Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Суть болезни

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – редкое и тяжелое гематологическое заболевание. Оно характеризуется аномальным размножением и активацией особых клеток организма – гистиоцитов (тканевых макрофагов).

Термин «лимфогистиоцитоз» означает, что в развитии болезни, кроме гистиоцитов, участвуют также и неправильно функционирующие лимфоциты. В свою очередь, термин «гемофагоцитарный» означает, что при этой болезни макрофаги поглощают клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и их клетки-предшественники в различных органах и тканях. Этот процесс и называтся гемофагоцитозом.

В результате аномальной активности лимфоцитов и макрофагов возникают тяжелые поражения органов, включая печень, селезенку, лимфатические узлы, кожу, легкие, головной мозг и т.п. Одновременно гемофагоцитоз приводит к цитопении – состоянию дефицита клеток крови.

ГЛГ не является злокачественным заболеванием; в настоящее время считается, что его причина – нарушение регуляции клеточного иммунитета.

Частота встречаемости, факторы риска

ГЛГ – редкое заболевание. По зарубежным данным, частота его врожденной формы – около 1 случая на 50 000 новорожденных.

Различают первичный (семейный, врожденный) и вторичный (приобретенный) ГЛГ. Нарушения при первичном варианте болезни обусловлены наследственными факторами и чаще всего проявляются в очень раннем возрасте, обычно до 12-18 месяцев. Наследование первичного ГЛГ – аутосомно-рецессивное, то есть больной ребенок может родиться (с вероятностью 25%) только тогда, когда оба родителя являются носителями «дефектных» генов. Поэтому ГЛГ чаще встречается при близкородственных браках. Известно несколько разновидностей болезни, которым соответствуют разные генетические дефекты. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, зависимости от этнического происхождения также не выявлено. Семьям, где уже были случаи ГЛГ у детей, рекомендована консультация генетика. Возможна пренатальная (то есть до рождения ребенка) ДНК-диагностика.

Вторичный ГЛГ может возникнуть при аномальной активации клеток в результате некоторых инфекций (например, инфицирования вирусом Эпштейна-Барр), злокачественных опухолей, аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Эта форма обычно наблюдается в более позднем возрасте, чем первичный ГЛГ.

Признаки и симптомы

Для ГЛГ характерно упорное повышение температуры, причем лихорадка не поддается лечению антибактериальными препаратами. Наблюдается увеличение селезенки (спленомегалия), обычно также увеличение печени (гепатомегалия). Более чем в половине случаев возникает кожная сыпь, поражающая также и волосистую часть головы. Часто встречается увеличение лимфоузлов – лимфаденопатия. Нередки признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС): изменения поведения, нарушения координации движений, судороги. Другие возможные симптомы – желтуха, отеки, признаки поражения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, рвота, понос, отказ от пищи, потеря веса).

Кроме того, при ГЛГ возникают клинические проявления цитопении, то есть состояния дефицита клеток крови: недостаток эритроцитов проявляется бледностью и слабостью, недостаток тромбоцитов – синяками и кровотечениями (возможны, например, кровотечения из десен), недостаток лейкоцитов – частыми инфекциями.

Диагностика

При выявлении указанных клинических признаков производятся лабораторные исследования с целью подтвердить или исключить диагноз ГЛГ. В общем анализе крови наблюдается цитопения: анемия, тромбоцитопения и/или нейтропения. Присутствуют также характерные изменения в биохимическом анализе крови. Гистологические исследования указывают на накопление лимфоцитов и макрофагов в различных органах, включая селезенку, лимфоузлы, костный мозг, печень и центральная нервная система. В образцах тканей, взятых посредством биопсии, наблюдается явление гемофагоцитоза (см. выше), но не всегда выявленные изменения бывает легко оценить.

Используются иммунологические тесты, позволяющие обнаружить именно те иммунные нарушения, которые обычно приводят к развитию ГЛГ (снижение активности NK-лимфоцитов).

Диагноз первичного ГЛГ подтверждается молекулярно-генетическим анализом, так как известен целый ряд соответствующих ему генетических дефектов. В то же время вторичный ГЛГ может иметь сходные клинические проявления, но диагностироваться только по совокупности перечисленных и некоторых других клинических и лабораторных признаков.

Лечение

При ГЛГ огромную роль играют своевременная диагностика и начало лечения, так как состояние больного может ухудшаться очень быстро.

В лечении ГЛГ используется химиотерапия. Так, протокол HLH-2004 предполагает использование дексаметазона, этопозида, циклоспорина, а также применение метотрексата в случае поражения ЦНС. Сопроводительная терапия обязательно включает в себя профилактику инфекций. При необходимости производятся переливания компонентов крови.

При врожденном ГЛГ после химиотерапии, позволяющей стабилизировать состояние пациента, необходима аллогенная трансплантация костного мозга. Без трансплантации невозможно достичь продолжительной ремиссии. Трансплантация может также понадобиться в некоторых случаях вторичного (приобретенного) ГЛГ, хотя в международной медицинской практике вопрос о лечении таких больных не решен однозначно.

Прогноз

Первичный ГЛГ без лечения приводит к смертельному исходу. Непосредственной причиной смерти может быть, например, полиорганная недостаточность, сепсис или грибковая инфекция. Даже при условии применения химиотерапии ремиссия обычно непродолжительна и долговременная выживаемость низка. Основную надежду на излечение дает аллогенная трансплантация костного мозга, несмотря на тяжесть этой процедуры и связанные с ней опасные осложнения. Так, в одном из зарубежных исследований пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации достигала 66%, тогда как без трансплантации составляла лишь 10%. В случае успешной трансплантации пациенты могут в дальнейшем иметь нормальные качество и продолжительность жизни.

При вторичном ГЛГ прогноз сильно варьирует в зависимости от конкретного случая заболевания: зафиксированы как случаи с крайне тяжелым течением, плохо поддающиеся терапии, так и случаи самопроизвольного улучшения.

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, UNC13D м.

Метод определения
Секвенирование.



Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Исследование мутаций в гене UNC13D.

Тип наследования.

Аутосомно — рецессивный.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген UNC13D (UNC13, C. ELEGANS, HOMOLOG OF, D) расположен на хромосоме 17 в регионе 17q25.1. Содержит 32 экзона. 

К развитию данного заболевания могут привести также мутации в генах PRF1, STX11, STXBP2.

Определение заболевания.

Это редкое и тяжелое гематологическое заболевание. Оно характеризуется аномальным размножением и активацией особых клеток организма – гистиоцитов (тканевых макрофагов). В развитии болезни, кроме гистиоцитов, участвуют также и неправильно функционирующие лимфоциты. При этой болезни макрофаги поглощают клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и их клетки-предшественники в различных органах и тканях. В результате аномальной активности лимфоцитов и макрофагов возникают тяжелые поражения органов, включая печень, селезенку, лимфатические узлы, кожу, легкие, головной мозг и т.п. Одновременно гемофагоцитоз приводит к цитопении – состоянию дефицита клеток крови.

Патогенез и клиническая картина.

Первичные лимфогистиоцитозы (ГЛГ) чаще всего наблюдаются у детей в возрасте до двух лет. Основными клиническими симптомами являются лихорадка, рефрактерная к антибактериальной терапии, прогрессирующая гепатоспленомегалия, поражение ЦНС, лабораторные проявления – би- или панцитопения, гипофибриногенемия, гипертриглицеридемия. Международным обществом по изучению гистиоцитарных заболеваний выдвинуты клинические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Клинически диагноз считается подтвержденным при наличии пяти и более из 8 диагностических критериев ГЛГ. 

У 56-80% детей заболевание развивается на первом году жизни, а у отдельных из них диагностируется при рождении, примерно у 20% детей первые клинические признаки заболевания появляются после 3-х лет жизни. Имеются данные о дебюте заболевания в более позднем возрасте: 6, 8, 12, 25 лет. Важно отметить, что возраст заболевших сибсов очень часто совпадает. Примерно в половине случаев имеется позитивный семейный анамнез — больные сибсы или близкородственный брак. 

Клиническое течение заболевания очень тяжелое и без специального лечения быстро приводит к летальному исходу. Единственным эффективным способом лечения первичных ГЛГ является трансплантация костного мозга (ТКМ). 

При данном типе заболевания мутация происходит в гене, который кодирует белок, участвующий в процессах экзоцитоза цитотоксических гранул NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов.

Частота встречаемости: суммарно 1:50000 новорожденных.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Литература

1. Полтавец Н.В., Масчан М.А., Забненкова В.В., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) и Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома (XLP) в группах российских больных // Медицинская иммунология, 2009, т.11, 3 4-5, с.43223. 




2. Полтавец Н.В., Масчан М.А., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Поляков А.В., Мутации в гене UNC13D – наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в группе российских больных // Медицинская генетика, 2010, N3, стр.26-33. 




3. Полтавец Н.В., Масчан М.А., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистицитоза (FHL) в группе Российских больных // Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков, Медицинская генетика, приложение к N5 , 2010 с.143. 




4. Rudd, E., Bryceson, Y. T., Zheng, C., Edner, J., Wood, S. M., Ramme, K., Gavhed, S., Gurgey, A., Hellebostad, M., Bechensteen, A. G., Ljunggren, H.-G., Fadeel, B., Nordenskjold, M., Henter, J.-I. Spectrum, and clinical and functional implications of UNC13D mutations in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Med. Genet. 45: 134-141, 2008. 




5. Zur Stadt, U., Beutel, K., Kolberg, S., Schneppenheim, R., Kabisch, H., Janka, G., Hennies, H. C. Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A. Hum. Mutat. 27: 62-68, 2006.




6. OMIM.

СЕМЕЙНЫЙ ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ ЛИМФОГИСТИОЦИТОЗ | Ефремова

1. G.E. Janka, K. Lehmberg, Hemophagocytic syndromes — An update // / Blood Reviews, 2014, 135–142

2. Масчан, М.А. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз / М.А. Масчан, Г.А. Новичкова // Вопросы современной педиатрии. – 2009. – Т. 8, № 3. – С. 66–75.

3. Waleed A, Bousfiha A, Casanova JL, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol. 2014;22:162

4. Contino A , Trombatore G, Timeus F, Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Pediatric Patients: A Review, Journal of Blood Disorders, Symptoms & Treatments, 2018

5. Масчан, М.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза / М.А. Масчан, Г.А. Новичкова. – М., 2014.

6. K. Zhang, A.H. Filipovich, J. Johnson, R.A. Marsh, J. Villanueva, Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Familial, GeneReviews, 2006

7. M.R. George, Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of etiologies and management, Journal of Blood Medicine, 2014:5 69-86

8. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:124–31.

9. M. Madkaikar, S. Shabrish, M. Desai, Current Updates on Classification, Diagnosis and Treatment of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH), Indian J Pediatr (May 2016) 83(5):434–443

10. V. Cetica, E. Sieni, D. Pende, C. Danesino, C. De Fusco, F. Locatelli, C. Micalizzi, M.C. Putti, A. Biondi, F. Fagioli, L. Moretta, G.M. Griffiths, L. Luzzatto, M. Arico, Genetic predisposition to hemophagocytic lymphohistiocytosis: Report on 500 patients from the Italian registry, J ALLERGY CLIN IMMUNOL, 2015

11. G. Lucchini, R. Marsh, K. Gilmour, A. Worth, Z. Nademi3, A. Rao, C. Booth, P. Amrolia, J. Silva, R. Chiesa, R. Wynn, K. Lehmberg, I. Astigarraga, T. Gungor, J. Stary, D. Moshous, M. Ifversen, D. Zinn, M. Jordan, A. Kumar, T. Yasumi, P. Vey, K. Rao. Treatment dilemmas in asymptomatic children with primary haemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood, 2018

12. E. Brisse, C.H. Wouters, G. Andrei, P. Matthys, How Viruses Contribute to the Pathogenesis of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Frontiers in Immunology, 2017

13. ФГБУ НИИДИ ФМБА РОССИИ, Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса, 2015

14. Анохин, В.А. Гемофагоцитарный синдром и герпес-вирусные инфекции / В.А. Анохин, Г.Р. Фаткуллина, Л.Б. Акчурина // Журнал инфектологии. – 2012. – Т. 4, № 1. – С. 81–84.

ОПИСАНИЕ СЕРИИ СЛУЧАЕВ У 18 ПАЦИЕНТОВ В ОТДЕЛЬНОМ УЧРЕЖДЕНИИ И ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in a single institution

and a review of literature

Shabbir M, Lucas J, Lazarchick J, Shirai K

Division of Hematology and Oncology, Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina, USA
Опубликовано: Hematol Oncol. 2010 Aug 30. Copyright (c) 2010 John Wiley & Sons, Ltd.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) редко встречается у взрослых и обычно фатален без лечения. Проанализировано течение заболевания у 18 взрослых пациентов, наблюдавшихся в учреждении с 2004 по 2009 гг. Все диагнозы подтверждены патологоанатомически. Средний возраст при постановке диагноза составил 56 лет (диапазон: 18-73 года), ссоотношение мужчины: женщины как 2:1. У пациентов наблюдалась постоянная лихорадка. У пятидесяти пяти процентов пациентов были гепатомегалия или спленомегалия. У всех пациентов была, по крайней мере, двух- или трехростковая цитопения. Повышенные ферменты печени, гиперферритинемия, гипертриглицеридемия и гиперфибриногенемия отмечались у 50, 100, 40 и 50% пациентов, соответственно. Предполагаемые причины были следующими: гематологические злокачественные процессы (n = 4), состояние после трансплантации аутологичных стволовых клеток (n = 2), инфекция (n = 2), ревматологическое заболевание (n = 2), серповидноклеточная анемия (n = 1), состояние после ортотопической трансплантации печени (n = 1) и идиопатический генез (n = 3). Среднее время от предположения до диагностики составляло 5 дней (1-27 дней). Кортикостероиды и/или циклоспорин были наиболее часто используемым терапевтическим режимом. Другими применявшимися средствами были этопозид, IVIG, циклофосфамид и химиотерапия. Смертность составляла 72%, самой частой причиной смерти была мультисистемная органная недостаточность. Среднее время жизни от момента постановки диагноза составляло 35 дней. Шесть пациентов живы до настоящего времени. В однофакторном анализе наличие лихорадки было единственным фактором, который статистически значим для предсказания плохого прогноза (ранняя смертность) (p = 0.05). В заключение, высокий индекс подозрения – критический фактор для ранней диагностики. Необходимо начинать раннюю терапию иммунодепрессантами, должна быть предпринята полная диагностическая оценка, чтобы идентифицировать лежащую в основе причину.

Подготовил Н.Н. Шаркунов,

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — ДНК-диагностика

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (FHL) – наиболее частая разновидность первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов (ГЛГ). Первичные ГЛГ чаще всего наблюдаются у детей в возрасте до двух лет. Основными клиническими симптомами являются лихорадка, рефрактерная к антибактериальной терапии, прогрессирующая гепатоспленомегалия, поражение ЦНС, лабораторные проявления – би- или панцитопения, гипофибриногенемия, гипертриглицеридемия. Международным обществом по изучению гистиоцитарных заболеваний выдвинуты клинические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Клинически диагноз считается подтвержденным при наличии пяти и более из 8 диагностических критериев ГЛГ.

Клиническое течение заболевания очень тяжелое и без специального лечения быстро приводит к летальному исходу. Единственным эффективным способом лечения первичных ГЛГ является трансплантация костного мозга (ТКМ).

FHL – аутосомно-рецессивное заболевание, частота по зарубежным данным составляет 1:50000 новорожденных.

Диагностика FHL часто бывает затруднена схожестью клинических проявлений различных форм первичных ГЛГ. И только консультация высококвалифицированных врачей: гематолога и генетика, учитывающая в комплексе клинические проявления и семейный анамнез, может помочь в постановке предварительного диагноза той или иной формы первичного ГЛГ. Подтверждением диагноза является обнаружение мутации в генах, ответственных за развитие данной формы первичного ГЛГ.

В настоящее время описаны четыре гена, мутации в которых приводят к FHL:

PRF1 (10q22) – FHL2, ген расположен на хромосоме 10, состоит из трех экзонов и кодирует белок перфорин, участвующий в процессах клеточной цитотоксичности NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов.

UNC13D (17q25.1) – FHL3, ген расположен на хромосоме 17, состоит из 32 экзонов и кодирует белок, участвующий в процессах экзоцитоза цитотоксических гранул NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов .

STX11 (6q24.1) – FHL4, ген расположен на хромосоме 6, состоит их двух экзонов и кодирует белок, участвующий в регуляции процессов экзоцитоза цитотоксических гранул NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов.

STXBP2 (19p13.3- p13.2 ) – FHL5, ген расположен на 19 хромосоме, состоит из 19 экзонов и кодирует белок, взаимодействующий с белком синтаксина и таким образом участвующий в процессах экзоцитоза цитотоксических гранул NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов.

В результате проведенной научно-исследовательской работы нами было установлено, что наиболее частой формой заболевания в России является FHL3, обусловленная мутациями в гене UNC13D . Выявлены повторяющиеся мутации  (c.1828insA, c.2346_2349del, c.3037insG) и «горячие» области гена, где мутации встречаются наиболее часто.

В Центре Молекулярной Генетики проводится анализ мутаций в генах PRF1, UNC13D, STX11 и STXBP2 методом прямого автоматического секвенирования кодирующих последовательностей. Для гена UNC13D также проводится анализ наиболее частых мутаций. ДНК-диагностика данного заболевания дает возможность установить гетерозиготное носительство мутации у родителей больного и провести пренатальную ДНК-диагностику на раннем сроке беременности (9-11 недель).

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Публикации по теме раздела

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями | Костик

1. Prieur AM, Stephan JL. Macrophage activation syndrome in rheumatic diseases in children. Rev Rhum Ed Fr. 1994 Jun;61(6):447–51.

2. Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes Immun. 2012 Jun;13(4):289–98. doi: 10.1038/gene.2012.3. Epub 2012 Mar 15.

3. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:127–31. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.127.

4. Favara BE, Feller AC, Pauli M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee on Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol. 1997 Sep;29(3):157–66.

5. Tristano AG, Casanova-Escalona L, Torres A, Rodriguez MA. Macrophage activation syndrome in a patient with systemic onset rheumatoid arthritis: rescue with intravenous immunoglobulin therapy. J Clin Rheumatol. 2003 Aug;9(4):253–8.

6. Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, et al. Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011 Feb;50(2):417–9. doi: 10.1093/rheumatology/keq218. Epub 2010 Aug 7.

7. Bruck N, Suttorp M, Kabus M, et al. Rapid and sustained remission of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome through treatment with anakinra and corticosteroids. J Clin Rheumatol. 2011 Jan;17(1):23–7. doi: 10.1097/RHU.0b013e318205092d.

8. Kelly A, Ramanan AV. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008 Nov;4(11):615-20. doi: 10.1038/ncprheum0919. Epub 2008 Sep 30.

9. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007 Feb;48(2):124–31.

10. Zhang K, Jordan MB, Marsh RA, et al. Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC13-4, and STXBP2 are associated with adult-onset familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011 Nov 24;118(22):5794–8. doi: 10.1182/blood-2011-07-370148. Epub 2011 Aug 31.

11. Sullivan KE, Delaat CA, Douglas SD, Filipovich AH. Defective natural killer cell function in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and in first degree relatives. Pediatr Res. 1998 Oct;44(4):465–8.

12. Feldmann J, Callebaut I, Raposo G, et al. Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell. 2003 Nov 14;115(4):461–73.

13. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science. 1999 Dec 3;286(5446):1957–9.

14. zur Stadt U, Rohr J, Seifert W, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 (FHL-5) is caused by mutations in Munc18-2 and impaired binding to syntaxin 11. Am J Hum Genet. 2009 Oct;85(4):482–92. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.09.005.

15. zur Stadt U, Schmidt S, Kasper B, et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to chromosome 6q24 and identification of mutations in syntaxin 11. Hum Mol Genet. 2005 Mar 15;14(6):827–34. Epub 2005 Feb 9.

16. Brown DE, McCoy MW, Pilonieta MC, et al. Chronic murine typhoid fever is a natural model of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. PLoS One. 2010 Feb 26;5(2):e9441. doi: 10.1371/journal.pone.0009441.

17. Yanagimachi M, Naruto T, Miyamae T, et al. Association of IRF5 polymorphisms with susceptibility to macrophage activation syndrome in patients with juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2011 Apr;38(4):769–74. doi: 10.3899/jrheum.100655. Epub 2011 Jan 15.

18. Behrens EM, Canna SW, Slade K, et al. Repeated TLR9 stimulation results in macrophage activation syndrome-like disease in mice. J Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2264–77. doi: 10.1172/JCI43157. Epub 2011 May 16.

19. Fife MS, Gutierrez A, Ogilvie EM, et al. Novel IL10 gene family associations with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8(5):R148.

20. Moller JC, Paul D, Ganser G, et al. IL10 promoter polymorphisms are associated with systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SoJIA). Clin Exp Rheumatol. 2010 Nov-Dec;28(6):912–8. Epub 2011 Jan 4.

21. Behrens EM, Beukelman T, Paessler M, Cron RQ. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2007 May;34(5):1133–8. Epub 2007 Mar 1.

22. Bleesing J, Prada A, Siegel DM, et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble interleukin-2 receptor alphachain in macrophage activation syndrome and untreated new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Mar;56(3):965–71.

23. Kelly A., Ramanan A.V. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2007 Sep;19(5):477–81.

24. Stephan J-L, Kone′-Paut I, Galanbrun C, et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders: a retrospective study of 24 patients. Rheumatology (Oxford). 2001 Nov;40(11):1285–92.

25. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005 May;146(5):598–604.

26. Davi S, Consolaro A, Guseinova D, et al.; MAS Study Group. An international consensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2011 Apr;38(4):764–8. doi: 10.3899/jrheum.100996. Epub 2011 Feb 1.

27. Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Identification of the best cutoff points and clinical signs specific for early recognition of macrophage activation syndrome in active systemic juvenile idiopathic arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2015 Feb;44(4):417–22. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.09.004. Epub 2014 Sep 11.

28. Minoia F, Davi S, Bovis F, et al. Development of new classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Rheumatology 2014, 12(Suppl 1):O1.

29. Ringold S, Weiss PF, Beukelman T, et al. 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications. Arthritis Rheum. 2013 Oct;65(10):2499–512. doi: 10.1002/art.38092.

Синдром активации макрофагов у больных системным ювенильным артритом | Родионовская

1. Grom AA. Macrophage activation syndrome. In: Textbook of pediatric rheumatology. 6th ed. Cassidy JT, Petty RE, Laxer R, Lindsley C, editors. Philadelphia: Saunders, Elsevier; 2011:674–81.

2. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: A potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child. 2001;85(5):421–6. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/adc.85.5.421.

3. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diag-

4. nostic guidelines for macrophage activation syndrome complicat- ing systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5):598–04. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.12.016.

5. Grom AA. Natural killer cell dysfunction: A common pathway in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activa- tion syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 2004;50(3):689–98. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.20198.

6. Hadchouel M, Prieur AM, Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepat- ic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J Pediatr. 1985 Apr;106(4):561–6. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0022- 3476(85)80072-X.

7. Stephan JL, Zeller J, Hubert P, et al. Macrophage activation syn- drome and rheumatic disease in childhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol. 1993 Jul–Aug;11(4):451–6.

8. Behrens EM, Beukelman T, Paessler M, et al. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2007;34(5):1133–8. Epub 2007 Mar 1.

9. Tristano AG. Macrophage activation syndrome: a frequent but under-diagnosed complication associated with rheumatic diseases. Med Sci Monit. 2008;14(3):RA27–36.

10. Avcin T, Tse SM, Schneider R, et al. Macrophage activation syn- drome as the presenting manifestation of rheumatic diseases in childhood. J Pediatr. 2006;148(5):683–6. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.12.070.

11. Pringe A, Trail L, Ruperto N, et al. Macrophage activation syn- drome in juvenile systemic lupus erythematosus: an under-recog- nized complication. Lupus. 2007;16(8):587–92. DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0961203307079078.

12. Stephan JL, Kone-Paut I, Galambrun C, et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disor- ders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology. 2001;40(11):1285–92. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatol- ogy/40.11.1285.

13. Silverman ED, Miller JJ, Bernstein B, Shafai T.I. Consumption coagulopathy associated with systemic juvenile rheumatoid arthri- tis. J Pediatr. 1983 Dec;103(6):872–6. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(83)80704-5.

14. Cuende E, Vesga JC, Perez LB, et al. Macrophage activation syndrome as the initial manifestation of systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2001 Nov–Dec;19(6):764–5.

15. Davies SV, Dean JD, Wardrop CA, Jones JH. Epstein-Barr virus- associated haemophagocytic syndrome in a patient with juvenile chronic arthritis. Br J Rheumatol. 1994;33(5):495–7. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/33.5.495.

16. Jacobs JC, Goin LJ, Hanissian AS, et al. Consumption coagu- lopathy associated with gold therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr. 1984 Oct;105(4):674–5. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(84)80450-3.

17. Ravelli A, Caria MC, Buratti S, et al. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2001 Apr;28(4):865–7.

18. Eraso R, Gedalia A, Espinosa LR. Methotrexate as a possible trig- ger of macrophage activation syndrome. J Rheumatol. 2002;29(5):1104–5.

19. Sterba G, Rodriguez G, Sifontes S, Vigilanza P. Macrophage acti- vation syndrome due to methotrexate in a 12 year old boy with dermatomyositis. J Rheumatol. 2004;31(5):1014–5.

20. Lau G, Kwan C, Chong SM. The 3-week sulphasalazine syndrome strikes again. Forensic Sci Int. 2001;122(2–3):79–84. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0379-0738(01)00476-5.

21. Athreya BH. Is macrophage activation syndrome is a new entity? Clin Exp Rheumatol. 2002;20(2):121–3.

22. Clementi R, Emi L, Maccario R, et al. Adult onset and atypical presentation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in siblings carrying PRF1 mutations. Blood. 2002 Sep 15;100(6):2266–7. DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2002-04-1030.

23. Filipovich HA. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol Allergy Clin N Am. 2002;22:281–300. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0889-8561(01)00009-1.

24. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science. 1999 Dec 3;286(5446):1957–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.286.5446.1957.

25. Vastert SJ, van Wijk R, D’Urbano LE, et al. Mutations in the per- forin gene can be linked to macrophage activation syndrome in patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2010 Mar;49(3):441–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kep418.

26. Feldmann J, Callebaut I, Raposo G, et al. MUNC13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell. 2003;115(4):461–73. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0092- 8674(03)00855-9.

27. Menasche G, Pastural E, Feldman J, et al. Mutations in Rab27a cause Griscelli syndrome associated with haemophagocytic syn- drome. Nat Genet. 2000;25(2):173–6. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/76024.

28. Barbosa MD, Nguyen QA, Tchernev VT, et al. Identification of the homologous beige and ChediakHigashi syndrome genes (LYST). Nature. 1996 Jul 18;382(6588):262–5. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/382262a0.

29. Coffey AJ, Brooksbank RA, Brandau O, et al. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an Sh3-domain encoding gene. Nat Genet. 1998 Oct;20(2):129–35. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/2424.

30. Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2001;114(4):761–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1046/j.1365- 2141.2001.02936.x.

31. Menasche G, Feldmann J, Fischer A, de Saint Basile G. Primary hemophagocytic syndromes point to a direct link between lympho- cyte cytotoxicity and homeostasis. Immunol Rev. 2005 Feb;203:165–79. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.0105- 2896.2005.00224.x.

32. Shimizu M, Yokoyama T, Yamada K, et al. Distinct cytokine pro- files of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis. Rheumatology (Oxford). 2010;49(9):1645–53. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatol- ogy/keq133.

33. Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, Marrack P. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood. 2004 Aug 1;104(3):735–43. DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2003-10- 3413.

34. Kristiansen M, Graversen JH, Jacobsen C, et al. Identification of the hemoglobin scavenger receptor. Nature. 2001 Jan 11;409(6817):198–201. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/35051594.

35. Schaer DJ, Schleiffenbaum B, Kurrer M, et al. Soluble hemoglo- bin-haptoglobin scavenger receptor CD163 as a lineage-specific marker in the reactive hemophagocytic syndrome. Eur J Haemotol. 2005;74(1):6–10. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600- 0609.2004.00318.x.

36. Bleesing J, Prada A, Villanueva J, et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble IL2Rα chains in macrophage activa- tion syndrome and untreated new onset systemic juvenile idiopath- ic arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Mar;56(3):965–71. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.22416.

37. Fall N, Barnes M, Thornton S, et al. Gene expression profiling in peripheral blood in untreated new onset systemic juvenile idiopathic arthritis reveals molecular heterogeneity that may predict macrophage activation syndrome. Arthritis Rheum. 2007 Nov;56(11):3793–804. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.22981.

38. Komp DM, Mcnamara J, Buckley P. Elevated soluble interleukin- 2 receptor in childhood hemophagocytic histiocytic syndromes. Blood. 1989;73(8):2128–32.

39. Moller HJ, Aerts H, Gronbaek H, et al. Soluble CD163: a marker molecule for monocyte/macrophage activity in disease. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2002;237:29–33. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/BOR.0b013e32825a6a79.

40. Kelly A, Ramanan AV. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(5):477–81. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/BOR.0b013e32825a6a79.

41. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diag- nostic guidelines for macrophage activation syndrome complicat- ing systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5):598–04. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.12.016.

42. Davi S, Consolaro A, Guseinova D, et al. An international con- sensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syn- drome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2011 Apr;38(4):764–8. DOI: http://dx.doi.org/10.3899/jrheum.100996.

43. Grom AA, Villanueva J, Lee S, et al. Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. J Pediatr. 2003 Mar;142(3):292–6. DOI: http://dx.doi.org/10.1067/mpd.2003.110.

44. Mouy R, Stephan JL, Pillet P, et al. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases. J Pediatr. 1996 Nov;129(5):750–4. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-3476(96)70160-9.

45. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007 Feb;48(2):124–31. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/pbc.21039.

46. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Egeler RM, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002;100:2367–73. DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2002- 01-0172.

47. Coca A, Bundy KW, Marston Bet Huggins J, Looney RJ. Macrophage activation syndrome: serological markers and treat- ment with anti-thymocyte globulin. Clin Immunol. 2009 Jul;132(1):10–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.clim.2009.02.005.

48. Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome fol- lowing initiation of etanercept in a child with systemic onset juve- nile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003 Feb;30(2):401–3.

49. Lurati A, Teruzzi B, Salmaso A. Macrophage activation syndrome during anti-IL-1 receptor therapy (anakinra) in a patient affected by systemic onset idiopathic juvenile arthritis. Paed Rheumatol Online. 2005;(3):79–85.

50. Kessler E, VoraS, Verbsky J. Risk of significant cytopenias after treatment with tocilizumab in systemic juvenile arthritis patients with a history of macrophage activation syndrome. Pediatr Rheumatol Online J. 2012 Aug 29;10(1):30. DOI: 10.1186/1546- 0096-10-30.

51. De Benedetti F, Brunner H, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2385–95. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1112802.

52. Kelly A, Ramanan AV. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4(11):615–20. DOI: 10.1038/ncprheum0919. Epub 2008 Sep 30.

53. Durand M, Troyanov Y, Laflamme P. Macrophage activation syn- drome treated with anakinra. J Rheumatol. 2010;37(4):879–80. DOI: 10.3899/jrheum.091046.

54. Behrens EM, Kreiger PA, Cherian S, Cron RQ. Interleukin 1 receptor antagonist to treat cytophagic histiocytic panniculitis with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Rheumatol. 2006 Oct;33(10):2081–4.

55. Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, et al. Successful treat- ment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition fol- lowing conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford). 2011;50(2):417–9. DOI: 10.1093/rheumatology/keq218. Epub 2010 Aug 7.

56. Balamuth NJ, Nichols KE, Paessler M, Teachey DT. Use of ritux- imab in cinjunction with immunosuppressive chemotherapy for EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol. 2007 Aug;29(8):56–73. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/MPH.0b013e3180f61be3.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцистоз | Johns Hopkins Medicine

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — редкое заболевание, которое обычно возникает у младенцев и детей младшего возраста. Это может также произойти у взрослых. Дети обычно наследуют болезнь. У взрослых множество различных состояний, включая инфекции и рак, могут вызывать HLH.

Если у вас ГЛГ, защитная система вашего организма, называемая иммунной системой, не работает нормально. Определенные белые кровяные тельца — гистиоциты и лимфоциты — атакуют другие ваши кровяные тельца.Эти аномальные клетки крови накапливаются в селезенке и печени, вызывая увеличение этих органов.

Что вызывает HLH?

HLH — редкое заболевание, и медицинские работники все еще изучают его причины. Выделяют 2 типа ГЛГ: семейный и приобретенный. На семейный HLH приходится около 25% случаев, и семьи передают это заболевание. Если оба родителя являются генетическими носителями HLH, вероятность заболевания у ребенка составляет 25%, вероятность отсутствия заболевания — 25% и вероятность носителя — 50%.Ряд условий вызывают приобретенный HLH. К ним относятся:

• Вирусные инфекции, особенно вирус Эпштейна-Барра

• Другие инфекции

• Слабая или больная иммунная система

• Рак

Каковы симптомы HLH?

Лихорадка и увеличение селезенки — наиболее частые симптомы ГЛГ. Есть много других возможных симптомов, в том числе:

• Увеличение печени

• Увеличение лимфатических узлов

• Кожные высыпания

• Желтуха (желтый цвет кожи и глаз)

• Проблемы с легкими, включая кашель и затрудненное дыхание

• Проблемы с пищеварением, включая боль в животе, рвоту и диарею

• Проблемы нервной системы, включая головную боль, проблемы с ходьбой, нарушения зрения и слабость

Маленькие дети и младенцы могут иметь дополнительные симптомы, такие как раздражительность и «неспособность развиваться».»Это означает, что они не растут и не развиваются нормально.

Как диагностируется HLH?

Ваш лечащий врач ставит диагноз HLH на основании ваших симптомов, результатов физического осмотра и нескольких лабораторных тестов. Длительная лихорадка — часто встречающийся симптом. Увеличение печени или селезенки (расположенной в верхнем левом углу живота) является ключевым физическим признаком. Ваш лечащий врач проводит анализы крови, чтобы найти:

• Низкий уровень лейкоцитов, называемых естественными клетками-киллерами (эти клетки важны для здоровой иммунной системы)

• Низкий уровень лейкоцитов, красных кровяных телец и тромбоцитов, называемых тромбоцитами

• Высокий уровень триглицеридов (жиров в крови)

• Низкий уровень фибриногена (белка, важного для свертывания крови)

• Высокий уровень ферритина (белка, накапливающего железо)

• Высокий уровень вещества под названием CD25, содержание которого в крови увеличивается при стимуляции иммунной системы

Другой важный тест — биопсия костного мозга — требует взять образец костного мозга (центр кости, где образуются клетки крови) и исследовать его под микроскопом.Другие тесты могут включать генетическое тестирование и посев крови, которые представляют собой образцы крови, для поиска инфекции в вашей крови.

Как лечится HLH?

Лечение HLH зависит от причины, вашего возраста, когда заболевание началось, и от степени тяжести заболевания. Приобретенная форма HLH может исчезнуть, когда ваш лечащий врач определит причину и приступит к лечению заболевания. ГЛГ семейного типа, если его не лечить, обычно приводит к летальному исходу. Лечение семейного или стойкого приобретенного ГЛГ может включать:

• Химиотерапия (противораковые препараты)

• Иммунотерапия (препараты, влияющие на вашу иммунную систему)

• Стероиды (препараты, борющиеся с воспалением)

• Антибиотики

• Противовирусные препараты

Если медикаментозное лечение не помогает, ваш лечащий врач может провести трансплантацию стволовых клеток.В этой процедуре здоровые клетки костного мозга от донора заменяют ваши больные клетки костного мозга. Трансплантация стволовых клеток может вылечить HLH в большинстве случаев.

Невозможно предотвратить ГЛГ, но по мере того, как медицинские работники продолжают узнавать о нем больше, лечение улучшается. Большинство детей, которые успешно вылечены, продолжают жить нормальной жизнью.

Медицинские работники не проводят регулярно генетическое тестирование на ГЛГ новорожденных, потому что это заболевание встречается очень редко. Если поставщик медицинских услуг диагностирует HLH у брата или сестры новорожденного, вероятность заражения новорожденного составляет 25%.Этим младенцам специалисты рекомендуют генетическое тестирование.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) | Фонд иммунодефицита

Добро пожаловать

Фонд иммунодефицита (IDF) предоставляет информацию, образование и поддержку людям и семьям, живущим с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (HLH) и другими типами заболеваний первичного иммунодефицита (PI). IDF понимает, какие вопросы у вас могут возникнуть, и мы готовы помочь. Узнайте больше о HLH и всех программах, услугах и поддержке, которые мы можем предложить сообществу PI.

О HLH

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — тяжелый системный воспалительный синдром, который может быть фатальным. Этот синдром иногда может возникать у нормальных людей с проблемами со здоровьем, которые могут вызвать сильную активацию иммунной системы, например, инфекция или рак. HLH в этих настройках называется Secondary HLH. Пациенты с вторичным HLH также могут иметь медицинские состояния, которые способствуют предрасположенности к HLH, такие как ревматологические заболевания или первичный иммунодефицит.

HLH встречается у других пациентов, потому что у них есть определенные генетические дефекты, которые непосредственно вызывают HLH, и в этом случае он называется первичным HLH. Первичный HLH также иногда называют семейным HLH. Генетические мутации, вызывающие первичный HLH, присутствуют при рождении, и пациенты часто заболевают HLH в первые несколько лет жизни. Если не обнаружить и не лечить, первичный ГЛГ обычно приводит к летальному исходу, как правило, в течение нескольких месяцев. Даже при лечении прогноз иногда составляет всего несколько лет, если трансплантация костного мозга не может быть успешно проведена.Если вторичный HLH выявляется вовремя и проводится агрессивное лечение, прогноз может быть лучше.

HLH возникает, когда гистиоциты и лимфоциты становятся сверхактивными и атакуют организм, а не только бактерии и вирусы. Гистиоциты — это фагоциты — клетки, которые поглощают и уничтожают патогены. Лимфоциты — это форма белых кровяных телец с несколькими подтипами. Два подтипа — это Т-клетки и NK-клетки, которые являются важными солдатами, которые обычно производят цитокины для управления иммунной системой, а также непосредственно убивают клетки, инфицированные патогенами.Когда гистиоциты и лимфоциты сверхактивны в HLH, они чрезмерно продуцируют цитокины, что может привести к «цитокиновому шторму». Эти клетки также атакуют клетки крови и, в частности, костный мозг, а также селезенку, печень, лимфатические узлы, кожу и даже мозг.

Начальными клиническими признаками обычно являются высокая и неослабевающая лихорадка, сыпь, гепатит, желтуха, увеличение печени и селезенки, панцитопения (низкие показатели всех групп крови) и лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов). Также могут возникать неврологические компоненты, такие как спутанность сознания, судороги и даже кома.

Первичный ГЛГ — редкое заболевание, регистрируемое примерно у 1 на 50 000 рождений во всем мире в год. Эти цифры, кажется, немного увеличиваются, возможно, из-за увеличения успеха в выявлении болезни.

Причины первичного Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Первичный ГЛГ вызывается дефектами нескольких генов, включая PRF1 , UNC13D , STXBP2 , STX11 , RAB27A , LYST , AP3B1, X156D6 и AP3B1.Когда пациенты имеют мутации в Sh3D1A, и XIAP / BIRC4, , они обычно классифицируются как имеющие Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание типа 1 или 2, соответственно (XLP1 и XLP2). Если у пациентов есть мутации в RAB27A , можно сказать, что они страдают синдромом Грищелли. Считается, что пациенты с мутациями в LYST страдают синдромом Чедиака-Хигаши. Существуют и другие гены родственных заболеваний, которые также могут вызывать HLH, такие как NLRC4 . Все эти гены обычно производят белки, регулирующие иммунные клетки.Когда эти белки отсутствуют или не работают должным образом, клетки иммунной системы активируются и беспрепятственно размножаются и продолжают бороться с реальной инфекцией.

При вторичном ГЛГ у пациента часто не было болезни на протяжении большей части своей жизни, но затем ГЛГ проявляется, когда что-то вроде тяжелого заболевания запускает иммунный ответ, который невозможно отключить. Одним из основных вирусных триггеров болезни является вирус Эпштейна-Барра.

Диагноз Синдром гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

При наличии большинства типичных клинических признаков и подозрении на ГЛГ анализы крови могут помочь подтвердить диагноз путем измерения уровня клеток крови, а также различных маркеров, указывающих на чрезмерную иммунную активность.Аспират костного мозга может быть извлечен для поиска признаков гемофагоцитоза, а спинномозговая пункция также может быть выполнена для поиска повышенных уровней белка в спинномозговой жидкости. Если эти тесты положительны, генный анализ может искать мутации в генах, которые, как известно, участвуют в первичном HLH.

Если есть подозрение на генетическую причину HLH, будет проведено генетическое тестирование. Существуют также специальные скрининговые тесты, которые могут быть выполнены для выявления генетических причин HLH.

Лечение Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Лечение HLH включает агрессивные курсы иммунодепрессантов и противовоспалительных средств, таких как глюкокортикостероиды.Обычно используются высокие дозы дексаметазона. Часто используется химиотерапевтический препарат этопозид. Если у пациентов есть ГЛГ, связанный с ВЭБ, можно использовать ритуксимаб. Другие агенты, применяемые против HLH, могут включать антитимоцитарный глобулин, инфузию Т-лимфоцитарных антител или алемтузумаб, лимфоцитарные антитела. Режимы, включающие комбинации этих и других препаратов, могут уменьшить или замедлить эффекты заболевания, но у пациентов с первичным ГЛГ следует ожидать рецидива. Для борьбы с оппортунистическими инфекциями часто назначают антибиотики, противовирусные препараты и ВВИГ.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — единственная терапия, которая может навсегда восстановить нормальную иммунную функцию. Он включает кондиционирование костного мозга, обычно с курсом химиотерапии, чтобы освободить место для новых клеток костного мозга донора. Затем клетки костного мозга заменяются клетками донора, в идеале — брата или сестры с идентичным типом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Чем раньше можно будет сделать пересадку, тем выше ее шансы на успех.

Ресурсы

Поддержка семьи с помощью обучающего видео для детей:

https: // www.cincinnatichildrens.org/service/h/hlh

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз в целом подразделяется на первичную и вторичную (приобретенную) формы. Состояние возникает в результате неэффективной, аномальной реакции иммунной системы на стимул или «спусковой крючок». Основные механизмы, вызывающие развитие признаков и симптомов, сложны. Наблюдается перепроизводство и гиперактивность клеток иммунной системы, называемых гистиоцитами и Т-клетками.Это типы лейкоцитов, которые являются первичной клеткой иммунной системы и помогают организму бороться с инфекцией.

Гистиоциты (также называемые макрофагами) — это большие фагоцитарные клетки, которые обычно играют роль в реакции на инфекцию и травму. Фагоцитарная клетка — это любая клетка-мусорщик, которая поглощает и уничтожает вторгшиеся микроорганизмы или клеточный мусор. Макрофаги также секретируют цитокины, которые представляют собой белки, которые стимулируют или ингибируют другие клетки иммунной системы и способствуют воспалению в ответ на болезнь.Чрезмерное производство цитокинов в конечном итоге приведет к серьезному повреждению тканей. Макрофаги также могут по ошибке поглощать и разрушать здоровые ткани, включая здоровые клетки крови, что называется гемофагоцитозом. Цитотоксические лимфоциты, в состав которых входят Т-клетки и естественные клетки-киллеры, не функционируют должным образом. Эти клетки устраняют другие клетки, которые повреждены, подвержены стрессу или инфицированы. При HLH цитотоксические лимфоциты не могут устранить активированные макрофаги, что позволяет им ненормально накапливаться в органах и тканях тела, что дополнительно активирует этот неэффективный иммунный ответ.Эти нарушения иммунной системы вызывают чрезмерное воспаление и разрушение тканей, которое характеризует это состояние.

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Первичная форма связана с аномальными вариантами определенных генов. Гены предоставляют инструкции по созданию белков, которые играют важную роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть неисправным, неэффективным, отсутствовать или продуцироваться в избытке. В зависимости от функций конкретного белка это может повлиять на многие системы органов тела.

Было идентифицировано по крайней мере четыре различных гена, которые приводят к генетической предрасположенности к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Генетическая предрасположенность означает, что у человека есть ген или гены определенного расстройства, но расстройство не разовьется, если другие факторы не помогут спровоцировать расстройство. Четыре гена: PRF1, (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз типа 2), UNC13D (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз типа 3), STX11 (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз типа 4.Ген семейного гемофагоцитарного лимфоцитоза 1 типа еще не идентифицирован.

Эти гены продуцируют белки, которые играют важную роль в иммунной системе. Они играют роль в отключении или уничтожении активированных иммунных клеток, когда они больше не нужны. Из-за вариаций (мутаций) этих генов гены не производят достаточного количества или не производят неэффективные версии этих белков. В результате активированные иммунные клетки, которые обычно должны быть отключены или уничтожены, сохраняются и продолжают работать, в конечном итоге повреждая здоровые клетки и ткани.

Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери. Нарушения, унаследованные по рецессивному типу, возникают, когда человек наследует один и тот же вариантный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно не проявляет симптомов. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности.Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

У некоторых людей могут быть разные варианты, влияющие на каждую копию одного из генов болезни (сложные гетерозиготы), в то время как другие люди могут иметь дигенное наследование. Дигенное наследование означает, что у них есть аномальный вариант в двух разных генах, которые, как известно, связаны с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.

У некоторых больных гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является частью более широкого генетического заболевания. Эти расстройства включают синдром Гриселли типа 2, синдром Чедиака-Хигаши, Х-связанное лимфопролиферативное заболевание, болезнь XMEN, дефицит индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы, дефицит CD27, синдром Германского-Пудлака, непереносимость лизинурического белка и хроническую гранулематозную болезнь. У некоторых людей гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может быть единственной клинической проблемой, которая проявляется у людей с этими заболеваниями.(Для получения дополнительной информации выберите конкретное заболевание в качестве поискового запроса в базе данных редких заболеваний.)

Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
У лиц со вторичным (или приобретенным) гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом заболевание развивается из-за повышенной аномальной реакции иммунной системы. по неизвестным причинам. Семейный анамнез заболевания отсутствует, и невозможно идентифицировать какие-либо известные генетические факторы. Состояния, которые могут привести к вторичному гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, включают вирусные инфекции, особенно вирус Эпштейна-Барра, другие инфекции, включая бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, ослабленную или подавленную иммунную систему, аутоиммунные заболевания, аутовоспалительные заболевания, ревматологические заболевания, такие как ювенильный идиопатический артрит, метаболические нарушения. и рак, такой как неходжкинская лимфома.

Точный способ, которым эти предрасполагающие состояния вызывают признаки и симптомы, и, в частности, как они вызывают неэффективный, аномальный иммунный ответ при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, полностью не изучены.

Границы | Как вирусы участвуют в патогенезе гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Введение

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) включает гетерогенную группу опасных для жизни гипервоспалительных синдромов, встречающихся у детей и взрослых.Он характеризуется гиперцитокинемией и неконтролируемой активацией макрофагов и Т-клеток, вызывая такие ключевые симптомы, как стойкая лихорадка, гепатоспленомегалия, панцитопения, гемофагоцитоз, гиперферритинемия и коагулопатия (1, 2). Различают наследственные и приобретенные формы ГЛГ, называемые первичным и вторичным ГЛГ. Первичный HLH вызывается мутациями в генах, участвующих в цитотоксичности, опосредованной гранулами, нарушая функцию естественных киллеров (NK) и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) CD8 ⁺ (3), или может развиваться как осложнение при Х-сцепленных лимфопролиферативных заболеваниях. болезнь (XLP; XLP1 и XLP2), при которой мутации в SAP или XIAP придают повышенную чувствительность к HLH, особенно после инфицирования вирусом Эпштейна-Барра (EBV) (4, 5).Напротив, нет четкого генетического фона, связанного со вторичным HLH, хотя накопленные данные указывают на некоторую степень совпадения между обоими подтипами. Все большее количество сообщений предполагает участие гипоморфных или моноаллельных мутаций в генах цитотоксичности, которые, как известно, связаны с первичным HLH, у пациентов с вторичным HLH (6–11). В целом вторичный HLH представляет собой редкое осложнение различных заболеваний, включая инфекции, аутовоспалительные и аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, метаболические синдромы и приобретенные иммунодефициты (1, 12).HLH, связанный с ревматологическими состояниями, также называется «синдромом активации макрофагов» (MAS) (13).

Понимание патогенеза HLH было преимущественно получено на мышиных моделях первичного HLH, в которых избыточная продукция IFN-γ гиперактивированными CTL была определена как основной механизм основного заболевания (14-17). Было показано, что устойчивая активация CTL опосредована изменением иерархии потребления интерлейкина (IL) -2, в результате чего экспрессия α-цепи рецептора IL-2 (CD25) на CTL превышает экспрессию на регуляторных Т-клетках, что приводит к коллапс количества Treg-клеток (18).Было продемонстрировано, что IFN-γ непосредственно стимулирует активацию макрофагов, провоцируя начало гемофагоцитоза и, возможно, вызывая анемию и цитопению в других линиях клеток крови (19). Эти данные послужили основанием для начала клинических испытаний с использованием антител против IFN-γ у пациентов с тяжелым и рецидивирующим HLH (20). Однако следует отметить, что IFN-γ не является строго необходимым для развития HLH, что очевидно из моделей HLH у IFN-γ-дефицитных мышей или появления симптомов HLH при блокаде IFN-γ (21-24), а также отчеты о пациентах с HLH с основным дефицитом IFN-γ-рецепторов (25).

Со времени появления первых сообщений о HLH (26), вирусы были общеизвестно причастны к началу активного заболевания, как в первичном, так и в вторичном HLH. Инфекции, вызванные герпесвирусами, являются наиболее распространенными, преимущественно EBV и цитомегаловирусом человека (HCMV), но также вирусом простого герпеса (HSV), вирусом герпеса человека (HHV) -6, HHV-8 и вирусом ветряной оспы (VZV), за которыми следуют другие ДНК. вирусы, такие как парвовирус B19 и аденовирусы (27–29). Реже случаи HLH возникают при инфекциях РНК-вирусом, включая различные штаммы вируса гриппа, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), денге и гепатита С.Сообщалось, что как первичная инфекция, так и реактивация в латентном периоде вызывают HLH (27–29). Важно отметить, что пациенты с ГЛГ и сопутствующими вирусными инфекциями имели худший прогноз по сравнению с неинфицированными пациентами (30, 31). В частности, HLH, связанный с активным заболеванием EBV, известен своим агрессивным прогрессированием и плохим прогнозом, при котором вирусная нагрузка EBV коррелирует с увеличением тяжести заболевания и снижением выживаемости (27, 29, 30, 32, 33).

При аутоиммунных заболеваниях связь между вирусными инфекциями и аутореактивными иммунными реакциями также была признана в течение значительного времени.Вирусы стимулируют антиген-специфические адаптивные иммунные ответы, которые могут перекрестно реагировать с ауто-пептидами, проявляющими некоторую степень гомологии с вирусным антигеном, что вызывает аутореактивную иммунопатологию. Примером этого является связь между клиническим анамнезом инфекционного мононуклеоза ВЭБ и развитием рассеянного склероза в более позднем возрасте, вероятно, из-за перекрестного распознавания аутоантигенов миелина Т-клетками, специфичными к ядерному антигену ВЭБ. Альтернативно, внутриклеточные аутоантигены, такие как ДНК, РНК или гистоны, которые не экспрессируются в тимусе, высвобождаются после вирус-опосредованного повреждения ткани, что, возможно, вызывает начало аутоиммунного заболевания (34–36).

Механизмы, с помощью которых вирусы вносят вклад в HLH, еще предстоит выяснить. Различные факторы могут иметь значение. Вирусы, особенно крупные ДНК-вирусы, такие как вирусы герпеса, являются мощными модуляторами иммунного ответа. По оценкам, 50% генома вируса герпеса посвящено этой причине (37). За тысячи лет совместной эволюции с иммунной системой человека вирусы научились манипулировать механизмами защиты от воспаления, чтобы обеспечить свое выживание. Активно уклоняясь от эффекторных иммунных ответов и нарушая баланс цитокинов, они могут повышать восприимчивость своего хозяина к HLH.В конкретных случаях сообщалось о прямом вмешательстве в цитотоксическую функцию Т- и / или NK-клеток, что указывает на то, что вирусы могут вызывать иммунологические нарушения, напоминающие первичный HLH. Кроме того, подтверждая связь между вирусами и патогенезом HLH, недавний анализ транскриптома выявил поразительное сходство между профилем экспрессии PBMC от пациентов с HLH и пациентов с острой первичной инфекцией EBV, что указывает на то, что EBV способен вызывать неконтролируемые иммунные ответы, которые приблизительно соответствуют гипервоспалению, наблюдаемому при HLH. (38).

Эта точка зрения представляет собой краткий обзор различных механизмов, которые могут связывать вирусы с началом HLH, уделяя особое внимание ДНК-вирусам и вирусам герпеса, в частности. Хотя обсуждаемые механизмы теоретически применимы как к первичному, так и к вторичному HLH, связанному с вирусом, мы полагаем, что они в первую очередь проливают свет на патогенез вторичного HLH, демонстрируя способность различных вирусов вызывать HLH-подобные симптомы и / или приобретенные дефекты цитотоксичности в организме человека. отсутствие явной генетической предрасположенности, присущей первичному HLH.

Непрерывное срабатывание патогенных рецепторов и истощение костного мозга

После первичного инфицирования герпесвирусы, такие как EBV и HCMV, сохраняют латентный период жизни у своих хозяев со спорадической реактивацией. Таким образом, герпесвирусы хронически отягощают иммунную систему небольшими количествами вирусного антигена и требуют постоянной иммунной бдительности для сдерживания инфекции. Хронически запуская рецепторы распознавания образов (PRR), такие как toll-подобные рецепторы (TLR), NOD-подобные рецепторы и RIG-I-подобные рецепторы, вирусы устойчиво стимулируют врожденный иммунитет (рис. 1A) (34).Герпесвирусы, несущие геном двухцепочечной ДНК, преимущественно активируют TLR9, который распознает неметилированные последовательности CpG. Интересно, что хроническая и чрезмерная стимуляция TLR9 уже была связана с развитием HLH в двух независимых моделях мышей (39, 40), подтверждая стойкий вирус-опосредованный запуск PRR как возможный причинный фактор в начале HLH.

Рисунок 1 . Механизмы, с помощью которых вирусы могут способствовать патогенезу гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH). (A) Устойчивые инфекции приводят к хронической стимуляции рецепторов распознавания образов (PRR), таких как TLR9, опосредующих стойкую активацию иммунных клеток. (B) Стойкие вирусные инфекции создают нагрузку на костный мозг, что приводит к истощению. Некоторые вирусы могут инфицировать гемопоэтические стволовые клетки (ГСК). Оба аспекта могут привести к цитопении и гемофагоцитозу. (C) Когда вирусы заражают ключевые типы клеток, участвующие в патогенезе HLH, такие как макрофаги (Mϕ), дендритные клетки (DC), естественные клетки-киллеры (NK) и цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), их функция может изменяться и восприимчивость хозяина к HLH может увеличиваться. (D) Некоторые вирусы ингибируют апоптоз инфицированных клеток, кодируя вирусный Bcl-2 (vBcl-2), увеличивая экспрессию человеческого Bcl-2 (hBcl-2), подавляя p53, кодируя рецептор фактора некроза опухоли (TNF) (TNFR). ) приманки, интернализирующие FAS или подавляющие функцию каспаз. Ингибирование апоптоза способствует развитию цитокинового шторма в HLH. (E) Некоторые вирусы обходят распознавание CTL посредством подавления молекул главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I).Чтобы избежать распознавания NK-клетками, вызванного «отсутствием себя», вирусы, среди прочего, кодируют гомологи MHC-I, подавляют лиганды активирующих рецепторов NK-клеток или повышают регуляцию лигандов ингибирующих рецепторов NK-клеток. (F) Некоторые вирусы активно подавляют функцию цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), снижая уровни перфорина или белка, ассоциированного с сигнальной молекулой активации лимфоцитов (SLAM) (SAP, обозначенный буквой «S»). (G) Некоторые вирусы подавляют цитотоксическую функцию NK-клеток, блокируя дегрануляцию или кодируя рецепторы Fc (FcR), которые захватывают вирус-специфические антитела (Abs) и, таким образом, ингибируют антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC).Некоторые вирусы препятствуют транспорту везикул по микротрубочкам и, таким образом, могут препятствовать дегрануляции. (H) Некоторые вирусы нарушают баланс цитокинов и хемокинов, кодируя «вирокины», такие как вирусный интерлейкин (IL) -6 или IL-10, стимулируя ядерный фактор κB (NF-κB) и ядерный фактор активированных Т-клеток ( NFAT) путем захвата цитокинов, стимулирующих NK-клетки, таких как IL-18, или путем экспрессии антагонистов хемокинов, которые нарушают рекрутирование NK-клеток. MTOC, центр организации микротрубочек.

Устойчивые вирусные инфекции также создают нагрузку на костный мозг. Противовирусные иммунные ответы дают сигнал костному мозгу предоставить клетки крови, необходимые для борьбы с вторгающимся патогеном, вызывая стресс-индуцированный гемопоэз. Во время хронических инфекций этот воспалительный стимул может в конечном итоге привести к истощению костного мозга. Таким образом, многие вирусы провоцируют патологию костного мозга, например панцитопению, характерную для HLH (41). Среди прочего, EBV, HCMV, HHV-6, VZV, вирус гепатита A и C, вирус денге и парвовирус B19 вызывают цитопении через процесс истощения костного мозга или апластической анемии с последующей недостаточностью костного мозга (Рисунок 1B) (41). , 42).Это истощение костного мозга во время хронических вирусных инфекций может, вместе с потреблением клеток костного мозга гемофагоцитарными макрофагами, способствовать развитию глубокой цитопении у пациентов с HLH.

Инфекция ключевых типов клеток в HLH и гемопоэтических стволовых клетках (HSC)

Большинство вирусов герпеса обладают способностью напрямую инфицировать клетки иммунной системы. Когда нацелены типы клеток, участвующих в патогенезе HLH (рис. 1C), это может быть фактором предрасположенности к HLH.Было высказано предположение, что вирусная инфекция клеток нарушает их функцию, поскольку проникновение вируса нарушает нормальные клеточные процессы и вызывает стресс (28, 43). ВЭБ заражает В-клетки и эпителиальные клетки носоглотки в классических случаях. Однако при вторичном HLH, ассоциированном с EBV, он эктопически инфицирует CTL и, в меньшей степени, NK-клетки (44). Эта особенность может быть не случайной, учитывая центральную роль этих цитотоксических клеток в патогенезе первичного HLH. Вирус гриппа h2N1, связанный с вторичным HLH в тяжелых случаях, также был описан как непосредственное инфицирование и репликация в NK-клетках (45).В свою очередь, HCMV естественным образом инфицирует и устанавливает латентный период в дендритных клетках (ДК) и макрофагах, позволяя вирусу осуществлять контроль над презентацией антигена, другим процессом, участвующим в патогенезе первичного HLH (46). Для других вирусов подмножества клеток, участвующие в патогенезе HLH, могут не представлять главную клеточную мишень, но иногда могут быть инфицированы. Примеры включают HHV-6 с преобладающим тропизмом Т-клеток CD4 ⁺ , который может инфицировать NK и CTL (47–49), HHV-8, который инфицирует макрофаги (50), ВИЧ, который спорадически инфицирует NK-клетки, HSV-1, который может инфицировать Т-клетки, NK-клетки и DC (51, 52) и VZV, которые могут инфицировать Т-клетки и DC (53).Исключительное инфицирование ключевых типов клеток HLH некоторыми HLH-ассоциированными вирусами может объяснить, почему только у небольшого процента инфицированных пациентов развивается HLH-подобная болезнь.

Инфекции могут влиять на восприимчивость клетки к апоптозу и / или вызванной активацией гибели клеток и вызывать иммортализацию (54, 55). ВИЧ-инфицированные NK-клетки показали пониженную жизнеспособность (51), а в тяжелых случаях h2N1 обнаружен временный дефицит NK-клеток (56). Инфекция ДК различными штаммами вируса гриппа дополнительно связана с развитием лимфопении, поскольку эти ДК мигрируют в тимус, чтобы инфицировать и разрушать клетки тимуса (56).С другой стороны, лимфотропные вирусы, такие как EBV, HHV-6 и HHV-8, часто вызывают лимфопролиферацию (57), а эктопическая инфекция CTL в EBV-ассоциированном HLH может приводить к иммортализации и сохранению цитокин-продуцирующих CTL (28). . Таким образом, вирусная инфекция может способствовать возникновению двух отличительных черт HLH: неконтролируемой лимфопролиферации и / или лимфопении.

Помимо инфицирования иммунных эффекторных клеток, несколько вирусов, включая вирусы герпеса и вирус гепатита С, заражают HSC, иммунные клетки-предшественники или поддерживающие стромальные клетки в костном мозге (рис. 1B).Это ухудшает выживаемость и пролиферацию HSC, подавляет гематопоэз, а также может приводить к набору цитотоксических реакций костного мозга. Например, парвовирус B19 имеет тропизм к эритроидным клеткам-предшественникам и вызывает анемию, подавляя их клеточное деление. Кроме того, инфицированные клетки-предшественники станут мишенью противовирусных цитокин-секретирующих CTL или активированных гемофагоцитарных макрофагов, вызывая дальнейшую гибель клеток и анемию. Рекрутирование воспалительных клеток в костный мозг также вызывает побочные повреждения других типов клеток, кроме целевых, что способствует развитию цитопений в других клеточных линиях (41).

Иммунное уклонение

Более крупные ДНК-вирусы, такие как вирусы герпеса, используют методы активного уклонения от иммунного распознавания и устранения, методы, которые могут кодироваться генами, имеющими гомологию последовательностей с генами человека. Эти вирусные иммунорегуляторные белки часто называют эвазинами. Присутствие производных от хозяина последовательностей в геноме различных ДНК-вирусов предполагает, что в течение многих лет совместной эволюции вирусы эффективно «пиратствовали» человеческие гены, чтобы модифицировать их в свою пользу. Чтобы связать вирусные инфекции с началом HLH, мы специально обсудим стратегии уклонения от вируса, которые позволяют вирусу противостоять апоптозу, подавлять цитотоксичность и влиять на баланс цитокинов и хемокинов.

Сопротивление апоптозу

Вирусы кодируют большое количество антиапоптотических белков, которые ингибируют или задерживают апоптоз инфицированных клеток (рис. 1D). Без успешной индукции апоптоза цитотоксические эффекторные клетки не могут отделиться от клеток-мишеней, что приводит к увеличению продолжительности синапсов, стимуляции повторяющихся сигналов Ca ²⁺ и гиперсекреции цитокинов цитотоксическими клетками. Таким образом, вирусное ингибирование апоптоза может способствовать формированию цитокинового шторма в HLH (58).Антиапоптотические вирусные белки могут мешать внешнему или внутреннему пути апоптоза. Первый инициируется связыванием фактора некроза опухоли (TNF), лиганда Fas или TRAIL с рецепторами смерти, такими как Fas и рецептор TNF, тогда как последний регулируется белками Bcl-2, регулирующими проницаемость митохондриальной мембраны. Оба пути в конечном итоге сходятся в активации разных каспаз, которые вызывают гибель клеток (43).

Что касается внешнего пути, HCMV кодирует ложный рецептор TNF, а EBV намеренно рекрутирует компоненты рецептора TNF, чтобы избежать апоптоза, опосредованного TNF (37, 55).Аденовирусы экспрессируют мультимерные комплексы, которые усваивают Fas с клеточной поверхности, предопределяя его для лизосомальной деградации, чтобы предотвратить Fas-зависимую гибель клеток (55). Нацеливаясь на внутренний путь, EBV кодирует два гомолога Bcl-2 и дополнительно усиливает экспрессию хозяина Bcl-2 в инфицированных клетках. HHV-8 и аденовирусы также экспрессируют гомологи Bcl-2 для предотвращения преждевременной гибели инфицированных клеток, которая ограничивает продукцию вирионов (43, 55, 59). Некоторые вирусы, включая HCMV и аденовирусы, также косвенным образом влияют на Bcl-2, блокируя или подавляя p53, фактор транскрипции, контролирующий экспрессию белков Bcl-2 (43, 55).Наконец, HCMV кодирует вирусный митохондриальный ингибитор апоптоза, который нейтрализует проапоптотические сигналы (43).

Ниже обоих путей вирусы, такие как HHV-8, HCMV и аденовирусы, разработали способы подавления активации и функции каспаз, включая каспазу 8, эффективно предотвращая гибель клеток (37, 55, 60, 61).

Вмешательство в цитотоксическую функцию CTL и NK-клеток

Цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки являются важными цитотоксическими клетками, опосредующими избавление от внутриклеточных инфекций.Чтобы избежать распознавания CTL, вирусы разработали множество механизмов для подавления экспрессии и презентации антигена главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I) на инфицированных клетках, избегая, таким образом, антиген-специфического CTL-опосредованного лизиса (рис. 1E). Однако, согласно теории «отсутствующего я», отсутствие молекул MHC-I на поверхности клетки предрасполагает инфицированные клетки к лизису NK-клеток из-за недостаточного взаимодействия ингибирующих рецепторов. Чтобы противостоять этому, многие вирусы дополнительно кодируют ловушки NK-клеток, которые имитируют молекулы MHC-I.Другая стратегия включает опосредованное вирусом подавление или посттрансляционную модификацию лигандов для активации рецепторов NK-клеток (рис. 1E). Вирусы также косвенно влияют на функцию NK-клеток, воздействуя на хемокины и цитокины, необходимые для их набора и активации. Среди прочего, вирусы кодируют антагонисты хемокинов, которые препятствуют переносу NK-клеток или поглощают белки, которые захватывают цитокины, стимулирующие NK-клетки, такие как IL-18 (рис. 1H). В совокупности, стимулируя ингибирующие рецепторы, ингибируя активирующие рецепторы и блокируя сигналы цитокинов / хемокинов, вирусы эффективно снижают цитотоксичность NK-клеток (51, 62).Хотя эти механизмы уклонения от CTL- и NK-клеток имеют решающее значение для выживания инфицированных клеток, мы не будем обсуждать их более подробно. Вместо этого мы сосредоточимся на вирусных процессах с прямым влиянием на внутреннюю цитотоксическую функцию CTL и NK-клеток, связывая вирусные инфекции с приобретенными дефектами цитотоксичности и восприимчивостью к вторичному HLH.

Хорошо известным примером является латентный мембранный белок 1 (LMP-1) EBV, который специфически ингибирует экспрессию сигнального белка, связанного с активацией лимфоцитов (SAP) в CTL, вызывая иммунологический дефект, напоминающий дефект, присутствующий в XLP1-ассоциированном первичный ГЛГ (63).Дефектная экспрессия SAP специфически нарушает цитолитический ответ CTL на опосредованную В-клетками презентацию антигена, что приводит к неспособности контролировать инфекцию EBV (64). Вирус гриппа H5N1 может резко снизить экспрессию перфорина в CTL посредством прямой стимуляции с помощью белка гемагглютинина H5 (рис. 1F) (65). Эта стратегия не только нарушает цитотоксическую функцию CTL, но также ингибирует удаление H5-презентирующих DC, таким образом поддерживая стойкую активацию Т-клеток, явление, недавно связанное с первичным HLH (46, 65).Кроме того, было описано, что грипп h2N1 вызывает апоптоз инфицированных NK-клеток, уменьшая их количество и общую цитотоксичность (45, 56). В соответствии с данными, представленными для CTL, прямой контакт с вирионами гриппа или свободным гемагглютинином также ингибировал экзоцитоз гранул NK-клеток и, следовательно, цитотоксическую активность (рис. 1G) (66). Точно так же прямой контакт с белком оболочки E2 гепатита C также ингибировал цитотоксичность, пролиферацию и продукцию цитокинов NK-клеток (51). Подобно вирусу гриппа, HHV-6 также может продуктивно инфицировать и лизировать NK-клетки, чтобы избежать иммунного распознавания (48).

Другая стратегия, используемая HSV-1, HSV-2, VZV и, возможно, HCMV, включает экспрессию рецепторов Fc на поверхности продуцируемых вирионов и инфицированных клеток, которые связывают нацеливающие на вирус антитела в области Fc, чтобы избежать заражения антителами. зависимая клеточная цитотоксичность от NK-клеток (37, 55). Вирусные гликопротеины ротавируса могут связываться с микротрубочками, препятствуя движению секреторных везикул вдоль цитоскелета и, вероятно, таким образом препятствуя экзоцитозу гранул (рис. 1G) (67).

Поскольку NK-клетки являются важными факторами, контролирующими гиперактивацию CTL и иммунопатологию в первичном HLH (68), поддержание достаточно большого пула NK-клеток необходимо как для вирусного контроля, так и для устойчивости к HLH. Сообщалось о снижении количества NK-клеток у пациентов с HSV-1, ВИЧ, гепатитом B и парвовирусом B19 (42, 69), что потенциально способствует развитию HLH.

Молекулярная мимикрия, нацеленная на цитокины и сигнальные пути

Одним из наиболее ярких аспектов вирусного иммунодефицита является использование молекулярной мимикрии.Молекулярные имитаторы — это эвазины, которые имитируют компоненты иммунного ответа хозяина, чтобы модулировать воспалительный процесс в пользу вируса. Некоторые ДНК-вирусы кодируют вирусные цитокины и хемокины (вирокины), растворимые цитокиновые и хемокиновые рецепторы (вироцепторы), связывающие белки и факторы клеточного роста. Эти гомологи служат разным целям. Как ни странно, достигается не только противовоспалительный эффект. Большинство вирусных имитаторов действительно нейтрализуют провоспалительную цитокиновую активность, но некоторые усиливают активацию определенных сигнальных путей, искажая иммунный ответ и нарушая баланс Th2 / Th3 и M1 / ​​M2.Факторы роста вирусов и хемокины секретируются для стимуляции пролиферации и рекрутирования специфических клеток для увеличения пула чувствительных к вирусу и облегчения распространения вируса. Эти оригинальные методы могут нарушить иммунный гомеостаз, нарушить баланс цитокинов и даже способствовать цитокиновому шторму (37, 61, 70). Считается, что гомологи вирусных цитокинов частично ответственны за патологию, вызванную инфекциями ДНК-вируса (70). Известным примером является продукция вирусного IL-10 вирусами EBV и HCMV (рис. 1H).Хотя сходство последовательностей с человеческим IL-10 и сродство к рецепторам сильно различаются у обоих гомологов, оба они способны подавлять вирус-специфические CTL и снижать цитотоксичность NK-клеток (37, 43, 51, 71).

HHV-8 секретирует вирусный гомолог IL-6, который активирует сигнальный преобразователь Янус-киназы (JAK) и активатор передачи сигналов транскрипции аналогично человеческому IL-6, но способен воздействовать на более широкий спектр типов клеток. (Рисунок 1H) (55, 60, 72). Интересно, что ингибиторы JAK, такие как руксолитиниб, недавно были предложены в качестве потенциальной терапии на мышиных моделях первичного и вторичного HLH (73, 74).Более того, трансгенная экспрессия вирусного ИЛ-6 у мышей приводила к развитию спленомегалии и лимфаденопатии, а также к увеличению эндогенной экспрессии ИЛ-6 (75), что несколько напоминает модель MAS у трансгенных мышей с ИЛ-6 (76). В этой модели постоянно высокие уровни IL-6 были связаны с повышенной восприимчивостью к HLH и могли напрямую ингибировать цитотоксичность NK-клеток (77). При инфекциях HHV-8 оказывается, что вирусный и человеческий IL-6 вместе влияют на тяжесть заболевания (72).

На иммунный ответ влияют не только вирусные цитокины, но и гомологи хемокинов.HCMV, HHV-6, HHV-8 и ВИЧ кодируют хемокиновые агонисты, ответственные за хемоаттракцию нейтрофилов или моноцитов, способствуя установлению латентного периода вируса или поддержанию репликации вируса (37). HHV-8 также секретирует вирусный гомолог хемокина, который предотвращает миграцию наивных NK-клеток к месту инфекции (рис. 1H) (43).

Помимо мимикрии, некоторые вирусы выбирают выборочную индукцию определенных цитокиновых или хемокиновых ответов. Например, во время более поздних фаз инфекции EBV и HHV-8 активно запускают ядерный фактор κB и ядерный фактор передачи сигналов активированных Т-клеток и, таким образом, стимулируют секрецию цитокинов хозяином (рис. 1H) (43, 55, 60, 78).Вирус гепатита C индуцирует выработку противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и трансформирующий фактор роста β, для подавления активации иммунной системы и нарушения функции NK-клеток (79). Точно так же ВИЧ специфически стимулирует выработку хозяина IL-10 регуляторными В-клетками, подавляя ответы CTL (80).

Обсуждение и заключение

В заключение, вирусы могут нарушать иммунный ответ с помощью множества механизмов, кратко изложенных на рисунке 1. Каждая из этих стратегий может показаться невиновной, если происходит во время контролируемой инфекции.Однако они становятся особенно актуальными, когда вирусу удается размножаться до исключительно высоких титров, превышающих пороговое значение вирусной нагрузки, после которого стратегии иммунизации начинают влиять на правильное функционирование иммунной системы. Интересно, что подавление цитотоксичности NK-клеток после тяжелых инфекций вирусом гриппа было связано с вирусной нагрузкой, что свидетельствует о дозозависимом эффекте этого иммуноэвазивного механизма (66). В EBV-ассоциированном HLH обнаруживается неожиданно более высокая вирусная нагрузка по сравнению с другими EBV-ассоциированными заболеваниями, такими как инфекционный мононуклеоз (33, 81), что указывает на то, что стратегии EBV-кодируемой иммуноэвазии могут оказывать более выраженный эффект и на EBV-HLH.Подтверждая эту гипотезу, снижение уровня перфорина и снижение цитотоксичности были однозначно обнаружены в инфицированных Т-клетках пациентов с ВЭБ-ассоциированным вторичным ГЛГ, а не в инфицированных NK-клетках пациентов с хроническим активным ВЭБ-заболеванием (82). Конечно, внутренняя предрасположенность клетки к специфическим стратегиям уклонения также может играть роль в этом различии. Тем не менее, дополнительные доказательства были предоставлены недавним исследованием вирусного профилирования РНК. У пациентов с EBV-HLH были зарегистрированы более высокие уровни кодируемых EBV микроРНК (miRNA) (BamHI A правые транскрипты miRNA, другой класс иммуноэвазинов) по сравнению с пациентами с EBV-ассоциированным инфекционным мононуклеозом, что побуждает авторов предполагать роль эти miRNAs в патогенезе HLH.Уровни одной специфической miRNA, антиапоптотического BART16-1 (83), даже коррелировали с активностью заболевания и ремиссией (81). В этом свете кодируемые вирусом эвазины могут представлять собой новые биомаркеры для отслеживания тяжести заболевания, оценки реакции на лечение или прогнозирования прогрессирования от острой инфекции до вирус-ассоциированного HLH. Исследования, изучающие вклад стратегий уклонения от вирусов в патогенез HLH, а также профиль экспрессии и соответствующие уровни различных вирусных evasins у пациентов с HLH, необходимы для подтверждения гипотез, изложенных выше, и для определения того, могут ли эти молекулы иметь какое-либо влияние в качестве терапевтических мишеней. в будущем.

Авторские взносы

EB написал рукопись, GA, CW и PM критически отредактировали рукопись. Все авторы соглашаются нести ответственность за содержание работы.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Финансирование

Работа поддержана грантами Агентства по инновациям в науке и технологиях (IWT, www.iwt.be, нет. 121371), региональным правительством Фландрии (программа GOA, www.kuleuven.be, GOA13 / 014) и Межвузовскими полюсами притяжения (IAP, www.belspo.be, IAP P7 / 39). EB получил стипендию IWT. Спонсоры не участвовали в сборе, анализе или интерпретации данных и не имели конфликта интересов.

Сокращения

BART, BamHI A, правая стенограмма; CTL, цитотоксический Т-лимфоцит; DC, дендритная клетка; EBV, вирус Эпштейна – Барра; EBNA, ядерный антиген EBV; HCMV, цитомегаловирус человека; HHV, вирус герпеса человека; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; HLH, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; HSC, гемопоэтические стволовые клетки; HSV, вирус простого герпеса; ИЛ, интерлейкин; JAK, киназа Януса; LMP-1, латентный мембранный белок 1; МАС, синдром активации макрофагов; MHC, главный комплекс гистосовместимости; миРНК, микроРНК; NK-клетка, естественная клетка-киллер; NFAT, ядерный фактор активированных Т-клеток; NF-κB, ядерный фактор κB; PRR, рецептор распознавания образов; TLR, толл-подобный рецептор; TNF, фактор некроза опухоли; SAP, белок, связанный с SLAM; SLAM, сигнальная молекула активации лимфоцитов; STAT, преобразователь сигнала и активатор транскрипции; TGF-β, трансформирующий фактор роста β; VZV — вирус ветряной оспы; XLP, Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание.

Список литературы

1. Янка Г.Е., Лемберг К. Гемофагоцитарные синдромы — обновленная информация. Blood Rev. (2014) 28 (4): 135–42. DOI: 10.1016 / j.blre.2014.03.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Сиени Э., Четика В., Хакманн Ю., Конильо М.Л., Да Рос М., Чиамботти Б. и др. Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: когда редкие заболевания проливают свет на функционирование иммунной системы. Front Immunol (2014) 5: 1–19. DOI: 10.3389 / fimmu.2014.00167

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Марш Р.А., Мэдден Л., Китчен Б.Дж., Моди Р., МакКлимон Б., Джордан МБ и др. Дефицит XIAP: уникальный первичный иммунодефицит, который лучше всего классифицировать как Х-связанный семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, а не как Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание. Кровь (2010) 116 (7): 1079–82. DOI: 10.1182 / кровь-2010-01-256099

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Сумеги Дж., Симайер Т.А., Хуанг Д., Дэвис Дж. Р., Морра М., Гросс Т. Г. и др. Спектр мутаций в Sh3D1A, вызывающих Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание и другие заболевания, связанные с вирусом Эпштейна-Барра. Лимфома лейк (2002) 43 (6): 1189–201. DOI: 10.1080 / 104281902

240

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Чжан К., Джордан М.Б., Марш Р.А., Джонсон Дж. А., Кисселл Д., Меллер Дж. И др. Гипоморфные мутации в PRF1, MUNC13-4 и STXBP2 связаны с семейным HLH с началом у взрослых. Кровь (2011) 118 (22): 5794–8. DOI: 10.1182 / кровь-2011-07-370148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Чжан К., Чандракасан С., Чапман Х., Валенсия, Калифорния, Хусами А., Кисселл Д. и др.Синергетические дефекты различных молекул цитотоксического пути приводят к клиническому семейному гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу. Кровь (2014) 124: 1331–4. DOI: 10.1182 / кровь-2014-05-573105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Чжан М., Беренс Э.М., Аткинсон Т.П., Шакори Б., Гром А.А., Крон Р.К. Генетические дефекты цитолиза при синдроме активации макрофагов. Curr Rheumatol Rep (2014) 16 (9): 439–46. DOI: 10.1007 / s11926-014-0439-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Сепульведа Ф. Э., Гарриге А., Машалиди С., Гарфа-Траоре М., Менаше Г., Фишер А. и др. Полигенные мутации в пути цитотоксичности повышают предрасположенность к развитию иммунопатологии HLH у мышей. Кровь (2016) 127 (17): 2113–21. DOI: 10.1182 / кровь-2015-12-688960

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Meeths M, Bryceson YT. Восприимчивость к HLH: генетические поражения складываются. Кровь (2016) 127 (17): 2051–2. DOI: 10.1182 / кровь-2016-03-700609

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Cetica V, Sieni E, Pende D, Danesino C, De Fusco C, Locatelli F и др. Генетическая предрасположенность к гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу: отчет о 500 пациентах из итальянского регистра. J Allergy Clin Immunol (2016) 137 (1): 188–96.e4. DOI: 10.1016 / j.jaci.2015.06.048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Bode SFN, Ammann S, Al-Herz W., Bataneant M, Dvorak CC, Gehring S, et al. Синдром гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза при первичных иммунодефицитах: значение для дифференциальной диагностики и патогенеза. Haematologica (2015) 100 (7): 978–88. DOI: 10.3324 / haematol.2014.121608

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Джордан МБ, Хильдеман Д., Капплер Дж., Маррак П. Животная модель гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH): CD8 + Т-клетки и гамма-интерферон имеют важное значение для заболевания. Кровь (2004) 104 (3): 735–43. DOI: 10.1182 / кровь-2003-10-3413

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Pachlopnik Schmid J, Ho C-H, Chrétien F, Lefebvre JM, Pivert G, Kosco-Vilbois M, et al. Нейтрализация IFNgamma приводит к поражению гемофагоцитоза у мышей, инфицированных LCMV, с дефицитом перфорина и Rab27a. EMBO Mol Med (2009) 1 (2): 112–24. DOI: 10.1002 / emmm.200

9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Чен М., Феликс К., Ван Дж. Критическая роль перфорина и Fas-зависимого уничтожения дендритных клеток в контроле воспаления. Кровь (2012) 119 (1): 127–36.DOI: 10.1182 / кровь-2011-06-363994

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Brisse E, Wouters CH, Matthys P. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH): гетерогенный спектр иммунных нарушений, вызванных цитокинами. Cytokine Growth Factor Rev (2015) 26: 263–80. DOI: 10.1016 / j.cytogfr.2014.10.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Humblet-Baron S, Franckaert D, Dooley J, Bornschein S, Cauwe B, Schönefeldt S, et al.Потребление ИЛ-2 высокоактивированными Т-лимфоцитами CD8 вызывает дисфункцию регуляторных Т-клеток у пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. J Allergy Clin Immunol (2016) 138 (1): 200–09.e8. DOI: 10.1016 / j.jaci.2015.12.1314

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Золлер Е.Е., Ликенс Дж.Э., Террелл С.Е., Алиберти Дж., Филипович А.Х., Хенсон П.М. и др. Гемофагоцитоз вызывает чахоточную анемию воспаления. J Exp Med (2011) 208 (6): 1203–14. DOI: 10.1084 / jem.20102538

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Джордан М., Локателли Ф., Аллен С., Де Бенедетти Ф., Гром А.А., Баллабио М. и др. Новый целевой подход к лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH) моноклональным антителом (mAb) против интерферона гамма (IFNγ), NI-0501: первые результаты пилотного исследования фазы 2 у детей с первичным HLH. Кровь (2015) 126 (23): LBA – 3.

Google Scholar

21. Canna SW, Wrobel J, Chu N, Kreiger PA, Paessler M, Behrens EM.Интерферон-γ опосредует анемию, но незаменим при синдроме активации макрофагов, вызванном молниеносным толл-подобным рецептором 9, и гемофагоцитозе у мышей. Arthritis Rheum (2013) 65 (7): 1764–75. DOI: 10.1002 / art.37958

CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Брисс Э., Имбрехтс М., Пут К., Авау А., Митера Т., Бергманс Н. и др. Цитомегаловирусная инфекция мышей BALB / c напоминает вирус-ассоциированный вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и проявляет патогенез, отличный от первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. J Immunol (2016) 196: 3124–34. DOI: 10.4049 / jimmunol.1501035

CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Милнер Дж. Д., Ореков Т., Уорд Дж. М., Ченг Л., Торрес-Велес Ф., Хунттила И. и др. Продолжительное воздействие ИЛ-4 приводит к появлению нового пути гемофагоцитоза, воспаления и накопления тканевых макрофагов. Кровь (2010) 116 (14): 2476–83. DOI: 10.1182 / кровь-2009-11-255174

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Burn TN, Rood JE, Weaver L, Kreiger PA, Behrens EM. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз мышей может возникать в отсутствие гамма-интерферона. J Immunol (2016) 196 (1 приложение) 126,5.

Google Scholar

25. Tesi B, Sieni E, Neves C., Romano F, Cetica V, Cordeiro AI, et al. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у 2 пациентов с недостаточностью рецепторов IFN-γ. J Allergy Clin Immunol (2015) 135 (6): 1638–41. DOI: 10.1016 / j.jaci.2014.11.030

CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Рисдалл Р.Дж., МакКенна Р.В., Несбит М.Э., Кривит В., Бальфур Х.Х., Симмонс Р.Л. и др. Вирус-ассоциированный гемофагоцитарный синдром. Рак (1979) 44: 993–1002. DOI: 10.1002 / 1097-0142 (197909) 44: 3 <993 :: AID-CNCR2820440329> 3.0.CO; 2-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Rouphael NG, Talati NJ, Vaughan C, Cunningham K, Moreira R, Gould C. Инфекции, связанные с гемофагоцитарным синдромом. Lancet Infect Dis (2007) 7: 814–22. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (07) 70290-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Джордж MR. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: обзор этиологии и лечение. J Blood Med (2014) 5: 69–86. DOI: 10.2147 / JBM.S46255

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Ли Ф, Ян Й, Джин Ф, Деходт С., Рао Дж, Чжоу Й и др. Клинические характеристики и прогностические факторы взрослых пациентов с гемофагоцитарным синдромом: ретроспективное исследование повышения осведомленности о болезни из единственного центра в Китае. Orphanet J Rare Dis (2015) 10 (20): 1–9.DOI: 10.1186 / s13023-015-0224-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Каттанео С., Оберти М., Скерт С., Пасси А., Фарина М., Ре А. и др. На прогноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у взрослых влияет основное заболевание и сопутствующая вирусная инфекция: анализ серии из 35 пациентов в одном учреждении. Hematol Oncol (2016). DOI: 10.1002 / hon.2314

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Ан Дж.С., Рью С.И., Шин М.Г., Ким Х.Р., Ян Д.Х., Чо Д и др. Клиническое значение клональности и инфицирования вирусом Эпштейна-Барра у взрослых пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Am J Hematol (2010) 85 (9): 719–22. DOI: 10.1002 / ajh.21795

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Терамура Т., Табата Ю., Яги Т., Моримото А., Хиби С., Имашуку С. Количественный анализ бесклеточного числа копий генома вируса Эпштейна-Барра у пациентов с EBV-ассоциированным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Лимфома Leuk (2002) 43: 173–9. DOI: 10.1080 / 104281

176

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Мюнц К., Люнеманн Дж. Д., Геттс М. Т., Миллер С. Д.. Противовирусные иммунные ответы: триггеры или вызванные аутоиммунитетом? Nat Rev Immunol (2010) 9 (4): 246–58. DOI: 10.1038 / nri2527

CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Ascherio A, Munger KL. ВЭБ и аутоиммунитет. В: Münz C, редактор. Вирус Эпштейна-Барра, том 1, Один вирус герпеса: многие заболевания Современные темы микробиологии и иммунологии .Чам: Springer International (2015). п. 365–85.

Google Scholar

36. Descamps FJ, Van den Steen PE, Nelissen I, Van Damme J, Opdenakker G. Остаточные эпитопы вызывают аутоиммунитет: от ревматоидного артрита и рассеянного склероза до диабета. Adv Exp Med Biol (2003) 535: 69–77. DOI: 10.1007 / 978-1-4615-0065-0_5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Alcami A, Koszinowski UH. Вирусные механизмы иммунного уклонения. Trends Microbiol (2000) 8 (9): 410–8.DOI: 10.1016 / S0966-842X (00) 01830-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Dunmire SK, Odumade OA, Porter JL, Reyes-Genere J, Schmeling DO, Bilgic H, et al. Первичная инфекция EBV вызывает профиль экспрессии, отличный от других вирусов, но подобный гемофагоцитарным синдромам. PLoS One (2014) 9 (1): e85422. DOI: 10.1371 / journal.pone.0085422

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Behrens EM, Canna SW, Slade K, Rao S, Kreiger PA, Paessler M, et al.Повторная стимуляция TLR9 приводит к синдрому активации макрофагов у мышей. J Clin Invest (2011) 121 (6): 2264–77. DOI: 10.1172 / JCI43157

CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Охьяги Х., Онаи Н., Сато Т., Ёцумото С., Лю Дж., Акиба Х. и др. Дендритные клетки, происходящие из моноцитов, выполняют гемофагоцитоз, чтобы настроить чрезмерные иммунные ответы. Иммунитет (2013) 39 (3): 584–98. DOI: 10.1016 / j.immuni.2013.06.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Паскутти М.Ф., Эркеленс М.Н., Нолте М.А. Влияние вирусных инфекций на кроветворение: от положительного до отрицательного воздействия на продукцию костного мозга. Front Immunol (2016) 7: 364. DOI: 10.3389 / fimmu.2016.00364

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Crow MS, Lum KK, Sheng X, Song B, Cristea IM, Crow MS и др. ДНК-вирусы развили разнообразные механизмы, подавляющие раннюю защиту хозяина. Crit Rev Biochem Mol Biol (2016) 51 (6): 452–81. DOI: 10.1080 / 10409238.2016.1226250

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Kasahara Y, Yachie A, Takei K, Kanegane C, Okada K, Ohta K и др. Дифференциальные клеточные мишени инфекции вируса Эпштейна-Барра (EBV) между острым EBV-ассоциированным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом и хронической активной EBV-инфекцией. Кровь (2001) 98 (6): 1882–8. DOI: 10.1182 / blood.V98.6.1882

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Мао Х, Ту В, Цинь Г, Ло ХКВ, Сиа С.Ф., Чан П.-Л и др. Вирус гриппа напрямую инфицирует естественные клетки-киллеры человека и вызывает апоптоз клеток. J Virol (2009) 83 (18): 9215–22. DOI: 10.1128 / JVI.00805-09

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Terrell CE, Jordan MB. Дефицит перфорина нарушает критическую иммунорегуляторную петлю, включающую мышиные CD8 (+) Т-клетки и дендритные клетки. Кровь (2013) 121: 5184–91. DOI: 10.1182 / кровь-2013-04-495309

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Ансари А., Ли С., Абзуг М.Дж., Вайнберг А. Человеческие герпесвирусы 6 и 7 и инфекция центральной нервной системы у детей. Emerg Infect Dis (2004) 10 (8): 1450–4. DOI: 10.3201 / eid1008.030788

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Луссо Б.П., Гарзино-демо А, Кроули Р.В., Малнати М.С. Заражение гамма / дельта Т-лимфоцитов вирусом герпеса человека 6: индукция транскрипции CD4 и восприимчивость к ВИЧ-инфекции. J Exp Med (1995) 181 (1): 1303–10.DOI: 10.1084 / jem.181.4.1303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Блазиг С., Циц С., Хаар Б., Нейпель Ф., Эссер С., Брокмайер Н.Х. и др. Моноциты в очагах саркомы Капоши продуктивно инфицированы вирусом герпеса человека 8. J Virol (1997) 71 (10): 7963-8.

Google Scholar

52. Путтур Ф.К., Фернандес М.А., Уайт Р., Рёдигер Б., Каннингем А.Л., Венингер В. и др. Вирус простого герпеса поражает Т-клетки кожи раньше, чем клетки Лангерганса, и препятствует миграции инфицированных клеток Лангерганса, вызывая апоптоз и блокируя подавление Е-кадгерина. J Immunol (2010) 185 (1): 477–87. DOI: 10.4049 / jimmunol.06

CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Абендрот А., Морроу Г., Каннингем А.Л., Слободман Б. Инфекция дендритных клеток человека вирусом ветряной оспы и опоясывающего лишая человека и передача в Т-клетки: последствия для распространения вируса в организме хозяина. Общество (2001) 75 (13): 6183–92. DOI: 10.1128 / JVI.75.13.6183-6192.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54.Groux H, Cottrez F, Montpellier C, Quatannens B, Coll J, Stehelin D и др. Выделение и характеристика трансформированных линий Т-клеток человека, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра. Кровь (1997) 89 (12): 4521–30.

PubMed Аннотация | Google Scholar

56. Фокс А., Нгуен Л., Хоа М., Хорби П., ван Дорн Х. Р., Трунг Н. В. и др. Тяжелая пандемическая инфекция h2N1 2009 связана с преходящим дефицитом NK и T и аберрантными ответами CD8. PLos One (2012) 7 (2): e31535.DOI: 10.1371 / journal.pone.0031535

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Луппи М., Торелли Г. Новые лимфотропные вирусы герпеса (HHV-6, HHV-7, HHV-8) и вирус гепатита C (HCV) при лимфопролиферативных заболеваниях человека: обзор. Haematologica (1996) 81: 265–81.

Google Scholar

58. Jenkins MR, Rudd-Schmidt JA, Lopez JA, Ramsbottom KM, Mannering SI, Andrews DM, et al. Неудачное уничтожение CTL / NK-клеток и гиперсекреция цитокинов напрямую связаны через длительное время синапса. J Exp Med (2015) 212 (3): 307–17. DOI: 10.1084 / jem.20140964

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Ли Х. Р., Брюлуа К., Вонг Л. Ю., Юнг Дж. Модуляция иммунной системы герпесвирусом Капоши, связанным с саркомой: уроки из стратегий уклонения от вирусов. Front Microbiol (2012) 3: 1–14. DOI: 10.3389 / fmicb.2012.00044

CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Бринкманн М.М., Дау Ф., Хенгель Х., Мессерле М., Калинке У., Чичин-Шаин Л.Иммунное уклонение от цитомегаловируса миелоидных клеток. Med Microbiol Immunol (2015) 204 (3): 367–82. DOI: 10.1007 / s00430-015-0403-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Чуанг Х.С., Лей Дж.Д., Се В.К., Ван Х.С., Чанг Й., Чуанг С.-Э и др. LMP1 вируса Эпштейна-Барра подавляет экспрессию гена SAP и активирует цитокины Th2 в патогенезе гемофагоцитарного синдрома. Кровь (2005) 106 (9): 3090–6. DOI: 10.1182 / кровь-2005-04-1406

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Palendira U, Low C, Chan A, Hislop AD, Ho E, Phan TG и др. Молекулярный патогенез чувствительности к EBV у XLP, выявленный при анализе женщин-носителей с гетерозиготной экспрессией SAP. PLoS Biol (2011) 9 (11): e1001187. DOI: 10.1371 / journal.pbio.1001187

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Hsieh S, Chang S. Передний край: недостаточная экспрессия перфорина в CD8 + Т-клетках в ответ на гемагглютинин вируса птичьего гриппа (H5N1). J Immunol (2006) 176: 4530–3. DOI: 10.4049 / jimmunol.176.8.4530

CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Мао Х, Ту В, Лю И, Цинь Г, Чжэн Дж, Чан П.Л., и др. Ингибирование активности естественных клеток-киллеров человека вирионами гриппа и гемагглютинином. J Virol (2010) 84 (9): 4148–57. DOI: 10.1128 / JVI.02340-09

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Сюй А., Беллами А.Р., Тейлор Д.А. Иммобилизация раннего секреторного пути гликопротеином вируса, который связывается с микротрубочками. EMBO J (2000) 19 (23): 6465–74. DOI: 10.1093 / emboj / 19.23.6465

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Sepulveda FE, Maschalidi S, Vosshenrich CAJ, Garrigue A, Kurowska M, Ménasche G, et al. Новая иммунорегуляторная роль цитотоксичности NK-клеток в защите от HLH-подобной иммунопатологии у мышей. Кровь (2016) 125 (9): 1427–34. DOI: 10.1182 / кровь-2014-09-602946

CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.См. DM, Khemka P, Sahl L, Bui T, Tilles JG. Роль естественных клеток-киллеров в вирусных инфекциях. Scand J Immunol (1997) 46: 224–317. DOI: 10.1046 / j.1365-3083.1997.d01-121.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Polizzotto MN, Uldrick TS, Wang V, Aleman K, Wyvill KM, Marshall V, et al. Человеческий и вирусный интерлейкин-6 и другие цитокины при мультицентрической болезни Кастлемана, связанной с герпесвирусом саркомы Капоши. Кровь (2013) 122 (26): 4189–74198.DOI: 10.1182 / кровь-2013-08-519959

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Дас Р., Гуан П., Спраг Л., Вербист К., Тедрик П., QA An и др. Ингибирование янус-киназы уменьшает воспаление и облегчает течение болезни на мышиных моделях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Кровь (2016) 127 (13): 1666–75. DOI: 10.1182 / кровь-2015-12-684399

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Maschalidi S, Sepulveda FE, Garrigue A, Fischer A, de Saint Basile G.Лечебный эффект блокады JAK1 / 2 на проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у мышей. Кровь (2016) 128 (1): 60–72. DOI: 10.1182 / кровь-2016-02-700013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Suthaus J, Stuhlmann-Laeisz C, Tompkins VS, Rosean TR, Klapper W, Tosato G, et al. Вирусный IL-6, кодируемый HHV8, взаимодействует с мышиным IL-6 в MCD-подобном развитии у мышей. Кровь (2012) 119 (22): 5173–82. DOI: 10.1182 / кровь-2011-09-377705

CrossRef Полный текст | Google Scholar

76.Стрипполи Р., Карвелло Ф., Скианаро Р., Де Паскуале Л., Виварелли М., Петрини С. и др. Усиление ответа на лиганды Toll-подобных рецепторов при длительном воздействии интерлейкина-6 у мышей: значение для патогенеза синдрома активации макрофагов. Arthritis Rheum (2012) 64 (5): 1680–8. DOI: 10.1002 / art.33496

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Cifaldi L, Prencipe G, Caiello I, Bracaglia C, Locatelli F, De Benedetti F, et al.Ингибирование цитотоксичности естественных клеток-киллеров интерлейкином-6: последствия для патогенеза синдрома активации макрофагов. Arthritis Rheumatol (2015) 67 (11): 3037–46. DOI: 10.1002 / art.39295

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Бринкманн М.М., Шульц Т.Ф. Регуляция внутриклеточной передачи сигналов концевыми мембранными белками членов Gammaherpesvirinae. J Gen Virol (2006) 87 (5): 1047–74. DOI: 10.1099 / vir.0,81598-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Лю Дж., Чжан В., Ким С.Дж., Клейтон К., Чжао Х., Ли Э. и др. В-клетки, продуцирующие ИЛ-10, индуцируются на ранней стадии ВИЧ-1-инфекции и подавляют ВИЧ-1-специфические Т-клеточные ответы. PLoS One (2014) 9 (2): e89236. DOI: 10.1371 / journal.pone.0089236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Zhou C, Xie Z, Gao L, Liu C, Ai J, Zhang L. Профилирование микроРНК, кодируемых EBV, в EBV-ассоциированном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Tohoku J Exp Med (2015) 237 (56): 117–26. DOI: 10.1620 / tjem.237.117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Ли В.И., Лин Дж.Дж., Се М.Ю., Лин С.Дж., Джаинг Т.Х., Чен С.Х. и др. Иммунологические различия между гиперчувствительностью к укусам комаров и гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, связанным с инфекцией вируса Эпштейна-Барра. PLoS One (2013) 8 (10): e76711. DOI: 10.1371 / journal.pone.0076711

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83.Lo AK, To KF, Lo KW, Lung RWM, Hui JWY, Liao G и др. Модуляция экспрессии белка LMP1 микроРНК, кодируемой EBV. Proc Natl Acad Sci U S. A (2007) 104 (41): 16164–9. DOI: 10.1073 / pnas.0702896104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: патогенез и лечение | Гематология, Образовательная программа ASH

Доступны пять моделей HLH мышей, которые демонстрируют то же проявление болезни, что и люди: Perforin , UNC13D , STX11 , RAB27a и LYST .Все модели мышей требуют вирусного триггера для развития HLH. CD8 ⁺ Т-клетки, секретирующие высокие уровни IFNγ, играют важную роль в патогенезе заболевания. ^27,28 Недавно было показано, что легкое течение HLH у мышей с дефицитом синтаксина 11 связано с истощением Т-клеток. ²⁸

У пациентов не всегда могут быть идентифицированы инфекционные триггеры; однако патогены могут быть пропущены, если не проводить обширные микробиологические исследования.Неантиген-специфический запуск — еще один механизм, приводящий к HLH. Клетки врожденного иммунного ответа активируются через рецепторы распознавания образов. Это, среди прочего, толл-подобные рецепторы (TLR), которые реагируют на компоненты бактерий, микоплазм, грибов и вирусов. ²⁹ У пациентов с бактериальным сепсисом или синдромом системного воспалительного ответа (SIRS) может развиться клиническая картина со всеми характерными чертами HLH, включая гемофагоцитоз и снижение активности NK-клеток. ³⁰ Передача сигналов TLR также может играть роль в генетическом HLH, как показано на мыши UNC13D ^{jinx / jinx} , животной модели FHL-3: инактивация адаптивного белка TLR MyD88 у мышей, инфицированных LCMV, снижала CD8 ⁺ Экспансия Т-клеток и активация макрофагов. ³¹ Недавно было показано, что повторная стимуляция TLR9 у генетически нормальных мышей приводит к MAS-подобному заболеванию. ³² Соответственно, профили экспрессии генов у пациентов с сЮИА выявили повышенную регуляцию генов, запускаемую передачей сигналов TLR / IL-1R. ³³ Было высказано предположение, что внутренняя гиперактивность этих генов может приводить к MAS у пациентов с сЮИА. ³² Однако MAS также может быть вызван инфекционными агентами. HLH у нескольких пациентов с метаболическими заболеваниями, такими как непереносимость лизинурического белка и болезни накопления липидов, предполагает, что продукты метаболизма также могут служить спусковым крючком для иммуностимуляции.

Как лечить гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз | Кровь

У значительного числа пациентов с HLH либо не будет адекватного ответа на текущие методы лечения, либо возникнет рецидив до HCT.Примерно 50% пациентов, получавших лечение в исследовании HLH-94, испытали полное исчезновение HLH, в то время как 30% испытали частичное разрешение, а около 20% умерли до HCT. ⁷¹ Примечательно, что большинство смертей произошло в течение первых нескольких недель лечения и может отражать либо ранее существовавшие заболевания, либо первичное рефрактерное заболевание. Хотя есть надежда, что некоторым пациентам будет лучше при более быстрой диагностике ГЛГ, другие остаются невосприимчивыми к стандартной терапии. Сообщалось, что первоначальное лечение АТГ (тимоглобулин, кроличий АТГ) дает более высокие показатели полного ответа; но отчасти в результате более высокой частоты рецидивов долгосрочные результаты не кажутся лучшими. ⁵⁴ Хотя текущая терапия эффективна, существует потребность в новых методах лечения пациентов с рефрактерным HLH.

В настоящее время имеется мало данных о потенциальных препаратах второй линии. Имеются сообщения о случаях, в которых описывается использование инфликсимаба, даклизумаба, алемтузумаба, анакинры, винкристина и других препаратов в качестве терапии, спасающей от ГЛГ. ^83-89 В связи с растущим признанием критической роли Т-клеток в управлении патогенезом HLH, мы начали использовать алемтузумаб в 2006 году для лечения пациентов с рефрактерным HLH. ⁴ Недавний анализ нашего опыта лечения 25 пациентов показал, что алемтузумаб обладает значительной активностью против резистентного HLH (Marsh, CEA, KLM, Weinstein, Washko, Skiles, Lee, Khan, Lawrence, Mo, Blessing, AHF и MBJ, рукопись Отправлено). Хотя рефрактерный HLH, по-видимому, имеет мрачный прогноз, около 70% пациентов в нашей серии выжили. Из-за его иммуноаблативных свойств алемтузумаб следует использовать с осторожностью и лицами, имеющими опыт лечения пациентов с сильно ослабленным иммунитетом.Реактивация ЦМВ и аденовиремия были частыми осложнениями этой терапии.

В отличие от рефрактерных пациентов, те пациенты, которые сначала хорошо реагируют на стандартную терапию, но затем рецидивируют, когда лечение уменьшается или прекращается, часто реагируют на повторное усиление терапии стандартными агентами. Наша практика заключается в том, чтобы вернуть терапию к исходному уровню, хотя это может потребовать индивидуальной настройки. Из-за вариабельности реакции пациентов критическим аспектом начальной или спасительной терапии является тщательный мониторинг пациентов на предмет улучшения и потенциальных токсических эффектов, таких как подавление костного мозга или инфекция.

Кожные проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза | Дерматология | JAMA дерматология

Фон
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — редкое, быстро прогрессирующее и потенциально смертельное заболевание активированных гистиоцитов. Начальная клиническая картина обычно включает лихорадку, гепатоспленомегалию и панцитопению. Кожные высыпания описываются почти у 65% пациентов. Информация о морфологических особенностях, конфигурации и распространении этих высыпаний отсутствует и обычно указывается как неспецифическая и «макулопапулезная».«Цель этого отчета — лучше очертить кожные проявления заболевания, чтобы помочь дифференцировать этот процесс от других системных заболеваний.

Наблюдение
Описан случай новорожденного с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом с генерализованными пурпурными пятнами. Обобщены клинические особенности 5 других пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в Детской больнице Висконсина, Милуоки. Также представлены клинические изображения 1 дополнительного неонатального пациента с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.Эти наблюдения демонстрируют разнообразные кожные проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза: эритродермия, генерализованные пурпурные пятна и папулы и морбиллиформные высыпания.

Заключение
Осведомленность о поражении кожи может помочь в первоначальной диагностике гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и потенциально может указывать на рецидивы.

ГЕМОФАГОЦИТИЧЕСКИЙ лимфогистиоцитоз — редкое, быстро прогрессирующее и потенциально смертельное заболевание активированных гистиоцитов.Начальная клиническая картина обычно включает лихорадку, гепатоспленомегалию и панцитопению. В 1991 году Международное общество гистиоцитов разработало диагностические рекомендации по гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, охватывающие как первичный, так и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. ¹ Кожные высыпания возникают в 6–65% случаев. ^{2 , 3} Описание морфологических особенностей, конфигурации и распределения этих высыпаний отсутствует и обычно описывается как неспецифические «преходящие макулопапулезные высыпания».» ^{2 , 3} Важно дифференцировать высыпание от других системных процессов, включая миофиброматоз, экстрамедуллярный гематопоэз, гистиоцитоз из клеток Лангерганса и кожный лейкоз. Мы представляем случай новорожденного с выраженными кожными проявлениями гемофагоцитарного лимфоцитозного лимфогистиоцита. клинические особенности 5 дополнительных пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в нашем педиатрическом учреждении. Чтобы дополнительно проиллюстрировать кожные особенности этих заболеваний, мы включаем клинические изображения 1 из 3 случаев новорожденных, которые наблюдали 2 из нас (J.P.S. и N.B.E.) в другом учреждении.

Доношенная девочка родилась от неродственных родителей в местной общественной больнице. Пренатальные лабораторные исследования без особенностей. При рождении были отмечены петехии, гепатоспленомегалия и тромбоцитопения (38 × 10 ³ / мкл). Было начато расследование бактериальных и вирусных причин, и было проведено 2 переливания тромбоцитов перед выпиской в ​​7-й день жизни.

Из-за заметных кожных изменений на 8-й день жизни была проведена консультация дерматологического отделения.Генерализованная петехиальная и пурпурная макулярная сыпь, хотя более выраженная на ее лице, волосистой части головы и верхней части груди, охватила большую часть ее кожи, за исключением ладоней и подошв (рис. 1A и B). Слизистые оболочки не поражены. Никаких узелков, папул, эрозий или изменений эпидермиса не отмечено. Гепатоспленомегалия присутствовала на 1 см ниже реберного края. Лабораторная оценка показала следующие значения: количество лейкоцитов 7,3 × 10 ³ / мкл; гемоглобин 10,8 г / дл; тромбоциты, 112 × 10 ³ / мкл; аспартатаминотрансфераза, 71 Ед / л; аланинаминотрансфераза, 124 Ед / л; и лактатдегидрогеназа, 1727 Ед / л.Мазок периферической крови, рассмотренный одним из нас (J.P.S.), не показал бластных форм. Был получен образец биопсии кожи, который показал смешанный интерстициальный и периваскулярный инфильтрат. Иммуногистохимическое окрашивание выявило популяцию CD3-положительных лимфоцитов. Специальные окрашивания с CD1a и толуидиновым синим были отрицательными.

Рисунок 1.

Новорожденный с генерализованными пурпурными пятнами на лице (A) и туловище (B). Обратите внимание на предположение о гепатомегалии у A.

При контрольном осмотре через 1 неделю первоначальная кожная сыпь сменилась темной сетчатой ​​картиной без потемнения. Присутствовали множественные мелкие петехии. Печень и селезенка были увеличены до 3 см ниже реберного края. Лабораторная оценка выявила продолжающееся ухудшение со следующими значениями: тромбоциты, 12 × 10 ³ / мкл; аспартатаминотрансфераза, 744 Ед / л; и аланинаминотрансфераза, 317 Ед / л. Пациент поступил в нашу гематологическую / онкологическую службу.

Во время госпитализации обширное расследование на вирусные инфекции, включая вирус Эпштейна-Барра, было отрицательным. Визуализация головы, офтальмологические и слуховые исследования не продемонстрировали результатов, типичных для врожденных вирусных инфекций. Материнские антитромбоцитарные антитела отсутствовали. Ультразвуковое исследование брюшной полости показало гепатоспленомегалию, но не обнаружило обширного сосудистого поражения в печени, которое могло бы объяснить цитопении. Тромбоцитопения достигла надира 1 × 10 ³ / мкл, несмотря на множественные переливания тромбоцитов и внутривенное введение иммуноглобулина.Уровни триглицеридов увеличились с 172 мг / дл (1,94 ммоль / л) при поступлении до 797 мг / дл (9,01 ммоль / л) на 27-й день жизни. Присутствовала гипофибриногенемия. Аспират костного мозга и биопсия на 17-й день жизни выявили гиперклеточный костный мозг с большим количеством мегакариоцитов, но без интерстициальных гистиоцитов или фагоцитарной активности. В образце, полученном при открытой биопсии печени на 22-й день жизни, выявлен обширный эритрофагоцитоз за счет доброкачественных гистиоцитов (рис. 2). Окрашивание вирусом Эпштейна-Барра показало окрашивание ядер более чем в 80% гепатоцитов и 20% эпителиальных клеток желчных протоков.

Рисунок 2.

Образец биопсии печени, окрашенный по Гимзе, демонстрирующий эритрофагоцитоз (черная стрелка) и фагоцитоз лимфоцита (белая стрелка) (гематоксилин-эозин, исходное увеличение × 40).

Пациенту было начато лечение дексаметазоном с последующей индукционной химиотерапией этопозидом. Произошла постепенная нормализация печеночных трансаминаз, триглицеридов и количества тромбоцитов. Все кожные проявления исчезли.В возрасте 3 месяцев у пациентки наблюдались рецидивы пурпурных пятен на двусторонних висках и височной части головы. В это время уровни триглицеридов были повышены до 1269 мг / дл (14,3 ммоль / л). Печеночные ферменты, количество тромбоцитов и количество клеток крови оставались нормальными. В возрасте 10 месяцев пациент чувствует себя хорошо, рецидивов нет.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз был впервые описан Farquhar и Claireaux ⁴ в 1952 году как наследственный медуллярный ретикулез.Подробное описание клинических особенностей гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза представлено в обзорах Janka, ^2, Henter et al., ³ Favara, ⁵ и Imashuku et al. ⁶ Ранее различие между первичным или семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом и вторичным или ассоциированным с инфекцией гемофагоцитарным синдромом проводилось потому, что у взрослых с ослабленным иммунитетом после трансплантации почек наблюдалось развитие гемофагоцитарного синдрома в ответ на вирусные инфекции. ⁷ Поскольку попытки различить первичный и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у детей оказались безрезультатными, уместен единый диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. ¹ На самом деле вирусные инфекции могут инициировать процесс заболевания в виде семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.

При гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе происходит неконтролируемая активация или отсутствие подавления клеточной иммунной системы, вызывая генерализованную пролиферацию доброкачественных гистиоцитов.В предыдущих сообщениях гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз описывался как гиперцитокинемия или синдром активации макрофагов. Это реактивное заболевание лишено типичных клеток гистиоцитоза клеток Лангерганса, но включает широко распространенную инфильтрацию лимфоцитов и макрофагов в печень, селезенку, лимфатические узлы и центральную нервную систему. В случаях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза сообщалось о вирусных инфекциях и нарушении активности естественных киллеров, хотя и не всегда. Анализ сцепления указывает на генетическую гетерогенность со сцеплением некоторых индивидуумов с несколькими локусами генов.Дефекты гена перфорина были обнаружены примерно у 20% неродственных пациентов с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. ^{8 , 9} Механизмы на основе перфорина, по-видимому, важны для контроля активированной иммунной активности.

В 1991 году Международное общество гистиоцитов разработало диагностические рекомендации, чтобы облегчить раннюю диагностику и лечение. ¹ Согласно руководящим принципам, для диагностики гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза необходимы признаки, указанные в таблице 1.Убедительные доказательства в пользу диагностики гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза включают плеоцитоз спинномозговой жидкости, гистопатологические доказательства хронического персистирующего гепатита и низкую активность естественных клеток-киллеров. «Кожная сыпь» считается потенциальным отклонением от нормы при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. ¹ Сообщалось об атипичных презентациях; неспособность продемонстрировать все диагностические критерии не исключает диагноза гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.Как и у нашего пациента, в неонатальных случаях лихорадка менее заметна.

Таблица 1.

Диагностические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Компьютеризированный обзор всех диагнозов пациентов Детской больницы Висконсина в период с 1990 по 2000 год выявил еще 5 пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Детали их клинических характеристик суммированы в Таблице 2 и Таблице 3. У нашего пациента (пациент 1) было поражение кожи при обращении, в то время как у 2 других пациентов в течение 2 месяцев после обращения появилось высыпание, связанное с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (пациенты 2 и 3).Биопсия кожи выявила спонгиоз эпидермиса, некротические кератиноциты и редкий экзоцитоз. Периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты и экстравазированные эритроциты располагались в дерме. В биоптатах кожи не было доказательств эритрофагоцитоза. Двое из 3 выживших пациентов перенесли трансплантацию костного мозга 1 (пациент 5) и 5 ​​(пациент 4) лет назад, в то время как 3 пациента умерли вследствие диссеминированного кандидоза (пациенты 2 и 3) и бактериального сепсиса (пациент 6).

Таблица 2.

Возраст, клинические и лабораторные характеристики пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в Детской больнице штата Висконсин, 1990-2000 гг. *

Таблица 3.

Патологические, лечебные и кожные особенности пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в Детской больнице штата Висконсин, 1990-2000 гг. *

Обзор литературы показывает около 30 случаев со ссылкой на кожные проявления. ^{2 , 3} Янка ² сообщает об изменениях кожи на ранних стадиях заболевания в 6% из 108 случаев семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. В другом ретроспективном обзоре 32 случаев семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, у 43% было отмечено поражение кожи на ранней стадии заболевания (<10 дней), а у 65% - поражения кожи в какой-то момент во время болезни. ³ Расхождение между этими отчетами может отражать обзор больничных карт в последнем исследовании, в котором предполагалось, что все поражения кожи были связаны с основным заболеванием.Регистр семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза указывает на «кожную сыпь» у 24% пациентов. ¹⁰ Поражение кожи присутствовало у 3 из 6 пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в нашем учреждении.

В большинстве случаев с поражением кожи сообщается о преходящей генерализованной макулопапулезной сыпи. У нашего пациента (пациент 1) при представлении были обширные петехиальные и пурпурные пятна, аналогичные случаям неонатальной пурпуры, вторичной по отношению к врожденным вирусным инфекциям.Подобные первичные поражения, ограниченные акральным распределением у новорожденного, наблюдались у пациента 3. Пациент 2, хотя и не был новорожденным, продемонстрировал генерализованное пурпурное и папулезное высыпание.

Помимо геморрагических и пурпурных пятен, существуют другие типы кожных поражений при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Мы (J.P.S. и N.B.E.) наблюдали 3 дополнительных случая гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в неонатальном периоде с выраженными кожными проявлениями.К сожалению, медицинские записи этих пациентов были недоступны; поэтому подробности их случаев не включены в Таблицу 2 и Таблицу 3. У одного новорожденного были обнаружены генерализованные пурпурные пятна, аналогичные пациентам 1 и 3 (Рисунок 3). Другой новорожденный с генерализованной эритродермией и отеком был похож на эритродермический «загорелый» покров, описанный Farquhar и Claireaux. ⁴ Менее выраженная патологическая эритема также может быть заметна при обследовании кожи этих пациентов.

Рис. 3.

Новорожденный с генерализованными пурпурными пятнами.

Кожные проявления неспецифичны для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Обобщенное распределение выявляет лежащий в основе системный процесс. Результаты биопсии кожи не являются диагностическими и редко демонстрируют гемофагоцитоз. Favara ⁵ описывает типичные гистологические признаки, включающие лимфогистиоцитарный периваскулярный инфильтрат в ретикулярной дерме без признаков эпидермальных изменений или васкулита. ⁵ Экстравагированные эритроциты являются причиной пурпурных поражений. Хотя некоторые случаи очень похожи на неонатальную пурпуру инфекционного происхождения, биопсия кожи не демонстрирует экстрамедуллярного кроветворения.

Дифференциальный диагноз включает миофиброматоз, экстрамедуллярное кроветворение, гистиоцитоз из клеток Лангерганса и кожный лейкоз. Хотя клинические и патологические признаки гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза неспецифичны, важно гистологически исключить другие системные заболевания.

Патологические и кожные данные согласуются с текущим пониманием патофизиологии лимфогистиоцитоза при гемофагоцитозе. Активированные лимфоциты вызывают гиперцитокинемию с участием интерлейкина 2 ¹¹ и интерферона γ, ¹² , вызывая массивную активацию гистиоцитов и секрецию дополнительных цитокинов. Утрата или недостаток потенциальных механизмов иммунной регуляции (например, дефекты гена перфорина) в условиях гиперцитокинемии позволяет активированным лимфоцитам и гистиоцитам неконтролируемо проникать в системы органов, включая кожу.

Фактический инициатор процесса может быть различным. Множественные случаи (включая нашего пациента) демонстрируют доказательства предшествующей инфекции вирусом Эпштейна-Барра, ³ , в то время как отчеты предполагают дополнительную инфекционную этиологию, включая цитомегаловирус, аденовирус и парвовирус. ^{7 , 11} Как и в пролиферативных фазах синдромов Чедиака-Хигаши, Грисселли и Х-сцепленного лимфопролиферативного (болезнь Дункана), стимулированные Т-лимфоциты создают хемокиновую среду, которая активирует мононуклеарные фагоциты, лишенные признаков клеток Лангерганса и злокачественных новообразований. гистиоцитозы.Некоторые случаи гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза фактически имеют те же мутации зародышевой линии в Sh3D1A, которые наблюдаются при Х-сцепленном лимфопролиферативном заболевании. ¹³ Клиническая картина гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, вероятно, представляет собой фенотипическое выражение нескольких различных дефектов гомеостаза иммунной активации.

Эритрофагоцитоз при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе обычно присутствует в лимфоидных тканях (печени, селезенке и костном мозге), но редко проявляется в образцах кожной биопсии.Однако фагоцитарная активность в образцах биопсии печени, селезенки и костного мозга присутствует не всегда. Только одна треть исходных образцов биопсии костного мозга демонстрирует гемофагоцитоз. ⁵ Проникающие гистиоциты приобретают фагоцитарный характер по мере прогрессирования заболевания. Механизмы, контролирующие клеточные взаимодействия (цитокины и клеточные маркеры), могут объяснять переход от нефагоцитарной к гемофагоцитарной активности. Кожные гистиоциты при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе могут не иметь специфических маркеров или клеточных взаимодействий, которые допускают гемофагоцитоз.В качестве альтернативы, поскольку биопсия кожи обычно выполняется на ранних этапах процесса, вполне возможно, что кожный эритрофагоцитоз на самом деле может возникать чаще, чем сообщается.

Исторически гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз диагностировали при вскрытии. Кровотечение, инфекция и прогрессирующее повреждение головного мозга — обычные причины смерти. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может быть неуловимым диагнозом до появления доступных патологических свидетельств гемофагоцитоза. Как видно у наших пациентов (таблица 2), невозможность обнаружить гемофагоцитоз на начальном аспирате костного мозга требует серийных аспиратов костного мозга и / или гистопатологической оценки других органов (печени, лимфатических узлов или селезенки).Важно диагностировать состояние на ранней стадии курса, поскольку химиотерапия ^{14 , 15} и трансплантация костного мозга ¹⁶ улучшили выживаемость. Результаты пятилетней выживаемости при химиотерапии и аутотрансплантации костного мозга составляют от 10% до 44% и 66% соответственно. ^{6 , 10}

Заметные кожные проявления могут сопровождать лежащий в основе гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз в виде пурпурных, макулярных, папулезных, эритродермических или болезненных высыпаний.Повторное появление кожных проявлений у пациента, получавшего химиотерапию, может предвещать рецидив гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Хотя клинические признаки неспецифичны, осведомленность о различных типах кожных проявлений может помочь в постановке первоначального диагноза. Биопсия кожи может помочь дифференцировать гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз от других системных и потенциально злокачественных заболеваний.

Принята к публикации 15 января 2002 г.

Автор, отвечающий за переписку, и оттиски: Дин С. Моррелл, доктор медицины, Университет Северной Каролины, факультет дерматологии, 3100 Thurston-Bowles CB # 7287, Chapel Hill, NC 27514 (электронная почта: [email protected]).

1. центр
J-IElinder
GOst
Рекомендации по диагностике гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Semin Oncol. , 1991; 1829-33, Google Scholar3.Henter.
JIElinder
GSoder
OOst
Заболеваемость в Швеции и клинические особенности семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Acta Paediatr Scand. 1991; 80428- 435Google ScholarCrossref 4.Farquhar
JWClaireaux
AE Семейный гемофагоцитарный ретикулез. Arch Dis Child. 1952; 27519-525Google ScholarCrossref 5.Favara
Б.Е. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: гемофагоцитарный синдром. Semin Diagn Pathol. 1992; 963-74Google Scholar6.Imashuku
Шиби
STodo
S Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз в младенчестве и детстве. J Pediatr. 1997; 130352-357Google ScholarCrossref 7. Risdall
RJMcKenna
RWNesbit
МЕНЯ
и другие. Вирус-ассоциированный гемофагоцитарный синдром. Рак. 1979; 44993-1002Google ScholarCrossref 8.Stepp
SEDufourcq-Lagelouse
RLeDeist
F
и другие. Дефекты гена перфорина в семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Наука. 1999; 2861957-1959Google ScholarCrossref 9. Goransdotter
К.Фадил
BNilsson-Ardnor
S
и другие.Спектр мутаций гена перфорина при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Am J Hum Genet. 2001; 68590-597Google ScholarCrossref 10. Арико
Мянка
Г.Фишер
А
и другие. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: отчет о 122 детях из Международного регистра. Лейкемия. 1996; 10197-203Google Scholar11.Komp
DMMcNamara
JBuckley
P Повышенное содержание растворимых рецепторов интерлейкина-2 при гемофагоцитарных гистиоцитарных синдромах у детей. Кровь. 1989; 732128-2132Google Scholar12.Henter
JIElinder
GSoder
О
и другие. Гиперцитокинемия при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Кровь. 1991; 782918-2922Google Scholar13.Arico
MImashuku
SClementi
р
и другие. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз из-за мутаций зародышевой линии в Sh3D1A, гене Х-сцепленного лимфопролиферативного заболевания. Кровь. 2001; 971131–1133Google ScholarCrossref 14.Ambruso
DRHays
TZwartjes
WJTubergen
Д.Г.Фавара
Б.Е. Успешное лечение лимфогистиоцитарного ретикулеза с фагоцитозом эпиподофиллотоксином VP 16-213. Рак. 1980; 452516-2520Google ScholarCrossref 15. Imashuku
Скурияма
К.Терамура
Т
и другие. Потребность в этопозиде при лечении гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, связанного с вирусом Эпштейна-Барра. J Clin Oncol. 2001; 192665–2673Google Scholar16.Fischer
ACerf-Bensussan
NBlanche
S
и другие. Аллогенная трансплантация костного мозга при эритрофагоцитарном лимфогистиоцитозе. J Pediatr. 1986; 108267-270 Google ScholarCrossref

.