Геморрагическая телеангиэктазия: современные проблемы диагностики и тактики хирургического лечения

Главная

12 апреля 09:54

Симптомы гастроэзофагеального рефлюкса у ребёнка: когда нужно дополнительное обследование?

14 апреля в 14:00 (мск) состоится вебинар-диалог двух педиатров: автора журнала «Доктор.Ру» Ипатовой Марии Георгиевны, к. м. н., руководителя Центра лечения аномалий развития и заболеваний гепатобилиарной системы у детей, и Мухаметовой Евгении Маратовны, к. м. н., доцента кафедры
пропедевтики детских болезней КИДЗ им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени
И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

9 апреля 14:40

Круп у детей: вчера, сегодня, завтра

Постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Ревякина Вера Афанасьевна, д. м. н., профессор, заведующая отделением аллергологии ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии, совместно с Савенковой Мариной Сергеевной, д. м. н., профессором, ведущим научным специалистом НПЦ помощи детям им. Святого Луки, 15 апреля в 17:00 (мск) проведет вебинар, посвященный диагностике и лечению крупа у детей

9 апреля 14:37

Цервикокранииалгии: клинический полиморфизм и выбор обезболивания

14 апреля в 16:00 (мск) состоится вебинар члена редакционного совета журнала «Доктор.Ру» Табеевой Гюзяли Рафкатовны, д. м. н., профессора кафедры нервных болезней и нейрохирургии
ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.
Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

9 апреля 14:31

XXXIV межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье»

13 апреля с 09:30 до 18:00 (мск) в онлайн-формате пройдет конференция с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Аполихиной И.А., Байрамовой Г. Р., Баранова И.И., Гурьевой В.М., Кирсановой Т.В., Козлова П.В., Лединой А.В., Протасовой А.Э., Пустотиной О.А., Пекарева О.Г., Фаткуллина И.Ф., Чечневой М.А., Ших Е.В.

9 апреля 14:28

Ингаляционная терапия у детей с бронхиальной астомй. Возрастные аспекты

Главный редактор «Доктор.Ру» Педиатрия Геппе Наталья Анатольевна, д. м. н., профессор, заведующая кафедрой детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), и Колосова Наталья Георгиевна, к. м. н., доцент кафедры детских болезней Института здоровья детей ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), проведут вебинар 13 апреля в 17:00 (мск)

Все новости

Телеангиэктазии, атаксия, гипермобильный синдром, гипертрофическая кардиомиопатия и сахарный диабет – новый синдром? | Кураева

Аннотация

Доля лиц с генетическими синдромами, сопровождающимися сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к углеводам, составляет менее 1% среди всех больных сахарным диабетом. В настоящее время описано более 70 таких синдромов, в клиническом проявлении которых имеют значение нарушенная толерантность к углеводам или сахарный диабет. В качестве примеров можно привести атаксию — телеангиэктазию, миотоническую дистрофию, генерализованную или парциальную липодистрофию. В доступной литературе мы не встретили наблюдений сочетания сахарного диабета с телеангиэктазиями, атаксией, гипермобильностью суставов, гиперрастяжимостью кожи, гипертрофической кардиомиопатией. Приводим наблюдение. Больная А., 15 лет, поступила в детское отделение Института диабета Эндокринологического научного центра РАМН с жалобами на резкую слабость в ногах, невозможность самостоятельного передвижения, кровоточивость десен, носовые кровотечения, жажду, полиурию. Матери 39 лет, отцу 43 года, сестре 12 лет, все здоровы. Больная от 3-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания на протяжении всей беременности. Две предыдущие беременности у матери больной закончились выкидышами. Роды на 8-м месяце в ягодичном предлежании, с отслойкой плаценты. Масса тела при рождении 1800 г, длина тела 44 см. Больная родилась в асфиксии, с кровоизлияниями в кожу лица. В возрасте 2 лет 3 мес после перенесенной ОРВИ у ребенка появились одышка, увеличение печени до 6 см из-под края реберной дуги по среднеключичной линии, повышение систолического АД до 130 мм рт. ст. В 3 года 4 мес был установлен диагноз: идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз. С этого возраста больную периодически беспокоили сильные боли в животе, сопровождавшиеся тошнотой и рвотой, которые расценивались как обострение хронического панкреатита. Последний приступ в 15 лет (амилаза мочи в пределах нормы). В 6 лет в связи с частыми носовыми кровотечениями, наблюдавшимися с 5-летнего возраста, а также с телеангиэктазиями сосудов кожи поставлен диагноз: болезнь Рандю—Вебера—Ослера. В связи с сохраняющейся гепатомегалией для исключения гликогеноза в 15 лет был проведен глюкозотолерантный тест. Выявлено нарушение толерантности к углеводам. Через 1 мес появились симптомы манифестации сахарного диабета. Спустя еще 1 мес в прекоматозном состоянии больная была госпитализирована в областную детскую больницу по месту жительства. При выписке суточная доза инсулина составляла 44 ЕД. Через 3 мес после манифестации сахарного диабета появилась слабость в ногах, которая быстро прогрессировала. Через 5 мес больная была госпитализирована в Эндокринологический научный центр РАМН.

Доля лиц с генетическими синдромами, сопровождающимися сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к углеводам, составляет менее 1% среди всех больных сахарным диабетом [4]. В настоящее время описано более 70 таких синдромов, в клиническом проявлении которых имеют значение нарушенная толерантность к углеводам или сахарный диабет [10]. В качестве примеров можно привести атаксию — телеангиэктазию, миотоническую дистрофию, генерализованную или парциальную липодистрофию [13, 14].

В доступной литературе мы не встретили наблюдений сочетания сахарного диабета с телеангиэктазиями, атаксией, гипермобильностью суставов, гиперрастяжимостью кожи, гипертрофической кардиомиопатией [12].

Приводим наблюдение.

Больная А., 15 лет, поступила в детское отделение Института диабета Эндокринологического научного центра РАМН с жалобами на резкую слабость в ногах, невозможность самостоятельного передвижения, кровоточивость десен, носовые кровотечения, жажду, полиурию.

Матери 39 лет, отцу 43 года, сестре 12 лет, все здоровы. Больная от 3-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания на протяжении всей беременности. Две предыдущие беременности у матери больной закончились выкидышами. Роды на 8-м месяце в ягодичном предлежании, с отслойкой плаценты. Масса тела при рождении 1800 г, длина тела 44 см. Больная родилась в асфиксии, с кровоизлияниями в кожу лица.

В возрасте 2 лет 3 мес после перенесенной ОРВИ у ребенка появились одышка, увеличение печени до 6 см из-под края реберной дуги по среднеключичной линии, повышение систолического АД до 130 мм рт. ст. В 3 года 4 мес был установлен диагноз: идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз. С этого возраста больную периодически беспокоили сильные боли в животе, сопровождавшиеся тошнотой и рвотой, которые расценивались как обострение хронического панкреатита. Последний приступ в 15 лет (амилаза мочи в пределах нормы). В 6 лет в связи с частыми носовыми кровотечениями, наблюдавшимися с 5-летнего возраста, а также с телеангиэктазиями сосудов кожи поставлен диагноз: болезнь Рандю—Вебера—Ослера. В связи с сохраняющейся гепатомегалией для исключения гликогеноза в 15 лет был проведен глюкозотолерантный тест. Выявлено нарушение толерантности к углеводам. Через 1 мес появились симптомы манифестации сахарного диабета. Спустя еще 1 мес в прекоматозном состоянии больная была госпитализирована в областную детскую больницу по месту жительства. При выписке суточная доза инсулина составляла 44 ЕД. Через 3 мес после манифестации сахарного диабета появилась слабость в ногах, которая быстро прогрессировала. Через 5 мес больная была госпитализирована в Эндокринологический научный центр РАМН.

При осмотре: масса тела 43 кг (10-я перцентиль), длина тела 163 см (60-я перцентиль). Конституциональный тип доли- хостенический. Череп с умеренными вдавлениями и лобными буграми, гротесковые черты лица. Небо высокое. Стопы короткие с высоким сводом. Имеются распространенные телеангиэктазии сосудов кожи лица, туловища, конечностей. На левой стопе 2 очага липоидного некробиоза. Отмечаются умеренная гиперрастяжимость кожи, генерализованная гипермобильность суставов (наиболее выраженная в суставах кисти, локтевых, коленных сочленениях). Мышцы нижних конечностей субатрофичны. Мышечная сила в проксимальных отделах 3,5—4 балла, в дистальных — 4—5 баллов. При физической нагрузке небольшая одышка. Границы относительной сердечной тупости: правая — в четвертом межреберье на 1,5 см, кнаружи от края грудины, левая — в пятом межреберье по среднеключичной линии, верхняя — в третьем межреберье. Над всей поверхностью сердца выслушивается грубый голосистолический шум с максимумом в точке Боткина—Эрба. Шум проводится на сосуды шеи, межлопаточную область, брюшную аорту. Печень выступает из-под края реберной дуги по среднеключичной линии на 3,5—4 см, по передней подмышечной — на 4,5—5 см. Поверхность гладкая, край плотноэластический, слабоболезненный. Интеллект высокий. Отмечаются мышечная слабость, неустойчивость в позе Ромберга, умеренная интенция при пальценосовой пробе, положительные пробы «мимопопадания», адиадохокинеза, DCS. Наблюдается горизонтальный средней амплитуды с ротаторным компонентом нистагм, возникающий при отведении и крайных положениях глаз в стороны и вверх. Конвергенция неустойчивая. Рефлексы снижены, в руках D > S, в ногах D С S. Патологических рефлексов не выявлено. В чувствительной сфере преобладают умеренные симптомы полиневри- тического типа расстройств преимущественно поверхностной чувствительности типа высоких перчаток, носков, «лоскутные» симптомы выпадения. Выражены симптомы вегетативной дисфукции.

При общем анализе крови, мочи, анализе мочи по Нечипоренко патологических изменений не выявлено. В биохимическом анализе крови: триглицериды — 2,39 ммоль/л (норма до 1,9 ммоль/л). На рентгенограммах черепа: турецкое седло закрытого типа, с небольшим обызвествлением диафрагмы. При УЗИ печень увеличена (край на 5—6 см ниже реберной дуги), контуры ровные, структура однородная, уплотнена. Портальная вена, желчный пузырь, почки без особенностей. Поджелудочная железа не увеличена, структура однородная, уплотнена. ЭКГ: недостаточность кровоснабжения переднесептальной области, нарушение внутрижелудочковой проводимости, перегрузка левого предсердия, замедление атриовентрикулярной проводимости. ЭхоЭГ: гипертрофия межжелудочковой перегородки до 25 мм (норма 0,7—0,8 мм), стенка левого желудочка 10 мм (норма 10 мм), индекс 2,5 (норма до 1,0). На ЭЭГ умеренные диффузные изменения биоритмики с элементами резидуальной органики и указанием на вовлечение в патологический процесс преимущественно стволовых отделов мозга. Патологические знаки ирритативного характера преобладают в левом полушарии. Электронейромиография: снижение скорости проведения нервного импульса по периферическим нервам верхних и нижних конечностей от 10 до 50%. Консультация кардиолога: идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз.

Учитывая диспластический фенотип, патологию сердечнососудистой системы, а также неврологическую симптоматику, не типичную для сахарного диабета, больную консультировали в разных медико-генетических, неврологических центрах. Дифференциальная диагностика проводилась между синдромами Фридрейха, Рефсума, Шарко—Мари—Тута, Луи—Бар (Бодер-Седжвика), Русси—Леви, Бассена—Корнцвейга, болезнью Рандю—Вебера—Ослера (см. таблицу).

Следует подчеркнуть, что в неврологическом статусе на первый план выступали симптомы мышечной слабости, сопровождающиеся диффузной амиотрофией, которая сочеталась с выраженной гипорефлексией и нарушением чувствительности по полиневритическому типу. Вместе с тем имели место статическая атаксия, умеренный интенционный тремор и мелкоразмашистый бьющий нистагм. Картина электронейромиографии соответствовала поражению периферического нейромоторного аппарата. Изменения на глазном дне соответствовали картине идиопатического отека зрительных нервов с умеренной ангиопатией сетчатки. Эпибульбарная конъюнктива была инъецирована за счет разрастания эндотелия, в петлистой перилимбальной зоне — продукты распада форменных элементов крови в виде мелкой «ржавой» пылеобразности.

Основные синдромы, имитирующие приведенное наблюдение

Примечание. А—Р — аутосомно-рецессивный, А—Д — аутосомно-доминантный тип наследования.

Отмеченные телеангиэктазии кожи, гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи могли свидетельствовать о системной патологии соединительной ткани. Было предположено, что в основе развития атаксии у больной лежали сосудистые нарушения (телеангиэктазии), усугубившиеся развитием сахарного диабета.

На фоне тщательной компенсации углеводного обмена и массивной терапии ангиопротективными препаратами отмечена значительная положительная динамика. Появилась возможность самостоятельного передвижения. В дальнейшем больная переносила более значительные физические нагрузки — длительную ходьбу, танцы. Это явилось косвенным подтверждением вторичности развития атаксии вследствие сосудистой аномалии развития, носящей генерализованный характер.

Телеангиэктазии представляют собой расширение сосудов, которые выстланы эндотелием и лежат на базальной мембране при практическом отсутствии эластической и мышечной ткани [7]. Телеангиэктазии могут служить одним из клинических проявлений заболевания либо отражают суть синдрома [5]. В отдельных случаях они способны протекать по геморрагическому, псевдотуморозному типу или еще реже — с неспецифической неврологической симптоматикой, обусловленной локализацией телеангиэктазий (церебральная форма болезни Рандю—Вебера—Ослера) [3]. В связи с высокой частотой сочетаний телеангиэктазий с венозными, кавернозными мальформациями [7] такая вероятность значительно возрастает. Телеангиэктазии также могут обусловить различные патологические состояния внутренних органов (висцеральная форма болезни Рандю—Вебера—Ослера) [6]. Последнее могло быть одной из причин приступов болей в животе у больной. По мнению А. П. Зинченко и соавт. [3], изменения в размерах телеангиэктазий зависят от целого ряда физиологических или патологических факторов, таких как гормональные изменения в переходном возрасте, заболевания печени, психические травмы и пр. Вероятно, что неизбежные при сахарном диабете гормонально-метаболические изменения и явились основным фактором, усугубившим проявления телеангиэктатической болезни. Это могло привести к возникновению периферической полинейропатии и развитию атаксии. Однако мы не исключаем, что развитие полинейропатии могло быть сопряжено и с синдромом Элерса—Данло. Описанное Т. J. Farag и R. N. Schimke [11] наблюдение этого синдрома у двух сибсов в сочетании с периферической полинейропатией, рассматриваемое авторами как следствие самостоятельного генетического дефекта, подтверждает такую возможность.

Нам представляется закономерным сочетание телеангиэктатической болезни с синдромом Элерса—Данло, хотя в литературе среди 11 выделенных типов этого синдрома телеангиэктазии отсутствуют [2]. Такая сочетанная патология соединительной ткани могла быть обусловлена нарушением генетического управления синтеза одного или нескольких типов коллагена.

Имеющиеся в литературе наблюдения сочетания гипермобильного синдрома с гипертрофической кардиомиопатией [8] позволяют связать идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз с остальными составляющими описываемого синдрома (см. рисунок).

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия, некоторые типы синдрома Элерса—Данло и идиопатический субаортальный стеноз (по крайней мере в 50% случаев) — заболевания, наследуемые по аутосомно-доминантному типу [1, 2, 9]. Отсутствие этих недугов у родителей больной позволяет предположить мутацию de novo. Однако, учитывая привычную невынашиваемость в акушерском анамнезе матери, причиной которой могла быть непрочность плодных оболочек вследствие поражения соединительной ткани, нельзя исключить наличие рецессивного наследования описанного синдрома.

Синдромальная тетрада больной А.

Для подтверждения этой гипотезы необходимо дальнейшее накопление наблюдений данного синдрома с привычной невынащиваемостью.

В отношении сочетания описанного симптомокомплекра с сахарным диабетом возможно случайное совпадение. Вопрос об ассоциации с сахарным диабетом может быть решен при наличии повторных наблюдений.

1. Анисимова Е.Л., Бабурова Е.М. // Тер. арх. — 1987. — № 6. — С. 66 67.

2. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина А.И. // Наследственная патология человека / Под ред. Ю. Е. Вельтищева, Н.П. Бочкова. — М., 1992. — Т. 1. — С. 100—109.

3. Зинченко А.П., Ливандовский Ю. А., Пишель Л. В. и др. // Журн. невропатол. и психиатр. — 1980. — № 7. — С.1005-1011.

4. Керимч Н.Б. Генетика сахарного диабета с учетом возраста начала заболевания: Дис. … канд. мед. наук. — М., 1982. — С. 34.

5. Ливандовский Ю.А. // Вести, дерматол. — 1994. — № 5. — С. 21-22.

6. Логинов А.С., Сахарова Т.Н., Ткачук В.Д. и др. // Тер. арх. — 1985. — № 7. — С.112-114.

7. Мацко Д.Е. Пороки развития сосудов головного и спинного мозга: Дис. … д-ра мед. наук. — СПб., 1993. — С.57-71.

8. Морова Н.А., Шуголь С.А., Стефаненко Г.Н. и др. // Тер. арх. — 1991. — № 2. — С. 94-95.

9. Уинги Д., Браунвальд Е. // Внутренние болезни/ Под ред. Е. Браунвальда, К. Д. Иссельбахера и Р. Г. Петерсдорфа и др.: Пер. с англ. — М., 1995. — Кн. 5. — С. 332.

10. Alkolado J.С., Rees J.A., Owens D.R. // Diabetologia. — 1994. — Vol. 37, № 6. — P. 639-640.

11. Farag Т.I., Schimke R.N. // Clin. Genet. — 1989. — Vol. 35. — P.121-124.

12. McKusick V.A. Mendelian Inheritance in Man: Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal Recessive, and X-Linked Phenotypes. — 8-th Ed. — Baltimore, 1988.

13. Rimoin D. L. // The Genetics of Diabetes Mellitus / Eds W. Creuntzfeld, J. Koberling, J.O. Neel. — Berlin, 1976. — P. 43-64.

14. Swift M. // Ataxia — Teleangiectasia: Genetics, Neuropathology and Immunology of a Degenerative Disease of Childhood / Eds R. A. Gatti, M. Swift. — New York, 1985. — P.137—139.

ИЦ РИОР

Врожденная геморрагическая телеангиэктазия (Болезнь Рендю-Ослера, Рендю-Ослера-Вебера) это аутосомно–доминантное заболевание, характеризующееся множественными телеангиэктазиями кожи и слизистых оболочек, а также геморрагическим синдромом разной локализации [1, 18]. Заболевание передается по aутосомно-доминантному типу наследования. Чаще встречается гетерозиготная форма. Существуют 2 типа мутации: первого типа – мутация в гене, кодирующем образование мембранного гликопротеида эндотелина, расположенного в 9 хромосоме; второго типа – мутация в гене активиноподобного рецептора для фермента киназы I (АЛК I), расположенном в 12 хромосоме. Это приводит к расширению просвета микрососудов, неполноценности эндотелия, локальной дилатации посткапиллярной венулы, растяжению стенки артериолы, формированию прямого соединения венулы [8]. Механизм реализации различных генетических дефектов при болезни Рендю–Ослера окончательно не выяснен. Преобладает представление о врожденной недостаточности мезенхимы, обусловливающей возникновение телеангиэктазий [8]. Сосудистая стенка лишена мышечных и эластических волокон, состоит почти из одного эндотелия и окружена рыхлой соединительной тканью [3, 8]. Венулы и капилляры, которые образуют телеангиэктазии, резко истончены, посткапиллярные венулы расширены и анастомозируют с артериолами через капиллярные сегменты. Артериально-венулярные анастомозы – характерный признак заболевания. Отмечаются также дегенеративные изменения мезенхимы (разрыхление соединительной ткани), скопление лейкоцитов и гистиоцитов вокруг сосудов, недоразвитие сосочков кожи и слабое развитие потовых желез, уменьшение количества волосяных луковиц, и артериолы без образования промежуточной капиллярной сети [3, 8]. Данное заболевание не считается распространенным, однако встречается практически во всех странах мира, среди многих этнических и расовых групп населения; выявлено, что в исследуемых популяциях оно регистрируется гораздо чаще, чем предполагалось ранее [4].

Кровотечения при болезни Рендю–Ослера обусловлены хрупкостью мелких кровеносных сосудов. У некоторых больных определяется нарушение функции тромбоцитов и активация фибринолиза [1, 4]. Клинические проявления заболевания в виде кровотечений различной локализации могут определяться уже в раннем детстве и сохраняются на протяжении всей жизни. Однако кожные проявления болезни становятся видны значительно позже, обычно в возрасте 30-40 лет.

Врожденные геморрагические телеангиэктазии были описаны следующими учеными. Первое описание болезни принадлежит H.G.Satton (1864) [19]. Французский врач Анри Жюль Луи Мари Рендю внес значительный вклад в изучение данного заболевания, в 1896 г. опубликовав статью «Повторное носовое кровотечение у пациента с небольшими ангиомами кожи и слизистых оболочек» [16]. Канадский терапевт Вильям Ослер, профессор кафедры внутренних болезней в Монреале, Филадельфии, Балтиморе, Оксфорде, в 1901 и 1907 гг. подробно описал синдром наследственных геморрагических телеангиэктазий (работы «Повторяющиеся носовые кровотечения на семейном фоне, связанные с несколькими телеангиэктазиями кожи и слизистых оболочек», «Наследственные телеангиэктазии с повторными кровоизлияниями») [13, 14]. Немецкий врач Фредерик Паркс Вебер в 1904 г. подробно описал данное заболевание в работе «Замечание о кожных телеангиэктазиях и их этиологии. Сравнение с этиологией геморроя и варикозного расширения вен», чем внес существенный вклад в изучение данной патологии [20].

В классическом описании Вильям Ослер (1907) разграничил три вида телеангиэктазий, выявляемых на коже и слизистых оболочках: 1) ранний, в виде небольших, неправильной формы мелких сосудистых образований – пятнышек; 2) промежуточный, в виде небольших сосудистых «паучков»; 3) поздний или узловатый тип, имеющий вид ярко-красных круглых или овальных возвышающихся узелков диаметром 3-7 мм [14]. Вокруг этих образований часто выявляется сеть расширенных мелких сосудов, особенно в области крыльев носа, губ, щек и век, также вокруг сосков на груди, придающих коже багрово-синюшный оттенок с резко выраженным сосудистым рисунком [1, 10]. У больных старше 25 лет могут отмечаться телеангиэктазии всех трех вышеперечисленных типов. Все они характеризуются тем, что бледнеют при надавливании и наполняются кровью после прекращения давления.

У большинства больных телеангиэктазии раньше появляются на губах и их внутренней поверхности (рис. А, Б). Затем они могут обнаруживаться на любых участках кожи – крыльях носа и его слизистой оболочке, щеках, над бровями, на внутренней поверхности щек и языка, деснах, волосистой части головы, кончиках пальцев (рис. В). Телеангиэктазии могут образовываться и кровоточить из всех слизистых оболочек – из зева, носовой полости, гортани, бронхов, на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, в мочевых путях и во влагалище. Артериовенозные шунты могут приводить к сбросу крови слева направо или справа налево, а если они достаточно крупные, то могут стать причиной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Поражение сосудов лёгких может приводить как к тромбоэмболии, так и к септической эмболии сосудов головного мозга [11]. При поражении печени, вследствие сброса крови из печёночных артерий через артериовенозные шунты в бассейн портальной вены, формируется портальная гипертензия и возможно развитие цирроза печени [1, 7].

К наиболее частым клиническим проявлениям заболевания относятся: носовые кровотечения, которые возникают спонтанно или после небольшой механической травмы – 90%; кожные телеангиэктазии – 75%; вовлечение дыхательной системы и печени (артериовенозные мальформации) – 30%; желудочно-кишечные кровотечения – 15%; поражения ЦНС – 5-10%; поражение женских половых органов – 3%; известны случаи дебюта заболевания с рецидивирующей макрогематурей [1, 7].

У большинства больных наблюдаются тяжелые, рецидивирующие носовые кровотечения. Они могут быть чрезвычайно упорными, продолжаться в течение нескольких дней и недель, приводить к тяжелой анемизации больных. Тяжелые профузные носовые кровотечения при болезни Рендю–Ослера являются опасными для жизни этих пациентов.

Упорные профузные кровотечения могут отмечаться из телеангиэктазий любой другой локализации: бронхолегочной, желудочно-кишечной, из мочевых путей и т. д. [5, 6, 15, 17, 19]. Такие кровотечения могут привести к смерти больных. Редко наблюдаются кровоизлияния в головной и спинной мозг, его оболочки и во внутренние органы [9, 12].

Диагностика болезни Рендю–Ослера осуществляется на основании следующих главных признаков: обнаружение телеангиэктазий на коже и слизистых оболочках; семейный характер заболевания; отсутствие патологии системы гемостаза.

В случае генерализованного характера телеангиэктазий и расположения их на доступных осмотру участках тела постановка диагноза не требует длительного времени. Более сложными для диагностики являются локальные формы этого заболевания с изолированным поражением бронхов, матки, желудка, кишечника, почек. C целью верификации телеангиэктазий этих локализаций приходится выполнять соответствующие инструментальные и ангиографические исследования. Наиболее затруднительна диагностика телеангиэктазий в тонком кишечнике, самым информативным методом в данном случае является капсульная эндоскопия [2].

Врождённая телеангиэктазия может наблюдаться при таких заболеваниях, как синдром Луи–Бар (атаксия-телеангиэктазия), энцефалотригеминальный ангиоматоз и ряде других. Во всех случаях необходимо исключить симптоматическую телеангиэктазию при беременности, системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, дерматомиозит), патологии печени, эндокринных нарушениях, хронической венозной недостаточности и ряде других заболеваний и состояний.

Необходимо проводить профилактику возникновения ринитов и других воспалительных заболеваний слизистых оболочек, которые могут провоцировать кровотечение. Противопоказан прием аспирина и других противовоспалительных нестероидных препаратов, нарушающих функцию тромбоцитов и усиливающих кровотечение при болезни Рендю–Ослера. Противопоказан прием алкоголя. Опасны тяжелые физические нагрузки.

Для остановки носовых кровотечений используют орошение полости носа 5-8% аминокапроновой кислотой (лучше в смеси с тромбином). Можно использовать аппликации смесей фибрина с коллагеном. Тугая тампонада носа используется только в тяжелых ситуациях. Временный эффект дает отслойка слизистой оболочки носа и перевязка приводящих артерий – наружной сонной, верхнечелюстной, решетчатой [7]. Временный положительный эффект оказывает локальное замораживание слизистой оболочки путём подводки к кровоточащему участку криоаппликатора с парожидкостной аппликацией жидкого азота (-196ºС) на 30-90 с, либо с губкой, пропитанной персиковым маслом и смоченной в жидком азоте [1]. В последующем проводят 4-8 сеансов (с интервалами 1-2 дня) с односекундными распылениями жидкого азота в полости носа [1]. Применяют локальные воздействия на кровоточащие участки лазером [1]. При частых и очень обильных  желудочно-кишечных, носовых, бронхолегочных и лоханочных кровотечениях проводят хирургическое лечение – иссечение участков слизистых оболочек с расположенными в них телеангиэктазами [1, 3]. Однако вскоре вблизи рубцов появляются новые телеангиэктазы [1, 3]. Традиционные общие гемостатические воздействия – введение препаратов витамина К, хлорида кальция, дицинона, аминокапроновой кислоты и т. д. при болезни Рендю–Ослера неэффективны.

В качестве примера приводим редкий случай болезни Рендю–Ослера с локальным расположением телеангиэтазий на слизистых оболочках нижней губы, полости носа и бронхов, при их отсутствии на открытых частях тела, что создало значительные трудности в постановке диагноза до тех пор, пока не развились кровохарканье и бронхолегочное кровотечение.

Больная У., 52 лет. 25.12.2015 самостоятельно обратилась в приемное отделение Амурской областной клинической больницы (АОКБ) с жалобами на периодически возникающее кровохаркание, затруднённое дыхание. Из анамнеза удалось выяснить, что впервые носовые кровотечения появилось в 15 лет (1979 г.), в дальнейшем ежегодно рецидивировали. По поводу кровотечений неоднократно проводилась симптоматическая терапия, развивавшуюся анемию лечили препаратами железа. В этот период, несмотря на тщательное обследование, причину носовых кровотечений установить не удалось.

С 2009 г. после стрессовых ситуаций в семье, приёма препаратов ацетилсалициловой кислоты, контакта с парами ртути на работе, отметила усиление геморрагического синдрома, носовые кровотечения стали возникать чаще и были более обильными и продолжительными. 28.11.15 впервые появилось кровохаркание, которое в дальнейшем рецидивировало. 01.12.15 обратилась за медицинской помощью и была экстренно госпитализирована в Алданскую ЦРБ с подозрением на «желудочно-кишечное кровотечение» (объём кровотечения из полости рта составил 200 мл), «синдром Мелори-Вейса», в дальнейшем в ходе обследования диагноз не подтвердился. На фоне гемостатической терапии кровохарканье было купировано, выписана через 10 дней без ясного диагноза. Через 18 дней, 19.12.2015, вновь госпитализация по поводу очередного эпизода кровохаркания, в анализах крови диагностирована анемия легкой степени (гемоглобин – 95 г/л).

25.12.2015 пациентка, житель республики Саха (Якутия), самостоятельно обратилась в АОКБ (Благовещенск). По экстренным показаниям были выполнены фибробронхоскопия (ФБС), фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), осмотр ЛОР-врача, но источник кровотечения не обнаружен. В анализах крови отмечено снижение уровня железа до 7,8 мкмоль/л в сыворотке крови и снижение гемоглобина до 112 г/л. Для уточнения диагноза больная была госпитализирована в пульмонологическое отделение.

Из анамнеза жизни удалось выяснить следующее. Родилась в 1964 г. в Пермском крае. Проживает в республике Саха Якутия с 1985 г. Образование среднее специальное. Бытовые условия удовлетворительные. Последние 25 лет работала доводчиком в золотодобывающей организации (был контакт с парами ртути, но на момент осмотра раздражительности не отмечено, нарушения сна нет, слабости, утомляемости нет, отмечает только мелкоразмашистый тремор рук). Из перенесенных заболеваний отмечает варикозную болезнь нижних конечностей. Туберкулез, венерические заболевания, вирусный гепатит отрицает.

Общее состояние средней степени тяжести. Температура тела 36,5ºС. Положение активное. Сознание ясное. Память не снижена. Эмоционально стабильна. Телосложение нормостеническое. Кожный покров чистый, влажный. Эластичность кожи снижена. Отёков нет. Конъюнктива и склеры чистые. Ногти и волосы не изменены. Подкожно-жировая клетчатка развита умеренно. Периферические лимфоузлы не увеличены. Костно-суставная система визуально без деформации, пассивные и активные движения сохранены в полном объеме. Зев влажный, розовый, миндалины не увеличены.

Органы дыхания. Дыхание через нос не затруднено. Частота дыхания в минуту – 18, SpO2 – 99%. Грудная клетка симметричная, цилиндрической формы. Перкуторный звук легочный по всей поверхности. Подвижность легочного края 5 см слева и справа. Дыхание везикулярное, хрипов нет.

Сердечно-сосудистая система. Пульс 64 в мин., ритмичный, симметричный, удовлетворительного наполнения. Верхушечный толчок в 5 межреберье на 1,5 см кнутри от среднеключичной линии. Границы относительной сердечной тупости не увеличены. Тоны сердца ясные, ритм правильный, шумов нет. АД на правой руке 120 и 80 мм рт. ст., на левой 120 и 80 мм рт. ст.

Желудочно-кишечный тракт. Язык влажный, покрыт белым налетом. Живот округлой формы, увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки, участвует в акте дыхания. При поверхностной ориентировочной пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. Край печени пальпировался ниже края реберной дуги на 2 см, при пальпации печень плотная, умеренно болезненная. Селезенка пальпаторно не определялась.

Мочевыделительная система. Область почек визуально не изменена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Почки пальпаторно не определялись. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отеков не было.

Клинический анализ крови: гемоглобин – 112 г/л; эритроциты – 4,24×10¹²/л; цветовой показатель – 0,79; лейкоциты – 6×10⁹/л; тромбоциты – 344×10⁹/л; палочкоядерные – 2%; сегментоядерные – 65%; эозинофилы – 1%; лимфоциты – 31%; моноциты – 3%; СОЭ – 15 мм/ч.

Биохимический анализ крови: глюкоза – 5,57 ммоль/л; общий белок – 68 г/л; билирубин общий – 10,8 мкмоль/л; АСТ – 34 ЕД/л; АЛТ – 28,5 ЕД/л; мочевина – 2,9 мкмоль/л; креатинин – 46 мкмоль/л; фибриноген – 3 г/л; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 32.9 сек.; протромбиновое время (ПВ) – 16,6 сек.; Д-димер – 0.3.

RW от 28.12.2015 – отр., ВИЧ – отр., ИФА гепатиты В и С – отр.

ЭХО-КГ – камеры сердца не расширены, признаков легочной гипертензии нет, уплотнены стенки восходящего отела аорты, створки аортального и митрального клапанов, регургитация трикуспидального клапана 1 ст., фракция выброса левого желудочка – 67%.

ЭКГ  – синусовый ритм, ЧСС 75 в мин. Обменные нарушения в миокарде.

КТ органов грудной клетки – органической патологии не выявлено. Ангиопульмонография от 21.01.2016 – патологии не выявлено. Спирография: без патологии.

Рентгенография ППН – левосторонний гайморит. Гипоплазия лобной пазухи. Рентгенография шейного отдела позвоночника – нарушение статики. Остеохондроз шейного отдела позвоночника. Рентгеноскопия пищевода и желудка с барием – гастроптоз.

ФГДС – 25.12.2015 поверхностный гастрит. Недостаточность привратника. Дуоденит. Данных за желудочно-кишечное кровотечение нет. УЗИ органов брюшной полости и почек: полип в полости желчного пузыря, диффузная неоднородность паренхимы поджелудочной железы, уплотнение почечного синуса обеих почек. УЗИ щитовидной железы – патологии не выявлено

ФБС 25.12.2016 (в приемном отделении) – двусторонний диффузный атрофический эндобронхит. ИВ 0. Видоизмененной свежей крови в просвете бронхов нет. Сосуды полнокровные, широкие.

Диагноз по-прежнему оставался неясным. Причина выделения крови из носовых ходов и кровохаркания была не установлена. На консилиуме была отмечена необходимость проведения повторного углубленного обследования в плане уточнения генеза геморрагического синдрома. При повторном внимательном осмотре слизистой оболочки внутренней поверхности нижней губы были обнаружены множественные гемангиомы и телеангиоэктазии. С учётом наличия рецидивирующих носовых кровотечений неясного происхождения с возраста 15 лет, несмотря на комплексное обследование, а также присоединившегося в последнее время кровохаркания и легочного кровотечения, необходимо было исключить геморрагические заболевания, обусловленные патологией сосудистой стенки, в частности врожденную геморрагическую телеангиоэктазию (болезнь Рендю–Ослера–Вебера), т.к. при внешнем осмотре на внутренней поверхности нижней губы была обнаруженa расширенная сосудистая сеть. Было принято решение о проведении повторной бронхоскопии.

При проведении повторной ФБС зав. бронхологическим кабинетом было обнаружено изменение сосудистой сети, характерное для болезни Рендю–Ослера–Вебера: 19.01.2016 – Диффузный атрофический эндобронхит, ИВ 0. На всём протяжении слизистой бронхов мелкая расширенная сеть сосудов, множественные телеангиэктазии. Отмечается контактная кровоточивость слизистой, при малейшем соприкосновении с сосудами на поверхности появляется пятно тёмной крови. Рядом множественные петехии разных размеров. Поверхность слизистой носа и крупных бронхов выстлана непрозрачным слизистым секретом (фибрин), не спаянным со слизистой.

При повторном целенаправленном ЛОР-исследовании носовой полости на слизистой были обнаружены аналогичные телеангиэктазии.

Выставлен клинический диагноз. Основной: болезнь Рендю–Ослера–Вебера. Осложнения: рецидивирующее кровохаркание, вторичные рецидивирующие носовые кровотечения. Сопутствующий: хронический гастродуоденит вне обострения, недостаточность привратника, полип в полости желчного пузыря, гастроптоз.

Получала симптоматическое лечение: с гемостатической целью – этамзилат натрия, препараты железа (таблетированный Феррум Лек) для купирования анемии и др.

Заключение

1. Особенностями данного случая являются:

• дебют заболевания в детском возрасте (с 15 лет) в виде рецидивирующих носовых кровотечений;
• несмотря на неоднократные обследования причины кровотечений выявлены не были и проводилось только лечение анемии;
• ухудшение течения заболевания было связано со стрессовыми ситуациями в семье, перенесённой вирусной инфекцией, контактом с ртутью по роду своей деятельности, с 28 ноября 2015 г. в виде впервые присоединившихся кровохаркания и легочного кровотечения объёмом до 200 мл в сут.
• затруднения в постановке диагноза были обусловлены отсутствием характерных телеангиэктазий на открытых осмотру частях тела;
• диагноз был заподозрен клинически при внимательном осмотре слизистой оболочки нижней губы, где были обнаружены множественные телеангиэктазии, и впоследствии подтвержден при повторных бронхоскопии и ЛОР-осмотре полости носа.

1. При наличии у пациента неуточненных носовых, бронхолегочных или кровотечений любой другой локализации, кровохаркания, мы рекомендуем целенаправленное обследование на врожденные геморрагические телеангиэктазии, даже при их отсутствии на доступных визуальному осмотру частях тела, для исключения локальных форм болезни Рендю–Ослера.

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ | | «РМЖ» №7 от 03.10.1996

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИЯ (БОЛЕЗНЬ ОСЛЕРА — ВЕБЕРА — РАНДЮ): НОВОЕ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ОСЛОЖНЕНИЯХ И ЛЕЧЕНИИ
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НЕДИАГНОСТИРОВАННОЙ ПЕРНИЦИОЗНОЙ АНЕМИИ У ПОЖИЛЫХ
МИГРЕНЬ И РИСК ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ В МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ
ВЛИЯНИЕ ЗАМЕНЫ МАСЛА МАРГАРИНОМ В ПРОФИЛЬ ЛИПОПРОТЕИДОВ: РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ: СООТНОШЕНИЕ ЭФФЕКТОВ
РИСК ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ, СВЯЗАННЫЙ С АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ, У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ СТАРШЕ 67 ЛЕТ

НАСЛЕДСТВЕННАЯ
ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИЯ
(БОЛЕЗНЬ ОСЛЕРА — ВЕБЕРА — РАНДЮ):
НОВОЕ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ОСЛОЖНЕНИЯХ И
ЛЕЧЕНИИ

A.J.F.A. Kerst

Наследственная
геморрагическая телеангиэктазия
(НГТ), известная также как болезнь
Ослера — Вебера — Рандю,
представляет собой редкое
наследственное нарушение,
приводящее к образованию
легкокровоточащих телеангиэктаз
на поверхности кожи и слизистых
оболочках; оно связано с наличием в
системах многих органов
артериовенозных врожденных
пороков (АВВП), которые могут
вызвать опасные осложнения.
Частота этого заболевания
составляет 1 — 2 на 1 млн человек.
Классической картиной заболевания
являются семейный характер
телеангиэктаз и наличие носовых
кровотечений и характерных
поражений от 1 до 2 мм в диаметре,
состоящих из расширенного сосуда
на поверхности кожи или слизистых
оболочек, особенно носа, губ и
языка, непосредственно
соединенного с артерией или веной.
Рецидивирующие носовые
кровотечения, наблюдаемые у 50 — 80%
пациентов, — это первая жалоба,
часто отмечаемая в возрасте до 10
лет. Переливание крови требуется
10-30% пациентов. Заболевание
наследуется по
аутосомно-доминантному типу,
вероятность проявления гена
составляет 97%. В некоторых семьях
наблюдалась мутация гена,
кодирующего рецептор к
трансформирующему фактору роста,
названный эндоглином. Была
продемонстрирована генетическая
гетерогенность, предполагающая
участие других рецепторов к
трансформирующему фактору роста.
Это может служить объяснением
различий в клинических проявлениях
заболевания. АВВП, способные
достичь в диаметре нескольких сантиметров, состоящие
из тонкостенных васкулярных
полостей с одной или несколькими
питающими артериями, могут
появиться в любом органе, но
главным образом в легких, печени и
мозге.
   АВВП легких, обнаруживаемые у 15 —
30% пациентов с НГТ, обычно питаются
легочной артерией и дренируются
через легочные вены. Они могут
привести к значительному сбросу
крови слева направо и гипоксемии.
Среди серьезных осложнений —
кровотечения с кровохарканьем,
гемотораксом с парадоксальными
эмболами или лишь слабой одышкой.
Современная практика обследования
заключается в измерении p_aO₂ с использованием
точных референтных показателей (p_aO₂ = 104 — 0,24 х возраст) в
сочетании с рентгенографией
грудной клетки. В случае сброса
крови с гипоксемией измерение
проводится с использованием 100%
кислородного метода. Если фракция
сброса крови ненормальная или если
возникает какое-либо подозрение
при рентгенографии грудной клетки,
то проводится внутривенная
цифровая основная ангиография.
   АВВП пищеварительного тракта.
Потеря крови через телеангиэктазы
в кишке имеет место у 10 — 40%
пациентов и обычно наблюдается в
более позднем возрасте, чем носовые
кровотечения. У половины пациентов
кровоточащее пятно в виде
небольшого красного, хорошо
заметного поражения может быть
определено с помощью эндоскопии
желудка или двенадцатиперстной
кишки; телеангиэктазы в толстой
кишке встречаются редко.
Спорадические большие АВВП
наблюдаются между печеночной
артерией и веной, между воротной и
печеночной венами и между
печеночной артермией и воротной
веной, что, возможно, приводит к
сбросу крови слева направо,
сопровождающемуся сердечной
недостаточностью при высоком
минутном объеме сердца, к
печеночной энцефалопатии после
кровотечения в кишке и к портальной
гипертензии, сопровождающейся
варикозным расширением сосудов
пищевода. Гепатомегалия или шум над
печенью должны побудить к
дальнейшему исследованию.
Компьютерная томография и цветная
допплерография являются
чувствительными неинвазивными
методами обнаружения.
   Второй тип поражения печени,
названный циррозом НГТ, характеризуется
ненормальными расширенными
сосудами, окруженными стромой с
изменяющимся объемом,
распространенными по всей печени.
   Врожденные пороки церебральных
сосудов выявляются в 5 — 10% случаев и
проявляются в виде
телеангиэктазии, кавернозных
ангиом, АВВП и аневризм; они могут
вызывать головную боль,
эпилептические припадки и ишемию
окружающих тканей в результате
синдрома обкрадывания; риск
кровотечения представляется
небольшим. Магнитно-резонансное
исследование, возможно, является
наилучшим методом скрининга.
   Лечение. Раздражающие по
косметическим соображениям или
часто кровоточащие кожные
поражения можно лечить с помощью
лазерной терапии. Коагуляция
телеангиэктаз носа приносит лишь
временное облегчение. Классической
терапией для легочных АВВП была
резекция; в настоящее время методом
выбора является эмболизация
питающих сосудов с помощью
спиралей или отделяемых надувных
баллонов. Все пациенты с легочными
АВВП перед выполнением процедур,
которые могут вызвать бактериемию,
должны получить профилактическое
лечение антибиотиками.
  Опасную кровопотерю при кишечных
телеангиэктазах можно лечить с
помощью комбинации низких доз
эстрогена и прогестогена, механизм
действия которой неизвестен,
однако снижение потребности в
переливании крови при ее
использовании доказано. Результаты
эндоскопического лазерного
лечения не оправдывают ожиданий, и
лечение больших АВВП в печени
должно быть консервативным. Есть
сомнение в том, следует ли лечить
бессимптомные поражения нервной
системы, так как высказываются
различные предположения
относительно соотношения риска
кровотечения и хирургических
рисков.
   Для лечения АВВП могут быть
применены различные способы:
хирургия, эмболизация и
стереотактическая радиохирургия с
применением рентгеновского
излучения.
   Заключение. НГТ представляет
собой редкое заболевание со
значительным риском развития
потенциально опасных осложнений.
Пациенты могут обращаться к разным
специалистам, и очень важно понять,
что это заболевание может
распространяться на области,
находящиеся за пределами той, с
которой связаны начальные жалобы. В
связи с преобладанием легочных и
церебральных АВВП все пациенты с
НГТ должны проходить скрининг на их
наличие, а родственники пациентов с
НГТ должны быть обследованы на это
заболевание.

Литература:

Haitjema T, Westermann CJJ,
Overtoom TTC, Timmer R, Disch F, Mauser H, Lammers J-WJ.
Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (Osler — Wеber — Rendu
Disease). Arch Intern Med. 1996;156:714-19.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ
НЕДИАГНОСТИРОВАННОЙ ПЕРНИЦИОЗНОЙ
АНЕМИИ У ПОЖИЛЫХ

Е. Нурмухаметова
E. Nurmuchametova

Пернициозная анемия
обычно развивается вследствие
нарушения всасывания кобаламина
из-за сниженной секреции
внутреннего фактора в желудке.
Частота этой патологии
увеличивается с возрастом.
Проведенные ранее исследования
показали, что частота пернициозной
анемии среди населения в целом
составляет 0,1%, а среди пожилого
населения стран Северной Европы — 1%.
Однако приведенные данные
недостаточно достоверны, так как
для их получения использовались
устаревшие на сегодняшний день диагностические
методы; пациентов включали в
исследования при наличии у них
клинических проявлений. Кроме того,
большинство научных работ по
проблеме было проведено в
скандинавских странах и
Великобритании.
   Автор данной статьи ставил перед
собой цель определить
распространенность
недиагностированной пернициозной
анемии среди пожилого населения
США. С одной стороны, излечимость
этого заболевания, а с другой —
возможность развития тяжелых
неврологических проявлений в тех
случаях, когда патология остается
нераспознанной, делают эту
проблему очень актуальной.
  Были исследованы пробы крови от
729 человек старше 60 лет. В
исследование были включены лица, не
имевшие выраженных клинических
проявлений недостаточности
кобаламина. Определяли уровень
кобаламина и титр антител к
внутреннему фактору. При выявлении
каких-либо отклонений
дополнительно применялся метод
Шиллинга, проводили подсчет и
изучение морфологии клеток крови,
определение концентрации гастрина
в сыворотке, некоторые
метаболические исследования.
   Распространенность
недиагностированной пернициозной
анемии составила 1,9%. Ее частота
была выше среди женщин — 2,7% против
1,4% у мужчин. Патология наиболее
распространена среди белых и
черных женщин (соответственно 4,0 и
4,3%), а у женщин из Латинской Америки
и Азии пернициозная анемия не
выявлялась.
   Важно, что среди выявленных
пациентов с пернициозной анемией
лишь у некоторых она была
невыраженная; в 3 случаях
присутствовали
полисегментированные нейтрофилы, а
макроцитоз имел место лишь в 1
случае. У 3 больных имелись
незначительные неврологические
нарушения, связанные с дефицитом
кобаламина. Следовательно,
терапевты в большинстве случаев не
имеют достаточных оснований
подозревать у пациентов наличие
пернициозной анемии.
   В США проживают 41,5 млн человек
старше 60 лет. При экстраполяции
результатов исследования на
население в целом получается, что
нераспознанная пернициозная
анемия имеется примерно у 800 000
пожилых американцев.
   Полученные результаты имеют
также практическое значение в
связи с тем, что неоднократно
предлагалось обогащать пищевые
продукты фолатами с целью снижения
частоты рождения детей с дефектами
нервной трубки. Однако реализация
этих мер может привести к
маскировке части случаев
пернициозной анемии и
способствовать прогрессированию
неврологических нарушений у
пациентов с этой патологией, причем
не только у пожилых.

Литература:

Carmel R. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the
elderly. Arch Intern Med 1996;156:1097-100.

МИГРЕНЬ
И РИСК ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ В
МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ

В. Назаренко
V. Nazarenko

У 308 больных в возрасте 15
— 44 лет, перенесших ишемический
инсульт или транзиторную
ишемическую атаку (ТИА), изучали
значение мигрени (М) как фактора
риска (ФР) церебральной ишемии.
Контрольная группа состояла из 591
человека без нарушений мозгового
кровообращения в анамнезе.
Пациентов наблюдали в течение 5 лет.
За этот период был выявлен только 1
повторный случай ТИА и 1 — инсульта.
В основной группе М в анамнезе была
у 14,9% (у 39 женщин и 7 мужчин), а в
контрольной — у 9,1% обследованных (р <
0,02). Только у 8 больных М протекала с
аурой. В основной группе
значительно чаще, чем в
контрольной, встречались такие ФР
церебральной ишемии, как
артериальная гипертензия, курение,
ожирение, злоупотребление
алкоголем, гиперхолестеринемия,
гипертриглицеридемия и низкий
уровень липопротеидов высокой
плотности. М оказалась ФР нарушений
мозгового кровообращения у женщин,
но не у мужчин. При этом у пациенток
с М без ауры был повышен риск ТИА, а
с аурой — инсульта. Наиболее
значимой прогностическая роль М
оказалась у женщин моложе 35 лет. В
этой группе пациенток риск ТИА при
наличии М в анамнезе был повышен в
3,7 раза (р = 0,003), риск инсульта при М с
аурой был повышен в 8,6 раза (р = 0,05).
Атерогенные ФР имели наиболее
важное значение у мужчин и у женщин
старше 35 лет. Несмотря на
существенную роль М в
происхождении ТИА и инсульта у
молодых женщин, частота их
возникновения является очень
низкой и не превышает 17 случаев на
100000 человек в год. Поэтому
профилактику нарушений мозгового
кровообращения у всех женщин
моложе 35 лет с М считают
нецелесообразной. Пациенткам с М с
аурой рекомендуют клиническое
обследование для выявления
дополнительных ФР инсульта с
последующим проведением лечебных и
профилактических мероприятий.

Литература:

Carolei A, Marini C, De Matteis G, et al. Histopy of migraine
and risk of cerebral ischemia in young adults. Lancet
1996;347:1503-6.

ВЛИЯНИЕ
ЗАМЕНЫ МАСЛА МАРГАРИНОМ В
НИЗКОЖИРОВОЙ ДИЕТЕ У ПАЦИЕНТОВ С
ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ НА ПРОФИЛЬ
ЛИПОПРОТЕИДОВ: РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Е. Потешных
E. Poteshnich

Диетологи большинства
стран Запада рекомендуют с целью
уменьшения риска ишемической
болезни сердца (ИБС) заменять
насыщенные жирные кислоты (ЖК) n-6
полиненасыщенными и n-9
мононасыщенными ЖК. Однако недавно
появились данные о том, что
употребление больших количеств n-6
ненасыщенных ЖК связано со
снижением концентрации
липопротеидов высокой плотности
(ЛПВП), а транс-формы ненасыщенных
ЖК могут увеличивать риск ИБС,
возможно, за счет повышения
концентрации общего холестерина
(ХС), ХС липопротеидов низкой
плотности (ЛПНП), La-липопротеидов и
снижения уровня ХС ЛПВП. Маргарины
часто предлагаются в качестве
замены содержащему большое
количество насыщенных ЖК маслу,
однако они содержат по крайней мере
несколько транс-ненасыщенных ЖК.
   В исследовании, проведенном с
участием 49 больных с умеренной
гиперхолестеринемией
(концентрация ХС 5,5 — 7,9 ммоль/л,
средний возраст 46,8 года),
сравнивали влияние употребления
масла или ненасыщенного маргарина
на уровень липидов и липопротеидов
в плазме. Больные с наследственной
или вторичной
гиперхолестеринемией, а также
принимающие лекарства, влияющие на
липидный обмен, в исследование не
включались. Участники исследования
находились последовательно на
масляной и на маргариновой диете по
6 нед с 5-недельным перерывом между
курсами, в течение которого они
питались как обычно. Две
экспериментальные диеты
различались только источником
жиров. В каждой диете дневное
количество масла или маргарина
составило 17 г.
   Масса тела и
артериальное давление не
изменялись в течение периода
наблюдения. При маргариновой диете
концентрация общего ХС снизилась
примерно на 5%, а уровень ХС ЛПНП и
аполипопротеина В — на 10% по
сравнению с масляной. Уровень
триглицеридов, липопротеидов Lp(a) и
ХС ЛПВП оказался сходным при обеих
диетах. Последовательность
применения диет не влияла на
результаты.
   Предположение, что маргарины
могут оказывать обратное влияние
на риск ИБС и концентрацию
липопротеидов, базировалось на
эпидемиологических исследованиях.
Так, Willet обнаружил увеличение риска
ИБС в ходе 8-летнего наблюдения за
людьми, употреблявшими транс-ЖК в
количествах, в 5 раз превышающих
средние значения. Кроме того,
употребление продуктов, являющихся
главными источниками транс-ЖК
(маргарин, бисквиты, печенье и белый
хлеб), оказалось также связано с
увеличением риска ИБС. Mensik и Katan, а
также Nestel показали, что С18:1
транс-ЖК, которые составляют
большую часть транс-изомеров в
диетах, используемых на Западе,
связаны с особенно неблагоприятным
профилем
липопротеидов. Концентрация общего
ХС и ХС ЛПНП при этом по крайней
мере так же высока, как при диете,
обогащенной содержащими
повышенное количество ХС
насыщенными ЖК, а уровень ЛПВП
снижается. Однако в предлагаемой
работе более благоприятный профиль
липопротеидов наблюдали при
использовании маргариновой диеты;
концентрация транс-ЖК в маргарине,
возможно, была недостаточна для
выявления неблагоприятного
влияния на уровень липидов и
липопротеидов в плазме.
   В настоящее время большинством
осознана необходимость
уменьшения употребления
насыщенных ЖК (миристиновой и
пальмитиновой). Подходящей заменой
являются масла, обогащенные
олеиновой (монозамещенная с
цисконфигурацией) и линолевой (n-6
полиненасыщенная) кислотами; при
этом n-6 полиненасыщенные ЖК не должны составлять
больше 10% от общей калорийности
диеты, так как большее количество
может быть связано со снижением
уровня ЛПВП.
   Таким образом, представляется
обоснованным предпочтительное
употребление маргаринов при
дислипидемиях; возможно дальнейшее
совершенствование диет путем
уменьшения содержания в них
транс-ЖК до нуля.

Литература:

Chisholm A, Mann J, Sutherland W, et al. Effect on lipoprotein
profile of replacing butter with margarine in a low fat diet:
randomised crossover study wiht hypercholesterolaemic subjects.
BJM 1996;312:931-4.

АНТАГОНИСТЫ
КАЛЬЦИЯ И ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ
КРОВОТЕЧЕНИЯ: СООТНОШЕНИЕ ЭФФЕКТОВ

B. Назаренко
V. Nazarenko

В проспективном
наблюдательном эпидемиологическом
исследовании, охватывающем три
региона США, Pahor и соавт. получили
данные, свидетельствующие о
повышенном риске
желудочно-кишечных кровотечений
(ЖКК) у больных артериальной
гипертензией (АГ) пожилого и
старческого возраста, принимающих
антагонисты кальция (АК). Несмотря
на то, что этот риск оказался выше,
чем при терапии аспирином или
нестероидными
противовоспалительными
препаратами, приведенные расчеты
показывают, что он является
достаточно низким: возникновение
одного дополнительного ЖКК можно
ожидать после 86 человеко-лет
терапии АК. Сообщение Pahor и соавт.
может иметь серьезные последствия.
Во-первых, не исключено появление
других подобных публикаций, а
во-вторых, врачи, знакомые с данной
работой, могут ограничить
назначение АК пожилым больным с АГ.
Способность АК угнетать агрегацию
тромбоцитов известна давно, с ней
связывают потенциальный
благоприятный эффект АК у больных
атеросклерозом, подобный эффекту
аспирина. Теоретически нельзя
исключить возможности некоторого
увеличения риска ЖКК при терапии
АК. Однако следует иметь в виду, что
данные, полученные Pahor и соавт.,
могут считаться лишь рабочей
гипотезой и далеко не носят
окончательного характера. Это
обусловлено рядом серьезных
методических недостатков
обсуждаемой работы, которые вообще
свойственны исследованиям
подобного рода. Диагностика ЖКК
основывалась исключительно на
данных, содержащихся в медицинской
документации, а не на собственной
оценке. О приеме того или иного
лекарственного препарата (ЛП) можно
было судить лишь приблизительно,
путем анализа упаковок ЛП,
предъявленных больными.
Приверженность лечению не
оценивалась, не было возможности
определить, принимал ли пациент тот
или иной ЛП непосредственно перед
возникновением ЖКК. Примечательно,
что за трехлетний период
наблюдения число больных,
принимающих ингибиторы
ангиотензинпревращающего
фермента, увеличилось в 10 раз, что
подчеркивает условность деления
пациентов на группы в зависимости
от приема того или иного
гипотензивного ЛП. Ответ на
сформулированную авторами
гипотезу может быть получен лишь в
крупных клинических исследованиях
по применению АК при АГ. В настоящее
время вопрос о целесообразности
назначения АК пациентам пожилого и
старческого возраста следует
решать индивидуально; при этом, как
и при любом другом виде лечения,
следует тщательно учитывать
соотношения между риском и пользой
терапии.

Литература:

Gordon RD. Calcium antagonists and gastro intestinal
haemorrhage: the balancing act. Lancet 1996;347:1056.

РИСК
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ,
СВЯЗАННЫЙ С АНТАГОНИСТАМИ
КАЛЬЦИЯ, У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИЕЙ СТАРШЕ 67 ЛЕТ

В. Назаренко
V. Nazarenko

Антагонисты кальция
(АК), широко применяющиеся при
лечении артериальной гипертензии
(АГ), помимо сердечно-сосудистых
эффектов, обладают способностью
угнетать агрегацию тромбоцитов. В
наблюдательном эпидемиологическом
исследовании у 1636 больных АГ
(средний возраст 75,3 года),
проживающих в трех регионах США,
сравнивали частоту возникновения
желудочно-кишечных кровотечений
(ЖКК) при монотерапии АК,
b-блокаторами (ББ) и ингибиторами
ангиотензинпревращающего фермента
(ИАПФ). Пациентов обследовали
дважды с интервалом в 3 года при
посещении на дому, во время
которого просили предъявить
упаковки всех лекарственных
препаратов, принимавшихся за
последние 2 нед. О возникновении ЖКК
судили по медицинским документам:
заключительным диагнозам
стационаров, внесенным в
компьютерную систему регистрации
MEDPAR, и свидетельствам о смерти. За
период наблюдения было выявлено 120
случаев ЖКК, причем 88 — тяжелых. В
основном ЖКК возникали у пациентов
с язвенной болезнью желудка и
двенадцатиперстной кишки,
гастритом и онкологическими
заболеваниями кишечника. Риск ЖКК в
группе больных, принимавших АК, оказался в 1,86 раза
выше, чем при терапии ББ (различия
статистически значимы). При этом
ЖКК несколько чаще возникали при
лечении верапамилом и дилтиаземом,
чем нифедипином. У больных,
принимавших ИАПФ, частота
возникновения ЖКК была почти такой
же, как при терапии ББ
(относительный риск 1,23; различия
незначимы). При многовариантном
анализе, учитывающем влияние таких
факторов, как возраст, пол,
сопутствующие заболевания,
выявленные закономерности
сохранялись. В происхождении ЖКК
при терапии АК авторы считают
значимыми не только их
антиагрегантный, но и
вазодилатирующий эффекты. При
назначении АК больным АГ пожилого и
старческого возраста следует
тщательно учитывать риск ЖКК,
связанный с сопутствующей
патологией и приемом
антикоагулянтов, кортикостероидов
и нестероидных
противовоспалительных препаратов.
Авторы подчеркивают ряд
методических ограничений
проведенного исследования:
отсутствие тщательного наблюдения,
возможность ошибок при оценке
характера лечения и диагностике
ЖКК.

Литература:

Pahor M, Guralnic JM, Furberg CD, et al. Risk of
gastrointestinal haemorrage with calcium antagonists in
hypertensive persons over 67 years old. Lancet 1996;347:1061-5.

Болезнь Рандю — Ослера, синдром Ослера, семейная наследственная телеангиэктазия наследственная геморрагическая телеангиэктазия, геморрагический ангиоматоз

Пользователи также искали:

болезнь рандю — ослера красота и медицина,

Рандю,

рандю,

Ослера,

Болезнь,

болезнь,

ослера,

рекомендации,

прогноз,

презентация,

клинические,

патофизиология,

кровоточивости,

красота,

медицина,

фото,

Болезнь Рандю — Ослера,

болезнь рандю — ослера мкб -,

болезнь рандю — ослера прогноз,

болезнь рандю — ослера красота и медицина,

болезнь рандю — ослера мкб — 10,

болезнь рандю — ослера тип кровоточивости,

болезнь рандю — ослера патофизиология,

болезнь рандю — ослера фото,

болезнь рандю — ослера презентация,

болезнь рандю — ослера клинические рекомендации,

болезнь рандю — ослера,

заболевания по алфавиту. болезнь рандю — ослера,

болезнь рандю — ослера,

Болезнь Рандю — Ослера — Вебера с поражением внутренних органов и нервной системы

Болезнь Рандю — Ослера — Вебера — это заболевание с клинической картиной геморрагического диатеза. Синоним «наследственная геморрагическая телеангиэктазия» (НТГ) в полной мере отражает сущность заболевания, для которого наиболее характерной считается триада признаков: телеангиэктазии на коже, слизистых оболочках и во внутренних органах; склонность к кровотечениям; аутосомно-доминантный тип наследования (А.А. Пономарев, 1998; О.Л. Иванов и соавт., 2002).

Частота болезни Рандю — Ослера — Вебера составляет 1–2 случая на 1 млн человек. В патогенезе заболевания ведущую роль играют анатомические и функциональные изменения сосудов. Анатомическая сущность болезни заключается в поражении кровеносных сосудов различного калибра с дегенерацией и гипоплазией мышечного и эластического слоев. В результате развивается очаговое истончение стенок, затем расширение просвета микрососудов. Кровоточивость объясняется чрезвычайно легкой ранимостью сосудистой стенки в месте ангиэктазии, а также повышением фибринолитической активности крови (В.Б. Золотаревский и соавт., 1998; Г.Д. Бабушкина и соавт., 2001).

Клиническими признаками заболевания являются частые носовые кровотечения, которые возникают спонтанно или после небольшой механической травмы. Известны случаи дебюта заболевания с приступом кровавой рвоты, повторной макрогематурии. Развитие телеангиэктазий в печени может привести к формированию хронического гепатита и цирроза печени. В литературе имеется единственное сообщение о начале болезни Рандю — Ослера — Вебера плачем «кровавыми слезами».

Однажды начавшись, кровотечения склонны к рецидивированию, причем интенсивность и длительность кровотечений индивидуальны (однократная кровопотеря составляет от нескольких капель до 500 мл и более). Кроме того, для заболевания характерны и внешние проявления в виде множественных телеангиэктазий на коже головы, слизистой носа, носоглотки, гортани, пищеварительного тракта, мочеполовой системы, на конъюнктиве, в бронхах, головном мозге, печени, что может привести к грозным осложнениям — кровотечениям, железодефицитной анемии (Е.В. Казакевич и соавт., 1997; Г.В. Банченко и соавт., 2000).

По частоте развития кровотечений из внутренних органов при НТГ на первом месте стоят желудочно-кишечные кровотечения, затем легочные и почечные. Кровоизлияния в головной и спинной мозг наблюдаются у 2–3 % больных. Другие неврологические изменения включают головные боли, эпилептические припадки, парезы и нарушения зрения (Б.А. Беренбейн и соавт., 1999; O. Braun-Falco et al. 1996; A.J. Keret, 2001).

По мере прогрессирования заболевания вследствие повторных кровотечений развивается хроническая железодефицитная анемия. В отдельных случаях формируются четкие клинические проявления дефицита железа в организме (сухость кожи, ломкость ногтей, волос). При генерализованном поражении сосудов говорят об общем варикозном статусе.

Патогенетическая терапия болезни не разработана. При кровотечении используют консервативные и хирургические методы лечения.

В литературе мы не встретили описания сочетанного поражения головного и спинного мозга при болезни Рандю — Ослера — Вебера, поэтому данное сообщение будет представлять интерес для практикующих врачей. Приводим собственное клиническое наблюдение.

Больная Щ., 48 лет, обратилась в клинику нервных болезней ЛГМУ 13 февраля 2001 года с жалобами на высыпания на слизистой языка, коже спины, правой ступни и голени, частые носовые кровотечения, головокружение, шаткость при ходьбе, слабость в верхних и нижних конечностях, чувство онемения в ступнях, голенях, нарушение мочеиспускания в виде частых позывов, снижение слуха на правое ухо.

Анамнез заболевания. Считает себя больной с дошкольного возраста, когда стали появляться непродолжительные носовые кровотечения. В возрасте 18 лет после очередного носового кровотечения пациентка обратилась к отоларингологу. При осмотре слизистой носовой полости были выявлены кровоточащие телеангиэктазии.

Семейный анамнез. Двое родных сестер больны болезнью Рандю — Ослера — Вебера, старшая умерла в возрасте 45 лет от профузного маточного кровотечения, у младшей в возрасте 44 лет появились обильные носовые кровотечения. Родители больной: мать 72 года, здорова; отец в возрасте 60 лет скончался от новообразования желудка. О заболеваниях в других поколениях данных не имеется. У больной есть дочь от второй беременности, здорова. Первая беременность закончилась мертворождением в сроке 7 месяцев, осложнилась тяжелым послеродовым кровотечением.

Анамнез жизни. Венерические заболевания, болезнь Боткина, туберкулез, малярию отрицает. Вредных привычек нет. Травмы и операции: сотрясение головного мозга, резекция 2/3 желудка в связи с язвенной болезнью. Из соматических заболеваний отмечается хронический пиелонефрит, хроническая железодефицитная анемия.

Локальный статус. При осмотре слизистой языка определяются множественные телеангиэктазии в виде небольших неправильной формы пятнышек (рис. 1), на кожных покровах спины, правой голени и стопы — множество круглых и овальных узелков диаметром 5–7 мм, выступающих над поверхностью кожи на 1–2 мм (рис. 2, 3), бледнеющих при надавливании.

Соматический статус. Пониженного питания, рост 164 см, вес 57 кг. При осмотре спины разное стояние лопаток, реберный горб, выраженный кифосколиоз грудопоясничного отдела позвоночника. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет, ЧДД — 18 в мин. Тоны сердца приглушены, ЧСС — 80 в мин, АД — 120/80 мм рт.ст. Живот мягкий, болезненный в эпигастрии; печень и селезенка не увеличены.

Неврологический статус. Сознание ясное. Перкуссия черепа безболезненна. Глазные щели S > D, зрачки S = D, единичные нистагмоидные движения при крайних отведениях глаз. Ослаблен акт конвергенции с двух сторон. Сглажена правая носогубная складка. Девиация кончика языка вправо. Снижение слуха на правое ухо. Сухожильные рефлексы с верхних конечностей оживлены S > D, коленные S > D, ахилловы S > D, высокие поликинетичные. Сила в руках снижена до 4 баллов, в нижних конечностях — 3,5 балла. Симптом Якобсона — Ласка положителен с обеих сторон. В левой нижней конечности определяются симптомы Бехтерева, Россолимо, Бабинского, Пуссепа. Суставно-мышечное чувство четко снижено в левой стопе, в правой — слегка. Левосторонняя гемигипалгезия. Снижение чувствительности по полиневритическому типу в ногах. Гиперестезия по корешковому типу Д₂–Д₈ справа. Атаксия кзади в позе Ромберга. Пальценосовая проба удовлетворительная, коленно-пяточная — затруднена больше слева, болезненность в окципитальных и шейных паравертебральных точках. Ограничение движений в шейном отделе позвоночника. Походка паретико-атактическая с элементами перонеальной слева.

Дополнительные исследования

Клинический анализ крови. Эр. — 3,0 х 10¹²/л; Hb — 93 г/л; СОЭ — 23 мм/ч; тромб. — 411,0; ЦП — 0,83; лейк. — 3,5 х 10⁹/л; э. — 4 % , лимф. — 39 %, мон. — 10 %, п. — 2 %, с. — 45 %.

Коагулограмма. ПТИ — 73 %, фибрин плазмы — 3,6 г/л, толерантность к гепарину — 7 мин, фибр. В (–).

Печеночные пробы. Билирубин 8 мм/л.

КРЭГ. Уровень кровенаполнения полушарий резко повышен D < S, эластичность сосудистой стенки снижена. Затруднен венозный отток, умеренное повышение периферического сосудистого сопротивления преимущественно в каротидном бассейне справа.

КЭЭГ. Умеренное снижение биоэлектрической активности головного мозга диффузного характера, регистрируется θ-активность как спонтанно, так и после функциональных нагрузок преимущественно в правых лобно-височных отведениях.

ЭНМГ. Снижение амплитуды М-ответа преимущественно мышц нижних конечностей. Умеренное снижение распространения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам малоберцовых нервов, S > D. За­ключение: признаки мотосенсорной нейропатии нижних конечностей.

КТ головного мозга. Умеренное расширение конвекситальных субарахноидальных пространств. Заключение: умеренно выраженная наружная гидроцефалия.

МРТ головного мозга. Расширены боковые желудочки. Множественные субкортикальные и перивентрикулярные гиперинтенсивные очаги с нечеткими контурами, 0,5–0,7 см в диаметре. В правой лобно-височной области в проекции белого вещества визуализируется очаг ишемии без четких контуров размерами 1,5 х 1,7 х 1,5 см. Заключение: умеренно выраженная желудочковая (внутренняя) гидроцефалия, сосудистая лакунарная энцефалопатия, очаговое поражение (инсульт) правой лобно-височной области.

МРТ шейного и верхнегpудного отделов позвоночника в сагитальной проекции, с различной степенью контpастиpования тканей, в режимах Т1 и Т2 В/И + МР-миелогpафия. Визуализированы: спинной мозг от уровня большого затылочного отверстия до уровня D₅, тела позвонков C₁–D₅, межпозвонковые диски.

Спинной мозг — контуры ровные четкие, структура гомогенная, умеренное понижение интенсивности сигнала в режиме Т1 В/И, на уровне C₅ и D₁ утолщен, множественные мелкие гиподенсивные участки.

Обращают на себя внимание выраженные дегенеративные изменения дисков: снижение их высоты, изменение структуры изображения за счет исчезновения высокоинтенсивного сигнала от ядер, задняя протрузия дисков С₃–С₄, С₄–С₅, С₅–С₆ до 3, 2 и 3 мм соответственно.

В режиме МР-миелографии ликворный сигнал прослеживается на всем протяжении, на уровне тел C₇ и D₁ — значительно деформирован.

Заключение: выраженные дегенеративные изменения дисков в шейном и верхнегрудном отделах позвоночника с задней протрузией дисков С₃–С₄, С₄–С₅, С₅–С₆, признаки ишемической миелопатии.

ЭКГ. Ритм синусовый, ЧСС — 80. ЭОС горизонтальная. Повышение биоэлектрической активности левого желудочка, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, диффузные метаболические изменения миокарда.

Рентгенография шейного отдела позвоночника. Субхондральный склероз тел шейных позвонков С₄–С₇ с образованием краевых костных разрастаний, снижена высота межпозвонковых дисков С₄–С₅, С₅–С₆, С₆–С₇ наполовину.

УЗИ органов брюшной полости. Хронический бескаменный холецистит, мочекислый диатез, хронический пиелонефрит.

Консультации других специалистов:

— гематолог: болезнь Рандю — Ослера — Вебера, постгеморрагическая железодефицитная анемия;

— хирург: варикозная болезнь нижних конечностей, ХВН класс 1.

Основной диагноз. Рецидивирующие ишемические лакунарные инсульты (корково-подкорковой локализации) с формированием дисциркуляторной энцефалопатии (атеросклеротического и метаболического генеза) как проявление болезни Рандю — Ослера — Вебера с кохлеовестибулярным синдромом, тетрапарезом.

Сопутствующий диагноз. Остеохондроз шейного и верхнегpудного отделов позвоночника с множественными протрузиями дисков (С₃–С₄, С₄–С₅, С₅–С₆). Дисциркуляторная шейная миелопатия. Дисметаболическая полинейропатия нижних конечностей, сенсомоторная форма с явлениями сенситивной атаксии. Постгеморрагическая железодефицитная анемия. Варикозная болезнь нижних конечностей, ХВН класс 1.

Лечение: L-лизина эсцинат 10,0 внутривенно капельно № 10, мексидол 2,0 в/м № 10, далее переход на пероральный прием 250 мг/сутки, милдронат 5,0 в/м № 10, оксибрал по 60 мг в сутки, бетасерк по 16 мг в сутки, мильгамма 200 мг в сутки, диалипон 600 мг в сутки, вертигохеель, актиферрин.

Обсуждение

У нашей пациентки имели место патологические неврологические синдромы в виде снижения функции III, VII, VIII, ХII пар черепных нервов, комбинированных двигательных расстройств — спастический тетрапарез, более выраженный в левой половине тела, с элементами вялого в ногах, больше слева, комбинированных сенсорных расстройств — полиневритический, геми- и корешковый Д₂–Д₈ типы, вестибулоатактического синдрома. Указанная неврологическая симптоматика носила диффузный характер и свидетельствовала о поражении подкорковых отделов головного мозга преимущественно правой лобно-височной области, стволово-мозжечковых проводящих путей, спинного мозга на уровне шейного утолщения, периферических нервов нижних конечностей, межреберных грудных спинномозговых нервов (Д₂–Д₈).

Нейровизуализационные методы исследования подтвердили сосудистый характер процесса, так как обнаружили лакунарный статус и инсульт небольших размеров правой полушарно-подкорковой локализации, а также ишемические изменения в шейном отделе спинного мозга.

Развитию выявленных сосудистых нарушений у нашей больной способствовали многие факторы. Имеющийся дизрафический статус в сочетании с остеохондрозом позвоночника и множественными протрузиями дисков способствовал компрессии спинного мозга и развитию дисциркуляторной миелопатии. Кроме того, согласно литературным данным, при болезни Рандю — Ослера — Вебера формируются множественные артериовенозные анастомозы во внутренних органах, сосудистых сплетениях. Не исключена вероятность диапедезных геморрагий из артерио-венозных анастомозов, а также ишемических изменений на уровне шейных сегментов спинного мозга и подкорковых отделов головного мозга преимущественно правополушарная локализация малых инсультов препятствовала критической, адекватной оценке своего состояния здоровья со стороны больной и своевременной диагностике сосудистых осложнений.

Приведенное клиническое наблюдение свидетельствует о том, что при болезни Рандю — Ослера — Вебера наряду с висцеральными нередко развиваются неврологические осложнения. Они обусловлены множественными телеангиэктазиями интракраниальной и интраспинальной локализации, несостоятельностью их сосудистых стенок, ишемическими изменениями в прилежащей мозговой ткани.

Таким образом, НТГ могут протекать в виде цереброспинальной васкулярной формы, бессимптомных малых инсультов и способствовать прогрессирующей недостаточности церебрального и спинального кровообращения.

МКБ-10 код I78.0 | Наследственная геморрагическая телеангиэктазия

ICD-10

ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).

It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD

The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).

It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

Болезнь Ослера-Вебера-Ренду (наследственная геморрагическая телеангиэктазия): предпосылки, патофизиология, этиология

детей с симптомами наследственной геморрагической телеангиэктазии: опыт педиатрического центра | Врожденные пороки | JAMA Педиатрия

Цель
Оценить клинико-генетические характеристики симптоматических детей с наследственной геморрагической телеангиэктазией (НГТ).

Дизайн
Перекрестное исследование.

Настройка
Клиники HHT в Торонто.

Участники
Все дети с симптоматической ГГТ получали лечение с 1 апреля 1996 г. по 31 декабря 2002 г.

Вмешательства
Участников обследовали на наличие висцеральных артериовенозных мальформаций (АВМ). Молекулярное тестирование проводилось у детей или членов их семей.

Основные показатели результатов
Распространенность носового кровотока, телеангиэктазий, легочных и церебральных АВМ, а также генетические характеристики.

Результаты
Четырнадцать детей поступили с проявлениями ВГТ. У семи были кардиореспираторные симптомы, связанные с легочными АВМ. У троих были неврологические симптомы, вторичные по отношению к кровотечению из спинномозговой или мозговой АВМ. Двое были направлены из-за кожных телеангиэктазий и 2 из-за множественных эпизодов носового кровотечения. По результатам скрининга АВМ головного мозга выявлена ​​у 1 из 11 неврологически бессимптомных детей. Из детей без респираторных симптомов у 1 была диагностирована определенная легочная АВМ, а у 1 — подозрение на легочную АВМ.Четверо детей с легочными АВМ несли мутацию гена эндоглина (HHT тип 1), и у одного ребенка была мутация гена киназы 1, подобного рецептору активина (HHT тип 2). Двое детей с АВМ позвоночника принадлежат к одной семье HHT типа 2. Мутации не обнаружено ни у одного ребенка с легочными АВМ и у одного с церебральными АВМ.

Выводы
Висцеральные АВМ и телеангиэктазы слизистых оболочек присутствуют у детей с ГГТ и могут привести к опасным для жизни событиям. Неспособность идентифицировать мутацию, связанную с заболеванием для каждого ребенка, предполагает сложные мутации или новые гены HHT.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT) или синдром Ренду-Ослера-Вебера — аутосомно-доминантная сосудистая дисплазия. Хотя первоначально это считалось редкостью, недавние сообщения предполагают распространенность от 1: 5000 до 1:10 000. ^{1 , 2} Наследственная геморрагическая телеангиэктазия характеризуется кожно-слизистыми телеангиэктатическими поражениями, приводящими к носовым кровотечениям у 90% пациентов ³ кровотечение из желудочно-кишечного тракта — от 20% до 30%. ⁴ Висцеральные артериовенозные мальформации (АВМ) преимущественно обнаруживаются в легочном, церебральном и печеночном кровообращении. ^{5 , 6}

Клинические характеристики ГГТ у детей недостаточно хорошо описаны. Симптомы и признаки, как правило, развиваются в позднем детстве и в раннем взрослом возрасте, ^{2 , 5 , 6} , и у многих детей не возникает носовых кровотечений и не развиваются телеангиэктазы кожи в первое десятилетие жизни. ⁶ Опубликованы многочисленные отчеты ^{7 -12} о церебральных и легочных АВМ у детей; однако распространенность таких АВМ не установлена, и нет опубликованных серий, описывающих клинические проявления и генетику ГГТ в детстве.

Мы стремились охарактеризовать клиническую картину, наличие бессимптомных висцеральных АВМ и генотип у детей с симптомами ГГТ.

педиатрических и взрослых клиник HHT были открыты соответственно при больнице для больных детей и больнице Святого Михаила в Торонто в 1996 году. Оба центра являются специализированными центрами медицинской помощи при Университете Торонто. В настоящее исследование были включены все дети и подростки (в возрасте 0–18 лет) с симптомами ГГТ с 1 апреля 1996 г. по 31 декабря 2002 г.Дети, направленные из-за семейного анамнеза и у которых было обнаружено ГГТ, не включались.

Детей тщательно обследовали на предмет телеангиэктазий кожи и слизистых оболочек. Также были выполнены тщательные исследования слизистых оболочек полости рта и конъюнктивы, а также передняя риноскопия на предмет носовых телеангиэктазий.

Детей обследовали на висцеральные АВМ. Легочные АВМ диагностировались с помощью эхокардиографии с контрастированием в солевом растворе и усиленной компьютерной томографии грудной клетки с последующей ангиографией легких по показаниям.Церебральные АВМ диагностировали с помощью магнитно-резонансной томографии головы с последующей церебральной ангиографией по показаниям.

Клинический диагноз HHT был основан на установленных клинических диагностических критериях HHT. Эти критерии включают рецидивирующее носовое кровотечение, множественные кожные телеангиэктазы, висцеральные АВМ или телеангиэктазы, а также наличие у члена семьи первой степени родства с ГГТ. ¹³ Наличие 3 критериев подтверждает диагноз, тогда как наличие 2 критериев приводит к подозрению на ГГТ. ¹³

Молекулярное тестирование мутаций HHT было выполнено в рамках исследовательского проекта, направленного на разработку клинически применимого диагностического теста и понимание основных механизмов заболевания. Информированное согласие было получено от участвующих пациентов и / или их родителей, в зависимости от обстоятельств, а протоколы исследования были одобрены этическим комитетом Научно-исследовательского института Детской больницы.

Геномную ДНК экстрагировали из лимфоцитов крови с использованием имеющихся в продаже наборов для экстракции ДНК (ДНКзол [Gibco BRL, Гейтерсбург, Мэриленд] или набор для выделения ДНК Puregene [Gentra Systems Inc, Миннеаполис, Миннесота]).Анализ мутаций гена эндоглина ( ENG ; для HHT типа 1 [HHT1]) выполняли посредством количественной мультиплексной полимеразной цепной реакции и секвенирования экзонов, как описано ранее. ^{14 , 15} Анализ мутаций для активин-рецептор-подобной киназы 1 ( ACVRL1 ; для HHT типа 2 [HHT2]) был выполнен путем секвенирования экзонов в соответствии с опубликованными процедурами. ^{16 , 17}

Мы обследовали 127 детей в клиниках Торонто HHT с 1 апреля 1996 г. по 31 декабря 2002 г.Сто тринадцать были направлены из-за семейного анамнеза HHT и 14 (возрастной диапазон 0-15 лет; средний возраст 9 лет) из-за симптомов или признаков HHT. В этом отчете описаны эти 14 детей. Их клиническая картина, характеристики заболевания и результаты молекулярного анализа сведены в таблицу. Девять (64%) имели семейный анамнез HHT, а мутации были обнаружены у 8.

Таблица.

Клинические и молекулярные характеристики детей с HHT

Семь детей (50%) поступили с АВМ легких; 3 (21%) — с АВМ головного или спинного мозга; и 4 (29%) — с кожно-слизистыми телеангиэктазами.Носовые кровотечения были обычным явлением, наблюдались у 12 детей (86%), но обычно были легкими; тяжелые носовые кровотечения были описаны только у 3 детей.

КЛИНИЧЕСКАЯ ПРЕЗЕНТАЦИЯ ЛЕГКИХ АВМ

Из 7 детей с АВМ легких у 5 была длительная одышка и цианоз, начавшиеся за несколько лет до постановки диагноза, у 1 — застойная сердечная недостаточность, у 1 — кровохарканье.Легочная картина и исходы у пациентов с 1 по 5, 7 и 10 были описаны в большой серии, обобщающей результаты транскатетерной эмболотерапии легочных АВМ ¹⁸ и диффузных легочных АВМ. ¹⁹ Однако полный скрининг других АВМ и анализ мутаций HHT ранее не описывались.

Пациенту 1 в 11 месяцев был поставлен диагноз лактоацидоза и митохондриальной миопатии, вероятно, не связанных с ГГТ. Диагноз ГГТ был установлен через 3 года после направления к врачу по поводу носового кровотечения, одышки и цианоза.В левой нижней доле обнаружена большая легочная АВМ, потребовавшая эмболизации. Через 5 лет наблюдения ребенок здоров, признаков АВМ легких нет. Этот ребенок был первым в семье, у которого были признаки ГГ. Молекулярный анализ выявил мутацию сайта сплайсинга ENG (g.IVS3 + 1G> A), которая приводит к пропуску экзона 3 и экспрессии более мелкого и нестабильного мутантного белка ENG в рамке считывания. Впоследствии у бессимптомной матери ребенка были выявлены АВМ в легких и печени.Она передала мутацию своему ребенку, но не унаследовала ее от своих родителей, которые не были носителями мутации и не проявляли признаков HHT. Результаты ДНК-фингерпринта с 8 различными маркерами подтвердили, что ребенок и его мать разделяют ожидаемые аллели со своими родителями. ¹⁵ Таким образом, эта мутация возникла у матери de novo. Об этом же варианте сайта сплайсинга также сообщалось в неродственной семье с несколькими поколениями HHT, ²⁰ , подтверждая, что одна и та же мутация может возникать в разных семьях.

Пациент 2 имел очень сложное течение, характеризовавшееся поражением многих органов. В раннем детстве ей поставили диагноз гипотиреоз и задержка развития. У нее был длительный цианоз и множественные кожно-слизистые телеангиэктазы. Однако диагноз ГГТ был установлен только в 12 лет, когда у нее были выявлены диффузные АВМ легкого и затылочная АВМ головного мозга. У нее также было заболевание печени с повышенным уровнем трансаминаз и коагулопатией, которая оставалась загадкой даже после биопсии печени.Транскатетерная эмболотерапия дала лишь временное улучшение. Предложили трансплантацию легкого, но отказались. Носовое кровотечение появилось в 17 лет. Пациент продолжал страдать тяжелым цианозом и умер в 18 лет. Была идентифицирована новая замена ENG экзона 5 (c.640G> A), которая превращает глицин в серин по кодону 214. Пациент не имел семейного анамнеза HHT. Такой же вариант последовательности был обнаружен у ее бессимптомной матери и, вероятно, связан с заболеванием, поскольку не был идентифицирован более чем у 200 человек, прошедших тестирование.Однако подтверждение того, что этот вариант последовательности связан с заболеванием, требует дальнейшего изучения.

Пациент 3 поступил в 7-летнем возрасте с множественными телеангиэктазами и длительным цианозом. В течение 13 лет наблюдения множественные легочные АВМ были эмболизированы 3 раза (рисунок, вторая эмболотерапия) с улучшением симптомов и исчезновением гипоксемии. Ранее неизвестная мутация ENG была обнаружена у пациента и 2 больных родственников: вставка из 4 оснований c.982_983insGCCT в экзоне 7, что вызывает сдвиг кадра.

Рисунок.

Легочная ангиография, показывающая множественные легочные артериовенозные мальформации (стрелки) в правом (A) и левом (B) легких пациента 3 и спирали в правом легком (наконечник стрелки).

Пациенты 4 и 5 поступили с тяжелым цианозом. Диффузные легочные АВМ потребовали множественных транскатетерных эмболизов (и правой нижней лобэктомии у пациента 4) с лишь временным улучшением.

Пациент 6 вскоре после рождения обратился с жалобой на тяжелую респираторную недостаточность. В левой верхней доле была обнаружена большая легочная АВМ, вызывающая застойную сердечную недостаточность, и была выполнена лобэктомия. После 14 лет наблюдения, за исключением нескольких кожных телеангиэктазий, которые появились во время наблюдения, у нее нет симптомов легочных АВМ. Миссенс-мутация в экзоне 4 ACVRL1 (c.383C> A), которая изменяет аланин на аспарагиновую кислоту в кодоне 128, была обнаружена у этого ребенка и ее пораженного родителя. ²¹

Пациент 7 обратился в 11 лет с рецидивирующим кровохарканьем. Визуализация грудной клетки выявила множественные легочные АВМ, которые были эмболизированы со значительным улучшением. Рецидивирующее кровохарканье, вызванное телеангиэктазами гортани и трахеи, хорошо поддается лазерной абляции. Шесть лет спустя ей потребовалась транскатетерная эмболотерапия двусторонних АВМ легких, вызывающих гипоксию, с исчезновением симптомов. Кожные телеангиэктазы были замечены в 15-летнем возрасте. У этой пациентки и ее пораженного родителя была обнаружена дупликация ENG экзонов с 3 по 8, и можно было наблюдать большой нестабильный внутриклеточный белок, как ранее сообщалось для неродственной семьи. ¹²

КЛИНИЧЕСКАЯ ПРЕЗЕНТАЦИЯ АВМ головного и спинного мозга

Трое детей обратились с неврологическими симптомами. Пациентам 8 и 9, двоюродным братьям и сестрам, был поставлен диагноз АВМ позвоночника, и их первоначальное течение было описано в другом месте. ²² У пациента 8 появились новые неврологические симптомы через 3 года после перевязки питающей артерии к АВМ.Обнаружена и эмболизирована новая спинномозговая АВМ. Эти 2 ребенка принадлежат к одной семье с HHT2, характеризующейся миссенс-мутацией ACVRL1 (c.1232G> A), которая превращает аргинин в глутамин в кодоне 411, и сообщалось как вызывающая заболевание мутация в семьях, кажущихся несвязанными. ²³

Пациент 10 обратился с жалобами на гемипарез справа, головную боль и судороги. Обнаружены и эмболизированы две церебральные АВМ. Полное секвенирование генов ENG и ACVRL1 не позволило идентифицировать мутацию у ее клинически пораженных родственников.

Всем 3 пациентам потребовалась реабилитация с исчезновением большинства симптомов.

Кожно-слизистые телеангиэктазы и носовое кровотечение

Только 4 ребенка были направлены из-за кожно-слизистых телеангиэктазий и носового кровотечения; однако у всех детей в период наблюдения были выявлены кожно-слизистые телеангиэктазии и / или носовое кровотечение.Носовое кровотечение появилось уже к 3 годам (средний возраст первого эпизода ± стандартное отклонение 7,5 ± 4,0 года).

Пациент 11 был направлен из-за множественных кожных телеангиэктазий, носового кровотечения и эпизода транзиторной ишемической атаки, без семейного анамнеза ГГТ. Результаты медицинского осмотра выявили множественные кожные телеангиэктазы на ладонях и слизистой оболочке носа. Эхокардиография с инъекцией физиологического раствора и компьютерная томография грудной клетки не продемонстрировали легочные АВМ. Легочная ангиография не проводилась, потому что вероятность обнаружения АВМ, достаточно большой, чтобы ее можно было эмболизировать, была очень низкой.Магнитно-резонансная томография головы не показала ишемических или геморрагических изменений. Церебральных АВМ не наблюдалось. Причина транзиторной ишемической атаки не может быть определена, и мигрень остается вероятным диагнозом. Однако нельзя исключать наличие мельчайших легочных АВМ. Молекулярный анализ не выявил мутации в гене ENG или ACVRL1 .

Пациент 12 обратился с жалобами на множественные телеангиэктазии на лице и конечностях, а также носовое кровотечение, начавшееся в возрасте 3 лет, как правило, частое (до нескольких раз в неделю) и трудно контролируемое (каждый эпизод продолжался до 1 часа).Однако до обращения в нашу клинику носовое кровотечение не лечили. Пациенты 13 и 14 поступили с носовым кровотечением, и оба были успешно вылечены с помощью прижигания или лазерной абляции. Было обнаружено, что пациент 14 несет ранее описанную семейную миссенс-мутацию ACVRL1 (c.1232G> A) и не имеет отношения к пациентам 8 и 9. ¹⁷

АСИМПТОМАТИЧЕСКИЕ ПТрО, ОБНАРУЖЕННЫЕ ПРИ СКРИНИНГЕ

Тринадцать детей прошли скрининг на АВМ легких и головного мозга.Из 11 неврологически бессимптомных детей у пациента 2 была обнаружена АВМ головного мозга. Из детей без респираторных симптомов у пациента 10 были обнаружены АВМ легкого, и ему была проведена транскатетерная эмболотерапия. Пациент 14 с генетически подтвержденным HHT2 имел результаты эхокардиографии и компьютерной томографии, указывающие на небольшие легочные АВМ. За ним наблюдают консервативно.

Клинико-диагностические критерии hht

Одиннадцать из 14 детей в настоящее время соответствуют установленным диагностическим критериям определенного HHT.Однако, поскольку носовое кровотечение или телеангиэктазии появились у 5 детей после их первого обращения, 4 из них не соответствовали этим критериям при обращении. На момент написания этой статьи у 3 детей все еще не было достаточных критериев для точного диагноза ГГТ. Транзиторная ишемическая атака у пациентки 11 вызывает серьезное беспокойство по поводу наличия у нее АВМ легких; однако обширная проработка не продемонстрировала ничего. Таким образом, согласно диагностическим критериям, у нее есть подозрение на ГГТ. Пациенты 12 и 13 имеют телеангиэктазии и тяжелое носовое кровотечение без признаков висцеральных АВМ и отсутствия семейного анамнеза ГГТ.Однако в этих семьях существуют телеангиэктазы и / или носовое кровотечение, и у членов семьи не проводился скрининг на висцеральные АВМ.

В Торонто открыта детская клиника HHT для лечения детей с HHT. В недавней серии исследований ²⁴ , описывающих 15 детей с HHT, носовое кровотечение было обычным явлением, проявляясь уже в 4-летнем возрасте. Однако симптомы висцеральных АВМ были редкими, и скрининг висцеральных АВМ был проведен только у 6 детей.

Пятеро детей с симптомами в нашей серии поступили с острыми опасными для жизни событиями, включая инсульт, кровохарканье и застойную сердечную недостаточность. У пяти была хроническая гипоксия. Предыдущие отчеты ^{2 , 25 -28} установили распространенность церебральных и легочных АВМ от 5% до 10% и от 15% до 33%, соответственно, у взрослых с ГГТ. Гораздо меньше внимания уделяется детям с этим заболеванием. Также было показано, что большинство легочных АВМ растут в течение жизни, ²⁶ , но неизвестно, все ли легочные АВМ присутствуют при рождении или некоторые развиваются позже.Сообщалось о множественных случаях летальных осложнений АВМ головного мозга у детей с ГГТ. ^{7 , 10 -12} Мы обследовали 127 детей, из них 113 из-за семейного анамнеза и 14 из-за симптомов. У десяти детей были выявлены симптоматические висцеральные АВМ. Учитывая аутосомно-доминантное наследование заболевания, по нашим оценкам, 50% детей действительно имеют ГГТ. Эти данные свидетельствуют о распространенности симптоматических висцеральных АВМ на уровне 16% (10/63). В нашей серии статей мы также продемонстрировали, что первый симптом ГГТ у детей может быть опасным для жизни и может возникнуть в любое время, начиная с рождения.Семейный анамнез ГГТ был известен как минимум у 9 детей, и скрининг мог выявить эти поражения раньше. Благоприятные результаты транскатетерной эмболотерапии у взрослых и детей ^{8 , 18} предполагают, что раннее вмешательство могло предотвратить опасные для жизни события.

Хотя носовое кровотечение в нашей серии наблюдений было обычным явлением, обычно оно было легким, в отличие от носового кровотечения у взрослых.

Применение к детям клинических диагностических критериев, установленных в основном для взрослых с HHT ¹³ , может вводить в заблуждение.Как уже упоминалось, симптомы и признаки ГГТ обычно развиваются в детстве и подростковом возрасте, так что отсутствие носовых кровотечений, телеангиэктазий или симптомов висцеральных АВМ у детей является обычным явлением. За время наблюдения мы отметили появление носовых кровотечений и телеангиэктазов у ​​5 пациентов. Мы также продемонстрировали наличие бессимптомных висцеральных АВМ, диагностированных на основании результатов скрининга, у 3 детей (пациенты 2, 10 и 14). Фольц и др. ²⁴ пришли к выводу, что результаты у 15 детей, направленных из-за симптомов и признаков, указывающих на ГГТ, могут установить диагноз только у 2 детей.Следовательно, клинические диагностические критерии следует использовать с осторожностью у детей, а диагноз ГГТ и скрининг на висцеральные АВМ следует рассматривать у всех детей с семейным анамнезом ГГТ независимо от симптомов.

Генетический анализ помог установить диагноз ГГТ у детей. Мы подтвердили 8 случаев, выявив мутацию, вызывающую заболевание. Однако нам не удалось найти мутации ENG или ACVRL1 в 5 случаях с клиническим диагнозом.Для пациентов с 11 по 13, у которых семейный анамнез был минимальным и не было обнаружено мутаций, можно утверждать, что диагноз сомнительный и еще предстоит подтвердить дополнительными критериями. У пациентов 5 и 10, у которых был установлен клинический диагноз, мутация может быть сложной и требовать других методов, кроме количественной мультиплексной полимеразной цепной реакции и секвенирования экзонов. Также можно предположить, что эти пациенты имеют другой тип ГГТ. Возможный HHT типа 3, теперь связанный с хромосомой 5, был предложен в семье с высокой частотой легочных АВМ. ^{29 , 30} Мутации в гене MADh5 , который кодирует Smad4, недавно были описаны у пациентов с комбинированным синдромом ювенильного полипоза и HHT. ³¹ Другой метод, показавший свою ценность в диагностике HHT, — это капиллярная микроскопия, ³² , которая может помочь в установлении диагноза HHT в будущих исследованиях.

Наше исследование также показывает, что АВМ встречаются у детей с различными типами мутаций ENG , включая замену одной пары оснований, большую и малую вставку и вариант сплайсинга, что согласуется с гаплонедостаточностью как базовой моделью HHT1. ^{14 , 15,20 , 33} Кроме того, у одного ребенка с HHT2 была легочная АВМ (пациент 6), а у другого подозревалась легочная АВМ (пациент 14). Хотя легочные АВМ встречаются реже, чем при HHT1, ²⁹ они действительно встречаются при HHT2. ¹⁷ Мы также наблюдали появление спинномозговых АВМ у 2 детей из семьи с HHT2. Спинальные АВМ редко описываются у пациентов с HHT2. ³⁴ Таким образом, анализ мутаций является важным инструментом в диагностике ГГТ, особенно у детей из-за различий в возрасте начала и клинических проявлений даже в пределах одной семьи.

Это исследование иллюстрирует неоднородность представления тяжелых случаев ГГТ у детей в специализированном педиатрическом центре третичного уровня. Однако у этого исследования есть ограничения. Во-первых, исследуемая группа слишком мала, чтобы представить полный клинический спектр ГГТ в детстве. Во-вторых, эти дети, вероятно, представляют собой более тяжелые случаи, потому что были включены только дети с симптомами. Чтобы установить весь спектр педиатрической ГГТ, расстройства с аутосомным типом наследования, необходимо провести большие проспективные исследования.Включение анализа мутаций в диагностические критерии увеличит вероятность выявления детей в раннем возрасте и определит распространенность АВМ у детей с обоими типами ГГТ.

Таким образом, легочные и церебральные АВМ обнаруживаются у детей с ГГТ и могут приводить к опасным для жизни осложнениям, часто как первое проявление ГГТ. Клинические диагностические критерии HHT, вероятно, недооценивают наличие этого заболевания у детей. В наших центрах проводится скрининг висцеральных АВМ у бессимптомных детей с семейным анамнезом ГГТ, чтобы оценить их распространенность и определить, может ли скрининг предотвратить серьезные осложнения, связанные с легочными и церебральными АВМ.

Для корреспонденции: Меир Мей-Захав, доктор медицины, отделение респираторной медицины, отделение педиатрии, больница для больных детей, 555 University Ave, Торонто, Онтарио, Канада M5G 1X8 ([email protected]).

Принята к публикации: 18 декабря 2005 г.

Финансирование / поддержка: Это исследование было поддержано грантами HHT-FY-02-226 от March of Dimes (д-р Letarte) и POP-PPP-62030 от Канадских институтов исследований в области здравоохранения (д-р Letarte и Faughnan).

Выражение признательности: Мы благодарим HHT Solutions и Дайан Рашлоу за их вклад в анализ мутаций и Викторию Снелл за ее помощь в подготовке рукописи.

1. Кьельдсен
ADVase
PGreen
Наследственная геморрагическая телеангиэктазия: популяционное исследование распространенности и смертности у датских пациентов J Intern Med 1999; 24531-39PubMedGoogle ScholarCrossref 2.Plauchu
Hde Chadarevian
JPBideau
ARobert
JM Возрастной клинический профиль наследственной геморрагической телеангиэктазии в популяции, набранной эпидемиологически Am J Med Genet 1989; 32291-297PubMedGoogle ScholarCrossref 3.AAssar
О.С.Фридман
CMWhite
RI
Jr Естественное течение носового кровотечения при наследственной геморрагической телеангиэктазии Ларингоскоп 1991; 101977- 980PubMedGoogle ScholarCrossref 4. Ваза
PGrove
O Поражения желудочно-кишечного тракта при наследственной геморрагической телеангиэктазии Гастроэнтерология 1986; ^{9-1083PubMedGoogle Scholar5.Shovlin
CLLetarte
M Наследственная геморрагическая телеангиэктазия и легочные артериовенозные мальформации: вопросы клинического ведения и обзор патогенетических механизмов Thorax 1999; 54714-729PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Морган
TMcDonald
JAnderson
C
и другие. Внутричерепное кровоизлияние у младенцев и детей с наследственной геморрагической телеангиэктазией (синдром Ослера-Вебера-Ренду) Pediatrics 2002; 109E12PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Lee
DWWhite
RI
JrEgglin
ТЗ
и другие. Эмболотерапия крупных легочных артериовенозных мальформаций: отдаленные результаты Ann Thorac Surg 1997; 64930- 939PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Bennhagen
RGHolje
GLaurin
SPesonen
E Спиральная эмболизация неонатальной легочной артериовенозной мальформации Pediatr Cardiol 2002; 23235-238PubMedGoogle ScholarCrossref 10.Гарсия-Монако
RTaylor
WRodesch
грамм
и другие. Пиальный артериовенозный свищ у детей как проявление болезни Ренду-Ослера-Вебера Нейрорадиология 1995; 3760-64PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Jessurun
Г.А.Ампуис
DJvan der Zande
FHNossent
JC Артериовенозные мальформации на Нидерландских Антильских островах: высокая распространенность наследственных геморрагических телеангиэктазий, связанных с единичными и множественными церебральными артериовенозными мальформациями Clin Neurol Neurosurg 1993; 95193- 198PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Бурдо
ACymerman
UPaquet
МЕНЯ
и другие. Экспрессия эндоглина снижена в нормальных сосудах, но все же обнаруживается при артериовенозных мальформациях у пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией 1 типа Am J Pathol 2000; 156911-923PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Shovlin
CLGuttmacher
А.Е. Бускарини
E
и другие. Диагностические критерии наследственной геморрагической телеангиэктазии (синдром Ренду-Ослера-Вебера) Am J Med Genet 2000; 9166-67PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Cymerman
UVera
SPece-Barbara
N
и другие. Выявление наследственной геморрагической телеангиэктазии 1 типа у новорожденных с помощью экспрессии белка и анализа мутаций эндоглина Pediatr Res 2000; 4724-35PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Cymerman
UVera
Скарабегович
AAbdalla
SLetarte
M Характеристика нескольких новых мутаций эндоглина, связанных с наследственной геморрагической телеангиэктазией Hum Mutat 2003; 21482-492PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Абдалла
SAPece-Barbara
NVera
S
и другие. Анализ ALK-1 и эндоглина у новорожденных из семей с наследственной геморрагической телеангиэктазией 2 типа Hum Mol Genet 2000;}

-1237PubMedGoogle ScholarCrossref 17. Abdalla
С.А.Кимерман
У.Джонсон
RMDeber
CMLetarte
M Мутации, связанные с заболеванием, в консервативных остатках домена киназы ALK-1 Eur J Hum Genet 2003; 11279-287 PubMedGoogle ScholarCrossref 18. Faughnan
METhabet
AMei-Zahav
M
и другие.Легочные артериовенозные мальформации у детей: результаты транскатетерной эмболотерапии J Pediatr 2004; 145826-831PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Faughnan
MELui
YWWirth
JA
и другие. Диффузные легочные артериовенозные мальформации: характеристика и прогноз Chest 2000; 11731-38PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Pece
NVera
Саймерман
UWhite
RI
JrWrana
JLLetarte
M Мутантный эндоглин при наследственной геморрагической телеангиэктазии 1 типа временно экспрессируется внутриклеточно и не является доминантно-негативным J Clin Invest 1997; 1002568-2579PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Абдалла
С.А.Кимерман
URushlow
D
и другие. Новые мутации и полиморфизмы в генах, вызывающих наследственную геморрагическую телеангиэктазию Hum Mutat 2005; 25320-321PubMedGoogle ScholarCrossref 22.Mandzia
JLterБрюгге
KGFaughnan
MEHyland
RH Артериовенозные мальформации спинного мозга у двух пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией Childs Nerv Syst 1999; 1580-83PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Bayrak-Toydemir
PMao
RLewin
SMcDonald
J Наследственная геморрагическая телеангиэктазия: обзор диагностики и лечения в молекулярную эру для клиницистов Genet Med 2004; 6175-191PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Folz
BJZoll
Бальфке
Houssaint
AMaier
RFWerner
JA Проявления наследственной геморрагической телеангиэктазии у детей и подростков Eur Arch Otorhinolaryngol 2006; 26353-61PubMedGoogle ScholarCrossref 25.Haitjema
TWestermann
CJOvertoom
TT
и другие. Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Ослера-Вебера-Ренду): новые взгляды на патогенез, осложнения и лечение Arch Intern Med 1996; 156714-719PubMedGoogle ScholarCrossref 26.Ваза
PHolm
MArendrup
H Легочные артериовенозные свищи при наследственной геморрагической телеангиэктазии Acta Med Scand 1985; 218105-109PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Haitjema
TDisch
FOvertoom
TTWestermann
CJLammers
JW Скрининг членов семьи пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией Am J Med 1995; 99519-524PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Nanthakumar
К.Грэм
ATRobinson
TI
и другие.Контрастная эхокардиография для выявления легочных артериовенозных мальформаций Am Heart J 2001; 141243-246PubMedGoogle ScholarCrossref 29.Wallace
Г.М.Шовлин
CL Семейство наследственных геморрагических телеангиэктазий с поражением легких не связано с известными генами HHT, эндоглином и ALK-1 Thorax 2000; 55685-690PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Cole
SGBegbie
MFWallace
Г.М.Шовлин
CL Новый локус наследственной геморрагической телеангиэктазии (HHT3) отображается на хромосоме 5 J Med Genet 2005; 42577-582PubMedGoogle ScholarCrossref 31.Галлион
CJRepetto
GMLegius
E
и другие. Комбинированный синдром ювенильного полипоза и наследственной геморрагической телеангиэктазии, связанный с мутациями в MADh5 ( SMAD4 ) Lancet 2004; 363852-859PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Mager
Дж. Дж. Вестерманн
CJ Значение капиллярной микроскопии в диагностике наследственной геморрагической телеангиэктазии Arch Dermatol 2000; 136732-734PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Шовлин
CLHughes
JMScott
Дж.Сейдман
CESeidman
JG Характеристика эндоглина и идентификация новых мутаций при наследственной геморрагической телеангиэктазии Am J Hum Genet 1997; 6168-79PubMedGoogle ScholarCrossref 34.McDonald
Джемиллер
FJHallam
Сенельсон
Л.Марчук
DAWard
KJ Клинические проявления при большой наследственной геморрагической телеангиэктазии (HHT) 2 типа, родственной Am J Med Genet 2000; 93320-327PubMedGoogle ScholarCrossref

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия — обзор

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия

HHT, или болезнь Ослера-Вебера-Ренду, представляет собой заболевание, характеризующееся множественными телеангиэктазиями кожи и слизистых оболочек и легочными АВМ.HHT — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сосудистой дисплазией и кровотечением. Небольшое количество случаев носит спорадический характер. Типы сосудистых мальформаций у пациентов с ГГТ разнообразны. В основе нарушения лежат дефекты генов, кодирующих эндоглин и ALK-1, которые являются рецепторами TGF-β, экспрессируемыми исключительно на эндотелиальных клетках сосудов и участвующими в ангиогенезе. ¹⁵⁵ Было обнаружено большое количество мутаций, лежащих в основе синдрома в разных семьях, включая бессмысленные, бессмысленные, сдвиговые и делеционные мутации.Заболевание одинаково поражает представителей пола. HHT демонстрирует большую генетическую гетерогенность, и его фенотипы были классифицированы на основе недавно идентифицированных мутировавших генов: эндоглина (HHT-1) и рецептора активин-подобной киназы-1 (HHT-2).

HHT поражает 1 из 5000–8000 человек и обычно проявляется в виде анемии, частых желудочно-кишечных и носовых кровотечений и характерных кожно-слизистых телеангиэктазий. Сосудистые поражения, наблюдаемые при HHT, включают АВМ и телеангиэктазии. АВМ чаще всего поражают легочное и мозговое кровообращение.АВМ могут вызывать серьезные осложнения, если они находятся в легких, печени или головном мозге. ¹⁵⁶ Возраст при обращении варьирует, и симптомы у пациентов могут проявляться первоначально в позднем взрослом возрасте. ¹⁵⁷ Идиопатическая легочная артериальная гипертензия может возникать в подгруппе пациентов с ГГТ (≈10%). ¹⁵⁸

Телеангиэктазии обнаруживаются на коже или слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочевыводящих путей. Носовое кровотечение, кровотечение из желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей являются частыми клиническими проявлениями.Поражения сосудов могут также присутствовать в других органах, таких как печень и мозг, где они обычно являются случайными результатами вскрытия. О поражении печени сообщается до 30% людей, страдающих HHT. Большие АВМ в печени могут привести к серьезным осложнениям, включая застойную сердечную недостаточность с высоким выбросом, портальную гипертензию, печеночную энцефалопатию, ишемию желчевыводящих путей и печеночную недостаточность. Эмболизация больших АВМ в печени остается спорным вопросом; однако трансплантация печени может успешно устранить эти осложнения. ¹⁵⁹ Пациенты с HHT могут иметь гепатомегалию или неврологические симптомы. Эмболы и абсцессы ЦНС могут быть результатом парадоксической эмболии. ¹⁶⁰ Геморрагическая тенденция у пациентов с ГГТ усиливается с возрастом. HHT тесно связан с легочной АВМ. В обзоре 350 случаев легочной АВМ 36% пациентов с единственной АВМ и 57% пациентов с множественными АВМ имели ГГТ. ¹²⁸ В обзоре 91 члена семьи с HHT 15% имели легочную АВМ. ¹²⁶

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT)

Что такое наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ)?

HHT — это генетическое заболевание, при котором кровеносные сосуды в некоторых частях тела развиваются ненормально. Наследственная геморрагическая телеангиэктазия носит название хе-РЭД-и-тер-ее хем-или-РАДЖ-ик тех-лан-джи-эк-ТАЙ-жух.

У детей с HHT отсутствуют очень маленькие трубки (капилляры), которые обычно соединяют артерии с венами.Кровь в артерии течет под высоким давлением прямо в вену. Без нормальных капилляров это может привести к разрыву вены и кровотечению.

У детей с HHT есть 2 типа аномальных кровеносных сосудов:

• Телеангиэктазии (tee-lan-gik-TAY-zhuhs): аномальные расширенные кровеносные сосуды кожи или слизистых оболочек. Их еще называют сосудистыми звездочками.
• Артериовенозные мальформации (АВМ): путаница аномальных кровеносных сосудов, расположенных глубже в теле.

HHT также называют синдромом Ослера-Вебера-Ренду.

• Аномальный ген вызывает HHT. Чаще всего он передается (наследуется) от 1 родителя, у которого есть HHT. Каждый ребенок родителей с геном HHT имеет 50% шанс получить этот ген от своего родителя.

  HHT — это «доминантное» заболевание. Это означает, что для возникновения HHT требуется только 1 аномальная копия гена от одного родителя.

HHT в Сиэтле для детей

Наша программа сосудистых аномалий известна на национальном уровне лечением детей с HHT и другими сосудистыми заболеваниями.Мы — одна из крупнейших и наиболее опытных программ в Соединенных Штатах.

Врачи со всего Тихоокеанского Северо-Запада отправляют сюда на лечение детей с HHT. Ежегодно мы наблюдаем около 2000 детей с сосудистыми аномалиями, это больше, чем в любой другой больнице в регионе.

Для получения дополнительной информации свяжитесь с программой по сосудистым аномалиям по электронной почте или по телефону 206-987-4606.

Если вы хотите записаться на прием, попросите основного лечащего врача вашего ребенка направить вас.

Провайдеры, узнайте, как направить пациента.

• • Немногие больницы имеют опыт лечения детей с HHT.
  • Наша команда по сосудистым аномалиям объединяет экспертов с различными навыками и опытом. Команда по уходу за вашим ребенком может включать отоларингологов; генетики; нейрохирурги; интервенционные радиологи; пластические хирурги; и специалисты в области легких (пульмонологи), кожи (дерматологи) и глаз (офтальмологи). При необходимости мы вызываем других специалистов.
  • Мы также работаем с экспертами в области психологии, социальной работы, физиотерапии, медицины боли и трудотерапии, чтобы удовлетворить потребности вашего ребенка.
  • Наши врачи-ученые помогают устанавливать национальные стандарты оказания помощи молодым людям с сосудистыми аномалиями. Мы предоставляем самые современные процедуры в нашем регионе.
• • Правильный диагноз — это первый шаг к улучшению состояния вашего ребенка. У нас есть опыт, чтобы точно поставить диагноз вашему ребенку и выбрать лучшее лечение.
  • Seattle Children’s — один из немногих центров в США, которые могут проводить генетическое тестирование на HHT. Мы также используем широкий спектр визуализационных исследований для подтверждения диагноза вашего ребенка.
  • Для детей, которым требуется операция по удалению аномальных вен на лице, мы используем картирование лицевых нервов, чтобы значительно снизить риск повреждения нерва и рубцевания. Прочтите, как картирование нервов дало Эмме лучшие варианты лечения.
  • Узнайте об исследованиях сосудистых аномалий в Детской школе Сиэтла.

• • Мы планируем посещения, чтобы ваш ребенок увидел всех необходимых ему специалистов в кратчайшие сроки. В некоторых случаях мы можем проконсультироваться с врачами или пациентами посредством видеотелефонных звонков.
  • Команда вашего ребенка будет работать вместе — и вместе с вами — над созданием плана лечения, который соответствует уникальным потребностям вашего ребенка.Сочетание наших навыков помогает обеспечить наилучший уход за вашим ребенком.
  • При необходимости наша команда следит за состоянием вашего ребенка. Мы всегда готовы ответить на ваши вопросы и связать вас с ресурсами сообщества.
• • Наша специальность — лечение детских болезней, помогая им расти здоровыми и продуктивными. U.S. News & World Report неизменно оценивает Seattle Children’s как ведущую детскую больницу на Северо-Западе и среди лучших в стране.
  • Дети не реагируют на болезни, травмы, боль и лекарства так же, как взрослые. Они нуждаются в уходе, разработанном специально для них, и заслуживают его. Наши эксперты сосредотачиваются на том, как сегодняшнее лечение повлияет на растущее тело в будущем. Мы обеспечиваем лучшее и самое безопасное лечение для вашего ребенка, основываясь на нашем многолетнем опыте и новейших исследованиях.
  • В Seattle Children’s мы работаем со многими детьми и семьями со всего Северо-Запада и за его пределами. Независимо от того, живете ли вы поблизости или далеко, мы можем помочь с финансовыми консультациями, обучением, жильем, транспортом, услугами переводчика и духовной помощью.Прочтите о наших услугах для пациентов и их семей.

Симптомы HHT

HHT может вызывать широкий спектр симптомов, которые варьируются от ребенка к ребенку и меняются с течением времени. У большинства детей симптомы усиливаются по мере взросления.

Симптомы относятся к 2 типам аномальных кровеносных сосудов, обнаруживаемых у детей с HHT:

• Телеангиэктазии кожи или слизистых оболочек
• Артериовенозные мальформации (АВМ) более глубоко в теле

Эти аномальные кровеносные сосуды вызывают различные симптомы в зависимости от того, где они находятся:

• Внутри носа.Носовые кровотечения являются наиболее частым признаком ГГТ. Они начинаются в детстве и становятся все более частыми. Почти у всех с HHT частые носовые кровотечения к тому времени, когда они становятся взрослыми.
• Кожа на руках, лице и во рту. Телеангиэктазии на коже выглядят как красные линии и иногда кровоточат. По мере того, как человек становится старше, появляется больше. Около 95% всех людей с HHT имеют их.
• Выстилка желудка и кишечника (желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечного тракта). Около 25% людей с HHT имеют кровотечение в желудочно-кишечном тракте, которое может варьироваться от легкого до тяжелого.У вашего ребенка может быть рвота с кровью или темный, смолистый стул.
• У детей с ГГТ могут быть телеангиэктазии слизистой оболочки легких. Около 30% людей с HHT имеют АВМ в легких, а у некоторых их больше 1. Ваш ребенок может кашлять кровью.
• У детей с ГГТ могут быть телеангиэктазии слизистой оболочки головного мозга. Приблизительно у 15% людей с HHT развиваются АВМ головного мозга. Симптомы зависят от пораженной части мозга. У вашего ребенка могут быть головные боли, судороги или проблемы со слухом или зрением.

Диагностика HHT

Поскольку HHT вызвано аномальным геном, мы используем генетическое тестирование для его диагностики. Seattle Children’s — один из немногих центров в США, который проводит генетическое тестирование на HHT. Мы можем помочь вам решить, подходит ли этот анализ крови для вашей семьи. Тестирование на HHT не является рутинной частью пренатального генетического тестирования или коммерческого тестирования на происхождение.

Чтобы решить, следует ли вашему ребенку пройти генетическое тестирование на HHT, врач:

• Спросите об их истории болезни и семейном анамнезе
• Пройти медицинский осмотр
• Просмотрите все предыдущие исследования изображений или сделайте снимки внутри тела вашего ребенка с помощью МРТ (магнитно-резонансной томографии), КТ (компьютерной томографии) или ультразвука

Ранняя диагностика ГГТ важна, чтобы мы могли облегчить симптомы у вашего ребенка и избежать серьезных проблем.Наши врачи будут работать с вами и вашим ребенком, чтобы составить план лечения.

Диагноз HHT может повлиять на всю семью. Мы поговорим с вами о тестировании для других членов семьи. Если HHT не исключен генетическим тестированием, все дети родителей с HHT должны пройти скрининг на наличие АВМ головного мозга и легких.

Подробнее о диагностике АВМ головного мозга при сосудистых заболеваниях головного мозга.

Лечение HHT

Нет лекарства от HHT.Лечение направлено на ослабление или купирование симптомов. Лечение телеангиэктазии или АВМ, связанных с ГГТ, зависит от ее размера и местоположения. Мы лечим эти аномальные кровеносные сосуды, если они:

• Причина проблемы, например частое носовое кровотечение
• Имеют высокий риск вызвать более серьезные проблемы, такие как инсульт.
• В легких
• Находятся в мозгу

Наши варианты лечения включают:

• Симптомы вашего ребенка могут со временем измениться, или у них могут появиться новые симптомы. Мы внимательно наблюдаем за вашим ребенком и регулярно наблюдаем за ним. Это помогает гарантировать, что ваш ребенок получит необходимую помощь до того, как возникнут более серьезные проблемы.

  Как часто мы видим вашего ребенка, зависит от его симптомов. Некоторым детям необходимы регулярные визуализационные исследования, чтобы проверять свои легкие или мозг.

  После того, как мы полностью осмотрели вашего ребенка, мы наблюдаем его каждые несколько месяцев. Как только наша команда лучше поймет симптомы вашего ребенка, и они улучшатся или стабилизируются, мы будем наблюдать за ним один раз в год.

• Носовые кровотечения очень часто встречаются у детей с HHT. Чтобы уменьшить или предотвратить кровотечение из носа, мы можем:

  • Дайте ребенку лекарство от кровотечения. Вашему ребенку может потребоваться лекарство, чтобы сохранить внутреннюю часть носа влажной или помочь свертыванию крови.
  • Закройте кровоточащий сосуд с помощью тепла, лазера или химического вещества, называемого нитратом серебра. Эти процедуры называются прижиганием.

  См. Советы по уходу на дому при носовых кровотечениях и о том, как узнать, нужна ли вашему ребенку немедленная медицинская помощь.

  • Позвоните в службу 911, если ваш ребенок потерял сознание, слишком слаб, чтобы стоять, или если вам кажется, что это чрезвычайная ситуация.
  • Обратитесь за медицинской помощью, если кровотечение из носа не прекратилось после 10 минут зажатия нижней части носа или если ваш ребенок потерял много крови .

• Лазерная терапия часто является лучшим выбором при телеангиэктазиях носа или кожи. Он использует световую энергию для быстрого разрушения лишних кровеносных сосудов.Тип светового луча, который мы используем, зависит от аномальных сосудов.

  Большинство пациентов говорят, что лазер ощущается как кратковременный укус (как резинка, цепляющаяся за кожу). В клинике мы лечим детей с небольшими опухолями после применения крема для обезболивания кожи. Детям с большими скоплениями аномальных сосудов часто требуется лечение в операционной под общим наркозом. Мы поговорим с вами, чтобы выбрать лучший вариант для вашего ребенка.

  Амбулаторная лазерная хирургия проводится в кампусе больницы Сиэтла, клинике и хирургическом центре Bellevue, а также в Северной клинике в Эверетте.Мы проводим лазерные процедуры, требующие общей анестезии, в нашем центре Bellevue или в кампусе больницы Сиэтла.

• АВМ в легких подвержены риску разрыва и кровотечения. Человек с большой АВМ легкого подвержен высокому риску инсульта, поскольку сгустки могут образовываться, вырваться наружу и блокировать кровеносные сосуды в головном мозге.

  Для лечения АВМ в легких мы применяем эмболизацию и, в редких случаях, хирургическое вмешательство. При эмболизации интервенционный радиолог вводит небольшую трубку (катетер) в кровеносный сосуд и продвигает ее к целевой области.Очень маленькие спирали или пробки вводятся в аномальный кровеносный сосуд, чтобы заблокировать кровоток.

• Из-за кровотечения из желудка или кишечника у вашего ребенка может быть очень низкий уровень эритроцитов (анемия). Вашему ребенку могут потребоваться добавки железа.

• АВМ в головном мозге могут быть опасными для жизни или выводить из строя, если они кровоточат. Важны правильный диагноз и обследование.

  Правильное лечение зависит от размера, структуры и местоположения АВМ. Вашему ребенку может потребоваться операция, эмболизация или стереотаксическая радиохирургия, отдельно или вместе.

  Прочтите о лечении АВМ и других сосудистых заболеваний головного мозга.

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT)

Что такое HHT?

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия — это наследственное заболевание, которое может привести к появлению у пациентов артериовенозных мальформаций (прямое соединение артерии с веной без промежуточных капилляров).Эти пороки развития могут быть очень маленькими и называться «телеангиэктазии», а могут быть большими и называться «АВМ» (артериовенозные мальформации).

Они могут возникать в следующих местах:

• Мозг
• Нос
• Рот или губы
• Пальцы или кожа
• Легкие
• Печень
• Желудочно-кишечный тракт

Почему это происходит?

Они часто присутствуют при рождении и проявляются в разном возрасте. Не у всех с HHT будут AVM во всех перечисленных выше местах, даже в одной семье.

Как узнать, есть ли у меня HHT?

Диагноз ставится тремя разными способами:

• Семейный анамнез + носовые кровотечения + АВМ
• Генетическое тестирование
• Скрининговые исследования

Узнайте больше о том, как мы можем помочь вам с диагностикой и лечением, в нашем Центре передового опыта HHT .

Если у человека обнаружены легочные или легочные артериовенозные мальформации, их лечит бригада интервенционной радиологии.

Почему вы лечите АВМ легких или легких?

Эти АВМ в легких могут вызвать следующие проблемы:

• Кровотечение в легком
• Инсульт
• Абсцесс головного мозга

Если у меня не было ни одной из этих проблем, нужно ли их лечить?

Да.Оставление АВМ легких открытыми может подвергнуть пациентов любого возраста риску инсульта, абсцессов головного мозга или кровотечения, поэтому риск того, что они останутся открытыми, хуже, чем риск их лечения.

Как с ними обращаются?

Мы продеваем крошечную пластиковую трубку размером с острие карандаша в артерию уродства и помещаем платиновые спирали или нитиноловые пробки в аномальную питающую артерию, чтобы закрыть АВМ. Внутри сосудов это безболезненно, но мы даем пациентам седативный эффект, и детям может потребоваться общая анестезия для процедуры.Процедура занимает около 2-3 часов, и пациенты могут отправиться домой в тот же день после 2-3 часов восстановления.

Как закрытие этих АВМ легких повлияет на мои легкие?

Мы не закрываем нормальные легочные артерии, поэтому у большинства пациентов функция легких улучшается. Если АВМ легкого очень большая, это может снизить уровень кислорода и вызвать у пациента одышку. После закрытия больших АВМ пациенты обычно сразу же чувствуют себя намного лучше и легче дышат.

Будущие методы лечения наследственной геморрагической телеангиэктазии | Orphanet Journal of Rare Diseases

Генетическая и механистическая презентация HHT

HHT — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое обычно возникает в результате моноаллельных мутаций либо ENG (HHT1, OMIM # 187300), либо ACVRL1 (HHT2, OMIM # 600376, OMIM # 600376 ) гены [8, 9]. ACVRL1 кодирует BMP (Bone Morphogenetic Protein) рецептор ALK1 (активин-рецептор-подобная киназа 1), экспрессия которого сильно ограничена сосудистым и лимфатическим эндотелием [10, 11]. Эндоглин (кодируемый ENG ) также является специфическим для эндотелия рецептором BMP, который лишен внутриклеточной киназной активности и действует как корецептор в комплексе с ALK1 [12, 13]. Мутации одного из этих двух генов наблюдаются у 90% пациентов, прошедших генетический скрининг. Кроме того, мутации в SMAD4 (кодирующем фактор транскрипции Smad4) были описаны в подгруппе пациентов с HHT, у которых наблюдается ювенильный полипоз / синдром перекрытия HHT (JP-HHT, OMIM # 175050), но частота этих мутаций не определяется. превышают 2% от популяции пациентов с ГГТ [14,15,16].Совсем недавно мутации в гене GDF2 (кодирующем BMP9) были описаны при синдроме сосудистой аномалии с фенотипическим перекрытием с HHT (HHT5, OMIM # 615506), но вклад мутаций GDF2 в HHT оценивается очень сильно. менее 1% [17, 18].

Интересно наблюдать, что все продукты этих 4 мутировавших генов принадлежат одному и тому же сигнальному пути (рис. 1). Гомодимерные BMP9 и BMP10, а также недавно охарактеризованный гетеродимер BMP9-BMP10 являются высокоаффинными лигандами рецепторного комплекса, включающего ALK1, эндоглин и рецептор BMP типа II (BMPRII или ACTRIIA или ACTRIIB) [19,20,21].При активации BMP9 / 10 этот рецепторный комплекс фосфорилирует факторы транскрипции Smad1, Smad5 или Smad9. Димеры фосфо-Smad1, фосфо-Smad5 или фосфо-Smad9 связываются в тримерный комплекс со Smad4 и перемещаются в ядро ​​эндотелиальной клетки, где они связываются с BMP-чувствительными элементами на промоторах генов-мишеней и либо усиливают, либо репрессируют их экспрессию [22 , 23]. Таким образом, HHT теперь рассматривается как заболевание пути BMP9 / 10, а не как заболевание пути TGFß, как первоначально предполагалось [24].

Рис. 1

Мутировавшие гены в HHT кодируют членов сигнального пути BMP9 / BMP10. На рисунке изображен сигнальный путь BMP9 / BMP10 в эндотелиальных клетках. После связывания лиганда с рецепторами клеточной поверхности трансдукция сигнала происходит через фосфорилирование рецептора типа 1 ALK1, фосфорилирование Smad 1/5/9, транслокацию комплекса Smad в ядро ​​и транскрипционные эффекты на гены-мишени, как показано синими стрелками. В левой части рисунка перечислены названия генов, которые мутировали у пациентов с HHT, а стрелки указывают на их генные продукты.Частота мутаций указана в% в скобках.

Сообщалось о 550 различных патогенных мутациях ACVRL1 и 490 патогенных мутациях ENG у людей. Они зарегистрированы в базе данных ARUP (http://arup.utah.edu/database/hht/). Мутации наблюдались во всех экзонах обоих генов, а также в некоторых интронных областях. Сообщалось также о патогенных мутациях в 5′-UTR (5′-нетранслируемая область) гена ENG [25].Миссенс-мутации и генетические делеции являются наиболее распространенными типами мутаций, наблюдаемых как в ACVRL1 , так и в ENG . Функциональный анализ серии из 19 мутаций ACVRL1, в HHT2, , , распределенных в областях, кодирующих внеклеточный домен, GS-бокс (глицин / серин-богатый бокс) или серин / треонинкиназный домен рецептора, показал, что почти все мутанты экспрессировались на поверхности клетки, но были неспособны активировать фосфорилирование Smad1 / 5/9 и экспрессию репортерного гена, чувствительного к BMP [26].Кроме того, ни один из этих мутантов не был способен действовать как доминантно-негативный репрессор активности рецептора дикого типа, что указывает на то, что мутации HHT2 запускают функциональную гаплонедостаточность передачи сигналов BMP9 [26]. Напротив, мутации ENG в HHT1 вызывают потерю функции белка через механизмы dist i nct [27]. Некоторые мутанты эндоглина не могут достичь плазматической мембраны во время своего биосинтеза и остаются внутриклеточно. Удерживаясь в эндоплазматическом ретикулуме, некоторые мутанты могут димеризоваться с эндоглином дикого типа и нарушать его экспрессию на клеточной поверхности, действуя как доминантно-отрицательные рецепторы, в то время как другие мутанты не могут.Некоторые мутанты обычно экспрессируются на поверхности клетки, но неактивны, например мутанты S278P и F282 V, которые не могут связывать BMP9 [27].

Мутации в SMAD4 обнаруживаются в 1-2% клинических случаях с подозрением на HHT, а также часто наблюдаются при синдроме ювенильного полипоза (JP) и смешанном синдроме HHT / JP [15, 28, 29]. Мутации SMAD4 и , выявленные у пациентов с JP-HHT, распределены по всему гену и включают бессмысленные, бессмысленные, мутации со сдвигом рамки считывания, сайта сплайсинга, а также частичные или полные делеции гена, что согласуется с наследованием аллеля с потерей функции [28 , 29].

В 2013 году команда Пинар Байрак-Тойдемир идентифицировала мутаций гена GDF2 (кодирующих BMP9) у 3 неродственных пациентов с HHT, у которых ранее был отрицательный тест на мутации ACVRL1 , ENG или SMAD4 [18]. Эти наблюдения остались единичными, и теперь признано, что эти мутации чрезвычайно редки в HHT.

В итоге на рис. 1 представлены различные мутации, наблюдаемые в HHT, которые все влияют на компоненты сигнального пути BMP9 / BMP10.Все эти мутации являются мутациями потери функции.

Поскольку клиническая пенетрантность заболевания сильно варьируется, даже среди членов одной семьи, несущих одну и ту же мутацию, и поскольку сосудистые дефекты преимущественно затрагивают определенные сосудистые русла (печень, легкие, мозг) и развиваются в локализованных областях пораженного органов, давно постулировалось, что для запуска патологического процесса может потребоваться второй локальный удар. На животных моделях HHT Пол О элегантно показал, что локальная травма (например,грамм. ожоговое ранение уха мыши), нанесенное мышам с дефицитом Alk1 , вызывает аномальную реваскуляризацию (с расширенными и извитыми сосудами, напоминающими артериовенозные мальформации HHT) [30]. Повышенная перфузия тканей, спровоцированная локальным выбросом VEGF (фактора роста сосудистого эндотелия), также вызывает капиллярную дисплазию в головном мозге Alk1 ^+/- гетерозиготных мышей [31]. Еще более интересно то, что команда Дуга Марчука недавно выявила низкочастотные соматические мутации в телеангиэктазиях 9/19 человека, проанализированные с помощью глубокого секвенирования, и подтвердила на 7 образцах, что мутации зародышевой линии и соматические мутации существуют в транс-конфигурации, что приводит к двуаллельной потере либо ENG или ген ACVRL1 [32].Это предполагает, что вторым попаданием может быть соматическая генетическая мутация.

У взрослых BMP9 и BMP10 в основном продуцируются печенью и правым сердечным предсердием соответственно. Они присутствуют в кровообращении как в гомодимерных, так и в гетеродимерных формах [21, 33]. Все формы индуцируют либо стимуляцию, либо репрессию экспрессии целевого гена фосфо-Smad-зависимым образом, но также могут индуцировать не-Smad передачу сигналов через p38 MAP Kinase, ERK или JNK [22]. ALK1 может также взаимодействовать с путями VEGF, angiopoietin 2, Notch и Hippo [22].Основным биологическим продуктом передачи сигналов BMP9 / 10 является индукция покоя сосудов [34, 35]. Эндотелиальные клетки сосудов находятся под постоянным влиянием про- и антиангиогенных факторов, и нарушение регуляции этого баланса запускает либо активный ангиогенез, либо покой сосудов. Как показано на рис. 2, эффекты BMP9 на эндотелиальные клетки, по-видимому, опосредуются комбинацией различных механизмов. С одной стороны, BMP9 активирует экспрессию в эндотелиальных клетках VEGFR1, высокоаффинного несигнального рецептора, который служит рецептором-ловушкой и подавляет проангиогенное действие VEGF через его сигнальный рецептор VEGFR2 [36, 37].Параллельно BMP9 подавляет эндотелиальную экспрессию ANGPT2 (ангиопоэтин-2), другого проангиогенного фактора роста, который действует через рецептор тирозинкиназы Tie2 [38, 39]. BMP9 подавляет также как экспрессию, так и фосфорилирование PTEN (гомолог фосфатазы и TENsin), что, в свою очередь, приводит к увеличению активности PTEN и снижению активности PI3K (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы) и AKT, двух ключевых компонентов сигнальные пути VEGF и ANGPT2 [40,41,42,43].

Фиг.2

BMP9 и BMP10 вызывают покой сосудов с помощью различных механизмов. Посредством фосфорилирования ALK1 Smad1 / 5/9, BMP9 или BMP10 запускают эффекты транскрипции, которые вызывают покой сосудов, включая репрессию ANGPT2 (ангиопоэтина 2) и индукцию экспрессии VEGFR1. Параллельно BMP9 ингибирует фосфорилирование фосфатазы PTEN (которая активна в ее нефосфорилированной форме), тем самым ингибируя активность PI3K, нижестоящего эффектора как VEGF, так и ANGPT2. Передача сигналов ANGPT2 сложна: когда присутствует ANGPT1 (ангиопоэтин 1), ANGPT2 действует как антагонист ANGPT1 и предотвращает фосфорилирование рецептора Tie2 и активацию PI3K.Когда ANGPT2 присутствует в большом количестве по сравнению с ANGPT1, он действует как агонист рецептора Tie2 и стимулирует киназу PI3. Активация Tie2 является проангиогенной. VEGF активирует различные сигнальные пути (PI3K / AKT, PLCγ / ERK, src / p38MAPK), которые запускают различные биологические ответы (выживаемость, проницаемость, пролиферация и миграция EC (эндотелиальных клеток)). VEGFR1, экспрессия которого повышается с помощью BMP9, действует как рецептор-ловушка VEGF, тем самым отключая проангиогенную передачу сигналов VEGF, опосредованную VEGFR2

В целом BMP9 и BMP10 поддерживают состояние покоя сосудов, закрывая проангиогенные пути передачи сигналов VEGF и ANGPT2. .

Будущие методы лечения HHT

Несмотря на то, что современные методы лечения довольно хорошо снижают рецидивирующее носовое кровотечение, все еще существует потребность в «волшебных пулях», позволяющих вернуть телеангиэктазии и АВМ в нормальную сосудистую сеть и окончательно вылечить болезнь. Для достижения этой цели недавно были разработаны две различные стратегии репозиции лекарств. Один из них заключается в изменении положения антиангиогенных препаратов, используемых в терапии рака (антитела против VEGF, ингибиторы тирозинкиназы), для уравновешивания проангиогенного процесса, активированного при HHT.Другой — слепой скрининг библиотек лекарств с использованием клеточного анализа, основанного на механизме HHT. На рис. 3 показаны отдельные участки действия таких идентифицированных лекарств, тогда как в таблице 1 суммированы недавние сообщения о случаях, когда пациенты с HHT лечились этими лекарствами-кандидатами.

Рис. 3

Будущие методы лечения HHT. Мутации, вызывающие HHT, в генах, кодирующих компоненты сигнального пути BMP9 / BMP10 (обозначены красными звездочками), приводят к снижению нижестоящей передачи сигналов (обозначено более тонкими стрелками, чем на рис.2) и повышение активности сигнальных путей VEGF и ANGPT2 (указано более толстыми стрелками, чем на рис. 2). Некоторые препараты, нацеленные на эти пути, уже используются в клинических испытаниях (синие прямоугольники) или проходят оценку в доклинических исследованиях (парма-рамки) для лечения ГГТ. В настоящее время оцениваемое лечение HHT направлено на VEGF через антитела против VEGF (бевацизумаб) или ингибиторы тирозинкиназы VEGFR2 (VEGFR2-TKI, такие как пазопаниб). Такролимус и сиролимус были идентифицированы в ходе недавнего высокопроизводительного скрининга одобренных FDA препаратов как активаторов передачи сигналов ALK1 (и ALK3).Они проходят фазы I / II испытаний в качестве клинических препаратов для лечения HHT. В доклинических исследованиях изучают полезные эффекты антител против ANGPT2 (LC-10) и ингибиторов PI3-киназы (вортманнин или LY294002). Как показано на этом рисунке, все эти методы лечения направлены на восстановление баланса между путем BMP9 и путем VEGF / ANGPT2, чтобы восстановить состояние покоя сосудов

Таблица 1 Новые методы лечения HHT, отчеты о случаях и серии случаев

Антиангиогенная терапия с использованием бевацизумаба

С 2012 года, после двух многообещающих отчетов о случаях [50, 51], антиангиогенное лечение с использованием бевацизумаба, гуманизированного моноклонального антитела, которое избирательно связывает и нейтрализует биологическую активность человеческого VEGF, был протестирован на пациентах HHT в нескольких клинических испытаниях.

В первой фазе II исследования бевацизумаб вводили внутривенно пациентам с HHT (22 HHT2, 2HHT1, 1 JP-HHT) с тяжелыми нарушениями функции печени и сердца. Исследование подчеркнуло эффективность этого лечения не только в отношении поражений печени, о чем свидетельствует уменьшение сердечного гиперпотока, вызванного пороками развития печеночных сосудов, но также и в отношении кровотечений из носа, которые были значительно уменьшены, что значительно улучшило качество жизни пациентов. пациенты [52]. Серьезных побочных эффектов, связанных с приемом бевацизумаба, не наблюдалось.

С тех пор было опубликовано множество клинических случаев, показывающих резкое улучшение кровотечений HHT (носовое кровотечение и пищеварительные кровотечения) после лечения бевацизумабом [53,54,55,56,57], и теперь это лечение рассматривается у пациентов с HHT с рефрактерным желудочно-кишечным кровотечением. [58].

В настоящее время продолжается первое рандомизированное клиническое исследование фазы III по изучению эффективности и безопасности бевацизумаба (NCT 03227263).

Антиангиогенная терапия с использованием ингибиторов тирозинкиназы

Среди ингибиторов тирозинкиназы есть некоторые антиангиогенные молекулы, которые также могут нацеливаться на сигнальный путь VEGF аналогично бевацизумабу.Эти химические соединения доступны перорально и поэтому могут преодолеть ограничения, связанные с внутривенными инъекциями бевацизумаба.

Некоторые из них были протестированы на изолированных пациентах с НГТ, как показано в Таблице 1.

Оценивали потенциальные терапевтические эффекты четырех антиангиогенных ингибиторов тирозинкиназы на развитие АВМ у взрослых на мышиной модели НГТ [ 59]. Был сделан вывод о том, что сорафениб и аналог пазопаниба (GW771806) значительно улучшили уровень гемоглобина и желудочно-кишечное кровотечение, тогда как они не были эффективны в предотвращении вызванных ранами кожных АВМ.

Ингибитор тирозинкиназы нинтеданиб, который нацелен на тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов и рецепторы фактора роста эндотелия сосудов, был использован у одного пациента HHT2 после диагноза интерстициального легочного фиброза [47] с обнадеживающими результатами. Его показатель тяжести носового кровотечения значительно снизился. Во Франции мы проводим многоцентровое рандомизированное исследование по сравнению с плацебо, чтобы оценить эффективность перорального лечения нинтеданибом на продолжительность носового кровотечения у пациентов с HHT с умеренным и тяжелым носовым кровотечением (NCT03954782).

Пазопаниб, другой ингибитор тирозинкиназы, был протестирован Faughnan et al. В дозе 50 мг / день у 3 HHT1, 3 HHT2 и 1 JP-HHT пациентов. [46] и показали многообещающие результаты в лечении кровотечений, связанных с ГГТ (NCT02204371). К сожалению, это отраслевое исследование было остановлено. Однако в Северной Америке запланированы два других исследования с использованием этого препарата (NCT03850730 и NCT03850964).

Анти-ANGPT2-антитела и ингибиторы киназы PI3

Предполагается, что нейтрализация ангиогенных факторов (VEGF и др.) Восстанавливает баланс между про- и антиангиогенными факторами, который изменяется из-за инактивации провоцирующего покоя BMP9. путь (рис.3). Поскольку ангиопоэтин-2 (ANGPT2) является мощным ангиогенным фактором, действующим через рецептор тирозинкиназы Tie2, антитела против ANGPT2 были протестированы на доклинических моделях HHT, состоящих из мышей Smad4-KO [38]. Было показано, что они уменьшают образование АВМ и нормализуют диаметр кровеносных сосудов. Точно так же, поскольку активация PI3-киназы происходит ниже по течению как VEGF, так и ANGPT2, ингибиторы PI3-киназы были протестированы и доказали свою эффективность на доклинических моделях HHT, таких как Alk1 ^+/- мыши или мыши, обработанные нейтрализующими анти-BMP9. / Антитела к BMP10 [40, 42].Это интересные кандидаты, которые еще предстоит протестировать в клинических испытаниях на пациентах с HHT. Интересно, что в более раннем отчете о клиническом случае сообщалось, что лечение одного пациента с HHT2 бупарлисибом (ингибитор PI3-киназы) снизило частоту его носовых кровотечений [49]. Однако могут возникнуть серьезные проблемы с безопасностью и переносимостью их хронического использования из-за сообщений о побочных эффектах ингибиторов PI3-киназы первого поколения [60].

Такролимус

Теперь, когда генетические исследования указали на точный сигнальный путь, можно представить себе разработку целевых терапий или репозиционирование существующих лекарств, которые будут нацелены на путь BMP9 / ALK1 / ENG / SMAD.Поскольку заболевание возникает у гетерозиготных пациентов и возникает в результате гаплонедостаточности, довольно упрощенная стратегия могла бы состоять в реактивации этого пути в эндотелиальных клетках с целью восстановления уровня передачи сигналов гомозиготных клеток. Другими словами, если лекарство может удвоить скорость фосфорилирования Smad 1/5/9 ALK1 дикого типа, то эндотелиальные клетки пациентов HHT, несущих 50% рецепторов ALK1 дикого типа, должны вести себя как нормальные двуаллельные клетки, и болезнь может обратить вспять. .

Нахождение наилучшего считывания для скрининга молекул, потенцирующих путь BMP9, является сложной задачей, поскольку путь передачи сигналов является довольно прямым, при этом рецепторы BMP9 фосфорилируют факторы транскрипции Smad1 / 5/9, которые, в свою очередь, перемещаются в ядро ​​и запускают транскрипционный ответ.Для обнаружения лекарств, которые могут действовать на самых многочисленных этапах, лучший метод, по-видимому, заключается в измерении активации транскрипции гена, чувствительного к BMP9. Для простоты и эффективности наиболее часто используемый репортерный ген кодирует люциферазу светлячка, управляемую искусственным промотором, включающим тандемные повторы элемента BMP-ответа промотора гена Id1 (Ингибитор дифференцировки-1) [61].

Zilberberg et al. создали линию миобластных клеток C2C12, стабильно экспрессирующих эту конструкцию (C2C12BRA), которая обеспечивает высокочувствительный анализ для измерения активности BMP [62].Эта клеточная линия использовалась двумя группами для репозиции одобренных FDA препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и HHT. Spiekerkoetter et al. и Ruiz et al. соответственно проверили 3756 одобренных FDA препаратов (NIH-CC, LOPAC, Biomol ICCB KnownBioactives, Microsource Spectrum, Biomol одобренные FDA библиотеки лекарств) и 700 одобренных FDA препаратов (NIH Clinical, NCCS) на клетках C2C12BRA [63, 64]. Группа Spiekerkoetter провела скрининг агентов, способных стимулировать экспрессию и активность люциферазы в отсутствие или в присутствии низких концентраций экзогенного лиганда (250 пМ BMP4 = EC ₂₀ ).Тремя лучшими хитами оказались иммунодепрессанты: FK506 (такролимус), аскомицин и рапамицин (сиролимус). Группа Ruiz выполнила аналогичный скрининг на клетках C2C12BRA в присутствии BMP9 (0,5 нг / мл = EC ₅₀ ). Интересно, что самым сильнодействующим активирующим препаратом, который они обнаружили, снова был такролимус. Вместе эти два высокопроизводительных скрининга четко идентифицировали такролимус как мощный активатор сигнального каскада BMP9-ALK1-BMPR2-Smad1 / 5/9. Как такролимус активирует этот путь, до сих пор не совсем понятно.Такролимус (FK506) может связываться с FKBP12 (FK-506-связывающий белок-12), белком, который, как известно, взаимодействует с рецепторами типа I семейства TGF-β / BMP на их доменах фосфорилирования, богатых глицин-серином, и подавляет рецепторы. киназная активность в отсутствие их лигандов. Такролимус действительно вытесняет FKBP12 из ALK1, ALK2, а также ALK3 и стимулирует их киназную активность, объясняя, как он усиливает как ответ BMP9 (через ALK1), так и ответ BMP4 (через ALK3) [64]. В качестве альтернативы также сообщалось, что такролимус стимулирует экспрессию эндоглина и ALK-1 эндотелиальными клетками [65].Такролимус был протестирован на нескольких моделях мышей на предмет HHT. Было обнаружено, что он снижает количество артериовенозных мальформаций сетчатки, вызванных BMP9 / 10-иммунодеплецией у мышей (модель HHT) [63]. Эти доклинические исследования подтверждают, что перепрофилирование такролимуса имеет терапевтический потенциал при ГГТ.

Интересно, что недавно был опубликован случай пациента, страдающего как HHT2, так и ЛАГ, который показал, что лечение низкими дозами такролимуса перорально улучшило его HHT-ассоциированное носовое кровотечение, но не ослабило прогрессирование ЛАГ [44].

Все эти наблюдения побудили нас организовать недавнее клиническое испытание для оценки местного назального введения такролимуса у пациентов с HHT. Это многоцентровое рандомизированное исследование фазы II (NCT03152019) было проведено двойным слепым методом с целью оценки эффективности этой назальной мази. Эта мазь вводится в течение 6 недель пациентам с ГГТ, осложненной носовым кровотечением, и окончательный результат — это продолжительность носового кровотечения через 6 недель после окончания лечения. Результаты обнадеживают (представлены на 13-й Международной конференции HHT, Рио-Гранде, Пуэрто-Рико, США, 2019) и в настоящее время анализируются.

Sirolimus

Совсем недавно Ruiz et al. сообщили, что комбинация сиролимуса (рапамицина) и нинтеданиба обращала вспять АВМ сетчатки у мышей с иммуноблокированными BMP9 / BMP10 и предотвращала желудочно-кишечное кровотечение и анемию у взрослых мышей KO, индуцируемых Alk1 [66]. Сиролимус связывает FKBP12 и ингибирует mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), который находится ниже PI3K и AKT, и это может быть другим механизмом, с помощью которого этот препарат нацелен на этот путь. Действительно, положительные эффекты, наблюдаемые в этих доклинических моделях, были связаны с коррекцией сверхактивации как VEGFR2, так и mTOR.

Когда сиролимус был назначен после трансплантации печени пациенту с HHT, у которого были множественные артериовенозные мальформации, исчезли внутренние и внешние телеангиэктазии, носовое кровотечение и анемия, что позволяет предположить, что механизм действия сиролимуса включает частичную коррекцию гаплонедостаточности эндоглина и ALK1 [67] . Интересно, что также было замечено, что у пациентов с HHT2 с АВМ печени и сердечной недостаточностью с высоким выбросом, перенесших трансплантацию печени и получающих иммуносупрессивное лечение такролимусом или сиролимусом, их носовые кровотечения резко улучшились [68] и прекратились кровотечения из слизистых оболочек.У них нормализовался уровень гемоглобина, исчезли кожные и желудочно-кишечные телеангиэктазы.

Совсем недавно было сообщено, что сиролимус эффективен и безопасен для лечения синдрома синего резинового пузырчатого невуса, редкого синдрома мультифокальной венозной мальформации, затрагивающей преимущественно кожу и желудочно-кишечный тракт [69], а также других венозных и лимфатических мальформаций [69]. 70].

Другой подход к скринингу лекарственных препаратов

Другой текущий подход использует фенотипический скрининг эндотелиальных клеток с молчанием siRNA.Компания Recursion Pharmaceuticals в настоящее время использует эндотелиальные клетки, подавляющие ALK1, для идентификации лекарств, которые обращают вспять фенотип, индуцированный siRNA ALK1 (Гибсон CC. Устная презентация на 13-й международной конференции HHT. Рио-Гранде, Пуэрто-Рико, США, не опубликовано). Они уже апробировали аналогичную стратегию лечения кавернозных мальформаций головного мозга [71].

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT) — NHS

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT) — это наследственное генетическое заболевание, поражающее кровеносные сосуды.Он также известен как синдром Ослера-Вебера-Ренду.

У людей с ГГТ есть некоторые кровеносные сосуды, которые не развиваются должным образом и иногда вызывают кровотечение, известное как артериовенозные мальформации (АВМ).

Когда АВМ образуются на слизистой оболочке носа или кишечника, они могут легко кровоточить. Частые кровотечения могут привести к анемии, а иногда и к более серьезным проблемам.

Симптомы HHT

Типичные симптомы HHT включают:

• регулярные носовые кровотечения
• видимые красные пятна в определенных местах на теле

Симптомы обычно начинаются в детстве или в подростковом возрасте, но могут появиться в любом возрасте.

Если у вас есть эти симптомы, обратитесь к терапевту, чтобы он выяснил причину.

Носовые кровотечения

Носовые кровотечения часто являются первым признаком HHT. Они могут быть частыми и стойкими, но с возрастом могут улучшаться.

Они возникают из-за аномальных кровеносных сосудов слизистой оболочки носа.

Потеря крови может привести к железодефицитной анемии, если железо не восполняется с пищей и добавками железа.

Красные или пурпурные пятна под кожей (телеангиэктазии)

Аномальные кровеносные сосуды (телеангиэктазии) могут появляться непосредственно под кожей, которые проявляются в виде красных или пурпурных пятен.

Они часто начинают появляться в возрасте от 20 до 30 лет, и вы обычно развиваетесь с возрастом.

Красные или пурпурные пятна обычно образуются на подушечках пальцев, губах и слизистой оболочке носа или кишечника. Иногда они могут образовываться на ушах и лице.

Патологические кровеносные сосуды (АВМ) внутри тела

АВМ могут образовываться внутри органов и тканей тела. Многие люди с АВМ внутри тела не имеют никаких симптомов.

Однако АВМ в легких могут приводить к низкому уровню кислорода в крови, а АВМ в головном мозге могут вызывать судороги или головные боли.

Если АВМ в организме кровоточат, это может увеличить риск инсульта.

Причины HHT

Люди с HHT имеют дефектный ген, который обычно передается по наследству от одного из их родителей.

Этот ген обычно обеспечивает инструкции по выработке определенных белков, находящихся в выстилке кровеносных сосудов. В HHT ген не может производить этот белок, или белок, который он производит, является ненормальным.

Для развития HHT вам понадобится только 1 копия дефектного гена.

Лечение HHT

Лекарства от HHT нет, но есть эффективные методы лечения.

Некоторых людей лечит терапевт, а другие должны находиться под наблюдением специалиста.

Существует повышенный риск во время беременности для женщин с HHT, например, незначительное повышение риска большого кровотечения или инсульта. Сообщите акушерке или терапевту, если у вас в семье есть HHT и вы забеременеете.

Железные добавки

Если у вас регулярные носовые кровотечения, вы, вероятно, потеряете много железа из-за этой потери крови, особенно если у вас также есть кровотечение из-за телеангиэктазии в кишечнике.

Важно заменить утраченное железо добавками железа. Одних диетических изменений может быть недостаточно.

Читайте о:

Лечение носовых кровотечений

Людям с тяжелыми носовыми кровотечениями может потребоваться экстренная тампонировка носа, когда нос набивается ленточной марлей или специальной носовой губкой.

Прочтите о кровотечениях из носа.

Некоторым людям может потребоваться посещение специалиста по уху, носу и горлу для лечения. Может помочь лазерная терапия.

В более тяжелых случаях можно провести пересадку кожи или другую операцию.

Переливание крови после потери крови

Если много крови было потеряно из-за кровотечения внутри тела или после кровотечения из носа, может потребоваться переливание крови.

Прочтите о переливании крови.

Лазерное лечение телеангиэктазии

Телеангиэктазии на коже или слизистой оболочке носа иногда можно улучшить с помощью сосудистого лазера или лечения интенсивным импульсным светом (IPL):

• для кожи, обычно вам потребуется направление к специалисту. дерматолог — это может быть дорого, если лечение недоступно в NHS, так как может потребоваться от 2 до 4 процедур в год
• для носа, вам понадобится направление к специалисту по уху, носу и горлу (ЛОР) — это Лечение обычно доступно на аппаратах NHS

Лазер и IPL, которые излучают узкие лучи света, направленные на видимые кровеносные сосуды кожи.Тепло от лазеров заставляет вены сокращаться, поэтому они больше не видны. Это должно оставить минимальные рубцы или повреждения окружающей области.

Лазерное лечение может быть неудобным, но большинству людей местная анестезия не требуется.

Лечение АВМ внутри тела

АВМ в организме может потребовать специализированного лечения. Ваш специалист HHT более подробно объяснит вам любые процедуры.

Например, обычно лечат АВМ в легких, даже если они не вызывают каких-либо явных проблем.