Хатчинсона гилфорда синдром: Синдром Гетчинсона-Гилфорда (прогерия) | Фофанова

Содержание

СИНДРОМ ХАТЧИНСОНА-ГИЛФОРДА ИЛИ ДЕТСКАЯ ПРОГЕРИЯ

Информация о материале
Опубликовано: 05 декабря 2018
Просмотров: 631

Vasilchenko T.S., Gabdrakipova A.A.

Email: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.

Vasilchenko Tatiana Sergeevna – Student;

Gabdrakipova Albina Aybekovna — Student,

DEPARTMENT OF FACULTY THERAPY, FACULTY MEDICAL TREATMENT,

MEDICAL INSTITUTE

BELGOROD STATE NATIONAL RESEARCH UNIVERSITY,

BELGOROD

Abstract: this article studies a very rare genetically determined disease — Hutchinson-Gilford Syndrome or childhood progeria. The main clinical forms of this disease are considered. The causes and molecular mechanisms of childhood progeria are analyzed. The main clinical manifestations of premature aging are described. It is noted that this syndrome affects all tissues, organs and systems of the body. The main causes of death of patients with this disease, such as myocardial infarction caused by generalized atherosclerosis of large vessels, and malignant neoplasms are distinguished.

Keywords: progeria, premature aging, Hutchinson-Gilford syndrome, genetic diseases.

Васильченко Т.С., Габдракипова А.А.

Васильченко Татьяна Сергеевна – студент;

Габдракипова Альбина Айбековна – студент,

кафедра факультетской терапии, факультет лечебного дела,

Медицинский институт

Белгородский государственный национальный исследовательский университет,

г. Белгород

Аннотация: в данной статье изучается очень редкое генетически обусловленное заболевание — Синдром Хатчинсона-Гилфорда или детская прогерия. Рассматриваются основные клинические формы данного заболевания. Анализируются причины и молекулярные механизмы возникновения детских прогерий. Описываются основные клинические проявления преждевременного старения. Отмечается, что при данном синдроме поражаются все ткани, органы и системы организма. Выделяются основные причины смерти больных этим заболеванием, такие как инфаркт миокарда, обусловленный генерализованным атеросклерозом крупных сосудов, и злокачественные новообразования.

Ключевые слова: прогерия, преждевременное старение, синдром Хатчинсона-Гилфорда, генетические заболевания.

Список литературы / References

  1. Makhotin Y.V., Karev O.V., Losev T.N. A book about health:sourcebook. M.: Meditsina, 1988. 417 p. Russian (Махотин Ю.В., Карева О.В., Лосева Т.Н. Книга о здоровье. М.: Медицина, 1988. 417 с.).
  2. Gilford H. On a condition of mixed premature and immature development. Medico-Chirurgical Transactions, 1897 (80):17–45.
  3. Gilford H. Progeria: a form of senilism. Practitioner, 1904 (73): 188–217.
  4. Skripkina Yu.K. ed. Skin and venereal diseases. M.: Meditsina, 1996. 305 p. Russian (Кожные и венерические болезни / под ред. Ю.К. Скрипкина. М.: Медицина, 1996. 305 с.).
  5. Burtner R.C., Kennedy B.K. Progeria syndromes and ageing: what is the connection? Nature review. Molecular cell biology, 2010. 11: 567–578.
  6. Fedorov E.V. et al. About congenital progeria. Pediatrics, 1980 (4): 66. Russian (Федорова Е.В. и др. О врожденной прогерии. Педиатрия, 1980 (4): 66).
  7. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика, 1996. 230 с.

Ссылка для цитирования данной статьи



    Тип лицензии на данную статью – CC BY 4.0. Это значит, что Вы можете свободно цитировать данную статью на любом носителе и в любом формате при указании авторства.

Ссылка для цитирования. Васильченко Т.С., Габдракипова А.А. СИНДРОМ ХАТЧИНСОНА-ГИЛФОРДА ИЛИ ДЕТСКАЯ ПРОГЕРИЯ [HUTCHINSON-GILFORD SYNDROME OR CHILDHOOD PROGERIA] // VIII INTERNATIONAL SCIENTIFIC REVIEW OF THE PROBLEMS OF NATURAL SCIENCES AND MEDICINE Свободное цитирование при указании авторства: https://scientific-conference.com/grafik/2018-vtoroe-polugodie.html(Boston, USA — 04 December, 2018). с. {см. сборник}

 

Поделитесь данной статьей, повысьте свой научный статус в социальных сетях

     

Tweet

        

Прогерия — это… Что такое Прогерия?

Прогери́я (др.-греч. προσ- — сверх, γέρων — старик) — один из редчайших генетических дефектов. При прогерии возникают изменения кожи и внутренних органов, которые обусловлены преждевременным старением организма. Классифицируют детскую прогерию (синдром Гетчинсона (Хатчинсона)-Гилфорда) и прогерию взрослых (синдром Вернера).

В мире зафиксировано не более 80 случаев прогерии, в числе которых 13-летняя девочка Хэйли Окинс, 7-летняя Ашанти Элиотт-Смит, а также 12-летняя Онталаметсе Фалатсе (Ontlametse Phalatse) из городка Хеброн неподалеку от Йоханнесбурга, являющаяся единственной больной прогерией представительницей негроидной расы. Также широкую известность в мире получил Леон Бота, скончавшийся 5 июня 2011 года пользователь YouTube, страдающий прогерией[1] и ведущий видеоблог. Он также был диджеем и исполнителем xип-хопa.

У детей

Причина детской прогерии — мутации гена LMNA, кодирующего ламин А. Ламины — белки, из которых выстроен особый слой оболочки клеточного ядра. В большинстве случаев прогерия встречается спорадически, в нескольких семьях зарегистрирована у сибсов, в том числе от кровнородственных браков, что свидетельствует о возможности аутосомно-рецессивного типа наследования. В клетках кожи больных обнаружены нарушения репарации ДНК и клонирования фибробластов, а также атрофические изменения эпидермиса и дермы, исчезновение подкожной клетчатки.

Хотя детская прогерия может быть врождённой, у большинства больных клинические признаки проявляются обычно на 2—3-м году жизни. Резко замедляется рост ребенка, отмечаются атрофические изменения дермы, подкожной клетчатки, особенно на лице, конечностях. Кожа истончается, становится сухой, морщинистой, на туловище могут быть склеродермоподобные очаги, участки гиперпигментации. Сквозь истонченную кожу просвечивают вены. Внешний вид больного: большая голова, лобные бугры выступают над маленьким заостренным («птичьим») лицом с клювовидным носом, нижняя челюсть недоразвита. Наблюдаются также атрофия мышц, дистрофические процессы в зубах, волосах и ногтях; отмечаются изменения костно-суставного аппарата, миокарда, гипоплазия половых органов, нарушение жирового обмена, помутнение хрусталика, атеросклероз.

Средняя продолжительность жизни при детской прогерии — 13 лет. Большинство источников указывают возраст смерти от 7 до 27 лет, при этом случаи достижения совершеннолетия очень редки. Известен только один случай пациента, пережившего 27-летний рубеж — японец, описанный Огихарой и другими в 1986 году и проживший 45 лет[2].

У взрослых

Прогерия взрослых имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефектный ген — WRN (ген АТФ-зависимой хеликазы). Предполагается связь процесса с нарушением репарации ДНК, обмена соединительной ткани.

Гистологическая картина: уплощение эпидермиса, гомогенизация и склероз соединительной ткани, атрофия подкожной клетчатки с замещением её соединительнотканными волокнами. Клинически заболевание проявляется в период полового созревания. Отмечаются замедленный рост, симптомы гипогонадизма. Обычно на третьем десятилетии жизни у больного седеют и выпадают волосы, развивается катаракта, постепенно истончается кожа и атрофируется подкожная клетчатка на лице и конечностях, вследствие чего руки и особенно ноги становятся тонкими. Появляются очаги склеродермоподобного уплотнения, дисхромии, наиболее выраженные в дистальных отделах конечностей и на лице, что наряду с тонким клювовидным носом, суженным ротовым отверстием придает ему маскообразность. На местах, подвергающихся давлению, развиваются гиперкератоз, хронические плохо заживающие трофические язвы. Обнаруживаются остеопороз, метастатическая кальцификация мягких тканей, реже остеомиелит. Часто наблюдается сахарный диабет, признаки которого, как и симптомы раннего генерализованного атеросклероза, обычно выявляются у больных в возрасте 30—40 лет; возможны злокачественные новообразования (например, рак кожи, саркома, аденокарцинома).

Диагноз устанавливают на основании клинической картины. Дифференциальный диагноз проводят с врожденной пойкилодермией, склеродермией. Лечение симптоматическое, в основном направлено на профилактику атеросклеротических осложнений, устранение сахарного диабета, трофических язв. Оно проводится терапевтом, эндокринологом или другим специалистом в зависимости от превалирующих клинических симптомов. Прогноз для выздоровления неблагоприятный; большинство больных погибает от атеросклеротических осложнений и злокачественных новообразований. Профилактика не разработана.

Старение

Установлено, что тяжелая форма прогерии человека, синдром Хатчинсона-Гилфорда, связана с молекулярными изменениями, которые характерны для нормального старения, такими как геномная нестабильность, уменьшение длины теломер и нарушение гомеостаза стволовых клеток. Эти данные вместе с генетическими исследованиями продолжительности жизни привели к гипотезе, согласно которой при синдромах прогерии ускоряется ряд патологических изменений, которые обычно управляют обычным процессом старения[3].

В искусстве

  • В серии игр «Metal Gear Solid» главный герой Солид Снейк (Solid Snake) был рожден при обстоятельствах искусственного оплодотворения и вмешательства генной инженерии в генетику человека — с целью корректировки ДНК и клонирования генов человека от отца к сыну. В результате чего, из-за генетического вмешательства и нарушения генетической программы (генетического дефекта), у Солида Снейка к 40 лет начала прогрессировать прогерия. Цитата: «Отакон: Дряблая кожа, затвердевшие артерии…Симптомы твоего раннего старения очень напоминают синдром Вернера…»
  • В романе А. Реутова «Хакеры Сновидений» команда Хакеров внедряет идею прогерии главному злодею романа, Владыке Дагсу.
  • В романе Чака Паланика «Призраки» один из героев — мистер Уиттер, на самом деле не старик, каким его считают остальные персонажи, а 13-летний юноша, больной прогерией.
  • Персонаж фильма «Бегущий по лезвию» Дж. Ф. Себастьян страдает прогерией.
  • В третьей серии первого сезона сериала «Человек-невидимка» женщина по имени Глория была заражена особой формой синдрома Вернера и могла заражать других. Она заразила главного героя.
  • В книге братьев Стругацких «Жук в муравейнике» Лев Абалкин был прогрессором на планете, все население которой было заражено неким вирусом, вызывавшим быстрое старение. Во время написания произведения авторы даже не подозревали о существовании прогерии.
  • В фильме Руджеро Деодато «Призрак смерти» главный герой узнает, что болен прогерией, что вызывает психическое расстройство и влечет за собой череду убийств.
  • Также о прогерии упоминается в фильме «Загадочная история Бенджамина Баттона». В котором рассказывается о человеке который родился старым, и с возрастом он молодел.
  • В серии «Свеча на ветру» сериала Звёздные врата: SG-1, один из главных героев был заражён микроскопическими роботами, которые ускоряли его старение
  • В 21 серии 2 сезона сериала «Кости» жертва, Челси Коул, болела прогерией.
  • В сериале X-Files 1сезон 16 эпизод «Young at Heart» упоминается это заболевание.
  • В сериале Smallville, в 6 эпизоде 2 сезона упоминается это заболевание.
  • В художественном фильме «Джек» Робин Уильямс играет подростка, больного прогерией (преждевременным старением).
  • Леон Бота, который приобрел популярность после клипов коллектива Die Antwoord

Примечания

Литература

  • Фёдорова Е. В. О врождённой прогерии. — 1980. — Т. 4. — С. 66. — (Педиатрия).

Прогерия поможет понять старение

Старение населения сегодня не сравнить ни с одним известным этапом развития человечества.

При этом о самом процессе старения известно слишком мало: людям просто не хватает жизни, чтобы исследовать его. И вот теперь ученые из Института биологических исследований Солка воспроизвели преждевременное старение в лаборатории, что позволит им исследовать связанные с ним заболевания под микроскопом.

В издании Nature от 23 февраля 2011 года профессор Хуан Карлос Изписуа Бельмонте с коллегами сообщили, что им удалось успешно вырастить индуцированную плюрипотентную стволовую клетку из клеток кожи пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Люди с этим расстройством стареют в 8-10 раз быстрее остальных. Полученные клетки ученые дифференцировали на клетки гладкой мышечной ткани, демонстрирующие контрольные признаки сосудистого старения.

«Медленное развитие и сложность старения делают трудным изучение патогенеза сердечно-сосудистых и других связанных со старением расстройств», сообщил Изписуа Бельмонте. «Наличие человеческой модели ускоренного старения будет способствовать развитию потенциальных методов лечения прогерии и позволит понять старение. Кроме того, исследование поможет в профилактике и лечении сердечных заболеваний».

Уникальные особенности прогерии напоминают процесс старения: люди с синдромом редко доживают до 13 лет. Почти все пациенты умирают от осложнений артериосклероза — засорения или укрепления стенок артерий и сосудов из-за бляшек, что в итоге приводит к инфарктам и инсультам.

Особенно ученые интересуются прогерией в надежде, что она даст подсказки к нормальному процессу человеческого старения. Однако заболевание это чрезвычайно редкое. В настоящее время в мире лишь у 64 детей есть этот страшный диагноз.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда вызывается одноточечной мутацией гена, кодирующего ламин А, который формирует подложку белка на внутреннем крае ядра, что помогает поддерживать структуру хроматина и организовывать процессы, такие как синтез ДНК и РНК.

Мутация создает альтернативный участок сращивания, что приводит к выработке усеченной версии белка прогерина. В отличие от цельного белка прогерин не интегрируется должным образом в ядерную ламину, и в итоге ядерная подложка разрушается, приводя к проблемам.

«Есть признаки, что дефектный ламин А накапливается в процессе старения вследствие спорадического использования альтернативного участка сращивания», пояснил Изписуа Бельмонте. «Поэтому нам необходимо при использовании клеточной модели в пробирке идентифицировать новые маркеры старения и исследовать другие аспекты преждевременного физиологического старения человека».

По сравнению с нормальными фибробластами кожи у клеток пациентов с прогерией деформированы ядра, а также есть целый диапазон других ядерных дефектов, включая дефектную ядерную ламину, отсутствие сверхсжатой ДНК, укороченные теломеры и нестабильность генома. И все же, несмотря на все эти особенности, такие клетки легко преобразовываются в индуцированные плюрипотентные стволовые.

«В результате перепрограммирования были стерты все ядерные и эпигенетические дефекты, а помолодевшие плюрипотентные клетки вели себя совсем как нормальные здоровые клетки», сообщил постдокторант Гуан-Хью Лю.

После того, как стало ясно, что ламин А выражается лишь в дифференцированных клетках, но отсутствует в эмбриональных стволовых, ученый задался вопросом, вырабатывают ли индуцированные плюрипотентные стволовые клетки ламин А и/или прогерин, обладающий теми же свойствами. В ходе эксперимента не удалось обнаружить ни одного подтверждения этому. «Биологические часы в этих клетках перезагружены, а ламин А заглушен», сказал Лю.

Как только исследователи дифференцировали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки пациента с прогерией, экспрессия прогерина была реактивирована. «Это обратимое подавление экспрессии прогерина, повторное программирование и последующее оживление в процессе дифференцирования обеспечивает уникальную образцовую систему для изучения человеческих патологий преждевременного старения», сказал Изписуа Бельмонте.

Главным образом прогерин накапливается в клетках гладкой мышечной ткани, содержащихся в пределах стенок артерий и кровеносных сосудов. Дегенерация таких клеток — один из симптомов прогерии.

Источник: innovanews.ru

 

Клинические исследование Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: Прогеринин, Плацебо — Реестр клинических исследований

Приемлемость

Критерии:

Критерии включения: Субъекты будут иметь право на участие в исследовании, только если они соответствуют ВСЕМ следующие критерии: 1. Здоровые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 45 лет включительно. 2. Субъект имеет индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 30,0 кг / м2 включительно и весит не менее 50 кг. 3. Субъект здоров и не имеет клинического значения или которые могут повлиять на результат исследования, как определено исследователем (как определяется на основании истории болезни, физического осмотра, электрокардиограммы в 12 отведениях [ЭКГ], показатели жизнедеятельности и клинические лабораторные результаты при скрининге). 4. Субъект понимает суть исследования и возможные опасности. связанные с участием в нем. 5. Субъект может удовлетворительно общаться с исследователем и участвовать в исследовании и соблюдать его. 6. Субъект готов предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании. после прочтения формы информированного согласия и предоставленной информации, а также возможность обсудить исследование с исследователем или назначенным лицом. 7.Отрицательный тест на беременность для женщин с детородным потенциалом (WOCBP) и Женщины, не способные к деторождению, имеют право участвовать. детородный потенциал и женщины, не имеющие детородного потенциала, должны использовать одобренные метода контроля рождаемости и соглашается продолжать использовать этот метод в течение исследования (и в течение 90 дней после приема последней дозы Прогеринина). Допустимые методы контрацепции включают воздержание, использование женщинами / партнером гормональных контрацептивов (пероральных, имплантированных или инъекционных) в сочетании с барьером метод (только WOCBP), использование женским субъектом / партнером внутриматочной спирали (ВМС), или если женщина-субъект / партнер хирургически стерилен или через 2 года после менопаузы. субъекты / партнеры мужского пола должны согласиться постоянно и правильно использовать презерватив для продолжительность исследования и в течение 90 дней после приема исследуемого препарата. субъекты не могут сдавать сперму на время исследования и в течение 90 дней после прием исследуемого препарата. 8. субъекты, не принимающие никаких лекарств или пищевых добавок (например, зверобой и Goldenseal), которые являются ингибиторами или индукторами CYP 3A4 и CYP 2D6 во время скрининга и на время судебного разбирательства. 9. субъекты, не принимающие какие-либо лекарства, являющиеся субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 / 5 во время скрининга и на время исследования. Критерий исключения: Субъекты будут иметь право на участие в исследовании, только если они не соответствуют НИ ОДНОМУ из следующие критерии: 1. У субъекта в анамнезе были тяжелые аллергические или анафилактические реакции. 2. У субъекта имеется известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту формулировка. 3. Субъект имеет историю болезни или текущие доказательства любого клинически значимого (по определению исследователя) сердечная, эндокринная (включая диабет), гематологические, гепатобилиарные (аномальная 12ланин аминотрансфераза [АЛТ], аспартат аминотрансфераза [AST], гамма-глутамилтранспептидаза [GGT] или общий билирубин), иммунологические, метаболические, урологические, легочные, неврологические, дерматологические, психиатрические или почечное заболевание или другое серьезное заболевание. 4. У субъекта в анамнезе есть какие-либо злокачественные заболевания. 5. У субъекта в анамнезе более одного эпизода опоясывающего герпеса или мультиметамерного опоясывающий герпес. 6. Субъект имеет в анамнезе оппортунистическую инфекцию (например, цитомегаловирус, pneumocystis carinii, аспергиллез, Clostridium difficile). 7. Субъект имеет в анамнезе или текущее хроническое или рецидивирующее инфекционное заболевание (например, инфицированный постоянный протез, остеомиелит, хронический синусит). 8. Субъект перенес серьезную травму или операцию за 2 месяца до обследования или во время любого другого обследования. время между просмотром и регистрацией. 9. Субъект перенес острую инфекцию в течение 2 недель до скрининга или в любое время. между проверкой и регистрацией, включая, помимо прочего, анамнез, знаки или симптомы простуды (например, легкая ринорея), нелеченные аномалии полости рта / зубов (например. необработанный кариес зубов, определяемый при осмотре ротовой полости), или нелеченый нарушение кожных покровов. 10. Субъект имеет клинически значимые отклонения от нормы ЭКГ при скрининге, регистрации. посещений или передозировки, как определено Исследователем. 11. Субъект имеет измерение артериального давления в положении лежа за пределами диапазона от 90 до 140 мм. Систолическое или диастолическое от 45 до 90 мм рт.ст. (измерено после отдыха не менее 5 минут) при скрининге, регистрации или перед дозой. Примечание: если любое из значений выходит за пределы допустимого диапазона, кровь измерения давления можно повторять в положении лежа на спине с интервалом от 5 до 10 минут до 3 раз. Если среднее систолическое или диастолическое измерение продолжает превышают указанные пределы, объект будет исключен. 12. У субъекта пульс менее 45 ударов в минуту или более 100 ударов в минуту. ударов в минуту (измеряется после отдыха не менее 5 минут) во время скрининга, регистрации или перед дозой. 13.Положительный результат теста на туберкулез (ТБ) при скрининге QuantiFERON-TB. Gold Test или у него в анамнезе латентный, неадекватно пролеченный или активный туберкулез. 14.У субъекта есть известная история или положительный результат теста на поверхностный гепатит В. типы антигена (HbsAg), вируса гепатита С (HCV) или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 или 2 при просмотре. 15. Субъект использовал рецептурные или внебиржевые (OTC) лекарства (кроме ≤2 г / день парацетамола [ацетаминофена] или ≤800 мг / день ибупрофена), витамины или травы лекарственные средства, в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до введения исследуемого препарата, в зависимости от того, что длиннее. 16. Субъект участвовал в другом клиническом исследовании нового исследуемого препарата. или получил исследуемый препарат в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения (если доступно) перед введением исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше. 17. Субъект потерял более 400 мл крови (например, донорство крови) в За 2 месяца до введения исследуемого лекарственного средства, или получал кровь, плазму или переливание тромбоцитов в течение 3 месяцев до приезда или планы сдать кровь во время исследования или в течение 3 месяцев после исследования. 18. Субъект в анамнезе злоупотреблял алкоголем (определяется как употребление алкоголя более 21 единиц в неделю) или злоупотребление наркотиками в анамнезе в течение 6 месяцев до исследуемого препарата. администрации или история злоупотребления психоактивными веществами, которую Исследователь. Единица алкоголя определяется как 240 мл пива, 120 мл вина или 1 разовая порция спиртных напитков. Субъект должен воздерживаться от алкоголя. потребление за 48 часов до проверки или регистрации. 19. Субъект является курильщиком или имел опыт курения. 20. Субъект имеет положительный тест на алкоголь или наркотики (барбитураты, метамфетамин, бензодиазепины, морфин / опиаты, фенциклидин (PCP), амфетамины, тетрагидроканнабинол (THC), метилендиоксиметамфетамин (МДМА), кокаин, метадон, и котинин) при осмотре или регистрации. 21. Субъект не может участвовать или успешно завершить исследование в мнение их терапевта или исследователя, потому что речь идет о любом из следующих: 1. недееспособен или недееспособен либо не может дать согласие по какой-либо причине 2. под стражей в связи с административным или юридическим решением или под опекой, или поступление в санаторий или социальное учреждение 3. невозможно связаться в экстренных случаях 4. маловероятно сотрудничать или соблюдать протокол клинического исследования или не подходит по любой другой причине .

Пол:

Все

Минимальный возраст:

18 лет

Максимальный возраст:

45 лет

Здоровые волонтеры:

Принимает здоровых добровольцев

Преждевременное старение | Cell Biology.ru

Редкое генетическое заболевание, характеризуемое преждевременным старением и увеличением числа сердечных заболеваний. Синдром описан впервые в 1886 году. С тех пор зафиксировано более 100 случаев его проявления. Синдром проявляется в среднем у одного из 8 миллионов новорожденных.
Первые проявления заболевания появляются в 12-14 месяцев и заключаются в потере волос и отставании в росте. Кроме того, прогерия характеризуется появлением морщинистой кожи, преждевременного атеросклероза, остеопороза, деформаций костей, что выражается в диспропорциях черепа и лица, недоразвитии нижней челюсти и ключицы, смещении бедер, недоразвитие зубов и других патологий (рис.1).
У больных детей начинают проявляться болезни старческого периода, однако их разум развивается в соответствии с их реальным возрастом,
так что их старение нельзя считать абсолютно аналогичным старению здорового человека. Дети с HGPS умирают в среднем в 12-13 лет, обычно от сердечных приступов или кровоизлияний в мозг и, как правило, живут от 8 до 21 года.

Ген LMNA кодирует предшественник ламина А

HGPS возникает из-за мутации одного гена LMNA, кодирующего преламин А/C, приводящей к делеции 50 аминокислот в предшественнике белка ламинаА -преламине А, который является структурным белком ядерной мембраны (рис.2, 3).
В нормальных клетках ген LMNA состоит из 25000 пар нуклеотидов, мРНК преламина А состоит из 12 экзонов. В седьмом экзоне кодируется сигнал ядерной локализации (NLS), необходимый для транспортировки белка из цитоплазмы в ядро. В десятом экзоне находится сайт альтернативного сплайсинга ламин А/ламин С. Белок преламина А состоит из 664 аминокислот и несет на С-конце CAAX-мотив (661-664), в котором С-цистеин, А — остаток обычно алифатической
аминокислоты, Х может быть любым остатком. Такой мотив также обнаружен в ламине B1, B2 и у многих других клеточных белков. CAAX мотив запускает три последовательных ферментативных реакции посттрансляционной модификации, приводящие к зрелому ламину А, структурному белку ядерной мембраны:
1. Фарнезилтрансфераза (FTase) добавляет липид С15-фарнезил к тиольной группе цистеина в пределах CCAX мотива.
2.Следующие три аминокислоты (т.е. AAX) удаляются белокпрениловой специфической эндопротеазой. Расщепление белка производят две мембранные эндопротеазы эндоплазматического ретикулума, Zmpste24 and Rce1
3. Вновь образованный фарнезилцистеин метилируется пренилбелковой специфической метилтрансферазой эндоплазматического ретикулума Icmt.
После того как модификации CAAX мотива выполнены, преламин А (в отличие от других CAAX-содержащих белков) подвергается дополнительной модификации. Фрагмент С-концевых 15 аминокислот
(647-661) белка, вместе с метилированным фарнезилцистеином, вырезается металлопротеазой Zmpste24 и деградирует. Оставшая часть является зрелым ламином А (рис.4). Фарнезилирование преламина А важно для узнавания ядерной мембраны. Каждая из трех модификаций преламина А создает гидрофобность С-конца, обеспечивая ассоциацию его с внутренней ядерной мембраной, после чего белок расщепляется.

]]>]]>

рис 2. Схема строения гена LMNA

]]>]]>

рис 3. Схема строения мРНК и белка преламина А. UTR — нетранслируемый регион, NLS — сигнал ядерной локализации, CAAX — мотив пренилирования.
G608G, E145K и R471C, R527C — мутации приводящие к HGPS (показаны зеленым).

рис 4.

Мутантный ламин

Наиболее часто HGPS происходит при точечных мутациях экзона 11 LMNA, мутация происходит в кодоне 608 и активирует загадочный сайт сплайсинга, приводящий к делеции в 50 аминокислот в рамке считывания преламина А (606-656 аминокислоты), но при этом остается С-концевой CAAX мотив. При этом теряется сайт по которому происходит расщепление белка преламина во время созревания. В нормальных клетках преламин обнаружить не удается, так как он сразу же переводится в зрелый ламин А. Мутантный преламин А, образующийся при HGPS, который называют также прогерин, вмещает CAAX мотив, запускающий фарнезилирование, но делеция в 50 аминокислот предотвращает последующий процессинг в зрелый ламин А, что приводит к накоплению прогерина в нуклеоплазме ядра. Это приводит к нестабильности мембраны: нарушается ее
целостность, появляются характерные выпячивания, увеличивается пористость, что приводит к ускорению гибели клеток.
В экспериментах на культурах клеток фибробластов было показано, что при недостатке Zmpste24 количество преламина А увеличивалось и появлялись изменения характерные для клеток больных прогерией — ядра фибробластов деформированы и содержат многочисленные пузыри.
Преламин А токсичен и уменьшение его уровня по крайней мере до 50% обеспечивает защиту от заболевания HGPS, что может помочь в поиске подхода к лечению этого синдрома.

Что такое синдром Хатчинсона-Гилфорда?

Синдром Хатчинсона-Гилфорда — крайне редкое заболевание, при котором у молодого человека преждевременный возраст. Это состояние является результатом мутации гена, который происходит случайным образом примерно у одного из каждых восьми миллионов детей. Симптомы синдрома Хатчинсона-Гилфорда включают выпадение волос, тугоподвижность суставов и ограниченный рост. Люди с этим заболеванием часто имеют отличительный вид из-за маленькой челюсти и носа. Не существует известного лечения этого состояния, хотя некоторые симптомы можно лечить, и большинство людей с синдромом умирают в возрасте от восьми до 21 года.

Дети с синдромом Хатчинсона-Гилфорда, также известные как прогерия, стареют гораздо быстрее, чем другие. Это очень редкое заболевание, которое, как полагают, в настоящее время поражает менее 100 человек во всем мире. Ученые подсчитали, что уровень заболеваемости составляет примерно один из каждых восьми миллионов детей, причем девочки и мальчики находятся в одинаковом риске. Состояние, кажется, одинаково распространено среди всех рас, потому что есть сообщения о болезни со всего мира.

Считается, что большинство случаев синдрома Хатчинсона-Гилфорда вызвано мутированным геном. Эта мутация приводит к тому, что определенные клетки организма становятся нестабильными, что приводит к появлению признаков старения у маленьких детей. Несмотря на вызванное генами состояние, синдром редко встречается у более чем одного ребенка в семье. Это потому, что мутация гена происходит почти полностью случайно. Диагностика состояния часто проводится с помощью генетического теста, хотя иногда достаточно наблюдения за симптомами.

Первоначальные симптомы синдрома Хатчинсона-Гилфорда обычно не появляются, пока ребенку не исполнится около года. Именно в этот момент родители могут начать замечать изменения во внешности и поведении ребенка. Симптомы, такие как выпадение волос, старение кожи и тугоподвижность суставов, являются общими. Ребенок также может не расти нормально и может быстро терять жировые отложения. Дети, которые страдают от синдрома Хатчинсона-Гилфорда, обычно имеют тонкие тела с характерной маленькой челюстью и защемленным носом.

В настоящее время не существует лекарства от синдрома Хатчинсона-Гилфорда. Большинство молодых людей с синдромом умирают до достижения ими возраста 21 года, хотя известно, что некоторые живут дольше. Подавляющее большинство пациентов с этим заболеванием умирают от болезней сердца. Лечение обычно фокусируется на симптомах проблемы, чтобы максимально улучшить качество жизни пациента.




ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

Преждевременное старение и его генетически обусловленные формы

1. http://gabiya.ru/gerontologiya-kak-nauka-biologiya-stareniya-problemyi-d…

2. Смирнова Т.Ю., Рунов А.Л.¸ Бонский М.С., Спивак Д.Л., Захарчук А.Г. Длина теломер в группе долгожителей северо-западного региона России // Цитология. 2012. Том 54. №12. С. 439-446.

3. Blackburn, E.H. Switching and Signaling at the Telomere // Cell. 2001. №106. P. 661-673.

4. Mirsi S., Pandita S., Kumar R., Pandita T. K. Telomers, histone code, and DNA damage response // Cytogenet. Genome Res. 2008. №122 V. 3-4. P. 297-307.

5. Оловников А.М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // ДАН СССР. 1971. Том 201. №6. С. 1496-1499.

6. Грач А.А. Особенности структурной организации теломер у различных видов организмов // Цитология. 2009. Том 51. №11. С. 869-879.

7. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp. Cell Res. 1961. V. 253, P. 585-621.

8. Mikhelson V. M., Gamaley I. A. 2008. Telomere shortening is a sole mechanism of aging in mammals // Open Longevity. V. 2. №1. P. 23-28. 

9. Albert G., Lansdorp P. M. Telomeres and aging // Physiol Rev. 2008. №88. P.557-579.

10. Frenck R.W Jr., Blackburn E. H., Shannon K. M. The rate of telomere sequence loss in human leukocytes varies with age // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. №95. P. 5607-5610.

11. Jenuwein T, Allis C.D. 2001. Translating the histone code // Science. №293. P. 1074-1080.

12. So K., Tamura G., Honda T., Homma N., Waki T., Togawa N., Nishizuka S., Motoyama T. Multiple tumor suppressor genes are increasingly methylated with age in non-neoplastic gastric epithelia // Cancer Sci. 2006. №97. P. 1155-1158.

13. Scaffidi P., Misteli T. Lamin A-dependent nuclear defects in human aging // Science. 2006. №312. P. 1059-1063.

14. Li Y, Kirschmann D. A., Wallrath L. L. Does heterochromatin protein 1 always follow code? // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002. №99. P. 16462-16469.

15. Ekwall K., Javerzat J. P., Lorentz A., Schmidt H., Cranston G., Allshire R. The chromodomain protein Swi6: a key component at fission yeast centromeres // Science. 1995. №269. P. 1429-1431.

16. Зубова С. Г., Шитикова Ж. В., Поспелова Т. В. TOR-центрическая концепция регуляции митогенных, метаболических и энергетических сигнальных путей в клетке. 2012. Цитология. Том 54. №8. С. 589-602.

17. http://www.ayzdorov.ru/ttermini_svobodnie_radikali.php

18. Михельсон В. М. 1996. Наследственное преждевременное старение человека // Клин. геронтол. №4. С. 410.

19. Shackleton S., Smallwood D. T., Clayton P., Wilson L. C., Agarwal A. K, Gard A., Trembath R. C. Compound heterozygous ZMPSTE24 mutations reduce prelamin A processing and result in a severe progeroid phenotype. J. Med. Genet. 2005. №42. е36.

20. Scaffidi P., Misteli T. Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson—Gilford progeria syndrome // Nature Med. 2005. №1. P. 440—445.

21. Reddel C. J., Weiss A. S. Lamin A expression levels are unperturbed at the normal and mutant alleles but display partial splice site selection in Hutchinson-Gilford progeria syndrome // J. Med. Genet. 2004. №41. P. 715-717.

22. Goldman R. D., Shumaker D. K., Erdos M. R., Eriksson M, Goldman A. E., Gordon Y., Gruenbaum L. B., Khuon S, Mendez M, Varga R., Collins F. S. Accumulation of mutant lamin A causes progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson—Gilford progeria syndrome // PNAS. 2004. №101. P. 8963-8968.

23. Csoka A. B., English S. B., Simkevich C. P., Ginzinger D. G., Butte A. J., Schatten G. P., Rothman F. G., Sedivy J. M. Genome-scale expression profiling of Hutchinson-Gilford progeria syndrome reveals widespread transcriptional misregulation leading to mesodermal/mesenchymal defects and accelerated atherosclerosis // Aging Cell. 2004. №4. P. 235-243.

24. Смирнова Н.В., Спивак И.М., Плескай Н.М., Михельсон В.М. Атипический случай синдрома Вернера: эффект ламинопатии. Цитология. 2008. Том 50. №9. C. 780-788.

25. Полуботко Е.А., Смирнова Н.В., Плескач Н.М., Михельсон В.М., Спивак И.М. Особенности преждевременного старения при атаксии-телеангиэктазии // Цитология. 2009. Том 50. №8. С. 712-718.  

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда — NORD (Национальная организация редких заболеваний)

УЧЕБНИКИ
Gordon, LB. Синдром преждевременного старения Прогерия Хатчинсона-Гилфорда: понимание нормального старения в: Учебник гериатрической медицины и геронтологии Броклхерста, седьмое издание. 2010: 66-72.

Коричневый WT. Прогерия. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания. 2003: 724-5.

Джонс К.Л., изд. Распознаваемые модели пороков развития человека Смита.5-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: W. B. Saunders Co. 1997: 138-41.

Behrman RE, изд. Учебник педиатрии Нельсона, 15-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: W.B. Компания Сондерс. 1996: 1996-97.

Горлин Р.Дж. и др., Ред. Синдромы головы и шеи, 3-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. 1990: 482-85.

СТАТЬИ ИЗ ЖУРНАЛА
Гордон Л. Б., Клейнман М. Е., Миллер Д. Т., Нойберг Д. С., Джобби-Хердер А., Герхард-Герман М. и др. Клиническое испытание ингибитора фарнезилтрансферазы у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012; 109 (41): 16666-71

Gordon LB et al. Связь между лечением лонафарнибом и отсутствием лечения со смертностью у пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. ДЖАМА. 2018; 319 (16): 1687-95.

Olive M, et al. Сердечно-сосудистая патология при прогерии Хатчинсона-Гилфорда: корреляция с сосудистой патологией старения. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2010; 30 (11): 2301-9.

Capell BC, et al. Ингибирование фарнезилирования прогерина предотвращает характерный ядерный пузырек для синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда.Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 12879-84.

Toth JI, et al. Блокирование протеина фарнезилтрансферазы улучшает форму ядра в фибробластах людей с прогериодными синдромами. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 12873-8.

Eriksson M, et al. Рецидивирующие de novo мутации в ламине А вызывают синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Природа. 2003; 423: 293-98.

Акерман Дж., Гилберт-Барнесс Э. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: патологическое исследование. Педиатр Патол Мол Мед. 2002; 21: 1-13.

Ян Т. и др. Измененные уровни первичных антиоксидантных ферментов в фибробластах кожи при прогерии. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 257: 163-7.

Коричневый WT. Прогерия: модель ускоренного старения, вызванная человеческими болезнями. Am J Clin Nutr. 1992; 55: 1222С-24С.

Суини К. Х. и др. Гиалуроновая кислота при прогерии и пожилом фенотипе? Геронтология. 1992; 38: 139-52.

Yu QX, et al. Прогерия: отчет о случае и обзор литературы. J Oral Pathol Med. 1991; 20: 86-88.

Gillar PJ, et al.Прогрессивные ранние дерматологические изменения при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Pediatr Dermatol. 1991; 8: 199-206.

Brown WT и др., Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: клинические, хромосомные и метаболические аномалии. Am J Hum Genet. 1990; 47: A50.

Dyck JG, et al. Управление ишемической болезнью сердца при синдроме Хатчинсона-Гилфорда. J Pediat. 1987; 111: 407-10.

Коричневый WT. Человеческие мутации, влияющие на старение — обзор. Mech Aging Dev. 1979; 9: 325-36.

DeBusk FL.Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. J Pediat. 1972; 80: 697-724.

Гилфорд Х. Прогерия, форма старения. Практик. 1904; 73: 188-217.

Гилфорд Х. Ателейоз и прогерия: непрерывная молодость и преждевременная старость. Брит Мед Дж. 1904; 2: 914-18.

Гилфорд Х. При смешанном преждевременном и незрелом развитии. Trans Med Chir Soc Edinb. 1897; 8017-45.

Хатчинсон Дж. Врожденное отсутствие волос и молочных желез с атрофическим состоянием кожи и ее придатков у мальчика, мать которого с шести лет почти полностью облысела из-за очаговой алопеции.Trans Med Chir Soc Edinb. 1886.

ИНТЕРНЕТ
Синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия; HGPS. Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Запись №: 176670. Последнее обновление 26.01.2018. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/176670 По состоянию на 23 декабря 2020 г.

Часто задаваемые вопросы по синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Исследовательский фонд Прогерии. Обновлено в октябре 2020 г. Доступно по адресу https://www.progeriaresearch.org/progeria-101faq/ По состоянию на 23 декабря 2020 г.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда — PubMed

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — чрезвычайно редкое, неизменно фатальное, сегментарное заболевание «преждевременного старения», при котором у детей проявляются фенотипы, которые могут дать нам представление о процессе старения как на клеточном, так и на организменном уровнях. Первоначальное проявление в раннем детстве в первую очередь основано на результатах роста и дерматологических данных. Первичная заболеваемость и смертность детей с HGPS обусловлены атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием и инсультами, в результате которых смерть наступает в среднем в возрасте 14 лет.6 лет. Растет количество данных, подтверждающих уникальный фенотип черепно-лицевой и цереброваскулярной анатомии, который сопровождает процесс преждевременного старения. Инсульты при HGPS могут возникать после окклюзии сонной артерии и / или позвоночной артерии, стеноза и кальцификации с заметным образованием коллатеральных сосудов. Присутствуют заболевания как крупных, так и мелких сосудов, и инсульты часто клинически бессимптомны. Несмотря на наличие мультисистемного преждевременного старения, у детей с HGPS, по-видимому, не наблюдается когнитивного ухудшения, что позволяет предположить, что некоторые аспекты функции мозга могут быть защищены от пагубного воздействия прогерина, вызывающего заболевание белка.На основании ограниченного материала аутопсии нет никаких патологических свидетельств деменции или изменений типа Альцгеймера. В модели прогерии у трансгенных мышей с экспрессией наиболее распространенной мутации HGPS в головном мозге, коже, костях и сердце наблюдаются искажения нейронных ядер на ультраструктурном уровне с неправильной формой и тяжелыми инвагинациями, но отсутствуют доказательства включений или аберрантного тау-белка. в отделах мозга. Важно отметить, что ядерные искажения не приводили к значительным изменениям экспрессии генов в нейронах гиппокампа.В этой главе будут обсуждаться доклинические и клинические аспекты генетики, патобиологии, клинического фенотипа, клинической помощи и лечения HGPS, с особым вниманием к неврологическим и кожным результатам.


Ключевые слова:

ССЗ; HGPS; Прогерия; старение; атеросклероз; цереброваскулярный; ламин; ламинопатия; орфанная болезнь; редкое заболевание; Инсульт.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (идентификатор концепции: C0033300) — MedGen

Из OMIM
Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда — редкое заболевание, характеризующееся низким ростом, низкой массой тела, ранним выпадением волос, липодистрофией, склеродермией, снижением подвижности суставов. , остеолиз и черты лица, напоминающие пожилых людей.Сердечно-сосудистые заболевания приводят к преждевременной смерти. Когнитивное развитие в норме. Начало обычно в течение первого года жизни (обзор Hennekam, 2006). Обозначение синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда, по-видимому, впервые было использовано ДеБуском (1972).
Подгруппа пациентов с гетерозиготными мутациями в гене LMNA и фенотипом, подобным HGPS, продемонстрировала начало расстройства в позднем детстве или в раннем подростковом возрасте и имеет более длительную выживаемость, чем наблюдаемая при классическом HGPS (Chen et al., 2003; Гегеле, 2003).
Другие расстройства с менее тяжелым, но перекрывающимся фенотипом включают мандибулоакральную дисплазию (MADA; 248370), аутосомное заболевание, вызванное гомозиготными или составными гетерозиготными мутациями в гене LMNA, дилатационную кардиомиопатию с гипергонадотропным гипогонадизмом (212112), вызванную гетерозиготной мутацией LMNA (212112), вызванной гетерозиготной мутацией LMNA. ген и синдром Вернера (277700), аутосомно-рецессивный прогероидный синдром, вызванный гомозиготными или составными гетерозиготными мутациями в гене RECQL2 (604611).http://www.omim.org/entry/176670 Из MedlinePlus Genetics
Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда — это генетическое заболевание, характеризующееся резким и быстрым старением, которое начинается в детстве. Больные дети обычно выглядят нормально при рождении и в раннем младенчестве, но затем растут медленнее, чем другие дети, и не набирают вес с ожидаемой скоростью (неспособность развиваться). У них развивается характерная внешность, включая выдающиеся глаза, тонкий нос с заостренным кончиком, тонкие губы, маленький подбородок и выступающие уши.Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда также вызывает выпадение волос (алопецию), старение кожи, аномалии суставов и потерю подкожного жира (подкожный жир). Это состояние не влияет на интеллектуальное развитие или развитие моторных навыков, таких как сидение, стояние и ходьба. \ N \ nЛюди с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда испытывают серьезное затвердевание артерий (артериосклероз), начиная с детства. Это состояние значительно увеличивает вероятность сердечного приступа или инсульта в молодом возрасте.Эти серьезные осложнения могут со временем усугубиться и опасны для жизни пострадавших людей. https://medlineplus.gov/genetics/condition/hutchinson-gilford-progeria-syndrome

LMNA, ламин A / C [Homo sapiens (человек)] — Ген

НОВЫЙ
Попробуйте новую таблицу Transcript

RefSeqs поддерживается независимо от аннотированных
Геномы

Эти эталонные последовательности существуют независимо от построения генома.Объясните

Эти эталонные последовательности курируются независимо от генома.
цикл аннотаций, поэтому их версии могут не совпадать с версиями RefSeq в текущем
построение генома. Определите несоответствие версий, сравнив версию RefSeq в
этот раздел к разделу, указанному в геномных регионах,
стенограммы и продукты, указанные выше.

Геномный
  1. NG_008692.2 RefSeqGene

    Диапазон
    4974..62517
    Скачать
    GenBank, FASTA, Sequence Viewer (графика), LRG_254
мРНК и белок (белки)
  1. NM_001257374.3 → NP_001244303.1 изоформа ламина D

    Статус: ПЕРЕСМОТРЕН

    Описание

    Вариант транскрипта

    : этот вариант (4) представляет использование альтернативного промотора и использует альтернативную структуру 3′-экзона по сравнению с вариантом 1.Полученный белок (изоформа D) имеет различные N- и C-концы и короче, чем изоформа A.
    Исходная последовательность (и)
    AI872233, AK295390, AL135927, BC018863
    Консенсус CDS
    CCDS58038.1
    UniProtKB / Swiss-Prot
    P02545
    Связанные
    ENSP00000395597.2, ENST00000448611.6
    Консервированные домены (3) сводка
    pfam00932
    Расположение: 321 → 429
    LTD; Хвостовой домен ламина
    pfam09798
    Расположение: 190 → 351
    LCD1; Белок контрольной точки повреждения ДНК
    pfam10018
    Расположение: 79 → 243
    Med4; Медиатор, взаимодействующий с витамином D-рецептором, субъединица 4
  2. NM_001282624.2 → NP_001269553.1 изоформа ламина E

    См. Идентичные белки и их аннотированные местоположения для NP_001269553.1

    Статус: ПЕРЕСМОТРЕН

    Описание

    Вариант транскрипта

    : этот вариант (5) отличается обоими UTR и имеет множество различий в кодирующей области по сравнению с вариантом 1. Этот вариант кодирует изоформу E, которая короче и имеет различные N- и C-концы по сравнению с изоформой преламина A.
    Исходная последовательность (и)
    AK097801, BC000511, HY027676
    Консенсус CDS
    CCDS72942.1
    UniProtKB / Swiss-Prot
    P02545
    UniProtKB / TrEMBL
    Q5TCI8
    Связанные
    ENSP00000357280.1, ENST00000368297.5
    Консервированные домены (2) сводка
    pfam00038
    Расположение: 48 → 305
    Нить накала; Белок промежуточных филаментов
    pfam00932
    Расположение: 355 → 460
    LTD; Хвостовой домен ламина
  3. NM_001282625.2 → NP_001269554.1 изоформа ламина C

    См. Идентичные белки и их аннотированные местоположения для NP_001269554.1

    Статус: ПЕРЕСМОТРЕН

    Описание

    Вариант транскрипта

    : этот вариант (6) отличается обоими UTR и имеет множество различий в кодирующей области по сравнению с вариантом 1. Это приводит к более короткой изоформе (C) с отдельным C-концом по сравнению с изоформой преламина A. Оба варианта 2 и 6 кодируют одну и ту же изоформу (C).
    Исходная последовательность (и)
    AK056143, BC000511, DB270595
    Консенсус CDS
    CCDS1131.1
    UniProtKB / Swiss-Prot
    P02545
    Связанные
    ENSP00000357284.2, ENST00000368301.6
    Консервированные домены (2) сводка
    pfam00038
    Расположение: 30 → 386
    Нить накала; Белок промежуточных филаментов
    pfam00932
    Расположение: 436 → 541
    LTD; Хвостовой домен ламина
  4. NM_001282626.2 → NP_001269555.1 изоформа ламина A-delta50

    См. Идентичные белки и их аннотированные местоположения для NP_001269555.1

    Статус: ПЕРЕСМОТРЕН

    Описание

    Вариант транскрипта

    : этот вариант (7) использует альтернативную структуру 3 ‘экзона и, таким образом, отличается 3’ кодирующей областью и 3 ‘UTR по сравнению с вариантом 1. Это приводит к более короткой изоформе (A-delta50, также известной как прогерин). ) с отчетливым С-концом по сравнению с изоформой преламина А.Хотя эта изоформа связана с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда, она также обнаруживается у здоровых людей и, как считается, связана с терминальной дифференцировкой клеток и физиологическим старением (см. Идентификаторы PubMed: 12702809, 16645051 и 18060063).
    Исходная последовательность (и)
    AI872233, AY357727, BU685425, BU732343, DA551594
    Консенсус CDS
    CCDS72941.1
    UniProtKB / Swiss-Prot
    P02545
    Связанные
    ENSP00000357282.3, ENST00000368299.7
    Консервированные домены (3) сводка
    pfam00038
    Расположение: 30 → 386
    Нить накала; Белок промежуточных филаментов
    pfam00932
    Расположение: 433 → 541
    LTD; Хвостовой домен ламина
    pfam09798
    Расположение: 302 → 463
    LCD1; Белок контрольной точки повреждения ДНК
  5. NM_005572.4 → NP_005563.1 ламин изоформа C

    См. Идентичные белки и их аннотированные местоположения для NP_005563.1

    Статус: ПЕРЕСМОТРЕН

    Описание

    Вариант транскрипта

    : этот вариант (2) использует альтернативный сайт сплайсинга в 3′-кодирующей области по сравнению с вариантом 1. Это приводит к более короткой изоформе (C) с отдельным C-концом по сравнению с изоформой преламина A. Оба варианта 2 и 6 кодируют одну и ту же изоформу (C).
    Исходная последовательность (и)
    AL135927
    Консенсус CDS
    CCDS1131.1
    UniProtKB / Swiss-Prot
    P02545
    Связанные
    ENSP00000503633.1, ENST00000677389.1
    Консервированные домены (2) сводка
    pfam00038
    Расположение: 30 → 386
    Нить накала; Белок промежуточных филаментов
    pfam00932
    Расположение: 436 → 541
    LTD; Хвостовой домен ламина
  6. NM_170707.4 → NP_733821.1 изоформа A

    ламина

    См. Идентичные белки и их аннотированные местоположения для NP_733821.1

    Статус: ПЕРЕСМОТРЕН

    Описание
    Вариант транскрипции: Этот вариант (1) кодирует изоформу A.
    Исходная последовательность (и)
    AI872233, AL135927, BC014507, BG822820
    Консенсус CDS
    CCDS1129.1
    UniProtKB / Swiss-Prot
    P02545
    Связанные
    ENSP00000357283.4, ENST00000368300.9
    Консервированные домены (2) сводка
    pfam00038
    Расположение: 30 → 386
    Нить накала; Белок промежуточных филаментов
    pfam00932
    Расположение: 434 → 541
    LTD; Хвостовой домен ламина
  7. NM_170708.4 → NP_733822.1 изоформа ламина A-delta10

    См. Идентичные белки и их аннотированные местоположения для NP_733822.1

    Статус: ПЕРЕСМОТРЕН

    Описание
    Вариант транскрипта: В этом варианте (3) отсутствует внутренний сегмент последовательности по сравнению с вариантом 1. Кодируемая изоформа (A delta10) короче, но имеет тот же С-конец по сравнению с изоформой A.
    Исходная последовательность (и)
    AF381029, AI872233, AL135927, BC000511, BC014507, BG822820
    UniProtKB / Swiss-Prot
    P02545
    Связанные
    ENSP00000506904.1, ENST00000682650.1
    Консервированные домены (5) сводка
    pfam00038
    Расположение: 30 → 386
    Нить накала; Белок промежуточных филаментов
    pfam00932
    Расположение: 433 → 536
    LTD; Хвостовой домен ламина
    pfam05384
    Расположение: 32 → 119
    градусов; Сенсорный белок DegS
    pfam09798
    Расположение: 302 → 463
    LCD1; Белок контрольной точки повреждения ДНК
    pfam10018
    Расположение: 191 → 355
    Med4; Медиатор, взаимодействующий с витамином D-рецептором, субъединица 4

RefSeqs of Annotated Genomes: Homo sapiens Обновленная аннотация, выпуск 109.20210514

Следующие разделы содержат ссылочные последовательности, принадлежащие
специфическая конструкция генома. Объясните

Этот раздел включает геномную ссылку
Последовательности (RefSeqs) из всех сборок, на которых аннотирован этот ген, например
RefSeqs для хромосом и каркасов (контигов) как из эталонных, так и из альтернативных
сборки. Здесь также представлены модельные РНК и белки.

Ссылка ГРЧ48.p13 Первичная сборка

Геномный
  1. NC_000001.11 Ссылка ГРЧ48.р13 Первичная сборка

    Диапазон
    156082573..156140081
    Скачать
    GenBank, FASTA, Sequence Viewer (графика)
мРНК и белок (белки)
  1. XM_011509534.2 → XP_011507836.1 изоформа ламината X2

    Консервированные домены (2) сводка
    pfam00932
    Расположение: 225 → 333
    LTD; Хвостовой домен ламина
    pfam09798
    Расположение: 112 → 255
    LCD1; Белок контрольной точки повреждения ДНК
  2. XM_011509533.1 → XP_011507835.1 изоформа ламината X1

    Связанные
    ENSP00000421821.1, ENST00000473598.6
    Консервированные домены (3) сводка
    pfam00932
    Расположение: 321 → 429
    LTD; Хвостовой домен ламина
    pfam09798
    Расположение: 190 → 351
    LCD1; Белок контрольной точки повреждения ДНК
    pfam10018
    Расположение: 79 → 243
    Med4; Медиатор, взаимодействующий с витамином D-рецептором, субъединица 4
РНК
  1. XR_921781.2 Последовательность РНК

    Связанные
    ENST00000675881.1

Хатчинсон-Гилфорд Прогерия: основы практики, история вопроса, патофизиология

  • Хатчинсон Дж. Случай врожденного отсутствия волос с атрофическим состоянием кожи и ее придатков. Ланцет . 1886. 1: 923.

  • Хатчинсон Дж. Случай врожденного отсутствия волос с атрофическим состоянием кожи и ее придатков у мальчика, мать которого с шести лет почти полностью облысела из-за очаговой алопеции. Труды Эдинбургского медико-хирургического общества . 1886. 69: 473-7.

  • Гилфорд Х. При смешанном преждевременном и незрелом развитии. Медико-хирургические операции . 80: 17-45.

  • Гилфорд Х. Прогерия: форма старения. Практикующий . 1904. 73: 188-217.

  • Гилфорд Х. Ателиоз и прогерия: непрерывная молодость и преждевременная старость. Br Med J .1904. 2: 914-8.

  • Gordon CM, Gordon LB, Snyder BD, Nazarian A, Quinn N, Huh S и др. Прогерия Хатчинсона-Гилфорда — это дисплазия скелета. J Bone Miner Res . 2011 июл.26 (7): 1670-9. [Медлайн].

  • Ding SL, Shen CY. Модель старения человека: недавние открытия синдромов прогерии Вернера и Хатчинсона-Гилфорда. Клин Интервал Старения . 2008. 3 (3): 431-44. [Медлайн].

  • Stehbens WE, Wakefield SJ, Gilbert-Barness E, Olson RE, Ackerman J.Гистологические и ультраструктурные особенности атеросклероза при прогерии. Кардиоваск Патол . 1999 Янв-Фев. 8 (1): 29-39. [Медлайн].

  • МакКлинток Д., Гордон Л. Б., Джабали К. Мутантный ламин A прогерии Хатчинсона-Гилфорда в первую очередь нацелен на сосудистые клетки человека, обнаруженные с помощью антитела против ламина A G608G. Proc Natl Acad Sci U S A . 2006 14 февраля. 103 (7): 2154-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Olive M, Harten I, Mitchell R, Beers JK, Djabali K, Cao K и др.Сердечно-сосудистая патология при прогерии Хатчинсона-Гилфорда: корреляция с сосудистой патологией старения. Артериосклер тромб Vasc Biol . 2010 30 ноября (11): 2301-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Gerhard-Herman M, Smoot LB, Wake N, Kieran MW, Kleinman ME, Miller DT, et al. Механизмы преждевременного сосудистого старения у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Гипертония . 2012 Январь 59 (1): 92-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Scaffidi P, Misteli T.Зависимые от ламина А ядерные дефекты при старении человека. Наука . 2006 19 мая. 312 (5776): 1059-63. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Перейра С., Буржуа П., Наварро С., Эстевес-Виейра В., Кау П., Де Сандре-Джованноли А. HGPS и связанные с ними расстройства преждевременного старения: от геномной идентификации до первых терапевтических подходов. Механическое старение . 2008 июл-авг. 129 (7-8): 449-59. [Медлайн].

  • Dechat T, Pfleghaar K, Sengupta K, et al.Ядерные ламины: основные факторы структурной организации и функции ядра и хроматина. Гены Дев . 2008 г., 1. 22 (7): 832-53. [Медлайн].

  • Cao H, Hegele RA. LMNA мутирует при прогерии Хатчинсона-Гилфорда (MIM 176670), но не при прогероидном синдроме Видеманна-Раутенштрауха (MIM 264090). Дж Хум Генет . 2003. 48 (5): 271-4. [Медлайн].

  • Дечат Т., Шими Т., Адам С.А. и др. Изменения митоза и развития клеточного цикла, вызванные мутантным ламином А, который, как известно, ускоряет старение человека. Proc Natl Acad Sci U S A . 2007 г. 20 марта. 104 (12): 4955-60. [Медлайн].

  • Bar DZ, Arlt MF, Brazier JF, Norris WE, Campbell SE, Chines P и др. Новая соматическая мутация приводит к частичному спасению ребенка с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Дж. Мед Генет . 2016 5 декабря. [Medline].

  • Маункес Л.С., Козлов С., Эрнандес Л., Салливан Т., Стюарт К.Л. Прогероидный синдром у мышей вызывается дефектами ламинов А-типа. Природа . 2003 15 мая. 423 (6937): 298-301. [Медлайн].

  • Чока А.Б., Инглиш С.Б., Симкевич С.П. и др. Профилирование экспрессии в масштабе генома синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда выявляет широко распространенную неправильную регуляцию транскрипции, ведущую к мезодермальным / мезенхимальным дефектам и ускоренному атеросклерозу. Ячейка старения . 2004 августа 3 (4): 235-43. [Медлайн].

  • Park WY, Hwang CI, Kang MJ, et al. Генный профиль репликативного старения отличается от прогерии или пожилого донора. Biochem Biophys Res Commun . 2001 г., 13 апреля. 282 (4): 934-9. [Медлайн].

  • Ly DH, Lockhart DJ, Lerner RA, Schultz PG. Нарушение регуляции митоза и старение человека. Наука . 2000 31 марта, 287 (5462): 2486-92. [Медлайн].

  • Лю Ю., Русинол А., Синенски М., Ван Ю., Цзоу Ю. Ответы на повреждение ДНК при прогероидных синдромах возникают из-за дефектного созревания преламина А. J Cell Sci . 2006 15 ноября. 119 (Pt 22): 4644-9. [Медлайн].

  • Гордон Л. Б., Массаро Дж., Д’Агостино Р. Б. Старший, Кэмпбелл С. Е., Брейзер Дж., Браун В. Т. и др. Влияние ингибиторов фарнезилирования на выживаемость при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Тираж . 2014 г. 1. 130 (1): 27-34. [Медлайн].

  • Меридет М.А., Гордон Л.Б., Клаусс С., Сачдев В., Смит А.С., Перри МБ и др. Фенотип и течение синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. N Engl J Med . 2008, 7 февраля. 358 (6): 592-604. [Медлайн].

  • Хеннекам RC. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: обзор фенотипа. Ам Дж. Мед Генет А . 2006 декабрь 1. 140 (23): 2603-24. [Медлайн].

  • Gordon LB, McCarten KM, Giobbie-Hurder A, et al. Прогрессирование болезни при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда: влияние на рост и развитие. Педиатрия . 2007 Октябрь 120 (4): 824-33. [Медлайн].

  • Рорк Дж. Ф., Хуанг Дж. Т., Гордон Л. Б., Клейнман М., Киран М. В., Лян М. Г..Начальные кожные проявления синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Педиатр Дерматол . 2014 март-апрель. 31 (2): 196-202. [Медлайн].

  • Domingo DL, Trujillo MI, Council SE, Merideth MA, Gordon LB, Wu T, et al. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: оральный и черепно-лицевой фенотип. Устный диск . 2009 Апрель 15 (3): 187-95. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Guardiani E, Zalewski C, Brewer C, Merideth M, Introne W, Smith AC и др.Отологические и аудиологические проявления синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Ларингоскоп . 2011 Октябрь 121 (10): 2250-5. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Алмейда П., Эрнандес Дж., Марти М., Эрнандес Б. Что это за синдром? Синдром Видеманна-Раутенштрауха. Педиатр Дерматол . 2005 янв-фев. 22 (1): 75-8. [Медлайн].

  • Cleveland RH, Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Gordon CM, Snyder BD, et al. Проспективное исследование рентгенологических проявлений синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Педиатр Радиол . 2012 Сентябрь 42 (9): 1089-98. [Медлайн].

  • Ульрих, штат Нью-Джерси, Сильвера В.М., Кэмпбелл С.Е., Гордон Л.Б. Черепно-лицевые аномалии при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда. AJNR Am J Нейрорадиол . 2012 Сентябрь 33 (8): 1512-8. [Медлайн].

  • Сильвера В.М., Гордон Л. Б., Орбах Д. Б., Кэмпбелл С. Е., Мачан Д. Т., Ульрих, штат Нью-Джерси. Визуализирующие характеристики цереброваскулярной артериопатии и инсульта при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда. AJNR Am J Нейрорадиол . 2013 май. 34 (5): 1091-7. [Медлайн].

  • Гордон Л. Б., Шаппелл Н., Массаро Дж., Д’Агостино Р. Б. старший, Бразье Дж., Кэмпбелл С. Е. и др. Ассоциация лечения лонафарнибом и отсутствием лечения с показателем смертности у пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. JAMA . 2018 24 апреля 319 (16): 1687-1695. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Мета М, Ян Ш., Берго МО, Фонг LG, Янг С.Г. Ингибиторы белковой фарнезилтрансферазы и прогерия. Trends Mol Med . 2006 12 октября (10): 480-7. [Медлайн].

  • Capell BC, Olive M, Erdos MR, et al. Ингибитор фарнезилтрансферазы предотвращает как начало, так и позднее прогрессирование сердечно-сосудистого заболевания на модели мышей с прогерией. Proc Natl Acad Sci U S A . 14 октября 2008 г. 105 (41): 15902-7. [Медлайн].

  • Sagelius H, Rosengardten Y, Schmidt E, Sonnabend C, Rozell B, Eriksson M. Обратимый фенотип в мышиной модели синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Дж. Мед Генет . 2008 декабрь 45 (12): 794-801. [Медлайн].

  • Ян Ш., Мета М, Цяо Х и др. Ингибитор фарнезилтрансферазы улучшает фенотип заболевания у мышей с мутацией синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Дж. Клин Инвест . 2006 август 116 (8): 2115-21. [Медлайн].

  • Ян Ш., Цяо Х, Фонг LG, Янг С.Г. Лечение ингибитором фарнезилтрансферазы улучшает выживаемость мышей с мутацией синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Biochim Biophys Acta . 2008 янв-фев. 1781 (1-2): 36-9. [Медлайн].

  • Wang Y, Ostlund C, Worman HJ. Блокирование фарнезилирования белков улучшает аномалии ядерной формы в кератиноцитах мышей, экспрессирующих вариант преламина А при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Ядро . 2010 июл.1 (5): 432-439. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, et al.Клиническое испытание ингибитора фарнезилтрансферазы у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Proc Natl Acad Sci U S A . 2012 Октябрь 9. 109 (41): 16666-71. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ullrich NJ, Kieran MW, Miller DT, Gordon LB, Cho YJ, Silvera VM, et al. Неврологические особенности синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда после лечения лонафарнибом. Неврология . 2013 30 июля. 81 (5): 427-30. [Медлайн].

  • Гордон Л.Б., Клейнман М.Э., Массаро Дж., Д’Агостино Р.Б. старший, Шаппелл Х., Герхард-Герман М. и др.Клиническое испытание ингибиторов фарнезилирования белков лонафарниба, правастатина и золедроновой кислоты у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Тираж . 2016 12 июля. 134 (2): 114-25. [Медлайн].

  • Cao K, Graziotto JJ, Blair CD, Mazzulli JR, Erdos MR, Krainc D, et al. Рапамицин меняет клеточные фенотипы и увеличивает клиренс мутантного белка в клетках с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Sci Transl Med . 2011 29 июня. 3 (89): 89ra58.[Медлайн].

  • Ramos FJ, Chen SC, Garelick MG, Dai DF, Liao CY, Schreiber KH, et al. Рапамицин отменяет повышенную передачу сигналов mTORC1 у мышей с дефицитом ламина A / C, восстанавливает функцию сердечных и скелетных мышц и увеличивает выживаемость. Sci Transl Med . 2012 25 июля. 4 (144): 144ra103. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Cenni V, Capanni C, Columbaro M, Ortolani M, D’Apice MR, Novelli G и др. Аутофагическая деградация фарнезилированного преламина А как терапевтический подход к ламин-связанной прогерии. евро J Histochem . 2011 Октябрь 19, 55 (4): e36. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Graziotto JJ, Cao K, Collins FS, Krainc D. Рапамицин активирует аутофагию при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда: последствия для нормального старения и возрастных нейродегенеративных расстройств. Аутофагия . 2012 января 8 (1): 147-51. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Габриэль Д., Гордон Л. Б., Джабали К. Темсиролимус частично спасает клеточный фенотип прогерии Хатчинсона-Гилфорда. PLoS One . 2016 29 декабря. 11 (12): e0168988. [Медлайн].

  • Pellegrini C, Columbaro M, Capanni C, D’Apice MR, Cavallo C, Murdocca M и др. Полностью транс-ретиноевая кислота и рапамицин нормализуют фенотип фибробластов прогерии Хатчинсона Гилфорда. Онкотоваргет . 2015 13 августа [Medline].

  • Sadeghi-Nejad A, Demmer L. Терапия гормоном роста при прогерии. Дж. Педиатр Эндокринол Метаб . 2007 май. 20 (5): 633-7. [Медлайн].

  • Габриэль Д., Рёдл Д., Гордон Л. Б., Джабали К. Сульфорафан увеличивает клиренс прогерина в фибробластах прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Ячейка старения . 2015 14 февраля (1): 78-91. [Медлайн].

  • Lee JM, Nobumori C, Tu Y, Choi C, Yang SH, Jung HJ, et al. Модуляция сплайсинга LMNA как стратегия лечения заболеваний преламина А. Дж. Клин Инвест . 2016 г. 1. 126 (4): 1592-602. [Медлайн].

  • Эпигенетическое участие в синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда: мини-обзор — FullText — Gerontology 2014, Vol.60, № 3

    Аннотация

    Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — редкое генетическое заболевание человека, которое приводит к тяжелому фенотипу преждевременного старения, вызванному мутациями в гене LMNA . Ген LMNA кодирует белки ламина-А и ламина-С, которые являются структурными компонентами ядерной пластинки. HGPS обычно вызывается мутацией de novo C1824T , которая приводит к накоплению доминантно-отрицательной формы ламина-A, называемой прогерином.Прогерин также накапливается физиологически в нормальных стареющих клетках как редкая форма сплайсинга транскриптов ламина-А. С этой точки зрения клетки HGPS кажутся хорошими кандидатами для изучения физиологических механизмов старения. Накопление прогерина приводит к более быстрому клеточному старению, истощению стволовых клеток и прогероидному фенотипу. HGPS особенно влияет на ткани мезодермического происхождения. Пациенты с HGPS обычно имеют плохое качество жизни, и при текущих методах лечения их ожидаемая продолжительность жизни в лучшем случае не превышает их второго десятилетия.Хотя прогерин может экспрессироваться практически в любой ткани, смерть обычно происходит из-за сердечно-сосудистых осложнений. Сообщалось о серьезных эпигенетических изменениях в HGPS. Гистоновые ковалентные модификации радикально отличаются от контрольных образцов с тенденцией к потере двудольности на эухроматин и гетерохроматин. Это отражается в измененной пространственной компартментализации и конформации хроматина внутри ядра. Более того, кажется, что микроРНК и биосинтез микроРНК могут играть роль в HGPS.Примером в этой связи является предполагаемый защитный эффект miR-9 на центральную нервную систему пораженных индивидуумов. В этом мини-обзоре будет рассказано о состоянии эпигенетики HGPS и будет обсуждаться, как эпигенетические изменения в клетках HGPS могут изменять клеточный метаболизм и приводить к системному синдрому.

    © 2014 S. Karger AG, Базель


    Синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия

    Прогероидные синдромы — это группа системных заболеваний, которые очень напоминают физиологическое старение.Действительно, термин «прогерия» означает «преждевременно стареющий». Обычно они относятся к сегментарной прогерии, при которой поражаются несколько тканей и органов, и у пациентов обычно проявляются только некоторые из фенотипов и клинических состояний, связанных со старением. Все они являются моногенными заболеваниями, которые каким-то образом изменяют либо один из механизмов репарации ДНК, либо компоненты ядерной пластинки.

    Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) был назван в честь доктора Джонатана Хатчинсона и доктора Гастингса Гилфорда, которые впервые описали его в Англии в 1886 и 1897 годах соответственно.Это очень редкое заболевание, которое, как сообщается, встречается у 1 из 8 миллионов новорожденных во всем мире. С момента первого описания этого состояния в научной литературе было зарегистрировано более 130 случаев [1].

    Фенотипы HGPS очень напоминают фенотипы, возникающие при естественном старении. Одно из наиболее ярких различий заключается в том, что HGPS считается заболеванием, связанным с развитием, поскольку происходит неправильное развитие тканей, особенно мезенхимального происхождения, до того, как развитие завершится [1].

    HGPS характеризуется серьезными изменениями ядерной архитектуры. Экспериментальные данные убедительно свидетельствуют о том, что эти изменения могут иметь глубокое влияние на эпигенетическое состояние хроматина и регуляцию транскрипции. Интересно, что эпигенетика HGPS часто напоминает эпигенетику нормального старения. Все еще остается предметом споров, можно ли и в какой степени использовать прогероидные синдромы, особенно HGPS, в качестве моделей физиологического старения.

    HGPS — это генетическое заболевание, характеризующееся резким и быстрым старением, которое начинается в детстве.Больные дети обычно выглядят нормально при рождении и в раннем младенчестве, но затем растут медленнее, чем здоровые дети, и испытывают то, что обычно называют «неспособностью к развитию». У них типичный внешний вид лица, включая выпуклые глаза, тонкий нос с заостренным кончиком, тонкие губы, маленький подбородок и выступающие уши. Пациенты с HGPS также имеют полную алопецию, стареющую кожу, аномалии суставов и потерю подкожно-жировой клетчатки. Состояние не мешает интеллектуальному развитию или развитию моторики.

    Люди с HGPS страдают тяжелым атеросклерозом, начиная с детства. Это состояние значительно увеличивает вероятность сердечного приступа или инсульта в молодом возрасте. Эти серьезные осложнения могут со временем усугубиться и опасны для жизни. Дети с HGPS обычно умирают от болезней сердца в среднем в возрасте 13 лет. HGPS — аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями de novo в гене LMNA , который кодирует ядерные ламины [1].

    Ламины представляют собой ядерные промежуточные филаменты со структурными и регулирующими функциями, присутствующие у всех многоклеточных животных.Обращает на себя внимание отсутствие ламинов у одноклеточных организмов. У человека присутствуют четыре основных ламина: ламин-B1 и ламин-B2, кодируемые двумя независимыми локусами, и ламин-A и ламин-C, кодируемые одним и тем же геном LMNA путем альтернативного сплайсинга.

    Мутации ядерных ламинов вызывают очень разнородный класс болезней, называемых ламинопатиями. Накопление особой формы сплайсинга ламина-А, называемой прогерином, приводит к редкой ламинопатии HGPS. Чтобы получить исчерпывающий обзор ламинов, обратитесь к Dechat et al.[2].

    Обычно ламин-А синтезируется как предшественник зрелой формы. С-конец белка подвергается многоступенчатому посттрансляционному процессингу. По его С-концевому мотиву CaaX предшественник фарнезилируется по цистеину, а затем отщепляются оставшиеся 3 аминокислоты. Затем C-концевой цистеин карбоксиметилируется. Фарнезилированный и карбоксиметилированный пре-ламин-А затем закрепляется во внутренней ядерной мембране. Наконец, последние 18 аминокислот расщепляются металлопептидазой Zmpste24 с образованием зрелого нефарнезилированного ламина-А.

    При HGPS нарушается правильный синтез и созревание ламина-А. Обычно это вызвано аутосомно-доминантной синонимичной мутацией G608G de novo в экзоне 11 гена LMNA ( C1824T на уровне нуклеотидов). Эта мутация активирует скрытый сайт сплайсинга, который приводит к выработке белка прогерина, в котором не хватает 50 аминокислот. Эта делеция аннулирует сайт расщепления ZmpSte24, поэтому прогерин становится постоянно фарнезилированным и закрепляется во внутренней ядерной мембране [2].

    Ламины A- и B-типа по-разному экспрессируются во время дифференцировки. Ламины B-типа кажутся незаменимыми и повсеместно экспрессируются. Напротив, продукция ламина-А начинается во время дифференцировки и поддерживается в полностью дифференцированных клетках [3]. Следует отметить, что прогерин, по-видимому, физиологически накапливается в клетках в зависимости от хронологического возраста доноров и количества пассажей в культуре. Прогерин у немутантных индивидуумов продуцируется в виде редкой формы сплайсинга с использованием скрытого участка сплайсинга.Клетки, накапливающие прогерин, склонны к старению, и животные модели HGPS воспроизводят прогероидные характеристики HGPS. С этой точки зрения клетки HGPS являются очень хорошими кандидатами для изучения физиологических характеристик старения человека. Интересно, что индуцированные плюрипотентные стволовые клетки от людей, пораженных HGPS, или от очень старых людей неотличимы от клеток, полученных от здоровых доноров. Интересно, что, как было отмечено для эмбриональных стволовых клеток, перепрограммированные индуцированные плюрипотентные стволовые клетки не экспрессируют ламин-А [4].Это дает возможность того, что прекращение экспрессии ламина-A может служить для лечения как HGPS, так и физиологического старения.

    На клеточном уровне ламины могут прямо и косвенно связываться с ДНК в областях, связанных с прикреплением матрикса / каркасом, хотя четкие консенсусные последовательности, по-видимому, не присутствуют. Связанные с ламином регионы имеют тенденцию быть гетерохроматическими и транскрипционно молчащими [5].

    HGPS вызывает типичные клеточные фенотипы, такие как ядерная долька или блеббинг — цитологический признак HGPS — митохондриальная дисфункция [6], повышенная продукция активных форм кислорода [6] и хромосомные и теломерные аберрации [7].Клетки HGPS изменяют регуляцию клеточного цикла, нарушают механизмы репарации ДНК, имеют более высокую скорость апоптоза и более быстрое клеточное старение [7].

    Изменение клеточного цикла представляет особый интерес; действительно, давно известно, что белок ретинобластомы стабилизируется и регулируется взаимодействиями ядерной ламины [8]. Следовательно, измененная регуляция клеточного цикла, наблюдаемая в клетках HGPS, вероятно, связана с нарушением функции белковой сети ретинобластомы. Более того, два недавних анализа in silico ceRNA и интерактома [9,10] указали на несколько других генов, участвующих в контроле клеточного цикла ( TP53 , MYC и E2F1 среди многих других), регуляция которых может быть нарушена при HGPS. , но значение этого еще предстоит исследовать.Неожиданно возникновение рака у пациентов с HGPS — очень редкое событие [1,3]. Это одно из основных различий между фенотипом HGPS и физиологическим старением.

    Сообщалось о серьезных эпигенетических изменениях в HGPS. Гистон-ковалентные модификации, варианты гистонов, метилирование ДНК, ремоделеры хроматина, архитектура хроматина и миРНК — все это изменено в HGPS. Эпигенетические изменения, о которых сообщается в HGPS, и то, как они могут приводить к клеточному фенотипу, будут подробно обсуждаться в этом мини-обзоре.

    Модификации гистонов

    Широко сообщалось о глубоких изменениях в гистон-ковалентных модификациях клеток HGPS. Эти изменения касаются как типа, так и пространственного расположения модификации. Обычно ядерная пластинка представляет собой репрессивную гетерохроматическую среду для ассоциированных с ней территорий хроматина. В HGPS происходит потеря периферического гетерохроматина и относительных модификаций гистонов (h4K9me3, h4K27me3) и связанных белков (HP1).

    h4K9me3 — один из конститутивных маркеров гетерохроматина перицентрической области и теломер. Он подавлен в HGPS, и перицентрические области, как правило, меньше связаны с ядерной пластинкой. Как следствие, возникает перицентрическая транскрипция и уменьшается ассоциация с HP1, который распознает h4K9me3 [2,11].

    h4K27me3 — еще один гетерохроматический маркер, который маркирует, например, Х-неактивную хромосому у человека. В HGPS он подавляется, как и метилтрансфераза h4K27 EZh3 [11].

    Противоположное поведение показано для h5K20me3, который активируется в клетках HGPS. Интересно, что он маркирует теломерный гетерохроматин, а увеличение h5K20me3 блокирует удлинение теломер. Эти данные согласуются с сообщениями о дисфункции теломер и ускоренном старении в клетках HGPS [12]. Монометилирование h5K20 также, по-видимому, усиливается в клетках HGPS и действует как маркер транскрипционно активного хроматина [11,13].

    Подробный анализ картирования эпигенома выявил тенденцию к однородному перераспределению эпигенетических маркеров в клетках HGPS.Как следствие, разница между генами с высокой экспрессией и генами с низкой экспрессией, как правило, сводится к минимуму. Примером в этой связи является h4K27me3 (как маркер факультативного гетерохроматина). Хотя его абсолютное количество подавляется в клетках HGPS по сравнению с контрольными клетками, остаток h4K27me3 широко перераспределяется в хроматине HGPS. Сообщается, что тенденция заключается в том, что h4K27me3 уменьшается в бедных генами регионах и увеличивается в богатых генами регионах. Это коррелирует с повышенной экспрессией плохо экспрессируемых генов и сниженной экспрессией высоко экспрессируемых генов [14].Интересно, что такая же тенденция наблюдается и в стареющих клетках.

    Данные о метилировании гистонов довольно надежны; однако роль ацетилирования в HGPS все еще остается спорной. Сиртуины — это деацетилазы, которые также активны на ацетилированных гистоновых субстратах, и предполагается, что они играют роль в регуляции процессов старения. Активность деацетилазы SIRT1 значительно усиливается ассоциацией ламина-А и подавляется в стареющих клетках. Сообщенные цели SIRT1 — h5K16ac и h4K9ac. Постоянно во время старения h5K16ac активируется [15].Противоположные данные были получены на модели мышей HGPS, однако, где гипоацетилирование гистона h5K16 было связано с преждевременным старением, которое могло быть обращено сверхэкспрессией Mof гистонацетилтрансферазы (HAT) или ингибированием гистондеацетилазы [16]. Интересно, что в недавнем анализе взаимодействия in silico была предложена центральная роль ацетилирования гистонов для сети LMNA со смещением в сторону деацетилазы гистонов HTATIP (также известной как KAT5 или TIP60 ), которая представляет собой каталитическую субъединицу гистонацетилтрансферазного комплекса NuA4, которая предпочтительно нацелена на гистоны h3A и h5 [10].

    Помимо метилирования и ацетилирования, в HGPS, по-видимому, изменяются другие ковалентные модификации гистонов. PARP1 [ген поли (АДФ-рибозы) полимеразы 1] — это ген, связанный с долголетием у млекопитающих [17]. PARP1 играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла и механизмов репарации ДНК. Более того, гистоны и другие белки хроматина являются предпочтительными субстратами PARP1 . Интересно, что PARP1 подавляется в клетках HGPS [18].

    Сумоилирование гистонов также, по-видимому, снижается в HGPS с серьезными последствиями в образовании гетерохроматина.Действительно, увеличение прогерина коррелирует со снижением соотношения между ядерной и цитоплазматической Ran GTPase. Это, в свою очередь, ингибирует ядерную локализацию Ubc9, единственного известного E2, необходимого для сумоилирования. Интересно, что обычно и гистоны, и ремоделеры хроматина имеют тенденцию быть глубоко сумоилированными [19]. Снижение сумоилирования гистонов и других ядерных белков можно ожидать в клетках HGPS.

    Варианты гистонов

    Гистоны являются основным компонентом хроматина, фундаментальным для регуляции генома.Варианты гистонов приводят к изменению динамики хроматина и выполняют определенные функции. Кроме того, посттрансляционные модификации, которые происходят в вариантах, могут отличаться от модификаций канонических гистонов. Варианты гистонов отличаются главным образом N-концевой областью от своего канонического аналога. У человека присутствует более 50 уникальных вариантов гистонов. Экспрессия вариантов гистонов может быть зависимой от репликации или независимой от репликации. Варианты гистонов могут маркировать конкретную область ДНК, заменяя канонические гистоны.Было высказано предположение, что сохранение варианта гистона может быть вовлечено в эпигенетическую клеточную память.

    В клетках HGPS сообщалось о 6-кратном подавлении мРНК для варианта гистона h3A.X, часто связанном с областью поврежденной ДНК и 2-кратном подавлении мРНК для центромер-специфичного гомолога хромобокса 1 ( CBX1) [18]. Эти данные согласуются с сообщенными измененными механизмами репарации ДНК и динамикой центромеры. Интересно, что клетки HGPS характеризуются множеством нерепарированных двухцепочечных разрывов ДНК γh3A.X-фокусы (отмечены фосфорилированным h3A.X) [20]; это ставит интересные вопросы о повышенном спросе и снижении доступности h3A.X в клетках HGPS. Следует отметить, что накопление невосстановленных повреждений ДНК приводит к активации киназ контрольных точек ATM и ATR и остановке клеточного цикла. Было высказано предположение, что накопление фокусов γh3A.X может быть связано с отсутствием активности комплекса NuRD. Наиболее яркой характеристикой нарушения ответа на повреждение ДНК в клетках HGPS является γh3A.X-фокусы не в состоянии рекрутировать Rad50 и Rad51 и вместо этого рекрутируют белок Xeroderma pigmentosum группы A (XPA), участвующий в механизме эксцизионной репарации. Похоже, что привлечение XPA вместо Rad50 и Rad51 вызывает отказ механизма репарации двухцепочечных разрывов [20]. Это очень редкий, если не уникальный, пример механизма репарации ДНК, который, кажется, нарушает функцию другого.

    Анализ цеРНК in silico также указал на участие малоизученного варианта гистона h3AFY2 macroh3A [10]; защитная роль в онкогенезе и роль в старении и инактивации Х у млекопитающих была предложена для h3AFY2.

    Интересно, что также сообщалось о различиях в экспрессии коровых гистонов. Протеомное исследование [21] показало значительное подавление гистона h5 в клетках HGPS по сравнению с контрольными клетками. Это ставит интересный и безответный вопрос о составе нуклеосом в клетках HGPS, лишенных коровых гистонов h5. Более того, то же исследование [21] указывало на подавление гистона h3B типов 2-E, 1-M и 1-C / E / F / G / I в HGPS, что имеет неизвестное биологическое значение.

    Метилирование ДНК

    Метилирование цитозина на CpG-островках на промоторах генов часто участвует в подавлении транскрипции.В HGPS нарушен профиль метилирования.

    В мышиной модели HGPS гены рибосомной РНК (рДНК) гиперметилированы. Такой же фенотип можно наблюдать у стареющих мышей. Продукция рибосомальной РНК постоянно подавляется [22].

    Совсем недавно было обнаружено, что сайты CpG в клетках HGPS получают метилирование по сравнению с гипометилированными контрольными областями, но теряют метилирование по сравнению с гиперметилированными контрольными областями [23]. Опять же, тенденция — однородное перераспределение эпигенетических маркеров в образцах HGPS.

    АТФ-зависимые ремоделеры хроматина

    АТФ-зависимые ремоделеры хроматина обычно действуют в виде огромных мультибелковых комплексов. Комплексы организованы вокруг белка с активностью АТФазы. Энергия гидролиза АТФ позволяет этим ремоделирующим комплексам изменять относительное расположение нуклеосом на нити ДНК, вытеснять или обменивать гистоны или изменять локальную топологию хроматина.

    В частности, роль комплекса NuRD была предложена в HGPS.NuRD представляет собой ремоделирующий хроматин комплекс с активностью как АТФ-зависимого ремоделирования хроматина, так и гистон-деацетилазы. У прогерина отсутствует аминокислотная последовательность, необходимая для контакта с RBBP4 / 7 комплекса NuRD, и, в свою очередь, активность комплекса NuRD, по-видимому, нарушена. Более того, взаимодействие между ламин-А и NuRD необходимо для поддержания правильного профиля метилирования h4K9 и правильной загрузки гетерохроматинового белка 1 гамма (HP1γ) в хроматин. Было высказано предположение, что эти изменения могут быть причиной сообщаемого снижения функций NuRD в контексте ядерной пластинки и потери периферического гетерохроматина в клетках HGPS [24].

    Кроме того, анализ in silico, направленный на поиск атрибутов, относящихся к генной онтологии в сети LMNA , указал на потенциальное участие АТФ-зависимых ремоделеров хроматина. Более подробный анализ выявил смещение в сторону генов SMARCA4 (также известных как BRG1 ), PBRM1 и SMARCB1 и комплексов pBAF и SWI / SNF [10].

    Ядерная архитектура

    Хромосомы неслучайно организованы в хромосомные территории.Гетерохроматические области с низким содержанием генов предпочтительно располагаются ближе к ядерной пластинке. Транскрипционно молчащий хроматин обычно находится внутри хромосомных территорий, в то время как транскрипционно активный хроматин расположен на поверхности [2,5,7]. Ядро похоже на съеденное червями яблоко, где транскрипционно активный эухроматин имеет тенденцию располагаться в направлении кротовых нор. В HGPS нарушена ядерная организация и относительные эпигенетические маркеры.

    В HGPS ядерная пластинка сильно дезорганизована.Обычно накопление прогерина вызывает серьезное искажение ядерной пластинки с типичными пузырями, которые можно наблюдать цитологически. Это искажение пластинки связано с серьезной потерей ядерной организации и ядерной компартментализации [2,5,7]. Кажется, что ядерная пластинка необходима для правильной организации гетерохроматина на периферии ядра. Накопление прогерина сильно мешает метаболизму периферического гетерохроматина, а также всей ядерной архитектуре и пространственному двудольному распределению гетерохроматина / эухроматина [14].В самом деле, в HGPS наблюдается явная потеря периферического гетерохроматина и относительных модификаций гистонов (h4K9me3, h4K27me3) и ассоциированных белков (HP1) [25]. Фактически, гетерохроматин имеет тенденцию к диссоциации от ядерной пластинки, и происходит потеря пространственной ядерной компартментализации [14].

    Некоторые гены, участвующие в поддержании ядерной архитектуры, изменены в HGPS. Клеточное распределение фактора барьера для аутоинтеграции (BAF), митотического фактора организации гетерохроматина, связанного с ядерной пластинкой, глубоко изменено в HGPS.Обычно BAF присутствует как на ядерном, так и на цитоплазматическом уровнях, но в HGPS цитоплазматический пул сильно истощен [26]. Интересно, что сообщалось, что мутация в BAF, кодируемая геном BANF1 , приводит к прогероидному фенотипу [27].

    В клетках HGPS нарушены экспрессия, функция и ядерная локализация ингибитора белка роста 1 (ING1). ING1 является опухолевым супрессором пути p53, о котором сообщается, что он играет роль в апоптозе и старении. Он обычно выполняет мостиковую функцию между метилированным гистоном h4 и комплексами ацетилаза / деацетилаза и участвует в образовании периферического гетерохроматина [28].

    Субтеломерные повторы D4Z4 человека локализуют теломеры на периферии ядра ламин-А-зависимым образом [29]. Эта функция, вероятно, изменена в HGPS.

    Белки группы высокой подвижности (HMG) способны связывать и изгибать двойные цепи ДНК. Транскрипция белков HMG-B2, HMG-17 и HMG-2 подавляется в клетках HGPS [18]. Транскрипция гетерохроматического CBX1, также известного как бета-гомолог гетерохроматинового белка 1, подавляется в клетках HGPS [18]. Это гетерохроматический белок, который распознает и связывает h4K9me3, что приводит к эпигенетической репрессии.Он способствует ассоциации гетерохроматина с внутренней ядерной мембраной.

    Анализ in silico также указал на участие CBX5 , который кодирует HP1α, гетерохроматический белок, который распознает и связывает h4K9me3, что приводит к эпигенетической репрессии [10].

    miRNAs

    miRNAs играют множество ролей в отрицательной и, возможно, положительной регуляции генов. Эта регуляция может быть утверждена на уровне транскрипции, посттранскрипции и трансляции.miRNA участвуют в большинстве биологических процессов. Аберрантная экспрессия miRNAs вовлечена в многочисленные патологические состояния.

    Среди miRNAs важная роль miR-9 была предположена в HGPS. miR-9 — единственная подтвержденная miRNA, которая взаимодействует с 3 ‘UTR мРНК ламина-A / прогерина, и она играет явную нейропротекторную роль в головном мозге. Ламин-A и прогерин имеют одинаковые 3′-UTR, но ламин-A и ламин-C имеют разные 3’-UTR. В модели на мышах кажется, что специфическая для мозга miR-9 способна сильно подавлять выработку ламина-A / прогерина, оставляя уровень ламина-C неизменным, посредством взаимодействия с 3 ‘UTR ламин-A / прогерин. .Это может объяснить, почему мышиные модели HGPS не имеют патологии центральной нервной системы. Подобный механизм защиты можно было бы предположить для людей, также без вовлечения нервной системы пациентов с HGPS [30].

    Некоторый интерес возник к семейству miR-29. Действительно, в мышиной модели HGPS семейство опухолевых супрессоров miR-29 активируется в ответ на повреждение ДНК p53-зависимым образом [31]. Авторы этого исследования предположили, что miR-29 может действовать как промотор старения, как, как сообщается, многие классические онкогены.

    Интересно, что Arancio et al. [9] предположили роль Dicer1, Argonaute1, Argonaute2 и Drosha (которые имеют ключевые активности в метаболизме miRNA) и, в меньшей степени, Pasha (партнер Drosha) в сети ламин-A / прогерин.

    Вопросы без ответов

    Есть еще много вопросов, которые ждут ответа. Во-первых, могут ли исследования HGPS помочь улучшить условия жизни пожилых людей. Продолжаются дискуссии о гипотезах эволюционного старения [32] и о том, какую роль здесь может сыграть HGPS.Другой вопрос, могут ли исследования HGPS помочь раскрыть механизм старения, чтобы замедлить его, остановить или даже обратить вспять. Ясно, что в клетках HGPS эпигенетика глубоко изменена, и было предпринято много усилий для выяснения изменений в паттернах метилирования гистонов. Без ответа остаются вопросы о динамике ацетилирования гистонов. Многие исследования указывают на центральную роль паттернов ацетилирования / деацетилирования и связанных с ними модифицирующих комплексов в хроматине HGPS, но эти данные не являются исчерпывающими и часто противоречивыми.

    Интересно, что сообщаемое подавление PARP1 и гистона h5 может иметь глубокое влияние на динамику хроматина, но почти нет данных об их роли в HGPS.

    Интересно, что сообщалось о подавлении Hsp90 в клетках HGPS [21] и была продемонстрирована роль Hsp90 в ингибировании мутагенной активности эндогенных ретротранспозонов [33]. По мнению авторов, эти данные, вместе взятые, предполагают возможный вклад реактивации формально спящих мобильных элементов на сообщаемую нестабильность генома в клетках HGPS [20].

    По крайней мере, интересна роль гистонового варианта h3A.X. В HGPS он подавлен, но он очень востребован при попытке восстановить предполагаемые множественные двухцепочечные разрывы на уровне фокусов γh3A.X. Здесь, опять же, механизм репарации двухцепочечных разрывов нарушается из-за присутствия белков механизма эксцизионной репарации в фокусах γh3A.X. Биологическое значение этих событий неясно.

    Перспективы на будущее

    Экспериментальные методы лечения основаны на ингибиторах фарнезилирования, которые превращают прогерин в нефарнезилированную форму, напоминающую обычный ламин-А.Хотя эти подходы, кажется, частично улучшают состояние пациентов с HGPS, эффективное лечение еще предстоит разработать.

    Интересно, что в моделях мышей кажется, что только экспрессия ламина-С, а не ламина-А, совместима с жизнью. Производство ламина-С, по-видимому, происходит физиологически только в нервной системе мышей благодаря активности miR-9 [30]. Вскоре могут быть разработаны стратегии, направленные на смещение продукции с гена LMNA на ламин-С вместо ламина-А / прогерина.Следует учитывать возможную роль miR-9 в этих стратегиях.

    Выводы

    HGPS — это прогероидный синдром, который, по-видимому, повторяет многие клеточные и молекулярные характеристики физиологического старения. Как накопление прогерина приводит к фенотипу, все еще исследуется. Однако широко сообщалось о явном изменении эпигенетического ландшафта. В клетках HGPS наблюдается глобальная потеря гетерохроматических маркеров и очевидная потеря асимметрии эпигенетических маркеров и уровней транскрипции среди низко и высокотранскрибируемых генов.Это связано с частичной потерей ядерной компартментализации, которая, вероятно, связана с потерей способности ядерной пластинки управлять ядерной архитектурой посредством участия, среди прочего, АТФ-зависимого ремоделирующего комплекса хроматина NuRD.

    По крайней мере, появляется все больше доказательств участия miRNA в HGPS и предполагаемый защитный эффект miR-9 в нервной системе пораженных индивидуумов. Более глубокое понимание того, как нарушение ядерной архитектуры может привести к таким глубоким изменениям в динамике хроматина и фенотипу старения, могло бы помочь разработать стратегию лечения прогероидных синдромов и улучшить состояние стареющих людей.

    Список литературы

    1. Гонсалес Дж. М., Пла Д., Перес-Сала Д., Андрес В.: ламины А-типа и синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: патогенез и терапия. Front Biosci (Schol Ed) 2011; 3: 1133-1146.

    2. Dechat T, Pfleghaar K, Sengupta K, Shimi T, Shumaker DK, Solimando L, Goldman RD: Ядерные ламины: основные факторы структурной организации и функции ядра и хроматина.Genes Dev 2008; 22: 832-853.

    3. Zuela N, Bar DZ, Gruenbaum Y: Ламины в развитии, поддержании тканей и стрессе. EMBO Rep 2012; 13: 1070-1078.

    4. Лю Г.Х., Барко Б.З., Руис С., Дьеп Д., Ку Дж., Ян С.Л., Панопулос А.Д., Сузуки К., Куриан Л., Уолш К., Томпсон Дж., Буэ С., Фунг Х.Л., Санчо-Мартинес И., Чжан К., Йетс Дж. , Изписуа Бельмонте JC: Резюме преждевременного старения с ИПСК от синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда.Природа 2011; 472: 221-225.

    5. Kubben N, Adriaens M, Meuleman W, Voncken JW, van Steensel B, Misteli T: Картирование областей генома, взаимодействующих с ламином A и прогерином. Хромосома 2012; 121: 447-464.

    6. Ривера-Торрес Дж., Асин-Перес Р., Кабесас-Санчес П., Осорио Ф. Г., Гонсалес-Гомес С., Мегиас Д., Камара С., Лопес-Отин С., Энрикес Дж. А., Луке-Гарсиа Дж. Л., Андрес В. Выявление дисфункции митохондрий. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда за счет использования метки стабильных изотопов аминокислотами в культуре клеток.J Proteomics 2013; 91: 466-477.

    7. Прокоцимер М., Баркан Р., Грюнбаум Ю.: Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда через призму транскрипции. Ячейка старения 2013; 12: 533-543.

    8. Johnson BR, Nitta RT, Frock RL, Mounkes L, Barbie DA, Stewart CL, Harlow E, Kennedy BK: ламины A-типа регулируют функцию белка ретинобластомы, способствуя субядерной локализации и предотвращая протеасомную деградацию.Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 9677-9682.

    9. Arancio W, Giordano C, Pizzolanti G: анализ ceRNA на гене LMNA с упором на синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Журнал Clin Bioinforma 2013; 3: 2.

    10. Арансио В.: Биоинформатический анализ регуляторной сети ламина-А: взгляд на эпигенетическое участие в синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда.Rejuvenation Res 2012; 15: 123-127.

    11. Shumaker DK, Dechat T, Kohlmaier A, Adam SA, Bozovsky MR, Erdos MR, Eriksson M, Goldman AE, Khuon S, Collins FS, Jenuwein T, Goldman RD: Мутантный ядерный ламин A приводит к прогрессивным изменениям эпигенетического контроля при преждевременном старении . Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 8703-8708.
    12. Cao K, Blair CD, Faddah DA, Kieckhaefer JE, Olive M, Erdos MR, Nabel EG, Collins FS: Прогерин и дисфункция теломер взаимодействуют, чтобы вызвать клеточное старение в нормальных фибробластах человека. Дж. Клин Инвест 2011; 121: 2833-2844.

    13. Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K: профилирование с высоким разрешением метилирования гистонов в геноме человека.Cell 2007; 129: 823-837.

    14. McCord RP, Nazario-Toole A, Zhang H, Chines PS, Zhan Y, Erdos MR, Collins FS, Dekker J, Cao K: коррелированные изменения в организации генома, метилировании гистонов и взаимодействиях ДНК-ламин A / C в Hutchinson-Gilford синдром прогерии. Genome Res 2013; 23: 260-269.
    15. Фрага М.Ф., Эстеллер М.: Эпигенетика и старение: цели и ориентиры. Тенденции Genet 2007; 23: 413-418.

    16. Кришнан В., Чоу М.З., Ван З., Чжан Л., Лю Б., Лю X, Чжоу З.: Гипоацетилирование лизина 16 гистона h5 связано с дефектной репарацией ДНК и преждевременным старением у мышей с дефицитом Zmpste24.Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 12325-12330.

    17. Mangerich A, Bürkle A: Плейотропные клеточные функции PARP1 при долголетии и старении: поддержание генома встречается с воспалением. Oxid Med Cell Longev 2012; 2012: 321653.

    18. Ly DH, Lockhart DJ, Lerner RA, Schultz PG: нарушение регуляции митоза и старение человека.Science 2000; 287: 2486-2492.

    19. Kelley JB, Datta S, Snow CJ, Chatterjee M, Ni L, Spencer A, Yang CS, Cubeñas-Potts C, Matunis MJ, Paschal BM: Дефектная ядерная пластинка при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда нарушает нуклеоцитоплазматический градиент Рана и ингибирует ядерный градиент. локализация Ubc9.Mol Cell Biol 2011; 31: 3378-3395.

    20. Hutchison CJ: Роль повреждения ДНК в прогероидных синдромах ламинопатии. Biochem Soc Trans 2011; 39: 1715-1718.

    21. Wang L, Yang W, Ju W, Wang P, Zhao X, Jenkins EC, Brown WT, Zhong N: протеомное исследование синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда: применение 2D-хроматографии при болезни преждевременного старения.Biochem Biophys Res Commun 2012; 417: 1119-1126.

    22. Osorio FG, Varela I, Lara E, Puente XS, Espada J, Santoro R, Freije JM, Fraga MF, López-Otín C: изменения ядерной оболочки генерируют подобный старению эпигенетический паттерн у мышей, дефицитных по металлопротеиназе Zmpste24. Ячейка старения 2010; 9: 947-957.
    23. Heyn H, Moran S, Esteller M: Аберрантные профили метилирования ДНК при нарушениях преждевременного старения Прогерия Хатчинсона-Гилфорда и синдром Вернера. Эпигенетика 2013; 8: 28-33.

    24. Мешорер Э., Грюнбаум Y: NURD сохраняет хроматин молодым.Nat Cell Biol 2009; 11: 1176-1177.

    25. Simboeck E, Ribeiro JD, Teichmann S, Di Croce L: Эпигенетика и старение: обучение из локуса INK4-ARF. Biochem Pharmacol 2011; 82: 1361-1370.

    26. Capanni C, Cenni V, Haraguchi T., Squarzoni S, Schüchner S, Ogris E, Novelli G, Maraldi N, Lattanzi G: предшественник ламина A индуцирует ядерную локализацию фактора барьера для аутоинтеграции.Cell Cycle 2010; 9: 2600-2610.

    27. Пуэнте XS, Кесада V, Осорио Ф.Г., Кабанильяс Р., Кадиньянос Дж., Фрайле Дж. М., Ордоньес Г. Р., Пуэнте Д. А., Гутьеррес-Фернандес А., Фанджул-Фернандес М., Леви Н., Фрейхе Дж. М., Лопес-От, секвенирование и функциональный анализ. определяет мутацию BANF1 как причину наследственного прогероидного синдрома.Am J Hum Genet 2011; 88: 650-656.

    28. Han X, Feng X, Rattner JB, Smith H, Bose P, Suzuki K, Soliman MA, Scott MS, Burke BE, Riabowol K: привязка ламином A стабилизирует и нацелена на супрессор опухоли ING1. Nat Cell Biol 2008; 10: 1333-1340.

    29. Оттавиани А., Шлут-Болард С., Риваль-Жервье С., Буссуар А., Рондье Д., Ферстер А.М., Морере Дж., Баувенс С., Газзо С., Каллет-Баучу Е., Гильсон Е., Магдинье Ф. Идентификация элемента перинуклеарного позиционирования у человека. субтеломеры, требующие ламинов А-типа и CTCF.EMBO J 2009; 28: 2428-2436.

    30. Jung HJ, Coffinier C, Choe Y, Beigneux AP, Davies BS, Yang SH, Barnes RH 2nd, Hong J, Sun T, Pleasure SJ, Young SG, Fong LG: Регулирование преламина A, но не ламина C с помощью miR-9, специфическая для мозга микроРНК. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: E423-E431.
    31. Угальде А.П., Рамзи А.Дж., де ла Роса Дж., Варела И., Мариньо Дж., Кадиньянос Дж., Лу Дж., Фрейе Дж. М., Лопес-Отин К. Старение и реакция на хроническое повреждение ДНК активируют регуляторный путь с участием miR-29 и p53. EMBO J 2011; 30: 2219-2232.

    32. Триндади Л.С., Айгаки Т., Пейшото А.А., Балдуино А., Маника да Круз И.Б., Хеддл Дж. Г.: новая система классификации для эволюционных теорий старения.Фронт Жене 2013; 4:25.

    33. Specchia V, Piacentini L, Tritto P, Fanti L, D’Alessandro R, Palumbo G, Pimpinelli S, Bozzetti MP: Hsp90 предотвращает фенотипические вариации, подавляя мутагенную активность транспозонов. Природа 2010; 463: 662-665.


    Автор Контакты

    Вальтер Арансио, PhD

    DiBiMIS

    Piazza delle Cliniche 2

    IT-

    Palermo (Италия)

    E-Mail [email protected]


    Подробности статьи / публикации

    Предварительный просмотр первой страницы

    Получено: 17 мая 2013 г.
    Принято: 11 ноября 2013 г.
    Опубликовано онлайн: 28 февраля 2014 г.
    Дата выпуска: апрель 2014 г.

    Количество страниц для печати: 7
    Количество рисунков: 0
    Количество столов: 0

    ISSN: 0304-324X (печатный)
    eISSN: 1423-0003 (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/GER


    Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

    Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
    Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

    границ | Есть ли общие механизмы между синдромом прогерии Хатчинсона – Гилфорда и естественным старением?

    Введение

    Прогероидные синдромы (синдром ускоренного старения) — это группа моногенных заболеваний, которые напоминают некоторые аспекты естественного старения.Большинство из них, если не все, вызваны мутациями в генах репарации ДНК или ядерной ламины. Эти заболевания могут сыграть важную роль в изучении механизмов естественного старения, в том числе эпигенетических (Ashapkin et al., 2017). Одним из наиболее широко изученных заболеваний ускоренного старения является синдром прогерии Хатчинсона – Гилфорда (HGPS), вызываемый мутациями гена LMNA , кодирующего ядерные фибриллярные белки ламины A и C (Baek et al., 2013). Этот синдром часто называют преждевременным старением из-за множества патологий, похожих на старение, возникающих в течение первых нескольких лет жизни.Чаще всего поражаются органы мезенхимального происхождения, такие как скелет, мышцы, жир и сердечно-сосудистая система. У пациентов с HGPS продолжительность жизни сильно варьируется. Большинство из них умирают в возрасте 13–14 лет от инфаркта или инсульта, вызванного прогрессирующим атеросклерозом коронарных и цереброваскулярных артерий. Прогерин представляет собой усеченную версию ламина А, продуцируемого посредством альтернативного сплайсинга транскрипта LMNA . Большинство случаев HGPS вызвано молчащей мутацией de novo 1824 C → T в клетках зародышевой линии (De Sandre-Giovannoli et al., 2003; Eriksson et al., 2003), хотя известно, что некоторые другие мутации вызывают синдромы с аналогичными характеристиками.

    Нормальный ламин А — важный компонент ядерной пластинки, белковой сети, прилегающей к внутренней ядерной мембране и обращенной внутрь ядра. Lamina участвует в поддержании ядерной структуры, организации хроматина, репликации ДНК и экспрессии генов. Он влияет на большинство генетических процессов через прикрепление ламино-ассоциированных хроматиновых доменов (LAD) к периферии ядра.Количество LAD удваивается во время репликации ДНК. Соответственно, происходит расширение пластинки, чтобы приспособиться к этому увеличенному количеству ПМЖВ (Жиронкина и др., 2016).

    В фибробластах, полученных от 2-летнего пациента с HGPS во время ранних пассажей, морфология ядра кажется относительно нормальной (Goldman et al., 2004). В клетках 6-го пассажа около 30% ядер имеют аномальные структурные особенности (дольки ядерной оболочки), в клетках 13-го пассажа — 54%, а в клетках 26-го пассажа — 81%.Также наблюдается увеличение толщины пластинки. В контрольных фибробластах даже на 17-м пассаже аномальные структурные особенности наблюдаются только в 8% ядер. В фибробластах, полученных от нормального 92-летнего человека, практически все ядра выглядят нормальными при пассаже 2, тогда как около 22% ядер демонстрируют аномальные особенности при пассаже 17. Тем не менее, эти аномальные особенности никогда не бывают такими серьезными, как в клетках HGPS. Ядерная аномалия, наблюдаемая только в большинстве клеток HGPS позднего пассажа, представляет собой кластеризацию комплексов ядерных пор в щелях, образованных между дольчатыми областями ядерной оболочки.В контрольных клетках на всех пассажах и в клетках HGPS на ранних пассажах ядерные поры обычно распределены по всей поверхности ядра. Частичная потеря внутреннего гетерохроматина и почти полная потеря периферического гетерохроматина происходит в дольчатых ядрах клеток HGPS позднего пассажа (Goldman et al., 2004). Вместо этого появляется необычно толстая электронно-плотная пластинка, прилегающая к внутренней ядерной мембране. Накопление пре-ламина А одновременно происходит в стареющих клетках HGPS.

    Транспорт в ядра и включение в пластинку происходит вскоре после инъекции экспрессируемого бактериями прогерина в цитоплазму контрольных фибробластов.Это приводит через полчаса к появлению множественных ядер с HGPS-подобной аномальной морфологией (Goldman et al., 2004). Когда вводится такое же количество нормального ламина А, наблюдается столь же быстрое включение в ядерную пластинку, но морфология ядра остается нормальной. Последующая инъекция нормального ламина А не спасает аномальный фенотип, вызванный предыдущей инъекцией прогерина. Таким образом, прогерин действует как доминирующий фактор, который напрямую и быстро нарушает морфологию ядра.

    Молекулярные механизмы продукции прогерина

    Зрелый белок ламина А продуцируется из предшественника, пре-ламина А, посредством ряда этапов посттрансляционного процессинга: цистеина С-концевого мотива CAAX (C — цистеин, A — алифатическая аминокислота, X — обычно метионин. или лейцин) фарнезилируется, затем концевой трипептид AAX протеолитически отщепляется, фарнезилированный C-концевой цистеин метилируется, 15 C-концевых аминокислот (647–661) отщепляются. Обе реакции протеолитического расщепления катализируются металлопротеазой цинка ZMPSTE24, единственным известным субстратом которой является пре-ламин.Молчащая мутация C → T в положении нуклеотида 1824 активирует скрытый донорский сайт сплайсинга (5’SS) в экзоне 11 транскрипта LMNA, тем самым приводя к делеции проксимального 150-нуклеотидного сегмента 3′-конца экзона 11 и продукции усеченной на 50 аминокислот версии пре-ламина А — прогерина. Он не содержит 607–656 аминокислотных остатков пре-ламина А, но содержит С-концевой мотив CAAX. Поскольку сайт окончательного процессинга протеазы ZMPSTE24 теряется, прогерин остается постоянно фарнезилированным, что приводит к его стабильной ассоциации с ядерной оболочкой.Постоянное существование фарнезилированной формы, по-видимому, отвечает за морфологические аномалии ядер клеток и нарушения в организации гетерохроматина, митозах, репликации и репарации ДНК и транскрипции генов.

    Скрытый 5’SS в экзоне 11 гена LMNA ( CAG / GT GG G C) имеет шесть из девяти нуклеотидов консенсусной последовательности 5’SS (CAG / GTAAGT), тогда как в У мутантной версии HGPS их семь ( CAGGT, GG, GT ) (Lopez-Mejia et al., 2011). Ожидается, что эта мутация не сильно повлияет на силу 5’SS, так как она влияет на конечное сильно вариабельное положение (+6). Действительно, вычислительный анализ показывает, что как дикого типа, так и мутантные версии прогерина 5’SS имеют гораздо более низкие показатели силы по сравнению с нормальным ламином A 5’SS ( CAG / GT G AGT ) на конце экзона 11. Тем не менее, прогерин продуцируется в мутантных клетках HGPS на более высоком уровне, чем ламин A. Прогерин 5’SS дикого типа, по-видимому, является частью стабильной структуры РНК, которая предотвращает его эффективное спаривание оснований с мяРНК U1 (Lopez-Mejia et al. al., 2011). Мутация прогерии дестабилизирует эту структуру, тем самым увеличивая доступность криптического 5’SS к аппарату сплайсинга. Кроме того, конкуренция между сайтами сплайсинга доноров прогерина и ламина А регулируется более надежно в пользу продукции ламина А белками SRSF1 и SRSF6 в клетках дикого типа. Оба эти механизма служат для минимизации выработки прогерина при естественном старении. В тестах in vitro и в целлюлозе еще один белок SR, SRSF5, был идентифицирован как активатор аутентичного ламина A 5’SS (Vautrot et al., 2016). Повышенная экспрессия SRSF5 в фибробластах пациентов с HGPS способствовала использованию ламина A 5’SS против прогерина 5’SS. Стимуляция PDGF-BB приводила к повышенному уровню фосфорилирования белка SR, снижению продукции прогерина и частично восстанавливала ядерную морфологию фибробластов HGPS.

    Механизмы индуцированного прогерином патогенеза

    Было высказано предположение, что перманентное фарнезилирование прогерина является одной из ведущих причин фенотипа HGPS. Это предположение было подтверждено открытием, что ингибиторы фарнезилирования белков улучшают индуцированные прогерином аномалии.Однако основные фенотипы HGPS наблюдались в модели HGPS мышей, экспрессирующих нефарнезилированную версию прогерина (Yang et al., 2008). Остаток цистеина в C-концевом мотиве CAAX пре-ламина A был заменен химически подобным остатком серина, что делает невозможным фарнезилирование. Тем не менее, у мышей, экспрессирующих эту версию прогерина, развились характерные черты HGPS (замедленный рост, хрупкость костей, сокращение продолжительности жизни, уменьшение подкожного жира), хотя и менее серьезные по сравнению с мышами, экспрессирующими неизмененную версию прогерина.Эти различия можно объяснить более низкой стабильностью нефарнезилированных молекул прогерина. Соответственно, эффекты ингибиторов фарнезилирования могут быть обусловлены не ролью фарнезила per se , а скорее снижением стабильности прогерина. С другой стороны, следует учитывать, что используемая замена C на S предотвращает не только фарнезилирование прогерина, но также ингибирует две последующие стадии его процессинга, а именно, расщепление концевого трипептида и метилирование концевого остатка C.Действительно, аномалии типа HGPS не наблюдались у мышей, продуцирующих новую версию нефарнезилированного прогерина, полученного удалением кодона изолейцинового остатка в С-концевом тетрапептидном мотиве (CSIM> CSM) (Yang et al., 2011) .

    В культивируемых клетках эктопическая экспрессия LMNA дикого типа или генов прогерина индуцировала прогероидный фенотип — уменьшение репликативной продолжительности жизни, старения и апоптоза (Candelario et al., 2008). Когда экспрессируется ген LMNA дикого типа, клетки могут быть спасены за счет сверхэкспрессии процессирующей протеазы ZMPSTE24.Вероятно, чрезмерные уровни предварительного ламината А вызывают аномалии в этом случае. Как правило, прогероидный фенотип более серьезен в клетках, экспрессирующих прогерин, по сравнению с клетками, экспрессирующими LMNA . По-видимому, метаболизм ламина А настолько тонко сбалансирован, что даже небольшие нарушения в этой системе могут «подтолкнуть» клетку к прогероидному фенотипу. Даже в отсутствие мутаций небольших нарушений в экспрессии ламина А может быть достаточно, чтобы вызвать заметные ядерные дефекты, влияющие на старение клеток. Вероятно, такие нарушения играют роль в естественном старении клеток.

    Сердечно-сосудистые заболевания считаются одними из наиболее характерных заболеваний пожилого возраста. Точно так же такие нарушения являются одними из наиболее типичных признаков ускоренного старения, вызванного прогерином, вероятно, из-за накопления прогерина в стенках артерий (Olive et al., 2010). Подобно возрастной сердечно-сосудистой патологии, в артериях HGPS присутствуют атеросклеротические бляшки и другие виды повреждений (очаги кальцификации, воспаления, эрозии). Большое количество прогерина накапливается в стенках артерий пациентов с HGPS.Некоторое производство прогерина также происходит в коронарной артерии у здоровых пожилых людей и имеет тенденцию к увеличению с возрастом. Пока неясно, представляет ли это небольшое прогрессирующее накопление прогерина небольшое хроническое повреждение, которое играет роль в сердечно-сосудистых патологиях, связанных с естественным старением. Было бы целесообразно изучить динамику накопления прогерина у лиц без HGPS с низким и высоким риском сердечно-сосудистой патологии. Вполне возможно, что постепенное накопление прогерина, даже на низких уровнях, в сосудистых клетках приводит к увеличению числа случаев гибели клеток и хронической воспалительной реакции на окислительный стресс и другие виды повреждений.Атеросклероз мог быть следствием этих процессов. Конечно, это предположение нуждается в экспериментальной проверке.

    Стоит особо отметить, что сердечно-сосудистое старение, по-видимому, коррелирует не только с накоплением прогерина, но также и с накоплением пре-ламина А (Ragnauth et al., 2010). У пациентов с HGPS наиболее очевидные дефекты наблюдаются в гладкомышечных клетках сосудов (VSMC). Некоторые специфические изменения в этих клетках, такие как кальцификация, накопление липидов, фиброз и истощение VSMC, наблюдаются как при индуцированном прогерином, так и при естественном старении.Прогрессивное накопление ультраструктурных дефектов ядерной пластинки наблюдалось при старении VSMC in vivo и в культуре клеток (Ragnauth et al., 2010). Не было обнаружено сопутствующего синтеза и накопления прогерина (ОТ-ПЦР, вестерн-блоттинг), но было значительное накопление пре-ламина А (вестерн-блоттинг). Это накопление пре-ламина А происходило из-за вызванного стрессом подавления процессирующего фермента FACE1 (человеческая версия ZMPSTE24). Таким образом, аномальное накопление необработанного пре-ламина А может вызывать повреждение ДНК и митотическую дисфункцию, что в конечном итоге приводит к клеточному старению.VSMC представляют собой MSC-подобные клетки, которые могут подвергаться остеогенной и адипогенной дифференцировке, что приводит к кальцификации и накоплению липидов — патологиям, преобладающим в сосудистой сети детей с HGPS и трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих прогерин. Накопление пре-ламина A в VSMCs, по-видимому, является причинным фактором их старения, поскольку оно предшествует старению, а его сверхэкспрессия ускоряет старение. Подобно прогерину в фибробластах HGPS, избыточный пре-ламин А, по-видимому, является доминирующим фактором, который нарушает целостность ядерной ламины, дерегулирует реакцию на повреждение ДНК и митотические контрольные точки.В контексте сердечно-сосудистых заболеваний это может привести к ускоренному старению атеросклеротических бляшек.

    Как в VSMCs, накапливающих пре-ламин A, так и в фибробластах HGPS, увеличение частоты клеток с сильно фрагментированными ядрами непосредственно предшествует старению. Такое ядерное повреждение является характерной чертой митотической катастрофы, формы гибели клеток, вызываемой, когда клетки, несущие серьезные повреждения ДНК, вступают в митоз. Эти данные хорошо согласуются с редкостью пролиферирующих VSMC и их истощением, наблюдаемым в прогрессирующих атеросклеротических бляшках.Решающим событием в избыточном накоплении пре-ламина А является индуцированное окислительным стрессом подавление FACE1. Окислительное повреждение обнаруживается в ~ 90% клеток атеросклеротических бляшек. Вполне может быть, что такое индуцированное стрессом подавление FACE1 и накопление пре-ламина A приводит к увеличению повреждений ДНК, митотической катастрофе и преждевременному старению VSMC и, таким образом, вызывает возрастные сосудистые патологии.

    Недавно было показано, что повышенная регуляция экспрессии прогерина происходит в сердце человека с дилатационной кардиомиопатией, где она сильно коррелирует с ремоделированием левого желудочка (Messner et al., 2018). Иммунофлуоресцентное исследование позволило легко выявить прогерин-содержащие кардиомиоциты в сердце с расширенной кардиомиопатией, но не в сердце без сердечной недостаточности. Более того, маркер апоптоза каспаза-3 и прогерин были совместно локализованы в ядрах кардиомиоцитов сердца с дилатационной кардиомиопатией, что указывает на возможную роль прогерина в гибели апоптотических клеток. Таким образом, прогерин может участвовать в старении миокарда и, в конечном итоге, в сердечной недостаточности.

    играет ли прогерин роль в естественном старении?

    В контрольных культурах фибробластов прогерин не мог быть обнаружен на ранних пассажах, но он появлялся и накапливался на более поздних пассажах (McClintock et al., 2007). В биоптатах кожи людей обоих полов разного возраста (22–97 лет) низкие уровни мРНК прогерина были обнаружены с помощью ОТ-ПЦР с использованием праймеров к экзонам 9 и 12 из LMNA , но корреляции с возрастом не обнаружено. Небольшие количества белка прогерина были обнаружены моноклональными антителами в образцах старых доноров, но не в образцах молодых людей. Количество прогерина у пожилых доноров имеет тенденцию к увеличению с возрастом. В первичных культурах фибробластов, полученных из кожи нормальных доноров, очень мало ядер было окрашено прогерин-специфическими антителами.Доля таких ядер была менее 0,01% у молодых доноров и 0,3–0,8% — у пожилых доноров. Эти прогерин-положительные клетки обнаруживают HGPS-подобные дефекты в морфологии ядра, такие как дольки ядерной оболочки и инвагинации, двуядерные клетки и другие. В длительных культурах фибробласт HGPS прекращал рост после 40–45 кумулятивных удвоений популяции (CPD), доля прогерин-положительных клеток достигала около 90%. В клетках, полученных от нормальных доноров в тех же условиях, произошло небольшое увеличение доли прогерин-положительных клеток.Например, в выборке, полученной от 86-летней женщины, эта доля составляла около 0,4% в более ранних пассажах и достигала примерно 0,8% в более поздних пассажах (CPD 30–35). В экстрактах первичных культур фибробластов иммунореактивный прогерин не обнаруживался, тогда как в экстрактах фибробластов HGPS его можно было легко обнаружить даже на ранних пассажах. В экстрактах культуры фибробластов, полученной от 86-летней женщины, прогерин практически не обнаруживался на более поздних пассажах. Таким образом, прогерин, по-видимому, продуцируется и накапливается в небольших количествах в фибробластах дикого типа.

    В срезах кожи 9-летнего пациента с HGPS прогерин был обнаружен в ядрах дермы, кровеносных сосудах, мышцах arrector pili и клетках, окружающих потовые железы. Он также был обнаружен в ядрах кератиноцитов верхних слоев эпидермиса. В коже здоровых новорожденных прогерин-положительных ядер не обнаружено. В коже груди 22-летней женщины прогерин был обнаружен в скудных клетках вблизи базальной мембраны и папиллярной дермы, тогда как у 46-летней женщины большее количество прогерин-содержащих клеток было обнаружено по всей папиллярной дерме.Кожа лба 69-летнего мужчины содержала прогерин-положительные ядра в основном в верхней части дермы, тогда как высокая плотность прогерин-положительных ядер была обнаружена во всех слоях дермы в коже лба у 93-летнего пациента. — старая женщина. Аналогичные результаты были получены с срезами кожи с других участков тела: доля прогерин-положительных ядер в верхнем слое дермы увеличивалась с возрастом, и такие ядра появлялись в более глубоких слоях в пожилом возрасте. Таким образом, градиент прогерин-положительных фибробластов возникает при естественном старении между базальной мембраной и ретикулярной дермой.Прогерин-положительные ядра не были обнаружены в большинстве образцов эпидермиса. Немногочисленные исключения составляли образцы, полученные от некоторых пожилых доноров (70–95 лет), но даже в этих образцах количество прогерин-положительных кератиноцитов было намного ниже, чем у фибробластов. По-видимому, терминально дифференцированные или стареющие клетки накапливали детектируемый прогерин. В эпидермисе эти клетки могут быть кератиноцитами в конце своей жизни, непосредственно предшествующей потере ядер и других органелл.

    Все продукты сплайсинга гена LMNA были обнаружены в первичных культурах фибробластов от пациентов с HGPS, их контрольной группы дикого типа соответствующего возраста и их здоровых родителей (Rodriguez et al., 2009). МРНК ламина С была максимально экспрессирована во всех образцах (~ 1500 копий на 1 мкг общей РНК в HGPS и контроле, и ~ 2000 копий в родительских фибробластах HGPS). Концентрация мРНК ламина А была практически одинаковой во всех образцах и равной концентрации мРНК прогерина у пациентов с HGPS (~ 500 копий).Уровни мРНК прогерина в контрольных фибробластах и ​​родительских фибробластах HGPS были намного ниже (~ 2,5 копий). При сравнении ранних и более поздних пассажей одних и тех же культур было обнаружено, что концентрация мРНК прогерина умеренно увеличивается на более поздних пассажах.

    мРНК и белок прогерина были обнаружены на низких уровнях в образцах скелетных мышц человека во всех исследованных возрастах (от 16 до 71 года) (Luo et al., 2013). Количество мРНК прогерина по отношению к мРНК ламина А немного увеличивалось с возрастом, тогда как уровень белка прогерина сильно варьировал между людьми без явной корреляции с возрастом.В образцах скелетных мышц мышей разного возраста мРНК прогерина не обнаружена. Таким образом, сплайсинг транскриптов LMNA в клетках скелетных мышц мышей, по-видимому, находится под более надежным контролем.

    В культурах фибробластов, полученных от доноров-людей естественного возраста (81–96 лет), постоянно наблюдались ядерные аберрации, сходные с таковыми в клетках HGPS, включая снижение уровней h4K9me3 и HP1 (Scaffidi and Misteli, 2006). Частоты клеток с такими аберрациями были вполне сопоставимы между образцами естественного старения и образцами HGPS, хотя уровни истощения h4K9me3 и HP1 были намного выше в культурах HGPS.Прогрессивное накопление морфологических аномалий с пассажами наблюдалось в культурах фибробластов, полученных от нормальных доноров разного возраста. Это накопление произошло значительно раньше в клетках старых доноров. Известно, что фосфорилирование гистона h3AX маркирует локусы повреждения ДНК, которые еще не восстановлены. Было показано, что количество таких локусов повреждения ДНК намного выше в фибробластах как пожилых людей из контрольной группы, так и пациентов с HGPS, чем в фибробластах молодых доноров. Таким образом, нормальная и ускоренная формы старения имеют много общего.

    мРНК прогерина была обнаружена с помощью анализа RT-PCR в культурах фибробластов, полученных от нормальных людей разного возраста. Скрытый 5’SS, по-видимому, использовался в 50 раз реже в клетках дикого типа по сравнению с клетками HGPS, независимо от возраста. Аналогичные результаты были получены с образцами тканей (печени и сердца) людей разного возраста. Количество иммунореактивного ламина A / C не меняется с возрастом, тогда как его субклеточная локализация резко меняется. В клетках молодого человека он присутствует как на периферии ядра, так и во всей нуклеоплазме.В клетках пожилого человека и клетках HGPS ламин A / C находится в основном на периферии ядра. Когда использование прогерина 5’SS было ингибировано in vivo с помощью модифицированного комплементарного олигонуклеотида, HP1 и h4K9me3 в старых донорских клетках увеличились до уровней, соответствующих молодым донорским клеткам (Scaffidi and Misteli, 2006). Более того, экспрессия маркеров старения p21, IGFBP3 и GADD45B снижалась, тогда как пролиферативная активность повышалась до уровней молодых донорских фибробластов.Очевидное предположение состоит в том, что прогерин-зависимые механизмы играют роль в естественном старении, а чрезмерная активность этих механизмов вызывает преждевременное старение в HGPS. Возраст-зависимые ядерные аномалии, вероятно, вызваны прямым доминантным действием прогерина, накопленного на периферии ядра. Постоянное присутствие прогерина даже на низких уровнях вполне может быть одной из основных причин старения дефектов ядерной структуры. Старые клетки могут быть более уязвимы к негативному влиянию прогерина, например, из-за р53-зависимой активации программы старения.

    Молекулярные механизмы старения, индуцированного прогерином

    Истощение теломер

    Нормальные человеческие фибробласты, экспрессирующие ламин А дикого типа или прогерин, обнаруживают уменьшенную репликативную продолжительность жизни, ускоренную потерю теломер и морфологические аномалии, типичные для клеток HGPS (Huang et al., 2008). Вероятно, изменения в организации пластинки могут напрямую влиять на скорость истощения теломер и приводить к ускоренному репликативному старению и прогероидным фенотипам. Путем количественной флуоресцентной гибридизации in situ было показано, что средняя длина теломер в фибробластах HGPS меньше, чем в нормальных фибробластах (Decker et al., 2009). Длина теломер отдельных хромосом непостоянна; ни у одного из них нет неизменно более коротких или неизменно более длинных теломер. В гемопоэтических клетках, которые не экспрессируют LMNA , теломеры имеют одинаковую длину между пациентами с HGPS и нормальными людьми. Таким образом, экспрессия прогерина, по-видимому, напрямую влияет на длину теломер. Было показано, что эктопическая экспрессия прогерина в нормальных диплоидных фибробластах активирует теломер-специфическую передачу сигналов повреждения ДНК, что приводит к агрегации теломер и хромосомным аберрациям, характерным для дисфункции теломер (Benson et al., 2010). Напротив, было обнаружено, что повреждение теломер в нормальных фибробластах человека активирует продукцию прогерина и старение клеток (Cao et al., 2011).

    Измененная экспрессия гена

    В нескольких линиях фибробластов HGPS наблюдались двукратные или более сильные изменения уровней экспрессии для 361 гена (увеличение для 193 и снижение для 168) по сравнению с контрольными фибробластами того же возраста (Csoka et al., 2004). Гены, кодирующие фактор транскрипции, преобладали среди этих дифференциально экспрессируемых генов: всего 39, 29 из которых, как известно, участвуют в эмбриогенезе и контроле дифференцировки клеток.Значительная доля (10 из 39) дифференциально экспрессируемых факторов транскрипции участвует в развитии скелета, конечностей и мышц. Наиболее сильно пораженным геном (в 29 раз повышенным в HGPS) был MEOX2 / GAX , который кодирует гомеобоксный белок, который, как известно, играет роль в развитии мезодермы. Гены, кодирующие регуляторы хроматина ING1, TWIST2 и SALL1, были среди генов, подвергшихся отрицательному воздействию. Единственным положительно затронутым геном в этой категории был HDAC9. Вторая по величине категория содержала 30 генов, кодирующих компоненты внеклеточного матрикса (ЕСМ), такие как коллагены 4A1, 4A2 и 4A5, ламинин α5, нетрин 4 и нидоген 2.Эти данные хорошо согласуются с тем, что ткани мезодермы наиболее сильно страдают при HGPS. Что касается происхождения и функции тканей, самая большая категория (31 ген) была связана с сердечно-сосудистой системой и атеросклерозом. Вторая по величине группа (22 гена) связана с развитием и функционированием скелетной системы. Факторы транскрипции MEOX2 / GAX и GATA6, суперэкспрессированные в HGPS, являются известными репрессорами пролиферации VSMC.

    Чтобы понять, действительно ли HGPS повторяет естественное старение или просто фенотипически напоминает его, клеточные сигнальные пути, затронутые при естественном старении in vitro и in vivo , сравнивались с таковыми у пациентов с HGPS (Aliper et al., 2015). Полученные данные показали, что естественное старение и преждевременное старение в HGPS опосредуются сходными сигнальными путями, такими как подавление репарации ДНК, организация хроматина, каспаза и пути EGFR, а также повышенная регуляция ERK, mTOR, GH-IGF1, MAPK, TGFβ, митохондриальная дисфункция и некоторые другие пути.

    Одним из возможных способов положительной ко-регуляции является конкуренция за молекулы miRNA между мРНК, имеющими общие мишени miRNA (Arancio et al., 2013). Было обнаружено, что самые длинные транскрипты человеческого гена LMNA имеют пять предполагаемых последовательностей-мишеней с транскриптами одного гена ( DICER1 ), по четыре последовательности-мишени каждая — с транскриптами четырех генов ( CDKN1A , NFκB1 , TP53 и VEGFA ), три последовательности-мишени — с транскриптами 12 генов, две последовательности-мишени — с транскриптами 51 гена и одна последовательность-мишень — с транскриптами 267 генов.Таким образом, экспрессия ламина A / прогерина, по-видимому, тесно связана с механизмом интерференции РНК, регуляцией клеточного цикла и воспалением. Возможная связь с эпигенетической регуляцией ключевых клеточных функций может частично объяснить многие последствия мутаций гена LMNA у людей.

    Было показано, что индуцируемая экспрессия прогерина в TERT-иммортализованной линии фибробластов из кожи человека приводит к накоплению прогерина на 5-10 дни и некоторым клеточным дефектам, характерным для клеток HGPS, таким как аберрантная морфология ядра, увеличение количества очагов повреждения ДНК и уменьшение ламин-ассоциированный полипептид 2 (Scaffidi and Misteli, 2008).Суперэкспрессия гена LMNA дикого типа привела к аналогичным дефектам, но в гораздо более мягкой форме. Экспрессия 194 генов была изменена на 5-е сутки и 1013 генов — на 10-е сутки после индукции прогерина. Около 23% этих генов также были затронуты сверхэкспрессией ламина А, но в меньшей степени. Некоторые компоненты сигнального пути Notch активировались рано после индукции прогерина. Гены, кодирующие основные прямые эффекторы Notch, HES1 и HEY1, были среди самых высокоактивных.Ген HES5 , кодирующий другой главный регулятор генов-мишеней Notch, и TLE1 , кодирующий эффектор репрессии транскрипции белков HES, также были активированы, тогда как несколько генов-мишеней HES были подавлены. Таким образом, активация пути Notch, по-видимому, является специфической реакцией на прогерин. Для всех затронутых генов изменения в экспрессии наблюдались уже через 5 дней после индукции, тогда как через 10 дней эти изменения достигли 10-15-кратного уровня. Экспрессия экзогенного прогерина в иммортализованных hMSCs индуцировала повышенную регуляцию HES1 и HEY1 .В этих МСК часто наблюдалась аберрантная экспрессия маркеров дифференцировки клеток, что указывает на то, что происходит спонтанная дифференцировка. Подобные, но значительно более низкие эффекты были обнаружены при чрезмерной экспрессии ламина А. Влияние прогерина на индуцированную дифференцировку hMSC было непостоянным: остеогенная дифференцировка стимулировалась, адипогенная дифференцировка — ингибировалась, хондрогенная дифференцировка — не влияла. Сходные эффекты наблюдались на экспрессии конститутивно активной версии Notch (NICD), подтверждая представление о действии прогерина через активацию сигнального пути Notch.Это Notch-зависимое нарушение регуляции дифференцировки MSC и детерминации клеточной судьбы может объяснять множественные фенотипы дисфункции мезенхимальных тканей при HGPS. Возможно, постепенное накопление прогерина с естественным старением может искажать активность пути Notch, приводя к аналогичным нарушениям в более низком масштабе.

    Измененная активность сигнальных путей

    Влияние прогерина на уровни и субъядерную локализацию множественных факторов регуляции транскрипции, вместе с изменениями в организации хроматина, может приводить к изменениям эпигенетических программ в прогероидных клетках.Короткий период гиперпролиферации в таких клетках обычно сопровождается остановкой митоза и апоптозом (Bridger and Kill, 2004). Одной из возможных причин таких изменений может быть активация p53, но до сих пор неясно, является ли такая активация прямым действием прогерина или одним из его вторичных эффектов (Liu et al., 2005). Было отмечено, что у мышей с нокаутом рецептора витамина D (VDR) развивается фенотип преждевременного старения, который имеет типичные черты HGPS, такие как сокращение продолжительности жизни, сердечно-сосудистая патология и некоторые другие (Bouillon et al., 2008; Кейсала и др., 2009). Было показано, что в клетках HGPS снижена экспрессия VDR и факторов репарации ДНК BRCA1 и 53BP1 (Kreienkamp et al., 2016). Добавление витамина D3 облегчило большинство функций HGPS, таких как преждевременное старение, неэффективное восстановление ДНК и другие. Важно отметить, что передача сигналов VDR влияет на экспрессию гена LMNA и генов белков репарации ДНК, снижает продукцию прогерина и стабилизирует белки BRCA1 и 53BP1 в клетках HGPS. Очевидно, что прогерин может влиять на эпигенетический статус гена VDR, приводя к его репрессии, тем самым внося вклад в фенотип HGPS.Трансфекция пигментных эпителиальных клеток сетчатки прогерином вызвала остановку репликационной вилки и опосредованную нуклеазой деградацию (Kreienkamp et al., 2018). Это, вероятно, приводит к накоплению в цитоплазме однонитевых фрагментов ДНК и индукции клеточного IFN-подобного ответа. Действительно, было обнаружено, что около полусотни генов в пути ИФН / противовирусный / врожденный иммунитет активируются в HGPS и подавляются витамином D3.

    Множественность сигнальных путей, затронутых в HGPS, и их взаимозависимость затрудняют различение прямых мишеней прогерина от вторичных пораженных.Было показано, что NFκB играет важную роль в регуляции экспрессии генов при старении млекопитающих (Adler et al., 2007). На моделях мышей HGPS накопление пре-ламина A или прогерина на периферии ядра, как было показано, активирует сигнальный путь NFκB, тем самым внося вклад в ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP) (Osorio et al., 2012). Такая активация NFκB может вызывать системное воспаление, присущее старению (воспаление) (Franceschi and Campisi, 2014). NFκB может быть основным фактором ускоренного старения, поскольку его ингибирование значительно увеличивает продолжительность жизни у мышей с моделью HGPS (Osorio et al., 2012).

    Широко известно, что фактор транскрипции NRF2 связан с долголетием (Lewis et al., 2015). Он активирует экспрессию антиоксидантных генов посредством связывания с антиоксидантно-чувствительными промоторными элементами (ARE). NRF2 также был идентифицирован как основная мишень прогерина, который стимулирует его эффекты ускорения старения (Kubben et al., 2016). Было обнаружено, что более 200 предполагаемых генов-мишеней NRF2 значительно подавлены в фибробластах HGPS по сравнению с их аналогами дикого типа.Подобно прогерину, NRF2 преимущественно накапливался вблизи ядерной оболочки в клетках HGPS. Прогерин демонстрирует повышенное связывание с NRF2 по сравнению с ламином А. Таким образом, он может нарушать активность пути регуляции антиоксиданта NRF2-ARE за счет секвестрации NRF2 от его генов-мишеней.

    Деацетилазные белки семейства сиртуинов SIRT1 и SIRT6, как известно, играют важную роль в старении млекопитающих (Ashapkin et al., 2017, 2018 и ссылки в них). С помощью анализов иммунопреципитации было показано, что SIRT1 взаимодействует с ламином A, но не с пре-ламином A или прогерином (Liu et al., 2012). Более того, специфическая деацетилазная активность SIRT1 в отношении р53 увеличивалась в присутствии ламина А дозозависимым образом. Сообщалось, что ресвератрол увеличивает активность SIRT1 в отношении синтетического пептида p53, конъюгированного с флуорофором, но не его нативной формы (Borra et al., 2005; Kaeberlein et al., 2005; Pacholec et al., 2010). Неожиданно оказалось, что в присутствии ламина А ресвератрол действительно увеличивал активность деацетилазы SIRT1 в отношении его нативной мишени, ацетил p53, за счет усиления ассоциации между SIRT1 и ламином A (Liu et al., 2012). Значительная часть общего SIRT1 была обнаружена во фракции ядерного матрикса в клетках дикого типа, тогда как диссоциация SIRT1 из этой фракции наблюдалась в клетках, эктопически экспрессирующих пре-ламин A или прогерин. Таким образом, прогерин, по-видимому, нарушает правильную локализацию SIRT1. В мышиной модели HGPS Zmpste24 — / — добавка ресвератрола облегчила прогероидные функции и увеличила продолжительность жизни. Интересно, что ламин А физически взаимодействует с другим связанным со старением сиртуином — SIRT6 (Ghosh et al., 2015). Это взаимодействие усиливает активность SIRT6 по деацетилированию гистона h4 по отношению к h4K9ac и h4K56ac. Прогерин также связывается с SIRT6, но не влияет на его h4K9ac- и h4K56ac-специфическую активность. SIRT6, как известно, играет важную роль в репарации ДНК, рекрутируясь в локусы ДНК с двухцепочечными разрывами, где он увеличивает активность PARP1 посредством его моно-ADP-рибозилирования (Mao et al., 2011). Рекрутирование активации SIRT6 и PARP1, по-видимому, зависит от ламина А и ингибируется прогерином (Ghosh et al., 2015). Вероятно, эти эффекты прогерина ответственны за значительную часть нестабильности генома в HGPS.

    Нарушение организации хроматина

    Прогрессирующая потеря h4K27me3-зависимой инактивации Х хромосомы (Xi) с пассажами наблюдалась в культурах фибробластов HGPS от пациентки, но не в сопоставимых по возрасту контрольных культурах фибробластов (Shumaker et al., 2006). Потеря h4K27me3 казалась самым ранним событием, за которым последовала потеря Xi и появление аномалий в структуре ядра.Значительная потеря h4K27me3-специфической мРНК гистон-метилазы EZh3 также была обнаружена в фибробластах HGPS, но не в их нормальных аналогах. Потери Xi-ассоциированной РНК XIST не наблюдали в HGPS и контрольных фибробластах. В линии клеток человека дикого типа временная экспрессия прогерина привела к быстрой потере h4K27me3, ассоциированной с Xi и ядерной пластинкой, но не было обнаружено потери Xi-ассоциированной РНК XIST . Таким образом, экспрессия эндогенного прогерина в клетках HGPS и экзогенного прогерина в нормальных клетках приводит к сходной потере эпигенетических меток h4K27me3 из факультативного гетерохроматина, вероятно, объясняя его деконденсацию.Сходная потеря др. Гетерохроматин-специфической метки метилирования гистонов h4K9me3 наблюдалась в клетках HGPS на более поздних пассажах, а также в клетках дикого типа, экспрессирующих экзогенный прогерин (Shumaker et al., 2006). В клетках дикого типа и фибробластах HGPS на ранних этапах пассажа метки h4K9me3 в основном локализованы совместно с гетерохроматиновым белком HP1α. В клетках HGPS на более поздних пассажах происходит потеря как h4K9me3, так и HP1α, а также снижение экспрессии генов, кодирующих h4K9me3-специфические метилазы гистонов SUV39h2 и SUV39h3.Неожиданно было обнаружено, что другой маркер гетерохроматина, h5K20me3, активируется как в фибробластах HGPS, так и в клетках дикого типа, экспрессирующих экзогенный прогерин.

    В контрольных фибробластах кожи человека широкие участки h4K27me3 были обнаружены в бедных генами областях, лишенных CpG-островков (CGI), тогда как более локализованное обогащение h4K27me3 наблюдалось на специфических промоторах, содержащих CGI (McCord et al., 2013). Уменьшение или даже потеря больших участков h4K27me3 в бедных генами областях часто наблюдалось в фибробластах HGPS по сравнению с нормальными клетками.Эта особенность была значимой в масштабе всего генома и коррелировала с более низким уровнем мРНК, кодирующей основную h4K27me3-специфическую метилтрансферазу EZh3. Помимо этих широких изменений, наблюдалось локальное повышение или снижение уровня h4K27me3 на специфических промоторах, содержащих CGI. В глобальном масштабе среди генов, которые изменяли экспрессию по крайней мере в четыре раза между HGPS и контрольными фибробластами, гены с пониженной регуляцией преимущественно получали h4K27me3, тогда как гены с повышенной регуляцией преимущественно теряли h4K27me3, что согласуется с широко известным ингибирующим эффектом h4K27me3 на экспрессию генов.Корреляция наблюдалась между потерей широких пятен h4K27me3 в бедных генами регионах и потерей их ассоциации с ламином A / C, предпочтительно на ядерной периферии. Было высказано предположение, что хроматин, обогащенный h4K27me3, физически связан с ядерной пластиной. Это может объяснить возрастающую потерю периферического гетерохроматина в клетках HGPS. В нормальных клетках бедные генами неактивные области хроматина, как правило, располагаются вблизи ядерной периферии, в то время как активные, богатые генами области находятся внутри ядра.Hi-C анализ фибробластов HGPS позднего пассажа показал почти полную потерю пространственного разделения между открытыми (активными) и закрытыми (неактивными) компартментами хроматина. Глобальная потеря хромосомных компартментов, по-видимому, катастрофически происходит во всем геноме, когда клетки HGPS приближаются к стадии преждевременного старения. Некоторые изменения компартмента также наблюдались в нормальных стареющих клетках, но эти изменения никогда не были такими резкими, как в клетках HGPS. Кроме того, определенные области генома изменили идентичность своих компартментов в HGPS по сравнению с нормальными клетками, и эти изменения коррелировали с изменениями в ассоциации h4K27me3 и ламина A / C.Было обнаружено, что области, которые изменились с открытого отсека в нормальных клетках на закрытый отсек в клетках HGPS, получили связывание h4K27me3 и ламина, в то время как те, которые изменились с закрытого на открытый отсек, потеряли h4K27me3 и связывание с ламином. Описанные данные хорошо согласуются с популярным представлением о прогрессирующем разрушении репрессивной структуры хроматина, которое инициирует ложные транскрипционные события и способствует старению за счет потери ингибирующих эпигенетических меток (Ashapkin et al., 2018).

    Одним из механизмов, который может объяснить нарушение структуры хроматина и ускоренное старение клеток HGPS, является измененная локализация белков-ридеров гистона h4K4me3 семейства ING.Эти белки, как известно, способствуют восстановлению ДНК за счет быстрых изменений в экспрессии генов как части клеточного ответа на генотоксические воздействия (Soliman and Riabowol, 2007). Было показано, что ламин A специфически связывает белок ING1, таким образом играя важную роль в его ядерном нацеливании (Han et al., 2008). Прогерин не связывает ING1. Эти представления могут объяснить измененное субклеточное распределение ING1 в клетках HGPS. Известно, что ING1 играет роль в активном h4K4me3-направленном деметилировании ДНК (Schäfer et al., 2013). Таким образом, индуцированные прогерином изменения в распределении ING1 могут глобально влиять на метилирование ДНК. В самом деле, нарушение деметилирования ДНК у мышей с двойным нокаутом Gadd45a / Ing1 , как было показано, приводит к сегментарному фенотипу прогерии (Schäfer et al., 2018).

    Метилирование измененной ДНК

    Считается, что изменения метилирования ДНК

    являются основной движущей силой естественного старения и могут иметь важное значение для ускоренного старения. Множественные различия в метилированных локусах были обнаружены между клетками прогероидных пациентов и их контрольными аналогами (Heyn et al., 2013). При синдроме Вернера (WS) и HGPS была общая часть дифференциально метилированных локусов, но большинство из них были специфичны для одного синдрома. Пациенты с атипичным WS и HGPS, у которых не было ни одной из известных мутаций гена WRN или LMNA , демонстрировали аналогичные изменения метилирования ДНК, хотя и меньшие по сравнению с мутантными пациентами. Индивидуальная вариабельность степени изменений метилирования ДНК была довольно высокой у пациентов с мутантом WRN . Было обнаружено, что метилирование 144 CpG постоянно изменяется как при естественном старении, так и в WS.Соответствующие гены могут быть вовлечены в естественное и ускоренное старение. В образцах атипичных WS, вызванных мутациями гена LMNA , было идентифицировано 18480 дифференциально метилированных CpG, из которых 485 метилировались в различной степени в процессе естественного старения. Локус LOC149837 , кодирующий длинную некодирующую РНК (lncRNA) с неизвестной функцией и группу piRNA, метилировался по-разному во всех образцах прогерии. Очевидное предположение состоит в том, что его аномальное гипометилирование может изменять экспрессию этих ncRNAs, тем самым внося вклад в прогероидный фенотип.

    Следует особо отметить, что использование часов метилирования пан-тканевой ДНК выявило ускорение эпигенетического возраста при сегментарных прогероидных синдромах, таких как синдром Дауна и типичный WS, но не у пациентов с HGPS и атипичным WS (Horvath et al., 2018). Напротив, применение новых часов метилирования ДНК в коже и крови показало, что фибробласты пациентов с HGPS демонстрируют ускоренное эпигенетическое старение, что особенно заметно у детей с HGPS в возрасте до 10 лет. Незначительная тенденция увеличения эпигенетического возраста была обнаружена в случаях атипичного WS, вызванного низким уровнем прогерина.

    Как было отмечено выше (см. Раздел «Измененная активность сигнальных путей») добавление витамина D3 к клеткам HGPS снижает выработку прогерина и облегчает большинство функций HGPS. В рандомизированном клиническом исследовании добавление витамина D3 снижало возраст метилирования ДНК у людей с избыточным весом и ожирением с субоптимальным статусом витамина D (Chen et al., 2019). Интересно, что корреляция между возрастом по ДНК и хронологическим возрастом была выше в начале исследования, чем после теста, что свидетельствует о том, что добавка витамина D3 приводила к отклонению эпигенетического возраста от хронологического.Таким образом, активность сигнального пути витамина D, по-видимому, противодействует как преждевременному старению при HGPS, так и естественному старению.

    Существуют ли общие эпигенетические механизмы между естественным и ускоренным старением?

    Эпигенетическое репрограммирование соматических клеток можно рассматривать как пример полной перезагрузки возраста (Ashapkin et al., 2017, 2018 и ссылки в них). Было показано, что ИПСК, полученные из соматических клеток столетних доноров, очень похожи на эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) по большинству маркеров молекулярного возраста, таких как профиль экспрессии генов, длина теломер и другие.Более того, подобно ЭСК, такие ИПСК имеют эпигенетический возраст, близкий к нулю, и могут быть дифференцированы в соматические полностью омоложенные клетки. Известно, что эффективность репрограммирования снижается с возрастом из-за накопления признаков старения, которые препятствуют эффективному репрограммированию (Li et al., 2009; Kim et al., 2010). Эффективность репрограммирования фибробластов HGPS на 15-20 пассажах была в 4 раза ниже по сравнению с контрольными фибробластами (Zhang et al., 2011). Тем не менее, все индивидуальные колонии ИПСК были морфологически неотличимы от ЭСК.ИПСК, происходящие из фибробластов HGPS человека, не экспрессировали прогерин и не обладали специфическими для заболевания особенностями. Однако, когда эти ИПСК дифференцировались в соматические клетки мезенхимальных клонов, такие как фибробласты, VSMC или МСК, наблюдалась повторная экспрессия прогерина, и эти клетки проявляли повышенное повреждение ДНК и ядерные аномалии. Полногеномное исследование метилирования CpG в фибробластах HGPS, контрольных фибробластах, HGPS-iPSC, контрольных ИПСК и контрольных ЭСК человека показало, что созданные линии ИПСК были намного ближе друг к другу и ЭСК, чем две линии фибробластов (Liu et al., 2011). Присутствие прогерина в фибробластах HGPS, по-видимому, приводит к основным эпигенетическим изменениям, которые исчезают в HGPS-iPSC одновременно с подавлением прогерина. Полногеномное профилирование мРНК также показало, что HGPS-iPSC и контрольные iPSC были тесно связаны друг с другом и ESC и сильно отличались от своих родительских фибробластов. Эти данные продемонстрировали полный сброс эпигенома и профиля экспрессии генов в клетках HGPS после перепрограммирования до плюрипотентности.Мыши модели HGPS LmnaG609G демонстрируют ускоренное проявление многих возрастных особенностей во многих органах и сокращенную продолжительность жизни (Osorio et al., 2011). Кратковременная индуцируемая экспрессия факторов Яманака (Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc — OSKM) в течение 2 или 4 дней в фибробластах, полученных от таких мышей, не приводила к плюрипотентности, но значительно улучшала архитектуру ядерной оболочки и уменьшала фокусы. гистона γh3AX, известного маркера повреждения ДНК, связанного со старением (Ocampo et al., 2016). Кроме того, подавленная экспрессия генов возрастной реакции на стресс в пути p53 ( p16 INK4a , p21 CIP1 , Atf3 и Gadd45B ) и связанных со старением MMP13 и IL6 Наблюдалось ген. Активность SA-β-gal и выработка митохондриальных АФК также были снижены. И последнее, но не менее важное: уровни двух гетерохроматин-специфичных эпигенетических меток, h4K9me3 и h5K20me3, которые изменяются с возрастом, были восстановлены.Важно отметить, что восстановление h4K9me3 происходит раньше, чем уменьшение фокусов γh3AX и улучшение ядерной архитектуры. Таким образом, эпигенетическое ремоделирование может быть активным фактором улучшения фенотипа старения. Поскольку известно, что индукция OSKM in vivo приводит к образованию тератомы и развитию рака, был разработан безопасный протокол циклической индукции OSKM. Интересно, что циклическая индукция OSKM в течение 6 недель у мышей LmnaG609G не изменяла экспрессию ламина A / C или прогерина, но улучшала множественные признаки старения на молекулярном, клеточном, тканевом и организменном уровнях и увеличивала продолжительность жизни.Подобно клеткам LmnaG609G , в клетках позднего пассажа дикого типа кратковременная индукция OSKM уменьшала очаги гистона γ-h3AX, подавляла экспрессию генов возрастной стрессовой реакции в пути p53 и ассоциированных со старением MMP13 и гены IL6 , снижали продукцию митохондриальных АФК и восстанавливали уровни h4K9me3. В совокупности эти результаты предполагают, что индукция циклического in vivo OSKM может замедлять старение, предотвращая эпигенетические изменения, повышение активности пути клеточного старения и другие молекулярные признаки старения.Таким образом, омоложение клеток без изменения идентичности клеток в принципе возможно. Другая возможность изменения идентичности клеток без омоложения была продемонстрирована путем индуцированного прямого преобразования человеческих фибробластов в нейроны (Mertens et al., 2015). В отличие от нейронов, полученных с помощью промежуточных ИПСК, непосредственно индуцированные нейроны сохраняли эпигенетическую подпись возраста донора. Интересно, что из более чем 200 генов, по-разному экспрессируемых между нейронами, полученными от молодых и старых доноров, только семь перекрываются между фибробластами и нейронами, тогда как 49 перекрываются между индуцированными нейронами и образцами префронтальной коры головного мозга человека.В профилях экспрессии, связанных со старением, только три гена были общими для фибробластов, индуцированных нейронов и мозга, а именно LAMA3 , PCDh20 и RANBP17 . Поскольку специфическая для фибробластов эпигенетическая подпись возраста донора каким-то образом трансформировалась в специфичную для нейронов, логично предположить, что предполагаемый главный регулятор старения был среди этих общих генов. Связанный с ядерной порами транспортный рецептор RANBP17 значительно снижается с возрастом, что указывает на возможное функциональное нарушение функции ядерной поры.Действительно, индуцированные нейроны от самых старых доноров обнаруживают значительные дефекты компартментализации нуклеоцитоплазмы по сравнению с нейронами среднего возраста и молодыми донорскими нейронами, и степень этих дефектов коррелирует с возрастом донора и подавлением RANBP17 . Кроме того, опосредованное shRNA подавление RANBP17 в молодых фибробластах изменяет экспрессию большинства генов старения фибробластов в том же направлении, что и при естественном старении. Таким образом, подавление экспрессии RANBP17 может быть причинным фактором клеточного старения.Как и ожидалось, нейроны, полученные из ИПСК, показали существенно обновленные транскриптомы и не обнаруживали нарушений компартментализации ядер-цитоплазмы. Фенотип ускоренного старения в HGPS является следствием нарушенной прогерином структуры ядерной оболочки, что может приводить к утечке ядер и нарушению компартментализации ядер-цитоплазмы. Таким образом, снижение экспрессии RANBP17 в стареющих клетках может вносить вклад в их связанные со старением фенотипы. Широко распространено мнение, что ИПСК обладают безграничной способностью размножаться и повторно дифференцироваться в полностью омоложенные соматические клетки.Однако было показано, что длительное культивирование ИПСК приводит к метаболическим изменениям, которые препятствуют их нейрональной дифференцировке (Masotti et al., 2014). Молодые ИПСК не экспрессируют ген LMNA , тогда как старые ИПСК экспрессируют высокие уровни мРНК LMNA и имеют утолщенную ядерную пластинку, содержащую большое количество ламина A / C, очень похоже на HGPS и стареющие клетки (Petrini et al. ., 2017). Эти особенности старых ИПСК были связаны с ядерными аномалиями, напоминающими таковые у клеток HGPS.Более того, повышенная экспрессия пре-ламина А и прогерина наблюдалась в старых ИПСК, а также гиперактивация NFκB и подавление экспрессии SIRT7, которые, как известно, регулируют митохондриальный биогенез. Таким образом, при длительном размножении ИПСК накапливают возрастные изменения, характерные для нормального старения и прогероидных синдромов.

    Гомозиготные WRN-нулевые линии hESC экспрессировали маркеры плюрипотентности и были способны дифференцироваться во все три клетки зародышевого листка (Zhang et al., 2015). WRN-нулевые MSC, которые были получены из WRN-нулевых ESC, экспрессировали MSC-специфические маркеры клеточной поверхности и могли быть дифференцированы в остеобласты, хондроциты и адипоциты.Эти WRN-дефицитные МСК демонстрируют основные признаки ускоренного старения, такие как снижение пролиферативного потенциала, увеличение маркеров SA-β-gal, повышенная экспрессия генов-маркеров стареющих p16 Ink4a и p21 Waf1 , и активация SASP. Маркеры повреждения ДНК 53BP1, γh3AX и фосфорилированные субстраты ATM / ATR были увеличены. Более того, эти клетки обнаруживают подавление активности ассоциированных с гетерохроматином белков LAP2b и LBR внутренней ядерной мембраны и уменьшение периферического гетерохроматина.Наблюдалось значительное подавление конститутивной метки гетерохроматина h4K9me3, тогда как h4K27me3 обнаруживало лишь небольшое подавление. Существенных изменений в 5mC и эухроматиновой метке h4K4me3 не обнаружено. Около 70 h4K9me3-обогащенных «гор» (> 20 т.п.н. последовательных пиков h4K9me3) были идентифицированы в MSC дикого типа, 28 (38%) из них отсутствовали в WRN-дефицитных MSC. Большинство этих утраченных гор h4K9me3 располагались в субтеломерных или субцентромерных регионах. Секвенирование РНК выявило 1047 генов, которые показали дифференциальную экспрессию между MSC с дефицитом WRN и MSC дикого типа.Наиболее явно подавляемые гены кодируют белки, упаковывающие центромеры, и компоненты ядерной мембраны. Анализ иммунопреципитации показал, что WRN является частью комплекса, содержащего h4K9me3-специфическую метилтрансферазу SUV39h2, связанный с гетерохроматином белок HP1α и связанный с ламином белок LAP2b, что позволяет предположить, что WRN участвует в стабилизации гетерохроматина. Сравнение уровней гетерохроматиновых меток между МСК дикого типа, полученными от молодых (от 7 до 26 лет) и старых (от 58 до 72 лет) индивидов, показало значительное подавление белка WRN и меток h4K9me3, HP1α, SUV39h2 и LAP2b в МСК получены от старых людей.Таким образом, специфические изменения гетерохроматина лежат в основе как ускоренного, так и естественного старения МСК.

    Заключение

    Даже небольших нарушений в экспрессии ламина А может быть достаточно, чтобы вызвать ядерные дефекты, влияющие на старение клеток. Вероятно, такие нарушения играют роль в естественном старении клеток. Небольшое количество прогерин-положительных клеток присутствует в первичных культурах фибробластов, полученных из кожи нормальных доноров в преклонном возрасте. Эти клетки обнаруживают HGPS-подобные дефекты в морфологии ядра, такие как дольки ядерной оболочки и инвагинации, двуядерные клетки и пониженные уровни гетерохроматиновых меток h4K9me3 и HP1.Метка фосфорилирования гистона h3AX в очагах повреждения ДНК значительно повышена в фибробластах пожилых людей и пациентов с HGPS по сравнению с молодыми донорами. В клетках молодого человека ламин A / C присутствует как на периферии ядра, так и во всей нуклеоплазме, тогда как в клетках пожилого человека и в клетках HGPS он находится в основном на периферии ядра. Ингибирование продукции прогерина в клетках старых доноров, не являющихся HGPS, in vivo увеличивает их пролиферативную активность, уровни h4K9me3 и HP1 и снижает экспрессию маркеров старения p21, IGFBP3 и GADD45B до уровней молодых донорских клеток.Таким образом, при естественном старении действуют прогерин-зависимые механизмы. Чрезмерная активность этих механизмов в HGPS может быть основной причиной преждевременного старения. Истирание теломер считается одним из основных признаков старения. Нормальные человеческие фибробласты, экспрессирующие прогерин, демонстрируют ускоренную потерю теломер. Вероятно, изменения в организации пластинки могут напрямую влиять на скорость истощения теломер и приводить к ускоренному репликативному старению и прогероидным фенотипам. Интересно, что повреждение теломер в нормальных фибробластах человека активирует выработку прогерина и клеточное старение, предполагая существование порочного круга.Хронологическое старение у нормальных людей и преждевременное старение у пациентов с HGPS опосредовано аналогичными изменениями активности сигнальных путей, включая подавление репарации ДНК и организации хроматина, а также активацию ERK, mTOR, GH-IGF1, MAPK, TGFβ и митохондриальная дисфункция.

    Экспрессия ламина А / прогерина, по-видимому, тесно связана с механизмом интерференции РНК, метилированием ДНК и гистонов и структурой хроматина. Связь с эпигенетической регуляцией ключевых клеточных функций может объяснить многие последствия мутаций гена LMNA у людей.Notch-зависимая дерегуляция дифференцировки MSC и детерминации клеточной судьбы может объяснять множественные фенотипы дисфункции мезенхимальных тканей при HGPS. Постепенное накопление прогерина с естественным старением может исказить активность пути Notch, что приведет к аналогичным нарушениям в более легкой форме. Накопление прогерина на периферии ядра активирует сигнальный путь NFκB, возможно, способствуя системному воспалению, присущему старению (воспаление). NFκB может быть основным фактором ускоренного старения, поскольку его ингибирование значительно увеличивает продолжительность жизни у мышей с моделью HGPS.

    Связанный с долголетием фактор транскрипции NRF2 является одной из основных мишеней прогерина, которые определяют его эффекты ускорения старения. Более 200 генов-мишеней NRF2 значительно подавлены в HGPS. Благодаря своей повышенной аффинности к NRF2 прогерин может нарушать активность пути регуляции антиоксиданта NRF2-ARE за счет секвестрации NRF2 от его генов-мишеней.

    Прогерин, по-видимому, нарушает правильную локализацию членов семейства сиртуинов SIRT1 и SIRT6, которые, как известно, играют важную роль в старении млекопитающих.Вероятно, эти эффекты ответственны за значительную часть нестабильности генома в HGPS.

    Глобальная потеря хромосомных компартментов катастрофически происходит по всему геному, когда клетки HGPS приближаются к стадии преждевременного старения. Подобные изменения происходят в нормальных стареющих клетках, хотя эти изменения никогда не бывают такими резкими, как в клетках HGPS. Эти данные хорошо согласуются с популярным представлением о том, что прогрессирующее разрушение репрессивной структуры хроматина происходит в естественно стареющих клетках и инициирует ложные транскрипционные события через потерю ингибирующих эпигенетических меток.ING1 играет роль в активном h4K4me3-направленном деметилировании ДНК. Прогерин изменяет свое распределение и, таким образом, может глобально влиять на метилирование ДНК. В самом деле, нарушение деметилирования ДНК у мышей с двойным нокаутом Gadd45a / Ing1 , как было показано, ведет к сегментарному фенотипу прогерии.

    Изменения метилирования ДНК

    широко считаются основным признаком естественного старения и могут иметь важное значение при преждевременном старении (рис. 1; Lopez-Otın et al., 2013). Часы метилирования ДНК выявили ускорение старения при HGPS и других сегментарных прогероидных синдромах.Витамин D3 снижает выработку прогерина и облегчает большинство функций HGPS. Он также снижает эпигенетический возраст у людей с избыточным весом и ожирением с субоптимальным статусом витамина D. Таким образом, активность сигнального пути витамина D, по-видимому, противодействует как преждевременному старению при HGPS, так и естественному старению.

    Рис. 1. Девять признаков старения (Lopez-Otın et al., 2013) способствуют как естественному, так и преждевременному старению. Эпигенетические изменения играют ключевую роль в воздействии на все признаки старения и на них влияют.Взаимные влияния между другими признаками, которые, вероятно, существуют, не показаны.

    Cyclic in vivo Индукция OSKM может замедлить ускоренное и естественное старение, противодействуя эпигенетическим изменениям, усилению клеточного старения и другим молекулярным признакам старения.

    Связанный с ядерной порами транспортный рецептор RANBP17 значительно снижается с возрастом, что указывает на возможное функциональное нарушение функции ядерной поры и значительные дефекты компартментализации ядер-цитоплазмы.Фенотип ускоренного старения в HGPS является следствием нарушенной прогерином структуры ядерной оболочки, что может приводить к утечке ядер и нарушению компартментализации ядер-цитоплазмы.

    Молодые ИПСК не экспрессируют ген LMNA , тогда как старые ИПСК, как было обнаружено, экспрессируют высокие уровни мРНК LMNA и имеют утолщенную ядерную пластинку, содержащую большое количество ламина A / C, очень похоже на HGPS и стареющие клетки. Эти особенности старых ИПСК были связаны с ядерными аномалиями, напоминающими таковые у клеток HGPS.Более того, повышенная экспрессия пре-ламина А и прогерина наблюдалась в старых ИПСК, а также гиперактивация NFκB и подавление экспрессии SIRT7, которые, как известно, регулируют митохондриальный биогенез. Таким образом, при длительном размножении ИПСК накапливают возрастные изменения, характерные для естественного старения и прогероидных синдромов.

    Сердечно-сосудистые заболевания являются одними из наиболее типичных черт как естественного старения, так и HGPS. Большое количество прогерина накапливается в стенках артерий пациентов с HGPS.Повышенная выработка прогерина с возрастом также происходит в коронарной артерии нормальных людей. Специфические изменения VSMC, такие как кальцификация, накопление липидов, фиброз и истощение VSMC, наблюдаются как при индуцированном прогерином, так и при естественном старении.

    В совокупности описанные выше данные показывают, что большинство признаков естественного старения обнаруживаются в HGPS. Хотя основная причина HGPS совершенно иная, вторичные причины и их последствия на уровне организма очень похожи на естественное старение (рис. 2).Таким образом, HGPS действительно представляет собой истинное ускоренное старение, а не просто видимость старения.

    Рисунок 2. Эффекты прогерина, общие для HGPS и естественного старения.

    Несмотря на все, что известно о HGPS и действии прогерина, еще предстоит ответить на многие вопросы (Gonzalo et al., 2017). Одна из самых загадочных особенностей HGPS заключается в том, что некоторые органы, например печень и мозг, кажутся вполне здоровыми. Некоторые характеристики, обычно наблюдаемые при нормальном старении, такие как прогрессирующая умственная отсталость, отсутствуют в HGPS.У HGPS-подобных мышей, экспрессирующих прогерин, наблюдается ускоренное старение, но функции мозга, по-видимому, в основном не затрагиваются (Yang et al., 2005; Jung et al., 2012). Одним из возможных объяснений является очень низкий уровень экспрессии гена LMNA в клетках мозга из-за посттранскрипционной подавления с помощью специфической для мозга miRNA, miR-9 (Jung et al., 2012). Ламин А не продуцируется в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (ИПСК), полученных из фибробластов пациентов с HGPS и контрольных субъектов (Nissan et al., 2012). Индукция экспрессии LMNA происходит во многих клетках, происходящих от ИПСК, таких как кератиноциты, МСК и некоторых других. В клетках, полученных из HGPS-iPSCs, наблюдались типичные последствия экспрессии прогерина, такие как ускоренное старение, нарушение хроматина и нарушения морфологии ядра. Не наблюдали экспрессии гена LMNA в нейронах, происходящих от ИПСК, в хорошем соответствии с экспрессией miR-9. Экзогенный miR-9 подавлял продукцию ламина А и прогерина и уменьшал аномалии ядерной морфологии в MSC HGPS.Таким образом, клетки мозга, по-видимому, защищены от индуцированного прогерином повреждения у пациентов с HGPS с помощью специфической для мозга miRNA. Принудительная экспрессия человеческого прогерина в нейронах гиппокампа мышей приводит к HGPS-подобным аномалиям в структуре ядра (Baek et al., 2015). Тем не менее, структура хроматина и экспрессия генов остались неизменными (только 5 генов из 16572 исследованных показали двукратные или более сильные изменения в уровнях экспрессии), и никаких изменений в функционировании мозга обнаружено не было. Очевидно, что существуют и другие средства устойчивости мозга к прогерину, помимо его низкой экспрессии.

    Учитывая широко известную связь между раком и старением, было довольно неожиданным открытием, что у прогероидных пациентов рак не развивается. Было показано, что прогерин может ингибировать трансформацию клеток путем изменения распределения общего регулятора транскрипции BRD4 на хроматине и активации клеточных путей, защищающих опухоль (Fernandez et al., 2014).

    Другой интригующий вопрос: почему криптический сайт сплайсинга прогерина вообще существует? Из-за вырожденности генетического кода соответствующая последовательность экзона 11 LMNA могла потерять какое-либо сходство с консенсусной 5’SS без изменений кодируемой аминокислотной последовательности.Тем не менее, сайт сплайсинга, ответственный за продукцию прогерина, по-видимому, высококонсервативен у всех плацентарных млекопитающих (Lopez-Mejia et al., 2014). Одним из возможных объяснений может быть то, что существование прогеринов имеет некоторое эволюционное преимущество. Действительно, мыши с нокаутом Lmna , у которых не может происходить прогерин-специфический сплайсинг, показали увеличенную продолжительность жизни, но, как это ни парадоксально, снижение энергетического метаболизма, увеличение веса и меньшее количество митохондрий, тогда как HGPS-подобные мыши имели короткую продолжительность жизни, но повышенный митохондриальный биогенез (Lopez -Mejia et al., 2014). Более того, у старых мышей без прогерина резко увеличилась частота лимфоидных опухолей в брюшной полости по сравнению с мышами дикого типа. Таким образом, прогерин, по-видимому, участвует как в защите опухоли, так и в метаболической адаптации.

    Будем надеяться, что по мере продолжения исследования ответ на эти вопросы будет найден, и будут раскрыты новые тайны старения. Как бы то ни было, HGPS предлагает уникальную модель для выяснения роли прогерина в старении клеток.

    Множественные эпигенетические изменения характерны для преждевременного старения в HGPS и хронологического старения у нормальных людей.Недавние исследования показали, что эпигенетические системы могут играть активную роль как движущие силы обеих форм старения. Способность эпигенетических систем влиять на все другие факторы старения через изменения в экспрессии генов ставит их в уникальное положение. Можно предположить, что эти системы переводят эффекты различных внутренних и внешних факторов в универсальные молекулярные признаки, в основном общие для естественных и ускоренных форм старения (рис. 1). В отличие от других видов повреждений, возрастные эпигенетические изменения могут быть полностью или частично обращены в «молодое» состояние.Кроме того, такое эпигенетическое ремоделирование к более молодому состоянию могло бы в значительной степени улучшить эффекты других знаменателей старения. Следовательно, целенаправленное вмешательство в эпигенетические механизмы представляется наиболее многообещающей и эффективной стратегией для разработки методов лечения как естественного, так и ускоренного старения.

    Взносы авторов

    Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

    Финансирование

    Работа частично поддержана Российским научным фондом (грант ИК № 17-15-01290).

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    Адлер, А.С., Синха, С., Кавахара, Т.Л.А., Чжан, Дж. Й., Сегал, Э., и Чанг, Х. Ю. (2007). Карта модуля мотива показывает усиление старения за счет постоянной активности NF-κB. Genes Dev. 21, 3244–3257. DOI: 10.1101 / gad.1588507

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Алипер, А.М., Чока А.Б., Буздин А., Жетка Т., Румянцев С., Москалев А. и др. (2015). Дрейф активации сигнального пути во время старения: фибробласты синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда сопоставимы с нормальными клетками среднего и пожилого возраста. Aging (Олбани, штат Нью-Йорк) 7, 26–37. DOI: 10.18632 / старение.100717

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Аранчио В., Джордано К. и Пиццоланти Г. (2013). Анализ цеРНК гена LMNA с акцентом на синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. J. Clin. Биоинформа. 3: 2. DOI: 10.1186 / 2043-9113-3-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ашапкин В. В., Кутуева Л. И., Ванюшин Б. Ф. (2018). «Эпигенетика старения: накопление ошибок и многое другое», Aging. Изучение сложного явления , изд. С. И. Ахмад (Нью-Йорк, Нью-Йорк: CRC Press), 175–205.

    Бэк, Дж. Х., Маккенна, Т., и Эрикссон, М. (2013). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда», in Genetic Disorders , Vol.1, изд. М. Пуйу (Риека: InTech), 65–87.

    Google Scholar

    Baek, J.-H., Schmidt, E., Viceconte, N., Strandgren, C., Pernold, K., Richard, T.J.C, et al. (2015). Экспрессия прогерина в стареющем мозге мышей выявляет структурные ядерные аномалии без обнаруживаемых значительных изменений в экспрессии генов, стволовых клетках гиппокампа или поведении. Гм. Мол. Genet. 24, 1305–1321. DOI: 10.1093 / hmg / ddu541

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бенсон, Э.К., Ли, С. В., Ааронсон, С. А. (2010). Роль индуцированной прогерином дисфункции теломер в преждевременном клеточном старении HGPS. J. Cell Sci. 123, 2605–2612. DOI: 10.1242 / jcs.067306

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bouillon, R., Carmeliet, G., Verlinden, L., van Etten, E., Verstuyf, A., Luderer, H. F., et al. (2008). Витамин D и здоровье человека: уроки мышей с нулевым рецептором витамина D. Endocr. Rev. 29, 726–776. DOI: 10.1210 / эр.2008-0004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бриджер, Дж. М., и Килл, И. Р. (2004). Старение фибробластов синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда характеризуется гиперпролиферацией и усилением апоптоза. Exp. Геронтол. 39, 717–724. DOI: 10.1016 / j.exger.2004.02.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Канделарио, Дж., Судхакар, С., Наварро, С., Редди, С., и Комай, Л. (2008). Нарушение метаболизма ламина А дикого типа приводит к прогероидному фенотипу. Ячейка старения 7, 355–367. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2008.00393.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цао, К., Блэр, К. Д., Фаддах, Д. А., Кикхафер, Дж. Э., Олив, М., Эрдош, М. Р. и др. (2011). Дисфункция прогерина и теломер совместно запускает клеточное старение в нормальных фибробластах человека. J. Clin. Инвестировать. 121, 2833–2844. DOI: 10.1172 / jci43578

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чен, Л., Донг, Ю., Бхагатвала, Дж., Раед, А., Хуанг, Ю., и Чжу, Х. (2019). Влияние добавок витамина D3 на эпигенетическое старение афроамериканцев с избыточным весом и ожирением с субоптимальным статусом витамина D: рандомизированное клиническое испытание. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 74, 91–98. DOI: 10.1093 / gerona / gly223

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чока, А. Б., Инглиш, С. Б., Симкевич, К. П., Гинзингер, Д. Г., Бьют, А. Дж., Шаттен, Г. П. и др.(2004). Профилирование экспрессии в масштабе генома синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда выявляет широко распространенную неправильную регуляцию транскрипции, ведущую к мезодермальным / мезенхимальным дефектам и ускоренному атеросклерозу. Ячейка старения 3, 235–243. DOI: 10.1111 / j.1474-9728.2004.00105.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Де Сандре-Джованноли, А., Бернар, Р., Кау, П., Наварро, К., Амиэль, Дж., Боккаччо, И., и др. (2003). Усечение ламина А при прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Наука 300: 2055. DOI: 10.1126 / science.1084125

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Декер М. Л., Чавес Э., Вулто И. и Лансдорп П. М. (2009). Длина теломер при синдроме прогерии Хатчинсона – Гилфорда. мех. Aging Dev. 130, 377–383. DOI: 10.1016 / j.mad.2009.03.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эрикссон, М., Браун, В. Т., Гордон, Л. Б., Глинн, М. В., Зингерк, Дж., Скотт, Л., и другие. (2003). Рецидивирующие точечные мутации de novo в ламине А вызывают синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Nature 423, 293–298. DOI: 10.1038 / nature01629

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фернандес П., Скаффиди П., Маркерт Э., Ли Дж. Х., Рэйн С. и Мистели Т. (2014). Устойчивость к трансформации при нарушении преждевременного старения определяет опухолевую функцию BRD4. Cell Rep. 9, 248–260. DOI: 10.1016 / j.celrep.2014.08.069

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Франчески, К., Кампизи, Дж. (2014). Хроническое воспаление (воспаление) и его потенциальный вклад в возрастные заболевания. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 69, S4 – S9. DOI: 10.1093 / gerona / glu057

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гош, С., Лю, Б., Ван, Ю., Хао, К., и Чжоу, З. (2015). Ламин A является эндогенным активатором SIRT6 и способствует опосредованной SIRT6 репарации ДНК. Cell Rep. 13, 1396–1406. DOI: 10.1016 / j.celrep.2015.10.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Голдман, Р. Д., Шумакер, Д. К., Эрдос, М. Р., Эрикссон, М., Голдман, А. Э., Гордон, Л. Б. и др. (2004). Накопление мутантного ламина А вызывает прогрессивные изменения ядерной архитектуры при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Proc. Natl. Акад. Sci. США 101, 8963–8968. DOI: 10.1073 / pnas.0402943101

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гонсало, С., Kreienkamp, ​​R., and Askjaer, P. (2017). Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: заболевание преждевременного старения, вызванное мутациями гена LMNA. Aging Res. Ред. 33, 18–29. DOI: 10.1016 / j.arr.2016.06.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хан, X., Фен, X., Раттнер, Дж. Б., Смит, Х., Бозе, П., Судзуки, К., и др. (2008). Привязка ламином А стабилизирует и нацеливает супрессор опухоли ING1. Нац. Cell Biol. 10, 1333–1340. DOI: 10.1038 / ncb1792

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хейн, Х., Моран, С., Эстеллер, М. (2013). Аберрантные профили метилирования ДНК при нарушениях преждевременного старения. Прогерия Хатчинсона-Гилфорда и синдром Вернера. Эпигенетика 8, 28–33. DOI: 10.4161 / epi.23366

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хорват, С., Осима, Дж., Мартин, Г. М., Лу, А. Т., Квач, А., Коэн, Х. и др. (2018). Эпигенетические часы для кожи и клеток крови применительно к синдрому Хатчинсона-Гилфорда Прогерия и исследованиям ex vivo. Aging (Олбани, штат Нью-Йорк) 10, 1758–1775. DOI: 10.18632 / старение.101508

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хуанг С., Рискес Р. А., Мартин Г. М., Рабинович П. С. и Осима Дж. (2008). Ускоренное укорочение теломер и репликативное старение в человеческих фибробластах, сверхэкспрессирующих мутантный ламин А и ламин A дикого типа. Exp. Cell Res. 314, 82–91. DOI: 10.1016 / j.yexcr.2007.08.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Юнг, Х.J., Coffinier, C., Choe, Y., Beigneux, A.P., Davies, B.S.J., Yang, S.H., et al. (2012). Регулирование преламина А, но не ламина С, с помощью miR-9, специфической для мозга микроРНК. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109, 423–431. DOI: 10.1073 / pnas.1111780109

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Kaeberlein, M., McDonagh, T., Heltweg, B., Hixon, J., Westman, E.A., Caldwell, S.D., et al. (2005). Субстрат-специфическая активация сиртуинов ресвератролом. J. Biol. Chem. 280, 17038–17045. DOI: 10.1074 / jbc.M500655200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кейсала, Т., Минасян, А., Лу, Ю. Р., Зоу, Дж., Калуэфф, А. В., Пюкко, И., и др. (2009). Преждевременное старение мышей с мутантными рецепторами витамина D. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 115, 91–97. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2009.03.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, К., Дои, А., Вэнь, Б., Ng, K., Zhao, R., Cahan, P., et al. (2010). Эпигенетическая память в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках. Природа 467, 285–290. DOI: 10.1038 / nature09342

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Kreienkamp, ​​R., Croke, M., Neumann, M. A., Bedia-Diaz, G., Graziano, S., Dusso, A., et al. (2016). Передача сигналов рецептора витамина D улучшает клеточные фенотипы синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Oncotarget 7, 30018–30031. DOI: 10.18632 / oncotarget.9065

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Kreienkamp, ​​R., Graziano, S., Coll-Bonfill, N., Bedia-Diaz, G., Cybulla, E., Vindigni, A., et al. (2018). Внутренний интерфероноподобный ответ клетки связывает стресс репликации с клеточным старением, вызванным прогерином. Cell Rep. 22, 2006–2015. DOI: 10.1016 / j.celrep.2018.01.090

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Куббен, Н., Чжан, В., Ван, Л., Восс, Т. К., Янг, Дж., Ку, Дж. И др. (2016). Подавление антиоксидантного пути NRF2 при преждевременном старении. Cell 165, 1361–1374. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.05.017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Льюис, К. Н., Вейсон, Э., Эдри, Ю. Х., Кристан, Д. М., Нево, Е., и Баффенштейн, Р. (2015). Регулирование передачи сигналов Nrf2 и продолжительность жизни у долгоживущих в природе грызунов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 112, 3722–3727. DOI: 10.1073 / pnas.1417566112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Х., Collado, M., Villasante, A., Strati, K., Ortega, S., Cañamero, M., et al. (2009). Локус Ink4 / Arf является препятствием для перепрограммирования iPS. Природа 460, 1136–1139. DOI: 10.1038 / nature08290

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю Б., Гош С., Ян X., Чжэн Х., Лю X., Ван З. и др. (2012). Ресвератрол восстанавливает SIRT1-зависимое снижение количества взрослых стволовых клеток и смягчает прогероидные особенности прогерии, вызванной ламинопатией. Cell Metab. 16, 738–750. DOI: 10.1016 / j.cmet.2012.11.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю Б., Ван, Дж., Чан, К. М., Цзя, В. М., Дэн, В., Гуань, X., et al. (2005). Геномная нестабильность при преждевременном старении по причине ламинопатии. Нац. Med. 11, 780–785. DOI: 10,1038 / нм1266

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю, Г.-Х., Бархо, Б.З., Руис, С., Дип, Д., Цюй, Дж., Ян, С.-Л., и др. (2011). Резюме преждевременного старения с помощью ИПСК от синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Природа 472, 221–225. DOI: 10.1038 / nature09879

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Lopez-Mejia, I.C, de Toledo, M., Chavey, C., Lapasset, L., Cavelier, P., Lopez-Herrera, C., et al. (2014). Антагонистические функции изоформ LMNA в расходе энергии и продолжительности жизни. EMBO Rep. 15, 529–539. DOI: 10.1002 / embr.201338126

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лопес-Мехиа, И. К., Вотро, В., де Толедо, М., Бем-Ансман, И., Буржуа, К. Ф., Наварро, К. Л. и др. (2011). Консервативный механизм сплайсинга гена LMNA контролирует преждевременное старение. Гм. Мол. Genet. 20, 4540–4555. DOI: 10.1093 / hmg / ddr385

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лопес-Отин, К., Бласко, М. А., Партридж, Л., Серрано, М., и Кремер, Г. (2013). Признаки старения. Ячейка 153, 1194–1217. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.05.039

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Луо, Ю.-B., Mitrpant, C., Johnsen, R. D., Fabian, V. A., Fletcher, S., Mastaglia, F. L., et al. (2013). Исследование возрастных изменений сплайсинга LMNA и экспрессии прогерина в скелетных мышцах человека. Внутр. J. Clin. Exp. Патол. 6, 2778–2786.

    Google Scholar

    Мао, З., Хайн, К., Тиан, X., Ван Метер, М., Ау, М., Вайдья, А. и др. (2011). SIRT6 способствует восстановлению ДНК при стрессе, активируя PARP1. Наука 332, 1443–1446. DOI: 10.1126 / наука.1202723

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Масотти, А., Целлуцци, А., Петрини, С., Бертини, Э., Занни, Г., и Компаньуччи, К. (2014). Старые ИПСК имеют необычный митохондриальный вид и не могут пройти нейрогенез in vitro . Aging (Олбани, штат Нью-Йорк) 6, 1094–1108. DOI: 10.18632 / старение.100708

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    МакКлинток, Д., Ратнер, Д., Локуге, М., Оуэнс, Д. М., Гордон, Л. Б., Коллинз, Ф. С. и др. (2007). Мутантная форма ламина А, вызывающая прогерию Хатчинсона-Гилфорда, является биомаркером клеточного старения в коже человека. PLoS One 2: e1269. DOI: 10.1371 / journal.pone.0001269

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    МакКорд, Р. П., Назарио-Тул, А., Чжан, Х., Чайнс, П. С., Чжан, Ю., Эрдос, М. Р. и др. (2013). Коррелированные изменения в организации генома, метилировании гистонов и взаимодействиях ДНК-ламин A / C при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Genome Res. 23, 260–269. DOI: 10.1101 / gr.138032.112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мертенс, Дж., Пакуола, А. С. М., Ку, М., Хэтч, Э., Бонке, Л., Ладжеварди, С. и др. (2015). Непосредственно перепрограммированные нейроны человека сохраняют связанные со старением транскриптомные сигнатуры и выявляют связанные с возрастом ядерно-цитоплазматические дефекты. Стволовые клетки клеток 17, 705–718. DOI: 10.1016 / j.stem.2015.09.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Месснер, М., Ghadge, S.K., Goetsch, V., Wimmer, A., Dorler, J., Polzl, G., et al. (2018). Повышение регуляции связанного со старением варианта сплайсинга LMNA прогерина при дилатационной кардиомиопатии. PLoS One 13: e0196739. DOI: 10.1371 / journal.pone.0196739

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ниссан, X., Блондель, С., Наварро, К., Мори, Ю., Дени, К., Жирар, М., и др. (2012). Уникальное сохранение нервных клеток при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда связано с экспрессией нейроноспецифической микроРНК miR-9. Cell Rep. 2, 1–9. DOI: 10.1016 / j.celrep.2012.05.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Окампо А., Редди П., Мартинес-Редондо П., Платеро-Луенго А., Хатанака Ф., Хишида Т. и др. (2016). Устранение возрастных признаков in vivo путем частичного перепрограммирования. Cell 167, 1719–1733. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.11.052

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Олив, М., Хартен, И., Митчелл, Р., Бирс, Дж. К., Джабали, К., Цао, К. и др. (2010). Сердечно-сосудистая патология при прогерии Хатчинсона – Гилфорда: корреляция с сосудистой патологией старения. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 30, 2301–2309. DOI: 10.1161 / atvbaha.110.209460

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Osorio, F.G., Barcena, C., Soria-Valles, C., Ramsay, A.J., de Carlos, F., Cobo, J., et al. (2012). Дефекты ядерной пластинки вызывают ATM-зависимую активацию NF-κB и связывают ускоренное старение с системной воспалительной реакцией. Genes Dev. 26, 2311–2324. DOI: 10.1101 / gad.197954.112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Осорио, Ф. Г., Наварро, К. Л., Кадиньянос, Дж., Лопес-Мехиа, И. К., Кирос, П. М., Бартоли, К. и др. (2011). Сплайсинг-направленная терапия на новой мышиной модели ускоренного старения человека. Sci. Пер. Med. 3: 106ra107. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3002847

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Паколек, М., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., et al. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 и ресвератрол не являются прямыми активаторами SIRT1. J. Biol. Chem. 285, 8340–8351. DOI: 10.1074 / jbc.M109.088682

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Петрини С., Борги Р., Д’Ория В., Рестальди Ф., Морено С., Новелли А. и др. (2017). Старые индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) как новая клеточная модель для изучения преждевременного старения. Aging (Олбани, штат Нью-Йорк) 9, 1453–1469. DOI: 10.18632 / старение.101248

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рагнаут, К. Д., Уоррен, Д. Т., Лю, Ю., Макнейр, Р., Тайсич, Т., Фигг, Н., и др. (2010). Преламин А ускоряет старение гладкомышечных клеток и является новым биомаркером сосудистого старения человека. Тираж 121, 2200–2210. DOI: 10.1161 / cycleaha.109.
    6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

    Родригес, С., Коппеде Ф., Сагелиус Х. и Эрикссон М. (2009). Повышенная экспрессия усеченного транскрипта ламина А при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда во время клеточного старения. Eur. J. Hum. Genet. 17, 928–937. DOI: 10.1038 / ejhg.2008.270

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шефер А., Карауланов Э., Стапф У., Дёдерлейн Г. и Нирс К. (2013). Ing1 участвует в деметилировании ДНК, направляя Gadd45a на h4K4me3. Genes Dev. 27, 261–273.DOI: 10.1101 / gad.186916.112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шефер А., Меккер Б., Маллик М., Вастоло В., Карауланов Е., Себастьян Д. и др. (2018). Нарушение деметилирования ДНК сайтов C / EBP вызывает преждевременное старение. Genes Dev. 32, 742–762. DOI: 10.1101 / gad.311969.118

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шумакер, Д. К., Дечат, Т., Кольмайер, А., Адам, С. А., Бозовский, М. Р., Эрдош, М.R., et al. (2006). Мутантный ядерный ламин А приводит к прогрессирующим изменениям эпигенетического контроля при преждевременном старении. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 8703–8708. DOI: 10.1073 / pnas.0602569103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вотро, В., Эгуперс, К., Ойлло-Бланлой, Ф., Хупонт, С., Стивенин, Дж., Бранлант, С., et al. (2016). Повышенная экспрессия белка SRSF5 усиливает продукцию мРНК ламина А в клетках HeLa и фибробластах пациентов с прогерией. Гм. Мутат. 37, 280–291. DOI: 10.1002 / humu.22945

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг, С. Х., Андрес, Д. А., Шпильманн, Х. П., Янг, С. Г., и Фонг, Л. Г. (2008). Прогерин вызывает болезненные фенотипы прогерии у мышей, независимо от того, фарнезилирован он или нет. J. Clin. Инвестировать. 118, 3291–3300. DOI: 10.1172 / jci35876

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг, С. Х., Берго, М. О., Toth, J. I., Qiao, X., Hu, Y., Sandoval, S., et al. (2005). Блокирование протеина фарнезилтрансферазы улучшает ядерный блеббинг в фибробластах мыши с целевой мутацией синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102, 10291–10296. DOI: 10.1073 / pnas.0504641102

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг, С. Х., Чанг, С. Й., Рен, С., Ван, Ю., Андрес, Д. А., Шпильманн, Х. П. и др. (2011). Отсутствие фенотипов прогерии у мышей, экспрессирующих нефарнезилированную версию прогерина. Гм. Мол. Genet. 20 436–444. DOI: 10.1093 / hmg / ddq490

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, J., Lian, Q., Zhu, G., Zhou, F., Sui, L., Tan, C., et al. (2011). Модель человеческого ИПСК прогерии Хатчинсона Гилфорда выявляет дефекты гладких мышц сосудов и мезенхимальные стволовые клетки. Cell Stem Cell 8, 31–45. DOI: 10.1016 / j.stem.2010.12.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжан, В., Li, J., Suzuki, K., Qu, J., Wang, P., Zhou, J., et al. (2015). Модель стволовых клеток с синдромом Вернера показывает, что изменения гетерохроматина являются движущей силой старения человека.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *