Болевой синдром патофизиология: Страница не найдена — Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова

Содержание

ПРОБЛЕМА ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ В ОНКОЛОГИИ И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ЕЕ ПРЕОДОЛЕНИЯ | Протасова

1. Van den Beuken-van Everdingen M. H. J., van Kuijk S. M. J., Janssen D. J. A., Joosten E. A. J. Treatment of Pain in Cancer: Towards Personalised Medicine. Cancers (Basel). 2018 Dec 10;10 (12). http://doi.org/10.3390/cancers10120502

2. Sochor M., Sláma O. Management of chronic and acute pain in patients with cancer diseases. Klin Onkol. 2015;28 (2):94–98. http://doi.org/10.14735/amko201594

3. Dénommé F., Kroemer M., Montcuquet P., Nallet G., Thiery-Vuillemin A., Bazan F., et al. Prevalence and management of pain in patients with metastatic cancer in Franche-Comté. Bull Cancer. 2016 Oct;103 (10):849–860. http://doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.08.007

4. Палехов А. В., Данильян В. М., Введенская Е. С. Способы повышения эффективности противоболевой терапии в паллиативной онкологии. Паллиативная медицина и реабилитация. 2016;2:50–56.

5. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной помощи в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях. Методические рекомендации. ФГБУ «ФНИМЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России. М., 2015.

6. Кудряшова Л. Н., Хабибуллина З. А. Лечение хронического болевого синдрома при поражениях тройничного нерва опухолями головы и шеи. Паллиативная медицина и реабилитация. 2015; (2):49–54.

7. Абузарова Г. Р., Алексеева Г. С., Кузнецов С. В., Сарманаева Р. Р. Прегабалин как оптимальный препарат выбора в терапии нейропатической боли у онкологических больных. Онкология Журнал им. П. А. Герцена. 2014;2 (3):97–99.

8. Третьякова Н. Ю., Котляров Е. В. Явления остеопороза и болевого синдрома у больных раком молочной железы фертильного возраста. Российский онкологический журнал. 2016;21 (3):122–125.

9. Ткаченко Г. А., Степанова А. М., Мерзлякова А. М. Психологическая коррекция фантомной боли у онкологических больных. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2017; (3):38–42.

10. Рязанкина А. А., Карелов А. Е., Розенгард С. А., Глущенко В. А., Рогачев М. В. Выбор схемы терапии фантомной боли после хирургического лечения. Вопросы онкологии. 2018;64 (1):126–130.

11. Боброва О. П., Шнайдер Н. А., Петрова М. М., Зырянов С. К., Сычев Д. А. Генетический полиморфизм цитокинов как предиктор фенотипической реализации хронического болевого синдрома в онкологии. Сибирский Онкологический Журнал. 2017;16 (5):87–94.

12. Kim M. H., Lee K. Y., Park S., Kim S. I., Park H. S., Yoo Y. C. Effects of systemic lidocaine versus magnesium administration on postoperative functional recovery and chronic pain in patients undergoing breast cancer surgery: A prospective, randomized, double-blind, comparative clinical trial. PLoS ONE. 2017;12 (3): e0173026. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0173026

13. Fuzier R., Puel F., Izard P., Sommet A., Pierre S. Prospective cohort study assessing chronic pain in patients following minor surgery for breast cancer. J Anesth. 2017 Apr 1;31 (2):246–254. http://doi.org/10.1007/s00540–016–2288–9

14. Leysen L., Adriaenssens N., Nijs J., Pas R., Bilterys T., Vermeir S., et al. Chronic Pain in Breast Cancer Survivors: Nociceptive, Neuropathic, or Central Sensitization Pain? Pain Pract. 2019;19 (2):183–195. http://doi.org/10.1111/papr.12732

15. Пчелинцев М. В. Лечение хронической боли у онкологических больных. Паллиативная медицина и реабилитация. 2018; (1):37–49.

16. Онкология: национальное руководство. Под ред. Чиссова В. И., Давыдова М. И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

17. Кукушкин М. Л. Этиопатогенетические принципы лечения хронической боли. Русский медицинский журнал. 2007;15 (10):827–833.

18. Абузарова Г. Р., Лапина С. Е., Сарманаева Р. Р. «Прорывная Боль» новый термин, не новая проблема. Российский журнал боли. 2017;3–4 (54):8–16.

19. Балашова Т. В., Андреева Н. А., Мнацаканян Л. А., Котельникова А. Г., Долгунов А. М. Современные представления о патогенезе боли. Тихоокеанский медицинский журнал. 2012;3 (49):13–16.

20. Крыжановский Г. Н. Важное событие в отечественной медицине. Боль. 2003;1 (1):4.

21. Zouikr I., Karshikoff B. Lifetime Modulation of the Pain System via Neuroimmune and Neuroendocrine Interactions. Front Immunol. 2017;8:276. http://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00276

22. Reyes-Gibby C. C., Shete S., Yennurajalingam S., Frazier M., Bruera E., Kurzrock R., et al. Genetic and nongenetic covariates of pain severity in patients with adenocarcinoma of the pancreas: assessing the influence of cytokine genes. J Pain Symptom Manage. 2009 Dec;38 (6):894–902. http://doi.org/10.1016/j.jpainsymman.2009.04.019

23. Балицкий К. П., Шмалько Ю. П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей Киев: Наукова думка, 1987.

24. Кит О. И., Франциянц Е. М., Котиева И. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А. и др. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017;2 (53):14–20.

25. Кит О. И., Котиева И. М., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А. и др. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли. Патогенез. 2017;15 (4):49–55. http://doi.org/10.25557/GM.2018.4.9749

26. Кит О. И., Котиева И. М., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К.., Бандовкина В. А. и др. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли. Российский журнал боли. 2017;3–4 (54):17–25.

27. Гаркави Л. Х., Квакина Е. Б., Кузьменко Т. С., Шихлярова А. И. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. Екатеринбург: «Филантроп»; 2002.

28. Ponce S., Yuste A., Esquivias A., Leal A., Villoria J. A cross-sectional, comparative, syndromic description of oncological mixed pain in Medical Oncology units in Spain. Support Care Cancer. 2019 Aug;27 (8):2921–2931. http://doi. org/10.1007/s00520–018–4575–5

29. Зайдинер Б. М. Противоболевая фармакотерапия онкологических больных. Ростов-на-Дону; 1991.

30. Астахов В. А., Гладько С. А., Курина Е. А., Рагимова Л. А., Панюков А. И., Попова Ю. О. Циркадные закономерности боли у онкологических пациентов в хосписе. Паллиативная медицина и реабилитация. 2015; (1):32–36.

31. Buffum D., Koetters T., Cho M., Macera L., Paul SM., West C., et al. The effects of pain, gender, and age on sleep/ wake and circadian rhythm parameters in oncology patients at the initiation of radiation therapy. J Pain. 2011 Mar;12 (3):390–400. http://doi.org/10.1016/j.jpain.2010.09.008

32. Mello B. S., Massutti T. M., Longaray V. K., Trevisan D. F., Lucena A. de F. Applicability of the Nursing Outcomes Classification (NOC) to the evaluation of cancer patients with acute or chronic pain in palliative care. Appl Nurs Res. 2016 Feb;29:12– 18. http://doi.org/10.1016/j.apnr.2015.04.001

33. Rai A. S., Khan J. S., Dhaliwal J., Busse J. W., Choi S., Devereaux P. J., et al. Preoperative pregabalin or gabapentin for acute and chronic postoperative pain among patients undergoing breast cancer surgery: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2017 Oct;70 (10):1317–1328. http://doi.org/10.1016/j.bjps.2017.05.054

34. Jiang Y., Li J., Lin H., Huang Q., Wang T., Zhang S., et al. The efficacy of gabapentin in reducing pain intensity and morphine consumption after breast cancer surgery: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018 Sep;97 (38): e11581. http://doi.org/10.1097/MD.0000000000011581

35. Попова Н. Н., Зинькович М. С., Шихлярова А. И., Жукова Г. В., Розенко Л. Я., Протасова Т. П. и др. Влияние ксенона на выраженность болевого синдрома и адаптационный статус нейроонкологических и онкогинекологических больных. VII Международный симпозиум «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии». Медицинский академический журнал. 2019; Спецвыпуск:228–230. http://doi.org/10.17816/MAJ191S1228–230

36. Шихлярова А. И., Марьяновская Г. Я., Барсукова Л. П., Шейко Е. А., Коробейникова Е. П., Протасова Т. П. и др. Некоторые итоги и перспективы экспериментальных и клинических исследований противоопухолевого влияния факторов электромагнитной природы. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Спецвыпуск; 2011. С. 111–114.

37. Магнитные поля в экспериментальной и клинической онкологии. Под ред. Плетнев А. С., Улащик В. С. Минск: Белорусская наука, 2016.

38. Болевой синдром. Под ред. Михайловича В. А., Игнатова Ю. Д. Л.: Медицина, 1990.

39. Зотов П. Б. Клинические аспекты оценки интенсивности хронической боли в паллиативной онкологии. Паллиативная медицина и реабилитация. 2016; (1):32–37.

40. Медведева Л. А., Загорулько О. И., Шевцова Г. Е. Рефлексотерапия хронической боли: клиническая практика с позиции доказательной медицины. Российский журнал боли. 2017;2 (53):74–81.

41. Shikhlyarova A. I., Maryanovskaya G. Y., Barsukova L. P., Zakharyuta F. M., Zhukova G. V., Korobeinikova E. P., et al. Methodological fundamentals of experimental magnetotherapy of tumors. Cardiometry. 2015; (7):42–46. http://doi.org/10.12710/cardiometry.2015.7.4246

42. Салатов Р. Н. Магнитотерапия в лечении воспалительных процессов и злокачественных новообразований: автореф дисс. … докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2001.

43. Актуальные вопросы физиотерапии: избранные лекции. Под ред. Пономаренко Г. Н. СПб., 2010.

44. Дильдин А. С. Чрескожная электростимуляция при онкогенных болях. Тюменский медицинский журнал. 2007;3–4:76–77.

45. Черныш И. М., Королева М. В., Краснова Л. Б., Дубова М. Н., Мейзеров Е. Е. Влияние ДЭНС на гомеостаз при лечении болевых синдромов. Рефлексотерапия. 2007; (1):20–25.

46. Анапалян В. Х., Барсукова Л. П., Марьяновская Г. Я., Шихлярова А. И., Орловская Л. А. Применение полимодальных факторов в практике лечения больных колоректальным раком. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008;19 (5):186.

47. Kit O. I., Shikhlyarova A. I., Zhukova G. V., Maryanovskaya G. Y., Barsukova L. P., Korobeinikova E. P., et al. Activation therapy: theoretical and applied aspects. Cardiometry. 2015; (7):22–29.

48. Ernst E., Lee M. S., Choi T-Y. Acupuncture: does it alleviate pain and are there serious risks? A review of reviews. Pain. 2011 Apr;152 (4):755–764. http://doi.org/10.1016/j.pain.2010.11.004

49. Dimitrova A., Murchison C., Oken B. Acupuncture for the Treatment of Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2017 Jan 23;23 (3):164–179. http://doi.org/10.1089/acm.2016.0155

50. Castelnuovo G., Giusti E. M., Manzoni G. M., Saviola D., Gatti A., Gabrielli S., et al. Psychological Treatments and Psychotherapies in the Neurorehabilitation of Pain: Evidences and Recommendations from the Italian Consensus Conference on Pain in Neurorehabilitation. Front Psychol. 2016;7:115. http://doi.org/10.3389/fpsyg.2016.00115

Болевой синдром при остеоартрозе — важная клиническая проблема | #07/16

Остеоартроз (ОА) — одно из самых распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата, основная причина постоянного болевого синдрома [1] и инвалидизации [2].

Болевой синдром при ОА представляется важной клинической проблемой. Манифестация боли возможна на разных стадиях процесса и не имеет четкой корреляции с рентгенологической картиной: рентгенологические проявления ОА отмечаются примерно у 30% взрослого населения, а болевой синдром развивается у 10–12% [3].

Боль может сохраняться даже после хирургического лечения. Примерно 15% больных, которым проведено эндопротезирование коленного сустава в связи с выраженным ОА, продолжают испытывать боль, несмотря на отсутствие хирургических осложнений и нормальную рентгенологическую картину [4].

В основе успешного управления симптомами ОА лежит понимание патофизиологии и тщательная клиническая оценка болевого синдрома.

Механизмы формирования боли при остеоартрозе

Любой сустав, вне зависимости от его размеров, — это сложный орган, в состав которого входят синовиальная мембрана, синовиальная жидкость, хрящ, кость и мягкие ткани. При этом сустав — это еще и орган с едиными нейротрофическими, метаболическими, иммунными и функциональными составляющими, играющими важную роль как в патогенезе самого ОА, так и болевого синдрома при нем.

Известно, что прогредиентно протекающие дегенеративные процессы при ОА отмечаются во всех суставных структурах и объединяют потерю матрикса гиалинового хряща, ремоделирование подлежащей кости, поражение костного мозга, вовлечение связок, растяжение капсулы сустава, ослабление прилегающих к суставу мышц [5]. По мере прогрессирования ОА существенно меняется биомеханика сустава.

Установлено, что в основе патогенеза ОА лежат изменения молекулярной структуры гиалинового хряща, принципиальное значение для нормального функционирования которого имеет соотношение в ткани коллагена, протео­гликанов, неколлагеновых гликопротеинов и воды. Вследствие различных этиологических факторов возникают нарушения обмена и синтетической активности хондроцитов — высокодифференцированных клеток хрящевой ткани, которые начинают продуцировать «неполноценные» низкомолекулярные белки матрикса. Это, безусловно, отражается на амортизационных свойствах хряща. Нарушения обмена протеогликанов — основного вещества хряща — приводят к их уменьшению и изменениям, снижающим стабильность структуры коллагеновой сети. Хондроцит обладает высокой чувствительностью к содержанию протеогликанов в окружающем матриксе хряща и быстро реагирует на их изменения. Состояние хряща зависит от равновесия анаболических и катаболических процессов. Усиленный катаболизм компонентов хрящевой ткани стимулируется провоспалительными цитокинами (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и др.), металлопротеиназами (коллагеназа, эластаза, стромелизин), циклооксигеназой-2 (ЦОГ-2), продуцируемыми хондроцитами, клетками синовиальной оболочки и субхондральной кости.

При ОА в процесс активно вовлекается периост из-за обнажения костной суставной поверхности [6]. Поверхность костной ткани внутри сустава, лишенная амортизирующих свойств из-за деструкции хряща, испытывает избыточную и неравномерную механическую нагрузку. В субхондральной кости появляются зоны динамической перегрузки, в которых развиваются изменения микроциркуляции. Это способствует возникновению субхондрального остеосклероза, кистовидной перестройки, изменению кривизны суставных поверхностей и образованию остеофитов. Повышение внутримедуллярного давления в субхондральной кости — это еще один источник боли при ОА.

Изменения также затрагивают связки, сухожилия, с развитием лигаментитов, теносиновитов, а также бурситов околосуставных сумок [7]. Прилегающие к суставу мышечные структуры страдают как от реактивного воспаления, развивающегося в суставах, так и от нарушения биомеханики больного сустава. В итоге повышенная механическая нагрузка на мышечный аппарат приводит к гипертонусу мышц, что также способствует нарастанию боли.

Значимая роль в патогенезе ОА отводится синовиту, деструктивно воздействующему на суставные структуры за счет активации фагоцитарных, воспалительных и иммунных реакций, способствующих высвобождению значительного числа медиаторов (цитокинов, простагландинов, матриксных металлопротеиназ, супероксидных радикалов, оксида азота и др.), играющих ключевую роль как в моделировании воспаления, так и восприятии боли [8, 9]. Воспаление синовиальной оболочки вносит существенный вклад в развитие боли, поскольку в ней достаточно широко представлены нервные окончания.

К настоящему времени накоплены данные о роли субстанции Р — нейропептида, способствующего возникновению и поддержанию боли за счет усиления продукции медиаторов воспаления в области суставов [10, 11]. По данным исследований при ОА субстанция Р обнаруживается в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке [12, 13], периосте, подхрящевых участках костей, суставных капсулах, где синтезируется в немиелинизированных чувствительных нейронах [14], то есть в тех суставных структурах, из которых чаще и больше происходит болевых импульсов [15]. В хрящевой ткани сустава субстанция Р не обнаружена.

Еще одним проявлением ОА, усиливающим боль, является синовиальный выпот, способствующий растяжению богатой нервными окончаниями капсулы сустава [16, 17].

Кроме того, в качестве весьма специ­фического для суставов фактора, способствующего развитию болевого синдрома при ОА, рассматривается ангиогенез, при котором помимо роста сосудов отмечается значительный рост новых немиелинизированных чувствительных нервных окончаний [18]. При ОА процесс ангиогенеза наблюдается в синовиальной оболочке, некальцифицированных участках внутрисуставных хрящей и в остеофитах. Интересно, что в периваскулярных немиелинизированных нервных волокнах также обнаруживается субстанция Р и пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), которые в совокупности способствуют медиации устойчивой жгучей боли, как ее описывают больные ОА [19].

Поскольку внутрисуставной гиалиновый хрящ не имеет ноцицепторов, он, несмотря на существенные дегенеративные процессы в нем, не может служить источником болевой импульсации. Очевидно, что боль при ОА полиэтиологична и происходит из всех выполняющих сустав структур, за исключением хряща [10, 11].

Болевой синдром при ОА может быть острым и хроническим: с периодическими обострениями и их уменьшением. Острая боль является следствием раздражения болевых рецепторов, расположенных в коже, связках, сухожилиях, сумках, костях, синовиальной оболочке, мышцах. Механизмы трансформации острой боли в хронический болевой синдром при ОА изучены недостаточно полно. Предполагается, что хронизации боли при ОА может способствовать длительное раздражение периферической ноцицептивной системы с постоянным вовлечением задних рогов спинного мозга [20]. При этом включаются принципиально иные механизмы формирования болевых импульсов. Ключевой вопрос касается связи между периферическим повреждением и воспалением структур суставов и стимуляцией выработки ЦОГ-2 в центральной нервной системе (ЦНС), где могут иметь значение как нервные, так и гуморальные механизмы. В частности, показано, что довольно продолжительная активность небольших сенсорных нейронов, обусловленная периферическим воспалением, сопровождается высвобождением глутамата/аспартата и субстанции Р в спинном мозге с последующей активацией рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартата) в нейронах задних рогов спинного мозга [21]. Доказательством этого является повышенное содержание субстанции Р в спинномозговой жидкости больных ОА [22]. Стимуляция этих рецепторов может вызвать повышение экспрессии ряда ферментов, включая ЦОГ-2, в спинном мозге, что в итоге ведет к усилению болевого синдрома. Гуморальный же механизм воспалительной реакции, связанной с повреждением периферических суставных структур, приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β), которые в свою очередь усиливают экспрессию ЦОГ-2.

Кроме того, при ОА иногда возможен механизм эфферентной симпатической передачи болевых импульсов [23]. Высвобождаемые из поврежденных суставных структур медиаторы повышают чувствительность периферических нервных окончаний с развитием первичной гипералгезии. Когда же афферентные болевые импульсы воздействуют на нейроны спинного мозга длительно, то формируются «отраженные» эфферентные сигналы обратно в область повреждения, что становится причиной вторичной гипералгезии.

Разумеется, на ранних этапах ОА, по мере восстановления поврежденных тканей, боль проходит. Но в дальнейшем боль может хронизоваться. Вероятно, это связано с активацией межнейронного транспорта субстанции Р, чему способствует длительное воздействие адренергических моно­аминов и усиленная продукция ЦОГ-2, которая происходит параллельно со значительным увеличением уровня простагландинов, в основном ПГE2, в спинномозговой жидкости [24]. Сенситизация клеток заднего рога под действием возбужающего нейромедиатора глутамата, нейропептидов (субстанции Р, кальцитонинподобного пептида) формирует некий «замкнутый круг»: болевой импульс поступает в задний рог, а там по механизму эфферентной симпатической передачи возвращается на периферию в область поражения. В итоге хронический болевой синдром начинает поддерживать сам себя [25, 26].

Исходя из представлений о патогенезе ОА и болевого синдрома при нем, становится очевидным, что подавление воспаления и предотвращение деструкции суставных структур, с целью снижения синтеза провоспалительных цитокинов, простагландинов (в особенности ПГE2), ферментов синовиальной оболочки, металлопротеиназ, деградации коллагеновых волокон, протеолитической активности и т. п., является одним из приоритетных направлений в терапии ОА. Несомненно, назначение противовоспалительных препаратов не просто желательно, но и показано больным с ОА, испытывающим боль, особенно в тех случаях, когда развитие болевого синдрома тесно связано с тканевым воспалением, а простой анальгетик не оказывает должного эффекта. Подобный терапевтический подход соответствует ведущим рекомендациям национальных и международных руководств по купированию болевых синдромов у пациентов с ОА, где подчеркивается, что терапевтическим методом в таких случаях является использование парацетамола. При этом важно подчеркнуть, что парацетамол не оказывает действия на периферические ЦОГ, а посему не обладает противовоспалительным эффектом. И, кроме того, чтобы реализовать свою функцию, парацетамол должен достичь достаточного уровня концентрации в ликворе, поскольку оказывает комплексное воздействие на ЦНС, усиливая нисходящие от периферии к ЦНС процессы торможения. А это требует применения достаточной дозировки и обязательного соблюдения временного интервала между приемами (1 г трижды в день), чтобы полностью использовать потенциал препарата [27]. Эти аспекты оправдывают применение таких лекарственных препаратов, как НПВП, с учетом соотношения пользы и риска.

НПВП — препараты выбора при лечении болевого синдрома при ОА

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — наиболее назначаемый класс лекарственных средств, предназначенных для лечения болевых синдромов. Общими фармакологическими свойствами НПВП являются подавление биосинтеза простагландинов (ведущих факторов активации болевых рецепторов) за счет блокады изоферментов циклооксигеназы, в частности ЦОГ-2, и нормализация сниженного болевого порога. При назначении НПВП подавление синтеза простагландинов имеет место как на периферическом, непосредственно в месте повреждения и воспаления, так и на центральном уровнях, свидетельствуя о том, что и периферические и центральные механизмы принимают участие в антиноцицептивном действии этих препаратов. Центральный эффект НПВП связан с угнетением синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС и способствуют усилению болевого сигнала. Таким образом, ЦНС является дополнительным местом проявления антиноцицептивных эффектов НПВП.

В настоящее время спектр применяемых в реальной клинической практике НПВП настолько широк, что, с одной стороны, безусловно, предоставляет большие возможности для индивидуального подбора лекарственного средства, а с другой — не меньшие сложности в плане выбора «того самого» НПВП, позволяющего максимально эффективно управлять симптомами заболевания. Ключевым вопросом при планировании обезболивающей терапии при ОА является прогноз эффективности, что в первую очередь связано с установлением факторов, способных влиять на результат лечения. Поэтому, планируя назначение того или иного НПВП, лечащий врач, несомненно, должен учитывать фармакологические особенности и преимущества препарата, но и вместе с тем понимать, что ответ на НПВП может существенно отличаться от предыдущего опыта применения препарата и зависеть от конкретной клинической ситуации и особенностей самого пациента.

Место нимесулида в терапии боли при остеоартрозе

Одним из наиболее популярных средств среди НПВП является нимесулид. Многочисленные исследования и более чем 30-летний клинический опыт применения показали, что нимесулид (Найз) обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью [28].

В контексте данной статьи хотелось бы прежде остановиться на бесспорных достоинствах нимесулида как препарата выбора для лечения болевых синдромов при ОА, принимая во внимание данные об их механизмах, рассмотренные ранее.

Интересны, прежде всего, ЦОГ-зависимые механизмы действия, обусловливающие эффективность и безопасность нимесулида. Поскольку нимесулид оказывает преимущественное действие на ЦОГ-2, то его эффекты очевидны как на периферии, в суставных структурах, затронутых деструктивным процессом и связанным с ним воспалением, так и в ЦНС [29, 30]. Причем исключительной особенностью нимесулида является способность не только подавлять активность ЦОГ-2, но и блокировать ее образование [31].

Хотя нимесулид и обладает преимущественным эффектом в отношении ЦОГ-2, он оказывает сбалансированное влияние на обе изоформы ЦОГ. В терапевтических концентрациях нимесулид ингибирует 88% активности ЦОГ-2 и 45% активности ЦОГ-1. При этом если воздействие на ЦОГ-1 прекращается через 24 часа после введения, то воздействие на ЦОГ-2 продолжается намного дольше [32], и это различие сохраняется при длительном применении [33, 34].

Неоспоримым преимуществом нимесулида является способность молекулы уменьшать высвобождение ФНО-α, ИЛ-6 и субстанции Р [35–37].

Примечательны ЦОГ-независимые эффекты нимесулида. В частности, в терапевтических концентрациях нимесулид влияет на продукцию токсичных окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации [38], ß-глюкуронидазы [39], что может усилить противовоспалительный и анальгетический эффект и потенциально уменьшать вероятность гастроинтестинальной ульцерогенности.

Наконец, трудно переоценить протективное действие нимесулида на суставной хрящ. Известно, что неселективные в отношении ЦОГ НПВП усугубляют тяжесть ОА при длительном применении. В наибольшей степени отрицательно влияют на хрящ производные индолуксусной кислоты (индометацин), чуть меньше — производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен и др.), что подтверждается данными рентгенографии. При этом доказано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, в частности нимесулид, не оказывают отрицательного влияния на синтез протеогликанов хрящевой тканью, даже при применении высоких доз [40, 41]. Напротив, нимесулид обнаруживает способность снижать в синовиальной жидкости, полученной из воспаленного сустава, уровень коллагеназы, вызывающей деградацию коллагена и протеогликанов [42].

Клиническая эффективность и безопасность нимесулида при ОА

С клинической точки зрения, многоплановость механизмов действия нимесулида, связанных или не связанных с ЦОГ, выражается в эффективности и быстром модулировании сложного воспалительного процесса и сопряженной с ним боли.

Клиническая эффективность нимесулида показана в многочисленных исследованиях. Известно, что препарат превосходит или как минимум столь же эффективен, как и классические НПВП, в отношении купирования значительного числа болевых синдромов, включая ревматоидный артрит, скелетномышечные боли в спине, послеоперационную и зубную боль, дисменорею. Преимущества нимесулида показаны и при лечении ОА. Так, использование нимесулида позволило добиться значимого уменьшения боли и улучшения самочувствия у подавляющего большинства пациентов с ОА, включенных в двойное слепое сравнительное исследование эффективности и безопасности нимесулида и диклофенака при гонартрозе и коксартрозе [43]. Этот результат представляется более значимым еще и потому, что примерно половина больных до назначения нимесулида получали другие НПВП и не отмечали при этом существенного улучшения своего состояния.

Сопоставление эффектов нимесулида и целекоксиба в отношении боли и уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и субстанции Р в синовиальной жидкости у больных с гонартрозом обнаружило, что нимесулид является более эффективным в отношении анальгезии: в 77,3% случаев эффект нимесулида и в 50,0% случаев целекоксиба были оценены как «хороший»/«очень хороший» (р < 0,05). Причем уже после первого приема нимесулида отмечалось статистически значимое снижение концентрации субстанции Р и ИЛ-6, а в ответ на введение целекоксиба — только уровня ИЛ-6 и лишь на 14-й день терапии [44].

По данным метаанализа 19 РКИ (продолжительностью от 2 до 8 недель, 4657 больных с ОА и РА), в котором сравнивались эффективность и безопасность 7 разных НПВП, нимесулид показал лучшую эффективность, чем мелоксикам и диклофенак: значимое улучшение на фоне применения препарата наблюдалось у 79,8% больных (ДИ: 75,7–84,0%). При этом хороший эффект мелоксикама обнаруживался у 68,4% больных (ДИ: 59,2–79,6%), а диклофенака — у 77,1% (ДИ: 69,2–85,0%) соответственно [45].

Нимесулид, несомненно, является весьма эффективным анальгетиком. Между тем крупномасштабных РКИ с прямым сравнением эффективности нимесулида с другими препаратами не проводилось. Более того, подавляющее большинство специалистов придерживаются точки зрения, что в средних и высоких дозах и достаточно продолжительном времени наблюдения все НПВП демонстрируют одинаковую эффективность. Поэтому главным критерием, отличающим один препарат от другого, является частота развития класс-специфических осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, печени, почек, существенно ограничивающих их применение.

Согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям ЖКТ чаще и больше всего страдает от побочных эффектов, обусловленных приемом НПВП. По крайней мере, ежегодное число госпитализаций из-за кровотечения или перфорации ЖКТ в результате приема НПВП составляет порядка 400 случаев на 100 тысяч человек [46].

Как указывалось ранее, в основе повреждения слизистой желудка на фоне приема НПВП лежит ингибирование ЦОГ-1. Однако по степени негативного влияния на слизистую желудка препараты существенно отличаются. Нимесулид, среди прочих НПВП, обладает лучшим профилем ЖКТ-безопасности, что связано с преимущественным блокированием ЦОГ-2 и менее выраженным местным раздражением слизистой оболочки.

Преимущества нимесулида продемонстрированы в крупном, достаточно известном популяционном исследовании, выполненном в Италии в период с 1988 по 2000 гг., целью которого было оценить частоту серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ, связанных с использованием НПВП. В ходе исследования было обнаружено, что из 10 608 зарегистрированных сообщений о побочных действиях лекарственных препаратов, на долю нимесулида приходится 10,4% серьезных гастродуоденальных осложнений, что в 2 раза меньше, чем у пироксикама (18,6%), диклофенака (21,2%) и кетопрофена (21,7%) [47].

Вопрос, касающийся гепатотоксичности нимесулида, представляет особый интерес.

Прежде следует заметить, что в структуре всех нежелательных явлений, возникающих на прием НПВП, гепатотоксичность является самым редким осложнением. Ежегодное число госпитализаций по причине гепатопатии в результате приема НПВП составляет до 30 случаев на 100 тысяч человек (для сравнения: со стороны ЖКТ 400 на 100 000 человек). Популяционная частота гепатотоксических реакций на прием НПВП, зарегистрированных за период с 1997 по 2001 гг. (всего 397 537 больных), составила 29,8 на 100 000 пациентов-лет. Относительный риск гепатопатий у больных, которым были назначены препараты, по сравнению с теми, кто на протяжении 12 месяцев не принимали НПВП, в среднем составил 1,4. При этом частота эпизодов серьезных осложнений со стороны печени, возникающих при приеме нимесулида, была ниже, чем при применении диклофенака, ибупрофена и кеторолака (35,3 против 39,2, 44,6, 66,8 на 100 000 пациентов-лет соответственно) [46].

В 2003 г. после того, как ряд стран приостановили торговый оборот нимесулида в связи с появившимися сообщениями о развитии серьезных гепатотоксических реакций со стороны печени на фоне приема данного препарата, Европейское агентство по надзору за лекарственными средствами (European Medicines Agency, ЕМА, ранее известное как ЕМЕА) инициировало повторную оценку профиля безопасности. По завершении этого процесса ЕМА сделало заключение о том, что гепатотоксичность нимесулида не выше, чем у других НПВП, и сочло возможным продолжать его использование [48].

Если все-таки коснуться вопроса о причинно-следственной связи между приемом нимесулида и возникновением гепатопатии, то до сих пор точный механизм этих реакций остается неизвестным. Предполагается, что во многих случаях возникновение нежелательных явлений со стороны печени связано с приемом других потенциально гепатотоксичных препаратов, или с неблагоприятным фоном со стороны печени, который предшествовал назначению нимесулида, или предрасположенностью к печеночной недостаточности. В настоящее время высказывается гипотеза о роли генетических факторов в развитии гепатопатий, которые компилируют с факторами внешней среды [49]. В любом случае, убедительных данных, доказывающих, что ответственность за возникновение гепатотоксических реакций следует отнести на счет нимесулида или его метаболитов, нет. А посему выводы о большей гепатотоксичности нимесулида, по сравнению с другими НПВП, нельзя считать убедительными.

В настоящее время не менее пристальное внимание привлечено к потенциальному влиянию НПВП на суммарный сердечно-сосудистый риск. Концепция кардиоваскулярного риска, связанного с использованием высокоселективных НПВП, базирующаяся на их ЦОГ-зависимых эффектах, способствующих, в частности, ЦОГ-2 ингибиторам существенно блокировать синтез простациклина, не затрагивая при этом синтез тромбоксана (ЦОГ-1-зависимый процесс), в настоящее время не получила практического подтверждения. Умеренное повышение риска кардиоваскулярных осложнений при приеме НПВП является их класс-специфическим эффектом и не связано с селективностью к ЦОГ-2.

Кардиоваскулярная безопасность нимесулида изучена не столь подробно, как у эторикоксиба или целекоксиба, однако опубликованные к настоящему времени данные все-таки позволяют рассматривать его в качестве препарата выбора у определенной когорты пациентов. Так, довольно крупное популяционное исследование, выполненное на весьма репрезентативной выборке (33 309 больных, которые перенесли инфаркт миокарда, и 138 949 лиц без инфаркта миокарда в анамнезе, соответствующего возраста и пола), показало, что на фоне приема нимесулида риск кардиоваскулярных событий не выше, чем при использовании мелоксикама, набуметона, этодолака, и существенно ниже, чем при приеме эторикоксиба [50].

Заключение

Таким образом, болевой синдром при ОА может манифестировать на различных стадиях процесса и не зависит от выраженности рентгенологических проявлений. Источники болевых импульсов при ОА локализуются практически во всех суставных структурах за исключением хряща. Единого, общепринятого метода лечения, позволяющего быстро и максимально полно устранить боль при ОА, нет. Эффективное управление болью при ОА требует понимания патофизиологии, тщательной клинической оценки симптоматики и наряду с этим знания фармакологии, особенностей эффективности/безопасности лекарственных препаратов, применяемых для купирования болевых синдромов.

Целесообразность применения нимесулида (Найз) в лечении основана на доказанном многофакторном воздействии на боль и воспаление при ОА. Препарат является эффективным средством в лечении широкого круга болевых и воспалительных нарушений, отличается хорошей переносимостью и доказанным профилем безопасности.

Литература

  1. Pereira D., Peleteiro B., Araujo J., Branco J., Santos R. A., Ramos E. The effect of osteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates: a systematic review // Osteoarthritis Cartilage. 2011; 19: 1270–1285.
  2. Bijlsma J. W. Berenbaum F., Lafeber F. P. Osteoarthritis: un update with relevance for clinical practice // Lancet. 2011; 377: 2115–2126.
  3. Smith M. M., Ghosh P. Osteoarthritis: Current status and future directions // APLAR J. Rheum. 1998; V. 2: 27–53.
  4. NIH Consensus Statement on Total Knee Replacement // NIH Consens State Sci Statements. 2003; 20: 1–32.
  5. Felson D. T., McLaughlin S., Goggins J. et al. Bone marrow edema and its relation to progression of knee osteoarthritis // Ann Intern Med. 2003, 139: 330–336.
  6. Felson D. T., Chaisson C. E., Hill C. L. et al. The association of bone marrow lesions with pain in knee osteoarthritis // Ann Intern Med. 2001; 134: 541–549.
  7. Hill C. l., Gale D. R., Chaisson C. E. et al. Periarticular lesions detected on magnetic resonance imaging: prevalence in knees with and without knee symptoms // Arthritis Rheum. 2003; 48: 2836–2844.
  8. Pelletier J. P., Martel-Pelletier J., Abramson S. B. Osteoarthritis, and inflammatory disease: potential implication for the selection of new therapeutic targets // Arthritis Rheum. 2001; 44: 1237–1247.
  9. Scanzello C. R., Goldring S. R. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis // Bone. 2012; 51: 249–257.
  10. Buchanan W. W., Kean W. F. Osteoarthritis: Pathology and pathogenesis // Inflammopharmacology. 2002; 10: 19–48.
  11. Wyke B. The neurology of joints: a review of general principles // Clin Rheum Dis. 198; 57: 233–239.
  12. Pelletier J. P., Caron J. P., Evans C. et al. In vivo suppression of early experimental osteoarthritis by interleukin-1 receptor antagonist using gene therapy // Arthritis Rheum. 1997; 40: 1012–1019.
  13. Menkes C. J., Renaux M., Laoussadi S. et al. Substance P levels in the synovium and synovial fluid from patents with rheumatoid arthritis and osteoarthritis // J Rheumatol. 1993; 20: 714–117.
  14. Wojtys E. M., Beamann D. N., Glover R. A. et al. Innervation of the human knee joint by substance-P fibers // Arthroscopy. 1990; 6: 254–263.
  15. Kellgren J. H., Samuel E. P. The sensitivity and innervation of the articular capsule // J Bone Joint Surg Br. 1950; 32: 84–92.
  16. Hill C. l., Gale D. R., Chaisson C. E. et al. Knee effusions, popliteal cysts, and synovial thickening: association with knee pain in osteoarthritis // J Rheumatol. 2001; 28: 1330–1337.
  17. Torres L., Dunlop D. D., Peterfy C. et al. The relationship between specific tissue lesions and pain severity in persons with knee osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2006; 14: 1033–1040.
  18. Ashraf S., Walsh D. A. Angiogenesis in osteoarthritis // Curr Opin Rheumatol. 2008; 20: 573–580.
  19. Dieppe P. A., Lohmander L. S. Pathogenesis and management of pain in osteoarthritis // Lancet. 2005; 365: 9–73.
  20. Danzig L., Resnick D., Gonsalves M. et al. Blood supply to the normal and abnormal menisci of the human knee // Clin Orthop Relat Res. 1983; 172: 271–276.
  21. Dickenson A., Stanfa L., Chapman V., Yaksh T. Response properties of dorsal horn neurons: pharmacology of the dorsal horn // Anestesia. 1997; 611–624.
  22. Lindh C., Lyrena S. et al. Elevated cerebrospinal substance P-like immunoreactivity in patients with painful osteoarthritis, but not in patients with rhizopatic pain from a herniated lumbar disc // Scand J Rhheumatol. 1997; 26: 468–472.
  23. Konttinen Y. T., Kemppinen P., Segerberg M. et al. Peripheral and spinal neural mechanisms in arthritis, with particular reference to treatment of inflammation and pain // Arthritis Rheum. 1994; 37: 965–982.
  24. Choy E. H., Panayi G. S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 2001; 344: 907–916.
  25. Nicol G. D., Klingberg D. K., Vasko M. R. Prostaglandin E2 increases cflcium conductance and stimulates release of substance P in avian sensory neurons // J Neurosci. 1992; 12: 1917–1927.
  26. Hingtgen C. M., Vasko M. R. Prostacyclin enhances the evoked-release of substance P and calcitonin generelated peptide from rat sensory neurons // Brain Res. 1994; 655: 51–60.
  27. Mattia C., Coluzzi W. What anesthesiologists should know about paracetamol (acetaminophen) // Minerva Anestesiol. 2009; 75: 644–655.
  28. Ward A., Brogden R. N. Nimesulide. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in inflammation and states // Drug. 1988; 36 (6): 732–753.
  29. Barnett J., Chow J., Ives. H synthase 1 and 2 expressed in the baculovirus system. // Biochim Biophys Acta. 1994; 1209: 130–139.
  30. Famaey J.-P. In vitro and vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: an overview // Inflamm Res. 1997; 46: 437–446.
  31. Di Battista J. A., Fahmi H., He Y. et al. Differential regulation of interleukin-1 beta-induced cyclooxygenase-2 gene expression by nimesulide in human synovial fibroblasts // Clin Exp Rheumatol. 2001; 19 (1 suppl. 22): 3–5.
  32. Dallegri F., Ottonello L. Are there any Differences among Non-Steroidal Anti-Inflammatory drugs? Focus on Nimesulid // Clin Drug Invest. 2007; 27 Suppl. 1: 15–22.
  33. Cullen L., Kelly L., Connor S. O., Fitzgerald D. S. Selective cycloo [ygenase-2 inhibition by nimesulide on man // J Pharmacol Exp The. 1998; 287: 578–582.
  34. Tavares I. A., Bishai P. M., Bennet A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclo-oxygenases. Arzneim-Forsch // Drug Res. 1995; 45: 1093–1096.
  35. Ferreira S. H. The role of interleukins and nitric oxide in the mediation of inflammatory pain and its control by peripheral analgesics // Drugs. 1993; 46 (1): 1–9.
  36. Pelletier J. P., Mineau F., Fernandes J. C. et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts // Clin Exp Rheumatol. 1997; 15: 393–398.
  37. Bianchi M., Broggini M., Balzarini p., Franchi S., Sacer P. Effect of nimesulide on pain and on synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib // Int J Clin pract. 2007; 61: 1270–1277.
  38. Ottonello L., Dapino P., Pastorino G. et al. Inhibition of the neutrophil oxidative response induced by the oral administration of nimesulide in normal volunteers // J Clin Lab Immuno. 1992; 37: 91–96.
  39. Capecchi P. L., Ceccatelli L., Beermann U. et al. Inhibition of neutrophil function in vitro by nimesulide. Preliminary evidence of an adenosine-mediated mechanism. Arzneim-Forsch // Drug Res. 1993; 43: 992–996.
  40. Hentrotin Y. E., Labasse A. H., Simonis P. E. et al. Effects of nimesulide and sodium diclofenac on interleukin-6, interleukin-8, proteoglycans and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes in vitro // Lin Exp Rheumatol. 1999; 17: 151–160.
  41. Sharma S., Rastogi S., Gupta V. et al. Comparative efficacy and safety of nimesulide versus piroxicam in octeoarthritis with special reference to chondroprotection // Am J Therap. 1999; 6: 191–197.
  42. Barracchini A., Franceschini N., Amicosante G. et al. Can non-steroidal anti-inflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in vitro study of inhibition of collagenase activity // J Pharm Pharmacol. 1998; 50: 1417–1423.
  43. Omolulu B., Alonge T. O., Ogunlade S. O. et al. Double blind clinical trial comparing the safety and efficacy of nimesulide (100 mg) and diclofenac in osteoarthrosis of the hip and knee joints // West Afr J Med. 2005 Apr-Jun; 24 (2): 128–133.
  44. Bianchi M., Broggini M., Balzarini P. et al. Effects of nimesulide on pain and synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib // Int J Clin Pract. 2007 Aug; 61 (8): 1270–1277.
  45. Shi W., Wang Y., Cheng N. et al. Meta-analysis on the effect and adverse reaction on patient with osteoarthritis and rheumatoid arthritis treated with non-steroids antu-inflammatory drugs // Zhong Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003: 24: 1044–1048.
  46. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., Abracha I., Menniti-lppolito F., Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroid al anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003; 327: 18–22.
  47. Conforti A., Leone R., Moretti U., Mozzo F., Vello G. Ad verse drug reaction related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italia area // Drag Saf. 2001; 24: 1081–1090.
  48. EMEA. CPMP/1724/04. Annex II. Scientific conclusion and ground for amendment of the summaries of product characteristics presented by EMEA; 7 May 2004.
  49. Licata A., Calvaruso V., Cappello M., Craxi A., Almasio P. L. Clinical course and outcomes of drug-induced liver injury: nimesulide as the implicated medication // Dig Liver Dis. 2010; 42: 143–148.
  50. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Veslainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a national case-control study from Finland // Eur Heart. 2006; 27: 1657–1663.

М. И. Шупина*, 1, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева*, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Логинова*, кандидат медицинских наук
Т. В. Кропотина**, кандидат медицинских наук
Ю. В. Арбузова**

* ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск
** БУЗОО ОКБ, Омск

1 Контактная информация: [email protected]

3 Патофизиология боли » СтудИзба

Патофизиология боли

Боль – algos, или ноцицепция, представляет собой неприятное ощущение, реализующееся специальной системой болевой чувствительности и высшими отделами мозга, имеющими отношение к регуляции психоэмоциональной сферы. На практике боль всегда сигнализирует о воздействии таких экзогенных и эндогенных факторов, которые вызывают повреждение тканей, или о последствиях повреждающих воздействий. Болевые импульсы формируют ответную реакцию организма, которая направлена на избегание или устранение возникшей боли. В этом случае физиологическая адаптивная роль боли, защищающая организм от чрезмерного по силе ноцицептивного воздействия, преобразуется в патологическую. В патологии боль теряет физиологическое качество адаптации и приобретает новые свойства – дезадаптации, в чем и состоит ее патогенное значение для организма.

Патологическая боль осуществляется измененной системой болевой чувствительности и приводит к развитию структурно-функциональных сдвигов и повреждений в сердечно-сосудистой системе, внутренних органах, микроциркуляторном русле, вызывает дистрофию тканей, нарушение вегетативных реакций, изменения в деятельности нервной, эндокринной, иммунной и других систем организма. Патологическая боль угнетает психику, доставляет мучительные страдания больному, заслоняя собой порой основную болезнь и приводя к инвалидизации.

Со времен Шеррингтона (1906 г.) известно, что болевые рецепторы – ноцицепторы представляют собой голые осевые цилиндры. Общее их число достигает 2-4 млн., а в среднем на 1 см2 приходится около 100-200 ноцицепторов. Их возбуждение направляется в центральную нервную систему по двум группам нервных волокон – главным образом тонким миелинизированным (1-4 мкм) группы А [так называемым А-δ (А-дельта) со средней скоростью проведения возбуждения 18 м/с] и тонким немиелизированным (1 мкм и менее) группы С (скорость проведения 0,4-1,3 м/с). Есть указания на участие в этом процессе и более толстых (8-12 мкм) миелинизированных волокон со скоростью проведения возбуждения 40-70 м/с – так называемые А-β волокна. Вполне возможно, что именно за счет различий в скорости распространения импульсов возбуждения последовательно воспринимается первоначально острое, но кратковременное болевое ощущение (эпикритическая боль), а затем спустя некоторое время тупая, ноющая боль (протопатическая боль).

Ноцицептивные окончания афферентных волокон группы А-δ (механоноцицепторы, термоноцицепторы, хемоноцицепторы) активируются неадекватными для них сильными механическими и термическими стимулами, в то время как окончания афферентных волокон группы С возбуждаются и химическими агентами (медиаторами воспаления, аллергии, ответа острой фазы и т.п.), и механическими, и термическими стимулами, в связи с чем их принято называть полимодальными ноцицепторами. Химические агенты, активирующие ноцицепторы, чаще всего представлены биологически активными веществами (гистамин, сертонин, кинины, простагландины, цитокины) и их называют алгезирующими агентами, или алгогенами.

Нервные волокна, проводящие болевую чувствительность и являющиеся аксонами псевдоуниполярных нейронов околоспинальных ганглиев, вступают в спинной мозг в составе задних корешков и образуют синаптические контакты со специфическими ноцицептивными нейронами задних его рогов в пределах I-II, а также в V и VII пластинках. Релейные нейроны I-ой пластинки спинного мозга (первая группа нервных клеток), реагирующие исключительно на болевые стимулы, называют специфическими ноцицептивными нейронами, а нервные клетки второй группы, отвечающие на ноцицептивные механические, химические и термические стимулы, называют нейронами «широкого динамического диапазона», или нейронами с множественными рецептивными полями. Они локализованны в V-VII пластинках. Третья группа ноцицептивных нейронов находится в желатинозной субстанции II-ой пластинки дорсального рога и влияет на формирование восходящего ноцицептивного потока, непосредственно действуя на активность клеток первых двух групп (так называемый «воротный контроль боли»).

Перекрещивающиеся и неперекрещивающиеся аксоны этих нейронов формируют спиноталамический тракт, занимающий переднебоковые отделы белого вещества спинного мозга. В спиноталамическом тракте выделяют неоспинальную (расположенную латерально) и палеоспинальную (расположенную медиально) порции. Неоспинальная часть спиноталамического тракта заканчивается в вентро-базальных ядрах, а палеоспинальная – на интраламинарных ядрах зрительного бугра. Предварительно палеоспиналиная система спиноталамического тракта контактирует с нейронами ретикулярной формации ствола мозга. В ядрах таламуса находится третий нейрон, аксон которого достигает соматосенсорной зоны коры больших полушарий (SI и SII). Аксоны интраламинарных ядер таламуса палеоспинальгой части спиноталамического тракта проецируются на лимбическую и лобную кору.

Поэтому патологическая боль (известно более 250 оттенков боли) возникает при повреждении или раздражении как периферических нервных структур (ноцицепторов, ноцицептивных волокон периферических нервов – корешков, канатиков, спинномозговых ганглиев), так и центральных (желатинозная субстанция, восходящие спиноталамические проводящие пути, синапсы на разных уровнях спинного мозга, медиальная петля ствола, включая таламус, внутренняя капсула, кора больших полушарий). Патологическая боль возникает вследствие формирования в ноцицептивной системе патологической алгической системы.

Периферические источники патологической боли. Ими могут быть тканевые рецепторы при их усиленном и длительном раздражении (например, вследствие воспаления), действии продуктов распада тканей (опухолевый рост), хронически повреждаемые и регенерирующие чувствительные нервы (сдавление рубцом, костной мозолью и т.п.), демиелинизированные регенерирующие волокна поврежденных нервов и т.д.

Поврежденные и регенерируемые нервы весьма чувствительны к действию гуморальных факторов (К+, адреналин, серотонин и многие другие вещества), в то время как в нормальных условиях такой повышенной чувствительностью они не обладают. Таким образом, они становятся источником непрерывной стимуляции ноцицепторов, как, например, это имеет место при формировании невромы – образования из хаотически разросшихся и переплетенных между собой афферентных волокон, которая возникает при неупорядоченной их регенерации. Именно элементы невромы проявляют крайне высокую чувствительность к механическим, физическим, химическим и биологическим факторам воздействия, вызывая каузалгию – приступообразную боль, провоцируемую самыми различными воздействиями, включая эмоциональные. Здесь же отметим, что боли, возникающие в связи с повреждением нервов, называют нейропатическими.

Центральные источники патологической боли. Длительная и достаточно интенсивная ноцицептивная стимуляция может стать причиной формирования генератора патологически усиленного возбуждения (ГПУВ), который может сформироваться в на любом уровне ЦНС в пределах ноцицептивной системы. ГПУВ морфологически и функционально представляет собой агрегат гиперактивных нейронов, воспроизводящий интенсивный неконтролируемый поток импульсов или выходной сигнал. Образование и последующее функционирование ГПУВ является типовым патологическим процессом в ЦНС, который реализуется на уровне межнейрональных взаимоотношений.

Побудительными механизмами формирования ГПУВ могут быть:

1. Устойчивая, выраженная и длительная деполяризация мембраны нейрона;

2. Нарушения тормозных механизмов в нейронных сетях;

3. Частичная деафферентация нейронов;

4. Трофические расстройства нейронов;

5. Повреждения нейронов и изменения в окружающей их среде.

В естественных условиях возникновение ГПУВ происходит под влиянием (1) длительной и усиленной синаптической стимуляции нейронов, (2) хронической гипоксии, (3) ишемии, (4) нарушении микроциркуляции, (5) хронической травматизации нервных структур, (6) действии нейротоксических ядов, (7) нарушении распространения импульсов по афферентным нервам.

В эксперименте ГПУВ можно воспроизвести путем воздействия на те или иные отделы ЦНС различных конвульсантов или иных возбуждающих веществ (аппликация на мозг пенициллина, глутамата, столбнячного токсина, ионов калия и т.п.).

Обязательным условием образования и деятельности ГПУВ является недостаточность тормозных механизмов в популяции заинтересованных нейронов. Важное значение приобретает повышение возбудимости нейрона и активирующие синаптические и несинаптические межнейрональные связи. По мере нарастания нарушения популяция нейронов превращается из передаточного реле, которую она выполняла в норме, в генератор, формирующий интенсивный и длительный поток импульсов. Однажды возникнув, возбуждение в генераторе может поддерживаться в течение неопределенно длительного времени, уже не нуждаясь в дополнительной стимуляции из других источников. Дополнительная стимуляция может играть пусковую роль или активировать ГПУВ либо способствовать его активности. Примером самоподдерживающейся и саморазвивающейся активности может служить ГПУВ в тригеминальных ядрах (невралгия тройничного нерва), в задних рогах спинного мозга – болевой синдром спинального происхождения, в таламической области – таламические боли. Условия и механизмы образования ГПУВ в ноцицептивной системе принципиально те же, что и в других отделах ЦНС.

Причинами возникновения ГПУВ в задних рогах спинного мозга и ядрах тройничного нерва может быть усиленная и длительная стимуляция с периферии, например, из поврежденных нервов. В этих условиях боль первоначально периферического происхождения приобретает свойства центрального генератора, и может иметь характер центрального болевого синдрома. Обязательным условием возникновения и функционирования болевого ГПУВ в любом звене ноцицептивной системы является недостаточное торможение нейронов этой системы.

Причинами возникновения ГПУВ в ноцицептивной системе может быть частичная деафферентация нейронов, например, после перерыва или повреждения седалищного нерва или задних корешков. В этих условиях электрофизиологически регистрируется эпилептиформная активность первоначально в деафферентированном заднем роге (признак формирования ГПУВ), а затем в ядрах таламуса и сенсомоторной коре. Возникающий в этих условиях деафферентационный болевой синдром имеет характер фантомного болевого синдрома – боль в отсутствующей в результате ампутации конечности или другого органа. У таких людей боль проецируется на определенные зоны несуществующей или лишенной чувствительности конечности. ГПУВ и, соответственно, болевой синдром могут возникать в задних рогах спинного мозга и таламических ядрах при локальном воздействии на них определенных фармакологических препаратов – конвульсантов и биологически активных веществ (например, столбнячного токсина, ионов калия и т.п.). На фоне деятельности ГПУВ аппликация тормозных медиаторов – глицина, ГАМК и т.п. на область ЦНС, где он функционирует, купирует болевой синдром на время действия медиатора. Аналогичный эффект наблюдается при использовании блокаторов кальциевых каналов – верапамила, нифедипина, ионов магния, а также антиконвульсантов, например, карбамазепама.

Под влиянием функционирующего ГПУВ изменяется функциональное состояние других звеньев системы болевой чувствительности, повышается возбудимость их нейронов и появляется тенденция к возникновению популяции нервных клеток с длительной усиленной патологической активностью. С течением времени могут формироваться вторичные ГПУВ в разных звеньях ноцицептивной системы. Пожалуй, наиболее существенным для организма является вовлечение в патологический процесс высших отделов этой системы – таламуса, соматосенсорной и фронтоорбитальной коры, которые осуществляют перцепцию боли и определяют ее характер. В патологию алгической системы вовлекаются также структуры эмоциональной сферы и вегетативной нервной системы.

Антиноцицептивная система. Система болевой чувствительности – ноцицепция включает в себя свой функциональный антипод – антиноцицептивную систему, которая выступает как регулятор деятельности ноцицепции. Структурно антиноцицептивная, как и ноцицептивная система, представлена теми же нервными образованиями спинного и головного мозга, где осуществляются релейные функции ноцицепции. Реализация деятельности антиноцицептивной системы осуществляется через специализированные нейрофизиологические и нейрохимические механизмы.

Антиноцицептивная система обеспечивает предупреждение и ликвидацию возникшей патологической боли – патологической алгической системы. Она включается при чрезмерных болевых сигналах, ослабляя поток ноцицептивных импульсов из ее источников, и тем самым снижает интенсивность болевого ощущения. Таким образом, боль остается под контролем и не приобретает своего патологического значения. Становится понятным, что, если деятельность антиноцицептивной системы грубо нарушена, то даже минимальные по интенсивности болевые стимулы вызывают чрезмерную боль. Подобное наблюдается при некоторых формах врожденной и приобретенной недостаточности антиноцицептивной системы. Кроме того, возможно рассогласование в интенсивности и качестве формирования эпикритической и протопатической болевой чувствительности.

При недостаточности антиноцицептивной системы, которая сопровождается формированием чрезмерной по интенсивности боли, необходима дополнительная стимуляции антиноцицепции. Активация антиноцицептивной системы может осуществляться прямой электростимуляцией определенных структур мозга, например, ядер шва через хронически вживляемые электроды, где имеется нейрональный субстрат антиноцицепции. Это послужило основанием считать данную и другие структуры мозга основными центрами модуляции боли. Важнейшим центром модуляции боли является область среднего мозга, расположенная в области сильвиевого водопровода. Активация околоводопроводного серого вещества вызывает длительную и глубокую аналгезию. Тормозящее действие этих структур осуществляется через нисходящие проводящие пути из большого ядра шва и синего пятна, где имеются серотонинергические и норадренергичские нейроны, которые посылают свои аксоны к ноцицептивным структурам спинного мозга, осуществляющих пресинаптическое и постсинаптическое их торможение.

Стимулирующим эффектом на антиноцицептивную систему обладают опиоидные аналгетики, хотя они могут действовать и на ноцицептивные структуры. Существенно активируют функции антиноцицептивной системы и некоторые физиотерапевтические процедуры, особенно акупунктура (иглоукалывание).

Возможна и противоположная ситуация, когда активность антиноцицептивной системы остается чрезвычайно высокой, и тогда может наступить угроза резкого снижения и даже подавления болевой чувствительности. Такая патология возникает при формировании ГПУВ в структурах самой антиноцицептивной системы. В качестве подобного рода примеров можно указать на выпадение болевой чувствительности при истерии, психозах, стрессе.

Нейрохимические механизмы боли. Нейрофизиологические механизмы деятельности системы болевой чувствительности реализуются нейрохимическими процессами на различных уровнях ноцицептивной и антиноцицептивной систем.

Периферические ноцицепторы активируются многими эндогенными биологически активными веществами: гистамином, брадикинином, простагландинами и другими. Однако особое значение в проведении возбуждения в первичных ноцицептивных нейронах имеет субстанция Р, которую рассматривают в системе ноцицепции как медиатор боли. При усиленной ноцицептивной стимуляции, особенно из периферических источников в заднем роге спинного мозга, можно обнаружить множество медиаторов, в том числе и медиаторов боли, среди которых фигурируют возбуждающие аминокислоты (глицин, аспарагиновая, глутаминовая и другие кислоты). Некоторые из них не относяться к болевым медиаторам, однако они деполяризуют мембрану нейронов, создавая предпосылки для формирования ГПУВ (например, глутамат).

Деафферентация и/или денервация седалищного нерва ведет к снижению содержания субстанции Р в нейронах задних рогов спинного мозга. Зато резко увеличивается содержание другого медиатора боли – ВИП (вазоинтестинального ингибирующего полипептида), который в этих условиях как бы замещает эффекты субстанции Р.

Нейрохимиические механизмы деятельности антиноцицептивной системы реализуются эндогенными нейропептидами и классическими нейромедиаторами. Аналгезия вызывается, как правило, сочетанием или последовательным действием нескольких передатчиков. Наиболее эффективными эндогенными аналгетиками являются опиоидные нейропептиды – энкефалины, бета-эндорфины, динорфины, которые действуют через специфические рецепторы на те же клетки, что и морфин. С одной стороны, их действие угнетает активность передаточных ноцицептивных нейронов и изменяет активность нейронов центральных звеньев восприятия боли, с другой, повышает возбудимость антино-цицептивных нейронов. Опиатные рецепторы синтезируются внутри тел ноцицептивных центральных и периферических нейронов и далее через аксоплазматический транспорт экспрессируются на поверхность мембран, включая мембраны периферических ноцицепторов.

Эндогенные опиоидные пептиды обнаружены в различных структурах ЦНС, участвующих в передаче или в модуляции ноцицептивной информации – в желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга, в продолговатом мозге, в сером веществе околоводопроводных структур среднего мозга, гипоталамусе, а также в нейроэндокринных железах – гипофизе и недпочечниках. На периферии наиболее вероятным источником эндогенных лигандов для опиатных рецепторов могут быть клетки иммунной системы – макрофаги, моноциты, Т- и В-лимфоциты, которые синтезируют под влиянием интерлейкина-1 (и, возможно, при участии других цитокинов) все три известных эндогенных нейропептида – эндорфин, энкефалин и динорфин.

Реализация эффектов в антиноцицептивной системе происходит не только под действием субстанции Р, но и при участии других нейромедиаторов – серотонина, норадреналина, дофамина, ГАМК. Серотонин является медиатором антиноцицептивной системы на уровне спинного мозга. Норадреналин, помимо участия в механизмах антиноцицепции на спинальном уровне, оказывает тормозное влияние на формирование болевых ощущений в стволе мозга, а именно, в ядрах тройничного нерва. Следует отметить роль норадреналина как медиатора антиноцицепции в возбуждении альфа-адренорецепторов, а также его участие в серотонинергической системе. ГАМК принимает участие в подавлении активности ноцицептивных нейронов к боли на снинальном уровне. Нарушение ГАМК-ергических тормозных процессов вызывает образование в спинальных нейронах ГПУВ и тяжелого болевого синдрома спинального происхождения. Вместе с тем, ГАМК может тормозить активность нейронов антиноцицептивной системы продолговатого и среднего мозга, и, таким образом, ослаблять механизмы обезболивания. Эндогенные энкефалины могут предотвращать ГАМК-ергическое торможение и тем самым усиливать нисходящие антиноцицептивные влияния.

Терапия » Ведение пациентов с болью в спине для терапевтов и врачей общей практики (Клинические рекомендации)

Ведение пациентов с болью в спине для терапевтов и врачей общей практики (Клинические рекомендации)

А.Л. Вёрткин, А.Е. Каратеев, М.Л. Кукушкин, В.А. Парфёнов, Н.Н. Яхно, Г.Ю. Кнорринг, А.И. Мартынов

Литература

  • Подчуфарова Е.В. Боль в спине, в книге: Боль (практическое руководство для врачей) / Под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М.: Издательство РАМН, 2011. 512с.; с. 230–297.
  • Давыдов О.С. Распространенность болевых синдромов и их влияние на качество жизни в мире и в России по данным исследования глобального бремени болезней за период с 1990 по 2013 годы. Российский журнал боли. № 3–4. 2015. Стр. 5–12.
  • Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М., Кнорринг Г.Ю. Коморбидность и боль в нижней части спины: актуальные вопросы. Справочник поликлинического врача. 2016; 5: 30-35.
  • Кукушкин М.Л., Табеева Г.Р., Подчуфарова Е.В. Болевой синдром: патофизиология, клиника, лечение. Клинические рекомендации. Под ред. Н.Н. Яхно. 2-е изд. Москва: ИМА-пресс; 2014. 72 с.
  • Неспецифическая боль в нижней части спины. Методические рекомендации Департамента здравоохранения Москвы. М.: 2014, 32 с.
  • Парфёнов В.А., Исайкин А.И. Боль в нижней части спины: мифы и реальность. М.: ИМА-Пресс, 2016. 104 с.
  • European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care Eur Spine J (2006) 15 (Suppl. 2): S169-S191
  • Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet.2015;386:743-800
  • Itz C.J., Willems P.C., Zeilstra D.J., Huygen F.J. Dutch Multidisciplinary Guideline for Invasive Treatment of Pain Syndromes of the Lumbosacral pine. Pain Pract. 2016;15:90-110.
  • Kuijpers T., van Middelkoop M., Rubinstein S.M. et al. A systematic review on the effectiveness of pharmacological interventions for chronic non-specific low-back pain. Eur Spine J. 2011;20:40-50
  • Manchikanti L., Abdi S., Atluri S. et al. An update of comprehensive evidence-based guidelines for interventional techniques in chronic spinal pain. Part II: guidance and recommendations. Pain Physician. 2013;16(2 Suppl):S49-S283.
  • Noninvasive Treatments for Acute, Subacute, and Chronic Low Back Pain: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017;166:514-530
  • Rubinstein S.M., van Middelkoop M., Assendelft W.J. et al. Spinal manipulative therapy for chronic low-back pain: an update of a Cochrane review. Spine (Phila Pa 1976). 2011;13:E825-E846.
  • Savigny P., Kuntze S., Watson P. et al. Low Back Pain: early management of persistent non-specific low back pain. London: National Collaborating Centre for Primary Care and Royal College of General Practitioners; 2009. 235 p.

    • Об авторах / Для корреспонденции

    Аркадий Львович Вёрткин, д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ)

    им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

    Андрей Евгеньевич Каратеев, д.м.н., профессор, зав. лабораторией гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях Научно-исследовательского института ревматологии (ФГБНУ НИИР) им. В.А. Насоновой, Москва

    Михаил Львович Кукушкин, д.м.н., профессор, зав. лабораторией патофизиологии боли Научно-исследовательского института общей патологии и патофизиологии РАН, Москва

    Владимир Анатольевич Парфёнов, д.м.н., профессор, зав. кафедрой нервных болезней и нейрохирурги Первого московского Государственного медицинского Университета (ПМГМУ) им. И.М. Сеченова, Москва

    Николай Николаевич Яхно, д.м.н., профессор, академик РАН, профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого московского государственного медицинского университета (ПМГМУ) им. И.М. Сеченова, Москва

    Герман Юрьевич Кнорринг, к.м.н., доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ) им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

    Анатолий Иванович Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАН, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ) им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

    Программа непрерывного медицинского образования «Болевой синдром у детей и подростков» (1705-ШЛА)


    Целевая аудитория: Основная специальность — Онкология


     Форма обучения: очно- заочная, без отрыва от производства с использованием дистанционных технологий.


    Цель повышении квалификации специалистов— Совершенствовать профессиональные компетенции педиатра в сложных вопросах принятия клинического решения при болевом синдроме у детей. Освоить алгоритмы оценки и подходы к лечению боли. 


    Основные модули учебной программы:


    •          Актуальность болевого синдрома у детей и подростков;


    •          Физиология и патофизиология боли у детей и подростков;


    •          Классификация боли у детей и подростков;


    •          Методы оценки боли у детей разных возрастов;


    •          Шкалы оценки боли;


    •          Фармакотерапия боли у детей и подростков;


    •          Общие принципы медикаментозного лечения боли у детей и подростков;


    •          Лестница обезболивания ВОЗ;


    •          Методы обезболивания;


    •          Мифы о боли у детей всех возрастов;


    •          Рекомендации по организации обеспечения наркотическими и психотропными лекарственными препаратами пациентов при выписывании из стационара;


    •          Клинические рекомендации по фармакотерапии персистирующей боли у детей и подростков;


    •          Комбинированный подход к лечению боли у детей подростков.


    Новизна учебной программы: Рассматриваются теоретические вопросы актуальности болевого синдрома у детей, физиология и патофизиология боли, комбинированный подход к лечению. Дается четкий алгоритм оценки и алгоритм медикаментозного ведения боли у детей, лечение болевого синдрома у детей и подростков в целом. Системный подход в формировании навыков на основе веб технологий позволит закрепить теорию на практике и получить индивидуальные консультации экспертов. Удобный, гибкий график обучения без отрыва от производства, позволит сэкономить командировочные расходы, поскольку все это время врач работает и полностью выполняет свой функционал.


    Формы учебных активностей: видеолекция, презентация, дистанционная интерактивная сессия, практическое задание, индивидуальная консультация, тест-контроль.


    Слушатели программы обеспечиваются учебно-методическими материалами и актуальными нормативно-правовыми документами.


    Результат обучения: слушателям выдаётся Удостоверение о повышении квалификации установленного образца по программе «Болевой синдром у детей и подростков» и получении 36 ЗЕТ НМО на edu.rosminzdrav.ru при условии освоения Учебного плана в полном объёме и успешном прохождении итоговой аттестации (рекомендуем заранее регистрироваться на портале edu.rosminzdrav.ru и добавлять данную программу в свой пятилетний план для возможности учета результатов обучения в индивидуальном плане).

    Оценка интенсивности болевого синдрома у женщин после кесарева сечения 

    HEALTH OF WOMAN. 2016.3(109):76–79; doi 10.15574/HW.2016.109.76 
     

    Оценка интенсивности болевого синдрома у женщин после кесарева сечения 
     

    Кульчицкий Д. В.

    Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев 
     

    Цель исследования: проведение оценки интенсивности послеоперационного болевого синдрома у женщин после кесарева сечения.


    Материалы и методы. Пациентки были разделены на две группы в зависимости от методики проведения операции. Основную (І) группу составили 37 женщин, которым кесарево сечение выполняли по стандартной методике с применением аргоноплазменной коагуляции тканей. Контрольную (ІІ) группу составили 33 беременные, которым кесарево сечение выполняли по стандартной методике. Для оценки степени выраженности послеоперационного болевого синдрома использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в покое и при кашле через 6, 12, 24, 48 ч после операции.


    Результаты. На послеоперационных этапах, соответствующих 12, 24 и 48 ч после кесарева сечения, интенсивность боли в покое в I группе была ниже, чем во II группе. Кроме того, полученные данные в термины послеоперационного периода – 12, 24 и 48 ч в основной группе были статистически достоверно ниже, чем в контрольной (р<0,01). Временной промежуток, за который произошло снижение интенсивности болевого синдрома при кашле до значений меньше 30 мм, составил 12 ч в основной группе. В контрольной группе степень интенсивности боли при кашле в течение всего периода наблюдения сохранялся на уровне выше 30 мм по ВАШ, что требовало использования дополнительных обезболивающих препаратов у 4 родильниц этой группы (кеторолак 30 мг внутримышечно).


    Заключение. Применение аргоноплазменной коагуляции тканей при кесаревом сечении достоверно уменьшает интенсивность болевого синдрома в послеоперационный период.


    Ключевые слова: кесарево сечение, аргоноплазменная коагуляция, послеоперационный болевой синдром, визуальная аналоговая шкала.


    Литература: 
    1. Абрамченко ВВ, Болотских ВМ. 2007. Лечебная физкультура в акушерстве и гинекологии. СПб, «Элби–СПб»:192.

    2. Абрамченко ВВ, Ланцев ЕА. 1991. Кесарево сечение. СПб, М, Медицина:150.

    3. Бараш ПДж, Куллен БФ. 2006. Клиническая анестезиология. М, Мед. литература:571.

    4. Волчков ВА, Игнатов ЮД, Страшков ВИ. 2006. Болевые синдромы в анестезиологии и реаниматологии. М, МЕДпресс-информ:320.

    5. Илюкевич ГВ, Ткачев АВ, Прушак АВ. 2009. Послеоперационный болевой синдром: патофизиология, диагностика и лечение. ARSMEDICA. 3:51–69.

    6. Макаренко ТП, Харитонов ЛГ, Богданов АВ. 1989. Ведение больных общехирургического профиля в послеоперационном периоде. М, Медицина:156.

    7. Овечкин АМ. 2003. Послеоперационное обезболивание в абдоминальной хирургии, новый взгляд на старую проблему. Анестезиология и реаниматология 5:45–50.

    8. Радзинский ВЕ, Есипова ЛН, Вученович ЮД. 2010. Аргоноплазменная коагуляция тканей при кесаревом сечении. Акушерство и гинекология 6:28–29.

    9. Стрижаков АН, Баев ОР. 2007. Хирургическая техника операции кесарева сечения. М, Миклош:168.

    10. Эдвард МДж. 2001. Клиническая анестезиология. Кн. 1. СПб:358–374.

    11. Curr DB. 1988. Operation, anesthesia, and endorphin system. Int Anesthesiol Clin. 26:199.

    12. d’Amours R, Riegler F, Little A. 1998. Pathogenesis and management of persistent postthoracotomy pain. Chest.Surg.Clin.N.Am. 8:703–722.

    13. Hain RD. 1997. Pain scales in children: a review. Palliat Med. 11(5):341. http://dx.doi.org/10.1177/026921639701100503; PMid:9472590

    14. Gillian A. 2011. Measures of Adult Pain. Arthritis Care & Research. 63:240–252. http://dx.doi.org/10.1002/acr.20543; PMid:22588748

    15. Jenkinson C. 1995. Comparisonof the sensitivity to change oflongand short form pain measures. Qual Life Res. 4(4):353–357. http://dx.doi.org/10.1007/BF01593888; PMid:7550184

    16. Usdin E, Kvetnansky R, Axelrod J. 1984. The Role of Catecholamines and Other Neuro-transmitters. New York. Gordon and Breach Science Publishers:649–65.

    17. Zaioga GP. 1988. Catecholamines in anesthetic and surgical stress. Intern. Anesthesiol. Clin. 26:187.

    18. Dolin SJ, Cashman JN, Bland JM. 2002. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data. Br J Anaesth. 89(3):409–423. http://dx.doi.org/10.1093/bja/89.3.409; PMid:12402719

    (PDF) Pain syndroms in neurological practice

    82 ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2009

    ские и трункальные. Дизестезическая (деафферентацион-

    ная, поверхностная) боль характеризуется пациентами

    как жгучая, саднящая, сопровождающаяся зудом, полза-

    нием мурашек и прохождением электрического тока. Ди-

    зестезические боли возникают при вовлечении в патоло-

    гический процесс тонких С-волокон. Трункальная (глу-

    бокая) боль характеризуется как ноющая, режущая, ломя-

    щая. Возникает, как правило, при невропатиях (радику-

    лопатиях) и связана с дисфункцией Аδ-волокон. Рассма-

    триваемые типы НБ редко встречаются в чистом виде.

    Чаще они сопровождаются невротическими (в том числе

    эмоциональными) реакциями [1, 10]. По существу это за-

    щитные реакции, которые подготавливают человека или

    животное к тому, чтобы обороняться или спасаться бег-

    ством. Боль весьма определенно сигнализирует о необхо-

    димости что-то предпринять для прекращения контакта с

    потенциально опасным (вредоносным) объектом и она

    запускает компенсаторные реакции, если повреждение

    какой-либо части тела уже произошло. Редкие люди не-

    чувствительны к боли. Если такое явление существует, то

    оно, как правило, является проявлением заболевания (на-

    пример, сирингомиелия), приводящего не только к се-

    рьезным травмам, но и к гибели.

    Сенсорные сигналы, поступление которых в нервную

    систему вызывает болевые ощущения, называют ноци-

    цептивными. Известно, что все соматические рецепторы

    разделяются на низкопороговые и высокопороговые [17].

    Низкопороговые рецепторы возбуждаются неповреждаю-

    щими раздражителями (прикосновение, вибрация, уме-

    ренное давление и т. д.) и передают импульсацию по Аα- и

    В-волокнам. Высокопороговые рецепторы возбуждаются

    при воздействии сильных (повреждающих) раздражите-

    лей (уколы, разрезы, действие химических веществ и

    т.д.). Эти рецепторы получили название болевых рецепто-

    ров, или ноцицепторов. Различают два типа ноцицепто-

    ров: механоноцицепторы и хемоноцицепторы [6].

    Ноцицепторы представляют собой сеть свободных

    окончаний, пронизывающих ткани. Рецепторы боли у че-

    ловека находятся в коже, в оболочках мышц, во внутрен-

    них органах, надкостнице, роговице глаза. Болевые им-

    пульсы, возникающие в ноцицепторах, поступают в цен-

    тральные образования нервной системы по тонким мие-

    линизированным волокнам (Аδ), проводящим «быструю»

    боль, или по немиелинизированным С-волокнам, прово-

    дящим «медленную» боль [6, 22].

    Первичный анализ болевой импульсации происходит

    в спинном мозге. В первую очередь возникает разделение

    ноцицептивных волокон на два пучка: медиальный, вхо-

    дящий в состав задних восходящих столбов спинного моз-

    га, и латеральный, переключающийся на нейроны заднего

    рога спинного мозга. Латеральный пучок представлен Аδ-

    и С-волокнами [3, 15]. Причем Аδ-волокна заканчивают-

    ся в первых двух слоях (пластинах) серого вещества спин-

    ного мозга, тогда как С-волокна — в студенистом веще-

    стве [23], прилегающем наподобие полулуния к дорсаль-

    ному концу заднего рога. В студенистом веществе осу-

    ществляется передача раздражений на соседние сегменты

    спинного мозга.

    Клетки 1-го слоя серого вещества, по классификации

    B. Rexed [29], находящиеся в маргинальной зоне, активи-

    руются как ноцицептивными, так и неноцицептивными

    стимулами и обеспечивают проведение болевой импуль-

    сации к супраспинальным структурам, образуя наряду с

    другими интернейронами спиноталамический тракт [4, 7,

    16].

    Клетки 2-го и 3-го слоев возбуждаются при воздей-

    ствии механических и термальных стимулов от Аδ- и

    С-волокон и содержат значительное количество Т-клеток

    (трансмиссионных), образующих обратную связь с терми-

    налями первичных афферентов и дендритами пирамид-

    ных клеток [4, 29].

    На нейроны 4-го слоя конвергируют импульсы от всех

    типов кожных афферентов, возникающие при механиче-

    ских, термальных и химических раздражениях кожи, но

    они индифферентны к мышечным и висцеральным сти-

    мулам. Импульсация, идущая по афферентам С-волокон,

    вызывает интенсивное и длительное возбуждение нейро-

    нов этого слоя. Аксоны клеток 4-й пластины образуют

    часть спиноталамических трактов [4, 12, 29].

    Нейроны 5-го и 6-го слоев считаются источниками

    основной массы проприоспинальных (сегментарных)

    связей и некоторых восходящих трактов и играют опреде-

    ленную роль в формировании соматовисцерального боле-

    вого потока. В медиальной части 5-го слоя расположены

    крупные нейроны Кларка, аксоны которых образуют вос-

    ходящие спинномозжечковые тракты [4, 12, 29].

    Нейроны 7-го и 8-го слоев занимают промежуточное

    положение между передними и задними рогами спинного

    мозга. Не имея прямых контактов с первичными аффе-

    рентами, нейроны данных пластин получают импульса-

    цию от дорсальных нейронов, имеют широкие рецептив-

    ные поля и активируются ноцицептивной импульсацией.

    Аксоны интернейронов этих пластин оканчиваются на

    мотонейронах передних рогов, а также входят в восходя-

    щие и нисходящие тракты. Поэтому простейший ответ на

    болезненный стимул происходит рефлекторно (отдерги-

    вание руки или ноги). Другие ветви сенсорных нервных

    волокон через синапсы с интернейронами передают ин-

    формацию по восходящим путям в мозг [4, 12, 29].

    Таким образом, нейроны спинного мозга представля-

    ют собой «модуль первичного рефлекторного анализа»

    ноцицептивной импульсации, где, с одной стороны, воз-

    никают двигательная, висцеральная и вазомоторная реак-

    ции на боль, а с другой — формируются восходящие пути

    болевой импульсации. Этот модуль имеет определенные

    особенности строения, связанные с тем, что моносинап-

    тические контакты с первичными афферентами имеют

    нейроны только 1—3-й пластин, тогда как нейроны по-

    следующих слоев получают импульсацию уже после дан-

    ного переключения. Часть нейронов активируется только

    сенсорными стимулами, другая часть — сенсорными и но-

    цицептивными, третья — преимущественно ноцицептив-

    ными, причем последние проецируются в спиноталами-

    ческий путь, а остальные нейроны — в спиноталамиче-

    ский и спиноцервикальный пути. Ноцицептивные нейро-

    ны подразделяются на специфические, реагирующие

    только на ноцицептивные раздражители, и, так называе-

    мые, широко динамичные нейроны, составляющие треть

    всех нейронов, реагирующие также на низкопороговые

    механические стимулы, но максимально — на ноцицеп-

    тивные раздражители [4, 13, 16].

    Далее ноцицептивная импульсация поднимается в го-

    ловной мозг по разным системам. Одна из них является

    боковым спиноталамическим трактом, состоящим из ми-

    елинизированных быстропроводящих толстых волокон

    («быстрый путь»), активация которых дает ощущение

    ЛЕКЦИЯ

    Клинические особенности и патофизиология комплексного регионального болевого синдрома — современное состояние

    Lancet Neurol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 16 июля.

    Опубликован в окончательной редакции как:

    PMCID: PMC5511749

    NIHMSID: NIHMS4

    , PhD, 1, 2 , PhD, 3, 4 , MD, 5 , MD, 6 , MD, 7 , MD, 8 и, MD 1, 2

    Johan Marinus

    1 Отделение неврологии (K5), Медицинский центр Лейденского университета, Albinusdreef 2, NL-2333 ZA Leiden, Нидерланды

    2 Консорциум знаний TREND, Лейден, Нидерланды

    G.Лоример Мозли

    3 Институт медицинских наук Сансома, Университет Южной Австралии, Северная Терраса, Аделаида, 5000, Австралия

    4 Neuroscience Research Australia, Hospital Road, Randwick 2031, Sydney, Australia

    Frank Birklein

    5 Отделение неврологии, Университетский медицинский центр Майнца, Langenbeckstrasse 1, 55131 Mainz, Германия

    Ralf Baron

    6 Отделение неврологии, Отдел неврологических исследований и терапии боли, Университетская клиника Шлезвиг-Гольштейн, Schittenhelmstraße 10, 24105 Киль, Германия

    Christian Maihöfner

    7 Отделение неврологии, Университет Эрлангена, Schwabachanlage 6, Эрланген, Германия

    Wade S.Кингери

    8 Департамент физической медицины и реабилитации, Служба здравоохранения Пало-Альто, штат Вирджиния, Пало-Альто, Калифорния, США

    Jacobus J. van Hilten

    1 Отделение неврологии (K5), Медицинский центр Лейденского университета, Albinusdreef 2, NL-2333 ZA Leiden, Нидерланды

    2 Консорциум знаний TREND, Лейден, Нидерланды

    1 Отделение неврологии (K5), Медицинский центр Лейденского университета, Albinusdreef 2, NL-2333 ZA Leiden, Нидерланды

    2 Консорциум знаний TREND, Лейден, Нидерланды

    3 Институт медицинских наук Сансома, Университет Южной Австралии, Северная Терраса, Аделаида, 5000, Австралия

    4 Neuroscience Research Australia, Hospital Road, Randwick 2031, Sydney, Australia

    5 Отделение неврологии, Университетский медицинский центр Майнца, Langenbeckstrasse 1, 55131, Майнц, Германия

    6 Отделение неврологии, Отдел неврологических исследований и терапии боли, Университетская клиника Шлезвиг-Гольштейн, Schittenhelmstraße 10, 24105 Киль, Германия

    7 Отделение неврологии, Университет Эрлангена, Schwabachanlage 6, Эрланген, Германия

    8 Департамент физической медицины и реабилитации, Служба здравоохранения Пало-Альто, штат Вирджиния, Пало-Альто, Калифорния, США

    Автор, ответственный за переписку: Dr.Йохан Маринус, кафедра неврологии (K5-104), Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды. Т: +31 71526 4640; Факс: +31 71 524 8253. [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Lancet Neurol. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

    Abstract

    То, что незначительная травма может вызвать сложный региональный болевой синдром (CRPS) — множественную системную дисфункцию, тяжелую и часто хроническую боль и инвалидность — на протяжении десятилетий очаровывало ученых и ставило в тупик клиницистов.Однако существенный прогресс в нескольких медицинских дисциплинах в последнее время расширил наше понимание CRPS. Неоспоримые доказательства указывают на то, что биологические пути, лежащие в основе аберрантного воспаления, вазомоторной дисфункции и неадаптивной нейропластичности, являются клиническими признаками КРБС. В совокупности данные указывают на то, что КРБС является многофакторным заболеванием, которое связано с аберрантной реакцией хозяина на повреждение ткани. Различная восприимчивость к нарушенной регуляции любого из основных биологических путей, вероятно, объясняет клиническую гетерогенность CRPS.

    Введение

    Комплексный региональный болевой синдром (CRPS) характеризуется болью в сочетании с сенсорными, вегетативными, трофическими и моторными аномалиями. Различают CRPS-1, при котором поражение нерва невозможно идентифицировать, и CRPS-2, при котором это возможно. Однако это различие не обходится без критики, поскольку перелом кости или хирургическое вмешательство могут повредить периферические нервные волокна, однако КРБС после перелома и после операции почти всегда называют КРБС-1. Кроме того, патологические исследования конечностей с хроническим CRPS-1, которые были ампутированы, и биопсия кожи конечностей с CRPS-1 ясно показывают дегенерацию мелких (C и Aδ) нервных волокон, 1–3 , которые служат ноцицептивным и вегетативным функциям.Остается определить, связана ли дегенерация нервов с КРБС-1. Кроме того, поскольку другие причины невропатической боли часто связаны с потерей периферических окончаний С-волокон, 4 специфичность этих результатов в отношении CRPS может быть поставлена ​​под сомнение.

    Диагноз CRPS основывается либо на критериях Орландо, 5 , одобренных Международной ассоциацией по изучению боли, либо на модифицированной версии, называемой Будапештскими критериями ( 6 ), которые имеют более высокую специфичность и также включают двигательные особенности синдрома.Недавнее международное когортное исследование подтвердило обоснованность Будапештских критериев. 6 Диагноз согласно Будапештским критериям основан на группировке признаков и симптомов по четырем отдельным категориям, которые были идентифицированы с помощью факторного анализа. 7,8 Впоследствии была разработана шкала тяжести КРБС для отслеживания продольных изменений. 9

    Фото: а) острый КРБС, б) хронический (холодный) КРБС, в) КРБС-дистония

    Фотографии клинических случаев КРБС.Панель (A): Острый КРБС с гиперемией, отеком и глянцевой кожей. Панель (B): хронический КРБС холодного типа с синим обесцвечиванием пальцев, глянцевой кожей и усиленным ростом волос и ногтей. Панель (C): связанная с КРБС дистония левой голеностопного сустава и стопы с подошвенным сгибанием и инверсией голеностопного сустава и сгибанием пальцев стопы; Также хорошо видны отек и усиленный рост волос.

    Наше понимание CRPS значительно расширилось за последнее десятилетие. Выявлены три основных патофизиологических пути — аберрантные воспалительные механизмы, вазомоторная дисфункция и дезадаптивная нейропластичность.Клиническая неоднородность этого состояния отражает индивидуальную вариабельность активации этих путей после повреждения ткани. За последние 3–5 лет значительные и важные события произошли в нескольких областях, и только сейчас выявляются взаимосвязи между этими событиями. Эти разработки быстро меняют наше понимание CRPS и делают своевременным представить междисциплинарный обзор, который объединяет эти результаты во всех соответствующих областях и рассматривает их в перспективе.Здесь мы рассматриваем клинические и эпидемиологические особенности CRPS и роль воспаления, вазомоторной дисфункции и дезадаптивной нейропластичности в развитии и сохранении этого состояния.

    Стратегия поиска и критерии выбора

    Ссылки для этого обзора были найдены авторами в результате поиска, выполненного за последние 30 лет, а также путем исчерпывающего поиска в PubMed с использованием поисковых терминов «комплексный региональный болевой синдром», «CRPS. »,« Рефлекторная симпатическая дистрофия », как отдельно, так и в сочетании с каждым из следующих поисковых терминов:« эпидемиология »,« заболеваемость »,« фактор риска »,« воспаление »,« сенсорные изменения »,« корковые изменения »,« симпатическая нервная система »,« симпатически поддерживаемая боль »,« вазомоторный контроль »,« вазомоторная дисфункция »,« контроль боли »,« центральная сенсибилизация »,« центральная сенсибилизация »,« психологические факторы »,« тревога »,« депрессия »,« иммобилизация ». »,« Иммобилизация »,« генетический »,« эндотелиальная дисфункция »,« нейропластичность »и« дистония »с января 1980 года по апрель 2011 года.Статьи также были идентифицированы путем поиска ссылок на статьи и собственных файлов авторов. Рецензировались только статьи, опубликованные на английском, немецком и голландском языках. Окончательный список литературы был составлен на основе релевантности темам, затронутым в этом обзоре.

    Клиническая картина

    Типичный пациент с КРБС поступает после легкого или умеренного повреждения ткани, например перелома запястья. В острой фазе травмированная конечность обычно чрезвычайно болезненна, красная, теплая (хотя иногда быстро становится относительно холодной 11 ) и опухшая ().Другие особенности, также ограниченные поврежденной конечностью, но не ограниченные распределением определенного нерва или нервного корешка, включают аллодинию (когда обычно безболезненные раздражители вызывают боль) и гипералгезию (когда болезненные раздражители вызывают более сильную боль, чем обычно), изменения при потоотделении, изменении роста волос и ногтей и мышечной слабости. При КРБС часто присутствует механическая и термическая гипералгезия. 10,12,13 По мере того, как состояние сохраняется, боль не утихает, а часто распространяется, может уменьшаться произвольный моторный контроль, может возникать гиперпатия и могут развиться негативные сенсорные признаки (гипестезия, гипоалгезия, гипотерместезия).Таким образом, CRPS, по-видимому, характеризуется смесью неприятных ощущений («положительные симптомы») и потери чувствительности («отрицательные симптомы»). 12 Через несколько месяцев относительно теплая конечность часто становится относительно холодной (). Также могут развиваться дистония, тремор и миоклонус. Активность конечности обычно усиливает признаки и симптомы. Со временем клинические признаки распространяются проксимально (но не дистально 15 ) и могут даже проявляться на противоположной конечности или ипсилатеральной конечности. 16,17 В хронических случаях с более длительной продолжительностью заболевания (> 5 лет) иногда отмечаются другие особенности, такие как урологические симптомы, 18,19 синкопе, 20 и даже умеренный когнитивный дефицит, 21 хотя последнее вероятно, не специфичен для CRPS.

    Флуоресцентные микрофотографии экспрессии рецептора NK1 в кератиноцитах в образцах кожи, полученных от пациента с CRPS.

    Репрезентативные флуоресцентные микрофотографии экспрессии рецептора NK1 в кератиноцитах в образцах кожи, полученных от пациента с CRPS через 3 месяца после перелома. Совместное иммуноокрашивание NK1 (зеленый) и кератина (маркер кератиноцитов, красный) в эпидермисе демонстрирует большую экспрессию рецептора NK1 в кератиноцитах пораженной конечности, чем на противоположной стороне.Также обратите внимание на пролиферацию кератиноцитов, утолщение эпителия и увеличенную толщину рогового слоя. Масштабная линейка = 40 мкм.

    Недавно была оценена возможность использования возникающих сенсорных изменений в диагностике КРБС. В немецком исследовании, в котором сенсорная функция была количественно оценена у более чем 1200 пациентов с различными синдромами нейропатической боли, в том числе 400 пациентов с КРБС, и где данные сравнивались по заболеваниям и со значениями нормы, было показано, что пациенты с КРБС демонстрируют смесь усиление и потеря сенсорной функции. 10 Улучшение сенсорной функции, особенно в отношении термической и механической гипералгезии, наблюдалось чаще при КРБС, чем при других нейропатических синдромах. Однако уникальный профиль изменения сенсорной функции не может быть обнаружен ни для одного из включенных нейропатических синдромов, и поэтому роль количественного сенсорного тестирования в диагностике КРБС все еще требует дальнейшей оценки.

    Эпидемиология

    Заболеваемость КРБС неясна — два лучших популяционных исследования дают очень разные данные: 5.5 случаев на 100 000 человеко-лет в США 12 и 26,2 на 100 000 человеко-лет в Нидерландах. 13 На основании этих цифр можно ожидать, что в США ежегодно выявляется 20 000–80 000 новых случаев КРБС. Заболеваемость увеличивается с возрастом до 70 лет, и женщины поражаются в 3–4 раза чаще, чем мужчины. 22,23 Рука поражается примерно в 60% случаев, а нога — примерно в 40% случаев. 22 Уровень разрешения сильно различается в разных исследованиях: от 74% в первый год 23 до 36% за 6 лет. 24 Данные разрешения трудно интерпретировать из-за неоднородности исследуемых групп, непоследовательности диагностической строгости и отсутствия консенсуса в отношении того, что определяет выздоровление. Переломы (~ 45%), растяжение связок (~ 18%) и плановые операции (~ 12%) являются наиболее частыми триггерами. 22 Спонтанные проявления, которые проявляются схожей клинической картиной, 25 встречаются редко (<10% случаев). 11,22 CRPS обычно ассоциируется с серьезной инвалидностью, снижением качества жизни и личным и социальным экономическим бременем. 26,27

    Факторы риска и прогностические детерминанты

    Почти каждый страдает травмой тканей, но у немногих развивается КРБС, и тяжесть травмы не связана с развитием КРБС. Очевидно, что некоторые люди более восприимчивы, чем другие. Выявление более непосредственных факторов риска, чем только травма, может намекнуть на лежащие в основе биологические механизмы и помочь в разработке профилактических и лечебных стратегий. Эпидемиологические, генетические и экспериментальные исследования пытались определить факторы, которые модулируют риск развития и поддержания КРБС.

    Психологические факторы

    Очевидно непредсказуемая природа CRPS лежит в основе популярного предположения о том, что особая личность или психологический профиль являются ключевым фактором риска. Большинство исследований действительно предоставляют убедительные доказательства того, что пациенты с КРБС более тревожны и подавлены, чем здоровые люди из контрольной группы. Однако неясно, тревожатся ли пациенты с КРБС больше или они депрессивны, чем другие пациенты с хронической болью — доступные исследования сообщают о противоречивых результатах 28 , а перекрестные исследования ничего не говорят нам о предрасположенности к этому состоянию.Лишь в нескольких исследованиях предпринимались попытки получить точную информацию о периоде до начала КРБС. 29–33 Два крупнейших исследования не показали никаких доказательств наличия психологических факторов риска возникновения КРБС. В крупном популяционном исследовании «случай-контроль» 33 не было обнаружено различий в психологических переменных между теми, у кого развился КРБС после травмы, и контрольной группой, у которой этого не было, по возрасту, полу и травме. 33 Другое недавнее проспективное многоцентровое когортное исследование с участием почти 600 последовательных пациентов с одним переломом показало, что ни один из психологических факторов, включенных в Контрольный список симптомов-90, не предсказал развитие КРБС-1. 32 Очевидно, популярное предположение о том, что тревога и депрессия предрасполагают к КРБС, неверно. Остается определить, способствуют ли другие психологические факторы поддержанию CRPS — исследования по этим темам продолжаются.

    Иммобилизация

    Травмированную конечность часто иммобилизуют, особенно если она сломана, и в ранних отчетах уже указывалось, что иммобилизация может быть фактором риска развития КРБС. 34 Некоторые характерные особенности CRPS — изменения температуры, механочувствительность и термочувствительность — действительно могут быть вызваны в здоровой конечности только иммобилизацией. 35 То есть у здоровых добровольцев после четырехнедельной иммобилизации конечностей наблюдались легкие признаки КРБС, но без боли. Более того, после местного применения капсаицина (который вызывает нейрогенное воспаление — см. Ниже) сообщается о механочувствительности, термочувствительности и нарушениях восприятия, если конечность впоследствии иммобилизовали на 24 часа, но о них не сообщается, если конечность не иммобилизована (Moseley et al. al НА РАССМОТРЕНИИ). Признаки быстро исчезли, как только конечность снова пошевелилась.Эти экспериментальные данные согласуются с идеей о том, что иммобилизация является фактором риска развития КРБС.

    Эпидемиологические данные

    Крупное популяционное исследование показало, что использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) во время травмы и мигрень или астма в анамнезе связаны с повышенным риском развития КРБС. 33,36 В другом исследовании мигрень также была определена как фактор риска развития КРБС. 37 Оба этих фактора риска связаны с воспалением — ингибиторы АПФ увеличивают доступность вещества P (SP) и брадикинина, обоих важных медиаторов воспаления, 36 , а мигрень и астма имеют общий механизм нейрогенного воспаления с КРБС (см. Ниже) ).Эпидемиологические исследования также выявили несколько прогностических переменных. Хотя перелом является наиболее частым триггером КРБС, он имеет более благоприятное течение, чем повреждение мягких тканей. 22,23 Пол, похоже, не влияет на прогноз при распространенных типах КРБС. 22,23 Однако женщины имеют более высокий риск развития более тяжелого фенотипа КРБС — соотношение женщин и мужчин составляет 5-6: 1 у лиц с инфекциями, язвами, хроническими отеками или выраженными двигательными расстройствами, но 3–4 к 1 в более широкой когорте. 38,39 Наконец, те, у кого есть «холодный КРБС», при котором нарушение терморегулирующего кровотока в конечности делает ее холоднее, чем ее аналог, имеют худший прогноз, чем пациенты с «теплым КРБС», у которых чрезмерное расширение сосудов в пораженной конечности. конечность оставляет его теплее, чем его собрат. 38

    Все эти детерминанты были определены на групповом уровне, но на индивидуальном уровне они имеют ограниченное применение; До сих пор неясно, у кого разовьется КРБС после травмы, а у кого нет.В недавнем продольном исследовании 1549 почти последовательных пациентов с переломом запястья и лечением без хирургического вмешательства были обследованы в течение одной недели после перелома, а затем наблюдались через четыре месяца. Простая оценка интенсивности боли обеспечила высокую различительную способность ( c , индекс 0,98), так что средняя боль за последние два дня, превышающая 5/10, должна рассматриваться как «красный флаг» для CRPS (Moseley et al. В РАССМОТРЕНИИ ОБЗОРА).

    Генетические данные

    КРБС встречается в семьях, а братья и сестры с молодыми случаями заболевания имеют повышенный риск развития синдрома, 40–42 оба из которых подразумевают потенциальную генетическую предрасположенность к КРБС.С этим согласуются ассоциации между различными характеристиками фенотипа CRPS и локусами в области антигена лейкоцитов человека. 43–48 Другие генетические исследования CRPS включали полиморфизмы в гене ACE, хотя есть противоположные результаты, 42,49 и ген фактора некроза опухоли альфа (TNFα). 48 Хотя картина генетической предрасположенности к CRPS вырисовывается, важно отметить, что ассоциации еще не были воспроизведены в независимых исследованиях и что небольшие выборки не позволяют исключить ложноположительные результаты.Тем не менее, эпидемиологические и генетические данные на сегодняшний день неизменно свидетельствуют о том, что аспекты индивидуальной реакции на повреждение тканей важны для развития КРБС.

    Роль воспаления

    Эксперименты in vivo на людях показывают, что даже незначительной травмы ткани достаточно для усиления передачи сигналов цитокинов в травмированной ткани. 50,51 Цитокины и фактор роста нервов (NGF) могут возбуждать ноцицепторы и вызывать длительную периферическую сенсибилизацию. 52,53 Более того, эксперименты in vitro показывают, что цитокины 54 и NGF 55 усиливают высвобождение воспалительных нейропептидов в первичных афферентных нейронах.Активация кожных ноцицепторов может вызывать ретроградную деполяризацию первичных афферентов малого диаметра («рефлекс аксонов»), вызывая высвобождение нейропептидов, таких как вещество P (SP) и пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), из сенсорных окончаний в кожа. 56 Эти нейропептиды вызывают расширение сосудов и экстравазацию белка в ткани, и возникающие в результате признаки (покраснение, потепление, отек) обозначаются как «нейрогенное воспаление». 56

    Большинство посттравматических воспалительных изменений, наблюдаемых при CRPS, опосредуются двумя пептидами — CGRP и SP.Уровни CGRP 57 и SP 58 в сыворотке выше у пациентов с CRPS, чем у здоровых людей. Повышенное высвобождение CGRP, вероятно, отвечает за усиление обострения, что количественно определяется с помощью лазерного допплеровского измерения перфузии кожи у пациентов с CRPS. 59,60 Хотя C-волокна обычно содержат слишком мало SP, чтобы вызвать электрически вызванную экстравазацию, значительная экстравазация белка наблюдается в пораженной конечности пациентов с CRPS. В отличие от усиленного обострения, которое экспериментально наблюдается как на здоровых, так и на пораженных конечностях у пациентов с КРБС, повышенная экстравазация белка ограничивается пораженной конечностью. 61

    Наиболее вероятным механизмом, лежащим в основе облегченного нейрогенного воспаления при КРБС, является облегченная передача сигналов после соединения из-за затрудненной инактивации нейропептидов или повышенной доступности рецепторов. Когда SP перфузировали через волокна кожного микродиализа у пациентов с CRPS и контрольной группы, это приводило к большей экстравазации как в пораженных, так и в непораженных конечностях пациентов с CRPS, чем в контрольной группе. 59 Повышенная передача сигналов SP может также объяснять повышенную экспрессию цитокинов, наблюдаемую при CRPS — SP стимулирует кератиноциты для экспрессии цитокинов in vitro 62 , а биопсия кожи конечностей, пораженных CRPS, демонстрирует повышенное иммуноокрашивание рецептора SP в кератиноцитах (). 63 Эти данные подтверждают гипотезу о том, что облегченная передача сигналов кожных нейропептидов вносит непосредственный вклад в усиление экстравазации, отека конечностей и повышенной экспрессии цитокинов, которые наблюдаются при КРБС. Однако детали того, как взаимодействуют иммунная и нервная системы, особенно в костях, мышцах и соединительной ткани, до сих пор полностью не изучены и требуют дальнейших исследований.

    Кортикальная перестройка. 128

    Кортикальная реорганизация и дезадаптивная пластичность у пациентов с КРБС.Панель (A): расстояние между пиковым ответом контралатеральной соматосенсорной коры на стимуляцию первого пальца (D1) и пятого пальца (D5) на пораженных и здоровых руках у пациента с CRPS. Обратите внимание, что расстояние между D1 и D5 меньше для пораженной конечности. Панель (B): Нормализация первичной сенсорной реорганизации коры головного мозга происходит в связи с исчезновением симптомов КРБС. С дружественного разрешения Maihöfner et al. 128

    Уровни TNFα и интерлейкина 6 (IL-6) в пузырчатой ​​жидкости выше на пораженной КРБС конечности, чем на здоровой. 64,65 , и эта разница постепенно исчезает в течение шести лет после травмы. 66 TNFα и IL-6 также выше в биоптатах кожи от пациентов с КРБС, чем у пациентов с переломами, у которых нет КРБС. 67 В сыворотке уровни растворимых рецепторов TNF и провоспалительных цитокинов TNF, IL-1 и IL-8 увеличиваются на ранних стадиях CRPS (в среднем 3 месяца), тогда как противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL- 10 и TGFβ1 уменьшены. 58,68 Эти цитокиновые изменения в пузырчатой ​​жидкости и сыворотке не связаны с клиническими признаками или продолжительностью заболевания, 68,69 , но они связаны со степенью механической гипералгезии. 70 Поскольку механическая гипералгезия является признаком центральной сенсибилизации, кажется вероятным, что воспалительные цитокины действуют не только локально в конечности, но также и в спинном мозге, вероятно, за счет сенсибилизации вторичных ноцицептивных нейронов или глиально-нейронального взаимодействия. 71 Другое совсем недавнее исследование подтвердило участие иммунной системы в КРБС. Результаты, полученные у пациентов с длительным КРБС, показали, что, хотя общее количество моноцитов не изменилось, процент подгруппы провоспалительных CD14 + CD16 + моноцитов / макрофагов был повышен по сравнению с аналогичными по возрасту и полу здоровыми контрольными людьми. 72 Лица с высоким процентом CD14 + CD16 + также продемонстрировали значительно более низкие уровни в плазме противовоспалительного цитокина IL-10, что подтверждает наши предыдущие открытия. 68 Принимая во внимание перекрестный характер этих исследований, остается неясным, были ли иммунные изменения уже повышены до КРБС (в этом случае они могли способствовать возникновению КРБС) или после развития КРБС (в котором они могли сыграть роль в поддержании синдрома). Предположение о том, что центральная сенсибилизация воспалительными цитокинами может способствовать возникновению боли при КРБС, подтверждается результатами, показывающими повышенные уровни цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 в спинномозговой жидкости у пациентов с хроническим КРБС (средняя продолжительность симптомов 7-8 лет), 73, 74 , хотя эти результаты не были подтверждены в другом исследовании, в котором изучались цитокины в спинномозговой жидкости пациентов с КРБС, страдающих дистонией. 75 , что указывает на необходимость дальнейших исследований в этой области.

    Аберрантный воспалительный ответ на повреждение ткани, наблюдаемый при КРБС, по-видимому, не вызван клеточно-опосредованным иммунным ответом. Скорость оседания, титры антигенов, уровни аутоиммунных антител, популяции лимфоцитов, активированные Т-клетки и количество клеток крови в норме. Более того, гистологические исследования демонстрируют незначительный инфильтрат воспалительных клеток или его отсутствие у пациентов с КРБС. 11,58,76

    Недавние открытия указывают на возможность участия аутоиммунных механизмов в патофизиологии КРБС.Около 35% пациентов с КРБС имеют поверхностно-связывающиеся аутоантитела против нейронов симпатического и брыжеечного сплетений и дифференцированные клеточные линии нейробластомы холинергического типа. 77,78 Недавние результаты (Kohr et al. В РАССМОТРЕНИИ ОБЗОРА) предполагают, что антигенами этих аутоантител могут быть α-адренорецепторы и мускаринергические рецепторы ацетилхолина. Однако значение этих результатов неясно, поскольку у большинства пациентов отсутствуют клинические доказательства генерализованной вегетативной недостаточности, которая может быть связана с вовлечением аутоиммунных сывороточных антител.Очевидно, что требуется дальнейшая работа.

    Роль вазомоторной дисфункции

    Вазомоторная дисфункция часто встречается при КРБС. 79 Пораженная конечность вначале обычно теплее, чем здоровая, и холоднее, чем здоровая конечность позже. Этот сдвиг относительной температуры предполагает, что активность вазоконстрикторных нейронов при КРБС со временем изменяется. Это было экспериментально исследовано с использованием центральных симпатических вазоконстрикторных рефлексов, вызванных нагреванием и охлаждением всего тела, а также респираторными стимулами. 80,81 Три различных паттерна были идентифицированы у людей с КРБС: (i) У пациентов с продолжительностью менее 6 месяцев, «теплый» тип, пораженная конечность была теплее, а показатели перфузии кожи были выше, чем у контралатеральной конечности. . Даже массивное охлаждение тела не могло активировать симпатические сосудосуживающие нейроны. 81 Соответственно, уровни норэпинефрина из венозного оттока над болезненной областью были ниже в пораженной конечности, чем в контралатеральной. 81 (ii) «Промежуточный тип», при котором температура и перфузия были либо более высокими, либо более низкими, в зависимости от степени симпатической активности.(iii) У пациентов с продолжительностью лечения более 6 месяцев «холодный» тип, температура и перфузия на пораженной конечности были постоянно ниже, чем на контралатеральной конечности. Как это ни парадоксально, но на пораженной стороне уровень норадреналина также был ниже. 80 Эти данные предполагают, что, помимо упомянутого выше воспалительного расширения сосудов, CRPS связан с односторонним ингибированием кожных симпатических сосудосуживающих нейронов, что приводит к нагреванию конечности в острой стадии.Похоже, что это нарушение терморегуляции вызвано функциональными изменениями, вызванными первоначальной травмой, в спинном мозге, стволе или головном мозге. Есть признаки того, что кожная симпатическая вазоконстрикторная активность возвращается к норме по мере сохранения состояния, 81 , даже если конечность становится холодной и синюшной. Биопсии, взятые у людей с хроническим КРБС-1, предполагают, что этот очевидный парадокс, скорее всего, объясняется повышенной плотностью или реактивностью α-адренорецепторов в коже. 82,83 Таким образом, хотя центральные нарушения эфферентного симпатического оттока, по-видимому, преобладают в острой стадии КРБС, нарушение нервно-сосудистой передачи и развитие гиперреактивности кровеносных сосудов к циркулирующим катехоламинам, по-видимому, преобладают в хронической стадии. Однако не все случаи КРБС проходят через эти различные стадии, определяемые температурой кожи. Около 20% случаев КРБС протекают с самого начала. Как было недавно продемонстрировано, эти пациенты различаются не только температурой кожи, но также сенсорными симптомами и анамнезом. 84

    Помимо воздействия на периферическое кровообращение при КРБС, симпатическая нервная система также может способствовать возникновению боли. Клинические исследования у пациентов с CRPS подтверждают идею о том, что ноцицепторы развивают чувствительность к катехоламинам, 85,86 , вероятно, в результате снижения активности кожных симпатических вазоконстрикторных нейронов. Норэпинефрин, выделяемый симпатическими нервными волокнами, может активировать и / или сенсибилизировать измененные афферентные нейроны. Эта симпатико-афферентная связь составляет теоретическую основу клинического феномена симпатической боли (SMP). 87 В исследовании с участием пациентов с CRPS-1, у которых кожный симпатический вазоконстрикторный отток к болезненной конечности был активирован в максимально возможной физиологической степени охлаждением всего тела, 88 интенсивность и площадь спонтанной боли и механической гипералгезии значительно увеличились. пациенты, которые были классифицированы как имеющие СМП по положительным симпатическим блокам, но не пациенты с симпатически независимой болью. Вполне вероятно, что, помимо сцепления в коже, симпатико-афферентное взаимодействие может также происходить в тканях глубоких соматических областей, таких как кости, мышцы или суставы.Примечательно, однако, что одно исследование предполагает, что у некоторых пациентов возбуждение симпатической активности может все еще приводить к боли даже после успешной симпатической блокады, что указывает на то, что центральный процесс — независимо от периферической симпатической нервной системы — не может быть полностью исключен во всех случаях. пациенты. 89

    Изменения в эндотелии также могут играть роль в нарушении периферического кровообращения при хроническом КРБС. Эндотелиальная дисфункция связана со снижением способности эндотелиального высвобождения оксида азота, что приводит к устойчивой вазоконстрикции.Снижение уровней оксида азота было продемонстрировано при КРБС, как напрямую (сниженные уровни оксида азота во всасываемой жидкости волдырей пораженных по сравнению с непораженной стороной у пациентов) 65 , так и косвенно (демонстрируя нарушение индуцированного ацетилхолином вазодилатации пострадавших по сравнению с незатронутой стороной и по сравнению с контролем). 90 Однако неясно, важны ли эти изменения в развитии КРБС или являются следствием трофических изменений, которые влияют на кожу, мышцы и кости у людей с КРБС.

    Роль центральной нервной системы

    Центральная нервная система претерпевает функциональные и структурные изменения у людей с постоянной болью, и эти изменения считаются особенно важными при КРБС. 91 Эти стойкие изменения в центральной нервной системе приводят к центральной сенсибилизации — процессу, при котором повышается возбудимость нейронов спинного мозга. 92 Механизм центральной сенсибилизации до конца не изучен, но может включать растормаживание ноцицептивных нейронов спинного и тройничного нерва или облегчение ноцицептивной активности возбуждающими нейронами, которые выступают из ростровентрального мозгового слоя. 93 Подобные изменения происходят в структурах, участвующих в эмоциональных аспектах боли, таких как миндалина, передняя поясная извилина и префронтальная кора, 94,95 , и они могут представлять собой основу для долгосрочных когнитивных изменений и изменений настроения, которые усвоены. и сохранила, например, условный страх и аддиктивное поведение. 96 Процесс сенсибилизации искажает или подавляет нездоровые ощущения. Утрата тормозящего влияния нормальных кожных ощущений в конечности, пораженной КРБС, может усилить возбудимость таламокортикальных ноцицептивных сетей, тем самым создавая порочный круг. 97,98 Одним из ключевых факторов центральной сенсибилизации является активация и повышающая регуляция рецепторов глутамата, которые усиливают передачу сигнала в ноцицептивных цепях от спинного мозга к коре головного мозга. 99 То есть сенсибилизированные ноцицептивные нейроны спинного мозга становятся более чувствительными к периферическим входным сигналам и могут даже срабатывать в отсутствие таких входных сигналов. Таким образом, центральная сенсибилизация может вызвать хроническую боль, гипералгезию и аллодинию, а также распространение боли на соседние неповрежденные области. 92 Отсюда следует, что антагонисты, например, рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDAR), как ожидается, будут вызывать обезболивание при CRPS. Действительно, внутривенная инфузия антагониста NMDAR кетамина в течение нескольких дней привела к клинически значимому уменьшению боли на 11 недель у пациентов с CRPS. 100 Этот длительный обезболивающий эффект при CRPS убедительно свидетельствует о том, что кетамин обеспечивает долгосрочную десенсибилизацию NMDAR или, по крайней мере, еще неуточненный процесс, опосредованный NMDA. 101 Недавно идентифицированный и потенциально важный механизм, «гипералгезический прайминг», может объяснить, почему временное повреждение может вызвать длительные изменения в первичных афферентных ноцицепторах, которые побуждают их стать гиперреагирующими на будущие легкие оскорбления, которые обычно не вызывают боли у пациентов. незагрунтованное состояние. 102 Эпсилон-изоформа протеинкиназы C в первичном афферентном ноцицепторе играет в этом феномене несколько важных ролей. 103 Хотя клеточные механизмы гипералгезического прайминга происходят в периферических окончаниях первичных афферентных ноцицепторов, возникающая в результате аномальная афферентная активность может запускать пластические изменения в центральной нервной системе.Новые данные свидетельствуют о том, что гипералгезический прайминг может быть не только основным патофизиологическим механизмом хронической боли при повторных травмах, но также может быть ключом к пониманию некоторых из наиболее сложных хронических болевых состояний, включая болевые синдромы, связанные со стрессом (например, фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника или посттравматическое стрессовое расстройство) и невропатический (например, связанный с диабетом или химиотерапией рака или СПИДа). 102

    Другое проявление дисфункции центральной нервной системы при КРБС связано с нарушением двигательной функции.Нарушение двигательной функции является обычным явлением после большинства травм, но это нарушение обычно проходит по мере выздоровления пациента. Однако при КРБС у восприимчивых пациентов развиваются выраженные двигательные расстройства. Дистония, наиболее распространенное двигательное расстройство при КРБС, характеризуется в руке постоянным сгибанием пальцев и запястья, а в ноге — подошвенным сгибанием / инверсией стопы с когтями пальцев ног или без них (). 104 Дистония начинается после острой стадии, что позволяет предположить, что это не связано с острыми воспалительными механизмами. 11,39 Риск распространения дистонии на дополнительные конечности у пациентов с КРБС увеличивается с увеличением количества конечностей, которые уже являются дистоническими. 39 Это ускоренное течение болезни является типичной характеристикой дезадаптивной нейрональной пластичности. 39,105 Дистония не реагирует на внутривенное введение кетамина, что вызывает нейропластические изменения, отличные от тех, которые связаны с сенсибилизацией. Фактически, центральная сенсибилизация является важной нейрофизиологической характеристикой у пациентов с КРБС, независимо от того, есть ли у них дистония или нет, предполагает, что механизмы, лежащие в основе дистонии, возникают сверх центральной сенсибилизации. 106–109 Что касается этих механизмов, не совсем понятно, но усиление спинномозговой тормозной нейротрансмиссии интратекальным введением агониста рецептора γ-аминомасляной кислоты-B (ГАМК B ) баклофена, но не глицина, улучшило дистонию . 110,111 Таким образом, кажется вероятным, что спинально-опосредованные ГАМК-ергические механизмы играют специфическую роль в дистонии, связанной с КРБС. 110,111

    Накапливаются данные о том, что супраспинальные механизмы также участвуют в патофизиологии КРБС. 112 Например, у здорового участника повторяющаяся ядовитая электрическая стимуляция тыльной стороны руки вызовет адаптацию, так что боль, вызванная стимулами, уменьшится, отражая нисходящее торможение, и область гипералгезирующей кожи, отражающую нисходящее облегчение. Однако пациенты с CRPS проявляют меньшую адаптацию к таким стимулам, независимо от того, стимулируются ли они на пораженной руке или на здоровой руке, и имеют большую область гипералгезии. 113 Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что нисходящее торможение снижается, а нисходящее облегчение усиливается у людей с КРБС.

    Неадаптивные изменения наблюдались также в когнитивных репрезентациях высокого порядка. Люди с давним хроническим КРБС склонны воспринимать пораженную конечность больше, чем она есть на самом деле. 114 Они также сообщают об искажениях мысленного образа своей конечности, например об отсутствии компонентов, изменении формы, положения и температуры всей конечности или отдельных частей конечности. 115 Они могут сообщать о чувствах враждебности или отвращения к пораженной конечности или чувствовать, что это отдельная сущность для них самих, инородное тело, которое они хотели бы ампутировать. 115 Два недавних исследования подтверждают мнение о том, что эти нарушения более высокого порядка не являются просто следствием наличия CRPS, но фактически могут оказывать влияние сверху вниз на саму конечность. Первое исследование показало, что два основных признака КРБС — специфическое для конечностей нарушение контроля температуры и тактильная дисфункция — могут быть экспериментально вызваны у здоровых добровольцев, вызывая иллюзию отрицания собственности на эту конечность. 116 Второе исследование продемонстрировало, что отек и боль, вызванные движением конечности с CRPS, более серьезны, если пациенты просматривают увеличенное изображение конечности — если оно выглядит больше, оно болит сильнее и опухает. 117 Критически важно, экспериментально вызванная боль у здоровых добровольцев уменьшается при увеличении обзора конечности, 118 дополнительно указывает на кортикальную дезадаптацию при КРБС.

    Расстройства восприятия, которые относительно часто встречаются при КРБС, напоминают аналогичные расстройства, связанные с односторонним пренебрежением после инсульта. 119,120 Есть несколько других явлений, общих для обоих состояний: они могут воспринимать прикосновение к пораженной конечности, если смотрят в зеркальном отражении прикосновения к непораженной конечности; 121 плохо справляются с задачами суждения о левой / правой конечности; 122 , и они показывают смещение в тактильной обработке в сторону от пораженной стороны, а не от пораженной конечности. 123 То есть, когда они пересекают конечности, тактильные сигналы от пораженной конечности, теперь находящейся на незатронутой стороне средней линии, имеют больший приоритет, чем от непораженной конечности, которая теперь удерживается на пораженной стороне пространства. Более того, степень смещения тактильной обработки в сторону от пораженной стороны положительно связана со степенью охлаждения пораженной конечности по сравнению с непораженной. Фактически, недавняя работа четко установила, что КРБС холодного типа связан с прохладной стороной пространства — пересечение рук так, чтобы здоровая рука находилась на пораженной стороне средней линии, снижает температуру здоровой руки (Moseley et al. НА РАССМОТРЕНИИ).Идея о том, что основанные на мозге карты внешнего пространства могут влиять на терморегуляцию, согласуется с недавним предложением о корковой матрице тела, которая объединяет соматотопические и пространственные представления, чувство собственности и гомеостатическую регуляцию тела. 124 Пациенты с КРБС демонстрируют ипсилатеральное гемисенсорное нарушение 15 , а отсутствие заботы характеризуется гемисенсорными нарушениями. 125 Однако важно то, что пациенты с КРБС, в отличие от пациентов с пренебрежением к пространству, всегда осознают свои измененные чувства по отношению к конечности и обычно выполняют клинические задачи, такие как тест на деление линии пополам. 126 Они неизменно заявляют, что, хотя они верят, что конечность принадлежит им, они чувствуют так, как будто это не так. Это ясно свидетельствует о том, что подобные пренебрежению нарушения, наблюдаемые при КРБС, отражают неявный механизм, позволяющий избежать провокации боли или измененное представление аспектов конечности, а не прямое следствие фактического повреждения нервной системы.

    В соответствии с этими клиническими данными, методы функциональной визуализации показали существенную реорганизацию соматотопической карты в первичной соматосенсорной коре (S1), контралатеральной по отношению к пораженной конечности у пациентов с КРБС. 112,120,127 Изображение пораженной руки S1 меньше, чем изображение противоположной руки, а S1 представляет руку, смещенную к ипсилатеральному рту. Степень этих изменений связана со спонтанной болью при КРБС и механической гипералгезией. Интересно, что когда симптомы КРБС уменьшаются после лечения, эта корковая реорганизация S1 также обращалась вспять ( 128 ). 127 Эта корковая реорганизация может объяснить некоторые из часто озадачивающих клинических признаков КРБС, например пространственное распределение сенсорных нарушений в перчатках или чулках, возникновение тактильно-индуцированных рефлексивных ощущений, 129 ощущение того, что конечность больше, чем она есть на самом деле, и наличие гемисенсорной недостаточности. 15

    Иллюстрация клинических особенностей и предлагаемой патофизиологической модели

    Иллюстрация, показывающая клинические особенности и их (предполагаемые или продемонстрированные) лежащие в основе патофизиологические механизмы. IL = интерлейкин; TNF = фактор некроза опухоли; NGF = фактор роста нервов; CGRP = пептид, связанный с геном кальцитонина; SP = вещество P; NO = оксид азота; ЕТ = эндотелин.

    Корковые изменения также влияют на первичную моторную кору. Транскраниальная магнитная стимуляция выявила снижение тормозных механизмов и повышенную возбудимость на уровне контралатеральной первичной моторной коры у пациентов с КРБС. 109 Интересно, что аномалии тормозных механизмов наблюдались также в ипсилатеральной моторной коре головного мозга пациентов с КРБС, 109,130 ​​, что согласуется с сообщениями о незначительных доклинических двигательных нарушениях здоровой конечности. 131 Кроме того, двусторонние корковые изменения указывают на широко распространенное нарушение центральной моторной обработки при КРБС. Исследование фМРТ активации коры во время постукивающих движений руки, пораженной КРБС, показало, что пациенты с КРБС показали значительную реорганизацию центральных моторных цепей с большей активацией первичной моторной и дополнительной моторной коры, чем контрольная группа, выполняющая ту же задачу. 120 Кроме того, ипсилатеральная моторная кора показала повышенную активацию, а величина моторной дисфункции коррелировала с активацией задней теменной коры, дополнительной моторной коры и первичной моторной коры. Очевидно, что у людей с КРБС наблюдаются широко распространенные изменения корковой функции, и хотя точная роль этих изменений в патофизиологии КРБС не выяснена, кажется вероятным, что они способствуют моторным и сенсорным нарушениям, обычно наблюдаемым при КРБС.

    Выводы и будущие направления

    Эпидемиологические, генетические и экспериментальные исследования убедительно свидетельствуют о том, что патофизиология CRPS имеет многофакторную природу и характеризуется аберрантной реакцией хозяина на повреждение ткани. Мы предполагаем, что (нейрогенное) воспаление, ноцицептивная сенсибилизация, вазомоторная дисфункция и дезадаптивная нейропластичность являются причиной большинства или всех клинических признаков КРБС (рис. 5). Межиндивидуальные различия в степени воздействия на эти механизмы объясняют клиническую неоднородность состояния.Мы утверждаем, что ответственные механизмы можно концептуализировать как структуру, каждый компонент которой следует учитывать при ведении таких пациентов. То есть каждый из этих компонентов следует оценивать, диагностировать и контролировать. Наконец, рассмотрение множественных механизмов, вовлеченных в патофизиологию CRPS, должно обеспечить основу для открытия биомаркеров и более целенаправленных терапевтических вмешательств.

    Таблица 1

    Будапештские диагностические критерии CRPS. 6

    1. Продолжающаяся боль, несоразмерная какому-либо провоцирующему событию.

    2. Должен сообщать о по крайней мере один симптом из трех («клинические диагностические критерии») или четырех («исследовательские диагностические критерии») следующих категорий:

      • Сенсорный : гиперестезия и / или аллодиния.

      • Вазомотор : асимметрия температуры и / или изменения цвета кожи и / или асимметрия цвета кожи.

      • Судомоторный / отек : отек и / или изменения потоотделения и / или асимметрия потоотделения.

      • Двигательные / трофические : уменьшение объема движений и / или двигательная дисфункция (слабость, тремор, дистония) и / или трофические изменения (волосы, ногти, кожа).

    3. Должен отображать хотя бы один знак * во время оценки в два или более из следующих категорий:

      • Сенсорный : гипералгезия (чтобы укол) и / или аллодиния ( к легкому прикосновению и / или глубокому соматическому давлению и / или движению в суставах)

      • Вазомоторный : асимметрия температуры и / или изменения и / или асимметрия цвета кожи

      • Судомотор / отек : отек и / или потоотделение изменения и / или асимметрия потоотделения

      • Двигательные / трофические : уменьшение объема движений и / или двигательная дисфункция (слабость, тремор, дистония) и / или трофические изменения (волосы, ногти, кожа).

    4. Нет другого диагноза, который бы лучше объяснял признаки и симптомы.

    Благодарности

    JM и JJvH участвуют в TREND, голландском консорциуме знаний, финансируемом Министерством экономики Нидерландов (BSIK03016). GLM поддерживается и получает финансирование проекта от Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии (ID: 571090; 630431; 63136; 100817). FB поддерживается Фондом инноваций Рейнланд-Пфальц (Проект 936) и Deutsche Forschungsgemeinschaft (GRK Neurowissenschaften Mainz).RB получает финансирование от Федерального министерства образования и исследований Германии и Немецкого исследовательского фонда (DFG). CM получает финансирование от Немецкой исследовательской сети «Невропатическая боль» (BMBF) и Немецкого исследовательского фонда (DFG; KFO 130). WSK получает финансирование от Департамента по делам ветеранов, Службы реабилитационных исследований и разработок (грант F7137R).

    Сноски

    Конфликт интересов

    JM: не заявлено.
    GLM: не заявлено.
    FB: получил гонорары в качестве консультанта и / или докладчика от Pfizer, Grünenthal, Lilly, MedUpdate, Glaxo, а также за экспертные показания для Джерини.
    RB: получил гранты или исследовательский отчет от Pfizer, Genzyme, Grünenthal; является членом коллаборации IMI «Europain», в которую входят: Astra Zenica, Pfizer, Esteve, UCB-Pharma, Sanofi Aventis, Grünenthal, Eli Lilly, Neuroscience technologies и Boehringer Ingelheim; получал гонорары в качестве консультанта и / или докладчика от Pfizer, Genzyme, Grünenthal, Mundipharma, Allergan, Sanofi Pasteur, Medtronic, Eisai, UCB BioSciences, Lilly, Boehringer Ingelheim, Astellas и Novartis.
    CM: получил гонорары в качестве консультанта и / или докладчика от компаний Pfizer, Bionorica, Allergan и Grünenthal.
    WK: не заявлено.
    JJvH: получил гонорары в качестве консультанта и докладчика от Medtronic, GSK и Novartis.

    Авторские работы

    • 1

      Исследовательский проект: A. Концепция, B. Организация, C. Выполнение;

    • 2

      Рукопись: А.Написание первого варианта Б. Обзор и критика

    • JM: 1, 2

    • GLM: 1A, 2

    • FB: 1A, 2

    • RB: 1A, 2

    • CM: 1A, 2

    • WK: 1A, 2

    • JJvH: 1, 2

    Ссылки

    1. Albrecht PJ, Hines S, Eisenberg E, et al. Патологические изменения кожной иннервации и сосудистой сети пораженных конечностей у пациентов со сложным регионарным болевым синдромом.Боль. 2006; 120: 244–66. [PubMed] [Google Scholar] 2. ван дер Лаан Л., тер Лаак Х. Дж., Габриэльс-Фестен А., Габриэльс Ф., Горис Р. Дж. Комплексный региональный болевой синдром I типа (RSD): патология скелетных мышц и периферических нервов. Неврология. 1998. 51: 20–5. [PubMed] [Google Scholar] 3. Оклендер А.Л., Рисмиллер Дж. Г., Гельман Л. Б. и др. Доказательства очаговой дегенерации аксонов мелких волокон при комплексном региональном болевом синдроме-I (рефлекторная симпатическая дистрофия) Боль. 2006; 120: 235–43. [PubMed] [Google Scholar] 4. Девигили Г., Тугноли В., Пенза П. и др.Диагностические критерии невропатии мелких волокон: от симптомов до невропатологии. Мозг. 2008; 131: 1912–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Мерски Х., Богдук Н. Описание синдромов хронической боли и определения терминов, связанных с болью. 2. Сиэтл: IASP Press; 1994. Классификация хронической боли. [Google Scholar] 6. Харден Р.Н., Брюль С., Перес РСГМ и др. Валидация предложенных диагностических критериев («Будапештские критерии») комплексного регионального болевого синдрома. Боль. 2010; 150: 268–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Харден Р.Н., Брюль С., Галер Б.С. и др. Комплексный регионарный болевой синдром: являются ли диагностические критерии IASP достоверными и достаточно полными? Боль. 1999; 83: 211–9. [PubMed] [Google Scholar] 8. Харден Р.Н., Брюль С.П. Диагностические критерии: статистический вывод четырех критериев. В: Wilson PR, Stanton-Hicks M, Harden RN, редакторы. CRPS: современная диагностика и терапия. 1. Сиэтл: IASP Press; 2005. С. 45–58. [Google Scholar] 9. Харден Р.Н., Брюль С., Перес Р.С. и др. Разработка шкалы тяжести CRPS.Боль. 2010; 151: 870–6. [PubMed] [Google Scholar] 10. Майер С., Барон Р., Толле Т. Р. и др. Количественное сенсорное тестирование в Немецкой исследовательской сети по невропатической боли (DFNS): соматосенсорные аномалии у 1236 пациентов с различными синдромами нейропатической боли. Боль. 2010; 150: 439–50. [PubMed] [Google Scholar] 11. Вельдман PH, Рейнен Х.М., Арнц И.Е., Горис RJ. Признаки и симптомы рефлекторной симпатической дистрофии: проспективное исследование 829 пациентов. Ланцет. 1993; 342: 1012–6. [PubMed] [Google Scholar] 12. Драммонд П.Д.Сенсорные нарушения при комплексном региональном болевом синдроме: клинические наблюдения, вегетативные взаимодействия и возможные механизмы. Pain Med. 2010; 11: 1257–66. [PubMed] [Google Scholar] 13. Сетна Н.Ф., Мейер П.М., Зураковский Д., Берде CB. Кожные сенсорные аномалии у детей и подростков со сложными регионарными болевыми синдромами. Боль. 2007. 131: 153–61. [PubMed] [Google Scholar] 14. Бирклейн Ф., Ридл Б., Сивеке Н., Вебер М., Нойндорфер Б. Неврологические данные при сложных региональных болевых синдромах — анализ 145 случаев.Acta Neurol Scand. 2000; 101: 262–9. [PubMed] [Google Scholar] 15. Роммель О., Гелинг М., Дертвинкель Р. и др. Нарушение полусенсора у пациентов со сложным регионарным болевым синдромом. Боль. 1999; 80: 95–101. [PubMed] [Google Scholar] 16. Maleki J, LeBel AA, Bennett GJ, Schwartzman RJ. Особенности распространения при сложном региональном болевом синдроме I типа (рефлекторная симпатическая дистрофия) Боль. 2000. 88: 259–66. [PubMed] [Google Scholar] 17. ван Рейн М.А., Маринус Дж., Путтер Х. и др. Распространение сложного регионарного болевого синдрома: не случайный процесс.J Neural Transm. 2011 г. DOI: 10.1007 / s00702-011-0601-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Канцлер МБ, Шенот П.Дж., Ривас Д.А., Мандель С., Шварцман Р.Дж. Урологическая симптоматика у больных с рефлекторной симпатической дистрофией. J Urol. 1996; 155: 634–7. [PubMed] [Google Scholar] 19. Шварцман Р.Дж., Эрвин К.Л., Александр Г.М. Естественное течение сложного регионарного болевого синдрома. Clin J Pain. 2009; 25: 273–80. [PubMed] [Google Scholar] 21. Либон Д. Д., Шварцман Р. Дж., Эппиг Дж. И др. Нейропсихологический дефицит, связанный с комплексным региональным болевым синдромом.J Int Neuropsychol Soc. 2010; 16: 566–73. [PubMed] [Google Scholar] 22. де Мос М., де Брюин AGJ, Хюйген FJPM и др. Частота комплексного регионального болевого синдрома: популяционное исследование. Боль. 2007; 129: 12–20. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сандрони П., Бенруд-Ларсон Л. М., Макклелланд Р. Л., Лоу, штат Пенсильвания. Комплексный региональный болевой синдром I типа: заболеваемость и распространенность в округе Олмстед, популяционное исследование. Боль. 2003. 103: 199–207. [PubMed] [Google Scholar] 24. де Мос М., Хюйген FJPM, ван дер Ховен-Боргман М. и др.Исход комплексного регионального болевого синдрома. Clin J Pain. 2009; 25: 590–7. [PubMed] [Google Scholar] 25. de Rooij AM, Perez RS, Huygen FJ, et al. Самопроизвольное возникновение сложного регионарного болевого синдрома. Eur J Pain. 2010; 14: 510–3. [PubMed] [Google Scholar] 26. Галер Б.С., Хендерсон Дж., Перандер Дж., Дженсен М.П. Курс симптомов и измерение качества жизни при комплексном региональном болевом синдроме: пилотное исследование. J Управление симптомами боли. 2000; 20: 286–92. [PubMed] [Google Scholar] 27. Кемлер М.А., Рафаэль Дж. Х., Бентли А., Тейлор Р. С..Экономическая эффективность стимуляции спинного мозга при комплексном региональном болевом синдроме. Цените здоровье. 2010; 13: 735–42. [PubMed] [Google Scholar] 28. Брюль С. Комплексный региональный болевой синдром. Сиэтл: IASP Press; 2001. Психологические факторы играют роль в возникновении и поддержании КРБС? [Google Scholar] 29. Поле Дж., Гарднер Ф.В. Психологический стресс, связанный с альгодистрофией. Дж. Хэнд Сург [Br] 1997; 22: 100–1. [PubMed] [Google Scholar] 30. Харден Р.Н., Брюль С., Станос С. и др. Проспективное изучение связанных с болью и психологических предикторов CRPS-подобных явлений после тотального эндопротезирования коленного сустава: предварительное исследование.Боль. 2003. 106: 393–400. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пухальский П., Зылюк А. Комплексный регионарный болевой синдром 1-го типа после переломов дистального отдела лучевой кости: проспективное исследование роли психологических факторов. J Hand Surg [Br] 2005; 30: 574–80. [PubMed] [Google Scholar] 32. Beerthuizen A, Stronks DL, Huygen FJ, et al. Связь между психологическими факторами и развитием комплексного регионального болевого синдрома 1 типа (CRPS1) — проспективное многоцентровое исследование. Eur J Pain. 2011 doi: 10.1016 / j.ejpain.2011.02.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. де Мос М., Хюйген FJPM, Дилеман Дж. П. и др. Анамнез и начало сложного регионального болевого синдрома (КРБС) Боль. 2008. 139: 458–66. [PubMed] [Google Scholar] 34. Шварцман Р.Дж., Маклеллан Т.Л. Рефлекторная симпатическая дистрофия. Обзор. Arch Neurol. 1987. 44: 555–61. [PubMed] [Google Scholar] 35. Terkelsen AJ, Bach FW, Jensen TS. Экспериментальная иммобилизация предплечья у людей вызывает холодовую и механическую гипералгезию. Анестезиология. 2008; 109: 297–307.[PubMed] [Google Scholar] 36. de Mos M, Huygen FJPM, Stricker BHC, Dieleman JP, Sturkenboom MCJM. Связь между ингибиторами АПФ и комплексным региональным болевым синдромом: предположения о нейровоспалительном патогенезе КРБС. Боль. 2009; 142: 218–24. [PubMed] [Google Scholar] 37. Петерлин Б.Л., Россо А.Л., Наир С., Янг В.Б., Шварцман Р.Дж. Мигрень может быть фактором риска развития сложного регионарного болевого синдрома. Цефалгия. 2010; 30: 214–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38.ван дер Лаан Л., Вельдман PHJM, Горис Я. Тяжелые осложнения рефлекторной симпатической дистрофии: инфекция, язвы, хронический отек, дистония и миоклонус. Arch Pys Med Rehabil. 1998. 79: 424–9. [PubMed] [Google Scholar] 39. ван Рейн М.А., Маринус Дж., Путтер Х., ван Хилтен Дж. Дж. Возникновение и прогрессирование дистонии при комплексном региональном болевом синдроме. Боль. 2007; 130: 287–93. [PubMed] [Google Scholar] 40. de Rooij AM, de MM, van Hilten JJ, et al. Повышенный риск развития сложного регионарного болевого синдрома у братьев и сестер пациентов? J Pain.2009; 10: 1250–5. [PubMed] [Google Scholar] 41. de Rooij AM, de Mos M, Sturkenboom MCJM и др. Семейное возникновение сложного регионарного болевого синдрома. Eur J Pain. 2009; 13: 171–7. [PubMed] [Google Scholar] 42. Huhne K, Leis S, Schmelz M, Rautenstrauss B, Birklein F. Полиморфный локус в интроне 16 гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) человека не коррелирует со сложным региональным болевым синдромом I (CRPS I) Eur J Pain. 2004; 8: 221–5. [PubMed] [Google Scholar] 43. Кемлер М.А., ван де Вусс А.С., ван ден Берг-Лунен Е.М. и др.HLA-DQ1, связанный с рефлекторной симпатической дистрофией. Неврология. 1999; 53: 1350–1. [PubMed] [Google Scholar] 44. Майлис А., Уэйд Дж. Профиль кавказских женщин с возможной генетической предрасположенностью к рефлекторной симпатической дистрофии: пилотное исследование. Clin J Pain. 1994; 10: 210–7. [PubMed] [Google Scholar] 45. ван де Бик В.Дж., Роэп Б.О., ван дер Слик А.Р., Гипхарт М.Дж., ван Хилтен Б.Дж. Локусы восприимчивости к сложному региональному болевому синдрому. Боль. 2003. 103: 93–7. [PubMed] [Google Scholar] 46. ван Хилтен Дж. Дж., ван де Бик В. Дж., Роеп Б. О..Мультифокальная или генерализованная тоническая дистония комплексного регионального болевого синдрома: отдельная клиническая форма, связанная с HLA-DR13. Энн Нейрол. 2000. 48: 113–6. [PubMed] [Google Scholar] 47. de Rooij AM, Florencia GM, Haasnoot GW, et al. HLA-B62 и HLA-DQ8 связаны с комплексным региональным болевым синдромом с фиксированной дистонией. Боль. 2009. 145: 82–5. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ванекер М., Лаан Львов, Аллебес В.А., Горис Дж.А. Генетические факторы, связанные с комплексным региональным болевым синдромом 1: полиморфизм гена промотора HLA DRB и TNF-альфа.Медицина инвалидности. 2002; 2: 69–74. [Google Scholar] 49. Кимура Т., Комацу Т., Хосода Р., Нишиваки К., Шимида Ю. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с невропатической болью. В: Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld-Hallin Z, редакторы. Материалы 9-го Всемирного конгресса по боли. Сиэтл: IASP Press; 2000. С. 471–6. [Google Scholar] 50. Langberg H, Olesen JL, Gemmer C, Kjaer M. Существенное повышение концентрации интерлейкина-6 в перитенденизированной ткани, в отличие от мышц, после продолжительных физических упражнений у людей.J Physiol. 2002; 542: 985–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Эберле Т., Доганци Б., Крамер Х. и др. Механические, но не болезненные электрические раздражители вызывают высвобождение альфа-фактора некроза опухоли в коже человека. Exp Neurol. 2010; 221: 246–50. [PubMed] [Google Scholar] 52. Sommer C, Kress M. Последние данные о том, как провоспалительные цитокины вызывают боль: периферические механизмы воспалительной и нейропатической гипералгезии. Neurosci Lett. 2004; 361: 184–7. [PubMed] [Google Scholar] 53. Pezet S, McMahon SB. Нейротрофины: медиаторы и модуляторы боли.Annu Rev Neurosci. 2006. 29: 507–38. [PubMed] [Google Scholar] 54. Опри А., Кресс М. Участие провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли альфа, ИЛ-1 бета и ИЛ-6, но не ИЛ-8, в развитии тепловой гипералгезии: влияние на вызванное теплом высвобождение пептидов, связанных с геном кальцитонина, из кожа крысы. J Neurosci. 2000; 20: 6289–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Vedder H, Affolter HU, Otten U. Фактор роста нервов (NGF) регулирует экспрессию и биосинтез гена тахикинина в сенсорных нейронах крыс во время раннего постнатального развития.Нейропептиды. 1993; 24: 351–7. [PubMed] [Google Scholar] 56. Хольцер П. Нейрогенное расширение сосудов и утечка плазмы в кожу. Gen Pharmacol. 1998. 30: 5–11. [PubMed] [Google Scholar] 57. Бирклейн Ф., Шмельц М., Шифтер С., Вебер М. Важная роль нейропептидов в комплексном региональном болевом синдроме. Неврология. 2001; 57: 2179–84. [PubMed] [Google Scholar] 58. Шинкель С., Гертнер А., Заспель Дж. И др. Медиаторы воспаления изменяются в острой фазе посттравматического комплекса регионального болевого синдрома.Clin J Pain. 2006; 22: 235–9. [PubMed] [Google Scholar] 59. Лейс С., Вебер М., Иссельманн А., Шмельц М., Биркляйн Ф. Экстравазация белка, индуцированная веществом P, увеличивается с двух сторон при сложном региональном болевом синдроме. Exp Neurol. 2003. 183: 197–204. [PubMed] [Google Scholar] 60. Лейс С., Вебер М., Шмельц М., Биркляйн Ф. Облегчение нейрогенного воспаления в непораженных конечностях у пациентов со сложным региональным болевым синдромом. Письма неврологии. 2004. 359: 163–6. [PubMed] [Google Scholar] 61. Вебер М., Биркляйн Ф, Нойндорфер Б., Шмельц М.Облегчает нейрогенное воспаление при сложном региональном болевом синдроме. Боль. 2001; 91: 251–7. [PubMed] [Google Scholar] 62. Даллос А., Поцелуй М., Полянка Н. и др. Влияние нейропептидов, субстанции P, пептида, родственного гену кальцитонина, вазоактивного кишечного полипептида и галанина на продукцию фактора роста нервов и воспалительных цитокинов в культивируемых кератиноцитах человека. Нейропептиды. 2006; 40: 251–63. [PubMed] [Google Scholar] 63. Kingery WS. Роль нейропептидов, цитокинов и факторов роста в комплексном региональном болевом синдроме.Pain Med. 2010; 11: 1239–50. [PubMed] [Google Scholar] 64. Huygen FJPM, Ramdhani N, van Toorenenbergen A, Klein J, Zijlstra FJ. Тучные клетки участвуют в воспалительных реакциях при комплексном региональном болевом синдроме 1 типа. Immunology Letters. 2004. 91: 147–54. [PubMed] [Google Scholar] 65. Groeneweg JG, Huygen FJ, Heijmans-Antonissen C, Niehof S, Zijlstra FJ. Повышенный уровень эндотелина-1 и пониженный уровень оксида азота в пузырях у пациентов с комплексным региональным болевым синдромом 1 типа промежуточного простудного типа.BMC Musculoskelet Disord. 2006; 7: 91. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Wesseldijk F, Huygen FJ, Heijmans-Antonissen C, Niehof SP, Zijlstra FJ. Шестилетнее наблюдение за уровнями TNF-альфа и IL-6 у пациентов со сложным региональным болевым синдромом 1 типа. Медиаторы воспаления. 2008; 2008: 469439. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Крамер Х. Х., Эберле Т., Усейлер Н. и др. TNF-альфа при КРБС и «нормальной» травме — Значительные различия между тканью и сывороткой. Боль. 2011; 152: 285–90.[PubMed] [Google Scholar] 68. Uceyler N, Eberle T, Rolke R, Birklein F, Sommer C. Дифференциальные паттерны экспрессии цитокинов при сложном региональном болевом синдроме. Боль. 2007. 132: 195–205. [PubMed] [Google Scholar] 69. Wesseldijk F, Huygen FJ, Heijmans-Antonissen C, Niehof SP, Zijlstra FJ. Фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 не коррелируют с характеристиками комплексного регионального болевого синдрома 1 типа у 66 пациентов. Eur J Pain. 2008; 12: 716–21. [PubMed] [Google Scholar] 70. Майхофнер С., Хандверкер Х.О., Нойндорфер Б., Биркляйн Ф.Механическая гипералгезия при комплексном региональном болевом синдроме: роль TNF-альфа? Неврология. 2005; 65: 311–3. [PubMed] [Google Scholar] 71. Маршан Ф., Перретти М, МакМахон С.Б. Роль иммунной системы при хронической боли. Nat Rev Neurosci. 2005; 6: 521–32. [PubMed] [Google Scholar] 72. Ритц Б.В., Александр Г.М., Ногуса С. и др. Повышенный уровень воспалительных моноцитов (CD14 (+) CD16 (+)) в крови у пациентов со сложным регионарным болевым синдромом. Clin Exp Immunol. 2011; 164: 108–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73.Александр Г.М., ван Рейн М.А., ван Хилтен Дж.Дж., Перро М.Дж., Шварцман Р.Дж. Изменения в спинномозговой жидкости провоспалительных цитокинов при КРБС. Боль. 2005; 116: 213–9. [PubMed] [Google Scholar] 74. Александр GM, Perreault MJ, Reichenberger ER, Schwartzman RJ. Изменения иммунных и глиальных маркеров в спинномозговой жидкости у пациентов с комплексным регионарным болевым синдромом. Иммунное поведение мозга. 2007; 21: 668–76. [PubMed] [Google Scholar] 75. Munts AG, Zijlstra FJ, Nibbering PH и др. Анализ медиаторов воспаления спинномозговой жидкости при дистонии, связанной с хроническим комплексным региональным болевым синдромом.Clin J Pain. 2008; 24: 30–4. [PubMed] [Google Scholar] 76. Ribbers GM, Oosterhuis WP, van Limbeek J, de Metz M. Рефлекторная симпатическая дистрофия: задействована ли иммунная система? Arch Phys Med Rehabil. 1998. 79: 1549–52. [PubMed] [Google Scholar] 77. Блаес Ф., Шмитц К., Чернач М. и др. Аутоиммунная этиология комплексного регионального болевого синдрома (М. Судек) Неврология. 2004; 63: 1734–6. [PubMed] [Google Scholar] 78. Кор Д., Чернач М., Шмитц К. и др. Аутоантитела при сложном региональном болевом синдроме связываются с аутоантигеном нейрональной поверхности, зависящим от дифференцировки.Боль. 2009; 143: 246–51. [PubMed] [Google Scholar] 79. Крумова Е.К., Фретлё Дж., Клауенберг С. и др. Долгосрочные измерения температуры кожи — практический инструмент диагностики сложного регионарного болевого синдрома. Боль. 2008; 140: 8–22. [PubMed] [Google Scholar] 80. Васнер G, Schattschneider J, Heckmann K, Maier C, Baron R. Сосудистые аномалии при рефлекторной симпатической дистрофии (CRPS I): механизмы и диагностическое значение. Мозг. 2001; 124: 587–99. [PubMed] [Google Scholar] 81. Васнер Г., Хекманн К., Майер К., барон Р.Сосудистые аномалии при острой рефлекторной симпатической дистрофии (CRPS I): полное подавление активности симпатического нерва с выздоровлением. Arch Neurol. 1999; 56: 613–20. [PubMed] [Google Scholar] 82. Арнольд Дж. М., Тизелл Р. У., Маклауд А. П., Браун Дж. Э., Каррутерс С. Г.. Повышенная реакция венозных альфа-адренорецепторов у пациентов с рефлекторной симпатической дистрофией. Ann Intern Med. 1993; 118: 619–21. [PubMed] [Google Scholar] 83. Драммонд, полицейский, Скипворт, Финч, премьер-министр. альфа-1-адренорецепторы в нормальной и гипералгезирующей коже человека.Clin Sci (Лондон) 1996; 91: 73–7. [PubMed] [Google Scholar] 84. Эберле Т., Доганци Б., Крамер Х. Х. и др. Сложные региональные болевые синдромы тепла и холода: разница не только в температуре кожи? Неврология. 2009. 72: 505–12. [PubMed] [Google Scholar] 85. Барон Р., Левин Дж. Д., Филдс Х.Л. Каузалгия и рефлекторная симпатическая дистрофия: способствует ли симпатическая нервная система возникновению боли? Мышечный нерв. 1999; 22: 678–95. [PubMed] [Google Scholar] 86. Драммонд П.Д. Альфа (1) -адренорецепторы усиливают тепловую гипералгезию на слегка обожженной коже.Eur J Pain. 2009; 13: 273–9. [PubMed] [Google Scholar] 87. Гиббс Г.Ф., Драммонд П.Д., Финч П.М., Филлипс Дж. Раскрытие патофизиологии сложного регионального болевого синдрома: сосредоточение внимания на сочувственно поддерживаемой боли. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35: 717–24. [PubMed] [Google Scholar] 88. Барон Р., Шаттшнайдер Дж., Биндер А., Сибрехт Д., Васнер Г. Связь между симпатической вазоконстрикторной активностью и болью и гипералгезией при сложных региональных болевых синдромах: исследование случай-контроль. Ланцет. 2002; 359: 1655–60.[PubMed] [Google Scholar] 89. Драммонд PD, Финч PM. Сохранение боли, вызванной испугом и охлаждением лба после симпатической блокады у пациентов со сложным региональным болевым синдромом. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004. 75: 98–102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Schattschneider J, Hartung K, Stengel M, et al. Эндотелиальная дисфункция при комплексном региональном болевом синдроме холодного типа. Неврология. 2006; 67: 673–5. [PubMed] [Google Scholar] 91. Del Valle L, Schwartzman RJ, Alexander G. Гистопатологические изменения спинного мозга у пациента с давним комплексным региональным болевым синдромом.Иммунное поведение мозга. 2008; 23: 85–91. [PubMed] [Google Scholar] 92. Вульф CJ, Томпсон SW. Индукция и поддержание центральной сенсибилизации зависит от активации рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты; значение для лечения состояний гиперчувствительности к боли после травм. Боль. 1991; 44: 293–9. [PubMed] [Google Scholar] 93. Вера-Портокарреро Л.П., Чжан Э.Т., Осипов М.Х. и др. Нисходящее облегчение от рострального вентромедиального мозга поддерживает центральную сенсибилизацию, вызванную повреждением нерва. Неврология.2006; 140: 1311–20. [PubMed] [Google Scholar] 94. Фу Й, Хан Дж, Ишола Т. и др. PKA и ERK, но не PKC, в ​​миндалине способствуют связанной с болью синаптической пластичности и поведению. Молочная боль. 2008; 4: 26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 95. Педерсен Л.Х., Шил-Крюгер Дж., Блэкберн-Манро Г. Участие рецептора миндалевидного ГАМК-А в опосредовании сенсорно-дискриминационных и аффективно-мотивационных болевых реакций в модели повреждения периферических нервов на крысах. Боль. 2007; 127: 17–26. [PubMed] [Google Scholar] 96.Костиган М., Шольц Дж., Вульф С.Дж. Невропатическая боль: неадаптивный ответ нервной системы на повреждение. Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 1–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97. Лебель А., Бесерра Л., Валлин Д. и др. ФМРТ выявляет различную обработку ЦНС во время симптоматического и восстановленного комплексного регионального болевого синдрома у детей. Мозг. 2008; 131: 1854–79. [PubMed] [Google Scholar] 98. Дэвис К.Д., Поцелуй Ж.Х., Таскер Р.Р., Достровский Ю.О. Ощущения, вызванные таламической стимуляцией, у пациентов с хронической болью и у пациентов без боли (двигательное расстройство).J Neurophysiol. 1996; 75: 1026–37. [PubMed] [Google Scholar] 99. Кунер Р. Центральные механизмы патологической боли. Nat Med. 2010; 16: 1258–66. [PubMed] [Google Scholar] 100. Sigtermans MJ, van Hilten JJ, Bauer MCR и др. Кетамин обеспечивает эффективное и долгосрочное обезболивание у пациентов с комплексным регионарным болевым синдромом 1 типа. Боль. 2009; 145: 304–11. [PubMed] [Google Scholar] 101. Sigtermans M, Noppers I, Sarton E, et al. Наблюдательное исследование влияния S + -кетамина на хроническую боль по сравнению с экспериментальной острой болью у пациентов с комплексным региональным болевым синдромом 1 типа.Eur J Pain. 2010; 14: 302–7. [PubMed] [Google Scholar] 103. Parada CA, Yeh JJ, Reichling DB, Levine JD. Временное ослабление протеинкиназы Cepsilon может положить конец хроническому гипералгезическому состоянию у крыс. Неврология. 2003. 120: 219–26. [PubMed] [Google Scholar] 104. van Hilten JJ, van de Beek WJ, Vein AA, van Dijk JG, Middelkoop HA. Клинические аспекты мультифокальной или генерализованной тонической дистонии при рефлекторной симпатической дистрофии. Неврология. 2001; 56: 1762–5. [PubMed] [Google Scholar] 105. Вульф CJ, Солтер MW.Пластичность нейронов: усиление боли. Наука. 2000; 288: 1765–9. [PubMed] [Google Scholar] 106. Аванзино Л., Мартино Д., Ван де Варренбург Б. П. и др. Корковая возбудимость нарушена у пациентов с синдромом «фиксированной дистонии». Mov Disord. 2008; 23: 652. [PubMed] [Google Scholar] 107. Айзенберг Э., Чистяков А.В., Юдашкин М. и др. Доказательства гипервозбудимости коры в зоне представительства пораженной конечности при КРБС: исследование психофизической и транскраниальной магнитной стимуляции. Боль.2005. 113: 99–105. [PubMed] [Google Scholar] 108. Schouten AC, ван де Бик WJ, ван Хилтен JJ, Ван дер Хельм FC. Проприоцептивные рефлексы у больных с рефлекторной симпатической дистрофией. Exp Brain Res. 2003; 151: 1–8. [PubMed] [Google Scholar] 109. Швенкрейс П., Янссен Ф., Роммель О. и др. Двустороннее растормаживание моторной коры при сложном региональном болевом синдроме (КРБС) I типа кисти. Неврология. 2003; 61: 515–9. [PubMed] [Google Scholar] 110. Munts AG, van der Plas AA, Voormolen JH, et al. Интратекальный глицин при боли и дистонии при сложном региональном болевом синдроме.Боль. 2009. 146: 199–204. [PubMed] [Google Scholar] 111. ван Рейн М.А., Мунтс А.Г., Маринус Дж. и др. Интратекальный баклофен при дистонии сложного регионарного болевого синдрома. Боль. 2009; 143: 41–7. [PubMed] [Google Scholar] 112. Майхофнер C, Handwerker HO, Neundorfer B, Birklein F. Паттерны корковой реорганизации при сложном региональном болевом синдроме. Неврология. 2003. 61: 1707–15. [PubMed] [Google Scholar] 113. Зейферт Ф., Кифер Г., ДеКол Р., Шмельц М., Майхофнер С. Дифференциальная эндогенная модуляция боли при комплексно-региональном болевом синдроме.Мозг. 2009. 132: 788–800. [PubMed] [Google Scholar] 114. Moseley GL. Искаженный образ тела при сложном региональном болевом синдроме. Неврология. 2005; 65: 773. [PubMed] [Google Scholar] 115. Льюис Дж.С., Керстен П., МакКейб К.С., Макферсон К.М., Блейк Д.Р. Нарушение восприятия тела: вклад в боль при комплексном региональном болевом синдроме (КРБС) Боль. 2007; 133: 111–9. [PubMed] [Google Scholar] 116. Moseley GL, Zalucki NM, Wiech K. Тактильная дискриминация, но не только тактильная стимуляция, уменьшает хроническую боль в конечностях. Боль.2008. 137: 600–8. [PubMed] [Google Scholar] 117. Мозли Г.Л., Парсонс Т.Дж., Спенс С. Визуальное искажение конечности модулирует боль и отек, вызванные движением. Curr Biol. 2008; 18: R1047 – R1048. [PubMed] [Google Scholar] 118. Манчини Ф., Лонго М.Р., Каммерс М.П., ​​Хаггард П. Визуальное искажение размера тела модулирует восприятие боли. Psychol Sci. 2011 г. DOI: 10.1177 / 0956797611398496. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Фреттло Дж., Хуппе М., Майер С. Тяжесть и специфичность симптомов пренебрежения у пациентов со сложным региональным болевым синдромом (КРБС) по сравнению с хронической болью в конечностях другого происхождения.Боль. 2006; 124: 184–9. [PubMed] [Google Scholar] 120. Майхофнер С., Барон Р., ДеКол Р. и др. Двигательная система демонстрирует адаптивные изменения при сложном региональном болевом синдроме. Мозг. 2007. 130: 2671–87. [PubMed] [Google Scholar] 121. Acerra NE, Moseley GL. Дисинхирия: просмотр зеркального изображения здоровой конечности вызывает боль на пораженной стороне. Неврология. 2005; 65: 751–3. [PubMed] [Google Scholar] 122. Moseley GL. Почему людям со сложным региональным болевым синдромом требуется больше времени, чтобы распознать пораженную руку? Неврология.2004. 62: 2182–6. [PubMed] [Google Scholar] 123. Мозли Г.Л., Галлас А., Спенс С. Космический, но не связанный с руками сдвиг в тактильной обработке комплексного регионального болевого синдрома и его связь с охлаждением пораженной конечности. Мозг. 2009; 132: 3142–51. [PubMed] [Google Scholar] 124. Мозли Г.Л., Галлас А., Спенс С. Телесные иллюзии в отношении здоровья и болезней: физиологические и клинические перспективы и концепция корковой «матрицы тела» Neurosci Biobehav Rev. 2011 doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.03.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. von Giesen HJ, Schlaug G, Steinmetz H, et al. Церебральная сеть, лежащая в основе одностороннего моторного игнорирования: данные позитронно-эмиссионной томографии. J Neurol Sci. 1994; 125: 29–38. [PubMed] [Google Scholar] 126. Фордерройтер С., Зайлер У., Штраубе А. Нарушение самовосприятия руки при комплексном региональном болевом синдроме (КРБС) Боль. 2004. 110: 756–61. [PubMed] [Google Scholar] 127. Pleger B, Tegenthoff M, Ragert P et al. Сенсомоторное возвращение при сложном региональном болевом синдроме происходит параллельно с уменьшением боли.Энн Нейрол. 2005; 57: 425–9. [PubMed] [Google Scholar] 128. Майхофнер C, Handwerker HO, Neundorfer B, Birklein F. Кортикальная реорганизация во время восстановления от сложного регионарного болевого синдрома. Неврология. 2004. 63: 693–701. [PubMed] [Google Scholar] 129. Маккейб К.С., Хей Р.С., Халлиган П.В., Блейк Д.Р. Направленные ощущения у пациентов со сложным региональным болевым синдромом типа 1. Ревматология (Оксфорд) 2003; 42: 1067–73. [PubMed] [Google Scholar] 130. Юоттонен К., Гокель М., Силен Т. и др. Изменение центральной сенсомоторной обработки у пациентов со сложным регионарным болевым синдромом.Боль. 2002; 98: 315–23. [PubMed] [Google Scholar] 131. Рибберс GM, Малдер Т., Гертс А.С., ден Оттер РА. Рефлекторная симпатическая дистрофия левой руки и двигательные нарушения здоровой правой руки: нарушение центральной моторной обработки? Arch Phys Med Rehabil. 2002; 83: 81–5. [PubMed] [Google Scholar]

    Синдром хронической боли — StatPearls

    Непрерывное обучение

    Хроническая боль — самая распространенная основная жалоба в амбулаторных учреждениях для взрослых. К сожалению, врачи часто плохо понимают, что хроническая боль, не являющаяся раком, не поддается лечению фармакологической монотерапией.В этом упражнении рассматривается оценка, ведение и лечение хронической нераковой боли с выделением роли межпрофессиональной группы в оказании помощи пациентам с хронической нераковой болью.

    Цели:

    • Описать патофизиологию хронической боли

    • Выявить ключевые компоненты анамнеза и физического обследования при оценке пациента с хронической нераковой болью

    • Обобщить варианты лечения для лечения хронической нераковой боли

    • Подчеркните важность межпрофессионального командного подхода к лечению пациентов с хронической нераковой болью

    Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

    Введение

    Хроническая боль — основная основная жалоба в амбулаторных условиях для взрослых [1]. Пациенты должны быть оценены на предмет характера их боли как физически, так и психологически, в дополнение к тому, как боль повлияла на все аспекты жизни. Целью лечения хронической нераковой боли (CNCP) является улучшение функции; таким образом, установление ожиданий и обучение методам снижения интенсивности боли и частоты обострений для улучшения качества жизни [2] [3].

    В Европе во многих исследованиях сообщалось о значительном влиянии CNCP на различные аспекты качества жизни. Хроническая боль ухудшает восприятие пациентами своего общего состояния здоровья, мешает повседневной деятельности, что приводит к отстранению и изоляции от семьи и друзей, что увеличивает риск депрессии. Хроническая боль также пагубно сказывается на экономике, включая потерянные рабочие дни. В 6-месячном исследовании среднее количество пропущенных рабочих дней составило 7,8, при этом около 22% пациентов в этом исследовании имели как минимум 10 пропущенных рабочих дней.Эти цифры увеличивались, когда у пациента было большое депрессивное расстройство. [4]

    Существуют фармацевтические и нефармацевтические методы лечения CNCP. При лечении CNCP врачи всегда должны учитывать междисциплинарный подход к предоставлению вариантов лечения, поскольку хроническая боль не поддается лечению одной только медикаментозной монотерапией [4]. Варианты лечения включают лекарства, вмешательства: как инъекционную, так и хирургическую, психологическую терапию, физиотерапию и альтернативные дополнительные методы, включая иглоукалывание [4] [5].

    Управление CNCP в идеале включает привлечение различных специалистов для оказания помощи, включая врача первичной медико-санитарной помощи, специалиста по боли, психолога и физиотерапевта для обучения, лечения и отслеживания прогресса [6].

    Этиология

    CNCP может возникать в результате множества различных факторов стресса, таких как физическая или психологическая травма (несчастный случай, смерть близкого человека), инфекционный процесс, такой как вирус Эбштейна-Барра (EBV), хронические основные заболевания, такие как серповидно-клеточная анемия или аутоиммунные заболевания. состояния, или это может произойти в условиях множественных эпизодов острой боли.Факторы риска CNCP включают депрессию пациента, тревогу, зависимость от психоактивных веществ, инвалидность, более низкий социально-экономический уровень и низкую удовлетворенность работой [1].

    Хроническая боль может возникать в результате повторяющихся острых повреждений, но также может развиваться как отдельное болезненное состояние [4]. Исследования на моделях хронической боли на людях и животных выявили функциональные синаптические изменения в головном и спинном мозге [4]. Эти изменения продемонстрировали снижение болевого порога, что привело к повышенной возбудимости ноцицептивной системы и снижению тонуса нисходящей модулирующей системы, которая является антиноцицептивной [4].Это приводит к дисбалансу с повышением ноцицептивного тонуса, что приводит к проявлению хронической боли [4].

    Эпидемиология

    По данным Национального опроса по вопросам здоровья, проведенного в 2016 году, каждый пятый взрослый в США страдает хронической болью [1]. Женщины, взрослые с низким социально-экономическим статусом или инвалидами, а также взрослые, живущие в сельской местности, были чрезмерно представлены в популяции с хронической болью [1].

    Около 20% пациентов с CNCP, посещающих кабинеты врачей, получают рецепт на опиоиды.Несмотря на то, что эффективность опиоидов в лечении боли в остром или коротком периоде работает, использование опиоидов для длительного лечения CNCP не показывает положительного эффекта или улучшения качества жизни пациентов. В 2005 году, по данным системы здравоохранения США, от 9,6 до 11,5 миллионов взрослых (от 3 до 4%) взрослого населения США получали опиоиды для долгосрочной терапии [8].

    Использование опиоидов для долгосрочной терапии сопряжено с риском возникновения зависимости и передозировки. С 1999 по 2014 год в Соединенных Штатах было зарегистрировано более 165 000 смертей из-за передозировки опиоидных обезболивающих. По оценкам Сети предупреждения о злоупотреблении наркотиками в 2011 году, неправильное употребление или злоупотребление наркотическими обезболивающими стало причиной более 420 000 обращений в отделения неотложной помощи.[5]

    Патофизиология

    Международная ассоциация изучения боли пересмотрела дословное определение боли следующим образом:

    • Боль — это всегда личный опыт, на который в той или иной степени влияют биологические, психологические и социальные факторы. факторы.

    • Боль и ноцицепция — разные явления. О боли нельзя судить только по активности сенсорных нейронов.

    • Благодаря своему жизненному опыту люди познают понятие боли.

    • Следует уважать сообщения человека о боли.

    • Хотя боль обычно играет адаптивную роль, она может иметь неблагоприятные последствия для функций и социального и психологического благополучия.

    • Словесное описание — это лишь одно из нескольких способов выражения боли; неспособность общаться не исключает возможности того, что человек или животное, кроме человека, испытывают боль.

    Поскольку боль является психосоциобиологическим феноменом, это определение подчеркивает, что боль не может регулироваться исключительно активностью сенсорных нейронов, поэтому неуместно считать пациента «сумасшедшим», если анатомическая структурная причина не идентифицирована. диагностическое обследование боли.

    При рассмотрении клеточной основы хронической боли наблюдаются процицептивные изменения, очевидные, когда афферентные ноцицептивные сигналы усиливаются при отсутствии нисходящей модуляции пути дорсального рога. Серотонин и норэпинефрин действуют в нисходящей модуляции — усиление этого тонуса используется в терапии хронической боли. CNCP может возникать в результате длительной ноцицептивной стимуляции, повреждения нервов, воспаления, которое может вызвать сенсибилизацию волокон, передающих боль, гибели тормозных клеток или структурных нейропластических изменений.

    Гистопатология

    В CNCP корковые процессы, такие как бдительность, активируют облегченные боли клетки в продолговатом мозге. Различные однонуклеотидные полиморфизмы могут вызывать большую или меньшую болевую чувствительность. Функциональные исследования МРТ показали, что пациенты сообщали о разных уровнях боли при стандартных стимулах с различной активацией передней поясной извилины, лобной коры и соматосенсорной коры [4]. Этим можно объяснить наличие хронической боли при таком клиническом синдроме, как фибромиалгия, при котором центральную сенсибилизацию играет роль.Другими проявлениями центральной сенсибилизации являются комплексный региональный болевой синдром, который представляет собой невропатическое болевое состояние, обычно изолированное до конечности. Висцеральная гипералгезия также демонстрирует центральную сенсибилизацию, которая может быть причиной неясной боли в области таза, груди или живота.

    Анамнез и физическое состояние

    Подробный анамнез и физическое обследование необходимы для определения природы боли и ее влияния на жизнь [4]. Конкретные вопросы о боли могут облегчить определение генератора боли, как указано ниже:

    • контекст, в котором возникла боль

    • продолжительность боли

    • локализация боли +/- излучающая

    • качество боли — выявление дескрипторов, таких как «ноющая, тупая, острая или жгучая»,

    • тяжесть боли — с использованием числовой шкалы оценок, где 0 — отсутствие боли, а 10 — самая сильная боль, которую только можно себе представить. или прерывистый

    • смягчающие и отягчающие факторы

    История болезни и реви Предварительное диагностическое обследование и визуализация предоставляют ценную информацию для определения генератора боли.Оценка других методов лечения боли, таких как предшествующие лекарства, вмешательства, методы лечения, как физические, так и когнитивные, альтернативные методы и ответ на эти методы лечения, важны для разработки плана лечения.

    Тщательный опорно-двигательный аппарат и неврологический медицинский осмотр необходимы системы для оценки боли. Проверка рефлексов, силы, чувствительности и походки может выявить дефицит и компенсаторные движения, которые пациенты используют из-за боли. Оценка болезненных точек, триггерных точек и гипермобильности — важные функции, которые необходимо выявить у пациентов с мышечно-скелетной болью.

    Оценка

    Рекомендуется, чтобы врачи предприняли следующие шаги в ведении такого пациента:

    • Составьте список жалоб с приоритетами и сделайте акцент на HPI и физикальном обследовании во время оценки.

    • Оценить симптомы пациента, проводя обучение пациента

    • Заказать визуализацию и диагностическое тестирование на основе результатов физического осмотра; если физикальное обследование в порядке, дополнительное обследование не требуется.

    • Сведите к минимуму использование лекарств с потенциалом зависимости, особенно лекарств короткого действия, которые используются по мере необходимости.

    • Сократить использование пассивных вариантов терапии.

    • Запланируйте регулярные посещения пациента вместо посещений по мере необходимости.

    • Эффективно лечит любые коморбидные расстройства оси I (т. Е. Серьезные психические расстройства).

    • Включите когнитивную терапию в план лечения

    Лечение / ведение

    Варианты управления CNCP

    Хроническая боль часто не поддается лечению только лекарствами.Следует включить физиотерапию с активными методами, такими как укрепление, когнитивная терапия, инъекции, хирургия или альтернативные методы, такие как иглоукалывание. В отдельных случаях может потребоваться хирургическое обследование.

    Лекарства, такие как неопиоидные анальгетики: противовоспалительные средства, миорелаксанты, местные средства, средства от невропатической боли, которые включают антидепрессанты, часто используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН), трициклические препараты и габапентиноиды. в терапии хронической боли.[6] Антидепрессанты и габапентиноиды часто используются при лечении CNCP и обсуждаются ниже.

    Антидепрессанты

    Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями CNCP являются тревога и депрессия. И дулоксетин, и венлафаксин одобрены FDA для лечения общих тревожных расстройств. Имеются некоторые доказательства эффективности ламотриджина при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР), вальпроевой кислоты при паническом расстройстве, прегабалина при социальной фобии и генерализованном тревожном расстройстве, габапентина при социальной фобии.

    Антидепрессанты более эффективны при боли, вызванной артритом, постгерпетической невралгией (опоясывающий лишай), фибромиалгией, диабетической невропатией, периферической невропатией, травмой спинного мозга, инсультом, радикулопатией, тазовой болью, мигренью, лицевой болью и болью в пояснице.

    Механизм обезболивания с помощью антидепрессантов до конца не изучен. Антидепрессанты могут вызывать увеличение нейромедиаторов, которые снижают болевые сигналы. Пациенты могут почувствовать облегчение боли в течение 7-10 дней, но максимальный эффект наступает через несколько недель.Трициклические препараты — наиболее распространенные антидепрессанты, используемые для снятия боли.

    Люди с хронической болью подвержены высокому риску развития депрессии. Некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRIs), такие как дулоксетин (Cymbalta), венлафаксин (Effexor XR) и милнаципран (Savella), могут использоваться в одинаковых дозах для лечения как CNCP, так и этих сопутствующих заболеваний (депрессии и тревоги).

    Тизанидин оказывает усиливающее действие на тормозящую функцию в центральной нервной системе (ЦНС), что облегчает боль в качестве миорелаксанта.Амитриптилин (элавил) и нортриптилин (памелор) являются членами трициклических антидепрессантов (ТЦА), наиболее часто используемых для лечения CNCP. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) флуоксетин (Prozac), пароксетин (Paxil) и сертралин (Zoloft), а также дулоксетин SNRI (Cymbalta) являются распространенными лекарствами, назначаемыми для CNCP медицинскими работниками.

    Габапентиноиды

    Габапентин и прегабалин используются при невропатической боли и фибромиалгии. Габапентин и прегабалин воздействуют на альфа-2-дельта-рецептор на блокировку потенциал-управляемых кальциевых каналов, которые активируют образование возбуждающих синапсов.

    Рекомендуемая доза для использования габапентина в CNCP:

    • Нейронтин (габапентин короткого действия), в первый день лечения 300 мг, удвоение на второй день (300 мг два раза в день) и утроенное на третий. день (300 мг 3 раза в день). При необходимости для снятия боли доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 1800 мг (разделенной на три приема). В клинических исследованиях указана эффективность в диапазоне доз от 1800 мг / день до 3600 мг / день; однако дополнительных преимуществ при дозах выше 1800 мг / сут не наблюдалось.

    Дифференциальный диагноз

    Хроническую боль можно спутать с повторяющимися эпизодами острой боли, которые могут предвещать более крупный процесс заболевания. Пациентов следует обследовать на наличие аутоиммунных состояний и онкологических процессов путем полного обзора систем.

    Прогноз

    На исход пациентов с CNCP в значительной степени влияет способность пациента справляться и саморегулироваться, поскольку боль и ее последующее воздействие происходит на уровне высших корковых центров [7], что сильно контекстуализировано на основе предшествующего пациента. опыты.

    Осложнения

    Нет показаний к использованию опиоидов для лечения CNCP, однако в течение многих лет опиоиды были стандартом лечения острой и хронической боли, связанной с тяжелыми заболеваниями, такими как рак. Из-за возможности злоупотребления и наркомании, эффективность опиоидов в лечении ПАГ был спорным и сложным. Пациенты получают чрезмерное или недостаточное лечение. Существует мало доказательств, подтверждающих эффективность опиоидов в лечении CNCP.

    Ограничение данных большинства исследований состоит в том, что они исключают пациентов с историей употребления наркотиков или зависимости, поэтому клиницисты не имеют точной информации об эффективности опиоидов, используемых для CNCP. Более того, тот факт, что употребление опиоидов может повлиять на статус занятости, функциональность и качество жизни пациентов, должен вынудить клиницистов рассмотреть другие варианты лечения при ведении CNCP. Неадекватное лечение боли у пациентов с предыдущей историей зависимости и привыкания также является еще одной проблемой управления, о которой должны знать врачи.В этой группе пациентов медработники склонны приписывать жалобы на боль и просьбы о приеме обезболивающих препаратов к поиску наркотиков или аддиктивному поведению, а не к истинному болевому расстройству. [11]

    Сдерживание и обучение пациентов

    Американская ассоциация хронической боли и Международная ассоциация по изучению боли предлагают ресурсы для врачей https://www.theacpa.org/pain-management-tools/resources/professional-groups/ и пациентов https://www.iasp-pain.org/Education/Content.aspx? ItemNumber = 1723.

    Жемчуг и другие проблемы

    Хроническая боль является основной причиной инвалидности в Соединенных Штатах, и, согласно отчету Национального института здравоохранения за 1998 год, потеря работы, расходы на здравоохранение и потеря производительности из-за хронической боли оцениваются в 100 миллиардов долларов в год. . Обычно хроническую боль невозможно предотвратить, но, сохраняя хорошее физическое и психическое здоровье, люди могут снизить риск CNCP. Существует несколько исследований моделей хронической боли:

    • Стойкая послеоперационная боль (PPP)

    • Стойкая посттравматическая боль (PTP)

    • Постгерпетическая невралгия (PHN)

    Диагностика и лечение первопричины повреждения нервной ткани имеет жизненно важное значение.В одном случае использование противовирусных препаратов на ранних этапах лечения опоясывающего герпеса, которое, как известно, нарушает репликацию ДНК вируса ветряной оспы (VZV), снижает риск возникновения PHN. Кроме того, для предотвращения случаев возникновения PPP и PTP рекомендуются усилия по ограничению повреждения тканей во время процедур, тщательное рассечение, наименее инвазивные хирургические подходы и мультимодальные фармакологические методы для нацеливания на основной механизм нейропатической боли. [14]

    Исследования показали преимущества предоперационного использования габапентина для таких процедур, как гистерэктомия, тиреоидэктомия и мастэктомия, чтобы снизить потребность в послеоперационных анальгетиках и снизить частоту PPP.В одном исследовании пациентов с тотальной артроскопией коленного сустава (ТКА) предоперационное введение прегабалина в течение 2 недель привело к уменьшению послеоперационной и хронической нейропатической боли как через 3, так и через 6 месяцев после операции. Заболеваемость в группе прегабалина составила 0% по сравнению с группой плацебо (8,7% и 5,2% через 3 и 6 месяцев соответственно) [15].

    Улучшение результатов команды здравоохранения

    Лечение хронической боли является сложным и должно осуществляться межпрофессиональной командой, состоящей из специалиста по боли, медсестры-анестезиолога, поставщика первичной медицинской помощи, невролога, психиатра, радиолога, физиотерапевта и анестезиолога.В связи с серьезной эпидемией передозировки опиоидов, которая в настоящее время продолжается в США, медицинских работников просят воздерживаться от назначения этих препаратов и искать другие способы борьбы с болью. Важно работать межпрофессиональной командой, потому что с болью можно справиться без опиатов у большинства пациентов. [8]

    Дополнительное образование / вопросы для повторения

    Ссылки

    1.
    Дальхамер Дж., Лукас Дж., Селайя К., Нахин Р., Макки С., Дебар Л., Кернс Р., Фон Корфф М., Портер Л., Хелмик К.Распространенность хронической боли и сильнодействующей хронической боли среди взрослых — США, 2016 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 14 сентября 2018 г .; 67 (36): 1001-1006. [Бесплатная статья PMC: PMC6146950] [PubMed: 30212442]
    2.
    Chandan JS, Thomas T., Raza K, Bandyopadhyay S, Nirantharakumar K, Taylor J. Связь между жестоким обращением с детьми и синдромами центральной чувствительности: протокол систематического обзора. BMJ Open. 2019 февраля 19; 9 (2): e025436. [Бесплатная статья PMC: PMC6368161] [PubMed: 30782933]
    3.
    Ranque-Garnier S, Eldin C, Sault C, Raoult D, Donnet A. Ведение пациентов с генерализованной скелетно-мышечной болью и подозрением на болезнь Лайма. Med Mal Infect. 2019 Март; 49 (2): 157-166. [PubMed: 30765287]
    4.
    Walk D, Poliak-Tunis M. Лечение хронической боли: обзор таксономии, часто встречающихся состояний и оценка. Med Clin North Am. 2016 Янв; 100 (1): 1-16. [PubMed: 26614715]
    5.
    Броджи Г. Боль и психоаффективные расстройства.Нейрохирургия. 2008 июн; 62 (6 приложение 3): 901-19; обсуждение 919-20. [PubMed: 18695578]
    6.
    Джаррелл Дж. Ф., Вилос Г. А., Аллер С., Берджесс С., Фортин С., Гервин Р., Лапенси Л., Леа Р. Х., Лейланд Н. А., Мартин П., Шенасса Х., Тэнзер П. № 164 -Консенсусные рекомендации по лечению хронической тазовой боли. J Obstet Gynaecol Can. 2018 Ноябрь; 40 (11): e747-e787. [PubMed: 30473127]
    7.
    Crofford LJ. Хроническая боль: где тело встречается с мозгом. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2015; 126: 167-83.[Бесплатная статья PMC: PMC4530716] [PubMed: 26330672]
    8.
    Миллер С., Уильямс М., Хайне П., Уильямсон Э., О’Коннелл Н. Текущая практика реабилитации комплексного регионального болевого синдрома: опрос практикующих врачей. . Disabil Rehabil. 2019 Апрель; 41 (7): 847-853. [PubMed: 29228823]

    Обновление патофизиологии комплексного регионального болевого синдрома | Анестезиология

    Комплексный регионарный болевой синдром (КРБС) — это нейропатическое болевое расстройство со значительными вегетативными особенностями.Некоторые методы лечения оказались эффективными, отчасти из-за исторически плохого понимания механизмов, лежащих в основе расстройства. Исследования CRPS, проведенные в основном в течение последнего десятилетия, существенно расширили знания о его патофизиологических механизмах, указывая на то, что они многофакторны. В этом участвуют механизмы как периферической, так и центральной нервной системы. К ним относятся периферическая и центральная сенсибилизация, воспаление, изменение симпатической и катехоламинергической функции, изменение соматосенсорной репрезентации в головном мозге, генетические факторы и психофизиологические взаимодействия.Относительный вклад механизмов, лежащих в основе КРБС, может различаться у разных пациентов и даже внутри пациента с течением времени, особенно при переходе от «теплого КРБС» (острый) к «холодному» (хронический). Расширенные знания о патофизиологии КРБС увеличивают возможность в конечном итоге достичь цели диагностики и лечения КРБС на основе механизмов.

    КОМПЛЕКСНЫЙ региональный болевой синдром (CRPS) — это современный диагностический термин для синдрома, который исторически именуется рефлекторной симпатической дистрофией, каузалгией и множеством других терминов.1 Это хроническое нейропатическое болевое расстройство, отличающееся значительными вегетативными особенностями и обычно развивающееся в конечности после острой травмы тканей. В дополнение к классическим характеристикам нейропатической боли (интенсивная жгучая боль, гипералгезия и аллодиния), CRPS связан с местным отеком и изменениями, указывающими на поражение вегетативной нервной системы (изменение потоотделения, цвета кожи и температуры кожи в пораженной области). Также могут возникать трофические изменения кожи, волос и ногтей и нарушение двигательной функции (потеря силы, уменьшение активного диапазона движений и тремор).КРБС подразделяется на КРБС-I (рефлекторная симпатическая дистрофия) и КРБС-II (каузалгия), что отражает, соответственно, отсутствие или наличие документально подтвержденного повреждения нерва.2 Несмотря на это традиционное диагностическое различие, признаки и симптомы двух подтипов КРБС схожи, и нет никаких доказательств того, что они различаются с точки зрения патофизиологических механизмов или реакции на лечение.

    Результаты двух эпидемиологических исследований среди населения в целом3,4 показывают, что только в Соединенных Штатах ежегодно возникает не менее 50 000 новых случаев КРБС-1.5 Это чаще встречается у женщин и с возрастом. 3, 4 Хотя КРБС может развиться практически после любой (даже минимальной) травмы, наиболее частыми исходными событиями являются хирургическое вмешательство, переломы, раздавливания и растяжения. 6 Пациенты с КРБС испытывают не только сильную боль, но и также значительные функциональные нарушения и психологический стресс.7–11 В клинических условиях за пределами специализированных клиник боли КРБС может быть недооценена.12

    CRPS — одно из наиболее сложных хронических болевых состояний, которые необходимо успешно лечить.13 Не существует окончательного медицинского лечения, а клинические испытания не подтвердили эффективность многих широко используемых вмешательств. 14–16 Из-за отсутствия других эффективных медицинских методов часто используются инвазивные и дорогостоящие паллиативные вмешательства, такие как стимуляция спинного мозга и интратекальное лечение. системы доставки лекарств, способствующие высоким затратам на управление CRPS. Отсутствие адекватных методов лечения КРБС частично объясняется неполным пониманием его патофизиологических механизмов.Действительно, совещание Национального института здравоохранения по изучению состояния науки о КРБС пришло к выводу, что существующие исследования механизмов КРБС человека неадекватны и что они не смогли адекватно охватить сложную природу состояния, наблюдаемого у клинических пациентов17. Сначала будут кратко рассмотрены существующие модели КРБС на животных, после чего будет представлено более подробное представление текущих исследований по ключевым механизмам, которые могут способствовать клиническому синдрому КРБС.

    Хотя окончательной целью являются окончательные исследования на людях, документирующие патофизиологию КРБС, хорошо проверенные модели КРБС на животных также могут помочь выяснить его патофизиологию и предоставить возможности для оценки новых фармакологических вариантов лечения КРБС.До относительно недавнего времени животные модели CRPS были ограничены моделями общей невропатической боли, которые в лучшем случае могли бы быть параллельны CRPS-II (каузалгии), то есть CRPS, связанному с явными доказательствами повреждения периферического нерва. Эти модели включают модель перевязки седалищного нерва 18 и модель резекции седалищного нерва, 19 обе из которых могут вызывать аллодинию, гипералгезию, отек, изменения температуры и трофические изменения, аналогичные CRPS-II. Хотя они явно полезны в качестве моделей невропатической боли на животных в целом, они неадекватно отражают CRPS-I, синдром невропатической боли, связанный с отеком и вегетативными особенностями при отсутствии явного повреждения нерва.

    Животные модели, которые могут лучше отражать CRPS-I, были разработаны в последние несколько лет, что является важным достижением, учитывая, что CRPS-I встречается гораздо чаще, чем CRPS-II. Доступность таких моделей на животных важна, поскольку они позволяют проспективно оценить патофизиологические механизмы CRPS-I после экспериментального повреждения. Две относительно недавние модели, по-видимому, вызывают синдром, напоминающий КРБС-1, без признаков повреждения нервов.Эти модели представляют собой модель хронической боли после перелома21 и модель ишемического реперфузионного повреждения (ведущего к хронической постишемической боли) .22 Данные подтверждают потенциальную полезность обеих моделей. Например, при использовании модели CRPS-I у крыс с постишемической болью наблюдается усиление ноцицептивного возбуждения в ответ на присутствие норадреналина 20, что подтверждает концепцию симпато-афферентной связи, которая была предложена в нескольких исследованиях CRPS-I на людях (подробно см. В Altered SNS Function ). Недавняя работа с использованием этой модели также предполагает, что фактор транскрипции, ядерный фактор κB, может играть роль в КРБС и может обеспечивать восходящую связь между повышением провоспалительных нейропептидов и повышением провоспалительных цитокинов при КРБС.23 Этот потенциальный механизм еще не исследован на людях, и в этом случае модель на животных может указать на плодотворные направления исследований у пациентов с CRPS-I человека.

    Модель CRPS-I на крысах после перелома также продемонстрировала эвристическую ценность, показав, что провоспалительные нейропептиды и цитокины вносят вклад в аллодинию, гипералгезию, изменения температуры и отек, аналогичные тем, которые наблюдаются при CRPS-I человека.21,24,25 Несмотря на исследовательский потенциал этих моделей CRPS-I на животных, их достоверность не подлежит сомнению. Например, у крыс линии Вистар ни ишемическое реперфузионное повреждение, ни имитационное повреждение не привели к значительным трофическим изменениям, отеку, различиям в цвете или температуре кожи или другим признакам, указывающим на КРБС-I. доступные модели CRPS на животных успешно отражают клинические особенности и механизмы, лежащие в основе CRPS человека. Более того, прямые сравнения между доступными моделями CRPS-I и CRPS-II на животных были бы полезны для выяснения достоверности, преимуществ и недостатков каждого из них.Следует отметить, что патофизиологические механизмы, подробно описанные в оставшейся части этого обзора, основаны на результатах исследований как на животных, так и на людях, с учетом последних, если они доступны.

    Несмотря на то, что были предприняты многочисленные попытки свести КРБС к одному патофизиологическому механизму (, например, , симпато-афферентная связь), 27 все более широко признается, что задействовано несколько механизмов.Только в последние несколько лет было признано, что КРБС — это не просто симпатически опосредованное периферическое болевое состояние, но, скорее, также заболевание центральной нервной системы.28 Доказательством этого является тот факт, что у пациентов с КРБС наблюдаются изменения в соматосенсорной системе. обработки тепловых, тактильных и вредных раздражителей, что двусторонние изменения симпатической нервной системы (СНС) наблюдаются даже у пациентов с односторонними симптомами КРБС и что сомато-моторная система также может быть затронута.28 Существуют некоторые свидетельства того, что могут существовать подтипы КРБС, отражающие различный относительный вклад нескольких основных механизмов.29 В оставшейся части этого обзора будут обобщены текущие результаты, касающиеся механизмов КРБС, наиболее широко принятых и задокументированных в литературе (таблица 1).

    Таблица 1. Сводка патофизиологических механизмов, которые могут способствовать развитию CRPS

    Сейчас считается, что даже при КРБС-I некоторая форма начальной травмы нерва является важным триггером для каскада событий, ведущих к КРБС.30,31 Это предположение подтверждается оценками образцов биопсии кожи, полученных у пациентов с КРБС-1, у которых не было клинических признаков повреждения нервов.31,32 В одном из таких исследований 31 значительно более низкая плотность эпидермальных нейритов (до 29%). ниже) наблюдались в конечностях с КРБС по сравнению с контралатеральными непораженными конечностями, причем эти изменения затрагивали в первую очередь ноцицептивные волокна. Подобной асимметрии плотности нейритов не наблюдалось между пораженными и непораженными конечностями пациентов с односторонними болевыми состояниями без КРБС, такими как остеоартрит.31 Сопоставимые результаты были получены в отдельном исследовании. Альбрехт и др. 32 сообщил о снижении плотности C-волокон и AΔ-волокон в пораженных конечностях пациентов с CRPS-I по сравнению с неболезненными контрольными участками на той же конечности и по сравнению со здоровыми контролями. Также наблюдалась аномальная иннервация вокруг волосяных фолликулов и потовых желез.32

    Результаты, подобные описанным ранее, показывают, что CRPS-I, при котором отсутствуют клинические признаки повреждения периферических нервов, тем не менее, связан со значительной потерей C-волокон и A-волокон в пораженной области.31,32 Доступные исследования на людях не могут определить, связана ли потеря нейритов причинно-следственной связью с повреждением, инициирующим КРБС, хотя результаты одного исследования на животных подтверждают эту точку зрения. Повреждение дистальных нервов у крыс однократным уколом иглой (игла 18-го размера) привело к снижению плотности ноцицептивных нейронов до 26%, 33a снижение, сходное по величине с результатами, полученными у пациентов с CRPS-I у человека.31,32 Это исследование на животных. подчеркивает возможность того, что измененная иннервация дистальной конечности, наблюдаемая у пациентов с CRPS-I, может быть результатом травмы, запускающей CRPS.Еще предстоит доказать, является ли снижение плотности ноцицептивных нейритов в человеческом CRPS-I эпифеноменом или, скорее, напрямую связано с выражением других характерных признаков и симптомов CRPS.

    Постоянное или интенсивное вредное воздействие, возникающее в результате повреждения тканей или нервов, вызывает повышенную возбудимость ноцицептивных нейронов спинного мозга, явление, называемое центральной сенсибилизацией.34 Центральная сенсибилизация опосредуется вызванным ноцицепцией высвобождением нейропептидов, таких как вещество P и брадикинин, и возбуждающим аминокислотным глутаматом, действующим на спинномозговые рецепторы N -метил-d-аспарагиновой кислоты. 34,35 Центральная сенсибилизация приводит к усиленным ответам на ноцицептивные стимулы (гипералгезия) и позволяют обычно безболезненным стимулам, таким как легкое прикосновение или холод, активировать ноцицептивные пути (аллодиния) .34 Объективной мерой, связанной с центральной сенсибилизацией, является возбуждение, которое отражается в повышенной возбудимости нейронов спинного мозга, вызываемой повторяющимися кратковременными действиями. механическая или термическая стимуляция, происходящая с частотой, аналогичной естественной скорости возбуждения ноцицептивных волокон.36 Пациенты с CRPS демонстрируют значительно большее возбуждение при повторных стимулах, приложенных к пораженной конечности, чем к контралатеральной или другим конечностям37,38

    Неизвестно, предшествует ли центральная сенсибилизация развитию других признаков и симптомов КРБС, следует за ними или способствует им. Предыдущая проспективная работа показала, что большая интенсивность боли в колене до проведения тотального артропластики коленного сустава предсказывала развитие КРБС через 6 месяцев наблюдения.В той степени, в которой более высокая интенсивность клинической боли может быть маркером большей центральной сенсибилизации, 34 эти данные предполагают возможность того, что повышенная центральная сенсибилизация может способствовать более позднему развитию КРБС. Эта возможность еще предстоит проверить напрямую.

    Хотя постоянное ноцицептивное воздействие после повреждения ткани запускает процессы центральной сенсибилизации в спинном и головном мозге, сама исходная травма ткани также вызывает локальную периферическую сенсибилизацию.40 После травмы ткани первичные афферентные волокна в поврежденной области высвобождают несколько проноцицептивных нейропептидов (, например, , вещество P, брадикинин; дополнительную информацию см. В разделе «Воспалительные факторы»), которые усиливают фоновую активацию ноцицепторов, усиливают возбуждение в ответ на ноцицептивные стимулы и уменьшают порог срабатывания термических и механических стимулов (40,41). Последние два эффекта способствуют соответственно гипералгезии и аллодинии, которые являются ключевыми диагностическими признаками КРБС.42 Локальную гипералгезию, вероятно, являющуюся результатом как периферической, так и центральной сенсибилизации, можно увидеть по результатам значительного снижения порогов острой боли в пораженной конечности у пациентов с хроническим КРБС по сравнению с их здоровой конечностью. , вполне вероятно, что он присутствует у пациентов с КРБС на очень ранней стадии развития состояния. Однако его роль в развитии CRPS напрямую не проверялась.

    Исторически считалось, что общие вегетативные особенности КРБС, такие как холодная синюшная конечность, были результатом сужения сосудов, отражающего чрезмерный отток СНС, и что боль при КРБС сочувственно поддерживалась.27 Предполагаемая роль чрезмерного оттока СНС в ключевом КРБС Характеристики были традиционным обоснованием для клинического использования селективных симпатолитических блокад (, например, , звездчатый ганглий) для облегчения боли и облегчения симптомов у пациентов с КРБС.Были предложены возможные причины связи между болью при КРБС и активностью СНС. Исследования на животных показывают, что после травмы нерва адренергические рецепторы экспрессируются в ноцицептивных волокнах, обеспечивая один механизм, с помощью которого отток SNS может напрямую запускать ноцицептивные сигналы (44,45) .С учетом того, что даже при КРБС-I в его возникновении, по-видимому, участвует некоторый тип травмы нерва. Экспрессия адренергических рецепторов на ноцицептивных волокнах может помочь объяснить влияние оттока SNS на боль при КРБС.

    Экспрессия адренергических рецепторов на ноцицептивных волокнах после травмы может способствовать симпато-афферентной связи, феномен, продемонстрированный в нескольких исследованиях на людях. Например, охлаждение лба (которое вызывает системную активацию вазоконстриктора СНС) и внутрикожная инъекция норадреналина значительно увеличивают интенсивность боли при КРБС (46,47). Экспериментальные манипуляции с сосудосуживающей функцией СНС с использованием охлаждения и нагревания всего тела также поддерживают симпато-афферентную связь.48 В частности, у пациентов с симпатически поддерживаемой болью при КРБС высокая (относительно низкой) активность СНС увеличивала спонтанную боль на 22% и увеличивала пространственную протяженность динамической и точечной гипералгезии на 42 и 27% соответственно. 48 Последующая работа с использованием той же методологии. предполагает, что SNS-иннервация глубоких соматических структур может быть более важной, чем кожная SNS-иннервация в качестве детерминанты симпато-афферентной связи в острой фазе CRPS (49). Последнее исследование в зависимости от продолжительности боли показало, что SNS-опосредованный компонент боли при КРБС может со временем уменьшаться.49

    Хотя результаты, касающиеся симпато-афферентной связи, показывают, что боль при КРБС и другие симптомы могут в некоторых случаях быть связаны с активностью СНС, они не обязательно подразумевают, что причиной этого является чрезмерный отток СНС. Действительно, единственные проспективные исследования на людях по вопросу о функции СНС при КРБС не подтверждают это общепринятое клиническое предположение. Schürmann et al. 50 оценивали функцию SNS (периферические вазоконстрикторные реакции, вызванные охлаждением контралатеральной конечности) у пациентов с односторонним переломом вскоре после травмы.Развитие КРБС через 12 недель было предсказано ранними нарушениями функции SNS (снижение вазоконстрикторного ответа). Нарушение функции SNS наблюдалось до начала CRPS как на пораженной, так и на непораженной сторонах, что свидетельствует о системных изменениях в регуляции SNS вскоре после травмы. Эти результаты подтверждаются более поздней работой по изучению заболеваемости КРБС после операции запястного канала у пациентов с ранее разрешенным КРБС.51 Среди бессимптомных бывших пациентов с КРБС, у которых до операции были нарушены вазоконстриктивные реакции на вызов СНС, у 73% были послеоперационные рецидивы КРБС.Напротив, среди пациентов, показывающих нормальные вазоконстриктивные реакции со стороны SNS до операции, только у 13% развился рецидив КРБС. Как и в исследовании Schürmann et al. Нарушения , 50SNS в первой группе были в основном двусторонними (82% пациентов). Поперечные исследования у пациентов с острым КРБС дополнительно подтверждают данные о нарушении функции СНС по сравнению с пациентами с болью без КРБС. чаще всего ассоциируется с тёплыми красными конечностями, а не с холодными синеватыми проявлениями, которые часто наблюдаются при хроническом КРБС.50,54

    Другая работа показывает, что охлаждение и нагревание всего тела вызывают симметричную вазоконстрикцию и вазодилатацию у здоровых людей из контрольной группы и пациентов с болью без КРБС, но вызывают дисфункциональную терморегуляторную активность СНС у пациентов с КРБС.55 Сужение сосудов холодом в этом исследовании отсутствовало у пациентов с острым КРБС (« теплый КРБС »), но он был преувеличен у пациентов с хроническим КРБС (« холодный КРБС ») .55 Хотя контролируемые исследования не смогли найти доказательств в поддержку трех традиционных последовательных стадий КРБС, предложенных Боникой56, 29,57a переход от теплого красного КРБС Представление к холоду, синеватое представление CRPS является обычным, поскольку CRPS переходит из острого в хроническое состояние.55 Следует отметить, что на сосудистые аномалии при КРБС также могут влиять механизмы, не связанные с SNS. Исследования показывают, что пациенты с хроническим КРБС демонстрируют нарушение эндотелиально-зависимой вазодилататорной функции и измененные уровни эндотелина-1, оксида азота и синтазы оксида азота.32,49,58–60

    Изменения в характере признаков и симптомов КРБС по мере перехода состояния от острой к хронической фазе могут частично отражать прогрессирование катехоламинергических механизмов.Несмотря на доказательства того, что пациенты с хроническим КРБС часто демонстрируют чрезмерное сужение сосудов при воздействии холода на пораженной стороне 46,55,61, они, тем не менее, демонстрируют более низкие уровни норадреналина на пораженной стороне по сравнению с незатронутой стороной (55,62,63). Отток социальных сетей. Взятые вместе, эти результаты предполагают, что преувеличенные сосудосуживающие реакции, наблюдаемые у пациентов с хроническим КРБС, могут возникать даже в контексте сниженного оттока СНС. Считается, что этот парадоксальный паттерн может быть результатом активации рецепторов, то есть снижение оттока SNS, отмеченное ранее при остром CRPS, должно было бы привести к компенсаторной активации периферических адренергических рецепторов.63,64 Результирующая сверхчувствительность к циркулирующим катехоламинам может затем привести к усиленному потоотделению и сужению сосудов под воздействием циркулирующих катехоламинов (, например, , высвобождаемых в ответ на жизненный стресс или боль) и, таким образом, к характерным холодным, синим, потным конечностям, обычно наблюдаемым при хронических Пациенты с КРБС.65 Связано ли сужение сосудов при КРБС с прямыми действиями СНС, циркулирующими катехоламинами, действующими на активированные рецепторы, эндотелиальной дисфункцией или сниженным уровнем оксида азота, это вазоконстрикция может способствовать развитию трофических изменений, часто связанных с КРБС через местных тканей. гипоксия.66

    Результаты нескольких небольших клинических испытаний показывают, что кортикостероиды значительно улучшают симптомы у некоторых пациентов с острым КРБС, предполагая возможность того, что воспалительные механизмы могут способствовать развитию КРБС, по крайней мере, в острой фазе.67,68 Недавние исследования подтверждают эту гипотезу. Воспаление, способствующее развитию КРБС, может возникать по двум причинам. Классические воспалительные механизмы могут вносить свой вклад через действия иммунных клеток, таких как лимфоциты и тучные клетки, которые после травмы ткани секретируют провоспалительные цитокины, включая интерлейкин-1β, -2, -6 и фактор некроза опухоли (TNF) -α.40 Одним из эффектов таких веществ является усиление экстравазации плазмы в ткани, вызывая, таким образом, локализованный отек, аналогичный тому, который наблюдается при КРБС.

    Также может возникать нейрогенное воспаление, опосредованное высвобождением провоспалительных цитокинов и нейропептидов непосредственно из ноцицептивных волокон в ответ на различные триггеры, включая повреждение нервов.69 Нейропептидные медиаторы, участвующие в нейрогенном воспалении, включают вещество P, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), и брадикинин. (который также участвует в инициации высвобождения цитокинов70).Эти нейропептиды как усиливают экстравазацию плазмы, так и вызывают расширение сосудов и, таким образом, могут вызывать теплые, красные, отечные конечности, наиболее характерные для острого КРБС.30 Вещество P и TNF-α активируют остеокласты, которые могут способствовать образованию очагов остеопороза, часто наблюдаемого рентгенологически у пациентов с КРБС, и может увеличивать рост волос и повышать потоотделение — обе особенности, которые иногда отмечаются у пациентов с КРБС.30,71 Провоспалительные цитокины и нейропептиды также вызывают периферическую сенсибилизацию, ведущую к повышенной ноцицептивной реакции.

    В ряде исследований специально изучалась связь между КРБС и провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Несколько исследований показывают, что по сравнению с контрольной группой без боли и пациентами с болью без КРБС, пациенты с КРБС демонстрируют значительное увеличение провоспалительных цитокинов (TNF-α, интерлейкин-1β, -2 и -6) в локальной пузырчатой ​​жидкости, циркулирующей плазме и спинномозговая жидкость. 72–76 У пациентов с CRPS также, по-видимому, снижены системные уровни противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-10) по сравнению с контрольной группой, что также может способствовать усилению воспаления в этом состоянии.74 Повышенные уровни TNF-α действительно влияют на сенсорные симптомы КРБС. Пациенты с КРБС-I с гипералгезией имели значительно более высокие уровни растворимого рецептора TNF-α типа I в плазме, чем пациенты с КРБС без гипералгезии, 73 и пациенты с нейропатической болью с аллодинией демонстрируют более высокие уровни TNF-α в плазме, чем аналогичные пациенты без аллодинии. цитокин, потому что он не только имеет прямое процицептивное действие, но также индуцирует выработку других цитокинов, участвующих в воспалении, включая интерлейкин-1β и -6.78 Интересно, что введение антитела TNF-α (инфликсимаб) может привести к заметному уменьшению симптомов КРБС у некоторых пациентов.79

    Другая работа поддерживает связь между CRPS и провоспалительными нейропептидами. Birklein et al. 80 сообщил об увеличении системного CGRP у пациентов с CRPS по сравнению со здоровым контролем. CGRP может вызывать расширение сосудов, отек и повышенное потоотделение — все признаки, связанные с острым CRPS.80 Успешное лечение КРБС было связано со снижением уровней CGRP и уменьшением клинических признаков воспаления.80 Другое исследование также обнаружило значительно более высокие уровни CGRP в плазме у пациентов с КРБС по сравнению с контрольной группой без боли, а также отметило значительное увеличение брадикинина в плазме 81. уровни вещества P значительно выше у пациентов с КРБС, чем у здоровых людей.82 Более того, было показано, что внутрикожное нанесение вещества P на пораженную или непораженную конечность у пациентов с КРБС вызывает экстравазацию белка в этой конечности, тогда как этого не происходит в здоровый контроль.83 Эти авторы предположили, что способность инактивировать вещество P была нарушена у пациентов с CRPS. Таким образом, воспалительные факторы могут быть причиной ряда основных характеристик КРБС, особенно в острой «теплой» фазе. Результаты клинических исследований о том, что отек менее вероятен с увеличением продолжительности КРБС, также согласуются с большей ролью воспалительных механизмов в острой фазе.6 На сегодняшний день ни в одном исследовании на людях напрямую не оценивалась роль воспалительных факторов в возникновении КРБС.

    Недавний обзор литературы по нейровизуализации84 пришел к выводу, что нет достаточной поддержки отдельной «сети боли», связанной с нейропатической болью, а также нет последовательного паттерна активации мозга, связанного с аллодинией (ключевой клинической характеристикой CRPS). Однако несколько исследований нейровизуализации у пациентов с КРБС предполагают, по крайней мере, одно последовательное и специфическое изменение мозга, связанное с этим состоянием: реорганизацию соматотопических карт.В частности, наблюдается уменьшение размера представительства пораженной КРБС конечности в соматосенсорной коре по сравнению с непораженной стороной 85–89 Два исследования показывают, что эти изменения возвращаются к норме после успешного лечения КРБС 87,89, предполагая, что они могут отражать пластичность мозга, возникающая как часть развития КРБС, а не отражающая преморбидные различия мозга. Другая работа по визуализации мозга, хотя и не обращаясь к соматотопическим картам как таковая , находится напротив.Сравнение активности мозга у детей во время активного КРБС с , когда их КРБС клинически разрешен, предполагают, что значительные различия в моделях активации мозга в ответ на тепловые и тактильные стимулы (затронутые по сравнению с незатронутой стороной) могут сохраняться даже после исчезновения симптомов КРБС.90

    Пока не известно, на каком этапе развития CRPS происходит реорганизация соматотопических карт.Однако эти изменения в головном мозге имеют значимые клинические эффекты, о чем свидетельствуют некоторые данные. Степень соматотопической реорганизации достоверно коррелирует с интенсивностью боли при КРБС и степенью гипералгезии.86 Более того, пациенты с КРБС, демонстрирующие такую ​​реорганизацию, демонстрируют нарушенную двухточечную тактильную дискриминацию88 и нарушенную способность локализовать тактильные стимулы, включая восприятие ощущений за пределами стимулированного нервного распределения.91 Это последнее открытие. может помочь объяснить недерматомное распределение боли и сенсорных симптомов, часто отмечаемых у пациентов с КРБС ( e.грамм. , выкройка чулок или перчаток92). Предыдущие данные о том, что сенсорный дефицит прикосновения и укола иглы у пациентов с КРБС часто проявляется во всем пораженном квадранте тела или на всей ипсилатеральной стороне тела, можно частично объяснить соматотопической реорганизацией.93

    Хотя происхождение соматотопической реорганизации при КРБС неизвестно, работа с другими болевыми состояниями указывает на то, что аналогичная реорганизация происходит, когда афферентный вход от конечности существенно снижен или отсутствует ( i.е. , фантомная боль в конечностях 94). Исследования на нечеловеческих приматах согласуются с этой точкой зрения. Частичная потеря сенсорных входов в результате повреждения периферических нервов95 или частичных повреждений спинного мозга96 приводит к обширной реорганизации множества областей мозга, включая субрегионы S1, с расширением соматотопических представлений соседних недеафференцированных областей в те корковые области, входы которых были потеряны. Эта реорганизация может привести к размытию четырех отдельных соматотопически организованных областей S1 (области 1, 2, 3a и 3b).Хотя значение этих последних результатов пока неясно, недавние сообщения о дифференциальной активации этих субрегионов S1 в ответ на вредных и безвредных уровней одного и того же соматосенсорного стимула97 предполагают, что эти данные могут представлять собой нейронные корреляты аберрантной ранней обработки безопасных сенсорных сигналов. стимулы, которые могут иметь отношение к характерным признакам CRPS (, например, , аллодиния).

    Помимо соматотопической реорганизации, ограниченные исследования нейровизуализации при КРБС показали доказательства, свидетельствующие об изменении сенсорной активности ( e.грамм. , S1, S2), моторных (M1, дополнительная моторная кора) и аффективных (передняя островковая часть и передняя поясная кора) областей мозга по сравнению со здоровым контролем или стимуляцией контралатеральной конечности.73,98,99 Хотя исследований CRPS слишком мало можно сделать твердые выводы, эти активации мозга кажутся похожими на неспецифические изменения, отмеченные при других состояниях нейропатической боли.84 Другие исследования мозга показывают, что пациенты с КРБС (по сравнению с контрольной группой без боли) могут иметь атрофию серого вещества в островке, вентромедиальной префронтальной коре , и прилежащее ядро, а также обнаруживают измененные связи между вентромедиальной префронтальной корой и другими регионами.100 Эти последние результаты еще предстоит повторить, но они предлагают дополнительные области для изучения в будущих исследованиях изображений КРБС.

    Было выдвинуто предположение, что генетические факторы увеличивают восприимчивость к CRPS у некоторых людей. Исследования, изучающие семейные закономерности возникновения КРБС, косвенно подтверждают генетический вклад. В крупнейшем исследовании этого типа недавно была описана 31 семья, в каждой из которых было от 2 до 5 пораженных родственников, причем у этих семейных пациентов с КРБС чаще спонтанное начало и начало в более раннем возрасте, чем в сопоставимых несемейных случаях КРБС.101 Другое недавнее исследование на большой выборке показало, что среди пациентов с КРБС моложе 50 лет (но не пожилых пациентов) риск того, что у брата или сестры также разовьется данное расстройство, был увеличен как минимум в три раза.102 Другие косвенные доказательства генетической вовлеченности получены из исследования, показывающего ассоциации. между началом КРБС в детстве и доказательствами митохондриального заболевания в семи семьях, с анализом родословной, предполагающим вероятное материнское наследование.103 Таким образом, исследования семейной агрегации КРБС подтверждают возможность того, что в некоторых случаях КРБС может быть наследственным.

    На сегодняшний день большинство исследований, непосредственно оценивающих роль генетических факторов в CRPS, были ограничены размерами выборки, слишком малыми для установления надежных генетических связей. Одно из направлений таких исследований было сосредоточено на генах главного комплекса гистосовместимости, который кодирует молекулы лейкоцитарного антигена человека (HLA); предыдущая работа предполагает, что эти гены могут вносить вклад в несколько неврологических расстройств.104 Одно небольшое генетическое исследование показало значительно более высокую частоту определенных аллелей, связанных с основным комплексом гистосовместимости, в группе из 26 пациентов с КРБС с дистонией по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы.105 Эти аллели включали D6S1014 * 134, D6S1014 * 137, C1_2_5 * 204, C1_3_2 * 342 и C1_3_2 * 354. Кроме того, было обнаружено, что аллели D6S1014 * 140 и C1_3_2 * 345 значительно реже встречаются у пациентов с CRPS. Интерпретация этих результатов ограничена небольшим количеством обследованных пациентов с КРБС. Однако другие исследования обнаружили аналогичные ассоциации между восприимчивостью к CRPS и специфическими аллелями HLA класса II, включая HLA-DQ1, HLA-DR6 и HLA-DR13.106–108

    .

    Недавно в первом относительно большом генетическом исследовании КРБС было изучено 150 пациентов с КРБС с фиксированной дистонией, связанной с КРБС, по крайней мере, одной конечности, и сравнивались частоты 70 аллелей HLA с частотой более чем в 2000 контрольных группах, не относящихся к КРБС.109 Было обнаружено, что аллели HLA-B62 и HLA-DQ8 в значительной степени связаны с CRPS даже после поправки на множественные сравнения.

    Были исследованы и другие генетические факторы. Полиморфизм гена промотора TNF-α в положении -308 был исследован на предмет ассоциаций с CRPS по сравнению со здоровой популяцией.106 Аллель TNF2 значительно более вероятно присутствовал у теплых пациентов с CRPS, чем в контроле.Функциональный эффект этого аллеля заключается в выработке большего количества TNF-α, что может способствовать усилению воспалительной реакции у этих пациентов с КРБС.106 Другая работа, связанная с воспалением, сосредоточена на том факте, что ангиотензин-превращающий фермент помогает разрушать проноцицептивные нейропептиды. такие как брадикинин.110 Одно небольшое исследование на пациентах с CRPS-I (n = 14) обнаружило значительно большую вероятность делеционного / делеционного генотипа для инсерционного / делеционного полиморфизма в интроне 16 гена ангиотензинпревращающего фермента по сравнению с общей популяцией.111 Это открытие интригует, учитывая недавние доказательства того, что одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента во время травмы значительно увеличивает риск развития КРБС дозозависимым образом.23 Однако попытка воспроизвести генетическое исследование ангиотензинпревращающего фермента другими исследователям не удалось выявить какой-либо генетической связи между CRPS и полиморфизмом этого гена.110

    Также может быть важно рассмотреть гены, не связанные с воспалением.Например, в одном проспективном исследовании сообщается, что гаплотипы, отражающие вариабельность восьми полиморфизмов гена β 2 -адренергических рецепторов, были связаны с риском более позднего развития хронической боли в височно-нижнечелюстном суставе.112 Такие полиморфизмы β 2 -адренергических рецепторов играют определенную роль. в регуляции сосудистого тонуса и, таким образом, может иметь отношение к пониманию вазомоторных характеристик КРБС.113 Эту возможность еще предстоит изучить.

    Таким образом, пока нет последовательных и убедительных доказательств того, что определенные генетические факторы играют роль в развитии CRPS.Однако о потенциальной важности генетических факторов свидетельствует способность некоторых влиять на воспалительные и другие механизмы, которые, как считается, вносят вклад в КРБС. Для окончательного решения этих проблем потребуются масштабные многосайтовые генетические исследования у пациентов с КРБС.

    Исторически сложилось так, что некоторые пациенты с КРБС испытывали крайнее недомогание, необычный характер симптоматики КРБС ( e.грамм. , боль в неперматомных перчатках), и его плохо изученная патофизиология заставила многих предположить, что КРБС был чисто психогенным. Некоторые по-прежнему придерживаются этого мнения.114 Хотя чисто психогенная модель явно не подтверждается доказательствами (, т. Е. , психогенные факторы не являются необходимыми и достаточными для появления объективных признаков КРБС), вклад функциональных психофизиологических связей в развитие CRPS теоретически возможен.

    Учитывая другие патофизиологические механизмы, описанные в этом обзоре, любой психологический фактор, связанный с повышенным высвобождением катехоламинов, может потенциально усугубить вазомоторные признаки КРБС ( через усиление регулируемых адренергических рецепторов), непосредственно увеличить интенсивность боли при КРБС ( через адренергических рецепторов, прорастающих на ноцицептивные волокна после травмы) и, усиливая боль, могут косвенно способствовать поддержанию центральной сенсибилизации, связанной с КРБС.Психологические факторы, такие как эмоциональный дистресс (, например, , тревога, гнев и депрессия), могут быть связаны с повышенной катехоламинергической активностью 115–117 и, таким образом, теоретически могут взаимодействовать с адренергическими патофизиологическими механизмами, которые, как считается, способствуют развитию КРБС. В соответствии с этой гипотезой, результаты дневникового исследования показывают, что повышенный уровень депрессии является предиктором большей последующей интенсивности боли при КРБС, 118 и другие исследования показывают, что усиливающие боль эффекты эмоционального дистресса значительно сильнее у пациентов с КРБС, чем при боли без КРБС пациенты.7,119 Хотя в этих исследованиях не проводилась оценка циркулирующих катехоламинов, другая работа показывает, что более высокие уровни депрессии116 и стресса у пациентов с КРБС связаны со значительно более высокими уровнями циркулирующих адреналина и норадреналина, что соответствует гипотезам.

    Более поздняя работа предполагает, что взаимодействие между психологическими и иммунными факторами также может быть важным для рассмотрения. Например, лабораторные исследования у здоровых людей показали, что более сильное катастрофическое мышление, связанное с болью, связано с повышенной активностью провоспалительных цитокинов в ответ на болевые раздражители.121 Более того, у пациентов с КРБС психологический стресс, как было показано, связан с изменениями иммунной функции, которые могут влиять на воспалительные цитокины, которые, как предполагается, вносят вклад в КРБС.122

    Обзор существующей исследовательской литературы показывает, что большинство исследований, оценивающих роль психологических факторов в КРБС, ограничивались описанием серий случаев или перекрестными психологическими сравнениями между пациентами с КРБС и пациентами с хронической болью без КРБС.92 Несколько исследований показывают, что пациенты с КРБС могут быть более эмоционально расстроены, чем пациенты с хроническими болевыми состояниями, не связанными с КРБС, 7,9,123,124, хотя также сообщалось об аналогичных исследованиях с отрицательными результатами. 125,126 Это оставляет открытой возможность того, что положительные результаты просто отражают предвзятость из-за схемы направления в клинику (то есть такие различия могут иметь место в специализированных клиниках боли, которые принимают большое количество пациентов с наиболее тяжелым поражением КРБС). Тем не менее, перекрестные исследования не могут выявить причинно-следственную связь.Требуются проспективные исследования, и на сегодняшний день опубликовано несколько исследований такого типа. Одно проспективное исследование показало, что среди 88 последовательных пациентов, обследованных вскоре после острого перелома дистального отдела лучевой кости, у 14 был значительно повышен жизненный стресс, но не развился КРБС, а у одного пациента, у которого действительно развился КРБС, не было явных психологических факторов риска (отсутствие основных факторов жизненного стресса и в среднем Однако другие проспективные исследования показали, что более высокий уровень тревожности перед выполнением тотального эндопротезирования коленного сустава был связан со значительно большей вероятностью диагноза КРБС через 1 месяц после операции, с аналогичной незначительной тенденцией к депрессии.Таким образом, хотя теоретические связи и эти последние проспективные результаты предполагают, что психологические факторы могут потенциально влиять на развитие КРБС, эмпирические тесты этой гипотезы до настоящего времени были неадекватными. Требуются дополнительные проспективные тесты предполагаемых психологических механизмов КРБС.

    Хотя взаимодействия между механизмами, описанными в этом обзоре, не подвергались эмпирической оценке, существует множество способов, которыми такие взаимодействия могут происходить в теории.1 Спекулятивная модель патофизиологии КРБС, основанная на доступных данных, суммирована на рисунке 1. Повреждение ткани конечности может привести к минимальной травме нерва, которая вызывает локальное высвобождение провоспалительных цитокинов и нейропептидов, вызывая признаки воспаления и местное усиление ноцицептивной реакции (периферическая сенсибилизация. ). Этот ответ может быть преувеличен у людей, восприимчивых к CRPS из-за генетических факторов. Эта травма нерва может также привести к снижению плотности ноцицептивных волокон и изменению иннервации потовых желез и волосяных фолликулов в пораженной области, потенциально способствуя изменению потоотделения.После начального повреждения ноцицептивные волокна в этой области начинают экспрессировать адренергические рецепторы, после чего активность СНС и циркулирующие катехоламины (частично связанные с эмоциональным дистрессом) могут напрямую вызывать ноцицептивную вспышку. Снижение оттока СНС в области после инициирующей травмы вызывает признаки расширения сосудов и нарушение терморегуляторной реакции. Уменьшение оттока SNS также способствует повышенной чувствительности местных адренергических рецепторов, что приводит к усилению сосудосуживающей реакции в пораженной области в присутствии циркулирующих катехоламинов.Результирующее снижение регионарного кровотока может способствовать региональному накоплению процицептивных веществ (тем самым усиливая гипералгезию) и способствовать локальной гипоксии и дефициту питательных веществ, что приводит к трофическим изменениям (, например, , кожа и ногти), связанным с CRPS. Постоянное ноцицептивное воздействие, возникающее в результате симпато-афферентного взаимодействия и других механизмов, вызывает изменения в ноцицептивных путях спинного мозга, что дополнительно увеличивает ноцицептивную реакцию и приводит к аллодинии и гипералгезии (центральной сенсибилизации).Измененный афферентный вход от конечности после травмы способствует пластическим изменениям в головном мозге, в частности, снижению соматосенсорной репрезентации пораженной области в мозге. Эти изменения, в свою очередь, связаны с нарушением тактильной чувствительности и недермальными сенсорными симптомами. Хотя описанная здесь патофизиологическая модель взаимодействия является спекулятивной, она согласуется с известными механизмами. Проспективные исследования необходимы для всестороннего тестирования этих гипотетических механизмов как факторов, способствующих развитию КРБС у клинических пациентов после острой травмы тканей.

    Рис. 1. Спекулятивная модель взаимодействующих сложных механизмов регионального болевого синдрома. CGRP = пептид, родственный гену кальцитонина; IL = интерлейкин; TNF = фактор некроза опухоли.

    Рис. 1. Спекулятивная модель взаимодействующих сложных механизмов регионального болевого синдрома. CGRP = пептид, родственный гену кальцитонина; IL = интерлейкин; TNF = фактор некроза опухоли.

    Патофизиологические механизмы CRPS кажутся многофакторными по своей природе.Они могут включать периферическую и центральную сенсибилизацию, воспаление, изменение симпатической и катехоламинергической функции, снижение представленности пораженной конечности в соматосенсорной коре, генетические факторы и психофизиологические взаимодействия. Степень, в которой отдельные механизмы способствуют развитию КРБС, может отличаться от одного пациента к другому и даже у одного пациента с течением времени. Потенциальные преимущества более глубокого понимания патофизиологии КРБС многочисленны. Если бы его патофизиологические механизмы были окончательно известны, они могли бы быть связаны со специфическими признаками и симптомами КРБС, которые, в свою очередь, стали бы клиническими индикаторами этих механизмов.Четко определенная патофизиология может также позволить идентифицировать диагностические тесты, чувствительные и достаточно специфичные, чтобы быть клинически полезными. В конечном итоге результаты тщательного клинического обследования и протокола диагностической оценки могут иметь прямое значение для понимания механизмов, способствующих развитию КРБС у данного пациента, и для разработки протоколов лечения, направленных на основные механизмы у этого пациента. В дополнение к облегчению расширенной диагностики и лечения в установленных случаях КРБС, окончательное знание его патофизиологии также позволит лучше идентифицировать факторы риска развития состояния после травмы ткани.Это, в свою очередь, потенциально может привести к вмешательствам, направленным на снижение частоты КРБС после травм, которые, как известно, являются частыми триггерами КРБС (, например, , переломы6,50 и тотальная артропластика колена39). Для достижения этого типа клинического прогресса в будущих исследованиях необходимо будет изучить большие выборки пациентов с КРБС с использованием экспериментальных дизайнов, адекватно отражающих многофакторный характер КРБС, и с использованием перспективной методологии, которая облегчила бы установление причинно-следственных связей. Механизм лечения долгое время был целью лечения КРБС, и дальнейшие улучшения в понимании его патофизиологии могут в конечном итоге привести к достижению этой цели.

    Автор благодарит Калума Ависона, доктора философии, профессора радиологии и радиологических наук, Медицинский факультет Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, за его комментарии относительно части этого обзора, посвященной визуализации мозга.

    Обновленная информация о патофизиологии комплексного регионального болевого синдрома | Анестезиология

    Комплексный регионарный болевой синдром (КРБС) — это нейропатическое болевое расстройство со значительными вегетативными особенностями.Некоторые методы лечения оказались эффективными, отчасти из-за исторически плохого понимания механизмов, лежащих в основе расстройства. Исследования CRPS, проведенные в основном в течение последнего десятилетия, существенно расширили знания о его патофизиологических механизмах, указывая на то, что они многофакторны. В этом участвуют механизмы как периферической, так и центральной нервной системы. К ним относятся периферическая и центральная сенсибилизация, воспаление, изменение симпатической и катехоламинергической функции, изменение соматосенсорной репрезентации в головном мозге, генетические факторы и психофизиологические взаимодействия.Относительный вклад механизмов, лежащих в основе КРБС, может различаться у разных пациентов и даже внутри пациента с течением времени, особенно при переходе от «теплого КРБС» (острый) к «холодному» (хронический). Расширенные знания о патофизиологии КРБС увеличивают возможность в конечном итоге достичь цели диагностики и лечения КРБС на основе механизмов.

    КОМПЛЕКСНЫЙ региональный болевой синдром (CRPS) — это современный диагностический термин для синдрома, который исторически именуется рефлекторной симпатической дистрофией, каузалгией и множеством других терминов.1 Это хроническое нейропатическое болевое расстройство, отличающееся значительными вегетативными особенностями и обычно развивающееся в конечности после острой травмы тканей. В дополнение к классическим характеристикам нейропатической боли (интенсивная жгучая боль, гипералгезия и аллодиния), CRPS связан с местным отеком и изменениями, указывающими на поражение вегетативной нервной системы (изменение потоотделения, цвета кожи и температуры кожи в пораженной области). Также могут возникать трофические изменения кожи, волос и ногтей и нарушение двигательной функции (потеря силы, уменьшение активного диапазона движений и тремор).КРБС подразделяется на КРБС-I (рефлекторная симпатическая дистрофия) и КРБС-II (каузалгия), что отражает, соответственно, отсутствие или наличие документально подтвержденного повреждения нерва.2 Несмотря на это традиционное диагностическое различие, признаки и симптомы двух подтипов КРБС схожи, и нет никаких доказательств того, что они различаются с точки зрения патофизиологических механизмов или реакции на лечение.

    Результаты двух эпидемиологических исследований среди населения в целом3,4 показывают, что только в Соединенных Штатах ежегодно возникает не менее 50 000 новых случаев КРБС-1.5 Это чаще встречается у женщин и с возрастом. 3, 4 Хотя КРБС может развиться практически после любой (даже минимальной) травмы, наиболее частыми исходными событиями являются хирургическое вмешательство, переломы, раздавливания и растяжения. 6 Пациенты с КРБС испытывают не только сильную боль, но и также значительные функциональные нарушения и психологический стресс.7–11 В клинических условиях за пределами специализированных клиник боли КРБС может быть недооценена.12

    CRPS — одно из наиболее сложных хронических болевых состояний, которые необходимо успешно лечить.13 Не существует окончательного медицинского лечения, а клинические испытания не подтвердили эффективность многих широко используемых вмешательств. 14–16 Из-за отсутствия других эффективных медицинских методов часто используются инвазивные и дорогостоящие паллиативные вмешательства, такие как стимуляция спинного мозга и интратекальное лечение. системы доставки лекарств, способствующие высоким затратам на управление CRPS. Отсутствие адекватных методов лечения КРБС частично объясняется неполным пониманием его патофизиологических механизмов.Действительно, совещание Национального института здравоохранения по изучению состояния науки о КРБС пришло к выводу, что существующие исследования механизмов КРБС человека неадекватны и что они не смогли адекватно охватить сложную природу состояния, наблюдаемого у клинических пациентов17. Сначала будут кратко рассмотрены существующие модели КРБС на животных, после чего будет представлено более подробное представление текущих исследований по ключевым механизмам, которые могут способствовать клиническому синдрому КРБС.

    Хотя окончательной целью являются окончательные исследования на людях, документирующие патофизиологию КРБС, хорошо проверенные модели КРБС на животных также могут помочь выяснить его патофизиологию и предоставить возможности для оценки новых фармакологических вариантов лечения КРБС.До относительно недавнего времени животные модели CRPS были ограничены моделями общей невропатической боли, которые в лучшем случае могли бы быть параллельны CRPS-II (каузалгии), то есть CRPS, связанному с явными доказательствами повреждения периферического нерва. Эти модели включают модель перевязки седалищного нерва 18 и модель резекции седалищного нерва, 19 обе из которых могут вызывать аллодинию, гипералгезию, отек, изменения температуры и трофические изменения, аналогичные CRPS-II. Хотя они явно полезны в качестве моделей невропатической боли на животных в целом, они неадекватно отражают CRPS-I, синдром невропатической боли, связанный с отеком и вегетативными особенностями при отсутствии явного повреждения нерва.

    Животные модели, которые могут лучше отражать CRPS-I, были разработаны в последние несколько лет, что является важным достижением, учитывая, что CRPS-I встречается гораздо чаще, чем CRPS-II. Доступность таких моделей на животных важна, поскольку они позволяют проспективно оценить патофизиологические механизмы CRPS-I после экспериментального повреждения. Две относительно недавние модели, по-видимому, вызывают синдром, напоминающий КРБС-1, без признаков повреждения нервов.Эти модели представляют собой модель хронической боли после перелома21 и модель ишемического реперфузионного повреждения (ведущего к хронической постишемической боли) .22 Данные подтверждают потенциальную полезность обеих моделей. Например, при использовании модели CRPS-I у крыс с постишемической болью наблюдается усиление ноцицептивного возбуждения в ответ на присутствие норадреналина 20, что подтверждает концепцию симпато-афферентной связи, которая была предложена в нескольких исследованиях CRPS-I на людях (подробно см. В Altered SNS Function ). Недавняя работа с использованием этой модели также предполагает, что фактор транскрипции, ядерный фактор κB, может играть роль в КРБС и может обеспечивать восходящую связь между повышением провоспалительных нейропептидов и повышением провоспалительных цитокинов при КРБС.23 Этот потенциальный механизм еще не исследован на людях, и в этом случае модель на животных может указать на плодотворные направления исследований у пациентов с CRPS-I человека.

    Модель CRPS-I на крысах после перелома также продемонстрировала эвристическую ценность, показав, что провоспалительные нейропептиды и цитокины вносят вклад в аллодинию, гипералгезию, изменения температуры и отек, аналогичные тем, которые наблюдаются при CRPS-I человека.21,24,25 Несмотря на исследовательский потенциал этих моделей CRPS-I на животных, их достоверность не подлежит сомнению. Например, у крыс линии Вистар ни ишемическое реперфузионное повреждение, ни имитационное повреждение не привели к значительным трофическим изменениям, отеку, различиям в цвете или температуре кожи или другим признакам, указывающим на КРБС-I. доступные модели CRPS на животных успешно отражают клинические особенности и механизмы, лежащие в основе CRPS человека. Более того, прямые сравнения между доступными моделями CRPS-I и CRPS-II на животных были бы полезны для выяснения достоверности, преимуществ и недостатков каждого из них.Следует отметить, что патофизиологические механизмы, подробно описанные в оставшейся части этого обзора, основаны на результатах исследований как на животных, так и на людях, с учетом последних, если они доступны.

    Несмотря на то, что были предприняты многочисленные попытки свести КРБС к одному патофизиологическому механизму (, например, , симпато-афферентная связь), 27 все более широко признается, что задействовано несколько механизмов.Только в последние несколько лет было признано, что КРБС — это не просто симпатически опосредованное периферическое болевое состояние, но, скорее, также заболевание центральной нервной системы.28 Доказательством этого является тот факт, что у пациентов с КРБС наблюдаются изменения в соматосенсорной системе. обработки тепловых, тактильных и вредных раздражителей, что двусторонние изменения симпатической нервной системы (СНС) наблюдаются даже у пациентов с односторонними симптомами КРБС и что сомато-моторная система также может быть затронута.28 Существуют некоторые свидетельства того, что могут существовать подтипы КРБС, отражающие различный относительный вклад нескольких основных механизмов.29 В оставшейся части этого обзора будут обобщены текущие результаты, касающиеся механизмов КРБС, наиболее широко принятых и задокументированных в литературе (таблица 1).

    Таблица 1. Сводка патофизиологических механизмов, которые могут способствовать развитию CRPS

    Сейчас считается, что даже при КРБС-I некоторая форма начальной травмы нерва является важным триггером для каскада событий, ведущих к КРБС.30,31 Это предположение подтверждается оценками образцов биопсии кожи, полученных у пациентов с КРБС-1, у которых не было клинических признаков повреждения нервов.31,32 В одном из таких исследований 31 значительно более низкая плотность эпидермальных нейритов (до 29%). ниже) наблюдались в конечностях с КРБС по сравнению с контралатеральными непораженными конечностями, причем эти изменения затрагивали в первую очередь ноцицептивные волокна. Подобной асимметрии плотности нейритов не наблюдалось между пораженными и непораженными конечностями пациентов с односторонними болевыми состояниями без КРБС, такими как остеоартрит.31 Сопоставимые результаты были получены в отдельном исследовании. Альбрехт и др. 32 сообщил о снижении плотности C-волокон и AΔ-волокон в пораженных конечностях пациентов с CRPS-I по сравнению с неболезненными контрольными участками на той же конечности и по сравнению со здоровыми контролями. Также наблюдалась аномальная иннервация вокруг волосяных фолликулов и потовых желез.32

    Результаты, подобные описанным ранее, показывают, что CRPS-I, при котором отсутствуют клинические признаки повреждения периферических нервов, тем не менее, связан со значительной потерей C-волокон и A-волокон в пораженной области.31,32 Доступные исследования на людях не могут определить, связана ли потеря нейритов причинно-следственной связью с повреждением, инициирующим КРБС, хотя результаты одного исследования на животных подтверждают эту точку зрения. Повреждение дистальных нервов у крыс однократным уколом иглой (игла 18-го размера) привело к снижению плотности ноцицептивных нейронов до 26%, 33a снижение, сходное по величине с результатами, полученными у пациентов с CRPS-I у человека.31,32 Это исследование на животных. подчеркивает возможность того, что измененная иннервация дистальной конечности, наблюдаемая у пациентов с CRPS-I, может быть результатом травмы, запускающей CRPS.Еще предстоит доказать, является ли снижение плотности ноцицептивных нейритов в человеческом CRPS-I эпифеноменом или, скорее, напрямую связано с выражением других характерных признаков и симптомов CRPS.

    Постоянное или интенсивное вредное воздействие, возникающее в результате повреждения тканей или нервов, вызывает повышенную возбудимость ноцицептивных нейронов спинного мозга, явление, называемое центральной сенсибилизацией.34 Центральная сенсибилизация опосредуется вызванным ноцицепцией высвобождением нейропептидов, таких как вещество P и брадикинин, и возбуждающим аминокислотным глутаматом, действующим на спинномозговые рецепторы N -метил-d-аспарагиновой кислоты. 34,35 Центральная сенсибилизация приводит к усиленным ответам на ноцицептивные стимулы (гипералгезия) и позволяют обычно безболезненным стимулам, таким как легкое прикосновение или холод, активировать ноцицептивные пути (аллодиния) .34 Объективной мерой, связанной с центральной сенсибилизацией, является возбуждение, которое отражается в повышенной возбудимости нейронов спинного мозга, вызываемой повторяющимися кратковременными действиями. механическая или термическая стимуляция, происходящая с частотой, аналогичной естественной скорости возбуждения ноцицептивных волокон.36 Пациенты с CRPS демонстрируют значительно большее возбуждение при повторных стимулах, приложенных к пораженной конечности, чем к контралатеральной или другим конечностям37,38

    Неизвестно, предшествует ли центральная сенсибилизация развитию других признаков и симптомов КРБС, следует за ними или способствует им. Предыдущая проспективная работа показала, что большая интенсивность боли в колене до проведения тотального артропластики коленного сустава предсказывала развитие КРБС через 6 месяцев наблюдения.В той степени, в которой более высокая интенсивность клинической боли может быть маркером большей центральной сенсибилизации, 34 эти данные предполагают возможность того, что повышенная центральная сенсибилизация может способствовать более позднему развитию КРБС. Эта возможность еще предстоит проверить напрямую.

    Хотя постоянное ноцицептивное воздействие после повреждения ткани запускает процессы центральной сенсибилизации в спинном и головном мозге, сама исходная травма ткани также вызывает локальную периферическую сенсибилизацию.40 После травмы ткани первичные афферентные волокна в поврежденной области высвобождают несколько проноцицептивных нейропептидов (, например, , вещество P, брадикинин; дополнительную информацию см. В разделе «Воспалительные факторы»), которые усиливают фоновую активацию ноцицепторов, усиливают возбуждение в ответ на ноцицептивные стимулы и уменьшают порог срабатывания термических и механических стимулов (40,41). Последние два эффекта способствуют соответственно гипералгезии и аллодинии, которые являются ключевыми диагностическими признаками КРБС.42 Локальную гипералгезию, вероятно, являющуюся результатом как периферической, так и центральной сенсибилизации, можно увидеть по результатам значительного снижения порогов острой боли в пораженной конечности у пациентов с хроническим КРБС по сравнению с их здоровой конечностью. , вполне вероятно, что он присутствует у пациентов с КРБС на очень ранней стадии развития состояния. Однако его роль в развитии CRPS напрямую не проверялась.

    Исторически считалось, что общие вегетативные особенности КРБС, такие как холодная синюшная конечность, были результатом сужения сосудов, отражающего чрезмерный отток СНС, и что боль при КРБС сочувственно поддерживалась.27 Предполагаемая роль чрезмерного оттока СНС в ключевом КРБС Характеристики были традиционным обоснованием для клинического использования селективных симпатолитических блокад (, например, , звездчатый ганглий) для облегчения боли и облегчения симптомов у пациентов с КРБС.Были предложены возможные причины связи между болью при КРБС и активностью СНС. Исследования на животных показывают, что после травмы нерва адренергические рецепторы экспрессируются в ноцицептивных волокнах, обеспечивая один механизм, с помощью которого отток SNS может напрямую запускать ноцицептивные сигналы (44,45) .С учетом того, что даже при КРБС-I в его возникновении, по-видимому, участвует некоторый тип травмы нерва. Экспрессия адренергических рецепторов на ноцицептивных волокнах может помочь объяснить влияние оттока SNS на боль при КРБС.

    Экспрессия адренергических рецепторов на ноцицептивных волокнах после травмы может способствовать симпато-афферентной связи, феномен, продемонстрированный в нескольких исследованиях на людях. Например, охлаждение лба (которое вызывает системную активацию вазоконстриктора СНС) и внутрикожная инъекция норадреналина значительно увеличивают интенсивность боли при КРБС (46,47). Экспериментальные манипуляции с сосудосуживающей функцией СНС с использованием охлаждения и нагревания всего тела также поддерживают симпато-афферентную связь.48 В частности, у пациентов с симпатически поддерживаемой болью при КРБС высокая (относительно низкой) активность СНС увеличивала спонтанную боль на 22% и увеличивала пространственную протяженность динамической и точечной гипералгезии на 42 и 27% соответственно. 48 Последующая работа с использованием той же методологии. предполагает, что SNS-иннервация глубоких соматических структур может быть более важной, чем кожная SNS-иннервация в качестве детерминанты симпато-афферентной связи в острой фазе CRPS (49). Последнее исследование в зависимости от продолжительности боли показало, что SNS-опосредованный компонент боли при КРБС может со временем уменьшаться.49

    Хотя результаты, касающиеся симпато-афферентной связи, показывают, что боль при КРБС и другие симптомы могут в некоторых случаях быть связаны с активностью СНС, они не обязательно подразумевают, что причиной этого является чрезмерный отток СНС. Действительно, единственные проспективные исследования на людях по вопросу о функции СНС при КРБС не подтверждают это общепринятое клиническое предположение. Schürmann et al. 50 оценивали функцию SNS (периферические вазоконстрикторные реакции, вызванные охлаждением контралатеральной конечности) у пациентов с односторонним переломом вскоре после травмы.Развитие КРБС через 12 недель было предсказано ранними нарушениями функции SNS (снижение вазоконстрикторного ответа). Нарушение функции SNS наблюдалось до начала CRPS как на пораженной, так и на непораженной сторонах, что свидетельствует о системных изменениях в регуляции SNS вскоре после травмы. Эти результаты подтверждаются более поздней работой по изучению заболеваемости КРБС после операции запястного канала у пациентов с ранее разрешенным КРБС.51 Среди бессимптомных бывших пациентов с КРБС, у которых до операции были нарушены вазоконстриктивные реакции на вызов СНС, у 73% были послеоперационные рецидивы КРБС.Напротив, среди пациентов, показывающих нормальные вазоконстриктивные реакции со стороны SNS до операции, только у 13% развился рецидив КРБС. Как и в исследовании Schürmann et al. Нарушения , 50SNS в первой группе были в основном двусторонними (82% пациентов). Поперечные исследования у пациентов с острым КРБС дополнительно подтверждают данные о нарушении функции СНС по сравнению с пациентами с болью без КРБС. чаще всего ассоциируется с тёплыми красными конечностями, а не с холодными синеватыми проявлениями, которые часто наблюдаются при хроническом КРБС.50,54

    Другая работа показывает, что охлаждение и нагревание всего тела вызывают симметричную вазоконстрикцию и вазодилатацию у здоровых людей из контрольной группы и пациентов с болью без КРБС, но вызывают дисфункциональную терморегуляторную активность СНС у пациентов с КРБС.55 Сужение сосудов холодом в этом исследовании отсутствовало у пациентов с острым КРБС (« теплый КРБС »), но он был преувеличен у пациентов с хроническим КРБС (« холодный КРБС ») .55 Хотя контролируемые исследования не смогли найти доказательств в поддержку трех традиционных последовательных стадий КРБС, предложенных Боникой56, 29,57a переход от теплого красного КРБС Представление к холоду, синеватое представление CRPS является обычным, поскольку CRPS переходит из острого в хроническое состояние.55 Следует отметить, что на сосудистые аномалии при КРБС также могут влиять механизмы, не связанные с SNS. Исследования показывают, что пациенты с хроническим КРБС демонстрируют нарушение эндотелиально-зависимой вазодилататорной функции и измененные уровни эндотелина-1, оксида азота и синтазы оксида азота.32,49,58–60

    Изменения в характере признаков и симптомов КРБС по мере перехода состояния от острой к хронической фазе могут частично отражать прогрессирование катехоламинергических механизмов.Несмотря на доказательства того, что пациенты с хроническим КРБС часто демонстрируют чрезмерное сужение сосудов при воздействии холода на пораженной стороне 46,55,61, они, тем не менее, демонстрируют более низкие уровни норадреналина на пораженной стороне по сравнению с незатронутой стороной (55,62,63). Отток социальных сетей. Взятые вместе, эти результаты предполагают, что преувеличенные сосудосуживающие реакции, наблюдаемые у пациентов с хроническим КРБС, могут возникать даже в контексте сниженного оттока СНС. Считается, что этот парадоксальный паттерн может быть результатом активации рецепторов, то есть снижение оттока SNS, отмеченное ранее при остром CRPS, должно было бы привести к компенсаторной активации периферических адренергических рецепторов.63,64 Результирующая сверхчувствительность к циркулирующим катехоламинам может затем привести к усиленному потоотделению и сужению сосудов под воздействием циркулирующих катехоламинов (, например, , высвобождаемых в ответ на жизненный стресс или боль) и, таким образом, к характерным холодным, синим, потным конечностям, обычно наблюдаемым при хронических Пациенты с КРБС.65 Связано ли сужение сосудов при КРБС с прямыми действиями СНС, циркулирующими катехоламинами, действующими на активированные рецепторы, эндотелиальной дисфункцией или сниженным уровнем оксида азота, это вазоконстрикция может способствовать развитию трофических изменений, часто связанных с КРБС через местных тканей. гипоксия.66

    Результаты нескольких небольших клинических испытаний показывают, что кортикостероиды значительно улучшают симптомы у некоторых пациентов с острым КРБС, предполагая возможность того, что воспалительные механизмы могут способствовать развитию КРБС, по крайней мере, в острой фазе.67,68 Недавние исследования подтверждают эту гипотезу. Воспаление, способствующее развитию КРБС, может возникать по двум причинам. Классические воспалительные механизмы могут вносить свой вклад через действия иммунных клеток, таких как лимфоциты и тучные клетки, которые после травмы ткани секретируют провоспалительные цитокины, включая интерлейкин-1β, -2, -6 и фактор некроза опухоли (TNF) -α.40 Одним из эффектов таких веществ является усиление экстравазации плазмы в ткани, вызывая, таким образом, локализованный отек, аналогичный тому, который наблюдается при КРБС.

    Также может возникать нейрогенное воспаление, опосредованное высвобождением провоспалительных цитокинов и нейропептидов непосредственно из ноцицептивных волокон в ответ на различные триггеры, включая повреждение нервов.69 Нейропептидные медиаторы, участвующие в нейрогенном воспалении, включают вещество P, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), и брадикинин. (который также участвует в инициации высвобождения цитокинов70).Эти нейропептиды как усиливают экстравазацию плазмы, так и вызывают расширение сосудов и, таким образом, могут вызывать теплые, красные, отечные конечности, наиболее характерные для острого КРБС.30 Вещество P и TNF-α активируют остеокласты, которые могут способствовать образованию очагов остеопороза, часто наблюдаемого рентгенологически у пациентов с КРБС, и может увеличивать рост волос и повышать потоотделение — обе особенности, которые иногда отмечаются у пациентов с КРБС.30,71 Провоспалительные цитокины и нейропептиды также вызывают периферическую сенсибилизацию, ведущую к повышенной ноцицептивной реакции.

    В ряде исследований специально изучалась связь между КРБС и провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Несколько исследований показывают, что по сравнению с контрольной группой без боли и пациентами с болью без КРБС, пациенты с КРБС демонстрируют значительное увеличение провоспалительных цитокинов (TNF-α, интерлейкин-1β, -2 и -6) в локальной пузырчатой ​​жидкости, циркулирующей плазме и спинномозговая жидкость. 72–76 У пациентов с CRPS также, по-видимому, снижены системные уровни противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-10) по сравнению с контрольной группой, что также может способствовать усилению воспаления в этом состоянии.74 Повышенные уровни TNF-α действительно влияют на сенсорные симптомы КРБС. Пациенты с КРБС-I с гипералгезией имели значительно более высокие уровни растворимого рецептора TNF-α типа I в плазме, чем пациенты с КРБС без гипералгезии, 73 и пациенты с нейропатической болью с аллодинией демонстрируют более высокие уровни TNF-α в плазме, чем аналогичные пациенты без аллодинии. цитокин, потому что он не только имеет прямое процицептивное действие, но также индуцирует выработку других цитокинов, участвующих в воспалении, включая интерлейкин-1β и -6.78 Интересно, что введение антитела TNF-α (инфликсимаб) может привести к заметному уменьшению симптомов КРБС у некоторых пациентов.79

    Другая работа поддерживает связь между CRPS и провоспалительными нейропептидами. Birklein et al. 80 сообщил об увеличении системного CGRP у пациентов с CRPS по сравнению со здоровым контролем. CGRP может вызывать расширение сосудов, отек и повышенное потоотделение — все признаки, связанные с острым CRPS.80 Успешное лечение КРБС было связано со снижением уровней CGRP и уменьшением клинических признаков воспаления.80 Другое исследование также обнаружило значительно более высокие уровни CGRP в плазме у пациентов с КРБС по сравнению с контрольной группой без боли, а также отметило значительное увеличение брадикинина в плазме 81. уровни вещества P значительно выше у пациентов с КРБС, чем у здоровых людей.82 Более того, было показано, что внутрикожное нанесение вещества P на пораженную или непораженную конечность у пациентов с КРБС вызывает экстравазацию белка в этой конечности, тогда как этого не происходит в здоровый контроль.83 Эти авторы предположили, что способность инактивировать вещество P была нарушена у пациентов с CRPS. Таким образом, воспалительные факторы могут быть причиной ряда основных характеристик КРБС, особенно в острой «теплой» фазе. Результаты клинических исследований о том, что отек менее вероятен с увеличением продолжительности КРБС, также согласуются с большей ролью воспалительных механизмов в острой фазе.6 На сегодняшний день ни в одном исследовании на людях напрямую не оценивалась роль воспалительных факторов в возникновении КРБС.

    Недавний обзор литературы по нейровизуализации84 пришел к выводу, что нет достаточной поддержки отдельной «сети боли», связанной с нейропатической болью, а также нет последовательного паттерна активации мозга, связанного с аллодинией (ключевой клинической характеристикой CRPS). Однако несколько исследований нейровизуализации у пациентов с КРБС предполагают, по крайней мере, одно последовательное и специфическое изменение мозга, связанное с этим состоянием: реорганизацию соматотопических карт.В частности, наблюдается уменьшение размера представительства пораженной КРБС конечности в соматосенсорной коре по сравнению с непораженной стороной 85–89 Два исследования показывают, что эти изменения возвращаются к норме после успешного лечения КРБС 87,89, предполагая, что они могут отражать пластичность мозга, возникающая как часть развития КРБС, а не отражающая преморбидные различия мозга. Другая работа по визуализации мозга, хотя и не обращаясь к соматотопическим картам как таковая , находится напротив.Сравнение активности мозга у детей во время активного КРБС с , когда их КРБС клинически разрешен, предполагают, что значительные различия в моделях активации мозга в ответ на тепловые и тактильные стимулы (затронутые по сравнению с незатронутой стороной) могут сохраняться даже после исчезновения симптомов КРБС.90

    Пока не известно, на каком этапе развития CRPS происходит реорганизация соматотопических карт.Однако эти изменения в головном мозге имеют значимые клинические эффекты, о чем свидетельствуют некоторые данные. Степень соматотопической реорганизации достоверно коррелирует с интенсивностью боли при КРБС и степенью гипералгезии.86 Более того, пациенты с КРБС, демонстрирующие такую ​​реорганизацию, демонстрируют нарушенную двухточечную тактильную дискриминацию88 и нарушенную способность локализовать тактильные стимулы, включая восприятие ощущений за пределами стимулированного нервного распределения.91 Это последнее открытие. может помочь объяснить недерматомное распределение боли и сенсорных симптомов, часто отмечаемых у пациентов с КРБС ( e.грамм. , выкройка чулок или перчаток92). Предыдущие данные о том, что сенсорный дефицит прикосновения и укола иглы у пациентов с КРБС часто проявляется во всем пораженном квадранте тела или на всей ипсилатеральной стороне тела, можно частично объяснить соматотопической реорганизацией.93

    Хотя происхождение соматотопической реорганизации при КРБС неизвестно, работа с другими болевыми состояниями указывает на то, что аналогичная реорганизация происходит, когда афферентный вход от конечности существенно снижен или отсутствует ( i.е. , фантомная боль в конечностях 94). Исследования на нечеловеческих приматах согласуются с этой точкой зрения. Частичная потеря сенсорных входов в результате повреждения периферических нервов95 или частичных повреждений спинного мозга96 приводит к обширной реорганизации множества областей мозга, включая субрегионы S1, с расширением соматотопических представлений соседних недеафференцированных областей в те корковые области, входы которых были потеряны. Эта реорганизация может привести к размытию четырех отдельных соматотопически организованных областей S1 (области 1, 2, 3a и 3b).Хотя значение этих последних результатов пока неясно, недавние сообщения о дифференциальной активации этих субрегионов S1 в ответ на вредных и безвредных уровней одного и того же соматосенсорного стимула97 предполагают, что эти данные могут представлять собой нейронные корреляты аберрантной ранней обработки безопасных сенсорных сигналов. стимулы, которые могут иметь отношение к характерным признакам CRPS (, например, , аллодиния).

    Помимо соматотопической реорганизации, ограниченные исследования нейровизуализации при КРБС показали доказательства, свидетельствующие об изменении сенсорной активности ( e.грамм. , S1, S2), моторных (M1, дополнительная моторная кора) и аффективных (передняя островковая часть и передняя поясная кора) областей мозга по сравнению со здоровым контролем или стимуляцией контралатеральной конечности.73,98,99 Хотя исследований CRPS слишком мало можно сделать твердые выводы, эти активации мозга кажутся похожими на неспецифические изменения, отмеченные при других состояниях нейропатической боли.84 Другие исследования мозга показывают, что пациенты с КРБС (по сравнению с контрольной группой без боли) могут иметь атрофию серого вещества в островке, вентромедиальной префронтальной коре , и прилежащее ядро, а также обнаруживают измененные связи между вентромедиальной префронтальной корой и другими регионами.100 Эти последние результаты еще предстоит повторить, но они предлагают дополнительные области для изучения в будущих исследованиях изображений КРБС.

    Было выдвинуто предположение, что генетические факторы увеличивают восприимчивость к CRPS у некоторых людей. Исследования, изучающие семейные закономерности возникновения КРБС, косвенно подтверждают генетический вклад. В крупнейшем исследовании этого типа недавно была описана 31 семья, в каждой из которых было от 2 до 5 пораженных родственников, причем у этих семейных пациентов с КРБС чаще спонтанное начало и начало в более раннем возрасте, чем в сопоставимых несемейных случаях КРБС.101 Другое недавнее исследование на большой выборке показало, что среди пациентов с КРБС моложе 50 лет (но не пожилых пациентов) риск того, что у брата или сестры также разовьется данное расстройство, был увеличен как минимум в три раза.102 Другие косвенные доказательства генетической вовлеченности получены из исследования, показывающего ассоциации. между началом КРБС в детстве и доказательствами митохондриального заболевания в семи семьях, с анализом родословной, предполагающим вероятное материнское наследование.103 Таким образом, исследования семейной агрегации КРБС подтверждают возможность того, что в некоторых случаях КРБС может быть наследственным.

    На сегодняшний день большинство исследований, непосредственно оценивающих роль генетических факторов в CRPS, были ограничены размерами выборки, слишком малыми для установления надежных генетических связей. Одно из направлений таких исследований было сосредоточено на генах главного комплекса гистосовместимости, который кодирует молекулы лейкоцитарного антигена человека (HLA); предыдущая работа предполагает, что эти гены могут вносить вклад в несколько неврологических расстройств.104 Одно небольшое генетическое исследование показало значительно более высокую частоту определенных аллелей, связанных с основным комплексом гистосовместимости, в группе из 26 пациентов с КРБС с дистонией по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы.105 Эти аллели включали D6S1014 * 134, D6S1014 * 137, C1_2_5 * 204, C1_3_2 * 342 и C1_3_2 * 354. Кроме того, было обнаружено, что аллели D6S1014 * 140 и C1_3_2 * 345 значительно реже встречаются у пациентов с CRPS. Интерпретация этих результатов ограничена небольшим количеством обследованных пациентов с КРБС. Однако другие исследования обнаружили аналогичные ассоциации между восприимчивостью к CRPS и специфическими аллелями HLA класса II, включая HLA-DQ1, HLA-DR6 и HLA-DR13.106–108

    .

    Недавно в первом относительно большом генетическом исследовании КРБС было изучено 150 пациентов с КРБС с фиксированной дистонией, связанной с КРБС, по крайней мере, одной конечности, и сравнивались частоты 70 аллелей HLA с частотой более чем в 2000 контрольных группах, не относящихся к КРБС.109 Было обнаружено, что аллели HLA-B62 и HLA-DQ8 в значительной степени связаны с CRPS даже после поправки на множественные сравнения.

    Были исследованы и другие генетические факторы. Полиморфизм гена промотора TNF-α в положении -308 был исследован на предмет ассоциаций с CRPS по сравнению со здоровой популяцией.106 Аллель TNF2 значительно более вероятно присутствовал у теплых пациентов с CRPS, чем в контроле.Функциональный эффект этого аллеля заключается в выработке большего количества TNF-α, что может способствовать усилению воспалительной реакции у этих пациентов с КРБС.106 Другая работа, связанная с воспалением, сосредоточена на том факте, что ангиотензин-превращающий фермент помогает разрушать проноцицептивные нейропептиды. такие как брадикинин.110 Одно небольшое исследование на пациентах с CRPS-I (n = 14) обнаружило значительно большую вероятность делеционного / делеционного генотипа для инсерционного / делеционного полиморфизма в интроне 16 гена ангиотензинпревращающего фермента по сравнению с общей популяцией.111 Это открытие интригует, учитывая недавние доказательства того, что одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента во время травмы значительно увеличивает риск развития КРБС дозозависимым образом.23 Однако попытка воспроизвести генетическое исследование ангиотензинпревращающего фермента другими исследователям не удалось выявить какой-либо генетической связи между CRPS и полиморфизмом этого гена.110

    Также может быть важно рассмотреть гены, не связанные с воспалением.Например, в одном проспективном исследовании сообщается, что гаплотипы, отражающие вариабельность восьми полиморфизмов гена β 2 -адренергических рецепторов, были связаны с риском более позднего развития хронической боли в височно-нижнечелюстном суставе.112 Такие полиморфизмы β 2 -адренергических рецепторов играют определенную роль. в регуляции сосудистого тонуса и, таким образом, может иметь отношение к пониманию вазомоторных характеристик КРБС.113 Эту возможность еще предстоит изучить.

    Таким образом, пока нет последовательных и убедительных доказательств того, что определенные генетические факторы играют роль в развитии CRPS.Однако о потенциальной важности генетических факторов свидетельствует способность некоторых влиять на воспалительные и другие механизмы, которые, как считается, вносят вклад в КРБС. Для окончательного решения этих проблем потребуются масштабные многосайтовые генетические исследования у пациентов с КРБС.

    Исторически сложилось так, что некоторые пациенты с КРБС испытывали крайнее недомогание, необычный характер симптоматики КРБС ( e.грамм. , боль в неперматомных перчатках), и его плохо изученная патофизиология заставила многих предположить, что КРБС был чисто психогенным. Некоторые по-прежнему придерживаются этого мнения.114 Хотя чисто психогенная модель явно не подтверждается доказательствами (, т. Е. , психогенные факторы не являются необходимыми и достаточными для появления объективных признаков КРБС), вклад функциональных психофизиологических связей в развитие CRPS теоретически возможен.

    Учитывая другие патофизиологические механизмы, описанные в этом обзоре, любой психологический фактор, связанный с повышенным высвобождением катехоламинов, может потенциально усугубить вазомоторные признаки КРБС ( через усиление регулируемых адренергических рецепторов), непосредственно увеличить интенсивность боли при КРБС ( через адренергических рецепторов, прорастающих на ноцицептивные волокна после травмы) и, усиливая боль, могут косвенно способствовать поддержанию центральной сенсибилизации, связанной с КРБС.Психологические факторы, такие как эмоциональный дистресс (, например, , тревога, гнев и депрессия), могут быть связаны с повышенной катехоламинергической активностью 115–117 и, таким образом, теоретически могут взаимодействовать с адренергическими патофизиологическими механизмами, которые, как считается, способствуют развитию КРБС. В соответствии с этой гипотезой, результаты дневникового исследования показывают, что повышенный уровень депрессии является предиктором большей последующей интенсивности боли при КРБС, 118 и другие исследования показывают, что усиливающие боль эффекты эмоционального дистресса значительно сильнее у пациентов с КРБС, чем при боли без КРБС пациенты.7,119 Хотя в этих исследованиях не проводилась оценка циркулирующих катехоламинов, другая работа показывает, что более высокие уровни депрессии116 и стресса у пациентов с КРБС связаны со значительно более высокими уровнями циркулирующих адреналина и норадреналина, что соответствует гипотезам.

    Более поздняя работа предполагает, что взаимодействие между психологическими и иммунными факторами также может быть важным для рассмотрения. Например, лабораторные исследования у здоровых людей показали, что более сильное катастрофическое мышление, связанное с болью, связано с повышенной активностью провоспалительных цитокинов в ответ на болевые раздражители.121 Более того, у пациентов с КРБС психологический стресс, как было показано, связан с изменениями иммунной функции, которые могут влиять на воспалительные цитокины, которые, как предполагается, вносят вклад в КРБС.122

    Обзор существующей исследовательской литературы показывает, что большинство исследований, оценивающих роль психологических факторов в КРБС, ограничивались описанием серий случаев или перекрестными психологическими сравнениями между пациентами с КРБС и пациентами с хронической болью без КРБС.92 Несколько исследований показывают, что пациенты с КРБС могут быть более эмоционально расстроены, чем пациенты с хроническими болевыми состояниями, не связанными с КРБС, 7,9,123,124, хотя также сообщалось об аналогичных исследованиях с отрицательными результатами. 125,126 Это оставляет открытой возможность того, что положительные результаты просто отражают предвзятость из-за схемы направления в клинику (то есть такие различия могут иметь место в специализированных клиниках боли, которые принимают большое количество пациентов с наиболее тяжелым поражением КРБС). Тем не менее, перекрестные исследования не могут выявить причинно-следственную связь.Требуются проспективные исследования, и на сегодняшний день опубликовано несколько исследований такого типа. Одно проспективное исследование показало, что среди 88 последовательных пациентов, обследованных вскоре после острого перелома дистального отдела лучевой кости, у 14 был значительно повышен жизненный стресс, но не развился КРБС, а у одного пациента, у которого действительно развился КРБС, не было явных психологических факторов риска (отсутствие основных факторов жизненного стресса и в среднем Однако другие проспективные исследования показали, что более высокий уровень тревожности перед выполнением тотального эндопротезирования коленного сустава был связан со значительно большей вероятностью диагноза КРБС через 1 месяц после операции, с аналогичной незначительной тенденцией к депрессии.Таким образом, хотя теоретические связи и эти последние проспективные результаты предполагают, что психологические факторы могут потенциально влиять на развитие КРБС, эмпирические тесты этой гипотезы до настоящего времени были неадекватными. Требуются дополнительные проспективные тесты предполагаемых психологических механизмов КРБС.

    Хотя взаимодействия между механизмами, описанными в этом обзоре, не подвергались эмпирической оценке, существует множество способов, которыми такие взаимодействия могут происходить в теории.1 Спекулятивная модель патофизиологии КРБС, основанная на доступных данных, суммирована на рисунке 1. Повреждение ткани конечности может привести к минимальной травме нерва, которая вызывает локальное высвобождение провоспалительных цитокинов и нейропептидов, вызывая признаки воспаления и местное усиление ноцицептивной реакции (периферическая сенсибилизация. ). Этот ответ может быть преувеличен у людей, восприимчивых к CRPS из-за генетических факторов. Эта травма нерва может также привести к снижению плотности ноцицептивных волокон и изменению иннервации потовых желез и волосяных фолликулов в пораженной области, потенциально способствуя изменению потоотделения.После начального повреждения ноцицептивные волокна в этой области начинают экспрессировать адренергические рецепторы, после чего активность СНС и циркулирующие катехоламины (частично связанные с эмоциональным дистрессом) могут напрямую вызывать ноцицептивную вспышку. Снижение оттока СНС в области после инициирующей травмы вызывает признаки расширения сосудов и нарушение терморегуляторной реакции. Уменьшение оттока SNS также способствует повышенной чувствительности местных адренергических рецепторов, что приводит к усилению сосудосуживающей реакции в пораженной области в присутствии циркулирующих катехоламинов.Результирующее снижение регионарного кровотока может способствовать региональному накоплению процицептивных веществ (тем самым усиливая гипералгезию) и способствовать локальной гипоксии и дефициту питательных веществ, что приводит к трофическим изменениям (, например, , кожа и ногти), связанным с CRPS. Постоянное ноцицептивное воздействие, возникающее в результате симпато-афферентного взаимодействия и других механизмов, вызывает изменения в ноцицептивных путях спинного мозга, что дополнительно увеличивает ноцицептивную реакцию и приводит к аллодинии и гипералгезии (центральной сенсибилизации).Измененный афферентный вход от конечности после травмы способствует пластическим изменениям в головном мозге, в частности, снижению соматосенсорной репрезентации пораженной области в мозге. Эти изменения, в свою очередь, связаны с нарушением тактильной чувствительности и недермальными сенсорными симптомами. Хотя описанная здесь патофизиологическая модель взаимодействия является спекулятивной, она согласуется с известными механизмами. Проспективные исследования необходимы для всестороннего тестирования этих гипотетических механизмов как факторов, способствующих развитию КРБС у клинических пациентов после острой травмы тканей.

    Рис. 1. Спекулятивная модель взаимодействующих сложных механизмов регионального болевого синдрома. CGRP = пептид, родственный гену кальцитонина; IL = интерлейкин; TNF = фактор некроза опухоли.

    Рис. 1. Спекулятивная модель взаимодействующих сложных механизмов регионального болевого синдрома. CGRP = пептид, родственный гену кальцитонина; IL = интерлейкин; TNF = фактор некроза опухоли.

    Патофизиологические механизмы CRPS кажутся многофакторными по своей природе.Они могут включать периферическую и центральную сенсибилизацию, воспаление, изменение симпатической и катехоламинергической функции, снижение представленности пораженной конечности в соматосенсорной коре, генетические факторы и психофизиологические взаимодействия. Степень, в которой отдельные механизмы способствуют развитию КРБС, может отличаться от одного пациента к другому и даже у одного пациента с течением времени. Потенциальные преимущества более глубокого понимания патофизиологии КРБС многочисленны. Если бы его патофизиологические механизмы были окончательно известны, они могли бы быть связаны со специфическими признаками и симптомами КРБС, которые, в свою очередь, стали бы клиническими индикаторами этих механизмов.Четко определенная патофизиология может также позволить идентифицировать диагностические тесты, чувствительные и достаточно специфичные, чтобы быть клинически полезными. В конечном итоге результаты тщательного клинического обследования и протокола диагностической оценки могут иметь прямое значение для понимания механизмов, способствующих развитию КРБС у данного пациента, и для разработки протоколов лечения, направленных на основные механизмы у этого пациента. В дополнение к облегчению расширенной диагностики и лечения в установленных случаях КРБС, окончательное знание его патофизиологии также позволит лучше идентифицировать факторы риска развития состояния после травмы ткани.Это, в свою очередь, потенциально может привести к вмешательствам, направленным на снижение частоты КРБС после травм, которые, как известно, являются частыми триггерами КРБС (, например, , переломы6,50 и тотальная артропластика колена39). Для достижения этого типа клинического прогресса в будущих исследованиях необходимо будет изучить большие выборки пациентов с КРБС с использованием экспериментальных дизайнов, адекватно отражающих многофакторный характер КРБС, и с использованием перспективной методологии, которая облегчила бы установление причинно-следственных связей. Механизм лечения долгое время был целью лечения КРБС, и дальнейшие улучшения в понимании его патофизиологии могут в конечном итоге привести к достижению этой цели.

    Автор благодарит Калума Ависона, доктора философии, профессора радиологии и радиологических наук, Медицинский факультет Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, за его комментарии относительно части этого обзора, посвященной визуализации мозга.

    Основы практики, этиология, обучение пациентов

  • Арнольд Л.М., Чой Э., Клау Д.Д. и др. Фибромиалгия и синдромы хронической боли: Белая книга с подробным описанием текущих проблем в этой области. Клин Дж. Боль . 2016 Сентябрь 32 (9): 737-46. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ясаеи Р., Саадабади А. Синдром хронической боли. StatPearls . 2019 Январь [Medline]. [Полный текст].

  • Kashikar-Zuck S, Cunningham N, Sil S, et al. Отдаленные результаты у подростков с ювенильной фибромиалгией в раннем взрослом возрасте. Педиатрия . 2014 марта 133 (3): e592-600. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Kroenke K, Bair MJ, Damush TM и др.Оптимизированная антидепрессивная терапия и самоконтроль боли у пациентов первичной медико-санитарной помощи с депрессией и скелетно-мышечной болью: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA . 2009 27 мая. 301 (20): 2099-110. [Медлайн].

  • ван Тилбург Массачусетс, Спенс Нью-Джерси, Уайтхед МЫ, Бангдивала С., Голдстон ДБ. Хроническая боль у подростков связана с суицидальными мыслями и поведением. Дж Боль . 2011 12 октября (10): 1032-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Durosaro O, Davis MD, Hooten WM, et al.Вмешательство при эритромелалгии, хроническом болевом синдроме: центр комплексной реабилитации боли, клиника Мэйо. Arch Dermatol . 2008 декабрь 144 (12): 1578-83. [Медлайн].

  • Мартин Дж., Торре Ф., Агирре У. и др. Оценка междисциплинарного лечения PSYMEPHY на пациентах с фибромиалгией: рандомизированное контрольное исследование. Болеутоляющее . 2014 27 февраля. [Medline].

  • Alonso-Blanco C, Fernández-de-Las-Peñas C, Morales-Cabezas M, Zarco-Moreno P, Ge HY, Florez-García M.Множественные активные миофасциальные триггерные точки воспроизводят общий характер спонтанной боли у женщин с фибромиалгией и связаны с широко распространенной механической гиперчувствительностью. Клин Дж. Боль . 2011 июн. 27 (5): 405-13. [Медлайн].

  • Гупта А., Майер Э.А., Флинг С. и др. Половые различия в изменениях мозга при хронических болевых состояниях. J Neurosci Res . 2017 г. 2 января. 95 (1-2): 604-616. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Mork PJ, Vasseljen O, Nilsen TI.Связь между физическими упражнениями, индексом массы тела и риском фибромиалгии: продольные данные норвежского исследования HUNT. Центр лечения артрита (Хобокен) . 2010 29 января. [Medline].

  • Gusi N, Parraca JA, Olivares PR, et al. Вибрационные упражнения с наклоном улучшают динамический баланс при фибромиалгии: рандомизированное контролируемое исследование. Центр лечения артрита (Хобокен) . 2010 16 марта. [Medline].

  • Rehm SE, Koroschetz J, Gockel U, et al.Поперечное исследование 3035 пациентов с фибромиалгией: подгруппы пациентов с типичными сопутствующими заболеваниями и профилями сенсорных симптомов. Ревматология (Оксфорд) . 2010 17 марта [Medline].

  • Томас Э. Н., Блотман Ф. Аэробные упражнения при фибромиалгии: практический обзор. Ревматол Инт . 2010 26 марта. [Medline].

  • Fontaine KR, Conn L, Clauw DJ. Влияние физической активности образа жизни на воспринимаемые симптомы и физическую функцию у взрослых с фибромиалгией: результаты рандомизированного исследования. Arthritis Res Ther . 30 марта 2010 г. 12 (2): R55. [Медлайн].

  • Роуботэм М., Харден Н., Стейси Б. и др. Габапентин для лечения постгерпетической невралгии: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA . 1998, декабрь 2. 280 (21): 1837-42. [Медлайн].

  • Ирвинг Г., Дженсен М., Крамер М. и др. Эффективность и переносимость желудочного удерживающего габапентина для лечения постгерпетической невралгии: результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования. Клин Дж. Боль . 2009 март-апрель. 25 (3): 185-92. [Медлайн].

  • Klit H, Finnerup NB, Andersen G, Jensen TS. Центральная постинсультная боль: популяционное исследование. Боль . 2011 Апрель 152 (4): 818-24. [Медлайн].

  • Ruscheweyh R, Verneuer B, Dany K, Marziniak M, Wolowski A, Colak-Ekici R, et al. Валидация анкеты по чувствительности к боли у пациентов с хронической болью. Боль . 2012 июн. 153 (6): 1210-8. [Медлайн].

  • Тесарц Дж., Шустер А.К., Хартманн М., Герхардт А., Эйх В. Восприятие боли у спортсменов по сравнению с обычно активным контролем: систематический обзор с метаанализом. Боль . 2012 июн. 153 (6): 1253-62. [Медлайн].

  • Тан Н.К., Сальковскис П.М., Ходжес А. и др. Синдром хронической боли, связанный с тревогой за здоровье: качественное тематическое сравнение пациентов с болью с высокой и низкой тревожностью за здоровье. Br J Clin Psychol .2009 Март 48: 1-20. [Медлайн].

  • Nygaard AS, Stedenfeldt M, Oian P, Haugstad GK. Характеристики женщин с хронической тазовой болью, обращенных к физиотерапевтическому лечению после мультидисциплинарной оценки: кросс-секционное исследование. Scand J Pain . 2019 31 января. [Medline].

  • Ravat S. PT, MSc, Olivier B. PT, et al. Оценка латеральности между людьми с хронической болью и людьми, не страдающими от боли. Систематический обзор и метаанализ. Physiother Theory Practices. . 2019 27 января, 1-21 января. [Медлайн].

  • Nijs J, Van Oosterwijck J, De Hertogh W. Реабилитация хронической хлыстовой травмы: лечение дисфункции шейки матки или хронического болевого синдрома ?. Clin Rheumatol . 2009 28 марта (3): 243-51. [Медлайн].

  • Sarifakioglu B, Guzelant AY, Güzel EC, et al. Влияние 12-недельной комбинированной лечебной физкультуры на окислительный стресс у женщин с фибромиалгией. Ревматол Инт .2014 9 марта. [Medline].

  • Мастерсон Т.А., Мастерсон Дж. М., Аззинаро Дж., Мандерсон Л., Суэйн С., Рамасами Р. Комплексная программа физиотерапии тазового дна для мужчин с синдромом идиопатической хронической тазовой боли: перспективное исследование. Транс Андрол Урол . 2017 Октябрь 6 (5): 910-5. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Andrade A, Vilarino GT, Sieczkowska SM, Coimbra DR, Steffens RAK, Vietta GG. Острые эффекты физических упражнений на воспалительные маркеры пациентов с синдромом фибромиалгии: систематический обзор. Дж Нейроиммунол . 2018 15 марта. 316: 40-9. [Медлайн].

  • Гринберг К., Вайсман-Фогель И., Левенштейн Л., Абрамов Л., Гранот М. Как миофасциальная физиотерапия ослабляет боль при синдроме хронической тазовой боли ?. Управление обезболиванием . 2019. 2019: 60. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Haller H, Lauche R, Sundberg T, Dobos G, Cramer H. Краниосакральная терапия хронической боли: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMC Musculoskelet Disord . 2019 31 декабря. 21 (1): 1. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Родригес Торрес Дж., Кабрера Мартос I, Торрес Санчес I, Ортис Рубио А., Диас Пелегрина А., Валенца МС. Результаты активной программы нейродинамической мобилизации у пациентов с синдромом фибромиалгии: рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Arch Phys Med Rehabil . 2015 г. 1 июля [Medline].

  • Mendonca ME, Simis M, Grecco LC, Battistella LR, Baptista AF, Fregni F.Транскраниальная стимуляция постоянным током в сочетании с аэробными упражнениями для оптимизации анальгетического ответа при фибромиалгии: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание. Передний человек Neurosci . 2016. 10:68. [Медлайн].

  • Книжник Л.М., Дуссан-Саррия Ю.А., Розиски Дж. Р. и др. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция при фибромиалгии: систематический обзор и метаанализ. Болевой Практик . 2016 марта 16 (3): 294-304. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Baptista AF, Fernandes AMBL, Sa KN, et al.Латиноамериканский и карибский консенсус о неинвазивной нейромодуляции центральной нервной системы для лечения хронической боли (LAC 2 -NIN-CP). Pain Rep . 2019 янв-фев. 4 (1): e692. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Колини Балдески Дж., Дарио А., Де Каролис Дж. И др. Стимуляция периферических нервов в лечении хронических болевых синдромов, вызванных травмой нерва: многоцентровое обсервационное исследование. Нейромодуляция . 2016 16 ноября. [Medline].

  • Уэзерелл Дж. Л., Афари Н., Рутледж Т. и др.Рандомизированное контролируемое исследование терапии принятия и приверженности и когнитивно-поведенческой терапии хронической боли. Боль . 2011 сентябрь 152 (9): 2098-107. [Медлайн].

  • Ruehlman LS, Karoly P, Enders C. Рандомизированная контролируемая оценка онлайн-программы самоконтроля хронической боли. Боль . 2012 Февраль 153 (2): 319-30. [Медлайн].

  • О’Салливан К., Данкаертс В., О’Салливан Л., О’Салливан ПБ. Когнитивно-функциональная терапия для инвалидизирующих, неспецифических хронических болей в пояснице: исследование нескольких пациентов. Phys Ther . 2015 30 апреля. [Medline].

  • Wasan AD, Ross EL, Michna E, et al. Тяга к рецептурным опиоидам у пациентов с хронической болью: исследование продольных результатов. Дж Боль . 2012 Февраль 13 (2): 146-54. [Медлайн]. [Полный текст].

  • W Guite J, Sherry DD, Jarvis EW, O Lewen M, Khan S, Wickham Kraemer F. Использование лекарств среди педиатрических пациентов с синдромами хронической скелетно-мышечной боли при первоначальной оценке клиники боли. Управление болью . 2018 8 (1): 15-25 января. [Медлайн].

  • Рану Д., Аттал Н., Морейн Ф. и др. Ботулинический токсин типа А оказывает прямое обезболивающее действие при хронической невропатической боли. Энн Нейрол . 2008 Сентябрь 64 (3): 274-83. [Медлайн].

  • Gianni W, Madaio AR, Ceci M, Benincasa E, Conati G, Franchi F, et al. Трансдермальный бупренорфин для лечения хронической нераковой боли у пожилых людей. J Устранение болевых симптомов .2011 Апрель 41 (4): 707-14. [Медлайн].

  • Канбаяси Ю., Хосокава Т., Окамото К. и др. Факторы, прогнозирующие потребность в высоких дозах трансдермального фентанила при переходе на опиоиды с перорального морфина или оксикодона у пациентов с онкологической болью. Клин Дж. Боль . 2011, 27 октября (8): 664-667. [Медлайн].

  • Weizman L, Dayan L, Brill S, et al. Обезболивание каннабисом при хронической невропатической боли связано с нарушением связи мозга. Неврология .2018 2 октября. 91 (14): e1285-94. [Медлайн].

  • Макнамара Д. Каннабис от хронической нервной боли: механизм раскрыт ?. Медицинские новости Medscape . 2018 7 сен. [Полный текст].

  • Gilron I, Wajsbrot D, Therrien F, Lemay J. Прегабалин для лечения периферической нейропатической боли: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с расширенным набором участников. Клин Дж. Боль . 2011 март-апрель. 27 (3): 185-93. [Медлайн].

  • Мур Р.А., Виффен П.Дж., Дерри С., МакКуэй Х.Дж.Габапентин при хронической невропатической боли и фибромиалгии у взрослых. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011 16 марта 3: CD007938. [Медлайн].

    • Комплексный региональный болевой синдром (CRPS) — Неврологические расстройства

    • Мультимодальная терапия (например, лекарственные препараты, физиотерапия, симпатическая блокада, психологическое лечение, нейромодуляция, зеркальная терапия)

    Основная цель всех методов лечения комплексного регионального болевого синдрома — увеличить подвижность пораженной конечности.

    Лечение КРБС является сложным и часто неудовлетворительным, особенно если оно начато поздно. Он включает в себя лекарства, физиотерапию, симпатическую блокаду, психологическое лечение и нейромодуляцию. Было проведено несколько контролируемых испытаний.

    Можно попробовать многие препараты, применяемые при нейропатической боли, включая трициклические антидепрессанты, противосудорожные препараты и кортикостероиды; никто не известен как превосходящий. Некоторым пациентам может быть полезно длительное лечение опиоидными анальгетиками.

    У некоторых пациентов с поддерживаемой симпатической болью региональная симпатическая блокада снимает боль, делая возможной физиотерапию. Пероральные анальгетики (нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП], опиоиды, различные адъювантные анальгетики) также могут облегчить боль в достаточной степени, чтобы обеспечить возможность реабилитации.

    Для нейромодуляции все чаще используются имплантированные стимуляторы спинного мозга. Стимуляция ганглиев задних корешков может быть направлена ​​на устранение локальных симптомов. Чрескожная электрическая стимуляция нервов (ЧЭНС), применяемая в нескольких местах с разными параметрами стимуляции, может быть эффективной, но требует длительных испытаний.

    Нейроаксиальная инфузия с опиоидами, анестетиками, зиконотидом и / или клонидином может помочь, а интратекальный баклофен может уменьшить дистонию.

    Физическая терапия необходима. Цели включают снижение чувствительности, укрепление, увеличение диапазона движений и профессиональную реабилитацию.

    Также необходима десенсибилизация аллодинической конечности. Эта процедура включает сначала применение стимулов, которые относительно не вызывают раздражения (например, шелк), а затем, со временем, усиливающиеся до более раздражающих стимулов (например, джинсовая ткань).Десенсибилизация также может включать термоконтрастные ванны, в которых пораженную конечность помещают в баню с прохладной водой, а затем помещают в баню с теплой водой.

    Зеркальная терапия, как сообщается, приносит пользу пациентам с КРБС типа 1 из-за фантомной боли в конечностях или инсульта. Пациенты сидят между ног у большого зеркала. Зеркало отражает изображение здоровой конечности и скрывает пораженную (болезненную или отсутствующую) конечность, создавая у пациентов впечатление, что у них две нормальные конечности. Пациентам предлагается двигать нормальной конечностью, глядя на ее отраженное изображение в зеркале.Это упражнение заставляет мозг думать, что пораженная или отсутствующая конечность движется без боли. Большинство пациентов, которые делают это упражнение по 30 минут в день в течение 4 недель, сообщают о значительном уменьшении боли.

    Иглоукалывание может облегчить боль.

    Синдром центральной боли — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

    Людей с центральной болью головного мозга, которые не реагируют на лекарственную терапию, можно лечить экстрадуральной кортикальной стимуляцией сенсорно-моторной области (MCS / PCS), процедура который использовался для лечения стойкой хронической боли.Во время этой процедуры стимулирующая лопатка или пластина помещается экстрадурально (или иногда субдурально) на первичную моторную кору и / или первичную сенсорную кору для проведения электростимуляции. Экстрадурально означает, что лопатка помещается на твердую мозговую оболочку, самый внешний слой мембран (мозговых оболочек), выстилающих головной и спинной мозг. Лопатка вводится через два отверстия с заусенцами или путем временного удаления небольшого фрагмента черепа (трепанация черепа). Согласно медицинской литературе, более чем у половины людей наблюдалось уменьшение боли более чем на 50% без значительных осложнений.Исследования показывают, что эта форма стимуляции более эффективна, чем стимуляция плацебо.

    Неинвазивные формы корковой стимуляции, такие как транскраниальная магнитная стимуляция (TMS) или транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS), использовались при лечении CPS, но данные показывают, что их эффективность не на одном уровне с нейрохирургическим вмешательством. Однако они могут помочь выбрать пациентов для хирургической имплантации.

    Обширные исследования показали, что глубокая стимуляция мозга НЕ показана для лечения людей с центральным болевым синдромом, за некоторыми исключениями, и только после испытания CS.Во время этой хирургической процедуры электрод помещается в таламус, и тонкая проволока, проходящая под кожей, соединяется с небольшим аккумулятором (который также помещается под кожу). Риск смертельного кровоизлияния в мозг небольшой, но реальный.

    В условиях ограниченных ресурсов стимуляция спинного мозга принесла пользу небольшому проценту пациентов как с CCP, так и с BCP, но долгосрочный контроль редко.
    У некоторых людей облегчение боли достигается путем прямой инъекции лекарств в спинномозговую жидкость, окружающую головной и спинной мозг (интратекальное введение).Таким образом использовались такие лекарства, как баклофен или мидазолам. Несколько человек испытали облегчение боли благодаря введению морфиновой помпы, которая вводит лекарства интратекально, но, как уже упоминалось, следует рассматривать как крайнюю меру. Интратекальная доставка лекарств не всегда эффективна для лечения пациентов с центральным болевым синдромом. Однако в этой области необходимо провести гораздо больше исследований.

    В прошлом хирургия использовалась для лечения людей с центральным болевым синдромом.Это включает в себя инвазивные, радикальные операции, такие как хирургическое удаление или разрушение целевых частей мозга, таких как таламус (таламотомия) и средний мозг (мезэнцефалотомия). Однако большинство этих операций, как правило, было связано с низкими показателями долгосрочного успеха и высоким риском осложнений и заболеваемости. Такие инвазивные операции больше не используются для людей с центральным болевым синдромом.

    Согласно медицинской литературе, хирургическая процедура, известная как субпариетальная лейкотомия / капсулотомия, может устранить боль, связанную с центральным болевым синдромом.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *