Гиперэозинофильный синдром что это: Городская клиническая больница №31 — Пациентам в помощь. Гематологические заболевания. Часть II. Хронические миелопролиферативные заболевания. (страница 6)

Городская клиническая больница №31 — Пациентам в помощь. Гематологические заболевания. Часть II. Хронические миелопролиферативные заболевания. (страница 6)

Страница 6 из 11

Гиперэозинофильный синдром (синдром Леффлера II)

Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) – болезнь, при которой в крови увеличивается количество клеток-эозинофилов, в той или иной степени повреждающих внутренние органы. На медицинском языке небольшое повышение эозинофилов называется «эозинофилия», а значительное – «гиперэозинофилия».

Здоровые эозинофилы (эозинофильные гранулоциты) – одна из иммунных, то есть защитных, сил организма. Они играют особенную роль в борьбе человека с болезнями, с паразитами, а также при аллергии, участвуют в общем управлении и связи  всех звеньев иммунной системы. Свое название они получили, потому что хорошо окрашиваются краской-эозином. При большом увеличении в этих клетках  можно увидеть мелкие гранулы, в которых эозинофилы «хранят» запас очень активных химических веществ.

Эозинофилия, которая возникает как ответ организма на некоторые инфекции, болезни крови, болезни суставов, называется вторичной, или реактивной. При такой реакции организма повышение эозинофилов в крови безопасно в отличии от гиперэозинофильного синдрома. Гиперэозинофильный синдром отличается от реактивных (вторичных) эозинофилий тем, что при этом заболевании в кровь постоянно поступает слишком много химических защитных веществ, и поэтому страдают внутренние органы: кишечник, сердце, легкие и другие. Бывает, что больные ГЭС жалуются на случаи «странной» нехватки воздуха, диарею, отеки, необъяснимую слабость, потливость, сыпь. Пациенты могут ощущать тяжесть в подреберьях, потому что увеличены печень или селезенка, в которых оседают опухолевые клетки. Со временем ГЭС может переходить в лимфому или острый лейкоз.

Диагноз

Диагноз «ГЭС» ставят, если у пациента длительно повышены эозинофилы крови и поражены внутренние органы. Очень важно при постановке диагноза исключить другие причины, которые могут привести к похожим изменениям крови (астму, более частые миелопролиферативные болезни крови и другие), поэтому пациента всесторонне обследуют: делают гистологическое, цитологическое и цитогенетическое исследования костного мозга. Могут потребоваться компьютерная томография и другие специальные анализы. Как правило, при ГЭС типичных изменений в генах не выявляют, хотя при выполнении цитогенетического исследования могут быть найдены некоторые поломки. Обнаружить изменения тех или иных генов очень трудно, но если их находят, то это влияет на выбор лечения.

Лечение

В настоящее время общепринятым методом лечения ГЭС является назначение лекарств, постоянный прием которых останавливает размножение больных клеток, и такие лекарства оказывают минимальное нежелательное побочное действие. Самочувствие пациента улучшается. Если со временем болезнь переходит в лимфому или острый лейкоз, то их лечат по схемам острых лейкозов или лимфом. Молодых пациентов врачи стараются вылечить с помощью пересадки стволовых (материнских) клеток крови.

Эозинофильные заболевания — основные виды диетотерапии. Лечение

Эозинофильные заболевания — основные виды диетотерапии. Лечение

В основе данной группы заболеваний – повышенное образование эозинофилов. Эозинофилы – это специализированные клетки иммуной системы. Они формируются исключительно в костном мозге, где они находятся около восьми дней, проходя процесс созревания перед тем, как начать двигаться в кровеносные сосуды. Эти клетки двигаются по кровеносным сосудам примерно восемь – 12 часов, пока не достигнут цели – тканей селезенки, лимфатических узлов, вилочковой железы и подслизистых областей желудочно-кишечного, дыхательного и мочеполовых путей. Там они остаются в течение одной-двух недель.

Нормальное количество эозинофилов на кубический миллиметр крови – от 0 до 450. Эозинофильные заболевания возникают при уровне эозинофилов выше 450 в разных частях организма. Когда организм атакуют вещества, которые вызывают аллергию (через органы пищеварения или дыхания), эозинофилы перемещаются в ту часть тела, которая подвергается опасности, и выделяют определенные токсины. Однако, когда организм производит избыток эозинофилов, они вызывают хроническое воспаление тканей, приводящее к их разрушению. Эозинофильные заболевания диагностируются по месту нахождения повышенных уровней эозинофилов: эозинофильный эзофагит (пищевод), эозинофильный гастрит (желудок), эозинофильный гастроэнтерит (желудок и тонкая кишка), эозинофильный энтерит (тонкая кишка), эозинофильный колит (толстая кишка), гиперэозинофильный синдром (кровь и любой орган).

Повышенный уровень эозинофилов в крови или других органах характеризует многие нарушения, от аллергических заболеваний до эндокринных расстройств.

Лечение эозинофильных заболеваний

Эозинофильные заболевания зачастую неправильно диагностируют, поскольку у них такие же симптомы, как у некоторых других состояний.

Несмотря на хронический характер этих заболеваний, c их развитием и симптомами в большинстве случаев можно справиться при условии постоянного и последовательного наблюдения врачей и деятельного участия пациента и семьи.

В настоящее время два главных метода лечения эозинофильных заболеваний, таких как эозинофильные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЭЗЖКТ) и гиперэозинофильный синдром (ГЭС), — это лечение стероидами и диетотерапия (лечебное питание). Стероидная терапия и диетотерапия могут применяться как отдельно, так и вместе. Способ лечения выбирается в зависимости от вида эозинофильного заболевания.

Лечение эозинофильного эзофагита (ЭоЭ)
ЭоЭ хорошо поддается лечению стероидами и/или диетотерапией. Дилатация (расширение) пищевода иногда применяется для облегчения затрудненного глотания (дисфагии), которое является характерным симптомом при ЭоЭ.

Лечение эозинофильного гастрита (ЭГ)
ЭГ успешно лечится системными стероидами, а вот диетотерапия при данном заболевании менее эффективна, чем при ЭоЭ.

Лечение эозинофильного колита (ЭК)
ЭК хорошо поддается лечению системными стероидами, но диетотерапия при этом заболевании менее эффективна, чем при ЭоЭ.

Лечение эозинофильного гастроэнтерита (ЭГЭ)
ЭГЭ успешно лечится системными стероидами, но диетотерапия при данном заболевании менее эффективна, чем при ЭоЭ.

Лечение гиперэозинофильного синдрома (ГЭС)
ГЭС хорошо поддается лечению системными стероидами. Диетотерапия не применяется при лечении ГЭС.

Диетотерапия при эозинофильных заболеваниях

Диета (лечебное питание) применяется в качестве метода лечения таких эозинофильных заболеваний, как эозинофильный эзофагит (ЭоЭ), эозинофильный гастрит (ЭГ), эозинофильный колит (ЭК) и эозинофильный гастроэнтерит (ЭГЭ).

Основные виды диетотерапии

Элементная диета
Соблюдение элементной диеты достигается применением сбалансированных полноценных смесей, содержащих аминокислоты. Эти смеси часто называют элементными, потому что белки в них находятся в форме аминокислот, а не в целом, нерасщепленном виде. Аминокислоты – это базовые строительные элементы белков, и организм расщепляет последние на аминокислоты в процессе пищеварения. Аллергические реакции могут возникать на нерасщепленный или частично расщепленный белок, но не на аминокислоты.
Элементные смеси, применяемые согласно назначению врача, способны полностью обеспечить человека всеми необходимыми калориями, витаминами и минералами. Существуют элементные смеси от компаний Abbot Nutrition, Nutricia, Nestle, и Mead Johnson Nutrition.

Диета исключения шести продуктов
Диета исключения шести продуктов применяется в США. Она подразумевает исключение всех продуктов, которые содержат шесть наиболее часто встречающихся пищевых антигенов в этой стране, таких как молоко, соя, пшеница, яйца, рыба (и моллюски), а также арахис (и древесные орехи), независимо от результатов аллергических проб.

Элиминационная диета по результатам кожных проб
Элиминационная диета подразумевает исключение тех продуктов, после которых наблюдались эозинофильные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЭЗЖКТ). Эти продукты обычно определяются скарификационной кожной пробой.

Пищевые пробы
Пищевые пробы используются, чтобы определить конкретные продукты, которые провоцируют у пациента симптомы заболевания. Продукты, не являющиеся триггерами, возвращаются в рацион. Как правило, во время пищевых проб пациент употребляет испытываемый продукт в определенном количестве с определенной частотой в течение некоторого времени. Размер порции, частота употребления и длительность испытания зависят от возраста пациента и вида продукта. Чтобы определить, насколько хорошо переносится испытываемый продукт, активность заболевания оценивается в конце проб с помощью эндоскопии и имеющимися симптомами.

Три условия успешной диетотерапии
Придерживаться любой лечебной диеты непросто. Успех диетотерапии основывается на трех условиях:
• Позитивное отношение и желание соблюдать диету
• Внимание к деталям
• Ожидание событий, связанных с едой

Тесты на пищевую аллергию и ее лечение должны проводиться под контролем квалифицированного специалиста в этой области.

Медикаментозное лечение эозинофильных заболеваний

Эозинофильные желудочно-кишечные заболевания

Было доказано, что некоторые медикаменты уменьшают количество эозинофилов в пищеводе и проявление симптомов у пациентов с эозинофильными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЭЗЖКТ), включая:
• Эозинофильный эзофагит (ЭоЭ)
• Эозинофильный гастрит (ЭГ)
• Эозинофильный колит (ЭК)
• Эозинофильный гастроэнтерит (ЭГЭ)

Ингибитор протонной помпы
Врач может рассмотреть назначение ингибитора протонной помпы. Эта группа препаратов традиционно применяется для лечения эзофагита, связанного с воздействием желудочной кислоты или рефлюксом. Этот метод является первоочередным лечением для эзофагита, связанного с воздействием желудочной кислоты (например, рефлюксом). В настоящее время этот метод применяется для лечения некоторых пациентов с ЭоЭ.

Топические стероиды
Кортикостероиды, такие как флутиказон и будесонид, которые имеют противовоспалительное действие, являются эффективными препаратами для лечения ЭоЭ. Они помогают бороться с воспалением пищевода.

Системные глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды для системного применения могут использоваться для лечения ассоциированных с эозинофилией состояний. Список биологических препаратов для лечения эозинофильной астмы включает меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупилумаб. Среди биологических препаратов при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом (ЭГПА, ранее известном как синдром Чарга-Стросса) выделяют меполизумаб. К биологическим препаратам для лечения гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) относят иматиниб.

Гиперэозинофильный синдром
Гиперэозинофильный синдром может влиять на многочисленные органы и системы организма. Препараты для лечения ГЭС воздействуют на иммунную системы. Для лечения ГЭС используется биологический препарат иматиниб.

Что такое гиперэозинофильный синдром?

Гипереозинофильный синдром — это редкое заболевание крови, которое вызывает перепроизводство эозинофилов или лейкоцитов, которые могут повредить ткани и органы, такие как сердце и печень. Причины этого заболевания крови еще предстоит выяснить. Симптомы гиперэозинофильного синдрома высмеивают симптомы других заболеваний, что затрудняет диагностику врачами. Лечение зависит как от тяжести, так и от пораженных органов в организме.

Также известный как гиперэозинофилия, HS или HES, гиперэозинофильный синдром считается редким состоянием, и каждый год встречается очень мало случаев. Согласно медицинским экспертам, гиперэозинофильный синдром обычно возникает у пациентов в возрасте от 20 до 50 лет. ГЭК воздействует на организм, вырабатывая слишком много эозинофилов, которые являются белыми кровяными клетками, которые обычно отражают аллергию и инфекции в организме. Когда организм вырабатывает больше эозинофилов, чем может выдержать, клетки попадают в кровоток и собираются в разных частях тела, например в тканях и органах. Конечный результат может вызвать расширение и повреждение сердца, печени, селезенки и других органов.

Причины гиперэозинофилии остаются неизвестными. Исследования показывают, что ГЭК может быть генетическим и что у некоторых пациентов «ген слияния» образует и создает киназный белок. Сообщается, что этот белок вызывает размножение клеток крови, таких как эозинофилы.

Гипереозинофильный синдром имеет множество симптомов, которые могут по-разному поражать пациентов в зависимости от того, какие органы или ткани поражены болезнью. Общие симптомы ГЭК включают усталость, лихорадку, одышку и кашель. Заболевание крови может также вызвать мышечные боли и сыпь на теле. Для подтверждения ГЭК необходимо провести тщательное медицинское обследование, поскольку эти симптомы имеют сходство с другими заболеваниями.

Врачи обычно проводят медицинское обследование, чтобы выявить повреждение органов и выполнить полный анализ количества клеток крови для диагностики гиперэозинофильного синдрома. Врачи также должны следовать трем требованиям или критериям для подтверждения диагноза. Если человек испытывает высокий уровень эозинофилов в течение по крайней мере шести месяцев, то это указывает на гиперэозинофильный синдром. Количество лейкоцитов считается высоким, если они превышают 1500 на микролитр. Врачи также должны исключить другие факторы, такие как аллергия или инфекция, и для диагностики ГЭК должны присутствовать признаки недостаточности органов.

После постановки диагноза гиперэозинофильный синдром можно лечить медикаментами, но болезнь нельзя устранить из организма. Некоторые пациенты получают высокие дозы стероидов для эффективного лечения ГЭК. Другие пациенты могут получать противоопухолевые препараты или лекарства, которые подавляют иммунную систему.

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

Гиперэозинофильный синдром

Гиперэозинофильный синдром

Гиперэозинофильный синдром представляет собой группу заболеваний с
общим признаком — длительной эозинофилией неясной этиологии и вызванными ею
такими поражениями, как поражение сердца , поражение ЦНС , поражение почек , поражение легких , поражение ЖКТ и
поражение кожи . Костный мозг
страдает у всех больных, но самые тяжелые последствия имеет поражение
сердца и ЦНС. В тканях обнаруживают эозинофилию; считается, что их
повреждение обусловлено отложением токсичных белков эозинофилов — главного основного белка эозинофилов и
катионного белка эозинофилов . В сердце
эти изменения ведут к тромбозу , который
может завершиться эндокардиальным
фиброзом и рестриктивной кардиомиопатией .
Нечто похожее происходит и в других органах. 

Гиперэозинофильный
синдром — это длительная, более 6 мес, высокая эозинофилия неизвестной
этиологии с поражением внутренних органов. Число эозинофилов в крови превышает 1500 1/мкл.
Поражение внутренних органов обусловлено эозинофильной инфильтрацией
(зрелыми эозинофилами). Чаще всего
поражаются костный мозг и сердце, затем легкие, печень, селезенка, кожа и
ЦНС. Наиболее опасно поражение сердца. Вследствие эозинофильной
инфильтрации развиваются эндокардиальный фиброз
и рестриктивная кардиомиопатия .

Патогенез
гиперэозинофильного синдрома неизвестен.
Поражение сердца — основная причина осложнений и летальных исходов при
гиперэозинофильном синдроме.

В большинстве случаев ремиссии можно
добиться с помощью
глюкокортикоидов . У больных, не реагирующих на глюкокортикоиды,
эффективны противоопухолевые средства ,
в первую очередь гидроксимочевина .
Они уменьшают число эозинофилов в крови и
существенно улучшают прогноз.
Препараты интерферона альфа тоже эффективны у некоторых больных, в том
числе у тех, кому не помогает
гидроксимочевина . При сердечно-сосудистых осложнениях могут
потребоваться интенсивная терапия и хирургическое вмешательство.

Ссылки:

Лечение эозинофилии в Бельгии | Belhope Consulting

Эозинофилия — состояние, при котором содержание определенного типа лейкоцитов (эозинофилов) в периферической крови становится больше чем 600 клеток/мкл.

Исходя из количества эозинофилов в периферической крови, выделяют три степени тяжести этого состояния:

• легкая — 600-1500 клеток/мкл;
• умеренная — 1500-5000 клеток/мкл;
• тяжелая — > 5000 клеток/мкл.

При этом возможно патологическое избыточное накопление эозинофилов в тканях-мишенях (легкие, сердце, кожа и др.) без прямой корреляции с возрастанием их содержания в периферической крови.

Эозинофилия по своей природе может быть вторичным или первичным процессом.

Вторичная эозинофилия

Это состояние сопровождает множество патологических процессов.

1. Глистные инвазии — наиболее распространенный фактор в целом в мире.
2. Аллергические реакции — наиболее частая причина в развитых странах: Евросоюз, США.
3. Инфекционные заболевания.
4. Системные заболевания соединительной ткани (васкулиты, ревматизм, склеродермия и др.)
5. Онкологические заболевания (кроме лейкозов и других клональных расстройств)
6. Легочные эозинофилии — синдром Леффлера, синдром Чарг-Стросс, аллергический бронхолегочный аспергиллез.
7. Эндокринологические заболевания (болезнь Аддиссона).
8. Токсическое действие или побочные эффекты некоторых лекарственных препаратов.

Первичная эозинофилия

В эту группу входят клональные заболевания, напрямую вызывающие гиперпродукцию эозинофилов в костном мозге, и гиперэозинофильный синдром.

Клональные расстройства

• Острый лейкоз — лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз М4 с эозинофилией костного мозга (ОМЛ-M4Eo).
• Хронический миелоидный синдром.
• BCR-ABL хронический миелолейкоз.
• PDGFRα хроническая эозинофильная лейкемия (SM-CEL).
• PDGFRβ хроническая эозинофильная лейкемия.
• KIT-мутированный системный мастоцитоз.
• Миелодиспластический синдром (МДС).
• И др.

Гиперэозинофильный синдром

Под этим термином понимается эозинофилия, причину которой не удалось достоверно установить.

В классическом понимании гиперэозинофильный синдром представляет собой идиопатическое расстройство, характеризующееся стойкой эозинофилией (> 1500 клеток/мкл) продолжительностью более 6 месяцев.

Современные исследования, однако, показывают, что по крайней мере некоторые пациенты с диагнозом гиперэозинофильного синдрома имеют основную миелоидную злокачественную патологию или атипичную популяцию Т-клеток, что указывает на истинный клональный процесс.

Кроме того, описаны случаи острой трансформации гиперэозинофильного синдрома либо в острый миелолейкоз, либо в гранулоцитарную саркому после многолетнего периода. В этих случаях можно говорить о ретроспективной постановке диагноза хронического эозинофильного лейкоза.

У некоторых пациентов с гиперэозинофильным синдромом присутствуют признаки, характерные для миеломной болезни, такие как гепатоспленомегалия, наличие предшественников лейкоцитов в периферической крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, хромосомные аномалии и др.

Цитогенетические исследования (которые сегодня нередко доступны и в России) в таких случаях могут быть нормальными. Но молекулярно-генетические исследования, проводимые в клиниках Бельгии, могут показать соответствующие отклонения и обеспечить постановку правильного диагноза.

Как проявляется и чем опасна эозинофилия?

Гранулы в цитоплазме эозинофилов содержат токсичные соединения, представляющие собой первичные медиаторы повреждения тканей — пероксидазу, рибонуклеазы, эотаксин и т.д. Повреждение органов при избыточной их инфильтрации эозинофилами вызвано массированным высвобождением этих веществ из гранул в их цитоплазме.

Клиническая картина вторичных и первичных злокачественных клональных эозинофилий во многом обусловлена клинической картиной основного заболевания. Признаки поражений органов, вызванных именно инфильтрацией их большим количеством эозинофилов, проявляются при гиперэозинофильном синдроме.

Лихорадка, ночная потливость и анорексия — наиболее частые первые проявления гиперэозинофильного синдрома. На коже наблюдаются признаки эритремии, ангиодистрофии и дерматографии. Отмечается кожный зуд.

Самое опасное проявление гиперэозинофильного синдрома — повреждение сердечной мышцы, приводящее к фиброзу миокарда, развитию сердечной недостаточности и смерти.

Гематологические проявления эозинофилии неспецифичны и могут включать усталость, обусловленную анемией.

Боль в левом подреберье указывает обычно на спленомегалию, которая возникает у примерно 40% пациентов. Диарея и другие нарушения деятельности ЖКТ отмечаются у 20% пациентов.

Эмболические или тромботические инсульты, а также транзиторные ишемические эпизоды часто наблюдаются как исходные проявления гиперэозинофильного синдрома.

У некоторых пациентов отмечается энцефалопатия, вызванная дисфункцией ЦНС. Могут наблюдаться нарушения сенсорных и моторных функций. Со стороны легких наиболее распространенным проявлением становятся кашель и одышка.

Методы лечения гиперэозинофильного синдрома в Бельгии

Лечение вторичных эозинофилий сводится к лечению основного заболевания

Консервативное лечение первичных эозинофилий

Лечение клональных первичных эозинофилий проводится в соответствии с общепринятыми в Европе протоколами ESMO:

• пациентам с клональной эозинофилией с FIP1L1-PDGFRα (включая пациентов с острым лейкозом), назначается Иматиниб в низких дозировках;
• пациентам с клональной эозинофилией PDGFRβ или ETV6-ABL1 назначаются стандартная доза Иматиниба;
• пациенты с клональной эозинофилией с ETV6-FLT3 проходят терапию с использованием Сунитиниба или Сорафениба;
• пациентам с клональной эозинофилией с JAK2 назначается Руксолитиниб;
• у пациентов с острой миелоидной лейкемией (ОМЛ) и без молекулярной или цитогенетической аномалии используются комбинации моноклональных антител с химиотерапевтическими препаратами.

Гиперэозинофильный синдром, протекающий без видимой симптоматики, как правило, не требует лечения. Таким пациентам в бельгийских клиниках рекомендовано наблюдение гематолога не реже одного раза 6-12 месяцев с контролем функции легких и эхокардиографии.

При наличии симптомов препаратом первого выбора на сегодняшний день остаются кортикостероиды. При резистентности к кортикостероидам, которая проявляется примерно у трети пациентов, назначаются α2А-Интерфероны, нередко в сочетании с препаратами гидроксимочевины.

И только при неэффективности такой терапии переходят к назначению Иматиниба в дозировке не менее 400 мг.

При недостаточном уровне ответа на Иматиниб в рекомендованной дозировке и при тяжелых формах ГЭС в курс лечения вводится Алемтузумаб (анти-CD52 моноклональное антитело), показывающий высокий уровень эффективности, но остающийся на данный момент достаточно дорогим для стандартного использования.

Хирургическое лечение первичных эозинофилий

Такое лечение проводится путем трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).

Трансплантация обеспечивает высокий уровень эффективности при клональных патологиях. Однако, в случае с ГЭС эффект от ее проведения может быт незначительным или вовсе отсутствовать.

Клиники Бельгии, где проводится лечение гиперэозинофильного синдрома.

Эндокардит Леффлера — причины, симптомы, диагностика и лечение

Эндокардит Леффлера – это редкая форма рестриктивной кардиомиопатии с поражением оболочек сердца в результате их инфильтрации эозинофилами. Симптомы включают лихорадку, потерю веса, кардиалгию, одышку и другие проявления сердечной недостаточности. В дальнейшем возникают признаки тромботических поражений печени, селезенки, легких. Диагностика производится посредством лабораторных анализов, исследования работы сердца (ЭКГ, ЭхоКГ), допплерографии и рентгенографии органов грудной клетки. Лечение предполагает устранение причин гиперэозинофильного синдрома, терапию сердечной недостаточности и профилактику тромбозов. В ряде случаев назначается хирургическое вмешательство.

Общие сведения

Эндокардит Леффлера (эозинофильный эндокардит) был описан в 1936 году швейцарским врачом Вильгельмом Леффлером при наблюдении двух больных с быстро прогрессирующей сердечной недостаточностью. В настоящее время данная патология считается клиническим вариантом гиперэозинофильного синдрома с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы.

Чаще всего заболевание регистрируется у мужчин средней (30-40 лет) возрастной группы, но может возникать у лиц любого возраста и пола при высоком количестве эозинофилов в крови. Частота встречаемости выше у людей негроидной расы, жителей Юго-Восточной Азии и Южной Америки. Такое региональное распределение совпадает с распространенностью генетически обусловленного идиопатического гиперэозинофильного синдрома (ГЭС).

Эндокардит Леффлера

Причины

Главным этиологическим фактором заболевания выступает выраженное увеличение уровня эозинофилов в периферической крови. В результате создаются условия для инфильтрации данными клетками миокарда и эндокарда с развитием специфического воспаления. Достоверно выяснено, что именно появление эозинофилии предшествует возникновению сердечно-сосудистых нарушений. Причинами повышенного образования эозинофилов могут быть различные факторы и патологические состояния:

• Идиопатический гиперэозинофильный синдром. Редкое состояние неясной этиологии, проявляющееся пролиферацией эозинофильных гранулоцитов в костном мозге. Предположительно обусловлено мутациями – делецией 4-й хромосомы в области гена FIP1L1/PDGFRA, отвечающего за контроль гемопоэза. Характеризуется продолжительной выраженной эозинофилией, сопровождается высоким риском развития лейкоза.




• Аутоиммунные заболевания. Некоторые патологии (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) могут осложняться появлением вторичных форм ГЭС. Последний провоцирует поражение оболочек сердца по типу эндокардита Леффлера.




• Аллергические и паразитарные болезни. При этих состояниях всегда наблюдается рост уровня эозинофилов. Крайне редко их количество достигает уровня, достаточного для инфильтрации миокарда или эндокарда. В основном такой вариант патологии обнаруживается у детей с высокой реактивностью иммунной системы.




• Онкологические заболевания. Эозинофильный лейкоз и другие опухолевые процессы кроветворной системы характеризуются быстрым активным делением слабо дифференцированных клеток. Их большое количество наряду с облегченным проникновением в ткани (в том числе сердца) способно провоцировать воспаление эндокарда.

Развитие эозинофильного эндокардита описано и при других состояниях, сопровождающихся повышенным образованием данных клеток: синдроме Глейча, поражениях селезенки, костного мозга. Установлено, что только наличия большого количества эозинофилов недостаточно для возникновения заболевания. Необходимым условием является их активация с выделением содержимого гранул – поражение сердца возникает при дегрануляции не менее 15% от объема циркулирующих клеток. Это объясняет то обстоятельство, почему в разных случаях при примерно равном количестве гранулоцитов выраженность эндокардита может сильно отличаться.

Патогенез

Ввиду редкости эндокардита Леффлера патогенез этого состояния изучен недостаточно. Понимание некоторых этапов заболевания строится не на клинических и исследовательских данных, а на общем видении иммунологических процессов. При наличии в крови большого количества активированных эозинофилов некоторые из них проникают в ткани сердца.

В процессе дегрануляции они выделяют катионные белки и стимуляторы воспаления, приводя к повреждению клеток. Кроме того, данные протеины обладают способностью запускать процесс коагуляции, тем самым провоцируя внутрисосудистое тромбообразование. Это обстоятельство в сочетании с изменением эндометрия ведет к развитию пристеночных тромбов внутри камер сердца. Их фрагменты в виде эмболов разносятся с током крови, вызывая инфаркты в почках, селезенке, головном мозге.

Отек, дистрофия структур эндокарда и миокарда способствуют разрастанию соединительной ткани, деформирующей хорды, а в дальнейшем и клапаны сердца. Все это, наряду с уменьшением количества кардиомиоцитов, приводит к снижению объема выброса, регургитации крови и возникновению сердечной недостаточности. Ослабленная работа сердца становится причиной многочисленных вторичных нарушений – отека легких, дистрофии печени, гипоксии. Без лечения больные эндокардитом Леффлера могут умереть от ХСН или осложнений, вызванных тромбоэмболией сосудов жизненно важных органов (легких, мозга, почек).

Симптомы эндокардита Леффлера

Клиническая картина патологии характеризуется выраженной стадийностью, длительность каждого этапа заболевания индивидуальна у разных больных и колеблется от 2-3 недель до нескольких месяцев. Первоначально у пациентов возникают жалобы на повышенную температуру тела, боли в области печени, потливость, слабость. Эти проявления соответствуют гиперэозинофильному синдрому и предшествуют поражению сердца. В некоторых случаях у больных имеются симптомы СКВ, ревматоидного артрита, бронхиальной астмы и других состояний, способных спровоцировать пролиферацию эозинофилов.

1. Первая стадия эндокардита Леффлера (некротическая) у 20% пациентов характеризуется усилением симптомов ГЭС – перемежающейся лихорадки, гипергидроза, развитием отеков. Для такого варианта патологии характерны жалобы на боли в груди различной локализации, нарушение аппетита, потерю массы тела вплоть до анорексии. Примерно у половины больных первая стадия эозинофильного воспаления сердца протекает по типу острого кардита. В такой ситуации рано развиваются признаки бивентрикулярной недостаточности – одышка, слабость, кашель в результате застоя крови в легких. Возникает ретинопатия со снижением остроты зрения, появлением «мушек» и «вспышек» перед глазами, головными болями.




2. Вторая стадия эндокардита называется тромботической – для нее характерно образование пристеночных тромбов в желудочках сердца. Оттуда их фрагменты разносятся по всему организму, нарушая кровоснабжение различных органов. Частыми симптомами являются неврологическая дисфункция (парезы, параличи) и поражение почек – снижение диуреза, боли в пояснице, гематурия. Возможно развитие симптоматики инфаркта легкого, селезенки, печени. На данном этапе у части больных возникают наиболее тяжелые осложнения эндокардита Леффлера – инсульты, тромбоэмболия магистральных артерий.




3. Конечной стадией заболевания является фибротическая, проявляющаяся выраженной рестриктивной кардиомиопатией. На первый план выступают признаки нарастающей сердечной недостаточности – отеки, затруднение дыхания из-за наличия жидкости в легких, цианоз кожи. Со временем к симптомам присоединяется увеличение живота из-за асцита, кровохарканье, резкое ухудшение общего состояния по причине метаболических нарушений. Недостаточность обычно носит бивентрикулярный характер, поэтому проявляется застоем крови как в малом, так и в большом круге кровообращения.

Осложнения

Эндокардит Леффлера способен вызывать ряд тяжелых осложнений, которые создают угрозу жизни больного. На начальных этапах заболевания, протекающих по типу кардита, может развиваться острая сердечная недостаточность из-за поражения миокарда и уменьшения его сократительной функции. Особенно опасна тромбоэмболия – значительная часть летальных исходов при эндокардите возникает по причине ишемических нарушений в органах (почках, головном мозге, структурах ЖКТ).

У лиц с идиопатическим ГЭС существует риск появления онкологической патологии – лейкоза или лимфомы. При отсутствии лечения и развитии терминальной фибротической стадии заболевания смерть наступает из-за полиорганной недостаточности в результате резко сниженной функции сердца.

Диагностика

Диагностика эндокардита Леффлера осуществляется врачом-кардиологом, который ввиду сложной этиологии состояния должен кооперироваться с иммунологами, ревматологами или онкологами. Важно доказать взаимосвязь между высоким уровнем эозинофилов и сердечно-сосудистыми симптомами, поскольку это влияет на лечение и прогноз. Клиническая картина и результаты диагностических исследований могут изменяться на различных этапах развития патологии, что также следует учитывать при определении заболевания. Для выявления и подтверждения наличия эозинофильного эндокардита используют следующие методики:

• Опрос и общий осмотр. На некротической стадии проявлениями заболевания выступают жалобы на боль в груди, сильное похудение, кашель, периодическое повышение температуры тела. При прогрессировании болезни осмотр позволяет обнаружить неврологические расстройства, увеличение размеров печени и селезенки, асцит. При аускультации сердца обнаруживаются нарушения ритма, сторонние шумы (например, шум митральной недостаточности).




• Рентгенография. У большинства больных на рентгенограмме грудной клетки определяется кардиомегалия, выраженность которой зависит от стадии заболевания. Застой в малом круге кровообращения на фоне ХСН проявляется увеличением тени корней легкого и усилением легочного рисунка.




• Ультразвуковые исследования. ЭхоКГ выявляет утолщение в области верхушки сердца, которое ассоциируется с фиброзным процессом или тромботическими отложениями. Исследование подтверждает утолщение и деформацию хорд, створок клапанов (главным образом, трикуспидального и митрального). Ультразвуковая допплерография сердца определяет нарушение гемодинамики в камерах органов – вентрикулоатриальную регургитацию крови.




• Электрокардиография. На ЭКГ имеются изменения ST-сегмента, расширение зубца Т и нерегулярный сердечный ритм. По мере прогрессирования кардиомегалии возникает отклонение электрической оси сердца влево. Нередко выявляется блокада одной из ножек пучка Гисса.




• Лабораторные анализы. Общий анализ крови подтверждает высокое количество эозинофилов и неспецифические признаки воспаления – увеличение СОЭ, лейкоцитоз. Иногда обнаруживаются слабо дифференцированные гранулоциты, что свидетельствует о неопластическом процессе в кроветворной системе. Биохимическое исследование крови свидетельствует о росте уровня АсАТ и белков плазмы.

В рамках дополнительной диагностики может назначаться обследование органов выделения, МРТ головного мозга, МСКТ сердца, легких, печени и брюшной полости. Они используются для выявления осложнений, обусловленных эндокардитом Леффлера, а также для определения возможных причин ГЭС. Дифференциальную диагностику проводят с другими воспалительными поражениями сердца (бактериальными или вирусными эндокардитами, миокардитами и перикардитами). Необходимо выяснить происхождение эозинофилии, что важно для дальнейшего лечения патологии.

Лечение эндокардита Леффлера

При подтвержденном диагнозе эозинофильного эндокардита назначается сложное многокомпонентное лечение. Оно не ограничивается только мероприятиями в сфере терапевтической кардиологии, важно устранить главный этиологический фактор – гиперэозинофильный синдром. Нужно минимизировать риск осложнений со стороны других органов, возникающих вследствие тромбоза и сердечной недостаточности. Каждое направление лечения подразумевает использование особых лекарственных средств и терапевтических мероприятий. Отдельным методом является хирургическое вмешательство, направленное на устранение последствий склеротических процессов в эндокарде. Все лечебные процедуры при эндокардите Леффлера разделяют на следующие группы:

• Устранение причины ГЭС. Относится к этиотропному лечению, поскольку направлено против главного фактора заболевания – эозинофилии крови. Идиопатические и неопластические варианты ГЭС лечат посредством использования иматиниба (ингибитор тирозинкиназы) и цитостатических средств. Высокий уровень эозинофилов аллергического или аутоиммунного генеза корригируют назначением кортикостероидов.




• Терапия сердечной недостаточности. Является базовым методом консервативного лечения. Применяют сердечные гликозиды, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и другие традиционные средства. При развитии застойных явлений и отеков назначают петлевые диуретики при условии контроля за кислотно-щелочным и электролитным равновесием крови.




• Профилактика осложнений. Главной угрозой при данной патологии является тромбообразование с последующей эмболией сосудов различных органов. Для снижения скорости внутрисосудистого свертывания крови используют низкомолекулярный гепарин и иные антикоагулянты.




• Хирургическое лечение. В тяжелых случаях при возникновении рестриктивной ХСН показано оперативное вмешательство – эндокардэктомия (декортикация сердца). Кардиохирург удаляет фиброзные разрастания в камерах органа, производит пластику атриовентрикулярных клапанов и хорд. Эндокардэктомия считается очень сложной операцией с относительно высокой смертностью, выполняется лишь в специализированных кардиохирургических центрах.

Больному показана госпитализация в кардиологическое отделение и строгий постельный режим. Дополнительные лечебные мероприятия назначаются при наличии показаний. Тромбоэмболии некоторых органов (кишечника, селезенки, почек) могут быть основанием для проведения хирургических операций. При развитии ХСН требуется инфузионная терапия для устранения метаболического ацидоза и электролитных нарушений.

Прогноз и профилактика

Прогноз эндокардита Леффлера зависит от этиологии гиперэозинофильного синдрома и его реакции на лечебные мероприятия. При ГЭС невыясненного генеза перспективы лечения неопределенные, даже использование значительных доз кортикостероидов лишь несколько снижает уровень эозинофилов – при этом смертность от патологии остается высокой. Однако часто специалистам удается выяснить причины эозинофилии и разработать этиотропную терапию, что значительно повышает выживаемость больных.

Специфической профилактики не существует. При выявлении повышенного количества эозинофильных гранулоцитов рекомендуется производить периодический мониторинг картины крови. При сохранении такого состояния более месяца и исключении его очевидных причин (паразитарные и аллергические болезни) следует обратиться к гематологу.

Обсуждение и список использованной литературы

Описанный нами случай хронического эозинофильного лейкоза, ассоциированного с мутацией ETV6-PDGFRB, как нам кажется, представляет особый интерес. Это заболевание само по себе встречается крайне редко, но, более того, мы имеем очень редкое сочетание двух опухолей: меланомы кожи и хронического эозинофильного лейкоза. Проведя анализ доступной литературы (поиск по базам данных MEDLINE) мы нашли только несколько описаний случаев сочетания меланомы кожи с гиперэозинофилией.

В соответствии с имеющимися данными об этиологии и патогенезе гиперэозинофилии Рабочая группа по гиперэозинофильному синдрому разделила все варианты этого состояния на несколько категорий [3]: Реактивная (поликлональная) гиперэозинофилия развивается вследствие выделения активированными лимфоцитами огромного количества ИЛ-5 и не связана с клональными нарушениями в миелоидном ростке. Такой вариант получил название лимфоцитарного гиперэозинофильного синдрома (Л-ГЭС). При обнаружении клональных изменений в эозинофилах или обнаружении бластных клеток можно говорить о хроническом эозинофильном лейкозе (ХЭЛ). Одним из вариантов ХЭЛ может быть ХЭЛ, вызванный мутацией FIP1L1-PDGFRA (F/P) или другими мутациями рецепторов тромбоцитарного фактора роста [1]. Эти клональные гиперэозинофилии нашли свое место в новой классификации гемобластозов ВОЗ 2008 года. Среди всех миелоидных гемобластозов отдельно выделяют группу миелоидных неоплазий, связанных с эозинофилией и мутацией генов рецепторов PDGFRA, PDGFRB или FGFR1 [4]. У некоторых пациентов может наблюдаться ряд симптомов миелопролиферативного заболевания, хотя конкретные генетические перестройки не выявляются. Эти симптомы включают повышение уровня витамина В12, гепато- и/или спленомегалию, анемию и/или тромбоцитопению, циркулирующие миелоидные предшественники, гиперклеточность костного мозга со сдвигом влево, миелофиброз, повышение уровня триптазы в сыворотке крови и ответ на лечение иматинибом. В связи с этим отдельно выделяют ГЭС, связанный с миелопролиферативными заболеваниями. В классификации ВОЗ 2008 года гиперэозинофилия такого типа отнесена к группе миелопролиферативных заболеваний, среди которых выделяют ХЭЛ, не относящийся к другим категориям, и гиперэозинофильный синдром [4]. Вероятнее всего у этой группы пациентов со временем будут обнаружены специфические генетические мутации. Выделяют также эозинофильные болезни, ограниченные отдельными органами, например, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный дерматит, эозинофильная пневмония, болезнь Кимуры, эозинофильный фасциит и т.д. Раньше также широко применялись термины диссеминированные эозинофильные коллагенозы и фибропластический эндокардит с эозинофилией (эндокардит Леффлера), которые, по сути, отражали поражение определенного органа циркулирующими в крови эозинофилами у больных с длительной гиперэозинофилией. В настоящее время эти термины устарели [1]. Идиопатический гиперэозинофильный синдром представляет собой диагноз исключения и ставится в том случае, если причину и патогенез ГЭС выяснить невозможно.

Подавляющее большинство случаев гиперэозинофилии, которые описаны при меланоме кожи можно рассматривать как своеобразный вариант лимфоидного ГЭС, поскольку они развиваются на фоне иммунотерапии меланомы. Так, например, при применении ИЛ-2 в низких дозах для лечения диссеминированной меланомы наблюдается эозинофилия, которую авторы связывают с активацией цитокинового каскада и развитием Th3-ответа [5], одним из признаков которого является эозинофилия. Вероятно, именно лечение в таком случае является пусковым механизмом для развития эозинофилии, потому что аналогичные случаи при применении ИЛ-2 были описаны и у больных раком почки и при некоторых других заболеваниях [6, 7].

В литературе мы обнаружили еще только два случая выраженной эозинофилии при меланоме кожи до начала противоопухолевого лечения [8, 9], хотя небольшое увеличение количества эозинофилов может наблюдаться у 10% больных [10].

Особенность нашего случая заключается в том, что нам удалось доказать клональную природу этого выявленного синдрома у больного с уже имеющимся онкологическим заболеванием. В самом деле, эозинофилия нередко наблюдается при различных солидных опухолях, например, при раке легкого или колоректальном раке [11, 12]. Примерно у 15% больных лимфомой Ходжкина можно обнаружить увеличение количества эозинофилов [13]. Выявление клональности, т.е. мутации ETV6-PDGFRB у нашего больного позволило поставить диагноз хронического эозинофильного лейкоза — заболевания, которое требует постоянного самостоятельного лечения. В настоящее время разработаны эффективные методы терапии хронического эозинофильного лейкоза, вызванного мутациями FIP1L1-PDGFRA и ETV6-PDGFRB, которые основаны на применении иматиниба в дозах 100–400 мг/сут. Хороший эффект от лечения наблюдается у большой доли пациентов и развивается достаточно быстро [14-20].

Другой особенностью нашего случая, в отличие от описанных в литературе, является хороший ответ на лечение меланомы кожи. Пациент хорошо переносил проводимую терапию, и нам удалось добиться исчезновения значительного количества метастазов и сокращения размеров сохраняющихся. При этом уровень эозинофилов и общее число лейкоцитов неуклонно снижалось. Между тем, в обоих описанных случаях гиперэозинофилии при меланоме [8, 9], проводимое лечение не оказывало эффекта, и течение болезни было проградиентным. Продолжительность жизни от момента выявления эозинофилии до смерти составила немногим более 4 месяцев [8].

У нашего пациента очаги во внутренних органах, описываемые на КТ и МРТ, не имели морфологического подтверждения; однако с большой уверенностью можно предполагать, что они имеют прямое отношение к диссеминированной меланоме, поскольку при гиперэозинофилии могут отмечаться инфильтраты во внутренних органах, но не характерно очаговое поражение печени, лимфатических узлов, вещества головного мозга.

В настоящее время рано говорить об эффективности применяемой терапии в связи с небольшим сроком наблюдения, однако, получение ответа на лечение у пациента с первично-множественными злокачественными новообразованиями со стороны обеих опухолей вселяет оптимизм.

Положительный эффект, который мы получили на фоне полихимиотерапии двух заболеваний, заставляет более пристально взглянуть на невольно образовавшуюся комбинацию химиопрепаратов. В недавнее время появилась серия экспериментальных работ, которые обосновывают успех лечения иматинибом при меланоме кожи. В общей популяции больных меланомой иматиниб показал свою неэффективность [21, 22]. Однако в ряде работ получены сведения о том, что у больных с высокой экспрессией C-KIT в опухоли можно добиться обнадеживающих результатов [23]. Другие авторы утверждают, что несмотря на высокую экспрессию KIT в опухоли клинического эффекта при применении иматиниба получить не удается [24, 25].

В еще одной экспериментальной работе, выполненной на линиях меланомы кожи человека и на экспериментальных животных, получены сведения о том, что иматиниб может потенцировать действие других химиопрепаратов, в том числе дакарбазина [26]. Авторы связывают это с улучшением захвата химиопрепаратов клетками под действием иматиниба, при этом концентрация обоих веществ в плазме (иматиниба и дакарбазина) не изменяется [26]. Эта гипотеза нуждается в дополнительной проверке, однако данные, полученные нами, не противоречат ей.

В другой экспериментальной работе было показано, что комбинирование темозоломида и иматиниба в терапевтических концентрациях может приводить к антагонистическому эффекту в условиях клеточных линий, однако в эксперименте in vivo предварительное лечение иматинибом (но не одновременное использование препаратов) может улучшать терапевтический эффект темозоломида [27]. В нашей ситуации приходилось отменять иматиниб на некоторое время после проведения курса химиотерапии с применением темозоломида в виду кратковременной гематологической токсичности. Бесспорно, мы допускаем, что наблюдаемый нами эффект лечения возник не вследствие комбинации двух схем лечения, а в результате действия режима на основе темозоломида. В пользу этого можно привести выраженное уменьшение метастатических очагов в ЦНС, куда другие применяемые нами препараты не проникают [28].

Таким образом, мы хотели продемонстрировать возможность возникновения у больного диссеминированной меланомой кожи второй злокачественной опухоли, которая может эффективно поддаваться лечению. Новая комбинация препаратов, которая использована для лечения данного пациента с первично-множественными метахронными опухолями, заслуживает самого пристального внимания ввиду выраженного эффекта в отношении диссеминированной меланомы кожи. Наш коллектив продолжит тщательное наблюдение за данным пациентом. Для получения более полных и содержательных сведений о комбинированной терапии требуются хорошо организованные крупные исследования.

Список литературы:

1. Roufosse F.E, Goldman M, Cogan E. Hypereosinophilic syndromes. Orphanet J Rare Dis. 2007 Sep 11;2:37

2. Liapis H., Ho A.K., Brown D. et al. Thrombotic microangiopathy associated with the hypereosinophilic syndrome. Kidney Int 2005, 67:1806-1811

3. Klion A.D., Bochner B.S., Gleich G.J. et al. The Hypereosinophilic Syndromes Working, G: Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop summary report. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:1292-1302.

4. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W. (Eds.): WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC, Lyon 2008

5. Cragun W.C., Yamshchikov G.V., Bissonette E.A. et al. Low-dose IL-2 induces cytokine cascade, eosinophilia, and a transient Th3 shift in melanoma patients. Cancer Immunol Immunother. 2005 Nov;54(11):1095-105. Epub 2005 May 12.

6. Rodgers S., Rees R.C., Hancock B.W. Changes in the phenotypic characteristics of eosinophils from patients receiving recombinant human interleukin-2 (rhIL-2) therapy. Br J Haematol. 1994 Apr;86(4):746-53

7. Clark J.I., Gaynor E.R., Martone B., et al. Daily subcutaneous ultra-low-dose interleukin 2 with daily low-dose interferon-alpha in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 1999 Sep;5(9):2374-80.

8. Rule S.A.J., Waterhouse P., Costello C., Retsas S. Paraneoplastic eosinophilia in malignant melanoma. Journal of the Royal Society of Medicine Volume 86 May 1993 p.295

9. Siebenschein R., Siebenmann R.E. Paraneoplastic eosinophilic leukemoid with eosinophilic parietal thromboendocarditis in malignant melanoma. Schweiz Med Wochenschr. 1977 Sep 10;107(36):1257-65.

10. McKelvey E.M., Luce J.K., Vaitkevicius V.K. et al. Combination chemotherapy with bischloroethyl nitrosurea, vincristine, dimethyltriazeno imidazole carboxamide and chlorpromazine combination chemotherapy in disseminated malignant melanoma. Cancer 1977;39:5-10

11. El-Osta H., El-Haddad P., Nabbout N. Lung carcinoma associated with excessive eosinophilia. J Clin Oncol. 2008 Jul 10;26(20):3456-7.

12. Gupta R., Arora R., Das P., Singh M.K. Deeply eosinophilic cell variant of signet-ring type of gastric carcinoma: a diagnostic dilemma. Int J Clin Oncol. 2008 Apr;13(2):181-4. Epub 2008 May 8.

13. Campos F.J., Rodr?guez F.M, L?pez R.R. et al. Eosinophilia and Hodgkins disease. Rev Clin Esp. 2005 Aug;205(8):408-9

14. Ault P., Cortes J., Koller C. et al. Response of idiopathic hypereosinophilic syndrome to treatment with imatinib mesylate. Leuk Res 2002; 26: 881–884.

15. Gotlib J., Malone J.M., DeAngelo D.J. et al. Imatinib mesylate (GLEEVEC) induced rapid and complete hematologic remissions in patients with idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES) without evidence of BCR-ABL or activating mutations in c-KIT and platelet derived growth factor receptorbeta. Blood 2002; 100: 798a [Abstract 3152].

16. Salem Z., Zalloua P.A., Chehal A. et al. Effective treatment of hypereosinophilic syndrome with imatinib mesylate. Hematol J. 2003;4(6):410-2.

17. Schaller J.L., Burkland G.A. Case report: rapid and complete control of idiopathic hypereosinophilia with imatinib mesylate. MedGenMed 2001; 3:9

18. Jovanovic J.V., Score J., Waghorn K. et al. Low-dose imatinib mesylate leads to rapid induction of major molecular responses and achievement of complete molecular remission in FIP1L1-PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia. Blood 2007; 109: 4635–4640.

19. Baccarani M., Cilloni D., Rondoni M. et al. The efficacy of imatinib mesylate in patients with FIP1L1-PDGFRalpha-positive hypereosinophilic syndrome. Results of a multicenter prospective study. Haematologica 2007; 92:1173–1179.

20. David M., Cross N.C., Burgstaller S. et al. Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene-positive and BCR-ABL-negative chronic myeloproliferative disorders. Blood. 2007 Jan 1;109(1):61-4. Epub 2006 Sep 7

21. Wyman K., Atkins M.B., Prieto V. et al. Multicenter Phase II trial of high-dose imatinib mesylate in metastatic melanoma: significant toxicity with no clinical efficacy. Cancer. 2006 May 1;106(9):2005-11.

22. Ugurel S., Hildenbrand R., Zimpfer A. et al. Lack of clinical efficacy of imatinib in metastatic melanoma. Br J Cancer. 2005 Apr 25;92(8):1398-405

23. Kim K.B., Eton O., Davis D.W. et al. Phase II trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma. Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):734-40. Epub 2008 Aug 19.

24. Alexis J.B., Martinez A.E., Lutzky J. An immunohistochemical evaluation of c-kit (CD-117) expression in malignant melanoma, and results of imatinib mesylate (Gleevec) therapy in three patients. Melanoma Res. 2005 Aug;15(4):283-5.

25. Hofmann U.B, Kauczok-Vetter C.S., Houben R., Becker JC. Overexpression of the KIT/SCF in uveal melanoma does not translate into clinical efficacy of imatinib mesylate. Clin Cancer Res. 2009 Jan 1;15(1):324-9

26. Ogawa Y., Kawamura T., Furuhashi M. et al. Improving chemotherapeutic drug penetration in melanoma by imatinib mesylate. J Dermatol Sci. 2008 Sep;51(3):190-9. Epub 2008 May 15.

27. Triozzi P.L., Aldrich W., Dombos C. Differential effects of imatinib mesylate against uveal melanoma in vitro and in vivo. Melanoma Res. 2008 Dec;18(6):420-30

28. Motl S., Zhuang Y., Waters C.M., Stewart C.F. Pharmacokinetic considerations in the treatment of CNS tumours. Clin Pharmacokinet. 2006;45(9):871-903. Review

Авторы: И.В. Самойленко, И.Н. Михайлова, Л.В. Демидов, М.А. Волкова

Гиперэозинофильный синдром — Симптомы и причины

Обзор

Гиперэозинофильный (hy-per-ee-o-SIN-o-fil-ik) синдром (HES) — это группа заболеваний крови, которые возникают при большом количестве эозинофилов — белых кровяных телец, играющих важную роль. в вашей иммунной системе. Со временем избыток эозинофилов проникает в различные ткани, в конечном итоге повреждая ваши органы.

Наиболее частыми целями являются кожа, легкие, пищеварительный тракт, сердце, кровь и нервная система.Без лечения HES может стать опасным для жизни.

Продукты и услуги

Показать больше продуктов от Mayo Clinic

Симптомы

Ранние симптомы HES могут включать усталость, кашель, одышку, мышечные боли, сыпь и лихорадку.

Причины

Некоторые разновидности гиперэозинофильного синдрома, как правило, передаются по наследству. Другие типы связаны с определенными видами рака, инфекциями или другими проблемами со здоровьем.

Факторы риска

HES может повлиять на кого угодно. Но чаще встречается у мужчин, обычно в возрасте от 20 до 50 лет.

Лечение гиперэозинофильного синдрома в клинике Мэйо

14 мая 2020

Показать ссылки

1. Hoffman R, et al. Эозинофилия, заболевания, связанные с эозинофилами, эозинофильные лейкозы и гиперэозинофильные синдромы.В кн .: Гематология: основные принципы и практика. 7-е изд. Эльзевир; 2018. https://www.clinicalkey.com. Доступ 21 апреля 2020 г.
2. Эозинофил. Словарь терминов NCI по раку. Национальный институт рака. https://www.cancer.gov/publications/ dictionaries/cancer-terms/def/eosinophil. Доступ 21 апреля 2020 г.
3. AskMayoExpert. Эозинофилия, гиперэозинофилия и гиперэозинофильный синдром. Клиника Майо; 2019.
4. Ferri FF. Гиперэозинофильный синдром. В: Клинический советник Ферри 2020.Эльзевир; 2020. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 22 апреля 2020 г.
5. Roufosse F, et al. Гиперэозинофильные синдромы: клинические проявления, патофизиология и диагностика. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 22 апреля 2020 г.
6. Roufosse F, et al. Гиперэозинофильные синдромы: лечение. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 22 апреля 2020 г.
7. Morrow ES Jr. Allscripts EPSi. Клиника Майо. 10 февраля 2020 г.

Связанные

Продукты и услуги

Показать больше продуктов и услуг Mayo Clinic

Гиперэозинофильный синдром

Симптомы гиперэозинофильного синдрома, диагностика, лечение и ведение

Обзор

Гиперэозинофильный (hy-per-ee-o-sin-o-FILL-ick) синдром (HES) — группа редких заболеваний крови.Это происходит, когда в крови человека очень много эозинофилов. Эозинофил — это тип лейкоцитов, играющих важную роль в иммунной системе.

У большинства людей в крови менее 500 эозинофилов на микролитр. Люди с ГЭК обычно имеют более 1500 эозинофилов на микролитр в крови в течение 6 месяцев или более, и причину невозможно определить.

Эти эозинофилы проникают в различные ткани, вызывая воспаление и, в конечном итоге, дисфункцию органов.Органы, наиболее часто поражаемые ГЭК, включают кожу, легкие, сердце и нервную систему.

Симптомы и диагностика

Симптомы
ГЭК может возникнуть в любом возрасте, хотя чаще встречается у взрослых. Люди с ГЭК могут страдать от самых разных симптомов в зависимости от того, какие части тела поражены. Эти симптомы включают:

• Кожные высыпания, такие как крапивница или ангионевротический отек
• Головокружение
• Потеря памяти или спутанность сознания
• Кашель
• Одышка
• Усталость
• Лихорадка
• Язвы во рту

Диагностика
Симптомы ГЭК также характерны для многих других медицинских проблем, что затрудняет первоначальный диагноз.Первый шаг — исключить другие состояния с похожими симптомами. К ним относятся паразитарные инфекции, аллергические заболевания, рак, аутоиммунные заболевания и реакции на лекарства.

Аллерголог / иммунолог имеет специальную подготовку для эффективной диагностики проблемы и, если ГЭК присутствует, для совместной работы с другими специалистами, такими как гематолог или кардиолог, в лечении и мониторинге ГЭК.

Тестирование индивидуализировано в зависимости от симптомов и может включать оценку стула для выявления паразитарной инфекции, тестирование на аллергию для диагностики экологической или пищевой аллергии, биопсию кожи или других органов, анализы крови для выявления аутоиммунитета или компьютерную томографию пораженных органов, молекулярно-генетические исследования. для обнаружения FIP1L1-PDGFRA или других мутаций для определения, диагностики, прогноза и лечения.

При диагностировании ГЭК важно определить степень поражения органа. Рентген грудной клетки и эхокардиограмма обычно выполняются для оценки состояния сердца и легких. Другие тесты, часто выполняемые у пациентов с ГЭК, включают функцию печени и почек, уровни витамина B12 в сыворотке, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровни триптазы в сыворотке.

Лечение и менеджмент

Целью лечения ГЭК является снижение уровня эозинофилов в крови и тканях, тем самым предотвращая повреждение тканей, особенно в области сердца.Стандартное лечение ГЭК включает глюкокортикостероидные препараты, такие как преднизон, и химиотерапевтические средства, такие как гидроксимочевина, хлорамбуцил и винкристин. Интерферон-альфа также может использоваться в качестве лечения. Это лекарство необходимо вводить частыми инъекциями.

Research открывает новые методы лечения HES. Одним из новых подходов к контролю роста злокачественных клеток является использование ингибиторов тирозинкиназы, таких как Gleevec ^TM (иматиниб). Терапия моноклональными антителами, такими как алемтузумаб (анти-CD52), также показала себя многообещающей для лечения ГЭК.Фактически, на основании недавнего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы, моноклональные антитела нукала или меполизумаб (анти-IL-5) только что получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет и старше. старше с ГЭК в течение шести месяцев или дольше без другой идентифицируемой причины заболевания, не связанной с кровью.

Прогноз ГЭК зависит от степени повреждения любого органа. В очень тяжелых случаях ГЭК может привести к летальному исходу, но надежда есть.Показатели выживаемости значительно улучшились. В 1975 году только 12% пациентов с ГЭК прожили три года. Сегодня более 80% пациентов с ГЭК живут пять и более лет.

Номер ссылки
1. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg ME, Wardlaw AJ, Klion AD, Kirby SY, Gilson MJ, Bentley JH, Bradford ES, Yancey SW, Steinfeld J, Gleich GJ, Эффективность и безопасность меполизумаба при гиперэозинофильном синдроме: фаза III , рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2020), doi: https: // doi.org / 10.1016 / j.jaci.2020.08.037

Будьте в курсе последней информации и общайтесь с другими. Присоединяйтесь к нам в Facebook и Twitter.

Эта статья была отрецензирована Эндрю Муром, MD, FAAAAI

Проверено: 28.09.20

гиперэозинофильных синдромов | Apfed

Что такое гиперэозинофильные синдромы?

Гиперэозинофильные синдромы (ГЭК) — это группа редких заболеваний, при которых большое количество эозинофилов обнаруживается в крови и тканях в течение длительного периода времени (6 месяцев или более), причину которых невозможно найти.В то время как у большинства людей уровень эозинофилов в крови ниже 500 / мл, у людей с ГЭК обычно уровень в крови превышает 1500 / мл.

Постоянное присутствие большого количества эозинофилов в крови может в конечном итоге вызвать множественное повреждение тканей органа, поскольку эти эозинофилы проникают в разные ткани и вызывают воспаление. ГЭК может поражать любой орган тела, включая желудок и кишечник, сердце, легкие, кожу и другие органы.

Причины

Причина ГЭК неизвестна.

Кто пострадал?

Хотя ГЭК может поражать как мужчин, так и женщин, болезнь чаще встречается у мужчин в возрасте от 20 до 50 лет. Хотя это заболевание чаще диагностируется во взрослом возрасте, оно также диагностируется у детей.

Симптомы

Симптомы ГЭК могут широко варьироваться в зависимости от пораженной части тела. Симптомы могут включать кашель, жар, усталость, одышку и хрипы. Симптомы ГЭК также распространены при многих других медицинских проблемах, включая аутоиммунные заболевания, аллергические заболевания, рак и реакции на лекарства, что затрудняет диагностику ГЭК.

Диагностика

Так как большое количество эозинофилов в крови может быть вызвано множеством различных проблем, само по себе большее, чем обычно, количество эозинофилов в крови не означает, что у человека есть или разовьется ГЭК.

Разработаны критерии, которые должны быть выполнены для того, чтобы у человека был диагностирован ГЭК.

1. Эозинофилия периферической крови (высокое количество эозинофилов в крови) более 1500 эозинофилов в течение не менее шести месяцев.
2. Поражение органов-мишеней (сердце, легкие, желудочно-кишечный тракт, мозг, кожа и т. Д.) С инфильтрацией (инвазией) и травмой эозинофильных тканей.
3. Исключение других известных причин эозинофилии, таких как паразитарные инфекции и некоторые заболевания костного мозга / крови.

Тесты необходимы для диагностики ГЭК и включают полный анализ крови, включая количество эозинофилов, образцы крови для определения функции печени и почек, а также анализы крови на витамин B12 и триптазу.

В зависимости от симптомов и результатов анализов могут быть выполнены другие исследования. Например, ультразвуковое исследование (эхокардиография) используется для изучения функции сердца.Для исследования легких может быть сделан рентген грудной клетки. Пациентам с подозрением на ГЭК рекомендуется биопсия костного мозга. Обычно он выявляет большое количество эозинофилов и некоторые другие аномалии, указывающие на врожденное заболевание эозинофилов костного мозга / крови. Таким образом, ГЭК классифицируется как гематологическое новообразование (заболевание крови и костного мозга) и является частью большей группы миелопролиферативных новообразований.

Заболевание, близкое к ГЭК, — хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ).Проще говоря, основное различие состоит в том, что в CEL все эозинофилы, обнаруженные в костном мозге и крови, идентичны (также называемые «клональными», что означает, что все происходят от одного и того же, одного аномального эозинофила).

Заболевание может быть диагностировано и контролироваться группой специалистов, например аллергологом / иммунологом, гематологом и / или кардиологом.

Лечение

Цели лечения включают снижение количества эозинофилов в крови, предотвращение повреждения органов и замедление прогрессирования заболевания.Лечение различается в зависимости от пораженных органов и истинности заболевания, а также от наличия других медицинских проблем, которые могут быть у пациента. Терапия гиперэозинофильного синдрома требует тщательного обсуждения с вашим лечащим врачом рисков и преимуществ лечения при поражении вашего конкретного органа, связанного с ГЭК.

Лечение ГЭК может включать глюкокортикостероиды (например, преднизон) и химиотерапевтические препараты, такие как хлорамбуцил, гидроксимочевина и винкристин. Также могут быть назначены частые инъекции интерферона-альфа.

Улучшенные варианты лечения ГЭК являются областью текущих исследований, включая использование ингибиторов тирозинкиназы (например, гливек, дазатиниб и нилотиниб) и моноклональных антител к интерлейкину-5 (IL-5) (меполизумаб и реслизумаб).

Системные стероиды часто необходимы для лечения ГЭК с поражением органов или с системными симптомами, такими как сильная сыпь, задержка жидкости и т.п. Стероиды — это лекарства, которые борются (подавляют) многие виды воспалений. Они не специфичны для подавления эозинофилов, хотя эозинофилы к ним особенно чувствительны.Системные стероиды, которые всасываются в кровоток (перорально или внутривенно), очень эффективны для лечения ряда эозинофильных расстройств. Стероиды очень эффективны для контроля количества эозинофилов в крови, и большинство пациентов с ГЭК могут получать пероральные стероидные препараты (называемые преднизоном) в течение длительного периода времени с хорошим контролем над заболеванием. Однако эозинофилы в крови и симптомы болезни обычно возвращаются после прекращения приема стероидов. К сожалению, длительное употребление стероидов (особенно в высоких дозах) связано с определенными побочными эффектами.Серьезные побочные эффекты могут включать остеопороз (ломкость костей из-за потери костной массы), инфекции, надпочечниковую недостаточность (организм не может должным образом реагировать на болезнь или стресс), аваскулярный некроз (разрушение костей в суставе, обычно бедра) и задержку роста. . Общие побочные эффекты могут включать задержку жидкости (отек), повышенный аппетит, «лунное лицо» и раздражительность.

Интерферон альфа (IFNa) используется при различных заболеваниях, включая инфекции (например, гепатит) и злокачественные новообразования (например, некоторые типы лейкемии).Было показано, что IFNa эффективен при ГЭК, подавляя симптомы, связанные с заболеванием. Однако токсичность является серьезным препятствием для использования этой терапии. IFNa обычно вводят в жировую клетчатку под кожей 3-5 раз в неделю. В начале терапии у большинства пациентов возникают симптомы гриппа, такие как лихорадка, озноб, боли в мышцах, головные боли и боли в суставах. Другими побочными эффектами IFNa являются низкие показатели крови и повышение уровня печеночных ферментов, которые требуют тщательного наблюдения. Эти побочные эффекты обычно уменьшаются со временем, но другие токсические эффекты могут проявляться в различных формах после длительной терапии.Общий опыт применения IFNa при миелопролиферативных новообразованиях показывает, что около 25-30% пациентов требуют прекращения терапии из-за побочных эффектов. Новые формы IFNa длительного действия (пегилированные интерфероны) были разработаны за последние несколько лет и теперь одобрены в качестве терапии гепатита. Эти лекарства вводятся только один раз в неделю, поэтому они лучше переносятся.

Циклоспорин — сильнодействующее лекарство, подавляющее иммунную систему, и используется в первую очередь для предотвращения отторжения органов у людей, перенесших трансплантацию органов.У некоторых пациентов с ГЭК могут быть доказательства того, что иммунные клетки играют роль в поддержании существования заболевания (так называемые Т-клетки), а циклоспорин может играть роль в качестве терапии в таких случаях.

Противоопухолевые препараты (химиотерапия) представляют собой альтернативный подход к терапии запущенных случаев ГЭК. Это химиотерапевтические агенты, которые могут контролировать заболевание. Они используются для лечения многих злокачественных новообразований и неспецифичны для эозинофильных расстройств. Это сильнодействующие препараты, которые убивают быстрее всего растущие клетки (эозинофилы в ГЭК), но потенциально могут иметь вредные побочные эффекты и предназначены только для более серьезных случаев.При приеме этих лекарств необходимо тщательное наблюдение. Химиотерапевтические агенты, которые использовались при ГЭК, включают: гидроксимочевину, метотрексат, этопозид, циклофосфамид, винкристин и кладрибин.

Гливек (мезилат иматиниба) — ингибитор тирозинкиназы. В результате исследований роста клеток ученые смогли разработать группу терапевтических агентов, известных как ингибиторы тирозинкиназы
(TKI). Тирозинкиназы — это клеточные ферменты, выполняющие множество функций.Блокируя способность тирозинкиназ функционировать, TKI представляет собой ценный инструмент для контроля роста злокачественных клеток. Несколько лет назад у некоторых пациентов с ГЭК было обнаружено генетическое отклонение, связанное с тирозинкиназой, называемое PDGFRα. В этих случаях кажется, что аномалия PDGFRα ответственна за существование болезни. Гливек — это TKI, который ингибирует PDGFRα и может устранить заболевание у пациентов с HES с патологией PDGFRα. Генетическое тестирование на аномалию PDGFRα обычно является частью оценки костного мозга и может помочь определить, является ли Гливек лучшей первой терапией.Не все пациенты с ГЭК будут реагировать на Гливек, поскольку около 10-20% пациентов могут иметь PDGFRα. У пациентов с ГЭК без патологии PDGFRα Гливек можно попробовать в качестве терапии, но маловероятно, что он устранит заболевание; это может помочь контролировать признаки и симптомы болезни в течение определенного периода времени.

Новые методы лечения HES

Для пациентов, невосприимчивых к традиционным методам лечения, следует рассмотреть возможность использования терапии моноклональными антителами (лекарств, которые избирательно связываются с определенными белками).В настоящее время доступны два препарата: меполизумаб, нацеленный на интерлейкин-5, цитокин в крови, который признан очень важным белком, регулирующим рост эозинофилов, и алемтузумаб, нацеленный на белок CD52, экспрессируемый на поверхности эозинофилов (его функция еще не известна) . Таким образом, меполизумаб, блокируя интерлейкин-5, удаляет цитокин из крови, который обеспечивает сигнал для роста эозинофилов. С другой стороны, алемтузумаб, связываясь с CD52, убивает эозинофил. Меполизумаб еще не одобрен для лечения и в настоящее время доступен в рамках программы сострадательного использования (http: // Clinicaltrials.gov), спонсируемый GlaxoSmithKline, для пациентов с опасным для жизни ГЭК, не отвечающим на обычную терапию. Алемтузумаб в настоящее время одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза.

Прогноз

Прогноз при ГЭК зависит от вовлеченных систем органов, тяжести заболевания и реакции на терапию. Результаты могут сильно отличаться от одного человека к другому. Лекарства нет. Если ГЭК не лечить, болезнь может быть смертельной. Ваш врач может лучше всего ответить на вопросы о вашем конкретном прогнозе в HES.

Биопсия костного мозга при гиперэозинофильном синдроме, выявляющая заметно повышенное количество эозинофилов. Это может произойти при ряде заболеваний, включая паразитарную инфекцию.

Прочие ресурсы

Конференция пациентов HES

23 марта 2018 г. в Роквилле, штат Мэриленд, APFED провела конференцию по обучению пациентов с гиперэозинофильными синдромами и разработке лекарственных препаратов. Ниже представлены материалы встречи и запись интернет-трансляции.

Обратите внимание: запись не включает Dr.Презентация Клиона. Мы обновим запись, включив в нее эту презентацию, как только обсуждаемое исследование будет опубликовано и мы сможем показать материал. Также обратите внимание, что вопросы для опроса и инструкции по телефону, включенные в веб-трансляцию, были доступны только во время прямой трансляции, и они больше не доступны.

Образовательные материалы

Сайты

Интернет-сообщество Eos Connections APFED, Inspire Network

Гиперэозинофильный синдром

Видео и вебинары

Справочный лист

• Warrell DA, Cox TM, Firth JD, Benz EJ.Оксфордский учебник медицины. Четвертое изд. Издательство Оксфордского университета. 2003
• 2Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ, et al, и Рабочая группа по гиперэозинофильным синдромам. Подходы к лечению гиперэозинофильных синдромов: итоговый отчет семинара. J Allergy Clin Immunol . Июнь 2006 г .; 117 (6): 1292-302.
• Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS, Weller PF, Wardlaw AJ, Wechsler ME, et al. Уточнение определения гиперэозинофильного синдрома. J Allergy Clin Immunol .Июль 2010 г .; 126 (1): 45-9.
• Клион А. Гипереозинофильный синдром: современный подход к диагностике и лечению. Анну Рев Мед . 2009; 60: 293-306.
• Schwartz LB, Sheikh J, Singh A. Текущие стратегии лечения гиперэозинофильного синдрома, включая меполизумаб. Curr Med Res Opin . Август 2010; 26 (8): 1933-46.

Автор: Срдан Верстовсек, доктор медицины, доктор философии, отделение лейкемии, Онкологический центр доктора медицины Андерсона, Хьюстон, Техас; и Мэри Джо Штробель. © Американское партнерство по эозинофильным расстройствам (APFED) 2008-2014.Все права защищены. Обновлено 14.09.

Идиопатический гиперэозинофильный синдром с множественным поражением органов — FullText — Отчеты о случаях в онкологии 2021, Vol. 14, № 1

Аннотация

Идиопатический гиперэозинофильный синдром — редкое заболевание, которое диагностируется после исключения других состояний. Синдром характеризуется поражением многих органов, включая сердце, нервную систему, легкие и желудочно-кишечный тракт.Заболевание подозревают при наличии эозинофилии периферической крови и неясной этиологии. Основное лечение — кортикостероиды. Пациентов, которые не реагируют на кортикостероиды, можно лечить иматинибом, иммуномодулирующими средствами, миелосупрессивной терапией или меполизумабом. Алемтузумаб можно рассмотреть в тяжелых случаях, которые не поддаются лечению другими методами. В этой статье мы описываем случай идиопатического гиперэозинофильного синдрома с главным образом поражением сердечной системы и образованием тромба левого желудочка, который был осложнен церебральными тромбоэмболиями при приеме варфарина с нормализованным международным соотношением в терапевтическом диапазоне.Наш пациент хорошо отреагировал на стероиды: улучшились клинические симптомы и снизилось количество эозинофилов.

© 2021 Автор (ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель

Введение

Гиперэозинофильный синдром (ГЭК) — это группа заболеваний, характеризующихся устойчивым перепроизводством эозинофилов, при которых эозинофильная инфильтрация и высвобождение медиатора вызывают повреждение нескольких органов. В соответствии с патогенетическими механизмами, приводящими к экспансии эозинофилов, ГЭК подразделяется на первичный, вторичный или идиопатический.При идиопатическом гиперэозинофильном синдроме (IHES) основная причина гиперэозинофилии остается неизвестной, несмотря на тщательное этиологическое исследование.

Эозинофильный миокардит — основная причина заболеваемости и смертности среди пациентов с ГЭК. Он характеризуется инфильтрацией миокарда эозинофилами и лимфоцитами с последующим некрозом миокарда. Общие сердечные проявления включают сердечную недостаточность, боль в груди, аритмию и сердечные тромбы. В этой статье мы описываем случай идиопатического ГЭК с поражением сердца, легких и центральной нервной системы.

Изучение клинического случая

65-летний африканский джентльмен, который, как известно, болел астмой и недавно приехал из своей родной страны, в течение двух месяцев страдал центральной болью в груди и эпигастральной болью, связанной с одышкой и тошнотой. Боль была прерывистой, не связанной с физической нагрузкой, длилась каждый раз 10–15 мин и уменьшалась при наклоне вперед. Одышка присутствовала как при физической нагрузке, так и в покое. Он отрицал жар или кашель. Несколько месяцев у него был запор.

При физическом осмотре было выявлено снижение шума дыхания в основании обоих легких и болезненность в эпигастрии. Исследования выявили:

• Лейкоцитоз (19,3 × 10 ⁹ / л) с числом эозинофильных клеток 7,9 × 10 ⁹ / л (42% лейкоцитов) и нормоцитарной нормохромной анемией, но без тромбоцитопении. Уровень гиперчувствительного С-реактивного белка составлял 72 мг / л (обычно 0–5 мг / л).

• Лейкоцитоз (19,3 × 10 ⁹ / л) с подсчетом эозинофильных клеток 7.9 × 10 ⁹ / л (42% лейкоцитов) и нормоцитарная нормохромная анемия, но без тромбоцитопении. Уровень гиперчувствительного С-реактивного белка составлял 72 мг / л (обычно 0–5 мг / л). Высокочувствительный тропонин Т был повышен (340 нг / л). Креатинкиназа МБ была в норме.

• Лейкоцитоз (19,3 × 10 ⁹ / л) с количеством эозинофильных клеток 7,9 × 10 ⁹ / л (42% лейкоцитов) и нормоцитарной нормохромной анемией, но без тромбоцитопении. Уровень гиперчувствительного С-реактивного белка составлял 72 мг / л (обычно 0–5 мг / л).Высокочувствительный тропонин Т был повышен (340 нг / л). Креатинкиназа MB была нормальной. ProBNP был повышен (4741 пг / мл).

Почечная функция в норме. Общий анализ мочи в норме. Обследование анемии показало низкие показатели железа. Уровень витамина B12 в сыворотке был в норме. Уровень фолиевой кислоты был низким. Функция щитовидной железы в норме. Анализ кала на скрытую кровь отрицательный.

Рентген грудной клетки показал увеличенное кардиоторакальное соотношение, застой в легких и двусторонний плевральный выпот, больше с правой стороны.Электрокардиография выявила синусовую тахикардию. Эхокардиограмма показала 4-камерную дилатацию с глобальной гипокинезией левого желудочка и большим слоистым апикальным тромбом. Фракция выброса составила 27%. Магнитно-резонансная томография сердца (МРТ) показала глобальную гипокинезию левого желудочка; апикальный тромб левого желудочка; и эндомиокардиальный фиброз.

Пациент поступил с сердечной недостаточностью предположительно вследствие миокардита. У него не было данных о заболевании коронарной артерии, и за 2 месяца до этого была сделана коронарная ангиография, которая показала нормальные коронарные артерии.

Лечился антибиотиками и лекарствами от сердечной недостаточности. Варфарин был начат для антикоагуляции тромба левого желудочка вместе с эноксапарином.

К сожалению, через 2 дня у пациента появилась слабость в левой руке и ноге. Компьютерная томография головы без контраста не показала внутричерепного кровоизлияния, но наблюдались множественные рассеянные субкортикальные гиподенсные очаги белого вещества с двух сторон в центральном семиовальном, левой лобной и правой височных областях, которые, вероятно, имели ишемическое / эмболическое происхождение.Мы заподозрили ГЭС и начали поиск возможных причин.

Уровень сывороточного иммуноглобулина E составлял 4377 МЕ / мл (обычно 0–114 МЕ / мл). Уровень триптазы в сыворотке был в норме. Скрининг на антиядерные антитела и антинейтрофильные цитоплазматические антитела был отрицательным. Серологические тесты были отрицательными на вирусы (ПЦР COVID-19, вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, вирусы гепатита B и C, ВИЧ). Скрининг на паразитов был отрицательным. Серологический анализ шистосомы отрицательный. Посевы крови и мочи были стерильными.

Мазок периферической крови выявил легкую нормоцитарную нормохромную анемию, нейтрофильный лейкоцитоз с эозинофилией, легкую базофилию и нормальные тромбоциты. УЗИ брюшной полости ни гепатомегалии, ни спленомегалии не показало. Биопсия костного мозга показала трехлинейный гемопоэз с увеличением эозинофилов и их предшественников, но без увеличения бластов.

FISH-анализ на FIP1L1-PDGFRA (Fip1-подобный 1-тромбоцитарный рецептор фактора роста альфа), PDGFRB (рецептор тромбоцитарного фактора роста бета) и BCR / ABL был отрицательным.Молекулярный анализ миссенс-мутации V617F в гене JAK-2 (Janus Kinase-2) был отрицательным. Проточная цитометрия периферической крови в норме. ПЭТ-сканирование не показало каких-либо значимых результатов, за исключением незначительного увеличения поглощения в некоторых сегментах прямой кишки.

Было проведено собрание междисциплинарной группы специалистов по кардиологии, гематологии и внутренней медицине. После полного обсуждения случая был поставлен диагноз идиопатического ГЭК, и пациенту был начат пероральный прием преднизолона 60 мг в день, при этом количество эозинофилов нормализовалось на следующий день, а клиническое улучшение заметно улучшилось через несколько дней.

Что касается хронической боли в эпигастрии, то за 2 месяца до госпитализации в другой больнице была сделана эзофагогастродуоденоскопия, которая показала гастрит. Helicobacter pylori Тест был отрицательным. К сожалению, больше данных, подтверждающих эозинофильный гастрит, не было.

Во время госпитализации была проведена сигмоидоскопия, которая показала 3 полипа, патологически обозначенных как тубулярные аденомы. Других патологий не обнаружено.

Боль в эпигастрии и одышка клинически значительно уменьшились через несколько дней после начала приема преднизолона, и он был выписан в реабилитационное учреждение для продолжения физиотерапии по поводу слабости левой руки и ноги.

Обсуждение

ГЭК характеризуется наличием выраженной необъяснимой эозинофилии крови и тканей, связанной с различными клиническими проявлениями. С 1975 года для определения ГЭК использовались 3 критерия:

(1) эозинофилия в крови> 1500 / мм ³ в течение более 6 месяцев (или смерть до 6 месяцев, связанная с признаками и симптомами гиперэозинофильной болезни),

( 2) отсутствие доказательств паразитарных, аллергических или других известных причин эозинофилии и

(3) предполагаемых признаков поражения органов, таких как сердечная недостаточность, желудочно-кишечная дисфункция, аномалии центральной нервной системы, лихорадка или потеря веса [1] .

Однако, поскольку маловероятно, что пациент с симптоматическим ГЭК останется без лечения в течение 6 месяцев, учитывая доступность эффективных методов лечения, которые могут уменьшить эозинофилию до того, как произойдет необратимое повреждение, в настоящее время принятое определение ГЭК составляет [2]:

(1 ) Эозинофилия крови более 1500 / мм ³ по крайней мере в 2 случаях или свидетельство выраженной эозинофилии тканей, связанной с симптомами и выраженной эозинофилией крови.

(2) Исключение вторичных причин эозинофилии, таких как паразитарные или вирусные инфекции, аллергические заболевания, лекарственная или химическая эозинофилия, гипоадренализм и новообразования.

Существует 6 клинических вариантов ГЭК: миелопролиферативный ГЭК, лимфоцитарный вариант ГЭК, перекрывающийся ГЭК, связанный ГЭК, семейный ГЭК и идиопатический ГЭК [3]. Согласно последним критериям ГЭК, за исключением первичных и вторичных причин эозинофилии, наш случай может быть диагностирован как идиопатический ГЭК. Но в нашем случае был пациент с тромбом левого желудочка и астмой, которые могут быть связаны, а могут и не быть связаны с ГЭК.

Хотя существуют разногласия по поводу того, как определять эозинофильное повреждение органа-мишень, доказательства опосредованного эозинофилом повреждения ткани с использованием методов, отличных от гистологии, принимаются с высокоспецифическими аномалиями, которые включают тромбоз, задокументированный исследованиями изображений, что доказано в нашем случае [4].

Клинические проявления ГЭК разнообразны.

Кардиологические проявления

Сердечные проявления являются основной причиной заболеваемости у пациентов с ГЭК и обнаруживаются более чем у 50% пациентов с правожелудочковыми, перикардиальными или глобальными миокардиальными проявлениями. Клинические признаки варьируются от сердечной недостаточности до артериальной эмболии и связаны с утолщением эндокарда и настенным тромбозом левого желудочка.

Хотя поражение сердца лучше всего диагностировать с помощью эндомиокардиальной биопсии, этот метод может иметь высокие показатели заболеваемости и смертности, и его трудно выполнять.Вместо этого современные МРТ и эхокардиография способны обнаруживать фиброз, эозинофильные инфильтраты и тромбы, чтобы определить стадию фиброзного развития болезни [5].

Поражение сердца, опосредованное эозинофилами, проходит через 3 стадии, хотя эти стадии могут перекрываться и не четко последовательны [6]:

• острая некротическая стадия;

• острая некротическая стадия, промежуточная фаза, характеризующаяся тромбообразованием вдоль поврежденного эндокарда; и

• острая некротическая стадия, промежуточная фаза, характеризующаяся образованием тромба вдоль поврежденного эндокарда; и фиброзная стадия, характеризующаяся изменением сердечной функции / сердечной недостаточностью из-за рестриктивной кардиомиопатии и / или нарушения / защемления сухожильных хорд, что приводит к митральной и трикуспидальной регургитации.

Согласно этапам, упомянутым выше, наш случай соответствует этапу 3, поскольку у пациента клинически проявлялись признаки сердечной недостаточности, и было обнаружено, что у него умеренная митральная регургитация, кардиомегалия, рестриктивная кардиомиопатия, с признаками внутрисердечных тромбов на эхокардиографии и МРТ сердца. .

Неврологическое заболевание

ГЭК может осложняться церебральными тромбоэмболиями, энцефалопатией, периферической невропатией или тромбозом продольного и / или поперечного синуса [7].Церебральные тромбоэмболы могут возникать в результате внутрисердечных тромбов и проявляться в виде эмболических инсультов или транзиторных ишемических эпизодов. МРТ может выявить множественные инфаркты в водоразделах [8], как показано в нашем случае.

Поражение легких

Поражение легких является обычным явлением при ГЭК и может быть результатом эозинофильной инфильтрации легкого с последующим фиброзом, сердечной недостаточностью или тромбоэмболией легочной артерии [9]. Патологические изменения, наблюдаемые при визуализации, включают паренхиматозные инфильтраты (37%), плевральный выпот (14%), внутригрудную лимфаденопатию (12%) и легочную эмболию (4%) [6].Все эти находки наблюдались в нашем случае, за исключением легочной эмболии.

Другие сопутствующие заболевания, такие как астма, могут скрывать точный диагноз ГЭК с поражением легких. Синдром Хруг-Стросса следует заподозрить у любого пациента с астмой, если имеется хотя бы одна из трех характеристик: трудно поддающаяся лечению, стероидозависимая и болезнь с поздним началом [10], которые в нашем случае были исключены. Кроме того, хотя синдром Чарджа-Стросса может вовлекать органы, аналогичные тем, которые поражены ГЭК, отсутствие поражения почек, васкулита и наличие изменений костного мозга у нашего пациента помогли отличить ГЭК от него.

Желудочно-кишечные заболевания

Эозинофильный гастрит, энтерит и / или колит могут возникать вторично по отношению к ГЭК и вызывать потерю веса, боли в животе, рвоту и / или тяжелую диарею [9]. У нашего пациента были признаки гастрита при эзофагогастродуоденоскопии.

Дифференциальный диагноз гиперэозинофилии включает злокачественные заболевания, паразитозы и другие инфекции. В нашем случае все они были исключены, и был поставлен диагноз идиопатический ГЭК.

Ведение идиопатического ГЭК

Пациентам с идиопатическим ГЭК следует в первую очередь лечить кортикостероидами [11].Пациенты, которым требуется экстренное лечение тяжелой или опасной для жизни эозинофилии, как в нашем случае, должны получать кортикостероиды в высоких дозах (степень 1B) [11].

Пациенты, получающие кортикостероиды, у которых существует риск инфицирования Strongyloides , должны одновременно получать ивермектин для предотвращения потенциально смертельного синдрома гиперинфекции (степень 1B) [11]. Хотя образцы стула нашего пациента были отрицательными на паразитов, мы решили дать ему ивермектин в течение 2 дней, потому что он прибыл из очень эндемичного региона.Наш пациент хорошо отреагировал на стероиды, и количество эозинофилов нормализовалось без последующих осложнений.

Пациенты с идиопатическим ГЭК, которые не реагируют должным образом на кортикостероиды, которым требуется длительная терапия кортикостероидами или которые не переносят кортикостероиды, должны быть рассмотрены для короткого испытания (4-6 недель) иматиниба, иммуномодулирующих агентов (интерферон альфа, циклоспорин, или азатиоприн), миелосупрессивную терапию (гидроксикарбамид) или терапию моноклональными антителами с меполизумабом (анти-интерлейкин 5), последнее предпочтительно в рамках клинических испытаний (степень 2B) [11].

Алемтузумаб, моноклональное антитело к CD52, следует рассматривать у пациентов с тяжелым идиопатическим ГЭК, не отвечающим на другие методы лечения, и может быть полезен у пациентов с идиопатической ГЭК-ассоциированной сердечной и церебральной дисфункцией (степень 2B) [11].

Ведение тромботических осложнений ГЭК

Ограниченная литература предполагает, что примерно у четверти пациентов с ГЭК развиваются тромбоэмболические осложнения и что 5–10% умирают от них. Есть также предположение, что тромбоэмболические заболевания, связанные с ГЭК, особенно трудно контролировать [12].

В связи с полным отсутствием информации о том, могут ли антикоагулянты предотвратить прогрессирование сердечного заболевания с ГЭК от тромботической до фиброзной стадии, профилактическое лечение по этому показанию не может быть рекомендовано. Однако пациенты с ГЭК с признаками внутрисердечного тромбоза по данным эхокардиографии или МРТ сердца должны получать антикоагулянтную терапию из-за сообщений, хотя и ограниченных, о том, что у ~ 25% этих пациентов развиваются эмболы [12, 13].

Варфарин обычно назначают при тромбах стенок сердца или венозных тромбах во внутричерепных синусах.Однако единого мнения по целевому международному нормализованному коэффициенту нет. Варфарин следует начинать одновременно с гепарином или вскоре после этого. Гепарин следует продолжать в течение как минимум 5 дней и до тех пор, пока варфарин не достигнет стабильного международного нормализованного отношения от 2 до 3. Переход от гепарина к варфарину не следует спешить, поскольку нестабильная антикоагуляция на этой ранней стадии может привести к неэффективности лечения [12].

Рекомендуемая продолжительность антикоагуляции основана на предположении, что риск повторного тромбоза и / или эмболии высок до тех пор, пока не будет устранена побуждающая причина (ы).Следовательно, у пациентов с ГЭК продолжительность антикоагуляции должна определяться активностью эндомиокардиального заболевания пациента. Если это контролируется и эхокардиография выявляет отсутствие тромба или разрешение тромба, целесообразно прекратить антикоагулянтную терапию. Однако баланс между рисками и преимуществами антикоагулянтов необходимо постоянно пересматривать [12].

Заключение

ГЭК может поражать несколько органов. Для устранения других причин гиперэозинофилии необходимо полное обследование.В нашем случае мы увидели широкий спектр вовлечения систем. Начало терапии кортикостероидами необходимо и необходимо незамедлительно, особенно если у пациента наблюдается тяжелая или опасная для жизни органная недостаточность. Некоторые случаи резистентны к кортикостероидам, и могут потребоваться альтернативные методы лечения. Наконец, особенно трудно контролировать тромбоэмболическое заболевание, связанное с ГЭК.

Благодарность

Мы благодарим Национальную библиотеку Катара за финансирование этой статьи, а также группу исследователей программы ординатуры по внутренним болезням в Hamad Medical Corporation.

Заявление об этике

Эта статья была одобрена Медицинским исследовательским центром Hamad Medical Corporation. Это исследование было проведено этично в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Субъект в этой статье дал свое информированное согласие на публикацию своего дела.

Заявление о конфликте интересов

Авторам нечего раскрывать.

Источники финансирования

Эта статья финансировалась Катарской национальной библиотекой.

Вклад авторов

Рехам Або Шдид: написание рукописи; Бахджат Азриех: клиническое ведение; Сехам Алебби: клиническое ведение; Шафик Мансур: клиническое ведение; Мухаммад Наим: написание и редактирование.

Список литературы

1. Чусид М.Дж., Дейл, округ Колумбия, Западная Британская Колумбия, Вольф С.М.Гиперэозинофильный синдром: разбор четырнадцати случаев с обзором литературы. Медицина. 1975; 54 (1): 1-27. Https://europepmc.org/article/med/10

.

2. Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS, Weller PF, Wardlaw AJ, Wechsler ME и др. Уточнение определения гиперэозинофильного синдрома.J Allergy Clin Immunol. 2010. 126 (1): 45–9.

3. Клион А.Д. Эозинофилия: прагматический подход к диагностике и лечению. Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol. 2015; 2015: 92–7.

4. Валент П., Клион А.Д., Хорни Х.П., Руфосс Ф., Готлиб Дж., Веллер П.Ф. и др.Современное консенсусное предложение по критериям и классификации эозинофильных расстройств и родственных синдромов. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (3): 607–612.e9.

5. Kleinfeldt T, Nienaber CA, Kische S, Akin I, Turan RG, Körber T. и др. Сердечные проявления гиперэозинофильного синдрома: новые взгляды.Clin Res Cardiol. 2010. 99 (7): 419–27.

6. Roufosse F, Klion AD, Weller PF. Гиперэозинофильные синдромы: клинические проявления, патофизиология и диагностика. Своевременно. [цитировано 4 июля 2020 г.]. : https://www.uptodate.com/contents/hypereosinophilic-syndromes-clinical-manifestations-pathophysiology-and-diagnosis

7. Мур PM, Harley JB, Fauci AS.Неврологическая дисфункция при идиопатическом гиперэозинофильном синдроме. Ann Intern Med. 1985; 102 (1): 109–14 ..

8. Аида Л., Пархутик В., Тембл Дж. И., Мартин Н., Фраске М., Баталлер Л. Эмболия и нарушение вымывания: возможное объяснение инсультов пограничной зоны при гиперэозинофильном синдроме.J Neurol Sci. 2013; 325 (1-2): 162–4.

9. Roufosse FE, Goldman M, Cogan E. Гиперэозинофильные синдромы. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 37.

10. Хаяси С., Фуруя С., Имамура Х.Фульминантный эозинофильный эндомиокардит у пациента с астмой, получавшего пранлукаст после отмены кортикостероидов. Сердце. 2001; 86 (3): E7.

11. Батт Н.М., Ламберт Дж., Али С., Бир П.А., Кросс Северная Каролина, Данкомб А. и др. Руководство по исследованию и лечению эозинофилии.Br J Haematol. 2017; 176 (4): 553–72.

12. Огбогу ПУ, Розинг ДР, Хорн МК. Сердечно-сосудистые проявления гиперэозинофильных синдромов. Immunol Allergy Clin North Am. 2007. 27 (3): 457–75.

13. Спрай С.Дж., Дэвис Дж., Тай ПК, Олсен Э.Г., Окли С.М., Гудвин Дж.Ф.Клинические особенности пятнадцати пациентов с гиперэозинофильным синдромом. Q J Med. 1983; 52 (205): 1–22.

Автор Контакты

Reham Abo Shdid

Департамент медицинского образования

Hamad Medical Corporation

Street 137, зона 50, Доха 00974 (Катар)

rehamaboshdid @ gmail.com

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 10 августа 2020 г.
Дата принятия: 12 августа 2020 г.
Опубликована онлайн: 2 марта 2021 г.
Дата выпуска: январь — апрель

г.

Количество страниц для печати: 7
Количество рисунков: 0
Количество столов: 0

eISSN: 1662-6575 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CRO

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (CC BY-NC). Для использования и распространения в коммерческих целях требуется письменное разрешение. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Гиперэозинофильных синдромов | Журнал редких болезней Орфанета

Эозинофильные расстройства: оценка существующих классификационных и диагностических критериев, предложение практического диагностического алгоритма | Клиническая и трансляционная аллергия

Первоначальная концепция гиперэозинофильного синдрома (ГЭК) была введена Харди и Андерсоном в 1968 году, что соответствует тяжелому клиническому состоянию, определяемому стойкой эозинофилией крови без четкой причины, вовлечением нескольких органов и летальным исходом [6].Первые диагностические критерии первичного или идиопатического ГЭК были установлены в 1975 году Чусидом, включая следующие: стойкое абсолютное количество эозинофилов в крови более 1500 / мм 90 · 104 3 90 · 105 в течение более 6 месяцев, с признаками повреждения тканей и органов, без любая идентифицируемая причина эозинофилии [7]. С того времени стало ясно, что подгруппа пациентов с ГЭК имеет клинические и гематологические характеристики миелопролиферативного заболевания, такие как спленомегалия, анемия и миелофиброз.Идентификация в 2003 г. мутации гена слияния тирозинкиназы, связанной с этой подгруппой, позволила лучше охарактеризовать и провести специфическое целенаправленное лечение ингибиторами тирозинкиназы [8]. С начала 2000-х гг. Определение, терминология и диагностические критерии различных подгрупп гиперэозинофильных синдромов и заболеваний были пересмотрены многими группами экспертов, в основном гематологами. Одна классификация миелоидных новообразований, включая первичный ГЭК, была предложена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2008 г. и позже была пересмотрена в 2016 г. [9].Более сложная классификация эозинофильных расстройств была предложена в 2011 году более крупной международной многопрофильной группой экспертов под названием Международная рабочая группа по эозинофильным расстройствам (ICOG-EO), которая согласовала терминологию и диагностические критерии различных форм HE и HES [ 10]. Эта классификация сохранила критерии, относящиеся к уровню эозинофилии в крови, но изменила квалификационную продолжительность с 6 до 1 месяца, добавив тканевую эозинофилию и включив некоторые особые состояния, такие как бессимптомные, связанные и совпадающие формы эозинофилии.В недавно опубликованной статье содержалась критическая оценка существующей классификации HES и предложено более четкое и более практичное определение различных типов и подгрупп HE и HES [2] (Таблица 1). В литературе сообщалось о несоответствующей корреляции между тяжестью гиперэозинофилии крови и клинической картиной эозинофильных расстройств, поскольку тканевая эозинофилия может сохраняться и вызывать дисфункцию органов, несмотря на снижение эозинофилии в крови. Недавние исследования показывают, что катионный белок эозинофилов (ECP) сыворотки может оказаться полезным серологическим маркером активации эозинофилов, который может объяснить эти расхождения, но необходимы дальнейшие исследования для подтверждения диагностической ценности ECP при эозинофильных расстройствах [11].

Таблица 1 Краткое изложение определений ICOG и критериев диагностики эозинофильных расстройств

Подчеркивание механизмов гиперэозинофилии и активации эозинофилов

Ключевые цитокины, которые имеют решающее значение для стимуляции выработки эозинофилов костным мозгом, включают интерлейкины IL-3, IL-5 и гранулоцитарный / макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Эти три цитокина продуцируются Т-клетками CD4 и CD8 из периферической крови и воспаленных тканей. IL-5 является ключевым цитокином в терминальной дифференцировке эозинофилов и основной терапевтической мишенью для новых лекарств для лечения гиперэозинофильных состояний.Активированные эозинофилы обладают комплексным провоспалительным действием: прямая цитотоксичность в отношении тканей и микроорганизмов, способствует тромбозу, фиброзу и ангиогенезу, ремоделированию тканей, активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Степень и характер вовлечения органов в эозинофильные расстройства регулируются двумя различными факторами: повышенной продукцией и / или постоянным накоплением нормальных или неопластических эозинофилов и стойкой активацией эозинофилов, которая ответственна за клинические проявления ГЭК.Два основных патогенных механизма, которые могут запускать рост и накопление эозинофилов, являются либо внутренним дефектом эозинофил-коммитированных неопластических клеток-предшественников, вызванным мутациями, включая PDGFR или FGFR1, либо избыточной продукцией цитокинов, таких как IL-3 и IL-5, которые стимулируют рост, дифференциация и выживаемость эозинофилов.

Реактивная (вторичная эозинофилия)

Эозинофилия может быть вторичной (реактивной) по отношению к большому спектру причин, включая инфекции, аллергии, аутоиммунные и опухолевые заболевания (таблица 2).Наиболее частыми причинами эозинофилии в развивающихся и тропических странах являются паразитарные инфекции, особенно тканевые инвазивные паразиты, такие как виды Toxocara, Toxoplasma gondii, Strongyloides, Trichinella, Echinococcus, Microfilaria.

Таблица 2 Патологические состояния, связанные с реактивной гиперэозинофилией

В западноевропейских и других развитых странах эозинофилия может быть реактивной на различные аллергические заболевания, такие как респираторные аллергии: эозинофильная астма, ринит, хронический риносинусит (ECRS), средний отит, ларингит и атопический дерматит, лекарственные и пищевые аллергии, которые имеют все растущая распространенность в последние десятилетия.Наиболее тяжелыми формами гиперэозинофилии из-за реакций гиперчувствительности являются аллергический бронхо-легочный аспергиллез (АБЛА) и замедленный тип лекарственной аллергии, известный как лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Другими причинами эозинофилии являются аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как: системная красная волчанка, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, известный как синдром Чарджа-Стросса (EGPA), болезнь Вегенера, легочные эозинофильные расстройства, надпочечниковая недостаточность.В немиелоидных гематологических и солидных новообразованиях эозинофилия возникает в результате продукции цитокинов злокачественными клетками, в основном интерлейкином (ИЛ) -5, например, при Т-клеточной и лимфоме Ходжкина, остром лимфобластном лейкозе. Эозинофильные расстройства желудочно-кишечного тракта, в основном эозинофильный эзофагит, гастроэнтерит и колит, могут сопровождаться периферической эозинофилией у значительного числа пациентов, и это считается независимым предиктором рецидива заболевания. Сообщалось, что прогрессирующая эозинофилия в крови, связанная с множественной пищевой аллергией, может предшествовать появлению желудочно-кишечных симптомов в течение нескольких месяцев или лет, что подтверждает важность раннего обследования аллерголога при диагностике гиперэозинофилии [12].

Первичные гиперэозинофильные синдромы

Эозинофильные расстройства могут рассматриваться как первичные гиперэозинофильные синдромы после всесторонней оценки и исключения вторичных причин эозинофилии на основе некоторых определенных характеристик. В недавних классификациях ГЭК был разделен на несколько подгрупп на основании клинических, лабораторных и молекулярных характеристик. Две основные категории ГЭК — это миелопролиферативный ГЭК (М-ГЭК) и лимфоцитарный ГЭК (L-HES) с некоторыми другими частично совпадающими, связанными или менее четко определенными клиническими образованиями, также включенными в эту большую группу (Таблица 3).Все эти описанные подтипы ГЭК, вместе взятые, составляют около 50% случаев ГЭК, что означает, что в настоящее время почти половина случаев не соответствует диагностическим критериям ни для одного из определенных подтипов, что требует дальнейшей характеристики. Идентификация механизма и молекулярная характеристика подтипа ГЭК имеет важное значение для прогнозирования клинического исхода, выбора лечения и прогноза.

Таблица 3 Основные подтипы первичных (опухолевых) гиперэозинофильных синдромов

1. 1.

   Миелопролиферативный вариант HES представляет собой тяжелую форму HES, включающую либо определенную форму миелоидного злокачественного новообразования, либо некоторые аномалии крови и костного мозга, характерные для миелопролиферативных заболеваний, связанные с эозинофилией и повреждением органов-мишеней из-за инфильтрации активированными эозинофилами. Основными клиническими признаками М-ГЭК являются: преобладание мужчин, гепато-спленомегалия, анемия, тромбоцитопения, тяжелое поражение органов и плохой прогноз, что соответствует первоначальному описанию ГЭК в начале 1970-х годов [7].Молекулярный дефект, ответственный за этот особый фенотип, представляет собой слияние генов FIP1-подобного 1 (FIPL1) и рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA) (F / P), что приводит к усилению функции за счет конститутивно активного тирозина. киназа. В результате происходит постоянное производство и рост эозинофилов кроветворными стволовыми клетками. Эта мутация может быть обнаружена с помощью FISH или RT-PCR периферической крови или костного мозга и имеет очень важные терапевтические последствия в качестве терапевтической мишени для иматиниба — ингибитора тирозинкиназы [14].Сообщенная частота мутации F / P у пациентов с ГЭК составила 11% [15]. Некоторые пациенты с M-HES могут иметь клинические и лабораторные характеристики миелопролиферативного подтипа, но отрицательную мутацию F / P или могут иметь другие мутации, такие как PDGFRB или FGFR1 [16]. Эти мутации также могут приводить к клональной эозинофлии с возможным прогрессированием до миелоидных злокачественных новообразований и, возможно, невосприимчивыми к лечению. Диагноз M-HES с отрицательной мутацией F / P может быть подтвержден на основании по крайней мере четырех из следующих критериев: диспластические эозинофилы в крови, высокий уровень триптазы и витамина B12 в сыворотке крови, анемия и / или тромбоцитопения, гепато-спленомегалия, костный мозг. клеточность> 80%, миелофиброз или веретенообразные тучные клетки [17].Миелопролиферативные новообразования (MPN) и миелодиспластические синдромы (MDS), связанные с гиперэозинофилией, включают большой список миелоидных новообразований в соответствии с пересмотренной классификацией ВОЗ от 2008 г. и подтвержденной в 2016 г. [18]. У части пациентов с M-HES может быть повышенный уровень триптазы в сыворотке, инфильтрация тучными клетками костного мозга и плохой прогноз [19]. Когда скрининг F / P недоступен, оценка триптазы в сыворотке может быть полезным суррогатным маркером для F / P-положительного заболевания, поскольку повышенные уровни разделяются с этой молекулярной аномалией.

2. 2.

   Лимфоцитарный — вариант ГЭК

   Лимфоцитарный вариант ГЭК является менее четко определенным диагнозом, с гиперэозинофилией из-за перепроизводства эозинофилопоэтических цитокинов клональной популяцией активированных Т-лимфоцитов (Т-клеток). Механизм можно рассматривать как клональный, так и реактивный, поскольку эозинофилия реагирует на эозинофилопоэтические факторы роста (в основном IL-5, но также IL-4 и IL-13), продуцируемые аномальной популяцией Т-лимфоцитов с атипичным рисунком поверхности. маркеры и цитокиновый профиль Т-хелперных клеток 2-го типа (Th3) [20].С точки зрения современной классификации ГЭК, термин «реактивный», используемый в данном случае, может вызвать путаницу с вторичной эозинофилией. Аномальные Т-клетки периферической крови можно охарактеризовать с помощью проточной цитометрии и / или исследований перестройки клеточных рецепторов. У некоторых пациентов из подгруппы L-HES популяции клональных Т-клеток могут не быть идентифицированы, но аберрантное иммунофенотипирование и доказательства активированных Т-клеток могут предоставить дополнительную поддержку для диагностики L-HES. Клиническая картина L-HES характеризуется кожными признаками, такими как крапивница, и симптомами, связанными с поражением других органов, такими как аденомегалия, ревматологические, желудочно-кишечные, легочные, неврологические и сердечно-сосудистые заболевания [21].В литературе упоминалось о возможном прогрессировании заболевания до лимфомы [22]. Клиническое течение может быть более длительным, но фиброз тканей и костного мозга встречается редко. Распространенность лимфоцитарного варианта оценивается в 10–15% от ГЭК, но многие случаи не могут быть подтверждены и могут быть включены в другие категории ГЭК из-за различной клинической картины и неполных критериев диагностики.

   Другие категории HES , определенные на основании клинической картины, включают: семейные, эпизодические, перекрывающиеся, ассоциированные, идиопатические и гиперэозинофилии с неопределенным (неопределенным) значением.

3. 3.

   Семейная гиперэозинофилия — редкое заболевание, характеризующееся эозинофилией крови с неясной причиной, повторяющейся в последующих поколениях. Пораженные члены семьи могут протекать бессимптомно или у них могут развиваться тяжелые клинические проявления, подобные ГЭК с положительной мутацией F / P, такие как сердечный фиброз и неврологические нарушения [23].Механизм гиперэозинофилии проявляется в мутации гена, расположенного на хромосоме 5q31-33, кластера генов цитокинов, в той же области, что и гены, имеющие решающее значение для эозинофилии — IL-5, IL-3 и GM-CSF.

4. 4.

   Эпизодическая гиперэозинофилия известна как синдром Гляйха или эпизодический ангионевротический отек с эозинофилией (EAE), редкое заболевание, характеризующееся рецидивирующим ангионевротическим отеком, сопровождающимся гиперэозинофилией, с циклической изменчивой клинической картиной.Он считается разновидностью L-HES из-за описанных аберрантных популяций Т-лимфоцитов и цитокинового профиля [24].

5. 5.

   Гиперэозинофилия неопределенного значения — скорее предварительный диагноз, пока не будет проведена обширная оценка ГЭК или доброкачественной формы эозинофильной болезни, с длительно стойкой эозинофилией в крови более 1500 / мм ³ , но без признаков дисфункции органов-мишеней можно отнести к эозинофилии [25].Согласно большому мнению экспертов, эти пациенты требуют тщательного наблюдения, поскольку у них в любое время может развиться эозинофильная болезнь конечных органов и клинические симптомы стойкой периферической эозинофилии [10]. В текущих руководствах нет четких рекомендаций относительно клинических и лабораторных параметров для мониторинга.

6. 6.

   Перекрывающиеся эозинофильные расстройства — это состояния, которые ассоциируют ограниченную одним органом эозинофилию, которая может предшествовать или сопровождаться периферической эозинофилией, например, эозинофильные желудочно-кишечные расстройства (EGID), эозинофильный эзофагит, эозинофильная пневмония, синдром эозинофилии-17.В эту категорию также входит связь между ГЭК и эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (EGPA) или синдромом Черга-Стросса, точнее, подгруппа ANCA-отрицательных пациентов с эозинофильной астмой, менее частыми васкулитическими проявлениями (такими как нефропатия, пурпура, периферическая нейропатия, склерит). ), но чаще встречается кардиомиопатия, имитирующая М-ГЭК [26]. Из-за клинического и биологического профиля этих пациентов, а также из-за хорошей реакции на меполизумаб, было предложено диагностировать это заболевание как подтип ГЭК, названный гиперэозинофильной астмой с системными (не васкулитными) проявлениями (HASM), а не EGPA. [27].

7. 7.

   Ассоциированные эозинофильные расстройства включают различные подтипы HES, связанные с другими состояниями, известными как причины реактивного HE, такими как системный мастоцитоз, инфекции, воспалительное заболевание кишечника, системный васкулит, другие аутоиммунные заболевания.

8. 8.

   Редкие синдромы, сопровождающиеся HE , являются наследственными иммунодефицитами, такими как синдром Оменна и гипер-IgE (синдром Джоба), обычно проявляющиеся у детей.

9. 9.

   Диагностика идиопатического ГЭК требует исключения всех первичных и вторичных причин гиперэозинофилии и может быть сохранена на основании неполных диагностических критериев, несмотря на исчерпывающую оценку пациента с ПЭ.

Принимая во внимание поэтапный подход к гиперэозинофилии в клинической практике и основные лабораторные тесты, используемые для всесторонней оценки, алгоритм диагностики ГЭК представлен на рис. 1.

Рис. 1

A предложен алгоритм диагностики гиперэозинофилии и эозинофильных заболеваний

Гиперэозинофильный синдром (ГЭК) | Больницы и клиники Университета Айовы

Это группа редких заболеваний, при которых большое количество эозинофилов обнаруживается в крови и тканях в течение как минимум 1 месяца или более.У большинства людей уровень эозинофилов в крови ниже 500 / мл. У людей с ГЭК может многократно измеряться уровень в крови более 1500 / мл. Высокий уровень эозинофилов может вызвать повреждение органов или тканей. Это происходит из-за того, что они попадают в ткани и вызывают воспаление или повреждение.

ГЭК может повлиять на любой орган тела. Это могут быть желудок / кишечник, легкие и кожа. Чаще страдают мужчины в возрасте от 20 до 50 лет. Диагноз ставится во взрослом возрасте, но может наблюдаться у детей.

Причины

• У некоторых людей ГЭК может быть связан с мутацией лейкоцитов. Вы можете получить это в течение всей жизни.
• Считается, что это связано с аллергическими заболеваниями или гиперактивными аллергическими реакциями у других.
• У некоторых людей это может быть связано с раком.

Симптомы могут быть:

• Кашель
• Лихорадка
• Усталость
• Одышка и хрипы.
• Сыпь
• Боль в животе, тошнота, рвота, диарея
• Это зависит от пораженной части вашего тела.

Экзамены и заезды

• Общий анализ крови
• Анализы крови на функцию печени, сердца, почек
• Уровень витамина B12, IgE и триптазы
• Анализы стула и крови на паразитов

Другие исследования, которые у вас могут быть:

• Эхокардиография сердца
• Рентген грудной клетки
• Биопсия костного мозга
• КТ органов грудной клетки, брюшной полости, таза.