта. Наиболее вероятен положительный эффект от приема колхицина и метотрексата у пациентов с повышением уровня щелочной фосфатазы в пять и более раз по сравнению с нормой и интенсивным портальным и перипортальным воспалением.

Направления будущих исследований

Отсутствие животной модели первичного билиарного цирроза является препятствием для изучения этого заболевания. Исследования, проведенные у людей, были нацелены на объяснение того факта, что антитела к широко распространенным митохондриальным антигенам поражают только эпителий желчных путей. Исследования показали, что посттрансляционная модификация ПДК–Е2 приводит к нарушениям восприятия данного белка иммунной системой. Возможно, например, что нарушение метаболизма лизин–липоата в этих митохондриальных антигенах является важнейшим механизмом, приводящим к развитию аутоиммунной реакции. Вероятно также, что эта реакция в дальнейшем вовлекает эпителий желчных путей в связи с уникальными биохимическими свойствами желчных протоков, включая наличие полииммуноглобулинового рецептора на эпителиальных клетках и особенности их апоптоза.

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили по материалам статьи Kaplan M.M., Gershwin M.E. «Primary Biliary Cirrhosis», New England Journal of Medicine 2005;

No. 353: pp.1261–1273.

Литература

1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identification and specificity of a cDNA encoding the 70 kd mitochondrial antigen recognized in primary biliary cirrhosis. J Immunol 1987;138:3525–31.

2. Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1996;335:1570–80.

3. Pares A, Rodes J. Natural history of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:779–94.

4. Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut 2004;53:865–70. [Erratum, Gut 2004;53:1216.]

5. Bergasa NV. Pruritus and fatigue in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7: 879–900.

6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Survival and symptom progression in a large geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow–up for up to 28 years. Gastroenterology 2002;123:1044–51.

7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Fatigue in chronic cholestasis. Gut 2004;53:475–7.

8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Fatigue and primary biliary cirrhosis: association of globus pallidus magnetisation transfer ratio measurements with fatigue severity and blood manganese levels. Gut 2004;53: 587–92.

9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Quality of life in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 2004;40:489–94.

10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:297–302.

11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. The natural history of abdominal pain associated with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 1994; 89:1840–3.

12. Watt FE, James OF, Jones DE. Patterns of autoimmunity in primary biliary cirrhosis patients and their families: a populationbased cohort study. QJM 2004;97:397–406.

13. Nakanuma Y. Are esophagogastric varices a late manifestation in primary biliary cirrhosis? J Gastroenterol 2003;38:1110–2.

14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: the Mayo experience. Hepatology 1999;29:1396–8.

15. Prince MI, James OF. The epidemiology of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:795–819.

16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of the effect of treatment with ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003;39:12–6.

17. Poupon R. Trials in primary biliary cirrhosis: need for the right drugs at the right time. Hepatology 2004;39:900–2.

18. Lee YM, Kaplan MM. Efficacy of colchicine in patients with primary biliary cirrhosis poorly responsive to ursodiol and methotrexate. Am J Gastroenterol 2003;98:205–8.

19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Sustained biochemical and histologic remission of primary biliary cirrhosis in response to medical treatment. Ann Intern Med 1997; 126:682–8.

20. Bonis PAL, Kaplan M. Methotrexate improves biochemical tests in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to ursodiol. Gastroenterology 1999;117:395–9.

21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Characterisation of patients with primary biliary cirrhosis responding to long term ursodeoxycholic acid treatment. Gut 2000;46: 121–6.

22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Time course of histological progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1996;23:52–6.

23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R–E, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005;128:297–303.

24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopathological study of primary biliary cirrhosis and the effect of ursodeoxycholic acid treatment on histology progression. Hepatology 1999; 29:1007–12.

25. Therneau TM, Grambsch PM. Modeling survival data: extending the Cox model. New York: Springer, 2000:261–87.

26. Heathcote EJ, Cauch–Dudek K, Walker V, et al. The Canadian multicenter doubleblind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994;19:1149–56.

27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch–Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997;113: 884–90.

28. Springer J, Cauch–Dudek K, O’Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a study of its natural history and prognosis. Am J Gastroenterol 1999;94:47–53.

29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;32:1196–9.

30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, et al. Quantitative measurement of autoantibodies to recombinant mitochondrial antigens in patients with primary biliary cirrhosis: relationship of levels of autoantibodies to disease progression. Hepatology 1997;25:6–11.

31. Parikh–Patel A, Gold EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Risk factors for primary biliary cirrhosis in a cohort of patients from the United States. Hepatology 2001; 33:16–21.

32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. An exploratory population–based case–control study of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31: 1055–60.

33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiology of primary biliary cirrhosis in Victoria, Australia: high prevalence in migrant populations. Gastroenterology 2004; 127:470–5.

34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes– Lemos CP, et al. Prevalence of immune disturbances and chronic liver disease in family members of patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2004;19: 873–8.

35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, et al. Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment. Gastroenterology 2004;127:485– 92.

36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Peculiar HLA polymorphisms in Italian patients with primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003;38:401–6.

37. Jones DE, Donaldson PT. Genetic factors in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:841–64.

38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, et al. Vitamin D–receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2000;118:145–51.

39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, et al. Fetal microchimerism alone does not contribute to the induction of primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999;30:833–8.

40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, et al. The frequency of monosomy X in women with primary biliary cirrhosis. Lancet 2004;363:533–5.

41. Selmi C, Gershwin EM. Bacteria and human autoimmunity: the case of primary biliary cirrhosis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16:406–10.

42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Patients with primary biliary cirrhosis react against a ubiquitous xenobiotic–metabolizing bacterium. Hepatology 2003;38:1250–7.

43. Xu L, Shen Z, Guo L, et al. Does a betavirus infection trigger primary biliary cirrhosis? Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100: 8454–9.

44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, et al. Lack of immunological or molecular evidence for a role of mouse mammary tumor retrovirus in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2004;127:493–501.

45. Long SA, Quan C, Van de Water J, et al. Immunoreactivity of organic mimeotopes of the E2 component of pyruvate dehydrogenase: connecting xenobiotics with primary biliary cirrhosis. J Immunol 2001;167:2956– 63.

46. Leung PS, Quan C, Park O, et al. Immunization with a xenobiotic 6–bromohexane bovine serum albumin conjugate induces antimitochondrial antibodies. J Immunol 2003;170:5326–32.

47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, et al. Autoreactivity to lipoate and a conjugated form of lipoate in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2003;125:1705–13.

48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, et al. Primary biliary cirrhosis: an orchestrated immune response against epithelial cells. Immunol Rev 2000;174:210–25.

49. Kita H, Matsumura S, He X–S, et al. Quantitative and functional analysis of PDC–E2 specific autoreactive cytotoxic T lymphocytes in primary biliary cirrhosis. J Clin Invest 2002;109:1231–40.

50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Quantitation and phenotypic analysis of natural killer T cells in primary biliary cirrhosis using a human CD1d tetramer. Gastroenterology 2002;123:1031–43.

51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A, et al. Identification and precursor frequency analysis of a common T cell epitope motif in mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis. J Clin Invest 1998;102:1831– 40.

52. Odin JA, Huebert RC, Casciola–Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl–2–dependent oxidation of pyruvate dehydrogenase–E2, a primary biliary cirrhosis autoantigen, during apoptosis. J Clin Invest 2001;108:223–32.

53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Xenobiotic– induced loss of tolerance in rabbits to the mitochondrial autoantigen of primary biliary cirrhosis is reversible. J Immunol 2004;172:6444–52.

54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Comprehensive mapping of HLA–A0201–restricted CD8 T–cell epitopes on PDC–E2 in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2002;36: 1125–34.

55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinuclear antibodies specific for primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev 2003;2:211–7.

56. Ghent CN, Carruthers SG. Treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis with rifampin: results of a double–blind, crossover, randomized trial. Gastroenterology 1988; 94:488–93.

57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Role of plasmapheresis in primary biliary cirrhosis. Gut 1985;26: 291–4.

58. Levy C, Lindor KD. Management of osteoporosis, fat–soluble vitamin deficiencies, and hyperlipidemia in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:901–10.

59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Longitudinal bone loss in postmenopausal women with primary biliary cirrhosis and well–preserved liver function. J Intern Med 2002;252:537–41.

60. Boulton–Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Fracture risk of women with primary biliary cirrhosis: no increase compared with general population controls. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:551–7.

61. Guanabens N, Pares A, Ros I, et al. Alendronate is more effective than etidronate for increasing bone mass in osteopenic patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003;98:2268–74.

62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Safety and efficacy of estrogen therapy in preventing bone loss in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003;98:889–92.

63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis. Gut 2002;51:265–9.

64. Thornton JR, Triger DR. Variceal bleeding is associated with reduced risk of severe cholestasis in primary biliary cirrhosis. Q J Med 1989;71:467–71.

65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Effect of distal splenorenal shunt on survival of patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994;20:1482–6.

66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Long–term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double–blind controlled multicentric trial. J Hepatol 2000;32:561–6.

67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Ten–year survival in ursodeoxycholic acid–treated patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999;29:1668–71.

68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1997;72:1137–40.

69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic– acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta–analysis. Lancet 1999;354: 1053–60.

70. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2002;1: CD000551.

71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. The impact of ursodeoxycholic (UDCA) therapy with or without liver transplantation (OLT) on long–term survival in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2003;34:519A. abstract.

72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. A prospective trial of colchicine for primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1986; 315:1448–54.

73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. A placebo–controlled trial of primary biliary cirrhosis treatment with colchicine and ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 1995;108:1470–8.

74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. A prospective trial of colchicine and methotrexate in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1999;117:1173–80.

75. Kaplan MM, Cheng S, Price LL, Bonis PA. A randomized controlled trial of colchicine plus ursodiol versus methotrexate plus ursodiol in primary biliary cirrhosis: tenyear results. Hepatology 2004;39:915–23.

76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Multicentre randomized placebo–controlled trial of ursodeoxycholic acid with or without colchicine in symptomatic primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1645–52.

77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Colchicine for primary biliary cirrhosis: a meta–analysis of prospective controlled trials. Gastroenterology 2004;126:A671– A672. abstract.

78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. The antiinflammatory mechanism of methotrexate: increased adenosine release at inflamed sites diminishes leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation. J Clin Invest 1993;92:2675–82.

79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. Low–dose methotrexate is ineffective in primary biliary cirrhosis: long–term results of a placebo–controlled trial. Gastroenterology 1999;117:400–7.

80. Gonzalez–Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. The combination of ursodeoxycholic acid and methotrexate for primary biliary cirrhosis is not better then ursodeoxycholic acid alone. J Hepatol 1997;27:143–9.

81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. The primary biliary cirrhosis (PBC) ursodiol (UDCA) plus methotrexate (MTX) or its placebo study (PUMPS) — a multicenter randomized trial. Hepatology 2003;38:210A. abstract.

82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double–blind trial. Gastroenterology 1999;117:918–25.

83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A–L, et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three–year randomized trial. Hepatology 2005;41:747–52.

84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000;31:318–23.

85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. A controlled trial of prednisolone treatment in primary biliary cirrhosis: three–year results. J Hepatol 1992;15:336–44.

86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarin in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000;32: 897–900.

87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M. Combination therapy of bezafibrate and ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a preliminary study. Am J Gastroenterol 2000;95:326–7.

88. Reddy A, Prince M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxiphen: a novel treatment for primary biliary cirrhosis? Liver Int 2004;24:194–7.

89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. The influence of sulindac on patients with primary biliary cirrhosis that responds incompletely to ursodeoxycholic acid: a pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1369–76.

90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, et al. Randomized trial of chlorambucil for primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1986;91:1327–34.

91. James OF. D–penicillamine for primary biliary cirrhosis. Gut 1985;26:109–13.

92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis: final results of an international trial. Gastroenterology 1985;89:1084–91.

93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Cyclosporin A treatment in primary biliary cirrhosis: results of a long–term placebo controlled trial. Gastroenterology 1993;104: 519–26.

94. The results of a randomized double blind controlled trial evaluating malotilate in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1993; 17:227–35.

95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Thalidomide as therapy for primary biliary cirrhosis: a double–blind placebo controlled pilot study. J Hepatol 1994;21:496–9.

96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mycophenolate mofetil for the treatment of primary biliary cirrhosis in patients with an incomplete response to ursodeoxycholic acid. J Clin Gastroenterol 2005;39:168–71.

97. MacQuillan GC, Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:941–56.

98. Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: indications and risk of recurrence. J Hepatol 2003;39: 142–8.

.

Первичный билиарный цирроз: симптомы, клинические признаки, лабораторные признаки, осложнения, лечение

Первичный билиарный цирроз – деструктивно-воспалительное заболевание печени, характеризующееся хроническим течением. Оно сопровождается поражением внутрипеченочных протоков. По мере прогрессирования такого цирроза может развиваться дуктопения (синдром исчезающих желчных протоков) и персистирующий холестаз (уменьшение поступления желчи в двенадцатиперстную кишку из-за нарушений ее продукции, экскреции и/или выведения). В терминальной стадии заболевания обычно наблюдается печеночная недостаточность.

Симптомы

На ранней стадии первичный билиарный цирроз может протекать бессимптомно или маскироваться под проявления других заболеваний. По мере прогрессирования поражения печени могут наблюдаться следующие проявления.

Клинические признаки

Лабораторные признаки. При таком циррозе наблюдаются характерные биохимические отклонения: повышение билирубина, щелочной фосфатазы, трансаминаз АЛТ и АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Кроме того, у больных изменяются показатели липидного спектра. Во многих случаях при исследовании гуморального иммунитета выявляется повышенный уровень иммуноглобулина класса М. Также нередко обнаруживается увеличение СОЭ и умеренная анемия.

Осложнения

Внутрипеченочный холестаз при первичном билиарном циррозе способен стать причиной недостатка желчи в кишечнике, что может сопровождаться стеатореей (увеличением количества жировых компонентов в стуле), развитием дефицита жирорастворимых витаминов, нарушениями минерализации костей и, как следствие, возникновением остеопороза. При прогрессировании заболевания печени больные постепенно худеют, у них обычно появляются такие симптомы, как расстройство зрения, боли в костях, кровоточивость десен, возможны патологические переломы.

Лечение

Патогенетическая терапия. Такое лечение назначается, чтобы остановить прогрессирование первичного билиарного цирроза, повысить качество жизни больного и увеличить ее продолжительность. В рамках патогенетической терапии могут использоваться препараты урсодезоксихолевой кислоты, обладающей антихолестатическим, цитопротективным, иммуномодулирующим и гипохолестеринемическим действием. В составе комплексной терапии цирроза может применяться препарат Фосфоглив®¹.

Применение кортикостероидов. Чтобы добиться регрессии клинической симптоматики заболевания, могут назначаться кортикостероидные гормоны (преднизолон или его аналоги). Применение таких препаратов может способствовать улучшению биохимических и гистологических параметров, увеличению продолжительности жизни.

Симптоматическая терапия. Для снижения кожного зуда обычно назначают сорбенты и средства, которые могут уменьшать поступление желчных кислот в энтерогепатическую циркуляцию. При стеаторее и дефиците желчи в кишечнике могут применять ферментные препараты с высоким уровнем липазы. Если больного беспокоят сильные боли в костях, может быть показано парентеральное введение препаратов кальция. Они также используются для предупреждения и лечения остеопороза.

Хирургическое лечение. Трансплантация печени может назначаться при превышении уровня сывороточного билирубина свыше 150 мкмоль/л, признаках декомпенсации процесса (печеночная энцефалопатия, повторяющиеся кровотечения из вен пищевода и т. д.). До развития цирроза хирургическое лечение может применяться в связи с тяжелым остеопорозом, непереносимым кожным зудом, значительным снижением качества жизни.

¹ Согласно инструкции по медицинскому применению препарата.

Медикаментозное лечение первичного билиарного холангита

Актуальность

Первичный билиарный холангит (который раньше назывался первичным билиарным циррозом) является хроническим заболеванием печени, вызванным разрушением небольших внутрипеченочных желчных протоков (каналов, которые переносят желчь, вырабатываемую печенью), что приводит к застою желчи (холестазу), повреждению печени и замещению клеток печени фиброзной соединительной тканью (циррозу печени). Лучший способ лечения людей с первичным билиарным холангитом не ясен. Мы стремились разрешить этот вопрос путем поиска существующих клинических испытаний на эту тему. Мы включили все рандомизированные испытания (клинические исследования, в которых людей в случайном порядке распределяют в одну из двух или более групп вмешательств), которые были опубликованы до февраля 2017 года. Мы включили только те испытания, в которых участники с первичным билиарным холангитом ранее не подвергались трансплантации печени. Помимо применения стандартных Кокрейновских методов, позволяющих сравнивать только два вида лечения одновременно (прямое сравнение), мы запланировали использование расширенного метода, позволяющего сравнивать множество различных видов лечения, которые сравнивали в исследованиях в отдельности (сетевой мета-анализ). Однако из-за характера доступной информации мы не смогли определить, являются ли результаты сетевого мета-анализа надежными. Поэтому мы применяли стандартную Кокрейновскую методологию.

Характеристика исследований

Мы обнаружили 74 рандомизированных клинических испытания (5902 участника). 46 из них (4274 участника) предоставили информацию по одному или нескольким показателям (исходам). Исследования включали людей с первичным билиарным холангитом с наличием или отсутствием симптомов; с наличием или отсутствием антимитохондриальных антител (АМА) (показатель первичного билиарного холангита), независимо от того, проходили ли они ранее лечение или нет. Средний период наблюдения составлял от одного месяца до восьми лет в тех испытаниях, в которых была представлена эта информация.

Финансирование: девять исследований не имели дополнительного финансирования или были финансированы сторонами, не заинтересованными в результатах. Тридцать одно испытание было частично или полностью финансировано фармацевтическими компаниями, которые получили бы пользу (выгоду) от результатов испытаний. В остальных испытаниях не было информации об источнике финансирования.

Качество доказательств

В целом, качество доказательств было очень низким, и во всех испытаниях был высокий риск смещения, означающий возможность неверных выводов, переоценивающих пользу или недооценивающих вред того или иного вида лечения из-за способов проведения испытаний.

Основные результаты

Надежных доказательств снижения смертности при применении какого-либо вмешательства, по сравнению с отсутствием вмешательства, не было. Также не было доказательств снижения серьезных осложнений или осложнений любой тяжести при каком-либо виде лечения, по сравнению с отсутствием лечения. Ни в одном из испытаний не сообщали о связанном со здоровьем качестве жизни (мера удовлетворенности человека своей жизнью и здоровьем) в какой-либо момент времени.

В целом, в настоящее время отсутствуют доказательства пользы какого-либо вмешательства при первичном билиарном холангите. Существует значительная неопределенность в этом вопросе, и необходимы дальнейшие рандомизированные клинические испытания высокого качества.

Лечение первичного билиарного цирроза печени

Гастроэнтерологи Москвы — последние отзывы

Хороший гастроэнтеролог. Квалифицированный врач, знает свое дело. Наталия Львовна выслушала, посмотрела результаты анализов и назначила необходимое лечение. Я осталась довольна приемом.

Мария,

07 сентября 2021

В общем, все было нормально. Павел Владимирович выслушал наши жалобы, изучил результаты анализов и УЗИ, поставил диагноз, назначил необходимое лечение. Время покажет поможет лечение или нет. Видно, что доктор мастер своего дела. Нам все понравилось. Обратимся к данному специалисту на повторный прием.

Мария,

03 сентября 2021

Доктор внимательный, очень приятный. На приеме Кирилл Александрович замечательно общался с нами, полностью осмотрел ребенка и назначил лечение. Нам все очень понравилось, такому специалисту можно поставить оценку и больше 10. Мы будем обращаться к этому врачу повторно и однозначно порекомендуем его знакомым.

Екатерина,

03 сентября 2021

Все хорошо было. Просто продиагностировал, назначил к каким специалистам нужно еще обратиться. Вот вообще то и все. Взял мазок ПЦР, жду результат. Все что требовалось, было сделано. Христина Викторовна вежливая, внимательная. Очень комфортно было. Я просила что бы подобрали доктора в моем районе. Повторно обратилась бы.

Ангелина,

24 августа 2021

Врач принял хорошо, но после данного специалиста двое других врачей поставленный диагноз не подтвердили. Общался врач хорошо, все понятно объяснял, но диагноз поставил неверно. Не совсем довольна приёмом.

Ксения,

23 августа 2021

Диловар Маруфджонович грамотно провел приём, объяснил мою ситуацию. По итогу приёма я получила назначения на лечение. Я буду наблюдаться у данного врача.

Дарья,

15 августа 2021

Отличный специалист. Очень подробно объяснила что значат результаты анализов, подобрала препараты, диету и план дальнейшего лечения. Подход максимально адекватный, обязательно приду еще.

Павел,

10 августа 2021

Врач хороший и внимательный. Она меня послушала, посмотрела, поставила правильный диагноз, сказала соблюдать диету и выписала лечение. Я приду к доктору на повторный приём.

Сергей,

04 июня 2021

Приятный, понимающий и вежливый доктор. Для меня важно, что она спокойно отнеслась к тому, что я — вегетарианец, потому что обычно врачи это остро воспринимают. На приеме она назначила мне лекарства и анализы.

Анастасия,

18 февраля 2021

Доброжелательный, отзывчивый, опытный врач. Юлия Юрьевна разобралась в моей проблеме, все объяснила и назначила необходимое лечение и УЗИ. Я осталась довольна приемом. Данного специалиста бы порекомендовала знакомым и обратилась повторно сама, при необходимости.

На модерации,

10 сентября 2021

Показать 10 отзывов из 12441

Первичный билиарный цирроз печени — причины, симптомы, диагностика и лечение

Первичный билиарный цирроз печени – хронический прогрессирующий деструктивно-воспалительный процесс аутоиммунного генеза, поражающий внутрипеченочные желчные протоки и приводящий к развитию холестаза и цирроза. Первичный билиарный цирроз печени проявляется слабостью, кожным зудом, болью в правом подреберье, гепатомегалией, ксантелазмами, желтухой. Диагностика включает исследование уровня печеночных ферментов, холестерина, антимитохондриальных антител (АМА), IgM, IgG, морфологическое исследование биоптата печени. Лечение первичного билиарного цирроза печени требует проведения иммуносупрессивной, противовоспалительной, антифибротической терапии, приема желчных кислот.

Общие сведения

Первичный билиарный цирроз печени развивается преимущественно у женщин (соотношение заболевших женщин и мужчин 10:6), средний возраст пациентов составляет 40-60 лет. В отличие от вторичного билиарного цирроза печени, при котором имеет место обструкция внепеченочных желчных протоков, первичный билиарный цирроз протекает с постепенным разрушением внутрипеченочных междольковых и септальных желчных протоков. Это сопровождается нарушением желчевыделения и задержкой токсических продуктов в печени, приводя к прогрессирующему снижению функциональных резервов органа, фиброзу, циррозу и печеночной недостаточности.

Первичный билиарный цирроз печени

Причины первичного билиарного цирроза печени

Этиология первичного билиарного цирроза печени неясна. Заболевание часто носит семейный характер. Отмеченная связь между развитием первичного билиарного цирроза печени и антигенами гистосовместимости (DR2DR3, DR4, В8), характерными для патологии аутоиммунного характера. Данные факторы указывают на иммуногенетическую составляющую заболевания, обусловливающую наследственную предрасположенность.

Первичный билиарный цирроз печени протекает с системным поражением эндокринных и экзокринных желез, почек, сосудов и довольно часто сочетается с сахарным диабетом, гломерулонефритом, васкулитом, синдромом Шегрена, склеродермией, тиреоидитом Хашимото, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, дерматомиозитом, целиакией, миастенией, саркоидозом. Поэтому первичный билиарный цирроз печени находится в фокусе внимания не только гастроэнтерологии, но и ревматологии.

В развитии первичного билиарного цирроза печени не исключается пусковая роль бактериальных агентов и гормональных факторов, инициирующих иммунные реакции.

Стадии первичного билиарного цирроза печени

В соответствии с происходящими гистологическими изменениями выделяют 4 стадии первичного билиарного цирроза печени: дуктальную (стадию хронического негнойного деструктивного холангита), дуктуллярную (стадию пролиферации внутрипеченочных протоков и перидуктального фиброза), стадию фиброза стромы и стадию цирроза.

Дуктальная стадия перевичного билиарного цирроза печени протекает с явлениями воспаления и деструкции междольковых и септальных желчных протоков. Микроскопическая картина характеризуется расширением портальных трактов, их инфильтрацией лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами. Поражение ограничено портальными трактами и не распространяется на паренхиму; признаки холестаза отсутствуют.

В дуктуллярной стадии, соответствующей пролиферации холангиол и перидуктальному фиброзу, отмечается распространение лимфоплазмоцитарной инфильтрации в окружающую паренхиму, снижение числа функционирующих внутрипеченочных протоков.

В стадии фиброза стромы на фоне воспаления и инфильтрации печеночной паренхимы отмечается появление соединительнотканных тяжей, соединяющих портальные тракты, прогрессирующая редукция желчных протоков, усиление холестаза. Происходит некроз гепатоцитов, нарастают явления фиброза в портальных трактах.

В четвертой стадии развивается развернутая морфологическая картина цирроза печени.

Симптомы первичного билиарного цирроза печени

Течение первичного билиарного цирроза печени может быть бессимптомным, медленным и быстропрогрессирующим. При бессимптомном течении заболевание обнаруживается на основании изменений лабораторных показателей – повышения активности щелочной фосфатазы, увеличения уровня холестерина, выявления АМА.

Наиболее типичным клиническим проявлением первичного билиарного цирроза печени служит кожный зуд, который предшествует появлению желтушного окрашивания склер и кожи. Кожный зуд может беспокоить в течение нескольких месяцев или лет, поэтому часто пациенты все это время безуспешно лечатся у дерматолога. Беспокоящий зуд приводит к множественным расчесам кожи спины, рук и ног. Желтуха обычно развивается спустя 6 месяцев-1,5 года после начала кожного зуда. У пациентов с первичным билиарным циррозом отмечаются боли в правом подреберье, гепатомегалия (селезенка чаще всего не увеличена).

Гиперхолестеринемия довольно рано приводит к появлению на коже ксантом и ксантелазм. К кожным проявлениям первичного билиарного цирроза печени также относят сосудистые звездочки, «печеночные» ладони, пальмарную эритему. Иногда развиваются кератоконъюнктивит, артралгии, миалгии, парестезии конечностей, периферическая полиневропатия, изменение формы пальцев по типу «барабанных палочек».

В развернутой стадии первичного билиарного цирроза печени появляется субфебрилитет, нарастает желтуха, ухудшение самочувствия, истощение. Прогрессирующий холестаз вызывает диспепсические расстройства – диарею, стеаторею. Осложнениями первичного билиарного цирроза печени могут служить желчнокаменная болезнь, язвы 12-перстной кишки, холангиокарциномы.

В поздней стадии развивается остеопороз, остеомаляция, патологические переломы, геморрагический синдром, варикозное расширение вен пищевода. Гибель пациентов наступает от печеночноклеточной недостаточности, которая может провоцироваться портальной гипертензией, желудочно-кишечными кровотечениями, асицтом.

Диагностика первичного билиарного цирроза печени

Ранними диагностическими критериями первичного билиарного цирроза печени служат изменения биохимических показателей крови. При исследовании печеночных проб отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, уровня билирубина, аминотрансфераз, рост концентрации желчных кислот. Характерно увеличение содержания меди и снижение уровня железа в сыворотке крови. Уже на ранних стадиях определяется гиперлипидемия – увеличение уровня холестерина, фосфолипидов, b-липопротеидов. Определяющее значение имеет выявление титра антимитохондриальных антител выше 1:40, повышение уровня IgM и IgG.

По данным УЗИ печени и МРТ печени внепеченочные желчные протоки не изменены. Для подтверждения первичного билиарного цирроза показано проведение биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата.

Первичный билиарный цирроз печени дифференцируют от заболеваний, протекающих с обструкцией гепетобилиарного тракта и холестазом: стриктурами, опухолями печени, конкрементами, склерозирующим холангитом, аутоиммунным гепатитом, карциномой внутрипеченочных протоков, хроническим вирусным гепатитом С и др. В ряде случаев с целью дифференциальной диагностики прибегают к проведению ультрасонографии желчных путей, гепатобилисцинтиграфии, чрескожной чреспеченочной холангиографии, ретроградной холангиографии.

Лечение первичного билиарного цирроза печени

Терапия первичного билиарного цирроза печени включает назначение иммуносупрессивных, противовоспалительных, антифибротических препаратов, желчных кислот. Диета при первичном билиарном циррозе печени требует достаточного употребления белка, поддержания необходимой калорийности пищи, ограничения жиров.

К препаратам патогенетической терапии относятся глюкокортикостероиды (будесонид), цитостатики (метотрексат), колхицин, циклоспорин А, урсодезоксихолевая кислота. Длительный и комплексный прием препаратов позволяет улучшить биохимические показатели крови, замедлить прогрессирование морфологических изменений, развитие портальной гипертензии и цирроза.

Симптоматическая терапия первичного билиарного цирроза печени включает мероприятия, направленные на уменьшение кожного зуда (УФО, седативные препараты), потери костной массы (прим витамина D, препаратов кальция) и др. При рефрактерных к основной терапии формах первичного билиарного цирроза показана как можно более ранняя трансплантация печени.

Прогноз первичного билиарного цирроза печени

При бессимптомном течении первичного билиарного цирроза печени продолжительность жизни составляет 15-20 и более лет. Прогноз у пациентов с клиническими проявлениями значительно хуже – гибель от печеночной недостаточности наступает примерно в течение 7-8 лет. Значительно отягощает течение первичного билиарного цирроза печени развитие асцита, варикозного расширения вен пищевода, остеомаляции, геморрагического синдрома.

После трансплантации печени вероятность рецидива первичного билиарного цирроза достигает 15-30%.

Первичный билиарный цирроз

Реферат

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — это иммуноопосредованное хроническое холестатическое заболевание печени с медленно прогрессирующим течением. Без лечения у большинства пациентов в конечном итоге развивается фиброз и цирроз печени, и может потребоваться трансплантация печени на поздней стадии заболевания. ПБЦ в первую очередь поражает женщин (преобладание женщин 9–10: 1) с распространенностью до 1 из 1000 женщин старше 40 лет. Обычными симптомами заболевания являются утомляемость и зуд, но у большинства пациентов при первом обращении симптомы отсутствуют.Диагноз основывается на устойчивом повышении сывороточных маркеров холестаза, то есть щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, и наличии в сыворотке антимитохондриальных антител, направленных против субъединицы E2 пируватдегидрогеназного комплекса. Гистологически ПБЦ характеризуется поражением желчных протоков с повреждением билиарных эпителиальных клеток, часто плотным портальным воспалительным инфильтратом и прогрессирующей потерей мелких внутрипеченочных желчных протоков. Хотя понимание патогенетических аспектов ПБЦ значительно расширилось за последнее десятилетие и были обнаружены многочисленные генетические, экологические и инфекционные факторы, которые могут способствовать развитию ПБЦ, точный патогенез остается загадкой.Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в настоящее время является единственным лекарственным средством от ПБЦ, одобренным FDA. При введении в адекватных дозах 13–15 мг / кг / день до двух из трех пациентов с ПБЦ могут иметь нормальную продолжительность жизни без дополнительных терапевтических мер. Механизм действия УДХК все еще обсуждается, но ключевыми механизмами могут быть стимуляция нарушенной гепатоцеллюлярной и холангиоцеллюлярной секреции, детоксикация желчи и антиапоптотические эффекты. Один из трех пациентов не отвечает должным образом на терапию УДХК, и ему может потребоваться дополнительная медикаментозная терапия и / или трансплантация печени.В этом обзоре обобщены современные знания о клинических, диагностических, патогенетических и терапевтических аспектах ПБЦ.

Ключевое слово: Холестаз, ПБЦ, Печень, Патогенез, УДХК, Аутоиммунное заболевание печени

Введение

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) [1] — это иммуноопосредованное хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание печени, которое приводит к разрушению малых междольковые желчные протоки, прогрессирующий холестаз и, в конечном итоге, фиброз и цирроз печени без медицинского лечения, обычно требующего трансплантации печени.Аддисон и Галл [2] впервые описали заболевание с картиной, напоминающей ПБЦ, в 1851 году, но термин «первичный билиарный цирроз» был введен в употребление в 1949 году, когда была опубликована когорта из 18 пациентов с характерными признаками ПБЦ [3]. ПБЦ, преимущественно поражающий женщин среднего возраста, характеризуется биохимическими маркерами холестаза, сывороточными антимитохондриальными аутоантителами (АМА) и лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов печени [4]. Гистологически отличительным признаком заболевания является повреждение билиарных эпителиальных клеток (BEC) и потеря мелких внутрипеченочных желчных протоков, сопровождающаяся значительной инфильтрацией портального тракта CD4 и CD8 T-клетками, B-клетками, макрофагами, эозинофилами и естественными клетками-киллерами [5, 6].

Будучи одним из первых состояний, при котором были распознаны специфические аутоантитела, ПБЦ рассматривается как «модельное аутоиммунное заболевание». Как факторы окружающей среды, так и наследственная генетическая предрасположенность, по-видимому, вносят вклад в его патогенез [7]. Хотя за последние годы был достигнут огромный прогресс в выявлении потенциальных патофизиологических факторов при ПБЦ [7], фактическое влияние каждой из выявленных генетических и экологических ассоциаций все еще остается спорным. Целью данной статьи является обзор текущих знаний об основных патологических особенностях ПБЦ и попытка объединить эти данные в общую картину патогенеза ПБЦ.

Наиболее частыми симптомами ПБЦ являются усталость и зуд, которые встречаются у 85% и 70% пациентов соответственно [8, 9]. Сообщается, что средняя выживаемость у нелеченных людей составляет от 7,5 до 16 лет [1, 10], но значительно улучшилась после введения терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) и трансплантации печени. Пациенты, которые получают УДХК на ранней стадии заболевания и хорошо реагируют на терапию, могут достичь нормальной продолжительности жизни [11–14]. Однако положительные механизмы лечения УДХК все еще не полностью изучены, и около трети пациентов не могут адекватно ответить на монотерапию УДХК.Поэтому во второй части этого обзора мы суммируем обоснование терапии УДХК и дадим обзор будущих терапевтических возможностей, которые в настоящее время изучаются.

Эпидемиология

ПБЦ встречается у людей любого этнического происхождения и является причиной до 2,0% смертей от цирроза печени [15]. Это в первую очередь поражает женщин с пиком заболеваемости на пятом десятилетии жизни и редко встречается у лиц моложе 25 лет. Заболеваемость и распространенность сильно различаются в разных географических регионах (как и качество эпидемиологических исследований, связанных с ПБЦ), начиная от 0.От 7 до 49 и от 6,7 до 402 на миллион соответственно [16–23]. Самые высокие показатели заболеваемости и распространенности зарегистрированы в Великобритании [16, 21], Скандинавии [17], Канаде [18] и США [19, 22], все в северном полушарии, а самые низкие — в Австралии [ 20]. Нет четких доказательств в поддержку или исключение концепции «полярно-экваториального градиента», как это было описано для других аутоиммунных состояний [24].

Диагностика

Повышение осведомленности о состоянии и увеличение доступности диагностических инструментов, в частности серологических тестов, привели к более частой и ранней диагностике ПБЦ [25].Более чем у половины пациентов, которым сегодня поставлен диагноз ПБЦ, на момент обращения симптомы отсутствуют [26, 27]. Обычно они привлекают внимание обнаружением повышенного уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и / или общего холестерина в сыворотке крови, особенно у бессимптомных пациентов, часто во время планового обследования. Диагноз ПБЦ ставится «с уверенностью», когда биохимические маркеры холестаза, особенно щелочная фосфатаза, постоянно повышаются в течение более 6 месяцев в присутствии сывороточной АМА и при отсутствии альтернативного объяснения [28, 29].У пациентов с ПБЦ АМА обычно присутствует в высоком титре. АМА с низким титром может быть неспецифическим и может исчезнуть при повторном тестировании [30].

Совместимые гистологические данные подтверждают диагноз и позволяют определить стадию до терапевтического вмешательства, но во многих случаях гистологическое исследование не требуется для диагностики ПБЦ [29].

Биохимические тесты

Сывороточные AP и γGT обычно повышены и вместе с AMA определяют диагноз ПБЦ. Незначительно повышенные сывороточные аминотрансферазы (АЛТ, АСТ) обычно наблюдаются при ПБЦ, но не являются диагностическими.Повышенные уровни (конъюгированного) билирубина в сыворотке, а также изменения протромбинового времени и сывороточного альбумина являются поздними явлениями при ПБЦ, как и при других состояниях цирроза, и необычными при постановке диагноза. Однако билирубин в сыворотке крови является сильным и независимым показателем выживаемости [31], оказывая большое влияние на все установленные модели прогноза.

Уровень холестерина в сыворотке обычно повышен у пациентов с ПБЦ, как и при других холестатических состояниях. Повышенный уровень холестерина при ПБЦ в значительной степени вызван присутствием LpX [32].LpX представляет собой аномальную липидную частицу, которая характерна для холестатической болезни печени и происходит непосредственно из липидов желчных путей, которые срыгивают в кровь [33]. При фракционировании липопротеинов LpX обычно обнаруживается во фракции липопротеинов очень низкой плотности, но сильно отличается от других липопротеинов. В отличие от нормальных липопротеинов, ядро ​​которых заполнено нейтральным липидом, LpX состоит из липосом (с водным просветом) фосфолипидов и свободного холестерина. LpX не поглощается атеросклеротическими бляшками и может снизить атерогенность холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), предотвращая окисление ЛПНП [34].Соответственно, повышенный уровень холестерина в сыворотке крови у пациентов с ПБЦ не связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Напротив, длительный ПБЦ связан с возникновением ксантом и ксантелазм. Гиперхолестеринемия у пациентов с ПБЦ поддается лечению статинами. Длительное лечение УДХК также снижает уровень холестерина в сыворотке [35].

Хотя это и не является диагностическим, уровень тиреотропного гормона следует оценивать у любого пациента, у которого предполагается наличие ПБЦ из-за высокой связи ПБЦ с дисфункцией щитовидной железы, в основном вызванной тиреоидитом Хашимото.

Серология

Аутоантитела АМА являются патогномоничными для ПБЦ и позволяют поставить диагноз с высокой специфичностью и чувствительностью. У AMA-положительных людей, даже при отсутствии признаков холестаза и / или воспаления печени, очень высока вероятность развития ПБЦ. Mitchison et al. [36] в небольшом исследовании оценивали патологию печени у 29 бессимптомных AMA-положительных (уровни> 1:40) лиц с отсутствием повышения АД. На момент включения все, кроме двух, имели ненормальную гистологию печени, а у 12 находки были диагностическими для ПБЦ.10-летнее наблюдение за этими субъектами показало, что 24 из 29 оставались AMA-положительными; у всех 24 были обнаружены биохимические признаки холестаза, а у 22 появились симптомы [37], что подтверждает высокую прогностическую ценность положительных результатов теста AMA для развития ПБЦ.

Чувствительность ААД, хотя и высокая, но ограничена. Исследователи сообщали о пациентах, которые клинически, биохимически и гистологически имеют все признаки ПБЦ, несмотря на неизменно отрицательные результаты тестирования на АМА как с помощью иммунофлуоресценции, так и с помощью наиболее специфичных иммуноблоттинговых и иммуноферментных методов [38–42].В целом, AMA кажется отрицательным у 5% пациентов, которые в остальном имеют все черты, типичные для PBC [43], и идентичный аутореактивный ответ CD4 T-клеток на критический аутоантиген PDC-E2 [44]. Эта небольшая группа AMA-отрицательных пациентов, однако, может ошибочно включать пациентов с симптомами, подобными PBC, вызванными причинами, отличными от аутоиммунитета, такими как пациенты с мутациями в гене ABCB4 ( MDR3 ) [45]. Эти пациенты выделяют с желчью пониженное количество фосфолипидов, что вредно для гепатоцитов и холангиоцитов.

Структура фракций сывороточного иммуноглобулина при ПБЦ характеризуется повышением сывороточного IgM [46], возможно, из-за аномальной хронической активации В-клеток с помощью Toll-подобной рецептор-зависимой передачи сигналов [47]. Однако специфичность этого открытия ограничена, и уровни IgM обычно не используются в качестве диагностического критерия.

Неспецифические антинуклеарные антитела (ANA) и / или антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются в сыворотке одной трети пациентов с четко выраженным ПБЦ [48], но имеют ограниченную диагностическую ценность.Напротив, специфический ANA, направленный против ядерных белков тела или оболочки, таких как анти-Sp100, проявляющийся в виде множественных (6-12) ядерных точек при непрямом иммунофлюоресцентном окрашивании, и анти-gp210, представляющий собой перинуклеарные края, показали специфичность> 95% для КПБ, хотя их чувствительность невысока. Эти специфические ANA могут использоваться в качестве диагностических маркеров для PBC в отсутствие титров AMA [29].

Визуализация

Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей является обязательным для всех холестатических пациентов с целью дифференциации внутрипеченочного холестаза от внепеченочного.Когда желчная система выглядит нормальной и присутствуют сывороточные АМА, дальнейшее рентгенологическое обследование не требуется. Абдоминальная лимфаденопатия, особенно в прикорневой области печени, наблюдается у 80% пациентов с ПБЦ [49].

Транзиторная эластография (TE) была представлена ​​как новый, простой и неинвазивный метод визуализации для определения степени фиброза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в основном хроническим гепатитом C [50]. Corpechot et al. [51] сравнили жесткость печени, определенную с помощью TE (Fibroscan ^R ), с гистологическими данными, полученными при биопсии печени у 101 пациента с ПБХ ( n = 73) или первичным склерозирующим холангитом (PSC; n = 28), и показали высокозначимая корреляция жесткости печени как со степенью фиброза, так и с гистологической стадией.Необходимы дальнейшие исследования в независимых группах пациентов с ПБЦ, прежде чем ТЭ можно будет рассматривать как признанную альтернативу биопсии печени при определении стадии хронической холестатической болезни печени. Тем не менее, ТЕ представляется привлекательным инструментом скрининга в будущих терапевтических испытаниях, поскольку он может помочь преодолеть ограниченную точность стадирования биопсии печени из-за неоднородного распределения воспаления и фиброза в ПБЦ.

Биопсия / гистология печени

Биопсия печени больше не считается обязательной для диагностики ПБЦ у пациентов с повышенными маркерами холестаза в сыворотке и положительной сывороткой AMA [28, 29], но может быть полезной для исключения других потенциальных причин холестатическая болезнь, а также при оценке активности и стадии заболевания.Биопсия печени также может быть полезной при наличии непропорционально повышенных сывороточных трансаминаз и / или сывороточных уровней IgG для выявления дополнительных или альтернативных процессов. Гистологическая стадия ПБЦ (стадия 1–4) определяется степенью (пери) портального воспаления, повреждения и пролиферации желчных протоков, а также наличием фиброза / цирроза в соответствии с Ludwig et al. [52] и Шойер [53]. Заболевание 1 стадии характеризуется портальным воспалением с гранулематозным разрушением желчных протоков, хотя часто гранулемы не видны.2 стадия характеризуется перипортальным гепатитом и разрастанием желчных протоков. Наличие фиброзных перегородок или мостикового некроза определяется как стадия 3, а цирроз — как стадия 4 [52]. Обнаружение фиброзных или цирротических изменений (стадия 3 или 4) сопровождается худшим прогнозом [54]. Поражения плетеного протока, определяемые облитерацией очагового протока и образованием гранулемы, считаются типичными для ПБЦ. Печень поражена неравномерно, и в одном образце биопсии можно обнаружить признаки всех четырех стадий ПБЦ.Для гистологического определения стадии используются самые современные гистологические особенности.

Клинические данные

На момент постановки диагноза у большинства пациентов симптомы отсутствуют, например для выявления повышенных уровней АП или холестерина в сыворотке [55, 56]. У пациентов с симптомами утомляемость и зуд являются наиболее частыми жалобами и были зарегистрированы у 21% и 19% пациентов при обращении соответственно [27, 57]. Необъяснимый дискомфорт в правом верхнем квадранте живота отмечается примерно у 10% пациентов [58].У большинства бессимптомных и нелеченных пациентов явные симптомы развиваются в течение 2–4 лет, хотя одна треть может оставаться бессимптомной в течение многих лет [27, 56].

Усталость

В течение болезни до 80% пациентов с ПБЦ жалуются на хроническую усталость, ухудшающую качество жизни и мешающую повседневной деятельности [8, 59]. Не удалось продемонстрировать корреляцию с тяжестью заболевания печени [59], но есть связь с вегетативной дисфункцией (в частности, ортостатической гипотензией) [60], нарушением сна и чрезмерной дневной сонливостью [60] и, хотя и слабой, депрессией. [61], которые могут потребовать лечения сами по себе.Точные патофизиологические механизмы, приводящие к хронической усталости при ПБЦ и других холестатических заболеваниях, до сих пор не раскрыты. Стандартная терапия ПБЦ с УДХК и даже трансплантация печени могут не улучшить этот часто выводящий из строя симптом.

Зуд

ПБЦ чаще связан с зудом, чем другие хронические холестатические заболевания печени. Во время болезни зуд возникает у 20–70% пациентов и часто может быть самым тревожным симптомом [62].Он развивается независимо от степени холестаза и стадии заболевания. Его патогенез остается плохо изученным, а потенциальные зудящие вещества при холестазе не определены. Терапевтическая эффективность анионообменных смол, таких как холестирамин, агонист X-рецепторов прегнана, рифампицин, плазмаферез и диализ альбумина, а также назобилиарный дренаж, позволили сделать вывод, что при холестазе предполагаемые зудящие вещества накапливаются в кровотоке, секретируются в желчь и подвергаются воздействию энтерогепатический цикл.Тогда зуд может быть вызван локально в коже или в нейронных структурах. Метаболиты солей желчных кислот, метаболиты прогестерона, гистамин и эндогенные опиоиды, среди прочего, были предложены в качестве возбудителей. Однако доказательства ключевой роли любого из этих предполагаемых зудящих генов в холестазе слабы [63].

Портальная гипертензия

Кровоизлияние из варикозно расширенных вен или другие признаки портальной гипертензии, вторичные по отношению к фиброзу или циррозу, при первом обращении встречаются редко, но иногда описываются [64].Однако портальная гипертензия, определяемая путем измерения градиента порто-печеночного давления (ПГД), является обычным явлением при ПБЦ, а стабильный или — при лечении — улучшенный ПГГ является предиктором выживаемости [65, 66].

Метаболическое заболевание костей

В некоторых исследованиях сообщалось, что пациенты с ПБЦ имеют повышенный риск остеопороза [67], но сообщения в литературе остаются противоречивыми. Пациенты с прогрессирующим ПБЦ могут подвергаться особому риску остеопороза и могут иметь остеопороз, но при этом не иметь никаких других симптомов заболевания печени.Развитие остеопороза у пациентов с ПБЦ связано как со снижением активности остеобластов, так и с повышенной активностью остеокластов [68]. Метаболизм витамина D нормален при ПБЦ, но нарушение всасывания кальция и витамина D может происходить преимущественно на поздних стадиях заболевания. Недостаточность поджелудочной железы и целиакия, связанные с ПБЦ [69–71], могут еще больше усугубить нарушение всасывания.

Нарушение всасывания жирорастворимых витаминов

Когда секреция желчных и желчных солей недостаточна, i.Т.е. соли желчных кислот опускаются ниже критического уровня мицелл в двенадцатиперстной кишке, может возникнуть нарушение всасывания как жиров, так и жирорастворимых витаминов. Было показано, что сывороточные уровни витаминов А и Е были низкими у меньшинства пациентов с первичным билиарным циррозом до развития желтухи [72]. Остеомаляция практически не проявляется при ПБЦ, так как трансплантация печени проводится у большинства пациентов до развития этого осложнения длительной глубокой желтухи.

Инфекции мочевыводящих путей

Хотя часто бессимптомные, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей были зарегистрированы почти у 19% женщин с ПБЦ [73], и предполагалось потенциальное патофизиологическое значение штаммов Escherichia coli .

Злокачественные новообразования

Отчеты о частоте рака груди у женщин с ПБЦ различаются и сообщают либо об увеличении риска [74, 75], либо о равном риске [18, 76] по сравнению со здоровым населением.

Сообщалось, что гепатоцеллюлярная карцинома при поздней стадии ПБЦ встречается со скоростью, аналогичной другим видам цирроза [77–79], но, по-видимому, чаще встречается у мужчин с ПБЦ: в одном исследовании сообщалось о средней распространенности ГЦК в 5,9% случаев. продвинутый ПБЦ (4,1% у женщин и 20% у мужчин) [77].

Сопутствующие расстройства

У пациентов с ПБЦ обычно наблюдается ряд в основном иммуноопосредованных заболеваний.Дисфункция щитовидной железы часто ассоциируется с ПБЦ, часто еще до постановки диагноза [80]. Синдром Сикки наблюдается у 70% пациентов [81]. Неполный или полный синдром CREST (кальциноз кожи, синдром Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия, телеангиэктазия) не редкость [82]. О целиакии сообщалось почти у 6% пациентов [72], и она гораздо чаще связана с ПБЦ, чем с воспалительными заболеваниями кишечника [83].

Патогенез

Цветное поражение желчных протоков с повреждением БЭК и последующим разрушением мелких желчных протоков является гистопатологическим признаком ПБХ.Точные патогенетические механизмы, ответственные за повреждение БЭК при ПБЦ, остаются неизвестными. Однако все больше экспериментальных данных свидетельствует о том, что поражение желчных протоков при ПБЦ инициируется факторами окружающей среды, действующими на генетически восприимчивого человека [84].

Патогенетические факторы

Генетические факторы / восприимчивость

Генетические факторы влияют на патогенез ПБЦ сильнее, чем почти любое другое аутоиммунное заболевание [85–87]. Соответственно, частота конкордантности около 60% наблюдалась у монозиготных близнецов (в отличие от почти 0% для дизиготных близнецов) [88, 89].Значительно повышенная частота ПБЦ наблюдается у родственников больных ПБЦ [89, 90]. Относительный риск родственника первой степени родства пациента с ПБЦ в 50–100 раз выше, чем для населения в целом [91], что дает коэффициент распространенности до 5–6% [19, 90, 92]. Интересно, что среди пораженных монозиготных близнецов, хотя возраст начала заболевания схож, прогрессирование и тяжесть заболевания различаются, что подчеркивает роль эпигенетических и, вероятно, факторов окружающей среды [89].

До сих пор было трудно идентифицировать отдельные гены предрасположенности при ПБЦ.Генетические ассоциации при ПБЦ были показаны с генами, кодируемыми главным комплексом гистосовместимости. ПБЦ, по-видимому, связан с семейством аллелей DRB1 * 08, хотя наблюдаются заметные различия между различными этническими группами. Ассоциация с гаплотипом, содержащим DRB1 * 0801, наблюдается в популяциях европейского происхождения, тогда как в популяциях азиатского происхождения ассоциация наблюдается с аллелем DRB1 * 0803. Защитная ассоциация была описана с DRB1 * 11 и DRB1 * 13, но снова наблюдаются значительные популяционные различия [93-102].Обе ассоциации PBC с аллелем DRB1 * 08, а также защитная ассоциация DRB1 * 11 и DRB1 * 13 были недавно подтверждены в самой большой серии, когда-либо сообщаемой, включая 664 неродственных пациента из Италии [103]. Отношение шансов развития ПБЦ составляло 3,3 для DRB1 * 08-положительных субъектов, тогда как оно было снижено до 0,3 для субъектов, положительных для DRB1 * 11, до 0,7 для DRB1 * 13 и до 0,1 для носителей как DRB1 * 11, так и DRB1 *. 13. Это исследование снова подчеркнуло важность географических различий с заметными различиями в ассоциации аллелей между северной и южной Италией.

Сообщалось также об ассоциациях с полиморфизмом генов, участвующих в врожденном или адаптивном иммунитете. Аллельные вариации фактора некроза опухоли α (TNFα) и цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4), ключевого регулятора адаптивной иммунной системы, неоднократно связывались с восприимчивостью к различным аутоиммунным заболеваниям (таким как сахарный диабет I типа и т. системная красная волчанка), а также были связаны с ПБЦ [104–109]. Хотя связь вариантов CTLA-4 и чувствительность к ПБЦ не могла быть продемонстрирована во всех исследованиях [110, 111], Poupon et al.[112] совсем недавно подтвердили потенциальную роль вариантов TNFα и CTLA-4 в патогенезе ПБЦ. У 258 пациентов с ПБЦ и двух независимых контрольных групп из 286 и 269 здоровых добровольцев авторы исследовали распределение вновь идентифицированных htSNP 15 выбранных генов-кандидатов: два из них связаны с иммунитетом, кодирующим CTLA-4 и TNFα, десять генов, связанных с образованием желчи, кодирующими гепатобилиарную систему. транспортеры, и три связаны с адаптивным ответом на ядерные рецепторы, кодирующие холестаз. В анализе «случай – контроль» только гаплотипические полиморфизмы одиночных нуклеотидов (htSNP) в CTLA-4 и TNFα показали различия в распределении между ПБЦ и контролем, подтверждая их потенциальную роль в патогенезе ПБЦ.Напротив, htSNPs десяти генов транспортеров, а также трех исследуемых генов ядерных рецепторов были равномерно распределены, подтверждая предыдущие исследования htSNPs в ключевых транспортерах без значительного воздействия [1, 113, 114]. Показана сильная ассоциация аллельного варианта TNFα rs 1799724 (C / T) с прогрессированием заболевания. Наиболее интересно то, что сильная связь с прогрессированием заболевания была также показана для AE2 rs 2303932 (T / A), гена, кодирующего апикальный анионообменник 2 (AE2) в холангиоцитах и ​​гепатоцитах.В обоих случаях наличие варианта было связано с замедленным прогрессированием заболевания. В многовариантной регрессии Кокса вариант AE2 rs2303932 (T / A) был независимым прогностическим фактором для прогрессирования ПБЦ при лечении УДХК в дополнение к уровням билирубина в сыворотке, щелочной фосфатазы и сывороточного альбумина, которые являются установленными суррогатными маркерами прогноз при ПБЦ [112]. Совсем недавно было опубликовано важное исследование генетической ассоциации [332]. Связь с риском заболевания была выявлена ​​для 13 локусов в регионе HLA класса II, двух SNP в локусе интерлейкина 12 альфа (IL12A), одного SNP в локусе рецептора интерлейкина 12 бета 2 и одного ранее описанного SNP в локусе CTLA4. .Были описаны ассоциации с более чем 10 дополнительными локусами. Различные ассоциации с другими локусами были описаны в отдельных популяциях, в основном ограниченного размера. Однако подавляющее большинство не было подтверждено в независимых когортах, и на сегодняшний день ни одна из генетических ассоциаций, описанных при ПБЦ, не доказана в достаточной степени [84, 88, 108].

Будущие исследования генетической связи в затронутых семьях, а также исследования ассоциации в больших когортах неродственных пациентов могут выявить генетические варианты, придающие восприимчивость или влияющие на прогрессирование и тяжесть заболевания.Такие исследования сцепления ожидаются для ПБЦ [115].

Остается спорным, отражает ли преобладание женщин (соотношение полов до 10: 1) локус восприимчивости, сцепленный с Х-хромосомой. Альтернативно, можно предположить защитную роль Y-сцепленных генов или просто гендерно-специфическое воздействие факторов окружающей среды, таких как косметика [116] или полироли для ногтей [117], как обсуждается ниже. Однако предположение о патомеханической роли генов Х-хромосомы было подтверждено наблюдением повышенной частоты моносомии Х-хромосомы при ПБЦ, а также при других аутоиммунных заболеваниях.Это увеличение моносомии Х-хромосомы может приводить к гаплонедостаточности для специфических X-сцепленных генов и тем самым повышать предрасположенность к заболеванию [118]. Сообщения о случаях ПБХ у пациентов с синдромом Тернера (45, X0) также подтверждают эту гипотезу [119].

Было высказано предположение, что передача сигналов эстрогена играет роль в гомеостатическом пролиферативном ответе холангиоцитов при ПБЦ. Соответственно, исследования полиморфизма генов рецепторов эстрогена выявили ассоциации с заболеванием, по крайней мере, в некоторых популяциях [120].На тканевом уровне холангиоциты пациентов с ПБЦ на самых ранних стадиях заболевания (но не холангиоциты нормального контроля) экспрессируют рецепторы эстрогена [121]. Поэтому агенты, способные модулировать реакции, опосредованные рецепторами эстрогена (такие как тамоксифен), были предложены в качестве новых, направленных на гомеостаз BEC терапий, и сообщения о случаях подтверждают эту гипотезу [122, 123], но пока этот потенциально интересный терапевтический подход не работает. прошли формальную оценку в клинических испытаниях.

Совсем недавно измененная экспрессия печеночной микроРНК (миРНК) была описана в ткани печени пациентов с ПБЦ [124].Определенные miRNA негативно регулируют экспрессию генов, кодирующих белок, и могут играть решающую роль в различных биологических процессах. Однако причинная связь между измененной экспрессией miRNA и развитием PBC все еще остается недоказанной.

Факторы окружающей среды

Несмотря на убедительные доказательства генетического фона ПБЦ, эпидемиологические исследования рано предположили роль факторов окружающей среды в запуске и / или обострении ПБЦ [20, 125, 126]. Значительная роль факторов окружающей среды была подтверждена идентификацией географических «горячих точек» болезней, о чем впервые было сообщено на северо-востоке Англии, с использованием формального кластерного анализа.Исходный британский анализ сообщил о повышенной частоте ПБЦ в бывших промышленных и / или угледобывающих районах [127]. В другом недавнем исследовании, проведенном в Нью-Йорке, изучалась распространенность ПБЦ и ПБХ вблизи зон суперфонда и сообщалось о значительных скоплениях ПБЦ, окружающих токсичные участки [128]. В синопсисе эти наблюдения привели к гипотезе о химическом экологическом факторе, потенциально связанном с загрязненной землей, который может либо вызвать болезнь, либо вызвать болезнь посредством прямого токсического воздействия [84].Эта гипотеза также может дать одно из возможных объяснений тканевого тропизма ПБЦ, если токсин или токсины выводятся с желчью (и, таким образом, концентрируются в желчном дереве) [84]. Наблюдение, что заместительная гормональная терапия и частое использование лака для ногтей связаны с риском развития ПБЦ, дополнительно подтверждает потенциальное влияние факторов окружающей среды на патогенез ПБЦ [117]. Курение также является фактором риска развития ПБЦ и ускоряет его прогрессирование [117, 129].Связь воздействия химических соединений окружающей среды и ксенобиотиков (включая лекарства, пестициды или другие органические молекулы) с различными аутоиммунными заболеваниями человека была описана в обобщенном виде в [86].

Ксенобиотики могут вносить вклад в патогенез ПБЦ, вызывая аутоиммунные реакции. Были предложены различные механизмы индукции аутоиммунитета ксенобиотиками [86, 130]. Потенциальный прямой токсический эффект ксенобиотиков может вызывать гибель клеток в результате апоптоза или онкоза, вызывая образование иммуногенных аутоэпитопов.Кроме того, было показано, что химическая модификация нативных клеточных белков путем удаления и / или замены гаптена изменяет процессинг в антигенпрезентирующих клетках и может привести к презентации скрытых, потенциально иммуногенных пептидов. Кроме того, ксенобиотики могут изменять белки-хозяева с образованием неоантигенов. Неоантиген-специфические Т-клетки и В-клетки после праймирования могут перекрестно реагировать с ранее инертными нативными аутоантигенами. В соответствии с этой гипотезой Амано и соавт.[131] изучили ряд ксенобиотиков со структурой, подобной липоевой кислоте, остатку на эпитопе E2 пируватдегидрогеназного комплекса (PDC-E2), основного аутореактивного антигена, идентифицированного в ПБЦ до сих пор. Замена липоевой кислоты некоторыми ксенобиотиками увеличивала реактивность сыворотки PBC против эпитопа PDC-E2. В частности, один из ксенобиотиков, 2-нониновая кислота, индуцировал реактивность сыворотки PBC сильнее, чем у остатка нативной липоевой кислоты. Интересно, что метиловый эфир 2-нониновой кислоты имеет запах виолончели / персика и используется в качестве ингредиента в парфюмерии.По степени воздействия на рабочем месте он занимает 2324-е место из 12 945 химических соединений, причем 80% женщин преобладают из-за его использования в косметике.

Инфекции

Среди факторов окружающей среды, которые были предложены в качестве потенциальных возбудителей ПБЦ, обсуждались, в частности, различные бактерии. При ранних гистологических поражениях при ПБЦ наблюдаются неказеозные гранулемы, как при других гранулематозных заболеваниях печени, включая саркоидоз [1], лекарственные реакции и, что наиболее интересно, инфекции.Кроме того, неказеозные гранулемы уникальны для ПБЦ по сравнению с другими аутоиммунными патологиями. Это привело к подозрению на микробную основу ПБЦ [132]. В поддержку этой гипотезы было обнаружено, что некоторые бактерии содержат компоненты PDC, полностью перекрестно реагирующие с формой млекопитающих. Было высказано предположение, что воздействие этих гомологов может вызвать перекрестный иммунитет. В пользу бактериальной этиологии недавние данные свидетельствуют о том, что лиганды Toll-подобных рецепторов вызывают усиленный воспалительный ответ при ПБЦ.В сочетании наличие перекрестно-реактивных антигенов в провоспалительной среде теоретически может нарушить толерантность [133, 134].

Учитывая эти теоретические предпосылки, ранние исследования, связывающие различные бактерии с ПБЦ, снова вызывают интерес: сообщалось, что E. coli присутствует в избытке в кале пациентов с ПБЦ. Кроме того, частота инфекций мочевыводящих путей, часто вызываемых E. coli , высока у пациентов с ПБЦ [73, 135], а инфекции мочевыводящих путей в анамнезе повышают риск ПБЦ [117].Другой микроорганизм, который был предложен в качестве кандидата для индукции ПБЦ, — это Novosphingobium aromaticivorans [136]. Титры антител против липоилированных бактериальных белков этого вездесущего организма, который метаболизирует органические соединения, включая эстрогены, были в 1000 раз выше по сравнению с титрами против E. coli у пациентов с ПБЦ, но антитела не наблюдались у большой группы здоровых людей. . Lactobacilli и Chlamydia , которые демонстрируют некоторую структурную гомологию с аутоантигеном (хотя реакционная способность против них значительно ниже, чем против E.coli или N. aromaticivorans ), также были вовлечены в качестве предполагаемых патогенов, как и Helicobacter pylori и Mycobacterium gordonae [137–140]. Недавно был зарегистрирован случай ПБЦ после вакцинации против рецидивирующего вагинита лактобациллами. Вакцина содержала Lactobacillus salivarius , которая проявляет высокую гомологию с бета-галактозидазой Lactobacillus delbrueckii (LACDE BGAL _266–280 ) и перекрестную реактивность аутоантител пациентов против человеческого PDC 212–2 90 Был обнаружен эпитоп 226 и LACDE BGAL _266–280 .Сродство к эпитопу Lactobacillus было выше, чем к природному млекопитающему, что позволяет предположить, что противомикробная реактивность могла предшествовать самоподражательной [141]. Однако статус АМА этого пациента до повторной вакцинации против лактобацилл не мог быть оценен, и причинно-следственная связь воздействия лактобацилл и развития ПБЦ остается спекулятивной и в этом исследовании.

Несмотря на эти интригующие ассоциации, не было предоставлено убедительных данных, чтобы показать, что один отдельный инфекционный агент может воспроизводимо обнаруживаться у пациентов с ПБЦ.Несмотря на свою привлекательность, модель бактериальных инфекций как причины ПБЦ, таким образом, подтверждается небольшими прямыми доказательствами. Необходимы дополнительные объективные данные, полученные либо из проспективно наблюдаемых когорт, либо с помощью эпидемиологических подходов, подтверждающих роль бактерий в запуске ПБЦ [84].

Недавно был предложен альтернативный инфекционный агент в качестве триггера ПБЦ, когда человеческий ретровирус был идентифицирован как в ткани печени, так и в прикорневых лимфатических узлах пациентов с ПБЦ.ЭМ-анализ ткани печени, полученной от пациентов с ПБЦ, выявил в БЭК частицы, совместимые с ретровирусом. В перипортальных лимфатических узлах был обнаружен вирус опухоли молочной железы мыши (MMTV), который коррелировал с аберрантным распределением PDC-E2 в перисинусоидальных клетках. Гомогенаты этих перипортальных лимфатических узлов также обладали способностью инфицировать культуры BEC, вызывая заметные фенотипические изменения, и этот эффект можно было устранить путем облучения культуральной среды, предполагающей наличие инфекционного агента [142, 143]. Гипотетически ретровирусная инфекция может вызывать повреждение БЭК либо за счет прямого вирусного цитопатического эффекта, либо за счет перекрестной реактивности между вирусным белком и собственным PDC, модели «молекулярной мимикрии» или вирус-индуцированного апоптоза [84].Ретровирусная инфекция также может дать объяснение некоторым ключевым явлениям при ПБЦ. ПБЦ может быстро рецидивировать после трансплантации со всеми клиническими проявлениями, включая обнаружение AMA в сыворотке [144], аберрантную экспрессию AMA-реактивного белка на BEC [145] и гистологические доказательства заболевания у 45% пациентов. [146]. В этом отношении также представляет интерес наблюдение связи между более мощной иммуносупрессивной терапией после трансплантации и более ранним и более агрессивным рецидивом ПБЦ [147].Репликация MMTV частично регулируется прогестерон-чувствительным регуляторным элементом глюкокортикоидов в промоторной области, предлагая альтернативное объяснение женского преобладания, наблюдаемого при ПБЦ [148].

Эти результаты привлекли внимание специалистов в этой области и были признаны другими исследователями, указавшими на необходимость клинических испытаний антиретровирусной терапии [149]. Впоследствии в небольшом нерандомизированном пилотном исследовании терапия Комбивиром (ламивудин + зидовудин) улучшила показатели воспаления, нормализовала АД и уменьшила повреждение желчных протоков у пациентов с ПБЦ [150].Эти результаты ожидают подтверждения в рандомизированном контролируемом исследовании.

К сожалению, основные результаты описанных исследований in vitro не могли быть воспроизведены независимыми группами, а другие высказывали опасения, что эти результаты могут в основном отражать загрязнение или технические артефакты [151]. В независимом исследовании большое количество сывороток пациентов с ПБЦ и здоровых контролей не показало реактивности против белка, кодируемого MMTV, и не было обнаружено никаких обнаруживаемых иммуногистохимических или молекулярных доказательств MMTV в образцах печени или лимфоцитах периферической крови [152].Также предполагалось, что положительные эффекты антиретровирусной терапии могут быть частично объяснены антиапоптотическими свойствами аналогов нуклеозидов [151, 153]. Более того, механизмы, с помощью которых человеческий бета-ретровирус проникает в холангиоциты человека, также не идентифицированы.

Более недавнее исследование, однако, подтвердило аргументы в пользу участия ретровирусов в (иммуноопосредованном) заболевании печени: сыворотки 179 пациентов с различными хроническими заболеваниями печени и 31 контрольной группы были протестированы на активность обратной транскриптазы и присутствие бета-ретровируса человека с помощью полимеразы. цепная реакция.Активность обратной транскриптазы была обнаружена у 73% пациентов с аутоиммунным гепатитом, 42% пациентов с ПБЦ, 35% пациентов с вирусным гепатитом, 22% пациентов с печенью без вирусного или аутоиммунного патогенеза (неалкогольная жировая болезнь печени и алкогольная болезнь печени). и 7% контрольных субъектов. При полимеразной цепной реакции 24% образцов ПБЦ были положительными на бета-тровирус человека по сравнению с 13% при аутоиммунном гепатите, 5% при других заболеваниях печени и 3% при контрольных субъектах без заболеваний печени [154].Если эти данные могут быть подтверждены, ретровирусное соединение в патогенезе иммуноопосредованных и вирусных заболеваний печени кажется привлекательным, хотя и не специфичным для ПБЦ. Таким образом, несмотря на некоторые интригующие открытия, патогенетическая значимость ретровирусов в развитии ПБЦ остается загадкой.

Другое

Аппендэктомия, другие операции на брюшной полости и тонзиллэктомия значительно чаще встречались у пациентов с ПБЦ в эпидемиологическом исследовании в Северной Америке [155].Однако более раннее популяционное исследование случай-контроль, проведенное в Англии, не выявило такой связи [156]. Совсем недавно другое исследование случай-контроль предоставило доказательства того, что, по крайней мере, не было связи между ПБЦ и возникновением аппендэктомии, и указывало на систематическую ошибку отбора, присутствующую в предыдущем исследовании, проведенном в Северной Америке [157]. Связь с аппендэктомией была теоретически привлекательной, поскольку сообщалось о ПБЦ-специфическом иммунном ответе на высококонсервативную казеинолитическую протеазу P Yersinia enterocolitica у 40% пациентов с ПБЦ [158].Примечательно, что инфицирование Y. enterocolitica является одной из основных причин острого терминального илеита, имитирующего острый аппендицит [159].

Аутоиммунитет

Аутоиммунитет — это явление дисрегуляции иммунного ответа против аутоантигенов. При постоянном действии это может привести к воспалительному повреждению тканей. Иммунный ответ на антигены строго контролируется различными путями, нарушение регуляции которых может привести к аутоиммунным ответам. Генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды влияют на восприимчивость к такому дерегулированию [86].

Толерантность к аутоантигенам достигается при лимфопоэтической дифференцировке в раннем возрасте, когда высокоаффинные самореактивные лимфоциты удаляются в первичных лимфоидных органах, тимусе и костном мозге. Во-вторых, на периферии наблюдается активность подмножества Т-лимфоцитов, Т-регуляторных клеток (Treg), которые отвечают за регуляторную функцию, экспрессирующую поверхностные маркеры CD4 и CD25 и коробку P3 вилкообразного фактора транскрипции (FOXP3). Описаны дополнительные резервные копии в процессе созревания лимфоцитов, ограничивающие индукцию и выражение аутоиммунитета.Эти регуляторные механизмы включают пути апоптоза, цитокины и их рецепторы, передачу сигналов хемокинов, взаимодействия Т-лимфоцитов и внутриклеточные передачи сигналов. Соответственно, потеря самотолерантности может быть связана с множественными недостатками, большинство из которых имеют генетическое происхождение.

Стоит отметить, что аутоиммунитет, определяемый наличием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов, действительно возникает естественным образом. Похоже, что такие естественные аутоантитела и аутореактивные лимфоциты являются модуляторами для подавления ранних инфекций, удаления апоптотических телец, иммунного надзора против раковых клеток, среди прочего, как описано в [160].В этой еще не полностью раскрытой системе, регулирующей иммунный ответ, механизмы, ответственные за развитие аутоиммунитета и аутоиммунных заболеваний, остаются загадочными.

Дисбаланс регуляции Т-лимфоцитов сам по себе может быть достаточным для инициирования или распространения аутоиммунитета при различных хронических воспалительных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) или ревматоидный артрит. В соответствии с этой концепцией недавние модели трансгенных животных подчеркивают роль регуляции Т-клеток в развитии аутоиммунных заболеваний.Например, было показано, что у мышей с рецептором IL-2 ^{— / —} развиваются тяжелая анемия и ВЗК [161], возможно, из-за снижения количества Treg, способствующих аутоиммунной реактивности в присутствии пролиферирующих (и, вероятно, активированных) Т-клеток. . Отсутствие рецептора IL-2 у этих животных приводит к пролиферации Т-клеток и снижению количества Treg.

Другой гипотезой является концепция молекулярной мимикрии, основанная на сходстве эпитопов, происходящих от патогена и антигена хозяина, распознаваемых иммунной системой [162, 163], которые делают бактерии и вирусы кандидатами для индукции аутоиммунного заболевания.Впервые было высказано предположение, что этот механизм ответственен за развитие ревматической лихорадки, и хотя это никогда не могло быть подтверждено, есть данные, свидетельствующие о связи инфекционных триггеров с некоторыми системными аутоиммунными заболеваниями, включая рассеянный склероз [164, 165], системную красную волчанку ( СКВ) [166] и ревматоидный артрит [167]. Аутоантигены сами по себе не способны вызвать первичный иммунный ответ. Однако Т-клетки, стимулированные патогенным эпитопом с перекрестной реакцией, могут распознавать такие мишени.В качестве предварительного условия перекрестно-реактивный эпитоп, происходящий от патогена, должен в достаточной степени отличаться от эпитопа, происходящего от хозяина. Роль инфекционных агентов в развитии аутоиммунитета недавно была рассмотрена в других работах [168, 169].

Ксенобиотики представляют собой еще один фактор окружающей среды, чужеродный для человеческих организмов, и могут вызывать иммунные реакции или иметь потенциал для модификации белков хозяина и придания им большей иммуногенности. Примеры включают лекарства, пестициды или другие органические молекулы.Ряд ксенобиотиков был связан с несколькими аутоиммунными заболеваниями человека. К химическим веществам, связанным с аутоиммунитетом, относятся ртуть при гломерулонефрите [170], гидразины при СКВ [171, 172], йод при аутоиммунном тиреодите [173] и галотан при лекарственном гепатите [174, 175]. Галотан-индуцированное заболевание печени возникает, когда у восприимчивых людей развивается иммунный ответ против трифторацетилированных (TFA) собственных белков при воздействии галотана. Примечательно, что липоилированный домен E2 PDC человека также распознается антителами к TFA [176].

В качестве дополнительного триггера аутоиммунитета было высказано предположение, что увеличение клеточного обмена или, более конкретно, усиление апоптоза клеток может привести к воздействию редко подвергающихся воздействию антигенов и индукции иммунного ответа на себя. Усиленный апоптоз связан с несколькими аутоиммунными заболеваниями, включая тиреоидит Хашимото [177]. Эта гипотеза также может дать привлекательное объяснение тканевой специфичности большинства аутоиммунных реакций, несмотря на часто повсеместную экспрессию целевого аутоантигена.

Однако апоптоз действительно предназначен для предотвращения воспалительных реакций на гибель клеток, а проглатывание апоптотических клеток макрофагами индуцирует экспрессию противовоспалительных цитокинов, таких как TGF-β и IL-10, которые способствуют экспрессии Treg, подавляя аутоиммунный ответ при апоптозе [160]. Хотя апоптоз сам по себе является невоспалительным процессом, он может привести к аномальной презентации антигенов, особенно ранее секвестрированных антигенов. Однако данные о роли в развитии аутоиммунного заболевания ограничены, особенно в отношении органоспецифических аутоиммунных заболеваний [178].Неясно, приводят ли связанные с апоптозом механизмы к ПБЦ [179], но холангиоциты в ПБЦ могут подвергаться повышенному клеточному обновлению, например, из-за метаболического стресса, что приводит к неадекватному иммунному ответу [179]. Поразительно, что БЭК у пациентов с ПБЦ, по-видимому, испытывают значительно повышенный апоптотический стресс по сравнению со здоровым контролем или пациентами с другими причинами воспалительных реакций в печени, такими как хронический вирусный гепатит или ПСХ [180–182]. Однако еще предстоит выяснить, действительно ли этот эффект является причиной аутоиммунитета при ПБЦ или, скорее, следствием усиления воспаления.

Потеря самотолерантности в PBC

PBC связана с другими аутоиммунными заболеваниями как внутри отдельных лиц, так и среди семей, что отражает «кластеризацию», характерную для аутоиммунитета [183]. ПБЦ был одним из первых состояний, при котором было идентифицировано присутствие аутоантител в сыворотке и при котором была охарактеризована антигенная специфичность этого аутореактивного ответа [5]. Поэтому его часто называют «модельным аутоиммунным заболеванием». Преобладающими аутореактивными антителами при ПБЦ являются АМА, которые с высокой чувствительностью и специфичностью фактически являются диагностическими для ПБЦ при обнаружении в сыворотке.Все идентифицированные мишени AMA являются членами семейства 2-оксокислотных дегидрогеназных комплексов (2-OADC). Сюда входят субъединицы E2 комплекса пируватдегидрогеназы (PDC-E2), комплекс дегидрогеназы 2-оксокислот с разветвленной цепью (BCOADC-E2), комплекс дегидрогеназы 2-оксоглутаровой кислоты (OGDC-E2) и дигидролипоамид. связывающий дегидрогеназу белок (E3BP) [184], весь локализованный во внутренней матрице митохондрий, катализирующий окислительное декарбоксилирование кетокислотных субстратов. Все целевые субъединицы E2 имеют общий N-концевой домен, содержащий один или несколько сайтов присоединения кофактора липоевой кислоты к лизину.Предыдущие исследования продемонстрировали, что все доминантные эпитопы, распознаваемые AMA, расположены внутри этих липоильных доменов антигенов-мишеней [185–188]. Аутореактивные CD4 и CD8 Т-клетки, инфильтрирующие печень в ПБЦ, узнают один и тот же домен PDC-E2 (пептиды 159–167 и 163–176) [189, 190], и то же самое объясняет доминантные аутореактивные В-клетки [191]. Было обнаружено, что Т-клетки CD8, выделенные из печени пациентов с ПБЦ, проявляют цитотоксичность в отношении импульсных аутологичных клеток PDC-E2 (пептиды 159–167) [192], что подтверждает гипотезу о том, что Т-клеточный ответ способствует повреждению желчных протоков при ПБЦ.

Остается загадкой, как PDC-E2 и другие эпитопы, локализованные на внутренней мембране митохондрий, становятся мишенями аутоиммунного повреждения при ПБЦ. Одна рабочая гипотеза, в значительной степени поддерживаемая группой Гершвина, заключается в том, что модификации 2-OADC ксенобиотиками могут изменять эти собственные белки, вызывая нарушение толерантности, способствуя аутоиммунному ответу.

Эта группа определила пептид из 12 аминокислотных остатков внутреннего домена PDC-E2, содержащий кофактор липоевой кислоты, несущий лизин 173, чтобы вызвать самую сильную реактивность очищенных сывороток от пациентов с ПБЦ по сравнению с рядом других потенциальных эпитопов.Впоследствии они смогли показать, что реакция той же самой сыворотки PBC была значительно усилена липоилированием этого эпитопа [193].

Впоследствии идентифицированный остаток PDC-E2 был модифицирован путем замены липоевой кислоты рядом подобных, но различных синтетических структур. После этой модификации PDC-E2-специфические аутоантитела от пациентов с PBC реагировали с более высоким сродством к модифицированным эпитопам, чем к нативному пептиду PDC-E2. Было показано, что структура, вызывающая максимальное сродство, получена из 2-нониновой кислоты, соединения, широко используемого в косметике [116].

Ксенобиотики, в исследованиях той же группы, также показали, что вызывают PBC-подобные функции на различных моделях животных. Иммунизация кроликов 6-бромгексаноатом (6BH), связанным с бычьим сывороточным альбумином (BSA), приводила к нарушению толерантности к PDC-E2, судя по обнаружению AMA [194]. У морских свинок иммунизация соединением 6BH-BSA привела к развитию гистологических поражений, типичных для аутоиммунного холангита, с одновременным появлением AMA, хотя и с длительным латентным периодом, составляющим 18 месяцев [195].Совсем недавно эти усилия привели к разработке индуцибельной животной модели PBC у мышей C57BL / 6. У этих животных 2-октиновая кислота, связанная с БСА, после короткого периода наблюдения в течение 8–12 недель вызвала явный аутоиммунный холангит, типичный АМА, увеличение количества лимфоидных клеток печени, увеличение инфильтрирующих печень клеток CD8 и повышение уровня сыворотки крови. фактор некроза опухоли α и интерферон γ. Примечательно, что в отличие от многих других моделей ПБЦ на животных, сообщаемый иммуногенный ответ был специфичным для печени, и не было обнаружено воспаления в других органах, кроме печени [196].Однако у модели все еще есть недостатки, например, отсутствие развития фиброза.

Альтернативной, но дополняющей концепцией потери самотолерантности при ПБЦ является идея лежащего в основе иммунного дефицита. Эта концепция основана на клинических и экспериментальных данных. ПБЦ проявляет скопление с различными аутоиммунными заболеваниями как у отдельных лиц, так и у членов семьи. Более того, в ПБЦ снижены уровни Treg, подавляющих иммунные реакции против себя [197]. У двух генетически модифицированных линий мышей спонтанное возникновение PBC-подобного лимфоидного холангита вместе с положительной реакцией на анти-PDC-E2 в течение нескольких недель жизни было зарегистрировано, когда либо трансгенная экспрессия доминантно-отрицательного рецептора TGF-β II (dnTGF-β RII) ) или трансгенное разрушение рецептора IL-2 альфа, который высоко экспрессируется на Treg [198, 199].Интересно, что В-клетки оказывали подавляющее действие на воспалительный ответ в модели ПБЦ dnTGF-β RII [200]. Роль дефектов передачи сигналов IL-2 в развитии PBC подтверждается сообщением о PBC-подобном заболевании печени у ребенка с врожденной недостаточностью рецептора IL-2 альфа [201]. Дополнительная модель NOD.c3c4 у мышей была описана для развития аутоиммунного билиарного заболевания и, как было обнаружено, давала положительный результат теста на AMA [202]. Во всех описанных здесь моделях билиарный эпителий инфильтрирован CD4 и CD8 Т-клетками, тогда как гранулемы и эозинофильная инфильтрация наблюдаются только при NOD.c3c4 мыши.

Напротив, недавно было показано, что IL-17 участвует в различных аутоиммунных заболеваниях. В тканях печени ПБЦ плотность лимфоцитарной инфильтрации IL-17 (+) CD4 (Th27) была выше, чем в здоровой печени. Хотя повышенная плотность клеток Th27 не является специфической для PBC, это согласуется с наблюдением за уменьшенным количеством Treg и может иллюстрировать противодействие Tregs и Th27 клеток в PBC [203].

Патогенетическая модель

За последнее десятилетие был достигнут впечатляющий прогресс в раскрытии патогенетических факторов ПБЦ.В пользу генетического фона была выявлена ​​выдающаяся конкордантность монозиготных близнецов, а также различные генетические ассоциации. Описана кластеризация различных аллелей HLA и, среди прочего, аллельных вариаций TNFα, CTLA-4 и анионообменника 2 (AE2), соответственно. Кроме того, есть убедительные доказательства наличия фактора окружающей среды, необходимого для развития PBC. Было показано, что ксенобиотики, способные модулировать белки млекопитающих с образованием неоантигенов, на животных моделях вызывают патологии, напоминающие ПБЦ.Кроме того, различные инфекционные агенты были связаны с ПБЦ у людей, хотя прямые экспериментальные доказательства их роли в патогенезе ограничены. Наконец, нарушение AE2 [204] и генов, участвующих в регуляции иммунного ответа, таких как рецептор TGF-β II или IL-2 или AE2, вызывает гистологические и серологические изменения, имитирующие ПБЦ в различных моделях животных, и может быть способствует восприимчивости к ПБЦ у человека.

Однако общий причинный путь к ПБЦ, если он существует, еще не может быть идентифицирован, и все еще остается спорным, какой из перечисленных факторов наиболее предрасполагает к ПБЦ.Можно предположить, что поиск «причины» ПБЦ может вести в темноту, а выявленные патогенетические факторы могут вносить свой вклад в разной степени у каждого пациента. Почему причина ПБЦ не должна быть изменчивой, как клиническая картина? Последнее сильно варьируется: сегодня мы определяем ПБЦ как наличие холестаза и АМА, но только 90–95% пациентов являются АМА-положительными, а у некоторых АМА-положительных пациентов ПБЦ практически не развивается. Большинство пациентов реагируют на лечение УДХК, но одна треть — нет, и прогрессирование заболевания сильно варьируется, если говорить только о наиболее очевидных вариабельностях.Клиническая картина, которую мы условно называем ПБЦ, вполне может возникнуть из индивидуального сочетания описанных и других патологических факторов.

Джонс [84] предложил модель развития PBC, отличающую «восходящие» от «нисходящих» событий. «Вверх по течению» в этой модели относится к причинам потери BEC, дуктопении и холестаза, которые уникальны для PBC (и, вероятно, уникальны для каждого отдельного пациента) и включают генетические и токсические факторы, инфекционные агенты и иммуноопосредованные события.«Ниже» этих инициирующих механизмов возникают неспецифические патологические события, приводящие к повреждению желчных протоков, повреждению гепатоцитов, воспалению и фиброзу независимо от первичной индивидуальной переменной причины. «Последующие» события, такие как задержка гидрофобных солей желчных кислот, усугубляют основное повреждение, дополнительно способствуя повреждению печени и холангиоклеток [205].

Эта патогенетическая модель объясняет ограниченную эффективность иммунодепрессантов при ПБЦ. Такие агенты, как преднизолон, при лечении ПБЦ с ограниченной эффективностью могут в основном влиять на вышестоящие механизмы.Однако в клинических испытаниях эти агенты в основном оценивались у относительно продвинутых пациентов с симптомами. У этих людей процессы, расположенные ниже по течению, могли стать преобладающими.

Баланс доказательств в отношении PBC остается убедительным в пользу аутоиммунного процесса, при котором аутореактивная атака направлена ​​на эпитопы внутри self-PDC-E2. Следующие факторы, в принципе, могут способствовать этому нарушению самотолерантности и были предложены для ПБЦ:

1. Существуют убедительные доказательства в поддержку молекулярных механизмов перекрестной реактивности между кофактором липоевой кислоты PDC-E2 и ксенобиотиками окружающей среды, вызывающими аутоиммуногенность модифицированного собственного PDC-E2.Данные моделирования на животных свидетельствуют о том, что перекрестно-реактивный B-клеточный ответ, индуцированный на модифицированный ксенобиотиками собственный PDC, может посредством процесса распространения эпитопа, управляемого антиген-специфическими перекрестно-реактивными B-клетками, трансформироваться в нарушение толерантности Т-клеток, ответственных за механизмы эффекторных Т-клеток, как полагают, непосредственно ответственны за потерю BEC. Клиническое значение этого наблюдения снова состоит в том, что иммуномодулирующие подходы к терапии должны играть роль, особенно на самых ранних стадиях ПБЦ.

2. Альтернативно или дополнительно, механизмы молекулярной мимикрии с перекрестной реактивностью между само-PDC и бактериальными или потенциально вирусными структурами могут поддерживать или вызывать нарушение толерантности.

3. Большинство данных о генетических ассоциациях с заболеванием указывают на локусы или гены, участвующие в иммунной функции. Измененная регуляция самотолерантности, возможно, может поддерживать или индуцировать иммунную реакцию против собственного PDC-E2, нормально или аберрантно экспрессируемого BEC.

4. Было высказано предположение, что первичные события холангиоцеллюлярного апоптоза или повреждения клеток могут привести к аберрантной презентации аутоантигенов или создать воспалительную среду, потенциально запускающую иммунную дисрегуляцию.Предлагаемые механизмы включают метаболический стресс, возможно, вызванный дисфункцией транспортеров, участвующих в поддержании клеток, таких как AE2. Этот механизм был предложен [179] на основании открытия, что вариант AE2 является сильным и независимым прогностическим фактором прогрессирования заболевания ПБЦ при терапии УДХК [112]. Кроме того, секреция непосредственно токсичных соединений окружающей среды в желчь или вирусную инфекцию может вызвать холангиоцеллюлярное повреждение.

5. Наконец, функциональные и морфологические изменения BEC, либо как процесс, связанный с указанными факторами, либо как часть гомеостатического механизма, предназначенного для сохранения функции BEC, могут приводить к измененному самопознанию.

Каждый из этих механизмов может происходить одновременно или последовательно и, в различной степени, приводить к нарушению толерантности и иммуноопосредованной патологии печени. Как только инициируется аутоиммунная реакция, возможны различные порочные циклы. Воспалительная реакция, вторичная по отношению к потере толерантности, приведет к дальнейшему холангиоцеллюлярному повреждению и апоптозу, увеличению представления (измененного) собственного PDC и увеличению аутореактивности. После установления потери желчных протоков и холестаза задержка солей желчных кислот и других токсичных соединений увековечивает повреждение БЭК, а затем и всей печени.Поддержание этих порочных кругов может поддерживаться иммунной системой, которая генетически нарушена и недостаточно способна подавлять аутоиммунные реакции.

Выдающимся парадоксом патогенеза ПБЦ остается тканевый тропизм иммунной атаки на небольшие внутрипеченочные желчные протоки, хотя митохондриальные мишени являются повсеместно экспрессируемыми белками. Следовательно, повышенная уязвимость первично пораженных БЭК является предпосылкой патогенеза ПБЦ. Окрашивание БЭК из печени ПБЦ моноклональными антителами против митохондриального аутоантигена PDC-E2 показало специфическую реакцию на апикальной поверхности, которая не была обнаружена в контроле [206, 207].Другие митохондриальные белки, не связанные с ПБЦ, демонстрируют ожидаемый цитоплазматический паттерн [208]. Впоследствии было продемонстрировано, что апикальное окрашивание происходит из-за комплекса между (ауто) антимитохондриальным IgA и PDC-E2, что дает повод для предположений, что IgA может быть игроком в иммуноопосредованном разрушении BECs [209, 210]. Апоптоз БЭК был предложен как причина аберрантной презентации неоантигена, ответственной за активацию или привлечение аутореактивных Т-лимфоцитов или антител. В отличие от других типов клеток [211], для которых распознавание PDC-E2 аутоантителами отменяется во время апоптоза, вероятно, за счет глутатиолирования лизин-липоильной части PDC-E2, антигенность PDC-E2 сохраняется в апоптотических BEC, в которых глутатиолирование не происходит. происходят [211, 212].

Курс апоптотических маркеров у пациентов с ПБЦ достигает пика на средних стадиях заболевания (стадии II – III), а не на более ранних стадиях. Это может исключительно поддерживать роль апоптоза как триггера потери самотолерантности, при этом, вероятно, затрагивается только небольшое количество клеток, а не является основным инициирующим событием при ПБЦ. В предполагаемой петле положительной обратной связи апоптоз, аутореактивный Т-клеточный ответ, задержка холестатических солей желчных кислот и нарушение репликативного гомеостаза могут привести к разрушению БЭК и структур желчных протоков.

Терапия

Лечение УДХК

УДХК применялась в традиционной китайской медицине как средство от болезней печени и других расстройств в виде желчи черного медведя со времен династии Тан (618–907 гг. Н.э.) и была восстановлен в конце 1950-х годов в Японии как желчегонное средство с растворяющими желчные камни и антихолестатическими свойствами. В западной литературе о положительном влиянии УДХК на сывороточные тесты печени у пациентов с заболеваниями печени впервые было сообщено в 1980-х годах [213, 214], и с тех пор УДХК была признана для лечения ПБЦ.На сегодняшний день это единственный одобренный FDA препарат и стандартная терапия ПБЦ. Было показано, что УДХК улучшает сывороточные биохимические маркеры, такие как билирубин, АР, γGT, холестерин и уровни IgM [215–220]. УДХК может замедлять гистологическое прогрессирование цирроза печени [219, 221], улучшать качество жизни, выживаемость без трансплантата и общую выживаемость [11–14, 222]. Это безопасно, и побочных эффектов мало [223]. Однако механизмы действия УДХК при хроническом холестазе остаются загадочными [224]. Около трети пациентов недостаточно контролируются монотерапией УДХК [12, 13], что заставляет искать дополнительные терапевтические подходы (рис.).

Резюме стандартной терапии и многообещающих будущих терапевтических возможностей при ПБЦ в отношении их действия в патофизиологической цепи ПБЦ. УДХК в дозе 13–15 мг на кг массы тела в день, вводимая в виде одной дозы или разделенной на два приема в день, является единственным лекарственным средством, одобренным FDA, и краеугольным камнем терапии ПБЦ. Трансплантация печени ( LTx ) проводится при печеночной недостаточности в терминальной стадии заболевания. Для будесонида доступна самая передовая база данных для будущего терапевтического рассмотрения.Хотя это предположение, текущие предварительные данные предполагают будущую роль агонистов определенных ядерных рецепторов: рецептора, активируемого пролифератором пероксисом альфа ( PPARα ), рецептора фарнезоида x ( FXR ), рецептора витамина D ( VDR ), рецептора прегнана x ( PXR ) и конститутивный рецептор андростана ( CAR )

Патофизиологическое обоснование терапии УДХК

Холестаз приводит к задержке солей желчных кислот и других потенциально токсичных компонентов желчи не только системно, но особенно в гепатоцитах.Это способствует гепатоцеллюлярному повреждению и в хроническом состоянии может вызвать развитие фиброза и цирроза печени.

Как недавно резюмировали Паумгартнер и Пусл [225], общие биохимические и физиологические принципы лечения холестатической болезни печени можно разбить на: «(1) снижение поглощения печеночными клетками солей желчных кислот и других органических анионов; (2) стимуляция метаболизма гидрофобных солей желчных кислот и других токсичных соединений с образованием более гидрофильных и менее токсичных метаболитов; (3) стимуляция ортоградной секреции в желчь и (4) стимуляция ретроградной секреции солей желчных кислот и других потенциально токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками; (5) защита поврежденных холангиоцитов от токсического действия солей желчных кислот; (6) ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем солей желчных кислот; и (7) ингибирование фиброза »[225].

Лечение УДХК направлено на большинство из этих постулируемых принципов, как показывают недавние клинические и экспериментальные данные [224, 226, 227]. Тем не менее, у человека не было продемонстрировано значимого влияния УДХК на (1) поглощение солей желчных кислот и (2) метаболизм солей желчных кислот [228, 229].

Печеночная секреция

Когда пациенты с ПБЦ получают УДХК, уровни билирубина [216] и эндогенных солей желчных кислот [230] в сыворотке крови снижаются. Этот эффект УДХК, по-видимому, опосредуется посттранскрипционными, а не транскрипционными механизмами, поскольку уровни мРНК ключевых транспортеров, таких как насос экспорта конъюгата, ABCC2 / MRP2, и насос экспорта солей желчи, ABCB11 / BSEP, у человека не затрагиваются УДХК.Повышенные уровни печеночного белка BSEP, но не MRP2, наблюдались при лечении УДХК у пациентов с желчными камнями [228] и могут способствовать улучшению выведения солей желчных кислот [231]. В животной модели холестаза УДХК увеличивает плотность Bsep и Mrp2 в канальцевой мембране крысы, стимулируя нацеливание транспортера и встраивание в мембрану [232] с помощью кооперативного механизма, зависимого от протеинкиназы C α / протеинкиназы A [224] , 233–235]. Интегрин-зависимый двойной сигнальный путь с участием митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) Erk 1/2 и p38 ^MAPK , как было показано, опосредует индуцированную УДХК вставку канальцевого BSEP в норме [236, 237], но не холестатическую [238]. гепатоциты.Способствует ли UDCA-индуцированное киназо-опосредованное фосфорилирование носителей увеличению плотности и активности канальцевых транспортеров, необходимо изучить более подробно [224, 235, 239].

Разбавление желчи и промывание желчных протоков были постулированы как важные функции образования холангиоцеллюлярной желчи [225]. При ПБЦ нарушается экспрессия печеночного AE2 и секреция бикарбоната желчи с помощью AE2 [240, 241]. УДХК стимулирует как экспрессию AE2 [242], так и секрецию бикарбоната [241].

Ретроградная секреция солей желчных кислот и других потенциально токсичных холефилов

В качестве адаптивного механизма во время холестаза происходит активация базолатеральных транспортеров конъюгатов, таких как ABCC3 / MRP3, и холефилы, такие как глюкурониды билирубина, которые не секретируются в желчь в достаточной степени, могут покидать печень клетка через базолатеральный путь. В отличие от постулируемого увеличения ретроградной секреции [228], УДХК снижает базолатеральный отток за счет эффективной стимуляции ортоградной секреции потенциально токсичных соединений с желчью.

Защита холангиоцитов

Желчь с высокой концентрацией гидрофобных солей желчных кислот проявляет внеклеточную цитотоксичность in vitro, но не вызывает повреждения холангиоцитов в физиологических условиях. При ПБЦ воспалительное повреждение желчных протоков может усугубляться гидрофобными солями желчных кислот. Обсуждались два механизма, с помощью которых УДХК защищает желчный эпителий от токсического воздействия желчи, то есть относительного снижения гидрофобных солей желчных кислот и обогащения фосфолипидов желчью.При введении в рекомендуемых дозах от 13 до 15 мг / кг / день содержание УДХК может возрасти до 50% от общего количества солей желчных кислот [243] и даже более высокого процента при увеличении дозы УДХК [244, 245]. Как следствие, состав желчи смещается в сторону менее токсичных и менее гидрофобных солей желчных кислот.

Введение УДХК пациентам с камнями в желчном пузыре увеличивает экспрессию MDR3, фосфолипид флиппазы, в печени [228]. Это может объяснить стимуляцию секреции желчных фосфолипидов с помощью УДХК, как описано у пациентов с ПСХ [246].Секретируемые фосфолипиды образуют смешанные мицеллы с солями желчных кислот, тем самым смягчая их токсическое действие на холангиоциты.

Ингибирование апоптоза

Гидрофобные соли желчных кислот индуцируют гепатоцеллюлярный апоптоз [247–249] за счет зависимых от рецепторов смерти [250, 251] и независимых [252, 253] механизмов, эффект, который может иметь значение, когда соли желчных кислот накапливаются в печень при холестатических состояниях. УДХК оказывает антиапоптотическое действие в экспериментальных моделях in vivo [247, 249, 252], а также in vitro в первичных гепатоцитах человека [254].Этот антиапоптотический эффект может способствовать облегчению повреждения печени во время лечения УДХК.

Ингибирование фиброза

Высвобождение хемокинов и цитокинов поврежденными холангиоцитами и инфильтрация воспалительных клеток [255], а также пролиферация звездчатых клеток печени, индуцированная солями желчных кислот, может играть роль в фиброгенезе [256]. Сообщалось, что УДХК задерживает развитие тяжелого фиброза и цирроза при ПБЦ [221]. Это может быть связано с вышеупомянутыми антихолестатическими и антиапоптотическими эффектами, а не с прямым антифибротическим действием УДХК.Производные желчных солей 6-этил CDCA (6-ECDCA) и нор-УДХК ингибируют фиброз у мышей с лигированием желчных протоков. Хотя 6-ECDCA, по-видимому, опосредует этот антифибротический эффект через фарнезоидный X-рецептор (FXR) и малый гетеродимерный партнер (SHP) [257], механизм действия нор-УДХК остается неясным [258].

Иммуномодулирующие свойства

УДХК в прошлом обсуждались неоднозначно [259–262]. Глюкокортикоидный рецептор в гепатоцитах крысы активируется UDCA лиганд-независимым образом, тогда как подавление IFN-γ-индуцированной экспрессии MHC класса II оказалось зависимым от глюкокортикоидного рецептора [263].Остается определить, является ли активация глюкокортикоидного рецептора уникальной для УДХК и, следовательно, терапевтически релевантной, или же она может быть общей для эндогенных солей желчных кислот.

Подробные обзоры молекулярного действия УДХК были опубликованы в недавнем прошлом [205, 224, 264–266].

Лечение УДХК в клинической практике

УДХК в настоящее время считается основой терапии ПБЦ [28, 29]. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования неизменно показали, что УДХК, применяемая сегодня в стандартизированных дозах от 13 до 15 мг / кг / день, улучшает биохимические маркеры сыворотки, включая билирубин [215–218, 220], важный прогностический маркер КПБ [267].Ряд исследований продемонстрировал улучшение гистологических характеристик с помощью УДХК. В объединенном анализе четырех клинических испытаний, включающих в общей сложности 367 пациентов [268] и в независимом исследовании с участием 103 пациентов [221], терапия УДХК была связана с замедленным прогрессированием и заметным снижением скорости прогрессирования от ранней стадии заболевания до поздней гистологической. этапы. Несмотря на эти эффекты на прогрессирование и тяжесть заболевания, оценка влияния лечения УДХК на долгосрочную выживаемость была более сложной.Комбинированный анализ трех рандомизированных контролируемых исследований, включающих в общей сложности 548 пациентов, получавших УДХК в течение до 4 лет, выявил улучшение выживаемости без трансплантации печени у пациентов с умеренным или тяжелым заболеванием [222]. Другой комбинированный анализ пяти исследований, все с последующим наблюдением не менее 4 лет, количественно оценил снижение риска смерти или трансплантации печени у пациентов, получавших УДХК, до 32% [269]. Долгосрочное последующее исследование в когорте из 225 пациентов, частично совпадающее с вышеупомянутыми анализами, показало, что 10-летняя выживаемость без трансплантации печени была значительно выше у пациентов, получавших УДХК, по сравнению с выживаемостью, предсказанной моделью Мэйо [270 ].Недавние долгосрочные исследования, проведенные во Франции, Испании и Нидерландах, показали сопоставимые результаты [11–13, 271]. Выживаемость пациентов на ранних стадиях заболевания, которые биохимически ответили на терапию, была аналогична таковой в контрольной популяции. «Ответ» здесь определяется как снижение АД до <40% от уровней до лечения или нормализация через 1 год (критерии Барселоны) [12] или билирубин в сыворотке <1 мг / дл, АД ≤ 3 × N и АСТ ≤ 2 × N через 1 год лечения УДХК (Парижские критерии) [13, 14].Дополнительное нерандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Греции, подтвердило, что у большинства пациентов с ПБЦ, получавших УДХК (особенно у тех, кто находится на ранней стадии заболевания), 10-летняя выживаемость сопоставима с таковой в общей популяции [272]. Несмотря на эти интригующие открытия, благотворное влияние УДХК на выживаемость неоднократно подвергалось сомнению: крупное рандомизированное шведское исследование не подтвердило влияние УДХК на прогрессирование заболевания и выживаемость в дозе приблизительно 8 мг / кг / день [273].На основании этого и других исследований был сделан вывод, что дозы УДХК ниже 10 мг / кг / день не приносят особой пользы. При наблюдении за пациентами в исследованиях в США [274] и Канаде [217], УДХК не оказала значительного влияния на частоту конечных результатов трансплантации печени или смерти. Кроме того, метаанализ 11 рандомизированных исследований не смог подтвердить значимое влияние УДХК на выживаемость и частоту трансплантации печени [275]. Однако в этот метаанализ были включены шесть исследований с последующим наблюдением только в течение 2 лет, а также два исследования, в которых применялась УДХК в низких дозах 10 мг / кг / день или меньше.Другие метаанализы страдали аналогичными недостатками [276, 277] и, следовательно, могли упустить положительный эффект УДХК. Соответственно, метаанализ, который включал только долгосрочные испытания с последующим наблюдением не менее 2 лет и те, в которых использовалась эффективная доза УДХК более 10 мг / кг / день, подтвердило, что лечение УДХК значительно улучшает качество жизни и трансплантации. -свободная выживаемость и задержка гистологического прогрессирования у пациентов на ранней стадии [278, 279]. Поэтому текущие руководства рекомендуют лечить ПБЦ УДХК в дозах от 13 до 15 мг / кг / день и начинать лечение как можно раньше [28, 29, 280].

Около двух третей пациентов, получающих лечение в соответствии с этими рекомендациями, отвечают адекватно, как это определено критериями Барселоны или Парижа, и могут иметь нормальную продолжительность жизни. Последнее исследование, проведенное в Нидерландах, с участием 375 пациентов со средним сроком наблюдения 9,7 лет, снова подчеркнуло важность раннего лечения, продемонстрировав явное преимущество в выживаемости для пациентов, получавших лечение на ранних стадиях заболевания с нормальным уровнем билирубина и альбумина в сыворотке крови в начале лечения. терапия [14].

Для оставшейся трети пациентов, у которых не удается достичь биохимического ответа в соответствии с критериями Парижа и Барселоны или которые находятся на продвинутой гистологической стадии в начале лечения, терапевтические возможности на сегодняшний день ограничены, и необходимы новые подходы.

Иммунодепрессанты

Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты были оценены для терапевтического использования при ПБЦ. В 3-летнем плацебо-контролируемом исследовании с участием 36 пациентов с ПБЦ преднизолон значительно улучшил сывороточные уровни АД, IgG и AMA и уменьшил ухудшение гистологии печени, тогда как потеря костной массы усугубилась [281].Комбинация УДХК и преднизолона по сравнению с одной УДХК привела к значительному улучшению гистологических характеристик [282]. Пока неясно, способствует ли повышенная экспрессия изоформ AE2 положительному эффекту комбинированного лечения УДХК и кортикостероидами при ПБЦ. Экспериментально были продемонстрированы повышенная экспрессия альтернативных изоформ AE2 и повышенная транспортная способность для бикарбоната в холангиоцитах человека и в клеточной линии гепатоцитов [283]. Экспрессия AE2 и секреция бикарбоната желчи обычно снижены при ПБЦ [241].

Серьезные побочные эффекты длительного лечения глюкокортикоидами могут перевесить потенциальную пользу. В этом отношении многообещающим нововведением было введение будесонида, негалогенированного кортикостероида с обширным метаболизмом первого прохождения. Двухлетнее контролируемое двойное слепое исследование включало 39 пациентов с ранней стадией ПБЦ и сравнивало лечение УДХК плюс будесонид с УДХК плюс плацебо. Комбинированная терапия улучшила биохимические и гистологические характеристики и сообщила лишь о нескольких побочных эффектах, связанных с кортикостероидами [284].Эти многообещающие результаты, однако, не могли быть подтверждены в последующем исследовании клиники Мэйо. Здесь добавление будесонида в течение 1 года у 22 пациентов с субоптимальным ответом на только УДХК оказало лишь незначительное влияние на уровень билирубина в сыворотке и уровни АД. Напротив, оценка риска по Майо увеличилась, и наблюдалось значительное ухудшение остеопороза [285]. Однако это открытое испытание включало пациентов на поздней стадии, что частично может объяснить разочаровывающие результаты. Как показало краткосрочное фармакокинетическое исследование, введение будесонида пациентам с циррозом ПБЦ приводит к высоким уровням будесонида в плазме, связанным с серьезными побочными эффектами, и поэтому его следует избегать [286].Завершенное исследование [287] включало только пациентов со стадиями I – III ( n = 77) в трехлетнее рандомизированное исследование и использовало более низкую дозу будесонида. Эффекты будесонида плюс УДХК сравнивали с действием только УДХК. Значительное улучшение гистологических характеристик наблюдалось в группе комбинированной терапии в дополнение к полезным биохимическим эффектам только УДХК. Необходимы долгосрочные контролируемые исследования, чтобы определить, дает ли комбинация УДХК с будесонидом значительную пользу у пациентов с ранней стадией ПБЦ, не отвечающих на монотерапию УДХК.

Другие иммунодепрессанты, включая азатиоприн, циклоспорин, микофенолятмофетил или метотрексат, и препараты с антифибротическими свойствами, включая пеницилламин, колхицин и силимарин, не показали заметного улучшения естественного течения заболевания или были связаны со значительной токсичностью в течение длительного периода. лечение [1, 288–296].

Новые фармакологические подходы

Новые концепции медикаментозной терапии ПБЦ, отдельно или в комбинации с УДХК, недавно были рассмотрены, в частности, для использования у пациентов с неполным ответом на УДХК.Среди прочего были оценены антиретровирусные, иммуномодулирующие и антиоксидантные подходы.

Бетаретровирус человека является предметом споров как потенциальный патоген при ПБЦ, как указано выше. Таким образом, антиретровирусная стратегия была протестирована при ПБЦ: ламивудин в сочетании с зидовудином (Комбивир) нормализовал АД и уменьшил повреждение желчных протоков в пилотном исследовании продолжительностью 1 год с участием 11 пациентов [150]. Этот результат все еще ожидает подтверждения в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.

Сообщалось, что безафибрат, агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARα), улучшает сывороточные печеночные тесты при ПБЦ [297] и должен пройти более обширную оценку у пациентов с ПБЦ с неполным ответом на УДХК.

Будущие антихолестатические стратегии при ПБЦ нацелены на стимуляцию транскрипции ключевых гепатоцеллюлярных и холангиоклеточных транспортеров с целью улучшения секреторной способности холестатической печени. С нетерпением ждем первых результатов пилотных исследований с использованием агониста FXR 6-ECDCA.

Терапия внепеченочных проявлений

Зуд

УДХК — это общепринятый метод лечения холестатического зуда при ДЦП (внутрипеченочный холестаз беременных). Однако его влияние на зуд при ПБЦ неодинаково [217]. В настоящее время нет убедительных данных о противозудном эффекте УДХК при ПБЦ [298].

И пруритогены периферического действия, и дисфункция центральной нервной системы вовлечены в патогенез холестатического зуда [9]. Согласно этим двум концепциям, большинство терапевтических вмешательств, изучаемых в настоящее время при холестатическом зуде, направлены либо на устранение до сих пор неопределенных зудящих генов, либо на модуляцию центральной нейротрансмиссии.В настоящее время рекомендуемые фармацевтические варианты включают [29]: (1) анионообменные смолы, такие как холестирамин и колестипол, которые связывают анионы и амфипатические молекулы и снижают их всасывание в кишечнике и системное накопление. Несмотря на обширный клинический опыт, предполагающий положительный эффект у 90% пациентов, никакие крупные клинические испытания не оценивали эффективность обменных смол [298]. У пациентов, у которых отсутствует адекватное улучшение, может помочь лечение (2) рифампицином [298–301].Рифампицин является полусинтетическим антибиотиком и как мощный агонист прегнана X-рецептора (PXR) приводит к индукции микросомальных ферментов печени. Таким образом, он может способствовать метаболизму потенциальных зудящих агентов. В качестве варианта третьей линии (3) опиоидные антагонисты (налоксон, налмефен, налтрексон), как было установлено, уменьшают тяжесть зуда у пациентов с ПБЦ [298, 302–304]. (4) Селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин [305, 306], как сообщалось, уменьшает холестатический зуд в небольших клинических испытаниях и совсем недавно был рассмотрен как вариант лечения четвертой линии [29, 280].Другие экспериментальные подходы включают антагонисты 5-гидрокситриптаминовых рецепторов типа 3, каннабиноиды, субгипнотические дозы пропофола, плазмаферез, альбуминовый диализ и назобилиарный дренаж в безнадежных случаях, хотя адекватные испытания отсутствуют [29, 63]. Трансплантацию печени следует рассматривать в серьезных случаях, когда все другие стратегии не помогли, даже если функция печени все еще сохраняется [29].

Усталость

Специфические лечебные методы лечения усталости, связанной с хроническим холестазом, еще не определены.Лечение УДХК, по-видимому, не оказывает положительного воздействия на усталость при ПБЦ или имеет ограниченный эффект [217, 307]. Пероральный прием антиоксидантов показал многообещающие результаты в пилотном исследовании, но не дал положительного эффекта в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [308]. Независимо от основного заболевания, изменение серотонинергической нейротрансмиссии вовлечено в развитие утомляемости [309]. Антагонист 5-HT3 рецепторов серотонина ондансетрон, однако, не привел к значительному снижению утомляемости по сравнению с плацебо в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [310].Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина флувоксамин и флуоксетин также не оказали положительного воздействия на утомляемость в этой группе пациентов [311, 312].

В серии из 21 пациента с ПБЦ с чрезмерной дневной сонливостью [313] в открытом исследовании исследовали средство центрального действия модафинил [314]. Значительное улучшение было отмечено в баллах по шкале сонливости Эпворта и степени утомляемости по шкале усталости PBC-40, но прием препарата пришлось прекратить из-за побочных эффектов у значительной части пациентов до окончания исследования.

В отличие от кожного зуда, усталость не может значительно уменьшиться после трансплантации печени.

Метаболическая болезнь костей

Потеря минералов костной ткани независимо от этиологии является признанным осложнением холестатических заболеваний печени. При ПБЦ он умеренно увеличивает абсолютный и относительный риск переломов по сравнению с общей популяцией [315, 316]. Лечение основного заболевания печени с помощью УДХК не предотвращает потери костной массы при ПБЦ [317, 318]. Добавки кальция и витамина D обычно рекомендуются при остеопорозе, хотя их роль в предотвращении остеопороза и переломов при хроническом заболевании печени неясна [319, 320].Альтернативные вмешательства для профилактики и лечения остеопороза при заболеваниях печени были протестированы только в нескольких исследованиях. Парентеральный кальцитонин, проверенный в одном контролируемом исследовании в течение 6 месяцев, оказался неэффективным в остановке потери костной массы у пациентов с ПБЦ [321], тогда как заместительная гормональная терапия, как было показано, улучшает плотность костной ткани позвонков при ПБЦ [319, 322, 323]. Однако в крупных клинических испытаниях заместительная гормональная терапия была связана с серьезными побочными эффектами, включая риск рака груди, ишемической болезни сердца и тромбоэмболии, что ограничивало ее использование для предотвращения переломов при остеопорозе [324–326].

Использование бисфосфонатов вызывает споры. В плацебо-контролируемом исследовании циклический этидронат не привел к значительному повышению плотности костной ткани [327]. Кроме того, в проспективном исследовании 4-летнее лечение клодронатом плюс кальций / витамин D не улучшило остеопению у женщин с ПБЦ [328]. Однако в двух контролируемых исследованиях алендронат значительно улучшил минеральную плотность позвоночника и бедренной кости по сравнению с плацебо и обладал большей антирезорбтивной активностью, чем этидронат [329, 330].

Согласно действующим руководствам [29], добавки кальция (1000–1200 мг / день) и витамина D (400–800 МЕ / день), хотя и не основаны на фактических данных, должны рассматриваться всем пациентам с холестатической болезнью печени.Алендронат или другие бисфосфонаты рекомендуются при шкале T <-2,5 (DEXA) или после патологического перелома.

Трансплантация печени

Трансплантация печени является методом выбора у пациентов с поздней стадией ПБЦ. Показания: декомпенсированный цирроз печени с резистентным к лечению асцитом, рецидивирующий спонтанный бактериальный перитонит, энцефалопатия, рецидивирующее кровотечение из варикозно расширенных вен или гепатоцеллюлярная карцинома. У тщательно отобранных пациентов (см. Выше) устойчивый к лечению зуд в отсутствие декомпенсированного цирроза может быть показанием для трансплантации, как и тяжелый остеопороз [28, 331].Сообщается о выживаемости от 80% до 90% через 5 лет. Заболевание рецидивирует до 30% через 10 лет после трансплантации, но затем обычно проявляет легкое течение при иммуносупрессивном лечении [331].

Первичный билиарный цирроз

Реферат

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — иммуноопосредованное хроническое холестатическое заболевание печени с медленно прогрессирующим течением. Без лечения у большинства пациентов в конечном итоге развивается фиброз и цирроз печени, и может потребоваться трансплантация печени на поздней стадии заболевания.ПБЦ в первую очередь поражает женщин (преобладание женщин 9–10: 1) с распространенностью до 1 из 1000 женщин старше 40 лет. Обычными симптомами заболевания являются утомляемость и зуд, но у большинства пациентов при первом обращении симптомы отсутствуют. Диагноз основывается на устойчивом повышении сывороточных маркеров холестаза, то есть щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, и наличии в сыворотке антимитохондриальных антител, направленных против субъединицы E2 пируватдегидрогеназного комплекса.Гистологически ПБЦ характеризуется поражением желчных протоков с повреждением билиарных эпителиальных клеток, часто плотным портальным воспалительным инфильтратом и прогрессирующей потерей мелких внутрипеченочных желчных протоков. Хотя понимание патогенетических аспектов ПБЦ значительно расширилось за последнее десятилетие и были обнаружены многочисленные генетические, экологические и инфекционные факторы, которые могут способствовать развитию ПБЦ, точный патогенез остается загадкой. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в настоящее время является единственным лекарственным средством от ПБЦ, одобренным FDA.При введении в адекватных дозах 13–15 мг / кг / день до двух из трех пациентов с ПБЦ могут иметь нормальную продолжительность жизни без дополнительных терапевтических мер. Механизм действия УДХК все еще обсуждается, но ключевыми механизмами могут быть стимуляция нарушенной гепатоцеллюлярной и холангиоцеллюлярной секреции, детоксикация желчи и антиапоптотические эффекты. Один из трех пациентов не отвечает должным образом на терапию УДХК, и ему может потребоваться дополнительная медикаментозная терапия и / или трансплантация печени.В этом обзоре обобщены современные знания о клинических, диагностических, патогенетических и терапевтических аспектах ПБЦ.

Ключевое слово: Холестаз, ПБЦ, Печень, Патогенез, УДХК, Аутоиммунное заболевание печени

Введение

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) [1] — это иммуноопосредованное хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание печени, которое приводит к разрушению малых междольковые желчные протоки, прогрессирующий холестаз и, в конечном итоге, фиброз и цирроз печени без медицинского лечения, обычно требующего трансплантации печени.Аддисон и Галл [2] впервые описали заболевание с картиной, напоминающей ПБЦ, в 1851 году, но термин «первичный билиарный цирроз» был введен в употребление в 1949 году, когда была опубликована когорта из 18 пациентов с характерными признаками ПБЦ [3]. ПБЦ, преимущественно поражающий женщин среднего возраста, характеризуется биохимическими маркерами холестаза, сывороточными антимитохондриальными аутоантителами (АМА) и лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов печени [4]. Гистологически отличительным признаком заболевания является повреждение билиарных эпителиальных клеток (BEC) и потеря мелких внутрипеченочных желчных протоков, сопровождающаяся значительной инфильтрацией портального тракта CD4 и CD8 T-клетками, B-клетками, макрофагами, эозинофилами и естественными клетками-киллерами [5, 6].

Будучи одним из первых состояний, при котором были распознаны специфические аутоантитела, ПБЦ рассматривается как «модельное аутоиммунное заболевание». Как факторы окружающей среды, так и наследственная генетическая предрасположенность, по-видимому, вносят вклад в его патогенез [7]. Хотя за последние годы был достигнут огромный прогресс в выявлении потенциальных патофизиологических факторов при ПБЦ [7], фактическое влияние каждой из выявленных генетических и экологических ассоциаций все еще остается спорным. Целью данной статьи является обзор текущих знаний об основных патологических особенностях ПБЦ и попытка объединить эти данные в общую картину патогенеза ПБЦ.

Наиболее частыми симптомами ПБЦ являются усталость и зуд, которые встречаются у 85% и 70% пациентов соответственно [8, 9]. Сообщается, что средняя выживаемость у нелеченных людей составляет от 7,5 до 16 лет [1, 10], но значительно улучшилась после введения терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) и трансплантации печени. Пациенты, которые получают УДХК на ранней стадии заболевания и хорошо реагируют на терапию, могут достичь нормальной продолжительности жизни [11–14]. Однако положительные механизмы лечения УДХК все еще не полностью изучены, и около трети пациентов не могут адекватно ответить на монотерапию УДХК.Поэтому во второй части этого обзора мы суммируем обоснование терапии УДХК и дадим обзор будущих терапевтических возможностей, которые в настоящее время изучаются.

Эпидемиология

ПБЦ встречается у людей любого этнического происхождения и является причиной до 2,0% смертей от цирроза печени [15]. Это в первую очередь поражает женщин с пиком заболеваемости на пятом десятилетии жизни и редко встречается у лиц моложе 25 лет. Заболеваемость и распространенность сильно различаются в разных географических регионах (как и качество эпидемиологических исследований, связанных с ПБЦ), начиная от 0.От 7 до 49 и от 6,7 до 402 на миллион соответственно [16–23]. Самые высокие показатели заболеваемости и распространенности зарегистрированы в Великобритании [16, 21], Скандинавии [17], Канаде [18] и США [19, 22], все в северном полушарии, а самые низкие — в Австралии [ 20]. Нет четких доказательств в поддержку или исключение концепции «полярно-экваториального градиента», как это было описано для других аутоиммунных состояний [24].

Диагностика

Повышение осведомленности о состоянии и увеличение доступности диагностических инструментов, в частности серологических тестов, привели к более частой и ранней диагностике ПБЦ [25].Более чем у половины пациентов, которым сегодня поставлен диагноз ПБЦ, на момент обращения симптомы отсутствуют [26, 27]. Обычно они привлекают внимание обнаружением повышенного уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и / или общего холестерина в сыворотке крови, особенно у бессимптомных пациентов, часто во время планового обследования. Диагноз ПБЦ ставится «с уверенностью», когда биохимические маркеры холестаза, особенно щелочная фосфатаза, постоянно повышаются в течение более 6 месяцев в присутствии сывороточной АМА и при отсутствии альтернативного объяснения [28, 29].У пациентов с ПБЦ АМА обычно присутствует в высоком титре. АМА с низким титром может быть неспецифическим и может исчезнуть при повторном тестировании [30].

Совместимые гистологические данные подтверждают диагноз и позволяют определить стадию до терапевтического вмешательства, но во многих случаях гистологическое исследование не требуется для диагностики ПБЦ [29].

Биохимические тесты

Сывороточные AP и γGT обычно повышены и вместе с AMA определяют диагноз ПБЦ. Незначительно повышенные сывороточные аминотрансферазы (АЛТ, АСТ) обычно наблюдаются при ПБЦ, но не являются диагностическими.Повышенные уровни (конъюгированного) билирубина в сыворотке, а также изменения протромбинового времени и сывороточного альбумина являются поздними явлениями при ПБЦ, как и при других состояниях цирроза, и необычными при постановке диагноза. Однако билирубин в сыворотке крови является сильным и независимым показателем выживаемости [31], оказывая большое влияние на все установленные модели прогноза.

Уровень холестерина в сыворотке обычно повышен у пациентов с ПБЦ, как и при других холестатических состояниях. Повышенный уровень холестерина при ПБЦ в значительной степени вызван присутствием LpX [32].LpX представляет собой аномальную липидную частицу, которая характерна для холестатической болезни печени и происходит непосредственно из липидов желчных путей, которые срыгивают в кровь [33]. При фракционировании липопротеинов LpX обычно обнаруживается во фракции липопротеинов очень низкой плотности, но сильно отличается от других липопротеинов. В отличие от нормальных липопротеинов, ядро ​​которых заполнено нейтральным липидом, LpX состоит из липосом (с водным просветом) фосфолипидов и свободного холестерина. LpX не поглощается атеросклеротическими бляшками и может снизить атерогенность холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), предотвращая окисление ЛПНП [34].Соответственно, повышенный уровень холестерина в сыворотке крови у пациентов с ПБЦ не связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Напротив, длительный ПБЦ связан с возникновением ксантом и ксантелазм. Гиперхолестеринемия у пациентов с ПБЦ поддается лечению статинами. Длительное лечение УДХК также снижает уровень холестерина в сыворотке [35].

Хотя это и не является диагностическим, уровень тиреотропного гормона следует оценивать у любого пациента, у которого предполагается наличие ПБЦ из-за высокой связи ПБЦ с дисфункцией щитовидной железы, в основном вызванной тиреоидитом Хашимото.

Серология

Аутоантитела АМА являются патогномоничными для ПБЦ и позволяют поставить диагноз с высокой специфичностью и чувствительностью. У AMA-положительных людей, даже при отсутствии признаков холестаза и / или воспаления печени, очень высока вероятность развития ПБЦ. Mitchison et al. [36] в небольшом исследовании оценивали патологию печени у 29 бессимптомных AMA-положительных (уровни> 1:40) лиц с отсутствием повышения АД. На момент включения все, кроме двух, имели ненормальную гистологию печени, а у 12 находки были диагностическими для ПБЦ.10-летнее наблюдение за этими субъектами показало, что 24 из 29 оставались AMA-положительными; у всех 24 были обнаружены биохимические признаки холестаза, а у 22 появились симптомы [37], что подтверждает высокую прогностическую ценность положительных результатов теста AMA для развития ПБЦ.

Чувствительность ААД, хотя и высокая, но ограничена. Исследователи сообщали о пациентах, которые клинически, биохимически и гистологически имеют все признаки ПБЦ, несмотря на неизменно отрицательные результаты тестирования на АМА как с помощью иммунофлуоресценции, так и с помощью наиболее специфичных иммуноблоттинговых и иммуноферментных методов [38–42].В целом, AMA кажется отрицательным у 5% пациентов, которые в остальном имеют все черты, типичные для PBC [43], и идентичный аутореактивный ответ CD4 T-клеток на критический аутоантиген PDC-E2 [44]. Эта небольшая группа AMA-отрицательных пациентов, однако, может ошибочно включать пациентов с симптомами, подобными PBC, вызванными причинами, отличными от аутоиммунитета, такими как пациенты с мутациями в гене ABCB4 ( MDR3 ) [45]. Эти пациенты выделяют с желчью пониженное количество фосфолипидов, что вредно для гепатоцитов и холангиоцитов.

Структура фракций сывороточного иммуноглобулина при ПБЦ характеризуется повышением сывороточного IgM [46], возможно, из-за аномальной хронической активации В-клеток с помощью Toll-подобной рецептор-зависимой передачи сигналов [47]. Однако специфичность этого открытия ограничена, и уровни IgM обычно не используются в качестве диагностического критерия.

Неспецифические антинуклеарные антитела (ANA) и / или антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются в сыворотке одной трети пациентов с четко выраженным ПБЦ [48], но имеют ограниченную диагностическую ценность.Напротив, специфический ANA, направленный против ядерных белков тела или оболочки, таких как анти-Sp100, проявляющийся в виде множественных (6-12) ядерных точек при непрямом иммунофлюоресцентном окрашивании, и анти-gp210, представляющий собой перинуклеарные края, показали специфичность> 95% для КПБ, хотя их чувствительность невысока. Эти специфические ANA могут использоваться в качестве диагностических маркеров для PBC в отсутствие титров AMA [29].

Визуализация

Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей является обязательным для всех холестатических пациентов с целью дифференциации внутрипеченочного холестаза от внепеченочного.Когда желчная система выглядит нормальной и присутствуют сывороточные АМА, дальнейшее рентгенологическое обследование не требуется. Абдоминальная лимфаденопатия, особенно в прикорневой области печени, наблюдается у 80% пациентов с ПБЦ [49].

Транзиторная эластография (TE) была представлена ​​как новый, простой и неинвазивный метод визуализации для определения степени фиброза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в основном хроническим гепатитом C [50]. Corpechot et al. [51] сравнили жесткость печени, определенную с помощью TE (Fibroscan ^R ), с гистологическими данными, полученными при биопсии печени у 101 пациента с ПБХ ( n = 73) или первичным склерозирующим холангитом (PSC; n = 28), и показали высокозначимая корреляция жесткости печени как со степенью фиброза, так и с гистологической стадией.Необходимы дальнейшие исследования в независимых группах пациентов с ПБЦ, прежде чем ТЭ можно будет рассматривать как признанную альтернативу биопсии печени при определении стадии хронической холестатической болезни печени. Тем не менее, ТЕ представляется привлекательным инструментом скрининга в будущих терапевтических испытаниях, поскольку он может помочь преодолеть ограниченную точность стадирования биопсии печени из-за неоднородного распределения воспаления и фиброза в ПБЦ.

Биопсия / гистология печени

Биопсия печени больше не считается обязательной для диагностики ПБЦ у пациентов с повышенными маркерами холестаза в сыворотке и положительной сывороткой AMA [28, 29], но может быть полезной для исключения других потенциальных причин холестатическая болезнь, а также при оценке активности и стадии заболевания.Биопсия печени также может быть полезной при наличии непропорционально повышенных сывороточных трансаминаз и / или сывороточных уровней IgG для выявления дополнительных или альтернативных процессов. Гистологическая стадия ПБЦ (стадия 1–4) определяется степенью (пери) портального воспаления, повреждения и пролиферации желчных протоков, а также наличием фиброза / цирроза в соответствии с Ludwig et al. [52] и Шойер [53]. Заболевание 1 стадии характеризуется портальным воспалением с гранулематозным разрушением желчных протоков, хотя часто гранулемы не видны.2 стадия характеризуется перипортальным гепатитом и разрастанием желчных протоков. Наличие фиброзных перегородок или мостикового некроза определяется как стадия 3, а цирроз — как стадия 4 [52]. Обнаружение фиброзных или цирротических изменений (стадия 3 или 4) сопровождается худшим прогнозом [54]. Поражения плетеного протока, определяемые облитерацией очагового протока и образованием гранулемы, считаются типичными для ПБЦ. Печень поражена неравномерно, и в одном образце биопсии можно обнаружить признаки всех четырех стадий ПБЦ.Для гистологического определения стадии используются самые современные гистологические особенности.

Клинические данные

На момент постановки диагноза у большинства пациентов симптомы отсутствуют, например для выявления повышенных уровней АП или холестерина в сыворотке [55, 56]. У пациентов с симптомами утомляемость и зуд являются наиболее частыми жалобами и были зарегистрированы у 21% и 19% пациентов при обращении соответственно [27, 57]. Необъяснимый дискомфорт в правом верхнем квадранте живота отмечается примерно у 10% пациентов [58].У большинства бессимптомных и нелеченных пациентов явные симптомы развиваются в течение 2–4 лет, хотя одна треть может оставаться бессимптомной в течение многих лет [27, 56].

Усталость

В течение болезни до 80% пациентов с ПБЦ жалуются на хроническую усталость, ухудшающую качество жизни и мешающую повседневной деятельности [8, 59]. Не удалось продемонстрировать корреляцию с тяжестью заболевания печени [59], но есть связь с вегетативной дисфункцией (в частности, ортостатической гипотензией) [60], нарушением сна и чрезмерной дневной сонливостью [60] и, хотя и слабой, депрессией. [61], которые могут потребовать лечения сами по себе.Точные патофизиологические механизмы, приводящие к хронической усталости при ПБЦ и других холестатических заболеваниях, до сих пор не раскрыты. Стандартная терапия ПБЦ с УДХК и даже трансплантация печени могут не улучшить этот часто выводящий из строя симптом.

Зуд

ПБЦ чаще связан с зудом, чем другие хронические холестатические заболевания печени. Во время болезни зуд возникает у 20–70% пациентов и часто может быть самым тревожным симптомом [62].Он развивается независимо от степени холестаза и стадии заболевания. Его патогенез остается плохо изученным, а потенциальные зудящие вещества при холестазе не определены. Терапевтическая эффективность анионообменных смол, таких как холестирамин, агонист X-рецепторов прегнана, рифампицин, плазмаферез и диализ альбумина, а также назобилиарный дренаж, позволили сделать вывод, что при холестазе предполагаемые зудящие вещества накапливаются в кровотоке, секретируются в желчь и подвергаются воздействию энтерогепатический цикл.Тогда зуд может быть вызван локально в коже или в нейронных структурах. Метаболиты солей желчных кислот, метаболиты прогестерона, гистамин и эндогенные опиоиды, среди прочего, были предложены в качестве возбудителей. Однако доказательства ключевой роли любого из этих предполагаемых зудящих генов в холестазе слабы [63].

Портальная гипертензия

Кровоизлияние из варикозно расширенных вен или другие признаки портальной гипертензии, вторичные по отношению к фиброзу или циррозу, при первом обращении встречаются редко, но иногда описываются [64].Однако портальная гипертензия, определяемая путем измерения градиента порто-печеночного давления (ПГД), является обычным явлением при ПБЦ, а стабильный или — при лечении — улучшенный ПГГ является предиктором выживаемости [65, 66].

Метаболическое заболевание костей

В некоторых исследованиях сообщалось, что пациенты с ПБЦ имеют повышенный риск остеопороза [67], но сообщения в литературе остаются противоречивыми. Пациенты с прогрессирующим ПБЦ могут подвергаться особому риску остеопороза и могут иметь остеопороз, но при этом не иметь никаких других симптомов заболевания печени.Развитие остеопороза у пациентов с ПБЦ связано как со снижением активности остеобластов, так и с повышенной активностью остеокластов [68]. Метаболизм витамина D нормален при ПБЦ, но нарушение всасывания кальция и витамина D может происходить преимущественно на поздних стадиях заболевания. Недостаточность поджелудочной железы и целиакия, связанные с ПБЦ [69–71], могут еще больше усугубить нарушение всасывания.

Нарушение всасывания жирорастворимых витаминов

Когда секреция желчных и желчных солей недостаточна, i.Т.е. соли желчных кислот опускаются ниже критического уровня мицелл в двенадцатиперстной кишке, может возникнуть нарушение всасывания как жиров, так и жирорастворимых витаминов. Было показано, что сывороточные уровни витаминов А и Е были низкими у меньшинства пациентов с первичным билиарным циррозом до развития желтухи [72]. Остеомаляция практически не проявляется при ПБЦ, так как трансплантация печени проводится у большинства пациентов до развития этого осложнения длительной глубокой желтухи.

Инфекции мочевыводящих путей

Хотя часто бессимптомные, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей были зарегистрированы почти у 19% женщин с ПБЦ [73], и предполагалось потенциальное патофизиологическое значение штаммов Escherichia coli .

Злокачественные новообразования

Отчеты о частоте рака груди у женщин с ПБЦ различаются и сообщают либо об увеличении риска [74, 75], либо о равном риске [18, 76] по сравнению со здоровым населением.

Сообщалось, что гепатоцеллюлярная карцинома при поздней стадии ПБЦ встречается со скоростью, аналогичной другим видам цирроза [77–79], но, по-видимому, чаще встречается у мужчин с ПБЦ: в одном исследовании сообщалось о средней распространенности ГЦК в 5,9% случаев. продвинутый ПБЦ (4,1% у женщин и 20% у мужчин) [77].

Сопутствующие расстройства

У пациентов с ПБЦ обычно наблюдается ряд в основном иммуноопосредованных заболеваний.Дисфункция щитовидной железы часто ассоциируется с ПБЦ, часто еще до постановки диагноза [80]. Синдром Сикки наблюдается у 70% пациентов [81]. Неполный или полный синдром CREST (кальциноз кожи, синдром Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия, телеангиэктазия) не редкость [82]. О целиакии сообщалось почти у 6% пациентов [72], и она гораздо чаще связана с ПБЦ, чем с воспалительными заболеваниями кишечника [83].

Патогенез

Цветное поражение желчных протоков с повреждением БЭК и последующим разрушением мелких желчных протоков является гистопатологическим признаком ПБХ.Точные патогенетические механизмы, ответственные за повреждение БЭК при ПБЦ, остаются неизвестными. Однако все больше экспериментальных данных свидетельствует о том, что поражение желчных протоков при ПБЦ инициируется факторами окружающей среды, действующими на генетически восприимчивого человека [84].

Патогенетические факторы

Генетические факторы / восприимчивость

Генетические факторы влияют на патогенез ПБЦ сильнее, чем почти любое другое аутоиммунное заболевание [85–87]. Соответственно, частота конкордантности около 60% наблюдалась у монозиготных близнецов (в отличие от почти 0% для дизиготных близнецов) [88, 89].Значительно повышенная частота ПБЦ наблюдается у родственников больных ПБЦ [89, 90]. Относительный риск родственника первой степени родства пациента с ПБЦ в 50–100 раз выше, чем для населения в целом [91], что дает коэффициент распространенности до 5–6% [19, 90, 92]. Интересно, что среди пораженных монозиготных близнецов, хотя возраст начала заболевания схож, прогрессирование и тяжесть заболевания различаются, что подчеркивает роль эпигенетических и, вероятно, факторов окружающей среды [89].

До сих пор было трудно идентифицировать отдельные гены предрасположенности при ПБЦ.Генетические ассоциации при ПБЦ были показаны с генами, кодируемыми главным комплексом гистосовместимости. ПБЦ, по-видимому, связан с семейством аллелей DRB1 * 08, хотя наблюдаются заметные различия между различными этническими группами. Ассоциация с гаплотипом, содержащим DRB1 * 0801, наблюдается в популяциях европейского происхождения, тогда как в популяциях азиатского происхождения ассоциация наблюдается с аллелем DRB1 * 0803. Защитная ассоциация была описана с DRB1 * 11 и DRB1 * 13, но снова наблюдаются значительные популяционные различия [93-102].Обе ассоциации PBC с аллелем DRB1 * 08, а также защитная ассоциация DRB1 * 11 и DRB1 * 13 были недавно подтверждены в самой большой серии, когда-либо сообщаемой, включая 664 неродственных пациента из Италии [103]. Отношение шансов развития ПБЦ составляло 3,3 для DRB1 * 08-положительных субъектов, тогда как оно было снижено до 0,3 для субъектов, положительных для DRB1 * 11, до 0,7 для DRB1 * 13 и до 0,1 для носителей как DRB1 * 11, так и DRB1 *. 13. Это исследование снова подчеркнуло важность географических различий с заметными различиями в ассоциации аллелей между северной и южной Италией.

Сообщалось также об ассоциациях с полиморфизмом генов, участвующих в врожденном или адаптивном иммунитете. Аллельные вариации фактора некроза опухоли α (TNFα) и цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4), ключевого регулятора адаптивной иммунной системы, неоднократно связывались с восприимчивостью к различным аутоиммунным заболеваниям (таким как сахарный диабет I типа и т. системная красная волчанка), а также были связаны с ПБЦ [104–109]. Хотя связь вариантов CTLA-4 и чувствительность к ПБЦ не могла быть продемонстрирована во всех исследованиях [110, 111], Poupon et al.[112] совсем недавно подтвердили потенциальную роль вариантов TNFα и CTLA-4 в патогенезе ПБЦ. У 258 пациентов с ПБЦ и двух независимых контрольных групп из 286 и 269 здоровых добровольцев авторы исследовали распределение вновь идентифицированных htSNP 15 выбранных генов-кандидатов: два из них связаны с иммунитетом, кодирующим CTLA-4 и TNFα, десять генов, связанных с образованием желчи, кодирующими гепатобилиарную систему. транспортеры, и три связаны с адаптивным ответом на ядерные рецепторы, кодирующие холестаз. В анализе «случай – контроль» только гаплотипические полиморфизмы одиночных нуклеотидов (htSNP) в CTLA-4 и TNFα показали различия в распределении между ПБЦ и контролем, подтверждая их потенциальную роль в патогенезе ПБЦ.Напротив, htSNPs десяти генов транспортеров, а также трех исследуемых генов ядерных рецепторов были равномерно распределены, подтверждая предыдущие исследования htSNPs в ключевых транспортерах без значительного воздействия [1, 113, 114]. Показана сильная ассоциация аллельного варианта TNFα rs 1799724 (C / T) с прогрессированием заболевания. Наиболее интересно то, что сильная связь с прогрессированием заболевания была также показана для AE2 rs 2303932 (T / A), гена, кодирующего апикальный анионообменник 2 (AE2) в холангиоцитах и ​​гепатоцитах.В обоих случаях наличие варианта было связано с замедленным прогрессированием заболевания. В многовариантной регрессии Кокса вариант AE2 rs2303932 (T / A) был независимым прогностическим фактором для прогрессирования ПБЦ при лечении УДХК в дополнение к уровням билирубина в сыворотке, щелочной фосфатазы и сывороточного альбумина, которые являются установленными суррогатными маркерами прогноз при ПБЦ [112]. Совсем недавно было опубликовано важное исследование генетической ассоциации [332]. Связь с риском заболевания была выявлена ​​для 13 локусов в регионе HLA класса II, двух SNP в локусе интерлейкина 12 альфа (IL12A), одного SNP в локусе рецептора интерлейкина 12 бета 2 и одного ранее описанного SNP в локусе CTLA4. .Были описаны ассоциации с более чем 10 дополнительными локусами. Различные ассоциации с другими локусами были описаны в отдельных популяциях, в основном ограниченного размера. Однако подавляющее большинство не было подтверждено в независимых когортах, и на сегодняшний день ни одна из генетических ассоциаций, описанных при ПБЦ, не доказана в достаточной степени [84, 88, 108].

Будущие исследования генетической связи в затронутых семьях, а также исследования ассоциации в больших когортах неродственных пациентов могут выявить генетические варианты, придающие восприимчивость или влияющие на прогрессирование и тяжесть заболевания.Такие исследования сцепления ожидаются для ПБЦ [115].

Остается спорным, отражает ли преобладание женщин (соотношение полов до 10: 1) локус восприимчивости, сцепленный с Х-хромосомой. Альтернативно, можно предположить защитную роль Y-сцепленных генов или просто гендерно-специфическое воздействие факторов окружающей среды, таких как косметика [116] или полироли для ногтей [117], как обсуждается ниже. Однако предположение о патомеханической роли генов Х-хромосомы было подтверждено наблюдением повышенной частоты моносомии Х-хромосомы при ПБЦ, а также при других аутоиммунных заболеваниях.Это увеличение моносомии Х-хромосомы может приводить к гаплонедостаточности для специфических X-сцепленных генов и тем самым повышать предрасположенность к заболеванию [118]. Сообщения о случаях ПБХ у пациентов с синдромом Тернера (45, X0) также подтверждают эту гипотезу [119].

Было высказано предположение, что передача сигналов эстрогена играет роль в гомеостатическом пролиферативном ответе холангиоцитов при ПБЦ. Соответственно, исследования полиморфизма генов рецепторов эстрогена выявили ассоциации с заболеванием, по крайней мере, в некоторых популяциях [120].На тканевом уровне холангиоциты пациентов с ПБЦ на самых ранних стадиях заболевания (но не холангиоциты нормального контроля) экспрессируют рецепторы эстрогена [121]. Поэтому агенты, способные модулировать реакции, опосредованные рецепторами эстрогена (такие как тамоксифен), были предложены в качестве новых, направленных на гомеостаз BEC терапий, и сообщения о случаях подтверждают эту гипотезу [122, 123], но пока этот потенциально интересный терапевтический подход не работает. прошли формальную оценку в клинических испытаниях.

Совсем недавно измененная экспрессия печеночной микроРНК (миРНК) была описана в ткани печени пациентов с ПБЦ [124].Определенные miRNA негативно регулируют экспрессию генов, кодирующих белок, и могут играть решающую роль в различных биологических процессах. Однако причинная связь между измененной экспрессией miRNA и развитием PBC все еще остается недоказанной.

Факторы окружающей среды

Несмотря на убедительные доказательства генетического фона ПБЦ, эпидемиологические исследования рано предположили роль факторов окружающей среды в запуске и / или обострении ПБЦ [20, 125, 126]. Значительная роль факторов окружающей среды была подтверждена идентификацией географических «горячих точек» болезней, о чем впервые было сообщено на северо-востоке Англии, с использованием формального кластерного анализа.Исходный британский анализ сообщил о повышенной частоте ПБЦ в бывших промышленных и / или угледобывающих районах [127]. В другом недавнем исследовании, проведенном в Нью-Йорке, изучалась распространенность ПБЦ и ПБХ вблизи зон суперфонда и сообщалось о значительных скоплениях ПБЦ, окружающих токсичные участки [128]. В синопсисе эти наблюдения привели к гипотезе о химическом экологическом факторе, потенциально связанном с загрязненной землей, который может либо вызвать болезнь, либо вызвать болезнь посредством прямого токсического воздействия [84].Эта гипотеза также может дать одно из возможных объяснений тканевого тропизма ПБЦ, если токсин или токсины выводятся с желчью (и, таким образом, концентрируются в желчном дереве) [84]. Наблюдение, что заместительная гормональная терапия и частое использование лака для ногтей связаны с риском развития ПБЦ, дополнительно подтверждает потенциальное влияние факторов окружающей среды на патогенез ПБЦ [117]. Курение также является фактором риска развития ПБЦ и ускоряет его прогрессирование [117, 129].Связь воздействия химических соединений окружающей среды и ксенобиотиков (включая лекарства, пестициды или другие органические молекулы) с различными аутоиммунными заболеваниями человека была описана в обобщенном виде в [86].

Ксенобиотики могут вносить вклад в патогенез ПБЦ, вызывая аутоиммунные реакции. Были предложены различные механизмы индукции аутоиммунитета ксенобиотиками [86, 130]. Потенциальный прямой токсический эффект ксенобиотиков может вызывать гибель клеток в результате апоптоза или онкоза, вызывая образование иммуногенных аутоэпитопов.Кроме того, было показано, что химическая модификация нативных клеточных белков путем удаления и / или замены гаптена изменяет процессинг в антигенпрезентирующих клетках и может привести к презентации скрытых, потенциально иммуногенных пептидов. Кроме того, ксенобиотики могут изменять белки-хозяева с образованием неоантигенов. Неоантиген-специфические Т-клетки и В-клетки после праймирования могут перекрестно реагировать с ранее инертными нативными аутоантигенами. В соответствии с этой гипотезой Амано и соавт.[131] изучили ряд ксенобиотиков со структурой, подобной липоевой кислоте, остатку на эпитопе E2 пируватдегидрогеназного комплекса (PDC-E2), основного аутореактивного антигена, идентифицированного в ПБЦ до сих пор. Замена липоевой кислоты некоторыми ксенобиотиками увеличивала реактивность сыворотки PBC против эпитопа PDC-E2. В частности, один из ксенобиотиков, 2-нониновая кислота, индуцировал реактивность сыворотки PBC сильнее, чем у остатка нативной липоевой кислоты. Интересно, что метиловый эфир 2-нониновой кислоты имеет запах виолончели / персика и используется в качестве ингредиента в парфюмерии.По степени воздействия на рабочем месте он занимает 2324-е место из 12 945 химических соединений, причем 80% женщин преобладают из-за его использования в косметике.

Инфекции

Среди факторов окружающей среды, которые были предложены в качестве потенциальных возбудителей ПБЦ, обсуждались, в частности, различные бактерии. При ранних гистологических поражениях при ПБЦ наблюдаются неказеозные гранулемы, как при других гранулематозных заболеваниях печени, включая саркоидоз [1], лекарственные реакции и, что наиболее интересно, инфекции.Кроме того, неказеозные гранулемы уникальны для ПБЦ по сравнению с другими аутоиммунными патологиями. Это привело к подозрению на микробную основу ПБЦ [132]. В поддержку этой гипотезы было обнаружено, что некоторые бактерии содержат компоненты PDC, полностью перекрестно реагирующие с формой млекопитающих. Было высказано предположение, что воздействие этих гомологов может вызвать перекрестный иммунитет. В пользу бактериальной этиологии недавние данные свидетельствуют о том, что лиганды Toll-подобных рецепторов вызывают усиленный воспалительный ответ при ПБЦ.В сочетании наличие перекрестно-реактивных антигенов в провоспалительной среде теоретически может нарушить толерантность [133, 134].

Учитывая эти теоретические предпосылки, ранние исследования, связывающие различные бактерии с ПБЦ, снова вызывают интерес: сообщалось, что E. coli присутствует в избытке в кале пациентов с ПБЦ. Кроме того, частота инфекций мочевыводящих путей, часто вызываемых E. coli , высока у пациентов с ПБЦ [73, 135], а инфекции мочевыводящих путей в анамнезе повышают риск ПБЦ [117].Другой микроорганизм, который был предложен в качестве кандидата для индукции ПБЦ, — это Novosphingobium aromaticivorans [136]. Титры антител против липоилированных бактериальных белков этого вездесущего организма, который метаболизирует органические соединения, включая эстрогены, были в 1000 раз выше по сравнению с титрами против E. coli у пациентов с ПБЦ, но антитела не наблюдались у большой группы здоровых людей. . Lactobacilli и Chlamydia , которые демонстрируют некоторую структурную гомологию с аутоантигеном (хотя реакционная способность против них значительно ниже, чем против E.coli или N. aromaticivorans ), также были вовлечены в качестве предполагаемых патогенов, как и Helicobacter pylori и Mycobacterium gordonae [137–140]. Недавно был зарегистрирован случай ПБЦ после вакцинации против рецидивирующего вагинита лактобациллами. Вакцина содержала Lactobacillus salivarius , которая проявляет высокую гомологию с бета-галактозидазой Lactobacillus delbrueckii (LACDE BGAL _266–280 ) и перекрестную реактивность аутоантител пациентов против человеческого PDC 212–2 90 Был обнаружен эпитоп 226 и LACDE BGAL _266–280 .Сродство к эпитопу Lactobacillus было выше, чем к природному млекопитающему, что позволяет предположить, что противомикробная реактивность могла предшествовать самоподражательной [141]. Однако статус АМА этого пациента до повторной вакцинации против лактобацилл не мог быть оценен, и причинно-следственная связь воздействия лактобацилл и развития ПБЦ остается спекулятивной и в этом исследовании.

Несмотря на эти интригующие ассоциации, не было предоставлено убедительных данных, чтобы показать, что один отдельный инфекционный агент может воспроизводимо обнаруживаться у пациентов с ПБЦ.Несмотря на свою привлекательность, модель бактериальных инфекций как причины ПБЦ, таким образом, подтверждается небольшими прямыми доказательствами. Необходимы дополнительные объективные данные, полученные либо из проспективно наблюдаемых когорт, либо с помощью эпидемиологических подходов, подтверждающих роль бактерий в запуске ПБЦ [84].

Недавно был предложен альтернативный инфекционный агент в качестве триггера ПБЦ, когда человеческий ретровирус был идентифицирован как в ткани печени, так и в прикорневых лимфатических узлах пациентов с ПБЦ.ЭМ-анализ ткани печени, полученной от пациентов с ПБЦ, выявил в БЭК частицы, совместимые с ретровирусом. В перипортальных лимфатических узлах был обнаружен вирус опухоли молочной железы мыши (MMTV), который коррелировал с аберрантным распределением PDC-E2 в перисинусоидальных клетках. Гомогенаты этих перипортальных лимфатических узлов также обладали способностью инфицировать культуры BEC, вызывая заметные фенотипические изменения, и этот эффект можно было устранить путем облучения культуральной среды, предполагающей наличие инфекционного агента [142, 143]. Гипотетически ретровирусная инфекция может вызывать повреждение БЭК либо за счет прямого вирусного цитопатического эффекта, либо за счет перекрестной реактивности между вирусным белком и собственным PDC, модели «молекулярной мимикрии» или вирус-индуцированного апоптоза [84].Ретровирусная инфекция также может дать объяснение некоторым ключевым явлениям при ПБЦ. ПБЦ может быстро рецидивировать после трансплантации со всеми клиническими проявлениями, включая обнаружение AMA в сыворотке [144], аберрантную экспрессию AMA-реактивного белка на BEC [145] и гистологические доказательства заболевания у 45% пациентов. [146]. В этом отношении также представляет интерес наблюдение связи между более мощной иммуносупрессивной терапией после трансплантации и более ранним и более агрессивным рецидивом ПБЦ [147].Репликация MMTV частично регулируется прогестерон-чувствительным регуляторным элементом глюкокортикоидов в промоторной области, предлагая альтернативное объяснение женского преобладания, наблюдаемого при ПБЦ [148].

Эти результаты привлекли внимание специалистов в этой области и были признаны другими исследователями, указавшими на необходимость клинических испытаний антиретровирусной терапии [149]. Впоследствии в небольшом нерандомизированном пилотном исследовании терапия Комбивиром (ламивудин + зидовудин) улучшила показатели воспаления, нормализовала АД и уменьшила повреждение желчных протоков у пациентов с ПБЦ [150].Эти результаты ожидают подтверждения в рандомизированном контролируемом исследовании.

К сожалению, основные результаты описанных исследований in vitro не могли быть воспроизведены независимыми группами, а другие высказывали опасения, что эти результаты могут в основном отражать загрязнение или технические артефакты [151]. В независимом исследовании большое количество сывороток пациентов с ПБЦ и здоровых контролей не показало реактивности против белка, кодируемого MMTV, и не было обнаружено никаких обнаруживаемых иммуногистохимических или молекулярных доказательств MMTV в образцах печени или лимфоцитах периферической крови [152].Также предполагалось, что положительные эффекты антиретровирусной терапии могут быть частично объяснены антиапоптотическими свойствами аналогов нуклеозидов [151, 153]. Более того, механизмы, с помощью которых человеческий бета-ретровирус проникает в холангиоциты человека, также не идентифицированы.

Более недавнее исследование, однако, подтвердило аргументы в пользу участия ретровирусов в (иммуноопосредованном) заболевании печени: сыворотки 179 пациентов с различными хроническими заболеваниями печени и 31 контрольной группы были протестированы на активность обратной транскриптазы и присутствие бета-ретровируса человека с помощью полимеразы. цепная реакция.Активность обратной транскриптазы была обнаружена у 73% пациентов с аутоиммунным гепатитом, 42% пациентов с ПБЦ, 35% пациентов с вирусным гепатитом, 22% пациентов с печенью без вирусного или аутоиммунного патогенеза (неалкогольная жировая болезнь печени и алкогольная болезнь печени). и 7% контрольных субъектов. При полимеразной цепной реакции 24% образцов ПБЦ были положительными на бета-тровирус человека по сравнению с 13% при аутоиммунном гепатите, 5% при других заболеваниях печени и 3% при контрольных субъектах без заболеваний печени [154].Если эти данные могут быть подтверждены, ретровирусное соединение в патогенезе иммуноопосредованных и вирусных заболеваний печени кажется привлекательным, хотя и не специфичным для ПБЦ. Таким образом, несмотря на некоторые интригующие открытия, патогенетическая значимость ретровирусов в развитии ПБЦ остается загадкой.

Другое

Аппендэктомия, другие операции на брюшной полости и тонзиллэктомия значительно чаще встречались у пациентов с ПБЦ в эпидемиологическом исследовании в Северной Америке [155].Однако более раннее популяционное исследование случай-контроль, проведенное в Англии, не выявило такой связи [156]. Совсем недавно другое исследование случай-контроль предоставило доказательства того, что, по крайней мере, не было связи между ПБЦ и возникновением аппендэктомии, и указывало на систематическую ошибку отбора, присутствующую в предыдущем исследовании, проведенном в Северной Америке [157]. Связь с аппендэктомией была теоретически привлекательной, поскольку сообщалось о ПБЦ-специфическом иммунном ответе на высококонсервативную казеинолитическую протеазу P Yersinia enterocolitica у 40% пациентов с ПБЦ [158].Примечательно, что инфицирование Y. enterocolitica является одной из основных причин острого терминального илеита, имитирующего острый аппендицит [159].

Аутоиммунитет

Аутоиммунитет — это явление дисрегуляции иммунного ответа против аутоантигенов. При постоянном действии это может привести к воспалительному повреждению тканей. Иммунный ответ на антигены строго контролируется различными путями, нарушение регуляции которых может привести к аутоиммунным ответам. Генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды влияют на восприимчивость к такому дерегулированию [86].

Толерантность к аутоантигенам достигается при лимфопоэтической дифференцировке в раннем возрасте, когда высокоаффинные самореактивные лимфоциты удаляются в первичных лимфоидных органах, тимусе и костном мозге. Во-вторых, на периферии наблюдается активность подмножества Т-лимфоцитов, Т-регуляторных клеток (Treg), которые отвечают за регуляторную функцию, экспрессирующую поверхностные маркеры CD4 и CD25 и коробку P3 вилкообразного фактора транскрипции (FOXP3). Описаны дополнительные резервные копии в процессе созревания лимфоцитов, ограничивающие индукцию и выражение аутоиммунитета.Эти регуляторные механизмы включают пути апоптоза, цитокины и их рецепторы, передачу сигналов хемокинов, взаимодействия Т-лимфоцитов и внутриклеточные передачи сигналов. Соответственно, потеря самотолерантности может быть связана с множественными недостатками, большинство из которых имеют генетическое происхождение.

Стоит отметить, что аутоиммунитет, определяемый наличием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов, действительно возникает естественным образом. Похоже, что такие естественные аутоантитела и аутореактивные лимфоциты являются модуляторами для подавления ранних инфекций, удаления апоптотических телец, иммунного надзора против раковых клеток, среди прочего, как описано в [160].В этой еще не полностью раскрытой системе, регулирующей иммунный ответ, механизмы, ответственные за развитие аутоиммунитета и аутоиммунных заболеваний, остаются загадочными.

Дисбаланс регуляции Т-лимфоцитов сам по себе может быть достаточным для инициирования или распространения аутоиммунитета при различных хронических воспалительных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) или ревматоидный артрит. В соответствии с этой концепцией недавние модели трансгенных животных подчеркивают роль регуляции Т-клеток в развитии аутоиммунных заболеваний.Например, было показано, что у мышей с рецептором IL-2 ^{— / —} развиваются тяжелая анемия и ВЗК [161], возможно, из-за снижения количества Treg, способствующих аутоиммунной реактивности в присутствии пролиферирующих (и, вероятно, активированных) Т-клеток. . Отсутствие рецептора IL-2 у этих животных приводит к пролиферации Т-клеток и снижению количества Treg.

Другой гипотезой является концепция молекулярной мимикрии, основанная на сходстве эпитопов, происходящих от патогена и антигена хозяина, распознаваемых иммунной системой [162, 163], которые делают бактерии и вирусы кандидатами для индукции аутоиммунного заболевания.Впервые было высказано предположение, что этот механизм ответственен за развитие ревматической лихорадки, и хотя это никогда не могло быть подтверждено, есть данные, свидетельствующие о связи инфекционных триггеров с некоторыми системными аутоиммунными заболеваниями, включая рассеянный склероз [164, 165], системную красную волчанку ( СКВ) [166] и ревматоидный артрит [167]. Аутоантигены сами по себе не способны вызвать первичный иммунный ответ. Однако Т-клетки, стимулированные патогенным эпитопом с перекрестной реакцией, могут распознавать такие мишени.В качестве предварительного условия перекрестно-реактивный эпитоп, происходящий от патогена, должен в достаточной степени отличаться от эпитопа, происходящего от хозяина. Роль инфекционных агентов в развитии аутоиммунитета недавно была рассмотрена в других работах [168, 169].

Ксенобиотики представляют собой еще один фактор окружающей среды, чужеродный для человеческих организмов, и могут вызывать иммунные реакции или иметь потенциал для модификации белков хозяина и придания им большей иммуногенности. Примеры включают лекарства, пестициды или другие органические молекулы.Ряд ксенобиотиков был связан с несколькими аутоиммунными заболеваниями человека. К химическим веществам, связанным с аутоиммунитетом, относятся ртуть при гломерулонефрите [170], гидразины при СКВ [171, 172], йод при аутоиммунном тиреодите [173] и галотан при лекарственном гепатите [174, 175]. Галотан-индуцированное заболевание печени возникает, когда у восприимчивых людей развивается иммунный ответ против трифторацетилированных (TFA) собственных белков при воздействии галотана. Примечательно, что липоилированный домен E2 PDC человека также распознается антителами к TFA [176].

В качестве дополнительного триггера аутоиммунитета было высказано предположение, что увеличение клеточного обмена или, более конкретно, усиление апоптоза клеток может привести к воздействию редко подвергающихся воздействию антигенов и индукции иммунного ответа на себя. Усиленный апоптоз связан с несколькими аутоиммунными заболеваниями, включая тиреоидит Хашимото [177]. Эта гипотеза также может дать привлекательное объяснение тканевой специфичности большинства аутоиммунных реакций, несмотря на часто повсеместную экспрессию целевого аутоантигена.

Однако апоптоз действительно предназначен для предотвращения воспалительных реакций на гибель клеток, а проглатывание апоптотических клеток макрофагами индуцирует экспрессию противовоспалительных цитокинов, таких как TGF-β и IL-10, которые способствуют экспрессии Treg, подавляя аутоиммунный ответ при апоптозе [160]. Хотя апоптоз сам по себе является невоспалительным процессом, он может привести к аномальной презентации антигенов, особенно ранее секвестрированных антигенов. Однако данные о роли в развитии аутоиммунного заболевания ограничены, особенно в отношении органоспецифических аутоиммунных заболеваний [178].Неясно, приводят ли связанные с апоптозом механизмы к ПБЦ [179], но холангиоциты в ПБЦ могут подвергаться повышенному клеточному обновлению, например, из-за метаболического стресса, что приводит к неадекватному иммунному ответу [179]. Поразительно, что БЭК у пациентов с ПБЦ, по-видимому, испытывают значительно повышенный апоптотический стресс по сравнению со здоровым контролем или пациентами с другими причинами воспалительных реакций в печени, такими как хронический вирусный гепатит или ПСХ [180–182]. Однако еще предстоит выяснить, действительно ли этот эффект является причиной аутоиммунитета при ПБЦ или, скорее, следствием усиления воспаления.

Потеря самотолерантности в PBC

PBC связана с другими аутоиммунными заболеваниями как внутри отдельных лиц, так и среди семей, что отражает «кластеризацию», характерную для аутоиммунитета [183]. ПБЦ был одним из первых состояний, при котором было идентифицировано присутствие аутоантител в сыворотке и при котором была охарактеризована антигенная специфичность этого аутореактивного ответа [5]. Поэтому его часто называют «модельным аутоиммунным заболеванием». Преобладающими аутореактивными антителами при ПБЦ являются АМА, которые с высокой чувствительностью и специфичностью фактически являются диагностическими для ПБЦ при обнаружении в сыворотке.Все идентифицированные мишени AMA являются членами семейства 2-оксокислотных дегидрогеназных комплексов (2-OADC). Сюда входят субъединицы E2 комплекса пируватдегидрогеназы (PDC-E2), комплекс дегидрогеназы 2-оксокислот с разветвленной цепью (BCOADC-E2), комплекс дегидрогеназы 2-оксоглутаровой кислоты (OGDC-E2) и дигидролипоамид. связывающий дегидрогеназу белок (E3BP) [184], весь локализованный во внутренней матрице митохондрий, катализирующий окислительное декарбоксилирование кетокислотных субстратов. Все целевые субъединицы E2 имеют общий N-концевой домен, содержащий один или несколько сайтов присоединения кофактора липоевой кислоты к лизину.Предыдущие исследования продемонстрировали, что все доминантные эпитопы, распознаваемые AMA, расположены внутри этих липоильных доменов антигенов-мишеней [185–188]. Аутореактивные CD4 и CD8 Т-клетки, инфильтрирующие печень в ПБЦ, узнают один и тот же домен PDC-E2 (пептиды 159–167 и 163–176) [189, 190], и то же самое объясняет доминантные аутореактивные В-клетки [191]. Было обнаружено, что Т-клетки CD8, выделенные из печени пациентов с ПБЦ, проявляют цитотоксичность в отношении импульсных аутологичных клеток PDC-E2 (пептиды 159–167) [192], что подтверждает гипотезу о том, что Т-клеточный ответ способствует повреждению желчных протоков при ПБЦ.

Остается загадкой, как PDC-E2 и другие эпитопы, локализованные на внутренней мембране митохондрий, становятся мишенями аутоиммунного повреждения при ПБЦ. Одна рабочая гипотеза, в значительной степени поддерживаемая группой Гершвина, заключается в том, что модификации 2-OADC ксенобиотиками могут изменять эти собственные белки, вызывая нарушение толерантности, способствуя аутоиммунному ответу.

Эта группа определила пептид из 12 аминокислотных остатков внутреннего домена PDC-E2, содержащий кофактор липоевой кислоты, несущий лизин 173, чтобы вызвать самую сильную реактивность очищенных сывороток от пациентов с ПБЦ по сравнению с рядом других потенциальных эпитопов.Впоследствии они смогли показать, что реакция той же самой сыворотки PBC была значительно усилена липоилированием этого эпитопа [193].

Впоследствии идентифицированный остаток PDC-E2 был модифицирован путем замены липоевой кислоты рядом подобных, но различных синтетических структур. После этой модификации PDC-E2-специфические аутоантитела от пациентов с PBC реагировали с более высоким сродством к модифицированным эпитопам, чем к нативному пептиду PDC-E2. Было показано, что структура, вызывающая максимальное сродство, получена из 2-нониновой кислоты, соединения, широко используемого в косметике [116].

Ксенобиотики, в исследованиях той же группы, также показали, что вызывают PBC-подобные функции на различных моделях животных. Иммунизация кроликов 6-бромгексаноатом (6BH), связанным с бычьим сывороточным альбумином (BSA), приводила к нарушению толерантности к PDC-E2, судя по обнаружению AMA [194]. У морских свинок иммунизация соединением 6BH-BSA привела к развитию гистологических поражений, типичных для аутоиммунного холангита, с одновременным появлением AMA, хотя и с длительным латентным периодом, составляющим 18 месяцев [195].Совсем недавно эти усилия привели к разработке индуцибельной животной модели PBC у мышей C57BL / 6. У этих животных 2-октиновая кислота, связанная с БСА, после короткого периода наблюдения в течение 8–12 недель вызвала явный аутоиммунный холангит, типичный АМА, увеличение количества лимфоидных клеток печени, увеличение инфильтрирующих печень клеток CD8 и повышение уровня сыворотки крови. фактор некроза опухоли α и интерферон γ. Примечательно, что в отличие от многих других моделей ПБЦ на животных, сообщаемый иммуногенный ответ был специфичным для печени, и не было обнаружено воспаления в других органах, кроме печени [196].Однако у модели все еще есть недостатки, например, отсутствие развития фиброза.

Альтернативной, но дополняющей концепцией потери самотолерантности при ПБЦ является идея лежащего в основе иммунного дефицита. Эта концепция основана на клинических и экспериментальных данных. ПБЦ проявляет скопление с различными аутоиммунными заболеваниями как у отдельных лиц, так и у членов семьи. Более того, в ПБЦ снижены уровни Treg, подавляющих иммунные реакции против себя [197]. У двух генетически модифицированных линий мышей спонтанное возникновение PBC-подобного лимфоидного холангита вместе с положительной реакцией на анти-PDC-E2 в течение нескольких недель жизни было зарегистрировано, когда либо трансгенная экспрессия доминантно-отрицательного рецептора TGF-β II (dnTGF-β RII) ) или трансгенное разрушение рецептора IL-2 альфа, который высоко экспрессируется на Treg [198, 199].Интересно, что В-клетки оказывали подавляющее действие на воспалительный ответ в модели ПБЦ dnTGF-β RII [200]. Роль дефектов передачи сигналов IL-2 в развитии PBC подтверждается сообщением о PBC-подобном заболевании печени у ребенка с врожденной недостаточностью рецептора IL-2 альфа [201]. Дополнительная модель NOD.c3c4 у мышей была описана для развития аутоиммунного билиарного заболевания и, как было обнаружено, давала положительный результат теста на AMA [202]. Во всех описанных здесь моделях билиарный эпителий инфильтрирован CD4 и CD8 Т-клетками, тогда как гранулемы и эозинофильная инфильтрация наблюдаются только при NOD.c3c4 мыши.

Напротив, недавно было показано, что IL-17 участвует в различных аутоиммунных заболеваниях. В тканях печени ПБЦ плотность лимфоцитарной инфильтрации IL-17 (+) CD4 (Th27) была выше, чем в здоровой печени. Хотя повышенная плотность клеток Th27 не является специфической для PBC, это согласуется с наблюдением за уменьшенным количеством Treg и может иллюстрировать противодействие Tregs и Th27 клеток в PBC [203].

Патогенетическая модель

За последнее десятилетие был достигнут впечатляющий прогресс в раскрытии патогенетических факторов ПБЦ.В пользу генетического фона была выявлена ​​выдающаяся конкордантность монозиготных близнецов, а также различные генетические ассоциации. Описана кластеризация различных аллелей HLA и, среди прочего, аллельных вариаций TNFα, CTLA-4 и анионообменника 2 (AE2), соответственно. Кроме того, есть убедительные доказательства наличия фактора окружающей среды, необходимого для развития PBC. Было показано, что ксенобиотики, способные модулировать белки млекопитающих с образованием неоантигенов, на животных моделях вызывают патологии, напоминающие ПБЦ.Кроме того, различные инфекционные агенты были связаны с ПБЦ у людей, хотя прямые экспериментальные доказательства их роли в патогенезе ограничены. Наконец, нарушение AE2 [204] и генов, участвующих в регуляции иммунного ответа, таких как рецептор TGF-β II или IL-2 или AE2, вызывает гистологические и серологические изменения, имитирующие ПБЦ в различных моделях животных, и может быть способствует восприимчивости к ПБЦ у человека.

Однако общий причинный путь к ПБЦ, если он существует, еще не может быть идентифицирован, и все еще остается спорным, какой из перечисленных факторов наиболее предрасполагает к ПБЦ.Можно предположить, что поиск «причины» ПБЦ может вести в темноту, а выявленные патогенетические факторы могут вносить свой вклад в разной степени у каждого пациента. Почему причина ПБЦ не должна быть изменчивой, как клиническая картина? Последнее сильно варьируется: сегодня мы определяем ПБЦ как наличие холестаза и АМА, но только 90–95% пациентов являются АМА-положительными, а у некоторых АМА-положительных пациентов ПБЦ практически не развивается. Большинство пациентов реагируют на лечение УДХК, но одна треть — нет, и прогрессирование заболевания сильно варьируется, если говорить только о наиболее очевидных вариабельностях.Клиническая картина, которую мы условно называем ПБЦ, вполне может возникнуть из индивидуального сочетания описанных и других патологических факторов.

Джонс [84] предложил модель развития PBC, отличающую «восходящие» от «нисходящих» событий. «Вверх по течению» в этой модели относится к причинам потери BEC, дуктопении и холестаза, которые уникальны для PBC (и, вероятно, уникальны для каждого отдельного пациента) и включают генетические и токсические факторы, инфекционные агенты и иммуноопосредованные события.«Ниже» этих инициирующих механизмов возникают неспецифические патологические события, приводящие к повреждению желчных протоков, повреждению гепатоцитов, воспалению и фиброзу независимо от первичной индивидуальной переменной причины. «Последующие» события, такие как задержка гидрофобных солей желчных кислот, усугубляют основное повреждение, дополнительно способствуя повреждению печени и холангиоклеток [205].

Эта патогенетическая модель объясняет ограниченную эффективность иммунодепрессантов при ПБЦ. Такие агенты, как преднизолон, при лечении ПБЦ с ограниченной эффективностью могут в основном влиять на вышестоящие механизмы.Однако в клинических испытаниях эти агенты в основном оценивались у относительно продвинутых пациентов с симптомами. У этих людей процессы, расположенные ниже по течению, могли стать преобладающими.

Баланс доказательств в отношении PBC остается убедительным в пользу аутоиммунного процесса, при котором аутореактивная атака направлена ​​на эпитопы внутри self-PDC-E2. Следующие факторы, в принципе, могут способствовать этому нарушению самотолерантности и были предложены для ПБЦ:

1. Существуют убедительные доказательства в поддержку молекулярных механизмов перекрестной реактивности между кофактором липоевой кислоты PDC-E2 и ксенобиотиками окружающей среды, вызывающими аутоиммуногенность модифицированного собственного PDC-E2.Данные моделирования на животных свидетельствуют о том, что перекрестно-реактивный B-клеточный ответ, индуцированный на модифицированный ксенобиотиками собственный PDC, может посредством процесса распространения эпитопа, управляемого антиген-специфическими перекрестно-реактивными B-клетками, трансформироваться в нарушение толерантности Т-клеток, ответственных за механизмы эффекторных Т-клеток, как полагают, непосредственно ответственны за потерю BEC. Клиническое значение этого наблюдения снова состоит в том, что иммуномодулирующие подходы к терапии должны играть роль, особенно на самых ранних стадиях ПБЦ.

2. Альтернативно или дополнительно, механизмы молекулярной мимикрии с перекрестной реактивностью между само-PDC и бактериальными или потенциально вирусными структурами могут поддерживать или вызывать нарушение толерантности.

3. Большинство данных о генетических ассоциациях с заболеванием указывают на локусы или гены, участвующие в иммунной функции. Измененная регуляция самотолерантности, возможно, может поддерживать или индуцировать иммунную реакцию против собственного PDC-E2, нормально или аберрантно экспрессируемого BEC.

4. Было высказано предположение, что первичные события холангиоцеллюлярного апоптоза или повреждения клеток могут привести к аберрантной презентации аутоантигенов или создать воспалительную среду, потенциально запускающую иммунную дисрегуляцию.Предлагаемые механизмы включают метаболический стресс, возможно, вызванный дисфункцией транспортеров, участвующих в поддержании клеток, таких как AE2. Этот механизм был предложен [179] на основании открытия, что вариант AE2 является сильным и независимым прогностическим фактором прогрессирования заболевания ПБЦ при терапии УДХК [112]. Кроме того, секреция непосредственно токсичных соединений окружающей среды в желчь или вирусную инфекцию может вызвать холангиоцеллюлярное повреждение.

5. Наконец, функциональные и морфологические изменения BEC, либо как процесс, связанный с указанными факторами, либо как часть гомеостатического механизма, предназначенного для сохранения функции BEC, могут приводить к измененному самопознанию.

Каждый из этих механизмов может происходить одновременно или последовательно и, в различной степени, приводить к нарушению толерантности и иммуноопосредованной патологии печени. Как только инициируется аутоиммунная реакция, возможны различные порочные циклы. Воспалительная реакция, вторичная по отношению к потере толерантности, приведет к дальнейшему холангиоцеллюлярному повреждению и апоптозу, увеличению представления (измененного) собственного PDC и увеличению аутореактивности. После установления потери желчных протоков и холестаза задержка солей желчных кислот и других токсичных соединений увековечивает повреждение БЭК, а затем и всей печени.Поддержание этих порочных кругов может поддерживаться иммунной системой, которая генетически нарушена и недостаточно способна подавлять аутоиммунные реакции.

Выдающимся парадоксом патогенеза ПБЦ остается тканевый тропизм иммунной атаки на небольшие внутрипеченочные желчные протоки, хотя митохондриальные мишени являются повсеместно экспрессируемыми белками. Следовательно, повышенная уязвимость первично пораженных БЭК является предпосылкой патогенеза ПБЦ. Окрашивание БЭК из печени ПБЦ моноклональными антителами против митохондриального аутоантигена PDC-E2 показало специфическую реакцию на апикальной поверхности, которая не была обнаружена в контроле [206, 207].Другие митохондриальные белки, не связанные с ПБЦ, демонстрируют ожидаемый цитоплазматический паттерн [208]. Впоследствии было продемонстрировано, что апикальное окрашивание происходит из-за комплекса между (ауто) антимитохондриальным IgA и PDC-E2, что дает повод для предположений, что IgA может быть игроком в иммуноопосредованном разрушении BECs [209, 210]. Апоптоз БЭК был предложен как причина аберрантной презентации неоантигена, ответственной за активацию или привлечение аутореактивных Т-лимфоцитов или антител. В отличие от других типов клеток [211], для которых распознавание PDC-E2 аутоантителами отменяется во время апоптоза, вероятно, за счет глутатиолирования лизин-липоильной части PDC-E2, антигенность PDC-E2 сохраняется в апоптотических BEC, в которых глутатиолирование не происходит. происходят [211, 212].

Курс апоптотических маркеров у пациентов с ПБЦ достигает пика на средних стадиях заболевания (стадии II – III), а не на более ранних стадиях. Это может исключительно поддерживать роль апоптоза как триггера потери самотолерантности, при этом, вероятно, затрагивается только небольшое количество клеток, а не является основным инициирующим событием при ПБЦ. В предполагаемой петле положительной обратной связи апоптоз, аутореактивный Т-клеточный ответ, задержка холестатических солей желчных кислот и нарушение репликативного гомеостаза могут привести к разрушению БЭК и структур желчных протоков.

Терапия

Лечение УДХК

УДХК применялась в традиционной китайской медицине как средство от болезней печени и других расстройств в виде желчи черного медведя со времен династии Тан (618–907 гг. Н.э.) и была восстановлен в конце 1950-х годов в Японии как желчегонное средство с растворяющими желчные камни и антихолестатическими свойствами. В западной литературе о положительном влиянии УДХК на сывороточные тесты печени у пациентов с заболеваниями печени впервые было сообщено в 1980-х годах [213, 214], и с тех пор УДХК была признана для лечения ПБЦ.На сегодняшний день это единственный одобренный FDA препарат и стандартная терапия ПБЦ. Было показано, что УДХК улучшает сывороточные биохимические маркеры, такие как билирубин, АР, γGT, холестерин и уровни IgM [215–220]. УДХК может замедлять гистологическое прогрессирование цирроза печени [219, 221], улучшать качество жизни, выживаемость без трансплантата и общую выживаемость [11–14, 222]. Это безопасно, и побочных эффектов мало [223]. Однако механизмы действия УДХК при хроническом холестазе остаются загадочными [224]. Около трети пациентов недостаточно контролируются монотерапией УДХК [12, 13], что заставляет искать дополнительные терапевтические подходы (рис.).

Резюме стандартной терапии и многообещающих будущих терапевтических возможностей при ПБЦ в отношении их действия в патофизиологической цепи ПБЦ. УДХК в дозе 13–15 мг на кг массы тела в день, вводимая в виде одной дозы или разделенной на два приема в день, является единственным лекарственным средством, одобренным FDA, и краеугольным камнем терапии ПБЦ. Трансплантация печени ( LTx ) проводится при печеночной недостаточности в терминальной стадии заболевания. Для будесонида доступна самая передовая база данных для будущего терапевтического рассмотрения.Хотя это предположение, текущие предварительные данные предполагают будущую роль агонистов определенных ядерных рецепторов: рецептора, активируемого пролифератором пероксисом альфа ( PPARα ), рецептора фарнезоида x ( FXR ), рецептора витамина D ( VDR ), рецептора прегнана x ( PXR ) и конститутивный рецептор андростана ( CAR )

Патофизиологическое обоснование терапии УДХК

Холестаз приводит к задержке солей желчных кислот и других потенциально токсичных компонентов желчи не только системно, но особенно в гепатоцитах.Это способствует гепатоцеллюлярному повреждению и в хроническом состоянии может вызвать развитие фиброза и цирроза печени.

Как недавно резюмировали Паумгартнер и Пусл [225], общие биохимические и физиологические принципы лечения холестатической болезни печени можно разбить на: «(1) снижение поглощения печеночными клетками солей желчных кислот и других органических анионов; (2) стимуляция метаболизма гидрофобных солей желчных кислот и других токсичных соединений с образованием более гидрофильных и менее токсичных метаболитов; (3) стимуляция ортоградной секреции в желчь и (4) стимуляция ретроградной секреции солей желчных кислот и других потенциально токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками; (5) защита поврежденных холангиоцитов от токсического действия солей желчных кислот; (6) ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем солей желчных кислот; и (7) ингибирование фиброза »[225].

Лечение УДХК направлено на большинство из этих постулируемых принципов, как показывают недавние клинические и экспериментальные данные [224, 226, 227]. Тем не менее, у человека не было продемонстрировано значимого влияния УДХК на (1) поглощение солей желчных кислот и (2) метаболизм солей желчных кислот [228, 229].

Печеночная секреция

Когда пациенты с ПБЦ получают УДХК, уровни билирубина [216] и эндогенных солей желчных кислот [230] в сыворотке крови снижаются. Этот эффект УДХК, по-видимому, опосредуется посттранскрипционными, а не транскрипционными механизмами, поскольку уровни мРНК ключевых транспортеров, таких как насос экспорта конъюгата, ABCC2 / MRP2, и насос экспорта солей желчи, ABCB11 / BSEP, у человека не затрагиваются УДХК.Повышенные уровни печеночного белка BSEP, но не MRP2, наблюдались при лечении УДХК у пациентов с желчными камнями [228] и могут способствовать улучшению выведения солей желчных кислот [231]. В животной модели холестаза УДХК увеличивает плотность Bsep и Mrp2 в канальцевой мембране крысы, стимулируя нацеливание транспортера и встраивание в мембрану [232] с помощью кооперативного механизма, зависимого от протеинкиназы C α / протеинкиназы A [224] , 233–235]. Интегрин-зависимый двойной сигнальный путь с участием митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) Erk 1/2 и p38 ^MAPK , как было показано, опосредует индуцированную УДХК вставку канальцевого BSEP в норме [236, 237], но не холестатическую [238]. гепатоциты.Способствует ли UDCA-индуцированное киназо-опосредованное фосфорилирование носителей увеличению плотности и активности канальцевых транспортеров, необходимо изучить более подробно [224, 235, 239].

Разбавление желчи и промывание желчных протоков были постулированы как важные функции образования холангиоцеллюлярной желчи [225]. При ПБЦ нарушается экспрессия печеночного AE2 и секреция бикарбоната желчи с помощью AE2 [240, 241]. УДХК стимулирует как экспрессию AE2 [242], так и секрецию бикарбоната [241].

Ретроградная секреция солей желчных кислот и других потенциально токсичных холефилов

В качестве адаптивного механизма во время холестаза происходит активация базолатеральных транспортеров конъюгатов, таких как ABCC3 / MRP3, и холефилы, такие как глюкурониды билирубина, которые не секретируются в желчь в достаточной степени, могут покидать печень клетка через базолатеральный путь. В отличие от постулируемого увеличения ретроградной секреции [228], УДХК снижает базолатеральный отток за счет эффективной стимуляции ортоградной секреции потенциально токсичных соединений с желчью.

Защита холангиоцитов

Желчь с высокой концентрацией гидрофобных солей желчных кислот проявляет внеклеточную цитотоксичность in vitro, но не вызывает повреждения холангиоцитов в физиологических условиях. При ПБЦ воспалительное повреждение желчных протоков может усугубляться гидрофобными солями желчных кислот. Обсуждались два механизма, с помощью которых УДХК защищает желчный эпителий от токсического воздействия желчи, то есть относительного снижения гидрофобных солей желчных кислот и обогащения фосфолипидов желчью.При введении в рекомендуемых дозах от 13 до 15 мг / кг / день содержание УДХК может возрасти до 50% от общего количества солей желчных кислот [243] и даже более высокого процента при увеличении дозы УДХК [244, 245]. Как следствие, состав желчи смещается в сторону менее токсичных и менее гидрофобных солей желчных кислот.

Введение УДХК пациентам с камнями в желчном пузыре увеличивает экспрессию MDR3, фосфолипид флиппазы, в печени [228]. Это может объяснить стимуляцию секреции желчных фосфолипидов с помощью УДХК, как описано у пациентов с ПСХ [246].Секретируемые фосфолипиды образуют смешанные мицеллы с солями желчных кислот, тем самым смягчая их токсическое действие на холангиоциты.

Ингибирование апоптоза

Гидрофобные соли желчных кислот индуцируют гепатоцеллюлярный апоптоз [247–249] за счет зависимых от рецепторов смерти [250, 251] и независимых [252, 253] механизмов, эффект, который может иметь значение, когда соли желчных кислот накапливаются в печень при холестатических состояниях. УДХК оказывает антиапоптотическое действие в экспериментальных моделях in vivo [247, 249, 252], а также in vitro в первичных гепатоцитах человека [254].Этот антиапоптотический эффект может способствовать облегчению повреждения печени во время лечения УДХК.

Ингибирование фиброза

Высвобождение хемокинов и цитокинов поврежденными холангиоцитами и инфильтрация воспалительных клеток [255], а также пролиферация звездчатых клеток печени, индуцированная солями желчных кислот, может играть роль в фиброгенезе [256]. Сообщалось, что УДХК задерживает развитие тяжелого фиброза и цирроза при ПБЦ [221]. Это может быть связано с вышеупомянутыми антихолестатическими и антиапоптотическими эффектами, а не с прямым антифибротическим действием УДХК.Производные желчных солей 6-этил CDCA (6-ECDCA) и нор-УДХК ингибируют фиброз у мышей с лигированием желчных протоков. Хотя 6-ECDCA, по-видимому, опосредует этот антифибротический эффект через фарнезоидный X-рецептор (FXR) и малый гетеродимерный партнер (SHP) [257], механизм действия нор-УДХК остается неясным [258].

Иммуномодулирующие свойства

УДХК в прошлом обсуждались неоднозначно [259–262]. Глюкокортикоидный рецептор в гепатоцитах крысы активируется UDCA лиганд-независимым образом, тогда как подавление IFN-γ-индуцированной экспрессии MHC класса II оказалось зависимым от глюкокортикоидного рецептора [263].Остается определить, является ли активация глюкокортикоидного рецептора уникальной для УДХК и, следовательно, терапевтически релевантной, или же она может быть общей для эндогенных солей желчных кислот.

Подробные обзоры молекулярного действия УДХК были опубликованы в недавнем прошлом [205, 224, 264–266].

Лечение УДХК в клинической практике

УДХК в настоящее время считается основой терапии ПБЦ [28, 29]. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования неизменно показали, что УДХК, применяемая сегодня в стандартизированных дозах от 13 до 15 мг / кг / день, улучшает биохимические маркеры сыворотки, включая билирубин [215–218, 220], важный прогностический маркер КПБ [267].Ряд исследований продемонстрировал улучшение гистологических характеристик с помощью УДХК. В объединенном анализе четырех клинических испытаний, включающих в общей сложности 367 пациентов [268] и в независимом исследовании с участием 103 пациентов [221], терапия УДХК была связана с замедленным прогрессированием и заметным снижением скорости прогрессирования от ранней стадии заболевания до поздней гистологической. этапы. Несмотря на эти эффекты на прогрессирование и тяжесть заболевания, оценка влияния лечения УДХК на долгосрочную выживаемость была более сложной.Комбинированный анализ трех рандомизированных контролируемых исследований, включающих в общей сложности 548 пациентов, получавших УДХК в течение до 4 лет, выявил улучшение выживаемости без трансплантации печени у пациентов с умеренным или тяжелым заболеванием [222]. Другой комбинированный анализ пяти исследований, все с последующим наблюдением не менее 4 лет, количественно оценил снижение риска смерти или трансплантации печени у пациентов, получавших УДХК, до 32% [269]. Долгосрочное последующее исследование в когорте из 225 пациентов, частично совпадающее с вышеупомянутыми анализами, показало, что 10-летняя выживаемость без трансплантации печени была значительно выше у пациентов, получавших УДХК, по сравнению с выживаемостью, предсказанной моделью Мэйо [270 ].Недавние долгосрочные исследования, проведенные во Франции, Испании и Нидерландах, показали сопоставимые результаты [11–13, 271]. Выживаемость пациентов на ранних стадиях заболевания, которые биохимически ответили на терапию, была аналогична таковой в контрольной популяции. «Ответ» здесь определяется как снижение АД до <40% от уровней до лечения или нормализация через 1 год (критерии Барселоны) [12] или билирубин в сыворотке <1 мг / дл, АД ≤ 3 × N и АСТ ≤ 2 × N через 1 год лечения УДХК (Парижские критерии) [13, 14].Дополнительное нерандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Греции, подтвердило, что у большинства пациентов с ПБЦ, получавших УДХК (особенно у тех, кто находится на ранней стадии заболевания), 10-летняя выживаемость сопоставима с таковой в общей популяции [272]. Несмотря на эти интригующие открытия, благотворное влияние УДХК на выживаемость неоднократно подвергалось сомнению: крупное рандомизированное шведское исследование не подтвердило влияние УДХК на прогрессирование заболевания и выживаемость в дозе приблизительно 8 мг / кг / день [273].На основании этого и других исследований был сделан вывод, что дозы УДХК ниже 10 мг / кг / день не приносят особой пользы. При наблюдении за пациентами в исследованиях в США [274] и Канаде [217], УДХК не оказала значительного влияния на частоту конечных результатов трансплантации печени или смерти. Кроме того, метаанализ 11 рандомизированных исследований не смог подтвердить значимое влияние УДХК на выживаемость и частоту трансплантации печени [275]. Однако в этот метаанализ были включены шесть исследований с последующим наблюдением только в течение 2 лет, а также два исследования, в которых применялась УДХК в низких дозах 10 мг / кг / день или меньше.Другие метаанализы страдали аналогичными недостатками [276, 277] и, следовательно, могли упустить положительный эффект УДХК. Соответственно, метаанализ, который включал только долгосрочные испытания с последующим наблюдением не менее 2 лет и те, в которых использовалась эффективная доза УДХК более 10 мг / кг / день, подтвердило, что лечение УДХК значительно улучшает качество жизни и трансплантации. -свободная выживаемость и задержка гистологического прогрессирования у пациентов на ранней стадии [278, 279]. Поэтому текущие руководства рекомендуют лечить ПБЦ УДХК в дозах от 13 до 15 мг / кг / день и начинать лечение как можно раньше [28, 29, 280].

Около двух третей пациентов, получающих лечение в соответствии с этими рекомендациями, отвечают адекватно, как это определено критериями Барселоны или Парижа, и могут иметь нормальную продолжительность жизни. Последнее исследование, проведенное в Нидерландах, с участием 375 пациентов со средним сроком наблюдения 9,7 лет, снова подчеркнуло важность раннего лечения, продемонстрировав явное преимущество в выживаемости для пациентов, получавших лечение на ранних стадиях заболевания с нормальным уровнем билирубина и альбумина в сыворотке крови в начале лечения. терапия [14].

Для оставшейся трети пациентов, у которых не удается достичь биохимического ответа в соответствии с критериями Парижа и Барселоны или которые находятся на продвинутой гистологической стадии в начале лечения, терапевтические возможности на сегодняшний день ограничены, и необходимы новые подходы.

Иммунодепрессанты

Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты были оценены для терапевтического использования при ПБЦ. В 3-летнем плацебо-контролируемом исследовании с участием 36 пациентов с ПБЦ преднизолон значительно улучшил сывороточные уровни АД, IgG и AMA и уменьшил ухудшение гистологии печени, тогда как потеря костной массы усугубилась [281].Комбинация УДХК и преднизолона по сравнению с одной УДХК привела к значительному улучшению гистологических характеристик [282]. Пока неясно, способствует ли повышенная экспрессия изоформ AE2 положительному эффекту комбинированного лечения УДХК и кортикостероидами при ПБЦ. Экспериментально были продемонстрированы повышенная экспрессия альтернативных изоформ AE2 и повышенная транспортная способность для бикарбоната в холангиоцитах человека и в клеточной линии гепатоцитов [283]. Экспрессия AE2 и секреция бикарбоната желчи обычно снижены при ПБЦ [241].

Серьезные побочные эффекты длительного лечения глюкокортикоидами могут перевесить потенциальную пользу. В этом отношении многообещающим нововведением было введение будесонида, негалогенированного кортикостероида с обширным метаболизмом первого прохождения. Двухлетнее контролируемое двойное слепое исследование включало 39 пациентов с ранней стадией ПБЦ и сравнивало лечение УДХК плюс будесонид с УДХК плюс плацебо. Комбинированная терапия улучшила биохимические и гистологические характеристики и сообщила лишь о нескольких побочных эффектах, связанных с кортикостероидами [284].Эти многообещающие результаты, однако, не могли быть подтверждены в последующем исследовании клиники Мэйо. Здесь добавление будесонида в течение 1 года у 22 пациентов с субоптимальным ответом на только УДХК оказало лишь незначительное влияние на уровень билирубина в сыворотке и уровни АД. Напротив, оценка риска по Майо увеличилась, и наблюдалось значительное ухудшение остеопороза [285]. Однако это открытое испытание включало пациентов на поздней стадии, что частично может объяснить разочаровывающие результаты. Как показало краткосрочное фармакокинетическое исследование, введение будесонида пациентам с циррозом ПБЦ приводит к высоким уровням будесонида в плазме, связанным с серьезными побочными эффектами, и поэтому его следует избегать [286].Завершенное исследование [287] включало только пациентов со стадиями I – III ( n = 77) в трехлетнее рандомизированное исследование и использовало более низкую дозу будесонида. Эффекты будесонида плюс УДХК сравнивали с действием только УДХК. Значительное улучшение гистологических характеристик наблюдалось в группе комбинированной терапии в дополнение к полезным биохимическим эффектам только УДХК. Необходимы долгосрочные контролируемые исследования, чтобы определить, дает ли комбинация УДХК с будесонидом значительную пользу у пациентов с ранней стадией ПБЦ, не отвечающих на монотерапию УДХК.

Другие иммунодепрессанты, включая азатиоприн, циклоспорин, микофенолятмофетил или метотрексат, и препараты с антифибротическими свойствами, включая пеницилламин, колхицин и силимарин, не показали заметного улучшения естественного течения заболевания или были связаны со значительной токсичностью в течение длительного периода. лечение [1, 288–296].

Новые фармакологические подходы

Новые концепции медикаментозной терапии ПБЦ, отдельно или в комбинации с УДХК, недавно были рассмотрены, в частности, для использования у пациентов с неполным ответом на УДХК.Среди прочего были оценены антиретровирусные, иммуномодулирующие и антиоксидантные подходы.

Бетаретровирус человека является предметом споров как потенциальный патоген при ПБЦ, как указано выше. Таким образом, антиретровирусная стратегия была протестирована при ПБЦ: ламивудин в сочетании с зидовудином (Комбивир) нормализовал АД и уменьшил повреждение желчных протоков в пилотном исследовании продолжительностью 1 год с участием 11 пациентов [150]. Этот результат все еще ожидает подтверждения в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.

Сообщалось, что безафибрат, агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARα), улучшает сывороточные печеночные тесты при ПБЦ [297] и должен пройти более обширную оценку у пациентов с ПБЦ с неполным ответом на УДХК.

Будущие антихолестатические стратегии при ПБЦ нацелены на стимуляцию транскрипции ключевых гепатоцеллюлярных и холангиоклеточных транспортеров с целью улучшения секреторной способности холестатической печени. С нетерпением ждем первых результатов пилотных исследований с использованием агониста FXR 6-ECDCA.

Терапия внепеченочных проявлений

Зуд

УДХК — это общепринятый метод лечения холестатического зуда при ДЦП (внутрипеченочный холестаз беременных). Однако его влияние на зуд при ПБЦ неодинаково [217]. В настоящее время нет убедительных данных о противозудном эффекте УДХК при ПБЦ [298].

И пруритогены периферического действия, и дисфункция центральной нервной системы вовлечены в патогенез холестатического зуда [9]. Согласно этим двум концепциям, большинство терапевтических вмешательств, изучаемых в настоящее время при холестатическом зуде, направлены либо на устранение до сих пор неопределенных зудящих генов, либо на модуляцию центральной нейротрансмиссии.В настоящее время рекомендуемые фармацевтические варианты включают [29]: (1) анионообменные смолы, такие как холестирамин и колестипол, которые связывают анионы и амфипатические молекулы и снижают их всасывание в кишечнике и системное накопление. Несмотря на обширный клинический опыт, предполагающий положительный эффект у 90% пациентов, никакие крупные клинические испытания не оценивали эффективность обменных смол [298]. У пациентов, у которых отсутствует адекватное улучшение, может помочь лечение (2) рифампицином [298–301].Рифампицин является полусинтетическим антибиотиком и как мощный агонист прегнана X-рецептора (PXR) приводит к индукции микросомальных ферментов печени. Таким образом, он может способствовать метаболизму потенциальных зудящих агентов. В качестве варианта третьей линии (3) опиоидные антагонисты (налоксон, налмефен, налтрексон), как было установлено, уменьшают тяжесть зуда у пациентов с ПБЦ [298, 302–304]. (4) Селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин [305, 306], как сообщалось, уменьшает холестатический зуд в небольших клинических испытаниях и совсем недавно был рассмотрен как вариант лечения четвертой линии [29, 280].Другие экспериментальные подходы включают антагонисты 5-гидрокситриптаминовых рецепторов типа 3, каннабиноиды, субгипнотические дозы пропофола, плазмаферез, альбуминовый диализ и назобилиарный дренаж в безнадежных случаях, хотя адекватные испытания отсутствуют [29, 63]. Трансплантацию печени следует рассматривать в серьезных случаях, когда все другие стратегии не помогли, даже если функция печени все еще сохраняется [29].

Усталость

Специфические лечебные методы лечения усталости, связанной с хроническим холестазом, еще не определены.Лечение УДХК, по-видимому, не оказывает положительного воздействия на усталость при ПБЦ или имеет ограниченный эффект [217, 307]. Пероральный прием антиоксидантов показал многообещающие результаты в пилотном исследовании, но не дал положительного эффекта в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [308]. Независимо от основного заболевания, изменение серотонинергической нейротрансмиссии вовлечено в развитие утомляемости [309]. Антагонист 5-HT3 рецепторов серотонина ондансетрон, однако, не привел к значительному снижению утомляемости по сравнению с плацебо в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [310].Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина флувоксамин и флуоксетин также не оказали положительного воздействия на утомляемость в этой группе пациентов [311, 312].

В серии из 21 пациента с ПБЦ с чрезмерной дневной сонливостью [313] в открытом исследовании исследовали средство центрального действия модафинил [314]. Значительное улучшение было отмечено в баллах по шкале сонливости Эпворта и степени утомляемости по шкале усталости PBC-40, но прием препарата пришлось прекратить из-за побочных эффектов у значительной части пациентов до окончания исследования.

В отличие от кожного зуда, усталость не может значительно уменьшиться после трансплантации печени.

Метаболическая болезнь костей

Потеря минералов костной ткани независимо от этиологии является признанным осложнением холестатических заболеваний печени. При ПБЦ он умеренно увеличивает абсолютный и относительный риск переломов по сравнению с общей популяцией [315, 316]. Лечение основного заболевания печени с помощью УДХК не предотвращает потери костной массы при ПБЦ [317, 318]. Добавки кальция и витамина D обычно рекомендуются при остеопорозе, хотя их роль в предотвращении остеопороза и переломов при хроническом заболевании печени неясна [319, 320].Альтернативные вмешательства для профилактики и лечения остеопороза при заболеваниях печени были протестированы только в нескольких исследованиях. Парентеральный кальцитонин, проверенный в одном контролируемом исследовании в течение 6 месяцев, оказался неэффективным в остановке потери костной массы у пациентов с ПБЦ [321], тогда как заместительная гормональная терапия, как было показано, улучшает плотность костной ткани позвонков при ПБЦ [319, 322, 323]. Однако в крупных клинических испытаниях заместительная гормональная терапия была связана с серьезными побочными эффектами, включая риск рака груди, ишемической болезни сердца и тромбоэмболии, что ограничивало ее использование для предотвращения переломов при остеопорозе [324–326].

Использование бисфосфонатов вызывает споры. В плацебо-контролируемом исследовании циклический этидронат не привел к значительному повышению плотности костной ткани [327]. Кроме того, в проспективном исследовании 4-летнее лечение клодронатом плюс кальций / витамин D не улучшило остеопению у женщин с ПБЦ [328]. Однако в двух контролируемых исследованиях алендронат значительно улучшил минеральную плотность позвоночника и бедренной кости по сравнению с плацебо и обладал большей антирезорбтивной активностью, чем этидронат [329, 330].

Согласно действующим руководствам [29], добавки кальция (1000–1200 мг / день) и витамина D (400–800 МЕ / день), хотя и не основаны на фактических данных, должны рассматриваться всем пациентам с холестатической болезнью печени.Алендронат или другие бисфосфонаты рекомендуются при шкале T <-2,5 (DEXA) или после патологического перелома.

Трансплантация печени

Трансплантация печени является методом выбора у пациентов с поздней стадией ПБЦ. Показания: декомпенсированный цирроз печени с резистентным к лечению асцитом, рецидивирующий спонтанный бактериальный перитонит, энцефалопатия, рецидивирующее кровотечение из варикозно расширенных вен или гепатоцеллюлярная карцинома. У тщательно отобранных пациентов (см. Выше) устойчивый к лечению зуд в отсутствие декомпенсированного цирроза может быть показанием для трансплантации, как и тяжелый остеопороз [28, 331].Сообщается о выживаемости от 80% до 90% через 5 лет. Заболевание рецидивирует до 30% через 10 лет после трансплантации, но затем обычно проявляет легкое течение при иммуносупрессивном лечении [331].

Первичный билиарный цирроз

Реферат

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — иммуноопосредованное хроническое холестатическое заболевание печени с медленно прогрессирующим течением. Без лечения у большинства пациентов в конечном итоге развивается фиброз и цирроз печени, и может потребоваться трансплантация печени на поздней стадии заболевания.ПБЦ в первую очередь поражает женщин (преобладание женщин 9–10: 1) с распространенностью до 1 из 1000 женщин старше 40 лет. Обычными симптомами заболевания являются утомляемость и зуд, но у большинства пациентов при первом обращении симптомы отсутствуют. Диагноз основывается на устойчивом повышении сывороточных маркеров холестаза, то есть щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, и наличии в сыворотке антимитохондриальных антител, направленных против субъединицы E2 пируватдегидрогеназного комплекса.Гистологически ПБЦ характеризуется поражением желчных протоков с повреждением билиарных эпителиальных клеток, часто плотным портальным воспалительным инфильтратом и прогрессирующей потерей мелких внутрипеченочных желчных протоков. Хотя понимание патогенетических аспектов ПБЦ значительно расширилось за последнее десятилетие и были обнаружены многочисленные генетические, экологические и инфекционные факторы, которые могут способствовать развитию ПБЦ, точный патогенез остается загадкой. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в настоящее время является единственным лекарственным средством от ПБЦ, одобренным FDA.При введении в адекватных дозах 13–15 мг / кг / день до двух из трех пациентов с ПБЦ могут иметь нормальную продолжительность жизни без дополнительных терапевтических мер. Механизм действия УДХК все еще обсуждается, но ключевыми механизмами могут быть стимуляция нарушенной гепатоцеллюлярной и холангиоцеллюлярной секреции, детоксикация желчи и антиапоптотические эффекты. Один из трех пациентов не отвечает должным образом на терапию УДХК, и ему может потребоваться дополнительная медикаментозная терапия и / или трансплантация печени.В этом обзоре обобщены современные знания о клинических, диагностических, патогенетических и терапевтических аспектах ПБЦ.

Ключевое слово: Холестаз, ПБЦ, Печень, Патогенез, УДХК, Аутоиммунное заболевание печени

Введение

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) [1] — это иммуноопосредованное хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание печени, которое приводит к разрушению малых междольковые желчные протоки, прогрессирующий холестаз и, в конечном итоге, фиброз и цирроз печени без медицинского лечения, обычно требующего трансплантации печени.Аддисон и Галл [2] впервые описали заболевание с картиной, напоминающей ПБЦ, в 1851 году, но термин «первичный билиарный цирроз» был введен в употребление в 1949 году, когда была опубликована когорта из 18 пациентов с характерными признаками ПБЦ [3]. ПБЦ, преимущественно поражающий женщин среднего возраста, характеризуется биохимическими маркерами холестаза, сывороточными антимитохондриальными аутоантителами (АМА) и лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов печени [4]. Гистологически отличительным признаком заболевания является повреждение билиарных эпителиальных клеток (BEC) и потеря мелких внутрипеченочных желчных протоков, сопровождающаяся значительной инфильтрацией портального тракта CD4 и CD8 T-клетками, B-клетками, макрофагами, эозинофилами и естественными клетками-киллерами [5, 6].

Будучи одним из первых состояний, при котором были распознаны специфические аутоантитела, ПБЦ рассматривается как «модельное аутоиммунное заболевание». Как факторы окружающей среды, так и наследственная генетическая предрасположенность, по-видимому, вносят вклад в его патогенез [7]. Хотя за последние годы был достигнут огромный прогресс в выявлении потенциальных патофизиологических факторов при ПБЦ [7], фактическое влияние каждой из выявленных генетических и экологических ассоциаций все еще остается спорным. Целью данной статьи является обзор текущих знаний об основных патологических особенностях ПБЦ и попытка объединить эти данные в общую картину патогенеза ПБЦ.

Наиболее частыми симптомами ПБЦ являются усталость и зуд, которые встречаются у 85% и 70% пациентов соответственно [8, 9]. Сообщается, что средняя выживаемость у нелеченных людей составляет от 7,5 до 16 лет [1, 10], но значительно улучшилась после введения терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) и трансплантации печени. Пациенты, которые получают УДХК на ранней стадии заболевания и хорошо реагируют на терапию, могут достичь нормальной продолжительности жизни [11–14]. Однако положительные механизмы лечения УДХК все еще не полностью изучены, и около трети пациентов не могут адекватно ответить на монотерапию УДХК.Поэтому во второй части этого обзора мы суммируем обоснование терапии УДХК и дадим обзор будущих терапевтических возможностей, которые в настоящее время изучаются.

Эпидемиология

ПБЦ встречается у людей любого этнического происхождения и является причиной до 2,0% смертей от цирроза печени [15]. Это в первую очередь поражает женщин с пиком заболеваемости на пятом десятилетии жизни и редко встречается у лиц моложе 25 лет. Заболеваемость и распространенность сильно различаются в разных географических регионах (как и качество эпидемиологических исследований, связанных с ПБЦ), начиная от 0.От 7 до 49 и от 6,7 до 402 на миллион соответственно [16–23]. Самые высокие показатели заболеваемости и распространенности зарегистрированы в Великобритании [16, 21], Скандинавии [17], Канаде [18] и США [19, 22], все в северном полушарии, а самые низкие — в Австралии [ 20]. Нет четких доказательств в поддержку или исключение концепции «полярно-экваториального градиента», как это было описано для других аутоиммунных состояний [24].

Диагностика

Повышение осведомленности о состоянии и увеличение доступности диагностических инструментов, в частности серологических тестов, привели к более частой и ранней диагностике ПБЦ [25].Более чем у половины пациентов, которым сегодня поставлен диагноз ПБЦ, на момент обращения симптомы отсутствуют [26, 27]. Обычно они привлекают внимание обнаружением повышенного уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и / или общего холестерина в сыворотке крови, особенно у бессимптомных пациентов, часто во время планового обследования. Диагноз ПБЦ ставится «с уверенностью», когда биохимические маркеры холестаза, особенно щелочная фосфатаза, постоянно повышаются в течение более 6 месяцев в присутствии сывороточной АМА и при отсутствии альтернативного объяснения [28, 29].У пациентов с ПБЦ АМА обычно присутствует в высоком титре. АМА с низким титром может быть неспецифическим и может исчезнуть при повторном тестировании [30].

Совместимые гистологические данные подтверждают диагноз и позволяют определить стадию до терапевтического вмешательства, но во многих случаях гистологическое исследование не требуется для диагностики ПБЦ [29].

Биохимические тесты

Сывороточные AP и γGT обычно повышены и вместе с AMA определяют диагноз ПБЦ. Незначительно повышенные сывороточные аминотрансферазы (АЛТ, АСТ) обычно наблюдаются при ПБЦ, но не являются диагностическими.Повышенные уровни (конъюгированного) билирубина в сыворотке, а также изменения протромбинового времени и сывороточного альбумина являются поздними явлениями при ПБЦ, как и при других состояниях цирроза, и необычными при постановке диагноза. Однако билирубин в сыворотке крови является сильным и независимым показателем выживаемости [31], оказывая большое влияние на все установленные модели прогноза.

Уровень холестерина в сыворотке обычно повышен у пациентов с ПБЦ, как и при других холестатических состояниях. Повышенный уровень холестерина при ПБЦ в значительной степени вызван присутствием LpX [32].LpX представляет собой аномальную липидную частицу, которая характерна для холестатической болезни печени и происходит непосредственно из липидов желчных путей, которые срыгивают в кровь [33]. При фракционировании липопротеинов LpX обычно обнаруживается во фракции липопротеинов очень низкой плотности, но сильно отличается от других липопротеинов. В отличие от нормальных липопротеинов, ядро ​​которых заполнено нейтральным липидом, LpX состоит из липосом (с водным просветом) фосфолипидов и свободного холестерина. LpX не поглощается атеросклеротическими бляшками и может снизить атерогенность холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), предотвращая окисление ЛПНП [34].Соответственно, повышенный уровень холестерина в сыворотке крови у пациентов с ПБЦ не связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Напротив, длительный ПБЦ связан с возникновением ксантом и ксантелазм. Гиперхолестеринемия у пациентов с ПБЦ поддается лечению статинами. Длительное лечение УДХК также снижает уровень холестерина в сыворотке [35].

Хотя это и не является диагностическим, уровень тиреотропного гормона следует оценивать у любого пациента, у которого предполагается наличие ПБЦ из-за высокой связи ПБЦ с дисфункцией щитовидной железы, в основном вызванной тиреоидитом Хашимото.

Серология

Аутоантитела АМА являются патогномоничными для ПБЦ и позволяют поставить диагноз с высокой специфичностью и чувствительностью. У AMA-положительных людей, даже при отсутствии признаков холестаза и / или воспаления печени, очень высока вероятность развития ПБЦ. Mitchison et al. [36] в небольшом исследовании оценивали патологию печени у 29 бессимптомных AMA-положительных (уровни> 1:40) лиц с отсутствием повышения АД. На момент включения все, кроме двух, имели ненормальную гистологию печени, а у 12 находки были диагностическими для ПБЦ.10-летнее наблюдение за этими субъектами показало, что 24 из 29 оставались AMA-положительными; у всех 24 были обнаружены биохимические признаки холестаза, а у 22 появились симптомы [37], что подтверждает высокую прогностическую ценность положительных результатов теста AMA для развития ПБЦ.

Чувствительность ААД, хотя и высокая, но ограничена. Исследователи сообщали о пациентах, которые клинически, биохимически и гистологически имеют все признаки ПБЦ, несмотря на неизменно отрицательные результаты тестирования на АМА как с помощью иммунофлуоресценции, так и с помощью наиболее специфичных иммуноблоттинговых и иммуноферментных методов [38–42].В целом, AMA кажется отрицательным у 5% пациентов, которые в остальном имеют все черты, типичные для PBC [43], и идентичный аутореактивный ответ CD4 T-клеток на критический аутоантиген PDC-E2 [44]. Эта небольшая группа AMA-отрицательных пациентов, однако, может ошибочно включать пациентов с симптомами, подобными PBC, вызванными причинами, отличными от аутоиммунитета, такими как пациенты с мутациями в гене ABCB4 ( MDR3 ) [45]. Эти пациенты выделяют с желчью пониженное количество фосфолипидов, что вредно для гепатоцитов и холангиоцитов.

Структура фракций сывороточного иммуноглобулина при ПБЦ характеризуется повышением сывороточного IgM [46], возможно, из-за аномальной хронической активации В-клеток с помощью Toll-подобной рецептор-зависимой передачи сигналов [47]. Однако специфичность этого открытия ограничена, и уровни IgM обычно не используются в качестве диагностического критерия.

Неспецифические антинуклеарные антитела (ANA) и / или антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются в сыворотке одной трети пациентов с четко выраженным ПБЦ [48], но имеют ограниченную диагностическую ценность.Напротив, специфический ANA, направленный против ядерных белков тела или оболочки, таких как анти-Sp100, проявляющийся в виде множественных (6-12) ядерных точек при непрямом иммунофлюоресцентном окрашивании, и анти-gp210, представляющий собой перинуклеарные края, показали специфичность> 95% для КПБ, хотя их чувствительность невысока. Эти специфические ANA могут использоваться в качестве диагностических маркеров для PBC в отсутствие титров AMA [29].

Визуализация

Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей является обязательным для всех холестатических пациентов с целью дифференциации внутрипеченочного холестаза от внепеченочного.Когда желчная система выглядит нормальной и присутствуют сывороточные АМА, дальнейшее рентгенологическое обследование не требуется. Абдоминальная лимфаденопатия, особенно в прикорневой области печени, наблюдается у 80% пациентов с ПБЦ [49].

Транзиторная эластография (TE) была представлена ​​как новый, простой и неинвазивный метод визуализации для определения степени фиброза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в основном хроническим гепатитом C [50]. Corpechot et al. [51] сравнили жесткость печени, определенную с помощью TE (Fibroscan ^R ), с гистологическими данными, полученными при биопсии печени у 101 пациента с ПБХ ( n = 73) или первичным склерозирующим холангитом (PSC; n = 28), и показали высокозначимая корреляция жесткости печени как со степенью фиброза, так и с гистологической стадией.Необходимы дальнейшие исследования в независимых группах пациентов с ПБЦ, прежде чем ТЭ можно будет рассматривать как признанную альтернативу биопсии печени при определении стадии хронической холестатической болезни печени. Тем не менее, ТЕ представляется привлекательным инструментом скрининга в будущих терапевтических испытаниях, поскольку он может помочь преодолеть ограниченную точность стадирования биопсии печени из-за неоднородного распределения воспаления и фиброза в ПБЦ.

Биопсия / гистология печени

Биопсия печени больше не считается обязательной для диагностики ПБЦ у пациентов с повышенными маркерами холестаза в сыворотке и положительной сывороткой AMA [28, 29], но может быть полезной для исключения других потенциальных причин холестатическая болезнь, а также при оценке активности и стадии заболевания.Биопсия печени также может быть полезной при наличии непропорционально повышенных сывороточных трансаминаз и / или сывороточных уровней IgG для выявления дополнительных или альтернативных процессов. Гистологическая стадия ПБЦ (стадия 1–4) определяется степенью (пери) портального воспаления, повреждения и пролиферации желчных протоков, а также наличием фиброза / цирроза в соответствии с Ludwig et al. [52] и Шойер [53]. Заболевание 1 стадии характеризуется портальным воспалением с гранулематозным разрушением желчных протоков, хотя часто гранулемы не видны.2 стадия характеризуется перипортальным гепатитом и разрастанием желчных протоков. Наличие фиброзных перегородок или мостикового некроза определяется как стадия 3, а цирроз — как стадия 4 [52]. Обнаружение фиброзных или цирротических изменений (стадия 3 или 4) сопровождается худшим прогнозом [54]. Поражения плетеного протока, определяемые облитерацией очагового протока и образованием гранулемы, считаются типичными для ПБЦ. Печень поражена неравномерно, и в одном образце биопсии можно обнаружить признаки всех четырех стадий ПБЦ.Для гистологического определения стадии используются самые современные гистологические особенности.

Клинические данные

На момент постановки диагноза у большинства пациентов симптомы отсутствуют, например для выявления повышенных уровней АП или холестерина в сыворотке [55, 56]. У пациентов с симптомами утомляемость и зуд являются наиболее частыми жалобами и были зарегистрированы у 21% и 19% пациентов при обращении соответственно [27, 57]. Необъяснимый дискомфорт в правом верхнем квадранте живота отмечается примерно у 10% пациентов [58].У большинства бессимптомных и нелеченных пациентов явные симптомы развиваются в течение 2–4 лет, хотя одна треть может оставаться бессимптомной в течение многих лет [27, 56].

Усталость

В течение болезни до 80% пациентов с ПБЦ жалуются на хроническую усталость, ухудшающую качество жизни и мешающую повседневной деятельности [8, 59]. Не удалось продемонстрировать корреляцию с тяжестью заболевания печени [59], но есть связь с вегетативной дисфункцией (в частности, ортостатической гипотензией) [60], нарушением сна и чрезмерной дневной сонливостью [60] и, хотя и слабой, депрессией. [61], которые могут потребовать лечения сами по себе.Точные патофизиологические механизмы, приводящие к хронической усталости при ПБЦ и других холестатических заболеваниях, до сих пор не раскрыты. Стандартная терапия ПБЦ с УДХК и даже трансплантация печени могут не улучшить этот часто выводящий из строя симптом.

Зуд

ПБЦ чаще связан с зудом, чем другие хронические холестатические заболевания печени. Во время болезни зуд возникает у 20–70% пациентов и часто может быть самым тревожным симптомом [62].Он развивается независимо от степени холестаза и стадии заболевания. Его патогенез остается плохо изученным, а потенциальные зудящие вещества при холестазе не определены. Терапевтическая эффективность анионообменных смол, таких как холестирамин, агонист X-рецепторов прегнана, рифампицин, плазмаферез и диализ альбумина, а также назобилиарный дренаж, позволили сделать вывод, что при холестазе предполагаемые зудящие вещества накапливаются в кровотоке, секретируются в желчь и подвергаются воздействию энтерогепатический цикл.Тогда зуд может быть вызван локально в коже или в нейронных структурах. Метаболиты солей желчных кислот, метаболиты прогестерона, гистамин и эндогенные опиоиды, среди прочего, были предложены в качестве возбудителей. Однако доказательства ключевой роли любого из этих предполагаемых зудящих генов в холестазе слабы [63].

Портальная гипертензия

Кровоизлияние из варикозно расширенных вен или другие признаки портальной гипертензии, вторичные по отношению к фиброзу или циррозу, при первом обращении встречаются редко, но иногда описываются [64].Однако портальная гипертензия, определяемая путем измерения градиента порто-печеночного давления (ПГД), является обычным явлением при ПБЦ, а стабильный или — при лечении — улучшенный ПГГ является предиктором выживаемости [65, 66].

Метаболическое заболевание костей

В некоторых исследованиях сообщалось, что пациенты с ПБЦ имеют повышенный риск остеопороза [67], но сообщения в литературе остаются противоречивыми. Пациенты с прогрессирующим ПБЦ могут подвергаться особому риску остеопороза и могут иметь остеопороз, но при этом не иметь никаких других симптомов заболевания печени.Развитие остеопороза у пациентов с ПБЦ связано как со снижением активности остеобластов, так и с повышенной активностью остеокластов [68]. Метаболизм витамина D нормален при ПБЦ, но нарушение всасывания кальция и витамина D может происходить преимущественно на поздних стадиях заболевания. Недостаточность поджелудочной железы и целиакия, связанные с ПБЦ [69–71], могут еще больше усугубить нарушение всасывания.

Нарушение всасывания жирорастворимых витаминов

Когда секреция желчных и желчных солей недостаточна, i.Т.е. соли желчных кислот опускаются ниже критического уровня мицелл в двенадцатиперстной кишке, может возникнуть нарушение всасывания как жиров, так и жирорастворимых витаминов. Было показано, что сывороточные уровни витаминов А и Е были низкими у меньшинства пациентов с первичным билиарным циррозом до развития желтухи [72]. Остеомаляция практически не проявляется при ПБЦ, так как трансплантация печени проводится у большинства пациентов до развития этого осложнения длительной глубокой желтухи.

Инфекции мочевыводящих путей

Хотя часто бессимптомные, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей были зарегистрированы почти у 19% женщин с ПБЦ [73], и предполагалось потенциальное патофизиологическое значение штаммов Escherichia coli .

Злокачественные новообразования

Отчеты о частоте рака груди у женщин с ПБЦ различаются и сообщают либо об увеличении риска [74, 75], либо о равном риске [18, 76] по сравнению со здоровым населением.

Сообщалось, что гепатоцеллюлярная карцинома при поздней стадии ПБЦ встречается со скоростью, аналогичной другим видам цирроза [77–79], но, по-видимому, чаще встречается у мужчин с ПБЦ: в одном исследовании сообщалось о средней распространенности ГЦК в 5,9% случаев. продвинутый ПБЦ (4,1% у женщин и 20% у мужчин) [77].

Сопутствующие расстройства

У пациентов с ПБЦ обычно наблюдается ряд в основном иммуноопосредованных заболеваний.Дисфункция щитовидной железы часто ассоциируется с ПБЦ, часто еще до постановки диагноза [80]. Синдром Сикки наблюдается у 70% пациентов [81]. Неполный или полный синдром CREST (кальциноз кожи, синдром Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия, телеангиэктазия) не редкость [82]. О целиакии сообщалось почти у 6% пациентов [72], и она гораздо чаще связана с ПБЦ, чем с воспалительными заболеваниями кишечника [83].

Патогенез

Цветное поражение желчных протоков с повреждением БЭК и последующим разрушением мелких желчных протоков является гистопатологическим признаком ПБХ.Точные патогенетические механизмы, ответственные за повреждение БЭК при ПБЦ, остаются неизвестными. Однако все больше экспериментальных данных свидетельствует о том, что поражение желчных протоков при ПБЦ инициируется факторами окружающей среды, действующими на генетически восприимчивого человека [84].

Патогенетические факторы

Генетические факторы / восприимчивость

Генетические факторы влияют на патогенез ПБЦ сильнее, чем почти любое другое аутоиммунное заболевание [85–87]. Соответственно, частота конкордантности около 60% наблюдалась у монозиготных близнецов (в отличие от почти 0% для дизиготных близнецов) [88, 89].Значительно повышенная частота ПБЦ наблюдается у родственников больных ПБЦ [89, 90]. Относительный риск родственника первой степени родства пациента с ПБЦ в 50–100 раз выше, чем для населения в целом [91], что дает коэффициент распространенности до 5–6% [19, 90, 92]. Интересно, что среди пораженных монозиготных близнецов, хотя возраст начала заболевания схож, прогрессирование и тяжесть заболевания различаются, что подчеркивает роль эпигенетических и, вероятно, факторов окружающей среды [89].

До сих пор было трудно идентифицировать отдельные гены предрасположенности при ПБЦ.Генетические ассоциации при ПБЦ были показаны с генами, кодируемыми главным комплексом гистосовместимости. ПБЦ, по-видимому, связан с семейством аллелей DRB1 * 08, хотя наблюдаются заметные различия между различными этническими группами. Ассоциация с гаплотипом, содержащим DRB1 * 0801, наблюдается в популяциях европейского происхождения, тогда как в популяциях азиатского происхождения ассоциация наблюдается с аллелем DRB1 * 0803. Защитная ассоциация была описана с DRB1 * 11 и DRB1 * 13, но снова наблюдаются значительные популяционные различия [93-102].Обе ассоциации PBC с аллелем DRB1 * 08, а также защитная ассоциация DRB1 * 11 и DRB1 * 13 были недавно подтверждены в самой большой серии, когда-либо сообщаемой, включая 664 неродственных пациента из Италии [103]. Отношение шансов развития ПБЦ составляло 3,3 для DRB1 * 08-положительных субъектов, тогда как оно было снижено до 0,3 для субъектов, положительных для DRB1 * 11, до 0,7 для DRB1 * 13 и до 0,1 для носителей как DRB1 * 11, так и DRB1 *. 13. Это исследование снова подчеркнуло важность географических различий с заметными различиями в ассоциации аллелей между северной и южной Италией.

Сообщалось также об ассоциациях с полиморфизмом генов, участвующих в врожденном или адаптивном иммунитете. Аллельные вариации фактора некроза опухоли α (TNFα) и цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4), ключевого регулятора адаптивной иммунной системы, неоднократно связывались с восприимчивостью к различным аутоиммунным заболеваниям (таким как сахарный диабет I типа и т. системная красная волчанка), а также были связаны с ПБЦ [104–109]. Хотя связь вариантов CTLA-4 и чувствительность к ПБЦ не могла быть продемонстрирована во всех исследованиях [110, 111], Poupon et al.[112] совсем недавно подтвердили потенциальную роль вариантов TNFα и CTLA-4 в патогенезе ПБЦ. У 258 пациентов с ПБЦ и двух независимых контрольных групп из 286 и 269 здоровых добровольцев авторы исследовали распределение вновь идентифицированных htSNP 15 выбранных генов-кандидатов: два из них связаны с иммунитетом, кодирующим CTLA-4 и TNFα, десять генов, связанных с образованием желчи, кодирующими гепатобилиарную систему. транспортеры, и три связаны с адаптивным ответом на ядерные рецепторы, кодирующие холестаз. В анализе «случай – контроль» только гаплотипические полиморфизмы одиночных нуклеотидов (htSNP) в CTLA-4 и TNFα показали различия в распределении между ПБЦ и контролем, подтверждая их потенциальную роль в патогенезе ПБЦ.Напротив, htSNPs десяти генов транспортеров, а также трех исследуемых генов ядерных рецепторов были равномерно распределены, подтверждая предыдущие исследования htSNPs в ключевых транспортерах без значительного воздействия [1, 113, 114]. Показана сильная ассоциация аллельного варианта TNFα rs 1799724 (C / T) с прогрессированием заболевания. Наиболее интересно то, что сильная связь с прогрессированием заболевания была также показана для AE2 rs 2303932 (T / A), гена, кодирующего апикальный анионообменник 2 (AE2) в холангиоцитах и ​​гепатоцитах.В обоих случаях наличие варианта было связано с замедленным прогрессированием заболевания. В многовариантной регрессии Кокса вариант AE2 rs2303932 (T / A) был независимым прогностическим фактором для прогрессирования ПБЦ при лечении УДХК в дополнение к уровням билирубина в сыворотке, щелочной фосфатазы и сывороточного альбумина, которые являются установленными суррогатными маркерами прогноз при ПБЦ [112]. Совсем недавно было опубликовано важное исследование генетической ассоциации [332]. Связь с риском заболевания была выявлена ​​для 13 локусов в регионе HLA класса II, двух SNP в локусе интерлейкина 12 альфа (IL12A), одного SNP в локусе рецептора интерлейкина 12 бета 2 и одного ранее описанного SNP в локусе CTLA4. .Были описаны ассоциации с более чем 10 дополнительными локусами. Различные ассоциации с другими локусами были описаны в отдельных популяциях, в основном ограниченного размера. Однако подавляющее большинство не было подтверждено в независимых когортах, и на сегодняшний день ни одна из генетических ассоциаций, описанных при ПБЦ, не доказана в достаточной степени [84, 88, 108].

Будущие исследования генетической связи в затронутых семьях, а также исследования ассоциации в больших когортах неродственных пациентов могут выявить генетические варианты, придающие восприимчивость или влияющие на прогрессирование и тяжесть заболевания.Такие исследования сцепления ожидаются для ПБЦ [115].

Остается спорным, отражает ли преобладание женщин (соотношение полов до 10: 1) локус восприимчивости, сцепленный с Х-хромосомой. Альтернативно, можно предположить защитную роль Y-сцепленных генов или просто гендерно-специфическое воздействие факторов окружающей среды, таких как косметика [116] или полироли для ногтей [117], как обсуждается ниже. Однако предположение о патомеханической роли генов Х-хромосомы было подтверждено наблюдением повышенной частоты моносомии Х-хромосомы при ПБЦ, а также при других аутоиммунных заболеваниях.Это увеличение моносомии Х-хромосомы может приводить к гаплонедостаточности для специфических X-сцепленных генов и тем самым повышать предрасположенность к заболеванию [118]. Сообщения о случаях ПБХ у пациентов с синдромом Тернера (45, X0) также подтверждают эту гипотезу [119].

Было высказано предположение, что передача сигналов эстрогена играет роль в гомеостатическом пролиферативном ответе холангиоцитов при ПБЦ. Соответственно, исследования полиморфизма генов рецепторов эстрогена выявили ассоциации с заболеванием, по крайней мере, в некоторых популяциях [120].На тканевом уровне холангиоциты пациентов с ПБЦ на самых ранних стадиях заболевания (но не холангиоциты нормального контроля) экспрессируют рецепторы эстрогена [121]. Поэтому агенты, способные модулировать реакции, опосредованные рецепторами эстрогена (такие как тамоксифен), были предложены в качестве новых, направленных на гомеостаз BEC терапий, и сообщения о случаях подтверждают эту гипотезу [122, 123], но пока этот потенциально интересный терапевтический подход не работает. прошли формальную оценку в клинических испытаниях.

Совсем недавно измененная экспрессия печеночной микроРНК (миРНК) была описана в ткани печени пациентов с ПБЦ [124].Определенные miRNA негативно регулируют экспрессию генов, кодирующих белок, и могут играть решающую роль в различных биологических процессах. Однако причинная связь между измененной экспрессией miRNA и развитием PBC все еще остается недоказанной.

Факторы окружающей среды

Несмотря на убедительные доказательства генетического фона ПБЦ, эпидемиологические исследования рано предположили роль факторов окружающей среды в запуске и / или обострении ПБЦ [20, 125, 126]. Значительная роль факторов окружающей среды была подтверждена идентификацией географических «горячих точек» болезней, о чем впервые было сообщено на северо-востоке Англии, с использованием формального кластерного анализа.Исходный британский анализ сообщил о повышенной частоте ПБЦ в бывших промышленных и / или угледобывающих районах [127]. В другом недавнем исследовании, проведенном в Нью-Йорке, изучалась распространенность ПБЦ и ПБХ вблизи зон суперфонда и сообщалось о значительных скоплениях ПБЦ, окружающих токсичные участки [128]. В синопсисе эти наблюдения привели к гипотезе о химическом экологическом факторе, потенциально связанном с загрязненной землей, который может либо вызвать болезнь, либо вызвать болезнь посредством прямого токсического воздействия [84].Эта гипотеза также может дать одно из возможных объяснений тканевого тропизма ПБЦ, если токсин или токсины выводятся с желчью (и, таким образом, концентрируются в желчном дереве) [84]. Наблюдение, что заместительная гормональная терапия и частое использование лака для ногтей связаны с риском развития ПБЦ, дополнительно подтверждает потенциальное влияние факторов окружающей среды на патогенез ПБЦ [117]. Курение также является фактором риска развития ПБЦ и ускоряет его прогрессирование [117, 129].Связь воздействия химических соединений окружающей среды и ксенобиотиков (включая лекарства, пестициды или другие органические молекулы) с различными аутоиммунными заболеваниями человека была описана в обобщенном виде в [86].

Ксенобиотики могут вносить вклад в патогенез ПБЦ, вызывая аутоиммунные реакции. Были предложены различные механизмы индукции аутоиммунитета ксенобиотиками [86, 130]. Потенциальный прямой токсический эффект ксенобиотиков может вызывать гибель клеток в результате апоптоза или онкоза, вызывая образование иммуногенных аутоэпитопов.Кроме того, было показано, что химическая модификация нативных клеточных белков путем удаления и / или замены гаптена изменяет процессинг в антигенпрезентирующих клетках и может привести к презентации скрытых, потенциально иммуногенных пептидов. Кроме того, ксенобиотики могут изменять белки-хозяева с образованием неоантигенов. Неоантиген-специфические Т-клетки и В-клетки после праймирования могут перекрестно реагировать с ранее инертными нативными аутоантигенами. В соответствии с этой гипотезой Амано и соавт.[131] изучили ряд ксенобиотиков со структурой, подобной липоевой кислоте, остатку на эпитопе E2 пируватдегидрогеназного комплекса (PDC-E2), основного аутореактивного антигена, идентифицированного в ПБЦ до сих пор. Замена липоевой кислоты некоторыми ксенобиотиками увеличивала реактивность сыворотки PBC против эпитопа PDC-E2. В частности, один из ксенобиотиков, 2-нониновая кислота, индуцировал реактивность сыворотки PBC сильнее, чем у остатка нативной липоевой кислоты. Интересно, что метиловый эфир 2-нониновой кислоты имеет запах виолончели / персика и используется в качестве ингредиента в парфюмерии.По степени воздействия на рабочем месте он занимает 2324-е место из 12 945 химических соединений, причем 80% женщин преобладают из-за его использования в косметике.

Инфекции

Среди факторов окружающей среды, которые были предложены в качестве потенциальных возбудителей ПБЦ, обсуждались, в частности, различные бактерии. При ранних гистологических поражениях при ПБЦ наблюдаются неказеозные гранулемы, как при других гранулематозных заболеваниях печени, включая саркоидоз [1], лекарственные реакции и, что наиболее интересно, инфекции.Кроме того, неказеозные гранулемы уникальны для ПБЦ по сравнению с другими аутоиммунными патологиями. Это привело к подозрению на микробную основу ПБЦ [132]. В поддержку этой гипотезы было обнаружено, что некоторые бактерии содержат компоненты PDC, полностью перекрестно реагирующие с формой млекопитающих. Было высказано предположение, что воздействие этих гомологов может вызвать перекрестный иммунитет. В пользу бактериальной этиологии недавние данные свидетельствуют о том, что лиганды Toll-подобных рецепторов вызывают усиленный воспалительный ответ при ПБЦ.В сочетании наличие перекрестно-реактивных антигенов в провоспалительной среде теоретически может нарушить толерантность [133, 134].

Учитывая эти теоретические предпосылки, ранние исследования, связывающие различные бактерии с ПБЦ, снова вызывают интерес: сообщалось, что E. coli присутствует в избытке в кале пациентов с ПБЦ. Кроме того, частота инфекций мочевыводящих путей, часто вызываемых E. coli , высока у пациентов с ПБЦ [73, 135], а инфекции мочевыводящих путей в анамнезе повышают риск ПБЦ [117].Другой микроорганизм, который был предложен в качестве кандидата для индукции ПБЦ, — это Novosphingobium aromaticivorans [136]. Титры антител против липоилированных бактериальных белков этого вездесущего организма, который метаболизирует органические соединения, включая эстрогены, были в 1000 раз выше по сравнению с титрами против E. coli у пациентов с ПБЦ, но антитела не наблюдались у большой группы здоровых людей. . Lactobacilli и Chlamydia , которые демонстрируют некоторую структурную гомологию с аутоантигеном (хотя реакционная способность против них значительно ниже, чем против E.coli или N. aromaticivorans ), также были вовлечены в качестве предполагаемых патогенов, как и Helicobacter pylori и Mycobacterium gordonae [137–140]. Недавно был зарегистрирован случай ПБЦ после вакцинации против рецидивирующего вагинита лактобациллами. Вакцина содержала Lactobacillus salivarius , которая проявляет высокую гомологию с бета-галактозидазой Lactobacillus delbrueckii (LACDE BGAL _266–280 ) и перекрестную реактивность аутоантител пациентов против человеческого PDC 212–2 90 Был обнаружен эпитоп 226 и LACDE BGAL _266–280 .Сродство к эпитопу Lactobacillus было выше, чем к природному млекопитающему, что позволяет предположить, что противомикробная реактивность могла предшествовать самоподражательной [141]. Однако статус АМА этого пациента до повторной вакцинации против лактобацилл не мог быть оценен, и причинно-следственная связь воздействия лактобацилл и развития ПБЦ остается спекулятивной и в этом исследовании.

Несмотря на эти интригующие ассоциации, не было предоставлено убедительных данных, чтобы показать, что один отдельный инфекционный агент может воспроизводимо обнаруживаться у пациентов с ПБЦ.Несмотря на свою привлекательность, модель бактериальных инфекций как причины ПБЦ, таким образом, подтверждается небольшими прямыми доказательствами. Необходимы дополнительные объективные данные, полученные либо из проспективно наблюдаемых когорт, либо с помощью эпидемиологических подходов, подтверждающих роль бактерий в запуске ПБЦ [84].

Недавно был предложен альтернативный инфекционный агент в качестве триггера ПБЦ, когда человеческий ретровирус был идентифицирован как в ткани печени, так и в прикорневых лимфатических узлах пациентов с ПБЦ.ЭМ-анализ ткани печени, полученной от пациентов с ПБЦ, выявил в БЭК частицы, совместимые с ретровирусом. В перипортальных лимфатических узлах был обнаружен вирус опухоли молочной железы мыши (MMTV), который коррелировал с аберрантным распределением PDC-E2 в перисинусоидальных клетках. Гомогенаты этих перипортальных лимфатических узлов также обладали способностью инфицировать культуры BEC, вызывая заметные фенотипические изменения, и этот эффект можно было устранить путем облучения культуральной среды, предполагающей наличие инфекционного агента [142, 143]. Гипотетически ретровирусная инфекция может вызывать повреждение БЭК либо за счет прямого вирусного цитопатического эффекта, либо за счет перекрестной реактивности между вирусным белком и собственным PDC, модели «молекулярной мимикрии» или вирус-индуцированного апоптоза [84].Ретровирусная инфекция также может дать объяснение некоторым ключевым явлениям при ПБЦ. ПБЦ может быстро рецидивировать после трансплантации со всеми клиническими проявлениями, включая обнаружение AMA в сыворотке [144], аберрантную экспрессию AMA-реактивного белка на BEC [145] и гистологические доказательства заболевания у 45% пациентов. [146]. В этом отношении также представляет интерес наблюдение связи между более мощной иммуносупрессивной терапией после трансплантации и более ранним и более агрессивным рецидивом ПБЦ [147].Репликация MMTV частично регулируется прогестерон-чувствительным регуляторным элементом глюкокортикоидов в промоторной области, предлагая альтернативное объяснение женского преобладания, наблюдаемого при ПБЦ [148].

Эти результаты привлекли внимание специалистов в этой области и были признаны другими исследователями, указавшими на необходимость клинических испытаний антиретровирусной терапии [149]. Впоследствии в небольшом нерандомизированном пилотном исследовании терапия Комбивиром (ламивудин + зидовудин) улучшила показатели воспаления, нормализовала АД и уменьшила повреждение желчных протоков у пациентов с ПБЦ [150].Эти результаты ожидают подтверждения в рандомизированном контролируемом исследовании.

К сожалению, основные результаты описанных исследований in vitro не могли быть воспроизведены независимыми группами, а другие высказывали опасения, что эти результаты могут в основном отражать загрязнение или технические артефакты [151]. В независимом исследовании большое количество сывороток пациентов с ПБЦ и здоровых контролей не показало реактивности против белка, кодируемого MMTV, и не было обнаружено никаких обнаруживаемых иммуногистохимических или молекулярных доказательств MMTV в образцах печени или лимфоцитах периферической крови [152].Также предполагалось, что положительные эффекты антиретровирусной терапии могут быть частично объяснены антиапоптотическими свойствами аналогов нуклеозидов [151, 153]. Более того, механизмы, с помощью которых человеческий бета-ретровирус проникает в холангиоциты человека, также не идентифицированы.

Более недавнее исследование, однако, подтвердило аргументы в пользу участия ретровирусов в (иммуноопосредованном) заболевании печени: сыворотки 179 пациентов с различными хроническими заболеваниями печени и 31 контрольной группы были протестированы на активность обратной транскриптазы и присутствие бета-ретровируса человека с помощью полимеразы. цепная реакция.Активность обратной транскриптазы была обнаружена у 73% пациентов с аутоиммунным гепатитом, 42% пациентов с ПБЦ, 35% пациентов с вирусным гепатитом, 22% пациентов с печенью без вирусного или аутоиммунного патогенеза (неалкогольная жировая болезнь печени и алкогольная болезнь печени). и 7% контрольных субъектов. При полимеразной цепной реакции 24% образцов ПБЦ были положительными на бета-тровирус человека по сравнению с 13% при аутоиммунном гепатите, 5% при других заболеваниях печени и 3% при контрольных субъектах без заболеваний печени [154].Если эти данные могут быть подтверждены, ретровирусное соединение в патогенезе иммуноопосредованных и вирусных заболеваний печени кажется привлекательным, хотя и не специфичным для ПБЦ. Таким образом, несмотря на некоторые интригующие открытия, патогенетическая значимость ретровирусов в развитии ПБЦ остается загадкой.

Другое

Аппендэктомия, другие операции на брюшной полости и тонзиллэктомия значительно чаще встречались у пациентов с ПБЦ в эпидемиологическом исследовании в Северной Америке [155].Однако более раннее популяционное исследование случай-контроль, проведенное в Англии, не выявило такой связи [156]. Совсем недавно другое исследование случай-контроль предоставило доказательства того, что, по крайней мере, не было связи между ПБЦ и возникновением аппендэктомии, и указывало на систематическую ошибку отбора, присутствующую в предыдущем исследовании, проведенном в Северной Америке [157]. Связь с аппендэктомией была теоретически привлекательной, поскольку сообщалось о ПБЦ-специфическом иммунном ответе на высококонсервативную казеинолитическую протеазу P Yersinia enterocolitica у 40% пациентов с ПБЦ [158].Примечательно, что инфицирование Y. enterocolitica является одной из основных причин острого терминального илеита, имитирующего острый аппендицит [159].

Аутоиммунитет

Аутоиммунитет — это явление дисрегуляции иммунного ответа против аутоантигенов. При постоянном действии это может привести к воспалительному повреждению тканей. Иммунный ответ на антигены строго контролируется различными путями, нарушение регуляции которых может привести к аутоиммунным ответам. Генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды влияют на восприимчивость к такому дерегулированию [86].

Толерантность к аутоантигенам достигается при лимфопоэтической дифференцировке в раннем возрасте, когда высокоаффинные самореактивные лимфоциты удаляются в первичных лимфоидных органах, тимусе и костном мозге. Во-вторых, на периферии наблюдается активность подмножества Т-лимфоцитов, Т-регуляторных клеток (Treg), которые отвечают за регуляторную функцию, экспрессирующую поверхностные маркеры CD4 и CD25 и коробку P3 вилкообразного фактора транскрипции (FOXP3). Описаны дополнительные резервные копии в процессе созревания лимфоцитов, ограничивающие индукцию и выражение аутоиммунитета.Эти регуляторные механизмы включают пути апоптоза, цитокины и их рецепторы, передачу сигналов хемокинов, взаимодействия Т-лимфоцитов и внутриклеточные передачи сигналов. Соответственно, потеря самотолерантности может быть связана с множественными недостатками, большинство из которых имеют генетическое происхождение.

Стоит отметить, что аутоиммунитет, определяемый наличием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов, действительно возникает естественным образом. Похоже, что такие естественные аутоантитела и аутореактивные лимфоциты являются модуляторами для подавления ранних инфекций, удаления апоптотических телец, иммунного надзора против раковых клеток, среди прочего, как описано в [160].В этой еще не полностью раскрытой системе, регулирующей иммунный ответ, механизмы, ответственные за развитие аутоиммунитета и аутоиммунных заболеваний, остаются загадочными.

Дисбаланс регуляции Т-лимфоцитов сам по себе может быть достаточным для инициирования или распространения аутоиммунитета при различных хронических воспалительных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) или ревматоидный артрит. В соответствии с этой концепцией недавние модели трансгенных животных подчеркивают роль регуляции Т-клеток в развитии аутоиммунных заболеваний.Например, было показано, что у мышей с рецептором IL-2 ^{— / —} развиваются тяжелая анемия и ВЗК [161], возможно, из-за снижения количества Treg, способствующих аутоиммунной реактивности в присутствии пролиферирующих (и, вероятно, активированных) Т-клеток. . Отсутствие рецептора IL-2 у этих животных приводит к пролиферации Т-клеток и снижению количества Treg.

Другой гипотезой является концепция молекулярной мимикрии, основанная на сходстве эпитопов, происходящих от патогена и антигена хозяина, распознаваемых иммунной системой [162, 163], которые делают бактерии и вирусы кандидатами для индукции аутоиммунного заболевания.Впервые было высказано предположение, что этот механизм ответственен за развитие ревматической лихорадки, и хотя это никогда не могло быть подтверждено, есть данные, свидетельствующие о связи инфекционных триггеров с некоторыми системными аутоиммунными заболеваниями, включая рассеянный склероз [164, 165], системную красную волчанку ( СКВ) [166] и ревматоидный артрит [167]. Аутоантигены сами по себе не способны вызвать первичный иммунный ответ. Однако Т-клетки, стимулированные патогенным эпитопом с перекрестной реакцией, могут распознавать такие мишени.В качестве предварительного условия перекрестно-реактивный эпитоп, происходящий от патогена, должен в достаточной степени отличаться от эпитопа, происходящего от хозяина. Роль инфекционных агентов в развитии аутоиммунитета недавно была рассмотрена в других работах [168, 169].

Ксенобиотики представляют собой еще один фактор окружающей среды, чужеродный для человеческих организмов, и могут вызывать иммунные реакции или иметь потенциал для модификации белков хозяина и придания им большей иммуногенности. Примеры включают лекарства, пестициды или другие органические молекулы.Ряд ксенобиотиков был связан с несколькими аутоиммунными заболеваниями человека. К химическим веществам, связанным с аутоиммунитетом, относятся ртуть при гломерулонефрите [170], гидразины при СКВ [171, 172], йод при аутоиммунном тиреодите [173] и галотан при лекарственном гепатите [174, 175]. Галотан-индуцированное заболевание печени возникает, когда у восприимчивых людей развивается иммунный ответ против трифторацетилированных (TFA) собственных белков при воздействии галотана. Примечательно, что липоилированный домен E2 PDC человека также распознается антителами к TFA [176].

В качестве дополнительного триггера аутоиммунитета было высказано предположение, что увеличение клеточного обмена или, более конкретно, усиление апоптоза клеток может привести к воздействию редко подвергающихся воздействию антигенов и индукции иммунного ответа на себя. Усиленный апоптоз связан с несколькими аутоиммунными заболеваниями, включая тиреоидит Хашимото [177]. Эта гипотеза также может дать привлекательное объяснение тканевой специфичности большинства аутоиммунных реакций, несмотря на часто повсеместную экспрессию целевого аутоантигена.

Однако апоптоз действительно предназначен для предотвращения воспалительных реакций на гибель клеток, а проглатывание апоптотических клеток макрофагами индуцирует экспрессию противовоспалительных цитокинов, таких как TGF-β и IL-10, которые способствуют экспрессии Treg, подавляя аутоиммунный ответ при апоптозе [160]. Хотя апоптоз сам по себе является невоспалительным процессом, он может привести к аномальной презентации антигенов, особенно ранее секвестрированных антигенов. Однако данные о роли в развитии аутоиммунного заболевания ограничены, особенно в отношении органоспецифических аутоиммунных заболеваний [178].Неясно, приводят ли связанные с апоптозом механизмы к ПБЦ [179], но холангиоциты в ПБЦ могут подвергаться повышенному клеточному обновлению, например, из-за метаболического стресса, что приводит к неадекватному иммунному ответу [179]. Поразительно, что БЭК у пациентов с ПБЦ, по-видимому, испытывают значительно повышенный апоптотический стресс по сравнению со здоровым контролем или пациентами с другими причинами воспалительных реакций в печени, такими как хронический вирусный гепатит или ПСХ [180–182]. Однако еще предстоит выяснить, действительно ли этот эффект является причиной аутоиммунитета при ПБЦ или, скорее, следствием усиления воспаления.

Потеря самотолерантности в PBC

PBC связана с другими аутоиммунными заболеваниями как внутри отдельных лиц, так и среди семей, что отражает «кластеризацию», характерную для аутоиммунитета [183]. ПБЦ был одним из первых состояний, при котором было идентифицировано присутствие аутоантител в сыворотке и при котором была охарактеризована антигенная специфичность этого аутореактивного ответа [5]. Поэтому его часто называют «модельным аутоиммунным заболеванием». Преобладающими аутореактивными антителами при ПБЦ являются АМА, которые с высокой чувствительностью и специфичностью фактически являются диагностическими для ПБЦ при обнаружении в сыворотке.Все идентифицированные мишени AMA являются членами семейства 2-оксокислотных дегидрогеназных комплексов (2-OADC). Сюда входят субъединицы E2 комплекса пируватдегидрогеназы (PDC-E2), комплекс дегидрогеназы 2-оксокислот с разветвленной цепью (BCOADC-E2), комплекс дегидрогеназы 2-оксоглутаровой кислоты (OGDC-E2) и дигидролипоамид. связывающий дегидрогеназу белок (E3BP) [184], весь локализованный во внутренней матрице митохондрий, катализирующий окислительное декарбоксилирование кетокислотных субстратов. Все целевые субъединицы E2 имеют общий N-концевой домен, содержащий один или несколько сайтов присоединения кофактора липоевой кислоты к лизину.Предыдущие исследования продемонстрировали, что все доминантные эпитопы, распознаваемые AMA, расположены внутри этих липоильных доменов антигенов-мишеней [185–188]. Аутореактивные CD4 и CD8 Т-клетки, инфильтрирующие печень в ПБЦ, узнают один и тот же домен PDC-E2 (пептиды 159–167 и 163–176) [189, 190], и то же самое объясняет доминантные аутореактивные В-клетки [191]. Было обнаружено, что Т-клетки CD8, выделенные из печени пациентов с ПБЦ, проявляют цитотоксичность в отношении импульсных аутологичных клеток PDC-E2 (пептиды 159–167) [192], что подтверждает гипотезу о том, что Т-клеточный ответ способствует повреждению желчных протоков при ПБЦ.

Остается загадкой, как PDC-E2 и другие эпитопы, локализованные на внутренней мембране митохондрий, становятся мишенями аутоиммунного повреждения при ПБЦ. Одна рабочая гипотеза, в значительной степени поддерживаемая группой Гершвина, заключается в том, что модификации 2-OADC ксенобиотиками могут изменять эти собственные белки, вызывая нарушение толерантности, способствуя аутоиммунному ответу.

Эта группа определила пептид из 12 аминокислотных остатков внутреннего домена PDC-E2, содержащий кофактор липоевой кислоты, несущий лизин 173, чтобы вызвать самую сильную реактивность очищенных сывороток от пациентов с ПБЦ по сравнению с рядом других потенциальных эпитопов.Впоследствии они смогли показать, что реакция той же самой сыворотки PBC была значительно усилена липоилированием этого эпитопа [193].

Впоследствии идентифицированный остаток PDC-E2 был модифицирован путем замены липоевой кислоты рядом подобных, но различных синтетических структур. После этой модификации PDC-E2-специфические аутоантитела от пациентов с PBC реагировали с более высоким сродством к модифицированным эпитопам, чем к нативному пептиду PDC-E2. Было показано, что структура, вызывающая максимальное сродство, получена из 2-нониновой кислоты, соединения, широко используемого в косметике [116].

Ксенобиотики, в исследованиях той же группы, также показали, что вызывают PBC-подобные функции на различных моделях животных. Иммунизация кроликов 6-бромгексаноатом (6BH), связанным с бычьим сывороточным альбумином (BSA), приводила к нарушению толерантности к PDC-E2, судя по обнаружению AMA [194]. У морских свинок иммунизация соединением 6BH-BSA привела к развитию гистологических поражений, типичных для аутоиммунного холангита, с одновременным появлением AMA, хотя и с длительным латентным периодом, составляющим 18 месяцев [195].Совсем недавно эти усилия привели к разработке индуцибельной животной модели PBC у мышей C57BL / 6. У этих животных 2-октиновая кислота, связанная с БСА, после короткого периода наблюдения в течение 8–12 недель вызвала явный аутоиммунный холангит, типичный АМА, увеличение количества лимфоидных клеток печени, увеличение инфильтрирующих печень клеток CD8 и повышение уровня сыворотки крови. фактор некроза опухоли α и интерферон γ. Примечательно, что в отличие от многих других моделей ПБЦ на животных, сообщаемый иммуногенный ответ был специфичным для печени, и не было обнаружено воспаления в других органах, кроме печени [196].Однако у модели все еще есть недостатки, например, отсутствие развития фиброза.

Альтернативной, но дополняющей концепцией потери самотолерантности при ПБЦ является идея лежащего в основе иммунного дефицита. Эта концепция основана на клинических и экспериментальных данных. ПБЦ проявляет скопление с различными аутоиммунными заболеваниями как у отдельных лиц, так и у членов семьи. Более того, в ПБЦ снижены уровни Treg, подавляющих иммунные реакции против себя [197]. У двух генетически модифицированных линий мышей спонтанное возникновение PBC-подобного лимфоидного холангита вместе с положительной реакцией на анти-PDC-E2 в течение нескольких недель жизни было зарегистрировано, когда либо трансгенная экспрессия доминантно-отрицательного рецептора TGF-β II (dnTGF-β RII) ) или трансгенное разрушение рецептора IL-2 альфа, который высоко экспрессируется на Treg [198, 199].Интересно, что В-клетки оказывали подавляющее действие на воспалительный ответ в модели ПБЦ dnTGF-β RII [200]. Роль дефектов передачи сигналов IL-2 в развитии PBC подтверждается сообщением о PBC-подобном заболевании печени у ребенка с врожденной недостаточностью рецептора IL-2 альфа [201]. Дополнительная модель NOD.c3c4 у мышей была описана для развития аутоиммунного билиарного заболевания и, как было обнаружено, давала положительный результат теста на AMA [202]. Во всех описанных здесь моделях билиарный эпителий инфильтрирован CD4 и CD8 Т-клетками, тогда как гранулемы и эозинофильная инфильтрация наблюдаются только при NOD.c3c4 мыши.

Напротив, недавно было показано, что IL-17 участвует в различных аутоиммунных заболеваниях. В тканях печени ПБЦ плотность лимфоцитарной инфильтрации IL-17 (+) CD4 (Th27) была выше, чем в здоровой печени. Хотя повышенная плотность клеток Th27 не является специфической для PBC, это согласуется с наблюдением за уменьшенным количеством Treg и может иллюстрировать противодействие Tregs и Th27 клеток в PBC [203].

Патогенетическая модель

За последнее десятилетие был достигнут впечатляющий прогресс в раскрытии патогенетических факторов ПБЦ.В пользу генетического фона была выявлена ​​выдающаяся конкордантность монозиготных близнецов, а также различные генетические ассоциации. Описана кластеризация различных аллелей HLA и, среди прочего, аллельных вариаций TNFα, CTLA-4 и анионообменника 2 (AE2), соответственно. Кроме того, есть убедительные доказательства наличия фактора окружающей среды, необходимого для развития PBC. Было показано, что ксенобиотики, способные модулировать белки млекопитающих с образованием неоантигенов, на животных моделях вызывают патологии, напоминающие ПБЦ.Кроме того, различные инфекционные агенты были связаны с ПБЦ у людей, хотя прямые экспериментальные доказательства их роли в патогенезе ограничены. Наконец, нарушение AE2 [204] и генов, участвующих в регуляции иммунного ответа, таких как рецептор TGF-β II или IL-2 или AE2, вызывает гистологические и серологические изменения, имитирующие ПБЦ в различных моделях животных, и может быть способствует восприимчивости к ПБЦ у человека.

Однако общий причинный путь к ПБЦ, если он существует, еще не может быть идентифицирован, и все еще остается спорным, какой из перечисленных факторов наиболее предрасполагает к ПБЦ.Можно предположить, что поиск «причины» ПБЦ может вести в темноту, а выявленные патогенетические факторы могут вносить свой вклад в разной степени у каждого пациента. Почему причина ПБЦ не должна быть изменчивой, как клиническая картина? Последнее сильно варьируется: сегодня мы определяем ПБЦ как наличие холестаза и АМА, но только 90–95% пациентов являются АМА-положительными, а у некоторых АМА-положительных пациентов ПБЦ практически не развивается. Большинство пациентов реагируют на лечение УДХК, но одна треть — нет, и прогрессирование заболевания сильно варьируется, если говорить только о наиболее очевидных вариабельностях.Клиническая картина, которую мы условно называем ПБЦ, вполне может возникнуть из индивидуального сочетания описанных и других патологических факторов.

Джонс [84] предложил модель развития PBC, отличающую «восходящие» от «нисходящих» событий. «Вверх по течению» в этой модели относится к причинам потери BEC, дуктопении и холестаза, которые уникальны для PBC (и, вероятно, уникальны для каждого отдельного пациента) и включают генетические и токсические факторы, инфекционные агенты и иммуноопосредованные события.«Ниже» этих инициирующих механизмов возникают неспецифические патологические события, приводящие к повреждению желчных протоков, повреждению гепатоцитов, воспалению и фиброзу независимо от первичной индивидуальной переменной причины. «Последующие» события, такие как задержка гидрофобных солей желчных кислот, усугубляют основное повреждение, дополнительно способствуя повреждению печени и холангиоклеток [205].

Эта патогенетическая модель объясняет ограниченную эффективность иммунодепрессантов при ПБЦ. Такие агенты, как преднизолон, при лечении ПБЦ с ограниченной эффективностью могут в основном влиять на вышестоящие механизмы.Однако в клинических испытаниях эти агенты в основном оценивались у относительно продвинутых пациентов с симптомами. У этих людей процессы, расположенные ниже по течению, могли стать преобладающими.

Баланс доказательств в отношении PBC остается убедительным в пользу аутоиммунного процесса, при котором аутореактивная атака направлена ​​на эпитопы внутри self-PDC-E2. Следующие факторы, в принципе, могут способствовать этому нарушению самотолерантности и были предложены для ПБЦ:

1. Существуют убедительные доказательства в поддержку молекулярных механизмов перекрестной реактивности между кофактором липоевой кислоты PDC-E2 и ксенобиотиками окружающей среды, вызывающими аутоиммуногенность модифицированного собственного PDC-E2.Данные моделирования на животных свидетельствуют о том, что перекрестно-реактивный B-клеточный ответ, индуцированный на модифицированный ксенобиотиками собственный PDC, может посредством процесса распространения эпитопа, управляемого антиген-специфическими перекрестно-реактивными B-клетками, трансформироваться в нарушение толерантности Т-клеток, ответственных за механизмы эффекторных Т-клеток, как полагают, непосредственно ответственны за потерю BEC. Клиническое значение этого наблюдения снова состоит в том, что иммуномодулирующие подходы к терапии должны играть роль, особенно на самых ранних стадиях ПБЦ.

2. Альтернативно или дополнительно, механизмы молекулярной мимикрии с перекрестной реактивностью между само-PDC и бактериальными или потенциально вирусными структурами могут поддерживать или вызывать нарушение толерантности.

3. Большинство данных о генетических ассоциациях с заболеванием указывают на локусы или гены, участвующие в иммунной функции. Измененная регуляция самотолерантности, возможно, может поддерживать или индуцировать иммунную реакцию против собственного PDC-E2, нормально или аберрантно экспрессируемого BEC.

4. Было высказано предположение, что первичные события холангиоцеллюлярного апоптоза или повреждения клеток могут привести к аберрантной презентации аутоантигенов или создать воспалительную среду, потенциально запускающую иммунную дисрегуляцию.Предлагаемые механизмы включают метаболический стресс, возможно, вызванный дисфункцией транспортеров, участвующих в поддержании клеток, таких как AE2. Этот механизм был предложен [179] на основании открытия, что вариант AE2 является сильным и независимым прогностическим фактором прогрессирования заболевания ПБЦ при терапии УДХК [112]. Кроме того, секреция непосредственно токсичных соединений окружающей среды в желчь или вирусную инфекцию может вызвать холангиоцеллюлярное повреждение.

5. Наконец, функциональные и морфологические изменения BEC, либо как процесс, связанный с указанными факторами, либо как часть гомеостатического механизма, предназначенного для сохранения функции BEC, могут приводить к измененному самопознанию.

Каждый из этих механизмов может происходить одновременно или последовательно и, в различной степени, приводить к нарушению толерантности и иммуноопосредованной патологии печени. Как только инициируется аутоиммунная реакция, возможны различные порочные циклы. Воспалительная реакция, вторичная по отношению к потере толерантности, приведет к дальнейшему холангиоцеллюлярному повреждению и апоптозу, увеличению представления (измененного) собственного PDC и увеличению аутореактивности. После установления потери желчных протоков и холестаза задержка солей желчных кислот и других токсичных соединений увековечивает повреждение БЭК, а затем и всей печени.Поддержание этих порочных кругов может поддерживаться иммунной системой, которая генетически нарушена и недостаточно способна подавлять аутоиммунные реакции.

Выдающимся парадоксом патогенеза ПБЦ остается тканевый тропизм иммунной атаки на небольшие внутрипеченочные желчные протоки, хотя митохондриальные мишени являются повсеместно экспрессируемыми белками. Следовательно, повышенная уязвимость первично пораженных БЭК является предпосылкой патогенеза ПБЦ. Окрашивание БЭК из печени ПБЦ моноклональными антителами против митохондриального аутоантигена PDC-E2 показало специфическую реакцию на апикальной поверхности, которая не была обнаружена в контроле [206, 207].Другие митохондриальные белки, не связанные с ПБЦ, демонстрируют ожидаемый цитоплазматический паттерн [208]. Впоследствии было продемонстрировано, что апикальное окрашивание происходит из-за комплекса между (ауто) антимитохондриальным IgA и PDC-E2, что дает повод для предположений, что IgA может быть игроком в иммуноопосредованном разрушении BECs [209, 210]. Апоптоз БЭК был предложен как причина аберрантной презентации неоантигена, ответственной за активацию или привлечение аутореактивных Т-лимфоцитов или антител. В отличие от других типов клеток [211], для которых распознавание PDC-E2 аутоантителами отменяется во время апоптоза, вероятно, за счет глутатиолирования лизин-липоильной части PDC-E2, антигенность PDC-E2 сохраняется в апоптотических BEC, в которых глутатиолирование не происходит. происходят [211, 212].

Курс апоптотических маркеров у пациентов с ПБЦ достигает пика на средних стадиях заболевания (стадии II – III), а не на более ранних стадиях. Это может исключительно поддерживать роль апоптоза как триггера потери самотолерантности, при этом, вероятно, затрагивается только небольшое количество клеток, а не является основным инициирующим событием при ПБЦ. В предполагаемой петле положительной обратной связи апоптоз, аутореактивный Т-клеточный ответ, задержка холестатических солей желчных кислот и нарушение репликативного гомеостаза могут привести к разрушению БЭК и структур желчных протоков.

Терапия

Лечение УДХК

УДХК применялась в традиционной китайской медицине как средство от болезней печени и других расстройств в виде желчи черного медведя со времен династии Тан (618–907 гг. Н.э.) и была восстановлен в конце 1950-х годов в Японии как желчегонное средство с растворяющими желчные камни и антихолестатическими свойствами. В западной литературе о положительном влиянии УДХК на сывороточные тесты печени у пациентов с заболеваниями печени впервые было сообщено в 1980-х годах [213, 214], и с тех пор УДХК была признана для лечения ПБЦ.На сегодняшний день это единственный одобренный FDA препарат и стандартная терапия ПБЦ. Было показано, что УДХК улучшает сывороточные биохимические маркеры, такие как билирубин, АР, γGT, холестерин и уровни IgM [215–220]. УДХК может замедлять гистологическое прогрессирование цирроза печени [219, 221], улучшать качество жизни, выживаемость без трансплантата и общую выживаемость [11–14, 222]. Это безопасно, и побочных эффектов мало [223]. Однако механизмы действия УДХК при хроническом холестазе остаются загадочными [224]. Около трети пациентов недостаточно контролируются монотерапией УДХК [12, 13], что заставляет искать дополнительные терапевтические подходы (рис.).

Резюме стандартной терапии и многообещающих будущих терапевтических возможностей при ПБЦ в отношении их действия в патофизиологической цепи ПБЦ. УДХК в дозе 13–15 мг на кг массы тела в день, вводимая в виде одной дозы или разделенной на два приема в день, является единственным лекарственным средством, одобренным FDA, и краеугольным камнем терапии ПБЦ. Трансплантация печени ( LTx ) проводится при печеночной недостаточности в терминальной стадии заболевания. Для будесонида доступна самая передовая база данных для будущего терапевтического рассмотрения.Хотя это предположение, текущие предварительные данные предполагают будущую роль агонистов определенных ядерных рецепторов: рецептора, активируемого пролифератором пероксисом альфа ( PPARα ), рецептора фарнезоида x ( FXR ), рецептора витамина D ( VDR ), рецептора прегнана x ( PXR ) и конститутивный рецептор андростана ( CAR )

Патофизиологическое обоснование терапии УДХК

Холестаз приводит к задержке солей желчных кислот и других потенциально токсичных компонентов желчи не только системно, но особенно в гепатоцитах.Это способствует гепатоцеллюлярному повреждению и в хроническом состоянии может вызвать развитие фиброза и цирроза печени.

Как недавно резюмировали Паумгартнер и Пусл [225], общие биохимические и физиологические принципы лечения холестатической болезни печени можно разбить на: «(1) снижение поглощения печеночными клетками солей желчных кислот и других органических анионов; (2) стимуляция метаболизма гидрофобных солей желчных кислот и других токсичных соединений с образованием более гидрофильных и менее токсичных метаболитов; (3) стимуляция ортоградной секреции в желчь и (4) стимуляция ретроградной секреции солей желчных кислот и других потенциально токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками; (5) защита поврежденных холангиоцитов от токсического действия солей желчных кислот; (6) ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем солей желчных кислот; и (7) ингибирование фиброза »[225].

Лечение УДХК направлено на большинство из этих постулируемых принципов, как показывают недавние клинические и экспериментальные данные [224, 226, 227]. Тем не менее, у человека не было продемонстрировано значимого влияния УДХК на (1) поглощение солей желчных кислот и (2) метаболизм солей желчных кислот [228, 229].

Печеночная секреция

Когда пациенты с ПБЦ получают УДХК, уровни билирубина [216] и эндогенных солей желчных кислот [230] в сыворотке крови снижаются. Этот эффект УДХК, по-видимому, опосредуется посттранскрипционными, а не транскрипционными механизмами, поскольку уровни мРНК ключевых транспортеров, таких как насос экспорта конъюгата, ABCC2 / MRP2, и насос экспорта солей желчи, ABCB11 / BSEP, у человека не затрагиваются УДХК.Повышенные уровни печеночного белка BSEP, но не MRP2, наблюдались при лечении УДХК у пациентов с желчными камнями [228] и могут способствовать улучшению выведения солей желчных кислот [231]. В животной модели холестаза УДХК увеличивает плотность Bsep и Mrp2 в канальцевой мембране крысы, стимулируя нацеливание транспортера и встраивание в мембрану [232] с помощью кооперативного механизма, зависимого от протеинкиназы C α / протеинкиназы A [224] , 233–235]. Интегрин-зависимый двойной сигнальный путь с участием митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) Erk 1/2 и p38 ^MAPK , как было показано, опосредует индуцированную УДХК вставку канальцевого BSEP в норме [236, 237], но не холестатическую [238]. гепатоциты.Способствует ли UDCA-индуцированное киназо-опосредованное фосфорилирование носителей увеличению плотности и активности канальцевых транспортеров, необходимо изучить более подробно [224, 235, 239].

Разбавление желчи и промывание желчных протоков были постулированы как важные функции образования холангиоцеллюлярной желчи [225]. При ПБЦ нарушается экспрессия печеночного AE2 и секреция бикарбоната желчи с помощью AE2 [240, 241]. УДХК стимулирует как экспрессию AE2 [242], так и секрецию бикарбоната [241].

Ретроградная секреция солей желчных кислот и других потенциально токсичных холефилов

В качестве адаптивного механизма во время холестаза происходит активация базолатеральных транспортеров конъюгатов, таких как ABCC3 / MRP3, и холефилы, такие как глюкурониды билирубина, которые не секретируются в желчь в достаточной степени, могут покидать печень клетка через базолатеральный путь. В отличие от постулируемого увеличения ретроградной секреции [228], УДХК снижает базолатеральный отток за счет эффективной стимуляции ортоградной секреции потенциально токсичных соединений с желчью.

Защита холангиоцитов

Желчь с высокой концентрацией гидрофобных солей желчных кислот проявляет внеклеточную цитотоксичность in vitro, но не вызывает повреждения холангиоцитов в физиологических условиях. При ПБЦ воспалительное повреждение желчных протоков может усугубляться гидрофобными солями желчных кислот. Обсуждались два механизма, с помощью которых УДХК защищает желчный эпителий от токсического воздействия желчи, то есть относительного снижения гидрофобных солей желчных кислот и обогащения фосфолипидов желчью.При введении в рекомендуемых дозах от 13 до 15 мг / кг / день содержание УДХК может возрасти до 50% от общего количества солей желчных кислот [243] и даже более высокого процента при увеличении дозы УДХК [244, 245]. Как следствие, состав желчи смещается в сторону менее токсичных и менее гидрофобных солей желчных кислот.

Введение УДХК пациентам с камнями в желчном пузыре увеличивает экспрессию MDR3, фосфолипид флиппазы, в печени [228]. Это может объяснить стимуляцию секреции желчных фосфолипидов с помощью УДХК, как описано у пациентов с ПСХ [246].Секретируемые фосфолипиды образуют смешанные мицеллы с солями желчных кислот, тем самым смягчая их токсическое действие на холангиоциты.

Ингибирование апоптоза

Гидрофобные соли желчных кислот индуцируют гепатоцеллюлярный апоптоз [247–249] за счет зависимых от рецепторов смерти [250, 251] и независимых [252, 253] механизмов, эффект, который может иметь значение, когда соли желчных кислот накапливаются в печень при холестатических состояниях. УДХК оказывает антиапоптотическое действие в экспериментальных моделях in vivo [247, 249, 252], а также in vitro в первичных гепатоцитах человека [254].Этот антиапоптотический эффект может способствовать облегчению повреждения печени во время лечения УДХК.

Ингибирование фиброза

Высвобождение хемокинов и цитокинов поврежденными холангиоцитами и инфильтрация воспалительных клеток [255], а также пролиферация звездчатых клеток печени, индуцированная солями желчных кислот, может играть роль в фиброгенезе [256]. Сообщалось, что УДХК задерживает развитие тяжелого фиброза и цирроза при ПБЦ [221]. Это может быть связано с вышеупомянутыми антихолестатическими и антиапоптотическими эффектами, а не с прямым антифибротическим действием УДХК.Производные желчных солей 6-этил CDCA (6-ECDCA) и нор-УДХК ингибируют фиброз у мышей с лигированием желчных протоков. Хотя 6-ECDCA, по-видимому, опосредует этот антифибротический эффект через фарнезоидный X-рецептор (FXR) и малый гетеродимерный партнер (SHP) [257], механизм действия нор-УДХК остается неясным [258].

Иммуномодулирующие свойства

УДХК в прошлом обсуждались неоднозначно [259–262]. Глюкокортикоидный рецептор в гепатоцитах крысы активируется UDCA лиганд-независимым образом, тогда как подавление IFN-γ-индуцированной экспрессии MHC класса II оказалось зависимым от глюкокортикоидного рецептора [263].Остается определить, является ли активация глюкокортикоидного рецептора уникальной для УДХК и, следовательно, терапевтически релевантной, или же она может быть общей для эндогенных солей желчных кислот.

Подробные обзоры молекулярного действия УДХК были опубликованы в недавнем прошлом [205, 224, 264–266].

Лечение УДХК в клинической практике

УДХК в настоящее время считается основой терапии ПБЦ [28, 29]. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования неизменно показали, что УДХК, применяемая сегодня в стандартизированных дозах от 13 до 15 мг / кг / день, улучшает биохимические маркеры сыворотки, включая билирубин [215–218, 220], важный прогностический маркер КПБ [267].Ряд исследований продемонстрировал улучшение гистологических характеристик с помощью УДХК. В объединенном анализе четырех клинических испытаний, включающих в общей сложности 367 пациентов [268] и в независимом исследовании с участием 103 пациентов [221], терапия УДХК была связана с замедленным прогрессированием и заметным снижением скорости прогрессирования от ранней стадии заболевания до поздней гистологической. этапы. Несмотря на эти эффекты на прогрессирование и тяжесть заболевания, оценка влияния лечения УДХК на долгосрочную выживаемость была более сложной.Комбинированный анализ трех рандомизированных контролируемых исследований, включающих в общей сложности 548 пациентов, получавших УДХК в течение до 4 лет, выявил улучшение выживаемости без трансплантации печени у пациентов с умеренным или тяжелым заболеванием [222]. Другой комбинированный анализ пяти исследований, все с последующим наблюдением не менее 4 лет, количественно оценил снижение риска смерти или трансплантации печени у пациентов, получавших УДХК, до 32% [269]. Долгосрочное последующее исследование в когорте из 225 пациентов, частично совпадающее с вышеупомянутыми анализами, показало, что 10-летняя выживаемость без трансплантации печени была значительно выше у пациентов, получавших УДХК, по сравнению с выживаемостью, предсказанной моделью Мэйо [270 ].Недавние долгосрочные исследования, проведенные во Франции, Испании и Нидерландах, показали сопоставимые результаты [11–13, 271]. Выживаемость пациентов на ранних стадиях заболевания, которые биохимически ответили на терапию, была аналогична таковой в контрольной популяции. «Ответ» здесь определяется как снижение АД до <40% от уровней до лечения или нормализация через 1 год (критерии Барселоны) [12] или билирубин в сыворотке <1 мг / дл, АД ≤ 3 × N и АСТ ≤ 2 × N через 1 год лечения УДХК (Парижские критерии) [13, 14].Дополнительное нерандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Греции, подтвердило, что у большинства пациентов с ПБЦ, получавших УДХК (особенно у тех, кто находится на ранней стадии заболевания), 10-летняя выживаемость сопоставима с таковой в общей популяции [272]. Несмотря на эти интригующие открытия, благотворное влияние УДХК на выживаемость неоднократно подвергалось сомнению: крупное рандомизированное шведское исследование не подтвердило влияние УДХК на прогрессирование заболевания и выживаемость в дозе приблизительно 8 мг / кг / день [273].На основании этого и других исследований был сделан вывод, что дозы УДХК ниже 10 мг / кг / день не приносят особой пользы. При наблюдении за пациентами в исследованиях в США [274] и Канаде [217], УДХК не оказала значительного влияния на частоту конечных результатов трансплантации печени или смерти. Кроме того, метаанализ 11 рандомизированных исследований не смог подтвердить значимое влияние УДХК на выживаемость и частоту трансплантации печени [275]. Однако в этот метаанализ были включены шесть исследований с последующим наблюдением только в течение 2 лет, а также два исследования, в которых применялась УДХК в низких дозах 10 мг / кг / день или меньше.Другие метаанализы страдали аналогичными недостатками [276, 277] и, следовательно, могли упустить положительный эффект УДХК. Соответственно, метаанализ, который включал только долгосрочные испытания с последующим наблюдением не менее 2 лет и те, в которых использовалась эффективная доза УДХК более 10 мг / кг / день, подтвердило, что лечение УДХК значительно улучшает качество жизни и трансплантации. -свободная выживаемость и задержка гистологического прогрессирования у пациентов на ранней стадии [278, 279]. Поэтому текущие руководства рекомендуют лечить ПБЦ УДХК в дозах от 13 до 15 мг / кг / день и начинать лечение как можно раньше [28, 29, 280].

Около двух третей пациентов, получающих лечение в соответствии с этими рекомендациями, отвечают адекватно, как это определено критериями Барселоны или Парижа, и могут иметь нормальную продолжительность жизни. Последнее исследование, проведенное в Нидерландах, с участием 375 пациентов со средним сроком наблюдения 9,7 лет, снова подчеркнуло важность раннего лечения, продемонстрировав явное преимущество в выживаемости для пациентов, получавших лечение на ранних стадиях заболевания с нормальным уровнем билирубина и альбумина в сыворотке крови в начале лечения. терапия [14].

Для оставшейся трети пациентов, у которых не удается достичь биохимического ответа в соответствии с критериями Парижа и Барселоны или которые находятся на продвинутой гистологической стадии в начале лечения, терапевтические возможности на сегодняшний день ограничены, и необходимы новые подходы.

Иммунодепрессанты

Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты были оценены для терапевтического использования при ПБЦ. В 3-летнем плацебо-контролируемом исследовании с участием 36 пациентов с ПБЦ преднизолон значительно улучшил сывороточные уровни АД, IgG и AMA и уменьшил ухудшение гистологии печени, тогда как потеря костной массы усугубилась [281].Комбинация УДХК и преднизолона по сравнению с одной УДХК привела к значительному улучшению гистологических характеристик [282]. Пока неясно, способствует ли повышенная экспрессия изоформ AE2 положительному эффекту комбинированного лечения УДХК и кортикостероидами при ПБЦ. Экспериментально были продемонстрированы повышенная экспрессия альтернативных изоформ AE2 и повышенная транспортная способность для бикарбоната в холангиоцитах человека и в клеточной линии гепатоцитов [283]. Экспрессия AE2 и секреция бикарбоната желчи обычно снижены при ПБЦ [241].

Серьезные побочные эффекты длительного лечения глюкокортикоидами могут перевесить потенциальную пользу. В этом отношении многообещающим нововведением было введение будесонида, негалогенированного кортикостероида с обширным метаболизмом первого прохождения. Двухлетнее контролируемое двойное слепое исследование включало 39 пациентов с ранней стадией ПБЦ и сравнивало лечение УДХК плюс будесонид с УДХК плюс плацебо. Комбинированная терапия улучшила биохимические и гистологические характеристики и сообщила лишь о нескольких побочных эффектах, связанных с кортикостероидами [284].Эти многообещающие результаты, однако, не могли быть подтверждены в последующем исследовании клиники Мэйо. Здесь добавление будесонида в течение 1 года у 22 пациентов с субоптимальным ответом на только УДХК оказало лишь незначительное влияние на уровень билирубина в сыворотке и уровни АД. Напротив, оценка риска по Майо увеличилась, и наблюдалось значительное ухудшение остеопороза [285]. Однако это открытое испытание включало пациентов на поздней стадии, что частично может объяснить разочаровывающие результаты. Как показало краткосрочное фармакокинетическое исследование, введение будесонида пациентам с циррозом ПБЦ приводит к высоким уровням будесонида в плазме, связанным с серьезными побочными эффектами, и поэтому его следует избегать [286].Завершенное исследование [287] включало только пациентов со стадиями I – III ( n = 77) в трехлетнее рандомизированное исследование и использовало более низкую дозу будесонида. Эффекты будесонида плюс УДХК сравнивали с действием только УДХК. Значительное улучшение гистологических характеристик наблюдалось в группе комбинированной терапии в дополнение к полезным биохимическим эффектам только УДХК. Необходимы долгосрочные контролируемые исследования, чтобы определить, дает ли комбинация УДХК с будесонидом значительную пользу у пациентов с ранней стадией ПБЦ, не отвечающих на монотерапию УДХК.

Другие иммунодепрессанты, включая азатиоприн, циклоспорин, микофенолятмофетил или метотрексат, и препараты с антифибротическими свойствами, включая пеницилламин, колхицин и силимарин, не показали заметного улучшения естественного течения заболевания или были связаны со значительной токсичностью в течение длительного периода. лечение [1, 288–296].

Новые фармакологические подходы

Новые концепции медикаментозной терапии ПБЦ, отдельно или в комбинации с УДХК, недавно были рассмотрены, в частности, для использования у пациентов с неполным ответом на УДХК.Среди прочего были оценены антиретровирусные, иммуномодулирующие и антиоксидантные подходы.

Бетаретровирус человека является предметом споров как потенциальный патоген при ПБЦ, как указано выше. Таким образом, антиретровирусная стратегия была протестирована при ПБЦ: ламивудин в сочетании с зидовудином (Комбивир) нормализовал АД и уменьшил повреждение желчных протоков в пилотном исследовании продолжительностью 1 год с участием 11 пациентов [150]. Этот результат все еще ожидает подтверждения в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.

Сообщалось, что безафибрат, агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARα), улучшает сывороточные печеночные тесты при ПБЦ [297] и должен пройти более обширную оценку у пациентов с ПБЦ с неполным ответом на УДХК.

Будущие антихолестатические стратегии при ПБЦ нацелены на стимуляцию транскрипции ключевых гепатоцеллюлярных и холангиоклеточных транспортеров с целью улучшения секреторной способности холестатической печени. С нетерпением ждем первых результатов пилотных исследований с использованием агониста FXR 6-ECDCA.

Терапия внепеченочных проявлений

Зуд

УДХК — это общепринятый метод лечения холестатического зуда при ДЦП (внутрипеченочный холестаз беременных). Однако его влияние на зуд при ПБЦ неодинаково [217]. В настоящее время нет убедительных данных о противозудном эффекте УДХК при ПБЦ [298].

И пруритогены периферического действия, и дисфункция центральной нервной системы вовлечены в патогенез холестатического зуда [9]. Согласно этим двум концепциям, большинство терапевтических вмешательств, изучаемых в настоящее время при холестатическом зуде, направлены либо на устранение до сих пор неопределенных зудящих генов, либо на модуляцию центральной нейротрансмиссии.В настоящее время рекомендуемые фармацевтические варианты включают [29]: (1) анионообменные смолы, такие как холестирамин и колестипол, которые связывают анионы и амфипатические молекулы и снижают их всасывание в кишечнике и системное накопление. Несмотря на обширный клинический опыт, предполагающий положительный эффект у 90% пациентов, никакие крупные клинические испытания не оценивали эффективность обменных смол [298]. У пациентов, у которых отсутствует адекватное улучшение, может помочь лечение (2) рифампицином [298–301].Рифампицин является полусинтетическим антибиотиком и как мощный агонист прегнана X-рецептора (PXR) приводит к индукции микросомальных ферментов печени. Таким образом, он может способствовать метаболизму потенциальных зудящих агентов. В качестве варианта третьей линии (3) опиоидные антагонисты (налоксон, налмефен, налтрексон), как было установлено, уменьшают тяжесть зуда у пациентов с ПБЦ [298, 302–304]. (4) Селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин [305, 306], как сообщалось, уменьшает холестатический зуд в небольших клинических испытаниях и совсем недавно был рассмотрен как вариант лечения четвертой линии [29, 280].Другие экспериментальные подходы включают антагонисты 5-гидрокситриптаминовых рецепторов типа 3, каннабиноиды, субгипнотические дозы пропофола, плазмаферез, альбуминовый диализ и назобилиарный дренаж в безнадежных случаях, хотя адекватные испытания отсутствуют [29, 63]. Трансплантацию печени следует рассматривать в серьезных случаях, когда все другие стратегии не помогли, даже если функция печени все еще сохраняется [29].

Усталость

Специфические лечебные методы лечения усталости, связанной с хроническим холестазом, еще не определены.Лечение УДХК, по-видимому, не оказывает положительного воздействия на усталость при ПБЦ или имеет ограниченный эффект [217, 307]. Пероральный прием антиоксидантов показал многообещающие результаты в пилотном исследовании, но не дал положительного эффекта в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [308]. Независимо от основного заболевания, изменение серотонинергической нейротрансмиссии вовлечено в развитие утомляемости [309]. Антагонист 5-HT3 рецепторов серотонина ондансетрон, однако, не привел к значительному снижению утомляемости по сравнению с плацебо в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [310].Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина флувоксамин и флуоксетин также не оказали положительного воздействия на утомляемость в этой группе пациентов [311, 312].

В серии из 21 пациента с ПБЦ с чрезмерной дневной сонливостью [313] в открытом исследовании исследовали средство центрального действия модафинил [314]. Значительное улучшение было отмечено в баллах по шкале сонливости Эпворта и степени утомляемости по шкале усталости PBC-40, но прием препарата пришлось прекратить из-за побочных эффектов у значительной части пациентов до окончания исследования.

В отличие от кожного зуда, усталость не может значительно уменьшиться после трансплантации печени.

Метаболическая болезнь костей

Потеря минералов костной ткани независимо от этиологии является признанным осложнением холестатических заболеваний печени. При ПБЦ он умеренно увеличивает абсолютный и относительный риск переломов по сравнению с общей популяцией [315, 316]. Лечение основного заболевания печени с помощью УДХК не предотвращает потери костной массы при ПБЦ [317, 318]. Добавки кальция и витамина D обычно рекомендуются при остеопорозе, хотя их роль в предотвращении остеопороза и переломов при хроническом заболевании печени неясна [319, 320].Альтернативные вмешательства для профилактики и лечения остеопороза при заболеваниях печени были протестированы только в нескольких исследованиях. Парентеральный кальцитонин, проверенный в одном контролируемом исследовании в течение 6 месяцев, оказался неэффективным в остановке потери костной массы у пациентов с ПБЦ [321], тогда как заместительная гормональная терапия, как было показано, улучшает плотность костной ткани позвонков при ПБЦ [319, 322, 323]. Однако в крупных клинических испытаниях заместительная гормональная терапия была связана с серьезными побочными эффектами, включая риск рака груди, ишемической болезни сердца и тромбоэмболии, что ограничивало ее использование для предотвращения переломов при остеопорозе [324–326].

Использование бисфосфонатов вызывает споры. В плацебо-контролируемом исследовании циклический этидронат не привел к значительному повышению плотности костной ткани [327]. Кроме того, в проспективном исследовании 4-летнее лечение клодронатом плюс кальций / витамин D не улучшило остеопению у женщин с ПБЦ [328]. Однако в двух контролируемых исследованиях алендронат значительно улучшил минеральную плотность позвоночника и бедренной кости по сравнению с плацебо и обладал большей антирезорбтивной активностью, чем этидронат [329, 330].

Согласно действующим руководствам [29], добавки кальция (1000–1200 мг / день) и витамина D (400–800 МЕ / день), хотя и не основаны на фактических данных, должны рассматриваться всем пациентам с холестатической болезнью печени.Алендронат или другие бисфосфонаты рекомендуются при шкале T <-2,5 (DEXA) или после патологического перелома.

Трансплантация печени

Трансплантация печени является методом выбора у пациентов с поздней стадией ПБЦ. Показания: декомпенсированный цирроз печени с резистентным к лечению асцитом, рецидивирующий спонтанный бактериальный перитонит, энцефалопатия, рецидивирующее кровотечение из варикозно расширенных вен или гепатоцеллюлярная карцинома. У тщательно отобранных пациентов (см. Выше) устойчивый к лечению зуд в отсутствие декомпенсированного цирроза может быть показанием для трансплантации, как и тяжелый остеопороз [28, 331].Сообщается о выживаемости от 80% до 90% через 5 лет. Заболевание рецидивирует до 30% через 10 лет после трансплантации, но затем обычно проявляет легкое течение при иммуносупрессивном лечении [331].

Первичный билиарный цирроз

Реферат

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — иммуноопосредованное хроническое холестатическое заболевание печени с медленно прогрессирующим течением. Без лечения у большинства пациентов в конечном итоге развивается фиброз и цирроз печени, и может потребоваться трансплантация печени на поздней стадии заболевания.ПБЦ в первую очередь поражает женщин (преобладание женщин 9–10: 1) с распространенностью до 1 из 1000 женщин старше 40 лет. Обычными симптомами заболевания являются утомляемость и зуд, но у большинства пациентов при первом обращении симптомы отсутствуют. Диагноз основывается на устойчивом повышении сывороточных маркеров холестаза, то есть щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, и наличии в сыворотке антимитохондриальных антител, направленных против субъединицы E2 пируватдегидрогеназного комплекса.Гистологически ПБЦ характеризуется поражением желчных протоков с повреждением билиарных эпителиальных клеток, часто плотным портальным воспалительным инфильтратом и прогрессирующей потерей мелких внутрипеченочных желчных протоков. Хотя понимание патогенетических аспектов ПБЦ значительно расширилось за последнее десятилетие и были обнаружены многочисленные генетические, экологические и инфекционные факторы, которые могут способствовать развитию ПБЦ, точный патогенез остается загадкой. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в настоящее время является единственным лекарственным средством от ПБЦ, одобренным FDA.При введении в адекватных дозах 13–15 мг / кг / день до двух из трех пациентов с ПБЦ могут иметь нормальную продолжительность жизни без дополнительных терапевтических мер. Механизм действия УДХК все еще обсуждается, но ключевыми механизмами могут быть стимуляция нарушенной гепатоцеллюлярной и холангиоцеллюлярной секреции, детоксикация желчи и антиапоптотические эффекты. Один из трех пациентов не отвечает должным образом на терапию УДХК, и ему может потребоваться дополнительная медикаментозная терапия и / или трансплантация печени.В этом обзоре обобщены современные знания о клинических, диагностических, патогенетических и терапевтических аспектах ПБЦ.

Ключевое слово: Холестаз, ПБЦ, Печень, Патогенез, УДХК, Аутоиммунное заболевание печени

Введение

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) [1] — это иммуноопосредованное хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание печени, которое приводит к разрушению малых междольковые желчные протоки, прогрессирующий холестаз и, в конечном итоге, фиброз и цирроз печени без медицинского лечения, обычно требующего трансплантации печени.Аддисон и Галл [2] впервые описали заболевание с картиной, напоминающей ПБЦ, в 1851 году, но термин «первичный билиарный цирроз» был введен в употребление в 1949 году, когда была опубликована когорта из 18 пациентов с характерными признаками ПБЦ [3]. ПБЦ, преимущественно поражающий женщин среднего возраста, характеризуется биохимическими маркерами холестаза, сывороточными антимитохондриальными аутоантителами (АМА) и лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов печени [4]. Гистологически отличительным признаком заболевания является повреждение билиарных эпителиальных клеток (BEC) и потеря мелких внутрипеченочных желчных протоков, сопровождающаяся значительной инфильтрацией портального тракта CD4 и CD8 T-клетками, B-клетками, макрофагами, эозинофилами и естественными клетками-киллерами [5, 6].

Будучи одним из первых состояний, при котором были распознаны специфические аутоантитела, ПБЦ рассматривается как «модельное аутоиммунное заболевание». Как факторы окружающей среды, так и наследственная генетическая предрасположенность, по-видимому, вносят вклад в его патогенез [7]. Хотя за последние годы был достигнут огромный прогресс в выявлении потенциальных патофизиологических факторов при ПБЦ [7], фактическое влияние каждой из выявленных генетических и экологических ассоциаций все еще остается спорным. Целью данной статьи является обзор текущих знаний об основных патологических особенностях ПБЦ и попытка объединить эти данные в общую картину патогенеза ПБЦ.

Наиболее частыми симптомами ПБЦ являются усталость и зуд, которые встречаются у 85% и 70% пациентов соответственно [8, 9]. Сообщается, что средняя выживаемость у нелеченных людей составляет от 7,5 до 16 лет [1, 10], но значительно улучшилась после введения терапии урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) и трансплантации печени. Пациенты, которые получают УДХК на ранней стадии заболевания и хорошо реагируют на терапию, могут достичь нормальной продолжительности жизни [11–14]. Однако положительные механизмы лечения УДХК все еще не полностью изучены, и около трети пациентов не могут адекватно ответить на монотерапию УДХК.Поэтому во второй части этого обзора мы суммируем обоснование терапии УДХК и дадим обзор будущих терапевтических возможностей, которые в настоящее время изучаются.

Эпидемиология

ПБЦ встречается у людей любого этнического происхождения и является причиной до 2,0% смертей от цирроза печени [15]. Это в первую очередь поражает женщин с пиком заболеваемости на пятом десятилетии жизни и редко встречается у лиц моложе 25 лет. Заболеваемость и распространенность сильно различаются в разных географических регионах (как и качество эпидемиологических исследований, связанных с ПБЦ), начиная от 0.От 7 до 49 и от 6,7 до 402 на миллион соответственно [16–23]. Самые высокие показатели заболеваемости и распространенности зарегистрированы в Великобритании [16, 21], Скандинавии [17], Канаде [18] и США [19, 22], все в северном полушарии, а самые низкие — в Австралии [ 20]. Нет четких доказательств в поддержку или исключение концепции «полярно-экваториального градиента», как это было описано для других аутоиммунных состояний [24].

Диагностика

Повышение осведомленности о состоянии и увеличение доступности диагностических инструментов, в частности серологических тестов, привели к более частой и ранней диагностике ПБЦ [25].Более чем у половины пациентов, которым сегодня поставлен диагноз ПБЦ, на момент обращения симптомы отсутствуют [26, 27]. Обычно они привлекают внимание обнаружением повышенного уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и / или общего холестерина в сыворотке крови, особенно у бессимптомных пациентов, часто во время планового обследования. Диагноз ПБЦ ставится «с уверенностью», когда биохимические маркеры холестаза, особенно щелочная фосфатаза, постоянно повышаются в течение более 6 месяцев в присутствии сывороточной АМА и при отсутствии альтернативного объяснения [28, 29].У пациентов с ПБЦ АМА обычно присутствует в высоком титре. АМА с низким титром может быть неспецифическим и может исчезнуть при повторном тестировании [30].

Совместимые гистологические данные подтверждают диагноз и позволяют определить стадию до терапевтического вмешательства, но во многих случаях гистологическое исследование не требуется для диагностики ПБЦ [29].

Биохимические тесты

Сывороточные AP и γGT обычно повышены и вместе с AMA определяют диагноз ПБЦ. Незначительно повышенные сывороточные аминотрансферазы (АЛТ, АСТ) обычно наблюдаются при ПБЦ, но не являются диагностическими.Повышенные уровни (конъюгированного) билирубина в сыворотке, а также изменения протромбинового времени и сывороточного альбумина являются поздними явлениями при ПБЦ, как и при других состояниях цирроза, и необычными при постановке диагноза. Однако билирубин в сыворотке крови является сильным и независимым показателем выживаемости [31], оказывая большое влияние на все установленные модели прогноза.

Уровень холестерина в сыворотке обычно повышен у пациентов с ПБЦ, как и при других холестатических состояниях. Повышенный уровень холестерина при ПБЦ в значительной степени вызван присутствием LpX [32].LpX представляет собой аномальную липидную частицу, которая характерна для холестатической болезни печени и происходит непосредственно из липидов желчных путей, которые срыгивают в кровь [33]. При фракционировании липопротеинов LpX обычно обнаруживается во фракции липопротеинов очень низкой плотности, но сильно отличается от других липопротеинов. В отличие от нормальных липопротеинов, ядро ​​которых заполнено нейтральным липидом, LpX состоит из липосом (с водным просветом) фосфолипидов и свободного холестерина. LpX не поглощается атеросклеротическими бляшками и может снизить атерогенность холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), предотвращая окисление ЛПНП [34].Соответственно, повышенный уровень холестерина в сыворотке крови у пациентов с ПБЦ не связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Напротив, длительный ПБЦ связан с возникновением ксантом и ксантелазм. Гиперхолестеринемия у пациентов с ПБЦ поддается лечению статинами. Длительное лечение УДХК также снижает уровень холестерина в сыворотке [35].

Хотя это и не является диагностическим, уровень тиреотропного гормона следует оценивать у любого пациента, у которого предполагается наличие ПБЦ из-за высокой связи ПБЦ с дисфункцией щитовидной железы, в основном вызванной тиреоидитом Хашимото.

Серология

Аутоантитела АМА являются патогномоничными для ПБЦ и позволяют поставить диагноз с высокой специфичностью и чувствительностью. У AMA-положительных людей, даже при отсутствии признаков холестаза и / или воспаления печени, очень высока вероятность развития ПБЦ. Mitchison et al. [36] в небольшом исследовании оценивали патологию печени у 29 бессимптомных AMA-положительных (уровни> 1:40) лиц с отсутствием повышения АД. На момент включения все, кроме двух, имели ненормальную гистологию печени, а у 12 находки были диагностическими для ПБЦ.10-летнее наблюдение за этими субъектами показало, что 24 из 29 оставались AMA-положительными; у всех 24 были обнаружены биохимические признаки холестаза, а у 22 появились симптомы [37], что подтверждает высокую прогностическую ценность положительных результатов теста AMA для развития ПБЦ.

Чувствительность ААД, хотя и высокая, но ограничена. Исследователи сообщали о пациентах, которые клинически, биохимически и гистологически имеют все признаки ПБЦ, несмотря на неизменно отрицательные результаты тестирования на АМА как с помощью иммунофлуоресценции, так и с помощью наиболее специфичных иммуноблоттинговых и иммуноферментных методов [38–42].В целом, AMA кажется отрицательным у 5% пациентов, которые в остальном имеют все черты, типичные для PBC [43], и идентичный аутореактивный ответ CD4 T-клеток на критический аутоантиген PDC-E2 [44]. Эта небольшая группа AMA-отрицательных пациентов, однако, может ошибочно включать пациентов с симптомами, подобными PBC, вызванными причинами, отличными от аутоиммунитета, такими как пациенты с мутациями в гене ABCB4 ( MDR3 ) [45]. Эти пациенты выделяют с желчью пониженное количество фосфолипидов, что вредно для гепатоцитов и холангиоцитов.

Структура фракций сывороточного иммуноглобулина при ПБЦ характеризуется повышением сывороточного IgM [46], возможно, из-за аномальной хронической активации В-клеток с помощью Toll-подобной рецептор-зависимой передачи сигналов [47]. Однако специфичность этого открытия ограничена, и уровни IgM обычно не используются в качестве диагностического критерия.

Неспецифические антинуклеарные антитела (ANA) и / или антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются в сыворотке одной трети пациентов с четко выраженным ПБЦ [48], но имеют ограниченную диагностическую ценность.Напротив, специфический ANA, направленный против ядерных белков тела или оболочки, таких как анти-Sp100, проявляющийся в виде множественных (6-12) ядерных точек при непрямом иммунофлюоресцентном окрашивании, и анти-gp210, представляющий собой перинуклеарные края, показали специфичность> 95% для КПБ, хотя их чувствительность невысока. Эти специфические ANA могут использоваться в качестве диагностических маркеров для PBC в отсутствие титров AMA [29].

Визуализация

Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей является обязательным для всех холестатических пациентов с целью дифференциации внутрипеченочного холестаза от внепеченочного.Когда желчная система выглядит нормальной и присутствуют сывороточные АМА, дальнейшее рентгенологическое обследование не требуется. Абдоминальная лимфаденопатия, особенно в прикорневой области печени, наблюдается у 80% пациентов с ПБЦ [49].

Транзиторная эластография (TE) была представлена ​​как новый, простой и неинвазивный метод визуализации для определения степени фиброза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в основном хроническим гепатитом C [50]. Corpechot et al. [51] сравнили жесткость печени, определенную с помощью TE (Fibroscan ^R ), с гистологическими данными, полученными при биопсии печени у 101 пациента с ПБХ ( n = 73) или первичным склерозирующим холангитом (PSC; n = 28), и показали высокозначимая корреляция жесткости печени как со степенью фиброза, так и с гистологической стадией.Необходимы дальнейшие исследования в независимых группах пациентов с ПБЦ, прежде чем ТЭ можно будет рассматривать как признанную альтернативу биопсии печени при определении стадии хронической холестатической болезни печени. Тем не менее, ТЕ представляется привлекательным инструментом скрининга в будущих терапевтических испытаниях, поскольку он может помочь преодолеть ограниченную точность стадирования биопсии печени из-за неоднородного распределения воспаления и фиброза в ПБЦ.

Биопсия / гистология печени

Биопсия печени больше не считается обязательной для диагностики ПБЦ у пациентов с повышенными маркерами холестаза в сыворотке и положительной сывороткой AMA [28, 29], но может быть полезной для исключения других потенциальных причин холестатическая болезнь, а также при оценке активности и стадии заболевания.Биопсия печени также может быть полезной при наличии непропорционально повышенных сывороточных трансаминаз и / или сывороточных уровней IgG для выявления дополнительных или альтернативных процессов. Гистологическая стадия ПБЦ (стадия 1–4) определяется степенью (пери) портального воспаления, повреждения и пролиферации желчных протоков, а также наличием фиброза / цирроза в соответствии с Ludwig et al. [52] и Шойер [53]. Заболевание 1 стадии характеризуется портальным воспалением с гранулематозным разрушением желчных протоков, хотя часто гранулемы не видны.2 стадия характеризуется перипортальным гепатитом и разрастанием желчных протоков. Наличие фиброзных перегородок или мостикового некроза определяется как стадия 3, а цирроз — как стадия 4 [52]. Обнаружение фиброзных или цирротических изменений (стадия 3 или 4) сопровождается худшим прогнозом [54]. Поражения плетеного протока, определяемые облитерацией очагового протока и образованием гранулемы, считаются типичными для ПБЦ. Печень поражена неравномерно, и в одном образце биопсии можно обнаружить признаки всех четырех стадий ПБЦ.Для гистологического определения стадии используются самые современные гистологические особенности.

Клинические данные

На момент постановки диагноза у большинства пациентов симптомы отсутствуют, например для выявления повышенных уровней АП или холестерина в сыворотке [55, 56]. У пациентов с симптомами утомляемость и зуд являются наиболее частыми жалобами и были зарегистрированы у 21% и 19% пациентов при обращении соответственно [27, 57]. Необъяснимый дискомфорт в правом верхнем квадранте живота отмечается примерно у 10% пациентов [58].У большинства бессимптомных и нелеченных пациентов явные симптомы развиваются в течение 2–4 лет, хотя одна треть может оставаться бессимптомной в течение многих лет [27, 56].

Усталость

В течение болезни до 80% пациентов с ПБЦ жалуются на хроническую усталость, ухудшающую качество жизни и мешающую повседневной деятельности [8, 59]. Не удалось продемонстрировать корреляцию с тяжестью заболевания печени [59], но есть связь с вегетативной дисфункцией (в частности, ортостатической гипотензией) [60], нарушением сна и чрезмерной дневной сонливостью [60] и, хотя и слабой, депрессией. [61], которые могут потребовать лечения сами по себе.Точные патофизиологические механизмы, приводящие к хронической усталости при ПБЦ и других холестатических заболеваниях, до сих пор не раскрыты. Стандартная терапия ПБЦ с УДХК и даже трансплантация печени могут не улучшить этот часто выводящий из строя симптом.

Зуд

ПБЦ чаще связан с зудом, чем другие хронические холестатические заболевания печени. Во время болезни зуд возникает у 20–70% пациентов и часто может быть самым тревожным симптомом [62].Он развивается независимо от степени холестаза и стадии заболевания. Его патогенез остается плохо изученным, а потенциальные зудящие вещества при холестазе не определены. Терапевтическая эффективность анионообменных смол, таких как холестирамин, агонист X-рецепторов прегнана, рифампицин, плазмаферез и диализ альбумина, а также назобилиарный дренаж, позволили сделать вывод, что при холестазе предполагаемые зудящие вещества накапливаются в кровотоке, секретируются в желчь и подвергаются воздействию энтерогепатический цикл.Тогда зуд может быть вызван локально в коже или в нейронных структурах. Метаболиты солей желчных кислот, метаболиты прогестерона, гистамин и эндогенные опиоиды, среди прочего, были предложены в качестве возбудителей. Однако доказательства ключевой роли любого из этих предполагаемых зудящих генов в холестазе слабы [63].

Портальная гипертензия

Кровоизлияние из варикозно расширенных вен или другие признаки портальной гипертензии, вторичные по отношению к фиброзу или циррозу, при первом обращении встречаются редко, но иногда описываются [64].Однако портальная гипертензия, определяемая путем измерения градиента порто-печеночного давления (ПГД), является обычным явлением при ПБЦ, а стабильный или — при лечении — улучшенный ПГГ является предиктором выживаемости [65, 66].

Метаболическое заболевание костей

В некоторых исследованиях сообщалось, что пациенты с ПБЦ имеют повышенный риск остеопороза [67], но сообщения в литературе остаются противоречивыми. Пациенты с прогрессирующим ПБЦ могут подвергаться особому риску остеопороза и могут иметь остеопороз, но при этом не иметь никаких других симптомов заболевания печени.Развитие остеопороза у пациентов с ПБЦ связано как со снижением активности остеобластов, так и с повышенной активностью остеокластов [68]. Метаболизм витамина D нормален при ПБЦ, но нарушение всасывания кальция и витамина D может происходить преимущественно на поздних стадиях заболевания. Недостаточность поджелудочной железы и целиакия, связанные с ПБЦ [69–71], могут еще больше усугубить нарушение всасывания.

Нарушение всасывания жирорастворимых витаминов

Когда секреция желчных и желчных солей недостаточна, i.Т.е. соли желчных кислот опускаются ниже критического уровня мицелл в двенадцатиперстной кишке, может возникнуть нарушение всасывания как жиров, так и жирорастворимых витаминов. Было показано, что сывороточные уровни витаминов А и Е были низкими у меньшинства пациентов с первичным билиарным циррозом до развития желтухи [72]. Остеомаляция практически не проявляется при ПБЦ, так как трансплантация печени проводится у большинства пациентов до развития этого осложнения длительной глубокой желтухи.

Инфекции мочевыводящих путей

Хотя часто бессимптомные, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей были зарегистрированы почти у 19% женщин с ПБЦ [73], и предполагалось потенциальное патофизиологическое значение штаммов Escherichia coli .

Злокачественные новообразования

Отчеты о частоте рака груди у женщин с ПБЦ различаются и сообщают либо об увеличении риска [74, 75], либо о равном риске [18, 76] по сравнению со здоровым населением.

Сообщалось, что гепатоцеллюлярная карцинома при поздней стадии ПБЦ встречается со скоростью, аналогичной другим видам цирроза [77–79], но, по-видимому, чаще встречается у мужчин с ПБЦ: в одном исследовании сообщалось о средней распространенности ГЦК в 5,9% случаев. продвинутый ПБЦ (4,1% у женщин и 20% у мужчин) [77].

Сопутствующие расстройства

У пациентов с ПБЦ обычно наблюдается ряд в основном иммуноопосредованных заболеваний.Дисфункция щитовидной железы часто ассоциируется с ПБЦ, часто еще до постановки диагноза [80]. Синдром Сикки наблюдается у 70% пациентов [81]. Неполный или полный синдром CREST (кальциноз кожи, синдром Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия, телеангиэктазия) не редкость [82]. О целиакии сообщалось почти у 6% пациентов [72], и она гораздо чаще связана с ПБЦ, чем с воспалительными заболеваниями кишечника [83].

Патогенез

Цветное поражение желчных протоков с повреждением БЭК и последующим разрушением мелких желчных протоков является гистопатологическим признаком ПБХ.Точные патогенетические механизмы, ответственные за повреждение БЭК при ПБЦ, остаются неизвестными. Однако все больше экспериментальных данных свидетельствует о том, что поражение желчных протоков при ПБЦ инициируется факторами окружающей среды, действующими на генетически восприимчивого человека [84].

Патогенетические факторы

Генетические факторы / восприимчивость

Генетические факторы влияют на патогенез ПБЦ сильнее, чем почти любое другое аутоиммунное заболевание [85–87]. Соответственно, частота конкордантности около 60% наблюдалась у монозиготных близнецов (в отличие от почти 0% для дизиготных близнецов) [88, 89].Значительно повышенная частота ПБЦ наблюдается у родственников больных ПБЦ [89, 90]. Относительный риск родственника первой степени родства пациента с ПБЦ в 50–100 раз выше, чем для населения в целом [91], что дает коэффициент распространенности до 5–6% [19, 90, 92]. Интересно, что среди пораженных монозиготных близнецов, хотя возраст начала заболевания схож, прогрессирование и тяжесть заболевания различаются, что подчеркивает роль эпигенетических и, вероятно, факторов окружающей среды [89].

До сих пор было трудно идентифицировать отдельные гены предрасположенности при ПБЦ.Генетические ассоциации при ПБЦ были показаны с генами, кодируемыми главным комплексом гистосовместимости. ПБЦ, по-видимому, связан с семейством аллелей DRB1 * 08, хотя наблюдаются заметные различия между различными этническими группами. Ассоциация с гаплотипом, содержащим DRB1 * 0801, наблюдается в популяциях европейского происхождения, тогда как в популяциях азиатского происхождения ассоциация наблюдается с аллелем DRB1 * 0803. Защитная ассоциация была описана с DRB1 * 11 и DRB1 * 13, но снова наблюдаются значительные популяционные различия [93-102].Обе ассоциации PBC с аллелем DRB1 * 08, а также защитная ассоциация DRB1 * 11 и DRB1 * 13 были недавно подтверждены в самой большой серии, когда-либо сообщаемой, включая 664 неродственных пациента из Италии [103]. Отношение шансов развития ПБЦ составляло 3,3 для DRB1 * 08-положительных субъектов, тогда как оно было снижено до 0,3 для субъектов, положительных для DRB1 * 11, до 0,7 для DRB1 * 13 и до 0,1 для носителей как DRB1 * 11, так и DRB1 *. 13. Это исследование снова подчеркнуло важность географических различий с заметными различиями в ассоциации аллелей между северной и южной Италией.

Сообщалось также об ассоциациях с полиморфизмом генов, участвующих в врожденном или адаптивном иммунитете. Аллельные вариации фактора некроза опухоли α (TNFα) и цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4), ключевого регулятора адаптивной иммунной системы, неоднократно связывались с восприимчивостью к различным аутоиммунным заболеваниям (таким как сахарный диабет I типа и т. системная красная волчанка), а также были связаны с ПБЦ [104–109]. Хотя связь вариантов CTLA-4 и чувствительность к ПБЦ не могла быть продемонстрирована во всех исследованиях [110, 111], Poupon et al.[112] совсем недавно подтвердили потенциальную роль вариантов TNFα и CTLA-4 в патогенезе ПБЦ. У 258 пациентов с ПБЦ и двух независимых контрольных групп из 286 и 269 здоровых добровольцев авторы исследовали распределение вновь идентифицированных htSNP 15 выбранных генов-кандидатов: два из них связаны с иммунитетом, кодирующим CTLA-4 и TNFα, десять генов, связанных с образованием желчи, кодирующими гепатобилиарную систему. транспортеры, и три связаны с адаптивным ответом на ядерные рецепторы, кодирующие холестаз. В анализе «случай – контроль» только гаплотипические полиморфизмы одиночных нуклеотидов (htSNP) в CTLA-4 и TNFα показали различия в распределении между ПБЦ и контролем, подтверждая их потенциальную роль в патогенезе ПБЦ.Напротив, htSNPs десяти генов транспортеров, а также трех исследуемых генов ядерных рецепторов были равномерно распределены, подтверждая предыдущие исследования htSNPs в ключевых транспортерах без значительного воздействия [1, 113, 114]. Показана сильная ассоциация аллельного варианта TNFα rs 1799724 (C / T) с прогрессированием заболевания. Наиболее интересно то, что сильная связь с прогрессированием заболевания была также показана для AE2 rs 2303932 (T / A), гена, кодирующего апикальный анионообменник 2 (AE2) в холангиоцитах и ​​гепатоцитах.В обоих случаях наличие варианта было связано с замедленным прогрессированием заболевания. В многовариантной регрессии Кокса вариант AE2 rs2303932 (T / A) был независимым прогностическим фактором для прогрессирования ПБЦ при лечении УДХК в дополнение к уровням билирубина в сыворотке, щелочной фосфатазы и сывороточного альбумина, которые являются установленными суррогатными маркерами прогноз при ПБЦ [112]. Совсем недавно было опубликовано важное исследование генетической ассоциации [332]. Связь с риском заболевания была выявлена ​​для 13 локусов в регионе HLA класса II, двух SNP в локусе интерлейкина 12 альфа (IL12A), одного SNP в локусе рецептора интерлейкина 12 бета 2 и одного ранее описанного SNP в локусе CTLA4. .Были описаны ассоциации с более чем 10 дополнительными локусами. Различные ассоциации с другими локусами были описаны в отдельных популяциях, в основном ограниченного размера. Однако подавляющее большинство не было подтверждено в независимых когортах, и на сегодняшний день ни одна из генетических ассоциаций, описанных при ПБЦ, не доказана в достаточной степени [84, 88, 108].

Будущие исследования генетической связи в затронутых семьях, а также исследования ассоциации в больших когортах неродственных пациентов могут выявить генетические варианты, придающие восприимчивость или влияющие на прогрессирование и тяжесть заболевания.Такие исследования сцепления ожидаются для ПБЦ [115].

Остается спорным, отражает ли преобладание женщин (соотношение полов до 10: 1) локус восприимчивости, сцепленный с Х-хромосомой. Альтернативно, можно предположить защитную роль Y-сцепленных генов или просто гендерно-специфическое воздействие факторов окружающей среды, таких как косметика [116] или полироли для ногтей [117], как обсуждается ниже. Однако предположение о патомеханической роли генов Х-хромосомы было подтверждено наблюдением повышенной частоты моносомии Х-хромосомы при ПБЦ, а также при других аутоиммунных заболеваниях.Это увеличение моносомии Х-хромосомы может приводить к гаплонедостаточности для специфических X-сцепленных генов и тем самым повышать предрасположенность к заболеванию [118]. Сообщения о случаях ПБХ у пациентов с синдромом Тернера (45, X0) также подтверждают эту гипотезу [119].

Было высказано предположение, что передача сигналов эстрогена играет роль в гомеостатическом пролиферативном ответе холангиоцитов при ПБЦ. Соответственно, исследования полиморфизма генов рецепторов эстрогена выявили ассоциации с заболеванием, по крайней мере, в некоторых популяциях [120].На тканевом уровне холангиоциты пациентов с ПБЦ на самых ранних стадиях заболевания (но не холангиоциты нормального контроля) экспрессируют рецепторы эстрогена [121]. Поэтому агенты, способные модулировать реакции, опосредованные рецепторами эстрогена (такие как тамоксифен), были предложены в качестве новых, направленных на гомеостаз BEC терапий, и сообщения о случаях подтверждают эту гипотезу [122, 123], но пока этот потенциально интересный терапевтический подход не работает. прошли формальную оценку в клинических испытаниях.

Совсем недавно измененная экспрессия печеночной микроРНК (миРНК) была описана в ткани печени пациентов с ПБЦ [124].Определенные miRNA негативно регулируют экспрессию генов, кодирующих белок, и могут играть решающую роль в различных биологических процессах. Однако причинная связь между измененной экспрессией miRNA и развитием PBC все еще остается недоказанной.

Факторы окружающей среды

Несмотря на убедительные доказательства генетического фона ПБЦ, эпидемиологические исследования рано предположили роль факторов окружающей среды в запуске и / или обострении ПБЦ [20, 125, 126]. Значительная роль факторов окружающей среды была подтверждена идентификацией географических «горячих точек» болезней, о чем впервые было сообщено на северо-востоке Англии, с использованием формального кластерного анализа.Исходный британский анализ сообщил о повышенной частоте ПБЦ в бывших промышленных и / или угледобывающих районах [127]. В другом недавнем исследовании, проведенном в Нью-Йорке, изучалась распространенность ПБЦ и ПБХ вблизи зон суперфонда и сообщалось о значительных скоплениях ПБЦ, окружающих токсичные участки [128]. В синопсисе эти наблюдения привели к гипотезе о химическом экологическом факторе, потенциально связанном с загрязненной землей, который может либо вызвать болезнь, либо вызвать болезнь посредством прямого токсического воздействия [84].Эта гипотеза также может дать одно из возможных объяснений тканевого тропизма ПБЦ, если токсин или токсины выводятся с желчью (и, таким образом, концентрируются в желчном дереве) [84]. Наблюдение, что заместительная гормональная терапия и частое использование лака для ногтей связаны с риском развития ПБЦ, дополнительно подтверждает потенциальное влияние факторов окружающей среды на патогенез ПБЦ [117]. Курение также является фактором риска развития ПБЦ и ускоряет его прогрессирование [117, 129].Связь воздействия химических соединений окружающей среды и ксенобиотиков (включая лекарства, пестициды или другие органические молекулы) с различными аутоиммунными заболеваниями человека была описана в обобщенном виде в [86].

Ксенобиотики могут вносить вклад в патогенез ПБЦ, вызывая аутоиммунные реакции. Были предложены различные механизмы индукции аутоиммунитета ксенобиотиками [86, 130]. Потенциальный прямой токсический эффект ксенобиотиков может вызывать гибель клеток в результате апоптоза или онкоза, вызывая образование иммуногенных аутоэпитопов.Кроме того, было показано, что химическая модификация нативных клеточных белков путем удаления и / или замены гаптена изменяет процессинг в антигенпрезентирующих клетках и может привести к презентации скрытых, потенциально иммуногенных пептидов. Кроме того, ксенобиотики могут изменять белки-хозяева с образованием неоантигенов. Неоантиген-специфические Т-клетки и В-клетки после праймирования могут перекрестно реагировать с ранее инертными нативными аутоантигенами. В соответствии с этой гипотезой Амано и соавт.[131] изучили ряд ксенобиотиков со структурой, подобной липоевой кислоте, остатку на эпитопе E2 пируватдегидрогеназного комплекса (PDC-E2), основного аутореактивного антигена, идентифицированного в ПБЦ до сих пор. Замена липоевой кислоты некоторыми ксенобиотиками увеличивала реактивность сыворотки PBC против эпитопа PDC-E2. В частности, один из ксенобиотиков, 2-нониновая кислота, индуцировал реактивность сыворотки PBC сильнее, чем у остатка нативной липоевой кислоты. Интересно, что метиловый эфир 2-нониновой кислоты имеет запах виолончели / персика и используется в качестве ингредиента в парфюмерии.По степени воздействия на рабочем месте он занимает 2324-е место из 12 945 химических соединений, причем 80% женщин преобладают из-за его использования в косметике.

Инфекции

Среди факторов окружающей среды, которые были предложены в качестве потенциальных возбудителей ПБЦ, обсуждались, в частности, различные бактерии. При ранних гистологических поражениях при ПБЦ наблюдаются неказеозные гранулемы, как при других гранулематозных заболеваниях печени, включая саркоидоз [1], лекарственные реакции и, что наиболее интересно, инфекции.Кроме того, неказеозные гранулемы уникальны для ПБЦ по сравнению с другими аутоиммунными патологиями. Это привело к подозрению на микробную основу ПБЦ [132]. В поддержку этой гипотезы было обнаружено, что некоторые бактерии содержат компоненты PDC, полностью перекрестно реагирующие с формой млекопитающих. Было высказано предположение, что воздействие этих гомологов может вызвать перекрестный иммунитет. В пользу бактериальной этиологии недавние данные свидетельствуют о том, что лиганды Toll-подобных рецепторов вызывают усиленный воспалительный ответ при ПБЦ.В сочетании наличие перекрестно-реактивных антигенов в провоспалительной среде теоретически может нарушить толерантность [133, 134].

Учитывая эти теоретические предпосылки, ранние исследования, связывающие различные бактерии с ПБЦ, снова вызывают интерес: сообщалось, что E. coli присутствует в избытке в кале пациентов с ПБЦ. Кроме того, частота инфекций мочевыводящих путей, часто вызываемых E. coli , высока у пациентов с ПБЦ [73, 135], а инфекции мочевыводящих путей в анамнезе повышают риск ПБЦ [117].Другой микроорганизм, который был предложен в качестве кандидата для индукции ПБЦ, — это Novosphingobium aromaticivorans [136]. Титры антител против липоилированных бактериальных белков этого вездесущего организма, который метаболизирует органические соединения, включая эстрогены, были в 1000 раз выше по сравнению с титрами против E. coli у пациентов с ПБЦ, но антитела не наблюдались у большой группы здоровых людей. . Lactobacilli и Chlamydia , которые демонстрируют некоторую структурную гомологию с аутоантигеном (хотя реакционная способность против них значительно ниже, чем против E.coli или N. aromaticivorans ), также были вовлечены в качестве предполагаемых патогенов, как и Helicobacter pylori и Mycobacterium gordonae [137–140]. Недавно был зарегистрирован случай ПБЦ после вакцинации против рецидивирующего вагинита лактобациллами. Вакцина содержала Lactobacillus salivarius , которая проявляет высокую гомологию с бета-галактозидазой Lactobacillus delbrueckii (LACDE BGAL _266–280 ) и перекрестную реактивность аутоантител пациентов против человеческого PDC 212–2 90 Был обнаружен эпитоп 226 и LACDE BGAL _266–280 .Сродство к эпитопу Lactobacillus было выше, чем к природному млекопитающему, что позволяет предположить, что противомикробная реактивность могла предшествовать самоподражательной [141]. Однако статус АМА этого пациента до повторной вакцинации против лактобацилл не мог быть оценен, и причинно-следственная связь воздействия лактобацилл и развития ПБЦ остается спекулятивной и в этом исследовании.

Несмотря на эти интригующие ассоциации, не было предоставлено убедительных данных, чтобы показать, что один отдельный инфекционный агент может воспроизводимо обнаруживаться у пациентов с ПБЦ.Несмотря на свою привлекательность, модель бактериальных инфекций как причины ПБЦ, таким образом, подтверждается небольшими прямыми доказательствами. Необходимы дополнительные объективные данные, полученные либо из проспективно наблюдаемых когорт, либо с помощью эпидемиологических подходов, подтверждающих роль бактерий в запуске ПБЦ [84].

Недавно был предложен альтернативный инфекционный агент в качестве триггера ПБЦ, когда человеческий ретровирус был идентифицирован как в ткани печени, так и в прикорневых лимфатических узлах пациентов с ПБЦ.ЭМ-анализ ткани печени, полученной от пациентов с ПБЦ, выявил в БЭК частицы, совместимые с ретровирусом. В перипортальных лимфатических узлах был обнаружен вирус опухоли молочной железы мыши (MMTV), который коррелировал с аберрантным распределением PDC-E2 в перисинусоидальных клетках. Гомогенаты этих перипортальных лимфатических узлов также обладали способностью инфицировать культуры BEC, вызывая заметные фенотипические изменения, и этот эффект можно было устранить путем облучения культуральной среды, предполагающей наличие инфекционного агента [142, 143]. Гипотетически ретровирусная инфекция может вызывать повреждение БЭК либо за счет прямого вирусного цитопатического эффекта, либо за счет перекрестной реактивности между вирусным белком и собственным PDC, модели «молекулярной мимикрии» или вирус-индуцированного апоптоза [84].Ретровирусная инфекция также может дать объяснение некоторым ключевым явлениям при ПБЦ. ПБЦ может быстро рецидивировать после трансплантации со всеми клиническими проявлениями, включая обнаружение AMA в сыворотке [144], аберрантную экспрессию AMA-реактивного белка на BEC [145] и гистологические доказательства заболевания у 45% пациентов. [146]. В этом отношении также представляет интерес наблюдение связи между более мощной иммуносупрессивной терапией после трансплантации и более ранним и более агрессивным рецидивом ПБЦ [147].Репликация MMTV частично регулируется прогестерон-чувствительным регуляторным элементом глюкокортикоидов в промоторной области, предлагая альтернативное объяснение женского преобладания, наблюдаемого при ПБЦ [148].

Эти результаты привлекли внимание специалистов в этой области и были признаны другими исследователями, указавшими на необходимость клинических испытаний антиретровирусной терапии [149]. Впоследствии в небольшом нерандомизированном пилотном исследовании терапия Комбивиром (ламивудин + зидовудин) улучшила показатели воспаления, нормализовала АД и уменьшила повреждение желчных протоков у пациентов с ПБЦ [150].Эти результаты ожидают подтверждения в рандомизированном контролируемом исследовании.

К сожалению, основные результаты описанных исследований in vitro не могли быть воспроизведены независимыми группами, а другие высказывали опасения, что эти результаты могут в основном отражать загрязнение или технические артефакты [151]. В независимом исследовании большое количество сывороток пациентов с ПБЦ и здоровых контролей не показало реактивности против белка, кодируемого MMTV, и не было обнаружено никаких обнаруживаемых иммуногистохимических или молекулярных доказательств MMTV в образцах печени или лимфоцитах периферической крови [152].Также предполагалось, что положительные эффекты антиретровирусной терапии могут быть частично объяснены антиапоптотическими свойствами аналогов нуклеозидов [151, 153]. Более того, механизмы, с помощью которых человеческий бета-ретровирус проникает в холангиоциты человека, также не идентифицированы.

Более недавнее исследование, однако, подтвердило аргументы в пользу участия ретровирусов в (иммуноопосредованном) заболевании печени: сыворотки 179 пациентов с различными хроническими заболеваниями печени и 31 контрольной группы были протестированы на активность обратной транскриптазы и присутствие бета-ретровируса человека с помощью полимеразы. цепная реакция.Активность обратной транскриптазы была обнаружена у 73% пациентов с аутоиммунным гепатитом, 42% пациентов с ПБЦ, 35% пациентов с вирусным гепатитом, 22% пациентов с печенью без вирусного или аутоиммунного патогенеза (неалкогольная жировая болезнь печени и алкогольная болезнь печени). и 7% контрольных субъектов. При полимеразной цепной реакции 24% образцов ПБЦ были положительными на бета-тровирус человека по сравнению с 13% при аутоиммунном гепатите, 5% при других заболеваниях печени и 3% при контрольных субъектах без заболеваний печени [154].Если эти данные могут быть подтверждены, ретровирусное соединение в патогенезе иммуноопосредованных и вирусных заболеваний печени кажется привлекательным, хотя и не специфичным для ПБЦ. Таким образом, несмотря на некоторые интригующие открытия, патогенетическая значимость ретровирусов в развитии ПБЦ остается загадкой.

Другое

Аппендэктомия, другие операции на брюшной полости и тонзиллэктомия значительно чаще встречались у пациентов с ПБЦ в эпидемиологическом исследовании в Северной Америке [155].Однако более раннее популяционное исследование случай-контроль, проведенное в Англии, не выявило такой связи [156]. Совсем недавно другое исследование случай-контроль предоставило доказательства того, что, по крайней мере, не было связи между ПБЦ и возникновением аппендэктомии, и указывало на систематическую ошибку отбора, присутствующую в предыдущем исследовании, проведенном в Северной Америке [157]. Связь с аппендэктомией была теоретически привлекательной, поскольку сообщалось о ПБЦ-специфическом иммунном ответе на высококонсервативную казеинолитическую протеазу P Yersinia enterocolitica у 40% пациентов с ПБЦ [158].Примечательно, что инфицирование Y. enterocolitica является одной из основных причин острого терминального илеита, имитирующего острый аппендицит [159].

Аутоиммунитет

Аутоиммунитет — это явление дисрегуляции иммунного ответа против аутоантигенов. При постоянном действии это может привести к воспалительному повреждению тканей. Иммунный ответ на антигены строго контролируется различными путями, нарушение регуляции которых может привести к аутоиммунным ответам. Генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды влияют на восприимчивость к такому дерегулированию [86].

Толерантность к аутоантигенам достигается при лимфопоэтической дифференцировке в раннем возрасте, когда высокоаффинные самореактивные лимфоциты удаляются в первичных лимфоидных органах, тимусе и костном мозге. Во-вторых, на периферии наблюдается активность подмножества Т-лимфоцитов, Т-регуляторных клеток (Treg), которые отвечают за регуляторную функцию, экспрессирующую поверхностные маркеры CD4 и CD25 и коробку P3 вилкообразного фактора транскрипции (FOXP3). Описаны дополнительные резервные копии в процессе созревания лимфоцитов, ограничивающие индукцию и выражение аутоиммунитета.Эти регуляторные механизмы включают пути апоптоза, цитокины и их рецепторы, передачу сигналов хемокинов, взаимодействия Т-лимфоцитов и внутриклеточные передачи сигналов. Соответственно, потеря самотолерантности может быть связана с множественными недостатками, большинство из которых имеют генетическое происхождение.

Стоит отметить, что аутоиммунитет, определяемый наличием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов, действительно возникает естественным образом. Похоже, что такие естественные аутоантитела и аутореактивные лимфоциты являются модуляторами для подавления ранних инфекций, удаления апоптотических телец, иммунного надзора против раковых клеток, среди прочего, как описано в [160].В этой еще не полностью раскрытой системе, регулирующей иммунный ответ, механизмы, ответственные за развитие аутоиммунитета и аутоиммунных заболеваний, остаются загадочными.

Дисбаланс регуляции Т-лимфоцитов сам по себе может быть достаточным для инициирования или распространения аутоиммунитета при различных хронических воспалительных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) или ревматоидный артрит. В соответствии с этой концепцией недавние модели трансгенных животных подчеркивают роль регуляции Т-клеток в развитии аутоиммунных заболеваний.Например, было показано, что у мышей с рецептором IL-2 ^{— / —} развиваются тяжелая анемия и ВЗК [161], возможно, из-за снижения количества Treg, способствующих аутоиммунной реактивности в присутствии пролиферирующих (и, вероятно, активированных) Т-клеток. . Отсутствие рецептора IL-2 у этих животных приводит к пролиферации Т-клеток и снижению количества Treg.

Другой гипотезой является концепция молекулярной мимикрии, основанная на сходстве эпитопов, происходящих от патогена и антигена хозяина, распознаваемых иммунной системой [162, 163], которые делают бактерии и вирусы кандидатами для индукции аутоиммунного заболевания.Впервые было высказано предположение, что этот механизм ответственен за развитие ревматической лихорадки, и хотя это никогда не могло быть подтверждено, есть данные, свидетельствующие о связи инфекционных триггеров с некоторыми системными аутоиммунными заболеваниями, включая рассеянный склероз [164, 165], системную красную волчанку ( СКВ) [166] и ревматоидный артрит [167]. Аутоантигены сами по себе не способны вызвать первичный иммунный ответ. Однако Т-клетки, стимулированные патогенным эпитопом с перекрестной реакцией, могут распознавать такие мишени.В качестве предварительного условия перекрестно-реактивный эпитоп, происходящий от патогена, должен в достаточной степени отличаться от эпитопа, происходящего от хозяина. Роль инфекционных агентов в развитии аутоиммунитета недавно была рассмотрена в других работах [168, 169].

Ксенобиотики представляют собой еще один фактор окружающей среды, чужеродный для человеческих организмов, и могут вызывать иммунные реакции или иметь потенциал для модификации белков хозяина и придания им большей иммуногенности. Примеры включают лекарства, пестициды или другие органические молекулы.Ряд ксенобиотиков был связан с несколькими аутоиммунными заболеваниями человека. К химическим веществам, связанным с аутоиммунитетом, относятся ртуть при гломерулонефрите [170], гидразины при СКВ [171, 172], йод при аутоиммунном тиреодите [173] и галотан при лекарственном гепатите [174, 175]. Галотан-индуцированное заболевание печени возникает, когда у восприимчивых людей развивается иммунный ответ против трифторацетилированных (TFA) собственных белков при воздействии галотана. Примечательно, что липоилированный домен E2 PDC человека также распознается антителами к TFA [176].

В качестве дополнительного триггера аутоиммунитета было высказано предположение, что увеличение клеточного обмена или, более конкретно, усиление апоптоза клеток может привести к воздействию редко подвергающихся воздействию антигенов и индукции иммунного ответа на себя. Усиленный апоптоз связан с несколькими аутоиммунными заболеваниями, включая тиреоидит Хашимото [177]. Эта гипотеза также может дать привлекательное объяснение тканевой специфичности большинства аутоиммунных реакций, несмотря на часто повсеместную экспрессию целевого аутоантигена.

Однако апоптоз действительно предназначен для предотвращения воспалительных реакций на гибель клеток, а проглатывание апоптотических клеток макрофагами индуцирует экспрессию противовоспалительных цитокинов, таких как TGF-β и IL-10, которые способствуют экспрессии Treg, подавляя аутоиммунный ответ при апоптозе [160]. Хотя апоптоз сам по себе является невоспалительным процессом, он может привести к аномальной презентации антигенов, особенно ранее секвестрированных антигенов. Однако данные о роли в развитии аутоиммунного заболевания ограничены, особенно в отношении органоспецифических аутоиммунных заболеваний [178].Неясно, приводят ли связанные с апоптозом механизмы к ПБЦ [179], но холангиоциты в ПБЦ могут подвергаться повышенному клеточному обновлению, например, из-за метаболического стресса, что приводит к неадекватному иммунному ответу [179]. Поразительно, что БЭК у пациентов с ПБЦ, по-видимому, испытывают значительно повышенный апоптотический стресс по сравнению со здоровым контролем или пациентами с другими причинами воспалительных реакций в печени, такими как хронический вирусный гепатит или ПСХ [180–182]. Однако еще предстоит выяснить, действительно ли этот эффект является причиной аутоиммунитета при ПБЦ или, скорее, следствием усиления воспаления.

Потеря самотолерантности в PBC

PBC связана с другими аутоиммунными заболеваниями как внутри отдельных лиц, так и среди семей, что отражает «кластеризацию», характерную для аутоиммунитета [183]. ПБЦ был одним из первых состояний, при котором было идентифицировано присутствие аутоантител в сыворотке и при котором была охарактеризована антигенная специфичность этого аутореактивного ответа [5]. Поэтому его часто называют «модельным аутоиммунным заболеванием». Преобладающими аутореактивными антителами при ПБЦ являются АМА, которые с высокой чувствительностью и специфичностью фактически являются диагностическими для ПБЦ при обнаружении в сыворотке.Все идентифицированные мишени AMA являются членами семейства 2-оксокислотных дегидрогеназных комплексов (2-OADC). Сюда входят субъединицы E2 комплекса пируватдегидрогеназы (PDC-E2), комплекс дегидрогеназы 2-оксокислот с разветвленной цепью (BCOADC-E2), комплекс дегидрогеназы 2-оксоглутаровой кислоты (OGDC-E2) и дигидролипоамид. связывающий дегидрогеназу белок (E3BP) [184], весь локализованный во внутренней матрице митохондрий, катализирующий окислительное декарбоксилирование кетокислотных субстратов. Все целевые субъединицы E2 имеют общий N-концевой домен, содержащий один или несколько сайтов присоединения кофактора липоевой кислоты к лизину.Предыдущие исследования продемонстрировали, что все доминантные эпитопы, распознаваемые AMA, расположены внутри этих липоильных доменов антигенов-мишеней [185–188]. Аутореактивные CD4 и CD8 Т-клетки, инфильтрирующие печень в ПБЦ, узнают один и тот же домен PDC-E2 (пептиды 159–167 и 163–176) [189, 190], и то же самое объясняет доминантные аутореактивные В-клетки [191]. Было обнаружено, что Т-клетки CD8, выделенные из печени пациентов с ПБЦ, проявляют цитотоксичность в отношении импульсных аутологичных клеток PDC-E2 (пептиды 159–167) [192], что подтверждает гипотезу о том, что Т-клеточный ответ способствует повреждению желчных протоков при ПБЦ.

Остается загадкой, как PDC-E2 и другие эпитопы, локализованные на внутренней мембране митохондрий, становятся мишенями аутоиммунного повреждения при ПБЦ. Одна рабочая гипотеза, в значительной степени поддерживаемая группой Гершвина, заключается в том, что модификации 2-OADC ксенобиотиками могут изменять эти собственные белки, вызывая нарушение толерантности, способствуя аутоиммунному ответу.

Эта группа определила пептид из 12 аминокислотных остатков внутреннего домена PDC-E2, содержащий кофактор липоевой кислоты, несущий лизин 173, чтобы вызвать самую сильную реактивность очищенных сывороток от пациентов с ПБЦ по сравнению с рядом других потенциальных эпитопов.Впоследствии они смогли показать, что реакция той же самой сыворотки PBC была значительно усилена липоилированием этого эпитопа [193].

Впоследствии идентифицированный остаток PDC-E2 был модифицирован путем замены липоевой кислоты рядом подобных, но различных синтетических структур. После этой модификации PDC-E2-специфические аутоантитела от пациентов с PBC реагировали с более высоким сродством к модифицированным эпитопам, чем к нативному пептиду PDC-E2. Было показано, что структура, вызывающая максимальное сродство, получена из 2-нониновой кислоты, соединения, широко используемого в косметике [116].

Ксенобиотики, в исследованиях той же группы, также показали, что вызывают PBC-подобные функции на различных моделях животных. Иммунизация кроликов 6-бромгексаноатом (6BH), связанным с бычьим сывороточным альбумином (BSA), приводила к нарушению толерантности к PDC-E2, судя по обнаружению AMA [194]. У морских свинок иммунизация соединением 6BH-BSA привела к развитию гистологических поражений, типичных для аутоиммунного холангита, с одновременным появлением AMA, хотя и с длительным латентным периодом, составляющим 18 месяцев [195].Совсем недавно эти усилия привели к разработке индуцибельной животной модели PBC у мышей C57BL / 6. У этих животных 2-октиновая кислота, связанная с БСА, после короткого периода наблюдения в течение 8–12 недель вызвала явный аутоиммунный холангит, типичный АМА, увеличение количества лимфоидных клеток печени, увеличение инфильтрирующих печень клеток CD8 и повышение уровня сыворотки крови. фактор некроза опухоли α и интерферон γ. Примечательно, что в отличие от многих других моделей ПБЦ на животных, сообщаемый иммуногенный ответ был специфичным для печени, и не было обнаружено воспаления в других органах, кроме печени [196].Однако у модели все еще есть недостатки, например, отсутствие развития фиброза.

Альтернативной, но дополняющей концепцией потери самотолерантности при ПБЦ является идея лежащего в основе иммунного дефицита. Эта концепция основана на клинических и экспериментальных данных. ПБЦ проявляет скопление с различными аутоиммунными заболеваниями как у отдельных лиц, так и у членов семьи. Более того, в ПБЦ снижены уровни Treg, подавляющих иммунные реакции против себя [197]. У двух генетически модифицированных линий мышей спонтанное возникновение PBC-подобного лимфоидного холангита вместе с положительной реакцией на анти-PDC-E2 в течение нескольких недель жизни было зарегистрировано, когда либо трансгенная экспрессия доминантно-отрицательного рецептора TGF-β II (dnTGF-β RII) ) или трансгенное разрушение рецептора IL-2 альфа, который высоко экспрессируется на Treg [198, 199].Интересно, что В-клетки оказывали подавляющее действие на воспалительный ответ в модели ПБЦ dnTGF-β RII [200]. Роль дефектов передачи сигналов IL-2 в развитии PBC подтверждается сообщением о PBC-подобном заболевании печени у ребенка с врожденной недостаточностью рецептора IL-2 альфа [201]. Дополнительная модель NOD.c3c4 у мышей была описана для развития аутоиммунного билиарного заболевания и, как было обнаружено, давала положительный результат теста на AMA [202]. Во всех описанных здесь моделях билиарный эпителий инфильтрирован CD4 и CD8 Т-клетками, тогда как гранулемы и эозинофильная инфильтрация наблюдаются только при NOD.c3c4 мыши.

Напротив, недавно было показано, что IL-17 участвует в различных аутоиммунных заболеваниях. В тканях печени ПБЦ плотность лимфоцитарной инфильтрации IL-17 (+) CD4 (Th27) была выше, чем в здоровой печени. Хотя повышенная плотность клеток Th27 не является специфической для PBC, это согласуется с наблюдением за уменьшенным количеством Treg и может иллюстрировать противодействие Tregs и Th27 клеток в PBC [203].

Патогенетическая модель

За последнее десятилетие был достигнут впечатляющий прогресс в раскрытии патогенетических факторов ПБЦ.В пользу генетического фона была выявлена ​​выдающаяся конкордантность монозиготных близнецов, а также различные генетические ассоциации. Описана кластеризация различных аллелей HLA и, среди прочего, аллельных вариаций TNFα, CTLA-4 и анионообменника 2 (AE2), соответственно. Кроме того, есть убедительные доказательства наличия фактора окружающей среды, необходимого для развития PBC. Было показано, что ксенобиотики, способные модулировать белки млекопитающих с образованием неоантигенов, на животных моделях вызывают патологии, напоминающие ПБЦ.Кроме того, различные инфекционные агенты были связаны с ПБЦ у людей, хотя прямые экспериментальные доказательства их роли в патогенезе ограничены. Наконец, нарушение AE2 [204] и генов, участвующих в регуляции иммунного ответа, таких как рецептор TGF-β II или IL-2 или AE2, вызывает гистологические и серологические изменения, имитирующие ПБЦ в различных моделях животных, и может быть способствует восприимчивости к ПБЦ у человека.

Однако общий причинный путь к ПБЦ, если он существует, еще не может быть идентифицирован, и все еще остается спорным, какой из перечисленных факторов наиболее предрасполагает к ПБЦ.Можно предположить, что поиск «причины» ПБЦ может вести в темноту, а выявленные патогенетические факторы могут вносить свой вклад в разной степени у каждого пациента. Почему причина ПБЦ не должна быть изменчивой, как клиническая картина? Последнее сильно варьируется: сегодня мы определяем ПБЦ как наличие холестаза и АМА, но только 90–95% пациентов являются АМА-положительными, а у некоторых АМА-положительных пациентов ПБЦ практически не развивается. Большинство пациентов реагируют на лечение УДХК, но одна треть — нет, и прогрессирование заболевания сильно варьируется, если говорить только о наиболее очевидных вариабельностях.Клиническая картина, которую мы условно называем ПБЦ, вполне может возникнуть из индивидуального сочетания описанных и других патологических факторов.

Джонс [84] предложил модель развития PBC, отличающую «восходящие» от «нисходящих» событий. «Вверх по течению» в этой модели относится к причинам потери BEC, дуктопении и холестаза, которые уникальны для PBC (и, вероятно, уникальны для каждого отдельного пациента) и включают генетические и токсические факторы, инфекционные агенты и иммуноопосредованные события.«Ниже» этих инициирующих механизмов возникают неспецифические патологические события, приводящие к повреждению желчных протоков, повреждению гепатоцитов, воспалению и фиброзу независимо от первичной индивидуальной переменной причины. «Последующие» события, такие как задержка гидрофобных солей желчных кислот, усугубляют основное повреждение, дополнительно способствуя повреждению печени и холангиоклеток [205].

Эта патогенетическая модель объясняет ограниченную эффективность иммунодепрессантов при ПБЦ. Такие агенты, как преднизолон, при лечении ПБЦ с ограниченной эффективностью могут в основном влиять на вышестоящие механизмы.Однако в клинических испытаниях эти агенты в основном оценивались у относительно продвинутых пациентов с симптомами. У этих людей процессы, расположенные ниже по течению, могли стать преобладающими.

Баланс доказательств в отношении PBC остается убедительным в пользу аутоиммунного процесса, при котором аутореактивная атака направлена ​​на эпитопы внутри self-PDC-E2. Следующие факторы, в принципе, могут способствовать этому нарушению самотолерантности и были предложены для ПБЦ:

1. Существуют убедительные доказательства в поддержку молекулярных механизмов перекрестной реактивности между кофактором липоевой кислоты PDC-E2 и ксенобиотиками окружающей среды, вызывающими аутоиммуногенность модифицированного собственного PDC-E2.Данные моделирования на животных свидетельствуют о том, что перекрестно-реактивный B-клеточный ответ, индуцированный на модифицированный ксенобиотиками собственный PDC, может посредством процесса распространения эпитопа, управляемого антиген-специфическими перекрестно-реактивными B-клетками, трансформироваться в нарушение толерантности Т-клеток, ответственных за механизмы эффекторных Т-клеток, как полагают, непосредственно ответственны за потерю BEC. Клиническое значение этого наблюдения снова состоит в том, что иммуномодулирующие подходы к терапии должны играть роль, особенно на самых ранних стадиях ПБЦ.

2. Альтернативно или дополнительно, механизмы молекулярной мимикрии с перекрестной реактивностью между само-PDC и бактериальными или потенциально вирусными структурами могут поддерживать или вызывать нарушение толерантности.

3. Большинство данных о генетических ассоциациях с заболеванием указывают на локусы или гены, участвующие в иммунной функции. Измененная регуляция самотолерантности, возможно, может поддерживать или индуцировать иммунную реакцию против собственного PDC-E2, нормально или аберрантно экспрессируемого BEC.

4. Было высказано предположение, что первичные события холангиоцеллюлярного апоптоза или повреждения клеток могут привести к аберрантной презентации аутоантигенов или создать воспалительную среду, потенциально запускающую иммунную дисрегуляцию.Предлагаемые механизмы включают метаболический стресс, возможно, вызванный дисфункцией транспортеров, участвующих в поддержании клеток, таких как AE2. Этот механизм был предложен [179] на основании открытия, что вариант AE2 является сильным и независимым прогностическим фактором прогрессирования заболевания ПБЦ при терапии УДХК [112]. Кроме того, секреция непосредственно токсичных соединений окружающей среды в желчь или вирусную инфекцию может вызвать холангиоцеллюлярное повреждение.

5. Наконец, функциональные и морфологические изменения BEC, либо как процесс, связанный с указанными факторами, либо как часть гомеостатического механизма, предназначенного для сохранения функции BEC, могут приводить к измененному самопознанию.

Каждый из этих механизмов может происходить одновременно или последовательно и, в различной степени, приводить к нарушению толерантности и иммуноопосредованной патологии печени. Как только инициируется аутоиммунная реакция, возможны различные порочные циклы. Воспалительная реакция, вторичная по отношению к потере толерантности, приведет к дальнейшему холангиоцеллюлярному повреждению и апоптозу, увеличению представления (измененного) собственного PDC и увеличению аутореактивности. После установления потери желчных протоков и холестаза задержка солей желчных кислот и других токсичных соединений увековечивает повреждение БЭК, а затем и всей печени.Поддержание этих порочных кругов может поддерживаться иммунной системой, которая генетически нарушена и недостаточно способна подавлять аутоиммунные реакции.

Выдающимся парадоксом патогенеза ПБЦ остается тканевый тропизм иммунной атаки на небольшие внутрипеченочные желчные протоки, хотя митохондриальные мишени являются повсеместно экспрессируемыми белками. Следовательно, повышенная уязвимость первично пораженных БЭК является предпосылкой патогенеза ПБЦ. Окрашивание БЭК из печени ПБЦ моноклональными антителами против митохондриального аутоантигена PDC-E2 показало специфическую реакцию на апикальной поверхности, которая не была обнаружена в контроле [206, 207].Другие митохондриальные белки, не связанные с ПБЦ, демонстрируют ожидаемый цитоплазматический паттерн [208]. Впоследствии было продемонстрировано, что апикальное окрашивание происходит из-за комплекса между (ауто) антимитохондриальным IgA и PDC-E2, что дает повод для предположений, что IgA может быть игроком в иммуноопосредованном разрушении BECs [209, 210]. Апоптоз БЭК был предложен как причина аберрантной презентации неоантигена, ответственной за активацию или привлечение аутореактивных Т-лимфоцитов или антител. В отличие от других типов клеток [211], для которых распознавание PDC-E2 аутоантителами отменяется во время апоптоза, вероятно, за счет глутатиолирования лизин-липоильной части PDC-E2, антигенность PDC-E2 сохраняется в апоптотических BEC, в которых глутатиолирование не происходит. происходят [211, 212].

Курс апоптотических маркеров у пациентов с ПБЦ достигает пика на средних стадиях заболевания (стадии II – III), а не на более ранних стадиях. Это может исключительно поддерживать роль апоптоза как триггера потери самотолерантности, при этом, вероятно, затрагивается только небольшое количество клеток, а не является основным инициирующим событием при ПБЦ. В предполагаемой петле положительной обратной связи апоптоз, аутореактивный Т-клеточный ответ, задержка холестатических солей желчных кислот и нарушение репликативного гомеостаза могут привести к разрушению БЭК и структур желчных протоков.

Терапия

Лечение УДХК

УДХК применялась в традиционной китайской медицине как средство от болезней печени и других расстройств в виде желчи черного медведя со времен династии Тан (618–907 гг. Н.э.) и была восстановлен в конце 1950-х годов в Японии как желчегонное средство с растворяющими желчные камни и антихолестатическими свойствами. В западной литературе о положительном влиянии УДХК на сывороточные тесты печени у пациентов с заболеваниями печени впервые было сообщено в 1980-х годах [213, 214], и с тех пор УДХК была признана для лечения ПБЦ.На сегодняшний день это единственный одобренный FDA препарат и стандартная терапия ПБЦ. Было показано, что УДХК улучшает сывороточные биохимические маркеры, такие как билирубин, АР, γGT, холестерин и уровни IgM [215–220]. УДХК может замедлять гистологическое прогрессирование цирроза печени [219, 221], улучшать качество жизни, выживаемость без трансплантата и общую выживаемость [11–14, 222]. Это безопасно, и побочных эффектов мало [223]. Однако механизмы действия УДХК при хроническом холестазе остаются загадочными [224]. Около трети пациентов недостаточно контролируются монотерапией УДХК [12, 13], что заставляет искать дополнительные терапевтические подходы (рис.).

Резюме стандартной терапии и многообещающих будущих терапевтических возможностей при ПБЦ в отношении их действия в патофизиологической цепи ПБЦ. УДХК в дозе 13–15 мг на кг массы тела в день, вводимая в виде одной дозы или разделенной на два приема в день, является единственным лекарственным средством, одобренным FDA, и краеугольным камнем терапии ПБЦ. Трансплантация печени ( LTx ) проводится при печеночной недостаточности в терминальной стадии заболевания. Для будесонида доступна самая передовая база данных для будущего терапевтического рассмотрения.Хотя это предположение, текущие предварительные данные предполагают будущую роль агонистов определенных ядерных рецепторов: рецептора, активируемого пролифератором пероксисом альфа ( PPARα ), рецептора фарнезоида x ( FXR ), рецептора витамина D ( VDR ), рецептора прегнана x ( PXR ) и конститутивный рецептор андростана ( CAR )

Патофизиологическое обоснование терапии УДХК

Холестаз приводит к задержке солей желчных кислот и других потенциально токсичных компонентов желчи не только системно, но особенно в гепатоцитах.Это способствует гепатоцеллюлярному повреждению и в хроническом состоянии может вызвать развитие фиброза и цирроза печени.

Как недавно резюмировали Паумгартнер и Пусл [225], общие биохимические и физиологические принципы лечения холестатической болезни печени можно разбить на: «(1) снижение поглощения печеночными клетками солей желчных кислот и других органических анионов; (2) стимуляция метаболизма гидрофобных солей желчных кислот и других токсичных соединений с образованием более гидрофильных и менее токсичных метаболитов; (3) стимуляция ортоградной секреции в желчь и (4) стимуляция ретроградной секреции солей желчных кислот и других потенциально токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками; (5) защита поврежденных холангиоцитов от токсического действия солей желчных кислот; (6) ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем солей желчных кислот; и (7) ингибирование фиброза »[225].

Лечение УДХК направлено на большинство из этих постулируемых принципов, как показывают недавние клинические и экспериментальные данные [224, 226, 227]. Тем не менее, у человека не было продемонстрировано значимого влияния УДХК на (1) поглощение солей желчных кислот и (2) метаболизм солей желчных кислот [228, 229].

Печеночная секреция

Когда пациенты с ПБЦ получают УДХК, уровни билирубина [216] и эндогенных солей желчных кислот [230] в сыворотке крови снижаются. Этот эффект УДХК, по-видимому, опосредуется посттранскрипционными, а не транскрипционными механизмами, поскольку уровни мРНК ключевых транспортеров, таких как насос экспорта конъюгата, ABCC2 / MRP2, и насос экспорта солей желчи, ABCB11 / BSEP, у человека не затрагиваются УДХК.Повышенные уровни печеночного белка BSEP, но не MRP2, наблюдались при лечении УДХК у пациентов с желчными камнями [228] и могут способствовать улучшению выведения солей желчных кислот [231]. В животной модели холестаза УДХК увеличивает плотность Bsep и Mrp2 в канальцевой мембране крысы, стимулируя нацеливание транспортера и встраивание в мембрану [232] с помощью кооперативного механизма, зависимого от протеинкиназы C α / протеинкиназы A [224] , 233–235]. Интегрин-зависимый двойной сигнальный путь с участием митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) Erk 1/2 и p38 ^MAPK , как было показано, опосредует индуцированную УДХК вставку канальцевого BSEP в норме [236, 237], но не холестатическую [238]. гепатоциты.Способствует ли UDCA-индуцированное киназо-опосредованное фосфорилирование носителей увеличению плотности и активности канальцевых транспортеров, необходимо изучить более подробно [224, 235, 239].

Разбавление желчи и промывание желчных протоков были постулированы как важные функции образования холангиоцеллюлярной желчи [225]. При ПБЦ нарушается экспрессия печеночного AE2 и секреция бикарбоната желчи с помощью AE2 [240, 241]. УДХК стимулирует как экспрессию AE2 [242], так и секрецию бикарбоната [241].

Ретроградная секреция солей желчных кислот и других потенциально токсичных холефилов

В качестве адаптивного механизма во время холестаза происходит активация базолатеральных транспортеров конъюгатов, таких как ABCC3 / MRP3, и холефилы, такие как глюкурониды билирубина, которые не секретируются в желчь в достаточной степени, могут покидать печень клетка через базолатеральный путь. В отличие от постулируемого увеличения ретроградной секреции [228], УДХК снижает базолатеральный отток за счет эффективной стимуляции ортоградной секреции потенциально токсичных соединений с желчью.

Защита холангиоцитов

Желчь с высокой концентрацией гидрофобных солей желчных кислот проявляет внеклеточную цитотоксичность in vitro, но не вызывает повреждения холангиоцитов в физиологических условиях. При ПБЦ воспалительное повреждение желчных протоков может усугубляться гидрофобными солями желчных кислот. Обсуждались два механизма, с помощью которых УДХК защищает желчный эпителий от токсического воздействия желчи, то есть относительного снижения гидрофобных солей желчных кислот и обогащения фосфолипидов желчью.При введении в рекомендуемых дозах от 13 до 15 мг / кг / день содержание УДХК может возрасти до 50% от общего количества солей желчных кислот [243] и даже более высокого процента при увеличении дозы УДХК [244, 245]. Как следствие, состав желчи смещается в сторону менее токсичных и менее гидрофобных солей желчных кислот.

Введение УДХК пациентам с камнями в желчном пузыре увеличивает экспрессию MDR3, фосфолипид флиппазы, в печени [228]. Это может объяснить стимуляцию секреции желчных фосфолипидов с помощью УДХК, как описано у пациентов с ПСХ [246].Секретируемые фосфолипиды образуют смешанные мицеллы с солями желчных кислот, тем самым смягчая их токсическое действие на холангиоциты.

Ингибирование апоптоза

Гидрофобные соли желчных кислот индуцируют гепатоцеллюлярный апоптоз [247–249] за счет зависимых от рецепторов смерти [250, 251] и независимых [252, 253] механизмов, эффект, который может иметь значение, когда соли желчных кислот накапливаются в печень при холестатических состояниях. УДХК оказывает антиапоптотическое действие в экспериментальных моделях in vivo [247, 249, 252], а также in vitro в первичных гепатоцитах человека [254].Этот антиапоптотический эффект может способствовать облегчению повреждения печени во время лечения УДХК.

Ингибирование фиброза

Высвобождение хемокинов и цитокинов поврежденными холангиоцитами и инфильтрация воспалительных клеток [255], а также пролиферация звездчатых клеток печени, индуцированная солями желчных кислот, может играть роль в фиброгенезе [256]. Сообщалось, что УДХК задерживает развитие тяжелого фиброза и цирроза при ПБЦ [221]. Это может быть связано с вышеупомянутыми антихолестатическими и антиапоптотическими эффектами, а не с прямым антифибротическим действием УДХК.Производные желчных солей 6-этил CDCA (6-ECDCA) и нор-УДХК ингибируют фиброз у мышей с лигированием желчных протоков. Хотя 6-ECDCA, по-видимому, опосредует этот антифибротический эффект через фарнезоидный X-рецептор (FXR) и малый гетеродимерный партнер (SHP) [257], механизм действия нор-УДХК остается неясным [258].

Иммуномодулирующие свойства

УДХК в прошлом обсуждались неоднозначно [259–262]. Глюкокортикоидный рецептор в гепатоцитах крысы активируется UDCA лиганд-независимым образом, тогда как подавление IFN-γ-индуцированной экспрессии MHC класса II оказалось зависимым от глюкокортикоидного рецептора [263].Остается определить, является ли активация глюкокортикоидного рецептора уникальной для УДХК и, следовательно, терапевтически релевантной, или же она может быть общей для эндогенных солей желчных кислот.

Подробные обзоры молекулярного действия УДХК были опубликованы в недавнем прошлом [205, 224, 264–266].

Лечение УДХК в клинической практике

УДХК в настоящее время считается основой терапии ПБЦ [28, 29]. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования неизменно показали, что УДХК, применяемая сегодня в стандартизированных дозах от 13 до 15 мг / кг / день, улучшает биохимические маркеры сыворотки, включая билирубин [215–218, 220], важный прогностический маркер КПБ [267].Ряд исследований продемонстрировал улучшение гистологических характеристик с помощью УДХК. В объединенном анализе четырех клинических испытаний, включающих в общей сложности 367 пациентов [268] и в независимом исследовании с участием 103 пациентов [221], терапия УДХК была связана с замедленным прогрессированием и заметным снижением скорости прогрессирования от ранней стадии заболевания до поздней гистологической. этапы. Несмотря на эти эффекты на прогрессирование и тяжесть заболевания, оценка влияния лечения УДХК на долгосрочную выживаемость была более сложной.Комбинированный анализ трех рандомизированных контролируемых исследований, включающих в общей сложности 548 пациентов, получавших УДХК в течение до 4 лет, выявил улучшение выживаемости без трансплантации печени у пациентов с умеренным или тяжелым заболеванием [222]. Другой комбинированный анализ пяти исследований, все с последующим наблюдением не менее 4 лет, количественно оценил снижение риска смерти или трансплантации печени у пациентов, получавших УДХК, до 32% [269]. Долгосрочное последующее исследование в когорте из 225 пациентов, частично совпадающее с вышеупомянутыми анализами, показало, что 10-летняя выживаемость без трансплантации печени была значительно выше у пациентов, получавших УДХК, по сравнению с выживаемостью, предсказанной моделью Мэйо [270 ].Недавние долгосрочные исследования, проведенные во Франции, Испании и Нидерландах, показали сопоставимые результаты [11–13, 271]. Выживаемость пациентов на ранних стадиях заболевания, которые биохимически ответили на терапию, была аналогична таковой в контрольной популяции. «Ответ» здесь определяется как снижение АД до <40% от уровней до лечения или нормализация через 1 год (критерии Барселоны) [12] или билирубин в сыворотке <1 мг / дл, АД ≤ 3 × N и АСТ ≤ 2 × N через 1 год лечения УДХК (Парижские критерии) [13, 14].Дополнительное нерандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Греции, подтвердило, что у большинства пациентов с ПБЦ, получавших УДХК (особенно у тех, кто находится на ранней стадии заболевания), 10-летняя выживаемость сопоставима с таковой в общей популяции [272]. Несмотря на эти интригующие открытия, благотворное влияние УДХК на выживаемость неоднократно подвергалось сомнению: крупное рандомизированное шведское исследование не подтвердило влияние УДХК на прогрессирование заболевания и выживаемость в дозе приблизительно 8 мг / кг / день [273].На основании этого и других исследований был сделан вывод, что дозы УДХК ниже 10 мг / кг / день не приносят особой пользы. При наблюдении за пациентами в исследованиях в США [274] и Канаде [217], УДХК не оказала значительного влияния на частоту конечных результатов трансплантации печени или смерти. Кроме того, метаанализ 11 рандомизированных исследований не смог подтвердить значимое влияние УДХК на выживаемость и частоту трансплантации печени [275]. Однако в этот метаанализ были включены шесть исследований с последующим наблюдением только в течение 2 лет, а также два исследования, в которых применялась УДХК в низких дозах 10 мг / кг / день или меньше.Другие метаанализы страдали аналогичными недостатками [276, 277] и, следовательно, могли упустить положительный эффект УДХК. Соответственно, метаанализ, который включал только долгосрочные испытания с последующим наблюдением не менее 2 лет и те, в которых использовалась эффективная доза УДХК более 10 мг / кг / день, подтвердило, что лечение УДХК значительно улучшает качество жизни и трансплантации. -свободная выживаемость и задержка гистологического прогрессирования у пациентов на ранней стадии [278, 279]. Поэтому текущие руководства рекомендуют лечить ПБЦ УДХК в дозах от 13 до 15 мг / кг / день и начинать лечение как можно раньше [28, 29, 280].

Около двух третей пациентов, получающих лечение в соответствии с этими рекомендациями, отвечают адекватно, как это определено критериями Барселоны или Парижа, и могут иметь нормальную продолжительность жизни. Последнее исследование, проведенное в Нидерландах, с участием 375 пациентов со средним сроком наблюдения 9,7 лет, снова подчеркнуло важность раннего лечения, продемонстрировав явное преимущество в выживаемости для пациентов, получавших лечение на ранних стадиях заболевания с нормальным уровнем билирубина и альбумина в сыворотке крови в начале лечения. терапия [14].

Для оставшейся трети пациентов, у которых не удается достичь биохимического ответа в соответствии с критериями Парижа и Барселоны или которые находятся на продвинутой гистологической стадии в начале лечения, терапевтические возможности на сегодняшний день ограничены, и необходимы новые подходы.

Иммунодепрессанты

Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты были оценены для терапевтического использования при ПБЦ. В 3-летнем плацебо-контролируемом исследовании с участием 36 пациентов с ПБЦ преднизолон значительно улучшил сывороточные уровни АД, IgG и AMA и уменьшил ухудшение гистологии печени, тогда как потеря костной массы усугубилась [281].Комбинация УДХК и преднизолона по сравнению с одной УДХК привела к значительному улучшению гистологических характеристик [282]. Пока неясно, способствует ли повышенная экспрессия изоформ AE2 положительному эффекту комбинированного лечения УДХК и кортикостероидами при ПБЦ. Экспериментально были продемонстрированы повышенная экспрессия альтернативных изоформ AE2 и повышенная транспортная способность для бикарбоната в холангиоцитах человека и в клеточной линии гепатоцитов [283]. Экспрессия AE2 и секреция бикарбоната желчи обычно снижены при ПБЦ [241].

Серьезные побочные эффекты длительного лечения глюкокортикоидами могут перевесить потенциальную пользу. В этом отношении многообещающим нововведением было введение будесонида, негалогенированного кортикостероида с обширным метаболизмом первого прохождения. Двухлетнее контролируемое двойное слепое исследование включало 39 пациентов с ранней стадией ПБЦ и сравнивало лечение УДХК плюс будесонид с УДХК плюс плацебо. Комбинированная терапия улучшила биохимические и гистологические характеристики и сообщила лишь о нескольких побочных эффектах, связанных с кортикостероидами [284].Эти многообещающие результаты, однако, не могли быть подтверждены в последующем исследовании клиники Мэйо. Здесь добавление будесонида в течение 1 года у 22 пациентов с субоптимальным ответом на только УДХК оказало лишь незначительное влияние на уровень билирубина в сыворотке и уровни АД. Напротив, оценка риска по Майо увеличилась, и наблюдалось значительное ухудшение остеопороза [285]. Однако это открытое испытание включало пациентов на поздней стадии, что частично может объяснить разочаровывающие результаты. Как показало краткосрочное фармакокинетическое исследование, введение будесонида пациентам с циррозом ПБЦ приводит к высоким уровням будесонида в плазме, связанным с серьезными побочными эффектами, и поэтому его следует избегать [286].Завершенное исследование [287] включало только пациентов со стадиями I – III ( n = 77) в трехлетнее рандомизированное исследование и использовало более низкую дозу будесонида. Эффекты будесонида плюс УДХК сравнивали с действием только УДХК. Значительное улучшение гистологических характеристик наблюдалось в группе комбинированной терапии в дополнение к полезным биохимическим эффектам только УДХК. Необходимы долгосрочные контролируемые исследования, чтобы определить, дает ли комбинация УДХК с будесонидом значительную пользу у пациентов с ранней стадией ПБЦ, не отвечающих на монотерапию УДХК.

Другие иммунодепрессанты, включая азатиоприн, циклоспорин, микофенолятмофетил или метотрексат, и препараты с антифибротическими свойствами, включая пеницилламин, колхицин и силимарин, не показали заметного улучшения естественного течения заболевания или были связаны со значительной токсичностью в течение длительного периода. лечение [1, 288–296].

Новые фармакологические подходы

Новые концепции медикаментозной терапии ПБЦ, отдельно или в комбинации с УДХК, недавно были рассмотрены, в частности, для использования у пациентов с неполным ответом на УДХК.Среди прочего были оценены антиретровирусные, иммуномодулирующие и антиоксидантные подходы.

Бетаретровирус человека является предметом споров как потенциальный патоген при ПБЦ, как указано выше. Таким образом, антиретровирусная стратегия была протестирована при ПБЦ: ламивудин в сочетании с зидовудином (Комбивир) нормализовал АД и уменьшил повреждение желчных протоков в пилотном исследовании продолжительностью 1 год с участием 11 пациентов [150]. Этот результат все еще ожидает подтверждения в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.

Сообщалось, что безафибрат, агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARα), улучшает сывороточные печеночные тесты при ПБЦ [297] и должен пройти более обширную оценку у пациентов с ПБЦ с неполным ответом на УДХК.

Будущие антихолестатические стратегии при ПБЦ нацелены на стимуляцию транскрипции ключевых гепатоцеллюлярных и холангиоклеточных транспортеров с целью улучшения секреторной способности холестатической печени. С нетерпением ждем первых результатов пилотных исследований с использованием агониста FXR 6-ECDCA.

Терапия внепеченочных проявлений

Зуд

УДХК — это общепринятый метод лечения холестатического зуда при ДЦП (внутрипеченочный холестаз беременных). Однако его влияние на зуд при ПБЦ неодинаково [217]. В настоящее время нет убедительных данных о противозудном эффекте УДХК при ПБЦ [298].

И пруритогены периферического действия, и дисфункция центральной нервной системы вовлечены в патогенез холестатического зуда [9]. Согласно этим двум концепциям, большинство терапевтических вмешательств, изучаемых в настоящее время при холестатическом зуде, направлены либо на устранение до сих пор неопределенных зудящих генов, либо на модуляцию центральной нейротрансмиссии.В настоящее время рекомендуемые фармацевтические варианты включают [29]: (1) анионообменные смолы, такие как холестирамин и колестипол, которые связывают анионы и амфипатические молекулы и снижают их всасывание в кишечнике и системное накопление. Несмотря на обширный клинический опыт, предполагающий положительный эффект у 90% пациентов, никакие крупные клинические испытания не оценивали эффективность обменных смол [298]. У пациентов, у которых отсутствует адекватное улучшение, может помочь лечение (2) рифампицином [298–301].Рифампицин является полусинтетическим антибиотиком и как мощный агонист прегнана X-рецептора (PXR) приводит к индукции микросомальных ферментов печени. Таким образом, он может способствовать метаболизму потенциальных зудящих агентов. В качестве варианта третьей линии (3) опиоидные антагонисты (налоксон, налмефен, налтрексон), как было установлено, уменьшают тяжесть зуда у пациентов с ПБЦ [298, 302–304]. (4) Селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин [305, 306], как сообщалось, уменьшает холестатический зуд в небольших клинических испытаниях и совсем недавно был рассмотрен как вариант лечения четвертой линии [29, 280].Другие экспериментальные подходы включают антагонисты 5-гидрокситриптаминовых рецепторов типа 3, каннабиноиды, субгипнотические дозы пропофола, плазмаферез, альбуминовый диализ и назобилиарный дренаж в безнадежных случаях, хотя адекватные испытания отсутствуют [29, 63]. Трансплантацию печени следует рассматривать в серьезных случаях, когда все другие стратегии не помогли, даже если функция печени все еще сохраняется [29].

Усталость

Специфические лечебные методы лечения усталости, связанной с хроническим холестазом, еще не определены.Лечение УДХК, по-видимому, не оказывает положительного воздействия на усталость при ПБЦ или имеет ограниченный эффект [217, 307]. Пероральный прием антиоксидантов показал многообещающие результаты в пилотном исследовании, но не дал положительного эффекта в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании [308]. Независимо от основного заболевания, изменение серотонинергической нейротрансмиссии вовлечено в развитие утомляемости [309]. Антагонист 5-HT3 рецепторов серотонина ондансетрон, однако, не привел к значительному снижению утомляемости по сравнению с плацебо в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [310].Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина флувоксамин и флуоксетин также не оказали положительного воздействия на утомляемость в этой группе пациентов [311, 312].

В серии из 21 пациента с ПБЦ с чрезмерной дневной сонливостью [313] в открытом исследовании исследовали средство центрального действия модафинил [314]. Значительное улучшение было отмечено в баллах по шкале сонливости Эпворта и степени утомляемости по шкале усталости PBC-40, но прием препарата пришлось прекратить из-за побочных эффектов у значительной части пациентов до окончания исследования.

В отличие от кожного зуда, усталость не может значительно уменьшиться после трансплантации печени.

Метаболическая болезнь костей

Потеря минералов костной ткани независимо от этиологии является признанным осложнением холестатических заболеваний печени. При ПБЦ он умеренно увеличивает абсолютный и относительный риск переломов по сравнению с общей популяцией [315, 316]. Лечение основного заболевания печени с помощью УДХК не предотвращает потери костной массы при ПБЦ [317, 318]. Добавки кальция и витамина D обычно рекомендуются при остеопорозе, хотя их роль в предотвращении остеопороза и переломов при хроническом заболевании печени неясна [319, 320].Альтернативные вмешательства для профилактики и лечения остеопороза при заболеваниях печени были протестированы только в нескольких исследованиях. Парентеральный кальцитонин, проверенный в одном контролируемом исследовании в течение 6 месяцев, оказался неэффективным в остановке потери костной массы у пациентов с ПБЦ [321], тогда как заместительная гормональная терапия, как было показано, улучшает плотность костной ткани позвонков при ПБЦ [319, 322, 323]. Однако в крупных клинических испытаниях заместительная гормональная терапия была связана с серьезными побочными эффектами, включая риск рака груди, ишемической болезни сердца и тромбоэмболии, что ограничивало ее использование для предотвращения переломов при остеопорозе [324–326].

Использование бисфосфонатов вызывает споры. В плацебо-контролируемом исследовании циклический этидронат не привел к значительному повышению плотности костной ткани [327]. Кроме того, в проспективном исследовании 4-летнее лечение клодронатом плюс кальций / витамин D не улучшило остеопению у женщин с ПБЦ [328]. Однако в двух контролируемых исследованиях алендронат значительно улучшил минеральную плотность позвоночника и бедренной кости по сравнению с плацебо и обладал большей антирезорбтивной активностью, чем этидронат [329, 330].

Согласно действующим руководствам [29], добавки кальция (1000–1200 мг / день) и витамина D (400–800 МЕ / день), хотя и не основаны на фактических данных, должны рассматриваться всем пациентам с холестатической болезнью печени.Алендронат или другие бисфосфонаты рекомендуются при шкале T <-2,5 (DEXA) или после патологического перелома.

Трансплантация печени

Трансплантация печени является методом выбора у пациентов с поздней стадией ПБЦ. Показания: декомпенсированный цирроз печени с резистентным к лечению асцитом, рецидивирующий спонтанный бактериальный перитонит, энцефалопатия, рецидивирующее кровотечение из варикозно расширенных вен или гепатоцеллюлярная карцинома. У тщательно отобранных пациентов (см. Выше) устойчивый к лечению зуд в отсутствие декомпенсированного цирроза может быть показанием для трансплантации, как и тяжелый остеопороз [28, 331].Сообщается о выживаемости от 80% до 90% через 5 лет. Заболевание рецидивирует до 30% через 10 лет после трансплантации, но затем обычно проявляет легкое течение при иммуносупрессивном лечении [331].

Дренаж желчевыводящих путей — InsideRadiology

Авторы: Д-р Марк Гудвин *
Д-р Джеймс Бернс *

Что такое дренаж желчевыводящих путей?

Дренаж желчевыводящих путей — это введение трубки в желчный проток.Чаще всего это происходит при закупорке желчных протоков.

Рисунок 1: Схема желчных протоков в печени

Желчные протоки обычно позволяют желчи (зелено-коричневой жидкости, которая вырабатывается печенью для переваривания жиров) стекать из печени в тонкий кишечник (см. Рисунок 1).

Когда желчные протоки заблокированы, желчь не может покинуть тело и накапливается. Это нарастание вызывает желтый цвет кожи, называемый желтухой, а также может вызвать зуд и потемнение мочи.

Закупорка желчных протоков может происходить по ряду причин, включая образование камней в желчных протоках, сужение желчных протоков после предыдущей операции и поражение протоков раком.

Дренажная трубка вводится через кожу в один из желчных протоков в печени для выхода желчи. Другое распространенное название этой процедуры — чрескожная чреспеченочная холангиограмма (ЧТХ).

Как подготовиться к дренированию желчевыводящих путей?

Не есть и не пить за 4 часа до процедуры.Это связано с тем, что процедура проводится под седативным действием или под общим наркозом — если ваш желудок полон, его содержимое может случайно попасть в легкие, что может быть опасно. Это может произойти в любое время, когда вы принимаете седативные препараты или анестезию, а не только при дренировании желчевыводящих путей, и является причиной того, что вас просят не есть и не пить.

Если вы страдаете диабетом, вам рекомендуется перед голоданием проконсультироваться с рентгенологом.

Возможно, вам придется прекратить прием лекарств, разжижающих кровь, поскольку они увеличивают риск кровотечения.Примеры включают варфарин (часто продаваемый как кумадин или янтовен), клопидогрель (часто продаваемый как плавикс), асантин, гепарин и эноксапарин натрия (часто продаваемый как клексан). Если вы считаете, что можете принимать какие-либо из этих лекарств, обсудите это с врачом-радиологом перед процедурой.

Возьмите с собой все ваши обычные лекарства (или их полный список).

Также рекомендуется принести с собой все недавние рентгеновские снимки или сканированные изображения, если у вас есть копии дома.

Родственник или друг должны быть готовы отвезти вас домой после процедуры, так как вам не разрешат водить машину после седации или анестезии.Также рекомендуется, чтобы родственник или друг остался с вами на ночь после процедуры, чтобы оказать помощь.

Что происходит во время дренирования желчевыводящих путей?

Эта процедура обычно проводится с помощью седативных препаратов (расслабляющих лекарств) или под общим наркозом. Также перед процедурой обычно вводят внутривенные антибиотики.

Кожа живота промывается антисептиком, а затем через кожу вводится очень тонкая игла для введения местного анестетика.Это может вызвать укол в течение нескольких секунд, прежде чем онемеет область.

На коже делается небольшой разрез, и тонкая игла вводится через кожу в печень, а затем в желчный проток внутри печени. Контрастное вещество (также известное как контрастное вещество «краситель») вводится в желчный проток, что позволяет увидеть его на рентгеновских снимках. Делаются рентгеновские снимки или изображения, чтобы увидеть путь желчных протоков.
[см. Рис. 2: Изображение с начала процедуры дренирования желчевыводящих путей. Через печень в желчный проток введена трубка.Рентгеновский краситель был введен, чтобы очертить желчные протоки. Видна узкая часть нижнего конца желчного протока (в данном случае из-за рака)].

Тонкая проволока пропускается через центр иглы, так что она лежит в желчном протоке. Затем поверх проволоки вставляют тонкую дренажную трубку в желчный проток.
[См. Рис. 3: Изображение в конце процедуры дренирования желчных протоков. Установлена ​​сливная трубка (с загнутым концом). Загнутый кончик лежит в тонкой кишке.Трубка имеет крошечные отверстия по всей длине, через которые желчь выходит через сужение.]

Один конец дренажной трубки останется в желчном протоке, а другой конец находится вне кожи, где он прикреплен к мешку, в который стекает желчь. Поэтому наполнение этого мешка зелено-коричневой желчью является нормальным явлением.

Есть ли побочные эффекты от дренажа желчевыводящих путей?

После процедуры вам может потребоваться оправиться от воздействия любых использованных седативных или анестезирующих препаратов.

Обычно сначала возникает некоторый дискомфорт или боль в месте прохождения трубки через кожу. Обычно это хорошо лечится простыми обезболивающими. Иногда боль бывает сильной и может продолжаться несколько дней, требуя сильного обезболивания.

Дренажный мешок необходимо регулярно опорожнять. Вам сообщат, как это сделать. Если трубку необходимо оставить в течение длительного времени, может возникнуть покраснение / раздражение кожи вокруг точки, в которой сток входит в кожу.

Сколько времени занимает дренаж желчевыводящих путей?

Перед процедурой есть несколько подготовительных шагов, выполнение которых может занять около часа; к ним относятся регистрация частоты сердечных сокращений, температуры и артериального давления, введение канюли (длинной тонкой пластиковой трубки) в вену и внутривенное введение антибиотиков.

Установка слива обычно занимает 60–90 минут. После процедуры вам необходимо будет наблюдать в течение как минимум 4–6 часов, и многие пациенты должны оставаться в больнице на ночь. Если вы собираетесь домой, вам потребуется, чтобы кто-то отвез вас и остался с вами на ночь. Желательно перед процедурой обсудить это с врачом.

Обычно вам нужно будет пройти другие визуализационные тесты, чтобы спланировать, как проводить дренаж желчевыводящих путей, и они могут включать компьютерную томографию (КТ), УЗИ и магнитно-резонансную томографию (МРТ).Их можно проводить в день процедуры или за несколько дней до нее.

Каковы риски дренажа желчевыводящих путей?

Риски этой процедуры различаются у разных людей. Это связано с тем, что некоторые люди будут значительно хуже других до начала лечения, а также потому, что некоторые процедуры по дренированию желчевыводящих путей выполнить сложнее, чем другие. В целом риски включают риск седативного / анестезиологического средства и риски самой процедуры.

Осложнения, связанные с дренажом желчевыводящих путей, включают кровотечение (риск примерно 2 из 100 — печень имеет множество крупных кровеносных сосудов), инфекцию (риск примерно 3 из 100), утечку желчи в брюшную полость или в пространство вокруг легкого (1 из 200). риск).

Осложнения могут потребовать неотложной помощи или даже хирургического вмешательства. Общий риск смерти в результате этого лечения составляет примерно 1-2 из 100.

Однако, если его не лечить, закупорка желчного протока связана со значительно более высоким риском серьезного заболевания и смерти.

Каковы преимущества дренажа желчевыводящих путей?

Если вы страдаете от симптомов закупорки желчных протоков, таких как изменение цвета кожи, зуд, тошнота и усталость, дренаж желчных путей может со временем облегчить некоторые из этих симптомов (часто требуется несколько дней после процедуры, чтобы эти преимущества стали очевидными). очевидный).Если желчь в закупоренных желчных протоках инфицирована, дренаж желчных путей является важной частью лечения. Желчный дренаж часто улучшает функциональные тесты печени у пациентов, которым требуется химиотерапия в рамках лечения рака.

Кто выполняет дренаж желчевыводящих путей?

Дренаж желчевыводящих путей проводит врач-радиолог. Это врач-специалист, обученный выполнять процедуры с использованием методов визуализации, таких как рентген и ультразвук. Радиолог, выполняющий дренаж, отправит письменный отчет врачу, который направит вас на процедуру.

Где делают дренаж желчевыводящих путей?

Дренаж желчевыводящих путей проводится в радиологическом отделении больницы, в специальном помещении, например, в операционной, где установлен рентгеновский аппарат.

Когда я могу ожидать результатов дренирования желчевыводящих путей?

Время, необходимое вашему врачу для получения письменного отчета о проведенном вами тесте или процедуре, будет варьироваться в зависимости от срочности, с которой требуется процедура.

Важно, чтобы вы обсудили результаты с врачом, который вас направил, лично или по телефону, чтобы он объяснил, что они значат для вас.

Полезные сайты по дренажу желчевыводящих путей:

Университет Вирджинии:
www.medicine.virginia.edu/clinical/departments/radiology/divisions/angiography/angio-pted-biler-page

Европейское общество сердечно-сосудистой и интервенционной радиологии:
cirse.org/index.php?pid=1016

Артикул:

1. Burke DR et al. Рекомендации по повышению качества чрескожной чреспеченочной холангиографии и дренажа желчевыводящих путей. J Vasc Interv Radiol. 2003, 14: S243 – S246.

* У автора нет конфликта интересов по данной теме.

Последнее изменение страницы: 18.08.2017.

Печень и сердечно-сосудистые заболевания: что кардиологам необходимо знать о результатах ультразвукового исследования

Учитывая анатомическую близость печени и желчного пузыря к сердцу, кардиологи должны иметь возможность идентифицировать определенные общие состояния, поражающие эти органы, которые могут иметь значительные клинические последствия для ведения пациентов .Здесь мы представляем типичные результаты в отношении эхогенности, размера и краев печени, а также исследования очаговых поражений.

Нормальная печень является минимально гиперэхогенной или изоэхогенной по сравнению с нормальной почечной корой1 (рис. 1А и В). Наиболее частой причиной гиперэхогенности печени (повышенная эхогенность печени по сравнению с почечной корой) в повседневной практике является стеатоз, также известный как «ожирение печени». Он может быть диффузным или очаговым.

Области интактной паренхимы обычно обнаруживаются при диффузном стеатозе.Эти области являются гипоэхогенными, поскольку соответствуют «островкам» нормальной паренхимы печени, контрастирующим с патологической печенью (с повышенной эхогенностью из-за жировой инфильтрации).

Также могут быть обнаружены очаги жировой инфильтрации, т. Е. Участки повышенной эхогенности на фоне нормальной паренхимы печени.1,2

Как интактные участки паренхимы при диффузном стеатозе, так и участки очагового стеатоза при нормальной печени имеют географическое расположение. границы, не связаны с масс-эффектом, изменяются со временем (иногда быстро) и обычно располагаются в субкапсулярных или перивезикальных областях, прилегающих к портальной бифуркации и серповидной связке.Однако их можно найти в любом месте. Иногда эти области могут напоминать узелки / твердые образования2 (рис. 1C-F).

Нормальная эхогенность печени однородна, с мелкими эхогенными сигналами.1 Одной из основных причин неоднородной эхогенности печени является хроническое заболевание / цирроз печени (Рисунок 1 дополнительного материала). Другими распространенными состояниями, ведущими к гетерогенной эхогенности, являются пятнистый стеатоз и диффузная инфильтрация опухолью2.

При застое в печени, вызванном правосторонней сердечной недостаточностью, такой как трехстворчатая регургитация, может наблюдаться диффузное снижение эхогенности печени.

Другие типичные признаки хронического заболевания / цирроза печени включают перераспределение объема с увеличением хвостатой доли, левой доли или и того, и другого по отношению к правой доле, а также неровность поверхности печени. Фонтановое кровообращение. Неравномерность / узловатость контура печени более очевидна при асците, который часто присутствует при декомпенсированном заболевании печени.

Гепатомегалия и расширение нижней полой вены и надпеченочных вен являются типичными симптомами застойных явлений в печени, таких как трикуспидальная регургитация и аномалия Эбштейна.

Ультразвук полезен для различения кистозных и солидных образований, лечение которых обычно существенно различается.

На УЗИ поражение определяется как простая киста, если она анэхогенная, с тонкими гладкими стенками и усиленным звуком в задней части. Кистозное поражение является сложным, если оно не соответствует всем этим характеристикам, например, если оно имеет толстую или неправильную стенку, с узлами на стенах, перегородками, эхогенным содержимым или кальцификациями. Эхинококковые кисты и абсцессы являются типичными примерами сложных кистозных поражений (рис. 2E-H).

Твердый узелок может быть гиперэхогенным, изоэхогенным или гипоэхогенным по отношению к прилегающей паренхиме, он может быть гомогенным или гетерогенным, и кровоток может быть обнаружен при допплеровском исследовании, хотя отрицательный результат не исключает твердого поражения. Если обнаружен твердый узелок, его следует сравнить с любыми предыдущими исследованиями, которые могут быть доступны для оценки того, является ли это узелок новым, стабильным или выросшим, и его следует соотнести с историей болезни пациента (например, историей болезни). опухоли, вирусная инфекция гепатита B или C, алкогольный цирроз печени) для принятия решения о проведении любых дополнительных визуальных исследований.

Доброкачественные узелки, наиболее часто наблюдаемые на практике, включают гемангиому, которая имеет типичный вид гиперэхогенного узелка с четко очерченными границами.

Двумя наиболее распространенными типами злокачественных поражений печени являются метастазы и гепатоцеллюлярная карцинома.

Как правило, существуют различные метастазы, и их ультразвуковой вид сильно варьируется (гиперэхогенный, изоэхогенный или гипоэхогенный по сравнению с прилегающей паренхимой, и они могут быть гомогенными или гетерогенными, с ореолом или без него, и даже могут быть кистозными или иметь кальцификаты3, 4) (Рисунок 2A-D).

В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома обнаруживается в печени с хроническим заболеванием / циррозом печени. Он может представлять собой твердый узелок (или другой вид в случае многоцентровой гепатоцеллюлярной карциномы) и может быть гиперэхогенным, изоэхогенным или гипоэхогенным, иногда с ореолом.3 Таким образом, это будет первая диагностическая возможность при обнаружении твердого узелка в печени. с признаками хронического заболевания / цирроза печени.

Что касается желчного пузыря, то в норме его содержимое анэхогенно.Любое эхогенное содержимое является патологическим и может соответствовать камнеобразованию (гиперэхогенные изображения, обычно с задней акустической затенением), желчному осадку, крови, гною или мусору. Эхогенное содержимое характеризуется его движением с изменением положения пациента (если оно не очень плотно прилегает к стене), что отличает его от очагового утолщения, зависящего от стенки (полипы или образования) (рис. 2 дополнительного материала).

Нормальная стенка желчного пузыря гладкая, толщиной ≤ 3 мм.1 На стенке можно увидеть очаговое утолщение (обычно полипы, единичные или множественные) и диффузное утолщение.

Диффузное утолщение стенок может быть вызвано заболеванием желчного пузыря (в основном, острым холециститом) или экстрахолекистозными причинами. Обычно он определяется как гипоэхогенная область между 2 эхогенными линиями или может иметь бороздчатый или слоистый вид.

Типичные признаки острого холецистита включают вздутие мочевого пузыря, диффузное утолщение стенок, желчнокаменную болезнь или желчный осадок, а также положительный признак Мерфи на УЗИ.Бекалькулезный холецистит встречается гораздо реже и возникает у пациентов с длительным критическим состоянием (например, у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии). Диффузное утолщение стенки желчного пузыря, помимо вызванного воспалением в контексте острого холецистита, может быть вызвано экстрахолекистозными причинами, такими как дисфункция печени (связанная с алкоголизмом, гипоальбуминемией, асцитом и / или гепатитом), застойная сердечная недостаточность, заболевание почек. , панкреатит, симптомы мононуклеоза, СПИД и сепсис5 (рис. 3 дополнительных материалов).

Используя основные концепции, представленные в отношении наиболее распространенных состояний печени и желчного пузыря, кардиологи могут направлять надлежащее ведение пациентов, которым проводится эхокардиограмма.

(PDF) Жировые отложения в печени и щадящие методы лечения: графический обзор

гепатоцитов подвергаются более высокой концентрации инсулина

, чем остальная часть печени у этих пациентов. Поскольку инсулин

способствует этерификации свободных жирных кислот в тригли-

цериды, перитонеальное введение инсулина может привести к накоплению субкапсулярного жира

[14].Эта форма жирового отложения

печени также может быть идиопатической.

Мультифокальное жировое отложение

Мультифокальное жировое отложение печени — еще одна необычная картина

, которая может представлять собой сложную диагностическую проблему. Этот объект

также был описан как многоузловой стеатоз печени

[15]. Множественные жировые очаги случайным образом распределены по всей печени

. Очаги обычно круглые или овальные, а

могут имитировать множественные узелки.Дифференциальный диагноз на

КТ и УЗИ может включать метастазы, лимфому,

саркоидоз, абсцессы, кандидоз, гемангиоматоз и

билиарных гамартом. МРТ обычно требуется для постановки диагноза

(рис. 7). Патогенез мультифокального отложения жира

неизвестен.

Периваскулярное отложение жира и периваскулярное жировое отложение

Периваскулярное отложение очень необычным типом жировой болезни печени.Ореолы жира окружают печеночные вены,

воротных вен или и печеночные, и воротные вены [7].

Также можно увидеть сохранение периваскулярной жировой ткани (рис. 8).

может быть трудно дифференцировать периваскулярное отложение жира или

щадящее периваскулярное от периваскулярного отека, пассивного

застой в печени и синдрома Бадда – Киари на КТ и

УЗИ. МРТ полезна для постановки этого редкого диагноза с помощью

, показывающего потерю интенсивности сигнала на изображениях

в противофазе по сравнению с изображениями в синфазе.Патогенез

периваскулярных отложений и щадящих жировых отложений неизвестен.

Заключение

Жировое отложение в печени — очень частая находка, но

имеет множество нетипичных паттернов распределения, которые могут представлять

диагностических ловушек. Стеатоз может быть диффузным, географическим,

очаговым, субкапсулярным, мультифокальным или периваскулярным. При подозрении на атипичную форму жирового отложения в печени

на УЗИ или КТ

можно использовать МРТ для подтверждения диагноза

из-за его способности расщеплять жир и воду

компонентов сигнала.

Ссылки

1. Прейсс Д., Саттар Н. (2008) Неалкогольная жировая болезнь печени: обзор распространенности, диагностики, патогенеза и лечения

соображения. Clin Sci (Lond) 115 (5): 141–150

2. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Rodella S, Tessari R, Zenari L

и др. (2007) Распространенность неалкогольной жировой болезни печени и ее

ассоциация с сердечно-сосудистыми заболеваниями у

пациентов с диабетом 2 типа.Diabetes Care 30 (5): 1212–1218

3. Саньял А.Дж., Чаласани Н., Каудли К.В., Маккаллоу А., Дил А.М.,

Басс Н.М. и др. (2010) Пиоглитазон, витамин Е или плацебо при

безалкогольном стеатогепатите . N Engl J Med 362 (18): 1675–1685

4. Кэссиди Ф.Х., Йоку Т., Аганович Л., Ханна Р.Ф., Биддер М.,

Миддлтон М.С. и др. (2009) Жировая болезнь печени: МРТ

техники для выявление и количественная оценка стеатоза печени.

Радиография 29 (1): 231–260

5.Boyce CJ, Pickhardt PJ, Kim DH, Taylor AJ, Winter TC, Bruce RJ et

al (2010) Стеатоз печени (жировая болезнь печени) у бессимптомных

взрослых, идентифицированных с помощью неулучшенной КТ с низкой дозой. AJR Am J Roentgenol

194 (3): 623–628

6. Алперн М.Б., Лоусон Т.Л., Фоли В.Д., Перлман С.Дж., Рейф Л.Дж.,

Аревалос Э. и др. (1986) Очаговые образования в печени и жировая инфильтрация

обнаруживается с помощью расширенной динамической КТ. Радиология 158 (1): 45–49

7. Hamer OW, Aguirre DA, Casola G, Lavine JE, Woenckhaus M,

Sirlin CB (2006) Жировая печень: модели изображений и подводные камни.

Рентгенография 26 (6): 1637–1653

8. Kim DY, Park SH, Lee SS, Kim HJ, Kim SJ, Kim MY et al (2010)

Компьютерная томография с контрастным усилением для диагностики

жирная печень: проспективное исследование с биопсией в тот же день, использованной в качестве эталона

. Eur Radiol 20 (2): 359–366

9. Yokoo T, Bydder M, Hamilton G, Middleton MS, Gamst AC,

Wolfson T. и др. (2009) Неалкогольная жировая болезнь печени: диагностика

и определение уровня жира точность мультиэхо-градиента с малым углом поворота —

МРТ с вызванным эхом при 1.5 T. Radiology 251 (1): 67–76

10. Oliva MR, Mortele KJ, Segatto E, Glickman JN, Erturk SM, Ros

PR, Silverman SG (2006) Особенности компьютерной томографии

безалкогольного стеатогепатита с гистопатологическая корреляция. J

Comput Assist Tomogr 30 (1): 37–43

11. Матье Д., Лучани А., Ачаб А., Зегай Б., Буанане М., Кобейтер

H (2001) Les pseudolésions hépatiques. Gastroenterol Clin Biol

25: B158 – B166

12. Basaran C, Karcaaltincaba M, Akata D, Karabulut N, Akinci D,

Ozmen M et al (2005) Жиросодержащие поражения печени: перекрестные —

результаты секционной визуализации с акцентом на МРТ.AJR Am J

Рентгенол 184 (4): 1103–1110

13. Мацуи О., Кадоя М., Такахаши С., Йошикава Дж., Габата Т.,

Такашима Т. и др. (1995) Фокусное сохранение сегмента IV у жирных

человек.

печени, показанные сонографией и КТ: корреляция с аберрантным

желудочного венозного дренажа. AJR Am J Roentgenol 164 (5): 1137–1140

14.