Дозозависимый эффект: Дозозависимый эффект | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи.

Содержание

Дозозависимый побочный эффект албендазола на реакции клеточного иммунитета. Селективный механизм иммунобиологического действия комбинации рекомбинантного интерлейкина 2 (ронколейкина) и албендазола Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ДОЗОЗАВИСИМЫЙ ПОБОЧНЫЙ ЭФФЕКТ АЛБЕНДАЗОЛА НА

РЕАКЦИИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА. СЕЛЕКТИВНЫЙ МЕХАНИЗМ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

КОМБИНАЦИИ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА 2 (РОНКОЛЕЙКИНА) И АЛБЕНДАЗОЛА

Мамыкова О.И.

ФГБНУ «Всероссийский НИИ фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений им. К.И.Скрябина»

Введение. Изучение направленности иммунобиологического действия комбинации препаратов, включающей албендазол в дозе 75 мг/кг и дополнительное лекарственное средство иммуномодулятор ронколейкин 2 в дозе 10 000 МЕ/кг для устранения нежелательных побочных эффектов антигельминтного препарата и повышения эффективности лечения, выявило подавление функциональной активности эффекторных клеток гиперчувствительности замедленного типа, реализующих реакции клеточного типа. Кроме того, не удалось достигнуть значимого потенцирования антигельминтного действия албендазола, несмотря на высокий протективный эффект ронколейкина 2 при введении на кишечной стадии развития Trichinella spiralis [1, 2]. В связи с этим, исследования предприняты с целью выявления возможной зависимости иммунотропных эффектов албендазола от дозы препарата, а также оценки уровня клеточного и гуморального иммунного ответа при совместном назначении албендазола в терапевтической дозе и ронколейкина 2 для получения комбинации препаратов с селективным механизмом комбинированного действия.

Материалы и методы. В экспериментах использовали 60 самцов белых беспородных мышей и 80 самцов мышей линии СВА весом 18-20 г. В работе применяли антигельминтное средство албен 20 % — гранулированную лекарственную форму албендазола (5-(пропил-тио)-1-п-бензимидазол-2-ил-карбамат) с содержанием 200 мг действующего вещества в 1 г гранулята. При изучении зависимости «эффект — доза» албендазол применяли перорально однократно в диапазоне доз 2,5; 3,8; 5,0; 10,0 мг/кг. Албендазол вводили также в дозе 75 мг/кг перорально двукратно. Антигельминтное средство вводили в желудок с помощью пищеводного зонда в виде водной суспензии.

В качестве дополнительного лекарственного средства использовали иммуномодулятор ронколейкин 2 инъекционный с содержанием в 1 см3 50 000 МЕ рекомбинантного интерлейкина 2 человека (ИЛ2). Активной субстанцией ронколейкина 2 является рекомбинантный интерлейкин 2 — полипептид с молекулярной массой 15,4 кДа. Экзогенный ИЛ2 воздействует на Т-лимфоциты, усиливая пролиферацию и последующий синтез ИЛ2, увеличивает выработку а, в и у-интерферонов. Иммуномодулятор применяли двукратно с интервалом 24 часа подкожно в область шейной кожной складки в дозе 10

239

000 МЕ/кг. Препараты и их комбинацию вводили по схеме соответствующей клиническому применению

Клеточный иммунитет при введении фармакологических средств и их комбинации оценивали на основе тестирования клеток-эффекторов гиперчувствительности замедленного типа в реакции гиперчувствительности замедленного типа (рГЗТ), которую воспроизводили по методу Kitamura [4]. числа. Для сравнения выраженности иммунного ответа в опыте и контроле определяли индекс действия препарата (ИД) [3]. Результаты эксперимента обрабатывали с помощью программы STUDENT 200. Достоверность различий между изучаемыми признаками определяли посредством t критерия Стьюдента при уровне значимости 0,05.

Результаты и обсуждение. В ходе эксперимента выявлены различия в интенсивности формирования клеточной реакции при введениии различных доз албендазола. Статистически достоверное подавление функциональной активности эффекторных клеток ГЗТ вызывал албендазол в дозах 2,5мг/кг на 55,62 % (5,96±2,51 %). Препарат в дозе 3,8 мг/кг подавлял активность клеточной реакции на 41,5 %, однако наблюдаемый эффект статистически недостоверен. Увеличение дозы антигельминтного препарата приводило к ослаблению негативного влияния албендазола на клеточный иммунитет. Введение албендазола в дозе 5,0 и 10,0 мг/кг вызывало подавление формирования клеточной реакции ГЗТ на 35,44 и 37, 9 % соответственно. Дальнейшее увеличение дозы препарата и кратности введения приводило к отмене нежелательных побочных эффектов на клеточный иммунитет. Двукратное введение 75 мг албендазола на кг массы тела не вызывало сдвига индекса реакции ГЗТ. Разница в средних значениях индексов рГЗТ при введении албендазола (9,70±2,77%) и в контроле (13,4±2,26%) составила 27,7%. Следовательно, можно заключить, что албендазол в дозе 75 мг/кг при двукратном введении не обладает иммунотропной активностью в отношении клеточного иммунитета.

Для получения оптимальной в иммунологическом отношении комбинации препаратов в дальнейших исследованиях антигельминтный препарат использовали в дозе 2,5 мг/кг, которая обладала наиболее выраженным иммуносупрессивным действием на клеточный иммунитет, и снижала интенсивность реакций клеточного типа на 48,3%.

Подавление функциональной активности клеток эффекторов ГЗТ на 40,8% отмечено также у животных, получивших двукратные инъекции ронколейкина 2 в дозе 10 000 МЕ/кг. Эффект подавления статистически недостоверен (p>0,05). Ронколейкин 2 в дозе 10 000 МЕ/кг при введении интактным животным обладал свойствами, характерными для

240

иммуномодулятора, проявляющего свое иммунобиологическое действие только в условиях иммуносупрессии иммунной системой.

Последовательное применение ронколейкина 2 и албендазола в терапевтической дозе 2,5 мг/кг обеспечивало восстановление клеточной реакции ГЗТ, ингибированной албендазолом. Комбинация препаратов вызывала сдвиг индекса реакции, превышающий таковой на 37,8 % при изолированном введении албендазола в терапевтической дозе. Таким образом, комбинация ронколейкина 2 и албендазола в дозе 2,5 мг/кг стимулирует клеточный иммунитет, и является рациональной в отличие от комбинации, включающей албендазол в дозе 75 мг/кг. Таким образом, показано, что для получения стойкого стимулирующего эффекта препараты, входящие в комбинацию, должны обладать разнонаправленным механизмом иммунобиологического действия.

Тестирование способности организма экспериментальных животных к синтезу антител против тест-антигена (ЭБ) не выявило каких-либо изменений интенсивности антителопродуции при пероральном однократном введении албендазола в терапевтической дозе 2,5 мг/кг и иммуномодулятора ронколейкина 2 в дозе 10 000 МЕ/кг, инъецированного подкожно двукратно. По данным РГА, титр антител отличался от показателя контроля на 7,54 и 9, 43% соответственно. Индексы действия, равные 0,92 и 0,90, также указывали на толерантность гуморального иммунитета к действию препаратов в испытанных дозах. Комбинация препаратов, включающая иммуномодулятор ронколейкин 2 и албендазол, статистически достоверно подавляла антителообразование на 22,8% (р < 0,05 относительно контроля). Индекс действия комбинации препаратов составил 0,77. Таким образом, комбинация препаратов подавляла функциональную активность Т-хелперной популяции

иммунокомпетентных клеток в отношении тимусзависимого антигена.

Заключение. Установлена терапевтическая доза албендазола, равная 2,5 мг/кг, которая вызывает подавление функциональной активности эффекторных клеток гиперчувствительности замедленного типа. Иммунобиологическое действие албендазола в отношении клеточного иммунитета носит дозозависимый характер, и ослабевает с увеличением дозы препарата. Таким образом, установлена обратная зависимость эффекта подавления иммунных реакций клеточного типа от дозы албендазола.

Комбинация препаратов, включающая ронколейкин 2 в дозе 10 000 МЕ/кг и албендазол в терапевтической дозе 2,5 мг/кг, обладает селективным механизмом иммунобиологического действия, направленным на стимуляцию иммунных реакций клеточного типа и подавление Т-клеточно-опосредованного гуморального иммунного ответа. Комбинацию препаратов следует считать рациональной, поскольку в условиях поляризации иммунного ответа при паразитарных болезнях в сторону иммунных реакций гуморального типа, имеет значение целенаправленная

241

модуляция клеточного иммунитета, который нуждается в

фармакологической коррекции. Показано, что стойкий стимулирующий эффект могут обеспечить лекарственные препараты с разнонаправленным механизмом иммунобиологического действия.

Литература: 1. Мамыкова О.И.// Теоретические и практические проблемы паразитологии. Мат. Межд. науч. конф., 30 ноября — 3 декабря 2010 г. Москва. —

М., 2010. — С. 219 — 222. 2. Мамыкова О.И. //Сб. мат. науч. конф. « Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями» М., 2013. -Вып. 14. — С. 218-221. 3. Рубцова Е.Р., Подымова Н.Г. // Фармакол. и токсикол. — 1986. — № 3. — С. 7477. 4. Kitamura K.A. // Immunol. Methods. — 1980. — V. 39, N 3. — P. 277-283. 5. Sever J. L. //J. Immunol. — 1962. — V. 88, N 1. — P. 398-413.

Dose-dependent adverse effect of albendazole on cell immunity reactions. Selective mode of immunobiological action of combination of recombinant interleukin 2 (ronkoleukin) and albendazole. Mamikova O.I. All-Russian K.I. Skryabin Scientific Research Institute of Fundamental and Applied Parasitology of Animals and Plants.

Summary. Immunobiological action of albendazole on cell immunity is dependent on dose and reduces in accordance with increase of agent’s dose. The negative correlation has been established between inhibition of immune reactions of cell type and agent’s dose level. Combination of ronkoleukin 2 at dose level of 10000 IE/kg and albendazole at the therapeutic dose of 2,5 mg/kg of body weight shows the selective mode of immunobiological action aimed on stimulation of immune reactions of cell type and inhibition of T-cell-mediated humoral immune response.

242

ДОЗОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ СИНТЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА АКТИВНОГО ЦЕНТРА GM-CSF | Зурочка

1. Апчел А.В., Попова О.В., Румянцева А.В. Изучение антимикробной активности пептидов в отношении антибиотикорезистентных микроорганизмов // Санкт-Петербургские дерматологические чтения. — СПб., 2008. — С. 18–19.

2. Артамонова А.Ю., Шанин С.Н., Орлов Д.С., Шамова О.В., Колодкин Н.И., Рыбакина Е.Г. Иммуномодулирующая активность антимикробных пептидов индолицидина и его структурных аналогов // Медицинская иммунология. — 2009. — Т. 11, № 1. — С. 101–104.

3. Будихина А.С., Пинегин Б.В. Альфа-дефензины — антимикробные пептиды нейтрофилов: свойства и функции // Иммунология. — 2008. — Т. 29, № 5. — С. 317–320.

4. Волкова Л.В., Косарева П.В., Платова Н.И., Аверьянова Н.И. Теоретическое обоснование антибактериального действия пептидного комплекса, ассоциированного с процессом интерфероногенеза // Сибир. мед. журн. — 2004. — Т. 19, № 3. — С. 82–85.

5. Волкова Л.В., Косарева П.В., Попов В.Ф., Тимашева О.А. Антибактериальная активность пептидного комплекса, выделенного из препаратов лейкоцитарного интерферона // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2005. — № 5. — С. 54–57.

6. Ганковская О.А., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Лавров В.Ф., Романовская В.В., Карташов Д.Д., Фензелева В.А. Роль Toll-подобных рецепторов и дефенсинов в противомикробной защите урогенитального тракта женщин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2008. — № 1. — С. 46–50.

7. Громовых П.С., Митин Ю.В., Казаченко А.С. Синтез линейных антимикробных пептидов, содержащих лизин // Вестник КрасГУ. — 2004. — № 4. — С. 56–61.

8. Зурочка А.В., Суховей Ю.Г., Зурочка В.А., Добрынина М.А., Петров С.А., Унгер И.Г., Костоломова Е.Г., Аргунова Е.Г., Субботин А.М., Колобов А.А., Симбирцев А.С. Антибактериальные свойства синтетических пептидов активного центра GM-CSF // Цитокины и воспаление. — 2010. — Т. 9, № 4. — С. 32–34.

9. Зурочка В.А., Зурочка А.В., Суховей Ю.Г., Костоломова Е.Г., Зуева Е.Б. Влияние пептида активного центра ГМ-КСФ на реакцию бласттрансформации лимфоцитов // Медицинская иммунология. — 2009. — Т. 11, № 4–5. — С. 316–317.

10. Кокряков В.Н., Ковальчук Л.В., Алешина Г.М., Шамова О.В. Катионные противомикробные пептиды как молекулярные факторы иммунитета: мультифункциональность // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 2006. — № 2. — С. 98–105.

11. Крылов А. В., Киселева Е.П., Алешина Г.М., Шамова О.В., Кокряков В.Н. Влияние дефенсина и лактоферрина на функциональную активность эндотелиальных клеток in vitro // Бюлл. эксперим. биол. мед. — 2007. — Т. 144, № 9. — С. 306–309.

12. Лазарев В.Н., Говорун В.М., Александрова Н.М., Лопухин Ю.М. Генная терапия хронических инфекционных заболеваний урогенитального тракта с использованием цитотоксических пептидов // Вопр. мед. химии. — 2000. — Т. 46, № 3. — С. 324–331.

13. Справочник по микробиологии и вирусологическим методам исследования / Под ред. М.О. Биргера. — 3-е изд. — М., 1982. — С. 172–179.

14. Черешнев В.А., Косарева П.В., Аверьянова Н.И., Шилова Ф.А., Зимушкина H.A., Логинова И.А. Морфологические и гематологические критерии эффективности лечения экспериментального пиелонефрита комплексом природных цитокинов и антибактериальных пептидов // Перм. мед. журн. — 2008. — Т. 25, № 2. — С. 5–13.

15. Шамова О.В., Сакута Г.А., Орлов Д.С. Действие антимикробных пептидов из нейтрофильных гранулоцитов на опухолевые и нормальные клетки в культуре // Цитология. — 2007. — Т. 49, № 12. — С. 1000–1010.

16. Loose C., Jensen K., Regoutous I., Stephanopoulos G. A lin guistic modem for the rational design of antimicrobial peptides // Nature. — 2006. — Vol. 443. — P. 867–869.

17. Jacobs M.R. Retapamulin: a semisynthetic pleuromutilin compound for topical treatment of skin infections in adults and children // Future Microbiol. — 2007. — Vol. 2. — P. 591–600.

18. Garcia A.E., Selsted M. Olive baboon theta-defensins // FASEB J. — 2008. — Vol. 22. — Abstract 673.11.

19. Garcia A.E., Osapay G., Tran P.A., Yuan J., Selsted M.E. Isolation, synthesis, and antimicrobial activities of naturally occurring theta-defensin isoforms from baboon leukocytes // Infect. Immun. — 2008. — Vol. 76, N 12. — P. 5883–5891.

Озонотерапия — медицинский центр «Меркурий»

Озонотерапия — это высокоэффективная медицинская технология, при которой для физиотерапевтического лечения различных заболеваний применяется медицинский озон, генерируемый специальными приборами медицинского назначения — озонаторами. В перечне услуг медицинского центра «Меркурий» эта процедура одна из самых востребованных. На все вопросы об озонотерапии нам ответила врач-невролог, озонотерапевт Евдокимова Вера Владимировна.

Вера Владимировна, озонотерапия — новый метод? В чем его преимущество?

 Метод озонотерапии используется в медицине более 100 лет. Изначально он применялся в хирургии, сегодня используется в таких сферах современной медицины, как терапия, кардиология, неврология, гастроэнтерология, пульмонология, урология, гинекология, ЛОР-практика, дерматология и косметология.

Озонотерапия оказывает многоуровневое действие: улучшает метаболизм и реалогические (разжижающие) свойства крови; положительно влияет на липидный обмен, уменьшает уровень холестерина, замедляя процессы атеросклероза; выводит токсины, «напитывает» ткани кислородом, убирая «синдром хронической усталости», повышает иммунитет. Причем эффект от озонотерапии продолжается еще примерно год после окончания процедур.

По своим свойствам озон в 16,5 раз активнее кислорода, поэтому гораздо лучше насыщает организм кислородом. Озон не замещает иммунитет человека, а нормализует его работу, позволяя организму самому справляться с проблемами. Благодаря этому происходит детоксикация организма, выведение вредных веществ, ликвидация всех видов микроорганизмов: вирусов, бактерий, грибков. ..

 То есть, в преддверии сезонных заболеваний стоит пройти курс озонотерапии? Сколько процедур рекомендуется?

 Риск ОРВИ, гриппа и простуды после проведения озонотерапии значительно снижается. И даже, если избежать заболевания не удастся, оно будет протекать в более легкой форме и организму будет легче с ним справиться.

Что касается количества процедур, то при любом заболевании в случае применения этого метода все решается индивидуально, исходя из состояния организма, потому что озонотерапия имеет дозозависимый эффект. От того, какого мы хотим добиться результата, зависит, какие мы выбираем дозу и режим введения.

 А можно применять озонотерапию у людей с сахарным диабетом?

 Конечно. Это очень эффективная профилактика осложнений при сахарном диабете, таких как полинейропатия, ангиопатия, диабетическая стопа. Озон улучшает утилизацию глюкозы клетками, насыщает ткани кислородом. При проведении курса озонотерапии можно добиться снижения дозы сахароснижающих препаратов. Наблюдается положительный эффект при заживлении трофических язв, уменьшение боли в ногах.

Так же озонотерапия снижает риск развития инфарктов и инсультов, воздействуя на факторы риска возникновения таких грозных заболеваний как атеросклероз, склонность к тромбообразованию, сахарный диабет.

 Применяется ли озонотерапия при остеохондрозе или остеоартрозе?

 Да. Противоспалительный и обезболивающий эффекты озонотерапии позволяют применять озон при данных заболеваниях. В нашей клинике при данных патологиях используется как внутривенное введение озона, так и местное обкалывание проблемной зоны:сустава или позвоночника.

 Будущим мамам рекомендована озонотерапия?

 Да, она применяется для сохранения плода и профилактики его гипоксии, при инфекциях половых путей, которые могут повлиять на течение беременности. Эффективен этот метод и при токсикозе. Озонотерапия особенно показана в первый триместр беременности, когда нельзя употреблять лекарственные препараты, а необходимость в лечении существует.

Но, процедуру нельзя назначить себе самостоятельно, обязателен осмотр врача для выявления показаний или противопоказаний, подбора курса и способа введения озонотерапии.

 То есть, без обращения к специально обученному доктору можно навредить, если не учесть имеющиеся противопоказания?

 Разумеется. В медицинском центре «Меркурий» медсестры обучены всем методам введения озона, есть несколько врачей-озонотерапевтов, которые подберут правильную дозировку.

Наша клиника укомплектована аппаратом для производства из специально очищенного медицинского кислорода озона, для выработки которого требуется специально оборудованное помещение и сама озонаторная установка, которая позволяет для каждого диагноза и каждого пациента подобрать индивидуальную дозу.

 Вера Владимировна, для пациентов с какими заболеваниями озонотерапия особенно эффективна?

 Это синдром хронической усталости, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, аллергия, вегето-сосудистая дистония, мигрень, перенесенные инсульты или инфаркты, хроническая интоксикация (курение, злоупотребление алкоголем), ослабленный иммунитет и вирусные инфекции. Озонотерапия — не панацея, а эффективное дополнение к лекарственной терапии. Это — не медикаментозный метод, поэтому он очень нравится пожилым людям, которые вынуждены принимать большое количество препаратов. Уже после первого сеанса они отмечают улучшение настроения и качества сна, подъем жизненных сил и энергии, появление желания двигаться. Процедура подходит и для молодых людей, которым еще рано прибегать к лекарственной терапии.

Хронический стресс, усталость, вызванные долгим пребыванием в душных помещениях и условиях недостатка дневного света, смена климата, частые перелеты приводят к истощению сил, появлению бессонницы, развитию депрессии. Озонотерапия, являясь непосредственным источником кислорода, стимулирует организм на работу в условиях гипоксии. Поэтому, пожалуй, нет человека, которому она ни была бы показана, вопрос только в способе введения. Средний курс составляет от 5 до 10 процедур. Здесь мы стараемся ориентироваться и на материальные возможности пациента, хотя стоимость озонотерапии весьма доступна.

Инфликсимаб в российской клинической практике | Лукина

Аннотация

Исследование инфликсимаба (ИНФ) в России началось в 2001 г. Он был первым генно-инженерными биологическим препаратом (ГИБП), зарегистрированным в нашей стране для лечения больных ревматоидным артритом (РА). С появлением ИНФ начал свою работу Российский регистр биологической терапии ревматоидного артрита (АРБИТР), созданный в октябре 2005 г. на базе центров ГИБП, организованных в ведущих ревматологических клиниках России. Цель исследования — обобщение российского опыта применения ИНФ (эффективность, переносимость и побочные эффекты) у больных РА в реальной клинической практике в рамках многоцентрового наблюдательного исследования. Материал и методы. В регистр включали больных с достоверным диагнозом РА, которым впервые начато лечение ИНФ. Основным показанием для этого была неэффективность предшествующей базисной терапии. В настоящем исследовании проанализировано 396 больных, получавших терапию ИНФ. Всем больным до назначения ИНФ проводились обследование для выявления возможного латентного туберкулеза: рентгенография грудной клетки и проба Манту. Для оценки эффективности терапии ИНФ использовали критерии EULAR. Специально изучалась зависимость лечебного эффекта от суммарной дозы препарата. Оценка динамики рентгенологического прогрессирования проводилась по методу Sharp в модификации Van der Heijde. ИНФ назначался в дозе 3 мг/кг по классической схеме: 0; 2; 6-я недели, далее каждые 8 нед. Основными периодами оценки результатов терапии были 22-я и 46-54-я недели. Результаты исследования. Анализ данных реальной клинической практики в России демонстрирует, что назначение ИНФ больным РА с недостаточным эффектом традиционных БПВП способно в большинстве случаев привести к быстрому и выраженному уменьшению активности заболевания. Достоверно установлено также торможение костной деструкции у больных РА, получающих ИНФ. Лечение ИНФ при раннем РА приводит к более частому развитию ремиссий на начальном этапе терапии по сравнению с результатами при развернутой стадии болезни. Показан четкий дозозависимый эффект ИНФ: у пациентов, получивших более 4 инфузий препарата, костная деструкция тормозилась более отчетливо по сравнению с получившими меньшее количество инфузий. В большинстве случаев торможение деструкции сочеталось с клиническим улучшением. Выраженный терапевтический эффект отмечен при назначении как годового курса ИНФ, так и «средних» (5—7 инфузий за год) доз препарата. Результаты нашего анализа свидетельствуют о том, что вероятность эффективности терапии ИНФ возрастает у РФ-негативных пациентов, при относительно менее высокой исходной активности РА и более низкой величине HAQ. Переносимость ИНФ была вполне удовлетворительной, необычных побочных эффектов не зарегистрировано. Заключение. Российский опыт применения ИНФ убедительно свидетельствует о его эффективности в реальной практике при тяжелом РА, резистентном к терапии традиционными БПВП.

Дозозависимый антиболевой эффект докозагексаеновой кислоты при экспериментальной периферической нейропатии | Манжуло

1. Балашова Т.В., Андреева Н.А., Мнацаканян Л.А. и др. Современные представления о патогенезе боли // Тихоокеанский медицинский журнал. 2012. №3. С. 13-16.

2. Bazan N.G. Omega-3 fatty acids, pro-inflammatory signaling and neuroprotection // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2007. Vol. 10. P. 136-141.

3. Belayev L., Marcheselli V.L., Khoutorova L. et al. Docosahexaenoic acid complexed to albumin elicits high-grade ischemic neuroprotection // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 118-123.

4. Bennett G.J. An animal model of neuropathic pain : a review // Muscle Nerve. 1993. Vol. 16. P. 1040-1048.

5. Cunnane S.C., Plourde M., Pifferi F. et al. Fish, docosahexaenoic acid and Alzheimer’s disease // Prog. in Lipid Res. 2009. Vol. 48. P. 239-256.

6. Dyall S.C., Michael-Titus A.T. Neurological benefits of omega-3 fatty acids // Neuromol. Med. 2008. Vol. 10. P. 219-235.

7. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Modulation of inflammation in brain : a matter of fat // J. Neurochem. 2007. Vol. 101. P. 577-599.

8. Gamoh S., Hashimoto M., Sugioka K. et al. Chronic administration of docosahexaenoic acid improves reference memory-related learning ability in young rats // Neuroscience. 1999. Vol. 93. P. 237-241.

9. King V.R., Huang W. Omega-3 fatty acids improve recovery, whereas omega-6 fatty acids worsen outcome, after spinal cord injury in the adult rat // The J. of Neurosci. 2006. Vol. 26, No. 17. P. 4672-4680.

10. Mathieu G., Denis S., Langelier B. et al. DHA enhances the noradrenaline release by SH-SY5Y cells // Neurochem. Int. 2010. Vol. 56. P. 94-100.

11. Mukherjee PK, Chawla A., Loayza M.S. et al. Docosanoids are multifunctional regulators of neural cell integrity and fate: significance in aging and disease // Prostagland. Leuk. Essent Fat. Ac. 2007. Vol. 77. P. 233-238.

12. Nakamoto K., Nishinaka T. et al. Antinociceptive effects of docosahexaenoic acid against various pain stimuli in mice // Biol. Pharm. Bull. 2010. Vol. 33, No. 6. P 1070-1072.

13. Nakamoto K., Nishinaka T. et al. Possible involvement of ?-endorphin in docosahexaenoic acid-induced antinociception // Europ. J. Pharmacol. 2011. Vol. 666. P. 100-104.

14. Nakazato-Imasato E., Kurebayashi Y. Pharmacological characteristics of the hind paw weight bearing difference induced by chronic constriction injury of the sciatic nerve in rats // Life Scienc. 2009. Vol. 84. P. 622-626.

15. Serhan C.N., Gotlinger K., Hong S. et al. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and its natural stereoisomers : assignments of dihydroxycontaining docosatrienes // J. Immunol. 2006. Vol. 176. P 1848-1859.

Антипрогестины | Сергеев | Проблемы Эндокринологии

Антипрогестины — стероидные соединения, обладающие высокой способностью связываться с клеточными рецепторами прогестерона и предотвращающие, таким образом, их связывание с эндогенным стероидным гормоном.

Первые достижения в изыскании антагонистов прогестерона были получены в лабораториях известных фирм Roussel-Uclaf и Schering AG, где были синтезированы сотни производных Hp-арилстероида, из которых наибольшую распространенность получили: мифепристон (RU 38 486), лило- пристон (ZK 08 734), онапристон (ZK 08 200).

В настоящее время антипрогестины’применяются в качестве ингибиторов имплантации, контрацептивных средств, препаратов, применяемых при болезни Иценко—Кушинга.

В большинстве случаев антипрогестины вводятся женщинам в активном репродуктивном возрасте.

Экспериментальные исследования

Мифепристон оказывает достаточно быстрое действие на многие показатели функционирования репродуктивных органов [8, 26, 37]. Через 3—4 дня введения мифепристона значительно увеличивается масса яичников крыс, что происходит в результате накопления большого количества желтых тел; RU 486 полностью разобщает процессы овуляции и лютеолиза. Гистологически вновь образовавшиеся желтые тела имеют отклонения в развитии, а именно, наблюдаются полости, бляшки, разрывы желтой ткани, образование пузырных фолликулов [2, 31, 44]. Функции желтых тел нарушены — они синтезируют, в основном, не прогестерон, а его физиологически неактивный метаболит 20а-ди- гидропрогестерон [43]. В яичниках крысы могут наблюдаться фолликулярные цисты, которые иногда достигают экстремально больших размеров (2 мм и более) [44].

После 2—4-недельного приема антипрогестина наблюдаются обширные железистые разрастания в молочной железе, развитие альвеол и пролиферация слизистой; обнаруживается большое количество цист до 3 мм в диаметре [21]. Предполагается, что эти эффекты связаны с нарушением про- гестеронзависимой секреции пролактина [40].

PU 486 повышает концентрацию прогестерона в крови (дозозависимый эффект) [23]. Концентрация 17р-эстрадиола в плазме крови при этом варьирует в довольно широких пределах, достигая высоких величин в стадию образования большого количества желтых тел [26].

Одним из ответов на длительное введение мифепристона является корнификация слизистой влагалища крысы, что связано с индукцией митозов базального слоя эпителия влагалища, пролиферацией и гиперплазией верхнего эпителиального слоя и последующей массовой инвазией эпителия лейкоцитами, вызванной увеличением концентрации прогестерона в плазме крови [44]. 11 (5- (4-диметиламинофенил) 17а-(1-пропинил)эстра-4,0-диен — 3-он (см. рисунок) связывается обеими субъединицами рецептора прогестерона в ядре клетки с высокой аффинностью (Кд~2 нМ, 0—4°С). В интактных клетках (в концентрации 6—8 нМ) 05 % Ru 486 находится в связи с ядерным компартментом. В отличие от комплекса с природным прогестином, ядерный комплекс антигормон — рецептор практически не метаболизирует, вследствие чего наблюдается хро-

/СН;

явления антиглюкокортикоидной активности необходимы значительно большие дозы RU 486, чем для проявления его антипрогестинового действия. При этом аффинность RU 486 к глюкокортикоидным рецепторам в опытах in vitro в 3′ раза выше, чем у дексаметазона [2(6].

Антиглюкокортикоидный компонент в действии мифепристона имеет не только метаболические последствия, но и проявляется на фазах циркадного ритма секреции кортизола [22].

ническое (3—6 дней) подавление пополнения рецепторов прогестерона [30].

Взаимодействие антигормон-рецепторного комплекса с хроматином отличается схожей [34] или более высокой аффинностью [3], чем подобное взаимодействие гормон-ре- цепторного комплекса.

Анализ физико-химических свойств антигормон-рецепторного комплекса [34[ выявил его большую электрофоретическую подвижность по сравнению с прогестерон-рецептор- ным комплексом.

Влияние антипрогестинов на синтетическую функцию клеток- мишеней прогестерона

Для изучения молекулярных механизмов действия гестагенов и антигестагенов используют линию клеток опухоли молочной железы человека Т47ПСО, которая не имеет рецепторов для эстрадиола (соответственно резистентна к действию эстрогенов и антиэстрогенов) и богата рецепторами прогестерона [30]. Синтез и экспрессия рецепторов прогестерона в этой клеточной линии не зависят от эстрогенов, что позволяет анализировать действие антипрогестинов в безэстрогенных условиях. Прогестерон в физиологических концентрациях ингибирует пролиферацию Т47ЮСО клеток и увеличивает число рецепторов инсулина на поверхности клеток [30]. RU 486 подавляет прогестининду- цированный синтез и экспрессию рецепторов инсулина, в то же время он ингибирует рост клеточной культуры.

Интересно влияние RU 486 на синтез прогестеронза- висимой мРНК-синтетазы жирных кислот [14], которая в клетках опухоли молочной железы человека регулируется прогестероном на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. KU 486 подавляет транскрипцию мРНК-синтетазы жирных кислот, но, аналогично прогестинам, стабилизирует саму PHK-PAS [14].

Одним из прогестерониндуцированных белков в клетках эндометрия является рецептор простагландина Е2, который необходим для процесса имплантации [3]. РЕ! 486 (7,5 мг/кг) ингибирует синтез рецепторов простагландина Е2 в эндометрии овариэктомированных крыс.

Антиэстрооенный эффект антипрогестинов

Имеются доказательства модифицирующего действия антипрогестинов на эстрогениндуцированные изменения в эндометрии и миометрии. При этом антигестаген не связывается с рецептором эстрадиола [15].

К. Chwolisz и соавт. вводили лиапристон (Z К 98 299) овариэктомированным кроликам, получавшим эстрадиол (3 мг/животное в сутки). Под действием онапристона интенсивность роста матки не изменилась. Однако анализ морфометрических показателей позволил выявить значительное дозозависимое ингибирование эстрогениндуцированного образования желез и дегенеративные изменения железистых клеток в эндометрии. С другой стороны, проявились признаки активации эндометриальной стромы (пролиферация, васкуляризация, эдема) [15].

Примечательно, что те же авторы [15] выявили дозозависимое увеличение концентрации цитозольных рецепторов эстрадиола в матке, а также ядерных рецепторов эстрадиола и мРНК-рецепторов эстрадиола после введения овариэктомированным кроликам онапристона. Увеличение количества рецепторов эстрадиола происходит преимущественно в миометрии и поверхностном эпителии. Добавление прогестерона инвертирует все эффекты действия онапристона на эстрогенную индукцию. Следовательно, онапристон влияет на эффекты эстрадиола через рецепторы прогестерона в отсутствие прогестерона [15].

Антиглюкокортикоидный эффект антипрогестагенов

Все антигестагены в большей или меньшей мере обладают антиглюкокортикоидной активностью [4, 35]. Для про-

Клинические исследования

Начало применения антипрогестинов в клинике следует отнести, видимо, к 1982 г., когда исследователи фирмы Roussel-Uclaf (Париж) и швейцарские клиницисты сообщили об успешном использовании RU 486 у беременных [4, 28]. RU 486 выгодно отличается от ранее предложенных анордрина и ORF 9371 минимальной гестагенной и глюкокортикоидной -активностью [11, 32].

К настоящему времени накоплен некоторый опыт применения мифепристона как препарата, регулирующего фертильность. Предложен термин «контрагестив», т. е. препарат, эффективный в прерывании беременности, по аналогии с контрацептивами, нарушающими зачатие (контрацепцию) [6, 10].

Эффективность монотерапии мифепристоном зависит от срока беременности. При длительности аменореи 7—8 нед частота неудачных случаев лечения составляет 30—40 %, а при длительности аменореи 5 нед — 7% [4, 5]. Считают, что надежным параметром оценки эффективности препарата может быть уровень хорионального гонадотропина [39].

К антигестагенным средствам следует отнести также препараты, блокирующие конверсию прегненолона в прогестерон и конкурирующие с прегненолоном за рецепторы. Например, эпостан, который блокирует синтез прогестерона в любом сроке беременности. Назначение препарата пациенткам с аменореей от 5 до 8 нед по 800 мг в день в течение 7 дней прерывает беременность у 84 %. Анализ результатов исследования в зависимости от числа предыдущих беременностей позволил выявить, что у первобеременных положительный результат был получен в 90 % случаев, а у повторно беременных — лишь в 76 %; у 2 пациенток лечение осложнилось кровотечением. Переносимость препарата у всех пациенток была хорошей [17].

Однократный прием RU 486 в дозе 50—800 мг на 6— 8-день фазы секреции вызывает у женщин кровяные выделения в течение 36—72 ч [38, 39]. Кровотечение начинается независимо от высокого уровня эстрадиола и прогестерона в плазме крови [41]. Назначение мифепристона (RU 468) хна фоне искусственно удлиненной введением хорионального гонадотропина фазы секреции также вызывало появление кровяных выделений [18, 19].

Время полураспада мифепристона составляет 24 ч; однократное назначение 200 мг позволяет обеспечить уровень препарата в плазме в пределах 1 мг/мл. Следовательно, эффективного использования препарата можно достигнуть, применяя его не более 1 раза в сутки [29].

В 1973 г. L. Csapo и соавт. [20] выдвинули предположение, согласно которому тонус миометрии во время беременности обеспечивается балансом между супрессором прогестероном и стимулятором простагландином. Основываясь на этом постулате, полагают, что у пациентов, резистентных к лечению мифепристоном, возможна неадекватная продукция простагландинов или сниженная чувствительность матки к их влиянию [41]. Концепция L. Csapo явилась основанием для сочетанной терапии мифепристоном и простагландинами с целью прерывания беременности малых сроков [12, 42].

Введение простагландинов подкожно или во влагалищных суппозиториях в течение 30—48 ч после того, как пациентка получила 600 мг RU 486, привело к прерыванию беременности у 95 % (из ‘ 5000). У 1500 пациенток, получивших одномоментно только 600 мг RU 486, частота полного аборта составила около 80 % [9, [6]. Одновременное применение RU 486 и простагландинов позволяет существенно снизить дозу последних и, следовательно, избежать таких побочных явлений, как тошнота, рвота, диарея [11].

Прерывание беременности малых сроков при использовании простагландинов совместно с мифепристоном по эффективности можно сравнить с методом вакуум-аспирации [13].

На основании предположения, что подъем уровня прогестерона необходим для овуляции, RU 486 назначали с целью подавления фолликулогенеза. Получив данные о низких концентрациях эстрадиола в течение менструального цикла при применении препарата, авторы сделали вывод о возможности использования RU 486 в качестве контрацептива, свободного от эстрогенов [33].

Весьма перспективным путем использования антипрогестинов может стать посткоитальная контрацепция. Например, в случае экспульсии внутриматочных контрацептивов или нарушения правил приема оральных конрацептивов [41].

По имеющимся данным, назначение RU 486 в дозе 5— 20 мг/кг вызывает улучшение состояния больных с синдромом Иценко—Кушинга, что обусловлено антиглюкокортикоид- ной активностью препарата. Следует указать, что используемые в лечении гиперкортицизма дозы RU 486 значительно выше требуемых для проявления антйпрогестативного действия [36].

Заключение

Синтетически получены вещества с антипрогестиновой активностью, относящиеся к группе 1 lfi-арил-стероидов. Среди них следует отметить мифепростон (RU 38486), лило- пристон (ZK 98734), онапристон (ZK 98299) и другие.

Экспериментально показано, что антипрогестины блокируют действие эндогенного прогестерона, изменяя функции репродуктивных органов: в яичниках наблюдается разобщение процессов овуляции и лютеолиза (311, в матке — нарушение имплантации плодного яйца. В клетках-мишенях антигестагены образуют антигормон-рецепторный комплекс, который отличается более высокой аффинностью к хроматину, чем гормон-рецепторный комплекс, что приводит к изменению биосинтеза белков в клетке-мишени. Для антипрогестинов характерны антиэстрогенный и антиглюкокортикоидный эффекты.

В клинике антипрогестины, в первую очередь RU 486, применяются для прерывания беременности (следует считать целесообразным их введение в комбинации с простагландинами), в качестве посткоитальных контрацептивов и для лечения гиперкортицизма.

Несомненный успех использования в клинике и недостаток информации о механизмах действия антигормонов требуют дальнейших исследований их взаимодействия с клетками-мишенями.

1. An El. A., Bonoris Е., Cynober Е., Germain G. // Europ. J. Pharmacol.— 1990.— Vol. 186, N 2—3.— P. 231—238.

2. Asch R. H., Rojas F. // J. Steroid Biochem.— 1987.—Vol. 22. P. 227 234.

3. Bagchi M. K., Tsai S. G., O’Malley B. W. // Nature.— 1990,— Vol. 345,— P. 547—550.

4. Baulieu E. E. // Contraception.— 1987.— Vol. 36.— Suppl.— P. 1—5.

5. Baulieu E. E. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.— 1988,- Vol. 161, N 28,- P. 125—128.

6. Baulieu E. E. // Kidney intern.— 1988.— Vol. 34.— Suppl. 26,— P. S2—S7.

7. Baulieu E. E., Segal S. J. The Anti-Progestin RU 486 and Human Fertility Control.— New York, 1985,— P. 171.

8. Baulieu E. E., Ulmann A. // Hum. Reprod.— 1986.— Vol. 1,— P. 107—110.

9. Baulieu E. E., Ulmann A. A., Philibert L. D. // Symposium on Fertility Regulation Today and Tomorrow. Serono Symposia / Eds E. Dicfalusy, M. Bygdeman.— New York, 1987,— P. 55.

10. Baulieu E. E., Ulmann A. A., Dubois C. et al. // International Congress of Endocrinology, 8-th.— Kyoto, 1988.— P. 24.

11. Bygdeman M., Swahn M. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.— 1988— Vol. 161, N 28,— P. 128—129.

12. Bygdeman M., Van Look P. F. A. // Int. J. Gynec. Obstet.— 1989,— Vol. 29, N 1,— P. 5—12.

13. Cameron J. T., Baird D. T. 11 Brit. J. Obstet. Gynaec.— 1988.— Vol. 35, N 3,— P. 271—276.

14. Cholbos D., Chamben M., Ailhand G., Roceford H. // J. biol. Chem.— 1987,- Vol. 262,- P. 9923-9926.

15. Chwalisz K., Hegele-Hartmy C., Fritzemeier К. H. et al. // Endocrinology.— 1991.— Vol. 129, N 1.—P. 312—322.

16. Couzinet B., Strot Z., Silvestre L., Shaison G. // Fertil. and Steril.— 1990,— Vol. 54, N 6,— P. 1039—1044.

17. Crooij M. S. // Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol.— 1988,—Vol. 28,—P. 129—132.

18. Croxatto H. B., Spitz J. M., Salvatierra A. M., Bardin C. IF. // The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control / Eds E. E. Baulieu, S. Segal.— New York, 1985,— P. 263.

19. Croxatto H. B., Salvatierra A. M., Croxatto H. D., Spitz J. M. 11 Clin. Endocr.— 1989,— Vol. 31,— P. 15—23.

20. Csapo L., Peskin E., Pulkkinen M. et al. // Prostaglandins.— 1973,—Vol. 4,—P. 421—429.

21. Ferin M., Tempone A., Zimmering P. E., Vande W. R. // Endocrinology.— 1988.—Vol. 122, N 4.—P. 2070—2076.

22. Gaillard R. G., Riondel A., Muller A. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.— 1984,—Vol. 81,— P. 3879.

23. Garai J., Vertes M., Kovacs S. 11 J. Recept. Res.— 1990.— Vol. 10, N 3,— P. 169—189.

24. Garfield R. E., Baulieu E. E. // Endocrinology. — 1987.— Vol. 121, N 2,— P. 207-221.

25. Garfield R. E., Gase J. M., Baulieu E. E. // Amer. J. Obstet. Gynec.— 1987,—Vol. 157, N 5,—P. 1281—1285.

26. Garzo V., Lui J., Ulmann A. et el. // J. clin. Endocr.— 1988,— Vol. 66, N 3,— P. 508—517.

27. Haluska G. J.. Frank Z. S.. Michael J. C., Miles J. N. 11 Amer. J. Obstet. Gynec.— 1987.— Vol. 157, N 6.— P. 1487— 1495.

28. Herrmann W., Wyss A., Riondel A. et al. // C. R. Acad. Sci. (Paris).— 1982,—Vol. 294,—P. 933.

29. Heikinheimo O., Tevilin M., Shoupe D. et al. // Contraception.— 1986.— Vol. 31.— P. 933.

30. Horwitz К. B. // Endocrinology.— 1985.—Vol. 116, N 6,— P. 2236—2245.

31. Kovacs L., Sas M., Resch B. A. et al. // Contraception.— 1984,—Vol. 29.— P. 399—410.

32. Li T., Dockery P., Thomas P. et al. // Fertil. and Steril.—Vol. 50, N 6,— P. 732—742.

33. Luukkainen T., Heikinheimo O., Haukkamas M., Lahte- enmaki P. // Ibid.— 1988.—Vol. 48, N 6,—P. 961—963.

34. Meyer M. E. // EMBO J.— 1990,— Vol. 9, N 12,— P. 3923— 3932.

35. Neef G., Beier S., Eiger W. et al. // Steroids.— 1984.— Vol. 44,— P. 349.

36. Nieman L. K., Chrousos G. P., Kellner C. et al. // J. clin. Endocr.— 1985,— Vol. 61,— P. 536.

37. Shortle B., Dyrenfurth I., Ferin M. // Ibid.—Vol. 60.— P. 731—736.

38. Shoupe D., Mishell D., Brenner P., Spitz J. // Contraception.— 1986,— Vol. 33,— P. 455.

39. Shoupe D., Mishell D. R. Jr., Lahteemnaki P. et al. // Amer. J. Obstet. Gynec.— 1987.— Vol. 157.— P. 1415.

40. Snowden E. U., Chan-Dawood F. S., Dawood M. Y. // J. clin. Endocr.— 1984,—Vol. 59,— P. 298—302.

41. Spitz J. M., Bardin C. W. // Clin. Obstet. Gynec —Vol. 32, N 2,—P. 403—413.

42. Swahn M., Bygdemann M. // Brit. J. Obstet. Gynaec.— 1988,- Vol. 95,— P. 126—134.

43. Van der School P., Uilenbrook J. T. J. // J. Endocr.— 1983,— Vol. 97, N 3,— P. 83—89.

44. Van der Schoot P., Bakker G. H., Klijn J. G. 11 Endocrinology.— 1987,—Vol. 121, N 4,—P. 1375—1382.

ЭФФЕКТ НИТРОГЛИЦЕРИНА НА ПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ И МИГРАЦИОННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ МОНОНУКЛЕАРНЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ | Бондаренко

1. Meunzel T. Does nitroglycerin therapy hit the endothelium? Journal of the American College of Cardiology. 2001; 38: 1102–1105.

2. Mayer B, Beretta M. The enigma of nitroglycerin bioactivation and nitrate tolerance: news, views and troubles. Br. J. Pharmacol. 2008; 155: 170–184.

3. Gori T, Parker JD. Nitrate tolerance: a unifying hypothesis. Circulation. 2002; 106: 2510–2513.

4. Munzel T, Daiber A, Gori T. Nitrate Therapy: New Aspects Concerning Molecular Action and Tolerance. Circulation. 2011; 123: 2132–2144.

5. DiFabio JM, Thomas GR, Zucco L et al. Nitroglycerin attenuates human endothelial progenitor cell differentiation, function, and survival. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 117–123.

6. Huang L, Qiu N, Zhang C et al. Nitroglycerin enhances proliferation and osteoblastic differentiation in human mesenchymal stem cells via nitric oxide pathway. Acta. Pharmacol. Sin. 2008; 29: 580–586.

7. Aicher A, Zeiher AM, Dimmeler S. Mobilizing endothelial progenitor cells. Hypertension. 2005; 45: 321–325.

8. Лыков АП, Повещенко ОВ, Бондаренко НА, Повещенко АФ, Ким ИИ, Миллер ТВ и др. Оценка эффекта проангиогенных факторов на пролиферативную и миграционную активность клеток эндотелиальной линии EA.Hy926. Бюллетень СО РАМН. 2013;4: 23–29. Lykov AP, Poveshhenko OV, Bondarenko NA, Poveshhenko AF, Kim II, Miller TV et al. Estimation of the effect of proangiogenic factors on the proliferative and migration activities of the endothelial cells of line EA.Hy926. Bjulleten’ SO RAMN. 2013; 4: 23–29.

9. Kaesemeyer W, Ogonowski A, Jin L et al. Endothelial nitric oxide synthase is a site of superoxide synthesis in endothelial cells treated with glyceryl trinitrate. Br. J. Pharmacol. 2000; 131: 1019–1023.

10. Roland CR, Mangino MJ, Flye MW. Lanthanide «blockade » of antigen-presenting cells suppresses lymphocyte proliferation by inducing nitric oxide synthesis. J. Surg. Res. 1993; 54: 401–410.

11. Bamberger Т, Masson I, Mathieu J et al. Nitric oxide mediates the depression of lymphoproliferative responses following burn injury in rats. Biomed. Pharmacother. 1992; 46: 495–500.

12. Ким ИИ, Повещенко ОВ, Коненков ВИ, Покушалов ЕА, Романов АБ, Бондаренко НА и др. Эффективность мобилизации CD34+ прогениторных клеток препаратом G-CSF в зависимости от ишемического анамнеза и возраста больных с хронической сердечной недостаточностью. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2012; 1: 75–78. Kim II, Poveshhenko OV, Konenkov VI, Pokushalov EA, Romanov AB, Bondarenko NA et al. Effi cacy of the mobilization of CD34 + progenitor cells by G-CSF administrations depends at the ischemic anamnesis and age of patients with chronic heart failure. Patologija krovoobrashhenija i kardiohirurgija. 2012; 1: 75–78.

13. Cтарикова ЭА, Амчиславский ЕИ, Соколов ДИ, Фрейдлин ИС, Полосухина ЕР, Барышников Ю. Изменение поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием ровоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Медицинская иммунология. 2003; 1–2: 39–48. Ctarikova JeA, Amchislavskij EI, Sokolov DI, Frejdlin IS, Polosuhina ER, Baryshnikov AJu. Deviations of endothelial cells surface phenotype under the infl uence of pro-infl ammatory and anti-infl ammatory cytokines. Medicinskaja immunologija. 2003; 1–2: 39–48.

14. Бондаренко НА. Морфофункциональная характеристика эндотелиальных прогениторных клеток при хронической сердечной недостаточности: дис. … канд. биол. наук. Н., 2013: 17. Bondarenko NA. Morphofunctional characterization of endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure: dis. … kand. biol. nauk. N., 2013: 17.

Взаимосвязь доза-реакция — обзор

ВЗАИМОЗАВИСИМОСТЬ ДОЗА

Взаимосвязь доза-реакция — самая основная и наиболее важная фундаментальная концепция в области токсикологии, потому что так много медицинских и экономических оценок, а также нормативных решений, часто зависят от целостности этих отношений. В истинном соотношении доза-реакция существует некоторый измеримый эффект, который пропорционален количеству полученного химического вещества. При оценке зависимости доза-реакция необходимо учитывать три общих допущения:

1.

Химическое вещество взаимодействует с молекулярным или рецепторным участком, вызывая реакцию.

2.

Производство ответа, или степень ответа, коррелирует с концентрацией химического вещества в этом рецепторном сайте.

3.

Концентрация химического вещества на участке рецептора зависит от полученной дозы химического вещества. 1

Существует разная реакция на то, на какие или на сколько рецепторных участков повлияет данное химическое вещество.Во многом этот ответ зависит от токсикокинетических свойств химического вещества (см. Главу 2). Некоторые химические вещества могут быстро абсорбироваться и распространяться в большом количестве тканей, но они могут влиять только на одну или несколько конкретных тканей, тогда как другие химические вещества могут иметь аналогичные или идентичные свойства, но воздействовать на многие клетки и ткани по всему телу. И наоборот, другие химические вещества могут плохо всасываться и распределяться в организме и могут поражать только одну, несколько или множество тканей. Другие могут абсорбироваться с незначительным эффектом или без немедленного эффекта, но могут повысить риск рака некоторых тканей спустя много лет.

Воздействие токсичного вещества предполагает, что одна или несколько клеток, тканей или органов чувствительны к разрушению этим химическим веществом. Область тела, на которую чаще всего воздействует это химическое вещество, обычно называется органом-мишенью и может вызывать или не вызывать патогномоничные поражения, указывающие на его присутствие. Путь воздействия также играет роль в определении органа-мишени. Например, пероральное воздействие кадмия приводит к поражению почек с незначительным воздействием на легкие, тогда как при вдыхании сначала поражаются легкие с возможным поражением почек.Воздействие на кожу практически не вызывает токсичности даже после длительного воздействия. Опять же, токсикокинетика играет роль. Для большего эффекта необходимо больше химикатов. Один путь воздействия может обеспечить большее количество химического вещества за тот же период воздействия, чем другой путь воздействия, обеспечивая большее количество химического вещества и, следовательно, больший эффект и большую токсичность. Различия между видами в абсорбции, распределении, метаболизме и экскреции, а также межвидовая восприимчивость могут играть важную роль в определении токсичности конкретного химического вещества.

Например, рассмотрим реакцию на дозу для «химического вещества A» и «химического вещества B», показанного в таблице 1-1 и графически представленного на рис. 1-2.

Ключевой вопрос, на который необходимо ответить, заключается в следующем: приводит ли увеличение доз воздействия этих химических веществ к соответствующему увеличению смертности? Кривая «доза-ответ» А показывает возрастающую смертность по мере увеличения дозы химического вещества. Следовательно, если предположения, сформулированные ранее в этом разделе, верны, то логический вывод состоит в том, что это химическое вещество вызывает увеличение смертности при увеличении дозы.Кривая доза-реакция B, однако, предполагает, что это не так. Смертность не коррелирует ни с увеличением, ни с уменьшением количества этого химического вещества, что позволяет предположить, что смертность не окончательно связана с воздействием этого химического вещества.

Кривая доза-реакция для любого количества химических веществ может быть изменена рядом факторов: избирательной токсичностью, межвидовыми различиями и индивидуальными (внутривидовыми) различиями.

Избирательная токсичность. Этот тип токсичности наносит вред одному виду организма (или части организма), но не другому.Избирательная токсичность может быть вызвана рядом причин, включая наличие или отсутствие рецептора-мишени у одного вида, но не у другого. Избирательная токсичность может быть использована токсикологом в интересах при разработке лекарств и химикатов с учетом использования конкретных видов. Например, токсикологи в агрохимической промышленности могут воспользоваться преимуществом избирательной токсичности и манипулировать тестируемыми химическими веществами, чтобы повысить избирательную токсичность своих пестицидов по отношению к конкретным вредителям, одновременно минимизируя (в максимально возможной степени) токсическое воздействие на нецелевые виды, такие как домашние животные, пищевые животные, дикие животные и люди. Многие из самых ранних форм фосфорорганических пестицидов обладали мощным инсектицидным действием, но также вызывали токсикоз у животных, которые не являлись целевыми видами, включая людей. Сегодня химические манипуляции с основными молекулами органофосфата привели к более высокому сродству к целевым видам и меньшим токсическим эффектам у рабочих, подвергшихся воздействию этих пестицидов.

Еще один классический пример селективной токсичности — это противомикробные препараты сульфонамидного класса. Бактерии не могут поглощать фолиевую кислоту, поэтому они должны производить фолиевую кислоту.С другой стороны, млекопитающие не могут синтезировать фолиевую кислоту, поэтому они должны поглощать необходимую фолиевую кислоту из рациона. Ветеринары обычно используют эту информацию при назначении сульфаниламидов чувствительным бактериальным инфекциям. Сульфонамиды действуют как конкурентные антагонисты с аминобензойной кислотой пара- , критическим промежуточным звеном в образовании фолиевой кислоты в бактериальной клетке. Следовательно, сульфаниламиды блокируют производство фолиевой кислоты в бактериальной клетке, но поскольку млекопитающие получают свой источник фолиевой кислоты из пищи, а не за счет внутриклеточного производства, нормальные клеточные процессы могут продолжаться в клетке млекопитающих.

Межвидовые различия. Между видами наблюдаются количественные и качественные различия в отношении токсичности конкретного химического вещества или лекарства, как в интенсивности токсической реакции, так и, возможно, даже в пораженном органе-мишени. Хорошим примером межвидовых различий в токсичности является использование ацетаминофена у собак по сравнению с кошачьими. Токсическая доза парацетамола для кошачьих составляет от 50 до 100 мг / кг, тогда как токсическая доза для собак составляет 600 мг / кг. 2 Собаки могут переносить в 6–12 раз большую дозу из расчета на один килограмм, чем животные из семейства кошачьих. Почему такая резкая разница между видами? Повышенная чувствительность к ацетаминофену у кошачьих связана с тем, как препарат метаболизируется. У собак (и людей) ацетаминофен метаболизируется посредством метаболизма фазы II путем конъюгации глюкуронида, сульфата или цистеина в печени, причем глюкуронизация является первичной формой конъюгации. Затем этот конъюгат выводится из организма, и токсикоз предотвращается.Однако кошачьи обладают ограниченными метаболическими возможностями глюкуронизации, поэтому они должны полагаться на два других, менее эффективных пути. Чем больше парацетамола всасывается и попадает в печень для метаболизма, в конечном итоге происходит некроз печени. Метгемоглобинемия, формирование тела по Хайнцу, цианоз, анорексия, гемолиз и желтуха — все это последствия неспособности кошки глюкуронидировать ацетаминофен в какой-либо значительной степени. Напротив, собаки обладают более развитой способностью к глюкуронизации и, следовательно, могут выдерживать гораздо более высокие дозы парацетамола из расчета миллиграмма на килограмм, чем кошки.

Индивидуальные (внутривидовые) различия. В то время как различия в токсичности между видами могут быть значительными, различия между людьми внутри одного вида также могут быть значительными.

В ветеринарной литературе можно найти несколько хороших примеров внутривидовых вариаций токсичности. Внутривидовые различия в токсичности химического вещества или лекарства привлекли наибольшее внимание в токсикологии и фармакологии человека. Наследственный полиморфизм или наследственные различия в одном гене стали предметом исследований в последние годы.Например, трансгенные мыши, обладающие копией мутировавшего гена р53 (т.е. «гена-супрессора опухоли»), имеют повышенный риск развития некоторых типов рака по сравнению с мышами с двумя нормальными копиями того же гена. По мере расширения исследований в этой области, несомненно, обнаружатся внутривидовые различия, имеющие ветеринарное значение.

Дозозависимая лекарственная реакция | фармакология

В фармацевтической промышленности: Побочные реакции

… многие люди испытают дозозависимую реакцию на лекарства. Например, если человек, проходящий лечение от высокого кровяного давления (гипертонии), случайно принимает дозу препарата, в несколько раз превышающую предписанную, у этого человека, вероятно, будет пониженное кровяное давление (гипотония), что может привести к головокружению и обмороку. Происходят другие дозозависимые лекарственные реакции… \ n

Подробнее «,» url «:» Introduction «,» wordCount «: 0,» sequence «: 1},» imarsData «: {» HAS_REVERTED_TIMELINE «:» false «,» INFINITE_SCROLL «:» «},» npsAdditionalContents «: {},» templateHandler «: {» name «:» INDEX «},» paginationInfo «: {» previousPage «: null,» nextPage «: null,» totalPages «: 1 }, «seoTemplateName»: «PAGINATED INDEX», «toc»: null, «infiniteScrollList»: [{«p»: 1, «t»: 1313028}], «breadcrumb»: null, «familyBarLinks»: [{» title «:» Статья «,» url «:» / science / доза-зависимая-лекарственная-реакция «,» pageType «:» Topic «}],» byline «: {» Contributor «: null,» allContributorsUrl «: null , «lastModificationDate»: null, «contentHistoryUrl»: null, «warningMessage»: null, «warningDescription»: null}, «citationInfo»: {«спонсоры»: null, «title»: «Дозозависимая реакция на лекарство», » lastModification «: null,» url «:» https: // www. britannica.com/science/dose-dependent-drug-reaction»},»websites»:null}

Узнайте об этой теме в этих статьях:

разработка лекарств

  • В фармацевтической промышленности: побочные реакции

    … многие люди испытают дозозависимую реакцию на лекарства. Например, если человек, проходящий лечение от высокого кровяного давления (гипертонии), случайно принимает дозу препарата, в несколько раз превышающую предписанную, у этого человека, вероятно, будет пониженное кровяное давление (гипотония), что может привести к головокружению и обмороку.Происходят другие дозозависимые лекарственные реакции …

    Подробнее

Дозозависимые гемодинамические и метаболические эффекты вазоактивных препаратов у новорожденных поросят с нормальным кровяным давлением, находящихся под наркозом

Насколько нам известно, это первое исследование, в котором изучаются дозозависимые эффекты допамина, адреналина, норэпинефрина, добутамина и милринона на частоту сердечных сокращений, регулируемых развитием. БП, системный и органный БФ, O 2 доставка, а также кислотно-щелочной и электролитный статус.Наши результаты выявили значительные различия в гемодинамике и метаболическом ответе этих вазоактивных препаратов в зависимости от препарата и дозы у новорожденных поросят, находящихся под наркозом.

Мы измерили CCA BF напрямую и оценили изменения BF в головном мозге, почках, кишечнике и мышцах путем мониторинга rSO 2 с использованием NIRS. Пока скорость метаболизма и оксигенация остаются неизменными, изменения rSO 2 отражают изменения в региональном BF (7,11). В нашем исследовании SpO 2 и Pao 2 остались неизменными, и, за исключением адреналина (12), скорость метаболизма вряд ли изменилась во время экспериментов.Поэтому мы использовали rSO 2 в качестве суррогата регионального BF. Наконец, поскольку мы сохранили Paco 2 и Pao 2 , наиболее мощные острые регуляторы CBF (13), постоянными, мы смогли оценить прямые эффекты вазоактивных препаратов на CBF.

Дофамин оказывает комплексное сердечно-сосудистое, почечное и эндокринное действие за счет дозозависимой стимуляции дофаминергических (низкие дозы), бета-адренергических (средние дозы), альфа-адренергических (высокие дозы) и серотонинергических рецепторов (4).В нашей модели новорожденных поросят с нормотензивным наркозом препарат вызывал ожидаемые дозозависимые изменения частоты сердечных сокращений, АД, а также почечного и мезентериального кровотока (4,14,15). Хотя селективная дофаминергическая почечная и брыжеечная вазодилатация постоянно документирована у животных и людей по всему спектру развития (4,14,15), дофамин в концентрации от 2 до 32 мкг / кг / мин не влияет на почечный и мезентериальный BF при хронических инструментах. , бодрствующие поросята (16). Причина этого открытия неясна, но хроническая обработка почечной и верхней брыжеечной артерии могла повлиять на вазореактивность этих сосудов.

Поскольку изменения CrSO 2 и АД происходили параллельно при низких и средних дозах дофамина, ауторегуляция CBF была нарушена у анестезированных поросят. Это открытие объясняется нарушением этого защитного сосудистого механизма, вызванным анестезией (17). Увеличение CCA BF непропорционально увеличению АД и CrSO 2 при низких и средних дозах предполагает увеличение сердечного выброса и, возможно, селективную дофаминергическую вазодилатацию экстракраниальных сосудов шеи и головы (4).Данные о том, что при самых высоких дозах АД увеличивалось непропорционально CrSO 2 , тогда как KrSO 2 , GrSO 2 и CCA BF снижалось, предполагают опосредованную альфа-адренорецепторами периферическую вазоконстрикцию, приводящую к снижению сердечного ритма. output (4), относительное избавление сосудов головного мозга от вазоконстрикции и нарушенная, но не полностью ослабленная ауторегуляция CBF (4,13). Обнаружение того, что увеличение GrSO 2 было больше при низких и средних дозах и меньше ослаблялось при более высоких дозах, чем у KrSO 2 , указывает на то, что, как и у неполовозрелой крысы (18), и в отличие от недоношенных новорожденных (15 ), дофамин вызывает у новорожденного поросенка более выраженную мезентериальную вазодилатацию, чем почечную. Эти данные указывают на важные межвидовые различия в гемодинамической реакции на дофамин. Небольшое увеличение MrSO 2 при низких и средних дозах дофамина и умеренное повышение уровня глюкозы в сыворотке предполагают ограниченный стимулирующий эффект препарата на периферические β 2 -адренорецепторы.

Дофамин не влиял на газы крови, лактат и электролиты сыворотки. Мы предполагаем, что гемоконцентрация, наблюдаемая к концу экспериментов, была следствием повышенного диуреза, вызванного как гемодинамическими, так и прямыми почечными эффектами дофамина (4,14).Наблюдение за тем, что гемоконцентрация наблюдается только при приеме препаратов, вызывающих повышение АД и стимуляции адренорецепторов (дофамин, адреналин, норадреналин и добутамин, но не милринон), подтверждает это предположение.

Адреналин оказывает комплексное сердечно-сосудистое, почечное и эндокринное действие, главным образом за счет дозозависимой стимуляции бета- и альфа-адренорецепторов (19). Как и в случае с дофамином, при низких дозах адреналина были доказательства нарушения ауторегуляции CBF и увеличения почечного и мезентериального BF и сердечного выброса (17).Однако ауторегуляция CBF не была полностью отменена, поскольку CrSO 2 не отражал колебания АД, в то время как CCA BF отражал их. На основании ослабленных колебаний KrSO 2 , GrSO 2 и MrSO 2 , ауторегуляция BF функционировала на уровне, ожидаемом для этих органов. Колебания АД могли быть связаны с быстрой десенсибилизацией адренергических рецепторов (1, 20) и ответом миогенной и периферической вегетативной нервной системы на резкое повышение перфузионного давления.Значительное увеличение мышечного BF при низких и средних дозах, а также повышение уровня глюкозы и лактата в сыворотке связано с высоким сродством адреналина к β 2 -адренорецепторам (18) и подчеркивает физиологическую роль адреналина в содействии «борьбе с болезнью». или бегство »во время стресса (12). В диапазоне самых высоких доз опосредованная альфа-адренорецепторами вазоконстрикция приводила к снижению BF во всех органах, кроме мозга, что указывает на сохранение BF в головном мозге даже при очень высоких дозах адреналина.Поскольку АД продолжало повышаться, в то время как CCA BF снижалось, сердечный выброс, вероятно, также несколько снизился при высоких дозах. Эти данные демонстрируют относительную щадимость сосудов головного мозга от вазоконстрикции и что адреналин является более сильным вазопрессором, чем дофамин (4,12,19).

Повышение уровня глюкозы и лактата в сыворотке и связанный с ним ацидоз были из-за усиленного глюконеогенеза, вызванного лекарственной стимуляцией β 2 -адренорецепторов (21). Лактоацидоз при введении адреналина в малых и средних дозах не вызван чрезмерной вазоконстрикцией (22) и был описан у новорожденных поросят (23) и недоношенных новорожденных (24).

Норэпинефрин оказывает комплексное сердечно-сосудистое и эндокринное действие за счет дозозависимой стимуляции бета- и альфа-адренорецепторов (19). По сравнению с адреналином, норэпинефрин обладает более сильным стимулирующим действием на альфа- и минимальным бета-адренорецепторами периферических сосудов (19). Соответственно, основные различия в гемодинамическом ответе между норэпинефрином и адреналином объясняются подавляющим периферическим вазоконстриктивным действием норадреналина в средних и высоких дозах как BF на все органы, кроме мозга, и поток CCA параллельно со снижением АД.Интересно, однако, что в узком диапазоне доз при низких дозах норэпинефрин повышал АД, ОСА и BF региональных органов. Это открытие может иметь клиническое значение и предполагает, что низкие дозы норэпинефрина увеличивают сердечный выброс больше, чем системное сосудистое сопротивление, даже в незрелой сердечно-сосудистой системе. Из-за относительно пониженного сродства к β 2 -адренорецепторам норадреналин повышал уровень глюкозы в сыворотке меньше, чем адреналин (19). Причина небольшого, но статистически значимого повышения концентрации хлорида в сыворотке неясна.

Добутамин обладает относительно избирательным стимулирующим действием на сердечные бета- и альфа-адренорецепторы (25). Соответственно, введение добутамина приводит к прямому инотропному и хронотропному действию и переменному снижению системного сосудистого сопротивления (19,25). Низкие и средние дозы добутамина вызывали небольшое повышение АД и относительно большее увеличение кровотока ОСА, что указывает на увеличение сердечного выброса. Возможно, клиническое значение имеет открытие, что почечный и мезентериальный BF увеличивался так же сильно, как и при применении низких доз адреналина.Умеренное повышение уровня глюкозы в сыворотке и мышечного BF предполагает слабое сродство добутамина к β 2 -адренорецепторам.

Относительно селективные ингибиторы фосфодиэстеразы III типа, такие как милринон, оказывают свое сердечно-сосудистое действие (положительная инотропия, улучшенная диастолическая функция и вазодилатация) в первую очередь за счет увеличения внутриклеточных концентраций цАМФ (26). Их положительный инотропный эффект был зарегистрирован у зрелых, но не новорожденных (27) животных, а также у детей и взрослых (26,28).Милринон оказывал минимальные гемодинамические и не метаболические эффекты у нормотензивных поросят. Неизменный CBF на фоне небольшого снижения АД предполагает, что сердечный выброс сохранялся, а ауторегуляция CBF была эффективной в пределах диапазона изменений АД. Интересно, что недавнее исследование показало, что милринон так же эффективен, как адреналин или добутамин, в улучшении сердечного выброса и системного АД у асфиксированных новорожденных поросят (29).

Несмотря на то, что мы контролировали наиболее важные острые регуляторы органов, особенно BF головного мозга, такие как pH, Paco 2 и Pao 2 , наше исследование имеет несколько ограничений.Сначала мы использовали rSO 2 в качестве суррогата органа BF. Мы сделали это, потому что оксигенация поддерживалась постоянной во время экспериментов, и, за исключением адреналина, который, возможно, увеличивал скорость основного метаболизма на 7-15% (12), скорость метаболизма вряд ли изменилась при использовании других лекарств. Более того, поскольку мы задокументировали различную картину изменений rSO 2 среди различных препаратов, маловероятно, что эти быстрые органоспецифические изменения в rSO 2 были вызваны изменениями метаболической активности, а не BF.Во-вторых, поскольку сердечный выброс напрямую не измерялся, изменения CCA BF использовались в качестве суррогата изменений сердечного выброса. Поскольку региональные гемодинамические эффекты, такие как изменения CBF, также влияют на CCA BF, в обсуждении мы всегда ссылаемся на изменения в системном BF в контексте изменений CBF. Однако к этим интерпретациям следует относиться с осторожностью. В-третьих, прямое измерение CCA BF не проводилось у всех животных, за исключением экспериментов с норэпинефрином. Однако, поскольку специфическая для препарата гемодинамическая реакция была сходной у животных в каждой группе, маловероятно, что на результаты CCA BF повлияло бы включение большего количества животных с прямыми измерениями CCA BF.Наконец, поскольку мы использовали новорожденных поросят с нормотензивным давлением для исследования гемодинамических эффектов вазоактивных препаратов, наши результаты могут не полностью применяться к модели новорожденных животных с сердечно-сосудистой системой (29). Чтобы решить эту проблему, мы недавно завершили исследование, посвященное изучению воздействия этих вазоактивных агентов на новорожденных поросят с эндотоксин-индуцированным шоком (рукопись в стадии подготовки).

Таким образом, мы выявили новые взаимодействия между системным АД и системным и органным ФБ в ответ на возрастающие дозы вазоактивных препаратов у новорожденных поросят под наркозом, находящихся под наркозом.При низких и средних дозах системный BF и АД повышались при приеме дофамина, адреналина и добутамина, а в узком диапазоне доз — при приеме норадреналина. Мы также обнаружили, что почечные и брыжеечные гемодинамические эффекты дофамина, адреналина и добутамина схожи, хотя и не идентичны. Среди метаболических эффектов гипергликемия, вызванная адреналином, и особенно лактоацидоз, имеют клиническое значение, поскольку лекарственный лактоацидоз (22-24) препятствует использованию серийных уровней лактата в сыворотке в качестве косвенного маркера изменений BF во время приема адреналина. администрация.Наконец, из-за межвидовых различий, следует проявлять осторожность при экстраполяции результатов по системной и региональной гемодинамике на новорожденного человека. Соответственно, хотя информация, полученная в этом исследовании, полезна для планирования интервенционных клинических испытаний, будущие исследования с использованием комплексных подходов к мониторингу гемодинамики (30) у тяжелобольных новорожденных должны подтвердить эти результаты, прежде чем информация, представленная здесь, может быть применена в клинической практике. .

Дозозависимый эффект добавок кофеина на характеристики дзюдо и тренировочную активность: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование | Журнал Международного общества спортивного питания

Это исследование является первым, в котором изучается влияние добавок CAF с острыми переменными факторами по сравнению с PLA на спортивные результаты и боевую активность в дзюдо.Результаты нашего исследования подтверждают гипотезу о том, что эргогенный эффект CAF зависит от дозы в диапазоне исследованных доз, и что регулярное обычное потребление продуктов, содержащих CAF, изменяет эффект от приема CAF. Главный вывод заключается в том, что в целом 6 и 9 мг / кг CAF улучшили TOT , бросая в SJFT по сравнению с 3 мг / кг, PLA или BASE. Важно отметить, что обычно используемая доза 3 мг / кг существенно не улучшила производительность по сравнению с PLA или BASE. Девять мг / кг CAF исключительно увеличивали боевую активность по сравнению с PLA или BASE.Среди непотребителей CAF 6 мг / кг были так же эффективны, как 9 мг / кг для повышения производительности SJFT. Среди дзюдоистов, которые обычно употребляли продукты, содержащие CAF, только 9 мг / кг CAF были более эффективными, чем 3 мг / кг или BASE. Таким образом, мы делаем вывод, что в отношении спортивных единоборств более высокие (6–9 мг / кг), чем рекомендуемые в настоящее время дозы CAF (3–6 мг / кг) [1, 2, 5], очевидно, более эффективны с точки зрения конкретных дисциплин. спектакль.

CAF легко проникает через гематоэнцефалический барьер и действует в ЦНС [13, 15].Он также проникает через клеточные мембраны других тканей [9], поэтому были обнаружены многие механизмы, объясняющие его эргогенное действие [3, 5, 7,8,9,10, 37,38,39]. Возможные механизмы действия CAF включают: конкуренцию с аденозиновыми рецепторами [8, 13, 14]; увеличение высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума [13, 15]; повышение уровня норэпинефрина [4, 20, 21] и увеличение ЧСС [4, 8, 40, 41]; стимулирует секрецию бета-эндорфина и снижает восприятие боли [42] или изменяет скелетные и нервно-мышечные функции [15, 43, 44] и способствует термогенному ответу [45]; вмешательство в утилизацию субстратов во время упражнений за счет уменьшения зависимости от использования гликогена и увеличения окисления жиров [10].Добавка CAF якобы увеличивает время до истощения [10, 46, 47], модулирует центральную усталость [37], снижает RPE [38], улучшает ловкость и способность принимать решения [4, 11, 12, 19], а также повышает внимательность и когнитивные способности [8] , 17, 18]. CAF оказывает значительное эргогенное воздействие на силу и мощность; тем не менее, существует потребность в будущих исследованиях, которые позволят изучить оптимальную форму и дозировку CAF, чтобы максимизировать его влияние на мышцы [48].

Спортивные единоборства требуют высокого уровня мощности, силы, динамики и ловкости [4].Эффекты CAF в высокоинтенсивных интермиттирующих спортивных упражнениях не получили широкого признания. Предполагается, что в спортивных единоборствах CAF может косвенно способствовать увеличению концентрации лактата в крови после проведения специальных тестов и имитационных боев [25, 44, 49]. Этот эффект, вероятно, связан со стимуляцией ЦНС [23, 44], более высокой доступностью энергии для мышц [44] и / или снижением восприятия боли [23, 44]. Все упомянутые механизмы могут привести к большей способности выполнять упражнения с большей интенсивностью и к большему объему выполняемых усилий.Это могут быть прямые причины повышения концентрации лактата в крови. Также возможно, что CAF усиливает сокращение мышц, повышает технические характеристики и / или задерживает утомление во время боя [44].

SJFT

В нескольких исследованиях изучалось влияние CAF на результаты в спортивных единоборствах. Тем не менее, нет испытаний, которые сравнивали бы различные стратегии (дозы) добавок в дзюдо. Одно предыдущее исследование с участием спортсменов на выносливость показало, что значительного увеличения производительности можно достичь только с помощью низких и умеренных доз CAF (3–6 мг / кг), в то время как высокие дозы (9 мг / кг) могут чрезмерно стимулировать ЦНС [50].В текущем исследовании мы показали, что дозы CAF в 6 и 9 мг / кг привели к лучшей производительности SJFT по сравнению с BASE, PLA или 3 мг / кг. Кроме того, при CAF 9 мг / кг количество бросков между SJFT R3 и SJFT R2 было сопоставимым. Astley et al. [29] отметили, что острый прием внутрь 4 мг / кг CAF увеличивает количество бросков в SJFT по сравнению с PLA у юных дзюдоистов, в то время как Lopes-Silva et al. [25] и Felippe et al. [51] не наблюдали каких-либо эффектов одного только CAF в дозе 6 мг / кг на количество бросков.Несоответствия между результатами вышеупомянутых исследований могут возникать из-за различных методологических подходов, например, разных весовых категорий спортсменов, альтернативной предварительной подготовки (например, 5-дневная потеря веса [25]) или небольшого размера выборки [25, 51].

В других исследованиях, в которых изучалось влияние добавки CAF в дозе 5 мг / кг на результативность дзюдо [44, 52], использовались меры, которые мы не применяли, а именно анаэробный тест Вингейта [52], тест на прыжок с противодвижением, тест на силу захвата или хват в дзюдо. испытание на прочность [44].Athayde et al. [44] не наблюдали какого-либо значимого положительного эффекта от приема CAF в нервно-мышечных тестах. Souissi et al. [52], однако, отметили, что прием CAF улучшает пиковую и среднюю мощность после утра по сравнению с добавлением после обеда. Эффективность CAF также исследовалась в борьбе [53, 54], тхэквондо [55, 56], бразильском джиу-джитсу (BJJ) [49, 57] и боксе [58]. Четыре [54] и 5 мг / кг [53] дозы оказались неэффективными; только 10 мг / кг CAF [54] улучшает результаты у борцов. Кроме того, добавка 5 мг / кг CAF дала смешанные результаты у спортсменов тхэквондо [55, 56]; 3 мг / кг увеличивает интенсивность боя и мышечную работоспособность при BJJ [49, 57], а 6 мг / кг увеличивает продолжительность высокоинтенсивных действий в боксе [58].

Боевые действия

Бои в дзюдо зависят от стратегии атаки и защиты противника и состоят из ациклических задач, факторов, которые затрудняют выявление эффекта CAF во время боя. Однако высокоинтенсивные усилия приводят к центральной и мышечной усталости (связанной с накоплением метаболитов, истощением энергетического субстрата, нарушением нервно-мышечного соединения и нарушением сократительного потенциала мышц) [59]. Эти явления, по-видимому, объясняют, почему при последовательных матчах количество атак уменьшается [44].Однако в нашем исследовании мы не наблюдали существенных различий в количестве атак в трех последовательных боях дзюдо при любой дозе CAF, PLA или BASE. Есть только одно предыдущее исследование [44], в котором измерялось количество атак во время матча по дзюдо. Прием внутрь 5 мг / кг CAF не увеличивал количество приступов [44]. Это открытие противоречит нашим результатам, где мы наблюдали увеличение количества атак TOT в 3 боях при 6 и 9 мг / кг CAF по сравнению с PLA.

HR

Прием CAF может влиять как на ЧСС в покое [8, 40], так и во время тренировки [4, 41], а именно за счет активации ЦНС (например,g., высвобождение катехоламинов), ингибирование фосфодиэстеразы, стимуляция коры надпочечников (высвобождение кортикостероидов) и влияние на почечную систему [60]. Низкие дозы CAF (3 мг / кг) не изменяют ЧСС в покое [29, 50]. В нашем исследовании 6 и 9 мг / кг CAF увеличили HR RA и HR 1 мин AF по сравнению с 3 мг / кг и 9 мг / кг дополнительно по сравнению с PLA. Однако 3 мг / кг CAF не повлияли на ЧСС, и этот результат находится в соответствии с современной литературой [29, 50]. Напротив, два предыдущих исследования, в которых измеряли ЧСС в дзюдо, не наблюдали каких-либо существенных различий в ЧСС после 4 [29] или 6 мг / кг [25] добавок CAF.

RPE

Прием внутрь CAF может снизить RPE, что может быть вызвано способностью CAF преодолевать гематоэнцефалический барьер и конкурировать с аденозиновыми рецепторами [8, 13, 14]. Этот механизм также отвечает за снижение восприятия боли и сонливость [25]. С одной стороны, наше текущее исследование не показало какого-либо прямого значимого влияния добавок CAF на RPE, измеренное по шкале Borg, и соответствует исследованию Fellipe et al. [51], которые использовали 6 мг / кг CAF. С другой стороны, следует подчеркнуть, что в текущем исследовании дозы CAF 6 и 9 мг / кг улучшили специфические для дзюдо результаты.Повышение производительности связано, в частности, с увеличением объема выполняемой работы. На практике участники смогли работать более эффективно, не ощущая больших усилий. Таким образом, необходимо отметить, что добавка CAF положительно повлияла на RPE. Напротив, отчет Lopes-Silva et al. [25] показали снижение RPE у дзюдоистов, которые принимали 6 мг / кг CAF, но без увеличения производительности.

Привычное потребление кофеина

Важно отметить, что, насколько нам известно, нет данных о влиянии обычного потребления CAF на эффективность добавок CAF в спортивных единоборствах.Этот аспект исследовался у спортсменов, представляющих другие спортивные дисциплины [20, 61, 62]. Более того, ни одно из исследований не показало значительных различий в производительности между пользователями CAF и непользователями [20, 61, 62]. Однако у непотребителей CAF эффект после приема пищи длился на 3 часа дольше, чем у обычных потребителей [61]. В нашем исследовании мы показали, что потребителям CAF необходимо принимать 9 мг / кг для достижения лучших результатов SJFT, в то время как для непотребителей доза 6 мг / кг была столь же эффективной, как и 9 мг / кг.Кроме того, у потребителей CAF, в отличие от непотребителей, введенная добавка не повлияла на ЧСС после тренировки. Привычное потребление CAF также не влияло на боевую активность.

Влияние на результативность

Знание о влиянии различных дозировок CAF на результативность дзюдо может иметь значительные положительные последствия для спортсменов, участвующих в международных матчах. Таким образом, наши данные могут быть преобразованы в реальную обстановку и могут иметь значение для повышения производительности и общей эффективности конкуренции.Информация о том, способствуют ли более высокие дозы CAF большему количеству бросков и / или атак, может быть важной для выработки рекомендаций по использованию CAF в зависимости от дисциплины. Важно отметить, что, учитывая физиологически схожий характер усилий, наши результаты также могут быть использованы для поддержки эргогенных добавок спортсменов в борьбе, джиу-джитсу и других дисциплинах единоборств «грэпплинг».

Ограничения и сильные стороны

Следует отметить, что наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, мы не анализировали биохимический маркер крови (например,g., CAF) у спортсменов во время нашего исследования, что, по нашему мнению, стоит провести в будущих исследованиях. Тем не менее, нашим основным результатом была практическая оценка окончательного влияния CAF на способность к упражнениям для конкретной дисциплины, чего мы и достигли. Во-вторых, результат боевой деятельности также может быть связан с уровнем опыта оппонента и нагрузкой, которую он несет во время боя. Тем не менее, на наш взгляд, это практически неизбежная проблема в единоборствах.Однако, чтобы минимизировать этот эффект, дзюдоисты, сражающиеся друг с другом, отбирались по весовой категории и уровню опыта, а также в одном порядке противников (в Т 1 5 ). Кроме того, на результат боевых действий может повлиять утомляемость, возникшая после SJFT. Согласно RPE, выраженной по шкале Borg [30, 63], участники воспринимали нагрузку после SJFT как несколько тяжелую. Наконец, мы не учли переходящий эффект. Однако следует подчеркнуть, что при каждом посещении лаборатории мы вводили одну дозу CAF каждому участнику, и каждый участник посетил лабораторию пять раз с минимум 7-дневной промывкой.Поскольку период полувыведения CAF составляет от 2,5 до 10 часов [3], мы считаем, что этого периода выведения было достаточно, чтобы удалить CAF из систем дзюдоиста.

Несомненным преимуществом нашего исследования является применение протокола четырехкратного кроссовера и его реализация для всех участников исследования каждой из трех доз CAF, а также PLA; в дзюдо такой подход никогда не применялся. Для научной ценности нашей работы также важны двойная слепая маскировка и полный контроль соответствия доставки введенной добавки, которая была принята в установленное время под контролем члена исследовательской группы.Более того, между исследовательской группой и тренерами было тесное сотрудничество для обеспечения надлежащего проведения протокола исследования (например, мотивированные усилия и приверженность спортсмена, а также анализ и оценка правильности техники и реальных атак во время поединков). Также стоит отметить, что мы использовали тест по дзюдо для конкретной дисциплины. SJFT был разработан для оценки как анаэробного, так и аэробного потенциала, и его можно считать более подходящим для оценки работоспособности дзюдо, чем анаэробный тест Вингейта [31,32,33].Также стоит принять во внимание высокий уровень подготовки изучаемых дзюдоистов и высокую подготовленность изучаемой группы к выполнению всех усилий. Также учтено обычное потребление продуктов, содержащих CAF. Мы обнаружили, что рекомендуемые дозы CAF в дзюдо должны варьироваться в зависимости от обычного потребления кофеина.

Дозозависимый эффект тиазида при болезни Дента Гиперкальциурия — Полный текст

Внутрипочечный кальциноз (нефрокальциноз) присутствует при болезни Дента и, вероятно, способствует прогрессированию почечной недостаточности.Чтобы предотвратить это осложнение, обычно предлагается лечить больных в детстве высокими дозами тиазидов. Действительно, этот класс диуретиков используется в течение многих лет для лечения гипертонии, может снизить выведение кальция с мочой. Однако обычно используются высокие дозы, которые, как известно, связаны с такими побочными эффектами, как сильное истощение калия, снижение артериального давления и обезвоживание. Целью исследования было проверить, будет ли более низкая доза тиазидов переноситься лучше, с эффективностью, аналогичной более низкой экскреции кальция с мочой, как ранее было продемонстрировано в других показаниях, таких как лечение гипертонии.

Набор пациентов и клиническая оценка Восемь субъектов с генетически подтвержденной болезнью Дента были набраны через французскую общенациональную сеть по тубулопатиям и были зарегистрированы в период с июля 2003 г. по декабрь 2005 г.

Все пациенты соответствовали по крайней мере трем стандартным критериям заболевания, включая гиперкальциурию, низкомолекулярную протеинурию и одно из следующих заболеваний: нефрокальциноз, нефролитиаз, почечная недостаточность, аминоацидурия, глюкозурия, почечная недостаточность фосфатов или семейная история болезни Дента.Заболевание было подтверждено у всех пациентов прямым секвенированием гена CLCN5 согласно Lloyd et al. (25) Пациенты с гипонатриемией (<135 мМ), гипокалиемией (<3,3 мМ), тяжелым синдромом Фанкони или хронической почечной недостаточностью (СКФ, оцененная по формуле Шварца <30 мл / мин-1,1,73 м-2) были исключены из исследования. изучать.

Протокол был одобрен «комитетом защиты людей» (Париж, Hôtel Dieu), и все субъекты и / или их родители дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Тест ограничения натрия Поскольку при заболевании была зарегистрирована почечная потеря натрия, фармакологическому исследованию предшествовал тест ограничения натрия, включающий потребление NaCl, эквивалентное 0,3 ммоль / кг массы тела, и потребление кальция с поправкой на возраст в размере 1200-1500 мг / кг. день, чтобы оценить толерантность к истощению натрия и его влияние на выведение кальция. Ограничение натрия было прекращено через 5 дней или когда 24-часовая экскреция натрия с мочой соответствовала теоретическому потреблению соли. Образцы крови и мочи брали утром, через два часа после легкого завтрака без кальция и после 30-минутного отдыха в положении лежа на спине в первый и последний дни диеты с низким содержанием натрия, определяющей электролиты, белки плазмы, гематокрит и плазму. концентрации ренина и альдостерона.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ После завершения теста ограничения натрия семь оставшихся пациентов были включены в трехпериодное последовательное открытое исследование с принудительным титрованием. Их проинструктировали придерживаться нормальной натриевой изокалорийной диеты с потреблением кальция с поправкой на возраст от 1200 до 1500 мг / сут. У одного пациента была склонность к гипокалиемии (3,3 мМ), и ему потребовалась добавка соли хлорида калия перед включением в исследование.

После одного месяца вводной фазы пациенты последовательно получали низкие дозы (6.25 мг / день), средней дозе (12,5 мг / день) и высокой дозе (25 мг / день) гидрохлоротиазида (HCTZ), каждая доза вводится в течение двух месяцев. Амилорид (5 мг / день) был начат в начале исследования и продолжен на протяжении всего последующего исследования для снижения риска гипокалиемии, вызванной HCTZ. По соображениям безопасности два пациента не получили последнюю дозу 25 мг HCTZ из-за массы тела (BW) <25 кг. После последней дозы HCTZ последовал месячный период отмены (фаза E).

Клинические (артериальное давление и BW), биологические и гормональные оценки проводились в начале и в конце каждого периода лечения, с 9:00 до 10:00 часов, через два часа после легкого завтрака без кальция и через один час отдыхайте в полулежащем положении. В конце базового периода, периодов вымывания и каждого периода лечения были получены два последовательных 24-часовых сбора мочи, а в день исследования был взят образец мочи утренней точки для измерения электролитов мочи (Na, K, кальция) и креатинин.В образцах крови измеряли гематокрит, электролиты, креатинин, белки, ренин и альдостерон. Кроме того, через 15 дней после каждого увеличения дозы HCTZ оценивали артериальное давление, массу тела и биологическую переносимость.

Аналитические методы Методы определения уровней натрия, калия, креатинина, магния, ПТГ, 25-ОН, витамина D, ренина, альдостерона и кальцитриола в плазме были описаны в других источниках.

Статистические методы Влияние ограничения натрия и HCTZ на клинические и биологические маркеры сначала оценивали с помощью тестов Фридмана.Если глобальный временной эффект был значительным, изменение между исходным уровнем и последним измерением периода лечения проверяли парным тестом Вилкоксона. Все данные выражены как средний диапазон [минимум; максимум], если не указано иное. Значения 24-часового сбора мочи каждого периода, использованного для анализа, были средними из измерений, выполненных в двух последовательных ежедневных сборах. Значения для данного 24-часового сбора исключались из анализа, если экскреция креатинина в этом сборе варьировалась более чем на 15% или экскреция натрия варьировалась более чем на 25% от среднего значения для других сборов этим пациентом.

Все анализы проводились с использованием статистического программного обеспечения SAS (версия 8.2, Кэри, Северная Каролина, США) и STATVIEW (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина), и значение p менее 0,05 считалось значимым.

Дозозависимые эффекты эндотоксина на нейроповеденческие функции у людей

Abstract

Клинические и экспериментальные данные подтверждают, что воспаление и повышенный уровень периферических цитокинов связаны с симптомами депрессии и нейропсихологическими нарушениями у людей.Однако остается неясным, влияет ли и в какой степени на когнитивные функции, такие как память и внимание, доза воспалительного стимула. Таким образом, при перекрестном двойном слепом экспериментальном подходе здоровым добровольцам мужского пола вводили плацебо или бактериальный липополисахарид (ЛПС) в дозах 0,4 ( n = 18) или 0,8 нг / кг массы тела ( n = 16). Концентрации про- и противовоспалительных цитокинов, норэфинефрина и кортизола были проанализированы ранее и 1, 1.75, 3, 4, 6 и 24 ч после инъекции. Кроме того, изменения настроения и уровни тревожности определялись вместе с рабочей памятью (задача n-back) и показателями долговременной памяти (вспоминание эмоциональных и нейтральных картинок Международной системы аффективных картинок). Введение эндотоксина вызывало выраженный временный физиологический ответ с дозозависимым повышением температуры тела и частоты сердечных сокращений, повышением уровня интерлейкина (IL) -6, IL-10 в плазме, фактора некроза опухоли (TNF) -α и антагониста рецептора IL-1 (IL-1). -1ra), кортизол слюны и плазмы, а также норэпинефрин плазмы.Эти изменения сопровождались дозозависимым снижением настроения и повышением уровня тревожности. Введение ЛПС не повлияло на точность показателей рабочей памяти, но улучшило время реакции в условиях высокой дозы ЛПС по сравнению с контрольными условиями. Напротив, долговременная память ухудшалась избирательно на эмоциональные стимулы после введения более низкой, но не более высокой дозы ЛПС. Эти данные предполагают существование по крайней мере двух механизмов противодействия, один стимулирующий, а другой ингибирующий когнитивные функции во время острого системного воспаления.

Образец цитирования: Grigoleit J-S, Kullmann JS, Wolf OT, Hammes F, Wegner A, Jablonowski S, et al. (2011) Дозозависимые эффекты эндотоксина на нейроповеденческие функции у людей. PLoS ONE 6 (12):
e28330.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0028330

Редактор: Колин Комбс, Университет Северной Дакоты, Соединенные Штаты Америки

Поступила: 9 августа 2011 г .; Одобрена: 6 ноября 2011 г .; Опубликован: 2 декабря 2011 г.

Авторские права: © 2011 Grigoleit et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Это исследование было поддержано грантом Немецкого исследовательского фонда (номер гранта: Sche 341 / 14-1, URL: www.dfg.de). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Введение

Высвобождение провоспалительных цитокинов во время инфекции и воспаления может влиять на поведение, настроение и функционирование центральной нервной системы (ЦНС) [1], [2], [3]. Поведенческие изменения, вызванные активацией иммунной системы, включают такие симптомы, как замедление психомоторных реакций, социальная изоляция, ангедония, депрессивное настроение и нарушение архитектуры сна, совокупно называемые «болезненным поведением» [4], [5], [6].Кроме того, появляется все больше экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о том, что системное воспаление участвует в патофизиологии нейропсихиатрических заболеваний, таких как депрессия и шизофрения, а также в возрастном когнитивном снижении [7], [8], [9], [10]. , [11], [12], [13], [14]. Исследования на животных и людях показывают, что провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL) -1, IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF) -α, играют ключевую роль в опосредовании поведения, связанного с болезнью, и когнитивных нарушений, передавая периферическое воспаление на мозг [1], [3], [15], [16], [17].Исследования на экспериментальных животных показали, что системная иммунная активация вирусными, бактериальными или паразитарными инфекциями приводит к нарушению функционирования памяти [18], [19], [20], [21], [22], [23]. Экспериментальные подходы на людях, использующие индуцированную липополисахаридами (ЛПС) активацию иммунной системы для исследования влияния периферической воспалительной реакции на обучение и память, сообщали об увеличении [24], отсутствии [25], [26], [27] или снижении [28] ] когнитивные способности после введения LPS. Причины такого несоответствия могут заключаться в различном качестве и концентрациях LPS, вводимых вместе с отдельными временными интервалами тестирования производительности памяти и различными анализируемыми процессами памяти [25].

Таким образом, в текущем исследовании анализировались показатели памяти до и после введения двух разных доз ЛПС здоровым людям в двойном слепом, перекрестном и плацебо-контролируемом дизайне (рис. 1). Субъекты получали инъекцию 0,4 нг / кг ( n = 18) или 0,8 нг / кг ( n = 16) LPS или плацебо, соответственно, и тестировались на рабочую память и показатели долговременной памяти. Кроме того, оценивались самооценка настроения, внимания и беспокойства.Образцы крови отбирали до и через 1, 1,75, 3, 4, 6 и 24 часа после введения ЛПС или плацебо и анализировали уровни в плазме про- и противовоспалительных цитокинов, а также концентрации кортизола и норэпинефрина.

Рис. 1. Схема эксперимента.

Добровольцы прибыли за 1 час до эксперимента. За 30 минут до инъекции в переднекубитальную вену предплечья вводили внутривенную канюлю для периодического забора крови и введения лекарства. Перед и 1, 1.Через 75, 3, 4 и 6 часов после инъекции были собраны образцы крови (B) и оценены жизненно важные параметры. До, а также через 3 и 6 ч после инъекции испытуемые заполняли анкеты настроения и тревожности (M). После 1,75-часового сбора крови выполнялась задача n-back, а перед 3-часовым сбором проводилось сбор данных для теста долговременной памяти. При отсутствии признаков воспаления или какого-либо другого заболевания субъекты были выписаны и возвращены на следующий день для последующего обследования и выполнения задания на долговременную память.Вся процедура была повторена в другой день исследования с задержкой в ​​10–14 дней. Каждый участник получил более высокую или более низкую дозу LPS в течение одного сеанса и физиологического раствора во время другого сеанса тестирования сбалансированным, рандомизированным образом.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0028330.g001

Материалы и методы

Заявление об этике

Исследование было одобрено местным комитетом по этике Университета Дуйсбург-Эссен и соответствует правилам, изложенным в Хельсинкской декларации.Участники исследования были проинформированы о дизайне исследования и были включены в эксперимент только после получения письменного информированного согласия.

Субъекты

В исследовании приняли участие 34 субъекта мужского пола. Они были случайным образом распределены в одну из двух экспериментальных групп (см. Ниже). Все субъекты прошли обширный физический и психиатрический скрининг. Физикальное обследование включало полный подсчет клеток крови, ферментов печени, почечных параметров, электролитов, факторов свертывания и С-реактивного белка (СРБ).Интервью проводилось для исключения наличия или истории каких-либо физических или психических расстройств. Группы не различались ни по возрасту, ни по годам образования, ни по массе тела, ни по каким-либо физическим или психологическим параметрам скрининга, и не было обнаружено влияния этих параметров на какие-либо показатели результатов. Субъекты и исследователи были не осведомлены об условиях исследования.

Опытный образец

В этом плацебо-контролируемом двойном слепом перекрестном исследовании участников случайным образом распределили на две разные группы: группу с высокой дозой ( n = 16; средний возраст: 25.3 ± 3,3 года; диапазон: 19–29 лет; средний индекс массы тела (ИМТ): 23,0 ± 2,5; диапазон: 19,4–27,2) получали дозу 0,8 нг ЛПС на кг массы тела один раз и плацебо (0,9% физиологический раствор) в другом случае в сбалансированном порядке; в группе с низкой дозой ( n = 18; средний возраст: 26,4 ± 3,2 года; диапазон: 20-33 года; ИМТ: 24,6 ± 2,6; диапазон: 20,3-30,5), субъекты получали 0,4 нг ЛПС на кг и плацебо в двух разных случаях. Между двумя экспериментальными условиями был период отдыха от 10 до 14 дней.Эксперименты проводились в медицинском оборудовании под наблюдением врачей скорой помощи отделения травматологической хирургии. Внутривенную канюлю вводили в переднекубитальную вену предплечья для периодического взятия крови и инъекции лекарственного средства. Инъекции физиологического раствора и ЛПС всегда выполнялись около полудня. Эндотоксин ( Escherichia coli , лот G3E069, Фармакопея США, Роквилл, Мэриленд, США) был подготовлен для использования на людях. Вкратце, лиофилизированный ЛПС растворяли в стерильной воде, фильтровали через фильтр 0.2 мкм мембраны и подвергнуты процедуре тестирования на микробную безопасность, одобренной Федеральным агентством Германии по сывороткам и вакцинам (Институт Пауля-Эрлиха, Ланген, Германия). Раствор ЛПС хранили в боросиликатных пробирках, свободных от эндотоксинов, при -20 ° C до использования. Во время экспериментальных сессий испытуемые заполняли анкеты относительно своего психического состояния и выполняли несколько нейропсихологических тестов (см. Ниже). Образцы крови и слюны были взяты на исходном уровне и через 1, 1,75, 3, 4, 6 и 24 часа после инъекции.Плазму для измерения уровней цитокинов, кортизола и норадреналина отделяли центрифугированием и хранили при -80 ° C до анализа. Температура, частота сердечных сокращений и артериальное давление анализировались непосредственно перед сбором крови с помощью слухового термометра и манжеты для измерения артериального давления. В конце каждого экспериментального дня субъекты проходили медицинский осмотр перед выпиской из отделения клинических исследований и возвращались для тщательного последующего обследования через 24 часа и 1 неделю после экспериментального сеанса.

Определение цитокинов и гормонов

Концентрации цитокинов в плазме определяли количественно с использованием мультиплексных анализов на основе гранул (Bio-Plex Cytokine Assays, Bio-Rad Laboratories GmbH, Мюнхен, Германия). Образцы готовили в соответствии с инструкциями производителя и анализировали на проточном цитометре FACSCanto II с тройным лазером с использованием программного обеспечения FACSDiva (BD Immunocytometry Systems, Гейдельберг, Германия). Абсолютные уровни цитокинов рассчитывали на основе средней интенсивности флуоресценции стандартных разведений цитокинов с помощью модели кривой 4-Parameter Logistics (4PL) с использованием GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., Ла Хойя, Калифорния, США). Предел обнаружения анализов составлял 60 пг / мл для IL-1ra, 0,2 пг / мл для IL-6, 0,4 пг / мл для IL-10 и 3 пг / мл для TNF-α. Уровни кортизола и норадреналина в плазме и уровни кортизола в слюне определяли с помощью иммуноферментных анализов (ELISA; Labor Diagnostika Nord, Нордхорн, Германия [норэпинефрин] и IBL International, Гамбург, Германия [кортизол]) в соответствии с протоколом тестирования производителя, и анализировали на считывающем устройстве для микропланшетов Fluostar OPTIMA (BMG Labtech, Offenbach, Germany).Пределы обнаружения составляли 50 пг / мл (норэпинефрин) и 0,83 нмоль / л (кортизол) соответственно.

Опросник для определения настроения и тревоги

Субъекты должны были заполнить две стандартизированные анкеты самоотчета непосредственно до, а также через 3 и 6 часов после инъекции LPS или физиологического раствора: 1. Многомерный опросник настроения (Multidimensionaler Befindlichkeitsfragebogen, MDBF), который является хорошо установленной и утвержденной шкалой в Немецкий язык. MDBF предоставляет дополнительные шкалы для положительных и отрицательных результатов.отрицательное настроение, настороженность против усталости и спокойствие против беспокойства [29], [30]. 2. Инвентаризация состояния тревожности (STAI, государственная версия), широко используемая шкала для количественной оценки тревожности в медицинских исследованиях [31], [32]. STAI состоит из двадцати вопросов с четырьмя вариантами ответа на каждый.

Тесты памяти

Между забором крови в 1,75 и 3 часа выполнялась задача n-back (версия с 2-мя заданиями) на производительность рабочей памяти и первая часть задачи долговременной памяти. Задача n-back — это распространенный и хорошо зарекомендовавший себя непрерывный тест производительности для измерения производительности рабочей памяти [33], [34].После обучающего блока, который не оценивался, на экране была представлена ​​последовательность из 155 букв, разделенных на 5 блоков по 31 букве. Внутри блока каждая буква была представлена ​​в течение 1 секунды, за которой следовала следующая. После каждого блока был перерыв 30 секунд. Испытуемым предлагалось нажимать кнопку всякий раз, когда отображаемая текущая буква совпадает с предпоследней (рис. S2). В целом тест включал 25 таких адекватных стимулов, которые случайным образом распределялись по всей последовательности.Программа (n-Back fmri v0.93 от Франка Шульте, использованная на портативном компьютере Sony Vaio) позволяет оценить количество ложных и правильных реакций, а также время реакции, необходимое для нажатия кнопки после появления адекватного стимула. . Чтобы оценить производительность рабочей памяти испытуемых, точность рассчитывалась путем вычитания количества реакций на неадекватные стимулы (ложные тревоги) из количества правильных реакций на адекватные стимулы.

Для анализа показателей долговременной памяти испытуемым была представлена ​​рандомизированная последовательность из 72 изображений из Международной системы аффективных картинок (IAPS, см.рис.S1X для примеров). Изображения были представлены один за другим в течение трех секунд, соответственно, на экране портативного компьютера. В то время как 50% картинок имели нейтральное содержание и, как сообщалось, выявляли средний уровень валентности и низкий уровень возбуждения, 50% картинок состояли из высокоэмоциональных картинок, которые, как известно, вызывают высокое возбуждение и низкие значения валентности [35]. Через 24 часа после введения ЛПС или плацебо, соответственно, участникам была представлена ​​вторая последовательность из 40 изображений, содержащих 20 изображений, которые они были представлены накануне, и 20 новых изображений аналогичного содержания, снова с 50% эмоциональных и 50% нейтральных изображений. content соответственно.Испытуемых просили указать все распознанные изображения. Для оценки производительности памяти точность вычислялась путем вычитания количества новых изображений, запомненных по ошибке (ложные срабатывания) из количества правильно распознанных стимулов (правильных совпадений) для каждого испытуемого. Поскольку все субъекты участвовали в двух экспериментальных днях (получая LPS или физиологический раствор в качестве контрольного условия), мы использовали два уравновешенных, случайно примененных набора изображений IAPS.

Статистика

Статистический анализ был выполнен с использованием SPSS 17 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс) и GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Inc., Сан-Диего, Калифорния). Для анализа температуры, частоты сердечных сокращений, цитокинов, гормонов и параметров настроения различия между экспериментальными и контрольными условиями были проанализированы с использованием дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA) с «лечением» в качестве фактора между субъектами (LPS / плацебо) и «время». ‘как повторные меры внутрисубъектного фактора. В случае значительного взаимодействия время × лечение были рассчитаны апостериорные тесты Бонферрони для оценки средних различий между контролем и состоянием эндотоксина для определенных временных точек.Абсолютные изменения температуры тела, частоты сердечных сокращений, концентраций цитокинов, концентраций гормонов и настроения после введения эндотоксина рассчитывали путем вычитания контрольных значений каждого человека из соответствующих значений экспериментальных условий. Для сравнения этих изменений между группами с низкой дозой и с высокой дозой использовался ANOVA с повторными измерениями с последующим апостериорным тестом Бонферрони. Различия в задании n-back для рабочей памяти рассчитывались с использованием ANOVA с группой как между субъектами и лечением, как внутри субъектного фактора, с последующими апостериорными тестами Бонферрони.Различия в задаче на долгосрочную память вычислялись с помощью дисперсионного анализа с группой как между субъектным фактором и лечением и качеством стимула (эмоциональностью) как между субъектными факторами, за которыми следовали скорректированные по Бонферрони парные и непарные t-тесты. Во всех статистических анализах значимым считалось p <0,05.

Большинство данных, представленных здесь, имели нормальное распределение (тест Колмогорова-Смирнова и омнибусный тест Д’Агостино и Пирсона). Мы наблюдали ненормальное распределение уровней TNF-α (4–24 часа, обе группы), уровней IL-6 (4 часа, группа с высокой дозой ), уровней IL-1ra (1.75 ч, обе группы), и уровни кортизола в слюне ( высокодозная группа через 4 и 24 часа). Психологические переменные показали ненормальное распределение спокойствия (3 часа и 6 часов) и тревоги (3 часа). Напротив, все данные в памяти были распределены нормально. Однако повторный расчет с логарифмически преобразованными данными для восстановления нормального распределения подтвердил полученные результаты.

корреляционный анализ Пирсона был проведен для анализа возможных ассоциаций между нейропсихологическими показателями результатов и иммунологическими, физиологическими и нейроэндокринными параметрами.Изменения нейропсихологических переменных и переменных настроения, на которые значительно повлияла терапия эндотоксинами, коррелировали с изменениями цитокинов, нейроэндокринных и жизненно важных параметров. Уровень альфа был скорректирован согласно соответствующему количеству сравнений (поправка Бонферрони).

Результаты

Температура тела и частота пульса

Обработка LPS с низкой дозой и с высокой дозой LPS значительно повысила температуру тела (рис. 2A; с низкой дозой : F = 13.18, p < 0,001; высокая доза : F = 14,11, p < 0,001) и частота сердечных сокращений (рис. 2B; низкая доза : F = 10,49, p <0,001, высокая доза : F = 9,12, p <0,001) без существенных различий между дозами ЛПС.

Рисунок 2. Температура тела и частота сердечных сокращений.

Абсолютные изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений после введения 0,4 (сплошные линии, n = 18) или 0.8 нг / кг Эндотоксин E. coli (пунктирные линии, n = 16). Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Существенные различия между экспериментальными условиями и соответствующим контролем с физиологическим раствором: * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 (апостериорный тест Бонферрони).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0028330.g002

Уровни цитокинов

Введение эндотоксина вызывало значительное увеличение плазменных концентраций провоспалительных цитокинов IL-6 ( низкая доза : F = 31.11, p <0,001, высокая доза : F = 17,74, p <0,001) и TNF-α ( низкая доза : F = 12,05, p <0,001, высокая доза : F = 21,26, p <0,001) с наиболее выраженным увеличением на 1,75 ч после инъекции LPS (рис. 3). Уровни TNF-α в плазме были значительно выше в группе с высокой дозой по сравнению с группой с низкой дозой ( F = 5,02, p <0.001; Фиг. 3B), тогда как уровни IL-6 существенно не различались между дозами (фиг. 3A). Противовоспалительный цитокин IL-10 был значительно увеличен в обеих группах эндотоксина ( низкая доза : F = 25,47, p <0,001; высокая доза : F = 12,80, p < 0,001) со значительно более выраженным повышением в группе высокой дозы через 3 часа после инъекции ( F = 5,02, p <0,001; рис. 3C). Наиболее выраженные различия в уровнях цитокинов между двумя группами наблюдались для антагониста рецептора IL-1 (IL-1ra) (F = 15.59, p <0,001, низкая доза по сравнению с высокая доза; F = 33,45, p <0,001, высокая доза по сравнению с контролем ; F = 21,01, p <0,001 , низкая доза по сравнению с контролем; Рис. 3D).

Рисунок 3. Цитокиновый ответ на введение ЛПС.

Абсолютные изменения концентраций в плазме про- (IL-6, TNF-α) и противовоспалительных (IL-10, IL-1ra) цитокинов после введения 0,4 (сплошные линии, n = 18) или 0.8 нг / кг Эндотоксин E. coli (пунктирные линии, n = 16). Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Достоверные различия между экспериментальными условиями и соответствующим контролем с физиологическим раствором: * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001; значимые различия между изменениями в условиях с высокой, — и с низкой дозой : ## p <0,01, ### p <0,001 (апостериорный тест Бонферрони).

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0028330.g003

Нейроэндокринные меры

Активация врожденного иммунного ответа эндотоксином увеличивает активность оси HPA и симпатической нервной системы. Таким образом, мы проанализировали концентрацию кортизола в плазме и слюне, а также уровни норадреналина в плазме. Нейроэндокринный ответ на инъекцию ЛПС отражался заметным повышением уровня общего кортизола в плазме ( низкая доза : F = 19,44, p <0.001; высокодозный : F = 29,99, p <0,001; Рис. 4A) и свободный кортизол в слюне ( низкая доза : F = 24,80, p <0,001; высокая доза : F = 20,40, p <0,001; рис. 4B ), а также норадреналина в плазме ( низкая доза : F = 8,12, p <0,001; высокая доза : F = 5,17, p <0,001; рис. 4C). Повышение уровня свободного кортизола в слюне было значительно выше в группе высокой дозы , чем в группе низкой дозы ( F = 2.27, p <0,05).

Рисунок 4. Нейроэндокринные реакции на введение ЛПС.

Абсолютные изменения концентраций кортизола и норэпинефрина в плазме и уровней кортизола в слюне после введения 0,4 (сплошные линии, n = 18) или 0,8 нг / кг эндотоксина E. coli (пунктирные линии, n = 16) . Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Значимые различия между экспериментальными условиями и соответствующим контролем с физиологическим раствором: * p <0.05, ** p <0,01, *** p <0,001 (апостериорный тест Бонферрони).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0028330.g004

Настроение и тревога

Влияние лечения эндотоксином на настроение и тревожность анализировалось с помощью двух стандартизированных вопросников (MDBF, STAI) на исходном уровне, а также через 3 и 6 часов после инъекции LPS (рис. 5). Самооценка позитивного настроения ( низкая доза : F = 6,21, p = 0,01; высокая доза : F = 25.97, p <0,001), спокойствие ( низкая доза : F = 6,42, p <0,01; высокая доза : F = 5,52, p <0,01) и настороженность ( низкая доза : F = 5,07, p <0,01; высокая доза : F = 7,09, p <0,01), значительно снизились через 3 часа после инъекции эндотоксина в обеих группах. Снижение позитивного настроения было значительно более выраженным (-6,00 vs.-2,06 через 3 часа) в группе с высокой- по сравнению с группой с низкой дозой ( F = 7,22, p = 0,01). Состояние тревоги значительно усилилось после введения эндотоксина в обеих группах ( низкая доза : F = 4,13, p <0,05; высокая доза : F = 6,47, p <0,01).

Рис. 5. Влияние ЛПС на настроение и тревожность.

Абсолютные изменения настроения, спокойствия и бдительности (MDBF) и состояния тревоги (STAI) после введения 0.4 (сплошные линии, n = 18) или 0,8 нг / кг E. coli эндотоксина (пунктирные линии, n = 16). Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Достоверные различия между экспериментальными условиями и соответствующим контролем с физиологическим раствором: * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001; значимые различия между изменениями в условиях высокой — и низкой дозы : ## p <0,01, ### p <0,001 (апостериорный тест Бонферрони).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0028330.g005

Память

Рабочая память была оценена через 2 часа после инъекции LPS с помощью задачи n-back. В то время как точность, представленная количеством правильных ответов за вычетом количества «ложных тревог» (т. Е. Ответ на неадекватный стимул), не зависела от эндотоксина в обеих группах (рис. 6A; F = 0,20, p ). > 0,05; группа с низкой дозой : 15,9 ± 5,4 по сравнению с 15,2 ± 5,0,), было значимое взаимодействие группа × лечение для среднего времени реакции (рис.6B; F = 4,72, p <0,05), которая была значительно снижена на 27,6 мс после введения эндотоксина исключительно в группе высокой дозы (504,9 ± 71,5 мс) по сравнению с состоянием плацебо (532,5 ± 59,3 мс; t = 3,21, p <0,01; группа с низкой дозой : 530,7 ± 58,2 против 532,6 ± 60,3 мс).

Рисунок 6. Производительность оперативной памяти.

Точность (A) и время реакции (B) в компьютеризированной задаче n-back рабочей памяти (2-back версия) через 2 часа после введения эндотоксина (черные столбцы) или физиологического раствора (белые столбцы) одним и тем же людям, соответственно.Группа с низкой дозой , получавшая 0,4 нг эндотоксина E. coli на кг массы тела, представлена ​​слева, а группа с высокой дозой , получавшая 0,8 нг / кг — справа. Максимально возможная оценка точности в (A) составляла 25. Данные представлены как средние значения ± SEM. Значимые различия между экспериментальными условиями и соответствующим контролем с физиологическим раствором: ** p <0,01 (апостериорный тест Бонферрони).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0028330.g006

Показатели долговременной памяти для нейтрального и аффективного содержания были проанализированы с использованием стандартизованных стимулов Международной системы аффективных картинок (IAPS) (см. раздел о методах, примеры приведены на рис. S1). В целом, испытуемые лучше распознавали эмоциональные стимулы по сравнению со стимулами с нейтральным содержанием, на что указывает выраженный эффект эмоциональности ( F = 26,26, p <0,001, эмоциональность × обработка × групповой ANOVA) (рис. 7). Кроме того, мы наблюдали значительный лечебный эффект ( F = 7.36, p <0,05) из-за снижения показателей памяти для эмоционального (6,4 ± 2,4 против 7,8 ± 2,4), но не для нейтрального содержания (5,3 ± 2,4 против 5,6 ± 2,5) после введения эндотоксина в малой дозе Группа ( t = 2,88, p <0,05, t-критерий с поправкой Бонферрони). Напротив, более высокая доза ЛПС не оказывала значительного влияния на память ни на эмоциональные (8,5 ± 1,8 против 8,5 ± 1,3), ни на нейтральные стимулы (5,9 ± 2,0 против 6,8 ± 1,7; F = 1,29, p > 0.05), хотя наблюдалась тенденция к снижению производительности памяти для нейтральных стимулов после обработки высокой дозой LPS ( t = 2,09, p = 0,10). Более того, ANOVA не выявил значимых эффектов лечения × группа, эмоциональность × группа или обработка × эмоциональность, однако показал значительный эффект лечения × эмоциональность × групповое взаимодействие ( F = 6,14, p <0,05), что указывает на конкретный эффект в зависимости от от качества содержимого памяти и используемой дозы ЛПС.

Рисунок 7. Производительность долговременной памяти.

Показатели долговременной памяти на эмоционально возбуждающие и нейтральные стимулы после введения LPS (черные столбцы) или физиологического раствора (белые столбцы). Левая панель: группа с низкой дозой с субъектами, которые получали 0,4 нг LPS на кг массы тела. Правая панель: группа с высокой дозой с субъектами, получавшими 0,8 нг / кг. Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Значимые различия между двумя группами или между экспериментальными условиями и соответствующим контролем с физиологическим раствором: * p <0.05 (t-критерий с поправкой Бонферрони). За исключением условия LPS с низкой дозой , эффективность памяти всегда была значительно выше для эмоциональных стимулов, чем для нейтральных стимулов (t-тесты с поправкой Бонферрони, не показаны).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0028330.g007

Корреляционный анализ

В группе с высокой дозой корреляционный анализ с поправкой на 8 сравнений выявил отрицательную связь между изменениями в уровнях IL-6 и положительным настроением ( r = -.654, p <0,01), спокойствие ( r = -,654, p <0,01), а также положительная корреляция между IL-6 и состоянием тревожности ( r = 0,762, p < 0,005). Однако корреляция между IL-6 и настроением в группе с низкой дозой не смогла достичь скорректированного уровня альфа. В группе низкой дозы изменения настроения отрицательно коррелировали с изменениями кортизола в плазме ( r = -739, p <0,005) и кортизола слюны ( r = -.652, p <0,01), что также наблюдалось в группе с высокой дозой , но не достигло статистической значимости после альфа-коррекции. Кроме того, изменения уровня кортизола в плазме были связаны с изменениями тревожного состояния в группе с низкой дозой ( r = 0,715, p <0,005).

Обсуждение

Мы использовали модель эндотоксемии человека у здоровых субъектов и проанализировали влияние на циркулирующие цитокины, нейроэндокринные параметры, а также настроение и память при введении более низких (0.4 нг / кг) или более высоких (0,8 нг / кг) доз ЛПС. Мы наблюдали значительное, в основном дозозависимое, повышение температуры тела, частоты сердечных сокращений, уровней про- (IL-6, TNF-α) и противовоспалительных (IL-10, IL-1ra) цитокинов, кортизола и норэпинефрина. Значительное дозозависимое увеличение негативного настроения и беспокойства подтвердило, что временная воспалительная реакция ощущалась и обрабатывалась ЦНС. Введение ЛПС не повлияло на точность рабочей памяти, однако вызвало значительное улучшение времени реакции в условиях высокой дозы ЛПС .Напротив, долговременная память на эмоциональные, но не на нейтральные стимулы была значительно нарушена при введении низкой дозы LPS, тогда как в высокой дозе LPS память состояния осталась неизменной.

Изменения уровней цитокинов и кортизола, наблюдаемые в этом исследовании, напоминают изменения, о которых сообщалось в других исследованиях с использованием сопоставимых количеств (0,4 нг / кг) внутривенно вводимого ЛПС [36]. Кроме того, более высокая концентрация ЛПС (0,8 нг / кг) дополнительно увеличивала плазменные концентрации TNF-α, IL-10 и IL-1ra, но не уровни IL-6, кортизола или норэпинефрина в плазме.Мы также наблюдали выраженное и дозозависимое влияние ЛПС на самооценку настроения с повышенным уровнем тревожности и нарушением спокойствия и бдительности. Исследования на экспериментальных животных вместе с клиническими наблюдениями на людях предполагают опосредованную цитокинами модуляцию функций памяти как следствие острых периферических воспалительных процессов [3], [37]. Однако данные на людях пока сообщают о противоречивых результатах экспериментальной эндотоксемии со значительным улучшением [24] или отсутствием влияния на рабочую память [25], [27].Эти противоречивые результаты могут быть связаны либо с разными экспериментально индуцированными степенями воспаления, либо с нейропсихологическими инструментами (цифровой диапазон вперед, обратный тест Векслера), использованными в этих исследованиях для оценки производительности рабочей памяти. Эти меры могут быть недостаточно чувствительными, чтобы обнаружить небольшие изменения, вызванные экспериментальными манипуляциями у молодых здоровых субъектов [38], [39], [40]. Таким образом, в текущем исследовании мы использовали компьютеризированную парадигму n-back (версия 2-back), хорошо оцененный чувствительный инструмент для анализа функций рабочей памяти [34], [41], [42].Мы не обнаружили никакого влияния на точность теста n-back, отраженного количеством правильных ответов за вычетом количества ложных реакций, ни в условиях LPS с низкой — и с высокой дозой LPS. Однако введение 0,8 нг / кг ЛПС значительно улучшило время реакции, возможно, указывая на положительный эффект периферического воспаления на настороженность и скорость реакции, а не на производительность памяти. Эти данные могут также объяснить противоречивые результаты предыдущих исследований с использованием теста на размах цифр Векслера, который не позволяет анализировать эти два параметра по отдельности [43].Цитокин-холинергические взаимодействия на основе отрицательной связи между изменениями в производительности рабочей памяти и изменениями расщепления ацетилхолинэстеразы (AChE-R) после стимуляции LPS у людей были выдвинуты в качестве возможного механизма улучшения рабочей памяти [24]. Исследования на грызунах и обезьянах установили, что острый стресс быстро нарушает работу дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) через норадренергические и дофаминергические механизмы [44]. Однако этот эффект оказался довольно кратковременным [45].В экспериментальных или фармакологических исследованиях стресса на людях сообщалось о противоречивых эффектах с нарушениями, а также об улучшениях [42], [46], [47]. Интерес для текущих экспериментов представляет недавнее исследование функционального магнитного резонанса (фМРТ), в котором сообщается, что через несколько часов после приема кортизола активность DLPFC во время выполнения задачи n-back увеличилась с аналогичной тенденцией, наблюдаемой на поведенческом уровне. Эти авторы предполагают, что медленные геномные эффекты кортизола улучшают функционирование ПФК [48].Этому выводу соответствуют недавние исследования на грызунах, показывающие, что острый стресс улучшает рабочую память за счет усиления глутаматергической нейротрансмиссии [49].

Интересно, что глубокое снижение самооценки бдительности явно контрастирует с улучшением времени реакции, измеренным с помощью теста n-back. Хотя причины этого несоответствия остаются неясными, оно подчеркивает основную независимость этих двух процессов и может укрепить взгляд на болезненное поведение как на адаптивную реакцию, а не как на простое нарушение, вызванное воспалительной проблемой [4].

Параллельно с функциями рабочей памяти анализировалась производительность долговременной памяти с использованием теста на распознавание изображений, состоящего как из нейтральных, так и эмоциональных стимулов. Субъекты подвергались воздействию стимулов через 3 часа после инъекции (получения) LPS, и их просили вспомнить стимулы через 24 часа (рис. 1). В условиях плацебо мы наблюдали улучшение памяти на эмоциональное возбуждение по сравнению с нейтральными стимулами, что подтверждает более ранние наблюдения [50]. Этот эффект отражает модулирующую роль миндалины в декларативной и эпизодической памяти, основанной на гиппокампе [51].

Введение низкой дозы LPS за 3 часа до приобретения ухудшило память на эмоциональные, но не на нейтральные стимулы. Удивительно, но этот эффект не наблюдался после введения более высокой дозы ЛПС, что не оказало значительного влияния на долговременную память ни на нейтральные, ни на эмоциональные стимулы.

Данные на животных предполагают пагубное влияние острого системного воспаления на долговременную память [3], [19], [21], 22,23. Однако экспериментальные данные на людях противоречивы: либо сообщается об ухудшении [24], [28], либо о неизменной производительности декларативной памяти [25], [26], [27] после введения LPS.Поскольку данные о дозозависимых эффектах LPS-индуцированного воспаления на нервные реакции полностью отсутствуют, можно только предполагать лежащие в основе нейробиологические механизмы, ответственные за эти дифференциальные эффекты.

Два класса растворимых факторов чаще всего обсуждаются для модуляции когнитивных функций во время воспалительной реакции: цитокины и гормоны стресса. В физиологических условиях цитокины играют благотворную роль в обучении и памяти, например за счет стимулирования долговременной потенциации (ДП), нервной пластичности и нервной возбудимости [3], [52], [53].Назначенные в более высоких дозах или во время острого воспаления цитокины продемонстрировали пагубное влияние на обучение и память [3], [54], [55]. Возможное объяснение этому явлению было дано Йирмией и Гошеном, которые предложили модель адаптивного подавления нервной возбудимости для предотвращения потенциально опасной гипервозбудимости и предрасположенности к ошибкам «ценой» нарушений обучения и памяти [3] . Таким образом, ухудшение памяти после введения низкой дозы LPS может отражать это подавление нервной возбудимости.Устранение этого нарушения в группе с высокой дозой LPS может отражать сбалансированное состояние между повышенной нервной возбудимостью, вызванной цитокинами, и противодействующими регуляторными механизмами, или может быть связано с повышенным стрессовым воздействием: поведенческие и фармакологические исследования на людях показали усиление консолидации долговременной памяти на эмоциональные стимулы после стресса или лечения глюкокортикоидами (ГК) непосредственно до или после кодирования, при этом нарушается консолидация нейтрального материала [56], [57], [58].Таким образом, отсутствие ухудшения памяти на эмоциональные стимулы в группе с высокой дозой LPS вместе с тенденцией к ухудшению памяти на нейтральные стимулы может быть связано с действиями более высокой и устойчивой реакции кортизола, наблюдаемой после высокой дозы. Администрирование ЛПС. Кроме того, более сильное воздействие на настроение и тревожность, чем после стимуляции низкой дозой , вместе с уменьшенным временем реакции в тесте рабочей памяти также может указывать на повышенную стрессовую реакцию и «тревожное состояние» организма, вероятно, сопровождающееся повышенным вниманием. .

Однако точная природа возможных компенсаторных механизмов и, в частности, вопрос о том, является ли компенсаторный эффект на производительность памяти параллельным или обусловленным повышенным вниманием, необходимо рассмотреть в будущих исследованиях.

Наблюдение за тем, что в этом исследовании при введении ЛПС ухудшалось только представление об эмоциональных стимулах, а также выраженные эффекты на настроение и тревожность, указывают на то, что преимущественно лимбические структуры, такие как миндалевидное тело, подвержены острой периферической воспалительной реакции.Эта гипотеза подтверждается недавними работами на грызунах, которые продемонстрировали усиление нервной активности в миндалине после периферического введения LPS [59], [60]. Однако недавнее исследование фМРТ, в котором также использовалось применение эндотоксина на людях, не сообщило об изменениях нейронных активаций в миндалине [61]. В этом исследовании мы сосредоточились на LPS-эффектах на фазе приобретения процесса памяти с дифференциальными и дозозависимыми эффектами на кратковременную и долговременную память. Тем не менее, отчетливые эффекты периферических преходящих воспалительных реакций на процессы памяти, такие как консолидация и извлечение информации, все еще неизвестны и могут, как цель будущих исследований, помочь в дальнейшем разрешении загадки иммунной связи с мозгом.

Корреляционный анализ выявил сильную связь между повышением тревожности и плохого настроения и уровнями циркулирующего IL-6 в группе с высокой дозой и концентрацией кортизола в группе с низкой дозой LPS. Связь между уровнями циркулирующего IL-6 и отрицательным настроением сообщалась ранее [28], [62], и IL-6 часто обсуждался как потенциальный модулятор настроения во время болезненного поведения и даже депрессии и других нейропсихологических заболеваний [2], [ 3], [9].Было высказано предположение, что активация системы HPA с повышенным уровнем кортизола и рилизинг-гормона кортикотропина играет роль в депрессивных симптомах и в опосредовании воспалительных эффектов на настроение и тревогу [6], [28], [37], [63]. Наши результаты подтверждают более ранние наблюдения, которые предполагали, что как циркулирующие цитокины, так и кортизол участвуют в опосредовании воздействия на эмоции [28]. Данные текущего исследования показывают связь между кортизолом и параметрами настроения при более низком уровне воспаления, в отличие от более выраженного воспалительного эффекта, когда параметры настроения преимущественно связаны с уровнями IL-6.

Таким образом, введение ЛПС здоровым мужчинам вызывало временную дозозависимую воспалительную реакцию, характеризующуюся повышением температуры тела и частоты сердечных сокращений, концентраций в плазме про- и противовоспалительных цитокинов, кортизола и норадреналина. Параллельно мы наблюдали дозозависимое повышение негативного настроения и беспокойства. После стимуляции высокой дозой LPS наблюдалось значительное улучшение времени реакции во время выполнения задачи на рабочую память, тогда как точность в том же тесте осталась неизменной в обоих условиях.Врожденный иммунный ответ привел к ухудшению характеристик памяти на эмоционально возбуждающий материал в условиях низкой дозы LPS. Это исследование демонстрирует, что субсептическое системное воспаление у людей вместе с высвобождением про- и противовоспалительных цитокинов дозозависимо влияет на нейроповеденческие функции у людей, отражая адаптивный ответ как следствие улучшенной связи иммунной системы с мозгом.

Дополнительная информация

Рисунок S2.

Иллюстрация парадигмы задачи n-back. После фазы обучения последовательная последовательность из 155 букв была представлена ​​на экране компьютера с временем представления 1 секунда для каждой буквы и 30-секундным перерывом после каждых 31 буквы. Участников проинструктировали нажимать кнопку всякий раз, когда представленное письмо идентично предпоследнему. Стимулы предъявлялись 25 раз по всей последовательности случайным образом. Оценивали время реакции и количество правильных реакций (cr) и ложных тревог (fa) и рассчитывали точность (= cr — fa).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0028330.s002

(TIF)

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Кристину Баннер, Сайму Даджер, Александру Корновски, Еву Штайнер, Анн Винкельхаус, доктора Свена Бенсона, доктора Филиппа Коббе и доктора Филиппа Лихте за их техническую помощь, а также их квалифицированную и дружелюбную помощь. Мы также благодарим Беттину Лёшнер и доктора Томаса Монтаг-Лессинга из Института Пауля Эрлиха в Лангене, Германия, за испытания на безопасность лекарств и их технические советы.Наконец, мы благодарим доктора Кристину Розенбергер, Армина ДеГрейффа и Франка Шульте за их техническую помощь и предоставление программного обеспечения для тестирования n-back.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: JSG JSK OTW HE EG RO MS. Проведены эксперименты: JSG JSK FH AW SJ. Проанализированы данные: JSG. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: OTW HE EG RO. Написал статью: JSG MS.

Ссылки

  1. 1.
    Беседовский HO, дель Рей A (1996) Иммунно-нейроэндокринные взаимодействия: факты и гипотезы.Endocrine Reviews 17: 64–102.
  2. 2.
    DellaGioia N, Hannestad J (2010) Критический обзор введения человеческого эндотоксина как экспериментальной парадигмы депрессии. Neurosci Biobehav Rev 34: 130–143.
  3. 3.
    Yirmiya R, Goshen I (2011) Иммунная модуляция обучения, памяти, нейропластичности и нейрогенеза. Иммунное поведение мозга 25: 181–213.
  4. 4.
    Данцер Р. (2001) Цитокин-индуцированное болезненное поведение: где мы находимся? Мозг, поведение и иммунитет 15: 7–24.
  5. 5.
    Маллингтон Дж., Корт С., Герман Д.М., Орт А., Галанос С. и др. (2000) Дозозависимые эффекты эндотоксина на сон человека. Американский журнал физиологии — регуляторная, интегративная и кооперативная физиология 278: R947–955.
  6. 6.
    Тернбулл А. В., Ривье С. (1995) Регулирование оси HPA цитокинами. Мозг, поведение и иммунитет 9: 253–275.
  7. 7.
    Альварес XA, Франко A, Фернандес-Новоа L, Cacabelos R (1996) Уровни гистамина, IL-1 бета и TNF-альфа в крови у пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной.Mol Chem Neuropathol 29: 237–252.
  8. 8.
    Capuron L, Miller AH (2004) Цитокины и психопатология: уроки интерферона-альфа. Биологическая психиатрия 56: 819–824.
  9. 9.
    Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, Heul-Nieuwenhuijzen L, Beumer W. и др. (2010) Система мононуклеарных фагоцитов и их цитокиновые воспалительные сети при шизофрении и биполярном расстройстве. Обзор нейротерапии 10: 59–76.
  10. 10.
    Энгельхарт М.Дж., Герлингс М.И., Мейер Дж., Килиан А., Руйтенберг А. и др.(2004) Воспалительные белки в плазме и риск деменции: Роттердамское исследование. Arch Neurol 61: 668–672.
  11. 11.
    Krabbe KS, Pedersen M, Bruunsgaard H (2004) Медиаторы воспаления у пожилых людей. Exp Gerontol 39: 687–699.
  12. 12.
    Мейер Дж. М., Макэвой Дж. П., Дэвис В. Г., Гофф Д. К., Насралла Н. А. и др. (2009) Воспалительные маркеры при шизофрении: сравнение антипсихотических эффектов в фазе 1 клинических испытаний антипсихотических средств исследования эффективности вмешательства.Биологическая психиатрия 66: 1013–1022.
  13. 13.
    Miller AH, Maletic V, Raison CL (2009) Воспаление и его недовольство: роль цитокинов в патофизиологии большой депрессии. Биологическая психиатрия 65: 732–741.
  14. 14.
    Raison CL, Capuron L, Miller AH (2006) Цитокины поют блюз: воспаление и патогенез депрессии. Тенденции в иммунологии 27: 24–31.
  15. 15.
    Dantzer R, Konsman JP, Bluthe RM, Kelley KW (2000) Нейронные и гуморальные пути коммуникации от иммунной системы к мозгу: параллельные или конвергентные? Auton Neurosci 85: 60–65.
  16. 16.
    Данн А.Дж. (2006) Влияние цитокинов и инфекций на нейрохимию мозга. Clin Neurosci Res 6: 52–68.
  17. 17.
    Трейси К.Дж. (2002) Воспалительный рефлекс. Природа 420: 853–859.
  18. 18.
    Каннингем С., Кэмпион С., Ланнон К., Мюррей К.Л., Вудс Дж. Ф. и др. (2009) Системное воспаление вызывает острые поведенческие и когнитивные изменения и ускоряет нейродегенеративные заболевания. Биологическая психиатрия 65: 304–312.
  19. 19.
    Gibertini M, Newton C, Klein TW, Friedman H (1995) Ухудшение зрения, вызванное Legionella pneumophila, отменено анти-интерлейкином-1 бета.Proc Soc Exp Biol Med 210: 7–11.
  20. 20.
    Lee B., English JA, Paul IA (2000) Инфекция LP-BM5 ухудшает пространственную рабочую память у мышей C57BL / 6 в водном лабиринте Морриса. Brain Res 856: 129–134.
  21. 21.
    Пью С.Р., Кумагава К., Флешнер М., Уоткинс Л.Р., Майер С.Ф. и др. (1998) Избирательные эффекты введения периферических липополисахаридов на условное рефлексирование страха в зависимости от контекста и слуховых сигналов. Мозг, поведение и иммунитет 12: 212–229.
  22. 22.
    Shaw KN, Commins S, O’Mara SM (2001) Липополисахарид вызывает дефицит пространственного обучения в водном лабиринте, но не в экспрессии BDNF в зубчатой ​​извилине крысы.Behav Brain Res 124: 47–54.
  23. 23.
    Sparkman NL, Kohman RA, Garcia AK, Boehm GW (2005) Периферическое введение липополисахаридов ухудшает двустороннее кондиционирование активного избегания у мышей C57BL / 6J. Physiol Behav 85: 278–288.
  24. 24.
    Коэн О., Райхенберг А., Перри С., Гинзберг Д., Поллмахер Т. и др. (2003) Эндотоксин-индуцированные изменения в работе и декларативной памяти человека связаны с расщеплением ацетилхолинэстеразы плазмы. Журнал молекулярной неврологии 21: 199–212.
  25. 25.
    Григолейт Дж. С., Обербек Дж. Р., Лихте П., Коббе П., Вольф О. Т. и др. (2010) Экспериментальная активация иммунитета, вызванная липополисахаридом, не нарушает функции памяти у людей. Neurobiol Learn Mem 94: 561–567.
  26. 26.
    Краббе К.С., Райхенберг А., Йирмия Р., Смед А., Педерсен Б.К. и др. (2005) Эндотоксемия низких доз и нейропсихологические функции человека. Мозг, поведение и иммунитет 19: 453–460.
  27. 27.
    ван ден Богаард М., Рамакерс Б. П., ван Альфен Н., ван дер Верф С. П., Фик В. Ф. и др.(2010) Воспаление, вызванное эндотоксемией, и влияние на мозг человека. Crit Care 14: R81.
  28. 28.
    Райхенберг А., Йирмия Р., Шульд А., Краус Т., Хаак М. и др. (2001) Цитокин-ассоциированные эмоциональные и когнитивные нарушения у людей. Архив общей психиатрии 58: 445–452.
  29. 29.
    Pollock V, Cho DW, Reker D, Volavka J (1979) Профиль состояний настроения: факторы и их физиологические корреляты. J Nerv Ment Dis 167: 612–614.
  30. 30.Steyer R, Schwenkmezger P, Notz P, Eid M (1997) Der Mehrdimensionale Befindlichkeitsfragebogen (MDBF). Геттинген: Hogrefe.
  31. 31.
    Keedwell P, Snaith RP (1996) Что измеряют шкалы тревожности? Acta Psychiatr Scand 93: 177–180.
  32. 32.
    Компакт-диск Спилбергера (1983). Руководство по инвентаризации состояния-черты тревожности (форма Y). Пало-Альто: Пресса психолога-консультанта.
  33. 33.
    Кирхнер В.К. (1958) Возрастные различия в кратковременном сохранении быстро меняющейся информации.J Exp Psychol 55: 352–358.
  34. 34.
    Оуэн AM, Макмиллан KM, Laird AR, Bullmore E (2005) Парадигма рабочей памяти N-back: метаанализ нормативных функциональных исследований нейровизуализации. Составление карты человеческого мозга 25: 46–59.
  35. 35.
    Ланг П.Дж., Брэдли М.М., Катбарт Б.Н. (1999) Международная система аффективных картинок (IAPS): Техническое руководство и аффективные рейтинги. Гейнсвилл: Университет Флориды, Центр исследований в области психофизиологии.
  36. 36.
    Бахадор М., Кросс А.С. (2007) От терапии к экспериментальной модели: сто лет введения эндотоксина людям.Журнал исследований эндотоксинов 13: 251–279.
  37. 37.
    Kullmann JS, Grigoleit J-S, Schedlowski M (2011) Влияние острого воспаления на производительность памяти, настроение и деятельность мозга. Zeitschrift für Medizinische Psychologie 20: 108–117.
  38. 38.
    Reynolds CR (1997) Объем прямой и обратной памяти не следует объединять для клинического анализа. Архив клинической нейропсихологии 12: 29–40.
  39. 39.
    Ансуорт Н., Энгл Р. В. (2007) О разделении кратковременной и рабочей памяти: исследование простого и сложного диапазона и их связи со способностями более высокого порядка.Психологический бюллетень 133: 1038–1066.
  40. 40.
    Д’Эспозито М., Постл Б.Р. (1999) Зависимость размаха и производительности отложенного ответа от префронтальной коры. Neuropsychologia 37: 1303–1315.
  41. 41.
    Бруннер Р., Шефер Д., Хесс К., Парзер П., Реш Ф. и др. (2005) Влияние кортикостероидов на кратковременную и долговременную память. Неврология 64: 335–337.
  42. 42.
    Schoofs D, Preuss D, Wolf OT (2008) Психосоциальный стресс вызывает нарушения рабочей памяти в парадигме n-back.Психонейроэндокринология 33: 643–653.
  43. 43.
    Wechsler D (1981) Пересмотренная шкала интеллекта взрослых Векслера. Нью-Йорк: Харкорт Брейс Йованович.
  44. 44.
    Арнстен А.Ф. (2009) Стресс сигнальные пути, нарушающие структуру и функцию префронтальной коры. Nature Reviews Neuroscience 10: 410–422.
  45. 45.
    Diamond DM, Campbell AM, Park CR, Halonen J, Zoladz PR (2007) Модель временной динамики обработки эмоциональной памяти: синтез на нейробиологической основе вызванной стрессом амнезии, вспышки и травматических воспоминаний, а также закона Йеркса-Додсона.Нейропластичность 2007: 60803.
  46. 46.
    Cornelisse S, van Stegeren AH, Joels M (2011) Влияние психосоциального стресса на формирование памяти в типичной выборке студентов мужского пола и студентки. Психонейроэндокринология 36: 569–578.
  47. 47.
    Schoofs D, Wolf OT, Smeets T (2009) Стресс от холодного пресса снижает производительность при выполнении задач на рабочую память, требующих исполнительных функций, у здоровых молодых мужчин. Поведенческая неврология 123: 1066–1075.
  48. 48.
    Henckens MJ, van Wingen GA, Joels M, Fernandez G (2011) Зависящая от времени модуляция кортикостероидами обработки префронтальной рабочей памяти.Слушания Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 108: 5801–5806.
  49. 49.
    Yuen EY, Liu W, Karatsoreos IN, Feng J, McEwen BS и др. (2009) Острый стресс усиливает глутаматергическую передачу в префронтальной коре и улучшает рабочую память. Слушания Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 106: 14075–14079.
  50. 50.
    ЛаБар К.С., Кабеза Р. (2006) Когнитивная нейробиология эмоциональной памяти. Nature Reviews Neuroscience 7: 54–64.
  51. 51.
    Кэхилл Л., Макгоу Дж. Л. (1998) Механизмы эмоционального возбуждения и прочной декларативной памяти. Тенденции в неврологии 21: 294–299.
  52. 52.
    McAfoose J, Baune BT (2009) Доказательства цитокиновой модели когнитивной функции. Обзоры неврологии и биоповеденческих исследований 33: 355–366.
  53. 53.
    Поллмахер Т., Хаак М., Шульд А., Райхенберг А., Йирмия Р. (2002) Низкие уровни циркулирующих воспалительных цитокинов — влияют ли они на функции человеческого мозга? Иммунное поведение мозга 16: 525–532.
  54. 54.
    Meyers CA (1999) Расстройства настроения и когнитивные расстройства у онкологических больных, получающих цитокиновую терапию. Adv Exp Med Biol 461: 75–81.
  55. 55.
    Wilson CJ, Finch CE, Cohen HJ (2002) Цитокины и познание — пример парадигмы воспаления с головы до ног. J Am Geriatr Soc 50: 2041–2056.
  56. 56.
    Кэхилл Л., Горски Л., Ле К. (2003) Повышенная консолидация человеческой памяти с пост-обучением стрессом: взаимодействие со степенью возбуждения при кодировании.Обучение и память 10: 270–274.
  57. 57.
    Kuhlmann S, Wolf OT (2006) Возбуждение и кортизол взаимодействуют, модулируя консолидацию памяти у здоровых молодых мужчин. Behav Neurosci 120: 217–223.
  58. 58.
    Пейн Дж. Д., Джексон Э. Д., Хошайдт С., Райан Л., Джейкобс В. Дж. И др. (2007) Стресс, введенный до кодирования, ухудшает нейтральность, но усиливает эмоциональные долговременные эпизодические воспоминания. Обучение и память 14: 861–868.
  59. 59.
    Доенлен Р., Кругель Ю., Вирт Т., Ритер С., Энглер А. и др.(2011) Электрическая активность кортико-лимбических структур крыс после однократного или многократного введения липополисахарида или стафилококкового энтеротоксина B. Труды: Биологические науки, Королевское общество 278: 1864–1872.
  60. 60.
    Энглер Х., Доенлен Р., Энглер А., Ритер С., Прагер Г. и др. (2011) Острая реакция миндалины на системное воспаление. Мозг, поведение и иммунитет 25: 1384–1392.
  61. 61.
    Eisenberger NI, Inagaki TK, Rameson LT, Mashal NM, Irwin MR (2009) Исследование фМРТ депрессивного настроения и социальной боли, вызванного цитокинами: роль половых различий.Neuroimage 47: 881–890.
  62. 62.
    Райт CE, Strike PC, Brydon L, Steptoe A (2005) Острое воспаление и плохое настроение: опосредование активацией цитокинов. Мозг, поведение и иммунитет 19: 345–350.
  63. 63.
    Holsboer F (1999) Обоснование применения антагонистов рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH-R) для лечения депрессии и тревоги. Журнал психиатрических исследований 33: 181–214.

Дозозависимые эффекты агонистов дофаминовых рецепторов D1 A77636 или SKF81297 на пространственную рабочую память у пожилых обезьян

Abstract

С возрастом у обезьян развивается дефицит пространственной рабочей памяти, напоминающий дефицит, вызванный поражением префронтальной коры (ПФК).У пожилых обезьян также наблюдается заметная потеря дофамина из PFC, передатчика, который, как известно, важен для правильной когнитивной функции PFC. Предыдущие результаты показывают, что лечение агонистом D1 может улучшить пространственную рабочую память у старых обезьян. Однако это исследование было ограничено использованием препаратов с частичным действием агонистов или значительным действием на рецепторы D2. В нашем исследовании селективные полные агонисты дофаминового рецептора D1 A77636 и SKF81297 были исследованы на старых обезьянах на предмет влияния на функции рабочей памяти PFC.Оба соединения оказывали значительное дозозависимое воздействие на показатели отсроченного ответа без признаков побочных эффектов: низкие дозы улучшали эффективность, хотя более высокие дозы ухудшали или не влияли на производительность. Как улучшение, так и ухудшение показателей были обращены предварительной обработкой антагонистом рецептора D1, SCh33390. Эти результаты согласуются с предыдущими результатами, демонстрирующими, что существует узкий диапазон стимуляции рецептора D1 для оптимальной когнитивной функции PFC, и предполагают, что очень низкие дозы агонистов рецептора D1 могут иметь когнитивно-усиливающее действие у пожилых людей.

Сноски

  • Отправляйте запросы на перепечатку по адресу: Д-р А. Ф. Т. Арнстен, Отдел нейробиологии, Йельская медицинская школа, 333 Cedar St.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.