Автор: Ганкина Ю. В., ветеринарный врач, патолог, член ISFM. Ветеринарная клиника неврологии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург.
Синдром Фанкони – наследуемая патология почек у собак породы басенджи, именно у этих пациентов большинство ветеринарных врачей проводят диагностику данного заболевания. Тем не менее описано множество случаев возникновения синдрома у собак других пород как первичной патологии, так и на фоне различных заболеваний или при приеме некоторых препаратов. Синдром Фанкони описан и у кошек.
Анатомия и физиология почек
Как известно, структурной и функциональной единицей почек является нефрон. Он начинается с шарообразной структуры – капсулы Боумена, состоящей из наружного и внутреннего листков. Наружный листок является продолжением эпителия почечного канальца. Внутренний слой сформирован высокоспециализированными клетками – подоцитами. Подоциты имеют множественные отростки-ножки, соприкасающиеся с ножками соседних клеток и покрывающие таким образом капилляры клубочка. Кровь в капилляры поступает через афферентную артериолу, которая делится на множество тонких петель, объединяющихся затем в выносящую эфферентную артериолу. Между эндотелием капилляров и подоцитами находится базальная мембрана, являющаяся важным звеном фильтрационного барьера.
Формирование мочи начинается с процесса ультрафильтрации. Весь объем плазмы фильтруется примерно 100 раз за день. Основными составляющими почечного фильтра являются эндотелий капилляров клубочков, базальная мембрана и подоциты внутреннего слоя капсулы Боумена. Большая часть гломерулярного фильтрата образуется за счет высокого гидростатического давления артериальной крови и выборочной проницаемости почечного барьера. Вода и растворенные в ней вещества проходят через фильтр, а крупные белковые молекулы удерживаются в кровяном русле. Таким образом получается очень большой объем почечного фильтрата. Далее в почечных канальцах происходит обратное всасывание необходимых компонентов. Около 99 % натрия хлорида и воды адсорбируется. Структура почечных канальцев коррелирует с их функцией. Так, например, эпителий проксимального отдела почечных канальцев имеет хорошо развитую щеточную каемку (для увеличения площади поверхности) и большое количество митохондрий (энергетический запас клеток). Основная часть транспортных функций, происходящих в данных клетках, является энергозависимой, поэтому они очень чувствительны к ишемическому воздействию. Кроме того, эпителий почечных канальцев может подвергаться токсическому воздействию экскретируемых веществ. В проксимальных канальцах активно реабсорбируется большое количество натрия и хлоридов, а вода всасывается пассивно и таким образом абсорбируется 60–80 % почечного фильтрата, поступающего в проксимальный почечный каналец. Канальцы и перитубулярные капилляры находятся в тесной близости для наиболее быстрого удаления абсорбированного натрия и воды. Кроме натрия и воды, в проксимальном отделе канальцев абсорбируются глюкоза, аминокислоты, фосфаты кальция, мочевая кислота, белки и калий.
Далее находится петля Генле, которая спускается из коркового вещества в мозговое и затем возвращается обратно. Толстая нисходящая часть петли Генле выстлана простым кубическим эпителием, тонкая нисходящая и восходящая части – простым плоским эпителием, микроворсинки у этих клеток выражены слабее или не выражены совсем, они содержат меньшее количество митохондрий. Тонкая часть петли Генле, тесно оплетенная капиллярами (прямые сосуды – vasa recta), играет основную роль в концентрации мочи. Далее следует толстая часть восходящей петли Генле, выстланная простым кубическим эпителием, напоминающим эпителий проксимальных канальцев, но с менее выраженными ворсинками, которые располагаются в области коркового вещества. Клетки, примыкающие к афферентной артериоле, являются составной частью юкстагломерулярного аппарата. После петли Генле располагается дистальный извитой каналец, он достаточно короткий и структурно напоминает эпителий проксимального извитого канальца, но с менее выраженными ворсинками, зато со значительным количеством митохондрий (иногда превышающих количество митохондрий в эпителии проксимального канальца). Следом за дистальным канальцем находится соединительный каналец, далее – собирательная трубочка. Собирательные трубочки являются продолжением нефрона, но имеют отличное происхождение. Основной функцией этого отдела мочевыделительной системы является концентрирование мочи за счет абсорбции воды под действием антидиуретического гормона.
Патофизиология
Синдромом Фанкони называют состояние, при котором развивается снижение реабсорбции в проксимальном отделе извитых канальцев почек. В результате этого большинство продуктов, которые должны возвращаться в кровоток после фильтрации первичной мочи, выводятся из организма. Происходит потеря с мочой глюкозы, фосфатов, аминокислот, бикарбоната, кальция, калия и других ионов. Нарушение всасывания бикарбоната приводит к состоянию, называемому почечным тубулярным ацидозом. Существует два типа почечного тубулярного ацидоза: проксимальный и дистальный.
При дистальном тубулярном ацидозе (тип 1) происходит нарушение закисления мочи. У таких пациентов часто развиваются нефролиты, происходит деминерализация костей, развивается гипокалиемия. Дефект проксимального отдела почечных канальцев приводит к нарушению реабсорбции бикарбонатов, такое состояние называют проксимальным тубулярным ацидозом (тип 2).
Пациенты с синдромом Фанкони также страдают потерей бикарбонатов, но, помимо этого, развивается потеря глюкозы, фосфатов, мочевой кислоты, аминокислот. Часто синдром Фанкони называют синдромом потери. При этом в моче отмечают повышенное содержание таких веществ, как глюкоза, натрий, калий, фосфор, бикарбонат и аминокислоты, в то время как в крови может отмечаться снижение этих показателей.
У животного с синдромом Фанкони часто обнаруживают глюкозурию при нормогликемии (если исключаются такие возможные причины, как лептоспироз и пиелонефрит), что является показанием для дальнейшей диагностики.
Существуют два различных типа синдрома Фанкони: врожденный и идиопатический. Врожденный синдром Фанкони встречается у собак породы басенджи.
Идиопатический синдром Фанкони описан у собак многих пород: бордертерьеров, норвежских элкхаундов, уиппетов, йоркширских терьеров, лабрадоров, грейхаундов, кокер-спаниелей некоторых окрасов, метисов (обычно имеются данные о единичных случаях).
Существует также приобретенный синдром Фанкони. Он развивается у собак при токсическом воздействии препаратов и различных веществ, поедании «китайских вкусняшек», при гипопаратиреозе, при болезнях печени, сопровождающихся накоплением меди.
У кошек описаны случаи возникновения приобретенного синдрома Фанкони при химиотерапии с применением хлорамбуцила.
Врожденный синдром Фанкони
Синдром Фанкони у басенджи – это наследственное заболевание, характеризующееся развитием недостаточности проксимального отдела канальцев почек. Впервые синдром Фанкони был описан в 1936 году швейцарским врачом Гвидо Фанкони. У собак первое описание синдрома Фанкони у басенджи датируется 1976 годом.
Синдром Фанкони басенджи вызван мутацией в гене FAN1 (Fanconi anemia-associated nuclease 1), который является частью семейства генов миотубуларин тирозинфосфатазы. Анемия Фанкони и синдром Фанкони вызваны мутацией в одном гене, но эти заболевания различны. При синдроме Фанкони мутация в гене FAN1 приводит к гиперчувствительности клеток проксимального отдела канальцев почек к минимальному количеству повреждающих веществ. Так как каждая индивидуальная собака может быть подвержена разному количеству различных повреждающих факторов, то и начало развития клинических симптомов может проявляться у животных разных возрастов. Обычно первые симптомы заболевания проявляются у животных в возрасте 4–7 лет. Патология всасывания натрия и фосфатов у басенджи развивается в чуть более раннем возрасте (3 лет), всасывание глюкозы и аминокислот снижается к 4 годам. Скорость клубочковой фильтрации может быть также нарушена.
Синдром Фанкони басенджи наследуется по аутосомно-рецессивному типу. От двух клинически здоровых родителей может быть получена больная собака, а оба родителя являются гетерозиготными. В этом случае 25 % потомства являются пораженными, 50 % – бессимптомными носителями и 25 % – здоровыми собаками без носительства мутантного гена. В настоящее время разработан тест для определения наличия мутации в гене FAN1. По различным данным, заболеваемость колеблется от 10 до 30 % среди собак породы басенджи.
Развитие синдрома Фанкони у собак с гепатопатией, сопровождающейся накоплением меди
Накопление меди может возникнуть вследствие как первичного нарушения метаболизма, так и нарушения экскреции меди на фоне заболеваний, связанных с холестазом. Выявление точной этиологии может быть проблематичным, так как при гистопатологическом исследовании будут обнаружены признаки фиброза, воспаления и цирроза вне зависимости от первоначальной причины.
Болезнь накопления меди (подобно болезни Вильсона у людей) описана у многих пород собак: вест-хайленд-уайт-терьер, доберман-пинчер, бедлингтонтерьер, скайтерьер, лабрадор-ретривер, далматин. Тем не менее генетическая основа обнаружена только у бедлингтонтерьеров, у которых накопление меди связано с дефектом в гене MURR-1.
Медь накапливается в печени, способствуя развитию гепатита, а в дальнейшем – цирроза печени, что еще больше усугубляет экскрецию меди. В процессе развития заболевания скопления меди отмечаются не только в паренхиме печени, но и в тканях почек и головном мозге. При поражении эпителия проксимального отдела почечных канальцев могут возникать признаки синдрома Фанкони. Данное состояние достаточно часто описывается у людей при развитии болезни Вильсона.
Для обнаружения меди в органах и тканях используют специальное окрашивание гистологических срезов. Поэтому для выявления данного состояния необходимо гистопатологическое исследование тканей печени и коркового вещества почек. Стоит отметить, что у людей с болезнью Вильсона не всегда удается обнаружить скопление меди в эпителии печени и почек. Это может быть связано с неравномерным распределением меди в паренхиме или диффузным наличием меди в цитоплазме, что не позволяет визуализировать ее при окрашивании. Также существуют методы количественной оценки меди в тканях.
Гипопаратиреоз
Описан случай развития синдрома Фанкони у собаки на фоне гипопаратиреоза. Точный механизм развития поражений проксимального отдела почечных канальцев неясен, но существует предположение, что он связан со снижением концентрации 1,25-дигидроксихолекальциферола в крови. У людей и крыс описано развитие синдрома Фанкони при недостаточности витамина D вне зависимости от уровня паратгормона. У данного животного снижение уровня 1,25-дигидроксихолекальциферола было вызвано гипофункцией паращитовидной железы. Симптомы недостаточности проксимального отдела почечных канальцев исчезли после заместительной терапии основного заболевания.
«Китайские вкусняшки»
В последние годы описано большое количество случаев возникновения приобретенного синдрома Фанкони после кормления собак лакомствами, произведенными в Китае. Чаще всего это собаки мелких пород, весом не более 10 кг. Случаи были зафиксированы в разных странах и на разных континентах: в Австралии, Северной Америке, Японии, Европе. Время от начала кормления данными продуктами до развития клинических симптомов различается от 0,3 до 78 недель. Предположительно это связано с количеством потребляемых лакомств, индивидуальной переносимостью, различиями в партиях и началом обнаружения владельцем клинических симптомов. Точный этиологический фактор еще не был определен. Предполагается, что им могут быть сальмонеллы, тяжелые металлы, пестициды, антибиотики, противовирусные препараты, микотоксины, родентициды, известные ранее нефротоксины или эндотоксины.
Отмечено развитие классических симптомов синдрома Фанкони, проходящих после отмены «китайских вкусняшек». Как правило, после симптоматического лечения и нормализации кормления животные полностью излечиваются, хотя и отмечались случаи развития хронической болезни печени.
Кошки
Синдром Фанкони крайне редко описывается у кошек. Отмечено развитие недостаточности проксимального отдела почечных канальцев у четырех кошек, проходящих лечение с применением хлорамбуцила. Хлорамбуцил был назначен в качестве химиотерапии при лечении алиментарной лимфомы или воспалительного заболевания кишечника. Симптомы синдрома Фанкони у данных пациентов развивались спустя 2–26 недель с начала химиотерапии. Немаловажно, что при этом ни у одной кошки не было симптомов полидипсии и полиурии, которые являются частыми проявлениями синдрома Фанкони у собак. Частичное или полное разрешение нефропатии отмечено в течение трех месяцев у 3 кошек из 4.
Симптомы синдрома Фанкони
Клинические проявления синдрома Фанкони могут сильно варьироваться по степени проявления и обычно включают в себя угнетение, рвоту, анорексию, обезвоживание, диарею, полидипсию, полиурию, потерю веса и плохое качество шерсти. Наиболее частый симптом, который отмечают владельцы, это полидипсия и полиурия (не описан у кошек).
Для подтверждения диагноза необходимо проведение биохимического анализа крови и мочи. При проведении лабораторных исследований наиболее распространенной находкой является глюкозурия при нормогликемии, что требует дальнейшего обследования. Следующим шагом для постановки диагноза является обнаружение аминоацидурии. Протеинурия обычно умеренная. Снижение реабсорбции бикарбоната приводит к развитию метаболического ацидоза. При длительном течении заболевания могут отмечаться гипокалиемия и мышечная слабость.
Лечение и прогнозы
Важным аспектом лечения синдрома Фанкони является исключение любых возможных причин. У пациентов с лептоспирозом, пиелонефритом могут пройти признаки недостаточности проксимального отдела канальцев почек в течение 2–3 месяцев после начала специфической терапии. Терапия синдрома Фанкони сводится к контролю метаболического ацидоза и замещению потерянных с мочой электролитов.
При развитии тяжелых изменений проводится госпитализация и агрессивная инфузионная терапия с целью нормализации состояния пациента.
У стабильных пациентов лечение может проводиться амбулаторно. Так как частыми симптомами являются полидипсия и полиурия, стоит уделять особое внимание нормальной гидратации пациента. У животных всегда должен быть доступ к свежей воде. При необходимости возможно подкожное введение жидкости стабильным пациентам, длительность терапии может составлять от нескольких недель до месяцев. Выбор раствора зависит от тяжести электролитных нарушений, как правило, необходимы подщелачивающие растворы, такие как раствор Рингера лактата, Нормосол-R, Плазмалит 156. В случае необходимости возмещения потерь калия проводится соответствующая инфузионная терапия в условиях отделения интенсивной терапии с постоянным контролем электролитов.
В случае развития тошноты и рвоты, отказа от еды необходимо применение антиэметиков, антацидных препаратов. У пациентов с уремией или кетонурией часто развиваются тошнота и отказ от корма. Также необходимо уделять внимание питанию. Не стоит снижать количество потребляемого белка у стабильных, неуремичных животных. Некоторые авторы рекомендуют дополнительные пищевые добавки, содержащие витамины и минеральные вещества, в качестве длительной нутриционной поддержки.
Развитие заболевания у басенджи может быть различным, по некоторым данным, синдром Фанкони может не влиять на продолжительность жизни больных собак. Прогрессия патологии у собак других пород, как правило, протекает достаточно быстро, но описаны и случаи спонтанного выздоровления. У одних собак хроническая почечная недостаточность может развиться в течение нескольких месяцев, другие остаются клинически стабильными в течение нескольких лет. Тем не менее чаще всего прогноз для животных с приобретенным синдромом Фанкони при проведении соответствующей терапии остается хорошим.
Список используемой литературы:
Masaya Igase, Kenji Baba, Takako Shimokawa Miyama, Shunsuke Noguchi, Takuya Mizuno and Masaru Okuda. Acquired Fanconi syndrome in a dog exposed to jerky treats in Japan. J. Vet. Med. Sci. 77 (11): 1507–1510, 2015.
Natalie C Reinert and David G Feldman. Acquired Fanconi syndrome in four cats treated with chlorambucil. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2016, Vol. 18(12) 1034–1040
Hill T. L., Breitschwerdt E. B., Cecere T. and Vaden S. Concurrent Hepatic Copper Toxicosis and Fanconi’s Syndrome in a Dog. J Vet Intern Med. 2008; 22: 219–222.
Ruth A. Darrigrand-Haag, Sharon A. Center, John F. Randolph, Robert M. Lewis and Philip A. Wood. Congenital Fanconi Syndrome Associated With Renal Dysplasia in 2 Border Terriers. Journal of Veterinary Infernal Medicine, Vol 70, No 6 (November-December), 1996: pp 412–419.
DiBartola S. Fluid, Electrolyte, and Acid-Base Disorders in Small Animal Practice, 4rd ed. St. Louis, MI: Saunders Elsevier, 2013.
Fanconi Renal Disease Management Protocol for Veterinarians By Steve Gonto, M. M. Sc., Ph. D. Revised February 29, 2016.
Ashley N. Hooper, DVM, Brian K. Roberts, DVM, DACVECC. Fanconi Syndrome in Four Non-Basenji Dogs Exposed to Chicken Jerky Treats. JAAHA | 47:6 Nov/Dec 2011.
Fanconi syndrome. Rachel V. Poulin, RVT, VTS (SAIM)
Lisa M. Freeman, Edward B. Breitschwerdt, Bruce W. Keene, Bernie Hansen. Fanconi’s Syndrome in a Dog With Primary Hypoparathyroidism. Journal of Veterinary Internal Medicine, Vol8, No 5 (September-October), 1994: pp 349–354.
James C. M. Chan, Jon I. Scheinman, Karl S. Roth. Renal Tubular Acidosis. Pediatrics in Review Vol. 22 No. 8 August 2001, 277–287.
Appleman E. H., Cianciolo R., Mosenco A. S., Bounds M. E. and S. Al-Ghazlat. Transient Acquired Fanconi Syndrome Associated with Copper Storage Hepatopathy in 3 Dogs. J Vet Intern Med. 22: 1038–1042, 2008.
Roger A. Hostutler, DVM; Stephen P. DiBartola, DVM, DACVIM; Kathryn A. Eaton, DVM, PhD, DACVP. Transient proximal renal tubular acidosis and Fanconi syndrome in a dog. JAVMA, Vol 224, No. 10, May 15, 2004.
Hooijberg E. H., Furman E., Leidinger J., Brandstetter D., Hochleitner C., Sewell A. C., Leidinger E. and Giger U. Transient renal Fanconi syndrome in a Chihuahua exposed to Chinese chicken jerky treats. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere. 43(3): 188–192, 2015.
La Abraham, D Tyrrell Ja Charles. Transient renal tubulopathy in a racing Greyhound. Australian Veterinary Journal. Volume 84, No 11, November 2006.
Yearley J. H., et al. Survival time, lifespan, and quality of life in dogs with idiopathic Fanconi syndrome. J Am Vet Med Assoc. 225 (3): 377–383, 2004.
Лечение синдрома де тони-дебре-фанкони — врачи, лечащие заболевание
Педиатры Москвы — последние отзывы
Доктор квалифицированный, профессиональный и вежливый. Наталья Анатольевна назначила мне лечение.
Анастасия,
26 марта 2021
Доктор внимательный. Елена Владимировна назначила мне лечение.
Обоз,
24 марта 2021
Доктор хороший, вежливый и адекватный. Она назначила мне лечение и сказала пройти обследование на аппарате.
Андриан,
17 марта 2021
Доктор внимательный. Евгений Валентинович поставил мне диагноз и назначил лечение.
Сергей,
14 января 2021
Доктор компетентный и ответственный. Она решила наш вопрос. Мы полностью довольны!
На модерации,
26 марта 2021
Анастасия Александровна отличный врач. Она дала нам рекомендации. Приём прошёл чётко и по делу. Я не пеервый год знаю данного специалиста.
На модерации,
26 марта 2021
Доктор внимательный. Она нас выслушала, осмотрела пациента, все рассказала и ответила на вопросы.
На модерации,
26 марта 2021
Михаил Александрович осмотрел меня, всё объяснил, выписал направления на сдачу анализов и лекарства. Он доброжелательный и знающий врач. Я пойду к нему на повторный приём.
Юрий,
26 марта 2021
Грамотный, приятный, пунктуальный и общительный доктор. Она мне седлала назначение, все рассказала и прописала лечение. Мне понравилась онлайн консультация!
Екатерина,
25 марта 2021
Доктор внимательный, добрый, хороший, спокойный, но без инициативный. Она полностью нас выслушала, осмотрела ребенка, терпеливо ответила на вопросы, сказала сдать анализы и назначила препараты. Врач уделила много времени.
Римма,
24 марта 2021
Показать 10 отзывов из 3746
Фанкони анемия | Фонд «Подари жизнь»
Суть болезни
Анемия Фанкони (АФ) – генетическое заболевание, проявляющееся в виде целого комплекса симптомов. Наиболее серьезными и опасными среди них являются развивающиеся в ходе этой болезни гематологические нарушения и опухоли.
У большинства больных анемией Фанкони в течение жизни постепенно развивается аплазия кроветворения, которая приводит к панцитопении, то есть к дефициту всех видов клеток крови. Однако, хотя АФ считается в основном заболеванием кроветворной системы, фактически при ней поражены многие органы и системы органов, причем уже при рождении часто выявляются пороки развития.
У больных АФ резко повышена вероятность возникновения в раннем возрасте гематологических и онкологических заболеваний, включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластические синдромы, а также опухоли пищевода, печени, желудка, верхних дыхательных путей, женских половых органов.
Иногда анемию Фанкони называют «врожденной апластической анемией», хотя проявления АФ и «обычной» (приобретенной) апластической анемии не во всем совпадают.
Частота встречаемости, факторы риска
Анемия Фанкони – редкое заболевание. Частота рождения детей с АФ в среднем составляет приблизительно 1 случай на 350 тысяч новорожденных. АФ возникает с одинаковой частотой у мужчин и у женщин и встречается среди всех национальностей. Анемия Фанкони – врожденное заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что если и отец, и мать являются носителями дефектного гена (при этом они могут быть полностью клинически здоровыми), то при каждом деторождении есть 25% риск появления ребенка с этим заболеванием. Поэтому частота возникновения АФ повышена в сообществах людей, где приняты близкородственные браки.
Признаки и симптомы
Дети с анемией Фанкони часто обладают характерными внешними признаками. Среди возможных особенностей известны пороки развития скелета (например, больших пальцев рук, костей запястья, бедер, позвоночника, ребер), низкий рост, «птичье лицо» (недоразвитый подбородок), пятна на коже – светлые или типа «кофе с молоком». Нередки врожденные аномалии глаз, ушей, сердца, почек, мочеполовой системы. Встречается задержка физического развития. Интеллект у больных АФ, как правило, нормален.
Наиболее серьезные проблемы при АФ связаны с постепенно развивающимися нарушениями работы костного мозга. Обычно они становятся заметными с возраста 5-10 лет и затем углубляются с течением времени, хотя иногда болезнь протекает практически бессимптомно в течение многих лет.
Снижение числа тромбоцитов ведет к повышенной кровоточивости (возникают носовые кровотечения, синяки «без причины»), анемия из-за снижения числа эритроцитов – к слабости и утомляемости, а снижение числа лейкоцитов (нейтрофилов) – к плохой сопротивляемости инфекциям. Наконец, как уже говорилось, у многих больных впоследствии развивается лейкоз или миелодиспластический синдром, а также другие онкологические заболевания.
При отсутствии пороков развития и медленном нарастании симптомов болезнь порой впервые диагностируется только тогда, когда уже возникло одно из ее серьезных осложнений в виде лейкоза, миелодиспластического синдрома или другого онкологического заболевания. В этом случае прогноз ухудшается.
Диагностика
Заподозрить АФ у ребенка можно по некоторым внешним признакам, перечисленным выше, в сочетании с изменениями в клиническом анализе крови. Может наблюдаться как недостаток всех клеток крови, так и снижение числа только тромбоцитов или лейкоцитов. Для уточнения диагноза полезны исследования клеточного состава костного мозга (миелограмма). Могут использоваться и другие обследования – например, рентгенография для обнаружения и изучения врожденных дефектов костей.
Окончательный диагноз АФ можно установить после цитогенетического исследования клеток крови больного – проба с диэпоксибутаном, митомицином С или аналогичные тесты. Это связано с тем, что хромосомы клеток при АФ характеризуются определенными особенностями – повышенной нестабильностью («ломкость хромосом»). Возможен также молекулярно-генетический анализ для обнаружения конкретных генетических дефектов, однако его проведение возможно только в специальных лабораториях.
Во всех случаях снижения показателей крови (цитопении) необходимо четко отличать АФ от приобретенной апластической анемии (АА), поскольку подходы к лечению больных АА и АФ, включая тактику трансплантации костного мозга, различаются.
Семьям, где уже были случаи рождения детей с АФ, при всех последующих беременностях рекомендуется пренатальная диагностика с помощью кордоцентеза (исследования крови из пуповинной вены плода – проба с диэпоксибутаном), чтобы узнать о наличии болезни у будущего ребенка еще до его рождения. Также обследование на АФ целесообразно при рождении ребенка с аномалиями скелета, особенно кистей рук.
Лечение
Аллогенная трансплантация костного мозга — единственный шанс достичь нормализации кроветворения у больных АФ. При этом очень желательно произвести трансплантацию, пока пациент еще в молодом возрасте, оптимально — до 10 лет. Если у больного есть здоровые братья и сестры, являющиеся совместимыми потенциальными донорами для него, то предпочтительна трансплантация от них, а не от неродственного донора.
Пациенты с АФ особенно чувствительны к химиотерапии (а также лучевой терапии) и нуждаются в применении специальных протоколов кондиционирования. У них чаще обычного встречаются такие осложнения трансплантации, как токсическое воздействие терапии кондиционирования на различные внутренние органы и реакция «трансплантат против хозяина» — острая и хроническая.
Больные, для которых по тем или иным причинам невозможна трансплантация, могут получать терапию, которая временно улучшит их состояние. Так, выработку клеток крови можно стимулировать андрогенами (мужскими гормонами), а также в ряде случаев факторами роста (эритропоэтин, Г-КСФ). Примерно половина больных положительно отвечает на лечение андрогенами. Порой такая терапия помогает в течение многих лет, но со временем становится менее эффективной и связана с рядом побочных эффектов. С заместительной целью применяются также переливания компонентов крови.
Прогноз
Продолжительность жизни больных анемией Фанкони зависит от того, насколько сильно нарушена функция костного мозга. Некоторые больные живут по 30–40 лет без лечения, но многие погибают еще в детском возрасте или от самой болезни, или от развившихся в связи с ней онкологических заболеваний. Поэтому так важно вовремя провести аллогенную трансплантацию костного мозга – это единственный шанс на восстановление нормального кроветворения и на увеличение продолжительности жизни.
Трансплантация в детском возрасте от здорового совместимого родственного донора (брата или сестры) приводит к успеху у большинства больных АФ, хотя и после такой трансплантации они должны регулярно проходить осмотр для раннего выявления возможных злокачественных опухолей различных органов – вероятность их возникновения остается повышенной даже после трансплантации.
При трансплантации от неродственного донора результаты хуже, чем при использовании родственного донора, хотя и они постепенно улучшаются.
Цистиноз классифицирован как болезнь лизосомного накопления. В лизосомах цистин дислоцируется на мембране в связанном с кислой фосфотазой виде. У больных свободный цистин непрерывно накапливается в лизосомах, в конце концов приводя к образованию внутриклеточных кристаллов по всему телу.
Впервые заболевание было описано 1903 году Abderhalden, затем в 1930-х годах одновременно Фанкони в Швейцарии, де Тони в Италии, и Дебре во Франции описали маленьких детей с почечной глюкозурией, протеинурией, ацидозом и гипофосфатемический рахитом. В настоящее время это расстройство называют синдромом де Тони-Дебре-Фанкони, или просто синдром Фанкони. Цистиноз является наиболее частой причиной возникновения синдрома Фанкони.
Ген цистинозина, протяженностью 23 т.п.н, расположен на коротком плече 17 хромосомы (17p13.1), содержит 12 экзонов. Белок цистинозин состоит из 367 аминокислот, включает 7 трансмембранных доменов и 8 потенциальных сайтов гликозилирования. Предполагается, что функцией цистинозина является транспорт цистина из лизосомы в плазму.
На сегодняшний день, в базе HGMD описано 120 различных мутаций в гене CTNS, но наиболее распространенной является делеция 57257 нуклеотидов в области 1 — 10 экзонов, которая обнаруживается в гомозиготном состоянии примерно у 50% пациентов североевропейского происхождения (или 75% всех исследованных аллелей). Причиной высокой частоты данной мутации в Европе является эффект основателя. Распространилась она, по-видимому, из Германии. В свою очередь в Италии данная мутация выявляется только у 17% больных, тогда как у 18% находят мутацию сайта сплайсинга c.681+1G>A, а у 19% миссенс-мутацию c.1015G>A.
Различают 3 типа заболевания в зависимости от возраста манифестации и степени выраженности клинических проявлений. Наиболее тяжело протекает классическая инфантильная нефропатическая форма цистиноза (OMIM 219800), манифестирующая на первом году жизни и приводящая без лечения к терминальной уремии в детском возрасте. Данная форма обуславливает до 95% всех случаев. Позднее были опубликованы наблюдения и за более легкими случаями болезни. Ювенильная, или промежуточная, форма (OMIM 219900) имеет ту же клинику, но манифестирует в подростковом возрасте и характеризуется заметно меньшей скоростью прогрессии. Взрослая, или “доброкачественная”, форма цистиноза (OMIM 219750) проявляется поражением глаз с развитием фотофобии без признаков вовлечения других органов. При этом варианте болезни кристаллы цистина откладываются только в роговице и костном мозге.
Пациенты с ювенильной и взрослой формой заболевания как правило имеют одну «тяжелую» мутацию, приводящую к отсутствию белкового продукта и одну «мягкую», таким образом, часть транспортной функции цистинозина сохраняется.
Как и в случае со многими болезнями лизосомального накопления, начальные проявления цистиноза обычно появляются через несколько месяцев после рождения. Чаще всего на втором полугодии жизни ребенка из-за дисфункции почечных канальцев теряется способность к обратному захвату небольших молекул, что приводит к чрезмерной потере с мочой низкомолекулярных белков, глюкозы, аминокислот (аминоацидурия), фосфатов, кальция, магния, натрия, калия, бикарбонатов, карнитина, воды и др. На данном этапе цистиноз необходимо дифференцировать с такими заболеваниями как тирозинемия, болезнь Вильсона, синдром Лоу, галактоземия, позже с синдромом Барттера, сахарным диабетом и несахарным почечным диабетом (Таблица 1).
Полиурия, с суточной экскрецией от 2 до 6 литров мочи (<300 мОсм на литр), может привести к стойкому энурезу или даже смерти от обезвоживания и электролитных нарушений. Фосфатурия приводит к гипофосфатемическому рахиту, с характерными расширениями метафизов, рахитическими четками, вальгусной деформации коленных суставов, неспособности ходить и повышенному уровню щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Гипокалиемия (в ряде случаев ниже 2,0 mEq/l) может приводить к нарушениям сердечной проводимости. Потеря карнитина может быть причиной мышечной слабости. У взрослых больных наблюдается прогрессирующая потеря мышечной массы, периферическая полинейропатия. Большинство детей с цистинозом показывают неспособность производить нормальный объем пота, хотя концентрация электролитов пота в норме. Этот дефицит приводит к непереносимости жары, гипертермии, рвоте. Существенно уменьшается прибавка в весе и росте, прогрессирующая в дальнейшем.
По данным The European Dialysis and Transplant Association Registry, средний возраст детей с цистинозом, нуждающихся в заместительной терапии, составляет 9,5 лет с колебаниями от 1 до 20 лет. Трансплантация почки приводит к увеличению длительности жизни. В трансплантированных почках не происходит изменений в эпителиальном слое гломерул и канальцев, как при цистинозе, однако долгосрочные пагубные последствия цистиноза включают поражение поджелудочной железы и как следствие эндокринную и экзокринную недостаточностью, поражение ЦНС и тяжелую миопатию. Накопление цистеина в роговице и конъюнктиве глаза приводит к светобоязни, пятнистой ретинопатии, рецидивирующей эрозии роговицы, слепоте, блефароспазму. Наблюдается прогрессирующее нарушение функций речи, глотания и жевания, сила губ и языка. Обнаружено, что IQ детей с цистинозом ниже, чем у их сибсов и родителей. Несмотря на то, что его значения находятся в пределах среднего диапазона (94,4 +/- 10), есть доказательства того, что больные имеют мягкий интеллектуальный дефицит по отношению к их ожидаемому IQ, основанному на IQ тестах своих родственников. Так же наблюдаются признаки перемежающейся путаницы, кратковременная потеря памяти, церебральная атрофия на компьютерной томографии.
Таблица1. Клинические характеристики нелеченого нефропатического цистиноза в зависимости от возраста
Лечение цистиноза состоит из симптоматической и специфической терапии. Симптоматическая терапия направлена на коррекцию тубулярных потерь бикарбоната, воды, калия, натрия, фосфата под контролем их уровней в плазме. Назначаются препараты витамина D для лечения рахита, L-тироксин для коррекции гипотиреоза, L-карнитин. При задержке роста – препараты рекомбинантного гормона роста.
Цистеамин (HS-Ch3-Nh3) – единственное вещество, доказавшее in vitro и in vivo свою эффективность в качестве супрессора отложения цистина внутри лизосом. Цистеамин проникает в лизосому, где расщепляет цистин на две молекулы цистеина и затем соединяется с одной из них с помощью дисульфидной связи. Образующиеся при этом цистеин-цистеаминовый комплекс и цистеин не нуждаются в цистинозине для выхода из лизосомы. Лечение должно начинаться сразу после подтверждения диагноза.
Gahl и др. выявили, что многие пациенты при лечении цистеамином дожили до третьей декады жизни без необходимости трансплантации почки. Известно также что эффективность терапии коррелирует с возрастом начала ее применения.
Первой пациентке, перенесшей трансплантацию почки в возрасте 10 лет, сейчас 44 года. Несколько женщин с цистинозом родили нормальных, здоровых детей.
В Центре Молекулярной Генетики проводится молекулярно-генетический анализ гена CTNS методом прямого автоматического секвенирования.
Цистиноз нефропатический
Клинические исследование Почечный синдром Фанкони — Реестр клинических исследований
Цистиноз — это редкое мультисистемное генетическое заболевание, характеризующееся накоплением аминокислота цистин в различных тканях и органах тела, включая почки, глаза, мышцы, печень, поджелудочная железа и мозг. Обычно цистиноз подразделяется на три части. различные формы, известные как нефропатический цистиноз, промежуточный цистиноз и нефропатический (или глазной) цистиноз. Раннее выявление и быстрое лечение имеют решающее значение при замедление развития и прогрессирования симптомов цистиноза. и глаза являются двумя органами, наиболее часто поражающимися. Промежуточный цистиноз в конечном итоге требует трансплантации почки. поражает только роговицу глаз. Цистиноз вызывается мутациями гена CTNS и передается по наследству как аутосомно-рецессивное заболевание.
Специфические симптомы и степень тяжести цистиноза сильно различаются от человека к человеку. основан на нескольких факторах, включая возраст начала и своевременное ли заболевание диагностировать и лечить. Прогрессирование заболевания можно замедлить с помощью ранней диагностики и В конце концов, цистиноз может поражать все ткани тела. разные симптомы сильно различаются.
Нефропатический цистиноз — наиболее частая и тяжелая форма цистиноза. нефропатического цистиноза обычно проявляется во второй половине первого года жизни. жизни.
Нарушение роста и почечная болезнь Фанкони обычно являются первыми заметными осложнениями Несмотря на то, что младенцы кажутся нормальными при рождении, к одному году они часто впадают в третий процентиль для роста и веса. Кроме того, у пораженных младенцев могут быть эпизоды рвоты, плохого аппетита и затруднений с кормлением, которые способствуют (наряду с почками дисфункции) к дефициту питания и неспособности набрать вес и расти в ожидаемая скорость (неспособность к развитию). В конечном итоге, рост у нелеченных детей с цистинозом происходит на 60% от ожидаемой.
У младенцев с нефропатическим цистинозом развивается почечная болезнь Фанкони, редкое заболевание. характеризуется дисфункцией почек. Канальцы почек не могут реабсорбировать различные необходимые вещества, в том числе упомянутые выше соединения, а также аминокислоты, фосфаты, кальций, глюкоза, карнитин, некоторые белки и электролиты.
Симптомы почечной болезни Фанкони обычно проявляются в возрасте от 6 до 12 месяцев и старше. может включать чрезмерную жажду (полидипсию), чрезмерное выделение и мочеиспускание (полиурия), нарушение баланса электролитов, рвота и обезвоживание.
У детей с нефропатическим цистинозом также могут развиваться симптомы, не связанные с почками. (внепочечные симптомы). Опять же, эти результаты сильно различаются, и у пораженных детей не развиваются все симптомы, описанные ниже. Конкретные внепочечные симптомы могут варьироваться в значительной степени зависит от возраста начала лечения и конкретных органов, которые становятся участвует; эти органы могут включать глаза, костный мозг, печень, поджелудочную железу, селезенку, кишечник, мозг, щитовидная железа, мышцы и яички.
У больных детей также может развиться дефицит продукции гормонов щитовидной железы (гипотиреоз). из-за накопления кристаллов цистина в щитовидной железе. Симптомы гипотиреоза очень высоки. варьируется, но может включать усталость, ощущение холода, сухость кожи, запор и депрессию. У детей с нефропатическим цистинозом обычно не выделяются слезы, пот или слюноотделение. производство может быть уменьшено, вызывая высыхание глаз.
Увеличение продолжительности жизни людей с нефропатическим цистинозом показало, что дополнительные осложнения, поражающие другие органы, помимо почек, могут возникнуть в более позднем возрасте. Эти осложнения развиваются из-за хронического накопления кристаллов цистина в люди, которые не получали адекватного лечения цистеамином, хотя и подверглись Пересадка почки. Эти дополнительные осложнения обычно развиваются от 20 до 40 лет. Накопление цистина в мышечной ткани может вызвать мышечное заболевание (миопатию). приводит к прогрессирующей слабости и истощению пораженных мышц. горло может привести к затруднениям глотания и кормления. Вовлечение грудных мышц может привести к легочной недостаточности.
Могут развиться самые разнообразные желудочно-кишечные симптомы, включая увеличение печени. (гепатомегалия), вызывающая высокое кровяное давление в главной вене печени (портальной гипертония), увеличение селезенки (спленомегалия), гастроэзофагеальный рефлюкс, язвы, воспаление пищевода (эзофагит) и дисфункция мышц со стороны желудочно-кишечного тракта (нарушение моторики). Дополнительные симптомы включают воспалительные заболевания кишечника, разрыв кишечника, в результате чего содержимое кишечника попадает в брюшную полость (перфорация кишечника) и воспаление брюшины (перитонит), которая является оболочкой выстилает брюшную стенку и органы.
Дополнительные данные включают метаболическое заболевание костей и неспособность правильно переваривать пищу. из-за нехватки пищеварительных ферментов, которые обычно вырабатываются поджелудочной железой (экзокринная недостаточность).
В любом возрасте у детей может развиться ненормальная светочувствительность (светобоязнь) и раздражение из-за образования кристаллов цистина в роговице. Взрослые с цистинозом могут также развиваются патологии глаз, включая спазмы век (блефароспазм), полосовая кератопатия и пигментная ретинопатия. накопление отложений кальция в виде полосы на центральной поверхности роговицы, которая может вызывать боль и снижение четкости зрения (остроты зрения). Пигментная ретинопатия характеризуется прогрессирующей дегенерацией сетчатки, тонкого слоя нервных клеток, которые выровнять внутреннюю поверхность задней части глаза.Пигментная ретинопатия может ухудшить ночное и цветное зрение и, в конечном итоге, может способствовать общему снижению четкости зрения.
Люди с нефропатическим цистинозом, по-видимому, имеют более высокий уровень диабета, чем население в целом из-за разрушения поджелудочной железы накоплением цистина.
• ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ЦИСТИНОЗ
Также известная как нефропатический ювенильный цистиноз или подростковый цистиноз, эта форма Цистиноз характеризуется всеми признаками и симптомами нефропатического цистиноза. описанных выше, однако появление этих симптомов происходит не раньше, чем примерно в 8 лет. Как правило, симптомы менее выражены, чем при классическом детском возрасте. нефропатическая форма и имеет более медленное прогрессирование. при отсутствии лечения терминальная стадия почечной недостаточности Промежуточный цистиноз обычно развивается в возрасте от 15 до 25 лет. представляет собой спектр тяжести заболевания при цистинозе с перекрытием ин-фантильных и промежуточные формы.
• НЕФРОПАТИЧЕСКИЙ ЦИСТИНОЗ
Эта форма, также известная как глазной или «доброкачественный» цистиноз, обычно поражает взрослых в среднем возрасте. возраст; когда-то это называлось цистинозом взрослых. Заболевания почек у этих людей не встречаются. Заболевание поражает только глаза. При цистинозе в конечном итоге развивается светобоязнь из-за скопления кристаллов цистина в глазах.
Новые методы, такие как масс-спектрометрия, дают хорошую возможность охарактеризовать конкретные метаболические изменения в крови пораженных пациентов, позволяющие в будущем диагностировать заболевание раньше, с большей чувствительностью и специфичностью.
Поэтому целью исследования является выявление и проверка нового биохимического маркера из кровь пораженных пациентов, помогающая другим пациентам ранняя диагностика и тем самым с более ранним лечением. .
Myocardial contractile function in children with phosphate diabetes and de Toni — Debreu — Fanconi disease | Tereshchenko
Развивающиеся при различных формах рахитоподобных заболеваний нарушения минерального и электролитного обмена, несомненно, влияют на деятельность сердечной мышцы. Однако до сих пор были изучены лишь электрокардиографические изменения при этой патологии [2]. Сократительную функцию миокарда у детей с фосфатным диабетом и болезнью де Тони—Дебре—Фанкони ранее не исследовали. В связи с этим мы обследовали 15 больных с фосфатным диабетом в возрасте от И до 16 лет и 16 детей с болезнью де Тони—Дебре—Фанкони в возрасте от 2 до 15 лет. Диагноз устанавливали после полного клинико-рентгенологического обследования, биохимического изучения минерального обмена (фосфор, кальций в крови и моче, калий, натрий в плазме и эритроцитах) и парциальных функций почек (клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция, клиренс фосфатов, азот аминокислот и аммиака, кислотно-основное состояние крови и титрационная кислотность мочи). В анамнезе у обследованных больных указаний на заболевания сердечно-сосудистой системы не было. Синхронную запись ЭКГ, ФКГ и сфигмограммы сонной артерии осуществляли на отечественном 6-канальном физиографе 068 со скоростью движения бумаги, равной 50 мм/с. Анализ фазовой структуры сердечного цикла проводили по методу Блюм бергера в модификации В. Л. Карпмана (1965). Определяли длительность сердечного цикла, электрической, механической и электромеханической систол, периода изгнания и напряжения, фаз преобразования и изометрического сокращения. Вычисляли в процентах величины отдельных компонентов по отношению к длительности сердечного цикла и механической систолы: внутрицикловой показатель изгнания (ВЦПИ), внутрицикловой показатель напряжения (ВЦПН) и внутрисистолический показатель (ВСП). Полученные величины оценивали в сигмальных отклонениях от нормативов, разработанных М. К. Осколковой (1964). Больных обследовали в период разгара заболевания, затем повторно на фоне лечения. Анализ полученных результатов показал, что при фосфатном диабете увеличен период изометрического сокращения и снижен внутрисистолический показатель (см. табл.). У детей с тяжелой формой заболевания (3 ребенка) был снижен и период изгнания (отклонение от нормы до 65). У детей с болезнью де Тони—Дебре—Фанкони сдвиги в фазовой структуре систолы были более глубокими, чем у больных фосфатным диабетом: значительно увеличены периоды напряжения и изометрического сокращения, сокращена фаза изгнания, снижены ВСП и ВЦПИ, а ВЦПН повышен. Увеличение времени напряжения и изометрического сокращения при отсутствии клапанного поражения является, как правило, следствием снижения сократительной способности миокарда [1]. Укорочение же фазы изгнания рассматривают как следствие изменения компенсаторных механизмов сокращения сердца в условиях гиперфункции левого желудочка. Оно может быть также проявлением резкого ослабления мышцы сердца за счет глубоких дистрофических изменений в ней, вследствие чего наступает преждевременное прекращение систолы. Уменьшение ВСП указывает на снижение эффективности сердечного сокращения. Таким образом, наиболее характерной особенностью изменений фазовой структуры сердечного сокращения при фосфатном диабете и, особенно, болезни де Тони—Дебре—Фанкони было наличие синдрома гиподинамии. При сопоставлении параметров инструментальных и биохимических исследований установлена достоверная корреляция между показателями, характеризующими сократимость миокарда (уменьшение периода изгнания и увеличение периода напряжения) и уровнем фосфора в сыворотке крови как при фосфатном диабете (г = —0,710, г = —0,957, Р<0,02), так и при болезни де Тони—Дебре—Фанкони (г = —0,709. г=—0,510, Р<0,05). При наличии последней выявлена также корреляционная зависимость между степенью гипераминоацидурии и уменьшением периода изометрического сокращения (г = +0,635, Р<0,05), снижением ВСП (г = +0,66, Р-<0,05) и ВЦПЙ (г = +0,604, Р<0,05). а Связи, установленные нами, подтверждают зависимость изменений сократительной функции сердечной мышцы от степени гипофосфатемии. Более резкие сдвиги кардиодинамики при болезни де Тони—Дебре—Фанкони объясняются более глубокими нарушениями обмена при этом заболевании; помимо гипофосфатемии у большинства больных имелись гипокалиемия, метаболический ацидоз, выраженная гипер аминоацидурия, склонность к гипокальциемии. Лечение, проводимое препаратами витамина D, а в некоторых случаях и фосфатами, что зависело от формы заболевания и показателей минерального обмена, а также применение симптоматической терапии, направленной на нормализацию уровня калия и кислотно-щелочного состояния крови, вызвали через 1,5 — 2 мес некоторую нормализацию фазовой структуры систолы (см. табл.). Так, при фосфатном диабете достоверно сниженным остался только ВСП. При болезни де Тони—Дебре—Фанкони нормализовались ВЦПН и длительность периода напряжения, остальные показатели имели только тенденцию к нормализации. В наиболее тяжелых случаях заболеваний, 2 «Медицинский журнал» № 4. когда на фоне терапии не удавалось полностью нормализовать содержание фосфора н калия в крови, метаболический ацидоз и гипераминоацидурию, отсутствовала и положительная динамика показателей сократительной функции миокарда. таким образом, в период разгара фосфатного диабета и болезни де Тони—Дебре Фанкони нами установлено нарушение сократительной функции миокарда, степень которого определялась характером и тяжестью метаболических сдвигов. Изучение сократительной функции миокарда при рахитоподобных заболеваниях у детей имеет практическое значение при оценке тяжести заболевания, эффективности терапии, а также при подготовке больных к хирургической коррекции костных деформаций.
Показатели сократительной функции миокарда по данным поликардиографии у больных фосфатным диабетом и болезнью де Тони — Дебре — Фанкони
Показатели ПКГ (в сигнальных отклонениях от нормы)
Фосфатный диабет
Болезнь де Тони —Дебре-
Фанкони
Период изгнания …………………………..
— (2,17=Ь0,55)
— (5,88+0,78)*
— (1,34+0,38
— (4,58+0,78)*
Период напряжения
+ (3,10+0,46)
+ (4,18+0,84)*
Период изометрического сокращения
+ (1,98+0,46)
+ (3,0+0,5)
+ (4,88+0,67)*
+ (6,65+1,07)*
+ (3,27+0,43) *
+ (5,00+0,77)*
Внутрисистолический показатель
— (4,90+0,66)*
— (8,26+1,16)*
’—(3,95+0,56)*
— (5,87+0,85)*
Внутрицикловой показатель из
— (3,12+0,77)
— (8,06+1,03)*
гнания
— (1,80+0,49)
— (5,06+0,78)*
Внутрицикловой показатель на
+ (3,44+0,47)
+ (5,16+0,97)*
пряжения
+ (2,49+0,53)
+ (3,46+0,70)
Примечания. 1. В числителе показатели в период разгара заболевания, в знаменателе —на -фоне лечения. 2. *—разница достоверна (Р<0,05). 3. «+» или «—» увеличение или уменьшение по сравнению с нормой.
Нефрология | Клиника Рассвет
Нефрология занимается диагностикой и лечением заболеваний почек.
Распространенные заболевания
интерстициальный нефрит
серповидноклеточная нефропатия
гломерулонефрит
заболевания сосудов почек (одно- или двусторонний стеноз почечной артерии, инфаркт почки, тромботическая микроангиопатия, гипертоническая нефропатия, поражение почек при системной склеродермии, васкулитах, атероэмболия почек)
поражение почек при других заболеваниях, в том числе системных (поражение почек у больных сахарным диабетом, печеночно-почечными, легочно-почечными, злокачественными заболеваниями, туберкулезом почек, системными васкулитами, системной красной волчанкой и пр.)
лекарственно-обусловленные заболевания почек
Все вышеперечисленные заболевания при неадекватном или несвоевременно начатом лечении могут привести к такому осложнению, как хроническая болезнь почек. Актуальность проблемы на сегодняшний день невозможно недооценить: в мире ежегодно увеличивается число людей, имеющих это состояние; увеличивается и число тех из них, которым необходима заместительная почечная терапия (гемодиализ). Сегодня все чаще врачи говорят об «эпидемическом» характере распространения хронической болезни почек.
Для того чтобы предотвратить заболевания почек, необходимо вовремя распознавать, лечить и проводить профилактику любого заболевания, протекающего с поражением почек.
В связи с этим важно знать симптомы, по которым можно вовремя заподозрить заболевание почек:
боль или чувствительность в поясничной области
изменения объема мочи
повышение артериального давления
изменения лабораторных показателей (повышение уровня креатинина, мочевины, калия, натрия крови; наличие эритроцитов, лейкоцитов, белка в моче)
отеки
общая слабость, повышение температуры тела
желтушность или бледность кожных покровов
Особенность нефрологии клиники Рассвет
Международные клинические рекомендации позволяют нам проводить лечение, которое по данным научных исследований показало наибольшую эффективность. Так, например, в лечении пациентов с хронической болезнью почек, ассоциированной с артериальной гипертензией и/или сахарным диабетом мы, скорее всего, назначим лечение препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II). Исследования показали, что данные препараты не только снижают артериальное давление, но и обладают ренопротективным (то есть, защищающим почки) эффектом. Также они продемонстрировали снижение числа сердечно-сосудистых осложнений у данной группы пациентов, таких так инфаркт и инсульт.
Новейшее диагностическое оборудование
УЗИ
Полный спектр ультразвуковых исследований (УЗИ) проводятся на аппаратах высокого класса Esaote и GE. Это простой и неинвазивный метод, являющийся первым и часто единственно необходимым для визуализации почек.
Внутривенная урография. Рентгенологическое исследование почек и мочевыводящих путей с применением контраста, проводимое на цифровом рентгенологическом аппарате.
МСКТ и МРТ
Наши специалисты в совершенстве владеют оценкой данных МСКТ И МРТ.
Лабораторная диагностика — весь спектр общеклинических, биохимических, цитологических, микробиологических и других лабораторных методов доступны в нашей клинике для диагностики заболеваний почек
Нефролог — врач, который занимается лечением заболеваний почек.
Если вас беспокоит боль в поясничной области, нарушение мочеиспускания (изменение объема мочи, ее цвета), отеки, и тем более, если это сопровождается повышенным артериальным давлением, Вам к нефрологу.
Довольно часто пациенты, которые обращаются к нефрологу, имеют не одно- а несколько заболеваний. Так, например, наиболее частыми заболеваниями, приводящими к развитию хронической болезни почек, являются сахарный диабет, артериальная гипертензия, подагра. В связи с этим задача врача-нефролога заключается в разработке дальнейших рекомендаций по лечению именно этих заболеваний, поскольку они послужили причиной развития болезни почек. Врач-нефролог на основании ваших анализов рассчитывает скорость клубочковой фильтрации — показатель, по которому оценивают выделительную способность почек. Он важен не только для постановки диагноза, но и для выбора дозировки каких бы то ни было препаратов, которые принимает пациент. В соответствии с этим показателем врач-нефролог подскажет вам, какие дозировки лекарств будут для вас безопасными, а также от каких лекарств следует отказаться вообще ввиду их токсичного действия на почки.
Синдром Фанкони — StatPearls — Книжная полка NCBI
Продолжение образовательной деятельности
Синдром Фанкони, не путать с анемией Фанкони, представляет собой дефект проксимального канальца, который препятствует всасыванию электролитов и других веществ, которые обычно абсорбируются проксимальным канальцем. . Синдром Фанкони может возникать как наследственное или приобретенное состояние. Взрослые с синдромом Фанкони обычно имеют приобретенный тип, а дети с синдромом обычно имеют генетический тип.Результаты лечения в значительной степени зависят от конкретной этиологии и обычно включают устранение первопричины, если таковая имеется, в дополнение к исправлению недостаточность объема, питания и / или электролитов. В этом упражнении рассматриваются патофизиология, оценка и лечение синдрома Фанкони, а также роль межпрофессиональной группы в оказании помощи больным пациентам.
Цели:
Определить некоторые эпидемиологические факторы, связанные с развитием синдрома Фанкони.
Объясните, когда следует рассматривать диагноз синдрома Фанкони.
Изучите рекомендации по лечению синдрома Фанкони.
Опишите способы улучшения координации помощи между членами межпрофессиональной группы с целью улучшения результатов для пациентов, страдающих синдромом Фанкони.
Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.
Введение
Синдром Фанкони — это дефект проксимального канальца, приводящий к нарушению всасывания различных электролитов и веществ, которые обычно абсорбируются проксимальным канальцем.Это может быть наследственное или приобретенное заболевание. Это состояние не следует путать с анемией Фанкони, которая является редким рецессивным заболеванием, характеризующимся панцитопенией, гипоплазией костного мозга, пятнистым коричневым изменением цвета покровов из-за отложения меланина и связанным с множественными врожденными аномалиями. Взрослые с синдромом Фанкони обычно имеют приобретенный тип, а дети с синдромом обычно имеют генетический тип. Способность лечить состояние зависит от его конкретной этиологии и обычно включает устранение основной причины, если таковая существует, и коррекцию объемного, пищевого или электролитического дефицита.Определение «синдром Фанкони» подразумевает глобальный дефект канальца. Все растворенные вещества, которые обычно реабсорбируются в канальцах, не реабсорбируются должным образом у пациента с этим синдромом.
Этиология
Существует по крайней мере 10 наследственных причин, которые включают цистиноз, галактоземию, наследственную непереносимость фруктозы, тирозинемию, болезнь Вильсона, синдром Лоу, болезнь зубов, гликогеноз, митохондриальные цитопатии и идиопатические. Также существует несколько приобретенных причин, в том числе определенные противовирусные препараты (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [НИОТ]), химиотерапевтические средства (цисплатин), иммунодепрессанты (азатиоприн), антибиотики (гентамицин) или некоторые другие лекарства.Кроме того, это состояние может быть связано с моноклональной гаммопатией, отравлением свинцом и другими токсинами. [1] Более генерализованное повреждение почек, такое как вторичное почечный трансплантат, некоторые причины нефротического синдрома и острый некроз канальцев. Укусы пчел также могут вызвать синдром Фанкони. [2] Легионеллезная пневмония также может вызывать синдром Фанкони по неизвестным причинам. [3]
Эпидемиология
Трудно оценить эпидемиологию синдрома Фанкони, поскольку он охватывает широкий спектр приобретенных, наследственных и экзогенных факторов, не связанных друг с другом.Если заболевание передается по наследству, то оно чаще наблюдается у молодых, кавказских детей, потому что цистиноз встречается почти исключительно у кавказцев и является распространенной формой синдрома Фанкони.
Патофизиология
Синдром Фанкони может быть вызван несколькими механизмами, некоторые из которых могут быть не полностью изучены. Эти механизмы включают уменьшение притока растворенного вещества в кровь из эпителия канальцев, увеличение обратного потока растворенного вещества через плотные соединения, разделяющие клетки, выстилающие эпителий канальцев, от крови до клубочкового фильтрата, нарушение притока растворенного вещества в эпителий канальцев и утечку. растворенного вещества обратно в просвет из канальцевого эпителия.Это может быть связано с более серьезной проблемой, связанной с генерированием энергии, необходимой клеткам для выполнения задачи по введению растворенных веществ через мембрану щеточной каймы или по переносу растворенных веществ через базолатеральную мембрану. Например, отравление тяжелыми металлами может нарушить использование энергии митохондриями.
Синдром Фанкони требует, чтобы дистальные сегменты нефрона не поглощали растворенные вещества, которые реабсорбируются главным образом проксимальным извитым канальцем.Нарушение всасывания этих веществ может быть связано с измененной проницаемостью мембран канальцев или проблемами с транспортными носителями. Вещества, которые они не усваивают, включают аминокислоты, бикарбонат, глюкозу, фосфат, белки и мочевую кислоту и считаются связанными с низким уровнем АТФ. Что касается того, какой механизм задействован, в каких приобретенных или унаследованных причинах синдрома Фанкони, они варьируются и исследуются. Важно отметить, что почечный тубулярный ацидоз 2-го типа не всегда связан с синдромом Фанкони, но синдром Фанкони проявляется с почечным канальцевым ацидозом 2-го типа на фоне чрезмерной экскреции бикарбоната.
Гистопатология
Гистология пациентов с синдромом Фанкони ничем не примечательна. Иногда можно увидеть искажение архитектуры проксимального канальца.
История и физика
История должна указывать, есть ли у пациента унаследованная или приобретенная форма. Исходя из этого, врач должен сузить историю болезни. Выясните, есть ли у пациента признаки, симптомы или официальный диагноз цистиноза приобретенных источников, болезни Вильсона, наследственной непереносимости фруктозы и синдрома Лоу.Также узнайте, есть ли у пациента в анамнезе множественная миелома или трансплантация почек. Обратите внимание на использование таких препаратов, как вальпроевая кислота, [4] ddI, цидофовир, адефовир, [5] тенофовир, ифосфамид, леналидомид [6], стрептозоцин и ранитидин. Другой приобретенный источник синдрома Фанкони — острый лимфобластный лейкоз. [7]
Медицинский осмотр может выявить чрезмерное выведение с мочой аминокислот, кальция, бикарбоната, глюкозы, фосфата и мочевой кислоты. Результаты, которые могут быть связаны с дефицитом этих растворенных веществ, включают ацидоз (из-за недостатка бикарбоната), обезвоживание, дисбаланс электролитов, рахит, остеомаляцию и нарушение роста.Симптомы остеомаляции включают переломы костей, которые происходят без реальной травмы, и широко распространенную боль в костях, особенно в бедрах. В то время как гипофосфатемическая остеомаляция может наблюдаться у взрослых, гипофосфатемический рахит может наблюдаться у детей. В этой презентации будет наблюдаться костная деформация, соответствующая рахиту.
Потеря воды и электролитов, наблюдаемая в этом состоянии, может вызвать жажду, усталость, слабость и полиурию. Гипофосфатемия вызывает множество признаков и симптомов, особенно если уровень фосфора в сыворотке опускается ниже 1 мг / дл.Могут отмечаться нервно-мышечные симптомы, такие как парестезия, тремор и мышечная слабость. Тяжелая гипофосфатемия может нарушить сократительную способность миокарда, хотя редко приводит к клинической застойной сердечной недостаточности. Это также может ухудшить способность пациентов отлучать от ИВЛ. Хотя рабдомиолиз теоретически может быть вызван гипофосфатемией, сообщений об этой связи у людей немного.
Если синдром Фанкони связан с цистинозом, то ожидается, что у пациента будет отложение аминокислоты цистина в костном мозге, печени, роговице (где видны кристаллы) и почках.[8] У пациента может быть в анамнезе образование цистиновых камней. Напомним, что это тип камня, который может проявляться в виде оленьего рога на поздних стадиях. В противном случае аминоацидурия при синдроме Фанкони, вероятно, будет минимальной и не будет иметь метаболических последствий.
Оценка
Исследования мочи могут показать повышенную фракционную экскрецию мочевой кислоты, уровень глюкозы в моче, который не объясняется концентрацией в плазме или ранее существовавшим состоянием почек, а также высокие уровни бета2-микроглобулина и N-ацетил-бета в моче. D-глюкозаминидаза.Анализ крови может показать гипокалиемию, гипофосфатемию и гиперхлоремический (не анионный) метаболический ацидоз. Более высокие уровни суточной экскреции с мочой аминокислот, фосфатов, бикарбонатов и глюкозы могут указывать на диагноз. Некоторые модные тесты для диагностики включают измерение ретинол-связывающего белка 4 в моче и соотношения лактата к креатинину в моче, что может помочь в диагностике. Измерение уровней ферментов может помочь исключить конкретное расстройство, такое как цистиноз, а проверка уровней лекарств или тяжелых металлов в крови или моче может помочь в обнаружении приобретенной причины синдрома Фанкони.
Лечение / управление
Общие меры включают предотвращение обезвоживания и восполнение потерянных электролитов, включая калий, фосфат, бикарбонат. Специалисты здравоохранения не считают замену аминокислоты необходимой; Были смешанные сообщения об эффективности карнитина в этом состоянии. Единственный точный способ лечения синдрома Фанкони — косвенное лечение причины синдрома. Лечение зависит от причины синдрома Фанкони.Поскольку причин может быть множество, на этот вопрос нет простого и однозначного ответа. Замена бикарбоната и калия — важные меры; однако они не приводят к долгосрочному разрешению этого состояния. Если лекарство вызывает состояние или подозревается отравление тяжелыми металлами, настоятельно рекомендуется избегать или устранять вредное вещество.
Дифференциальный диагноз
Сахарный диабет и несахарный диабет могут вызывать полидипсию и полиурию и часто наблюдаются при синдроме Фанкони.Недостаток витамина D или кальция может вызвать рахит или остеомаляцию.
Послеоперационный и реабилитационный уход
Пациенты нуждаются в наблюдении после постановки диагноза. Ключевые характеристики, которые необходимо контролировать, включают диурез, уровень электролитов и уровень лекарств.
Консультации
Для дальнейшего обследования или лечения синдрома Фанкони лучше всего проконсультироваться с нефрологом.
Улучшение результатов команды здравоохранения
Этиологии синдрома Фанкони настолько разнообразны, что нет четкого пути к управлению.Скорее, синдром следует рассматривать как ключ, который поможет клиницистам сузить диагноз. Как правило, если есть подозрение на синдром Фанкони, практикующей медсестре или поставщику первичной медицинской помощи было бы разумно сначала проконсультироваться с нефрологом, потому что этот специалист лучше всего подходит для установления такого диагноза и исследования его причин. Результаты зависят от причины и тяжести нарушения функции почек. В большинстве случаев приобретенные причины исчезают, если вылечить возбудителя болезни или расстройства. Унаследованные формы обычно прогрессируют и часто связаны с полиорганной недостаточностью и задержкой развития.
Непрерывное обучение / вопросы для повторения
Ссылки
1.
Tu H, Mou L, Zhu L, Jiang Q, Gao DS, Hu Y. Приобретенный синдром Фанкони, вторичный по отношению к болезни отложений легких цепей, связанной с моноклональной гаммопатией почек значение: отчет о случае. Медицина (Балтимор). 2018 сентябрь; 97 (36): e12027. [Бесплатная статья PMC: PMC6133467] [PubMed: 30200082]
2.
Рам Р., Сварналатха Г., Ашок К.К., Мадхури Х.Р., Дакшинамурти К.В. Синдром Фанкони после укусов пчел.Int Urol Nephrol. 2012 февраль; 44 (1): 315-8. [PubMed: 20953704]
3.
Кода Р., Ито Р., Цучида М., Охаши К., Иино Н., Такада Т., Нарита И. Легионеллезная пневмония, осложненная приобретенным синдромом Фанкони. Intern Med. 2018 15 октября; 57 (20): 2975-2980. [Бесплатная статья PMC: PMC6232029] [PubMed: 29877286]
4.
Шах Л., Пауэлл Дж. Л., Зарицкий Дж. Дж. Случай синдрома Фанкони из-за передозировки деферасирокса и пробного плазмафереза. J Clin Pharm Ther. 2017 Октябрь; 42 (5): 634-637.[PubMed: 28556939]
5.
Кода Р., Цучида М., Иино Н., Нарита И. Гипофосфатемическая остеомаляция, связанная с индуцированным адефовиром синдромом Фанкони, изначально диагностированным как диабетическая болезнь почек и дефицит витамина D. Intern Med. 2019 15 марта; 58 (6): 821-825. [Бесплатная статья PMC: PMC6465005] [PubMed: 30333420]
6.
Wesner N, Bihan K, Cez A, Simon L, Biour M, Roos-Weil D, Baron M. Два случая обратимого синдрома Фанкони, вызванного леналидомидом . Лимфома лейка.2019 Апрель; 60 (4): 1092-1094. [PubMed: 30277123]
7.
Йошида Т., Цудзимото Х., Итикава Т., Коунами С., Судзуки Х. Острый лимфобластный лейкоз, проявляющийся как синдром Фанкони. Дело Rep Oncol. 2018 январь-апрель; 11 (1): 63-67. [Бесплатная статья PMC: PMC5836153] [PubMed: 29515412]
Синдром Фанкони в зрелом возрасте.Роль ранней диагностики и лечения
Случай
Женщина 31 года обратилась в амбулаторное лечение с болями в нижних конечностях и пояснице. Слабость проксимальных мышц также была серьезной жалобой. При осмотре у нее была болезненность нижних конечностей или анталгическая походка, остеомаляция. Рентгенологические исследования выявили атравматические переломы длинных костей и позвонков (T9-T12 и L1-L2) и деминерализацию костей (). DEXA показала, что минеральная плотность кости (МПК) составила 0,64 г / см 2 (поясничный отдел позвоночника).Т-оценка составила -3,7 стандартного отклонения, а Z-оценка была -3,7 стандартного отклонения. Лаборатория выявила метаболический ацидоз (pH: 7,3 и HCO 3 -: 22 ммоль / л) и снижение уровня фосфатов, 25 (ΟΗ) VitD в крови, тогда как ALP и PTH были увеличены. 24-часовой сбор мочи выявил повышенный уровень фосфатов и калия (). Также были затронуты антропометрические параметры (рост: 143 см, вес: 37,7 кг, ИМТ: 18,4 г / м 2 ). Она сообщила, что симптомы у нее начались десять лет назад с атравматических переломов бедра и ребер.С тех пор она принимала активный витамин D 1 мкг / день и фосфор перорально 1,5 г / день.
Визуализация пациента до лечения: (A) перелом проксимального отдела левой большеберцовой кости; (B) интракапсулярные переломы шейки бедра и шейки бедра; (C, D) компрессия позвоночника; (E, F) Визуализация пациента после терапии: внутрикапсулярные переломы шейки бедра и шейки бедра и переломы проксимального отдела голени зажили; позвоночная компрессионная стабильность.
4,2 (3-6 г / 24 ч) 2,7 (2-3,5 г) / 24 ч) 1,4 (0,01-0,3 г / 24 ч)
3,9 2,9 0,96
P
2.0 (2,5-4,5 мг / дл)
3,4
2128 (400-1300 мг / 24 ч)
954
мг
1,9 (1,8-2,6 мг / дл)
2,0
ALP
1266 <120 МЕ / л
193
PTH
551 (15-65 пг / мл)
281
4
4
8,1 (20-32 нг / мл)
18
β-Cross
3748 <584 пг / мл
395
9
Приобретенный диагноз 9025 для взрослых идиопатическая форма синдрома Фанкони была сделана в соответствии с критериями: (1) гиперэкскреция с мочой аминокислот всех классов (2) снижение уровня фосфата в сыворотке крови при неограниченном приеме с пищей, (3) доказательства почечного канальцевого ацидоза 2 типа (проксимального), включая метаболический ацидоз [1].Ее родители и сестра впоследствии дали отрицательный результат на синдром Фанкони при проверке аминокислот в моче.
Были введены жидкости и электролиты. Метаболический ацидоз был исправлен внутривенным введением раствора бикарбоната (от 3 до 15 мэкв / кг / день). Первоначально фосфаты в дозе 1,5 г / сут давали в 5 приемов. Оптимальные уровни фосфата в сыворотке крови были достигнуты при титровании дозы до 2,4 г / день. Также вводили активный витамин D в дозе 1,25 г / день и карбонат кальция, начиная с 500 мг / день, а затем титровали по мере необходимости до 1500 мг / день.
Через 1 год лечения переломы зажили, она набрала мышечную силу и больше не жаловалась на боли в спине или нижних конечностях (,). DEXA показала, что минеральная плотность кости (МПК) составила 0,96 г / см 2 (поясничный отдел позвоночника). T-оценка составила -0,7 SD, а Z-оценка -0,7 SD. После лечения качество жизни пациента значительно улучшилось.
Комментарий
Синдром Фанкони связан с дисфункцией проксимальных канальцев почек. Основным патогенетическим признаком является генерализованный дефект реабсорбции, приводящий к беспорядочной потере фосфата, аминокислот, глюкозы и бикарбоната.Клинические показатели варьируются от прямых или косвенных турбулентностей системы канальцев, при этом заболевания костей часто проявляются как последствия синдрома [2]. Таким образом, клинические проявления заболевания различаются, а заболеваемость вторична по отношению к произведенным метаболическим нарушениям. Большинство этих аномалий, таких как ацидоз, кальциурия и фосфатурия, влияют на отложение костной ткани и, следовательно, на рост. Некоторые формы синдрома Фанкони, такие как цистиноз, могут привести к почечной недостаточности [2].
Начало болезни варьируется; если он приобретен (лекарства и т. д.), он может проявиться в любом возрасте.Если он передается по наследству (аутосомно-рецессивный тип), начало обычно проявляется в раннем развитии.
Многочисленные механизмы могут привести к снижению реабсорбции растворенных веществ проксимальным канальцем. Функциональные модификации носителей, которые транспортируют ингредиенты через просветную мембрану, нарушения клеточного энергетического метаболизма и изменения проницаемости трубчатых мембран меняются местами в нескольких сценариях, пытающихся выяснить патогенез заболевания. В настоящее время нет устоявшегося аппарата для понимания патофизиологии заболевания [2].
Разнообразие транспортных аномалий, наблюдаемых при синдроме Фанкони, предполагает, что изменения в переносчиках растворенных веществ в проксимальном канальце вряд ли являются основным патофизиологическим механизмом. Дефект клеточного энергетического метаболизма, по-видимому, является преобладающим сценарием. Насос натрий-калий (Na + / K +) — аденозинтрифосфатаза (АТФаза), расположенный на базолатеральной мембране, обеспечивает энергию, необходимую для функционирования этих носителей. Нарушение клеточного энергетического метаболизма и снижение уровня АТФ могут привести к дисфункции вторичных активных транспортных механизмов, таких как механизмы глюкозы, фосфата или аминокислот [3].
Доказательства, подтверждающие эту гипотезу, можно найти в различных экспериментальных моделях и клинических формах синдрома Фанкони. В наиболее изученной модели после инъекции малеиновой кислоты крысам и собакам развивались глюкозурия, фосфатурия, аминоацидурия, бикарбонатурия и протеинурия, связанные со снижением уровней Na + / K + АТФазы и АТФ [3]. Об аналогичных изменениях сообщалось у животных, которым вводили другие вещества, такие как тяжелые металлы (например, кадмий, свинец и ртуть) [3].
Другие исследования показали, что повышенный окислительный стресс может способствовать дисфункции канальцев при цистинозе. Цистиноз, вызванный накоплением цистина в клетках почечных канальцев, является наиболее частым признаком синдрома Фанкони у детей. В экспериментальных моделях животных при введении диметилэфира увеличивалось отложение цистина в почечных канальцах. Кроме того, были затронуты низкая скорость транспорта, снижение уровня АТФ, потребления кислорода и митохондриального дыхания.Добавление АТФ в среду для инкубации частично исправляло эти отклонения.
Лекарства, вызывающие митохондриальную дисфункцию, могут вызывать синдром Фанкони [4]. Основные патофизиологические механизмы лекарственного синдрома Фанкони различаются. Метаболиты тетрациклина могут вызывать заболевание почечных канальцев с дисбалансом электролитов и вызывать нарушение канальцев. Аминогликозиды необратимо связываются с клеточными мембранами, вызывая набухание лизосом, тогда как цисплатин непосредственно отравляет клетки проксимальных канальцев, что приводит к увеличению b 2 -микроглобулина и / или аминоацидурии и / или протеинурии.
Клинические проявления синдрома Фанкони различаются в зависимости от патогенеза заболевания. Унаследованный синдром Фанкони часто проявляется проксимальным канальцевым почечным ацидозом, гипофосфатемическим рахитом, гипокалиемией, полиурией и полидипсией. Кроме того, Fanconi ассоциируется с цистинозом, задержкой роста, депигментацией сетчатки, интерстициальным нефритом и прогрессирующей почечной недостаточностью. Приобретенный синдром Фанкони имеет несколько иные аномалии, такие как почечный канальцевый ацидоз, гипофосфатемия, гипокалиемия, остеомаляция и мышечная слабость [3].
Идиопатический синдром Фанкони возникает при отсутствии какой-либо ощутимой причины и в большинстве случаев носит спорадический характер. Некоторые случаи передаются по наследству без определенного образца наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный). Чаще всего это периодические эпизоды обезвоживания, рахита и нарушения нормального развития [3].
Первичная терапия синдрома Фанкони заключается в лечении основных причин и замене веществ, выводимых с мочой. Жидкости и электролиты вводят перорально или парентерально, чтобы предотвратить обезвоживание в результате полиурии [5].Чаще всего присутствует метаболический ацидоз, вызванный неспособностью почки абсорбировать нормальный уровень бикарбоната. При остром лице можно использовать небольшие болюсы бикарбоната натрия внутривенно для коррекции pH крови [5]. При хронических состояниях бикарбонат вводят перорально в дозе от 3 до 15 мэкв / кг / день [5]. Введение бикарбоната в любой форме, перорально или парентерально, может привести к увеличению поглощения калия клетками; таким образом, мониторинг сывороточных электролитов является обязательным у пациентов, уже предрасположенных к гипокалиемии из-за синдрома Фанкони.Чтобы свести к минимуму увеличение объема и выведение бикарбоната, используются диуретики, такие как гидрохлоротиазид, в дозе от 1 до 3 мг / кг / день. Примечательно, что если диуретики не сберегают калий, следует назначать добавку калия.
Еще одним важным фактором у пациентов с синдромом Фанкони является заболевание костей. Из-за значительной потери фосфата следует назначать добавки плюс витамин D. Оптимальные уровни фосфата в сыворотке могут быть достигнуты с помощью дополнительных доз фосфатов от 1 до 3 г / день, которые титруются.Пациенту следует начать с самой низкой дозы, чтобы избежать раздражения желудочно-кишечного тракта, а затем соответственно увеличить ее. Для профилактики гипокалиемии следует вводить 20 мг-экв / день P.O., а затем при необходимости титровать до 100 мг-экв, вводить взрослым пять раз / день [1]. Дети могут получать от 3 до 8 мг-экв / кг / день перорально в разделенных дозах от одного до пяти раз в день [1]. Добавки витамина D следует вводить в его активной форме, независимо от того, следует ли ограничивать упражнения только при тяжелых формах синдрома Фанкони.
Прогноз пациента зависит от причины синдрома и тяжести почечных и внепочечных проявлений.С генетическими формами сложно управлять. Обычно они связаны с нарушением роста и поражают другие органы [3].
Мультимодальность презентаций синдрома Фанкони бросает вызов медицинским специалистам. Ранняя диагностика и лечение являются серьезной проблемой, поскольку могут возникнуть ситуации, угрожающие жизни. Симптоматическое лечение по-прежнему остается терапией выбора. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования этиологии и терапии.
Вопросы
1. Синдром Фанкони связан с нарушением функции почек:
A.Проксимальные канальцы
B. Восходящая ветвь петли Генле
C. Нисходящая ветвь петли Генле
D. Дистальный извитый каналец
E. Все вышеперечисленное
Critique
Синдром Фанкони ассоциирован с проксимальным синдромом Фанкони. дисфункция канальцев, приводящая к беспорядочной потере фосфатов, аминокислот, глюкозы и бикарбонатов.
Правильный ответ — A.
2. Какие факторы показали клинически доказанное действие в патогенезе синдрома Фанкони?
А.Функциональные модификации носителей, транспортирующих ингредиенты через просветную мембрану
B. Нарушения клеточного энергетического метаболизма
C. Изменения проницаемости трубчатых мембран
D. Повышенный окислительный стресс
E. Все вышеперечисленное
Critique
Многочисленные механизмы могут привести к снижению реабсорбции растворенных веществ проксимальным канальцем. Функциональные модификации носителей, которые транспортируют ингредиенты через просветную мембрану, нарушения клеточного энергетического метаболизма, повышенный окислительный стресс и изменения проницаемости трубчатых мембран меняются местами в нескольких сценариях, пытающихся выяснить патогенез заболевания.В настоящее время не существует хорошо отлаженного аппарата для понимания патофизиологии заболевания.
Правильный ответ — E.
3. Первичная терапия синдрома Фанкони:
A. Жидкости и электролиты
B. Бикарбонат
C. Фосфат
D. Добавки витамина D
E. Все выше
Critique
Первичная терапия синдрома Фанкони заключается в лечении основных причин и замене веществ, выводимых с мочой.
Правильный ответ — E.
Синдром Фанкони
Фарм США . 2011; 36 (6): HS12-HS16.
Синдром Фанкони — заболевание, связанное с нарушением функции проксимального канальца почки. Он характеризуется потерей фосфатов, аминокислот, глюкозы и бикарбонатов в различной степени. 1 Клинические проявления связаны с прямыми или косвенными нарушениями системы канальцев. 2 Фанкони у детей и взрослых часто проявляется заболеваниями костей как последствиями синдрома.
Эмиль Абдерхалден впервые исследовал синдром Фанкони в 1903 году. Обнаружив кристаллы цистеина у младенца, он назвал это «семейным цистиновым диатезом». 3 Гвидо Фанкони, швейцарский педиатр, позже внес свой вклад в понимание болезни, когда он отметил сходство в случаях, с которыми он сталкивался. В этих случаях у субъектов наблюдались карликовость, гипофосфатемия и экскреция органических кислот с мочой. 3
Успехи в раскрытии механизмов, ответственных за это заболевание, по-прежнему ускользают от исследователей.Фармацевты в лечебных учреждениях могут оказать огромное влияние, ознакомившись с вариантами лечения, доступными для пациентов с синдромом Фанкони.
Эпидемиология и патофизиология
Синдром Фанкони — редкое заболевание со спорадической заболеваемостью и сообщениями о впервые диагностированных случаях. 4 Синдром Фанкони может быть вызван наследственными, приобретенными или экзогенными факторами ( ТАБЛИЦА 1 ). 5 Заболеваемость вторична по отношению к порождаемым ею метаболическим нарушениям. 3 Например, фосфатурия, глюкозурия и почечный канальцевый ацидоз — это аномалии, которые могут развиться в результате заболевания. Они могут повлиять на рост костей, что может стимулировать проявления болезни костей. В рассмотренных исследованиях людьми из группы риска чаще всего являются молодые кавказские дети. 3 Для других форм синдрома Фанкони, как приобретенных, так и экзогенных, нет значительных популяций, подвергшихся неблагоприятному воздействию. Возраст пострадавших варьируется, поскольку разнообразна этиология.Если заболевание было передано из-за лекарств, токсичности металлов или воздействия других ядовитых веществ, оно может проявиться в любом возрасте. Однако, если синдром Фанкони унаследован по аутосомно-рецессивному типу, начало обычно проявляется в раннем развитии. 3
Белки и растворенные вещества реабсорбируются проксимальными канальцами с использованием специализированных транспортеров и каналов ( РИСУНОК 1 ). Они локализуются в клеточных мембранах канальцев, расположенных на просветной или базолатеральной мембране. 5 Канальцы также отвечают за регуляцию кислотно-щелочного баланса, минеральный гомеостаз и выведение лекарств. При синдроме Фанкони растворенные вещества не могут пересекать апикальную сеть проксимальных почечных канальцев. 5 Пациенты имеют значительные биохимические отклонения и аномалии переносчиков, которые приводят к потере значительных белков, электролитов и других растворенных веществ. Эти носители переносят аминокислоты, глюкозу, фосфат и бикарбонат.В настоящее время не существует четко определенной модели или механизма, подчеркивающего понимание патофизиологии. Однако недавние данные подтверждают популярную теорию о том, что большое количество неисправных транспортеров приводит к потере растворенных веществ. Гораздо более вероятно, что сумма метаболических нарушений снижает доступность аденозинтрифосфата (АТФ) для фермента Na / K-АТФазы. 6 Это уменьшает градиент переноса растворенных веществ, что приводит к серьезной дисфункции растворенных веществ.
Цистиноз является наиболее частой генетической причиной синдрома Фанкони из-за дефектной функции цистинозина в результате мутации гена CTNS , что приводит к накоплению цистина внутрилизосомно. 7 Это затем приводит к раннему началу инфантильного типа цистиноза, который характеризуется тяжелой почечной дисфункцией проксимальных канальцев в течение первого года развития. Цистинозин функционирует как управляемый протонами переносчик, ответственный за экспорт цистина из лизосом. 8 Отсутствуют адекватные доказательства связи между накоплением цистина во внутрилизосомах и синдромом Фанкони. 7 Наследственный синдром Фанкони обычно сопровождается цистинозом, хотя это состояние может также сопровождать другие передаваемые наследственные метаболические заболевания, такие как болезнь Вильсона и синдром Лоу. 8
Лекарства, вызывающие дисфункцию митохондрий, могут вызвать синдром Фанкони. 9,10 Наиболее распространенными лекарствами являются устаревшие тетрациклиновые антибиотики, химиотерапевтические препараты, противовирусные препараты, аминогликозиды и противосудорожные препараты. Эти лекарства могут вызывать синдром Фанкони с помощью множества различных механизмов. Метаболиты тетрациклина могут вызывать заболевание почечных канальцев с дисбалансом электролитов и вызывать повреждение канальцев в течение 2-8 дней после начала лечения.Лечение синдрома Фанкони может занять до года. 9 Недавние испытания на животных показали, что ифосфамид, цисплатин и карбоплатин уменьшают почечный кровоток, вызванный сосудистым сопротивлением. 9 Цисплатин является прямым токсином для клеток проксимальных канальцев, приводящим к увеличению b 2 -микроглобулина и / или аминоацидурии и / или протеинурии. 9
Тенофовир и адефовир вызывают синдром Фанкони у больных СПИДом / ВИЧ. 10-12 СПИД / ВИЧ не приводит напрямую к синдрому Фанкони; скорее, именно метаболиты противовирусных препаратов ответственны за лекарственно-индуцированный синдром Фанкони. 13 Гистологически ВИЧ-индуцированная нефропатия характеризуется апоптозом тубулярных клеток. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что повреждение почек может быть вызвано вирусной инфекцией, поскольку клетки проксимальных канальцев экспрессируют ВИЧ-специфические рецепторы и корецепторы. 9 Установлена митохондриальная токсичность; однако количество пациентов, принимающих тенофовир, особенно невелико. 14
Нефротоксичность является следствием применения аминогликозидов у госпитализированных пациентов. 15 Хотя синдром Фанкони, вызванный аминогликозидами, встречается редко, медицинские работники должны тщательно контролировать использование этих антибиотиков у пациентов в критическом состоянии; Мониторинг особенно важен при контроле за жидкостями, электролитами и питанием. Аминогликозиды реабсорбируются в проксимальных канальцах, вызывая снижение скорости клубочковой фильтрации. Патофизиология не ясна, но считается, что аминогликозиды необратимо связываются с клеточными мембранами, вызывая отек лизосом. 15,16
Синдром Фанкони представляет собой крайний конец спектра почечной недостаточности, вызванной вальпроевой кислотой. 17 Предыдущие исследования показали, что почечная недостаточность возникает из-за самой эпилепсии, а не из-за лекарств. Кроме того, синдром Фанкони, вызванный вальпроевой кислотой, встречается исключительно у детей и обычно проходит после отмены препарата. 17
Клиническая презентация
Клинические проявления синдрома Фанкони связаны с различными дефектами проксимального канальцевого транспорта.К ним относятся нарушение реабсорбции глюкозы, фосфата, аминокислот, бикарбоната, мочевой кислоты, воды, калия и натрия. 18 Наследственный синдром Фанкони проявляется проксимальным канальцевым почечным ацидозом, гипофосфатемическим рахитом, гипокалиемией, полиурией и полидипсией (обычно в младенчестве). 18 Фанкони является результатом цистиноза, задержки роста, депигментации сетчатки, интерстициального нефрита и прогрессирующей почечной недостаточности. Приобретенный синдром Фанкони проявляется немного разными аномалиями, такими как почечный канальцевый ацидоз, гипофосфатемия, гипокалиемия, остеомаляция и мышечная слабость (, ТАБЛИЦА 2, ). 18
Лечение
Первичная терапия синдрома Фанкони заключается в лечении основных причин и замене веществ, выводимых с мочой. Жидкости и электролиты вводятся перорально или парентерально из-за обезвоживания, вызванного полиурией, которая у пациентов с цистинозом может превышать 2-6 литров разбавленной мочи в день. 19 В острой стадии пациенту могут потребоваться большие объемы болюса для первоначального восстановления общего количества воды в организме, и его следует часто контролировать.Решение о пероральной или родительской регидратации зависит от способности пациента принимать пероральные жидкости, общего расчетного объема, необходимого для восстановления потерь, и предполагаемой степени обезвоживания.
Метаболический ацидоз вызывается нарушением способности почек абсорбировать нормальный уровень бикарбоната. В острых случаях можно использовать небольшие болюсы бикарбоната натрия внутривенно для повышения pH крови. 20 Для хронической терапии бикарбонат вводят перорально в диапазоне от 3 до 15 мг-экв / кг / день; однако он имеет горький вкус и может вызвать расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). 20-24 Цитратные соли дозируются в зависимости от количества бикарбонатных эквивалентов, которые они производят. Например, Cytra-K, который содержит цитрат калия и лимонную кислоту, генерирует 2 мг-экв калия и 2 мг-экв бикарбоната на мл. 25 Добавление бикарбоната в кровь может привести к увеличению поглощения калия клетками; поэтому мониторинг электролитов в сыворотке крови является обязательным у пациентов, уже предрасположенных к гипокалиемии из-за синдрома Фанкони. Чтобы свести к минимуму увеличение объема и выведение бикарбоната, слабый диуретик, такой как гидрохлоротиазид, используется в дозе от 1 до 3 мг / кг / день.Однако это мочегонное средство не сберегает калий; поэтому следует назначить добавку калия.
Метаболический ацидоз следует исправить с помощью жидкости, замещающей бикарбонат, но сама по себе она не исправит патогенез заболевания костей. Из-за значительной потери фосфата его добавка вместе с витамином D также необходима. Оптимальный уровень фосфата в сыворотке может быть достигнут с помощью дополнительных фосфатов от 1 до 3 г / день. Пациенту следует начинать с самой низкой дозы, а затем постепенно повышать ее до оптимального диапазона, чтобы избежать раздражения желудочно-кишечного тракта.Для профилактики гипокалиемии можно начать ежедневный пероральный прием 20 мг-экв, а затем титровать по мере необходимости до 100 мг-экв, вводимого пять раз в день для взрослых. 26,27 Дети могут получать от 3 до 8 мг-экв / кг / день перорально в разделенных дозах от одного до пяти раз в день. 27 Добавки витамина D следует вводить в активной форме из-за возможного нарушения функции печени.
Основные генетические причины обычно связаны с дефектным ферментом в метаболизме питательных веществ, что приводит к повреждению проксимального канальца.Пациентам с наследственной галактоземией, непереносимостью фруктозы и тирозинемией будет полезно ограничить количество галактозы, фруктозы и тирозина или фенилаланина, соответственно, в их рационе. 21 Пациентам с болезнью Вильсона следует рекомендовать придерживаться диеты с низким содержанием меди (такой как ограничение мясных субпродуктов, моллюсков и цельной пшеницы) и принимать D-пеницилламин из-за исследований, предполагающих положительные результаты. 4,28 Упражнения также должны быть ограничены, так как органная недостаточность или значительное снижение мышечной силы могут быть результатом генетических заболеваний.
Цистеамин (Цистагон) — это одобренный FDA препарат для лечения цистиноза. 27,28 Он функционирует, реагируя с и затем экспортируя цистин, захваченный в лизосомы, таким образом уменьшая нагрузку, доступную для индуцирования клеточного повреждения. Начальные дозы составляют от одной четвертой до одной шестой поддерживающей дозы и должны титроваться до начальной поддерживающей дозы в течение 4-6 недель. Для педиатрических пациентов начальная поддерживающая доза составляет 1,3 г / м 2 / день, разделенная на четыре раза в день.Для пациентов старше 12 лет и весом более 110 фунтов начальная поддерживающая доза составляет 500 мг четыре раза в день. Целью терапии является поддержание уровня цистина в лейкоцитах ниже 1 нмоль полуцистина / мг белка при измерении через 5-6 часов после введения лекарства. Дозы для обеих возрастных групп могут быть титрованы до максимальной дозы 1,95 г / м 2 / день для достижения этой цели. Побочные эффекты включают летаргию, диарею, судороги, токсическое действие на желудочно-кишечный тракт, анемию и тремор. Нет данных о лекарственном взаимодействии с цистеамином.Пациентов с аллергией на пеницилламин следует тщательно контролировать на предмет нежелательных явлений при приеме цистеамина. 27
Мониторинг
Наблюдение за пациентами с синдромом Фанкони является важной частью терапии независимо от патогенеза или этиологии заболевания ( ТАБЛИЦА 3 ). Внутренние и внешние факторы, влияющие на синдром Фанкони, — это частота посещений пациента, степень тяжести, водный и электролитный баланс, а также эффективность и побочные эффекты лекарств. 5 Пациентов с приобретенным синдромом Фанкони можно лечить путем предотвращения воздействия токсинов (например, свинца, устаревших тетрациклинов, аминогликозидов) и облегчения симптомов у детей с помощью диетических изменений. Прогноз пациента зависит от причины синдрома и тяжести почечных и внепочечных проявлений. С генетическими формами трудно справиться, они обычно связаны с нарушениями роста и затрагивают другие органы. 5
Родители маленьких детей должны быть проинформированы о стратегиях предотвращения или уменьшения симптомов болезни.Советы родителям не допускать воздействия свинца на своих детей и избегать устаревших антибиотиков — важная часть ухода за детьми. Детям с синдромом Фанкони, который является вторичным по отношению к галактоземии или тирозинемии, следует давать специальные диетические инструкции, чтобы исключить непереносимые питательные вещества из своего рациона. 5
Заключение
Обширные клинические проявления синдрома Фанкони создают многочисленные трудности для медицинских работников.Эффективная диагностика и лечение пациентов вызывают озабоченность из-за ограниченности доступной информации о патофизиологии заболевания. Несмотря на то, что лечение основных осложнений и электролитного дисбаланса имеет достаточно возможностей, терапевтические успехи все еще необходимы. Для развития современной практики необходимы дальнейшие исследования этого редкого заболевания. Жизненно важно, чтобы фармацевты знали о роли лекарств как в возникновении, так и в лечении синдрома Фанкони.Понимание доступных фармакологических методов лечения может помочь улучшить симптомы пациента и общие результаты.
ССЫЛКИ
1. Синдром Фанкони. В: Kaplan J, Beers M, Berkwits MMH, eds, et al. Руководство Мерк по диагностике и терапии. 18 изд. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Исследовательские лаборатории Мерк; 2006: 1079.
2. Баум М. Клеточные основы синдрома Фанкони. Hosp Pract (Off Ed) . 1993; 28: 137-142. 3. Bonnardeaux A, Bichet DG. Наследственные заболевания почечных канальцев. В: Бреннер Б.М., изд. Brenner & Rector’s The Kidney. Том 2 . 7 изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс; 2004: 1697-1707.
4. Брюэр Г. Практические рекомендации и новые методы лечения болезни Вильсона. Наркотики . 1995; 50: 240-249.
5. Фатхаллах-Шейх С., Спитцер А. Синдром Фанкони. eMedicine . Обновлено 30 июня 2008 г. http://emedicine.medscape.com/ статья / 981774-обзор.По состоянию на 28 февраля 2011 г.
6. Форман Дж. Цистиноз и синдромы Фанкони. В: Барретт Т., Авнер Э., Хармон В., ред. Детская нефрология. 4-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 1999: 593-607.
7. Бригадир Дж. Дж., Рот К. К.. Почечный синдром Фанкони человека — тогда и сейчас. Нефрон . 1989; 51: 301-306.
8. Гарсес С., Мендонка В., Ваз Р. и др. Идиопатический синдром Фанкони, эпилепсия и цирроз печени: есть ли связь? Почки . 2009; 18: 121-124. 9. Харрисон Х. Синдром Фанкони: обзор. J Chronic Dis. 1958; 7: 346-355.
11. Van’T Hoff WG. Молекулярные изменения при почечных тубулопатиях. Арка Дис Детский . 2000; 83: 189-191.
12. Гупта С. Тенофовир-ассоциированный синдром Фанкони: обзор системы сообщений о побочных эффектах FDA. Уход за больными СПИДом ЗППП .2008; 22: 99-103.
13. Эрл К., Сеневиратне Т., Шейкер Дж., Шобак Д. Синдром Фанкони у ВИЧ-положительных взрослых: отчет о трех случаях и обзор литературы. J Bone Min Res . 2004; 19: 714-721.
14. Джеймс К., Штайнхаус М., Сабо С., Дресслер Р. Нефротоксичность, связанная с тенофовиром: описание случая и обзор литературы. Фармакотерапия . 2004; 24: 415-418.
15. Kalatzis V, Cherqui S, Antignac C, Gasnier B. Цистинозин, белок, дефектный при цистинозе, является H (+) — управляемым лизосомным переносчиком цистина. EMBO J . 2001; 20: 5940-5949.
16. Мельник Дж., Баум М., Томпсон Дж. Синдром Фанкони, индуцированный аминогликозидами. Am J Kidney Dis.
17. Заки Э., Спрингейт Дж. Повреждение почек от вальпроевой кислоты: клинический случай и обзор литературы. Pediatr Neurol.
18. Лаубе Г., Хак М., Хофф В. Отслоившиеся клетки проксимальных канальцев человека: модель цистиноза и синдрома Фанкони. Педиатр Нефрол . 2005; 20: 136.
19. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA.Цистиноз. N Engl J Med . 2002; 347: 111-121.
20. Куинн А., Синерт Р. Метаболический ацидоз в неотложной медицине: лечение и лекарства. eMedicine . Обновлено 13 ноября 2009 г. http://emedicine.medscape.com/ 1994; 23: 188-122. 2002; 27: 318-319. артикул / 768268 — лечение. По состоянию на 10 марта 2011 г.
21. Рудольф AM, Рудольф CD, ред. Педиатрия Рудольфа . 21-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: издательство McGraw-Hill Medical Publishing Division; 2003. Электронная медицинская библиотека STAT! Ref.http://online.statref.com/ document.aspx? fxid = 13 & docid = 1226. По состоянию на 16 марта 2011 г.
22. Stein JH, et al., Ed. Внутренняя медицина . Мосби, Инк; 1998. Электронная медицинская библиотека STAT! Ref. http://online.statref.com/ заголовков / titleinfopage.aspx? titleid = 9. По состоянию на 16 марта 2011 г.
23. Hay WW Jr, Левин MJ, Sondheimer JM, Deterding RR, ред. Современная диагностика и лечение в педиатрии . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Lange Medical Books / McGraw-Hill; 2009 г.STAT! Ref Электронная медицинская библиотека. http://online.statref.com/ titleinfo / fxid-33.html. По состоянию на 16 марта 2011 г.
24. Американский колледж врачей. ACP PIER & AHFS DI Essentials . Филадельфия, Пенсильвания: Американский колледж врачей; 2010. Электронная медицинская библиотека STAT! Ref. http://online.statref.com/ titleinfo / fxid-92.html. По состоянию на 16 марта 2011 г.
25. Факты и сравнения 4.0 [Интернет-база данных]. Индианаполис, Индиана: Wolters Kluwer Health, Inc; 2009 г.http: // онлайн. factandcomparisons.com/index. aspx. По состоянию на 12 марта 2011 г.
26. Кон Дж., Коуи П., Велтон П. К., Присант М. Новое руководство по замещению калия в клинической практике. Arch Intern Med . 2000; 160: 2429-2436.
27. Micromedex Healthcare Series [Интернет-база данных]. Гринвуд-Виллидж, Колорадо: Thomson Healthcare. www.micromedex.com. По состоянию на 16 марта 2011 г.
28. Шнайдер Дж., Кларк К., Грин А. и др. Последние достижения в лечении цистиноза. J Наследовать Metab Dis . 1995; 18: 387-397.
29. Почечная физиология и диуретики. Медикопедия . 25 ноября 2005 г. http://medicopedia.blogspot. com / 2005/11 / renal-Physiology- and-diuretics.html. По состоянию на 16 марта 2011 г.
Анемия Фанкони — NORD (Национальная организация редких заболеваний)
УЧЕБНИКИ Alter BP. Анемия Фанкони. Руководство NORD по редким заболеваниям.Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2003: 366.
Buyse ML. Главный редактор. Энциклопедия врожденных пороков. Довер, Массачусетс: Научные публикации Блэквелла. Центр информационных услуг по врожденным дефектам, Inc .; 1990: 1359-61, 1784.
СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ Ebens CL, MacMillan ML, Wagner JE. Трансплантация гемопоэтических клеток при анемии Фанкони: современные доказательства, проблемы и рекомендации. Эксперт Рев Гематол. 2017 Янв; 10 (1): 81-97. DOI: 10.1080 / 17474086.2016.1268048.
Шнайдер М., Чандлер К., Тишковиц М., Мейер С. Анемия Фанкони: генетика, молекулярная биология и рак — значение для клинического ведения детей и взрослых. Clin Genet. 2015 июл; 88 (1): 13-24. DOI: 10.1111 / cge.12517.
Triemstra J, Pham A, Rhodes L, Wagoner DJ, Onel K. Обзор анемии Фанкони для практикующего педиатра. Pediatr Ann. 2015 Октябрь; 44 (10): 444-5, 448, 450 пасс. DOI: 10.3928 / 001-20151012-11.
Tolar J, Becker PS, Clapp DW, Hanenberg H, de Heredia CD, Kiem HP, Navarro S, Qasba P, Rio P, Schmidt M, Sevilla J, Verhoeyen E, Thrasher AJ, Bueren J. Генная терапия анемии Фанкони : на шаг ближе к клинике. Hum Gene Ther. 2012 Февраль; 23 (2): 141-4.DOI: 10.1089 / hum.2011.237.
Розенберг П.С., Тамары Х, Альтер БП. Насколько высока частота носителей редких рецессивных синдромов? Оценки анемии Фанкони в США и Израиле. Американский журнал медицинской генетики, часть A. 2011; 155: 1877-1883.
Alter BP, Giri N, Savage SA, Peters JA, Loud JT, Leathwood L, Carr A, Greene MH, Rosenberg PS. Злокачественные новообразования и паттерны выживания в когортном исследовании наследственных синдромов костного мозга, проведенного Национальным институтом рака. Британский журнал гематологии.2010; 150: 179-188.
D’Andrea AD, Grompe M. Путь анемии Фанкони / BRCA. Nat Rev Рак. 2003: 3: 23-34.
Meetei AR, de Winter JP, Medhurst AL, et al., Новая убиквитинлигаза недостаточна при анемии Фанкони. Нат Жене. 2003; 35: 165-70.
Tischkowitz MD, Hodgson SV. Анемия Фанкони. J Med Genet. 2003; 40: 1-10.
Joenje H, Patel KJ. Возникающие генетические и молекулярные основы анемии Фанкони.Nat Rev Genet. 2001; 2: 446-57.
ИНТЕРНЕТ Mehta PA, Tolar J. Fanconi Anemia. 14 февраля 2002 г. [Обновлено 8 марта 2018 г.]. В: Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2020 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1401/ По состоянию на 4 мая 2020 г.
Frohnmayer D, Frohnmayer L, Guinan E, Kennedy T, Larsen K, Editors. Анемия Фанкони: Руководство по диагностике и лечению, четвертое издание, 2014 г.Fanconi Anemia Research Fund, Inc. Доступно по адресу: https://www.fanconi.org/images/uploads/other/Guidelines_4th_Edition.pdf Доступно 4 мая 2020 г.
Mouracchi E. Fanconi Anemia. Сиротка. Последнее обновление — ноябрь 2011 г. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=84 По состоянию на 4 мая 2020 г.
Национальных институтов здравоохранения. Что такое анемия Фанкони? Последнее обновление 1 ноября 2011 г. https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/fanconi-anemia Дата обращения 4 мая 2020 г.
Синдром Фанкони
— обзор
СИНДРОМ ФАНКОНИ
Синдром Фанкони включает гетерогенный группа нарушений, характеризующихся нарушением транспортной способности проксимальных канальцев, приводящим к нарушению реабсорбции глюкозы, кальция, фосфата, аминокислот, бикарбоната, мочевой кислоты и органических кислот.Также увеличивается экскреция белков с низким молекулярным весом (<50 000 Да), магния, натрия и калия. 1, 2 Различные семейные и приобретенные расстройства вносят вклад в патогенез этого синдрома, что в конечном итоге приводит к повреждению проксимальных канальцев. Наиболее частыми причинами синдрома Фанкони у взрослых и детей являются миелома легких цепей и цистиноз (аутосомно-рецессивная болезнь накопления цистина) соответственно. 3 Этот синдром также наблюдается при дефиците витамина D. 4 Во вставке 38-1 представлены избранные причины синдрома Фанкони.
Заболевшие дети страдают полиурией, полидипсией и обезвоживанием после потери значительного количества растворенных веществ и воды. Нарушение роста — яркая клиническая особенность этого синдрома. Чрезмерная потеря кальция и фосфора с мочой в сочетании с нарушением метаболизма витамина D может привести к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых. Уровень 1,25 (OH) 2 D в сыворотке низкий или нормальный, но не повышается, как ожидалось, в ходе гипофосфатемии и вторичного гиперпаратиреоза. 5 Снижение уровней 1,25 (OH) 2 D может быть связано с дефектом гидроксилирования 25-OH-D в его активную форму после повреждения проксимальных канальцев, которые содержат 1-α-гидроксилазу. Напротив, также было показано, что нарушение гидроксилирования 25-OH-D возникает только при почечной недостаточности. 6 Повреждение печени и цирроз возникают в результате некоторых причин сандрома Фанкони.
Дисфункция проксимальных канальцев, напоминающая синдром Фанкони, наблюдается при дефиците витамина D и решается с помощью добавок витамина D.Стойкая фосфатурия — главный фактор в развитии и поддержании рахита и остеомаляции. 1 Кроме того, остеонекроз может возникнуть в результате длительного синдрома Фанкони. 7 Визуальные исследования могут выявить нефрокальциноз как результат гиперкальциурии, которая часто встречается, особенно когда болезнь Вильсона является причиной синдрома Фанкони.
Почечный синдром Фанкони, вызванный лекарственными средствами | QJM: Международный медицинский журнал
Аннотация
Ряд терапевтических препаратов токсичны для проксимальных канальцев почек (PT) и могут вызывать почечный синдром Фанкони (FS).Наиболее часто применяемыми препаратами являются цисплатин, ифосфамид, тенофовир, вальпроат натрия и аминогликозидные антибиотики, а новый пероральный хелатор железа деферазирокс также недавно был связан с ФС. Частота полной или частичной FS почти наверняка недооценивается из-за отсутствия соответствующих систематических исследований, вариаций в определениях дисфункции канальцев и неполного сообщения о нежелательных явлениях. Клиническими признаками ФС являются аминоацидурия, низкомолекулярная протеинурия, гипофосфатемия, метаболический ацидоз и глюкозурия.Наиболее серьезными осложнениями являются деминерализация костей из-за потери фосфатов с мочой и прогрессирующего снижения функции почек. Обычно используемые тесты для определения функции почек, такие как оценка скорости клубочковой фильтрации и соотношение альбумин / креатинин мочи, не являются чувствительными маркерами токсичности PT; Таким образом, пациенты из группы риска следует контролировать с помощью более подходящих тестов, а при возникновении токсичности следует прекратить прием препаратов или уменьшить дозу. Значительное восстановление функции PT может произойти после отмены терапии, но это может занять месяцы, а в некоторых случаях может сохраняться хроническое повреждение.
Введение
Эра современной медицины была определена огромным расширением фармакологической терапии ранее неизлечимых состояний; К сожалению, однако, некоторые из этих препаратов могут оказывать побочное токсическое действие на почки. Проксимальный каналец (ПТ) — это первая часть почечного канальца после клубочка; многие лекарства выводятся через ПТ, и это наиболее частое место токсичности в почках. Нарушение нормальной функции PT вызывает истощение мочи веществ, которые преимущественно или исключительно реабсорбируются на этом участке, а именно аминокислот, низкомолекулярных белков (LMWP), фосфатов, бикарбонатов, глюкозы и уратов 1 — и клинических характеристик Lignac -Синдром де Тони-Дебре-Фанкони (обычно сокращенно ФС).PT также реабсорбирует значительные количества натрия, калия, хлорида, магния и кальция, но альтернативные пути поглощения в дистальных канальцах могут компенсировать эти потери.
Существует множество различных причин ФС, включая наследственные состояния, такие как цистиноз, митохондриальная цитопатия, тирозинемия, непереносимость фруктозы, галактоземия, болезнь Вильсона, болезнь Дента и синдром Лоу. 1 Токсичность лекарств является наиболее частой причиной приобретенных ФС, и это серьезная клиническая проблема, которая может ограничивать разработку и применение высокоэффективных методов лечения.В таких областях, как медицина ВИЧ, растущая доступность высокоэффективных пожизненных методов лечения означает, что баланс ассоциированных заболеваний почек быстро смещается с тех, которые вызваны заболеванием, на те, которые вызваны лекарственными препаратами.
Эпидемиология и этиология
Список препаратов, связанных с ФС, продолжает расти (Таблица 1), причем наиболее частыми причинами являются противораковые агенты, противовирусные препараты и аминогликозидные антибиотики. 2 Многие лекарства захватываются PT из кровотока через ряд переносчиков, экспрессируемых на мембранах клеточной поверхности (например, переносчики органических катионов и анионов и p-гликопротеин 3 ).В результате внутриклеточные концентрации лекарственного средства могут достигать высоких уровней в PT, что, вероятно, объясняет, почему токсичность в этом сегменте нефрона является обычным явлением. В большинстве случаев фактическая частота канальцевой токсичности неизвестна и, вероятно, недооценивается из-за отсутствия систематических исследований с использованием соответствующих маркеров канальцевой дисфункции и неполного сообщения о нежелательных явлениях.
901 601 миин 607 66 Мезибиторы 901 607 607 Мезибактерии Платиносодержащие соединения (цисплатин и карбоплатин) и алкилирующие агенты, такие как ифосфамид, широко используются при лечении рака и являются признанными токсинами PT. 4–6 Цисплатин более токсичен, чем карбоплатин, из-за его большего поглощения клетками РТ. Ифосфамид структурно родственен циклофосфамиду, который обычно не является нефротоксичным; Токсичность ифосфамида in vivo обусловлена быстрым захватом канальцевыми клетками через переносчики органических катионов 7 и последующим образованием токсичного метаболита хлорацетальдегида. 4 Цисплатин и ифосфамид вызывают острую токсичность ПВ, которая часто является обратимой; однако у некоторых людей может развиться хроническая тубулопатия, которая сохраняется в течение многих лет и может прогрессировать.Оценки частоты возникновения острой токсичности широко варьируются в опубликованных исследованиях (от 5% до 88% для ифосфамида 4 ), но это явно обычное явление. Развитие хронической токсичности очень вариабельно и трудно предсказуемо.
Противовирусные препараты в настоящее время являются относительно частой причиной ФС. Ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы (НИОТ) могут вызывать токсичность РТ, но это чаще наблюдается с ингибиторами нуклеотидной обратной транскриптазы (НИОТ) адефовиром, цидофовиром и тенофовиром, вероятно, из-за высокого уровня поглощения этих препаратов клетками РТ через органический анион транспортеры. 8 Хотя они, несомненно, являются высокоэффективными противовирусными агентами, клиническое использование адефовира и цидофовира исторически было ограничено из-за нефротоксичности, и оба они являются установленными причинами ФС. 9 , 10 Напротив, новый агент тенофовир считался менее нефротоксичным, и теперь он широко используется в качестве терапии первой линии для лечения ВИЧ и гепатита B. Первоначальные испытания безопасности не показали значительного вредного воздействия тенофовира на сывороточный креатинин и расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 11 ; однако впоследствии были зарегистрированы многочисленные случаи ФС у пациентов, принимавших тенофовир. 12 , 13 Тяжелая токсичность, вероятно, встречается только у <1% пациентов, 13 , но у многих других есть доказательства более легкого тубулярного дефекта. 14
Аминогликозидные антибиотики широко используются для лечения бактериальных инфекций и являются известными сильнодействующими токсинами PT со следующим порядком ранжирования: гентамицин> тобрамицин> амикацин. 15 Они активно эндоцитируются на апикальной мембране PT и поглощаются лизосомами, где проявляют свою токсичность.Частота нефротоксичности может достигать 14%, согласно некоторым более ранним исследованиям, 16 , но в последнее время она, возможно, улучшилась из-за изменений в стратегиях дозирования и мониторинга. 17
Вальпроат натрия используется для лечения эпилепсии и расстройств настроения, и сообщалось о многочисленных случаях ФС с этим препаратом, в основном у пациентов с тяжелыми формами инвалидности, 18 , в то время как у гораздо большего числа пациентов может развиться субклиническая токсичность ПВ. 19 Фумаровая кислота используется местно для лечения псориаза; это изомер малеиновой кислоты, которая является мощной и быстрой причиной экспериментального ФС у грызунов, 20 и ФС был описан у людей, принимающих фумаровую кислоту. 21 Другие агенты, которые могут вызывать ФС, включают салицилаты, 22 антипаразитарный препарат сурамин, 23 тетрациклиновые антибиотики 24 и ингибиторы тирозинкиназы, используемые при лечении злокачественных гематологических заболеваний. 25
Deferasirox (Exjade) — новый хелатор железа, используемый у пациентов с историей многократных переливаний крови (например, при наследственных анемиях). В отличие от старого парентерального препарата дефероксамин, он вводится один раз в день перорально и, таким образом, более удобен для пациентов, нуждающихся в хронической терапии.Нефротоксичность была отмечена в исследованиях деферасирокса третьей фазы, 26 , и с тех пор сообщалось о случаях обратимого ФС. 27
Патогенез
Взрослые люди обычно фильтруют через почки около 180 л жидкости в день; более 98% этого количества должно быть восстановлено до экскреции, и большая часть реабсорбции происходит в ПВ. Транспорт большинства растворенных веществ в ПК прямо или косвенно связан с транспортом натрия (рис. 1). Белки плазмы, меньшие, чем альбумин (LMWP), фильтруются клубочками и реабсорбируются в PT через рецептор-опосредованный эндоцитоз.Клетки РТ плотно упакованы митохондриями и зависят от аэробного метаболизма, чтобы генерировать достаточно АТФ для обеспечения транспорта растворенных веществ.
Рис. 1.
Транспорт растворенных веществ в почечном PT и возможные механизмы в патогенезе почечного FS. Большая часть жидкости, отфильтрованной клубочками (G), реабсорбируется вдоль ПТ. Дальнейшая реабсорбция происходит в петле Генле (LoH), дистальном канальце (DT) и собирательном канале (CD). Растворенные вещества (S), такие как аминокислоты, фосфат и глюкоза, совместно транспортируются через апикальную мембрану PT с Na + , в то время как LMWP поглощаются рецептор-опосредованным эндоцитозом в лизосомы (L).Транспорт натрия управляется базолатеральной Na + / K + -АТФазой, которая требует АТФ, генерируемого митохондриями (M), расположенными в непосредственной близости (N = ядро). Ряд токсичных препаратов (X) может быстро накапливаться в РТ-клетках из кровотока через базолатеральные транспортеры и вызывать ФС. Нарушение транспорта растворенных веществ PT в ФС может происходить по следующим причинам: (1) аномальная текучесть апикальной мембраны, (2) нарушение эндоцитоза и рециркуляции рецепторов, (3) аномальная функция лизосом, (4) истощение антиоксиданта. глутатион (GSH), (5) митохондриальная токсичность и снижение синтеза АТФ, (6) ингибирование Na + / K + -АТФазы и (7) обратная утечка растворенных веществ через параклеточный путь или через апикальную мембрану .
Рис. 1.
Транспорт растворенных веществ в почечном PT и возможные механизмы в патогенезе почечного FS. Большая часть жидкости, отфильтрованной клубочками (G), реабсорбируется вдоль ПТ. Дальнейшая реабсорбция происходит в петле Генле (LoH), дистальном канальце (DT) и собирательном канале (CD). Растворенные вещества (S), такие как аминокислоты, фосфат и глюкоза, совместно транспортируются через апикальную мембрану PT с Na + , в то время как LMWP поглощаются рецептор-опосредованным эндоцитозом в лизосомы (L).Транспорт натрия управляется базолатеральной Na + / K + -АТФазой, которая требует АТФ, генерируемого митохондриями (M), расположенными в непосредственной близости (N = ядро). Ряд токсичных препаратов (X) может быстро накапливаться в РТ-клетках из кровотока через базолатеральные транспортеры и вызывать ФС. Нарушение транспорта растворенных веществ PT в ФС может происходить по следующим причинам: (1) аномальная текучесть апикальной мембраны, (2) нарушение эндоцитоза и рециркуляции рецепторов, (3) аномальная функция лизосом, (4) истощение антиоксиданта. глутатион (GSH), (5) митохондриальная токсичность и снижение синтеза АТФ, (6) ингибирование Na + / K + -АТФазы и (7) обратная утечка растворенных веществ через параклеточный путь или через апикальную мембрану .
FS представляет собой глобальное нарушение транспорта растворенных веществ в ПК, а не изолированную проблему с конкретным транспортером. Существует множество различных причин ФС, и механизмы, посредством которых все они сходятся в едином фенотипе, в значительной степени неизвестны. Были предложены различные гипотезы (рисунок 1), которые не могут быть взаимоисключающими, однако большинство доступных доказательств предполагает, что лежащий в основе дефект метаболизма PT-клеток является основным механизмом, посредством которого большинство лекарств вызывают FS, 2 включая цисплатин , 4 гентамицин, 28 ифосфамид, 29 салицилат, 30 тенофовир 12 , 13 и вальпроат. 18 Экспериментальное применение митохондриальных токсинов блокирует транспорт растворенных веществ PT, 31 и FS являются наиболее частыми почечными проявлениями у пациентов с митохондриальной цитопатией. 32 Кроме того, присутствие увеличенных и дисморфных митохондрий в PT является типичной находкой в образцах биопсии от пациентов с лекарственно-индуцированной ФС (рис. 2). 12 , 13
Рисунок 2.
Типичные гистологические особенности биопсии почек у пациентов с лекарственно-индуцированным ФС почек.Верхняя левая панель: световая микроскопия (20-кратное увеличение объектива) окрашенной гематоксилином и эозином ткани пациента с нефротоксичностью ифосфамидом, демонстрирующая поврежденные и уплощенные PT (стрелка), интерстициальный фиброз (стрелка) и нормальные клубочки (звездочка). Верхняя правая панель: большее увеличение (60 ×) ткани, окрашенной Periodic Acid-Schiff Methenamine Silver, более подробно демонстрирующее повреждение проксимальных канальцев, включая вакуолизацию клеток (стрелка). Нижние панели: набухшие и дисморфные митохондрии — частая находка в клетках проксимальных канальцев при электронной микроскопии у пациентов с нефротоксичностью из-за ифосфамида (слева) и тенофовира (справа).
Рисунок 2.
Типичные гистологические особенности биопсии почек у пациентов с лекарственно-индуцированным ФС почек. Верхняя левая панель: световая микроскопия (20-кратное увеличение объектива) окрашенной гематоксилином и эозином ткани пациента с нефротоксичностью ифосфамидом, демонстрирующая поврежденные и уплощенные PT (стрелка), интерстициальный фиброз (стрелка) и нормальные клубочки (звездочка). Верхняя правая панель: большее увеличение (60 ×) ткани, окрашенной Periodic Acid-Schiff Methenamine Silver, более подробно демонстрирующее повреждение проксимальных канальцев, включая вакуолизацию клеток (стрелка).Нижние панели: набухшие и дисморфные митохондрии — частая находка в клетках проксимальных канальцев при электронной микроскопии у пациентов с нефротоксичностью из-за ифосфамида (слева) и тенофовира (справа).
Клинические особенности
Характерные клинические признаки ФС перечислены в Таблице 2 и являются результатом потери растворенных веществ с мочой, которые обычно реабсорбируются в ПВ; у некоторых пациентов наблюдаются только некоторые из этих особенностей (частичная FS — см. ниже). Истощение запасов фосфатов является наиболее важным клиническим аспектом ФС, поскольку оно приводит к деминерализации скелета и остеомаляции, которые могут проявляться болью в костях, переломами и слабостью проксимальных мышц.К сожалению, к тому времени, когда у пациентов развиваются симптомы, заболевание костей часто оказывается довольно серьезным. Метаболический ацидоз при ФС обычно протекает в легкой форме, уровень бикарбоната в сыворотке поддерживается на уровне ≥15 ммоль / л, пока не нарушены механизмы закисления мочи в дистальных канальцах. Потеря жидкости (воды и натрия), приводящая к симптоматической гиповолемии, не является распространенной проблемой у взрослых из-за компенсаторной реабсорбции в дистальных канальцах, но некоторые пациенты могут сообщать о полиурии.
Таблица 2
Клинические особенности почечной ФС
Аминоацидурия
Органическая ацидурия
Низкомолекулярная протеинурия
Гипофосфатемия14
901 901 901 901 901 907
Hypouricaemia
Гипокалиемия
Полиурия
Amino ацидурия
органических ацидурия
с низкой молекулярной массой протеинурии
гипофосфатемия
Normoglycaemic глюкозурии
Метаболический ацидоз
Гипоурикемия
Гипокалиемия
Полиурия
Таблица 2
Клинические особенности почечной FS
9 0753
Amino ацидурия
органических ацидурия
с низкой молекулярной массой протеинурии
гипофосфатемия
Normoglycaemic глюкозурии
метаболический ацидоз
Hypouricaemia
гипокалиемии
Полиурия
Amino ацидурия
органических ацидурия
с низкой молекулярной массой протеинурии
гипофосфатемия
Normoglycaemic глюкозурии
метаболический ацидоз
Hypouricaemia
Гипокалиемия
Полиурия
Важно отметить, что обычно используемые тесты на хроническое заболевание почек (ХБП), такие как тесты на основе креатинина рСКФ и соотношение альбумин / креатинин в моче являются преимущественно показателями функции клубочков и не являются чувствительными маркерами функции ПВ. 14 , 33 , 34 У пациентов, подвергшихся воздействию канальцевых токсичных препаратов, также может развиться клубочковая дисфункция, но это не всегда так, и тяжелая ФС может возникать в отсутствие повышения уровня креатинина в сыворотке. 35 Кроме того, если сывороточный креатинин действительно повышается в FS, это может быть связано с нарушением канальцевой секреции, а не с фактическим изменением СКФ. 36 Некоторые пациенты с лекарственной ФС также проявляют признаки токсичности в дистальном отделе нефрона (например,грамм. гипомагниемия и дефект концентрации мочи).
Диагностика
Диагноз лекарственно-индуцированной ФС обычно предполагает временное соотношение между воздействием известного токсина РТ и развитием тубулопатии. Однако токсичность таких препаратов, как тенофовир, может проявляться через месяцы или даже годы после начала лечения пациентами. 37 Улучшение функции ПК после отмены препарата подтверждает диагноз. Методы, используемые для оценки функции почек у пациентов с риском лекарственной ФС, перечислены в таблице 3.НМР в моче, такие как ретинол-связывающий белок и бета-2-микроглобулин, являются наиболее чувствительными маркерами дисфункции ПВ и обеспечивают количественное определение степени тяжести. 14 , 38 Сравнение с экскрецией альбумина с мочой может помочь классифицировать протеинурию как преимущественно канальцевую или клубочковую 33 ; однако тесты на канальцевую протеинурию доступны не во всех больницах. Отношение белок / креатинин в моче (ПЦР) не определяет причину протеинурии, но более широко доступно и обычно повышается у пациентов с ФС. 37
Таблица 3
Методы оценки функции почек у пациентов с риском лекарственно-индуцированной почечной недостаточности FS
Метод .
Требования .
Комментарии .
Креатинин сыворотки / рСКФ
Единичный образец крови
Измерения функции клубочков, нечувствительные маркеры функции канальцев. Небольшое повышение креатинина может произойти из-за нарушения канальцевой секреции.
Изотопная СКФ
Инъекция радиоизотопа, несколько образцов крови
Точное измерение функции клубочков.
Фракционная экскреция или максимальная канальцевая реабсорбция фосфата
Соответствующие образцы крови и мочи на фосфат и креатинин
Истощение фосфатов является важным осложнением ФС.
Метаболический ацидоз
Единичный образец крови
Обычно легкий, если не нарушено также закисление мочи в дистальных канальцах.
Соотношение альбумин / креатинин в моче
Точечный образец мочи
Преимущественно маркер гломерулярной болезни, нечувствительный к дисфункции проксимальных канальцев.
ПЦР мочи
Точечный образец мочи
Не специфичен для канальцевых заболеваний, но обычно увеличивается в FS.
Тубулярная протеинурия (например, ретинол-связывающий белок)
Точечный образец мочи
Самый чувствительный маркер дисфункции ПВ.
Аминоацидурия и органическая ацидурия
Точечный образец мочи
Обычно повышается FS, но обычно не используется для целей мониторинга.
Гликозурия с помощью тест-полоски
Точечный образец мочи
Маркер дисфункции ПВ, но также может быть вызван гипергликемией.
Метод .
Требования .
Комментарии .
Креатинин сыворотки / рСКФ
Единичный образец крови
Измерения функции клубочков, нечувствительные маркеры функции канальцев. Небольшое повышение креатинина может произойти из-за нарушения канальцевой секреции.
Изотопная СКФ
Инъекция радиоизотопа, несколько образцов крови
Точное измерение функции клубочков.
Фракционная экскреция или максимальная канальцевая реабсорбция фосфата
Соответствующие образцы крови и мочи на фосфат и креатинин
Истощение фосфатов является важным осложнением ФС.
Метаболический ацидоз
Единичный образец крови
Обычно легкий, если не нарушено также закисление мочи в дистальных канальцах.
Соотношение альбумин / креатинин в моче
Точечный образец мочи
Преимущественно маркер гломерулярной болезни, нечувствительный к дисфункции проксимальных канальцев.
ПЦР мочи
Точечный образец мочи
Не специфичен для канальцевых заболеваний, но обычно увеличивается в FS.
Тубулярная протеинурия (например, ретинол-связывающий белок)
Точечный образец мочи
Самый чувствительный маркер дисфункции ПВ.
Аминоацидурия и органическая ацидурия
Точечный образец мочи
Обычно повышается FS, но обычно не используется для целей мониторинга.
Гликозурия с помощью тест-полоски
Точечный образец мочи
Маркер дисфункции ПВ, но также может быть вызван гипергликемией.
Таблица 3
Методы оценки функции почек у пациентов с риском лекарственно-индуцированной почечной недостаточности FS
Метод .
Требования .
Комментарии .
Креатинин сыворотки / рСКФ
Единичный образец крови
Измерения функции клубочков, нечувствительные маркеры функции канальцев. Небольшое повышение креатинина может произойти из-за нарушения канальцевой секреции.
Изотопная СКФ
Инъекция радиоизотопа, несколько образцов крови
Точное измерение функции клубочков.
Фракционная экскреция или максимальная канальцевая реабсорбция фосфата
Соответствующие образцы крови и мочи на фосфат и креатинин
Истощение фосфатов является важным осложнением ФС.
Метаболический ацидоз
Единичный образец крови
Обычно легкий, если не нарушено также закисление мочи в дистальных канальцах.
Соотношение альбумин / креатинин в моче
Точечный образец мочи
Преимущественно маркер гломерулярной болезни, нечувствительный к дисфункции проксимальных канальцев.
ПЦР мочи
Точечный образец мочи
Не специфичен для канальцевых заболеваний, но обычно увеличивается в FS.
Тубулярная протеинурия (например, ретинол-связывающий белок)
Точечный образец мочи
Самый чувствительный маркер дисфункции ПВ.
Аминоацидурия и органическая ацидурия
Точечный образец мочи
Обычно повышается FS, но обычно не используется для целей мониторинга.
Гликозурия с помощью тест-полоски
Точечный образец мочи
Маркер дисфункции ПВ, но также может быть вызван гипергликемией.
Метод .
Требования .
Комментарии .
Креатинин сыворотки / рСКФ
Единичный образец крови
Измерения функции клубочков, нечувствительные маркеры функции канальцев. Небольшое повышение креатинина может произойти из-за нарушения канальцевой секреции.
Изотопная СКФ
Инъекция радиоизотопа, несколько образцов крови
Точное измерение функции клубочков.
Фракционная экскреция или максимальная канальцевая реабсорбция фосфата
Соответствующие образцы крови и мочи на фосфат и креатинин
Истощение фосфатов является важным осложнением ФС.
Метаболический ацидоз
Единичный образец крови
Обычно легкий, если не нарушено также закисление мочи в дистальных канальцах.
Соотношение альбумин / креатинин в моче
Точечный образец мочи
Преимущественно маркер гломерулярной болезни, нечувствительный к дисфункции проксимальных канальцев.
ПЦР мочи
Точечный образец мочи
Не специфичен для канальцевых заболеваний, но обычно увеличивается в FS.
Тубулярная протеинурия (например, ретинол-связывающий белок)
Точечный образец мочи
Самый чувствительный маркер дисфункции ПВ.
Аминоацидурия и органическая ацидурия
Точечный образец мочи
Обычно повышается FS, но обычно не используется для целей мониторинга.
Гликозурия с помощью тест-полоски
Точечный образец мочи
Маркер дисфункции ПВ, но также может быть вызван гипергликемией.
Почечная канальцевая обработка фосфата может быть оценена путем расчета либо фракционной экскреции (норма <20%), либо максимальной канальцевой реабсорбции (TmP / GFR, норма> 0,8 ммоль / л), 39 из парной точечной плазмы и образцы мочи на фосфат и креатинин:
Щелочная фосфатаза обычно повышается у пациентов с пониженной минеральной плотностью костей, но она также может повышаться по другим причинам (например, при заболеваниях печени).
Ультразвуковое сканирование почек имеет ограниченное применение при ФС, но может выявить неспецифические признаки поражения почек, такие как гиперэхогенность паренхимы. 40 Поглощение почками радиоактивного индикатора димеркаптоянтарной кислоты может быть снижено в результате нарушения рецептор-опосредованного эндоцитоза индикатора в PT. 41 Радиологические признаки пониженной минеральной плотности кости можно увидеть на простом рентгеновском снимке (например, псевдопереломы) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, в то время как области повышенного поглощения радионуклидов при сцинтиграфии костей можно спутать с костными метастазами. 42
В некоторых случаях биопсия почек выполняется для оценки степени острого повреждения канальцев и необратимого тубулоинтерстициального рубцевания (рис. 2).Нет никаких гистологических особенностей, специфичных для FS, но наличие дисморфических и набухших митохондрий в PT — обычная находка при электронной микроскопии для FS, индуцированных лекарствами. 12 , 13 Другие причины, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике приобретенных ФС, включают воздействие тяжелых металлов (например, кадмия, свинца), аристолоховую кислоту (содержится в некоторых лечебных травах) или отравление паракватом, нюхание клея, синдром Шегрена, митохондриальная цитопатия и болезнь легких цепей (миелома). 1
Факторы риска
В общем, токсичность лекарственного средства при ПВ является дозозависимым явлением. Концентрация лекарственного средства, которому подвергаются PT-клетки, зависит от концентрации в крови, на которую, в свою очередь, влияют различные параметры, которые являются основными выявленными факторами риска развития ФС (Таблица 4). 4 , 6 , 13 , 43 Несмотря на существование этих установленных факторов риска, для многих лекарств нефротоксичность по-прежнему сильно варьируется среди пациентов, что затрудняет целевой мониторинг в определенных подгруппах.Лежащие в основе генетические полиморфизмы в мембранных переносчиках и других молекулах, влияющих на поглощение или обращение с лекарствами в РТ-клетках, могут играть роль в определении риска токсичности таких лекарств, как тенофовир 44 и цисплатин. 45 Важно понимать, что испытания безопасности лекарств часто проводятся на относительно здоровых пациентах с небольшим количеством исходных факторов риска; следовательно, нефротоксичность может проявиться только тогда, когда лекарства впоследствии будут применяться в более широких и разнообразных группах населения. 46
Таблица 4
Факторы риска медикаментозной почечной FS
Доза лекарства и продолжительность терапии
Существовавшая ранее почечная недостаточность
Уменьшение массы почек (например, перенесенная нефрэктомия)
Пожилой возраст очень молодой
Лекарственное взаимодействие
Низкая масса тела
Истощение объема (например, диарея и рвота)
Основные фармако-генетические факторы
53 3
53
Существовавшая ранее почечная недостаточность
Уменьшение почечной массы (например,грамм. предыдущая нефрэктомия)
Пожилой возраст или очень молодой
Лекарственное взаимодействие
Низкая масса тела
Истощение объема (например, диарея и рвота)
Таблица 4
Факторы риска медикаментозной почечной FS
Доза лекарства и продолжительность терапии
Существовавшее ранее почечное нарушение
Уменьшение почечной массы (например,грамм. предыдущая нефрэктомия)
Пожилой возраст или очень молодой
Взаимодействие с лекарствами
Низкая масса тела
Истощение объема (например, диарея и рвота)
6 Основополагающие факторы
Доза лекарств и продолжительность терапии
Существовавшая ранее почечная недостаточность
Уменьшение массы почек (например,грамм. предыдущая нефрэктомия)
Пожилой возраст или очень молодой
Взаимодействие с лекарствами
Низкая масса тела
Истощение объема (например, диарея и рвота)
6 Основополагающие факторы
Мониторинг пациентов группы риска
Как отмечалось ранее, широко используемые тесты на ХБП, такие как сывороточный креатинин и рСКФ, не являются чувствительными маркерами дисфункции ПВ.Этот момент был проиллюстрирован историей с тенофовиром, в котором оригинальные исследования безопасности с использованием этих параметров не сообщали о доказательствах почечной токсичности, но с течением времени постоянно сообщалось о нескольких случаях канальцевой токсичности. 46 Следовательно, чтобы мониторинг был эффективным, он должен быть сосредоточен на более подходящих маркерах, таких как канальцевая протеинурия (если имеется), ПЦР мочи, реабсорбция фосфата и глюкозурия. Оптимальная частота мониторинга у любого конкретного пациента будет зависеть от конкретного препарата и степени исходных факторов риска.Доступны различные опубликованные руководства, например, Британская группа по изучению рака у детей (http://www.cclg.org.uk) рекомендует обследовать пациентов, подвергшихся воздействию цисплатина или карбоплатина, на нефротоксичность (креатинин и магний в сыворотке крови, фосфат TmP). в течение 6 месяцев после лечения и в течение 1 года в случае ифосфамида с частотой дальнейшего мониторинга в зависимости от этих результатов (каждые 5 лет, если в норме). Между тем, Британская ассоциация по ВИЧ (www.bhiva.org) рекомендует, чтобы пациенты, начинающие тенофовир, проходили мониторинг каждые 4 недели в течение первого года (и каждые 3 месяца после этого) с помощью рСКФ, сывороточного фосфата, индикаторной полоски мочи (для глюкозурии) и ПЦР мочи .
Профилактика и лечение
Учитывая, что многие лекарства выводятся через почки, важно точно определить исходную функцию почек перед дозированием, особенно с такими лекарствами, как цисплатин и ифосфамид. Оценки СКФ с использованием формул на основе креатинина сыворотки менее точны выше 60 мл / мин, поэтому часто выполняются изотопные измерения. Уменьшение дозы может быть достигнуто с помощью таких препаратов, как тенофовир или гентамицин, у пациентов с уже существующей ХБП. Некоторые нефротоксические химиотерапевтические агенты вводятся с физиологическим раствором внутривенно для увеличения их почечной экскреции.Могут быть назначены определенные лекарства, такие как амифостин (аналог глутатиона), чтобы попытаться предотвратить токсичность, но полезность этих агентов ограничена побочными эффектами. 47 Предотвращение захвата в PT путем ингибирования переносчиков лекарств представляет собой еще одну возможную превентивную стратегию, например, пробенецид, ингибитор переносчиков органических анионов, был использован для предотвращения цидофовир-индуцированной канальцевой токсичности у пациентов с ЦМВ-инфекцией. 48
В целом, учитывая, что стратегии предотвращения или лечения лекарственной ФС в настоящее время ограничены, наиболее разумным подходом является использование минимально возможной дозы для достижения терапевтического эффекта и тщательное наблюдение за пациентами с использованием соответствующих маркеров функции ПК.Если у пациента развивается ФС при приеме нефротоксического препарата, его следует немедленно прекратить; если это невозможно — например, если нет альтернативного лекарства и клиническая ситуация опасна для жизни, — следует рассмотреть возможность снижения дозы.
У пациентов с установленной ФС основной целью лечения является предотвращение осложнений, возникающих в результате потери растворенных веществ с мочой. Повышенная потеря аминокислот и глюкозы почками не приводит к неблагоприятным последствиям; однако истощение запасов фосфатов вызывает деминерализацию костей, и пероральные фосфатные добавки и диета с высоким содержанием фосфатов могут помочь компенсировать потери с мочой.Гипофосфатемия усугубляется дефицитом витамина D, поэтому следует проверять его уровень и добавлять добавки, если он низкий. Активация 25-ОН витамина D до 1,25-ОН витамина D требует 1-альфа-гидроксилазы; этот фермент находится в РТ, поэтому пациентам с ФС может также потребоваться лечение альфакальцидолом или кальцитриолом. Потеря костной массы может усугубляться токсичностью яичников и преждевременной менопаузой у пациенток, подвергшихся воздействию ифосфамида и цисплатина. Хронический метаболический ацидоз, вероятно, также способствует заболеванию костей при ФС и легко корректируется пероральным бикарбонатом натрия.
Трубчатая токсичность легкой степени и частичный синдром Фанкони
FS представляет собой наиболее тяжелую степень токсичности, вызванной лекарственным препаратом, за исключением некроза клеток и острого повреждения почек. У гораздо большего числа пациентов может развиться более легкая степень токсичности, такая как изолированная канальцевая протеинурия, 14 , значение которой часто неясно. При гломерулярных заболеваниях почек протеинурия (в основном альбуминурия) связана с плохим почечным исходом; однако компоненты канальцевой протеинурии различны, и хотя у большинства пациентов с наследственной ФС со временем развивается прогрессирующая почечная недостаточность, есть редкие исключения из этого правила. 49 Трубчатая обработка фосфата должна быть оценена у пациентов с частичной ФС, поскольку потеря фосфата с мочой может происходить даже при нормальном уровне фосфата в сыворотке. 50 В конечном итоге решение о прекращении терапии должно быть полностью обсуждено с пациентом лечащим врачом и, как правило, будет зависеть от силы показаний к лечению, степени токсичности (и от того, ухудшается ли она с течением времени) и доступность альтернативных не нефротоксичных препаратов.
Прогноз
PT обладает замечательной способностью к самовосстановлению после инсульта, и существенное улучшение функции может произойти после вызванного лекарством FS, при условии, что вызывающий нарушение агент удален. 4 , 37 Однако восстановление функции может занять месяцы и не всегда бывает полным, в результате чего у некоторых пациентов остаются остаточные дефекты канальцев. Долгосрочное наблюдение за пациентами, получавшими ифосфамид, показало, что дисфункция канальцев может сохраняться в течение как минимум 10 лет после прекращения терапии, а у некоторых людей со временем может ухудшаться. 4
Выводы
Нефротоксический потенциал не обязательно исключает использование лекарств, особенно если польза от лечения явно перевешивает риски; например, многие жизни были спасены введением гентамицина при тяжелом грамотрицательном бактериальном сепсисе. Однако чрезвычайно важно, чтобы врачи, использующие токсичные для PT препараты, знали об этом эффекте и надлежащим образом наблюдали за своими пациентами. В случае значительного отравления лечение следует прекратить до того, как повреждение станет серьезным и необратимым, а осложнения, связанные с истощением растворенных веществ с мочой, должны быть рассмотрены с особым вниманием к гипофосфатемии и здоровью костей.Хотя были выделены некоторые факторы риска лекарственной ФС, во многих случаях остается неясным, почему у некоторых пациентов развивается токсичность, а у других — нет, но фармакогеномика может играть роль, и в этой области требуются дополнительные исследования. Дальнейшая работа также необходима для разработки новых стратегий предотвращения токсичности или улучшения восстановления поврежденных канальцев или для разработки менее токсичных аналогов лекарств, сохраняющих сравнимую терапевтическую эффективность.
По мере появления в будущем новых лекарств весьма вероятно, что некоторые из них будут токсичными для ПВ и вызывать ФС; поэтому жизненно важно извлекать уроки из прошлого опыта, и чтобы быть более полными, скрининговые исследования на нефротоксичность у людей должны включать тесты как функции клубочков, так и канальцев.
Благодарности
Авторы благодарны профессору Алеку Хоуи и г-ну Эндрю Холлу за помощь в работе с изображениями биопсии почки, представленными в этой статье, из отделения клеточной патологии больницы Royal Free.
Финансирование
A.M.H. поддерживается Швейцарским национальным центром компетенции в исследованиях (NCCR) почечного контроля гомеостаза.
Конфликт интересов: Не объявлен.
Список литературы
2,,,.
Лекарственный синдром Фанкони
,
Am J Kidney Dis
,
2003
, vol.
41
(стр.
292
—
309
) 3,,,,,.
Почечные канальцевые транспортеры лекарств
,
Nephron Physiol
,
2006
, vol.
103
(стр.
97
—
106
) 4.
Нефротоксичность — что мы знаем и чего не знаем?
,
J Pediatr Hematol Oncol
,
2011
, vol.
33
(стр.
128
—
34
) 5,,.
Почечная дисфункция, связанная с химиотерапией
,
Nat Rev Nephrol
,
2009
, vol.
5
(стр.
450
—
62
) 6,.
Нефротоксичность от химиотерапевтических агентов: клинические проявления, патобиология и профилактика / терапия
,
Семин Нефрол
,
2010
, т.
30
(стр.
570
—
81
) 7,,,,, и др.
Новые ключи к разгадке нефротоксичности, вызванной ифосфамидом: предпочтительное поглощение почками через переносчик органических катионов человека 2
,
Mol Pharm
,
2011
, vol.
8
(стр.
270
—
9
) 8,,,.
Почечный переносчик органических анионов 1 человека (hOAT1) и его роль в нефротоксичности противовирусных аналогов нуклеотидов
,
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids
,
2001
, vol.
20
(стр.
641
—
8
) 9,,.
Оценка лекарственной безопасности адефовира при инфекции HBV
,
Expert Opin Drug Saf
,
2011
, vol.
10
(стр.
809
—
18
) 10,,,.
Одновременное развитие синдрома Фанкони и острой почечной недостаточности, ассоциированной с цидофовиром
,
J Antimicrob Chemother
,
2007
, vol.
60
(стр.
193
—
4
) 11,,,,, и др.
Эффективность и безопасность тенофовира DF по сравнению со ставудином в комбинированной терапии у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты: 3-летнее рандомизированное исследование
,
JAMA
,
2004
, vol.
292
(стр.
191
—
201
) 12,,,,,.
Нефротоксичность тенофовира: острый некроз канальцев с характерными клиническими, патологическими и митохондриальными аномалиями
,
Kidney Int
,
2010
, vol.
78
(стр.
1171
—
7
) 13,,,.
Тенофовир-ассоциированная токсичность для почек у ВИЧ-инфицированных пациентов: обзор доказательств
,
Am J Kidney Dis
,
2011
, vol.
57
(стр.
773
—
80
) 14,,,,, и др.
Субклиническое повреждение канальцев у ВИЧ-инфицированных, получающих антиретровирусную терапию: поперечный анализ
,
Am J Kidney Dis
,
2009
, vol.
54
(стр.
1034
—
42
) 15,.
Аминогликозиды — 50 лет на
,
Br J Clin Pharmacol
,
1995
, vol.
39
(стр.
597
—
603
) 16,.
Токсичность аминогликозидов — обзор клинических исследований, опубликованных между 1975 и 1982 годами
,
J Antimicrob Chemother
,
1984
, vol.
13
Доп. A
(стр.
9
—
22
) 17,,.
Мониторинг уровня аминогликозидов
,
BMJ
,
2012
, т.
345
стр.
e6354
18,,,,.
Синдром Фанкони, вызванный вальпроевой кислотой
,
Pediatr Neurol
,
2010
, vol.
42
(стр.
287
—
90
) 19,,,.
Дисфункция почечных канальцев у детей с эпилепсией, получающих терапию вальпроевой кислотой
Вмятина – неправильная болезнь и другие редкие причины синдрома Фанкони | Клинический журнал почек
Аннотация
Болезнь вмятины – неправильного, Х-сцепленное рецессивное заболевание проксимальных канальцев, проявляющееся гиперкальциурией, нефрокальцинозом, нефролитиазом, почечной недостаточностью, низкомолекулярной протеинурией, рахитом и / или остеомаляцией.Дент и Фридман первоначально охарактеризовали это заболевание в 1964 году после исследований двух пациентов с рахитом, у которых были гиперкальциурия, гиперфосфатурия, протеинурия и аминоацидурия. С тех пор обширное исследование выявило две генетические мутации (CLCN5 и OCRL1), которые были связаны с болезнью Дент-Ронг. Клинические признаки, подтвержденные лабораторными данными, согласующимися с дисфункцией проксимальных канальцев, помогают диагностировать болезнь Дент-Ронг. Генетический анализ подтверждает диагноз; однако эти два гена могут быть нормальными у небольшой группы пациентов.Дифференциальный диагноз включает другие формы синдрома Фанкони, которые могут быть наследственными или приобретенными (например, связанные с воздействием экзогенных веществ). Лечение является поддерживающим с особым вниманием к профилактике нефролитиаза и лечению гиперкальциурии. Мы рассматриваем редкие формы синдрома Фанкони с особым вниманием к болезни Дент-Ронг.
Введение
Синдром Фанкони представляет собой генерализованную дисфункцию проксимальных канальцев с различной степенью истощения любого вещества, обычно восстанавливаемого клетками проксимальных канальцев [1].Истощение фосфатов, глюкозы, аминокислот и бикарбонатов приводит к клиническим последствиям. У детей наблюдается рахит и нарушение роста. Взрослые страдают заболеваниями костей, такими как остеомаляция и остеопороз. Клиническая совокупность симптомов включает метаболический ацидоз, гипокалиемию, гипоурикемию, гипофосфатемию, глюкозурию, полиурию, потерю натрия, гиперкальциурию и низкомолекулярную (НМ) протеинурию или аминоацидурию [2].
Швейцарский педиатр Гвидо Фанкони [3] описал ребенка, у которого помимо рахита и карликовости были глюкозурия и альбуминурия [4].Синдром носит его имя.
Этиология синдрома Фанкони не полностью определена и, вероятно, зависит от каждой причины. Варианты синдрома Фанкони могут быть наследственными или приобретенными (Таблица 1).
Лекарственные средства обратной транскриптазы 901 дидиван-607
ифосфамид, oxaplatin, цисплатины
противосудорожных препаратов
Вальпроевой кислота
Антибиотики
аминогликозидов, истекли тетрациклины
Противовирусных
Cidofovir
других
Streptozocin
Разных условия
Тяжелые металлы
Свинец, кадмий, ртуть и медь
Дефицит витамина D
Множественная миелома 9016 0
Амилоидоз
Почечная трансплантация
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Aristolochic кислота
фумаровая кислота
Сурамин
Паракват
l-лизин и l-аргинин
Тубулоинтерстициальный нефрит
Мембранозные антитела 1
Проксимальный РТА с синдромом Фанкони
Генетическая
Мутация котранспортера NaPi-II
Унаследованное системное заболевание
Цистиноз
Тирозинемия 901
Болезнь накопления гликогена (Тип I)
Митохондриальные расстройства
Болезнь Вильсона
Синдром Лоу
Болезнь Дента
Синдром Фанкони
Синдром Фанкони
Лекарственное средство
Ингибиторы нуклеотидной обратной транскриптазы
Тенофовир, адефовир
Ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы
Диданозин, ламивудин
, ставудин
Противораковых препараты
Ифосфамид, oxaplatin, цисплатины
противосудорожных препаратов
Вальпроевой кислота
Антибиотики
аминогликозидов, истекли тетрациклины
Противовирусных
Cidofovir
Других
Streptozocin
Прочие состояния
Тяжелые металлы
Свинец, кадмий, ртуть и медь
Дефицит витамина D
62
Множественная миелома
14yloid
14yloid 907 Трансплантация почек
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Аристолоховая кислота
Фумаровая кислота
Сурамин
Паракват
l-лизин и l-аргинин
Тубуло-15766
Тубуло-153-интерстициальная
1 Нефрит
Междоусадочная 152601 907
Генетическая
Мутация котранспортера NaPi-II
Унаследованное системное заболевание
Цистиноз
Тирозинемия 66160
Тирозинемия
2
Наследственная инфекция (Тип I)
Митохондриальные нарушения
Болезнь Вильсона
Синдром Лоу
Болезнь Дента
Синдром Фанкони – Бикеля
60
3 2 Приобретенные причины
Лекарственные препараты
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир, адефовир
Нуклеозидные препараты обратной транскриптазы
1601601 Лекарственные средства обратной транскриптазы Ифосфамид, oxaplatin, цисплатины
противосудорожных препаратов
Вальпроевой кислота
Антибиотики
аминогликозиды, истекли тетрациклины
Противовирусных
Cidofovir
других
Streptozocin
+
Прочих условий
Тяжелые металлы
Свинец, кадмий, ртуть и медь
Дефицит витамина D
Множественная миелома
Амилоидоз
Почечная трансплантация
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Aristolochic кислота
фумаровая кислота
Сурамин
Паракват
L-лизин и l-аргинин
Тубулоинтерстициальный нефрит
Мембранозная нефропатия
2 возраст в зависимости от времени воздействия вредных токсинов и лекарств, повреждающих проксимальный каналец.
Генетические состояния, такие как болезнь Вильсона, поздние формы цистиноза и галактоземия, проявляющиеся с синдромом Фанкони в более позднем возрасте, поскольку токсичные вещества накапливаются с течением времени, что приводит к прогрессирующему повреждению проксимальных почечных канальцев [1].
Унаследованные причины синдрома Фанкони включают наследственную непереносимость фруктозы, синдром Лоу и болезнь Дент-Ронга [5]. Наследственная непереносимость фруктозы приводит к дефициту фермента альдолазы B, который расщепляет фруктозо-1-фосфат. После приема фруктозы накопление фруктозо-1-фосфата приводит к секвестрации неорганического фосфата и дефициту аденозинтрифосфата (АТФ).Дефицит АТФ вызывает нарушение функции проксимальных канальцев или синдром Фанкони. Другие сопутствующие симптомы включают гипогликемический шок, тяжелые абдоминальные симптомы и нарушение функции цикла Кребса, которое вызывает метаболический ацидоз и усугубляется нарушением реабсорбции бикарбоната в почках [6].
Характерные признаки синдрома Лоу (окулоцеребренина) включают врожденную катаракту, умственную отсталость, мышечную гипотонию и почечный синдром Фанкони [7]. Напротив, болезнь Дента-Ронга ограничивается в основном почками.Оба заболевания демонстрируют низкомолекулярную протеинурию с различной степенью глюкозурии, аминоацидурии и фосфатурии. Проксимальный почечный канальцевый ацидоз может быть тяжелым при синдроме Лоу, вызывая задержку роста. Считается, что рахит является следствием гипофосфатемии при болезни Дент-Ронга и ацидоза при синдроме Лоу. Гиперкальциурия, характерная для болезни Дента-Ронга, приводит к нефрокальцинозу или нефролитиазу. Почечная недостаточность прогрессирует в терминальную стадию почечной недостаточности в молодом возрасте при болезни Дента-Ронга и раньше у пациентов с синдромом Лоу.В центре внимания данного обзора — болезнь Дент – Неправильно.
Вмятина – неправильная болезнь
Дент и Фридман впервые описали так называемую болезнь Дента в 1964 году, когда они сообщили о двух пациентах с рахитом и гиперкальциурией, гиперфосфатурией, протеинурией и аминоацидурией в моче [8]. Это редкое заболевание поражает около 250 семей. Болезнь Dent-Wrong, Х-сцепленное рецессивное заболевание проксимальных канальцев, проявляется клиническими признаками синдрома Фанкони, низкомолекулярной протеинурии, гиперкальциурии с кальциевым нефролитиазом, нефрокальциноза, гиперфосфатурии, гипофосфатемического рахита и прогрессирующей почечной недостаточности [2, 9].У некоторых из пораженных людей есть мутации, которые инактивируют потенциал-зависимый переносчик хлоридов CLC-5.
Лица, пораженные переносчиком CLC-5, имеют мутации в гене CLCN5, расположенном на хромосоме Xp11.22, кодирующей лизосомный транспортный белок, CLC-5, потенциал-зависимый переносчик хлоридов [9, 10]. CLC-5 относится к семейству переносчиков хлоридов CLC [5, 10, 11]. Ген CLCN5 кодирует хлоридный канал CLC-5, белок из 746 аминокислот [12]. Дефекты в CLCN5 определяют болезнь Dent – Wrong 1.
CLC-5 локализуется совместно с протон-АТФазой в субапикальных эндосомах клеток проксимальных канальцев. Эти эндосомы обрабатывают белки, которые фильтруют клубочки и впоследствии поглощаются проксимальным канальцем посредством адсорбционного эндоцитоза. Протон-АТФаза подкисляет эндосомное пространство, высвобождая белки из участков связывания с мембраной и делая их доступными для протеолитической деградации. CLC-5 опосредует электрогенный обмен хлорида на протоны в этих эндосомах, рассеивает положительный заряд, генерируемый проникновением протона, и может обеспечивать тормоз или заданную точку для подкисления эндосом.Мутации, инактивирующие CLC-5, нарушают механизм реабсорбции белков LMW, вызывая таким образом протеинурию LMW. Менее часто наблюдаются глюкозурия, аминоацидурия и фосфатурия.
Мутации в гене OCRL1, который определяет синдром Лоу, также могут вызывать фенотип, похожий на Dent-Wrong, болезнь типа 2 Dent-Wrong [7, 13]. Этот ген имеет локус на Х-хромосоме, Xq25, и кодирует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-5-фосфатазу. Эта фосфатаза находится в сети транс-Гольджи в почечных эпителиальных клетках, где она направляет белок на соответствующую мембрану.Из 32 семей с клиническим диагнозом болезни Дент-Ронг 19 имели мутации в CLCN5 и 5 имели мутации в OCRL1, но диагноз синдрома Лоу был исключен у членов последних семей из-за отсутствия катаракты [14]. Подгруппа пациентов с болезнью Дента-Ронга не имеет мутаций ни в одном из вышеуказанных генов [14].
Белок CLC-5 и фосфатаза OCRL1 взаимодействуют с актиновым цитоскелетом и участвуют в сборке эндосомного аппарата.Сходство почечных особенностей этих двух синдромов может быть результатом дефектного мембранного транспорта.
CLC-5 присутствует в мембране предэндоцитарных везикул ниже щеточной каймы проксимального канальца [12]. Это облегчает поступление Cl — , который участвует в активном подкислении везикул протонным насосом. Отсутствие этого канала Cl — препятствует реабсорбции белка из канальцев через рецепторную систему мегалин-кубилин [2]. Такой недостаток также приводит к нарушению рециклинга рецепторов клеточной поверхности через натрий / протонный обменник NHE3 и натрий / фосфатный переносчик NPT2a.Вышеуказанные нарушения могут объяснять фосфатурию, глюкозурию и аминоацидурию [15].
Клинические проявления
Проявления обычно возникают в детстве, и у больных появляются боли в костях и трудности при ходьбе из-за рахита или симптомы почечных камней, такие как боль в животе и гематурия [2, 16]. Иногда пациенты обращаются за дополнительной консультацией в результате случайного обнаружения дисфункции проксимальных канальцев, включая низкомолекулярную протеинурию [17].Симптоматическое заболевание встречается почти исключительно у мужчин с наследованием, рецессивным по X-хромосоме [16].
Почечные проявления синдрома Лоу (окулоцеребренированного) включают проявления болезни Дента-Ронга. Однако пациенты с синдромом Лоу также имеют почечный канальцевый ацидоз, врожденную катаракту и умственную отсталость, которые отсутствуют при болезни Дента-Ронга [7].
Диагностика
Клинический диагноз Dent – Wrong болезни требует наличия всех трех из следующих критериев: (i) низкомолекулярная протеинурия (повышение экскреции с мочой β 2 -микроглобулина, белка клеток Клары и / или ретинол-связывающего белка на по крайней мере в 5 раз выше верхнего предела нормы), (ii) гиперкальциурия (> 4 мг / кг массы тела за 24-часовой сбор мочи) и (iii) по крайней мере одно из следующего: нефрокальциноз, кальциевый нефролитиаз, гематурия, гипофосфатемия или хроническая болезнь почек [16, 17].Выведение с мочой белков LMW, таких как альбумин, β 2 -микроглобулин и α 1 -микроглобулин, продолжает оставаться наиболее надежным признаком заболевания. Степень протеинурии остается относительно постоянной: от 0,5 до 2 г / день у взрослых и до 1 г / день у детей [2, 16, 18]. Экскреция альбумина составляет менее половины выделяемых белков. Протеинурия LMW не вызывает каких-либо системных симптомов, тогда как гиперкальциурия может вызывать нефролитиаз или нефрокальциноз.
Гиперкальциурия возникает в большинстве случаев болезни Дент-Ронга и начинается в детстве. Нефролитиаз встречается примерно у 50% пациентов мужского пола. Составляющие камня включают фосфат кальция или смесь фосфата кальция и оксалата кальция [2]. Почечнокаменная болезнь проявляется в подростковом возрасте. Радиологический нефрокальциноз медуллярного типа поражает пациентов мужского пола, а иногда и женщин. Уровни 1,25-витамина D и 25-витамина D в сыворотке остаются нормальными.
Аминоацидурия, глюкозурия, ацидоз, гипокалиемия и прогрессирующая почечная недостаточность проявляются непостоянно.Терминальная стадия почечной недостаточности обычно возникает на пятой декаде (47 ± 13 лет). Образцы биопсии почек показывают хронический интерстициальный нефрит с рассеянными отложениями кальция [2, 16]. Видна выраженная атрофия канальцев с диффузным воспалительным инфильтратом, состоящим из лимфоцитов, и очаги кальцификации вокруг и внутри эпителиальных клеток. Клубочки обычно имеют нормальную архитектуру, но могут иметь гиалинизацию. Однако был описан редкий случай подтвержденного биопсией очагового гломерулосклероза [19].
Идентификация мутации в CLCN5 или OCRL1 подтверждает диагноз.Однако у меньшинства пациентов не будет ни одной мутации [7]. Среди тех, у кого есть подтверждающие клинические данные, отрицательный генетический тест не исключает эту болезнь.
Отсутствие клинической катаракты и отсутствие серьезного интеллектуального дефицита являются ключевыми признаками, которые делают диагноз болезни Дента-Ронга 2, связанной с мутациями OCRL1, более вероятным, чем диагноз синдрома Лоу.
Мужчины, у которых есть гомозиготные гены при этом Х-сцепленном заболевании, страдают более серьезно.У женщин симптомы легкие, но они становятся носителями. Женщины передают болезнь половине своих сыновей, а половина дочерей будут носителями. Все дочери пораженных мужчин будут носителями, поскольку они унаследовали Х-хромосому, несущую мутацию. Все сыновья больных отцов, унаследовавшие Y-хромосому, а не X-хромосому, будут здоровы.
Лечение
Заболевание Dent – Wrong не требует специального лечения. Поддерживающая терапия облегчает симптомы и предотвращает нефролитиаз.Основное внимание уделяется метаболизму кальция для предотвращения заболеваний костей, образования камней в почках и нефрокальциноза. Лечение кальциевого нефролитиаза включает увеличение потребления жидкости. Ограничение потребления кальция с пищей для уменьшения выведения кальция может способствовать развитию костной болезни, поэтому его следует избегать [10]. Низкие дозы тиазидных диуретиков могут уменьшить кальциурию [20, 21]. Однако, поскольку эти пациенты теряют натрий, они реагируют чрезмерным диурезом, калиюрезом и пониженным кровяным давлением [2, 20]. Рахит у детей можно вылечить введением фармакологических доз витамина D.Остеомаляцию у взрослых также можно исправить с помощью лечения витамином D. Однако добавки витамина D для лечения рахита следует использовать с осторожностью, поскольку повышенное всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте может усугубить выведение кальция, кальциевый нефролитиаз и нефрокальциноз. Было бы целесообразно контролировать экскрецию кальция с мочой до и после терапии витамином D [10].
Как и при любом заболевании почек, ускорение развития почечной недостаточности можно предотвратить, избегая нефротоксических агентов, чрезвычайно высокого или низкого артериального давления и постренальной непроходимости.Будущее вмешательство может включать пероральный прием высоких доз цитрата, который задерживает прогрессирование почечной недостаточности в модели мышей с нокаутом CLC-5 даже при отсутствии камнеобразования [22].
Заключение
Болезнь вмятины – неправильной формы, редкая форма дисфункции проксимальных канальцев, представляет собой генетически Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание с преобладанием мужчин. Диагноз ставится при наличии симптомов полиурии, микроскопической гематурии, бессимптомной протеинурии или камней в почках, обнаруженных в детстве.Мутации в гене CLCN5, расположенном на хромосоме Xp11.22, встречаются у 60% больных (болезнь Дент – Неверный 1), а в гене OCRL1, расположенном на хромосоме xq25, — у 15% пациентов (болезнь Дент – Неверный 2).
Мутации
CLCN5 инактивируют потенциал-зависимый переносчик хлоридов, который существует почти исключительно в клетках проксимальных канальцев почек. Он действует, чтобы подкислять эндосомы с помощью насоса АТФазы, чтобы обеспечить замену хлорида на протон. Инактивация CLC-5 приводит к генерализованной дисфункции проксимального канальца.OCRL1 кодирует фосфатидилинозитолбифосфат-5-фосфатазу, которая также влияет на эндосомный трафик. Синдром Лоу (окулоцеребренированный), также характеризующийся дисфункцией проксимальных канальцев, также имеет мутации в гене OCRL1; однако существует генетическая гетерогенность по типу мутаций. Это может объяснить фенотипические отличия от болезни Дент-Ронга наличием врожденной катаракты, умственной отсталости и канальцевого ацидоза. Диагноз Dent – Wrong может быть поставлен клинически по наличию низкомолекулярной протеинурии, гиперкальциурии и, по крайней мере, по одному из следующих критериев: нефрокальциноз, нефролитиаз, гематурия, гипофосфатемия или хроническая болезнь почек.Терминальная стадия почечной недостаточности возникает между третьим и пятым десятилетиями жизни. Демонстрация мутаций, затрагивающих ген CLCN5 или OCRL1, подтверждает диагноз; однако у меньшинства пациентов не будет идентифицируемой мутации, предполагающей участие других генов. Лечение включает облегчение симптомов и профилактику нефролитиаза путем (i) увеличения потребления жидкости, (ii) использования тиазидных диуретиков для уменьшения экскреции кальция и (iii) осторожного приема витамина D. Следует избегать снижения содержания кальция в пище.
Примечание авторов
Термин «болезнь Дента» был придуман очень хорошим другом и учеником профессора Чарльза Дента, профессором Оливером М. Ронгом. Последний, наряду с профессорами А.Г.В. Норденом, Т.Г. Фестом, С.Дж. Шейнманом, Р.В. Таккером и другими, в значительной степени сотрудничали для выяснения этого заболевания. «На самом деле мы должны называть это болезнью вмятины — неправильного» [23], — говорит профессор Радж Таккер из Оксфордского отделения клинической медицины Наффилда. В конце концов, отмечает он, «Wrong вложил в расследование даже больше, чем сам Дент [23]».Многие другие авторы полностью восприняли эту рекомендацию [24–26].
Благодарность.
Заявление о конфликте интересов . У авторов рукописи нет конфликта интересов. Результаты, представленные в этой статье, ранее не публиковались полностью или частично, за исключением абстрактного формата.
Список литературы
1,,.
Проксимальный почечный канальцевый ацидоз: не очень редкое заболевание множественной этиологии
,
Nephrol Dial Transplant
,
2012
, vol.
27
(стр.
4273
—
4287
) 2,,.
болезнь Дента; семейный синдром проксимальных почечных канальцев с низкомолекулярной протеинурией, гиперкальциурией, нефрокальцинозом, метаболическим заболеванием костей, прогрессирующей почечной недостаточностью и выраженным преобладанием мужчин
,
Q J Med
,
1994
, vol.
87
(стр.
473
—
493
) 3.
Der fruhinfantile nephrotisch-glykosurische Zwergwuchs mit hypophosphatamischer Rachitis
,
Jahrb Kinderheilkunde (Berlin)
,
1936
, vol.
147
(стр.
299
—
338
) 4,.
Гвидо Фанкони (1892–1979): мастер на все руки
,
Nat Rev Cancer
,
2006
, vol.
6
(стр.
893
—
898
) 5« и др.
Болезнь Дента, почечный синдром Фанкони с нефрокальцинозом и камнями в почках, связана с микроделецией с участием DXS255 и соответствует Xp11.22
,
Hum Mol Genet
,
1993
, vol.
2
(стр.
2129
—
2134
) 6« и др.
Гипогликемия, связанная с наследственными заболеваниями обмена веществ у взрослых
,
Orphanet J Rare Dis
,
2012
, vol.
7
стр.
26
7« и др.
Вмятина с мутациями в OCRL1
,
Am J Hum Genet
,
2005
, vol.
76
(стр.
260
—
267
) 8,.
Гиперкальциурический рахит, связанный с поражением почечных канальцев
,
Arch Dis Child
,
1964
, vol.
39
(стр.
240
—
249
) 9« и др.
Общая молекулярная основа для трех наследственных почечнокаменной болезни
,
Nature
,
1996
, vol.
379
(стр.
445
—
449
) 10,,, et al.
Картирование гена, вызывающего Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз, с Xp11.22 с помощью исследований сцепления
,
J Clin Invest
,
1993
, vol.
91
(стр.
2351
—
2357
) 11« и др.
Выделение и частичная характеристика гена хлоридного канала, который экспрессируется в почках и является кандидатом на болезнь Дента (Х-сцепленный наследственный нефролитиаз)
,
Hum Mol Genet
,
1994
, vol.
3
(стр.
2053
—
2059
) 12,,, et al.
ClC-5, хлоридный канал, мутировавший при болезни Дента, колокализуется с протонным насосом в эндоцитотически активных клетках почек
,
Proc Natl Acad Sci USA
,
1998
, vol.
95
(стр.
8075
—
8080
) 13« и др. Мутации
OCRL1 у пациентов с Dent 2 предполагают механизм фенотипической изменчивости
,
Nephron Physiol
,
2009
, vol.
112
(стр.
p27
—
p36
) 14« и др.
Доказательства генетической гетерогенности болезни Дента
,
Kidney Int
,
2004
, vol.
65
(стр.
1615
—
1620
) 15« и др.
Хлоридные каналы и эндоцитоз: новые данные, полученные при болезни Дента и мышах с нокаутом ClC-5
,
Nephron Physiol
,
2005
, vol.
99
(стр.
69
—
73
) 16« и др.
Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз с почечной недостаточностью
,
N Engl J Med
,
1991
, vol.
325
(стр.
681
—
686
) 17,.
Болезнь Дента
,
Орфанет J Rare Dis
,
2010
, т.
5
стр.
28
18« и др.
Гиперкальциурия и нефрокальциноз у пациентов с идиопатической низкомолекулярной протеинурией в Японии: идентично ли заболевание болезни Дента в Соединенном Королевстве?
,
Нефрон
,
1995
, т.
69
(стр.
242
—
247
) 19,,.
Гипотеза: Вмятина является недостаточно известной причиной очагового гломерулосклероза
,
Clin J Am Soc Nephrol
,
2007
, vol.
2
(стр.
914
—
918
) 20,,, et al.
Влияние гидрохлоротиазида на экскрецию кальция с мочой при болезни зубов: неконтролируемое исследование
,
Am J Kidney Dis
,
2008
, vol.
52
(стр.
1084
—
1095
) 21« и др.
Реакция гиперкальциурии на тиазид при болезни Дента
,
J Am Soc Nephrol
,
2002
, vol.
13
(стр.
2938
—
2944
) 22« и др.
Диета с высоким содержанием цитрата задерживает прогрессирование почечной недостаточности в модели болезни Дента у мышей с нокаутом ClC-5
