Гранулематоз хронический: Хроническая гранулематозная болезнь: симптомы и лечение

Хроническая гранулематозная болезнь: симптомы и лечение

Сегодня в мире существует большое количество наследственных заболеваний, которыми страдают дети. Одним из самых тяжелых считается хроническая гранулематозная болезнь. Принято считать данный недуг первичным иммунодефицитом, хотя у больных существует иммунитет ко многим вирусам, бактериям и грибам. Поэтому такие люди не считаются полностью инфицированными. Они долгое время могут жить без болезней, а потом инфицироваться тяжелым недугом, который будет угрожать их жизни.

Описание

Гранулематозная болезнь представляет собой нарушение структуры или отсутствие фермента НАДФН-оксидазы на генетическом уровне, что ускоряет процесс восстановления компонентов кислорода до его перерождения в супероксид — главную часть метаболического взрыва, в результате которого образуется активная форма кислорода и перекись водорода. Вследствие этих реакций образуются токсичные для болезнетворных бактерий продукты. Супероксид в нормальных физиологических условиях способен постоянно образовываться в клетках. При данной патологии в организме не происходит гибель микроорганизмов внутри клетки. Клетки, у кого имеется хроническая гранулематозная болезнь, вырабатывают антитела обычных типов, поэтому не обладают повышенной чувствительностью к вирусам, в отличие от больных с врожденными патологиями лимфоцитов. У больных может наблюдаться диффузный гранулематоз внутренних органов, что сопровождается болевыми ощущениями.

Виды

Медицине известны варианты расположения и характер изменений в генах, которые стали причиной болезни. Сегодня изучаются особенности данных преобразований. Существует три типа заболевания:

1. К первому типу относят больных с полным отсутствием способности создавать связи в клетках. Таких сегодня около 75 процентов.
2. Больные с небольшим недостатком фермента, имеющие структурную патологию.
3. Люди с полным нарушением создания и деятельности НАДФН-оксидазы.

Тип наследования

Гранулематозная болезнь является генетическим недугом, что может передаваться по наследству. Медицине известны два пути передачи болезни потомству. В большинстве случаев заболевание наследуется как связанный с Х-хромосомой признак, все остальные виды недуга передаются как аутосомные признаки. Важно точно установить тип заболевания, чтобы определить риск развития недуга у последующего потомства.

Этиология

Хроническая гранулематозная болезнь детей проявляется в первые месяцы жизни. Она наблюдается у одного раза на один миллион человек. Чаще всего болеют мальчики, девочки составляют около 20%. Больные женщины обычно не страдают тяжелыми инфекциями, но иногда наблюдались кожные инфильтраты.

Клиника

Больные страдают инфекциями в тяжелой форме, которые повторяются периодически. Подвержены инфицированию части тела, которые контактируют с бактериями. Появляются гнойные образования на коже или периодонтит. Хронический гранулематозный периодонтит обуславливается переходом инфекции из оболочки зуба в кость, что касается его корня. Образования на коже проявляется в виде экзем вокруг носа и рта, сопровождающиеся гнойными аденитами. Также в печени человека наблюдаются стафилококковые гнойные воспаления тканей, остеомиелит в костях. В местах попадания в кости и мягкие ткани образуются грамотрицательные бактерии. Если очаг активен и поддерживается микрофлорой, что активно развивается в корне зуба, организм строит барьер для его изоляции, так появляется гранулема. Он изолирует источник инфекции, снижает всасывание и распространение микробов. У больных часто происходит обострение хронического гранулематозного периодонтита, история болезни многих пациентов позволяет говорить о том, что данное заболевание присуще всем, кто имеет гранулематозную болезнь. У больных также наблюдается воспаление лимфоузлов, кишечника, легких и костей. Из грибковых поражений выделяют кандиоз, апергиллез. Часто наблюдается воспаление на месте прививки БЦЖ.

Симптомы

Главным признаком развития заболевания являются гранулемы. Они появляются в результате развития тяжелых инфекций, что повторяются. Частота повторений при этом зависит от вида заболевания. Гранулемы образуются на коже и слизистых оболочках, лимфатических узлах и легких. Хроническая гранулематозная болезнь, первичный иммунодефицит, проявляется обычно в детском возрасте в виде остеомиелита, менингита, печеночных абсцессов, стоматитов, сепсиса, а также острой пневмонии с высоким процентом смертности и периодонтита. Опасны также грибковые инфекции, так как они поражают почки, пищевод и мочевой пузырь. Часто отмечается анемия, увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия. Больные имеют нарушения роста.

Диагностика

Основным методом диагностики данного недуга является тест NBT и исследование хемолюминесценции нейтрофилов. Данные методы являются эффективными, но требуют тщательного проведения. Также проводят анализы крови, ультразвуковое исследование и компьютерную томографию брюшной полости, рентгенографию грудной клетки. В некоторых случаях применяют генетические исследования с целью выявления дефектов соответствующих генов. Врач проводит анализ анамнеза семьи и осмотр самого пациента. Широко применяется проточная цитометрия для определения наличия в фагоцитах вредных бактерий, а также остеосцинтиграфия для выявления патологических процессов в костях. Требуется также проконсультироваться с генетиком.

Лечение

Хроническая гранулематозная болезнь, симптомы и лечение которой мы рассматриваем, требует назначения противобактериальных и противогрибковых препаратов, а также иммуномодуляторов. Используют для лечения и гамма-интерферон. При поверхностных абсцессах назначается пункционное дренирование. При тяжелой форме заболевания, когда существует риск получения инвалидности, используется аллогенная трансплантация стволовых клеток. Но такая операция проводится только в специальных клиниках. Экспериментальным методом лечения выступает генная терапия. Есть сообщения об успешном ее проведении и полном излечении недуга. Используют для лечения также кортикостероиды – гормоны, что обладают противовоспалительным действием – для лечения гранулем.

Осложнения

Очаги инфекции и осложнения могут наблюдаться на любых органах. Заболевание может привести к энтериту (воспаление тонкой кишки), пневмонии, остеомиелиту, сепсису, а также к летальному исходу. Может наблюдаться заражение клебсиеллой, золотистым стафилококком, стрептококком и пневмококком.

Прогноз

Хроническая гранулематозная болезнь может быть излечена, но это редкие случаи. Большинство людей с этим заболеванием доживают до старости, многие даже имеют здоровых детей. За последнее время качество жизни больных улучшилось. Современная медицина дает возможность долгое время не подвергаться воздействию инфекций.

Предосторожность

Медики рекомендуют больным плавать в тех бассейнах, где проводится тщательное хлорирование. В открытой воде находятся микроорганизмы, что не вызывают у здоровых людей инфицирование, но у кого наблюдается хроническая гранулематозная болезнь, могут заразиться инфекцией. Огромная опасность для больных представляет собой садовый перегной, поэтому не рекомендуется с ним работать. Микроорганизмы, что в нем содержатся. Могут вызвать развитие острой ингаляционной пневмонии. Нужно также не контактировать с пылью.

Профилактика

Специфической профилактики не существует, так как заболевание наследственное. Врачи рекомендуют с целью профилактики употреблять антибактериальные и противогрибковые препараты. Необходимо также планировать беременность и правильно к ней готовиться. Рекомендуется проводить диагностику на патологию во время беременности и перед родами, также нужна консультация генетика.

Таким образом, хроническая гранулематозная болезнь является наследственной и связана она с патологией иммунных клеток, что защищают человеческий организм путем фагоцитоза вредных бактерий и мертвых клеток. Из-за патологии происходит снижение антимикробной активности клеток, в результате чего они могут поглотить патоген, но не могут его расщепить внутри себя. Медицинский генетик должен правильно выявить тип наследования заболевания, чтобы иметь возможность определить вероятность передачи недуга от родителей к детям. Сегодня жизнь пациентов с данным заболеванием протекает нормально, в некоторых случаях недуг удалось излечить полностью.

первичный иммунодефицит, симптомы и лечение

Хроническая гранулематозная болезнь носит воспалительное течение, которое проявляется из-за генетической предрасположенности. Возникает при дефектном клеточном развитии иммунной системы (фагоциты). Они охраняют организм за счёт всасывания инородных частиц, микробов, недееспособных и погибших клеточных тел. В связи с происходящим падает защитная деятельность: фагоцит захватывает чужеродный объект, который не в состоянии уничтожить внутри себя. Клетка не в состоянии бороться с инфекциями.

В международной квалификации заболеваний (код МКБ-10) подразделяется на два типа: D82.8 – иммунодефицит, связанный с уточненными дефектами; и D71 – функциональные нарушения полиморфно-ядерных нейтрофилов. Данная этиология наблюдается у новорождённых детей. Наиболее часто подвержены заболеванию малыши мужского пола.

Как возникла

История заболевания пяти детей, повторно заболевших тяжёлыми инфекциями, описана в 1954 году Janeway. Появлению повторной болезни способствовали стафилококк, протей, синегнойная палочка. У заболевших наблюдалось повышение показателя сывороточного иммуноглобулина.

Гранулематоз у ребёнка

Через три года появилось описание других малышей, у которых появлялись периодонтит, острые заболевания лёгких, гипергаммаглобулинемии, кожные инфекции, воспаления в лёгких. Характерная иммунология болезни у близкородственных больных мужского пола с таким же заболеванием. Учёные посчитали, что подобный дефект наблюдается из-за хромосомного Х-сцепления.

Некоторое время спустя, после фиксирования большого количества случаев, синдром был определён как фатальный гранулематоз детского возраста. В данный момент называется хронической гранулематозной болезнью (ХГБ).

Как выражается болезнь

Патогенез у ребёнка наблюдается в ранние годы жизни, реже заболевание возникает в 20 лет. Иммунная система способна вырабатывать достаточное количество антител, которые справляются со многими инфекциями. Первичный иммунодефицит проявляется следующими признаками:

• Отставание в физическом развитии.
• Повторяющееся гнойное протекание кожных покровов (абсцесс, чирей).
• Разные возобновляющиеся гнойные болезни, преобладающие в органах, тканях. Заболевают лимфоузлы, идут воспалительные процессы кишечника, лёгких, костей.
• Повторно проявляющиеся грибковые болезни (кандидоз, аспергиллёз).

Проявление гранулематоза на руках

• Увеличивается объём печени и селезёнки. Для гранулематозного течения болезни характерна лимфогистиоцитарная гранулёма.
• Образуется группа узелков (гранулём), возникновение происходит в процессе фагоцитоза, ослабления фагоцитов.
• Воспалительная реакция на участке прививки БЦЖ.

Также наблюдаются симптом гнойных появлений около носа и рта. Возникает периодонтит (инфекция из поверхностного слоя зуба переходит в костную ткань), носит некротический характер. Форма появления: инфекционная, от медикаментов, травматическая. Течение острое или хроническое.

Диагностирование

Определение заболевания проходит следующим образом:

• Первичный медосмотр пациента, жалобы на самочувствие. Выясняется продолжительность изменения температуры тела, упадок сил, ощущение болезненности в мышцах и голове, хроническая проблема с пищеварительным трактом. Также доктор поинтересуется работой дыхательной системы – была ли одышка, удушье, кашель с мокротой, и возникали ли симптомы жжения, зуда на репродуктивных органах, белый слой в ротовой полости.
• Выясняется наследственный фактор заболевания.

• Осмотр физического развития, большое количество фурункулов (отмечается чирей – подострый воспалительный процесс волосяной луковицы, сальной железы и рядом расположенной ткани), прощупывание лимфоузлов, печени, селезёнки. Оцениваются их объёмы, присутствие болезненности.
• Исследование крови общего назначения.
• Определяется количество лимфоцитов (клетки, которые создают производство антител, чтобы ликвидировать инородные тела) и клеточные тела для нахождения микробов и бактерий.
• Исследование крови для выявления в фагоцитах составляющего химического происхождения, которое способствует ликвидации микробов.
• Рентген грудной клетки. Используется, чтобы диагностировать аномальные видоизменения органов, костяной клетки груди. В итоге можно наблюдать увеличение лимфоузлов, как выглядит тканевая поверхность лёгких (возможно обнаружение пневмонии или накопление гнойного выделения в органах и тканях), возможность исключить гранулематозное образование узелков.
• УЗИ брюшной полости. Организм изучается с применением ультразвука. Оценивается внешний вид органов – объёмы, структурное состояние тканей, присутствие аномальных преобразований (абсцесс, гранулематоз, новообразования).

• Остеосцинтиграфия (изучение состояния организма при участии реактивного маркера). Индикаторы внедряют в организм пациента и аппаратом, принимающим излучения, выясняют быстроту передвижения, закрепление и вывод из тканей. Применяют с целью выявления дефектных изменений в костяных тканях.
• Компьютерная томография. Применяется для изучения по слоям внутренних органов больного. При этом способе можно исключить опухолевые образования, выявить гранулёму, гнойные воспаления в печени и селезёнки, уточнить их объёмы.
• Молекулярно-генетическое исследование крови для определения мутаций и места нахождения дефектного гена.
• Посещение врача-генетика.

Дифференциальная диагностика используется для исключения похожей симптоматики различных болезней лёгких, к примеру, при туберкулёзе. Это неспецифическое развитие болезни.

Терапия

Лечение болезни с гранулематозным направлением проходит с применением методов:

Пересадка костного мозга

1. Пересаживание клеток костного мозга. Считается единственным действенным методом терапии.
2. Инфекционные симптомы болезни ликвидируются с помощью антибиотиков с противогрибковыми лекарствами.
3. Для усиления работы иммунной системы применяются иммуномодуляторы.
4. Генная терапия. Включает в себя медицинские и биотехнические методы, направленность которых позволяет внести изменения в клетки человеческого организма для излечения заболевания.
5. Применение гормонов, обладающих противовоспалительным эффектом, которые создаются в надпочечниках. Их применяют для излечения гранулём.
6. Если наблюдаются поверхностные абсцессы, используют пункционное дренирование.

В ходе лечения возможны проблемы:

• Серьёзные ухудшения инфекционных заболеваний – энтерит (воспалительный процесс тонкой кишки, при котором наблюдается острая болезненность, диарея, рвота, температурные изменения). Развивается пневмония – воспаление лёгочной ткани. Характерны слабость, одышка, температура, болевой синдром. Возможен остеомиелит (поражение кости инфекцией, опухают ткани, болезненность, изменение температуры тела).
• Сепсис – происходит инфицирование кровотока, генерализованный процесс.
• Смерть пациента.

Для хронического гранулематоза прогноз на полное избавление от болезни не гарантирован. При гранулематозном развитии есть возможность вылечиться, большая часть больных благополучно живут до старости и имеют здоровых детей. Медицина помогает продолжительное время избегать инфекции.

Профилактические мероприятия

Определённое специфическое назначение не существует, так как болезнь считается наследственной. В профилактических целях применяется курс средств против грибков и антибиотиков. Также желательно заблаговременно готовиться к беременности. Для этого используется диагностика внутриутробного развития, чтобы определить наследственную аномалию эмбриона и наблюдение генетика.

Клинические рекомендации медицинских работников – это избегание бассейнов с добавлением большого количества хлора, открытых водоёмов, пыли и перегноя для сада.

Хронический гранулематоз | Иммунинфо

       Различают Х-сцепленную форму, которая встречается у 70% больных, и аутосомно-рецессивную форму, наблюдающуюся у 30 % больных. Дефект фагоцитоза обусловлен нарушением в клетках кислородзависимого метаболизма, неспособностью их генерировать активные формы кислорода. В клетках больных наблюдается снижение активности НАДФ-оксидазы, отсутствие или дефектный цитохром b558. Наряду с этим снижена способность мононуклеарных клеток выступать в качестве антигенпрезентирующих единиц за счет нарушения процессинга и презентации антигена.

       Заболевание может впервые проявиться как в детском возрасте, так и у взрослых.

       Одними из первых клинических симптомов заболевания является появление гнойничковых инфильтратов в коже и экзематозный дерматит вокруг рта, носа и ушей. В последующем воспалительные гранулемы и абсцессы возникают в различных органах (чаще всего в легких), при этом развивается гепато- и спленомегалия, увеличиваются лимфатические узлы. Появление гранулем связано с неспособностью фагоцитов (ПМЯЛ и макрофагов) к киллингу и перевариванию поглощенных микроорганизмов (St.aureus, Serratia, Esherichia, Pseudomonas), вырабатывающих перекись водорода (каталазоположительных).

       В НСТ-тесте нейтрофилы проявляют низкую кислородзависимую метаболическую активность. Количественное содержание и функциональная активность Т- и В-лимфоцитов, а также уровень комплемента у больных в пределах нормы.

       Лечение симптоматическое.

       Больные с хроническим гранулематозом (ХГ) нуждаются в постоянной (пожизненной) антибактериальной терапии, требующейся даже в период ремиссии инфекционных проявлений. В зависимости от степени восприимчивости к инфекциям, устанавливаемой индивидуально, больные либо получают постоянно триметоприм – сульфаметоксазол, либо чередование пероральных антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспоринов, полусинтетических пенициллинов, оксихинолонов и др.) в сочетании с антимикотическими препаратами в возрастной дозировке. Интенсивность противомикробной терапии может достигать многомесячного применения одновременно 2-3 препаратов (при абсцессах легких и внутренних органов). Нередким инфекционным осложнением при ХГ являются грибковые поражения легких, внутренних органов, кожи, слизистых покровов.

       Высокую эффективность показала антимикробная тарапия следующими препаратами:

       – цефалоспорины: цефтазидим – 30-100 мг/кг/сут в 2-3 инъекции, цефотаксим – 50-100 мг/кг/сут в 2-3 инъекции;

       – аминогликозиды: гентамицин – 3-5 мг/кг/сутки в 2 инъекции, аминацин – 10 мг/кг/сутки в 2 инъекции;

       – имипенем + циластатин – 15 мг/кг 4 раза в сутки (не более 2 г) 2-3 недели;

       – комбинированные сульфаниламиды (септрин) более 1 мес: в возрасте 6 мес – 5 лет 240 мг 2 раза в сутки; в возрасте 6-12 лет – 480 мг 2 раза в сутки; в возрасте старше 12 лет – 980 мг 2 раза в сутки;

       – при инфекции, вызванной грибами рода Aspergillus – амфотерицин В – 1 мг/кг/сут 6 месяцев;

       – при инфекции грибами рода Candida – итраконазол в возрастной дозировке.

       Попытки радикальной коррекции иммунного дефекта при ХГ имеют ограниченный успех. Показано назначение ИНФ-?, переливание лейкоцитарной массы, пересадка костного мозга.

Молекулярно-генетические дефекты и характер иммунных расстройств у больных с первичным дефицитом системы фагоцитов.

Хроническая гранулематозная болезнь | Компетентно о здоровье на iLive

Хроническая гранулематозная болезнь — наследственное заболевание, обусловленное дефектом в системе образования супероксид аниона в нейтрофилах в ответ на стимуляцию их микроорганизмами. В основе этого заболевания лежат генетически запрограммированные изменения структуры или дефицит фермента НАДФН-оксидазы, катализирующего восстановление кислорода до его активной формы — супероксида. Супероксид — основной компонент респираторного взрыва, приводящего к разрушению микроорганизмов. Вследствие генетического дефекта блокируется внутриклеточная гибель бактерий и грибов, способных вырабатывать собственную каталазу (каталазоположительных — Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). В зависимости от выраженности дефекта различают 4 основных вида хронической гранулематозной болезни: полное отсутствие образования (Х-сцепленная форма — 75% случаев), частичный дефицит, дефект структуры, ведущий к нарушению функции или регуляции образования НАДФН-оксидазы. Известны локализация и характер генных перестроек, лежащих в основе болезни, и клинические особенности вариантов.

Заболеваемость хронической гранулематозной болезнью — от 1:1 000 000 до 1:250 000 населения (1 на 200 000-250 000 живых новорождённых). Болеют в основном мальчики, значительно реже девочки.

История хронической гранулематозной болезни

Спустя два года после описания Bruton в 1952 г. аaммaглo6yлинeмии. Janeway с группой коллег (1954) описал 5 детей с тяжелыми повторными жизнеугрожающими инфекциями, вызванными стафилококком, протеем или синегнойной палочкой. При этом отмечалось повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов. В 1957 г. в двух независимых сообщениях (Landing and Shirkey и Good и коллеги), а затем и Berendes и Bridges в 1957 г. было описано несколько мальчиков с гнойными лимфаденитами, гепатоспленомегалией, тяжелыми легочными заболеваниями, гнойными поражениями кожи, гипергаммаглобулинемией. Специфический антительный ответ при этом был нормальным, а повышение концентрации гамма-глобулинов соответствовало тяжести инфекционного процесса. Ранняя смертность всех детей, несмотря на интенсивное лечение, дало основание Bridges et at. в 1959 г. назвать этот синдром «фатальным гранулематозом детского возраста». В 1967 г. Jonston и McMurry описали 5 мальчиков и резюмировали 23 ранее описанных пациента с клиническим синдромом гепатоспленомегалии, повторных гнойных инфекций и гипергаммаглобулинемии. Все пациенты были мальчики, 16 из них имели брата или братьев со сходной клинической симптоматикой, что свидетельствовало об Х-сцепленном наследовании заболевания. Jonston и McMurry предложили назвать этот синдром «хроническим фатальным гранулематозом». В этом же году Quie et al. описали нарушения внутриклеточного бактериального киллинга в нейтрофилзх, и с тех пор применяется термин «Хроническая гранулематозная болезнь». Интересно, что по-французски этот заболевание называется «granulomatose septique chronique», что означает «хронический септический гранулематоз».

симптомы и диагностика, хроническая форма

Одним из наиболее редких и тяжелых заболеваний на сегодняшний день является гранулематоз Вегенера. Это аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением кровеносных сосудов, которое также вовлекает дыхательную систему, глаза, почки и другие органы. Болезнь быстро развивается и без своевременного лечения приводит к летальному исходу через несколько месяцев после заражения.

Заболевание нередко называют синдромом Вегенера, оно имеет две формы образования, или ведущие стадии протекания болезни:

1. Локальная. Характеризуется воспалением ЛОР органов в большинстве случаев, и органов зрения у десяти процентов заболевших. Сопровождается развитием ринита, синусита, отита и других разновидностей форм заболевания.
2. Генерализованная. Включает в себя кроме указанных органов воспаление легких и почек. Дыхательные пути поражаются гранулематозным васкулитом, который зачастую завершается стадией образования гранулем. Почки подвержены воспалению  некротизирующим гломерулонефритом.

Системное поражение начинается с верхних дыхательных путей, иногда с вовлечением поражения глаз. Внутренние органы воспаляются по мере развития болезни.

В основном от болезни страдают больше мужчины, чем женщины. Обычно болеют люди старше 40 лет . Некротизация может стартовать внезапно, а может развиваться постепенно.

Разновидности гранулематоза

Помимо патологических изменений, характеризующих описанные формы болезни, прогрессирование синдрома Вегенера можно поделить на четыре стадии:

• гранулематозно-некотический васкулит;
• легочная паренхима легких;
• генерализованные воспаления всей дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также почек и ЖКТ;
• легочно-сердечная и почечная недостаточность.

Первая стадия проходит стремительно, с образованием гнойного и язвенного риносинусита, ларингита или отита. Инфекции деструктивно влияют на хрящевые ткани носовой перегородки и глазницы. Патологический процесс продолжается с паренхимой легких и переходит на следующую стадию, при которой прогрессирует воспаление легких, кровеносных сосудов и почек. Завершающая терминальная стадия характеризуется развитием сердечной и почечной недостаточности, которые без должного лечения приводят к смерти больного.

Первоначальные механизмы и причины возникновения гранулем до конца ученым неизвестны. Патология прослеживается у людей, ранее переболевших на различные дыхательные инфекции. В ее основе сосредоточен синтез белковых антител, борющихся с вредоносными микроорганизмами. Впоследствии они склонны оседать на стенках сосудов, что приводит к высвобождению химических активных веществ.

Существует хронический гранулематоз Вегенера, который описывается неспособными к продуцированию активных форм кислорода лейкоцитами и неспособностью к фагоцитозу микроорганизмов. Проявляется разными способами:

• в виде рецидивирующих инфекций;
• заметными изменениями в легких, печени, почках, лимфоузлах и прочих органах;
• абсцессами;
• лимфаденитами;
• анемией.

В половине случаев возникновение хронического гранулематоза Вегенера обусловлено наследственностью. Такой способ заражения достигается по аутосомно-рецессивному типу или сцепленной молекулой с Х-хромосомой. Данный тип гранулематоза отличителен дефектными лейкоцитами, которые перестали продуцировать пероксид и супероксид кислорода. Это приводит к нарушению фагоцитоза микроорганизмов клетками, неспособными полностью уничтожать болезнетворные микроорганизмы и грибы.

Симптомы

Общие признаки

Прогрессирование заболевания можно разделить на этапы, которые различаются по тяжести состояния больного.

1. Проявление симптомов начального гранулематоза Вегенера сопровождается общей слабостью, понижением аппетита и, как следствие, снижением веса. Состояние на ранней стадии схоже с гриппозным. Продолжительность периода составляет около трех недель, после чего наступает второй этап. С развитием болезни симптомы усложняются лихорадкой, миалгией, ознобом и артралгией. Нередко одним из симптомов гранулематоза Вегенера является артрит.
2. В большинстве случаев у пациентов наблюдается воспаление верхних отделов дыхательной системы, проявляющееся гнойными выделениями из носа – течением ринита, который приводит к перфорации носовой перегородки. Формирование язв и развитие гнойных инфекций также происходит в гортани, трахее, слуховых ходах и полости рта. В редких случаях возникает синусит. Данный процесс развития гранулематоза Вегенера наглядно демонстрирует фото. Некротические изменения в легких начинаются воспалением, которое впоследствии вызывает формирование гранулем. С течением болезни образуются полости, в которых скапливается гной. Со временем эти полости закрываются, что формирует абсцессы. Больной страдает от грудных болей, его мучает одышка, а при кашле в мокроте выявляется кровь.
3. Третья стадия начинается с поражения почек. Быстрое развитие почечной дисфункции приводит к артериальной нефрогенной гипертонии. Процесс сопровождается типичными признаками почечной недостаточности: тошнота, отсутствие аппетита, сухость во рту, жажда, проблематичное мочевыделение.
4. Воспаление достигает глаз, постепенно развивается утрата зрения. В конце стадии наступает слепота.
5. Поражаются кровеносные сосуды, из-за чего кожа приобретает темные фиолетовые пятна, характерны для пурпуры. Боли, возникающие в области грудной клетки, характеризуются повреждениями артерий сердца, что чревато инфарктом Миокарда. Воспаление артерий спинного или головного мозга сопровождается симптомами неврологических патологий. Также на этой стадии может нарушаться желудочно-кишечный тракт, при котором возникают боли в животе.

Влияние на печень

При поражении печени и желудочно-кишечного тракта у пациента отмечается слабость, головные боли, а также увеличение печени и тянущие боли в правом боку.

В ряде случаев имеют место жалобы на тошноту и расстройства пищеварения. В тяжелых случаях может повышаться температура тела. При возникновении холестаза кожа и склеры глаз приобретают характерный желтоватый оттенок.

Диагностика

Разновидности форм и вариантов осложнений гранулематоза затрудняют диагностирование на ранних стадиях. Четверть заболевших на начальном этапе заражения не страдают от воспаления легких или почек. Тем не менее, определить наличие болезни важно как можно быстрее, поскольку стремительное развитие приводит к необратимым последствиям.

Распознать заболевание врач способен по симптоматике больного, но для подтверждения диагноза необходимо пройти комплекс процедур. Диагностика гранулематоза Вегенера включает:

• лабораторные анализы;
• биопсия пораженной области;
• исследования с помощью рентгена.

Проведение полного обследования крови помогает выявить ряд показательных данных:

• наличие нормохромной анемии;
• наличие тромбоцитоза;
• ускорение СОЭ.

Общий анализ мочи информативен при обнаружении протеинурии или микрогематурии. Биохимический анализ крови определяет повышение или понижение уровня содержания компонентов:

• у-глобулина;
• креатинина;
• фибрина;
• мочевины и др.

Дифференциальное диагностирование способно определить такую патологию, как срединная гранулема. Она характеризуется быстроразвивающимся воспалением и заметными изменениями лицевого обличия вместе с дыхательными путями. Отличительные симптомы: гнойные процессы в носовых проходах, деформация перегородки, перфорация неба.

Рентгенография легких показывает инфильтраты в тканях, плевральный экссудат и полости распада. Бронхоскопия и биопсия проводятся для изучения состояния дыхательных путей. Некротизирующий васкулит выявляется с помощью проведения исследований биоптатов.

Хронический гранулематоз диагностируется на результатах исследования лейкоцитов – их способности к продуцированию кислородных радикалов. Подтверждение проводится на основе проточной цитометрии, при которой определяется состояние радикалов кислорода. Показательными для подтверждения диагноза синдрома Вегенера будут следующие факторы:

• воспаление полости рта и носа, обнаружение гнойных выделений и язв;
• обнаружение инфильтратов при рентгенографии легких;
• биопсия, подтверждающая повреждения артерий;
• изменения состава мочи.

Наличие как минимум двух положительных результатов дает основание поставить диагноз. В дополнение диагноз подтверждается содержанием в крови цитоплазматических антител.

Прогноз развития болезни

Переход гранулематоза из начальной стадии в терминальную происходит за короткий период.

При этом практически во всех случаях зараженный организм склонен к осложнениям. Среди большого количества больных на поздней стадии встречаются:

• деструкция лицевых хрящей и костей;
• глухота и слепота;
• кровохарканье;
• образование гранулем;
• гангрена стопы;
• дополнительные инфекции;
• почечная недостаточность.

Отсутствие терапии в 97% случаев имеет неблагоприятный прогноз: больные умирают в период от шести месяцев до двух лет.

Течение локальной формы болезни проходит доброкачественным образом. Иммуносупрессивная терапия помогает улучшить общее состояние ремиссии у 80% больных. У половины пациентов после продолжительного периода происходит новое обострение.

Лечение

До применения иммунодепрессантов в качестве лечения генерализованная форма болезни в 100% случаев заканчивалась фатальным исходом. Заметное улучшение прогноза обеспечило использование таких препаратов, как азатиоприна и циклофосфамида. Благодаря им контролируется протекание заболевания, доступное за счет уменьшения иммунной реакции.

Лечение осуществляется несколькими методами:

1. лекарственная терапия;
2. гормональная терапия;
3. переливание крови.

Медикаментозное лечение может давать положительные результаты на ранних стадиях заболевания. Кортикостероиды помогают при лечении артритов и поражении зрения. Также оптимальным вариантом на данном этапе станет прием циклофосфамида внутривенно. А эффективное его сочетание с преднизолоном демонстрирует положительный результат.

Альтернативой указанным препаратам с недавнего времени стали метотрексат, азатиоприн и хлорбутин.

Хирургическое вмешательство применяется на поздних стадиях проявления болезни и в случае тяжелых осложнений. В период наступления генерализованной формы проводится экстракорпоральная гемокоррекция:

1. плазмаферез;
2. криоаферез;
3. фильтрация плазмы;
4. фармакотерапия.

В случае возникновения рецидива для лечения применятся иммуноглобулиновая терапия. Осуществление продления ремиссии возможно с помощью лечения ритуксаном.

Лечение хронического гранулематоза осуществляется с помощью антибиотиков. Также применяются противогрибковые лекарства, интерферон и в некоторых случаях используется трансфузия гранулоцитов.

Пациенты с хроническим гранулематозом нуждаются в пожизненной антибактериальной терапии, необходимой даже во время ремиссии инфекций. Лечение подбирается индивидуально и зависит от восприимчивости организма пациента к инфекциям. В большинстве случаев им назначаются сульфаметоксазол с триметопримом или же чередуется прием антибиотиков широкого спектра с возрастным дозированием. Интенсивная терапия может достигать до 8 месяцев одновременного использования нескольких препаратов. У некоторых больных наблюдаются осложнения, проявляющиеся грибковыми воспалениями легких, органов, кожи и слизистой, но у большинства пациентов протекание доброкачественное.

подробности. Что представляет собой гранулема, причины образования

Гранулематозные болезни —
это
гетерогенная группа заболеваний
(нозологических форм) различной этиологии,
структурную основу которых составляет
гранулематозное воспаление.

Эти заболевания, несмотря на их
разнообразие, объединяет ряд признаков:

наличие
гранулемы;

нарушение
иммунологического гомеостаза;

полиморфизм
тканевых реакций;

хроническое течение с частыми рецидивами;

нередко поражение сосудов в форме
васкулитов.

Классификация гранулематозных
болезней.

Гранулематозные болезни
инфекционной этиологии
:
бешенство, вирусный энцефалит, болезнь
кошачих царапин, сыпной тиф, брюшной
тиф, паратифы, иерсиниоз, бруцеллез,
туляремия, сап, ревматизм, склерома,
туберкулёз, сифилис, лепра, малярия,
токсоплазмоз, лейшманиоз,актиномикоз,
кандидоз.

Гранулематозные болезни неинфекционной
этиологии
: силикоз, асбестоз, талькоз,
антракоз, алюминоз, бериллиоз, циркониоз,
богассоз, биссиноз, амилоз.

Гранулематозные болезни медикаментозные
:
гранулематозный лекарственный гепатит,
олеогранулематозная болезнь, ягодичная
гранулема грудных детей.

Гранулематозные болезни неустановленной
этиологии
: саркоидоз, болезнь Крона,
болезнь Хортона, ревматоидный артрит,
первичный билиарный цирроз печени,
гранулематоз Вегенера, панникулит
Вебера – Крисчена, ксантогранулематозный
пиелонефрит, ксантогранулематозный
холецистит.

Гранулематозные болезни инфекционной
этиологии
, вызываются вирусами,
риккетсиями, бактериями. По механизму
развития онииммунные
. По морфологической
картине, в основном, сходны между собой,
это объясняется сходностью морфо- и
патогенеза. Исключение составляют
специфические гранулемы (туберкулез,
сифилис, лепра, склерома).

Во всех случаях инфекционные гранулемы
представлены скоплением клеток системы
моноцитарных фагоцитов, в некоторых
гранулемах появляются многочисленные
нейтрофилы и в финале развивается
некроз, как это наблюдается при сапе,
фелинозе (болезнь кошачих царапин,
вызываемая хламидиями), иерсиниозе.
гранулематозных болезнях, вызываемых
грибами

К гранулематозным болезням
неинфекционной природы
относится
большая группа заболеваний, которые
вызываются действием органической и
неорганической пыли, дымами, аэрозолями,
суспензиями. Такие гранулематозы обычно
развиваются как профессиональные
заболевания у шахтеров, рабочих цементной,
стекольной промышленности и т.д. (силикоз,
асбестоз)..

Медикаментозные гранулематозные
болезни
чаще возникают в результате
токсико-аллергического, в печени –
медикаментозный гранулематозный
гепатит(наркотики).

Группа гранулематозных болезней
неустановленной этиологии
особенно
велика. Одним из распространенных
заболеваний этой группы являетсясаркоидоз
(болезнь Бенье-Бека-Шаумана).
При саркоидозе во многих органах, но
чаще всего в лимфоузлах и в легких,
возникают характерные гранулемы
саркоидного типа. Построена гранулема
из эпителиоидных и лимфоидных клеток
с гигантскими клетками двух типов —
Пирогова-Ланганса и инородных тел.
Особенности гранулемы: 1. отсутствие
казеозного некроза, что позволяет
отличить ее от туберкулезной гранулемы,
2.четкие границы (штампованные гранулемы)
и 3.склонность к гиалинозу. Заболевание
характеризуется нарастающим поражением
все новых групп лимфатических узлов и
легких, что приводит к прогрессирующей
дыхательной недостаточности или
сдавлению лимфатическими узлами жизненно
важных органов.

Среди инфекционных гранулем выделяют
группу специфических:

специфические
– гранулемы,морфология которых относительно
специфична для определенного
инфекционного заболевания
, возбудителя
которого можно найти в клетках гранулемы
при гистобактериоскопическом
исследовании. К специфическим гранулемам
относят гранулемы при туберкулезе,
сифилисе, лепре, склероме и сапе.
Воспаления, возникающее при этих
заболеваниях, относят к специфическому.

Признаки специфического воспаления
:

вызывается определенным возбудителем;

происходит смена тканевых реакций;

хроническое волнообразное течение;

продуктивная реакция с образованием
гранулем;

некроз (первичный и вторичный).

Туберкулез –
возбудитель – палочка
Коха – микобактерия туберкулеза.

Виды бугорков:

1 альтеративный (некротический): казеозный
некроз, небольшое количество лейкоцитов
и лимфоцитов;

экссудативный – казеозный некроз,
лимфоциты;

продуктивный – гранулема.

Все начинается с экссудативной реакции.
При плохих защитных свойствах организма
после экссудации возникает альтерация,
при хороших – пролиферация. Но пролиферация
при неблагоприятных условиях может
перейти в альтерацию или экссудацию с
последующей альтерацией.

Туберкулезная гранулема

имеет
следующее строение: в центре – очаг
казеозного некроза, за ним вал из
эпителиоидных клеток, по периферии –
лимфоидные клетки.

Между эпителиоидными клетками и
лимфоцитами
располагаютсягигантские
клетки Пирогова — Лангханса
, которые
весьма типичны для туберкулезной
гранулемы.

При импрегнации солями серебра среди
клеток гранулемы
обнаруживаетсясеть
аргирофильных волокон
, которые
составляют строму гранулемы.

Небольшое число кровеносных капилляров
обнаруживается только в наружных
зонах бугорка
.

Виды гранулем при Тбц:

эпителиоидноклеточные;

лимфоклеточные;

гигантоклеточные;

смешанные.

Сифилис: возбудитель —
бледная
спирохета –Trehonemapallidum(описана Шауманом и Гофманом в 1921 году).

Для сифилиса характерны 4 тканевых
реакции:

продуктивно-инфильтративная – 1-й
сифилис;

экссудативная – 2-й сифилис;

продуктивно-некротическая – 3-й
сифилис;

инфильтративно-некротическая –
врожденный сифилис (плода и ранний).

Сифилис протекает в три периода:

первичный сифилис
– сенсибилизация
организма – продуктивно-инфильтративная
тканевая реакция — возбудитель попадает
в организм через поврежд

Гранулематоз вегенера — симптомы и диагностика. Лечение и классификация

Является одним из наиболее редкостных заболеваний из категории васкулитов. Патологический процесс затрагивает костную систему, органы дыхания и мочевыводящую систему организма. По своей клинике недуг очень похож на ряд других патологий, что усложняет его диагностику.

Болезнь Вегенера: причины заболевания

Этиология у заболевания гранумолятоза по сей день остается досконально не изученной. По данным статистики, заболевание развивается у лиц, переболевших ранее инфекционными патологиями дыхательной системы, но доктора не отрицают взаимосвязь гранулематозного воспаления с влиянием патогенной флоры и других микроорганизмов.

Анализ крови среди некоторых пациентов с таким диагнозом показывал наличие иммунных клеток, однако ученые так и не установили их роль в возникновении недуга.

Классификация гранулематоза Вегенера

Исходя из учета болезнетворного процесса в медицине выделяют три главные формы патологии:

• локальная форма отличается изоляцией верхних отделов дыхания,зрения, слуха;
• в случае ограниченной формы кроме вышесказанных из органов, в болезнетворный процесс вовлечены еще и легкие;
• генерализованный вид включает в себя многочисленные поражения организма в частности внутренних органов из распространенностью на почки.

Также болезнь Вегенера классифицируется на такие стадии:

1. Первая выражена гнойно-некротическими поражениями при риносинусите что характерны деструктивными изменениями.
2. Вторая стадия проявляется поражением легких
3. Третья характерна для наблюдений количественных очагов, которые находятся в нижних органах дыхания, ЖКТ, почках, кровеносной системе.
4. Терминальная стадия сопровождается развитием сердечной или легочной недостаточности, в результате чего наступает летальный исход.

Симптомы гранулематоза Вегенера

На первом этапе развития недуга возникают типичные проявления вирусной респираторной инфекции, такие как:

• жар;
• ломота суставов;
• упадок сил;
• отсутствие аппетита;
• сложности с дыханием;
• симптомы отита.

Острая стадия продолжается примерно до 20 дней, после наступает хроническая форма гранулематоза вегенера где проявляются данные признаки:

• поражение органов дыхания: образование язв на слизистой;
• воспалительные процессы в легких: болезненность в грудной клетке, харканье кровью;
• проблемы с функциональностью почек: скачки кровяного давления, сухость в ротовой полости, тошнота, примеси крови в моче;
• нарушение работы органов зрения;
• сосудистые симптомы: появление специфической сыпи, язв;
• проблемы со стороны системы пищеварения: болезненность в области пупка, расстройства стула и прочее;
• больные жалуются на возникновение проблем с суставами.

Отмечены ситуации, когда у больных наблюдались проблемы с работой ЦНС и сердца.

Диагностика гранулематоза Вегенера

Исследование пациентов на наличие синдрома Вегенера предполагает взятие крови для общего и биохимического анализа. Медики смотрят на показатели СОЭ. Этот фактор учитывается заведомо не только когда проводится обследовании, а также и при лечении: чем меньше СОЭ, тем эффективнее терапия. Также болезнь приводит к понижению гемоглобина. Помимо этого делается анализ на креатинин, чтобы проверить состояние почек.

Обязательная мера анализ на аутоиммунные антитела. Они присутствуют в крови у большей части больных и служат маркерами наличия заболевания.

Одним из самых информативных методов для выявления болезни с синдрома Вегенера служат биопсийные исследования. С помощью данной процедуры берут образцы из носовых путей, легких, покровов участков кожи.

Методика имеет два варианта выполнения:

• с использованием иглы;
• проведение вмешательства.

В первом случае больного быстро отпускают домой. Во втором пациенту требуется госпитализация в стационар.

Лечение гранулематоза Вегенера

Стратегия терапии будет напрямую зависеть от прогрессирования патологии, а также многих других аспектов.

Две основные задачи лечения:

• достижение ремиссии;
• поддержание состояния ремиссии.

Фармакологическая терапия предполагает прием таких препаратов:

1. Гормональные средства кортикостероиды.
2. Иммуносупрессорные препараты.
3. Экспериментальные средства показаны в ситуациях, если прием стандартных лекарств не дает никакого эффекта.

Терапия связана с некоторыми рисками. Медикаменты, которые показаны к приему при гранулематозном васкулите, угнетают защитные силы организма. Некоторые из них ослабляют костную ткань, в особенности при продолжительном приеме.

Специалист может направить больного на операцию, если к этому есть серьезные предпосылки. Поражение почек предполагает пересадку органов.

Гранулематоз Вегенера у детей лечится по аналогии со взрослыми. Отмечена эффективность кортикостероидов.

Осложнения болезни Вегенера

Хронический гранулематоз представляет собой серьезную опасность для здоровья человека. Она способна привести к ряду тяжелых последствий:

• кровоизлияния легких, возникающие на фоне разрыва сосудов;
• проблемы со слухом и зрением;
• шрамирование после язв;
• инфаркт;
• некроз тканей;
•  проблемы с почками и др.

Хроническая гранулематозная болезнь приводит к тяжелым осложнениям довольно часто. Основополагающую роль в прогнозе недуга играет своевременность диагностики.

При отсутствии оперативных лечебных действий исход гранулематоза с полиангиитом крайне неблагоприятен. Смертность при этом очень велика: приблизительно 95% пациентов погибает в течение двух лет.

Шансы на излечение зависят во многих ситуациях от формы недуга. Локальная форма характеризуется доброкачественным течением и не угрожает опасностью для жизни. В связи с неясной этиологией действенных мер профилактики на сегодняшний день нет.

Гранулематоз — это заведомо серьезный недуг, так как заболевания скрывается под более легкой клиникой. Потому профессионалы призывают людей, которые могут в течение какого-то времени испытывают определенные симптомы, срочно прийти в медицинское учреждение на обследование.

Симптомы, диагностика и лечение хронической гранулематозной болезни

Обзор CGD

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это наследственное заболевание первичного иммунодефицита (ПИДЗ), которое увеличивает восприимчивость организма к инфекциям, вызываемым определенными бактериями и грибами. Гранулемы — это массы иммунных клеток, которые образуются в местах инфекции или воспаления.

Люди с ХГБ не могут бороться с обычными микробами и сильно заболевают инфекциями, которые у здоровых людей протекают в легкой форме.Это связано с тем, что присутствие CGD затрудняет выработку перекиси водорода клетками, называемыми нейтрофилами. Иммунной системе требуется перекись водорода для борьбы с определенными видами бактерий и грибков.

Эти тяжелые инфекции могут включать инфекции кожи или костей, а также абсцессы внутренних органов (например, легких, печени или мозга).

Помимо нарушения функции нейтрофилов при ХГБ, остальная часть иммунной системы в норме. Люди с ХГБ в целом могут быть здоровыми, пока не заразятся одним из этих микробов.Тяжесть этой инфекции может привести к длительной госпитализации для лечения.

Дети с ХГБ часто здоровы при рождении, но у них развиваются тяжелые инфекции в младенчестве или раннем детстве. Наиболее распространенная форма CGD наследуется генетически по Х-сцепленной схеме, то есть поражает только мальчиков. Также существуют аутосомно-рецессивные формы ХГБ, поражающие оба пола.

Варианты лечения ХГБ включают профилактические антибиотики и противогрибковые препараты, инъекции гамма-интерферона и агрессивное лечение острых инфекций.Трансплантация костного мозга может вылечить CGD, однако эта терапия сложна, и кандидаты на трансплантацию и доноры должны быть тщательно отобраны, тщательно взвешивая риски и преимущества. Исследователи изучают другие подходы, в том числе генную терапию в качестве будущего варианта.

Будьте в курсе последней информации и общайтесь с другими. Присоединиться к нам на Facebook.

Симптомы и диагностика ХГБ

Симптомы
Люди с ХГБ могут легко бороться с некоторыми инфекциями, но не с теми, которым необходима естественная способность организма вырабатывать перекись водорода для борьбы с болезнью.По этой причине симптомы рецидивирующих бактериальных или грибковых инфекций могут быть спорадическими.

CGD может поражать любую систему органов или ткань тела, но инфекции обычно обнаруживаются в:
• Кожа
• Легкие
• Лимфатические узлы
• Печень
• Кости
• Иногда мозг

Раны также могут плохо заживать, и может развиться воспалительное состояние, известное как гранулема.

Пневмония, вызванная грибком, таким как Aspergillus, является красным флагом для CGD и часто заканчивается тестированием.

Диагностика
Время диагностики ХГБ часто зависит от того, когда у младенца или ребенка появляются рецидивирующие бактериальные или грибковые инфекции, связанные с заболеванием.

Самый точный тест для подтверждения CGD выполняется путем измерения количества перекиси водорода, производимой клетками организма.

Видео: Выбор с умом »

Лечение и лечение ХГБ

Лучший план лечения CGD — предотвратить возникновение инфекций.Специальные профилактические антибиотики являются основой лечения ХГБ. Это значительно снижает вероятность заражения.

Людям с ХГБ также следует избегать плавания, кроме хлорированных бассейнов. Пресная или соленая вода может содержать организмы, которые, будучи безопасными для здоровых людей, могут вызывать инфекцию у людей с ХГБ.

Воздействие садовой мульчи может вызвать опасную для жизни форму Aspergillus pneumonia. Людям с CGD никогда не следует использовать мульчу в своих дворах и следует оставаться в помещении, пока она распространяется в соседних дворах.

Переворачивание компостных куч, пересадка растений, уборка подвалов и катание на сене — это другие действия, которых следует избегать. Марихуана также может содержать аспергиллы, и пациентам с ХГБ не следует курить.

При возникновении инфекции назначается лечение антибиотиками, но, как правило, для его эффективности требуется гораздо больше времени.

Трансплантация костного мозга — еще один вариант лечения для некоторых людей с тяжелыми симптомами ХГБ.

Чтобы узнать больше о PIDD, посетите веб-сайт Фонда иммунодефицита.

.

Минутку …

Включите файлы cookie и перезагрузите страницу.

Этот процесс автоматический. Ваш браузер в ближайшее время перенаправит вас на запрошенный контент.

Подождите до 5 секунд…

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (+ !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + ( !! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (+ !! [] ))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] — (!! [ ])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) — []) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + ( !! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! [ ])) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — ( !! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [])) / + ((! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! [ ]) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (! ! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (! ! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! [] ) + (! + [] + (!! []) + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+! ! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((+ !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] ) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (! ! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [])) / + ((! + [ ] + (!! []) + !! [] + []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] +! ! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] — (!! []) ) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + ( ! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + ( ! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (! ! []) + !! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + []) + ( ! + [] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []))

.

хронический гранулематоз — это … Что такое хронический гранулематоз?

.

хронический гранулематоз — это … Что такое хронический гранулематоз?

.