Хмпз что это: Хронические миелопролиферативные заболевания — симптомы и признаки, лечение в Москве

Содержание

Хронические миелопролиферативные заболевания : симптомы, диагностика, лечение в Онкологическом центре «СМ-Клиника»

Виды хронических миелопролиферативных нарушений

Выделяют 6 основных видов хронических миелопролиферативных нарушений:

  • истинная полицитемия;
  • хронический идиопатический миелофиброз;
  • эссенциальная тромбоцитемия;
  • хронический миелоцитарный лейкоз;
  • хронический нейтрофильный лейкоз;
  • хронический эозинофильный лейкоз.

Каждый из этих типов в изолированном виде встречается достаточно редко. Чаще всего организм пациента продуцирует избыточное количество клеток более чем одного типа. Тем не менее обычно активность одного из ростков кроветворения нарушена больше других. Также надо помнить, что любое хроническое миелопролиферативное заболевание имеет риск трансформации в острую форму с развитием, например, острых миелоидных лейкозов.

Симптомы ХМПЗ

Клинические проявления этой группы патологий обычно не специфичны и требуют тщательной дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. Чаще всего пациенты предъявляют жалобы на:

  • быструю утомляемость, слабость, хроническую усталость;
  • необъяснимую потерю массы тела;
  • дискомфорт в желудке;
  • возникновение гематом;
  • отеки конечностей;
  • суставные боли;
  • нарушения слуха;
  • изменение окраски кожных покровов;
  • периодические обмороки;
  • увеличенную и слабо болезненную печень и селезенку;
  • стойкое повышение температуры тела до субфебрильных цифр;
  • периодическую нехватку воздуха;
  • расстройство кишечника;
  • усиленную потливость;
  • тяжесть в подреберье.

При истинной полицитемии повышен гемоглобин и, как следствие, наблюдается интенсивное покраснение кожи лица, которое часто ошибочно принимают за проявление алкогольной зависимости. Кроме того, характерный симптом этого типа ХМПЗ – кожный зуд при контакте с водой. Особо следует выделить такое опасное состояние как тромбоцитемия — склонность к усиленному образованию тромбов. Это значительно увеличивает риск закупорки сосудов и развития инфарктов и инсультов, что угрожает жизни больного.

Диагностика ХМПЗ в Онкологическом центре «СМ-Клиника»

Основой для установления такого диагноза служит развернутый анализ крови пациента. Увеличенное количество клеток того или иного типа сразу дает повод заподозрить это нарушение. Врачи онкоцентра также выполняют биопсию костного мозга с последующим гистологическим и цитогенетическим исследованием полученного материала.

Учитывая наследственную природу ХПМЗ, в Онкоцентре «СМ-Клиника» реализованы такие генетические обследования, как полимеразная цепная реакция и FISH-методика. С их помощью выявляют мутантный ген bcr-abl в 22-й хромосоме («филадельфийская хромосома»), а также мутацию гена JAK2. Эти изменения генетического материала характерны, соответственно, для хронического миелоцитарного лейкоза и истинной полицитемии.

Лечение хронических миелопролиферативных заболеваний в Онкологическом центре «СМ-Клиника»

При неосложненном течении некоторые ХМПЗ не требуют применения специфических средств. Врачи онкоцентра назначают препараты, уменьшающие количество кровяных клеток, улучшающие самочувствие пациента и имеющие минимум побочных эффектов. При тромбоцитемиях показаны средства, разжижающие кровь и снижающие риск появления тромбов. При истинной полицитемии хорошие результаты демонстрирует такая старая лечебная методика, используемая еще античной медициной, как кровопускание.

В качестве основного препарата таргетной терапии ХМПЗ врачи онкоцентра используют иматиниб. Также мы применяем и другие ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы: нилотиниб и дазатиниб. При необходимости в Онкологическом центре «СМ-Клиника» проводят и заместительные гемотрансфузии эритроцитарной массой, отмытыми эритроцитами или тромбоконцентратом.

Хронические миелопролиферативные заболевания — центр лечения онкологии СМ-Клиники

Виды хронических миелопролиферативных нарушений

Врачи выделяют следующие виды ХМПЗ:

  • истинная полицитемия;
  • хронический идиопатический миелофиброз;
  • эссенциальная тромбоцитемия;
  • хронический миелоцитарный лейкоз;
  • хронический нейтрофильный лейкоз;
  • хронический эозинофильный лейкоз.

Однако следует отметить, что зачастую у пациента наблюдаются комбинированные формы заболевания. Кроме того, при влиянии неблагоприятных факторов любая хроническая форма рискует перейти в острую стадию.

Симптомы

Симптоматика хронических миелопролиферативных заболеваний неспецифична, поэтому требует тщательной диагностики. У пациента могут наблюдаться следующие симптомы:

  • повышенная утомляемость, слабость;
  • резкое похудение;
  • появление синяков и кровоподтёков;
  • отёчность;
  • боли и дискомфорт в животе, расстройство желудка;
  • болевые ощущения в костях и суставах;
  • ухудшение слуха;
  • головокружения и обмороки;
  • увеличение в размере печени и селезёнки;
  • озноб;
  • потливость;
  • зуд кожи при контакте с водой.

Также ХМПЗ присуща тромбоцитемия — склонность к тромбообразованию, что повышает риск инфарктов и инсультов.

Диагностика и лечение

Главный способ диагностики хронических миелопролиферативных заболеваний — это развёрнутый анализ крови с последующей биопсией костного мозга. Также в медицинском центре «СМ-Клиника» проводятся генетические тесты, направленные на выявление специфических мутаций (ген bcr-abl в 22 хромосоме характерен для хронического миелоцитарного лейкоза, ген JAK2 — для истинной полицитемии).

Тактика лечения зависит от вида патологии. Так, при отсутствии осложнений некоторые виды ХМПЗ не нуждаются в специфическом лечении.

Для улучшения самочувствия пациентов назначают специальные препараты для снижения количества кровяных клеток, также показаны лекарства для разжижения крови. В ряде случаев свою эффективность показывает кровопускание.

Пройти полное обследование, в том числе и выполнить генетические тесты, и проконсультироваться с врачом вы можете записавшись в медицинский центр «СМ-Клиника».

Мы работаем без выходных и праздничных дней.

Информация в статье предоставлена в справочных целях и не заменяет консультации квалифицированного специалиста. Не занимайтесь самолечением! При первых признаках заболевания необходимо обратиться к врачу.

Читайте также

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ). Что это? Диагностика. Лечение ХМПЗ

Следует проверять предоставленную здесь информацию. Решение о применении определенного упомянутого здесь вещества принимает исключительно лечащий врач. Обязательно проконсультируйтесь с врачом!

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) – это группа болезней которая характеризуется появлением аномальных стволовых клеток из которых образуется избыток клеток крови. Затрагивать болезнь может как один вид форменных элементов, так и несколько.

Распространенность миелопролиферативных болезней не высокая. Для каждой разновидности не более 1 человека на 100 тысяч населения. Причины развития неясны. В некоторых случаях есть связь с предшествовавшими случаями онкологии, когда имел место прием цитостатиков или облучение.

Болеют в основном люди среднего возраста и пожилые – 90% пациентов старше сорока лет.

Разновидности

К ХМПЗ можно отнести несколько видов онкозаболеваний.

1. Эозинофильный лейкоз.

При болезни в крови и костном мозге обнаруживается большое количество клеток предшественников эозинофилов. Это один из видов лейкоцитов, который является «первым эшелоном» в борьбе с инфекцией. Эозинофилы покидают сосуды и передвигаются к месту воспаления. Там они активизируют на окружающих клетках рецепторы, воспринимающие иммуноглобулины IgE, которые вырабатываются В-лимфоцитами. В результате эти клетки разрушаются и помещают патоген в своеобразную капсулу, которая затем поглощается макрофагами.

Однако повышенное привлечение иммуноглобулинов приводит к формированию аллергической реакции, появлению инфильтратов, отеков. При лейкозе они становятся очень выраженными. Весь организм как бы попадает в воспалительный процесс. Наблюдается диарея, множественные отеки, язвы, инфильтраты в легких, сердечная недостаточность. Болят мышцы, суставы.

2. Нейтрофильный лейкоз.

Это вид заболевания, при котором в крови повышается количество здоровых зрелых нейтрофилов. В костном мозге аномального роста клеток-предшественников нет. Появляется избыток из-за аномальных стволовых клеток, которые способны дифференцироваться только в гранулоциты.

Нейтрофилы относятся к лейкоцитам, которые участвуют в создании иммунной защиты. В их цитоплазме есть гранулы, заполненные разными ферментами, способными переваривать клеточные оболочки, соединительные ткани и другие компоненты. При попадании в организм инфекции нейтрофилы покидают кровеносное русло, идут в ткани, поглощают и переваривают патогены. После захватывания чужеродного элемента нейтрофил тоже погибает.

Избыточное количество нейтрофилов приводит к повреждению здоровых тканей организма.

3. Эссенциальную тромбоцитемию.

Происходит увеличение количества всех клеток крови, но больше всего тромбоцитов. Эти форменные элементы отвечают за свертываемость крови. Они способны объединяться, формируя пробку, закрывающую разрыв сосуда, а также выделять вещества, ускоряющие рост и заживление сосудистых тканей. Даже при отсутствии ранений тромбоциты подпитывают артерии и вены, укрепляют их.

Однако избыточное количество этих телец приводит к закупорке сосудистого русла, эмболии, инсультам и инфарктам. Иногда повышение числа тромбоцитов сопровождается существенным снижением выработки белка, который провоцирует прикрепление тромбоцитов к поверхности артерии. Из-за этого начинаются кровотечения.

4. Истинную полицитемию.

Для этой болезни характерен избыточный рост и деление клеток костного мозга. Затрагивает в основном клетки, которые дифференцируются в эритроциты. В анализе крови определяется их избыточное количество.

Эритроциты содержат гемоглобин, который переносит кислород ко всем тканям организма. Поэтому обычно в анализе в первую очередь смотрят, чтобы не было анемии – сниженного количества гемоглобина. Однако повышение уровня эритроцитов не менее опасно. Оно приводит к увеличению вязкости крови и формированию тромбов. Часто случаются инфаркты и инсульты. Несмотря на избыток эритроцитов из-за вязкости они не могут выполнять свои функции и периферическим тканям не хватает кровоснабжения и питания. Поэтому конечности у таких людей всегда холодные, кожа часто бледная, беспокоят головные боли, плохо заживают раны.

5. Идиопатический миелофиброз.

При этом заболевании участки костного мозга подвергаются замене на фиброзную ткань, поэтому не могут выполнять свои функции. Вместо этого образуются очаги аномального кроветворения в областях, прилегающих к мозгу. При этом производится избыточное количество моноцитов и макрофагов.

Обе разновидности клеток являются своеобразными «уборщиками» в организме, так как поглощают и перерабатывают чужеродные объекты. Они способны покидать кровеносное русло, выходить в ткани и там уничтожать вирусы, бактерии, отдельные белки.

Одновременно с этим они вырабатывают различные вещества для защиты организма. Сюда относятся цитотоксины (соединения, вызывающие гибель чужеродных клеток), интерфероны (вещества, которые защищают ткани от проникновения в них вирусов), а также ростовые факторы и факторы свертывания крови. Эти белки повышают рост соединительной ткани, помогают остановить кровотечения и обеспечивают защиту в местах ранений.

Однако при идиопатическом миелофиброзе моноцитов становится слишком много и выделяемые ими вещества начинают вредить организму. Появляются очаги фиброза в органах, растут новые ненужные сосуды, формируются опухоли, образовываются тромбы.

Симптомы

Для всех хронических миелопролиферативных болезней характерен скрытый бессимптомный период. Он длительный, так как изменения нарастают постепенно.

Вторым отличительным признаком является увеличение селезенки и печени, которые реагируют на повышенное количество клеток крови, скапливающихся в них. Наблюдается и увеличение лимфоузлов.

Еще один общий признак – развитие интоксикации. Все больные становятся вялыми, ощущают слабость, их кожные покровы бледнеют. Во всех случаях кроме полицитемии диагностируется анемия. Возможно формирование повышенной склонности к кровотечениям или наоборот, тромбозу.

Остальная симптоматика зависит от тех клеток крови, которые появляются в избыточном количестве.

Очень часто ХМПЗ завершаются переходом в лейкемию.

Диагностика

Диагностически отделить каждую из разновидностей миелопролиферативных заболеваний достаточно сложно. Это требует множественных генетических исследований для выявления поврежденных хромосомных участков и мутировавших генов.

Изначально обнаружить отклонения помогает обычный общий анализ крови. В нем видно наличие избытка определенных форменных элементов. Может наблюдаться сдвиг в сторону молодых форм, а также присутствие клеток-предшественников, которые в норме находятся только в костном мозге. Но количество их небольшое – до 5%, что отличает хронические формы от острых миелопролиферативных онкозаболеваний.

Второй обязательный анализ для диагностики – пункция костного мозга. Она позволяет определить, присутствуют ли аномальные клетки, выявить увеличение количества каких-либо элементов предшественников. Полученный материал подвергают и генетико-молекулярным исследованиям.

Среди других обследований обязательно УЗИ на котором обнаруживается увеличение селезенки и печени.

Лечение

Для лечения миелопролиферативных заболеваний используются различные формы цитостатиков, которые способны выборочно действовать на конкретный росток кроветворения. Это позволяет снизить скорость деления и остановить повышение количества клеток.

При этом применяются препараты, снижающие последствия негативного влияния полицитемии. Это могут быть противовоспалительные кортикостероидные лекарства, кроворазжижающие и антитромботические соединения. Они помогают убрать вязкость крови, возникающую из-за аномального количества форменных элементов, предотвратить появление тромбов и снять общее системное воспаление.

Одним из важных моментов является устранение аномального роста селезенки. Для этого ее могут подвергать облучению. А при неэффективности радиационного лечения удалять.

Существуют и различные дополнительные варианты терапии, свойственные для каждой разновидности ХМПЗ. Например, при истинной полицитемии одним из вариантов поддерживающего лечения является периодическое кровопускание. При эозинофильном лейкозе необходимы антигистаминные лекарства, уменьшающие аллергические проявления. А при тромбоцитемии используют антикоагулянты.

Для молодых пациентов, которых очень мало, радикальным лечением является пересадка стволовых клеток. Это помогает полностью выздороветь. Но ХМПЗ больше характерны для пожилых людей, которые не в состоянии перенести подобную операцию.

Прогноз

Продолжительность жизни больных с ХМПЗ зависит от того, на каком этапе обнаружена болезнь и насколько тщательно больной подходит к лечению и приему назначенных препаратов. В среднем пациенты живут от 3 до 15 лет. Гибель происходит чаще всего от осложнений, вызванных активностью аномального количества клеток.

Маркер развития Ph’-негативных хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ): качественная оценка наличия соматической мутации V617F гена JAK2. (ПЦР, качеств)

Метод определения
ПЦР

Исследуемый материал
Цельная кровь

Доступен выезд на дом

Уважаемые пациенты. Дни приема биоматериала уточняйте, пожалуйста, по телефону.

Диагностический критерий Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для ХМПЗ. Молекулярно-генетическая диагностика.

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) – заболевания, характеризующиеся избыточной пролиферацией (выработкой клеток) одного или нескольких ростков кроветворения. Нарушения возникают на уровне стволовых клеток. 

Классические Ph’-негативные ХМПЗ – группа болезней, включающая в себя эритремию (истинную полицитемию, ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) и идиопатический миелофиброз (ИМФ). Это хронические лейкозы с поражением на уровне клетки-предшественницы гемопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки, потомки которой дифференцируются по всем росткам кроветворения. При этом для эритремии свойственно преобладание красного ростка, для эссенциальной тромбоцитемии – мегакариоцитов и тромбоцитов. Классические ХМПЗ и некоторые другие менее распространенные миелопролиферативные заболевания чаще всего являются приобретенными, спорадическими нарушениями гемопоэза.

Молекулярные события, лежащие в основе патогенеза ХМПЗ, связаны с дефектами генов, которые кодируют белки, ответственные за нормальное поддержание миелопоэза. Для всех ХМПЗ характерна аномальная тирозинкиназная активность. 

Белок JAK2 принадлежит семейству нерецепторных тирозинкиназ (Janus-киназ), которое включает в себя четыре белка: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Для гемопоэза особое значение среди них имеет киназа JAK2, которая осуществляет передачу сигнала не только от эритропоэтина, но и от тромбопоэтина и колониестимулирующего фактора гранулоцитов (G-CSF). Функция белков JAK заключается в том, что они служат промежуточным звеном между рецепторами на мембране клетки и сигнальными молекулами (цитокинами, факторами роста и пр.). Эти молекулы, связываясь с рецепторами JAK-киназ на поверхности клетки, активируют их, что приводит к активации сигнальных путей с участием ряда белков, которые передают сигналы для транскрипции, пролиферации и дифференцировки бластных предшественников.

При появлении соматической мутации1 JAK2 (1849G/T (617V/F)) эти сигналы активируются автономно, независимо от связывания цитокина со своим рецептором, что приводит к избыточной пролиферации того или иного ростка клеток. Ген JAK2 расположен в локусе 9р24.1. Соматическая мутация 1849G/T (617V/F) выражается в замене нуклеотида G→T в позиции 1849 (четырнадцатый экзон), которая в свою очередь приводит к замене фенилаланина (F) на валин (V) в 617 позиции аминокислотной последовательности белка.

 

JAK2 1849G/T (617V/F) является соматической мутацией, возникающей в гемопоэтических клетках-предшественницах. Она встречается у подавляющего большинства больных ХМПЗ, что делает эту мутацию очень удобным диагностическим маркером. Наличие точечной мутации JAK2 1849G/T (617V/F) – феномен, характерный исключительно для поражений миелоидного ростка, и не описан ни для солидных опухолей, ни для опухолей лимфоидного происхождения.

______________________________________ 

1 Мутация 1849G/T (617V/F) является соматической, т. е.: 

  1. Возникает у человека спонтанно, а не передается по наследству от родителей.  
  2. Мутантный аллель выявляется в основном в виде гетерозиготного генотипа. 
  3. Возможно возникновение мутации через несколько лет после проведения данного анализа, следовательно, при необходимости целесообразно повторное проведение анализа.

Таблица 1. Молекулярные аномалии, связанные с «классическими» миелопролиферативными заболеваниями

Генетическая аномалия Нозология Частота, %
JAK2 1849G/T (617V/F) Истинная полицитемия > 95
Эссенциальная тромбоцитемия 50-70
Первичный миелофиброз 40-50

Мутация JAK2 1849G/T (617V/F) – диагностический маркер, при помощи которого можно проводить первичную и дифференциальную диагностику ХМПЗ, а также молекулярный мониторинг минимальной остаточной болезни (количественный тест).

Алгоритм проведения молекулярной диагностики МПЗ (рис. 1)

Определение химерного онкогена BCR/ABL позволяет провести дифференциальный анализ хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и Ph’-негативных МПЗ. Если в случае Ph’-негативных МПЗ мутация JAK2 1849G/T (617V/F) не найдена, то в случае ИП следует осуществить поиск мутаций в двенадцатом экзоне гена JAK2, а в случае ЭТ и ИМФ – мутаций MPL W515L/K. В случае отрицательного результата следует исключить возможность наследственных дефектов генов VHL, EPO-R, PHD2, THPO, MPL и генов глобинов. При редких видах МПЗ, негативных по JAK2 V617F, целесообразно осуществить поиск химерных онкотирозинкиназ. 

Сейчас молекулярное исследование входит в диагностические критерии ВОЗ 2008 г., а тест на наличие мутации JAK2 стал стандартным методом диагностики ХМПЗ. Выявление мутации указывает на наличие клонального ХМПЗ и исключает возможность реактивного эритроцитоза, тромбоцитоза или миелофиброза.

Таблица 2. Диагностические критерии ВОЗ для ХМПЗ (2008)

В настоящее время исследование на наличие мутации JAK2 1849G/T (617V/F) – необходимое условие для установления правильного диагноза и определения дальнейшей тактики ведения пациента.

Городская клиническая больница №31 — Пациентам в помощь. Гематологические заболевания. Часть II. Хронические миелопролиферативные заболевания. (страница 9)

Страница 9 из 11

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия — хроническое миелопролиферативное заболевание, при котором из-за болезни стволовой (материнской) клетки крови появляется опухоль из ее потомков. При эссенциальной тромбоцитемии увеличивается число тромбоцитов.

Тромбоциты это клетки, которые призваны защищать нас от кровотечения. Например, при порезе пальца, когда начинает течь кровь, они формируют сгусток, который как заплатка закрывает поврежденный сосуд.

Тромбоциты при эссенциальной тромбоцитемии хоть и являются опухолевыми, но в целом свою повседневную работу выполняют нормально. В то же время увеличение их числа очень опасно тем, что сгустки крови могут появляться спонтанно и перекрывать (тромбировать) мелкие сосуды. Это вызывает различные осложнения (тромбозы), в том числе инфаркты, инсульты. Помогают тромбоцитам останавливать кровотечение специальные молекулы, которые образуются в печени. Если тромбоцитов чрезмерно много (более 1500\мкл), то кровоостанавливающих молекул начинает не хватать на всех, и тогда  повышается риск уже не тромбоза, а кровотечения.

Как правило, пациенты чувствуют себя хорошо, а изменения в анализе крови иногда выявляются случайно. На поздних стадиях могут увеличиваться печень и селезенка, в которых оседают опухолевые клетки.

Диагноз

Диагноз «эссенциальная тромбоцитемия» ставят, если у человека находят длительное, стойкое повышение количества тромбоцитов в крови и есть характерные изменения в анализах костного мозга.  Очень важно при постановке диагноза исключить другие причины, которые могут привести к похожим изменениям крови, в первую очередь дефицит железа, хронический воспалительный процесс в организме (туберкулез и др.),  другие опухолевые болезни. Пациента всесторонне обследуют: делают гистологическое, цитологическое и цитогенетическое исследование костного мозга, УЗИ или КТ брюшной полости, другие специальные анализы.

Лечение

На сегодняшний день эссенциальную тромбоцитемию лечат препаратами, постоянный прием которых разжижает кровь и значительно уменьшает риск тромбоза. Но если риск тромбоза велик, то назначают минимальные дозы препаратов, которые останавливают размножение больных клеток. Очень важно, что такие лекарства оказывают минимальное побочное действие. Самочувствие пациента улучшается, а риск развития тяжелых осложнений существенно снижается.

 

Хронические миелолейкозы | Компендиум

Заболевания, относящиеся к группе хронических миело­пролиферативных заболеваний (ХМПЗ), возникают в результате злокачественной трансформации полипотент­ной гемопоэтической стволовой клетки костного мозга и последующей клональной пролиферации клеток одной или более линий миелопоэза, сохраняющих способность к дифференцировке [1–3]. Различные формы ХМПЗ имеют ряд сходных и перекрывающихся морфологических и клинико-гематологических признаков (спленомегалия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение количества мегакариоцитов и развитие фиброза в кост­ном мозге). Возникновение фиброза, а в ряде случаев и явлений склероза, носит реактивный характер. Обу­словлено оно пролиферацией фибробластов, являющихся основными клеточными элементами кроветворного микроокружения костного мозга, не относящихся к клону злокачественных клеток.

В то же время имеются и существенные различия клинико-лабораторных данных, на которых основывается современная классификация ХМПЗ [4–6]. При изучении мазков периферической крови и костного мозга, гистологическом исследовании трепанобио­птатов, применении цитогенетических и молекулярно-биологических методов удается выделить следующие основные формы ХМПЗ (табл. 21).

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является клональным злокачественным процессом. У 95% больных в клетках костного мозга и периферической крови опре­деляется так называемая филадельфийская (Ph’) хромосома, возникающая в результате транслокации генетического материала между хромосомами 9 и 22 — t (9; 22) (q34.1; q11.21). У 5% больных с ХМЛ Ph’ хромосома не определяется (так называемые Ph’ негативные случаи). Но при этом у некоторых больных выявляются характерные аномалии BCR-ABL [8].

На долю ХМЛ приходится около 15–20% всех случаев лейкозов у взрослых и 5% у детей. В США ежегодно регистрируется 3400 новых случаев заболевания ХМЛ [2]. Возрастной пик заболеваемости приходится на 4–5-е десятилетие жизни. Среди больных несколько преобладают лица мужского пола.
В гематологическом плане заболевание характеризуется выраженным лейкоцитозом, сочетающимся с базофилией и эозинофилией. Лейкоцитоз обусловлен увеличением в периферической крови количества зрелых и незрелых нейтрофилов [2, 3, 6].

Хроническая фаза заболевания

Общее количество лейкоцитов в периферической крови колеблется в широких пределах, но обычно выше 50•109/л. У 70–90% больных количество лейкоцитов превышает 100•109/л, а у 25% — выше 350•109/л [1–4, 6]. Выраженный лейкоцитоз часто наблюдается при ХМЛ у детей. В хронической фазе заболевания содержание миелобластов обычно колеблется в пределах 2–3%, а общее количество промиелоцитов и миело­бластов не превышает 15–20% от общего количества лейкоцитов в периферической крови или костном мозге. Количество незрелых клеточных элементов гранулоцитарного ряда (промиелоцитов и миелоцитов) увеличивается по мере прогрессирования процесса при одновременном уменьшении процентного содержания палочкоядерных и сегментоядерных лейкоцитов. В нейтрофилах периферической крови и костного мозга в хронической фазе ХМЛ, как правило, не наблюдается диспластических изменений. У некоторых больных отмечаются выраженная эозинофилия и базофилия (так называемая эозинофило-базофильная ассоциация) и нали­чие многочисленных незрелых клеток эозинофильного и базофильного ряда. У большинства больных с ХМЛ определяется также абсолютный моноцитоз. Выраженный моноцитоз в ранней фазе заболевания позво­ляет предположить наличие хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ). Во время уста­новления диагноза у многих больных с ХМЛ определяется нормоцитарная нормохромная анемия, признаки анизо­цитоза и пойкилоцитоза. Анемия прогрессирует по мере увеличения количества лейкоцитов в пери­ферической крови. Одновременно в крови определяется небольшое количество ядросодержащих клеточных элементов эритробластического ряда. Почти у 50% больных с ХМЛ отмечается тромбоцитоз. Количество тромбоцитов в крови увеличивается по мере развития заболевания, нередки случаи, когда тромбоцитоз составляет 1000•109/л. В мазках периферической крови больных обнаруживаются гигантские формы тромбоцитов, пластинки с аномальной грануляцией, ядра мегакариоцитов.

В периферической крови больных нередко еще за несколько месяцев до манифестации ХМЛ определяются псевдопельгеровские лейкоциты. Помимо ХМЛ, эта приобретенная аномалия гранулоцитов может обнаруживаться у больных с идиопатическим миелофиброзом, при ОМЛ, иногда при неходжкин­ских злокачественных лимфомах, инфекционных процессах, действии ряда токсических веществ.

В костном мозге больных с ХМЛ обнаруживается гиперклеточность, обусловленная преобладанием нейтрофилов и незрелых клеток гранулоцитарного ряда. Резко увеличено соотношение клеток гранулоцитарного и эритробластического ряда, составляющее нередко 20:1 вместо 3:1 в норме. В костном мозге определяется тот же спектр клеток гранулоцитарного ряда, что и в периферической крови, но с бо’льшим преобладанием незрелых клеток (промиелоцитов и миелоцитов). Отмечается преимущественно нормобластический эритропоэз, но у отдельных больных в хронической фазе заболевания — мегалобластический и признаки дис­эритропоэза. Количество мегакариоцитов увеличено, как и при многих других миелопролиферативных заболеваниях. Палочки Ауэра в цитоплазме клеток, в отличие от ОМЛ, определяются редко. Их появление может служить предвестником развития бластного криза.

Приблизительно у 30% больных ХМЛ в костном мозге и селезенке определяются крупные клетки с пенистой цитоплазмой и эксцентрично расположенным ядром, напоминающие клетки, обнаруживаемые при болезни Гоше. Эти псевдо-Гоше-клетки изредка встречаются также при врожденной дисэритропоэтической анемии, множественной миеломе, иммунобластной лимфоме, лимфогранулематозе. Считается, что их появление обусловлено неспособностью клеточных гликоцереброзидаз расщеплять гликоцереброзиды, образующиеся в больших количествах при усилении распада лейкоцитов. Подобно истинным клеткам Гоше они PAS-положительны, окрашиваются масляным красным О, СЧВ, обладают активностью КФ [2, 3, 5].

В костном мозге больных ХМЛ при окраске по Романовскому—Гимзе встречаются также крупные, так называемые цвета голубого моря гистиоциты. Эти клетки с яркой сине-зеленой цитоплазмой, как и псевдо-Гоше-клетки, дающие положительную реакцию на гликоген и липиды, изредка выявляются при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, ОМЛ, ОЛЛ, неходжкинских злокачественных лимфомах. Возможно, что оба типа клеток в действительности представляют две разные стадии развития макрофагов, содержащих остатки фагоцитированных нейтрофилов [1].

Получение и исследование пунктатов костного мозга, как и периферической крови, не только обязательно для установления диагноза ХМЛ. Оно позволяет провести цитогенетические исследования, определить реарранжировку генов BCR и ABL, изучить характер роста клеток-предшественников в культуре in vitro [6–8].
По данным гистологического изучения трепанобиоптатов костный мозг представляется выраженно гиперклеточным за счет увеличения количества зрелых и незрелых клеток гранулоцитарного ряда и мегакариоцитов. Наибольшее количество промиелоцитов и миелоцитов располагается вблизи эндоста и периваскулярно. Мегакариоциты распределяются в срезах равномерно или образуют кластеры. По мере прогрессирования заболевания усиливается пролиферация клеток мегакариоцитарного ряда и могут выявляться многочисленные микромегакариоциты. Миелофиброз, выраженность которого усиливается по мере развития процесса, может определяться и на ранних стадиях заболевания. Увеличивается количество ретикулиновых волокон, располагающихся в виде отдельных фокусов преимущественно в периваскулярных пространствах или диффузно. Выраженность фиброза в начальной стадии развития ХМЛ коррелирует со спленомегалией, уровнем гемоглобина, процентным содержанием бластов в костном мозге и периферической крови, дополнительными кариотипическими аномалиями. Фиброз, обусловленный наличием коллагеновых волокон, встречается реже, чем вызванный ретикулиновыми нитями. Признаки остеомиелосклероза наблюдаются еще реже. Появление фиброза, переход от очагового к диффузному считается важным прогностическим фактором [9]. Выраженный фиброз обычно ассоциируется с более короткими сроками выживаемости. Но могут быть исключения. Описаны случаи ХМЛ, когда выраженный фиброз отмечался на ранних стадиях, но заболевание имело более длительное течение [10]. У ряда больных с Ph’-положительным ХМЛ могут быть выраженный фиброз за счет разрастания коллагеновых волокон и картина крови, подобная наблюдаемой при хроническом идиопатическом миелофиброзе. Поставить правильный диагноз в этих случаях помогает низкий уровень (или практически полное отсутствие) щелочной фосфатазы в нейтрофилах [1].

При ХМЛ крайне низкая активность лейкоцитарной щелочной фосфатазы (ЛЩФ) наблюдается во всех случаях — независимо от количества лейкоцитов в периферической крови и тяжести клинического течения заболевания [11]. Низкий уровень ЛЩФ обусловлен нарушением выработки фермента, а не дефектами его каталитической функции или нарушениями в образовании специфических гранул в цитоплазме лейкоцитов [12, 13]. После успешного лечения уровень ЛЩФ обычно возвращается к норме. Определение ЛЩФ, наряду с выявлением Ph’ хромосомы, используется в клинической практике для подтверждения диагноза в спорных и сомнительных случаях, когда ХМЛ приходится дифференцировать с рядом патологических процессов, сопровождающихся развитием лейкемоидных реакций миелоидного типа (инфекционные заболевания, метастазы опухолей, действие токсических веществ и др.).

К числу признаков, способствующих установлению диагноза ХМЛ (табл. 22), относится также повышенный уровень витамина В12 и витамин В12-связывающих белков в сыворотке крови больных, что, в свою очередь, обусловлено повышением содержания транскобаламинов I и II [14]. Как установлено, эти изменения, как и снижение активности ЛЩФ, увеличение количества базофилов и тромбоцитов, могут определяться за несколько лет до манифестацииХ МЛ [13].

В табл. 23 приведены клинико-лабораторные признаки, которые могут быть использованы в дифференциальной диагностике ХМЛ и лейкемоидных реакций миелоидного типа.

Иммунофенотипический анализ антигенов поверх­ностных мембран гранулоцитов в хронической фазе ХМЛ позволил обнаружить некоторые отличия по сравнению с клетками соответствующей степени зрелости в норме. Отмечено уменьшение плотности HLA-DR (Ia-подобного антигена) на трансформированных клетках-предшественниках гранулоцитарного ряда. На меньшем количестве клеток обнаруживался антиген CD13, увеличенным было число незрелых клеток с двойными маркерами CD15+ CD34+ [15–17], до 50% клеток реагировало с мкАТ к CD116 [17]. В целом, изучение маркеров поверхностных мембран клеток не играет существенной роли в диагностике ХМЛ в хронической фазе заболевания. При развитии же бластного криза иммунофенотипический анализ, наряду с данными цитохимических исследований, позволяет, как и при острых лейкозах, точнее идентифицировать природу бластных клеток, определяемых в костном мозге и периферической крови.

Цитогенетический анализ. Приблизительно у 5% больных с ХМЛ в лейкозных клетках при рутинном цитогенетическом исследовании не обнаруживается t (9; 22). Однако при использовании молекулярно-биологических методов и в этих случаях может быть обнаружен гибридный ген BCR/ABL. Образующийся при этом белок, обладающий повышенной активностью тирозинкиназы, может быть ответственным за усиленную пролиферацию клеток у больных с ХМЛ [2, 18–20].

Фаза акселерации и бластной трансформации

Хроническая фаза течения ХМЛ, средняя продолжительность которой составляет 3–4 года, сменяется более агрессивной и кратковременной фазой заболевания. У большинства больных развивается бластный криз (бластная трансформация), по клинико-гематологическим проявлениям близкий к острому лейкозу, развивающемуся de novo. Он характеризуется резистентностью к применяемой терапии и средней продолжительностью жизни от 3 до 6 мес [19–21]. У 10–30% больных с ХМЛ ухудшение состояния сочетается с нарастанием изменений в костном мозге и периферической крови. Но при этом количество бластов недостаточно для диагностики бластного криза. Эта стадия развития заболевания определяется как фаза акселерации, средняя продолжительность которой составляет от 12 до 18 мес [1, 3]. Сотрудниками Международного регистра по трансплантации костного мозга разработаны критерии, позволяющие четко определить переход в эти фазы заболевания [22].

Фаза бластной трансформации устанавливается при наличии не менее 30% бластов в костном мозге и периферической крови. Внезапное и быстрое увеличение содержания бластных клеток сопровождается нарастанием недостаточности костномозгового кроветворения, усилением выраженности анемии и тромбоцитопении. При бластном кризе у 70% больных патологические клетки имеют миелоидную природу, у 20–25% — лимфоидную. В 5% случаев бласты имеют дифференцировочные признаки ранних клеток-предшественников эритробластического или мегакариоцитарного ряда. Прогноз благоприятнее и чувствительность к терапии несколько выше при наличии бластов лимфоидного происхождения. Для более точного определения природы клеток при бластном кризе рекомендуется применение цитохимических и иммунологических методов [1, 2, 4, 5].

При бластной трансформации миелоидного типа клетки могут иметь цитоморфологические и цитохимические признаки миелобластов, монобластов, быть сходными с бластами при ОМЛ М4 и ОМЛ М3 [3].

При бластной трансформации лимфоидного типа клетки имеют цитологические признаки, присущие бластам при ОЛЛ L1 или L2 и очень редко ОЛЛ L3 [1, 3]. В большинстве случаев при бластном кризе лимфоидного типа клетки имеют В-клеточное происхождение и очень редко являются трансформированными ранними клетками-предшественниками Т ряда. При лимфоидном бластном кризе В-клеточного подтипа ранние клетки-предшественники имеют иммунофенотип ОЛЛ «общего типа» (ОЛЛ В II) или пре-В-клеточный (ОЛЛ В III). При бластном кризе ХМЛ лимфоидного типа чаще, чем при ОЛЛ, бластные клетки по данным иммунофенотипирования имеют бифенотипические/билинейные признаки [3]. Иногда в клинику поступают больные в стадии бластного криза, у которых по разным причинам ранее не был диагностирован ХМЛ. При этом бласты костного мозга и периферической крови могут иметь цитоморфологические и цитохимические признаки миелоидных или лимфоидных клеток-предшественников. Клинико-гематологическая картина в первом случае чаще всего напоминает ОМЛ М2, но при сохранении достаточно большого количества зрелых и незрелых гранулоцитов. При бластной трансформации лимфоидного типа не наблюдается признаков созревания TdT-положительных бластов в промиелоциты. Особые трудности возникают при дифференциальной диагностике лимфоидного бласт­ного криза ХМЛ и Ph’-положительного ОЛЛ [1].

Почти у 30% больных с ХМЛ хроническая фаза сменяется фазой акселерации, предшествующей развитию бластного криза [1, 3]. Фаза акселерации характеризуется нарастанием миелофиброза, увеличением количества базофилов в периферической крови (>20%), снижением уровня гемоглобина (<7 г/дл). Но при этом количество бластов в костном мозге и периферической крови составляет менее 30% [21, 23]. Наблюдается также увеличение количества эозинофилов в крови и кост­ном мозге (>10%), незрелых клеток моноцитарного ряда, эритро­бластов. В зрелых и незрелых миелоидных клетках обнаруживаются диспластические изменения: гипер­сегментация ядер и гипогрануляция цитоплазмы нейтро­филов, различные признаки дисэритропоэза.

При исследовании трепанобиоптатов костного мозга также обнаруживаются черты дезорганизации и диспластические изменения. Увеличение коли­чества гиподольчатых мегакариоцитов сопровождается усилением ретикулинового фиброза. Может наблюдаться коллагеновый фиброз, иногда сочетающийся с развитием остеосклероза. Увеличивается количество бластных клеток, располагающихся паратрабекулярно и периваскулярно, при одновременном уменьшении количества незрелых гранулоцитов.
Ряд больных с ХМЛ поступает в стационар в фазе акселерации, в таких случаях возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики с различными формами МДС и острых лейкозов.

В фазе акселерации и при бластной трансформации у 80% больных с ХМЛ происходит дальнейшая эволюция кариотипа. Вторичные аномалии отмечаются чаще при миелоидном типе бластного криза, чем при лимфоидной трансформации. Основными дополнительными аномалиями, которые могут быть выявлены за несколько месяцев до развития бластного криза миелоидного типа, являются i(17q)+8, t (3; 21) (q26; q22), inv(3) (q21 q26), del(13 ) (q12 q14) [24]. Возникновение лимфоидного типа бластного криза наиболее часто сочетается с del(7) (q22) и –7.

Молекулярно-генетические аномалии, связанные с развитием бластного криза ХМЛ, касаются опухолеассоциированных супрессорных генов p53, RB1, p16 и реже онкогенов ras и myc [25, 26]. Мутации генов p16 и RB1 чаще наблюдаются в кроветворных клетках у больных с лимфоидным типом бластного криза, а гена p53 — при миелоидном типе бластной трансформации [25–27].

Атипичный миелопролиферативный синдром (Ph

/BCR миелолейкоз)

Термины «атипичный миелопролиферативный синдром» (аМПС), «атипичный хронический лейкоз», «Ph’ отри­цательный хронический миелолейкоз» употребляются для обозначения гетерогенной группы миело­про­лифера­тивных заболеваний. От ХМЛ аМПС отличается по ряду клинико-гематологических проявлений.
Основными признаками аМПС являются отсутствие Ph’-хромосомы и выявляемой реарранжировки генов BCR/ABL, гиперлейкоцитоз и нейтрофилез, наличие в периферической крови незрелых форм гранулоцитов. При аМПС, в отличие от ХМЛ, отмечаются диспластические изменения в клетках гранулоцитарного и эритро­бластического ряда. Количество базофилов — в пределах нормы или слегка повышено. Нечасто отмечается и эозинофилия. Количество лейкоцитов в перифериче­ской крови составляет от 20•109/л до 180•109/л. В лейкоцитарной формуле содержание промиелоцитов, миелоцитов и метамиелоцитов превышает 15%.

У больных с аМПС, а это в основном мужчины по возрасту на 15–20 лет старше, чем пациенты с ХМЛ, количество лейкоцитов в среднем ниже, но чаще наблюдается анемия и тромбоцитопения. Уровень гемоглобина колеблется в пределах от 3,4 до 14,2 г/дл. Анемия, наряду со спленомегалией, относится к числу основных жалоб при обращении за помощью к врачу-гематологу. Среднее количество тромбоцитов не превышает 80•109/л [1]. По сравнению с Ph’-положительным ХМЛ при аМПС в периферической крови увеличено относительное (но не более 10%) и абсолютное содержание моноцитов.

Диспластические изменения нейтрофилов проявляются неправильной формой ядер (псевдопельгеровские лейкоциты) и наличием гипогранулярной цито­плазмы у зрелых нейтрофилов, миелоцитов и метамиелоцитов. В большинстве случаев, как и при ХМЛ, снижен уровень активности ЛЩФ, хотя у отдельных больных может отмечаться повышенный показатель.

Костный мозг при аМПС, как правило, гиперклеточный за счет повышенного количества незрелых и зрелых клеток гранулоцитарного ряда. Но в отличие от ХМЛ лейко-эритроцитарное соотношение обычно менее 10:1. Нечасто увеличено количество незрелых базофилов и эозинофилов. Количество клеток моноцитарного ряда, напротив, увеличено. Количество мегакарио­цитов у 30% больных уменьшено, в них, как и в клетках гранулоцитарного и эритробластического ряда, обнаруживаются диспластические признаки. Увеличено количество бластов, но оно не превышает 30%.

В терминальной стадии аМПС развивается бласт­ный криз. Обнаруживаемые при этом в костном мозге и периферической крови бластные клетки чаще имеют миелоидную природу, реже относятся к клеткам-предшественникам лимфопоэза. Это служит еще одним доказательством того, что аМПС, как и ХМЛ, возникает в результате трансформации полипотентной стволовой кроветворной клетки.

Дифференциальную диагностику аМПС проводят с ХМЛ, различными формами МДС. Ряд сходных и перекрывающихся клинико-гематологических признаков имеют аМПС и такие миелопролиферативные процессы, как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и идиопатический миелофиброз в поздних стадиях заболевания.

Особенно сложной является дифференциация аМПС, ХМЛ и ХММЛ. ФАБ-группой предложены критерии, помогающие разграничить эти процессы [28]. Так, содержание базофилов в крови при аМПС и ХММЛ не превышает 2%, а при ХМЛ оно значительно выше. Количество моноцитов в крови больных с ХМЛ, как правило, ниже 3%, при аМПС — в пределах 3–10%, при ХММЛ — обычно выше 10%. Признаки дисплазии клеток гранулоцитарного ростка сильно выражены при аМПС, умеренно — при ХММЛ и практически не определяются при ХМЛ. Содержание незрелых гранулоцитов при аМПС колеблется в пределах 10–20%, при ХММЛ — ниже 10%, а при ХМЛ — выше 20%. Количество бластов в крови выше 2% в хронической фазе заболевания наблюдается только у больных с аМПС [1, 3]. Из числа цитогенетических аномалий при аМПС наиболее час­то обнаруживается трисомия 8, моносомия 7 при отсутствии Ph’-хромосомы. Прогноз при аМПС значительно хуже, чем при ХМЛ и ХММЛ.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз миелопролиферативного типа

Хронический миеломоноцитарный лейкоз — клональный процесс, обусловленный трансформацией полипотентной стволовой кроветворной клетки или клеток-предшественников, являющихся ее ближайшими потомками. Встречается преимущественно у лиц пожилого возраста, чаще у мужчин. Характеризуется совокупностью миелодиспластических и миелопролиферативных признаков. При преобладании первых, включая определяющуюся при исследовании периферической крови цитопению, заболевание классифицируется как одна из форм МДС — ХММЛ. Если заболевание по клинико-гематологическим проявлениям больше напоминает ХМЛ, оно обозначается как хронический миело­моноцитарный лейкоз миелопролиферативного типа (ХММЛ-МТ) [1]. Для данной формы заболевания присущи лейкоцитоз, нейтрофилез, повышенное содержание моноцитов (>3%) в периферической крови, наличие макроцитарной анемии и выраженной в различной степени спленомегалии. Абсолютное количество ней­трофилов в крови больных превышает 13•109/л, а моноцитов >1•109/л. В периферической крови обнаруживаются незрелые клетки нейтрофильного ряда. Обычно их содержание не превышает 10% от общего количества лейкоцитов. Бластные клетки встречаются редко. Изредка обнаруживают незрелые клеточные элементы моноцитарного ряда (промоноциты). Хотя это не является характерным признаком ХММЛ-МТ, но в сочетании с моноцитозом и отсутствием Ph’-хромо­сомы или гибридного гена BCR/ABL позволяет отличить данное заболевание от классического ХМЛ [29, 30]. Диспластические изменения в клетках гранулоцитарного ряда минимальные (псевдопельгеровские лейкоциты, нейтрофилы с гипогранулярной цитоплазмой и отрицательной реакцией при выявлении МПО) или отсутствуют. Уровень ЛЩФ у больных с ХММЛ-МТ снижен или находится в пределах нормы. Количество тромбоцитов обычно в пределах нормы или несколько уменьшено, в редких случаях отмечается тромбоцитоз.

При исследовании мазков из пунктатов отмечена гиперклеточность костного мозга с увеличением количества незрелых и зрелых клеток гранулоцитарного и в меньшей степени моноцитарного ряда. Послед­ние составляют не менее 20% всех ядросодержащих кроветворных клеток. Клетки моноцитарного ряда представлены преимущественно моноцитами и небольшим количеством промоноцитов. Их наличие подтверждается при проведении цитохимических реакций на неспецифическую -НЭ и КНЭ [5]. При ХММЛ-МТ миелобласты и монобласты составляют не более 5% всех клеточных элементов костного мозга. Количество клеток эритробластического ряда различной степени зрелости и мегакариоцитов, как правило, в пределах нормы. Могут наблюдаться признаки дисгранулоцитопоэза и дисэритропоэза, появление гигантских многоядерных мегакариоцитов. При гистологическом из­учении трепанобиоптатов костного мозга почти у 30% больных выявляется миелофиброз.
Определяемые приблизительно у трети больных цитогенетические аномалии (+8, –7 и del(20q), а также точечные мутации гена ras) не являются специфически ассоциированными с ХММЛ-МТ.

Дифференциальный диагноз ХММЛ-МТ проводят с ХМЛ, ХММЛ, лейкемоидными реакциями мие­лоидного типа и ОМЛ М4. Как известно, при ХММЛ-МТ в кроветворных клетках не обнаруживается Ph’ хромосома или гибридный ген BCR/ABL. Сложнее отличить ХММЛ-МТ от ХМЛ с диспластическими признаками, рассматривающегося в качестве одной из форм МДС. При этом учитывается количество лейкоцитов в периферической крови, наличие нейтрофилеза и моноцитоза, другие клинико-гематологические показатели, которые детально рассматривались выше. Проводя дифференциальную диагностику с лейкемоидными реакциями, особенно сопровождающимися моноцитозом, следует обращать внимание на их возможную связь с наличием опухолей или инфекционных заболеваний.
Течение заболевания характеризуется увеличением содержания незрелых клеток гранулоцитарного и моноцитарного ряда и прогрессирующей недостаточностью костномозгового кроветворения, возникновением осложнений, обусловленных развитием цитопении, или трансформацией в ОМЛ М4. Медиана выживаемости больных с ХММЛ-МТ ниже, чем у пациентов с ХМЛ.

Хронический нейтрофильный лейкоз

Хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ) — редкое заболевание, встречающееся у лиц пожилого возраста (старше 60 лет), характеризуется наличием анемии, спленомегалии и иногда гепатомегалии. Диагноз ХНЛ уста­навливают при проведении общего анализа крови, иногда случайно. Количество лейкоцитов в перифериче­ской крови колеблется в пределах 25–50•109/л и редко бывает выше 100•109/л. Преобладают сегментоядерные нейтрофильные лейкоциты (90–95%), но в отдельных случаях содержание палочкоядерных нейтрофилов­ составляет 20–50% [1, 3]. Крайне редко обнаруживаются незрелые гранулоциты (миелоциты, метамиелоциты) и ядросодержащие клетки эритробластического ряда, бласты­ отсутствуют. В некоторых нейтрофилах ядра имеют кольцевидную форму. В цито­плазме могут присутствовать токсическая зернистость и вакуоли. Миело­диспластические признаки (гипогрануляция цито­плаз­мы, псевдо­пельгеровские лейкоциты) не опре­деляются. В лейко­цитах больных с ХНЛ, в отличие от ХМЛ, выявляется повышенный уровень щелочной фосфа­тазы. Морфологические признаки эритроцитов и тромбоцитов крови в пределах нормы. В сыворотке крови больных с ХНЛ, как и при ХМЛ, повышен уровень витамина В12 и витамин В12-связывающего белка.

При исследовании пунктатов и трепанатов костного мозга отмечается гиперклеточность, обусловленная выраженной гиперплазией нейтрофильных гранулоцитов. Представлены в основном зрелые и незрелые клеточные элементы этого ряда, количество миело­бластов не увеличено. Признаки дисгранулоцитопоэза обычно отсутствуют. Может наблюдаться умеренное угнетение эритропоэза. Количество мегакариоцитов в пределах нормы или несколько повышено.

По цитохимическим и иммунофенотипическим признакам клетки крови и костного мозга не отличаются от соответствующих по степени зрелости гранулоцитов у здоровых людей. В кроветворных клетках при ХНЛ, в отличие от ХМЛ, не выявляются Ph’-хромосома и реарранжировка BCR/ABL. Описан ряд других цитогенетических аномалий, подтверждающих клональную природу ХНЛ, таких, как трисомия 8, трисомия 9, трисомия 21, 20q– и другие реарранжировки с вовлечением длинного плеча хромосомы 20 [31, 32].

О неопластической природе ХНЛ свидетельствуют также результаты исследований роста колоний в полутвердых средах. При этом гемопоэтические клетки-предшественники сохраняют ограниченную способность дифференцироваться исключительно в гранулоциты [33].
Важной является дифференциальная диагностика ХНЛ с нейтрофильными лейкемоидными реакциями, истинной полицитемией и хроническим идиопатическим миелофиброзом. Последние два заболевания могут также сопровождаться нейтрофилезом, а при ХНЛ в костном мозге некоторых больных могут отмечаться признаки фиброза и остеосклероза.

Прогноз при ХНЛ значительно хуже, чем у больных с ХМЛ. При прогрессировании ХНЛ в терминальный период в ряде случаев может происходить трансформация в ОМЛ [1, 3].

Гиперэозинофильный синдром/Хронический эозинофильный лейкоз

Диагноз гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) или хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) очень трудно установить в ранней стадии заболевания. Подозрение на ГЭС/ХЭЛ возникает при наличии абсолютной эозинофилии (>1,5•109/л), удерживающейся на протяжении более 6 мес. При этом не удается установить причину эозинофилии (необходимо исключить заболевания, вызываемые паразитами, аллергию, коллагенозы, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, множественную миелому, метастазы). Развитие и созревание эозинофилов в костном мозге регулируется синергическим действием ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5 и другими эозинофилопоэтическими факторами, вырабатываемыми Т-лимфоцитами [2].

У больных с ГЭС/ХЭЛ могут обнаруживаться анемия, тромбоцитопения, гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия, нередко симптомы, обусловленные поражением сердца и легких. В таких случаях, если на основе цитогенетических и молекулярно-биологических исследований (включая и экспрессию гена N-ras) подтверждается клональность процесса, ставится диагноз ХЭЛ. При отсутствии этих данных диагноз ХЭЛ остается предположительным.

При исследовании периферической крови у больных общее количество лейкоцитов превышает 20•109/л. Отмечается персистирующая эозинофилия c преобладанием зрелых эозинофилов и небольшим количеством незрелых клеток. В некоторых случаях отмечаются гиперсегментация ядер, вакуолизация цитоплазмы клеток и уменьшенное содержание гранул. Аномальные гранулы или включения и палочки Ауэра не определяются. У части больных может быть умеренный нейтрофилез с небольшим количеством незрелых нейтрофилов.

Костный мозг представляется гиперклеточным за счет гиперплазии эозинофильного ростка. Представлены все стадии созревания эозинофилов, однако диспропорционального увеличения количества незрелых форм или бластов не наблюдается. В ряде случаев отмечается незначительное увеличение числа клеток нейтрофильного ряда. В эозинофилах при ХЭЛ, в отличие от нейтрофилов, не выявляется активность ХАЭ. Диспластически измененные бласты или незрелые клетки гранулоцитопоэза могут быть идентифицированы как эозинофилы на основании того, что в них определяется активность МПО, устойчивой к ингибированию цианидом. Эритропоэз и мегакариоцитопоэз не претерпевают существенных изменений.

В некоторых случаях при ХЭЛ обнаруживаются клональные хромосомные аномалии, такие как трисомия 8, i(17q), t (5; 12) (q31; q13), t (1; 5) (q23; q33) [34]. Дифференциальную диагностику проводят с Ph’ положительным ХМЛ с эозинофилией, с ХММЛ с эозинофилией, ассоциированным с t (5; 12) (q33; p13) и t (8; 13) (p11; q12), с ОЛЛ, изредка сопровождающимся эозинофилией, с ОМЛ М4Эо.

Хронический базофильный лейкоз

Базофильный лейкоз — редкое заболевание. Увеличение количества базофилов может наблюдаться в ряде случаев у больных с ХМЛ в хронической фазе и в фазе акселерации. Клетки с дифференцировочными признаками данного ряда могут наблюдаться при выделяемых в соответствии с ФАБ-классификацией подвариантах ОМЛ — М2Базо и М4Базо [3]. Базофильный лейкоз с содержанием бластов в костном мозге менее 30% имеет хроническое течение. В случаях обнаружения Ph’-хромосомы они должны рассматриваться как вариант ХМЛ [3]. При истинном хроническом базофильном лейкозе не выявляются Ph’-хромосома и реарранжировка BCR/ABL. Циркулирующие в периферической крови клетки содержат базофильные гранулы, дают отрицательную реакцию при выявлении активности МПО. В клинической картине высок удельный вес симптомов, связанных с освобождением больших количеств гистамина, наблюдается ДВС-синдром.

Хронический тучноклеточный лейкоз

Заболевание может возникнуть de novo или протекать в виде терминальной стадии системного мастоцитоза. Клиническое течение чаще хроническое или подострое, в периферической крови обнаруживаются немногочисленные тучные клетки (мастоциты). Эти атипичные клетки имеют дольчатые ядра, более высокое, чем в норме ядерно-цитоплазматическое соотношение, содержат в цито­плазме гранулы, которые метахроматиче­ски окрашиваются толуидиновым синим и дают интен­сивную реакцию при цитохимическом выявлении актив­ности ХАЭ. При исследовании мазков периферической крови могут определяться анемия, моноцитоз и эозинофилия. В эозино­филах отмечаются признаки дегрануляции и вакуолизации цитоплазмы. Кост­ный мозг гиперклеточный за счет гиперплазии клеток гранулоцитарного ряда, эозино­филов и увеличенного количества лимфоцитов. В трепанобиоптатах костного мозга наблюдается очаговая или диффузная инфильтрация тучными клетками, гиперплазия клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ряда, наличие миелофиброза и остеосклероза.

Исследования показывают, что злокачественно трансформированные тучные клетки имеют фенотип CD2+ CD4+ CD11b+ CD33+ CD8– CD19– TdT– HLA-DR–.
В клинической картине, помимо гепатомегалии, спленомегалии, лимфаденопатии, на первый план выступают симптомы, обусловленные повышенной выработкой гистамина.

Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (ИП) (эритремия, синдром Вакеза — Ослера) — клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся прежде всего избыточной продукцией клеток эритробластического ряда, а также гранулоцитов и мегакариоцитов. ИП — относительно редкое заболевание, ежегодно выявляется 5–10 новых больных на 1 млн населения. Соотношение мужчин и женщин составляет 1,2:1. Средний возраст, в котором впервые выявляется заболевание, составляет 60–70 лет. В то же время ИП иногда встречается в юношеском и даже в детском возрасте.

В своем развитии ИП проходит три последовательные стадии: фазу пролиферации, основным признаком которой является увеличение массы эритроцитов; фазу стабильного течения заболевания; фазу миелоидной метаплазии [35].

Основные критерии диагностики заболевания (табл. 24) были разработаны 25 лет тому назад группой по изучению ИП (PVSG) [36].

Диагноз ИП считается правомочным при наличии трех основных критериев категории А (А1+А2+А3) или двух первых критериев (А1+А2) и любых двух критериев категории В.

У некоторых больных для подтверждения диагноза могут использоваться и некоторые дополнительные признаки, такие, как низкий или нормальный уровень эритропоэтина в сыворотке крови (при повышенном уровне ИП исключается), рост эритроидных колоний в культуре в отсутствие эритропоэтина, клональность процесса, подтвержденная результатами цитогенетического и молекулярно-биологического исследования. Ценным является также гистологическое изучение трепанобиоптатов костного мозга, позволяющее подтвердить или исключить наличие ИП в сложных для диагностики случаях.
Симптомы, наблюдающиеся в начальной стадии заболевания, обусловлены увеличенной массой эритроцитов. Больные жалуются на слабость, головную боль, нередко в виде мучительной мигрени. У больных отмечается цианоз кожи и видимых слизистых оболочек (у 90%), боль в области сердца, в костях и нижних конечностях. У многих больных основной жалобой является кожный зуд. Нарушения со стороны ЦНС колеблются от легких функциональных (на основе стазов без тромбообразования) до тяжелых, обусловленных тромбозом крупных сосудов [37]. Тромбоз сосудов (почти у 30% больных) и кровоизлияния (у 25%) относятся к числу наиболее важных и грозных осложнений при ИП.

Одним из основных клинических симптомов у больных ИП, отнесенных к категории А, является увеличение размеров селезенки. Причиной спленомегалии, выявляющейся у 80% пациентов, является ее повышенное кровенаполнение и участие в лимфо­пролиферативном процессе. Почти у 70% больных одновременно обнаруживаются признаки гепатомегалии, обусловленные повышенным кровенаполнением органа, миелоидной метаплазией, разрастанием фиброзной ткани (в поздних стадиях заболевания).

Из данных лабораторных исследований основным для установления диагноза ИП является увеличение массы клеток красной крови. Присущее ИП увеличение количества эритроцитов (6–7 млн в 1 мм3) и уровня гемоглобина (18–22 г/дл) сопровождается повышением показателей гематокрита. В первой, «пролиферативной», стадии заболевания на нормобластическую эритроидную гиперплазию костного мозга указывает обнаружение в периферической крови нормохромных и нормоцитарных эритроцитов. При дефиците железа, обусловленном повышенной кровоточивостью или частыми лечебными кровопусканиями, в мазках крови могут выявляться гипохромные и микроцитарные эритроциты. В периферической крови более чем у 80% больных ИП отмечается нейтрофильный лейкоцитоз с небольшим сдвигом влево. Количество лейкоцитов обычно колеблется в пределах от 10 до 20•109/л. Умеренная базофилия наблюдается у 60–70% больных. Частой является эозинофилия.
Количество тромбоцитов повышено у 50–80% больных, у 10% из них оно выше 1000•109/л [37]. В периферической крови при ИП могут обнаруживаться крупные тромбоциты и фрагменты ядер мегакариоцитов.

В мазках костного мозга определяется гиперплазия за счет увеличения числа клеточных элементов не только нормобластического эритропоэза, но и клеток других ростков миелопоэза (гранулоцитарного, мегакариоцитарного).

Наличие гиперпластических процессов при ИП подтверждается и результатами гистологического изучения трепанобиоптатов костного мозга. У большинства больных отмечается гиперклеточность кост­ного мозга. По данным исследователей, входящих в группу по изучению ИП, кроветворные клетки различного происхождения и разной степени зрелости занимают от 37 до 100% (в среднем 80%) всей площади срезов костного мозга [38]. Наиболее выражена гиперплазия клеток эритробластического ряда. Значительным является и увеличение количества мегакариоцитов, размер которых широко варьирует — от малых до очень крупных с дольчатыми ядрами [39]. Мегакариоциты в костном мозге распределяются в виде кластеров. В 25% случаев уже в начальной стадии ИП в костном мозге определяется увеличенное количество ретикулиновых волокон. В дальнейшем оно прогрессирует, что сочетается с увеличением клеточности костного мозга.

Длительность начальной и стабильной фаз ИП составляет от 5 до 20 лет. Примерно у 10–20% больных наблюдается переход в фазу миелоидной метаплазии. Для постполицитемической миелоидной метаплазии (ППММ) характерно уменьшение массы клеток красной крови, выявляемое при радиоизотопном исследовании, увеличение степени спленомегалии, усиление фиброза костного мозга с увеличением количества ретикулиновых и коллагеновых волокон, появление очагов экстрамедуллярного гемопоэза, развитие цитопении, пойкилоцитоз и анизоцитоз [1, 6]. Могут наблюдаться диспластические изменения в клетках эритробластического и гранулоцитарного ряда, не выявлявшиеся ранее. В ряде случаев они предшествуют развитию острого лейкоза, чаще всего миелоидного происхождения. Острый лейкоз возникает у 1–2% больных ИП, не лечившихся цитотоксическими препаратами, и у 10–15% пациентов после миелосупрессивной терапии [40]. В фазе ППММ риск развития острого лейкоза у больных значительно выше (23%), чем в начальной и стабильной фазе заболевания (7%).

Цитогенетические аномалии в момент установления диагноза выявляются почти у 40–50% больных ИП и ассоциируются с менее благоприятным прогнозом [1, 6]. Частота их увеличивается по мере прогрессирования заболевания, при эволюции в миелодиспластический процесс. Наиболее часто у больных ИП встречаются не являющиеся характерными только для этого заболевания следующие аномалии кариотипа: del(20q), +8, +9 [41]. Описания каких-либо особых изменений иммунофенотипа кроветворных клеток при ИП в доступной литературе отсутствуют.

Дифференциальную диагностику ИП проводят с другими заболеваниями, сопровождающимися вторичным (симптоматическим) эритроцитозом. Различают вторичные абсолютные эритроцитозы, при которых характерны раздражение эритробластического ростка костномозгового кроветворения и увеличение массы циркулирующих в крови эритроцитов, и относительные эритроцитозы, в основе которых лежит сгущение крови, обусловленное действием различных факторов. В онкогематологической клинике особую важность приобретает дифференциальная диагностика ИП в стабильной фазе заболевания и вторичных абсолютных эритроцитозов, встречающихся у больных с гипернефромой, опухолями почек, эндокринных органов.
ППММ и развивающийся острый лейкоз не создают диагностических проблем, так как возникают у больных ИП, длительно находившихся под наблюдением [1].

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) (синонимы: первичная тромбоцитемия, геморрагическая тромбоцитемия, идиопатическая тромбоцитемия) — миело­пролиферативное заболевание, характеризующееся преимущест­венным поражением клеток мегакариоцитарного ряда, основным проявлением которого является выраженное увеличение количества тромбоцитов. Приводится ряд доказательств клональности процесса, обусловленного повреждением на уровне стволовой кроветворной клетки костного мозга или ее ближайших потомков [5, 42]. ЭТ относится к числу относительно редких заболеваний. Показатели ежегодной заболеваемости составляют 0,7 на 100 тыс. населения [43]. Заболевают люди в возрасте 50–70 лет, но описаны случаи развития ЭТ у лиц молодого возраста и даже у детей [44]. В клинической картине на первый план выступают осложнения, обусловленные тромбозом сосудов и кровоизлияниями. Активацией тромбоцитов и микротромбозами мелких сосудов обусловлены также часто наблюдающиеся у больных ЭТ неврологические проявления. У 50% больных определяется спленомегалия, а у 15–20% — гепатомегалия [45].

Количество тормбоцитов в периферической крови увеличено и нередко превышает 1000•109/л. Минимальным же для установления диагноза ЭТ в соответствии с критериями, предложенными группой экспертов по изучению ИП, является стойко удерживающийся в течение длительного времени уровень тромбоцитов, равный 600•109/л [46]. Уровень гемо­глобина в соответствии с теми же критериями у больных ЭТ может колебаться в пределах от 10 до 18,8 г/дл (в среднем 13,8 г/дл). Среднее количество лейкоцитов в периферической крови составляет 11,5•109/л, но возможны значительные колебания — от 6 до 41•109/л. Незрелые клетки гранулоцитарного ряда в мазках периферической крови обнаруживаются крайне редко. Нет характерной для ХМЛ базофилии. Уровень щелочной фосфатазы, выявляемой при цитохимическом исследовании нейтрофилов, обычно находится в пределах нормы, в редких случаях может быть повышенным или сниженным.

Тромбоциты, выявляемые в мазках крови больных, не отличаются от наблюдающихся у здоровых людей, но могут быть полиморфными, варьируя по форме и величине. В ряде случаев могут обнаруживаться крупные, атипичные, гипогранулярные формы. Изредка в крови определяются ядросодержащие фрагменты мегакариоцитов, трудно отличимые от лимфоидных клеток. В этих случаях для идентификации природы клеточных элементов приходится прибегать к иммуноцитохимическому определению линейно-специфических антигенов — маркеров клеток мегакариоцитарного ряда, Т- и В-лимфоцитов.

У 70% больных при исследовании мазков из пунктатов и трепанобиоптатов обнаруживают гиперклеточный костный мозг. У отдельных больных количество миелокариоцитов может быть в пределах нормы или несколько увеличенным. Количество мегакариоцитов значительно повышено. Мегакариоциты в мазках равномерно распределены или образуют скопления в виде групп и кластеров. Размер мегакариоцитов с дольчатыми ядрами и обширной цитоплазмой нормальный или увеличенный. Обычно отмечается также умеренная гиперплазия клеток гранулоцитарного и эритробластического ряда. У 20–50% больных преимущественно пожилого возраста в костном мозге определяется увеличенное количество ретикулиновых волокон [46, 47].

В табл. 25 приведены критерии, позволяющие отличить ЭТ от других форм миелопролиферативных заболеваний (ИП, ХМЛ, идиопатического миелофиброза) и вторичных (реактивных) тромбоцитозов. Последние нередко отмечаются у больных с опухолями, воспалительными процессами, железодефицитной анемией, после операции спленэктомии. Следует отметить, что количество пластинок при вторичных тромбоцитозах редко превышает 1000•109/л.

Крайне сложной является дифференциальная диа­гностика ЭТ и ИП. Выраженный тромбоцитоз может быть также ранним проявлением ХМЛ. Лишь позднее увеличивается количество лейкоцитов и наблюдается выраженный сдвиг влево. В этих случаях помогает определение Ph’-хромосомы или обнаружение реарранжировки гена BCR/ABL.

Хронический идиопатический миелофиброз, или миелосклероз с миелоидной метаплазией, характеризуется более выраженной, чем при ЭТ спленомегалией. При гистологическом исследовании биоптатов костного мозга определяется фиброз с наличием сети коллагеновых волокон, а в крови — описанные ниже изменения.

Хронический идиопатический миелофиброз с миелоидной метаплазией

Хронический идиопатический миелофиброз с миело­идной метаплазией (ХИМММ) (синонимы; «миело­склероз с миелоидной метаплазией», «агногенная мие­лоидная метаплазия», «идиопатический миелофиброз», «алейкемический миелоз с остеосклерозом», «остеомиелосклероз и остеомиелофиброз») возникает в результате клональной пролиферации стволовых кроветворных клеток костного мозга [48]. Харак­терные признаки заболевания: панмиелоз, фиброз костного мозга и нередко остеосклероз, появление очагов экстрамедуллярного гемопоэза, спленомегалия, анемия, изменения лейкоцитарной формулы крови.

ХИМММ относится к числу редких форм миело­пролиферативных заболеваний. Ежегодная заболеваемость составляет 0,5 на 100 тыс. населения [48]. Встречается преимущественно у лиц пожилого возраста (60–70 лет), но изредка и у детей [49]. Среди больных несколько преобладают лица мужского пола [50].
Основными жалобами больных при поступлении в клинику являются слабость, уменьшение массы тела, лихорадка, боль в костях, иногда геморрагические симптомы. Наиболее важными признаками ХИМММ считаются спленомегалия и гепатомегалия. В то же время у части больных первоначально отсутствуют какие-либо симптомы и заболевание выявляется случайно (на основе обнаружения увеличенной селезенки и результатов анализа периферической крови).

В момент установления диагноза может наблюдаться выраженная вариабельность гематологических параметров [51]. У большинства больных обнаруживают нормохромную анемию. У 50% больных уровень гемоглобина ниже 10 г/дл, а у 20% — 8 г/дл. Постоянными являются признаки анизоцитоза и пойкилоцитоза, наличие пойкилоцитов в форме слезинки (teardrop). У многих больных в мазках периферической крови обнаруживаются ядросодержащие клетки эритробластического ряда. Количество ретикулоцитов умеренно увеличено и может колебаться в зависимости от стадии заболевания. При наличии аутоиммунного гемолиза количество ретикулоцитов увеличивается до 5–20%.

Существенно варьирует содержание лейкоцитов в периферической крови. Изредка оно может быть низким, у 40% пациентов колеблется в пределах 10–25•109/л, у некоторых превышает 40•109/л. В крови у больных с ХИМММ встречаются гипер- или гипосегментированные лейкоциты, небольшой процент незрелых клеток гранулоцитарного ряда (миелоцитов и промиелоцитов). Уровень миелобластов, выявляемых у 40% больных, обычно не превышает 1–5%. Однако даже увеличение их количества до 10% еще не служит показателем перехода заболевания в более агрессивную фазу или трансформации в острый лейкоз [39]. Показатели лейкоцитарной щелочной фосфатазы, как правило, повышены, но у ряда больных может наблюдаться нормальный уровень или даже снижение ферментативной активности [49]. При исследовании мазков периферической крови больных ХИМММ отмечается умеренная базофилия. Количество моноцитов, как правило, не изменено. Нередко наблюдается относительная лимфоцитопения [18].

Количество тромбоцитов в периферической крови при ХИМММ может быть уменьшенным (менее 150•109/л), но может отмечаться и тромбоцитоз (более 500•109/л) [50]. В мазках периферической крови выявляются атипичные, крупные и гипогранулярные тромбоциты и аномальные мегакариоциты, в том числе микромегакариоциты, промегакариоциты и ядра мегакариоцитов. Прогрессирование заболевания сопровождается увеличением в крови количества этих клеток, нарастанием лейкоцитоза и повышением уровня незрелых клеток гранулоцитарного ряда.

Анализ миелограммы при изучении мазков костного мозга, полученных при стернальной пункции, не является показательным. Результаты разнятся в зависимости от того, попала ли игла в очаг миелоидной гиперплазии или в очаги фиброза и остеосклероза. Более информативным для установления диагноза ХИМММ, как и ряда других форм хронических миелопролиферативных заболеваний, является гистологическое изучение трепанобиоптатов костного мозга. При этом практически во всех случаях определяется гиперклеточность костного мозга, как правило, диффузная и реже очаговая. Синусы костного мозга расширены и заполнены пролиферирующими кроветворными клетками. Представлены клеточные элементы всех трех основных клеточных линий миелопоэза, хотя в отдельных срезах может быть преобладание клеток того или иного типа [1, 48]. У 90% больных отмечается выраженное количество мегакариоцитов, образующих кластеры из 3–10 клеток, характерно также наличие мегакариоцитов с конденсированными и дистрофически измененными ядрами в трепанобиоптатах с выраженным коллагеновым фиброзом.

Соотношение гемопоэтических клеток и фиброзной ткани варьирует не только в пробах, полученных из различных участков костного мозга, но и в срезах одного и того же биоптата [50]. Степень выраженности фиброза также значительно колеблется. В ранней стадии заболевания у большинства больных определяется увеличенное количество ретикулиновых волокон, располагающихся преимущественно вокруг сосудов [1, 51]. Коллагеновых волокон немного. При развитии интенсивного фиброза и возникновении очагов склероза клеточность костного мозга в отдельных участках снижается. Очажки сохранившихся клеточных элементов мегакариоцитарного, гранулоцитарного и эритробластического ряда разделены волокнами соединительной ткани. В некоторых участках костного мозга кроветворные клетки практически отсутствуют, фиброзная ткань целиком заполняет межтрабекулярные пространства.

Предпринимались попытки классификации и выделения отдельных типов ХИМММ с учетом результатов изучения трепанобиоптатов костного мозга. Так, Ward, Block [52] считают возможным выделение следующих трех основных гистологических форм: пангиперплазия, миелоидная атрофия и фиброз, миелофиброз и остеосклероз.
При пангиперплазии клетки трех основных линий миелопоэза занимают более 70% площади костного мозга. Иногда наблюдается увеличение числа ретикулиновых волокон при отсутствии коллагенового фиброза. Изредка встречаются скопления лимфо­цитов. Подобная картина напоминает наблюдающуюся при ИП. При миелоидной атрофии и фиброзе небольшие очаги гемопоэза разделены ретикулиновыми и коллагеновыми волокнами. В их состав входят клетки всех основных ростков миелопоэза, но преобладают мегакариоциты. Увеличено количество плазматических клеток и клеток стромы. При третьей гистологической форме на первый план выступают признаки миелофиброза и остеосклероза. Количество гемопоэтических клеток уменьшено, и они представлены в основном мегакариоцитами.

Прогностически значимым может быть и разделение больных с ХИМММ на две группы с учетом данных гистопатологического изучения костного мозга при первоначальном установлении диагноза [51]. У больных первой группы (40%) костный мозг гиперклеточный с наличием атипичных мегакариоцитов, незрелых и зрелых гранулоцитов, клеток эритробластческого ряда, располагающихся в расширенных синусах. Ретикулиновые волокна отсутствуют или их количество несколько увеличено, располагаются они преимущественно вокруг сосудов. Коллагеновые волокна не выявляются. У больных второй группы (60%) в костном мозге отмечается умеренное или значительное уменьшение количества гемопоэтических клеток и очаги выраженного фиброза и склероза. Очажки, состоящие из незрелых клеток эритроидного и гранулоцитарного ряда, разделены участками соединительной ткани. Дистрофически измененные мегакариоциты, являющиеся преобладающими клеточными элементами, находятся в виде кластеров в расширенных синусах. У таких пациентов отмечается более низкий уровень гемоглобина и уменьшенное содержание тромбоцитов в крови, более выраженная степень спленомегалии, чем у больных первой группы.

Попутно заметим, что стромальные клетки, в первую очередь фибробласты, с которыми связывается развитие фиброза и остеосклероза, не относятся к популяции неопластических клеток. Представляется, что их пролиферация может быть связана с выработкой трансформированными мегакариоцитами повышенных количеств фактора роста фибробластов [1, 5].

Очаги экстрамедуллярного гемопоэза у больных с ХИМММ могут иметь различную локализацию, но наиболее часто возникают в селезенке, печени и лимфатических узлах [53]. В селезенке и печени клетки эритробластического, гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов располагаются в синусах. В лимфатических узлах, наряду с подобной же локализацией клеток трех основных ростков миелопоэза, может отмечаться выраженная перифолликулярная инфильтрация.
Цитогенетические аномалии наблюдаются почти у 60% больных с ХИМММ. Наиболее частой, хотя и неспецифической, является del 13 (q13q210). Другие возможные аномалии включают –7, +8 и +9. Кариотипические аномалии, выявляемые в момент установления диагноза, относятся к числу неблагоприятных прогностических признаков. В ряде случаев эволюция кариотипа ассоциируется с трансформацией в острый лейкоз.

Дифференциальную диагностику ХИМММ проводят со многими заболеваниями, сопровождающимися развитием фиброза и остеомиелосклероза. В первую очередь это различные формы злокачественных миелопролиферативных и лимфопролиферативных процессов. К числу первых относятся ХМЛ, ИП, ЭТ, острый миелофиброз. Для разграничения ХИМММ и ХМЛ применяют определение Ph’-хромосомы и перестройки BCR/ABL. Дифференциация ХИМММ и ИП крайне затруднена и во многих случаях должна основываться на анализе клинико-гематологических признаков.

При остром миелофиброзе отмечается агрессивное клиническое течение, отсутствие или небольшая степень спленомегалии. Помимо миелофиброза отмечаются признаки вовлечения в процесс основных ростков миелопоэза с увеличением количества незрелых и бластных клеток.

Развитием фиброза сопровождается поражение костного мозга также при неходжкинских злокачественных лимфомах. Но при этом, в отличие от ХИМММ, наблюдается мономорфная инфильтрация костного мозга клетками, соответствующими той или иной форме и цитологическому варианту исходных опухолей лимфоидной ткани.
Появление очагов специфического поражения при лимфогранулематозе также сопровождается разрастанием ретикулиновых и коллагеновых волокон. В дифференциальной диагностике решающим является обнаружение специфических для лимфогранулематоза гигант­ских многоядерных клеток Березовского—Штернберга.
Реактивный, или вторичный фиброз, наряду с остеосклерозом и остеолитическими изменениями, наблюдается и при метастатических поражениях костного мозга у больных раком молочной железы и других органов. В этих случаях помогает выявление раковых клеток в костном мозге на основе применения иммуноцитохимических методов и мкАТ к цитокератинам, онкофетальным антигенам, антигенам мембран эпителиальных клеток [4, 5, 54].

Развитие миелофиброза возможно также при коллагенозах, диссеминированном туберкулезе, действии ионизирующей радиации [4, 5]. Указанные заболевания и состояния также необходимо принимать во внимание при установлении диагноза ХИМММ.

Медиана выживаемости больных с ХИМММ составляет 3 года — 5 лет. Основными причинами смерти являются инфекции, кровоизлияния, тромбоэмболии. Трансформация в острый лейкоз, как правило, миелоидного происхождения отмечается у 5–20% больных [1, 48].

Хронический миелопролиферативный синдром, неклассифицируемый

Термин «хронический миелопролиферативный синдром, неклассифицируемый (ХМПС-Н)» был предложен группой по изучению ИП (PVSG) для обозначения заболевания у больных со спленомегалией, с варьи­рующими по степени тромбоцитозом и гиперплазией клеток мегакариоцитарного ряда, у которых не наблюдается увеличения массы эритроцитов, лейкоэритро­бластической реакции, значительного миелофиброза и отсутствует Ph’-хромосома [7]. Безусловно, некоторые случаи, диагностируемые как ХМПС-Н, могут быть ранними стадиями процесса, который в дальнейшем по мере получения достаточной информации удастся более точно классифицировать. Эту категорию не следует также использовать для обозначения случаев, при которых полученные при клинико-лабораторных исследованиях данные недостаточны для установления более точного диагноза.

Морфологические изменения в костном мозге и периферической крови весьма гетерогенны, но, вероятно, можно выделить следующие категории или подтипы.
Первый — случаи, когда при первоначальном исследовании костного мозга обнаруживается пангипер­плазия с выраженной гиперплазией клеток мегакарио­цитарного ряда, в связи с чем требуется проводить дифференциальную диагностику с ХИМММ или ИП и ЭТ. Но при этом отсутствуют обычные критерии, необходимые для установления диагноза указанных заболеваний. При исследовании периферической крови у таких больных определяют лейкоцитоз и/или выраженный тромбоцитоз. Количество эритроцитов не увеличено. Нет данных, указывающих на наличие очагов экстрамедуллярного гемопоэза.

Второй — случаи, когда начальные проявления напоминают ХИМММ (спленомегалия, лекоэритробластоз, пойкилоциты в виде слезинки, фиброз костного мозга), но при этом отмечаются выраженные диспластические изменения в клетках различных линий. Количество миело­бластов существенно не повышено (<5%), в костном мозге происходит обычная дифференцировка клеток всех линий. Неясно, представляют ли такие случаи трансформацию хронической фазы ХИМММ в более агрессивное заболевание или являются «переходными» нарушениями с признаками миелопролиферативных и миелодиспластических процессов. Пока же их предлагается обозначать как ХМПС-Н.

Термин этот не может использоваться для обозначения патологических состояний с признаками, обычно наблюдающимися при хронических миело­пролиферативных заболеваниях, такими, как пангиперплазия с выраженной гиперплазией мегакариоцитов, но при которых отмечаются выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево с увеличением количества незрелых клеток и бластов (10–30%), миелофиброз и выраженная миелодисплазия. Последние, особенно при цитопении в периферической крови и отсутствии выраженной спленомегалии, скорее долж­ны классифицироваться как миелодиспластические синдромы с миелофиброзом (включая «острую миело­дисплазию с миелофиброзом», «острый миело­склероз» или «злокачественный миелосклероз»).

При ХМПС-Н, как и при других миелопролиферативных заболеваниях, обнаруживаются такие цитогенетические аномалии, как +8, +9, del(20q). Ph’-хромосома не определяется. Клинико-лабораторные данные у больных с ХМПС-Н вариабельны. Выделение прогностических признаков станет возможным после мониторинга течения процесса у достаточного числа больных.

Ювенильный хронический миелолейкоз (ЮХМЛ) не входит в классификацию хронических миелопролиферативных заболеваний, представленных в табл. 21. Это заболевание встречается исключительно у детей [55]. ЮХМЛ, наряду с синдромом моносомии 7, в качестве самостоятельной нозологической формы включен в классификацию миелодиспластических и миелопролиферативных заболеваний детского возраста. В ФАБ-классификации МДС [56] заболевание обозначается как ХММЛ. Этим же термином пользуются и участники Европейской рабочей группы по изучению МДС у детей [57, 58].

ЮХМЛ отличается от классического Ph’-положительного лейкоза, встречающегося в основном у взрослых, но иногда диагностируемого и у детей, по ряду морфологических, цитогенетических и клинических признаков [59, 60]. Это заболевание с агрессивным ост­рым или подострым течением, напоминающим ОМЛ. Среди больных с ЮХМЛ 95% составляют дети (в основном мальчики) до 4 лет [55]. В момент установления диагноза возраст большинства детей не превышает 2 лет [57, 61]. Риск возникновения ЮХМЛ особенно высок у детей с семейным нейрофиброматозом [62].

Основными клиническими проявлениями заболевания являются анемия, гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия (у 20% больных), экземоподобные высыпания на коже головы, обусловленные лейкемическими инфильтратами.

У больных с ЮХМЛ умеренно снижен уровень гемоглобина. Уже в самом начале заболевания значительно уменьшается количество тромбоцитов. Общее­ количество лейкоцитов увеличено, но ниже, чем при ХМЛ у взрослых и колеблется в пределах 25–75•109/л [63]. При анализе лейкограммы определяют большой процент миелобластов, незрелых грануло­цитов, моноцитов, лимфоцитов и более низкий, чем при Ph’-положительном ХМЛ, уровень палочко- и сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов. Может определяться базофилия, не являющаяся, однако, постоянным признаком. В периферической крови могут обнаруживаться ядросодержащие клетки эритроидного ряда, количество которых увеличивается по мере прогрессирования заболевания. Встречаются отдельные плазматические клетки и иммунобласты. Костный мозг гиперклеточный, содержит увеличенное количество бластов (до 10–15%), незрелых и зрелых моноцитов. Содержание мегакариоцитов, как правило, уменьшено.
Уровень щелочной фосфатазы лейкоцитов, как и при Ph’-положительном ХМЛ, снижен. Важным лабораторным признаком является резкое увеличение (на 40–55%) уровня фетального гемоглобина у большинства больных по мере прогрессирования заболевания. При ХМЛ уровень фетального гемоглобина не превышает 10%. В качестве дополнительных признаков можно указать на наблюдающиеся при ЮХМЛ снижение гемо­глобина А2 и активности карбоангидразы эритроцитов, увеличение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и экспрессии антигена і при уменьшении экспрессии антигена І. У 50% больных повышен уровень сывороточных иммуноглобулинов [59].
У большинства больных при установлении диагноза ЮХМЛ не выявляют цитогенетических нарушений. Однако в ряде случаев описаны клональные аномалии хромосом (в основном трисомия 8), выявляемые в начальный период или в фазе прогрессирования заболевания. Частыми являются мутации онкогена ras [3].
Бластный криз развивается у небольшого числа детей. Но даже у больных, у которых не происходит бласт­ная трансформация, прогноз неблагоприятный. Особенно тяжелое течение заболевания наблюдается у детей, заболевших в возрасте 6–12 мес. Медиана выживаемости больных с ЮХМЛ составляет 10–12 мес [3].
Дифференциальную диагностику ЮХМЛ проводят с такими заболеваниями, как редкий у детей Ph’ положительный ХМЛ, ОМЛ М4, синдром, связанный с моносомией 7, с другими миелодиспластическими/миелопролиферативными нарушениями.

1. Brunning RD, McKenna RW. Tumors of the bone marrow. Washington: Armed Forces Inst Pathol 1993; 406 p.
2. Schumacher HR, Coteligham JD. Chronic leukemia. Approach to diagnosis. New York: Igaku-Shoin Med Publ 1993; 356 p.
3. Bain BJ. Leukemia Diagnosis. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science 1999. 200 p.
4. Hoffbrand AV, Pettit JE. Color atlas of hematology. 2nd ed. London etc: Mosby-Wolfe 1998. 360 p.
5. Глузман ДФ, Абраменко ИВ, Скляренко ЛМ, Надгорная ВА. Лабораторная диагностика онкогематологических заболеваний. Киев: Морион 1998. 336 с.
6. Neoplastic Hematopathology. Ed by DM Knowles, Baltimore et al: Williams a Wilkins 1992; 1624 p.
7. Imbert M, Pierre R, Vardiman J. Chronic Myeloproliferative Disorders. Writting Committee. Chicago 1998; 1–12.
8. Morrison VA. Chronic leukemias. Ca-A Cancer J Clin 1994; 44: 353.
9. Dekmezian R, Kantarjian HM, Keating MY et al. The relevance of reticulin stain-measured fibrosis at diagnosis in chronic myelogenous leukemia. Cancer 1987; 59: 1739.
10. Clough V, Geary CG, Hashmi K et al. Myelofibrosis in chronic granulocytic leukaemia. Br J Haematol 1979; 42: 515.
11. Глузман ДФ. Диагностическая цитохимия гемобластозов. Киев: Наук думка 1978; 216 с.
12. Wachstein M. Histochemistry of enzymes in tumors. Handbuch der Histochemie, Bd 2. 1962: 73.
13. Kamada N, Uchino H. Chronologic sequence in appearance of clinical and laboratory findings characteristic of chronic myelocytic leukemia. Blood 1978; 51: 843.
14. Zittoun J, Zittoun R, Marquet J, Sultan C. The three transcobalamins in myeloproliferative disorders and acute leukaemia. Br J Haematol 1975; 31: 287.
15. Todd MB, Waldron JA, Jennings TA et al. Loss of myeloid differentiation antigens precledes blastic transformation in chronic myelogenous leukemia. Blood 1987; 70: 122.
16. Schmetzer HM, Gerhartz HH. Immunological classification of chronic phase imminent blastic transformation and acute lymphoblastic leukemia. Exp Hematol 1997; 6: 502.
17. Логинский ВЕ, Выговская ЯИ, Потемкина ГИ и др. Иммунофенотипирование мононуклеарных клеток при хронических миелопролиферативных заболеваниях. Эксперим онкология 1991; 13: 37.
18. Wardiman JW. Chronic myelogenous leukemia and myelo­proliferative disorders. In: Neoplastic Hematopathology 1992: 1405.
19. Lichtman MA. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In: Williams Hematology. 5th ed. 1995: 298.
20. Deininger MW, Goldman JM. Chronic myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 1998; 5: 302.
21. Katarjian HM, Deisseroth A, Kurzrock R et al. Chronic myelo­genous leukemia: a coincise update. Blood 1993; 82: 691.
22. Savage DG, Szydlo RM, Chase A et al. Bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: the effects of differing criteria for defining chronic phase on probabilities of survival and relapse. Br J Haematol 1997; 99: 30.
23. Muehleck SD, McKenna RW, Arthur DC et al. Trans­formation of chronic myelogenous leukemia: clinical, morpho­logic and cytogenetic features. Am J Clin Pathol 1984; 82: 1.
24. Champlin RE, Golde DW. Chronic myelogenous leukemia: recent advances. Blood 1985; 65: 1039.
25. Ahuja HG, Jat PS, Foti A et al. Abnormalities of the retinoblastoma gene in the pathogenesis of acute leukemia. Blood 1991; 78: 3259.
26. Ishikura H , Yufu Y, Yamashita S et al. Biphenotypic blast crisis of chronic myelogenous leukemia: abnormalities of p53 and retinoblastoma genes. Leuk Lymphoma 1997; 25: 573.
27. Sill H, Goldman JM, Gross NCP. Homozygous deletion of the p16 tumor-suppressor gene are associated with lymphoid transformation of chronic myeloid leukemia. Blood 1995; 85: 2013.
28. Bennet JM, Catovsky D, Daniel MT et al. The chronic myeloid leukemias: guidelines for distinguishing chronic granulocytic, atypical myeloid, and chronic myelomonocytic leukemia. Proposals by the French-American-British Cooperative group. Br J Haematol 1994; 87: 746.
29. Pugh WC, Pearson M, Vardiman JW, Rowley JD. Phila­delphia chromosome-negative chronic myelogenous leukaemia: a morphologic reassessment. Br J Haematol 1985; 60: 457.
30. Kantarjian HM, Kurzrock R, Talpaz M. Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia and chronic myelomonocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 389.
31. Hasle H, Olesen G, Kerndrup G et al. Chronic neutrophilic leukemia in adolescence and young adulthood. Br J Haematol 1996; 94: 628.
32. Matano S, Nakamura S, Kobayashi K et al. Deletion of the long arm of chromosome 20 in a patient with chronic neutro­philic leukemia: cytogenetic findings in chronic neutrophilic leukemia. Am J Hematol 1997; 54: 72.
33. Yanagisava K, Ohminami H, Sato M et al. Neoplastic involvement of granulocytic-monocytic, or erythrocytic lineage in a patient with chronic neutrophilic leukemia. Am J Hematol 1998; 57: 221.
34. Bain BJ. Eosinophilic leukaemias and the idiopathic hypereosinophilic syndrome. Br J Haematol 1996; 95: 2.
35. Beutler E. Polycythemia vera. In: Williams Hematology. 5th ed. 1995; 324.
36. Berlin NJ. Diagnosis and classification of the poly­cythemias. Semin Hematol 1975; 12: 339.
37. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB et al. Therapeutic recommendation in polycythemia vera based on Poly­cythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 1986; 23: 132.
38. Ellis JT, Peterson P, Geller SA, Rappaport H. Studies of the bone marrow in polycythemia vera and the evolution of myelofibrosis and secondary hematologic malignancies. Semin Hematol 1986; 23: 144.
39. Vykoupil KF, Thiele J, Stangel W et al. Histopathology, ultrastructure and cytogenetics of the bone marrow in comparison with secondary polycythemia. Virchovs Arch A 1980; 389: 307.
40. Landaw SA. Acute leukemia in polycythemia vera. Semin Hematol 1986; 23: 156.
41. Diez-Martin JL, Graham DL, Petitt RM et al. Chromosome studies in 104 patients with polycythemia vera. Mayo Clin Proc 1991; 66: 287.
42. Fialkow PY, Faquet GB, Jacobson RJ et al. Evidence that essential thrombocythemia is a clonal disorder with origin in a multipotent stem cell. Blood 1981; 58: 916.
43. McIntyre KJ, Hoagland HC, Silverstein MN, Petitt RM. Essential thrombocythemia in young adults. Mayo Clin Proc 1991; 66: 149.
44. Mitus AJ, Schsfer AJ. Thrombocytosis and thrombocythemia. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 157.
45. Schafer AJ. Essential (primary) trombocythemia. In: Williams Hematology 5th ed. 1995; 340.
46. Murphy S, Iland H, Rosental D, Laszlo J. Essential thrombo­cythemia: an interim report from the Poly­cythemia Vera Study Group. Semin Hematol 1986; 23: 177.
47. Wintrobes Clinical Haematology, 10th ed. Baltimore: Williams a Wilkins 1999; 2764 p.
48. Lichtman MA. Idiopathic myelofibrosis (agnogenic myeloid metaplasia). In: Williams Hematology 5th ed. 1995; 311.
49. Weinstein IM. Idiopathic myelofibrosis: Historical review, diagnosis and management. Blood Rev 1991; 5: 98.
50. Visani G, Finelli C, Castelli U et al. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: clinical and haematological parameters predicting survival in a series of 133 patients. Br J Haematol 1990; 75: 4.
51. Thielle J, Zankovich R, Steinberg T et al. Agnogenic myeloid metaplasia (AMM) — correlation of bone marrow lesions with laboratory data: a longitudinal clinicopathological study of 114 patients. Hematol Oncol 1989; 7: 327.
52. Ward HP, Block MH. The natural history of agnogenic myeloid metaplasia (AMM) and a critical evaluation of its relationship with myeloproliferative syndrome. Medicine 1971; 50: 357.
53. Beckman EN, Oehrle JS. Fibrous hematopoietic tumors arising in agnogenic myeloid metaplasia. Hum Pathol 1982; 13: 804.
54. Cripe LD, Hromas RW. Malignant disorders of mega­karyo­cytes. Semin Hematol 1998; 35: 200.
55. Passmore SJ, Hann JM, Stiller CA et al. Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children with a new prognostic scoring system. Blood 1995; 85: 1742.
56. Bennet JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. Ann Intern Med 1985; 103: 626.
57. Neimeyer CM, Arico M, Basso G et al. Chronic myelo­monocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. Blood 1997; 89: 3534.
58. Neimeyer CM, Fenu S, Hasle H et al. Differentiating juvenile myelomonocytic leukemia from infections disease. Blood 1998; 91: 365.
59. Smith KL, Johnson W. Classification of chronic myelocytic leukemia in children. Cancer 1974; 34: 670.
60. Freedman MH, Estrov Z, Chan HS. Juvenile chronic myelogenous leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988; 10: 261.
61. Arico M, Biondi A, Pui CH. Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 1997; 90: 479.
62. Clark RD, Hutter JJ. Familial neurofibromatosis and juvenile chronic myelogenous leukemia. Hum Genet 1982; 60: 230.
63. Hardisty RM, Speed DE, Till M. Granulocytic leukemia in childhood. Br J Haematol 1964; 10: 551.

Диагноз хмпз что это

ХРОНИЧЕСКИЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Заболевания, входящие в группу ХМПЗ, возникают в результате злокачественной трансформации полипотентной гемопоэтической стволовой клетки костного мозга и последующей клональной пролиферации клеток одной или нескольких линий миелопоэза, сохраняющих способность к дифференцировке.

По классификации ВОЗ выделяют группу истинных ХМПЗ и группу миелопролиферативных/миелодиспластических заболеваний (МПЗ/МДЗ).
К ХМПЗ относятся:
1. Хронический миелолейкоз (bcr/abl положительный)
2. Хронический нейтрофильный лейкоз
3. Хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром
4. Хронический идиопатический миелофиброз
5. Истинная полицитемия
6. Эссенциальная тромбоцитемия
7. Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое.

В группу МПЗ/МДЗ входят:
1. Хронический миеломоноцитарный лейкоз
2. Атипическии хронический миелоидный лейкоз
3. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

В МКБ-10 ХМПЗ рассматривается в группе опухолевых заболеваний:
D45 — Полицитемия истинная;
D47.3 — Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия;
С92.1 — Хронический миелоидный лейкоз. Идиопатический миелофиброз.

Эпидемиология. На долю ХМЛ приходится 15-20% всех случаев лейкозов у взрослых и 5% — у детей.
Заболеваемость ХМЛ составляет 15 новых случаев на 1 млн населения в год. Заболевание встречается преимущественно у лиц 30—70 лет, пик заболеваемости — 30—50 лет.
Мужчины и женщины страдают ХМЛ одинаково часто.

Этиология неизвестна, как и для всех опухолей.
К возможным этиологическим факторам относят малые дозы ионизирующего излучения, ряд химических веществ.

Патогенез. Пусковым моментом в развитии ХМЛ является соматическая мутация плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетки крови. Основу мутации составляет перекрестная транслокация хромосомного материала между 9-й и 22-й хромосомами с образованием Ph-хромосомы и химерного онкогена bcr/abl на 22 хромосоме.
В отдельных случаях (частота их не превышает 5%) при стандартном цитогенетическом исследовании не удается обнаружить Ph-хромосому, в то время как молекулярно-генетическое исследование выявляет наличие онкогена bcr/abl.
Продуктом данного химерного гена при ХМЛ является белок р-210, являющийся тирозинкиназой с повышенной активностью, в результате чего нарушается нормальное функционирования клетки н ее злокачественная трансформация, бесконтрольная пролиферация гемопоэтических клеток.

В течении ХМЛ выделяют три фазы:
Хроническая (развернутая) — характеризуется пролиферацией клеток миелоидного ростка (гранулоцитарного, мегакарноцитарного) с сохраненной дифференцировкой клеток.
Стадия акселерации — характеризуется развитием резистентности к проводимой терапии и поя&чением нового клона злокачественных клеток с блоком дифференцировки на уровне бластных клеток.
В основе пояаления нового клона лежат вторичные мутации в опухолевых клетках.
Нарушение созревания приводит к увеличению в костном мозге и периферической крови количества незрелых клеток — бластов и промиелоцитов, бластный криз — характеризуется преобладанием клона с блоком дифференцировки над клоном клеток bcr/abl.
Костный мозг представлен большим количеством бластных клеток (эти клетки могут нести на своей цитоплазматической мембране маркеры, указывающие на их принадлежность как к миелоидному, так и к лимфоидному ростку).

Клиническая картина.
Хроническая (развернутая) стадия ХМЛ (длительность в среднем 3—5 лет).
Начало заболевания протекает бессимптомно у 30—50% пациентов, диагноз выявляется случайно при плановом обследовании.
Жалобы на слабость, потливость, субфебрильную температуру, боли в левом подреберье появляются лишь при развернутой картине заболевания. При высоком содержании лейкоцитов в периферической крови (несколько сотен тысяч в одном микролитре) могут развиваться лейкоцитарные стазы, проявляющиеся нарушением кровообращения, в первую очередь в головном мозге.
Повышенный распад клеток может приводить к увеличению содержания мочевой кислоты и появлению раздражения кожи и кожного зуда.
Гемограмма: лейкоцитоз за счет появления в периферической крови наряду с сегменто-ядерными лейкоцитами незрелых нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов, миелоцитов, единичных промиелоцитов и бластных клеток).
Часто отмечается одновременное увеличение количества базофилов и эозинофилов — «базофильно-эозинофильная ассоциация».

Количество эритроцитов и НЬ в большинстве случаев находится в пределах нормы или несколько выше нее.
Количество тромбоцитов нормальное или повышенное. Все клетки крови имеют Ph-хромосому и ген bcr/abl.

Фаза акселерации (6—8 мес): появляются признаки прогрессирования лейкоза: лихорадка, боли в костях, нарастающая спленомегалия, у 25% больных — увеличение лимфатических узлов.

Гемограмма: лейкоцитоз (50—500)х10*9/л. Количество бластных клеток в периферической крови или костном мозге от 10 до 19% (по данным некоторых авторов — до 29%), количество бластов и промиелоцитов более 30%, характерны базофилия более 20%, нормохромная или гиперхромная анемия, персистирующий тромбоцитоз или тромбоцитопения. не связанная с терапией.
Появляются дополнительные хромосомные мутации (дополнительная Ph-хромосома, трисомия 8, изохромосома 17 и др.).

Бластный криз (средняя продолжительность фазы 3-6 мес): анемия, тромбоцитопения, признаки экстрамедулярных очагов кроветворения. Нарастают проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа, связанного с тромбоцитопенией.
Характерны лихорадка, упорные боли в костях, быстропрогрессирующее истощение, быстрое увеличение селезенки и печени.
Гемограмма и миелограмма: количество бластов в костном мозге и периферической крови более 30%.

Диагностика. Морфологическое исследование крови и костного мозга подтверждает наличие миелопролиферативного процесса.

Диагноз ХМЛ подтверждается цитогенетическим исследованием, выявляющим наличие филадельфийской хромосомы и гена bcr/abl.
Разрешающая способность стандартного цитогенетического исследования — 5%, метода флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) — 1 лейкемическая клетка на 200-500 нормальных.
Полимеразная цепная реакция используется как для диагностики, так и для мониторинга остаточной минимальной болезни.

Дифференциальная диагностика.
1. С лейкемоидными реакциями по нейтрофильному типу (нейтрофилы более 7,5×10*9/л — острые и хронические инфекции, неинфекционные хронические заболевания, ацидозы различной природы, на фоне терапии кортикостероидами, хронические гемолитические анемии).
2. Другие ХМПЗ и МПЗ/МДЗ.
3. С острыми лейкозами (в стадии бластного криза).

Критерием диагностики является наличие или отсутствие специфического для ХМЛ маркера Ph-хромосомы и bcr/abl.

Лечение. Несмотря на появление новых эффективных препаратов, таких как иматиниб, дазатиниб и нилотиниб, аллогенная трансплантация ГСК у детей и молодых больных (моложе 50 лет) по-прежнему является терапией выбора и позволяет излечить определенную группу больных.

Показатель выздоровления в группе больных с родственной аллогенной трансплантацией составляет 60%, с неродственной трансплантацией — около 50%.

При наличии у пациента потенциальных доноров необходимо решить вопрос о возможности аллогенной трансплантации, определяя уровень риска от трансплантации.
Наилучшие результаты показаны при ТГСК в хронической фазе, в первые 2 года после постановки диагноза.

Учитывая значительное снижение летальности при лечении гливеком (иматинибом), он может быть рекомендован всем больным в качестве первой линии терапии.
В хронической фазе доза гливека — 400 мг/день ежедневно, в фазе акселерации и бластного криза — 600—800 мг/день.
Гливек — ингибитор тирозинкиназы, механизм его действия заключается в блокировании активности белка р-210-bcr/abl-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в патогенезе ХМЛ.
При назначении гливека в качестве первой линии терапии частота полных цитогенетических ответов через 12 мес лечения составляет 75—95%, в фазе акселерации — 24—17%, в фазе бластного криза – 16-7%.

Гидроксимочевина (гидреа, литалир) может назначаться в качестве первой линии терапии практически у всех больных для уменьшения массы опухоли на период обследования и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.
Доза гидреа определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100х10*9/л — 50 мг/кг/день, в дальнейшем при снижении количества лейкоцитов дозу уменьшают: при лейкоцитозе (40-100)х10*9/л — 40 мг/кг/день, (20-40)х10*9/л – 30 мг/кг/день, (5-20)х10*9/л – 20 мг/кг/день.

Реаферон-а (Интрон А, Роферон А, Реаферон).
Применение реаферона позволяет увеличить сроки выживаемости по сравнению с химиотерапией (гидреа, бусульфан).
Оптимальная доза 5 млн/м2/день.
Для группы низкого риска 10-летняя выживаемость больных с полным цитогенетическим ответом составляет 100%, с большим цитогенетическим ответом — 76—78%, для остальных — 45—48%.

Бусульфан — в связи с появлением более эффективных для терапии ХМЛ препаратов, применение бусульфана в настоящее время ограничено. Необходимо отметить, что применение бусульфана в качестве первой линии терапии значительно ухудшает результаты трансплантации костного мозга.

Для терапии резистентных к гливеку пациентов в настоящее время используются и проходят стадию клинических исследований антитирозинкиназные препараты нового поколения дазатиниб и нилотиниб, по своей эффективности превышающие гливек.

Критерии гематологической ремиссии (оценивается по количеству лейкоцитов в периферической крови и выраженности спленомегалии): полная — лейкоциты 20х10*9/л, стойкая спленомегалия.

Критерии цитогенетического ответа (определяется по проценту выявляемых Ph-позитивных клеток в костном мозге): полный — Ph-позитивные клетки отсутствуют; большой — Ph—позитивные клетки 95%.

Прогноз.
Средняя продолжительность жизни пациентов в хронической фазе на фоне стандартной терапии составляет 5—7 лет и зависит от чувствительности к реаферону.

Трансплантация костного мозга позволяет излечить 50—60% больных, эффективность транслантации зависит от фазы заболевания.
Отдаленных результатов на терапии гливеком пока нет.

Содержание

Мало кому известно, что такое миелопролиферативное заболевание. Только те, кто столкнулся с этим недугом, знают о нём абсолютно всё. И это не удивительно. Современная медицина поддерживает заболевших людей медикаментозными средствами, ведь бороться в одиночку с костным мозгом, производящим больше положенной нормы стволовых кровяных клеток, невозможно.

Заболевания крови

Человеческая кровь имеет свойство обновления. Её клетки могут образовываться и поступать по кровеносным сосудам из различных органов. Плод человека, находясь в материнской утробе, получает кровяные клетки из печени, селезёнки и костного мозга. После рождения ребёнка функцию образования клеток выполняет костный мозг. Все образующиеся клетки имеют разное происхождение.

По своему происхождению кровяные клетки подразделяются на два вида:

  • лимфоциты, которые зарождаются в костном мозге и проходят дополнительное развитие в селезёнке и лимфатических соединениях;
  • миелоциты, они не преобразуются после своего рождения, в них уже заложена вся нужная для их жизнедеятельности информация.

Лимфоциты в процессе своего развития могут выбрать неправильный путь изменения. В связи с этим возникает ряд заболеваний. Миелоциты тоже могут изначально получить неверную информацию. Они и вызывают миелопролиферативные заболевания (миело — «костный мозг», вторая часть означает «размножение»). Эти недуги очень опасны. Они поражают любой орган в организме человека. Поэтому так важно проводить диагностику и знать о первых симптомах этих болезней.

Общая характеристика

Патологии бывают нескольких видов. Стволовые клетки, вырабатываемые костным мозгом в самом начале своего появления несформировавшиеся, только через определённый промежуток времени они становятся способными полноценно функционировать. Образованные и созревшие клетки становятся основой для появления лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов. Лейкоциты в крови вступают в соперничество с инфекциями и возникающими осложнениями после них. Эритроциты поставляют всем органам и тканям кислород со всеми питательными и полезными веществами. Тромбоциты останавливают кровотечения, образуя сгустки.

Миелопролиферативное заболевание и его разновидности зависят от того, каких элементов в крови больше: эритроцитов, тромбоцитов или лейкоцитов. В некоторых случаях норма завышена не у одного элемента, а у нескольких сразу.

Заболевания по этому признаку делятся на 4 вида:

  • Затяжная лейкемия.
  • Чистая полицитемия.
  • Тромбоцитопения.
  • Хронический миелофиброз и другие виды лейкемии.

Преизбыточное содержание лейкоцитов вызывает миелопролиферативное хроническое заболевание, перерастающее в лейкемию. Как оно распространяется? Заболевание прорастает в тканях, появляются совершенно новые образования, в большинстве своём, недоброкачественные. Они будут поражать находящиеся рядом здоровые клетки, пронизывать систему лимфоузлов, разнося заражение ко многим органам путём проникновения в кровеносные сосуды, поступая вместе с питательными веществами во все ткани.

Таким образом, злокачественные клетки распространяются по всему организму, образуя метастазы — вторичное новообразование, как бы накладывая одно на другое, постепенно разрастаясь. Если лейкемические клетки проникли в мозг, то опухоль образуется и там.

Симптомы

Как могут проявляться миелопролиферативные заболевания, и как его можно распознать без вмешательства врачей?

Признаки, по которым следует незамедлительно обратиться к специалисту, следующие:

  1. Быстрая потеря веса, приводящая к анорексии.
  2. Утомляемость.
  3. Боли в области желудка, ощущение сытости при малом потреблении пищи. Причина тому – увеличение селезёнки.
  4. На теле появляются синяки без видимых причин.
  5. Кровотечения трудно остановить.
  6. Потеря сознания.
  7. Отёки, суставная боль.
  8. Ощущение звона в ушах.
  9. Боли в животе, в левом плече.

Чтобы сделать окончательные выводы и определить диагноз, необходимо провести обследование. Только исследования в условиях лаборатории могут дать точные ответы на вопросы пациентов и врачей.

Осмотр больного определит общее состояние организма, поможет обнаружить припухлости и любые отклонения от здорового состояния организма. Опрос пациента о перенесённых заболеваниях, о назначенных препаратах даст реальную картину того, какие медикаментозные препараты употреблял обратившийся за помощью человек.

Анализ крови определит количество относительно нормы тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов. Если первоначальные подозрения подтверждаются, производят аспирацию — забор биологической ткани посредством вакуума, биопсию — забор клеток и тканей из костного мозга. Для этого берут кровь и костный мозг, как образец. Всё тщательным образом изучается: наличие изменённых тканей и признаков заболевания. Проводится анализ на хромосомном уровне.

Миелопролиферативные заболевания — лечение

Вопрос о том, как лечить заболевание, отдельная и очень сложная тема. На сегодняшний момент нужно познакомить пациента с теми основными методами, которые будут применять лечащие врачи. Нельзя дать всем одинаковые рекомендации — как и чем лечить.

В каждом конкретном случае специалист будет подбирать индивидуальную схему лечения:

  • флеботомия назначается для уменьшения эритроцитов в крови больного;
  • аферез направлен на уменьшение тромбоцитов;
  • трансфузия – переливание крови, при котором один элемент должен заменить находящийся в большем количестве;
  • химиотерапия уничтожает клетки опухоли и не позволяет ей расти;
  • лучевая терапия использует высокочастотные излучения для полного удаления опухоли и её клеток;
  • химиотерапия с трансплантацией клеток.

Хронических миелопролиферативных заболеваний много. Следует остановиться на некоторых из них.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

При лейкозе проявляются недомогание и общее бессилие, тяжесть в обоих подреберьях, сильная потливость, повышается температура. У заболевшего человека наблюдается увеличение печени и селезенки, в них появляются опухолевые клетки. Причина болезни в уже больной материнской клетке, которая способна производить себе подобные — заражённые.

Здоровые клетки составляют основу и силу иммунитета человеческого организма. Они называются моноцитами, питаются вредоносными бактериями и грибками. А также здоровые клетки производят на свет своё потомство, выполняющее функцию очищения крови. Кроме того, эти потомки моноцитов обрабатывают информацию о приобретённых инфекциях и сообщают её клеткам, ведущим борьбу со всеми вредными воздействиями, попавшими извне.

Хронический базофильный лейкоз

Это заболевание входит в разряд редких.

Причиной всему — заболевшая клетка, потомки которой заражаются и не могут сигнализировать и регулировать защиту иммунной системы организма. Помимо всех перечисленных симптомов пациенты могут испытывать повышение температуры, обильное потоотделение. Печень и селезёнка за счёт появления опухолевых образований увеличиваются в размерах.

Хронический миелоцитарный лейкоз

Стволовая клетка-производитель образует опухоль из взрослых клеток, увеличивая количество лейкоцитов. От этого и происходит название болезни – «лейкоцитоз». Клетки не спеша заполоняют весь организм, оседая на всех органах. Человек худеет, чувствует слабость и не может самостоятельно бороться с разрастающимся недугом. Больная клетка образует для себя специальный ген, который следит за её беспрепятственным размножением. Специальные исследования могут обнаружить заболевание на генном уровне, ставшее причиной с хронического миелоцитарного лейкоза. Это поможет начать лечение.

Хронический нейтрофильный лейкоз

Это заболевание редкое, возникающее из заражённых клеток нейтрофилов, которые в здоровом виде отвечают за иммунитет. В организме человека их почти половина из всех иммуносодержащих клеток. Нейтрофилы уничтожают любое инородное тело, бактерию, обволакивая их специальным содержимым, которое в простом народе называется гноем. Это результат разложения нейтрофилами чужеродных тел и веществ.

Когда в организме таких «борцов за справедливость» слишком много, человек начинает заболевать. В это время так называемые борцы должны выполнять свою работу — выбрать произвольно любую клетку организма, борясь с ней, образуя уплотнения. Это может привести к опухоли и воспалению. Все описанные симптомы в других видах заболевания также будут беспокоить пациента и в этом.

Идиопатический миелофиброз

При этом виде болезни происходит увеличение лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Опасность заболевания кроется в повышении гемоглобина, в результате чего образуются кровяные сгустки, закупоривая сосуды. Так возникают опасные заболевания сердца: инсульты и инфаркты. При анализе крови основываться на увеличенное содержание тромбоцитов и гемоглобина не стоит — их количество может уменьшаться, а лейкоциты будут увеличены на всех стадиях.

Миелопролиферативный синдром

При этом синдроме проявляются симптомы двух заболеваний сразу. Обнаружены новообразования, образовавшиеся из больной клетки. При анализе крови — все нарушения в периоде созревания имеющихся здоровых клеток.

Факторы, вызывающие кроветворные болезни

Спровоцировать миелопролиферативные заболевания могут острые воспаления, хронические заболевания и ряд инфекций.

Этот список огромен:

  1. Состав, качество потребляемых продуктов.
  2. Уменьшение в рационе свежих овощей и фруктов.
  3. Изобилие консервантов, рафинированных продуктов.
  4. Дефицит витаминов.

Витамины не станут «кричать» о повышении своего количества, а отсутствие их или нехватку человек заметит практически незамедлительно — организм становится уязвим, ослабевает иммунная защита. Образование кровяных клеток происходит с нарушением, в организме происходит «сбой» программы.

В связи с этим специалисты в изучаемой области образования стволовых клеток крови стали задумываться о методах лечения. Врачи активно борются с самой болезнью. Может быть, правильнее будет взяться за восстановление баланса в человеческом организме, а потом предоставить ему самому вести борьбу с заболеванием, помогая закрепить результат такого конфликта и исключить возможность повторного заболевания.

Миелопролиферативные заболевания у мужчин возникают чаще, чем у женщин. В основном это представитель сильного пола от сорока до шестидесяти лет. Гематолог расскажет как должен вести себя пациент, и каких рекомендаций должны придерживаться его родственники.

А советы следующие:

  • постоянное наблюдение у специалиста;
  • контроль крови;
  • не заниматься самоназначением и самолечением;
  • не обращаться к колдунам, здесь они помочь точно не смогут, а только навредят;
  • не допускать перегревания и переохлаждения организма;
  • соблюдать назначенные диеты;
  • ограничить себя от физических нагрузок.

Забота о собственном здоровье – залог здоровой нации. Крепкого здоровья!

О нас — Hempz

С 1998 года мы поставили перед собой задачу раскрыть красоту и оздоровительную силу конопли. Масло семян конопли — ключевой ингредиент каждого из наших продуктов, обеспечивающий эластичность, питание кожи и здоровый вид волос. Вот почему мы говорим, что секрет кроется в семени.

Веганский

Не содержит глютен

Без парабенов

Без THC

Произведены без насилия сделаны с любовью

Сделано в США

Хемпз проложила путь

Двадцать лет назад семена конопли были основой магазинов здоровой пищи, а не косметических продуктов.Мы были одними из первых, кто изменил статус-кво, создав наши лосьоны с чистым маслом семян конопли, которое помогает защитить кожу. Благодаря нашему глубокому опыту работы с универсальными семенами конопли, мы по-прежнему остаемся мастерами по максимальному смягчению кожи и укреплению волос.

Hempz не поднимет тебя

Наши продукты могут вызвать у вас спешку, но они не дадут вам кайфа. Мы используем масло и экстракты семян конопли без тетрагидроканнабинола (ТГК), изменяющего сознание соединения в марихуане.Таким образом, вы можете безопасно использовать наши продукты для людей всех возрастов, которые хотят иметь здоровую и увлажненную кожу и волосы.

Hempz использует натуральные ингредиенты

Во всех наших продуктах используются нетоксичные ингредиенты растительного происхождения. Используем ли мы экстракт граната для снятия воспаления или масло ши для ухода за волосами и кожей, наши любимые ингредиенты получены из природы, а не из пробирки.

Hempz делает гидратацию правильно

Ничто так не увлажняет, как семена конопли.Формат масла обеспечивает мощное увлажнение, витамин E действует как естественное смягчающее средство, а омега-жирные кислоты помогают укрепить кожный барьер. Использование масла семян конопли во всех наших продуктах — не уловка. Это наиболее эффективный из известных нам способов сделать кожу более мягкой, гладкой и здоровой.

Что, черт возьми, может сделать Хемпз?

Конопля — это экологически чистый продукт, который действительно помогает окружающей среде множеством способов. Так что вы и ваша кожа можете чувствовать себя хорошо, используя наши продукты!

• Конопля снижает вырубку лесов

• Рост конопли снижает загрязнение пестицидами

• Конопля может восстановить плодородие почвы

• Конопля снижает воздействие выбросов углерода

Сделано в США

Все наши продукты производятся в Калифорнии и отправляются со склада в Далласе.

Произведены без насилия сделаны с любовью

Мы с гордостью сообщаем, что мы сертифицированы Leaping Bunny, международно признанным золотым стандартом сертификации товаров для красоты и здоровья без жестокого обращения.

Мы не просто знаем коноплю. Мы Hempz.

Узнайте больше о более чем двадцатилетнем опыте создания продуктов на основе конопли для кожи и волос.

2 размера

7,30 долл. США

19,99 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

2 размера

7 долларов.75

19,99 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

2 размера

7,30 долл. США

19,99 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

14 долларов.95

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

14,95 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

18 долларов.95

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

14,95 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

14 долларов.60

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

2 размера

7,30 долл. США

19,99 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

2 размера

7 долларов.75

19,99 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

2 размера

7,30 долл. США

19,99 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

14 долларов.95

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

14,95 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

18 долларов.95

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

14,95 долл. США

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35

14 долларов.60

Бесплатное дезинфицирующее средство при покупке на $ 35