Болезнь whipple: Болезнь Уиппла: клиника, диагностика, лечение

Содержание

Болезнь Уиппла: клиника, диагностика, лечение

В.М. Чернова, ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков

Болезнь Уиппла (интестинальная липодистрофия, липофагический кишечный
гранулематоз) — редкое мультисистемное заболевание, основным клиническим
проявлением которого в подавляющем большинстве случаев является поражение
лимфатической системы тонкой кишки и ее брыжейки с развитием синдрома
мальабсорбции и прогрессирующим похудением, а также поражение сердца и нервной
системы.

Впервые заболевание описал в 1907 г. американский патологоанатом George Whipple.
Клинически оно проявлялось тяжелой диареей, cтeaтopeeй, резким похудением и
анемией. На вскрытии было обнаружено значительное увеличение лимфатических
узлов, полисерозит. При гистологическом исследовании в кишечнике и лимфатических
узлах найдено диффузное накопление липидов и множество палочковидных
микроорганизмов. Это позволило отметить среди причин заболевания: во-первых,
нарушение метаболизма липидов, что легло в основу названия болезни — «интестинальная
липодистрофия»; во-вторых, высказать предположение об инфекционной ее природе.

Интересен исторический путь изучения этиологии и патогенеза болезни Уиппла.
Некоторые исследователи склонны относить это заболевание к группе коллагенозов.
Имелись сообщения об обнаружении при электронной микроскопии внутри макрофагов и
нейтрофилов в собственном слое слизистой оболочки тонкой кишки структур, сходных
с бактериями. Некоторые исследователи находили такие же бациллоформные
образования в лимфатических узлах. Однако дальнейшие попытки выделить
инфекционное начало в виде чистой культуры и заразить животных завершались
неудачей.

Тем не менее, роль инфекционного начала в возникновении болезни Уиппла считалась
весьма вероятной, в пользу чего свидетельствовали положительные результаты
лечения антибиотиками, сочетающиеся с исчезновением бациллоформных тел.

С 1960 г. возбудителем болезни считались многие бактерии, выделявшиеся в
культуре из биоптата (коринобактерии, бруцеллоподобные организмы, L-форма
стрептококка и др.). Только в 1991 г. R. Wilson и соавторы, а затем в 1992 г. D.
Realman и соавторы с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделили
грамположительную бациллу из материалов инфицированных тканей больного.
Микроорганизмы большей частью определяются внутри макрофагов, но обнаруживаются
и во внеклеточном пространстве. Главной и отличительной чертой выявленной
бактерии являлась трехслойность клеточной стенки, которая была хорошо видна при
электронной микроскопии. По филогенетическим данным и морфологии открытая
бактерия относится к актиномицетам. В честь G. Whipple предполагаемый
возбудитель болезни получил название Tropheryma whippelii.

Наряду с новыми данными об инфекционном агенте, предположительно вызывающем
данное редкое заболевание, по-прежнему актуально мнение о возможной роли
иммунологических факторов, которые позволяют возбудителю активно развиваться и
размножаться. По-видимому, у пациентов с данной патологией нет значительной
гуморальной иммунной недостаточности, хотя считается, что продукция антител к ее
возбудителю низка или отсутствует полностью. Как свидетельствуют многочисленные
исследования и наблюдения, более значительную роль играет клеточный иммунный
ответ. Имеются данные о количественных и качественных нарушениях продукции
лимфоцитов: уменьшение количества Т-лимфоцитов и снижение активности
лимфоцитарной реакции на митогены. При болезни Уиппла нарушается функция
макрофагов. В ходе гистологических исследований последних лет установлено, что
Tropheryma whippelii накапливаются в макрофагах, где они продолжают
размножаться. Это позволяет предположить, что макрофаги сохраняют способность к
фагоцитозу, но теряют способность к лизису микроорганизма.

Ряд исследователей считает, что большое значение в патогенезе заболевания имеют
механизмы, которые препятствуют лимфооттоку из кишечной стенки, другие
предполагают нарушение ресинтеза жира в ней. Существует точка зрения о связи
болезни Уиппла с нарушением выработки липолитических ферментов. По-видимому,
ведущее значение в патогенезе заболевания имеют все же морфологические изменения
в слизистой оболочке тонкой кишки с последующим нарушением резорбции белков,
жиров, углеводов, витаминов, минеральных и других веществ, а также функции желез
внутренней секреции, в первую очередь — надпочечников, и вовлечение в процесс
всех серозных листков.

Изучение экспрессии цитокинов в культуре макрофагов, полученных при дуоденальной
биопсии у пациента с болезнью Уиппла, определило снижение продукции
интерлейкина-12 и g-интерферона. Однако до сих пор не ясно, связаны ли эти
изменения с дисфункцией макрофагов или они являются результатом Т-клеточного
дефекта. И, наконец, новые технологические подходы позволили добиться выживания
и роста внутриклеточных патогенов в человеческих фагоцитах. С этой целью
культурой бактерий, идентифицированных как Tropheryma whippelii, были
инфицированы человеческие фагоциты, деактивированные интерлейкином-4,
интерлейкином-10 и дексаметазоном. Наиболее эффективным деактивирующим фактором
оказался интерлейкин-4. Таким образом, за последние годы наши знания о болезни
Уиппла существенно расширились: во-первых, выделен и изучен микроорганизм,
вызывающий заболевания, во-вторых, Tropheryma whippelii культивирована в
иммунодефицитной клеточной среде.

Патологоанатомическая картина заболевания представлена утолщением и уплотнением
кишечной стенки и брыжейки. Серозная оболочка кишки при этом покрыта мелкими
желтовато-белыми пятнышками. Лимфатические узлы увеличены. Лимфатические сосуды
кишечной стенки и брыжейки дилатированы, содержат много жира. Слизистая оболочка
тонкой кишки усеяна мелкими желтоватыми зернышками. Такой вид ей придают
укороченные и булавовидно утолщенные на конце ворсинки. В слизистой оболочке
тонкой кишки, брыжейке, лимфатических узлах и серозных оболочках (плевра,
перикард, брюшина, суставы) обнаруживаются специфические макрофаги с пенистой
протоплазмой. Как было установлено с помощью гистохимических исследований, эти
тельца представляют собой мукополисахариды (белково-углеводные комплексы). В
лимфатических узлах и брыжейке эти клетки скопляются вокруг мелких полостей,
наполненных жиром (липогранулемы). В связи с этим лимфатические узлы на разрезе
имеют пористый вид.

Болезнь Уиппла встречается достаточно редко. К концу 20-го века в мировой
литературе было описано не более 100 случаев. По данным исследователей, мужчины
болеют в 8 раз чаще, чем женщины. Заболевание встречается в основном у лиц
среднего и пожилого возраста. Распространено в основном среди представителей
европеоидной расы. Наблюдения отдельными авторами семейных случаев болезни
Уиппла указывают на возможную генетическую предрасположенность к ней.

В последние годы достоверно доказано, что заболевание вызывает
Tropheryma whippelii, которая в активной его фазе обнаруживается в цитоплазме макрофагов и
внеклеточно в собственной пластинке слизистой оболочки или подслизистом слое
тонкой кишки, синовиальной оболочке суставов и других пораженных органах в виде
мелких (2 ґ 0,2 мкм) стержневидных PAS-положительных бацилл (актиномицетов),
характеризующихся неустойчивой окраской по Граму. Лучше всего возбудитель
выявляется при электронной микроскопии. После антибактериальной терапии
Tropheryma whippelii уже не содержится в пораженных тканях, исчезают и симптомы
болезни Уиппла. При болезни Уиппла вначале происходит поражение бактериями
эпителия тонкой кишки, вдальнейшем возникают воспалительная инфильтрация
макрофагами собственной пластинки ее слизистой оболочки, инфицирование
брыжеечных лимфатических узлов, нарушение транспорта нутриентов в кровеносные и
лимфатические сосуды, что проявляется диареей и синдромом нарушения всасывания
(мальабсорбция). В слизистой оболочке пораженной кишки и брыжеечных
лимфатических узлах присутствуют многоядерные зернистые пенистые клетки и
макрофаги, содержащие гликопротеиновые гранулы, происхождение которых объясняют
незавершенным фагоцитозом. Поражение других органов также вызвано их
обсеменением специфическим возбудителем и макрофагальной воспалительной
инфильтрацией.

При описании клинической картины заболевания еще G. Whipple подчеркивал
мультисистемный характер поражения. Классическими признаками являются симптомы,
связанные с нарушением пищеварения (диарея, нарушение всасывания, потеря массы
тела), они наблюдаются к моменту установления диагноза у 70–80% пациентов.
Типичным для данного заболевания является сочетание диареи и других кишечных
симптомов (полифекалия, стеаторея, креаторея, амилорея) с расстройством всех
видов обмена веществ. Отмечается прогрессирующее истощение больного вплоть до
кахексии, нарастает общая слабость, снижается работоспособность, иногда на этом
фоне возникают психические расстройства. Достаточно часто у этих пациентов
наблюдаются признаки полигиповитаминоза, остеопороза и даже остеомаляции.
Нередко диагностируются В₁₂-дефицитная и железодефицитная анемия, трофические
изменения кожи, ногтей, гипопротеинемические отеки, атрофия мышц, полигландулярная недостаточность. Кожа у таких больных становится сухой, нередко
местами гиперпигментированной, возникают отеки вследствие нарушения белкового и
водно-электролитного обмена, подкожная клетчатка развита слабо, выпадают волосы,
повышена ломкость ногтей. Как следствие дефицита витаминов появляются парестезии
кожи рук и ног, боль в ногах, бессонница при недостаточности тиамина, глоссит,
пеллагроидные изменения кожи при недостаточности никотиновой кислоты. Хейлит и
ангулярный стоматит могут иметь место при недостатке рибофлавина. Дефицит
аскорбиновой кислоты приводит к повышенной кровоточивости десен, кровоизлияниям
на коже. К расстройству сумеречного зрения приводит недостаток витамина А.
Нарушения в электролитном балансе организма у этих больных обусловливают
появление таких клинических признаков, как тахикардия, нарушение сердечного
ритма, чаще в виде экстрасистолии, артериальная гипотензия, жажда, сухость кожи
и языка, боль и слабость в мышцах, ослабление сухожильных рефлексов. Поражение
эндокринной системы приводит к нарушению менструального цикла, возникновению
импотенции, признаков гипокортицизма.

Характерным для болезни Уиппла является то, что возникновению пищеварительной
симптоматики в течение многих месяцев и даже лет могут предшествовать боль в
суставах или сердечно-сосудистые, неврологические и легочные проявления. Так, по
данным клиницистов, длительно наблюдавших пациентов с болезнью Уиппла, суставные
симптомы предшествуют гастроинтестинальным у 65–70% больных. Суставная
симптоматика представлена преимущественным поражением основных периферических
суставов и поясницы, кратковременными рецидивирующими артралгиями, в подострый
период — олигоартритами или хроническими полиартритами, напоминающими
ревматоидный артрит. Поражаются преимущественно коленные, лучезапястные и
голеностопные суставы. В большинстве случаев наблюдается артрит неэрозивный,
который протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется.
Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при
гистологическом исследовании в них выявлялись PAS-позитивные макрофаги, что
подтверждало диагноз болезни Уиппла. У отдельных больных отмечаются
деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза
лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофическая
остеоартропатия. В 40% случаев встречаются спондилоартропатии, которые, как
правило, сочетаются с периферическим артритом. Одно- или двусторонний сакроилеит
обнаруживают несколько реже — у 10–15% пациентов. В литературе описаны случаи
анкилозирования крестцово-подвздошных сочленений, развития дерматомиозита и
других миопатий.

Наиболее частыми симптомами поражения центральной нервной системы являются
слабоумие, супрануклеарная офтальмоплегия, миоклония и их сочетания. Так,
сочетание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникообразного
нистагма с синхронным сокращением жевательных (oculomasticatory myorhytmia) или
лицевых мышц (oculofaciosceetal myorhytmia) наблюдаются у 20% больных с
вовлечением центральной нервной системы и рассматриваются как патогномоничные
для болезни Уиппла симптомы, несмотря на достаточно редкую встречаемость. Ранее
появление неврологических симптомов у пациентов считалось признаком терминальной
стадии заболевания. Известно, что неврологические симптомы возможны и в
отсутствие желудочно-кишечной симптоматики, без поражения кишечника, а также
спустя годы после правильно проведенного лечения кишечной формы заболевания.

Патология сердечно-сосудистой системы встречается у пациентов с болезнью Уиппла
в 20–25% случаев. Наиболее частым клиническим проявлением болезни Уиппла
является инфекционный эндокардит, который поражает митральный клапан и дает
негативные результаты тестов на культурах клеток крови. Последний по сравнению с
инфекционным эндокардитом, вызванным другими возбудителями, имеет ряд
особенностей. Он протекает при нормальной температуре тела, результаты теста на
гемокультуре отрицательные, а позитивные эхокардиологические данные отмечаются
только в 75% случаев. Приступы перикардита обычно бессимптомны и выявляются
только при эхокардиографии. Хронический кашель, который в клинической картине
заболевания отмечал еще G.Whipple, встречается у 30–50% больных. Нередко
наблюдаются увеиты.

Болезнь Уиппла протекает хронически, длительно. Клиницисты отмечают три стадии в
развитии заболевания:

1-я стадия характеризуется, как правило, внекишечными симптомами: лихорадкой,
полиартритом;

2-я стадия характеризуется наличием кишечных расстройств в виде развития
тяжелого синдрома мальабсорбции;

3-я стадия — к прогрессирующему похудению и тяжелым метаболическим расстройствам
присоединяются нарушения других систем организма (неврологические симптомы,
кардиальные и системные проявления в виде панкардита, полисерозита).

Ранняя диагностика болезни Уиппла значительно затруднена тем, что у большинства
больных кишечным симптомам предшествуют или сопутствуют разнообразные
внекишечные проявления. Так, по данным исследователей, длительно наблюдавших
пациентов с болезнью Уиппла, окончательный диагноз был установлен в среднем
спустя 6 лет и более после первых проявлений заболевания. У больных наблюдается
значительно увеличенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), снижение уровня
гемоглобина в крови, увеличение числа лейкоцитов и тромбоцитов. Одновременно
снижается концентрация в сыворотке крови белка, железа, кальция, холестерина.
Гипоальбуминемия связана с потерей больших количеств сывороточного альбумина
через сосуды пищевого канала, а также с нарушением синтеза альбуминов.
Положительны результаты функциональных абсорбционных тестов с ксилозой,
йод-калиевой пробы, пробы с нагрузкой глюкозой. Достаточно часто наблюдается
стеаторея (потеря жира может достигать 50 г в сутки). В кале обнаруживаются в
большом количестве жирные кислоты и мыла. У многих больных определяется снижение
желудочной секреции вплоть до гистаминоустойчивой ахилии. Тесты на всасывание
белков, жиров, углеводов, витаминов выявляют нарушение резорбтивной способности
тонкой кишки. Решающее значение для диагноза заболевания имеет биопсия
лимфатических узлов или слизистой оболочки тонкой кишки с обнаружением
макрофагов со специфическими включениями (тельца Сиераки). В затруднительных
случаях помогает диагностическая лапаротомия.

Эндоскопическая картина слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки
характеризуется отеком, выраженной гиперемией, утолщением складок. При этом
наблюдается неровность рельефа слизистой оболочки вследствие многочисленных
светло-желтых образований, слегка возвышающихся над поверхностью слизистой
оболочки. Компьютерная томография может выявить увеличенные в размерах
забрюшинные, медиастинальные лимфатические узлы, нередко диагностируется асцит,
плевральный или перикардиальный выпот.

Результаты гистопатологического, электронно-микроскопического исследований и
проведение ПЦР для идентификации Tropheryma whippelii окончательно подтверждают
диагноз болезни Уиппла. Электронно-микроскопическое исследование обнаруживает в
пораженных тканях бациллоподобные тельца. Последние представляют собой клетки в
форме палочек с трехслойной оболочкой, их много в свободном состоянии в
межклеточном пространстве и в то же время они присутствуют внутри клетки.
Электронная микроскопия позволила наблюдать также процесс разрушения бактерий
внутри макрофагов. PAS-позитивные гранулы представляют собой лизосомный
материал, содержащий бактерии на разных стадиях разрушения. Отрицательные
результаты исследования биоптатов из тонкой кишки могут иметь несколько
объяснений: материал взят из верхней, а не из нижней части двенадцатиперстной
кишки или пациент уже получал противомикробное лечение. В этих случаях
диагностике может помочь ПЦР, позволяющая идентифицировать Tropheryma whippelii.

Световая микроскопия биоптатов, полученных из тощей и двенадцатиперстной кишок
пациентов, выявляет булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы.
Характерны внутри- и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой
кишки, расширение лимфатических сосудов. В собственной пластинке слизистой
оболочки обнаруживается инвазия пенистыми макрофагами, содержащими гранулы с
сильной PAS-позитивной реакцией. Иногда внутри макрофагов и внеклеточно могут
наблюдаться грамположительные бациллоподобные тельца. Массивная инфильтрация
слизистой двенадцатиперстной кишки PAS-позитивными макрофагами является
достаточным аргументом для постановки диагноза даже без применения электронной
микроскопии.

О системном характере болезни Уиппла свидетельствует наличие PAS-позитивных
макрофагов в различных тканях и органах — в лимфатических узлах, центральной
нервной системе, спинномозговой жидкости, сердце, желудке, кишечнике, печени,
мышцах, легких, синовиальной оболочке, костном мозге.

До открытия антибиотиков болезнь Уиппла в 100% наблюдений заканчивалась
летально. Первое сообщение об успешном применении препаратов при данном
заболевании появилось в 1952 году. Этот факт получил объяснение после 1960 года,
когда данные электронной микроскопии подтвердили предположение об инфекционной
этиологии заболевания. Для лечения болезни Уиппла использовались разные
антибиотики, но наибольшее распространение получили препараты тетрациклинового
ряда.

Тетрациклин или его полусинтетический аналог метациклин рекомендуется применять
в течение 2–5 месяцев. Затем для поддержания ремиссии следует перейти на
интермиттирующую (до 9 месяцев) терапию с приемом препарата через день или 3 дня
в неделю с перерывом в 4 дня.

В последние годы в практику лечения пациентов с болезнью Уиппла введен
триметоприм-сульфаметоксазол (бисептол, ко-тримоксазол). Препарат особенно
показан при церебральных поражениях, поскольку он проникает через
гематоэнцефалический барьер.

При церебральных поражениях рекомендуется следующая схема терапии: 1,2 млн ЕД
бензилпенициллина (пенициллин G) и 1 г стрептомицина парентерально ежедневно в
течение 2 недель с последующим назначением ко-тримоксазола (триметоприм — 160 мг
и сульфаметоксазол — 800 мг) дважды в день в течение 1–2 лет до отрицательного
результата ПЦР и исчезновения Tropheryma whippelii в биоптатах из
двенадцатиперстной кишки. Параллельное назначение фолиевой кислоты предотвращает
ее дефицит — возможное осложнение при такой терапии. При трудно поддающихся
лечению церебральных формах следует иметь в виду еще два препарата, хорошо
проникающих через гематоэнцефалический барьер: рифампицин и хлорамфеникол.
Однако их применению при продолжительном лечении мешает возможность развития
вторичной резистентности (рифампицин) или серьезных негативных побочных эффектов
(хлорамфеникол). В случаях, рефрактерных к антибиотикотерапии, показано также
назначение g-интерферона.

Целесообразно включать в комплексную патогенетическую терапию пациентов с
болезнью Уиппла глюкокортикоиды. Начальная доза составляет 20–30 мг в сутки, при
получении клинического эффекта дозу можно постепенно снижать. Общепринятой и
самой распространенной схемой назначения глюкокортикоидов является следующая:
преднизолон 40–60 мг в сутки, следующие недели: 60, 40, 15, 10 мг, затем 10 мг
через день в течение 3 месяцев.

При необходимости проводят симптоматическую терапию синдрома мальабсорбции и
мальдигестии: лечебное питание с достаточным введением пищевых веществ, особенно
животных белков (до 135 г), нормализацию липидного и жирового обмена. Коррекция
метаболических нарушений осуществляется путем энтерального введения
полисубстратных питательных смесей, по составу подобных химусу (оволакт,
казилат), парентерального введения белков (альбумины) и смесей аминокислот. При
белковой недостаточности целесообразно назначение анаболических гормонов
(неробол, ретаболил, силаболин). Коррекция полостного пищеварения и компенсация
панкреатической недостаточности осуществляются с помощью ферментных препаратов
(креон, пангрол, панзинорм форте). При железодефицитных состояниях применяют
препараты железа (тардиферон, сорбифер, эктофер и др.). Для замедления пассажа
пищевого химуса по кишечнику используют спазмолитические средства (дицетел,
дюспаталин, но-шпа). С целью уменьшения секреции воды и электролитов в просвет
кишечника применяют имодиум, лоперамид.

Лечение необходимо контролировать с помощью повторных биопсий слизистой оболочки
тонкой кишки. Морфологическим признаком положительного эффекта служит
исчезновение макрофагов. При своевременном и активном лечении исход заболевания
благоприятный. Улучшение клинической картины и биологических показателей часто
бывает весьма впечатляющим и происходит в течение 7–14 дней. Однако регрессия
гистопатологических отклонений медленная и не всегда полная. Рецидивы даже после
правильного лечения встречаются в 8–35% наблюдений. Особенно опасны
неврологические рецидивы, плохо поддающиеся терапии. Обычно они встречаются при
первично нераспознанной локализации инфекции и лечении препаратами
тетрациклинового ряда, не проходящими через гематоэнцефалический барьер.

По мнению большинства клиницистов, при болезни Уиппла, протекающей с выраженной
неврологической симптоматикой, лечение следует начинать с парентерального
введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей проницаемостью в
спинномозговую жидкость, в течение 2–3 недель, с последующим длительным
поддерживающим лечением ко-тримоксазолом в течение 1–2 лет. В остальных случаях
терапия начинается с ко-тримоксазола, что считается более успешным в плане
профилактики неврологических осложнений.

Многие клиницисты отмечают выраженную клиническую эффективность проводимой
терапии при адекватной патогенетической и своевременно начатой терапии. Так,
лихорадка и диарея купируются к концу первой недели лечения, суставной синдром
может регрессировать в течение 1 месяца. На этом фоне отмечается улучшение
общего самочувствия, больные набирают массу тела. Купирование неврологических
расстройств происходит значительно медленнее. Контроль за лечением осуществляют
с помощью повторных морфологических исследований биоптатов тонкой кишки или
ПЦР-методик. При отсутствии ответа на антибактериальную терапию представляется
перспективным применение g-интерферона.

Таким образом, в настоящее время задача клинициста сводится к ранней диагностике
болезни Уиплпа, этого редкого заболевания, характеризующегося длительным
течением и грозными неврологическими и кардиологическими осложнениями, к
своевременному назначению адекватного этиопатогенетического лечения, что
позволит не только улучшить качество жизни пациентов, но и увеличить ее
продолжительность.

Литература

1. Логинов А.С., Парфенов А.И., Полева Н.И. Болезнь Уиппла: результаты
длительного наблюдения// Терапевт. арх. — 1998. — № 9. — С. 35–41.

2. Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the
literature and comparisons with Q fever, bartonella infection, and blood
culture-positive endocarditis// Clin. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 33 (8). — P.
1309–1316.

3. Marth T., Raoult D. Whipple’s disease// Lancet. — 2003. — Vol. 361. — P.
239–246.

4. Misbah S.A., Mapstone N.P. Whipple’s disease revisited// J. Clin. Pathol. —
2000. — Vol. 53. — P. 750–755.

5. Puechal X. Whipple’s disease// Joint Bone Spine. — 2002. — Vol. 68. — P.
133–140.

6. Raoult D., Birq M.C., LaScola B. et al. Cultivation of the bacillus of
Whipple’s disease// New Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 620–625.

7. Ratnaike R.W. Whipple’s disease// Postgrad. Med. J. — 2000. — Vol. 76. — P.
760–766.

8. Richardson D.C., Burrows L.L., Korithoski B. et al. Tropheryma whippelii
as a
cause of afebrile culture-negative endocarditis: the evolving spectrum of
Whipple’s disease// J. Infect. — 2003. — Vol. 47 (2). — P. 170–173.

9. Singer R. Diagnosis and treatment of Whipple’s disease (review)// Drugs. —
1998. — Vol. 55. — P. 699–704.

Болезнь Уиппла | Белов Б.С.

Введение
Болезнь Уиппла (БУ) – редкое хроническое системное заболевание инфекционной этиологии. Оно было описано в 1907 г. американским патологом Дж. Х. Уипплом (George Hoit Whipple) при секционном наблюдении 36-летнего больного, врача по профессии, страдавшего в течение 5 лет лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующим похудением. При вскрытии выявлены выраженное увеличение мезентеральных лимфатических узлов и полисерозит. В кишечнике и лимфоузлах обращали на себя внимание множественные отложения липидов и большое число макрофагов с аргирофильными палочкообразными структурами. Дж. Уиппл рассматривал нарушение метаболизма липидов как наиболее вероятную причину болезни и предложил термин «интестинальная липодистрофия», между тем не исключая и инфекционную этиологию заболевания [1].

Болезнь Уиппла (БУ) – редкое хроническое системное заболевание инфекционной этиологии. Оно было описано в 1907 г. американским патологом Дж. Х. Уипплом (George Hoit Whipple) при секционном наблюдении 36-летнего больного, врача по профессии, страдавшего в течение 5 лет лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующим похудением. При вскрытии выявлены выраженное увеличение мезентеральных лимфатических узлов и полисерозит. В кишечнике и лимфоузлах обращали на себя внимание множественные отложения липидов и большое число макрофагов с аргирофильными палочкообразными структурами. Дж. Уиппл рассматривал нарушение метаболизма липидов как наиболее вероятную причину болезни и предложил термин «интестинальная липодистрофия», между тем не исключая и инфекционную этиологию заболевания [1].

В дальнейшем Дж. Уиппл к данному заболеванию не обращался и занялся разработкой проблем лечения и профилактики пернициозной анемии, за что в 1934 г. получил Нобелевскую премию. Однако его имя до сих пор тесно ассоциируется с описанным им заболеванием – БУ.

Этиология и патогенез

В 1949 г. B. Black-Schaffer показал, что в биоптатах лимфоузлов и тонкого кишечника у пациентов с БУ содержатся PAS (periodic acid Schiff)-позитивные макрофаги, содержащие гликопротеин или мукополисахариды [2]. Через 3 года появилось первое описание успешного применения хлорамфеникола у больного БУ с быстрым обратным развитием клинической симптоматики и патоморфологических признаков. В 1961 г. J. Gardley, T. Hendrix выявили палочкообразные тельца в цитоплазме макрофагов при электронной микроскопии, тем самым подтвердив бактериальную природу заболевания [3]. Но только в работах последних 20 лет [4–6] с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) из инфицированных тканей пациентов была выделена грамположительная бацилла, получившая название Tropheryma whipplei (TW, от греч. trophe – питание, eryma – барьер). По своим филогенетическим данным TW принадлежит к актиномицетам, имеет размеры 0,2х2,0 mм, 3-слойную клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925 кД). Предполагается, что патогенными могут быть не все, а строго определенные штаммы возбудителя.

TW относится к убиквитарным (повсеместно распространенным) бактериям-комменсалам. Ее выделяют из фекалий здоровых носителей в 1,5–7% случаев, а среди персонала городских очистных сооружений – в 12–25% [7–9]. По данным популяционного исследования, выполненного в Сенегале, этот показатель составил 31,2% [10]. Частота выявления IgG-антител к TW, определенных методом Western blot, среди взрослых здоровых лиц колеблется от 50 до 70% в зависимости от географического региона [10–12].

Первичное инфицирование происходит фекально-оральным путем в раннем детстве и протекает асимптомно или в виде одной из острых форм (рис. 1). При наличии определенного иммунологического дефекта после длительного периода (иногда несколько десятилетий) TW-персистенции развиваются локальные хронические формы или происходит генерализация процесса с классической симптоматикой БУ [14]. Наряду с генерализацией инфекции в патогенезе заболевания большую роль играют иммунологические нарушения, в частности снижение Т-клеточного соотношения СD4/CD8 и экспрессии CD11, уменьшение продукции интерлейкина (ИЛ) -12 и γ-интерферона. Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Предполагаемый иммунологический дефект имеет высокую специфичность по отношению к TW, т. к. у больных с БУ другие инфекции развиваются не чаще, чем в популяции. Накопление и размножение TW в макрофагах индуцирует апоптоз клеток макроорганизма, что ведет к диссеминации бактерий. Кроме того, процессу репликации способствует повышение содержания ИЛ-16, который вырабатывается макрофагами в ответ на инфекцию и подавляет лизис возбудителя в фагосомах. Выявлена прямая корреляция сывороточного содержания ИЛ-16 с активностью болезни. Блокирование указанного цитокина способствует бактериальному клиренсу [15].

Таким образом, при сохранной функции фагоцитоза макрофаги теряют способность к лизису TW, а также не отвечают на присутствие микробных антигенов выработкой специфических антител либо данный ответ выражен очень слабо [7]. Последнее, вероятно, связано с гликолизацией антигенных структур возбудителя [16].

Накапливаются данные, свидетельствующие об определенном значении иммуносупрессии в патогенезе БУ. В частности, описано развитие БУ (включая эндокардит) у пациентов, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) по поводу спондилоартропатий и атипично протекавшего ревматоидного артрита [17–21].

Эпидемиология

БУ относится к редким заболеваниям с предполагаемой частотой 0,5–1 случай на 1 млн населения. Мужчины поражаются почти в 8 раз чаще женщин, преимущественно в возрасте 40–49 лет [15]. Наиболее часто заболевают представители белой расы – жители Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%). Единичные случаи болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Среди заболевших преобладают жители сельской местности, чаще – фермеры. Имеются сообщения о семейных случаях БУ [11].

Клиническая картина

Мультисистемность поражения при БУ обусловливает чрезвычайную вариабельность клинической симптоматики.

Суставной синдром при БУ – наиболее ранний и очень часто (75%) единственный признак, предшествующий развернутой клинической картине болезни в течение в среднем 6,7 года. Типичный случай поражения суставов был описан Уипплом как «приступообразный артрит, захватывающий различные суставы и вовлекающий почти все суставы, пораженные к этому моменту времени. Эти приступы были преходящими, первый длился около 8 ч. Они рецидивировали вновь и вновь до 3–4 р./нед., в сырую погоду, продолжались от 6 до 24 ч, реже они были выраженными и не позволяли больному работать. Иногда суставы были припухшими и болезненными, реже – только болезненными» [1]. Действительно, у большинства больных отмечается приступообразный мигрирующий олиго- или полиартрит (реже – моноартрит), длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой обострений и полной ремиссией между приступами. Чаще поражаются коленные (50–62%), лучезапястные и голеностопные (40–45%) суставы. Как правило, артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется (табл. 1). Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при гистологическом исследовании в них выявлялись PAS-позитивные макрофаги, что подтверждало диагноз БУ. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофической остеоартропатии. Спондилоартропатии, как правило, сочетаются с периферическим артритом. Возможно развитие одно- или двустороннего сакроилеита с дальнейшим анкилозированием крестцово-подвздошных сочленений. Имеются описания развития дерматомиозита и иных миопатий.

В развернутой стадии заболевания примерно в 50% случаев наблюдаются лихорадочный синдром, сопровождающийся ознобом с последующим профузным потоотделением, а также генерализованная лимфаденопатия. Отмечаются сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно на открытых участках тела (но не на слизистых!), хейлит, глоссит, ломкость ногтей, алопеция, отеки. Описано развитие пурпуры (без тромбоцитопении).

Желудочно-кишечные расстройства являются классическими признаками заболевания. У 60–85% больных наблюдаются диарея (чаще – стеаторея), сопровождающаяся болью в животе (60–81%), синдром мальабсорбции и прогрессирующая потеря массы тела (79–93%). Это приводит к полигиповитаминозу и разнообразным нарушениям водно-электролитного обмена.

Поражение органов дыхания (плевральный выпот, пневмонит, гранулематозная медиастинальная лимфаденопатия) отмечается в 30–40% случаев.

У 30–55% больных наблюдаются клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. Поражается любая из оболочек сердца, однако наиболее часто развивается эндокардит. По данным германских исследователей, TW как причина эндокардита по частоте (6,3%) занимала 4-е место после наиболее широко распространенных возбудителей этой болезни: стрептококков, стафилококков и энтерококков (36,5, 36,5 и 11,8% соответственно) [23]. Выявлен ряд особенностей, присущих TW-эндокардиту, по сравнению с таковыми, вызванными другими возбудителями: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца (69%), нормальная температура тела (61–75%), отрицательная гемокультура (100%), позитивные данные Эхо-КГ отмечаются только в 75–79% случаев [24–26]. Описано более 20 случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической симптоматики [25, 27–29]. Нередко развиваются гипотензия, артериальные эмболии различной локализации и прогрессирующая застойная сердечная недостаточность.

Поражение ЦНС встречается в 10–50% случаев. Неврологическая симптоматика может быть как первым проявлением заболевания, так и развиваться спустя несколько лет на фоне манифестной клинической картины БУ. Наиболее частые симптомы: деменция, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония, которые встречаются в 25–50% случаев среди больных с патологией ЦНС при БУ. Также описаны эпилептические припадки, церебральная атаксия, инсомния. Сочетание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникообразного нистагма с синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceletal myorhytmia) наблюдается у 20% больных с вовлечением ЦНС и, несмотря на относительную редкость, рассматривается как патогномоничное для БУ [30].

Имеется ряд сообщений об изолированном поражении ЦНС без каких-либо экстракраниальных или системных проявлений БУ. В подобных случаях с целью получения образца для последующей ПЦР и, соответственно, верификации диагноза и выработки тактики лечения приходится прибегать к стереотаксической биопсии головного мозга [31].

Наиболее распространенными формами поражения глаз при БУ являются увеит и офтальмоплегия. Встречаются диффузный хориоретинит, глаукома, кератит.

В 10–15% случаев выявляют гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патология со стороны мочевыделительной и эндокринной систем встречается крайне редко.

Принимая во внимание возможность изолированного поражения органов или систем (артрит, эндокардит, патология ЦНС и т. д.) без «классических» проявлений БУ, предлагается рассматривать указанные клинические ситуации как отдельные формы хронической TW-инфекции, как упоминалось выше (рис. 1) [13, 32].

Диагностика

С учетом полиморфизма клинических проявлений диагностика БУ весьма часто вызывает существенные трудности. Наибольшие диагностические проблемы возникают у больных с внекишечными формами болезни. По данным отечественных авторов, диагноз БУ устанавливается в среднем спустя 6 лет после первых клинических проявлений [33].

В таблице 2 представлен перечень клинических ситуаций, при которых показано дополнительное обследование для верификации (или исключения) диагноза БУ [15].

Какие-либо специфические изменения лабораторных показателей не наблюдаются. У больных значительно повышены СОЭ, число лейкоцитов и тромбоцитов, уровень СРБ, снижен уровень гемоглобина, железа, кальция, калия, белка, альбуминов, холестерина (как следствие мальабсорбции). Отмечаются положительные результаты функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др.

Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию слизистой оболочки тонкой кишки. При эндоскопии выявляют отек, гиперемию и резкое утолщение складок кишки по причине лимфостаза, а также неровность рельефа слизистой из-за многочисленных желтовато-белых бляшек. При световой микроскопии биоптатов, полученных из тощей и двенадцатиперстной (ДПК) кишок нелеченных больных с БУ, наблюдаются булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Часто отмечают внутри- и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки наблюдается большое количество пенистых макрофагов, содержащих крупнозернистые цитоплазматические включения с PAS-позитивной реакцией. PAS-позитивные макрофаги могут также обнаруживаться в периферических или брыжеечных лимфоузлах, печени, селезенке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и синовиальной оболочке.

Считают, что PAS-позитивное вещество – это продукты распада фагоцитированных бактерий. Выявление PAS-позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является патогномоничным для БУ (как полагали ранее), а может иметь место при других инфекциях, вызванных комплексом Mycobacterium avium-intracellulare (у ВИЧ-инфицированных больных), коринебактериозе, гистоплазмозе, микозах, саркоидозе. В то же время PAS-реакция имеет чрезвычайно важное дифференциально-диагностическое значение, в частности, при разграничении БУ с первичной (болезнь Вальдмана) и приобретенными лимфангиэктазиями.

Электронная микроскопия позволяет выявить в пораженных тканях палочковидные бактерии, локализующиеся как внутриклеточно, так и в межклеточном пространстве.

Несоблюдение правил проведения биопсии (взятие материала из верхней, а не из нижней части ДПК) и предшествовавшая антимикробная терапия могут повлечь за собой отрицательные результаты патоморфологического исследования даже при характерной для БУ клинической картине. В подобных ситуациях особенно необходимой представляется ПЦР-диагностика. Использование праймеров, комплементарных консервативным участкам рибосомных генов (16S- и 23S-РНК), и дальнейшее определение полной нуклеотидной последовательности (секвенирование) амплифицированной ДНК позволяют с высокой степенью вероятности идентифицировать TW. Для выполнения ПЦР могут быть использованы биоптаты слизистой ДПК, лимфоузлов, сердечных клапанов (удаленных во время кардиохирургической операции), а также пунктаты синовиальной жидкости или ликвора. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность ПЦР, существует определенная вероятность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Поэтому залогом успешной диагностики БУ (как и любого другого заболевания) является комплексная оценка клинической картины и данных дополнительных исследований.

Весьма перспективным представляется использование в диагностике БУ метода флуоресцентной гибридизации in situ, позволяющего дифференцировать активную инфекцию от TW-носительства. Однако в настоящее время выполнение данного исследования доступно только в высокоспециализированных лабораториях [14].

Дифференциальную диагностику БУ проводят с заболеваниями, имеющими сходную клиническую симптоматику (табл. 3). Необходимо заметить, что БУ обязательно должна быть включена в алгоритм диагностического поиска при лихорадке неясного генеза.

Лечение

В доантибиотическую эру БУ заканчивалась летально в 100% наблюдений. Поиски оптимальных схем антибактериальной терапии продолжаются до сегодняшнего дня. К сожалению, редкая встречаемость БУ, а также проблемы, связанные с культурированием TW, служат труднопреодолимым препятствием для проведения рандомизированных клинических исследований.

До 1980-х гг. весьма популярной была комбинация пенициллина и стрептомицина, назначавшаяся в течение 2 нед., с последующим длительным приемом тетрациклина. В дальнейшем было установлено, что основной причиной смерти пациентов, принимавших тетрациклин, были неврологические осложнения, развивавшиеся во время рецидивов. Данное обстоятельство побудило клиницистов к применению ко-тримоксазола – комбинированного препарата, 1 таблетка которого содержит 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и достигает терапевтических концентраций в ликворе даже при неизмененных мозговых оболочках. По сводным данным, объединившим результаты 4-х небольших исследований, минимальная частота рецидивов (4,35%) была среди больных, пролеченных ко-тримоксазолом. В группах пациентов, получавших пенициллин со стрептомицином или тетрациклин, эти показатели составляли 11,8 и 32,2% соответственно [34].

По мнению ряда авторов, лечение следует начинать с 2-недельного парентерального введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей пенетрацией в спинномозговую жидкость, с последующим длительным (1–2 года) поддерживающим лечением ко-тримоксазолом. Однако в работах последних лет отмечается нарастание резистентности TW к ко-тримоксазолу. Последнее объясняют мутациями бактериального гена, кодирующего выработку синтетазы, являющейся основной мишенью для сульфаметоксазола [35]. В связи с этим в качестве альтернативы рекомендуется комбинация доксициклина с гидроксихлорохином. Показано, что добавление последнего повышает активность доксициклина in vitro путем увеличения pH в фаголизосомах макрофагов [36]. При наличии неврологической симптоматики к указанной схеме целесообразно добавить сульфадиазин в высоких дозах. Схема лечения БУ представлена в таблице 4.

Многие авторы отмечают выраженную положительную динамику при своевременно начатой и активной терапии. Так, лихорадка и диарея купируются к концу 1 нед. лечения, суставной синдром полностью регрессирует в течение 1 мес. В эти сроки отмечаются явное улучшение общего самочувствия, прибавка в весе. Обратное развитие неврологической симптоматики происходит значительно медленнее.

Вспомогательное значение имеет применение глюкокортикоидов (преднизолон 30–40 мг/сут с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены).

При необходимости в план лечения включают мероприятия, направленные на ликвидацию последствий синдрома мальабсорбции (коррекция метаболических нарушений, водно-электролитного обмена, восполнение дефицита железа и витаминов и т. д.).

Длительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 1 года. Контроль за лечением осуществляют с помощью повторных морфологических исследований биоптатов тонкого кишечника либо ПЦР-методик. При отсутствии ответа на антибактериальную терапию представляется перспективным применение γ-интерферона.

На фоне проводимой (и первоначально эффективной) антибактериальной терапии в 10% случаев наблюдается развитие синдрома иммунной реконституции. Он более характерен для больных, у которых в качестве первоначальных диагнозов фигурировали анкилозирующий спондилит или ревматоидный артрит, в связи с чем этим пациентам назначали активное иммуносупрессивное лечение, в т. ч. глюкокортикоиды, цитостатики и ингибиторы ФНО-α. Основные проявления данного синдрома включают лихорадку, артрит, плеврит, нодозную эритему, воспалительную орбитопатию, перфорацию кишечника и гипоталамический синдром. В подобных ситуациях после исключения других системных инфекций рекомендуют назначение преднизолона в суточной дозе 1,5 мг/кг массы тела [37].

Прогноз БУ в большинстве случаев благоприятный. При возникновении рецидивов (8–35%) терапия аналогична вышеуказанной.

Наиболее неблагоприятными в прогностическом плане считают неврологические осложнения, возникающие во время рецидивов, как следствие первично нераспознанной локализации инфекции или неадекватной терапии. Вероятность развития рецидивов существует даже при верифицированной эрадикации возбудителя, достигнутой в результате адекватной терапии первого эпизода болезни, что свидетельствует о стойко высокой восприимчивости этих пациентов к системной TW-инфекции. Данное обстоятельство поднимает вопросы пожизненной профилактики БУ с применением доксициклина [13, 38].

Таким образом, БУ представляет собой мультисистемное заболевание с верифицированным инфекционным этиологическим агентом. Обладая широким спектром клинических проявлений, БУ может встретиться в практике врача любой специальности, в т. ч. ревматолога. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование диагностических подходов и разработку тактики лечения этого коварного заболевания.

Литература

1. Whipple G.H. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal mesenteric lymphatic issues // John Hopkins Hospital Bulletin. 1907. Vol. 18. Р. 382–391.

2. Black-Schaffer B. The tinctorial demonstration of a glycoprotein in Whipple’s disease // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1949. Vol. 72. Р. 225–227.

3. Gardley J., Hendrix T.R. Combined electron and light microscopy in Whipple’s disease: demonstration of “bacillary bones” in the intestine. Bull // Johns Hopkins Hosp. 1961. Vol. 10. Р. 80–98.

4. Wilson K.H., Blitchington R., Frothingham R., Wilson J.A. Phylogeny of the Whipple’s disease – associated bacterium // Lancet. 1991. Vol. 338. Р. 474–475.

5. Relman D.A., Schmidt T.M., Mac Dermott R.P., Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of the Whipple’s disease // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. Р. 293–301.

6. Raoult D., Birg M.L., La Scola B., Fournier P.E., Enea M., Lepidi H., Roux V., Piette J.C., Vandenesch F., Vital-Durand D., Marrie T.J. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. Р. 620–625.

7. Fenollar F., Puéchal X., Raoult D. Whipple’s disease // N Engl J Med. 2007. Vol. 356 (1). Р. 55–66.

8. Schöniger-Hekele M., Petermann D., Weber B., Müller C. Tropheryma whipplei in the environment: survey of sewage plant influxes and sewage plant workers // Appl Environ Microbiol. 2007. Vol. 73 (6). Р. 2033–2035.

9. Fenollar F., Trani M., Davoust B., Salle B., Birg M.L., Rolain J.M., Raoult D. Prevalence of asymptomatic Tropheryma whipplei carriage among humans and nonhuman primates // J Infect Dis. 2008. Vol. 197 (6). Р. 880–887.

10. Keita A.K., Bassene H., Tall A., Sokhna C., Ratmanov P., Trape J.F., Raoult D., Fenollar F. Tropheryma whipplei: a common bacterium in rural Senegal // PLoS Negl Trop Dis. 2011. Vol. 5 (12). Р. 1403.

11. Fenollar F., Keita A.K., Buffet S., Raoult D. Intrafamilial circulation of Tropheryma whipplei, France // Emerg Infect Dis. 2012. Vol. 18 (6). Р. 949–955.

12. Fenollar F., Amphoux B., Raoult D. A paradoxical Tropheryma whipplei western blot differentiates patients with whipple disease from asymptomatic carriers // Clin Infect Dis. Vol. 49 (5). Р. 717–723.

13. Fenollar F., Lagier J.C., Raoult D. Tropheryma whipplei and Whipple’s disease // J Infect. 2014. Vol. 69 (2). Р. 103–112.

14. Moos V., Schneider T. Changing paradigms in Whipple’s disease and infection with Tropheryma whipplei // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011. Vol. 30 (10). Р. 1151–1158.

15. Puéchal X. Whipple’s disease // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72 (6). Р. 797–803.

16. Bonhomme C.J., Renesto P., Desnues B., Ghigo E., Lepidi H., Fourquet P., Fenollar F., Henrissat B., Mege J.L., Raoult D. Tropheryma whipplei glycosylation in the pathophysiologic profile of Whipple’s disease // J Infect Dis. 2009. Vol. 199 (7). Р. 1043–1052.

17. Sparsa L., Fenollar F., Gossec L., Leone J., Pennaforte J.L., Dougados M., Roux C. [Whipple disease revealed by anti-TNFα therapy] // Rev Med Interne. 2013. Vol. 34 (2). Р. 105–109.

18. Gaddy J.R., Khan Z.Z., Chaser B., Scofield R.H. Whipple’s disease diagnosis following the use of TNF-α blockade // Rheumatology (Oxford). 2012. Vol. 51 (5). Р. 946.

19. Ansemant T., Celard M., Tavernier C., Maillefert J.F., Delahaye F., Ornetti P. Whipple’s disease endocarditis following anti-TNF therapy for atypical rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. 2010. Vol. 77 (6). Р. 622–623.

20. Hoppé E., Masson C., Audran M., Drillon M., Andreu M., Saraux A., Berthelot J.M., Maugars Y., Hmamouchi I., Morel J. Whipple’s disease diagnosed during biological treatment for joint disease // Joint Bone Spine. 2010. Vol. 77 (4). Р. 335–339.

21. Daïen C.I., Cohen J.D., Makinson A., Battistella P., Bilak E.J., Jorgensen C., Reynes J., Raoult D. Whipple’s endocarditis as a complication of tumour necrosis factor-alpha antagonist treatment in a man with ankylosing spondylitis // Rheumatology (Oxford). 2010. Vol. 49 (8). Р. 1600–1602.

22. Meunier M., Puechal X., Hoppé E., Soubrier M., Dieudé P., Berthelot J.M., Caramaschi P., Gottenberg J.E., Gossec L., Morel J., Maury E., Wipff J., Kahan A., Allanore Y. Rheumatic and musculoskeletal features of Whipple disease: a report of 29 cases // J Rheumatol. 2013. Vol. 40 (12). Р. 2061–2066.

23. Geissdörfer W., Moos V., Moter A., Loddenkemper C., Jansen A., Tandler R., Morguet A.J., Fenollar F., Raoult D., Bogdan C., Schneider T. High frequency of Tropheryma whipplei in culture-negative endocarditis // J Clin Microbiol. 2012. Vol. 50 (2). Р. 216–222.

24. Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, bartonella infection, and blood culture-positive endocarditis // Clin Infect Dis. 2001. Vol. 33 (8). Р. 1309–1316.

25. Lagier J.C., Lepidi H., Raoult D., Fenollar F. Systemic Tropheryma whipplei: clinical presentation of 142 patients with infections diagnosed or confirmed in a reference center // Medicine (Baltimore). 2010. Vol. 89 (5). Р. 337–345.

26. Fenollar F, Célard M, Lagier JC, Lepidi H, Fournier PE, Raoult D. Tropheryma whipplei endocarditis // Emerg Infect Dis. 2013. Vol. 19 (11). Р. 1721–1730.

27. Gubler J.G., Kuster M., Dutly F., Bannwart F., Krause M., Vogelin H.P., Garzoli G., Altwegg M. Whipple endocarditis without overt gastrointestinal disease: report of four cases // Ann. Intern. Med. 1999. Vol. 131 (2). Р. 112–116.

28. Richardson D.C., Burrows L.L., Korithoski B. et al. Tropheryma whippelii as a cause of afebrile culture-negative endocarditis: the evolving spectrum of Whipple’s disease // J. Infect. 2003. Vol. 47 (2). Р. 170–173.

29. Chan V., Wang B., Veinot J.P., Suh K.N., Rose G., Desjardins M., Mesana T.G. Tropheryma whipplei aortic valve endocarditis without systemic Whipple’s disease // Int J Infect Dis. 2011. Vol. 15 (11). Р. 804–806.

30. Ratnaike R.W. Whipple’s disease. Postgrad // Med. J. 2000. Vol. 76. Р. 760–766.

31. Mohamed W., Neil E., Kupsky W.J., Juhász C., Mittal S., Santhakumar S. Isolated intracranial Whipple’s disease—report of a rare case and review of the literature // J Neurol Sci. 2011. Vol. 308 (1-2). Р. 1–8.

32. Moos V, Loddenkemper C, Schneider T. [Tropheryma whipplei infection. Colonization, self-limiting infection and Whipple’s disease] // Pathologe. 2011. Vol. 32 (5). Р. 362–370.

33. Логинов А.С., Парфенов А.И., Полева Н.И. Болезнь Уиппла: результаты длительного наблюдения // Тер. арх. 1998. № 9. С. 35–41.

34. Misbah S.A., Mapstone N.P. Whipple’s disease revisited // J. Clin. Pathol. 2000. Vol. 53. Р. 750–755.

35. Bakkali N., Fenollar F., Biswas S., Rolain J.M., Raoult D. Acquired resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole during Whipple disease and expression of the causative target gene // J Infect Dis. 2008 Jul 1. Vol. 198 (1). Р. 101–108.

36. Van La M., Barbry P., Raoult D., Renesto P. Molecular basis of Tropheryma whipplei doxycycline susceptibility examined by transcriptional profiling // J Antimicrob Chemother. 2007. Vol. 59 (3). Р. 370–377.

37. Feurle G.E., Moos V., Schinnerling K., Geelhaar A., Allers K., Biagi F., Bläker H., Moter A., Loddenkemper C., Jansen A., Schneider T. The immune reconstitution inflammatory syndrome in whipple disease: a cohort study // Ann Intern Med. 2010. Vol. 153 (11). Р. 710–717.

38. Lagier J.C., Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Evidence of lifetime susceptibility to Tropheryma whipplei in patients with Whipple’s disease // J Antimicrob Chemother. 2011. Vol. 66 (5). Р. 1188–1189.

Болезнь Уиппла | Белов | Современная ревматология

1. <div>Whipple G.H. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal mesenteric lymphatic issues. Johns Hopkins Hosp Bull 1907;18:382-91.Black-Schaffer B. The tinctorial demonstration of a glycoprotein in Whipple’s disease. Proc Soc Exp Biol Med 1949;72:225-7.Gardley J., Hendrix T.R. Combined electron and light microscopy in Whipple’s disease: demonstration of “bacillary bones” in the intestine. Bull Johns Hopkins Hosp 1961;10:80-98.Wilson K.H., Blitchington R., Frothingham R., Wilson J.A. Phylogeny of the Whipple’s disease — associated bacterium. Lancet 1991;338:474-5.Relman D.A., Schmidt T.M., Mac Dermott R.P., Falkow S. Identification of the uncul tured bacillus of the Whipple’s disease. N Engl J Med 1992;327:293-301.Raoult D., Birg M.L., La Scola B. et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. N Engl J Med 2000;342:620-5.Fenollar F., Puechal X., Raoult D. Whipple’s disease. N Engl J Med 2007;356(1):55-66.Schöniger-Hekele M., Petermann D., Weber B., Müller C. Tropheryma whipplei in the environment: survey of sewage plant influxes and sewage plant workers. Appl Environ Microbiol 2007;73(6):2033-5.Fenollar F., Trani M., Davoust B. et al. Prevalence of asymptomatic Tropheryma whipplei carriage among humans and nonhuman primates. J Infect Dis 2008;197(6):880-7.Keita A.K., Bassene H., Tall A. et al. Tropheryma whipplei: a common bacterium in rural Senegal. PLoS Negl Trop Dis 2011;5(12):e1403.Fenollar F., Keita A.K., Buffet S., Raoult D. Intrafamilial circulation of Tropheryma whipplei, France. Emerg Infect Dis 2012;18(6):949-55.Moos V., Schneider T. Changing paradigms in Whipple’s disease and infection with Tropheryma whipplei. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30(10):1151-8.Puechal X. Whipple’s disease. Ann Rheum Dis. Published online: 2013 Jan 3 URL: http:ard.bmj.com/content/early/2013/01/037a nnrheumdis-2012-202684.fullBonhomme C.J., Renesto P., Desnues B. et al. Tropheryma whipplei glycosylation in the pathophysiologic profile of Whipple’s disease. J Infect Dis 2009;199(7):1043-52.Sparsa L., Fenollar F., Gossec L. et al. Whipple disease revealed by anti-TNFa therapy. Rev Med Int 2013;34(2):105-9.Gaddy J.R., Khan Z.Z., Chaser B., Scofield R.H. Whipple’s disease diagnosis following the use of TNF-a blockade. Rheumatology (Oxford). 2012;51(5):946.Ansemant T., Celard M., Tavernier C. et al. Whipple’s disease endocarditis following anti-TNF therapy for atypical rheumatoid arthritis. J Bone Spine 2010;77(6):622-3.Hoppe E., Masson C., Audran M. et al. Whipple’s disease diagnosed during biological treatment for joint disease. J Bone Spine 2010;77(4):335-9.Daien C.I., Cohen J.D., Makinson A. et al. Whipple’s endocarditis as a complication of tumour necrosis factor-alpha antagonist treatment in a man with ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2010;49(8):1600-2.Marth T., Raoult D. Whipple’s disease. Lancet 2003;361:239-46.Ayoub W.T., Davis D.E., Torreri D., Viozzi F.J. Bone destruction and ankylosis in Whipple’s disease. J Rheum 1982;9:930-1.Puechal X. Whipple’s disease. J Bone Spine 2002;68:133-40.Geissdörfer W., Moos V., Moter A. et al. High frequency of Tropheryma whipplei in culture-negative endocarditis. J Clin Microbiol 2012;50(2):216-22.Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the literature and comparisons with Q fever, bartonella infection, and blood culture-positive endocarditis. Clin Infect Dis 2001;33(8):1309—16.Lagier J.C., Lepidi H., Raoult D., Fenollar F. Systemic Tropheryma whipplei: clinical presentation of 142 patients with infections diagnosed or confirmed in a reference center. Medicine (Baltimore) 2010;89(5):337-45.Gubler J.G., Kuster M., Dutly F. et al. Whipple endocarditis without overt gastrointestinal disease: report of four cases. Ann Int Med.1999;131(2):112-6.Richardson D.C., Burrows L.L., Korithoski B. et al. Tropheryma whipplei as a cause of afebrile culture-negative endocarditis: the evolving spectrum of Whipple’s disease. J Infect 2003;47(2):170-3.Chan V., Wang B., Veinot J.P. et al. Tropheryma whipplei aortic valve endocarditis without systemic Whipple’s disease. Int J Infect Dis 2011;15(11):e804-6.Ratnaike R.W. Whipple’s disease. Postgrad Med J 2000;76:760-6.Mohamed W., Neil E., Kupsky W.J. et al. Isolated intracranial Whipple’s disease -report of a rare case and review of the literature. J Neurol Sci 2011;308(1—2):1—8.Moos V., Loddenkemper C., Schneider T. Tropheryma whipplei infection. Colonization, self-limiting infection and Whipple’s disease. Pathologe 2011;32(5):362-70.Логинов А.С., Парфенов А.И., Полева Н.И. Болезнь Уиппла: результаты длительного наблюдения. Тер арх 1998;9:35-41.Misbah S.A., Mapstone N.P. Whipple’s disease revisited. J Clin Pathol 2000;53:750-5.Feurle G.E., Junga N.S., Marth T. Efficacy of ceftriaxone or meropenem as initial therapies in Whipple’s disease. Gastroenterology 2010;138(2):478—86.Marth T., Schneider T. Whipple’s disease. In: Mandel, Douglas and Bennet’s principles and practice of infectious diseases. Elsevier, 2010;1435—41.Van La M., Barbry P., Raoult D., Renesto P. Molecular basis of Tropheryma whipplei doxycycline susceptibility examined by transcriptional profiling. J Antimicrob Chemother 2007;59(3):370-7.Feurle G.E., Moos V., Schnnerling K. et al. The immune reconstitution inflammatory syndrome in whipple disease: a cohort study. Ann Int Med 2010;153(11):710-7.Lagier J.C., Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Evidence of lifetime susceptibility to Tropheryma whipplei in patients with Whipple’s disease. J Antimicrob Chemother 2011;66(5):1188-9.</div>

Болезнь Уиппла | Белов | Антибиотики и Химиотерапия

1. Whipple G.H. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal mesenteric lymphatic issues. John Hopkins Hospital Bulletin 1907; 18: 382-391.

2. Black-Schaffer B. The tinctorial demonstration of a glycoprotein in Whipple’s disease. Proc Soc Exp Biol Med 1949; 72: 225-227.

3. Gardley J., Hendrix T.R. Combined electron and light microscopy in Whipple’s disease: demonstration of «bacillary bones» in the intestine. Bull Johns Hopkins Hosp 1961; 10: 80-98.

4. Wilson K.H., Blitchington R., Frothingham R., Wilson J.A. Phylogeny of the Whipple’s disease — associated bacterium. Lancet 1991; 338: 474-475.

5. Relman D.A., Schmidt T.M., Mac Dermott R.P., Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of the Whipple’s disease. New Engl J Med 1992; 327: 293-301.

6. Raoult D., Birg M.L., La Scola B. et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. New Engl J Med 2000; 342: 620-625.

7. Dolmans R.A., Boel C.H., Lacle M.M., Kusters J.G. Clinical Manifestations, Treatment, and Diagnosis of Tropheryma whipplei Infections. Clin Microbiol Rev 2017; 30 (2): 529-555.

8. Rollin D.C., Paddock C.D., Pritt B.S. et al. Genotypic analysis of Tropheryma whipplei from patients with Whipple disease in the Americas. J Clin Pathol 2017; 70 (10): 891-895.

9. Fenollar F., Puechal X., Raoult D. Whipple’s disease New Engl J Med 2007; 356 (1): 55-66.

10. Schöniger-Hekele M., Petermann D., Weber B., Müller C. Tropheryma whipplei in the environment: survey of sewage plant influxes and sewage plant workers.Appl Environ Microbiol 2007; 73 (6): 2033-2035.

11. Fenollar F., Trani M., Davoust B. et al. Prevalence of asymptomatic Tropheryma whipplei carriage among humans and nonhuman primates. J Infect Dis 2008; 197 (6): 880-887.

12. Keita A.K., Bassene H., Tall A. et al. Tropheryma whipplei: a common bacterium in rural Senegal. PLoS Negl Trop Dis 2011; 5 (12): e1403.

13. Fenollar F., Keita A.K., Buffet S., Raoult D. Intrafamilial circulation of Tropheryma whipplei, France. Emerg Infect Dis 2012; 18 (6): 949-955.

14. Fenollar F., Amphoux B., Raoult D. A paradoxical Tropheryma whipplei western blot differentiates patients with whipple disease from asymptomatic carriers. Clin Infect Dis 2009; 49 (5): 717-723.

15. Lagier J.C., Fenollar F., Raoult D. Acute infections caused by Tropheryma whipplei. Future Microbiol 2017; 12: 247-254.

16. Moos V., Schneider T. Changing paradigms in Whipple’s disease and infection with Tropheryma whipplei. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011; 30 (10): 1151-1158.

17. Pudchal X. Whipple’s disease. Ann Rheum Dis 2013; 72 (6): 797-803.

18. Bonhomme C.J., Renesto P., Desnues B. et al. Tropheryma whipplei glycosylation in the pathophysiologic profile of Whipple’s disease. J Infect Dis 2009; 199 (7): 1043-1052.

19. Marth T. Systematic review: Whipple’s disease (Tropheryma whipplei infection) and its unmasking by tumour necrosis factor inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 (8): 709-724.

20. Glaser C., Rieg S., Wiech T. et al. Whipple’s disease mimicking rheumatoid arthritis can cause misdiagnosis and treatment failure. Orphanet J Rare Dis 2017; 12 (1): 99.

21. Geissderfer W., Moos V., Moter A. et al. High frequency of Tropheryma whipplei in culture-negative endocarditis. J Clin Microbiol 2012; 50 (2): 216-222.

22. Fenollar F., C?lard M., Lagier J.C. et al. Tropheryma whipplei endocarditis. Emerg Infect Dis 2013; 19 (11): 1721-1730.

23. Lagier J.C., Lepidi H., Raoult D., Fenollar F. Systemic Tropheryma whipplei: clinical presentation of 142 patients with infections diagnosed or confirmed in a reference center. Medicine (Baltimore) 2010; 89 (5): 337-345.

24. El-Abassi R., Soliman M.Y., Williams F., England J.D. Whipple’s disease. J Neurol Sci 2017; 377: 197-206.

25. Fenollar F., Lagier J.C., Raoult D. Tropheryma whipplei and Whipple’s disease. J Infect. 2014; 69 (2): 103-112.

26. Marth T. Tropheryma whipplei, Immunosuppression and Whipple’s Disease: From a Low-Pathogenic, Environmental Infectious Organism to a Rare, Multifaceted Inflammatory Complex. Dig Dis 2015; 33 (2): 190-199.

27. Marth T., Moos V., Müller C. et al. Tropheryma whipplei infection and Whipple’s disease. Lancet Infect Dis 2016 Mar; 16 (3): e13-22.

28. Pudchal X. Whipple’s arthritis. Joint Bone Spine 2016 Dec; 83 (6): 631-635.

29. Логинов A.C., Парфенов A.И., Полева Н.И. Болезнь Уиппла: результаты длительного наблюдения. Тер арх 1998; 9: 35-41.

30. Günther U., Moos V., Offenmüller G. et al. Gastrointestinal diagnosis of classical Whipple disease: clinical, endoscopic, and histopathologic features in 191 patients. Medicine (Baltimore) 2015; 94 (15): e714.

31. Hujoel I.A., Johnson D.H., Lebwohl B. et al. Tropheryma whipplei Infection (Whipple Disease) in the USA. Dig Dis Sci 2018 Mar 23. doi: 10.1007/s10620-018-5033-4.

32. Misbah S.A., Mapstone N.P. Whipple’s disease revisited. J Clin Pathol 2000; 53: 750-755.

33. Bakkali N., Fenollar F., Biswas S. et al. Acquired resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole during Whipple disease and expression of the causative target gene.J Infect Dis 2008 Jul 1; 198 (1): 101.

34. Van La M., Barbry P., Raoult D., Renesto P. Molecular basis of Tropheryma whipplei doxycycline susceptibility examined by transcriptional profiling. J Antimicrob Chemother 2007; 59 (3): 370-377.

35. Feurle G.E., Moos V., Schinnerling K. et al. The immune reconstitution inflammatory syndrome in Whipple disease: a cohort study. Ann Intern Med 2010; 153 (11): 710-717.

36. Lagier J.C., Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Evidence of lifetime susceptibility to Tropheryma whipplei in patients with Whipple’s disease. J Antimicrob Chemother 2011; 66 (5): 1188-1189.

37. Marth T., Schneider T. Whipple’s disease. In: Mandell Douglas and Bennet’s Principles and Practice ofInfectious Diseases. / Eds. J.E. Bennet, R.Dolin, M.J. Blaser. Elsevier, Philadelphia,2015; 2418-2424.

Болезнь Уиппла — причины, симптомы, диагностика и лечение

Болезнь Уиппла – это редко встречающееся инфекционное заболевание, протекающее с преимущественным поражением лимфатической системы тонкого кишечника и синовиальных оболочек суставов. Основные клинические признаки: диарея, повышение температуры тела, полиартриты и суставные боли, множественное увеличение лимфатических узлов, поражение легких, сердца и ЦНС. Постановка диагноза осуществляется путем проведения визуализирующих диагностических тестов (ЭГДС, УЗИ, рентген), биопсии тканей тонкой кишки, анализов крови и ПЦР-диагностики. Пациентам показана длительная терапия антибиотиками, назначение глюкокортикостероидов, ферментов и поливитаминных комплексов.

Общие сведения

Болезнь Уиппла (липофагический кишечный гранулематоз, интестинальная липодистрофия) — патология, получившая название в честь открывшего ее в 1907 году американского патологоанатома Джорджа Х. Уиппла. В ходе процедуры аутопсии ученый обнаружил у скончавшегося пациента мезентериальную лимфаденопатию и отложение липидов в кишечной стенке. Это позволило предположить, что основу болезни составляет кишечная липодистрофия ‒ нарушение выработки и расщепления жиров. Позднее была доказана инфекционная природа болезни, а в 1992 г. благодаря методу ПЦР идентифицирован возбудитель. Частота встречаемости заболевания – 0,5–1 случай на 1 млн. населения. Согласно данным статистики, патология чаще поражает людей 40-50 лет, в 80% случаев пациентами оказываются представители мужского пола.

Болезнь Уиппла

Причины

Возбудителем инфекции при болезни Уиппла выступают грамположительные патогены Tropheryma whippelii ‒ представители актиномицетов, обладающие трехслойной клеточной стенкой. Заражение осуществляется фекально-оральным путем в детском возрасте и проявляется кратковременным гастроэнтеритом. Зарегистрированы семейные случаи заболеваемости, но ни одного факта передачи бактерии от человека к человеку достоверно не зафиксировано. Некоторые ученые считают, что лишь отдельные патогенные штаммы вызывают патологические изменения.

Троферимы Уиппла обнаруживаются в слизистой кишечника, других органах в активной фазе болезни. Однако ДНК возбудителя может выявляться и в слюне пациентов, не имеющих клинических признаков патологии. Имеются предположения, что манифестация заболевания напрямую связана с нарушением реакции «носителя на инвазию». Патология распространена среди лиц с нарушениями гуморального или клеточного иммунитета. Вероятность развития заболевания повышается при дисфункции желез внутренней секреции, особенно надпочечников.

Патогенез

Интестинальная липодистрофия характеризуется скоплением инфильтратов, состоящих из макрофагов, содержащих Tropheryma whippelii, в различных органах. Присутствие бактерии в фагоцитах говорит о том, что эти клетки способны к захвату микроорганизмов, но не могут осуществить их лизис. Это обусловлено расстройствами иммунного ответа (уменьшением выработки противовоспалительного цитокина IL-12 и гамма-интерферона, снижением лимфоцитарной реакции на антигены, а также продуцирования Т-лимфоцитов). В результате макрофаги с патогенами оседают в слизистой тонкой кишки и лимфоузлах брыжейки, обусловливая мальабсорбционную диарею и нарушение лимфооттока.

Скопление инфильтрата в синовиальных оболочках способствует манифестации артритов. Дальнейшее распространение процесса происходит лимфогенно, что объясняет генерализацию инфекции и поражение серозных оболочек сердца, глазного яблока, легких, головного мозга. Возникают множественные патологические очаги, обусловливающие прогрессирование заболевания и его осложнения.

Симптомы болезни Уиппла

Факт мультисистемного поражения делает клиническую картину интестинальной липодистрофии очень вариабельной. У двух третей пациентов заболевание заявляет о себе поражением суставов задолго до развития развернутой гастроэнтерологической картины. Имеют место блуждающие полиартриты либо полиартралгии крупных сочленений (лучезапястных, коленных, крестцово-подвздошных, голеностопных). Длительность приступов — от нескольких часов до 3-4 дней. В период между приступами наблюдается полная ремиссия. Изменение формы суставов или их разрушение не наблюдается. На стадии внекишечных проявлений примерно у половины больных отмечается лихорадка.

На второй стадии в 85% случаев появляется боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, потеря веса и лихорадка. Частота испражнений достигает 10 раз в сутки. Развиваются признаки истощения, в тяжелых случаях ‒ кахексия. Боль с локализацией в области пупка имеет приступообразный характер. Отличительный признак перехода болезни во вторую стадию — генерализованное увеличение лимфатических узлов, при пальпации они подвижны, но безболезненны. В отдельных случаях наблюдается воспаление различных частей сосудистой оболочки глаза (радужки, цилиарного тела, хориоидеи).

Третья стадия – системных поражений – характеризуется развитием неврологической симптоматики. Страдает центральная и периферическая нервная система, развивается атаксия, полинейропатия, снижается слух и острота зрения. Вовлечение в патологический процесс сердца проявляется эндокардитом и перикардитом (часто патология обнаруживается только в ходе эхокардиографического исследования). У 30-50% пациентов развиваются бронхолегочные патологии (бронхиты или экссудативные плевриты). Вследствие увеличения лимфоузлов средостения и сдавливания трахеи возникает одышка, сухой кашель и чувство удушья.

Осложнения

Болезнь Уиппла — патология с хроническим течением, которой присущи периоды ремиссий и рецидивов. Согласно наблюдениям, осложнения манифестируют в моменты рецидивов, которые имеют место при отсутствии профилактического лечения. Основными из них выступают неврологические патологии, в числе которых прогрессирование слабоумия, нарушение координации движений, гидроцефалия, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония. В последнем случае происходит поражение спинного мозга или коры головного мозга. Это приводит к непроизвольным мышечным судорогам, тремору, а также ухудшению физического и психического состояния человека.

Диагностика

Поскольку болезнь Уиппла на ранних стадиях трудно поддается диагностике, большинству пациентов правильный диагноз устанавливают лишь по истечении нескольких лет. Для подтверждения инфекционного генеза заболевания и типичных патоморфологических изменений проводятся следующие инструментальные и лабораторные тесты:

Эндоскопическое исследование. При проведении ЭГДС выявляется отечность, гиперемия, растянутость и утолщение складок двенадцатиперстной кишки. Слизистая оболочка становится зернистой, ее ворсинки утолщаются и укорачиваются. Гистологическое изучение биоптата выявляет макрофаги с непереваренными патогенными микроорганизмами, исследование методом ПЦР позволяет обнаружить Tropheryma whippelii и подтвердить болезнь Уиппла, даже если в пробе присутствуют только следы ДНК возбудителя.

Лучевые исследования. Имеют вспомогательное значение. Рентген тонкого кишечника с контрастным усилением позволяет выявить утолщение слизистой, расширение кишки и дуоденального изгиба. УЗИ средостения и брюшной полости обнаруживает увеличение медиастинальных, брыжеечных и забрюшинных лимфатических узлов.

Анализы крови. Для интестинальной липодистрофии характерно развитие гипохромной анемии, увеличение СОЭ, гиперлейкоцитоз, тромбоцитоз. В сыворотке крови обнаруживается дефицит белка, кальция, железа и холестерина. Нарушается синтез альбуминов.

Вариабельность клинических проявлений системной инфекции предполагает обязательную дифференциацию интестинальной липодистрофии с энтеритом, болезнью Крона, целиакией, лимфосаркомой тонкого кишечника, болезнью Ходжкина, инфекционным эндокардитом, а также патологиями соединительной ткани. В процессе постановки диагноза принимают участие врачи-гастроэнтерологи, инфекционисты, онкологи, кардиологи и ревматологи.

Лечение болезни Уиппла

В доантибиотическую эру терапевтическое лечение интестинальной липодистрофии считалось практически невозможным. Сегодня для лечения болезни показана этиотропная терапия антибиотиками в течение 1-2-х лет. Выбор конкретных препаратов (цефалоспоринов, тетрациклинов, пенициллинов, сульфаниламидов, фторхинолонов) определяется результатами диагностических тестов и текущими данными по резистентности Tropheryma whippelii к определенным видам антибиотиков.

В процессе терапии через равные промежутки времени проводится ПЦР-анализ и морфологическое исследование биоптатов. При отсутствии следов возбудителя лечение прекращается. Обнаружение патогенов в результатах анализов после отмены терапии может указывать на рецидив болезни (возникает в 40% случаев) и требует продолжения лечения на протяжении двух лет. В состав комплексной терапии входит назначение глюкокортикоидов, цитостатиков и ингибиторов ФНО (при наличии артритов), ферментов, поливитаминных комплексов. При наличии патологий ЦНС, в частности, судорог, показан прием противоэпилептических препаратов. В случаях выявления гидроцефалии проводятся шунтирующие операции.

Прогноз и профилактика

При назначении свое временной и адекватной терапии исход болезни Уиппла условно благоприятный. Улучшение состояния пациентов отмечается спустя 1-2 недели после начала лечения, но регресс морфологических изменений более длительный и не всегда полноценный. При наличии рецидивирующего течения показано повторное лечение. Специфическая иммунопрофилактика интестинальной липодистрофии не разработана. Предупредительные меры сводятся к предотвращению возможных рецидивов. Пациенты, перенесшие болезнь Уиппла, должны проходить диспансерное наблюдение у гастроэнтеролога каждые 3 месяца и посещать инфекциониста каждые полгода.

Болезнь Уиппла Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Болезнь Уиппла

Б. С. БЕЛОВ

НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой, Москва

Whipple’s Disease

B. S. BELOV

V. A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Болезнь Уиппла (БУ) относится к редким хроническим системным заболеваниям инфекционной этиологии. Возбудитель БУ — Tropheryma whipplei (TW) принадлежит к убиквитарным (повсеместно распространённыш) бактериям-комменсалам. Первичное инфицирование протекает асимптомно или в виде одной из острый форм (гастроэнтерит, пневмония и т.д.). При наличии определенного иммунологического дефекта после длительного периода TW-персистенции развиваются локальные хронические формы или происходит генерализация процесса с поражением опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и др. Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию слизистой оболочки тонкой кишки и ПЦР. Основу лечения составляют 2—4-недельные курсы цефтриаксона или меропенема с последующим длительным (не менее 1 года) приёмом ко-тримоксазола либо доксициклина с гидроксихлорохином. Прогноз БУ в большинстве случаев благоприятный.

Ключевые слова: болезнь Уиппла, Tropheryma whipplei, поражение суставов, эндокардит, антибиотикотерапия.

Whipple’s disease (WD) is one of rare chronic systemic diseases of infectious etiology. The causative agent of WD -Tropheryma whipplei (TW) — belongs to the ubiquitous bacteria-commensals. Primary infection occurs asymptomatically or in the form of one of the acute forms (gastroenteritis, pneumonia, etc.).If there is a certain immunological defect after a long period of TW-persistence, local chronic forms develop or generalization occurs with the damage to the musculoskeletal system, gastrointestinal tract, cardiovascular system, etc.An important role in the diagnosis of WDis assigned to the morphological study of the small intestine mucosa and PCR. The basis of treatment is 2—4-week course of ceftriaxone or meropen-em followed by a long (at least 1 year) intake of co-trimoxazole or doxycycline with hydroxychloroquine.The prognosis of the WD is favorable in most cases.

Keywords: Whipple’s disease, Tropheryma whipplei, joint damage, endocarditis, antibiotic therapy

Введение

Болезнь Уиппла (БУ) — редкое хроническое системное заболевание инфекционной этиологии. Оно было впервые описано в 1907 г. американским патологом George Hoyt Whipple как секционное наблюдение 36-летнего больного, врача по профессии, страдавшего в течение 5 лет лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и прогрессирующим похуданием. При вскрытии обращали на себя внимание выраженное увеличение мезентеральных лимфатических узлов и полисерозит. В кишечнике и лимфоузлах выявлены множественные отложения липидов и большое число макрофагов с аргирофильными палочкообразными структурами. Уиппл рассматривал нарушение метаболизма липидов как наиболее вероятную причину болезни и предложил термин «интестинальная липодистрофия». В то

Адрес для корреспонденции: 115522 Москва, Каширское шоссе д. 34А. НИИ ревматологии, Москва

же время он не исключал и инфекционную этиологию заболевания [1].

Примечательно, что впоследствии Дж. Уиппл к данному заболеванию не обращался и занялся разработкой проблем лечения и профилактики пернициозной анемии, за что в 1934 г. стал одним из первых в США лауреатом Нобелевской премии. Однако его имя до сих пор тесно ассоциируется с описанным им заболеванием — БУ.

Этиология и патогенез

В своем оригинальном описании случая Уиппл указывал на сходство палочковидных микробов, найденных им в собственной пластинке 12-перстной кишки, с бледной спирохетой. В то время инфекционная этиология болезни упорно оспаривалась оппонентами по причине её несоответствия постулатам Коха. Однако, начиная с середины XX века, постепенно накапливались факты, свидетельствующие в пользу бактериальной этиологии заболевания. В 1949 г. В. В1аск-8сИа1Гег показал, что в биоптатах лимфоузлов и

тонкого кишечника у пациентов с БУ содержатся PAS-(periodic acid Schiff)-позитивные макрофаги, содержащие гликопротеин или мукополисахариды [2]. Через три года появилось первое описание успешного применения хлорамфенико-ла у больного БУ с быстрым обратным развитием клинической симптоматики и па-томорфологических признаков. В 1961 г. J. Gardley и T. Hendrix выявили палочкообразные тельца в цитоплазме макрофагов при электронной микроскопии, тем самым подтвердив бактериальную природу заболевания [3]. Но только в работах последних 20 лет [4—6] при использовании аксеничес-ких (т.е не содержащих других бактерий) питательных сред, а также с помощью по-лимеразной цепной реакции (ПЦР) из инфицированных тканей пациентов была выделена грамположительная бацилла, получившая название Tropheryma whipplei (от греческого trophe — питание, eryma — барьер). По своим филогенетическим данным T.whipplei (TW) принадлежит к актиномицетам, имеет размеры 0,2×2,0 мкм, трёхслойную клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925 кД). Среднее время генерации TW составляет 18 сут, что наряду с потребностью в аксеничес-ких средах может снижать значимость рутинной культуральной диагностики в клинической практике [7]. В настоящее время описано более 80 генотипов TW [8]. Предполагается, что патогенными могут быть не все, а строго определённые штаммы возбудителя.

TW относится к убиквитарным (повсеместно распространённым) бактериям-комменсалам. Её выделяют из фекалий здоровых носителей в 1,5—7% случаев, а среди персонала городских очистных сооружений — в 12—25% [9—11]. По данным популяционного исследования, выполненного в Сенегале, этот показатель составил 31,2% [12]. Частота выявления IgG-антител к TW, определённых методом Western blot, среди взрослых здоровых лиц колеблется от 50 до 70% в зависимости от географического региона [12—14].

Полагают, что первичное инфицирование происходит фекально-оральным путём в раннем

Основные клинические формы TW-инфекции

детстве и протекает асимптомно или в виде одной из острых форм, описанных французскими авторами [15] (рисунок). При наличии определённого иммунологического дефекта после длительного периода (иногда — несколько десятилетий) TW-персистенции развиваются локальные хронические формы или происходит генерализация процесса с классической симптоматикой БУ [16]. Наряду с генерализацией инфекции в патогенезе заболевания большую роль играют иммунологические нарушения, в частности снижение Т-кле-точного соотношения CD4/CD8 и экспрессии CD11, уменьшение продукции интерлейкина-12 и гамма-интерферона. Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Предполагаемый иммунологический дефект имеет высокую специфичность по отношению к TW, т. а также не отвечают на присутствие микробных антигенов выработкой специфических антител, либо данный ответ выражен очень слабо. Последнее, вероятно, связано с гликолиза-цией антигенных структур возбудителя [18].

Накапливаются данные, свидетельствующие об определённом значении иммуносупрессии в патогенезе БУ. В настоящее время описано около 50 случаев развития БУ (включая эндокардит) у пациентов, получавших ингибиторы фактора некроза опухоли-а по поводу спондилоартропа-тий и атипично протекавшего ревматоидного артрита [19, 20].

Эпидемиология

БУ относится к редким заболеваниям с предполагаемой частотой 0,5—1 случай на 1 млн населения. Мужчины поражаются почти в 8 раз чаще женщин преимущественно в возрасте 40—49 лет. [17]. Наиболее часто заболевают представители белой расы — жители Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%). Единичные случаи болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной расы. Преобладают жители сельской местности, чаще — фермеры. Имеются сообщения о семейных случаях БУ [13].

Клиническая картина

Мультисистемность поражения при БУ обусловливает чрезвычайную вариабельность клинической симптоматики.

Суставной синдром при БУ является наиболее ранним и очень часто (75%) единственным признаком, предшествующим развернутой клинической картине болезни в течение, в среднем, 6,7 лет. У большинства больных отмечается приступообразный мигрирующий олиго- или полиартрит (реже — моноартрит), длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой обострений и полной ремиссией между приступами. Чаще поражаются коленные (50—62%), лучезапястные и голеностопные (40—45%) суставы. Как правило, артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется. Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако при гистологическом исследовании в них выявлялись РА8-позитивные макрофаги, что подтверждало диагноз БУ. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофическая остеоартропа-

тия. Спондилоартропатии, как правило, сочетаются с периферическим артритом. Возможно развитие одно- или двухстороннего сакроилеита с дальнейшим анкилозированием крестцово-подвздошных сочленений. Имеются описания развития дерматомиозита и иных миопатий.

В развёрнутой стадии заболевания примерно в 50% случаев наблюдается лихорадочный синдром, сопровождающийся ознобом с последующим профузным потоотделением, а также генерализованная лимфаденопатия. Отмечается сухость кожи и её диффузная гиперпигментация, преимущественно, на открытых участках тела (но не на слизистых!), хейлит, глоссит, ломкость ногтей, аллопеция, отёки. Описано развитие пурпуры (без тромбоцитопении).

Желудочно-кишечные расстройства являются классическими признаками заболевания. У 60—85% больных наблюдается диарея (чаще — стеаторея), сопровождающаяся болью в животе (60—81%), синдром мальабсорбции и прогрессирующая потеря массы тела (79—93%). Это приводит к полигиповитаминозу и разнообразным нарушениям водно-электролитного обмена.

Поражение органов дыхания (плевральный выпот, пневмонит, гранулематозная медиас-тинальная лимфаденопатия) наблюдается в 30—40% случаев.

У 30—55% больных наблюдаются клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. Поражается любая из оболочек сердца, однако наиболее часто развивается эндокардит. По данным германских исследователей, TW как причина эндокардита по частоте (6,3%) занимала 4-е место после наиболее широко распространённых возбудителей этой болезни — стрептококков, стафилококков и энтерококков (36,5, 36,5 и 11,8%, соответственно) [21]. Выявлен ряд особенностей, присущих TW-эндокардиту, по сравнению с таковым, вызванным другими возбудителями: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца (69%), нормальная температура тела (61—75%), отрицательная гемокультура (100%), позитивные Эхо-КГ-данные отмечаются только в 75—79% случаев. [22]. Описано более 20 случаев эндокардита при БУ без гастроэнтерологической симптоматики [23]. Нередко развивается гипотензия, артериальные эмболии различной локализации и прогрессирующая застойная сердечная недостаточность.

Поражение ЦНС встречается в 10—50% случаев. Наиболее частые симптомы — деменция, супрануклеарная офальмоплегия и миоклония, которые встречаются в 25—50% случаев среди больных с патологией ЦНС при БУ. Также описаны эпилептические припадки, церебральная атаксия, инсомния. Сочетание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникооб-

разного нистагма с синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceletal myorhytmia) наблюдаются у 20% больных с вовлечением ЦНС и, несмотря на относительную редкость, рассматриваются как характерные для БУ [24].

Наиболее распространёнными формами поражения глаз при БУ являются увеит и офтальмоплегия. Встречается диффузный хориорети-нит, глаукома, кератит.

В 10—15% случаев выявляют гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патология со стороны мочевыделительной и эндокринной систем встречается крайне редко.

Принимая во внимание возможность изолированного поражения органов или систем (артрит, эндокардит, патология ЦНС и т.д.) без «классических» проявлений БУ, предлагается рассматривать указанные клинические ситуации как отдельные формы хронической TW-инфекции, как упоминалось выше (см. рисунок) [25—27].

Диагностика

Учитывая полиморфизм клинических проявлений, диагноз БУ весьма часто вызывает существенные трудности. Наибольшие диагностические проблемы возникают у больных с внекишечными формами болезни [28]. По данным отечественных авторов, диагноз БУ устанавливается, в среднем, спустя 6 лет после первых клинических проявлений [29].

Какие-либо специфические изменения лабораторных показателей не наблюдаются. У больных значительно повышены СОЭ, а также число лейкоцитов и тромбоцитов, СРБ, снижен уровень гемоглобина, железа, кальция, калия, белка, альбуминов, холестерина (как следствие мальаб-сорбции). Отмечаются положительные результаты функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др.

Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию слизистой оболочки тонкой кишки [30]. При эндоскопии выявляют отёк, гиперемию, и резкое утолщение складок кишки по причине лимфостаза, а также неровность рельефа слизистой из-за многочисленных желтовато-белых бляшек. Световая микроскопия биоптатов, полученных из тощей и 12-перстной кишки нелеченных больных с БУ, демонстрирует булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Часто отмечают внутри- и внеклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки наблюдается большое количество пенистых макрофагов, содержащих крупнозернистые цитоплазматические включения с PAS-позитивной реакцией. Эти PAS-позитивные макрофаги могут также обнару-

живаться в периферических или брыжеечных лимфоузлах, печени, селезёнке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и синовиальной оболочке.

Считают, что PAS-позитивное вещество — это продукты распада фагоцитированных бактерий. Выявление PAS-позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является патогномоничным для БУ (как полагали ранее), а может иметь место при других инфекциях, вызванных комплексом M.avium-intracellulare (у ВИЧ- инфицированных больных), коринебактериозе, гистоплазмозе, микозах, саркоидозе. В то же время PAS-реакция имеет чрезвычайно важное дифференциально-диагностическое значение, в частности, при разграничении БУ с первичной (болезнь Вальдмана) и приобретёнными лимфангиэктазиями.

Электронная микроскопия позволяет выявить в поражённых тканях палочковидные бактерии, локализующиеся как внутриклеточно, так и в межклеточном пространстве.

Несоблюдение правил проведения биопсии (взятие материала из верхней, а не из нижней части 12-перстной кишки) и предшествовавшая антимикробная терапия могут повлечь за собой отрицательные результаты патоморфологического исследования даже при характерной для БУ клинической картине. В подобных ситуациях особенно необходимой представляется ПЦР-диагностика. Использование праймеров, комплементарных консервативным участкам рибосомных генов (16 S- и 23S-РНК), и дальнейшее определение полной нуклео-тидной последовательности (секвенирование) амп-лифицированной ДНК позволяют с высокой степенью вероятности идентифицировать TW. Для выполнения ПЦР могут быть использованы биоптаты слизистой 12-перстной кишки, лимфоузлов, сердечных клапанов (удалённых во время кардиохи-рургической операции), а также пунктаты синовиальной жидкости или ликвора. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность ПЦР, существует определённая вероятность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Поэтому залогом успешной диагностики БУ (как и любого другого заболевания) является комплексная оценка клинической картины и данных дополнительных исследований [31].

Лечение

В доантибиотическую эру БУ заканчивалась летально в 100% наблюдений. Поиски оптималь-

Схемы лечения БУ [7, 27, 37]

1. Стартовая схема в течение 14 дней Цефтриаксон 2 г в/в

или меропенем 3 г в/в

или бензилпенициллин (пенициллин О) 12 млн ЕД /сут плюс стрептомицин 1 г в/в 1 раз в день

2. Поддерживающая схема в течение 1 года ко-тримоксазол по 1 таблетке 2 раза в день внутрь в течение 1—2 лет

или доксициклин 200 мг/сут внутрь плюс гидроксихлорохин 200 мг 3 раза в день внутрь плюс (см. текст!) сульфадиазин 2—4 г/сут

ных схем антибактериальной терапии продолжаются до сегодняшнего дня. К сожалению, редкая встречаемость БУ, а также проблемы, связанные с культурированием TW, служат трудно преодолимым препятствием для проведения рандомизированных клинических исследований.

До 1980 гг. весьма популярной была комбинация пенициллина и стрептомицина, назначавшаяся в течение 2 нед, с последующим длительным приёмом тетрациклина. В дальнейшем было установлено, что основной причиной смерти пациентов, принимавших тетрациклин, были неврологические осложнения, развивавшиеся во время рецидивов. Данное обстоятельство побудило клиницистов к применению ко-тримоксазола — комбинированного препарата, 1 таблетка которого содержит 80 мг триметоприма и 400 мг сульфа-метоксазола. Препарат, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и достигает терапевтических концентраций в ликворе даже при неизменённых мозговых оболочках. По сводным данным, объединившим результаты 4 небольших исследований, минимальная частота рецидивов (4,35%) была среди больных, пролеченных ко-тримоксазолом. В группах пациентов, получавших пенициллин со стрептомицином, или тетрациклин, эти показатели составляли 11,8 и 32,2%, соответственно [32].

Лечение БУ следует начинать с 2-недельного парентерального введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей пенетрацией в спинномозговую жидкость. При наличии эндокардита или поражения ЦНС продолжительность стартовой схемы составляет 4 нед. В дальнейшем назначают длительное (1—2 года) поддерживающее лечение ко-тримоксазолом. Однако в работах последних лет отмечается нарастание резистентности TW к ко-тримоксазолу. Последнее объясняют мутациями бактериального гена, кодирующего выработку синтетазы, являющейся основной мишенью для сульфаметоксазола [33]. В связи с этим в качестве альтернативы рекомендуется комбинация доксициклина с гидроксих-лорохином. Показано, что добавление последнего повышает активность доксициклина in vitro путём увеличения pH в фаголизосомах макрофагов [34]. При наличии неврологической симптоматики к указанной схеме целесообразно добавить сульфадиазин в высоких дозах (таблица).

Многие авторы отмечают выраженную положительную динамику при своевременно начатой и активной терапии. Так, лихорадка и диарея купируются к концу 1-й недели лечения, суставной синдром полностью регрессирует в течение 1-го мес. В эти же сроки отмечается явное улучшение общего самочувствия, прибавка массы тела. Обратное развитие неврологической симптоматики происходит значительно медленнее.

Вспомогательное значение имеет применение глюкокортикоидов (преднизолон 30—40 мг в сутки с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены).

При необходимости в план лечения включают мероприятия, направленные на ликвидацию последствий синдрома мальабсорбции (коррекция метаболических нарушений, водно-электролитного обмена, восполнение дефицита железа и витаминов и т.д.).

На фоне проводимой (и первоначально эффективной) антибактериальной терапии в 10% случаев наблюдается развитие синдрома иммунной рекон-ституции. Он более характерен для больных, у которых в качестве первоначальных диагнозов фигурировали анкилозирующий спондилит или ревматоидный артрит, в связи с чем этим пациентам назначали активное иммуносупрессивное лечение, в т.ч. глюкокортикоиды, цитостатики и ингибиторы фактора некроза опухоли-а. Основные проявления данного синдрома включают лихорадку, артрит, плеврит, узловатую эритему, воспалительную ор-битопатию, перфорацию кишечника и гипотала-мический синдром. В подобных ситуациях после исключения других системных инфекций рекомендуют назначение преднизолона в суточной дозе 1,5 мг/кг массы тела [35].

Прогноз БУ в большинстве случаев благоприятный. При возникновении рецидивов (8—35%) терапия аналогична вышеуказанной.

Наиболее неблагоприятными в прогностическом плане считают неврологические осложне-

ния, возникающие во время рецидивов, как следствие первично нераспознанной локализации инфекции или неадекватной терапии.

Вероятность развития рецидивов существует даже при верифицированной эрадикации возбудителя, достигнутой в результате адекватной терапии первого эпизода болезни, что свидетельствует о стойко высокой восприимчивости этих пациентов к системной TW-инфекции. Данное обстоятельство поднимает вопросы пожизненной профилактики БУ с применением доксициклина [25, 36].

ЛИТЕРАТУРА

2. Black-Schaffer B. The tinctorial demonstration of a glycoprotein in Whipple’s disease. Proc Soc Exp Biol Med 1949; 72: 225—227.

3. Gardley J., Hendrix T.R. Combined electron and light microscopy in Whipple’s disease: demonstration of «bacillary bones» in the intestine. Bull Johns Hopkins Hosp 1961; 10: 80—98.

4. Wilson K.H., Blitchington R, Frothingham R, Wilson J.A. Phylogeny of the Whipple’s disease — associated bacterium. Lancet 1991; 338: 474—475.

5. Relman D.A.,Schmidt T.M., Mac Dermott R.P., Falkow S. Identification of the uncultured bacillus of the Whipple’s disease. New Engl J Med 1992; 327: 293—301.

6. Raoult D, Birg M.L., La Scola B. et al. Cultivation of the bacillus of Whipple’s disease. New Engl J Med 2000; 342: 620—625.

7. Dolmans R.A., Boel C.H., Lacle M.M., Kusters J.G. Clinical Manifestations, Treatment, and Diagnosis of Tropheryma whipplei Infections. Clin Microbiol Rev 2017; 30 (2): 529—555.

8. Rollin D.C., Paddock C.D., Pritt B.S. et al. Genotypic analysis of Tropheryma whipplei from patients with Whipple disease in the Americas. J Clin Pathol 2017; 70 (10): 891-895.

9. Fenollar F., PuechalX., RaoultD. Whipple’s disease New Engl J Med 2007; 356 (1): 55—66.

10. Schöniger-Hekele M, Petermann D, Weber B, Müller C. Tropheryma whipplei in the environment: survey of sewage plant influxes and sewage plant workers.Appl Environ Microbiol 2007; 73 (6): 2033—2035.

11. Fenollar F., Trani M, Davoust B. et al. Prevalence of asymptomatic Tropheryma whipplei carriage among humans and nonhuman primates. J Infect Dis 2008; 197 (6): 880—887.

12. Keita A.K., Bassene H, Tall A. et al. Tropheryma whipplei: a common bacterium in rural Senegal. PLoS Negl Trop Dis 2011; 5 (12): e1403.

13. Fenollar F., Keita A.K., Buffet S., Raoult D. Intrafamilial circulation of Tropheryma whipplei, France. Emerg Infect Dis 2012; 18 (6): 949—955.

14. Fenollar F., Amphoux B., Raoult D. A paradoxical Tropheryma whipplei western blot differentiates patients with whipple disease from asymptomatic carriers. Clin Infect Dis 2009; 49 (5): 717—723.

15. Lagier J.C., Fenollar F., Raoult D. Acute infections caused by Tropheryma whipplei. Future Microbiol 2017; 12: 247—254.

16. Moos V., Schneider T. Changing paradigms in Whipple’s disease and infection with Tropheryma whipplei. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011; 30 (10): 1151—1158.

17. PuechalX. Whipple’s disease. Ann Rheum Dis 2013; 72 (6): 797—803.

18. Bonhomme C.J., Renesto P., Desnues B. et al. Tropheryma whipplei glycosy-lation in the pathophysiologic profile of Whipple’s disease. J Infect Dis 2009; 199 (7): 1043—1052.

19. Marth T. Systematic review: Whipple’s disease (Tropheryma whipplei infection) and its unmasking by tumour necrosis factor inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 (8): 709—724.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Белое Борис Сергеевич — д.м.н., зав. лабораторией изучения роли инфекций при ревматических заболеваниях, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой», Москва

Таким образом, БУ представляет собой муль-тисистемное заболевание с верифицированным инфекционным этиологическим агентом. Учитывая широкий спектр клинических проявлений, БУ может встретиться в практике врача любой специальности. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование диагностических подходов и разработку тактики лечения этого коварного заболевания.

20. GlaserC, Rieg S., Wiech T. et al. Whipple’s disease mimicking rheumatoid arthritis can cause misdiagnosis and treatment failure. Orphanet J Rare Dis 2017; 12 (1): 99.

21. Geissdérfer W, Moos V., Moter A. et al. High frequency of Tropheryma whipplei in culture-negative endocarditis. J Clin Microbiol 2012; 50 (2): 216-222.

22. Fenollar F., C?lard M, Lagier J.C. et al. Tropheryma whipplei endocarditis. Emerg Infect Dis 2013; 19 (11): 1721-1730.

23. Lagier J.C., Lepidi H, Raoult D, Fenollar F. Systemic Tropheryma whipplei: clinical presentation of 142 patients with infections diagnosed or confirmed in a reference center. Medicine (Baltimore) 2010; 89 (5): 337—345.

24. El-Abassi R, Soliman M.Y., Williams F., England J.D. Whipple’s disease. J Neurol Sci 2017; 377: 197—206.

25. Fenollar F., Lagier J.C., Raoult D. Tropheryma whipplei and Whipple’s disease. J Infect. 2014; 69 (2): 103—112.

27. Marth T., Moos V., Müller C. et al. Tropheryma whipplei infection and Whipple’s disease. Lancet Infect Dis 2016 Mar; 16 (3): e13—22.

28. PuéchalX. Whipple’s arthritis. Joint Bone Spine 2016 Dec; 83 (6): 631—635.

29. Логинов A.C., Парфенов А.И., Полева НИ. Болезнь Уиппла: результаты длительного наблюдения. Тер арх 1998; 9: 35—41.

30. Günther U, Moos V., Offenmüller G. et al. Gastrointestinal diagnosis of classical Whipple disease: clinical, endoscopic, and histopathologic features in 191 patients. Medicine (Baltimore) 2015; 94 (15): e714.

31. Hujoel I.A., Johnson D.H., Lebwohl B. et al. Tropheryma whipplei Infection (Whipple Disease) in the USA. Dig Dis Sci 2018 Mar 23. doi: 10.1007/s10620-018-5033-4.

32. Misbah S.A., Mapstone N.P. Whipple’s disease revisited. J Clin Pathol 2000; 53: 750—755.

34. Van La M., Barbry P., Raoult D., Renesto P. Molecular basis of Tropheryma whipplei doxycycline susceptibility examined by transcriptional profiling. J Antimicrob Chemother 2007; 59 (3): 370—377.

35. Feurle G.E., Moos V., Schinnerling K. et al. The immune reconstitution inflammatory syndrome in Whipple disease: a cohort study. Ann Intern Med 2010; 153 (11): 710—717.

36. Lagier J.C., Fenollar F., Lepidi H., Raoult D. Evidence of lifetime susceptibility to Tropheryma whipplei in patients with Whipple’s disease. J Antimicrob Chemother 2011; 66 (5): 1188—1189.

37. Marth T., Schneider T. Whipple’s disease. In: Mandell Douglas and Bennet’s Principles and Practice of Infectious Diseases. / Eds. J.E. Bennet, R.Dolin, M.J. Blaser. Elsevier, Philadelphia,2015; 2418—2424.

Случай 13-летнего наблюдения пациента, страдающего болезнью Уиппла Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-3-108-117

Случай 13-летнего наблюдения пациента,

СТРАДАЮЩЕГО БОЛЕЗНЬЮ УИППЛА

Е.В. ЖИЛЯЕВ1, Д.Т. ДИЧЕВА2, Д.Н. АНДРЕЕВ2, О.Е. БЕРЕЗУТСКАЯ3, Н.Л. ГОЛОВКИНА3, Е.И. КУЗНЕЦОВА2, Е.Г. ПРОХОРОВА3

1 Акционерное общество «Европейский Медицинский Центр»: 129090, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 35

2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации: 127473, Россия,

г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

3 Федеральное казенное учреждение здравоохранения «Главный клинический госпиталь Министерства внутренних дел Российской Федерации»: 123060, Россия, г. Москва, ул. Народного Ополчения, д. 35

Информация об авторах: Жиляев Евгений Валерьевич — д.м.н., профессор, главный врач акционерного общества «Европейский Медицинский Центр»; главный ревматолог Москвы, врач высшей категории; тел.: +7 (495) 933-66-55

Дичева Диана Тодоровна — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, врач-гастроэнтеролог акционерного общества «Европейский Медицинский Центр»; тел.: +7 (495) 609-67-00 Андреев Дмитрий Николаевич — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государ-

ственный медико-стоматологическии университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования в гастроэнтерологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: +7 (495) 609-67-00; e-mail: [email protected] Березутская Ольга Евгеньевна — полковник внутренней службы, начальник гастроэнтерологического отделения «Главный клинический госпиталь Министерства внутренних дел Российской Федерации»; тел.: +7 (499) 192-06-16 Головкина Наталья Леонидовна — майор внутренней службы, заместитель начальника гастроэнтерологического отделения Федерального казенного учреждения

здравоохранения «Главный клинический госпиталь Министерства внутренних дел Российской Федерации»; тел.: +7 (499) 192-06-16

Кузнецова Елена Ивановна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: +7 (495) 609-67-00 Прохорова Елена Геннадьевна — полковник внутренней службы, начальник отделения радиоизотопной диагностики Федерального казенного учреждения здравоохранения «Главный клинический госпиталь Министерства внутренних дел Российской Федерации»; +7 (499) 19206-16

РЕЗЮМЕ

В настоящей статье авторами представлен подробный материал о 13-летнем наблюдении пациента с таким редким заболеванием, как болезнь Уиппла. Также подробно изложены патофизиологические аспекты, в особенности изменения иммунитета в рамках данной нозологии, клиническая картина, расставлены акценты на взаимосвязи тех или иных симптомов, их усилении и регрессе. С учетом отсутствия четких рекомендаций по ведению таких пациентов в статье рассмотрены различные варианты терапевтических схем, а также отражены собственные результаты лечения.

Ключевые слова: болезнь Уиппла, ТгорЬегутв whipplei, лечение болезни Уиппла, патогенез болезни Уиппла

Для цитирования: Жиляев Е.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Березутская О.Е., Головкина Н.Л., Кузнецова Е.И., Прохорова Е.Г. Случай 13-летнего наблюдения пациента, страдающего болезнью Уиппла. Медицинский совет. 2019; 3: 108-117. 001: https://doi.org/10.21518/2079-701Х-2019-3-108-117.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

A case of a 13-year-old patient

WITH WHIPPLE DISEASE

Evgeny V. ZHILYAEV1, Diana T. DICHEVA2, Dmitry N. ANDREEV2, Olga E. BEREZUTSKAYA3, Natalya L. GOLOVKINA3, Elena I. KUZNETSOVA2, Elena G. PROKHOROVA3

1 European Medical Center Joint Stock Company: 129090, Russia, Moscow, Shchepkina St., 35

2 Federal State Budgetary Educational Institution of the Higher Education «Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Yevdokimov» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation: 127473, Russia, Moscow, 20, b. 1, Delegateskaya St.

3 Federal Public Health Institution «Main Clinical Hospital of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation»: 123060, Russia, Moscow, 35, Narodnogo Opolocheniya St.

Author credentials:

Zhilyaev Evgeny Valerievich — Dr. of Sci. pany; chief rheumatologist of Moscow, Dicheva Diana Todorovna — Cand. of Sci.

(Med), Professor, chief physician of the doctor of the highest category; tel.: +7 (Med.), Associate Professor of the

European Medical Center joint-stock com- (495) 933-66-55 Department of Propaedeutics of Internal

Diseases and Gastroenterology of the Federal State Educational Institution of Higher Education «Moscow State Medical and Dental University named after A.I. Yevdokimov» of the Ministry of Health of the Russian Federation, gastroenterologist of «European Medical Center» JSC; tel.: +7 (495) 609-67-00

Andreev Dmitry Nikolaevich — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Yevdokimov Moscow State Medical and Dental University» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Researcher of the Laboratory of Functional Research Methods in

Gastroenterology of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Moscow State Medical and Dental University named after A.I. Yevdokimov» of the Ministry of Health of the Russian Federation; tel.: +7 (495) 60967-00; e-mail: [email protected] Berezutskaya Olga Evgenyevna — Colonel of Internal Service, Head of Gastroenterology Department of the Main Clinical Hospital of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation; tel.: +7 (499) 192-06-16 Golovkina Natalya Leonidovna — Major of Internal Service, Deputy Head of the Gastroenterology Department of the Federal Public Health Institution «Main Clinical Hospital of the Ministry of

Internal Affairs of the Russian Federation»; tel.: +7 (499) 192-06-16 Kuznetsova Elena Ivanovna — Postgraduate Student of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases and Gastroenterology of the Federal State Educational Institution of Higher Education «Evdokimov Moscow State Medical and Dental University» of the Ministry of Health of the Russian Federation; tel.: +7 (495) 609-67-00 Prokhorova Elena Gennadyevna — Colonel of internal service, head of the radioisotope diagnostics department of the Federal Public Health Institution «Main Clinical Hospital of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation»; tel.: +7 (499) 192-06-16

In the present article, the authors provide detailed material on the 13-year observation of a patient with such a rare disease as Whipple’s disease. Pathophysiological aspects, in particular changes in immunity within the framework of this nosology, clinical picture are also described in detail, and the emphasis is placed on the interrelation of certain symptoms, their intensification and regression. Taking into account the absence of clear recommendations for the management of such patients, the article considers various options of therapeutic schemes, and also reflects the own results of treatment.

Keywords: Whipple disease, Tropheryma whipplei, Whipple disease treatment, Whipple disease pathogenesis

For citing: Zhilyaev E.V., Dicheva D.T., Andreev D.N., Berezutskaya O.E., Golovkina N.L., Kuznetsova E.I., Prokhorova E.G. A case of a 13-year-old patient with Whipple disease. Meditsinsky Sovet. 2019; 3: 108-117. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-3-108-117.

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

Согласно современным представлениям болезнь Уиппла (БУ) — это хроническое инфекционное заболевание, вызванное грамположительной бактерией Tropheryma whipplei. Наиболее частой локализацией поражения является тонкая кишка, однако не исключено также вовлечение в патологический процесс других органов и систем, включая опорно-двигательный аппарат, нервную систему и сердце. В силу редкости данного заболевания безусловный интерес для практикующих врачей представляют результаты длительного проспективного наблюдения, позволяющие анализировать течение данного заболевания.

Впервые БУ была описана в 1907 г. американским патологоанатомом Hoyt Whipple под названием «интерстици-альная липодистрофия». Первый прижизненный диагноз БУ был поставлен в 1947 г. (Oliver-Pascual E. et al.). В 1949 г. В. Black-Shaffer была предложена PAS-реакция для диагностики заболевания. В 1991 г. К.Н. Wilson et al. была получена частичная последовательность р-РНК 16S-субъединицы рибосомы неизвестного микроорганизма. В 1992 г. D.A. Relman et al. полностью расшифровали последовательность р-РНК 16S-субъединицы [2, 5, 6]. С этого момента микроорганизм впервые получил наименование Tropheryma whippelii (в дальнейшем переименован в T. whipplei). Получение нуклеотидной последовательности дало возможность применения полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения присутствия T. whipplei в

тканях и средах организма. В 2000 г. Э. Raoult et а1. впервые удалось культивировать бактерию.

Заболевание встречается относительно редко. В Европе заболеваемость составляет 0,4 случая на 1 млн населения в год. К настоящему моменту в мировой литературе описано около 1000 случаев [1]. Болезнь поражает преимущественно мужчин, которые составляют 80% от числа заболевших, чаще дебютирует в возрасте 40-50 лет [2, 3]. Тем не менее в последние годы регистрируется увеличение числа заболевших женщин, а средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет 56 лет. Это заболевание представляет собой хронически текущую генерализованную инфекцию, вызываемую микроорганизмом Т. whipplеi. Таксономическое положение этого микроба является дискута-бельным вопросом. В частности, считается, что Т. whipplеi представляет собой новый род актиномицетов [2, 4]. Также полагают, что она является комменсальным микроорганизмом людей. В нескольких исследованиях ДНК обнаруживалась в слюне, желудочном соке, кале у здоровых лиц. Манифестное заболевание развивается лишь у малого количества бактерионосителей. Факторы, провоцирующие развитие заболевания, на настоящий момент неизвестны.

По данным А.И. Парфенова (2000), патогенез заболевания обусловлен блокадой лимфатического аппарата слизистой оболочки, лимфатических сосудов брыжейки и

лимфатических узлов тонкой кишки PAS-положительными макрофагами [2]. Системность заболевания обусловлена тем, что помимо клеток тонкой кишки в других органах и тканях обнаруживаются гликозоаминогликановые комплексы, природа которых до конца не расшифрована. Они рассматриваются частью авторов как бактерии, другими — как продукты фагоцитарной деятельности, имеющие бактериальное происхождение.

Ранние исследования продемонстрировали доминирование гаплотипа HLA-B27 у пациентов с БУ. Однако в дальнейших работах эти результаты не подтвердились [7, 8]. Отмечено, что в активную фазу заболевания снижается соотношение CD4/CD8 лимфоцитов как в периферической крови, так и в собственной пластинке слизистой оболочки. Также выявили спад стимулирующих пролиферацию Т-лимфоцитов веществ: конкавалина А (обладает выраженной митогенной активностью в отношении Т-лимфоцитов) и фитогемагглютинина (обладает схожими с конкавалином функциями) и, наконец, развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа при ска-рификационных тестах [8]. После терапии отмечено сохранение иммунной дисфункции — сохраняется снижение числа моноцитов в периферической крови, которые, в свою очередь, синтезируют комплементарную последовательность рецептора 3/CD 11b [8]. Также происходит дисрегуляция иммунологического ответа по Т1п1-типу, в то время как по Т1г2-типу он повышается.

По данным В. Desnues et al. [9], в макрофагах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (ДПК) наблюдаются транскрипционные паттерны М2, ассоциированные с Т1г2-иммунным ответом. Интересно, что у бессимптомных носителей отмечено повышение титра IgG. Согласно результатам М. Benoit et al. [10], у пациентов с БУ повышен уровень Il16 и нуклеосом (маркера апоптоза) в сравнении с реконвалесцентами и здоровыми людьми. Также у данных пациентов отмечена связь БУ и роста оппортунистических инфекций, в т. ч. лямблиоза, Pneumocystis jiroveci, Criprosporidium parvum, Candida.

БУ дебютирует обычно внекишечными симптомами. У 60-90% пациентов артралгия или артрит предшествует кишечным проявлениям (на 3-18 лет) [5, 6]. Вовлекаться могут любые суставы: несколько чаще — коленные и голеностопные, реже — суставы кистей, локтевые и лучеза-пястные, плечевые (в форме моно- или олигоартрита). Артралгия/артрит протекают обычно в виде отдельных атак продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней, в 54% случаев сопровождаются повышением температуры вплоть до фебрильных цифр и нередко квалифицируются как палиндромный ревматизм. Хроническое течение артрита является скорее исключением. Сакроилеит и/или спондилит встречаются у 10-25% пациентов, чаще у носителей Н1_А-В27 (33% пациентов).

Анализ синовиальной жидкости показывает присутствие воспалительного экссудата с содержанием лейкоцитов 5000-10 000 клеток/мкл, преимущественно представленных гранулоцитами со значительной долей макрофагов. В синовиальной жидкости может быть выявлена РНК

16Б-субъединицы рибосомы Т. whipplei методом ПЦР, также имеются сообщения о визуализации микроба с помощью электронной микроскопии [5-8]. Эти данные позволяют связывать развитие поражения суставов с непосредственной инвазией в них возбудителя заболевания.

Для артрита при БУ нехарактерны деструктивные изменения. Формирование эрозий и субхондральных кист отмечалось относительно редко даже при длительном течении артрита. В небольшом количестве случаев описана клиническая и рентгенологическая картина, сходная с анкилозирующим спондилитом.

Согласно данным других авторов, частым клиническим проявлением БУ является гиперпигментация кожи (на открытых участках), проявляющаяся в 17-66% случаев.

Широкое использование ПЦР в различных клинических ситуациях позволило выявить атипичные клинические формы инфекции Т. whipplei. Так, с 1997 по 2007 г. описано 17 случаев культуронегативного инфекционного эндокардита, вызванного этим микробом. Также к 2007 г. описано 32 случая нейроинфекции без гистологических признаков вовлечения кишечника. При обеих этих формах также в большинстве случаев встречались артралгии и/или артриты [6]. Более того, подтверждена этиологическая роль Т. whipplei в ряде случаев изолированных артритов, спондилодисцитов и увеитов [1, 3, 6, 9].

Синдром мальабсорбции с диареей, стеатореей, похуданием, изменения кожи и ее придатков (гиперпигментация, сухость, шелушение, ломкость ногтей и выпадение волос) появляются в период развернутой клинической картины. Больные жалуются на учащенный стул до 5-10 раз в сутки, светлый, пенистый, трудно смывающийся с унитаза, иногда с примесью крови. Наблюдаются тошнота, вздутие живота, схваткообразные боли в брюшной полости. Характерна лимфоаденопатия забрюшинных лимфоузлов.

Как результат мальабсорбции снижается в крови уровень белка, холестерина, жирных кислот, электролитов, уровень гемоглобина, появляются признаки гиповитаминоза, гипохромной анемии, значительно повышено СОЭ, увеличено количество лейкоцитов и тромбоцитов. Характерна выраженная стеаторея: потеря жира с каловыми массами достигает 50 г/сут. Развивается анорексия, уменьшение массы тела вплоть до развития кахексии. Часто у пациентов возникает ситофобия — они боятся есть, т. к. после еды возникают боли в животе, усиливается диарея. В редких случаях у пациентов появляются полифагия и полидипсия как проявление эндокринных нарушений.

В некоторых случаях заболевание сопровождается поражением центральной нервной системы (ЦНС). Отмечается резкое снижение памяти, нарушается поведение, иногда возникают нистагм, парез лицевого нерва, глазодвигательных мышц. Нарастают атаксия, нистагм, тремор конечностей. В ряде случаев развивается демен-ция.

У трети больных развиваются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде поражения сердца по типу миокардита с расширением его полостей. Частота

эндокардита составляет около 5%, может формироваться и перикардит [2].

Нередкими проявлениями болезни являются серози-ты с формированием экссудата в брюшной, плевральной и перикардиальной полостях. Нередки сухие плевриты, проявляющиеся хроническим непродуктивным кашлем, который наблюдается у 50% пациентов [7].

Диагностика БУ значительно затруднена в связи с тем, что у большинства больных в начальной стадии заболевания внекишечные проявления предшествуют кишечным симптомам, а в развернутой стадии внекишечные проявления могут доминировать в клинической картине. Так, по данным профессора А.И. Парфенова (2000), длительно наблюдавшего 7 больных с БУ, окончательный диагноз был установлен в среднем спустя 6 лет после первых проявлений заболевания [2, 3, 5].

Специфические рентгенологические проявления БУ отсутствуют. При компьютерной томографии могут обнаруживаться увеличенные забрюшинные, медиастиналь-ные лимфатические узлы, асцит, плевральный и перикар-диальный выпот.

Далеко не всегда эндоскопическое исследование позволяет выявить отечность, гиперемию, утолщение складок слизистой ДПК. Описанные изменения обусловлены лимфостазом. Рельеф слизистой оболочки неровный из-за многочисленных слегка возвышающихся образований светло-желтого цвета.

Решающим в диагностике БУ является гистологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки, позволяющее выявить специфические для болезни крупные макрофаги с пенистой цитоплазмой, содержащие большое количество РЛБ-положительных гликопротеино-вых гранул. Следует отметить, что гистологические изме-

нения в биоптатах тонкой кишки отсутствуют по крайней мере у 30% больных. С другой стороны, биопсия слизистой оболочки, как правило, проводится лишь при появлении кишечных симптомов. С учетом того, что последние развиваются через несколько лет после возникновения артрита, такую диагностику нельзя считать достаточно своевременной. В последние годы появилась возможность верификации БУ до появления признаков поражения кишечника путем выявления ДНК Т. whipplei в синовиальной жидкости пораженного сустава [6]. Для диагностики БУ помимо гистологического исследования проводится ПЦР-анализ слизистой оболочки тонкой кишки для выявления ДНК Т. whipplei. Однако необходимо принимать во внимание, что гистологический метод является главенствующим, т. к. ПЦР может выявлять ДНК Т. whipplei у здоровых носителей. Проведение ПЦР представляется целесообразным при отсутствии типичной гистологической картины и при вероятности БУ согласно клиническим проявлениям.

Заболевание имеет прогредиентное течение. Наблюдается постепенное нарастание мальабсорбции, истощения. При отсутствии этиотропной терапии больные умирают через 1-2 года с момента появления кишечных симптомов. Смерть часто наступает в результате надпо-чечниковой недостаточности или поражения миокарда.

Мнения о принципах лечения заболевания разнообразны. С 1952 г. в лечении БУ используются антибиотики [4, 6]. Применялись пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, цефтриаксон, фторхинолоны, ко-тримоксазол. Согласно многочисленным исследованиям, проведенным в 1970-х гг., получены различные результаты, касающиеся эффективности тех или иных антибиотиков в отношении Т. whipplеi (табл.). Отмечено, что комбинация тримето-

• Таблица. Лекарственные средства для лечения болезни Уиппла [8]

• Table. Medicines for Whipple’s disease [8]

Лекарственное средство Доза Комментарий

Цефтриаксон 2 г 1 или 2 р/сут Индукционная терапия (первые 10-14 дней) или спасательная терапия

Меропенем 1 г 3 р/сут Индукционная терапия (первые 10-14 дней)

Бензилпенициллин + Стрептомицин 6-24 млн ЕД/сут (дробно) + 1 г IM 1 р/сут Индукционная терапия (первые 10-14 дней)

Триметоприм/Сульфаметоксазол 160 мг/800 мг перорально 2 р/сут Длительная терапия; терапия первой линии; проходим через ГЭБ, но возможен рецидив неврологической симптоматики

Сульфадиазин 1-1,5 г перорально 4 р/сут Единственный сульфаниламид для приема на длительный срок; опыт применения ограничен

Пенициллин VK 500 мг перорально 4 р/сут Альтернативная длительная терапия; опыт применения ограничен

Доксициклин (или тетрациклин) 100 мг перорально 2 р/сут (500 мг перорально 4 р/сут) Длительная терапия, но возможны рецидивы; возможна комбинация с гидроксихлорохином

Миноциклин 100 мг перорально 2 р/сут Является альтернативным лечением доксициклином, лучше проникает в ЦНС; возможна комбинация с гидроксихлорохином

Цефиксим 400 мг перорально 2 р/сут Альтернативная длительная терапия; опыт применения ограничен

Рифампицин 600 мг перорально 1 р/сут Терапия второй линии, хорошо проникает в ЦНС

Хлорамфеникол 500 мг перорально 4 р/сут Терапия второй линии, вызывает побочные эффекты

прим + сульфаметоксазол относится к классу сульфаниламидов, вызывая более стойкую ремиссию в сравнении с тетрациклином. Однако, несмотря на это, были неоднократно зафиксированы случаи резистентности T. whipplei к данной комбинации. Таким пациентам рекомендован прием цефалоспоринов III-IV поколения [8]. Доказанной бактерицидной активностью в отношении T. whipplei обладает комбинация доксициклина и гидроксихлорохи-на. Однако в связи с плохой пенетрацией через ГЭБ при наличии неврологической симптоматики показано добавление к терапии сульфаниламидов. В ряде исследований вместо доксициклина используется моноциклин в связи с более выраженным проникновением последнего через ГЭБ.

Однако, вопреки распространенному ранее мнению о благоприятном прогнозе у пациентов, леченных антимикробными препаратами, длительные наблюдения показали высокую частоту (около 28%) рецидивов заболевания в виде нейроинфекции с высокой летальностью (более 25% в течение 4 лет) и инвалидизацией [6]. Кроме того, в наиболее крупной описанной в литературе серии наблюдений неблагоприятные клинические исходы уже после начальной терапии наблюдались у 5 из 52 пациентов (смерть — у 2, деменция — у 1, неэффективность лечения —

у 2) [10].

Согласно данным зарубежных авторов, рекомендуемой схемой является применение ко-тримоксазола 960 мг 2 р/сут в течение 1-2 лет [11]. Перед началом этого курса рекомендуется использование стрептомицина 1,0 г/сут в сочетании с бензилпенициллином 1,2 млн ЕД/сут или цефтриаксона 2,0 г/сут в течение 2 нед. В последнее время на основании изучения культур T. whipplei разработана комбинация, которая in vitro обеспечивает бактерицидный эффект (остальные препараты оказывают лишь бактериостатическое действие) в результате защелачива-ния содержимого фагосом макрофагов, где живет и размножается T. whipplei. Использование комбинации доксициклина 200 мг/сут и гидроксихлорохина 200 мг 3 р/сут в течение 12-18 мес. предлагается у пациентов без признаков вовлечения ЦНС [6]. В качестве терапии второй линии предлагается назначение рифампицина, проникающего через ГЭБ, что позволяет использовать этот препарат при недостаточной эффективности ко-тримоксазола у пациентов с поражением ЦНС. Другие антибактериальные средства представлены в таблице.

В качестве клинического примера БУ предлагаем собственное 13-летнее наблюдение.

Больной Г., 56 лет, поступил в Главный клинический госпиталь МВД России (ГКГ МВД России) 21.01.2005 г. с жалобами на выраженную общую слабость, повышенную утомляемость, снижение аппетита, стул до 3 раз в сутки, обильный, водянистый, пенистый, реже кашицеобразный, без патологических примесей, периодическое повышение температуры тела до субфебрильных цифр, снижение массы тела на 13 кг в течение года.

Из анамнеза известно, что около 10 лет отмечалась утренняя скованность и периодически возникающие

боли в межфаланговых, лучезапястных, правом ключич-но-акромиальном, коленных и голеностопных суставах. Длительность суставных атак составляла 2-3 дня: отмечались моно-, олиго- и полиартралгии, проходившие самостоятельно. С 2000 г. появились кратковременные (в течение нескольких часов) эпизоды боли в области шейного отдела позвоночника, которые купировались самостоятельно утром.

С 2003 г. боли в плюсне-фаланговых и пястно-фалан-говых суставах стали сопровождаться их отечностью, в дальнейшем периодически отмечалась отечность правого лучезапястного сустава и подкожные локтевые бурситы. Проводилось самостоятельное лечение финалгоном, без эффекта. Интенсивность атак возрастала, в момент приступа отмечалась потеря способности самообслуживания. В межприступный период симптоматика регрессировала, однако сохранялась припухлость пястно-фалан-говых суставов обеих кистей.

С мая 2004 г. присоединилась и постепенно нарастала диарея: стул стал жидким, периодически водянистым, до 3 раз в сутки, без патологических примесей. По мере нарастания диареи больной отмечал уменьшение артрал-гий. В декабре 2004 г. явления полиартрита полностью регрессировали, однако наросла слабость и снизилась работоспособность, за последние 12 мес. похудел на 13,0 кг. Для обследования пациент был госпитализирован в ГКГ МВД России в январе 2005 г. По лабораторным данным отмечалась железодефицитная анемия (гемоглобин — 104 г/л; цветной показатель — 0,73; сывороточное железо — до 3,0 ммоль/л (при норме 10-27 ммоль/л)), лейкоцитоз — 8,7 х 106; тромбоцитоз — 465 х 109, СОЭ — 43 мм/ч. В копрограмме единичные переваренные и непереваренные мышечные волокна. При эзофагогастродуо-деноскопии (ЭГДС), колоноскопии, УЗИ органов брюшной полости (ОБП), мочеполовой системы и щитовидной железы, рентгенографии органов грудной клетки, сцинти-графии с Тс-99т-пирфотехом диагностически значимых находок не получено.

С учетом стойкой диареи, нарастающего похудания, с целью исключения лимфомы желудочно-кишечного тракта была проведена рентгенография желудка и ДПК с пассажем бария по тонкому кишечнику. По данным проведенного исследования: пищевод, желудок и ДПК без видимой патологии. В одной из петель тощей кишки выявлен дефект наполнения с нечетким контуром, расцененный как опухоль тонкой кишки. Проведена зондо-вая энтерография, при которой в проекции подвздошной кишки выявлен дефект наполнения за счет сдавления извне (рис. 1). При компрессии и функциональных пробах заполнения указанного участка контрастом не получено.

По данным КТ обнаружено объемное образование с полициклическими контурами, прилегающее к брюшине и распространяющееся забрюшинно, позади и книзу от поджелудочной железы и обрастающее брыжеечные сосуды и корень брыжейки. Выявлено поражение ретро-круральных и забрюшинных лимфоузлов. Обращала на себя внимание низкая рентгеновская плотность образования и пораженных лимфоузлов (рис. 2а).

Выполнена лапароскопическая биопсия лимфоузла брыжейки тонкой кишки. Гистологически: структура лимфатических узлов стерта за счет диффузной инфильтрации гистиоцитами, частью многоядерными, с присутствием эозинофилов и лимфоцитов. В связи с недостаточным объемом биоптата больному была проведена лапарото-мия с биопсией брыжейки тонкой кишки. При иммуноги-стохимическом исследовании признаков моноклональ-ной пролиферации не обнаружено. В гистологических препаратах обращало на себя внимание присутствие необычного материала в цитоплазме фагоцитов.

Больному выполнена множественная биопсия слизистой оболочки залуковичных отделов ДПК. В значительно увеличенных по объему ворсинках обнаружены скопления РАБ-положительных макрофагов (рис. 3а), что с учетом клинической и рентгенологической картины позволило диагностировать БУ. Принято решение о проведении антибактериальной терапии ципрофлоксацином по 1 г/ сут. На 2-е сут лечения отмечена значительная положительная динамика: урежение кратности дефекации до 1-2 раз в сутки, нормализация консистенции стула, уменьшение слабости, к концу недели — прибавка в весе на 3 кг.

В последующие 6 мес. наблюдался амбулаторно, проводилась антибактериальная терапия с чередованием: бисептол по 960 мг/сут в течение 2 нед., эритромицин 1,0 г/сут в течение 1 нед. При контрольном обследовании в декабре 2005 г. пациент отмечал улучшение самочувствия, все жалобы регрессировали, прибавил в весе около 20 кг. При осмотре живот мягкий, безболезненный во всех отделах, стул обычной окраски, оформленный, без патологических примесей, 1 раз в сутки. Лабораторные показатели — в пределах нормы. При контрольной КТ отмечалась выраженная положительная

• Рисунок 1. Зондовая энтерография в проекции подвздошной кишки

• Figure 1. Probe enterography in the iliac projection

По данным исследования в проекции подвздошной кишки имеется дефект наполнения за счет сдавления извне (указан стрелкой). При компрессии и функциональных пробах заполнения указанного участка контрастом не получено.

Рисунок2. Компьютерная томография брюшной полости Figure 2.

а. КТ от 02.05 г. Объемное образование с полициклическими контурами, прилегающее к брюшине и распространяющееся забрюшинно, позади и книзу от поджелудочной железы и обрастающее брыжеечные сосуды и корень брыжейки (стрелки). Выявлено поражение ретрокруральных и забрюшинных лимфоузлов. Обращает на себя внимание низкая рентгеновская плотность образования и вовлеченных лимфоузлов.

б. КТ от 12.05 г. После проведенной антибактериальной терапии отмечается выраженная положительная динамика: объемное образование не определяется. Значительно уменьшились в количестве и размерах желудочно-сальниковые и ретрокруральные лимфатические узлы. Забрюшинные лимфатические узлы не определяются.

динамика — объемное образование не определялось. Значительно уменьшились в количестве и размерах желудочно-сальниковые и ретрокруральные лимфатические узлы. Забрюшинные лимфатические узлы не определялись (рис. 26). При ЭГДС с осмотром залукович-ных отделов патологии не отмечено. При гистологическом исследовании слизистой залуковичных отделов: ворсинки уменьшились в объеме, покровный эпителий обычной структуры, в строме ворсинок количество макрофагов значительно уменьшилось, РАБ-реакция отрицательная. Просвет капилляров в собственной пластинке и подслизистой оболочке визуализировался. Гистологическая картина кишечной липодистрофии в стадии ремиссии (рис. 36).

Было принято решение о продолжении антибактериальной терапии в течение последующих 6 мес.: бисептол 960 мг/сут на протяжении 4 мес., затем чередуя эритромицин 1 г/сут и бисептол 960 мг/сут по 2 нед. каждый. Прием антибиотиков прекратил самостоятельно в мае 2006 г.

Также в 2005 и 2006 гг. выполнялась сцинтиграфия костей скелета. Исходно отмечалось усиление захвата радиофармпрепарата (РФП) в крестцово-подвздошных сочленениях, VII-IX реберно-хрящевых сочленениях слева. В динамике: значительное повышение накопления в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника, правом локтевом, обоих лучезапястных суставах (рис. 4).

При плановом поступлении для обследования 21.11.2007 г. пациент предъявлял жалобы на неоформленный стул 1-2 раза в сутки, изжогу натощак, периодически отрыжку воздухом, вздутие живота, урчание, учащение кратности стула до 4-5 раз после употребления молочных продуктов; возникающие то справа, то слева боли в лучезапястных суставах с появлением отека, но без гиперемии периартикулярных тканей, боли в голеностопных, мелких суставах кистей, стоп без отека, гипере-

мии периартикулярных тканей при перемене погоды, боли в шейном и поясничном отделах позвоночника.

В общем анализе крови (ОАК) обращали на себя внимание лишь небольшой лейкоцитоз — 10,13 х 109/л (при норме 4,0-9,0 х 109/л), увеличение количества ней-трофилов — 88,0% при норме 40-74%. При ЭГДС с осмотром залуковичных отделов патологии не выявлено. Для гистологической верификации БУ взята биопсия 5 фрагментов слизистой с различных уровней постбульбарных отделов. Гистологическая картина свидетельствовала об умеренно выраженной атрофии ворсин, наличии в под-слизистом слое отдельных групп РАБ-положительных макрофагов.

Выполнена КТ ОБП с болюсным усилением, не выявившая динамики в сравнении с предыдущим исследованием от 12.12.2005 г.: определялись множественные желудочно-сальниковые лимфатические узлы максимальным размером 10-11 мм.

При контрольной сцинтиграфии костей скелета отмечалась положительная динамика: отсутствовало повышенное накопление РФП в левом голеностопном суставе, резко уменьшилось накопление РФП в правом голеностопном, левом лучезапястном суставах и мелких суставах кисти. В то же время умеренно увеличилось накопление РФП в правом лучезапястном суставе. Уменьшилось накопление РФП в средне- и нижнегрудном отделе позвоночника и обоих крестцово-подвздош-ных сочленениях (рис. 5). Пальпаторно: сохранялась небольшая болезненность (1 балл по Ричи) в левом плечевом и правом голеностопном суставах, правом грудинно-ключичном сочленении.

В последующие годы пациент не обращался за медицинской помощью. Состояние отмечал как удовлетворительное на фоне курсов антибиотикотерапии, проводившейся 2 раза в год по описанной выше схеме. Ухудшение самочувствия отметил на фоне пропуска курса лечения в октябре 2017 г.: возобновилась кишечная диспепсия,

• Рисунок 3. Биопсия слизистой оболочки залуковичных отделов двенадцатиперстной кишки

• Figure 3. Biopsy of the mucous membrane of the postbulbar duodenum

а. Скопления РАБ-положительных макрофагов. Пунктирной линией показана утолщенная ворсинка; 1 — покровный эпителий, 2 — в строме ворсинки видно большое скопление РАБ-положительных макрофагов; б. Гистологическая картина кишечной липодистрофии в стадии ремиссии.

• Рисунок4. Сцинтиграфия костей скелета. Сцинтиграммы от января 2005 г. и февраля 2006 г.

• Figure 4. Skeletal bone scintigraphy. Scintigrams from January 2005 and February 2006

— * X

А |Л

f— T 5 ■

л / V J

• ‘ ■ tf

Г(1 *

/Ту

w ж

♦

lk 4

7П m

A 1

♦ ‘

Исходно отмечалось усиление захвата РФП в крестцово-подвздошных сочленениях, VII-IX реберно-хрящевых сочленениях слева. В динамике: значительное повышение накопления в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника, правом локтевом, обоих лучезапястных суставах.

суставной синдром. В ОАК: лейкоцитоз — 11,8-10,8 х 109/л, тромбоцитоз — 395-469 х 109/л, незначительный нейрофилез, умеренная лимфоцитопения — 14-16%, повышение СОЭ до 30 мм/ч, гемоглобин в норме. В октябре 2017 г. возобновил курс приема бисептола, затем эритромицина, на фоне лечения отметил регресс болезненных симптомов, увеличение веса тела на 3 кг, уменьшение астении. Сохранялась изжога по ночам, эпизоды дискомфорта в эпигастрии. При ЭГДС от 13.10.2017 г.: ГЭРБ, катаральный эзофагит. Была назначена терапия амбулаторно: ИПП 20 мг препарат висмута — с положительным эффектом, изжога прекратилась, боль в эпигастрии уменьшилась. При стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении ГКГ МВД с 07.11.2017 г. по 29.11.2017 г.: ЭГДС от 21.11.2017 г. поверхностный гастрит. Гистологически: морфологических данных за БУ не получено (на фоне повторных курсов антибиотикоте-рапии). УЗИ ОБП от 10.11.2017 г.: признаки умеренных диффузных изменений печени, поджелудочной железы, хронического холецистита (вероятно, «отключенный желчный пузырь»), выраженного билиарного сладжа, деформации желчного пузыря, атеросклероза аорты. КТ ОБП (болюс), забрюшинного пространства и малого таза от 13.11.2017 г.: картина ЖКБ. Признаки панникулита. Был выписан с рекомендацией повторно госпитализироваться через 6 мес. Амбулаторно было выполнено УЗИ ОБП от 06.12.2018 г.: эхопризнаки диффузных изменений печени, поджелудочной железы. Желчный пузырь не визуализируется. Стационарное лечение в 1 хирургическом отделении ГКГ МВД с 14.02.2018 г. по 26.02.2018 г. по поводу левосторонней вправимой паховой грыжи. 20.02.2018 г. выполнена операция: грыжесечение паховой грыжи слева по Лихтенштейну. Послеоперационный период гладкий.

• Рисунок 5. Сцинтиграфия костей скелета. Сцинтиграммы от 27.11.2007 г. (планарные проекции)

• Figure 5. Skeletal bone scintigraphy. Scintigrams from 27.11.2007. (planar projections)

wAp

ШШ&й

»TO

: W ;

fjat

■

7 _ Ж-

1£ :

vwmw

M I

В сравнении с предыдущим исследованием отсутствует повышенное накопление РФП в левом голеностопном суставе, значительно уменьшилось накопление РФП в правом голеностопном, левом лучезапяст-ном суставе и в мелких суставах кисти. В то же время умеренно увеличилось накопление РФП в правом лучезапястном суставе. Уменьшилось накопление РФП в средне- и нижнегрудном отделе позвоночника и в обоих крестцово-подвздошных сочленениях.

• Рисунок 6. Эндоскопическое исследование двенадцатиперстной кишки

• Figure 6. Endoscopic examination of the duodenum

ЯШ ,

Ш Virair ‘■■■ ■ —

• Kl •■>

& ?

•iчьс I … ; , *

■■ Ш ■ ä 4 ‘

^Ш: \ I fi ;

gH^^ — ЕИ ri

‘ — С ! ! ‘ П Y.i

При эндоскопическом исследовании залуковичных отделов двенадцатиперстной кишки макроскопических изменений не обнаружено.

В мае 2018 г. пациент был вновь госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение в связи с тем, что 1,5-2 мес. назад изменился характер стула — первые порции оформленные, в дальнейшем с разжижением до кашицеобразного состояния, возникло вздутие живота, отмечал появление болевого синдрома в области лучезапястных суставов при изменении погоды, чувство изжоги, возникающее по ночам.

Самостоятельно антибактериальную терапию не возобновлял.

В ОАК: лейкоцитоз до 10,3 х 109/л, в биохимическом анализе крови: повышение ЩФ до 285 ЕД/л, рентгеноскопия желудка + энтерография:органической патологии со стороны пищевода, желудка, тонкой кишки не определено. Пассаж по тонкой кишке не нарушен. При ЭГДС (рис. 6а, б) была выполнена биопсия 5 фрагментов с визуально не измененной слизистой. Заключение: эндоскопические признаки грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Очаговый гастрит. При гистологическом исследовании микро: кусочки слизистой оболочки

ДПК. Ворсинки тонкие, эпителий без особенностей, межэпителиальные лимфоциты не определяются. Крипты однородные. Бруннеровы железы атрофичны, в подслизистом слое картина склероза и липоматоза. В одном кусочке в подслизистом слое расположена лим-фоидная бляшка. Данных за БУ в пределах исследованного материала не обнаружено. При КТ ОБП (болюс), забрюшинного пространства и малого таза: КТ-картина уплотнения клетчатки брыжейки тонкой кишки, умеренно выраженная положительная динамика. ЖКБ, конкременты желчного пузыря (10 х 6,5 мм), пузырного протока. Киста правой почки. При остеосцинтиграфии (рис. 7а, б): сцинтиграфические признаки поражения плечевых, локтевых, лучезапястных суставов, левого межберцового сустава, грудино-ключичных сочленений сохраняются. При МР-холангиографии МР-картина «отключенного желчного пузыря», конкрементов желчного пузыря и пузырного протока, регионарной лимфадено-патии.

В результате проведенного обследования у больного определены признаки активности БУ (КТ ОБП, сцин-тиграфия костей скелета), что подтвердило необходимость продолжения терапии. Была рекомендована антибиотикотерапия по схеме 1 раз в 6 мес. (бисептол 480 мг 2 р/сут, затем эритромицин 1 г/сут, чередуя по 2 нед. каждый).

Особенностью описанного выше случая является длительность наблюдения редкой в клинической практике патологии. Как и в дебюте заболевания, так и при рецидиве клинической симптоматики отмечалась артралгия, а кишечные проявления возникали позже. Согласно доступным нам литературным данным, длительность антибактериальной терапии (повторные курсы) не ограниченна. В нашем случае клинические проявления БУ возобновились и нарастали после того, как пациент не провел очередной курс антибиотикоте-рапии, что подтверждает мнение некоторых авторов о том, что это заболевание требует пожизненного лечения. В медицинской литературе нами обнаружено относительно мало упоминаний о соотношении течения суставного синдрома и кишечных проявлений БУ. Регресс артропатии при прогрессировании заболевания ранее описывался, хотя известны и наблюдения обострения артрита при появлении кишечных симптомов [4]. Можно предположить, что в процессе прогрессиро-вания заболевания и увеличения массы микробов происходит подавление воспалительного ответа. Так, возможно, способность макрофагов к продукции провос-палительных лимфокинов подавляется при значительном накоплении в их цитоплазме размножающихся Т. whipplei, которые визуализируются как PAS-положи-тельные гранулы. При значительном снижении микробной нагрузки можно ожидать деблокирования макрофагов и восстановления их способности к индукции воспалительного ответа.

В нашем случае после полугодового лечения PAS-положительные макрофаги, согласно гистологическому заключению, отсутствовали, однако сохранялся неярко

• Рисунок 7. Сцинтиграфия костей скелета

• Figure 7. Skeletal bone scintigraphy

Сцинтиграфические признаки поражения плечевых, локтевых, лучезапястных суставов, левого межберцового сустава, грудино-клю-чичных сочленений сохраняются.

выраженный суставной синдром, что послужило поводом для продолжения антибиотикотерапии. Отказ пациента от рекомендованной терапии привел к рецидивированию заболевания через 2 года, о чем свидетельствует появление РАБ-положительных макрофагов в слизистой тонкой кишки при настоящем исследовании. Все это время у пациента сохранялся неярко выраженный суставной синдром. В настоящее время известно, что жизнеспособность возбудителя заболевания в суставных структурах сохраняется на протяжении многих месяцев с момента начала эффективной антибактериальной терапии, поэтому нами выбиралась тактика продолжения антибиотикотерапии вплоть до исчезновения суставного синдрома. Нами вновь начата терапия по ранее описанной схеме, проводится динамическое наблюдение пациента.

В силу редкости заболевания до сих пор нет стандартизированных подходов к его лечению. Если круг

антибиотиков и дозы, в которых они применяются, определен, то длительность терапии остается спорной. Предлагается использовать препараты в течение 2-5 мес. ежедневно в среднетерапевтических дозах, а затем проводить интермиттирующую терапию до 9 мес. с приемом препарата через 1 или 3 дня в неделю [2]. Другие авторы считают целесообразным непрерывный прием антибиотиков сроком 1-2 года [9]. Третьи считают критерием прекращения антибиотикотерапии исчезновение РАБ-положительных макрофагов в слизистой тонкой кишки.

Однако в нашем клиническом случае симптоматика артропатии, а затем и диареи нарастала, несмотря на то, что мы не выявили положительные макрофаги. Однако назначение антибактериальной терапии привело к быстрому регрессу симптоматики. По нашему мнению, исчезновение РАБ-положительных макрофагов в слизистой тонкой кишки может быть критерием прекращения антибиотикотерапии. ф

ПоступилаДесетеС 24.12.2018

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М.: МИА, 2001:435-437. [Grigoriev P.Y., Yakovenko A.V. Clinical gastroenterology. M: MIA, 2001:435-437.] (In Russ.)

2. Парфенов А.И. Болезни кишечника: Рук-во для врачей. М.: Медицина, 2000. 613 с. [Parfenov A.I. Intestinal Disease: A Guide for Doctors. M: Medicine, 2000. 613 s.] (In Russ.)

3. Ткаченко Е.И., Лисовский В.А. Ошибки в гастроэнтерологии. М.: Бином, 2002:342-364. [Tkachenko E.I., Lisovsky V.A. Errors in gastroenterology. M.: Binom, 2002:342-364.] (In Russ.)

4. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литтерра, 2003:474-477. [Rational pharmacotherapy of digestive diseases. Under the editorship of V.T. Ivashkina. M.: Litterra, 2003:474-477.] (In Russ.)

5. Irving EJ., Hunt R.H. Evidence- based gastroenterology. Ontario, 2001. 350 р.

6. Lange U., Teichman J. Whipple arthritis diagnosis by molecular analysis of synovial fluid -current status of diagnosis and therapy. Rheumatology. 2003;42:473-480.

7. Feurle G., Dorken B., Shopf E. et al. HLA-B27 and defects in the T-cell system in Whipple,s disease. Eur J Clin Invest. 1979;9:385-389.

8. Torres D.M., Harrison S.A. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. Edited by M. Feldman, L.S. Friedman, L.J. Brandt. 10th ed. 2015.

9. Desnues B., Lepidi H., Raoult D. et al. Whipple’s disease: intestinal infiltrating cells exhibit a transportional pattern of M2/alternatively activated macrophages. J Infect Dis. 2005;192:1642-1646.

10. Benoit M., Fenollar F., Raoult D. et al. Increased levels of circulating IL-16 and in Whipples disease. J Immunol. 2005;175:4575-4582.

Болезнь Уиппла: симптомы, причины и диагностика

Болезнь Уиппла — редкое инфекционное бактериальное заболевание. Это кишечное заболевание может вызывать множественные инфекции в разных органах и может привести к летальному исходу, если его не лечить.

Лечение антибиотиками возможно, но у некоторых пациентов наблюдается рецидив, и требуется длительное лечение.

Он назван в честь Джорджа Уиппла, который открыл бактерии в 1907 году.

Мужчины более восприимчивы, чем женщины, и 87 процентов людей с болезнью Уиппла — это мужчины в возрасте от 40 до 60 лет.

В Соединенных Штатах болезнью Уиппла ежегодно страдает менее одного человека на миллион. В развивающихся странах это более заметно, особенно среди детей, живущих в районах с плохой системой санитарии.

Однако это более распространено в других местах. В 2011 году в Сенегале сообщалось, что почти у 44 процентов детей в возрасте от 2 до 10 лет были бактерии в стуле.

Поделиться на Pinterest Болезнь Уиппла поражает нижнюю часть кишечника
Изображение предоставлено пользователем Викимедиа Mrwick1 — собственная работа.

Симптомы Уиппла у разных пациентов сильно различаются. Наиболее частые признаки заболевания — похудание и диарея.

Нарушение всасывания может привести к потере веса, поскольку организм не может усваивать питательные вещества через кровоток.

Другие симптомы включают:

боль в животе
слабость
усталость
анемия
потемнение или поседение кожи на солнце

В небольшом количестве случаев сообщалось об эндокардите.Иногда это единственный симптом болезни Уиппла.

Симптомы эндокардита включают одышку и отек ног из-за скопления жидкости. Сердце воспаляется и не может перекачивать жидкость через тело.

Болезнь Уиппла может прогрессировать в центральную нервную систему (ЦНС).

Если это происходит, человек начинает испытывать:

бессонницу
проблемы со зрением, такие как увеит
потеря слуха
деменция
проблемы с памятью и изменения личности
онемение лица
потеря подвижности и трудности при ходьбе
Могут возникнуть различные проблемы с глазами, например увеит

Заболевание на этой стадии может привести к летальному исходу.

Бактериальный организм под названием Tropheryma Whipplei (T. Whipplei) вызывает болезнь Уиппла, серьезно поражая слизистую оболочку тонкой кишки.

Эта инфекция может распространиться на сердце, легкие, мозг, суставы и глаза. Уиппл может повлиять на любую систему организма, но чаще всего проявляется в тонком кишечнике.

Заболевание вызывает образование поражений на стенке тонкой кишки и утолщение ткани. Крошечные, похожие на пальцы выступы на стене, которые помогают поглощать питательные вещества, называемые ворсинками, разрушаются.

Люди, наиболее подверженные заболеванию, — это люди со сниженной способностью расщеплять белки и частицы.

Диагностика бактерий, вызывающих Уиппла, была невозможна до относительно недавнего времени.

T. Whipplei был успешно воссоздан в лабораторных условиях в 2000 году. Это привело к разработке простого анализа крови для диагностики заболевания.

Появление характерных для болезни Уиппла поражений кишечника также помогает в ее диагностике.

Лучший способ обнаружить эти поражения — использовать верхнюю эндоскопию для проведения биопсии тонкой кишки. Во время процедуры через рот в пищевод вводится тонкая гибкая трубка.

Эндоскопические данные при болезни Уиппла включают участки утолщенных складок с зернистым желто-белым мохнатым покрытием.

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) был использован для выделения ДНК, уникальной для T. Whipplei , в различных образцах тканей пациентов с болезнью Уиппла.

Метод ПЦР может подтвердить диагноз болезни Уиппла, если диагноз не может быть подтвержден гистологически или путем изучения ткани под микроскопом. ПЦР очень чувствительна и специфична и полезна в подозрительных, неубедительных случаях.

В 1997 году исследователи предположили, что отрицательный результат ПЦР после терапии может предсказывать низкую частоту клинических рецидивов. По их словам, пациенты, которые получали лечение, но все еще имели положительный результат ПЦР после терапии, могут с большей вероятностью столкнуться с рецидивом.

До 50 процентов пациентов с болезнью Уиппла имеют инфекцию центральной нервной системы, но не у всех из них появляются клинические или рентгенологические признаки болезни.

В этих случаях может оказаться полезным проведение ПЦР-анализа спинномозговой жидкости. Это может помочь выявить людей с церебральной болезнью Уиппла.

В течение многих лет болезнь Уиппла считалась смертельным первичным нарушением обмена веществ, но текущее лечение значительно увеличивает шансы пациента на выживание.

В настоящее время антибиотики являются основным средством лечения болезни Уиппла. Они могут предотвратить смерть симптомов. Терапия может включать пенициллин с другими антибиотиками, такими как стрептомицин или эритромицин, или без них.

Рецидивы часты. Они могут возникать через месяцы или даже годы после первоначального лечения. Они имеют тенденцию влиять на центральную нервную систему, поэтому любые назначенные антибиотики должны иметь адекватный гематоэнцефалический барьер.

При эффективном лечении слизистая оболочка вокруг тонкой кишки, называемая слизистой оболочкой, возвращается в нормальное состояние.Бактерии исчезают в течение нескольких дней, а через 1-2 месяца можно увидеть только умирающие организмы.

Структура ворсинок пальцеобразной формы также возвращается к своему нормальному состоянию. Однако некоторым пациентам могут потребоваться годы, чтобы кишечник вернулся в нормальное состояние.

Для хорошего результата и успешного лечения симптомов также важны следующие факторы:

Правильная замена жидкости и электролитов жизненно важна для пациентов с кишечной мальабсорбцией.
Добавки железа или фолиевой кислоты могут помочь вылечить анемию, если она возникла.
Витамин D, кальций и магний могут быть необходимы для баланса кальция.
Витамин К может исправить коагулопатию или правильное свертывание крови.

Диета пациента должна быть достаточно калорийной, белковой и другими витаминами, поскольку болезнь Уиппла может привести к недоеданию.

В редких случаях необходима длительная искусственная подача питательных веществ, также известная как переедание.

Профилактика

До сих пор не существовало известного способа предотвратить болезнь Уиппла.

Однако соблюдение правил гигиены, например регулярное мытье рук, может снизить риск.

Симптомы, причины, лечение и многое другое

Болезнь Уиппла была впервые обнаружена в 1907 году Джорджем Хойтом Уипплом. Случай был сосредоточен на мужчине, у которого были проблемы с похуданием, артритом, хроническим кашлем и лихорадкой. Более века спустя врачи все еще мало знают об этой болезни, но у них есть способы ее лечить.

Болезнь Уиппла — это бактериальная инфекция.Бактерии обычно влияют на вашу пищеварительную систему, особенно на тонкую кишку, но они могут вызывать проблемы и в других частях вашего тела, таких как сердце, суставы, легкие, глаза и иммунная система. И до 40% людей с болезнью Уиппла также имеют проблемы, связанные с их нервной системой, которая включает мозг, спинной мозг и сеть нервов, которые проходят по всему телу.

Если не лечить болезнь Уиппла, она может стать опасной для жизни за короткий промежуток времени.

Докторам известно лишь о нескольких сотнях случаев этого заболевания, большинство из которых в Северной Америке и Западной Европе.Чаще всего заболевают белые мужчины и люди старше 40 лет.

Симптомы

Болезнь Уиппла может влиять на то, как вы перевариваете пищу и усваиваете питательные вещества. Это может сделать вас слабым и утомленным и привести к:

Если поражена ваша нервная система, она может вызвать:

У некоторых людей болезнь Уиппла может вызывать кашель, жар и боль в груди.

Причины

Бактерии под названием T. whipplei вызывают болезнь Уиппла. Ученые не совсем уверены в том, как бактерии попадают в ваше тело, но они думают, что это может быть частью нормальной смеси бактерий некоторых людей или может попасть через ваш рот.Нет никаких доказательств того, что он может передаваться от человека к человеку.

Исследователи обнаружили, что многие люди с этим заболеванием работают с почвой или рядом с ней, например, на фермах или в строительстве, или имеют проблемы с их иммунной системой. Это также может быть связано с проблемным геном.

Диагноз

Если ваш врач подозревает, что у вас болезнь Уиппла, он поговорит с вами о вашей истории болезни и проведет медицинский осмотр, чтобы проверить, нет ли боли или болезненности в животе или темных пятен на коже.Они также проверит образец вашей крови, чтобы определить, не хватает ли вам питательных веществ.

Они, вероятно, порекомендуют процедуру, называемую эндоскопией верхнего отдела желудочно-кишечного тракта — гибкая трубка с камерой на конце позволяет вашему врачу поближе взглянуть на слизистую оболочку вашего желудка и взять образец для анализа на T. whipplei . Вы получите лекарство, которое поможет вам расслабиться во время процедуры.

Лечение

Если анализы покажут, что у вас болезнь Уиппла, ваш врач введет вам антибиотики через капельницу в руку, чтобы убить бактерии.Они также могут порекомендовать жидкости для поддержания гидратации и дополнительные витамины и минералы, чтобы убедиться, что вы получаете достаточно питательных веществ.

Через пару недель вы почувствуете себя лучше, но для восстановления тонкой кишки может потребоваться до 2 лет. В течение этого времени вы будете продолжать принимать антибиотики и пищевые добавки.

Если у вас есть проблемы, связанные с нервной системой, ваш врач назначит комбинацию антибиотиков, стероидов и других препаратов в зависимости от ваших симптомов.

Болезнь Уиппла может вернуться.Вам нужно будет регулярно посещать врача, чтобы вы могли быстро вылечить его, если это произойдет.

Болезнь Уиппла: история вопроса, патофизиология, этиология

Релман Д.А., Шмидт TM, Макдермотт Р.П., et al. Выявление некультивируемой палочки болезни Уиппла. N Engl J Med . 1992 30 июля. 327 (5): 293-301. [Медлайн].

Рауль Д., Бирг М.Л., Ла Скола Б. и др. Выращивание палочки болезни Уиппла. N Engl J Med .2 марта 2000 г. 342 (9): 620-5. [Медлайн].

Herrmann MD, Neumayr A, Essig A, et al. Изолированный эндокардит Уиппла: недооцененный диагноз, требующий молекулярного анализа хирургического материала. Энн Торак Хирургия . 2014 июл.98 (1): e1-3. [Медлайн].

Арнольд К.А., Морейра Р.К., Лам-Химлин Д., Де Петрис Г., Монтгомери Э. Болезнь Уиппла через столетие после первоначального описания: повышенное распознавание необычных проявлений, сопутствующих аутоиммунных заболеваний и терапевтических эффектов. Ам Дж. Сург Патол . 2012 июл. 36 (7): 1066-73. [Медлайн].

Dray X, Vahedi K, Delcey V, et al. Инфекция двенадцатиперстной кишки Mycobacterium avium, имитирующая болезнь Уиппла, у пациента со СПИДом. Эндоскопия . 2007 фев. 39 Дополнение 1: E296-7. [Медлайн].

Patel SJ, Huard RC, Keller C, Foca M. Возможный случай болезни ЦНС Уиппла у подростка со СПИДом. J Int Associates Physitors Care AIDS (Chic) . 2008 март-апрель.7 (2): 69-73. [Медлайн].

Рамзан Н.Н., Лофтус Э. Младший, Бургарт Л.Дж. и др. Диагностика и мониторинг болезни Уиппла с помощью полимеразной цепной реакции. Энн Интерн Мед. . 1997 г., 1. 126 (7): 520-7. [Медлайн].

Март Т., Шнайдер Т. Болезнь Уиппла. Курр Опин Гастроэнтерол . 2008 24 марта (2): 141-8. [Медлайн].

Шнайдер Т., Моос В., Лодденкемпер С. и др. Болезнь Уиппла: новые аспекты патогенеза и лечения. Ланцет Инфекция Дис . 2008 марта 8 (3): 179-90. [Медлайн].

O’Duffy JD, Griffing WL, Li CY, et al. Артрит Уиппла: прямое обнаружение Tropheryma whippelii в синовиальной жидкости и тканях. Революционный артрит . 1999 г., апрель 42 (4): 812-7. [Медлайн].

Celard M, de Gevigney G, Mosnier S, et al. Анализ полимеразной цепной реакции для диагностики инфекционного эндокардита Tropheryma whippelii у двух пациентов без предшествующих признаков болезни Уиппла. Клин Инфекция Дис . 1999 29 ноября (5): 1348-9. [Медлайн].

Gubler JG, Kuster M, Dutly F, et al. Эндокардит Уиппла без явного желудочно-кишечного заболевания: сообщение о четырех случаях. Энн Интерн Мед. . 1999, 20 июля. 131 (2): 112-6. [Медлайн].

Джерард А., Сарро-Рейно Ф., Лиозон Э. и др. Неврологические проявления болезни Уиппла: отчет о 12 случаях и обзор литературы. Медицина (Балтимор) .2002 ноябрь 81 (6): 443-57. [Медлайн].

Келли К.А., Иган М., Болезнь Роулинсона Дж. Уиппла, проявляющаяся поражением легких. Грудь . 1996 г., 51 (3): 343-4. [Медлайн].

Marth T. Tropheryma whipplei, иммуносупрессия и болезнь Уиппла: от низкопатогенного инфекционного организма, вызываемого окружающей средой, к редкому многогранному воспалительному комплексу. Dig Dis . 2015. 33 (2): 190-9. [Медлайн].

Ehrbar HU, Bauerfeind P, Dutly F, et al.ПЦР-положительные тесты на Tropheryma whippelii у пациентов без болезни Уиппла. Ланцет . 1999, 26 июня. 353 (9171): 2214. [Медлайн].

Dick J, Krauss P, Hillenkamp J, Kohlmorgen B, Schoen C. Послеоперационный эндофтальмит Tropheryma whipple — клинический случай, подчеркивающий аддитивную ценность молекулярного тестирования. Репродукция корпуса JMM . 2017 4 (10) октября: e005124. [Медлайн].

Street S, Donoghue HD, Neild GH. ДНК Tropheryma whippelii в слюне здоровых людей. Ланцет . 1999 октября 2. 354 (9185): 1178-9. [Медлайн].

Доббинс В.О. 3-й. Антигены HLA при болезни Уиппла. Революционный артрит . 1987 30 января (1): 102-5. [Медлайн].

Fenollar F, Puechal X, Raoult D. Болезнь Уиппла. N Engl J Med . 2007, 4 января, 356 (1): 55-66. [Медлайн].

Durand DV, Lecomte C, Cathebras P, et al. Болезнь Уиппла. Клинический обзор 52 случаев. Исследовательская группа ГНФМИ по болезни Уиппла.Société Nationale Française de Médecine Interne. Медицина (Балтимор) . 1997 Май. 76 (3): 170-84. [Медлайн].

Keinath RD, Merrell DE, Vlietstra R, et al. Лечение антибиотиками и рецидив болезни Уиппла. Длительное наблюдение за 88 пациентами. Гастроэнтерология . 1985 июн. 88 (6): 1867-73. [Медлайн].

Fleming JL, Wiesner RH, Укороченный RG. Болезнь Уиппла: клинические, биохимические и гистопатологические особенности и оценка лечения у 29 пациентов. Mayo Clin Proc . 1988 июн.63 (6): 539-51. [Медлайн].

Антунес С., Сингхал М. Болезнь Уиппла. StatPearls [Интернет] . 2019 Январь [Medline]. [Полный текст].

Cunningham S, Maulucci F, Zufferey P, Ribi C, Maillard MH. [Болезнь Уиппла, когда о ней думать?] [Французский]. Рев Мед Свисс . 2015 2 сентября. 11 (484): 1582, 1584-6. [Медлайн].

Puechal X. Артрит Уиппла. Костный сустав позвоночника . 2016 декабрь 83 (6): 631-5. [Медлайн].

Marth T. Систематический обзор: болезнь Уиппла (инфекция Tropheryma whipplei) и ее разоблачение ингибиторами фактора некроза опухолей. Алимент Фармакол Тер . 2015 Апрель 41 (8): 709-24. [Медлайн].

Ramos JM, Pasquau F, Galipienso N, et al. Болезнь Уиппла, диагностированная во время лечения противоопухолевым фактором некроза опухоли: два отчета о клинических случаях и обзор литературы. J Медицинский чемоданчик, Rep . 2015 28 июля. 9: 165. [Медлайн].

Gaude M, Tebib J, Puechal X. Атипичные очаговые формы болезни Уиппла, наблюдаемые ревматологами. Костный сустав позвоночника . 2015 Январь 82 (1): 56-9. [Медлайн].

Scheib JS. Повторный визит к болезни Уиппла: рентгенологические особенности пациента с 35-летним недиагностированным артритом. Дж. Клин Ревматол . 2004 г., 10 (2): 69-73. [Медлайн].

Мэтьюз Б.Р., Джонс Л.К., Саад Д.А. и др.Мозжечковая атаксия и болезнь Уиппла центральной нервной системы. Арка Нейрол . 2005 апр. 62 (4): 618-20. [Медлайн].

Fenollar F, Nicoli F, Paquet C и др. Прогрессирующая деменция, связанная с атаксией или ожирением у пациентов с энцефалитом Tropheryma whipplei. BMC Инфекция Дис . 2011 г. 15 июня, 11: 171. [Медлайн]. [Полный текст].

Песса М.Э., Балди А., Джильи Г.Л., Валенте М. Случай быстро прогрессирующей деменции: болезнь ЦНС Уиппла. Neurol Sci . 2018 марта 39 (3): 591-2. [Медлайн].

Suzer T, Demirkan N, Tahta K, Coskun E, Cetin B. Болезнь Уиппла, ограниченная центральной нервной системой: отчет о болезни и обзор литературы. Сканд Дж. Инфекция Дис . 1999. 31 (4): 411-4. [Медлайн].

Compain C, Sacre K, Puechal X и др. Поражение центральной нервной системы при болезни Уиппла: клиническое исследование 18 пациентов и долгосрочное наблюдение. Медицина (Балтимор) .2013 ноябрь 92 (6): 324-30. [Медлайн].

Glaser C, Rieg S, Wiech T, et al. Болезнь Уиппла, имитирующая ревматоидный артрит, может вызвать неправильный диагноз и неэффективность лечения. Орфанет Дж. Редкий Диск . 2017 25 мая. 12 (1): 99. [Медлайн]. [Полный текст].

Ядзима Н., Вада Р., Кимура С. и др. Болезнь Уиппла, диагностированная с помощью ПЦР с использованием фиксированных формалином и залитых парафином образцов слизистой оболочки кишечника. Медицинский работник . 2013. 52 (2): 219-22.[Медлайн].

Moter A, Schmiedel D, Petrich A, et al. Валидация ПЦР-анализа гена rpoB для обнаружения Tropheryma whipplei: 10-летний опыт работы в национальной справочной лаборатории. Дж. Клин Микробиол . 2013 ноябрь 51 (11): 3858-61. [Медлайн]. [Полный текст].

Whistance RN, Elfarouki GW, Vohra HA, Livesey SA. Случай инфекционного эндокардита аортального и митрального клапанов Tropheryma whipplei в сочетании с псориатическим артритом и поясничным дискитом. J Дис. Клапана сердечного ритма . 2011 Май. 20 (3): 353-6. [Медлайн].

Balducci C, Foresti S, Ciervo A и др. Первичная болезнь Уиппла центральной нервной системы, проявляющаяся ромбэнцефалитом. Int J Заражение вирусом . 2019 23 августа 88: 149-51. [Медлайн]. [Полный текст].

Сайто Х., Шиод Дж., Охя С. и др. Болезнь Уиппла с долгосрочным эндоскопическим наблюдением. Медицинский работник . 2018 15 июня. 57 (12): 1707-13. [Медлайн].[Полный текст].

Gunther U, Moos V, Offenmuller G, et al. Желудочно-кишечная диагностика классической болезни Уиппла: клинические, эндоскопические и гистопатологические особенности у 191 пациента. Медицина (Балтимор) . 2015 апр.94 (15): e714. [Медлайн].

Fenollar F, Lagier JC, Raoult D. Tropheryma whipplei и болезнь Уиппла. J Заразить . 2014 Август 69 (2): 103-12. [Медлайн].

Vayssade M, Tournadre A, D’Incan M, Soubrier M, Dubost JJ.Воспалительный синдром восстановления иммунитета во время лечения болезни Уиппла. Костный сустав позвоночника . 2015 Март 82 (2): 122-4. [Медлайн].

Виндигни С.М., Тейлор Дж., Квилтер Л.А. и др. Инфекция Tropheryma whipplei (болезнь Уиппла) у пациента после трансплантации печени. Transpl Infect Dis . 2016 18 августа (4): 617-24. [Медлайн].

Табуас-Перейра М., Висенте М., Коэльо Ф., Сантана И. Прозопагнозия как симптом болезни Уиппла. Cogn Behav Neurol . 2016 июн.29 (2): 100-6. [Медлайн].

Loiodice A, Losurdo G, Iannone A, Rossi R, Fiore MG, Piscitelli D. Полезность трансмиссионной электронной микроскопии при болезни Уиппла, замаскированной иммунодепрессантами при артрите. АПМИС . 2018 января 126 (1): 92-6. [Медлайн].

Что это такое, причины, симптомы и лечение

Обзор

Что такое болезнь Уиппла?

Болезнь Уиппла — редкая бактериальная инфекция.Он влияет на то, как тонкий кишечник обрабатывает жир и усваивает витамины и питательные вещества. Это может привести к нарушению всасывания (нехватке питательных веществ).

Болезнь также может поражать нервную систему, суставы и другие органы, например сердце и легкие. Воздействие бактерий Tropheryma whipplei, обнаруженных в почве и воде, вызывает заболевание.

Насколько распространена болезнь Уиппла?

Болезнь Уиппла встречается крайне редко. Примерно 10 из 1 миллиона американцев ежегодно заболевают болезнью Уиппла.

Кто может заразиться болезнью Уиппла?

Заболеть болезнью Уиппла может любой человек. Но это заболевание в основном поражает белых мужчин старше 50 лет.

Симптомы и причины

Что вызывает болезнь Уиппла?

Бактерии Tropheryma whipplei вызывают болезнь Уиппла.Эти бактерии можно найти повсюду в окружающей среде, но инфекция встречается очень редко. Эксперты до сих пор не знают, почему одни люди заражаются, а другие — нет. Ученые обнаружили бактерии в слюне и стуле людей, не страдающих болезнью Уиппла. У этих людей больше шансов иметь белок, называемый человеческим лейкоцитарным антигеном B27 (HLA-B27). Если эти люди вступят в контакт с бактериями Tropheryma whipplei , у них может быть больше шансов заболеть болезнью Уиппла.

Люди с болезнью Уиппла часто имеют проблемы с иммунной системой.Эти проблемы усложняют организму борьбу с инфекциями.

Заразна ли болезнь Уиппла?

Болезнь Уиппла не заразна, как простуда или грипп. Вы не можете заразиться, находясь рядом с инфицированным.

Каковы симптомы болезни Уиппла?

Болезнь Уиппла имеет тенденцию поражать пищеварительную систему, особенно тонкий кишечник. Но это также может повлиять на кости, суставы, другие органы и нервную систему.

К наиболее частым симптомам болезни Уиппла относятся:

От 20% до 40% людей с инфекцией Tropheryma whipplei испытывают неврологические проблемы.Когда болезнь Уиппла поражает нервную систему, у вас может быть:

Другие признаки болезни Уиппла включают:

Диагностика и тесты

Как диагностируется болезнь Уиппла?

У людей с болезнью Уиппла в тонком кишечнике есть бактерии Tropheryma whipplei .Единственный способ проверить наличие бактерий — это биопсия.

Ваш лечащий врач использует зонд для удаления небольшого кусочка ткани из тонкой кишки. Если у вас опухший лимфатический узел, врач может провести пункционную биопсию через кожу. Эксперт в лаборатории исследует ткань под микроскопом, чтобы проверить наличие бактерий.

Ведение и лечение

Каковы осложнения болезни Уиппла?

При отсутствии лечения болезнь Уиппла может обостриться и стать причиной смерти.Нарушение всасывания возникает, когда ваше тело не может перерабатывать жир или другие питательные вещества. В результате вашему организму не хватает питательных веществ и витаминов.

Болезнь Уиппла может вызывать скопление жидкости между тонкими мембранами (плеврой), выстилающими легкие снаружи. Это состояние, плевральный выпот, вызывает боль в груди и одышку. Вашему врачу может потребоваться слить жидкость.

Шум в сердце (нарушение кровотока в сердце) — еще одно возможное осложнение.

Как контролируется или лечится болезнь Уиппла?

Чтобы избавиться от бактерий, вызывающих болезнь Уиппла, может потребоваться много времени.В курс лечения включено:

Антибиотики: Вы можете начать с внутривенных (IV) антибиотиков. Большинство людей принимают внутрь несколько разных типов и доз антибиотиков на срок до одного года. Некоторые люди могут принимать внутрь антибиотики плюс гидроксихлорохин.
Замена жидкости: Вы можете получить растворы для внутривенного введения, чтобы предотвратить обезвоживание. Или вы можете пить напитки с электролитом, чтобы восполнить потерю жидкости и соли.
Витамины и питательные вещества: Ваш врач может порекомендовать принимать добавки, чтобы восполнить витамины и питательные вещества, которые ваш кишечник не может усвоить.

Профилактика

Как предотвратить болезнь Уиппла?

Ношение перчаток при работе на открытом воздухе в почве и источниках воды — один из способов предотвратить болезнь Уиппла. Вы также можете подумать о том, чтобы носить маску в особых случаях (например, при работе с канализацией).После работы в грязи, грязи или грязной воде необходимо тщательно мыть руки.

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) для людей с болезнью Уиппла?

Большинство людей получают облегчение симптомов в течение одного месяца после начала лечения и выздоравливают в долгосрочной перспективе.Но для полного восстановления тонкой кишки может потребоваться до двух лет. Рецидивы (возвращение симптомов) нередки. Через год лечения ваш лечащий врач может выполнить еще одну биопсию, чтобы проверить наличие бактерий.

Болезнь Уиппла, поражающая нервную систему, может вызывать пожизненные проблемы. Состояние иногда приводит к летальному исходу без лечения.

Жить с

Когда мне позвонить врачу?

Вы должны позвонить своему врачу, если у вас возникли проблемы:

Проблемы с балансировкой или координацией.
Боль в груди или одышка.
Боль в суставах.
Потеря аппетита или непреднамеренная потеря веса.
Изъятия.
Сильная боль в животе или диарея.
Проблемы со зрением, речью или глотанием.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

Вы можете спросить своего поставщика медицинских услуг:

Каковы побочные эффекты лечения?
Как я могу управлять побочными эффектами лечения?
Следует увеличить количество жидкости или электролитов?
Стоит ли принимать витаминные добавки?
Следует ли мне искать признаки осложнений?

Записка из клиники Кливленда

Болезнь Уиппла встречается крайне редко.Антибиотики лечат эту бактериальную инфекцию, но выздоровление может быть долгим. У некоторых людей симптомы возвращаются во время приема антибиотиков или вскоре после окончания лечения. Ваш лечащий врач будет следить за вашим здоровьем и назначать новые лекарства, если симптомы вернутся. В редких случаях болезнь Уиппла поражает нервную систему и вызывает повреждение головного мозга. При отсутствии лечения болезнь Уиппла может привести к летальному исходу.

глазных проявлений болезни Уиппла: атипичное проявление | Катаракта и другие заболевания хрусталика | JAMA Офтальмология

У мужчины 62 лет после неосложненной операции по удалению катаракты развился двусторонний гранулематозный иридоциклит.При офтальмологическом обследовании мы обнаружили умеренное воспаление в передней камере и стекловидном теле с зернистыми кристаллическими отложениями на радужной оболочке, внутриглазной линзе и капсульной сумке. Биопсия капсулы хрусталика и стекловидного тела выявила периодические кислотно-шифф-положительные, устойчивые к диастазе бациллы, соответствующие Tropheryma whippelii . Электронная микроскопия и полимеразная цепная реакция подтвердили диагноз болезни Уиппла. Биопсия тощей кишки также показала T whippelii . Лечение триметоприм-сульфаметоксазолом, цефиксимом, рифампицином и доксициклином привело к улучшению системных симптомов, но внутриглазное воспаление сохранялось.Внутриглазное воспаление в конечном итоге уменьшилось с помощью внутривенного введения цефтриаксона натрия.

Болезнь Уиппла обычно поражает желудочно-кишечный тракт, но также может поражать неврологическую, кроветворную, ревматологическую, сердечную, легочную и глазную системы. ¹

Поражение глаз может привести к воспалению, кровоизлиянию в стекловидное тело или отеку диска зрительного нерва. ² ^{, 3} Болезнь Уиппла преимущественно поражает белых мужчин среднего возраста и связана с еще некультивируемой, устойчивой к Шиффу периодической кислотой, устойчивой к диастазе палочкой, Tropheryma whippelii .Мы сообщаем о случае, когда биопсия стекловидного тела установила диагноз.

62-летний белый мужчина был направлен к нам с 5-месячным анамнезом двустороннего увеита, резистентного к местным, пероральным и субтеноновым кортикостероидам. Семью месяцами ранее ему было выполнено неосложненное двустороннее удаление катаракты с имплантацией интраокулярных линз задней камеры с интервалом в 13 дней. В его истории болезни были артрит, требовавший пероральных кортикостероидов, и лихорадка неизвестного происхождения, которая длилась несколько месяцев.

Острота зрения 20/20 OU. Серовато-белые зернистые агрегаты прилипали к краю радужной оболочки левого глаза (рис. 1). У пациента были водянистые клетки и блики (1+) и стекловидное тело и помутнение (2+) на обоих глазах. Внутриглазное давление составляло 23 мм рт. Ст. OD и 17 мм рт. Ст. При обследовании глазного дна обнаружены друзы диска зрительного нерва и задняя отслойка стекловидного тела обоих глаз. Рентгенограмма грудной клетки не показала отклонений; Результаты тестов для быстрого реагирования плазмы, абсорбции флуоресцентных трепонемных антител, ангиотензинпревращающего фермента и сывороточного лизоцима также были нормальными.

Рис. 1.

Фотография с помощью щелевой лампы серовато-белых зернистых отложений на краю зрачка левого глаза.

Диагноз: факоанафилактический увеит. В течение следующих 6 недель, несмотря на лечение кортикостероидами, острота зрения пациента снизилась до 20/40 OD и 20/25 OS, и у него были водянистые клетки и обострение (2+) и стекловидное тело и помутнение (3+) на обоих глазах. . На интраокулярных линзах, капсуле хрусталика и радужной оболочке обоих глаз присутствовали заметные гранулированные кристаллические сгустки (рис. 2).

Рис. 2.

Фотография с помощью щелевой лампы белых зернистых кристаллических отложений на интраокулярной линзе и капсульной сумке правого глаза.

Пациенту выполнено удаление интраокулярной линзы задней камеры, капсулэктомия с использованием α-химотрипсина, передняя витрэктомия и имплантация интраокулярной линзы передней камеры в правый глаз. Исследование препарата выявило только клетки мочевого пузыря; никаких организмов или воспалительных клеток выявлено не было.Поскольку недостаток клеток был приписан α-химотрипсину, процедура была повторена для левого глаза без фермента. Положительный по Шиффу, устойчивый к диастазе материал был обнаружен в макрофагах, которые прикрепились к стекловидной поверхности капсулы хрусталика, и в образце витрэктомии (рис. 3). Электронная микроскопия показала дегенерирующие эпителиальные клетки, содержащие внутрицитоплазматические бациллы (Рисунок 4, слева) с толстой ламинированной капсулой и вакуолизированной цитоплазмой, что соответствует T whippelii (Рисунок 4, справа).Полимеразная цепная реакция капсулы хрусталика, выполненная с использованием методик, описанных Ramzan et al, ⁴, была диагностической для болезни Уиппла (рис. 5).

Рис. 3.

Слева, микрофотография образца капсулэктомии. Положительные по Шиффу периодической кислоты, устойчивые к диастазе макрофаги (стрелки) видны на стекловидном участке капсулы хрусталика. Обратите внимание на эпителиальные клетки, выстилающие капсулу хрусталика (исходное увеличение × 100). Справа, образец витрэктомии.Макрофаги с периодической кислотой – Шифф – положительным материалом в цитоплазме (исходное увеличение × 100).

Рисунок 4.

Слева, электронная микрофотография палочковидных бацилл (диаметром 0,04-0,06 мкм) с толстыми капсулами, присутствующими в эпителиальных клетках. Стрелки указывают на эпителиальную плазматическую мембрану (исходное увеличение × 18000). Справа: электронная микрофотография при большом увеличении, показывающая интактные палочковидные бациллы с толстыми капсулами, соответствующими Tropheryma whippelii в нитевидной матрице (исходное увеличение × 38000).

Рисунок 5.

Двухпроцентный агарозный гель, демонстрирующий продукт полимеразной цепной реакции из 284 пар оснований (п.н.). Дорожка А изображает капсулу хрусталика. Авторадиография продукта гель-полимеразной цепной реакции, демонстрирующая гибридизацию с зондом, специфичным для бациллы Уиппла. kb обозначает килобазу.

Затем пациент сообщил о недавнем эпизоде диареи. Образец биопсии тощей кишки выявил бациллы в макрофагах в собственной пластинке и эпителии, что соответствует T whippelii .Внутривенное введение триметоприм-сульфаметоксазола вызывало невыносимые побочные эффекты. Лечение цефиксимом перорально в дозе 400 мг / сут не улучшило системных симптомов, а внутриглазное воспаление усугубилось с повторным появлением зернистых отложений на краях радужной оболочки и задней поверхности хрусталика. Полимеразная цепная реакция крови все еще была положительной. Лечение было изменено на пероральный рифампицин 600 мг / сут и пероральный доксициклин 100 мг два раза в день, что привело к уменьшению артрита и диареи, хотя внутриглазное воспаление усилилось.⁴ У пациента развились двусторонние гипопионы (рис. 6), повышенное внутриглазное давление в обоих глазах и отек желтого пятна на правом глазу. Также вводили два грамма в день цефтриаксона натрия внутривенно, что привело к уменьшению воспаления в течение 2 недель и инволюции радужной оболочки и лентикулярных отложений в течение 1 месяца. При последнем офтальмологическом осмотре острота зрения 20/25 OD и 20/30 OS, воспаление глаза минимальное. Пациент продолжает получать рифампицин и доксициклин внутрь, цефтриаксон внутривенно, кортикостероиды перорально и местно, а также лекарства от глаукомы.

Рисунок 6.

Изображение гипопиона в правом глазу с щелевой лампы после лечения триметоприм-сульфаметоксазолом, цефиксимом, доксициклином и рифампицином.

Глазной анамнез и отсутствие системных симптомов у этого пациента первоначально предполагали факоанафилаксию или латентный эндофтальмит. Отсутствие микроорганизмов в образце биопсии и двусторонний характер заболевания сделали эндофтальмит маловероятным.Диагноз болезни Уиппла, а не факоанафилаксии, был поставлен гистопатологически.

Макрофаги, нагруженные бациллами на краю радужной оболочки и капсуле хрусталика, имели гранулированное кристаллическое качество, возможно, из-за высокого содержания полисахаридов и пептидогликанов в палочке Уиппла. ⁵ Подобные кристаллические отложения были описаны на эндотелии роговицы у пациента с болезнью Уиппла. ⁶ Мы предполагаем, что отчетливый кристаллический зернистый вид может быть полезным клиническим признаком.Насколько нам известно, о непосредственном участии эпителия хрусталика бациллой Уиппла ранее не сообщалось. Бациллы, скорее всего, попали в стекловидное тело и эпителий хрусталика через сетчатку, как ранее описано в подробных гистопатологических исследованиях. ³

Поскольку болезнь Уиппла является хроническим заболеванием, возобновление воспаления не является чем-то необычным; Причина системного улучшения со стойким воспалением глаз, наблюдаемого у нашего пациента, неизвестна. Антибиотики, использованные в предыдущих случаях болезни Уиппла с поражением глаз, включали триметоприм-сульфаметоксазол, тетрациклин, эритромицин, пенициллин, стрептомицин и хлорамфеникол.¹ ^{, 2} У нашего пациента была непереносимость препарата выбора, триметоприм-сульфаметоксазола. Доксициклин и рифампицин имеют хорошее внутриглазное проникновение, ⁷ ^{, 8}, таким образом, первоначальное сохранение глазного воспаления, несмотря на общее улучшение, трудно объяснить. Возможно, наш пациент не достиг терапевтических уровней доксициклина и рифампицина в глазу или что стойкое воспаление было ответом на мертвые бациллы.

Было показано, что цефтриаксон внутривенно достигает водных уровней в диапазоне минимальных ингибирующих концентраций для многих грамположительных и грамотрицательных бактерий.⁹ Уменьшение внутриглазного воспаления при добавлении цефтриаксона может быть связано с высокой чувствительностью организма к этому препарату или с улучшенным внутриглазным проникновением из-за прогрессирующего разрушения гемато-глазного барьера. Также возможно, что улучшение было результатом синергетического эффекта цефтриаксона, доксициклина и рифампицина.

Анализ полимеразной цепной реакции в данном случае сыграл подтверждающую роль. В этом не было необходимости при постановке диагноза из-за наличия неопровержимых гистопатологических данных.Однако его роль может быть существенной в случаях, когда диагноз менее ясен. Это также может быть полезно в случаях рецидива, поскольку гистологические данные в этих случаях часто отрицательны или двусмысленны, в то время как полимеразная цепная реакция остается положительной.

Принята к публикации 1 мая 1998 г.

Это исследование было частично поддержано Фондом Лоры К. Биндер, Чикаго, штат Иллинойс (доктор Эдвард), основным грантом EY01792 от Национального института глаз, Бетесда, Мэриленд, и премией Фонда исследований Оцука от Американского общества глаукомы, Сан-Франциско. , Калифорния (доктор Эдвард).

Мы благодарим Мэри Винник за помощь в исследовании рукописи и Терри Татона за ее помощь в подготовке рукописи.

Отпечатки: Дебра А. Голдштейн, доктор медицины, FRCSC, Офтальмологический центр Чикагского университета Иллинойса, 1905 W Taylor St, m / c 648, Chicago, IL 60612.

1.Дэвид
Болезнь Ф. К. Уиппла: обзор, посвященный иммунологии и микробиологии. Crit Rev Clin Lab Sci. 1981; 1475-108Google ScholarCrossref 2.Сельский
EJKnox
DLMaumenee
AE
и другие. Поражение глаз при болезни Уиппла. Retina. 1984; 4103-106Google ScholarCrossref 3. Шрифт
RIRao
NAIssarescu
SMcEntee
WJ Поражение глаз при болезни Уиппла: световые и электронные микроскопические наблюдения. Arch Ophthalmol. 1978; 961431–1436Google ScholarCrossref 4. Рамзан
NNLoftus
E
JrBurgart
ЖЖ
и другие. Диагностика и мониторинг болезни Уиппла методом полимеразной цепной реакции. Ann Intern Med. 1997; 126520-527Google ScholarCrossref 5. Доббинс
WOKawanishi
H Бациллярные характеристики при болезни Уиппла: электронно-микроскопическое исследование. Гастроэнтерология. 1981; 801468–1475Google Scholar6.Rickman
LSFreeman
WRGreen
WR
и другие. Краткое сообщение: увеит, вызванный Tropheryma whippelii ; [Бациллы Уиппла]. N Engl J Med. 1995; 332363-366Google ScholarCrossref 7. Захария
S Эффективное проникновение доксициклина в сыворотку и водянистую влагу. Ann Ophthalmol. 1984; 16672–674Google Scholar8.Wong
KWD’Amico
DJOum
BS
и другие. Внутриглазное проникновение рифампицина после перорального приема. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1990; 22840-43Google ScholarCrossref 9. Axelrod
JLНьютон
JCSarakhun
C
и другие. Цефтриаксон: новый цефалоспорин с уровнем водянистой влаги, эффективный против Enterobacteriaceae . Arch Ophthalmol. 1985; 10371-72Google ScholarCrossref

Болезнь Уиппла, статья

Непрерывное образование

Грамположительная бактерия Tropheryma whipplei вызывает болезнь Уиппла.Болезнь Уиппла — это системное заболевание, которое не только связано с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте, но также влияет на другие системы, такие как сердечно-сосудистая, центральная нервная система, суставы и сосудистая система. Раннее распознавание болезни снизит заболеваемость и смертность от болезни Уиппла. В этом упражнении рассказывается о важности постановки точного диагноза болезни Уиппла. Более того, в нем подчеркивается роль групп в уходе за пациентами, страдающими болезнью Уиппла.

Целей:

Укажите наиболее распространенные сопутствующие заболевания, связанные с болезнью Уиппла.
Укажите психосоциальные особенности пациентов с болезнью Уиппла.
Опишите подход к проведению подробного анамнеза и физического обследования пациентов с болезнью Уиппла.
Обобщите стратегии межпрофессиональной группы по улучшению координации оказания медицинской помощи и коммуникации для улучшения лечения болезни Уиппла и улучшения результатов.

Введение

Болезнь Уиппла вызывается грамположительными бактериями, Tropheryma whippelii . Это системное заболевание, которое не только связано с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте, но также влияет на другие системы, такие как сердечно-сосудистая, центральная нервная система, суставы и сосудистая система. Доктор Джордж Хойт Уиппл впервые описал это состояние в 1907 году. Он был первым американским лауреатом Нобелевской премии по физиологии.Доктор Уиппл описал случай 36-летнего мужчины с мальабсорбцией, связанной с мезентериальной лимфаденопатией, артралгиями и пигментацией кожи. Состояние, названное им «Кишечная липодистрофия», и его статья была опубликована в Бюллетене больницы Джона Хопкинса. Он предположил, что причиной этого был инфекционный агент, но бактерии были полностью идентифицированы только в 1992 году. [1] [2] [3]

Болезнь Уиппла встречается редко, и в литературе имеются только описания случаев.

Этиология

Tropheryma whipplei была описана в 1992 году.Он назывался Tropheryma whippelii до 2001 года, когда его название было изменено, чтобы соответствовать правильному написанию имени доктора Джорджа Хойта Уиппла. Это грамположительная палочка, периодическая кислота-Шифф-положительная (PAS) и кислотоупорная отрицательная. Электронная микроскопия показала, что ядро бациллы заключено в плазматическую мембрану, которая окружена трехслойной клеточной стенкой. Внутренний слой содержит полисахариды, окрашивающие PAS позитивно. Внешний слой напоминает плазматическую мембрану и может происходить от хозяина, что, возможно, объясняет неспособность хозяина вызвать гуморальный ответ антител на инфекцию.

Эпидемиология

Во всем мире болезнь Уиппла — редкое заболевание, большинство отчетов опубликовано в Северной Америке и Европе. Нарушение связано с гаплотипом HLA B27. Общая заболеваемость болезнью Уиппла составляет от одного до трех на миллион человек. Средний возраст появления симптомов — 55 лет. У мужчин они встречаются гораздо чаще, чем у женщин, при соотношении 4: 1. Похоже, что этот организм обитает в почве, что объясняет его повышенную распространенность среди фермеров.[4]

Патофизиология

Детальный патогенез остается неясным, но есть достаточно доказательств, чтобы полагать, что иммунитет хозяина играет важную роль. Большинство людей, которые заражаются T. whippelii , являются бессимптомными носителями или у них развивается ограниченная инфекция с последующим развитием защитного гуморального и клеточного иммунитета. У больных людей воспалительная реакция организма приглушена. Он состоит в основном из измененной функции и активации макрофагов, а также нарушения ответа Т-клеток 1 типа.Бацилла Уиппла имеет антигенное сходство с Streptococcal групп B и G и с Shigella flexneri. Факторы-хозяева играют важную патогенную роль, о чем свидетельствует двух-трехкратное увеличение частоты встречаемости антигена HLA-B27 среди пораженных лиц. [5]

Организм заглатывается макрофагами, в которых можно наблюдать ПАВ. К сожалению, макрофаги, окрашенные PAS, не являются патогномоничными для болезни Уиппла. Электронная микроскопия может выявить тельца коккобацилл, отражающие организм.

Видимая мальабсорбция вызвана нарушением нормальной функции ворсинок. Если развивается системное заболевание, организм можно найти во многих тканях.

История и физика

Болезнь Уиппла характеризуется множеством находок, связанных с инфекционным поражением нескольких систем органов. Типичное проявление включает желудочно-кишечные симптомы, напоминающие другие синдромы мальабсорбции. Яркими симптомами являются потеря веса, диарея, артралгии, лихорадка и боль в животе.Диарея имеет обычные черты стеатореи, но может быть водянистой. Скрытое желудочно-кишечное кровотечение является обычным явлением (до 80% пациентов). Иногда также может присутствовать сильное кровотечение.

Периферический отек отражает гипопротеинемию из-за энтеропатии с потерей белка и плохого питания. Артралгии мигрирующие, неразрушающие и затрагивают крупные суставы. Часто они предшествуют кишечным проявлениям. Суставные приступы обычно возникают остро и длятся от нескольких часов до нескольких дней. Сакроилеит распространен (от 20% до 30%), но анкилозирующий спондилит встречается редко.Лихорадка также присутствует у 30-50% пациентов.

В какой-то момент по крайней мере у одной трети пациентов будет поражено сердце. Перикардит и эндокардит встречаются часто (от 50% до 75%), но редко вызывают значительные симптомы. Апикальные систолические шумы выявляются у 25% пациентов. Трение и застойная сердечная недостаточность развиваются почти у 10% пациентов. Пациенты, у которых развивается поражение центральной нервной системы (ЦНС), могут иметь признаки фронтального выброса, атаксии или клонуса. В медицинской литературе также сообщалось о надъядерной офтальмоплегии.

Другие неврологические особенности, описанные у этих пациентов, включают спутанность сознания, судороги, делирий, когнитивные нарушения, аномальные движения тела, гиперсомнию и экстрапирамидные симптомы. Патологоанатомическое исследование показывает, что центральная нервная система поражена у 90% пациентов, но клиническое вовлечение становится очевидным только у 10-40% пациентов. При физикальном обследовании пациентов примерно в 50% случаев выявляется периферическая лимфаденопатия. Также можно увидеть гиперпигментацию вокруг скуловой и орбитальной областей, гиперкератоз, пурпуру, вздутие живота, глоссит, хейлит, гингивит, симптомы Ховстека или Труссо.[6]

Оценка

Диагноз болезни Уиппла ставится на основании биопсии кишечника и идентификации организма. Современные диагностические критерии требуют положительных результатов для PAS-положительных пенистых макрофагов при биопсии тонкой кишки. Если результат отрицательный, диагноз также может быть поставлен по положительным результатам в двух из следующих случаев:

Окрашивание PAS, показывающее пенистые макрофаги в образце биопсии пораженных тканей
Обнаружение ПЦР T.whippelii или обнаружение специфической 16S рРНК бактерии
Иммуногистохимическое окрашивание антителами T. whippelii

Важно знать, что T. whippelii быстро становится отрицательным после начала терапии, что может привести к ложноотрицательным результатам, поскольку многие пациенты получают антибиотики до прохождения обширного диагностического тестирования этого состояния. Другие результаты лабораторных исследований включают анемию в 90% случаев и являются результатом хронического заболевания, дефицита железа и дефицита фолиевой кислоты или витамина B12.Нейтрофилия присутствует у трети пациентов. Легкая лимфоцитопения является обычным явлением. Редко возникают эозинофилия и тромбоцитопения. Преобладает гипоальбуминемия, тогда как уровень глобулина в сыворотке в норме. Протромбиновое время удлиняется. Стеаторея встречается в 93% случаев. [3]

Лечение / менеджмент

Основным методом лечения болезни Уиппла является терапия антибиотиками. Из-за возможности поражения ЦНС даже при отсутствии симптомов желательно использование антибиотиков, проникающих через гематоэнцефалический барьер.Одна из рекомендуемых схем для начальной фазы — это два грамма цефтриаксона в день или два миллиона единиц пенициллина G каждые четыре часа. Обычная продолжительность начальной фазы составляет две недели, затем следует поддерживающая фаза с триметопримом 160 мг — сульфаметоксазолом 800 мг два раза в день в течение двенадцати месяцев. Меропенем также можно использовать на начальной стадии у пациентов с аллергией на пенициллин. Для предотвращения рецидива обычно необходимы длительные курсы. К сожалению, рецидив может произойти даже спустя годы после лечения.Часто симптомы со стороны ЦНС могут быть первым признаком рецидива. [7] [8]

Важно отметить, что после первоначального парентерального лечения требуется не менее 12 месяцев лечения пероральным триметоприм-сульфаметоксазолом.

Необходимо провести оценку жидкостей организма на предмет полного излечения, которое может занять от 1 до 2 лет.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз болезни Уиппла включает:

ВИЧ
Туберкулез
Воспалительное заболевание кишечника с артропатией
Заболевание соединительной ткани
Гипертиреоз.

Прогноз

Обычно прогноз благоприятный при своевременной диагностике и лечении болезни Уиппла. Пациенты чувствуют себя намного лучше в течение двух-трех недель после начала лечения. [9]

Пациенты, не получающие лечения, имеют плохой прогноз.

Осложнения

Болезнь Уиппла становится все более изнурительной болезнью, если ее не диагностировать и не лечить.Осложнения от нелеченной болезни Уиппла в основном связаны с недостатком питательных веществ, поскольку она препятствует процессу абсорбции в тонком кишечнике. Сообщалось также о нескольких диссеминированных случаях сепсиса при болезни Уиппла. Также может произойти необратимое повреждение головного мозга и потенциальная смерть.

Консультации

В связи с необходимостью проведения биопсии тонкой кишки и длительного лечения антибиотиками, следует проконсультироваться с гастроэнтерологом и специалистом по инфекционным заболеваниям.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Быстрая диагностика и успешное лечение болезни Уиппла требуют межпрофессионального подхода с привлечением специалистов по внутренним болезням, гастроэнтерологов и инфекционистов для согласованной работы с медперсоналом и персоналом аптек.

Диагноз болезни Уиппла не является однозначным, так как заболевание встречается редко, а симптомы расплывчаты. Могут быть задействованы многие органы, поэтому осознание жизненно важно.Для лечения болезни Уиппла необходимы антибиотики в течение 1-2 лет, и, следовательно, сертифицированный фармацевт по инфекционным заболеваниям может проконсультироваться по этому случаю, помогая клиницистам правильно направить антибактериальную терапию. Фармацевт также должен информировать пациента о соблюдении режима лечения. Преждевременное прекращение приема может привести к рецидиву и распространению инфекции в другие ткани. Регулярное наблюдение в клинике также имеет решающее значение из-за длительного курса лечения; Именно здесь медперсонал имеет решающее значение, отслеживая прогресс, консультируя пациента и отвечая на вопросы, распознавая потенциальные побочные реакции на лекарства и сообщая врачам о любых проблемах.Из-за редкости расстройства бригады должны четко общаться друг с другом, чтобы пациенту оказывалась медицинская помощь в соответствии с текущими стандартами.

Справочное руководство по болезни Уиппла

Проверено с медицинской точки зрения Drugs.com. Последнее обновление: 9 декабря 2020 г.

Обзор

Болезнь Уиппла — редкая бактериальная инфекция, которая чаще всего поражает суставы и пищеварительную систему. Болезнь Уиппла нарушает нормальное пищеварение, нарушая расщепление продуктов и ограничивая способность вашего организма усваивать питательные вещества, такие как жиры и углеводы.

Болезнь Уиппла также может поражать другие органы, включая мозг, сердце и глаза.

Без надлежащего лечения болезнь Уиппла может быть серьезной или смертельной. Однако курс антибиотиков может вылечить болезнь Уиппла.

Выстилка тонкой кишки

Тонкая кишка имеет ребристую выстилку, покрытую крошечными пальцеобразными выступами, называемыми ворсинками.

Симптомы

Общие признаки и симптомы

Пищеварительные признаки и симптомы распространены при болезни Уиппла и могут включать:

Диарея
Спазмы и боли в желудке, которые могут усиливаться после еды
Похудание, связанное с нарушением всасывания питательных веществ

Другие частые признаки и симптомы, связанные с болезнью Уиппла, включают:

Воспаление суставов, особенно лодыжек, коленей и запястий
Усталость
Слабость
Анемия

Менее распространенные признаки и симптомы

В некоторых случаях признаки и симптомы болезни Уиппла могут включать:

Лихорадка
Кашель
Увеличенные лимфатические узлы
Потемнение кожи на солнце и в рубцах
Боль в груди

Могут быть следующие признаки и симптомы со стороны мозга и нервной системы (неврологические):

Затруднения при ходьбе
Проблемы со зрением, в том числе отсутствие контроля движений глаз
Путаница
Потеря памяти

У большинства людей с этим заболеванием симптомы имеют тенденцию к медленному развитию в течение многих лет.У некоторых людей такие симптомы, как боль в суставах и потеря веса, развиваются за много лет до появления пищеварительных симптомов, которые позволяют поставить диагноз.

Когда обращаться к врачу

Болезнь Уиппла потенциально опасна для жизни, но обычно поддается лечению. Обратитесь к врачу, если вы испытываете необычные признаки или симптомы, такие как необъяснимая потеря веса или боли в суставах. Ваш врач может провести тесты, чтобы определить причину ваших симптомов.

Даже после того, как инфекция будет диагностирована и вы начнете лечение, сообщите своему врачу, если ваши симптомы не улучшатся.Иногда антибиотикотерапия неэффективна, потому что бактерии устойчивы к конкретному лекарству, которое вы принимаете. Болезнь может рецидивировать, поэтому важно следить за появлением симптомов.

Причины

Болезнь Уиппла вызывается бактерией Tropheryma whipplei. Сначала бактерии поражают слизистую оболочку тонкой кишки, образуя небольшие язвы (поражения) внутри стенки кишечника. Бактерии также повреждают тонкие волосовидные выступы (ворсинки), выстилающие тонкий кишечник.

О бактериях известно немного. Хотя кажется, что они легко присутствуют в окружающей среде, ученые не знают, откуда они берутся и как передаются людям. Не у всех, кто является носителем бактерий, развивается болезнь. Некоторые исследователи считают, что у людей с этим заболеванием может быть генетический дефект в реакции иммунной системы, из-за которого они с большей вероятностью заболеют при контакте с бактериями.

Болезнь Уиппла встречается крайне редко, поражая менее 1 из 1 миллиона человек.

Факторы риска

Поскольку о бактериях, вызывающих болезнь Уиппла, известно очень мало, факторы риска этого заболевания четко не определены. Судя по имеющимся отчетам, более вероятно, что это повлияет на:

Мужчины от 40 до 60 лет
Белые люди в Северной Америке и Европе
Фермеры и другие люди, работающие на открытом воздухе и часто контактирующие со сточными водами и сточными водами

Осложнения

На подкладке тонкой кишки есть тонкие волосковидные выступы (ворсинки), которые помогают организму усваивать питательные вещества.Болезнь Уиппла повреждает ворсинки, нарушая усвоение питательных веществ. Недостаток питания часто встречается у людей с болезнью Уиппла и может привести к усталости, слабости, потере веса и болям в суставах.

Болезнь Уиппла — прогрессирующее и потенциально смертельное заболевание. Хотя инфекция встречается редко, сообщения о связанных смертельных исходах продолжают поступать. Это в значительной степени связано с поздней постановкой диагноза и несвоевременным лечением. Смерть часто бывает вызвана распространением инфекции на центральную нервную систему, что может вызвать необратимые повреждения.

Диагноз

Процесс диагностики болезни Уиппла обычно включает следующие тесты:

Физический осмотр. Ваш врач обычно начинает с медицинского осмотра. Он или она будет искать признаки и симптомы, указывающие на наличие этого состояния. Например, врач может выявить болезненность живота и потемнение кожи, особенно на открытых участках тела.
Биопсия. Важным шагом в диагностике болезни Уиппла является взятие образца ткани (биопсия), обычно из слизистой оболочки тонкой кишки.Для этого врач обычно выполняет эндоскопию верхних отделов. В этой процедуре используется тонкая гибкая трубка (эндоскоп) с лампой и прикрепленной камерой, которая проходит через ваш рот, горло, трахею и желудок в тонкую кишку. Прицел позволяет врачу осмотреть пищеварительные тракты и взять образцы тканей.
Во время процедуры врачи берут образцы тканей из нескольких участков тонкой кишки. Врач исследует эту ткань под микроскопом в лаборатории. Он или она ищет болезнетворные бактерии и их язвы (поражения), особенно бактерии Tropheryma whipplei.Если эти образцы ткани не подтверждают диагноз, ваш врач может взять образец ткани из увеличенного лимфатического узла или провести другие тесты.
В некоторых случаях врач может попросить вас проглотить капсулу, в которой находится небольшая камера. Камера может делать снимки пищеварительного тракта для просмотра врачом.
Тест на основе ДНК, известный как полимеразная цепная реакция, который доступен в некоторых медицинских центрах, позволяет обнаружить бактерии Tropheryma whipplei в биоптатах или образцах спинномозговой жидкости.
Анализы крови. Ваш врач может также назначить анализы крови, например, общий анализ крови. Анализы крови могут выявить определенные состояния, связанные с болезнью Уиппла, в частности анемию, которая представляет собой снижение количества эритроцитов и низких концентраций альбумина, белка в крови.

Лечение

Болезнь Уиппла лечат антибиотиками, по отдельности или в комбинации, которые могут уничтожить бактерии, вызывающие инфекцию.

Лечение является долгосрочным, обычно длится год или два, с целью уничтожения бактерий. Но обычно облегчение симптомов наступает гораздо быстрее, часто в течение первых недель или двух. Большинство людей без осложнений со стороны мозга или нервной системы полностью выздоравливают после полного курса антибиотиков.

При выборе антибиотиков врачи часто выбирают те, которые уничтожают инфекции в тонком кишечнике, а также пересекают слой ткани вокруг вашего мозга (гематоэнцефалический барьер).Это делается для устранения бактерий, которые могли проникнуть в ваш мозг и центральную нервную систему.

Из-за длительного приема антибиотиков вашему врачу необходимо будет следить за вашим состоянием на предмет развития устойчивости к лекарствам. Если во время лечения у вас случится рецидив, ваш врач может изменить ваши антибиотики.

Лечение стандартных случаев

В большинстве случаев лечение болезни Уиппла начинается с двух-четырех недель введения цефтриаксона или пенициллина через вену на руке.После этой начальной терапии вы, вероятно, пройдете пероральный курс сульфаметоксазол-триметоприма (Бактрим, Септра) в течение одного-двух лет.

Возможные побочные эффекты цефтриаксона и сульфаметоксазол-триметоприма включают аллергические реакции, легкую диарею или тошноту и рвоту.

Другие лекарства, которые были предложены в качестве альтернативы в некоторых случаях, включают пероральный доксициклин (Вибрамицин, Дорикс и другие) в сочетании с противомалярийным препаратом гидроксихлорохином (Плаквенил), который вам, вероятно, потребуется принимать в течение одного-двух лет.

Возможные побочные эффекты доксициклина включают потерю аппетита, тошноту, рвоту и чувствительность к солнечному свету. Гидроксихлорохин может вызвать потерю аппетита, диарею, головную боль, спазмы желудка и головокружение.

Облегчение симптомов

Ваши симптомы должны улучшиться в течение одной-двух недель после начала лечения антибиотиками и полностью исчезнуть в течение примерно одного месяца.

Но даже если симптомы быстро улучшаются, дальнейшие лабораторные тесты могут выявить присутствие бактерий в течение двух или более лет после начала приема антибиотиков.Последующее обследование поможет вашему врачу определить, когда вы можете прекратить прием антибиотиков. Регулярный мониторинг также может выявить развитие устойчивости к определенному препарату, на что часто указывает отсутствие улучшения симптомов.

Даже после успешного лечения болезнь Уиппла может рецидивировать. Врачи обычно рекомендуют регулярные осмотры. Если у вас возник рецидив, вам нужно будет повторить терапию антибиотиками.

Прием добавок

Из-за трудностей с усвоением питательных веществ, связанных с болезнью Уиппла, ваш врач может порекомендовать принимать витаминные и минеральные добавки для обеспечения адекватного питания.Вашему организму могут потребоваться дополнительные витамин D, фолиевая кислота, кальций, железо и магний.

Запись на прием

Если у вас есть признаки и симптомы, общие для болезни Уиппла, запишитесь на прием к врачу. Болезнь Уиппла встречается редко, а признаки и симптомы могут указывать на другие, более распространенные заболевания, поэтому ее бывает сложно диагностировать. В результате его часто диагностируют на более поздних стадиях. Однако ранняя диагностика снижает риск серьезных последствий для здоровья, связанных с отсутствием лечения этого состояния.

Если ваш врач не уверен в диагнозе, он может направить вас к врачу, специализирующемуся на заболеваниях пищеварительной системы, или к другому специалисту в зависимости от симптомов, которые у вас есть.

Следующая информация поможет вам подготовиться к визиту и понять, чего ожидать от врача.

Информация, которую необходимо собрать заранее

Запишите свои симптомы, включая дату, когда вы впервые заметили их, и то, как они могли измениться или ухудшиться с течением времени.
Запишите основную медицинскую информацию, включая другие заболевания, с которыми вам был поставлен диагноз, и названия всех лекарств, витаминов и добавок, которые вы принимаете.
Запишите ключевую личную информацию, включая любые недавние изменения или факторы стресса в вашей жизни. Эти факторы могут быть связаны с пищеварительными признаками и симптомами.
Возьмите с собой члена семьи или друга, , если возможно. Кто-то из ваших сопровождающих может вспомнить что-то, что вы пропустили или забыли.
Запишите вопросы, чтобы задать своему врачу. Если вы заранее составите список вопросов, это поможет вам максимально эффективно проводить время с врачом.

В отношении признаков и симптомов, общих для болезни Уиппла, вашему врачу следует задать несколько основных вопросов:

Какая наиболее вероятная причина моего состояния?
Есть ли другие возможные причины моего состояния?
Какие диагностические тесты мне нужны?
Какой подход к лечению вы рекомендуете?
У меня другие заболевания.Как мне управлять ими вместе?
Как скоро, по вашему мнению, мои симптомы улучшатся после лечения?
Как долго мне нужно будет принимать лекарства?
Могу ли я получить осложнения из-за этого состояния?
Есть ли у меня риск рецидива?
Как часто вам нужно будет видеть меня для наблюдения?
Нужно ли мне менять диету?
Следует ли мне принимать какие-либо пищевые добавки?
Могу ли я внести какие-либо изменения в образ жизни, чтобы уменьшить или контролировать свои симптомы?

Не стесняйтесь задавать любые другие вопросы.

Чего ожидать от врача

Врач, который осмотрит вас по поводу возможной болезни Уиппла, скорее всего, задаст ряд вопросов, например:

Какие у вас симптомы и когда вы их заметили?
Ваши симптомы со временем ухудшились?
Ваши симптомы обычно ухудшаются после еды?
Вы похудели без всяких попыток?
Болят ли суставы?
Чувствуете ли вы слабость или усталость?
У вас затрудненное дыхание или кашель?
Есть ли у вас спутанность сознания или проблемы с памятью?
Вы заметили проблемы с глазами или зрением?
Были ли у кого-нибудь из ваших близких в последнее время подобные признаки или симптомы?
Были ли у вас диагностированы какие-либо другие заболевания, в том числе пищевая аллергия?
Есть ли у вас в семье какие-либо заболевания кишечника или рак толстой кишки в семейном анамнезе?
Какие лекарства вы принимаете, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, витамины, травы и добавки?
Есть ли у вас аллергия на какие-либо лекарства?

Болезнь Уиппла: клиника, диагностика, лечение

Болезнь Уиппла | Белов Б.С.

Болезнь Уиппла | Белов | Современная ревматология

Болезнь Уиппла | Белов | Антибиотики и Химиотерапия

Болезнь Уиппла — причины, симптомы, диагностика и лечение

Общие сведения

Причины

Патогенез

Симптомы болезни Уиппла

Осложнения

Диагностика

Лечение болезни Уиппла

Прогноз и профилактика

Болезнь Уиппла Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Случай 13-летнего наблюдения пациента, страдающего болезнью Уиппла Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Болезнь Уиппла: симптомы, причины и диагностика

Профилактика

Симптомы, причины, лечение и многое другое

Симптомы

Причины

Диагноз

Лечение

Болезнь Уиппла: история вопроса, патофизиология, этиология

Что это такое, причины, симптомы и лечение

Обзор

Что такое болезнь Уиппла?

Насколько распространена болезнь Уиппла?

Кто может заразиться болезнью Уиппла?

Симптомы и причины

Что вызывает болезнь Уиппла?

Заразна ли болезнь Уиппла?

Каковы симптомы болезни Уиппла?

Диагностика и тесты

Как диагностируется болезнь Уиппла?

Ведение и лечение

Каковы осложнения болезни Уиппла?

Как контролируется или лечится болезнь Уиппла?

Профилактика

Как предотвратить болезнь Уиппла?

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) для людей с болезнью Уиппла?

Жить с

Когда мне позвонить врачу?

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

глазных проявлений болезни Уиппла: атипичное проявление | Катаракта и другие заболевания хрусталика | JAMA Офтальмология

Болезнь Уиппла, статья

Непрерывное образование

Введение

Этиология

Эпидемиология

Патофизиология

История и физика

Оценка

Лечение / менеджмент

Дифференциальная диагностика

Прогноз

Осложнения

Консультации

Улучшение результатов команды здравоохранения

Справочное руководство по болезни Уиппла

Обзор

Симптомы

Общие признаки и симптомы

Менее распространенные признаки и симптомы

Когда обращаться к врачу

Причины

Факторы риска

Осложнения

Диагноз

Лечение

Лечение стандартных случаев

Облегчение симптомов

Прием добавок

Запись на прием

Информация, которую необходимо собрать заранее

Чего ожидать от врача

Добавить комментарий Отменить ответ