Гипергликемия стрессовая: Гипергликемия и возможные механизмы повреждения β-клеток у пациентов с COVID-19

Содержание

Гипергликемия и возможные механизмы повреждения β-клеток у пациентов с COVID-19 | Калмыкова

Всего за несколько месяцев заболевание, вызванное новым коронавирусом SARS-CoV-2 и получившее название COVID-19, достигло масштабов пандемии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на 26.06.2020 г. в мире насчитывается более 9,5 млн заболевших с лабораторно подтвержденным диагнозом, более 450 тыс. из которых умерли от последствий вирусной пневмонии. В Российской Федерации на 26.06.2020 г. зарегистрировано 620 тыс. заболевших [1]. Особенности патогенеза заболевания и влияния его на организм широко обсуждаются в отечественной и зарубежной литературе. Результаты наблюдений китайских, американских и итальянских врачей-исследователей свидетельствуют о более тяжелом течении заболевания у лиц с хроническими заболеваниями, в частности с сахарным диабетом (СД). Однако появляются данные и о потенциальном воздействии нового коронавируса SARS-CoV-2 на углеводный обмен: описаны случаи стрессовой гипергликемии (СГ) на фоне COVID-19 [2].

СГ – синдром повышения уровня глюкозы в крови, развивающийся при различных стрессовых состояниях у лиц без предшествующих нарушений углеводного обмена. Стрессовые состояния включают обширные оперативные вмешательства, острые заболевания, массивные травмы, а также некоторые инфекционные заболевания. Изучение СГ вызывает большой интерес, с одной стороны, в связи с ее ассоциацией с более высокой летальностью и количеством осложнений у пациентов, находящихся в тяжелом состоянии. С другой – в связи с тем, что нередко выявление манифестной гипергликемии приводит к ошибочной верификации диагноза СД и назначению в дальнейшем терапии, которая может привести к гипогликемиям и другим нежелательным явлениям. В то же время стрессовые состояния могут привести к дисбалансу углеводного обмена и развитию не только транзиторной СГ, но и, в дальнейшем, СД [3].

СТРЕССОВАЯ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ ПРИ COVID-19

Возбудители коронавирусной инфекции известны достаточно давно. Для всех представителей вирусов SARS характерно внедрение в клетки-мишени через рецептор – ангиотензинпревращающий фермент типа 2 (АПФ2) [4]. Одной из первых опубликованных работ, посвященных оценке взаимосвязи коронавируса SARS и углеводного обмена, является исследование, проведенное в Китае в 2009 г. В проспективное наблюдение были включены 39 пациентов без СД и терапии стероидными препаратами в анамнезе, госпитализированных по поводу лабораторно подтвержденной коронавирусной пневмонии. У 20 из этих 39 пациентов (51%) отмечалась гипергликемия, сохраняющаяся на протяжении нескольких дней. Уровень гликемии нормализовался к окончанию госпитализации у всех пациентов. Повторная оценка состояния углеводного обмена у этих пациентов была проведена через 3 года. СД был установлен лишь у 2 из 39 человек (5%), что подтверждает транзиторный характер гликемии, развившейся на фоне коронавирусной инфекции, т.е. СГ. Проводилось иммуногистохимическое исследование биоптатов легких, сердца, почек и поджелудочной железы 42-летнего пациента, умершего от коронавирусной пневмонии, при этом экспрессия АПФ2 отмечалась во всех исследуемых органах, в том числе и в поджелудочной железе. Причем уровень экспрессии АПФ-2 в клетках эндокринной части был выше, чем в экзокринной [5, 6]. Учитывая единый механизм внедрения вирусов SARS, можно предположить возможность возникновения гипергликемии и при COVID-19.

Ранние отчеты из Уханя (Китай) в период настоящей пандемии свидетельствуют о развитии СГ у 51% пациентов с новой коронавирусной инфекцией. По последним опубликованным данным, в США из 1122 пациентов без СД и терапии стероидными препаратами в анамнезе, госпитализированных по поводу COVID-19, у 257 пациентов (22,9%) была отмечена СГ. Развитие СГ было подтверждено повышением уровня глюкозы в капиллярной крови выше 9,9 ммоль/л (180 мг/дл) в течение нескольких дней [7, 8]. Результаты другого наблюдения 85 пациентов, проведенного в США, также демонстрируют развитие СГ у госпитализированных пациентов [9].

Таким образом, впервые зафиксированная гипергликемия у пациентов с COVID-19 встречается достаточно часто. В настоящее время в связи с коротким промежутком времени с начала пандемии и отсутствием проспективных наблюдений пациентов с СГ вопрос развития СД, вызванного SARS-CoV-2, остается открытым. Опубликован лишь один клинический случай дебюта СД и развития кетоацидоза на фоне COVID-19 у пациента 37 лет без установленных ранее каких-либо нарушений углеводного обмена и приема стероидных средств в анамнезе. Однако уровень HbA_1c 14,2% свидетельствует о том, что SARS-CoV-2 в данном случае, вероятно, выступил триггером манифестации заболевания, а не причиной его развития [10]. Необходимо отметить, что последние отчеты ученых-исследователей из Китая демонстрируют не только развитие гипергликемии на фоне заболевания, но и повышенный уровень HbA_1c (>6,0%) у многих пациентов без СД в анамнезе. Показатели HbA_1с коррелировали с маркерами воспаления, гиперкоагуляции и уровнем сатурации кислородом крови (SaO₂) у пациентов с COVID-19 [11]. Однако следует учитывать, что высокий уровень HbA_1c при этом может быть связан не только с гипергликемией, но и с дефицитом железа, витамина В₁₂, приемом некоторых лекарственных средств [12]. Возможно изменение уровня HbA_1c и в связи с развитием метгемоглобинемии, установленной у пациентов с COVID-19 [12, 13].

ПАТОГЕНЕЗ РАЗВИТИЯ ГИПЕРГЛИКЕМИИ ПРИ COVID-19

Цитотоксические эффекты большинства возбудителей вирусных инфекций в отношении панкреатических β-клеток достаточно изучены [14]. Установлено, что вирусная инфекция является одним из этиологических факторов развития СД 1 типа (СД1). Многие вирусные возбудители обладают прямым повреждающим действием на цитоплазматическую мембрану (ЦПМ) β-клеток, что приводит к персистенции в них вируса. Развивается аутоиммунная реакция, сопровождающаяся лимфоидной инфильтрацией, деструкцией островков Лангерганса и развитием СД1 [14, 15]. Данный механизм подтвержден многими экспериментальными и клиническими исследованиями. У лиц с впервые выявленным СД1 определяются титры антител к вирусспецифичному IgM [16, 17]. Работы на животных моделях демонстрируют дебют СД после инфицирования мышей различными вирусами, что сопровождается репродукцией вирусов в клетках поджелудочной железы и их деструкцией [14, 18]. Следует отметить, что манифестация СД1 на фоне вирусных инфекций чаще происходит у лиц с генетической предрасположенностью. Одним из наиболее крупных исследований, посвященных изучению взаимосвязи вирусных инфекций и СД1, является TEDDY. За 15 лет наблюдения было зарегистрировано 87 327 случаев респираторных вирусных инфекций у детей и подростков, которые имели HLA-генотип, ассоциированный с высоким риском СД1. В 5,8% случаев развился СД1, причем риск манифестации СД1 возрастал ежегодно на 5,6% [19].

Несмотря на то что SARS-CoV-2 малоизучен, можно предположить следующие патогенетические механизмы развития СГ и СД. Жизненный цикл SARS-CoV начинается с проникновения в клетку путем эндоцитоза: S-белок связывается с его рецептором АПФ2, угнетая его дальнейшую экспрессию, затем расщепляется, вследствие чего мембраны вируса и эндосомы сливаются и и происходит высвобождение РНК. В результате трансляции образуются полипротеины pp1a и 1ab, участвующие в формировании копии РНК вируса, а также восемь молекул мРНК, ассоциированных с синтезом вирусных белков в просвете между эндоплазматическим ретикулумом (ЭР) и комплексом Гольджи. Вирионы собираются в цитоплазме и выходят из клетки путем экзоцитоза (рис. 1) [20].

Рис. 1. Жизненный цикл SARS-CoV [20].

Высокая экспрессия АПФ2 отмечается не только в слизистых верхних дыхательных путей, альвеолярных клетках типа 2 [21, 22], но и в кардиомиоцитах, проксимальных почечных канальцах, печени, эпителии толстой кишки и в поджелудочной железе [23]. Такая локализация экспрессии АПФ2 может определять и развитие различных внелегочных проявлений заболевания, в частности СГ. Влияние SARS-CoV-2 на панкреатические β-клетки в настоящее время изучено недостаточно. Помимо прямого цитотоксического воздействия на клетку вследствие репликации вируса, возможно и опосредованное повреждение панкреатических β-клеток, связанное со снижением экспрессии АПФ2 на поверхности β-клеток после проникновения в них SARS-CoV-2. Протективное действие АПФ2 на функциональное состояние β-клеток связано с увеличением активности ангиотензина 1-7 и снижением активности ангиотензина 2, который приводит к апоптозу β-клеток, снижению их дифференцировки, выработке свободных радикалов и локальному воспалению. Таким образом, снижение экспрессии АПФ2 на поверхности β-клеток после проникновения в них SARS-CoV-2 может привести к снижению функциональной активности β-клеток и недостаточности инсулина (рис. 2) [24, 25].

Рис. 2. Механизм протективного воздействия ангиотензинпревращающего фермента типа 2 на панкреатические β-клетки [25].

Другим механизмом развития гипергликемии при COVID-19, не связанным с АПФ2, является активация врожденной иммунной системы. Репродукция вируса в организме запускает неспецифический иммунный ответ, заключающийся в нескольких последовательных этапах: выход вируса за пределы ворот инфекции, виремия, активация моноцитарно-макрофагальной системы; запуск синтеза цитокинов и развитие «цитокинового шторма»; поражение эндотелия сосудов, нарушение микроциркуляции – появление начальных признаков системного поражения органов и тканевой гипоксии. «Цитокиновый шторм» – реакция организма на вирусную инфекцию, выражающаяся в гиперпродукции провоспалительных цитокинов – TNFα, интерферонов I и II типов, IL-1β, IL-6, IL-8 [26]. Активация синтеза цитокинов приводит к деструктивным последствиям, которые проявляются массовым апоптозом клеток эндотелия сосудов и являются фоном для развития системной воспалительной реакции [26, 27]. Участие иммунной системы в патогенезе СД изучается давно. Установлено, что СД1 развивается в результате T-клеточно-опосредованной деструкции β-клеток поджелудочной железы. Особенности взаимосвязи СД 2 типа (СД2) с иммунной системой также активно обсуждаются. Результаты исследований последних лет позволяют рассматривать СД2 как заболевание, ассоциированное с генерализованным воспалением и активацией врожденной иммунной системы. Об этом свидетельствуют частое повышение уровней С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, TNF-α, IL-1β и IL-6 у пациентов с ожирением и СД2 и их снижение при снижении веса и нормализации уровня гликемии [28]. Длительное время апоптоз рассматривали в качестве основного процесса, приводящего к снижению массы β-клеток. Вместе с тем экспериментальные работы демонстрируют развитие дисфункции β-клеток в результате других типов программируемой клеточной гибели, в частности пироптоза. Пироптоз – тип клеточной гибели, связанный с активацией врожденной иммунной системы. При воздействии определенных факторов на рецепторы врожденного иммунитета в клетках моноцитарного ряда, тропных к определенным клеткам или тканям, происходит активация мультибелкового цитоплазматического комплекса – инфламмасом – с последующей выработкой IL-1β и IL-18 и повреждением клеток в результате локального иммунного ответа [29, 30]. Активация инфламмасом при COVID-19 возможна как вследствие прямого влияния SARS-CoV-2 на рецепторы врожденного иммунитета, так и опосредованного – в результате воздействия свободных радикалов, которые также могут инициировать пироптоз. «Цитокиновый шторм», часто развивающейся при COVID-19, сопровождается гиперреактивностью врожденного иммунитета, а значит, и ускоренным запуском всех ассоциированных с ним процессов, в частности, и пироптоза. Однако, учитывая, что «цитокиновый шторм» сопровождается высоким уровнем IL-1β, а пироптоз – выработкой инфламмасомами IL-1β, остается открытым вопрос, является ли пироптоз следствием «цитокинового шторма» или это два параллельных идущих процесса.

Безусловно, в условиях COVID-19, как и других стрессовых для организма состояний, причиной развития СГ может стать выработка контринсулярных гормонов, ассоциированных со стрессовой ситуацией в организме, – глюкокортикоидов и катехоламинов. Развитие СГ в этом случае связано с влиянием гормонов стресса на различные звенья метаболизма. Вследствие активации липолиза повышается уровень свободных жирных кислот, что, с одной стороны, ведет к угнетению аэробного окисления глюкозы с последующей стимуляцией глюконеогенеза, с другой – оксидативному стрессу. Контринсулярные гормоны также подавляют секрецию инсулина, стимулируют глюконеогенез и гликогенолиз в печени, вызывая гипергликемию. Повышение уровня катехоламинов ассоциировано со снижением выработки серотонина и его метаболитов, что ведет к уменьшению выделения эндотелиального оксида азота, повышению образования свободных радикалов, уменьшению активности антиоксидантной защиты и активации оксидативного стресса [31]. В случае недостаточности адаптивных процессов антиоксидантной системы организма в условиях генерализованного воспаления, часто сопровождающего COVID-2019, возможно развитие и генерализованного оксидативного стресса. В таком случае гипергликемия может носить не только транзиторный характер. Действие свободных радикалов может привести к программируемой клеточной гибели β-клеток – к апоптозу, пироптозу [30, 32].

Таким образом, влияние SARS-CoV-2 на углеводный обмен определяется несколькими возможными факторами: это и прямое цитотоксическое воздействие на β-клетку вследствие репликации вируса, и опосредованное повреждение панкреатических β-клеток, связанное со снижением экспрессии АПФ2 на их поверхности, развитием генерализованного воспаления с активацией системы врожденного иммунитета.

В случае развития СД после данной вирусной инфекции остается открытым вопрос о типе диабета. Как и после других вирусных инфекций, нельзя исключить риск развития аутоиммунного СД1, однако возможно развитие и дисфункции β-клеток у лиц, имеющих инсулинорезистентность. В этом случае вероятность развития СД2 выше у лиц, имеющих факторы риска: избыточную массу тела или ожирение, артериальную гипертензию и гиперлипидемию, отягощенный наследственный анамнез, гестационный СД и синдром поликистозных яичников в анамнезе и др. Повышение секреции стрессовых контринсулярных гормонов также приводит к усилению инсулинорезистентности. Учитывая последнюю классификацию СД, предложенную ВОЗ в 2019 г., в случае развития СД после новой коронавирусной инфекции в дебюте заболевания может быть временно поставлен диагноз «неклассифицируемый СД» [33]. Дальнейшее наблюдение и обследование данных пациентов позволит определить тип СД.

ВЫВОДЫ

Учитывая особенности репродукции SARS-CoV-2, можно предположить развитие гипергликемии как одного из внелегочных проявлений COVID-19. Ключевым механизмом при этом, вероятно, является повреждение панкреатических β-клеток. Особенности SARS-CoV-2 позволяют предположить, что деструктивное влияние вирусов на β-клетки может привести не только к транзиторной гипергликемии, но и развитию СД. Все это указывает на актуальность дальнейших исследований и наблюдения больных, перенесших COVID-19.

1. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports-67. Avalable from: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200327-sitrep-67-covid-19.pdf?sfvrsn=b65f68eb_4

2. Brufsky A. Hyperglycemia, hydroxychloroquine, and the COVID-19 pandemic. J Med Virol. 2020;92(7):770-775. doi: https://doi.org/10.1002/jmv.25887

3. Marik PE, Bellomo R. Stress hyperglycemia: an essential survival response! Crit Care. 2013;17(2):305. doi: https://doi.org/10.1186/cc12514

4. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-280.e8. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

5. Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol. 2010;47(3):193-199. doi: https://doi.org/10.1007/s00592-009-0109-4

6. Yao XH, Li TY, He ZC, et al. [A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autopsies. (In Chinese)]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi = Chinese J Pathol. 2020;49(5):411-417. doi: https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112151-20200312-00193

7. Bode B, Garrett V, Messler J, et al. Glycemic characteristics and clinical outcomes of COVID-19 patients hospitalized in the United States. J Diabetes Sci Technol. 2020;14(4):813-821. doi: https://doi.org/10.1177/1932296820924469

8. Thaweerat W. Current evidence on pancreatic involvement in SARS-CoV-2 infection. Pancreatology. 2020;S1424-3903(20)30184-8. doi: https://doi.org/10.1016/j.pan.2020.05.015

9. Iacobellis G, Penaherrera CA, Bermudez LE, et al. Admission hyperglycemia and radiological findings of SARS-CoV2 in patients with and without diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2020;164:108185. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108185

10. Chee YJ, Ng SJ, Yeoh E. Diabetic ketoacidosis precipitated by Covid-19 in a patient with newly diagnosed diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2020;164:108166. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108166

11. Wang Z, Du Z, Zhu F. Glycosylated hemoglobin is associated with systemic inflammation, hypercoagulability, and prognosis of COVID-19 patients. Diabetes Res Clin Pract. 2020;164:108214. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108214

12. Gallagher EJ, Le Roith D, Bloomgarden Z. Review of hemoglobin A1c in the management of diabetes. J Diabetes. 2009;1(1):9-17. doi: https://doi.org/10.1111/j.1753-0407.2009.00009.x

13. Naymagon L, Berwick S, Kessler A, et al. The emergence of methemoglobinemia amidst the COVID-19 pandemic. Am J Hematol. 2020:ajh.25868. doi: https://doi.org/10.1002/ajh.25868

14. Op de Beeck A, Eizirik DL. Viral infections in type 1 diabetes mellitus − why the β cells? Nat Rev Endocrinol. 2016;12(5):263-273. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.30

15. Jaeckel E, Manns M, Herrath M. Viruses and diabetes. Ann N Y Acad Sci. 2002;958(1):7-25. doi: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb02943.x

16. Szopa TM, Titchener PA, Portwood ND, et al. Diabetes mellitus due to viruses − some recent developments. Diabetologia. 1993;36(8):687-695. doi: https://doi.org/10.1007/BF00401138

17. Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ. 2004;328(7442):750-754. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.328.7442.750

18. Yoon JW, Austin M, Onodera T, et al. Isolation of a virus from the pancreas of a child with diabetic ketoacidosis. N Engl J Med. 1979;300(21):1173-1179. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM197905243002102

19. Lönnrot M, Lynch KF, Elding Larsson H, et al. Respiratory infections are temporally associated with initiation of type 1 diabetes autoimmunity: the TEDDY study. Diabetologia. 2017;60(10):1931-1940. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4365-5

20. Du L, He Y, Zhou Y, et al. The spike protein of SARS-CoV − a target for vaccine and therapeutic development. Nat Rev Microbiol. 2009;7(3):226-236. doi: https://doi.org/10.1038/nrmicro2090

21. Zou X, Chen K, Zou J, et al. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med. 2020;14(2):185-192. doi: https://doi.org/10.1007/s11684-020-0754-0

22. Xu H, Zhong L, Deng J, et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020;12(1):8. doi: https://doi.org/10.1038/s41368-020-0074-x

23. Rabi FA, Al Zoubi MS, Kasasbeh GA, et al. SARS-CoV-2 and Coronavirus Disease 2019: what we know so far. Pathogens. 2020;9(3):231. doi: https://doi.org/10.3390/pathogens9030231

24. Simões e Silva A, Silveira K, Ferreira A, et al. ACE2, angiotensin-(1-7) and Mas receptor axis in inflammation and fibrosis. Br J Pharmacol. 2013;169(3):477-492. doi: https://doi.org/10.1111/bph.12159

25. Batlle D, Jose Soler M, Ye M. ACE2 and diabetes: ACE of ACEs? Diabetes. 2010;59(12):2994-2996. doi: https://doi.org/10.2337/db10-1205

26. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm’ in COVID-19. J Infect. 2020;80(6):607-613. doi: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.037

27. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-1034. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0

28. Emanuela F, Grazia M, Marco DR, et al. Inflammation as a Link between Obesity and Metabolic Syndrome. J Nutr Metab. 2012;2012:476380. doi: https://doi.org/10.1155/2012/476380

29. Guo H, Callaway JB, Ting JP. Inflammasomes: mechanism of action, role in disease and therapeutics. Nat Med. 2015;21(7):677-668. doi: https://doi.org/10.1038/nm.3893

30. Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И. Роль NOD-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных молекулярных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Протеины NLR семейства, участвующие в регуляции процесса воспаления и иммунного ответа // Здоровье ребенка. — 2013. — № 5. — С. 150–155. [Abaturov AYe, Volosovets AP, Yulish YeI. The role of NOD-like receptors in recognition of pathogen-associated molecular patterns of infectious pathogens and in development of inflammation. Part 4. NLR family proteins are involved in the regulation of process of inflammation and immune response. Zdorov’e rebenka. 2013;(5):150-155. (In Russ.)]

31. Мельниченко Г.А., Глинкина И.В., Суровцева Д.М. Другие типы диабета: контринсулярные гормоны и генетическая предрасположенность, новые возможности диагностики и лечения // Вестник РАМН. — 2012. — Т. 67. — №1. — С. 50–53. [Melnichenko GA, Glinkina IV, Surovceva DM. «Other types» of diabetes: contra-insular hormones and genetic predisposition, new horizons of diagnostics and treatment. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2012;67(1):50-53. (In Russ.)]

32. Калмыкова З.А., Кононенко И.В., Смирнова О.М., и др. Сигнальные пути гибели β-клеток при сахарном диабете 2 типа: роль врожденного иммунитета // Сахарный диабет. − 2020. – Т. 23. − № 2. – С. 174−184. [Kalmykova ZA, Kononenko IV, Smirnova OM, et al. Signaling pathways of β-cell death in type 2 diabetes: the role of innate immunity. Diabetes Mellitus. 2020;23(2):174-184. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM10242

33. World Health Organization. Classification of diabetes mellitus. WHO; 2019. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/325182

Стрессовая гипергликемия и течение инсульта

1. Пирадов М.А., Танашян М.М., Максимова М.Ю. Инсульт: современные технологии диагностики и лечения. Под ред. М.А.Пирадова, М.М.Танашян, М.Ю.Максимовой. 3-е изд., доп. и перераб. М.: МЕДпресс-информ, 2018. DOI: 10.24421/MP.2018.18.15909
[Piradov M.A., Tanashyan M.M., Maksimova M.Yu. Stroke: modern technologies for diagnosis and treatment. Ed. M.A.Piradov, M.M.Tanashyan, M.Yu.Maksimov. 3rd ed. Moscow: MEDpress-inform, 2018. DOI: 10.24421/MP.2018.18.15909 (in Russian).]
2. Скворцова В.И., Шетова И.М., Какорина Е.П. и др. Организация помощи пациентам с инсультом в России. Итоги 10 лет реализации Комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения.
Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2018; 12 (3): 5–12. DOI: 10.25692/ACEN.2018.3.7
[Skvortsova V.I., Shetova I.M., Kakorina E.P. et al. Organizatsiia pomoshchi patsientam s insul’tom v Rossii. Itogi 10 let realizatsii Kompleksa meropriiatii po sovershenstvovaniiu meditsinskoi pomoshchi patsientam s ostrymi narusheniiami mozgovogo krovoobrashcheniia. Annaly klinicheskoi i eksperimental’noi nevrologii. 2018; 12 (3): 5–12. DOI: 10.25692/ACEN.2018.3.7 (in Russian).]
3. Пирадов М.А., Максимова М.Ю., Танашян М.М. Инсульт: пошаговая инструкция. Руководство для врачей. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. DOI: 10.33029/9704-4910-3-ins-2019-1-272
[Piradov M.A., Maksimova M.Yu., Tanashyan M.M. Stroke: step by step instructions. A guide for doctors. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. DOI: 10.33029/9704-4910-3-ins-2019-1-272 (in Russian).]
4. Van Kooten F, Hoogerbrugge N, Naarding P, Koudstaal PJ. Hyperglycemia in the acute phase of stroke is not caused by stress. Stroke 1993; 24 (8): 1129–32. DOI: 10.1161/01.str.24.8.1129
5. Capes SE, Hunt D, Malmberg K et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke 2001; 32 (10): 2426–32. DOI: 10.1161/hs1001.096194
6. Kes VB, Solter VV, Supanc V, Demarin V. Impact of hyperglycemia on ischemic stroke mortality in diabetic and non-diabetic patients. Ann Saudi Med 2007; 27 (5): 352–5. DOI: 10.5144/0256-4947.2007.352
7. Tziomalos K, Dimitriou P, Bouziana SD et al. Stress hyperglycemia and acute ischemic stroke in-hospital outcome. Metabolism 2017; 67: 99–105. DOI: 10.1016/j.metabol.2016.11.011
8. Vanacker P, Heldner MR, Seiffge D et al. ASTRAL-R score predicts non-recanalisation after intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke. Thrombosis Haemostasis 2015; 113 (5): 911–7. PMID: 25854290. DOI: http://dx.doi.org/10.1160/Th24-06-0482
9. Barth E, Albuszies G, Baumgart K et al. Glucose metabolism and catecholamines. Crit Care Med 2007; 35 (Suppl. 9): S508–18. DOI: 10.1097/01.CCM.0000278047.06965.20
10. Zhu B, Pan Y, Jing J et al. Stress Hyperglycemia and Outcome of Non-diabetic Patients After Acute Ischemic Stroke. Front Neurol 2019; 10: 1003. DOI: 10.3389/fneur.2019.01003
11. Kamada H, Yu F, Nito C, Chan PH. Influence of hyperglycemia on oxidative stress and matrix metalloproteinase-9 activation after focal cerebral ischemia/reperfusion in rats: relation to blood-brain barrier dysfunction. Stroke 2007; 38 (3): 1044–9. DOI: 10.1161/01.STR.0000258041.75739.cb
12. Tsuruta R, Fujita M, Ono T et al. Hyperglycemia enhances excessive superoxide anion radical generation, oxidative stress, early inflammation, and endothelial injury in forebrain ischemia/reperfusion rats. Brain Res 2010; 1309: 155–63. DOI: 10.1016/j.brainres.2009.10.065
13. Li WA, Moore-Langston S, Chakraborty T et al. Hyperglycemia in stroke and possible treatments. Neurol Res 2013; 35 (5): 479–91. DOI: 10.1179/1743132813Y.0000000209
14. Heiss WD, Kessler J, Karbe H et al. Cerebral glucose metabolism as a predictor of recovery from aphasia in ischemic stroke. Arch Neurol 1993; 50 (9): 958–64. DOI: 10.1001/archneur. 1993.00540090059011
15. Douketis J. Review: stress hyperglycemia after ischemic stroke indicates a greater risk for death in patients without diabetes. ACP J Club 2002; 136 (3): 114. DOI: 10.7326/acpjc-2002-136-3-114
16. Dungan KM, Braithwaite SS, Preiser JC. Stress hyperglycaemia. Lancet 2009; 373: 1798–807. DOI:10.1016/S0140-6736(09)60553-5
17. Ernaga Lorea A, Hernández Morhain MC, Ollero García-Agulló MD et al. Prognostic value of blood glucose in emergency room and glycosylated hemoglobin in patients who have suffered an acute cerebrovascular event. Med Clin (Barc) 2017; 149 (1): 17–23. DOI: 10.1016/j.medcli.2016.12.029
18. Talukder RK, Uddin MJ, Battacharjee M et al. Stress Hyperglycemia and Stroke Outcome in Patients with Acute Stroke. Mymensingh Med J 2018; 27 (4): 685–92. PMID: 30487481
19. Schurr A. Bench-to-bedside review: a possible resolution of the glucose paradox of cerebral ischemia. Crit Care 2002; 6 (4): 330–4. DOI: 10.1186/cc1520
20. Parsons MW, Barber PA, Desmond PM et al. Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: a magnetic resonance imaging and spectroscopy study. Ann Neurol 2002; 52: 20–8. DOI:10.1002/ana.10241
21. Baird TA, Parsons MW, Phanh T et al. Persistent poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct volume expansion and worse clinical outcome. Stroke 2003; 34: 2208–14. DOI: 10.1161/01.STR.0000085087.41330.FF
22. Allport LE, Butcher KS, Baird TA et al. Insular cortical ischemia is independently associated with acute stress hyperglycemia. Stroke 2004; 35 (8): 1886–91. DOI: 10.1161/01.STR.0000133687.33868.71
23. Su YW, Hsu CY, Guo YW, Chen HS. Usefulness of the plasma glucose concentration-to-HbA1c ratio in predicting clinical outcomes during acute illness with extreme hyperglycaemia. Diabetes Metab 2017; 43: 40–7. DOI: 10.1016/j.diabet.2016.07.036
24. Garg R, Chaudhuri A, Munschauer F, Dandona P. Hyperglycemia, insulin, and acute ischemic stroke: a mechanistic justification for a trial of insulin infusion therapy. Stroke 2006; 37 (1): 267–73. DOI:10.1161/01.STR.0000195175.29487.30
25. Roh E, Song DK, Kim MS. Emerging role of the brain in the homeostatic regulation of energy and glucose metabolism. Exp Mol Med 2016; 48: e216. DOI: 10.1038/emm.2016.4
26. Wang YY, Lin SY, Chuang YH et al. Activation of hepatic inflammatory pathways by catecholamines is associated with hepatic insulin resistance in male ischemic stroke rats. Endocrinology 2014; 155 (4): 1235–46. DOI: 10.1210/en.2013-1593
27. Seo SY, Kim EY, Kim H, Gwag BJ. Neuroprotective effect of high glucose against NMDA, free radical, and oxygen-glucose deprivation through enhanced mitochondrial potentials. J Neurosci 1999; 19 (20): 8849–55. PMID: 10516304
28. Chen X, Liu Z, Miao J et al. High stress hyperglycemia ratio predicts poor outcome after mechanical thrombectomy for ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2019; 28: 1668–73. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.02.022

________________________________________________

1. Piradov M.A., Tanashyan M.M., Maksimova M.Yu. Stroke: modern technologies for diagnosis and treatment. Ed. M.A.Piradov, M.M.Tanashyan, M.Yu.Maksimov. 3rd ed. Moscow: MEDpress-inform, 2018. DOI: 10.24421/MP.2018.18.15909 (in Russian).
2. Skvortsova V.I., Shetova I.M., Kakorina E.P. et al. Organizatsiia pomoshchi patsientam s insul’tom v Rossii. Itogi 10 let realizatsii Kompleksa meropriiatii po sovershenstvovaniiu meditsinskoi pomoshchi patsientam s ostrymi narusheniiami mozgovogo krovoobrashcheniia. Annaly klinicheskoi i eksperimental’noi nevrologii. 2018; 12 (3): 5–12. DOI: 10.25692/ACEN.2018.3.7 (in Russian).
3. Piradov M.A., Maksimova M.Yu., Tanashyan M.M. Stroke: step by step instructions. A guide for doctors. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. DOI: 10.33029/9704-4910-3-ins-2019-1-272 (in Russian).
4. Van Kooten F, Hoogerbrugge N, Naarding P, Koudstaal PJ. Hyperglycemia in the acute phase of stroke is not caused by stress. Stroke 1993; 24 (8): 1129–32. DOI: 10.1161/01.str.24.8.1129
5. Capes SE, Hunt D, Malmberg K et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke 2001; 32 (10): 2426–32. DOI: 10.1161/hs1001.096194
6. Kes VB, Solter VV, Supanc V, Demarin V. Impact of hyperglycemia on ischemic stroke mortality in diabetic and non-diabetic patients. Ann Saudi Med 2007; 27 (5): 352–5. DOI: 10.5144/0256-4947.2007.352
7. Tziomalos K, Dimitriou P, Bouziana SD et al. Stress hyperglycemia and acute ischemic stroke in-hospital outcome. Metabolism 2017; 67: 99–105. DOI: 10.1016/j.metabol.2016.11.011
8. Vanacker P, Heldner MR, Seiffge D et al. ASTRAL-R score predicts non-recanalisation after intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke. Thrombosis Haemostasis 2015; 113 (5): 911–7. PMID: 25854290. DOI: http://dx.doi.org/10.1160/Th24-06-0482
9. Barth E, Albuszies G, Baumgart K et al. Glucose metabolism and catecholamines. Crit Care Med 2007; 35 (Suppl. 9): S508–18. DOI: 10.1097/01.CCM.0000278047.06965.20
10. Zhu B, Pan Y, Jing J et al. Stress Hyperglycemia and Outcome of Non-diabetic Patients After Acute Ischemic Stroke. Front Neurol 2019; 10: 1003. DOI: 10.3389/fneur.2019.01003
11. Kamada H, Yu F, Nito C, Chan PH. Influence of hyperglycemia on oxidative stress and matrix metalloproteinase-9 activation after focal cerebral ischemia/reperfusion in rats: relation to blood-brain barrier dysfunction. Stroke 2007; 38 (3): 1044–9. DOI: 10.1161/01.STR.0000258041.75739.cb
12. Tsuruta R, Fujita M, Ono T et al. Hyperglycemia enhances excessive superoxide anion radical generation, oxidative stress, early inflammation, and endothelial injury in forebrain ischemia/reperfusion rats. Brain Res 2010; 1309: 155–63. DOI: 10.1016/j.brainres.2009.10.065
13. Li WA, Moore-Langston S, Chakraborty T et al. Hyperglycemia in stroke and possible treatments. Neurol Res 2013; 35 (5): 479–91. DOI: 10.1179/1743132813Y.0000000209
14. Heiss WD, Kessler J, Karbe H et al. Cerebral glucose metabolism as a predictor of recovery from aphasia in ischemic stroke. Arch Neurol 1993; 50 (9): 958–64. DOI: 10.1001/archneur. 1993.00540090059011
15. Douketis J. Review: stress hyperglycemia after ischemic stroke indicates a greater risk for death in patients without diabetes. ACP J Club 2002; 136 (3): 114. DOI: 10.7326/acpjc-2002-136-3-114
16. Dungan KM, Braithwaite SS, Preiser JC. Stress hyperglycaemia. Lancet 2009; 373: 1798–807. DOI:10.1016/S0140-6736(09)60553-5
17. Ernaga Lorea A, Hernández Morhain MC, Ollero García-Agulló MD et al. Prognostic value of blood glucose in emergency room and glycosylated hemoglobin in patients who have suffered an acute cerebrovascular event. Med Clin (Barc) 2017; 149 (1): 17–23. DOI: 10.1016/j.medcli.2016.12.029
18. Talukder RK, Uddin MJ, Battacharjee M et al. Stress Hyperglycemia and Stroke Outcome in Patients with Acute Stroke. Mymensingh Med J 2018; 27 (4): 685–92. PMID: 30487481
19. Schurr A. Bench-to-bedside review: a possible resolution of the glucose paradox of cerebral ischemia. Crit Care 2002; 6 (4): 330–4. DOI: 10.1186/cc1520
20. Parsons MW, Barber PA, Desmond PM et al. Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: a magnetic resonance imaging and spectroscopy study. Ann Neurol 2002; 52: 20–8. DOI:10.1002/ana.10241
21. Baird TA, Parsons MW, Phanh T et al. Persistent poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct volume expansion and worse clinical outcome. Stroke 2003; 34: 2208–14. DOI: 10.1161/01.STR.0000085087.41330.FF
22. Allport LE, Butcher KS, Baird TA et al. Insular cortical ischemia is independently associated with acute stress hyperglycemia. Stroke 2004; 35 (8): 1886–91. DOI: 10.1161/01.STR.0000133687.33868.71
23. Su YW, Hsu CY, Guo YW, Chen HS. Usefulness of the plasma glucose concentration-to-HbA1c ratio in predicting clinical outcomes during acute illness with extreme hyperglycaemia. Diabetes Metab 2017; 43: 40–7. DOI: 10.1016/j.diabet.2016.07.036
24. Garg R, Chaudhuri A, Munschauer F, Dandona P. Hyperglycemia, insulin, and acute ischemic stroke: a mechanistic justification for a trial of insulin infusion therapy. Stroke 2006; 37 (1): 267–73. DOI:10.1161/01.STR.0000195175.29487.30
25. Roh E, Song DK, Kim MS. Emerging role of the brain in the homeostatic regulation of energy and glucose metabolism. Exp Mol Med 2016; 48: e216. DOI: 10.1038/emm.2016.4
26. Wang YY, Lin SY, Chuang YH et al. Activation of hepatic inflammatory pathways by catecholamines is associated with hepatic insulin resistance in male ischemic stroke rats. Endocrinology 2014; 155 (4): 1235–46. DOI: 10.1210/en.2013-1593
27. Seo SY, Kim EY, Kim H, Gwag BJ. Neuroprotective effect of high glucose against NMDA, free radical, and oxygen-glucose deprivation through enhanced mitochondrial potentials. J Neurosci 1999; 19 (20): 8849–55. PMID: 10516304
28. Chen X, Liu Z, Miao J et al. High stress hyperglycemia ratio predicts poor outcome after mechanical thrombectomy for ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2019; 28: 1668–73. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.02.022

COVID-19. НА ЛИНИИ ФРОНТА — «ИнфоМедФармДиалог»

– Что на сегодняшний день служит основной причиной летальности у пациентов с Covid‑19? Что‑то изменилось по сравнению с весенней волной заболевания?

– Мы анализировали причины смерти и в первую, и во вторую волну. И оказалось, что в первую очередь это прогрессирование самого заболевания, развитие тяжелой дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс‑синдрома с полиорганной недостаточностью, не выявлено принципиальных различий по причинам смерти в первую и вторую волну (рис. 2).

Но если статистика заболеваемости в первую и вторую волну различается незначительно, то в течении заболевания появились некоторые новые моменты, которых не было раньше. Например, навязчивая икота, которой пациенты страдают по 3–6 дней. Она также сопровождается нарушением обоняния, не исключается, что навязчивая икота, а возможно и нарушение обоняния – это признаки вирусного энцефалита. Вторая проблема – снижение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, что, вероятно, является проявлением вирусного миокардита.

– Насколько сахарный диабет утяжеляет течение коронавирусной инфекции?

– Как я говорила выше, сегодня сахарный диабет – ведущая причина более тяжелого течения заболевания и высокого риска летального исхода. Гипергликемия усиливает возможность проникновения вируса в организм, способствует более выраженному цитокиновому шторму, наличие избыточной висцеральной жировой ткани приводит к выработке не только интерлейкина‑6, но и других цитокинов. Поэтому у больных сахарным диабетом не всегда эффективны в лечении моноклональные антитела к интерлейкину‑6 или требуется большая доза препаратов.

Кроме того, вирус может повреждать бета‑клетку, поскольку она также имеет АПФ‑рецептор. У пациентов с сахарным диабетом и Covid‑19 усугубляется инсулинорезистентность. Многим госпитализированным пациентам мы отменяем пероральные сахароснижающие препараты и переводим их на инсулин, при этом инсулинорезистентность диктует необходимость вводить высокие дозы инсулина. Пациенты, которые до госпитализации получали метформин, выписываются порой на дозе 70–100 ед инсулина в сутки, и мы не можем их сразу вернуть на пероральные сахароснижающие препараты. Обучаем самостоятельной инсулинотерапии, выдаем препараты инсулина с собой и выписываем под наблюдение поликлинического эндокринолога.

Следующей проблемой стало выявление гипергликемии у больных без сахарного диабета в анамнезе. Известно, что любое острое инфекционное заболевание вызывает стрессовую гипергликемию, за счет выброса глюкокортикостероидов. Однако, по данным литературы, стрессовая гипергликемия, например при тяжелом гриппе, развивается только у 15–20%, тогда как, по данным наших исследований, нарушения углеводного обмена при коронавирусной инфекции выявляются более чем у 40% поступивших в стационар больных без сахарного диабета в анамнезе в виде повышения уровня гликированного гемоглобина. Несомненно, небольшая часть этих пациентов ранее болели сахарным диабетом и просто не знали об этом, однако у большинства это связано с диабетогенным действием самого коронавируса. На седьмые сутки показатели гликемии натощак нормализовались, то есть гипергликемия носила транзиторный характер. И, что интересно, нарушение углеводного обмена по показателю гликированного гемоглобина было более значимым, чем по гликемии натощак. Так что представляет интерес вопрос, насколько гликированный гемоглобин адекватно отражает в период коронавирусной инфекции выраженность нарушений углеводного обмена. Несколько завышенный уровень HbA1c может быть следствием повреждения структуры эритроцита под действием коронавирусной инфекции. Но и по уровню глюкозы натощак у 30% пациентов отмечается превышение. Однако выявлена прямая достоверная корреляция уровня HbA1c у больных без сахарного диабета в анамнезе с содержанием СРБ и обратная – с концентрацией лимфоцитов. Это два основных показателя, отражающих проявления цитокинового шторма. Следовательно, гипергликемия является важным фактором прогрессирования коронавирусной инфекции даже у больных без сахарного диабета. Сегодня стали все больше обсуждать такое понятие, как постковидный синдром, когда у пациента после перенесенной коронавирусной инфекции через 2–3 недели после реконвалесценции развивается непонятная гипертермия, выраженная слабость, суставной синдром, депрессия, нарушения пищевого поведения в виде булемии или, наоборот, анорексии и нарушения углеводного обмена вплоть до развития сахарного диабета, которым ранее люди не болели. Сейчас постковидный синдром волнует многих врачей и организаторов здравоохранения. Мы еще не можем полностью объяснить причины его развития, но надо быть к этому готовыми с позиции обследования и лечения пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию.

ВЗАИМОСВЯЗЬ СТРЕССОВОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ И РАССТРОЙСТВ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛЫМ СЕПСИСОМ

Малкова О.Г., Лейдерман И.Н., Левит А.Л.

Клинический опыт

УДК 616.94:616 – 008.9
Свердловская областная клиническая больница № 1, г. Екатеринбург, Россия;
ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Росздрава, г. Екатеринбург, Россия

Резюме:
Обмен липидов и углеводов существенно меняется у пациентов в критическом состоянии в рамках развития синдрома гиперметаболизма-гиперкатаболизма. Синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма представляет собой генерализованную метаболическую реакцию, при которой происходит мобилизация энергии и субстратов для поддержания развития воспаления, иммунных реакций, регенерации тканей. Наиболее часто возникающим клиническим проявлением расстройств углеводного обмена является спонтанная (стрессовая) гипергликемия. Для стрессового обмена липидов характерно усиление липолиза и торможение липонеогенеза. Целью нашего исследования явилась попытка выявить основные закономерности и взаимосвязи между развитием расстройств углеводного и липидного обмена у больных с тяжелым сепсисом. Нами обследованы 110 пациентов, которые были разделены на две группы в зависимости от исходного уровня гликемии. Уровнем стрессовой гипергликемии в соответствии с рекомендациями организации «The Surviving Sepsis Campaign» (2008) является показатель 8,3 ммоль/л. Для оценки тяжести течения системной воспалительной реакции были исследованы сывороточные уровни оксида азота (NO), лактата, С-реактивного протеина (СРП), Д-димеров, а также цитокинов – IL-4, IL-8, TNF-?. Кроме того изучались показатели липидного и углеводного обмена – холестерин, триглицериды, ?-липопротеиды и их фракции, а также уровень гликемии крови. Наше исследование показало, что стрессовая гипергликемия у больных с тяжелым сепсисом сопровождается грубыми расстройствами липидного обмена с высоким потреблением холестерина и выраженным дисбалансом наиболее тропных к эндотелию фракций липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП). Стрессовая гипергликемия является проявлением тяжелого течения реакций системного воспаления.

Ключевые слова:
тяжелый сепсис, стрессовая гликемия, липидный обмен.

Авторская справка
Малкова Ольга Геннадьевна
ГУЗ Свердловская областная клиническая больница № 1, РАО
Россия, 620102, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д.185
e-mail: [email protected]

Левит Александр Львович
ГУЗ Свердловская областная клиническая больница № 1, РАО
Россия, 620102, г. Екатеринбург, ул. Волгоградская, д.185
е-mail: [email protected]

Лейдерман Илья Наумович
Уральская государственная медицинская академия, кафедра анестезиологии и реаниматологии ФПК и ПП
Россия, 620219, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3
е-mail: [email protected]

Коррекция стрессовой гипергликемии у больных с острой хирургической патологией органов брюшной полости | Николенко

1. Обухова О.А., Кашия Ш.Р., Курмуков ИА., Салтанов А.И.Вестн. интенс. терапии.

2. Данилов И.А., Овечкин А.М.Полиорганная недостаточность: состояние проблемы и современные методы лечения с использованием низкопоточных мембранных технологий.Общая реаниматология.

3. ; 7 (6): 66—71.

4. Селиванов А.В., Яковлев В.Н., Мороз В.В., Марченков Ю.В., Алексеев В.Г.

5. Изменения гормонально-метаболических показателей у пациентов, находящихся в критическом состоянии.Общая реаниматология.2012; 8 (5): 70—76.

6. Михельсон В.А.Специализированное клиническое питание — дополнительные возможности нормализации углеводного обмена в хирургии и интенсивной терапии.Вестн. интенс. терапии.2005; 3: 68—7

7. Руднов В.А.Клиническая значимость и возможные пути коррекции гипергликемии при критических состояниях.Consilium Medicum.2006; 8 (7): 54—61.

8. van den Berghe G., Wouters P., Weekers F., Verwaest C., Bruyninckx F., Schetz M., Vlasselaers D., Ferdinande P., Lauwers P., Bouillon R.Intensive insulin therapy in critically ill patients.N. Engl. J. Med.2001; 345 (19): 1359—1367.

9. McCowen K.C., Malhotra A., Bistrian B.R.Stress-induced hypergly-caemia.Crit. Care Clin.2001; 17 (1): 107—124.

10. Thorell A., NygrenJ., Ljungqvist O.Insulin resistance: a marker of surgical stress.Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care.1999; 2 (1): 69—7

11. Van den Berghe G., Wouters P., Weekers F., Mohan S., Baxter R.C., Veldhuis J.D., Bowers C.Y., Bouillon R.Reactivation of pituitary hormone release and metabolic improvement by infusion of growth hormone-releasing peptide and thyrotropin-releasing hormone in patients with protracted critical illness.J. Clin. Endocrinol. Metab.1999; 84 (4): 1311—1323.

12. Woolfson M.J.Control of bllod glucose during nutritional support in ill patients.Intensive Care Med.2000; 7 (1): 11—14.

СТРЕССОВАЯ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КРУПНООЧАГОВЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА | Смирнова

1. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) / B. Ibanez [et al.] // Eur. Heart J. – 2017. – ehx637.

2. Hyperglycemia and acute coronary syndrome. A scientific statement from the american heart association diabetes committee of the council on nutrition, physical activity, and metabolism / P. Deedwania [et al.] // Circulation. – 2008. – Vol. 117, N 12. – P. 1610–1619.

3. Предикторы неблагоприятных исходов чрескожных коронарных вмешательств у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST / Н.П. Митьковская [и др.] // Мед. панорама. – 2012. – №4. – С. 3–5.

4. Интервенционная кардиология. Коронарная ангиография и стентирование : практ. рук. / А.П. Савченко [и др.]. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 448 с.

5. Шахнович, Р.М. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST : рук. для врачей / Р.М. Шахнович. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 376 с.

6. Normal flow (TIMI-3) before mechanical reperfusion therapy is an independent determinant of survival in acute myocardial infarction: analysis from the primary angioplasty in myocardial infarction trials / G. Stone [et al.] // Circulation. – 2001. – Vol. 104, N 6. – P. 636–641.

7. Cardiovascular mortality and heart failure risk score for patients after ST-segment elevation acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention (data from the leiden mission infarct registry) / M.L. Antoni [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2012. – Vol. 109, N 2. – P. 187–194.

8. Нечесова, Т.А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки / Т.А. Нечесова, И.Ю. Коробко, Н.И. Кузнецова // Мед. новости. – 2008. – №11. – С. 7–13. 9. Хайрутдинова, Г. Диагностические критерии ремоделирования левого желудочка у больных после перенесенного инфаркта миокарда с зубцом Q / Г. Хайрутдинова, А. Галявич // Практ. медицина. – 2011. – №4. – С. 75–79.

9. Cardiovascular mortality and heart failure risk score for patients after ST-segment elevation acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention (data from the leiden mission infarct registry) / M.L. Antoni [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2012. – Vol. 109, N 2. – P. 187–194.

10. Оранский, П. Уровни цитокинов у больных Q-позитивным инфарктом миокарда в сыворотке крови и куль- турах мононуклеаров крови / П. Оранский, Р. Ханферян // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т. 8, №2. – С. 31–33.

11. Inflammatory responses after percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction or stable angina pectoris / S. Solheim [et al.] // Scand. J. Clin. Lab. Invest. – 2008. – Vol. 68, N 7. – P. 555–562.

12. Ceriello, A. Cardiovascular effects of acute hyperglycaemia: pathophysiological underpinnings / A. Ceriello // Diab. Vasc. Dis. Res. – 2008. – Vol. 5, N 4. – P. 260–268.

13. Использование биомаркеров-цитокинов в диагностике и прогнозировании течения инфаркта миокарда / М.В. Зыков [и др.] ; КемГМА Минздравсоцразвития, Ин-т комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний ; под общ. ред. М.В. Зыкова. – Кемерево, 2012. – 24 с.

14. Значение определения нитритов-нитратов как маркеров дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистой патологии / Л.А. Лапшина [и др.] // Укр. мед. часоп. – 2009. – №6. – С. 49–53.

15. Hyperinsulinemia is a predictor of new cardiovascular events in Colombian patients with a first myocardial infarction / R. Garcia [et al.] // Int. J. Cardiol. – 2011. – Vol. 148, N 1. – P. 85–90.

16. Прогностическое значение повышенного уровня D-димера плазмы крови у больных острым коронарным синдромом / Панина А. В. [и др.] // Bull. of Med. Internet Conf. – 2013. – Vol. 3, N 6. – P. 954.

17. Лечебная тактика у пациентов с крупноочаговым инфарктом миокарда и гипергликемией с позиций кардио- протекции / Н.П. Митьковская [и др.] // Мед. панорама. – 2012. – №4. – С. 17–19.

18. Aldosterone and cortisol predict medium-term left ventricular remodelling following myocardial infarction / A. Robin [et al.] // Eur. J. Heart Fail. – 2011. – Vol. 13, N 12. – P. 1305–1313.

19. Hormonal supplementation in endocrine dysfunction in critically ill patients / A. Dulawa [et al.] // Pharmacol. Rep. – 2007. – Vol. 59, N 2. – P. 139–149.

20. Wallander, M. Leptin: a predictor of abnormal glucose tolerance and prognosis in patients with myocardial infarction and without previously known Type 2 diabetes / M. Wallander, S. Soderberg, A. Norhammar // Diabet. Med. – 2008. – Vol. 25, N 8. – P. 949–955.

21. Митьковская, Н.П. Сердце и метаболический риск / Н.П. Митьковская, Е.А. Григоренко, Л.И. Данилова. – Минск : Белорус. наука, 2008. – 277 с.

22. Pallan, S. Effects and mechanisms of action of leptin on cardiomyocytes [Electronic resourse] / S. Pallan // J. of Young Investigators. – 2004. – N 2. – Mode of access: http://www.jyi.org/issue/effects-and-mechanisms-of-action-of-leptinon-cardiomyocytes.html. – Date of access: 05.05.2016.

23. Прогностическое значение и возможности коррекции гипергликемии у пациентов с острым коронарным синдромом / В.С. Моисеев [и др.] // Клин. фармакология и терапия. – 2008. – №2. – С. 65–73.

Stress hyperglycemia: discussion of ways to eliminate it with the help of sugar alcohols

Введение

Стрессовая гипергликемия сопутствует множеству критических состояний организма человека и напрямую связана при них с повышенной летальностью [1–3]. После идентификации как стрессовой, так и диабетической гипергликемии в качестве независимого фактора риска роста летальности, увеличения сроков пребывания пациентов в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и стоимости лечения первоначальный подход к ее устранению практически повсеместно заключался в увеличении дозы инсулина для обеспечения целевого уровня содержания глюкозы в крови ≤ 6,1 ммоль/л. Однако накопленный опыт быстро показал, что такой подход является опасным. Обнаружено повышение летальности среди взрослых, которым проводился интенсивный контроль глюкозы в ОИТ с помощью инсулина с достижением целевого уровня 4,5–6,1 ммоль/л. Повышение рекомендованного целевого уровня глюкозы до 10 ммоль/л привело к снижению летальности. Последним ориентиром целевого уровня гликемии для хирургических пациентов, пребывающих в ОИТ, названа концентрация в пределах 7,7–10 ммоль/л. Это способствовало снижению как летальности, так и количества осложнений у хирургических больных [4, 5].

Ключом к пониманию проблемы неблагоприятного влияния стрессовой гипергликемии на организм пациентов, пребывающих в критических состояниях, и предложением новых путей ее решения являются данные, опубликованные в статье Джеффри Грина и его коллег (Green J.P. et al., 2012). На основании анализа 1236 случаев наблюдения и лечения в ОИТ септических пациентов с гипергликемией без сопутствующего диагноза сахарного диабета Д. Грин с коллегами показали, что гипергликемия у пациентов с сепсисом была связана с повышенным риском летальности только тогда, когда имело место одновременное повышение концентрации лактата в крови. Повышение уровня глюкозы не представляло значительного риска, если уровень лактата не был повышен [6]. Этот факт наводит на целую цепь последующих логических размышлений о том, как при наличии стрессовой гипергликемии можно снизить риск летальности, не используя дополнительное введение инсулина, поскольку в условиях формирования инсулинорезистентности увеличение дозы инсулина приводит к росту продукции лактата [1, 6, 7]. Длительное воздействие инсулина на изолированные гепатоциты приводит к уменьшению митохондриальной массы, количества митохондриальной ДНК, внутриклеточного содержания АТФ и потребления клетками кислорода [8]. Сепсис, синдром системного воспалительного ответа неинфекционного происхождения, тяжелое повреждение головного мозга в условиях травмы и нетравматических интрацеребральных кровоизлияний, а также онкологические заболевания определяют значительное повышение интенсивности процессов гликолиза даже в условиях полноценного обеспечения организма кислородом, что с 20-х годов прошлого века известно под названием эффекта Варбурга [1, 9, 10]. Как один из путей уменьшения использования организмом глюкозы в качестве основного источника энергии при критических состояниях уже давно рассматривается применение энергетических субстратов с независимым от инсулина метаболизмом [11, 12].

Нами проведен анализ перспектив применения многоатомного спирта ксилита в составе инфузионных растворов для уменьшения риска формирования стрессовой гипергликемии и связанных с ней осложнений.

Значение гипергликемии

Гипергликемия и нарушение толерантности к глюкозе являются частыми проявлениями периоперационного стресса у многих госпитализированных пациентов. Гипергликемия повышает осмолярность внеклеточной жидкости, способствуя клеточной дегидратации, нарушениям электролитного и кислотно-основного обмена. Повышенная продукция лактата способствует ацидозу, в результате которого включается работа натриево-протонного эксченджера. Результат: потеря клеткой калия, перемещение в нее натрия, потеря калия и натрия через почки. Вероятно развитие гипонатриемии. Дегидратация и дисэлектролитемия обусловливают нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Возникают тахикардия, артериальная гипотензия, аритмии, нарушения микроциркуляции. Снижается транспорт кислорода, который усугубляется за счет образования гликозилированного гемоглобина [15]. У пациентов с сахарным диабетом наблюдаются более частые госпитализации и большая продолжительность пребывания в стационаре, а также более высокая стоимость лечения, чем у тех, кто не страдает диабетом. Количество периоперационных осложнений и летальность также выше у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Даже у пациентов, не страдающих диабетом, проходящих лечение в ОИТ, часто развивается острая стрессовая гипергликемия. Эта гипергликемия опосредуется высвобождением провоспалительных цитокинов (например, TNF-альфа и IL-6), катехоламинами, гормоном роста, глюкагоном и глюкокортикоидами. Эти гормоны и медиаторы воспаления вызывают метаболические изменения в углеводном обмене, которые нарушают физиологическое поглощение и использование глюкозы в периферической крови, увеличивают глюконеогенез, подавляют гликогенез и вызывают нарушение толерантности к глюкозе и резистентность к инсулину [16].

Гипергликемия оказывает вредное воздействие на иммунную систему, угнетая функцию нейтрофилов и усиливая реакцию на эндотоксины. Как следствие, острая гипергликемия отрицательно влияет на результаты лечения пациентов. Пациенты с диабетом, перенесшие кардиохирургическое вмешательство с жестким периоперационным гликемическим контролем, имеют более низкую частоту инфекционных осложнений и процент летальности в стационаре. В анализе наблюдений 4864 пациентов с диабетом, подвергшихся операциям на открытом сердце, сообщено, что 3-дневная непрерывная инфузия инсулина, при которой уровень глюкозы поддерживался ниже 8,4 ммоль/л, была ключевым фактором для улучшения результатов лечения. Результаты у пациентов без диабета, перенесших операцию на сердце, также улучшились при строгом гликемическом контроле [17].

Гипогликемия: обратная сторона медали

Интенсивный контроль гликемии у пациентов в ОИТ часто приводит к увеличению количества случаев гипогликемии. Тяжелая гипогликемия, которая определяется как гипогликемический эпизод, требующий помощи другого человека для повышения уровня глюкозы в крови больного диабетом, является серьезным осложнением болезни из-за обусловленных им летальных исходов. До сих пор отсутствует единое мнение о том, какой уровень глюкозы в крови должен быть интерпретирован как гипогликемия. В исследованиях DCCT и UKPDS было показано, что у больных сахарным диабетом как 1-го, так и 2-го типа нижние пределы уровня гликемии должны быть ограничены значениями 4,0–4,2 ммоль/л для препятствия стимуляции ответного выброса контринсулярных гормонов [21].

Гипогликемия чаще встречается у больных диабетом 1-го типа, чем у больных диабетом 2-го типа. Но в связи с тем, что диабет 2-го типа имеет большую распространенность, абсолютное большинство случаев гипогликемии также составляют больные диабетом 2-го типа. У пациентов с плохо компенсированным сахарным диабетом частота ночных эпизодов гипогликемии колеблется в пределах 21–56 %. Гипогликемия может быть ассоциирована с удлинением интервала QT и электрической нестабильностью миокарда на фоне ответного выброса адреналина. С этим фактом связывают синдром «смерти в постели» при развитии ночной гипогликемии, когда вполне компенсированных пациентов находят утром мертвыми [20, 22]. Вероятность развития гипогликемии выше у больных 1-м типом диабета в первые 5 лет течения болезни, а у больных 2-м типом диабета — после 16 лет болезни. Эпизоды гипогликемии чаще следует ожидать у пациентов с гипопротеинемией, особенно при снижении концентрации альбумина в плазме до 30 г/л; при повышении уровня креатинина сыворотки крови, особенно если он превышает 300 мкмоль/л. У пациентов, находящихся в ОИТ, гипогликемия однозначно возникает чаще, чем в других отделениях клиник [23].

Значение избытка инсулина

Гиперинсулинемия любого происхождения приводит к формированию инсулинорезистентности. В условиях избытка инсулина в патологический процесс вовлекаются все ткани, которые имеют инсулиновые рецепторы, включая β-клетки поджелудочной железы и, возможно, даже головной мозг. Дефектная передача инсулинового сигнала в β-клетках нарушает стимулированное глюкозой высвобождение инсулина. Гиперинсулинемия генерирует и поддерживает резистентность к инсулину независимо от основной патологии. Гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и нарушение стимулированного глюкозой высвобождения инсулина связаны биологически. И при этом один процесс (гиперинсулинемия) может генерировать все три других одновременно. Есть много факторов, которые способствуют высвобождению инсулина. В базальном состоянии уровень свободных жирных кислот частично стимулирует выделение инсулина. Тучные субъекты имеют более высокий уровень свободных жирных кислот, и это может быть основной причиной гиперинсулинемии, присутствующей у этих пациентов. Базальный уровень секреции инсулина является важной детерминантой чувствительности к нему. Одной из характеристик гиперинсулинемических состояний, в частности метаболического синдрома, является повышенный уровень маркеров воспаления, включая цитокины и С-реактивный белок. Многие клетки иммунной системы чувствительны к инсулину и снижают выработку цитокинов при увеличении высвобождения инсулина. Возможно, что воспалительный фон, который обычно обнаруживают у пациентов с ожирением, может быть связан с резистентностью к инсулину иммунных клеток. Базальная гиперинсулинемия закрепляет резистентность к инсулину с помощью широкого спектра механизмов:

— снижение количества инсулиновых рецепторов;

— снижение чувствительности рецепторов к инсулину;

— структурные изменения в инсулиновых рецепторах.

Таким образом, показано, что инсулин регулирует собственную чувствительность. Безусловно, большое значение имеют концентрации инсулина, продолжительность их поддержания на определенном уровне, метаболические «запросы» органов и тканей в условиях разной патологии. Эти процессы сложны и пока еще досконально не изучены. Однако уже можно сделать конкретные выводы для улучшения терапевтических мероприятий [19].

Характеристики альтернативного энергетического субстрата: ксилитол

Проблема гипергликемии вследствие снижения толерантности к глюкозе у пациентов, находящихся в состояниях, ассоциированных с тяжелым стрессом, а также проблема профилактики избыточного введения инсулина у таких больных закономерно диктуют необходимость рассмотреть возможность применения в составе энергетической поддержки субстратов, метаболизм которых не зависит от инсулина. Попытки «реанимировать» энергетическое обеспечение за счет применения растворов фруктозы в связи с крайне неблагоприятным восприятием на современном этапе эффектов усиления гликозилирования белков и нуклеиновых кислот потерпели однозначную неудачу [11, 12, 24]. На решение проблемы может повлиять возобновление активного использования многоатомных спиртов (сахарных спиртов, sugar alcohols), большинство из которых в настоящее время используются в питании в качестве подсластителей [25].

Ксилит был впервые выделен и идентифицирован в 1891 г. немецким химиком Эмилем Фишером. Это вещество начали использовать в качестве натурального подсластителя при дефиците сахара в 1930-х годах в Финляндии и позже, во время Второй мировой войны. В течение 1960-х годов этот продукт начал продаваться в Германии, Швейцарии, Советском Союзе, Японии, Италии и Китае. FDA ксилит одобрен в 1963 году в качестве пищевой добавки. В настоящее время он одобрен для использования в пищевых продуктах, фармацевтических препаратах, средствах для ухода за полостью рта и нутрицевтиках в более чем 35 странах мира.

Ксилит является промежуточным звеном в нормальном метаболизме. Организм человека вырабатывает 5–15 г ксилитола в день, около 80 % которого метаболизируется в печени. Общее количество продуктов, которые производятся через фазу образования ксилита, за сутки может достигать 600 г [28]. Ксилит по своей сладости и массе практически идентичен сахарозе, но содержит на 40 % меньше калорий. Его энергетическая ценность составляет 2,4 ккал против 4 ккал на 1 грамм сахарозы. Одна чайная ложка ксилита обеспечивает потенциальную энергетическую ценность приблизительно в 10 ккал, в то время как одна чайная ложка сахарозы — 15 ккал [13].

Для специалистов в области терапии интересны следующие свойства ксилита:

1. Небольшие дозы ксилита способствуют стабилизации метаболической ситуации у пациентов с нестабильным течением диабета [41].

2. При употреблении ксилита повышается толерантность к углеводам [26].

3. Ксилит имеет очень низкий гликемический индекс, который оценивает углеводы в соответствии с их влиянием на уровень сахара в крови. Это обеспечивает медленную, но устойчивую энергопродукцию [41].

4. Ксилит обладает антикетогенными свойствами [42].

5. Ксилит улучшает усвоение витаминов группы В и кальция [26, 27].

6. Ксилит безопасен и не имеет известных вредных воздействий на центральную нервную систему, обмен гормонов и нейротрансмиттеров [42].

7. Введение в состав диеты ксилита может снизить потребление калорий на 40 %, что помогает сохранить калорийность общей диеты в пределах рекомендаций руководств экспертов для пациентов с избыточной массой тела [14].

У человека экзогенный ксилит в организме метаболизируется по пентозофосфатному пути с образованием пирувата и лактата (рис. 1), преимущественно в печени (80 %), небольшое количество — в почках, миокарде, эритроцитах, надпочечниках, мозге, легких и жировой ткани [28, 29].

При пероральном приеме в кишечнике ксилит ферментируется кишечными бактериями с образованием короткоцепочечных органических кислот и газов. Остальная часть неабсорбированного ксилита выводится в неизмененном виде, в основном с калом, и менее 2 г ксилита из каждых 100 г выводится с мочой. При внутривенном введении ксилитол быстро включается в общий метаболизм, 80 % препарата усваивается в печени и накапливается в виде гликогена. Следует отметить, что сахарные спирты безопасны при использовании в пределах ежедневного уровня потребления, установленного Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Токсической дозой ксилита для человека считается доза, превышающая 1,4 г/кг [28–30].

Как уменьшить тяжесть гипергликемии и потребность в инсулине

Потенциально разрушительная гиперинсулинемия может быть уменьшена с помощью введения в организм многоатомных спиртов (полиолов), важное место среди которых занимает ксилит. По сравнению с другими сахарами полиолы имеют более низкий гликемический индекс.

Понятие гликемического индекса впервые было предложено в 1981 г. Дэвидом Дженкинсом (D. Jenkins) для объективизации качества углеводного компонента питания у больных сахарным диабетом. Гликемический индекс (ГИ) представляет относительный показатель влияния углеводов, содержащихся в различных продуктах питания, на уровень гликемии. Градации величины ГИ для продуктов питания следующие: низкий ГИ ≤ 55; средний ГИ 56–69; высокий ГИ ≥ 70 [35]. На рис. 2 схематично изображено соотношение ГИ различных углеводов, которые употребляют больные сахарным диабетом.

Продукты с низким ГИ вызывают меньшее и более медленное повышение уровня сахара в крови, а следовательно, и уровня инсулина (как правило). Высокий уровень фруктозы также может привести к резистентности к инсулину и множественным проблемам с обменом веществ при их избыточном потреблении. Фруктоза, например, по сравнению с глюкозой обладает вдвое более мощным эффектом гликозилирования белков и нуклеиновых кислот, что в настоящее время рассматривается как крайне неблагоприятное для организма действие. Ксилит в клетках не превращается во фруктозу (а только во фруктозо-6-фосфат) и оказывает незначительное влияние на уровень сахара в крови и инсулина. Поэтому ни одно из вредных воздействий сахарозы не распространяется на ксилит. ГИ ксилита, показатель того, как пища повышает уровень сахара в крови, составляет всего 12, тогда как для обычного сахара он равен 60–70 [24, 30, 31].

В 12-недельном исследовании среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, употребляющих полиолы, было обнаружено снижение уровня гликозилированного гемоглобина. Прием углеводов с более низким, чем у глюкозы, гликемическим индексом приводит к улучшению качества контроля над уровнем гликемии [31, 32]. У подопытных животных употребление ксилита приводит к снижению уровня гликемии, концентрации липидов в сыворотке крови и увеличению секреции инсулина [33]. После голодания масса печеночного гликогена возрастает у животных, получающих ксилит, достоверно быстрее, чем при кормлении сахарозой [34].

Переключение основного пути энергопродукции в клетке с митохондриального окислительного фосфорилирования на аэробный гликолиз известно как эффект Варбурга. При данном эффекте клетки производят энергию преимущественно с помощью очень активного гликолиза с последующим образованием молочной кислоты (лактата), а не посредством медленного гликолиза и окисления пирувата в митохондриях с использованием кислорода, как происходит в нормальных условиях [43–46]. Этот феномен часто встречается при различных формах рака и давно изучается. Однако растущее число исследований показывает, что указанный эффект часто встречается и при неопухолевых заболеваниях — нейродегенеративных заболеваниях, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Переключение энергопродукции на аэробный гликолиз вызывает пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, что способствует атеросклерозу. Аналогичные изменения в энергопродукции могут сопровождать повреждение аксонов и гибель нейронов у пациентов с рассеянным склерозом. Активация аэробного гликолиза усугубляет амилоидную β-опосредованную гибель клеток при болезни Альцгеймера, отягощает течение туберкулезной инфекции. Усиление эффекта Варбурга индуцируют широко используемые мероприятия интенсивной терапии, способствующие усилению процессов гликолиза [9, 10, 36]. Поэтому, несомненно, в будущем аспекты неблагоприятной стороны эффекта Варбурга должны активно доноситься учеными до практикующих врачей, а решение проблемы его ингибирования представляет потенциальное улучшение результатов лечения множества пациентов как онкологического, так и неонкологического профиля. Показано, что ингибирование эффекта Варбурга может облегчить ремоделирование легочных сосудов в процессе устранения легочной гипертензии. Снижение эффекта Варбурга улучшает функцию митохондрий миокарда в условиях гипертрофии сердца и сердечной недостаточности.

Гиперактивация аэробного гликолиза является такой же отличительной чертой сепсиса, как и рака. Хотя начальные пути развития рака и сепсиса могут быть разными, механизмы, позволяющие поддерживать активный гликолиз даже в присутствии кислорода, при этой патологии схожи. Следовательно, мероприятия, с помощью которых можно будет ограничить активность аэробного гликолиза, могут иметь определенную универсальность, для того чтобы воздействовать на патогенетические механизмы не одного, а множества заболеваний [37–39].

Интересной находкой было то, что ксилитол способен ингибировать гиперактивный аэробный гликолиз, то есть эффект Варбурга, за счет частичного замещения глюкозы [37–39].

Роль ксилита при онкологических заболеваниях

Подходящая диета для выживших после операций в онкологии остается нерешенной проблемой. Повышенное использование глюкозы является отличительной чертой различных видов рака. Следовательно, необходимы альтернативные углеводы, снабжающие нормальные ткани, но замедляющие рост рака. К таким углеводам относится ксилит, который, как уже отмечено выше, ингибирует эффект Варбурга. Тем самым уменьшается захват глюкозы опухолевыми клетками, что способствует подавлению пролиферации опухоли.

В исследовании D. Trachootham et al. (2017) изучалось влияние сахарных спиртов на пролиферацию раковых клеток полости рта по сравнению с нетрансформированными клетками. Материал шести оральных плоскоклеточных карцином и одну нетрансформированную линию оральных кератиноцитов культивировали в средах, содержащих 1 мг/мл глюкозы и 5,8 мг/мл ксилита или сорбита, что обеспечивало равное энергетическое снабжение. Среда для контрольной группы содержала 4,5 мг/мл глюкозы. Частичное замещение глюкозы сахарными спиртами, особенно ксилитом, значительно подавляло пролиферацию рака ротовой полости, но не трансформированных клеток. Несмотря на добавление изокалорических количеств сахаров, раковые клетки, подвергшиеся воздействию низкого уровня глюкозы и ксилита, задерживали образование АТФ и снижали активность фосфофруктокиназы, фермента, ограничивающего образование гликогена. Ее дефицит связан с развитием болезни накопления гликогена. Кроме того, D-ксилулоза, ключевой промежуточный метаболический продукт, усиливала противораковый эффект ксилита. Эти данные свидетельствуют о селективной противораковой активности ксилита и потенциальном механизме, включающем ингибирование утилизации глюкозы. Частичное замещение глюкозы ксилитом может быть подходящим методом энергетического обеспечения у онкологических пациентов [40].

Заключение

Анализ современных источников информации показывает, что возобновление интереса к активному использованию многоатомных спиртов, особенно ксилитола, в практике интенсивной терапии и других отраслях медицины имеет реальное теоретическое обоснование. Основным доводом в пользу использования ксилитола в практике интенсивной терапии, как и раньше, является возможность независимой от инсулина энергетической поддержки. Ксилитол способствует снижению тяжести гипергликемии, которая на фоне стресса обязательно присутствует во время внутривенного введения растворов, содержащих глюкозу. Снижение риска развития и тяжести гипергликемии, в свою очередь, уменьшает риск формирования лактацидемии, особенно при снижении потребности в экзогенном инсулине.

Препараты для инфузии, приготовленные на основе растворов ксилита, одобрены для применения в Украине и уже имеют распространение в интенсивной терапии. Среди них важное место занимает Ксилат^® — многокомпонентный полифункциональный гиперосмолярный раствор. В своем составе Ксилат^® содержит ксилитол 5,00 г, натрия ацетат 0,26 г, натрия хлорид 0,60 г, кальция хлорид 0,01 г, калия хлорид 0,03 г, магния хлорид 0,01 г.

Ксилитол проявляет антикетогенное действие, является источником энергии с независимым от инсулина метаболизмом.

Натрия ацетат обладает подщелачивающим действием, при этом не вызывает резких колебаний рН.

Уникальный состав инфузионного раствора Ксилат^® определяет сферу его применения:

— для профилактики развития стрессовой гипергликемии у пациентов в ОРИТ;

— стимуляции выработки эндогенного инсулина у пациентов в критическом состоянии;

— снижения потребности в инсулине у пациентов с сахарным диабетом;

— профилактики развития инсулинорезистентности;

— при онкопатологии (ингибирование эффекта Варбурга).

Bibliography

1. Bar-Or D., Rael L.T., Madayag R.M., Banton K.L., Tanner II A., Acuna D.L., et al. Stress Hyperglycemia in Critically Ill Patients: Insight Into Possible Molecular Pathways. Frontiers in Medicine: Intensive Care Medicine & Anesthesiology. 2019 Mar 27. Available from: https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00054

2. Gormeli K.N., Orak M., Ustundag M. Relation between Stress Hyperglycemia and Mortality in Patients with Acute Myocardial Infarction. EJMO (Eurasian Journal of Medicine & Oncology). 2018 2(3). 138-41. DOI: 10.14744/ejmo.2018.49469

3. Chang M.W., Huang C.Y., Liu H.T., Chen Y.C., Hsieh C.H. Stress-Induced and Diabetic Hyperglycemia Associated with Higher Mortality among Intensive Care Unit Trauma Patients: Cross-Sectional Analysis of the Propensity Score-Matched Population. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2018 May 15. 15. 992-1002. DOI: 10.3390/ijerph25050992

4. The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive Versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients. New England Journal of Medicine. 2009 Mar 26. 360 (13). 1283-97. DOI: 10.1056/NEJMoa0810625

5. Stapleton R.D., Heyland D.K. Glycemic Control and Intensive Insulin Therapy in Critical Illness [Internet] UpToDate [Accessed July 24, 2018] Available online at: https://www.uptodate.com/contents/glycemic-control-and-intensive-insulin-therapy-in-critical-illness

6. Green J.P., Berger T., Garg N., Horeczko T., Suarez A., Radeos M.S. et al. Hyperlactatemia Affects the Association of Hyperglycemia with Mortality in Nondiabetic Adults with Sepsis. Academic Emergency Medicine. 2012 Nov 20; № 19 (11). 1268-75. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acem.12015

7. Berhane F., Fite A., Daboul N., Al-Janabi W., Msallaty Z., Caruso M. et al. Plasma Lactate Levels Increase during Hyperinsulinemic Euglycemic Clamp and Oral Glucose Tolerance Test. Journal of Diabetes Research. 2015 Apr 19. 2015. 102054. DOI: 10.1155/2015/102054

8. Liu H.Y., Yehuda-Shnaidman E., Hong T., Han J., Pi J., Liu Z. et al. Prolonged Exposure to Insulin Suppresses Mitochondrial Production in Primary Hepatocytes. Journal of Biological Chemistry. 2009 May 22. 284 (21). 14087-95. Available from: http://www.jbc.org/content/284/21/14087.full

9. Potter M., Newport E., Morten K.J. The Warburg Effect: 80 Years on. Biochemical Society Transactions. 2016 Oct 15. 44 (5). 1499-1505. DOI: 10.1042/BST20160094

10. Burns J.S., Manda G. Metabolic Pathways of the Warburg Effect in Health and Disease: Perspectives of Choice, Chain or Chance. International Journal of Molecular Sciences. 2017 Dec 19. 18 (12). 2755. DOI: 10.3390/ijms18122755

11. Nikonov V.V., Kursov S.V., Nudga A.N. Stressovaya giperglikemiya: vozmozhnye puti korrekcii. Medicina nevіdkladnix stanіv. 2015. 3 (66). 129-32 [in Russian].

12. Usenko L.V., Muslin V.P., Mosencev N.F., Mosencev N.N. Sposob nivelirovaniya stress-inducirovannoj giperglikemii pri tyazhyolyx kriticheskix sostoyaniyax. Medicina nevіdkladnix stanіv. 2013. 1 (48). 103-14 [in Russian].

13. Awuchi C.G. Sugar Alcohols: Chemistry, Production, Health Concerns and Nutritional Importance of Mannitol, Sorbitol, Xylitol, and Erythritol. International Journal of Advanced Academic Research: Sciences, Technology & Engineering. 2017 Feb. 3 (2). 31-65. Available from: https://www.researchgate.net/publication/315784468_Sugar_Alcohols_Chemistry_Production_Health_Concerns_and_Nutritional_Importance_of_Mannitol_Sorbitol_Xylitol_and_Erythritol

14. Ксилит — натуральная полезная альтернатива сахару. https://xylit.ru/

15. Packer M. Activation and Inhibition of Sodium-Hydrogen Exchanger Is a Mechanism That Links the Pathophysiology and Treatment of Diabetes Mellitus With That of Heart Failure. Circulation. 2017 Oct 17. 136 (16). 1548-59. Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030418

16. Apostilidou I., Prielipp R.C. Perioperative Hyperglycemia Raises Risks Inflammation/Hormones Increase Adverse Outcomes. Newsletter (the Official Journal of the Anesthesia Patient Safety Foundation). 2006 Summer 21 (1). 21-40. Available from: https://www.apsf.org/wp-content/uploads/newsletters/2006/summer/pdf/APSF200606.pdf

17. Furnary A.P., Wu Y., Bookin S.O. Effect of hyperglycemia and continuous intravenous insulin infusions on outcomes of cardiac surgical procedures: the Portland Diabetic Project. Endocrine Practice. 2004 Mar-Apr. 10 (Suppl. 2). 21-33.

18. Corkey B.E. Hyperinsulinemia: Cause or Consequence? Diabetes. 2012 Jan. 61 (1). 4-13. Available from: http://diabetes.diabetesjournals.org/content/diabetes/61/1/4.full.pdf

19. Shanik M.H., Xu Y., Škrha J., Dankner R., Zick Y., Roth J. Insulin Resistance and Hyperinsulinemia. Is hyperinsulinemia the Cart or the Horse? Diabetes Care. 2008 Feb. 31 (Suppl. 2). S262-S268. Available from: https://doi.org/10.2337/dc08-s264

20. Dudinskaya E.N., Tkachyova O.N. Gipoglikemiya: upravlenie riskami pri saxarnom diabete. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie. 2013 (1). 89-98 [in Russian].

21. Kitsios K., Tsapas A., Karagianni P. Glycemia and Cardiovascular Risk: Challenging Evidence Based Medicine. Hippokratia. 2011 Jul. 15 (3). 199-204.

22. Gill G.V., Woodward A., Casson I.F., Weston P.J. Cardiac Arrhythmia and Nocturnal Hypoglycaemia in Type 1 Diabetes-the «Dead in Bed» Syndrome Revisited. Diabetologia. 2009 Jan. 52 (1). 42-5. DOI: 10.1007/s00125-008-1177-7

23. Yun J.S., Ko S.H. Risk Factors and Adverse Outcomes of Severe Hypoglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes & Metabolism Journal. 2016 Dec. 40 (6). 423-32. DOI: 10.4093/dmj.2016.40.6.423

24. Nikonov V.V., Kursov S.V., Beleckij A.V. Dikarbonilnyj stress: gipoteza kletochnogo povrezhdeniya v usloviyax gipoksii. puskovoj mexanizm razvitiya multiorgannoj disfunkcii. Medicina nevіdkladnix stanіv. 2017. 4 (83). 78-85 [in Russian].

25. American Diabetes Association. Nutrition Recommendations and Interventions for Diabetes. A position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007 Jan. 30 (Suppl. 1). S48-S65. Available from: https://doi.org/10.2337/dc07-S048

26. Боднар П.Н., Михальчишин Г.П. Особенности терапии сахарного диабета II типа. https://m-l.com.ua/?aid = 498images/page_15.gif.

27. Mäkinen K.K. Can the Pentitol-Hexitol Theory Explain the Clinical Observations Made with Xylitol? Medical Hypotheses. 2000 54 (4). 603-13.

28. Metzler D.E., Metzler C.M. Biochemistry. The Chemical Reactions of Living Cells. The Second Edition. Chapter 4: Sugars, Polysaccharides, and Glycoproteins. Chapter 20: Some Pathways of Carbohydrate Metabolism. San Diego. Academic Press, 2001. 937 p.

29. U.S. National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information. Xylitol (Compound Summary) [Internet] PubChem [Modify: 2019-05-25; cited May 30, 2019]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Xylitol

30. Gunnars K. Xylitol: Everything You Need to Know [Internet] Healthline [written Oct 04, 2018; cited May 31, 2019] Available from: https://www.healthline.com/nutrition/xylitol-101

31. Livesey G. Health Potential of Polyols as Sugar Replacers, with Emphasis on Low Glycaemic Properties. Nutrition Research Reviews. 2003 Dec. 16 (2).163-91.

32. Wiebe N., Padwal R., Field C., Marks S., Jacobs R., Tonelli M. A Systematic Review on the Effect of Sweeteners on Glycemic Response and Clinically Relevant Outcomes. BMC Medicine. 2011 Nov 17. 9. 123. DOI: 10.1186/1741-7015-9-123

33. Islam M.S., Indrajit M. Effects of Xylitol on Blood Glucose, Glucose Tolerance, Serum Insulin and Lipid Profile in a Type 2 Diabetes Model of Rats. Annals of Nutrition and Metabolism. 2012. 61 (1). 57-64. DOI: 10.1159/000338440

34. Islam M.S. Effects of Xylitol as a Sugar Substitute on Diabetes-related Parameters in Nondiabetic Rats. Journal of Medicinal Food. 2011 May. 14 (5). 505-11. DOI: 10.1089/jmf.2010.0015

35. Jenkins D.J., Wolever T.M., Taylor R.H., Barker H., Fielden H., Baldwin J.M. et al. Glycemic Index of Foods: a Physiological Basis for Carbohydrate Exchange. The American Journal of Clinical Nutrition. 1981 Mar 01. 34 (3). 362-6. Available from: https://doi.org/10.1093/ajcn/34.3.362

36. Chen Z., Liu M., Li L., Chen L. Involvement of the Warburg Effect in Non-tumor Diseases Processes. Journal of Cell Physiology. 2018 Apr. 233 (4). 2839-49. DOI: 10.1002/jcp.25998.

37. Bar-Or D., Carrick M., Tanner A., Lieser M.J., Rael L.T., Brody E. Overcoming the Warburg Effect: Is It the Key to Survival in Sepsis? Journal of Critical Care. 2018 Feb. 43. 197-201.

38. Natesan V. Adrenergic Blockade Inhibits Bacterial Quorum Sensing and Reverses Warburg Effect in Septic Shock. British Journal of Anaesthesia. 2018 Feb. 120 (2). 412-3. DOI: 10.1016/j.bja.2017.12.010

39. Brault C., Zerbib Y., Delette C., Marc J., Gruson B., Marolleau J.P. et al. The Warburg Effect as a Type B Lactic Acidosis in a Patient with Acute Myeloid Leukemia: A Diagnostic Challenge for Clinicians. Frontiers in Oncology. 2018 Jun 20. 8. 232. DOI: 10.3389/fonc.2018.00232

40. Trachootham D., Chingsuwanrote P., Yoosadiang P., Mekkriangkrai D., Ratchawong T., Buraphacheep N. et al. Partial Substitution of Glucose with Xylitol Suppressed the Glycolysis and Selectively Inhibited the Proliferation of Oral Cancer Cells. Nutrition and Cancer. 2017 Jul 18. 69 (6). 862-72. Available from: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/01635581. 2017.1339097?scroll = top&needAccess = true&journalCode = hnuc20

41. Чепкий Л.П. Применение нового инфузионного препарата Ксилат в интенсивной терапии. https://m-l.com.ua/?aid = 483

42. Ксилит и другие сахарозаменители при сахарном диабете. http://diabetanety.com/diabet/ksilit-i-sakharozameniteli

43. Alfarouk K.O., Verduzco D., Rauch C., Muddathir A.K., Adil H.H. et al. Glycolysis, tumor metabolism, cancer growth and dissemination. A new pH-based etiopathogenic perspective and therapeutic approach to an old cancer question. Oncoscience. 2014 Dec 18. 1 (12). 777-802.

44. Alfarouk Khalid O., Muddathir Abdel Khalig, Shayoub Mohammed E.A. (20 January 2011). Tumor Acidity as Evolutionary Spite. Cancers. 3 (4). 408-414. DOI: 10.3390/cancers3010408

45. Gatenby R.A., Gillies R.J. Why do cancers have high aerobic glycolysis? Nature Reviews Cancer. 2004. 4 (11). 891-9. DOI: 10.1038/nrc1478. PMID 15516961

46. Kim J.W., Dang C.V. Cancer’s molecular sweet tooth and the Warburg effect. Cancer Res. 2006. 66 (18). 8927-8930. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1501. PMID 16982728

Стресс-гипергликемия: необходимая реакция на выживание!

Abstract

Стресс-гипергликемия часто встречается у пациентов в критическом состоянии и, по-видимому, является маркером тяжести заболевания. Более того, как госпитализация, так и средний уровень глюкозы во время пребывания в больнице сильно связаны с результатами лечения пациента. Клиницисты, исследователи и политики предположили, что эта связь является причинной с широким принятием протоколов и программ для жесткого внутрибольничного контроля гликемии.Однако критическая оценка литературы показала, что попытки жесткого гликемического контроля как у пациентов, находящихся в ОИТ, так и у пациентов, не получающих ОИТ, не улучшают результаты лечения. Мы предполагаем, что гипергликемия и инсулинорезистентность в условиях острого заболевания — это эволюционно сохранившаяся адаптивная реакция, которая увеличивает шансы хозяина на выживание. Более того, попытки вмешаться в этот чрезвычайно сложный мультисистемный адаптивный ответ могут быть вредными. В данной статье рассматривается патофизиология стрессовой гипергликемии и инсулинорезистентности, а также защитная роль стрессовой гипергликемии во время острого заболевания.

В 1878 году Клод Бернар описал гипергликемию во время геморрагического шока [1]; и в настоящее время хорошо известно, что острое заболевание или травма могут привести к гипергликемии, инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы, что в совокупности называется стрессовой гипергликемией. Многочисленные исследования как в отделении интенсивной терапии, так и в госпитализированных пациентах, не находящихся в отделении интенсивной терапии, продемонстрировали тесную связь между стрессовой гипергликемией и плохими клиническими исходами, включая смертность, заболеваемость, продолжительность пребывания, инфекции и общие осложнения [2-5].Эта связь хорошо задокументирована как для госпитализации, так и для среднего уровня глюкозы во время пребывания в больнице. Основываясь на этих данных, клиницисты, исследователи и лица, определяющие политику, предположили, что эта связь является причинной с повсеместным принятием протоколов и программ для жесткого или интенсивного внутрибольничного контроля гликемии. Однако критическая оценка данных неизменно демонстрирует, что попытки интенсивного гликемического контроля как у пациентов, находящихся в ОИТ, так и у пациентов, не получающих ОИТ, не улучшают результаты лечения [6-8].Действительно, NICE-SUGAR, большое рандомизированное многоцентровое исследование, проведенное с участием 6 104 пациентов в ОИТ, продемонстрировало, что интенсивный контроль уровня глюкозы (от 81 до 108 мг / дл) увеличивает смертность по сравнению с обычным контролем уровня глюкозы [9]. Хотя NICE-SUGAR нацелился на уровень глюкозы в крови от 144 до 180 мг / дл, нет никаких доказательств того, что достижение еще более толерантного уровня от 180 до 220 мг / дл на самом деле не было бы лучше (или хуже). Эта информация позволяет предположить, что степень гипергликемии связана с тяжестью заболевания и является важным прогностическим маркером.Однако это не причинно-следственная связь. Действительно, Грин и его коллеги [10] продемонстрировали, что гипергликемия не является предиктором смертности у недиабетических взрослых с сепсисом после корректировки уровня лактата в крови, еще одного маркера физиологического стресса. Tiruvoipati и его коллеги [11] продемонстрировали, что у пациентов с септическим шоком, у которых была стрессовая гипергликемия, смертность была значительно ниже, чем у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови. Мы предполагаем, что гипергликемия в условиях острого заболевания — это эволюционно сохранившаяся адаптивная реакция, которая увеличивает шансы хозяина на выживание.Более того, ятрогенные попытки вмешаться в этот чрезвычайно сложный мультисистемный адаптивный ответ могут быть вредными. Только пациенты с тяжелой гипергликемией (уровень глюкозы в крови> 220 мг / дл) могут получить пользу от умеренных мер гликемического контроля; однако этот постулат не проверен.

Острое заболевание, реакция на стресс и гипергликемия на стресс

Реакция на стресс в значительной степени опосредуется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) осью и симпатоадреналовой системой. Как правило, существует дифференцированная реакция на степень стресса.Уровни кортизола и катехоламинов коррелируют с типом хирургического вмешательства, тяжестью травмы, шкалой комы Глазго и оценкой APACHE [12]. Продукция кортизола надпочечников увеличивается до десяти раз при тяжелом стрессе (примерно 300 мг гидрокортизона в день) [12]. У пациентов с шоком концентрация адреналина в плазме увеличивается в 50 раз, а уровень норадреналина — в 10 раз [13]. Мозговое вещество надпочечников является основным источником этих высвобождаемых катехоламинов [13]. Адреналэктомия устраняет адреналиновый ответ и притупляет норадреналиновый ответ на геморрагический шок [13].Повышенное высвобождение гормонов стресса приводит к множественным эффектам (метаболическим, сердечно-сосудистым и иммунным), направленным на восстановление гомеостаза во время стресса. Ось HPA, симпатоадреналовая система и провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-1 и IL-6) действуют совместно и синергетически, вызывая стрессовую гипергликемию.

Нейроэндокринная реакция на стресс характеризуется чрезмерным глюконеогенезом, гликогенолизом и инсулинорезистентностью (рисунок) [5]. Однако стрессовая гипергликемия, по-видимому, вызывается преимущественно повышенным выходом глюкозы в печень, а не нарушением экстракции глюкозы из тканей.Метаболические эффекты кортизола включают повышение концентрации глюкозы в крови за счет активации ключевых ферментов, участвующих в глюконеогенезе в печени, и ингибирование поглощения глюкозы в периферических тканях, таких как скелетные мышцы [5]. И адреналин, и норадреналин стимулируют глюконеогенез и гликогенолиз в печени; норадреналин имеет дополнительный эффект увеличения поступления глицерина в печень посредством липолиза. Медиаторы воспаления, в частности цитокины TNF-α, IL-1, IL-6 и C-реактивный белок, также вызывают периферическую резистентность к инсулину (рисунок) [5].Кроме того, считается, что измененное высвобождение адипокинов (повышенный уровень гликопротеина цинка-альфа2 и пониженный уровень адипонектина) из жировой ткани во время острого заболевания играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности [14]. Степень активации стрессовой реакции и тяжесть гипергликемии зависят от интенсивности стрессора и вовлеченных видов. Харт и его коллеги [15] продемонстрировали, что кровотечение, гипоксия и сепсис были среди тех стрессоров, которые привели к наивысшим уровням адреналина и норадреналина.При обзоре литературы мы продемонстрировали большие межвидовые различия в степени активации оси HPA при стрессе, причем у людей наблюдается наибольшее повышение уровня кортизола в сыворотке (рисунок) [16].

Нейроэндокринная реакция на стресс характеризуется глюконеогенезом и гликогенолизом, что приводит к стрессовой гипергликемии, обеспечивая иммунную систему и мозг готовым источником топлива . АКТГ, адренокортикотропный гормон; CRH, гормон высвобождения кортикотропина; LC / NE, норэпинефриновая система locus ceruleus; PVN, паравентрикулярное ядро.

Постулируемое взаимодействие между сигнальным путем инсулина и активацией провоспалительного каскада в патогенезе инсулинорезистентности при сепсисе . GLUT, переносчик глюкозы; IκB, ингибитор κB; IKK, ингибитор киназы κB; IRS-1, субстрат-1 рецептора инсулина; LBP, липополисахаридсвязывающий белок; ЛПС, липополисахарид; NF-κB, ядерный фактор-каппа B; NO, оксид азота; TLR4, Toll-подобный рецептор-4.

Изменчивость базального и стрессового уровня кортизола у разных видов животных [16].Дом. кошка, домашняя кошка; R обезьяна, резус.

Стресс-гипергликемия от легкой до умеренной степени защищает от стресса и критических заболеваний.

Стресс-гипергликемия и инсулинорезистентность — это эволюционно сохраненные реакции, которые позволяют хозяину выжить в периоды тяжелого стресса [17]. У насекомых, червей и всех позвоночных, включая рыб, развивается стрессовая гипергликемия при воздействии стресса [17,18]. На животных моделях геморрагического шока введение гипертонического раствора глюкозы увеличивало сердечный выброс, артериальное давление и улучшало выживаемость [19].В этих экспериментах аналогичные осмолярные дозы физиологического раствора или маннита с большими объемами сопутствующей жидкости не смогли вызвать устойчивых изменений артериального давления или улучшить выживаемость.

Глюкоза в значительной степени используется тканями, которые не зависят от инсулина, в том числе центральной и периферической нервной системой, костным мозгом, лейкоцитами и эритроцитами, а также ретикулоэндотелиальной системой [20]. Было подсчитано, что в состоянии покоя неинсулино-опосредованное поглощение глюкозы составляет от 75 до 85% от общей скорости утилизации всей глюкозы.Глюкоза является основным источником метаболической энергии для мозга. Поглощение глюкозы клетками опосредуется переносчиками глюкозы плазматической мембраны (GLUT), которые способствуют перемещению глюкозы вниз по градиенту концентрации через неполярную липидную клеточную мембрану [20]. Эти транспортеры являются членами семейства структурно связанных облегчающих транспортеров глюкозы, которые имеют отчетливое, но частично совпадающее распределение в тканях. Хотя в геноме человека было идентифицировано 14 изоформ GLUT, поглощение глюкозы per se облегчается GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4 в различных тканях.Инсулин увеличивает опосредованный GLUT-4 транспорт глюкозы за счет увеличения транслокации GLUT-4 из внутриклеточных запасов на клеточную мембрану [20]. Было продемонстрировано, что термическое повреждение и сепсис увеличивают экспрессию мРНК GLUT-1 и уровни белка в головном мозге и макрофагах [21,22]. Одновременно стресс и воспалительная реакция приводят к снижению транслокации GLUT-4 к клеточной мембране. Вероятно, что провоспалительные медиаторы, особенно TNF-α и IL-1, ответственны за реципрокные эффекты на поверхностную экспрессию этих переносчиков глюкозы (рисунок) [5].Повышенный уровень TNF-α напрямую препятствует передаче сигнала инсулина посредством фосфорилирования различных молекул по пути передачи сигнала инсулина. Во время инфекции активация GLUT-1 и подавление GLUT-4 могут играть роль в перераспределении глюкозы от периферических тканей к иммунным клеткам и нервной системе.

Чтобы глюкоза достигла клетки со сниженным кровотоком (ишемия, сепсис), она должна диффундировать вниз по градиенту концентрации из кровотока через интерстициальное пространство в клетку.Движение глюкозы полностью зависит от этого градиента концентрации, и для адекватной доставки на увеличенное расстояние концентрация в источнике (крови) должна быть выше. Стресс-гипергликемия приводит к новому балансу глюкозы, обеспечивая более высокий «градиент диффузии глюкозы» в крови, что максимизирует клеточное поглощение глюкозы в условиях неравномерного микроваскулярного кровотока [23]. Эти данные предполагают, что умеренная гипергликемия (уровень глюкозы в крови от 140 до 220 мг / дл) максимизирует поглощение глюкозы клетками, избегая гиперосмолярности.Кроме того, острая гипергликемия может защитить от гибели клеток после ишемии, способствуя антиапоптотическим путям и способствуя ангиогенезу. На модели инфаркта миокарда на мышах Malfitano и его коллеги [24] продемонстрировали, что гипергликемия увеличивает факторы выживания клеток (фактор, индуцируемый гипоксией-1α, фактор роста эндотелия сосудов), снижает апоптоз, уменьшает размер инфаркта и улучшает систолическую функцию. В этом исследовании гипергликемия привела к увеличению плотности капилляров и уменьшению фиброза. In vitro и in vivo Исследования продемонстрировали, что кардиомиоциты, подвергшиеся воздействию среды без инсулина с добавлением высоких концентраций глюкозы, устойчивы к патологическим инсультам, таким как ишемия, гипоксия и перегрузка кальцием [25].

Макрофаги играют центральную роль в реакции хозяина на травму, инфекцию и сепсис. Активность макрофагов включает презентацию антигена, хемотаксис, фагоцитоз, бактерицидную активность, секрецию цитокинов и заживление ран.Глюкоза является основным метаболическим субстратом для макрофагов, и эффективный приток глюкозы необходим для оптимальной функции макрофагов. Макрофаги и нейтрофилы нуждаются в НАДФН для образования активных форм кислорода, оксида и супероксида азота, а также для многих биосинтетических путей. Метаболизм глюкозы через пентозный путь обеспечивает метаболические промежуточные продукты, необходимые для образования НАДФН. После термических повреждений, травм и сепсиса потребление глюкозы, не опосредованное инсулином, увеличивается.Большая часть повышенного поглощения глюкозы происходит в тканях, богатых макрофагами [26,27]. Эти данные предполагают, что повышенные энергетические потребности активированных макрофагов и нейтрофилов во время инфекции и повреждения тканей регулируются повышенным поглощением глюкозы клетками, связанным с повышенным градиентом диффузии глюкозы и повышенной экспрессией переносчиков глюкозы. Кроме того, эти механизмы обеспечивают адекватное поглощение глюкозы нервной тканью в условиях пониженного микроваскулярного кровотока. Поэтому ятрогенная нормализация уровня глюкозы в крови может нарушить иммунную и церебральную функции во время кризиса.Действительно, две независимые группы исследователей, использующие микродиализ и соотношение пируват / лактат в головном мозге, продемонстрировали, что попытки нормализации уровня глюкозы в крови у тяжелобольных пациентов с черепно-мозговой травмой были связаны с большим риском критического снижения уровня глюкозы в головном мозге и энергетического кризиса мозга [28,29 ]. Точно так же Duning и его коллеги [30] продемонстрировали, что гипогликемия усугубляет критическую болезнь, вызванную нейрокогнитивной дисфункцией. Многочисленные исследования показали, что даже умеренная гипогликемия вредна и увеличивает смертность тяжелобольных пациентов [31,32].Таким образом, эти данные предполагают, что стрессовая гипергликемия является источником энергии для иммунной системы и мозга во время стресса, и что попытки вмешаться в этот эволюционно законсервированный адаптивный ответ, вероятно, будут вредными.

Вредные эффекты хронической гипергликемии и преимущества острой гипергликемии: баланс хорошего с плохим

Хроническая гипергликемия у пациентов с диабетом связана с множеством опасных осложнений. Неблагоприятные исходы, связанные с хронической гипергликемией, объясняются провоспалительными, протромботическими и прооксидантными эффектами, наблюдаемыми при повышенных уровнях глюкозы.Браунли [33] предложил объединяющий механизм для объяснения патобиологии долгосрочных осложнений диабета — избыточного производства супероксида митохондриальной электронной цепью. Продолжительность и степень гипергликемии, по-видимому, имеют решающее значение для определения того, является ли гипергликемия защитной или вредной. Это утверждение подтверждается рядом экспериментальных моделей. Острая гипергликемия ограничивает повреждение миокарда после гипоксии [34]; однако хроническая обработка кардиомиоцитов средой с высоким содержанием глюкозы увеличивала скорость гибели клеток [35].Этот вопрос был специально рассмотрен Xu и его коллегами [36], которые измерили размер инфаркта после ишемии / реперфузии левой коронарной артерии после краткосрочной (4 недели) и долгосрочной (20 недель) гипергликемии. В этом исследовании количество мертвых миоцитов уменьшалось при кратковременной гипергликемии, в то время как количество мертвых миоцитов заметно увеличивалось в группе 20-недельной гипергликемии по сравнению с согласованной по времени контрольной группой. Кроме того, регулируемая внеклеточными сигналами киназа 1/2 (ERK 1/2), играющая важную роль в пролиферации клеток и синтезе белка, увеличивалась при кратковременной гипергликемии, но снижалась при длительной гипергликемии.В аналогичном исследовании Ма и его коллеги [25] продемонстрировали, что 2-недельный стрептозотоцин-индуцированный диабет снижает проапоптотические сигналы и размер инфаркта миокарда по сравнению с контрольной группой с нормогликемией или крысами, страдающими диабетом в течение 6 недель. В этом исследовании фосфорилирование AKT, сигнал о выживании, было значительно увеличено после 2 недель диабета. Однако после 6 недель диабета перекисное окисление липидов увеличивалось, а уровни фактора роста эндотелия сосудов и оксида азота в плазме были снижены по сравнению с контрольной группой или крысами, страдающими диабетом в течение 2 недель.Эти исследования отличаются от исследований Van den Berghe и его коллег [37,38], которые на экспериментальных моделях продемонстрировали, что острая гипергликемия вызывает дисфункцию митохондрий и органов. Однако следует признать, что, как и в их «знаковом» исследовании на пациентах в критическом состоянии [39], эти животные получали парентеральное питание. Парентеральное питание приводит к перегрузке клеток глюкозой и является независимым предиктором повышения заболеваемости и смертности [40–42].

Эти данные предполагают, что острая гипергликемия может иметь защитный эффект и может привести к большей пластичности и устойчивости клеток к ишемическим и гипоксическим повреждениям.Возможно, хотя и не доказано, что тяжелая стрессовая гипергликемия (уровень глюкозы в крови> 220 мг / дл) может быть вредной. Из-за своего влияния на осмолярность сыворотки тяжелая стрессовая гипергликемия может привести к оттоку жидкости. Кроме того, тяжелая гипергликемия превышает почечный порог, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшению объема. Однако неясно, при каком пороге стрессовая гипергликемия может стать невыгодной. Вероятно, что тяжелая стрессовая гипергликемия может чаще возникать у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [43].

Исследование Leuven и гликемический контроль в отделении интенсивной терапии

В 2001 году Van den Berghe и соавторы [39] опубликовали «Исследование интенсивной инсулиновой терапии Leuven», в котором они продемонстрировали жесткий гликемический контроль (целевой уровень глюкозы в крови от 70 до 110). мг / дл) с использованием интенсивной инсулинотерапии улучшили исход тяжелобольных хирургических пациентов. Результаты этого одноцентрового открытого исследования, инициированного исследователем, еще предстоит воспроизвести. Это исследование имеет ряд серьезных ограничений, касающихся биологической достоверности результатов [8,44].После вышеупомянутого исследования жесткий гликемический контроль быстро стал стандартом лечения в отделениях интенсивной терапии по всему миру. Затем жесткий гликемический контроль распространяется за пределы отделения интенсивной терапии в отделение понижающей терапии, обычный этаж и даже в операционную. Без каких-либо достоверных доказательств того, что интенсивный гликемический контроль улучшает исход госпитализированных пациентов, это стало проблемой во всем мире, и «соблюдение» гликемического контроля используется в качестве маркера качества оказываемой помощи. Действительно, совсем недавно, в 2012 году, в Руководстве по клинической практике эндокринного общества по лечению гипергликемии у госпитализированных пациентов говорилось, что « наблюдательные и рандомизированные контролируемые исследования показывают, что улучшение гликемического контроля приводит к снижению частоты госпитальных осложнений », и они предоставляют строгие рекомендации по гликемическому уровню. контроль [45].В Рекомендациях по клинической практике 2012 г., опубликованных Американским колледжем реаниматологии, говорится, что «уровень глюкозы в крови> 150 мг / дл должен запускать вмешательства для поддержания уровня глюкозы в крови ниже этого уровня и абсолютно <180 мг / дл» [46]. Мы считаем, что данные демонстрируют, что эти утверждения и рекомендации не имеют научной основы и могут быть потенциально вредными для пациентов.

Стресс-гипергликемия: необходимая реакция на выживание!

Abstract

Стресс-гипергликемия часто встречается у пациентов в критическом состоянии и, по-видимому, является маркером тяжести заболевания.Более того, как госпитализация, так и средний уровень глюкозы во время пребывания в больнице сильно связаны с результатами лечения пациента. Клиницисты, исследователи и политики предположили, что эта связь является причинной с широким принятием протоколов и программ для жесткого внутрибольничного контроля гликемии. Однако критическая оценка литературы показала, что попытки жесткого гликемического контроля как у пациентов, находящихся в ОИТ, так и у пациентов, не получающих ОИТ, не улучшают результаты лечения. Мы предполагаем, что гипергликемия и инсулинорезистентность в условиях острого заболевания — это эволюционно сохранившаяся адаптивная реакция, которая увеличивает шансы хозяина на выживание.Более того, попытки вмешаться в этот чрезвычайно сложный мультисистемный адаптивный ответ могут быть вредными. В данной статье рассматривается патофизиология стрессовой гипергликемии и инсулинорезистентности, а также защитная роль стрессовой гипергликемии во время острого заболевания.

В 1878 году Клод Бернар описал гипергликемию во время геморрагического шока [1]; и в настоящее время хорошо известно, что острое заболевание или травма могут привести к гипергликемии, инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы, что в совокупности называется стрессовой гипергликемией.Многочисленные исследования как в отделении интенсивной терапии, так и в госпитализированных пациентах, не находящихся в отделении интенсивной терапии, продемонстрировали тесную связь между стрессовой гипергликемией и плохими клиническими исходами, включая смертность, заболеваемость, продолжительность пребывания, инфекции и общие осложнения [2-5]. Эта связь хорошо задокументирована как для госпитализации, так и для среднего уровня глюкозы во время пребывания в больнице. Основываясь на этих данных, клиницисты, исследователи и лица, определяющие политику, предположили, что эта связь является причинной с повсеместным принятием протоколов и программ для жесткого или интенсивного внутрибольничного контроля гликемии.Однако критическая оценка данных неизменно демонстрирует, что попытки интенсивного гликемического контроля как у пациентов, находящихся в ОИТ, так и у пациентов, не получающих ОИТ, не улучшают результаты лечения [6-8]. Действительно, NICE-SUGAR, большое рандомизированное многоцентровое исследование, проведенное с участием 6 104 пациентов в ОИТ, продемонстрировало, что интенсивный контроль уровня глюкозы (от 81 до 108 мг / дл) увеличивает смертность по сравнению с обычным контролем уровня глюкозы [9]. Хотя NICE-SUGAR нацелился на уровень глюкозы в крови от 144 до 180 мг / дл, нет никаких доказательств того, что достижение еще более толерантного уровня от 180 до 220 мг / дл на самом деле не было бы лучше (или хуже).Эта информация позволяет предположить, что степень гипергликемии связана с тяжестью заболевания и является важным прогностическим маркером. Однако это не причинно-следственная связь. Действительно, Грин и его коллеги [10] продемонстрировали, что гипергликемия не является предиктором смертности у недиабетических взрослых с сепсисом после корректировки уровня лактата в крови, еще одного маркера физиологического стресса. Tiruvoipati и его коллеги [11] продемонстрировали, что у пациентов с септическим шоком, у которых была стрессовая гипергликемия, смертность была значительно ниже, чем у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови.Мы предполагаем, что гипергликемия в условиях острого заболевания — это эволюционно сохранившаяся адаптивная реакция, которая увеличивает шансы хозяина на выживание. Более того, ятрогенные попытки вмешаться в этот чрезвычайно сложный мультисистемный адаптивный ответ могут быть вредными. Только пациенты с тяжелой гипергликемией (уровень глюкозы в крови> 220 мг / дл) могут получить пользу от умеренных мер гликемического контроля; однако этот постулат не проверен.

Острое заболевание, реакция на стресс и гипергликемия на стресс

Реакция на стресс в значительной степени опосредуется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) осью и симпатоадреналовой системой.Как правило, существует дифференцированная реакция на степень стресса. Уровни кортизола и катехоламинов коррелируют с типом хирургического вмешательства, тяжестью травмы, шкалой комы Глазго и оценкой APACHE [12]. Продукция кортизола надпочечников увеличивается до десяти раз при тяжелом стрессе (примерно 300 мг гидрокортизона в день) [12]. У пациентов с шоком концентрация адреналина в плазме увеличивается в 50 раз, а уровень норадреналина — в 10 раз [13]. Мозговое вещество надпочечников является основным источником этих высвобождаемых катехоламинов [13].Адреналэктомия устраняет адреналиновый ответ и притупляет норадреналиновый ответ на геморрагический шок [13]. Повышенное высвобождение гормонов стресса приводит к множественным эффектам (метаболическим, сердечно-сосудистым и иммунным), направленным на восстановление гомеостаза во время стресса. Ось HPA, симпатоадреналовая система и провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-1 и IL-6) действуют совместно и синергетически, вызывая стрессовую гипергликемию.

Нейроэндокринная реакция на стресс характеризуется чрезмерным глюконеогенезом, гликогенолизом и инсулинорезистентностью (рисунок) [5].Однако стрессовая гипергликемия, по-видимому, вызывается преимущественно повышенным выходом глюкозы в печень, а не нарушением экстракции глюкозы из тканей. Метаболические эффекты кортизола включают повышение концентрации глюкозы в крови за счет активации ключевых ферментов, участвующих в глюконеогенезе в печени, и ингибирование поглощения глюкозы в периферических тканях, таких как скелетные мышцы [5]. И адреналин, и норадреналин стимулируют глюконеогенез и гликогенолиз в печени; норадреналин имеет дополнительный эффект увеличения поступления глицерина в печень посредством липолиза.Медиаторы воспаления, в частности цитокины TNF-α, IL-1, IL-6 и C-реактивный белок, также вызывают периферическую резистентность к инсулину (рисунок) [5]. Кроме того, считается, что измененное высвобождение адипокинов (повышенный уровень гликопротеина цинка-альфа2 и пониженный уровень адипонектина) из жировой ткани во время острого заболевания играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности [14]. Степень активации стрессовой реакции и тяжесть гипергликемии зависят от интенсивности стрессора и вовлеченных видов.Харт и его коллеги [15] продемонстрировали, что кровотечение, гипоксия и сепсис были среди тех стрессоров, которые привели к наивысшим уровням адреналина и норадреналина. При обзоре литературы мы продемонстрировали большие межвидовые различия в степени активации оси HPA при стрессе, причем у людей наблюдается наибольшее повышение уровня кортизола в сыворотке (рисунок) [16].

Нейроэндокринная реакция на стресс характеризуется глюконеогенезом и гликогенолизом, что приводит к стрессовой гипергликемии, обеспечивая иммунную систему и мозг готовым источником топлива .АКТГ, адренокортикотропный гормон; CRH, гормон высвобождения кортикотропина; LC / NE, норэпинефриновая система locus ceruleus; PVN, паравентрикулярное ядро.

Изменчивость базального и стрессового уровня кортизола у разных видов животных [16]. Дом. кошка, домашняя кошка; R обезьяна, резус.

Стресс-гипергликемия от легкой до умеренной степени защищает от стресса и критических заболеваний.

Стресс-гипергликемия и инсулинорезистентность — это эволюционно сохраненные реакции, которые позволяют хозяину выжить в периоды тяжелого стресса [17]. У насекомых, червей и всех позвоночных, включая рыб, развивается стрессовая гипергликемия при воздействии стресса [17,18].На животных моделях геморрагического шока введение гипертонического раствора глюкозы увеличивало сердечный выброс, артериальное давление и улучшало выживаемость [19]. В этих экспериментах аналогичные осмолярные дозы физиологического раствора или маннита с большими объемами сопутствующей жидкости не смогли вызвать устойчивых изменений артериального давления или улучшить выживаемость.

Глюкоза в значительной степени используется тканями, которые не зависят от инсулина, в том числе центральной и периферической нервной системой, костным мозгом, лейкоцитами и эритроцитами, а также ретикулоэндотелиальной системой [20].Было подсчитано, что в состоянии покоя неинсулино-опосредованное поглощение глюкозы составляет от 75 до 85% от общей скорости утилизации всей глюкозы. Глюкоза является основным источником метаболической энергии для мозга. Поглощение глюкозы клетками опосредуется переносчиками глюкозы плазматической мембраны (GLUT), которые способствуют перемещению глюкозы вниз по градиенту концентрации через неполярную липидную клеточную мембрану [20]. Эти транспортеры являются членами семейства структурно связанных облегчающих транспортеров глюкозы, которые имеют отчетливое, но частично совпадающее распределение в тканях.Хотя в геноме человека было идентифицировано 14 изоформ GLUT, поглощение глюкозы per se облегчается GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4 в различных тканях. Инсулин увеличивает опосредованный GLUT-4 транспорт глюкозы за счет увеличения транслокации GLUT-4 из внутриклеточных запасов на клеточную мембрану [20]. Было продемонстрировано, что термическое повреждение и сепсис увеличивают экспрессию мРНК GLUT-1 и уровни белка в головном мозге и макрофагах [21,22]. Одновременно стресс и воспалительная реакция приводят к снижению транслокации GLUT-4 к клеточной мембране.Вероятно, что провоспалительные медиаторы, особенно TNF-α и IL-1, ответственны за реципрокные эффекты на поверхностную экспрессию этих переносчиков глюкозы (рисунок) [5]. Повышенный уровень TNF-α напрямую препятствует передаче сигнала инсулина посредством фосфорилирования различных молекул по пути передачи сигнала инсулина. Во время инфекции активация GLUT-1 и подавление GLUT-4 могут играть роль в перераспределении глюкозы от периферических тканей к иммунным клеткам и нервной системе.

Чтобы глюкоза достигла клетки со сниженным кровотоком (ишемия, сепсис), она должна диффундировать вниз по градиенту концентрации из кровотока через интерстициальное пространство в клетку. Движение глюкозы полностью зависит от этого градиента концентрации, и для адекватной доставки на увеличенное расстояние концентрация в источнике (крови) должна быть выше. Стресс-гипергликемия приводит к новому балансу глюкозы, обеспечивая более высокий «градиент диффузии глюкозы» в крови, что максимизирует клеточное поглощение глюкозы в условиях неравномерного микроваскулярного кровотока [23].Эти данные предполагают, что умеренная гипергликемия (уровень глюкозы в крови от 140 до 220 мг / дл) максимизирует поглощение глюкозы клетками, избегая гиперосмолярности. Кроме того, острая гипергликемия может защитить от гибели клеток после ишемии, способствуя антиапоптотическим путям и способствуя ангиогенезу. На модели инфаркта миокарда на мышах Malfitano и его коллеги [24] продемонстрировали, что гипергликемия увеличивает факторы выживания клеток (фактор, индуцируемый гипоксией-1α, фактор роста эндотелия сосудов), снижает апоптоз, уменьшает размер инфаркта и улучшает систолическую функцию.В этом исследовании гипергликемия привела к увеличению плотности капилляров и уменьшению фиброза. In vitro и in vivo Исследования продемонстрировали, что кардиомиоциты, подвергшиеся воздействию среды без инсулина с добавлением высоких концентраций глюкозы, устойчивы к патологическим инсультам, таким как ишемия, гипоксия и перегрузка кальцием [25].

Вредные эффекты хронической гипергликемии и преимущества острой гипергликемии: баланс хорошего с плохим

Исследование Leuven и гликемический контроль в отделении интенсивной терапии

Стресс-гипергликемия — обзор

СТРЕСС-ГИПЕРГЛИКЕМИЯ

Распространенность стрессовой гипергликемии при критическом заболевании трудно установить из-за ограниченности данных и вариаций в определении гипергликемии.Стресс-гипергликемия определяется как уровень глюкозы в плазме выше 200 мг / дл. ¹⁰⁶ Однако, с учетом результатов исследования интенсивной инсулиновой терапии Левена, стрессовая гипергликемия теперь должна рассматриваться у любого тяжелобольного пациента с уровнем глюкозы в крови выше 110 мг / дл. ¹⁰⁷ В исследовании пациентов с септическим недиабетом в ОИТ, 75% имели исходный уровень глюкозы в крови выше 110 мг / дл. ¹⁰⁸ В исследовании Leuven Intensive Intensive Insulin Therapy Trial, 12% пациентов имели исходный уровень глюкозы в крови выше 200 мг / дл.Однако у 74,5% пациентов исходный уровень глюкозы в крови был выше 110 мг / дл, а у 97,5% зарегистрированный уровень глюкозы в крови превышал 110 мг / дл когда-либо во время пребывания в ОИТ. ¹⁰⁷

Метаболическая среда, в которой стресс-индуцированная гипергликемия развивается у тяжелобольных в отсутствие ранее существовавшего сахарного диабета, является сложной и отражает активацию стрессовой реакции. Комбинация нескольких факторов, включая присутствие чрезмерных противорегулирующих гормонов, таких как глюкагон, GH, катехоламины, глюкокортикоиды и цитокины, такие как IL-1, IL-6 и TNF-α, в сочетании с экзогенным введением катехоламинов, декстрозы и нутритивная поддержка вместе с относительной недостаточностью инсулина играет важную роль.¹⁰⁶ Однако повышенный глюконеогенез и инсулинорезистентность печени являются основными факторами, ведущими к гипергликемии. ¹⁰⁹ Последние данные о людях показывают, что инсулинорезистентность печени (и подавление фосфоенилпируваткарбоксикиназы) остается невосприимчивой к интенсивной инсулиновой терапии. ¹¹⁰ Следовательно, повышенный выход глюкозы в печень может быть более важным, чем периферическая инсулинорезистентность в генезе стрессовой гипергликемии. ¹¹¹ Глюконеогенные субстраты, высвобождаемые во время стресса, включают лактат, аланин и глицерин, при этом экзогенная глюкоза не способна подавить глюконеогенез.^112, ¹¹³ Глюкагон является основным гормональным медиатором глюконеогенеза, у пациентов в критическом состоянии наблюдается значительное повышение уровня глюкагона в сыворотке крови. ¹¹³ Этот эффект опосредуется адренергической стимуляцией катехоламинами и цитокинами. ¹¹⁴ Кроме того, цитокины, такие как TNF-α и IL-1, и катехоламины независимо и синергетически способствуют выработке глюкозы в печени. ^115, ¹¹⁶

У пациентов с сепсисом инсулинорезистентность способствует развитию стрессовой гипергликемии.^117–122 Во время сепсиса индуцированное инсулином фосфорилирование тирозина субстрата-1 рецептора инсулина и последующая активация фосфатидилинозитол-3-киназы нарушаются, что приводит к транслокации дефектного переносчика глюкозы (GLUT) -4 рецептора, снижению захвата глюкозы скелетными мышцами и печеночная инсулинорезистентность. ¹²³ Механизмы, посредством которых сепсис вызывает эти изменения, неизвестны, но повышенные уровни TNF-α могут играть ключевую роль. Недавно Gao и его коллеги ¹²⁴ продемонстрировали, что активация комплекса ингибитора kB киназы (IKK) связана с фосфорилированием серина субстрата-1 рецептора инсулина.IKK активируется эндотоксином через Toll-подобный рецептор 4, а также TNF-α и IL-1. ^125–127 Фосфорилирование серина субстрата-1 инсулинового рецептора и I kB с помощью IKK может частично объяснить инсулинорезистентность, отмеченную при активации провоспалительного каскада.

Катехоламины также ингибируют связывание инсулина, активность тирозинкиназы и транслокацию GLUT-4 либо непосредственно через рецепторный, либо пострецепторный механизм. ^128, ¹²⁹ Глюкокортикоиды нарушают опосредованное инсулином поглощение глюкозы в скелетных мышцах, подавляя различные сигнальные белки, что приводит к ингибированию транслокации переносчика глюкозы GLUT-4 из его внутренних мембранных хранилищ в плазматическую мембрану.¹³⁰ Гормон роста ингибирует путь инсулина, уменьшая количество рецепторов инсулина и нарушая его активацию за счет фосфорилирования остатков тирозина. ^131, ¹³²

Гипергликемия и инсулинорезистентность часто встречаются у пациентов, получающих парентеральное питание. В метаанализе, сравнивающем энтеральное и парентеральное питание у послеоперационных пациентов, Мур и его коллеги ¹³³ сообщили, что средний уровень глюкозы в крови составлял 130 мг / дл при энтеральном питании по сравнению с 224 мг / дл при парентеральном питании (разница 94 мг / дл!).О’Киф и его коллеги продемонстрировали значительно более высокие уровни глюкозы в крови при инсулинорезистентности у здоровых добровольцев, получавших глюкозу внутривенно, по сравнению с той же глюкозной нагрузкой, вводимой энтерально. ¹³⁴ Повышенный риск инфекций у пациентов, получающих стандартное парентеральное питание, может быть связан с наличием гипергликемии. Bustamante ¹³⁵ продемонстрировал, что у пациентов, получающих парентеральное питание, уровень глюкозы в крови выше 120 мг / дл увеличивал риск развития инфекции кровотока Candida (OR 2.6). В ретроспективном анализе 111 госпитализированных пациентов, получавших парентеральное питание, Cheung и соавторы ¹³⁶ сообщили, что гипергликемия независимо связана с повышенным риском сердечных осложнений, сепсиса, острой почечной недостаточности и смерти.

До недавнего времени стрессовая гипергликемия считалась полезной адаптивной реакцией, предоставляя готовый источник топлива во время повышенного спроса. Однако в настоящее время признано, что как краткосрочная, так и долгосрочная гипергликемия (диабет) имеет значительные пагубные последствия.Гипергликемия усиливает провоспалительную реакцию, увеличивает окислительное повреждение и является протромботическим действием, тогда как инсулин имеет противоположный эффект. ^137–143 Глюкоза увеличивает экспрессию и концентрацию в плазме матриксной металлопротеиназы-2 и матриксной металлопротеиназы-9, которые способствуют распространению воспаления. ¹⁴⁴ Гипергликемия предрасполагает пациентов к инфекциям. ^{107,145–147} Чувствительность лейкоцитов, стимулированных медиаторами воспаления, обратно пропорциональна уровням глюкозы.^148, ¹⁴⁹ Острая гипергликемия снижает уровень эндотелиального оксида азота, вызывая аномальную реактивность сосудов и перфузию органов. ¹⁵⁰ Действительно, глюкоза, по-видимому, является токсичной молекулой для пациентов с острыми заболеваниями и травмами, аналогично ее токсичности для пациентов с диабетом. ^137, ^140, ¹⁵¹

Было показано, что стрессовая гипергликемия связана с худшим исходом после острого инфаркта миокарда, инсульта и застойной сердечной недостаточности.^152–159 У пациентов с диабетом, перенесших кардиохирургические операции, контроль уровня глюкозы снижает риск раневой инфекции и снижает смертность. ^147, ¹⁶⁰ Недавние провокационные данные предполагают, что жесткий гликемический контроль улучшает исход тяжелобольных пациентов. ^107, ^161, ¹⁶² В эпохальном исследовании Van den Berghe et al. ¹⁰⁷ рандомизировали 1548 хирургических пациентов в ОИТ для режима интенсивной инсулиновой терапии, направленной на поддержание уровня глюкозы в крови от 80 мг / дл до 110 мг / дл или контрольная группа, в которой инфузия инсулина начиналась только тогда, когда уровень глюкозы был выше 215 мг / дл с поддержанием уровня глюкозы между 180 и 200 мг / дл.Через 12 месяцев летальность составила 4,6% при интенсивном режиме инсулина по сравнению с 8,0% в контрольной группе. Преимущество было наиболее очевидным у пациентов, которые находились в отделении интенсивной терапии более 5 дней. В последующем исследовании с участием пациентов медицинского отделения интенсивной терапии эти авторы продемонстрировали снижение госпитальной смертности с 52% до 43% у пациентов, рандомизированных в группу интенсивной инсулина, у которых продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии превышала 3 дня. ¹⁶¹ В обоих этих исследованиях пациенты с ранее существовавшим диабетом не продемонстрировали улучшения результатов.Это говорит о том, что при диабете может быть предпочтительнее более высокий порог (это еще предстоит проверить). В обоих исследованиях, проведенных Ван ден Берге и его коллегами, 60% калорий приходилось на внутривенное введение глюкозы. Следовательно, жесткий гликемический контроль может действовать в первую очередь для снижения токсичности парентеральной глюкозы, то есть парентерального питания. ¹⁶³ Van der Voort и его коллеги ¹⁵¹ продемонстрировали, что смертность в отделениях интенсивной терапии и госпитальная смертность тяжелобольных пациентов независимо связаны со средним количеством введенной глюкозы.Следовательно, вероятно, что как гипергликемия, так и нагрузка глюкозой увеличивают инсулиннезависимый клеточный захват глюкозы с последующими токсическими внутриклеточными эффектами. Преимущества жесткого гликемического контроля у пациентов, получающих гипокалорийное питание, еще предстоит определить; возможно, что у таких пациентов «менее жесткий» гликемический контроль может перевесить преимущества жесткого гликемического контроля.

Границы | Стресс-гипергликемия у тяжелобольных пациентов: понимание возможных молекулярных путей

Введение

Тяжелый сепсис, синдром системного воспалительного ответа (SIRS) и черепно-мозговая травма (TBI) — это состояния, связанные со значительной заболеваемостью и смертностью.Гипергликемия часто является следствием этих трех связанных состояний. Хотя первые шаги в ответ на тяжелые инфекции (сепсис), тяжелое повреждение тканей (SIRS) и повреждение головного мозга после травмы (TBI) различаются, более поздние шаги, которые приводят к заболеваемости, полиорганной недостаточности и смерти, похоже, быть очень похожим (1).

На начальных этапах этих трех состояний наблюдается очень сильный воспалительный ответ с высокими уровнями IL-1β, TNFα и IL-6, среди других цитокинов и хемокинов, секретируемых макрофагами M1-типа и другими.На этой начальной провоспалительной стадии этих критических заболеваний у этих пациентов часто наблюдается очень высокий уровень глюкозы в крови (гипергликемия). Гипергликемия даже у пациентов, не страдающих диабетом, является отличительной чертой этих состояний в их начальной фазе, но также является прогностическим индикатором с общей корреляцией между уровнем глюкозы в крови и исходами заболеваемости и смерти (2, 3). Гликемический контроль у критически больных также влияет на иммунную систему с общим ослаблением иммунной функции, что может избежать ненужного воспаления при ЧМТ, но может оказаться катастрофическим при сепсисе (4).Здесь мы обсуждаем молекулярные механизмы, приводящие к гипергликемии у пациентов в критическом состоянии.

Метаболизм глюкозы

Хотя известно множество тканеспецифичных и индуцибельных транспортеров семейства GLUT, импорт глюкозы в нормальные покоящиеся клетки опосредуется главным образом транспортером глюкозы GLUT-1. GLUT-4, например, хранится внутри клетки, но может транспортироваться к клеточной мембране для транспорта глюкозы в инсулинозависимой серии этапов. В провоспалительной фазе критического заболевания метаболический стресс приводит к распаду гликогена, синтезу катехоламинов и адренокортикотропных гормонов, синтезу глюкагона и инсулинорезистентности, которые способствуют гипергликемии, часто наблюдаемой в этой фазе трех критических заболеваний, указанных выше. (5–7).

Особое значение имеет высвобождение катехоламинов при сепсисе и ССВО. Катехоламины, которые когда-то считались в основном высвобождаемыми нейроэндокринными клетками, теперь, как известно, синтезируются и высвобождаются из макрофагов и лейкоцитов (8). Это вовлечение играет важную роль в увеличении выработки глюкозы во время острого воспалительного заболевания (9). Открытый вопрос в течение многих лет заключался в том, была ли гипергликемия, наблюдаемая при сепсисе (и, следовательно, при других острых воспалительных заболеваниях), в первую очередь, из-за повышенного производства глюкозы, наблюдаемого в септических тканях, или в первую очередь в результате плохого клиренса глюкозы в этих тканях.Хотя есть некоторые случаи, когда снижение клиренса глюкозы способствует гипергликемии у пациентов с сепсисом с нормальным уровнем лактата (10), наиболее значимое исследование показало, что при тяжелом сепсисе гипергликемия в первую очередь связана с повышенным продуцированием глюкозы (11).

Появился стимул к использованию инсулина для лечения гипергликемии, часто наблюдаемой у тяжелобольных пациентов в отделениях неотложной помощи и отделениях интенсивной терапии (ОИТ). Этот импульс возник прежде всего из публикации, в которой сообщалось, что интенсивная инсулинотерапия, которая поддерживает уровень глюкозы в крови на уровне 110 мг / дл или ниже, снижает заболеваемость и смертность среди тяжелобольных пациентов в хирургическом отделении интенсивной терапии (12).Следовательно, инсулинотерапия для пациентов в критическом состоянии стала стандартом лечения, но не в каждой группе интенсивной терапии были получены одинаково успешные результаты. Группа, опубликовавшая статью 2001 года, позже также сообщила об интенсивной инсулиновой терапии тяжелобольных пациентов в отделениях интенсивной терапии, в которых это лечение снизило заболеваемость, но не смертность (13). В многоцентровом клиническом исследовании VISEP интенсивная инсулинотерапия (инфузия инсулина начиналась при> 200 мг / дл [глюкозы] для поддержания 80–110 мг / дл) сравнивалась с традиционной терапией инсулином (инфузия инсулина начиналась при> 110 мг / дл [глюкозы] ] для поддержания 180–200 мг / дл) у 537 пациентов с септическим шоком (14).Исследование было прекращено досрочно, поскольку частота тяжелой гипогликемии ([глюкоза] <40 мг / дл) и серьезных побочных эффектов была выше, особенно в группе интенсивной терапии. Дебаты по этому поводу продолжались, хотя их интенсивность снизилась, когда в 2009 году было опубликовано исследование исследователей NICE-SUGAR (15). Эти авторы обнаружили повышенную смертность среди взрослых, подвергнутых интенсивному контролю глюкозы в отделении интенсивной терапии, но также и то, что повышение целевого уровня глюкозы до 180 мг / дл привело к снижению смертности.Недавний обзор разделил испытания на хирургических и медицинских пациентах и рекомендовал целевой уровень глюкозы с использованием инсулиновой терапии в диапазоне от 140 до 180 мг / дл. Это снизило как повышенную смертность и заболеваемость, связанные с очень высоким уровнем глюкозы, так и опасности, связанные с гипогликемией, иногда наблюдаемые при интенсивной инсулиновой терапии (16).

Нам кажется, что ключ к пониманию природы этой проблемы и предложению новых аргументов для ее решения лежит в статье, опубликованной в 2012 году.В этой статье Green et al. (17) показали, что гипергликемия у пациентов с сепсисом была связана с повышенным риском смертности только тогда, когда гипергликемия была связана с одновременным повышением концентрации лактата в крови. Повышение уровня глюкозы не представляло повышенного риска, если бы уровень лактата не был повышен. Что касается причинно-следственной связи, это ставит проблему прямо на пороге лактата, что вызывает целый ряд новых размышлений о том, как можно снизить этот риск с помощью терапии, отличной от инсулина.Лактат, конечно, является конечным продуктом гликолиза, и одним из отличительных признаков сепсиса, SIRS и TBI является усиление аэробного гликолиза (также известного как эффект Варбурга) за счет цикла трикарбоновых кислот (также известного как цикл Кребса), который обычно отвечает за гораздо более эффективное использование глюкозы в аэробном синтезе АТФ в митохондриях (18).

Конечно, производство лактата в некоторой степени зависит от органа и обычно связано с дефицитом кислорода в скелетных мышцах при нормальной физиологии.Более того, печень может использовать лактат крови для повторного синтеза глюкозы (серия реакций, известных как цикл Кори), которая затем может повторно транспортироваться в мышцы и другие ткани. Тем не менее цикл Кори приводит к чистому расходу четырех молекул АТФ на каждую молекулу глюкозы, превращенную в лактат, а затем повторно синтезируемую, так что ее нельзя использовать в течение длительного периода времени. Производство лактата, по-видимому, наиболее выражено в тех органах, которые наиболее вовлечены в сепсис (19), что, опять же, свидетельствует о том, что ось мышца-печень играет важную роль в чистом производстве лактата при сепсисе и ССВО.

Существует большое количество литературы, показывающей, как повышенная выработка лактата может привести к снижению утилизации глюкозы и, следовательно, к гипергликемии. Гиперлактатемия у крыс приводит к снижению экспрессии вышеупомянутого переносчика глюкозы GLUT-4 и снижению поглощения глюкозы мышечными клетками (20). Также у крыс лактат вызывает резистентность к инсулину в скелетных мышцах, ингибируя гликолиз мышц и нарушая передачу сигналов инсулина (21). За этими исследованиями на животных последовал ряд исследований на людях, показывающих аналогичные изменения во время критического заболевания (9, 11, 22).

Метаболические изменения при гипергликемии

Если гипергликемия, по крайней мере частично, является следствием сдвига метаболизма глюкозы и инсулинорезистентности, то что это означает для лечения гипергликемии у пациентов в критическом состоянии? Хотя лечение инсулином может составлять часть терапии, не лучше ли попробовать лечение инсулином в сочетании с новыми методами лечения, которые, возможно, могут перенаправить измененный метаболизм глюкозы в этих клетках? Недавние достижения в понимании роли аэробного гликолиза у пациентов в критическом состоянии предполагают новые механизмы, способствующие гипергликемии, и, как следствие, новые подходы к терапии.Одним из первых важных недавних открытий было выявление повышенного содержания сукцината в макрофагах, стимулируемого провоспалительным составным липополисахаридом (ЛПС) (23). Эти авторы провели тщательное метаболомное исследование этого воспалительного пути и подтвердили стимуляцию гликолиза и ингибирование окислительного фосфорилирования. Во время стимуляции ЛПС содержание сукцината повышалось примерно в 30 раз. Сукцинат транспортируется из митохондрий (где большая часть избытка образуется в результате анаплероза за счет стимуляции превращения глутамина в α-кетоглутарат, предшественника сукцината в цикле TCA) в цитоплазму, где он ингибирует пролилгидроксилазу, фермент, который действует на HIF-1α и приводит к его нормальному быстрому обмену белка (рис. 1).Ингибирование пролилгидроксилазы стабилизирует HIF-1α и приводит к аэробному гликолизу (эффект Варбурга) (24, 25).

Рисунок 1 . Эффект Варбурга при сепсисе. Во время септического шока наблюдается повышение уровня митохондриального сукцината из-за анаплероза (превращение глутамина в α-кетоглутарат, предшественник сукцината), что приводит к выбросу в цитоплазму. Пролилгидроксилаза (PHD) гидроксилирует HIF-1α, что приводит к его деградации. Если PHD ингибируется высвобождением сукцината, то HIF-1α может ингибировать цикл TCA, тем самым способствуя окислительному гликолизу (т.е.е., эффект Варбурга) даже при достаточном уровне кислорода.

Перед тем, как более глубоко исследовать гипергликемию и гиперлактатемию, наблюдаемые у пациентов в критическом состоянии, мы задаемся вопросом, оправданно ли лечить гипергликемию (и гиперлактатемию) как единое целое при сепсисе, SIRS и TBI. Литература по этому поводу несколько сбивает с толку. Мы уже упоминали, что первоначальная корреляция гипергликемии и повышенной смертности исходила от пациентов, лечившихся в хирургическом отделении интенсивной терапии, и часто это были пациенты с кардиохирургическими или торакальными хирургическими вмешательствами (12).Когда та же группа сообщила о пациентах, проходивших лечение в отделении интенсивной терапии, они обнаружили, что интенсивная инсулиновая терапия для снижения уровня глюкозы снижает заболеваемость, но не смертность (13). Мета-анализ пациентов из пяти разных отделений интенсивной терапии (медицинских, кардиоторакальных, кардиохирургических, хирургических и нейрохирургических) в одном большом медицинском центре показал различия в смертности, когда пациенты из пяти отделений были очень гипергликемическими. Laird и его коллеги (26) обнаружили, что ранняя гипергликемия ([глюкоза]> 200 мг / дл) у пациентов с травмами приводит к увеличению показателей смертности независимо от типа перенесенной травмы.

пациентов с ЧМТ также имеют худшие исходы, включая повышенную смертность, когда они имеют тяжелую гипергликемию ([глюкоза]> 200 мг / дл) при поступлении в отделение интенсивной терапии (27, 28). Более недавнее исследование не только подтвердило эту взаимосвязь, но и связывало прогностическую способность начальных уровней глюкозы с прогностическими возможностями как исходной шкалы комы Глазго (GCS), так и оценки Apache II. Интересно, что исходная средняя концентрация глюкозы была лучшим прогностическим показателем выживаемости, чем показатели GCS или Apache II.Тем не менее, метаболизм глюкозы в головном мозге обладает некоторыми уникальными свойствами. Переносчик глюкозы GLUT-1 является основным переносчиком глюкозы для ненейрональных клеток (астроцитов, микроглии и олигодендроглии), а также является частью эндотелиального гематоэнцефалического барьера. Транспортер GLUT-3, по-видимому, является основным источником транспорта глюкозы в нейрональные клетки головного мозга. Во время гликолиза накопленный лактат перемещается между ненейрональными клетками и нейронами, используя для этого два разных транспортера монокарбоксилата (MCT): MCT1 в эндотелиальных и ненейрональных клетках и MCT2 в нейронах (29).Хотя точный метаболизм лактата в головном мозге все еще остается спорным (30), это не важно для дальнейшего рассмотрения здесь. Вклад повышенного содержания лактата в неблагоприятные исходы при ЧМТ и учет биохимических целей, которые могут преодолеть такие исходы, по-видимому, ничем не отличаются от сепсиса и ССВО.

Эффект Варбурга при критическом заболевании

Теперь мы перефокусируемся на метаболическое перепрограммирование, которое составляет эффект Варбурга и накопление сукцината у пациентов в критическом состоянии (18).В макрофагах и дендритных клетках, стимулируемых ЛПС, происходят различные метаболические изменения, все из которых приводят к воспалительной реакции. Индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS) увеличивает уровни оксида азота (NO), который, в свою очередь, нитрозилирует железо-серные белки в митохондриальной цепи переноса электронов, что приводит к ингибированию окислительного фосфорилирования. LPS также приводит к стимуляции пути mTOR, который увеличивает синтез HIF-1α, стимулируя гликолиз (как и стабилизация HIF-1α посредством ингибирования пролилгидроксилазы сукцинатом, как упоминалось выше).Большое количество исследований также показало, что одна из трех пируваткиназ, PKM2, контролирует уровень окислительного фосфорилирования в клетках и что ингибирование активности PKM2 в макрофагах снижает LPS-индуцированное воспаление [обзор в (31)]. Компонент традиционной китайской медицины, шиконин, является ингибитором PKM2 и защищает мышей от LPS-индуцированного шока и сепсиса (32, 33).

Последние достижения в понимании эффекта Варбурга при критических состояниях указывают на другие, новые возможности.Было проведено количественное моделирование гликолитического пути с использованием метаболомики и известных кинетических параметров для очень хорошо изученных ферментативных стадий, контролирующих этот путь (34). Вариации фруктозо-1,6-бисфосфата (FBP) привели этих авторов к поиску различных стадий, ограничивающих скорость, в зависимости от FBP. Они вывели и экспериментально проверили идею о том, что во время аэробного гликолиза фермент глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) окисляет глицеральдегид-3-фосфат (GA3P) с образованием NADH и 1,3-бисфосфоглицерата (1,3- BPG), становится ограничивающим скорость гликолиза (он не ограничивает скорость при низких концентрациях FBP).Хотя контекстом для этой работы (и работы, которая будет описана ниже) был эффект Варбурга в раковых клетках, все имеющиеся данные свидетельствуют о том, что аэробный гликолиз, наблюдаемый при сепсисе, должен следовать тем же метаболическим правилам.

Дипептидилпептидаза IV, воспаление и гипергликемия

Дипептидилпептидаза IV (DPP4), или CD26, представляет собой пептидазу, которая предпочтительно отщепляет дипептиды Xaa-Pro и Xaa-Ala с N-конца белков (35). Сообщалось об активности DPP4 на поверхности клеток иммунных и эндотелиальных клеток (36), а также в сыворотке крови в виде растворимой формы (37).Считается, что основной функцией DPP4 является модификация биологически активных пептидов, цитокинов и других белков клеточной поверхности с целью регулирования иммунного ответа и дифференцировки клеток (35).

Особое значение для гипергликемии, встречающейся у пациентов в критическом состоянии, имеет действие DPP4 на инкретины, особенно на глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) (38). Отщепление His-Ala от N-конца GLP-1 с помощью DPP4 инактивирует GLP-1 и его влияние на стимуляцию высвобождения инсулина и его ингибирование высвобождения глюкагона, что приводит к гипергликемии (рис. 2).То же касается и воспалений.

Рисунок 2 . Важность DPP4 при гипергликемии. Дипептидилпептидаза IV (DPP4), или CD26, представляет собой растворимую пептидазу на поверхности клетки, которая может отщеплять первые две N-концевые аминокислоты от определенных белков и пептидов. DPP4 активируется в иммунных и эндотелиальных клетках в результате воспаления, наблюдаемого у тяжелобольных пациентов. DPP4, имеющий особое значение для гипергликемии, расщепляет N-конец глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1).GLP-1 играет важную роль в хранении и регулировании уровня глюкозы в крови, стимулируя инсулин и ограничивая высвобождение глюкагона. Это расщепление GLP-1 вызывает инактивацию GLP-1, что способствует гипергликемии. Ингибиторы DPP4 могут играть важную роль в контроле уровня глюкозы у тяжелобольных пациентов с гипергликемией.

Рецепторы инкретинов широко экспрессируются в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках сосудов, моноцитах, макрофагах и лимфоцитах, что позволяет предположить, что GLP-1 может оказывать прямое воздействие на воспаление (38).Среди различных эффектов GLP-1 важным является уменьшение воспаления за счет снижения уровней медиаторов воспаления, снижение адгезии моноцитов, уменьшение пролиферации макрофагов и образования пенистых клеток макрофагов, а также пролиферация гладкомышечных клеток (38, 39). .

В большой когорте из более чем 140 000 пациентов с диабетом 2 типа введение ингибиторов DPP4 связано с общим повышением риска воспалительного заболевания кишечника на 75% (40). Однако в отдельном исследовании с участием> 100000 пациентов с диабетом 2 типа комбинированная терапия ингибиторами DPP4 с метформином привела к снижению риска аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз, рассеянный склероз и воспалительное заболевание кишечника (41).

Ингибиторы

DPP4, которые активируют GLP-1, могут обладать противовоспалительной активностью. В связи с этим гипергликемия, по крайней мере, частично является результатом повышенной активности DPP4 в этих условиях.

Выводы

Стресс-гипергликемия при критическом заболевании может иметь некоторые положительные эффекты за счет доставки столь необходимой глюкозы в пораженную и гипоперфузируемую ткань. Однако эта гипергликемия была связана с повышенной смертностью и заболеваемостью у хирургических и медицинских пациентов.Похоже, что сочетание гипергликемии и гиперлактатемии заслуживает особого внимания с учетом описанных здесь клинических и молекулярных механизмов.

Авторские взносы

DB-O и EB внесли свой вклад в концепцию и дизайн, участвовали в написании статьи и критически отредактировали ее для важного интеллектуального содержания. LR, RM, KB, AT, DA, ML, GM и CM участвовали в разработке статьи и критически отредактировали ее с учетом важного интеллектуального содержания.

Заявление о конфликте интересов

EB используется компанией SomaLogic, Inc.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

SIRS, синдром системной воспалительной реакции; ЧМТ, черепно-мозговая травма; GLUT, переносчик глюкозы; АТФ, аденозинтрифосфат; ЛПС, липополисахарид; TCA, цикл трикарбоновых кислот; HIF-1α, фактор транскрипции альфа, индуцированный гипоксией; GCS, шкала комы Глазго; MCT, переносчик монокарбоксилата; iNOS, индуцибельная синтаза оксида азота; NO, оксид азота; mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих; PKM2, киназа 2 пируватдегидрогеназы; FBP, фруктозо-1,6-бисфосфат; GAPDH, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа; НАДН, никотинамидадениндинуклеотид; DPP4, дипептидилпептидаза IV; GLP-1, глюкагоноподобный пептид 1.

Список литературы

2. Кейпс С.Е., Хант Д., Мальмберг К., Герштейн ХК. Стресс-гипергликемия и повышенный риск смерти после инфаркта миокарда у пациентов с диабетом и без него: систематический обзор. Ланцет. (2000) 355: 773–8. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (99) 08415-9