Фогта коянаги харада синдром: Фогта — Коянаги — Харада синдром

Красногорские врачи вернули зрение пациентке с редким синдромом Фогта—Коянаги—Харада

11 сент. 2019 г., 16:49

В офтальмологическое отделение Красногорской городской больницы №1 поступила женщина, которая неожиданно ослепла. Проснулась утром и ничего не увидела. В сопровождении родственников, держась за голову от сильных

болей, она пришла в Красногорскую больницу №1. При осмотре у пациентки была выявлена отслойка сетчатки глаза. Первые анализы показали, что у женщины нетипичный случай. Был собран консилиум врачей. Проведены дополнительные исследования с применением высокоспециализированной медицинской помощи. После обследования, включая консультации ревматолога, невролога, терапевта, выполнения МРТ, оптической когерентной томографии, проведения иммунологического и вирусологического исследований, подтверждён редкий диагноз синдром Фогта-Коянаги-Харада.

«Синдром Фогта-Коянаги-Харада сочетает в себе воспаление менингиальных оболочек и оболочки глаза. Применен современный метод лечения — пульс терапия. Пациентка получила гормональную терапию. Уже на следующий день

она смогла самостоятельно ориентироваться, а к третьему дню зрение восстановилось на 80%. Пациентка выписана. Дальнейшее лечение будет проводиться амбулаторно», — Ольга Сачкова, заведующая офтальмологическим

отделением КГБ №1

Синдром Фогта-Коянаги-Харада — это системное аутоиммунное заболевание. Болезнь сопровождается поражением глаз, менингеальных оболочек, ушей, кожи. Менингит, вызывающий головную боль, является системным

проявлением. Это заболевание является нетипичным для жителей России. Синдром Фогта-Коянаги-Харада чаще встречается у жителей Среднего Востока, Азии, Латинской Америки. В Японии эта болезнь наблюдается

примерно у 800 пациентов в год, в США у не более 6 пациентов на 1 миллион в год. 

Пресс-служба Министерства Здравоохранения Московской области

Источник: http://inkrasnogorsk.ru/novosti/obshchestvo/krasnogorskie-vrachi-vernuli-zrenie-pacientke-s-redkim-sindromom-fogta-koyanagi-harada

Синдром Фогта-Коянаги-Харада у собак (увеодерматологический синдром) » Pet AZ

Общая информация

Хориоидальная патология, которая характеризуется развитием гранулематозного увеита и депигментирующего дерматита.

История

В 1906 году Vogt в Швейцарии впервые описал пациента с преждевременным отбеливанием ресниц, внезапным началом и двусторонним подострым иридоциклитом. Двадцать лет спустя Harada (1926) сообщил о серии случаев с двусторонним серозным отслоением сетчатки в сочетании с плейоцитозом спинномозговой жидкости. Koyanagi опубликовал обзорную статью, однозначно связывающую поражение заднего глаза со слуховыми и покровными проявлениями. В 1932 году Бабель предположил, что эти случаи представляют собой единое целое и болезнь получила называние синдром Фогта-Коянаги-Харада.  

Описание

Синдром Фогта-Коянаги-Харада у собак является аутоиммунным заболеванием, сверхактивная иммунная система организма посылает Т-клетки атаковать меланоциты и является генетически-наследственным заболеванием.

Симптомы

Клиническая картина при синдроме Фогта-Харада у собак :

• утрата зрачкового рефлекса
• воспаление глаз
• чрезмерное слезотечение
• частое моргание
• чувствительность к свету
• воспалительное поражение сосудистой оболочки глаза
• налитые кровью глаз
• осветление шерсти, кожи, носа, губ, ногтей, лапок и мошонки

Синдром Фогта-Коянаги-Харада у собак может осложнятся :

• воспалением радужки
• вторичной глаукомой
• катарактой
• отслоением сетчатки

При этом вызывая боль, выпуклость глаз, частичную слепоту, облачность роговицы, полную слепоту.

Лечение и профилактика

Лечение при синдроме Фогта-Коянаги-Харада у собак начинается с иммуносупрессивной терапии, которая может включать системные и местные противовоспалительные препараты. Агрессивная кортикостероидная терапия способствует предотвращению слепоты у животного с использованием преднизолона, а затем азатиоприна. Для снижения интенсивности воспаления сосудистой оболочки глаза проводят субконъюнктивальное использование кортикостероидов и улучшения функционирования глаза рекомендуется циклоплегиками. Также необходимо обеспечить регулярный мониторинг.

1. Wikipedia | Information of Vogt-Koyanagi-Harada disease
2. Wag! | Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome in Dogs
3. Damico, F.M., F.T. Bezerra, G.C. Silva, F. Gasparin and J.H. Yamamoto. 2009. New insights into Vogt-Koyanagi-Harada disease. Arq Bras Oftalmol. 72(3): 413-420.
4. Damico FM, Kiss S, Young LH (2005). «Vogt-Koyanagi-Harada disease». Semin Ophthalmol. 20 (3): 183–90.
5. Kibar, M., O. Aslan and K. Arslan. 2014. Uveadermatological syndrome (Vogt- KoyanagiHarada-like syndrome) with depigmentation in a Siberian Husky. Revue Méd. Vét. 165(1-2): 57-60.
6. Read, R.W. 2002. Vogt-Koyanagi-Harada disease. Ophthalmol Clin N Am. 15: 333 – 341.
7. Muller & Kirk’s Small Animal Dermatology 7th Edition 2012. P. 432-461.

Иммунологические и иммуногенетические особенности увеитов при синдроме Фогта–Коянаги–Харада | Мамбеткулова Г.К., Ишбердина Л.Ш., Мальханов В.Б.

Immunologic and immunogenotypic peculiarities of uveitis in syndrome of Foght-Koyanagi-Harade

G.K. Mambetkulova, L.Sh. Ishberdina, V.B. Malhanov
Scientific Research Institute of Eye Diseases of Ufa, Ufa

Basic role in uveitis development belongs to autoimmunologic reactions, which are determined by genetic status of patient. Detection of antibodies to melanocytes and antibodies in elevated titer to external segments of fotoreceptors and Muller’s cells in patients with active uveitis and syndrome of Foght–Koyanagi–Harade , by many author’s opinion, is releasing mechanism in development of autoimmunologic reaction.

Materials and methods of trial

Under our observation were 17 patients (34 eyes) of 10–42 years with recurrent uveameningitis and syndrome of Foght –Koyanagi–Harade. Patients were taken through ophthalmological and immunologic analysis of peripheral blood.

Results

We performed immunogenetic study which revealed associations of some antigens of histocompatibility with syndrome of Foght–Koyanagi– Harade, characteristic for South–Ural population.

Uveitis in syndrome Foght–Koyanagi–Harade is characterized by presence of antigens B12, B14, B22, B35, B51, B56 changing of cell immunity, more evident during of intensification and complication of inflammation process. Significant role in pathogenesis of uveitis in syndrome of Foght–Koyanagi–Harade plays autoimmunologic process, which proves the presence of high levels of tissue antibodies, cumulation of surplus concentrations of circulating immunologic complexes and immunoglobulines of G and M classes in blood serum.

Study of ummune and immunogenetic mechanisms of uveitis in syndrome of Foght–Koyanagi–Harade opens new opportunities for in time diagnostics and pathogenetically directed therapy of this disease.

В развитии увеитов ведущая роль принадлежит аутоиммунным реакциям, обусловленным генетическим статусом больного. Обнаружение антител к меланоцитам и выявление в высоком титре антител к наружным сегментам фоторецепторов и мюллеровским клеткам у больных с активным увеитом при синдроме Фогта–Коянаги–Харада, по мнению многих авторов, является пусковым механизмом в развитии аутоиммунной реакции [4, 5, 8].

Известно, что система HLA обеспечивает взаимодействие всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных, в том числе измененных собственных клеток, запуск и реализацию иммунного ответа и в целом обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии [1, 3, 5, 6, 9].

Однако параллельное изучение иммунологических и иммуногенетических особенностей увеитов у больных с синдромом Фогта–Коянаги–Харада в Южно–Уральской популяции не проводилось, что явилось предметом наших исследований.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 17 больных (34 глаза) рецидивирующим увеаменингитом с синдромом Фогта–Коянаги–Харада в возрасте 10–42 лет. Офтальмологическое обследование включало биомикро– и офтальмоскопию, визо– и периметрию, А– и В–сканирование, электроретино– и электроокулографию.

Иммунологическое исследование периферической крови заключалось в определении общего количества Т– и В–лимфоцитов в реакциях розеткообразования с эритроцитами барана и мышей, содержания субпопуляций Т–лимфоцитов моноклональными антителами (анти– CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD16, CD19) методом непрямого иммунофлуоресцентного окрашивания [7], уровня циркулирующих иммунных комплексов – с помощью ПЭГ–преципитации [2], сывороточных иммуноглобулинов – методом радиальной иммунодиффузии [14]. Ткан–специфическую сенсибилизацию к антигенам хрусталика (a–кристаллин) и сетчатки (S–антиген) выявляли методом твердофазного иммуноферментного анализа по разнице оптической плотности [10]. Анализ антигенов гистосовместимости проводили в стандартном микролимфоцитотоксическом тесте по известной методике [15]. Статистическая обработка полученных данных определялась по установленным формулам (Л.А. Певницкий, 1988).

Контрольную группу составили 52 здоровых донора Республиканской станции переливания крови.

Результаты и обсуждение

В известных исследованиях установлена определенная взаимосвязь между наличием антигена HLA–Bw22, HLA–DRMT3, HLA–DR4 и развитием увеита при синдроме Фогта–Коянаги–Харада [11–13].

Проведенные нами иммуногенетические исследования выявили характерные для Южно–Уральской популяции ассоциации некоторых антигенов гистосовместимости с синдромом Фогта–Коянаги–Харада.

Частота встречаемости (Ах) антигенов В35 и В56 оказалась одинаково высокой по сравнению с другими антигенами исследуемой группы и составила 29,4% при достоверности различий (c2) в частоте встречаемости данных антигенов среди контрольной группы – 4,87 и 6,60 соответственно. Частота гена (Px) наибольшей оказалась у больных увеитом при синдроме Фогта–Коянаги–Харада с антигенами HLA В35 и В56. Больные с увеитом при синдроме Фогта–Коянаги–Харада отличались от здоровых доноров также более частой встречаемостью антигенов HLA В12, В14, В22, В51, полным отсутствием антигенов В18, В21, В27, В41; а антигены В7, В8, В16, В40 встречались в единичных случаях. Достоверных различий по локусу А (HLA A1–A11) в своих исследованиях мы не наблюдали (табл. 1).

Установлено, что носительство антигенов В12, В14 при синдроме Фогта–Коянаги–Харада характерно для передних увеитов, В22, В35, В51, В56 – для задних. Одновременное наличие антигенов В35 и В56 является прогностически неблагоприятным фактором в отношении развития экссудативной отслойки сетчатки на фоне заднего увеита. Результаты изучения зависимости офтальмологических проявлений при синдроме Фогта–Коянаги–Харада от носительства антигенов HLA–комплекса представлены в таблице 2.

Взаимосвязь иммунологических и иммуногенетических показателей представлена в таблице 3. Первую группу (n=4) составили больные – носители антигенов В12 и В14 с передним увеитом. Во вторую группу (n=13) вошли больные с задним увеитом, в том числе с экссудативной отслойкой сетчатки (n=5) на его фоне.

В первой группе больных у носителей HLA–антигенов В12 и В14 достоверно (р<0,001) снижено число CD4+ по сравнению с контролем и CD16+ относительно второй группы (p<0,05). Во второй группе больных у носителей антигенов В22, В35, В51, В56 достоверно (p<0,05) повышено число CD3+, CD8+, CD16+ и CD19+ лимфоцитов как по сравнению с контролем, так и относительно первой группы. В этой группе больных нашли сниженным иммунорегуляторный индекс.

Иммунологические исследования обнаружили в сыворотке крови накопление избыточных концентраций циркулирующих иммунных комплексов у 15 больных (87%), гипериммуноглобулинемию IgG (20,7±0,95 г/л) и IgМ (2,26±0,03 г/л), в контроле соответственно – 11,63±0,25 и 1,64±0,061 г/л.

Результаты тканеспецифического исследования позволили установить более высокие, чем в контрольной группе, значения средней концентрации антител к S–антигену, a–кристаллину, роговице (табл. 4). Их уровни были высокими соответственно у 11 (64,7%), у 12 (70,6%) и у 6 (35,3%) больных.

Высокие уровни аутоантител к тканеспецифическим белкам сетчатки, хрусталика и роговицы свидетельствуют о поражении всех оболочек глазного яблока и существенной роли аутоагрессии в развитии данного заболевания.

Итак, увеит при синдроме Фогта–Коянаги–Харада характеризуется носительством антигенов В12, В14, В22, В35, В51, В56 и изменениями клеточного иммунитета, более выраженными при углублении и осложнении воспалительного процесса. Значительную роль в патогенезе увеита при синдроме Фогта–Коянаги–Харада играет аутоиммунный процесс, что доказывает наличие высоких уровней тканевых антител, накопление в сыворотке крови избыточных концентраций циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов классов G и М. Изучение иммунных и иммуногенетических механизмов увеита при синдроме Фогта–Коянаги–Харада открывает новые возможности для своевременной диагностики и патогенетически ориентированной терапии этого заболевания.

Литература

1. Бондаренко А.Л. HLA и болезни. – Киров, 1999. – 194 с.

2. Зайцева Н.С., Слепова О.С., Теплинская Л.Е. с соавт. //Иммунологические методы в диагностике увеитов. – Метод. Рекомендации. – М., 1989. – 40 с.

3. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. – М., Медицина, 1983. – 208 с.

4. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Увеиты (клиника, лечение).– М., 1998. – 203с.

5. Мамбеткулова Г.К. Клиника, иммунологические особенности и лечение ревматоидных увеитов: Автореф. дисс. … к.м.н. – Уфа, 2000. – 22 с.

6. Панченко Н.В. Особенности нарушений клеточного иммунитета у больных увеитами, осложненными отеком макулярной области. //Офтальмол. журн.–1998. – № 4. – С. 229–301.

7. Петров Р.В. Современные проблемы клинической иммунологии. // Сов. медицина. – 1978. – № 7. – С. 8 – 15.

8. Пименов И.В., Зайцева Н.С., Слепова О.С., Векслер Х.М. Комплексная иммунологическая оценка состояния больных с некоторыми формами увеаретинальной патологии. //Вестн. офтальмол. – 1991. – № 4. – С. 49–53

9. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П.//Int. J.Immunorehabil. – 1998. – № 10. – С. 30–38.

10. Яковлева В.Г., Сибиряк С.В., Головин В.П., Киреев В.Л. Выделение и очистка родопсинкиназы //Актуальные вопросы прикладной биохимии и биотехнологии. – Уфа, 1998. – С. 273–277.

11. Bodmer W. //HLA 1997 Eds P.Terasaki, D.Gjertson. – 1998. – P. 1–7.

12. Boutimzine N., Laghmari A., Ouazzani I., Ibrahimy W., Mohcine Z. // J. Fr. Ophtalmol. – 1998. – Dec; 21 (10). – P. 746–754

13. Desarnaulds–A.B., Borruat–F.X., Herbort–C.P., Spertini–F. //Klin.–Monatsbl.–Augenheilkd. – 1996. – May. – 208 (5). – P. 301–302

14. Mancini G. et al. //Int. Immunochem. – 1965. – Vol .2 – Р.235–254.

15. Terasaki P.I., Bernoco D., Park M.S. et al. //Amer.J.Clin.Pathol. – 1978. – Vol. 69. – P. 103–120

.

Увеодерматологический синдром собак — Ветеринарная клиника доктора Шустовой

Синоним: синдром Фогта-Коянаги-Харада

Увеодерматологический синдром – это редкая наследственная патология, поражающая кожу, волосы и глаза. Заболевание связано с нарушением работы иммунной системы. В результате, образуются антитела к меланоцитам, клеткам эпидермиса, вырабатывающим меланин.

Породная предрасположенность характерна для сибирской лайки, самоеда, акита-ину, ирландского сеттера, таксы, фокстерьера, шелти, сенбернара, старой английской овчарки.

Клиническая картина

Потеря пигмента в области носового зеркала и носа с поражениями, захватывающими глаза.

При увеодерматологическом синдроме у собак в патологический процесс вовлекаются глаза и кожа. Симптомы поражения глаз обычно предшествуют изменениям кожи и представляют собой вначале билатеральные увеиты, вплоть до тяжелых панувеитов. Поражение глаз проявляется следующими симптомами:

1. Утрата зрачкового рефлекса.
2. Боязнь света.
3. Частое моргание.
4. Воспалительное поражение сосудистой оболочки глаза.
5. Скопление крови в передней камере глаза.
6. Воспаление конъюнктивальной оболочки.
7. Глазные выделения.

Данная патология может осложниться отслойкой сетчатки, воспалением радужки, помутнением роговицы, вторичной глаукомой. В тяжелых случаях появляется слепота.

Шелти. депигментация кожи и шерсти в результате многолетнего течения болезни.

Поражение кожи наступает сразу же после глазных симптомов и  проявляются в виде лейкодермии и лейкотрихии. Выявляется снижение пигментации морды, твердого неба, подушечек лап, половых органов. Возможно появление кожных симптомов в виде эрозий, язв и корок. В некоторых случаях наступает распространение кожного поражения. В ротовой полости может встречаться депигментация, эритема и эрозии. Часто наблюдается лимфаденопатия и могут наблюдаться зуд и боль. Первые симптомы заболевания обычно возникают в возрасте от 13 месяцев до 6 лет. В отличие от человека, неврологические симптомы нечасто встречаются у собак.

Дифференциальный диагноз

• Кожная красная волчанка
• Системная красная волчанка
• Листовидная пузырчатка
• Эритематозная пузырчатка
• Эпителиотропная лимфома
• Витилиго
• Дерматомиозит
• Лейшманиоз

Диагностика

Потеря пигмента в области подушечек пальцев

В основе диагностики увеодерматологического синдрома лежит проведение гистологического исследования. Признаком этой патологии является снижение пигментации кожи, воспаление поверхностных кожных слоев. С помощью данного исследования в коже обнаруживаются большие гистиоциты, малые мононуклеары и многоядерные гигантские клетки. В некоторых случаях выявляется преобладание плазмоцитов и лимфоцитов.

Диагноз

Ставится на основании данных анамнеза, истории болезни и клинических проявлений при условии исключения иных дифференциальных диагнозов. К числу специфических офтальмологических находок относят стерильный увеит и хориоретинит.

Лечение заболевания

Борьба с увеодерматологическим синдром у собак заключается, в основном, в лечении глазных поражений. Это обусловлено тем, что только своевременная и достаточно агрессивная терапия способствует предотвращению слепоты у животных. Чтобы снизить интенсивность воспаления сосудистой оболочки глаза, показано локальное или субконъюнктивальное использование кортикостероидов (преднизолон). Для улучшения функционирования глаза рекомендуется воспользоваться циклоплегиками (фенилэфрин). Кроме того, предусматривается проведение системной кортикостероидной терапии. Длительность такого лечения может достигать 8 недель. При неэффективности кортикостероидного лечения применяются цитостатические препараты. Для них характерно снижение выработки антител и уменьшение воспаления в целом. Как правило, используются азатиоприн или циклоспорин. В большинстве случаев, поражение кожи при увеодерматологическом синдроме не является показанием к проведению лечения у собак. Это обусловлено тем, что кожные признаки данного заболевания считаются всего лишь косметическим дефектом.

Прогноз

Прогноз, как правило, носит благоприятный характер. В большинстве случаев, больные животные нуждаются в пожизненной поддерживающей терапии. Тяжелое поражение глаз способствует значительному ухудшению прогноза. Если увеит не лечится рано и агрессивно, или он плохо контролируется, вероятным следствием может быть глаукома, катаракта и слепота. Кожная депигментация является, обычно, только косметической проблемой и может оставаться постоянной или может частично устраняться в некоторых случаях.

Синдром Фогта-Коянаги-Харада — Современная офтальмология

Синдром Фогта-Коянаги-Харада(Vogt-Koyanagi-Harada) — идиопатический двухсторонний гранулематозный панувеит, ассоциированный с системными манифестациями. Проявления, характерные для синдрома Vogt-Koyanagi-Harada, включают кожные поражения и передний увеит, а относящиеся к болезни Harada — с преобладанием неврологических нарушений и поражением сетчатки экссудативного характера.

Синдром подразделяют на З фазы течения: (а) увеальная, (б) конвалесцентная, (в) возвратно-хроническая.

Фазы течения

1. Увеальная стадия начинается через 1-2 дня с момента развития продромальных признаков болезни:

а) двухсторонний передний увеит гранулематозного характера чаще встречается при синдроме Vogt-Koyanagi по сравнению с болезнью Harada;

б) двухсторонний задний увеит встречается при болезни Harada и может протекать в виде:

• Отека ДЗН и мультифокального поражения сенсорной части сетчатки в виде появления маленьких складок, отходящих от макулы. На поздних снимках ФАГ определяется точка фильтрации на уровне пигментного эпителия сетчатки, которая в дальнейшем появляется в виде окрашивающегося очага в субретинальном пространстве.

• Сливающегося или мультифокального поражения, образующегося в результате поражения сетчатки экссудативного характера. Проходит спонтанно или после применения стероидной терапии.

2. Конвалесцентная стадия начинается через 4 нед с момента появления увеита.

• Множественные, атрофические очаги на глазном дне в виде «заходящего солнца».

• Перилимбальное витилиго (признак Sugiara ) обнаруживают у пациентов из Японии.

3. Возвратно-хроническая стадия с развитием гранулематозного переднего увеита, больше выраженного при синдроме Koyanagi, приводит к образованию задних синехий, вторичной катаракты и глаукомы.

Лечение

Необходимо сократить длительность заболевания и не допустить переход в хроническую форму с развитием осложнений. Это достигается путем раннего назначения системных стероидов в больших дозах с последующей постепенной отменой препарата через 3-6 мес. Пациентам с резистентностью к стероидной терапии показано применение таких препаратов, как циклоспорин, азатиоприн или хлорамбуцил. Прогноз по зрению благоприятный у 60% пациентов, у них острота зрения может оставаться равной 6/9. Появление неоваскуляризации хориоидеи и субретинального фиброза на заднем полюсе встречается редко.

определение «VKH»: Синдром Фогта Коянаги Харада

Что означает VKH? VKH означает Синдром Фогта Коянаги Харада. Если вы посещаете нашу неанглоязычную версию и хотите увидеть английскую версию Синдром Фогта Коянаги Харада, пожалуйста, прокрутите вниз, и вы увидите значение Синдром Фогта Коянаги Харада на английском языке. Имейте в виду, что аббревиатива VKH широко используется в таких отраслях, как банковское дело, вычислительная техника, образование, финансы, правительство и здравоохранение. В дополнение к VKH, Синдром Фогта Коянаги Харада может быть коротким для других сокращений.

VKH = Синдром Фогта Коянаги Харада

Ищете общее определение VKH? VKH означает Синдром Фогта Коянаги Харада. Мы с гордостью перечисляем аббревиатуру VKH в самую большую базу данных сокращений и сокращений. Следующее изображение показывает одно из определений VKH на английском языке: Синдром Фогта Коянаги Харада. Вы можете скачать файл изображения для печати или отправить его друзьям по электронной почте, Facebook, Twitter или TikTok.

Значения VKH на английском языке

Как уже упоминалось выше, VKH используется в качестве аббревиатуры в текстовых сообщениях для представления Синдром Фогта Коянаги Харада. Эта страница все о аббревиатуре VKH и его значения, как Синдром Фогта Коянаги Харада. Пожалуйста, обратите внимание, что Синдром Фогта Коянаги Харада не является единственным смыслом VKH. Там может быть более чем одно определение VKH, так что проверить его на наш словарь для всех значений VKH один за одним.

Определение в английском языке: Vogt-Koyanagi-Harada Syndrome

Другие значения VKH

Кроме Синдром Фогта Коянаги Харада, VKH имеет другие значения. Они перечислены слева ниже. Пожалуйста, прокрутите вниз и нажмите, чтобы увидеть каждый из них. Для всех значений VKH, пожалуйста, нажмите кнопку «Больше». Если вы посещаете нашу английскую версию и хотите увидеть определения Синдром Фогта Коянаги Харада на других языках, пожалуйста, нажмите на языковое меню справа. Вы увидите значения Синдром Фогта Коянаги Харада во многих других языках, таких как арабский, датский, голландский, хинди, Япония, корейский, греческий, итальянский, вьетнамский и т.д.

Что такое синдром Фогта-Коянаги-Харада? / Физическое здоровье | Thpanorama

Синдром Фогта-Коянаги-Харада (ВКХ) это тип увеоменингеального синдрома, характеризующийся развитием важных заболеваний глаз и других неврологических, слуховых и дерматологических осложнений (Capella, 2016).

На клиническом уровне наиболее частые признаки и симптомы этого заболевания связаны с развитием тошноты, рвоты, головной боли, изменения остроты зрения, помутнения зрения, отслоения сетчатки, фотофобии, шума в ушах, потери слуха и т. Д. (Ортис Бальбуэна, Урета Репетитор, Ривера Руис и Меллор Пита, 2015).

Хотя этиология болезни Фогта-Коянай-Харады точно не известна, специалисты и исследователи указывают, что она может иметь аутоиммунное происхождение, связанное с меланин-содержащими клетками организма (Riveros Furtos, Romera Romero, Holgado Pérez, Anglada Escalona , Мартинес-Морильо и Техера Сегура, 2012).

Диагноз этого заболевания ставится путем выявления клинических признаков и симптомов (Gonçalves Carneiro et al., 2008). Могут быть выполнены некоторые дополнительные тесты, такие как МРТ, люмбальная пункция, индоцианиновая ангиография или флуоресцеиновая ангиография (Capella, 2016)..

Лечение синдрома Фогта-Коянаги-Харады основано на применении местных и системных кортикостероидных препаратов (De Domingo, Rodríguez-Cid, Piñeiro, Mera and Cepeans, 2008).

Характеристика синдрома Фогта-Коянаги-Харады

Болезнь Фогта-Коянаги-Харада — это редкое заболевание с многоорганическим клиническим течением, характеризующееся наличием офтальмологических, слуховых, кожных и неврологических изменений (Национальная организация редких заболеваний, 2016).

Кроме того, он относится к группе патологий или увеоменингеальных синдромов (Clavettti and Laurent-Coriat, 2009).

Увеоменингеальные синдромы представляют собой разнообразные заболевания различного происхождения, характеризующиеся изменением увеа, сетчатки и мозговых оболочек (Рамирес-Росалес, Гонгора-Ривера, Гарсия Помпернайер, Родригес Роблес, Веларде-Магана, 2012).

В большинстве случаев эти расстройства проявляются развитием воспалительного процесса, который имеет тенденцию поражать пигментированные структуры и органы (Ramírez-Rosales et al., 2012).

Клинические и экспериментальные исследования указывают на наличие значительного воспаления меланоцитов. Это тип клеток, ответственных за выработку биологического пигмента, называемого меланином (Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям, 2016 г.).

Меланин — это вещество, которое отвечает за окрашивание волос, кожи или глаз (Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям, 2016 г.). Хотя он также играет важную роль в других областях внутреннего уха или мозговых оболочек (Mendes Lavezzo et al., 2016).

Эта патология была впервые описана Альфредом Виготом в 1906 году. В то время как Джоянаги и Харанда (1926) подробно описали некоторые из его медицинских последствий, таких как отслоение сетчатки, связанное с наличием пелоцитоза в спинномозговой жидкости ( Сунига, Родас, Моралес, Мадрид и Лагос, 2016 г.).

Однако именно Бабель в 1932 году классифицировал это расстройство как клинически определенную и независимую единицу, дав ему название болезни Фогта-Коянаги-Харада (ВКХ) (Zúniga, Rodas, Morales, Madrid and Lagos, 2016).

В настоящее время это заболевание определяется наличием офтальмологических, слуховых и неврологических проявлений, вторичных по отношению к иммунологическому процессу (Walton, 2016)..

Это частая патология?

Болезнь Фогта-Коянаги-Харада является редким состоянием в общей популяции (Calvetti and Laurent-Coriat, 2009)

Различные эпидемиологические исследования оценили заболеваемость этим заболеванием примерно в 1 случае на каждые 400 000 тысяч человек в год во всем мире (Calvetti and Laurent-Coriat, 2009)

Также было выявлено несколько факторов, связанных с экспоненциальным увеличением его распространенности:

• Увеличение числа случаев, связанных с пигментированными расами (азиат, латиноамериканец, афроамериканец и т. Д.) (Capella, 2016).
• В Японии на болезнь Фогта-Коянаги-Харады приходится 7% всех увеитов.
• В Соединенных Штатах, болезнь Фогта-Коянаги-Харада составляет 1-4% от общего увеита (Mendes Lavezzo et al., 2016).
• В Бразилии на болезнь Фогта-Коянаги-Харада приходится 3% общего увеита (Mendes Lavezzo et al., 2016).

Кроме того, типичное время появления колеблется от 30 до 50 лет, редко в детстве (Capella, 2016).

Признаки и симптомы

Клинические характеристики этого заболевания обычно подразделяются на три основные области: глазные проявления, неврологические проявления, слуховые проявления и дерматологические проявления (Capella, 2016).

Глазные Проявления

• увеит: Это патологический процесс, характеризующийся воспалением пигментированной мембраны, расположенной в среднем слое глаза, увеа (Institut de Microsurgery Ocular, 2016). Увеа состоит из трех основных структур: сосудистой оболочки, радужной оболочки и ресничного тела..
• coroiditis: эта аномалия характеризуется воспалением двух структур, сетчатки и сосудистой оболочки.

Сосудистая оболочка представляет собой слой между белой областью глазного яблока и сетчатки, состоящий из соединительной ткани и кровеносных сосудов..

Сетчатка, структура, расположенная в самой задней части глаза, выполняет важную функцию восприятия света и преобразования визуальной информации в электрические сигналы..

• Экссудативная отслойка сетчатки: разрыв, растяжение или перфорация сетчатки происходит из-за фильтрации различных глазных жидкостей (Gegúndez and Nogueroles Bertó, 1999).
• депигментация: пигментированные области глаза, такие как радужная оболочка или сосудистая оболочка глаза, могут демонстрировать значительное снижение их окраски.
• Папиллярный отек: на диске зрительного нерва также может наблюдаться значительное воспаление. Эта структура является слепым пятном, расположенным на заднем уровне глаза, в котором сходятся нервные окончания.
• Глаукома и катаракта: также могут развиваться патологии, связанные с повышением внутриглазного давления (глаукома) или снижением прозрачности хрусталика глаза.
• Двусторонняя потеря зрения: люди, которые страдают от этого заболевания, обычно показывают значительное снижение остроты зрения. Часто сопровождается помутнением зрения.

Неврологические Проявления

Неврологические изменения происходят в основном от воспаления тканей спинного мозга:

• Тошнота и рвота: внезапная необходимость удаления содержимого желудка или периодическая рвота является одним из первых проявлений этого заболевания.
• Головокружение и головокружениеПериодическое ощущение нестабильности или движения обычно сопровождается тошнотой и рвотой. В некоторых случаях могут быть эпизоды потери сознания или падения.
• менингизм: этот термин относится к наличию симптомов, совместимых с менингитом, без какого-либо инфекционного процесса.
• Мышечная боль и скованностьОбычно наблюдается локальная жесткость мышц шеи и спины. В некоторых случаях это сопровождается мышечной гипотонией в верхних или нижних конечностях и гемипарезом.
• мигрень: рецидивирующая или усиливающаяся головная боль также является еще одним из первых медицинских проявлений этого заболевания.
• путаница: эпизоды дезориентации или путаницы в пространстве-времени также часты.

Слуховые Проявления

• звон в ушах: этот термин относится к наличию слухового жужжания, дует или свистит при отсутствии внешней стимуляции.
• Потеря слуха: слуховая способность также сильно снижается, достигая низкого уровня остроты зрения.

Дерматологические проявления

• облысение: общая потеря волос (брови, голова, ресницы и т. д.) является очень распространенным симптомом при этом заболевании.
• poliosisЭтот термин относится к снижению пигментации или окрашивания волос. Белые волосы, брови или ресницы часто появляются на голове.
• витилигоЭта патология характеризуется уменьшением пигментации кожи. Таким образом, обычно выявляют белые пятна на коже, особенно возле глаз.

Каково ваше клиническое течение??

Признаки и симптомы синдрома Фогта-Коянаги-Харады обычно появляются постепенно.

Клинические исследования различают клиническое течение, определяемое 4 фазами (Capella, 2016, Quintero Busutil et al., 2015):

1- Продромика

Первоначальная клиническая картина в основном характеризуется прогрессирующим появлением неврологических симптомов (тошнота, головокружение, головокружение и т. Д.) И слуха. Это обычно имеет приблизительную продолжительность около 3 или 5 дней.

2- острая уветика

Кроме того, из неврологических характеристик обычно добавляются офтальмологические проявления. Наиболее распространенным является то, что пострадавшие проявляют значительную потерю остроты зрения, которая обычно длится несколько недель..

3- выздоравливающий

Эта фаза обычно длится примерно 2 или 3 месяца и определяется развитием кожных проявлений, особенно характеризующихся гипопигментацией кожи или глаз.

4- Периодическая хроника

Вполне возможно, что во время выздоровления пострадавшего лица некоторые из симптомов предыдущих этапов снова сохранятся..

Наиболее повторяющиеся симптомы в основном связаны с офтальмологическими изменениями.

причина

Различные исследования по происхождению синдрома Фогта-Коянаги-Харады еще не смогли определить точные причины этой патологии (Информационный центр генетических и редких заболеваний, 2016).

Тем не менее, большинство из них связывают их возникновение с аутоиммунным процессом против пигментных клеток, меланоцитов (Информационный центр генетических и редких заболеваний, 2016)..

Кроме того, выявление распространенности, связанной с различными расовыми и этническими группами, может указывать на наличие генетического и / или наследственного их компонента (Информационный центр генетических и редких заболеваний, 2016 г.).

диагностика

Нет теста или теста, подтверждающего диагноз болезни Фогта-Коранаги-Харады (Эрнандес-Бел, Монтеро, Эрнандес-Бел, Торрихос Агилар, 2015).

Для его идентификации используются клинические критерии, основанные на выявлении признаков и симптомов, которые мы описали ранее (Hernández-Bel et al., 2015).

клинические критерии Больше сотрудников следующие (Hernández-Bel et al., 2015):

1. Отсутствие истории болезни глазной травмы или недавнего хирургического вмешательства.
2. Доказательства не выявлены с помощью лабораторных тестов на наличие других типов заболеваний глаз.
3. Двустороннее офтальмологическое изменение.
4. Неврологические и слуховые нарушения.
5. Дерматологические признаки.
6. гипоксия
7. Значительная депрессия центральной нервной системы.

Кроме того, для определения специфических характеристик изменений и исключения других возможных патологий обычно используется широкий спектр дополнительных тестов..

Наиболее распространенными являются люмбальная пункция, нейровизуальные тесты, флуоресцеиновая ангиография или индокайанин (Capella, 2016).

лечение

На ранних стадиях этого заболевания лечение основано на введении высоких доз системных стероидных лекарств (Национальная организация по редким заболеваниям, 2016 г.).

Впоследствии начальное лечение обычно сочетается с назначением иммуносупрессивной терапии для контроля происхождения заболевания (Национальная организация по редким заболеваниям, 2016 г.).

Лечение также обычно включает паллиативные медицинские вмешательства при вторичных медицинских осложнениях. Наиболее распространенным является управление симптомами и симптомами с помощью междисциплинарной медицинской бригады (невролог, офтальмолог, дерматолог и т. Д.) (Calvetti and Laurent-Coriat, 2009).

ссылки

1. Calvetti, О. & Laurent-Coriat, C. (2016). Болезнь Фогта-Коянаги-Харада. Получено от Orphanet.
2. Капелла, М. (2016). Болезнь Фогта-Коянаги-Харада. Испанское общество воспаления. Получено от Испанского общества воспаления.
3. От Доминго Б., Бланко М., Родригес-Сид М., Пиньейру А., Мера П. и Сепанс М. (2008). Синдром Фогта Коянаги Харада. Arch Soc Esp Oftalmol, 385-390.
4. Эрнандес-Бел П., Монтеро Дж., Эрнандес-Бель Л. и Торрихос-Агильр А. (2015). Болезнь Фогта-Коянаги-Харада. Малоизвестная сущность для дерматолога. Rev Neurol.
5. Мендес Лавеццо и соавт. (2016). Болезнь Фогта-Коянаги-Харада: обзор редкого аутоиммунного заболевания, нацеленного на антигены меланоцитов. Orphanet Журнал редких заболеваний.
6. NIH. (2016). Болезнь Фогта-Коянаги-Харада. Получено из Информационного центра по генетическим и редким заболеваниям.
7. NORD. (2016). Болезнь Фогта-Коянаги-Харада. Получено от Национальной организации по редким заболеваниям.
8. Кинтеро Бусутил, М. (2015). Фогт Коянаги Харда реабилитация от болезней и зрения. Rev Cub Oftal.
9. Рамирес Росалес и др.,. (2012). Болезнь Фогта-Коянаги-Харада: сообщение о случае. Преподобный Мекс де Нейросиенсия, 275-280.
10. Zúniga et al.,. (2016). Синдром Фогта Коянаги Харада. Журналы iMedPub.

Болезнь Фогта-Коянаги-Харада — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ

Foster RE. Синдром Фогта-Кайонаги-Харады. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 36-37.

Rowland LP., Ed. Неврология Мерритта. 10-е изд. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2000: 122-23; 126-27.

Адамс Р.Д., Виктор М., Роппер А.А., ред. Принципы неврологии. 6-е изд. Компании McGraw-Hill.Нью-Йорк, штат Нью-Йорк; 1997: 748.

Кански JJ., Изд. Клиническая офтальмология. 4-е изд. Баттерворт-Хайнеманн. Оксфорд, Великобритания; 1999: 282-83.

Newell FW., Ed. Офтальмология: принципы и концепции. 7-е изд. Ежегодник Мосби, Сент-Луис, Миссури; 1991: 335.

ОБЗОР СТАТЬИ

Damico FM, Kiss S, Young LH. Болезнь Воги-Коянаги-Харада. Семин офтальмол. 2005; 20: 183-90.

Станга П.Е., Лим Дж. И., Гамильтон П. Ангиография с индоцианином зеленого при хориоретинальных заболеваниях: показания и интерпретация: обновленные данные, основанные на фактических данных.Офтальмология. 2003; 110: 15-21.

Чтение RW. Болезнь Фогта-Коянаги-Харады. Ophthalmol Clin North Am. 2002; 15: 333-41, vii.

Boyd SR, Young S, Lightm, an S. Иммунопатология неинфекционных задних и промежуточных увеитов. Surv Ophthalmol. 2001; 46: 209-33.

СТАТЬИ ИЗ ЖУРНАЛА

Быховская И., Торн Дж. Э., Кемпен Дж. Х., Данн Дж. П., Джабс Д. А.. Болезнь Воги-Коянаги: клинические исходы. Am J Ophthalmol. 2005; 140: 674-8.

Gonzalez-Delgado M, Gonzalez C, Blazquez JI, et al., Внутривенная иммуноглобулинотерапия при синдроме Фогта-Коянаги-Харада. Неврология. 2004; 19: 401-3.

Ганеш С.К., Падмаджа Бабу К., Бисвас Дж. Стационарные хирургические операции по удалению катаракты с синдромом Фогта-Коянаги-Харада. J Cataract Refract Surg. 2004; 30: 95-100.

Sheu SJ, Kou HK, Chen JF. Факторы прогноза болезни Фогта-Коянаги-Харады. J China Med Assoc. 2003; 66: 148-54.

Коуда Н., Сасаки Х., Харада С. и др. Раннее проявление болезни Фогт-Коянаги-Харада в виде одностороннего заднего склерита.Jpn J Ophthalmol. 2002; 46: 590-93.

Schalenbourg A, Leys A, De Courten C и др. Центральная серозная хориоретинопатия, индуцированная кортикостероидами, у пациентов с воспалительными заболеваниями глаз. Klin Monatsbla Augenheilkd. 2002; 219: 264-67.

Имаи Ю., Сугита М., Накамура С. и др. Производство цитокинов и субпопуляции Т-хелперов при болезни Фогта-Коянаги-Харада. Cur Eye Res. 2001; 22: 312-18.

Камонди А., Сегеди А., Папп А. и др. Болезнь Фогта-Коянаги-Харады, первоначально проявляющаяся как асептический менингоэнцефалит.Eur J Neurol. 2000; 7: 719-22.

ИНТЕРНЕТ

Walton RC. Болезнь Фогта-Коянаги-Харады. Medscape. Обновлено: 31 октября 2012 г. http://emedicine.medscape.com/article/1229432-overview Проверено 6 февраля 2014 г.

Болезнь Фогта-Коянаги-Харада: обзор редкого аутоиммунного заболевания, нацеленного на антигены меланоцитов | Журнал редких заболеваний Орфанета

Болезнь Фогта-Коянаги-Харада (VKH): история вопроса, этиология, эпидемиология

Синдром Фогта – Коянаги – Харада | DermNet NZ

Автор: Д-р Катрин Платцер, врач 2-го года обучения, Фонд здравоохранения Торбей и Южного Девона, Торки, Великобритания.Главный редактор DermNet NZ: адъюнкт A / профессор Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия. Копия отредактирована Гасом Митчеллом. Март 2018.

Что такое синдром Фогта – Коянаги – Харады?

Синдром Фогта-Коянаги-Харада (ВКХ) — это мультисистемное заболевание, которое проявляется сочетанием офтальмологических, неврологических и дерматологических признаков и симптомов.

• Основным определяющим клиническим признаком ВКХ является тяжелый двусторонний гранулематозный панувеит (воспаление увеального тракта глаза).
• Кожные особенности включают витилиго, очаговую алопецию и полиоз (белые волосы).
• Неврологические особенности включают менингизм (симптомы менингита без воспаления), потерю слуха и шум в ушах.

Кожные признаки синдрома Фогта – Коянаги – Харада

Кто страдает синдромом Фогта – Коянаги – Харады?

VKH имеет значительные региональные и глобальные различия [1]. ВКХ чаще встречается у пациентов с более темной пигментацией кожи, чем у европеоидов и людей турецкого происхождения.Пациенты с ВКГ чаще всего имеют азиатское, латиноамериканское, индийское, индейское или средиземноморское происхождение [2]. Женщин, пораженных ВКХ, в два раза больше, чем мужчин [3].

VKH в основном диагностируется у взрослых и пациентов среднего возраста в возрасте 20–50 лет, хотя сообщалось также о начале заболевания в детском или пожилом возрасте [4–6].

Что вызывает синдром Фогта – Коянаги – Харада?

Точная причина ВКХ еще не установлена. Это аутоиммунное воспалительное состояние, опосредованное CD4 + Т-клетками, нацеленными на меланоциты [7,8].Может быть задействована генетическая предрасположенность и / или неуточненное воздействие вируса [1].

Каковы клинические особенности синдрома Фогта-Коянаги-Харада?

Классически ВКХ имеет четыре клинических стадии. Клинические особенности варьируются в зависимости от этнической группы. Дерматологические особенности чаще всего отмечаются в стадии хронического выздоровления [1].

Продромальная стадия

Продромальная стадия VKH может имитировать вирусную инфекцию и длится 1-2 недели [2]. Симптомы в основном неврологические и включают:

• Головная боль
• Жесткость шеи
• Светобоязнь
• Лихорадка
• Боль в глазнице
• Кожа головы и общая чувствительность кожи
• Очаговые неврологические нарушения (например, паралич черепных нервов).

Слуховые симптомы включают:

• Потеря слуха (особенно при высоких частотах)
• Дискомфорт при воздействии звуков с нормальной громкостью
• Головокружение
• Тиннитус [2].

Острая стадия

Острая стадия ВКХ поражает глаз и длится несколько недель [2].

• Основной симптом острой стадии ВКХ — нечеткость зрения на оба глаза [1].
• Офтальмологические признаки: панувеит или задний увеит с мультифокальной серозной отслойкой сетчатки [2].
• Раннее распознавание и лечение могут предотвратить прогрессирование заболевания до хронической стадии выздоровления и хронической рецидивирующей стадии [7].

Хроническая стадия выздоровления

Многие пациенты с острой ВКГ переходят в хроническую стадию выздоровления примерно через 3–4 месяца после начала заболевания [9,10]. Обычно это длится несколько месяцев или лет [1,2].

• Офтальмологические находки хронической фазы выздоровления VKH включают негранулематозный панувеит и депигментацию сосудистой оболочки (средней оболочки глаза) с ярко-оранжевым глазным дном («закатное сияние») [10,11].
• Дерматологические находки: полиоз бровей и ресниц, витилиго и очаговая алопеция [1].

Хроническая рецидивирующая стадия

У 25% пациентов с острой ВКХ через 6–9 месяцев после первичного обращения развивается хроническая рецидивирующая фаза заболевания [1,2].

• Офтальмологические находки: рецидивирующий гранулематозный передний увеит и утолщение хориоидеи.
• У витилиго и очаговой алопеции могут быть фазы рецидива и ремиссии.

Каковы дерматологические находки при синдроме Фогта – Коянаги – Харада?

Около 30% пациентов с ВКХ обнаруживают дерматологические симптомы [12]. Витилиго, полиоз и очаговая алопеция обычно возникают на стадии хронического выздоровления [13].

Каковы осложнения синдрома Фогта – Коянаги – Харада?

У пациентов с ВКХ могут развиться осложнения, угрожающие или ухудшающие зрение, такие как:

• Отслоение сетчатки в острой фазе [2]
• Вторичная глаукома в хронической фазе (45% случаев ВКХ)
• Катаракта (42% случаев [11,14,15])
• Субретинальный фиброз (40% случаев [16]).

Как диагностируется синдром Фогта-Коянаги-Харады?

Диагностические критерии VKH включают воспаление обоих глаз без признаков другого глазного заболевания, травму в анамнезе или офтальмологическую операцию [17].

Существует три различных категории болезни [17]:

1. Полная VKH — двустороннее поражение глаз (с подробными критериями в зависимости от стадии заболевания), а также неврологические и дерматологические признаки; неврологические признаки могут исчезнуть, тогда как дерматологические признаки не предшествуют развитию увеита.
2. Неполный VKH — офтальмологические результаты такие же, как у пациентов с полным VKH, плюс неврологические или дерматологические признаки.
3. Вероятный VKH — где офтальмологические результаты такие же, как у пациентов с полным VKH, но без неврологических или дерматологических признаков.

Какой дифференциальный диагноз для синдрома Фогта – Коянаги – Харады?

Дифференциальный диагноз офтальмологических признаков и симптомов заболевания включает:

• Предыдущая травма, включая симпатическую офтальмию (воспаление конъюнктивы или глазного яблока; симпатическая офтальмия может иметь клиническую картину, почти идентичную ВКХ, включая ее дерматологические проявления [ 18]
• Инфекция, включая бактериальную или грибковую инфекцию, туберкулез или сифилис [1]
• Злокачественные новообразования, такие как внутриглазная лимфома, системная лимфома или лейкемия [1]
• Воспалительное заболевание, включая двусторонний задний склерит, саркоидоз или волчаночную хориоидопатию (разрушение глазного покрытия из-за волчанки) [1].

Как лечить синдром Фогта – Коянаги – Харада?

Острый ВКГ следует лечить агрессивно системными кортикостероидами (минимальная продолжительность лечения — 6 месяцев) в сочетании с кортикостероидсберегающими средствами, такими как циклоспорин, метотрексат или мофетил микофенолят [1]. Агенты против фактора некроза опухоли альфа (TNF) или другие биологические агенты могут быть рассмотрены у пациентов, которые не реагируют на кортикостероиды в сочетании с кортикостероидсберегающими агентами [1].

Целью лечения является ослабление воспалительной реакции и предотвращение глазных осложнений, таких как закатное сияние глазного дна, катаракта, глаукома и хориоидальная неоваскуляризация [1].

Каков исход синдрома Фогта – Коянаги – Харады?

Лучшие визуальные исходы описаны у тех пациентов, которые проходят быстрое и агрессивное лечение VKH. Однако у значительной части пациентов по-прежнему развиваются осложнения, ухудшающие зрение. Катаракта и глаукома часто требуют хирургического вмешательства [1,2].

К благоприятным прогностическим факторам относятся хорошая начальная острота зрения и начало лечения в острой, а не хронической рецидивирующей стадии заболевания [11,15,19].

Ссылки

1. О’Киф Г., Рао Н. Болезнь Фогта-Коянаги-Харады. Surv Ophthalmology 2017; 62: 1–25. DOI: doi.org/10.1016/j.survophthal.2016.05.002. Журнал
2. Балтмр А., Лайтман С., Томкинс-Нецер О. Синдром Фогта – Коянаги – Харада — современные перспективы.Clin Ophthalmol 2016; 10: 2345–61. DOI: 10.2147 / OPTH.S94866. PubMed
3. Ван И, Чан С. Гендерные различия при болезни Фогта – Коянаги – Харада и симпатической офтальмии. J Ophthalmol 2014; 2014: Идентификатор статьи 157803 [8 страниц]. DOI: dx.doi.org/10.1155/2014/157803. Журнал
4. Рао Н., Мурти Р., Иномата Х. Синдром Фогта – Коянаги – Харады. Int Ophthalmol Clin 1995; 35: 69–86. Журнал
5. Абу Эль-Асрар А., Аль-Хараши А., Алдибхи Х., Аль-Фрайх Х., Кангаве Д. Болезнь Фогта – Коянаги – Харады у детей.Глаз 2008: 22: 1124–31. DOI: 10.1038 / sj.eye.6702859. Журнал
6. Yamamoto Y, Fukushima A, Nishino K, Koura Y, Komatsu T., Ueno H. Болезнь Фогта-Коянаги-Харада с началом у пожилых пациентов в возрасте от 68 до 89 лет. Jpn J Ophthalmol 2007; 51: 60–3. DOI: doi.org/10.1007/s10384-006-0379-0. Журнал
7. Norose K, Яно А. Меланомные специфические линии цитотоксических Т-лимфоцитов Th2 при болезни Фогта-Коянаги-Харада. Br J Ophthalmol 1996; 80: 1002–8. DOI: dx.doi.org/10.1136/bjo.80.11.1002. Журнал
8. Sugita S, Sagawa K, Mochizuki M, Shichijo S, Itoh K.Лизис меланоцитов цитотоксическими Т-лимфоцитами, распознающими антиген меланомы MART-1, у пациентов с HLA-A2 с болезнью Фогта – Коянаги – Харада. Int Immunol 1996: 8: 799–803. DOI: doi.org/10.1093/intimm/8.5.799. Журнал
9. Chee S, Jap A, Bacsal K. Спектр болезни Фогта-Коянаги-Харада в Сингапуре. Int Ophthalmol 2006: 27: 137–42. Журнал
10. Кейно Х., Гото Х., Усуи М. Закатное свечение глазного дна при болезни Фогта-Коянаги-Харада с хроническим воспалением глаз или без него. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2002; 240: 878–82.DOI: 10.1007 / s00417-002-0538-z. Журнал
11. Рид Р., Рекходуни А., Бутани Н. и др. Осложнения и прогностические факторы при болезни Фогта – Коянаги – Харада. Am J Ophthalmol 2001: 131: 599–606. PubMed
12. Янг П., Рен Й, Ли Б., Фанг В., Мэн К., Кийлстра А. Клинические характеристики синдрома Фогта – Коянаги – Харада у китайских пациентов. Офтальмология 2007: 114: 606–14. DOI: 10.1016 / j.ophtha.2006.07.040. Журнал
13. Beniz J, Forster D, Lean J, Smith R, Rao N. Вариации клинических особенностей синдрома Фогта-Коянаги-Харада.Сетчатка 1991: 11: 275–80. Европа PMC
14. Рубсамен ПЭ, Газ JDM. Синдром Фогта – Коянаги – Харады. Клиническое течение, терапия и отдаленные визуальные результаты. Arch Ophthalmol 1991: 109: 682–7. DOI: 10.1001 / archopht.1991.01080050096037. Журнал
15. Аревало Дж., Ласаве А., Гупта В. и др. Клинические результаты пациентов с болезнью Фогта – Коянаги – Харады старше 12 лет в специализированном центре. Ocul Immunol Inflamm 2015; 24: 521–9. DOI: 10.3109 / 0

    48.2015.1025984. Журнал

16. Lertsumitkul S, Whitcup SM, Nussenblatt RB, Chan CC.Субретинальный фиброз и хориоидальная неоваскуляризация при синдроме Фогта – Коянаги – Харада. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 1999; 237: 1039–45. Журнал
17. Рид Р., Холланд Г., Рао Н. и др. Пересмотренные диагностические критерии болезни Фогта – Коянаги – Харада: отчет международного комитета по номенклатуре. Am J Ophthalmol 2001: 131: 647–52. DOI 🙂 1016 / S0002-9394 (01) 00925–4. Журнал
18. Рао Н., Гупта А., Дастин Л. Симпатическая офтальмия, имитирующая болезнь Фогта-Коянаги-Харады: клинико-патологическое исследование четырех случаев.Jpn J Ophthalmol 1983; 27: 506–11. Журнал
19. Abu El-Asar AM, Al Tamimi M, Hemachandran S, Al-Mezaine HS, Al-Muammar A, Kangrave D. Факторы прогноза клинических исходов у пациентов с болезнью Фогта-Коянаги-Харада, получавших высокие дозы кортикостероидов. Acta Ophthalmol 2013; 91: 486–93. DOI: doi.org/10.1111/aos.12127. Журнал

На DermNet NZ

Другие веб-сайты

Книги о кожных заболеваниях

См. Книжный магазин DermNet NZ.

Синдром Фогта-Коянаги-Харада у пациента с одним глазом

4 марта 2021 г.

Читать 5 мин.

Источник / Раскрытие информации

Опубликовано:

Раскрытий:
В этой статье не упоминаются продукты или компании, которые требуют раскрытия финансовой информации.

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на

Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей.

Подписывайся

Нам не удалось обработать ваш запрос.Пожалуйста, попробуйте позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, обратитесь по адресу [email protected].

Вернуться в Хилио

Синдром Фогта-Коянаги-Харада — редкое аутоиммунное полиорганное заболевание, которое характеризуется гранулематозным увеитом со спектром слуховых, неврологических и кожных проявлений.

Двустороннее поражение, происходящее либо во время презентации, либо последовательно, считается отличительной чертой болезни Фогта-Коянаги-Харада (VKH) и предлагается в качестве диагностического критерия Международным семинаром по болезни Фогта-Коянаги-Харада, однако сообщения о случаях односторонней болезни ВКХ в литературе.В этой колонке мы сообщаем об атипичном случае VKH у одноглазого пациента, клиническое течение и исследование которого соответствуют VKH.

Амар Агарвал

Краткое описание дела

34-летняя женщина обратилась в наше амбулаторное отделение с жалобами на нечеткость зрения в левом глазу в течение последних 1,5 месяцев, коварную по началу, прогрессирующую по характеру и сопровождающуюся болью и покраснением. В анамнезе была легкая лихорадка с сильной головной болью.У нее был дефект слуха и потеря волос. У нее с рождения было помутнение роговицы на правом глазу без зрительного потенциала. В анамнезе не было травм, лечения или хирургических вмешательств ни на одном глазу.

Рисунок 1. Внешний снимок, показывающий одноглазость с чертами лица. У пациента телекантус, искривление носовой перегородки, мадароз, гиперакция лобной кости и микрофтальм.

Источник: Дхивья Ашок Кумар, доктор медицинских наук, FRCS, FICO, FAICO, Бринда Сомасундарам, MBBS, DNB, и Амар Агарвал, MS, FRCS, FRCOphth

При общем осмотре у нее был телекантус, мадароз, гиперакция узкого носа. отверстие, нос с клювом и искривленная носовая перегородка (рис. 1).Отмечено выпадение волос на коже головы. Острота зрения без посторонней помощи для левого глаза составляла 6/36 без улучшения с отверстием. ВГД, зафиксированное бесконтактной тонометрией, составило 14 мм рт. У нее была околосклеродная гиперемия с небольшим количеством эндотелиальных кератических преципитатов. В передней камере наблюдалась клеточная реакция 4 степени (по классификации SUN) с умеренным обострением. Радужная оболочка была заболочена узелками Кёппе по краю зрачка и задними синехиями с 9 до 12 часов. Передняя камера мелкая, с миотическим зрачком (рис. 2).Хрусталик был прозрачным, но детали сетчатки не различались из-за плохой дилатации и светобоязни.

Рис. 2. Фтизический глаз (а). Левый глаз с миотическим зрачком и неглубокой передней камерой с воспалением (б).

Такие исследования, как ОКТ и флюоресцентная ангиография глазного дна, были невозможны из-за нистагма и плохой дилатации. Наконец, мы выполнили В-сканирование УЗИ (рис. 3), которое выявило мультифокальные серозные отслойки с возвышением сетчатки. Толщина хориоидеи увеличена. Все лабораторные исследования были отрицательными.Аудиометрия показала комбинированный тип тугоухости на оба уха. МРТ головного мозга показала частичную агенезию дистальной части и звездочки мозолистого тела с периклозальной липомой (рис. 4). Обследована неврология, сделана электроэнцефалограмма.

Рисунок 3. Ультразвуковое В-сканирование, показывающее мультифокальные серозные отслойки с возвышением сетчатки и увеличенной толщиной хориоидеи (а). Последующее сканирование, показывающее исчезновение серозной отслойки после лечения стойкой толстой сосудистой оболочки (b).Рис. 4. МРТ, показывающая частичную агенезию мозолистого тела (дистальная часть и селезенка) с периклозальной липомой.

Пациенту начали вводить внутривенные пульсовые стероиды (метилпреднизолон 1 г в день в течение 3 дней), а затем продолжали принимать оральные кортикостероиды с медленным снижением. Были назначены местные стероиды и циклоплегики, пациентка находилась под наблюдением. Клиническое улучшение было отмечено при проведении серийного B-сканирования с очисткой среды, расслоением серозной жидкости и улучшением остроты зрения на фоне лечения.

Синдром Фогта-Коянаги-Харады

Увеоменингеальный синдром VKH описывается как четырехфазный с продромальной, острой увеитической, реконвалесцентной и хронической фазами. Глазные проявления ВКХ включают панувеит, передний гранулематозный увеит, экссудативную отслойку сетчатки, хориоидит и мультифокальную серозную отслойку. Сопутствующий отек диска зрительного нерва отмечается в 87% случаев. Также сообщалось об эффузии цилиарного тела, вызывающем неглубокую переднюю камеру и закрытие вторичного угла.

Продромальная стадия характеризуется неспецифической лихорадкой, головной болью и тошнотой. Далее следует увеитическая стадия, на которой проявляются глазные проявления. Третья стадия, или выздоровление, представлена ​​заживлением глазных признаков с формированием депигментированного глазного дна в заднем сегменте, которое обозначается как «глазное дно». Лимб может депигментироваться, образуя знак Сугиуры.

VKH обычно имеет две отдельные фазы: раннюю и позднюю. Ранняя ВКХ характеризуется экссудативной отслойкой сетчатки с воспалением передней камеры и стекловидного тела или без него, в сочетании с неврологическими симптомами и признаками.Поздняя ВКХ характеризуется хроническим передним увеитом или хроническим панувеитом, характерным закатным сиянием глазного дна и кожными изменениями (алопеция, полиоз, витилиго).

Диагноз ВКХ в основном клинический. Наиболее широко используемые пересмотренные диагностические критерии, разработанные международным комитетом по VKH, классифицируют пациентов как полные VKH, неполные VKH и вероятные VKH.

Роль дополнительных расследований

Хотя клиническое обследование является основой диагноза, несколько дополнительных оценок помогают в его подтверждении.В увеитической фазе флюоресцентная ангиография глазного дна обычно выявляет многочисленные пунктированные гиперфлуоресцентные точки на уровне пигментного эпителия сетчатки. Эти точки постепенно увеличиваются в размерах и окрашивают окружающую субретинальную жидкость с скоплением красителя в субретинальном пространстве. ОКТ — еще одна неинвазивная альтернатива поиску серозных отслоений. Однако у этого пациента оба варианта были невозможны из-за нистагма и миотического зрачка. Ультразвуковая визуализация помогает в сценариях, в которых другие методы могут быть невозможны.Двусторонность этой пациентки не была выявлена ​​из-за туберкулеза парного глаза, хотя потеря слуха присутствовала на оба уха. Наличие продромальных признаков, клинических проявлений глаз и ультразвуковой диагностики в этом случае благоприятствовало одностороннему VKH. Ранний и агрессивный системный стероид в высоких дозах с медленным снижением симптомов улучшил симптомы.

Редкая ассоциация

Клиническая картина ВКХ у этого одноглазого пациента с уже существовавшим туберкулезом глаза исключила нас по одному из критериев билатеральности, отмеченных в ВКХ.На МРТ был отмечен дополнительный неврологический признак в виде агенезии мозолистого тела. На снимках также было обнаружено поражение, указывающее на периклозальную липому. Хотя агенезия мозолистого тела может быть врожденной, липома может быть приобретенной. Тем не менее, о столь редком сочетании изменения мозолистого тела с глазным панувеитом ранее в литературе не сообщалось. При ВКХ отмечаются неврологические ассоциации, такие как головная боль, судороги, головокружение, признаки менингита и параличи черепных нервов, но колоссальная агенезия и связанные с ней расстройства не отмечаются.

Заключение

VKH обычно встречается у пигментированных людей и имеет генетическую связь с HLA-DRB1 . Воспалительные признаки связаны с опосредованным Т-клетками иммунным ответом против меланоцитов. Клиническая оценка и дополнительные тесты являются основным методом диагностики. Своевременное введение стероидов помогает в быстром лечении за счет восстановления зрения. В редких случаях в рефрактерных случаях могут потребоваться системные иммуномодуляторы. Ранняя терапия и медленное снижение дозы помогают уменьшить осложнения за счет уменьшения продолжительности заболевания и уменьшения экстраокулярных проявлений ВКХ.

• Артикул:
• Cunningham ET Jr, et al. Ocul Immunol Inflamm. 2014; DOI: 10.3109 / 0

  48.2014.939530.

• O’Keefe GA, et al. Surv Ophthalmol. 2017; DOI: 10.1016 / j.survophthal.2016.05.002.
• Прочтите RW, et al. Ocul Immunol Inflamm. 2000; DOI: 10.1076 / ocii.8.4.227.6457.
• Саката В.М. и др. Autoimmun Rev. 2014; DOI: 10.1016 / j.autrev.2014.01.023.
• Tsui E, et al. Ocul Immunol Inflamm. 2018; DOI: 10.1080 / 0

  48.2017.1353638.

• Для получения дополнительной информации:
• Амар Агарвал, MS, FRCS, FRCOphth, , является директором офтальмологической больницы и центра глазных исследований доктора Агарвала. Агарвал является автором нескольких книг, опубликованных SLACK Incorporated, издателем Ocular Surgery News, , включая Phaco Nightmares: Conquating Cataract Catastrophes, Bimanual Phaco: Mastering the Phakonit / MICS Technique, Dry Eye: A Practical Guide to Ocular Surface Disorders и Хирургия стволовых клеток и Пресбиопия: Учебник по хирургии. До него можно добраться по адресу: 19 Cathedral Road, Ченнаи 600 086, Индия; электронная почта: [email protected]; сайт: www.dragarwal.com.

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на

Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей.

Подписывайся

Нам не удалось обработать ваш запрос.Пожалуйста, попробуйте позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, обратитесь по адресу [email protected].

Вернуться в Хилио

МРТ синдрома Фогта-Коянаги-Харада с лептоменингеальным усилением

Реферат

РЕЗЮМЕ: Мы описываем 28-летнего мужчину с предполагаемым синдромом ВКХ, симптомами которого были двустороннее нарушение зрения и головные боли. Результаты МР-томографии орбиты включали двустороннее усиление контраста хориоидеи и ретробульбара, в то время как результаты исследования мозга включали аномалии белого вещества на FLAIR и лептоменингеальное усиление.Пахименингеальное усиление было описано ранее; Здесь мы сообщаем о пациенте с синдромом ВКГ, у которого наблюдается только лептоменингеальное усиление. Таким образом, МРТ может обнаружить раннее поражение ЦНС болезнью ВКГ до появления неврологических симптомов.

Сокращения

ЦНС

центральная нервная система

FLAIR

восстановление инверсии с ослаблением жидкости

RDC

Пересмотренные диагностические критерии

VKH

Фогт-Коянаги-Харада редкое заболевание с множественными аутоиммунными заболеваниями

более 250 случаев, описанных в современной литературе.Синдром ВКХ в основном поражает пигментированные ткани глазной, слуховой, покровной (кожа) и центральной нервной систем. Он характеризуется двусторонним увеитом и отслоением сетчатки и по-разному связан с пятнистым витилиго, алопецией, потерей слуха, шумом в ушах, головными болями и менингизмом. ¹ МРТ позволяет отличить вовлечение склеры от вовлечения хориоидеи и сетчатки, при этом результаты МРТ орбиты обычно включают диффузное утолщение хориоидеи с сохранением склеры и отслоением сетчатки. ² Что касается вовлечения головного мозга при МРТ, в ранних отчетах описывались перивентрикулярные поражения T2-яркости, в то время как в более поздних отчетах описывались поражения в стволе и ножке головного мозга, а также пахименингеальное усиление. ^3–6 Мы описываем пациента с синдромом ВКГ с новым обнаружением диффузного лептоменингеального контрастного усиления, наряду с ретробульбарным усилением и типичными окулярными проявлениями утолщения хориоидеи и отслоения сетчатки.

Отчет о болезни

28-летний мужчина латиноамериканского происхождения обратился с жалобой на покраснение глаз в течение 10 дней, двустороннее снижение зрения и легкие головные боли.У него были нормальные жизненные показатели и ничем не примечательная история болезни, и он отрицал какие-либо травмы глаза или операции в анамнезе. Офтальмологическое обследование выявило двусторонний гранулематозный увеит, серозную отслойку сетчатки и отек диска. У пациента недавно были легкие головные боли в анамнезе, но клиническое обследование не выявило кожных изменений, менингеальных признаков или неврологических или слуховых нарушений. Сонография в B-режиме показала двустороннюю периферическую серозную отслойку сетчатки с утолщением сетчатки и хориоидеи.Флюоресцентная ангиография показала точечный рисунок и слабое окрашивание диска с обеих сторон. На МРТ орбиты и головного мозга было выявлено двустороннее аномальное утолщение и увеличение сетчатки / сосудистой оболочки с отслоением сетчатки с многочисленными неспецифическими точечными очагами на изображениях FLAIR в подкорковом верхнем лобном белом веществе внутричерепно. Также наблюдалось умеренное диффузное лептоменингеальное усиление, лучше всего визуализируемое на постконтрастных изображениях FLAIR (рис. 1).

Рис. 1.

Осевое неулучшенное изображение FLAIR MR ( A ) демонстрирует симметричное утолщение хориоидеи с отслоением сетчатки ( сплошные стрелки ), которое усиливается на постконтрастном T1-взвешенном ( B ) и постконтрастном FLAIR ( C и D) ) изображения с двусторонним ретробульбарным усилением ( пунктирных стрелок ).Наблюдается мультифокальное лептоменингеальное усиление в межпединкулярной ямке и листках мозжечка ( тонких стрелок, B и C ) и разбросано по бороздам головного мозга на постконтрастном изображении FLAIR на более высоком уровне ( D ).

Результаты обширных лабораторных и серологических тестов были либо отрицательными, либо в пределах нормы и не указали на какие-либо доказательства конкретных инфекционных, гранулематозных или аутоиммунных заболеваний. Люмбальная пункция не выполнялась.Пациенту были назначены глазные капли преднизолона ацетат и преднизон перорально, и его зрение и головные боли постепенно улучшились в течение следующих нескольких недель. К 6 месяцам головные боли больше не повторялись, острота зрения не снижалась.

Обсуждение

Синдром

VKH был впервые описан в 10 веке Али ибн Иса, офтальмологом из средневекового Багдада, который описал характерный внешний вид глазного воспаления с отчетливым побелением волос, бровей и ресниц. ¹ Патофизиология этого заболевания до конца не выяснена, но считается, что она связана с опосредованным Т-лимфоцитами аутоиммунитетом против белков, связанных с тирозиназой меланоцитов, которые присутствуют в сосудистой оболочке глаза, сетчатке и лептоменингах. ⁷ Генетическая основа, вероятно, является предрасполагающим фактором, потому что увеличивается частота случаев с более темной пигментированной кожей; однако конкретный образец наследования еще предстоит идентифицировать. ¹ Одна теория предполагает, что синдром ВКХ имеет различные клинические проявления, которые зависят от стадии синдрома на момент клинической картины, поскольку были описаны 4 различных стадии. ⁸ По этой причине до сих пор не существует консенсуса относительно окончательного диагностического теста для синдрома VKH, который, следовательно, ограничивает диагноз комбинацией результатов клинических и дополнительных тестов. Таким образом, существует 3 отдельные категории, классифицируемые как полный, неполный , и вероятный синдром ВКХ на основании следующих критериев: 1) увеит без травмы глаза или хирургического вмешательства в анамнезе, 2) увеит без клинических или лабораторных доказательств другого глазного заболевания. , 3) двусторонний увеит с отслоением сетчатки, 4) наличие слуховых или других неврологических (неврологических) признаков и 5) покровных (кожных) признаков. ⁹ Синдром полной VKH проявляет все 5 критериев, тогда как синдром неполной VKH проявляет критерии 1-3 вместе с 4 или 5. Вероятный синдром VKH (как у нашего пациента) представляет собой изолированное глазное заболевание клинически с критериями 1-3. Таким образом, экстраокулярные клинические проявления полного синдрома ВКХ могут проявляться только через несколько месяцев или лет после первоначального проявления глазного заболевания. ¹⁰

МРТ зарекомендовала себя как полезный инструмент в диагностике синдрома ВКХ; В дополнение к типичным двусторонним глазным находкам, также были описаны рассеянные перивентрикулярные поражения белого вещества на Т2-взвешенных изображениях / FLAIR. ^2,4 Поскольку пахименингеальное усиление было описано только недавно, в начале 2010 года, менингеальное усиление и другие церебральные находки при МРТ еще не учитывались в качестве критериев VKH. ^6,11 У нашего пациента с вероятным синдромом ВКГ были только легкие головные боли, и единственные объективные данные были окулярными; следовательно, МРТ помогла установить диагноз на основании экстраокулярных данных. Хотя это системное заболевание, у 54% пациентов с VKH обнаружение ограничивается только воспалением глаз на ранней стадии синдрома, и мы отмечаем, что у латиноамериканских пациентов более высокая распространенность вероятного синдрома VKH (например, у нашего пациента). ^11–13 Примечательно, что он не проходил обследование спинномозговой жидкости, поэтому мы не смогли определить, присутствовал ли плеоцитоз спинномозговой жидкости, что является одним из критериев синдрома ВКГ. ¹³

Однако наш диагноз основан на обновленных критериях RDC, которые более чувствительны и специфичны, и мы отмечаем, что критерии RDC не требуют наличия плеоцитоза спинномозговой жидкости, потому что это неспецифический признак, который присутствует не у всех пациентов с VKH. . ^9,14 Таким образом, учитывая отсутствие экстраокулярных данных, наш диагноз основан на дополнительных офтальмологических тестах, таких как флюоресцентная ангиография и сонография в B-режиме; такие вспомогательные тесты неспецифичны для синдрома VKH и могут быть положительными при других инфекционных, воспалительных или васкулитных заболеваниях, включая саркоидоз, сифилис, туберкулез, болезнь Лайма, токсоплазмоз, гранулематоз Вегенера и симпатическую офтальмию.Однако МРТ, клинические данные и обширные лабораторные исследования помогли исключить эти расстройства и дополнительно указать на синдром ВКГ. Способность МРТ демонстрировать воспаление менингеальной оболочки соответствует предполагаемому вовлечению тканей, богатых меланоцитами, и может объяснить ранние клинические симптомы (головные боли), помимо зрения, до появления явных неврологических симптомов. Поскольку меланоциты сконцентрированы в мягкой мозговой оболочке по сравнению с твердой мозговой оболочкой, лептоменингеальное усиление у нашего пациента может быть маркером раннего поражения ЦНС синдромом ВКГ.Следовательно, МРТ может быть важным инструментом в ранней диагностике этого редкого расстройства, что может привести к быстрому началу системной терапии, чтобы минимизировать продолжительность и интенсивность этого часто изнурительного синдрома.

• Получено 7 июля 2010 г.
• Принято после доработки 13 июля 2011 г.

• © 2011 Американский журнал нейрорадиологии

Frontiers | Иммунное фенотипирование пациентов с острым синдромом Фогта-Коянаги-Харада до и после терапии глюкокортикоидами

Введение

Синдром Фогта-Коянаги-Харада (синдром VKH) представляет собой острый диффузный увеит, характеризующийся двусторонним диффузным гранулематозным воспалением в результате стромального неврологические проявления, состоящие из головной боли и тошноты (1).Глазные проявления этого заболевания включают отслоение сетчатки или субретинальную жидкость, отек диска зрительного нерва и гиперемию диска зрительного нерва в начальной стадии. Распространенность ВКХ варьируется в зависимости от страны и этнической группы. В Азии VKH представляет собой одну из наиболее распространенных форм увеита (2).

Патогенез ВКХ широко изучался в течение последних десятилетий. Хорошо известно, что аутоиммунный ответ против меланоцитов считается вовлеченным в патогенез этого заболевания (3).Ранние исследования показали, что периферические лимфоциты пациентов с ВКГ могут быть активированы увеальным пигментом быка (4). Впоследствии активированные Т-клетки были продемонстрированы как преобладающие типы клеток при воспалении хориоидеи, что сопровождалось присутствием хориоидальных меланоцитов, которые экспрессируют HLA-DR, молекулу главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC II), что позволяет предположить, что активированные Т-клетки являются патогенными клетками и потенциальная роль хориоидальных меланоцитов в презентации антигена и активации Т-клеток (5, 6).Позже различные подмножества Т-клеток, включая цитотоксические Т-клетки (7), Т-хелперные (Th) 1-клетки (8) и Th27-клетки (9), были идентифицированы как патогенные в условиях экспериментального аутоиммунного увеита (EAU), a классическая животная модель увеита человека и / или клинического увеита. Помимо Т-клеток, другие иммунные клетки также вносят свой вклад, включая NK-клетки, B-клетки и миелоидные клетки (6). Однако роль этих клеток в патогенезе VKH систематически не рассматривается.

Резидентные в тканях дендритные клетки и макрофаги являются основными профессиональными APC, в то время как моноциты рассматриваются как их аналоги в периферической крови.В дополнение к презентации антигена (10) моноциты могут также выделять воспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL) -6, IL-1β и TNF-α, тем самым напрямую опосредуя воспаление. Моноциты человека — это гетерогенная популяция клеток, которую можно разделить на три субпопуляции на основе дифференциальных уровней экспрессии CD14 и CD16 (11). Классические моноциты, составляющие основную популяцию моноцитов человека (~ 90%), экспрессируют высокие уровни CD14, но не имеют экспрессии CD16 (CD14 ⁺⁺ CD16 ^— ).Оставшиеся ~ 10% человеческих моноцитов далее подразделяются на промежуточную подгруппу с низкой экспрессией CD16 и высокой CD14 (CD14 ⁺⁺ CD16 ⁺ ) и неклассическую подгруппу с высокой экспрессией CD16, но относительно низкой экспрессией CD14. (CD14 ⁺ CD16 ⁺⁺ ). Классические моноциты экспрессируют высокие уровни хемокинового рецептора CCR2 и низкие уровни CX3CR1 и лучше проявляют фагоцитоз по сравнению с другими субпопуляциями моноцитов, таким образом способствуя антимикробным ответам (12–14).В отличие от этого основного подмножества, промежуточные моноциты человека экспрессируют высокие уровни CCR5, CX3CR1 и HLA-DR и низкие уровни CCR2 (13, 15), поэтому они специализируются на процессинге и презентации антигена. Неклассические моноциты менее охарактеризованы, тем не менее, они продемонстрировали способность патрулировать кровеносные сосуды, противостоять вирусам и стимулировать пролиферацию Т-клеток (16, 17). Хотя сообщалось об участии этих субпопуляций моноцитов в различных воспалительных состояниях, таких как туберкулез (18), астма (19), ревматоидный артрит (РА) (20) и болезнь Крона (21), их вклад в патогенез ВКГ является значительным. не полностью понял.Кроме того, была идентифицирована новая субпопуляция моноцитов, моноцит CD56 ⁺ , которая, как было обнаружено, расширяется при некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона (21–23), но их роль в VKH остается неясной.

Несмотря на то, что за последние несколько десятилетий было разработано множество новых лекарств, наиболее широко используемым лечением острой ВКГ остается пульс-терапия с использованием высоких доз МП, на которую большинство пациентов хорошо реагируют и достигают улучшения симптомов в течение нескольких дней (24, 25).Сообщалось, что ГК подавляют уровни экспрессии провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, которые необходимы клеткам для прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Сообщалось, что ответ GC является высокоспецифичным по типу клеток по величине и даже с точки зрения направления регуляции транскрипции (26). Считается, что пациенты больше всего выигрывают от прямого или косвенного подавляющего воздействия на Т-клетки лечения ГК, которое может ингибировать активацию Т-клеток, способствовать апоптозу в иммунных клетках и, кроме того, оказывать ингибирующее действие на медиаторы воспаления, такие как оксид азота (NO) ( 27).Однако влияние GC на другие иммунные клетки, включая моноциты в VKH, недостаточно изучено. Хотя было продемонстрировано, что обработка in vitro моноцитов от здоровых доноров с помощью GC индуцировала повышенную регуляцию транскриптов, связанных с противовоспалительным фенотипом, а также повышенную выживаемость клеток, фагоцитоз и хемотаксис (28), специфичный для субпопуляции ответ моноцитов на лечение GC и лежащий в основе механизм VKH еще предстоит определить.

Это исследование было разработано для систематической характеристики и сравнения иммунологических профилей периферической крови пациентов с VKH и здоровых людей из контрольной группы.Также оценивалось влияние МП, который является наиболее часто назначаемым ГК в терапии ВКХ, на иммунные фенотипы в периферической крови пациентов с ВКХ. Наше исследование предложит лучшее понимание функции, статуса активации и дифференцировки субпопуляций лейкоцитов во время аутоиммунной VKH и после терапии GC, а также может способствовать более конкретному терапевтическому режиму для этого конкретного заболевания, которое является основной причиной нарушения зрения.

Материалы и методы

Пациенты

Все пациенты с увеитом были набраны в отделение заболеваний сетчатки и стекловидного тела офтальмологической больницы Ухань Айер с 8 апреля 2017 г. по 17 декабря 2020 г.Среди сотрудников больницы были набраны здоровые контрольные (HCs), соответствующие по полу и возрасту. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом офтальмологической больницы Ухань Эйер (клиническое этическое одобрение № 2019IRBKY04). Диагноз ВКХ был основан на недавно пересмотренных диагностических критериях Международной конференции по увеиту. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов и HC до включения в исследование. Образцы венозной крови были взяты у пациентов с острой ВКГ до терапии МП (n = 25), после терапии МП в течение семи дней подряд (n = 16), а также HCs (n = 21) (таблицы 1 и 2).Количество субъектов, использованных для каждого анализа, было указано в соответствующих таблицах или на рисунках.

Таблица 1 Клинические особенности пациентов с ВКХ и здоровых людей из контрольной группы.

Таблица 2 Клинические особенности пациентов с ВКГ до и после лечения ГК.

Изоляция РВМС

Образцы периферической крови собирали в гепаринизированные вакуумные пробирки (BD bioscience, Сан-Хосе, Калифорния, США). После двухкратного разбавления PBS кровь осторожно добавляли к слою Ficoll-Hypaque (3 мл Ficoll-Hypaque на 10 мл смеси кровь / PBS) и центрифугировали при 800 × g в течение 30 минут с отключением при комнатной температуре.Мононуклеарный слой был получен и дважды промыт PBS. Аликвоты PBMC немедленно использовали для окрашивания проточной цитометрией или хранили замороженными в эмбриональной сыворотке теленка, содержащей 10% ДМСО и 5% декстрана, при -80 ° C для дальнейшего тестирования.

Окрашивание клеток и проточно-цитометрический анализ

Проточно-цитометрический анализ выполняли в соответствии с нашими стандартными институциональными протоколами. Все реагенты были получены от BD bioscience, если не указано иное. Для окрашивания поверхности 50 мкл свежесобранной крови разделяли на аликвоты и окрашивали конъюгированными с флуорохромом моноклональными антителами (FCmAbs) против CD45 (HI30), CD14 (M5E2), CD56 (NCAM16.2), CD3 (HIT3a), CD19 (HIB19), CD4 (RPA-T4), CD8 (RPA-T8), HLA-DR (G46-6), CD314 (NKG2D, 1D11), CD25 (M-A251), CD127 (HIL-7R-M21), CCR7 (3D12), CD45RA (HI100), IgD (IA6-2), CD27 (M-T271), CD335 (NKp46, 9E2 / NKp46) и CD16 (3G8) для общей характеристики популяции лейкоцитов и фенотип субпопуляций T, B, NK и моноцитов с использованием различных панелей окрашивания (Таблица S1). После инкубации с указанными mAb в течение 30 минут при 4 ° C в темноте образцы крови лизировали 2 мл буфера для лизиса эритроцитов в течение 8 минут, дважды промывали 2 мл ледяного буфера для окрашивания (2% FCS и 0.1% азида натрия в 1 × PBS), а затем фиксировали в 300 мкл 1% параформальдегида (PFA) для проточного цитометрического анализа. Для внутриклеточного окрашивания цитокинов 5 × 10 ⁵ PBMC стимулировали коктейлем, содержащим форболмиристат ацетат (PMA), иономицин и брефельдин A, в течение 5 часов в 24-луночных планшетах с плоским дном, после чего клетки собирали и промывали один раз PBS. Затем клетки окрашивали фиксируемым красителем, окрашивающим жизнеспособность (FVS), FCmAbs против CD3 и CD8 в течение 30 минут при 4 ° C в темноте с последующим внутриклеточным окрашиванием FCmAbs против IFN-γ (B27), IL-17A (N49-653). ) и ИЛ-4 (8D4-8) после фиксации и пермеабилизации.Наконец, клетки дважды промывали и ресуспендировали в 300 мкл 1% PFA. Проточный цитометрический анализ выполнялся на приборе BD Verse, а данные анализировались с помощью FlowJo V10 (BD bioscience, Сан-Хосе, Калифорния, США).

Измерения цитокинов

Образцы крови были взяты у пациентов с HCs и VKH. После центрифугирования плазму экстрагировали и хранили при -80 ° C. Набор человеческих предварительно смешанных мульти-аналитов (LXSAHM-21 R&D Systems) был использован для измерения концентраций панели растворимых факторов (TNF-α, IL-6, IL-8, CXCL10, IL-10, CCL2, IL-1). -β, IFN-γ, CCL20, CCL3, CCL22, IL-4, IL-17, IL-2, IL-13, CXCL9, IL-12, CCL17, IL-21, IL-23, IL-18) в один образец одновременно.Поскольку концентрация некоторых цитокинов в большинстве образцов плазмы ниже, чем предел обнаружения этого анализа, как определено нашим предварительным экспериментом, 250 мкл плазмы лиофилизируют и повторно суспендируют в 50 мкл PBS (концентрация 5: 1). Анализы Luminex выполняли в соответствии с протоколом производителя со стандартными кривыми и включенными контролями качества и фона. Образцы и стандарты были проанализированы в двух экземплярах, и средние значения были использованы для анализа данных. Концентрации TGF-β1 в плазме определяли с использованием наборов ELISA для человека (№ по каталогу 88-8350, Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя.

Секвенирование РНК

Суммарные РНК клеток цельной крови экстрагировали в соответствии с руководством по пробирке PAXgene (BD bioscience, Сан-Хосе, Калифорния, США). Подготовка библиотеки и транскриптомное секвенирование проводили с использованием Illumina Novaseq 6000 (Novogen Bioinformatics Technology Co., Ltd., Пекин, Китай). Анализ дифференциальной экспрессии двух условий / групп (две биологические повторы на условие) выполняли с использованием пакета DESeq2 R (1.16.1). DESeq2 предоставляет статистические процедуры для определения дифференциальной экспрессии в цифровых данных экспрессии генов с использованием модели, основанной на отрицательном биномиальном распределении.Полученные значения P были скорректированы с использованием подхода Бенджамини и Хохберга для управления частотой ложных открытий. Гены с скорректированным значением P <0,05, обнаруженные с помощью DESeq2, были признаны дифференциально экспрессируемыми.

Анализ генетической онтологии (GO) дифференциально экспрессируемых генов был реализован с помощью пакета кластера Profiler R, в котором была исправлена ​​ошибка длины гена. Члены GO с исправленным значением P менее 0,05 считались значительно обогащенными дифференциально экспрессируемыми генами.

Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG) — это ресурс базы данных для понимания высокоуровневых функций и полезности биологической системы, такой как клетка, организм и экосистема, на основе информации молекулярного уровня, особенно крупномасштабной молекулярной наборы данных, полученные с помощью секвенирования генома и других высокопроизводительных экспериментальных технологий (http://www.genome.jp/kegg/). Мы использовали пакет кластера Profiler R для проверки статистического обогащения генов дифференциальной экспрессии в путях KEGG.

Статистический анализ

Общий статистический анализ выполняли с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. На протяжении всего исследования n относится к количеству субъектов, где каждый субъект представляет собой одну точку данных. Непарные двухгрупповые сравнения проводились с помощью U-критерия Манна – Уитни. Парные сравнения групп проводились с помощью критерия Вилкоксона. P <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Нарушение регуляции компартмента периферических лейкоцитов у пациентов с острым VKH

Чтобы изучить опосредованные иммунными клетками механизмы развития и прогрессирования болезни VKH, мы исследовали популяции лейкоцитов у пациентов с активным VKH с помощью проточной цитометрии (рис. 1A).По сравнению со здоровым контролем, количество общих лейкоцитов в периферической крови пациентов с острой ВКГ было значительно увеличено (рис. 1В). Не было значительных изменений в гранулоцитах, общих лимфоцитах и ​​Т-лимфоцитах CD3 ⁺ CD56 ⁺ с точки зрения как абсолютного числа, так и относительной частоты (Рисунки S1A, B), однако количество Т-клеток и В-клеток увеличивалось. тенденция, хотя эта разница не достигла статистической значимости (рисунки 1C, D). Интересно, что у пациентов с ВКГ было обнаружено заметно уменьшенное количество, но не абсолютное количество NK-клеток ( P = 0.0063) (Рисунок 1E). Наконец, как абсолютное количество, так и относительная частота моноцитов были значительно увеличены у пациентов с VKH по сравнению с HCs ( P = 0,0201 и P = 0,0056, соответственно) (Рисунок 1F). Таким образом, наши результаты в VKH развивают предложенное представление о том, что Т-клетки и В-клетки могут быть патогенными, а NK-клетки могут быть защитными при большинстве аутоиммунных заболеваний, а также поднимают вопрос о функциональной роли увеличенных моноцитов.

Рисунок 1 Изменения лейкоцитов в периферической крови пациентов с ВКХ по сравнению со здоровым контролем. (A) Стратегия гейтинга, используемая для характеристики субпопуляций лейкоцитов. (B) Абсолютное количество лейкоцитов. (C) Абсолютное количество и доля Т-клеток. (D) абсолютное количество и доля В-клеток. (E) Абсолютное количество и доля NK-клеток. (F) абсолютное количество и доля моноцитов. Статистический анализ проводился с использованием критерия Манна – Уитни. Лейкоциты, лейкоциты; LYM, лимфоциты; МОН, моноциты; Т, Т лимфоциты; B, B лимфоциты; NK, естественные клетки-киллеры; NKT, естественные Т-клетки-киллеры.

Чрезмерная активация периферических Т-клеток у пациентов с VKH

Активация — необходимый этап, на котором лимфоциты дифференцируются и выполняют свою функцию. В связи с этим мы затем определили статус активации популяций лимфоцитов путем анализа уровней экспрессии установленных маркеров активации Т-клеток и NK-клеток HLA-DR, NKG2D и NKp46 (рис. 2А). Было показано, что количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) HLA-DR ⁺ увеличивается у пациентов с ВИЧ-инфекцией (29) и при системной красной волчанке (30).В нашем исследовании процентное и абсолютное количество Т-клеток HLA-DR ⁺ в периферической крови пациентов с VKH было увеличено (рис. 2B), и эти изменения наблюдались как в компартментах Т-клеток CD8 ⁺ , так и в CD4 ⁺ . (Фигуры 2C, D), тогда как NK-клетки NKG2D ⁺ и NKp46 ⁺ не показали большой разницы (Фигуры S2A, B). Экспрессия NKG2D и NKp46 также может использоваться для отражения статуса активации Т-клеток. У людей наивные Т-клетки CD8 ⁺ экспрессируют NKG2D, тогда как Т-клетки CD4 ⁺ обычно не экспрессируют NKG2D даже после активации, но его экспрессия может быть индуцирована при определенных патологических состояниях, таких как болезнь Крона, ювенильная волчанка и цитомегаловирусная инфекция (31, 32).В этом исследовании мы обнаружили, что абсолютное количество Т-клеток NKG2D ⁺ было активировано (рис. 2Е), тогда как для Т-клеток NKp46 ⁺ у пациентов с ВКГ различий не наблюдалось. Вместе повышенная экспрессия HLA-DR и NKG2D в Т-клетках предполагает, что Т-клетки чрезмерно активированы в контексте VKH.

Рисунок 2 Сравнение активированных иммунных клеток у пациентов с VKH и здоровых людей из контрольной группы. (A) Стратегия гейтинга, используемая для анализа активированных иммунных клеток. (B) Абсолютное количество и доля HLA-DR ⁺ CD3 ⁺ Т-клеток. (C) Абсолютное количество и доля HLA-DR ⁺ CD8 ⁺ Т-клеток. (D) Абсолютное количество и доля HLA-DR ⁺ CD4 ⁺ Т-клеток. (E) Абсолютное количество и доля Т-клеток NKG2D ⁺ . Статистический анализ проводился с использованием критерия Манна – Уитни. Th — хелперные Т-клетки; Tc, цитотоксические Т-клетки.

Расширенная дифференцировка Т-клеток у пациентов с VKH

Было показано, что

Th2 и Th27-клетки имеют решающее значение в патогенезе VKH (33, 34). Таким образом, мы затем попытались определить статус поляризации периферических Т-клеток у пациентов с VKH (рис. 3A). По сравнению со здоровым контролем, пациенты с VKH имели значительно повышенное количество цитотоксических Т-клеток (Tc) IFN-γ ⁺ и регуляторных T-клеток (Tregs) (Рисунки 3B, C), тогда как Th2, Th3, Th27, IL-4 ⁺ Tc и IL-17 ⁺ Tc не показали большой разницы как по относительной частоте, так и по абсолютному количеству (рисунки S3A – E).Кроме того, после изучения концентрации различных цитокинов в плазме пациентов с VKH и HC (таблица 3) мы обнаружили, что CCL17, хемокин с потенциалом рекрутировать Tregs, и TGF-β, регуляторный цитокин, в основном секретируемый Treg. также увеличился у пациентов с ВКХ (рис. 3D).

Рисунок 3 Сравнение субпопуляций Т-клеток, определяемых профилем цитокинов и дифференциальным статусом между пациентами с VKH и здоровыми людьми из контрольной группы. (A) Стратегия гейтинга, используемая для классификации Т-клеток. (B) Абсолютное количество и доля IFN-γ ⁺ CD8 ⁺ Т-клеток. (C) Абсолютное количество и доля Treg. (D) уровней CCL17 и TGF-β1 в плазме (пг / мл) пациентов с HCs и VKH. (E) Абсолютное количество и доля T _EM в общем количестве T-клеток, CD4 ⁺ T и CD8 ⁺ T-клеток у пациентов с HCs и VKH. (F) Абсолютное количество и доля T _EMRA в общем количестве T-клеток, CD4 ⁺ T и CD8 ⁺ T у пациентов с HCs и VKH.Статистический анализ проводился с использованием критерия Манна – Уитни. Treg, регуляторные Т-клетки; Т _N , наивные Т-клетки; Т _CM , Т-клетки центральной памяти; Т _EM , эффекторные Т-клетки памяти; T _EMRA , CD45RA ⁺ эффекторные Т-клетки памяти.

Таблица 3 Сравнение цитокинов плазмы между пациентами с VKH и здоровыми людьми из контрольной группы.

CCR7 и CD45RA широко используются для определения статуса дифференцировки Т-клеток (35). Согласно этой парадигме, наивные Т-клетки (T _N ) экспрессируют как CCR7, так и CD45RA, Т-клетки центральной памяти (T _CM ) экспрессируют CCR7, но не CD45RA, в то время как эффекторные Т-клетки памяти (T _EM ) не экспрессируют как CCR7, так и CD45RA.У людей существует третья подмножество Т-клеток памяти, Т _EMRA , которые экспрессируют CD45RA, но не имеют экспрессии CCR7. Дальнейший анализ субпопуляций Т-лимфоцитов показал, что у пациентов с VKH различные дифференцированные субпопуляции были по-разному затронуты. Хотя не было значительных изменений в наивных Т-клетках и клетках T _CM с точки зрения как абсолютного количества, так и относительной частоты (рисунки S3F, G), количество клеток CD4 ⁺ T _EM увеличилось (рисунок 3E). , а частота клеток T _EMRA также была увеличена в компартментах Т-клеток CD8 ⁺ и CD4 ⁺ у пациентов с VKH (рис. 3F).В целом, эти результаты продемонстрировали, что пациенты с VKH обладают более поляризованными клетками IFN-γ ⁺ Tc, а также более дифференцированными клетками T _EM и T _EMRA в периферической крови, что свидетельствует о патогенной роли этих клеток. Однако клиническое значение увеличения Tregs и связанных с Treg цитокинов у пациентов с VKH требует дальнейшего изучения.

Повышенное количество непереключаемых B-клеток памяти у пациентов с VKH

Поскольку мы наблюдали повышенную тенденцию B-клеток у пациентов с VKH (рис. 1D) и из-за гетерогенности B-клеток, мы затем исследовали субпопуляции B-клеток с помощью проточной цитометрии ( Рисунок 4A), чтобы определить конкретные подмножества B-клеток, которые могут играть важную роль в VKH.Существует четыре относительно хорошо охарактеризованных субпопуляции В-клеток CD19 ⁺ в периферической крови человека, наивные (CD27 ^— IgD ⁺ ), непереключаемая память (CD27 ⁺ IgD ⁺ ), переключаемая память (CD27 ⁺ IgD ^— ) и дважды отрицательные поздней памяти (CD27 ^— IgD ^— ) B-клеток (36). Как показано на рисунке 4B, количество непереключенных В-клеток памяти было заметно увеличено у пациентов с VKH. Количество наивных В-клеток, переключенных В-клеток памяти и В-клеток поздней памяти также имеет тенденцию к увеличению, но эти различия не достигли статистической значимости (Рисунки S4A – C).Таким образом, наши результаты предполагают патогенную роль В-клеток, особенно непереключаемых В-клеток памяти, в VKH.

Рис. 4 Сравнение субпопуляций В-клеток между пациентами с VKH и здоровыми людьми из контрольной группы. (A) Стратегия гейтинга, используемая для характеристики подмножеств В-клеток. (B) Абсолютное количество и доля непереключенных В-клеток. Статистический анализ проводился с использованием критерия Манна – Уитни.

Изменение субпопуляций моноцитов у пациентов с VKH

Моноциты считались предшественниками тканевых макрофагов и полученных из моноцитов ДК на периферии.Повышенное количество моноцитов было отмечено у пациентов с ВКХ (рис. 1С). Поэтому мы перешли к изучению изменений субпопуляций моноцитов в периферической крови (рис. 5A) и концентрации цитокинов, связанных с моноцитами, в плазме пациентов с VKH. Мы обнаружили, что уровень IL-8, который может секретироваться моноцитами и другими клетками периферической крови, был повышен у пациентов с VKH (рис. 5B). Этот результат согласуется с увеличением количества моноцитов у пациентов с ВКХ. Более того, количество классических, неклассических моноцитов и моноцитов CD56 ⁺ было значительно увеличено у пациентов с VKH по сравнению с HCs (Рисунки 5C – E).Однако как пропорция, так и количество промежуточных моноцитов статистически не различались между этими двумя группами (рисунок S4D).

Рис. 5 Изменения субпопуляций моноцитов у пациентов с ВКГ по сравнению со здоровым контролем. (A) Стратегия гейтинга, используемая для характеристики субпопуляций моноцитов. (B) Уровень IL-8 в плазме (пг / мл) пациентов с HCs и VKH. Абсолютное количество и пропорция (C) классических моноцитов, (D) неклассических моноцитов и (E) CD56 ⁺ моноцитов.Статистический анализ проводился с использованием критерия Манна – Уитни.

Лечение GC влияет на лейкоциты у пациентов с VKH

Предыдущие исследования показали, что лечение здоровых субъектов высокой дозой GC (400 мг) приводило к временной демаргинации нейтрофилов и снижению циркулирующих лимфоцитов, достигая пика через 4 часа после лечения (37). . В нашем исследовании мы изучили изменения субпопуляций лейкоцитов у пациентов с ВКГ после терапии ГК в течение семи дней подряд. Общее количество лейкоцитов в периферической крови пациентов увеличивалось после терапии GC (Рисунок 6A), что в основном приписывалось увеличению гранулоцитов, наиболее распространенных лейкоцитов в периферической крови человека (Рисунок 6B).Среднее количество общих моноцитов увеличилось с 3 × 10 ⁵ до 5 × 10 ⁵ после обработки GC (Рисунок 6C). Напротив, количество общих лимфоцитов существенно не изменилось, тогда как процент лимфоцитов уменьшился после лечения (рис. 6D). При сравнении субпопуляций лимфоцитов доля Т-клеток и NK-клеток была уменьшена (Фигуры 6E, F), тогда как B-клетки и NKT-клетки существенно не изменились в ответ на обработку GC (Фигуры S5A, B).В совокупности наши результаты показали, что лечение ГК привело к увеличению количества моноцитов и гранулоцитов, но уменьшило пропорции Т-клеток и NK-клеток у пациентов с ВКГ.

Рис. 6 Изменения лейкоцитов у пациентов с острой ВКГ до и после лечения ГК (n = 16). (A) Изменения общего количества лейкоцитов. Абсолютное количество и доля гранулоцитов (B) , моноцитов (C) , лимфоцитов (D) , Т-клеток (E) и NK-клеток (F) .Статистический анализ проводился с использованием критерия Вилкоксона.

Обработка GC ингибирует активацию NK-клеток и дифференцировку T-клеток

Чтобы определить влияние GC-терапии на активацию клеток, мы затем проанализировали маркеры активации и ингибирования на поверхности T-клеток и NK-клеток. Хотя NKp46 ⁺ NK, HLA-DR ⁺ T, HLA-DR ⁺ Th, HLA-DR ⁺ Tc, NKG2D ⁺ T, NKp46 ⁺ T и Treg-клетки не показали каких-либо значимых изменений (Рисунки S6A – G), процент NKG2D ⁺ NK-клеток значительно снизился после терапии GC (Рисунок 7A), что указывает на то, что терапия GC ингибирует активацию NK-клеток.Мы также сравнили содержание различных цитокинов в плазме пациентов с VKH до и после терапии GC (Таблица 4) и обнаружили, что CCL22, один из хемокинов с потенциалом рекрутировать Treg, был снижен после лечения GC (Рисунок 7B). Затем мы сосредоточились на подмножествах Т-клеток с определенным профилем цитокинов, обработка GC не изменила ни абсолютные числа, ни относительные частоты Th2, Th3, Th27, IFN-γ ⁺ Tc, IL-4 ⁺ Tc и IL- 17 подмножеств ⁺ Tc (Рисунки S7A – F).Когда исследовали статус дифференцировки Т-клеток, относительные частоты CD4 ⁺ T _N , T _CM (в обоих компартментах Т-клеток CD4 ⁺ и CD8 ⁺ ) и CD8 ⁺ T _EM клетки значительно изменились после терапии GC (Рисунки S8A – C). Отношение T _CM / T _EM использовалось для отражения статуса дифференцировки Т-клеток (38), поэтому мы сравнили этот параметр до и после обработки GC и обнаружили очень значимое увеличение ( P = 0.0004) соотношения T _CM / T _EM среди Т-клеток CD8 ⁺ после обработки GC (фигура 7C).

Рисунок 7 Оценка статуса активации NK-клеток и статуса дифференцировки Т-клеток у пациентов с VKH до и после лечения GC. (A) Абсолютное количество и доля NKG2D ⁺ NK-клеток. (B) уровень CCL22 в плазме (пг / мл) у пациентов с HCs и VKH. (C) Отношение T _CM / T _EM CD8 ⁺ Т-клеток.Статистический анализ проводился с использованием критерия Вилкоксона.

Таблица 4 Сравнение цитокинов плазмы у пациентов с ВКГ до и после лечения ГК.

Обработка GC влияет на распределение субпопуляций моноцитов у пациентов с VKH

После обработки GC пропорции трех субпопуляций моноцитов, определяемые экспрессией CD14 и CD16, были значительно изменены (фигура 8A). Как доля, так и абсолютное количество CD14 ⁺⁺ классической подгруппы CD16 ^— были увеличены (фиг. 8B), тогда как доля промежуточной подгруппы CD14 ⁺⁺ CD16 ⁺ , а также доля и абсолютное количество CD14 ⁺ CD16 ⁺ неклассическая подгруппа была уменьшена (Фигуры 8C, D).Интересно, что недавно определенная субпопуляция моноцитов CD14 ⁺ CD56 ⁺ была значительно увеличена после обработки GC как с точки зрения относительной частоты, так и с точки зрения абсолютного числа (рис. 8E), что указывает на то, что эта субпопуляция моноцитов может играть роль в ремиссии VKH. Кроме того, мы исследовали концентрацию цитокинов, связанных с моноцитами, в плазме пациентов с VKH до и после лечения GC, и обнаружили, что CCL2, хемокин, способный привлекать моноциты и Т-клетки к участкам воспаления, вызванного либо повреждением ткани, либо инфекции (39), также снизились после лечения ГК.Кроме того, IL-10, регуляторный цитокин, секретируемый моноцитами и Treg, также снижался после обработки GC, однако уровни IL-10 в плазме были чрезвычайно низкими в обеих группах, и биологическое значение этого различия сомнительно (Фигуры 8F, ГРАММ). Таким образом, вопрос о том, вовлечены ли IL-10 и CCL2 в функцию моноцитов CD14 ⁺ CD56 ⁺ при лечении GC у пациентов с VKH, требует дальнейших исследований.

Рис. 8 Изменения субпопуляций моноцитов у пациентов с ВКГ до и после лечения ГК. (A) Субпопуляции моноцитов у пациента с VKH до и после лечения GC. Абсолютное количество и доля классических моноцитов (B) , промежуточных моноцитов (C) , неклассических моноцитов (D) и (E) CD56 ⁺ моноцитов. Статистический анализ проводился с использованием критерия Вилкоксона. Уровни в плазме IL-10 (F) и CCL2 (пг / мл) (G) у пациентов с VKH до и после лечения GC.

Обработка GC влияет на пролиферацию, активацию, дифференциацию и миграцию иммунных клеток на транскриптомном уровне

Для дальнейшего изучения влияния обработки GC на периферические иммунные клетки в контексте VKH, мы проанализировали транскриптомные изменения периферической крови у здоровых людей. и пациенты с ВКХ до и после лечения ГК.С этой целью были взяты образцы периферической крови у HCs, а также у пациентов до и после лечения GC в течение одной недели (семь образцов на группу). Транскриптомные профили этих образцов исследовали путем секвенирования РНК. Наш анализ РНК-seq выявил 1268 дифференциально экспрессируемых генов (DEG), из которых 676 генов были активированы, а 592 гена были подавлены у пациентов с VKH по сравнению со здоровым контролем ( P <0,05) (Рисунок 9A). Гены, связанные с NK-клетками, у пациентов с VKH были значительно подавлены, что согласуется с нашим выводом, полученным с помощью проточной цитометрии, о том, что процент NK-клеток CD56 ⁺ был значительно снижен у пациентов с VKH (рис. 1E).Однако гены, которые связаны с активацией NK-клеток (например, Sh3D1B и KLRF1 ) и ингибированием (например, KIR2DL3 и KIR3DL2 ), были снижены, что свидетельствует о сложной роли NK-клеток в патогенезе VKH. болезни. Кроме того, BOK , ген, связанный с апоптозом, был подавлен, а гены, связанные с воспалением (например, SLPI и VNN1 ), были активированы у пациентов с VKH (фигура 9B).

Рисунок 9 Экспрессия генов в периферической крови пациентов с ВКГ до (до, n = 7) и после (после, n = 7) лечения ГК в течение одной недели, а также у здоровых контролей (HC, n = 7) . (A) графики вулкана, иллюстрирующие уровни дифференциальной экспрессии РНК между пациентами с VKH и здоровыми людьми из контрольной группы. (B) Тепловая карта показывает дифференциально экспрессируемые гены у пациентов с VKH и HCs. (C) Volcano графики, иллюстрирующие уровни дифференциальной экспрессии РНК между пациентами до и после лечения GC. Анализ функционального обогащения, выявляющий дифференциально экспрессируемые гены у пациентов с VKH до и после GC с помощью KEGG (D) и обогащения GO (E) . (F) Гены активируются в VKH и подавляются после терапии GC. (G) Гены подавляются в VKH и активируются после терапии GC. (H) Скрипичный график экспрессии NOS 3 в HCs, пациенты с VKH до и после лечения GC.

Анализ дифференциальной экспрессии генов у пациентов с VKH до и после лечения GC показал, что 1925 генов были активированы, а 2015 гены были подавлены со значением P менее 0,05 после лечения GC (рис. 9C).Анализ обогащения GO показал, что гены, связанные с активацией и дифференцировкой лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов), подавлялись (фигура 9D). Обогащенный KEGG анализ дифференциальных генов показал, что генные модули, связанные с дифференцировкой клеток Th2, Th3 и Th27, а также «взаимодействие хемокинов и хемокиновых рецепторов» были подавлены (фигура 9E). Таким образом, эти результаты показали, что лечение GC может противодействовать заболеванию VKH путем ингибирования активации, дифференцировки Т-клеток и взаимодействия цитокинов / хемокинов, что согласуется с нашими результатами, согласно которым общее количество Т-клеток, количество и доля активированных Т-клеток были увеличены в периферическая кровь пациентов с ВКХ (Рисунок 1C и Рисунки 2A – E).Анализ пути GO также показал, что гены, связанные с активацией и дегрануляцией гранулоцитов, в основном активируются после терапии GC, что согласуется с увеличением количества гранулоцитов после терапии GC, обнаруженным с помощью проточной цитометрии (рисунок S9A). Кроме того, анализ KEGG показал, что пути, связанные с апоптозом, активировались после терапии ГК (рис. S9B). В совокупности эти результаты продемонстрировали, что лечение ВКГ с помощью GC может функционировать путем ингибирования активации, пролиферации и дифференцировки, а также стимулирования апоптоза иммунных клеток.

Чтобы идентифицировать ключевые гены, которые способствуют как возникновению VKH, так и эффектам лечения GC, мы провели комплексный анализ DEG во всех трех группах. Мы обнаружили, что регуляция 66 генов была повышена у пациентов с VKH, но снижена после терапии GC (фигура 9F), а у 40 генов была снижена регуляция у пациентов с VKH, но повышена регуляция после терапии GC (фигура 9G). Среди этих 106 генов ключевой ген NOS3 (синтаза оксида азота), который играет решающую роль в регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, адгезии лейкоцитов и агрегации тромбоцитов за счет продукции NO в эндотелии сосудов (40), был повышен в VKH. у пациентов и может снижаться после терапии ГК (рис. 9H), что свидетельствует о нарушении регуляции воспалительной реакции у пациентов с ВКГ и противовоспалительном эффекте лечения ГК при ВКХ.

Обсуждение

VKH — сложное заболевание, включающее множественные взаимодействия между различными популяциями иммунных клеток. Хотя было приложено много усилий для выяснения патогенеза VKH (3), роль различных лейкоцитов в этом заболевании остается не совсем понятной. Кроме того, несмотря на широкое использование ГК в клиническом ведении ВКГ, специфические противовоспалительные эффекты ГК (т. Е. МП) на различные клеточные компартменты при заболевании ВКГ еще предстоит определить.В этом наблюдательном исследовании мы провели комплексный анализ периферической иммунной системы у пациентов с ВКГ до и после лечения ГК. Наш анализ включал подмножества Т-лимфоцитов, NK-клеток, В-клеток, моноцитов и гранулоцитов, а также функциональный потенциал этих подмножеств клеток. Основные результаты этого исследования представлены следующим образом: Во-первых, пациенты с VKH имеют дисрегулируемый компартмент лимфоцитов в периферической крови, в том числе большее количество Т-клеток, непереключаемых В-клеток памяти и моноцитов, по сравнению со здоровым контролем.Во-вторых, периферические Т-клетки от пациентов с VKH более активированы, поляризованы и дифференцированы, чем от HCs. В-третьих, лейкоциты от пациентов с VKH обычно более воспалительные и менее склонны к апоптозу, чем лейкоциты от HCs, как показывает транскриптомный анализ. Наконец, лечение GC не только способно ингибировать активацию NK-клеток и дифференцировку T-клеток, но также способно поляризовать моноциты в сторону ингибирующего фенотипа, тем самым противодействуя патогенному иммунному ответу в VKH.

Компартмент дисрегулируемых Т-клеток был признан характерной особенностью множества аутоиммунных заболеваний, включая VKH. Сообщалось об увеличении количества активированных Т-лимфоцитов у пациентов с активным увеитом (41, 42), и считается, что поляризованные лимфоциты Th2 и / или Th27 играют основную роль в патогенезе VKH (9, 33, 34). В нашем исследовании общее количество Т-клеток повышено у пациентов с VKH, а процентное содержание CD4 ⁺ HLA-DR ⁺ , CD8 ⁺ HLA-DR ⁺ и NKG2D ⁺ T-клеток значительно выше в VKH. пациентов, чем у HCs, уточняя предыдущие данные о том, что активированные Т-клетки играют патогенную роль в VKH.Что касается поляризации Т-клеток, количество Th2-клеток у пациентов с VKH лишь немного выше, чем в контроле, и разница не была значимой. Однако мы действительно замечаем увеличение количества Т-лимфоцитов CD8 ⁺ , секретирующих IFN-γ, что позволяет предположить, что Т-клетки пациентов с болезнью VKH способны продуцировать IFN-γ, тем самым способствуя воспалению. После провокации антигеном наивные Т-клетки далее дифференцируются в центральные Т-клетки памяти (Т _CM ), которые являются домом для Т-клеточных областей вторичных лимфоидных органов и обладают слабой эффекторной функцией, но способны легко пролиферировать и дифференцироваться в эффекторные клетки в ответ. на антигенную стимуляцию и эффекторные Т-клетки памяти (T _EM ), которые мигрируют в воспаленные периферические ткани и проявляют немедленную эффекторную функцию.Другая подгруппа Т-клеток памяти у человека, клетки T _EMRA , которые экспрессируют CD45RA, но не имеют экспрессии CCR7, также, как полагают, способны проявлять быструю эффекторную функцию (43). Наши результаты продемонстрировали значительное увеличение процента клеток T _EMRA и CD4 ⁺ T _EM у пациентов с VKH. Кроме того, после лечения ГК мы обнаружили, что CD8 ⁺ T _CM был увеличен, в то время как CD8 ⁺ T _EM был уменьшен, что привело к увеличению отношения T _CM / T _EM , что позволяет предположить, что Т-клетки более дифференцированы в VKH и переключаются в состояние относительно статической памяти из активированного состояния после лечения GC.

Что касается изменений периферических Treg (например, количества, частоты и функциональности) при аутоиммунитете, сообщалось о противоречивых результатах при различных аутоиммунных заболеваниях, включая диабет 1 типа, рассеянный склероз, системную красную волчанку (СКВ), миастению и т. Д. ревматоидный артрит (РА) (44–47). В этом исследовании мы наблюдали, что количество Treg CD4 ⁺ CD127 ^— CD25 ⁺⁺ увеличивалось, что сопровождалось повышенными уровнями в плазме хемокинов и цитокинов, которые привлекают и индуцируют дифференцировку Treg, таких как CCL17 и TGF- β.Более того, CCL22, другой хемокин, способный привлекать Treg, был снижен после обработки GC. Увеличение Treg в VKH несколько противоречит здравому смыслу, учитывая хорошо установленную защитную роль этих клеток в аутоиммунитете. К этим результатам можно применить несколько интерпретаций: во-первых, количество периферических Treg просто не отражает количество тканевых Treg, которые больше связаны с аутоиммунитетом. Во-вторых, помимо CD4, CD127 и CD25, необходимы другие маркеры для идентификации функциональных подмножеств Treg, особенно тех подмножеств аутоиммунно-защитных Treg.Наконец, повышенное количество этих клеток у пациентов с ВКГ может просто отражать компенсаторный ответ нашей иммунной системы в попытке поддерживать иммунный гомеостаз, но, к сожалению, не может контролировать воспалительный ответ (48), либо из-за все еще ограниченного количества, либо из-за их потенциала. функциональное нарушение. В поддержку последнего мнения недавние отчеты продемонстрировали, что APC от пациентов с аутоиммунными заболеваниями (такими как RA) могут ингибировать функцию Treg в их периферической крови, предполагая, что APC (например,g., моноциты, обсудим позже) может иметь решающее значение для вторичной дисфункции Treg-клеток у аутоиммунных пациентов (49).

В-лимфоциты могут вносить вклад в патогенез аутоиммунных заболеваний, производя аутоантитела и / или действуя как APC (50). Инфильтрация В-клеток была обнаружена в увеальных тканях, полученных от двух пациентов с ВКГ, что указывает на ее участие в ВКХ (51). Здесь мы обнаружили, что периферические B-клетки были увеличены у пациентов с VKH, что дополнительно подтверждает патогенную роль B-клеток в VKH.Более того, среди всех подмножеств B-клеток, IgD ⁺ CD27 ⁺ B-клетки были наиболее увеличенным подмножеством. В качестве типичного подмножества B-клеток памяти IgD ⁺ CD27 ⁺ B-клетки обладают ключевыми особенностями повышенной чувствительности, метаболизма, пролиферации, а также предрасположенности к дифференцировке в плазмобласты, что в совокупности является аргументом в пользу того, что эти клетки испытывают антиген. В различных анализах функциональной активации B-клетки IgD ⁺ CD27 ⁺ показали более высокую и более быструю реактивность, чем наивные B-клетки (52).Таким образом, увеличение IgD ⁺ CD27 ⁺ B-клеток памяти может указывать на заметную роль B-клеток памяти в патогенезе VKH. Однако мы не обнаружили значительных изменений субпопуляций B-клеток после обработки GC (Рисунки S10A – E). Вполне вероятно, что лечение GC может не противодействовать нарушению регуляции субпопуляций B-клеток, хотя B-клетки экспрессируют рецептор глюкокортикоидов на протяжении всего развития, и терапия GC была эффективной при лечении аутоиммунных заболеваний, при которых антитела вносят вклад в патологию, таких как ревматоидный артрит (53 ).

Обладая как регуляторным, так и стимулирующим действием, NK-клетки, по-видимому, действуют как обоюдоострое оружие при аутоиммунных заболеваниях. С одной стороны, снижение частоты NK-клеток и нарушение цитотоксичности NK-клеток наблюдались при различных аутоиммунных заболеваниях (например, системном ювенильном ревматоидном артрите, СКВ, псориазе и болезни Грейвса), что подразумевает защитную роль NK-клеток в контроле аутоиммунитета ( 54, 55). NK-клетки могут ограничивать аутоиммунные ответы, подавляя пролиферацию и активацию аутореактивных Т-лимфоцитов и препятствуя активации моноцитов.Соответственно, дефицит или снижение активности NK-клеток может приводить к устойчивой активации аутореактивных Т-клеток и увеличению количества моноцитов, таким образом усугубляя воспалительные реакции и повреждение тканей. С другой стороны, NK-клетки также играют пагубную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Все больше доказательств продемонстрировало, что NK-клетки могут участвовать почти во всех этапах патогенеза аутоиммунитета, включая прямое уничтожение, приводящее к высвобождению аутоантигенов, запускающее активацию Т-клеток на начальной и поздней стадиях и, наконец, приводящее к разрушению тканей ( 56).В этом исследовании доля NK-клеток была уменьшена, что сопровождалось подавлением экспрессии генов, связанных с NK-клетками, у пациентов с VKH, поддерживая общую регуляторную роль NK-клеток в VKH, и уменьшение этих клеток может привести к устойчивой активации аутоиммунных реакций. Т-клетки. Однако количество NK-клеток NKG2D ⁺ было уменьшено после обработки GC, что свидетельствует о сложной роли NK-клеток в VKH. NKG2D ⁺ NK-клетки могут представлять собой провоспалительную субпопуляцию NK-клеток, которая может быть устранена обработкой GC.

Хорошо известно, что ГК увеличивают количество гранулоцитов костного мозга в кровотоке. Этот эффект используется клинически для борьбы с гранулоцитопенией, обычно в комбинации с G-CSF (57). В этом исследовании лечение GC привело к повышению нейтрофилов у пациентов с VKH, что согласуется с предыдущими сообщениями. Повышенное количество периферических нейтрофилов в ответ на обработку GC могло быть результатом высвобождения этих клеток из маргинального пула в кровоток. Фактически, сообщалось, что GC могут подавлять клеточную адгезию через , снижая экспрессию L-селектина в PMN и E- и P-селектина в эндотелиальных клетках (58, 59).Это мнение дополнительно подтверждается нашим транскриптомным анализом, в котором повышенная экспрессия генов, связанных с гранулоцитами, и пониженная экспрессия молекул клеточной адгезии наблюдались одновременно после обработки GC. Подобные механизмы также могут быть использованы для объяснения изменений моноцитов крови у пациентов с ВКГ после лечения ГК.

Моноциты в большом количестве быстро мобилизуются в воспаленные участки, где они проявляют как Т-клеточно-зависимую функцию посредством презентации антигена, так и независимые от Т-клеток эффекты, такие как фагоцитарная активность, а также секреция провоспалительных цитокинов и хемокинов.Три основных подмножества моноцитов обладали различными функциональными свойствами (12). Классические моноциты особенно эффективны в отношении фагоцитоза и противостояния бактериальной инфекции, промежуточные моноциты более способны к презентации антигена и стимулированию дифференцировки Т-клеток, тогда как неклассические моноциты специализируются на патрулировании кровеносных сосудов, сопротивлении вирусам и стимуляции пролиферации Т-клеток (12, 60) . В отличие от этих трех основных субпопуляций моноцитов, функция вновь идентифицированных человеческих моноцитов CD14 ⁺ CD56 ⁺ остается неопределенной, несмотря на увеличение количества этих клеток, обнаруживаемых при определенных патологических состояниях, таких как болезнь Крона и ревматоидный артрит (21, 23).В этом исследовании периферические моноциты, особенно классические моноциты и моноциты CD56 ⁺ , были увеличены у пациентов с VKH. Промежуточные и неклассические моноциты также демонстрируют тенденцию к увеличению у пациентов с ВКХ. Эти данные позволяют предположить, что общий эффект периферических моноцитов у пациентов с ВКГ может быть провоспалительным. Более того, IL-8, хемокин, продуцируемый множеством типов клеток, включая периферические моноциты, был активирован у пациентов с VKH. ИЛ-8 является основным цитокином, участвующим в привлечении нейтрофилов к месту повреждения или инфекции, и играет важную роль в глазном воспалении и индуцирует глазной ангиогенез в любых частях глаза (61).Этот результат предполагает, что IL-8 может быть ответственным за общий провоспалительный эффект моноцитов в VKH.

ГК широко используются в клинической практике для сдерживания заболеваний, связанных с воспалением, и хорошо известны как противовоспалительное средство. Что касается моноцитов, лечение GC не только подавляет провоспалительные свойства моноцитов, но, скорее, индуцирует определенный функциональный фенотип. Транскриптомный анализ показал, что обработанные GC моноциты способны ограничивать повреждение тканей за счет улучшения антиоксидантных свойств и увеличения способности к фагоцитозу в ответ на провоспалительные стимулы (например,g., микробные агенты, частицы и клеточный мусор) (62). Наши данные развивают это открытие на клеточном уровне, указывая на то, что обработка GC приводит к значительному увеличению количества классических моноцитов, которые обладают сильной фагоцитарной способностью, что сопровождается уменьшением доли промежуточных и неклассических моноцитов, которые обладают более сильной способностью к презентации антигена. Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями in vivo и у здоровых людей и пациентов с определенными аутоиммунными расстройствами (63), но противоречат результатам группы Нуссенблатта, которая показала, что доля промежуточных моноцитов увеличивается у пациентов с увеитом. GC-терапия и после обработки in vitro очищенных моноцитов дексаметазоном (64).Однако краткосрочное действие ГК in vivo на субпопуляции моноцитов, наблюдаемое нами и другими, может отличаться от длительного эффекта ГК, описанного группой Нуссенблатта. Кроме того, обработка in vitro очищенных моноцитов или субпопуляций моноцитов с помощью GC может не точно повторять то, что произошло in vivo , в котором несколько типов клеток и межклеточные взаимодействия все являются предметом регуляции GC, и комбинированные эффекты могло быть принципиально иначе.Насколько нам известно, наш вывод о том, что лечение ГК привело к дальнейшему увеличению уже увеличившихся моноцитов CD56 ⁺ у пациентов с ВКГ, не упоминается в литературе. Возможно, что эти клетки являются регуляторными и их количество у пациентов с VKH увеличивается в попытке подавить чрезмерную воспалительную реакцию, в то время как в ответ на лечение GC эти клетки быстро улучшают свое количество и качество, тем самым способствуя успешному контролю VKH. Однако точные функциональные свойства моноцитов CD56 ⁺ и лежащие в основе механизмы их ответа на лечение GC при VKH требуют дальнейших исследований.

NOS3 — одна из нескольких форм синтазы оксида азота, которая катализирует образование оксида азота (NO). Уже известно, что NO синтезируется многими типами клеток, которые участвуют в иммунных ответах и ​​воспалительных реакциях (40), но роль NO в иммунных заболеваниях и воспалениях до сих пор неясна. Сообщалось, что повышенный уровень нитрита в сыворотке (суррогат NO) у пациентов, страдающих активным РА, связан с активностью заболевания, воспалительными цитокинами и функцией эндотелия (65).Как показали наши результаты RNA-Seq, NOS3 был увеличен у пациентов с VKH, но снизился после лечения GC, что указывает на то, что концентрация нитрита в периферической крови может быть связана с активностью VKH, а измерение нитрита может быть диагностическим и прогностический кандидат для ведения пациентов с ВКХ.

В заключение, комплексный анализ лейкоцитов крови пациентов с VKH и HCs, описанный в этом исследовании, выявляет нарушение компартмента лимфоцитов в VKH, примером которого является повышенная активация и пролиферация Т-клеток у пациентов с VKH.ГК-терапия не только влияет на пролиферацию и апоптоз лимфоцитов, особенно Т-клеток, но также влияет на распределение субпопуляций моноцитов. Наши результаты также показывают, что моноциты CD56 ⁺ могут участвовать в ремиссии воспалительных аутоиммунных заболеваний, таких как VKH, предполагая, что эта подгруппа моноцитов может представлять собой потенциально полезную клеточную терапевтическую мишень при определенных воспалительных заболеваниях, особенно когда у пациентов наблюдаются сильные побочные эффекты в ответ на терапию ГК.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, представленные в этом исследовании, можно найти в онлайн-репозиториях. Имена репозитория / репозиториев и номера доступа можно найти ниже: Репозиторий Gene Expression Omnibus (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE166663) с Серийный номер GSE166663.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены этическим комитетом офтальмологической больницы Ухань Айер (клиническое этическое одобрение No.2019IRBKY04). Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

Вклад авторов

YH, ZL, HJ и JHa разработали исследование и написали рукопись. YZ, LZ, JW, JY, MH, TX, JHe, SW, CY и SP собрали образцы периферической крови и предоставили клинические данные. LY и HJ провели эксперименты и проанализировали данные. Все авторы критически рассмотрели рукопись и внесли ключевой вклад в анализ и интерпретацию результатов.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (2017NSFC81670825 — YH), Программой управления технологическими инновациями провинции Хунань (2017SK50902 — ZL) и Фондом научных исследований группы глазных больниц Aier (AFM1713D1 — ZL).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы благодарят сотрудников лаборатории Лэй Инь, Колледж наук о жизни, Уханьский университет за проведение анализа РНК-seq. Благодарим всех волонтеров и пациентов ВКХ за поддержку проекта.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.659150/full#supplementary-material

Ссылки

3. Du L , Kijlstra A, Ян П.Болезнь Фогта-Коянаги-Харады: новые взгляды на патофизиологию, диагностику и лечение. Prog Retin Eye Res (2016) 52: 84–111. doi: 10.1016 / j.preteyeres.2016.02.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Хаммер Х. Гиперчувствительность клеток к увеальному пигменту, подтвержденная тестами на миграцию лейкоцитов при симпатическом офтальмите и синдроме Фогта-Коянаги-Харада. Br J Ophthalmol (1974) 58 (9): 773–6. doi: 10.1136 / bjo.58.9.773

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Окада Т., Сакамото Т., Ишибаши Т., Inomata H. Витилиго при болезни Фогта-Коянаги-Харада: иммуногистологический анализ очага воспаления. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol = Albrecht von Graefes Archiv fur Klinische und Exp Ophthalmol (1996) 234 (6): 359–63. doi: 10.1007 / bf001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Сакамото Т., Мурата Т., Иномата Х. Главный комплекс гистосовместимости класса II на меланоцитах при болезни Фогта-Коянаги-Харада. Arch Ophthalmol (Чикаго, штат Иллинойс, 1960) (1991) 109 (9): 1270–4.doi: 10.1001 / archopht.1991.010800